ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ IL-17 ДЛЯ ТОРМОЖЕНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СТРУКТУРНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
USE OF IL-17 ANTAGONISTS FOR INHIBITION OF STRUCTURAL DAMAGE PROGRESSION IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS

Настоящая заявка претендует на преимущество приоритета предварительной патентной заявки № 62/048512, поданной 10 сентября 2014 года, раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки в полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к введению антагонистов интерлейкина IL-17, например, секукинумаба, в качестве способов торможения прогрессирования структурных повреждений у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) (например, у пациентов, ранее получавших биологические препараты, например, ингибиторы фактора некроза опухоли ФНО-альфа, и у пациентов, ранее не получавших биологические препараты).
Уровень техники
Псориатический артрит является хроническим системным воспалительным заболеванием, которое поражает периферические суставы, соединительную ткань и осевой скелет и может быть связано с псориазом кожи и ногтей (Boehncke and Menter (2013), Am. J. Clin. Dermatol.; 14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann. Rheum. Dis.; 64 (Suppl. 2):ii14-17). Псориатический артрит представляет собой многофакторное заболевание, включающее синовит, энтезит, дактилит, спондилит, увеит и воспалительные заболевания кишечника. Общепринятые противоревматические лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания (DMARD), включают метотрексат (МТХ), сульфасалазин, циклоспорин и лефлуномид. Для некоторых пациентов препараты DMARD являются недостаточно эффективными, поскольку при хроническом заболевании оказывают только частичное действие (Mease PJ (2008) Psoriatic Arthritis. In: Klippel et al, eds. Primer on Rheumatic Diseases. 13th ed. New York: Springer Science, стр. 170-192). За последние годы были достигнуты успехи в лечении ПсА с помощью ингибиторов ФНО (фактора некроза опухоли) (Mease (2013) Curr. Opin. Rheumatol.; 25:287-96; Mease and Armstrong (2014) Drugs 2014a; 74:423-41; Gossec et al. (2012) Ann. Rheum. Dis.; 71:4-12; Menter et al. (2011) J. Am. Acad. Dermatol. 2011; 65:137-74), однако не у всех пациентов наблюдается положительная реакция или хорошая переносимость этих веществ (а именно, приблизительно у 40% пациентов с ПсА), и у многих пациентов продолжается значительное ухудшение функционального статуса, снижение трудоспособности и качества жизни (Boehncke and Menter (2013) Am. J. Clin. Dermatol. 2013; 14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann. Rheum. Dis.; 64 (Suppl. 2): ii14-17).
Приблизительно в двух третях случаев у пациентов с псориатическим артритом наблюдаются прогрессирующие и необратимые структурные повреждения (например, эрозии, сужение суставной щели (JSN), остеолиз, анкилоз и т.д.), которые обусловливают потерю трудоспособности различной степени тяжести. В течение 2 лет после начала ПсА почти у 50% пациентов возникает одна и больше эрозий, и в течение последующих 10 лет у 55% пациентов развивается деформация пяти и больше суставов (Kavanaugh et al. (2014) Ann. Rheum. Dis. 73:1000-1006). Было показано, что некоторые способы лечения предотвращают структурные повреждения у пациентов, ранее не получавших ФНО (например, устекинумаб, см. выше Kavanaugh et al. (2014)), но вместе с тем в настоящее время не существует каких-либо биологических препаратов, предотвращающих прогрессирование структурных повреждений у пациентов с ПсА, которые ранее получали ФНО (т.е. у пациентов, проявляющих неадекватную ответную реакцию на ФНО [группа TNF-IR]).
Сущность изобретения
В свете вышеизложенного, существует необходимость в разработке новых способов лечения, которые тормозят прогрессирование структурных повреждений, обусловленных псориатическим артритом, особенно у пациентов с ПсА, которые относятся к группе TNF-IR.
Растет число доказательств о вовлечении интерлейкина-17A в патогенез псориатического артрита. У таких пациентов имеется повышенное количество интерлейкин-17A-продуцирующих клеток в циркуляторном русле, в суставах и в псориатических кожных бляшках (Jandus (2008) Arthritis Rheum.; 58:2307-17; Kagami (2010) J. Invest. Dermatol; 130:1373-83; Lin (2011) J. Immunol.; 187:490-500; Noordenbos (2012) Arthritis. Rheum.; 64:99-109). Выявлена корреляция такого повышенного количества с показателями активности заболевания и структурных повреждений (Menon et al. (2014) Arthritis Rheumatol.; 66:1272-81). Кроме того, в фазе 2 клинического исследования было показано, что ингибирование лиганда интерлейкина-17A (Mclnnes et al. (2014) Ann. Rheum. Dis. 2014; 73: 349-56) или рецептора интерлейкина-17A (Mease et al. (2014) N. Engl. J. Med.; 370: 2295-306) улучшает признаки и симптомы ПсА. Вместе с тем, ранее не было описано влияние ингибирования интерлейкина-17A на структурные повреждения.
пример 1
пример 2
примеры 3-4
Секукинумаб (AIN457) представляет собой высокоаффинное полностью человеческое моноклональное античеловеческое антитело, ингибирующее активность интерлейкина-17A. В недавнем исследовании для подтверждения концепции (PoC) в отношении псориатического артрита (AIN457A2206) () было установлено, что секукинумаб не соответствует своей первичной конечной точки эффективности (доля ACR20 - ответивших на лечение пациентов на 6-й неделе в группе активного вещества по сравнению с плацебо). Вместе с тем, в случае более масштабных исследований с применением усовершенствованной схемы дозирования () было показано, что секукинумаб обладает высокой эффективностью в лечении как признаков, так и симптомов ПсА. Кроме того, данные рентгенографических исследований () указывают на то, что секукинумаб является первым биологическим препаратом, проявляющим значительное торможение прогрессирования структурных повреждений у пациентов с ПсА независимо от наличия предшествующего лечения ингибиторами ФНО (ФНО-интактные пациенты, в отличие от пациентов, получавших предшествующее лечение ФНО), или сопутствующего введения метотрексата. По мнению авторов, секукинумаб является первым биологическим препаратом, тормозящим прогрессирование структурного повреждения у пациентов с ПсА, которым ранее вводили антагонист ФНО-альфа (например, в группе пациентов TNF-IR). Например, у пациентов с ПсА в клинических испытаниях антагонистического моноклонального антитела p40 против IL-12/23 устекинумаба, в группе пациентов, которым предварительно вводили антагонист ФНО-альфа, рентгенографически не было выявлено торможения прогрессирования повреждения суставов. Поскольку IL-23 индуцирует дифференцировку наивных CD4(+) Т-клеток в высоко патогенные Т-хелперы (Th17/Th(IL-17)), которые продуцируют IL-17, является неожиданным тот факт, что секукинумаб, по рентгенографическим данным, вызывает торможение прогрессирования повреждения суставов у пациентов, ранее получавших антагонист ФНО-альфа, тогда как устекинумаб не проявляет такое действие.
Таким образом, в изобретении описаны способы торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанные способы содержат введение антагониста IL-17 нуждающемуся в этом пациенту. Также в изобретении раскрыты способы уменьшения признаков и симптомов активного псориатического артрита у пациента с ПсА, вызывающие торможение прогрессирования структурных повреждений (например, костей и/или суставов) у пациента с ПсА, и/или улучшающие функциональный статус пациента с ПсА, и указанные способы содержат введение антагониста IL-17 нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент является биологически интактным. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент ранее получал биологические препараты. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент ранее не подвергался лечению антагонистом ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент проявляет неадекватную реакцию на предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа (группа пациентов с неадекватной реакцией на ФНО (TNF-IR)). В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений измеряется по модифицированному по Ван-дер-Хейду (van der Heijde) общему баллу Шарпа (Sharp) (mTSS) для псориатического артрита. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений измеряется по оценке эрозий и сужения суставной щели (JSN). В некоторых вариантах осуществления описанных видов применения и наборов происходит торможение прогрессирования эрозии, сужения суставной щели, деформации по типу "карандаш в стакане", расширения сустава, сужения сустава, подвывиха, костной пролиферации, остеолиза и/или анкилоза. В некоторых вариантах осуществления описанные способы дополнительно содержат введение пациенту лекарственного средства из группы DMARD, такого как метотрексат (МТХ). В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антагонист IL-17 вводится пациенту внутривенно (в/в) в количестве приблизительно 10 мг/кг каждые две недели на протяжении недели 0, 2 и 4, и затем вводится пациенту подкожно (п/к) в количестве приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг один раз в месяц (каждые 4 недели), с началом введения на 8-й неделе. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антагонист IL-17 вводится подкожно пациенту в количестве приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг в неделю в течение недели 0, 1, 2 и 3, и после этого вводится пациенту подкожно в количестве приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг один раз в месяц (один раз в 4 недели), начиная на неделе 4. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент имеет сопутствующий диагноз псориаза (например, сопутствующий бляшковидный псориаз от умеренной до тяжелой степени). В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение от исходного уровня в баллах mTSS≤0,5. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение числа эрозий от исходного уровня≤0,3. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение индекса сужения суставной щели (JSN) от исходного уровня≤0,2. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов основанием для отбора пациентов на лечение является наличие в анамнезе пациента предшествующего введения антагониста ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антитело против IL-17, например, секукинумаб, вводят в виде жидкой фармацевтической композиции (например, восстановленной из лиофилизата или без восстановления из лиофилизата, предпочтительно без восстановления из лиофилизата).
D
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
in vivo
В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антагонист IL-17 представляет собой антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, состоящей из следующего: а) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, связанный с эпитопом IL-17, содержащий Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; b) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, связанный с эпитопом IL-17, который содержит Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; c) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, связанный с эпитопом гомодимера IL-17, который имеет две цепи зрелого белка IL-17, и указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи; d) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, связанный с эпитопом гомодимера IL-17, который имеет две цепи зрелого белка IL-17, и указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом константа диссоциации K антитела IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно от 100 до 200 пМ, и при этом период полувыведения антитела IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно от 23 приблизительно до 35 дней; и е) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат: I) вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 8; II) вариабельный домен легкой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 10; III) V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 8, и V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 10; IV) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3; V) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; VI) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13; VII) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3 и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; VIII) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; IX) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; X) тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; или XI) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент представляют собой секукинумаб.
Дополнительно, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанный способ содержит введение пациенту приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг секукинумаба (например, приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) в месяц, при этом пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанный способ содержит введение пациенту секукинумаба один раз в месяц в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг), при этом пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанный способ содержит введение пациенту секукинумаба один раз в месяц в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг), при этом отбор пациента для лечения основан на наличии в анамнезе предшествующего лечения антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанный способ содержит селективное введение пациенту секукинумаба один раз в месяц в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг), исходя из предшествующего лечения пациента антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанные способы содержат введение пациенту секукинумаба в количестве приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг (например, приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) путем подкожной инъекции, при этом начальное введение проводят на неделе 0, 1, 2 и 3, с последующим введением один раз в месяц, начиная с недели 4. В некоторых вариантах осуществления пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанные способы содержат введение пациенту секукинумаба в количестве приблизительно 10 мг/кг путем внутривенной инъекции на неделе 0, 2 и 4, и последующее введение пациенту секукинумаба в количестве приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг путем подкожной инъекции, начиная с 8-й недели. В некоторых вариантах осуществления пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Краткое описание фигур
Фигура 1.
План исследования AIN457F2306.
Фигура 2 А-С.
фиг. 2А
фиг. 2B
фиг. 2С
Данные Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology - ACR): реакции в течение периода от исходного уровня до 24-й недели (плацебо-контролируемая фаза), и до 52-й недели для субъектов, рандомизированных по секукинумабу на исходном уровне. Показана доля субъектов с улучшением реакции на 20% на протяжении времени по критериям реакций ACR (), на 50% () и на 70% () (ACR20, ACR50 и ACR70, соответственно). Недостающие данные были отнесены на счет отсутствия реакции до 24-й недели; представлены выявленные данные от 24-й недели к неделе 52. *Р < 0,05, **Р < 0,01 и ***P < 0,001 по сравнению с плацебо.
Фигура 3A-B
фиг. 3А
фиг. 3В
. Среднее изменение от исходного уровня согласно модифицированному по Ван-дер-Хейду общему баллу Шарпа (vdH-mTSS) до 24-й недели (плацебо-контролируемая фаза), и до 52-й недели для субъектов, рандомизированных по секукинумабу на исходном уровне. Показано среднее изменение от исходного уровня по методике vdH-mTSS на 24-й неделе () и 52 неделе (). Статистический анализ на 24-й неделе проводили с помощью непараметрической модели ANCOVA, с линейной экстраполяцией для отсутствующих данных. Данные по неделе 52 отражают показатели субъектов, рандомизированных по секукинумабу только на исходном уровне. *Р < 0,05 по сравнении с плацебо.
Фигура 4A-B
фиг. 4А
фиг. 4B
. Реакции по данным ACR на 24 неделе у субъектов, интактных в отношении введения биологических препаратов, и у субъектов, которым ранее вводили биологический препарат (анализ с подстановкой у не ответивших на лечение пациентов). Показана доля субъектов с улучшением на 20%, 50% и 70% по критериям ответа ACR (ACR20, ACR50 и ACR70, соответственно) с течением времени для: а) субъектов, интактных в отношении введения биологических препаратов () и субъектов, которым ранее вводили биологический препарат (). Недостающие данные были отнесены на счет отсутствия реакции. *Р < 0,05, **Р < 0,01, ***P < 0,001 по сравнению с плацебо. Было невозможно провести статистическое сравнение с плацебо в отношении реакции ACR70 на 24-й неделе у субъектов, которым ранее вводили биологические препараты, по причине отсутствия ответивших на лечение пациентов в группе плацебо.
Фигура 5A-B
фиг. 5А
фиг. 5B
. Реакции ACR в течение периода до 24-й недели у субъектов с сопутствующим введением метотрексата и без этого введения (анализ с подстановкой у не ответивших на лечение пациентов). Показана доля субъектов с улучшением на 20%, 50% и 70% по критериям реакции ACR (ACR20, ACR50 и ACR70, соответственно) на протяжении времени до 24-й недели у субъектов с сопутствующим введением метотрексата (), и у субъектов, которые не получали сопутствующее введение МТХ (). Недостающие данные были отнесены на счет отсутствия реакции. *Р < 0,05, **Р < 0,01, ***P < 0,001 по сравнению с плацебо.
Фигура 6
. Секукинумаб в дозе 75 мг и 150 мг превосходит плацебо в отношении торможения прогрессирования структурного повреждения суставов, измеренного по методике vdH-mTSS на 24 неделе. Общая популяция (полный набор анализов=FAS). P < 0,05 по сравнению с плацебо. Недостающие данные от 24-й недели были вычислены путем линейной экстраполяции.
Фигура 7
. Диаграмма кумулятивного распределения, общая оценка по методике vdH-mTSS на 24-й неделе.
Фигура 8
. Общая прогрессия vdDH-mTSS с зависимости от времени.
Фигура 9A-B
фиг. 9А
фиг. 9B
. Секукинумаб показывает значительное торможение структурного повреждения и у ФНО-интактных пациентов, ответивших на лечение (), и у пациентов с неадекватной реакцией на ФНО (), что измерено по методике vdDH-mTSS.
Фигура 10A-B
фиг. 10А
фиг. 10B
. Среднее значение изменений модифицированного общего балла Шарпа (mTSS) (+ стандартное отклонение) у пациентов с полным набором рентгенологических исследований (т.е. у пациентов, которым проводили рентгенологические измерения на исходном уровне, на неделе 16/24 и на 52-й неделе) в течение двух периодов времени - от исходного уровня до 24-й недели () и от 24-й недели до 52-й недели (); в/в - внутривенное введение; mTSS - модифицированный общий балл Шарпа; п/к - подкожное введение; SD - стандартное отклонение
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения являются способы торможения структурных повреждений (например, повреждений кости и/или сустава) у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) с помощью антагонистов IL-17, например, секукинумаба.
Понятие "содержащий" охватывает понятия "включающий" и "состоящий из", например, композиция, "содержащая" Х, может состоять исключительно из Х или может включать в себя какое-либо дополнение, например X+Y.
Используемое в изобретении выражение "торможение прогрессирования структурных повреждений" является синонимом "предотвращения прогрессирования структурного повреждения" и используется для обозначения уменьшения, прекращения или замедления обусловленного ПсА повреждения костей и/или суставов. Такое повреждение костей и/или суставов включает, например, эрозию, сужение суставной щели (JSN), деформацию по типу "карандаш в стакане", расширение, сужение, подвывих сустава, костную пролиферацию, остеолиз и/или анкилоз. Существуют различные способы рентгенологической оценки для измерения прогрессирования структурных повреждений у пациентов с ПсА, например, модифицированная методика Steinbrocker, подсчет баллов по Шарпу, методика mTSS (также называемая vdH-mTSS) и подсчет баллов по Ратингену (см., например, van-der-Heijde (2005) Ann. Rheum. Dis. 64: ii61-ii64). В некоторых вариантах осуществления для оценки прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА используется методика mTSS (также называемая vdH-mTSS). В некоторых вариантах осуществления торможение прогрессирования структурных повреждений определяется по методике vdH-mTSS как изменение от исходного уровня, составляющее <0,57, ≤ 0,5, ≤ 0,3, ≤ 0,25, ≤ 0,20, ≤ 0,15, ≤ 0,13, ≤ 0,10, ≤0,05 или ≤ 0,02, и может включать сохранение этого эффекта на протяжении времени. Изменение от исходного уровня может быть измерено в любой заданной точке времени, например, через 24 недели после начала лечения, через 52 недели после начала лечения. В некоторых вариантах осуществления торможение прогрессирования структурного повреждения определяется как изменение баллов mTSS, составляющее ≤0,5 от исходного уровня.
