Доказано или нет? Современные представления о лечении гиперплазии эндометрия (обзор литературы)

12. Малеев, Ю.В. Новые подходы в методологии антропометрии шеи / Ю.В. Малеев // Материалы научного конгресса: 4 международные Пироговские чтения, посвященные 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова: 5 съезд анатомов, гистологов, эмбриологов и топографо-анатомов Украины.- Винница, 2010.- С. 73.

13. Малеев, Ю.В. Особенности хирургической анатомии паращитовидных желез, возвратного гортанного нерва в аспекте повреждения операционных осложнений / Ю.В. Малеев, А.В. Черных, Н.М. Шмакова // Вестник Винницкого национального медицинского университета.- 2010.- С. 228-230.

14. Малеев, Ю.В. Типовая анатомия шеи / Ю.В. Малеев, А.В. Черных // Морфологические ведомости.- 2004.- №1.- С. 134-135.

15. Малеев, Ю.В. Топографо-анатомическое обоснование оперативных вмешательств в передней области шеи: рационализация хирургических подходов: дис. ... д-ра мед. наук / Ю.В. Малеев.- Воронеж, 2010.- 366 с.

16. Малеев, Ю.В. Хирургическая анатомия щитовидной железы в связи с типовыми особенностями шеи: дис. ... канд. мед. наук / Ю.В. Малеев.- Воронеж, 1999.- 155 с.

17. Особенности строения и топографии щитовидной железы у лиц Центрально-Черноземного региона в норме и при патологии / А.В. Черных [и др.] // Вестник морфологии.- 2010.- С. 464-468.

18. Пат. № 2119297 RU. МКИ С1 6 А 61 В 5/117, G 01 N 1/30. Способ идентификации околощитовидных желез на трупном материале / Ю.В. Малеев, Н.А. Огнерубов; заявл. 10.10.96.; опубл. 27.09.98 // Бюл. Рос. агентства по патентам и товарным знакам РФ.- 1998.- №27.- С. 349.

19. Пат. № 2395126 RU. Использование силико-

новых герметиков в качестве наполнителя при изготовлении анатомических коррозионных препаратов / Ю.В. Малеев, А.В. Черных, А.В. Петров,

В.В. Стекольников, М.А. Черенков; Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко.- 2009114654; заявл. 17.04.09; опубл. 20.07.2010.

20. Пат. № 2404581 RU. Способ изготовления муляжей анатомических препаратов полых и трубчатых органов / Ю.В. Малеев, А.В. Черных, А.В. Пет-

ров, В.В. Стекольников, М.А. Черенков; Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко.- 2009114652/15; заявл. 17.04.09; опубл. 27.11.2010.

21. Пат. № 2454947 RU. Способ определения размерных величин щитовидной железы / А.В. Черных, Ю.В. Малеев, Т.В. Гусева, Н.М. Шмакова; Воронежская государственная медицинская академия им.

Н.Н. Бурденко.- 2010153253; заявл. 24.12.2010; опубл. 10.07.2012.

22. Романчишен, А.Ф. Хирургия щитовидных и околощитовидных желез / А.Ф. Романчишен.- СПб, 2009.- 647 с.

23. Черных, А.В. Клинико-морфологические аспекты топографической анатомии задней поверхности щитовидной железы / А.В. Черных, Ю.В. Малеев // Вестник экспериментальной и клинической хирургии: научно-практический журнал.- 2010.- Т. 3, №3.-С. 201-206.

24. Черных, А.В. Морфологическая изменчивость возвратного гортанного нерва как фактор риска развития его интраоперационных повреждений / А.В. Черных, Ю.В. Малеев, Н.М. Шмакова // Вестник экспериментальной и клинической хирургии: научно-практический журнал.- 2008.- Т.1.- № 1.- С. 45-50.

