Исследование качества покрытия при инкапсуляции лекарственных веществ в псевдоожиженном слое методами статистики

янно изменяющегося списка решении, которые нельзя принимать на очередном шаге поиска.

Библиографические ссылки

1. Растригин Л.А. Случайный поиск в задачах оптимизации многопараметрических систем. Рига: Зинажне, 1965.

2. Джонс М.Т. Программирование искусственного интеллекта в приложениях. М.: ДМК - пресс, 2006. 312 с.

3. Батищев Д.И. Генетические алгоритмы решения экстремальных задач. Воронеж, 1995.

УДК 661.12.01/09:66.096.5

Ю. В. Маковская, М. Г. Гордиенко

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ПОКРЫТИЯ ПРИ ИНКАПСУЛЯЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ МЕТОДАМИ СТАТИСТИКИ

The drug encapsulation by enteric film tluid-bed coating had been investigated. Influence of each operation parameter on product quality had been estimated and optimal condition included film thickness had been determined.

В работе была исследована инкапсуляция методом нанесения пленочного кишеч-норастворимото покрытия в псевдоожиженном слое. Было оценено влияние каждого параметра проведения процесса на качество продукта и были определены оптимальные условия, в том числе и толщина пленки покрытия.

Современные фармацевтические технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного вещества и уменьшение риска возникновения нежелательных реакций, для этого применяют технологии управляемого высвобождения. И одним из наиболее перспективных методов регулирования свойств лекарственных веществ (ЛВ) является инкапсуляция в оболочку, предающую заданные свойства. Одним из физических методов инкапсуляции является нанесение пленочного покрытия в псевдоожиженном слое (ПС). При этом скорость и условия растворения оболочки подбираются таким образом, чтобы ЛВ распадалось в заданное время и в заданном участке ЖКТ. Механизм инкапсуляции схематично отображен на рисунке 1.

На качество конечного покрытия комплексно влияет множество параметров: состав и концентрация полимерного покрытия, условия распыла, расход и температура сушильного агента, размер покрываемых частиц. Математическое описание всех явлений и процессов, возникающих на микроуровне при формировании пленочного покрытия, в зависимости от параметров ведения процесса представляет собой сложную многомерную задачу, решение которой затруднительно. Поэтому, в данной работе решение задачи

оптимизации проводилось с использованием методов планирования эксперимента и статистического анализа полученных данных.

В экспериментальной работе в качестве исследуемого пленкообразующего вещества использовался кишечнорастворимый полимер Асгу1-Е2Е на основе Эудрагита Л ¡00-55 компании Колоркон. Нанесение пленочного покрытия проводилось в оборудовании ПС для совмещенных процессов МусгоЬаЬ, фирмы Хстлин. Для повышения эффективности эксперимента и получения достоверных результатов был построен сложный план, совмещенный с двумя латинскими квадратами: исследовалось влияние шести факторов, четыре из которых варьируются на двух уровнях, а два фактора (температура входящего воздуха и расход полимера) - на четырех. Матрица планирования эксперимента, факторы и уровни их варьирования представлены на рисунке 2.

: Распыление | Смачивание || Пленкообразование |; Покрытие

Рис. 1. Механизм инкапсуляции методом нанесения покрытий к ПС

Для всех полученных образцов определялись следующие характеристики: насыпная плотность, сыпучесть, эффективность процесса (как масса нанесенного полимера), остаточное влагосодержание, доля агломератов, качество поверхности частиц.

Матрица планирования эксперимента Факторы и интервалы их варьирования

опита XI XI хз Х4 хз X"

Пс1 ледуемый фактор Условное оОозна Уровмн

.1 - А 0 1

2 + В +1 -1

+ С : Х'псход (ыЗ'М» XI -К' 3?

