Получение 4-амино-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразола и его ацильных производных

УДК 547.772.1

А. В. Любяшкин, В. В. Ефимов, П. С. Бобров, И. В. Петерсон, Г. А. Субоч, М. С. Товбис

ПОЛУЧЕНИЕ 4-АМИНО-3-МЕТИЛ-5-(2-НАФТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛА

И ЕГО АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

Ключевые слова: 4-аминопиразол, нафтилпиразол, ацилирование, пиразол-4-ил-ацетамид.

В настоящей работе приведены данные по синтезу 4-амино-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразола восстановлением 4-нитрозо-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразола гидразингидратом на катализаторе Pd\C 0,5% в дихлор-метане. При ацилировании аминопиразола уксусным ангидридом и хлорацетилхлоридом были впервые выделены N-(1-ацетил-3-метил-5-(2-нафтил)-1H-пиразол-4-ил)-ацетамид и 2-хлор^-(3-метил-5-(2-нафтил)-Ш-пиразол-4-ил)ацетамид. Строение синтезированных веществ доказано современными физико-химическими методами.

Keywords: 4-aminopyrazole, naphthylpyrazole, acylation, pyrazol-4-yl-acetamide.

In this paper we present data on the synthesis of 4-amino-3-methyl-5-(2-naphthyl)-1H-pyrazole by hydrogenization of 4-nitroso-3-methyl-5-(2-naphthyl)-1H-pyrazole by hydrazinehydrate in dichloromethane on the catalyst Pd \ C 0,5%. Acylation of aminopyrazole by chloroacetylchloride and acetic anhydride gives a new N-(1-acetyl-3-methyl-5-(2-naphthyl)-1H-pyrazol-4-yl)acetamide and 2-chloro-N-(3-methyl-5-(2-naphthyl)-1H-pyrazol-4-yl)acetamide. The structure of synthesized compounds is proved by modern physical methods.

Известно, что производные пиразолов являются основой некоторых лекарственных препаратов и проявляют различные виды биологической активности [1-3]. Ранее нами были получены нафтиламино-пиразолы в виде их гидрохлоридов восстановлением нитрозопиразолов водородом на катализаторе 0,5 % Pd на угле [4]. В данной работе был синтезирован 4-амино-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразол в чистом виде с использованием более доступного восстановителя - гидразингидрата, а также впервые синтезированы ацетамиды на его основе.

Восстановление 4 -нитрозо-3-метил-5 -(2-нафтил) -1Н-пиразола проводили гидразингидратом в присутствии 0,5 % Pd на угле в этиловом спирте. В результате был выделен в качестве единственного продукта 4 -амино -3 -метил-5 -(2-нафтил) -1Н-пиразол.

НИ-N

А МН2МН2*Н20

Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этиловом спирте, диметилсульфоксиде и не растворимое в воде.

При взаимодействии аминопиразола с хлорово-дородом был осуществлен встречный синтез гидрохлорида 4-амино-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразола. Данное соединение было получено в виде гидрохлорида и описано в работе [4], физические и спектральные характеристики выделенного соединения идентичны.

НИ—N НИ-И

NH3*Cl

При ацилировании аминопиразола уксусным ангидридом в бензоле был синтезирован МТ-(1-ацетил-3-метил-5-(2-нафтил)-1Н-пиразол-4-ил)-ацетамид виде кристаллов белого цвета. В ИК спектре полу-

ченного соединения наблюдается наличие двух полос поглощения, характерных для карбонильных групп, а также отсутствие полосы поглощения связи М1Н пиразольного кольца. В ЯМР :Н спектре полученного вещества регистрируются два сигнала протонов метильных групп в виде синглета и один сигнал протонов метильной группы в виде триплета, а также наблюдается отсутствие сигнала протона пи-разольного кольца в слабом поле, характерного для аминопиразолов [4].

