Эффективность лечения ожирения у бесплодных женщин репродуктивного возраста с применением орлистата

Статья поступила в редакцию 14.07.2019 г.

Тачкова О.А., Артымук Н.В., Сухова Н.А.

Кемеровский государственный медицинский университет,

г. Кемерово, Россия

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У БЕСПЛОДНЫХ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ПРИМЕНЕНИЕМ ОРЛИСТАТА

Цель исследования - оценить динамику антропометрических показателей, гормональных и метаболических показателей у бесплодных женщин репродуктивного возраста с ожирением при лечении орлистатом.

Материалы и методы. В исследование включены 30 бесплодных женщин репродуктивного возраста с ожирением. Всем пациенткам назначена гипокалорийная диета (1200 ккал) и орлистат в дозе 360 мг/сутки. Антропометрическое исследование, определение уровня метаболических и гормональных показателей проводилось до начала лечения и через 12 месяцев.

Результаты исследования. Снижение массы тела зарегистрировано у 18 пациенток (60 %) от 5 до 21 кг, в среднем на 10,42 ± 3,89 кг, соответственно имело место снижение ИМТ с 36,77 ± 3,01 до 32,73 ± 3,02 (р < 0,001). В результате проведенного лечения у пациенток статистически значимо снизился уровень гликемии натощак, показатель инсулиноре-зистентности, уровень ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, Ка, и статистически значимо повысился ХС-ЛПВП. После лечения ожирения выявлено статистически значимое снижение уровня ЛГ, ЛГ/ФСГ, ИРИ, E-, и, напротив, повышение уровня ФСГ. Кроме того, зарегистрировано практически 2-кратное увеличение уровня прогестерона (p = 0,020). Частота нарушений менструального цикла снизилась с 66,7 % женщин до 16,6 % (р = 0,007). Желанная беременность в течение года наступила у 1 пациентки.

Заключение. У бесплодных пациенток репродуктивного возраста с ожирением применение орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой в течение 12 месяцев является эффективной опцией в восстановлении метаболических процессов, снижении массы тела и восстановлении менструальной и репродуктивной функции. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ожирение; репродуктивный возраст; бесплодие; орлистат.

Tachkova O.A., Artymuk N.V., Sukhova N.A.

Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia

EFFICIENCY OF OBESITY TREATMENT IN INFERTILE WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE USING ORLISTAT Objective - to evaluate the dynamics of anthropometric indices, hormonal and metabolic indices in infertile women of reproductive age with obesity during the treatment with orlistat.

Materials and methods. The study included 30 infertile women of reproductive age with obesity. All patients were prescribed a low-calorie diet (1200 kcal) and orlistat at a dose of 360 mg/day. Anthropometric study, the determination of the hormonal and metabolic levels were carried out before the start of treatment and 12 months later.

Results. A decrease in body weight was registered in 18 (60 %) patients from 5 to 21 kg, on average, by 10.42 ± 3.89 kg, respectively, there was a decrease in BMI from 36.77 ± 3.01 to 32.73 ± 3, 02 (p < 0.001). As a result of the treatment in patients, the level of fasting glucose, insulin resistance, the level of cholesterol, TG, cholesterol-LDL, Ka, and statistically significant increase in cholesterol-HDL cholesterol significantly decreased. After obesity treatment, a statistically significant decrease in the level of LH, LH / FSH, IRI, E-| and, conversely, an increase in the level of FSH was detected. In addition, almost 2-fold increase in the level of progesterone was registered (p = 0.020). The frequency of menstrual irregularities decreased from 66.7 % women to 16.6 % (p = 0.007). Desired pregnancy within a year occurred in one patient.

Conclusion. In infertile patients of reproductive age with obesity, the use of orlistat in combination with a low-calorie diet for 12 months is an effective option in restoring metabolic processes, reducing body weight and restoring menstrual and reproductive function.

KEY WORDS: obesity; reproductive age; infertility; orlistat.

В настоящее время ожирение считается глобальной эпидемией, и ее последствия для смертности и заболеваемости у взрослых и детей приобретают все большее значение [1]. В настоящее время установлено, что наступление беременности с ИМТ более 30 кг/м2 занимает существенно больше времени, чем у женщин с нормальной массой тела [2, 3], а при ее наступлении ожирение является факто-

Корреспонденцию адресовать:

АРТЫМУК Наталья Владимировна, 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. Тел.: 8 (3842) 39-22-15. E-mail: artymuk@gmail.com

ром риска гестационного диабета, преэклампсии, преждевременного разрыва плодных оболочек, задержки роста плода, асфиксии, дистоции плечиков, кесарева сечения [4].

