Синдром удлиненного АПТВ — лабораторная характеристика приобретенных ингибиторов факторов свертывания крови XII, XI, IX, VIII: клиническое наблюдение и обзор литературы

Папаян Л. П., Кобилянская В. А., Смирнова О. А., Головина О. Г., Морозова Т. В.

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России»

СИНДРОМ УДЛИНЕННОГО АПТВ — ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИОБРЕТЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ XII, XI, IX, VIII: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Papayan L. P., Kobilyanskaya V.A., Smirnova O.A., Golovina O. G., Morozova T. V.

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology

THE SYNDROME OF PROLONGED APTT IS LABORATORY CHARACTERISTIC OF ACQUIRED INHIBITORS AGAINST COAGULATION FACTORS XII, XI, IX, VIII: A CASE

REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE

Резюме. Развитие аутоантител к факторам свертывания крови (приобретенных ингибиторов) — достаточно редкое приобретенное нарушение в системе гемостаза, которое характеризуется широким спектром клинических проявлений: от минимальных по интенсивности кровотечений до угрожающих жизни состояний. Характерным свойством этих аутоантител является их способность подавлять функциональную активность прокоагулянтов, что лабораторно проявляется увеличением АПТВ (активированного тромбопластинового времени) и/или про-тромбинового времени в зависимости от роли ингибируемого фактора во внутреннем или внешнем пути свертывания крови. Чаще всего встречаются аутоантитела к одному из факторов свертывания крови, преимущественно к фактору VIII. Наличие у больного ингибиторов сразу к нескольким прокоагулянтам — чрезвычайно редкое нарушение, патогенез которого до сих пор не ясен.

В настоящей работе дано описание пациентки, у которой были выявлены аутоантитела к факторам XII, XI, IX и VIII, и представлен алгоритм их выявления.

Ключевые слова: приобретенные ингибиторы свертывания, аутоантитела к факторам XII, XI, IX и VIII.

Abstract. The development of autoantibodies to coagulation factors (acquired inhibitors) is a rare acquired disorder in the hemostatic system, which is characterized by a wide spectrum of clinical manifestations: from the minimum intensity of bleeding to life-threatening conditions. A characteristic feature of these antibodies is their ability to inhibit the functional activity of clotting factors that the laboratory is manifested by an increase in the APTT (activated partial thromboplastin time) and/or prothrombin time depending on the role inhibiting factor in the intrinsic or extrinsic pathway of blood coagulation. Most often autoantibodies are found to one of the coagulation factors, mainly to factor VIII. The patients with inhibitors against several coagulation factors — extremely rare phenomenon, the pathogenesis of which is to still not clear. Here, we describe of the patient who developed acquired inhibitors against coagulation factors XII, XI, IX and VIII, and present an algorithm for detecting them.

Key words: acquired coagulation inhibitors, autoantibodies to factor XII, XI, IX and VIII

ВВЕДЕНИЕ

Приобретенные ингибиторы факторов свертывания крови описаны у больных с врожденным дефицитом коагуляционного фактора в ответ на проведение заместительной терапии (аллоантитела) и у людей без предшествующей истории коагуляционного нарушения (аутоанти-тела) [1]. Они частично или полностью нейтрализуют активацию или функцию специфического коагуляционного фактора или способствуют быстрому его удалению из циркуляции, что клинически характеризуется геморрагическими проявлениями от минимальных по интенсивности кровотечений до угрожающих жизни состояний [2, 3]. Характерным лабораторным признаком присутствия ингибиторов факторов свертывания крови является удлинение АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) или протромбинового времени в зависимости от роли ингибируемого фактора во внутреннем или внешнем пути свертывания крови. И только в присутствии ингибитора фактора XIII оба показателя остаются нормальными. Аналогичные изменения АПТВ и реже протромбинового времени характерны и для другой группы приобретенных антикоагулянтов — волчаночного антикоагулянта. Но в отличие от ингибиторов факторов свертывания крови присутствие вол-чаночного антикоагулянта преимущественно ассоциировано с развитием тромботических осложнений [4, 5].

