Применение бета-блокаторов у пациентов с бронхиальной обструкцией: новый взгляд

Применение Р-блокаторов у пациентов с бронхиальной обструкцией: новый взгляд

^ А.В. Мелехов, Е.Е. Рязанцева

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Р-блокаторы широко используются в клинической практике для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. До недавнего времени наличие побочных эффектов ограничивало применение Р-блокаторов. Однако с появлением более безопасных представителей данной группы ситуация изменилась. В частности, селективный Р-блокатор бисо-пролол (Конкор) можно использовать у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

Ключевые слова: Р-блокаторы, бисопролол, Конкор, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.

Р-блокаторы (ББ) давно зарекомендовали себя как препараты, обладающие выраженным гипотензивным, антиангиналь-ным и антиаритмическим действием. Их широко используют в терапии практически всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе при артериальной гипер-тензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и различных нарушениях ритма. Эффективность ББ при ССЗ была неоднократно подтверждена в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Установлено, что терапия ББ достоверно уменьшает сердечно-сосудистую смертность [1].

К сожалению, наличие ряда побочных эффектов препятствовало широкому применению ББ. Однако развитие фармацевтической промышленности способствовало появлению новых, более безопасных представителей данной группы, что значи-

Контактная информация: Мелехов Александр Всеволодович, avmelekhov@gmail.com

тельно сузило круг абсолютных противопоказаний к их применению. Большинство противопоказаний в настоящее время можно считать относительными. При их наличии необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск применения ББ и придерживаться определенных правил. В таких ситуациях следует начинать с минимальной дозы с последующим постепенным титрованием, а в случае появления побочных эффектов возвращаться к переносимым дозировкам. Гипотония и бради-кардия в настоящее время рассматриваются как относительные противопоказания, кроме тяжелых случаев, сопровождающихся клиническими проявлениями. Абсолютными противопоказаниями считаются также бронхиальная астма (БА), блокады внутри-сердечного проведения высоких степеней и облитерирующий эндартериит тяжелой степени (таблица).

В связи с благоприятными эффектами ББ при ССЗ и необходимостью назначения их большому числу пациентов неоднократно предпринимались попытки создания

Относительные и абсолютные противопоказания к назначению ББ

Относительные

Абсолютные

Бронхиальная обструкция и подозрение на БА

Брадикардия

Низкое АД

Плохая переносимость начальных дозировок или наличие подобных реакций в анамнезе

БА

> Тяжелая стойкая бронхиальная обструкция

> Клинически значимая брадикардия

> АВ- и СА-блокада высоких степеней

> Артериальная гипотония (АД 85/60-65 мм рт. ст.) • Тяжелый облитерирующий эндартериит

Обозначения: ЧСС - частота сердечных сокращений, АД - артериальное давление, САД - систолическое артериальное давление, АВ - атриовентрикулярная, СА - синоатриальная.

особых подгрупп ББ, которые были бы лишены основных побочных эффектов. Одними из первых были разработаны ББ с внутренней симпатомиметической активностью. Эти препараты оказывают на адре-норецепторы не только угнетающее, но и стимулирующее действие. Благодаря этому они не снижают симпатический тонус в покое, но блокируют избыточное действие симпатических стимулов при физической нагрузке. Предполагалось, что это позволит избежать многих неблагоприятных побочных эффектов. Однако в рандомизированных клинических исследованиях новая группа ББ не доказала своих преимуществ над остальными ББ, в частности относительно влияния на сердечно-сосудистую смертность. Возможно, это связано с их недостаточным отрицательным хронотроп-ным действием [2].

Большим шагом вперед стало создание так называемых селективных ББ, обладающих большим сродством к Р1-адренорецеп-торам, расположенным преимущественно в миокарде. За счет этого они в меньшей степени влияют на тонус гладкой мускулатуры бронхов и не увеличивают периферическое сосудистое сопротивление (данные эффекты в основном реализуются через блокаду Р2-адренорецепторов), что позволило значительно снизить риск развития побочных эффектов.

Чем выше степень селективности ББ, тем избирательнее происходит блокада рецепторов, следовательно, выраженность побочных эффектов уменьшается. Внутри группы селективных ББ степень сродства к Р1-адренорецепторам неодинакова. Наиболее селективными среди них являются би-сопролол, бетаксолол и небиволол [3]. Последний обладает специфической способностью модулировать синтез эндотелиаль-ного релаксирующего фактора (оксида азота), что определяет его вазодилатирую-щие свойства.

