Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса

П ЕРЕАОВАЯ статья

Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса

А. В. Смирнов, С. Б. Чуелов, А. Л. Россинд

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва

Вирусы семейства герпеса с полным основанием могут быть отнесены к гепатотропным. Наибольшее число исследований посвящено проблеме CMV-инфекции. CMV-гепатит описан не только у иммунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентных больных, при этом встречаются врожденные и приобретенные формы болезни, она может иметь как острое, так и хроническое течение. Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Описан один из механизмов развития цитолиза ге-патоцитов при гепатите EBV-этиологии. Приводятся данные о поражениях печени, вызванных вирусами простого герпеса I и II типа, VZV, HHV6 и HHV7.

Ключевые слова: гепатит, вирусы семейства герпеса, CMV, EBV УДК 616.523

Modern overview of hepatitis caused by viruses of herpes family

A. V. Smirnov, S. B. Tchuelov, A. L. Rossina

Russian state medicaL university State Educational Institution of Higher Professional Education, Moscow

Viruses of herpes family can be realistically referred to hepatropic. The greatest number of researches is devoted to a problem of CMV-infection. CMV-hepatitis is described not only in immunocompromised but also in immunocompetent patients, at the same time there are also congenital and acquired forms of disease, clinical course can be both acute and chronical. Spectrum of EBV-induced liver injury is quite wide: from asymptomatic hepatitis (acute and chronical) to fulminant forms, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. One of mechanisms of hepatitis cytolysis development at EBV-ethiology is described. Data about liver injury caused by viruses of herpes simplex of I and II type, VZV, HHV6 and HHV7 is given. Key words: hepatitis, virus of herpes family, CMV, EBV

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что ведущей причиной поражения печени у детей и взрослых являются инфекционные агенты. Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики показало, что этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатита А, В, С, D, E, G, TTV. Накапливаются данные о герпесвирусных гепатитах [1].

Так, по данным Zhou Z. et al. (2004) среди 68 больных острым гепатитом неустановленной этиологии у 9 были выявлены anti-HSV IgM, у 12 — anti-EBV IgM, у 8 — anti-CMV IgM. В работе Nigro G. et al. (1992) среди 7 детей с острым гепатитом неустановленной этиологии у 3 был диагностирован EBV-гепатит, протекавший в безжелтушной форме, у 2 — тяжелая форма CMV-гепатита и у 1 девочки в возрасте 4-х лет — злокачественная форма CMV-гепатита, завершившаяся летальным исходом. Вообще считается, что представители семейства вирусов герпеса (CMV и EBV) являются причиной развития посттрансфузионного гепатита у взрослых пациентов в 1,5 % случаев [2].

Герпетические гепатиты могут развиваться как у иммунокомпрометированных лиц (в первую очередь — пациентов, получивших трансплантацию печени и других органов, больных СПИДом и др.), так и у иммунокомпетентных детей и взрослых.

Поражение печени при ВПГ-инфекции

Kaufman В. et. al. из Медицинского Центра Университета Нью-Йорка в 1997 году опубликовали анализ 51 случая гепатитов HSV-этиологии, представленных в литературе. Среди предрасполагающих факторов — на-

Смирнов Андрей Викторович — д. м. н., профессор кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ, 117049, Москва, 4 Добрынинский пер., 1, МДГКБ, т. (495) 236-25-51

рушения иммунитета, беременность, применение ингаляционных анестетиков. У всех больных поражение печени сочеталось с лихорадкой, тошнотой, рвотой, болями в животе, лейкопенией, тромбоцитопенией, коагулопатией [3]. В ряде случаев гепатит HSV-этиологии протекал в фульминантной форме. Подобные клинические проявления как у иммунокомпетентных, так и у иммунокомпрометированных больных наблюдали многие авторы. Этиология поражения печени подтверждалась данными морфологического исследования: наличие характерных включений в гепатоцитах — телец Каудри (Cowdry) типа А, обнаружение вирусных частиц HSV 1/2 при электронной микроскопии и нахождение антигенов ВПГ в гепато-цитах иммуногистохимическими методами [4, 5 и др.].

Chase R.A. et al. в 1987 году опубликовали обзор литературы о ВПГ-гепатите у 33 взрослых. Возраст больных колебался от 13 до 87 лет. Гепатит обычно являлся частью диссеминированной HSV-инфекции и имел фуль-минантную форму с повышением сывороточных транса-миназ в 100—1000 раз. У 90% больных выявлялся ДВС-синдром. 86% пациентов умерли. 28 больных имели предшествующие иммунодепрессивные состояния. Наиболее частыми были: трансплантация почки — 26%, применение стероидных гормонов, не связанное с пересадкой почек — 26%, беременность — 23%. Авторы предполагают, что быстрая постановка диагноза ВПГ-гепатита и назначение противовирусной терапии могут повысить выживаемость [6].

Группа американских авторов из Университета Питсбурга приводит описание 12 случаев HSV-гепатита у взрослых пациентов, получивших пересадку органов. Поражение печени у них развивалось в среднем через 18 дней после трансплантации. Это раньше, чем при цитомегалови-русном гепатите, развивающимся через 30—40 дней после

аналогичного вмешательства. 8 реципиентов (67%) погибли и у 7 из них диагноз был поставлен при аутопсии или менее чем за 48 часов до смерти. Клинические проявления гепатита сочетались с гипотензией, ДВС-синдро-мом, метаболическим ацидозом и желудочно-кишечными кровотечениями.

Морфологически ВПГ-гепатит имел две формы: фокальную и диффузную. Все 3 пациента с диффузной формой погибли. 3 из 7 с фокальным гепатитом выжили на фоне терапии ацикловиром. Авторы делают заключение о возможной эффективности ацикловира для предотвращения HSV-гепатита у данной категории больных [7].

Johnson J.R. с соавторами (1992) описывают 8 случаев HSV-гепатита у реципиентов, получивших трансплантацию костного мозга. Клинические проявления нарастали в динамике от болей в животе и лихорадки, сопровождавшейся повышением уровня сывороточных трансаминаз до развития фульминантного гепатита. При этом симптомы гепатита в случаях отсутствия профилактики ацикловиром появлялись до 20-го дня после трансплантации. Тогда как у реципиентов, получавших ацикловир, ВПГ-гепатит начинался не ранее 40-го дня после пересадки костного мозга. Все больные погибли от печеночноклеточной недостаточности, за исключением одного, которому ацикловир был назначен на ранних сроках. Авторы расценивают данную клиническую ситуацию как реактивацию латентной HSV-инфекции на фоне цитостатической терапии [8].

Eron L. с соавт. (1976), Connor R.W. с соавт. (1979) наблюдали фульминантный гепатит, вызванный HSV-1, у иммунокомпетентных взрослых, сочетавшийся с коагуло-патией, лейкопенией, тромбоцитопенией. Типичных герпетических поражений кожи и слизистых не отмечалось. Диагноз был подтвержден данными биопсии печени. Фульминантные HSV-2 гепатиты с летальным исходом также были диагностированы и у иммунокомпетентных и у иммунокомпрометированных пациентов (в том числе у получавших цитостатическую терапию по поводу трансплантации органов, злокачественных новообразованиях, системных заболеваниях соединительной ткани и др.) [9].

Ряд авторов: Fahy R.J. et al., (2000), Chauveau E. et al. (1999), Czartoski T. et al. (2006) и многие другие независимо друг от друга диагностировали фульминантный гепатит HSV-2 этиологии у молодых иммунокомпетентных небеременных женщин, закончившийся почти во всех случаях летальным исходом. У больных отмечалась лейкопения и тромбоцитопения [10].

Тогда как у беременных пациенток другими исследователями была описана фатальная генерализованная HSV-2 инфекция, включавшая в себя кроме фульминантно-го гепатита, лихорадку, прогрессирующую пневмонию с дыхательной недостаточностью, лейкопению, ДВС-синд-ром, острую почечную недостаточность, инфекцион-но-токсический шок. При этом этиологический диагноз подтверждался выделением HSV-2 из содержимого везикул, гепатоцитов и другого аутопсийного материала [11].

В отделении акушерства и гинекологии Университета Вандербилта (США) с 1969 по 1999 гг. было диагностировано 24 случая HSV-гепатита у женщин, находившихся в 3-м триместре беременности. Герпетические поражения

кожи и слизистых отмечались лишь у половины больных, что затрудняло проведение дифференциальной диагностики. В 25% случаев диагноз был установлен лишь при аутопсии. Материнская и перинатальная смертность была высокой и составила около 39% матерей и плодов. Как и большинство авторов подобных сообщений, исследователи делают акцент на важности ранней диагностики ВПГ-гепатита и немедленном начале противовирусной терапии для снижения летальности [1 2].

Fair R.W. et al. в 1997 году опубликовали свои наблюдения и обзор литературных данных об этиотропном лечении острого HSV-1 гепатита у иммунокомпетентных взрослых. У подавляющего большинства больных герпетическое поражение печени не сопровождалось везикулярными высыпаниями на коже и слизистых. В связи с этим, вирус простого герпеса не рассматривался врачами как возможная этиологическая причина гепатита, и поэтому противовирусная терапия не назначалась и почти все пациенты погибали от острой печеночной недостаточности. Тогда как в случае эмпирического назначения ацикловира иммунокомпетентным и иммунокомпро-метированным пациентам этого не происходило [1 3].

В ряде случаев острого HSV-2 гепатита также достигался положительный эффект от лечения противовирусными препаратами. Так, Chung A.B. и Fas N. (1998) констатировали нормализацию функционального состояния печени на фоне лечения ацикловиром у больной с HSV-2 гепатитом. Перед развитием гепатита данная пациентка получала цитостатическую терапию по поводу системной красной волчанки. Yaziji H. с соавторами (1997) наблюдали острый гепатит, вызванный ВПГ, у 25-летней беременной на 30-й неделе гестации. Больной была проведена биопсия печени, при которой выявлены диффузные микроабсцессы, занимающие более 50% паренхимы и множественные гепатоциты с характерными внутриядерными стекловидными включениями и тельцами Каудри (Cowdry) типа А. Антитела к вирусу простого герпеса были обнаружены в ткани печени. На фоне внутривенного введения ацикловира наступила нормализация функционального состояния печени. В дальнейшем пациентка родила в срок здорового ребенка без признаков врожденной инфекции [14].

