Ген аполипопротеина а1 и его роль в развитии дислипидемии у пациентов разных этнических групп с эссенциальной артериальной гипертензией

ГЕН АПОЛИПОПРОТЕИНА А1 И ЕГО РОЛЬ В РАЗВИТИИ ДИСЛИПИДЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ РАЗНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Баирова Т. А., Долгих В. В., Колесникова Л. И., Мункоева Д. М.

Цель. Оценить вклад инсерционно-делеционного полиморфизма гена аполи-попротеина А1 в реализацию дислипидемии у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) разных этнических групп: некоренной славянской и коренной бурятской.

Материал и методы. Обследовано 399 подростков, в том числе 226 - с верифицированным диагнозом ЭАГ и 173 - группы контроля. В группу включено 144 подростка некоренного этноса (63,7%) и 82 - коренного (36,3%). В группе контроля соответственно 94 (54,3%) и 79 (45,7%). Диагностику дислипидемии проводили унифицированным методом. Материалом для исследования генома послужила тотальная ДНК, выделенная неэнзиматическим методом из образцов цельной венозной крови. Амплификацию участков ДНК проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием комплектов реагентов «SNP экспресс» Москва) по протоколу произ-

водителя.

Результаты. Распространенность делетированного аллеля среди подростков коренного этноса в контрольной группе составила 8,2%, а в группе больных подростков - 8,0% (р=1,000), в группе подростков некоренной этногруппы эти показатели составили соответственно 7,9% и 9,8% (р=0,493). Многомерный анализ позволил прогнозировать некоторые количественные показатели липидного профиля у лиц некоренной этногруппы - носителей разных генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1: содержание триглицеридов = 1,552 + (-0,653 АроА1 (II)); статистическую значимость модели F=7,174 р=0,009; общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 9,4%; содержание ХС-ЛПОНП = 0,613 + (-0,189 АроА1 (II)); статистическую значимость модели F=4,738, р=0,033; общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 6,3%.

Следует отметить, что среди пациентов коренной этногруппы - носителей разных генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1 -значимого вклада данного полиморфизма в биохимическую вариабельность липидного спектра не выявлено.

Заключение. Способность генома детерминировать клинико-биохимический фенотип вариативна и неравнозначна у представителей разных этнических

групп. Результаты многомерного анализа указывают на наличие зависимости уровня ТГ и ХС-ЛПОНП от носительства инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1, что позволяет отнести данный генетический маркер к генам - «модификаторам», детерминирующим биохимический полиморфизм у пациентов некоренной этногруппы. Для подростков коренной этно-группы изучаемый молекулярно-генетический маркер индифферентен.

Российский кардиологический журнал 2012, 6 (98): 19-23

Ключевые слова: ген, дислипидемия, аполипопротеин, этнос, подростки.

ФГБУ Научный Центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН, Иркутск, Россия.

Баирова Т. А.* - д. м.н., руководитель лаборатории клинической генетики; Долгих В. В. - д. м.н., профессор, зам. директора по науке; Колесникова Л. И. -член-корр. РАМН, профессор, директор Центра; Мункоева Д. М. - к. м.н., научный сотрудник лаборатории клинической генетики.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): tbairova@mail.ru

АД - артериальное давление, ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота, ПЦР -полимеразная цепная реакция, ТГ - триглицериды, ХС - холестерин, ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности, ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия, АроА - аполипопротеин А, АроВ - аполипопротеин В, АроС - аполипопротеин С, АроЕ - аполипопротеин Е, D - делеция, I - инсерция, SNP - single nucleotide polymorphism.

