Миокардиты: основные принципы диагностики и лечения

ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ МОДУЛИ

Миокардиты: основные принципы диагностики и лечения

О.М. Моисеева

ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Разнообразие клинических проявлений воспалительных заболеваний миокарда, а также необходимость морфологического подтверждения диагноза объясняют те трудности, с которыми сталкивается практический врач при обследовании и лечении пациентов с миокардитами.

Долгое время информацию о распространенности миокардитов получали только из аутопсийных исследований. В частности, используя результаты 40 тыс. аутопсий, I. Gore и O. Shaphir продемонстрировали, что миокардит может быть причиной 3,5% смертей, связанных с инфекционными и токсическими заболеваниями [1]. Дальнейшие патологоанатомические исследования, проведенные в госпитале BeLLevue (США), подтвердили, что воспалительное поражение миокарда при инфекционных заболеваниях может встречаться в 3,3-7,8% случаев [2]. Анализ данных патоморфологического исследования умерших от сердечно-сосудистых заболеваний, выполненный Л.В. Иевлевой и соавт., выявил неревматический миокардит в 4-9% случаев [3]. Воспалительные заболевания миокарда в 8,5% случаев являются причиной внезапной смерти, а в популяции до 35 лет эта цифра может достигать 15% [4, 5]. Однако аутопсийные исследования не дают истинного представления о заболеваемости миокардитом. И только благодаря внедрению прежиз-ненной морфологической диагностики удалось доказать, что недавно возникшая сердечная недостаточность (СН) в 49,6% случаев имеет воспалительную природу [6].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В соответствии с определением, данным Н.Р. Пале-евым, миокардит - это поражение сердечной мышцы преимущественно воспалительного характера, обусловленное непосредственным или опосредованным через иммунные механизмы воздействием инфекции, паразитарной или протозойной инвазии, химических или физических факторов, а также поражение, возникающее при аллергических и аутоиммунных заболеваниях [7].

В отличие от определения Н.Р. Палеева, в котором акцент сделан на этиопатогенезе заболевания, группа

экспертов Всемирной организации здравоохранения (1995) рассматривает миокардит как воспалительное заболевание миокарда, которое диагностируется по гистологическим, иммунологическим и иммуногисто-химическим критериям, подчеркивая тем самым необходимость морфологического подтверждения диагноза [8].

КЛАССИФИКАЦИЯ

Большинство ныне существующих клинических классификаций воспалительных заболеваний миокарда носит этиопатогенетический характер. К±. ВаидИшап предлагает делить миокардиты на первичные (идиопа-тические) и вторичные [9]. К первичным миокардитам рекомендуется относить гигантоклеточный, идиопатиче-ский гранулематозный и лимфоцитарный миокардиты, вирусная этиология развития которых наиболее вероятна. Вторичные, или ассоциированные, миокардиты предлагается делить по этиологическому принципу на инфекционные, аллергические, токсические и аутоиммунные.

Клиническая классификация, предложенная академиком РАН Н.Р. Палевым и соавт., также учитывает этиологические и патогенетические особенности миокардитов, распространенность процесса и его течение, степень тяжести и клинические проявления заболевания. Вместе с тем выделяемые авторами морфологические варианты миокардитов не дают возможности оптимизировать выбор лекарственной терапии.

Используемая в Российской Федерации с 1999 г. международная классификация болезней (МКБ-10) позволяет присвоить код только острому миокардиту (1.40), так как рубрика «хронический миокардит» отсутствует. Дополнительно, в случае известной причины заболевания (инфекционной или аутоиммунной), для классификации миокардитов можно воспользоваться кодами 141.1, 141.0, 141.2, 148.8.

Внедрение в клиническую практику эндомиокарди-альной биопсии (ЭМБ) послужило основой для создания клинико-морфологических классификаций миокардита. В 1991 г. Е.В. Lieberman наряду с Далласскими критериями диагностики миокардита предложил учитывать клини-

* Модуль предназначен для врачей общей практики, кардиологов, а также для интернов, клинических ординаторов и студентов медицинских

ческие особенности течения воспалительных заболеваний миокарда для определения прогноза больных [10]. Однако в предложенной им классификации представлены клинические варианты только лимфоцитарного миокардита. Кроме того, данные анализируются без привлечения современных иммуногистохимических методов, расширяющих возможности диагностики миокардита. В дальнейшем недостатки классификации E.B. Lieberman были устранены L.T. Cooper в его клиническом сценарии диагностики миокардита, созданном на основе рекомендаций по проведению ЭМБ [11].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МИОКАРДИТОВ

Вирусная инфекция - наиболее частая причина развития миокардита. В зависимости от клинической выборки вирусный геном выявляется у 23-68% пациентов с миокардитом и у 40% пациентов с дила-тационной кардиомиопатией (ДКМП) [6]. С помощью ЭМБ в настоящее время подтверждена роль около 20 различных кардиотропных вирусов в патогенезе миокардита, причем спектр этих вирусов постоянно меняется. В частности на смену энтеровирусной инфекции как основной причины развития воспалительных заболеваний миокарда с 1995 г. постепенно приходит аденовирусная [12]. В последние годы все большее внимание уделяется изучению роли парвовируса В19, а также вирусов гепатита С, герпес-вируса 6-го типа и вируса Эпштейна-Барр в патогенезе современного миокардита. В ряде случаев (12%) причиной развития миокардита может быть сочетанная инфекция, чаще всего это сочетание парвовируса В19 и герпес-вируса 6-го типа [13].

Патогенез вирусного миокардита предполагает наличие 3 последовательных фаз [14]. Проникновение карди-оспецифических вирусов в ходе первой фазы (фазы активной репликации вируса), облегчается наличием Коксаки-аденовирусных рецепторов (CAR), которые представляют собой контактные белки вставочных дисков кардиомиоцитов. В связи с тем, что CAR взаимодействуют с конексинами и участвуют в организации клеточных контактов, становится понятна роль данного рецептора в патогенезе нарушений ритма и проводимости, возникающих у больных с миокардитами [15]. В норме уровень экспрессии CAR в кардиомиоцитах и клетках головного мозга постепенно снижается с возрастом. Максимальная плотность белка выявляется в перинатальном периоде, с чем, вероятно, и связана столь большая частота фатальных энтеровирусных миокардитов и энцефалитов у детей первого года жизни. Однако наряду с высокой экспрессией CAR в патогенезе вирусных миокардитов нельзя исключить вклад генетической предрасположенности - генетических мутаций и редких полиморфных вариантов гена CAR - как причины развития миокардитов и ДКМП. Проникновение вирусов в кардиомиоциты происходит по механизму эндоцитоза или с участием вспомогательных корецепторов: DAF (decay accelerating factor) для энтеровирусов, аД/аД-интегринов для аденови-

русов, аутоантигена Ки80 и интегрина а501 для парвовируса В19, CD46 для герпес-вируса 6-го типа [16, 17]. Гибель кардиомиоцитов при вирус-опосредованном лизисе клетки также способствует дальнейшему проникновению вирусов в миокард. Кроме того, эндогенные протеазы вирусов могут оказывать повреждающее действие на цито-скелетные белки кардиомиоцитов. Например, протеаза 2А вируса Коксаки даже при низком уровне репликации последнего может оказывать протеолитическое действие на белок дистрофин, что приводит к апоптозу кардиомиоцитов и способствует дилатации полостей сердца [14].

Презентация вирусных антигенов вызывает активацию противовирусного иммунитета, направленного на элиминацию вируса. Вместе с тем сходство эпитопов вирусных антигенов и белков кардиомиоцитов, так называемый феномен молекулярной мимикрии, приводит к появлению перекрестных реакций и продукции аутоантител, характерных для второй фазы патологического процесса. Избыток иммуноглобулинов класса G в миокарде

приводит к его повреждению за счет активации системы комплемента. Однако существует мнение, что кардиоток-сичностью обладают только антитела, относящиеся к ^ 3-го класса, о чем свидетельствует улучшение гемодина-мических показателей у больных ДКМП после проведения иммуносорбции [18]. Присутствие аутоантител может нарушать кальциевый гомеостаз и функциональное состояние миотохондрий, приводя к снижению сократительной способности кардиомиоцитов [19]. Специфические ауто-антитела могут влиять и на плотность в1-адренорецепторов на цитоплазматической мембране кардиомиоцитов, увеличивая риск развития апоптоза клетки в условиях гиперка-техоламинемии [20]. Показано, что иммунизация экспериментальных животных тропонином сопровождается экспрессией провоспалительных хемокинов и рецепторов программируемой гибели кардиомиоцитов [21].

Однако ключевое значение в патогенезе миокардита играет не гуморальный, а клеточный иммунный ответ и прежде всего опосредованная главным комплексом гистосовместимости (МНС) II класса, CD4+Т-зависимая лимфоцитарная реакция [22]. Доказательством участия CD4+Т-лимфоцитов в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда является ставшая уже традиционной модель экспериментального аутоиммунного миокардита, в которой CD4+Т-клеточная делеция с помощью моно-клональных антител препятствует развитию миокардита, а введение этих клеток от заболевшей особи здоровым животным способствует его возникновению [23].

Активация Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию приводит к продукции ТИ1-цитокинов [интер-лейкина (ИЛ)-2, ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерферона-у] и ТИ2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13), которые могут иметь самостоятельное значение в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда [24]. Подтверждением данному факту служит увеличение сердечно-сосудистой летальности у больных с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови [25]. Однако, по мнению ряда авторов, независимым предиктором летального исхода и тяжелого,

с использованием механической поддержки, течения фульминатного миокардита являются не высокие уровни ФНОа и С-реактивного белка, а снижение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [26].

Повреждение миокарда с развитием репарационного фиброза и продукция матриксных металлопротеиназ клетками воспаления приводит к дилатация полостей сердца и нарушению глобальной или региональной сократительной способности миокарда, что ознаменует переход в третью фазу патологического процесса, фазу ремоделирования миокарда и СН.

