СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
METHOD OF PREDICTING DIABETIC RETINOPATHY

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом.
Известны разные способы прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР).
Известен способ, включающий исследование индуцированной хемолюминесценции слезной жидкости и световой чувствительности макулы с помощью фотостресс-теста (RU 2292549, 2007.01.27). Исследование состоит из двух тестов, включает исследование слезы, при котором требуется дополнительное оборудование для изучения хемолюминесценции, вторая часть - агрессивное исследование с помощью фотостресса макулярной зоны.
Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий проведение биохимических исследований, а именно одновременное определение в крови нитритов и в слезной жидкости холестерина, СОД, каталазы (RU 2005112169, 2006.10.27). Данный способ предполагает забор крови из вены и специальный забор слезы. Таким образом, способ является инвазивным, включает использование специальных реактивов, дополнительных обученных специалистов-лаборантов и, в силу этих причин, недоступен для широкого применения.
Известен способ прогнозирования развития ранних стадий ДР путем определения коагуляционной активности и концентрации глюкозы в слезной жидкости (Гаврилова Н.А. и др. Коагуляционная активность слезной жидкости и концентрация в ней глюкозы как критерий диагностики и прогноза развития ранних стадий диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии. 2003, 119, №6, с.27-29). Способ включает обеспечение забора слезы обученными специалистами и ее химический анализ, что доступно не всем лечебным учреждениям.
Известен способ того же назначения, включающий определение S-антител к S-антигену сетчатки в слезной жидкости с помощью реакции пассивной гемагглютинации с параллельным исследованием электрофизиологических показателей (электроретинография ЭРГ, ритмическая РЭРГ). Положительной стороной данного способа является его неинвазивность. Однако здесь используются дополнительные дорогостоящие и редкие диагностические составы: стойкий эритроцитарный диагностикум, S-антиген, а электроретинография выполняется только в крупных офтальмологических учреждениях. Способ дорогостоящий, недоступный широкому применению (Дудникова Л.К и др. «Критерий прогноза диабетической ретинопатии» // Журн. Офтальмохирургия. - 1994. - №2. - с.25-28).
Известен способ прогнозирования развития ДР у детей и подростков с СД 1 типа путем определения белкового состава слезной жидкости: при повышении высокомолекулярных белков СЗ выше 37,77 мг/дл, С4 выше 14,34 мг/дл и IgM выше 20,32 мг/дл прогнозируют развитие ДР (Очирова Э.А. Микроциркуляторное русло глазного яблока в ранней диагностике и прогнозе диабетического поражения органа зрения у детей и подростков // Дис. к.м.н. - М., 2000. - 159 с.). Способ нуждается в обученном персонале для рефлекторного забора слезы (с использованием химических реактивов) и использует высокозатратные методики лазерной нефелометрии иммунохимического исследования состава слезы на белки.
Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий определение наличия полиморфизма на участке сигнального пептида препроNPY человека, причем упомянутый полиморфизм заключается в замене лейцина на пролин в 7-ом положении в составе гена препропоследовательности нейропептида Y, данный полиморфизм является индикатором повышенного риска развития ДР. При данном способе используется животная модель, дорогостоящие генные технологии, главным недостатком является дороговизна и недоступность для широкого применения (RU 2238107, 2004.10.20).
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования ДР путем исследования суммарной слезопродукции слезной жидкости (ССП) по Ширмеру у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, при этом ССП в пределах 14 мм и ниже на обоих глазах или при разнице между двумя глазами более 7 мм является критерием развития или прогрессирования ДР (RU 2279866, 2006.07.20). Тест простой, легко повторяемый, но данный тест не учитывает проявления вегетативной дисфункции, имеющиеся у больных с диабетом, при учете которых разница показателей могла быть более существенной. А также данный тест не учитывает часто встречаемого в настоящее время проявлений «сухого глаза», развивающегося на фоне приема многих медикаментозных средств или временного изменения экологической обстановки мегаполиса, и в силу этого измененная слезопродукция может искажать результаты обследования и привести к их неправильной оценке.