Говоря о риске перинатального инфицирования вирусами простого герпеса, Overall J. C.Jr. (1994) указывает, что нелеченная ВПГ-инфекция новорожденных в половине случаев приводит к летальному исходу. Поражения ЦНС наблюдаются у 3/4 выживших детей. При этом источником неонатальной инфекции обычно является мать, страдающая генитальным герпесом, который в 60—80% случаев оказывается бессимптомным или нераспознанным. Гепатиты у новорожденных, вызванные вирусом простого герпеса могут сопровождаться массивным некрозом печени и приводить к летальному исходу. В отдельных случаях при ВПГ-гепатите у новорожденных уровень гепатоцеллюлярных ферментов достигает высоких значений (АлАТ до 1035 МЕ/л, AcAT до 3700 МЕ/л), состояние таких больных всегда тяжелое. Однако, своевременное внутривенное назначение ацикловира может приводить к быстрому улучшению состояния детей [15].

Группой швейцарских исследователей описан фуль-минантный ВПГ гепатит у 3 новорожденных. Учитывая сложность постановки диагноза, авторы предлагают шире применять морфологические и вирусологические исследования у данных пациентов, с тем, чтобы на ранних стадиях болезни пытаться проводить терапию ациклови-ром [16].

В доступной нам литературе мы не обнаружили ни одного сообщения о роли НБУ-инфекции в формировании хронического гепатита.

Резюмируя вышеизложенную информацию по проблеме ВПГ-гепатита, можно сказать, что данная патология хотя и является нечастой, но имеет большое клиническое значение. При этом детального и глубокого изучения прогностических факторов о предрасположенности тех или иных категорий пациентов к развитию данного заболевания до сих пор не было сделано. Таким образом, проблема гепатитов, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа нуждается в пополнении фактическим материалом и периодическом осмыслении.

У2У-гепатит

Общеизвестным является факт дерматотропности и нейротропности данного вируса. Однако, исследования, проведенные при изучении тропизма У7У, при разработке живой вакцины против ветряной оспы, убедительно показали, что он обладает выраженной тропностью к гепа-тоцитам. Это свойство вируса было успешно использовано японскими учеными для его культивирования. Самой лучшей культурой для репликации У7У оказались гепато-циты, на втором месте — фибробласты легкого [1 7].

У7У-гепатит описан, в основном у иммунокомпроме-тированных пациентов. При этом он может протекать как в составе генерализованной инфекции, так и изолированно.

Группа швейцарских исследователей из госпиталя университета Цюриха приводят обзор литературы с 1981 по 2000 гг., где описаны 34 случая диссеминиро-ванной У7У-инфекции у взрослых реципиентов трансплантата почки. Летальность в группе в целом составила 34%. Среди этих больных у 82% была первичная ветряная оспа, у 18% — реактивация инфекции. Основными клиническими проявлениями были гепатит, пневмонит, ДВС-синдром. Использование высоких доз ацикловира в сочетании с редуцированием иммуносупрессивной терапии привело к снижению смертности с 53% (ранее 1990 года) до 22% (позднее 1990 года). Lаuz¡r¡cа R. с соавторами (2003) также наблюдали диссеминированную инфекцию варицелла-зостер у четверых пациентов, получивших трансплантацию почки. У одного из них была первичная инфекция в форме ветряной оспы, у троих У7У-серопозитивных до пересадки органа развился диссемини-рованный герпес зостер. У пациентов также был диагностирован гепатит, пневмонит, миокардит и ДВС-синдром. Авторы не смогли выявить конкретного цитостатического препарата, с которым был бы связан риск диссеминации У7У-инфекции [18, 19].

Японскими авторами описана диссеминированная инфекция варицелла-зостер, протекавшая с вовлечением в процесс печени. Проведенная терапия ганцикловиром и

ацикповиром принесла временное улучшение. Однако, количество копий ДНК VZV в сыворотке крови сохранялось на высоком уровне, явления гепатита продолжались. Назначение фоскарнета привело к уменьшению уровня виремии и нормализации функции печени [20].

Skwara P. с соавторами (2004) описали варицел-ла-зостер гепатит, сочетавшийся с менингитом у ВИЧ-инфицированного пациента. Имеются единичные сообщения и об изолированном VZV-гепатите у иммунокомпро-метированных больных. Так, Kusne S. с соавторами в 1995 году описали этот гепатит у взрослых реципиентов трансплантата печени. Mantadakis E. et al. (2005) диагностировали фульминантный варицелла-зостер гепатит у 4-х летней девочки с острым лимфобластным лейкозом в стадии ремиссии, не сопровождавшийся везикулярными высыпаниями на коже и слизистых [21].

VZV- гепатит у иммунокомпетентных детей и подростков встречается лишь в единичных случаях. Feldman S. et al. (1997) наблюдали типичную клинико-биохимическую картину гепатита у 27(3,4%) из 786 пациентов с ветряной оспой. При этом уровень печеночноклеточных ферментов в сыворотке крови превышал 100 Ед/л. Применение ацикловира у этих больных облегчало течение ветряной оспы, но не оказывало достоверного влияния на течение гепатита. Гепатит имел острое течение, закончившееся выздоровлением. Более, чем у 80% больных уровень сывороточных трансаминаз нормализовался к 28 дню лечения [22].

Таким образом, можно сказать, что VZV-гепатит имеет острое течение и является крайне редким проявлением варицелла-зостер инфекции, которое развивается в основном у иммунокомпрометированных больных. Однако, учитывая доказанную гепатотропность VZV и то, что у большинства больных с ветряной оспой и опоясывающим герпесом функциональное состояние печени не исследуется, часть случаев VZV-гепатита может оставаться недиаг-ностированной. Вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

CMV-гепатит

Наибольшее число исследований по проблеме гепатитов, вызываемых вирусами герпеса, посвящено изучению CMV-гепатита. Традиционно считается, что CMV в первую очередь поражает желчные протоки с развитием хо-лестатического гепатита. Вместе с тем, ряд авторов предлагают считать цитомегаловирус несомненным гепатот-ропным агентом [23]. Поражение печени может отмечаться как при врожденной, так и при приобретенной CMV-инфекции.

Цитомегаловирусный гепатит может иметь как острое, так и хроническое течение. Ряд авторов наблюдали острый ЦМВ-гепатит, закончившийся выздоровлением на фоне терапии ганцикловиром у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных больных [24]. Описаны единичные случаи острого цитомегаловирусного гепатита, также закончившегося выздоровлением на фоне лечения ганцикловиром у исходно здоровых беременных. По данным Tan D. S. с соавт. (1986), CMV-гепатит составляет 1% в этиологической структуре острых желтушных гепатитов вирусной этиологии [25].

Приобретенный CMV-гепатит у детей, подростков и молодых взрослых может диагностироваться в рамках симптомокомплекса инфекционного мононуклеоза. Так, аргентинские исследователи из Центра Изучения Инфекций Буэнос-Айреса в период с 1999 по 2004 год наблюдали 73 взрослых пациента с цитомегаловирусным гепатитом. Эти больные не имели в анамнезе гемотрансфузий, внутривенного применения наркотиков, иммунодефицит-ных состояний и предшествующих заболеваний печени. Маркеры HBV, HCV, HAV, EBV у них не были обнаружены, тогда как в сыворотке крови определялись anti-CMV IgM или высокие титры anti-CMV IgG. Наиболее частыми симптомами были: лихордака (85%) и астения (83%), реже отмечалась головная боль (25%), спленомегалия (20%), лимфаденопатия (22%), фарингит (25%), миалгия (25%), гепатомегалия (19%). При этом у всех 73 пациентов отмечалось повышение уровня АлАТ (в среднем в 6 раз) и АсАТ (в среднем в 3,5 раза), а также лимфомоноцитоз. Авторы рекомендуют обязательно обследовать на наличие ЦМВИ иммунокомпетентных молодых взрослых с лихорадкой, выраженной астенией, лимфомоноцитозом и умеренным повышением уровня печеночноклеточных ферментов.

Bentata-Pessayre M. с соавторами (1987) сообщают о 16 случаях ЦМВ-инфекции у исходно здоровых взрослых. Повышение уровня печеночно-клеточных ферментов в 2—5 раз отмечалось у 13 из них. 10 больным была выполнена биопсия печени. Морфологические изменения характеризовались сочетанием интралобулярных гранулем с инфильтрацией синусоидов мононуклеарами, а также пе-рипортальным воспалением, явления некроза гепатоцитов были выражены незначительно. Диагноз подтверждался обнаружением CMV в крови и моче и обнаружением anti-HCV IgM в сыворотке крови. Исходом заболевания являлось выздоровление, однако клинико-биохимические признаки гепатита сохранялись до 8 недель [26].

Приобретенный CMV-гепатит и цирроз печени наиболее часто встречается у иммунокомпрометированных пациентов (инфицированных ВИЧ, получающих иммуносуп-рессивную терапию, подвергшихся трансплантации печени и т. п.) [27]. Цитомегаловирусное поражение трансплантата отмечается у 11—28,5% пациентов, подвергшихся трансплантации печени по поводу различных причин (аутоиммунные болезни печени, вирусные гепатиты и т. п.). По данным Barkholt L.M. с соавторами (1995) ДНК ЦМВ обнаруживается в гепатоцитах 20% реципиентов трансплантанта печени, имеющих клинико-биохими-ческую и гистологическую картину гепатита [28].

По данным других авторов, CMV-гепатит развивается у 64% CMV-серонегативных перед трансплантацией печени реципиентов, которым была пересажена печень CMV-серопозитивных доноров, и у 3 и 6% CMV-серопо-зитивных пациентов, подвергшихся трансплантации печени от CMV-серонегативных и CMV-серопозитивных доноров соответственно. При СПИДе CMV-гепатит отмечается у 3—5% больных [29].

Группой берлинских исследователей опубликованы результаты 12-летнего опыта трансплантации печени (1 146 трансплантаций у 1 054 пациентов). Цитомегало-

вирусный гепатит оказался самым частым проявлением ЦМВ-инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии. Диагноз CMV-инфекции подтверждался методом вирусной культуры, рр65-антигенемией, методом ПЦР. Диагноз цитомегаловирусного гепатита устанавливался по результатам биопсии печени. Пациентам назначался ган-цикловир внутривенно. Длительное катамнестическое наблюдение включало ежемесячный мониторинг биохимических показателей и рутинную биопсию печени через 1, 3, 5 лет после трансплантации. CMV- гепатит был диагностирован у 24 больных (2,1%). Он выявлялся достоверно чаще у ЦМВ-серонегативных (5,2%), чем у серопози-тивных пациентов (0,7%). У большинства больных с CMV-гепатитом было изолированное поражение печени, у 2 пациентов — генерализованная ЦМВ-инфекция. 1-, 3- и 5-летняя «выживаемость» трансплантата составила 78, 65 и 59% у больных с цитомегаловирусным гепатитом и 88, 81 и 79% соответственно, у пациентов без него [30].

