НОВЫЙ КАНДИДАТНЫЙ ГЕН rs1333049 В РАЗВИТИИ ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Статья поступила в редакцию 16.07.2015 г.

Никулин Д.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Чернова А.А., Третьякова С.С., Платунова И.М.

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 им. И.С. Берзона,

г. Красноярск

НОВЫЙ КАНДИДАТНЫЙ ГЕН rs1333049 В РАЗВИТИИ ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Предмет исследования (наблюдения). Обследованы 152 пациента (92 мужчины, 60 женщин) с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), из них 124 пациента с ишемическим инсультом и 28 человек с геморрагическим инсультом, и 475 здоровых лиц (320 мужчин, 155 женщин), составивших контрольную группу.

Цель исследования - оценить роль rs1333049 (хромосома 9р 21.3) в развитии инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Методы исследования. Всем пациентам проведено стандартное неврологическое клинико-инструментальное обследование. Молекулярно-генетическое исследование проводилось фенол-хлороформным методом. Геномную ДНК выделяли из 5-10 мл периферической крови по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей экстракцией фенол-хлороформом. Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы «Statistica 7.0» и «SPSS 13». Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия х2. При условии, когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерий Фишера. Основные результаты. Полученные результаты показали статистически значимое преобладание редкого генотипа СС полиморфизма rs1333049 хромосомы9р21.3 среди пациентов с ОНМК по ишемическому типу по сравнению с контрольной группой.

Область их применения. Профилактическая медицина.

Выводы. Редкий генотип СС полиморфизма rs1333049 хромосомы9р21.3 является генетическим предиктором ОНМК по ишемическому типу.

Ключевые слова: хромосома 9р21.3; ишемический инсульт; геморрагический инсульт.

Nikulin D.A., Nikulina S.Ju., Shul'man V.A., Chernova A.A., Tret'jakova S.S, Platunova I.M.

Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky,

Krasnoyarsk Inter-Regional Clinical Hospital N 20 named after I.S. Berzona, Krasnoyarsk THE NEW CANDIDAT GENE IN THE DEVELOPMENT OF STROKE Objective. The study involved 152 patients (92 men, 60 women); including 124 patients with ischemic stroke and 28 people with hemorrhagic stroke, and 475 healthy individuals (320 men, 155 women) formed the control group.

Methods. All patients underwent standard neurological clinical and instrumental examination and molecular genetic testing. The statistical analysis consisted of a standard algorithm of statistical procedures.

Results. The results showed a statistically significant predominance of rare CC genotype polymorphism rs1333049 chromosome 9p21.3 among patients of stroke in ischemic type in comparison with the control group.

Conclusions. Rare CC genotype polymorphism rs1333049 chromosome 9p21.3 is a genetic predictor of ischemic stroke.

Key words: chromosome 9p21.3; ischemic stroke; hemorrhagic stroke.

Ишемический инсульт обычно бывает обусловлен локальными и системными факторами. Это в первую очередь атеросклеротическое поражение магистральных сосудов головного мозга. Такое поражение нередко возникает на фоне артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеохондроза шейного отдела позвоночника. Выделяют и так называемые некорригируемые (наследственная обусловленность, пол, возраст) факторы риска развития инсультов [1-9]. Однако в последние годы все большую актуальность приобретает исследование генетических факторов риска развития инсульта [10-12].

Корреспонденцию адресовать:

НИКУЛИНА Светлана Юрьевна,

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России.

Тел.: 8 (3912) 20-04-95; +7-908-212-53-79.

E-mail: nicoulina@mail.ru

Церебральный инсульт — это мультифакторное полигенное заболевание, предрасположенность к которому определяется аллельными вариантами генов, детерминирующими риск развития болезни при взаимодействии с определенными внешними факторами [13]. В последние годы пристальное внимание исследователей обращено на ассоциацию острого нарушения мозгового кровообращения с однонуклеотидным полиморфизмом rs1333049 хромосомы 9p21.3.

Heckman M.G. et al. [14] выявили ассоциацию полиморфизма данного гена с развитием ишемического инсульта. Было обследовано 879 пациентов с ишемическим инсультом и 825 человек контрольной группы. Данное исследование показало высокую ассоциативную связь SNP, расположенных на 9-й хромосоме с развитием ишемического инсульта.

