СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛЕНОВЫХ КЕТОНОВ
METHOD FOR OBTAINING ACETYLENE KETONES

Изобретение относится к способу получения ароматических ацетиленовых кетонов общей формулы
3
7
3
7
15
31
где Ar - ароматический радикал, R - СН, i-СН, СН.
Ацетиленовые кетоны находят разнообразное применение в синтезе различных гетероциклических соединений [Ponpandian Т. Sequential [3+2] cycloaddition/air oxidation reactions: Triazoloyl ion assisted oxidative cleavage of alkynes / Ponpandian T., Muthusubramanian S., Rajagopal S. // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - №19 - C. 3974-3977; Harigae R. Preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles and isoxazoles from terminal alkynes, aldehydes, hydrazines, and hydroxylamine / Harigae R., Moriyama K., Togo H. // J. Org. Chem. - 2014. - T. 79 - №5 - C. 2049-2058; Yoshida M. A concise total synthesis of biologically active frutinones via tributylphosphine-catalyzed tandem acyl transfer-cyclization / Yoshida M., Saito K., Fujino Y., Doi T. // Tetrahedron - 2014. - T. 70. - №21. - C. 3452-3458; Zhou J. Synthesis of phosphonylated and thiolated indenones by manganese(III) - mediated addition of phosphorus- and sulfur-centered radicals to 1,3-diarylpropynones / Zhou J., Zhang G.L., Zou J.P., Zhang W. // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - №19. - C. 3412-3415.], а также проявляют биологическую активность [Glazunova N.P. Antimicrobial activity of acetylene keto-ethers / Glazunova N.P., Kirillova L.P., Yashina O.G., Vereshchagin L.I. // Translated from Khtmiko Farmatsevticheskti Zhurnal - 1974. - T. 8. - №4. - C. 18-22; Gavrilov L.D. Synthesis of diarylpropynones and their antibiotic activity / Gavrilov L.D., Meshcheryakov V.I., Glazunova N.P., Kalyagina G.F., Dobronravova Z.A., Vereshchagin L.I. // Translated from Khtmiko Farmatsevticheskti Zhurnal. - 1978. - T. 12.- №9. - С. 42-45].
Особо следует отметить способы получения ацетиленовых кетонов с использованием взаимодействия оловоацетиленов с хлорангидридами карбоновых кислот, поскольку они позволяют проводить целенаправленный синтез сложных органических молекул, не затрагивая другие функциональные группы [Shen D.M. Antagonists of human CCR5 receptor containing 4-(pyrazolyl)piperidine side chains. Part 2: Discovery of potent, selective, and orally bioavailable compounds / Shen D.M., Shu M., Willoughby C. a., Shah S., Lynch C.L., Hale J.J., Mills S.G., Chapman K.T., Malkowitz L., Springer M.S., Gould S.L., DeMartino J. a., Siciliano S.J., Lyons K., Pivnichny J. V., Kwei G.Y., Carella A., Carver G., Holmes K., Schleif W. a., Danzeisen R., Hazuda D., Kessler J., Lineberger J., Miller M.D., Emini E. a. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2004. - T. 14. - №4. - C. 941-945].
Известны способы получения ацетиленовых кетонов взаимодействием хлорангидридов карбоновых кислот с триалкилоловоацетиленами в присутствии палладиевого катализатора в органическом растворителе при температурах 65-85°C в течение 0,5-23 часов. В качестве растворителей применяют хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N-метилпирролидон или ГМФТА [Logue M.W. Palladium-Catalyzed Reactions of Acyl Chlorides with (1-Alkynyl)tributylstannanes. A Convenient Synthesis for 1-Alkynyl Ketones / Logue M.W., Teng K. // J. Org. Chem - 1982. - T. 47. - C. 2549-2553; Labadie J.W. Synthetic utility of the palladium-catalyzed coupling reaction of acid chlorides with organotins / Labadie J.W., Tueting D., Stille J.K. // The Journal of Organic Chemistry. - 1983. - T. 48. - №24. - C.4634-1642; Mazur P. Enantioselective Synthesis of PsiAb, a Sporogenic Metabolite of Aspergillus nidulans / Mazur P., Nakanishi K. // Journal of Organic Chemistry. - 1992. - T. 57. - №3. - C. 1047-1051; Golubev A.S. Synthesis of g-Oxo a-Amino Acids from L-Aspartic Acid / Golubev A.S., Sewald N., Burger K. // Tetrahedron. - 1996. - T. 52 - №47 - C. 14757-14776; Yeung J.M. Development and Application of a Rapid Immunoassay for Difenzoquat in Wheat and Barley Products / Yeung J.M., Mortimer R.D., Collins P.G. // Journal of Agricultural and Food Chemistry - 1996. - T. 44 - №1 - C.376-380; Lerebours R. Palladium-Catalyzed Chemoselective Cross-Coupling of Acyl Chlorides and Organostannanes / Lerebours R., Camacho-soto A., Wolf C. // Journal of Organic Chemistry. - 2005. - T. 70. - C. 8601-8604]. Недостатком данных способов является применение токсичных триалкилоловоацетиленов и дорогостоящих палладиевых катализаторов.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому техническому решению является способ получения ацетиленового кетона, а именно, 4-фенилбут-3-ин-2-она, взаимодействием тетра(фенилэтинил)олова с ацетилхлоридом. Взаимодействие проводят в среде диэтилового эфира при кипячении в течение семи часов (34,6°C). При этом используют менее токсичный и более атом-экономный тетраалкинилид олова, в отличие от токсичных триалкилоловоацетиленов. Выход ацетиленового кетона составляет 51% [Neumann W.P. Synthesen mit stannylierten Alkinen / Neumann W.P., Kleiner F.G. // Liebigs Annalen der Chemie - 1968. - T. 716. - С. 29-36]. Недостатком данного способа является длительность процесса, а также низкий выход целевого продукта.
Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени получения конечного продукта и повышение его выхода. Для достижения технического результата предлагается проводить взаимодействие хлорангидридов карбоновых кислот с тетраалкинилидами олова в среде диоксана в присутствии 10 мольных % хлорида цинка по отношению к хлорангидриду карбоновой кислоты, в качестве катализатора, при температуре 50-60°С при перемешивании в течение 10-30 минут. Реакция протекает по схеме:
3
7
3
7
15
31
где R - СН, i-СН, CH. Выходы ацетиленовых кетонов составляют до 95%.
Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:
- использование тетраалкинилидов олова;
- взаимодействие тетра(фенилэтинил)олова с хлорангидридом карбоновой кислоты в эфирном растворителе.
Отличительными признаками являются:
- использование в качестве эфирного растворителя диоксана;
- использование хлорида цинка в качестве катализатора;
- использование в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты н-бутаноилхлорида, 2-метилпропаноилхлорида или гексадеканоилхлорида;
- проведение взаимодействия при 50-60°С.
Тетраалкинилиды олова являются доступными веществами и могут быть легко получены взаимодействием 1-алкинов с четыреххлористым оловом [патент РФ №2317993, Левашов А.С., Андреев А.А., Комаров Н.В. / Способ получения три- и тетраорганилалкинилолова, заявка №2006126447/04, заявл. 20.07.2006, Россия, МПК C07F 7/22 (2006.01, опубл. 27.02.2008, Бюл. №6].
Пример 1. Получение 1-фенилгекс-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 143,9 мг (0,275 ммоль) тетра(фенилэтинил)олова и 104 мкл (1 ммоль) н-бутаноилхлорида. Перемешивают при 60°С в течение 10 минут, гидролизуют реакционную смесь 1 М раствором соляной кислоты, продукт экстрагируют хлороформом и очищают методом колоночной хроматографии. Получают 139,8 мг 1-фенилгекс-1-ин-3-она (81%).
1
5
4
13
3
2
2
ЯМР Н δ 0.98 (t, 3H, СН), 1.77 (sext, 2Н, СН), 2.63 (t, 2Н, СН), 7.34-7.38 (m, 2 Н, ArH), 7.41-7.46 (m, 1 Н, ArH), 7.54-7.57 (m, 2 Н, ArH); ЯМР С δ 13.5, 17.7, 47.4, 87.8, 90.5, 120.0, 128.6, 130.6, 133.0, 188.1.
Пример 2
. Получение 1-фенил-4-метилпент-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 143,9 мг (0,275 ммоль) тетра(фенилэтинил)олова и 105 мкл (1 ммоль) 2-метилпропаноилхлорида. Перемешивают при 60°C в течение 20 минут, гидролизуют реакционную смесь 1 М раствором соляной кислоты, продукт экстрагируют хлороформом и очищают методом колоночной хроматографии. Получают 134,3 мг 1-фенил-4-метилпент-1-ин-3-она (78%).
1
4
3
ЯМР H δ 1.26 (d, 6Н, СН), 2.74 (sept, 1Н, СН), 7.35-7.39 (m, 2 Н, ArH), 7.41-7.46 (m, 1 Н, ArH), 7.55-7.58 (m, 2 Н, ArH);
13
ЯМР С δ 18.0, 43.1, 86.8, 91.5, 120.1, 128.6, 130.6, 133.0, 192.1.
Пример 3
. Получение 1-фенил-4-метилпент-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 143,9 мг (0,275 ммоль) тетра(фенилэтинил)олова и 105 мкл (1 ммоль) 2-метилпропаноилхлорида. Перемешивают при 40°C в течение 1 часа. По данным ГХМС выход составил 12%.
