СОСТОЯНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ПОЛОСТИ РТА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ COVID-19

СОСТОЯНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ПОЛОСТИ РТА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ШШ-19

Колчанова Наталья Эдуардовна, доцент, кандидат медицинских наук, доцент кафедры

терапевтической стоматологии с курсом ФПК и ПК Витебского государственного ордена Дружбы народов

медицинского университета, Беларусь

Манак Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор,

заведующая 2-й кафедрой терапевтической стоматологии

Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Окулич Виталий Константинович, доцент, кандидат медицинских наук, доцент кафедры

клинической микробиологии Витебского государственного ордена Дружбы народов

медицинского университета, Белврусь

Natalia Kolchanova, PhD, Associate Professor of the Department of Therapeutic Dentistry of the Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus Tatyana Manak, PhD, Professor, Head of the 2nd Department of Therapeutic Dentistry

of the Belarusian State Medical University, Minsk Vitaliy Okulich, PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Microbiology of the Vitebsk State Order

of Peoples' Friendship Medical University, Belarus The state of the biological system of the oral cavity in patients after COVID-19

Резюме. В биологической системе полости рта существует баланс между патогенными факторами и защитными механизмами организма. Изменения местных факторов иммунитета в полости рта у пациентов после COVID-19 может привести к появлению стоматологических проблем в виде язв, бляшек, грибковых инфекций полости рта, трещин, точечных кровоизлияний. Цель. Оценить состояние биологической системы полости рта на основании изменения местных факторов иммунитета (уровень sIgA, эластазной и БАПНА-амидазной активности) и клинических проявлений на слизистой оболочке полости рта у пациентов после COVID-19.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 110 человек. Иммунологические исследования провели у 48 пациентов после COVlD-19 и у 28 человек контрольной группы. В качестве биологического материала использовали ротовую жидкость, в которой определяли уровень sIgA, эластазы и БАПНА-амидазной активности.

Заключение. Установлено, что у пациентов с COVID-19 происходит повышение уровня sIgA и БАП-НА-амидазной активности в ротовой жидкости, в то же время снижается уровень активности нейтро-фильной эластазы. Статистически значимое снижение уровня sIgA происходит в период реабилитации от 3 до 6 месяцев (p=0,006).

Ключевые слова: местные факторы иммунитета, полость рта, COVID-19.

Summary. In the biological system of the oral cavity there is a balance between pathogenic factors and the body's defense mechanisms. According to recent studies, patients may have ulcers, dry mouth, cracked lips or tongue, pinpoint hemorrhages, fungal infections of the oral cavity.

Objective. To assess the state of local immunity of the oral cavity (sIgA, elastase, and BAPNA-amidase activity) and of oral mucosa lesions in patients a fter COVID-19.

Materials and methods. The study involved 110 people. Immunological studies were performed on 48 COVID-19 patients and on 28 healthy people. Oral fluid was used as a biological material, in which the level of sIgA, elastase, and BAPNA-amidase activity was determined. As a result of which study it was established that COVID-19 patients we observed there is an increasing in the level of sIgA and BAPNA-amidase activity in the oral fluid, at the same time the level of neutrophil elastase activity decreased. Conclusion. The level of sIgA was gradually decrease after treatment and was equal as healthy people. The statistics analisis found that decreasing in sIgA level occurs during the rehabilitation period from 3 to 6 months (p=0,006).

Keywords: local factors of immunity, oral cavity, COVID-19.

Полость рта является открытой биологической системой, в норме в которой между патогенными факторами, например, вирусы, бактерии, и защитными силами организма существует постоянное равновесие. Однако столь важный баланс часто подвергается атаке, как вследствие размножения и ускоренного развития микроорганизмов и вирусов, так и из-за ослабления самих факторов общей и особенно местной иммунной защиты [3]. Иммуноглобулины и литические ферменты играют важную роль в защитной системе организма, являются составляющей иммунитета, который обеспечивает защиту против патогенов (широкого спектра бактерий, грибов, вирусов), а также участвуют в развитии процессов воспаления, поддержания и регуляции адаптивной иммунной системы. sIgA - преобладающий иммуноглобулин слизистых оболочек, считается основным специфическим защитным механизмом в полости рта. Одним из важных составляющих сложного механизма врожденного иммунитета являются нейтрофилы, при активации которых патогенными или условно-патогенными микроорганизмами секре-тируется широкий набор противовоспалительных цитокинов, кроме того, в гранулах нейтрофилов содержатся протеолитические ферменты (эласта-за). БАПНА-амидазная активность представляет собой разновидность про-теолитической активности [7, 10].