Торможение прогрессирования структурных повреждений также можно оценивать путем анализа конкретных типов повреждения связок и суставов (например, эрозия, сужение суставной щели (JSN), деформация по типу "карандаш в стакане", расширение, сужение, подвывих, костная пролиферации, остеолиз и/или анкилоз). В некоторых вариантах осуществления используется радиографическая визуализация эрозии для оценки прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА. В некоторых вариантах осуществления торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение от исходного уровня числа эрозий: ≤ 0,2, ≤ 0,15, ≤ 0,1, ≤ 0,08, ≤0,05, ≤ 0,03. В некоторых вариантах осуществления используется радиографическая визуализация JSN для оценки прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА. В некоторых вариантах осуществления торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение от исходного уровня с подсчетом JSN: < 0,23, ≤ 0,20, ≤ 0,15, ≤ 0,10, ≤ 0,05 или ≤ 0,02.
В дополнение к рентгенографии, другие способы, полезные для визуализации изменений в структуре костной ткани и/или суставов, включают МРТ и УЗИ, например, энергетическую допплерографию и ультразвуковую эхографию по серой шкале (PDUS). Система оценки, используемая для оценки изменений в структуре костной ткани и/или суставов, будет зависеть от выбранного врачом способа визуализации, например, в случае применения PDUS можно использовать комплексную оценку OMERACT-EULAR по шкале PDUS для определения синовиальной активности.
Понятие "приблизительно" применительно к численному значению X означает, например, +/- 10%. Если понятие "приблизительно" используется перед числовым диапазоном или рядом чисел, то оно относится к каждому числу в таком ряду, например, выражение "приблизительно от 1 до 5" следует интерпретировать как "приблизительно от 1 приблизительно до 5", или, например, выражение "приблизительно 1, 2, 3, 4" следует интерпретировать как "приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4 и т.д."
Понятие "по существу" не исключает понятия "полностью", например, композиция, которая "по существу не содержит" Y, может быть полностью свободна от Y. При необходимости в настоящем документе понятие "по существу" может быть опущено из определения.
H
L
H
L
H
L
Термин "антитело", используемый в изобретении, относится к полным антителам. Природное "антитело" представляет собой гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, взаимно связанные дисульфидными связями. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначенной в изобретении как V) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначенной в изобретении как V) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена CL. Области V и V могут быть разделены на участки гипервариабельности, называемые гипервариабельными областями или областями, определяющими комплементарность (CDR), перемежающимися с областями, которые являются более консервативными и называются каркасными областями (FR). Каждая V и V состоит из трех областей CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями-хозяевами или факторами-хозяевами, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
L
H
H
L
H
H
L
H
L
H
таблица 1
Термин "антигенсвязывающий фрагмент" антитела, используемый в изобретении, относится к фрагментам (включающим единичные цепи) антитела, которые сохраняют способность к специфичному связыванию с антигеном (например, IL-17). Было показано, что фрагменты полноразмерного антитела могут осуществлять антигенсвязывающую функцию антитела. Примеры связывающих фрагментов, охватываемые термином "антигенсвязывающий фрагмент" антитела, включают фрагмент Fab, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов V, V, CL и CH1; фрагмент F(аb)2, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; фрагмент Fd, состоящий из доменов V и CH1; фрагмент Fv, состоящий из доменов V и V единственного плеча антитела; фрагмент dAb (Ward et al., 1989 Nature 341: 544-546), который состоит из V домена; и выделенная область CDR. В качестве примера, антигенсвязывающие сайты включают области CDR из секукинумаба, представленные как SEQ ID NO: 1-6 и 11-13 (), предпочтительно CDR3 тяжелой цепи. Кроме того, несмотря на то, что два домена Fv фрагмента, V и V, кодируются отдельными генами, они могут быть соединены рекомбинантными способами посредством синтетического линкера, позволяющего получить их в виде единой белковой цепи, в которой области V и V спарены с образованием моновалентных молекул (называемых одноцепочечным Fv (ScFv), см., например, Bird et al., 1988 Science 242: 423-426, и Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 5879-5883). Такие одноцепочечные антитела также относятся к "антигенсвязывающим фрагментам". Одноцепочечные антитела и другие антигенсвязывающие фрагменты получают с использованием общепринятых способов, известных специалистам в данной области.
in vitro
in vivo
in vivo
"Выделенное антитело", используемое в изобретении, относится к антителу, которое по существу не содержит других антител, имеющих другую антигенную специфичность (например, выделенное антитело, которое специфично связывается с IL-17, по существу, не содержит антител, которые специфично связывается с антигенами, отличными от IL-17). Термины "моноклональное антитело" или "композиция моноклонального антитела" в настоящем изобретении относятся к препарату молекул антитела в виде композиции из однородных молекул. Используемый в изобретении термин "человеческое антитело" включает антитела, имеющие вариабельные области, в которых обе каркасные и CDR-области получены из последовательностей человеческого происхождения. "Человеческое антитело" не обязательно продуцируется человеком, человеческой тканью или человеческой клеткой. Человеческие антитела по изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые человеческими последовательностями (например, мутации, введенные с помощью случайного или сайт-специфичного мутагенеза , путем N-нуклеотидного добавления в местах соединений при рекомбинации генов антител, или соматические мутации ). В некоторых вариантах осуществления описанных способов и композиций антитело против IL-17 представляет собой человеческое антитело, выделенное антитело и/или моноклональное антитело.
Термин "IL-17" относится к IL-17A, ранее известному как CTLA8, и включает IL-17A дикого типа от разных видов (например, от человека, мыши и обезьяны), полиморфные варианты IL-17A и функциональные эквиваленты IL-17А. Функциональные эквиваленты IL-17A согласно настоящему изобретению предпочтительно в целом идентичны по меньшей мере приблизительно на 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% или даже на 99% по отношению к последовательности IL-17A дикого типа (например, человеческому IL-17A), и по существу сохраняют способность индуцировать продукцию IL-6 в фибробластах кожи человека.
D
D
d
a
d
a
D
D
Термин "K" предназначен для обозначения скорости диссоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген. Используемый в изобретении термин "K" обозначает константу диссоциации, которая получена из отношения K и K (т.е. K/K) и выражается в виде молярной концентрации (M). Значения K для антител можно определить, например, с помощью поверхностного плазмонного резонанса или биосенсорной системы (например, Biacore). В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб, связывается с человеческим IL-17 с K приблизительно от 100 до 250 пМ.
Термин "аффинность" относится к силе взаимодействия между антителом и антигеном в одиночных антигенных сайтах. Внутри каждого антигенного сайта вариабельная область "плеча" антитела взаимодействует посредством слабых нековалентных сил с антигеном во множестве сайтов; с ростом количества взаимодействий возрастает аффинность. Стандартные анализы для оценки аффинности связывания антител с IL-17 от разных видов известны в данной области и включают, например, энзим-связанные иммуносорбентные анализы (ELISA), вестерн-блоттинг и радиоиммунологические анализы (РИА). Кинетику связывания антител (например, аффинность связывания), также можно оценивать с помощью стандартных анализов, известных в данной области, таких как анализ Biacore.
Следует понимать, что действие антитела в виде "ингибирования" одного или нескольких функциональных свойств упомянутых IL-17 (например, биохимическое, иммунохимическое, клеточное, физиологическое или другое биологическое действие или тому подобное), как определено в соответствии с методиками, известными в данной области и описанными в настоящем изобретении, относится к статистически значимому снижению конкретного действия по сравнению с таковым в отсутствие антитела (или в случае присутствия контрольного антитела с неродственной специфичностью). Антитело, которое ингибирует активность IL-17, влияет на статистически значимое снижение, которое составляет, например, по меньшей мере, приблизительно 10% от измеряемого параметра, по меньшей мере, 50%, 80% или 90%, а в некоторых вариантах осуществления описанных способов и композиций используемое антитело против IL-17 может ингибировать функциональную активность IL-17 более чем на 95%, 98% или 99%.
50
50
Используемое в изобретении понятие "ингибирование IL-6" относится к способности антитела IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента (например, секукинумаба) уменьшать продукцию IL-6 из первичных фибробластов кожи человека. Продукция IL-6 человеческими первичными фибробластами (кожного происхождения) зависит от IL-17 (Hwang et al., (2004) Arthritis Res. Ther., 6: R120-128). Коротко, рекомбинантный IL-17 индуцирует фибробласты кожи человека в присутствии IL-17-связывающей молекулы или рецептора человеческого IL-17 с Fc-фрагментом в разных концентрациях. Химерное антитело против CD25 Симулект (базиликсимаб) можно легко использовать в качестве отрицательного контроля. Забор супернатанта осуществляют через 16 часов после стимуляции и анализируют на содержание IL-6 способом ELISA. Антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб, обычно ингибирует продукцию IL-6 (в присутствии 1 нМ человеческого IL-17 (Hu-IL-17)) при ICприблизительно 50 нМ или меньше (например, приблизительно от 0,01 приблизительно до 50 нМ) в описанных выше анализах, то есть, упомянутую ингибирующую активность измеряют в отношении продукции IL-6, индуцируемой Hu-IL-17 в фибробластах кожи человека. В некоторых вариантах осуществления раскрытых способов, видов применения и наборов значение IC антител против IL-17 или их антигенсвязывающих фрагментов, например, секукинумаба и его функциональных производных, для ингибирования продукции IL-6, как указано выше, составляет приблизительно 20 нМ или меньше, более предпочтительно приблизительно 10 нМ или меньше, более предпочтительно приблизительно 5 нМ или меньше, более предпочтительно приблизительно 2 нМ или меньше, более предпочтительно приблизительно 1 нМ или меньше.
H
L
H
L
H
L
таблицы 1
Термин "производное", если не указано иное, используется для обозначения вариантов аминокислотных последовательностей и ковалентных модификаций (таких как пэгилирование, дезамидирование, гидроксилирование, фосфорилирование, метилирование и т.д.), относящихся к антителу IL-17 или его антигенсвязывающему фрагменту, например, секукинумабу, согласно настоящему изобретению, например, имеющему заданную последовательность (например, вариабельный домен). "Функциональное производное" включает молекулу, обладающую характеристическим биологическим действием, которое подобно действию описанных антител IL-17. Функциональное производное включает фрагменты и пептидные аналоги антитела IL-17 по изобретению. Фрагменты содержат участки в последовательности полипептида по изобретению, например, участки из указанной последовательности. Функциональные производные антител IL-17, раскрытых в изобретении (например, функциональные производные секукинумаба) предпочтительно содержат домены V и/или V, которые в целом являются идентичными по последовательности, по меньшей мере, приблизительно на 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, или даже на 99% по отношению к последовательностям V и/или V антител IL-17 и их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в изобретении (например, к последовательностям V и/или V из ) и, по существу, сохраняют способность к связыванию с человеческим IL-17 или, например, ингибируют продукцию IL-6 в фибробластах кожи человека, индуцированных посредством IL-17.
H
L
H
L
Понятие "по существу идентичны" означает, что соответствующая аминокислотная или нуклеотидная последовательности (например, домен V или V) являются идентичными или имеют несущественные различия (например, вследствие консервативных аминокислотных замен) по сравнению с конкретной эталонной последовательностью. Несущественные различия включают незначительные аминокислотные замены, например, 1 или 2 замены в последовательности из 5 аминокислот определенной области (например, в домене V или V). В отношении антител, второе антитело имеет такую же специфичность и его аффинность составляет по меньшей мере 50% от аффинности первого антитела. Последовательности, по существу идентичные (например, идентичные по меньшей мере приблизительно на 85%) по отношению к последовательностям по изобретению, также входят в объем настоящей заявки. В некоторых вариантах осуществления идентичность последовательности производного антитела IL-17 (например, производного секукинумаба, например, антитела, биологически сходного с секукинумабом) может составлять приблизительно 90% или больше, например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или больше, по отношению к последовательностям по изобретению.
Термин "идентичность" по отношению к нативному полипептиду и его функциональным производным означает в настоящем изобретении процент аминокислотных остатков в последовательности-кандидате, которые идентичны остаткам соответствующего нативного полипептида после выравнивания последовательностей и введения пробелов, при необходимости, для достижения максимального процента идентичности, без учета каких-либо консервативных замен как части идентичности последовательностей. N-концевые или С-концевые удлинения или вставки не должны считаться снижением идентичности. Общеизвестны способы и компьютерные программы для выравнивания последовательностей. Процент идентичности может быть определен с помощью стандартных алгоритмов выравнивания, например, с помощью основного средства поиска локального выравнивания (Basic Local Alignment Search Tool (BLAST), описанного авторами Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410); алгоритма авторов Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453), или алгоритма Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17). Набор параметров может представлять собой матрицу замен BLOSUM 62 со штрафом за пропуск последовательности 12, штрафом за продолжение делеции 4, и со штрафом за сдвиг рамки считывания 5. Процент идентичности между двумя аминокислотными или нуклеотидными последовательностями также может быть определен с помощью алгоритма Е. Meyers и W. Miller ((1989) CABIOS, 4: 11-17), который входит в программу ALIGN (версия 2.0), с использованием таблицы весов замен остатков РАМ120 и штрафом за удлинение гэпа 12, штрафом за пропуск последовательности 4.
Термин "аминокислота (аминокислоты)" относится, например, ко всем встречающимся в природе L-α-аминокислотам и включает D-аминокислоты. Понятие "вариант аминокислотной последовательности" относится к молекулам, имеющим некоторые отличия в аминокислотных последовательностях по сравнению с последовательностями согласно настоящему изобретению. Варианты аминокислотной последовательности антитела согласно настоящему изобретению, например, имеющему конкретную последовательность, сохраняют способность к связыванию с человеческим IL-17 или, например, ингибируют продукцию IL-6 в фибробластах кожи человека, индуцированных IL-17. Варианты аминокислотных последовательностей включают заместительные варианты (т.е., варианты, в которых по меньшей мере один аминокислотный остаток удален, а другая аминокислота вставлена на это место в том же самом положении в полипептиде по изобретению), инсерционные варианты (т.е. варианты, в которых одна или несколько аминокислот вставлены непосредственно рядом с аминокислотой в конкретном положении в полипептиде по изобретению), и делеционные варианты (т.е. варианты, в которых одна или несколько аминокислот удалены из полипептида по изобретению).
Используемое в изобретение понятие "один раз в месяц/ежемесячно" обозначает 30 дней или 4 недели, в зависимости от контекста.
Используемое в изобретении понятие "биологически интактный" относится к пациенту с ПсА, который не получал предшествующего лечения биологическим веществом, таким как устекинумаб, ингибитор альфа-ФНО и т.д.. Используемое в изобретении выражение "применение биологического вещества в анамнезе" относится к пациенту с ПсА, который получал предшествующее лечение биологическим веществом против ПсА, таким как устекинумаб, ингибитор ФНО-альфа и т.д.. Используемое в изобретение выражение "не получавший предшествующего лечения антагонистом ФНО" и "ФНО-интактный" относятся к пациенту с ПсА, который ранее не проходил лечение псориатического артрита ингибитором ФНО-альфа. Используемые в изобретении выражения "получавший предшествующее лечение антагонистом ФНО" и "применение ФНО в анамнезе" относятся к пациенту с ПсА, который прошел предварительное лечение ингибитором ФНО-альфа (таким, как инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб). К этой группе относятся пациенты, проявившие резистентность или имевшие неадекватную реакцию на лечение ингибитором ФНО-альфа, а также пациенты, которые прекратили лечение ингибитором ФНО-альфа по соображениям безопасности или переносимости. Используемые в изобретении выражения "имели неадекватную реакцию на предшествующее лечение антагонистом ФНО", "пациент с неадекватном ответом на ФНО" и "пациент из группы TNF-IR" относятся к пациенту с ПсА, который получал предшествующее лечение псориатического артрита ингибитором ФНО-альфа (например, препаратом инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб), но при этом симптомы у этого пациента (например, кожные и/или суставные симптомы) не были в надлежащей степени купированы ингибитором ФНО-альфа (например, у пациента наблюдается активный ПсА, несмотря на лечение с применением утвержденной дозы препарата - антагониста ФНО в течение по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 14 недель или по меньшей мере 4 месяцев). В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении способов, наборов, антагонистов IL-17 и видов применения пациент является биологически-интактным, имеет в анамнезе лечение биологическим веществом, ФНО-интактным, имеет в анамнезе применение ФНО или относится к группе TNF-IR.