Морфологические изменения в печени у взрослых им-мунокомпрометированных лиц (перенесших трансплантацию почек) с CMV-гепатитом описываются как развитие перипортального и перисинусоидального фиброза, смешанноклеточной инфильтрации, балонной дистрофии гепатоцитов и признаков холестаза [31]. CMV-ин-фекция у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу различных причин, характеризуется поражением многих органов с развитием инфекционного моно-нуклеоза, интерстициальной пневмонии и т. п.. В наиболее ранние сроки антигены цитомегаловируса в печени выявляются в синусоидальных клетках, как результат гематогенного распространения вируса. Морфологически в печени отмечаются некротические, дисторофические изменения со стороны гепатоцитов, лимфоцитарная инфильтрация, активация купферовских клеток, тогда как специфическая трансформация клеток встречается редко. CMV-гепатит у этих пациентов сопровождается холес-татическим синдромом и синдромом исчезновения желчных протоков. Диагноз подтверждался рр65-антигенеми-ей и выявлением ДНК CMV в печени, причем у трети пациентов диагностируется ЦП [32].

Vanstapel M.J. и DesmetV.J. (1983) описали гистологические особенности ЦМВ-гепатита у пациентов отделения гемодиализа и реципиентов трансплантата почки. Антигены CMV обнаруживались в ткани печени методом непрямой иммунофлюоресценции и иммунопероксидазной методикой. Помимо классических изменений, характерных для вирусных гепатитов, у пациентов с цитомегаловирусным поражением печени дополнительно обнаруживались мелкие агрегаты нейтрофильных полиморфноядер-ных лейкоцитов, часто располагающихся вокруг инфицированного гепатоцита с внутриядерными включениями цитомегаловируса. Методами иммуногистохимии было выявлено, что базофильная зернистость цитоплазмы в клетках без классических внутриядерных включении CMV вызвана присутствием цитомегаловирусного материала. Авторы делают вывод о том, что не только внутриядерные включения вируса, но и базофильная зернистость цитоплазмы являются характерным признаком цито-мегаловирусного гепатита [33].

Ten Napel H.H. с соавторами (1 984) сравнивали морфологические изменения в печени по результатам биопсии у иммунокомпетентных пациентов с ЦМВ-гепатитом (группа 1) и аутопсии у иммунокомпрометированных больных с генерализованной цитомегаловирусной инфекцией (группа 2). В обеих группах были выявлены поражения портального тракта, воспаление желчевыводя-щих путей, дегенерация гепатоцитов и гранулемы паренхимы. В группе 1 повсеместно обнаруживались явления гепатита с преимущественным вовлечением в процесс пе-рипортальной зоны, лимфоцитарные и лимфогистиоци-тарные агрегаты в синусоидах. В группе 2 отмечалось более обширное поражение гепатоцитов, а воспалительная инфильтрация — очень редко. Внутриклеточные цитомега-ловирусные включения наблюдались только в группе 2, причем как в гепатоцитах, так и в эпителиоцитах желчевы-водящих путей. Морфологически выявляемое присутствие вирусных включений коррелировало с наличием в гепатоцитах специфического «позднего» антигена CMV (CMV-LA) или структурных антигенов цитомегаловируса, обнаруживающихся иммуногистохимическим методом. Кроме того, ЦМВ-специфический «ранний» антиген (CMV-EA) или неструктурные антигены цитомегаловируса обнаруживались в гепатоцитах у 1/3 иммунокомпетентных и 1/2 им-мунокомпрометированных больных. Авторы делают заключение о том, что у иммунокомпрометированных больных цитомегаловирусная инфекция имеет более выраженный цитопатогенный эффект и оказывает более обширный лизис гепатоцитов чем у иммунокомпетентных больных с CMV-гепатитом [34].

Описаны случаи развития стриктуры внепеченочных желчевыводящих протоков цитомегаловирусной этиологии у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени и при СПИДе, что подтверждалось выявлением вируса в эпителии желчных протоков. Вообще, ин-фицированность донора и реципиента печени перед трансплантацией СМ-вирусом рассматривается как фактор, способствующий отторжению трансплантата [35].

Считается, что врожденная CMV-инфекция может протекать в генерализованной форме с поражением многих органов и систем, и в виде локализованных форм, включающих печеночную [36]. Уже в 1980 году Numazaki Y. с соавторами, обнаружившие у подавляющего большинства новорожденных с врожденным гепатитом антитела к раннему антигену ЦМВ (anti-CMV EA) класса IgG и антитела к мембранному антигену ЦМВ (anti-CMV MA) класса IgM, высказали предположение об этиологической роли ЦМВ в развитии врожденного гепатита у детей [37].

В настоящее время показано, что поражение печени является характерным для врожденной CMV-инфекции [1] и встречается у 40—63,3% больных. Изменения со стороны печени включают ХГ, ЦП, холангит, внутридоль-ковый холестаз. Регистрируются поражения внепеченочных желчевыводящих путей от воспаления до атрезии [38, 39]. С другой стороны, хотя предположения о роли инфекционных агентов, в первую очередь — CMV, в генезе поражения внепеченочных желчевыводящих путей (атрезии, кисты), высказывались много лет назад, до настоящего времени в литературе нет единого мнения в этом воп-

росе. По данным Fischler В. et al. (1 998) ДНК CMV выявляется в ткани печени у 50% и anti-CMV IgM — у 38% детей с атрезией внепеченочных желчевыводящих путей [40]. Hart M. H. et al. (1991) приводят описание клинического случая перинатальной CMV-инфекции с развитием неонатального гепатита и атрезии внепеченочных желчевыводящих путей у близнецов, что подтверждает CMV-этиологию процесса у обеих детей [41]. С другой стороны, некоторые авторы высказывают сомнения в том, что CMV и другие вирусы играют существенную роль в генезе атрезии внепеченочных желчевыводящих путей [42].

Всего по данным Shibata Y. et al. (2005) CMV-гепатит был диагностирован у 15,4% детей первых двух лет жизни с гепатитом неустановленной этиологии, причем все они были в возрасте от 1 до 3 месяцев, тогда как в исследовании FunatoT. et al. (2001) CMV-гепатит выявлялся у 25 (58,1%) из 43 детей раннего возраста с гепатитом неустановленной этиологии, что документировалось определением ДНК CMV в сыворотке крови (в контрольной группе здоровых пациентов ДНК CMV в сыворотке крови не обнаруживалась) [43]. По данным Chang M. H. et al. (1992) ДНК CMV в печени выявлялась у 23 (46%) из 50 больных первого года жизни с «неонатальным» гепатитом, при отсутствии в контрольной группе 30 здоровых детей. В работе пекинских авторов CMV-гепатит и сформировавшийся ЦП явился причиной развития печеночной недостаточности у 9 (30%) из 30 детей первого года жизни, госпитализированных в детское гепатологическое отделение по поводу печеночной недостаточности различной этиологии [44].

Тайваньские исследователи описали динамическое наблюдение за 55 больными с «неонатальным» цитомега-ловирусным гепатитом в течение 1 2—90 месяцев. При этом 6 пациентов (10,9%) умерли от фульминантного гепатита либо от хронического поражения печени. Среди остальных 49 больных, у которых функциональное состояние печени нормализовалось, были 8 с задержкой психомоторного развития и двое — с нарушением слуха. В целом, 20,4% выживших имели отдаленные последствия, среди которых отмечались спленомегалия, гиперби-лирубинемия, формирование гигантоклеточной трансформации и цирроз печени [45].

Врожденный CMV-гепатит регистрируется преимущественно у детей первых месяцев и лет жизни, протекает либо в безжелтушной форме с гепатоспленомегалией и биохимической активностью, либо в желтушной форме с иктеричностью, темной мочой, гепатоспленомегалией, ги-пертрансаминаземией, повышением уровня ЩФ и ГГТП с формированием ЦП у половины больных. В то же время высказывается мнение о том, что врожденный CMV-гепатит в основном протекает в виде острых и затяжных форм с одно- или двухволновой желтухой, слабо выраженными проявлениями интоксикации, активностью патологического процесса, повышенной в 2—3 раза, холестатическим синдромом (у 1/3 больных) и редко принимает хроническое течение, которое в этих случаях развивается как первично-хронический процесс, протекающий без желтухи и с умеренной или высокой активностью патологического процесса. Есть данные о том, что к концу первого

года жизни детей с врожденной CMV-инфекцией поражение печени регистрировалось крайне редко (в 2% случаев) [46].

Морфологические изменения в ткани печени у детей с врожденным ЦМВ-гепатитом характеризуются гиганток-леточной трансформацией гепатоцитов, явлениями хо-лестаза, портального фиброза, пролиферацией эпителия желчевыводящих протоков, а в случаях фульминантных форм — массивным некрозом печени [47].

В работе Ozkan Т. В. et al. (2007), наблюдавших 1 2 грудных детей с цитомегаловирусным гепатитом, отмечается, что заболевание протекало с желтухой, увеличением печени (у 5 детей) и селезенки (у 1). Уровень сывороточных трансаминаз был повышен в 3—4 раза и снизился более чем в 2 раза в течение 3 месяцев только в группе пациентов, получавших терапию ганцикловиром (10 мг/кг/сут X 21 день). Чешские авторы, наблюдавшие 5 грудных детей с CMV-гепатитом, проявлявшимся гипер-трансаминаземией более 2-х норм и холестатическим синдромом, отмечают, что на фоне терапии ганциклови-ром отмечена положительная динамика клинико-лабора-торных показателей, однако полное выздоровление наступило только у двоих детей [48]. По данным Chen Y. et al. (1994) среди детей первого года жизни с CMV-гепатитом выздоровление отмечалось в группе из 30 больных, получавших терапию рекомбинатным интерфероном альфа спустя 1 и 3 месяца у 43 и 90% детей соответственно, тогда как в группе сравнения из 27 пациентов, не получавших специфической терапии, в указанные сроки выздоровление наступало у 18,5 и 48% детей соответственно. Tajiri H. с соавторами (2001) наблюдали 3 иммуно-компетентных детей с хроническим поражением печени. У всех больных методом гибридизации «in situ» в гепато-цитах обнаруживался геном ЦМВ. На фоне комбинированного лечения ганцикловиром и гипериммунным иммуноглобулином (anti-CMV) у 2 детей была диагностирована полная длительная и у 1 — полная стабильная ремиссия [49].