Наряду с вирусными инфекциями воспалительные заболевания миокарда могут иметь бактериальную природу (Chlamydia, Сorynebacterium diphtheria, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus A). В качестве инфекционного агента могут выступать спирохеты (Borrelia, Treponema pallidum), риккетсии (Rickettsia prowazekii) и простейшие (Trypanosoma cruzi). Развитие аллергических миокардитов прежде всего связывают с приемом лекарственных препаратов и вакцинацией. Лидерами в плане развития острых эозинофильных аллергических миокардитов в настоящее время являются сульфаниламиды, антиконвульсанты и психотропные препараты [27]. Однако нельзя исключить сочетание этиологических факторов - действия аллергена и вирусной инфекции - в развитии некротизирую-щего эозинофильного миокардита [28]. Лекарственные препараты могут приводить к развитию не только аллергических, но и токсических повреждений миокарда, что описано при использовании амфетаминов, кокаина, антрациклиновых антибиотиков, алкилирующих цито-статиков, ИЛ-2. Токсическое действие могут оказывать соли тяжелых металлов, мышьяк, фосфор, азиды, моноксид углерода, а также ряд физических факторов (электрошок, гипертермия, радиация). Миокардит часто развивается в рамках диффузных заболеваний соединительной ткани, неспецифического язвенного колита, ревматоидного артрита, системных васкулитов, сахарного диабета типа 1 и болезни Грейвса, что позволяет говорить об аутоиммунной природе заболевания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МИОКАРДИТА

В 1970-х гг. среди характерных симптомов миокардита описывали боли в грудной клетке, носящие в основном кардиалогический характер (80%), слабость и повышенную утомляемость (56%), симптомы СН (51%), сердцебиение и перебои в работе сердца (39%) [29]. Однако, по данным регистра гигантоклеточного миокардита, болевой синдром, который встречался у 19-21% больных, имеет меньшее значение в диагностике данной патологии [30]. Аналогичные результаты получены и для пациентов с морфологически документированным лимфоци-тарным миокардитом, которые только в 27-31% случаев предъявляли жалобы на боли в грудной клетке [31]. Исключение составляли пациенты с персистирующей

парвовирусной инфекцией и характерным ангиноз-ноподобным синдромом, появление которого связано с высокой тропностью вируса к эндотелию и развитием эндотелиальной дисфункции [32]. Типичным клиническим проявлением современного морфологически документированного миокардита, по мнению большинства авторов, служит левожелудочковая СН, которая встречается у 57-64% больных с гигантоклеточным миокардитом, 31-69% больных с лимфоцитарным миокардитом и 40-46% пациентов с саркоидозом сердца (гранулема-тозный миокардит) [30, 31]. Синкопальные состояния как следствие тяжелых нарушений проводимости чаще описывают пациенты с дифтерийным миокардитом (52%), саркоидозом сердца (23-31%) и болезнью Лайма (19%) в отличие от больных с гигантоклеточным миокардитом (4-5%) [30, 33, 34]. Нарушения ритма регистрируются у 18% больных с воспалительными заболеваниями миокарда [35].

Клиническая картина миокардита может меняться в зависимости от степени тяжести и остроты развития патологического процесса. Так, у больных с фульми-нантным миокардитом ведущим клиническим синдромом может быть тяжелая левожелудочковая СН, нередко требующая инотропной или механической поддержки [36], тогда как у больных с подострым миокардитом заболевание часто протекает бессимптомно, затрудняя его своевременную диагностику. По данным 3055 историй болезни пациентов с острым и хроническим миокардитом, отобранных в Европейское клиническое исследование по изучению эпидемиологии и лечения воспалительных заболеваний миокарда ^ЕТСШ), показано, что среди многочисленных клинических проявлений данной патологии в настоящее время ведущими являются одышка (72%), боли в грудной клетке (32%) и нарушения ритма (18%) [35].

Миокардитом чаще болеют мужчины, что связано с гендерными особенностями иммунологического ответа [37]. Очаговая инфекция выявляется у 60-82% больных с миокардитом [38]. Пациенты с фульминантным (в 100% случаев) и подострым миокардитом (в 21-23% случаев) могут описывать перенесенное в течение последних 2-4 нед простудоподобное заболевание с клиникой респираторной или желудочно-кишечной инфекции, которое предшествует появлению симптомов со стороны сердца [39]. По данным АЛ.Р. Сайоп'о, 36% больных с гистологически подтвержденным миокардитом имели указания в анамнезе на острую вирусную инфекцию в течение последних 6 мес [40]. У больных с подозрением на миокардит необходимо тщательно собирать анамнез в отношении вакцинаций, приема лекарственных и токсических препаратов как одной из возможных причин развития воспалительного заболевания миокарда. Учитывая роль нарушений аутореактивности в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда, следует обращать внимание и на сопутствующие аутоиммунные заболевания, которые регистрируются у 19% больных с гигантоклеточным миокардитом и у 11% всех больных с морфологически доказанным миокардитом.

ДИАГНОСТИКА МИОКАРДИТА

В связи с отсутствием патогномоничных симптомов заболевания при обследовании больных с подозрением на миокардит особое внимание уделяется инструментальным и лабораторным методам.

На электрокардиограмме (ЭКГ) у больных с миокардитом могут регистрироваться неспецифические нарушения реполяризации диффузного характера по типу уплощения или инверсии зубца Т. Вовлечение в процесс перикарда может сопровождаться изменением сегмента 5Т. У трети больных с активным миокардитом может встречаться инфарктоподобная ЭКГ с элевацией сегмента 5Т в двух и более отведениях (54%) или его депрессией (27%), а также низковольтажным патологическим зубцом О (18-27%) [31, 41]. Наличие патологического зубца О, желудочковых нарушений ритма или удлиннение корригированного интервала ОТ (>440 мсек) ассоциируется с высоким риском неблагоприятного исхода при воспалительных заболеваниях миокарда [42]. Расширение комплекса ОR5 >120 мсек может рассматриваться как независимый предиктор сердечно-сосудистой летальности и трансплантации сердца. Активный по гистологическим данным миокардит сопровождается большей частотой развития жизнеопасных желудочковых нарушений ритма (27%), чем пограничный (12,5%) [31]. Эти данные опровергают представление о том, что при миокардите нарушения ритма чаще возникают в результате структурных изменений миокарда и реже встречаются в дебюте заболевания [30]. Особый интерес представляют пациенты с изолированной фибрилляцией предсердий, у которых по данным правопредсердной эндомиокардиальной биопсии в 66% случаев выявляются гистологические признаки воспалительного поражения миокарда, в том числе активного миокардита (25%) [43, 44]. Вместе с тем чувствительность ЭКГ методов в диагностике миокардита не превышает 47% [45].

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) является основным скрининговым методом диагностики миокардита. По данным В. Р1'пашопЬ', у 69% больных с морфологически подтвержденным миокардитом при ЭхоКГ выявляется дисфункция левого желудочка без или с минимальной дилатацией левых камер сердца [46]. Правожелудочковая дисфункция встречается у 23% больных, как правило, она ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у больных с воспалительными заболеваниями миокарда [47]. Наряду с глобальными нарушениями сократительной способности у 64% больных с миокардитом обнаруживаются зоны гипо- и акинезии, а также внутрижелудочковые тромбы (15%). Дополнительный допплерографический анализ позволяет выявить у 7% больных с миокардитом нарушение диасто-лической функции левого желудочка по рестриктивному типу. Одним из важных ЭхоКГ признаков острого миокардита может быть увеличение толщины стенок желудочков за счет их интерстициального отека [48]. У 20% больных с псевдогипертрофией левого желудочка с помощью ЭхоКГ удается проследить уменьшение толщины стенок

на фоне проводимой терапии. Данные о возможности применения тканевой допплерографии, трехмерной ЭхоКГ и новейших технологий двухмерной деформации для диагностики миокардита практически отсутствуют. Опубликованы результаты первых исследований, в которых продемонстрированы перспективы использования новейших технологий двухмерной деформации для оценки прогноза больных с острым миокардитом [49].

При обследовании больного с подозрением на миокардит широко используются лабораторные методы, которые условно можно разделить на 4 группы: маркеры острого воспаления, маркеры повреждения миокарда, методы, направленные на выявление аутоан-тител и возбудителя заболевания.

Синдром повышенной скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и лейкоцитоз крайне редко встречаются у больных с миокардитом. Исключение составляют пациенты с активным бактериальным миокардитом [50]. У пациентов с аллергическим и прежде всего с некротизиру-ющим эозинофильным миокардитом может выявляться характерная для этих заболеваний гиперэозинофилия. С-реактивный белок - наиболее информативный маркер острого воспаления: его уровень значительно повышается у больных с фульминатным миокардитом [51]. Дополнительную информацию о степени тяжести заболевания можно получить при исследовании субпопуляционного состава лимфоцитов, цитокинового профиля (ИЛ-10, ФНОа) и неоптерина [25, 52, 53]. Однако вышеперечисленные показатели не являются специфическими маркерами воспалительного поражения миокарда, и их прогностическая ценность нуждается в дальнейшем изучении.

Несмотря на высокую специфичность (100%), чувствительность метода определения активности креатинкиназы МВ для диагностики повреждений миокарда при воспалительных заболеваниях сердца не превышает 6% [54]. Тогда как чувствительность метода определения концентрации тропонина I составляет 34% при специфичности 89% [55]. Следует отметить, что нормальный уровень тропонина или креатинкиназы МВ не исключает диагноз миокардита. Чаще всего повышенный уровень тропонина, который коррелировал со степенью тяжести СН, выявляли в течение первого месяца от начала воспалительного заболевания миокарда. Поэтому определение концентрации тропонина в сыворотке крови рекомендуется выполнять всем больным с подозрением на миокардит [56].