В настоящее время во всем мире врачи столкнулись с коронавирусной инфекцией COVID-19 (официальное название SARS-CoV-2). Следует отметить, что COVID-19, в первую очередь, вызывает поражение дыхательных путей, которое может проявляться как в легкой форме с ринореей, потерей обоняния и/или вкуса, так и в более тяжелой - с пневмонией, лихорадкой и летальным исходом [9]. Согласно результатам последних исследований, COVID-19 сопровождается появлением у пациентов стоматологических проблем: инфекция может проявляться в виде язв, бляшек, грибковых инфекций полости рта, трещин губ и языка, точечных кровоизлияний, увеличения лимфатических узлов. Подобные проблемы могут быть следствием нарушения крово-снабжения и поступления питательных веществ к тканям зу-

бов и периодонта, так как коронавирус взаимодействует с клеточными рецепторами, повреждая эндотелиальные клетки сосудов полости рта, а при тяжелом течении COVID-19 наблюдается гиперкоагуляция и тромбообразо-вание, что приводит к нарушению микроциркуляции. Второй механизм связан с воспалительными реакциями в организме, которые развиваются при инфекции COVID-19. Неконтролируемое воспаление, которое сопровождается резким возрастанием уровня цитокинов в крови, может привести к повреждению собственных тканей организма иммунными клетками (цитокино-вый шторм). Кроме того, причинами возникновения патологии в полости рта могут быть длительный прием медикаментозных препаратов, назначенных для лечения коронавируса [8, 11, 12].

Своевременная диагностика COVID-19 с использованием дополнительных микробиологических и иммунологических методов, а также активное сотрудничество с врачом-стоматологом помогут избежать развития нежелательных стоматологических симптомов у пациентов на этапах лечения и последующей реабилитации, назначение ранней симптоматической терапии повысит качество жизни пациентов с COVID-19 [4].

Цель исследования - оценить состояние биологической системы полости рта на основании изменения местных факторов иммунитета (уровень sIgA, эластазной и БАПНА-амидазной активности) и клинических проявлений на слизистой оболочке полости рта у пациентов после COVID-19.

Объекты и методы

Исследование проводилось на клинической базе кафедры терапевтической стоматологии с курсом ФПК и ПК ВГМУ и Витебского областного стоматологического центра в два этапа. В первичном исследовании участвовали 110 респондентов. Все пациенты, имеющие в анамнезе инфекцию COVID-19, заполняли анкеты дистанционно с использованием электронной программы «SurveyMonkey». Согласно анкетированию была сформирована группа пациентов из 48 человек, которая приняла участие во втором этапе исследования. У данных пациентов проводился забор ротовой жидкости для определения уровня биологически активных веществ в полости рта. Контрольную группу составили 28 человек без COVID-19 в анамнезе. Для оценки состояния биологической системы полости рта изучена взаимосвязь между изменением местных факторов иммунитета в ротовой жидкости (уровень sIgA, эластазной и БАПНА-амидазной активности) и проявлениями коронавирус-ной инфекции в ротовой полости. Проанализированы возраст пациентов, поражения слизистой оболочки полости рта (СОПР), прием лекарственных

Таблица 1 Уровень sIgA в ротовой жидкости у пациентов в зависимости от периода реабилитации

№ Группа сравнения Уровень sIgA, мкг/мл, Ме (LQ-UQ) Достоверность

0. Контрольная (п=28) 326,94 (175,72-551,76) Р(м=0,016; р0-2=0,013 Рс-3>0,05; р0-4>0,05 р1 2>0,05; р13=0,006 р14=0,004; р>2 3=0,028 р24=0,032; р>:3-4>0,05

1. До 1 месяца

2. От 1 до 3 месяцев

3. От 3 до 6 месяцев

4. Более 6 месяцев

Таблица 2 Уровень sIgA в ротовой жидкости у пациентов в зависимости от сроков заболевания

№ Группа сравнения Уровень sIgA, мкг/мл, Ме 00^) Достоверность

1. 7 дней (п=10) 238,16 (193,6-428,9) р12=0,043; р13=0,038 р1-4=0,004; р2-3>0,05; р2-4=0,019; Р3-4>0,05

