СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗОВ В КОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR FORECASTING METASTASIS OF BREAST CANCER IN THE BONES

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака молочной железы.
Рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. Во всех странах мира за последние десятилетия заболеваемость и смертность женщин от этой патологии возрастает. Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, у 20-30% больных даже с ранней стадией процесса болезнь может прогрессировать с развитием отдаленных метастазов. При этом при раке молочной железы наиболее часто поражается метастазами костная система осевого скелета (см. Айжан А. Альбитаева, Тасболат А. Адылханов, Аян О. Мысаев. Молекулярный тип рака молочной железы, как прогностический фактор метастазирования (обзор литературы) / Наука и здравоохранение, 2016. 4. - С. 121; O'Shaughnessy J. Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer // Oncologist. 2005. Vol. 10, №3. - P. 21).
Подозрение на метастатическое поражение костей скелета основывается на клинической симптоматике: при умеренных и сильных болях в кости, появлении припухлости, увеличении объема костной ткани, патологических переломах. По имеющимся данным, метастазы в кости при раке молочной железы проявляются у 70-80% больных с распространенными формами заболевания и почти у 20% больных костные метастазы являются единственным проявлением заболевания (см. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В, Ли Л.А. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение / Практическая онкология, 2000, №2 (июнь). - С.41).
Известны методы рентгенологической диагностики метастазов в кости при раке различных локализаций, в том числе, при раке молочной железы. К ним относятся рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.
Применяется также сцинтиграфия костей с использованием в качестве радиофармпрепарата фосфатных комплексов технеция, включающихся в органические и минеральные компоненты костной ткани (см. Ганцев III.К., Старинский В.В., Рахматуллина И.Р., Кудряшова Л.П., Султанов Р.З. Амбулаторно-поликлиническая онкология / Библиотека врача-специалиста. Онкология. М., 2012. Изд. группа «ГЭСТАР «Медиа». - С. 36-42).
Однако для рентгенологического выявления костных поражений, сопровождаемых специфической клинической симптоматикой, необходимо, чтобы костная ткань потеряла 30-50% кальция. Вместе с тем, частота выявления метастатических очагов, не обнаруженных рентгенологически (рентгенонегативных), достигает 50%.
В отличие от рентгенологических исследований, остсосцинтиграфия позволяет выявлять «немые» вторичные опухоли (доступно http://dommedika.com/oncology/130.html). Однако для проведения сцинтиграфии необходимо иметь бесперебойную поставку технеция-99 м, обладающего коротким периодом полураспада, при этом не всякое онкологическое учреждение располагает радиоизотопными лабораториями.
И хотя на остеосцинтиграммах метастатические очаги в скелете диагностируются на 3-12 месяцев раньше, чем на рентгенограммах, перечисленные аппаратные методы исследования могут быть полезны, в основном, при уже манифестированном метастазе и не могут быть использованы для прогноза его развития.
Определение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови внесено в перечень лабораторных методов диагностики больных раком молочной железы в связи с тем, что это может оказать помощь в обнаружении заболеваний скелета и гепатобилиарной системы.
Увеличение концентрации этого фермента наблюдается и при таких онкологических заболеваниях как злокачественные опухоли яичка, лимфогранулематоз, новообразования головного мозга и других (доступно на: https://www.health-ua.org/faq/gepatologiya/394.html).
Однако остеолитические метастазы с деструкцией костного матрикса могут сопровождаться гиперкальциемией и гиперкальциурией. При этом уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови может быть нормальным или слегка повышенным. Остеобластические метастазы вызывают выраженное повышение щелочной фосфатазы и могут сопровождаться гипокальциемией.
Необходимо иметь ввиду, что при некоторых костных метастазах (например, рака молочной железы) может быть фаза, при которой преобладает остеолиз (с гиперкальциурией, гиперкальциемией и нормальным уровнем щелочной фосфатазы), за которой следует фаза с высоким уровнем щелочной фосфатазы и появлением склеротических очагов (см. д.м.н. В.М. Моисеенко, проф. Н.Н. Блинов. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости (пособие для врачей) (Доступно на http://www.painstudy.ru/matls/treat/treatcancer.htm).
Наряду с этим, очень часто повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдается при общесоматических заболеваниях печени и желчевыводящих путей, включая вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь, инфаркт миокарда, гипотиреоз, сахарный диабет, язвенный колит и прободение кишечника, которое может быть вызвано язвенной болезнью этого органа.
