Латентный период индукции радиогенных солидных раков в когорте ликвидаторов

Латентный период индукции радиогенных солидных раков в когорте ликвидаторов

Горский А.И., Кащеев В.В., Туманов К. А.

ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск

В работе представлены результаты оценки латентного периода индукции радиогенных солидных раков среди ликвидаторов (мужчин) последствий аварии на ЧАЭС, жителей 6 центральных регионов европейской части России. В анализе использованы медикодозиметрические данные, накопленные в Национальном радиационно-эпидемиологическом регистре (НРЭР) за период с 1986 по 2005 гг. Численность когорты 59706 человек. Это ликвидаторы, работавшие в зоне облучения в 1986-1987 гг. За период наблюдения выявлено 2562 случая заболеваний солидными раками. Средняя доза облучения равна 0,13 Гр. Для оценок радиационного риска и латентного периода использован метод максимального правдоподобия. Избыточный относительный риск на единицу дозы равен 0,92 (0,28; 1,65 95 %

ДИ), значение минимального латентного периода индукции радиогенных солидных раков равно 4,7 (1,2; 9,4 95 % ДИ) лет.

Ключевые слова: ликвидаторы, латентный период, солидные раки, радиационный риск.

Введение

Одним из дискуссионных вопросов, обсуждаемых в современной радиационной эпидемиологии, является длительность минимального латентного периода индукции радиогенных раков. В настоящее время принято, что он равен для солидных раков 10 годам после облучения (для лейкозов 2 года). Очевидно, что эта величина имеет большое значение в современной радиационной эпидемиологии, так как от нее зависит оптимизация технологии минимизации медицинских последствий облучения и оценки радиационных рисков, используемых для формирования норм радиационной защиты.

Под понятием латентного периода индукции радиогенных солидных раков в данной работе будем рассматривать период времени от момента облучения до клинического проявления признаков заболевания.

Необходимо отметить, что по данной проблеме практически нет публикаций, в которых доказательно подтверждается принятая величина латентного периода. По-видимому, это связано с отсутствием соответствующих данных наблюдений. Когорта переживших атомную бомбардировку в Японии, исследование которой является основополагающим инструментом при разработке норм радиационной защиты, была сформирована только через 10 лет после бомбардировки и малопригодна для этой цели [11]. Одними из первых исследований, где величина принятого минимального латентного периода для солидных раков, равная 10 лет, не подтвердилась, был анализ заболеваемости раком щитовидной железы среди детей Украины, России и Белоруссии, облученных радиоизотопами йода, где выявлен значимый эксцесс заболеваемости

Горский А.И.* - ведущий научный сотрудник ГУ - МРНЦ РАМН; Кащеев В.В. - аспирант ГУ - МРНЦ РАМН; Туманов К.А. - научный сотрудник ГУ - МРНЦ РАМН.

* Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: (495) 956-94-12, (48439) 9-32-60; e-mail: nrer@obninsk.com.

над спонтанным уровнем через 4-5 лет после облучения [4, 7, 10]. Отметим, что такая величина минимального латентного периода получена для детей, и не исключается, что латентный период зависит от возраста при облучении. В работе [12] величина минимального латентного периода просто постулируется и предлагается равной 5 годам (отсутствие эффекта облучения) и затем в течение последующих 5 лет избыточный относительный риск увеличивается от нуля до максимального значения.

В Национальном радиационно-эпидемиологическом регистре (НРЭР), созданном после аварии на ЧАЭС, за период с 1986 г. и по настоящее время накоплена уникальная медицинская информация о лицах, облученных в результате этой катастрофы, в том числе информация о 180 тысячах участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС (ликвидаторов - жителей России). Объем этой информации сравним с данными об облученных лицах в результате атомных бомбардировок в Японии.

Результаты анализа онкологической заболеваемости и смертности среди ликвидаторов опубликованы в [5, 6, 8, 9], там же приведено достаточно полное описание когорты ликвидаторов.

Накопленная в НРЭР медицинская и дозиметрическая информация представляется достаточной для проведения оценок латентного периода индукции радиогенных раков.

Материалы и методы Описание когорты

Из всей когорты ликвидаторов (мужчин), зарегистрированных в НРЭР, была выделена когорта, в которую вошли ликвидаторы, жители европейской части России, зарегистрированные в Северо-Западном, Волго-Вятском, Поволжском, Центрально-Черноземном, Северо-Кавказском и Уральском регионах. Информация, получаемая из этих регионов, как показывает практика функционирования НРЭР, наиболее полна и надежна.

Основные характеристики рассматриваемой когорты:

1. Период наблюдения - 1986-2005 гг.