25. Черных, А.В. Новые данные по топографии возвратного гортанного нерва / А.В. Черных, Ю.В. Малеев, Н.М. Шмакова // Вопросы реконструктивной и пластической хирурги.- Томск, 2007.- Т. 2223.- № 3-4.- С. 115-116.

26. Черных, А.В. Новые данные по хирургической анатомии подподъязычных мышц / А.В. Черных, Ю.В. Малеев, В.В. Стекольников // Морфологические ведомости.- 2009.- № 3.- Вып. 9.- С. 149-150.

27. Черных, А.В. Новый подход к визуализации возвратного гортанного нерва при оперативных вмешательствах на органах шеи / А.В. Черных, Ю.В. Малеев, Н.М. Шмакова // Морфологические ведомости.- 2009.- № 3.- С. 150-151.

28. Черных, А.В. Топографо-анатомические особенности строения щитовидной железы у жителей Центрально-Черноземного региона / А.В. Черных, Ю.В. Малеев, Т.В. Гусева, А.Н. Шевцов // Морфология.- 2010.- Т. 137.- №4.- С. 211.

УДК: 618.14-065.819.8

ДОКАЗАНО ИЛИ НЕТ? СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ

О.А. СЛЮСАРЕВА

Российский университет дружбы народов, ул. Вавилова, д.61, Москва, 117292

Аннотация: в настоящее время еще не разработаны общепризнанные схемы лечения ГЭ, в которых были бы

учтены дозы, длительность основного курса и поддерживающей терапии в процессе наблюдения. Анализ литературных данных показал, что при бессимптомной ПГЭ без атипии рекомендуется наблюдения, так как у 80 % пациентов ПГЭ способна к самостоятельной регрессии, а назначение гормональной терапии не влияет на исход заболевания. При АГЭ и рецидивирующей ГЭ показано оперативное лечение, поскольку у значительного числа больных велика вероятность сосуществования атипической гиперплазии эндометрия, не выявленного при первоначальном исследовании. У женщин репродуктивного возраста с АГЭ и РЭ вопрос о гормональной терапии и оперативном лечении решается индивидуально.

Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, левоноргестрел содержащая внутриматочная рилизинговая система «Мирена», диеногест, аномальное маточное кровотечение.

PROVED OR NOT? MODERN CONCEPTS OF THE ENDOMETRIAL HYPERPLASIA TREATMENT

O.A. SLYUSAREV

Russian University of Peoples' Friendship

Abstract: generally accepted treatment regimens of the endometrial hyperplasia (EH) with defined doses, duration of the basic treatment and maintenance therapy in the outpatient observation period are not developed at the moment. Analysis of published literature data showed that in case of asymptomatic simple endometrial hyperplasia (SHE) without atypia outpatient observation is recommended, as in 80% of the patients self-regression of SHE is observed, and indication of hormone therapy does not influence on the outcome. Operative therapy is recommended in atypical endometrial hyperplasia (AEH) and recurrent EH. In women of reproductive age with AEH and endometrium adenocarcinoma decision regarding hormone therapy and surgical treatment is taken individually.

Key words: endometrial hyperplasia, levonorgestrel-releasing intrauterine system, dienogest, abnormal uterine bleeding.

В настоящее время еще не разработаны общепризнанные схемы лечения гиперплазии эндометрия (ГЭ), в которых были бы учтены дозы, длительность основного курса и поддерживающей терапии в процессе наблюдения. Это связано с тем, что не стандартизированы режимы терапии (выбор лекарственного препарата, адекватная доза, способы назначения, оптимальная длительность лечения), протокол наблюдения (частота обследования, способ получения материала для гистологического исследования). Кроме того, существенно затруднена морфологическая интерпретация биоптатов эндометрия, в т.ч. для определения «остаточной болезни», у больных, получавших гормональную терапию, так как при этом изменяется гистологическая и цитологическая картина очага поражения [1,3,26,40,41,43,46,45].

Самое главное в проблеме лечения ГЭ - убедительны данные о спонтанной регрессии ГЭ 20-70% [4].

