Клинический случай адренокортикального рака при синдроме Беквита-Видемана

Клиническая практика

Клинический случай адренокортикального рака при синдроме Беквита-Видемана

Кузнецов Н.С.1, Латкина Н.В.1, Калинченко Н.Ю.1,

Селиванова Л.С.1, Райхман А.О.2

1 ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Министерства здравоохранения России

2 ГБОУ ВПО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова ” Министерства здравоохранения России

Кузнецов Н.С. - доктор мед. наук, профессор, зав. отделением ФГБУ ЭНЦ; Латкина Н.В. - канд. мед. наук, врач-хирург ФГБУ ЭНЦ; Калинченко Наталья Юрьевна - канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник института детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ; Селиванова Лилия Сергеевна - научный сотрудник лаборатории патоморфологии ФГБУ ЭНЦ; Райхман Алина Олеговна - клинический ординатор кафедры эндокринологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Синдром Беквита-Видемана - это генетически обусловленное нарушение роста и развития с высоким риском канцерогенеза в детском возрасте. При синдроме Беквита-Видемана часто отмечают макроглоссию, грыжи передней брюшной стенки и макросомию. Первые восемь лет жизни особенно опасны в отношении развития неоплазии. Тем не менее данное клиническое наблюдение демонстрирует возможность поздней манифестации адренокортикального рака у пациентки с синдромом Беквита-Видемана.

Ключевые слова: синдром Беквита-Видемана, опухоли надпочечников, адренокортикальный рак, гиперандрогения.

A Late Onset of Adrenocortical Cancer Assosiated with Beckwith-Wiedemann Syndrome

Kuznetsov N.S.1, Latkina N.V.1, Kalinchenko N.Yu.1,

Selivanova L.S.1, Raykhman A.O.2

1 Federal Research Centre of Endocrinology, Moscow 21.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) is a genetic overgrowth disorder involving a predisposition to tumor development. The common features of Beckwith-Wiedemann syndrome include omphalocele, macroglos-sia and macrosomia. The increased risk for neoplasia is concentrated in the first eight years of life. However, this case presents a late onset of adrenocortical cancer assosiated with Beckwith-Wiedemann syndrome. Key words: Beckwith-Wiedemann syndrome, hemihyperplasia, adrenal tumors, adrenal cortical cancer, hyperandrogenia.

Введение

Синдром Беквита-Видемана (СБВ) - это генетическое заболевание, сопровождающееся нарушением роста и развития, а также предрасполагающее к возникновению опухолей. Клинически СБВ - гетерогенное заболевание, нередко с отсутствием характерных фенотипических признаков. Впервые СБВ был

описан двумя независимыми исследователями: в 1963 г. Беквит описал три посмертных случая с макроглоссией, омфалоцеле, цито-мегалией коры надпочечников, дисплазией мозгового вещества почек и висцеромегали-ей, а в 1964 г. Видеман сообщил еще о трех случаях с подобными симптомами, а также дефектами диафрагмы и гипогликемией.

Райхман Алина Олеговна - toda_mi_alma@inbox.ru

Эпидемиология

СБВ - это панэтническое заболевание, встречаемость которого составляет 1 на 13 700 населения без значимых гендерных отличий. В 85% случаев встречается спорадический вариант СБВ и только в 15% - семейный вариант.

Генетика и патогенез

В основе СБВ лежит дизрегуляция генов, которые наследуются путем импринтинга. Различные генетические и эпигенетические изменения в регуляции этих генов могут быть выявлены при СБВ. Среди генетических нарушений определяются дупликации, транслокации, инверсии, микроделеции, микродупликации генов (ЮР2 и CDKN1C) и кластеров импринтируемых генов хромосомы 11 р1 5.5 (^2, Н19, CDKN1C, ^N01, ^N01011). Для эпигенетических нарушений отмечены изменения метилирования ДНК импринговых центров (1С1 и 1С2) и однородительская дисомия. Молекулярные повреждения хромосомы 11 р 15.5 выявляют в 80% случаев СБВ.

Клиника

Отличительными признаками СБВ являются макроглоссия (97-100%), дефекты передней брюшной стенки (омфалоцеле/пу-почная грыжа/диастаз прямых мышц живота (77-80%)) и макросомия (68%). Описан широкий круг симптомов, ассоцированных с СБВ:

• гемигиперплазия;

• линейная складка на передней поверхности мочки уха/спиралевидные ямочки на задней поверхности ушной раковины, характерные черты лица: гипоплазия средней части лица, инфраорбитальная складка;

• висцеромегалия с вовлечением одного или нескольких органов (печень, почки, селезенка, поджелудочная железа, надпочечники);

• структурные аномалии почек;

• эмбриональные опухоли в детском возрасте (опухоль Вильмса, гепатобластома, нейробластома, адренокортикальный рак (АКР), рабдомиосаркома);

• неонатальная гипогликемия.

