СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD FOR PRODUCING OF 5-AMINOLEVULINIC ACID METHYL ESTER HYDROCHLORIDE

2
2
2
2
2
3
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты HCl×HNCHC(=O)CHCHCOCH.
Гидрохлориды эфиров 5-аминолевулиновой кислоты, являющиеся, как и гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК), источником биосинтеза порфиринов, в том числе и флуоресцентного протопорфирина IX (Рр IX), в последнее время все больше используются во флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии злокачественных опухолей и некоторых неопухолевых заболеваний кожи (Berg K. Comprehensive Series in Photosciences, 2002, 2 (Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnosis in Dermatology), 115-162). Кроме того, эфиры 5-АЛК могут применяться как стимуляторы роста растений, гербициды и т.д. [Takeya Н., JP 04 09,360 (1992); Chem. Abstr., 1992, v. 116, 189633m].
Метиловый эфир 5-АЛК получен с выходом 81% этерификацией 5-АЛК метиловым спиртом в присутствии избытка хлористого тионила в работе [Завьялов С.И., Завозин А.Г. Изв. АН СССР, Сер. Химическая, 1987, №8, стр. 1796-1798]. Этим же способом получены также с выходами 60-70% линейные алкиловые эфиры (от этилового до октилового) 5-АЛК [Kloek J., Beijersbergen van Henegouwen G.M., Photochem. Photobiol., 1996, v. 64, 994-1000]. Несмотря на эффективность этого метода, применение значительных количеств токсичного хлористого тионила является существенным его недостатком.
+
Самым близким к заявляемому нами способу (прототип) является способ получения гидрохлоридов алкиловых эфиров 5-аминолевулиновой кислоты этерификацией гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты первичными или вторичными спиртами. Этерификацию проводят в присутствии катионообменных смол в Н-форме, а катионообменные смолы предварительно подвергают обезвоживанию путем термической или азеотропной обработки (RU 2270189 С1). Выход эфиров по этому способу составляет до 91% для метилового, 73% для этилового и 62% для гексилового до 48% для изопропилового эфира.
К недостаткам этого способа можно отнести использование в качестве гетерогенного катализатора органического полимера, что ограничивает температуру нагревания полимера с целью его регенерации (удаления реакционной влаги) температурой размягчения полимера, и, кроме того, требует дополнительного оборудования для создания вакуума в ходе регенерации катализатора нагревом. Кроме того, требуются дополнительные затраты для утилизации потерявшего активность катализатора, так как полимерный катализатор не является экологически толерантным продуктом. Температура размягчения полимера ограничивает также температуру реакции в случае использования спиртов с большой температурой кипения. Эти недостатки снижают технологическую и экономическую эффективность метода получения, а также делают этот метод недостаточно экологически толерантным.
Нами обнаружено, что кипячение 5-АЛК в метаноле в отсутствие какого-либо катализатора приводит к образованию метилового эфира 5-АЛК. Степень конверсии зависит от времени, однако достигнув максимальной величины в 30-35%, далее не увеличивается. Очевидно, прекращение роста конверсии вызвано наступлением равновесия аутокатализируемой реакции этерификации с обратной ей реакцией гидролиза водой, образовавшейся в ходе этерификации. Таким образом, поглощение реакционной воды представляется действенным способом увеличить конверсию 5-АЛК в ее метиловый эфир.
Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного, безвредного и экономичного способа получения метилового эфира 5-АЛК.
Указанные технические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же, как и в известном способе, проводят этерификацию гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом.
Особенность заявляемого способа заключается в том, что вместо кислотных катализаторов для получения метилового эфира 5-АЛК используют поглотитель воды, выделяющейся в ходе реакции этерификации. В качестве такого поглотителя используют молекулярные сита - кристаллические алюмосиликаты, которые относятся к дешевым продуктам, производящимся в больших масштабах и предназначенным для осушения различных органических газов и жидкостей. Для осуществления способа используют молекулярные сита 3A и 4A, предварительно высушенные нагреванием при температуре 300-350°C. Причем массовое соотношение молекулярных сит и исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет от 1:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1. Концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет не более 12 мас.%, предпочтительно 2,5-10 мас.% или не более 6 мас.%. Используют молекулярные сита, регенерированные путем промывания водой или метанолом и высушивания при 300-350°C.
Нами показано, что кипячение раствора 5-АЛК в метиловом спирте в присутствии, таким образом, подготовленных молекулярных сит приводит к конверсии 5-АЛК в метиловый эфир до 95-99%. Для достижения высокой степени превращения (конверсия более 85%) необходимо, чтобы концентрация 5-АЛК в метанольном растворе была не выше 12 мас. %, предпочтительно 2,5-10 мас. %, наиболее предпочтительно не выше 6 мас. %, а количество молекулярных сит 1-4 части на одну часть 5-АЛК, предпочтительно 2-4 части сит на одну часть 5-АЛК. При этом молекулярные сита 3A оказались несколько более эффективными, чем 4A, что выразилось в несколько большей степени превращения при одинаковом времени реакции.
Использованные молекулярные сита после промывки метанолом или водой и последующей активации нагреванием могут быть использованы многократно практически без потери активности, что еще более удешевляет процесс и снижает отходы производства.