В настоящее время эталоном селективных ББ является бисопролол (Конкор). Доказана его высокая эффективность при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ОИМ)), АГ, ХСН, тахиаритмиях [4].

Несмотря на то что появление селективных ББ позволило сузить круг противопоказаний для назначения препаратов данной группы, многие клиницисты до сих пор опасаются назначать ББ пациентам с обструктивными заболеваниями органов дыхания (БА, хроническим обструктивным бронхитом, эмфиземой легких, бронхиоли-том). Надо отметить, что обструкция при БА возникает из-за спазма гладкой мускулатуры бронхов вследствие аллергического воспаления. Это принципиально отличает патогенез заболевания от такового хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), при которой основными механиз-

р-бматоры и бронхиальная обструкция

мами развития обструкции помимо спазма являются гиперсекреция слизи и фиброз стенки бронхов из-за хронического воздействия поллютантов. Именно поэтому на сегодняшний день БА служит абсолютным противопоказанием для назначения ББ (развитие выраженного бронхоспазма возможно даже при применении низких доз), а ХОБЛ — лишь относительным (достижение терапевтического эффекта возможно при правильном использовании без существенного риска усугубить бронхиальную обструкцию).

Применение ББ при БА

По понятным причинам в последние десятилетия исследования, в которых изучались бы эффективность и безопасность применения селективных ББ у больных БА, не проводились. Интересны данные небольшого исследования, проведенного в начале "эры Р-блокаторов" в 1978 г. [5]. Р.В. Decalmer е! а1. предприняли попытку изучить действие ББ при БА у 10 пациентов. Они использовали 3 кардиоселектив-ных ББ — атенолол (100 мг), метопролол (100 мг), ацебутолол (300 мг) и 4 неселективных ББ — пропранолол (100 мг), окс-пренолол (100 мг), пиндолол (5 мг) и тимо-лол (10 мг). Было выявлено, что все лекарственные препараты, кроме пиндолола, достоверно уменьшали частоту сердечных сокращений (ЧСС) и препятствовали возрастанию ЧСС после ингаляции 1500 мкг изопреналина. При этом все препараты вызывали уменьшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ), кроме атенолола, который в этом отношении не отличался достоверно от плацебо. Кроме того, все неселективные ББ полностью блокировали бронходилатирующий эффект изопреналина, селективные ББ блокировали его в меньшей степени, при этом наиболее селективный — атенолол — не влиял на эффективность Р-агониста (достоверно не отличался от плацебо) [5].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных БА наиболее селективный ББ — атенолол — не вызывает значимого снижения ОФВ1 и не препятствует бронходилатирующему эффекту изопреналина, обеспечивая необходимый контроль ЧСС. Важно отметить, что в настоящее время существуют препараты, значительно превосходящие атенолол по степени селективности.

В 1986 г. исследовали свойства бисопро-лола в сравнении с атенололом и плацебо у 12 пациентов с АГ и БА [6]. Атенолол (100 мг) и бисопролол (10 и 20 мг) достоверно уменьшали ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) через 2 ч после приема. Во всех группах больных наблюдалось незначительное снижение показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Однако только бисопролол в обеих дозах достоверно не увеличивал сопротивление дыхательных путей. При этом во всех трех группах после ингаляции саль-бутамола сопротивление дыхательных путей достоверно уменьшалось, а показатели ФВД достоверно улучшались (ЧСС и АД оставались стабильными) [6]. Таким образом, была продемонстрирована клиническая значимость большей селективности бисопролола.

Применение ББ при ХОБЛ

Другим заболеванием, ограничивающим применение ББ, является ХОБЛ. Хроническая обструктивная болезнь легких, развившаяся вследствие длительного курения, часто встречается у кардиологических пациентов, поскольку курение является мощнейшим фактором риска развития АГ и ИБС. Хроническая обструктивная болезнь легких считается относительным противопоказанием к назначению ББ из-за опасений, что их прием приведет к нарастанию бронхиальной обструкции и клинических проявлений заболевания. К сожалению, практикующие врачи часто не учитывают

благоприятное влияние ББ на прогноз у таких пациентов. В связи с этим был проведен ряд исследований, посвященных безопасности назначения ББ у больных ХОБЛ.

