Способ прогнозирования риска рецидива симптомной миомы матки после проведения селективной эмболизации маточных артерий
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF RECURRENCE OF SYMPTOMATIC UTERINE MYOMA AFTER SELECTIVE EMBOLIZATION OF UTERINE ARTERIES

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска рецидива миомы матки после проведения селективной эмболизации маточных артерий с целью определения персонифицированного подхода для улучшения исходов заболевания и уменьшения числа рецидивов у пациенток с симптомной миомой матки.
Миома матки - это доброкачественная опухоль, возникающая в мышечном слое матки - миометрии, с распространенностью 25% - 70% в популяции женщин репродуктивного возраста, которая определяет отсутствие возможности деторождения в 10-20% случаев. На современном этапе спектр лечебных мероприятий, применяемых у больных с миомой матки, достаточно широк и направлен на сохранение органа, восстановление фертильности и предупреждение рецидива роста узлов.
Существует несколько гипотез рецидива роста миомы матки после проведенного лечения: наличие зон роста вокруг сосудов в сохраненном миометрии; оставшиеся мелкие миоматозные узлы, не диагностированные во время операции; теория деградации внеклеточного матрикса, пусковым моментом которой является дисфункция полифункциональной системы активатора плазминогена урокиназного типа (u-РА).
Выбор метода лечения миомы матки определяется локализацией миоматозных узлов, возрастом пациентки, необходимостью выполнить в последующем репродуктивную функцию и рядом других. При этом риск рецидива роста миоматозных узлов, как правило, не является определяющим в выборе метода лечения.
Селективная эмболизация маточных артерий (с-ЭМА) рентгенхирургический метод, являющийся одним из вариантов лечения миомы матки. Несмотря на высокую терапевтическую эффективность, вероятность рецидивов миомы матки после с-ЭМА сопоставима с частотой рецидивов роста миоматозных узлов при использование других методов и достигает 10% - 20%.
Предполагается, что определение доступных предикторов, позволяющих прогнозировать риск развития рецидива роста миоматозных узлов перед выбором метода терапии, позволит осуществлять персонифированный подход и улучшить исходы лечения. Однако в настоящее время нет единых подходов по вопросу прогнозирования риска рецидива миомы матки после проведения с-ЭМА.
Известен способ прогнозирования риска формирования миомы матки (патент RU 2 550 933 С1 от 20.05.2015) по сочетанию молекулярно-генетических маркеров -889 ТТ IL-1A и -703 С IL-5. Метод включает забор и исследование периферической венозной крови и отличается тем, что из периферической венозной крови выделяют ДНК, проводят типирование генетических полиморфизмов генов интерлейкинов и анализ сочетаний полиморфизмов гена интерлейкина-1 (-889 ТТ IL-1) и интерлейкина-5 (-703 С IL-5), прогнозируют высокий риск развития изолированной миомы матки в случае выявления сочетания аллеля -889 ТТ IL-1 и аллеля -703 С IL-5.
Основным недостатком метода является невозможность осуществить данную методику на практике, в силу необходимости мотивирования женщин к обследованию, наличия специального дорогостоящего оборудования для выполнения лабораторных тестов, которые имеют высокую себестоимость.
Известен способ прогнозирования риска развития сочетания миомы матки и аденомиоза с использованием генетических данных (патент RU 2 677 866 С1 от 22.01.2019). Технический результат метода осуществляется путем выделения ДНК из периферической венозной крови и анализа комбинации полиморфизмов генов rs2241423, rs7766109, rs4953655 и rs9939609. Фактором риска развития сочетания миомы матки и аденомиоза у женщин является комбинация генетических вариантов аллеля G rs2241423 с аллелем G rs7766109 с аллелем A rs4953655 и генотипом ТТ rs9939609.
Недостатком метода является высокая стоимость выполнения генетических тестов при наличии дорогостоящего оборудования и специально обученных специалистов, а главное невозможность принимать клинические решения по тактике ведения пациенток, включенных в группу риска по развитию заболевания.
