ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И β-БЛОКАТОРА У БОЛЬНЫХ МИОПАТИЕЙ ДЮШЕННА В ДЛИТЕЛЬНОМ КАТАМНЕЗЕ

Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и в-блокатора у больных миопатией Дюшенна в длительном катамнезе

О.С. Грознова, М.С. Тренева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Use of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a beta-blocker in patients with Duchenne muscular dystrophy during a long-term follow-up

O.S. Groznova, M.S. Treneva

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Приведены результаты длительного наблюдения (до 18 лет) за когортой из 68 больных с генетически подтвержденным диагнозом прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. За время наблюдения у всех больных выявлены показания к назначению ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и почти у половины детей — к назначению ß-блокатора. Пациенты 1-й группы (я=35) получали длительные курсы лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл в субгипотензивной дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела в сутки), а также ß-блокатором (метопролол) по показаниям с индивидуальным подбором дозы. Больные 2-й группы (я=33), несмотря на рекомендации, не получали лечения указанными препаратами. Выживаемость больных 1-й группы на фоне лечения оказалась на 23% выше, чем пациентов 2-й группы.

Ключевые слова: дети, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, миопатия, сердечно-сосудистая система, кардио-миопатия, лечение, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ß-блокаторы, выживаемость, смертность.

The paper gives the results of a long-term follow-up (up to 18 years) of a cohort of 68 patients with the genetically verified diagnosis of progressive Duchenne muscular dystrophy. During the follow-up, all the patients were found to have indications for the use of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and almost half of the children had those for the administration of a ß-blocker. Group 1 patients (n=35) received long-term courses of therapy with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (captopril in a subantihypertensive dose of 0,5 mg/kg/day) and with a ß-blocker (metoprolol) for indications, by individually adjusting its dose. Despite recommendations, Group 2 patients (я=33) were not treated with the above drugs. Survival in treated Group 1 patients turned out to be 23% higher than that in Group 2 patients.

Key words: children, progressive Duchenne muscular dystrophy, myopathy, cardiovascular system, cardiomyopathy, treatment, angio-tensin-converting enzyme inhibitors, ß-blockers, survival, mortality.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна

— одна из наиболее распространенных форм миопа-тий в детском возрасте. Частота заболевания составляет 30:100 000 новорожденных мальчиков. Причиной заболевания является мутациия гена дистрофина (локализация гена Хр21.2—21.1). Тип наследования

— Х-сцепленный рецессивный.

Клиническая картина миопатии Дюшенна характеризуется прогрессирующей слабостью проксимальных групп мышц, наличием псевдогипертрофии икроножных мышц и развитием кардиомиопатии. Дебют заболевания происходит до 5 лет [1]. Диагноз подтверждают

© О.С. Грознова, М.С. Тренева, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 4 (1):87-89

Адрес для корреспонденции: Грознова Ольга Сергеевна — к.м.н., ст.н.с. отделения патологии сердечно-сосудистой системы МНИИ педиатрии и детской хирургии

Тренева Марина Сергеевна — к.м.н., ст.н.с. отделения аллергологии и клинической иммунологии того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

высокая активность креатинфосфокиназы сыворотки крови, первично мышечный тип поражения по данным электромиографии, а также дегенерация миофибрилл с последующим фиброзом и жировой инфильтрацией по данным биопсии скелетной мышцы [2].

Ген дистрофина — один из самых больших в геноме человека. Приблизительно у 2/3 больных при проведении молекулярно-генетического исследования 19 эк-зонов (около 'Д части) гена дистрофина выявляются хорошо известные мутации. У оставшейся '/3 больных для молекулярно-генетического подтверждения диагноза прогрессирующей мышечной дистрофии Дю-шенна требуется исследование всего гена.

Подходы к лечению миопатии Дюшенна несколько десятилетий упорно дискутировались. Вплоть до начала XXI века терапия заболевания носила исключительно симптоматический характер. Эффективность лечения была крайне низкой: по материалам обширных исследований, ежегодная смертность больных в период с 1968 по 1993 г. колебалась от 3,6 до 6,8%. Средний возраст наступления летального исхода в период с 1968 по 1977 г. составлял 17,5 года

(умерли 44 из 98 наблюдавшихся больных); в период с 1978 по 1983 г. — 16,7 года (умерли 22 из 60 наблюдавшихся) и в период с 1984 по 1988 г. — 16,8 года (умерли 32 из 170 наблюдавшихся) [3]. В 1968—1988 г. сердечно-сосудистые нарушения служили причиной смерти в 43—45% случаев. Следует отметить, что в те годы практически не проводилось генетическое подтверждение диагноза, поэтому рассматриваемые выборки могли быть нозологически неоднородными.