Таким образом, в настоящее время гепатотропность цитомегаловируса не подвергается сомнению. ЦМВ-гепа-тит описан не только у иммунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентных больных, при этом встречаются врожденные и приобретенные формы болезни, она может иметь как острое, так и хроническое течение. В ряде случаев цитомегаловирус может вызывать развитие фуль-минантного гепатита или формирование цирроза печени. Имеются данные об увеличении числа случаев CMV-гепа-тита в последние годы по данным некоторых клиник [50]. Однако, многие эпидемиологические, клинические, иммунологические аспекты, вопросы патогенеза цитомега-ловирусного поражения печени до сих пор остаются не ясными. Проблема нуждается в дальнейшем изучении.

EBV-гепатит

Вирус Эпштейна-Барр также может вызывать поражение печени. Хотя этим вирусом инфицировано до 90% популяции, EBV-гепатит традиционно продолжает считаться редким проявлением инфекции. Однако, детальное ознакомление с имеющимися в настоящее время публикация-

ми заставляет по иному взглянуть на проблему Эпштейна-Барр вирусного гепатита.

Так, еще в 1 994 году R. S. Markin из медицинского центра Университета Небраски (США) опубликовал в журнале « Liver» большую обзорную статью, посвященную проявлениям EBV-ассоциированных поражений печени. Автор показал, что поражения печени, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, представлены широким спектром гистологических и клинических проявлений от гепатита до лимфопролиферативных поражений и даже лимфомы. Важным аспектом экспрессии и инфекции EBV являются биологические особенности вируса. Этиология EBV-ассоциированных поражений печени подтверждается серологически, а также обнаружением протеинов вируса иммуно-гистохимическими методами и обнаружением генома EBV и его ДНК-последовательностей в гепатоцитах с помощью молекулярно-биологических методик, среди которых наиболее эффективны гибридизация «in situ», иммуноблотинг и полимеразная цепная реакция. Поражения печени встречаются при целом ряде Эпштейн-Барр вирус-ассоциирован-ных заболеваний и состояний: инфекционном мононукле-озе, спорадическом фатальном инфекционном мононукле-озе, Х-связанном пролиферативном заболевании (болезнь Дункана), посттрансплантационном лимфопролифератив-ном синдроме, лимфомах и у больных СПИДом. Диагноз подтверждается результатами морфологического исследования ткани печени [51].

Есть основания полагать, что поражение печени развивается у 80—90% пациентов с EBV-инфекцией. У больных с острой ЭБВ-инфекцией может также развиться хо-лестатический гепатит с умеренным повышением уровня сывороточных трансаминаз. Другие гастроэнтерологические осложнения, связанные с EBV, включают в себя разрыв селезенки, печеночноклеточную недостаточность, вызванную острой и/или хронической ЭБВ-инфекцией, а также, возможно, аутоиммунный гепатит и гепатоцеллю-лярную карциному [52].

Хорошо известно, что вирус Эпштейна-Барр у детей и подростков вызывает поражение печени с желтухой, ге-патомегалией и гипертрансаминаземией при инфекционном мононуклеозе. Всего при инфекционном мононукле-озе EBV-гепатит развивается у 75,4% детей. Развивающийся в этих случаях EBV-гепатит обычно имеет острое течение (самолимитирующийся процесс) с умеренной активностью гепатоцеллюлярных ферментов. Желтушные формы болезни встречаются редко. Эпштейна-Барр вирусный гепатит при инфекционном мононуклеозе может развиваться и у взрослых, в том числе — у лиц пожилого возраста. Морфологические изменения в ткани печени характеризуются изменениями, типичными для острого гепатита и могут сопровождаться холангитом и эндоте-лиитом. Этиология заболевания подтверждается не только обнаружением EBV VCA IgM и IgG, ДНК EBV в сыворотке крови, но и выявлением в гепатоцитах ДНК EBV с помощью ПЦР и антигенов EBV (в частности латентного мембранного протеина LMP) иммуногистохимическими методами [53, 54].

Однако, патогенетический механизм, вызывающий деструкцию гепатоцитов и развитие холестаза при EBV-ин-

фекции до конца неясен. Есть предположения о том, что вирус Эпштейна-Барр не обладает прямым цитопатиче-ским действием, но разрушение этих клеток вызывается токсическим действием свободных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов. У пациентов с инфекционным мононуклеозом обнаруживаются аутоанти-тела к ферменту супероксид-дисмутазе, нейтрализующие его антиоксидантное действие. В результате этого свободные радикалы аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их поражение [55].

Все большее число исследователей поддерживают это мнение. Так, группа исследователей из клиники Университета Рейн-Вестфалии (Германия) наблюдавших тяжелую форму острого холестатического EBV-гепатита на фоне инфекционного мононуклеоза у 21-летней иммуно-компетентной женщины, обнаружили высокие концентрации аутоантител против супероксид-дисмутазы. Авторы также приводят данные лабораторных исследований, демонстрирующих способность вышеназванных аутоантител in vitro снижать антиоксидантную способность супе-роксид-дисмутазы более чем на 70%, что приводит к цитолизу в культуре клеток в связи с активацией процессов перекисного окисления липидов. Важно отметить, что в описанном клиническом наблюдении, выздоровление и нормализация функционального состояния печени сопровождались резким снижением уровня антител к суперок-сид-дисмутазе [56].

Традиционно считается, что у взрослых пациентов манифестная EBV-инфекция развивается у больных с изменениями со стороны иммунной системы. Так, описано поражение вирусом Эпштейна-Барр печени с развитием хо-лестаза при СПИДе. Холестатический EBV-гепатит развивается у 5% иммунокомпетентных больных с инфекционным мононуклеозом, сопровождаясь гипербилиру-бинемией, повышением уровня щелочной фосфатазы, типичными для холестатического гепатита морфологическими изменениями ткани печени. Этиология заболевания подтверждается вирусологическим и серологическими методами. При этом отсутствуют МРТ-признаки обструкции желчевыводящих путей [57].

У больных, перенесших трансплантацию печени, EBV-гепатит отмечается в 2% случаев, что подтверждается гистологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в биоптате печени. Эпштейна-Барр вирусный гепатит развивается в среднем через 45 дней после пересадки печени. У 8 из 11 реципиентов трансплантата, заболевших EBV-гепатитом, наблюдавшихся в Медицинском Центре Университета Небраски (США), поражение печени развилось в первые 6 месяцев после пересадки органа. Наибольший риск развития EBV-гепатита отмечается у реципиентов, получавших антилимфоцитарную терапию [58].

ВЭБ может вызывать отторжение инфицированного трансплантата. Группой американских исследователей из Университета Питсбурга EBV-гепатит был диагностирован у 8 из 20 пациентов с отторжением трансплантата печени. Диагноз был подтвержден морфологически и путем выявления генома вируса Эпштейна-Барр в гепатоци-тах. [59]. Ранняя диагностика ЭБВ-гепатита позволяет предотвратить или своевременно начать борьбу с оттор-

жением трансплантата. Группа исследователей из Лос-Анжелеса изучили 61 образец биопсийного материала, полученного от 37 пациентов с EBV-инфекцией трансплантата. Этиология заболевания подтверждалась обнаружением в гепатоцитах ДНК ВЭБ и протеина капси-да вируса Эпштейна-Барр gp220. Наибольшая гистопа-тологическая активность процесса в печени обнаруживалась в биоптатах с максимальными концентрациями ДНК EBV, что дополнительно подтверждало этиологическую роль ВЭБ в развитии гепатита [60].

Среди 24 детей, получивших ортотопическую трансплантацию печени в Гетеборге (Швеция) с 1995 по 2002 гг., гистологически подтвержденный EBV-гепатит развился у двоих. Уровни ДНК ВЭБ у этих больных не отличались от вирусной нагрузки у детей с посттрансфузи-онным лимфопролиферативным синдромом EBV-этиоло-гии, который является давно и хорошо изученным инфекционным осложнением при пересадке органов [61].

Barkholt L. с соавторами (1998) обнаруживали в гепатоцитах ДНК EBV при помощи ПЦР у 30% и антигены EBV иммуногистохимическим методом у 34% реципиентов трансплантата печени. У этих больных на основании морфологического исследования был диагностирован EBV-ге-патит, сопровождавшийся лимфогистиоцитарной и имму-нобластной инфильтрацией [62].

Первичная EBV-инфекция может протекать в виде острой желтушной формы с длительной лихорадкой и положительными реакциями гетерогемагглютинации (без ангины и лимфаденопатии, характерных для инфекционного мононуклеоза). При этом в сыворотке крови определяются антитела к капсидному антигену ВЭБ (EBV VCA), которые появляются в начале первичной инфекции и сохраняются в течение 1 —2 месяцев. В таких случаях желтуха оказывается единственным проявлением острого EBV-гепатита. И, хотя желтушная форма EBV-инфекции встречается редко, проводя дифференциальный диагноз, не следует исключать вирус Эпштейна-Барр из круга инфекционных агентов, способных вызывать поражение печени.

Вариантом EBV-инфекции является острый холестатический гепатит с острым холециститом у детей школьного возраста и взрослых. Морфологические изменения включают в себя некрозы парехимы печени и лимфоцитарную инфильтрацию. ShaukatA. et al. (2005) провели анализ опубликованных клинических примеров, представленных в информационных базах данных MEDLINE and EMBASE. Всего обобщены клинико-лабораторные проявления, касающиеся 24 случаев гепатита с синдромом холестаза у пациентов в возрасте от 1 до 72 лет. Наиболее часто встречающимися клиническими симптомами были: лихорадка (у 72%), желтуха (у 67%) и спленомегалия (у 62% больных). Уровень сывороточных трансаминаз был повышен более чем в 4 раза. Обследование на ВИЧ-инфекцию показало отрицательный результат. В одном случае был отмечен летальный исход вследствие развившейся печеночно-клеточной недостаточности; у остальных больных констатировано полное выздоровление в течение периода наблюдения, составившего от 5 до 1 80, в среднем 30 дней. Описан случай острого EBV-гепатита, сопровождающегося холангитом и эндотелиитом, подтвержден-

ного морфологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в ткани печени, у 77-летнего пациента. Подобные проявления наблюдали и Edoute Y. с соавторами (1998), диагностировавшие тяжелую форму холестатиче-ского EBV-гепатита у 60-летнего мужчины. У больного развилась выраженная желтуха, что потребовало исключить аутоиммунный гемолиз и внепеченочную обструкцию желчевыводящих путей, вызванную злокачественным новообразованием. Все больше исследователей считают, что обследование на маркеры EBV-инфекции должно быть включено в программу обследования детей и взрослых с острым холестатическим гепатитом [63, 64].

