Способ диагностики химиоиндуцированной периферической полиневропатии
METHOD FOR DIAGNOSING CHEMOINDUCED PERIPHERAL POLYNEUROPATHY

Изобретение относится к медицине, а именно - к неврологии и может быть использовано для диагностики химиоиндуцированной периферической полиневропатии.
Современная полихимиотерапия онкогематологических заболеваний у детей нередко сопровождается медикаментозными осложнениями, в том числе - периферической полиневропатией, ее частота встречаемости варьирует в широком диапазоне от 30 до 85% [Nama N, Barker MK, Kwan С, et al. Vincristine-induced peripheral neurotoxicity: A prospective cohort. Pediatr Hematol Oncol. 2020; 37(1): 15-28].
В протокол лечения острого лимфобластного лейкоза у детей входит препарат винкристин, который нередко вызывает нейротоксические осложнения, в частности - химиоиндуцированную периферическую полиневропатию, что приводит к снижению дозы или прерыванию жизненно важного противоопухолевого лечения. Это влияет на эффективность терапии и прогноз онкологического заболевания, наносит серьезный ущерб пациенту, увеличивает расходы на здравоохранение [Li GZ, Ни YH, Li DY, et al. Vincristine-induced peripheral neuropathy: A mini-review.Neurotoxicology. 2020;81:161-171].
В настоящее время в диагностике химиоиндуцированной периферической полиневропатии используется комплекс клинико-инструментальных тестов, включающих опросники и шкалы, нейрофизиологическое исследование.
Возможности клинических методов для диагностики химиоиндуцированной периферической полиневропатии ограничены, так как существуют разногласия между методами оценки полиневропатии, а имеющиеся шкалы не могут быть абсолютно достоверным способом верификации диагноза [Molassiotis A, Cheng HL, Lopez V, et al. Are we misestimating chemotherapy-induced peripheral neuropathy? Analysis of assessment methodologies from a prospective, multinational, longitudinal cohort study of patients receiving neurotoxic chemotherapy. BMC Cancer. 2019; 19(1): 132].
Применение известных нейрофизиологических методов также имеет ограничения в детской практике, связанные с техническими трудностями выполнения процедур. Например, инвазивность, болезненность и длительность выполнения некоторых методов исследований, субъективность и изменчивость полученных результатов [Liguori R., Giannoccaro М.Р., Di Stasi V., Pizza F., Cortelli P., Baruzzi A. et al. Microneurographic evaluation of sympathetic activity in small fiber neuropathy. Clin. Neurophysiol. 2011; 122: 1854-9].
Основным инструментальным способом диагностики химиоиндуцированной периферической полиневропатии является электронейромиографическое исследование [Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Эль-Хатиб М.А., Макарова М.В., Старченко С.В. Периферические полинейропатии, индуцированные различными химиотерапевтическими агентами: современное состояние проблемы. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(2): 105-109, Николаев С.Г. Атлас по электромиографии. 2015. С. 487]. Однако он имеет ряд существенных недостатков - длительность проведения процедуры составляет от 30 до 60 минут, во время обследования требуется расслабление и произвольное напряжение изучаемых мышечных групп, что создает трудности в работе с детьми. Кроме того, применение высоких параметров стимулирующего тока и необходимость использования игольчатых электродов вызывает неприятные ощущения и боль у ребенка, который истощен болезнью. Часто из-за психоэмоциональных особенностей пациентов детского возраста, выраженных негативных поведенческих реакций не удается выполнить протокол исследования. Следует отметить повышенную нагрузку на медицинский персонал при проведении метода.
