Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической эниефалопатией

Задворнов А.А.1, Голомидов А.В.1, Григорьев Е.В.2

1 ГАУЗ Кемеровской области «Областная детская клиническая больница», Кемерово

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия остается актуальной медико-социальной проблемой. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (аЭЭГ) является методикой оценки функционального состояния головного мозга новорожденных, перенесших асфиксию. В данном обзоре описаны принцип работы, преимущества и недостатки, диагностическая и прогностическая значимость данной методики, а также представлены примеры трендов аЭЭГ. Внедрение нейромониторинга в широкую клиническую практику позволит улучшить качество медицинской помощи в неонатальной практике.

Ключевые слова:

гипоксически-ишемическая энцефалопатия, амплитудно-интегрированная электроэнцефалография

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 52-63.

Статья поступила в редакцию: 14.03.2018. Принята в печать: 14.05.2018.

Amplitude-integrated electroencephalography in term infants with hypoxic-ischemic encephalopathy

ZadvornovA.A.1, Golomidov A.V.1, 1 Municipal Pediatric Clinical Hospital # 5, Kemerovo Grigoriev E.V.2 2 Scientific-Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular

Diseases, Kemerovo

Hypoxic-ischemic encephalopathy remains an urgent medical and social problem. Amplitude-integrated electroencephalography (aEEG) is a technique for assessing the functional state of the brain of newborns with asphyxia. This review describes the operation principle, advantages and disadvantages, diagnostic and prognostic significance of this technique, as well as examples of aEEG trends. The introduction of neuromonitoring into broad clinical practice will improve the quality of medical care in neonatal practice.

Keywords:

hypoxic-ischemic encephalopathy, amplitude-integrated electroencephalography

Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (2): 52-63.

Received: 14.03.2018. Accepted: 14.05.2018.

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) остается одной из самых значимых проблем неонато-логии, педиатрии и детской неврологии. Высокая частота неблагоприятных исходов обусловливает высокую медико-социальную значимость этой проблемы. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) требует мониторинга показателей его деятельности, что достигается рядом инструментальных методов. Наряду с оценкой клинической картины, морфологии головного мозга, исследованием спинномозговой жидкости мониторинг электрокортикальной активности (ЭКА) у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, является важнейшим инструментом оценки состояния центральной нервной системы.

«Золотым стандартом» оценки ЭКА является электроэнцефалография (ЭЭГ). Однако мониторинг ЭЭГ в большинстве клиник встречает ряд ограничений, преодолеть которые весьма сложно. Главным ограничением является сложность интерпретации ЭЭГ неонатологами и врачами интенсивной терапии. Несмотря на широкое применение ЭЭГ в клиниках западных стран, большинство неонатологов характеризуют свою способность интерпретации ЭЭГ как «неуверенную», несмотря на широкое использование этой методики. [1]. Мониторинг ЭЭГ ограничен необходимостью круглосуточного присутствия нейрофизиолога, трудоемкостью методики, сложностью ухода за новорожденным, множеством установленных на скальпе электродов и нередко отсутствием шлемов ЭЭГ, подходящих для использования у доношенных и недоношенных новорожденных. Использование ЭЭГ в прерывистом режиме существенно ограничивает ценность этой методики как средства мониторинга ЭКА. С целью преодоления этих проблем предложена упрощенная для широкого клинического применения методика амплитудно-интегри-рованной электроэнцефалографии (аЭЭГ), предполагающая ограничение количества каналов до 1-2 и сжатие кривой сигнала. Получаемое при этом графическое отображение электрокортикальной активности может быть легко интерпретировано клиницистами, что позволило внедрить методику в широкую клиническую практику.

История разработки церебрального функционального мониторинга ведет свое начало с 1960-х гг., когда Дуглас Майнард и Памела Прайор разработали алгоритм сжатия кривой ЭЭГ для упрощенной оценки электрокортикальной активности у взрослых пациентов [2]. С начала 1980-х гг. данная техника применяется в неонатологии, преимущественно в Европе, для записи тренда ЭКА у доношенных и недоношенных новорожденных. [3]. Предложенный Майнардом и Прайор метод оценки биоэлектрической активности мозга (БЭА) характеризуется простотой, надежностью, доступностью, возможностью оценки изменений церебральной активности во времени, простотой интерпретации данных. Это позволяет оценивать БЭА пациента в круглосуточном режиме, являясь ценным диагностическим методом. Многолетнее широкое применение аЭЭГ в неонатальной практике показало актуальность использования данной методики у новорожденных за счет улучшения диагностики перинатальных поражений мозга, оценки эффективности противо-судорожной терапии, а также прогнозирования неврологических исходов и степени тяжести ГИЭ.

С начала разработки методики для обозначения оценки ЭКА использовался термин «мониторинг церебральной функции» (cerebral function monitor, CFM), однако позже для обозначения принципа действия был введен термин «ампли-тудно-интегрированная ЭЭГ», и оба эти термина использовались параллельно. С разработкой и введением в практику прочих методов оценки функциональной активности ЦНС термин «мониторинг церебральной функции» стал менее точным и специфичным, ввиду чего термин «амплитудно-интегрированная ЭЭГ» является более предпочтительным для современного использования.

Регистрация одноканальной аЭЭГ осуществляется с пары электродов, установленных в центральном (С3-4 по системе 10-20) или теменном (Р3-4) отведении, что обеспечивает информативную картину общей электрокортикальной активности. Нет однозначного ответа, какое отведение, центральное или теменное, является более предпочтительным, однако имеются данные о том, что регистрируемая амплитуда может быть выше в центральном отведении по сравнению с теменным [4]. Применение двухканальной аЭЭГ (С3-4 и Р3-4) может повысить чувствительность выявления эпиактивности, особенно при одностороннем поражении головного мозга [5]. Однако в настоящее время нет однозначной точки зрения о значимости разницы между одно- и двухканальной методикой, так как большинство судорог у новорожденных начинаются в центральной и височных областях [6] и могут быть выявлены даже с использованием одноканальной записи. Отсутствует и анализ экономической целесообразности применения двухканальной методики, поэтому в настоящее время нельзя рекомендовать рутинное применение данной вариации аЭЭГ.

Для регистрации ЭКА используются игольчатые, чашеч-ковые и гидрогелевые электроды, имеющие ряд отличий. Игольчатые электроды, представляющие собой тонкие иглы, устанавливаемые внутрикожно, обеспечивают более стабильный импеданс, что делает их более предпочтительными для длительной, более 24 ч, записи. Для кратковременной, скрининговой записи аЭЭГ достаточно использовать неинва-зивные чашечковые или гидрогелевые электроды.

Полученный сигнал ЭЭГ трансформируется аЭЭГ путем фильтрации (отсеивание частот ниже 2 и выше 15 Гц), сжатия до 6 см/ч и выведения в виде тренда (полосы частот, bandwidth) на специальную полулогарифмическую шкалу. На данной шкале вольтаж ниже 5 мВ отображается линейно ввиду особой важности этого диапазона измерения, логарифмически - вольтаж выше 5 мВ ввиду очень широкого интервала его измерения. Большинство современной аппаратуры позволяет одновременно выводить показатели импеданса, необходимого для мониторинга положения электродов, а также выводить на экран исходную ЭЭГ, необходимую для повышения точности интерпретации аЭЭГ.