Указывается на нормализацию активности фермента при проведении соответствующего лечения. Есть сообщения о классах лекарственных препаратов, приводящих к повышению активности щелочной фосфатазы: эстрогены, прогестогены, фенотиазины, антидепрессанты, метотрексат, аллопуринол и нестероидные противовоспалительные средства (Щелочная фосфатаза, повышение активности. Электронный медицинский справочник. Доступно на http://lekmed.ru/info/diagnoz/schelochnaya-fosfataza-povyshenie-aktivnosti.html).
Таким образом, данный лабораторный показатель может трактоваться как признак имеющейся соматической сопутствующей патологии, часто встречающейся у больных раком молочной железы.
Одной из этиопатогенетических составляющих роста и метастазирования опухоли является дисбаланс в системе гомеостаза организма больного. Компоненты системы свертывания крови тесно взаимодействуют с опухолевыми метаболитами, способствуя адгезии опухолевых клеток, ангиогенезу и формированию очага метастаза (см. Державец Л.А., Прохорова В.И., Лаппо С.В. Показатели гомеостаза в оценке распространенности опухолевого процесса у больных раком мочевою пузыря/ Онкологический журнал, 2007, Т1 №1(1). - С. 136-145).
В очаге опухолевого роста защитная роль фибрина искажается, и трансформированные клетки используют фибриновую сетку как механический барьер от иммунной системы. Фибрин является для раковых клеток и основным трофическим материалом. Раковые клетки потребляют фибрин в 10 раз активнее, чем другие белки. Злокачественно трансформированные клетки активно используют фибрин благодаря своей способности контролировать активность фибринолитической компоненты гомеостаза (см. Воробьев А.В., Макацария А.Д., Чабров A.M., Савченко А.А. Синдром Труссо: современный взгляд на проблему / Журнал акушерства и женских болезней, 2015., Том I.XIV, выпуск 4. - С. 85-94; см. Geddings J.I:., Mackman N. Tumor-derived tissuefactor-positive microparticies and trombosisincancer patients Blood. 2013; 122; 1873-80).
Известно исследование коагуляционного потенциала крови у больных раком молочной железы в динамике опухолевой прогрессии (см. Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Плохов В.Н. Состояние коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных с узловой формой рака молочной железы в динамике опухолевой прогрессии / Фундаментальные исследования. 2009, №4. - С.7-11).
Авторами установлено, что начальная стадия развития неоплазми характеризуется активацией внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы на фоне ускорения реакции фибринолиза. Развитие локорегионарных метастазов при раке молочной железы закономерно сочетается с гипокоагуляционными сдвигами и прогрессирующей активацией фибринолитической системы. Однако фибриноген, как показатель предтромботического состояния, используется только в комплексе с параметрами коагуляционного гемостаза, характеризующими активацию прокоагулянтов и угнетение антикоагулянтной и фибринолитической систем крови.
Техническим результатом является разработка способа, позволяющего обеспечить раннюю диагностику метастазов в кости рака молочной железы.
Технический результат достигается тем, что у больных раком молочной железы в плазме крови определяют концентрацию фибриногена и при значении исходного уровня фибриногена в пределах 6,9±0,6 г/л прогнозируют неблагоприятное течение заболевания и наличие метастазов в кости при отсутствии клинических симптомов прогрессирования.
Способ осуществляется следующим образом.
В крови больных с подтвержденным раком молочной железы до начала (исходно) и по окончании противоопухолевой терапии определяют концентрацию фибриногена (STA Compact, Франция).
При значении исходного уровня фибриногена в пределах 6,9±0,6 г/л и отсутствие его снижения после завершения специфического лечения прогнозируют неблагоприятное течение заболевания, и наличие метастазов в кости позвоночника и/или таза при отсутствии клинических симптомов прогрессирования. При исходном уровне фибриногена ниже указанного прогнозируют благоприятное течение заболевания и отсутствие метастатического поражения костного скелета больных раком молочной железы.
Способ позволяет определить генерализацию опухолевого процесса при отсутствии клинических признаков манифестации заболевания и своевременно скорректировать план лечения больных на основании полученных значений концентрации фибриногена.
Проведен анализ историй болезни 48 больных с узловой формой рака молочной железы pT2-3N0-1M0-1, составивших проспективную группу наблюдения. Всем пациенткам до лечения проводилось общее клинико-лабораторное обследование в соответствии со стандартами (см. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) под редакцией В.М. Моисеенко. Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», М., 2016. - С. 97-121).