2. 8-14 дней

3. 15-30 дней

4. более 30 дней

Таблица 3 Уровень активности эластазы в ротовой жидкости у пациентов с СО^-19

Группа сравнения Уровень активности эластазы, пкат, Ме (LQ-UQ) Достоверность

1. Контрольная (п=28) 90х10-5; 20х10-5-13х10-5

2. Пациенты (п=48) 9,1 х10-5; 0,7х10-5-42,3х10-5 р<0,001

Таблица 4 Уровень БАПНА-амидазной активности в зависимости от сроков заболевания

№ 1руппа сравнения Уровень БАПНА-амидазной активности мкг/мл, Ме (LQ-UQ) Достоверность

1. 7 дней

2. 8-14 дней (п=8) 2,65 (1,42-3,48) р1-2>0,05; р1-3>0,05 Р =0 024; Р >0 05;

3. 15-30 дней (п=10) 3,02 (1,85-4,32) 1-4 2-3 р2-4=0,028; р3-4>0,05

4. Более 30 дней

препаратов, сроки заболевания (от начала периода первичных клинических проявлений до окончания лечения), период реабилитации.

Изменение показателей з1дА в ротовой жидкости у пациентов после СОУЮ-19

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

^ _ т

И т ^ ±

-500

Группы сравнения I Мин.-Макс.

Рис. 1. Уровень sIgA в ротовой жидкости у пациентов в зависимости от периода реабилитации

Рис. 2. Уровень БАПНА-амидазной активности в зависимости от сроков заболевания

В исследование включены пациенты с подтвержденным диагнозом коронави-русной инфекции СО^-19 методом ПЦР. Из исследования исключались лица с тяжелой соматической патологией, первичным и вторичным иммунодефицитом, хронической патологией полости рта с частыми рецидивами до заболевания СО^-19.

Рис. 3. Герпетические высыпания на верхней губе у пациента после перенесенного СОУЮ-19

э1дА

100 80

г> 60 м

§ 40 со

20 О

О 20 40 60 80 100 10О-вресШсйу

Рис. 5. ROC-кривая уровня sIgA у пациентов после СОУЮ-19

Рис. 4. Красный плоский лишай на СОПР у пациента после перенесенного СОУЮ-19

Для определения уровня секреторного иммуноглобулина и ферментов использовали ротовую жидкость, которую забирали натощак. После забора ротовую жидкость центрифугировали в лаборатории на центрифуге М1КЯО 120 (ИэМсЬ, (ермания) в режиме 1000 оборотов в мин (200 д) в течение 10 мин, собирали над-осадок и хранили при температуре -70 °С до постановки реакции. Содержание секреторного иммуноглобулина (э1дА) в ротовой

Таблица 5 Взаимосвязь инфекции COVID-19 с частотой встречаемости поражений слизистой оболочки полости рта

№ Сроки заболевания СОПР % Достоверность Период реабилитации СОПР % Достоверность

1. 7 дней (п=10) 20 до 1 месяца (п=1В) 61

2. 8-14 дней (п=8) 55,6 р1.2=0,0В; р13=0,005; Р-.4=0,02; Р2-3=0,16; Р,4=0,2В; РЭ-4=0,39 от 1 до 3 месяцев (п=12) 50 р12<0,001; р1,<0,001; р,4<0,001; р2.3=0,5; р24<0,001; рэ.4<0,001

3. 15-30 дней (п=10) 56 от 3 до 6 месяцев (п=7) 42

4. Более 30 дней (п=4) 100 >6 месяцев (п=11) 45

жидкости определяли методом ИФА с набором тест-систем Saliva ELISA kit (Euroimmun, (ермания) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Для определения БАПНА-амидазной активности ротовой жидкости в качестве субстрата использовали бензоил-аргинин-р-нитроанилид (Sigma-Aldrich, USA) [1, 2]. Для определения активности эластазы использовалась модифицированная методика Дж. Бэйли [2, 5]. Статистический анализ результатов исследования был выполнен с использованием аналитического пакета STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., США) и Excel.

Результаты и обсуждение

В соответствии с данными анкетирования у 110 респондентов основными жалобами были следующие: потеря обоняния и вкуса - у 63 (57,3%) человек, воспаление десен (кровоточивость, гиперемия, отеч-ность) - у 37 (33,6%), чувство сухости и жжения в полости рта - у 45 (40,9%), наличие герпетических высыпаний на губах и СОПР - у 12 (10,9%), трещины, язвы губ и языка - у 21 (19,1%) человека.