Лечебная тактика при ГЭ зависит от патоморфологической характеристики эндометрия, возраста пациентки, патогенеза заболевания, сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.

Учитывая отсутствие общепринятых рекомендаций по ведению пациенток с ГЭ, в каждом случае решение о тактике лечения гинеколог принимает, исходя из личного опыта и данных литературы. Gallos с соавт. провели опрос гинекологов Великобритании по тактике ведения больных со сложной и атипичной ГЭ (328 респондентов) [15]. Результаты опроса приведены в табл. 1.

Таблица 1

Выбор тактики ведения СГЭ и ГЭ с атипией гинекологами Великобритании

Тактика лечения СГЭ ГЭ с атипией

Наблюдение 6,7% 0

Пероральные прогестагены 33,2% 4,9%

ЛНГ-ВМС «Мирена» 52,1% 10,1%

Ингибиторы ароматазы 0 0

А-ГнРГ 0,3% 0,3%

Гистерэктомия 5,2% 83,2%

Другие вмешательства 2,4% 1,5%

Как видно из представленных данных, в определении тактики лечения ГЭ является наличие или отсутствие атипии при гистологическом исследовании [10,21].

Распространенное мнение о том, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК), предотвращают формирование ГЭ и даже обеспечивают её обратное развитие, убедительных доказательств непо-лучено [31]. У пациенток с простой ГЭ (ПГЭ) без ати-пии КОК никак не влияют на течение патологического процесса, при этом следующие морфологические сдвиги в сторону атипической гиперплазии эндометрия наблюдаются крайне редко. Целесообразность их применения сомнительна, так как у 80% не-леченных женщин очаги ПГЭ без атипии не рецидивируют [4]. В связи с этим современный подход к ведению ПГЭ без атипии предусматривает лишь наблюдение пациенток [4,5].

По представлениям терапия прогестагенами является наиболее признанным методом лечения в связи с их блокирующим влиянием на эпителиаль-

ный рост. Они снижают количество эстрогеновых рецепторов и ускоряют их катаболизм, стимулируя 17р-гидроксистероиддегидрогеназу и сульфотранс-феразу. Таким образом, прогестины снижают доминирование эстрогенов в гормональном фоне, приводящее к гиперплазии эндометрия. Также прогеста-гены тормозят выделение гонадотропинов [21]. Доступны различные формы введения гестагенов: оральные, для внутримышечных инъекций и внутрима-точная гормональная рилизинг-система. В настоящее время гормонотерапия ГЭ прогестинами 4 поколения является перспективным направлением в лечении ГПЭ, что связано со снижением количества эстрогеновых рецепторов (ЭР), активацией ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов, ингибировании клеточного цикла и пролиферации через увеличение экспрессии р27 и снижении экспрессии циклина D1 и E1, подавлении неоваскуляризации, ингибировании образования ПГЕ2, снижении активности NF-kB. Гормональная терапия диеногестом считается одним из эффективных средств лечения АГЭ и рака эндометрия. В Японии, диеногест был рекомендован в качестве препарата первой линии для лечения болевого синдрома при эндометриозе. Однако, его фармакологическая активность была продемонстрирована в снижении клеточной пролиферации при раке эндометрия in vitro, которое не зарегистрировано при воздействии других прогести-нов, таких как МПА. Механизм фармакологической активности диеногеста отличаются от обычных препаратов прогестина используется для лечения ГЭ и рака эндометрия (РЭ), поэтому возлагаются надежды о его клиническом применении в качестве нового препарата для лечения данных заболеваний [11-13].

