Оценка возможности использования ингавирина для предотвращения и лечения поствакцинальных реакций на ТЭОВак в эксперименте на животных

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10002

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Оценка возможности использования Ингавирина

для предотвращения и лечения поствакцинальных реакций

на ТЭОВак в эксперименте на животных

Н. К. ЧЕРНИКОВА*, С. В. БОРИСЕВИЧ, А. Л. ХМЕЛЕВ, С. А. НИМИРСКАЯ, С. А. МЕЛЬНИКОВ

48 Центральный научно-исследовательский институт Минобороны России, Сергиев Посад

The Study of Ingavirin as the Drug for Prophylaxis and Treatment of Postvaccinal Reactions on TEOVac in Animal Models

N. K. CHERNIKOVA, S. V. BORISEVICH, A. L. KHMELEV, S. A. NIMIRSKAYA, S. A. MELNIKOV

The Federative State Central Research Institute No. 48 of the Ministry of Defense of Russia, Sergiev Posad

В эксперименте на морских свинках показано, что ингавирин при пероральном однократном применении в дозе 15 мг/кг массы на 4-е сутки после вакцинации ТЭОВак снижает накопление вируса вакцины в органах и тканях животных, не оказывая влияния на иммуногенность вакцины. При одновременном применении его с ТЭОВак действие выражено меньше. При трёхкратном пероральном введении на 6-, 7- и 8-е сутки после иммунизации ингавирин в 2 и более раз снижает уровень вируса вакцины в крови, печени и слизистой рта. Он практически не уступает по эффективности арбидолу, но менее эффективен, чем ридостин. Эти данные косвенно свидетельствуют о возможности использования ингавирина, наряду с ридостином, для предотвращения поствакцинальных реакций при иммунизации ТЭОВак, а также дают основание рассматривать ридостин, ингавирин и арбидол как средства лечения поствакцинальных реакций.

Ключевые слова: ингавирин, арбидол, ридостин, иммунизация, оспенная вакцина, ТЭОВак, вакцинальные реакции, профилактика, лечение.

The experiment on guinea pigs shows that Ingavirin, when administered orally in a single dose of 15 mg/kg on the 4 th day after vaccination with TEOVac, reduces accumulation of vaccine virus in organs and tissues of animals without affecting the immunogenic-ity of the vaccine. This efficacy is less pronounced when it is used together with TEOVac. When administered three times orally on days 6, 7, and 8 after immunization, Ingavirin reduces the level of vaccine virus in the blood, liver, and oral mucosa by a factor of 2 or more. Ingavirin is almost as effective as Arbidol, but less effective than Ridostin. These data indirectly indicate the possibility of using ingavirin along with ridostin to prevent post-vaccination reactions during immunization with TEOVac, and also give grounds to consider ridostin, ingavirin, and arbidol as a means of treating post-vaccination reactions.

Keywords: ingavirin, arbidol, ridostin, immunization, small-pox vaccine, TEOVac, postvaccinal reaction, prophylaxis, treatment.

Введение

В последние годы особую актуальность приобретают вопросы безопасности вакцинации людей против ортопоксвирусных инфекций в условиях отсутствия популяционного иммунитета [1—4]. В настоящее время в арсенале специфических средств профилактики натуральной оспы имеются эффективные живые вакцины [5], однако опыт их применения показывает, что при введении взрослым людям, ранее не иммунизированным против натуральной оспы, они могут вызвать поствакцинальные реакции у значительной части прививаемых [6, 7]. В связи с этим ведутся интенсивные исследования по поиску путей безопасной противооспенной иммунизации.

© Коллектив авторов, 2018

*Адрес для корреспонденции: e-mail: 48 cnii@mil.ru

Одним из способов снижения реактогенности живых вирусных вакцин является блокирование остаточной вирулентности вакцинных штаммов с помощью неспецифических лекарственных средств, влияющих на репродукцию вируса и повышающих неспецифическую резистентность организма вакцинируемого человека [8, 9].

