КОМПОЗИЦИИ, ИЗДЕЛИЯ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДОЗИРОВАНИЕМ В КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

1. Способ определения риска токсичности у индивида, включающий анализ уровня, количества или концентрации интерлейкина-15 (IL-15) в образце крови или сыворотки индивида, где указанному индивиду ранее вводили дозу клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, где у индивида имеется риск развития токсичности после введения клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, если обнаруженный уровень, количество или концентрация IL-15 находятся на пороговом значении или выше него.
2. Способ определения риска токсичности у индивида, включающий:
(a) введение индивиду, у которого имеется заболевание или состояние, дозы клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
(b) после введения клеток, проведение анализа уровня, количества или концентрации интерлейкина-15 (IL-15) в образце крови или сыворотки индивида, где у индивида имеется риск токсичности, если уровень, количество или концентрация обнаруженного IL-15 находится на пороговом значении или выше порогового значения.
3. Способ по п.1 или 2, где пороговое значение составляет 1 пг/мл, 5 пг/мл, 10 пг/мл, 15 пг/мл, 20 пг/мл, 25 пг/мл, 30 пг/мл, 35 пг/мл, 40 пг/мл, 45 пг/мл, 50 пг/мл, 100 пг/мл, 150 пг/мл, 200 пг/мл, 250 пг/ мл или 300 пг/мл.
4. Способ по любому из пп.1-3, где пороговое значение составляет 30 пг/мл.
5. Способ по любому из пп.1-4, где образец взят у индивидума в 1-й день, 2-й день, 3-й день, 4-й день или 5-й день после начала проведения клеточной терапии или примерно в это время или не позднее этого времени.
6. Способ по п.1 или 2, где токсичность представляет собой нейротоксичность на уровне 4-й или 5-й степени или выше, или по меньшей мере длительную нейротоксичность 3-й степени.
7. Способ по любому из пп.1-6, где, если установлено, что у индивида имеется риск развития токсичности: прекращают введение клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; вводят индивиду более низкую дозу от этой дозы клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; вводят индивиду клетки, экспрессирующие другой рекомбинантный рецептор; и/или вводят индивиду средство для лечения, профилактики, замедления или уменьшения развитие токсичности.
8. Способ получения терапевтической Т-клеточной композиции для клеточной терапии, включающий заполнение контейнера всем или частью композиции, содержащей Т-клетки, до концентрации от около 10 миллионов клеток до около 70 миллионов клеток на мл, где Т-клетки содержат рекомбинантный рецептор.
9. Способ по п.8, где контейнер заполняют другим раствором.
10. Способ по п.8 или 9, где Т-клетки взяты у индивида, у которого имеется заболевание или патологическое состояние, и трансдуцированы нуклеиновой кислотой, кодирующей рекомбинантный рецептор, специфичный в отношении антигена, ассоциированного с этим заболеванием или патологическим состоянием, или экспрессированного при таком заболевании или патологическом состоянии, и/или Т-клетки содержат рекомбинантный рецептор.
11. Способ по любому из пп.8-10, где рекомбинантный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR).
12. Способ по любому из пп.8-11, где контейнер заполнен или содержит около, или более 10 миллионов клеток на мл.
13. Способ по любому из пп.8-12, где контейнер заполнен или содержит около 15 миллионов клеток на мл или более.
14. Способ по любому из пп.8-13, где контейнер заполнен объемом в количестве от около 15 до около 60 миллионов клеток на мл.
15. Способ по любому из пп.8-14, где:
заполнение осуществляется в автоматизированном режиме; и/или
осуществляется в закрытой системе.
16. Способ по любому из пп.8-15, где контейнер заполнен другим раствором, и этот раствор содержит криопротектор.
17. Способ по п.16, где криопротектор содержит ДМСО.
18. Способ по п.17, где конечная концентрация DMSO составляет от около 1% до около 20%, от около 3% до около 9% или от около 6% до около 9% по объему.
19. Способ по п.18, где конечная концентрация DMSO составляет около 3%, около 4%, около 5%, около 5,5%, около 6%, около 6,5%, около 7%, около 7,5%, около 8%, около 8,5%, около 9%, около 9,5% или около 10% по объему.