Тренд аЭЭГ представляет собой амплитудную полосу, отображающую диапазон амплитуд сжатой ЭЭГ, и главными ее характеристиками являются вольтаж и характер изменчивости верхнего и нижнего вольтажа. Верхний вольтаж отображает максимальную амплитуду регистрируемой ЭЭГ. Нижний вольтаж характеризует непрерывность ЭЭГ, т.е. наличие и длительность межвспышечных интервалов.

Таблица 1. Классификация Хелльстрем-Вестаса

Фоновый паттерн

1 показатель I верхний вольтаж 1 нижний вольтаж 1

Непрерывный, Continuous normal voltage, CNV 25-50 мВ и более Более 5 мВ

Прерывистый, Discontinuous normal voltage, DNV 25-50 мВ и более Менее 5 мВ

Вспышка-угнетение, Burst-Suppression, BS* 1-2 мВ 50 мВ и выше

Низковольтажный, Continuous low voltage, CLV 1-2 мВ Ниже 5 мВ

Плоский, flat, FT 1-2 мВ 1-2 мВ

Смена циклов «сон-бодрствование»

Отсутствие Нет синусоидального изменения нижнего вольтажа

Незрелый Низкоамплитудное синусоидальное изменение нижнего вольтажа

Зрелый Высокоамплитудное синусоидальное изменение нижнего и верхнего вольтажа

Эпиактивность

Единичные Единичный приступ

Групповые Одиночные приступы, повторяющиеся в пределах 30-минутного интервала

Эпистатус Непрерывная судорожная активность длительностью более 30 мин

Примечание. * - на основании частоты вспышек (недоступно на оборудовании ряда производителей) делится на 83+ (более 100 в час) и 83- (менее 100 в час).

Предпринимались множественные попытки систематизировать тренды аЭЭГ как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных. Ранее использовали 2 подхода к классификации паттернов аЭЭГ: методы вольтажа и оценки фоновой активности. Метод вольтажа прост в применении и может использоваться неспециализированным персоналом. Вместе с тем он менее точен, так как не предполагает оценку исходной ЭЭГ. Метод оценки фоновой активности требует навыков в интерпретации нативной ЭЭГ, но он более точен по сравнению с первым методом, что особенно актуально при наличии судорог, артефактов и помех.

В настоящее время самой исчерпывающей классификацией, в какой-то степени объединяющей оба подхода, считается классификация, предложенная Хелльстрём-Вестасом [6], которая основывается на терминологии, используемой при оценке традиционной ЭЭГ. Данная классификация предполагает оценку фоновой активности, смены циклов «сон-бодрствование» (ЦСБ), а также эпиактивности (табл. 1).

Фоновая активность оценивается на основании верхнего и нижнего вольтажа, а также их характера. Для доношенных новорожденных физиологическим является непрерывный паттерн, характеризующийся нижним вольтажем более 5 мВ, верхним - более 25, а также их синусоидальным изменением. Остальные паттерны (прерывистый, вспышка-угнетение, низковольтажный, плоский) у доношенных новорожденных относят к патологическим, характеризующим угнетение ЭКА различной глубины (рис. 1-5). Паттерн вспышка-угнетение в зависимости от частоты вспышек (более или менее 100/мин) подразделяется на подвиды ВБ+ и ВБ- соответственно, однако не все аппараты аЭЭГ способны проводить такую оценку. Также стоит помнить, что паттерн вспышка-угнетение может быть визуально схож с прерывистым паттерном, и это требует более углубленного изучения тренда.

Следующий показатель ЭКА - смена ЦСБ отображается на аЭЭГ в виде ритмичного синусоидального изменения нижнего и/или верхнего вольтажа. Глубокое поражение ЦНС сопро-

Рис. 3. Паттерн вспышка-угнетение

Рис. 4. Низковольтажный паттерн

too--

я

<5 [ ¡0-1--

ц.,. .,и. ill ,iJ III ,1! kaiilLl uJjfc

О...................Ml  I I I 41  I I lili I Л1И I M

LH 56*30'

Рис. 5. Плоский паттерн

liV

—

Рис. 7. Незрелый цикл «сон-бодрствование»

вождается угнетением этой цикличности, что имеет важное диагностическое значение. Классификация Хелльстрем-Вестаса различает незрелые, зрелые формы ЦСБ, а также их отсутствие. Незрелая характеризуется неясно определяемой сменой лишь нижнего вольтажа низкой амплитудой, зрелая -явной сменой и нижнего, и верхнего вольтажа с сужением и расширением ширины паттерна аЭЭГ. Наличие ЦСБ, даже незрелого, на тренде аЭЭГ является решающим фактором отличия прерывистого паттерна от паттерна вспышки-угнетения (рис. 6-8).

Судорожный синдром характеризуется внезапным подъемом нижнего и/или верхнего вольтажа, деформирующим трендом аЭЭГ в пилообразную, арковидную или прочие формы. Классификация выделяет единичные и групповые эпилептические приступы, а также эпистатус, которые будут описаны ниже.

Еще одним неоспоримым преимуществом данной классификации является ступенчатость изменений ЭКА, каждый последующий паттерн является своеобразной ступенью в сторону ее угнетения, что также упрощает восприятие тренда аЭЭГ.

Предпринимаются также попытки перевести качественный анализ тренда аЭЭГ в количественное отображение, рассчитанное в цифровой форме. Такая оценка позволит более кратко и наглядно продемонстрировать степень нарушения ЭКА. Все эти подходы основаны на переводе фонового паттерна, смены фаз «сон-бодрствование» и эпилептической активности в цифровые значения. К примеру, классификация Luo (2014) позволяет оценить ЭКА в диапазоне от 3 до 12 баллов, прямо пропорциональному нарушению ее деятельности (табл. 2). Данная классификация показала высокую чувствительность (79%) и специфичность (96%) в прогнозировании неблагоприятного исхода у новорожденных с поражением ЦНС [7].

Дополнительная информация о функциональном состоянии ЦНС может быть получена при использовании ряда параметров, оценка которых доступна на ряде современных аппаратов аЭЭГ. К таким параметрам относятся длительность

о

RH -17*

Рис. 6. Отсутствие циклов «сон-бодрствование»

i«

О —

LH :

Рис. 8. Зрелый цикл «сон-бодрствование»

Таблица 2. Классификация Luo

Балл Фоновая Эпиактивность Цикл «сон-

активность бодрствование»

1 CNV Нет Незрелый

2 DC Единичные Нет

3 BS+ Повторяющиеся -

4 BS- Эпистатус

5 CLV - -

6 FT

межвспышечного интервала, частота вспышек, спектральный анализ мощности ЭЭГ, модуляция серой шкалы и мелковолнового анализа. Межвспышечный интервал определяет длительность низковольтажной ЭКА между вспышками, и его преобладающая длительность более 30 с ассоциирована с неблагоприятным неврологическим исходом и последующей эпилепсией [8]. Альтернативным инструментом анализа активности вспышек является оценка их частоты, низкое значение которой также ассоциировано с неблагоприятным исходом. Спектральный анализ позволяет выявить показатель частоты спектральной границы (Spectral edge frequency, SEF), рассчитываемый как частота ниже 90% мощности ЭЭГ, что может быть полезно при оценке тяжести поражения белого вещества головного мозга у недоношенных детей [9]. Однако у доношенных детей, перенесших ГИЭ, прогностической ценности SEF не выявлено [10]. Модуляция серой шкалы улучшает графическое отображение тренда с усилением закрашивания пропорционально частоте вспышек, что позволяет лучше определять характер тренда аЭЭГ и его границы. [6]. Мелковолновой анализ (wavelet analysis), оценивая динамическую зависимость осцилляций аЭЭГ и NIRS-тканевой окси-генации, позволяет оценивать функцию нейроваскулярного сопряжения (neurovascular coupling), что может улучшить прогностическую ценность аЭЭГ [11].