Рукопись получена 15.06.2012 Принята к публикации 06.11.2012

Нарушения липидного обмена у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) нередко регистрируют на самых ранних стадиях заболевания, в том числе в детском и юношеском возрасте [1, 2]. Такие нарушения липидного обмена как повышение ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП наряду со снижением уровня ХС-ЛПВП относят к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Концентрация в плазме холестерина, его фракций, а также апопротеинов зависит как от питания, пола, индекса массы тела, употребления алкоголя, физической активности [3], так и от индивидуальной предрасположенности [4]. Описан ряд генетических систем, детерминирующих данную предрасположенность, в частности, гены ферментов метаболизма липидов, гены рецепторов липидов и гены липид-транспортной системы плазмы крови. К генам липид-транспортной системы относят гены белков-транспортеров эфиров холестерина, аполипопротеина В (АроВ), аполипопротеина С (АроС), аполипопроте-ина Е (АроЕ), а также аполипопротеина А1 (АроА1) — основного транспортного белка ХС-ЛПВП.

К настоящему времени описан ряд полиморфизмов гена АроА1, вклад некоторых из них ^-75А и С+83Т) в развитие инфаркта миокарда [5], атеросклероза [6], концентрацию ХС-ЛПВП и апопроте-ина А в плазме [7, 8] изучен. Вместе с тем, данные о роли инсерционно-делеционного полиморфизма (1/0) гена АроА1 в развитие дислипидемии и сердечно-сосудистой патологии отсутствуют.

Одним из признанных методов оценки роли генетической составляющей мультифакториальных заболеваний является изучение ассоциаций полиморфных вариантов исследуемых генов с отдельным признаком или болезнью. Классический вариант данного метода предусматривает сравнение частоты аллелей и генотипов между группами больных и здоровых в одной и той же популяции. В случае, если частота генетического маркера среди больных значимо выше, чем в контрольной выборке, то данный маркер считается ассоциированным с заболеванием, т. е. положительная ассоциация является свидетельством того, что ассоциированный локус является молекулярно-генетическим маркером гена или один из генов болезни или патоло-

Таблица 1

Распределение генотипов и частот аллелей ^ полиморфизма гена АроА1 в изучаемых этногруппах

№ Выборка Генотип n Частота Частота аллелей Гетегозиготность 2 X Р

п/п генотипов % I D Наблюдаемая Ожидаемая

1 Русские II 79 84,04 0,9202± 0,0798± 0,1596± 0,1468± 0,7067

здоровые, RZ ID 15 15,96 0,0198 0,0198 0,0378 0,0331 >0,05

(п = 94) DD 0 0

2 Буряты II 66 83,54 0,9177± 0,0823± 0,1646± 0,1510± 0,6350

здоровые, BZ ID 13 16,46 0,0219 0,0219 0,0417 0,0363 >0,05

(п =79) DD 0 0

3 Русские II 86 80,37 0,9019± 0,0981± 0,1769± 0,1613± 1,2243

больные, RB ID 21 19,63 0,0203 0,0203 0,0335 0,0289 >0,05

(п = 107) DD 0 0

4 Буряты II 63 84,00 0,9200± 0,0800± 0,1200± 0,1128± 0,3056

больные, ВВ ID 12 16,00 0,0192 0,0192 0,0375 0,0339 >0,05

(п = 75) DD 0 0

Примечание: п - наблюдаемая численность генотипов (абс.); критерий %2 использован для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга.

гического признака. При этом ассоциация может оказаться мнимой за счет малочисленности выборок, некорректности критериев отбора при формировании выборок больных и группы контроля, негомогенности популяции, в том числе по возрастному критерию и этнической принадлежности.

Результаты исследований ассоциаций полиморфных вариантов исследуемых генов позволяют оценить риск развития заболевания или патологического признака у конкретного индивида, но известно, что вклад различных генов в формирование генетической предрасположенности к патологиям существенно различается в разных популяциях, в то время как вычисление генетического риска для пациента требует наличия информации о распределении частот аллелей и генотипов в популяции, к которой он принадлежит, что затрудняет использование данных, полученных для других популяций. Таким образом, необходимость проведения аналогичных исследований для каждой крупной популяции не вызывает сомнений.