Диагностика

В настоящее время единого консенсуса по диагностике СБВ не принято. Тем не менее сочетание нескольких характерных признаков используется для установления диагноза СБВ. Фенотип СБВ очень вариабелен и может быть клинически представлен только двумя признаками. Приблизительно в 15% случаев СБВ имеет семейный характер, поэтому следует обратить внимание на семейный анамнез, включая наличие клинических признаков заболевания у родителей в детстве, поскольку последние могут со временем нормализоваться. Также важно собрать информацию о характере течения беременности и родов (преждевременные роды, полиги-драмнион, мезенхимальная дисплазия плаценты). Пренатальная диагностика включает в себя:

• генетическое консультирование (молекулярно-генетическое тестирование (Methyl -ation-sensitive multiplex ligation probe analysis -MS-MLPA), кариотипирование, сиквэнс ДНК);

• исследование образца ворсины хориона, амниоцентез по показаниям;

• пренатальный скрининг (исследование материнского альфа-фетопротеина, оценка ростовых параметров по данным УЗИ плода (при сроке гестации более 24 нед)).

В мировой практике предложен протокол наблюдения за пациентами с СБВ. Данный протокол рассматривает необходимость наблюдения пациентов с СБВ до 8-летнего возраста с регулярным проведением УЗИ брюшной полости, рентгенографии органов грудной клетки и исследованием альфа-фе-топротеина.

Клинический пример

Пациентка 17 лет поступила в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на отсутствие менструаций, избыточный рост волос, участки депигментации кожи, повышение артериального давления (АД), боли в области спины.

Из анамнеза известно: с рождения отмечалось увеличение в объеме и длине правой верхней и нижней поверхности, увеличение правой половины живота, при рождении выявлена пупочная грыжа. При исследовании кариотип - 46ХХ. Наблюдалась с диагнозом “врожденная гемиги-

Рис. 1. Пациентка.

Рис. 2. Ноги пациентки.

пертрофия (частичный парциальный гигантизм) справа”. В 14 лет появились жалобы на аменорею, гирсутизм, маскулинное телосложение, огрубение голоса. При обследовании по месту жительства диагностировано: “Гемигигантизм. Врожденный лимфостаз. Синдром неправиль-

ного пубертата. Аномалия почки справа - удвоение”. При исследовании гормонов крови отклонений не выявлено. По данным УЗИ малого таза -гипоплазия матки, УЗИ почек и надпочечников -удвоенная почка справа. С 15-летнего возраста появились участки депигментации кожи в области правого предплечья, шеи, правой голени, поясничной области. В 2013 г. появились жалобы на непостоянные боли в области спины, эпизоды повышенного давления. По результатам суточного мониторинга АД - среднее систолическое АД повышенное, диастолическое АД в пределах нормы. При дообследовании по результатам УЗИ почек выявлено объемное образование правого надпочечника, гепатомегалия, увеличение внутри-брюшных лимфоузлов. По данным гормонального профиля отмечено увеличение уровня 17-ОКС (более 60 нмоль/л), тестостерона (14,7 нмоль/л), ДГАЭ-С (более 27,1 мкмоль/л). При СКТ органов брюшной полости с контрастированием от 28.10.2013: образование правого и левого надпочечников. Лимфаденопатия брюшной полости, забрюшинного пространства, паховой области. По данным СКТ головного мозга от 28.10.2013: признаков объемного образования, участков патологического накопления контраста не выявлено. Пациентка направлена в ФГБУ ЭНЦ для обследования и лечения.

Объективный статус: рост 159 см, масса тела 65,7 кг, ИМТ 25,9 кг/м2 (рис. 1).

Кожные покровы: участки депигментации неправильной формы в области шеи, правого предплечья, поясничной области, правой голени. На боковой поверхности туловища справа участок гиперпигментации. Гирсутизм, рост остевых волос по белой линии живота, в области грудины, подбородочной области, верхней губы, бакенбардов. По шкале Ферримана-Голлвея 18-20 баллов.

ПЖК развита умеренно, распределена неравномерно, с избыточным развитием в области передней брюшной стенки.

Костно-мышечная система: грудо-пояснич-ный сколиоз. Кососкрученный таз. Укорочение левой нижней конечности на 6 см. Разница по окружности на 8-12 см на разных уровнях (рис. 2).

Органы пищеварения: живот мягкий, неправильной формы, безболезненный при пальпации. Печень увеличена по СКЛ на 3 см.

Половые органы: гипертрофия правой половой губы, половое развитие по Таннер 3, первичная аменорея.