Используемый в изобретении термин "отбор" и "выбранный" по отношению к пациенту означает, что конкретный пациент специально выбран из большей группы пациентов, исходя (по причине) наличия у этого конкретного пациента заранее заданного критерия. Аналогичным образом, "селективное лечение" относится к проведению лечения у пациента, имеющего конкретное заболевание, при этом пациент специально выбран из большей группы пациентов, исходя из наличия у этого конкретного пациента заранее определенного критерия. Аналогичным образом, "селективное введение" относится к введению лекарственного средства пациенту, который специально выбран из большей группы пациентов, исходя (по причине) наличия у этого конкретного пациента заранее определенного критерия. Отбор, селективное лечение и селективное введение подразумевает, что пациент получает персонифицированное лечение на основе индивидуального анамнеза пациента (например, исходя из предшествующих терапевтических вмешательств, например, предшествующего лечения биопрепаратами, например, предшествующего лечения антагонистом ФНО-альфа) и/или его биологических показателей, в отличие от стандартной схемы лечения, которая основана только на наличии у пациента конкретного заболевания. Отбор, в плане применяемого в изобретении способа лечения, не относится к случайному лечению пациента, имеющему конкретный критерий, а, скорее, относится к преднамеренному выбору при назначении лечения пациенту, исходя из наличия у этого пациента конкретного критерия. Таким образом, селективное лечение/введение отличается от стандартного лечения/введения, при котором доставку конкретного лекарственного средства осуществляют для всех пациентов с данным заболеванием, независимо от их анамнеза и/или биологических показателей.
Используемое в изобретении понятие "отбор пациента для лечения, исходя из наличия в анамнезе предшествующего лечения антагонистом ФНО" и сходные выражения означают, что конкретный пациент с ПА выбран из большей группы или среди пациентов с ПсА исходя из того, что ранее этот конкретный пациент подвергался воздействию антагониста ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления описанных способов, наборов, антагонистов IL-17 и видов применения пациент с псориатическим артритом выбран для лечения антагонистом IL-17 (например, секукинумабом) исходя из того, что этому пациенту ранее вводили антагонист ФНО-альфа.
Используемая в изобретении аббревиатура "DMARD" относится к противоревматическому лекарственному средству, модифицирующему течение заболевания, например, к метотрексату.
Используемый в изобретении термин "активный ПсА" относится к активной форме псориатического артрита, которая определяется по наличию отека > 3 суставов и болезненности > 3 суставов. В некоторых вариантах осуществления у подлежащего лечению пациента наблюдается активная форма ПсА.
Используемое в изобретении понятие "пациент, имеющий сопутствующий диагноз псориаза" относится к пациенту с ПсА, у которого дополнительно выявлен бляшковидный псориаз. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении способов, наборов, антагонистов IL-17 и видов применения пациент имеет сопутствующий диагноз псориаза, например, сопутствующий бляшковидный псориаз от умеренной до тяжелой степени. По определению клиницистов, обычно пациентов классифицируют по степени тяжести псориаза от умеренной до тяжелой по площади поражения поверхности тела (BSA) > 10, или по индексу площади и степени тяжести поражения при псориазе (PASI) > 10, в сочетании с дерматологическим индексом качества жизни (DLQI) > 10 (см., например, публикацию Mrowietz et al. (2011) Arch. Dermatol. Res. 303: 1-10).
Антагонисты IL-17
В различных раскрытых в изобретении методиках, наборах и способах используется антагонист IL-17, например, IL-17-связывающая молекула (например, растворимый IL-17-рецептор, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекула, связывающаяся с IL-17-рецептором (например, антитело к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающий фрагмент). В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-17 представляет собой IL-17-связывающую молекулу, предпочтительно, представляет собой антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент.
H
L
H
В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, при этом упомянутая область CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, упомянутая CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и упомянутая CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', при этом упомянутая область CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, упомянутая CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и упомянутая CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области CDR1-х, CDR2-х и CDR3-х, при этом упомянутая область CDR1-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, упомянутая CDR2-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12 и упомянутая CDR3-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
H
L
H
L
В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит по меньшей мере один V домен иммуноглобулина (Ig) и по меньшей мере один V домен иммуноглобулина, при этом: а) V домен Ig содержит (например, в последовательности): i) гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, при этом упомянутая CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, упомянутая CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и упомянутая CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; или ii) гипервариабельные области CDR1-х, CDR2-х и CDR3-х, при этом упомянутая CDR1-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, упомянутая CDR2-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и упомянутая CDR3-х имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13; и b) V домен Ig содержит (например, в последовательности) гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', при этом упомянутая CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, упомянутая CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и упомянутая CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: а) вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; b) вариабельный домен легкой цепи (V) Ig, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; c) V домен Ig, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 и V домен Ig, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; d) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3; е) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; f) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13; g) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; или h) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6.
таблице 1
Для удобства пользования в , см. ниже, приведены аминокислотные последовательности гипервариабельных областей моноклонального антитела секукинумаба, на основе нумерации по Kabat и в соответствии с определением в рентгеноструктурном анализе и с помощью подхода Chothia и соавторов.
Таблица 1: Аминокислотные последовательности гипервариабельных областей моноклонального антитела секукинумаб
легкая цепь
CDR1'
Kabat
R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A (SEQ ID NO:4)
Chothia
R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A (SEQ ID NO:4)
CDR2'
Kabat
G-A-S-S-R-A-T (SEQ ID NO:5)
Chothia
G-A-S-S-R-A-T (SEQ ID NO:5)
CDR2'
Kabat
Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T (SEQ ID NO:6)
Chothia
Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T (SEQ ID NO:6)
тяжелая цепь
CDR1
Kabat
N-Y-W-M-N (SEQ ID NO:1)
CDR1-х
Chothia
G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N (SEQ ID NO:11)
CDR2
Kabat
A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G (SEQ ID NO:2)
CDR2-х
Chothia
A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y (SEQ ID NO:12)
CDR3
Kabat
D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L (SEQ ID NO:3)
CDR3-х
Chothia
C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G (SEQ ID NO:13)
L
H
В предпочтительных вариантах осуществления домены константной области предпочтительно также содержат подходящие домены человеческой константной области, например, как описано в издании "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health. ДНК, которая кодирует V секукинумаба, представлена как SEQ ID NO: 9. ДНК, которая кодирует V секукинумаба, представлена как SEQ ID NO: 7.
таблице 1
В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент (например, секукинумаб) содержит три области CDR, имеющие SEQ ID NO: 10. В других вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три области CDR, имеющие SEQ ID NO: 8. В других вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три области CDR, имеющие SEQ ID NO: 10, и три области CDR, имеющие SEQ ID NO: 8. Области CDR, представленные как SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 10, можно найти в .
таблице 1
В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, представляющую собой SEQ ID NO: 14. В других вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, представляющую собой SEQ ID NO: 15. В других вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, представляющую собой SEQ ID NO: 14, и домен тяжелой цепи, представляющий собой SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три области CDR, представленные как SEQ ID NO: 14. В других вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три области CDR, представленные как SEQ ID NO: 15. В других вариантах осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три области CDR, представленные как SEQ ID NO: 14, и три области CDR, представленные как SEQ ID NO: 15. Области CDR в виде SEQ ID NO: 14 и SEQ ID NO: 15 можно найти в .
Гипервариабельные области могут быть связаны с любым типом каркасных областей, хотя предпочтительно связаны с областями человеческого происхождения. Подходящие каркасные области описаны авторами Kabat E.A. et al., см. выше. Предпочтительная каркасная тяжелая цепь является человеческой каркасной тяжелой цепью, например, цепью из антитела секукинумаба. Такая цепь состоит из последовательности, например, из областей FR1 (аминокислоты от 1 до 30 из SEQ ID NO: 8), FR2 (аминокислоты от 36 до 49 из SEQ ID NO: 8), FR3 (аминокислоты от 67 до 98 из SEQ ID NO: 8) и FR4 (аминокислоты от 117 до 127 из SEQ ID NO: 8). С помощью рентгеноструктурного анализа были определены гипервариабельные области секукинумаба, и другая предпочтительная каркасная тяжелая цепь состоит из последовательности из областей FR1-х (аминокислоты от 1 до 25 из SEQ ID NO: 8), FR2-х (аминокислоты от 36 до 49 из SEQ ID NO: 8), FR3-х (аминокислоты от 61 до 95 из SEQ ID NO: 8) и FR4 (аминокислоты от 119 до 127 из SEQ ID NO: 8). Аналогичным образом, каркасная легкая цепь состоит из последовательности из FR1' (аминокислоты от 1 до 23 из SEQ ID NO: 10), FR2' (аминокислоты от 36 до 50 из SEQ ID NO: 10), FR3' (аминокислоты от 58 до 89 из SEQ ID NO: 10) и FR4' (аминокислоты от 99 до 109 из SEQ ID NO: 10).
В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб, представляет собой человеческое антитело против IL-17, которое содержит, по меньшей мере: а) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащий вариабельный домен, который в своей последовательности содержит гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, и константную часть или фрагмент человеческой тяжелой цепи; при этом упомянутая CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, упомянутая CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и упомянутая CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; или b) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащий вариабельный домен, который содержит в своей последовательности гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', и константную часть или фрагмент человеческой легкой цепи, при этом упомянутая CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, упомянутая CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5 и упомянутая CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
В одном варианте осуществления антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из одноцепочечного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который содержит антигенсвязывающий сайт, содержащий: а) первый домен, содержащий в своей последовательности гипервариабельные области CDR1, CDR2 и CDR3, при этом упомянутая CDR1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, упомянутая CDR2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и упомянутая CDR3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и b) второй домен, содержащий в своей последовательности гипервариабельные области CDR1', CDR2' и CDR3', при этом упомянутая CDR1' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, упомянутая CDR2' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5 и упомянутая CDR3' имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и с) пептидный линкер, который связан или с N-концом первого домена и с С-концом второго домена, или с С-концом первого домена и с N-концом второго домена.
H
L
H
L
H
L
В качестве альтернативы, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, используемые в описанных способах, могут содержать производное от антител IL-17 по изобретению, в отношении последовательности (например, пегилированную версию секукинумаба). Альтернативно, V или V домен антитела IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, используемые в описанных способах, может иметь V или V домены, которые по существу идентичны V или V доменам, указанным в изобретении (например, доменам, указанным в SEQ ID NO: 8 и 10). Человеческое антитело против IL-17, раскрытое в изобретении, может содержать тяжелую цепь, которая по существу идентична цепи, представленной как SEQ ID NO: 15 и/или легкую цепь, которая по существу идентична цепи, представленной как SEQ ID NO: 14. Человеческое антитело против IL-17, раскрытое в изобретении, может содержать тяжелую цепь, которая содержит SEQ ID NO: 15, и легкую цепь, которая содержит SEQ ID NO: 14. Человеческое антитело против IL-17, раскрытое в изобретении, может содержать: а) одну тяжелую цепь, содержащую вариабельный домен с аминокислотной последовательностью, которая по существу идентична последовательности, представленной как SEQ ID NO: 8, и константную область человеческой тяжелой цепи; и b) одну легкую цепь, содержащую вариабельный домен с аминокислотной последовательностью, которая по существу идентична последовательности, представленной как SEQ ID NO: 10, и константную часть человеческой легкой цепи.
H
L
В качестве альтернативы, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, используемые в описанных способах, могут представлять собой варианты аминокислотной последовательность по отношению к референс-антителам против IL-17 по изобретению. Настоящее изобретение также включает антитела против IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты (например, секукинумаб), в которых изменены один или несколько аминокислотных остатков в V или V доменах секукинумаба (например, Cys97 в легкой цепи), обычно, только небольшое число остатков (например, от 1 до 10); например, путем мутации, например, с помощью сайт-направленного мутагенеза соответствующих последовательностей ДНК. Во всех таких случаях производных и вариантов, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент способен ингибировать активность указанной молекулы приблизительно 1 нМ (= 30 нг/мл) человеческого IL-17 в концентрации приблизительно 50 нМ или меньше, приблизительно 20 нМ или меньше, приблизительно 10 нМ или меньше, приблизительно 5 нМ или меньше, приблизительно 2 нМ или меньше, или более предпочтительно приблизительно 1 нМ или меньше, на 50%, и упомянутую ингибирующую активность измеряют по продукции IL-6, которая индуцируется Hu-IL-17 в фибробластах кожи человека, как описано в примере 1 из патентной публикации WO 2006/013107.
D
50
max
in vitro
В некоторых вариантах осуществления антитела IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты, например, секукинумаб, связываются с эпитопом зрелого человеческого IL-17, который содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17, например, секукинумаб, связывается с эпитопом зрелого человеческого IL-17, который содержит Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17, например, секукинумаб, связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две зрелых человеческих цепи IL-17, и упомянутый эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи. Схема нумерации остатков, используемая для определения этих эпитопов, основана на том, что остаток один является первой аминокислотой зрелого белка (то есть, IL-17А, не содержащего N-концевой сигнальный пептид из 23 аминокислот, и начинающегося с глицина). Последовательность незрелого IL-17A указана в базе банных Swiss-Prot entry Q16552. В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17 имеет K приблизительно от 100 до 200 пМ. В некоторых вариантах осуществления для нейтрализации биологической активности приблизительно 0,67 нМ человеческого антитела против IL-17 концентрация полумаксимального ингибирования IC составляет приблизительно 0,4 нМ. В некоторых вариантах осуществления абсолютная биодоступность антитела против IL-17 при подкожном введении (п/к) находится в диапазоне приблизительно от 60 приблизительно до 80%, например, приблизительно 76%. В некоторых вариантах осуществления период полувыведения антитела против IL-17, такого как секукинумаб, составляет приблизительно 4 недели (например, приблизительно от 23 приблизительно до 35 дней, приблизительно от 23 приблизительно до 30 дней, например, приблизительно 30 дней). В некоторых вариантах осуществления антитело против IL-17 (такое как секукинумаб) имеет T приблизительно 7-8 дней.
D
50
in vitro
Особенно предпочтительные антитела против IL-17 или их антигенсвязывающие фрагменты, используемые в описанных способах, представляют собой человеческие антитела, в частности, секукинумаб, как описано в примерах 1 и 2 из WO 2006/013107. Секукинумаб является рекомбинантным высокоаффинным полностью человеческим моноклональным антителом против человеческого антитела к интерлейкину-17A (IL-17A, IL-17), относящегося к изотипу IgG1/каппа, и в настоящее время проходит клинические испытания для лечения иммунноопосредуемых воспалительных состояний. Секукинумаб (см., например, WO2006/013107 и WO2007/117749) обладает очень высокой аффинностью к IL-17, т.е., имеет K приблизительно от 100до 200 пМ, и IC для нейтрализации биологической активности приблизительно 0,67 нМ человеческого IL-17A составляет приблизительно 0,4 нМ. Таким образом, секукинумаб ингибирует антиген при мольном соотношении приблизительно 1:1. Такая высокая аффинность связывания делает антитело секукинумаб особенно подходящим для терапевтического применения. Кроме того, установлено, что секукинумаб имеет очень длительный период полувыведения (приблизительно 4 недели), что позволяет удлинять интервалы между введениями, а это является исключительным свойством при лечении хронических пожизненных болезней, таких как ПсА.
Другие предпочтительные антагонисты IL-17 для использования в раскрытых в изобретении способах, наборах и схемах введения представляют собой бродалумаб и другие антагонисты, описанные в патенте США № 7767206 (WO08054603), и антитела против IL-17, описанные в патентах США №№: 8057794 8003099, 8110191 и 7838638 и в опубликованных патентных заявках №№ 20120034656 и 20110027290, которые включены в настоящее изобретение посредством ссылки в их полном объеме.
Способы лечения и использования антагонистов IL-17
in vitro, ex vivo
in vivo
Раскрытые в изобретении антагонисты IL-17, например, IL-17-связывающие молекулы (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекулы, связывающиеся с IL-17 - рецептором (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент), могут быть использованы или включены в фармацевтические композиции и вводиться в организм (например, человеку) для торможения прогрессирования структурных повреждений у пациентов с ПсА, например, у пациентов с ПсА, которые ранее не получали ингибитор ФНО (ФНО-интактные пациенты), и у пациентов с ПсА, которых ранее лечили ингибитором ФНО, например, у пациентов, получавших лечение ингибитором ФНО, но имевших неадекватную реакцию на ингибитор ФНО (например, отсутствие или более низкую, чем ожидалось, реакцию) (пациенты группы TNF-IR).
Антагонисты IL-17, например, IL-17-связывающие молекулы (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекулы, связывающиеся с IL-17-рецепторами (например, антитело к IL-17 рецептору или его антигенсвязывающий фрагмент), могут быть использованы в качестве фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Такая композиция может содержать, в дополнение к IL-17-антагонистам, носители, различные разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известные в данной области. Свойства носителя будут зависеть от способа введения. Фармацевтические композиции, предназначенные для использования в раскрытых в изобретении способах, могут также содержать дополнительные терапевтические вещества для лечения конкретного целевого расстройства. Например, фармацевтическая композиция может также включать противовоспалительные вещества. Такие дополнительные факторы и/или вещества могут быть включены в фармацевтическую композицию для получения синергетического эффекта с IL-17-связывающей молекулой, или для минимизации побочных эффектов, вызванных антагонистами IL-17, например, IL-17-связывающими молекулами (например, антителом против IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом, например, секукинумабом) или молекулами, связывающимися с IL-17-рецептором (такими как антитело к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающий фрагмент).