Циркулирующие антимиокардиальные антитела, выявляемые у 12-75% больных с миокардитом, не являются патогномоничным признаком заболевания и могут определяться у 9-57% больных с ДКМП, у 9,3% пациентов с острым коронарным синдромом, у 27,6% больных с систолической дисфункцией миокарда ишемического генеза и даже у 2-25% практически здоровых лиц [57-59]. Несмотря на низкую специфичность, повышенный титр циркулирующих кардио-специфических аутоантител ассоциирован с неблагоприятным прогнозом больных с миокардитом и ДКМП, а также с более высоким риском развития заболевания у здоровых родственников больных с ДКМП [60, 61].

Традиционные серологические и микробиологические методы выявления возбудителя актуальны только для диагностики невирусных миокардитов. Использование этих методов для диагностики вирусной природы заболевания имеет низкую чувствительность и специфичность в связи с широкой распространенностью вирусов в окружающей среде [62].

Для выявления воспалительных изменений в миокарде активно используются лучевые и радионуклидные методы диагностики. Среди радионуклидных методов наибольшее распространение получила сцинтиграфия миокарда с 67Ga (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В), которая при относительно высокой чувствительности (87%) и отрицательной предсказательной ценности (98%) имеет низкую специфичность (36%) [63]. Еще более низкую чувствительность и специфичность (91 и 31%, соответственно) имеет метод визуализации локальных и диффузных повреждений миокарда с помощью сцинтиграфии с антимиозиновыми антителами, меченными "Чп (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С) [64]. Ввиду того что между симпатической денервацией миокарда, выявляемой с помощью 123-MIBG, и нарушением сократительной способности при миокардите существует тесная связь, дополнительную информацию о состоянии миокарда можно получить с помощью сцинтиграфии с метайод-бензилгуанидином 123-MIBG [65]. В последние годы при обследовании больных с подозрением на миокардит активно используется сцинтиграфия миокарда с меченными 99тТс аутолейкоцитами [66]. Однако основная доказательная база возможности применения данного метода касается диагностики инфекционных (бактериальных) осложнений, в том числе миокардиальных, у больных с сепсисом, инфекционным эндокардитом и остеомиелитом [66, 67]. Однофотонная эмиссионная томография (ОФЭКТ) с 99тТс может применяться для определения поражения сердца при саркоидозе наряду со сцинтиграфией миокарда с галлием-67 (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В) [63]. Вместе с тем наибольшую чувствительность (83%) и специфичность (78%) для выявления саркоидоза сердца (гранулематозный миокардит) имеет позитронно-эмиссионная томография миокарда с "F-фтордезоксиглюкозой, признанная в настоящее время наряду с МРТ сердца с контрастным усилением основным неинвазивным методом ранней диагностики данной патологии [68]. Таким образом, по мнению экспертов, в большинстве клинических случаев применение радионуклидных методов не рекомендуется в диагностике миокардита, за исключением саркоидоза сердца [69].

Наиболее информативным неинвазивным методом диагностики воспалительных заболеваний миокарда в настоящее время признана магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца [70]. Это связано широкими возможностями метода в оценке анатомии и функции сердца. В частности кино-МРТ позволяет выявить функциональные изменения в миокарде. Однако эти данные носят неспецифичный характер и фактически дублируют

эхокардиографические показатели. Дополнительную и порой решающую информацию в диагностике миокардитов обеспечивает МРТ с контрастным усилением, в качестве которого используются вещества, содержащие тяжелый парамагнитный металл гадолиний. Наиболее распространен метод позднего контрастного усиления (late gadolinium enhancement, LGE), при котором МРТ проводится через 15-20 мин после введения контрастного вещества. Нормальный миокард достаточно быстро накапливает контрастное вещество и быстро его выводит. Отсутствие выведения контрастного вещества в отсроченную фазу отражает наличие необратимых процессов в миокарде, таких как некроз кардиомио-цитов и фиброз. При проведении дифференциального диагноза между миокардитом и ишемической болезнью сердца наибольшее значение имеет локализация выявленных изменений. Для миокардита наиболее характерно поражение боковой, передней и нижней стенок левого желудочка. Кроме того, повреждение миокарда при воспалительных заболеваниях, как правило, располагается субэпикардиально, реже транс- или интраму-рально, а зоны патологической задержки контрастного вещества могут не соответствовать областям кровоснабжения коронарных артерий. Специфичность метода LGE значительно возрастает у больных с активным по гистологическим критериям миокардитом (84%) и снижается в отсутствии некроза кардиомиоцитов, что характерно для пограничного миокардита (44%) [71]. Поэтому для диагностики воспалительных заболеваний миокарда дополнительно используется метод раннего контрастного усиления (early gadolinium enhancement -EGE), отражающий обратимые изменения в сердечной мышце. Патофизиологической основой данного метода служит увеличение кровенаполнения сосудистого русла миокарда, а также усиление проницаемости сосудистой стенки в условиях воспаления. При оценке степени EGE-сигнал от измененного миокарда сравнивается с сигналом от скелетной мышцы (m. erector spinae), который традиционно принимается за стандартный. Для повышения специфичности диагностики острого миокардита применяется метод Т2-взвешенных изображений (T2-weigted imaging, T2-WI), который позволяет выявить зоны отека ткани миокарда за счет повышенного сигнала вследствие большего содержания жидкости. В соответствии с МРТ критериями (Lake Louise Consensus Criteria) диагноз воспалительного заболевания миокарда наиболее вероятен, если присутствуют по крайней мере 2 из 3 критериев (LGE, EGE, T2-WI) [72]. Однако наиболее информативными для диагностики миокардита эксперты Европейского общества кардиологов признают такие МРТ характеристики ткани миокарда, как отек миокарда на Т2-взвешенных изображениях и позднее контрастное усиление [69]. Низкая информативность МРТ сердца в первые 7 дней от начала заболевания может быть обусловлена очаговым процессом. Поэтому у пациентов с подозрением на миокардит целесообразно повторять исследование через 1-2 нед. Глобальные или региональные нарушения сократимости, а также перикардит

служат дополнительными критериями в пользу воспалительного заболевания миокарда.

Для диагностики хронического миокардита может быть применен метод постконтрастных мгновенных градиентных последовательностей типа TurboFLASH (перфузия миокарда), который позволяет получить контрастное усиление различного уровня на ранних и поздних стадиях миокардита [73]. Более интенсивный диффузный сигнал от сердечной стенки, возникающий, как правило, на 7-й день от начала заболевания (поздняя стадия), связан с распространением зоны отека и воспаления в поврежденных тканях. На ранних стадиях процесс более ограничен и сигнал от него менее интенсивный. Несмотря на то что МРТ сердца постепенно становится основным инструментом неинвазивной диагностики миокардита, информативность метода нуждается в дополнительной проверке, которая невозможна без морфологического подтверждения диагноза.

В последние годы для диагностики миокардита и кардиомиопатий, а также для мониторирования состояния трансплантата при ортотопической трансплантации сердца, уточнения генеза нарушений ритма, вторичных поражений миокарда при системных заболеваниях и опухолях сердца широко применяется эндомиокарди-альная биопсия (ЭМБ) [74]. ЭМБ выполняется под местной анестезией, с помощью гибких биотомов (компании «Cordis» или «Stanford-Caves») из стандартных доступов: правожелудочковая - через v. jugularis и v. femoralis, а левожелудочковая - через a. femoralis, под контролем флуороскопии или ЭхоКГ. При подозрении на миокардит для выбора оптимального места для биопсии используют данные МРТ сердца с контрастным усилением [75]. Из одного региона получают более одного биоптата размером 2-3 мм. Оптимальным следует признать забор 5-10 биоптатов, так как чувствительность метода при использовании одного биоптата составляет 25%, а 4-5 биоптатов - около 50% [76]. При сравнении стандартное патологоанатомическое исследование, позволяющее диагностировать миокардит в 80% случаев, предполагает забор не менее 17 образцов [77]. Кроме того, при локализации патологического процесса в левом желудочке информативность биопсийного исследования из правого желудочка снижается до 53%, поэтому для верификации диагноза требуется проведение бивен-трикулярной биопсии, которая ассоциирована с большим риском развития осложнений [78]. При выполнении процедуры квалифицированным персоналом ЭМБ крайне редко сопровождается развитием осложнений (1-2%), и среди них наиболее опасными следует признать перфорацию стенки с тампонадой сердца (0,08%) и развитие нарушений проводимости, требующих временной электрокардиостимуляции (0,004%) [79]. Учитывая соотношение стоимость/эффективность, а также риски, связанные с выполнением ЭМБ, рекомендуется тщательно взвешивать необходимость такой процедуры для пациентов для выполнения этой процедуры. В соответствии с рекомендациями I. Kindermann и соавт. гемодинамически стабильным пациентам с подозрением на миокардит

в качестве первой линии обследования рекомендуется определение маркеров повреждения миокарда и МРТ сердца с контрастным усилением [42]. В случае положительных одного или двух референтных тестов (МРТ и/или маркеры повреждения) у больного, отвечающего на стандартную терапию, вопрос о проведении ЭМБ откладывают на 2-3 мес. Если при повторной МРТ сердца сохраняются признаки, характерные для воспалительных заболеваний миокарда, а состояние больного не меняется или ухудшается, больного направляют на ЭМБ. Однако, по мнению экспертов, МРТ сердца не заменяет ЭМБ в диагностике миокардита, а положительные МРТ критерии не могут быть основанием для задержки проведения ЭМБ по жизненным показаниям (рис. 3) [69]. В частности гемодинамически нестабильным пациентам ЭМБ проводят в качестве первого этапа диагностики [42]. Всем пациентам с болевым синдромом, систолической дисфункцией левого желудочка и повышением маркеров повреждения миокарда, а также пациентам с факторами риска в рамках дифференциального диагноза ишемиче-ского и воспалительного повреждения миокарда выполняют коронароангиографию [69].