При ацилировании аминопиразола хлорацетил-хлоридом в бензоле был впервые выделен соответствующий 2-хлор-МТ-(3 -метил-5 -(2-нафтил)-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид в виде кристаллов белого цвета. Даже при использовании избытка хлораце-тилхлорида продуктом реакции был монозамещен-ный амин, это подтверждено данными ИК и ЯМР :Н спектроскопии.

1 з а-

Таким образом, ацилирование 4-аминопиразола с 2-нафтильным заместителем уксусным ангидридом приводит к образованию диацетилзамещенного аминопроизводного пиразола, а при реакции с хлор-ацетилхлоридом наблюдается хлорацетилирование только по аминогруппе.

Экспериментальная часть

Ход реакции и чистоту соединений контролировали методами ТСХ на пластинах Sorbfil марки

о

Cl-CH,COCl

ПТСХ-АФ-В (Россия) в системе этилацетат-толуол (1:3), пятна детектировали в ультрафиолетовом свете. ИК спектры получены на ИК микроскопе SpecTRA TECH InspectIR на базе ИК Фурье-спектрофотометра Impact 400. Спектры ЯМР и ЯМР 13С записывали в ДМСО-dg на приборе Bruker Avance III 600,13 МГц. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan MAT 8200. Элементный анализ выполняли на автоматическом CHNS-анализаторе EURO EA 3000 [5]. Взвешивание образцов производилось на весах Sartorius CP2P (Германия).

4-амино-3-метил-5-(2-нафтил)-1-Н-пиразол (1). В 50 мл этанола растворяли 1,523 г (6,8 ммоль) 3-метил-4-нитрозо-5-(2-нафтил)-1Н-пиразола. Добавляли 0,3 г палладия на угле 0,5% и при перемешивании по каплям 640 мкл (20 ммоль) гидразингидрата. Через 24 ч отфильтровывали катализатор, фильтрат упаривали. Выход 1,315 г (90%), белые кристаллы, т. пл. 95-96 0С (EtOH). ИК спектр, v, см-1: 3338(NH2), 3180 (NH). Спектр ЯМР 1Н, 5, м. д.: 2,16 с (3H, СН3), 3,9 с (2H, NH2), 7,46-7,24 м (7Нфом.), 12,21 с (1H, NH). Масс спектр, m/z (I,™, %): 223 (96) [M]+, 155 (56), 154 (100), 127 (78), 112 (21), 77 (22), 70 (37). Найдено, %: С 75,41; H 5,64; N 18,73. М 223,27. C14H13N3. Вычислено, %: С 75,31; Н 5,87; N 18,82.

Ы-(1-ацетил-3-метил-5-(2-нафтил)-пиразол-4-ил)-ацетамид (2). 0,114 г (0,5 ммоль) аминопиразола 1 растворяли в 25 мл бензола. По каплям добавляли 100 мг (1 ммоль) уксусного ангидрида. Через 1 час нейтрализовали смесь 10 % раствором Na2CO3 до нейтральной среды (рН 7). Органический слой отделяли и упаривали. Выход 0,133 г (85%), белые кристалл , т. пл. 167-168 0С (EtOH). ИК спектр, v, см-1: 3258 (NH), 1737 (С=О), 1665 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,1 c (3H, СН3), 2,39 с (3H, NHCOСНз), 2,73 с (3H, NCOŒ3), 7,57-8,3 м (7Наром), 9,62 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, 5, м.д.: 12,35 (PyrŒ3), 22,86

(CH3COPyr), 23,11 (CH3CONH), 119,99, 124,84, 126,46, 126,94, 127,11, 127,91, 128,48, 128,60, 128,94, 133,02, 133,21, 140,28, 149,30, 170,06 (COPyr), 171,78 (CONH). Масс спектр, m/z (1отн, %): 307 (35) [M]+, 265 (21), 223 (100), 154 (45), 127 (37), 43 (72). Найдено, %: С 70,40; H 5,48; N 13,53. М 307,35. C18H17N3O2. Вычислено, %: С 70,34; Н 5,58; N 13,67.