2. Годы въезда в зону облучения - 1986-1987 гг. Выбор этой группы наблюдения обусловлен разной частотой диспансеризации ликвидаторов, согласно законодательству РФ, в зависимости от года работ в зоне облучения. Для данной группы ликвидаторов диспансеризацию проходят раз в календарный год, для остальных - каждые 2 года.

3. Достигнутый возраст (разность дат последней диспансеризации и года въезда в зону облучения) - 18-75 лет.

4. Возраст при облучении - 18-60 лет.

5. Интервал документированных доз - 1 -500 мЗв.

6. Рассматриваются только солидные раки.

7. Время под риском рассчитывается как разность даты последней диспансеризации (для случаев заболеваний - даты диагноза) и даты въезда в зону облучения.

8. Численность - 59706 человек.

9. Число случаев заболеваний солидными раками - 2652.

10. Средняя доза в когорте - 0,13 Зв.

11. Число человеко-лет наблюдения - 990718.

12.Средняя мощность дозы - 2,30 мЗв/день.

Метод статистического анализа

Используем для оценки латентного периода радиогенных солидных раков метод максимального правдоподобия. Будем рассматривать процесс онкологической заболеваемости как нестационарный пуассоновский процесс.

Пусть события процесса произошли в моменты времени I Рассматриваемый процесс состоит из событий двух видов: человек здоров, и человек заболел в определенный момент времени.

Функция правдоподобия для такого процесса имеет вид [2]:

ч ч

Ы-т -1 Я(д, +т)Ст т -1 Я(д+т)сСт

ІІк(Л(д + І),Хі ,Х2 ...Хы-т , У1 ,У2 ....Ут) = Пе 0 ПЯ(ді+•і)е 0 •

І=1 І=1

где N - численность когорты, т - число случаев заболеваний; д, - возраст на начало облучения для ,-ой персоны; Я - параметр процесса (интенсивность заболеваний или показатель заболеваемости), в общем случае функция времени, возраста при облучении, дозы облучения; Ґ, -время наблюдения (годы) за ,-ым членом когорты (для случаев заболеваний, период времени от въезда в зону облучения до диагноза заболевания).

Разделим интервал интегрирования на годовые интервалы, и будем считать, что в пределах года показатель заболеваемости будет константой, тогда:

Тк Ґ ,

0 к=1 Тк-1 к=1

Логарифм функции правдоподобия с учетом сделанных преобразований будет иметь вид:

т N

Іп

І=1 і=1 к=1

Наблюдаемая онкологическая заболеваемость в рассматриваемой когорте формируется двумя основными процессами: спонтанной заболеваемостью, которая свойственна необлучен-ной популяции, и радиационно-индуцированными раками. Эти процессы представим линейной

беспороговой моделью относительного риска. По мнению экспертов МКРЗ и НКДАР ООН мо-

дель относительного риска предпочтительна для солидных раков.

В рамках принятой модели выражение для интенсивности заболеваемости в возрасте д;+к представим в виде:

О+k = 3 + k

где Og+k - интенсивность спонтанных заболеваний в возрасте g,+k; S(x) - логистическая

функция, равная нулю при x<T, и равная 1 при x>T+1; f - начало периода наблюдения за когортой;

аi - дата въезда в зону облучения; d, - доза облучения для i-го члена когорты; в - представляет собой избыточный относительный риск на единицу дозы (угловой коэффициент зависимости доза-эффект); Т- латентный период в годах (7>0); xt = f + k — a, - T.

Первое слагаемое в (4) после раскрытия скобок в модели представляет спонтанную заболеваемость, второе - радиогенные раки. Если текущее время, прошедшее с момента начала облучения x>T, превысит латентный период, то радиационный компонент выражения (4) отличен от нуля и равен 0 в противном случае.

Искомыми параметрами модели (4) является коэффициенты в и Т.

В модели (4) интенсивность спонтанных заболеваний представляет собой несущественный параметр, который существенно осложняет оценку риска. Коксом [1] предложен подход (partial likelihood) с группировкой данных, который решает эту проблему и элиминирует (удаляет этот параметр).

Интенсивность спонтанных заболеваний в возрасте д+k определим из равенства наблюдаемых vg+k (Ev = m) и моделируемых чисел случаев с использованием (4) в этом возрасте за весь период наблюдения:

Оо =_________________vg+k_______________

3g+k = n t, '

ЕЕPYg,+k

i=1 k=1

где vg+k - число случаев заболеваний в возрасте g+k за весь период наблюдения; PYg,+k -

число человеко-лет наблюдения для ,-ой персоны в возрасте g+k (равно 1, если персона наблюдалась в этом возрасте, равно 0 в противном случае).

Суммирование в знаменателе выражения (5) производится по всем членам когорты.