Известно, что реакция зрачка на свет является безусловным рефлексом, а потому представляется объективным критерием состояния проводящего аппарата пупилло-моторной системы (Елфимов М.А., Макарчук И.Е. «Пупиллография в оценке нормальных параметров возрастной динамики зрачкового рефлекса». // Вестник РУДН. Сер. эксперим., профил. и тропич. медицина. - 1995.- №2. - с.44-47).
Диаметр зрачка является маркером повреждения ткани при сахарном диабете, а измерение диаметра зрачка является простым и неинвазивным способом выявления дисфункции вегетативной нервной системы (Karachaliou F et all. Consistency of pupillary abnormality in children and adolescents with diabetes // Diabet Med. - 1997. - Oct; 14(10). - 849-853).
Известны работы по исследованию зрачковых реакций в норме (Смирнов В.А. Зрачки в норме и при патологии.// М. - 1953. - 142 с.) при цереброваскулярной патологии, рассеянном склерозе, мигрени, токсической энцефалопатии, при сахарном диабете (СД), глаукоме, аметропии и пр. (Романова Т. Комплексный метод ранней диагностики глаукомы. Автореф. дис. к. м.н. - М.- 1980; Клюка И.В., И.В.Виденина. Клинические особенности зрачка, его размеры, реакции на свет и конвергенцию при эмметропии и аметропии. // Офтальм. журн. - 1989. - №7. - с.429-432).
Так, при сахарном диабете исследовали время зрачкового цикла (ВЗЦ) - общее время одного зрачкового сокращения и одного зрачкового расширения при СД увеличивалось, что, по мнению авторов, отражает недостаточность вегетативной иннервации в системе зрачка, преимущественно парасимпатической (Осипова В.В. и др. «Оценка вегетативной иннервации зрачкам. // Журнал невроп., психиатр. - 1991 г. - №5. - с.27-29).
Известно использование ирифрина (фенилэфрина) и других медикаментозных средств, изменяющих ширину зрачка, для изучения вегетативной дисфункции у пациентов с диабетом, а также влияние данной дисфункции на степень проявлений диабетической ретинопатии (Zaczek A, Zetterstrom С. The effect of phenylephrine and pilocarpine on pupil size and aqueous flare intensity in patients with diabetes mellitus // Acta Ophthalmol Scand. 1998. - Aug; 76(4). - 413-416; Sharma S.et all. C. Correlation of the pilo-pupil ratio average, a new test for autonomic denervation, to the severity of diabetic retinopathy//Can J Ophthalmol. - 1997. - Apr; 32(3). - 170-174).
Особенностью использования ирифрина в нашем исследовании было применение его дважды - при различных (низком и высоком) уровнях гликемии. Изменение зрачковой реакции в зависимости от уровня гликемии может способствовать оценке изменения тонуса вегетативной системы (Karavanaki К, Davies AG, Hunt LP, Morgan MH, Baum JD. Pupil size in diabetes // Arch Dis Child. - 1994. - Dec; 71(6). - 511-515).
Однако способов прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом по реакции расширения зрачка при применении ирифрина нами в доступной литературе не обнаружено.
Раскрытие изобретения.
Задачей изобретения является разработка простого, эффективного и доступного для широкого применения в практике способа прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является
расширение арсенала средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом с помощью применения простого, неинвазивного, экономичного способа обследования для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения возможных осложнений.
Технический результат достигается за счет оценки зрачковых реакций расширения зрачка под действием ирифрина 2,5% при разных уровнях гликемии с градиентом не менее 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.
При исследовании применяется авторефкератометр, являющийся базовым прибором поликлинической службы или глазного стационара. Медикаментозное обеспечение данной зрачковой реакции доступное - фенилэфрин (торговое название «ирифрин») 2,5%. Уровень гликемии оценивается с помощью глюкометра, то есть техническое обеспечение предлагаемого способа является простым и не требует использования дорогостоящих аппаратуры и медикаментозных средств.