Также ряд современных аппаратов аЭЭГ позволяет выводить исходную ЭЭГ с возможностью регулировки скорости

ее выведения и масштаба. Анализ исходной ЭЭГ позволяет повысить точность определения фонового паттерна, выявления артефактов и судорожных приступов.

Помехи и артефакты

ЭЭГ является чувствительным методом, регистрирующим электрические импульсы напряжением от 1 мВ, что делает эту методику весьма чувствительной к появлению помех и артефактов, встречающихся с частотой всех записей 12-60% [6]. Помехи и артефакты могут появиться в результате рутинного ухода за ребенком, контакта электродов с простынями, воздействия высокочастотной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), мониторинга ЭЭГ, воздействия электронной аппаратуры, близкого расположения или смещения электродов, отека скальпа, мышечной активности ребенка и прочих внецеребральных причин. Они проявляются грубым изменением аЭЭГ с внезапным резким повышением нижнего и верхнего вольтажа и вследствие схожести с картиной эпиактивности нередко требуют дифференци-ровки с судорожным синдромом.

Мониторинг исходной ЭЭГ и импеданса электродов помогает выявить наличие помех и их природу. Выраженные изменения вольтажа ЭЭГ, порой до 150-200 мВ, не типичные для какого-либо паттерна или эпиактивности, могут говорить о помехах, связанных с уходом или движениями ребенка либо контактом электродов с пеленками. Разряды на ЭЭГ, синхронные с электрокардиограммой, позволят выявить ЭКГ-ассоциированные артефакты. Ритмичные импульсы правильной формы, хорошо различимые на ЭЭГ, дают возможность предположить наличие электромагнитных помех от оборудования. При появлении помех, обусловленных смещением электродов и нарушением проводимости электрического сигнала, регистрируется повышение сопротивления (импеданса) более 5 Ом на соответствующем электроде.

Одним из самых «коварных» артефактов является смещение базовой линии (drift of the baseline), характеризующееся стойким подъемом или снижением нижнего вольтажа. Этот вид артефакта не сопровождается грубой деформацией тренда аЭЭГ и протекает без изменения импеданса, что снижает шансы на выявление этого артефакта, особенно неопытными пользователями. Подъем базовой линии возникает вследствие воздействия низкоамплитудных высокочастотных помех, например при мониторинге ЭКГ, проведении высокочастотной ИВЛ либо воздействии прочего электрооборудования. В результате этого нижний вольтаж

увеличивается на 3-5 мВ, что может способствовать интерпретации в сторону «лучшего» паттерна. Снижение базовой линии возникает вследствие межэлектродного шунтирования тока в случае близкого расположения электродов, что «ухудшает» паттерн аЭЭГ. Для выявления смещения базовой линии также полезно проводить анализ исходной ЭЭГ, позволяющий выявить как истинный паттерн, так и факт наличия помех

Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография и медикаменты

Известно, что ряд психотропных препаратов, таких как барбитураты, опиаты и бензодиазепины, способны обратимо угнетать ЭКА, и это может оказывать влияние на информативность аЭЭГ у седатированных пациентов [12-14]. Данные исследований носят противоречивый характер. По данным одних авторов, депрессия ЭКА, проявляющаяся на аЭЭГ, наблюдалась только при передозировке психотропных препаратов [15, 16], по данным других исследователей, депрессию ЭКА вызывали терапевтические дозировки препаратов [13, 17], авторы третьей группы не регистрировали угнетение ЭКА при применении психотропных препаратов, используемых в терапевтических дозах [18, 19]. По мнению Хелльстрем-Вестаса, психотропные препараты вызывают угнетение тренда аЭЭГ на одну ступень [6], и, кроме того, наблюдаемая депрессия обусловлена не столько применением психотропных препаратов, сколько глубиной поражения ЦНС.

Определенные диагностические и прогностические перспективы могут быть у оценки длительности восстановления паттерна аЭЭГ после отмены психотропного препарата. Исследования показывают, что эта длительность зависит не столько от кумулятивной дозы седативного препарата, сколько от тяжести поражения головного мозга и может быть использована в качестве предиктора поражения ЦНС [13, 20].

Ценность аЭЭГ при применении психотропных препаратов предоставляет возможность с помощью этой методики контролировать глубину седации и эффективность антикон-вульсантной терапии, описаны клинические случаи успешного применения аЭЭГ для контроля глубины депрессии ЦНС и эпиактивности [21].

Ряд неседативных препаратов также способен оказывать влияние на ЭКА у новорожденных, особенно недоношенных. Так, доксапрам и кофеин, препараты для профилактики апноэ у недоношенных, могут увеличивать непрерывность

Рис. 9. Артефакт смещения базовой линии вверх, вызванный использованием высокочастотной искусственной вентиляции легких. На исходной электроэнцефалограмме регистрировались непрерывные низкоамплитудные волны

Таблица 3. Препараты, воздействующие на тренд амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии

Препарат Влияние Режим дозирования

Морфин [18] Нет влияния Максимальные дозы

Морфин [16] Депрессия Передозировка

Морфин [13] Умеренная депрессия Терапевтическая доза

Морфин [19] Нет влияния Терапевтическая доза

Суфентанил [14] - -

Мидазолам [18] Нет влияния Максимальные дозы

Мидазолам [17] Супрессия Терапевтическая доза

Мидазолам [15] Супрессия (вспышка-угнетение), нормализация при Передозировка мидазолама на

снижении концентрации мидазолама в крови фоне фенобарбитала и лидокаина

Мидазолам [20] Депрессия в течение 30-120 мин. В большей степени Различные режимы на фоне вве-

при наличии плохого фонового паттерна аЭЭГ дения фенобарбитала и лидокаина

Фенобарбитал [13] Умеренная депрессия Терапевтическая доза

Фенобарбитал [2] Умеренное воздействие Терапевтическая доза

Севофлюран и изофлюран в ком- Депрессия с восстановлением после прекращения Терапевтическая доза

