HLA-антигены 1 класса в группе детей с повышенным риском развития инсулинзависимого сахарного диабета

Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 4-5, стр 633-636 О 2002, СПб РО РААКИ

Краткие сообщения

HLA-АНТИГЕНЫ 1 КЛАССА В ГРУППЕ ДЕТЕЙ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ИНСУЛИНЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

Рахимова Г.Н., Рахимова Д.А.

Институт эндокринологии АНРУз;

Институт иммунологии АНРУз

Резюме. Целью нашего исследования явилось изучение HLA-антигенов 1 класса у детей с повышенным риском развития инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД).

В результате исследования было обследовано 83 ребенка в возрасте от 6 до 13 лет с транзиторной гипергликемией или наличием клинических симптомов сахарного диабета. Типирование HLA-антигенов проводили с помощью стандартного 2-ступенчатого лимфоцито-токсического теста (Terasaki J., 1978).

Результаты исследования показали истинную ассоциативную связь для HLA-антигенов - В8, В7, Cw4. Показатели относительного риска оказались для антигенов: В8-8,2; А25-7.5; В22-5,1- Статистически достоверно частыми гаплотипами с положительной величиной неравновесного сцепления явились гаплотипы: АЗ-В 8; А1-В13; А10-В14; А9-В50.

Ключевые слова: HLA-антигены, сахарный диабет.

Rakhimova G.N., Rakhimova D.A.

CLASS I HLA-ANTIGENS IN CHILDREN WITH HIGH RISK OF INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS DEVELOPMENT

Abstract. The purpose of our investigation is to study the distribution of class I HLA-antigens in children who have a high risk of insulin-dependent diabetes mellitus

Введение Сама по себе идентификация этих маркеров име-

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) ет прогностическое, а не диагностическое значение,

представляет собой генетически детерминированное Необходимо отметить, что генетические маркеры

заболевание, в механизмах которого ведущее значе- имеют ограничения. В общей популяции они в знание имеют аутоиммунные процессы, приводящие к читальной степени теряют свою специфичность. В

нарушению продукции инсулина. В настоящее вре- связи с этим для прогнозирования ИЗСД предлага-

мя известно, что наиболее значимые ассоциации вы- ется стратегия множественных маркеров,

являются с антигенами системы HLA-B8, В15, DR3, Нашими исследованиями было показано, что

DR4 DQB1 [7 9] значения гликированного кератина, определяемые

У детей в возрасте до 6 лет риск развития ИЗСД на всем протяжении длины волос, были повышены

ассоциирован с HLA-антигенами DR3, DR4, В8 [2,10]. заД°ЛГ0 (за ь2 г°Да) до манифестации ИЗСД [5].

Гликированный фибриноген отражает гликемию за

-------------------------------------------- предшествующие 3-4 дня, а значит, отражает состо-

Адрес для переписки: яние углеводного обмена в настоящее время [6]. Для

700060, Узбекистан г.Ташкент, улТулямова, 74 уточнения прогноза ИЗСД мы считали интересным

Институт иммунологии АНРУз, заведующей изучить особенности распределения HLA-антигенов

лабораторией иммуногенетики Рахимовой Д.А. в группе детей, имеющих повышенный риск разви-

Тел.: (99871) 133-59-22, факс (99871) 133-08-55. тия инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД).

Табл. 1.РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Н1А-АНТИГЕН0В В ГРУППЕ ДЕТЕЙ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТА

НЬА Контроль N=301 ПРРД N=83

А1 22,6 20,6

А2 36,9 41,3

АЗ 19,3 23,8

А9 21,3 11,3

А10 13,3 25,4*

А11 18,3 19,0

А25 0,7 4,8*

А28 7,6 20,6

А29 - 6,3

АЗО 7,6 -

А32 1,7 3,17

АЗЗ - 1,6

Ауу36 1,0 -

Аш43 0,3 -

А-Ыапк 36,9 -

В5 22,9 7,9*

В7 11,9 30,2*

В8 4,7 28,6**

В12 9,3 6,3

В13 15,9 17,5

В14 8,3 6,3

В15 5,3 9,5

В16 4,9 17,5*

В17 10,9 9,5

В18 3,7 9,5

В21 10,3 1,6*

В22 1,3 6,3*

В27 8,9 9,5

В35 27,2 11,1*

В40 10,6 4,8

В41 7,0 6,3

В50 4,0 4,8

В51 2,0 4,8

В53 1,0 -

Вш61 0,3 -

В-Ыалк - -

01 4,7 7,9

02 16,3 6,3*

03 9,6 7,9

04 36,2 9,5*

05 2,3 -

06 2,0 -

Примечание: * - р<0,005; ** - р<0,001.

