СПОСОБ СИНТЕЗА АНАЛОГОВ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ПОЛИМОРФОВ

1. Способ синтеза, включающий:
1
1
(a) приведение в контакт RMgX или RLi с соединением формулы (I)
с получением соединения формулы (II):
1
2
, в которой R представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало и R представляет собой H или защитную группу для амина; и
(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
1
1
в присутствии основания, когда R представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R представляет собой изопропил.
2
2. Способ по п.1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R соединения формулы (III), когда присутствует, с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
1
1
3. Способ по п.1, где стадию (a) осуществляют посредством приведения в контакт RMgX с соединением формулы (I), в котором R представляет собой изопропенил и X представляет собой Br.
4. Способ по п.1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
2
5. Способ по п.1, где R представляет собой ацетил или бензоил.
6. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой
или  .
7. Способ по п.1, в котором соединение формулы (II) представляет собой
, , или .
8. Способ по п.1, где соединение формулы (III) представляет собой
или  .
9. Способ по п.1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) путем приведения в контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом с образованием 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
2
3
10. Способ по п.9, в котором полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой CsCO, а температура реакции составляет 65°C.
11. Способ по п.2, дополнительно включающий: (d) превращение 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
3
2
a
a
2
b
b
2
n
где R представляет собой H или CHR, в котором R представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH) или -OC(O)-R, где R представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH)-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
4
R представляет собой H; и
5
4
5
2
2
c
c
R представляет собой CHCOOH, C(O)COH, или их сложный эфир или амид, или R и R вместе представляют собой -N=C(R)-C(O)-NH-C(O)-; в котором R представляет собой H или циано.
12. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 мл/г и 15 мл/г.
13. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
14. Способ по п.13, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
1
1
15. Способ по п.1, где стадию (a) проводят посредством контакта RMgX c соединением формулы (I), в котором R представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
16. Способ по п.15, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 мл/г и 30 мл/г.
17. Способ по п.4, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
18. Способ по п.1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
2
19. Способ по п.5, где R представляет собой бензоил.
20. Способ по п.9, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100°C.
21. Способ по п.9, где приведение в контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120°C.
22. Способ по п.11, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A») и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
23. Способ по п.11, дополнительно включающий получение кристаллической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
24. Соединение, выбранное из:
, , , , , ,и , или его соли.