ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КАПСУЛА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ДЕЙСТВИЯ

Заявляемая полезная модель касается лекарственных препаратов для перорального применения, а точнее относится к фармацевтической капсуле противотуберкулезного действия и найдет применение для лечения различных форм туберкулеза.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам и, как следствие, рост числа больных, инфицированных первично устойчивыми к основным противотуберкулезным средствам микобактериями туберкулеза.
Известно лекарственное средство в виде желатиновой капсулы, заполненной наполнителем, состоящим из циклосерина, взятым в качестве активного вещества, и вспомогательных добавок (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2001, т.2, стр.318-319). Циклосерин - D-4-амино-3-изоксазолидинон - обладает широким спектром антибактериального действия, рассматривается как "резервный" противотуберкулезный препарат, т.е. назначается больным хроническими формами туберкулеза, у которых ранее применявшиеся основные препараты перестали оказывать эффект. Однако, вследствие высокой токсичности циклосерина при лечении этим средством могут наблюдаться побочные явления, обусловленные влиянием циклосерина на нервную систему. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, например, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 0,5 г 3-4 раза в день. Известно также, что и пиридоксин гидрохлорид способен уменьшить интенсивность побочных реакций, вызываемых циклосерином.
В качестве прототипа выбрано противотуберкулезное средство, представляющее собой капсулу, стенки которой выполнены из желатина, в полости которой размещены два порошкообразных лекарственных средства - первое на основе действующего вещества циклосерина, взятого в количестве от 250 мг до 6 грамм, и второе на основе действующего вещества пиридоксин гидрохлорида, взятого в количестве 50-500 мг, содержащие при этом такие вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества как кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния и gums (патент США 2894874, опубликованный 14.07.1959, МКИ: А61К 31/44).
Указанный лекарственный препарат не обладает стабильностью во времени, вследствие изменения физико-химических свойств входящих в его состав действующих веществ, порошкообразные формы которых обуславливают тесное контактирование действующих веществ друг с другом и способствуют их химическому взаимодействию. Таким образом известный лекарственный препарат быстро теряет активность по отношению к микобактерии туберкулеза и не оказывает эффективного действия в отношении лечения больных различными формами туберкулеза.
В основу заявляемой полезной модели положена задача создать такую фармацевтическую капсулу, действующие вещества в которой имели бы такие формы выполнения, которые обеспечивали бы лучшую стабильность действующих веществ и их более пролонгированную высокую туберкулостатическую активность по отношению к микобактерии туберкулеза при низкой токсичности фармацевтической капсулы в целом.
Технический эффект, который может быть достигнут при использовании предлагаемой фармацевтической капсулы заключается в возможности повысить биодоступность входящих в состав капсулы действующих веществ за счет их лучшей стабильности и их более пролонгированной туберкулостатической активности по отношению к микобактерии туберкулеза, что способствует высокой терапевтической эффективности такой фармацевтической капсулы противотуберкулезного действия.
Эта задача решается за счет того, что в фармацевтической капсуле противотуберкулезного действия, содержащей стенки, выполненные из вещества, растворимого в пищеварительном тракте, и полость, в которой размещены лекарственное средство, включающее пиридоксина гидрохлорид и соответствующие вспомогательные вещества, и лекарственное средство, содержащее циклосерин и соответствующие вспомогательные вещества, согласно заявляемой полезной модели, лекарственное средство, содержащее пиридоксина гидрохлорид и соответствующие вспомогательные вещества, выполнено в виде таблетки, а лекарственное средство, содержащее циклосерин и соответствующие вспомогательные вещества, выполнено в виде множества гранул, при этом таблетка и гранулы хаотично расположены в указанной капсуле.
Благодаря заявленной фармацевтической капсуле создана противотуберкулезная лекарственная форма, которая не менее двух лет сохраняет туберкулостатическую активность по отношению к микобактерии туберкулеза и обеспечивает эффективное лечение больных различными формами туберкулеза, которая также удовлетворяет всем требованиям Госфармакопеи к лекарственному препарату.
Особенность заявляемой полезной модели состоит в том, что множество гранул, размещенных в полости капсулы, содержат циклосерин в количестве от 225,0 мг до 275,0 мг, а таблетка, размещенная в полости капсулы, содержит пиридоксина гидрохлорид в количестве от 22,5 мг до 27,5 мг, что обеспечивает возможность более точного подбора дозы циклосерина для больных с разной массой тела и возможными побочными хроническими заболеваниями.