Olsson S. et al. [15] изучали ассоциативную связь rs 7857345 с развитием ишемического инсульта в популяции жителей Швеции. Было обследовано 844 пациента с ишемическим инсультом в возрасте до 70 лет

в Кузбассе

Medicine

in Kuzbass

T. 14 № 3 2015

9

НОВЫЙ КАНДИДАТНЫЙ ГЕН rs1333049 В РАЗВИТИИ ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

и 668 здоровых людей. Была показана достоверная связь данного полиморфизма 9-й хромосомы с развитием ишемического инсульта.

Ген rs1333049 расположен на хромосоме 9р21.3 в так называемой области ANRIL (область некодирующей РНК). Наиболее близко к этой области расположены гены, кодирующие белки-ингибиторы цик-лин-зависимой киназы. Циклин-зависимые киназы регулируют транскрипцию и процессинг мРНК, участвуют в смене фаз клеточного цикла и регулируют апоптоз. Апоптоз является одним из физиологических механизмов, приводящих к ремоделированию сосудов и образованию атеросклеротической бляшки. Таким образом, атеросклеротические процессы в церебральных артериях, вызванные в том числе опосредованным нарушением регуляции апоптоза, способствуют развитию инсульта.

В известной нам литературе установлены единичные работы, в которых представлены общие генетические варианты 9-й хромосомы, повышающие риск развития ишемического инсульта.

В Российской популяции роль полиморфизма rs1333049 хромосомы 9p21.3 в развитии ишемического инсульта до настоящего времени не исследована, что и послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования — оценить роль rs1333049 (хромосома 9p21.3) в развитии инсульта у больных с сердечно-сосудистой патологией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

В исследовании принимали участие 152 пациента с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) и 497 здоровых лиц (группа контроля). Пациенты с ОНМК находились на лечении в неврологическом центре Федерального государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Сибирский клинический центр Федерального медико-би-

ологического агентства» г. Красноярска, где им было проведено стандартное клинико-инструментальное обследование и забор крови для молекулярно-генетического исследования. Все обследуемые пациенты подписывали информированное согласие, утвержденное локальным этическим комитетом КрасГМУ.

Основная группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от механизма ОНМК: 1 подгруппа — больные с ишемическим инсультом, 2 подгруппа — больные с геморрагическим инсультом. В первой подгруппе было 124 человека (средний возраст — 58,41 ± 11,39 лет), из которых было 75 мужчин (средний возраст — 57 ± 11,51 лет) и 49 женщин (средний возраст — 60,46 ± 11,04). Во второй подгруппе было 28 больных (средний возраст — 54,61 ± 11,98 лет), из которых было 17 мужчин (средний возраст — 52,35 ± 12,17 лет) и 11 женщин (средний возраст — 58,09 ± 11,36 лет).

Клинико-инструментальное обследование основной группы включало оценку неврологических симптомов, исследование соматического статуса, контроль артериального давления (АД), запись электрокардиограммы (ЭКГ), рентгенографию органов грудной клетки, общий и биохимический анализы крови, ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) сонных артерий, компьютерную томографию (КТ) головного мозга. Молекулярно-генетические исследования проводились на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск).

Группа сравнения представлена популяционной выборкой здоровых лиц, жителей г. Новосибирска, обследованных в рамках программы ВОЗ «MONI-CA». В контрольной группе было 497 человек (средний возраст — 57,45 ± 7,19 лет), из которых 334 мужчины (средний возраст — 57,0 ± 6,99 лет) и 163 женщины (средний возраст — 58,39 ± 7,54 лет). Обследование группы сравнения включало: измерение артериального давления, антропометрия (рост, вес), социально-демографические характеристики, опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), уровне физической активности, оценка липидного профиля [общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП)], опрос на выявление стенокардии напряжения (Rose), ЭКГ покоя в 12-ти отведениях с оценкой по Миннесотскому коду.

Сведения об авторах:

НИКУЛИН Дмитрий Александрович, ассистент, кафедра нервных болезней с курсом медицинской реабилитации ПО, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск, Россия.

НИКУЛИНА Светлана Юрьевна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск, Россия. E-mail: nicoulina@mail.ru

ШУЛЬМАН Владимир Абрамович, доктор мед. наук, профессор, кафедра внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск, Россия.