Согласно данным второго этапа исследования, в котором приняли участие 48 пациентов с COVID-19, средний возраст составил 43,7±8,5 (М±а) года. Были сформированы группы пациентов в зависимости от сроков заболевания: 1 группа - 7 дней, 10 (20,8%) человек; 2 группа - 8-14 дней, 9 (18,8%); 3 группа - 15-30 дней, 25 (52,1%); 4 группа - более 30 дней, 4 (8,3%) человека. В зависимости от периода реабилитации были выделены:

I группа - до 1 месяца, 18 (37,5%) человек; 2 группа - от 1 до 3 месяцев, 12 (25%); 3 группа - от 3 до 6 месяцев, 7 (14,6%); 4 группа - более 6 месяцев,

II (22,9%) человек. Проявления на СОПР были обнаружены у 26 обследованных, что составило 54,2%, из них 12 (46,15%) человек прошли курс антибактериальной терапии.

Медиана количества секреторного иммуноглобулина (sIgA) в ротовой жидкости у пациентов после COVID-19 (n=48) составила 592,67; 254,23944,39 мкг/мл (Ме; LQ-UQ), что статистически значимо выше, чем в контрольной группе (n=28) 326,94; 175,72-551,76 мкг/мл (р<0,05). Анализ данных показал, что между уровнем sIgA и периодом реабилитации существует отрицательная корреляционная связь средней силы (r=-50, p<0,001), а также сроками заболевания положительная корреляционная связь средней силы (r=0,30, p<0,001). Корреляции уровня sIgA с возрастом пациентов выявлено не было. Изученные данные указывают на то, что при длительной персистен-ции вируса в организме увеличивается уровень sIgA в ротовой жидкости, даже после окончания лечения уровень иммуноглобулина остается высоким,

однако более продолжительный срок реабилитации приводит к постепенному снижению показателя у пациентов до значений контрольной группы.

При анализе уровня sIgA в ротовой полости у пациентов в зависимости от сроков реабилитации было установлено, что статистически значимое снижение показателей происходит в диапазоне от 3 до 6 месяцев (p1-3=0,006; p2-3=0,028) и более 6 месяцев (p1-4=0,004; p2-4=0,032), значения, полученные в этот период, не отличались от показателей контрольной группы (p0-3>0,05; p0-4>0,05). В период до 1 месяца (p0-1=0,016), а также от 1 до 3 месяцев (p0-2=0,013) уровень sIgA сохранялся на статистически значимо высоком уровне в сравнении с контрольной группой (табл. 1, рис. 1).

В зависимости от сроков заболевания у пациентов с COVID-19 (табл. 2) наблюдалось статистически значимое повышение показателей секреторного IgA через семь дней (p1-2=0,043; p1-3=0,038; p1-4=0,004) и повышалось до 30-го дня от начала лечения (p2-3>0,05; p2-4=0,019; p3-4>0,05).

Повышение уровня sIgA в ротовой жидкости может быть обусловлено проявлением «цитокинового шторма». Активная репликация и высвобождение вируса запускают каскад реакций в организме, что приводит к развитию воспаления. Механизм процесса воспаления усиливается большим количеством провоспалительных цитокинов, например, ИЛ-6, ИЛ-1, хемокинов (ИЛ-8) и др. ИЛ-6 оказывает плейотропное действие на приобретенный иммунитет, стимулируя продукцию антител В-клетками, в том числе sIgA. В норме воспаление регулируется противовоспалительными цитокинами, нарушение регуляторного баланса приводит к значительному разрушению собственных тканей [6].

Определение уровня литических ферментов важен в качестве маркеров системной активации нейтрофилов, при мониторинге течения инфекционных и воспалительных процессов [7, 10]. Проанализирован уровень активности ней-трофильной эластазы в ротовой жидкости, который был статистически значимо ниже у пациентов с COVID-19 (табл. 3), чем таковой в контрольной группе (р<0,001). При изучении данного показателя в зависимости от сроков заболевания и периода реабилитации статистически значимых изменений у пациентов не выявлено (p>0,05).

В ходе исследования была установлена прямая корреляционная связь средней силы между уровнем БАПНА-амидазной активностью и sIgA (r=0,58, p<0,001). Между уровнем sIgA и эластазной активностью, а также эластазной и БАПНА-амидазной активностью корреляций не выявлено. БАПНА-амидазная актив-

ность у пациентов имела положительную корреляционную связь средней силы со сроками заболевания (г=0,36; р<0,05), с остальными критериями корреляционной связи не выявлено. Уровень БАПНА-амидазной активности статистически значимо не отличался от контрольной группы (р>0,05). В контрольной группе (п=28) медиана данного показателя составила 2,6; 1,593,79 пкат (Ме; LQ-UQ), у пациентов перенесших СО^-19, - 2,9; 1,46-3,99 пкат (табл. 4, рис. 2). При анализе данного показателя в динамике установлено, что БАПНА-амидазная активность статистически значимо возрастает у пациентов, сроки заболевания которых составили от 30 дней и более (р1-4=0,024; р2-4=0,028). Повышение уровня БАПНА-амидазной активности может быть связано с присоединением вторичной бактериальной инфекции на фоне ОШ-19.