Вариант гормонотерапии и, по мнению ряда исследователей, хорошая альтернатива хирургическому лечению при маточных кровотечениях - использование гормонсодержащего внутриматочного контрацептива (ВМК), содержащего левоноргестрел (мирена) [17,23,32,37,39]. Согласно обнадёживающим предварительным результатам у 80% женщин можно избежать гистерэктомии, особенно у пациенток с сочетанными заболеваниями эндо- и миометрия, а также при лечении меноррагии у пациенток пери-менопаузального периода. В основе контрацептивных и терапевтических эффектов гормонсодержащего ВМК - местное воздействие на ткани-мишени (эндометрий и слизь цервикального канала) и выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Применение гормонсодержащего ВМК также сопровождается снижением продукции простаглан-динов, эстрогена и эстроген / прогестерониндуци-руемых факторов роста и повышением активности COX-2 и ИФР. В недавно проведённых исследованиях Barsoum с соавт. [13] показано, что применение ЛИГ-ВМС не сопровождается увеличением риска тромбоза глубоких вен (ТГВ). В свете этих данных, ЛИГ-ВМС

представляется наиболее безопасной альтернативой лечения ГЭ у женщин с наличием дополнительных факторов риска ТГВ [6,10,18].

Данные доказательной медицины подтверждают эффективность лечения ГЭ гестагенами. В недавно опубликованном систематическом обзоре 45 исследований, в которые вошла 391 пациентка, страдающая ГЭ, которым назначались гестагены (оральные или инъекционные), показано, что у 66% происходило полное разрешение патологического процесса через 39 месяцев [16]. В то же время, у 23% после полной нормализации структуры эндометрия за период лечения наблюдались рецидивы. В другом систематическом обзоре 24 исследований с общим числом больных 1001 показано, что применение ЛИГ-ВМС более эффективно по сравнению с оральными гестагенами в плане разрешения сложной ГЭ (92% против 66%) и ГЭ с атипией (90% против 69%), при отсутствии различий в эффективности лечения простой ГЭ [15]. В исследовании Reed с соавт. [36] показано 4-5-кратное снижение риска развития рака эндометрия на фоне консервативной терапии гестагенами.

Иа сегодняшний день, основываясь на доказательных данных, нельзя безоговорочно отдать предпочтение той или иной форме гестагенов в лечении ГЭ. В каждом конкретном случае решение принимается с учётом симптомов, побочных эффектов, комп-лайенса и желания пациентки [10].

Тем не менее, до сих пор нет единого мнения относительно длительности лечения ГЭ гестагенами, частоты и метода контроля эффективности [10]. Контрольную биопсию для оценки эффективности лечения рекомендуют выполнять 1 раз в 3-6 месяцев [15,16]. Ориентировка на симптомы (например, кровотечения) или данные ультразвукового исследования (толщина эндометрия) не помогает в выборе сроков контрольного обследования. Следует отметить, что выполнение биопсии эндометрия возможно без извлечения ЛНГ-ВМС [22].

Иаряду с прогестагенами для лечения гиперплазии эндометрия широко и эффективно используют препараты с выраженным антигонадотропным действием, такие как даназол (производное 17-этинилтестостерона) и гестринон (производное 19-норстероидов). Антигонадотропный эффект этих препаратов выражается в снижении уровней ЛГ и ФСГ, уменьшении синтеза половых стероидов в яичниках и атрофии эндометрия. По данным различных авторов, шестимесячный курс терапии даназолом сопровождается нормализацией состояния эндометрия у 71-95,9% пациенток. Побочные действия этих препаратов в значительной степени ограничивают их использование у больных с гиперандрогенией и метаболическими нарушениями.

В последние десятилетия в гинекологии стали широко использовать агонисты гонадотропин-релизинггормона ГнРГ для лечения различных гор-

монзависимых заболеваний. С середины 1990 гг. появились работы о применении аналогов ГнРГ при лечении маточных кровотечений и гиперплазии эндометрия. Эффективность терапии аналогами ГнРГ оказалась достаточно высокой (83-93,3%) и продолжается длительное время. Положительный эффект терапии этими препаратами достигается благодаря блокаде ими гипофизарно-яичниковой системы и их прямого влияния на клетки-мишени. К тому же, в противоположность даназолу и гестринону, агонисты ГнРГ не оказывают неблагоприятное влияние на метаболические процессы и, в частности, на липидный спектр крови и резистентность к инсулину. Применение агонистов ГнРГ приводит к гипоэстро-гении, наступлению псевдоменопаузы, сопровождающейся рядом побочных симптомов, характерных для климактерического синдрома. Ввиду возможных тяжёлых побочных эффектов агонистов ГнРГ, в особенности на костную систему, приём их ограничен 6 месяцами.