Другая особенность заявляемой полезной модели состоит в том, что каждая гранула, размещенная в полости капсулы, имеет размер, полученный при просеивании лекарственного средства, содержащего циклосерин и соответствующие вспомогательные вещества, через сито, имеющее размер отверстий от 0,50 мм до 0,84 мм.
Еще одна особенность заявляемой полезной модели состоит в том, что размещенная в полости капсулы таблетка имеет оболочку на основе гипромеллозы, которая дополнительно препятствует химическому взаимодействию пиридоксин гидрохлорида с циклосерином, что обеспечивает стабильность заявляемому лекарственному препарату.
Согласно заявляемой полезной модели, целесообразно, чтобы капсула состояла из двух частей, плотно соединенных одна с другой, а ее стенки были выполнены из вещества на основе желатина, что благоприятно для потребителя и удобно в технологическом отношении.
Согласно заявляемой полезной модели, целесообразно, чтобы размещенные в полости капсулы гранулы содержали вспомогательные вещества, включающие оксид магния в количестве от 19,0 мг до 21,0 мг, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата в количестве от 29,0 мг до 31,0 мг и стеариновую кислоту в количестве от 3,3 мг до 3,5 мг, а размещенная в полости капсулы таблетка содержала вспомогательные вещества, включающие целлюлозу микрокристаллическую в количестве от 67 мг до 70 мг, лактозу в количестве от 28 мг до 32 мг, кремния диоксид коллоидный в количестве от 2,0 мг до 3,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия в количестве от 7 мг до 8 мг и стеарат магния в количестве от 0,4 мг до 0,8 мг.
Другие цели и преимущества заявляемой полезной модели станут ясны из последующего подробного описания фармацевтической капсулы противотуберкулезного действия и чертежа, на фиг.1 которого изображена фармацевтическая капсула, согласно заявляемой полезной модели, вид сбоку с вырывом.
Заявляемая фармацевтическая капсула 1 противотуберкулезного действия содержит два действующих вещества - циклосерин и пиридоксин гидрохлорид.
Как известно, туберкулезный процесс часто сопровождается нарушением обмена витаминов, в первую очередь пиридоксина, играющего важнейшую роль в обмене незаменимых аминокислот триптофана и метионина, а также цистеина, глутаминовой и других аминокислот, что наносит большой урон физиологическим защитным реакциям организма больного. Нарушения витаминного обмена могут быть обусловлены и прямым антивитаминным действием противотуберкулезного препарата на основе циклосерина. Антивитаминный эффект этого препарата является одной из причин его токсического и токсико-аллергического влияния на организм.
Заявляемая фармацевтическая капсула 1 содержит, как указано выше, два действующих вещества - циклосерин и пиридоксина гидрохлорид. Циклосерин, бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, ингибирует синтез клеточной оболочки чувствительных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий и Mycobacterium tuberculosis. Основным серьезным побочным действием циклосерина является нейротоксичность (у 30% пациентов) - наиболее тяжелыми являются психические расстройства, проявляющиеся в одних случаях заторможенностью, дезориентацией, депрессией с суицидальными попытками, в других - раздражительностью, агрессивностью, галлюцинациями, "кошмарными" сновидениями. Могут также отмечаться головокружение, головная боль, бессонница или сонливость, речевые расстройства, тревожность, раздражительность, снижение памяти, тремор, судороги, парестезии, гиперрефлексия, периферические нейропатии. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея.
Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно применением пиридоксина.
Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) участвует в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена. Пиридоксина гидрохлорид уменьшает интенсивность побочных реакций циклосерина со стороны центральной нервной системы.
Данный двухкомпонентный препарат в виде фармацевтической капсулы 1 мы предлагаем как для лечения туберкулеза легких в активной форме, так и для лечения внелегочного туберкулеза (включая поражения почек) при условии чувствительности микроорганизмов к этому препарату и после неудачного адекватного лечения основными лекарственными препаратами (рифампицином, изониазидом, стрептомицином, и этамбутолом). Заявляемую фармацевтическую капсулу 1 полезно применять в сочетании с другими противотуберкулезными средствами. Заявляемая фармацевтическая капсула 1 противотуберкулезного лекарственного средства эффективна также при сочетании туберкулеза с острыми инфекциями мочевыводящих путей, вызванных чувствительными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности видами Klebsiella/Enterobacter и Escherichia coli. Мы рекомендуем применять заявляемую капсулу 1 для лечения этих инфекций только после того, как исчерпаны все обычные средства лечения и когда определена чувствительность микроорганизмов к данному двухкомпонентному лекарственному препарату.
Заявляемая фармацевтическая капсула 1 противотуберкулезного действия, изображенная на фиг.1, имеет стенки 2 и полость 3. Согласно заявляемой полезной модели, целесообразно, чтобы капсула 1 состояла из двух частей, плотно соединенных одна с другой.