Материал и методы

Республика Бурятия, расположенная в Восточной Сибири, является многонациональным регионом с численностью населения 972.021 человек. Основной этнический состав представлен двумя градациями: некоренное русское (66,1%) и коренное бурятское (30,0%) (по итогам Всероссийской переписи населения, 2010).

Комплексное клинико-биохимическое, функциональное и молекулярно-генетическое обследование проведено 226 подросткам с ЭАГ. Из 226 подростков первую группу наблюдения составили 144 подростка некоренной этногруппы, в том числе, 125 (86,8%) мальчиков и 19 (13,2%) девочек. Средний возраст — 16,22±1,14 лет. Во вторую группу включены пациенты коренной национальности. Всего — 82 подростка, средний возраст — 16,57±1,62 лет. В том числе: мальчи-

ков - 70 (85,4%); девочек - 12 (14,6%). Данные об этнической принадлежности подростков выясняли путем опроса, включающего указания на национальную принадлежность предков до третьего поколения.

Группу популяционного контроля составили 173 подростка (средний возраст — 15,12±2,71 лет), в том числе: буряты — 79 (45,7%); русские — 94 (54,3%). Подростки контрольной группы не имели каких-либо острых, а также хронических заболеваний, относились к первой-второй группам здоровья и имели показатели АД <25%о с учетом возраста, пола и роста при трехкратном измерении [9].

Основанием для диагностики ЭАГ явились показатели АД >95%о по результатам суточного мониторирования артериального давления при отсутствии признаков вторичного генеза артериальной гипертензии.

Исследование липидного спектра крови. Уровень общего холестерина (ХС), холестерина липопротеи-нов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицери-дов (ТГ) в сыворотке крови определяли ферментативным методом на анализаторе «Diana» («Согтау», Польша) с использованием реактивов фирмы «Согтау», Польша. Содержание холестерина липо-протеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) определяли по формуле: ОХС- (ХС-ЛПВП+ХС-ЛПОНП).

Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали как:

ИА=ОХС-ХС-ЛПВП/ХС-ЛПВП

Дислипидемию диагностировали по уровню ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП, ТГ в сыворотке крови.

Выделение ДНК. Материалом для исследования послужила тотальная геномная ДНК, выделенная неэнзиматическим методом из образцов цельной венозной крови. Амплификацию участков ДНК проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в автоматическом термоциклере «Biometra» (Германия) с использованием комплектов реагентов

Таблица 2

Частота инсерции гена АроА1 в различных популяциях

№ Выборка n Частота Достоверность различий, р

инсерции,% некоренная выборка коренная выборка

1 Франция [10] 106 99,0 0,016 0,017

2 Индусы - хинду [10] 56 85,0 0,180 0,201

3 Индусы - мусульмане [10] 108 90,4 0,622 0,640

4 Пакистан [10] 84 72,0 0,0006 0,001

5 Китай [10] 98 82,0 0,042 0,054

6 Тайвань [10] 166 93,6 0,536 0,557

7 Алтайцы [11] 345 84,7 0,079 0,103

8 Казахи [12] 158 92,4 1,000 1,000

9 Киргизы [12] 100 94,6 0,396 0,414

10 Таджики [12] 82 90,4 0,643 0,658

11 Дунгане [12] 88 88,6 0,490 0,512

12 Татары [13] 76 91,4 0,816 0,824

13 Коми-пермяки [13] 80 91,3 0,813 0,821

14 Узбеки [13] 72 90,3 0,654 0,668

15 Уйгуры [13] 80 54,8 0,0000 0,0000

16 Башкиры [13 55 80,4 0,034 0,044

17 Горные марийцы [13] 88 82,2 0,045 0,059

18 Мордва - мокша [13] 60 88,3 0,412 0,432

19 Удмурты [13] 80 84,6 0,147 0,169

20 Буряты, взрослая популяция Улан-Удэ [14] 114 91,2 0,798 0,808

21 Собственные данные: • Русские • Буряты 94 79 92,0 91,8

«SNP-экспресс» («Литех», Москва) по протоколу производителя.