Тяжесть воспалительного процесса при морфологическом исследовании оценивают по типу воспалительного инфильтрата (гистотип: лимфоцитарный, эозинофильный, нейтрофильный, гигантоклеточный, гранулематозный), степени повреждения кардиомиоцитов и интенсивности воспаления (степень тяжести), а также по наличию фиброза (стадирование) [80]. В соответствии с Маргбург-скими критериями активный миокардит диагностируется при наличии некроза кардиомиоцитов и воспалительного инфильтрата, включающего не менее 14 лейкоцитов на 1 мм [81]. Для количественной характеристики воспалительных инфильтратов рекомендуется использовать иммуногистохимические методы для идентификации субпопуляций лимфоцитов и макрофагов (CD-3, CD-4, CD-8, CD-68, CD45RO). В соответствии с современными рекомендациями миокардит диагностируется при выявлении более 7 CD3+-лимфоцитов/мм2 биоптата [69]. Исследование биоптатов с антигенами главного комплекса гисто-совместимости II класса (HLA-DR) позволяет повысить чувствительность и специфичность морфологической диагностики миокардита с 38 и 78 до 80 и 85% соответственно [82]. Иммуногистохимическая окраска биоптатов на IgM, компоненты системы комплемента C3, C1q, C4d позволяет оценить степень активности гуморального иммунитета, но широко не применяется для исследования биоптатов. Присутствие макрофагов в гистологическом препарате свойственно как стадии некроза кардиомиоцитов, так и стадии репарации. В основном макрофагальная инфильтрация характерна для миокардита, вызванного парвовирусной инфекцией [83].

Выполнение ЭМБ рекомендуется и для подтверждения вирусной этиологии воспалительного заболевания миокарда. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована более высокая информативность полимеразной цепной реакции (ПЦР) [в случае РНК-содержащих вирусов, применяется ПЦР после

обратной транскрипции (ОТ-ПЦР)] для идентификации вирусов в миокарде по сравнению с иммуногистохими-ческим методом. С помощью молекулярно-биологиче-ских методов вирусный геном в миокарде выявляется у 23-68% больных с миокардитом и ДКМП [6]. Однако он нередко определяется и у пациентов без кардиальной патологии. Так энтеро- и аденовирусы находят у 60% доноров и 47% реципиентов ортотопической трансплантации сердца, что может быть связано как с контаминацией исследуемого материала, так и с персистенцией вирусов [84]. Поэтому в соответствие с руководством по ЭМБ ПЦР рекомендуется проводить только в специализированных лабораториях, где наряду со стандартной ПЦР выполняется ПЦР в реальном времени для оценки вирусной нагрузки и определения клинических порогов, позволяющих дифференцировать активную вирусную инфекцию от латентной. Кроме того, молекулярно-биологический анализ на вирусный геном должен проводиться в образцах крови при подозрении на системную вирусную инфекцию, а также в периферических лейкоцитах для исключения контаминации в случае латентной/ персистирующей вирусной инфекции [74].

Несмотря на то что ЭМБ остается «золотым стандартом» диагностики миокардита, применение данного метода ограничено узкими клиническими показаниями, высокими требованиями к центру, проводящему иммуно-гистохимические и молекулярно-биологические исследования, низкой информативностью метода в случае неправильного или позднего забора материала.

ЛЕЧЕНИЕ

Рекомендации по применению большинства методов лечения воспалительных заболеваний миокарда основаны на результатах неконтролируемых клинических исследований или представляют собой мнение экспертов. Пациентам с активным миокардитом в дебюте заболевания рекомендовано ограничение двигательного режима, так как физическая активность может усилить репликацию вируса и негативно влиять на прогноз заболевания [38]. Всем пациентам с воспалительными заболеваниями миокарда показана стандартная терапия СН с учетом степени тяжести и темпов прогрессирования заболевания. Гемодинамически стабильным пациентам должны быть назначены в-адреноблокаторы, которые, наряду с подавлением активности симпато-адреналовой системы, снижают уровень провоспалительных цитокинов и обладают кардиопротективными свойствами [85, 86].

При жизнеугрожающих брадиаритмиях и/или атрио-вентрикулярных блокадахвременная электрокардиостимуляция позволяет снизить риск развития неблагоприятных исходов и обеспечивает безопасный регресс тяжелых нарушений проводимости на фоне медикаментозной терапии (класс рекомендаций I, уровень доказательности С) [87]. Напротив, имплантация постоянного электрокардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятора при жизнеопасных желудочковых нарушениях ритма может обсуждаться только после разрешения острого

эпизода и при наличии оптимальной поддерживающей терапии, в том числе и антиаритмической, а также в том случае, если актуриальная выживаемость больного превышает 1 год (класс рекомендаций 11а, уровень доказательности С). У больных с гигантоклеточным миокардитом и саркоидозом сердца в связи с высоким риском внезапной смерти имплантация кардиовертера-дефибриллятора может рассматриваться до разрешения острого процесса (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С). Радиочастотная абляция в сочетании с антиаритмической терапией - эффективный паллиативный метод лечения желудочковой тахикардии у больных с саркоидозом сердца, он позволяет прекратить «электрический шторм» у больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами.

При фульминантном течении миокардит может приводить к развитию острой СН. В этом случае больные нуждаются в госпитализации в блок интенсивной терапии, где для поддержания гемодинамики должны использоваться негликозидные инотропные средства (вазопрессорные амины, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа) [88]. Пациентам, резистентным к инотропным лекарственным препаратам, рекомендуется проводить механическую поддержку кровообращения (баллонная контрпульсация, экстракорпоральная мембранная оксигенация, лево-желудочковый или бивентрикулярный обход), которая может рассматривать или как мост к выздоровлению, или как мост к трансплантации сердца. Несмотря на интенсивное лечение, трансплантации сердца не удается избежать 1-8% больных с лимфоцитарным и 54% больных с гигантоклеточным миокардитом [89].

Основные трудности при выборе оптимального метода лечения возникают при назначении этиопатогенетиче-ской терапии миокардитов.

Нестероидные противовоспалительные препараты, ранее широко используемые в лечении больных с миокардитом, способны увеличивать некроз кардиомиоцитов и выраженность воспалительных изменений в миокарде за счет нарушение элиминации вируса на фоне подавления продукции интерферона и усиления ИЛ-2-опосредованных цитотоксических эффектов, а также за счет микроциркуляторных нарушений, обусловленных снижением синтеза простациклина [90].

Активное внедрение иммуногистохимических мето дов анализа ЭМБ существенно изменило отношение к иммуносупрессивной терапии при лимфо-цитарном миокардите. Полученные данные послужили дополнительным подтверждением того, что рутинное использование иммуносупрессивной терапии при лимфоцитарном миокардите не показано (уровень доказательности А) [42, 91]. Решение о назначении имму-носупрессивной терапии должно приниматься при неэффективности стандартной терапии у больных с умеренной или тяжелой СН, жизнеопасными нарушениями ритма и/или проводимости только при наличии гистологического и иммуногистохимического подтверждения диагноза. Перед началом лечения необходимо исключить присутствие вирусной инфекции в миокарде с помощью

ПЦР методов. Следует обратить внимание на то, что во всех исследованиях преднизолон назначался в дозе 1 мг на кг веса в сутки. Снизить суточную дозу предни-золона при сохранении необходимого уровня иммуно-супрессии позволяет комбинированная иммуносупрес-сивная терапия (азатиоприн, циклоспорин). Суммарная продолжительность стероидной или комбинированной терапии в среднем должна составлять 24 нед.

В отличие от лимфоцитарного миокардита иммуносу-прессивная терапия показана всем больным с поражением миокарда в рамках системных заболеваний соединительной ткани, при аллергическом и гранулематозном (саркоидоз сердца) миокардитах [28, 92]. Комбинированная имму-носупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин А и биологический препарат муро-монаб - моноклональные антитела к CD3) благоприятно влияет и на исход гигантоклеточного миокардита [93].

Иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства поливалентных IgG позволяют их использовать в качестве лекарственного препарата для лечения больных с воспалительными заболеваниями миокарда [94]. Эффективность этого класса лекарственных препаратов подтверждена только одноцентровыми нерандомизированными клиническими исследованиями или описанием единичных клинических случаев у больных с фульминантным или острым миокардитами [95, 96]. Вместе с тем в исследовании IMAC у больных с недавно возникшей ДКМП, среди которых 15% имели морфологически документированный миокардит, эффективность применение IgG для внутривенного введения не подтверждена [97]. Поэтому IgG для внутривенного введения в настоящее время не рекомендованы для рутинной терапии миокардита.

В ряде клинических исследованиях продемонстрирована эффективность иммуносорбционной терапии у больных с ДКМП с целью удаления кардиотоксических аутоантител [98]. Получены убедительные доказательства отсутствия преимуществ в отношении прогноза больных, потребности в трансплантации сердца и имплантации искусственных желудочков специфической иммуно-сорбции (удаление аутоантител к Pj-адренорецепторам) перед неспецифической (всех аутоантител) на примере больных с терминальной стадией ДКМП [99].

Период репликации вируса, наиболее уязвимый для специфической противовирусной терапии, занимает

короткий временной интервал в начальной стадии заболевания [14]. Но даже в этот короткий период использовать этиотропную противовирусную терапию невозможно из-за отсутствия специфических препаратов против большинства кардиотропных вирусов. Вместе с тем показано, что интерферон-в наряду с прямым виростатическим эффектом препятствует распространению вируса за счет активации клеточного иммунитета. В наблюдательном клиническом исследовании терапия интерфероном-в (18 млн ед в нед, 24 нед) у больных с энтеро- и аденовирусной инфекцией в миокарде без морфологических признаков активного или пограничного миокардита приводила к элиминации вирусов и улучшению глобальной сократительной способности ЛЖ [100]. Однако в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании В1СС терапия интерфероном-в, существенно уменьшая вирусную нагрузку в миокарде (32% против 17%; р=0,048), не влияла на гемодинамические показатели, лабораторные маркеры и воспалительные изменения в миокарде. Эффект снижения функционального класса СН на фоне 12 нед терапии (р=0,013) нивелировался к 24-й неделе лечения (р=0,073), что, вероятно, обусловлено высоким процентом больных с парвови-русной инфекцией в миокарде [101].

