СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СТАБИЛЬНОГО, ГОТОВОГО К ПРИМЕНЕНИЮ ИНФУЗИОННОГО МЕШКА ДЛЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ К ОКИСЛЕНИЮ КОМПОЗИЦИИ
METHOD OF PRODUCING A STABLE, READY-TO-USE INFUSION BAG FOR AN OXIDATION-SENSITIVE COMPOSITION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
-1
Настоящее изобретение относится к способу получения стабильной, готовой к применению композиции чувствительного к окислению лекарственного средства без удаления кислорода из среды или без применения защитной азотной атмосферы во время получения композиции. В композициях, полученных согласно раскрытым здесь способам, количество наибольшей примеси, образованной даже в условиях окружающей среды, является значительно более низким, чем в растворе ацетаминофена, автоклавированном в стеклянных флаконах и барботированном азотом для достижения уровней содержания растворенного кислорода менее 2 млн.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Раскрытая здесь лекарственная форма относится к стабильной, готовой к применению парентеральной лекарственной форме, полученной стерилизацией в условиях влажного жара раствора лекарственного средства, содержащего активный фармацевтический ингредиент (API), в гибком инфузионном мешке, причем API в лекарственной форме является чувствительным к окислению под действием окружающего кислорода, к свету или влаге, где получение лекарственной формы не предусматривает применения деоксигенации среды или применения защитной азотной атмосферы во время получения композиции.
Окисление неорганических и органических соединений происходит с потерей электронов и потерей молекулы водорода. Примерами соединений с окисляемыми функциональными группами являются спирты, альдегиды, кетоны, алкины, алкены, сульфиды, тиолы, карбоновые кислоты, бензоины, фенолы, хиноны, алкилбензолы, имины, эпоксиды, пирокатехины, простые эфиры и металлоорганические соединения. Эти функциональные группы присутствуют в таких фармацевтических препаратах, как ацетаминофен, ацетилцистеин, амикацина сульфат, допамина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, линезолид, и в таких классах соединений, как аминокислоты.
Ацетаминофен, также называемый парацетамолом или N-(4-гидроксифенил)ацетамидом, представляет собой нестероидный анальгетик и антипиретик, широко применяемый разнообразными путями, и описывается, как показано ниже в формуле.
max
Ацетаминофен, вводимый внутривенным путем, проявляет более быстрое начало действия и обеспечивает более предсказуемую фармакокинетику, чем композиции ацетаминофена для орального или ректального введения. В исследовании, где ацетаминофен вводили шести взрослым добровольцам внутривенно, перорально и ректально, среднее наблюдаемое значение C при внутривенном введении было почти в два раза и в четыре раза выше по сравнению с введением оральным путем и ректальным путем, соответственно. Группа с внутривенным впрыскиванием показала единообразно лучшее начало действия и более высокие значения пиковой концентрации в плазме и максимальной концентрации в цереброспинальной жидкости (CSF) с меньшей вариабельностью, чем после как орального, так и ректального введения.
Преимущество внутривенного введения ацетаминофена состоит в том, что вводимый внутривенно ацетаминофен может быть введен до или во время хирургической операции, обеспечивая возможность инициирования эффективной анальгетической терапии на ранней фазе послеоперационного периода. Вводимый внутривенно ацетаминофен проявляется избегающим воздействия первого прохода через печень и метаболизма при кровообращении в системе воротной вены, что может снижать потенциал поражения печени. При терапевтической дозе, например, до 4000 мг в день, вводимый внутривенно ацетаминофен редко связывают с гепатотоксичностью, и был показан безопасным для применения у некоторых пациентов с сопутствующими состояниями печени. Однако, согласно инструкции по его применению, вводимый внутривенно ацетаминофен противопоказан пациентам с серьезными повреждениями печени или серьезным заболеванием печени в активной фазе. Преимущества инъекции ацетаминофена хорошо известны в технологии.
Ацетаминофен представляет собой производное пара-аминофенола, которое синтезируют ацетилированием пара-аминофенола уксусным ангидридом. Ацетаминофен может быть гидролизован до пара-аминофенола при повышенной температуре и в присутствии кислотной среды или основной среды. пара-Аминофенол представляет собой основную загрязняющую примесь в препаратах ацетаминофена, которая может образовываться во время хранения или синтеза ацетаминофена. Как сообщалось, пара-аминофенол может быть причиной нефротоксичности и проявлять тератогенный эффект; поэтому количество пара-аминофенола должно строго контролироваться. Фармакопеи Соединенных Штатов и Великобритании ограничивают количество пара-аминофенола в препарате ацетаминофена на уровне 0,005 вес.%.
