Влияние генотипов Helicobacter pylori и курения на эффективность эрадикации

ВЛИЯНИЕ ГЕНОТИПОВ HELICOBACTER PYLORI И КУРЕНИЯ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРАДИКАЦИИ

ПИМАНОВ С.И., МАКАРЕНКО Е.В.

УО «Витебский государственный медицинскийуниверситет»

Резюме. Целью исследования явилась оценка влияния генотипов H. pylori и курения на частоту обострений гастродуоденальных язв и результаты эрадикационной терапии.

Исследование влияния генотипов H. pylori на частоту обострений язвенной болезни проведено у 221 человека в возрасте 40.12±10.25 лет. Оценка влияния генетических характеристик микроорганизма на эффективность эрадикации осуществлена у 169 больных. Средний возраст обследованных составил 40.23±9.82 лет.

Наличие у больного штаммов H. pylori. имеющих в своем составе комбинацию генов cagA+ vacA m1s1 ассоциировано с неуспешной эрадикацией. Риск отрицательного результата эрадикации по отношению шансов (OR) составил 2.57 (95% CI: 1.36-4.86).

Частота встречаемости патогенных генотипов H. pylori статистически значимо не отличалась у больных с частыми и редкими рецидивами гастродуоденальных язв. Курение табака снижает эффективность эрадикации хеликобактерной инфекции. OR = 1.75 (95% CI: 0.94-3.25).

Ключевые слова: Helicobacter pylori. генотипы. курение.

эрадикация. гастродуоденальные язвы.

Abstract. The aim of the study was to estimate the influence of H. pylori genotypes and smoking on the frequency of gastroduodenal ulcers aggravation and the results of eradication therapy.

The investigation of the influence of H. pylori genotypes on the frequency of gastroduodenal ulcers aggravation was conducted in 221 persons aged 40.12±10.25. The estimation of the influence of H. pylori genotypes on the

eradication effectiveness was performed in 169 patients. The mean age of the examined persons was 40.23±9.82.

The presence in the patient of H. pylori strains. which contain the combination of cagA+ vacA m1s1 genes. was associated with unsuccessful eradication. The risk of the negative result of eradication (OR) made up 2.57 (95%CI: 1.36-4.86).

The frequency of H. pylori pathogenic genes occurrence in patients with frequent and rare gastroduodenal ulcers exacerbations was similar.

Tobacco smoking decreases the effectiveness of eradication of H. pylori infection. OR = 1.75 (95% CI: 0.94-3.25).

Key words: Helicobacter pylori. genotypes. smoking. eradication. gastroduodenal ulcers.

Адрес для корреспонденции: Республика

Беларусь. 210023. г. Витебск. ир.Фрунзе. 27. УО «Витебский государственный медицинский университет». кафедра терапии №2 -

Макаренко Е.В.

Инфицирование микроорганизмом Helicobacter pylori (H. pylori) ассоциировано с формированием различных вариантов гастродуоденальной патологии: гастритов. дуоденальных и желудочных язв. рака желудка. лимфом [19].

Основные международные документы. Маастрихтский Консенсус-II 2000 г. и Маастрихтский Консенсус-III 2005 г.. рекомендуют проведение эрадикационной терапии в качестве основной терапевтической тактики при развитии перечисленных заболеваний [5. 6].

На успешность эрадикации влияют многочисленные факторы: первичная резистентность H. pylori к используемым антибиотикам. генетические особенности микроорганизма и хозяина и другие популяционные характеристики [20].

Результаты проводившихся ранее исследований. в которых

оценивалось влияние генетических факторов H. pylori на формирование различных вариантов гастродуоденальной патологии и эффективность эрадикационной терапии. неоднозначны. Одни авторы находят связь определенных генотипов H. pylori на частоту эрадикации. другие исключают их влияние генетических особенностей микроорганизма на успешность лечения [2. 11. 12. 15].

Наряду с генетическими. изучаются также модифицируемые факторы. в частности курение. Имеются данные об отрицательном влиянии курения на успешность эрадикационной терапии [8]. Курение индуцирует повреждение слизистой оболочки желудка (СОЖ). влияя на моторную функцию желудка и кислотопродукцию. замедляет репарацию [10. 17]. способствует снижению уровня антител IgG к H. pylori и увеличению заболеваемости дуоденальными язвами [9]. В то же время. не все исследователи связывают с курением снижение процента успешной эрадикации H. pylori [7. 14].