ЧЕРНОВА Анна Александровна, доктор мед. наук, доцент, кафедра внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Вой-но-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск, Россия.

ТРЕТЬЯКОВА Светлана Сергеевна, клинический ординатор, кафедра внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Вой-но-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск, Россия.

ПЛАТУНОВА Ирина Михайловна, врач-невролог, КГБУЗ «КМКБ № 20 им. И.С. Берзона», г. Красноярск, Россия.

10

T. 14 № 3 2015 MediciinnLass

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Молекулярно-генетическое исследование. Геномную ДНК выделяли из 5-10 мл периферической крови по стандартной методике с использованием проте-иназы К с последующей экстракцией фенол-хлороформом. К образцу крови (10 мл) добавляли 5-6 объемов буфера А (10 мМ трис-НС1, pH = 7,5; 10 мМ NaCl; 3 мМ MgC^), растирали сгустки в гомогенизаторе. Осадки, полученные центрифугированием при 2500 g, промывали дважды буфером А и ресуспен-зировали в 0,5 мл буфера В (10 мМ ЭДТА; 100 мМ NaCl; 50 мМ трис-НО, pH = 8,5). После добавления SDS до 0,5 % и протеиназы К до 200 мкг/мл смесь инкубировали в течение ночи при 37 градусах. Деп-ротеинизацию проводили последовательно водонасыщенным фенолом, смесью фенол-хлороформа (1 : 1) и, наконец, хлороформом. Потом добавляли изопропиловый спирт, аккуратно перемешивали до образования клубочка, затем охлаждали в морозильнике (-20°С) в течение 1 часа. Осадок, полученный центрифугированием на микроцентрифуге «Eppendorf» в течение 10 минут, промывали 70 % этанолом (2 раза), высушивали и растворяли в воде до концентрации ДНК 0,5 мкг/мкл.

Методы статистического анализа данных. При

статистической обработке материала использовали стандартный алгоритм статистических процедур, при этом методы статистической обработки применялись в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро-Уилка. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентилей. Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, для попарного сравнения — критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стъюдента (t-критерия). Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия х2. При условии, когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерий Фишера. Статистическая обработка мате-

риала проводилась с использованием программ «Sta-tisticafor 7.0» и «SPSS 13».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты анализа CG полиморфизма полиморфного аллельного варианта rs1333049 хромосомы 9p21.3 среди больных ишемическим инсультом и в группе сравнения представлены в таблице.

Как видно из представленной таблицы, частота гомозиготного генотипа GG по распространенному аллелю у больных с ишемическим инсультом составила 23,1 %, гетерозиготного генотипа CG — 47,1 % и гомозиготного генотипа CC по редкому аллелю — 29,8 %. В контрольной группе 26,5 % являлись носителями гомозиготного генотипа GG по распространенному аллелю, 54,8 % — носителями гетерозиготного генотипа CG и 18,7 % — носителями гомозиготного генотипа CC по редкому аллелю. Таким образом, ус-

Таблица

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма rs 1333049 среди больных с ишемическим инсультом и лиц группы сравнения

Table

The distribution of the genotypes and alleles of rs1333049 polymorphism among patients with ischemic stroke and the comparison group

Генотипы: Ишемический инсульт (n = 121) Группа сравнения (контроль) (n = 497) p

n % ± m n % ± m

GG 28 23,1 ± 3,8 131 26,4 ± 2,0 0,542

CG 57 47,1 ± 4,5 273 54,9 ± 2,2 0,148

CC 36 29,8 ± 4,2 93 18,7 ± 1,7 0,011*

Аллели:

Аллель G 113 46,7 ± 3,2 535 53,8 ± 1,6 0,046

Аллель C 129 53,3 ± 3,2 459 46,2 ± 1,6 0,046

ОШ; 95% ДИ ОШ 1,331; 1,004-1,736

Генотип GG 28 23,1 ± 3,8 131 26,4 ± 2,0 0,542

Генотипы CG + CC 93 76,9 ± 3,8 366 73,6 ± 2,0 0,542

ОШ; 95% ДИ ОШ 0,841; 0,527-1,342

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля. Note: p - significance level when comparing the distribution of genotypes with the indicators of the control group.

Information about authors:

NIKULIN Dmitri Aleksandrovich, assistant, department of nervous diseases with the course of medical rehabilitation, Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia.