-1 4- г>

5 + в ? Размер (мкы) х: пню 500

« + + А :

Давление на форсунке <«5ар) ».5 0.5

* I) 1

+ + С 0 Концентрация по.ташерл («#} >54 20 15

- + с 1

10 4- + I) 0 А В Г'

11 + + А 3 Температура »ходящего всодухй {'С) Х5 40 -15 50

12 * + В 2

п + + х>. ^

О 1

и + + + с з

15 + + + Б 0 Расход полимера (кСТ'ШХШ . X» 1 1.5 2

1Й + + 4 А 1

Рис. 2. Матрица планирования эксперимента, факторы и уровни варьирования

Гранулометрический состав и качество поверхности определялись микроскопическим способом. В дополнение к гранулометрическому составу определялась доля агломератов при помощи ситового метода анализа. Поверхность оценивалась по 4-х бальной шкале: от «I - плохо» до «4 - отлично». На рисунке 3 приведен ряд полученных результатов. Наилучшим образцом из приведенных можно считать образец № 2, поскольку частицы обладают ровной поверхностью, узким гранулометрическим составом.

Для определения интенсивности влияния исследуемых факторов на критерии качества микросфер был проведен факторный анализ результатов. В результате которого было выявлено, что на насыпную плотность и остаточное влагосодержание не влияют в исследуемом диапазоне ни один из факторов. Для остальных критериев оптимальные условия выбирались исходя из результатов факторного анализа, которые показали противоречивый характер влияния факторов. Например, если рассматривать в качестве критерия оптимизации эффективность процесса, то следует выбрать размер частиц Х2 - 500 мкм и температуру входящего воздуха 40'С, если же долю агломератов то 1000 мкм. Поэтому для решения задачи оптимизации был применен один из методов свертки многокритериальной задачи к однокри-териальной - метод утопической точки.

Рис, 3. Результаты исследований гранулометрического состава и качества поверхности микроскопическим методом

Для этого была проведена нормализация критериев в соответствии с соотношением:

у — 1,1 б.

J opt fj

Положение утопической точки в пространстве векторных оценок определялось по уравнениям:

Г'=

Для каждого опыта рассчитываем расстояние до утопической точки в пространстве по формуле:

=М* ~/Г'м)2+</2 -/гп2+...+(/,;-,срм)\ ™=и.,б

На основании результатов факторного анализа и при условии, что расстояние до утопической точки должно быть минимальным, были определены оптимальные условия для проведения процесса инкапсуляции: расход воздуха XI - 40 м3/час (+1); размер частиц Х2 - 1000 мкм (+1); давление на распыл ХЗ - 0.5 бар (-1); концентрация полимера Х4 - 20% (+1); температура воздуха Х5 - 45 °С (С); расход полимера Х6 - 1.5 мл/мин (1).

При найденных условиях был проведен эксперимент по инкапсулированию. Аналитические исследования показали, что полученный продукт обладает хорошим качеством покрытия по всем критериям, а именно: насыпная плотность - 0.88 г/см'1; сыпучесть - 5.32 с; эффективность процесса -86 %; остаточное влагосодержание - 2,7 %; процент агломератов - 1 %; поверхность частиц - 4 балла. На рисунке 4 представлены фотографии разреза микросферы (а) и ее поверхности (б), полученные методом просвечивающей электронной микроскопии.

Рис. 4. Фотографии разреза мпкросферы (а) и ее поверхности (б), полученные методом просвечивающей электронной микроскопии

При решении поставленной многокритериальной и многофакторной задачи, поиск оптимальных условий проведения процесса заключается в нахождении условного оптимума, не гарантирующего лучшего результата по всем параметрам. Оптимумом является результат, дающий продукт, суммарно по всем критериям имеющий максимально хорошую опенку. Что и было подтверждено результатами аналитического исследования.

Особую важность для кишечиорастворимых лекарственных форм имеют структура слоя покрытия, отсутствие мельчайших разрывов и трещин в покрытии, а также стойкость к желудочному соку. Все это влияет на биодоступность препарата, поэтому были проведены дополнительные исследо-

вания кинетики высвобождения модельного вещества из микросфер, покрытых защитной полимерной оболочкой.

Исследование биодоступности проводилось при помощи анализа растворимости инкапсулированного продукта, полученного при оптимальных условиях. Необходимое условие для кишечнорастворимых препаратов: в среде желудка (рН = 1-^1.5) в течение двух часов должно высвободиться из микрокапсул не более 10% лекарственного вещества, в щелочной среде (рН= 5.5+7) высвобождение должно быть как можно более быстрым - не менее 70% за 10 мин.