Фармацевтические композиции, предназначенные для использования в раскрытых в изобретении способах, могут быть изготовлены общепринятым способом. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в лиофилизированной форме. Для непосредственного введения ее растворяют в подходящем водном носителе, например, в стерильной воде для инъекций или в стерильном буферном физиологическом растворе. Для введения путем инфузии, в отличие от болюсного вливания, считается желательным приготовление большого объема раствора. Может быть предпочтительным в ходе изготовления включать в композицию человеческий сывороточный альбумин или собственную гепаринизированную кровь пациента в физиологическом растворе. Наличие избытка такого физиологически инертного белка предотвращает потерю антитела, обусловленную адсорбцией на стенках контейнера и трубок, которые используются для инфузии раствора. При использовании альбумина подходящая концентрация составляет от 0,5 до 4,5% по весу физиологического раствора. Другие композиции содержат жидкую или лиофилизированную композицию.
Антитела, например, антитела к IL-17, обычно делают в водной форме, готовой для парентерального введения, или в виде лиофилизата для восстановления подходящим разбавителем перед введением. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении способов и видов применения антагонист IL-17, например, антитело против IL-17, например, секукинумаб, изготовлено в виде лиофилизата. Подходящие композиции лиофилизата можно разводить в небольшом объеме жидкости (например, 1 мл), что позволяет вводить его подкожно и получать растворы с низким уровнем агрегации антител. В настоящее время широко распространено применение антител в качестве активного ингредиента лекарственных средств, в том числе в таких продуктах как Герцептин™ (трастузумаб), Ритуксан™ (ритуксимаб), Синагис™ (паливизумаб) и т.д. Технологии очистки антител до уровня фармацевтического качества хорошо известны в данной области. Если терапевтически эффективное количество антагониста IL-17, например, молекулы, связывающийся с IL-17 (например, антитела против IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаба) или молекулы, связывающейся с IL-17-рецептором (например, антитела к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающего фрагмента) вводят путем внутривенной, кожной или подкожной инъекции, то антагонист IL-17 делают в виде апирогенного раствора, приемлемого для парентерального введения. Фармацевтическая композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции может содержать, в дополнение к антагонисту IL-17, изотонический носитель, такой как хлорид натрия, раствор Рингера, декстрозу, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или другой носитель, известный в данной области.
Подходящая дозировка будет варьироваться в зависимости, например, от конкретных используемых антагонистов IL-17, например, IL-17-связывающей молекулы (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекулы, связывающейся с IL-17-рецептором (например, антитело к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающий фрагмент), от организма-хозяина, способа введения, от характера и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от характера предшествующих циклов лечения, которым подвергался пациент. В конечном счете, количество антагониста IL-17, которое необходимо для лечения каждого конкретного пациента, будет определять лечащий врач. В некоторых вариантах осуществления лечащий врач может вводить низкие дозы антагониста IL-17 и наблюдать за реакцией пациента. В других вариантах осуществления начальная доза (дозы) антагониста IL-17, вводимая пациенту, является высокой, и затем ее снижают до выявления признаков рецидива. Более высокие дозы антагониста IL-17 можно вводить до достижения для пациента оптимального терапевтического эффекта, и обычно в дальнейшем дозировку не увеличивают.
На практике, некоторые из способов лечения или видов применения по изобретению подразумевают введение пациенту, например, млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества антагониста IL-17, например, молекулы, связывающейся с IL-17 (например, антитела против IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента, например, секукинумаба), или молекулы, связывающейся с IL-17-рецептором (например, антитела к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающего фрагмента). В то же время следует понимать, что описанные способы относятся к лечению пациентов с ПсА с помощью антагониста IL-17 (например, секукинумаба), но при этом не исключается, что, если в конечном счете пациента следует лечить антагонистом IL-17, то такое лечение антагонистом IL-17 обязательно является монотерапией. На самом деле, если выбором для пациента является лечение антагонистом IL-17, то антагонист IL-17 (например, секукинумаб) можно вводить в соответствии со способами настоящего изобретения как по отдельности, так и в комбинации с другими веществами и препаратами для лечения пациентов с ПсА, например, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным веществом против ПсА, таким как иммунодепрессивное средство, противоревматическое лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания (DMARD) (например, метотрексат), обезболивающее средство (например, трамадол или парацетамол), стероидное средство (например, преднизолон), нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), антагонист цитокина, анаболический препарат для костной ткани, анти-резорбтивный препарат для костной ткани, и их комбинации (например, двойные и тройные препараты). Если антагонист IL-17 вводится совместно с одним или несколькими дополнительными веществами, его можно вводить или одновременно с другим веществом, или последовательно. При последовательном введении лечащий врач принимает решение о подходящей последовательности введения антагониста IL-17 в комбинации с другими веществами, а также о подходящих дозах для комбинированного введения.
Нестероидные противовоспалительные средства и обезболивающие средства, применяемые в комбинации с секукинумабом для лечения пациентов с ПсА, включают следующие вещества: производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производные эноловой кислоты, производные фенамовой кислоты, ингибиторы цикооксигеназы (ЦОГ), например, лумиракоксиб, ибупрофен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, индометацин, сулиндак, этодолак, кеторолак, мелоксикам, аспирин, напроксен, вальдекоксиб, эторикоксиб, MK0966; рофекоксиб, ацетаминофен, целекоксиб, диклофенак, трамадол, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, изоксикам, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенаминовая кислота, толфенамовая кислота, вальдекоксиб, парекоксиб, этодолак, индометацин, аспирин, ибупрофен, фирококсиб. Препататы DMARD, полезные для лечения пациентов с ПсА в комбинации с антагонистом IL-17, таким как секукинумаб, включают следующие вещества: метотрексат (МТХ), противомалярийные лекарственные средства (например, гидроксихлорохин и хлорохин), сульфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, циклоспорин, соли золота, миноциклин, циклофосфамид, D-пеницилламин, миноциклин, ауранофин, такролимус, миокризин, хлорамбуцил. Стероидные препараты (например, глюкокортикоиды), полезные для лечения пациентов с ПсА в комбинации с антагонистом IL-17, тиким как секукинумаб, включают преднизолон, преднизон, дексаметазон, кортизол, кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон, дезоксикортикостерон, альдостерон.
Биологические вещества, применяемые для лечения пациентов с ПсА в комбинации с антагонистом IL-17, таким как секукинумаб, включают следующие препараты: Адалимумаб (Хумира/Humira), Этанерцепт (Энбрел/Enbrel), Инфликсимаб (Ремикад/Remicade; TA-650), Цертолизумаб Пэгол (Цимзия/Cimzia; CDP870), Голимумаб (Симпом/Simpom; CNT0148), Анакинас (Кинерет/Kineret), Ритуксимаб (Ритуксан/Rituxan; МабТера/MabThera), Абатасепт (Оренсия/Orencia), Тоцилизумаб (РоАктемАС/RoActemAS/Актемра/Actemra), антагонисты интегрина (Тисабри/Tysabri (натализумаб)), антагонисты IL-1 (ACZ885 (Илларис/Ilaris), АнакинАС/AnakinAS (Кинерет/Kineret)), антагонисты CD4, дополнительные антагонисты IL-17 (LY2439821, RG4934, AMG827, SCH900117, R05310074, MEDI-571, CAT-2200),антагонисты IL-23, антагонисты IL-20, антагонисты IL-6, антагонисты ФНО-альфа, например, антагонисты ФНО-альфа или антагонисты рецепторов ФНО-альфа, например, пегсунерсепт/pegsunercept и т.д.), антагонисты BLyS (например, Атацисепт /Atacicept, Бенлиста/Benlysta/ЛимфоСтат-В/LymphoStat-B (белимумаб)), P38-ингибиторы, антагонисты CD20 (Окрелизумаб, Офатумумаб (Арзерра/Arzerra)), антагонисты гамма-интерферона (Фонтолизумаб).
Антагонист IL-17, например, секукинумаб, обычно вводят парентерально, внутривенно, например, в локтевую или другую периферическую вену, внутримышечно или подкожно. Продолжительность лечения при внутривенном (в/в) введении с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьируется в зависимости от тяжести подлежащего лечению заболевания, от состояния и индивидуальной реакции каждого конкретного пациента. Также в объем изобретения входит лечение фармацевтической композицией по настоящему изобретению, с применением подкожного (п/к) введения. Лечащий врач принимает решение о подходящей продолжительности в/в или п/к введения и о схеме введения препаратов с фармацевтической композицией по настоящему изобретению. Предпочтительные схемы дозирования и схемы лечения (включающие и начальные и поддерживающие схемы) для лечения пациентов с ПсА представлены в заявке РСТ № PCT/US2011/064307, которая включена в изобретение в качестве ссылки в части, относящейся к дозировкам и схемам лечения.
В одном варианте осуществления антагонист IL-17 (например, секукинумаб) вводится пациенту внутривенно (в/в) в количестве приблизительно 10 мг/кг один раз в две недели на протяжении недели 0, 2 и 4, и после этого вводится пациенту подкожно (п/к) в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) один раз в месяц, начиная на 8-й неделе. Таким образом, пациент получает антагонист IL-17 (например, секукинумаб) в/в в дозе приблизительно 10 мг/кг в течение недели 0, 2, 4, и затем пациенту вводят его подкожно в дозе приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) в течение недель 8, 12, 16, 20 и т.д.
В другом варианте осуществления антагонист IL-17 (например, секукинумаб) вводится пациенту подкожно в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) один раз в неделю в течение недели 0, 1,2 и 3, и после этого указанный препарат вводится пациенту подкожно в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) один раз в месяц (каждые 4 недели), начиная в течение недели 4. Таким образом, пациент получает антагонист IL-17 (например, секукинумаба) подкожно в дозе приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) в течение недель 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20 и т.д..
В качестве альтернативы, антагонист IL-17, например, молекула, связывающаяся с IL-17 (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекула, связывающаяся с IL-17-рецептором (например, антитело к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающего фрагмент) можно вводить пациенту без загрузочной схемы, например, секукинумаб можно вводить пациенту подкожно в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) один раз в 4 недели (один раз в месяц). Таким образом, пациенту подкожно вводят антагонист IL-17 (например, секукинумаб) в дозе приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) в течение недель 0, 4, 8, 12, 16, 20 и т.д.
Следует понимать, что для некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы (например, во время начальной фазы и/или поддерживающей фазы), например, для пациентов, проявляющих неадекватную реакцию на лечение антагонистами IL-17, например, IL-17-связывающей молекулой (например, антителом против IL-17 или его антигенсвязывающим фрагментом, например, секукинумабом) или на лечение молекулой, связывающейся с IL-17-рецептором (например, антителом к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающим фрагментом). Таким образом, дозы секукинумаба при п/к введении могут превышать дозы приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг, например, п/к дозы могут составлять приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 400 мг и т.д.; аналогично, в/в дозы могут превышать дозы приблизительно 10 мг/кг, например, и составлять приблизительно 11 мг/кг, 12 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг и т.д.. И следует понимать, что для некоторых пациентов также может потребоваться снижение дозы (например, во время начальной фазы и/или поддерживающей фазы), например, для пациентов с выявленными неблагоприятными явлениями или неблагоприятными реакциями на лечение антагонистом IL-17 (например, секукинумабом). Таким образом, дозы секукинумаба при подкожном введении могут быть меньше, чем приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг, например, составлять приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, 250 мг и т.д.; аналогичным образом, дозы при в/в введении могут быть меньше, чем приблизительно 10 мг/кг, например, приблизительно 9 мг/кг, 8 мг/кг, 5 мг/кг, 4 мг/кг, 3 мг/кг, 2 мг/кг, 1 мг/кг и т.д.. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-17, например, молекула, связывающаяся с IL-17 (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекула, связывающаяся с IL-17-рецептором (например, антитело к IL-17-рецептору или его антигенсвязывающий фрагмент) могут быть введены пациенту в начальной дозе, например, 75 мг или 150 мг при подкожной доставке, и затем при необходимости дозу повышают до 150 мг или 300 мг, что определяется врачом.
В некоторых вариантах осуществления применяемая доза определяется для конкретного пациента. Например, в некоторых вариантах осуществления пациентам с сопутствующим бляшковидным псориазом от умеренной до тяжелой степени, которые ранее прошли безуспешное лечение биологическим препаратом (например, антагонистом ФНО-альфа), или пациентам, у которых ранее была неадекватная реакция на биологический препарат (например, антагонист ФНО-альфа) предпочтительно вводить антитело против IL-17 (например, секукинумаб) в дозе 300 мг.
таблице 2
Отсчет времени введения обычно ведется со дня первой дозы секукинумаба (который также называют "исходным уровнем"). Тем не менее, для обозначения схем введения медицинские работники часто используют различные соглашения о наименованиях, что показано в .
Таблица 2 - Общепринятые соглашения о наименовании схем введения
Выделенные жирным шрифтом позиции относятся к соглашению о наименованиях, которое используется в настоящем изобретении.
<b>неделя </b>
<b>0</b>/1
<b>1</b>/2
<b>2</b>/3
<b>3</b>/4
<b>4</b>/5
<b>5</b>/6
<b>6</b>/7
<b>7</b>/8
<b>8</b>/9
<b>9</b>/10
<b>10</b>/ 11
и т.д.
<b>1-й день недели</b>
0/<b>1</b>
7/<b>8</b>
14/<b> 15</b>
21/<b> 22</b>
28/<b> 29</b>
35/<b> 36</b>
42/<b> 43</b>
49/<b> 50</b>
56/<b> 57</b>
<b>63/ 64</b>
70/<b> 71</b>
и т.д.
Следует отметить, что некоторые медицинские работники могут считать нулевую неделю неделей один, тогда как другие медицинские работники могут считать нулевой день днем один (1). Таким образом, вполне возможно, что разные врачи, ссылаясь на одну и ту же схему введения, будут назначать, например, дозу для введения в течение недели 3/на 21 день, в течение недели 3/на 22 день, в течение недели 4/на 21 день, в течение недели 4/на 22 день. В целях согласованности, первая неделя введения называется в настоящем изобретении неделей 0, при этом первый день введения называется днем один (1). Тем не менее, специалисту следует понимать, что это соглашение о наименованиях используется только для согласованности и не должно быть истолковано в ограничительном плане, то есть, введение один раз в неделю является доставкой еженедельной дозы антитела IL-17, независимо от того, называет ли врач конкретную неделю "неделей 1" или "неделей 2". Кроме того, согласно предпочтительной схеме введения, антитело вводят в течение недель 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, и т.д. Некоторые медицинские работники могут называть эту схему введением антител один раз в неделю в течение пяти недель, с последующим введением один раз в месяц (или через каждые 4 недели), начиная в течение 8-й недели, в то время как другие медицинские работники могут называть такую схему введением антител один раз в неделю в течение четырех недель, с последующим введением один раз в месяц (или каждые 4 недели), начиная на неделе 4. Специалисту следует понимать, что эти разные названия, тем не менее, относятся к одной и той же схеме введения. Специалисту следует понимать, что введение дозы один раз в неделю в течение недель 0, 1, 2, 3, и 4 с последующим введением один раз в 4 недели представляет собой ту же самую схему, что и еженедельное введение дозы в течение недель 0, 1, 2 и 3, с последующим введением один раз в 4 недели, начиная в течение 4-й недели.
Таким образом, изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанные способы содержат введение антагониста IL-17 нуждающемуся в этом пациенту. Также в изобретении раскрыты способы уменьшения признаков и симптомов активного ПсА у пациента с ПсА, способы торможения прогрессирования структурных повреждений (например, повреждений кости и/или сустава) у пациента с ПсА и способы улучшения функционального состояния пациента с ПсА, и указанные способы содержат введение антагониста IL-17 нуждающемуся в этом пациенту. В некоторых вариантах осуществления описанных выше способов пациент является биологически-интактным. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов пациент ранее получал биологический препарат. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов пациент ранее не получал лечение антагонистом ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов пациент имел неадекватную реакцию на предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа (неадекватно отвечающие на ФНО (группа TNF-IR)). В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов, торможение прогрессирования структурных повреждений измеряется по модифицированному по Ван-дер-Хейду общему баллу Шарпа (mTSS) для псориатического артрита. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений измеряется по числу эрозий и по сужению суставной щели (JSN). В некоторых вариантах осуществления описанных видов применения, способов и наборов происходит торможение прогрессирования эрозии, сужения суставной щели, деформации по типу "карандаш в стакане", расширения сустава, сужения сустава, подвывиха сустава, костной пролиферации, остеолиза и/или анкилоза. В некоторых вариантах осуществления описанные способы дополнительно содержат введение пациенту лекарственного средства из группы DMARD, такого как метотрексат (МТХ). В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антагонист IL-17 вводится пациенту внутривенно (в/в) в количестве приблизительно 10 мг/кг один раз в две недели в течение недель 0, 2 и 4, и затем указанный препарат вводится пациенту подкожно (п/к) в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг один раз в месяц, начиная в течение 8-й недели. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антагонист IL-17 вводят пациенту подкожно в дозе приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг в неделю в течение недель 0, 1, 2 и 3, и после этого указанный препарат вводят пациенту подкожно в дозе приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг в месяц, начиная в течение недели 4. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов пациент имеет сопутствующий диагноз псориаза. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение от исходного уровня в баллах mTSS≤0,5. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение от исходного уровня числа эрозий≤0,3. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов торможение прогрессирования структурных повреждений определяется как изменение сужения суставной щели (JSN) от исходного уровня≤0,2. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов основанием для отбора пациентов на лечение является наличие в анамнезе пациента предшествующего введения антагониста ФНО-альфа. В некоторых вариантах осуществления пациенту селективно вводят антагонист IL-17 (секукинумаб), исходя из того, что этот пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
D
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
in vivo
В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антагонист IL-17 представляет собой антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления раскрытых видов применения, способов и наборов антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из следующего: а) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связаны с эпитопом IL-17, содержащим Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, His127, Val128, His129; b) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связаны с эпитопом IL-17, содержащим Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; с) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связаны с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, и указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи; d) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, и указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент имеет K приблизительно 100-200 пМ, и период полувыведения антитела против IL-17 или его антигенсвязывающего фрагмента составляет приблизительно от 23 приблизительно до 35 дней; и е) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат: I) вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; II) вариабельный домен легкой цепи (V) иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; III) V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, и V домен иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; IV) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, и SEQ ID NO: 3; V) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; VI) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13; VII) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, и SEQ ID NO: 3, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; VIII) V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и V домен иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; IX) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; X) тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; или XI) легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой секукинумаб.