До отмены оспопрививания для этих целей успешно применяли метисазон, интерферон и интерфероногены. С. Я. Логинова с соавт. показала возможность предотвращения поствакцинальных реакций на внутрикожное введение вируса вакцины с помощью индукторов интерферона: арбидола и ридостина [11]. Нами косвенно подтверждена возможность купирования реакций с помощью указанных препаратов при иммунизации морских свинок пероральной вакциной ТЭОВак [12].

В последние годы в борьбе с вирусными инфекциями широкое применение получил новый

Таблица 1. Влияние однократного введения ингавирина на уровень накопления вируса вакцины в органах и тканях морских свинок при вакцинации ТЭОВак

Схема введения Препарат Доза, Срок исследования, Число Концентрация вируса вакцины

препарата мг/кг сутки после животных в органах и тканях

относительно массы вакцинации иммунизированных животных, ООЕ/г

вакцинации кровь печень селезенка легкие слизистая рта

Одновременно Ингавирин 15 5 2 14 38 20 41 244

Не вводили — 5 2 38 33 60 57 251

Ингавирин 15 7 2 17 72 27 37 136

Не вводили — 7 2 30 54 37 55 287

На 4-е сутки после Ингавирин 15 6 3 2 47 6 0 0

Не вводили — 6 3 76 29 17 33 39

Примечание. Все группы животных иммунизировали ТЭОВак в дозе 1х107 ООЕ.

Таблица 2. Снижение уровня накопления вируса вакцины в органах и тканях морских свинок, иммунизированных ТЭОВак при однократном введении ингавирина

Схема введения Препарат Доза, Срок исследования, Снижение концентрации вируса вакцины

препарата мг/кг сутки после в органах и тканях иммунизированных

относительно массы вакцинации животных, %

вакцинации кровь печень селезенка легкие слизистая рта

Одновременно На 4-е сутки после Ингавирин 15 5 63,0 0 67,7 28,6 0

7 58,3 0 28,6 33,3 52,4

6 97,4 0 50,0 100 100

лекарственный препарат Ингавирин. Показана хорошая эффективность его в отношении вируса гриппа А и В, в том числе пандемических штаммов, и аденовирусов [13—17]. Механизм действия ингавирина — подавление репродукции вируса на этапе ядерной фазы и задержка миграции вновь синтезированного нуклеопротеида из цитоплазмы в ядро. Помимо этого, он оказывает модулирующее действие на систему интерферона и вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и клеток-киллеров по отношению к трансформированным вирусами клеткам [18].

Цель работы — изучение возможности применения Ингавирина для предотвращения и купирования поствакцинальных реакций на пе-роральную иммунизацию ТЭОВак в опыте на морских свинках с целью последующего внедрения вакцины в практику вакцинации людей как препарата для первичной иммунизации.

Особенностью штамма Б-51, на основе которого разработана пероральная вакцина, является полное отсутствие остаточной вирулентности для животных, поэтому их иммунизация не вызывает никаких клинических проявлений. В связи с этим действие лекарственных средств оценивали только по косвенному признаку — снижению уровня накопления вируса вакцины в органах и тканях животных [19].

Материал и методы

Вирусы. В работе использована таблетированная эмбриональная живая вакцина для орального применения ТЭОВак, приготовленная на основе штамма Б-51.

Лабораторные животные. Эксперименты проводили на беспородных морских свинках массой 200—250 г.

Исследуемые препараты.

— Ингавирин в капсулах по 90 мг, ОАО «Валента Фармацевтика», Россия.

— Низкомолекулярный индуктор интерферона арбидол в капсулах по 100 мг, ОАО «Фарма-Стандарт-Лекарства», Россия.

— Высокомолекулярный индуктор интерферона ридос-тин в ампулах по 8 мг, ЗАО «Вектор-Медика», Россия.

Методы исследования. При изучении профилактического действия ингавирин давали животным в виде суспензии перо-рально однократно в дозе 15 мг/кг массы одновременно с иммунизацией или на 4-е сутки после неё (на момент начала скрытого развития возможных вакцинальных реакций).

Изучение лечебного действия ингавирина проводили параллельно с арбидолом и ридостином. Препараты вводили трёхкратно на 6-, 7- и 8-е сутки после иммунизации: ингавирин — перорально в указанной выше дозе, арбидол — также перорально в дозе 10 мг/кг массы, а раствор ридостина закапывали интраназально в дозе 5 мг/кг массы.