Доказанным фактом является то, что ожирение до и во время беременности способствует материнской смертности. Более чем половина всех материнских смертей в Великобритании произошли у пациенток с избытком массы тела или ожирением [5]. Так, в Кемеровской области частота ожирения у женщин, погибших во время беременности, родов и в послеродовом периоде, составила 47,7 %, а среди женщин, выживших при критических состояниях — 4 % [6].

Кроме того, ожирение является фактором риска внутриутробной гибели плода, асфиксии новорож-

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У БЕСПЛОДНЫХ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ПРИМЕНЕНИЕМ ОРЛИСТАТА

денного, ранней неонатальной смерти. У потомства женщин с ожирением выше частота некоторых пороков развития, макросомии, гипотрофии, детского церебрального паралича, эпилепсии, сниженного нервно-психического развития [5].

Исходя из вышеизложенного, снижение массы тела на этапе планирования беременности является закономерно необходимой опцией для решения вопросов фертильности, а также предупреждения неблагоприятных материнских и перинатальных исходов [2-6].

Возможными подходами к коррекции массы тела являются назначение гипокалорийной диеты, применение медикаментозных препаратов [7], а также, при морбидном ожирении, хирургическое лечение [8]. Одним из возможных подходов к снижению массы тела является назначение орлистата, который одобрен и широко применяется во многих странах мира, как с целью снижения веса при прегравидарной подготовке, так и для уменьшения кардиоваскулярных рисков при ожирении [9], и является единственным препаратом, одобренным для применения у подростков [10]. Орлистат действует путем обратимого ин-гибирования липаз желудка и поджелудочной железы, играет важную роль в переваривании пищевых жиров, расщепляя триглицериды на абсорбируемые свободные жирные кислоты и моноглицериды. Ор-листат ковалентно связывается с сериновыми радикалами активных липаз и инактивирует их, что предотвращает гидролиз триглицеридов и, таким образом, свободные жирные кислоты не абсорбируются [11].

Цель исследования — оценить динамику антропометрических показателей, гормонального и метаболического статуса у бесплодных женщин репродуктивного возраста с ожирением при лечении орлис-татом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования: проспективное, наблюдательное. Исследования проводились на базе Городской клинической больницы № 3 им. М.А. Подгорбун-ского г. Кемерово (ГКБ № 3). Дизайн исследования утвержден Этическим комитетом Кемеровского государственного медицинского университета.

В исследование включены 30 пациенток. Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (18-45 лет), наличие ожирения (ИМТ > 30 кг/м2), ановуляторного бесплодия. Критерии исключения: возраст менее 18 и старше 45 лет, установленные другие факторы бесплодия (трубный, мужской, иммунологический факторы), ИМТ менее 30 кг/м2, органическое поражение гипоталамо-гипофизарной об-

ласти, надпочечников (по данным магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии). Всем пациенткам было назначено сбалансированное гипо-калорийное питание (1200 ккал/сутки), а также терапия орлистатом в дозе 360 мг/сутки на 12 месяцев.

До и через 12 месяцев после исследования всем пациенткам проводился стандартный опрос с заполнением статистической карты, общеклиническое обследование, антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м2). Степень тяжести ожирения определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1997). Характер распределения жира определяли путем подсчета соотношения ОТ/ОБ. При значениях ОТ/ОБ < 0,85 ожирение расценивали как гиноидное (глюте-офеморальное), при ОТ/ОБ > 0,85 — как андроид-ное (абдоминальное). Определение сагиттального диаметра (СД) проводили в положении обследуемой на спине с помощью линейки, измеряя условный перпендикуляр от верхнего края туловища на уровне подвздошного гребня до поверхности, на которой лежала обследуемая (см).

Для расчета показателей объемов (в л) и массы тела (в кг) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ) использовали результаты антропометрических измерений:

Объем ОЖТ (л) = 1,36 х масса тела (кг)/рост (м) — 42,0;

Объем ВЖТ (л) = 0,731 х СД - 11,5;

Объем ПЖТ (л) = объем ОЖТ - объем ВЖТ;

Масса ОЖТ (кг) = объем ОЖТ х 0,923;

Масса безжировой ткани (кг) = масса тела (кг) —

масса ОЖТ (кг).