Из всех видов ингибиторов у лиц без геморрагических проявлений в анамнезе с наибольшей частотой встречаются ингибиторы фактора VIII, приблизительно от 1,3 до 1,5 случаев на миллион населения в год [6]. В 50 % наблю-

дений они развиваются на фоне аутоиммунных и онкогематологических заболеваний, солидных опухолей, на фоне лечения производными пенициллина, во время беременности и послеродовом периоде, чаще в пожилом возрасте [6, 7]. С меньшей частотой встречаются ингибиторы факторов I, II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII и Виллебранда [1, 2, 6, 7, 8]. В основном они ассоциируются с аутоиммунными и лимфопро-лиферативными заболеваниями, нередко с онкологическими заболеваниями. Приобретенные ингибиторы факторов свертывания крови развиваются и при других патологических состояниях: у больных желудочно-кишечными заболеваниями, при амилоидозе, инфекционных заболеваниях, на фоне лекарственной терапии, у больных с гематологическими заболеваниями, а также гипотиреозом, сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями [7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16].

Появление антител сразу к нескольким факторам свёртывания крови у одного и того же больного — чрезвычайно редкое явление. Имеются единичные описания больных с антителами к факторам II, VIII, IX, X и Виллебранда; к факторам VIII, IX, XI, XII XIII; к фактору Виллебранда, протромбину, факторам V, IX, XI, XIII, а также к фибриногену и факторам VII и X в связи с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями [3, 17].

В настоящей работе представлено описание больной, у которой на фоне умеренных геморрагических проявлений были выявлены ингибиторы против факторов внутреннего пути свертывания крови — XII, XI, IX и VIII.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследована пациентка Д., 52 лет, которая впервые обратилась в лабораторию свертывания крови ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России 04.02 2014 г. в связи с эпизодом интенсивного и продолжительного кровотечения, которое произошло у нее 09.12.13 г при обработке слизистой полости рта через 7 дней после оперативного вмешательства по поводу подрезания верхних уздечек. В стационаре, куда была доставлена больная, диагностировано кровотечение из пульсирующего сосуда. Гемостаз достигнут после наложения швов. Вскоре после описанного эпизода кровотечения проведенное исследование

гемостаза (16.12.13 г. и 23.01.14 г.), выявило удлинение АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) до 44,4 с. при норме 25,9 с.— 38,2 с. и умеренное снижение индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ и коллагеном. Более подробных исследований состояния гемостаза не проводилось.

Из анамнеза известно, что в детстве у пациентки были очень редкие, незначительные по интенсивности и продолжительности носовые кровотечения, незначительные по размеру посттравматические экхимозы. Удаление зубов и малые оперативные вмешательства (выскабли-

вание матки) без особенностей. В 49 лет была неадекватная реакция на гирудотерапию — длительное кровотечение из места укуса. Месячные с 14 лет, регулярные, обильные в первые два дня. Семейный анамнез не отягощен. При обследовании 23.05.2014 установлены МР-признаки хронического некалькулезного холецистита, хронического панкреатита, паренхиматозных кист левой почки. Иммунологическое обследование от 07.08.2014 показало достоверное увеличение антител к нативной ДНК (увеличение показателя в 2 раза), к денатурированной ДНК (показатель у пациентки равен 25 при норме до 20), а также уровня низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Наличие анти-ДНК антител, равно как и увеличение уровня низкомолекулярных ЦИК, характерно для системных аутоиммунных заболеваний. На момент обследования в РосНИИГТ клинические проявления аутоиммунного заболевания у пациентки отсутствовали. Вышеперечисленные анамнестические данные не позволяли сделать заключение о наличии у больной клинически значимого геморрагического заболевания. Однако, полностью исключить вероятность нарушения гемостаза не представлялось возможным из-за ранее отмеченных нарушений АПТВ и функциональной активности тромбоцитов. В связи с этим больной было назначено комплексное исследование, включающее оценку показателей тромбо-цитарного и плазменного звеньев гемостаза.