В качестве модельного лекарственного-вещества использовался краситель Индиго Кармин, этот краситель является водорастворимым и разрешен к применению в пищевой и фармацевтической промышленности. Эксперимент по инкапсулированию красителя был проведен при установленных ранее оптимальных условиях и для трех различных толщин покрытия: 10%, 20% и 30% от массы исходных микросфер.

Анализ растворимости проводился при помощи спектрофотометра ишсо1200. Полученные кривые высвобождения модельного лекарственного вещества для инкапсулированного продукта с различной толщиной покрытия представлены на рисунке 5.

- - - 10% сухого покрытия ОТ МП Сы покрываемых микросфер

—* — и ухо Г О ПСЧфЬППЯ .ОТ ма сы покрываемых микросфер

— - 3«°/« сухого покры тия от ш сы покрываемых микросфер

« §. 40% • 1

1 I ЗУ>" '

0 20 .1(1 60 80 100 ¡20

Рис. 5. Кривые высвобождения модельного лекарственного вещества из инкапсулированных в АсгуЬЕЖЕ мнкросфер

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что для получения кишечнорастворимого покрытия, удовлетворяющего требованиям фармакопеи, желательно наносить 30% полимерного состава Асту1-Е2,Е от массы покрываемых частиц при установленных в данной работе оптимальных условиях. Высвобождение лекарственного вещества из инкапсулированного продукта в растворе, имитирующем кишечную среду, происходит полностью в течение одной минуты при интенсивном перемешивании.

В результате работы исследована технология инкапсуляции в псев-доожиженном слое как способ создания лекарственных форм с модифици-

рованным высвобождением. Выявлены основные факторы проведения процесса, влияющие на качество покрытия. Методами математической статистики определен относительный вклад каждого из факторов и даны рекомендации по оптимальным условиям ведения процесса инкапсуляции.

Исследована кинетика высвобождения лекарственного вещества из инкапсулированного препарата в средах, имитирующих желудочно-кишечный тракт. Даны рекомендации по необходимой толщине покрытия, обеспечивающей защиту лекарственного вещества от действия желудочного сока и при этом мгновенное высвобождение в среде кишечника.

Библиографические ссылки

1. Air-suspension particle coating in the food industry / Stephen R.L. [ets.] // Powder Technology, 2007. Ns 171. PP. 25-45.

2. Ахназарова C.JI., Кафаров В.В. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: Учеб. пособие для хим.-технол. спец. вузов. - 2-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 1985. 327 с.

УДК 66.047.596: 001.891.573

А. А. Бойцовский, Е. А. Лебедев

Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ CFD ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ ПРОЦЕССА РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКИ

Process of microparticles producing by dispersion on apparatus Minor Spray Dryer is considered in this article. Methods of modeling of process dispersion with using of Fluent software package based on CFD-technology are considered. The mathematical model of process is developed, It includes the equations of hydrodynamics, heat and mass transfer and allows to estimate the process efficacy on different operation conditions, to detect the ways of energy and material saving.

В данной статье рассматривается процесс получения микрочастиц диспергированием в аппарате Minor Spray Dryer. Рассмотрены методы моделирования процесса диспергирования с применением CFD-технологии, а именно программного пакета Fluent Разработана математическая модель процесса с учетом гидродинамики и тепломассобмена, позволяющая оценить эффективность работы сушилки при различных рабочих параметрах, предложить пути снижения материальных и энергоресурсов.

Распылительная сушка в последние годы становиться всё более распространенной в фармацевтической промышленности, за счёт универсальности и возможности сушки практически любых жидкотекучих объектов. Она позволяет получить порошкообразный продукт с заданными структурными, дисперсными и качественными характеристиками. Так же распылительная сушка может использоваться в тех случаях, когда желателен кратковременный контакт вещества с теплоносителем-воздухом и необходимо проводить высушивание из раствора. Примером таких веществ могут быть