NIKULINA SvetlanaYurievna, doctor of medical sciences, professor, head of department of internal diseases N 1, Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia.

SHULMAN Vladimir Abramovich, doctor of medical sciences, professor, department of internal diseases N 1, Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia.

CHERNOVA Anna Aleksandrovna, doctor of medical sciences, docent, department of internal diseases N 1, Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia.

TRETYAKOVA Svetlana Sergeevna, clinical intern, department of internal diseases N 1, Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, Russia.

PLATUNOVA Irina Mikhailovna, doctor-neurologist, Krasnoyarsk Inter-Regional Clinical Hospital N 20 named after I.S. Berzon, Krasnoyarsk, Russia.

О'Йййя#та

в Кузбассе

Medicine

in Kuzbass

T. 14 № 3 2015

11

НОВЫЙ КАНДИДАТНЫЙ ГЕН rs1333049 В РАЗВИТИИ ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

тановлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю среди больных с ишемическим инсультом (29,8 %) по сравнению с группой контроля (18,7 %; p = 0,011), а также аллеля С в группе больных (53,3 %) в сравнении с контролем (46,1%; p = 0,046).

Среди женщин, перенесших ишемический инсульт, частота носителей гомозиготного генотипа CC по редкому аллелю (29,2 %) была выше по сравнению с группой контроля (16,6 %), но результаты были статистически незначимы (р = 0,083). Частота гетерозиготных носителей СG полиморфизма rs1333049 среди женщин с ишемическим инсультом (56,3 %) была несколько ниже, чем в группе сравнения (59,5 %), та же тенденция и у носителей распространенного аллеля GG в группе сравнения (23,9 %) по отношению к группе женщин с ишемическим инсультом (14,6 %), результаты статистически незначимы. Установлено преобладание аллеля C среди женщин с ишемическим инсультом (57,3 %) по отношению к группе сравнения (46,3 %), статистически незначимое (p = 0,076).

Частота гомозиготного генотипа GG по распространенному аллелю у мужчин с ишемическим инсультом составила 28,8 %, гетерозиготного генотипа CG — 41,1 % и гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю —30,1 %. В группе сравнения 27,5 % являлись носителями генотипа GG, 52,7 % — генотипа CG, 19,8 % — генотипа СС. Не установлено статистически значимого преобладания ни одного из генотипов среди мужчин с ишемическим инсультом по отношению к группе сравнения.

При анализе распределения генотипов полиморфизма rs1333049 среди больных с геморрагическим инсультом и лиц группы сравнения были получены следующие результаты. 38,5 % больных с геморрагическим инсультом были носителями гомозиготного генотипа по распространенному аллелю GG, 42,3 % — носителями гетерозиготного генотипа СG, 42,3 % — носителями гомозиготного генотипа по редкому аллелю СС. В группе сравнения генотип GG был выявлен у 26,4 %, генотип СG — у 54,9 %, генотип СС — у 18,7 % здоровых лиц. Различия статистически не значимы. Суммарное значение частот гетерозиготного генотипа CG и гомозиготного генотипа CC по редкому аллелю (носители других генотипов) встречалось у больных с геморрагическим инсультом в 61,5 % случаев, в группе сравнения — в 73, 6% (ОШ = 0,573; 95% ДИ 0,253—1,294), различия статистически не значимы.

При сопоставлении генотипов женщин с геморрагическим инсультом и лиц группы сравнения результаты были также статистически не значимы. 36,4 % женщин с геморрагическим инсультом являлись носителями генотипа GG, 45,5 % — носителями генотипа CG, 18,2 — носителями генотипа СС. В группе сравнения у 23,9 % женщин был выявлен генотип GG, у 59,5 % — генотип СG, у 16,6 % — генотип CC. Частота носителей аллеля G среди женщин с геморрагическим инсультом составила 59,1 %, у лиц группы сравнения — 53,7 %. Частоты носителей аллеля C распределились следующим образом: женщины с

геморрагическим инсультом — 40,9 %, в группе сравнения — 46,3 %. Не выявлено статистически значимых отличий ни по одному генотипу между женщинами с геморрагическим инсультом и группой сравнения.

