СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЭНДОСОМАЛЬНЫХ TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF ENDOSOMAL TOLL-LIKE RECEPTORS

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/385726, поданной 9 сентября 2016 г., которая включена посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение предусматривает 4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридиновые соединения и 4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридиновые соединения, их применение для ингибирования эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), их применение для ингибирования сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций и способы лечения аутоиммунных заболеваний с применением таких соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раннее обнаружение конкретных классов патогенов достигается врожденной иммунной системой с помощью паттерн–распознающих рецепторов (PRR). Toll–подобные рецепторы (TLR) являются паттерн–распознающими рецепторами, которые играют важную роль во врожденном иммунитете, посредством распознавания вторжения микробных патогенов и инициации внутриклеточных путей передачи сигналов для стимуляции экспрессии генов, продукты которых могут контролировать врожденные иммунные ответы. В геноме человека присутствуют 10 TLR, где TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR6 отвечают на внеклеточные воздействия, тогда как TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 отвечают на внутрицитоплазматические патоген–ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), являясь ассоциированными с эндолизосомальным компартментом.
Toll–подобные рецепторы распознают патоген–ассоциированные молекулярные паттерны, присутствующие в молекулах, которые широко распространены среди патогенов, но структурно отличаются от молекул хозяина. Лигандами для таких рецепторов являются высококонсервативные микробные молекулы, такие как липополисахариды (LPS) (распознаваемые TLR4), липопептиды (TLR2 в комбинации с TLR1 или TLR6), флагеллин (TLR5), однонитевая РНК (TLR7 и TLR8), двунитевая РНК (TLR3), содержащая мотив CpG ДНК (распознаваемая TLR9) и профилин, присутствующий на уропатогенных бактериях (TLR 11). Таким образом, димеры TLR клеточной поверхности, в том числе TLR4–MD–2, TLR1–TLR2 и TLR6–TLR2, распознают микробные мембранные липиды, тогда как эндосомальные Toll–подобные рецепторы TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 располагаются во внутриклеточных органеллах и распознают микробные нуклеиновые кислоты.
TLR7, TLR8 и TLR9 принадлежат к подсемейству TLR, исходя из их геномной структуры, схожести последовательности и гомологии. TLR7, TLR8 и TLR9 расположены во внутриклеточных эндолизосомальных компартментах и проявляют уникальный паттерн специфической в отношении типа клеток экспрессии, которая, как полагают, ответственна за различные профили ответа на патоген.
В дополнение к распознаванию чужеродного материала TLR могут ошибочно отвечать на эндогенные продукты и вызывать аутоиммунные заболевания. TLR7 и 9, являющиеся врожденными иммунными сенсорами для микробных РНК или ДНК соответственно, вовлечены в аутоиммунные заболевания, такие как псориаз (см. Lande et al., "Plasmacytoid dendritic cells sense self–DNA coupled with antimicrobial peptide", Nature 449, pp 564–569, 2007), артрит (см. Asagiri et al., "Cathepsin K–dependent toll–like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis", Science 319, pp 624–627, 2008) и системная красная волчанка (SLE) (см. Pisitkun, P. et al. "Autoreactive B cell responses to RNA–related antigens due to TLR7 gene duplication", Science 312, pp 1669–72, 2006; Deane, J.A. et al., "Control of toll–like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation", Immunity, 27, pp 801–10, 2007; Christensen, S.R. et al. "Toll–like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus", Immunity 25, pp 417–428, 2006; Ehlers, M., et al. "TLR9/MyD88 signaling is required for class switching to pathogenic IgG2a and 2b autoantibodies in SLE", J. Exp. Med. 203, pp 553–561, 2006; Deane, J.A., and Bolland S. "Nucleic acid–sensing TLRs as modifiers of autoimmunity", J. Immunol., 117, pp 6573–8, 2006; и Marshak–Rothstein, A., and Rifkin, I.R., "Immunologically active autoantigens: the role of toll–like receptors in the development of chronic inflammatory disease", Annu. Rev. Immunol., 25, pp 419–441, 2007).
Было показано, что аутоиммунность усугубляется аберрантной миграцией эндогенных нуклеиновых кислот к эндолизосомам (см. Lande et al., 2007; Marshak–Rothstein and Rifkin, 2007; и Leadbetter et al., "Chromatin–IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll–like receptors", Nature, 416, pp 603–607, 2002). При аутоиммунных заболеваниях, таких как SLE, эндогенная РНК и эндогенная ДНК образуют комплекс с аутоантителами к нуклеиновой кислоте или ядерным белкам, доставляются в эндосомальные компартменты посредством FcgRII–опосредованного эндоцитоза, что приводит к активации дендритной клетки (DC) и продуцированию интерферона I типа (IFN) (Barrat et al., "Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll–like receptors and may promote systemic lupus erythematosus", J. Exp. Med. 202, pp 1131–1139, 2005). При этом при псориазе эндогенные ДНК и РНК образуют комплексы с катионным антимикробным пептидом LL37, получают доступ к TLR7 и 9 в эндолизосомах DC и индуцируют аберрантное продуцирование IFN–a (Ganguly et al., "Self–RNA–antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8", J. Exp. Med. 206, pp 1983–1994, 2009; и Lande et al., 2007). При ревматоидном артрите (RA) в синовиальную мембрану проникают активированные иммунные клетки, преимущественно макрофаги и T–клетки, что приводит в результате к хроническому продуцированию провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ. TNF играет центральную роль в RA, и было показано, что ингибирование TLR8 ингибирует продуцирование TNF (см. Sandra M. Sacre et al. "Inhibitors of TLR8 Reduce TNF Production from Human Rheumatoid Synovial Membrane Cultures", J. Immun., 81, pp 8002–8009, 2008).
Вследствие их ассоциации с аутоиммунными заболеваниями, было выдвинуто предположение, что TLR7, TLR8 и TLR9 являются важными терапевтическими мишенями для лечения системной красной волчанки, ревматоидного артрита, псориаза и других аутоиммунных заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сохраняется потребность в новых видах лечения и средствах терапии против аутоиммунных заболеваний, в частности аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью TLR7, TLR8 и/или TLR9. Настоящее изобретение предусматривает соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе, которые могут ингибировать эндосомальный Toll–подобный рецептор (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать сигнальный путь эндосомального Toll–подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения, предупреждения или снижения тяжести аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), предусматривающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном аспекте настоящего изобретения представлены соединения, имеющие структуру согласно формуле (A), и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать эндосомальный Toll–подобный рецептор (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Кроме того, соединения формулы (A) могут ингибировать сигнальный путь эндосомального Toll–подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации:
формула (A),
где
A
R представляет собой , , , ,
, , , , ,
или ;
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–;
1
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
2
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
3
2
2
2
Y представляет собой –CH–, –XCH– или –CHX–;
2
X представляет собой –CH– или O;
1
6
6
6
5
5
9
5
9
9
5
9
6
9
6
9
8
9
8
9
8
9
6
6
5
6
5
5
8
6
8
9
10
9
11
6
9
6
6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
5
9
5
9
5
5
9
5
9
5
16
7
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
n
2
m
2
n
n
n
2
n
n
2
m
2
2
2
n
2
n
n
2
2
n
3
2
n
2
2
n
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CH)OR, –NHC(=O)OR, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NRR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –N(RR), –NH(C(R))R, –NRC(=O)OR, –NH(CH)R, –NH(CHR)R, –N(R), –NHC(=O)(CH)N(CD), –NH(CHR)CHOR, –NHCH(CHR)OR, –NH(CHR)OR, –NR(CH)OR, –NHCH(C(R))OR, –OR, –NRC(=O)R, –NRC(=O)(CH)R, –NRC(=O)OR, –NHS(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRC(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRS(=O)R, , , 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, 5–6–членный гетероарил, имеющий 1–3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, и 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
2
15
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, C–Cалкил, C–Cгалогеналкил или C–Cалкил, замещенный 1–2 группами R;
3
10
1
6
3
R представляет собой H, C–Cалкил, –CD или бензил, замещенный 1–2 группами R;
4
18
2
1
6
R представляет собой H, NH, C–Cалкил, галоген или фенил, замещенный 0–2 группами R;
5
9
1
6
3
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, –CD и –(CH)OR;
6
16
12
3
6
R представляет собой C–Cциклоалкил, окса–3–азабицикло[3.2.1]октан или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
7
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, галогена, гидроксила, оксо и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
8
9
9
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
10
1
6
3
6
R представляет собой C–Cалкокси или C–Cциклоалкил;
11
3
6
1
6
R представляет собой C–Cциклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1–3 C–Cалкильными группами;
12
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила, галогена и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
13
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
14
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
15
5
5
9
6
9
8
9
8
9
8
9
6
6
5
8
6
8
9
10
9
11
9
6
6
9
9
9
9
2
m
2
m
2
2
m
2
n
n
2
n
n
2
n
2
2
2
n
n
2
3
2
n
2
2
n
R представляет собой –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, –N(RR), –NH(C(R))R, –NRC(=O)OR, –NH(CHR)R, –N(R), –N(CD), –NH(CHR)OR или –NHCH(C(R))OR;
16
1
6
каждый R представляет собой C–Cалкил;
17
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
18
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из галогена, –CN, C–Cалкокси и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В определенных вариантах осуществления таких соединений формулы (A) представлены соединения формулы (I) и формулы (II):
формула (I),
формула (II).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с
i) активностью TLR7, или
ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или
iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, представляющего собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз. В одном варианте осуществления данного аспекта аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, синдром Шегрена или псориаз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с
i) активностью TLR7, или
ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или
iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9,
где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформулы или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформулы или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7 и TLR8, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7, TLR8 и TLR9, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
В определенных вариантах осуществления таких способов лечения аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, синдром Шегрена или псориаз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, представляющего собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз. В одном варианте осуществления данного аспекта аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, синдром Шегрена или псориаз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько дополнительных терапевтических средств и необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель, где дополнительное терапевтическое средство независимо выбрано из противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммунодепрессивных средств, цитокинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), противомалярийных соединений, противоревматических соединений, ингибиторов фактора активации B–клеток (BAFF), ингибиторов стимулятора B–лимфоцитов (BLyS) и стероидных гормонов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном документе описаны различные пронумерованных варианты осуществления настоящего изобретения. Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Определения
1
6
1
6
Термин "C–Cалкил", используемый в данном документе, относится к полностью насыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью, содержащему 1–6 атомов углерода. Неограничивающие примеры "C–Cалкильных" групп включают метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, изобутил, втор–бутил, трет–бутил, н–пентил, изопентил и гексил.
