СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NHE-ОПОСРЕДОВАННОГО АНТИПОРТА В ЛЕЧЕНИИ РАССТРОЙСТВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ЗАДЕРЖКОЙ ЖИДКОСТИ ИЛИ СОЛЕВОЙ ПЕРЕГРУЗКОЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

1. Соединение, имеющее следующую структуру формулы (I):
или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где:
(а) n равен целому числу 2 или более;
(б) Core представляет собой коровую группировку, имеющую два или более сайтов на ней для присоединения двух или более NHE-ингибирующих низкомолекулярных группировок;
(в) L представляет собой связь или линкер, соединяющие указанную коровую группировку с указанными двумя или более NHE-ингибирующими низкомолекулярными группировками; и
(г) NHE (Na+/H+-обменник) представляет собой NHE-ингибирующую низкомолекулярную группировку, имеющую следующую структуру формулы (XI):
где:
B выбран из группы, состоящей из арила и гетероциклила;
5
1-4
1-4
1-4
7
8
7
8
7
8
7
8
9
7
2
8
7
2
8
9
7
7
7
8
1-2
7
2
7
8
7
8
9
1-4
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного Cалкила, возможно замещенного Cалкокси, возможно замещенного Cтиоалкила, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, гидроксила, оксо, циано, нитро, -NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -NRSOR, -NRS(O)NRR, -C(=O)OR, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(O)R и -SONRR, где R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Cалкила или связи, присоединяющей NHE-ингибирующую низкомолекулярную группировку к L, при условии, что по меньшей мере один из них представляет собой связь, присоединяющую NHE-ингибирующую низкомолекулярную группировку к L;
3
4
1-4
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного Cалкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного циклоалкилалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного аралкила, возможно замещенного гетероциклила и возможно замещенного гетероарила; или
3
4
R и R образуют вместе с азотом, с которым они связаны, возможно замещенный 4-8-членный гетероциклил; и
1
1-6
1-6
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного Cалкила и возможно замещенного Cалкокси.
2. Соединение по п. 1, где n равен 2.
3. Соединение по п. 1 или 2, где L представляет собой полиалкиленгликолевый линкер.
4. Соединение по п. 1, где L представляет собой полиэтиленгликолевый линкер.
5. Соединение по п. 1, где Core имеет следующую структуру:
,
где:
1-6
2
2
X выбран из группы, состоящей из связи, -O-, -NH-, -S-, Cалкилена, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- -SONH- и -NHSO-;
1-8
2
1-6
2
1-6
2
1-6
1
2
1-6
Y выбран из группы, состоящей из связи, возможно замещенного Cалкилена, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, полиэтиленгликолевого линкера, -(CH)O(CH)- и -(CH)NY(CH)-; и
1
1-8
Y выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного Cалкила, возможно замещенного арила или возможно замещенного гетероарила.
6. Соединение по п. 1, где Core выбран из группы, состоящей из:
7. Соединение по п. 1, где NHE-ингибирующая низкомолекулярная группировка имеет следующую структуру формулы (XII):
где:
3
4
1-4
3
4
каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного Cалкила, или R и R, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют возможно замещенный 4-8-членный гетероциклил;
1
1-6
1-6
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, Cалкила и Cгалогеналкила; и
5
2
7
7
1-4
R выбран из группы, состоящей из -SO-NR- и -NHC(=O)NH-, где R представляет собой водород или Cалкил.
3
4
8. Соединение по п. 7, где R и R, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил.
9. Соединение по п. 8, где возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
10. Соединение по п. 8, где возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил представляет собой пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых замещен по меньшей мере одним амино или гидроксилом.
3
4
1-4
11. Соединение по п. 7, где R и R независимо представляют собой Cалкил.
3
4
12. Соединение по п. 11, где R и R представляют собой метил.
1
13. Соединение по любому из пп. 7-12, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода или галогена.
1
14. Соединение по п. 13, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, F и Cl.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-14 или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, дополнительно содержащая полимер, абсорбирующий жидкость.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, доставляется непосредственно в толстую кишку.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 15 г изотонической жидкости на г полимера под статическим давлением примерно 5 кПа.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 15 г изотонической жидкости на г полимера под статическим давлением примерно 10 кПа.
20. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 10 г/г.