Ближе к 90-м годам прошлого века в клиническую практику лечения прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна начали постепенно входить глюкокортикоиды. Их действие на скелетную мускулатуру при данном заболевании было доказано в многочисленных клинических исследованиях и наблюдениях, но дозы и механизм действия препарата до сих пор активно обсуждаются [4].

Несмотря на дискутабельный механизм действия, в 90-е годы прошлого века на фоне применения глюко-кортикоидов продолжительность жизни больных значимо увеличилась: по данным тех же исследователей, она составила 20,7 года [5]. У больных дольше сохранялась самостоятельная ходьба, что увеличило нагрузку на миокард. Следствием было увеличение доли сердечно-сосудистых нарушений в структуре причин смертности с 45 до 66% [5]. Это заставило обратить пристальное внимание на лечение кардиомиопатии при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна [6, 7].

Лишь в последние годы на уровень клинических испытаний вышли генетические методы лечения. Их эффективность в долгосрочном катамнезе пока не известна.

Поражение миокарда у больных миопатией Дюшенна объясняется отсутствием дистрофина в сердечной мышце. Первые признаки поражения сердца можно заметить уже в возрасте 6 лет [8]. Без лечения к 20 годам практически у 100% больных развивается кардиомиопатия [3].

Сердечно-сосудистые нарушения при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна в основном проявляются развитием кардиомиопатии и ригидной синусовой тахикардией. В то же время, как и при ряде других форм миопатий (миопатия Эмери — Дрейфуса, миотоническая дистрофия), возникают нарушения ритма и проводимости сердца, которые могут носить жизнеугрожаемый характер [9]. Поражение сердечно-сосудистой системы является частой причиной летальных исходов. Лечение сердечно-сосудистых нарушений — симптоматическое, его эффективность в долгосрочном катамнезе у больных миопатией Дюшенна не подвергалась должному анализу, хотя активно исследовалась на животных моделях [10].

Целью настоящей работы было исследование влияния длительного приема ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и в-блокатора на выживаемость больных миопатией Дюшенна.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследуемую когорту вошли 68 больных миопа-тией Дюшенна с генетически подтвержденным диагнозом. Длительность наблюдения больных составила от 6 до 18 лет (исследование проводилось с 1994 по 2012 г.).

Исследуемая когорта больных была разделена на две группы: 1-я группа (35 больных) получала терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл в субгипотензивной дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела в сутки) и около половины детей по показаниям получали в-блокатор (метопролол) с индивидуальным подбором дозы с учетом частоты сердечных сокращений. Длительность приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составила от 2 до 9 лет, в-блокатора — от 1,5 до 6 лет. Показанием к назначению каптоприла являлось наличие систолической миокардиальной дисфункции и/или дилатации левого желудочка в сочетании с нарушением процесса реполяризации миокарда. Показанием к назначению в-блокатора являлась ригидная синусовая тахикардия в сочетании с систолической миокардиальной дисфункцией, а также субъективно неприятное ощущение неприступообразно учащенного сердцебиения.

Во 2-ю группу вошли 33 больных, которые не получали лечения ингибитором ангиотензинпревраща-ющего фермента и в-блокатором. Следует отметить, что во 2-й группе показания к назначению ингибитора ангиотензинпревращающего фермента за 18 лет наблюдения были выявлены у всех пациентов. Показания для применения в-блокатора были определены примерно у половины детей. Лечение ингибитором ангиотензинпревращающим ферментом и по показаниям в-блокатором им назначалось, однако в данной группе ни один больной указанного лечения за время наблюдения не получал.

Статистическая обработка проведена с определением относительных частот признаков (д) с оценкой границ их 95% доверительных интервалов (С1 95%) из пакета программ статистической обработки данных «^айзйса 8.0». Различия между группами и/или подгруппами считали достоверными при вероятности а-ошибки р<0,05. Проводилась поправка на непрерывность распределения, компенсирующая аппроксимацию биномиального распределения нормальным.