Разработанный способ осуществляют следующим образом.
Для получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты этерификацией гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты метанолом осуществляют кипячение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле в присутствии алюмосиликатных молекулярных сит 3A или 4A, которые предварительно высушивают при 300-350°C. Причем массовое соотношение молекулярных сит и исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет от 1:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1. Концентрация исходного гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в метаноле составляет не более 12 мас.%, предпочтительно 2,5-10 мас.% или не более 6 мас.%. Используют молекулярные сита, регенерированные путем промывания водой или метанолом и высушивания при 300-350°C.
Предложенный способ иллюстрируется приведенными ниже примерами.
1
+
+
6
3
2
2
2
3
2
3
2
2
Пример 1. Молекулярные сита 4A растирали в ступке и сушили 2 часа при 300-350°C. В раствор 2 г гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в 20 мл метанола добавляли 2 г высушенных молекулярных сит 4A и кипятили с обратным холодильником не менее четырех часов. Раствор фильтровали, отфильтрованные сита на фильтре промывали метанолом, объединенные фильтраты упаривали и контролировали степень конверсии 5-АЛК в метиловый эфир 5-АЛК по спектрам ЯМР H остатка, сравнивая интенсивность сигналов протонов у 3-го углеродного атома, как наиболее удаленные друг от друга для исходного вещества и продукта и не перекрывающиеся с сигналом растворителя (Varian-500; ДМСО-d; внутренний стандарт ТМС). Спектр 5-АЛК: 12,32 (синг., 1Н; ОН), 8,27 (синг., 3H; NH), 3,94 (синг., 2Н; 5-CH), 2,74 (трип., J 6,21, 6,73 Hz, 2H; 3-CH), 2,46 (трип., J 6,79, 6,25 Hz, 2Н; 2-CH). Спектр метилового эфира 5-АЛК: 8,31 (синг., 3H; NH), 3,91 (синг., 2Н; 5-CH), 3,58 (синг., 3H; ОСН), 2,81 (трип., J 6,22, 6,72 Hz, 2Н; 3-CH), 2,55 (трип., J 6,75, 6,24 Hz, 2Н; 2-CH). Конверсия составила 86%.
Пример 2. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 1, но использовали 30 мл метанола. Конверсия составила 90%.
Пример 3. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 1, но использовали 40 мл метанола. Конверсия составила 92%.
Пример 4. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 1, но использовали 100 мл метанола. Конверсия составила 93%.
Пример 5. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 4, но использовали 4 г молекулярных сит 4A. Конверсия составила 97%.
6
12
3
Пример 6. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 4, но использовали 8 г молекулярных сит 4A. Конверсия составила 99%. Остаток обрабатывали ацетоном, отфильтровывали, высушивали и получали 2,0 г (92%) метилового эфира 5-АЛК, т. пл. 119-120°C. Найдено, %: С 39,75, Н 6,79, N 7,83, Cl 19,73. CHClNO. Вычислено, %: С 39,68, Н 6,66, N 7,71, Cl 19,52.
Пример 7. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 5, но использовали 4 г молекулярных сит 3A. Конверсия составила 99%.
Пример 8. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 5, но использовали регенерированные молекулярные сита (т.е. отфильтрованные, промытые метанолом и высушенные при 300-350°C после использования в предыдущих опытах). Конверсия составила 95%.
Пример 9. Метиловый эфир 5-АЛК получали аналогично примеру 5, но использовали регенерированные после опыта 8 (т.е. отфильтрованные, промытые водой и высушенные при 300-350°C молекулярные сита). Конверсия составила 96%.
Пример 10 (по прототипу). Подготовка катализатора: смесь 4 г смолы КУ-2/8 чс и 30 мл 15% соляной кислоты перемешивали 5 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем ацетоном и высушивали на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса, после чего нагревали 8 часов при 110-120°C.
В раствор 10,0 г (0,06 моль) 5-АЛК в 100 мл метанола вносили 1,8 г подготовленного катализатора нагревали при перемешивании в течение 2 часов при 60°C. Затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, фильтраты объединяли, растворитель упаривали на роторном испарителе. Конверсия составила 89%.
6
12
3
Остаток после упаривания объединенных метанольных фильтратов обрабатывали ацетоном, отфильтровывали, высушивали и получили 9,4 г (87%) гидрохлорида метилового эфира 5-АЛК, т. пл. 119-121°C. Найдено, %: С 39,52, Н 6,43, N 7,83, Cl 19,70. CHClNO. Вычислено, %: С 39,68, Н 6,66, N 7,71, Cl 19,52.
Таким образом, нами предложен способ получения гидрохлорида метилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, при осуществлении которого достигается технический результат, который включает несколько положительных эффектов:
- упрощается технологический процесс за счет отказа от использования дополнительного специально подготовленного катализатора на основе органических полимеров,
- используются более экологически приемлемые материалы - молекулярные сита, которые сами по себе являются более экологичными, чем органические полимеры, и, кроме того, могут быть регенерированы и соответственно неоднократно использованы,
- при этом достигается высокая конверсия (до 99%) 5-АЛК в метиловый эфир 5-АЛК и выход продукта до 92%.