Деградация ацетаминофена в водном растворе представляет собой как кислотно-катализируемую реакцию, так и основно-катализируемую реакцию. Она имеет первый порядок относительно концентрации ацетаминофена и первый порядок относительно концентрации ионов водорода и гидроксид-ионов. Период полураспада ацетаминофена в буферном растворе при рН 5 и рН 6 был рассчитан составляющим 19,8 лет и 21,8 год, соответственно. При величине рН 2 период полураспада составляет 0,73 года, и при рН 9 период полураспада составляет 2,28 года, с промежуточными значениями при промежуточных величинах рН. При составлении фармацевтических препаратов ацетаминофена желательно поддерживать значение рН среды между около 5 и около 6, чтобы максимизировать срок годности при хранении продукта.
Авторы Dietlin и Fredj, Патент США № 6,028,222, описывают дисперсию ацетаминофена, полученную с использованием ловушек свободных радикалов и/или антагонистов радикалов, и с барботированием инертного газа через водный растворитель для удаления кислорода из среды, чтобы поддерживать стабильность композиции и предотвращать окисление ацетаминофена в композиции.
Публикация Патентной заявки США № 20040054012 раскрывает способ получения водных композиций действующих начал фенольной природы, чувствительных к окислению. Эти композиции получают при барботировании по меньшей мере одного инертного газа и/или созданием вакуума. Эти композиции выдерживают в атмосфере инертного газа или разливают под инертным газом в флаконы, предварительно освобожденные от кислорода продувкой инертным газом и добавлением антиоксиданта.
Публикация Патентной заявки США № 20140303254 раскрывает способы минимизации образования продукта наибольшей деградации во время стерилизации в условиях влажного жара раствора лекарственного средства чувствительного к окислению API, в которых API смешивают с деоксигенированной водой для получения нестерильного раствора лекарственного средства. Нестерильным раствором лекарственного средства заполняют гибкий инфузионный мешок, пригодный к стерилизации в условиях влажного жара, и инфузионный мешок с нестерильным раствором лекарственного средства подвергают терминальной стерилизации в условиях влажного жара при предварительно установленном избыточном давлении воздуха между около 0,2 бар до около 1,2 бар (0,02-0,12 МПа) для получения парентеральной лекарственной формы.
6
-1
6
Терминальная стерилизация представляет собой предпочтительный способ стерилизации термически стабильных API. Для достижения стерильности нестерильного раствора лекарственного средства, нестерильный раствор лекарственного средства должен быть стерилизован в автоклаве для получения минимально в миллион раз (10) сокращения микробиальной биологической нагрузки в нестерильном растворе лекарственного средства. Каждое однократное логарифмическое сокращение (10) представляет снижение микробиальной биологической нагрузки на 90%. Поэтому способ, показывающий достижение «шестикратного логарифмического сокращения», будет снижать микробиальную биологическую нагрузку от миллиона организмов (10) теоретически до очень близкого к нулю значения. Общепринятым является применение многократного цикла стерилизации, чтобы обеспечить максимально гарантированную стерильность особо важных продуктов, таких как парентеральные растворы, имплантируемые устройства, и т.д. Шестикратное логарифмическое сокращение достигается стерилизацией нестерильного раствора лекарственного средства в течение по меньшей мере 15 минут при температуре 121°С (250°F) при давлении 100 кПа (15 psig), или в течение по меньшей мере 3 минут при температуре 134°С (273°F) при давлении 100 кПа (15 psig). Дополнительное время стерилизации типично требуется, где нестерильный раствор лекарственного средства и инструменты упакованы внутри внешней оболочки, так как они могут дольше достигать необходимой температуры стерилизации.
Ацетаминофен в качестве API чувствителен к окислению. Цикл автоклавирования ацетаминофена в присутствии кислорода приводит к образованию димерных и полимерных примесей, где раствор лекарственного средства ацетаминофена находится в диапазоне рН от около 5 до около 6. Для минимизации деградации API и образования примесей во время терминальной стерилизации были испытаны различные подходы. В одном подходе деоксигенируют воду, используемую для составления смеси ацетаминофена, и после этого раствор лекарственного средства ацетаминофена подвергают терминальной стерилизации в непроницаемых для кислорода стеклянных флаконах в присутствии антиоксидантов. Обычно текучие среды для парентерального введения в кровоток пациентов упаковывали в стеклянные контейнеры. Однако изготовление и транспортирование стеклянных контейнеров является сложной задачей. Были предприняты попытки на промышленном уровне найти альтернативные полимерные материалы, которые являются более экономичными в расходовании материалов, более дешевыми и более удобными в обращении, чем стекло.
Как правило, во время обработки чувствительного к окислению API для получения парентеральной лекарственной формы, API подвергается деградации от тепла, воздействие которого API испытывает во время терминальной стерилизации в условиях влажного жара. Инструкции ICH для парентеральных композиций требуют идентификации неизвестных примесей. Максимально допустимое количество примеси зависит от концентрации в суточной дозе. Например, если суточная доза составляет 1-10 мг, предел обнаружения составляет 0,5% по весу API; если суточная доза составляет более 2 граммов в день, то предел обнаружения составляет 0,1% по весу API.