Конфигурация стенок 2 обуславливает обтекаемую форму капсулы 1, которая может быть выполнена сферической, цилиндрической со скругленными торцами или, например, каплеобразной.
Стенки 2 капсулы 1 выполнены из вещества, растворимого в пищеварительном тракте, в основном стенки 2 выполнены из вещества на основе желатина и содержат титана диоксид (около 3 мас %), пропилпарагидроксибензоат (около 0,20 мас %), метилпарагидроксибензоат (около 0,80 мас %), натрия лаурилсульфат (около 0,08 мас %). Стенки 2 капсулы 1 могут быть выполнены также из вещества на основе крахмала, при этом дополнительно в веществе может присутствовать гуммиарабик или арабиногалактан.
Толщина стенок 2 преимущественно не более 0,3 наружного диаметра капсулы 1.
В полости 3 капсулы 1 размещено первое лекарственное средство на основе циклосерина, включающее соответствующие вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества. Согласно заявляемой полезной модели, первое лекарственное средство, содержащее циклосерин и соответствующие вспомогательные вещества, выполнено в виде множества гранул 4, преимущественно содержащих циклосерин в количестве от 225,0 мг до 275,0 мг и имеющих размер, полученный при просеивании гранул первого лекарственного средства через сито с размером отверстий от 0,50 мм (что соответствует ситу №35 по стандарту США или №32 по Тейлеру) до 0,71 мм (соответствует ситу №25 по стандарту США или №24 по Тейлеру). Преимущественно гранулы 4 первого лекарственного средства имеют размер, полученный при просеивании гранул первого лекарственного средства через сито с размером отверстий 0,59 (соответствует ситу №30 по стандарту США или №28 по Тейлеру), что обеспечивает точность дозирования гранул в капсуле; улучшает текучесть гранул при заполнении капсулы; также снижает риск окисления действующего вещества - циклосерина, таким образом повышая биодоступность циклосерина и, следовательно, противотуберкулезную активность всего лекарственного препарата в целом.
В полости 3 капсулы 1 размещено также второе лекарственное средство на основе пиридоксин гидрохлорида, включающее вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества, при этом, согласно заявляемой полезной модели, второе лекарственное средство на основе пиридоксина гидрохлорида выполнено в виде таблетки 5, преимущественно содержащей пиридоксин гидрохлорид в количестве от 22,5 мг до 27,5 мг.
Заявленное соотношение действующих веществ - циклосерина и пиридоксин гидрохлорида позволяет предложить больным с разной массой тела оптимальный индивидуальный режим химиотерапии, минимизируя при этом токсическое действие циклосерина. При этом на основании исследований можно сказать, что при содержании в одной капсуле циклосерина в количестве от 225,0 мг до 275,0 мг снижение содержания пиридоксин гидрохлорида ниже, чем 22,5 мг, приведет к неэффективности пиридоксин гидрохлорида в данной капсуле и нейротоксикации пациента, а увеличение содержания пиридоксин гидрохлорида более, чем 27,5 мг, не является оправданным по причине отсутствия нарастания противотоксического эффекта.
Благодаря тому, что в заявляемой фармацевтической капсуле два действующие вещества имеют такие формы выполнения, как 1) гранулы + 2) таблетка, достигнуто уменьшение поверхности контакта циклосерина и пиридоксин гидрохлорида, что снижает вероятность их химического взаимодействия и окисления кислородом воздуха (по сравнению с порошкообразной формой этих веществ); как результат: формы двух действующих веществ в заявляемой фармацевтической капсуле обеспечивают не менее двух лет противотуберкулезное действие последней, более пролонгированную высокую туберкулостатическую активность по отношению к микобактерии туберкулеза при низкой токсичности фармацевтической капсулы в целом.
Преимущественно размещенная в полости 3 капсулы 1 таблетка 5 второго лекарственного средства имеет оболочку на основе гипромеллозы. В качестве примера можно указать следующий состав оболочки таблетки 5: гипромеллоза - 2,52 мг, тальк - 0,52 мг, титана диоксид - 0,26 мг, макрогол 400 - 0,3 мг. Оболочка на таблетке 5 дополнительно препятствует химическому взаимодействию пиридоксин гидрохлорида с циклосерином, что обеспечивает стабильность заявляемому лекарственному препарату.