Осуществлялись: маммография билатеральная в 2-х проекциях с применением системы BIRADS; УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов с применением системы BIRADS; УЗИ органов малого лаза; тонкоигольная биопсия подкрыльцовых лимфоузлов при их увеличении - трепанобиопсия опухоли или регионарных лимфоузлов с гистоанализом и ИГХ; СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого лаза; MPТ (СРКТ) головного мозга, OAK, ОАМ, биохимический анализ крови, в том числе, исследование активности щелочной фосфатазы (Cobas Integra 4000 plus, Швейцария) и показателей коагуляционного гемостаза (STA Compact, Франция); консультация гинеколога и других профильных специалистов при наличии сопутствующей патологии. Проведение остеосцинтиграфии костей скелета показано при жалобах на боли в костях и при повышении активности щелочной фосфатазы вне зависимости от данных СРКТ. Всем больным по показаниям, в соответствии с клиническими стандартами, осуществлялось комплексное лечение, включающее радикальную мастэктомию + лучевую терапию + химиотерапию или их варианты последовательности и объема.
При анализе данных обследования проспективной группы пациенток было обращено внимание, что по уровню фибриногена больные разделились на 2 подгруппы: у 31(64,6%) пациентки уровень фибриногена составил в среднем 3,67±0,5 г/л, что превышало референтные значения показателя (2,8±0,3), однако различия были не достоверны. Напротив, у 17 (35,4%) женщин содержание фибриногена было повышенным и составило в среднем 6,9±0,3 г/л, что в 1,9 раза (р<0,05) превышало значения показателя у больных первой подгруппы и в 2,5 раза - референтный уровень (р<0,05). Анализ результатов исследования активности ЩФ показал не существенное повышение данного показателя у пациенток обеих подгрупп по сравнению с референтными данными соответственно на 26% и на 40% (р<0,1).
В стремлении объяснить выявленные различия нами были изучены анамнестические и лабораторные данные ретроспективной группы больных, включающей 112 женщин с узловой формой рака молочной железы pT2-3N0-1М0-1. У 24 (21,4%) из них уже при первичном обследовании были установлены метастазы в кости позвоночника и/или таза, сопровождающиеся характерными жалобами на боли в костях (любопытно, что из них 5 женщин не имели жалоб на наличие у них патологии молочных желез). Согласно полученным данным, до лечения у всех этих женщин отмечалось повышение уровня фибриногена в крови в среднем до 6,9±0,6 г/л. У остальных 88 (78,6%) пациенток ретроспективной группы уровень фибриногена составил 3,4±0,6 г/л.
Степень изменения активности ЩФ у больных ретроспективной группы была аналогична таковой у пациенток обеих подгрупп проспективной группы.
Однако было отмечено, что в ретроспективной подгруппе больных без метастазов исходный уровень ЩФ существенно в 1,4 раза превышал нормативные показатели, что может свидетельствовать о спорности использования этого показателя для ранней диагностики метастазов в кости при раке молочной железы.
Данные об уровне фибриногена и активности щелочной фосфатазы (ЩФ) представлены в таблице 1.
Отмечено, что уровень фибриногена в крови 17 больных из подгруппы с исходно повышенным уровнем фибриногена практически оставался неизменным и после завершения назначенного курса противоопухолевого лечения и составил 6,2±0,6 г/л. Исследование активности ЩФ показало отсутствие значимых изменений на этапе после проведенного лечения превышение нормативных показателей соответственно на 36% (р<0,1) и на 28%. При этом обращало внимание, что ни одна из пациенток с высоким уровнем фибриногена не предъявляла жалоб на боли в костях.
В соответствии с указанными выше стандартами к приемам обследования проведение остеосцинтиграфии костей скелета рекомендуется проводить в процессе динамического наблюдения, по истечении 3-х месяцев после лечения при наличии жалоб больных на боли в костях.
При отсутствии клинической симптоматики и рентгенологических (СРКТ) признаков патологии 17 нашим больным из основной группы с высоким исходным, не снижающимся и после лечения уровнем фибриногена, была назначена внеплановая остеосцинтиграфия. По данным остеосцинтиграфии у 12 из 17 (70,5%) больных через 1 месяц после лечения были выявлены метастазы в позвоночник и кости таза, подтвержденные в последующем результатами МРТ-исследования.
Способ легко воспроизводим в медицинских учреждениях.
Способ прогнозирования метастазов в кости рака молочной железы позволяет обеспечить раннюю диагностику метастазов в кости рака молочной железы, является экономически оправданным.