В цикле стерилизации в условиях влажного жара избыточное давление воздуха обычно регулируется на величину от около 1,3 бар до около 1,4 бар (0,13-0,14 МПа), чтобы воспрепятствовать раствору лекарственного средства, содержащемуся в гибком инфузионном мешке, расширяться и разрывать гибкий инфузионный мешок во время стерилизации. Кроме того, в цикле стерилизации в условиях влажного жара чувствительного к окислению API при избыточном давлении воздуха, установленном на величину около 1,4 бар (0,14 МПа), деградация чувствительного к окислению API может превысить 0,1% по весу указанного на этикетке количества чувствительного к окислению API в композиции парентеральной лекарственной формы.
В традиционных композициях и способах используются некоторые вспомогательные компоненты и упаковки для стабилизации композиции, но они не в состоянии разрешить проблему деградации API во время терминальной стерилизации. Таким образом, существует давно ощущаемая, но неудовлетворенная потребность в сокращении деградации чувствительных к окислению композиций во время терминальной стерилизации в условиях влажного жара. Кроме того, существует потребность в стабильном растворе чувствительного к окислению лекарственного средства, содержащемся в гибких инфузионных мешках. Кроме того, существует потребность в способе получения стабильной, готовой к применению чувствительной к окислению лекарственной формы в гибком инфузионном мешке, который устраняет или уменьшает окисление и деградацию чувствительного к окислению API во время терминальной стерилизации в условиях влажного жара.
Из прототипа понятно, что в отношении жидкостных композиций ацетаминофена для сохранения стабильности жидкостной композиции ацетаминофена во время и после стерилизации требуется деоксигенация композиции, создание защитной атмосферы инертного газа или продувка азотом. Существует давно ощущаемая, но неудовлетворенная потребность в способе получения стабильной, готовой к применению чувствительной к окислению лекарственной формы в гибком инфузионном мешке, без применения инертного газа во время или после получения композиции, или без введения инертного газа в композицию.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это обобщение приводится для представления серии концепций в упрощенной форме, которые далее раскрыты в подробном описании изобретения. Это краткое изложение не только не предназначено для указания ключевых или существенных идей изобретения заявленного предмета изобретения, но и не предусматривает определения области заявленного предмета изобретения.
Настоящее изобретение относится к способам получения стабильной, готовой к применению композиции чувствительной к окислению лекарственной формы без деоксигенации среды или без применения защитной азотной атмосферы во время составления композиции, или при хранении композиции в условиях окружающей среды в полимерном мешке и автоклавировании.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ получения фармацевтически приемлемого продукта, включающего чувствительный к окислению API, который может быть стерилизован в условиях влажного жара в контейнере, пригодном для стерилизации в условиях влажного жара, причем указанный способ включает: стерилизацию раствора лекарственного средства, содержащего растворенный в воде чувствительный к окислению API, причем указанный раствор лекарственного средства содержится в стерилизуемом в условиях влажного жара контейнере, причем указанная стерилизации в условиях влажного жара выполняется при избыточном давлении воздуха от около 0,2 бар до около 1,2 бар (0,02-0,12 МПа), для получения парентеральной лекарственной формы со степенью деградации менее 0,1% по весу указанного на этикетке количества указанного чувствительного к окислению API; причем указанный стерилизуемый в условиях влажного жара контейнер представляет собой гибкий инфузионный мешок, изготовленный из пластического материала; причем вода не деоксигенируется, и защитная атмосфера азота не используется во время составления композиции, или композиция хранится в условиях окружающей среды в полимерном мешке и автоклавируется; и причем указанный пластический материал представляет собой циклоолефиновый полимер, полипропиленовый полимер, поливинилхлоридный полимер, или любую их комбинацию.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлена парентеральная лекарственная форма, включающая раствор чувствительного к окислению API и один или многие вспомогательные компоненты, причем указанный раствор имеет продукт наибольшей деградации на уровне менее 0,1% по весу указанного на этикетке количества указанного чувствительного к окислению API, причем указанный раствор стерилизуется путем стерилизации в условиях влажного жара при избыточном давлении воздуха от около 0,2 бар до около 1,2 бар (0,02-0,12 МПа); и причем вода не деоксигенируется, и защитная атмосфера азота не используется во время составления композиции, или композиция хранится в условиях окружающей среды в полимерном мешке и автоклавируется.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ получения стабильной, готовой к применению парентеральной лекарственной формы, включающей чувствительный к окислению API, причем указанный способ включает: предоставление стерилизуемого в условиях влажного жара контейнера, изготовленного из гибкого материала; заполнение указанного изготовленного стерилизуемого в условиях влажного жара контейнера раствором чувствительного к окислению лекарственного средства; и стерилизацию указанного раствора чувствительного к окислению лекарственного средства, заполняющего указанный изготовленный стерилизуемый в условиях влажного жара контейнер, в автоклаве при избыточном давлении воздуха от около 0,2 бар до около 1,2 бар (0,02-0,12 МПа), причем продукт наибольшей деградации в указанной стабильной, готовой к применению парентеральной лекарственной формы составляет менее 0,1% по весу указанного на этикетке количества указанного чувствительного к окислению API, и причем вода не деоксигенируется, и защитная атмосфера азота не используется во время составления композиции, или композиция хранится в условиях окружающей среды в полимерном мешке и автоклавируется.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения гибкий инфузионный мешок, заполненный нестерильным раствором лекарственного средства, причем указанный раствор получен, как описано выше, заключается внутри одной или многих покровных оболочек для предотвращения доступа кислорода, влаги и/или света к нестерильному раствору лекарственного средства внутри гибкого инфузионного мешка во время терминальной стерилизации в условиях влажного жара и последующей стерилизации во время хранения лекарственной формы. Гибкий инфузионный мешок с покровной оболочкой или без нее и с нестерильным раствором лекарственного средства подвергается стерилизации в условиях влажного жара для получения минимально шестикратного логарифмического сокращения микробиальной биологической нагрузки в нестерильном растворе лекарственного средства в гибком инфузионном мешке.
