ТВЕРДЫЕ ТАБЛЕТКИ И КАПСУЛЫ МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ БЕНЗОНАТАТА

1. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения, содержащая (а) бензонатат в матрице, где указанная матрица представляет собой гомогенную твердую дисперсию, содержащую (i) адсорбат, содержащий бензонатат, адсорбированный на адсорбенте, содержащем, по меньшей мере, один из кремнезема или силиката и (ii) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое рН-независимое, гидрофильное или гидрофобное образующее матрицу вещество модифицированного высвобождения в количестве, эффективном для обеспечения в отношении бензонатата профиля модифицированного высвобождения, где не более чем около 55% бензонатата высвобождается из композиции в пределах 1 часа, что установлено в исследовании растворения in vitro, и по существу отсутствует высвобождение бензонатата из композиции в щечной полости.
2. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 1, дополнительно содержащая покрытие поверх гомогенной твердой дисперсии.
3. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 2, где покрытие представляет собой рН-зависимое или рН-независимое покрытие.
4. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 1, дополнительно содержащая обратимую кишечнорастворимую оболочку поверх гомогенной твердой дисперсии.
5. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, где не более чем около 25% бензонатата высвобождается в пределах 1 часа, что установлено в анализе растворения in vitro.
6. Противокашлевая твердая композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, где массовое отношение бензонатата к адсорбенту находится в диапазоне от около 5:1 до около 1:10 или от около 3:1 до около 1:1.
7. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 6, где адсорбат бензонатата содержит бензонатат и по меньшей мере один из силиката кальция, кремнезема или диоксида кремния.
8. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 7, где бензонатат адсорбирован на силикате кальция, где массовое отношение бензонатата к силикату кальция находится в диапазоне от около 2:1 до около 1:1 и/или где адсорбат бензонатата содержит около 60% масс./масс. бензонатата, около 40% масс./масс. силиката кальция и диоксида кремния.
9. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 1, где адсорбент является аморфным.
10. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, которая содержит от около 5% масс./масс. до около 35% масс./масс. или от около 5% масс./масс. до около 30% масс./масс. по меньшей мере одного гидрофильного полимера по массе композиции перед нанесением оболочки.
-c
-с
11. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, где гидрофильный полимер представляет собой полимер низкой вязкости, необязательно, где композиция содержит гидрофильный полимер низкой вязкости, который представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, характеризующуюся вязкостью от около 4000 мПа до около 100000 мПа, или смесь полимеров, содержащую указанную гидроксипропилметилцеллюлозу.
12. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, где по меньшей мере одно образующее гидрофобную матрицу вещество представляет собой воск или воскообразное вещество модифицированного высвобождения, необязательно, где по меньшей мере один воск содержит глицерилбегенат, где необязательно отношение компонента бензонатата к глицеролбегенату в матрице находится в массовом отношении от около 6:1 до около 2:1 или от около 5:1 до около 4:1.
13. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 4, где указанная обратимая кишечнорастворимая оболочка содержит (а) рН-зависимый сополимер метилметакрилата и диэтиламиноэтилметакрилата или (b) рН-зависимый катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, необязательно где указанная обратимая кишечнорастворимая оболочка содержит рН-зависимый катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, и/или где указанная обратимая кишечнорастворимая оболочка содержит от около 5 до около 40 масс. % или от около 8 до около 20 масс. %, добавленных к композиции.
14. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, которая представляет собой прессованную таблетку.
15. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 14, где таблетка дополнительно содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из одного или нескольких:
(i) объемообразующих средств, необязательно выбранных из одного или нескольких из микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы;
(ii) связующих средств, необязательно где связующее средство представляет собой повидон или коповидон, и
(iii) способствующих скольжению средств, необязательно где смазывающее средство выбрано из диоксида кремния и стеарата магния.
16. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по любому из пп. 1-4, где указанная таблетка дополнительно содержит по меньшей мере один или несколько дополнительных фармацевтически активных компонентов, где по меньшей мере один из одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных компонентов находится в матрице.
17. Противокашлевая твердая пероральная композиция модифицированного высвобождения по п. 16, где по меньшей мере один или несколько указанных дополнительных активных компонентов выбраны из жаропонижающего, анальгетического, антигистаминного, отхаркивающего (такого как гвайфенезин) и противозастойного средств, необязательно где по меньшей мере один или несколько указанных дополнительных активных компонентов независимо находятся в форме немедленного высвобождения, в форме модифицированного высвобождения или и в той, и в другой.
18. Противокашлевая твердая пероральная таблетка 12-часового модифицированного высвобождения, содержащая: сердцевину и обратимую кишечнорастворимую оболочку поверх указанной сердцевины,
где указанная сердцевина содержит бензонатат в матрице, где указанная матрица представляет собой гомогенную твердую дисперсию, содержащую (а) адсорбат, содержащий бензонатат и кремнезем, где массовая доля бензонатата в адсорбате составляет от около 50% по массе бензонатата до около 75% по массе бензонатата на основе массы адсорбата, (b) от около 4% до около 20% гидрофильного или гидрофильного образующего матрицу материала по массе на основе массы сердцевины, и где отношение адсорбата бензонатата к полимеру составляет от около 8:1 до около 1:1;
и от около 5% до около 20% по массе обратимой кишечнорастворимой оболочки, где массовая доля оболочки основана на общей массе таблетки с оболочкой перед нанесением любого необязательного изолирующего покрытия, где по существу отсутствует высвобождение бензонатата из таблетки в щечной полости или пищеводе, и имеет место не более чем около 25% высвобождения бензонатата в пределах 1 часа, что установлено в анализе растворения in vitro.
19. Твердая пероральная таблетка модифицированного высвобождения по п. 18, где адсорбат содержит частицы характеризующиеся средним размером от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм.
20. Твердая пероральная таблетка модифицированного высвобождения по п. 18, в которой адсорбат содержит по меньшей мере от приблизительно 55% масс./масс. до приблизительно 60% масс./масс. бензонатата.
21. Твердая пероральная таблетка модифицированного высвобождения, содержащая бензонатат, включающая твердую дисперсию, содержащую:
(а) сердцевину, которая представляет собой гомогенную дисперсию, содержащую (i) порошок адсорбата, содержащий бензонатат, адсорбированный на аморфном адсорбенте, выбранном из одного или нескольких из кремнезема или диоксида кремния, где массовая доля бензонатата в порошке адсорбата составляет от около 50% по массе бензонатата до около 75% по массе бензонатата, на основании массы порошка адсорбата, указанная гомогенная дисперсия дополнительно содержит (ii) от приблизительно 4% до приблизительно 20% гидрофильного образующего матрицу полимера, по массе на основании массы сердцевины, и где отношение адсорбата бензонатата к полимеру составляет около 8:1 - около 1:1;
(б) от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе обратимой кишечнорастворимой оболочки поверх сердцевины (а), где массовая доля оболочки основана на общей массе покрытой оболочкой таблетки; и
(с)необязательная изолирующая оболочка.
22. Противокашлевая твердая таблетка или капсула 12-часового модифицированного высвобождения, где указанный бензонатат характеризуется геометрическим средним максимальной концентрации в плазме, которое имеет площадь под кривой (AUC)inf от около 121 до около 245 нг-ч/мл, Cmax от около 28 до около 34 нг/мл и Tmax от около 8 до 16 часов, после ежедневного введения указанной твердой таблетки или капсулы в дозе, эквивалентной 300 мг бензонатата для взрослых, введенного два раза (600 мг/день).