БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТ CD123 CD3

1.Способ лечения рака, экспрессирующего CD123, у субъекта-человека, предусматривающий:
введение субъекту-человеку, имеющему рак, экспрессирующий CD123, внутривенной дозы биспецифического антитела, связывающего CD123 x CD3, в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством в течение периода времени, достаточного для лечения рака, экспрессирующего CD123,
где по меньшей мере одно из других терапевтических средств выбрано из группы, состоящей из ингибиторов PD1, ингибиторов PDL1, ингибиторов PDL2, ингибиторов TIM3, ингибиторов LAG3, ингибиторов CTLA4, ингибиторов TIGIT, ингибиторов BTLA, ингибиторов CD47, ингибиторов IDO, агонистов GITR и агонистов ICOS,
за счет чего осуществляется лечение указанного рака, экспрессирующего CD123.
2. Способ по п. 1, где биспецифическое антитело, связывающее CD123 x CD3, содержит:
а) первый мономер, содержащий SEQ ID NO: 1;
b) второй мономер, содержащий SEQ ID NO: 2; и
c) легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 3.
3. Способ по п. 1, где биспецифическое антитело, связывающее CD123 x CD3, содержит:
a) связывающий CD123 вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий SEQ ID NO: 19;
b) связывающий CD123 вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий SEQ ID NO: 20;
c) связывающий CD3 вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий SEQ ID NO: 21; и
d) связывающий CD3 вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий SEQ ID NO: 22.
4. Способ по п. 1, где биспецифическое антитело, связывающее CD123 x CD3, содержит:
a) связывающий CD3 домен VH, содержащий VHCDR1, содержащую SEQ ID NO: 23, VHCDR2, содержащую SEQ ID NO: 24, и VHCDR3, содержащую SEQ ID NO: 25;
b) связывающий CD3 домен VL, содержащий VLCDR1, содержащую SEQ ID NO: 26, VLCDR2, содержащую SEQ ID NO: 27, и VLCDR3, содержащую SEQ ID NO: 28;
c) связывающий CD123 домен VH, содержащий VHCDR1, содержащую SEQ ID NO: 29, VHCDR2, содержащую SEQ ID NO: 30, и VHCDR3, содержащую SEQ ID NO: 31;
d) связывающий CD123 домен VL, содержащий VLCDR1, содержащую SEQ ID NO: 32, VLCDR2, содержащую SEQ ID NO: 33, и VLCDR3, содержащую SEQ ID NO: 34.
5. Способ по п. 1, где биспецифическое антитело, связывающее CD123 x CD3, представляет собой XmAb14045.
6. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно из других терапевтических средств представляет собой ингибитор PD1.
7. Способ по п. 6, где ингибитор PD1 представляет собой связывающее PD1 антитело.
8. Способ по п. 7, где связывающее PD1 антитело выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, спартализумаба, JNJ-63723283, TSR-042, цемиплимаба, AMP-224, MEDI0680, MGA012, MGD013, MGD019, SHR-1210, GLS-010, JS001, тислелизумаба, синтилимаба, CX-188 и CS1003.
9. Способ по п. 7, где связывающее PD1 антитело выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба и пидилизумаба.
10. Способ по п. 7, где связывающее PD1 антитело представляет собой спартализумаб.
11. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно из других терапевтических средств представляет собой ингибитор PDL1.
12. Способ по п. 11, где ингибитор PDL1 представляет собой связывающее PDL1 антитело.
13. Способ по п. 12, где связывающее PDL1 антитело выбрано из группы, состоящей из атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба, FAZ053, LY3300054, ABBV-181, MSB2311, BMS-936559, CS1001, KN035, CA-327, CX-072, M7824, HTI-1316 и JS003.
14. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство дополнительно предусматривает химиотерапевтическое средство.
15. Способ по п. 14, где указанное химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих средств, антиметаболитов, ингибиторов киназ, ингибиторов протеасом, алкалоидов барвинка, антрациклинов, противоопухолевых антибиотиков, ингибиторов ароматазы, ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов mTOR, ретиноидов и их комбинаций.
16. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство дополнительно предусматривает средство для уменьшения интенсивности побочных эффектов.
17. Способ по п. 16, где указанное средство для уменьшения интенсивности побочных эффектов выбрано из группы, состоящей из стероида, антигистаминного средства, противоаллергических средств, средств против тошноты, обезболивающего средства, жаропонижающего средства, цитопротекторных средств, сосудосуживающих средств, противосудорожного средства, ингибитора TNFα, ингибитора IL6 и их комбинаций.
18. Способ по п. 16, где указанное средство для уменьшения интенсивности побочных эффектов выбрано из группы, состоящей из кортикостероидов, ингибиторов TNFα, ингибиторов IL-1R и ингибиторов IL-6.
19. Способ по п. 16, где указанное средство для уменьшения интенсивности побочных эффектов представляет собой комбинацию кортикостероида, Benadryl и Tylenol, где указанный кортикостероид, Benadryl и Tylenol вводят указанному субъекту-человеку до введения указанного биспецифического антитела, связывающего CD123 x CD3.
20. Способ по п. 1, где указанный рак, экспрессирующий CD123, представляет собой гемобластоз.
21. Способ по п. 1, где указанный рак, экспрессирующий CD123, представляет собой лейкоз.
22. Способ по п. 21, где лейкоз выбран из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL) и волосатоклеточного лейкоза (HCL).
23. Способ по п. 22, где лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).
24. Способ по п. 22, где лейкоз представляет собой хронический миелоидный лейкоз (CML).
25. Способ по п. 22, где острый миелоидный лейкоз (AML) представляет собой новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN).
26. Способ по п. 22, где лейкоз представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), и острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL).
27. Способ по любому из предыдущих пунктов, где внутривенная доза составляет:
от приблизительно 2 нг/кг до приблизительно 4 нг/кг; или
от приблизительно 9 нг/кг до приблизительно 11 нг/кг; или
от приблизительно 25 нг/кг до приблизительно 35 нг/кг; или
от приблизительно 70 нг/кг до приблизительно 80 нг/кг; или
от приблизительно 75 нг/кг до приблизительно 750 нг/кг; или
от приблизительно 125 нг/кг до приблизительно 175 нг/кг; или
от приблизительно 275 нг/кг до приблизительно 325 нг/кг; или
от приблизительно 475 нг/кг до приблизительно 525 нг/кг; или
от приблизительно 725 нг/кг до приблизительно 775 нг/кг.
28. Способ по любому из предыдущих пунктов, где внутривенную дозу вводят субъекту-человеку в течение от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов.
29. Способ по любому из предыдущих пунктов, где период времени, достаточный для лечения лейкоза, составляет от приблизительно 3 недель до 9 недель.
30. Способ по любому из предыдущих пунктов, где биспецифическое антитело, связывающее CD123 x CD3, и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят одновременно.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, где введение по меньшей мере одного другого терапевтического средства начинают до введения биспецифического антитела, связывающего CD123 x CD3.
32.Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно предусматривающий оценку массы субъекта-человека до осуществления введения.