Статистические методы. Статистическая обработка результатов проведена по общепринятой методике вариационной статистики. Для проверки эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесию Харди-Вайнберга использован критерий х . Для построения модели прогнозирования количественных данных использованы обобщенные линейные модели GLM (General Linear Model). Статическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistics for Windows», версия 5,5 (StatSoft, USA) и SPSS, версия 11.5.

Результаты

Проведено исследование распространенности инсерционно-делеционного полиморфизма (I/D) гена АроА1 в качестве генетического маркера дисли-пидемии в изучаемых популяциях.

Частоты генотипов полиморфного маркера I/D гена АроА1 у здоровых подростков разных этнических групп были следующими: среди подростков некоренной этногруппы носители II-генотипа составили 84,0%, ID - 16,0%; DD - 0,0%; среди подростков коренной этногруппы соответственно 83,5%; 16,5%; 0,0% (табл. 1).

Достоверных различий в частотах генотипов в обеих популяционных выборках нами не выявлено.

В распределении генотипов и частот аллелей гена АроА1 во всех группах наблюдалось отклонение от равновесия Харди-Вайнберга, обусловленное недостатком носителей гетерозиготного генотипа Ш и отсутствием носителей DD-генотипа.

Частота D-аллеля в русской популяции составила 7,9%, среди бурят — 8,2%, при этом наши результаты сопоставимы с данными исследователей, изучавших частоты аллелей данного полиморфизма в других популяциях и странах (табл. 2).

Таким образом, результаты нашего исследования указывают на невысокое разнообразие частоты встречаемости полиморфизма гена АроА1 в изучаемых популяциях, принадлежащих к европеоидной и монголоидной расам.

Сравнительный анализ распространенности аллелей гена АроА1 у больных ЭАГ подростков и подростков группы контроля не выявил достоверных различий. Так, среди подростков коренной этногруппы в контрольной группе распространенность делетиро-ваного аллеля составила 8,2%, а в группе больных подростков — 8,0% (р=1,000), в группе подростков некоренной этногруппы показатели составили соответственно 7,9% и 9,8% (р=0,493).

Таким образом, сравнительный анализ частот генотипов и аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1 среди здоровых и больных ЭАГ подростков обеих этногрупп не выявил достоверных различий.

Следующим этапом нашей работы явилась разработка с помощью многомерного анализа моделей, позволяющих прогнозировать некоторые количественные показатели липидного профиля у лиц — носителей разных генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1:

Содержание триглицеридов = 1,552 + (-0,653 АроА1 (II)) Статистическая значимость модели F=7,174 р=0,009 Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 9,4%

Содержание ХС-ЛПОНП = 0,613 + (- 0,189 Аро А1 (II)) Статистическая значимость модели F=4,738, р=0,033 Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 6,3%

Следует отметить, что вклад изучаемого полиморфизма в содержание ТГ и ХС-ЛПОНП не высок и составляет 9,4% и 6,3%, соответственно, что может быть объяснено наличием других факторов, способных оказывать влияние на уровень данных липидных компонентов. В частности, другие генетические маркеры и их полиморфизмы, а также особенность пищевого рациона, двигательного стереотипа и др.

Анализ основных показателей липидного обмена у пациентов бурятской популяции — носителей разных генотипов — статистически значимых различий не выявил, в том числе и по уровню ХС-ЛПВП.

Обсуждение

Апобелки А1 составляют больший процент общей массы белка в ХС-ЛПВП. Аполипопротен А способен захватывать ХС с мембран клеток и других липо-протеинов и осуществлять обратный транспорт ХС в печень, где он превращается в желчные кислоты и выводится из организма. Общий пул циркулирующего в крови ХС-ЛПВП формируется из трех источников: за счет образования в печени, за счет поступления из кишечника и за счет образования из ремонтантных хиломикронов. Наряду с этим существует иной путь образования ХС-ЛПВП, в частности, в ходе цепочки метаболических превращений, когда из богатых триглицеридами ХС-ЛПОНП происходит элиминация АроА1 и АроА II с последующим накоплением в нем АроС и АроЕ и превращением их в ХС-ЛПНП.