Нами были проведены предварительные исследования зрачковых реакций под действием ирифрина в 2-х группах больных (имеющих и не имеющих диабетическую ретинопатию), причем исследования в обеих группах проведены при разных уровнях гликемии у каждого пациента. Ирифрин обладает стимулирующим симпатомиметическим действием (на α-адренорецепторы постсинаптической мембраны), вызывая сокращение дилататора, тем самым расширяя зрачок.
Было обнаружено наличие разных амплитуд зрачка при разных уровнях гликемии у одних и тех же пациентов при исследовании реакции зрачка под влиянием ирифрина (следовательно, вегетативной дисфункции зрачка), что подтверждает нарушения сокращения дилататора (гладко-мышечного образования радужки). Учитывая общность иннервации всех гладких мышц глаза, а также мышц сосудов глаза, можно предположить наличие дисфункции сосудодвигательных мышц в ответ на градиент гликемии. Было найдено уменьшение амплитуды расширения зрачка при гипершикемии, что говорит о меньшем сокращении дилататора, следовательно, о меньшем сокращении сосудодвигательных мышц глаза, т.е. о расширении сосудов глазного яблока при гипергликемии (в отличие от нормогликемии), что выявлено только у пациентов, страдающих диабетической ретинопатией и не обнаружено у пациентов без ДР.
Видимо, гипергликемия до определенной поры не изменяет проводимость нервных волокон, а потом при частом гипергликемическом воздействии происходит отек нервных стволиков, который в момент гипергликемии еще более усиливается и нарушает передачу нервного импульса. Данное состояние называется транзиторной нейропатией, одной из форм диабетической нейропатии, проявления которой купируются при нормализации углеводного обмена (В.Н.Храмилин «Диабетическая нейропатия» http://www.woerwaspharma.ru/files/pages/neiro.doc).
Эти данные послужили основой для исследований по возможности использования зрачковых реакций для прогнозирования диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом.
Наши исследования показали, что наличаие или отсутствие изменений амплитуды расширения зрачка в ответ на гипергликемию в разных группах больных с диабетом может служить способом прогнозирования развития микрососудистых осложнений при данном заболевании (Сдобникова С.В., Гупало О.Д., Дорохина Н.Ю. Влияние степени гликемии на зрачковые реакции при сахарном диабете. Тезисы в сборнике научных статей VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения-2008», с.7 274).
Проведено клиническое исследование зрачковых реакций под действием ирифрина 2,5% у пациентов с сахарным диабетом I и II типов при разном уровне сахара крови. Обследовано 111 пациентов (209 глаз), которые были разделены на 2 основные группы: 1) пациенты с СД I типа; 2) с СД II типа. Каждая группа в зависимости от наличия или отсутствия ретинопатии была разделена на две подгруппы.
В ходе обследования в условиях нормогликемии и гипергликемии пациентам измеряли исходную величину зрачка в мм при стандартной освещенности (ширина зрачка), закапывали ирифрин 2,5%, через 35 минут повторно измеряли величину зрачка в мм. Время существенно, чтобы: 1) соблюдать одинаковый принцип обследования всех пациентов; 2) через 45 минут или час зрачок достигает другой величины и, соответственно, будет другая разница амплитуд. Мы ограничиваем время исследования, так как на пике гипергликемии время проведения импульса по нервной ткани страдает именно диабетической ретинопатии (ДР) и диабетической нейропатии (ДН), и не наблюдается у диабетиков без ДР и ДН. При расчетах высчитывали амплитуду горизонтального диаметра зрачка в мм (амплитуда - Δмм) - разницу между исходным диаметром и диаметром зрачка под действием ирифрина 2,5% - на разных уровнях гликемии.
В результате исследования реакции зрачка под действием ирифрина 2,5% выявлена однотипность расширения зрачка у пациентов обоих типов диабета с наличием диабетической ретинопатии - в условиях гипергликемии зрачок в темноте расширяется меньше, чем у тех же пациентов в условиях нормогликемии.