1
6
1
6
1
6
1
6
Термин "C–Cалкокси", используемый в данном документе, относится к группе –O–C–Cалкил, где "C–Cалкильная" группа является такой, как определено в данном документе. Неограничивающие примеры "C–Cалкокси"–групп включают метокси, этокси, н–пропокси, изопропокси, н–бутокси, изобутокси, втор–бутокси, трет–бутокси, н–пентилокси, изопентилокси и гексилокси.
3
6
3
6
Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, относится к насыщенной, моноциклической, конденсированной бициклической, конденсированной трициклической или мостиковой полициклической кольцевой системе. Неограничивающие примеры конденсированных бициклических или мостиковых полициклических кольцевых систем включают бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.2]октан и адамантанил. Используемый в данном документе термин "C–Cциклоалкил", относится к насыщенной моноциклической группе, содержащей по меньшей мере 3 и не более 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких "C–Cциклоалкильных" групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Термин "C–Cгалогеналкил", используемый в данном документе, относится к соответствующему "C–Cалкилу", определенному в данном документе, где по меньшей мере один из атомов водорода "C–Cалкила" заменен атомом галогена. C–Cгалогеналкильные группы могут представлять собой моно–C–Cгалогеналкил, где такие C–Cгалогеналкильные группы содержат один атом йода, один атом брома, один атом хлора или один атом фтора. Кроме того, C–Cгалогеналкильные группы могут представлять собой ди–C–Cгалогеналкил, где такие C–Cгалогеналкильные группы могут содержать два атома галогена, независимо выбранных из йода, брома, хлора или фтора. Более того, C–Cгалогеналкильные группы могут представлять собой поли–C–Cгалогеналкил, где такие C–Cгалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию двух или более различных атомов галогена. Такой поли–C–Cгалогеналкил может представлять собой пергалогенC–Cгалогеналкил, где все атомы водорода соответствующего C–Cалкила были заменены на атомы галогена, и атомы галогена могут являться одинаковыми или комбинацией различных атомов галогена. Неограничивающие примеры C–Cгалогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, трифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
Термины "галогено" или "галоген", используемые в данном документе, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин "5–6–членный гетероарил", используемый в данном документе, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, имеющей 5 или 6 членов кольца, где 1–3 члена кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S. Неограничивающие примеры 5–6–членных гетероарилов включают 2– или 3–фурил; 2– или 3–тиенил; 1–, 2– или 3–пирролил; 2–, 4– или 5–оксазолил; 2–, 4– или 5–тиазолил; 1–, 2–, 4– или 5–имидазолил; 1–, 3–, 4– или 5–пиразолил; 3–, 4– или 5–изоксазолил; 3–, 4– или 5–изотиазолил; 4– или 5–1,2,3–оксадиазолил; 4– или 5–1,2,3–триазолил; 2– или 5–1,3,4–тиадиазолил; 2–, 3– или 4–пиридил; 3–, 4–, 5– или 6–пиридазинил; 2–, 4–, 5– или 6–пиримидинил и 2– или 3–пиразинил.
Термин "гетероатомы", используемый в данном документе, относится к атомам азота (N), кислорода (O) или серы (S).
16
16
16
16
1
6
1
6
Термин "4–6–членный гетероциклоалкил", используемый в данном документе, относится к моноциклической кольцевой структуре, имеющей 4–6 членов кольца, где от одного до двух членов кольца независимо выбраны из N, NH, NR, O или –S–, где R представляет собой C–Cалкил. В предпочтительных вариантах осуществления 4–6–членный гетероциклоалкил представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, имеющую 4–6 членов кольца, где от одного до двух членов кольца независимо выбраны из N, NH, NR и O, где R представляет собой C–Cалкил. Неограничивающие примеры 4–6–членных гетероциклоалкильных групп, применяемых в данном документе, включают азетидинил, азетидин–1–ил, азетидин–2–ил, азетидин–3–ил, оксетанил, оксетан–2–ил, оксетан–3–ил, оксетан–4–ил, тиетанил, тиетан–2–ил, тиетан–3–ил, тиетан–4–ил, пирролидинил, пирролидин–1–ил, пирролидин–2–ил, пирролидин–3–ил, пирролидин–4–ил, пирролидин–5–ил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуран–2–ил, тетрагидрофуран–3–ил, тетрагидрофуран–4–ил, тетрагидрофуран–5–ил, тетрагидротиенил, тетрагидротиен–2–ил, тетрагидротиен–3–ил, тетрагидротиен–4–ил, тетрагидротиен–5–ил, пиперидинил, пиперидин–1–ил, пиперидин–2–ил, пиперидин–3–ил, пиперидин–4–ил, пиперидин–5–ил, пиперидин–6–ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран–2–ил, тетрагидропиран–3–ил, тетрагидропиран–4–ил, тетрагидропиран–5–ил, тетрагидропиран–6–ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран–2–ил, тетрагидротиопиран–3–ил, тетрагидротиопиран–4–ил, тетрагидротиопиран–5–ил, тетрагидротиопиран–6–ил, пиперазинил, пиперазин–1–ил, пиперазин–2–ил, пиперазин–3–ил, пиперазин–4–ил, пиперазин–5–ил, пиперазин–6–ил, морфолинил, морфолин–2–ил, морфолин–3–ил, морфолин–4–ил, морфолин–5–ил, морфолин–6–ил, тиоморфолинил, тиоморфолин–2–ил, тиоморфолин–3–ил, тиоморфолин–4–ил, тиоморфолин–5–ил, тиоморфолин–6–ил, оксатианил, оксатиан–2–ил, оксатиан–3–ил, оксатиан–5–ил, оксатиан–6–ил, дитианил, дитиан–2–ил, дитиан–3–ил, дитиан–5–ил, дитиан–6–ил, диоксоланил, диоксолан–2–ил, диоксолан–4–ил, диоксолан–5–ил, тиоксанил, тиоксан–2–ил, тиоксан–3–ил, тиоксан–4–ил, тиоксан–5–ил, дитиоланил, дитиолан–2–ил, дитиолан–4–ил, дитиолан–5–ил, пиразолидинил, пиразолидин–1–ил, пиразолидин–2–ил, пиразолидин–3–ил, пиразолидин–4–ил и пиразолидин–5–ил.
Термин "гидроксил", используемый в данном документе, относится к группе –OH.
Термин "оксо", используемый в данном документе, относится к группе =O.
Термин "аутоиммунное заболевание" или "аутоиммунное нарушение", используемый в данном документе, относится к заболеваниям, где клетки неконтролируемо атакуют собственные ткани и органы организма (аутоиммунная реакция), вызывая воспалительные реакции и другие серьезные симптомы и заболевания. Неограничивающие примеры аутоиммунных заболеваний включают идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию, системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз (MS), системный склероз, иммуноопосредованный или 1–го типа сахарный диабет, иммуноопосредованный гломерулонефрит, склеродермию, пернициозную анемию, алопецию, пузырчатку, обыкновенную пузырчатку, миастению гравис, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, болезнь Грейвcа, псориаз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, болезнь Хашимото, тиреоидит Хашимото, полимиозит, дерматомиозит, CREST–синдром, синдром Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, псевдопаралитическую миастению гравис, симпатическую офтальмию, факогенный увеит, хронический агрессивный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Верльгофа, обыкновенное витилиго, болезнь Бехчета, коллагеновое заболевание, увеит, синдром Шегрена, аутоиммунный миокардит, аутоиммунные заболевания печени, аутоиммунный гастрит, пузырчатку, синдром Гийена–Барре, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, идиопатическую тромбоцитопению, нодозный полиартериит, первичный билиарный склероз, саркоидоз, склерозирующий холангит, артериит Такаясу, темпоральный артериит, гранулематоз Вегенера и HTLV–1–ассоциированную миелопатию.
Термины "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", используемые в данном документе, означают продукт, который получен в результате смешивания или объединения более одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, как например соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, как например соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту как отдельные объекты либо одновременно, параллельно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме субъекта. Последнее также применяется в отношении коктейльной терапии, например введение 3 или более активных ингредиентов.
Термины "композиция" или "фармацевтическая композиция", используемые в данном документе, относятся к смеси соединения по настоящему изобретению с по меньшей мере одним и необязательно несколькими другими фармацевтически приемлемыми химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества.
Используемый в данном документе термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к снижению проявления или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса.
Термин "оптический изомер" или "стереоизомер", используемый в данном документе, относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре атома углерода. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение, тогда как термин "aхиральный" относится к молекулам, которые являются совпадающими при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, при необходимости. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R–S Кана–Ингольда–Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть указана с помощью либо R, либо S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены (+) или (–) в зависимости от направления (право– или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D–линии натрия. Некоторые соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и могут, таким образом, являться источником энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно определить с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)– или (S)–.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый в данном документе, включает любые возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно–активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т. п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289–1329). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, в терапевтических или фармацевтических композициях предполагается его применение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в данном документе, относится к соли, которая не устраняет биологическую активность и свойства соединений согласно настоящему изобретению и не вызывает значительное раздражение у субъекта, которому ее вводят.
Термин "субъект", используемый в данном документе, охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают без ограничения людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, нечеловекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т. п. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают без ограничения птиц, рыб и т. п. Часто субъект представляет собой человека и может представлять собой человека, который был диагностирован как нуждающийся в лечении заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или ассоциированного с сигнальным путем эндосомального Toll–подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых комбинаций.
Термин "субъект, нуждающийся в таком лечении", относится к субъекту, который получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или в отношении качества жизни в результате такого лечения.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояния, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания или предупреждать заболевание и т. д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или снижения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованных эндосомальным Toll–подобным рецептором (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любыми его комбинациями (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или опосредованных сигнальным путем эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любыми его комбинациями, или (ii) ассоциированных с эндосомальным Toll–подобным рецептором (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любыми его комбинациями (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или ассоциированных с сигнальным путем эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций, или (iii) характеризующихся активностью (нормальной или аномальной) эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9); или (2) уменьшения или ингибирования активности эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9); или (3) снижения или ингибирования экспрессии эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, предусмотренного в данном документе, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным в отношении по меньшей мере частичного уменьшения или ингибирования активности эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или ингибирования активности сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций.
Термины "TLR7–ингибиторы", "антагонист TLR7", "ингибитор TLR7" или "ингибиторы TLR7", используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll–подобный рецептор 7 (TLR7). Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют как интерферон I типа, так и провоспалительные цитокины, расположенные далее по сигнальному пути TLR7.
Термины "TLR8–ингибиторы", "антагонист TLR8", "ингибитор TLR8" или "ингибиторы TLR8", используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll–подобный рецептор 8 (TLR8).