Согласно заявляемой полезной модели, целесообразно, чтобы размещенные в полости 3 капсулы 1 гранулы 4 первого лекарственного средства содержали такие вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества как магния оксид в количестве 19,0 мг - 21,0 мг, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата в количестве 29,0 мг - 31,0 мг и стеариновая кислота в количестве 3,3 мг - 3,5 мг, а размещенная в полости 3 капсулы 1 таблетка 5 второго лекарственного средства содержала такие вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества как целлюлоза микрокристаллическая в количестве 67 мг - 70 мг, лактоза в количестве 28 мг - 32 мг, кремния диоксид коллоидный в количестве 2,0 мг - 3,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия в количестве 7 мг - 8 мг и стеарат магния в количестве 0,4 мг - 0,8 мг.
Согласно заявляемой полезной модели, вышеописанная таблетка 5 и вышеописанные гранулы 4 расположены хаотично в полости 3 фармацевтической капсулы 1 противотуберкулезного действия.
Среди 100 пациентов, получавших наряду с циклосерином пиридоксин гидрохлорид, взятые в заявленном соотношении и в заявленной фармацевтической форме, не было зарегистрировано ни одного случая побочных реакций типа конвульсий, судорог или припадков.
Таким образом заявленная фармацевтическая капсула обеспечивает высокую туберкулостатическую активность по отношению к микобактерии туберкулеза, а так же пониженную токсичность за счет применения в одной капсуле двух активных веществ (наличие пиридоксина снижает и часто исключает возможную церебротоксичность циклосерина), при этом обеспечиваются устойчивые физико-химические показатели качества этого фармпрепарата в течение минимум двух лет.
Пример 1. Фармацевтическая капсула, содержащая стенки, выполненные из продукта на основе желатина, содержит в своей полости таблетку, включающую 22,5 мг пиридоксин гидрохлорида, 70 мг целлюлозы микрокристаллической, 32 мг лактозы, 3,0 мг кремния диоксида коллоидного, 8 мг карбоксиметилкрахмала натрия и 0,8 мг стеарата магния. Указанная таблетка имеет оболочку, выполненную из состава, включающего гипромеллозу - 2,52 мг, тальк - 0,52 мг, титана диоксид - 0,26 мг, макрогол 400 - 0,3 мг.
В полости фармацевтической капсулы кроме того имеется множество гранул, которые все вместе содержат: циклосерин в количестве 225,0 мг, магния оксид в количестве 21,0 мг, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата в количестве 31,0 мг и стеариновая кислота в количестве 3,5 мг. Гранулы указанного состава имеют размер, полученный при просеивании через сито с размером отверстий 0,59 (что соответствует ситу №30 по стандарту США или №28 по Тейлеру).
Больные в количестве 27 человек, страдающие лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, запущенной формы, с наличием каверн. Длительность заболевания - в среднем 6, 8 лет. Получают в день от 3 до 4 фармацевтических капсул, указанных в примере 1.
Результаты: исследование мазков-отпечатков и посевного материала после приема фармацевтических капсул, указанных в примере 1, выявило значительный положительный эффект химиотерапии, при этом оценивали частоту побочных действий - не зарегистрировано ни одного случая судорог, конвульсий или припадков.
Пример 2. Фармацевтическая капсула, содержащая стенки, выполненные из продукта на основе желатина, содержит в своей полости одну таблетку, включающую 27,5 мг пиридоксин гидрохлорида, 67 мг целлюлозы микрокристаллической, 28 мг лактозы, 2,0 мг кремния диоксида коллоидного, 7 мг карбоксиметилкрахмала натрия и 0,4 мг стеарата магния. Указанная таблетка имеет оболочку, выполненную из состава, включающего гипромеллозу - 2,52 мг, тальк - 0,52 мг, титана диоксид - 0,26 мг, макрогол 400 - 0,3 мг.
В полости фармацевтической капсулы кроме того имеется множество гранул, которые все вместе содержат: циклосерин в количестве 275,0 мг, магния оксид в количестве 19,0 мг, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата в количестве 29,0 мг и стеариновая кислота в количестве 3,3 мг. Гранулы указанного состава имеют размер, полученный при просеивании через сито с размером отверстий 0,59 (что соответствует ситу №30 по стандарту США или №28 по Тейлеру).
Больные в количестве 27 человек, страдающие лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, запущенной формы, с наличием каверн. Длительность заболевания - в среднем 6, 8 лет. Получают в день от 3 до 4 фармацевтических капсул, указанных в примере 2.
Результаты: исследование мазков-отпечатков и посевного материала после приема фармацевтических капсул, указанных в примере 2, выявило значительный положительный эффект химиотерапии, при этом оценивали частоту побочных действий - не зарегистрировано ни одного случая судорог, конвульсий или припадков.