В группе мужчин с геморрагическим инсультом установлено некоторое преобладание носителей гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю (20,0 %) по отношению к группе сравнения (19,8 %), а также тенденция к уменьшению количества носителей гомозиготного генотипа GG по распространённому аллелю в группе больных (40,0 %) в сравнении с контролем (27,5 %), различия статистически не значимы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволили установить роль полиморфизма rs1333049 хромосомы 9p21.3 в патогенезе острого нарушения мозгового кровообращения у лиц сибирской популяции. Установлено статистически значимое преобладание носителей гомозиготного генотипа СС по редкому аллелю и аллеля С среди больных с ишемическим инсультом по отношению к группе сравнения. Полученные данные свидетельствуют о том, что указанный генотип является генетическим фактором риска развития ОНМК по ишемическому типу. Поскольку rs1333049 расположен на хромосоме 9р21.3, в так называемой области ANRIL (область некодирующей РНК), к которой наиболее близко расположены гены, кодирующие белки-ингибиторы циклин-зависи-мой киназы, определяющие и регулирующие транскрипцию и процессинг мРНК, участвующие в смене фаз клеточного цикла и регуляции апоптоза, то, при наличии выше указанного генотипа rs1333049 хромосомы 9p21.3, вероятнее всего, активируется апоптоз, приводящий к ремоделированию сосудов и образованию атеросклеротической бляшки. Таким образом, атеросклеротические процессы в церебральных артериях, вызванные, в том числе, опосредованным нарушением регуляции апоптоза, способствуют развитию инсульта.

Отсутствие статистически значимых различий при анализе полиморфных аллельных вариантов rs1333049 хромосомы 9p21.3 у пациентов с геморрагическим инсультом может быть обусловлено небольшим числом наблюдений. Полученные результаты могут быть положены в основу создания генетического кластера острого нарушения мозгового кровообращения, создающего предпосылки для разработки комплекса профилактических мероприятий для конкретного индивидуума, что составляет основу предсказательной медицины.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Однонуклеотидный полиморфизм rs1333049 хромосомы 9p21.3 может использоваться в качестве генетического маркера острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическом типу. Наличие у пациента гомозиготного генотипа СС по редкому ал-

12

T. 14 № 3 2015 MediciinnLass

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

лелю статистически значимо повышает риск развития ишемического инсульта.

На наш взгляд, пациентов с генетическими факторами риска ишемического инсульта (гомозиготный генотип СС по редкому аллелю гена rs1333049 хромосомы 9р21.3) необходимо организовать в группу диспансерного наблюдения и профилактики ишемичес-

кого инсульта, учитывая Приказ Минздрава России от 01 апреля 2015 г. № 36 АН «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения». Эти данные могут использоваться в общетерапевтической практике центров здоровья, консультативных и профилактических кабинетах амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:_________________________________________________________________________________________________

1. Geht AB, Gusev EI, Sudomoina MA, Favorova OO, Kobylina OV, NikolaevaTJa et al. The contribution of genetic factors in the development of hypertension with different types of stroke in Yakuts. Cardiol. Vest. 2007; 1(14): 22-26. Russian (Гехт А.Б., Гусев Е.И., Судомоина М.А., Фаворова О.О., Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Вклад генетических факторов в развитие артериальной гипертонии при разных типах инсульта у якутов //Кар-диол. вестн. 2007. Т. 2, № 1(14). С. 22-26).

2. Geht AB, Gusev EI, Sudomoina MA, Favorova OO, Kobylina OV, NikolaevaTJa et al. Genetic heterogeneity of hypertension prior to the development of ischemic and hemorrhagic strokes. Molec. Medicine. 2008; 2: 55-59. Russian (Гехт А.Б., Гусев Е.И., Судомоина М.А., Фаворова О.О., Кобылина О.В., Николаева Т.Я. и др. Генетическая гетерогенность артериальной гипертензии, предшествующей развитию ишемического и геморрагического инсультов //Молекуляр. медицина. 2008. № 2. С. 55-59).

3. Kovaleva EV, Doronin BM, Morozov VV, Serjapina JuV. Genetic predictors of ischemic stroke: current views. Fundamentalresearch. 2013; 9: 661-664. Russian (Ковалева Е.В., Доронин Б.М., Морозов В.В., Серяпина Ю.В. Генетические предикторы ишемического инсульта: современные представления //Фундам. исслед. 2013. № 9(4). С. 661-664).