Исследование состояния гемостаза больной проводилось в динамике и включало определение общих коагуляционных показателей: АПТВ, протромбинового показателя по Квику, тромбинового времени, концентрации фибриногена по Клауссу с использованием рутинных методов, принятых в лабораторной практике. Для диагностики дефицита факторов и/или при-

сутствия специфических ингибиторов факторов свертывания использовались тест смешивания и методика, т.н. фактор-параллелизма. Исследование активности коагуляционных факторов XII, XI, X, IX, VIII, V проводили на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO, ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебран-да и индуцированной агрегации тромбоцитов на анализаторе агрегации тромбоцитов АР-2110 (Solar, Беларусь). Выявление волчаночного антикоагулянта проводили с использованием реагентов LA-1 и LA-2, фирмы Siemens по отношению времени свертывания плазмы со скрининговым реагентом LA-1 к времени свертывания с подтверждающим реагентом LA-2 (LA-1 / LA-2). Оценку общего гемостатического потенциала крови осуществляли с помощью теста генерации тромбина (ТГТ) по методике Hemker H. в бедной тромбоцитами плазме (PPP). В качестве триг-герного реагента использовали смесь рекомби-нанатного человеческого тканевого фактора (r-TF) в конечной концентрации 5 пМоль или 1 пМоль и отрицательно заряженных прокоагу-лянтных фосфолипидов в конечной концентрации 4 р,Моль. Использовался планшетный флю-ориметр (Fluoroscan Ascent, Thermolab system, Finland). Кривые генерации тромбина построены и обсчитаны при помощи Thrombinoscope software (Thrombinoscope BV, The Netherlands). Оценивали следующие показатели калиброванной автоматизированной тромбограммы: Lag time — время инициации (мин), Peak thrombin (пиковое количество тромбина, нМоль), ttPeak (время достижения пика, мин), ЕТР (эндогенный тромбиновый потенциал, нМоль*мин) и V — скорость образования тромбина (нМоль/мин).

Результаты исследования показателей гемостаза представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели Норма I обследование II обследование III обследование IV обследование

АПТВ, с 25-35 52,9 48,7 51,3 52,2

Индекс АПТВ 0,8-1,1 1,76 1,62 1,71 1,74

АПТВ mix, с 48,1

Фибриноген, г/л 1,8-4,0 2,88 — — —

Протромбин, % 86-114 113 — — —

Результаты обследования пациентки Д.

Показатели Норма I обследование II обследование III обследование IV обследование

Тромбиновое время, с 10-20 11,8 — — —

Ф. VIII, % 58-180 85 75 — 27,4

Ф. Виллебранда, % 54-153 180 — — —

Ф. IX, % 55-163 — 13 11 Ингибитор к ф. IX — 1 БЕ

Ф. XI, % 67-127 — 15,4 13 Ингибитор к ф. Х! — 1,56 БЕ

Ф. XII, % 75-125 — — 20.6 18,7

Ф. X, % 60-152 — 100 — —

Ф. V, % 58-190 — 110 — —

Антитромбин, % 80-120 81 — — —

Примечание: БЕ — Бетезда единиц.

Как видно из представленных данных, показатели протромбинового теста по Квику, концентрации фибриногена и тромбинового времени определялись в пределах нормы. При этом подтвердилось ранее отмеченное у пациентки увеличение показателя АПТВ, а также снижение функциональной активности тромбоцитов. Последнее характеризовалось снижением максимальной амплитуды при записи с коллагеном (МА в плазме больной составила 13,2 % при норме 32 % — 55 %). Увеличение АПТВ почти вдвое по сравнению с нормой отмечалось на протяжении всего срока наблюдения.

Известно, что увеличение показателя АПТВ, характеризующего внутренний путь свертывания крови, при нормальных результатах протромби-нового теста может быть обусловлено несколькими причинами: 1) антикоагулянтной терапией,

Удлиненное АПТВ

2) развитием острого синдрома диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания крови (синдром ДВС), 3) дефицитом одного из факторов, участвующих во внутреннем пути свертывания крови, а именно факторов XII, XI, IX или VIII; 4) наличием ингибитора против любого из упомянутых факторов свертывания крови, 5) присутствием в плазме больного волчаночного антикоагулянта [8]. Влияние терапии антикоагулянтами, равно как и ДВС синдром были исключены на этапе сбора анамнестических данных и на основании нормального результата тромби-нового времени. Пациентка считала себя практически здоровой и никаких препаратов, влияющих не гемостаз, не принимала.

