ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С АДГЕЗИОННЫМ СЛОЕМ, СПОСОБ СИЛИКОНИЗАЦИИ СЛОЯ ОСНОВЫ СИСТЕМЫ И ПРИМЕНЕНИЕ СЛОЯ ОСНОВЫ
TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM WITH ADHESION LAYER, METHOD OF SYSTEM SUBSTRATE SILICONISATION AND APPLICATION OF SUBSTRATE

Изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, содержащей слой основы, находящийся в контакте со слоем основы полимерный слой, содержащий силиконовые клеящие вещества (адгезив), и состоящий в контакте с полимерным слоем отслаиваемый защитный слой, к способу получения силиконизированного слоя основы системы и к применению слоя основы.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) или содержащий биологически активное вещество пластырь, между прочим, является учрежденной формой лекарственного средства. Несмотря на это, одной из связанных с этой лекарственной формой проблем до сих пор является не удовлетворительная отслаиваемость. Одна из этих проблем относится к так называемым матричным системам или к системам, имеющим структуру, в которой использованы матричные системы. Такая матричная система или матричная Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) в простейшем случае состоит из слоя основы, содержащего биологически активное вещество, предпочтительно, самоклеящегося матричного слоя и удаляемого при употреблении защитного слоя. При нанесении ТТС после некоторого времени часто наблюдается образование более или менее сильных темных краев (окантовки) на коже вокруг пластыря, или при удалении ТТС на коже остаются остатки клеящего вещества (адгезива). Особенно заметно этот феномен наблюдается при многодневном использования пригодных ТТС. Причиной обоих феноменов является недостаточное закрепление матрицы пластыря на стороне слоя основы системы. В следствие такого недостаточного закрепления и движения тела в месте нанесения клеящее вещество выступает по краям системы, и выступившее клеящее вещество может соприкасаться с одеждой. Остающиеся при контакте с одеждой волокна материала закрепляются на выступившем клеящем веществе и придают ему в большинстве случаев темный внешний вид. После удаления ТТС выступившее клеящее вещество опять остается на коже в виде темных отметин. Если закрепление на слое основы является особенно плохим, то матрица также может поверхностно отслоиться от слоя основы и остаться на поверхности кожи. Особенно подвержены такому феномену клеящие вещества на основе силиконов. Это происходит от того, что силиконовые клеящие вещества очень аполярны и поэтому относительно плохо закрепляются на более или менее полярных поверхностях состоящего в большинстве случаев из полиэтилентерефталата (ПЭТ) слоя основы. К тому же силиконовые клеящие вещества обладают лишь незначительной когезией и поэтому имеют особенно сильно выраженную тенденцию к выходу из системы. Поэтому силиконовые клеящие вещества ведут себя как вязкие жидкости и, следовательно, распределение их по более большим поверхностям также характеризуется как «холодный поток».
Поэтому задачей настоящего изобретения является улучшение прочности соединения слоя основы в трансдермальной терапевтической системе с содержащим биологически активные вещества полимерным слоем, включающим, по меньшей мере, одно силиконовое клеящее вещество (адгезив), и в значительной степени предотвращение выхода силиконового клеящего вещества (адгезива) из системы.
Согласно изобретению эта задача решается первоначально описанной трансдермальной терапевтической системой за счет того, что контактная сторона слоя основы снабжена адгезионным слоем, полученным силиконизацией.
Адгезионный слой согласно воплощению изобретения является органо-полисилоксановым слоем. В особенности адгезионный слой содержит органополисилоксаны с винильными группами и органополисилоксаны с группами Si-H.
Предпочтительно, слой основы представляет собой пленку из полимерного материала, выбранного из группы, включающей полиэфир, особенно полиэтилентерефталат, полипропилен, полиэтилен, поли-уретан, EVA-слои (слои слои из сополимера этилена и винилацетата) в комбинации с полиэфиром, поливинилиденхлорид, полиарамид и сополимеры этилена и (мет)акрилата.
Другие формы воплощения изобретения образуются из признаков пунктов формулы от 5 до 9.
Согласно настоящему изобретению способ получения слоя основы, который используют в трансдермальной терапевтической системе, характеризуется тем, что приводимую в контакт со снабженным микрорезервуарами полимерным слоем поверхность слоя основы подвергают силиконизации. Это, предпочтительно, осуществляют таким образом, что смешивают органополисилоксаны с винильными группами и органополисилоксаны с функциональными группами Si-H и этой смесью покрывают поверхность слоя основы в присутствии катализатора. Затем покрытую поверхность слоя основы термообрабатывают до образования органополисилоксанового слоя, прочно закрепленного на слое основы. В качестве катализатора используют, например, платиновый катализатор. Термообработку осуществляют в термопечах или в поточных термотуннелях. При этом температура составляет от около 80 до 100°С, но может также быть ниже 80°С.
