ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ОКСИЭТИЛАММОНИЯ МЕТИЛФЕНОКСИАЦЕТАТА
PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF OXY-ETHYLAMMONIUM METHYLPHENOXYACETATE

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства лекарственного средства в твердой лекарственной форме, обладающего адаптогенным действием.
Уровень техники
Иммуностимулятор широкого спектра биологической активности - МНН оксиэтиламмония метилфеноксиацетат (трис(2-гидроксиэтил)аммоний 2-метилфеноксиацетат; трис(2-оксиэтил)аммоний ортокрезоксиацетат) формулы:  - был синтезирован в начале 1970-х годов в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ранее - Иркутском институте органической химии АН СССР) отечественным ученым М.Г. Воронковым (авторское свидетельство SU515742, дата подачи: 06.08.1973 г.).
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат длительное время изучался и только в августе 1994 года Минздравом России был разрешен к медицинскому применению под названием Трекрезан в качестве адаптогена широкого спектра действия, а также был защищен патентом RU2063749 «ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АДАПТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ» (приоритет 24.02.1994 г.).
В настоящее время препарат Трекрезан (МНН оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, ЛСР-008909/09, ООО «Гротекс») относится к группе адаптогенных препаратов. Препарат стимулирует выработку α- и γ-интерферонов, что определяет спектр его биологической активности (иммуностимулирующее, адаптогенное), влияет на иммунный статус организма за счет активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета, стимулирует фагоцитарную активность макрофагов. Препарат укрепляет иммунную систему организма, повышает выносливость при физических и умственных нагрузках, уменьшает действие различных токсинов, повышает устойчивость организма к гипоксии, низким и высоким температурам и другим неблагоприятным факторам окружающей среды. Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат не является гормональным веществом по своей природе, по химическому строению, скорее, близок к аспирину, но не вызывает повышение кислотности желудка и, соответственно, не ведет к образованию язв желудка.
На рынке России сейчас представлен препарат Трекрезан, имеющий состав на 1 таблетку:
оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
0,2 г;
вспомогательные вещества:
крахмал картофельный
0,0925 г;
лактозы моногидрат (сахар молочный)
0,2 г;
натрия стеарилфумарат
0,005 г;
кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0,0025 г.
Действующий состав препарата Трекрезан является наиболее близким аналогом заявляемого технического решения.
Также известны препараты на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетат ЛП-005865, ЛП-005402, имеющие состав на 1 таблетку:
оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
0,2 г;
вспомогательные вещества:
крахмал картофельный
0,095 г;
лактозы моногидрат (сахар молочный)
0,2 г;
кальция стеарат
0,005
Производство известных составов оксиэтиламмония метилфеноксиацетата позволяло получать лекарственные препараты, отвечающие требованиям нормативных документов, однако недостатками данных составов являются:
1. длительная и трудоемкая технология получения – единственно возможным технологическим процессом получения лекарственных препаратов имеющихся составов является технология влажного гранулирования, которая ведет к значительному увеличению длительности производства, вследствие необходимости получения увлажненных гранул с последующей их сушкой и отбраковки некачественного полупродукта с целью получения массы для таблетирования; кроме того, таблеточная масса налипает на прессующий инструмент, что в свою очередь требует дополнительной очистки задействованного для производства оборудования;
2. низкое качество получаемых таблетированных фармацевтических композиций - в процессе производства появляются сколы на таблетках из-за их низкой прочности.
Таким образом, технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого изобретения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов изобретения, заключается в необходимости разработки адаптогенной фармацевтической композиции на основе оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, которая позволяет получать твердую лекарственную форму с высокой биодоступностью и оптимизировать технологический процесс получения лекарственного препарата.
Обозначенная проблема решается оптимальным подбором вспомогательных компонентов и их содержания в фармацевтической композиции.
Раскрытие сущности изобретения
Твердая фармацевтическая композиция, обладающая адаптогенным действием, содержащая оксиэтиламмония метилфеноксиацетат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:
оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
20-60
микрокристаллическая целлюлоза
10,2-28
лактозы моногидрат или маннитол
или кальция гидрофосфат
29-47
натрия стеарилфумарат или магния стеарат
или стеариновая кислота
0,5-3
кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0,3-2.
Частным вариантом выполнения фармацевтической композиции является композиция следующего состава, мас. %:
оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
40
микрокристаллическая целлюлоза
18,5
лактозы моногидрат
40
натрия стеарилфумарат
1
кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0,5
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально.
Практически было подтверждено, что заявленный технический результат достигается, если использовать магния стеарат или стеариновую кислоту вместо натрия стеарилфумарата, а также достигается тот же эффект при использовании маннитола или кальция гидрофосфата вместо лактозы моногидрата (молочного сахара).