Термины "TLR7– и TLR8–ингибиторы", "антагонисты TLR7 и TLR8", "ингибитор TLR7 и TLR8" или "ингибиторы TLR7 и TLR8", используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll–подобный рецептор 7 (TLR7) и Toll–подобный рецептор 8 (TLR8). Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют как интерферон I типа, расположенный далее по сигнальному пути TLR7, так и провоспалительные цитокины, расположенные после NF–KB в сигнальных путях TLR7 и TLR8. "Ингибитор TLR7 и TLR8" или "антагонист TLR7 и TLR8" может быть также представлен термином "антагонист TLR7/8".
Термины "TLR7–, TLR8– и TLR9–ингибиторы", "антагонисты TLR7, TLR8 и TLR9", "ингибитор TLR7, TLR8 и TLR9" или "ингибиторы TLR7, TLR8 и TLR9", используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll–подобный рецептор 7 (TLR7), Toll–подобный рецептор 8 (TLR8) и Toll–подобный рецептор 9 (TLR9). Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют как интерферон I типа, расположенный далее по сигнальному пути TLR7, так и провоспалительные цитокины, расположенные после NF–KB в сигнальных путях TLR7 и TLR8. "Ингибитор TLR7 и TLR8, и TLR9" или "антагонист TLR7, и TLR8, и TLR9" может быть также представлен термином "антагонист TLR7/8/9".
Термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или нарушения относятся в одном варианте осуществления к снижению тяжести заболевания или нарушения (т. е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть неявными для пациента. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически (напримерстабилизация явного симптома), либо физиологически (напримерстабилизация физического параметра), либо посредством и того и другого. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
Названия соединений, предусмотренных в данном документе, получали с применением ChemDraw Ultra версии 12.0 (CambridgeSoft) или JChem версии 5.3.1 (ChemAxon).
Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению", "соединения согласно настоящему изобретению" или "соединения, предусмотренные в данном документе" относится к соединениям формулы (A), формулы (I), формулы (II) и их подформул (таким как соединения формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) и их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и изотопно–меченым соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.
Используемые в данном документе термины в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как форм единственного числа, так и множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.
Соединения согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (A), или их фармацевтически приемлемую соль:
формула (A),
где
A
R представляет собой , , , ,
, , , , ,
или ;
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–;
1
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
2
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
3
2
2
2
Y представляет собой –CH–, –XCH– или –CHX–;
2
X представляет собой –CH– или O;
1
6
6
6
5
5
9
5
9
9
5
9
6
9
6
9
8
9
8
9
8
9
6
6
5
6
5
5
8
6
8
9
10
9
11
6
9
6
6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
5
9
5
9
5
5
9
5
9
5
16
7
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
n
2
m
2
n
n
n
2
n
n
2
m
2
2
2
n
2
n
n
2
2
n
3
2
n
2
2
n
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CH)OR, –NHC(=O)OR, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NRR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –N(RR), –NH(C(R))R, –NRC(=O)OR, –NH(CH)R, –NH(CHR)R, –N(R), –NHC(=O)(CH)N(CD), –NH(CHR)CHOR, –NHCH(CHR)OR, –NH(CHR)OR, –NR(CH)OR, –NHCH(C(R))OR, –OR, –NRC(=O)R, –NRC(=O)(CH)R, –NRC(=O)OR, –NHS(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRC(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRS(=O)R, , , 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, 5–6–членный гетероарил, имеющий 1–3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, и 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенными 1–2 группами R;
2
15
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, C–Cалкил, C–Cгалогеналкил или C–Cалкил, замещенный 1–2 группами R;
3
10
1
6
3
R представляет собой H, C–Cалкил, –CD или бензил, замещенный 1–2 группами R;
4
18
2
1
6
R представляет собой H, NH, C–Cалкил, галоген или фенил, замещенный 0–2 группами R;
5
9
1
6
3
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, –CD и –(CH)OR;
6
16
12
3
6
R представляет собой C–Cциклоалкил, окса–3–азабицикло[3.2.1]октан или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
7
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, галогена, гидроксила, оксо и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
8
9
9
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
10
1
6
3
6
R представляет собой C–Cалкокси или C–Cциклоалкил;
11
3
6
1
6
R представляет собой C–Cциклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1–3 C–Cалкильными группами;
12
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила, галогена и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
13
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
14
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
15
5
5
9
6
9
8
9
8
9
8
9
6
6
5
8
6
8
9
10
9
11
9
6
6
9
9
9
9
2
m
2
m
2
2
m
2
n
n
2
n
n
2
n
2
2
2
n
n
2
3
2
n
2
2
n
R представляет собой –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, –N(RR),–NH(C(R))R, –NRC(=O)OR, –NH(CHR)R, –N(R), –N(CD), –NH(CHR)OR или –NHCH(C(R))OR;
16
1
6
каждый R представляет собой C–Cалкил;
17
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
18
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из галогена, –CN, C–Cалкокси и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Определенные аспекты и примеры соединений согласно настоящему изобретению предусмотрены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение, имеющее структуру формулы (A), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I) или формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (I),
формула (II),
1
2
3
A
1
2
где Y, Y, Y, L, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 2. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Ic), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Ih), формулы (Ii), формулы (Ij) или формулы (Ik), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ia), формула (Ib),
формула (Ic), формула (Id),
формула (Ie), формула (If),
формула (Ig), формула (Ih),
формула (Ii), формула (Ij),
формула (Ik),
1
2
3
1
2
3
4
13
14
18
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R, R, Rи R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 3. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ia) или формулы (Ig), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ia),
формула (Ig),
1
2
3
1
2
3
4
13
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 4. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ib), формулы (Ic) или формулы (Id), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ib),
формула (Ic),
формула (Id),
1
2
3
1
2
3
4
13
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 5. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ie) или формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ie),
формула (Ih),
1
2
3
1
2
3
где Y, Y, Y, L, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 6. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (If), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (If),
1
2
3
1
2
3
4
14
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 7. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ii), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ii),
1
2
3
1
2
4
13
где Y, Y, Y, L, R, R, R и каждый R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 8. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ij) или формулы (Ik), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ij),
формула (Ik),
1
2
3
1
2
3
18
где Y, Y, Y, L, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 9. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Im), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Im),
1
2
3
1
2
3
4
где Y, Y, Y, L, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 10. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (In), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (In),
1
1
2
3
4
где Y, X, L, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 11. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Io), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Io),
1
2
3
4
где L, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 12. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ip), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ip),
1
где R является таким, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 13. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIa), формулы (IIb), формулы (IIc), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IIh), формулы (IIi), формулы (IIj) или формулы (IIk), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIa), формула (IIb),
формула (IIc), формула (IId),
формула (IIe), формула (IIf),
формула (IIg), формула (IIh),
формула (IIi), формула (IIj),
формула (IIk),
1
2
3
1
2
3
4
13
14
18
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R, R, Rи R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 14. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIa) или формулы (IIg), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIa),
формула (IIg),
1
2
3
1
2
3
4
13
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 15. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIb), формулы (IIc) или формулы (IId), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIb),
формула (IIc),
формула (IId),
1
2
3
1
2
3
4
13
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 16. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIe) или формулы (IIh), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIe),
формула (IIh),
1
2
3
1
2
3
где Y, Y, Y, L, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 17. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIf), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIf),
1
2
3
1
2
3
4
14
где Y, Y, Y, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 18. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIi), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIi),
1
2
3
1
2
4
13
где Y, Y, Y, L, R, R, R и каждый R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 19. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIj) или формулы (IIk), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIj),
формула (IIk),
1
2
3
1
2
3
18
где Y, Y, Y, L, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 20. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–;
1
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
2
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
3
2
2
Y представляет собой –CH– или –XCH–;
2
X представляет собой –CH– или O;
1
6
6
5
5
9
5
9
9
9
6
9
8
9
8
9
11
9
5
9
5
9
5
5
9
5
9
5
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
n
n
n
2
n
2
n
3
2
2
n
2
2
n
2
n
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CH)OR, –NHC(=O)OR, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NRC(=O)OR, –NHC(=O)(CH)N(CD), –NRC(=O)R, –NRC(=O)(CH)R, –NRC(=O)OR, –NHS(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRC(=O)R или –NHC(=O)(CH)NRS(=O)R;
2
1
6
1
6
R представляет собой H, C–Cалкил или C–Cгалогеналкил;
3
1
6
3
R представляет собой H, C–Cалкил или –CD;
4
2
1
6
R представляет собой H, NH, C–Cалкил или галоген;
5
9
1
6
3
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, –CD и –(CH)OR;
6
16
12
3
6
R представляет собой C–Cциклоалкил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
8
9
9
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
11
3
6
1
6
R представляет собой C–Cциклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1–3 C–Cалкильными группами;
12
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила, галогена и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
13
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
14
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
16
1
6
каждый R представляет собой C–Cалкил;
17
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
18
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из галогена, –CN, C–Cалкокси и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 21. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–;
1
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
2
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
3
2
2
Y представляет собой –CH– или –XCH–;
2
X представляет собой –CH– или O;
1
6
5
9
6
9
8
9
6
9
10
6
9
6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
2
n
2
m
2
n
n
2
m
2
n
2
n
n
n
2
2
n
n
2
n
2
2
n
R представляет собой –NH(CH)C(=O)R, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NH(C(R))R, –NH(CH)R, –NH(CHR)R, –NH(CHR)CHOR, –NHCH(CHR)OR, –NH(CHR)OR, –NR(CH)OR или –NHCH(C(R))OR;
2
1
6
1
6
R представляет собой H, C–Cалкил или C–Cгалогеналкил;
3
1
6
3
R представляет собой H, C–Cалкил или –CD;
4
2
1
6
R представляет собой H, NH, C–Cалкил или галоген;
5
9
1
6
3
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, –CD и –(CH)OR;
6
16
12
3
6
R представляет собой C–Cциклоалкил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
8
9
9
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
10
1
6
3
6
R представляет собой C–Cалкокси или C–Cциклоалкил;
12
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила, галогена и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
13
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
14
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
16
1
6
каждый R представляет собой C–Cалкил;
17
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
18
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из галогена, –CN, C–Cалкокси и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 22. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–;
1
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
2
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
3
2
2
Y представляет собой –CH– или –XCH–;
2
X представляет собой –CH– или O;
1
6
5
6
5
5
8
6
8
6
2
2
2
R представляет собой –NHR, –NRR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –N(RR) или –N(R);
2
1
6
1
6
R представляет собой H, C–Cалкил или C–Cгалогеналкил;
3
1
6
3
R представляет собой H, C–Cалкил или –CD;
4
2
1
6
R представляет собой H, NH, C–Cалкил или галоген;
5
9
1
6
3
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, –CD и –(CH)OR;
6
16
12
3
6
R представляет собой C–Cциклоалкил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
8
9
9
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
12
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила, галогена и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
13
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
14
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
16
1
6
каждый R представляет собой C–Cалкил;
17
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
18
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из галогена, –CN, C–Cалкокси и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 23. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
6
5
5
9
5
9
9
5
9
6
9
6
9
8
9
8
9
8
9
6
6
5
6
5
5
8
6
8
9
10
9
11
6
9
6
6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
5
9
5
9
5
5
9
5
9
5
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
n
2
m
2
n
n
n
2
n
n
2
m
2
2
2
n
2
n
n
2
2
n
3
2
n
2
2
n
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CH)OR, –NHC(=O)OR, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NRR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –N(RR), –NH(C(R))R, –NRC(=O)OR, –NH(CH)R, –NH(CHR)R, –N(R), –NHC(=O)(CH)N(CD), –NH(CHR)CHOR, –NHCH(CHR)OR, –NH(CHR)OR, –NR(CH)OR, –NHCH(C(R))OR, –OR, –NRC(=O)R, –NRC(=O)(CH)R, –NRC(=O)OR, –NHS(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRC(=O)R или –NHC(=O)(CH)NRS(=O)R.