EBV может быть причиной развития фульминантного гепатита, который развивается как у больных с иммуно-дефицитами, так и иммунокомпетентных пациентов [65]. Feranchak A. P. et al. (1998) обнаружили в доступной литературе описание 1 6 случаев фульминантного EBV-гепатита с общей летальностью 87%. У остальных больных наступило выздоровление с восстановлением функционального состояния печени. Сами авторы успешно выполнили ортотопическую трансплантацию печени такой пациентке, у которой в течение 2 лет последующего динамического наблюдения отсутствовали какие-либо проявления иммунодефицита, лимфопролиферативного заболевания и т. п. [66]. Описан фульминантный EBV-гепатит и у других иммунокомпетентных пациентов. В большинстве случаев он развивается у молодых мужчин [67].

Однако, острый гепатит Эпштейна-Барр вирусной этиологии далеко не всегда протекает в тяжелой или фульминантной форме. Группой мексиканских авторов описаны клинико-лабораторные проявления острого EBV-гепатита у 9 больных Этиология заболевания подтверждалась обнаружением в сыворотке крови антител класса IgM и IgG против капсидного антигена (anti-EBV VCA IgG), раннего антигена (anti-EBV EA), ядерного антигена (EBV-EBNA), а также обнаружением гетерофильных антител. У всех больных в сыворотке крови и в гепатоци-тах пропунктированных пациентов иммунногистохимиче-скими методами обнаруживался латентный мембранный протеин (LMP1) вируса Эпштейна-Барр. Среди наблюдавшихся пациентов было 6 мужчин и 3 женщины. Средний возраст составил 43,5 лет. У пятерых острый EBV-гепатит протекал с выраженным холестатическим компонентом. Ни у одного больного не было диагностировано тяжелых и фульминантных форм болезни. У всех пациентов заболевание имело осторое течение и закончилось выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени. Подобно многим другим исследователям, авторы делают заключение о необходимости учитывать вирус Эпштейна-Барр при проведении дифференциального диагноза у больных с острым гепатитом (включая и холестатические формы) [68].

По данным Hara S. et al. (2006) при желтушных формах острого EBV-гепатита ДНК EBV выявляется преимущественно в CD3, CD4 и CD8 лимфоцитах, тогда как при инфекционном мононуклеозе у пациентов без желтухи в основном инфицированы В-лимфоциты периферической крови, что указывает на возможное участие Т-лимфоци-тов в развитии тяжелых форм острого EBV-гепатита. Есть

указания на то, что при тяжелых желтушных формах EBV-гепатита инфицированы ЕВ-вирусом именно Т-клетки инфильтрата, а не гепатоциты, в связи с чем возможный механизм повреждения гепатоцитов остается на сегодняшний день до конца неясным. Gruber R. с соавторами (1999) наблюдали прогрессирующее течение EBV-гепатита у исходно здорового 10-летнего греческого мальчика, родившегося от здоровых родителей (не близкородственный брак). Поражение печени развилось после инфекционного мононуклеоза, диагноз Эпштейн-Барр-вирусного гепатита был подтвержден морфологически и вирусологически. Несмотря на проводимое лечение преднизолоном, ациклови-ром и внутривенными иммуноглобулинами, поражение печени прогрессировало, сочетаясь с выраженными признаками иммунодефицитного состояния. У ребенка был выявлен дефект CD3 и CD4 лимфоцитов. Ребенок погиб через 9 месяцев от начала заболевания [69].

Хронический EBV-гепатит может развиваться у имму-нокомпетентных пациентов и имеет низкую степень гистологической активности, уровень гепатоцеллюлярных ферментов и гаммаглутамилтранспептидазы превышает норму не более, чем в 2 раза, при этом соотношение АсАТ/ АлАТ (коэффициент де Ритиса) < 1. У больных с хроническим EBV-гепатитом отмечается сниженный уровень Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми носителями EBV. Есть сведения о том, что клинико-лабораторные проявления хронического гепатита (гепатомегалия, гипер-трансаминаземия, тромбоцитопения) выявляются у 31,8% иммунокомпетентных больных с хронической EBV-инфек-цией. Персистирующий EBV-гепатит может протекать без очерченной клинической симптоматики (отсутствует лихорадка и лимфаденопатия), сопровождается высоким уровнем ЕВ-виремии и обнаружением ДНК EBV в биопта-те печени [70].

По данным Drebber U. et al. (2006), ДНК EBV обнаруживалась в ткани печени у 7 из 68 больных с хроническим гепатитом неустановленной этиологии. В контрольной группе из 20 пациентов с стеатогепатитом ДНК EBV в ткани печени не выявлялась. Клеточный состав инфильтрата был представлен преимущественно CD3 и CD8 лимфоцитами. Описан случай развития хронического EBV-гепатита с длительной желтухой и синдромом исчезновения желчных протоков у 22-х летнего мужчины, что было документировано гистологическим исследованием биопта-та печени. Диагноз подтверждался как ЕВ-виремией, так и детекцией мРНК EBV в ткани печени. Хронический EBV-ге-патит у детей протекает с лихорадкой, гепатоспленомега-лией, тромбоцитопенией и характеризуется мононукле-арной инфильтрацией и умеренным разрастанием соединительной ткани в печени. Все это диктует необходимость учитывать EBV-инфекцию при проведении дифференциального диагноза у больных с хроническим гепатитом неясной этиологии [70, 71].

Хронический EBV-гепатит может протекать под маской аутоиммунного. Chiba Т. с соавторами (2004) наблюдали 22-летнюю женщину, которой был поставлен диагноз хронического аутоиммунного гепатита. На фоне проводимой терапии кортикостероидами состояние больной ухудшилось. Появилась лихорадка, панцитопения и пече-

ночноклеточная недостаточность. При поступлении в клинику университета Чиба (Япония) на основании морфологического исследования биоптата печени был поставлен диагноз: «Хроническая активная EBV-инфекция». Этиология заболевания была подтверждена обнаружением в гепатоцитах маркеров вируса Эпштейна-Барр методами ПЦР и гибридизации «in situ». Несмотря на проводимое лечение, включавшее в себя противовирусные препараты, пациентка скончалась от печеночноклеточной недостаточности через 10 месяцев после постановки окончательного диагноза. Ретроспективное обследование сыворотки крови больной выявило наличие очень высоких титров антител к ВЭБ и ДНК EBV. Авторы делают заключение о том, что пациентка исходно страдала хроническим EBV-гепатитом и предлагают обязательно его исключать при проведении дифференциального диагноза и у больных с подозрением на аутоиммунный гепатит [72].

Кроме того, описано субклиническое течение врожденного первично-хронического EBV-гепатита (подтвержденного морфологически и вирусологически) у детей раннего возраста. [73].

Интересным представляется сравнительный анализ особенностей течения Эпштейна-Барр вирусного гепатита с цитомегаловирусным у иммунокомпетентных взрослых, проведенной группой японских авторов. Было показано, что EBV гепатит встречается у более молодых пациентов, на его фоне чаще наблюдаются лимфаденопатия, кашель, поражения ротоглотки, по сравнению с CMV-ге-патитом. В то же время, количество лейкоцитов, атипичных мононуклеаров, уровни щелочной фосфатазы, гам-маглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы и С-ре-активного белка в периферической крови у больных с Эпштейн-Барр вирусным гепатитом не отличались от таковых у пациентов с ЦМВ-гепатитом. Другой группой японских исследователей не было выявлено достоверных различий между клинико-лабораторными проявлениями EBV и CMV-гепатита у иммунокомпетентных взрослых. Лишь лимфаденопатия при ЭБВ-гепатите встречается чаще (р < 0,01), а боли в эпигастральной области — реже, чем при цитомегаловирусном (р<0,05), а количество моноцитов в периферической крови больных с ЦМВ-ге-патите выше (р <0,01). Для обеих групп больных было характерны низкие уровни CD4 и высокие — CD8 в периферической крови. У 25% больных, получавших антиби-отикотерапию, на фоне Эпштейн-Барр-вирусного поражения печени развилась тяжелая экзантема, носившая эритематозный характер, чего не наблюдалось у пациентов с CMV-гепатитом [74].

Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при EBV-инфекции ганцикловира. Adams L. A. et al. (2006) приводят описание успешного лечения 2 больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит EBV-этиологии. LangnasA.N. с соавторами (1994) комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного ВЭБ-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2 погибли от прогрессирующей EBV-инфекции на фоне цитостатической терапии. Barkholt L. с

соавторами (2005) также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при Эпштейн-Барр вирусном гепатите на фоне лечения ганцикловиром у реципиента трансплантата печени [75].

В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-СЭ20 мо-ноклональные антитела, при хроническом EBV-гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня гепатоцеллюлярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени.

ЕВ-вирус может быть причиной развития ЦП. Так, маркеры активно текущей EBV-инфекции были выявлены у 31 из 64 пациентов с ЦП неустановленной этиологии, в том числе у 11 из — в сочетании с маркерами текущей CMV-инфекции (еще у 12 человек имела место текущая CMV-инфекция). Высказывается предположение о возможной этиологической роли EBV в генезе атрезии желчевыводящих путей [76].

В настоящее время появились предположения о том, что EBV может вызывать развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Группой китайских исследователей была определена распространенность ВЭБ у больных с ГЦК. С этой целью были обследованы образцы ткани печени 115 больных с ГЦК и 26 больных без гепатоцеллюлярной карциномы. При помощи ПЦР и иммуногистохимических методов EBV был обнаружен в гепатоцитах у 28,2% больных с гепатоцеллюлярной карциномой, что было достоверно чаще, чем у больных без ГЦК (8%). Авторы предполагают, что вирус Эпштейна-Барр может играть роль в карциногенезе печени [77].

Подобное предположение высказывают и американские исследователи из Техасского Университета, впервые в мире описавшие EBV-индуцированную лимфоэпители-омоподобную гепатоцеллюлярную карциному (LELC) у 39-летней женщины латиноамериканского происхождения. LELC представляет собой недифферинцированную гепатоцеллюлярную карциному с плотной лимфоидной стромой. Гистологическое исследование показало, что у больной сформировались многочисленные узлы в печени с увеличенными периаортальными и портакавальными лимфоузлами. Узлы печени оказались метастазами, исходящими из плотного лимфоидного инфильтрата. При этом в клетках как первичной опухоли, так и метастазов была обнаружена ДНК EBV. Больная скончалась от печеночноклеточной недостаточности через 6 недель от момента установления диагноза [78].

