КОМБИНИРОВАННЫЕ СПОСОБЫ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

1. Средство против супрессорных клеток миелоидного происхождения (далее "средство против MDSC") и производное бактериохлорофилла (далее "Bchl-D") для применения в комбинированной терапии злокачественной опухоли, где средство против MDSC и Bchl-D вводят последовательно и после введения Bchl-D следует фотодинамическая терапия (PDT).
2. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.1, где комбинированная терапия имеет усиленный терапевтический эффект по сравнению с эффектом каждого из средства против MDSC или Bchl-D с последующей PDT отдельно.
3. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.2, где усиленный терапевтический эффект представляет собой синергичный терапевтический эффект.
4. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.1-3, где средство против MDSC выбрано из гемцитабина, 5-фторурацила (5-FU), цисплатина, паклитаксела, циклофосфамида, сунитиниба, ингибитора циклооксигеназы 2 (COX-2), такого как SC-58236 и SC-58125, бисфосфоната, такого как золедроновая кислота, или аминобисфосфоната, такого как алендронат, полностью транс ретиноевой кислоты (ATRA), витамина D3, витамина A, KIT-специфического антитела, производного нитроаспирина, синтетического производного тритерпеноида, такого как бардоксолон метил (известный как CDDO-Me), и ингибитора фосфодиэстеразы-5 (PDE-5), такого как силденафил и таладафил.
5. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.4, где средство против MDSC представляет собой гемцитабин или циклофосфамид.
6. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.1-5, где Bchl-D представляет собой анионное производное бактериохлорофилла, необязательно конъюгированное с RGD-содержащим пептидом или остатком RGD-пептидомиметика.
7. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.6, где анионный Bchl-D представляет собой соединение формулы I:
(I)
где
M обозначает 2H или Pd;
1
4
5
4
,
5
+
+
+
R представляет собой O-Rили -NHR, где R представляет собой H, H, группу аммония или одновалентный катион металла, такой как Na или Kи R представляет собой RGD-содержащий пептид или остаток RGD-пептидомиметика;
2
1
6
Rпредставляет собой -O-C-C алкил, предпочтительно метил;
3
2
n
3
6
6
-
+
+
+
+
Rпредставляет собой -NH-(CH)-SOR, где n равен 2 или 3 и Rпредставляет собой одновалентный катион металла, такой как Na или K; и
его фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры.
8. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.7, где анионный Bchl-D не конъюгирован с RGD-содержащим пептидом или остатком RGD пептидомиметика, как например, Bchl-D, обозначаемые в настоящем описании как WST11 и STL-7012.
9. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.8, где PDT представляет собой нацеленную на сосуды PDT (VTP) и область, подлежащую лечению, облучают светом в течение короткого периода времени, такого как 0-30 мин, после завершения введения неконъюгированного Bchl-D.
10. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.7, где анионный Bchl-D формулы I конъюгирован с RGD-содержащим пептидом или остатком RGD пептидомиметика.
11. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.10, где анионный Bchl-D формулы I конъюгирован с циклическим RGD-содержащим пептидом или остатком RGD-пептидомиметика, таким как Bchl-D, обозначаемые в настоящем описании как STL-6014, STL-6033, STL-6038 и STL-6068.
12. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.8, где PDT является нацеленной на ткани и область, подлежащую обработке, облучают светом по меньшей мере через 4 ч, предпочтительно через 6 ч после введения конъюгированного Bchl-D.
13. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.8, где лечение PDT или VTP включает однократное введение Bchl-D с последующим облучением светом области, подлежащей лечению, и лечение против MDSC включает несколько введений средства против MDSC с различными заданными временными интервалами.
14. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.13, где средство против MDSC вводят один раз до лечения PDT или VTP и несколько раз после него с заданными временными интервалами.
15. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по п.13, где средство против MDSC вводят несколько раз после обработки PDT или VTP с заданными временными интервалами.
16. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.13-15, где лечение против MDSC включает от 4 до 10 введений средства против MDSC с заданными временными интервалами, составляющими от 5 до 12 суток или более, и где интервал между двумя такими заданными временными интервалами может быть более длительным, чем каждый заданный интервал.
17. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.13-16, где средство против MDSC представляет собой гемцитабин и PDT проводят с Bchl-D STL-6014.
18. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.13-16, где средство против MDSC представляет собой гемцитабин и VTP проводят с Bchl-D WST11.
19. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.13-16, где средство против MDSC представляет собой циклофосфамид и VTP проводят с Bchl-D WST11.
20. Средство против MDSC и Bchl-D для применения по любому из пп.1-19, где средство против MDSC вводят в низкой дозе, такой как доза, в 3 или 4 раза более низкая, чем общепринятая доза средства при общепринятой монохимиотерапии.
21. Средство против MDSC и Bchl-D для применения в комбинированной терапии злокачественной опухоли по любому из пп.1-20, где злокачественная опухоль, подвергаемая лечению, представляет собой первичную злокачественную солидную опухоль и метастазы, такие как меланома, почечноклеточный рак, рак толстого кишечника, молочной железы, легкого, предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, аденокарцинома поджелудочной железы и опухоли головы и шеи.
22. Средство против MDSC для применения в комбинированной терапии с Bchl-D для лечения злокачественной опухоли, где средство против MDSC и Bchl-D вводят последовательно и после введения Bchl-D следует фотодинамическая терапия (PDT).