Вариант осуществления 24. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
6
5
5
9
5
9
9
5
9
6
6
5
6
5
5
8
9
11
6
6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
5
9
5
5
9
5
9
5
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
n
2
m
2
m
2
2
2
n
2
2
n
3
2
n
2
2
n
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CH)OR, –NHC(=O)OR, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NRR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –NRC(=O)OR, –NH(CH)R, –N(R), –NHC(=O)(CH)N(CD), –NH(CHR)CHOR, –NHCH(CHR)OR, –NH(CHR)OR, –NR(CH)OR, –NHCH(C(R))OR, –OR, –NRC(=O)R, –NRC(=O)OR, –NHS(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRC(=O)R или –NHC(=O)(CH)NRS(=O)R.
Вариант осуществления 25. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
5
5
9
5
9
9
9
6
9
8
9
8
9
11
9
5
9
5
9
5
5
9
5
9
5
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
n
n
n
2
n
2
n
3
2
2
n
2
2
n
2
n
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CH)OR, –NHC(=O)OR, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NRC(=O)OR, –NHC(=O)(CH)N(CD), –NRC(=O)R, –NRC(=O)(CH)R, –NRC(=O)OR, –NHS(=O)R, –NHC(=O)(CH)NRC(=O)R или –NHC(=O)(CH)NRS(=O)R.
Вариант осуществления 26. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
6
5
5
9
5
5
9
6
6
5
5
8
9
9
9
9
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
n
2
2
n
2
2
n
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –NH(CHR)OR или –NHCH(C(R))OR.
Вариант осуществления 27. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
5
9
6
9
8
9
8
9
6
6
5
8
2
m
2
2
m
2
m
2
n
n
n
2
n
2
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R) или –NHR.
Вариант осуществления 28. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
5
5
9
5
6
5
5
8
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHR, –NH, –N(R), –NHR или –NHR.
Вариант осуществления 29. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
9
6
9
9
9
9
2
n
2
m
2
n
n
2
2
n
R представляет собой –NH(CH)C(=O)R, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NH(CHR)OR или –NHCH(C(R))OR.
1
6
5
6
2
m
2
2
Вариант осуществления 30. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHR или –NH.
1
6
9
6
9
6
6
n
n
Вариант осуществления 31. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CHR)R, –NH(CHR)C(=O)R или –NHR;
Вариант осуществления 32. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
9
6
9
8
9
6
9
10
6
9
6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
2
n
2
m
2
n
n
2
m
2
n
2
n
n
n
2
2
n
n
2
n
2
2
n
R представляет собой –NH(CH)C(=O)R, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NH(C(R))R, –NH(CH)R, –NH(CHR)R, –NH(CHR)CHOR, –NHCH(CHR)OR, –NH(CHR)OR, –NR(CH)OR или –NHCH(C(R))OR.
Вариант осуществления 33. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
6
5
5
8
6
8
6
2
2
2
R представляет собой –NHR, –NRR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –N(RR) или –N(R).
Вариант осуществления 34. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
5
9
6
9
8
9
8
9
6
6
5
8
16
7
2
m
2
2
m
2
m
2
n
n
n
2
n
2
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R.
Вариант осуществления 35. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
6
5
5
9
5
5
9
6
6
5
5
8
9
9
9
9
16
7
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
n
2
2
n
2
2
n
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –NH(CHR)OR, –NHCH(C(R))OR, 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R.
Вариант осуществления 36. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–;
1
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
2
2
2
2
Y представляет собой –CH– или –CHCH–;
3
2
2
Y представляет собой –CH– или –XCH–;
2
X представляет собой –CH– или O;
1
9
16
7
R представляет собой , , –OR, 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, 5–6–членный гетероарил, имеющий 1–3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
2
1
6
1
6
R представляет собой H, C–Cалкил или C–Cгалогеналкил;
3
1
6
3
R представляет собой H, C–Cалкил или –CD;
4
2
1
6
R представляет собой H, NH, C–Cалкил или галоген;
7
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, галогена, гидроксила, оксо и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
13
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
14
1
6
R представляет собой H или C–Cалкил;
16
1
6
каждый R представляет собой C–Cалкил;
17
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
18
1
6
1
6
каждый R независимо выбран из галогена, –CN, C–Cалкокси и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 37. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
16
16
7
7
1
6
R представляет собой 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, , незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, замещенный 1–2 группами R, где каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и оксо.
Вариант осуществления 38. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
16
16
7
7
1
6
R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, замещенный 1–2 группами R, где каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и оксо.
Вариант осуществления 39. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
R представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или имидазолил,
или
1
7
7
1
6
R представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или имидазолил, замещенные 1–2 группами R, и где каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и оксо.
Вариант осуществления 40. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
16
16
7
R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, замещенный 1–2 группами R.
Вариант осуществления 41. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
16
7
R представляет собой 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R.
1
Вариант осуществления 42. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил.
1
7
Вариант осуществления 43. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых замещен 1–2 группами R.
1
Вариант осуществления 44. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил или .
6
3
6
Вариант осуществления 45. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой C–Cциклоалкил или незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O.
6
Вариант осуществления 46. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O.
6
16
Вариант осуществления 47. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O.
Вариант осуществления 48. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
6
12
12
1
6
1
6
R представляет собой 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O, замещенный 1–2 группами R, где каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH.
Вариант осуществления 49. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
6
16
12
12
1
6
1
6
R представляет собой 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, замещенный 1–2 группами R, где каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH.
6
3
6
Вариант осуществления 50. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой C–Cциклоалкил.
6
Вариант осуществления 51. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой циклобутил, оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил.
Вариант осуществления 52. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
6
12
12
1
6
1
6
R представляет собой циклобутил, оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил, каждый из которых замещен 1–2 группами R, где каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH.
6
Вариант осуществления 53. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил.
6
Вариант осуществления 54. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой циклобутил.
Вариант осуществления 55. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
1
2
2
2
2
2
3
2
2
L представляет собой –CH–; Y представляет собой –CHCH–; Y представляет собой –CHCH–; Y представляет собой –XCH–; и X представляет собой –CH– или O.
Вариант осуществления 56. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
1
2
2
2
2
2
3
2
2
L представляет собой –CH–; Y представляет собой –CHCH–; Y представляет собой –CHCH–; Y представляет собой –XCH–; и X представляет собой –CH–.
Вариант осуществления 57. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
2
2
1
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
L представляет собой –CH– или –CHCH–; Y представляет собой –CH– или –CHCH–; Y представляет собой –CH– или –CHCH–; Y представляет собой –CH– или –XCH–; и X представляет собой –CH– или O.
Вариант осуществления 58. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
1
2
2
2
3
2
2
L представляет собой –CH–; Y представляет собой –CH–; Y представляет собой –CH–; Y представляет собой –CH–; и X представляет собой –CH–.
Вариант осуществления 59. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
1
2
2
2
2
3
2
2
L представляет собой –CH–; Y представляет собой –CH–; Y представляет собой –CHCH–; Y представляет собой –XCH–; и X представляет собой –CH– или O.
Вариант осуществления 60. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
1
2
2
2
2
3
2
2
L представляет собой –CH–; Y представляет собой –CH–; Y представляет собой –CHCH–; Y представляет собой –XCH–; и X представляет собой –CH–.
2
3
4
1
6
1
6
1
6
Вариант осуществления 61. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой C–Cалкил; R представляет собой C–Cалкил, и R представляет собой C–Cалкил.
2
3
4
Вариант осуществления 62. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой метил; R представляет собой метил, и R представляет собой метил.
2
1
6
1
6
Вариант осуществления 63. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H, C–Cалкил или C–Cгалогеналкил.
2
1
6
Вариант осуществления 64. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H или C–Cалкил.
3
1
6
3
Вариант осуществления 65. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H, C–Cалкил или –CD.
3
1
6
Вариант осуществления 66. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H или C–Cалкил.
4
2
1
6
Вариант осуществления 67. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H, NH, C–Cалкил или галоген.
4
2
1
6
Вариант осуществления 68. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H, NH или C–Cалкил.
4
1
6
Вариант осуществления 69. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H или C–Cалкил.
5
9
1
6
2
n
Вариант осуществления 70. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из C–Cалкила и –(CH)OR.
5
1
6
3
Вариант осуществления 71. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из C–Cалкила и –CD.
5
3
2
2
2
3
2
2
3
Вариант осуществления 72. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из метила, этила, изопропила, трет–бутила, –CD, –CHCHOCHCH и –CHCHOCH.
7
Вариант осуществления 73. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из метила, этила и оксо.
8
9
9
1
6
2
n
1
6
Вариант осуществления 74. Соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib) и формулы (Ic), где каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH.
8
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
Вариант осуществления 75. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из –CHCHF, –CHCF, –CH(CH)CHOH, –CHC(CH)OCH, –CHCHOCH, CHCHOCHCH и –CHC(CH)OH.
9
1
6
Вариант осуществления 76. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила.
9
Вариант осуществления 77. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где каждый R независимо выбран из H, метила и этила.
13
Вариант осуществления 78. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H.
13
1
6
Вариант осуществления 79. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой C–Cалкил.
14
Вариант осуществления 80. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H.
13
14
Вариант осуществления 81. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где R представляет собой H, и R представляет собой H.
Вариант осуществления 82. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где m равняется 1, 2 или 3, и n равняется 1, 2, 3 или 4.
Вариант осуществления 83. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где m равняется 1, 2 или 3.
Вариант осуществления 84. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где n равняется 1, 2, 3 или 4.