Уровень гликемии в сыворотке капиллярной крови определялся глюкозооксидазным методом (или метод ферментных электродов) натощак после 12-ти часового голодания на анализаторе «ЭКСАН-Г». Общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин ли-попротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определяли на биохимическом многоканальном анализаторе «Бхргв88-550» после 16-ти часового голодания. Общий холестерин оценивали в реакциях расщепления и окисления (с использованием системы перок-сидаза/фенол/н-аминоантипирина), триглицериды определяли после ферментативного гидролиза энзи-матическим колориметрическим тестом, ХС-ЛПВП -методом преципитации. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и коэффициент ате-рогенности (Ка) определяли расчетным методом по

Сведения об авторах:

ТАЧКОВА Ольга Анатольевна, канд. мед. наук, доцент, кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: ol.an.t@yandex.ru

АРТЫМУК Наталья Владимировна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: artymuk@gmail.com

СУХОВА Наталья Александровна, канд. мед. наук, доцент, кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: krapivina.natalia@yandex.ru

Климову А.Н. Уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрона (Ei), эстрадиола (Е2), дегидроэпиандростерона-сульфат (ДЭАС-с), тестостерона в сыворотке крови исследовался на 5-6 день менструального цикла, уровень прогестерона оценивался на 21-22 день менструального цикла. Содержание тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (Т4 общ), тироксина свободной фракции (FT4), трийодтиронина (Т3), кортизола, лептина, иммуноре-активного инсулина (ИРИ) определялось независимо от фаз менструального цикла. Гормональные исследования проводились методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов «Ал-кор Био», «Diagnostic system laboratories» (DSL) в соответствии с прилагаемыми к наборам инструкциями. Для оценки степени инсулинорезистентности использовалась малая математическая модель гоме-остаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment — HOMA) с определением показателя НОМА-R, косвенно отражающего степень чувствительности к инсулину и вычисляемого по формуле: HOMA-R = уровень гликемии натощак (ммоль/л) х уровень ИРИ натощак / 22,5.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ «Exсel 2000», «Statistica 6.0». По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и среднее квадратичное отклонение выборок (о). Визуализацию распределения параметров в группах проводили с помощью соответствующих частотных гистограмм.

Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в двух сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. При сравнении показателей в трех и более независимых группах применяли дисперсионный анализ (непараметрический метод Краскала-Уоллиса) с последующим попарным апостериорным сравниванием групп. Для оценки значимости изменения признаков у больных в процессе лечения применяли W-критерий Вилкоксона для зависимых выборок. Сравнение генеральных долей (частот) проводили с помощью анализа таблиц сопряженности (по критерию х2). Исследование взаимосвязи между количественными признаками осуществляли при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). В качестве метода математического моделирования использовали кластерный анализ с целью поиска неизвестных закономерностей связи признаков. Значимость параметров при распределении случаев (наблюдений) по группам оценивали с помощью F-критерия Фишера.

Нулевую гипотезу во всех случаях отвергали при критическом уровне значимости p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациентки, включенные в исследование, завершили протокол лечения. Снижение массы тела зарегистрировано у 18 пациенток (60 %). Значения основных антропометрических показателей до и после лечения орлистатом представлено в таблице 1.

Так, до лечения средняя масса тела составила 99,36 ± 8,78 кг, ИМТ - 36,77 ± 3,01 кг/м2, ОТ -104,08 ± 6,62 см, а соотношение ОТ/ОБ - 0,85 ± 0,04. Все пациентки имели I-II степень ожирения, большинство из них (80 %) страдали гиноидным типом ожирения.

После проведенного лечения орлистатом у пациенток с ожирением отмечалось статистически значимое снижение массы тела (р < 0,001) от 5 до 21 кг, в среднем на 10,42 ± 3,89 кг, соответственно имело место снижение ИМТ с 36,77 ± 3,01 до 32,73 ± 3,02 (р < 0,001), Vвжт, Vпжт, Vожт (р < 0,001), уменьшилась выраженность глютеофеморального типа ожирения ОТ/ОБ с 0,85 до 0,83 (р < 0,001).

Показатели гормонального и метаболического статуса до и после лечения орлистатом и гипокалорий-ной диетой представлены в таблице 2.

Таблица 1

Изменение антропометрических показателей и показателей объемов и массы жировой ткани на фоне лечения орлистатом и гипокалорийной диеты Table 1

Changes in anthropometric indicators and indicators of the volume and adipose tissue mass during treatment with orlistat and a low-calorie diet

