Периоперационная коррекция гомеостаза у больных с механической желтухой

ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ КОРРЕКЦИЯ ГОМЕОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ

А. Ю. Яковлев, Г. А. Бояринов, С. Б. Фошина, Р. М. Зайцев, Н. В. Заречнова

Военно-медицинский институт ФСБ России, Нижний Новгород; Нижегородская областная клиническая больница им. Н. А. Семашко

The Perioperative Correction of Homeostasis in Obstructive Jaundice

A. Yu. Yakovlev, G. A. Boyarinov, S. B. Foshina, R. M. Zaitsev, N. V. Zarechnova

Military Medical Institute of Federal Security Agency of Russia, Nizhni Novgorod N. A. Semashko Nizhni Novgorod Regional Clinical Hospital

Механическая желтуха относится к одной из распространенных патологий брюшной полости с высокой частотой послеоперационной печеночной недостаточности, связанной в том числе с нарастающим эндотоксикозом и метаболическими нарушениями. Цель исследования. Определить эффективность инфузионного препарата Стерофундин-Г-5 в до- и послеоперационной коррекции метаболических нарушений и эндотоксикоза у больных механической желтухой. Материал и методы. Исследования проведены у 53 пациентов, разделенных на 3 сравнимые группы, получавшие одинаковый объем инфузионной терапии (60 мл/кг/сутки). В 1-й группе больные до и после операции получали раствор Рингера и 10% раствор глюкозы в соотношении 1:1. 2-я группа: дооперационная подготовка не отличалась от пациентов 1-й группы, после операции — Стерофундин-Г-5. В 3-й группе больных до и послеоперационную инфузионную терапию проводили препаратом Стерофундин-Г-5. Результаты исследования. Проведено изучение влияния малата, входящего в состав Стерофундина-Г-5, на показатели метаболизма, ПОЛ/АОС, билирубинемию, ферментемию, показатели эндотоксикоза. Выявлено сдерживающее действие предоперационной подготовки Стерофундином-Г-5 на прогрессирование выявленных нарушений изучаемых показателей. Определена необходимость сочетания до- и послеоперационного введения Стерофундина-Г-5 для предупреждения нарастания выявленных нарушений изучаемых систем и сокращения сроков их послеоперационной компенсации. Ключевые слова: механическая желтуха, малат, метаболизм, билирубин, ферментемия, эндотоксикоз.

Obstructive jaundice is a common abdominal abnormality showing a high incidence of postoperative hepatic failure associated with progressive endotoxicosis and metabolic disturbances. Objective: to evaluate the efficacy of the infusion agent Sterofundin-G-5 in the pre- and postoperative correction of metabolic disturbances and endotoxicosis in patients with obstructive jaundice. Subjects and methods. Fifty-three patients divided into 3 comparable patients receiving the equal volume of infusion therapy (60 ml/kg/day) were examined. Prior to and following surgery, Group

1 patients received Ringer's solution and 10% glucose solution in a 1:1 ratio. In Group 2, the preoperative preparation did not differ from that in Group 1; Sterofundin-G-5 was postoperatively used. In Group 3, pre- and postoperative infusion was made using Sterofundin-G-5. Results. The effect of malate as a component of Sterofundin-G-5 on metabolic parameters, lipid peroxidation/antioxidative system, bilirubinemia, enzymemia, and endotoxicosis was investigated. Preoperative preparation using Sterofundin-G-5 was found to have a suppressing effect on the progression of detected abnormalities of the study parameters. It was established that it was necessary to combine pre- and postoperative administration of Sterofundin-G-5 for the prevention of the detected abnormalities of the study systems and for the reduction of the time of their postoperative compensation. Key words: obstructive jaundice, malate, metabolism, bilirubin, enzymemia, endotoxicosis.