Дополнительно в изобретении раскрыты способы торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, содержащие введение пациенту секукинумаба в дозе приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг один раз в месяц, при этом пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно изобретение относится к способам торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, содержащим введение пациенту секукинумаба в дозе приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг путем подкожной инъекции, при этом начальные дозы вводят на неделе 0, 1, 2 и 3, а затем продолжают введение один раз в месяц, начиная с 4-й недели, при этом пациент получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, в изобретении раскрыты способы торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, содержащие введение пациенту приблизительно 10 мг/кг секукинумаба путем внутривенной инъекции на неделе 0, 2 и 4, и последующее введение этому пациенту приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг секукинумаба путем подкожной инъекции, начиная с 8-й недели, при этом пациент ранее получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, в изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для использования в производстве лекарственного средства для торможения развития структурных повреждений у пациента, при этом пациент с ПсА ранее получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, в изобретении раскрыты способы торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, содержащие введение пациенту секукинумаба в дозе приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг один раз в месяц, при этом отбор пациента для лечения основан на наличии предшествующего лечения антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, в изобретении раскрыты способы торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, содержащие селективное введение пациенту секукинумаба в дозе приблизительно от 75 мг приблизительно 300 мг один раз в месяц, при этом отбор пациента для лечения основан на наличии предшествующего лечения антагонистом ФНО-альфа.
Дополнительно, в изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для применения в производстве лекарственного средства для торможения развития структурных повреждений у пациента с ПсА (например, пациента с ПсА, получавшего предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа), при этом лекарство разработано таким образом, что оно содержит контейнеры, и в каждом контейнере содержится достаточное количество антагониста IL-17, с тем, чтобы в стандартной однократной дозе можно было доставлять по меньшей мере приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (например, секукинумаба).
Дополнительно, в изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для применения в производстве лекарственного средства для торможения развития структурных повреждений у пациента с ПсА (например, у пациента, получавшего предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа), при этом лекарство разработано таким образом, что оно содержит контейнеры, и в каждом контейнере содержится достаточное количество антагониста IL-17, чтобы в стандартной однократной дозе можно было доставлять путем подкожного введения по меньшей мере приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг) антагониста IL-17 (например, секукинумаба).
Дополнительно, в изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для применения в производстве лекарственного средства для торможения развития структурных повреждений у пациента с ПсА (например, у пациента, который проходил предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа), при этом лекарство разработано таким образом, что оно содержит контейнеры, и в каждом контейнере содержится достаточное количество антагониста IL-17, чтобы в стандартной однократной дозе можно было доставлять по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг.
Дополнительно, в изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для применения в производстве лекарственного средства для торможения развития структурных повреждений у пациента с ПсА (например, у пациента, который получал предшествующее лечение антагонистом ФНО-альфа), при этом лекарство разработано таким образом, чтобы путем внутривенного введения осуществлять доставку приблизительно 10 мг/кг в стандартной однократной дозе.
Используемое в изобретении выражение "разработано таким образом, чтобы путем [способ введения] осуществлять доставку [назначенной дозы]" означает, что данную фармацевтическую композицию можно использовать для доставки необходимой дозы антагониста IL-17, например, антитела против IL-17, например, секукинумаба, с помощью назначенного пути введения (например, подкожно или внутривенно). В качестве примера, если желательная доза при подкожном введении составляет 300 мг, то врач может использовать 2 мл композиции антитела против IL-17 с концентрацией 150 мг/мл, 1 мл композиции антитела против IL-17 с концентрацией 300 мг/мл, 0,5 мл композиции антитела против IL-17 с концентрацией 600 мг/мл и т.д.. В каждом таком случае эти композиции антитела против IL-17 имеют достаточно высокую концентрацию, позволяющую доставлять антитело против IL-17 подкожно. При подкожной доставке обычно требуется введение объема меньше, чем приблизительно 2 мл, и предпочтительный объем составляет приблизительно 1 мл или меньше.
Используемое в изобретении понятие "контейнер с достаточным количеством антагониста IL-17, позволяющий доставлять [назначенную дозу]" означает, что в данном контейнере (таком как флакон, ручка, шприц) находится объем антагониста IL-17 (например, в качестве части фармацевтической композиции), который может быть использован для доставки необходимой дозы. Например, если желательная доза составляет 150 мг, то врач может использовать: 2 мл из контейнера (например, из предварительно заполненного шприца или автоинжектора), который содержит композицию антитела против IL-17 с концентрацией 75 мг/мл, 1 мл из контейнера (например, из предварительно заполненного шприца или автоинжектора), который содержит композицию антитела против IL-17 с концентрацией 150 мг/мл, 0,5 мл из контейнера (например, из предварительно заполненного шприца или автоинжектора), который содержит композицию антитела против IL-17 с концентрацией 300 мг/мл и т.д. В каждом таком случае в этих контейнерах (например, в предварительно заполненном шприце или автоинжекторе) находится достаточное количество антагониста IL-17, позволяющее доставить желательную дозу 150 мг.
В изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для изготовления лекарственного средства для лечения ПА у пациента, при этом лекарство разработано таким образом, что оно содержит контейнеры, и в каждом контейнере находится достаточное количество антагониста IL-17, позволяющее доставлять в стандартной однократной дозе по меньшей мере приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг антагониста IL-17 (например, секукинумаба).
В изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для изготовления лекарственного средства для лечения ПсА у пациента, при этом лекарство разработано таким образом, что оно содержит контейнеры, и в каждом контейнере находится достаточное количество антагониста IL-17 (например, секукинумаба), позволяющее доставлять в стандартной однократной дозе по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг.
В изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения ПсА у пациента, при этом рецептура лекарственного средства подразумевает дозировку, позволяющую внутривенно доставлять приблизительно 10 мг/кг в стандартной однократной дозе.
В изобретении раскрыты антагонисты IL-17 (например, секукинумаб) для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения ПсА у пациента, при этом рецептура лекарственного средства подразумевает дозировку, позволяющую подкожно доставлять в стандартной однократной дозе приблизительно от 150 мг приблизительно до 300 мг антагонистов IL-17.
Наборы
Настоящее изобретение также включает наборы для предотвращения структурных повреждений (например, костей и суставов) у пациента с ПсА. Такие наборы содержат антагонист IL-17, например, молекулу, связывающуюся с IL-17, (например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) или молекулу, связывающуюся с IL-17-рецептором (например, антитело к рецептору IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент) (например, в жидкой или лиофилизированной форме), или фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-17 (описанный выше). Дополнительно, такие наборы могут содержать средство для введения антагониста IL-17 (например, автоинжектор, шприц и флакон, предварительно заполненный шприц, предварительно заполненную шприц-ручку) и инструкции по применению. Эти наборы могут содержать дополнительные терапевтические вещества (описанные выше) для лечения ПсА, например, для доставки в комбинации с прилагаемым антагонистом IL-17, например, с IL-17-связывающей молекулой, например, с антителом против IL-17, например секукинумабом. Такие наборы могут также содержать инструкции для введения антагониста IL-17 (например, антитела против IL-17, например, секукинумаба) для торможения прогрессирования структурных повреждений у пациентов с ПсА (например, у ФНО-интактных пациентов с ПсА и/или у пациентов с ПсА из группы TNF-IR). В таких инструкциях может быть указана дозировка (например, 10 мг/кг, 75 мг, 150 мг, 300 мг), способ введения (например, внутривенно или подкожно) и схема введения (например, в/в введение приблизительно 10 мг/кг один раз в две недели в течение недель 0, 2 и 4, с последующим подкожным введением дозы приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг один раз в месяц, начиная в течение 8-й недели, или подкожное введение дозы приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг один раз в неделю в течение недели 0, 1, 2 и 3, с последующим подкожным введением дозы приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг один раз в месяц, начиная в течение недели 4) для использования с прилагаемым антагонистом IL-17, например, с IL-17-связывающей молекулой, например, антителом против IL-17, например, секукинумабом.
Понятие "средство для введения" используется для обозначения любого доступного варианта осуществления или контейнера для системного введения лекарственного средства пациенту, и включает без ограничения предварительно заполненный шприц, флакон и шприц, инъекционную ручку, автоинжектор (например, снабженный шприцем), в/в капельницу, помпу и т.д. С помощью указанных изделий пациент сам может вводить лекарственное средство (например, вводить лекарственное средство самостоятельно), или лекарственное средство может вводиться врачом.
В настоящем изобретении раскрыты наборы для применения в целях торможения прогрессирования структурных повреждений у пациента с ПсА, и указанные наборы содержат антагонист IL-17 (например, IL-17-связывающую молекулу, например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб). В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит средство для введения пациенту антагониста IL-17. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по введению антагониста IL-17, при этом в инструкции указано, что антагонист IL-17 (например, IL-17-связывающая молекула, например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) следует вводить пациенту (например, ФНО-интактному и/или ранее получавшему ФНО пациенту) внутривенно (в/в) в количестве приблизительно 10 мг/кг один раз в две недели в течение недели 0, 2 и 4, и после этого указанный препарат следует вводить пациенту подкожно (п/к) в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) один раз в месяц, начиная в течение 8-й недели. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по введению антагониста IL-17, при этом в инструкции указано, что антагонист IL-17 (например, IL-17-связывающую молекулу, например, антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, секукинумаб) следует вводить пациенту подкожно в количестве приблизительно от 75 мг приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 300 мг) один раз в неделю в течение недель 0, 1, 2 и 3, и после этого указанный препарат следует вводить пациенту подкожно в количестве приблизительно от 75 приблизительно до 300 мг (например, приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг) один раз в месяц, начиная в течение 4-й недели.
Общая информация
D
H
L
H
L
H
L
H
H
L
H
L
in vivo
В предпочтительных вариантах осуществления описанных в изобретении способов, видов лечения, схем лечения, видов применения и наборов антагонист IL-17 представляет собой молекулу, связывающуюся с IL-17. В предпочтительных вариантах осуществления связывающаяся с IL-17 молекула представляет собой антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент. В предпочтительных вариантах осуществления описанных способов, видов лечения, схем лечения, видов применения и наборов антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, состоящей из следующего: а) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с эпитопом IL-17, содержащим Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; b) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с эпитопом IL-17, содержащим Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; с) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с эпитопом гомодимера IL-17, имеющим две цепи зрелого белка IL-17, и указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи; d) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с эпитопом гомодимера IL-17, имеющим две цепи зрелого белка IL-17, и указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 на одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 на другой цепи, при этом молекула, связывающаяся с IL-17, имеет K приблизительно от 100 до 200 пМ, и период полувыведения молекулы, связывающейся с IL-17, составляет приблизительно от 23 приблизительно до 35 дней; и е) антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат: I) вариабельный домен тяжелой цепи (V) иммуноглобулина (Ig), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; II) вариабельный домен легкой цепи (V) Ig, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; III) V домен Ig, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, и V домен Ig, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; IV) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3; V) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; VI) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13; VII) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, и SEQ ID NO: 3, и V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; VIII) V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и V домен Ig, содержащий гипервариабельные области, представленные как SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; IX) легкую цепь Ig, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; X) тяжелую цепь Ig, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; или XI) легкую цепь Ig, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и тяжелую цепь Ig, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15.
1
В предпочтительных вариантах осуществления раскрытых в изобретении видов применения, способов и наборов антитело против IL-17 или его антигенсвязывающий фрагмент представляют собой человеческое антитело к изотипу IgG. В предпочтительных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляют собой секукинумаб. В предпочтительных вариантах осуществления антитело против IL-17, например, секукинумаб, вводят в виде жидкой фармацевтической композиции (например, восстановленной из лиофилизата или без восстановления из лиофилизата.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего раскрытия изложены выше в прилагаемом описании. Любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы при осуществлении или тестировании настоящего изобретения, но вместе с тем, ниже описаны предпочтительные способы и материалы. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в изобретении, имеют значение, обычно подразумеваемое рядовыми специалистами в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и публикации, упомянутые в данном описании, включены в качестве ссылки. Далее представлены примеры для более полной иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Эти примеры никоим образом не следует толковать как ограничение объема раскрытого предмета патента, определяемого в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Доказательство концепции клинических испытаний ПсА CAIN4572206
Пример 1.1 - План исследования CAIN4572206
Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование для подтверждения концепции в отношении многократных доз (2 инфузии с интервалом 3 недели) 10 мг/кг AIN457 для лечения больных с диагнозом активного ПсА, на основе утвержденных для клинических испытаний современных критериев классификации псориатического артрита (CASPAR). В исследование были включены пациенты с ПсА в форме от умеренной до тяжелой, удовлетворяющие следующим критериям: (I) критерии CASPAR для диагноза псориатического артрита (Taylor Wet at al. (2006) Arthritis Rheum. 54: 2665-73); с изменением критериев в том, что учитывалась припухлость и болезненность по меньшей мере трех периферических суставов, (II) общая оценка врачом PGA ≥ 40, (III) боль при воспалении ≥ 40; (IV) неадекватность купирования болезни по меньшей мере одним препаратом DMARD, при его введении в течение по меньшей мере трех месяцев в максимально переносимой дозе; (V) ревматоидный фактор RF ≤ 100 МЕ, и отрицательный тест на антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (CCP) в анализе ELISA. Оценки эффективности были основаны на квалифицированном анализе следующих областей значений в соответствии с консенсусом OMERACT 8: 1) вовлечение периферического сустава (критерии реакции ACR с числом суставов 68/68, PsARC (Clegg et al. (1996) Arthritis Rheum. 39: 2013-20) с включением в оценку суставов дистального межфалангового сустава (ДМФ-сустава), т.е. число суставов 78/76); оценка активности болезни DAS28; 2) оценка кожи (индекс PASI) (Feldman and Krueger (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii65-ii68); 3) оценка боли (VAS); 4) оценка функционального состояния: физикальный компонент SF36; 5) общая оценка пациентом по VAS (PGA); и 6) HAQ - вопросник оценки здоровья.
Оценка болезненности 78 суставов и оценка припухлости 76 суставов
Дистальные межфаланговые суставы стопы и запястно-пястные суставы кисти были добавлены к обычному числу по индексу болезненности ACR - 68 суставов и припухлости - 66 суставов, и количество составило 78 и 76 суставов, соответственно. Таким образом, в число суставов, оцененных на болезненность, входили дистальные межфаланговые, проксимальные межфаланговые и фаланговые суставы кисти и плюснефаланговые суставы стопы, запястно-пястные и лучезапястные суставы (учитываемые по отдельности), локтевые, плечевые, акромиально-ключичные, грудино-ключичные, бедренные, коленные, таранно-большеберцовой и срединно-преплюсневые суставы. Все указанные суставы, за исключением бедренного сустава, были оценены на припухлость. Болезненность и припухлость суставов классифицировали по наличию (1) или отсутствию (0). Другие отдельные элементы в балльной системе ACR, оценка пациентом боли по визуальной аналоговой шкале VAS, общая оценка пациентом, общая оценка врачом, вопросник оценки здоровья (HAQ) и реагент острой фазы С-реактивный белок (СРБ) или скорость оседания эритроцитов (СОЭ) не изменялись по сравнению с их показателями, используемыми в стандартных клинических испытаниях ревматоидного артрита. Проводилась оценка ACR-реакций 20, 50 или 70, соответственно, по меньшей мере, 20%, 50% или 70%, улучшение индексов болезненности и припухлости суставов, и трех из пяти оценок отдельных элементов (индекса VAS в оценке боли пациентом, оценке врачом и общей оценке пациентом, индекса инвалидизации (HAQ) и реагентов острой фазы (СОЭ или СРБ)).
В дополнение к ACR и PsARC, подсчитывали DAS28 на основе оценки болезненности и припухлости следующих 28 суставов: I-V пястно-фаланговых суставов (10), межфаланговых суставов большого пальца кисти (2), II-V проксимальных межфаланговых суставов кисти (8), запястных (2), локтевых (2), плечевых (2) и коленных суставов (2).