Таким образом, носительство делетированного аллеля гена АроА1 определяет нарушение экспрессии липидтранспортного белка АроА 1, модулируя дисли-пидемию: носительство диаллеля по делеции гена АроА1^ нарушение экспрессии апобелка А1 ^ ^ ХС-ЛПВП ^ ТХС-ЛПОНП ^ Т ТГ. Между ХС-ЛПВП и ХС-ЛПОНП существуют обратно пропорциональные отношения: чем выше уровень ХС-ЛПВП, тем быстрее происходит липолиз ХС-ЛПОНП.

Результаты собственного исследования свидетельствуют об участии инсерционно-делеционного поли-

морфизма гена АроА1 в формировании дислипидеми-ческих нарушений у подростков некоренной этно-группы, а именно, делетированный аллель инициирует проатерогенные нарушения, а носительство гомозиготного генотипа по инсерции является защитным. В бурятской популяции нами не выявлено ассоциации ^Б полиморфизма гена АроА1 с показателями липидограммы, что позволяет рассматривать данный генетический маркер как индифферентный для данной популяции.

«Известно, что функционирование живых организмов зависит от поступления нутриентов из окружающей среды. При этом одним из существенных путей адаптации человека является нутриент-зави-симая регуляция функционирования клеточного генома. Хотя нутриенты оказывают влияние на формирование популяционного фенотипа, рядом исследователей рассматривается другой вариант ответной реакции организма — на уровне индивидуального генотипа» (Залесский, 2006). Так, в условиях Сибири при усилении холодового стресса формируется тип животноводческого хозяйства, располагающий к высококалорийной диете с высоким удельным содержанием белков и жиров. Формирование в течение тысячелетий такого пищевого стереотипа представляет собой, с одной стороны, социальную реакцию на воздействие естественных экологических факторов, с другой, пищевой стереотип детерминирует молекулярные механизмы нутриент-зависи-мого взаимодействия, направленного на максимальную адаптацию к пищевой «интервенции», в том числе к высококалорийному питанию с высоким содержанием жиров, характерному для коренного населения Сибири.

Отсутствие ассоциации данного генетического маркера с параметрами липидного спектра при низкой распространенности делетированного аллеля гена АроА1 в выборке подростков коренной популяции возможно является отражением так называемой концепции «экономного генома», т. е. особого генетически детерминированного адаптивного метаболического профиля популяции, исторический стаж проживания которой в суровых климатогеографиче-ских условиях закрепил доминирование в пищевом рационе белково-липидных энергоносителей и формирование так называемого «полярного адаптивного метаболического типа». В то время как у подростков некоренной этногруппы инсерционно-делеционный полиморфизм гена АроА1 участвует в регуляции липидного обмена: носители делетированного аллеля имеют риск по формированию дислипидемии проа-терогенной направленности.

Заключение

Использование метода ассоциативных связей не выявило статистически значимых отличий частоты

встречаемости изучаемых структурно-генетических полиморфизмов в группах популяционного контроля и среди пациентов с ЭАГ. Тем не менее, результаты многомерного анализа указывают на наличие зависимости уровня ТГ и ХС-ЛПОНП от носительства инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1, что позволяет отнести данный генетический маркер к генам — «модификаторам», детерминирующим биохимический полиморфизм. При этом способность генома детерминировать клинико-биохи-

Литература

1. Nefedova Zh. V., Soboleva M. K., Kainara V. G. Atherogenous blood potential at children and teenagers with essentsialny arterial hypertension. Actual problems of pediatrics: Materials X-th of the Congr. of Pediatr. of Russia; 2006. p. 414-15. Russian (Нефедова Ж. В., Соболева М. К., Кайнара В. Г. и др. Атерогенный потенциал крови у детей и подростков с эссенциальной артериальной гипертензией. Актуальные проблемы педиатрии: Материалы X Конгресса педиатров России; 2006. 414-5).