ПРОГНОЗ

Пациенты с острым миокардитом и сохраненной фракцией выброса имеют благоприятный прогноз в связи с высокой частотой спонтанного выздоровления (57%) [102]. Летальность среди больных с фуль-минантным миокардитом, нуждающихся в интенсивной терапии, может достигать 40% в течение первых 4 нед. Крайне неблагоприятный прогноз с 4-летней выживаемостью менее 20% имеют пациенты с гигантокле-точным и некротическим эозинофильным миокардитами. При активном лимфоцитарном миокардите с нефуль-минантным течением и клиникой СН на ранних стадиях заболевания летальность может составлять от 25 до 56% (3 года и 10 лет соответственно) [103].

В заключение следует отметить, что эффективность этиопатогенетической терапии и прогноз больных с воспалительными заболеваниями миокарда во многом зависят от своевременной и правильной диагностики миокардита.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Моисеева Ольга Михайловна - доктор медицинских наук, заведующая научно-исследовательским отделом неко-ронарогенных заболеваний сердца ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург E-mail: moiseeva@almazovcentre.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Gore I., Saphir O. Myocarditis, a classification of 1402 cases // Am. Heart J. 1947. Vol. 34. P. 827-830.

2. De La Chapelle C.E., Kossmann C.E. Myocarditis // Circulation. 1954. Vol. 10, N 5. P. 747 - 765.

3. Ивлева Л.В., Евтеева Р.С., Котельникова Г.П. Инфекционно-аллергический миокардит и ревмокардит// Кардиология. 1975. № 11. C. 30-36.

4. Fabre A., Sheppard M.N. Sudden adult death syndrome and other non-ischaemic causes of sudden cardiac death // Heart. 2006. Vol. 92, N 3. P. 316-320.

5. Basso C., Carturan E., Corrado D., Thiene G. Myocarditis and dilated cardiomyopathy in athletes: diagnosis, management, and recommendations for sport activity // Cardiol. Clin. 2007. Vol. 25, N 3. P. 423-429.

6. Chimenti C., Frustaci A. Histopathology of myocarditis // Diagn. Histopathol. 2008. Vol. 14, N 8. P. 401-407.

7. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Некоронарогенные заболевания миокарда и их классификация // Рос. кардиол. журн. 2009. № 3. С. 5-9.

8. Richardson P., McKenna W., Bristow M. et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies // Circulation. 1996. Vol. 93, N 5. P. 841-842.

9. Baughman K.L., Wynne J. Myocarditis // Brunwald's Heart Disease. 7th ed. Philadelphia : Elsevier, 2005. P. 16971717.

10. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A. et al. Clinicopathologic description of myocarditis // JACC. 1991. Vol. 18, N 7. P. 1617-1626.

11. Cooper L.T. Jr. Myocarditis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 15. P. 1526-1538.

12. Schultz J.C., Hilliard A.A., Cooper L.T., Rihal C.S. Diagnosis and treatment of viral myocarditis // Mayo Clin. Proc. 2009. Vol. 84, N 11. P. 1001-1009.

13. Kuhl U., Pauschinger M., Noutsias M. et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with «idiopathic» left ventricular dysfunction // Circulation. 2005. Vol. 111, N 7. P. 887-893.

14. Yajima T., Knowlton K.U. Viral myocarditis: from the perspective of the virus // Circulation. 2009. Vol. 119, N 19. P. 2615-2624.

15. Fischer R., Poller W., Schultheiss H.P., Gotthardt M. CAR-diology — a virus receptor in the healthy and diseased heart // J. Mol. Med. 2009. Vol. 87, N 9. P. 879-884.

16. Santoro F., Kennedy P.E., Locatelli G. et al. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6 // Cell. 199. Vol. 99, N 7. P. 817-827.

17. Von Kietzell K., Pozzuto T., Heilbronn R. et al. The globoside receptor triggers structural changes in the B19 virus capsid that facilitate virus internalization // J. Virol. 2014. Vol. 88, N 14. P. 8102-8115.

18. Staudt A., Bohm M., Knebel F. et al. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 2002. Vol. 106, N 19. P. 2448-2453.

19. Kallwellis-Opara A., Dörner A., Poller W.C. et al. Auto-immunological features in inflammatory cardiomyopathy // Clin. Res. Cardiol. 2007. Vol. 96, N 7. P. 469-480.

20. Yoshikawa T., Baba A., Nagatomo Y. Autoimmune mechanisms underlying dilated cardiomyopathy // Circ. J. 2009. Vol. 73, N 4. P. 602-607.

21. Kaya Z., Katus H.A., Rose N.R. Cardiac troponins and autoimmunity: their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure // Clin. Immunol. 2010. Vol. 134, N 1. P. 80-88.

22. Barin J.G., Cihäkovä D. Control of inflammatory heart disease by CD4+ T cells // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013. Vol. 1285. P. 80-96.

23. Smith S.C., Allen P.M. The role of T cells in myosin-induced autoimmune myocarditis // Clin. Immunol. Immu-nopathol. 1993. Vol. 68, N 2. P. 100-106.

24. Mosmann T.R., Coffman R.L. Th1 and Th2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annu. Rev. Immunol. 1989. Vol. 7. P. 145-173.

25. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н., Сучков С.В. и др. Цитокины как лечебный и диагностический инструмент у больных миокардитом // Вестн. РАМН. 2005. № 5. C. 8-13.

26. Nishii M., Inomata T., Takehana H. et al. Serumlevels of interleukin-10 on admission as a prognostic predictor of human fulminant myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, N 6. P. 1292-1297.

27. Sabatine M.S., Poh K.K., Mega J.L. et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 36-2007. A 31-year-old woman with rash, fever, and hypotension // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, N 21. P. 2167-2178.

28. Seguela P.E., Iriart X., Acar P. et al. Eosinophilic cardiac disease: Molecular, clinical and imaging aspects // Arch. Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 108, N 4. P. 258-268.

29. Максимов В.А. Миокардиты. М.: Медицина, 1979. 239 с.

30. Okura Y., Dec G.W., Hare J.M. et al. A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41, N 2. P. 322-329.

31. Angelini A., Crosato M., Boffa G.M. et al. Active versus borderline myocarditis: clinicopathological correlates and prognostic implications // Heart. 2002. Vol. 87, N 3. P. 210-215.

32. Bultmann B.D., Klingel K., Sotlar K. et al. Fatal parvovirus B19-associated myocarditis clinically mimicking ischemic heart disease: an endothelial cell-mediated disease // Hum. Pathol. 2003. Vol. 34, N 1. P. 92-95.

33. Stockins B.A., Lanas F.T., Saavedra J.G., Opazo J.A. Prognosis in patients with diphtheric myocarditis and bra-dyarrhythmias: assessment of results of ventricular pacing // Br. Heart J. 1994. Vol. 72, N 2. P. 190-191.

34. Fish A.E., Pride Y.B., Pinto D.S. Lyme carditis // Infect. Dis. Clin. North Am. 2008. Vol. 22, N 2. P. 275-288.

35. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A., Schonian U. et al. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID) // Herz. 2000. Vol. 25, N 3. P. 279-285.

36. McCarthy R.E. III, Boehmer J.P., Hruban R.H. et al. Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342, N 10. P. 690-695.

37. Huber S, Sartini D. T cells expressing the Vgammal T-cell receptor enhance virus-neutralizing antibody response during coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice: differences in male and female mice // Viral Immunol. 2005. Vol. 18, N 4. P. 730-739.

38. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А., Найш-тут Г.М. Миокардиты. М. : Медицина, 1982. 272 с.

39. Hess O.M., McKenna W., Schultheiss H. Ch. 18. Myocardial disease // The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. 2nd ed. N.Y. : Oxford University Press, 2009. P. 665-716.

40. Caforio A.L., Calabrese F., Angelini A. et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28, N 11. P. 1326-1333.

41. Cooper L.T. Jr. Myocarditis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 15. P. 1526-1538.

42. Kindermann I., Barth C., Mahfoud F. et al. Update on myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59, N 9. P. 779-792.

43. Magnani J.W., Danik H.J., Dec G.W., DiSalvo T.G. Survival in biopsy-proven myocarditis: a long-term retrospective analysis of the histopathologic, clinical, and hemodynamic predictors // Am. Heart J. 2006. Vol. 151, N 2. P. 463- 470.

44. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E. Histological substrate of atrial biopsies in patients withlone atrial fibrillation // Circulation. 1997. Vol. 96, N 4. P. 1180-1184.

45. Morgera T., Di Lenarda A., Dreas L. et al. Electrocardiography of myocarditis revisited: clinical and prognostic significance of electrocardiographic changes // Am. Heart J. 1992. Vol. 124, N 2. P. 455-467.

46. Pinamonti B., Alberti E., Cigalotto A. et al. Echocardiography findings in myocarditis // Am. J. Cardiol. 1988. Vol. 62, N 4. P. 285-291.

47. Mendes L.A., Dec G.W., Picard M.H. et al. Right ventricular dysfunction: an independent predictor of adverse outcome in patients with myocarditis // Am. Heart J. 1994. Vol. 128, N 2. P. 301-307.

48. Morimoto S., Kato S., Hiramitsu S. et al. Narrowing of the left ventricular cavity associated with transient ventricular wall thickening reduces stroke volume in patients with acute myocarditis // Circ. J. 2003. Vol. 67, N 6. P. 490-494.