Прототипом заявляемого изобретения выбран способ выбора тактики лечения миомы матки и ее сочетания с аденомиозом у женщин (патент RU 2718267 С1 от 01.04.2020), основанный на прогнозировании индивидуальной степени риска рецидива миоматозного роста, посредством определения факторов риска для решения вопроса целесообразности проведения расширенной предоперационной подготовки перед хирургическим лечением. Согласно заявленному методу к факторам риска, включенным в прогностическую модель относятся: множественные узлы, анемия средней степени тяжести, бактериальная обсемененность цервикального канала с рецидивирующим бактериальным вагинозом, обсемененность цервикального канала и инфицирование миоматозных узлов, умеренную экспрессию Ki-67, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к прогестерону, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к виментину, умеренную или высокую экспрессию рецепторов к коллагену, наличие сосудистых анастомозов между маткой и яичниками или другими сосудами, реакцию хронического стресса, реакцию тренировки, гипореактивность, гиперреактивность, гиперплазию эндометрия, полиморфизм D гена GSTP1, нулевой вариант гена GSTT1, проведенную предварительно комплексную реабилитацию, диаметр сосудов со стенкой более 99,6 мкм, нулевой вариант гена GSTM1.
Однако недостатком способа является трудоемкость его практической реализации, наличие специального импортного дорогостоящего оборудования и реактивов для постановки лабораторных анализов, динамическое исследование доплерометрических показателей, доступ к специальной компьютерной программе для проведения расчетов. Кроме того, интерпретация ряда диагностических тестов (экспрессия Ki-67, рецепторов к прогестерону, к виментину и к коллагену, наличие сосудистых анастомозов между маткой и яичниками или другими сосудами) возможна только после проведенного хирургического вмешательства и не способно изменить выбор метод лечения. При этом выполнение отдельных лабораторных и иммунногистохимических тестов имеет высокую себестоимость, поэтому применение метода в рутинном исследовании не представляется возможным.
Авторы предлагают простой, доступный способ прогнозирования риска рецидива симптомной миомы матки после проведения селективной эмболизации маточных артерий, позволяющий принимать решение о тактике ведения пациентки на этапе выбора метода терапии.
Технический результат достигается комплексной оценкой клинико-анамнестических факторов риска у пациенток с симптомной миомой матки и установлением прогностических критериев в виде показателя «индекс массы тела» (ИМТ) <22,3; предшествующие обильные менструальные кровотечения (ОМК) и предшествующая гормональная терапия.
Способ осуществляют следующим образом
Для подтверждения эффективности заявляемого способа проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 366 женщин с симптомной миомой матки. У 315 пациенток после проведения с-ЭМА в течение 3 лет и более отмечалась полная редукция кровотока и стойкая ремиссия (контрольная группа). В 51 наблюдение регистрировалось восстановление кровотока после зарегистрированной по данным ультразвукового исследования полной редукции кровотока и купирования клинической симптоматики в период более двух лет - основная группа. Медиана возраста пациенток контрольной группы составила 40 [95%CI 39,0-41,1] лет, основной - 42 [95%CI 39,0-43,0] лет.
На предварительном этапе создания прогностической модели проведен однофакторный анализ в группах сравнения в выделенных блоках:
- общие данные;
- акушерско-гинекологический анамнез;
- сопутствующая соматическая патология;
- особенности течения заболевания и методы терапевтического воздействия, проводимые ранее, перед принятием решения о выборе хирургического метода лечения.
Наряду с клинико-анамнестическими методами исследования комплекс обследования включал:
- эхографическое обследование, допплерометрию, цветовое допплеровское картирование (ЦДК) органов малого таза;
- гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки;
- кольпоскопическое и онкоцитологическое исследование шейки матки; Всего проанализировано 103 потенциальных факторов риска.
При проведении однофакторного анализа установлено, что статистически значимыми факторами риска рецидива миомы матки после проведения селективной эмболизации маточных артерий явились: гипертоническая болезнь; хронический цистит; индекс массы тела (ИМТ) <22,3; предшествующие обильные менструальные кровотечения (ОМК); предшествующая гормональная терапия; диспареуния; конгломерат, включающий 2-3 миоматозных узла; локализация миоматозного узла на ребре матки. Эти признаки представлены в таблице 1 в порядке уменьшения их прогностической значимости. Число влияющих факторов 8 соответствует максимально допустимому числу анализируемых признаков для построения модели логистической регрессии.