21. Фармацевтическая композиция по п. 16, где полимер, абсорбирующий жидкость, характеризуется поглощаемостью жидкости по меньшей мере примерно 15 г/г.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой суперабсорбент.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой перекрестно-сшитый, частично нейтрализованный полиэлектролитный гидрогель.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой перекрестно-сшитый полиакрилат.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой полиэлектролит.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой карбофил кальция.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, получен эмульсионным способом с высоким содержанием дисперсной фазы.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой пену.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, получен водной свободнорадикальной полимеризацией акриламида или его производного, сшивающего агента и свободнорадикальной инициирующей редокс-системы в воде.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой гидрогель.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой N-алкилакриламид.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой сверхпористый гель.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, является природным.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, выбран из группы, состоящей из ксантана, гуара, велана, гемицеллюлоз, алкил-целлюлозы, гидроалкил-целлюлозы, карбоксиалкил-целлюлозы, каррагинана, декстрана, гиалуроновой кислоты и агарозы.
35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой псиллиум.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой полисахарид, включающий ксилозу и арабинозу.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, где полимер, абсорбирующий жидкость, представляет собой полисахарид, включающий ксилозу и арабинозу, где отношение ксилозы к арабинозе составляет по меньшей мере примерно 3:1 по массе.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-21, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение, выбранные из группы, состоящей из диуретика, сердечного гликозида, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагониста рецептора ангиотензина-2, антагониста альдостерона, ингибитора синтазы альдостерона, ингибитора ренина, блокатора кальциевых каналов, бета-блокатора, альфа-блокатора, центрального альфа-агониста, вазодилататора, антикоагулянта, антитромбоцитарного агента, агента, понижающего уровень липидов, и агониста гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где диуретик выбран из группы, состоящей из петлевого диуретика, бензотиадиазидного диуретика, калийсберегающего диуретика и осмотического диуретика.
41. Фармацевтическая композиция по п. 38, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение, выбранные из группы, состоящей из анальгетического пептида или агента.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, дополнительно содержащая другие фармацевтически активные агент или соединение, выбранные из группы, состоящей из слабительного средства, выбранного из агента, создающего объем (например, оболочки семян подорожника (метамуцила), метилцеллюлозы (цитруцела), поликарбофила, клетчатки, яблок, средств, размягчающих стул/поверхностно-активного вещества (например, докузата, Colace, Diocto), гидратирующего или осмотического агента (например, гидрофосфата натрия, цитрата магния, гидроксида магния (магнезии), сульфата магния (представляющего собой соль Эпсома), дигидрофосфата натрия, бифосфата натрия), гиперосмотического агента (например, глицериновых суппозиториев, сорбита, лактулозы и полиэтиленгликоля (PEG)).
43. Способ ингибирования NHE-опосредованного антипорта ионов натрия и водорода, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
44. Способ лечения расстройства, ассоциированного с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
45. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из сердечной недостаточности, хронического заболевания почек, поздней стадии заболевания почек, заболевания печени и задержки жидкости, вызванной агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
46. Способ по п. 45, где сердечная недостаточность представляет собой застойную сердечную недостаточность.
47. Способ лечения гипертензии, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
48. Способ по любому из пп. 44-47, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения для увеличения суточной экскреции натрия и/или жидкости с фекалиями млекопитающего.
49. Способ по любому из пп. 44-47, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения для увеличения суточной экскреции натрия на по меньшей мере примерно 30 ммоль и/или жидкости на по меньшей мере примерно 200 мл с фекалиями млекопитающего.
50. Способ по любому из пп. 44-47, где суточная экскреция натрия и/или жидкости с фекалиями млекопитающего увеличивается при отсутствии введения другого типа катиона в стехиометрическом или близком к стехиометрическому отношении через ионообменный процесс.
51. Способ по любому из пп. 44-47, дополнительно включающий введение млекопитающему полимера, абсорбирующего жидкость, для абсорбции фекальной жидкости, получаемой в результате применения соединения, которое является по существу активным в желудочно-кишечном тракте для ингибирования NHE-опосредованного антипорта ионов натрия и ионов водорода в нем.
52. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения гипертензии.
53. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения гипертензии, асоциированной с приемом соли в пище.
54. Способ по любому из пп. 44-47, где введение соединения или композиции обеспечивает млекопитающему возможность приема более аппетитной пищи.
55. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения гиперволемии.
56. Способ по п. 55, где гиперволемия ассоциирована с застойной сердечной недостаточностью.
57. Способ по п. 55, где гиперволемия ассоциирована с поздней стадией заболевания почек.
58. Способ по п. 55, где гиперволемия ассоциирована с терапией агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
59. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения натриевой перегрузки.
60. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для снижения междудиализного набора массы у пациентов с поздней стадией заболевания почек (ESRD).
61. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят для лечения отека.
62. Способ по п. 61, где отек вызван химиотерапией, предменструальной задержкой жидкости или преэклампсией.