В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок, заполненный нестерильным раствором лекарственного средства, полученным, как описано выше, подвергают стерилизации в условиях влажного жара в автоклаве. Стерилизованный гибкий инфузионный мешок с раствором чувствительного к окислению лекарственного средства заключают внутрь покровной оболочки в помещении класса 10000 или класса 100000 чистоты, чтобы предотвратить доступ кислорода, влаги и/или света в чувствительную к окислению лекарственную форму во время хранения лекарственной формы. В одном варианте исполнения стерилизованный гибкий инфузионный мешок с чувствительной к окислению лекарственной формой заключают внутрь покровной оболочки в боксе с ламинарным потоком воздуха класса 100 или класса 10000 в помещении класса 100000 чистоты.
В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок или гибкий инфузионный мешок с покровной оболочкой, содержащий раствор чувствительного к окислению лекарственного средства, полученный, как описано выше, подвергают стерилизации способом водно-каскадной стерилизации или паровой стерилизации при температуре и продолжительности цикла, конфигурированных для получения минимально шестикратного логарифмического сокращения микробиальной биологической нагрузки в чувствительной к окислению лекарственной форме, например, стерилизуют при температуре минимально около 121°С в течение предварительно заданного времени, например, между около 10 минутами до около 30 минут, с избыточным давлением воздуха, отрегулированным на давление от около 0,2 бар до около 1,2 бар (0,02-0,12 МПа), например, около 0,7 бар (0,07 МПа). Гибкий инфузионный мешок может быть изготовлен из циклоолефинового полимера, полипропиленового полимера, поливинилхлоридного полимера, и т.д. Примером гибкого инфузионного мешка является инфузионный мешок Technoflex от фирмы Technoflex Société Anonyme à Directoire. В одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок включает композитные слои из одного или многих, минимально из двух, полимерных материалов. В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок включает один или более чем один отсек. В одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок включает один или более чем один штуцер.
Раскрытая здесь стабильная, готовая к применению парентеральная лекарственная форма в общем относится к стабильному продукту в виде раствора чувствительного к окислению лекарственного средства, включающего чувствительный к окислению API в любом терапевтически эффективном количестве, где чувствительный к окислению API имеет одну или многие окисляемые функциональные группы, включая спирт, альдегид, кетон, алкин, алкен, сульфид, тиол, карбоновую кислоту, бензоин, фенол, хинон, алкилбензол, имины, эпоксиды, пирокатехины, простые эфиры и металлоорганические соединения. Раскрытая здесь стабильная, готовая к применению парентеральная лекарственная форма в общем также относится к стабильному производному чувствительного к окислению API с одной или многими окисляемыми функциональными группами в фармацевтических соединениях, таких как ацетаминофен, ацетилцистеин, амикацина сульфат, допамина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, линезолид, окситоцин, и т.д. В одном варианте исполнения раскрытая здесь стабильная, готовая к применению парентеральная лекарственная форма включает один чувствительный к окислению API вместе с одним или многими не чувствительными к окислению API.
Раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата включает один или многие вспомогательные компоненты. Например, композиция раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата включает среду. В одном варианте исполнения используемая среда представляет собой смесь как минимум двух растворителей. В еще одном варианте исполнения среда включает одно или более из воды, спиртов, гликолей, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, и т.д. В еще одном варианте исполнения вспомогательные компоненты включают, например, одно или более из воды, спиртов, гликолей, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, и т.д.