20. Способ по п.17 или 18, где концентрация ДМСО составляет более 7,5%.
21. Способ по п.20, где концентрация ДМСО составляет от около 7,5% до около 9,0%.
22. Способ по п.20 или 21, где концентрация ДМСО составляет 7,5% или около 7,5% или не более 7,5%.
23. Способ по любому из пп.8-22, дополнительно включающий замораживание клеток в контейнере или хранение контейнера при температуре менее или около 80ºC.
24. Способ по любому из пп.8-23, где контейнер представляет собой флакон или мешок.
25. Способ по любому из пп.8-24, где контейнер представляет собой флакон, и контейнер заполнен композицией в объеме от 1 мл до 20 мл, от 1 мл до 10 мл или от 1 мл до 5 мл, включительно.
26. Способ по любому из пп.8-25, где контейнер заполнен композицией в объеме не более 20 мл.
27. Способ по любому из пп.8-26, где флакон представляет собой криогенный флакон.
28. Способ по любому из пп.8-24, где контейнер представляет собой мешок, и этот контейнер заполнен композицией до объема, который составляет по меньшей мере или по меньшей мере около 15 мл, по меньшей мере 30 мли или по меньшей мере около 30 мл, по меньшей мере или по меньшей мере около 60 мл, или по меньшей мере или по меньшей мере около 90 мл.
29. Способ по любому из пп.8-26 и 28, где контейнер заполнен композицией до объема, который составляет от около 15 мл до 150 мл, от 40 мл до 100 мл, от 60 мл до 100 мл или от 80 мл до 100 мл, включительно.
30. Способ по любому из пп.8-24 и 28-29, где контейнер заполнен композицией в объеме не более 100 мл.
31. Способ по любому из пп.8-25 и 28-30, где мешок представляет собой мешок для замораживания.
-1
-1
32. Способ по любому из пп.8-31, где контейнер заполнен композицией с соотношением площади поверхности к объему, равным от около 0,1 см до 100 см включительно.
33. Способ по любому из пп.8-32, где рекомбинантный рецептор представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR).
34. Способ по п.11 или 33, где CAR содержит внеклеточный домен распознавания антигена, который специфически связывается с антигеном, и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий ITAM.
35. Способ по п.34, где внутриклеточный сигнальный домен содержит внутриклеточный домен цепи CD3-зета (CD3ζ).
36. Способ по любому из пп.11 или 33-35, где CAR дополнительно содержит костимулирующую сигнальную область.
37. Способ по п.36, где костимулирующая сигнальная область содержит сигнальный домен 41-BB.
38. Способ по любому из пп.8-37, где Т-клетки представляют собой CD4+ или CD8+.
39. Способ по любому из пп.8-38, где Т-клетки представляют собой первичные Т-клетки.
40. Способ по любому из пп.8-39, где Т-клетки являются аутологичными или аллогенными для индивида.
41. Способ по любому из пп.8-40, где композицию Т-клеток получают способом, в котором:
частота (1) CAR+ клеток в композиции, (2) CAR+CD3+ клеток в композиции и/или (3) CAR+CD8+ клеток в композиции, клеток с фенотипом, который указывает на особенности биологически активных клеток и/или отсутствие апоптоза или ранних или поздних стадий aпоптоза, изменяется не более чем на 40%, или не более чем на 30%, или не более чем на 20%, или не более чем на 10%, или не более чем на 5% от средней указанной частоты во множестве Т-клеточных композиций, полученных способом, и/или изменяется от такой средней частоты не более чем на одно стандартное отклонение; или
частота (1) CAR+ клеток в композиции, (2) CAR+CD3+ клеток в композиции и/или (3) CAR+CD8+ клеток в композиции, клетки с фенотипом, который указывает на отсутствие апоптоза или раннюю или позднюю стадию апоптоза, изменяется не более чем на 40% или не более чем на 20% или не более чем на 10% среди множества Т-клеточных композиций, полученных этим способом.
42. Клеточная композиция, содержащая терапевтическую Т-клеточную композицию, полученную способом по любому из пп.8-41.
43. Способ лечения, включающий введение индивиду, который имеет заболевание или патологическое состояние, клеточной композиции по п.42.