В 1988 г. было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором сравнивалось влияние селективного ББ бисопролола и ацебутолола (ББ с внутренней симпатомиметической активностью) на бронхиальную проходимость у курящих пациентов с ХОБЛ [7]. В группе из 9 пациентов исследовалось изменение бронхиальной проходимости при ингаляции сальбутамола через 3 ч после применения лекарственного препарата (бисопро-лол 10 мг, ацебутолол 400 мг или плацебо). Были выявлены статистически значимые различия между всеми тремя группами больных. Ацебутолол уменьшал бронходи-латирующий эффект сальбутамола, тогда как, несмотря на применение бисопролола в дозе 10 мг, ингаляция сальбутамола улучшала бронхиальную проходимость в той же степени, что и у пациентов, не получавших ББ [7]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что бисопролол не влияет на вазодилатирующий эффект ингаляционных Р-агонистов у пациентов с ХОБЛ.

Преимущество бисопролола над атено-лолом у больных ХОБЛ было доказано в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании Р. Dorow е! а1. в 1986 г. [8]. Было отобрано 12 пациентов с ХОБЛ (без астматических проявлений) и стабильной стенокардией, которые получали атенолол (100 мг) или бисопролол (20 мг). В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение ЧСС, хотя в отдельных случаях в группе бисопролола уменьшение ЧСС было более значимым. В группе атенолола отмечалось значительное увеличение сопротивления дыхательных путей, в то время как в группе бисопролола этот показатель оставался без изменений [8].

Таким образом, высокая кардиоселек-тивность ББ сопряжена с практически полным отсутствием влияния препарата на то-

нус гладкой мускулатуры бронхов, а значит, риск развития бронхоконстрикции сводится к минимуму.

Опасения при назначении ББ больным ХОБЛ также нередко связаны с распространенной убежденностью врачей в том, что при увеличении дозы селективность ББ уменьшается. Однако в случае бисопролола при среднетерапевтических дозах 5-10 мг блокируется 70-85% Р1-адренорецепторов, при этом практически не отмечается блокада Р2-адренорецепторов, что обусловливает клинические особенности его действия [9].

Одним из основных показаний для назначения ББ является ОИМ. В последних рекомендациях ВНОК отмечена целесообразность раннего назначения ББ при ОИМ при отсутствии противопоказаний [10]. Хроническая обструктивная болезнь легких в качестве сопутствующего заболевания нередко служит причиной отказа от назначения ББ, что во многих случаях может отрицательно влиять на прогноз заболевания.

С.Н. Терещенко и соавт. обследовали 30 пациентов с ОИМ и ХОБЛ [11]. При лечении бисопрололом у большинства пациентов отмечено его благотворное влияние на течение заболевания: отсутствие ранней постинфарктной стенокардии, нарастания сердечной недостаточности, рецидивов инфаркта миокарда. Препарат пришлось отменить только у двух пациентов в связи с обострением хронического обструктивного бронхита на фоне сопутствующей пневмонии и ухудшения трахеобронхиальной проходимости. Исходно нарушения трахео-бронхиальной проходимости имелись у всех пациентов. В процессе терапии бисо-прололом отмечено незначительное, статистически недостоверное увеличение жизненной емкости легких. Остальные показатели ФВД практически не изменились. Следует особо подчеркнуть, что при лече-

ß-Шкаторы и бронхиальная обструкция

нии бисопрололом ухудшения бронхиальной проходимости не наблюдалось [11].

Говоря об эффективности селективных ББ, нельзя не упомянуть о фармакоэконо-мических аспектах. В настоящее время на фармацевтическом рынке можно встретить один и тот же препарат под разными торговыми названиями. Необходимо помнить, что, к сожалению, эффективность и безопасность оригинального и генерического препаратов нередко различаются. В исследовании Н.Ю. Григорьевой и соавт. было выявлено, что в отличие от оригинального бисопролола (Конкор) его генерик (Би-прол) вызвал значительное снижение ОФВ1 у всех пациентов со стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ через 12 нед лечения [12].

Применение ББ у курящих пациентов

Регулярное воздействие сигаретного дыма на слизистую бронхов приводит к хроническому воспалению, гиперпродукции слизи, отеку и деформации бронхиальной стенки, что способствует формированию бронхиальной обструкции даже в тех случаях, когда клиническая картина ХОБЛ полностью не формируется и соответствующий диагноз не устанавливается. Кроме того, никотин и другие биологически активные вещества, содержащиеся в сигаретном дыме, всасываются в кровь и оказывают различные неблагоприятные биохимические и метаболические эффекты, в том числе вызывают увеличение ЧСС, АД и уровня гликемии. Эти эффекты реализуются в том числе и через симпатоадреналовую систему и адренорецепторы.