Значительная роль гипоксии и инверсии метаболизма в формировании нарушений гомеостаза у реанимационных больных диктует необходимость широкого использования препаратов-антигипоксантов [1—4]. Появление новых препаратов, содержащих субстратные антигипок-санты, позволяет расширить возможности патогенетически обоснованной интенсивной терапии. Малат, являясь субстратом цикла трикарбоновых кислот и орнитинового цикла синтеза мочевины, входит в состав аминокислотных смесей, применяемых для парентерального питания пациентов с печеночной недостаточностью. Однако изо-

лированная оценка лечебного действия малата у больных механической желтухой до сих пор не проводилась.

Цель исследования — определить эффективность инфузионного препарата Стерофундин-Г-5 до- и послеоперационной коррекции метаболических нарушений и эндотоксикоза у больных механической желтухой.

Материалы и методы

Исследования проведены у 53-х пациентов онкопатологией желчевыводящих путей, осложненной механической желтухой, с уровнем билирубинемии при поступлении выше 180 мкмоль/л.

Динамика метаболических показателей крови и системы ПОЛ/АОС

Таблица 1

Группа

больных при поступлении перед после

операцией операции

Значения показателей на этапах исследования

1-е сутки

после операции

3-и сутки

после операции

5-е сутки

после операции

8-е сутки

после операции

Лактат, мкмоль/л ^ = 0,9—1,7 мкмоль/л)

1 -я 3,16±0,14 3,14±0,20 3,43±0,19 3,72±0,11с 3,29±0,20 2,38±0,130 1,85±0,070

2 -я 3, 26±0,23 3,18±0,18 3,67±0,12 3,59±0,15 2,78±0,14°,' 1,94±0,160,' 1,70±0,120

3 -я 3,13±0,19 2,64±0,13012 2,96±0,2112 2,61±0,17012 2,40±0,16°,' 1,60±0,100,' 1,63±0,100

Пируват, мкмоль/л 0,03— 0,1 мкмоль/л)

1 -я 0,185±0,010 0,190±0,005 0,189±0,008 0,183±0,010 0,181±0,007 0,175±0,007 0,170±0,007

2 -я 0,193±0,007 0,186±0,008 0,195±0,006 0,188±0,004 0,178±0,009 0,162±0,0060 0,159±0,0100

3 -я 0,187±0,011 0,172±0,0061 0,182±0,009 0,180±0,006 0,171±0,010 0,155± 0,00501 0,157±0,0080

Глюкоза, ммоль/л 3,33—5,55 ммоль/л)

1 -я 7,89±0,18 7,31±0,15 8,36±0,170 8,02±0,09 7,75±0,15 7,27±0,190 6,39±0,140

2 -я 8,02±0,11 7,45±0,22 8,49±0,100 7,81±0,11 7,41±0,180 6,85±0,130 6,08±0,080

3 -я 8,21±0,19 6,97±0,180 8,44±0,09 7,38±0,1601 7,29±0,130,' 6,62±0,1601 6,14±0,100

ДК, ед опт. пл/мл 0,320—0,380 ед опт. пл/мл )

1 -я 0,404±0,016 0,427±0,011 0,478±0,0130 0,495±0,0200 0,480±0,0120 0,457±0,0110 0,440±0,014

2 -я 0,397±0,011 0,422±0,010 0,486±0,0170 0,487±0,0130 0,469±0,0150 0,425±0,017 0,412±0,010

3 -я 0,410±0,019 0,395±0,015 0,425±0,01312 0,440±0,0161,; ! 0,431±0,01212 0,409±0,0151 0,401±0,0111

МДА, мкмоль/л 4,55—4,90 мкмоль/л)

1 -я 5,16±0,24 5,20±0,18 5,72±0,22 6,08±0,300 6,34±0,290 5,92±0,40 5,31±0,33

2 -я 5,22±0,19 5,19±0,25 5,89±0,28 6,12±0,200 6,08±0,250 5,54±0,22 5,01±0,19

3 -я 5,11±0,20 4,70±0,17 5,03±0,25 5,17±0,2312 4,86±0,2212 4,71±0,2512 4,51±0,210,'

