ИНЪЕКЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ОСНОВЕ ДРОТАВЕРИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
INJECTION PREPARATION BASED ON DROTAVERINE AND PREPARATION METHOD THEREOF

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.
Одна из существенных проблем, нередко встающих перед врачами, - необходимость быстрого и эффективного устранения спастических явлений, возникающих у многих пациентов, страдающих различными заболеваниями органов пищеварения, прежде всего заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желчного пузыря и желчевыводящих протоков. Как известно, с целью устранения спастических расстройств гладких мышц внутренних органов в различное время были созданы разные препараты, получившие общее название миотропных спазмолитических и достаточно широко применяемые в лечении больных.
Миотропные спазмолитики (МС) - большая группа препаратов с разнообразными механизмами действия, опосредующими их прямое влияние на гладкомышечные клетки. В настоящее время их главным достоинством считается способность эффективно устранять спастические сокращения (спазмы) гладкой мускулатуры, восстанавливая нормальное функционирование гладкомышечных органов и подавляя болевой синдром. Чаще всего МС используются для лечения ангиоспазмов, несколько реже - для устранения спазмов других гладкомышечных органов (кишечник, желчевыводящие пути, матка и др.).
Одним из наиболее популярных препаратов, относящихся к группе спазмолитиков, является дротаверина гидрохлорид или но-шпа - 1-(3,4-Диэтокси-бензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид.
Известны различные лекарственные формы дротаверина. Но, несмотря на это, исследователи продолжают поиск эффективных новых препаративных форм спазмолитика.
В документе RU 2199308 C1 (ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «БРЫНЦАЛОВ-А») 27.02.2003 раскрывается раствор для инъекций, содержащий дротаверина гидрохлорид (в пересчете на б/в вещество) - 1,5-2,5 мас. %, натрия сернокислый, пиро (натрия дисульфит) - 0,05-0,15 мас. %, этанол 96% - 5,0-8,0 мас. %, воду для инъекций - остальное (см. формулу изобретения).
Из документа WO 2010/020881 A1 (SANOFI-AVENTIS) 25.02.2010 известна возможность получения фармацевтической композиции для инъекционного введения, включающей дротаверина гидрохлорид и фармацевтически приемлемые эксципиенты в количестве 1 - 90% от массы дротаверина (стр. 3 строки 5, 20-21, стр.4 строки 5-10).
Ближайшим аналогом заявленного состава является источник информации «Инструкция по применению лекарственного препарата Дротаверин» (препарат Дротаверин рег. №ЛП-002590 от 20.08.2014), производитель ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов»
В источнике описан раствор для внутривенного и внутримышечного введения, включающий дротаверина гидрохлорид - 20 мг, натрия дисульфит - 1 мг, натрия ацетата тригидрат - 6,8 мг, уксусную кислоту 99,8% - 0,0196 мл, этанол 96,3% - 65,9 мг и воду для инъекций - до 1,0 мл.
Задача изобретения: разработка нового способа получения и состава для инъекций дротаверина.
Задача решается препаратом Дротаверина в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения и способом его получения.
Состав препарата:
Дротаверина гидрохлорид
18 до 22 мг
(в пересчете на безводное вещество)
Натрия дисульфита
0,9-1,1 мг
Этанол 95%
59,4 до 72,6 мг
(в пересчете на безводный)
Аммония ацетат
0,66-1,0 мг
30% водный раствор уксусной кислоты
0,54-1,0 мг
Вода для инъекций
до 1,0 мл
pH 4,0 до 5,5
Способ получения предложенного препарата заключается в том, что получают воду для инъекций высокоочищенную методом электронной ионизации с последующей ультрафильтрацией, стерилизацией и дополнительной очисткой с помощью парового колонного дистиллятора, охлаждают ее до температуры (20-25)°C, вносят при перемешивании натрия дисульфит и ацетат аммония, после их растворения насыщают раствор азотом, добавляют 30% водный раствор уксусной кислоты, этанол 95% и перемешивают в течение 5-10 мин, затем вносят дротаверина гидрохлорид и перемешивают до его полного растворения, насыщают раствор азотом в течение 5-10 мин, осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации, где в качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм, под давлением азота не выше 0,08-0,13 МПа, фасуют раствор в предварительно простерилизованные в стерилизующем туннеле ампулы и стерилизуют при температуре 118-122°C в течение 15 мин.