Наиболее близким к предлагаемому способу (прототипом) является лабораторное определение молекулярно-генетических маркеров, в частности - идентификация однонуклеотидного полиморфизма в области промотора гена СЕР72. Выявление у пациента гомозиготного носительства генотипа СЕР72 rs924607 ТТ является вероятным неблагоприятным прогностическим признаком химиоиндуцированной периферической полиневроптаии [Wright GE, Amstutz U, Drögemöller BI. et al. Pharmacogenomics of vincristine-induced peripheral neuropathy implicates pharmacokinetic and inherited neuropathy genes. Clin. Pharmacol. Ther. 2019; 105(2):402-410]. Для реализации способа используется метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ). Однако при применении способа следует выделить ряд недостатков. Во-первых, его результат зависит от региональных особенностей генетического фонда исследуемой популяции [ А, Jazbec J,  M. Centrosomal protein72 rs924607 and vincristine-induced neuropathy in pediatric acute lymphocytic leukemia: meta-analysis. Future Sci OA. 2020 May 27;6(7):FSO582]. Во-вторых, для выполнения способа требуется специализированное дорогостоящее оборудование. Кроме того, отсутствуют четкие критерии величин диагностической информативности (диагностической чувствительности - ДЧ и диагностической специфичности - ДС), что ограничивает использование данного теста в клинической практике в соответствии с принципами доказательной медицины.
Целью предлагаемого нами способа является упрощение и повышение точности диагностики химиоиндуцированной периферической полиневропатии у детей.
Для достижения поставленной цели, определяют содержание в плазме крови пациента васкулоэндотелиального фактора роста с помощью иммунофлуоресцентного анализа, что позволяет диагностировать химиоиндуцированную периферическую полиневропатию, при которой содержание васкулоэндотелиального фактора роста в плазме крови равно или менее 310 пкг/мл. При отсутствии клиники химиоиндуцированной периферической полиневропатии уровень васкулоэндотелиального фактора роста в плазме крови составляет более 310 пкг/мл.
Способ осуществляется следующим образом: у пациента получают пробу крови для рутинного исследования, что является обязательным при выполнении протокола ведения таких больных. После центрифугирования отделяют плазму, которая служит биоматериалом для биохимических и других лабораторных исследований, а также в ней определяют содержание васкулоэндотелиального фактора роста. То есть получение биоматериала для исследования не создает необходимости выполнения дополнительных медицинских манипуляций, которые вызывают болевую реакцию у ребенка.
В плазме крови по стандартному протоколу определяют концентрацию васкулоэндотелиального фактора роста методом иммунофлуоресцентного анализа, который в настоящее время стал распространенным и считается одним из точных методов лабораторных исследований.
Полученную величину васкулоэндотелиального фактора роста сравнивают с «критическим значением», которое рассчитано математическим методом с помощью ROC-анализа и при химиоиндуцированной периферической полиневропатии она равна или меньше 310 пкг/мл, что подтверждает диагноз.
Для определения диагностической и прогностической ценности данного способа рассчитано отношение шансов (RR), которое составляет 4,583; чувствительность метода - 71,4%, специфичность - 90,0%.
Результаты применения способа иллюстрируются следующими примерами (таблица 1).
Таким образом, в первом примере результаты предлагаемого способа совпали с аналогом и прототипом. У больного имелись клинические признаки химиоиндуцированной периферической полиневропатии, что было подтверждено с помощью всех способов диагностики.
Во втором примере заявляемый способ не совпал с результатами при применении прототипа, а электронейромиографическое исследование не могло быть проведено. С учетом клинической картины и полученного результата о содержании васкулоэндотелиального фактора роста в плазме крови был установлен диагноз химиоиндуцированной периферической полиневропатии, то есть предлагаемый способ позволил установить правильный диагноз. Ребенку назначена нейрометаболическая терапия, на фоне лечения состояние по неврологическому статусу улучшилось. Через 9 месяцев выполнена трансплантация стволовых кроветворных клеток, достигнута ремиссии по основному заболеванию.
В третьем случае у ребенка, не имеющего клинических признаков химиоиндуцированной периферической полиневропатии, было совпадение заявленного способа с прототипом и аналогом.
При сравнении предлагаемого способа и прототипа выявлены определенные достоинства предлагаемого способа (таблица 2).
Таким образом, заявленный способ диагностики химиоиндуцированной периферической полиневропатии у детей, основанный на определении в плазме крови васкулоэндотелиального фактора роста способствует упрощению диагностики и повышению ее точности.