Иммунизировали животных перорально с помощью поролоновой губки, смоченной суспензией вакцины, в дозе от 8х106 до 1х107 ООЕ. В каждой серии опытов в качестве контрольной группы использовали животных, иммунизированных той же дозой вакцины без введения лекарственных средств.

Эффективность препаратов оценивали по косвенному признаку — снижению уровня накопления вируса вакцины в органах и тканях животных. Определение концентрации вируса в пробах проводили титрованием на ХАО 12-суточных РКЭ. Влияние лекарственных средств на иммуногенность ТЭОВак оценивали по величине титров сывороточных вируснейтрали-зующих антител в сравнении с данным показателем в контрольной группе, в которой иммунизацию проводили без применения лекарственных препаратов. В каждой группе иммунизировали по 5—7 морских свинок. Пробы органов и тканей забирали на 5-, 6-, 7- или 9-е сутки после иммунизации у 2—3 животных из каждой группы. Кровь для определения титра сывороточных ВНА исследовали на 30- и 45-е сутки после вакцинации у 3—5 животных из каждой группы. В некоторых случаях на 3-и сутки у животных брали смывы из ротовой полости.

Статистическую обработку результатов экспериментов проводили согласно руководству [20].

Результаты исследования

В табл. 1 представлены данные по влиянию однократного введения ингавирина на абсолютные величины накопления вируса вакцины в органах морских свинок, а в табл. 2 — снижение

Таблица 3. Влияние ингавирина на иммуногенность ТЭОВак при профилактическом применении

Схема введения Препарат Доза, Уровень ВНА, Сероконверсия с титром ВНА >1:5,

препарата относи- мг/кг массы Ме (¡95) через процент (¡95) через

тельно вакцинации 30 сут. 45 сут. 30 сут. 45 сут.

Одновременно Ингавирин 15 1:5 1:25 50 100

На 4-е сутки после 1:25 - 100 -

Не вводили - - 1:25 1:25 80 100

Примечание. Все группы животных иммунизировали ТЭОВак в дозе 1х107 ООЕ.

Таблица 4. Влияние ингавирина на уровень накопления вируса вакцины в органах и тканях морских свинок при трёхкратном введении на 6-, 7- и 8-е сутки после иммунизации

Препарат Доза, Концентрация вируса вакцины в органах и тканях иммунизированных животных, ООЕ / г

мг/кг массы кровь печень селезёнка лёгкие слизистая рта

Ингавирин 15 14 31 24 38 65

Арбидол 10 12 28 25 20 53

Не вводили* - 40 75 44 56 156

Ридастин 5 4 4 8 0 30

Не вводили* - 8 29 25 18 44

Примечание. * — контроль для групп, получавших препараты, представлен отдельно, поскольку опыты проводили в разное время и на разных партиях животных.

Таблица 5. Снижение уровня накопления вируса вакцины в органах и тканях морских свинок, иммунизированных ТЭОВак при введении ингавирина по схеме лечения

Схема введения препарата относительно вакцинации

Препарат Доза, Срок исследования, мг/кг сутки после

массы вакцинации

Снижение концентрации вируса вакцины в органах и тканях иммунизированных животных, % кровь печень селезёнка лёгкие слизистая рта

На 6-е, 7-е и 8-е сутки после

Ингавирин

15

9

65,5

58,4

45,4

32,1

58,3

Арбидол

10

70,0

56,0

43,2

64,3 66,0

Ридастин

50,0

86,2

68,0

100,0

13,6

5

уровня накопления в процентном отношении к данной величине в группе животных, которым препарат не вводили. Представленные в табл. 1, 2 данные свидетельствуют о том, что ингавирин в указанной дозе при однократном пероральном применении непосредственно перед вакцинацией ТЭОВак, как и изученные ранее арбидол и ридастин [12], был малоэффективен: незначительно снижал содержание вируса в ротовой полости на 3-е сутки, на 5-е сутки достоверно уменьшал содержание вируса в крови и в селезёнке (на 63 и 68%, соответственно), а на 7-е сутки - в крови и слизистой рта (на 58 и 52%). При этом в отличие от двух указанных выше препаратов, он несколько тормозил процесс образования антител: на 30-е сутки после иммунизации титр ВНА был ниже по сравнению с контрольной группой, хотя к 45-м суткам их уровень выравнивался (табл. 3).