В еще одном варианте исполнения композиция раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата включает буферные вспомогательные компоненты. В одном варианте исполнения буферный вспомогательный компонент включает один или многие из ацетатного буфера, цитратного буфера, боратного буфера, фосфатного буфера, малеинатного буфера, сукцинатного буфера, тартратного буфера, фталатного буфера, формиатного буфера, и трис-буфера. В еще одном варианте исполнения буферы присутствуют с концентрацией, например, от около 2 миллимолей на литр (мМ) до около 500 мМ. Например, буферы присутствуют с концентрацией около 80 мМ, около 40 мМ, около 20 мМ, около 10 мМ, или около 5 мМ. Например, в одном варианте исполнения раствор лекарственной формы ацетаминофена содержит от около 2 мМ до около 500 мМ по меньшей мере одного из ацетатного буфера, цитратного буфера, боратного буфера, фосфатного буфера, малеинатного буфера, сукцинатного буфера, тартратного буфера, фталатного буфера, формиатного буфера, трис-буфера, или любой их комбинации.
В еще одном варианте исполнения раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата включает тонические вспомогательные компоненты. В одном варианте исполнения композиция раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата включает, например, один или более из хлорида натрия в количестве от около 0,1% до около 1,5% (вес/объем), хлорида калия в количестве от около 0,1% до около 1,5% (вес/объем), хлорида кальция в количестве от около 0,1% до около 1,5% (вес/объем), сахаров в количестве от около 1% до около 20% (вес/объем), таких как декстроза, пропиленгликоля в количестве от около 0,1% до около 10% (вес/объем), и глицерина в количестве от около 0,1 до около 10% (вес/объем). Тонические вспомогательные компоненты присутствуют в таком количестве, чтобы сделать лекарственную форму изотонической относительно крови.
Значение рН раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата регулируют на величину рН между 1 и 14. Например, в одном варианте исполнения значение рН раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата имеет величину рН между 4 и 8. В еще одном варианте исполнения значение рН раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата имеет величину рН между 5,40 и 5,60. В одном варианте исполнения значение рН раствора лекарственного средства  ацетаминофена варьирует в диапазоне от около 5 до около 6.
3
2
2
В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок заворачивают в одну или многие покровные оболочки перед стерилизацией раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата в гибком инфузионном мешке. В одном варианте исполнения покровная оболочка представляет собой барьерный слой, предназначенный для сокращения или предотвращения проникновения кислорода в раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата, содержащийся внутри гибкого инфузионного мешка во время или после стерилизации. В еще одном варианте исполнения покровная оболочка представляет собой барьерный слой, предназначенный для сокращения или предотвращения проникновения влаги в раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата, содержащийся внутри гибкого инфузионного мешка во время или после стерилизации. В еще одном варианте исполнения покровная оболочка представляет собой барьерный слой, например, пластиковую пленку или алюминиевую фольгу, предназначенные для сокращения или предотвращения проникновения и доступа света в раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата, содержащийся внутри гибкого инфузионного мешка во время или после стерилизации. В еще одном варианте исполнения покровная оболочка представляет собой барьерный слой, например, алюминиевую оболочку, предназначенную для предотвращения проникновения и доступа кислорода, влаги и света. В одном варианте исполнения раствором чувствительного к окислению лекарственного препарата заполняют гибкий инфузионный мешок, завернутый минимально в одну покровную оболочку, например, алюминиевую покровную оболочку, вместе как минимум с одним поглотителем кислорода, таким как D-100 FreshPax фирмы Multisorb Technologies, Inc., Pharmakeep KH-500 фирмы Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc., и т.д. В еще одном варианте исполнения поглотитель кислорода находится в форме порошка, капсул, листов, пленок и пакетиков. В еще одном варианте исполнения раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата заливают в гибкий инфузионный мешок, завернутый в как минимум одну покровную оболочку вместе с как минимум одним поглотителем влаги, например, влагопоглотителем Zoldine фирмы Dow Chemical Company, влагопоглотителем Sylosiv фирмы W. R. Grace & Co. Conn., и т.д. В одном варианте исполнения влагопоглотитель находится в форме порошка, капсул, листов, пленок и пакетиков. В одном варианте исполнения покровная оболочка представляет собой например, обертку Polialuvel с проницаемостью для кислорода около <0,01 [см/(м*день*бар)], и проницаемостью для водяного пара около <0,01 [г/(м*день)], Wipf AG от фирмы WIPF Management AG Corporation.
В еще одном варианте исполнения раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата в гибком инфузионном мешке подвергают стерилизации в условиях влажного жара с как минимум одной покровной оболочкой. В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок, содержащий раствор чувствительного к окислению лекарственного препарата, подвергают стерилизации в условиях влажного жара с как минимум одной покровной оболочкой, или с одной или многими покровными оболочками, причем покровная оболочка включает один или многие поглотители кислорода и/или поглотители влаги, конфигурированные для создания барьера доступу кислорода, влаги и/или света к раствору чувствительного к окислению лекарственного препарата внутри гибкого инфузионного мешка.