С учетом выражения (5), второй член в логарифме функции правдоподобия будет равен наблюдаемому числу m случаев заболеваний и логарифм функции правдоподобия примет вид:

m m

р

j=1 j=1

Дифференцируя (6) по параметрам в и Т, получим систему уравнений, из численного решения которой определим искомые параметры.

Е В(х])б] _ " В(Т)1

^1 + в(х])- Р- б] Е Л] +в- В(Т]

в'Е+ТА-в-Е-

= о,

В1(Г)І

1 + Э(х1)'в' а] г ]=1 л! + в' В(т)]

= о,

N г,

N г,

где лі = ЕЕРУді+к , В(Т)] = ЕЕ+к Э(х1)'б1;

/'=1 к=1

N г.

/=1 к=1

В1

I=1 к=1

Напомним, что величины А, В, В1у- рассчитываются при условии, что д,+к=д/+^.

Совместная доверительная для двух параметров область имеет вид эллипса, точные параметры которого можно оценить только в определенных случаях. На практике обычно используются асимптотические свойства функции правдоподобия (случай больших выборок), которые сводятся к нормальному распределению многомерной функции. Как правило, такие приближения на практике оказываются достаточно точными [3].

В этом случае, если число неизвестных параметров в1, в2,..., вр больше одного, совместное выборочное распределение оценки максимума правдоподобия асимптотически нормально, с математическим ожиданием в1, в2,..., вр и ковариационной матрицей А'1 [3], где (г,в)-ый эле-

мент матрицы Л приблизительно равен

д2іп

двг д6*

, в, г=1,2, ..., р.

В двухпараметрическом случае ковариационную матрицу оценки максимума правдоподобия можно записать в виде:

,2

р - и - и„

Р ' °1 ' О2

р '

_2

'2

где и,2 - выборочные дисперсии оценок 01,02 , а р - выборочный коэффициент корреля-

ции. Тогда приближенная ковариационная матрица примет вид (-1 знак обратной матрицы):

-1—1

д21п( 1/к ) д21п( 1/к ) дв? дв1дв2

д21п

дв1дв2 д#2

Элементы матрицы (9) равны:

>2 1п(1к) т В2 (Т)1

д2 іп

дв\

2

= Е

_Е

Б2 (х^'б2

£

д2ln(lik) Е S'(Xj)-di —в2 у S2(xj)-d2 +

dT22 P у1 + в- S( Xj) - dj P у (1 + в- S(Xj)-dj)2

p т_в2(т)^_ + Е B12(T) і

P fa A j + в- B

mиду = Е * j' j —p у

дв,дт -^1 + в- B(T )j  dj P'j=1 (1 + в- B(t)jdjr в у B(T)j • B1(T)j у B1(T)j

+ в - у / Л . О/T » »2 у

+

£ (Л] + В(Т)ІГ £ л1 + в- В(Т)]

N г/

Где В2(Т)] = ЕЕ РУд/+к'&'(хі)-б,.

/ =1 к=1

Приближенная совместная доверительная область для параметров ви Т, представляющая собой эллипс, записывается в виде [3]:

Ов Ов ' ОТ ОТ

где коэффициент у определяет границы доверительной области. Величины в,Т являются

оценками параметров, полученных из решения системы уравнений (7). Значение у определяется из решения уравнения:

1 _ в~г х 2 = £.

Для 95 % доверительного интервала £=0,95, значение ^=5,99.

Таким образом, все значения в Т, для которых левая часть уравнения (13) будет меньше правой, будут лежать внутри доверительной совместной области.

Для численных оценок использована логистическая функция вида:

Со

1 + С1 в ~

S

где Со=1, С1=6,2хЮЗ, Сг=8,7.

Результаты оценки латентного периода

Численные расчеты по изложенному подходу выполнены с использованием математического пакета MathCad 14 (фирма MathSoft Engineering & Education).

Функция правдоподобия (6) может иметь несколько максимумов. Для определения глобального максимума было произведено сканирование функции правдоподобия в интервалах

изменения величины в от 0-10 на 1 Гр с шагом 0,5 и величины Т от 0 до 20 лет с шагом 1 год. Таблица сканирования имела вид (рис. 1).

_________________________* Т

Максимум функции правдоподобия

Рис. 1. Сканирование области определения функции правдоподобия.

По найденной области глобального максимума функции правдоподобия (значения ERR на 1 Гр в интервале Q-1 и латентного периода в интервале 5-6 лет) производилось уточнение значений параметров с использованием системы уравнений (7).

ERR

Решение системы (7) равно в =-----------=Q,92 (Q,28; 1,65 95 % ДИ), Т=4,7 (1,2; 9,4

Sv

95% ДИ), то есть максимальное значение риска (максимум радиационного эффекта) наблюдается, примерно, через 5 лет после облучения.