В ходе исследования у пациентов после COVID-19 были диагностированы поражения слизистой оболочки полости рта: потеря вкуса, воспаление десен, чувство сухости и жжения в полости рта, наличие герпетических высыпаний на губах и СОПР трещины, язвы губ и языка (рис. 3, 4).

Анализ данных позволил установить, что частота встречаемости поражений СОПР была больше у пациентов, сроки заболевания которых превышали 30 дней и на ранних сроках реабилитации (до 1 месяца после COVID-19). Уровень sIgA в ротовой жидкости в эти периоды был статистически значимо выше показателей контрольной группы (табл. 5).

Для определения взаимосвязи поражений слизистой оболочки полости рта с уровнем биологических маркеров в ротовой жидкости ^1дА, эластазная и БАПНА-амидазная активности) был проведен ROC-анализ полученных данных. Установлено, что поражения СОПР наблюдались при значениях sIgA >886,8 мкг/мл (специ-фичность - 94,74%, чувствительность - 47,62%); при уровне БАПНА-амидазной активности >3,1 пкат (специфичность - 66,67%, чувствительность - 75%); а также уровнем эластазной активности <90х10-5 пкат (чувствительность - 90,91% и специфичность - 30%).

При определении диагностических значений sIgA у пациентов с COVID-19 на основании проведенного ROC-анализа установлено, что при показателях уровня sIgA в ротовой жидкости выше 705,3 мкг/мл (специфичность - 100% и чувствительность - 41,67%) при наличии сопутствующей симптоматики можно предполагать, что пациент перенес COVID-19 (рис. 5).

Выводы:

1. Наличие в организме пациентов подтвержденной коронавирус-ной инфекции COVID-19 приводит к статистически значимому повыше-

нию уровня sIgA и БAПHA-амидазной активности в ротовой жидкости, в то же время снижается уровень активности нейтрофильной эластазы примерно в 10 раз (p<0,001).

4. Элиминация вируса и последующая адекватная реабилитация приводит к статистически значимому снижению уровня sIgA до показателей контрольной группы. Установлено, что статистически значимое снижение уровня sIgA происходит в период реабилитации от 4 до б месяцев (p=0,006), то есть к 4-му месяцу после заболевания отмечается нормализация показателей sIgA в ротовой жидкости в сравнении с показателями в контрольной группе (p>0,05).

4. Поражения слизистой оболочки полости рта чаще встречались у пациентов на ранних сроках реабилитации (до 1 месяца после COVID-19), а также у лиц, сроки заболевания которых превышали 40 дней, при этом в обоих случаях наблюдался высокий уровень sIgA в ротовой жидкости.

4. Уровень sIgA в ротовой жидкости выше 705,4 мкг/мл при наличии сопутствующей симптоматики характерен для пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, таким образом, динамика показателей секреторного иммуноглобулина sIgA в ротовой жидкости открывает возможность использовать его в качестве биологического маркера для неинвазивной экспресс-диагностики коронавирусной инфекции ^VID-fë.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жаркова O.A. Изменение БAПHA-амидазной активности при заболеваниях ротовой полости // A^ туальные вопросы современной медицины: Mатериалы 5б-й итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых ВШУ. - Витебск, 4004. - С.7-8.

4. Колчанова Н.Э., Окулич В.К., Денисенко AI. Уровень бета-1-дефензина, БAПHA-амидазной и эластазной активности ротовой жидкости у пациентов с хроническим периодонтитом // Вестн. ВШУ. - 4015. - Т.15, №4. - С.105-114.

4. Mанак Т.Н., Mетелица К.И. Стоматологический статус пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии после операций по трансплантации органов // Современная стоматология. - 4019. - №1. -С.17-44.

4. Mанак Т.Н., Mатвеев A.M. Луцкая И.К., Юдина H.A. Организация стоматологической помощи при коронавирусных инфекциях // Современная стоматология. - 4040. - №4. - С.18-44.