При введении на 4-е сутки после иммунизации (см. табл. 1, 2) ингавирин показал хорошую эффективность: снижение содержания вируса вакцины в крови, лёгких и слизистой рта достигало 100%, в селезёнке - 50%, уменьшения концентрации вируса не отмечали только в печени. Кроме того, при данной схеме применения после приживления вируса введение препарата позво-

лило полностью исключить его влияние на имму-ногенность ТЭОВак (см. табл. 3). При данной схеме применения ингавирин по эффективности не уступал ридостину [12].

В табл. 4-6 представлены результаты влияния ингавирина на иммунизацию животных ТЭОВак при трёхкратном введении (лечебная схема). В качестве средства лечения развившихся вакцинальных реакций ингавирин оценивали в сравнении с арбидолом и ридостином.

Из представленных в табл. 4, 5 данных видно, что ингавирин снижал концентрацию вируса на 9-е сутки в крови на 66%, в печени и слизистой рта -на 58%, в селезёнке - на 45% и лёгких - на 32%. Для арбидола эти показали составили 70, 56, 66, 43 и 64%, соответственно, при применении ридости-на в лёгких вирус не определялся, его содержание в печени снизилось на 86%, в селезёнке - на 68%, в крови - на 50%. Другими словами, по косвенному показателю наиболее эффективным был ридос-тин, арбидол и ингавирин оказывали практически одинаковое действие, при этом первый препарат незначительно превосходил второй. При данной схеме введения ни одно из лекарственных средств не снижало иммуногенность ТЭОВак: уровни титров вируснейтрализующих антител и сероковер-

Таблица 6. Иммуногенность ТЭОВак при трехкратном ведении лекарственных средств морским свинкам на 6-, 7- и 8-е сутки после иммунизации

Препарат Доза, Уровень BHA, Сероконверсия с титром BHA >1:5,

мг/кг массы Me (I95) через процент (I95) через

30 сут. 45 сут. 30 сут. 45 сут.

Ингавирин 15 1:25

Ридостин 5 1:25 (1:25-1:125) — 1GG (28—1GG) —

Арбидол 1G 1:25 (1:5-1:25) — 8G (28—1GG) —

Не вводили — 1:25 1:25 8G 1GG

Примечание. Все группы животных иммунизировали ТЭОВак в дозе 1 x107 ООЕ.

сии на 30-е и 45-е сутки после вакцинации не отличались от указанных величин в группе животных, которым препараты не вводили (см. табл. б).

Заключение

Таким образом, проведённые исследования по возможности использования ингавирина как средства для повышения безопасности первичного перорального оспопрививания показали, что наибольшего эффекта для предотвращения поствакцинальных реакций на ТЭОВак можно достичь при его однократном пероральном применении в дозе 15 мг/кг массы на 4-е сутки после пероральной иммунизации животных. По эффективности в качестве средства лечения реакций ингавирин в дозе 15 мг/кг уступает индуктору интерферона ридостину в дозе 5 мг/кг и практически не отличается от арбидола в дозе 1Ö мг/кг массы тела. Вместе с тем все три лекарственных средства обладают способностью снижать репродукцию вируса при введении в поздние сроки после вакцинации, что позволяет рассматривать их как средства лечения реакций, возникших в ответ на вакцинацию людей против оротопоксвирус-ных инфекций.