Предпочтительно скорость вращения мешалки - от 280 до 450 об/мин.
Дротаверина гидрохлорид - спазмолитик, который действует непосредственно на гладкие мышцы. Присоединяясь к поверхности гладких мышц, препарат изменяет потенциал мембраны и ее проницаемость. Механизм действия заключается в торможении действия фермента фосфодиэстеразы, последовательным увеличением уровня цАМФ и усиление начального поглощения клетками кальция.
Снижает тонус гладких мышц внутренних органов и перистальтику кишечника, расширяет кровеносные сосуды. Не влияет на вегетативную нервную систему, не проникает в центральную нервную систему. Наличие непосредственного влияния на гладкую мускулатуру позволяет использовать в качестве спазмолитика в случаях, когда противопоказаны препараты из группы M-холиноблокаторов (закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы).
При парентеральном введении препарата его действие проявляется через 2-4 мин. Максимальный эффект наступает через 30 мин.
Показания к применению. Спазм гладких мышц при заболеваниях билиарной системы (холецистолитиаз, холангиолитиаз, холецистит и другие).
Спазм гладких мышц урогенитального происхождения (нефролитиаз, уретролитиаз, пиелит, цистит, тенезмы мочевого пузыря).
Как вспомогательный препарат: при спазмах гладких мышц (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, энтерит, колит, спазм кардиального сфинктера и пилороспазм, синдром раздраженной толстой кишки в виде спазма, запора или метеоризма, панкреатит); при головной боли васкулярного происхождения; при гинекологических заболеваниях (дисменорея, аднексит, чрезмерно сильные родовые схватки, тетания матки, угрожающий аборт) и т.д.
Применение и дозы. Внутримышечно или подкожно, по 2-4 мл (40-80 мг) 1-3 раза в сутки. Длительность лечения 1-2 недели. В случаях, когда необходим быстрый эффект, 2-4 мл (40-80 мг) препарата вводят внутривенно медленно в 10-20 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
В нейтральной и щелочной среде дротаверин HCl окисляется до ротавералдина посредством механизма окислительного разложения, и далее до перпарина и, в конечном итоге, до перпаралдина, посредством дегидрирования молекулы. Таким образом, важным показателем является pH раствора во время хранения, поскольку от его поддержания зависит образование неактивных и имеющих токсичность продуктов. Настоящим изобретением удалось подобрать состав, который обеспечивает необходимое поддержание pH в процессе хранения.
Изобретение может быть проиллюстрировано ниже представленными примерами.
Пример 1 Состав (на 1 мл):
Действующее вещество:
Дротаверина гидрохлорид (в пересчете на
безводное вещество)
20,0 мг
Вспомогательные вещества:
Натрия дисульфита
1,0 мг
Этанол 95% (в пересчете на безводный)
66,0 мг
Аммония ацетат
0,74 мг
Уксусная кислота 30%-ная
0,61 мг
Вода для инъекций
до 1,0 мл
pH 5,10
Пример 2. Схема получения
1. Подготовка сырья
Полученные сырье и материалы подвергаются входному контролю на соответствие требованиям НД.
2. Подготовка воды для инъекций
Питьевую воду подвергают:
- фильтрации через фильтры «MSF 25/24», предназначенные для удаления из воды ионов железа и марганца и ее осветление;
- фильтрации через двухколоночный умягчитель, который снаряжен натрий-катионитными фильтрами «RONDOMAT 95Е DWZ 330» с сильнокислотным катионитом в Na-форме и работает в маятниковом режиме, что обеспечивает непрерывную подачу умягченной воды на установку;
- ультрафиолетовой стерилизации с помощью установки «Bewades 80 W80/11 LC».
Подготовленная таким образом умягченная вода подается в патентованный модуль «SEPTRON», где осуществляются следующие ступени ее очистки: фильтрация, обратный осмос и электрическая деионизация, последняя происходит под воздействием электрического тока, без применения химикатов и при незначительной мощности потребления.
Умягченная вода поступает в камеру, заполненную ионообменным веществом. Приложенный к электродам электрический потенциал создает заряженные ионы в виде ионов натрия и хлорида, которые через мембрану ионного обмена поступают в сборную камеру для утилизации. Ионообменное вещество в модуле «SEPTRON» уменьшает электрическое сопротивление воды.
Вода, полученная на установке «SEPTRON», имеет гарантированную электропроводимость не более 0,2 µC/см при температуре 25°C.