49. Di Bella G., Coglitore S., Zimbalatti C. et al. Strain Doppler echocardiography can identify longitudinal myocardial dysfunction derived from edema in acute myocarditis // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 126, N 2. P. 279-280.

50. Haddad F., Berry G., Doyle R.L. Active bacterial myocarditis: A Case Report and Review of the Literature // J. Heart Lung Transplant. 2007. Vol. 26, N 7. P. 745-749.

51. Gupta S., Markham D.W., Drazner M.H., Mam-men P.P.A. Fulminant myocarditis // Nat. Clin. Pract. Car-diovasc. Med. 2008. Vol. 5, N 11. P. 693-706.

52. Nishii M., Inomata T., Takehana H. et al. Serum levels of interleukin-10 on admission as a prognostic predictor of

human fulminant myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, N 6. P. 1292-1297.

53. Samsonov M., Fuchs D., Reibnegger G. et al. Patterns of serological markers for cellular immune activation in patients with dilated cardiomyopathy and chronic myocarditis // Clin. Chem. 1992. Vol. 38, N 5. P. 678-680.

54. Greaves K., Oxford J.S., Price C.P. et al. The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults: measurement of cardiac troponins I and T in 152 patients with acute influenza infection // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163, N 2. P. 165-168.

55. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis: experimental and clinical correlates // Circulation. 1997. Vol. 95, N 1. P. 163-168.

56. Tsai S., Chu S., Hsu C. Use and interpretation of cardiac troponins in the ED // Am. J. Emerg. Med. 2008. Vol. 26, N 3. P. 331-341.

57. Caforio A.L., Tona F., Bottaro S. et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Autoimmunity. 2008. Vol. 41, N 1. P. 35-45.

58. Leuschner F., Li J., Goser S. et al. Absence of autoantibodies against cardiac troponin I predicts improvement of left ventricular function after acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 16. P. 49-55.

59. Diepenhorst G.M., Ciurana C.L., Diaz Padilla N. et al. IgM antibodies against apoptotic cells and phosphorylcho-line in patients with acute myocardial infarction in relation to infarct size and inflammatory response // Adv. Clin. ExP. Med. 2012. Vol. 21, N 4. P. 455-467.

60. Caforio A.L., Mahon N.G., Baig M.K. et al. Prospective familial assessment in dilated cardiomyopathy: cardiac autoantibodies predict disease development in asymptomatic relatives // Circulation. 2007. Vol. 115, N 1. P. 76-83.

61. Caforio A.L, Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4, N 4. P. 411-447.

62. Dennert R., Crijns H.J., Heymans S. Acute viral myocarditis // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 17. P. 2073-2082.

63. Klocke F.J., Baird M.G., Lorell B.H. et al. ACC/AHA/ ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42, N 7. P. 13181333.

64. Yasuda T., Palacios I.F., Dec G.W. et al. Indium 111-monoclonal antimyosin antibody imaging in the diagnosis of acute myocarditis // Circulation. 1987. Vol. 76, N 2. P. 306-311.

65. Simoes M.V., Pintya A.O., Bromberg-Marin G. et al. Relation of regional sympathetic denervation and myocar-dial perfusion disturbance to wall motion impairment in Chagas' cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86, N 9. P. 975-981.

66. Фадеев Н.П., Сухов В.Ю., Хубулава Г.Г. и др. Возможности сцинтиграфии с меченными аутолейкоцитами в обнаружении очагов воспаления и нагноения // Вестн. рентгенол. 2002. № 3. С. 45-50.

67. GutfiLen B., Lopez de Souza S.A., Martins F. P. Use of 99mTc-mononucLear Leukocyte scintigraphy in nosocomial fever // Acta RadioL. 2006. VoL. 47, N 7. P. 699-704.

68. ChapeLon-Abric C. Cardiac sarcoidosis // Curr. Opin. PuLm. Med. 2013. VoL. 19, N 5. P. 493-502.

69. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E. et aL. Current state of knowLedge on aetioLogy, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of CardioLogy Working Group on MyocardiaL and PericardiaL Diseases // Eur. Heart J. 2013. VoL. 34, N 33. P. 2636-2648.

70. ACCF/ACR/AHA/NASCI/SCMR 2010 expert consensus document on cardiovascuLar magnetic resonance // J. Am. CoLL. CardioL. 2010. VoL. 55, N 23. P. 2614-2662.

71. YiLmaz A., Ferreira V., KLingeL K. et aL. RoLe of cardiovascuLar magnetic resonance imaging (CMR) in the diagnosis of acute and chronic myocarditis // Heart FaiL. Rev. 2013. VoL. 18, N 6. P. 747-760.

72. Friedrich M.G., Sechtem U., SchuLz-Menger J. et aL. CardiovascuLar magnetic resonance in myocarditis: a JACC white paper // J. Am. CoLL. CardioL. 2009. VoL. 53, N 17. P. 1475-1487.

73. Laissy J.P., Messin B., Varenne 0. et aL. MRI of acute myocarditis: a comprehensive approach based on various imaging sequences // Chest. 2002. VoL. 22, N 5. P. 16381648.

74. Leone 0., Veinot J.P., AngeLini A. et aL. 2011 Consensus statement on endomyocardiaL biopsy from the Association for European CardiovascuLar PathoLogy and the Society for CardiovascuLar PathoLogy // Cardiovasc. PathoL. 2012. VoL. 21, N 4. P. 245-274.

75. MahrhoLdt H., Goedecke C., Wagner A. et aL. CardiovascuLar magnetic resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histoLogy and moLecuLar pathoLogy // CircuLation. 2004. VoL. 109, N 10. P. 1250-1258.

76. Hauck A.J., Kearney D.L., Edwards W.D. EvaLuation of postmortem endomyocardiaL biopsy specimens from 38 patients with Lymphocytic myocarditis: impLications for roLe of sampLing error // Mayo CLin. Proc. 1989. VoL. 64, N 10. P. 1235-1245.

77. Chow L.H., Radio S.J., Sears T.D., McManus B.M. In-sensitivity of right ventricuLar endomyocardiaL biopsy in the diagnosis of myocarditis // JACC. 1989. VoL. 14, N 4. P. 915-920.

78. Chimenti C., Frustaci A. Contribution and risks ofLeft ventricuLar endomyocardiaL biopsy in patients with cardiomyopathies: a retrospective study over a 28-year period // CircuLation. 2013. VoL. 128, N 14. P. 1531-1541.

79. HoLzmann M., Nicko A., KuhL U. et aL. CompLication rate of right ventricuLar endomyocardiaL biopsy via the femoraL approach // CircuLation. 2008. VoL. 118, N 17. P. 1722-1728.

80. CaLabrese F., AngeLini A., Carturan E., Thiene G. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: histomor-phoLogicaL diagnosis // Ernst Schering Res. Found WorkshoP. 2006. VoL. 55. P. 305-321.

81. WHF CLassifi cation and Consensus Conference on the Histo- and ImmunohistopathoLogy of Myocarditis. Marburg,

April 28-29, 1997 and on Viral Cardiomyopathy. Marburg, October 3-5, 1997.

82. Magnani J.W., Dec G.W. Myocarditis: current trends in diagnosis and treatment // Circulation. 2006. Vol. 113, N 6. P. 876-890.

83. Tavora F., Gonzalez-Cuyar L. F., Dalal J.S. et al. Fatal parvoviral myocarditis: A case report and review of literature // Diagn. Pathol. 2008. Vol. 3. P. 21-28.

84. Guarner J., Bhatnagar J., Shieh W. et al. Histopathologic, immunohistochemical, and polymerase chain reaction assays in the study of cases with fatal sporadic myocarditis // Hum. Pathol. 2007. Vol. 38, N 9. P. 1412-1419.

85. Jankowska E. A., Ponikowski P., Piepoli M. F. et al. Autonomic imbalance and immune activation in chronic heart failure — pathophysiologicallinks // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 70, N 3. P. 434-445.

86. Liu H., Li W., Gu W. et al. Immunoregulatory effects of carvedilol on rat experimental autoimmune myocarditis // Scand. J. Immunol. 2010. Vol. 71, N 1. P. 38-44.

87. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC) // Eur. Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv316.

88. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33, N 14. P. 1787-1847.

89. Moloney E.D., Egan J.J., Kelly P. et al. Transplantation for myocarditis: a controversy revisited // J. Heart Lung Transplant. 2005. Vol. 24, N 8. P. 1103-1110.

90. Frustaci A., Russo M.A., Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30, N 16. P. 1995-2002.

91. Risks versus benefits of NSAIDs including aspirin in myocarditis: a review of the evidence from animal studies // Drug Saf. 2003. Vol. 26, N 13. P. 975-981.

92. Kim J.S., Judson M.A., Donnino R. et al. Cardiac sarcoidosis // Am. Heart J. 2009. Vol. 157, N 1. P. 9-21.

93. Cooper L.T. Jr., Hare J.M., Tazelaar H.D. et al. Usefulness of immunosuppression for giant cell myocarditis // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 102, N 11. P. 1535-1539.

94. Nussinovitch U., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin. Indications and mechanisms in cardiovascular diseases // Autoimmun. Rev. 2008. Vol. 7, N 6. P. 445-452.

95. McNamara D.M., Rosenblum W.D., Janosko K.M. et al. Intravenous immune globulin in the therapy of myocarditis and acute cardiomyopathy // Circulation. 1997. Vol. 95, N 11. P. 2476- 2478.

96. Goland S., Czer L.S.C., Siegel R.J. et al. Intravenous immunoglobulin treatment for acute fulminant inflammatory cardiomyopathy: Series of six patients and review of literature // Can. J. Cardiol. 2008. Vol. 24, N 7. P. 571-574.