В Республике Беларусь отсутствуют публикации. посвящённые изучению связи генетических характеристик H. pylori и курения на исходы эрадикационной терапии и течение гастродуоденальных язв.

Целью исследования явилась оценка влияния генотипов H. pylori. и курения на частоту обострений гастродуоденальных язв и результаты эрадикационной терапии.

Методы

Исследование влияния генотипов H. pylori на частоту обострений язвенной болезни проведено у 221 человека в возрасте 40.12±10.25 лет. Оценка влияния генетических характеристик микроорганизма на эффективность эрадикации осуществлена у 169 больных. Средний возраст обследованных составил 40.23±9.82 лет.

Условия включения пациентов в исследование были следующими: возраст старше 18лет. наличие хеликобактерной инфекции. отсутствие предварительной эрадикационной терапии. Критериями исключения

являлись: прием антибиотиков и/или висмутсодержащих препаратов в течение последнего месяца и антисекреторных препаратов в течение двух недель до исследования.

Всем обследованным проводилась фиброэзофагогастродуодено-скопия (ФЭГДС) с прицельной гастробиопсией. Определение инфекции H. pylori до лечения осуществлялось быстрым уреазным тестом. морфологическим исследованием и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для экспресс-диагностики наличия хеликобактерной инфекции проводился быстрый уреазный тест полуколичественной тест-системой «ProntoDry» (MIC. Швейцария) с биоптатом. полученным из антрального отдела желудка.

Для морфологического исследования во время ФЭГДС получали 2 биоптата из середины антрального отдела желудка и 2 - из середины тела желудка. Окраска препаратов осуществлялась гематоксилин-эозином. по Гимзе. ШИК-реакцией и альциановым синим.

Для постановки ПЦР брались биопсийные образцы из антрального отдела желудка. Определялись vac A m1. vac A m1a. vac A m1b. vac A m2. vacA s1. vacA s1a. vacA s1b. vacA s1c. vacA s2. cagA. iceA1. iceA2. babA и dupA (jhp0917 - jhp0918) гены H. pylori по стандартной методике с использованием наборов фирмы «Литех» (Россия). «Амплисенс» (Россия). а также праймеров. синтезированных в институте физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси и фирмой «Termo Hybaid» (Германия). Статистическая обработка производилась методом непараметрической статистики с использованием U-теста mann-Whitney и критерия %2 Пирсона. Отличия считали статистически значимыми при p<0.05.

Результаты и обсуждение

Проведен анализ генетических характеристик H. pylori при различных вариантах течения язвенной болезни у 221 человека (табл. 1).

Таблица 1

Частота выявления патогенных генов Helicobacter pylori в группах

больных с различной частотой обострений гастродуоденальных язв

Субтипы H. pylori Группы обследованных

Обострения 2 и более раз в год Обострения 1 и менее раз в год Статистические показатели