Вариант осуществления 85. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
6
6
5
5
9
5
5
9
6
6
5
5
8
9
9
9
9
16
7
2
n
2
n
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
n
2
2
n
2
2
n
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)R, –NH(CH)C(=O)R, –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CHR)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NH(CH)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, –NHR, –NH(CHR)OR, –NHCH(C(R))OR, 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
5
9
1
6
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила и –(CH)OR;
6
3
6
R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O, или C–Cциклоалкил;
7
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и оксо;
8
9
9
1
6
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cгалогеналкила и –(C(R))OR;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
16
1
6
R представляет собой C–Cалкил;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 86. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
5
9
6
9
8
9
8
9
6
6
5
8
16
7
2
m
2
2
m
2
m
2
n
n
n
2
n
2
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R), –NHR, 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил, или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR или O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R;
5
9
1
6
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила и –(CH)OR;
6
16
3
6
R представляет собой 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, или C–Cциклоалкил;
7
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, гидроксила и оксо;
8
9
9
1
6
1
6
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, C–Cгалогеналкила и –(C(R))OR;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 87. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
5
5
9
6
9
8
9
8
9
6
6
5
8
2
m
2
2
m
2
m
2
n
n
n
2
n
2
2
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)R, –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH(CHR)C(=O)R, –NHR, –NH, –N(R) или –NHR;
5
9
1
6
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила и –(CH)OR;
6
16
3
6
R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, или C–Cциклоалкил;
8
9
9
1
6
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 88. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
5
5
9
8
9
8
5
8
2
m
2
2
m
2
m
2
n
n
2
2
2
R представляет собой –NHC(=O)(CH)N(R), –NHC(=O)(CH)NHR, –NHC(=O)(CH)NH, –NHC(=O)(CHR)NHR, –NH(CHR)C(=O)N(R), –NH, –N(R) или –NHR;
5
9
1
6
2
n
каждый R независимо выбран из C–Cалкила и –(CH)OR;
8
9
9
1
6
1
6
2
n
1
6
каждый R независимо выбран из C–Cалкила, C–Cгалогеналкила, –(C(R))OR и C–Cалкила, замещенного 1–3 –OH;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 89. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
1
6
9
6
9
6
6
n
n
R представляет собой –NHC(=O)R, –NHC(=O)(CHR)R, –NH(CHR)C(=O)R или –NHR;
6
16
3
6
R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR и O, или C–Cциклоалкил;
9
1
6
каждый R независимо выбран из H и C–Cалкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 90. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), где
2
L представляет собой –CH–;
1
2
2
Y представляет собой –CHCH–;
2
2
2
Y представляет собой –CHCH–;
3
2
Y представляет собой –XCH–;
2
X представляет собой –CH–;
1
6
R представляет собой –NHC(=O)R;
2
1
6
R представляет собой C–Cалкил;
3
1
6
R представляет собой C–Cалкил;
4
1
6
R представляет собой C–Cалкил;
6
R представляет собой незамещенный 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O;
13
R представляет собой H;
14
R представляет собой H; и
17
каждый R представляет собой H.
Вариант осуществления 91. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пирроло[2,3–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)оксетан–3–амина;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(диметиламино)ацетамида;
(S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида;
(R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида;
6–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана;
4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амина;
4–(2–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амина;
4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амина;
4–(2–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амина;
4–((5–(5–хлор–1–метил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
1,6–диметил–4–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидина;
1,3,5–триметил–7–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидина;
N–(2–метоксиэтил)–4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолина;
2–(этиламино)–N–(4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида;
4–(4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолина;
2–(этиламино)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида;
4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(оксетан–3–илметил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
3–(диметиламино)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пропанамида;
4–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолина;
4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N–циклобутил–4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N,N–дициклобутил–4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
6–метил–4–(3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидина;
6–метил–4–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидина;
(3–(((4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)метил)оксетан–3–ил)метанола;
N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)азетидин–3–карбоксамида;
(S)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида;
(S)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–2–карбоксамида;
(R)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида;
(R)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–2–карбоксамида;
3,6–диметил–4–(3–метил–1–((4–морфолинoбицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)изоксазолo[5,4–d]пиримидина;
1,3,5–триметил–7–(3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидина;
1,6–диметил–4–(3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидина;
4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(тридейтерометил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–диметилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–(трифторметил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ола;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метансульфонамида;
трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)(метил)карбамата;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
1–метилциклопропил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата;
3–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан–1–амина;
4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N–циклобутил–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–изопропилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)пропан–1–ола;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–этилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N–(2,2–дифторэтил)–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
–((3–метил–5–(2–метилхинолин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
1–((4–(азетидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)тиоморфолина 1,1–диоксида;
5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)азетидин–3–ола;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(2–метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(2–этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
(3S,4R)–1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пирролидин–3,4–диола;
(S)–1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пирролидин–3–ола;
2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–N,N–диметилацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–N–метилоксетан–3–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–изопропил–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N–циклобутил–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
(3S,4S)–1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пирролидин–3,4–диола;
1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амина;
5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
4–((5–(6–(4–фторфенил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–(4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)пиридин–2–ил)бензонитрила;
3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
2–метил–4–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1,7–нафтиридина;
4–((5–(2–(4–фторфенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(2–(2–фтор–4–метилфенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(2–(4–метоксифенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(2–(п–толил)пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–(2–(5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)этил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(2,8–диметил–1,7–нафтиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((3–метил–5–(2–метил–6–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–([2,2'–бипиридин]–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(1–метоксипропан–2–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–этил–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина;
1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–диметил–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амина;
2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–1–(пиперидин–1–ил)этанона;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(пирролидин–1–ил)ацетамида;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метокси–2–метилпропил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амина;
4–((5–(2–хлор–5,7–дигидрофуро[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–1–метилпиперазин–2–она;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–(диметиламино)пропанамида;
2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–1–(пирролидин–1–ил)этанона;
(R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–метилморфолина;
1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–4–метилпиперазин–2–она;
(S)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–метилморфолина;
(2S,6R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2,6–диметилморфолина;
(2S,6S)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2,6–диметилморфолина;
N–(циклобутилметил)–1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амина;
(2R,6R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2,6–диметилморфолина;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(этиламино)ацетамида;
3–амино–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пропанамида;
6–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана;
(R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(метиламино)пропанамида;
(S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(метиламино)пропанамида;
1–((4–(1H–имидазол–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина;
(1R,5S)–3–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октана;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(метиламино)ацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–4–метилморфолин–3–карбоксамида;
1–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–2–метилпропан–2–ола;
2–(этиламино)–N–(4–((3–метил–5–(5–метил–1H–пиразолo[4,3–b]пиридин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–2–карбоксамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–(этиламино)пропанамида;
N–этил–4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
(S)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–метилморфолина;
(R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–метилморфолина;
N–(2–метоксиэтил)–4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)азетидин–3–карбоксамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(этил(метил)амино)ацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–фторазетидин–1–ил)ацетамида;
2–(бис(тридейтерометил)амино)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–гидроксиацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–гидроксиазетидин–1–ил)ацетамида;
(3–(((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)метил)оксетан–3–ил)метанола;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(N–метилметилсульфонамидо)ацетамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(N–метилацетамидо)ацетамида;
4–((3–метил–5–(6–метил–1–(тридейтерометил)–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
(S)–N–(4–((5–(1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–(метиламино)пропанамида;
N–циклобутил–1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амина;
N–циклобутил–4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина;
трет–бутил–(4–((5–(1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата;
трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата;
трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата;
трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамата;
4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина и
4–((5–(1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина.
Вариант осуществления 92. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)оксетан–3–амина;
N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(диметиламино)ацетамида;
(S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида;
(R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида и
6–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур определенные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению представлены в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в форме чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)– и (S)–изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с использованием общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E– или Z–конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис– или транс–конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) получают в качестве фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты посредством осуществления реакции соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) в форме свободного основания со стехиометрическим количеством подходящей фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганической кислоты или подходящего реагента анионного обмена. Некоторые соединения по настоящему изобретению способны к образованию солей присоединения кислоты ввиду присутствия аминогрупп или подобных им групп. В качестве альтернативы, солевые формы соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) получают с применением солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Органическая кислота или неорганические кислоты, применяемые для образования определенных фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk), включают без ограничения уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, карбоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, хлортеофиллинат, лимонную кислоту, этандисульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, D–глицеро–D–гулогептоновую кислоту, галактаровую кислоту, галактаровую кислоту/муциновую кислоту, глуцептовую кислоту, глюкогептоноевую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаматную кислоту, глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, изэтионовую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лаурилсерную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезиловую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, нафтойную кислоту, 1–гидрокси–2–нафтойную кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, 2–нафталинсульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, октадекановую кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, полигалактуроновую кислоту, пропионовую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфосалициловую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, п–толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и трифенилуксусную кислоту.
Перечни дополнительных подходящих солей присоединения кислоты можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" Stahl and Wermuth (Wiley–VCH, Вайнхайм, Германия, 2002).
Солевые формы соединений согласно настоящему изобретению можно превращать в свободные соединения посредством обработки подходящим основным средством.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) включают без ограничения такие солевые формы, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2–напзилат, нафталинсульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п–толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат и ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)оксетан–3–амин в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2–напзилат, нафталинсульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п–толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(диметиламино)ацетамид в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2–напзилат, нафталинсульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п–толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает (S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамид в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2–напзилат, нафталинсульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п–толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает (R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамид в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2–напзилат, нафталинсульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п–толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает 6–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2–напзилат, нафталинсульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п–толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
2
3
11
13
14
15
18
31
32
35
36
123
124
125
3
14
2
13
14
2
3
18
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также изотопно–меченых форм соединений. Изотопно–меченые соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как H, H, C, C, C, N, F P, P, S, Cl, I, I, I соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно–меченые соединения, определенные в данном документе, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как H и C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как H и C. Такие изотопно–меченые соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с использованием C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, H или H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно–эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, F или меченое соединение может быть особенно желательно для исследований PET или SPECT. Изотопно–меченые соединения формулы (I), как правило, можно получать с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах и способах получения, с использованием подходящих изотопно–меченых реагентов вместо немеченого реагента, используемого ранее.
2
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т. е. H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, можно определить посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении по настоящему изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
2
6
6
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, напримерDO, d–ацетон, d–DMSO.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы можно получать из соединений согласно настоящему изобретению посредством известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений согласно настоящему изобретению со средством для образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие средства для образования сокристаллов включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает сокристаллы, содержащие соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk).
Все способы, описанные в данном документе, могут выполняться в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту. Применение всех возможных примеров или примерных формулировок (например "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.