2-хлор-Ы-(3-метил-5-(2-нафтил)-Ш-пиразол-4-ил)ацетамид (3). 0,2 г (0,92 ммоль) аминопиразола 1a растворяли в 10 мл бензола. При 60 0С по каплям добавляли 0,136 г (1,2 ммоль) хлорацетилхлорида. Через 1 час нейтрализовали смесь 10 % раствором Na2CO3 до нейтральной среды (рН 7). Органический слой упаривали. Выход 0,19 г (71%), белые кристаллы, т.пл. 173-174 0С (EtOH). ИК спектр, v, см-1: 3220 (NHC), 3190 (NH-N), 1684 (C=O), 764 (Cl). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,12 т (3H, СН3), 4,3 с (2H, CH2Cl), 4,31 с (2H, CH2Cl), 7,5-8,19 м (7Наром.), 9,76 с (1H, NHCO), 13,00 с (1H, NHN). Спектр ЯМР 13C, 5, м.д.: 9,78 (РугСН3), 43,04 (CH2Cl), 113,71, 124,69, 124,88, 126,45, 126,73, 127,85, 128,26, 132,52, 133,23, 166,43 (CONH). Масс спектр, m/z (U,, %): 299 (54) [M]+, 222 (38), 195 (29), 154 (82), 127 (100), 77 (77), 49 (22). Найдено, %: С 64,15; H 4,68; N 13,96. М 299.75. С16Ы14СШ30. Вычислено, %: С 64,11; Н 4,71; N 14,02.

Литература

1. С. Alka, P.K. Sharma, K. Niranjan, Int. J. Chem. Tech. Res. 3, 1, 11-15, (2011).

2. E. Tzanetou, S. Liekens, K.M. Kasiotis, Arch. Pharm. Chem. Life Sci, 345, 804-820, (2012).

3. Z. Tabarelli, M.A. Rubin, D.B. Berlese, P.D. Sauzem, Braz. J. Med. Biol. Res., 37, 1531, (2004).

4. А.В. Любяшкин, В.Ф. Задов, М.С. Товбис, Известия Вузов, 53, 4, 3-5, (2010).

5. В.П. Фадеева, В.Д. Тихова, О.Н. Никуличева, ЖАХ., 63, 1197, (2008).

© А. В. Любяшкин, к.х.н., доц. каф. органической химии и технологии органических веществ, Сибирский госуд. технол. ун-тет, г. Красноярск, lubyashkin@mail.ru; В. В. Ефимов, асп. той же кафедры, efimov-viktor@mail.ru; П. С. Бобров, студ. той же кафедры; И. В. Петерсон, к.х.н., нуч. сотр. института химии и химической технологии СО РАН, ivan.peterson.krsk@gmail.com; Г. А. Субоч, д.х.н., проф., зав. каф. органической химии и технологии органических веществ, Сибирский госуд. технол. ун-тет, г. Красноярск, tovbis@bk.ru; М. С. Товбис, д.х.н., проф. той же кафедры, tovbis@bk.ru.

© A. V. Lyubyashkin, candidate of chemical Sciences, associate Professor of organic chemistry and technology of organic substances department, Russia Siberian state technological University, Krasnoyarsk, e-mail: lubyashkin@mail.ru; V. V. Efimov, postgraduate student of the Department of organic chemistry and technology of organic substances, Russia Siberian state technological University, Krasnoyarsk, e-mail: efimov-viktor@mail.ru; P. S. Bobrov, student of the faculty of chemical technology, Krasnoyarsk, Russia Siberian state technological University; I V. Peterson, candidate of chemical Sciences, researcher of the Institute of chemistry and chemical technology Siberian branch of the Russian Academy of Sciences, e-mail: ivan.peterson.krsk@gmail.com; G. A. Suboch, doctor of chemistry, Professor, head of Department of organic chemistry and technology of organic substances , Krasnoyarsk, Russia Siberian state technological University, e-mail: tovbis@bk.ru; M. S. Tovbis, doctor of chemistry, Professor of organic chemistry and technology of organic substances department, Krasnoyarsk, Russia Siberian state technological University, e-mail: tovbis@bk.ru.