23. Bchl-D для применения в комбинированной терапии со средством против MDSC для лечения злокачественной опухоли, где средство против MDSC и Bchl-D вводят последовательно и после введения Bchl-D следует фотодинамическая терапия (PDT).
24. Средство против MDSC для применения по п.22 или Bchl-D для применения по п.23, где комбинированная терапия имеет усиленный терапевтический эффект по сравнению с эффектом каждого из средства против MDSC или Bchl-D с последующей PDT отдельно.
25. Средство против MDSC или Bchl-D для применения по п.24, где усиленный терапевтический эффект представляет собой синергичный терапевтический эффект.
26. Способ лечения злокачественной опухоли посредством комбинированной терапии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом: (i) терапевтически эффективного количества средства против супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) (далее "средство против MDSC"); и (ii) терапевтически эффективного количества производного бактериохлорофилла (Bchl-D) с последующей фотодинамической терапией (PDT) (далее "Bchl-D PDT").
27. Способ по п.26, где комбинированная терапия обеспечивает усиленный терапевтический эффект по сравнению с эффектом каждого из средства против MDSC или Bchl-D PDT отдельно.
28. Способ по п.27, где комбинированная терапия имеет синергичный терапевтический эффект.
29. Способ по п.26, где введение средства против MDSC и Bchl-D PDT проводят последовательно.
30. Способ по п.26, где средство против MDSC выбрано из гемцитабина, 5-фторурацила (5-FU), цисплатина, паклитаксела, циклофосфамида, сунитиниба, ингибитора циклооксигеназы 2 (COX-2), такого как SC-58236 и SC-58125, бисфосфоната, такого как золедроновая кислота, или аминобисфосфоната, такого как алендронат, полностью транс ретиноевой кислоты (ATRA), витамина D3, витамина A, KIT-специфического антитела, производного нитроаспирина, синтетического производного тритерпеноида, такого как бардоксолон метил (известный как CDDO-Me), и ингибитора фосфодиэстеразы-5 (PDE-5), такого как силденафил и таладафил.
31. Способ по п.30, где средство против MDSC представляет собой гемцитабин или циклофосфамид.
32. Способ по п.26, где Bchl-D представляет собой анионное производное бактериохлорофилла, необязательно конъюгированное с RGD-содержащим пептидом или остатком RGD-пептидомиметика.
33. Способ по п.32, анионный Bchl-D представляет собой соединение формулы I:
(I)
где
M обозначает 2H или Pd;
1
4
5
4
,
5
+
+
+
R представляет собой O-Rили -NHR, где R представляет собой H, H, группу аммония или одновалентный катион металла, такой как Na или Kи R представляет собой RGD-содержащий пептид или остаток RGD-пептидомиметика;
2
1
6
Rпредставляет собой -O-C-C алкил, предпочтительно метил;
3
2
n
3
6
6
-
+
+
+
+
Rпредставляет собой -NH-(CH)-SOR, где n равен 2 или 3 и Rпредставляет собой одновалентный катион металла, такой как Na или K; и
его фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры.
34. Способ по п.33, где анионный Bchl-D не конъюгирован с RGD-содержащим пептидом или остатком RGD пептидомиметика, как например, Bchl-D, обозначаемые в настоящем описании как WST11 и STL-7012.
35. Способ по п.34, где PDT представляет собой нацеленную на сосуды PDT (VTP) и область, подлежащую лечению, облучают светом в течение короткого периода времени, такого как 0-30 мин, после завершения введения неконъюгированного Bchl-D.
36. Способ по п.33, где анионный Bchl-D формулы I конъюгирован с RGD-содержащим пептидом или остатком RGD пептидомиметика.
37. Способ по п.36, где анионный Bchl-D формулы I конъюгирован с циклическим RGD-содержащим пептидом или остатком RGD-пептидомиметика, таким как Bchl-D, обозначаемые в настоящем описании как STL-6014, STL-6033, STL-6038 и STL-6068.
38. Способ по п.26, где PDT является нацеленной на ткани и область, подлежащую обработке, облучают светом по меньшей мере через 4 ч, предпочтительно через 6 ч после введения конъюгированного Bchl-D.
39. Способ по п.26, где лечение PDT или VTP включает однократное введение Bchl-D с последующим облучением светом области, подлежащей лечению, и лечение против MDSC включает несколько введений средства против MDSC с различными заданными временными интервалами.
40. Способ по п.39, где средство против MDSC вводят один раз до лечения PDT или VTP и несколько раз после него с заданными временными интервалами.
41. Способ по п.39, где средство против MDSC вводят несколько раз после обработки PDT или VTP с заданными временными интервалами.
42. Способ по п.40 или 41, где лечение против MDSC включает от 4 до 10 введений средства против MDSC с заданными временными интервалами, составляющими от 5 до 12 суток или более, и где интервал между двумя такими заданными временными интервалами может быть более длительным, чем каждый заданный интервал.
43. Способ по п.26, где средство против MDSC представляет собой гемцитабин и PDT проводят с Bchl-D STL-6014.
44. Способ по п.26, где средство против MDSC представляет собой гемцитабин и VTP проводят с Bchl-D WST11.
45. Способ по п.26, где средство против MDSC представляет собой циклофосфамид и VTP проводят с Bchl-D WST11.
46. Способ по п.26, где средство против MDSC вводят в низкой дозе, такой как доза, в 3 или 4 раза более низкая, чем общепринятая доза средства при общепринятой монохимиотерапии.