бинации с суфентанилом [28] анестезии

Фенобарбитал [15] Нет изменений Терапевтическая доза

Лидокаин [15] Без изменений Терапевтическая доза

Лидокаин [26] Транзиторная депрессия Терапевтическая доза

Доксапрам [22] Усиление ЭКА Терапевтическая доза

Кофеин [24] Усиление ЭКА Терапевтическая доза

Кофеин [23] Усиление ЭКА Терапевтическая доза

Аминофиллин [29] Более выраженная цикличность «сон-бодрствование» Терапевтическая доза

Лидокаин [17] Нет влияния Терапевтическая доза

Магния сульфат [27] Нет влияния Терапевтическая доза

Сурфактант [25] Кратковременная, глубокая депрессия Терапевтическая доза

тренда аЭЭГ, повышать судорожную активность и уменьшать цикличность фаз «сон-бодрствование» [22-24]. Сурфак-тант, вводимый эндотрахеально, способен вызывать кратковременную глубокую депрессию ЭКА [25]. Лидокаин, кроме способности купировать эпиактивность, по одним данным, может вызывать кратковременную депрессию ЦНС [26], по другим - влияния на ЭКА не оказывает [15,17]. А магния сульфат на фоновую активность не влияет [27]. И стоит помнить, что результаты исследований медикаментозного влияния с участием недоношенных нельзя слепо переносить на доношенных новорожденных ввиду большей склонности к депрессии ЦНС у первых (табл. 3).

Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией

Одним из самых исторически ранних направлений применения аЭЭГ является мониторинг ЭКА у новорожденных, перенесших асфиксию и имеющих картину ГИЭ, а также оценка ее предиктивной ценности.

Любые, даже физиологические роды сопровождаются гипоксическим воздействием на новорожденного. Ряд компенсаторных механизмов позволяет новорожденному безболезненно переносить легкую и кратковременную интранатальную гипоксию. Увеличение длительности или глубины гипоксии сопровождается повреждением органов и тканей, особенно имеющих высокие темп метаболизма и потребность в кислороде. Одним из таких орга-

нов является головной мозг, особенно его филогенетически молодые структуры, такие как кора и подкорковые ядра.

Рутинными клиническими инструментами зачастую сложно отследить глубину гипоксического повреждения головного мозга. Ценность шкал тяжести энцефалопатии (Сарнат, Томпсона, Миллера и пр.) нередко ограничена применением психотропных препаратов, субъективизмом оценки, сопутствующей патологией, схожестью судорожных движений со спонтанной двигательной активностью, сложностью оценки ряда рефлексов (Моро, сосания) у новорожденных на ИВЛ и прочими причинами. Оценка ЭКА в такой ситуации позволяет дополнить клиническую картину, что улучшает диагностику глубины поражения ЦНС.

Церебральная гипоксия и ишемия сопровождаются угнетением ЭКА, нередко с судорожной активностью [6]. На аЭЭГ угнетение ЭКА проявляется паттернами угнетения ЦНС (прерывистым, вспышка-угнетение, низковольтажным и плоским) и нарушением цикличности сна и бодрствования. А регресс угнетения ЭКА в динамике сопровождается восстановлением сознания и рефлексов у неседатированных пациентов. Вспышка-угнетение, низковольтажный и плоский паттерны являются высокочувствительными предикторами неблагоприятного исхода заболевания [30], именно поэтому именно 3 паттерна в подавляющем большинстве исследований объединены в группу патологических (табл. 4). Прерывистый паттерн занимает промежуточную нишу. Являясь паттерном угнетения ЦНС, он отражает факт ее поражения, но ввиду его незначительной прогностической ценности не рассматривается в качестве маркера глубокого поражения ЦНС.

Таблица 4. Результаты амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией

Год, автор Тип патологических Возраст, ч Чувстви- Специфич- Negative predic- Positive

паттернов тельность ность tive value predictive value

Фоновая активность в условиях нормотермии

1994, Thornberg [51] Нет данных (н/д) 6 н/д н/д н/д н/д

1995, Hellstrom-Westas [52] П", С_У, ВЭ 6 94,7 89,3 н/д 85,7

1995, Eken [53] П", С_У, ВЭ и судороги 6 94,1 78,6 91,7 84,2

1999, Al Naqeeb [54] Умеренные или выраженные изменения аЭЭГ и/или судорожный синдром 12 100 70 100 85

1999, Toet [55] П", С_У, ВЭ 3 85 77 84 78

П", С_У, ВЭ 6 91 86 91 86

2003, Shalak [31] Аномальные 5±3 79 89 90 73

2004, Ter Horst [35] 0-6 н/д н/д н/д 2,7*

06-12 н/д н/д н/д 3,6*

П", С_У ВЭ 12-24 н/д н/д н/д 19*

24-36 н/д н/д н/д 9,5*

36-48 н/д н/д н/д Менее 11*

48-72 н/д н/д н/д 3,6*

2005, van Rooij [56] П", С_У ВЭ 6 93 85 91 88

2006, Shany [32] _У 3 33 н/д н/д н/д

_У 6 42 н/д н/д н/д

ВЭ 3 83 н/д н/д н/д

ВЭ 6 75 н/д н/д н/д

2010, Thoresen [36] Аномальные 3-6 н/д н/д н/д 84

2011, Shankaran [57] Менее 6 85 48 80 57

П", С_У, ВЭ Менее 9 89 33 75 56

6-9 91 20 67 56

2014, Azzopardi [33] П", С_У, ВЭ Ао 6 н/д н/д н/д 59

П", С_У Ао 6 н/д н/д н/д 71

Фоновая активность в условиях гипотермии

2010, Hallberg [58] FT, CLV, BS 24 н/д н/д н/д н/д

2010, Thoresen [36] н/д 3-6 н/д н/д н/д 59

2012, Massaro [59] н/д 48 н/д н/д н/д Увеличенный

2013, Ancora [60] н/д 24 н/д н/д н/д н/д

2013, Cseko [37] 6 н/д н/д н/д 50

FT, CLV, BS 24 н/д н/д н/д 65

48 н/д н/д н/д 82

60 н/д н/д н/д 92

2014, Azzopardi [33] FT, CLV, BS Ао 6 н/д н/д н/д 51

FT, CLV Ао 6 н/д н/д н/д 59

2015, Shellhaas [10] Сравнение средней амплитуды 24-48 н/д н/д н/д н/д

2017, Goeral [48] н/д 18-60 0,72 0,84 н/д н/д

2017, Skranes [44] FT, CLV, BS 58** н/д н/д н/д н/д

Цикл «сон-бодрствование»

2004, Ter Horst [35] - - Значимой разницы между группами не выявлено

2005, Osredkar [40] - 36. Нормо-термия 84,9 66,7 48 92

2010, Thoresen [36] Гипотермия н/д н/д н/д 88,5

- Нормотер- н/д н/д н/д 63,6

мия

2011, Takenouchi 120. Гипо- н/д н/д 90 68

[41] термия

2016, Rhie [42] - 504** н/д н/д н/д н/д

Примечание. * - показатели отношения правдоподобия для положительный результатов (positive likelyhood ratio); ** - медиана восстановления в группе неблагоприятного исхода; н/д - нет данных.

