Современный алгоритм диагностики атопии у детей первого года жизни

Оригинальная статья

Т.В. Турти, М.А. Сновская, О.В. Кожевникова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Современный алгоритм диагностики атопии у детей первого года жизни

Контактная информация:

Турти Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением восстановительного лечения для детей раннего возраста с перинатальной патологией Научно-исследовательского института профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН Адрес: 119991, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 131-01-67 Статья поступила: 30.08.2011 г., принята к печати: 01.11.2011 г.

Трудности своевременного эффективного предупреждения развития атопического процесса связаны с отсутствием унифицированных обоснованных программ первичной и вторичной профилактики аллергии. В статье приводятся результаты исследований, доказывающие важную роль пищевых антигенов в раннем формировании атопического статуса ребенка. Разработан современный алгоритм клинико-иммунологической диагностики атопии с выявлением причинно-значимых аллергенов у детей первого года жизни.

Ключевые слова: новорожденные, дети первого года жизни, атопия, аллергия, профилактика, пищевые антигены, ^.

Формирование атопического статуса начинается уже в антенатальном периоде развития: будущий ребенок может быть выношен только при условии преобладания в этот период ТИ2 типа иммунного ответа (про-аллергического). В дальнейшем атопическая болезнь, вероятно, развивается при условии комплекса взаимодействий между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Предполагается, что на долю генетических факторов приходится более 50% случаев астмы и аллергии [1]. В последние 30 лет во всем мире отмечается широкое распространение аллергических болезней. Существенный вклад в их развитие у детей могут вносить такие факторы, как неадекватное питание матери во время беременности и лактации, воздействие загрязненной окружающей среды, курение [2-4].

Одной из важных мер, направленных на предотвращение развития аллергической болезни, можно считать уменьшение контакта с потенциальным аллергеном. Некоторые исследователи считают необходимым исключение высокоаллергенных продуктов из рациона беременных и кормящих женщин и младенцев, а также уменьшение контакта детей с аллергенами окружающей среды. В то же время нет единого мнения о необходи-

мости введения ограничений в рацион беременной и кормящей женщины. При анализе базы данных систематических обзоров Кохрейна было найдено 6 обзоров, посвященных профилактике аллергических болезней и/или пищевой гиперчувствительности: ни одно из них, не соответствовало всем методологическим критериям

[5]. Не было получено достаточных доказательств в поддержку эффективности и безопасности исключения аллергенов из рациона беременных женщин и кормящих матерей для профилактики аллергических болезней у детей из группы высокого риска по развитию атопии. Так, в одном исследовании при исключении пищевых аллергенов из рациона женщины на время беременности и/или кормления грудью у 163 младенцев не было выявлено существенных различий в частоте развития аллергических болезней к 18 мес жизни. Метаанализ двух других исследований, включавших суммарно 334 младенца, не установил существенных различий в частоте развития астмы или атопического дерматита

[6]. В работе А. David et al. говорилось о небольшом, но статистически значимом уменьшении скорости набора веса будущим ребенком, учащении преждевременных родов и уменьшении массы тела при рождении у детей,

68

T.V. Turti, M.A. Snovskaya, O.V. Kozhevnikova

Scientific Center of Children's Health, RAMS, Moscow

Modern diagnostic algorithm of atopy in infants

Difficulties in the timely effective prevention of the atopic process development are related to the lack of unified well-founded programs of primary and secondary prevention of allergy. The paper presents results of studies demonstrating the important role of food antigens in the early formation of the atopic status of the child. A modern algorithm for clinical and immunological diagnosis of atopy, identifying cause-significant allergens in infants has been worked out.

Key words: infants, children of the first year of life, atopy, allergy, prevention, food antigens, IgE.

чьи матери ограничивали рацион во время беременности. Авторы пришли к выводу: «Маловероятно, что рекомендации по ограничению пищевых аллергенов в диете беременных женщин из группы высокого риска приведут к существенному уменьшению вероятности развития атопии у их детей, однако, подобная диета может негативно сказаться как на нутритивном статусе матери, так и плода». Тем не менее, определенные методологические ограничения включенных в обзор исследований свидетельствуют о необходимости с осторожностью относиться к полученным выводам [5].