Отношение к антиэстрогенам (тамоксифену) при лечении гиперплазии эндометрия неоднозначно. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, тамоксифен способен регулировать содержание рецепторов к гормонам в ткани эндометрия и обеспечивать эффект при последующем применении гестагенов. Для лечения ГЭ, в том числе и рецидивирующей, тамоксифен назначают вместе с гестагена-ми или предварительно. Однако до сих пор остаётся спорной не только эффективность тамоксифена при гиперплазии эндометрия, но и целесообразность его назначения, так как с середины 1990 гг. появилось много публикаций о повышении риска возникновения патологии эндометрия при длительном применении тамоксифена у больных раком молочной железы. Выбор гормонального препарата для лечения гиперплазии эндометрия, схемы и длительность лечения зависят от характера патологии эндометрия и возраста пациентки.

В то же время, имеющихся на сегодня доказательных данных по применению этих групп препаратов для лечения ГЭ недостаточно для того, чтобы рекомендовать их к широкому применению у больных ГЭ [7,8,10,2525,33,42].

При выборе тактики лечения ГЭ с атипией необходимо учитывать такие важнейшие факторы, как возраст пациентки, репродуктивная способность и необходимость контрацепции, сопутствующие заболевания и личные предпочтения больной. ГЭ с ати-пией обычно сопутствует нераспознанный рак эндометрия, либо у женщин, не получавших лечения, происходит прогрессирование ГЭ с атипией до рака эндометрия [14,21]. По данным экспертов международной организации Gynecologic Oncology Group, среди 306 женщин с диагнозом «ГЭ с атипией» по данным биопсии, которым было выполнено оперативное лечение без предварительной гормональной

терапии, после гистерэктомия в 43% (у 123 женщин) диагностирован рак эндометрия. Причём у 77 из этих 123 женщин (в 63%) констатирована I стадия рака, в 31% отмечалась инвазия в миометрий, а в 11 -глубокая инвазия (более 50% толщины миометрия). Возможно, что внедрение в клиническую практику EIN классификации и определениях молекулярных маркеров малигнизации улучшит диагностику рака эндометрия с помощью малоинвазивных методов исследования.

Если у женщины есть дети и она не планирует в будущем беременность, или в постменопаузе методом выбора для лечения ГЭ с атипией является гистерэктомия, т.к. высока частота сопутствующей атипии и рака эндометрия [19,20,28,29,35]. Консервативная терапия при ГЭ с атипией показана при наличии противопоказаний к оперативному лечению, а также у женщин, способных к деторождению и желающих родить ребёнка. Показанием к гистерэктомии является также ГЭ независимо от наличия ати-пии, если консервативное лечение оказалось безуспешным [9,10,24,27].

Если нет данных за инвазивный рак эндометрия у больных ГЭ, независимо от наличия атипии выполняется экстрафасциальная экстирпация матки. В то же время, всегда остаётся риск гиподиагностики рака эндометрия. В соответствии с современной системой стадирования рака эндометрия, рекомендуется проведение лимфаденэктомии. Поэтому многие хирурги, выполняя операции у женщин с предоперационным диагнозом атипичной ГЭ и принимая решение об объёме операции, ориентируются на результаты срочного интраоперационного гистологического исследования. К сожалению, в трети случаев рака эндометрия по заключительному морфологическому диагнозу, результаты срочного гистологического исследования оказываются ложноотрицательными [30,34,38].