Пример 4
. Получение 1-фенилоктадец-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 143,9 мг (0,275 ммоль) тетра(фенилэтинил)олова и 303 мкл (1 ммоль) гексадеканоилхлорида. Перемешивают при 60°C в течение 30 минут, гидролизуют реакционную смесь 1 М раствором соляной кислоты, продукт экстрагируют хлороформом и очищают методом колоночной хроматографии. Получают 321,8 мг 1-фенилоктадец-1-ин-3-она (95%).
1
5
4
3
2
2
2
ЯМР Н δ 0.87 (t, 3H, СН), 1.21-1,37 (m, 24Н, СН), 1.73 (quint, 2Н, СН), 2.65 (t, 2Н, СН), 7.35-7.39 (m, 2 Н, ArH), 7.42-7.46 (m, 1 Н, ArH), 7.55-7.57 (m, 2 Н, ArH);
13
ЯМР С δ 14.08, 22.66, 24.17, 28.99, 29.33, 29.42, 29.57, 29.63, 29.65, 31.90, 45.54, 87.85, 90.48, 120.08, 128.57, 130.57, 132.99, 188.25.
Пример 5
. Получение 1-(4-метилфенил)гекс-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 159,3 мг (0,275 ммоль) тетра((4-метилфенил)этинил)олова и 104 мкл (1 ммоль) н-бутаноилхлорида. Перемешивают при 60°C в течение 10 минут, гидролизуют реакционную смесь 1 М раствором соляной кислоты, продукт экстрагируют хлороформом и очищают методом колоночной хроматографии. Получают 163,7 мг 1-(4-метилфенил)гекс-1-ин-3-она (88%).
1
5
4
3
2
3
2
ЯМР Н δ 0.97 (t, 3H, СН), 1.75 (sext, 2H, СН), 2.36 (s, 3H, СН), 2.61 (t, 2Н, СН), 7.16 (d, 2 Н, ArH), 7.44 (d, 2 Н, ArH);
13
ЯМР С δ 13.5, 17.7,21.6, 47.3, 87.6,91.1, 116.9, 129.3, 133.0, 141.3, 188.1.
Пример 6
. Получение 1-(4-хлорфенил)-4-метилпент-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 181,8 мг (0,275 ммоль) тетра((4-хлорфенил)этинил)олова и 104 мкл (1 ммоль) 2-метилпропаноилхлорида. Перемешивают при 60°C в течение 10 минут, гидролизуют реакционную смесь 1 М раствором соляной кислоты, продукт экстрагируют хлороформом и очищают методом колоночной хроматографии. Получают 175 мг 1-(4-хлорфенил)-4-метилпент-1-ин-3-она (85%).
1
4
3
ЯМР Н δ 1.24 (d, 6Н, СН), 2.73 (sept, 1H, СН), 7.34 (d, 2 Н, ArH), 7.48 (d, 2 Н, ArH);
13
ЯМР С δ 17.9, 43.0, 87.5, 90.0, 118.6, 129.0, 134.1, 137.0, 191.9.
Пример 7. Получение 1-фенилгекс-1-ин-3-она
В вайл помещают 13,6 мг (0,1 ммоль) безводного хлорида цинка, 0,36 мл 1,4-диоксана, 143,9 мг (0,275 ммоль) тетра(фенилэтинил)олова и 104 мкл (1 ммоль) н-бутаноилхлорида. Перемешивают при 50°C в течение 10 минут, гидролизуют реакционную смесь 1 М раствором соляной кислоты, продукт экстрагируют хлороформом и очищают методом колоночной хроматографии. Получают 130,9 мг 1-фенилгекс-1-ин-3-она (76%).
1
5
4
3
2
2
ЯМР Н δ 0.98 (t, 3H, СН), 1.77 (sext, 2Н, СН), 2.63 (t, 2Н, СН), 7.34-7.38 (m, 2 Н, ArH), 7.41-7.46 (m, 1 Н, ArH), 7.54-7.57 (m, 2 Н, ArH);
13
ЯМР С δ 13.5, 17.7, 47.4, 87.8, 90.5, 120.0, 128.6, 130.6, 133.0, 188.1.
Обобщенные данные по примерам 1-7 представлены в таблице.
3
7
3
7
15
31
Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, при температуре ниже 50°C реакция протекает значительно медленнее (пример 3). Примеры 1, 2, 4-7 иллюстрируют возможность достижения технического результата для различных тетраалкинилидов олова и алифатических хлорангидридов с радикалом R - СН, i-СН, CH, время взаимодействия от 10 до 30 минут при температуре 50-60°C.
Итак, время протекания реакции уменьшается в 14-42 раза, выходы ацетиленовых кетонов выше.
На основании изложенного делаем вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает изобретательским уровнем и промышленно применимо, т.е. является изобретением.