n N % n N % с2 Р OR

cagA 105 126 83.3 70 95 73.7 2.50 0.114 1.79

vacAm1 85 126 67.5 60 95 63.2 0.27 0.601 1.21

vac Am 1a 38 84 45.2 25 63 39.7 0.26 0.613 1.26

vacAm1b 19 84 22.6 20 63 31.7 1.11 0.293 0.63

vac Am 1a+m 1b 4 84 4.8 4 63 6.3 0.00 0.958 0.74

vacAm2 72 126 57.1 54 95 56.8 0.01 0.926 1.01

vacAm1+ m2 35 126 27.8 27 95 28.4 0.00 0.963 0.97

vac A s1 97 126 77.0 66 95 69.5 1.21 0.271 1.47

vac As 1a 45 61 73.8 31 50 62.0 1.26 0.262 1.72

vac As 1b 13 61 21.3 12 50 24.0 0.01 0.913 0.86

vac As 1c 0 61 0 0 50 0 - - -

vacAs1a+1b 2 61 3.3 2 50 4.0 0.10 0.757 0.81

vac A s2 51 126 40.5 42 95 44.2 0.18 0.675 0.86

vacAs1+ s2 28 126 22.2 19 95 20.0 0.05 0.815 1.14

babA 63 121 52.1 36 93 40.0 2.55 0.110 1.63

iceA 1 57 92 62.0 43 68 63.2 0.00 1.000 0.95

iceA2 31 92 33.7 17 68 25.0 1.02 0.312 1.52

iceA 1+ A2 3 92 3.3 3 68 4.4 0.00 0.966 0.73

jhp0917 9 126 7.1 4 94 4.3 0.37 0.542 1.73

jhp0918 59 126 46.8 33 94 35.1 2.74 0.097 1.65

dupA 9 126 7.1 4 94 4.3 0.37 0.542 1.73

cagA+ babA+ iceA 1+ dupA + vacAm1 s1 2 126 1.6 1 95 1.1 0.06 0.805 1.52

cagA+ babA+ dupA + vacAm1 s1 5 126 4.0 2 95 2.1 0.16 0.693 1.92

cagA+ babA+ iceA1 + vacAm1 s1 18 126 14.3 10 95 10.5 0.39 0.530 1.42

cagA+ babA+ vacAm1 s1 36 126 28.6 20 95 21.1 1.25 0.264 1.50

cagA+ vacAm1 s1 64 126 50.8 41 95 43.2 0.98 0.323 1.36

cagA+ iceA 1+ vacAm1 s1 35 126 27.8 22 95 23.2 0.39 0.534 1.28

Тримечание: п - количество обследованных с положительным признаком (субтипом); N - количество обследованных в группе.

На всех больных заполнялись анкеты, в которые был включен вопрос о количестве сигарет, выкуриваемых за сутки и частоте употребления

алкоголя более 100 мл в неделю. Через 8 недель после проведенного эрадикацпонного лечения. и не ранее чем через 4 недели после прекращения антисекреторной или какой-либо антибактериальной терапии. осуществляли повторную диагностику инфекции H. pylori. p<0.05. Для оценки факторов риска вычислялось отношение шансов (OR) и 95%-й доверительный интервал. confidence interval (95%CI).

По данным опроса пациентов и результатам анализа медицинской документации частота обострений язвенной болезни 2 и более раз в год была у 126 человек. 1 и менее раз в год - у 95 больных. Пациенты из обеих групп статистически значимо не отличались по возрасту (41.3±9.8 и 38.6±10.7; р=0.051). количеству выкуренных сигарет в день (6.30±8.1. и 5.72±7.10; р=0.942). употреблению алкоголя более 100 мл в неделю (2.87±4.38 и 2.29±2.673; р=0.943). Таким образом. перечисленные факторы не оказывали существенного влияние на течение гастродуденальных язв.

Отсутствовали достоверные отличия по частоте выявляемости изученных генов при обострениях заболевания 2 и более раза в год и язвенной болезни. протекающей с редкими обострениями. 1 и менее раз в год (табл. 1).

В то же время. при вычислении показателя OR установлено. что наличие штаммов H. pylori. содержащих патогенные гены. несколько увеличивается риск более тяжелого течения гастродуоденальных язв. Наиболее значимыми факторами риска более тяжелого течения заболевания явились гены cagA. babA. dupA. а также комбинация генов cagA+ babA+ dupA + vacAm1 s1.

Генетический анализ биопсийного материала. полученного от 169 больных (101 пациентов с успешной и 68 - с неуспешной эрадикацией). не выявил статистически значимых отличий по частоте встречаемости генов H. pylori в обеих группах. за исключением комбинации патогенных генов cagA+ vacA m1s1 (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления патогенных генов Helicobacter pylori в группах больных с успешной и неуспешной эрадикацией