Общая АОА, усл. ед

1 -я 0,092±0,001 0,091±0,001 0,086±0,0020 0,085±0,0020 0,085±0,0030 0,086±0,0020 0,088±0,002

2 -я 0,092±0,002 0,090±0,002 0,087±0,0020 0,086±0,0020 0,088±0,002 0,088±0,002 0,091±0,003

3 -я 0,091±0,002 0,093±0,001 0,092±0,0021 0,091±0,0011,: 0,093±0,0021 0,092±0,0011 0,093±0,002

Осмолярность плазмы, мосм/л 290 мосм/л)

1 -я 292,6±2,1 288,3±3,0 292,0±2,5 304,3±3,00 295,5±2,1 287,9±1,9 290,3±2,7

2 -я 294,0±3,0 290,9±2,4 287,3±1,9 302,4±1,50 297,1±1,8 288,2±2,4 287,9±1,6

3 -я 290,9±1,9 291,7±2,9 290,6±2,2 304,9±2,20 297,7±2,3 289,1±2,9 291,6±2,3

Примечание. 0 — достоверность относительно исходного уровня; 1 2 — достоверность относительно значений 1-й и 2-й групп на одинаковых этапах исследования. ДК — диеновые коньюгаты; МДА — малоновый диальдегид; АОА — антиоксидантная активность.

Предоперационная подготовка (средняя продолжительность 8,6 суток) включала высокообъемную (до 60 мл/кг/сутки) ин-фузионную терапию и при технической возможности выполнение УЗИ-контролируемой пункционной декомпрессии желче-выводящих путей. В зависимости от тактики инфузионной терапии выделено 3 группы больных. В 1-ю группу вошли 20 пациентов, которым в дооперационном (5 суток) и послеоперационном периоде (8 суток) проводили инфузионную терапию в объеме 60 мл/кг/сутки, состоящую из раствора Рингера и 10% раствора глюкозы в соотношении 1:1. Во 2-й группе (16 пациентов) дооперационная подготовка не отличалась от проводимой больным 1-й группы. После операции инфузионная программа включала только Стерофундин-Г-5 в объеме 60 мл/кг/сутки. Инфузионная до- и послеоперационная терапия у 17-и пациентов 3-й группы состояла только из раствора Стерофундин-Г-5 в объеме 60 мл/кг/сутки. Стерофундин-Г-5 — сбалансированный полиионный инфузионный препарат производства фирмы «В.Вгаип» (Германия), содержащий дополнительно субстратный антигипок-сант малат (1,5 г/л раствора) и глюкозу (50 г/л раствора). Объем и состав инфузионной терапии были обусловлены физиологическими потребностями в жидкости, электролитах и необходимостью форсирования детоксицирующей функции почек. Скорость ин-фузии не превышала 5 мл/кг/час. Гепатотропная, детоксицирую-щая и оперативная тактика ведения была сопоставимой во всех группах пациентов. Лабораторные исследования проводили при поступлении в стационар, перед операцией, при переводе в реанимацию, на 1-е, 3-и, 5-е и 8-е сутки после операции. Содержание билирубина, молочной, пировиноградной кислот, глюкозы крови определяли при помощи унифицированных методик [5]. Активность ферментов крови — ЛДГ, КФК, АсАТ, АлАТ, ЩФ,

у-ГТП определяли с помощью биохимического анализатора «КОКЕ 565» (КОКЕ, Финляндия). Оценку эндотоксикоза осуществляли по методике С.В.Оболенского и соавт.[6]. Индекс синдрома эндогенной интоксикации (ИСЭИ) рассчитывали отношением произведения ВНиСММ плазмы и эритроцитов к ВНиСММ мочи [7]. Интенсивность ПОЛ сыворотки крови регистрировали на аппарате «БХЛ-06» (НИЦ «Биоавтоматика», Нижний Новгород) методом индуцированной хемилюминес-ценции [8]. Антиоксидантную активность (АОА) сыворотки крови рассчитывали как соотношение 1шах/8св. Диеновые коньюгаты (ДК) определяли УФ-спектрофотометром на длине волны 232 нм, малоновый диальдегид (МДА) — по реакции с тиобарбитуровой кислотой и последующей фотометрией на КФК-3. Статистическую обработку результатов исследования проводили параметрическими и непараметрическими методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической выборочной совокупности (М), ошибки средней арифметической (т). Различие результатов считалось достоверным при _р<0,05.