При наличии противопоказаний к экстирпации матки, принципиально могут применяться резекция или аблация эндометрия [44]. Теоретически, эти методы лечения позволяют удалить эндометрий, в результате останавливая прогрессирование ГЭ в рак эндометрия. В то же время, нужно иметь в виду, что такие широко применяемые и рекомендуемые в России методы лечения, как резекция аблация эндометрия, исходным показанием к которым были маточные кровотечения, не обладают достаточной доказательной базой для их использования при ГЭ. Этот метод не позволяет удалить весь эндометрий и не может рассматриваться в качестве адекватной альтернативы гистерэктомии при наличии показаний к хирургическому лечению [2,10,38].

Анализ литературных данных показал, что при бессимптомной ПГЭ без атипии рекомендуется наблюдения, т.к. у 80% пациентов ПГЭ способна к самостоятельной регрессии, а назначение гормональ-

ной терапии не влияет на исход заболевания. При ГЭ без атипии сопровождающейся АМК необходимо лечение АМК, т.к. ГЭ является транзиторным процессом, при отсутствии возобновления АМК допустимо только наблюдения, так как у большинства больных процесс не рецидивирует, в случае возобновления АМК - подлежит циклической гормональной терапии прогестинами. При этом необходим динамический контроль за состоянием эндометрия (УЗИ и аспирационная биопсия эндометрия через 3,6, 9 и 12 месяцев). При АГЭ и рецидивирующей ГЭ показано оперативное лечение, поскольку у значительного числа больных велика вероятность сосуществования атипической гиперплазии эндометрия, не выявленного при первоначальном исследовании. У женщин репродуктивного возраста с АГЭ и РЭ вопрос о гормональной терапии и оперативном лечении решается индивидуально.

Литература

1. Биштави, А.Х. Современные представления о гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / А.Х. Биштави, И.Б. Манухин, Ю.Ю. Табакман // Проблемы репродукции.- 2010.- №6.- С. 52-58.

2. Кузнецова, И.В. Гиперпластические процессы эндометрия / И.В. Кузнецова.- М., 2009.- 48 с.

3. Иерешенные проблемы терапии сочетанных

доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов (обзор литературы) /

И.Б. Манухин [и др.] // Русский медицинский

журнал.- 2010.- Т. 18.- № 4.- С. 176-179.

4. Спорные вопросы гормонотерапии при гиперплазии эндометрия / Ю.Ю. Табакман [и др.] //Сб. тезисов III Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения. Здоровье женщины - здоровье нации».- М.: Из-во журнала Status Praesens, 2013.- С. 63-64.

5. Экспрессия генов, регулирующих апоптоз, при различных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной карциноме / Г.Е. Чернуха [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2013.- №1.- С. 63-69.

6. Клинико-морфологические аспекты

внутриматочного воздействия левоноргестрела при гиперплазии эндометрия / Г.Е. Чернуха [и др.] //

Акушерство и гинекология.- 2011.- №4.- С. 56-62.

7. Treatment of endometrial hyperplasias with gonadotropin-releasing hormone agonists: pathological, clinical, morphometric, and DNA-cytometric data / T. Agorastos [et al.] // Gynecol Oncol.- 1997.- Vol. 65.-№1.- P. 102-114.

8. Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women / T. Agorastos [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Bi-

ol.- 2005.- Vol. 118.- №2.- P. 239-240.

9. Antonsen, S.L. Patients with atypical hyperplasia of the endometrium should be treated in oncological

centers / S.L. Antonsen, L. Ulrich, C. Hogdall // Gynecol Oncol.- 2012.- Vol. 125.- №1.- P. 124-128.

10. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia / A.J. Armstrong [et al.] // J Minim Invasive Gynecol.- 2012.- Vol. 19.- №5.- P. 562-571.

11. Progestin therapy for endometrial cancer: the potential of fourth-generation progestin (review) / K. Banno [et al.] // Int J Oncol.- 2012 Jun.- 40(6).- P. 1755-62.