Субтипы H. pylori Группы обследованных

Успешная эрадикация Неуспешная эрадикация Статистические показатели

n N % n N % с Р OR

cagA 88 101 87.1 55 68 80.9 1.11 0.293 0.58

vacAm1 68 101 67.3 53 68 77.9 1.76 0.185 1.71

vac Am 1a 30 73 41.1 19 39 48.7 0.33 0.565 1.36

vacAm1b 23 73 31.5 10 39 25.6 1.08 0.298 0.61

vacAm1a+m1b 4 73 5.5 2 39 5.1 0.13 0.718 0.93

vacAm2 58 101 57.4 39 68 57.4 0.02 0.881 1.00

vacAm1+ m2 27 101 26.7 25 68 36.8 1.48 0.224 1.59

vac A s1 76 101 75.2 53 68 77.9 0.05 0.826 1.16

vac As 1a 38 59 64.4 20 32 62.5 0.00 0.962 0.92

vac As 1b 17 59 28.8 6 32 18.8 0.64 0.422 0.57

vac As 1c 0 59 0 0 32 0 - - -

vacAs1a+1b 3 59 5.1 1 32 3.1 0.01 0.920 0.60

vac A s2 46 101 45.5 29 68 42.6 0.05 0.831 0.89

vacAs1+ s2 22 101 21.8 17 68 25.0 0.09 0.764 1.20

babA 46 101 45.5 31 65 47.7 0.01 0.911 1.09

iceA 1 44 70 62.9 37 52 71.2 0.59 0.444 1.46

iceA2 24 70 34.3 13 52 25.0 0.82 0.366 0.64

iceA 1+ A2 4 70 5.7 3 52 5.8 0.14 0.703 1.01

jhp0917 4 101 4.0 7 67 10.4 1.81 0.178 2.83

jhp0918 48 101 47.5 31 67 46.3 0.10 0.758 0.86

dupA 4 101 4.0 7 67 10.4 1.81 0.178 2.83

cagA+ vacA m1s1 + babA+ iceA 1+ dupA 1 101 1.0 0 68 0 0.04 0.836 -

cagA + vac m1s1 + babA + dupA 2 101 2.0 3 68 4.4 0.20 0.651 2.28

cagA + vacA m1s1 + iceA1 + dupA 2 101 2.0 0 68 0 0.20 0.658 -

cagA+ vacAm1 s1 + babA+ iceA 1 10 101 9.9 11 68 16.2 0.95 0.330 1.76

cagA+ vacAm1 s1 + babA 26 101 25.7 19 68 27.9 0.02 0.889 1.12

cagA+ vacA m1s1 + iceA1 23 101 22.8 23 68 33.8 1.98 0.160 1.73

cagA+ vacA m1s1 32 101 31.7 37 68 54.4 7.77 0.005 2.57

vacA m1s1 + vacA m2s2 13 101 12.9 14 68 20.6 1.27 0.259 1.75

vacA m1s1 57 101 56.4 45 68 66.2 1.23 0.267 1.51

Примечание: п - количество обследованных с положительным признаком (субтипом); N - количество обследованных в группе.

Присутствие указанного сочетания генов повышает риск неуспешной эрадикации (OR = 2.57; 95%CI: 1.36-4.86). Несмотря на отсутствие достоверных отличий по частоте встречаемости других генов. наличие штаммов. содержащих патогенные гены vacAm1. vacAm1a. vacAs1. iceA1 и комбинации нескольких патогенных генов. может повысить риск неуспешной эрадикации. Наиболее значимо для возможного неблагоприятного прогноза результатов эрадикации присутствие гена dupA (OR = 2.83; 95%CI: 0.79-10.07) и штаммов. имеющих в своем составе комбинацию патогенных генов cagA+vacAm1 s1+babA+dupA (OR = 2.28; 95% CI: 0.37-14.05).

Группы пациентов с успешной и неуспешной эрадикацией H. pylori статистически значимо не отличались по возрасту. Возраст больных с успешной эрадикацией (УЭ) хеликобактерной инфекции составил 41.11 ±9.89. с неуспешной эрадикацией - (НУЭ) - 38.96±9.65 (р=0.115). Отсутствовали достоверные различия в частоте употребления алкоголя в количестве более 100 мл в неделю: у больных с УЭ она составила 2.51 ±4.31. а с НУЭ 2.66±2.90. р=0.227. В то же время количество выкуренных сигарет в день у больных с НУЭ было в 1.7 раза больше. чем в группе пациентов с УЭ и составило соответственно 8.35±8.85и 4.93±7.13 (р=0.029). Риск неуспешной эрадикации для всех курящих пациентов составил 1.75 (95% CI: 0.94-3.25).

