СИНТЕЗ 5-АЗАЦИТИДИНА

1. Способ получения 5-азацитидина или его соли, сольвата, гидрата или полиморфа, включающий стадии взаимодействия силилированного 5-азацитозина с защищенной β-D-рибофуранозой в присутствии металлосодержащей кислоты Льюиса с получением на выходе защищенного 5-азацитидина, снятия защиты с защищенного 5-азацитидина с получением на выходе 5-азацитидина и очистки 5-азацитидина с получением на выходе 5-азацитидина или его соли, сольвата, гидрата или полиморфа, который является по существу свободным от примесей на основе металла.
2. Способ по п.1, где суммарные примеси на основе металла в очищенном 5-азацитидине или его соли, сольвате, гидрате или полиморфе составляют менее примерно 20 ч./млн мас./мас.
3. Способ по п.1, включающий стадии:
(a) взаимодействия 5-азацитозина с силилирующим реагентом с получением на выходе силилированного 5-азацитозина;
(b) взаимодействия силилированного 5-азацитозина с ацилзащищенной β-D-рибофуранозой в присутствии металлосодержащей кислоты Льюиса; и гашения реакции водой и по меньшей мере одним нейтрализующим реагентом с получением на выходе защищенного 5-азацитидина;
(c) взаимодействия защищенного 5-азацитидина с основанием, выбранным из группы, состоящей из алкоксида, аммиака и четырехзамещенного гидроксида аммония, в спирте с получением на выходе 5-азацитидина; и
(d) контактирования 5-азацитидина стадии (c) с кислотой в органическом растворителе с получением на выходе соли 5-азацитидина.
4. Способ по п.3, дополнительно включающий стадию:
(e) контактирования соли 5-азацитидина стадии (d) с основанием в органическом растворителе с получением на выходе свободного основания 5-азацитидина.
5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию:
(f) перекристаллизации 5-азацитидина стадии (e).
6. Способ по любому из пп.3-5, где силилированный 5-азацитозин представляет собой соединение формулы (A):
(A),
1
1
10
3
10
6
10
где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил или необязательно замещенный C-C арил.
1
7. Способ по п.6, где R представляет собой метил.
8. Способ по любому из пп.3-5, где силилирующий реагент, используемый на стадии (a), представляет собой реагент триметилсилил.
9. Способ по любому из пп.3-5, где силилирующий реагент, используемый на стадии (a), представляет собой гексаметилдисилазан.
10. Способ по любому из пп.3-5, где реакцию силилирования на стадии (a) проводят в присутствии сульфата аммония.
11. Способ по любому из пп.3-5, где защищенная β-D-рибофураноза представляет собой соединение формулы (B):
(B),
2
1
10
3
10
6
10
где каждый R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил или необязательно замещенный C-C арил.
12. Способ по любому из пп.3-5, где защищенная β-D-рибофураноза представляет собой:
.
13. Способ по любому из пп.3-5, где металлосодержащая кислота Льюиса представляет собой хлорид олова или хлорид железа.
14. Способ по любому из пп.3-5, где металлосодержащая кислота Льюиса представляет собой хлорид олова.
15. Способ по любому из пп.3-5, где металлосодержащая кислота Льюиса представляет собой хлорид железа.
16. Способ по любому из пп.3-5, где защищенный 5-азацитидин представляет собой соединение формулы (C):
(C),
2
1
10
3
10
6
10
где каждый R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил или необязательно замещенный C-C арил.
17. Способ по любому из пп.3-5, где защищенный 5-азацитидин представляет собой:
.
18. Способ по любому из пп.3-5, где реакцию присоединения на стадии (b) проводят в растворителе с низкой растворимостью в воде.
19. Способ по п.18, где растворитель с низкой растворимостью в воде представляет собой дихлорметан.
20. Способ по любому из пп.3-5, где реакцию присоединения на стадии (b) проводят при температуре от примерно 0°C до примерно 5°C.
21. Способ по любому из пп.3-5, где нейтрализующий реагент на стадии (b) представляет собой карбонатную или бикарбонатную соль.
22. Способ по любому из пп.3-5, где нейтрализующий реагент на стадии (b) представляет собой бикарбонат натрия.
23. Способ по любому из пп.3-5, где реакцию стадии (b) гасят при температуре менее примерно 10°C.
24. Способ по любому из пп.3-5, где основание на стадии (c) представляет собой алкоксид.
25. Способ по п.24, где алкоксид представляет собой метоксид натрия.
26. Способ по любому из пп.3-5, где спирт на стадии (c) представляет собой метанол.
27. Способ по любому из пп.3-5, где кислота, используемая на стадии (d), представляет собой хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту или метансульфоновую кислоту.
28. Способ по любому из пп.3-5, где кислота, используемая на стадии (d), представляет собой хлористоводородную кислоту.
29. Способ по любому из пп.3-5, где органический растворитель, используемый на стадии (d), представляет собой спирт.
30. Способ по любому из пп.3-5, где органический растворитель, используемый на стадии (d), представляет собой метанол.
31. Способ по любому из пп.3-5, где соль 5-азацитидина, образованная на стадии (d), представляет собой моногидрохлоридную соль 5-азацитидина.
32. Способ по любому из пп.4 и 5, где основание, используемое на стадии (e), представляет собой органическое основание.
33. Способ по п.32, где органическое основание представляет собой триэтиламин.
34. Способ по любому из пп.4 и 5, где органический растворитель, используемый на стадии (e), представляет собой спирт.
35. Способ по любому из пп.4 и 5, где органический растворитель, используемый на стадии (e), представляет собой метанол.
36. Способ по п.5, где стадия (f) включает стадии:
(1) растворения 5-азацитидина стадии (e) в диметилсульфоксиде при температуре, достаточной для растворения 5-азацитидина; и необязательно фильтрования раствора для удаления нерастворимых частиц;
(2) добавления антирастворителя в раствор стадии (1); и
(3) охлаждения смеси стадии (2), где 5-азацитидин перекристаллизуется.
37. Способ по п.36, где антирастворитель стадии (f)(2) представляет собой спирт.
38. Способ по п.36, где антирастворитель стадии (f)(2) представляет собой метанол.
39. Способ по п.36, где стадия (f) дополнительно включает стадии:
(4) сбора перекристаллизованного 5-азацитидина стадии (3) фильтрованием; и
(5) сушки 5-азацитидина стадии (4) в вакууме.
40. Соль 5-азацитидина, выбранная из группы, состоящей из хлористоводородной соли, бромистоводородной соли и сульфатной соли.
41. Соль по п.40, где соль представляет собой моногидрохлоридную соль 5-азацитидина.
42. Соль по п.40, где соль представляет собой моногидробромидную соль 5-азацитидина.
43. Соль по п.40, где соль представляет собой гемисульфатную соль 5-азацитидина, которая представляет собой метанольный сольват.
44. Соль по п.40, где соль представляет собой мезилатную соль 5-азацитидина.
45. Соль по любому из пп.40-44, где соль является по существу чистой от примесей.
46. Соль по любому из пп.40-44, где соль является по существу кристаллической.
47. 5-Азацитидин или его соль, сольват, гидрат или полиморф, полученный способом по любому из пп.1-39.
48. 5-Азацитидин или его соль, сольват, гидрат или полиморф, получаемый в результате способа по любому из пп.1-39.
49. 5-Азацитидин или его соль, сольват или гидрат, который является по существу кристаллическим.