РЕЗУЛЬТАТЫ

За время наблюдения в 1-й группе летальность составила 37% (умерли 13 больных из 35), во 2-й группе — 60% (умерли 20 больных из 33). Среднее значение возраста наступления летального исхода в 1-й группе 21,15 года (стандартное отклонение 2,70 года; меди-

Грознова О.С., Тренева М.С. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и ß-блокатора у больных миопатией...

Таблица. Расчет относительных частот и их 95% доверительных интервалов доли выживших больных, произведенный с поправкой на непрерывность распределения, компенсирующей аппроксимацию биномиального распределения нормальным

Возраст Относительные частоты и их 95% ДИ

1-я группа

16 лет 1,0

17 лет 0,94

18 лет 0,94

19 лет 0,91

20 лет 0,83

21 год 0,77

Примечание. ДИ — доверительный интервал. * — точное значение 0,5983. ** — точное значение 0,5974. * — значение превышает единицу.

ана: 25-й процентиль — 17 лет, 75-й процентиль — 19,5 лет; мода — 18 лет, частота моды 5; минимальное значение 17 лет, максимальное 25 лет), во 2-й группе

— 18,25 года (стандартное отклонение 1,55 года; медиана: 25-й процентиль — 20 лет, 75-й процентиль

— 23,5 года; мода — 20 лет, частота моды 3; минимальное значение — 16 лет, максимальное — 21 год).

Как видно из приведенных вычислений, несмотря на разницу в средних значениях возраста наступления летального исхода в 2,9 года, достоверных различий выявлено не было.

При определении доли выживших больных в зависимости от возраста с оценкой относительных частот указанных величин и границ их 95% доверительных интервалов (с поправкой на непрерывность распределения) были получены следующие значения выживаемости больных (см. таблицу).

ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст наступления летального ис-

ЛИТЕРАТУРА

1. Ergul Y., Ekici B., Nisli K. et al. Evaluation of the North Star Ambulatory Assessment scale and cardiac abnormalities in ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy. J Pae-diat Child Health 2012; 10: 1440—1754.

2. Темин П.А., Белозеров Ю.М., Никанорова М.Ю., Страхова О.С. Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Рос вестн перинатол и педиат 1997; 1; 45—53.

3. Nigro G., Comi L.I., Limongelli F.M. et al. The incidence and evoluation of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Int J of Cardiology 1990; 26: 271—277.

4. Грознова О.С., Шаховская Н.И., Артемьева В.Б., Тренева М.С. Эффективность терапии преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/ Беккера. Рос вестн перинатол и педиат 2011; 3: 46—48.

5. Nigro G, Comi L.I., Politano L. et al. Latent heart failure in muscular diseases: diagnosis and treatment. Acta cardio-miol 1993; 2: 181—190.

хода у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна на фоне длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и в-блокатором составил в 1-й группе 21,15 года и во 2-й группе — 18,25 года. Достоверных различий по этому показателю найдено не было.

При определении доли выживших больных в зависимости от возраста границы 95% доверительных интервалов относительных частот доли выживших больных в возрасте 21 года в двух группах разошлись незначительно, но мы все же можем говорить о достоверных различиях между выживаемостью пациентов в группе получавших и не получавших лечение. Приведенные в таблице результаты четко указывают на тенденцию к увеличению выживаемости больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна на фоне длительного лечения ингибитором ангио-тензинпревращающего фермента и в-блокатором. Можно предполагать, что при большей длительности наблюдения (а также на более обширных выборках) различия будут более выраженными.

6. Грознова О.С., Чечуро В. В. Лечение кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями. Рос вестн перинатол и педиат 2011; 2: 58—62.

7. Romfh A., McNally E.M. Cardiac assessment in duchenne and becker muscular dystrophies. Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 4: 212—218.

8. Kaspar R.W., Allen H.D., Montanaro F. Current understanding and management of dilated cardiomyopathy in Duchenne and Becker muscular dystrophy. J Am Acad Nurse Pract 2009; 21: 5: 241—249.

9. Грознова О.С, Тренева М.С. Генетические аспекты возникновения жизнеугрожаемых состояний у больных с миопатией. Рос вестн перинатол и педиат 2011; 5: 38—41.

10. Fayssoil A. Letter by fayssoil regarding article, "early treatment with lisinopril and spironolactone preserves cardiac and skeletal muscle in duchenne muscular dystrophy mice". Circulation 2012; 125: 9: e429.

Поступила 10.05.12

S9