2. Denisova D. V. Fifteen-year trends of risk factors of coronary heart disease and a food at teenagers of 14-17 years: Avtoref. diss. ...Dr.s of medical sciences. - Novosibirsk, 2009. Russian (Денисова Д. В. Пятнадцатилетние тренды факторов риска ишемической болезни сердца и питания у подростков 14-17 лет: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. Новосибирск, 2009).

3. Ascaso J. F., Fernanadez-Cru A., Gonazlez Santos P. et al. Significance of high density lipoprotein-cholesterol in cardiovascular risk prevention: recommendations of the HDL Forum. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4:299-314.

4. Goldschmidt-Clermont P. J., Dong C., Seo D. M. et al. Atherosclerosis, inflammation, genetics, and stem cells: 2012 update. Curr Atheroscler Rep. 2012 Jun;14 (3):201-10.

5. Dawar R., Gurtoo A., Singh. R. Apolipoprotein A1 gene polymorphism (G-75A and C+83T) in patients with myocardial infarction: a pilot study in a north Indian population. Am J Clin Pathol. 2010; 134 (2):249-55.

6. Miroshnikova V. V., Rodyguna T. I., Demina T. I. Associations of genetic options апопроте-ина A-1 with development of atherosclerosis in inhabitants of St. Petersburg. Ecological genetics 2010; 2:24-8. Russian (Мирошникова В. В., Родыгина Т. И., Демина Е. П. и др. Ассоциации генетических вариантов апопротеина А-1 с развитием атеросклероза у жителей Санкт-Петербурга. Экологическая генетика 2010; 2: 24-8).

7. Padmaja N., Ravindra Kumar M., Adithan C. Association of Polymorphisms in Apolipoprotein A1 and Apolipoprotein B Genes with Lipid Profile in Tamilian Population. Indian Heart J. 2009; 61:51-4.

8. Ali I Albahrani, Jannete Usher J, Mohammed Alkindi et al. ApolipoproteinA1-75 G/A (M1) polymorphism and Lipoprotein (a); Anti- vs. Pro-Atherogenic properties. Lipids in Health and Disease 2007; (6):19.

мический фенотип вариабельна и неравнозначна у представителей разных этнических групп.

Благодарности

Коллектив авторов выражает благодарность руководителю ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница» А.Б-Ж. Бимбаеву и сотрудникам учреждения за содействие в выполнении некоторых этапов исследования: лечение пациентов, включенных в исследование, а также первичная обработка образцов крови.

9. Recommendations about diagnostics, treatment and prevention of arterial hypertension at children and teenagers. J. Pediatr. (Enclosure) 2003; 2. Russian (Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков. Педиатрия (Приложение) 2003).

10. Stoneking N., Fontius J. J., Clifford S. L. et al. Alu insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa. Genome Res. 1997; 7:1061-71.

11. Stepanov V. A., Charkov V. N., Soltobaeva Zh. O. et al. Y-хромосомы in population of Central Asia. Genetics 2001; 37 (2):256-9. Russian (Степанов В. А., Харьков В. Н., Солтобаева Ж. О. и др. Гаплотипы Y-хромосомы в популяции средней Азии. Генетика 2001; 37 (2):256-9).

12. Chitrinskaya Yu. I., Stepanov V. A., Pyzirev V. P. et al. Genetic differentiation of the population of Central Asia according to autosomny markers. Genetics 2003; 39 (10):1389-97. Russian (Хитринская Ю. И., Степанов В. А., Пузырев В. П. и др. Генетическая дифференциация населения Средней Азии по данным аутосомных маркеров. Генетика 2003; 39 (10):1389-97).