Таким образом, в настоящее время существует устойчивое мнение, что применять гипоаллергенную диету для беременных и кормящих женщин нецелесообразно, так как это может привести к задержке роста и развития ребенка. В то же время установлено, что преимущественной причиной атопии у детей первого года жизни являются пищевые антигены. Известен высокий сенсибилизирующий потенциал белков коровьего молока [7, 8]. По мере роста и развития, с 4-6 мес жизни, ребенок начинает «знакомиться» с продуктами прикорма. Можно предположить, что причиной появления симптомов кожной аллергии у детей грудного возраста наиболее часто являются антигены пищи и, возможно, пыльцевые, эпидермальные аллергены.

В случае развития пищевой аллергии или атопического дерматита у детей первого года жизни важно диагностировать, является ли данное заболевание IgE-опосредованным, и выявить этиологически значимые аллергены. В настоящее время появился современный высокоточный иммунологический метод ImmunoCAP, который включает в себя проведение качественного теста Phadiatop Infant (смесь 6 аллергенов пищи — яйцо, молоко, рыба, пшеница, соя, арахис), количественное определение общих и специфических антител (sIgE) к различным аллергенам. Технология ImmunoCAP — это проводимый in vitro анализ, посредством которого может быть измерена сверхнизкая концентрация циркулирующих IgE в сверхмалом количестве сыворотки крови человека. Прибор ImmunoCAP 250 измеряет концентрацию IgE в кЕд/л, а программное обеспечение прибора автоматически рассчитывает количественную концентрацию. Концентрация IgE антител у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, сенной лихорадкой или экземой, а также при наличии иных аллергических болезней, значительно повышена (табл. 1), в то время, как содержание общего IgE в сыворотке крови здоровых детей до 1 года составляет 0-15 кЕ/л. Исследование крови на содержание специфических IgE по технологии ImmunoCAP представляет собой многоуровневый иммунологический анализ. Принцип метода определения

антител — иммунофлуоресцентный анализ. Особым элементом в системе проведения исследования является твердая фаза — 1ттипоСАР. Он состоит из производных целлюлозы, помещенных в реакционный сосуд. Твердая фаза 1ттипоСАР с нанесенным на него антигеном или антителом имеет очень высокую вяжущую способность — примерно в 150 раз выше, чем у внутренней поверхности традиционных пробирок с покрытием [9, 10].

Важно отметить, что окончательный клинический диагноз ребенку с аллергической болезнью должен основываться не на каком-либо одном методе диагностики, а должен устанавливаться исключительно врачом после оценки всех клинических и лабораторных данных.

Целью исследования стало определение причиннозначимых аллергенов у детей первого года жизни с кожными проявлениями аллергии.

Задачи исследования включали определение развития атопических реакций у детей первого месяца жизни в зависимости от вида вскармливания, у детей первого года жизни с кожной формой аллергии — частоты атопических реакций в зависимости от принадлежности к семье с отягощенным/неотягощенным аллергологическим анамнезом, а также определение этиологической роли пищевых, пыльцевых, эпидермальных аллергенов; спектр причинно-значимых для развития пищевой аллергии продуктов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование был включен 321 ребенок первого года жизни, из них новорожденных — 263, младенцев старше месяца (2-12 мес жизни) — 58. У матерей наблюдаемых детей были тщательно проанализированы аллергологический анамнез и рацион питания, выявлены пищевые предпочтения в период беременности и начала лактации. Обнаружены отягощенный семейный аллергологический анамнез у 146 (54,6%) новорожденных детей, ранние кожные проявления аллергии — у 157 (59,7%). Учитывался вид вскармливания новорожденных детей: грудное, смешанное, искусственное (характер используемых молочных смесей). Исключительно грудное вскармливание получали 32,3%, смешанное — 56,6%, искусственное — 11,1% детей.

У 34 новорожденных детей был проведен анализ уровня содержания специфических ^Е к фракциям белка коровьего молока (а-лактальбумину, р-лактоглобулину, казеину) в сыворотке крови в зависимости от вида вскармливания. Смеси на основе гидролизованного белка коровьего молока эти дети не получали.