В раскрытой здесь стабильной, готовой к применению парентеральной лекарственной форме объем раствора чувствительного к окислению лекарственного средства, заполняющего гибкий инфузионный мешок, составляет, например, между около 10 мл и около 5000 мл. Например, объем раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата составляет между около 50 мл и около 1000 мл. В еще одном варианте исполнения объем раствора чувствительного к окислению лекарственного препарата в гибком инфузионном мешке составляет между около 80 мл и около 120 мл. В одном варианте исполнения концентрация ацетаминофена в парентеральной лекарственной форме ацетаминофена составляет 10 мг/мл.
В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок, заполненный раствором чувствительного к окислению лекарственного препарата, подвергают терминальной стерилизации способом стерилизации в условиях влажного жара при минимальной температуре около 80°С. В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок, заполненный раствором чувствительного к окислению лекарственного препарата, подвергают терминальной стерилизации в условиях влажного жара при минимальной температуре около 90°С. В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок, заполненный раствором чувствительного к окислению лекарственного препарата, подвергают терминальной стерилизации в условиях влажного жара при минимальной температуре около 100°С. В еще одном варианте исполнения гибкий инфузионный мешок, заполненный раствором чувствительного к окислению лекарственного препарата, подвергают терминальной стерилизации в условиях влажного жара при минимальной температуре около 121°С в течение периода времени между около 5 минутами и около 20 минутами.
В еще одном варианте исполнения раскрытая здесь чувствительная к окислению лекарственная форма представляет собой готовый к применению парентеральный раствор ацетаминофена, причем продукт наибольшей деградации в лекарственной форме ацетаминофена составляет менее 0,5% по весу указанного на этикетке количества ацетаминофена в парентеральной лекарственной форме ацетаминофена. В одном варианте исполнения продукт наибольшей деградации в готовой к применению парентеральной лекарственной форме ацетаминофена составляет не более, чем около 0,1% любой наибольшей примеси, например, не более, чем около 0,08% любой наибольшей примеси, не более, чем около 0,050% любой наибольшей примеси, не более, чем около 0,035% любой наибольшей примеси, или не более, чем около 0,010% любой наибольшей примеси, в чувствительном к окислению API ацетаминофена в парентеральной лекарственной форме ацетаминофена.
ПРИМЕР 1
Действие растворенного кислорода на стабильность растворов ацетаминофена (полученных, как описано в Таблице 1) в стеклянных флаконах во время автоклавирования было определено приготовлением раствора в воде, содержащего различные количества растворенного кислорода.
Таблица 1: состав инъекционного раствора ацетаминофена, 10 мг/мл, 100 мл
Компонент
Количество
Ацетаминофен, USP (Фармакопея США)
1000 мг
Лимонная кислота, USP
193 мг
Хлорид натрия, USP
640 мг
Раствор гидроксида натрия, NF
Для регулирования pH до 5,5
Соляная кислота, NF
Для регулирования pH до 5,5
Вода для инъекции, USP
до объема 100 мл
Способ 1
-1
-1
: воду, используемую для составления композиции, деоксигенировали барботированием азота, пока уровень содержания растворенного кислорода не был зарегистрирован составляющим менее 2 частей на миллион (2 млн). Около 90 процентов остальной воды, необходимой для лекарственной формы, поместили в смесительный сосуд. В смесительном сосуде поддерживали постоянный свободный объем, заполненный азотом. Добавили хлорид натрия, и раствор перемешивали до полного растворения. Добавили лимонную кислоту, и раствор перемешивали до полного растворения. Значение рН скорректировали до около 5,5 с использованием гидроксида натрия. Температуру раствора повысили до около 40°С нагреванием. Добавили ацетаминофен, и перемешивание продолжали, пока не был получен прозрачный раствор. Нагревание прекратили, и раствор оставили охлаждаться до достижения комнатной температуры. Объем довели до конечного значения с использованием воды, деоксигенированной, как описано выше, до менее 2 млн. Около 100 мл раствора поместили во флаконы для питательных сред емкостью 100 мл. Растворенный кислород проверяли с использованием портативного анализатора растворенного кислорода Mettle Toledo. Флаконы для питательных сред автоклавировали в автоклаве Tuttnauer Brinkmann при температуре 121°С в течение 20 минут.
Способ 2
-1
-1
: раствор ацетаминофена приготовили, как описано выше, но уровень содержания растворенного кислорода в воде, использованной для получения смеси, получили деоксигенацией до величины между 3 млн и 5 млн. Около 100 мл раствора поместили во флаконы для питательных сред емкостью 100 мл и автоклавировали при температуре 121°С в течение 20 минут.
Способ 3
-1
: раствор ацетаминофена приготовили, как описано выше, но с уровнем содержания растворенного кислорода в использованной для получения смеси воде, которую не деоксигенировали; уровень содержания окружающего растворенного кислорода составлял 9,18 млн. Около 100 мл раствора поместили во флаконы для питательных сред емкостью 100 мл и автоклавировали при температуре 121°С в течение 20 минут.
Уровни содержания примесей были определены для каждого раствора до и после автоклавирования, с использованием HPLC (ВЭЖХ, высокоэффективной жидкостной хроматографии). Результаты Способов 1, 2 и 3 обобщены ниже в Таблице 2.