Предложенная композиция отличается от предшествующего уровня техники тем, что из состава полностью исключен один из наполнителей (крахмал картофельный) и заменен на другой - микрокристаллическую целлюлозу, что позволило изменить технологию получения твердой лекарственной формы на «прямое» прессование, в случае получения таблеток, исключив стадии получения влажных гранул с последующей их сушкой для получения таблеточной массы, или получение капсул, наполненных порошком из измельченных и дозированных компонентов, что вообще не получалось получить ранее из-за гигроскопичности активного компонента - оксиэтиламмония метилфеноксиацетат.
Технический результат заявляемого технического решения заключается в повышении производительности технологического процесса получения твердой фармацевтической композиции в единицу времени, с одновременным повышением качества производимых твердых лекарственных форм.
Указанный технический результат достигается оптимизацией технологии производства, путем сокращения времени производства в 2 раза, за счет совершенствования состава вспомогательных веществ, позволяющего исключить стадии получения увлажненных гранул с последующей сушкой; увеличении качества производимых твердых лекарственных форм, путем устранения дефектов при производстве с увеличением производительности; повышении биодоступности твердого лекарственного препарата, за счет получения более быстрого профиля высвобождения оксиэтиламмония метилфеноксиацетата в сравнении с прототипом.
Таблица 1. Сравнение длительности технологических процессов
Получение состава-прототипа, час
Получение заявляемого состава, час
5
2-2,5
Еще одним неожиданным техническим результатом оказалось, что заявляемая фармацевтическая композиция для получения лекарственного препарата в твердой лекарственной форме оксиэтиламмония метилфеноксиацетата (в том числе выполненная в форме таблеток), удачно сочетающая активный компонент, обладающий адаптогенным действием со вспомогательными веществами, обеспечивает высокую биодоступность за счет более быстрого поступление активного компонента в кровь и, соответственно, обеспечивает более быстрое наступление терапевтического эффекта, вследствие чего является более перспективной для получения иммуностимулирующего лекарственного средства.
Вспомогательные вещества играют важную роль в обеспечении биодоступности, эффективности, стабильности и безопасности лекарственного препарата и влияют на скорость, полноту высвобождения и всасывания активных ингредиентов, а, следовательно, регулирует время наступления и силу фармакологического эффекта. Благодаря оптимизации заявляемого состава лекарственная форма способна высвобождать в среду растворения более 96% активного вещества за 20 мин (для таблетированного состава) и 10 мин (для препарата в капсулах). Именно сочетание оптимально подобранных вспомогательных веществ позволяет достичь увеличения биодоступности.
Заявляемая композиция в процессе производства показала минимальное количество брака: всего 1,3 % таблеток со сколами для заявляемого состава в сравнении с 6,9 % брака на таблетках состава-прототипа.
Также заявляемая композиция имеет высокую стабильность - после 2-х лет хранения содержание посторонних примесей не превышает 1,0% (от массы активного вещества) и остальные показатели качества также соответствуют требованиям нормативных документов.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 представлены усредненные профили растворения лекарственного средств Трекрезан, таблетки 200 мг заявляемого состава (серии: 260720/1, 260720/2, 260720/3) и состава-прототипа - Трекрезан, таблетки 200 мг (зарегистрированный состав ЛСР-008909/09) (среда - вода очищенная).
На Фиг 2 показаны усредненные профили растворения лекарственного средств Трекрезан, таблетки 200 мг» заявляемого состава (серии: 260720/1, 260720/2, 260720/3) и состава-прототипа - Трекрезан, таблетки 200 мг (зарегистрированный состав ЛСР-008909/09) (среда - 0,1 М раствор соляной кислоты).
На Фиг. 3 представлены усредненные профили растворения лекарственного средств Трекрезан, таблетки 200 мг» заявляемого состава (серии: 260720/1, 260720/2, 260720/3) и состава-прототипа - Трекрезан, таблетки 200 мг (зарегистрированный состав ЛСР-008909/09) (среда - ацетатный буферный раствор pH 4,5).
На Фиг. 4 показаны усредненные профили растворения лекарственного средств Трекрезан, таблетки 200 мг» заявляемого состава (серии: 260720/1, 260720/2, 260720/3) и прототипа - Трекрезан, таблетки 200 мг (зарегистрированный состав ЛСР-008909/09) (фосфатный буферный раствор рН 6,8).
Осуществление изобретения
Предлагаемую твердую фармацевтическую композицию получают следующим образом.
Пример 1
Измельчают необходимое количество субстанции оксиэтиламмония метилфеноксиацетата на мельнице с размером ячеек сетки 0,8-1,5 мм.