Раннее, до 6 ч жизни, восстановление паттерна до прерывистого или непрерывного ассоциировано с благоприятным исходом заболевания. Подавляющее большинство исследований показало высокую чувствительность, специфичность и прогностическую ценность положительного теста (positive predictive value, PPV) аЭЭГ в прогнозировании риска инва-лидизации или летального исхода. Исключение составили работы Shalak (2003), Shany (2006) и Azzopardi (2014), где чувствительность и/или PPV составили менее 80% [31-33]. Несмотря на это, системный обзор, включивший результаты 17 исследований и 911 пациентов, подтвердил высокую чувствительность (84%) 6-часового аЭЭГ в прогнозировании неблагоприятного исхода у новорожденных, не получающих гипотермию [34]. Несмотря на высокую прогностическую ценность 6-часового аЭЭГ, более поздняя запись повышает прогностическую значимость методики, пик которой приходится, по одним данным, на 12-24 ч [35], по другим -на 36 ч жизни [34].

Внедрение гипотермии в широкую практическую деятельность позволило улучшить исход заболевания, что может нарушить прогностическую ценность ранней аЭЭГ. Причем депрессивное действие гипотермии не может быть объяснением этого явления, так как умеренная гипотермия, к которой относится и терапевтическая, оказывает незначительное воздействие на электрокортикальную активность и соответственно на тренд аЭЭГ. Снижение прогностической ценности ранней, 6-часовой аЭЭГ подтверждает ряд исследований [33, 36, 37], где предиктивная ценность положительного результата (positive predictive value, PPV) аЭЭГ 6 ч жизни не превысил 60%. Недавние системные обзоры подтверждают эти данные, возраст прогностически значимой записи аЭЭГ в группе гипотермии сместился, по одним данным, до 48 [38], по другим - до 72 ч жизни [34]. Также влияние гипотермии подтверждают данные о снижении ассоциации между аЭЭГ и морфологическим исходом в условиях применения гипотермии [39]. Эти данные позволяют предположить, что у доношенных новорожденных с ГИЭ вне зависимости от факта проведения терапевтической гипотермии предпочтительные использовать длительную, более 24 ч, запись аЭЭГ, а это возможно только с использованием игольчатых электродов.

Оценка цикла «сон-бодрствование» также может иметь диагностическое и прогностическое значение. Известно, что перенесенная гипоксия нарушает организацию сна у новорожденных, порой несмотря даже на клиническую картину легкого повреждения ЦНС или ее отсутствия. По данным Osredkar (2005), у новорожденных, не получающих терапевтическую гипотермию, формирование ЦСБ в возрасте 36 ч ассоциировалось с лучшим исходом заболевания [40]. Результаты исследования Ter Horst (2004) не выявили различий в возрасте формирования ЦСБ между группами благоприятного и неблагоприятного исходов [35]. Влияние гипотермии на прогностическую ценность возраста формирования ЦСБ изучено мало. По аналогии с фоновой активностью ранняя ЦСБ в условиях применения терапевтической гипотермии должна иметь более низкую по сравнению с нормотермией прогностическую ценность. Однако единственное имеющееся исследование

указывает на более высокую прогностическую значимость формирования ЦСБ в возрасте 3-6 ч в группе гипотермии [36]. Также описана высокая прогностическая значимость 120- и 504-часового восстановления ЦСБ в условиях применения гипотермии [41, 42]. Учитывая ограниченные и противоречивые данные, оценка возраста формирования ЦСБ имеет сомнительное значение, особенно при применении терапевтической гипотермии и многокомпонентной антиконвульсантной терапии, значительно нарушающей ЦСБ у новорожденных [40].

Ввиду возможности ранней оценки ЭКА у новорожденных аЭЭГ может быть полезной при отборе пациентов для проведения терапевтической гипотермии. Несмотря на скепсис ряда авторов в ранних работах [43], аЭЭГ со временем заняла достойное место в качестве дополнительного, но не обязательного критерия начала терапевтической гипотермии новорожденных, перенесших асфиксию. [44]. Кроме того, исследуются техническая возможность и диагностическая ценность очень раннего применения аЭЭГ, на этапе родильного зала, где мониторинг ЭКА позволил бы улучшить оценку состояния новорожденных, требующих неонатальной реанимации [45].

Системные обзоры, сравнивающие прогностическую ценность различных методик, выявили более высокую значимость аЭЭГ по сравнению с клинической оценкой, результатами различных режимов магнитно-резонансной томографии (включая магнитно-резонансную спектроскопию), а также зрительных вызванных потенциалов [46, 47]. Комбинация аЭЭГ с клинической оценкой и прочими методами исследования ЦНС повышает ее прогностическую ценность, особенно при 2-й степени ГИЭ по шкале Сарнат [31, 48].

аЭЭГ может применяться не только у детей, перенесших гипоксическое повреждение ЦНС. Изучается ценность мониторинга ЭКА и у детей с инфекционными, метаболическими нарушениями и пороками развития ЦНС, а также при проведении оперативных вмешательств с риском нарушения церебральной перфузии, в том числе и с использованием аппарата искусственного кровообращения. Несмотря на противоречивые результаты, аЭЭГ может быть полезна при оценке функционального состояния ЦНС в ряде клинических ситуаций [49, 50].

Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография для выявления судорожного синдрома

Судорожный синдром - второе после синдрома угнетения ЦНС по распространенности жизнеугрожающее состояние. Дебют судорог часто проявляется клинически и не требует дополнительных диагностических мероприятий, в отличие от рецидива эпиактивности, который на фоне антиконвульсантов часто (до 85% случаев) протекает бессимптомно (скрытые судороги, разобщение, электроклиническая диссоциация) [6]. Кроме того, ряд судорог имеет сходство со спонтанной двигательной активностью ребенка, что также снижает шансы на их выявление. Неконтролируемая эпиактивность коры головного мозга у новорожденных,

перенесших ГИЭ, может способствовать прогрессированию церебрального повреждения, поэтому важно своевременно ее выявлять и купировать.

«Золотым стандартом» выявления и контроля судорожного синдрома является видеоЭЭГ, применение которой в условиях отделения интенсивной терапии может быть ограничено. В данной ситуации аЭЭГ является единственной методикой, способной выявить кортикальную эпиактив-ность. Судорожные разряды на аЭЭГ проявляются внезапным повышением верхнего и/или нижнего вольтажа и выглядят в виде пилообразной, аркообразной или прочих форм изменения тренда аЭЭГ. Классификация Хелльстрем-Вестаса предполагает 3 вида регистрируемой эпиактивности: единичные, повторяющиеся приступы и эпиактивность. Повторяющиеся приступы определены как приступы, рецидивирующие в пределах 30-минутной записи аЭЭГ. Эпистатус характеризуется стойкой эпиактивностью длительностью не менее 30 мин [6].

Ввиду полиморфизма проявлений аЭЭГ, эпиактивности ее единой и систематизированной классификации не существует. К относительно широко описанным формам можно отнести зубчатый паттерн (sawtooth, зубья пилы) и арочный. (рис. 10, 11). Также встречается депрессивная форма, сопровождающаяся кратковременной депрессией паттерна фоновой активности (рис. 12, А и Б) [61], и паттерн эпиактивности на фоне угнетенной фоновой активности (рис. 13, А и Б).