Таблица 2: уровни содержания примесей
Флакон для питательных сред
Способ 1(свободный объем с N<sub>2</sub>; растворенный O<sub>2</sub> 0,15 млн<sup>-1</sup>)
Способ 2(свободный объем с N<sub>2</sub>; растворенный O<sub>2</sub> 3,51 млн<sup>-1</sup>)
Способ 3(окружающая среда;растворенный O<sub>2</sub> 9,18 млн<sup>-1</sup>)
До автоклави-рования
После автоклави-рования
До автоклави-рования
После автоклави-рования
До автоклави-рования
После автоклави-рования
Анализ (%)
101,9
103,5
102,0
102,9
102,3
103,7
Наибольшая неизвестная примесь (%)
0,008
0,079
0,009
0,098
0,009
0,113
пара-Аминофенол (%)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
Примеси в целом (%)
0,008
0,133
0,009
0,163
0,009
0,186
ND: не обнаруживается
В стеклянных контейнерах количество наибольшей неизвестной примеси возрастает по мере увеличения уровня содержания растворенного кислорода. Количество наибольшей примеси в условиях окружающей среды примерно в 1,5 раза превышает величину в продутом азотом растворе.
ПРИМЕР 2
Влияние растворенного кислорода на стабильность раствора ацетаминофена в полипропиленовых мешках во время автоклавирования было определено приготовлением раствора в воде, содержащей различные количества растворенного кислорода.
Способ А
-1
: раствор ацетаминофена с вышеуказанным составом получили с водой, содержащей растворенный кислород на уровне содержания менее 2 млн. Около 100 мл раствора поместили в полипропиленовые мешки и закупорили полипропиленовым оконечным соединителем. Раствор автоклавировали при температуре 121°С в течение 20 минут в паровом стерилизаторе.
Способ В
: раствор ацетаминофена с вышеуказанным составом получили с водой без барботирования азота. Около 100 мл раствора поместили в полипропиленовые мешки и закупорили полипропиленовым оконечным соединителем. Раствор автоклавировали при температуре 121°С в течение 20 минут в паровом стерилизаторе.
Результаты обобщены ниже.
Таблица 3: уровни содержания примесей
IV мешки
Способ B(окружающая среда;растворенный O<sub>2</sub> ~8-10 млн<sup>-1</sup>)
Способ A(свободный объем с N<sub>2</sub>; растворенный O<sub>2</sub> <2 млн<sup>-1</sup>)
До автоклави-рования
После автоклави-рования
До автоклави-рования
После автоклави-рования
Анализ (%)
100,7
101,0
98,9
100,3
Наибольшая неизвестная примесь (%)
0,008
0,036
0,008
0,025
Примеси в целом (%)
0,01
0,063
0,009
0,046
-1
Применение полипропиленовых мешков приводит к сокращению образования наибольшей примеси. Количество наибольшей примеси, образованной даже в условиях окружающей среды, является более низким, чем в растворе ацетаминофена, автоклавированном в стеклянных флаконах и продутом азотом до уровней менее 2 млн.
ПРИМЕР 3
После автоклавирования мешков из Примера 2 образец Способа В упаковали в покровную оболочку, содержащую поглотитель кислорода (D-100 FreshPax). Уровни содержания растворенного кислорода в продукте были определены в различные моменты времени. Результаты обобщены ниже.
Таблица 4: Уровни содержания растворенного кислорода в инъекционном растворе ацетаминофена, 10 мг/мл лекарственной формы, млн<sup>-1</sup>
начальный
96 часов
288 часов
Мешок в Способе А
8,89
1,44
0,87
Мешок в Способе В
8,95
1,02
0,68
Продукт после 288 часов является по существу идентичным продукту, полученному с использованием Примера 2, Способ А.
ПРИМЕР 4
После автоклавирования мешков из Примера 2 образец Способа В упаковали в покровную оболочку, содержащую поглотитель кислорода (D-100 FreshPax). Уровни содержания растворенного кислорода в продукте были определены в различные моменты времени. Результаты обобщены ниже.
-1
Составление смеси: приготовили 0,1н. раствор соляной кислоты (1000 мл) и 5н. раствор гидроксида натрия (5000 мл) для регулирования величины рН. Смесительный резервуар емкостью 600 л из нержавеющей стали промыли водой для инъекций (WFI). Промывную воду слили, и резервуар высушили. Затем резервуар заполнили 450 л WFI и поддерживали при температуре между 20°С и 25°С. К WFI в приготовительном резервуаре медленно при перемешивании добавили необходимое количество хлорида натрия, и перемешивание продолжали до полного растворения в течение минимум 10 минут. В приготовительный резервуар медленно добавили требуемое количество безводной лимонной кислоты и перемешивали до полного растворения в течение минимум 10 минут. Значение рН раствора проверяли с использованием рН-потенциометра. Если необходимо, значение рН раствора корректировали до величины между 5,4 и 5,6 (целевое: 5,5) с использованием 0,1н. раствора соляной кислоты или 5н. раствора гидроксида натрия. Раствор перемешивали в течение минимум 5 минут между каждым добавлением. Раствор перемешивали в течение дополнительных 10 минут. При медленном перемешивании раствор нагревали до температуры между 35°С и 45°С (целевой: 40°С), и перемешивание продолжали, пока уровни содержания растворенного кислорода не достигли ≥3 млн. При перемешивании добавили необходимое количество ацетаминофена, и перемешивали до полного растворения, в течение минимум 60 минут. Затем раствор охладили до температуры между 20°С и 25°С. Раствор довели до конечного объема с использованием WFI и перемешивали в течение минимум 10 минут.