Группой японских авторов также высказано предположение о том, что ЕВ-вирус может вызывать формирование первичного рака печени. Однако, существует мнение об отсутствии прямой этиологической роли вируса Эпш-тейна-Барр в формировании гепатоцеллюлярной карциномы. Калифорнийские исследователи обследовали 41 больного с ГЦК на наличие EBV-инфекции несколькими методами: гибридизации «in situ», иммуногистохимиче-скими и полимеразной цепной реакции. Из 41 пациента у 16 (39%) в сыворотке крови был обнаружен HBsAg, у 9 (31%) из 29 обследованных — HCV. Таким образом, в

целом 22 (53%) из 41 больного с ГЦК были серопозитив-ны в отношении HBV и/или HCV.

При этом, лишь у 1 пациента нуклеотидные последовательности EBV были обнаружены методом гибридизации «in situ». Иммуногистохимические реакции выявили в гепатоцитах у двоих ядерный антиген (EBNA), у одного ранний антиген (ЕА) и ни у одного — латентный мембранный протеин (LMP) вируса Эпштейна-Барр. Методом ПЦР в клетках печени ни у одного из 41 пациентов с ГЦК не были выявлены нуклеотидные последовательности, кодирующие синтез EBNA и LMP EBV . Не были найдены в гепатоцитах больных и какие-либо другие гены вируса Энштейна-Барр. Интересно, что среди EBV-позитивных больных с ГЦК были, в основном, лица азиатского происхождения. Все вышеизложенное позволило авторам отрицать этиологическую роль EBV в формировании ГЦК, по крайней мере у американских больных [79].

К подобному заключению пришли и исследователи из Нидерландов, протестировавшие на наличие EBV биопта-ты печени 16 голландских пациентов с ГЦК. Ни в одном из образцов методами ПЦР, иммуногистохимии и гибридизации «in situ» не было обнаружено ни одного маркера вируса Эпштейна-Барр [80].

Таким образом, спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы установлен один из механизмов развития цитолиза гепатоцитов при гепатите Эпштейна-Барр вирусной этиологии. Все большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV при проведении дифференциального диагноза у иммунокомпромети-рованных и иммунокомпетентных больных с различными поражениями печени. Все это позволяет считать вирус Эпштейна-Барр несомненным гепатотропным патогеном и требует накопления и периодического переосмысления информации о его роли в гепатологии.

HHV6 и ИИУ7-гепатиты

В последние годы все больше внимания уделяется инфекции, вызываемой вирусом герпеса 6 типа (HHV6) и вирусом герпеса 7 типа (HHV7). Как следует из многочисленных клинических примеров, приводимых различными авторами, HHV6- и ННV7-инфекция у лиц, перенесших трансплантацию солидных органов или костного мозга, проявляется лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью, пневмонией, энцефалитом, поражением костного мозга и гепатитом. Этиология заболевания при этом подтверждается при помощи всех существующих методик. HHV-6, кроме того, способен сам оказывать иммуносуп-рессивное действие и утяжелять течение гепатита, вызванного цитомегаловирусом и другими патогенами у реципиентов трансплантатов. При этом, HHV-6 инфекция (в том числе и гепатит) может протекать малосимптомно, что повышает роль лабораторных методов диагностики [81].

Описано развитие острого холестатического безлихорадочного ННV6-гепатита у лиц, подвергшихся трансплантации солидных органов. По данным Griffiths P. D. et al. (1999) CMV- и ННV6-инфекция выявляются в 47 и 32% соответственно, у пациентов, перенесших транс-

плантацию печени, и ассоциируются с отторжением трансплантата [82].

Cacheux W. et al. (2005) приводят описание двух случаев фульминантного HHV6-гепатита у взрослых иммуно-компетентных лиц. Диагноз подтверждался выявлением высокой концентрации ДНК HHV6 в гепатоцитах. В обоих случаях применялась терапия ганцикловиром, в одном из них потребовалось проведение ортотопической трансплантации печени. По данным Harma M. et al. (2003) антигены HHV6 были обнаружены в ткани печени и моно-нуклеарах периферической крови методом ИФА у 12 из 1 5 больных фульминантным гепатитом неустановленной этиологии. Гистологическая картина поражения печени характеризовалась, помимо прочего, массивной лимфо-цитарной инфильтрацией портальных трактов. В исследовании Ishikawa K. et al. (2002) ННV6-инфекция была диагностирована у 7 из 11 пациентов с фульминантным гепа-тиом неустановленной этиологии (5 детей и 2 взрослых). ДНК HHV6 выявлялась в ядрах, а поверхностный антиген HHV6 — в цитоплазме гепатоцитов. HHV6 является причиной развития хронического гепатита. По данным Ozaki Y. et al. (2001) anti-HHV6 IgM выявлялись в сыворотке крови у 2 из 9 детей с хроническим гепатитом неустановленной этиологии, тогда как в группе сравнения из 22 детей с хроническими поражениями печени известной этиологии anti-HHV6 IgM не обнаруживались ни у одного пациента. Tajiri H. et al. (1997) описан случай гистологически подтвержденного HHV6-гепатита у 20-месячного мальчика [83]. По другим данным частота выявления антител к HHV6 не имела различий среди больных, перенесших трансплантацию сердца, с признаками гепатита, без признаков гепатита и среди здоровых лиц группы контроля [84]. Существуют данные об этиологической роли HHV6 в развитии гигантоклеточного гепатита новорожденных. Диагноз устанавливается на основании присутствия многоядерных гигантских клеток, являющихся производными гепатоцитов. Заболевание часто принимает фульминантную форму, может развиваться быстропрогрессирующий цирроз печени или протекать с аутоиммунным компонентом [85].

Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что вирусы герпеса человека 6 и 7 типа могут вызывать как острый, так и хронический гепатит у различных категорий больных. Однако, учитывая то, что эти возбудители стали предметом пристального внимания исследователей относительно недавно, многие вопросы остаются нерешенными и требуется дальнейшее изучение проблемы.

Влияние вирусов семейства герпеса на течение и исходы ХГВ и С

Изучается влияние вирусов семейства герпеса на течение и исходы хронических вирусных гепатитов. Первыми этой проблемой заинтересовались трансплантологи.

Так, по данным Singh N. et al. среди пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу HCV цирроза печени (HCV-ЦП), степень выраженности фиброза трансплантата были достоверно выше у ННV6-позитивных больных по сравнению с ННV6-негативными лицами (1,5 и 0,3 балла по шкале Knodell, соответственно). Лечение ганцикловиром при сочетанной НСV/СМV/ННV6-ин-фекции у таких больных приводило как к снижению ин-

декса гистологической активности Knodell с 6,9 до 5,2 баллов, так и к снижению степени фиброза печени с 0,44 до 0,12 баллов [86]. Humar A. et al. (2002) было показано, что у пациентов, подвергшихся трансплантации печени по поводу HCV-ЦП, при наличии текущей CMV-или ННV6-инфекции степень фиброза печени оказывается выше, чем у пациентов с отрицательными результатами обследования на CMV и HHV6 (1,67 и 0,56 балла; 1,18 и 0,55 балла соответственно) [87]. В исследовании Chopra K. В. et al. (2003) у инфицированных CMV пациентов, которым была выполнена трансплантация печени по поводу HCV-ЦП, имела место более выраженная прогрессия фиброза печени, чем у CMV-негативных пациентов (фиброз печени был зарегистрирован в среднем через 29 и 53 месяца, соответственно) [88]. По данным Razonable R. R. et al. (2002) отторжение трансплантата у таких пациентов отмечается достоверно чаще (в 48% случаев, по сравнению с 17% случаев у CMV-негативных пациентов) [89]. Rosen H. R. et al. установлено, что ЦП развивается у половины больных, перенесших пересадку печени по поводу HCV-ЦП, у которых после трансплантации отмечалась СМ-виремия, по сравнению с 11% у пациентов с отсутствием СМ-виремии [90]. В то же время Nebbia G. et al. (2007) не выявлено взаимного влияния на репликацию HCV и CMV у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу HCV-ЦП [91].

По данным Shen L. et al. (1996) текущая CMV-инфек-ция, документируемая выявлением anti-CMV IgM в сыворотке крови, была отмечена у 1,79% взрослых пациентов с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии. Симптомы интоксикации, гепатомегалия, а также степень активности сывороточных трансаминаз и изменения со стороны желчного пузыря при УЗИ чаще отмечались в группе больных со смешанной инфекцией (вирусный гепатит/CMV) [92].

Заключение

Таким образом, вирусы семейства герпеса с полным основанием могут быть отнесены к гепатотроп-ным, хотя фундаментальных работ, посвященных данной проблеме, недостаточно. Среди имеющихся источников многие являются клиническими примерами, в которых приводятся описание гепатита у одного или нескольких больных. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы герпетических гепатитов у детей и взрослых. Как видно наибольшее число проведенных в разных странах исследований посвящены проблеме CMV-инфек-ции. ЦМВ-гепатит описан не только у иммунокомпроме-тированных, но и у иммунокомпетентных больных, встречаются врожденные и приобретенные формы болезни, она может иметь как острое, так и хроническое течение. В ряде случаев цитомегаловирус может вызывать развитие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени. Имеются данные об увеличении числа случаев CMV- гепатита в последние годы по данным некоторых клиник. Однако, многие эпидемиологические, клинические, иммунологические аспекты, вопросы патогенеза ци-

томегаловирусного поражения печени до сих пор остаются не ясными. Проблема нуждается в дальнейшем изучении, до настоящего времени отсутствует единое понимание места и роли CMV в генезе поражений печени и желчевыводящих путей. Хотя некоторые исследователи предлагают считать CMV гепатотропным вирусом, другие авторы традиционно продолжают рассматривать CMV как инфекционный агент, поражающий преимущественно желчевыводящие пути и не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов и ЦП. В то же время не решенным остается вопрос о роли CMV в генезе пороков развития желчевыводящих путей (атрезия, гипоплазия, кисты) и поражений печени у таких больных.

Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и ге-патоцеллюлярной карциномы. В последние годы установлен один из механизмов развития цитолиза гепатоцитов при гепатите Эпштейн-Барр вирусной этиологии. Все большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV при проведении дифференциального диагноза у иммунокомпрометированных и им-мунокомпетентных больных с различными поражениями печени. Все это также позволяет считать вирус Эпштей-на-Барр несомненным гепатотропным патогеном и требует дальнейшего изучения его роли в гепатологии.