Результаты и обсуждение

При поступлении в стационар у всех больных регистрировались выраженные метаболические нарушения, проявляющиеся в гиперлактатемии, гиперпи-руватемии, гипергликемии (табл. 1). Эти свидетельства анаэробной направленности метаболизма были обусловлены продолжительностью холестаза, кото-

Таблица 2

Динамика билирубинемии и ферментемии

Группа Значения показателей на этапах исследования

больных при поступлении перед после 1-е сутки 3-и сутки 5-е сутки 8-е сутки

операцией операции после после после после

операции операции операции операции

Билирубин общий, мкмоль/л ^=4—21мкмоль/л)

1-я 243,4±19,3 185,4±25,1 189,2±17,40 1 80,4±15,40 186,7±13,70 156,1±16,00 109,4±11,20

2-я 255,6±22,9 192,1±23,0 176,9±19,80 172,2±18,30 158,9±18,50 140,1±13,90 97,9±8,30

3-я 260,2±18,7 189,8±20,70 194,7±15,60 177,5±20,50 1 63,4±14,90 135,7±15,20 83,4±10,50

АсАТ, ЕД/л

1-я 85,7±5,2 80,3±6,7 98,5±7,5 134,1±9,40 142,3±10,40 125,1±4,90 76,3±5,4

2-я 80,4±7,8 75,4±5,5 102,3±6,2 139,3±11,70 1 30,1±6,90 113,9±7,30 67,4±7,0

3-я 78,4±4,0 66,2±5,9 87,9±5,1 119,4±10,50 1 05,2 ±8,301 89,3±6,212 60,2±5,50

АлАТ, ЕД/л

1-я 97,9±8,2 90,7±8,0 157,6±11,00 1 73,2±13,60 145,4±11,00 122,4±8,9 93,5±5,9

2-я 103,5±5,9 88,5±6,5 149,5± 8,80 1 66,2 ±9,50 142,3±13,80 115,4±7,2 81,3±6,70

3-я 95,8±7,1 83,6±4,8 119,6±6,1012 120,7±7,3012 102,9±9,412 87,2±9,012 61,7±4,2012

ЩФ, ЕД/л

1-я 241,6±15,5 246,2±11,0 352,4±16,70 320,7±18,00 287,1±11,60 208,0±13,1 176,3±7,90

2-я 228,3±19,4 233,9±14,6 370,6±10,40 337,4±13,70 259,4±15,4 172,4±15,00 148,4±9,701

3-я 250,4±12,7 239,4±18,2 358,4±19,50 319,5±15,40 247,6±13,71 166,7±14,401 140,2±10,401

у-ГТП, ЕД/л

1-я 139,8±10,3 144,9±11,0 253,7±19,10 195,4±15,40 177,2±11,30 129,9±8,0 81,2±5,20

2-я 143,6±9,9 146,1±12,4 269,4±15,60 1 86,7±12,90 1 70,8±13,1 113,7±10,50 68,3±6,001

3-я 149,4±8,1 145,4±9,3 249,9±13,20 1 79,8±10,60 154,3±10,0 93,5±7,401 53,1±7,20Д,2

ЛДГ, ЕД/л

1-я 318,5±14,2 292,4±11,3 375,6±9,50 349,8±20,1 358,4±12,40 309,3±7,6 288,7±8,7

2-я 331,0±10,3 301,5±13,9 395,1±14,20 352,9±11,5 331,0±14,0 251,7±10,101 232,4±6,501

3-я 310,9±15,0 271,7±8,90 350,2±11,70 320,9±17,2 295,1±9,11 218,2±9,4012 203,9±8,0012