В исследовании P.E. Cryer et al. (10 пациентов) выявлено, что курение достоверно повышает концентрацию в плазме адреналина и норадреналина. Также было показано, что стимулированное курением увеличение ЧСС, АД, концентрации глюкозы и отношения лактат/пируват в плазме можно было предотвратить с помощью блокато-

ров адренорецепторов [13]. Результаты исследования позволили предположить, что использование ББ у курильщиков может положительно влиять на гемодинамику и метаболический статус.

Всё это делает курение мощнейшим фактором риска развития ССЗ и создает предпосылки для более детального изучения возможностей и тактики применения ББ у курильщиков.

Изучению гемодинамики у курящих пациентов с ИБС посвящено исследование K. Fox et al. [14]. В группу наблюдения было включено 10 пациентов со стабильной стенокардией, которые курили не менее 10 сигарет в сутки. Пациенты были разбиты на 4 группы: курильщики, принимающие пропранолол (380 мг/сут); курильщики, не принимающие пропранолол; некурящие, принимающие пропранолол; некурящие, не принимающие пропранолол. Исследование продолжалось 7 дней. Результаты его свидетельствуют о том, что у курильщиков были достоверно выше ЧСС, АД, а также наблюдалось большее количество эпизодов депрессии сегмента ST. Негативный эффект курения не полностью нивелировался приемом ББ [14]. Фактически, частота ангинозных приступов у курящих пациентов, принимающих пропрано-лол, была такой же, как и у некурящих пациентов, не принимающих пропранолол (рис. 1).

Таким образом, курение в значительной степени снижает эффективность антиише-мического лечения ББ, по крайней мере в случае применения неселективного ББ.

В крупном исследовании, включавшем 17 354 пациента, изучалось влияние медикаментозной терапии АГ на частоту развития сердечно-сосудистых событий у курильщиков и некурящих пациентов [15]. В качестве лекарственной терапии в трех группах использовались бендрофлуазид (тиазидный диуретик), пропранолол и плацебо. Выявлено, что частота инсультов (конечной точки, напрямую связанной с эффективнос-

Врачу первичного звена

Коронарные события

-- Курящие, без пропранолола  Курящие, с пропранололом --*-- Некурящие, без пропранолола Некурящие, с пропранололом

Рис. 1. Влияние курения на развитие ангинозных приступов и антиишемический эффект пропранолола. р < 0,01 - достоверность различий между группами курящих, получающих и не получающих пропранолол; между группами некурящих, получающих и не получающих про-пранолол.

тью контроля АД) на фоне лечения бендро-флуазидом снизилась и в группе курильщиков, и у некурящих пациентов, тогда как терапия пропранололом была эффективна только среди некурящих (рис. 2). У курильщиков количество инсультов, напротив, возросло, что свидетельствует, вероятно, о недостаточной гипотензивной активности неселективного ББ у таких пациентов. Схожая тенденция наблюдалась и в отношении развития коронарных событий: у некурящих пропранолол предотвращал их более эффективно, чем диуретик, а у курящих частота конечной точки была выше, несмотря на прием ББ [15].

Очевидно, что применение неселективного пропранолола у курильщиков неспособно улучшить прогноз в отношении ССЗ. В отличие от неселективных ББ селективные сохраняют свои благоприятные

Некурящие

Курильщики

Рис. 2. Различия в частоте развития сердечнососудистых событий у курящих и некурящих мужчин на фоне терапии ББ и тиазидным диуретиком.

Некурящие  Курящие

Рис. 3. Влияние ББ на частоту развития ОИМ у курильщиков и некурящих в различных исследованиях.

р-блокаторы и бронхиальная обструкция

эффекты у курящих пациентов. Так, применение метопролола у курильщиков позволило уменьшить частоту развития инфаркта миокарда, тогда как неселективные ББ (пропранолол, окспренолол) увеличивали частоту острых коронарных событий (рис. 3) [16].

Преимущество высокой селективности ББ у курящих пациентов было также подтверждено в исследовании F.R. ВИЫег е! а1., в котором рассматривалась эффективность бисопролола в сравнении с атенололом в качестве гипотензивного препарата у 107 пациентов [17]. После 8 нед лечения с индивидуальным титрованием дозы препарата в группе бисопролола было выявлено небольшое, но статистически значимое превосходство в эффективности снижения АД. Кроме того, важно отметить, что гипотензивный эффект бисопролола был выше в группе курильщиков, чем в некурящей группе [17].

