СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ МИЗОПРОСТОЛА

1. Способ получения соединений общей формулы I,
I,
1-4
где R представляет собой Cалкильную группу с прямой или с разветвленной цепью,
посредством сочетания купратного реагента с винилкупратом общей формулы II,
1
полученного посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди CuX и алкиллитием RLi,
где
2
трет
R обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, как например триметилсилильная, триэтилсилильная, -бутилдиметилсилильная группы, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода, как например тетрагидропиранильная, метоксиметильная или этоксиметильная группы;
2
3
X представляет собой атом йода, атом брома, группы CN, SCN, OSOCF,
1
1-6
R представляет собой Cалкильную группу,
2
2
n >2, если R является отличным от атома водорода, n>3, если R представляет собой атом водорода,
и защищенный енон общей формулы IV,
IV,
3
где R представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,
принимает участие в купратной реакции с использованием реагента,
отличающееся тем, что
a.) избыток алкиллития, который применяют относительно йодида меди(I),
2
в случае если R ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
2
в случае если R = H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV,
b.) защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
2
3
где значения R, R и R определены выше,
удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.
2. Способ по п. 1, в котором разложение избытка алкиллития проводят с помощью кетонов, сложных эфиров или триалкилсилилгалогенидных соединений с низкой молекулярной массой.
3. Способ по п. 2, в котором расщепление избытка алкиллития осуществляют с помощью ацетона или этилацетата.
4. Способ по п. 1, в котором очистку мизопростола осуществляют на колонке с силикагелем с помощью колоночной хроматографии с гравитационным элюированием.
5. Способ по п. 4, в котором для хроматографии на силикагеле в качестве элюента применяют многокомпонентную смесь для получения ступенчатого градиента.
6. Способ по п. 5, в котором многокомпонентная элюирующая смесь содержит небольшое количество кислоты.
7. Способ по п. 6, в котором небольшое количество кислоты соответствует 0,1-0,01% уксусной кислоты или муравьиной кислоты.
8. Способ по п. 7, в котором элюенты для хроматографии на силикагеле содержат 0,05% муравьиной кислоты.
9. Способ по п. 4, в котором очистку мизопростола осуществляют с помощью очистительной и фильтрационной хроматографии.
10. Способ по п. 9, в котором очистительная хроматография обеспечивает удаление технологических и сопутствующих примесей, тогда как фильтрационная хроматография обеспечивает удаление загрязнений, обусловленных применением растворителей.
11. Способ по п. 10, в котором для очистительной хроматографии используют силикагель YMC S75 с частицами сферической формы или силикагель Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с частицами неправильной формы, и применяют фильтрацию через активированный уголь.
1-6
12. Способ по п. 11, в котором многокомпонентный элюент для очистительной хроматографии содержит диизопропиловый эфир, Cспирт, необязательно ацетон, метилэтилкетон и 0,05% муравьиной кислоты.
13. Способ по п. 12, в котором элюент для очистительной хроматографии представляет собой смесь для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:изопропанол или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол, содержащую 0,05% муравьиной кислоты.
14. Способ по п. 10, в котором фильтрацию через активированный уголь осуществляют с применением смесей растворителей гексан:ацетон.
трет
15. Способ по п. 10, в котором фильтрационную хроматографию проводят на колонке с силикагелем Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и в качестве элюента применяют смеси растворителей для получения ступенчатого градиента дихлорметан:ацетон и метил--бутиловый эфир:ацетон, содержащие 0,05% муравьиной кислоты.
16. Способ по п. 6, в котором фракции, полученные с помощью хроматографии, которые содержат 0,05% кислоты, промывают до нейтральной реакции перед обработкой.