Важным аспектом применения аЭЭГ является возможность контроля действия антиконвульсантов, на фоне которых возрастает риск течения скрытых судорог. Несмотря на отсутствие общепринятых рекомендаций, некоторые авторы рекомендуют проведение аЭЭГ на стадии подбора антиконвульсантной терапии в условиях отделения интенсивной терапии [6].

Стоит помнить, что аЭЭГ имеет ряд ограничений, обусловленных техническими особенностями этой методики. Вследствие сильного сжатия исходной ЭЭГ единичные и групповые приступы могут не отображаться на тренде аЭЭГ и оставаться незамеченными, особенно при использовании неопытными пользователями [62]. Использование лишь одного канала аЭЭГ осложняет выявление фокальной эпиактивности, локализация которой может отличаться от теменно-центральной области [62]. Эти факторы приводят к ложноотрицательной оценке эпиактивности у новорожденных. Третьим ограничением является схожесть паттерна эпиактивности с артефактами и помехами, часто возникающими в электромагнитно-нагруженных отделениях реанимации и интенсивной терапии, что приводит к ложноположительному выявлению эпиактивности. Также описаны пародоксальные низкоамплитудные паттерны эпиактивности, снижающие шансы на ее выявление [61].

Системный обзор Как$1га$Ь11иуапкаг (2015) выявил низкую чувствительность и специфичность данной методики для выявления судорожного синдрома, на основании чего автор сделал вывод, что аЭЭГ не может быть рекомендована как

Рис. 12. Эпилептическая активность в форме кратковременной депрессии. На электроэнцефалограмме регистрируется эпилептическая активность

Рис. 13. Эпилептическая активность на фоне плоского паттерна. Приступы регистрируются в форме кратковременного повышения (всплесков) вольтажа. На исходной электроэнцефалограмме регистрировалась эпилептическая активность

единственный метод диагностики и контроля судорожного синдрома [63]. Также применение аЭЭГ не влияет на частоту применения антиконвульсантной терапии [64]. Однако аЭЭГ весьма чувствительна для выявления тяжелых форм эпиактивности, таких как серийные приступы и эпистатус, что наиболее актуально у пациентов, находящихся в критическом состоянии [65].

Для исключения ложноположительной и ложноотрица-тельной диагностики эпиактивности современная аппаратура аЭЭГ выводит на экран исходную несжатую электроэнцефалограмму, которая в случае истинной эпиактивности имеет типичную форму повторяющихся однотипных волн различной частоты и амплитуды [6] (рис. 14, А и Б). Применение традиционной ЭЭГ в комбинации с аЭЭГ помогает выявить до 85,7% всех судорог, что снижает риски ложноотрицательной диагностики эпиактивности [66]. Также одновременное отображение традиционной ЭЭГ снижает риск гипердиагностики судорожного синдрома в случае его ложноположительного выявления, и комбинированный режим регистрации повышает чувствительность и специфичность методики до 76 и 85% соответственно по сравнению с 39 и 95% при использовании аЭЭГ без нативной ЭЭГ [63]. Также в ряде ситуаций ограничение регистрации фокальных судорог нивелируется фактом их последующей генерализации, что также отобра-

зится на тренде аЭЭГ. Применение 2-канальной записи аЭЭГ для повышения его чувствительности противоречиво, имеется как положительный, так и отрицательный опыт его использования для выявления судорожного синдрома [5].

Для повышения частоты выявления судорожного синдрома также предлагаются алгоритмы его автоматизированного определения, представленные в некоторых устройствах. Исследования показывают, что при применении этой аппаратуры возрастает частота выявления судорожного синдрома. Однако ввиду несовершенства этих алгоритмов нельзя рекомендовать их рутинное практическое применение в качестве единственного инструмента диагностики судорожного синдрома [67].

Вывод

Несмотря на имеющиеся ограничения, аЭЭГ является ценным диагностическим и прогностическим инструментом оценки тяжести поражения ЦНС у новорожденных с ГИЭ.

Финансовая поддержка отсутствовала.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Задворнов Алексей Анатольевич - врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГАУЗ Кемеровской области «Областная детская клиническая больница», Кемерово Е-таН: air.42@ya.ru http://orcid.org/0000-0001-5549-873x

Голомидов Александр Владимирович - кандидат медицинских наук, врач анестезиолог-реаниматолог, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГАУЗ Кемеровской области «Областная детская клиническая больница», Кемерово Е-таН: aLex_oritn@maiL.ru http://orcid.org/000-0001-7522-9094

Григорьев Евгений Валерьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово E-maiL: grigorievev@hotmaiL.com http://orcid.org/0000-0001-8370-3083

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. BoyLan G., Ви^упе Ь, МЫш С., О^Р^Лу В., et aL. Ап ^г- Paediatr. 2010; 99 (8): 1150-5. doi: 10.1111/^1651-2227.2010. nationaL Би^у of EEG use 1п И^ neonataL intensive care ипк. Айа 01809.x.

2. Maynard D.E. EEG analysis using an analogue frequency analyser and a digital computer. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1967; 23 (5): 487.

3. Bjerre I., Hellstrom-Westas L., Rosen I., Svenningsen N. Monitoring of cerebral function after severe asphyxia in infancy. Arch Dis Child. 1983; 58 (12): 997-1002.

4. Quigg M., Leiner D. Engineering aspects of the quantified amplitude-integrated electroencephalogram in neonatal cerebral monitoring. J Clin Neurophysiol. 2009; 26 (3): 145-9.

5. van Rooij L.G., de Vries L.S., van Huffelen A.C., Toet M.C. Additional value of two-channel amplitude integrated EEG recording in full-term infants with unilateral brain injury. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010; 95 (3): F160-8. doi: 10.1136/adc.2008.156711. Epub 2009 Oct 8. Erratum in: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010; 95 (4): F308.

6. Hellstrom-Westas L., de Vries L.S., Rosen I. An atlas of amplitude-integrated EEGs in the newborn. London: Informa Healthcare, 2008: 187 p.

7. Luo F., Chen Z., Lin H., Wang C., et al. Evaluation of cerebral function in high risk term infants by using a scoring system based on aEEG. Transl Pediatr. 2014; 3 (4): 278-86. doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2014.10.03.

8. Flisberg A., Kjellmer I., Lofhede J., Lindecrantz K., et al. Prognostic capacity of automated quantification of suppression time in the EEG of post-asphyctic full-term neonates. Acta Paediatr. 2011; 100 (10): 133843. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02323.x.

9. Inder T.E., Buckland L., Williams C.E., Spencer C., et al. Lowered electroencephalographs spectral edge frequency predicts the presence of cerebral white matter injury in premature infants. Pediatrics. 2003; 111 (1): 27-33.

10. Shellhaas R.A., Kushwaha J.S., Plegue M.A., Selewski D.T., et al. An evaluation of cerebral and systemic predictors of 18-month outcomes for neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. J Child Neurol. 2015; 30 (11): 1526-31. doi: 10.1177/0883073815573319.

11. Chalak L.F., Tian F., Adams-Huet B., Vasil D., et al. Novel wavelet real time analysis of neurovascular coupling in neonatal encephalopathy. Sci Rep. 2017; 7: 45958. doi: 10.1038/srep45958.