Каждая самоклеющаяся система, если только она является трансдермальной терапевтической системой, не содержащим биологически активное вещество пластырем, этикеткой или клейкой лентой, перед использованием должна быть защищена отслаивающимся защитным слоем. Защитный слой может состоять из различных материалов, таких, например, как полиэтилентерефталат (РЭТ), полиэтилен или полипропилен, и подвергается специальной обработке со стороны, приходящей в контакт с клеящим веществом, для придания ему способности как можно более легкого отслаивания от слоя клеящего вещества. Для использования в комбинации с клеящими веществами, не основанными на силиконах, эта поверхностная обработка состоит в большинстве случаев из так называемой силиконизации. При такой силиконизиции подлежащую обработке пленку покрывают, например, смесью органополисилоксанов с винильными группами и органополисилоксанов с функциональными группами SiH в присутствии платинового катализатора, причем при термообработке на субстрате образуется прочно закрепленный органополисилоксановый слой. В то время как клеящие вещества, не основанные на силиконах, такие как, например, полиакрилатные адгезивы, чрезвычайно плохо связываются с обработанными таким образом поверхностями, силиконовые клеящие вещества закрепляются на обработанных таким образом поверхностях необычайно хорошо. В опытах по нанесению обнаружилось, что пластырь, не содержащий биологически активного вещества, на основе силиконовых клеящих веществ и обработанного таким образом заднего слоя оставляет на коже после его удаления значительно меньше остатков клеящего вещества, а тенденция к образованию «черных краев» вокруг пластыря значительно снижается.
У ТТС на основе силиконовых клеящих веществ скорость проникновения биологически активного вещества через кожу повышается при внешнем применении нагрева на апплицированных ТТС. Такие системы подробно описаны, например, в заявках на патент США № US 6488959 A1 и US 6261595 A1. При температуре, которая при этом может повышаться до около 45°С, тенденция силиконового клеящего вещества к распределению холодным потоком (kalten Fluβ) значительно усиливается. При таких условиях необходимо считаться с повышенным образованием темных краев (окантовки) вокруг пластыря и остатками твердых клеящих веществ на коже после удаления пластыря. В таких системах силиконизация слоя основы представляет собой большое преимущество, так как несмотря на тепловое воздействие распространение клеящего вещества значительно снижается.
Особенно важной оказалась также силиконизация слоя основы в связи с так называемыми микрорезервуарными системами на основе силиконовых клеящих веществ и амбифильных растворителей для биологически активного вещества. Такие микрорезервуарные системы подробно описаны в европейском патенте ЕР 1191927 В1. При получении таких систем биологически активное вещество растворяют в амбифильном растворителе, таком, например, как дипропиленгликоль или 1,3-бутандиол, и этот раствор диспергируют в растворе клеящего вещества. Непосредственно после этого дисперсию наносят на защитный слой полученной в последующем ТТС, удаляют растворитель для клеящего вещества и высушенную пленку ламинируют с слоем основы. Теперь обнаружилось, что не силиконизированный слой основы на такой пленке практически не закрепляется. Причиной этого является образование очень тонкой пленки из амбифильного растворителя на поверхности высушенной пленки, содержащей биологически активное вещество. При этом изменение способа получения, например, нанесение покрытия непосредственно на задний слой, не улучшает закрепления высушенной пленки. Однако силиконизированный слой основы независимо от химической природы самой пленки непосредственно после контакта со слоем, содержащим микрорезервуары, дает очень хорошую прочность закрепления. Улучшенная прочность соединения может быть достигнута также даже при использовании для слоя основы систем менее инертных материалов, таких, например, как сополимеры этилена и винилацетата. Однако такие материалы имеют тот недостаток, что помимо растворителя они поглощают также биологически активное вещество. Поэтому, как описано выше, микрорезервуарные системы являются наилучшими для реализации при использовании силиконизированных слоев основы из полиэфира или подобных инертных материалов.
На единственном чертеже показана трансдермальная терапевтическая система 5, включающая слой основы 1, адгезионный слой 4, прочно закрепленный на слое основы полимерный слой 2 и отделяемый защитный слой 3. Адгезионный слой 4 является органополисилоксановым слоем, содержащим органополисилоксаны с винильными группами и органополисилоксаны с функциональными группами Si-H. Слой основы 1 состоит из пленки полимерного материала. Пригодными полимерными материалами являются полиэфир, особенно полиэтилентерефталат, полипропилен, полиэтилен, полиуретан, EVA-слои из сополимера этилена и винилацетата в комбинации с полиэфиром, поливинилиденхлорид (ПВДХ), полиарамиды, сополимеры этилена и (мет)акрилата. Другими пригодными материалами являются этиленцеллюлоза, ацетат целлюлозы, целлофан, бумага, металлополимерный комбинированный материал, сополимеры этилена и винилацетата.
Силиконовые клеящие вещества в полимерном слое 2 выбирают, например, из группы полисилоксанов и смесей полисилоксанов.
В полимерном слое 2 находятся микрорезервуары, содержащие, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, которое растворяют в амбифильном растворителе. В качестве амбифильных растворителей пригодны 1,3-бутандиол, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, дипропиленгликоль, пропиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, три- и диэтиленгликолевый эфир карбоновой кислоты, полиоксиэтилированные жирные спирты с 6-18 атомами углерода.
Защитный слой 3 выступает на обеих сторонах полимерного слоя 2, в результате чего он является осязаемым и отделяемым без каких-либо проблем.
Использование силиконизированного слоя основы никак не влияет на получение микрорезервуарных систем. Даже и у коммерческих ТТС можно заменить чисто технически без всяких проблем не силиконизированный слой основы на силиконизированный слой основы. Свойства ТТС в отношении биологически активного вещества при такой замене остаются неизменными, так как нанесенный силиконовый слой толщиной менее 10 мкм практически не поглощает биологически активное вещество.
Резюмируя, можно сказать, что благодаря применению силиконизированных слоев основ переносные свойства ТТС на основе силиконовых клеящих веществ (адгезивов) значительно улучшаются, а изготовление специальных систем, таких, например, как микрорезервуарные системы на основе силиконовых клеящих веществ (адгезивов) и амбифильных растворителей являются технически осуществимы.