Определение ACR20, ACR50, ACR70 у ответивших на лечение пациентов
Пациент считался ответившими на лечение по критерию ACR20, если и только если он подходил по следующим трем условиям: 1. выявлено улучшение ≥ 20% по количеству болезненных суставов (в расчете на 68 суставов); 2. выявлено улучшение ≥ 20% по количеству припухлых суставов (в расчете на 66 суставов); 3. выявлено улучшение ≥ 20% по трем из следующих пяти областей значений:
- общая оценка пациентом (измеряется по шкале VAS, 0-100)
- общая оценка врачом (измеряется по шкале VAS, 0-100)
- боль (измеряется по шкале VAS, 0-100)
- инвалидизация (измеряется с помощью вопросника оценки состояния здоровья)
- реагент острой фазы (измеряется по уровню СРБ)
Ответивших на лечение пациентов по критериям ACR50 и ACR70 определяли таким же образом, по улучшению, составляющему ≥ 50% и ≥ 70%, соответственно.
Определение ответивших на лечение пациентов по PsARC
Пациент считался ответившим на лечение по PsARC, если и только если у него было выявлено улучшение по двум из следующих четырех факторов (по меньшей мере одним фактором является оценка суставов) и отсутствие ухудшения по остальным факторам:
- общая оценка пациентом (0-100 по шкале VAS, улучшение определялось как снижение по меньшей мере на 20 единиц)
- общая оценка врачом (0-100 по шкале VAS, улучшение определялось как снижение по меньшей мере на 20 единиц)
- болезненность по оценке 78 суставов (улучшение определялось как уменьшение по меньшей мере на 30%)
- припухлость по оценке 76 суставов (улучшение определялось как уменьшение по меньшей мере на 30%)
Доля пациентов, которые соответствуют каждому из четырех определений ответивших на лечение пациентов, обобщена по группам лечения и точкам времени. Представлены диаграммы этих пропорций в зависимости от времени.
Оценка DAS28
Оценку DAS28 получали по следующей формуле:
DAS28=0,56*√(болезненность28)+0,28√(припухлость28)+0,36*loge(СРБ+1)+0,014*GH+0,96, где болезненность28=количество болезненных суставов (28 суставов), припухлость28=количество припухлых суставов (28 суставов), СРБ=С-реактивный белок (измеряется в мг/л) и GH=общая оценка пациентом (измеряется по шкале VAS, 0-100)
Оценка интенсивности боли пациентом
Оценку боли пациентом проводили с помощью ранжирования VAS с диапазоном 100 мм от полного отсутствия боли до невыносимой боли. Оценку проводил исследователь, измерявший расстояние в мм от левого края шкалы и вводивший показатели в электронную историю болезни (eCRF).
Общая оценка пациентом активности болезни
Общую оценку пациентом активности болезни проводили с помощью ранжирования VAS с диапазоном 100 мм от не тяжелой до очень тяжелой степени, на основании ответа на вопрос "Насколько сильно тяжесть болезни повлияла на ваше общее состояние здоровья на прошлой неделе?". Оценку проводил исследователем, измерявший расстояние в мм от левого края шкалы и вводивший показатели в электронную историю болезни.
Общая оценка врачом активности болезни
Общую оценку врачом активности болезни проводили с помощью ранжирования VAS с диапазоном 100 мм от полного отсутствия активности заболевания до максимальной активности заболевания, на основании ответа на вопрос: "Насколько хорошо состояние пациента сегодня? Обозначьте линию на шкале с учетом всех факторов болезни, влияющих на пациента". В целях повышения объективности, врач не должен знать об общей оценки активности болезни конкретным пациентом при проведении врачом собственной оценки в отношении этого пациента. Затем исследователь проводил измерение расстояния в мм от левого края шкалы и вводил показатели в электронную историю болезни.
С-реактивный белок (СРБ)
Для этой оценки выполняли забор крови с целью выявления наличия воспаления, определения степень его тяжести и мониторинга реакции на лечение. Поскольку результаты этого теста могут вывести исследовательский персонал из слепой методики, из центральной лаборатории представлены результаты только по скринингу и исходному уровню. Результаты анализов на СРБ из образцов, собранных в течение периода лечения, были раскрыты только после закрытия доступа к базе данных.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)
Выполняли забор крови для измерения СОЭ, что может быть полезным в диагностике воспалительных заболеваний и используется для контроля активности болезни и реакции на лечение. СОЭ измеряли локально с помощью стандартного набора, поставляемого центральной лабораторией.
Оценка активности болезни - 28 (DAS28) и пациентов в ремиссии
Оценку DAS28 проводили в соответствии с планом оценок, как описано авторами (Aletaha D, Smolen J (2005). Clin.Exp.Rheumatol; 23 (5 Suppl 39):S100-S108; Aletaha et al. (2005). Arthritis Rheum.; 52 (9):2625-36). Процент больных в стадии ремиссии (DAS28 ≤ 2,6) определяли на 6 неделе, 24 неделе/в конце исследования.
Оценка Маастрихт-энтезисы при анкилозирующем спондилите (MASES)
Оценка Маастрихт-энтезисы при анкилозирующем спондилите (the Mastricht Ankylosing Spondylists Enthesis Score MASES) (Heuft-Dorenbosch L, et al. (2003) Ann. Rheum. Dis. 62:127-32; Gladman DD (2007) Curr. Rheumatol. Rep. 9:455-60) разработана как производное индекса Мандер (Mander) и включает оценку 13 локализаций. В индекс MASES включена следующая локализация энтезита: 1-й реберно-хрящевой сустав, 7-й реберно-хрящевой сустав, задняя верхняя подвздошная ость, передняя верхняя подвздошная ость, гребень подвздошной кости (все вышеуказанные области оценивались с обеих сторон), 5-й поясничный остистый отросток, проксимальная часть ахиллова сухожилия (с обеих сторон).
SPARCC (исследовательский консорциум Канады по спондилоартриту (SpA))
По индексу SPARCC (исследовательский консорциум Канады по спондилоатриту) (Maksymowych et al. (2003) J. Rheumatology 30: 1356-63) оценивалось 18 локализаций энтезиса: медиальный и латеральный надмыщелки плечевой кости, надостное прикрепление, проксимальная часть ахиллова сухожилия, большой вертел, медиальный и латеральный мыщелки бедренной кости, прикрепление подошвенной фасции, прикрепление сухожилия четырехглавой мышцы к надколеннику, нижний полюс надколенника, бугорок большеберцовой кости.
Инструмент оценки дактилита - Лидс (LDI)
Инструмент оценки дактилита - Лидс (the Leeds Dactylitis Instrument (LDI) (Helliwell et al (2005). J Rheumatol 32:1745-50) является основным способом измерения отношения длины окружности пораженного пальца к окружности пальца на противоположной руке или ноге, и для установления дактилита пальца используется минимальное отличие в 10%. Отношение окружности умножается на индекс болезненности, с модификацией LDI, которая представляет собой двоичную оценку (1 - для болезненности, 0 - для отсутствия боли). Если считается, что обе стороны вовлечены в заболевание, показатели сопоставляются с данными, предоставленными в таблице. Эта модификация называется базовым LDI и применяется в данном исследовании. Для оценки LDI требуется инструмент для измерения окружности пальца (доступен на сайте www.rehaboutlet.com, Майами, Флорида, США).
Индекс площади и степени тяжести псориаза (PASI)
По индексу PASI (Feldman and Krueger (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii65-ii68) оценивается степень псориаза на четырех участках поверхности тела (голова, туловище и верхние и нижние конечности) и степень эритематозных бляшек, их чешуйчатость и толщина. Индекс PASI учитывает величину площади поверхности пораженного эритемой и чешуйками тела, и толщину и степень тяжести этих показателей. Индекс находится в диапазоне от 0 (отсутствие болезни) до 72 (максимальное проявление болезни).
Пример 1.2 - Секукинумаб улучшает признаки и симптомы ПсА
В исследовании CAIN4572206 оценивали безопасность и предварительную эффективность секукинумаба, ингибирующего интерлейкин-17А в качестве новой мишени для лечения ПсА. 42 пациента с активной формой ПсА, которые соответствовали критериям CASPAR, были рандомизированно разделены 2:1 на группы с введением двух инъекций секукинумаба (10 мг/кг) или плацебо, с интервалом между введениями 3 недели. Первичной конечной точкой эффективности была доля ACR20 - ответивших на лечение пациентов на 6-й неделе по показателям активного вещества, по сравнению с плацебо (односторонний р < 0,01). 35 пациентов (83,3%) (25 в группе секукинумаба, 10 в группе плацебо) завершили исследование. 5 пациентов (4 в группе секукинумаба и 1 в группе плацебо) были исключены из анализа эффективности из-за нарушений протокола, и 7 пациентов (3 в группе секукинумаба и 4 в группе плацебо) вышли из исследования досрочно из-за отсутствия эффективности или отзыва согласия. Между группами был соблюден баланс демографических характеристик и исходных показателей, в том числе следующих параметров: среднее значение ± стандартное отклонение SJC (секукинумаб по сравнению с плацебо): 8,3 ± 5,6 против 9,5 ± 5,4; TJC 23,5 ± 19,4 против 22,6 ± 11,0; DAS28 4,8 ± 1,2 против 4,8 ± 1,2; MASES 3,0 ± 4,1 против 3,4 ± 2,3. Сопутствующий псориаз, предшествующее введение ФНО-альфа и комбинированное лечение препаратами DMARD имели место у 23, 11 и 21 пациентов в группе секукинумаба и у 11, 5 и 10 пациентов в группе плацебо, соответственно. Число ACR20 - ответивших на лечение пациентов при введении секукинумаба по сравнению с плацебо составило 39% против 23% (P=0,27) на 6-й неделе, 39% против 15% на 12-й неделе, 43% против 18% на 28-й неделе. Число ответивших на лечение пациентов при введении секукинумаба по критериям ACR50 и ACR70 по сравнению с плацебо составило 17% против 8% и 9% против 0%, соответственно, на 6-й неделе. Снижение уровня СРБ на 6-й неделе было более выраженным в группе секукинумаба (медиана [диапазон] на исходном уровне по сравнению с 6-й неделей: 4,9 [0,3, 43,0] против 3,0 [0,2, 15,2]), чем в группе плацебо (6,2 [1,3, 39,7] против 5,0 [0,8, 29,6]).
Общая частота нежелательных явлений (НЯ) в группе секукинумаба, составляющая 26 случаев (93%), была сопоставима с группой плацебо, 11 случаев (79%). Серьезные НЯ (7 случаев) были зарегистрированы у 4 пациентов в группе секукинумаба и у 1 пациента в группе плацебо. Инфекции были зарегистрированы у 16 (57%) пациентов в группе секукинумаба и у 7 пациентов (50%) в группе плацебо. В заключение, первичная конечная точка не была достигнута, хотя у испытуемых было выявлено быстрое и стойкое улучшение клинических показателей и уровней СРБ вплоть до 28-й недели. Профиль безопасности секукинумаба был благоприятным.
Пример 2: Результаты клинического исследования секукинумаба AIN457F2306 (FUTURE 1) при ПсА
Пример 2.1: Краткое описание FUTURE 1
В этом двойном слепом исследовании 3 фазы 606 испытуемых были рандомизированно распределены (1: 1: 1) по следующим группам: в/в введение секукинумаба 10 мг/кг (недели 0, 2, 4), с последующим введением п/к секукинумаба 150 мг (секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к), или 75 мг (секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к) каждые 4 недели, или плацебо по той же схеме введения. Основной конечной точкой исследования было улучшение реакции по критериям Американского колледжа ревматологии (ACR 20) на 24-й неделе на 20%.
Доля ACR20 - ответивших на лечение на 24-й неделе была значительно выше в группе секукинумаба 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к (50,0%) и в группе секукинумаба 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к (50,5%) по сравнению с плацебо (17,3%, р < 0,001), со значительными улучшениями, наблюдаемых в начале недели 1. Доля откликов ACR 50 и ACR 70 была также выше в группе секукинумаба. Улучшения наблюдались в обоих случаях: и у биологически-интактных пациентов и у пациентов с предыдущей неадекватной реакцией на биологический препарат. Секукинумаб оказывает значительное торможение, по рентгенографическим признакам, прогрессирования заболевания на 24-й неделе по сравнению с плацебо (р < 0,05). Выраженные улучшения при введении секукинумаба также наблюдались на 24-й неделе по показателям поражения кожи при псориазе, по энтезиту, дактилиту, оценке активности болезни, функциональному состоянию и качеству жизни. Улучшения сохранялись до недели 52. Секукинумаб в целом хорошо переносится без каких-либо непредусмотренных явлений в плане безопасности.
Секукинумаб оказывал эффект быстрого, значительного и устойчивого улучшения в отношении ключевых клинических показателей псориатического артрита, включая рентгенографическое прогрессирование, что подтверждает статус интерлейкина 17А как терапевтической мишени при этом патологическом состоянии.
Пример 2.2: Подробное описание FUTURE 1
Возраст испытуемых составлял от 18 лет и старше, у них имелся диагноз псориатического артрита в соответствии с критериями классификации для псориатического артрита [CASPAR] (Taylor et al. (2006) Arthritis Rheum. 2006; 38: 727-35), и заболевание было в активной фазе, что определялось по наличию 3 или больше болезненных суставов и 3 или больше припухлых суставов, несмотря на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, противоревматическими лекарствами, модифицирующими течение заболевания и/или ингибиторами ФНО. Был разрешен сопутствующий прием пероральных кортикостероидов (≤10 мг в день преднизолона или его эквивалента) и метотрексата (≤25 мг в неделю) при условии постоянной дозировки. Пациенты, которые ранее получали ингибитор ФНО (предшествующее введение биологического препарата), должны были иметь в анамнезе неадекватную реакцию или прекращение лечения из-за соображений безопасности или переносимости.
Ключевыми критериями исключения были: предшествующее лечение другими биологическими иммуномодулирующими средствами, а не ингибиторами ФНО; лечение более чем тремя разными ингибиторами ФНО; активные воспалительные заболевания, отличные от псориатического артрита; активная инфекция за две недели до рандомизации, или текущие, хронические или рецидивирующие инфекции в анамнезе.
После 4-недельного периода скрининга испытуемые были рандомизированы по группам в соотношении 1:1:1 следующим образом: две группы введения секукинумаба и группа плацебо. План исследования показан на фигуре 1. В группе секукинумаба пациенты получали внутривенную дозу 10 мг/кг в начале исследования (исходный уровень - неделя 0) и в течение недель 2 и 4, с последующим подкожным введением секукинумаба в дозе 150 мг (секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к) или 75 мг (секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к) с последующим введением каждые 4 недели; пациенты в группе плацебо получали лечение по той же схеме внутривенных и подкожных введений. На 16 неделе все испытуемые были разделены на группы (слепым образом), в зависимости от реакции: ответившие на лечение пациенты, показавшие по меньшей мере 20% улучшение от исходного уровня по оценке болезненности и припухлости суставов, или пациенты с отсутствием реакции (не ответившие на лечение пациенты). Испытуемые, получавшие плацебо, были повторно рандомизированы (1:1) на группы с подкожным введением секукинумаба в дозе 150 мг или 75 мг каждые 4 недели, начиная или с недели 16 (не ответившие на лечение пациенты) или с 24-й неделе (ответившие на лечение пациенты). Разделение на группы происходило на основе предшествующего воздействия ингибитора ФНО; приблизительно 70% испытуемых должны были быть биологически-интактными.
Оценки эффективности и безопасности проводили при каждом осмотре пациента до недели 52. Первичной конечной точкой была доля испытуемых, достигших на 24-й неделе 20% улучшения реакции по критериям Американского колледжа ревматологии (ACR 20; Felson et al. Arthritis Rheum. 1995; 38:727-35). Вторичные оценки эффективности на 24-й неделе включали: реакцию ACR 50; 75% и 90% улучшение по индексу оценки площади и степени тяжести псориаза (PASI 75 и PASI 90, Weisman et al. J. Dermatolog. Treat. 2003;14:158-65) среди подгруппы пациентов, имевших исходный уровень псориатического поражения по меньшей мере 3% площади поверхности тела; наличие дактилита (оценивалось по числу суставов с дактилитом), и наличие энтезита (оценивалось по четырехточечному индексу энтезита) среди пациентов с этими характеристиками на исходном уровне; изменение от исходного уровня в оценке активности болезни по 28 суставам с использованием уровня С-реактивного белка (DAS28-CRP; Wells et al. Ann. Rehum. Dis. 2009;68:954-60); качество жизни, оцениваемое с помощью краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам на основании исследования клинических результатов (SF-36) версии 2 [Ware et al. Med. Care 1992; 30: 473-83]; функциональное состояние, оцениваемое с помощью вопросника оценки состояния здоровья по индексу инвалидизации (HAQ-DI; Fries et al. Arthritis Rheum. 1980: 23: 137-45.). Прогрессирование по рентгенографическим показателям оценивали по модифицированному по Ван-дер-Хейду общему баллу Шарпа для псориатического артрита (mTSS, vdH-mTSS; van der Heijde et al. Arthritis Rheum. 2005; 52:. 49-60). Рентгенологические данные для оценки рук/кистей и стоп были получены на исходном уровне, на неделе 16 или 24 (в зависимости от реакции) и на неделе 52. Изображения изучались централизованно двумя независимыми специалистами. Диагностические оценки эффективности включали отклики ACR 70 и рентгенографические показатели эрозий и сужения суставной щели на 24-й неделе, и оценку эффективности каждой конечной точки на протяжении времени и после 24-й недели. Для определения ключевых конечных точек эффективности были проведены предварительные специальные анализы в подгруппах, исходя из предшествующего лечения биологическими препаратами. Было выполнено несколько других диагностических оценок, включая фармакокинетические измерения, которые не описаны в настоящем изобретении.