63. Способ по любому из пп. 44-47, где соединение или композицию вводят перорально, посредством ректального суппозитория или клизмы.
64. Способ по любому из пп. 44-47, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтически активными соединениями или агентами.
65. Способ по п. 64, где одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов выбраны из группы, состоящей из диуретика, сердечного гликозида, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагониста рецептора ангиотензина-2, антагониста альдостерона, ингибитора синтазы альдостерона, ингибитора ренина, блокатора кальциевых каналов, бета-блокатора, альфа-блокатора, центрального альфа-агониста, вазодилататора, антикоагулянта, антитромбоцитарного агента, агента, понижающего уровень липидов, и агониста гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
66. Способ по п. 65, где диуретик выбран из группы, состоящей из петлевого диуретика, бензотиадиазидного диуретика, калийсберегающего диуретика и осмотического диуретика.
67. Способ по п. 64, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят как часть одной фармацевтической композиции.
68. Способ по п. 64, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят в виде индивидуальных фармацевтических композиций.
69. Способ по п. 68, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят последовательно.
70. Способ по п. 69, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят одновременно.
71. Способ лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
72. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой нарушение двигательной активности желудочно-кишечного тракта.
73. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой синдром раздраженной толстой кишки.
74. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой хронический запор.
75. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой идиопатический хронический запор.
76. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой хронический запор, возникающий у пациентов с муковисцидозом.
77. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой вызванный опиоидами запор.
78. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта.
79. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта выбрано из группы, состоящей из хронической псевдообструкции тонкой кишки и псевдообструкции толстой кишки.
80. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой болезнь Крона.
81. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой неспецифический язвенный колит.
82. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой заболевание, называемое воспалительным заболеванием кишечника.
83. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта ассоциировано с хроническим заболеванием почек (стадия 4 или 5).
84. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, вызванный кальциевой добавкой.
85. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, ассоциирован с применением терапевтического агента.
86. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, ассоциирован с невропатическим расстройством.
87. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, представляет собой послеоперационный запор (послеоперационную кишечную непроходимость).
88. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, является идиопатическим (функциональный запор или атонический запор).
89. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, ассоциирован с невропатическим, метаболическим или эндокринным расстройством (например, сахарным диабетом, почечной недостаточностью, гипотиреозом, гипертиреозом, гипокальциемией, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, повреждениями спинного мозга, нейрофиброматозом, вегетативной нейропатией, болезнью Шагаса, болезнью Гиршспрунга или муковисцидозом, и тому подобное).
90. Способ по п. 71, где заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой запор, и где запор, подлежащий лечению, вызван применением лекарственных средств, выбранных из анальгетиков (например опиоидов), гипотензивных средств, противосудорожных средств, антидепрессантов, спазмолитиков и антипсихотических средств.
91. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-42.
92. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для лечения или уменьшения боли, ассоциированной с заболеванием желудочно-кишечного тракта.
93. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для лечения или уменьшения висцеральной гиперчувствительности, ассоциированной с заболеванием желудочно-кишечного тракта.
94. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для лечения или уменьшения воспаления желудочно-кишечного тракта.
95. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят для сокращения времени транзита по желудочно-кишечному тракту.
96. Способ по любому из пп. 71-91, где соединение или композицию вводят перорально или посредством ректального суппозитория.
97. Способ по любому из пп. 71-91, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтически активными соединениями или агентами.
98. Способ по п. 97, где один(одно) или более дополнительных фармацевтически активных агентов или соединений представляют собой анальгетические пептид или агент.
99. Способ по п. 97, где один(одно) или более дополнительных фармацевтически активных агентов или соединений выбраны из группы, состоящей из слабительного средства, выбранного из агента, создающего объем (например, оболочки семян подорожника (метамуцила), метилцеллюлозы (цитруцела), поликарбофила, клетчатки, яблок, средств, размягчающих стул/поверхностно-активного вещества (например, докузата, Colace, Diocto), гидратирующего или осмотического агента (например, гидрофосфата натрия, цитрата магния, гидроксида магния (магнезии), сульфата магния (представляющего собой соль Эпсома), дигидрофосфата натрия, бифосфата натрия) и гиперосмотического агента (например, глицериновых суппозиториев, сорбита, лактулозы и полиэтиленгликоля (PEG)).
100. Способ по п. 97, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят как часть одной фармацевтической композиции.
101. Способ по п. 97, где фармацевтически эффективное количество соединения или композиции и одно(один) или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов вводят в виде индивидуальных фармацевтических композиций.
102. Способ по п. 101, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят последовательно.
103. Способ по п. 101, где индивидуальные фармацевтические композиции вводят одновременно.