Все больные были разделены на четыре группы в зависимости от количества выкуренных сигарет. Первую группу составили пациенты. выкуривающие в сутки 20 и более сигарет (11 с УЭ и 18 с НУЭ). вторую группу - от 10 до 20 сигарет (18 с УЭ и 16 с НУЭ). третью - менее 10 сигарет (11 с УЭ и 3 с НУЭ) и четвертую - некурящие (60 с УЭ и 31 с НУЭ). Проведенное сравнение по частоте эрадикации между курящими и некурящими пациентами показало. что у больных. выкуривающих в сутки 20 и более сигарет эрадикация H. pylori наступала достоверно реже (%2=6.03; р = 0.014). Риск отрицательного результата лечения составил 3.17

(95% CI: 1.33-7.53). Отсутствовали статистически значимые отличия по частоте наступления эрадикации H. pylori между некурящими больными и теми. кто выкуривает в сутки от 10 до 20 сигарет (%2=1.27; р = 0.260) и между некурящими и малокурящими (менее 10 сигарет в сутки) пациентами (%2=0.40; р = 0.526). Риск отрицательного результата эрадикационной терапии для двух указанных групп составил соответственно 1.72 (95% CI: 0.77-3.83) и 0.53 (95% CI: 0.14-2.03). Таким образом. вероятность неэффективной эрадикационной терапии зависит от количества выкуриваемых в сутки сигарет.

В связи с полученным результатом. можно заключить. что курение является негативным фактором. влияющим на успешность эрадикации хеликобактерной инфекции и зависит от количества выкуриваемых сигарет.

Отрицательное влияние курения на результаты эрадикации было отмечено и другими авторами. Метаанализ 22 исследований. включающий 5538 пациентов позволил сделать вывод. что курение ассоциировано с неуспешной эрадикацией (OR = 1.95; 95% CI: 1.55-2.45). Частота эрадикации у курящих больных была ниже на 8.4% (CI: 3.3-13.5%) [18].

Курение негативно влияет на кровообращение в СОЖ. так как стимулируется образование вазоконстрикторных факторов и снижается активность вазодилататоров [17]. что может нарушать доставку антибактериальных препаратов [8]. Кроме того. у курящих пациентов уменьшается выработка сывороточных IgG. и таким образом угнетается гуморальный иммунитет [9]. Перечисленные факторы могут способствовать снижению эффективности эрадикационной терапии.

Отсутствует единое мнение у исследователей в отношении влияния генотипа H. pylori на результаты эрадикации. Имеются публикации. в которых авторы указывают на то. что наличие у пациента определенных генов H. pylori является предиктором успешной эрадикации. В частности. есть указания на то. что присутствие cagA-позивных штаммов H. pylori

повышает результативность лечения. Одной из возможных причин успешной эрадикации H. pylori называются следующие факторы: патогенные штаммы имеют более высокую степень воспроизводства. а на более быстро делящиеся штаммы лучше воздействуют антибактериальные препараты. Кроме того. присутствие cagA-гена стимулирует продукцию интерлейкина-8. одного из провоспалительных цитокинов. что приводит к повышению активности воспаления в СОЖ. Это. в свою очередь. способствует усилению кровотока в зоне воспаления и лучшей доставке антибактериальныхпрепаратов [12. 13.16].

Проведенное во Франции исследование показало. что предиктором неуспешной эрадикации является наличие штаммов. утративших ген cagA (OR = 2.2; 95% CI: 1.1-4.7) и курение табака (OR = 3.1; 95% CI: 1.3-7.0) [3].

В Индии выявлена ассоциация гена vac A m1 с неуспешной эрадикацией. В то же время. исходы эрадикации не были связаны с присутствием генов vac A s1 и cagA. что может быть связано с видовыми особенностями H. pylori. так как в Калькутте почти 90% штаммов H. pylori имеют cagA и vac As 1 гены. Отсутствие взаимосвязи с vac A m1 геном

H. pylori в Западной Европе. по мнению исследователей. может объяснить тот факт. что в Калькутте наиболее частым аллельным геном vac A m1 является субтип vacA m1c. В то же время в странах Европы и Восточной Азии чаще встречаются аллели vacA m1a и vacA m1b. Другой возможной причиной различий в результатах эрадикации могут быть популяционные факторы и связанные с этим особенности клеток СОЖ. отличия в фармакокинетике лекарственных веществ. а также специфика роста и распределения по СОЖ микроорганизма и его местонахождение [2].

В исследовании. проведенном в Италии. установлено. что при наличии смешанной хеликобактерной инфекции. имеющейся у одного человека. штаммы H. pylori чаще содержат более вирулентные гены (vacA s1m1/s1m2. cagA. iceA1) и резистентные к антибиотикам. чем в случаях инфицирования одним штаммом микроорганизма [1].