Таблица 1
Анализируемый фактор
Контрольная группа(n=315), (%)
Основная группа(n=315), (%)
Статистические показатели
OR
p
95% CI
Индекс  массы тела (ИМТ) <22,3
23,2
54,9
4,03
0,0001
2,19-7,43
Предшествующие обильные менструальные кровотечения (ОМК)
68,6
37,8
3,56
0,0001
1,89-6,72
Предшествующая гормонотерапия
9,8
25,5
3,06
0,0022
1,50-6,51
Гипертоническая болезнь
2,2
9,8
2,58
0,0090
1,45-15,70
Локализация миоматозного узла на ребре матки
11,7
23,5
2,24
0,0025
1,11-4,81
Диспареуния
0
3,9
2,22
0,0260
1,51-∞
Хронический цистит
9,2
19,6
2,18
0,0290
1,10-5,29
Конгломерат, включающий 2-3 миоматозных узла
31,1
45,1
1,79
0,0485
1,02-3,27
При включении статистически значимых факторов риска в модель логистической регрессии с пошаговым выбыванием признака, свою статистическую значимость сохранили три клинических параметра: показатель ИМТ<22,3; предшествующие ОМК и предшествующая гормональная терапия (Таблица 2). При этом сочетание представленных признаков позволяет прогнозировать рецидив роста миомы матки после проведения с-ЭМА в 78,8% случаев (95% Cl 0,76-0,83; p<0,0001).
Таблица 2
Переменная
Коэффициент (β)
p - значение
Скоррегированное отношение шансов (OR)
Свободный член
0,2675
-
-
ОМК (предшествующие)
1,9969
0,0095
7,3667
ИМТ (<22,3)
1,2225
0,0002
3,3957
Гормонотерапия (предшествующая)
0,95505
0,0095
2,5988
Процент конкордации 86,74%
Chi-squared=53,89; p<0,0001
AUC=0,79; 95%CI 0,76-0,83
Данное изобретение имеет большое значение для практики, когда врач сталкивается с решением вопроса о выборе метода лечебного вмешательства. Использование предложенной модели не требует экономических вложений и высокотехнологичных методов исследования.
Клинические примеры.
Пример 1.
Пациентка Г.Ю.С., 29 лет обратилась в клиническую больницу «РЖД Медицина г. Барнаул» в 2015 году с жалобами на обильные и длительные (до 10 дней) менструальные кровотечения, часто рецидивирующий цистит, диспареунию, тянущие боли внизу живота и области поясницы на 7-10 дней до начала месячных. С 22 лет на диспансерном учете у гинеколога с диагнозом: Миома матки небольших размеров (тип 4). Лейомиома диагностирована при ультразвуковом исследовании, клинические симптомы заболевания отрицала.
Объективно: пациентка нормостенического телосложения. Рост 170 см, вес 60 кг, ИМТ=20,6. Менархе с 14 лет, установились сразу, до родов цикл регулярный через 28-30 дней по 3-4 дня. Беременность в анамнезе одна (в 26 лет), спонтанная, закончилась срочными родами путем кесарева сечения по причине перенашивания беременности и незрелости родовых путей. Через год после родоразрешения (27 лет) отмечает появление выше указанных жалоб. Участковым врачом - гинекологом рекомендована терапия улипристалом по 5 мг 1 раз в день в течение 3 месяцев. По окончанию курса терапии отмечает уменьшение числа дней и объема менструальных выделений, снижение интенсивности болевого синдрома. Период клинической ремиссии составил 15 месяцев.
3
В 29 лет при обследовании в клинике «РЖД Медицина г. Барнаул»» по данным ультразвукового обследования размеры матки: 82*84*101 (мм), объем 363,6 см, локализация миоматозных узлов по задней стенке и левому ребру. Отмечается усиленная перфузия миометрия. Тип узлов 0,1,6.
Принимая во внимание клиническую проявленность и данные ультразвукового исследования в 2015 году выполнена селективная эмболизация маточных артерий.
Контрольное ультразвуковое исследование проводилось через 10 дней, 1 месяц, 6 и 12 месяцев - отмечалась полная редукция кровотока, снижение объема матки и узлов, клинические симптомы купированы в течение 3х месяцев, произошла самостоятельная экспульсия узла 0 типа в течение третьего месяца после ЭМА, произошла транслокация узла 1 типа в узел 3 типа.