Размолотую субстанцию собирают в производственные емкости и направляют на операцию просева.
Просеивают необходимое количество ингредиентов через сито с размером: 0,5-1,0 мм – измельченный оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, микрокристаллическая целлюлоза; лактозы моногидрат или маннитол или кальция стеарат; натрия стеарилфумарат или магния стеарат или стеариновая кислота; 0,8-1,0 мм – кремния диоксид коллоидный (аэросил).
После просеивания порошки собирают в производственные емкости и направляют на стадию получения массы для лекарственной формы.
Пример 2
Проведен аналогично примеру 1, но лекарственной формой выбрана таблетка. Для получения таблетированной композиции после просеивания порошки собирают в производственные емкости и направляют на стадию получения массы для таблетирования.
В смеситель загружают лактозы моногидрат или маннитол или кальция гидрофосфат; оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, микрокристаллическую целлюлозу, перемешивают 10-20 мин.
В смеситель добавляют отвешенное количество просеянного кремния диоксида коллоидного и опудривают сухой гранулят в течение 5-15 мин.
Далее в смеситель добавляют отвешенное количество натрия стеарилфумарата или магния стеарата или стеариновую кислоту и опудривают в течение 3-5 мин.
Выгружают массу для таблетирования в емкости.
Таблетирование массы проводят на таблеточном прессе. Настраивают таблетпресс на получение плоскоциллиндрических таблеток 200 мг с массой от 475 до 525 мг, диаметром 11 мм, высотой 4,1-4,7 мм.
Одновременно с таблетированием происходит обеспыливание таблеток и отбраковка по внешнему виду, средней массе и прочности.
Пример 3
Проведен аналогично примеру 1, но лекарственной формой выбрана капсула. Для получения лекарственного препарата в форме капсул после просеивания порошки компонентов собирают в производственные емкости и направляют на расфасовку в автоматическую капсулонаполняющую машину.
Пример 4
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Лактозы моногидрат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Натрия стеарилфумарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 5
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Лактозы моногидрат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Натрия стеарилфумарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
100
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 6
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Лактозы моногидрат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Натрия стеарилфумарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 7
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Лактозы моногидрат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 8
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Маннитол
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Натрия стеарилфумарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 9
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Маннитол
200
47
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
28
Натрия стеарилфумарат
5
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 10
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Маннитол
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Натрия стеарилфумарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 11
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Маннитол
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 12
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Кальция гидрофосфат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Натрия стеарилфумарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 13
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Кальция гидрофосфат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Натрия стеарилфумарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
10
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 14
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Кальция гидрофосфат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Натрия стеарилфумарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 15
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
125
25
Кальция гидрофосфат
225
45
Микрокристаллическая целлюлоза
130
26
Натрия стеарилфумарат
12,5
2,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
7,5
1,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 16
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
190
38
Лактозы моногидрат
209
41,8
Микрокристаллическая целлюлоза
95,5
19,1
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 17
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Лактозы моногидрат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Магния стеарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
100
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 18
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Лактозы моногидрат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Магния стеарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 19
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Лактозы моногидрат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 20
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Маннитол
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Магния стеарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 21
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Маннитол
200
47
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
28
Магния стеарат
5
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 22
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Маннитол
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Магния стеарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 23
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Маннитол
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 24
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Кальция гидрофосфат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Магния стеарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 25
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Кальция гидрофосфат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Магния стеарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
10
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 26
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Кальция гидрофосфат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Магния стеарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 27
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Кальция гидрофосфат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 28
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
210
42
Лактозы моногидрат
190
38
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Стеариновая кислота
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 29
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Лактозы моногидрат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Стеариновая кислота
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
100
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 30
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Лактозы моногидрат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Стеариновая кислота
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 31
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Лактозы моногидрат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Стеариновая кислота
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 32
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Маннитол
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Стеариновая кислота
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 33
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Маннитол
200
47
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
28
Стеариновая кислота
5
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 34
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Маннитол
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Стеариновая кислота
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 35
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Маннитол
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Стеариновая кислота
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 36
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Кальция гидрофосфат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Стеариновая кислота
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 37
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Кальция гидрофосфат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Стеариновая кислота
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
10
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 38
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Кальция гидрофосфат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Стеариновая кислота
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 39
Проведен аналогично примеру 2, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Кальция гидрофосфат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 40
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Лактозы моногидрат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Натрия стеарилфумарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 41
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Лактозы моногидрат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Натрия стеарилфумарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
100
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 42
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Лактозы моногидрат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Натрия стеарилфумарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 43
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Лактозы моногидрат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 44
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Маннитол
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Натрия стеарилфумарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 45
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Маннитол
200
47
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
28
Натрия стеарилфумарат
5
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 46
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Маннитол
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Натрия стеарилфумарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 47
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Маннитол
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 48
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Кальция гидрофосфат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Натрия стеарилфумарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 49
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Кальция гидрофосфат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Натрия стеарилфумарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
10
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 50
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Кальция гидрофосфат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Натрия стеарилфумарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 51
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Кальция гидрофосфат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, массой 500 мг.