13. Kchusainova R. I., Akchmetova V. L., Kukuev I. A. et al. Genetic structure of the people of the Volga-Ural region and Central Asia according to Alu - polymorphism. Genetics 2004; 40 (4):552-9. Russian (Хусаинова Р. И., Ахметова В. Л., Кутуев И. А. Генетическая структура народов Волго-Уральского региона и Средней Азии по данным Alu -полиморфизма. Генетика 2004; 40 (4):552-9).

14. Chitrinskaya Yu. I., Stepanov V. A., Pyzirev V. P. The Alu-polymorphism analysis in the Buryat populations. Genetics 2001; 37 (11): 1553-58. Russian (Хитринская И. Ю., Степанов В. А., Пузырев В. П. Анализ Alu-полиморфизма в бурятских популяциях. Генетика 2001; 37 (11):1553-58).

15. Zalesskii V. N., Velikaya V. N., Dinnik O. B. Molecular mechanisms of nutrient-dependent regulation of an expression of genes and DNA stabilization: bases dietomiki. Russian (Залесский В. Н., Великая Н. В., Дынник О. Б. Молекулярные механизмы нутриентзависимой регуляции экспрессии генов и стабилизации ДНК: основы диетомики). http://www.medved.kiev.ua/arh_nutr/art_2006/n06_1_3. htm (31 May 2012)).

Apolipoprotein A1 gene and its role in dyslipidemia development across ethnic groups of patients with essential arterial hypertension

Bairova T. A., Dolgikh V.V., Kolesnikova L. I., Munkoeva D. M.

Aim. To assess the impact of insertion-deletion polymorphism of apolipoprotein A gene on the development of dyslipidemia among adolescents with essential arterial hypertension (EAH), in regard to the ethnic group: non-indigenous Slavic vs. indigenous Buryat.

Material and methods. In total, 399 adolescents were examined: 226 patients with the verified EAH diagnosis and 173 controls. Among EAH patients, 144 adolescents (63,7%) were from the non-indigenous ethnic group, while 82 (36,3%) were from the indigenous one; among controls, the respective figures were 94 (53,4%) and 79 (45,7%). Dyslipidemia was diagnosed using the unified criteria. For genetic analyses, total DNA was extracted from venous blood samples, using a non-enzymatic method. DNA fragments were amplified in the polymerase chain reaction (PCR), using the reagent kit "SNP express" according to the producer's protocol (Litech, Moscow).

Results. The deletion allele prevalence in adolescents from the indigenous ethnic group was 8,2% among controls and 8,0% among EAH patients (p=1,000). In the non-indigenous ethnic group, the respective figures were 7,9% and 9,8% (p=0,493). According to the multivariate analysis results, lipid levels in non-indigenous carriers of various insertion-deletion ApoAl genotypes could be predicted as follows: triglyceride (TG) levels = 1,552 + (-0,653 ApoAl (II); model F=7,174, p=0,009;

R2=9,4%; very low-density lipoprotein cholesterol (VLD-CH) levels = 0,613 + (-0,189 ApoAl (II)); model F=4,738, p=0,033; R2=6,3%.

Among indigenous patients - carriers of various insertion/deletion ApoAl genotypes, this polymorphism did not appear to have a significant impact on lipid metabolism parameters.

Conclusion. The genome impact on clinical and biochemical phenotype is variable and differs across ethnic groups. Multivariate analyses have demonstrated that TG and VLD-CH levels are associated with the insertion/deletion ApoAl gene polymorphism. Therefore, this genetic marker could be regarded as a "modifier" gene which determines biochemical polymorphism in non-indigenous patients. In adolescents from the indigenous ethnic group, this molecular and genetic marker appeared irrelevant.

Russ J Cardiol 2012, 6 (98): 19-23

Key words: gene, dyslipidemia, apolipoprotein, ethnos, adolescents.

Research Centre of Family Health and Human Reproduction, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Irkutsk, Russia.