ЛИТЕРАТУРА

1. Oнuщeнкo Г.Г., Maксuмoв B.A., BBoрoбьeв A.A. ^дкуй^ B.H., Meëb-нuкoв C.A. Актуальность возврата к оспопрививанию: Проблемы и перспективы. Вестн РАМН. — 2GG6. — № У. — С. 32 — 38. / Onishchenko G.G., Maksimov V.A., Vorob'ev A.A. Podkuyko V.N., Mel'nikov S.A. Aktual'nost' vozvrata k ospoprivivaniyu: Problemy i per-spektivy. Vestn RAMN 2GG6; У: 32—38. [in Russian]

2. Maрeннuкoвa C.C. К 30-лeтнeмy юбилею ликвидации натуральной оспы в мире. Журн микробиол. — 2G11. — № 3. — С. 121—124. / Marennikova S.S. K 3G-letnemu yubileyu likvidatsii natural'noy ospy v mire. Zhum mikrobiol 2G11; 3: 121—124. [in Russian]

3. Rimoin A.W., Kisalu N., Kibela-Ilunga B., Mukaba T., Wright L.L., Formenty P. et al. Endemic human monkey, Democratic Republic of Congo, 2GG1—2GG4. Emerg Infect Dis 2007; 13: б: 934—93У.

4. Campe H., Zimmermann P., Glos K. Cowpox vims transmission from Pet Rats to humans, France. Emerg Infect Dis 2GG9; 15: 5: У81—У84.

5. Oнuщeнкo Г.Г. Иммунопрофилактика — достижения и задачи по дальнейшему совершенствованию. Журн. микробиол. — 2GG6. — № 3. — С. 58—б2. / Onishchenko G.G. Immunoprofilaktika — dos-tizheniya i zadachi po dal'neyshemu sovershenstvovaniyu. Zhum. mikrobiol 2GG6; 3: 58—б2. [in Russian]

6. Frieden T., Mostashari F., Schwartz S.P., Thorpe L.E., Karpati A.M., Marx M.A. Cardiac deaths afteг a mass smallpox vaccination — New York, 194У. MMWR. 2GG3; 52: 39: 933—93б.

Пероральный способ иммунизации является наиболее физиологичным, поэтому его можно рассматривать как наиболее безопасный. Проти-вооспенная пероральная вакцинация позволяет избежать таких серьёзных поствакцинальных осложнений как энцефалиты, прогрессирующие вакцинии и другие. В связи с этим внедрение в практику первичной иммунизации таблетирован-ной вакцины ТЭОВак, предназначенной для пе-рорального введения, является очень актуальным [21]. Полученные в эксперименте на морских свинках данные косвенно свидетельствуют о снижении реактогенности вакцины при совместном применении с изученными лекарственными средствами. Следовательно, их можно применять с целью предупреждения и лечения поствакцинальных осложнений, вероятность развития которых не исключена при вакцинации первично привитых взрослых людей препаратом ТЭОВак [22].

Конфликт интересов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Финансовой поддержки не было.

У. Wiser I., Balicer R.D., Cohen D. An update on smallpox vaccine candidates and their role in bioterrorism related vaccination strategies. Vaccine 2007; 25: 9Уб—984.

8. Koсmuнoв M.n. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. М.: 200б. — 1Уб с. / Kostinov M.P. Immunokorrektsiya vaktsinal'nogo protsessa u lits s namshennym sostoyaniem zdorov'ya. M.: 200б; 1Уб. [in Russian]

9. Aфaнaсьeв C.C., Aлeшкuн B.A., Boрoбьeв A.A, Фeклuсoвa Ë.B., Ïonoe B.Ô., Heсвuжскuй Ю.B. Интерферонотерапия инфекционных заболеваний — состояние проблемы и перспективы. Журн микробиол. — 2005. — № б. — С. 94—99. / Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Vorob'ev A.A, Feklisova L.V., Popov V.F., Nesvizhskiy Yu.V. Interferonoterapiya infektsionnykh zabolevaniy — sostoyanie problemy i perspektivy. Zhum mikrobiol 2005; б: 94—99. [in Russian]

10. Andœanapudçe O.T., Бeкmeмuрoв T.A., Бyргaсoвa МП.Влияние комплекса поли (И'' — поли (Ц) с поли^-лизином на вакцинальный кератит у обезьян. Вопр вирусол. — 19УУ. — № 1. — С. 11б—118. / Andzhaparidze O.G., Bektemirov T.A., Burgasova M.P. Vliyanie kom-pleksa poli (I'' — poli (TS) s poli-L-lizinom na vaktsinal'nyy keratit u obez'yan. Vopr virnsol. — 19УУ. — № 1. — S. 11б—118.