Все дети 2-12-го месяца жизни имели кожные проявления аллергии (гиперемия, сухость, экссудация, корки, папулезная аллергическая сыпь) различной степени

Таблица 1. Оценка концентрации аллерген-специфических IgE в сыворотке крови пациента

Класс Уровень специфического ^ Концентрация специфического IgE, кЕД/л Оценка

0 Отсутствует или обнаруживается с трудом 0,00-0,34 -

I Низкий 0,35-0,69 +/-

II Средний 0,7-3,49 +

III Умеренно высокий 3,5-17,5 + +

IV Высокий 17,5-50 + + +

V Очень высокий 50-100 + + + +

VI Предельно высокий > 100 + + + + +

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6

Оригинальная статья

тяжести. Аллергологический анамнез был отягощен у 22 (37,9%) детей. Для определения атопического статуса заболевания у детей старше одного месяца жизни первоначально проводили качественный тест Phadiatop Infant и определяли концентрацию общего IgE в сыворотке крови. На следующем этапе выявляли причинно-значимый (для развития атопического процесса) аллерген с помощью анализа концентрации специфических IgE антител в сыворотке крови. Список исследуемых специфических IgE антител был различен и зависел от набора подозреваемых аллергенов, который обнаруживался при тщательном анамнезе, анализе рациона ребенка первого года жизни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен анализ факторов, действующих в период беременности и начала лактации. Выявлено, что матери детей с отягощенным аллергическим анамнезом и ранними кожными проявлениями аллергии (токсическая эритема новорожденных, сухость и гиперемия кожи, аллергическая папулезная сыпь) статистически значимо чаще имели такие алиментарные предпочтения, как активное употребление цельного коровьего молока и его продуктов (более 1 л/сут), продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом (яйцо куриное, рыба, морепродукты, орехи): 43 и 24; 73 и 50%, соответственно; p < 0,05.

У 34 новорожденных детей, находящихся на различных видах вскармливания (10 детей — на грудном, 15 — на естественном, 9 — на искусственном), проведен анализ уровня специфических IgE к фракциям белка коровьего молока (а-лактальбумину, р-лактоглобулину, казеину). Выявлено, что уровень sIgE к р-лактоглобулину в сыворотке крови у новорожденных детей, находящихся на искусственном вскармливании, статистически был значимо выше по сравнению с таковым у детей, находящихся на естественном вскармливании (табл. 2).

У 58 детей старше 1 месяца жизни с кожной формой аллергии, как с отягощенным, так и с неотягощен-ным аллергологическим анамнезом, положительный качественный тест Phadiatop Infant получен примерно с одинаковой частотой: в 36 и 30%; p > 0,05. Таким образом, IgE-опосредованные атопические реакции способны формировать не только дети из семей с отягощенным аллергологическим анамнезом, но и не имеющие отягощенной наследственности. Всего положительный тест Phadiatop Infant был выявлен у 25 (43,1%) детей с кожной формой аллергии. Одновременно у этих детей был определен уровень общего IgE в сыворотке крови методом ImmunoCAP. У детей с отягощенным аллергологическим анамнезом уровень общего IgE (кЕд/л) был

статистически значимо выше по сравнению с детьми из семей без атопических заболеваний: 35,0 [8,9-220,0] и 14,6 [4,3-60,6]; p < 0,05. Полученные данные подтверждают важность наследственного фактора в развитии атопической патологии.

Следующим этапом обследования детей с кожной формой аллергии было определение уровня специфических IgE к пищевым антигенам в сыворотке крови детей. Выбор антигенов осуществлялся в зависимости от получаемого питания ребенком или матерью (в случае исключительно грудного вскармливания). Была проанализирована имму-ногенность продуктов и их компонентов: белки коровьего молока (цельный белок коровьего молока, казеин, а-лактоальбумин, р-лактоглобулин), козье молоко, говядина, кролик, индейка, гречиха, яблоко, пшеница, кукуруза, рис, свинина, овес, куриное яйцо (белок, желток), банан, глютен, курица, баранина, капуста, картофель, морковь, соя.