В результате проведения реакции расширения зрачка под действием ирифрина 2,5% выявлено достоверное снижение амплитуды горизонтального диаметра зрачка у пациентов с наличием диабетической ретинопатии при значительном увеличении уровня гликемии как при сахарном диабете 1 типа, так и при сахарном диабете II типа.
Учитывая, что амплитуда зрачкового рефлекса является величиной, характеризующей динамическое равновесие парасимпатической и симпатической его составляющих (Елфимов М.А., Макарчук И.Е. Пупиллография в оценке нормальных параметров возрастной динамики зрачкового рефлекса.// Вестник РУДН. Сер. эксперим., профил. и тропич. медицина. - 1995. - №2. - с 44-47), можно утверждать, что при гипергликемии наблюдается уменьшение симпатического ответа дилататора при реакции расширения зрачка под действием ирифрина.
Неизменность амплитуды расширения зрачка под действием ирифрина у пациентов без ДР как при нормогликемии, так и при гипергликемии свидетельствует о сохранении симпатического тонуса в этой группе больных (отсутствие симпатической дисфункции зрачка на разных уровнях сахара крови).
В итоге полученные данные показали, что у пациентов с СД I типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,91 мм и более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови. У пациентов с СД II типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,54 мм и более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня гликемии.
У пациентов с СД I типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л уменьшилась на 0,07 мм. У пациентов с СД II типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л уменьшилась на 0,19 мм.
Значительное уменьшение амплитуды зрачка (в пределах, вычисленных в клиническом эксперименте) говорит о меньшем сокращении гладкой мышцы в условии гипергликемии, что при равной иннервации мышц радужки и мышц сосудов глазного дна предполагает расширение данных сосудов при гипергпикемии. Расширение сосудов глазного дна при гипергликемии, а также увеличение объемного кровотока при значительном превышении нормального уровня гликемии (Perrott RL, North RV, Drasdo N, Ahmed KA, Owens DR.Thc influence of plasma glucose upon pulsatile ocular blood flow in subjects with type II diabetes mellitus // Diabetologia. - 2001 Jun. - 44(6). - p.700-705; C.B.Сдобникова, Н.Ю.Дорохина, О.Г.Кретова, О.Д.Гупало, Н.В.Кривошеева, А.Л.Сидамонидзе. «Влияние уровня гликемии на гемоциркуляцию глазного яблока при сахарном диабете 1 типа». Сборник научных статей по материалам научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» 20-21 марта 2008 г, с.164-165) создает значимую гемодинамическую нагрузку на микроциркуляторное русло и приводит к развитию ретинопатии. Эти данные объясняют процесс патологических изменений сосудов глазного дна, видимый при офтальмоскопии и не имеющий до сих пор научного обоснования, что подтверждает действительную пригодность данного способа прогнозирования развития ретинопатии.
Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует, что зрачковая реакция на расширение зрачка ирифрином 2,5% может служить тестом для прогнозирования развития диабетической ретинопатии при изменении уровня гликемии в пределах 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.
Осуществление изобретения.
Способ осуществляется следующим образом.
1. Тест: измеряют исходную ширину зрачка при нормогликемии с использованием авторефкератометра. Закапывают 2.5% раствор ирифрина. Через 35 минут после закапывания повторно измеряют ширину зрачка. Вычисляют амплитуду расширения зрачка в мм (отнимают от диаметра зрачка в мидриазе исходный диаметр зрачка).
2. Аналогичное исследование проводят при естественной гипергликемии (в пределах 1-1,5 часов после еды у тех пациентов, у которых уровень выявленного сахара крови превышает на 7-8 ммоль/л от уровня нормогликемии при первом исследовании) с вычислением амплитуды расширения зрачка. Условием проведения теста является наличие одинаковым цифр офтальмотонуса и АД при двух исследованиях - нормогликемии и гипергликемии, а также отсутствие ранее перенесенных воспалительных заболеваний радужки, травматической деформации зрачка, артифакии, глаукомы, аномалий рефракции, приема пациентом b-блокаторов и адреномиметиков, что с очевидностью может внести ошибку в полученные данные.