Другие инфекционные агенты (HSV,2, HHV6, HHV7) как причина развития гепатита в литературе упоминаются реже, чем CMV и EBV. HSV-гепатит, хотя и является нечастой патологией, но имеет определенное клиническое значение. Однако, детального и глубокого изучения прогностических факторов о предрасположенности тех или иных категорий пациентов к развитию данного заболевания до сих пор не было сделано. Приводятся описания острых, в т. ч. злокачественных, и хронических HHV6-re-патитов с возможностью формирования цирроза печени. Вирусы герпеса человека 6 и 7 типа могут вызывать как острый, так и хронический гепатит у различных категорий больных. Однако, учитывая то, что эти возбудители стали предметом пристального внимания исследователей относительно недавно, многие вопросы остаются нерешенными и требуется дальнейшее изучение проблемы. Имеются даже единичные сообщения о VZV-гепатите. Учитывая доказанную гепатотропность VZV и то, что у большинства больных с ветряной оспой и опоясывающим герпесом функциональное состояние печени не исследуется, часть случаев VZV-гепатита может оставаться недиагностированной.

Отдельно обозначена проблема, на которую первыми обратили внимания трансплантологии — микст инфекция герпетических вирусов и вирусов гепатита, которая, как считают большинство исследователей, утяжеляет течение гепатита, приводит к ускорению фиброзирования и цир-розирования печени. Следует особо подчеркнуть, что в силу недостаточной изученности гепатитов, вызываемых вирусами семейства герпеса, до настоящего времени остаются не разработанными эффективные схемы терапии данных заболеваний.

Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что проблема герпетических гепатитов имеет несомненную акту-

альность, однако в связи с неясностью многих ее аспектов, она нуждается в пополнении фактическими материалами и периодическом осмыслении.

Литература:

1. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 809 с.

2. Etiological, clinical and laboratory data of post-transfusion hepatitis: a retrospective study of 379 cases from 53 Italian hospital / G. Gusti et al.//Infection. — 1987.— V. 15. — P. 111 — 114.

3. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review / B. Kaufman et al. // Clin. Infect. Dis. — 1997, Mar. — V. 24 (3). — P. 334—338.

4. Fatal hepatic failure secondary to acute herpes simplex virus infection / J. Sevilla et al. //J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2004, Oct. — V. 26 (10). — P. 686—688.

5. Adult-onset herpes simplex virus hepatitis with diffuse myofibroblast-ic transformation of hepatic stellate cells (Ito cells) in non-necrotic areas / M. Toi et al. // Pathol. Int. — 2001, Apr. — V. 51 (4). — P. 288—292.

6. Herpes simplex viral hepatitis in adults: two case reports and review of the literature / R.A.Chase et al.//Rev. Infect. Dis. — 1987, Mar-Apr. — V. 9 (2). — P. 329—333.

7. Herpes simplex virus hepatitis after solid organ transplantation in adults / S. Kusne et al.//J. Infect. Dis. — 1991, May. — V. 163 (5). — P. 1001 — 1007.

8. Hepatitis due to herpes simplex virus in marrow-transplant recipients / J. R.Johnson et al. // Clin. Infect. Dis. — 1992, Jan. — V. 14 (1). — P. 38—45.

9. Fatal herpes simplex hepatitis type 2 in a post-thymectomized adult / N. Takebe et al.//Gastroenterol. Jpn. — 1993, Apr. — V. 28 (2). — P. 304—311.

10. Fulminant, acyclovir-resistant, herpes simplex virus type 2 hepatitis in an immunocompetent woman / T. Czartoski et al. // J. Clin. Microbiol. — 2006, Apr. — V. 44 (4). — P. 1584—1586.

11. Frederick D. M. Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously healthy pregnant woman. A case report / D. M. Frederick, D. Bland, Y. Gollin //J. Reprod. Med. — 2002, Jul. — V. 47 (7). — P. 591—596.

12. Kang A. H. Herpes simplex hepatitis in pregnancy: a case report and review of the literature / A. H. Kang, C. R. Graves // Obstet. Gynecol. Surv. — 1999, Jul. — V. 54 (7). — P. 463—468.

13. Farr R. W. Fulminant hepatitis during herpes simplex virus infection in apparently immunocompetent adults: report of two cases and review of the literature / R. W. Farr, S. Short, D. Weissman // Clin. Infect. Dis. — 1997, Jun. — V. 24 (6). — P. 1191—1194.

14. Gestational herpes simplex virus hepatitis / H. Yaziji et al. // South. Med. J. — 1997, Mar. — V. 90 (3). — P. 347—351.

15. Neonatal herpes simplex hepatitis with favorable outcome after treatment with acyclovir / H. Pilorget, C. Estoup, J. B. Mariette, A. Fomaintraux //Arch. Pediatr.— 1994, Sep. — V. 1 (9).— P. 822—825.

16. Three cases of neonatal herpes simplex virus infection presenting as fulminant hepatitis / N. Benador et a l. // Eur. J. Pediatr. — 1990, May. — V. 149 (8). — P. 555—559.

17. Pathogenetic tropism of varicella-zoster virus to primary human hepatocytes and attenuating tropism of Oka varicella vaccine strain to neonatal dermal fibroblasts / K. Shiraki et al. // http://www.med-scape.com/medline/publicationbrowser/1 23?pmid=14673767 // J. Infect. Dis. — 2003. — V. 188 (12). — P. 1875—1877.

1 8. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients: four cases and a review of the literature / T. Fehr, W. Bossart, C. Wahl, U. Binswanger // http://www.medscape.com/medline/ publicationbrowser/l 23?pmid=1 1 889440 // Transplantation. — 2002. — V. 73 (4). — P. 608—611.

1 9. Disseminated varicella infection in adult renal allograft recipients: role of mycophenolate mofetil / R. Lauzurica et al. // http://www.med-scape.com/medline/publicationbrowser/123?pmid=12962784 // Transplant. Proc. — 2003. — V. 35 (5). — P. 1758—1759.

20. Successful treatment with foscarnet for disseminated varicella-zoster infection after reduced intensity stem cell transplantation in a case of relapsed refractory central nervous system lymphoma / Y. Aoyama et al. // Rinsho Ketsueki. — 2003. — V. 35 (5). — P. 451—455.

21. Fulminant hepatitis due to varicella zoster virus in a girl with acute lymphoblastic leukemia in remission: report of a case and review /

B. Mantadakis et al.//J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2005.-V. 27 (10).- P. 551-553.

22. Feldman S. Incidence andnatural history of chemically defined varicella-zoster virus hepatitis in children and adolescents / S. Feldman, J. D. Grout, M. E. Andrew//Scand. J. Infect. Dis. - 1997. - V. 29 (1). - P. 33-36.

23. Cytomegalovirus as a hepatotropic virus / S. Varani, M. P. Landini // Clin. Lab. - 2002. - V. 48. - P. 39-44.

24. Acute cholestatic hepatitis by cytomegalovirus in an immunocompetent patient resolved with ganciclovir / C. Serna-Higuera, M. Gon-zaloez-Garcia, J. M. Milicua, V. Munoz //J. Clin. Gastroenterol. -1999. - V. 29 (3). - P. 276-277.

25. Aetiology of acute hepatitis in Malaysia / D. S. Tan et al. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health.- 1986.- V. 7 (2).-P. 205-208.

26. Granulomatous hepatitis in cytomegalovirus infection in healthy adults / M. Bentata-Pessayre et al. // Ann. Med. Interne (Paris). -1987. - V. 138 (5). - P. 353-357.

27. Балаян М. С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь. -M.: Амипресс, 1999. - 304 c.

28. Polymerase chain reaction for the early diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in liver transplant patients / L. M. Barkholt et al.// Clin. Diagn. Virol. - 1995.- V. 4 (2).- P. 121-134.

29. Liver pathology in children with AIDS: a comparison between the South American and North American population / R. A. Morotti et al.// Pediatr. Pathol. Mol. Med. - 2001. - V. 20 (6). - P. 537-545.

30. CMV hepatitis after liver transplantation: incidence, clinical course, and long-term follow-up / D.Seehofer et al.//Liver. Transpl.-2002. - P. 1138-1146.

31. Fibrossing cholestatic hepatitis-like syndrome in hepatitis B virusnegative and hepatitis C virus-negative renal transplant recipients / Munoz de-Bustillo et al. //Am. J. Kidney. Dis. - 2001. - V. 38. -P. 640-645.

32. Fibrosing cholestatic hepatitis in renal transplant recipient with CMV infection: a case report / S. K. Agarwal et al. // Int. Urol. Nephrol. - 2004. - V. 36. - P. 433-435.

33. Vanstape M. Cytomegalovirus hepatitis: a histological and immuno-histochemical study / M. Vanstapel, V.J. Desmet// Appl. Pathol. -1983. - V. 1 (1). - P. 41-49.

34. Ten Napel H. H. Cytomegalovirus hepatitis in normal and immune compromised hosts / H. H.Ten Napel, H.J. Houthoff, T. H. The // Liver. - 1984.- V. 4 (3). - P. 184-194.

35. Pretransplantation risk factors graft loss after liver transplantation in cirrhotic patients; effect of cytomegalovirus serologic status / J. M. Castellvi et al. // Transpl. Int. - 2004. - V.17. - P. 131-137.

36. Foscarnet therapy for congenital cytomegalovirus liver fibrosis following prenatal ascite / G. Nigro et al. //J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2004. - V. 15. - P. 325-329.

37. Demonstration of IgG EA (early antigen) and IgM MA (membrane antigen) antibodies in CMV infection of healthy infants and in those with liver disease / Y. Numazaki et al.//J. Pediatr. - 1980.-V. 97 (4) - P. 545-549.

38. Антонов О. В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей / О.В.Антонов, И. В. Антонова, О. В. Добаш // Детские инфекции. - 2005. -№ 2. - С. 64-66.

39. de Carvalho E. Extrahepatic biliary atresia: current concepts and future directions / E. de Carvalho, C. A. Ivantes, J. A. Bezerra// J. Pediatr. (Rio. J.). - 2007. - V. 83. - P. 105-120.

40. The viral association of neonatal cholestasis in Sweden: a possible link between cytomegalovirus infection and extrahepatic biliary atresia / B. Fischleret al.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1998. - V. 27. - P. 57-64.

41. Neontal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with cytomegalovirus infection in twins / M. H. Hart et al. // Am. J. Dis. Child. - 1991. - V. 145. - P. 302-305.

