КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИНА

1. Кристаллическая форма соединения формулы (I)
или его таутомер, или их комбинация.
2. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой А, формой В, формой С, формой G, формой Н, формой I или их комбинацией.
3. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой А, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0.2°, 13,38°±0.2°, 19,73°±0.2°, 20,18°±0.2°, 20,90°±0.2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2° и 29,01°±0,2°.
4. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой А, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2° и 29,01°±0,2°.
5. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой А, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 9,73°±0,2°, 11,14°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 23,20°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2°, 29,01°±0,2°, 29,84°±0,2°, 30,78°±0,2° и 31,68°±0.2°.
6. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой А, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 162,3°С±3°С.
7. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°.
8. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой В имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19.65°±0,2°, 20.26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25.01°±0,2°, 26.19°±0,2°, 26,61°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,78°±0,2°, 30,13°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2° и 32,45°±0,2°.
9. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой В имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 14,62°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0,2°, 19.08°±0,2°, 19.65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,07°±0,2°, 22.45°±0,2°, 24.80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 25,45°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2°, 27.85°±0,2°, 28.15°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,35°±0,2°, 29,78°±0,2°, 30,13°±0,2°, 30.51°±0,2°, 31.29°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2°, 32,45°±0.2° и 35,41°±0.2°.
10. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой В, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 165,8°С±3°С.
11. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0.2°, 13,25°±0.2°, 16,00°±0.2°, 17,27°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°.
12. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2° и 32,22°±0,2°.
13. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 10,42°±0,2°, 10,69°±0,2°, 12,04°±0,2°, 13,25°±0,2°, 13,56°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17.27°±0,2°, 19,61°±0,2°, 19,86°±0,2°, 20,02°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21.92°±0,2°, 22,17°±0,2°, 22,29°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 24.35°±0,2°, 24,96°±0,2°, 25,10°±0,2°, 26,39°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27.25°±0,2°, 27,64°±0,2°, 29,41°±0,2°, 29,90°±0,2°, 30,31°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2°, 32,22°±0,2°, 32,96°±0,2°, 33,71°±0,2°, 34,11°±0,2°, 34,88°±0,2°, 36,23°±0,2° и 36,46°±0,2°.
14. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой С, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 172,6°С±3°С.
15. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 16,47°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 28,11°±0,2°и 30,27°±0.2°.
16. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,99°±0,2°, 10,30°±0,2°, 16,47°±0,2°, 17,30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 23,58°±0,2°, 25.66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 27,18°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28.40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30,27°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,42°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33.34°±0,2°.
17. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,07°±0,2°, 7,80°±0,2°, 9,99°±0,2°, 10,30°±0,2°, 11,14°±0,2°, 14.20°±0,2°, 15,36°±0,2°, 16,47°±0,2°, 17,30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 19,73°±0,2°, 19.85°±0,2°, 20,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 23,58°±0,2°, 23,83°±0,2°, 24,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 27,18°±0,2°, 27,79°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30,27°±0,2°, 30,66°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,11°±0,2°, 32,42°±0,2°, 32,76°±0,2°, 33,11°±0.2° и 33,34°±0.2°.
18. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 134,3°С±3°С.
19. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2° и 26,58°±0.2°.
20. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой Н имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18.32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21.48°±0,2°, 22,60°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25.82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27.78°±0,2°, 31,69°±0,2° и 31,98°±0,2°.
21. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой Н имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 15,83°±0,2°, 16,49°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19.07°±0,2°, 19.24°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21.48°±0,2°, 21.88°±0,2°, 22,35°±0,2°, 22,60°±0,2°, 23,37°±0,2°, 23,77°±0,2°, 24.40°±0,2°, 24.58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26.58°±0,2°, 27.15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 29,28°±0,2°, 29.77°±0,2°, 30.17°±0,2°, 31,69°±0,2°, 31,98°±0,2°, 32,30°±0.2° и 33,28°±0.2°.
22. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 132,1°С±3°С.
23. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 27,09°±0,2°, 29,68°±0,2° и 30,53°±0.2°.
24. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0.2°, 10,13°±0.2°, 12,64°±0.2°, 13,04°±0.2°, 17,59°±0.2°, 21,37°±0.2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 32,18°±0,2° и 33,03°±0,2°.
25. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°±0,2°, 9,26°±0,2°, 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 11,25°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 18,29°±0,2°, 20,17°±0,2°, 20.29°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23.76°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 25,71°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26.95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27,66°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29.68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 30,93°±0,2°, 32,18°±0,2°, 33,03°±0,2° и 33,56°±0,2°.
26. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающую эндотермический пик приблизительно при 82,0°С±3°С.
27. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой А, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогичную показанной на ФИГ. 1;
где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогичную показанной на ФИГ. 3;
где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогичную показанной на ФИГ. 5;
где кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогичную показанной на ФИГ. 7;
где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогичную показанной на ФИГ. 9;
где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогичную показанной на ФИГ. 11;
28. Кристаллическая форма по п. 2, где кристаллическая форма является формой А, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогичную показанной на ФИГ. 2;
где кристаллическая форма является формой В, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогичную показанной на ФИГ. 4;
где кристаллическая форма является формой С, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогичную показанной на ФИГ. 6;
где кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогичную показанной на ФИГ. 8:
где кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогичную показанной на ФИГ. 10:
где кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогичную показанной на ФИГ. 12.
29. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму по любому из п.п. 1-28; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основа или их комбинация.