R
S
R,S
R
S
цис–
Z
транс–
E
Любой асимметрический атом (например углерод или подобный) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в ()–, ()– или ()–конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в ()– или ()–конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в  ()– или  ()–форме.
цис–
транс–
Соответственно, применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде практически чистых геометрических ( или ) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико–химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
O,O'
п
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, напримерпосредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, напримерпосредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, напримервинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди–––толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор–10–сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, напримержидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с помощью фармацевтически приемлемых растворителей (в том числе воды); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой таковые, широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например вода, этанол и т. п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Соединения по настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы.
Способы получения соединений формулы (A) и ее подформул
Общие процедуры получения соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) и формулы (IIa–IIk) описаны в данном документе. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси–, амино–, имино–, тио– или карбоксигруппы, если они необходимы в конечном продукте, могут быть защищены во избежание нежелательного участия их в реакциях. В пределах объема данного текста только легко удаляемая группа, которая не является составляющей частью конкретно требуемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначена как "защитная группа", если контекст не указывает иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; Volume 3 (редакторы: E. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.–D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982 и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что их можно легко удалять (т. е. без возникновения нежелательных вторичных реакций), например, посредством сольволиза, восстановления, фотолиза или, в качестве альтернативы, в физиологических условиях (например посредством ферментативного расщепления).
Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) получают посредством способов, описанных в данном документе и проиллюстрированных в примерах. Неограничивающие примеры схем синтеза, применяемых для получения соединений согласно настоящему изобретению, проиллюстрированы на схеме 1 и схеме 2.
1
1
2
На схеме 1 проиллюстрирован один вариант осуществления получения соединений формулы (A), формулы (I) и формулы (II) с применением аминирования по Бухвальду–Хартвигу, где катализируемое Pd перекрестное сочетание защищенного аминного промежуточного соединения (Int–A) или защищенного аминного промежуточного соединения (Int–B) с гетероарилгалогенидным промежуточным соединением (Int–1), после которого следует удаление защитной группы, обеспечивает получение соединения формулы (Ia) или формулы (IIa) соответственно, где R представляет собой NH. Дополнительное алкилирование или ацилирование приводит в результате к получению соединения формулы (Ia) или формулы (IIa), где R является таким, как дополнительно определено в данном документе.
Схема 1. Аминирование по Бухвальду–Хартвигу
В дополнительных вариантах осуществления соединения формулы (A), формулы (I) и формулы (II) можно получать путем замены промежуточного соединения (Int–1) любым из промежуточных соединений Int–2, Int–3, Int–4, Int–5, Int–6, Int–7, Int–8, Int–9, Int–10 или Int–11, что приводит в результате к получению соединений формулы (Ic), формулы (Ib), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (Ij), формулы (Ii), формулы (Ik), формулы (Ih), формулы (IIc), формулы (IIb), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIj), формулы (IIi), формулы (IIk) и формулы (IIh) соответственно. В таблице 1 показаны альтернативные промежуточные соединения и соответствующие продукты,
A
B
1
3
3
1
2
3
1
2
3
4
13
14
где TG представляет собой , TG представляет собой , Xпредставляет собой Br, Cl, I или –SOCF, и Y, Y, Y, L, R, R, R, R, R и R являются такими, как определено в данном документе.
Таблица 1
Альтернатива Int–1
Продукт с Int–Aпосле удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования
Продукт с Int–Bпосле удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования
<img file="00000047.jpg" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000048.jpg" he="31" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000049.jpg" he="31" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000050.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000051.jpg" he="28" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000052.jpg" he="28" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000053.jpg" he="26" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000054.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000055.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000056.jpg" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000057.jpg" he="30" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000058.jpg" he="30" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000059.jpg" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000060.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000061.jpg" he="25" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000062.jpg" he="24" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000063.jpg" he="29" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000064.jpg" he="28" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000065.jpg" he="26" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000066.jpg" he="31" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000067.jpg" he="31" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000068.jpg" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000069.jpg" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000070.jpg" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000071.jpg" he="24" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000072.jpg" he="29" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000073.jpg" he="29" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000074.jpg" he="18" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000075.jpg" he="24" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000076.jpg" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
2
3
2
2
2
Катализатор на основе Pd, применяемый в реакциях сочетания согласно схеме 1, выбран из катализаторов на основе Pd(II), например бис(три–o–толилфосфин)палладия(II) дихлорида, бис(три–o–толилфосфин)Pd(dba), бис(три–o–толилфосфин)Pd(dba), PdCl(dppf), (три–o–толилфосфин)Pd(OAc), Pd(OAc) и палладацикла.
3
3
3
4
3
t
t
t
трет
рац
трет
t
(PhDavePhos),
(JackiePhos),
(JohnPhos),
(CyJohnPhos),
(MePhos), 2–ди–трет–бутилфосфино–2'–метил)–1,1'–бифенила (
t
–BuMePhos),
(SPhos), гидрата натрия 2′–дициклогексилфосфино–2,6–диметокси–1,1′–бифенил–3–сульфоната (sSPhos),
Необязательный лиганд согласно схеме 1 выбран из дифенилфосфинобинафтила (BINAP), дифенилфосфиноферроцена (DPPF), три–o–толилфосфина (P(o–tol)), трифенилфосфина (PPh), три–трет–бутилфосфина (P(–Bu)), 2–(дициклогексилфосфино)–3,6–диметокси–2′,4′,6′–триизопропил–1,1′–бифенила (BrettPhos), 2–(ди–трет–бутилфосфино)–2′,4′,6′–триизопропил–3,6–диметокси–1,1′–бифенила (–BuBrettPhos), 2–дициклогексилфосфино–2′,4′,6′–триизопропилбифенила (XPhos), 2–ди–трет–бутилфосфино–2′,4′,6′–триизопропилбифенила (–BuXPhos), 2–дициклогексилфосфино–2',6'–диметоксибифенила (SPhos), 2–дициклогексилфосфино–2′,6′–диизопропоксибифенила (RuPhos), 2–дициклогексилфосфино–2′–(N,N–диметиламино)бифенила (DavePhos), 2′–(ди–трет–бутилфосфино)–N,N–диметилбифенил–2–амина, 2–ди–трет–бутилфосфино–2′–(N,N–диметиламино)бифенила (t–BuDavePhos), 2–дифенилфосфино–2',6'–бис(диметиламино)–1,1'–бифенила (PhCPhos), 2–ди(трет–бутил)фосфино–2′,4′,6′–триизопропил–3–метокси–6–метилбифенила (RockPhos), 2–(диадамантанилфосфино)–2′,4′,6′–триизопропил–3,6–диметокси–1,1′–бифенила (AdBrettPhos), ди–трет–бутил(2',4',6'–трициклогексил–3,6–диметокси–[1,1'–бифенил]–2–ил)фосфина, ди–трет–бутил(2',4',6'–триизопропил–3,4,5,6–тетраметил–[1,1'–бифенил]–2–ил)фосфина, 4,5–бис(дифенилфосфино)–9,9–диметилксантена (Xantphos), 2–(2–дициклогексилфосфанилфенил)–N1,N1,N3,N3–тетраметилбензол–1,3–диамина (CPhos), 2′–(дифенилфосфино)–N,N′–диметил–(1,1′–бифенил)–2–амина 2–{бис[3,5–бис(трифторметил)фенил]фосфино}–3,6–диметокси–2′,4′,6′–триизопропил–1,1′–бифенила(2–бифенил)ди––бутилфосфина(2–бифенил)дициклогексилфосфина2–дициклогексилфосфино–2′–метилбифенила2–дициклогексилфосфино–2′,6′–диметоксибифенила–2–(ди––бутилфосфино)–1,1′–бинафтила (TrixiePhos), 2–ди–трет–бутилфосфино–3,4,5,6–тетраметил–2',4',6'–триизопропилбифенила (Me–BuXPhos), гидрата натриевой соли 2'–дициклогексилфосфино–2,6–диизопропил–4–сульфонато–1,1'–бифенила (XPhos–SONa), ди–трет–бутил(2',4',6'–триизопропил–4,5–диметокси–3,6–диметил–[1,1'–бифенил]–2–ил)фосфина и 2'–(дициклогексилфосфино)–N,N–диметил–[1,1'–бифенил]–4–амина и трициклогексилфосфина (P(Cy)3).
2
3
2
3
2
3
3
4
3
t
t
t
Основания, применяемые в таких реакциях сочетания согласно схеме 1 включают KOAc, NaOAc, KCO, NaCO,NaOEt, KOBu, NaOBu, LiHMDS, CsCO, KPO, NaOH, KOH, BuOH и NEt. Такие реакции сочетания осуществляют при перемешивании со значениями температуры в диапазоне примерно 100–180°C или проводят в микроволновой печи. Кроме того, применяют растворители, например бензол, толуол, 1,2–диметоксиэтан, ацетонитрил, DCM, DMF, THF, диоксан и N–метил–2–пирролидон. Реакцию можно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
1
1
2
На схеме 2 проиллюстрирован другой вариант осуществления получения соединений формулы (A), формулы (I) и формулы (II) с применением катализируемого основанием перекрестного сочетания защищенного аминного промежуточного соединения (Int–A) или защищенного аминного промежуточного соединения (Int–B) с гетероарилгалогенидным промежуточным соединением (Int–1), после которого следует удаление защитной группы с получением соединения формулы (Ia) или формулы (IIa) соответственно, где R представляет собой NH. Дополнительное алкилирование или ацилирование приводит в результате к получению соединения формулы (Ia) или формулы (IIa), где R является таким, как дополнительно определено в данном документе.
Схема 2. Катализируемое основанием перекрестное сочетание
В дополнительных вариантах осуществления соединения формулы (A), формулы (I) и формулы (II) можно получать путем замены промежуточного соединения (Int–1) любым из промежуточных соединений Int–2, Int–3, Int–4, Int–5, Int–6, Int–7, Int–8, Int–9, Int–10 или Int–11, что приводит в результате к получению соединений формулы (Ic), формулы (Ib), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (Ij), формулы (Ii), формулы (Ik), формулы (Ih), формулы (IIc), формулы (IIb), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIj), формулы (IIi), формулы (IIk) и формулы (IIh) соответственно. В таблице 2 показаны альтернативные промежуточные соединения и соответствующие продукты,
A
B
1
3
3
1
2
3
1
2
3
4
13
14
где TG представляет собой , TG представляет собой , X представляет собой Br, Cl, I или –SOCF, и Y, Y, Y, L, R, R, R, R, R и Rявляются такими, как определено в данном документе.