Материалы и методы

Нами обследовано 83 ребенка в возрасте от 6 до 13 лет с транзиторной гипергликемией или наличием клинических симптомов сахарного диабета (СД) (сухость во рту, жажда, обильное мочеиспускание, похудание). Все больные были обследованы на содержание гликированного гемоглобина НЬА1с, гли-кированного кератина волос (ГКВ), гликированного фибриногена (ГФ), с одновременным проведением глюкозотолерантного теста (ТТГ).

Типирование НЬА-антигенов проводили с помощью стандартного двухступенчатого микролимфоци-то-токсического теста (ТегаэаЫ1978) с использованием кроличьего комплемента. Для типирования НЬА-антигенов использовали сыворотки Санкт-Петербургского НИИ Гематологии и переливания крови. В работе использованы 34, 37 панели. В качестве контрольной группы использовали результаты типирования 301 здорового донора, представленного Институтом иммунологии АНРУз, лабораторией тканевого типирования. Достоверность различий частот НЬА-антигенов в группе больных и здоровых определяли по точному двустороннему тесту Фишера для четырехпольных таблиц. Выраженность ассоциаций НЬА-антигенов в группе больных и здоровых определяли по точному двустороннему тесту Фишера для четырехпольных таблиц. Выраженность ассоциаций НЬА-антигенов с заболеванием определяли по показателю относительного риска (Ш1). Также рассчитывали показатели этиологической (ЕБ) и превентивных (11Р) фракций [3].

Результаты и обсуждение

Распределение НЬА-антигенов в группе детей с повышенным риском развития диабета (ПРРД) представлено в таблице 1.

Как видно из таблицы, у детей с ПРРД в сравнении с контрольной группой отмечается увеличение частоты встречаемости следующих антигенов: по локусу НЬА-А это: А2 (41,3%), АЗ (23,8%), А10 (25,4%), А1 и А28 (20,6%). Достоверная разница в частоте встречаемости установлена для антигенов: А10 (25,4% против 13,3% в контроле, р<0,05); А25 (4,8% против 0,7% в контроле, р<0,05).

По локусу НЬА-В с высокими частотами встречались антигены: В7 (30,2%), В8 (28,6%), В16 и В13 (17,5%), В22 (6,3%), В35 (11,1%). Достоверность в частоте встречаемости установлена для антигенов В7 (30,2% против 11,9% в контроле, р<0,05), В8 (28,6% против 4,7 в контроле), В16 (17,5% против 4,9% в контроле, р<0,05).

Необходимо отметить, что наряду с повышением частоты вышеназванных антигенов имелись такие, которые встречались с пониженной в сравнении с контролем частотой. Это такие антигены как: В5 (7,9% против 22,9% в контроле), В21 (1,6% про-

тив 10,3% в контроле), В35 (11,1% против 27% в контроле). Из числа антигенов НЬА-С\у локуса достоверная разница в частоте встречаемости была установлена для антигенов С\у2 (6,3% против 16,3% в контроле), С\у4 (9,5% против 36,2% в контроле).

Из всех вышеперечисленных ассоциаций истинная связь была установлена для антигенов: НЬА-В8 (Рс<0,0001), В7 (Рс<0,001), С\у4 (Рс<0,0001).

Значимые антигены в группе детей с ПРРД представлены в таблице 2.

Как показано в таблице, степень относительного риска (ЫЫ) довольно высока при наличии в фенотипе НЬА-антигенов В8, А25, В22 и В7. Риск развития заболевания при наличии указанных антигенов в 8, 7, 5, 3 раза выше по сравнению с таковыми, кто не содержит этих антигенов в составе НЬА-фе-нотипа. При наличии в НЬА-фенотипе антигенов В5, В21, С\у2, С\у4, согласно полученным нами данным, риск заболевания незначительный (ИИ соответственно 0,28; 0,14; 0,17; 0,18), что может свидетельствовать о возможном участии этих антигенов с резистентностью к развитию заболевания.

Нами в исследовании были изучены и гаплоти-пы в группе детей с повышенным риском развития диабета. Изучение гаплотипических ассоциаций

показало, что достоверно частыми гаплотипами с положительной величиной Б- (дельта - показатель неравновесного сцепления) явились гаплотипы, представленные на таблице 3.

Как представлено на таблице, гаплотипы А2/В8, А1/В13, А10/В14, А9/В50 встречались достоверно часто. Наибольшая частота гаполтипа (Н) и наибольшее значение показателя неравновесного сцепления (Б) установлены в отношении гаплотипов А2/ В8 и А1/В13. Эти данные говорят о значимости данных гаплотипов в передаче предрасположенности к заболеванию.