Показатели безопасности получали путем оценки неблагоприятных явлений, серьезных побочных эффектов и обычных гематологических и лабораторных показателей. Для классификации степени тяжести нежелательных явлений были использованы общие критерии неблагоприятных явлений и терминология Национального института рака (The National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 4.0. Потенциально серьезные неблагоприятные явления со стороны сердечно-сосудистой системы были рассмотрены независимой экспертной комиссией.
Выполняли анализ выборки численностью в 600 испытуемых, с эффективностью 99% для выявления 27% улучшения отклика ACR 20 в двухстороннем анализе с альфа-ошибкой 1-го рода 0,05. Для оценки эффективности на 24-й неделе проводили статистический анализ с использованием в отношении не ответивших на лечение пациентов вменения для бинарных переменных, смешанную модель эффектов повторных измерений для непрерывных переменных и линейную экстраполяцию для рентгенографических данных, следуя заранее определенной стратегии тестирования иерархической гипотезы для корректировки кратности. Наблюдаемые данные обобщены после 24-й недели, если не указано иное. В анализы безопасности были включены все рандомизированные в этом исследовании испытуемые, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.
В общей сложности было обследовано 817 испытуемых, из которых были рандомизированы 606 человек (n=202 пациента в группе исследования); 553 пациента (91,3%) завершили исследование за период 24 недели, и 515 пациента (85,0%) завершили период исследования за 52 недели.
таблица 3
Исходные демографические данные, характеристики заболевания и предшествующее или сопутствующее применение лекарств было одинаковым во всех исследуемых группах (). Приблизительно у половины (53,6%) рандомизированных пациентов выявлена площадь псориатического поражения не менее 3% от площади поверхности тела, у 53,4% выявлен дактилит и у 61,4% выявлен энтезит. Приблизительно две трети испытуемых (70,5%) были биологически-интактными, и 59,4% испытуемых получали сопутствующее лечение метотрексатом.
таблица 4
таблица 4, фигура 2
таблица 4
На 24-й неделе доля пациентов, получавших секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к и секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к, и достигших отклика ACR 20, была более высокой по сравнению с группой плацебо (50,0% и 50,5% по сравнению с 17,3%; P < 0,001; ), при этом существенное улучшение наблюдалось уже на неделе 1. Доли откликов ACR 50 и ACR 70 были также значительно выше в группе секукинумаба по сравнению с плацебо на 24-й неделе (). Наблюдались значительные улучшения в группах обеих доз секукинумаба по сравнению с плацебо во всех других заданных вторичных конечных точках на 24-й неделе, в том числе по реакции PASI 75 и PASI 90, по изменению от исходного уровня по реакции DAS28 - СРБ, по баллам SF-36 физикального компонента и по индексу HAQ-DI, и по доли пациентов с дактилитом и энтезитом (). До 24-й недели не было каких-либо существенных различий в плане клинических реакций между дозами секукинумаба.
Таблица 3. Демографические данные пациентов и характеристики заболевания на исходном уровне
<b>Показатели</b>
<b>секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к (N=202)</b>
<b>секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к (N=202)</b>
<b>плацебо (N=202)</b>
возраст в годах, среднее значение (SD)
49,6 (11 +0,8)
48,8 (12,2)
48,5 (11,2)
женский пол, n (%)
106 (52,5)
118 (58,4)
106 (52,5)
вес в кг, среднее значение (SD)
84,2 (21,1)
84,5 (19,6)
80,0 (20,5)
раса n (%)
европеоидная
162 (80,2)
165 (81,7)
154 (76,2)
негроидная
3 (1,5)
2 (1,0)
0
монголоидная
36 (17,8)
33 (16,3)
46 (22,8)
другая
1 (0,5)
1 (0,5)
2 (1,0)
неизвестно
0
1 (0,5)
0
количество предшествующих ингибиторов ФНО, n (%)
0
143 (70,8)
142 (70,3)
142 (70,3)
1
39 (19,3)
35 (17,3)
36 (17,8)*
≥2
20 (9,9)
25 (12,4)
24 (11,9)
применение метотрексата при рандомизации, n (%)
118 (58,4)
118 (58,4)
124 (61,4)
системное введение глюкокортикоида при рандомизации, n (%)
34 (16,8)
34 (16,8)
27 (13,4)
число субъектов с конкретными характеристиками заболевания, n (%)
псориаз BSA ≥ 3%
108 (53,5)
108 (53,5)
109 (54,0)
индекс PASI ≤10
141 (69,8)
155 (76,6)
136 (67,3)
Дактилит
104 (51,5)
104 (51,5)
116 (57,4)
Энтезит
126 (62,4)
129 (63,9)
117 (57,9)
основное заболевание и качество жизни в баллах, среднее значение (SD)
TJC (78 суставов)
23,8 (16,4)
23,4 (17,2)
25,1 (18,4)
SJC (76 суставов)
12,5 (9,4)
12,7 (11,1)
14,9 (13,1)
DAS28-CRP
4,8 (1,1)
4,9 (1,2)
4,9 (1,1)
PASI
9,2 (12,5)
6,4 (8,0)
8,9 (11,0)
PGA
58,3 (18,9)
54,3 (18,0)
56,7 (18,8)
HAQ-DI
1,23 (0,68)
1,25 (0,67)
1,19 (0,64)
боли при псориатическом артрите (VAS)
55,7 (24,2)
55,1 (22,1)
56,7 (21,1)
общая оценка пациентом (VAS)
55,2 (24,0)
56,1 (22,6)
55,6 (21,7)
*
Примечание: один испытуемый получил однократную дозу инфликсимаба, введение которого впоследствии было прекращено по техническим причинам, а не из-за неадекватной реакции. Доза инфликсимаба отмечена в качестве предшествующего лечения, но испытуемый отмечен как биологически-интактный.
BSA=площадь поверхности тела; DAS28-СРБ=оценка активности болезни по 28 суставам по уровню С-реактивного белка; HAQ-DI=вопросник о состоянии здоровья по индексу инвалидизации; PASI=индекс площади и степени тяжести поражения при псориазе; PGA=общая оценка врачом; ПсА - псориатический артрит; SD=стандартное отклонение; SJC=число опухших суставов; TJC=число болезненных суставов; ФНО=фактор некроза опухолей; VAS=визуальная аналоговая шкала.
Таблица 4. Сравнение эффективности на 24-й неделе (плацебо-контролируемая фаза) в отношении нескольких случаев артрита, псориаза и по оценкам результата, полученным от пациентов
<b>конечная точка эффективности </b>
<b>секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к </b>
<b>секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к </b>
<b>плацебо </b>
все пациенты (популяция в целом)
реакция ACR 20,n/N (%)
101/202 (50,0)***
102/202 (50,5)***
35/202 (17,3)
реакция ACR 50,n/N (%)
70/202 (34,7)***
62/202 (30,7)***
15/202 (7,4)
реакция ACR 70,n/N (%)
38/202 (18,8)***
34/202 (16,8)***
4/202 (2,0)
DAS28-СРБ, среднее изменение LS от исходного уровня (SE)<sup>†</sup>
-1,62 (0,084)***
-1,67 (0,085)***
-0,77 (0,123)
пациенты с дактилитом, n/N (%)
54/104 (51,9)***
45/104 (43,3)***
98/116 (84,5)
пациенты с энтезитом, n/N (%)
68/126 (54,0)***
66/129 (51,2)***
102/117 (87,2)
структурное повреждение суставов (mTSS, vdH-mTSS), среднее изменение от исходного уровня<sup>‡</sup>
0,13*
0,02*
0,57
реакция PASI 75,n/N (%)
66/108 (61,1)***
70/108 (64,8)***
9/109 (8,3)
реакция PASI 90,n/N (%)
49/108 (45,4)***
53/108 (49,1)***
4/109 (3,7)
индекс SF-36 PCS, среднее изменение LS от исходного уровня (SE)<sup>†</sup>
5,91 (0,525)***
5,41 (0,524)***
1,82 (0,715)
индекс HAQ-DI, среднее изменение от исходного уровня (SE)<sup>†</sup>
-0,40 (0,036)***
-0,41 (0,036)***
-0,17 (0,047)
биологически-интактные пациенты<sup>а</sup>
реакция ACR 20,n/N (%)
78/143 (54,5)***
79/142 (55,6)***
25/143 (17,5)
реакция ACR 50,n/N (%)
57/143 (39,9)***
52/142 (36,6)***
12/143 (8,4)
реакция ACR 70,n/N (%)
32/143 (22,4)***
27/142 (19,0)***
4/143 (2,8)
предшествующее введение биологического препарата
реакция ACR 20,n/N (%)
23/59 (39,0)**
23/60 (38,3)**
10/59 (16,9)
реакция ACR 50,n/N (%)
13/59 (22,0)*
10/60 (16,7)*
3/59 (5,1)
реакция ACR 70,n/N (%)
6/59 (10,2)*
7/60 (11,7)*
0/59 (0)
*
**
***
Р < 0,05 в сравнении с плацебо; P < 0,01 по сравнению с плацебо; Р < 0,001 по сравнению с плацебо;
†
‡
N=202 в каждой группе; N=185 в группе секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к, N=181 в группе секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к и N=179 в группе плацебо. Минимальные клинически важные различия ≥ 2,5 для SF-36 PCS и -0,35 для индекса HAQ-DI. Из-за отсутствия испытуемых, ранее получавших биологические препараты, которые достигали реакции ACR 70 или PASI 90 с плацебо, проводили точный тест Фишера для статистического анализа конечных точек в период между лечением.
а
Примечание: один испытуемый получил однократную дозу инфликсимаба, введение которого впоследствии было прекращено по техническим причинам, а не из-за неадекватной реакции. Этот испытуемый отмечен как биологически-интактный.
ACR 20/50/70, 20%/50%/70%=показатели улучшения реакции по критериям Американского колледжа ревматологии; ранее получавшие биологический препарат=зарегистрированная неадекватная реакция или отсутствие безопасности/переносимости ингибитора (ингибиторов) ФНО; DAS28-СРБ=оценка активности болезни по 28 суставам по уровню С-реактивного белка; HAQ-DI=вопросник о состоянии здоровья по индексу инвалидизации; LS=способ наименьших квадратов; MCID=минимальное клинически важное различие; mTSS=модифицированный общий балл Шарпа; PASI 75/90, 75%/90%=улучшение индекса площади и степени тяжести поражения при псориазе; SE=стандартная ошибка; SF-36 PCS=краткая форма 36 по физикальному компоненту; ФНО=фактор некроза опухолей.
У испытуемых в обеих группах лечения секукинумабом на 24-й неделе наблюдалось значительно меньшее рентгенографическое прогрессирование, что измерялось по изменению от исходного уровня mTSS, по сравнению с испытуемыми в группе плацебо. Улучшения сохранялись на протяжении 52 недель (фигура 3).
Улучшения на 24-й неделе в группе секукинумаба по сравнению с плацебо наблюдались независимо от предшествующего воздействия биологического препарата. Отклики ACR были выше в случае обеих доз секукинумаба по сравнению с плацебо и у биологически-интактных пациентов, и у пациентов, ранее получавших биологический препарат, хотя величина отклика была выше у биологически-интактных пациентов (фигура 4). Значительные улучшения реакции ACR в группах секукинумаба по сравнению с плацебо наблюдались на фоне сопутствующего применения метотрексата и без метотрексата, и аналогичные реакции наблюдались в обеих популяциях (фигура 5).
таблица 5
таблица 5
Клинические преимущества лечения секукинумабом сохранялись на протяжении 52 недель лечения (). На 52 неделе, по анализу наблюдаемых случаев, отклики ACR 20, ACR 50 и ACR 70 составляли 69,5%, 50,0% и 28,2% в группе секукинумаба 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к и 66,9%, 38,4% и 25,6% в группе секукинумаба 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к, соответственно ().
Таблица 5. Наблюдаемые на 52 неделе данные по эффективности среди испытуемых, рандомизированных по секукинумабу на исходном уровне
<b>конечная точка эффективности</b>
<b>секукинумаб</b><b>10 мг/кг в/в →</b><b>150 мг п/к </b>
<b>секукинумаб</b><b>10 мг/кг в/в →</b><b>75 мг п/к </b>
реакция ACR 20, n/N (%)
121/174 (69,5)
115/172 (66,9)
реакция ACR 50, n/N (%)
87/174 (50,0)
66/172 (38,4)
реакция ACR 70, n/N (%)
49/174 (28,2)
44/172 (25,6)
DAS28-CRP, LS, среднее изменение от исходного уровня (SE)
-1,82 (1,162)
-1,90 (1 +0,223)
пациенты с дактилитом, n/N (%)
22/179 (12,3)
18/175 (10,3)
пациенты с энтезитом, n/N (%)
33/179 (18,4)
36/175 (20,6)
реакция PASI 75, n/N (%)
83/99 (83,8)
71/99 (71,7)
реакция PASI 90, n/N (%)
64/99 (64,6)
52/99 (52,5)
индекс SF-36 PCS, LS, среднее изменение от исходного уровня (SE)
6,79 (7,455)
5,56 (7,432)
индекс HAQ-DI, среднее изменение от исходного уровня (SE)
-0,46 (0,512)
-0,45 (0,606)
ACR 20/50/70, 20%/50%/70%=показатели улучшения реакции по критериям Американского колледжа ревматологии; DAS28-СРБ=оценка активности болезни по 28 суставам по уровню С-реактивного белка; HAQ-DI=вопросник о состоянии здоровья по индексу инвалидизации; LS=способ наименьших квадратов; MCID=минимальное клинически важное различие; mTSS=модифицированный общий балл Шарпа; PASI 75/90, 75%/90%=улучшение индекса площади и степени тяжести поражения при псориазе; SE=стандартная ошибка; SF-36 PCS=краткая форма 36 по физикальному компоненту.
Пример 3: Краткое описание клинических испытаний ПсА AIN457F2306 (FUTURE 1) - рентгенографические результаты на неделе 24 и 52
таблица 6
Р
606 взрослых с псориазом от умеренной до тяжелой формы были рандомизированы в группу плацебо (PBO) или в одну из двух групп введения секукинумаба: секукинумаб 10 мг/кг в/в с последующим введением 75 мг п/к (10 в/в → 75 п/к) или 150 мг п/к (10 в/в → 150 п/к). Все испытуемые были оценены по реакции суставов на 16 неделе (исходя из≥20% улучшения по количеству болезненных и опухших суставов). Получавшие плацебо пациенты были повторно рандомизированы на группы секукинумаба 75 или 150 мг п/к на 16-й неделе (не ответившие на лечение пациенты) или на 24-й неделе (ответившие на лечение пациенты). Измеряли модифицированный по Ван-дер-Хейду общий балл Шарпа (vdH-mTSS, mTSS), число эрозий и индекс сужения суставной щели (JSN) на исходном уровне, на неделе 16/24 (в зависимости от реакции) и на неделе 52. Эффект секукинумаба на рентгенографическое прогрессирование от исходного уровня до 24-й недели оценивали с помощью непараметрической модели ANCOVA с линейной экстраполяцией для пациентов, которым было проведено рентгенографическое обследование на 16-й неделе. В диагностическом анализе оценивали долю пациентов без структурного прогрессирования (определяемого как изменение от исходного уровня по mTSS≤0,5) и долю пациентов, у которых этот эффект сохранялся на протяжении времени. Изменения от исходного уровня по баллам mTSS, числу эрозий и сужению суставной щели показали, что у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдалось статистически значимое снижение прогрессирования от исходного уровня до 24-й недели, по сравнению с получавшими плацебо пациентами, независимо от наличия в анамнезе пациентов лечения ингибитором ФНО, текущей монотерапии секукинумабом или сопутствующего применения метотрексата (МТХ), . Торможение структурного повреждения суставов сохранялось в группе секукинумаба до недели 52. Анализ получавших плацебо пациентов, которых перевели на секукинумаб, показал более высокое среднее изменение от исходного уровня по mTSS для группы плацебо от исходного уровня до 24-й недели (среднее увеличение 0,48) по сравнению с периодом от недели 24 до недели 52, когда пациентов перевели на секукинумаб (среднее снижение -0,03), что дополнительно свидетельствует об эффективности. Анализы пациентов (с полными рентгенографическими данными), рентгенографическое обследование которых и на неделе 16/24 и на 52-й неделе показало, что доля пациентов, у которых не было прогрессирования (с использованием порога≤0,5 для пациентов с полными рентгенографическими данными), рандомизированных до недели 24 по сравнению с периодом от 24-й недели до 52-й недели, была стабильно высокой в группах секукинумаба: 92,3% против 85,8%, соответственно, для групп 10 в/в → 75 п/к, и 82,3% против 85,7% для групп 10 в/в → 150 п/к. Среди пациентов, первоначально рандомизированных в группу плацебо, у 75,7% не было прогрессирования от рандомизации до 24-й недели, и после активного лечения секукинумабом эта цифра возросла до 86,8% за период с 24-й недели до 52-й недели (< 0,05). Порог≤0,5, в пределах допустимой погрешности считывания, считается клинически значимым для ПсА и используется в других исследованиях ПсА в отношении биологических препаратов для количественного рентгенографического определения торможения прогрессирования (Mease et al. (2009)).