Таблица 2
Альтернатива Int–1
Продукт с Int–Aпосле удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования
Продукт с Int–Bпосле удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования
<img file="00000047.jpg" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000078.jpg" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000079.jpg" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000050.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000080.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000081.jpg" he="30" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000053.jpg" he="26" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000082.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000083.jpg" he="32" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000056.jpg" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000084.jpg" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000085.jpg" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000059.jpg" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000086.jpg" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000087.jpg" he="25" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000062.jpg" he="24" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000088.jpg" he="28" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000089.jpg" he="28" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000065.jpg" he="26" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000090.jpg" he="30" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000091.jpg" he="30" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000068.jpg" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000092.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000093.jpg" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000071.jpg" he="24" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000094.jpg" he="29" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000095.jpg" he="29" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000074.jpg" he="18" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000096.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000097.jpg" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
3
3
2
3
3
2
3
3
4
2
2
трет
Основания, применяемые в таких реакциях сочетания согласно схеме 2, включают, DIPEA, CsCO, 1,8–диазабициклоундец–7–ен (DBU), NEt, KCO, CaCO, NaCO, KPO, KF, KOAc, NaOEt, KOtBu и NaOH. Такие реакции сочетания осуществляют при перемешивании со значениями температуры в диапазоне примерно 80–180°C или проводят в микроволновой печи. Растворитель, применяемый в таких реакциях сочетания согласно схеме (VII) и схеме (VIII), включает HO, 2–метил–THF, 2–метил–THF/HO (1:1), THF, MeOH, бутанол, –бутанол, EtOAc, CAN, ACN, DMSO, NMP, толуол диметилацетамид и DMF. Реакцию можно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Промежуточные соединения Int–A и Int–B
На схеме 3 проиллюстрирован вариант осуществления получения промежуточных соединений Int–A и Int–B.
Схема 3
.
На схеме 4 проиллюстрирован вариант осуществления получения промежуточных соединений Int–A и Int–B.
Схема 4
.
Аминная защитная группа (Prot) на схемах 1–4 выбрана из метилкарбамата, 9–флуоренилметилкарбамата (Fmoc), 2,2,2–трихлорэтилкарбамата (Troc), трет–бутилкарбамата (Boc), 2–(триметилсилил)этилкарбамата (Teoc), аллилкарбамата (Alloc), бензилкарбамата (Cbz), бензилиденамина, п–толуолсульфонамида, трифторацетамида, ацетамида, фталимида, бензиламина, 4–метоксибензиламина (PMB), аллиламина и тритиламина.
in situ
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов согласно настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в котором исходные материалы получают при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.
ПРИМЕРЫ
Соединения по настоящему изобретению можно получать как показано в следующих примерах. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20–133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена посредством стандартных аналитических способов, напримермикроанализа и спектроскопических характеристик,например MS, IR, ЯМР. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры из уровня техники.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, описанных в данном документе.
Сокращения
3
BH–DMS боран–диметилсульфид
Солевой раствор концентрированный водный раствор хлорида натрия
CPME циклопентилметиловый эфир
d дублет
dd дублет дублетов
DCM дихлорметан
DMA диметилацетамид
DMAP 4–диметиламинопиридин
DME 1,2–диметоксиэтан
DMF N,N–диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DIPEA диизопропилэтиламин
ESI ионизация с распылением в электрическом поле
ESIMS масс–спектрометрия с ионизацией с распылением в электрическом  поле
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
экв. эквивалент
HPLC жидкостная хроматография высокого давления
ч. час
ч. часы
IPA изопропиловый спирт
LC–MS или LC/MS жидкостная хроматография и масс–спектрометрия
MeOH метанол
MS масс–спектрометрия
m мультиплет
мг миллиграмм
мин. минуты
мл миллилитр
мм миллиметр
ммоль миллимоль
масса/заряд соотношение массы и заряда
нм нанометр
нМ наномолярность
ЯМР ядерный магнитный резонанс
RT время удерживания
к. т. комнатная температура
s синглет
t триплет
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
УФ ультрафиолет
мкм микрометр
Оборудование
Способы LC–MS
Способ 1. Оборудование состояло из системы LC/MS Agilent с насосом для HPLC 1200sl и одинарным квадрупольным масс–спектрометром серии 6100 с ионизацией с распылением в электрическом поле (ESI). Образец вводили в колонку Waters AcquityHSS T3 C18 1,8 мкм 2,1×50 мм при 60°C. В способе с градиентным насосом применяли скорость потока 0,9 мл/мин. в течение цикла 2,25 мин. с подвижной фазой A: 0,05% TFA в H2O и подвижной фазой B: 0,035% TFA в ацетонитриле, 10%B – 100%B за 1,36 мин.
2
Способ 2. 3.5MIN_10TO100B: Оборудование состояло из системы LC/MS Agilent с насосом для HPLC 1200sl и одинарным квадрупольным масс–спектрометром серии 6100 с ионизацией с распылением в электрическом поле (ESI). Образец вводили в колонку Waters AcquityHSS T3 C18 1,8 мкм 2,1×50 мм при 60°C. В способе с градиентным насосом применяли скорость потока 0,9 мл/мин. в течение цикла 2,25 мин. с подвижной фазой A: 0,05% TFA в HO и подвижной фазой B: 0,035% TFA в ацетонитриле, 10%B – 100%B за 1,36 мин.
Хвостовые группы
Промежуточные соединения хвостовых групп, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, показаны ниже и в таблице 4, при этом их соответствующий синтез также описан ниже. Кроме случаев, когда их приобретали, синтез некоторых реагентов, применяемых для получения данных промежуточных соединений, также описан ниже.
Приобретенные реагенты
№ реагента
Структура реагента
Название реагента
i–A0
<img file="00000100.jpg" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
i–A1
<img file="00000101.jpg" he="15" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
i–A2
<img file="00000102.jpg" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
i–A3
<img file="00000103.jpg" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет–бутил–7,7–диметил–1,4,6,7–тетрагидро–5H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5–карбоксилат
i–A4
<img file="00000104.jpg" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
i–A6
<img file="00000105.jpg" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3–(трифторметил)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
i–A7
<img file="00000106.jpg" he="20" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет–бутил–3–(трифторметил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилат
Синтез некоторых промежуточных соединений, применяемых в синтезе различных хвостовых групп
трет
(i–B1)
Синтез 4–((–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната
трет
трет
3
1
+
Стадия 1. К раствору 4–((–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–карбоновой кислоты (4,565 г, 16,9 ммоль) в THF (30 мл) добавляли BH–DMS (5,15 мл, 3,0 экв.) при 0°C. После добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение ночи при к. т. Завершение реакции определяли с помощью LC/MS. Реакционную смесь затем обрабатывали посредством добавления по каплям 10% лимонной кислоты. В результате обработки водой с последующей очисткой с помощью ISCO (гексан/EtOAc) получали –бутил–(4–(гидроксиметил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 6,31 (s, 1H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 1H), 2,99 (d, J=5,4 Гц, 2H), 1,75–1,61 (m, 6H), 1,41–1,27 (m, 15H). ESIMS (M+H) 256,20.
3
21
28
3
5
+
1
(i–B1)
Стадия 2. К смеси трет–бутил–(4–(гидроксиметил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (1,021 г, 4,0 ммоль), и 4–(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (1,566 г, 6,4 ммоль, 1,6 экв.), и DCM (10 мл) добавляли EtN (1,12 мл, 2,0 экв.) и DMAP (49 мг, 0,1 экв.) при к. т. После добавления полученную в результате смесь дополнительно перемешивали при к. т. в течение 4 часов. Завершение реакции определяли с помощью LC/MS: в основном два пика, пик продукта со значением масса/заряд 408 (M+H–56) и пик промежуточного соединения со значением масса/заряд 331. В результате обработки водой с последующей очисткой с помощью ISCO (гексан/EtOAc) получали продукт в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,75–1,57 (m, 6H), 1,42–1,26 (m, 15H). ESIMS рассч. для CHFNOS (M+H+) 464,17, найденное значение 408,00 (M+H+–56).
(i–B2)
Синтез (3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната
4
4
2
4
Стадия 1. LiAlH (83 мг, 2,188 ммоль) растворяли в THF (20 мл) при 0°C. Исходный материал метил–3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–карбоксилат (240 мг, 0,995 ммоль) растворяли в 5 мл THF, затем добавляли к раствору LiAlH при 0°C. После завершения реакции реакционную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 часов. Нас. раствор NaSO затем добавляли для гашения реакционной смеси. После фильтрования растворитель удаляли с получением трет–бутил–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамата для применения на следующей стадии.
(i–B2)
+
Стадия 2. Трет–бутил–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамат (180 мг, 0,844 ммоль), 4–(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (206 мг, 0,844 ммоль) и DIPEA (0,295 мл, 1,688 ммоль) смешивали в DCM (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали (3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метил 4–(трифторметил)бензолсульфонат  для применения на следующей стадии. ESIMS (M+H) 422,1.
(i–B3)
Синтез 2–(4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)этилметансульфоната
(i–B3)
+
2–(4–((Трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)этилметансульфонат  синтезировали посредством смешивания (287 мг, 1,065 ммоль) трет–бутил–(4–(2–гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата и триэтиламина (216 мг, 2,131 ммоль) в DCM (10,700 мл). К данному раствору добавляли метансульфонилхлорид (159 мг, 1,385 ммоль) при 0°C. После добавления полученную в результате смесь дополнительно перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. После обработки (добавление воды и экстракция в DCM) органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ–d) δ 4,23 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,15 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,78–1,71 (m, 6H), 1,55–1,50 (m, 2H), 1,50–1,42 (m, 6H), 1,35 (s, 9H). ESIMS (M+H) 348,2.
(i–B4)
Синтез (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната
(i–B4)
(i–B3)
(i–B4)
(4–((Трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилтрифторметансульфонат  получали согласно способу синтеза 2–(4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)этилметансульфоната , за исключением того, что метил–4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–карбоксилат применяли вместо трет–бутил–(4–(2–гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата. 4–((Трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилтрифторметансульфонат , как правило, применяли неочищенным.
(i–B5)
Синтез (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилметансульфоната
(i–B5)
(i–B3)
(i–B5)
(4–((Трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилметансульфонат  получали согласно способу синтеза 2–(4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)этилметансульфоната , за исключением того, что трет–бутил–(4–(2–гидроксиэтил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамат применяли вместо трет–бутил–(4–(2–гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата. (4–((Трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилметансульфонат , как правило, применяли неочищенным.