У детей с положительным качественным тестом Phadiatop Infant, независимо от принадлежности к семье с отягощенной аллергологической наследственностью, методом ImmunoCAP выявлены специфические антитела III-IV класса к цельному белку коровьего молока, казеину, козьему молоку, белку куриного яйца; sIgE II-III класса — к желтку куриного яйца, I-II класса — к говядине, гречихе, овсу, банану (табл. 3). Эти продукты были определены, как имеющие высокий (цельный белок коровьего молока, казеин, козье молоко, белок и желток куриного яйца) и средний (говядина, гречиха, овес, банан) сенсибилизирующий потенциал.

Уровень специфических IgE к пыльцевым, эпидермальным аллергенам в различном сочетании (клещам домашней пыли, амброзии, овсянице, одуванчику, ромашке, лещине, ржи, березе, шерсти кошки) был проанализирован у 53 детей первого года жизни. Выявлено, что во втором полугодии жизни IgE-аллергенспецифические реакции определялась лишь к пыльце ржи у трех детей (интерк-вартильный размах от 0,12 до 87,0 кЕд/л) и у двух — к шерсти кошки (0,33-0,35 кЕд/л).

Таким образом, полученные данные показали, что для профилактики формирования атопического статуса и развития аллергической болезни у детей может быть рекомендован мониторинг питания беременных женщин, кормящих матерей и детей первого года жизни. Выработка рекомендаций по составлению рационов беременных и кормящих женщин должна базироваться на необходимости достаточного и сбалансированного по нутриентам питания [7, 11]. Подтверждена роль активной поддержки и сохранения грудного вскармливания в профилактике развития аллергии [12].

Таблица 2. Уровень специфических в сыворотке крови новорожденных детей при разных видах вскармливания

0 1 2

Специфические Грудное Смешанное Искусственное p p p

IgE (МЕ/мл) вскармливание вскармливание вскармливание 0-1 0-2 1-2

Медиана [ИКР] n = 10 Медиана [ИКР] n = 15 Медиана [ИКР] n = 9

IgE к а-ЛА 0,35 [0,29-0,24] 0,36 [0,33-0,4] 0,34 [0,29-0,48] > 0,05 > 0,05 > 0,05

IgE к р-ЛГ 0,26 [0,2-0,33]* 0,33 [0,2-0,37] 0,47 [0,33-1,11] > 0,05 < 0,05 > 0,05

IgE к казеину 0,34 [0,25-0,36] 0,33 [0,27-0,58] 0,4 [0,35-0,8] > 0,05 > 0,05 > 0,05

Примечание. Здесь и в табл. 3: ИКР — интерквартильный размах между 25 и 75 центилями.

Таблица 3. Уровень специфических IgE в сыворотке крови детей первого года жизни при положительном качественном тесте Phadiatop Infant

Уровень специфических IgE

Группы I группа Медиана [ИКР] II группа Медиана [ИКР] p

Phadiatop Infant Положителен Положителен 0,2

Коровье молоко 2,0 [0,7-6,0] 5,9 [0,1-19,0] 0,8

Казеин 9,8 [1,2-20,0] 5,7 [0-11,5] 0,7

Козье молоко 18,6 [1,2-42,7] 8,9 [2,2-14,1] 0,8

Говядина 0,39 [0,04-0,79] 3,4 [0,02-6,8] 0,3

Кролик 0,01 [0,01-0,04] 0,01 [0-0,1] 0,6

Индейка 0,06 [0,05-0,06] 0,01 [0,01-0,01] 0,3

Гречиха 0,23 [0,03-1,63] 0,8 [0,14-2,1] 0,6

Яблоко 0,04 [0,02-0,15] 0,05 [0,01-0,05] 0,6

Клещи пыли 0,02 [0-0,04] 0,35 [0-0,7] 0,01

Кукуруза 0,22 [0,07-0,35] 0,14 [0,06-0,2] 0,3

Рис 0,05 [0,01-0,09] 0,15 [0,1-0,7] 0,08

Свинина 0,04 [0,01-0,1] 0,03 [0,02-1,8] 0,4

Овес 1,5 [0,1-1,7] 0,94 [0,11-1,8] 0,5

Яйцо белок 6,3 [0,96-30,1] 0,93 [0,36-27,3] 0,7

Яйцо желток 2,0 [0,99-2,6] 3,9 [0,14-7,7] 0,5

Банан 0,17 [0-0,34] 1,36 [0,23-2,5] 0,7

Глютен 0,36 [0,06-0,6] 1,5 [0,09-4,4] 0,6

Картофель 0,15 [0,07-21,6] 0,1 [0,08-0,14] 0,36

Примечание. I группа — дети с отягощенным аллергологическим анамнезом; II группа — дети с неотягощенным аллергологическим анамнезом.