Таблица 6. Рентгенографическое определение прогрессирования на 24-й неделе в зависимости от группы лечения
<b>неделя 24 (среднее изменение от исходного уровня) </b>
<b>секукинумаб 10 мг/кг в/в → 75 мг п/к, n=202</b>
<b>секукинумаб 10 мг/кг в/в → 150 мг п/к, n=202</b>
<b>плацебо,</b><b>n=202 </b>
mTSS
0,02<sup>†</sup>
0,13<sup>†</sup>
0,57
число эрозий
0,08<sup>†</sup>
0,02<sup>‡</sup>
0,35
индекс JSN
-0,06<sup>†</sup>
0,10
0,23
<b>ФНО-интактные/IR</b>
<b>n=142/n=60</b>
<b>n=143/n=59</b>
<b>n=143/n=59</b>
mTSS
-0,06<sup>† </sup>/0,21
0,15/0,10<sup>†</sup>
0,57/0,58
число эрозий
0/0,25
0,02/0,08<sup>‡</sup>
0,29/0,50
индекс JSN
-0,06<sup>†</sup>/-0,05
0,13/0,02
0,28/0,09
<b>сопутствующее применение MTX, да/нет</b>
<b>n=122/n=80</b>
<b>n=121/n=81</b>
<b>n=125/n=77</b>
mTSS
-0,07<sup>† </sup>/0,14
0,15/0,10<sup>†</sup>
0,57/0,58
число эрозий
0,01<sup>†</sup>/0,17
0,04<sup>†</sup>/0,02
0,34/0,37
индекс JSN
-0,08/-0,03
0,10/0,10
0,24/0,21
†
‡
P
P
< 0,05 против плацебо; < 0,01 против плацебо;
P
JSN=сужение суставной щели; mTSS=модифицированный общий балл Шарпа; MTX=метотрексат; ФНО-интактные =интактные в отношение применения ингибитора фактора некроза опухолей/IR=неадекватно реагирующие; -значения основаны на непараметрической модели ANCOVA.
Эти результаты показывают, что преимущества секукинумаба по рентгенографическим данным наблюдались до 24-й недели, независимо от предшествующего применения ингибитора ФНО. С 24-й недели до 52-й недели при введении секукинумаба наблюдалось устойчивое торможение рентгенографического прогрессирования в большей степени в подгруппе, интактной по ингибитору ФНО-альфа, чем в группе пациентов, имевших неадекватную реакцию на ингибиторы ФНО-альфа.
Пример 4: Дополнительный анализ торможения структурных повреждений с помощью секукинумаба у пациентов с ПсА (FUTURE 1)
Был проведен дополнительный анализ с целью определения влияния секукинумаба на структурные повреждения суставов на 24-й неделе и 52-й неделе. Как показано на фигуре 6, по результатам полного набора анализов (FAS) на 24-й неделе наблюдалось значительное улучшение при введении обеих доз секукинумаба 75 мг и 150 мг по сравнению с плацебо по числу эрозий, индексу сужения суставной щели (75мг) и по модифицированному по Ван-дер-Хейду общему баллу Шарпа (mTSS, vdH-mTSS).
Кривая кумулятивного распределения (фигура 7) для суммарного балла vdH-mTSS, также называемая "S-кривой", показывает индивидуальные данные пациентов, указывая на наличие выпадающих значений, модулирующих среднее значение. Серыми кружками обозначены пациенты из группы плацебо. Можно видеть, что большинство из этих пациентов демонстрируют более заметное изменение по сравнению с исходным уровнем (то есть, предполагается прогрессирование структурных повреждений), по сравнению с пациентами из групп 10 мг/кг -150 или 10 мг/кг -75. Два основных выпадающих значения (одно из группы плацебо и одно из группы секукинумаба) не меняют общего результата, и это подразумевает, что результаты не модулируются из-за нескольких пациентов из группы плацебо, показавших значительное прогрессирование на протяжении времени.
таблице 7
Как показано на фигуре 8, в обеих группах 10 мг/кг → 150 мг и 10 мг/кг → 75 мг выявлено снижение прогрессирования общего балла vdH-mTSS по сравнению с плацебо на протяжении времени. Следует отметить, что к 24-й неделе все пациенты в группе плацебо были переведены на секукинумаб в дозе 75 или 150 мг подкожно. У этих пациентов в группе плацебо с переводом на секукинумаб изменение от исходного уровня в сторону снижения начинается на 24-й неделе. Это также показано в . Таким образом, предполагается, что секукинумаб при п/к введении (с нагрузочной дозой или без нее) ингибирует прогрессирование структурных повреждений, обусловленных ПсА.
фигуре 9
фигура 9А
фигура 9В
таблице 8
таблица 9
На представлен анализ торможения структурных повреждений, измеренных по баллам vdH-mTSS в группе пациентов TNF-IR () и ФНО-интактных пациентов () на 24-й неделе. В обеих группах 10 мг/кг → 150 мг и 10 мг/кг → 75 мг, как по отдельности, так и вместе, выявлено уменьшенное среднее отклонение от исходного уровня по сравнению с плацебо на протяжении времени. Следует отметить, что секукинумаб оказывает значительный эффект торможения структурного повреждения в обеих группах - и у ФНО-интактных и у TNF-IR пациентов с ПсА (в рамке). Это также показано в . По мнению авторов, секукинумаб является первым биологическим препаратом, обладающим эффектом торможения прогрессирования структурных повреждений у пациентов с ПсА, которым ранее вводили антагонист ФНО-альфа (например, у пациентов TNF-IR). Секукинумаб также проявляет значительный эффект торможения структурного повреждения у пациентов, независимо от сопутствующего лечения метотрексатом ().
фигура 10
фигура 10B
фигура 10А
фигура 10
Испытуемые с полным рентгеновским обследованием были определены как пациенты, которые имели результаты рентгеновских исследований на исходном уровне, на неделе 16 или 24 и на неделе 52. Число испытуемых с полным рентгеновским обследованием составило 175 пациентов (86,6%) в группе 10 в/в → 150 п/к, 169 пациентов (83,7%) в группе 10 в/в → 75 п/к и 152 пациентов (75,3%) в группе плацебо. Число пациентов с линейной экстраполяцией, применимой к конечной точке 24-й недели, составило 55 человек в группе секукинумаб 10 в/в → 150 п/к, 40 человек в группе секукинумаб 10 в/в → 75 п/к группы и 109 человек в группе плацебо. Данные от испытуемых с полным рентгеновским обследованием продемонстрировали устойчивый терапевтический эффект секукинумаба продолжительностью до 1 года (). Среднее изменение по баллам mTSS в период от 24-й недели (включая линейную экстраполяцию для не ответивших на лечение пациентов) до 52-й недели () для пациентов из группы плацебо, которых перевели на лечение секукинумабом, составило -0,03 по сравнению с 0,48 за период введения плацебо (от исходного уровня до 24-й недели []), что рентгенографически указывает на торможение прогрессирования заболевания под действием секукинумаба ().
Данные, полученные от пациентов с полным рентгеновским обследованием, показали, что у большой доли пациентов в группе секукинумаба не было прогрессирования от рандомизации до 24-й недели и в период от 24-й недели до 52-й недели. В группе секукинумаба 10 в/в → 150 п/к у 82,3% пациентов не выявлено прогрессирования от рандомизации до 24-й недели, и у 85,7% пациентов не выявлено прогрессирования от 24-й недели до 52-й недели. Доля пациентов без прогрессирования в группе секукинумаба 10 в/в → 75 п/к составила 92,3% и 85,8%, соответственно. Доля получавших плацебо пациентов, у которых не выявлено структурного прогрессирования, существенно увеличилась от 75,7% (рандомизация до недели 24) до 86,8% (от недели 24 до недели 52) от начала лечения секукинумабом (P < 0,05).
Полученные в течение 1 года результаты клинического исследования FUTURE-1, описанные в изобретении, показывают, что лечение антителом против IL-17A секукинумабом вызывает, по рентгенографическим данным, торможение прогрессирования заболевания у пациентов с ПсА. Рентгенографические преимущества лечения, отмеченные на 24-й неделе, сохранялись на протяжении до 1 года и наблюдались независимо от наличия в анамнезе лечения ингибиторами ФНО. Улучшения были отмечены также у пациентов, получающих сопутствующее лечение метотрексатом, и у пациентов, которым не вводили метотрексат. Прогрессирование структурного повреждения суставов у получавших плацебо пациентов подавлялось путем перехода на лечение секукинумабом. Это свидетельствует о том, что отсроченное лечение также является полезным, и что для достижения этого результата не обязательно требуется загрузочная доза в схеме введения секукинумаба. Кроме того, диагностический анализ показал, что у значительной части пациентов, получавших лечение секукинумабом, не было признаков структурного прогрессирования.
В недавнем систематическом обзоре подчеркивается ингибирующее действие блокаторов ФНО на структурные повреждения при ПсА (Goulabchand et al. (2014) Ann. Rheum. Dis. 73: 414-9). Тем не менее, безуспешное лечение ингибиторами ФНО, потеря эффективности и непереносимость для некоторых пациентов означает, что существует острая неудовлетворенная потребность в лекарственных средствах с альтернативным механизмом действия (Mease et al. (2014) Drugs 74:423-41; Saad et al. (2009) Arthritis Res. Ther. 11:R52; Fagerli et al. (2013) Ann. Rheum. Dis. 72:1840-4). В этой связи, результаты данного исследования показывают, что селективное торможение IL-17A является полезным для пациентов с ПсА и может представлять собой дополнительные терапевтические возможности.
Таблица 7: Изменение общего балла Sharp (mTSS) от 24-й недели до 52-й недели в исследовании F2306 у пациентов с полным рентгеновским обследованием
<b>статистика</b>
<b>в/в-75 мг</b><b>(N=169)</b>
<b>в/в-150 мг</b><b>(N=175)</b>
<b>AIM вместе</b><b>(N=344)</b>
<b>плацебо</b><b>(N=152)</b>
Δ от ИУ
Δ с Н24
Δ от ИУ
Δ с Н24
Δ от ИУ
Δ с Н24
Δ от ИУ
Δ с Н24
n
169
169
175
175
344
344
152
152
среднее значение (SD)
0,00 (1,627)
0,20 (1,001)
0,12 (1,151)
0,23 (2,412)
<b>0,06 (1,404)</b>
<b>0,21 (1,855)</b>
<b>0,48 (2,528)</b>
<b>-0,03 (1,615)</b>
минимум
-5,0
-3,0
-6,0
-3,0
-6,0
-3,0
-3,3
-11,8
медиана
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
максимум
15,0
7,0
4,6
28,5
15,0
28,5
24,0
6,0
Δ от ИУ=изменение от исходного уровня; Δ с Н24=изменение с 24-й недели.
Изменение с 24-й недели=изменению от исходного уровня до 52-й недели, по выборке, подлежащей оценке, минус изменения от исходного уровня до 24-й недели с линейной экстраполяцией.
Таблица 8: Общий балл Sharp (mTSS) на 24-й неделе в зависимости от статуса по ФНО-альфа
<b>сопутствующее применение</b>
<b>группа введения</b>
<b>n</b>
<b>среднее изменение</b>
<b>оценка (по сравнению с плацебо)</b>
<b>P-значения</b>
Группа TNF-IR
в/в-75 мг(N=60)
53
0,21
-0,35
0,2202
в/в-150 мг(N=59)
50
0,10
-0,64
0,0165
<b>группа AIN457 объединенная</b><b>(N=119)</b>
<b>103</b>
<b>0,16</b>
<b>-0,47</b>
<b>0,0494</b>
<b>плацебо</b><b>(N=59)</b>
<b>50</b>
<b>0,58</b>
ФНО-интактные
в/в-75 мг(N=142)
128
-0,06
-0,62
0,0283
в/в-150 mg(N=143)
135
0,15
-0,42
0,1084
<b>группа AIN457 объединенная</b><b>(N=285)</b>
<b>263</b>
<b>0,05</b>
<b>-0,51</b>
<b>0,0459</b>
<b>плацебо (N=143)</b>
<b>129</b>
<b>0,57</b>
Таблица 9: Общий балл Sharp (mTSS) на 24-й неделе в зависимости от сопутствующего применения метотрексата
<b>сопутствующее применение</b>
<b>группа введения</b>
<b>n</b>
<b>среднее изменение</b>
<b>оценка (по сравнению с плацебо)</b>
<b>P-значения</b>
MTX=ДА
в/в-75 мг(N=122)
105
-0,07
-0,58
0,0210
в/в-150 мг(N=121)
111
0,14
-0,39
0,0749
<b>группа AIN457 объединенная</b><b>(N=243)</b>
<b>216</b>
<b>0,04</b>
<b>-0,47</b>
<b>0,0113</b>
<b>плацебо (N=125)</b>
<b>114</b>
<b>0,57</b>
MTX=НЕТ
в/в-75 мг(N=80)
76
0,14
-0,44
0,2955
в/в-150 mg(N=81)
74
0,12
-0,58
0,1540
<b>группа AIN457 объединенная</b><b>(N=161)</b>
<b>150</b>
<b>0,.13</b>
<b>-0,53</b>
<b>0,1916</b>
<b>плацебо (N=77)</b>
<b>65</b>
<b>0,58</b>
Пример 5: Клиническое исследование CAIN457F2312 (FUTURE 2): Секукинумаб вызывает улучшение при активном ПсА в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы, с применением схемы подкожного введения: результаты от 24-й недели
Целью исследования являлась оценка эффективности и безопасности загрузочной и поддерживающей дозы секукинумаба при подкожном введении в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы FUTURE 2 (NCT01752634) у пациентов с активным ПсА.
397 взрослых пациентов с активным ПсА были рандомизированы на группы с подкожным введением секукинумаба (300, 150 или 75 мг) или плацебо на исходном уровне (неделя 0), на неделе 1, 2, 3, 4, и затем каждые последующие 4 недели. Рандомизацию стратифицировали по предшествующему применению ингибиторов ФНО. Первичной конечной точкой являлась реакция ACR20 на 24-й неделе. Вторичные конечные точки включали индексы PASI 75/90, оценку активности болезни - 28 по уровню С-реактивного белка (DAS28 - СРБ), результаты физикальных компонентов из краткой формы 36 (SF-36 PCS), оценку состояния здоровья по индексу инвалидизации (HAQ-DI), реакцию ACR50, наличие дактилита и энтезита. Первичные и вторичные конечные точки были включены в иерархический анализ тестирования для корректировки кратности.
P
P
таблица 10
На 24-й неделе реакции ACR20 были значительно выше в группах введения секукинумаба в дозах 300, 150 и 75 мг, чем в группе плацебо: 54,0%, 51,0% и 29,3% против 15,3%, соответственно (< 0,0001 для секукинумаба в дозах 300 и 150 мг; < 0,05 для дозы 75 мг по сравнению с плацебо). Секукинумаб в дозах 300 и 150 мг также улучшал показатели вторичных конечных точек, в том числе вызывал значительное улучшение по индексам PASI 75/90 и DAS-28 - СРБ по сравнению с плацебо (). Скорректированные по длительности воздействия показатели нежелательных явлений (НЯ), возникших в ходе лечения (максимальное воздействие секукинумаба: 372 дней) составили 222,2 и 309,3 случаев на 100 пациенто-лет в группе секукинумаба (объединенной) и в группе пациентов, получавших плацебо, соответственно. Соответствующая частота серьезных НЯ составила 7,8 и 8,8.
Секукинумаб в дозе 300 и 150 мг п/к показал клинически значимое улучшение признаков и симптомов ПсА. Профиль безопасности секукинумаба согласуется с ранее опубликованными данными.
Таблица 10. Исследование FUTURE 2: отдельные результаты эффективности на 24-й неделе
<b>данные -</b><b>неделя 24 </b>
<b>секукинумаб 300 мг п/к</b>
<b>секукинумаб 150 мг п/к</b>
<b>секукинумаб 75 мг п/к</b>
<b>плацебо </b>
ACR20 (% ответивших на лечение)
54,0*
51,0*
29,3<sup>‡</sup>
15,3
ACR50 (% ответивших на лечение)
35,0<sup></sup>
35,0
18,2
7,1
PASI 75 (% ответивших на лечение)
63,4*
48,3<sup></sup>
28,0
16,3
PASI 90 (% ответивших на лечение)
48,8<sup>†</sup>
32,8<sup></sup>
12,0
9,3
DAS28-CRP, LS среднее изменение от исходного уровня
-1,61<sup></sup>
-1,58<sup></sup>
-1,12
-0,96
дактилит (разрешение, %)
46,8
14,8
энтезит (разрешение, %)
40,4
21,5
<i>*P</i> < 0,0001; <i>P</i> < 0,001; <i>P</i> < 0,01; <sup><i>‡</i></sup><i>P</i> <0,05 по сравнению с плацебо; <i>P</i>-значения приведены с поправкой на кратность. <sup>а</sup>Показатели от пациентов с дактилитом (n=138) и энтезитом (n=253) на исходном уровне; LS=способ наименьших квадратов.