КФК, ЕД/л

1-я 230,7±11,9 201,4±8,6 285,9±12,90 271,7±9,80 283,4±11,60 235,5±7,3 202,6±7,7

2-я 234,4±13,7 203,5±12,8 301,3±11,00 2 8 0,9 ±7,70 246,7±10,51 204,1±9,11 184,8±9,00

3-я 228,9±9,2 183,6±7,90 279,4±14,00 2 55,6±15,3 213,8±9,012 177,1±8,8012 149,6±6,2012

ИСЭИ, усл. ед

1-я 20,7±0,81 20,8±1,02 24,7±1,190 23,2 ± 0,840 21,6±1,31 18,6±0,71 15,6±0,600

2-я 20,5±0,93 20,1±0,53 24,0± 0,620 23,9 ±0,900 19,6±0,62 15,6±0,5501 13,1±0,8201

3-я 20,2±0,75 18,1±0,6901 21,2±0,7012 20,0±1,0412 17,5± 0,74012 13,1±0,89012 10,5± 0,63012

на одинаковых этапах исследования. АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; у-ГТП — гамма-глутаминтранспептидаза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; КФК — креатинфосфокиназа.

рый у всех пациентов составлял не менее 2-х недель до госпитализации в хирургический стационар. Ограниченная во времени предоперационная подготовка привела к умеренному снижению гипергликемии и гиперлактатемии у больных, получавших Стерофун-дин-Г-5. Полученные эффекты связаны, по-видимому, с активным включением малата в цикл Кребса как самостоятельного субстрата окисления, а также стимулированием сукцинатзависимых метаболических процессов.

Ранний послеоперационный период характеризовался прогрессированием нарушений метаболизма у всех пациентов, но в меньшей степени в 3-й группе больных. Особо следует отметить первые часы после операции, которые характеризуют степень интраоперацион-ного влияния на гомеостаз и традиционно выпадают из расширенного лабораторного мониторинга гомеостаза.

Постепенный регресс изменений изучаемых показателей происходил опережающими темпами в 3-й группе больных, получавших изучаемый препарат в до- и послеоперационном периоде. Полученный результат дополнительно подчеркивает не только кор-

ригирующую, но и превентивную результативность введения экзогенного малата в составе проводимой инфузионной терапии. Но, даже при введении высоких (120 г за 13 суток) суммарных доз малата, полной компенсации метаболических нарушений у больных 3-й группы не произошло.

Результаты исследования системы ПОЛ/АО С подтверждают взаимозависимость процессов липопе-роксидации и гипоксии. В 3-й группе больных изучаемые показатели не выходили за рамки исходных значений, в то время как у пациентов 1-й и 2-й групп в первые послеоперационные часы и сутки отмечалась дисбалансировка системы ПОЛ/АО С с образованием не только первичных, но и вторичных продуктов липо-пероксидации при субкомпенсации антиоксидантной системы. Сокращение у больных 2-й группы только сроков прогрессирования метаболических нарушений и изменений системы ПОЛ/АОС подтверждает необходимость их обязательной антигипоксической и антиок-сидантной дооперационной коррекции.

Важным аспектом, на наш взгляд, является отсутствие влияния высокообъемной инфузионной на-

Примечание. 0 — достоверность относительно исходного уровня; 1 2 — достоверность относительно значений 1-й и 2-й групп

грузки, применяемой у пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп, на осмолярность плазмы и показатели водно-электролитного баланса. Повышенная осмолярность Стеро-фундина-Г-5, обусловленная глюкозой, вероятно, нивелируется увеличенной скоростью ее метаболизма, что косвенно подтверждают темпы купирования гипергликемии в интервале первых-пятых послеоперационных суток у больных 3-й группы.