Рис. 1. Программа профилактики пищевой аллергии

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6

Оригинальная статья

Сбор аллергологического анамнеза ребенка

72

Детям первого года жизни с ранними проявлениями аллергии следует проводить иммунологический контроль с использованием современного высокоточного метода ІттипоСАР согласно разработанному алгоритму (рис. 1, 2). В список анализируемых специфических ^Е включаются продукты прикорма с выявленным значи-

мым сенсибилизирующим потенциалом (Приложение 1). Диагностированные при исследовании повышенные уровни специфических ^Е к пищевым аллергенам в сыворотке крови позволяют разработать обоснованный индивидуализированный элиминационный лечебный рацион для ребенка первого года жизни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention // Pediatr. Allergy. Immunol. — 2004; 15 (Suppl. 16): 4-5.

2. Jaakkola J. J., Gissler M. Maternal smoking in pregnancy, fetal development, and childhood asthma // Am. J. Public. Health. — 2004; 94: 136-140.

3. Arshad S. H., Stevens M., Hide D. W. The effect of genetic and environmental factors on the prevalence of allergic disorders at the age of 2 years // Clin. Exp. Allergy. — 1993; 23: 504-511.

4. Peat J. K., Li J. Reversing the trend: reducing the prevalence of asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1999; 103: 1-10.

5. Osborn D. A., Sinn J. K. The Cochrane Library and dietary prevention of allergic disease and food hypersensitivity in children: an umbrella. Evidence-based child health: A Cochrane review journal // Evid.-Based Child. Health. — 2007; 2: 541-552.

6. Kramer M. S., Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child / Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD000133. DOI: 10.1002/14651858. CD000133.pub2.

7. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации / Национальная ассоциация диетологов и нутрициологов. — М.: Союз педиатров России, 2010. — С. 11; 34-38.

8. Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Дарчия С. Н., Гамалеева А. В. Роль смесей — гидролизатов белка в профилактике и диетотерапии пищевой аллергии у детей раннего возраста // Вопросы современной педиатрии. — 2010; 9 (1): 150-156.

9. Аллергия у детей: от теории к практике / под ред. Л. С. Нама-зовой-Барановой. — М.: Союз педиатров России, 2010. — С. 166-199.

10. Yman L., Ewan P., de Groot H. et al. Clinical efficiency of UniCAP specific IgE // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996; 97 (1 part. 3): 234.

11. Коровина Н. А., Подзолкова Н. М., Захарова И. Н. и др. Особенности питания беременных и женщин в период лактации: Руководство для врачей. — М., 2004. — С. 5-30.

12. Гмошинская М. В. Разработка и оценка эффективности системы поддержки грудного вскармливания детей первого года жизни. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — M., 2010.

Бланк анализа

Дата взятия крови

ФИО ребенка_______________________________________________________________ Дата рождения, возраст_

1. Аллергологический анамнез: отягощен/нет

Степень родства Заболевание

Мать

Родственники:

Отец

Родственники:

Сибсы

2. Алиментарные предпочтения матери в период беременности, лактации (подчеркнуть): коровье молоко, яйцо куриное, орехи, глютенсодержащие продукты, соя, рыба, морепродукты, другие:______________________________________

3. Вскармливание: грудное/искусственное

Название смеси Тип смеси (указать) Возраст начала использования

73

4. Продукты прикорма (перечислить):

5. ImmunoCap:

Показатели Результат

Phadiatop Infant

Общий IgE

Специфические ^ к пищевым аллергенам:

Белки коровьего молока:

Молоко коровье

Казеин

а-ЛА

0-ЛГ

Говядина

Молоко козье

Яйцо куриное: белок

Яйцо куриное: желток

Орехи (указать):

Рыба:

Морепродукты:

Картофель*

Банан*

Гречиха*

Белокочанная капуста*

Примечание. * — поля, обязательные к заполнению у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Заключение врача: ____________________________________________________________________________________

Врач

Дата выдачи результата

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6