Установление других причин, определяющих увеличение показателя АПТВ, проводилось в соответствии со следующим алгоритмом (рис. 1).

Рисунок 1. Алгоритм лабораторного обследования при удлиненном АПТВ.

Прежде всего, исключили дефицит факторов свертывания крови. Доказательством дефицита любого из факторов XII, XI, IX или VIII является нормализация АПТВ плазмы пациента при добавлении к ней нормальной плазмы. Как видно из таблицы 1, добавление нормальной плазмы к плазме больной в соотношении 1:1 (тест смешивания) практически не оказывало корригирующего эффекта. Это позволило предположить присутствие в плазме больной или волчаночно-го антикоагулянта, или ингибитора какого-либо из факторов внутреннего пути свертывания крови (XII, XI, IX или VIII). Тест на волчаночный антикоагулянт оказался отрицательным — отношение LA-1/LA-2 у больной составило 1.03 при норме <1,2. Результаты определения активности коагуляционных факторов оказались интригующими. Как видно из таблицы 1, активность факторов XII, XI, IX и VIII в динамике наблюдения определялась ниже контрольных значений. Наиболее выраженным было снижение активности факторов XII, XI и IX. Активность факторов V и X, определяющих показатель протромбиново-го теста, при этом не отличалась от нормы.

Известно, что действие ингибитора, обладающего нейтрализующим эффектом, может быть ослаблено разведением плазмы. В результате активность исследуемого прокоагулянта повышается. Напротив, для истинного дефицита прокоагулянта при этом характерно снижение активности фактора свертывания крови по мере

разведения плазмы. Следовательно, если при разведении плазмы активность исследуемого фактора повышается, то это является подтверждением присутствия ингибитора. Но если при разведении плазмы активность снижается, то это — дефицит. Исследование активности факторов XII, XI, IX и VIII в последовательных двойных разведениях плазмы больной выявило следующее. Активность факторов XII и VIII в разведении плазмы 1:8 повысилась от исходных значений 18,4 % и 23,5 % до 135 % и 104 % соответственно. Активность факторов XI и IX составила 70 % и 93 % в разведении плазмы 1:32 при исходных значениях 16,2 % и 18,9 % соответственно. Активность ингибитора фактора XI в Бетезда единицах составила 1,56 БЕ, ингибитора фактора IX — 1,0 БЕ.

Оценка гемостатического потенциала плазмы крови пациентки с помощью теста генерации тромбина (ТГТ) не выявила каких-либо значимых отклонений от нормальных показателей при исследовании, выполненном с высокой конечной концентрацией r-TF, составляющей 5 пМоль (данные не показаны). Известно, что снижение концентрации r-TF до 1 пМоль по мнению ряда авторов [18, 19] создаёт оптимальные условия для выявления гипокоагуляции. Выполнение этих условий постановки ТГТ дало возможность обнаружить выраженные изменения показателей плазмы больной по сравнению с таковыми пула нормальных плазм (рис. 2).

Рисунок 2. Запись генерации тромбина в контрольной плазме (1) и плазме пациентки Д. (2).

Так, время инициации образования тромбина (Lag time) более чем в полтора раза превышало соответствующее значение референтной плазмы. Скорость генерации тромбина (V) в плазме пациентки была в два раза ниже, чем в нормальной плазме. Также было отмечено снижение по отношению к референтным значениям, ко-