До После

Показатель P

лечения лечения

Масса тела (кг) 99,36 ± 8,78 88,39 ± 8,26 < 0,001

ИМТ (кг/м2) 36,77 ± 3,01 32,73 ± 3,02 < 0,001

ОТ (см) 104,08 ± 6,62 94,31 ± 6,5 < 0,001

ОБ (см) 122,83 ± 4,88 113,94 ± 4,71 < 0,001

ОТ/ОБ 0,85 ± 0,04 0,83 ± 0,05 < 0,001

СД (см) 26,39 ± 2,00 22,56 ± 1,92 < 0,001

Объем ОЖТ (л) 39,90 ± 5,86 31,16 ± 5,85 < 0,001

Объем ВЖТ (л) 7,83 ± 1,46 4,97 ± 1,41 < 0,001

Объем ПЖТ (л) 32,11 ± 4,90 26,22 ± 4,86 < 0,001

Масса ОЖТ (кг) 36,83 ± 5,40 28,77 ± 5,40 < 0,001

Масса безжировой ткани (кг) 62,55 ± 4,75 59,68 ± 4,34 < 0,001

Information about authors:

TACHKOVA Olga Anatolyevna, candidate of medical sciences, docent, department of hospital therapy and clinical pharmacology, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia. E-mail: ol.an.t@yandex.ru

ARTYMUK Natalya Vladimirovna, doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics and gynecology named after prof. G.A. Ushakova, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia. E-mail: artymuk@gmail.com

SUKHOVA Natalya Alexandrovna, candidate of medical sciences, docent, department of hospital therapy and clinical pharmacology, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia. E-mail: krapivina.natalia@yandex.ru

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У БЕСПЛОДНЫХ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ПРИМЕНЕНИЕМ ОРЛИСТАТА

Таблица 2

Показатели гормонального и метаболического статуса у женщин репродуктивного возраста с ожирением на фоне лечения орлистатом и гипокалорийной диетой

Table 2

Indicators of hormonal and metabolic status in women of reproductive age with obesity during treatment with orlistat and a low-calorie diet

Показатель До лечения После лечения P

ФСГ, МЕ/л 4,49 ± 1,59 (n = 13) 5,53 ± 1,64 (n = 13) 0,007

ЛГ, МЕ/л 6,56 ± 4,89 (n = 13) 4,77 ± 2,13 (n = 13) 0,048

ЛГ/ФСГ 1,40 ± 1,06 (n = 13) 1,10 ± 1,06 (n = 13) 0,049

ИРИ,мкЕД/мл 18,98 ± 8,86 13,54 ± 6,56 0,020

Лептин, нг/мл 69,82 ± 14,65 45,54 ± 13,27 < 0,001

Е-|, пмоль/л 885,39 ± 598,93 642,41 ± 402,16 0,049

Е2, пмоль/л 105,00 ± 79,17 (n = 10) 74,40 ± 32,92 (n = 10) 0,022

Тестостерон, нмоль/л 1,81 ± 0,50 (n = 7) 1,70 ± 0,79 (n = 7) 0,496

Прогестерон, нмоль/л 13,69 ± 7,18 (n = 8) 23,50 ± 9,68 (n = 8) 0,020

Гликемия натощак, ммоль/л 4,92 ± 0,61 4,49 ± 0,52 0,005

Гликемия через 2 ч после нагрузки, ммоль/л 5,03 ± 1,24 4,93 ± 0,74 0,627

НОМА-Р [ммоль/л] х [мкЕД/мл] 4,12 ± 2,08 2,64 ± 1,19 < 0,001

ХС, ммоль/л 5,51 ± 0,72 5,15 ± 0,74 0,003

ТГ, ммоль/л 1,87 ± 0,64 1,10 ± 0,36 < 0,001

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,18 ± 0,30 1,52 ± 0,38 0,011

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,54 ± 0,78 3,02 ± 0,67 0,004

Ка 3,96 ± 1,43 2,55 ± 0,96 0,002

Пациентки, включенные в исследование, характеризовались дислипидемией, преимущественно за счет гипертриглицеридемии, умеренными нарушениями углеводного обмена и инсулинорезистентностью (НОМА^ = 4,01 ± 3,20), наличием артериальной гипертонии легкой степени (58 %), гормональных нарушений, связанных с ожирением (умеренные гипе-рэстронемия, гиперэстрадиолемия, гиперинсулинемия, повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, снижение содержания ФСГ и прогестерона), различными нарушениями менструального цикла (66 %).

В результате проведенного лечения у пациенток статистически значимо снизился уровень гликемии натощак (р = 0,005) и показатель инсулинорезистен-тности (р < 0,001). Отмечалась нормализация липид-ного спектра крови: снижение уровня ХС (р = 0,003), ТГ (р < 0,001), ХС-ЛПНП (р = 0,004), Ка (р = 0,002), и статистически значимое повышение ХС-ЛПВП (р = 0,011). В процессе лечения ожирения у женщин данной группы выявлено статистически значимое снижение уровня ЛГ (р = 0,048), ЛГ/ФСГ (р = 0,049), ИРИ (р = 0,020), лептина (р < 0,001), эстрона (р = 0,049), Е1 (р = 0,022), повышение уровня ФСГ (р = 0,007). Кроме того, зарегистрировано практически 2-кратное увеличение уровня прогестерона (р = 0,020), что говорит о восстановлении овуляторного менструального цикла у большинства женщин. Частота нарушений менструального цикла снизилась с 12 женщин (66,7 %) до 3 (16,6 %) (р = 0,007). Желанная беременность в течение года наступила у 1 пациентки.