Пример 52
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
190
38
Лактозы моногидрат
209
41,8
Микрокристаллическая целлюлоза
95,5
19,1
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 53
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Лактозы моногидрат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Магния стеарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
100
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 54
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Лактозы моногидрат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Магния стеарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 55
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Лактозы моногидрат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 56
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Маннитол
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Магния стеарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 57
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Маннитол
200
47
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
28
Магния стеарат
5
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 58
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Маннитол
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Магния стеарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 59
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Маннитол
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 60
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Кальция гидрофосфат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Магния стеарат
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 61
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Кальция гидрофосфат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Магния стеарат
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
10
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 62
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Кальция гидрофосфат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Магния стеарат
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 63
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Кальция гидрофосфат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Магния стеарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 64
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
210
42
Лактозы моногидрат
190
38
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Стеариновая кислота
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 65
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Лактозы моногидрат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Стеариновая кислота
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
100
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 66
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Лактозы моногидрат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Стеариновая кислота
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 67
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Лактозы моногидрат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Стеариновая кислота
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 68
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Маннитол
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Стеариновая кислота
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 69
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Маннитол
200
47
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
28
Стеариновая кислота
5
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 70
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Маннитол
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Стеариновая кислота
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 71
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Маннитол
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Стеариновая кислота
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 72
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
200
40
Кальция гидрофосфат
200
40
Микрокристаллическая целлюлоза
92,5
18,5
Стеариновая кислота
5
1
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 73
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
100
20
Кальция гидрофосфат
235
47
Микрокристаллическая целлюлоза
140
28
Стеариновая кислота
15
3
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
10
2
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 74
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
300
60
Кальция гидрофосфат
51
10,2
Микрокристаллическая целлюлоза
145
29
Стеариновая кислота
2,5
0,5
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
1,5
0,3
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 75
Проведен аналогично примеру 3, при следующих количествах компонентов:
Компонент
Количество в мг
Количество в мас. %
Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат
250
50
Кальция гидрофосфат
171
34,2
Микрокристаллическая целлюлоза
72,5
14,5
Натрия стеарилфумарат
4
0,8
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
2,5
0,5
Фармацевтическая композиция выполнена в форме капсулы, массой 500 мг.
Пример 76
Исследование кинетики растворения проводили согласно ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» на аппарате «вращающаяся корзинка» (Erweka DT 126 Light, Германия) при скорости вращения 100 об/мин.
Кинетика растворения лекарственного средств Трекрезан, таблетки 200 мг заявляемого состава (серии: 260720/1, 260720/2, 260720/3) и состава-прототипа Трекрезан, таблетки 200 мг (зарегистрированный состав ЛСР-008909/09) была признана неэквивалентной с учетом фактора сходимости f2 в средах растворения: вода очищенная (среда контроля качества), ацетатный буферный раствор pH 4,5, фосфатный буферный раствор pH 6,8, из-за более быстрого высвобождения действующего вещества в исследуемых сериях препарата Трекрезан, таблетки 200 мг заявляемого состава по данному изобретению относительно референтной серии препарата-прототипа Трекрезан, таблетки 200 мг (зарегистрированный состав ЛСР-008909/09).
В среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты рН 1,2 фактор сходимости f2 не может быть применен для оценки эквивалентности исследуемых препаратов из-за низкого высвобождения действующего вещества и высокого относительного стандартного отклонения значений высвобождения в данной среде растворения.
Профили растворения лекарственного средств Трекрезан, таблетки 200 мг заявляемого состава (серии: 260720/1, 260720/2, 260720/3) и состава-прототипа Трекрезан, таблетки 200 мг приведены на Фиг 1-4.
Таким образом, новая адаптогенная фармацевтическая композиция для получения твердого лекарственного препарата оксиэтиламмония метилфеноксиацетата, удачно подобранного состава обеспечивает уменьшение длительности технологии получения лекарственных средств, с одновременным повышением их качества, обеспечивает более быстрое поступление лечебных веществ в кровь и, соответственно, обеспечивает более быстрое наступление терапевтического эффекта, вследствие чего является перспективной для получения иммуностимулирующего лекарственного препарата.