Ингибиторы ENPP1 и способы модуляции иммунного ответа

1. Ингибитор ENPP1 формулы:
(VI),
где
Х представляет собой гидрофильную головную группу, выбранную из фосфоновой кислоты, фосфоната, сложного эфира фосфоната, фосфата, сложного эфира фосфата, тиофосфата, сложного эфира тиофосфата, фосфорамидата и тиофосфорамидата;
L представляет собой линкер;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из CR1 и N;
каждый из Z3 и Z4 независимо выбран из CR и N, где R представляет собой H, алкил или замещенный алкил;
каждый R1 независимо выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
каждый из R2 и R5 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла; или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют конденсированное соединение, выбранное из гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила и замещенного арила;
или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
2. Ингибитор ENPP1 по п. 1, в котором:
L выбран из -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- и -(CH2)6-;
X выбран из:
, , , , , , ,  и ;
где:
каждый из Ra и Rb независимо выбран из арила, алкила, -CH2OC(O)Re, -CH2OC(O)ORe; и
каждый из Rc и Rd независимо выбран из-C(CH3)C(O)ORe, алкила и где Re представляет собой алкил.
3. Ингибитор ENPP1 по п. 2, в котором ингибитор имеет формулу
где
каждый из Z1 и Z2 представляет собой N;
Z3 представляет собой N; и
Z4 представляет собой CH или N.
4. Ингибитор ENPP1 по любому из пп. 1-3, в котором ингибитор содержит группу, выбранную из:
и .
5. Ингибитор ENPP1 по п. 1, в котором ингибитор представляет собой соединение из таблицы 1 или таблицы 2.
6. Способ ингибирования ENPP1, включающий:
контактирование образца, содержащего ENPP1, с ингибитором ENPP1 для ингибирования гидролизной активности cGAMP у ENPP1, где ингибитор ENPP1 имеет формулу (I):
Y - A - L - X (I),
где:
Y выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
А выбран из карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
L представляет собой ковалентную связь или линкер; и
Х представляет собой гидрофильную головную группу,
или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
7. Способ по п. 6, в котором ингибитор ENPP1 не способен проникать в клетки.
8. Способ по пп. 6 или 7 в котором образец представляет собой клеточный образец.
9. Способ по п. 8, в котором образец содержит cGAMP и уровни cGAMP повышены в клеточном образце относительно контрольного образца, не контактировавшего с ингибитором.
10. Способ по п. 6, в котором гидрофильная головная группа (X) выбрана из фосфоновой кислоты, фосфоната, сложного эфира фосфоната, фосфата, сложного эфира фосфата, тиофосфата, сложного эфира тиофосфата, фосфорамидата и тиофосфорамидата.
11. Способ по п. 10, в котором L-X содержит группу формулы (XI):
(XI),
где:
Z12 выбран из О и S;
каждый из Z13 и Z14 независимо выбран из О и NR’, где R’ представляет собой Н, алкил или замещенный алкил;
Z15 выбран из О и СН 2;
каждый из R15 и R16 независимо выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, арила, замещенного арила, ацильной группы, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила; и
q1 является целым числом от 0 до 5.
12. Способ по любому из пп. 6-11, в котором А выбран из пиперидина, замещенного пиперидина, пиперазина и замещенного пиперазина.
13. Способ по п. 12, в котором А представляет собой:
или  .
14. Способ по любому из пп. 6-13, в котором L представляет собой -(CH2)n- и n равен 1-6.
15. Способ по любому из пп. 6-14, в котором Y выбран из хиназолина, замещенного хиназолина, хинолина, замещенного хинолина, нафталина, замещенного нафталина, изохинолина, замещенного изохинолина, 7H-пурина, замещенного 7H-пурина, пиримидина, замещенного пиримидина.
16. Способ по п. 15, в котором Y имеет формулу:
где:
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из CR1 и N;
каждый R1 независимо выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
каждый из R2 и R5 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из Н, ОН, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, -OCF3, галогена, амина, замещенного амина, амида, гетероцикла и замещенного гетероцикла; или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила и замещенного арила.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая:
ингибитор ENPP1 по любому из пп. 1-5; и
фармацевтически приемлемый наполнитель.
18. Способ лечения рака, включающий:
введение субъекту, больному раком, терапевтически эффективного количества ингибитора ENPP1 для лечения субъекта от рака,
где ингибитор ENPP1 имеет формулу (I):
Y - A - L - X
(I),
где:
Y выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
А выбран из карбоцикла, замещенного карбоцикла, гетероцикла и замещенного гетероцикла;
L представляет собой ковалентную связь или линкер; и
Х представляет собой гидрофильную головную группу,
или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
19. Способ по п. 18, в котором рак представляет собой солидную опухоль.
20. Способ по п. 18 или 19, в котором рак представляет собой рак молочных желез.