Вода высокоочищенная, полученная на установке водоподготовки «SEPTRON», подвергается ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.
Полученная вода высокоочищенная дополнительно подвергается дистилляции, например, на установке «COMBITRON».
Установка «COMBITRON» представляет собой паровой 4-колонный дистиллятор, в основе работы которого заложен принцип многократного выпаривания и конденсации. Первая колонна установки имеет увеличенные размеры по сравнению с остальными, что дает возможность одновременно производить достаточное количество воды для инъекций и чистого пара.
Содержание бактериальных эндотоксинов воды для инъекций с установки «COMBITRON»- не более 0,2 ЕЭ/мл, а электропроводимость при температуре 20°C - не более 1,0 µСм/см.
3. Приготовление раствора для инъекций
В реактор вместимостью 1000,0 л, снабженный магнитной мешалкой, паровой рубашкой, системой охлаждения,  герметичной крышкой и термометром, подают из сборника 540,0 л свежеприготовленной воды для инъекций. Воду для инъекций охлаждают до температуры (20-25)°C, пропуская через рубашку реактора питьевую воду.
Затем в реактор вносят через загрузочный люк натрия дисульфит (0,600 кг) и ацетат аммония (0,450 кг) и перемешивают в течение 20 мин. Скорость вращения мешалки реактора - от 280 до 450 об/мин.
Содержимое реактора насыщают азотом в течение 5 мин (расход азота - 0,048 л/мин).
Затем в реактор вносят уксусную кислоту 30%-ную (0,366 кг или 0,350 мл) и перемешивают в течение 10 мин.
Из реактора отбирают пробу для определения величины pH, которая должна составлять 5,10-5,15.
Далее в реактор вносят навеску этанола 95% - в пересчете на безводный (41,530 кг) и перемешивают в течение 5-10 мин.
Через загрузочный люк в реактор вносят дротаверина гидрохлорид (12,000 кг - в пересчете на безводное вещество) и перемешивают в течение 60-120 мин до его полного растворения.
Останавливают мешалку реактора, доводят объем раствора препарата в реакторе водой для инъекций до заданного объема (600,00 л) и перемешивают в течение 30 мин.
Насыщают раствор препарата азотом в течение 5-10 мин (расход азота - 0,048 атм/мин).
4. Стерилизующая фильтрация
Стерилизующую фильтрацию раствора осуществляют через систему фильтров предварительной и стерилизующей фильтрации. Раствор препарата из реактора на фильтрацию передавливают с помощью сжатого азота.
В качестве предварительного используют фильтрующий элемент патронного типа с размером пор от 0,65/0,45 мкм, а в качестве стерилизующего - фильтрующий элемент с размером пор 0,20 мкм. Во время фильтрации следят за давлением азота в реакторе, которое не должно превышать 0,08-0,13 МПа.
Выход на стадии фильтрации составляет 99,50%.
5. Наполнение и запайка ампул с раствором препарата
Стерильные депирогенизированные ампулы поступают из стерилизационного туннеля на накопительный стол машины для наполнения и запайки ампул. Раствор стерилизуют при 120°C 15 минут.
Срок годности не менее 2 лет.
Пример .  Изучение стабильности и степени чистоты раствора
Посторонние примеси. Метод ВЭЖХ, колонка Kromasil С18. Время удерживания пика дротаверина гидрохлорида около 7 мин. Пики с относительным временем удерживания менее 0,4 и пики, площадь которых менее 0,05% от суммы площадей всех пиков, не учитывают. Содержание неидентифицированных примесей не превышает 0,4%, суммарное содержание примесей - не более 1%. По прототипу: 0,7 и 1,4% соответственно.
Бактериальные эндотоксины. Предельное содержание бактериальных эндотоксинов не более 3,6 ЕЭ/мг дротаверина гидрохлорида, по прототипу 4,2 ЕЭ/мг.
pH раствора в течение срока хранения сохранялся, сдвиг не более +0,2, в то время как по способу прототипу сдвиг pH составил до +1 единица.
Пример 4.  Изучение спазмолитической активности
Спазмолитическая активность исследовалась на изолированной кишке морской свинки при спазмах, вызванных BaCl2, ацетилхолином и гистамином. Препарат оказался эффективен при всех видах выполненных тестов.
Таким образом, препарат может быть рекомендован для введения в клиническую практику.