СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ИНГИБИТОРА ПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА C

1. Способ получения соединения формулы (I):
включающий в себя:
- получение соединения формулы (VIII) способом, в котором:
1
1-4
исходя из цинхонидиновой соли (XXa), осуществляют ее взаимодействие с N-метил-гексенамином (NMHA) (XIX) в реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVIII), в котором лактонную группу раскрывают с получением соединения формулы (VIII), как показано ниже на схеме, где R представляет собой алкил C:
и
последующую переработку соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I).
1
2. Способ по п.1, в котором R является метилом.
3. Способ по п.1, в котором реакцию амидообразования проводят в присутствии связывающего амиды реагента в инертном для реакции растворителе, необязательно в присутствии основания.
4. Способ по п.3, в котором растворитель содержит галогенированные углеводороды, простые эфиры, спирты, углеводородные растворители, диполярные апротонные растворители или их смеси.
5. Способ по п.4, в котором галогенированные углеводороды представляют собой дихлорметан (DCM) или хлороформ, и/или простые эфиры представляют собой тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (MeTHF), и/или спирты представляют собой метанол или этанол, и/или углеводородные растворители представляют собой толуол или ксилол, и/или диполярные апротонные растворители представляют собой DMF, DMA, или ацетонитрил.
6. Способ по п.3, в котором связующее амиды вещество содержит:
N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропокси-карбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат, CDI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI) или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимид, или O-бензотриазол-N,N,N',N'- тетраметил-уронийгексафторфосфат (HBTU).
7. Способ по п.6, в котором связующее амиды вещество используют в присутствии катализатора.
8. Способ по п.7, в котором катализатор является 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или 4-диметиламинопиридином (DMAP).
9. Способ по п.3, в котором в качестве основания используют третичный амин.
10. Способ по п.9, в котором третичный амин представляет собой триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин.
11. Способ по любому из пп.1-10, где переработка соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляется путем:
(i) взаимодействия соединения формулы (VIII) c соединением формулы (VII) с получением соединения формулы (VI):
;
(ii) превращения соединения формулы (VI) в соединение формулы (I) в соответствии со следующей схемой:
12. Способ получения соединения формулы (I):
включающий в себя получение соединения формулы (XXa), с последующим его превращением в соединение формулы (I),
причем соединение формулы (XXa) получают способом, в котором осуществляют кристаллизацию указанную цинхонидиновой соли (XXa) из рацемической соли (XX):
.
13. Способ по п.12, в котором рацемическую соль (XX) получают реакцией бициклической лактонкарбоновой кислоты (XV) с цинхонидином:
14. Способ по п.13, в котором суспензию цинхонидина добавляют к раствору (XV) при температуре от около 50°C до около 70°C и затем дают смеси остыть с кристаллизацией при этом целевого продукта (XXa).
15. Способ по п.13, в котором (XV) растворяют в растворителе, выбранном из сложных эфиров, а растворители для суспензии цинхонидина представляют собой ацетонитрил.
16. Способ по п.15, в котором растворитель, выбранный из сложных эфиров, представляет собой этилацетат.
17. Способ по п.14 или 15, в котором солеобразование проводят при температуре от около 50 до около 70°C, в частности, около 60°C, и смеси дают остыть почти до комнатной температуры, например, до температуры от около 20 до около 25°C.
18. Способ по п.17, в котором солеобразование проводят при температуре около 60°C, и смеси дают остыть до комнатной температуры в интервале температуры от около 20 до около 25°C.
19. Способ по п.14 или 15, в котором соль подвергают дальнейшей очистке перекристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей или повторным суспендированием в растворителе или смеси растворителей.
1-4
20. Способ по п.19, в котором растворителем для перекристаллизации служит алканол C, или растворителем или смесью растворителей для повторного суспендирования служит смесь этанола и воды.
1-4
21. Способ по п.20, в котором алканол C представляет собой изопропанол, и/или растворитель или смесь растворителей для повторного суспендирования представляет собой смесь этанола и воды в соотношении воды к этанолу 5/95 масс.%.
22. Способ по любому из пп.12-16, где соединение формулы (XXa) вначале превращают в соединение формулы (VIII) способом, указанным в любом из пп.1-11.
23. Способ по п.22, где последующее превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют в соответствии со способом по п.11.
24. Применение цинхонидиновой соли (XXa):
в качестве промежуточного соединения при получении промежуточного соединения (VIII):
.
25. Применение цинхонидиновой соли (XXa):
в качестве промежуточного соединения при получении соединения (I):
.