Результаты типирования антигенов системы НЬА в группе детей с повышенным риском развития диабета, выделенных на основании метаболических показателей углеводного обмена, свидетельствуют о значительном разнообразии антигенов, ассоциированных с восприимчивостью и/или резистентностью к развитию заболевания. Полученные результаты отражают, вероятно, полиэтиологический характер предиабета. Выявленные в нашем исследовании истинные связи с Н ЬА-антигеном В8 подтверждают данные литературы. Истинная связь с НЬА-антигеном В8, имеющим сильное неравновесное сцепление с генами локуса (БИЗ), указывает на

Табл. 2. ЗНАЧИМЫЕ АНТИГЕНЫ В ГРУППЕ ДЕТЕЙ С ПРРД

Н1А Р Рс ЯР ЕР РР

А10 0,0361 Нд 2,1 0,13 -

А25 0,0322 Нд 7,5 0,03 -

В5 0,0056 Нд 0,3 - 0,1

В7 0,0007 Нд 3,2 0,21 -

В8 <0,0001 <0,0001 8,2 0,25 -

В16 0,0016 Нд 4,0 0,14 -

В21 0,0256 Нд 0,1 - 9

В22 0,0332 Нд 5,1 0,05 -

В35 0,0090 Нд 0,3 - 2,3

Сш2 0,0047 Нд 0,2 - 4,0

ОыА 0,00001 <0,001 0,2 - 4,0

Примечание: Р - достоверность различий;

Рс - коррекция значения Р на число исследованных антигенов; ЯН - показатель относительного риска;

ЕЯ - показатель превентивной фракции;

РР - показатель превентивной фракции.

Табл. 3. ЗНАЧЕНИЕ НЕРАВНОВЕСНОГО СЦЕПЛЕНИЯ ДЛЯ ГАПЛОТИПОВ В ГРУППЕ С ПРРД

Гаплотип Н 0

А2-В8 0,0786 0,6424

А1-В13 0,04358 0,0358

А10-В14 0,0230 0,0186

А9-В50 0,0156 0,0143

Примечание: Н - частота гаплотипов: й - показатель неравновесного сцепления.

существенную роль нарушений функций иммуно-компетентных клеток в развитии заболевания, особенно их иммунорегуляторных субпопуляций [7, 9]. Кроме того, известна тесная ассоциация антигена НЬА-В8 с заболеваниями аутоиммунного генеза, для которых характерно значительное снижение функциональной активности Т-лимфоцитов-супрессоров [1, 9]. Ассоциации с антигеном НЬА-В8 были установлены также при обследовании больных инсулинзависимым сахарным диабетом в узбекской популяции [4]. Полученные результаты могут служить в качестве дополнительных иммуногенетических критериев для выявления лиц с высокой степенью риска развития инсулинзависимого сахарного диабета.

Список литературы

1. Авербах М.М,. Мороз А.М., Апт А.С. Иммуногенетика инфекционных заболеваний. - М., 1985.

2. Осокина И.В., Щербачева Л.Н., Лебедев Н.Б. и др. Эндогенная секреция инсулина и ее взаимосвязь с иммуногенетическими маркерами у детей младшего возраста, больных ИЗСД. // Проблемы эндокринологии. - 1995. - № 1. - С. 4-6.

3. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций НЬА-антигенов с заболеваниями // Вестник АМН. - 1988. - № 7. - с. 48-51.

4. Рахимова Д.А. Наследственная предрасположенность к инсулинзависимому сахарному диабету в узбекской популяции. // Проблемы биологии и медицины. - 1997. - № 3. - С. 84-88.

5. Рахимова Г.Н., Акбаров З.С., Туракулов Я.Х. Определение времени возникновения сахарного диабета по уровню гликированного кератина в волосах // Проблемы эндокринологии. - 1992. - № 3. - С. 21-23.

6. Рахимова Г.Н., Акбаров З.С. Диагностическое значение определения гликированного кератина волос и гликированного фибриногена в диагностике ранних стадий нарушений углеводного обмена у детей и подростков // Журнал теоретической и клинической медицины. - 1999. - № 1. - С. 80-84.

7. Bingley P.J., Bonifacio Е., Gale Е.А.М. Can we ready predict IDDM? // Diabetes. - 1993. - Vol. 42(4).

- P. 213-220.

8. Deschamps I., Boitard C., Hors J. et al. // Diabetologia. - 1992. - Vol. 35, Suppl. 1. - 135A.

9. Pickup J.C., Williams G. Textbook of diabetes. -2-Ed. - London, 1997. - P. 13.1.-13.13.

10. Yamamoto A.M., Deschamps I., Garchon H.J. et al. Young age and HLA markers enhance the risk of Progression to type 1 diabetes in antibody-positive siblings of diabetic children. //J. Autoimmun. - 1998.

- Vol. 11(6). - P. 643-650.

поступила в редакцию 29.10.2002 принята к печати 30.05.2002