11. Лoгuнoвa C.ß., Бoрuсeвuч C.B., Maксuмoв B.A. Бoндaрeв B^^Hn-рование поствакцинальных осложнений после оспопрививания индукторами интерферона. Антибиотики и химиотер. — 2010. — Т. 53. — № 1—2. — С. б—11. / Loginova S.YA., Borisevich S.V., Maksimov V.A. Bondarev V.P. Kupirovanie postvaktsinal'nykh oslozhneniy posle

ospoprivivaniya induktorami interferona. Antibiotiki i khimioter 2010; 53: 1—2: 6—11. [in Russian]

12. Черникова Н.К, Бондарева T.A, Борисевич C.B., Дорохина Т.В., Хмелев А.Л., Шагарова H.B. Оценка возможности использования индукторов интерферона для предотвращения поствакцинальных реакций на ТЭОВак в эксперименте на животныж. Антибиотики и химиотер. — 2011. — Т. 56. — № 9-10. — С. 19—22. / Chernikova N.K, Bondareva TA, Borisevich S.V., Dorokhina T.V., Khmelev A.L., Shagarova N.V. Otsenka vozmozhnosti ispol'zovaniya induktorov interferona dlya pre-dotvrashcheniya potvaktsinal'nykh reaktsiy na TEOVak v eksperimente na zhivotnykh. Antibiotiki i khimioter 2011; 56: 9—10: 19—22. [in Russian]

13. Логинова С.Я., Борисевич C.B., Максимов B.A., Бондарев В.П, Небольсин В.Е. Изучение профилактической эффективности нового отечественного препарата Ингавирин в отношении возбудителя гриппа А (H3N2). Антибиотики и химиотер. — 2008. — Т. 53. — №

11—12. — С. 19—21. / Loginova S.YA, Borisevich S.V., Maksimov V.A., Bondarev V.P., Nebol'sin V.E. Izuchenie profilakticheskoy effektivnosti novogo otechestvennogo preparata Ingavirin v otnoshenii vozbuditelya grippa A (H3N2). Antibiotiki i khimioter 2008; 53: 11—12: 19—21. [in Russian]

14. Логинова С.Я., Борисевич C.B., Максимов В.А., Бондарев В.П, Небольсин В.Е. Эффективность Ингавирина in vitro в отношении аденовирусной инфекции. Антибиотики и химиотер. — 2009. — Т. 54. — № 7—8. — С. 16—18. / Loginova S.YA., Borisevich S.V., Maksimov V.A., Bondarev V.P., Nebol'sin V.E. Effektivnost' Ingavirina in vitro v otnoshenii adenovirusnoy infektsii. Antibiotiki i khimioter 2009; 54: 7— 8: 16—18. [in Russian]

15. Логинова С.Я, Борисевич C.B., Семенова И.А, Борисевич Г.В, Максимов В.А., Небольсин В.Е. Изучение эффективности Ингавирина in vitro в отношении возбудителя гриппа В. Антибиотики и химиотер. — 2009. — Т. 54. — № 7-8. — С.13—15. / Loginova S.YA., Borisevich S.V., Semenova I.A, Borisevich G.V., Maksimov V.A., Nebol'sin V.E. Izuchenie effektivnosti Ingavirina in vitro v otnoshenii vozbuditelya grippa B. Antibiotiki i khimioter 2009; 54: 7—8: 13—15. [in Russian]

16. Воробьев A.A., Подкуйко В.Н, Михайлов B.B. Итоги фундаментальных и прикладных исследований по пероральной иммунизации против натуральной оспы. Журн микробиол. — 2002. — № 1. — С.

12—18. / Vorob'evA.A., Podkuyko V.N., Mikhaylov V.V. Itogi fundamen-tal'nykh i prikladnykh issledovaniy po peroral'noy immunizatsii protiv natural'noy ospy. Zhurn mikrobiol 2002; 1: 12—18. [in Russian]

17. Бондарев В.П, Борисевич И.В, Мельников С.А. Касков A.B., Шагаров Е.Е, Черникова Н.К. и др. Опыт применения антибиотиков для лечения язвенно-некротических тонзиллитов, развившихся на фоне