5. Mетоды химии белков: Пер. с англ. / Дж. Бэйли; Под ред. A.E. Браунштейна. - M., 19б5. - 484 с.

6. Mикробиология и иммунология для стоматологов / Р.Дж. Ламонт [и др.]; пер. с англ. Под ред. В.К. Леонтьева. - M.: Практическая медицина, 4010. - 504 с.

7. An in vitro evaluation of hydrolytic enzymes as dental plaque control agents / R.G. Ledder [et al.] // J. Med. Microbiol. - 4009. - Vol.58, N4. - P.484-491.

8. Atul Varadhachary, Salivary anti-SARS-CoV-4 IgA as an accessible biomarker of mucosal immunity against COVID-19 / Dev Chatterjee, Javier Garza, et al. // MediRxiv pre-print. - 4040. - P.1-46, doi: 10.1101/4040.08.07.40170458

9. Coronavirus disease (COVID-19-4019) situation reports [Electronic resource] // World Health Organization (4040a). - Mode of access: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-4019/situation-reports

10. Granulocyte elastase activity and PGE2 levels in gingival crevicular fluid in relation to the presence of subgingival periodontopathogens in subjects with untreated adult periodontitis / L.J. Jin [et al.] // J. Clin. Periodontal. - 1999. - Vol.26, N8. - P.531-540.

11. Lescure FX., et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series // Lancet Infect Dis. - 2020. - Vol.20, doi: 10.1016/ S1473-3099(20)30237-1

12. Sun X., et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia // Cytokine Growth Factor Rev. - 2020. - Vol.53. - P.38-42.

REFERENCES

1. Zharkova O.A. Izmeneniye BAPNA-amidaznoy aktivnosti pri zabolevaniyakh rotovoy polosti [Changes in BAPNA-amidase activity in diseases of the oral cavity]. Aktuainyye voprosy sovremennoy meditsiny: Materialy 56-y itogovoy nauch. konf. studentov i molodykh uchenykh VGMU. Vitebsk, 2004, pp.7-8.

2. Kolchanova N.E., Okulich V.K., Denisenko A.G. Uroven' beta-1-defenzina, BAPNA-amidaznoy i elastaznoy aktivnosti rotovoy zhidkosti u patsiyentov s khronicheskim periodontitom [The level of beta-1-defensin, BAPNA-amidase and elastase activity of the oral fluid in patients with chronic periodontitis]. Vestn VGMU, 2015, vol.15, no.2, pp.105-112.

3. Manak TN., Metelitsa K.I. Stomatologicheskiy status patsiyentov na fone immunosupressivnoy terapii posle operatsiy po transplantatsii organov [Dental status of patients on the background of immunosuppressive therapy after organ transplant operations]. Sovremennaya stomatologiya, 2019, no.1, pp.17-22.

4. Manak TN., Matveyev A.M. Lutskaya I.K., Yudina N.A. Organizatsiya stomatologicheskoy pomoshchi pri koronavirusnykh infektsiyakh [Organization of dental care for coronavirus infections]. Sovremennaya stomatologiya, 2020, no.2, pp.18-24.

5. Metody khimii bekov [Protein Chemistry Methods]. Dzh. Beyli; Pod red. AYe. Braunshteyna. M., 1965, 284 p.

6. Mikrobiologiya i immunologiya dlya stomatologov [Microbiology and immunology for dentists]. R.Dzh. Lamont [i dr.]; per. s angl. Pod red. V.K. Leont'yeva, M.: Prakticheskaya meditsina, 2010, 504 p.

7. An in vitro evaluation of hydrolytic enzymes as dental plaque control agents / R.G. Ledder [et al.]. J Med Microbiol, 2009, vol.58, no.4, pp.482-491.

8. Atul Varadhachary. Salivary anti-SARS-CoV-2 IgA as an accessible biomarker of mucosal immunity against COVID-19. Dev Chatterjee, Javier Garza, et al. MediRxiv pre-print, 2020, pp.1-26, doi:10.1101/2020.08.07.20170258

9. Coronavirus disease (COVID-19-2019) situation reports [Electronic resource]. World Health Organization (2020a). Mode of access: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports

10. Granulocyte elastase activity and PGE2 levels in gingival crevicular fluid in relation to the presence of subgingival periodontopathogens in subjects with untreated adult periodontitis. L.J. Jin [et al.]. J Clin Periodontoi, 1999, vol.26, no.8, pp.531-540.

11. Lescure FX., et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect Dis, 2020, vol.20, doi:10.1016/ S1473-3099(20)30237-1

12. Sun X., et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev, 2020, vol.53, pp.38-42.