12. Malk K., Metsaranta M., Vanhatalo S. Drug effects on endogenous brain activity in preterm babies. Brain Dev. 2014; 36 (2): 116-23.

13. Bell A.H., Greisen G., Pryds O. Comparison of the effects of pheno-barbitone and morphine administration on EEG activity in preterm babies. Acta Paediatr. 1993; 82 (1): 35-9.

14. Nguyen The Tich S., Vecchierini M.F., Debillon T., Pereon Y. Effects of sufentanil on electroencephalogram in very and extremely preterm neonates. Pediatrics. 2003; 111 (1): 123-8.

15. ter Horst H.J., Brouwer O.F., Bos A.F. Burst suppression on amplitude-integrated electroencephalogram may be induced by midazolam: a report on three cases. Acta Paediatr. 2004; 93 (4): 559-63.

16. Niemarkt H.J., Halbertsma F.J., Andriessen P., Bambang Oetomo S. Amplitude-integrated electroencephalographic changes in a newborn induced by overdose of morphine and corrected with naloxone. Acta Pae-diatr. 2008; 97 (1): 132-4. doi: 10.1111/j.1651-2227.2007.00583.x.

17. Jennekens W., Dankers F., Janssen F., Toet M., et al. Effects of midazolam and lidocaine on spectral properties of the EEG in full-term neonates with stroke. Eur J Paediatr Neurol. 2012; 16 (6): 642-52.

18. Olischar M., Davidson A.J., Lee K.J., Hunt R.W. Effects of morphine and midazolam on sleep-wake cycling in amplitude-integrated electroencephalography in post-surgical neonates >32 weeks of gestational age. Neonatology. 2012; 101 (4): 293-300.

19. Norman E., Wikstrom S., Rosen I., Fellman V., et al. Premedication for intubation with morphine causes prolonged depression of electrocor-tical background activity in preterm infants. Pediatr Res. 2013; 73 (1): 87-94. doi: 10.1038/pr.2012.153.

20. van Leuven K., Groenendaal F., Toet M.C., Schobben A.F., et al. Midazolam and amplitude-integrated EEG in asphyxiated full-term neonates. Acta Paediatr. 2004; 93 (9): 1221-7.

21. Weeke L.C., Toet M.C., van Rooij L.G., Groenendaal F., et al. Lidocaine response rate in aEEG-confirmed neonatal seizures: Retrospective study of 413 full-term and preterm infants. Epilepsia. 2016; 57 (2): 23342. doi: 10.1111/epi.13286.

22. Czaba-Hnizdo C., Olischar M., Rona Z., Weninger M., et al. Amplitude-integrated electroencephalography shows that doxapram influences the brain activity of preterm infants. Acta Paediatr. 2014; 103 (9): 922-7. doi: 10.1111/apa.12681.

23. Hassanein S.M., Gad G.I., Ismail R.I., Diab M. Effect of caffeine on preterm infants' cerebral cortical activity: an observational study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28 (17): 2090-5. doi: 10.3109/14767058.2014.978757.

24. Supcun S., Kutz P., Pielemeier W., Roll C. Caffeine increases cerebral cortical activity in preterm infants. J Pediatr. 2010; 156 (3): 490-1. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.10.033.

25. Hellstrom-Westas L., Bell A.H., Skov L., Greisen G., et al. Cerebro-electrical depression following surfactant treatment in preterm neonates. Pediatrics. 1992; 89 (4 Pt 1): 643-7.

26. Hellstrom-Westas L., Westgren U., Rosen I., Svenningsen N.W. Lidocaine for treatment of severe seizures in newborn infants. I. Clinical effects and cerebral electrical activity monitoring. Acta Paediatr Scand. 1988; 77 (1): 79-84.

27. Groenendaal F., Rademaker C.M., Toet M.C., de Vries L.S. Effects of magnesium sulphate on amplitude-integrated continuous EEG in asphyxiated term neonates. Acta Paediatr. 2002; 91 (10): 1073-7.

28. Stolwijk L.J., Weeke L.C., de Vries L.S., van Herwaarden M.Y.A., et al. Effect of general anesthesia on neonatal aEEG-A cohort study of patients with non-cardiac congenital anomalies. PLoS One. 2017; 12 (8): e0183581. doi: 10.1371/journal.pone.0183581. eCollection 2017.

29. Lee H.J., Kim H.S., Kim S.Y., Sim G.H., et al. Effects of postnatal age and aminophylline on the maturation of amplitude-integrated electroencephalography activity in preterm infants. Neonatology. 2010; 98 (3): 245-53.

30. Awal M.A., Lai M.M., Azemi G., Boashash B., et al. EEG background features that predict outcome in term neonates with hypoxic ischaemic encephalopathy: a structured review. Clin Neurophysiol. 2016; 127 (1): 285-96. doi: 10.1016/j.clinph.2015.05.018.

31. Shalak L.F., Laptook A.R., Velaphi S.C., Perlman J.M. Amplitude-integrated electroencephalography coupled with an early neurologic examination enhances prediction of term infants at risk for persistent en-cephalopathy. Pediatrics. 2003; 111 (2): 351-7.

32. Shany E., Goldstein E., Khvatskin S., Friger M.D., et al. Predictive value of amplitude-integrated electroencephalography pattern and voltage in asphyxiated term infants. Pediatr Neurol. 2006; 35 (5): 335-42.

33. Azzopardi D.; TOBY Study Group. Predictive value of the amplitude integrated EEG in infants with hypoxic ischaemic encephalopathy: data from a randomised trial of therapeutic hypothermia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99 (1): F80-2. doi: 10.1136/archdischild-2013-303710.

34. Del Rio R., Ochoa C., Alarcon A., Arnaez J., et al. Amplitude integrated electroencephalogram as a prognostic tool in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review. PLoS One. 2016; 11 (11): e0165744. doi: 10.1371/journal.pone.0165744.

35. Ter Horst H.J., Sommer C., Bergman K.A., et al. Prognostic significance of amplitude-integrated EEG during the first 72 hours after birth in severely asphyxiated neonates. Pediatr Res 2004; 55 (6): 1026-33.

36. Thoresen M., Hellstrom-Westas L., Liu X., de Vries L.S. Effect of hypothermia on amplitude-integrated electroencephalogram in infants with asphyxia. Pediatrics. 2010; 126 (1): e131-9. doi: 10.1542/peds.2009-2938.

37. Cseko A.J., Bango M., Lakatos P., Kardasi J., et al. Accuracy of amplitude-integrated electroencephalography in the prediction of neu-rodevelopmental outcome in asphyxiated infants receiving hypothermia treatment. Acta Paediatr. 2013; 102 (7): 707-11. doi: 10.1111/apa.12226.

38. Chandrasekaran M., Chaban B., Montaldo P., Thayyil S. Predictive value of amplitude-integrated EEG (aEEG) after rescue hypothermic neuroprotection for hypoxic ischemic encephalopathy: a meta-analysis. J Perinatal. 2017; 37 (6): 684-9. doi: 10.1038/jp.2017.14.