42. Hsu H. Y. Is extrahepatic biliary atresia related to viral infections? // Acta. Paediatr. Taiwan. - 2002. - V. 43. - P. 79-81.

43. Quantitative evaluation of cytomegalovirus DNA in infantile hepatitis / T. Funato et al. //J. Viral. Hepat. - 2001. - V. 8. - P. 21 7-222.

44. Clinical features of liver failure in children / S. S. Zhu et al.// Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. -2004. - V. 18. - P. 366-369.

45. Cytomegalovirus-associated neonatal hepatitis / M. W. Lai et al. // Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. - 1 992. - V. 33 (4). - P. 264-272.

46. Внутриутробные инфекции в структуре заболеваемости и смертности новорожденных городского клинического перинатального центра / С. Г.Дроздова и др. //Детские инфекции. — 2004.- № 1. — С. 60—62.

47. Liyer findings in infantile cytomegalovirus infection: similarity to ex-trahepatic biliary obstruction / M. Lurie, I. Elmalach, L. Schuger, Z. Weintraub // Histopathology. — 1987. — V. 1 1 (11). — P. 1171 — 1180.

48. Perinatal cytomegalovirus hepatitis: to treat or not to treat with ganciclovir / Z. Vancikova et al. //J. Paediatr. Child. Health. — 2004. — V. 40. — P. 444—448.

49. Cytomegalovirus hepatitis confirmed by in situ hybridization in 3 immunocompetent infants / H. Tajiri et al. // Scand. J. Infect. Dis. — 2001. — V. 33 (10). — P. 790—793.

50. Comparison between cytomegalovirus hepatitis and Epstein-Barr virus hepatitis in healthy adults / N. Takeda et al. // Kansenshogaku Zasshi. — 2000. — V. 74 (10). — P. 828—833.

51. Markin R. S. Manifestations of Epstein-Barr virus-associated disorders in liver// Liver. — 1994. — V. 14 (1). — P. 1 — 13.

52. Crum N. F. Epstein Barr virus hepatitis: case series and review // South. Med. J. — 2006.

53. Primary infection with Epstein-Barr virus in a 77-year-old patient with B symptoms and hepatitis — a case report / U. Drebber et al. // Z.( Gastroenterol. — 2006. — V. 44. — P. 387—390.

54. Mendez-Sanchez N. Infectious mononucleosis hepatitis: a case-report / N. Me ndez-Sa nchez, M. Uribe // Ann. Hepatol. — 2004. — V. 3 (2). — P. 75—76.

55. Epstein-Barr virus hepatitis associated with icterus — a case report / P. Canovic, O. Gajovic., Z. Todorovic, Z. Mijailovic // Med. Pregl. —

2006.— V. 59. — P. 179—182.

56. Manganese superoxide dismutase-inhibiting autoantibodies in chol.estatic Epstein-Barr viral hepatitis / L. Schaade, R. Meilicke, S. Büttgen, K. Ritter // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1998. — V. 123 (49). — P. 1478—1482.

57. Hinedi T. B. Cholestatic hepatitis induced by Epstein-Barr virus infection in an adult / T. B. Hinedi, R. S. Koff//Dig. Dis. Sci. — 2003. — V. 48 (3). — P. 539—541.

58. Epstein-Barr virus hepatitis after liver transplantation / A. N. Lang-nas et al. // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — V. 89. — P. 1066— 1070.

59. Allograft liverbiepsy in patients with Epstein-Barr virus-associated posttransplant lymphoproliferative disease / P. Randhawa et al.// Am. J. Surg. Pathol. — 2001. — V. 25 (3). — P. 324—330.

60. Epstein-Barr virus infection in liver transplantation patients: correlation of histopathology and semiquantitative Epstein-Barr virus-DNA recovery using polymerase chain reaction / N. S. Alshak et al. // Hum. Pathol. — 1993. — V. 24 (12). — P. 1306—1312.

61. Epstein-Barr viremia levels after pediatric liver transplantation as measured by real-time polymerase chain reaction / C. Kullberg-Lindh et al. // Pediatr. Transplant. — 2006. — V. 1 0 (1 ). — P. 83—89.

62. Polymerase chain reaction and in situ hybridizatioiToTEpsteinBanua-rus in liver biopsy specimens facilitate the diagnosis of EBV hepatitis after liver transplantation / L. Barkholt et al.//Transpl. Int.— 1998. — V. 11 (5). — P. 336—344.

63. Severe cholestatic jaundice induced by Epstein-Barr virus infection in the elderly / Y. Edoute et al.//J. Gastroenterol. Hepatol.— 1998. — V. 13 (8). — P. 821—824.

64. Hinedi T. B. Cholestatic hepatitis induced by Epstein-Barr virus infection in an adult / T. B. Hinedi, R. S.Koff // Dig. Dis. Sci. — 2003. — V. 48. — P. 539—541.

65. EBV-induced fulminant hepatic failure: favorable outcome after liver transplantation / J. Dumortier et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. —

2007. — V. 31. — P. 725—728.

66. Fulminant Epstein-Barr viral hepatitis: orthotopic liver transplantation and review of the literature / A. P. Feranchak et al. // Liver. Transpl. Surg. — 1998. — V. 4. — P. 469—476.

67. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject / F. Ader et al.//Med. Mal. Infect. — 2006.— V. 36 (7). — P. 396—398.

68. Hepatic manifestations of Epstein-Barr viral infection / N. Me ndez-Sa nchez, C. Aguilar-Dominguez, N. C. Chavez-Tapia, M. Uribe// Ann. Hepatol. — 2005. — V. 4 (3). — P. 205—209.

69. Atypical CD3+ CD4(low) cell population in a boy with fatal EBV-in-fection / R. Gruber et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1999. — V. 118 (1). — P. 74—78.

70. Persisten hepatitis associated with chronic active Epstein-Barr virus infection / A. Yuge et al.//Pediatr. Infect. Dis. J. - 2004.-V. 23. - P. 74-46.

71. Chronic hepatitis associated with Epstein-Barr virus infection in an infant / K. Tanaka et al. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1986. — V. 5. - P. 467-471.

72. Fatal chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking autoimmune hepatitis / T. Chiba et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2004. - V. 16 (2). - P. 225-228.

73. Pohl-Koppe A. Subclinical course of Epstein-Barr virus infection in infants with transient hepatitis / A. Pohl-Koppe, M.Gabriel// Monatsschr. Kinderheilkd. - 1990. - V. 138 (7). - P. 374-376.

74. Comparison between sporadic cytomegalovirus hepatitis and Ep-stein-Barr virus hepatitis in previously healthy adults / S. Watanabe et al. // Liver. - 1997. - V. 17 (2). - P. 63-69.

75. Barkholt L. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver transplantation / L. Barkholt, A. Linde, K. I. Falk//Transpl. Int. - 2005.- V. 1 8 (7). - P.835-843.

76. Weaver L. T. The association of extrahepatic bile duct atresia and neonatal Epstein-Barr virus infection / L. T. Weaver, R. Nelson, T. M. Bell//Acta. Paediatr. Scand.- 1984.- V. 73. - P. 155157.

77. Epstein-Barr virus in hepatocellular carcinogenesis / W. Li et al. // World J. Gastroenterol. - 2004. - V. 10 (23). - P. 3409-3413.

78. Hepatocellular lymphogpitheiioma-like carcinoma associated with epstein barr virus: a hitherto unrecognized entity / M. W. Si et al. // Diagn. Mol. Pathol. - 2004. - V. 13 (3). - P. 183-189.

79. No direct role for Epstein-Barr virus in American hepatocellular carcinoma / P. G. Chu, Y. Y. Chen, W. Chen, L. M. Weiss // Am. J. Pathol. -2001. - V. 159 (4). - P. 1287-1292.

80. No role for Epstein-Barr virus in Dutch hepatocellular carcinoma: a study at the DNA, RNA and protein levels / A. zur Hausen et al. // J. Gen. Virol. - 2003. - V. 84 (Pt 7). - P. 1863-1869.

81.Dockrell D. H. Human herpesvirus-6 and -7 in transplantation / D. H. Dockrell, C. V. Paya//Rev. Med. Virol. - 2001.- V. 1 1 (1). - P. 23-36.

82. Human herpesviruses 6 and 7 as potential pathogens after liver transplant: prospective comparison with the effect of cytomegalovirus / P.D.Griffiths et al. // J. Med. Virol. - 1999.- V. 59. -P. 496-501.

83. Chronic hepatitis in an infant, in association with human herpesvirus-6 infection / H. Tajiri et al.//J. Pediatr. - 1997.- V. 1 3 1. -P. 473-475.

84. Human herpesvirus-6 infection and hepatitis following heart transplantation / C. Robert, H. Agut, F. Lunel-Fabiani, P. Leger // Med. - 1994. - V. 23. - P. 1209-1210.

85. Postinfantile giant cefThepatitis with autoimmune features following a human herpesvirus 6-induced adverse drug reaction / T. Kuntzen et al.//Eur. J.Gastroenterol Hepatol. - 2005.- V. 1 7 (10).-P. 1131-1134.

86. Impact of human herpesvirus-6 on the frequency and severity of recurrent hepatitis C virus hepatitis in liver transplant recipients / N. Singh et al. // Clin. Transplant. - 2002. - V. 16. - P. 92-96.

87. Interactions between cytomegalovirus, human herpesvirus-6, and the recurrence of hepatitis C after liver transplantation / A. Humar et al. // Am. J. Transplant. - 2002. - V. 2. - P. 461-466.

88. Progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C after orthotopic liver transplantation / K. B. Razonable et al.// Transplantation. - 2003. - V. 76. - P. 1487-1491.

89. The pathogenesis of hepatitis C virus is influenced by cytomegalovirus / R. R. Razonable et al. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - V. 35. -P. 974-981.

90. Cytomegalovirus viremia: risk factor for allograft cirrhosis after liver transplantation for hepatitis / C. H. R. Rosen et al.//Transplantation. - 1997. - V. 64. - P. 721 -726.

91. Exploring the bidirectional interactions between human cytomega-lovirus and hepatitis C virus replication after liver transplantation / G. Nebbia et al. // Liver. Transpl. - 2007. - V. 13. - P. 130-135.

92. Shen L. An analysis of CMV infection in 115 cases with viral hepatitis / L. Shen, L. Zgang, X. Zhang // Zhonghua. Yu. Fang. Yi. Xue. Za. Zhi. - 1996. - V. 30. - P. 157-159.