Рис. 3. МСКТ органов брюшной полости, поперечный срез.

Рис. 4. МСКТ органов брюшной полости, продольный срез.

Молочные железы: выделений из сосков нет, железистая ткань отсутствует.

Лабораторно-инструментальное обследова -ние: при исследовании гормонов крови (от 03.04.2014): альдостерон - 1632 пмоль/л (до 756), тестостерон - 49,1 нмоль/л (до 2,7), ДГЭА-С -27,19 мкмоль/л (до 7,6), РАП - 4,4 нг/мл/час, кортизол (утро) - 671,9 нмоль/л (до 626), ЛГ -менее 0,216 Ед/л, ФСГ - менее 0,66 Ед/л.

Кортизол суточной мочи (06.04.2014): 333 нмоль/сут (до 413).

Ночной подавляющий тест с 1 мг дексамета-зона (08.04.2014): 103 нмоль/л (менее 50).

МСКТ органов брюшной полости и забрю-шинного пространства (рис. 3, 4): образования надпочечников имеют солидную структуру, плотностью 48 Ни и участки микрообызвествлений, размеры: 7,8 х 8,3 х 8,5 см (в правом надпочечнике) и 1,55 х 1,7 х 1,7 см (в левом надпочечнике).

На основании гемигиперплазии, анамнеза заболевания (пупочная грыжа в периоде ново-рожденности), выявленных объемных образований надпочечников был заподозрен синдром Бек-вита-Видемана. Проведено молекулярно-генетическое исследование: выявлено нарушение метилирования в гене KvLQT (ЫТ1) 11р15 хромосомы.

Учитывая наличие гормонально активных образований надпочечников с высоким злокачественным потенциалом, а также высокую вероятность наличия опухоль-ассоциированного синдрома Беквита-Видемана, выполнено плановое оперативное лечение в два этапа: 05.05.2014 -лапароскопическая левосторонняя адреналэкто-

мия с опухолью, 15.05.2014 - лапароскопическая правосторонняя адреналэктомия с опухолью.

При исследовании макропрепарата: образование справа диаметром 11 см (рис. 5), в тонкой капсуле, на разрезе представлено множественными сливающимися мелкими узлами неправильной формы пестрого вида за счет чередования коричневых, багровых и темно-коричневых участков.

Левый надпочечник (рис. 6) в окружающей жировой клетчтатке общими размерами 7 х 3 х 2 см, с рассеченным округлым образованием, желтооранжевого цвета, до 1,5 см в диаметре.

Гистологическое заключение: правый надпочечник (рис. 7) - опухоль коры надпочечника солидного типа строения, построенная из клеток с эозинофильной цитоплазмой, с инвазией в капсулу, сосуды капсулы, митотическая активность -более 15 митозов на 20 полей зрения. По Weiss (системе для оценки адренокортикальных опухолей надпочечника в соответствии с международной гистологической классификацией опухолей надпочечника (ВОЗ 2004)) для детского возраста: размер опухоли 11 см - 1 балл, инвазия в капсулу - 1 балл, инвазия в сосуды - 1 балл, митотическая активность - 1 балл.

Заключение: адренокортикальная карцинома правого надпочечника (так как 4 балла по Weiss свидетельствуют о злокачественной природе опухоли).

Левый надпочечник (рис. 8) - опухоль коры надпочечника аналогичного строения (построена преимущественно из светлых клеток, клетки с эо-

Рис. 5. Опухоль правого надпочечника.

Рис. 6. Левый надпочечник с опухолью.

Рис. 7. Гистологическое строение опухоли правого надпочечника. Окраска гематоксилином и эозином. х200.

Рис. 8. Гистологическое строение опухоли левого надпочечника. Окраска гематоксилином и эозином. х200

Рис. 9. Иммуногистохимическая реакция с антителом против Ю67 (позитивное окрашивание ядер указано стелками) правого надпочечника.

Рис. 10. Иммуногистохимическая реакция с антителом против Ю67 (позитивное окрашивание ядер указано стрелкой)левого надпочечника.

зинофильной цитоплазмой составляют около 25% объема опухоли), также отмечается гиперплазия мозгового слоя. Митотическая активность минимальная (1 митоз на 20 полей зрения), инвазия в капсулу, в сосуды отсутствует.

Иммуногистохимическое исследование: опухоль правого надпочечника - К167 1% (рис. 9), опухоль левого надпочечника - К167 0,5% (рис. 10).

В послеоперационном периоде состояние пациентки удовлетворительное. Назначена заместительная терапия кортефом в дозе 30 мг/сут, кортинефф 0,05 мг/сут. На этом фоне явлений надпочечниковой недостаточности не отмечено. При дальнейшем наблюдении отмечена нормализация гормонального профиля: тестостерон <0,170 нмоль/л, ДГЭА-С - 0,56 мкмоль/л.