12. Is progestin an independent risk factor for incident venous thromboembolism? A population-based case-control study / M.K. Barsoum [et al.] // Thromb Res.- 2010.- Vol. 126.- №5.- P. 373-378.

13. Endometrial safety of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest / J.Bitzer [et al.] // International Journal of Women's Health.-01/2011.- №3.- P.127-32.

14. Daud, S. Endometrial hyperplasia - the dilemma of management remains: a retrospective observational study of 280 women / S. Daud, S.S. Jalil, M. Griffin // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2011.- Vol. 159.- №1.- P. 172-175.

15. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis / I.D. Gallos [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2010.- Vol. 203.- №6.- P. 547e1-547e.10.

16. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review / C.C. Gunderson [et al.] // Gynecol Oncol.- 2012.-Vol. 125.- №2.- P. 477-482.

17. Treatment of endometrial hyperplasia without atypia in peri- and postmenopausal women with a levo-norgestrel intrauterine device / S. Haimovich [et al.] // Menopause.- 2008.- Vol. 15.- №5.- P. 1002-1004.

18. Haoula, Z.J. Levonorgestrel intra-uterine system as a treatment option for complex endometrial hyperplasia / Z.J. Haoula, K.F. Walker, M.C. Powell // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2011.- Vol. 159.- №1.-P.176-179

19. Expression of hCG and GnRHs and their receptors in endometrial carcinoma and hyperplasia / A.G. Jankowska [et al.] // Int J Gynecol Cancer.- 2010-Vol. 20.- №1.- P. 92-101.

20. Preoperative and postoperative agreement of histopathological findings in cases of endometrial hyperplasia / P. Kleebkaow [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev.- 2008.- Vol. 9.- №1.- P. 89-91.

21. Landrum, L.M. Endometrial Hyperplasia, Estrogen Therapy, and the Prevention of Endometrial Cancer / L.M. Landrum, R.E. Zuna, J.L. Walker // Clinical Gynecologic Oncology. Eight edition / Di Saia PJ, Creasman WT: Elsiver, 2012.- P. 123-129

22. Conservative treatment of early endometrial cancer: preliminary results of a pilot study / G. Laurelli [et al.] // Gynecol Oncol.- 2011.- Vol. 120.- №1.- P. 43-46.

23. Management of endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: single arm,

prospective multicenter study: Korean gynecologic oncology group study (KGOG2006) / T.S. Lee [et al.] // Jpn J Clin Oncol.- 2011.- Vol. 41.- №6. P. 817-819.

24. Complex atypical hyperplasia of the uterus: characteristics and prediction of underlying carcinoma risk / T.S. Leitao [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2010.-Vol. 203.- №4.- P. 349.e1-349.e6.

25. Li, H.Z. Letrozole as primary therapy for endometrial hyperplasia in young women / H.Z. Li, X.N. Chen, J. Qiao// Int J Gynaecol Obstet.- 2008-Vol. 100.- №1.- P. 10-12.

26. Squamous morules are functionally inert elements of premalignant endometrial neoplasia / M.C. Lin [et al.] // Mod Pathol.- 2009.- Vol. 22.- №2.- P. 167-174.

27. Assessing endometrial hyperplasia and carcinoma treated with progestin therapy / M.J. Mentrikoski [et al.] // Am J Clin Pathol.- 2012.- Vol. 138.- №4.-P. 524-534.

28. The ability of endometrial biopsies with atypical complex hyperplasia to guide surgical management /

C. Miller [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2008.- Vol. 199.- №1.- P. 69.e1-69.e14.

29. Presence of endometrial adenocarcinoma in situ in complex atypical endometrial hyperplasia is associated with increased incidence of endometrial carcinoma in subsequent hysterectomy / K. Mittal [et al.] // Mod Pathol.- 2009.- Vol. 22.- №1.- P. 37-42.