3
3
3
В 2018 году повторное обращение в клинику «РЖД Медицина г. Барнаула» с возобновившимися жалобами на обильные и длительные (до 10 дней) менструальные кровотечения, часто рецидивирующий цистит, диспареунию, тянущие боли внизу живота и области поясницы на 7-10 дней до начала месячных. По данным ультразвукового исследования: тело матки 92*94*90 (мм), объем 428,9 см, локализация миоматозных узлов: по задней стенке 5 типа - 56×60×49, объем 86,1 см, и левому ребру 6 типа - 50×49×60 мм, объем 76,8 см. Отмечается усиленная перфузия миометрия. Выполнена консервативная миомэктомия.
3
2019, 2020 гг - динамическое наблюдение за пациенткой. Клинических жалоб не предъявляет. По данным ультразвукового исследования (2020 г) тело матки 62*50*48 (мм), объем 82,1 см, без патологических образований. Вывод: в 2015 году на этапе принятия решения о выборе метода терапии симптомной матки у пациентки определялись все прогностические критерии рецидива миомы матки в случае выбора метода с-ЭМА, в виде показателя «индекс массы тела» = 20,6; предшествующие обильные менструальные кровотечения (ОМК) и предшествующая гормональная терапия улипристалом, что прогнозировало риск рецидива в 78,8%.
Клинический пример №2.
Пример 2.
Пациентка К.Е.В., 38 лет, обратилась в клиническую больницу «РЖД Медицина» г. Барнаул в 2016 году с жалобами на регулярные обильные длительные до 9 дней менструальные кровотечения, частые позывы на мочеиспускание, периодические боли ноющего характера внизу живота, снижение гемоглобина до 100 г/л.
Объективно: пациентка нормостенического телосложения. Рост 168 см, вес 54 кг, ИМТ=19,3. Менархе с 13 лет, установились сразу, до родов цикл регулярный через 28-30 дней по 3-4 дня. Беременностей в анамнезе две: первая в 24 года, спонтанная, закончилась срочными родами без осложнений; вторая беременность в возрасте 27 лет закончилась медицинским абортом в сроке 10 недель без осложнений. Через год после медицинского аборта в возрасте 28 лет выявлена миома матки, небольших размеров (диаметр узлов до 15 мм), без клинической симптоматики. Проводилось динамическое наблюдение. С целью контрацепции получала в течение последних 7 лет комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). На фоне приема КГК отмечался постепенный рост узлов, и в течение последних 6 месяцев регистрируется появлении вышеуказанных жалоб с постепенным ухудшением. По УЗИ гениталий - тело матки 89×78×101 мм, объем 366,6 куб см, по задней стенке узел 2-5 типа по FIGO, 65×70×58 мм, объем 138 куб см, с активным кровотоком по всему срезу с ИР 0,53. После дообследования и исключении противопоказаний пациентке в 2016 году проведена селективная ЭМА. В течение двух лет проводилось динамическое наблюдение, по данным УЗИ гениталий в 2018 году - тело матки размером 67×70×62, объемом 152 куб см, по задней стенке узел 4 типа размером 24×24×28 мм, объемом 8,4 куб см, без кровотока при ЦДК, с кальцинированной капсулой. Клинические симптомы купированы в течение 2х месяцев. В дальнейшем пациентка обратилась в клинику «РЖД Медицина» г. Барнаул в 2020 году в связи с рецидивом клинических симптомов (обильные менструальные кровотечения, боли внизу живота). По данным УЗИ гениталий - тело матки 88×69×82 мм, объем 260,4 куб см, по задней стенке узел 2-5 типа по FIGO, 40×39×58 мм, объем 47,3 куб см, с активным кровотоком по всему срезу с ИР 0,38. Проведено оперативное лечение в объеме миомэктомии (экспресс-биопсия и окончательное паталого-анатомическое исследование - пролиферирующая лейомиома). При динамическом наблюдении в течение года - клинических симптомов не отмечено, по данным УЗИ гениталий от 2021 года - тело матки 52×60×54, объемом 91 куб см, без патологических образований в структуре.
Вывод: в 2016 году на этапе принятия решения о выборе метода терапии симптомной матки у пациентки определялись все прогностические критерии рецидива миомы матки в случае выбора метода с-ЭМА, в виде показателя «индекс массы тела» = 19,7; предшествующие обильные менструальные кровотечения (ОМК) и предшествующая гормональная терапия комбинированными гормональными контрацептивами, что прогнозировало риск рецидива в 78,8%.