4. Shul'man VA, Aksjutina NV, Nikulina SJu, Nazarov BV, Dudkina KV, Maksimov VN et al. Genetic predictors of cardioembolism stroke in patients with atrial fibrillation. Russ. Card. Journal. 2014; 10 (114): 29-33. Russian (Шульман В.А., Аксютина Н.В., Никулина С.Ю., Назаров Б.В., Дудкина К.В., Максимов В.Н. и др. Генетические предикторы кадиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий //Рос. кардиол. журн. 2014. № 10. С. 29-33).

5. Nikolaeva TJa, Parfenov MG, Alekseenkov AD, Favorov AV, Geht AB, Gusev EI. et al. Genetic risk factors of arterial hypertension (analysis of patients Yakut ethnic group who have had an ischemic stroke). RAS report. 2006; 6: 832-834. Russian (Николаева Т.Я., Парфенов М.Г., Алексеенков А.Д., Фаворов А.В., Гехт А.Б., Гусев Е.И. и др. Генетические факторы риска артериальной гипертонии (анализ пациентов якутской этнической группы, перенесших ишемический инсульт) //Докл. РАН. 2006. Т. 410, № 6. С. 832-834).

6. Serdechnaja EV, Istomina TA, Kul'minskaja LA, TatarskijBA, Kazakevich EV, Kapustin SI et al. Additional markers of thromboembolic stroke risk in patients with atrial fibrillation. Translational medicine.2010; 5: 25. Russian (Сердечная Е.В., Истомина Т.А., Кульминская Л.А., Татарский Б.А., Казакевич Е.В., Капустин С.И. и др. Дополнительные маркеры риска тромбоэмболического инсульта у больных фибрилляцией предсердий //Тран-сляц. медицина. 2010. № 5. С. 25).

7. Cvetovskaja GA, Chikova ED, Koh NV, Morozov VV, Kovaleva EV, Lifshhic GI. The value of the molecular genetic diagnostic methods for the prevention of ischemic stroke.Fundamentalresearch.2014; 7(5): 1039-1043. Russian (Цветовская Г.А., Чикова Е.Д., Кох Н.В., Морозов В.В., Ковалева Е.В. Значение молекулярно-генетических методов диагностики в профилактике ишемических инсультов //Фундам. исслед. 2014. № 7-5. С. 1039-1043).

8. Kuznecova TJu. Features of ischemic stroke among representatives of one ethnic group living in the territory of the Republic of Mordovia. Med. Alm. 2014; 3(33): 42-45. Russian (Кузнецова Т.Ю. Особенности ишемического инсульта у представителей одной из этнических групп, проживающих на территории Республики Мордовия //Мед. альм. 2014. № 3(33). С. 42-45.

9. Strambovskaja NN. Prognostic role of the polymorphic variants of candidate genes in patients with ischemic stroke in Transbaikalia. Fundamental research. 2015; 1(1): 140-144. Russian (Страмбовская Н.Н. Прогностическая роль полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных ишемическим инсультом в Забайкалье //Фундам. исслед. 2015. № 1-1. С. 140-144.

10. Fornage M. Genetics of stroke Curr. Atheroscler. Rep. 2009; 3(11): 167-174.

11. Bersano A, Ballabio E, Bresolin N, Candelise L. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke. Hum. Mutat. 2008; 6(29): 776-795.

12. Fedorowski A, Franceschini N, Brody J, Liu Ch, Verwoert GC, Boerwinkle E et al. Orthostatic hypotension and novel blood pressure-associated gene variants: Genetics of Postural Hemodynamics (GPH) Consortium. Eur. Heart J. 2012; 18(33): 2331-2341.

13. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Torshin IYu. N. Y. (USA): Nova Biomedical Book, 2007. р. 35-67.

14. Heckman MG, Soto-Ortolaza AI, Diehl NN, Rayaprolu S, Brott TG, Wszolek ZK et al. Genetic variants associated with myocardial infarction in the PSMA6 gene and Chr9p21 are also associated with ischaemic stroke. Eur. J. Neurol. 2013; 2(20): 300-308.

15. Olsson S, Jood K, Blomstrand C, Jern Ch. Genetic variation on chromosome 9p21 shows association with the ischaemic stroke subtype large-vessel disease in Swedish sample aged <70. Eur. J. Neurol. 2011; 2(18): 365-367.

Оifauiwa Medicine

в Кузбассе

T. 14 № 3 2015

13