Другие авторы не находят связи эффективности эрадикации с генетическими факторами H. pylori [15]. В нескольких исследованиях. проведенных в Европе. неуспешность эрадикации ассоциировалась с резистентностью к кларитромицину и неязвенной диспепсией. но не с генетическим факторами [4. 16].

Заключение

Наличие у больного штаммов H. pylori. имеющих в своем составе комбинацию генов cagA+ vacA m1s1. ассоциировано с неуспешной эрадикацией; риск отрицательного результата эрадикации по отношению шансов (OR) составил 2.57 (95%CI: 1.36-4.86).

Частота встречаемости патогенных генотипов H. pylori статистически значимо не отличалась у больных с частыми и редкими рецидивами гастродуоденальных язв.

Курение табака снижает эффективность эрадикации хеликобактерной инфекции. OR = 1.75 (95% CI: 0.94-3.25).

Литература

1. Analysis of genetic variability. antimicrobial susceptibility and virulence markers in Helicobacter pylori identified in Central Italy / L. Cellini [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41. - P. 280-287.

2. Anti-Helicobacter pylori therapy in India: Differences in eradication efficiency associated with particular alleles of vacuolating cytotoxin (vacA) gene / S. Chaudhur [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18. - P. 190-195.

3. cagA Status and Eradication Treatment Outcome of Anti-Helicobacter pylori Triple Therapies in Patients with Nonulcer Dyspepsia / N. Broutet [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. N 4. - p. 1319-1322.

4. Clarithromycin resistance and Helicobacter pylori genotypes in Italy / V. De Francesco [et al.] // J. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. - P. 660-664.

5. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner [et al.] // Gut. - 2007 -

Vol. 56. - P. 772-781.

6. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection -The Maastricht 2-2000 Consensus Report / P. Malfertheiner [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 167-180.

7. Cutler. A. F. Patient factors affecting Helicobacter pylori eradication with triple therapy / A. F. Cutler. T. T. Schubert // Am. J. Gastroenterol. - 1993.

- Vol. 88. - P. 505-509.

8. Effect of smoking and histological gastritis severity on the rate of H. pylori eradication with omeprazole. amoxicillin. and clarithromycin / T. Kamada [et al.] // Helicobacter. - 1999. - Vol. 4. - P. 204-210.

9. Effect of smoking on gastric histology in Helicobacter pylori-positive gastritis / T. T. Koivisto [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43. - P. 1177-1183.

10. Endoh. K. Effects of smoking and nicotine on the gastric mucosa: a review of clinical and experimental evidence / K. Endoh. F. W. Leung // Gastroenterology. - 1994. -Vol./107. - P. /864-878.

11. Hp cagA and vac A from US duodenal ulcer (DU) patients and association with eradication / M. F. Go [et al.] // Gut. - 1999. - Vol. 45. - Suppl. III. - A. 108.

12. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for efficacy of antibiotic treatment / L. J. van Doorn [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 321-326.

13. Influence of Helicobacter pylori genotype on triple eradication therapy / J. J. Zhao [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22 - P. 2251-2255.

14. One week triple therapy with omeprazole. clarithromycin and tinidazole for Helicobacter pylori: Differing efficacy in previously treated and untreated patients / M. Moshkowitz [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1996.

- Vol. 10. - P. 1015-1019.

15. Relevance of bacterial vacA genotypes and cagA status in the

efficacy of Helicobacter pylori eradication (Abstract) / J. Rudi [et al.] // Gut. -1999. - P. 45. - Suppl. III. - A. 30.

16. Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy—results of an individual data analysis of 2751 patients / N. Broutet [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17. - P. 99-109.

17. Smoking and the pathogenesis of gastroduodenal ulcer: recent mechanistic update / P. Maity [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2003. - Vol. 253.

- P. 329-338.

18. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication / T. Suzuki. [et al.] // Am. J. Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 217-224.

19. The role of infectious agents in peptic ulcer disease / G. N. J. Tytgat [et al.] // Gastroenterol. Int. - 1993. - Vol. 6. - P. 76-89.

20. Vakil. N. Eradication Therapy for Helicobacter pylori / N. Vakil. F. Megraud // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 985-1001.