Хроническая сердечная недостаточность и ХОБЛ

Р-блокаторы входят в основную группу препаратов для лечения ХСН [18]. Тем не менее часто при сочетании ХСН и ХОБЛ практикующие врачи не назначают ББ, опасаясь отрицательного влияния на дыхательную функцию. Однако существует достаточная доказательная база безопасности применения селективных ББ в таких случаях.

В частности, при сравнении эффекта длительного приема неселективного ББ карведилола и селективного ББ бисопро-лола (Конкора) на дыхательную функцию у пациентов с ХСН было установлено, что карведилол имеет большее негативное влияние на вентиляцию, чем бисопролол [19]. Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду в группе карведилола достоверно снизился, однако клиническая значимость этих изменений была невелика. Лечение бисопрололом не привело к зна-

чимому изменению параметров биомеханики дыхания.

Положительное влияние бисопролола на функцию легких у пациентов с ХСН было выявлено и в двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании P. Agostoni et al. В нем в отличие от предыдущего исследования изучалась диффузионная способность легких [20]. Диффузия монооксида углерода и пиковое потребление кислорода после 2 мес лечения были достоверно выше в группе бисопролола, чем в группе карведилола [20].

Одним из проявлений застоя крови по большому кругу кровообращения при ХСН является отек слизистой бронхов. Это может усугубить течение имеющейся у пациента ХОБЛ или симулировать ее наличие из-за появления сухих хрипов при аускультации легких. В этом случае важно провести дифференциальную диагностику, в том числе и для решения вопроса о назначении ББ.

Р-блокаторы являются основой лечения почти всех ССЗ. В настоящее время появление высокоселективных ББ, таких как бисопролол (Конкор), практически не влияющих на функцию легких, позволяет назначать ББ, не опасаясь неблагоприятных побочных эффектов, и тем самым улучшать прогноз. Это было подтверждено в ретроспективном когортном исследовании P.M. Short et al. [21]. Были проанализированы истории болезни 5977 пациентов с ХОБЛ и ССЗ, часть из которых получали ББ. Средний срок наблюдения составил около 4 лет. Выявлено, что смертность от всех причин была на 22% ниже в группе пациентов, получавших ББ на фоне базисной терапии ингаляционными бронходилата-торами; в 88% случаев применявшиеся ББ были кардиоселективными. Кроме того, отмечен положительный эффект длительной терапии ББ на частоту развития обострений ХОБЛ. Было высказано предположение, что хроническая блокада Р-адрено-

рецепторов может улучшить эффективность Р-агонистов, которая в противном случае обычно уменьшается со временем в связи с сенсибилизацией рецепторов [21].

Это объясняет проведение исследования B.J. Lipworth и P.A. Williamson, в котором длительная терапия ББ рассматривается как возможный новый подход к лечению БА, поскольку она может повысить эффективность ингаляционных бронходила-таторов. Больным БА средней тяжести проводилась терапия надололом. Несмотря на определенное ухудшение дыхательной функции в начале приема ББ, все пациенты смогли продолжить их прием, и через 28 дней у 80% пациентов было отмечено уменьшение частоты и выраженности приступов [22].

Отношение специалистов к ББ уже менялось на диаметрально противоположное. В лечении ХСН они из абсолютно противопоказанных препаратов стали средствами основной группы. Конечно, на сегодняшний день говорить о необходимости применения ББ у пациентов с БА нельзя - для этого нет достаточной доказательной базы. Однако совершенно ясно, что использование кардиоселективных препаратов и правильный подход к титрованию дозы позволяют успешно преодолеть относительные противопоказания к их применению и безопасно лечить пациентов с другими брон-хообструктивными заболеваниями.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

P-Blockers and Bronchial Obstruction: New Approach A.V. Melekhov and E.E. Ryazantseva

P-blockers are widely used for the treatment of cardiovascular diseases. Until recently side effects have restricted the administration of P-blockers. However new P-blockers have far less side effects. For example, selective P-blocker bisoprolol (Concor) can be used in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Key words: P-blockers, bisoprolol, Concor, ischemic heart disease, arterial hypertension, chronic heart failure, asthma, chronic obstructive pulmonary disease.

Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" -

периодическое учебное издание РНИМУ

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 220 руб., на один номер - 110 руб. Подписной индекс 20832.

АТМОСФЕРА

-î^I i rr t txsy j fi r i-НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Новости кардиологии"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 340 руб., на один номер - 170 руб. Подписной индекс 37211.