3. Сравнивают амплитуды расширения зрачка при нормогликемии и названных показателях гипергликемии в абсолютных значениях.
Исследование можно проводить и в другой последовательности - сначала при гипергликемии (когда пациенты поступают на стационарное лечение, уровни сахара крови часто бывают декомпенсированными), а затем, по мере подбора эндокринологом сахароснижающей терапии, можно провести исследование при нормогликемии, неизменным условием остается наличие градиента гликемии при двух исследованиях не менее 7-8 ммоль/л, одинаковые уровни АД и ВГД.
Тест считают положительным, если:
1) у пациентов с СД I типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,91 мм и более через 35 минут после закапывания раствора ирифрина 2,5% при повышении уровня гликемии не менее чем на 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови;
2) у пациентов с СД II типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,54 мм и более через 35 минут после закапывания раствора ирифрина 2,5% при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови.
Пример 1 (СД II типа без ДР)
Пациент Т.А., 55 лет, длительность заболевания 10 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта. При гликемии 7,4 ммоль/л исходный диаметр зрачка 5,5 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 7,5 мм, амплитуда расширения зрачка 2,0 мм. При гипергликемии 18,6 ммоль/л (разница гликемии 11,2 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 5,1 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 5,6 мм, амплитуда расширения зрачка 0,5 мм. Разница амплитуд зрачка 2,0-0,5 мм =1,5 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.
В динамике через 1 год 10 месяцев у пациента действительно появились признаки непролиферативной диабетической ретинопатии, что подтверждает прогностическую значимость предложенного способа.
Пример 2 (СД II типа без ДР)
Больной Ф.И., 53 лет, длительность заболевания 8 лет. Диагноз:
Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Гипертонический ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта.
При нормогликемии 5,6 ммоль/л исходный диаметр зрачка 4,9 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 6,9 мм, амплитуда расширения зрачка 2,0 мм. При гипергликемии 13,4 ммоль/л (разница гликемии 7,8 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 4,5 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 6,2 мм, амплитуда расширения зрачка 1,7 мм. Разница амплитуд зрачка 2,0-1,7 мм =0,3 мм, что не указывает на возможное появление ДР.
При наблюдении через 3,0 года у пациента изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.
Пример 3 (СД I типа без ДР).
Больной Е.А., 47 лет, длительность заболевания 15 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.
При нормогликемии 3,5 ммоль/л исходный диаметр зрачка 2,5 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 6,5 мм, амплитуда расширения зрачка 4,0 мм. При гипергликемии 16,7 ммоль/л (разница гликемии 13,2 ммоль) исходный диаметр зрачка 2,8 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 5,3 мм, амплитуда расширения зрачка 2,5 мм. Разница амплитуд зрачка 4,0-2,5 мм =1,5 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.
В динамике через 2,3 года у пациента обнаружена непролиферативная диабетическая ретинопатия, что подтверждает прогностическую значимость предложенного способа.
Пример 4 (СД I типа без ДР).
Больная Б.И., 49 лет, длительность заболевания 33 года. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.
При нормогликемии 5,5 ммоль/л исходный диаметр зрачка 5,0 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 5,5 мм, амплитуда расширения зрачка 0,5 мм. При гипергликемии 24,7 ммоль/л (разница гликемии 19,2 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 5,0 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% - 5,6 мм, амплитуда расширения зрачка 0,6 мм. Разница амплитуд зрачка 0,6-0,5 мм =0,1 мм, что не указывает на возможное появление ДР.
При динамическом наблюдении через 3,0 года изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.
Таким образом, предложенный способ позволяет осуществлять прогнозирование развития диабетической ретинопатии простым, неинвазивным и экономичным способом, с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития ДР и своевременной диагностики ДР.