Обсуждение результатов

Проведена оценка латентного периода индукции радиогенных солидных раков по данным о ликвидаторах последствий аварии на ЧАЭС, жителей России. Глобальный максимум функции правдоподобия находится вблизи значения латентного периода 5 лет. Полученный результат в основном находится в противоречии с имеющимися представлениями о рассматриваемой величине, принятой в мировой практике радиационной защиты. Доверительные интервалы для латентного периода достаточно широки. С другой стороны, информация, использованная в анализе представительна (число человеко-лет наблюдения около миллиона) и 2652 случая заболеваний.

Анализ функции правдоподобия показал, что эта функция достаточно гладкая в интервале значений Т=5-15 лет и имеет несколько локальных максимумов в этом интервале (решение второго уравнения системы (7)). Данный результат можно объяснить эффектом гетерогенности популяции по радиочувствительности.

Коэффициент корреляции между радиационным риском и латентным периодом отрицателен (латентный период увеличивается при уменьшении радиационного риска, но статистически не значим).

Выводы

1. Сделана оценка латентного периода индукции радиогенных раков. Значение минимального латентного периоды составило 4,7 лет (1,2; 9,4 95 % ДИ) при значении избыточного относительного риска при дозе 1 Зв 0,92 (0,28; 1,65 95 % ДИ).

2. Функция правдоподобия имеет несколько локальных максимумов в интервале значений латентного периода от 5 до 15 лет, что может быть обусловлено гетерогенностью когорты по радиочувствительности.

3. Значение латентного периода отличается от величины минимального латентного периода 10 лет, принятого в мировой практике радиационной эпидемиологии. Ввиду важности данной величины для разработки норм радиационной защиты требуются дальнейшие исследования в этой области, например, с привлечением данных наблюдения за работниками атомной промышленности.

Литература

1. Breslow N.E., Day N.E. Statistical methods in cancer research. IARC scientific publication No. 82, V. 1, 2. 1987. P. 91-94.

2. Cox D.R., Hincley D.V. Theoretical statistics. London: Chapman & Hall, 1974.

3. Handbook of applicable mathematics /Chief Editor W. Lederman, Vol. VI: Statistics part A. John Wiley& Sons

Ltd., 1984.

4. Heidenreich W.F., Kenigsberg Y., Jacob P. et al. Time trends of thyroid cancer incidence in Belarus after Chernobyl accident //Radiat. Res. 1999. V. 151. P. 617-625.

5. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Solid cancer incidence among the Chernobyl emergency workers residing in Russia: estimation of radiation risks //Radiat. Environ. Biophys. 2004. V. 43. P. 35-42.

6. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Mortality among the Chernobyl emergency workers: estimation of radiation risks (preliminary analysis) //Health Physics. 2001. V. 85. N 5. P. 514-521.

7. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence

among children and adolescents in the Bryansk oblast of Russia after the Chernobyl accident (1991-2001 fol-

low-up period) //Radiat. Environ. Biophys. 2006. V. 45, N 1. P. 9-16.

8. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I. et al. Thyroid cancer among "liquidators” of the Chernobyl accident //The British Journal of Radiology. 1997. V. 70. P. 937-941.

9. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I. et al. Leukaemia and thyroid cancer in emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiations risks (1986-1995) //Radiat. Environ. Biophys. 1997. V. 36. P. 9-16.

10. Kasakov V.S., Demidchik E.P., Astakhova L.N. Thyroid cancer after Chernobyl //Nature. 1992. V. 359. P. 20.

11. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S. et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998 //Radiat. Res. 2007. V. 168. P. 1-64.

12. Report of the NCI-CDC working group to revise the 1985 NIH Radioepidemiological Tables. National Cancer Institute, National Institute of Health. NIH publication No. 03-5387. 2003. P. 9.

Latent period in induction of radiogenic solid tumors in the cohort of emergency workers

Gorsky A.I., Kashcheev V.V., Tumanov K.A.

Federal Institution - Medical Radiological Research Center of RAMS, Obninsk

The paper presents results of estimating the latent period of induction of radiogenic solid cancers among Chernobyl emergency workers (males) living in six central regions of Russia. The analysis is based on using medical and dosimetry data gathered by the National Radiation Epidemiological Registry (NRER) over the time period from 1986 to 2005. The cohort size is 59706 persons. These are emergency workers who stayed in the exposure zone in 1986-1987. There were 2562 cases of solid tumors detected during the follow-up time in this cohort. The mean radiation dose is 0.13 Gy.

The radiation risk and latent period were estimated using the method of maximum likelihood. The excess relative risk per unit dose was found to be 0.92 (0.28; 1.65 95 % CI) and the minimum latent period of induction of solid tumors is 4.7 years (1.2; 9.4 95 % CI).

Key words: emergency workers, latent period, solid tumors, radiation risk.