Заключение

Синдром Беквита-Видемана - крайне редко встречающееся заболевание, выживаемость при котором в старших возрастных группах определяется своевременной диагностикой опухолей. В приведенном клиническом случае обращают на себя внимание нехарактерно поздняя манифестация опухоли и ее характер. Развитие АКР при СБВ описано в единичных статьях у детей раннего возраста. Также важно отметить билатеральный характер опухолей надпочечников. Несмотря на подтвержденный гистологически рак коры надпочечников справа, слева с учетом всех критериев данные свидельтствуют за доброкачественный процесс (аденома правого надпочечника). Крайне интересной является гипотеза о том, что в данном случае аденома левого надпочечника может быть промежуточной стадией в эволюции АКР С учетом генетической основы СБВ можно полагать, что при дальнейшем наблюдении аденома приобретет черты злокачественности.

Важной проблемой также является значение результатов иммуногистохимического исследования. Известно, что единственным подтвержденным прогностическим критерием при АКР является показатель К167. В случае К167 более 10% вероятность рецидива при R0-резекции очень высока и диктует необходимость проведения адъювантного лечения. Однако в полученных образцах обе

опухоли имеют крайне низкое значение -справа Ki67 1%, слева - 0,5%. Полученные данные неубедительны в отношении отдаленного прогноза заболевания и требуют уточнения. В данном случае рекомендовано динамическое наблюдение (УЗИ органов бршной полости каждые 3 мес, наблюдение онколога). Весьма полезным может быть проведение динамического стероидного профиля мочи (изучение дериватов стероидов, определяемых только в случае персис-тенции или рецидива АКР), однако данное исследование в РФ крайне ограничено.

Уникальность данного клинического случая определяется также нехарактерно поздней манифестацией опухолевого роста, что важно учесть в протоколе наблюдения пациентов с СБВ. Действительно, наиболее высокий риск развития неоплазии ассоциирован с возрастом до 4 лет, умеренный - до 8 лет и становится низким к 14 годам. Данное наблюдение ставит под сомнение принятый регламент ведения пациентов с СБВ.

Список литературы

1. Wiedemann HR. Familial malformation complex with umbilical hernia and macroglossia - a “new syndrome”? J Genet Hum. 1964;13:223-232.

2. Weksberg R, Shuman C, Bruce Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet. 2010;18(1): 8-14.

3. Мельниченко ГА, Петеркова ВА, Тюльпаков АН, Максимова НВ. Эпонимические синдромы в эндокринологии. М., 2013.

4. Cooper WN, Luharia A, Evans GA et al. Molecular subtypes and phenotypic expression of Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet. 2005;13:1025.

5. Reish O, Lerer I, Amiel A et al. Wiedemann-Beckwith syndrome: further prenatal characterization of the condition. Am J Med Genet. 2002;107(3):209-213.

6. Halliday J, Oke K, Breheny S et al. Beckwith-Wiedemann syndrome and IVF: a case-control study. Am J Hum Genet. 2004;75(3):526-528.

7. Hertel NT, Carlsen N, Kerndrup G et al. Late relapse of adrenocortical carcinoma in Beckwith-Wiedemann syndrome. Clinical, endocrinological and genetic aspects. Acta Paediatr. 2003;92(4):439-443.

8. Sbragia-Neto L, Melo-Filho AA, Guerra-Junior G et al. Beckwith-Wiedemann syndrome and virilizing cortical adrenal tumor in a child. J Pediatr Surg. 2000;35(8):1269-1271.

9. DeBaun MR. Screening Protocol for Beckwith-Wiedemann Syndrome. Beckwith-Wiedemann Children’s foundation.

Подписка

на научно-практическиижурнал

“КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ”

на 2015 год

Подписные индексы и стоимость подписки в каталоге Роспечати на полгода (два номера) - 240 рублеИ (индекс 80261).

на научно-практический журнал

“ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ”

на 2015 год

Выходит 4 раза в год

Подписные индексы и стоимость подписки в каталоге Роспечати на полгода (два номера) - 240 рублеИ (индекс 83601).

Кроме того, подписку на год, на любое полугодие или на 1 мес можно оформить непосредственно в Издательском доме Видар-М, а также на нашем сайте (http://www.vidar.ru).

Контакты

по вопросам подписки и приобретения

Тел./факс: (495) 589-86-60, 768-04-34, 912-76-70; e-mail: info@vidar.ru Почтовый адрес: 109028 Москва, а/я 16, Издательский дом Видар-М. Для посетителей: Москва, ул. ^вни^ав^ого, д.25 Часы работы: с 10 до 18, кроме выходных и праздничных дней.

http://www.vidar.ru