97. McNamara D.M., Holubkov R., Starling R.C. et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset

dilated cardiomyopathy // Circulation. 2001. Vol. 103, N 18. P. 2254-2259.

98. Staudt A., Bohm M., Knebel F. et al. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 2002. Vol. 106, N 19. P. 2448-2453.

99. Dandel M., Wallukat G., Englert A. et al. Long-term benefits of immunoadsorption in b1-adrenoceptor autoanti-body-positive transplant candidates with dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. 2012. Vol. 14, N 12. P. 1374-1388.

100. Kühl U., Pauschinger M., Schwimmberk P.L. et al. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improvesleft ventricular function in patients with myo-

REFERENCES

1. Gore I., Saphir O. Myocarditis, a classification of 1402 cases. Am Heart J. 1947; Vol. 34: 827-30.

2. De La Chapelle C.E., Kossmann C.E. Myocarditis. Circulation. 1954; Vol. 10 (5): 747-65.

3. Ivleva L.V., Evteeva R.S., Kotel'nikova G.P. infectious-allergic myocarditis and rheumatic heart disease. Kardiologiya [Cardiology]. 1975; Vol. 11: 30-36.

4. Fabre A., Sheppard M.N. Sudden adult death syndrome and other non-ischaemic causes of sudden cardiac death. Heart. 2006; Vol. 92 (3): 316-20.

5. Basso C., Carturan E., Corrado D., Thiene G. Myocarditis and dilated cardiomyopathy in athletes: diagnosis, management, and recommendations for sport activity. Cardiol Clin. 2007; Vol. 25 (3): 423-9.

6. Chimenti C., Frustaci A. Histopathology of myocarditis. Diagn Histopathol. 2008. Vol. 14 (8): 401-7.

7. Paleev N.R., Paleev F.N. Non-coronarogenic diseases of a myocardium and their classification. Rossiyskiy kardio-logicheskiy zhurnal [Russian Cardiological Journal]. 2009; Vol. 3: 5-9.

8. Richardson P., McKenna W., Bristow M., et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996; Vol. 93 (5): 841-2.

9. Baughman K.L., Wynne J. Myocarditis In: Brunwald's Heart Disease. 7th ed. Philadelphia : Elsevier, 2005: 16971717.

10. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A., et al. Clinicopathologic description of myocarditis. JACC. 1991; Vol. 18 (7): 1617-1626.

11. Cooper L.T. Jr. Myocarditis. N Engl J Med. 2009; Vol. 360 (15): 1526-38.

12. Schultz J.C., Hilliard A.A., Cooper L.T., Rihal C.S. Diagnosis and treatment of viral myocarditis. Mayo Clin Proc. 2009; Vol. 84 (11): 1001-9.

13. Kuhl U., Pauschinger M., Noutsias M., et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with «idiopathic» left ventricular dysfunction. Circulation. 2005; Vol. 111 (7): 887-93.

cardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction // Circulation. 2003. Vol. 107, N 22. P. 27932798.

101. Zimmermann O., Rodewald C., Radermacher M. et al. Interferon beta-1b therapy in chronic viral dilated car-diomyopathy-is there a role for specific therapy? // J. Card. Fail. 2010. Vol. 16, N 4. P. 348-356.

102. D'Ambrosio A., Patti G., Manzoli A. et al. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review // Heart. 2001. Vol. 85, N 5. P. 499-504.

103. Kühl U., Schultheiss H.-P. Myocarditis: early biopsy allows for tailored regenerative treatment // Dtsch. Arztebl. Int. 2012. Vol. 109, N 20. P. 361-368.

14. Yajima T., Knowlton K.U. Viral myocarditis: from the perspective of the virus. Circulation. 2009; Vol. 119 (19): 2615-24.

15. Fischer R., Poller W., Schultheiss H.P., Gotthardt M. CAR-diology — a virus receptor in the healthy and diseased heart. J Mol Med. 2009; Vol. 87 (9) 879-84.

16. Santoro F., Kennedy P.E., Locatelli G., et al. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell. 199; Vol. 99 (7): 817-27.

17. Von Kietzell K., Pozzuto T., Heilbronn R., et al. The globoside receptor triggers structural changes in the B19 virus capsid that facilitate virus internalization. J Virol. 2014; Vol. 88 (14): 8102-15.

18. Staudt A., Bohm M., Knebel F., et al. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy: Circulation. 2002; Vol. 106 (19): 2448-53.

19. Kallwellis-Opara A., Dorner A., Poller W.C., et al. Au-toimmunological features in inflammatory cardiomyopathy. Clin Res Cardiol. 2007; Vol. 96 (7): 469-80.

20. Yoshikawa T., Baba A., Nagatomo Y. Autoimmune mechanisms underlying dilated cardiomyopathy. Circ J. 2009; Vol. 73 (4): 602-7.

21. Kaya Z., Katus H.A., Rose N.R. Cardiac troponins and autoimmunity: their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure. Clin Immunol. 2010; Vol. 134 (1): 80-8.

22. Barin J.G., Cihakova D. Control of inflammatory heart disease by CD4+ T cells. Ann N Y Acad Sci. 2013; Vol. 1285: 80-96.

23. Smith S.C., Allen P.M. The role of T cells in myosin-induced autoimmune myocarditis. Clin Immunol Immunop-athol. 1993; Vol. 68 (2): 100-6.

24. Mosmann T.R., Coffman R.L. Th1 and Th2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol. 1989; Vol. 7: 145-73.

25. Paleev N.R., Paleev F.N., Suchkov S.V. et al. Cytokines as the medical and diagnostic tool at patients with myocarditis. Vestnik RAMN [Bulletin of the Russian academy of medical sciences]. 2005; Vol. 5: 8-13.

26. Nishii M., Inomata T., Takehana H., et al. Serum levels of interleukin-10 on admission as a prognostic pre-

dictor of human fulminant myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2004; Vol. 44 (6): 1292-7.

27. Sabatine M.S., Poh K.K., Mega J.L., et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 36-2007. A 31-year-old woman with rash, fever, and hypotension. N Engl J Med. 2007; Vol. 357 (21): 2167-78.

28. Seguela P.E., Iriart X., Acar P., et al. Eosinophilic cardiac disease: Molecular, clinical and imaging aspects. Arch Cardiovasc Dis. 2015; Vol. 108 (4): 258-68.

29. Maksimov V.A. Myocardites. Moscow: Meditsina, 1979: 239 P.

30. Okura Y., Dec G.W., Hare J.M., et al. A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2003; Vol. 41 (2): 322-9.

31. Angelini A., Crosato M., Boffa G.M., et al. Active versus borderline myocarditis: clinicopathological correlates and prognostic implications. Heart. 2002; Vol. 87 (3): 210-5.

32. Bultmann B.D., Klingel K., Sotlar K., et al. Fatal parvovirus B19-associated myocarditis clinically mimicking ischemic heart disease: an endothelial cell-mediated disease. Hum Pathol. 2003; Vol. 34 (1): 92-5.

33. Stockins B.A., Lanas F.T., Saavedra J.G., Opazo J.A. Prognosis in patients with diphtheric myocarditis and bra-dyarrhythmias: assessment of results of ventricular pacing. Br Heart J. 1994; Vol. 72 (2): 190-1.

34. Fish A.E., Pride Y.B., Pinto D.S. Lyme carditis. Infect Dis Clin North Am. 2008. Vol; 22 (2): 275-88.

35. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A., Schonian U., et al. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID). Herz. 2000; Vol. 25 (3): 279-85.

36. McCarthy R.E. III, Boehmer J.P., Hruban R.H., et al. Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis. N Engl J Med. 2000; Vol. 342 (10): 690-5.

37. Huber S., Sartini D. T cells expressing the Vgamma1 T-cell receptor enhance virus-neutralizing antibody response during coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice: differences in male and female mice. Viral Immunol. 2005; Vol. 18 (4): 730-9.

38. Paleev N.R., Odinokova V.A., Gurevich M.A., Nayshtut G.M. Myocardites. Moscow: Meditsina, 1982: 272 P.

39. Hess O.M., McKenna W., Schultheiss H. Ch. 18. Myocardial disease In: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. 2nd ed. N.Y. : Oxford University Press, 2009: 665-716.

40. Caforio A.L., Calabrese F., Angelini A., et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis. Eur Heart J. 2007; Vol. 28 (11): 1326-33.

41. Cooper L.T. Jr. Myocarditis. N Engl J Med. 2009; Vol. 360 (15): 1526-38.

42. Kindermann I., Barth C., Mahfoud F., et al. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2012; Vol. 59 (9): 779-92.

43. Magnani J.W., Danik H.J., Dec G.W., DiSalvo T.G. Survival in biopsy-proven myocarditis: a long-term retrospec-

tive analysis of the histopathologic, clinical, and hemodynamic predictors. Am Heart J. 2006; Vol. 151 (2): 463-70.

44. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation. Circulation. 1997; Vol. 96 (4): 1180-4.

45. Morgera T., Di Lenarda A., Dreas L., et al. Electrocardiography of myocarditis revisited: clinical and prognostic significance of electrocardiographic changes. Am Heart J. 1992; Vol. 124 (2): 455-67.

46. Pinamonti B., Alberti E., Cigalotto A., et al. Echocardiography findings in myocarditis. Am J Cardiol. 1988; Vol. 62 (4): 285-91.

47. Mendes L.A., Dec G.W., Picard M.H., et al. Right ventricular dysfunction: an independent predictor of adverse outcome in patients with myocarditis. Am Heart J. 1994; Vol. 128 (2): 301-7.

48. Morimoto S., Kato S., Hiramitsu S., et al. Narrowing of theleft ventricular cavity associated with transient ventricular wall thickening reduces stroke volume in patients with acute myocarditis. Circ J. 2003; Vol. 67 (6): 490-4.

