СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНАЛКИЛНИТРАТОВ
HALOGEN ALKYL NITRATE SYNTHESIS METHOD

Настоящее изобретение относится к способу получения галогеналкилнитратов, в частности 4-бромбутилнитрата, и к содержащим его стабильным растворам.
4-Бромбутилнитрат является термически нестабильной маслянистой жидкостью, которая используется для получения нитрооксиалкиловых эфиров фармакологически активных карбоновых кислот (WO 04/020384, WO 04/020385). 4-Бромбутилнитрат, не растворенный в растворителях, добавляют к раствору/суспензии фармакологически активных карбоновых кислот, таких как напроксен, феруловая кислота и т.д. 4-Бромбутилнитрат получают нитрованием сульфонитрующей смесью 4-бром-1-гидроксибутана (Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, с.1040). Реакцию осуществляют путем добавления 4-бром-1-гидроксибутана к сырой сульфонитрующей смеси в отсутствие растворителей или разбавителей. Реакция ограничена лабораторным масштабом, поскольку способ является потенциально взрывоопасным вследствие внезапного повышения температуры и выработки газов.
Конечный продукт, 4-бромбутилнитрат, очищают дистилляцией в вакууме. Сырой продукт является потенциально взрывоопасным и его получают и используют непосредственно после его приготовления.
Неожиданно было обнаружено, что растворы галогеноалкилнитратов, в частности, в органических растворителях являются стабильными и не являются взрывоопасными и могут быть получены термически контролируемым нитрованием, которое исключает выделение газа.
Настоящее изобретение относится к раствору, содержащему
а) соединение общей формулы (I):
где Х представляет собой атом галогена, выбранный из Cl, Br и I,
n обозначает целое число от 3 до 6, и
2
2
3
4
б) растворитель, выбранный из группы, состоящей из CHCl, CHCl, CCl, перфторгексан, перфторгептан,
отличающемуся тем, что соединение формулы (I) присутствует в концентрации не более 20 вес.%.
Указанные растворы являются стабильными и невзрывоопасными по сравнению с чистыми продуктами. Взрывчатые свойства оценивали в тесте "нагревание с ограничением" (эффект воспламенения) и тесте "падающего молота" (см. экспериментальный раздел). Чистый м-динитробензол использовали в качестве сравнительного образца. Растворы по изобретению могут храниться и транспортироваться без риска взрыва. Другим преимуществом является то, что указанные растворы могут использоваться как таковые в реакциях этерификации фармакологически активных карбоновых кислот.
Предпочтительными соединениями формулы (I), как определено выше, являются соединения, где n обозначает 4 и/или Х представляет собой Br.
2
2
3
4
2
2
Предпочтительными растворителями являются CHCl, CHCl, CCl, перфторгексан, перфторгептан. Наиболее предпочтительным является CHCl.
Предпочтительными растворами являются растворы, где соединение формулы (I), как определено выше, присутствует в концентрации от 10 вес.% до 20 вес.%.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, который включает медленное добавление соединения формулы (II):
2
2
4
2
2
где Х и n являются такими, как определено выше, к нитрующему агенту, выбранному из группы, состоящей из смеси концентрированной азотной кислоты/концентрированной серной кислоты (сульфонитрующая смесь), отдельно азотной кислоты, NaNO в трифторуксусной кислоте, солей нитрония, таких как NOBF, и к органическому растворителю, выбранному из группы, состоящей из CHCl,
3
4
CHCl, CCl, перфторгексана, перфторгептана.
Указанный способ предпочтительно относится к получению соединения формулы (I), как описано выше, где Х представляет собой Br и/или n обозначает 4.
2
2
3
4
2
2
Предпочтительными растворителями, использующимися в способе, являются CHCl, CHCl, CCl. Наиболее предпочтительным растворителем является CHCl.
Предпочтительное молярное соотношение соединение формулы (II) : азотная кислота в сульфонитрующей смеси составляет от 0.2 до 1.
Предпочтительное молярное соотношение азотная кислота : серная кислота в сульфонитрующей смеси составляет от 0.2 до 1.5.
Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре в диапазоне от -10°C до +20°C.
Калориметрическое исследование реакции нитрования с помощью калориметра RC1 показало, что реакция является полностью экзотермической.
2
2
2
4
3
Энтальпия нитрования 4-бромбутанола, осуществляемого в двухфазовой системе CHCl/HSO/HNO при 5°С, при добавлении полного количества 4-бром-1-гидроксибутана, составляет - 161.7 кДж/кг, но скорость теплового потока, как определили, зависит от дозы.
После обычной обработки раствор галогеноалкилнитрата отделяли и концентрировали в вакууме до нужной концентрации.
Выход галогеноалкилнитратов, находящихся в растворе, составляет более 80%, вплоть до 95%. Раствор продукта является достаточно чистым для использования, без дополнительной очистки, в последующем получении нитрооксиалкиловых эфиров фармакологически активных карбоновых кислот.
Пример 1
2
2
Получение раствора 4-бромбутилнитрата в CHCl
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную термометром, капельной воронкой и механической мешалкой, загружали 98% серную кислоту (275 г, 2.75 моля) и хлористый метилен (275 мл, плотность 1.325, 364.4 г). Полученную смесь охлаждали до 2°С и выдерживали при этой температуре, через 15 минут добавляли 100% азотную кислоту (173.0 г, 2.75 моля). Через 45 минут в реакционную смесь добавляли 4-бром-1-гидроксибутан (211.0 г, 1.38 моля) при 2°С.
Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, добавляли хлористый метилен (453 мл, 600.0 г) и затем выливали в холодную воду (2750 г). Водную фазу выдерживали при 5-10°С, через 10 минут добавляли в реакционную смесь. Низшую органическую фазу отделяли. Верхнюю водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (275 мл; 364.4 г). Объединенные экстракты хлористого метилена перемешивали с водой (275 мл) и значение pH смеси доводили с 0.6 до 6 добавлением 6% гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический экстракт отделяли и концентрировали в вакууме при комнатной температуре с получением 20% раствора 4-бромбутилнитрата (232.7 г, выход 85%) в хлористом метилене (930.8 г).
Пример 2
2
2
Получение раствора 4-бромбутилнитрата в CHCl (альтернативный синтез)
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную термометром, капельной воронкой и механической мешалкой, загружали 98% серную кислоту (275 г, 2.75 моля) и хлористый метилен (728 мл, плотность 1.325, 964.4 г). Полученную смесь охлаждали до 2°С и выдерживали при этой температуре, через 15 минут добавляли 100% азотную кислоту (173.0 г, 2.75 моля). Реакционная смесь становилась эмульсией, состоящей из бесцветных жидких фаз. Через 45 минут добавляли 4-бром-1-гидроксибутан (211.0 г, 1.38 моля) при 2°С.
Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем выливали в холодную воду (2750 г). Воду выдерживали при 5-10°С, затем через 10 минут добавляли в реакционную смесь. Низшую органическую фазу отделяли. Верхнюю водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (275 мл; 364.4 г). Объединенные экстракты хлористого метилена перемешивали с водой (275 мл) и значение pH смеси доводили с 0.6 до 6 добавлением 6% гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический экстракт отделяли и концентрировали в вакууме при комнатной температуре с получением 20% раствора 4-бромбутилнитрата (232.7 г, выход 85%) в хлористом метилене (930.8 г).
Пример 3
Синтез 4-(нитроокси)бутилового эфира (Е)-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-акриловой кислоты
а) Получение натриевой соли (Е)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-акриловой кислоты (феруловая кислота)
Синтез (Е)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-акрилата калия
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, оснащенную термометром, капельной воронкой, механической мешалкой, в атмосфере азота загружали (Е)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-акриловую кислоту (феруловая кислота) (19.4 г, 100 ммолей) и метанол (150 мл). Полученную смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. К полученному раствору добавляли 85% раствор гидроксида калия в метаноле (6,6 г, 100 ммолей в 50 мл метанола). Температуре позволяли повыситься до 40°С. Наблюдали образование нерастворимого кристаллического продукта. При перемешивании добавляли толуол (250 мл) и полученную суспензию охлаждали до 10°С. Нерастворимый продукт отфильтровывали и промывали толуолом (50 мл) и затем гексаном (2×50 мл). Продукт сушили при пониженном давлении с получением 20.96 г (выход 89%) желтоватого порошка.
б) Реакция этерификации
2
2
Смесь (Е)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-акрилата калия (2.07 г; 9 ммолей), полученную на предыдущей стадии, ДМФА (8.3 г), KI (0.5 г) и 20 вес.% раствор (82.5 г) 4-бромбутилнитрата (16.5 г; 16.7 ммоля) в CHCl нагревали при перемешивании до 40°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение 136 ч. После обработки 4-(нитроокси)бутиловый эфир (Е)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-акриловой кислоты получали с выходом 70%.
Пример 4
2
2
Тест на чувствительность к удару чистого 4-бромбутилнитрата и разбавленного в CHCl в различных концентрациях
Тест на чувствительность к удару осуществляли в соответствии со следующей методикой.
3
Устройство (называемое падающим молотом) состоит из основы, градуированной шкалы, двух направляющих, груза, держателя образца и ударника. Груз весом 5 кг отпускали вертикально с максимальной высоты направляющих 200 см и он падал на ударник. Он передавал удар образцу, помещенному на держатель образца на основе. Держатель образца изготовлен из двух коаксиально расположенных твердых цилиндров из стали и помещен на полый стальной цилиндр. Твердые цилиндры имели диаметр 10 мм и высоту 10 мм. Полый цилиндр имел внешний диаметр 22 мм, внутренний 10 мм и высоту 16 мм. На этом устройстве тестировали 40 мм образца. Груз падал на ударник с высоты от 1 до 200 см до появления реакции (взрыв, дым, пламя, искры). Эти образцы разрушались при ударе без взрыва, дыма, пламени или искр, видимых только при полном разрушении образца, когда основа была открыта.
Результаты тестов приведены в таблице. м-Динитробензол использовали в качестве сравнительного соединения.
Образец
Энергия удара (Дж)
Наблюдения
Чистый 4-бромбутилнитрат
25
Реакция с дымом
Чистый динитробензол
40
Разрушение
30 вес.% 4-бромбутилнитрата в CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
40
Реакция с изменением цвета
20 вес.% 4-бромбутилнитрата в CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
90
Разрушение со взрывом, дымом, пламенем и искрами
GC анализ подтвердил визуальное наблюдение теста "падающего молота".
Пример 5
2
2
Чувствительность в тесте "нагревание с ограничением" (эффект воспламенения) чистого 4-бромбутилнитрата и разбавленного в CHCl в различных концентрациях
Тест использовали для определения чувствительности материала к действию интенсивного нагревания при ограничении вентилем. В этом тесте материал помещали в стальную емкость с отверстием. Тестируемое устройство затем помещали в защитный стальной ящик и нагревали с определенной скоростью. Проводили ряд испытаний с различными размерами отверстий. "Протекание" реакции определяли изучением емкости. Она должна быть разрушена более чем на две части.
2
2
Образец, состоящий из 20 вес.% 4-бромбутилнитрата в CHCl, подвергали описанному выше тесту.
Результат этого теста был отрицательным, что согласуется с результатом, полученным в тесте "падающего молота".