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Черникова Наталья Константиновна — к. б. н., ст. науч. сотр.; старший научный сотрудник ФГБУ «48 ЦНИИ» Минобороны РФ, Сергиев Посад

Борисевич Сергей Владимирович — д. б. н., профессор, член-корр. РАН, начальник ФГБУ «48 ЦНИИ» Минобороны РФ, Сергиев Посад

Хмелев Алексей Леонидович — к. м. н., начальник группы ФГБУ «48 ЦНИИ» Минобороны РФ, Сергиев Посад

вакцинации ТЭОВак. Антибиотики и химиотер. — 2010. — Т. 55. — № 3—4. — С. 21—23. / Bondarev V.P., Borisevich I.V., Mel'nikov S.A. Kaskov A.V., Shagarov E.E., Chernikova N.K. i dr. Opyt primeneniya antibiotikov dlya lecheniya yazvenno-nekroticheskikh tonzillitov, raz-vivshikhsya na fone vaktsinatsii TEOVak. Antibiotiki i khimioter 2010; 55: 3—4: 21—23. [in Russian]

18. Реестр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. М.: «РЛС-2009», 2008. — 1440 с. / Reestr lekarstvennykh sred-stv Rossii RLS Entsiklopediya lekarstv. M.: «RLS-2009», 2008; 1440. [in Russian]

19. Гурвич Э.Б., Мовсесянц A.A., Степанкова Л.Г. Об участии вируса вакцины в патогенезе различных клинических форм поствакцинальных осложнений. Сообщение I. Частота обнаружения вируса вакцины у привитых с обычной и осложнённой реакцией на вакцинацию. Журн микробиол. — 1979. — № 11. — С. 73—78. / Gurvich E.B., Movsesyants A.A., Stepankova L.G. Ob uchastii virusa vaktsiny v patogeneze razlichnykh klinicheskikh form postvaktsinal'nykh oslozh-neniy. Soobshchenie I. Chastota obnaruzheniya virusa vaktsiny u privi-tykh s obychnoy i oslozhnennoy reaktsiey na vaktsinatsiyu. Zhurn mikrobiol 1979; 11: 73—78. [in Russian]

20. Ашмарин И.П., Воробьев A.A. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л.: Медицинская литература, 1962. / Ashmarin I.P., Vorob 'ev A.A. Statisticheskie metody v mikrobiologich-eskikh issledovaniyakh. L.: Meditsinskaya literatura, 1962. [in Russian]

21. Шишкина Л.Н., Небольсин В.Е, Кабанов A.C., Скарнович М.О., Эрды-неева У.Б., Мазуркова H.A. Изучение эффективности Ингавирина in vitro в отношении штаммов пандемического гриппа типа А (H1N1/09)v. Антибиотики и химиотер. — 2010. — Т. 55. — № 3—4. — С. 12—16. / Shishkina L.N., Nebol'sin V.E., Kabanov A.S., Skarnovich M.O., Erdyneeva U.B., Mazurkova N.A. Izuchenie effektivnosti Ingavirina in vitro v otnoshenii shtammov pandemicheskogo grippa tipa A (H1N1/09)v. Antibiotiki i khimioter 2010; 55: 3—4: 12—16. [in Russian]

22. Зарубаев В В., Гаршинина A.B., Калинина H.A., Штро A.A.. Небольсин В.Е., Киселев О.И. Противовирусная активность Ингавирина при экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа В. Антибиотики и химиотер. — 2010. — Т. 55. — № 3—4. — С. 8—13. / Zarubaev V.V., Garshinina A.V., Kalinina N.A., SHtro A.A.. Nebol'sin V.E., Kiselev O.I. Protivovirusnaya aktivnost' Ingavirina pri eksperimental'noy grippoznoy infektsii u belykh myshey, vyzvannoy virusom grippa B. Antibiotiki i khimioter 2010; 55: 3—4: 8— 13. [in Russian]

Нимирская Светлана Александровна - к. м. н., научный сотрудник ФГБУ «48 ЦНИИ» Минобороны РФ, Сергиев Посад

Мельников Сергей Алексеевич - к. м. н., ст. науч. сотр., старший научный сотрудник ФГБУ «48 ЦНИИ» Минобороны РФ, Сергиев Посад