49. Di Bella G., Coglitore S., Zimbalatti C., et al. Strain Doppler echocardiography can identify longitudinal myocardial dysfunction derived from edema in acute myocarditis. Int J Cardiol. 2008; Vol. 126 (2): 279-80.

50. Haddad F., Berry G., Doyle R.L. Active bacterial myocarditis: A Case Report and Review of the Literature. J Heart Lung Transplant. 2007; Vol. 26 (7): 745-9.

51. Gupta S., Markham D.W., Drazner M.H., Mammen P.P.A. Fulminant myocarditis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008; Vol. 5 (11): 693-706.

52. Nishii M., Inomata T., Takehana H., et al. Serumlev-els of interleukin-10 on admission as a prognostic predictor of human fulminant myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2004; Vol. 44 (6): 1292-7.

53. Samsonov M., Fuchs D., Reibnegger G., et al. Patterns of serological markers for cellular immune activation in patients with dilated cardiomyopathy and chronic myocarditis. Clin Chem. 1992; Vol. 38 (5): 678-80.

54. Greaves K., Oxford J.S., Price C.P., et al. The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults: measurement of cardiac troponins I and T in 152 patients with acute influenza infection. Arch Intern Med. 2003; Vol. 163 (2): 165-8.

55. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis: experimental and clinical correlates. Circulation. 1997; Vol. 95 (1): 163-8.

56. Tsai S., Chu S., Hsu C. Use and interpretation of cardiac troponins in the ED. Am J Emerg Med. 2008; Vol. 26 (3): 331-41.

57. Caforio A.L., Tona F., Bottaro S., et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy. Autoimmunity. 2008; Vol. 41 (1): 35-45.

58. Leuschner F., Li J., Goser S., et al. Absence of autoantibodies against cardiac troponin I predicts improvement of left ventricular function after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2008; Vol. 29 (16): 49-55.

59. Diepenhorst G.M., Ciurana C.L., Diaz Padilla N., et al. IgM antibodies against apoptotic cells and phosphorylcho-line in patients with acute myocardial infarction in relation to infarct size and inflammatory response. Adv Clin Exp Med. 2012; Vol. 21 (4): 455-67.

60. Caforio A.L., Mahon N.G., Baig M.K., et al. Prospective familial assessment in dilated cardiomyopathy: cardiac autoantibodies predict disease development in asymptomatic relatives. Circulation. 2007; Vol. 115 (1): 76-83.

61. Caforio A.L, Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance. Eur J Heart Fail. 2002; Vol. 4 (4): 411-47.

62. Dennert R., Crijns H.J., Heymans S. Acute viral myocarditis. Eur Heart J. 2008; Vol. 29 (17): 2073-82.

63. Klocke F.J., Baird M.G., Lorell B.H., et al. ACC/AHA/ ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging. J Am Coll Cardiol. 2003; Vol. 42 (7): 1318-33.

64. Yasuda T., Palacios I.F., Dec G.W., et al. Indium 111-monoclonal antimyosin antibody imaging in the diagnosis of acute myocarditiss. Circulation. 1987; Vol. 76 (2): 30611.

65. Simoes M.V., Pintya A.O., Bromberg-Marin G., et al. Relation of regional sympathetic denervation and myocardial perfusion disturbance to wall motion impairment in Chagas' cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2000; Vol. 86 (9): 975-81.

66. Fadeev N.P., Sukhov V.Yu., Khubulava G.G. et al. Possibilities of the scintigraphy with marked autoleukocytes in detection of the centers of an inflammation and suppuration. Vestnik rentgenologii i radiologii [Bulletin of radiology]. 2002; Vol. 3: 45-50.

67. Gutfilen B., Lopez de Souza S.A., Martins F. P. Use of 99mTc-mononuclearleukocyte scintigraphy in nosocomial fever. Acta Radiol. 2006; Vol. 47 (7): 699-704.

68. Chapelon-Abric C. Cardiac sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2013; Vol. 19 (5): 493-502.

69. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013; Vol. 34 (33): 2636-48.

70. ACCF/ACR/AHA/NASCI/SCMR 2010 expert consensus document on cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol. 2010; Vol. 55 (23): 2614-62.

71. Yilmaz A., Ferreira V., Klingel K., et al. Role of cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR) in the diagnosis of acute and chronic myocarditis. Heart Fail Rev. 2013; Vol. 18 (6): 747-60.

72. Friedrich M.G., Sechtem U., Schulz-Menger J., et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: a JACC white paper. J Am Coll Cardiol. 2009; Vol. 53 (17): 1475 -87.

73. Laissy J.P., Messin B., Varenne O., et al. MRI of acute myocarditis: a comprehensive approach based on various imaging sequences. Chest. 2002; Vol. 22 (5): 1638-48.

74. Leone O., Veinot J.P., Angelini A., et al. 2011 Consensus statement on endomyocardial biopsy from the Associa-

tion for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol. 2012; Vol. 21 (4): 245-74.

75. Mahrholdt H., Goedecke C., Wagner A., et al. Cardiovascular magnetic resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histology and molecular pathology. Circulation. 2004; Vol. 109 (10): 1250-8.

76. Hauck A.J., Kearney D.L., Edwards W.D. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error. Mayo Clin Proc. 1989; Vol. 64 (10): 1235-45.

77. Chow L.H., Radio S.J., Sears T.D., McManus B.M. In-sensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis. JACC. 1989; Vol. 14 (4): 915-20.

78. Chimenti C., Frustaci A. Contribution and risks ofleft ventricular endomyocardial biopsy in patients with cardiomyopathies: a retrospective study over a 28-year period. Circulation. 2013; Vol. 128 (14): 1531-41.

79. Holzmann M., Nicko A., Kuhl U., et al. Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach. Circulation. 2008; Vol. 118 (17): 1722-8.

80. Calabrese F., Angelini A., Carturan E., Thiene G. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: histomor-phological diagnosis. Ernst Schering Res. Found WorkshoP. 2006; Vol. 55: 305-21.

81. WHF Classification and Consensus Conference on the Histo- and Immunohistopathology of Myocarditis. Marburg, April 28-29, 1997 and on Viral Cardiomyopathy. Marburg, October 3-5, 1997.

82. Magnani J.W., Dec G.W. Myocarditis: current trends in diagnosis and treatment. Circulation. 2006; Vol. 113 (6): 876-90.

83. Tavora F., Gonzalez-Cuyar L. F., Dalal J.S., et al. Fatal parvoviral myocarditis: A case report and review of literature. Diagn Pathol. 2008; Vol. 3: 21-28.

84. Guarner J., Bhatnagar J., Shieh W., et al. Histopathologic, immunohistochemical, and polymerase chain reaction assays in the study of cases with fatal sporadic myocarditis. Hum Pathol. 2007; Vol. 38 (9): 1412-9.

85. Jankowska E. A., Ponikowski P., Piepoli M. F., et al. Autonomic imbalance and immune activation in chronic heart failure — pathophysiological links. Cardiovasc Res. 2006; Vol. 70 (3): 434-45.

86. Liu H., Li W., Gu W., et al. Immunoregulatory effects of carvedilol on rat experimental autoimmune myocarditis. Scand J Immunol. 2010; Vol. 71 (1): 38-44.

87. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv316.

88. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J. 2012; Vol. 33 (14): 1787 -847.

89. Moloney E.D., Egan J.J., Kelly P., et al. Transplantation for myocarditis: a controversy revisited. J Heart Lung Transplant. 2005; Vol. 24 (8): 1103-10.

90. Frustaci A., Russo M.A., Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart J. 2009; Vol. 30 (16): 1995-2002.

91. Risks versus benefits of NSAIDs including aspirin in myocarditis: a review of the evidence from animal studies. Drug Saf. 2003; Vol. 26 (13): 975-81.

92. Kim J.S., Judson M.A., Donnino R., et al. Cardiac sarcoidosis. Am Heart J. 2009; Vol. 157 (1): 9-21.

93. Cooper L.T. Jr., Hare J.M., Tazelaar H.D., et al. Usefulness of immunosuppression for giant cell myocarditis. Am J Cardiol. 2008; Vol. 102 (11): 1535-9.

94. Nussinovitch U., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin. Indications and mechanisms in cardiovascular diseases. Autoimmun Rev. 2008; Vol. 7 (6): 445-52.

95. McNamara D.M., Rosenblum W.D., Janosko K.M., et al. Intravenous immune globulin in the therapy of myocarditis and acute cardiomyopathy. Circulation. 1997; Vol. 95 (11): 2476-8.

96. Goland S., Czer L.S.C., Siegel R.J., et al. Intravenous immunoglobulin treatment for acute fulminant inflammatory cardiomyopathy: Series of six patients and review of literature. Can J Cardiol. 2008; Vol. 24 (7): 571-4.

97. McNamara D.M., Holubkov R., Starling R.C., et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001; Vol. 103 (18): 2254-9.

98. Staudt A., Bohm M., Knebel F., et al. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy. Circulation. 2002; Vol. 106 (19): 2448-53.

99. Dandel M., Wallukat G., Englert A., et al. Long-term benefits of immunoadsorption in b1-adrenoceptor autoan-tibody-positive transplant candidates with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2012; Vol. 14 (12): 1374-88.

100. Kühl U., Pauschinger M., Schwimmberk P.L., et al. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes andleft ventricular dysfunction. Circulation. 2003; Vol. 107 (22): 2793-8.

101. Zimmermann O., Rodewald C., Radermacher M., et al. Interferon beta-1b therapy in chronic viral dilated cardiomyopathy-^ there a role for specific therapy? J Card Fail. 2010; Vol. 16 (4): 348-56.

102. D'Ambrosio A., Patti G., Manzoli A., et al. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. Heart. 2001; Vol. 85 (5): 499-504.

103. Kühl U., Schultheiss H.-P. Myocarditis: early biopsy allows for tailored regenerative treatment. Dtsch Arztebl Int. 2012; Vol. 109 (20): 361-8.