Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
a
METHOD FOR OBTAINING 3-ARYL-7-PHENYLSPIRO[FURO [3',4':2,3]PYRROLO[1,2-]QUINOXALINE-5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6(7H)-TETRAONES WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY

а
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых биологически активных веществ класса замещенных спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов общей формулы:
1
2
1
1
3
где R=NO (Ia); R=Cl (Ib); R=CH (Ic),
обладающих противомикробной активностью. Указанное свойство предполагает возможность использования данного ряда соединений в медицине в качестве лекарственных средств (табл. 1).
1
1
1
1
1
1
Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является метил (1R,3S,4aR,4aS,10aS,11aR)-1,3,11а-тригидрокси-4,4,9-триметил-2,10-диоксо-1,2,3,4a,5,9,10,11а-октагидро-4H,4aH-пирролизино[7',1',2':2,3,4]бензофуро[7а,7,6-cd]индол-4а-карбоксилат [М.С. Nakhla, J.L. Wood, JACS, 2017, 139, p. 18504-18507], синтезируемый по следующей схеме:
а
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.
а
Задачей создания изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.
Достигаемый технический результат - разработан способ получения новых соединений, обладающих противомикробным действием.
а
Технический результат достигается тем, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов.
Схема синтеза заявляемых соединений:
1
2
1
1
3
где R=NO (Ia); R=Cl (Ib); R=CH (Ic).
Процесс ведут при 83°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
а
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
а
Пример 1. 3-(4-нитрофенил)-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ia).
а
Раствор 0.439 г (1.0 ммоль) 3-(4-нитробензоил)-5-фенилпирроло[1,2-]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 0,159 г (1.0 ммоль) 3-диазоиндолин-2-она растворяли в 5 мл безводного ацетонитрила и при кипячении перемешивали в течение 4 часов (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения), охлаждали, образовавшийся осадок соединения Ia отфильтровывали.
Выход 70%, т.пл. 230-232°С (из ацетонитрила).
-1
1
4
2
индол
индол
ИК спектр (вазелиновое масло, см): 3192 (N-НСО), 1750 (С=O), 1730 (С=O), 1682 (NHC=О, С=O).
1
6
Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d) δ, м.д.:
6
индол
6.34-6.36 д. (1Н, Н), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.83-8.52 гр.с. (15Н), 10.85 с (1Н, NH).
32
18
4
7
Найдено, %: С 65.79: Н 3.78; N 7.19. CHNO.
Вычислено, %: С, 67.37; Н, 3.18; N, 9.82.
Соединения Ib-Ic получены аналогично. Характеристики синтезированных соединений приведены в табл. 1.
а
Пример 2. 3-(4-хлорфенил)-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ib).
Выход 77%, т.пл. 245-246°С (из ацетонитрила).
-1
1
4
2
индол
индол
ИК спектр (вазелиновое масло, см): 3267 (N-HCO), 1751 (С=O), 1731 (С=O), 1681 (NHC=O, С=О).
1
6
Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d) δ, м.д.:
6
индол
6.33-6.35 д. (1Н, Н), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.82-8.26 гр.с. (15Н), 10.82 с (1H, NH).
32
18
3
5
Найдено, %: С 68.67; Н 3.28; N 7.52. CHClNO.
Вычислено, %: С, 68.64; Н, 3.24; N, 7.50.
а
Пример 3. 3-(п-толил)-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ic).
Выход 45%, т.пл. 242-244°С (из ацетонитрила).
-1
1
4
2
индол
индол
ИК спектр (вазелиновое масло, см): 3168 (N-HCO), 1752 (С=O), 1741 (C=O), 1711 (NHC=O), 1688 (С=O).
1
6
Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d) δ, м.д.:
6
индол
2.47 с (3Н, Me), 6.33-6.35 д. (1Н, Н), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.82-8.16 гр.с. (14Н), 10.80 с (1Н, NH).
33
21
3
5
Найдено, %: С 73.48; Н 3.93; N 7.81. CHNO.
Вычислено, %: С, 73.46; Н, 3.92; N, 7.79.
Соединения Ia-d представляют собой желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в хлороформе, этилацетате, дихлорэтане, нерастворимые в алканах и воде.
а
Пример 4. Исследование противомикробной активности 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.
5
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10 клеток/мл.
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 2,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОН) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОН культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906). Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.
Анализ полученных данных показал, что соединения Ib и Ic проявляют ингибирующее и бактерицидное действие в отношении культуры S. Aureus в концентрации 1000 мкг/мл, а соединение Ia в этой же концентрации проявляет только ингибирующее действие.
Таким образом, исследуемые соединения Ia-с обладают противомикробным действием, сравнимым или превышающим таковое для эталона - фенилсалицилата.