Дооперационная коррекция билирубинемии и ЛДГ отмечалась только у пациентов 3-й группы (табл. 2). Оперативная декомпрессия желчевыводящих путей у всех исследуемых больных сопровождалась резким увеличением ферментемии, что свидетельствовало как о прогрессировании цитолиза гепатоцитов, так и о сохраняющейся желчной гипертензии на уровне желчных протоков даже после оперативного разблокирования оттока желчи. Последующее снижение повышенных значений изучаемых показателей отмечалось у больных 3-й группы, что подчеркивает гепатотропность и цитопро-текторное действие вводимого малата.

У больных 1-й и 2-й групп после операции определялась суб- и декомпенсация эндотоксикоза с нарастанием ВНиСММ и нарушением их элиминации почками. Следует отметить значительный рост крупномолекулярной фракции ВНиСММ, характеризующей не только катаболизм эндогенных белков, но и нарушение детокси-цирующей функции печени и почек, ответственных за перевод крупномолекулярных фракций ВНиСММ в гидрофильное состояние и последующую их элиминацию с мочой. Сокращение сроков компенсации эндотоксикоза и степени его послеоперационного прогрессирования, снижение доли катаболического пула ВНиСММ и его

Литература

1. Алиев С. А, Султанов Г. А., Эфендиев М. А. Некоторые аспекты патогенеза гипоксии и нефармакологические методы ее коррекции при гнойном перитоните. Вестн. интенс. терапии 2003; 2: 20—27.

2. Альес В. Ф., Степанова Н. А., Гольдина О. А, Горбачевский Ю. В. Патофизиологические механизмы нарушений доставки, потребления и экстракции кислорода при критических состояниях. Методы их интенсивной терапии. Вестн. интенс. терапии 1998; 2: 8—12.

3. Kinney J. M. Metabolic response of the critically ill patient. Crit. Care Clinics 1995; 11 (3): 569—585.

4. Longarela A., Olarra J, Suarez L. Metabolic response to stress, can we control it? Nutr. Hosp. 2000; 15 (6): 275—279.

5. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина; 1987.

достаточная почечная экскреция у больных 3-й группы позволяют считать методы интракорпоральной детокси-кации с помощью субстратных и иных антигипоксантов перспективным направлением совершенствования де-токсицирующей интенсивной терапии механической желтухи. Однако темпы до- и послеоперационной компенсации эндотоксикоза были недостаточны как при использовании высокообъемной инфузионной терапии, так и при включении в ее состав Стерофундина-Г-5, что требует дальнейшего укрепления детоксицирующей направленности интенсивной терапии.

Выводы

1. Для достижения детоксицирующих эффектов, купирования билирубинемии, ферментемии, нарушений метаболизма и системы ПОЛ/АОС необходимо сочетанное до- и послеоперационное введение малатсодержащего препарата Стерофундин-Г-5 в дозе 60 мл/кг/сутки. Исключительно послеоперационное применение Стерофундина-Г-5 недостаточно для коррекции гомеостаза вводимым малатом.

2. Использование Стерофундина-Г-5 в максимально разрешенных дозировках не приводит к нарушению осмолярности плазмы и гипергликемии у больных механической желтухой.

3. Роль малата в функционировании цикла Кребса позволяет рассматривать Стерофундин-Г-5 как базовый препарат для комбинирования с другими субстратными и регуляторными антигипоксантами для потенцирования положительных эффектов терапии нарушений метаболизма при критических состояниях.

6. Оболенский С. В, Малахова М. Я, Ершов А. Л. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии. Вестн. хирургии 1991; 3: 95—100.

7. Шукевич Л. Е., Шукевич Д. Л, Григорьев Е. В. Новый подход к диагностике синдрома эндогенной интоксикации при абдоминальном сепсисе. В кн.: Материалы 4 междунар. конф. Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии. М.; 2004. 94—95.

8. Кузьмина Е. И., Нелюбин А. С., Щенникова М. К. Применение индуцированной хемолюминесценции для оценки свободнорадикаль-ных реакций в биологических субстратах. Межвузовский сб. биохимии и биофизики микроорганизмов. Горький; 1983. 179—183

Поступила 19.07.07