личественных показателей ETP и Peak thrombin, которое составляло 20 % и 40 % соответственно. Эти особенности однозначно указывают на наличие гипокоагуляционных изменений у пациентки на фоне выявленных ингибиторов коагу-ляционных факторов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленное клиническое наблюдение дополняет список редких приобретенных ко-агулопатий, обусловленных развитием антител к нескольким факторам свертывания крови. Особенностью данного наблюдения является слабая корреляция между клиническим фенотипом и лабораторными нарушениями гемостаза. Особых жалоб на кровоточивость пациентка не предъявляла. Единственный серьезный эпизод кровотечения, который собственно и явился поводом для ее обследования, развился после обработки раневой поверхности слизистой полости рта на 7-е сутки после оперативного вмешательства. Кровотечение было из пульсирующего сосуда и сразу прекратилось после наложения швов. Отсутствие ранее значимых проявлений кровоточивости позволяет предположить, что причина кровотечения, скорее всего, обусловлена сочетанным действием операционной травмы и выявленной у больной сниженной функциональной активностью тромбоцитов. Признаки болезни Виллебранда у нее отсутствовали: показатели агрегации тромбоцитов с ристомицином и активности фактора Виллебранда находились в пределах нормы. Наряду со снижением функциональной активности тромбоцитов у больной выявлено значимое увеличение АПТВ, почти вдвое превосходящее норму. Увеличенное АПТВ на фоне нормальных показателей протромбино-вого и тромбинового времени предполагало наличие дефекта со стороны факторов внутреннего пути свертывания крови (XII, XI, IX и VIII) или присутствие волчаночного антикоагулянта. Последний был исключен. Исследование специфической активности выявило у больной низкую активность всех четырех факторов, что при от-

рицательных результатах теста смешивания указывало на присутствие ингибиторов. В результате исследования активности факторов XII, XI, IX и VIII в последовательных двойных разведениях плазмы больной было установлено, что ингиби-торный эффект направлен против всех факторов внутреннего пути, но наиболее выражен в отношении факторов XI и IX. Ингибиторный эффект слабо коррелировал с клиническим фенотипом. Это было особенно удивительным в отношении антител к факторам VIII и IX, для которых, как известно, характерна клиника серьезных геморрагических симптомов. В данной ситуации можно предположить компенсаторное влияние на гемостаз ингибитора фактора XII, выявленного у больной. Механизм развития ингибиторов у данной больной трудно объяснить. На момент обследования у нее не было клинических проявлений заболеваний, ассоциированных с их развитием. В то же время выявленные у больной признаки, характерные для системных аутоиммунных заболеваний (присутствие анти-ДНК антител и увеличение уровня низкомолекулярных ЦИК) подтверждают прогностическую значимость появления ингибиторов коагуляцион-ных факторов, что может служить руководством для ранней профилактики указанных заболеваний [2, 12]. В связи с этим у пациентов с патологически измененными показателями общих ко-агуляционных тестов (АПТВ, протромбиновое и тромбиновое время) и в особенности у лиц без клинических проявлений системных заболеваний, в обязательном порядке следует определять вероятность присутствия специфических ингибиторов факторов свертывания крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dardikh, M. Acquired functional coagulation inhibitors: review on epidemiology, results of a wet-workshop on laboratory detection, and implications for quality of inhibitor diagnosis / M. Dardikh, P. Meijer, F. van der Meer at al. // Semin. Thromb. Hemost.— 2012.— Vol. 38.—№ 6.— P. 613-621.

2. Franchini, M. Acquired inhibitors of coagulation factors: part II / M. Franchini, G. Lippi, E. Favaloro // Semin. Thromb. Hemost.— 2012.— Vol. 38, № 5.— P. 447-453.

3. McManus, M. Acquired factor XI deficiency in a child with membranoproliferative glomerulonephritis / M. McManus, C. Frantz, D. Gailani // Pediatr. Blood Cancer.— 2012.— Vol. 59, № 1.— P. 173-175.

4. Mascarenhas, A. Acquired-transient factor X deficiency in a teenager with extensive burns / A. Mascarenhas, M. Eusébio, O. Freitas et al. // BMJ Case Reports 2011;2011: bcr1220103618. doi:10.1136/bcr.12.2010.3618.

5. Franchini, M. Inhibitors of propagation of coagulation (factors VIII, IX and XI): a review of current

therapeutic practice / M. Franchini, P. Mannucci // Br J Clin. Pharmacol.— 2011.— Vol. 72, № 4.— P. 553-562.