30. Frozen section pathology at time of hysterectomy accurately predicts endometrial cancer in patients with preoperative diagnosis of atypical endometrial hyperplasia / M. Morotti [et al.] // Gynecol Oncol.-2012.- Vol. 125.- №3.- P. 536-540.

31. Management of dysfunctional uterine bleeding based on endometrial thickness / O. Muneyyirci-Delale [et al.] // Int J Womens Health.- 2010.-№2.- P. 297-302.

32. Prognostic markers for coexistent carcinoma in high-risk endometrial hyperplasia with negative D-score: significance of morphometry, hormone receptors and apoptosis for outcome prediction / A. Orbo [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2009.- Vol. 88.- №1.-P. 1234-1242.

33. Pashov, A.I. The combined GnRH-agonist and intrauterine levonorgestrel-releasing system treatment of complicated atypical hyperplasia and endometrial cancer: a pilot study / A.I. Pashov, V.B. Tskhay, S.V. Io-nouchene // Gynecol Endocrinol.- 2012.- Vol. 28.- №7.-P. 559-561.

34. Pecorelli, S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium / S. Pecorelli // Int J Gynaecol Obstet.- 2009.- Vol. 105.- №2.- P. 103-104.

35. Pennant, S. Endometrial atypical hyperplasia and subsequent diagnosis of endometrial cancer: a retrospective audit and literature review / S. Pennant, S. Manek, S. Kehoe // J Obstet Gynaecol.- 2008.- Vol. 28.-№6.- P. 632-633.

36. Incidence of endometrial hyperplasia / S.D. Reed [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2009.-Vol. 200.- №6.- P.678.e1-6.

37. Complex hyperplasia with and without atypia: clinical outcomes and implications of progestin therapy /

S.D. Reed [et al.] // Obstet Gynecol.- 2010.- Vol. 116.-№2.- Pt 1.- P. 365-373.

38. Comparison of WHO and endometrial intraepithelial neoplasia classifications in predicting the presence of coexistent malignancy in endometrial hyperplasia / M.C. Salman [et al.] // J Gynecol Oncol.- 2010.-Vol. 21.- №2.- P. 97-101.

39. Levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) as an effective treatment option for endometrial hyperplasia: a 15-year follow-up study / G. Scarselli [et al.] // Fertil Steril.- 2011.- Vol. 95.- №1.- P. 420-422.

40. Endometrial intraepithelial neoplasia: clinical correlates and outcomes / L.G. Semere [et al.] // Obstet Gynecol.- 2011.- Vol. 118.- №1.- P. 21-28.

41. Suh-Bergmann, E. Complex atypical hyperplasia: the risk of unrecognized adenocarcinoma and value of preoperative dilation and curettage / E. Suh-Bergmann, Y.Y. Hung, M.A. Armstrong // Obstet Gynecol.- 2009.- Vol. 114.- №3.- P. 523-529.

42. Distinctive FDG and FES accumulation pattern of two tamoxifen-treated patients with endometrial hyperplasia / T. Tsujikawa [et al.] // Ann Nucl Med.-2008.- Vol. 22.- №1.- P. 73-77.

43. Hylckama Vlieg, A. The risk of deep venous thrombosis associated with injectable depot-medroxyprogesterone acetate contraceptives or a levo-norgestrel intrauterine device / A. Hylckama Vlieg, F.M. Helmerhorst, F.R. Rosendaal // Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2010.- Vol. 30, №11.- P. 2297-2300.

44. Vilos, G.A. Resectoscopic surgery in women with abnormal uterine bleeding and nonatypical endometrial hyperplasia / G.A. Vilos, P.G. Harding, H.C. Ettler // J Am Assoc Gynecol Laparosc.- 2002.- Vol. 9.-№2.- P. 131-137.

45. Wheeler, D.T. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins / D.T. Wheeler, R.E. Bristow, Wheeler D.T., Bristow R.E., R.J. Kurman // Am J Surg Pathol.- 2007.- Vol. 31.- №7.- P. 988-998.