Фильтрация для сокращения биологической нагрузки: источник профильтрованного сжатого газа присоединили к смесительному резервуару и при давлении между 1,5-3,0 бар (0,15-0,3 МПа) профильтровывали раствор с использованием мембранного фильтра Millipore PVDF с величиной пор 0,22 мкм и заполняли им полипропиленовые мешки.
Терминальная стерилизация: параметры терминальной стерилизации были следующими: температура стерилизации, 121,1°С; продолжительность стерилизации, 20 минут; и давление при стерилизации, 0,5 бар (0,05 МПа).
Автоклавированные мешки поместили в алюминиевую покровную оболочку с одним пакетом поглотителя (D-100 FreshPax) и немедленно загерметизировали.
Ниже обобщены проводимый в ходе процесса анализ, оценка линии заполнения и данные конечного продукта.
Таблица 5: параметры в ходе процесса и данные конечного продукта для демонстрационной партии
Параметр
Смешение
Заполнение
Терминальная стерилизация
Верх резервуара
Дно резервуара
Начало
Середина
Конец
Внешний вид
CCS
CCS
CCS
-
-
-
CCS
pH, в процессе
5,40-5,60
5,55
5,55
5,51
5,52
5,54
-
pH, продукт
5,0-6,0
-
-
-
-
-
5,51
Средний объем заполнения (мл)
NLT 100 мл
-
-
103,6
103,2
103,3
102
Осмотическая концентрация
250-320
301
Твердые частицы, ≥10 мкм
NMT 600
-
-
267
280
267
813
Твердые частицы, ≥25 мкм
NMT 6000
-
-
0
20
73
20
Анализ (%)
90,0-110,0
100,1
99,9
102,0
101,0
101,0
101,9
пара-Аминофенол, %
NMT 0,05
ND
ND
ND
ND
ND
ND
Наибольшая неизвестная примесь, %
NMT 0,10
0,01
0,01
0,01
0,02
0,01
0,05
Примеси в целом, %
NMT 0,3
0,01
0,02
0,01
0,03
0,01
0,12
Биологическая нагрузка
NMT 50 КОЕ/мл
0
0
-
-
-
-
Стерильность
Стерильный
-
-
-
-
-
Стерильный
Эндотоксин
NMT 0,35 EU/мг
<0,050
<0,050
-
-
-
<0,050
ND: не обнаруживается; NMT: не более, чем; NLT: не менее, чем; CCS: прозрачный бесцветный раствор
Растворенный кислород измеряли во время процесса приготовления смеси; результаты обобщены ниже.
Таблица 6: уровень растворенного кислорода в массе во время процесса приготовления смеси
Стадия приготовления смеси
Уровень растворенного кислорода (млн<sup>-1</sup>)
Добавление воды для инъекций в смесительный резервуар
1,74
После растворения хлорида натрия
0,06
После растворения лимонной кислоты
8,82
После растворения ацетаминофена
8,54
После добавления воды для инъекций и доведения до конечного объема
8,36
Примеси отслеживали у дна резервуара на протяжении 72-часового периода; результаты обобщены ниже.
Таблица 7: данные исследования массы нерасфасованного материала
Параметр
Начальный
24 часа
48 часов
72 часа
Внешний вид
CCS
CCS
CCS
CCS
CCS
pH нерасфасованного материала
5,40-5,60
5,55
5,53
5,52
5,55
Анализ (%)
90,0-110,0
99,9
100,7
102,6
101,7
Примесь пара-ацетаминофенола, %
NMT 0,05
ND
ND
ND
ND
Наибольшая неизвестная примесь, %
NMT 0,10
0,01
0,01
0,02
0,05
Примеси в целом, %
NMT 0,3
0,02
0,04
0,04
0,13
Биологическая нагрузка
NMT 50 КОЕ/мл
0
0
0
0
Бактериальный эндотоксин
NMT 0,35 EU/мг
<0,050
<0,050
<0,050
<0,050
ND: не обнаруживается; NMT: не более, чем; NLT: не менее, чем; CCS: прозрачный бесцветный раствор
Раствор нерасфасованного материала был стабильным по меньшей мере до 72 часов.