6. Kindler, S. Thrombin generation assay in a patient with acquired factor V inhibitor / S. Kindler, T. Siegemund, D. Führer et al. // J Thromb. Haemost.— 2008.— Vol. 6, № 11.— P. 1985-1987.

7. Segalen, I. Acquired factor XI inhibitor and chronic lymphocytic leukemia / I. Segalen, P. Siohan, L. Podeur et al. // Rev. Med. Interne.— 2008.— Vol. 29, № 10.— P. 832-833.

8. Castaman, G. Acquired transitory factor XI inhibitor after gynaecological surgery / G. Castaman, M. Ruggeri, F. Rodeghiero // Haemophilia.— 2008.— Vol. 14, № 3.— P. 643-644.

9. Kyriakou, D. Acquired inhibitors to coagulation factors in patients with gastrointestinal diseases / D. Kyriakou, M. Alexandrakis, F. Passam et al. // Eur. J GastroenterolHepatol.— 2002.— Vol. 14, № 12.— P. 1383-1387.

10. Chalkiadakis, G. Acquired inhibitors to the coagulation factor XII associated with liver disease /

G. Chalkiadakis, D. Kyriakou, E. Oekonomaki et al. // Am J Gastroenterol.— 1999.— Vol. 94, № 9.— P. 2551-2553.

11. Cugno, M. Autoantibodies to coagulation factors: from pathophysiology to diagnosis and therapy / M. Cugno, R. Gualtierotti, A. Tedeschi et al. // Autoimmunity Rewiews.— 2014.— Vol. 13.— P. 40-48.

12. Chang, H. The diagnosis and classification of autoimmune coagulopathy: an updated review /

H. Chang, B. Chiang // Autoimmunity Rewiews.— 2014.— Vol. 13.— P. 587-590.

13. Erdem, O. Acquired inhibitors to coagulation factors in a male patient with systemic lupus erythematosus: a case report and review of literature / O. Erdem, O. Ayyildiz, M. Aybak // Uluslararasi Hematoloji Onkoloji Dergisi.— 2012.— Vol. 22.— № 2.— P. 120-124.

14. Bortoli, R. Acquired factor XI inhibitor in systemic lupus erythematosus — case report and literature review / R. Bortoli, O. Monticielo, R. Chakr et al. // Semin. Arthritis. Rheum.— 2008.— Vol. 39.— P. 61-65.

15. Abdullah, B. Factor XI inhibitor associated with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis / B. Abdullah, J. Croffie, A. Shapiro et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.— 1996.— № 3.— P. 365.

16. Matsumoto, T. Coagulation function and mechanisms in various clinical phenotypes of patients with acquired factor V inhibitors / T. Matsumoto, K. Nogami, M. Shima // J Thromb. Haemost.— 2014.— Vol. 12.— № 9.— P. 1503-1512.

17. Harris, S. The antigenic binding site (s) of antibodies to factor XII associated with the antiphospholipid syndrome / S. Harris, D. Jones, M. Gallimore et al. // J Thromb. Haemost.— 2005.— Vol. 3.— P. 969-975.

18. Hemker, H. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H. Hemker, P. Giessen, R. al Dieri et al. // Pathophysiol Haemost Thromb.— 2003.— Vol. 33.— P. 4-15.

19. Turecek, P. Factor VIII inhibitor — bypassing agents act by inducing thrombin generation and can be monitored by a thrombin generation assay / P. Turecek, K. Varadi, B. Keil at al. // Pathophysiol Haemost Thromb.— 2003.— Vol. 33.— P. 16-22.

20. Кобилянская, В. А. Частота встречаемости антифосфолипидных антител волчаночного типа у пациентов молодого возраста с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии / В. А. Кобилянская, А. П. Полякова, Т. В. Морозова, С. И. Капустин // Вестник гематологии.— 2013.— Том IX, № 4.— С. 23-24.

21. Папаян, Л. П. Общие принципы диагностики антифосфолипидного синдрома / Л. П. Папаян, В. А. Кобилянская, А. С. Шитикова // Ученые записки СПбГМУ им акад. И. П. Павлова.— 2004.— Т. XI, № 3.— С. 59-62.