39. Padden B., Scheer I., Brotschi B., Wohlrab G., et al. Does amplitude-integrated electroencephalogram background pattern correlate with cerebral injury in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy? J Paediatr Child Health. 2015; 51 (2): 180-5.

40. Osredkar D., Toet M.C., van Rooij L.G.M., et al. Sleep-wake cycling on amplitude-integrated EEG in full-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2005; 115 (2): 327-32.

41. Takenouchi T., Rubens E.O., Yap V.L., Ross G., et al. Delayed onset of sleep-wake cycling with favorable outcome in hypothermic-treated neonates with encephalopathy. J Pediatr. 2011; 159 (2): 232-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.01.006.

42. Rhie S., Chae K.Y., Jo H.S., Lee K.H. Sleep-wake cycle on amplitude-integrated EEG and neuroimage outcomes in newborns. Ital J Pediatr. 2016; 42 (1): 85. doi: 10.1186/s13052-016-0294-z.

43. Sarkar S., Barks J.D., Donn S.M. Should amplitude-integrated electroencephalography be used to identify infants suitable for hypothermic neuroprotection? J Perinatol. 2008; 28 (2): 117-22.

44. Skranes J.H., Lohaugen G., Schumacher E.M., Osredkar D., et aL Amplitude-integrated electroencephalography improves the identification of infants with encephalopathy for therapeutic hypothermia and predicts neurodevelopmental outcomes at 2 years of age. J Pediatr. 2017; 187: 34-2. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.04.041.

45. Tamussino A., Urlesberger B., Baik N., Schwaberger B., et al. Low cerebral activity and cerebral oxygenation during immediate transition in term neonates - a prospective observational study. Resuscitation. 2016; 103: 49-53. doi: 10.1016/j.resuscitation.2016.03.011.

46. Lin B., Zhang P., Cheng G., Zhou W., et al. [Meta-analysis of prognostic tests in neonates over 35-week gestational age with hypoxic-isch-emic encephalopathy]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014; 94 (2): 115-21. Chinese.

47. van Laerhoven H., de Haan T.R., Offringa M., Post B., et al. Prognostic tests in term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review. Pediatrics. 2013; 131 (1): 88-98. doi: 10.1542/peds.2012-1297.

48. Goeral K., Urlesberger B., Giordano V., Kasprian G., et al. Prediction of outcome in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy II: role of amplitude-integrated electroencephalography and cerebral oxygen saturation measured by near-infrared spectroscopy. Neonatology. 2017; 112 (3): 193-202. doi: 10.1159/000468976.

49. Mehta B., Hunt R., Walker K., Badawi N. Evaluation of preoperative amplitude-integrated electroencephalography (aEEG) monitoring for predicting long-term neurodevelopmental outcome among infants undergoing major surgery in the neonatal period. J Child Neurol. 2016; 31 (11): 1276-81. doi: 10.1177/0883073816653781.

50. Wu H., Li Z., Liu J., Liu G., et al. Clinical study on amplitude integrated electroencephalogram in cerebral injury caused by severe neonatal hyperbilirubinemia. Minerva Pediatr. 2017 Feb 15. doi: 10.23736/S0026-4946.17.04792-2. [Epub ahead of print]

51. Thornberg E., Ekstrom-Jodal B. Cerebral function monitoring: a method of predicting outcome in term neonates after severe perinatal asphyxia. Acta Paediatr. 1994; 83 (6): 596-601.

52. Hellstrom-Westas L., Rosen I., Svenningsen N.W. Predictive value of early continuous amplitude integrated EEG recordings on outcome after severe birth asphyxia in full term infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995; 72 (1): F34-8.

53. Eken P., Toet M.C., Groenendaal F., de Vries L.S. Predictive value of early neuroimaging, pulsed Doppler and neurophysiology in full term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995; 73 (2): F75-80.

54. al Naqeeb N., Edwards A.D., Cowan F.M., Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics. 1999; 103 (6 Pt 1): 1263-71.

55. Toet M.C., Hellstrom-Westas L., Groenendaal F., Eken P., et al. Amplitude integrated EEG 3 and 6 hours after birth in full term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999; 81 (1): F19-23.

56. van Rooij L.G., Toet M.C., Osredkar D., van Huffelen A.C., et al. Recovery of amplitude integrated electroencephalographs background patterns within 24 hours of perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; 90 (3): F245-51.

57. Shankaran S., Pappas A., McDonald S.A., Laptook A.R., et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Predictive value of an early amplitude integrated electroencephalogram and neurologic examination. Pediatrics. 2011; 128 (1): e112-20. doi: 10.1542/peds.2010-2036.

58. Hallberg B., Grossmann K., Bartocci M., Blennow M. The prognostic value of early aEEG in asphyxiated infants undergoing systemic hypothermia treatment. Acta Paediatr. 2010; 99 (4): 531-6. doi: 10.1111/j.1651-2227.2009.01653.x.

59. Massaro A.N., Tsuchida T., Kadom N., El-Dib M., et al. aEEG evolution during therapeutic hypothermia and prediction of NICU outcome in encephalopathic neonates. Neonatology. 2012; 102 (3): 197-202.

60. Ancora G., Maranella E., Grandi S., Sbravati F., et al. Early predictors of short term neurodevelopmental outcome in asphyxiated cooled infants. A combined brain amplitude integrated electroencephalography and near infrared spectroscopy study. Brain Dev. 2013; 35 (1): 26-31. doi: 10.1016/j.braindev.2011.09.008.

61. Ito M., Kidokoro H., Sugiyama Y., Sato Y., et al. Paradoxical downward seizure pattern on amplitude-integrated electroencephalogram. J Perinatol. 2014; 34 (8): 642-4. doi: 10.1038/jp.2013.84.

62. Rennie J.M., Chorley G., Boylan G.B., Pressler R., et al. Non-expert use of the cerebral function monitor for neonatal seizure detection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89 (1): F37-40.

63. Rakshasbhuvankar A., Paul S., Nagarajan L., Ghosh S., et al. Amplitude-integrated EEG for detection of neonatal seizures: a systematic review. Seizure. 2015; 33: 90-8. doi: 10.1016/j.seizure.2015.09.014.

64. Shellhaas R.A., Barks A.K. Impact of amplitude-integrated electroencephalograms on clinical care for neonates with seizures. Pediatr Neurol. 2012; 46 (1): 32-5. doi: 10.1016/j.pediatrneurol. 2011.11.004.

65. Mastrangelo M., Fiocchi I., Fontana P., Gorgone G., et al. Acute neonatal encephalopathy and seizures recurrence: a combined aEEG/EEG study. Seizure. 2013; 22 (9): 703-7.

66. Zhang L., Zhou Y.X., Chang L.W., Luo X.P. Diagnostic value of amplitude-integrated electroencephalogram in neonatal seizures. Neurosci Bull. 2011; 27 (4): 251-7. doi: 10.1007/s12264-011-1413-x.

67. Lommen C.M., Pasman J.W., van Kranen V.H., Andriessen P., et al. An algorithm for the automatic detection of seizures in neonatal amplitude-integrated EEG. Acta Paediatr. 2007; 96 (5): 674-80.