Ранее проведенные исследования также демонстрировали, что снижение массы тела, достигнутое как медикаментозным, так и хирургическим путем, спо-

собствует нормализации менструальной и репродуктивной функции [3, 5, 7].

Исследование Kujawska-Luczak M. (2018), проведенное в Польше у тучных пременопаузальных женщин, показало, что снижение массы тела, независимо от метода лечения ожирения (гипокалорийная диета, метформин или орлистат), способствует повышению уровня инсулиноподобного фактора роста, что приводит к улучшению инсулинорезистентности [12]. В Китае в настоящее время проводится многоцентровое плацебоконтролируемое исследование орлистата в рамках преконцепционной подготовки пациенток к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). Опубликованные предварительные данные свидетельствуют о высокой эффективности применения орлис-тата у этой категории женщин [13]. Кроме того, ранее проведенное исследование Sim K.A. (2014) показало значительные преимущества снижения веса перед планированием беременности в циклах ВРТ [14].

Таким образом, у бесплодных пациенток репродуктивного возраста с ожирением применение ор-листата в сочетании с гипокалорийной диетой в течение 12 месяцев является эффективной опцией в восстановлении метаболических процессов, снижении массы тела и восстановлении менструальной и репродуктивной функции.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Morales Camacho WJ, Molina Diaz JM, Plata Ortiz S, Plata Ortiz JE, Morales Camacho MA, Calderon BP. Childhood obesity: etiology, comorbidities and treatment. Diabetes Metab Res Rev. 2019 Jul 12: e3203. doi: 10.1002/dmrr.3203.

2. Fertility problems: assessment and treatment. NICE, 2017.

3. Artymuk NV, Krapivina NA, Tachkova OA. Nutritional behavior and reproductive problems of obese women. Obstetrics and Gynecology. 2010;

4. Ryckman KK, Borowski KS, Parikh NI, Saftlas AF. Pregnancy Complications and the Risk of Metabolic Syndrome for the Offspring. Curr Car-diovasc Risk Rep. 2013; 7(3): 217-223.

5. Artymuk NV, Tachkova OA, Shurygin SN. The vicious reproductive circle of obesity: a review of the literature. Doctor.Ru. 2018; 10

6. Surina MN, Zelenina EM, Artymuk NV. NEAR MISS and maternal mortality in the Kemerovo region. Mother and Baby in Kuzbass. 2013;

7. Artymuk NV, Kondratieva TA, Tachkova OA. Principles of treatment of patients with infertility and insufficiency of the luteal phase of the menstrual cycle. Issues of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2009; 8

8. Tachkova OA, Artymuk NV, Suturina LV. The case of pregnancy and childbirth after the surgical treatment of obesity. Fundamental and Clinical Medicine. 2018; 3

9. Cohen JB, Gadde KM. Weight Loss Medications in the Treatment of Obesity and Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2019; 21(2): 16. doi: 10.1007/s11906-019-0915-1.

10. Paccosi S, Cresci B, Pala L, Rotella CM, Parenti A. Obesity therapy: how and why? Curr Med Chem. 2019 Jan 24. doi: 10.2174/0929867326666190124121725.

11. Bansal AB, Al Khalili Y. Orlistat. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 May 25.

12. Kujawska-Luczak M, Szulinska M, Skrypnik D, Musialik K, Swora-Cwynar E, Kregielska-Narozna M et al. The influence of orlistat, metformin and diet on serum levels of insulin-like growth factor-1 in obeses women with and without insulin resistance. J Physiol Pharmacol. 2018 Oct; 69(5). doi: 10.26402/jpp.2018.5.08. Epub 2019 Jan 21.

13. Li J, Wang Z, Wei D, Liu H, Zhang J, Wang J et al. Effect of preconceptional orlistat treatment on in-vitro fertilization outcome in overweight/obese women: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018; 19(1): 391. doi: 10.1186/s13063-018-2780-7.

14. Sim KA, Partridge SR, Sainsbury A. Does weight loss in overweight or obese women improve fertility treatment outcomes? A systematic review. Obes Rev. 2014; 15: 839-850.

с^тьи^ияв^^узбассе №3(78) 2019