(i–B6)
Синтез (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната
(i–B6)
(i–B2)
20
26
3
6
+
(4–((Трет–бутоксикарбонил)амино)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфонат  получали согласно способу синтеза (3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната , за исключением того, что метил–4–((трет–бутоксикарбонил)амино)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–карбоксилат применяли вместо метил–3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–карбоксилата. RT (способ 1): 1,84 мин., ESIMS, рассч. для CHFNOS (M+H) 465,5, найденное значение 488,5 (M+ Na)
Синтез хвостовых групп
(TG1)
(TG2)
Синтез трет–бутил–(4–((4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбаматаи трет–бутил–(4–((4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата
(i–A0)
14
15
3
2
+
Стадия 1. Раствор 4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина  (165 мг, 0,64 ммоль) в метаноле (13,5 мл) обрабатывали с помощью DIPEA (2,91 мл, 16,66 ммоль), после чего следовало добавление по каплям бензилхлорформиата (0,837 мл, 5,95 ммоль). Всю смесь перемешивали в течение 18 часов. Завершение реакции определяли с помощью LCMS, и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали в колонку с 24 г силикагеля с применением 10% метанола в DCM с получением бензил–1,4,6,7–тетрагидро–5H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5–карбоксилата (MS, рассчитанное для CHNO (M+H) 258,1, найденное значение 258,1).
трет
(i–B1)
20
32
4
2
+
Стадия 2. В сцинтилляционный флакон объемом 20 мл, содержащий бензил–1,4,6,7–тетрагидро–5H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5–карбоксилат (165 мг, 0,641 ммоль), добавляли 4–((–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфонат  (446 мг, 0,962 ммоль), карбонат цезия (418 мг, 1,28 ммоль) и безводный DMSO (3,2 мл). Смесь нагревали до 110°C в течение 18 ч. перед разбавлением в этилацетате и воде. Лимонную кислоту добавляли в виде твердого вещества для нейтрализации pH. После разделения водный слой повторно экстрагировали три раза с помощью этилацетата. Все органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с 40 г силикагеля с применением 0–10% метанола в DCM с получением смеси двух необходимых региоизомеров (MS, рассчитанное для CHNO(M+H) 361,3, найденное значение 361,3.
Стадия 3. К смеси (TG1a) и (TG2a) (102 мг, 0,21 ммоль) добавляли палладий на углероде (0,0220 г, 0,0207 ммоль) и этанол (1 мл). Смесь перемешивали с водородом (65 фунтов на кв. дюйм) в течение 18 ч.; с помощью LCMS определили ~90% превращение. Смесь фильтровали, промывали с помощью метанола и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали в колонку с 40 г силикагеля с применением 0–80% изопропанола в DCM с 2% аммиака в качестве модификатора с получением чистого продукта, непосредственно применяемого на стадии разделения (ниже).
Разделение региоизомеров
TG1
TG2
TG1
TG2
2
4
2
21
34
4
2
20
32
4
2
56 мг (0,16 ммоль)  и  из второй стадии разделяли с применением хроматографии SFC на цианоколонке 21×250 мм (фаза: 3 мкM 4,6×50 мм, циано, смесь растворителей: CO: 85%; 1/1 об./об. IPA:MeOH+10 мM NHOAc –15%; условия преп.: 80 г/мин., 88/6/6 CO/IPA/MeOH+10 мМ NH4OAc, ~ 115 бар, последовательные введения с интервалом 2 мин., время элюирования 5,25 мин.) с получением трет–бутил–(4–((4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (; пик 2, RT 2,1 мин., ESIMS, рассч. для CHNO(M+H+) 361,3, найденное значение 361,3) и трет–бутил–(4–((4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (; пик 1, RT 1,71 мин., ESIMS, рассч. для CHNO(M+H+) 361,3, найденное значение 361,3.
(TG3)
(TG4)
Синтез трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата  и трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата
(i–A1)
(i–B1)
Стадия 1. Суспензию 3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина  (2,66 г, 19,98 ммоль) в DMSO (80 мл) обрабатывали (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфонатом  (9,26 г, 19,98 ммоль) и карбонатом цезия (13,02 г, 40,0 ммоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 18 ч. для завершения реакции перед охлаждением до к. т. и разбавлением в этилацетате и воде. После разделения органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с 120 г силикагеля с применением 0–80% этилацетата в гексане и увеличивали концентрацию до 80% этилацетата в гексане с получением необходимых продуктов, представляющих собой трет–бутил–(4–((3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (продукт 1). Увеличивали концентрацию градиента до 100% этилацетата для элюирования побочного продукта, представляющего собой трет–бутил–(4–((3–метил–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (продукт 2).
1
d
J
J
J
J
4
21
30
4
2
Продукт 1. RT (LCMS способ 1): 1,510 мин. (масс. –M+1– 371,2), H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 9,07 (s, 1H), 8,37 (d, =6,1 Гц, 1H), 7,60 (d, =6,2 Гц, 1H), 6,18 (широкий s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,87 (dd, =10,0, 5,9 Гц, 6H), 1,66 (dd, =10,0, 5,9 Гц, 6H), 1,47 (s, 9H). ESIMS рассч. для CHNO(M+H+) 371,5, найденное значение 371,5.
21
30
4
2
Продукт 2. RT (LCMS способ 1): 1,47 мин., ESIMS, рассч. для CHNO(M+H+) 371,5, найденное значение 371,5.
Стадия 2. Гидрогенизация продукта 1
(TG3)
1
3
21
34
4
2
Трет–бутил–(4–((3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (продукт 1) (3,6267 г, 9,79 ммоль) гидрогенизировали с применением системы H–cube. После завершения реакционный раствор концентрировали и загружали в колонку с 120 г силикагеля с применением 0–100% IPA в DCM с 1% аммиака в качестве модификатора и затем увеличивали концентрацию до 100% IPA с 1% аммиака в качестве модификатора с элюированием трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата : H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,04 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,65 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87–1,74 (m, 6H), 1,61–1,47 (m, 6H), 1,39 (s, 9H); ESIMS рассч. для CHNO(M+H+) 375,5, найденное значение 375,5.
Стадия 2. Гидрогенизация продукта 2
3
21
34
4
2
(TG4)
1
Трет–бутил–(4–((3–метил–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (1,011 г, 2,73 ммоль) гидрогенизировали с применением системы H–cube. После завершения реакционный раствор концентрировали и загружали в колонку с 24 г силикагеля с применением 0–100% IPA в DCM с 3% NH в качестве модификатора с получением трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата . H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 4,89 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,75 (m 4H), 3,09 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,54 (m, 6H), 1,40 (s, 9H). ESIMS рассч. для CHNO(M+H+) 375,5, найденное значение 375,5.
(TG5)
Синтез трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамата
(i–A1)
(i–B5)
трет
2
3
2
4
Стадия 1. Смесь 3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина  (133 мг, 1,0 ммоль), (4–((–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилметансульфоната  (351 мг, 1,1 ммоль) и CsCO в DMSO (2 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Реакционную смесь затем охлаждали до к. т. и разбавляли с помощью EtOAc/вода. Слои разделяли, и органический слой высушивали над NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (введение твердого вещества) в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0–100% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением продукта 1, трет–бутил–(4–((3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамата, и продукта 2, трет–бутил–(4–((3–метил–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамата.
(TG5),
2
20
32
4
2
+
Стадия 2. 220 мг (0,617 ммоль) трет–бутил–(4–((3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамата превращали в необходимый продукт, трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамат с применением H–Cube: 90°C, 20 бар H, 10% Pd/C, скорость потока 1 мл/мин. RT (LCMS способ 2) 1,92 мин., MS, рассчитанное для CHNO(M+H) 361,5, найденное значение 361,5. Примечание. Продукт 2 не гидрогенизировали.
(TG6a)
(TG7a)
Синтез трет–бутил–1–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–7,7–диметил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилата  и трет–бутил–2–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–7,7–диметил–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилата
(iA3)
(i–B1)
(TG6a)
TG7a)
Трет–бутил–7,7–диметил–1,4,6,7–тетрагидро–5H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5–карбоксилат  (120 мг, 0,477 ммоль), (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфонат  (220 мг, 0,477 ммоль) и Cs2CO3 (156 мг, 0,477 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) и перемешивали при 120°C в течение 1 ч. После обработки и препаративной LC–MS получали трет–бутил–1–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–7,7–диметил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилат  и трет–бутил–2–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–7,7–диметил–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилат.
(TG6)
Синтез 4–((7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина
(TG6a)
(TG6)
Трет–бутил–1–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–7,7–диметил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилат  (70 мг, 0,143 ммоль) и HCl в диоксане (4 н.) (0,433 мл, 14,27 ммоль) смешивали в MeOH (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 5 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали 4–((7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин .
(TG7)
Синтез 4–((7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина
(TG7a)
(TG7)
Трет–бутил–1–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–2–ил)метил)–7,7–диметил–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилат  (70 мг, 0,143 ммоль) и HCl в диоксане (4 н.) (0,433 мл, 14,27 ммоль) смешивали в MeOH (2 мл) и перемешивали при 50°C в течение 5 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали 4–((7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин .
(TG8)
Синтез 4–((3–(трифторметил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина
(i–A7)
(TG8a)
(TG9a)
2
4
Стадия 1. Смесь 291 мг (1 ммоль) трет–бутил–3–(трифторметил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилата , 510 мг (1,1 ммоль) (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)метилметансульфо–(4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метилметансульфоната и карбоната цезия (652 мг, 2,0 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли с помощью EtOAc/вода. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над NaSO, затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли (введение твердого вещества) в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением необходимого продукта, трет–бутил–1–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–(трифторметил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилата , и следового количества трет–бутил–2–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–(трифторметил)–2,4,6,7–тетрагидро–5H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5–карбоксилата . TG8a: 1H ЯМР (500 МГц, метиленхлорид–d2) δ 4,51–4,46 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,70 (t, J=5,9 Гц, 2H), 1,82 –1,73 (m, 6H), 1,59–1,52 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (s, 9H). MS (ES+): 529,4 (M+1)+. TG9a: Способ 1 (RT: 2,07 мин), MS (ES+): 529,4 (M+1)+.
(TG8a)
(TG8)
Стадия 2. К раствору 66 мг (0,125 ммоль) трет–бутил–1–((4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–(трифторметил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–карбоксилата  в диоксан/MeOH (0,5 мл/0,3 мл) добавляли HCl (4 M раствор в диоксане, 0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и лиофилизировали с получением конечного продукта, 4–((3–(трифторметил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина , в виде соли HCl. Способ 1 (RT=0,9 мин.), MS (ES+): 329,2 (M+1)+.
(TG10)
Синтез трет–бутилметил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата
(i–B1)
2
3
3
2
4
Стадия 1. К раствору 1,85 г (4,0 ммоль) (4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил 4–(трифторметил)бензолсульфоната  в THF добавляли 208 мг (5,2 ммоль) NaH при 0°C в атмосфере N. Смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 30 мин., затем охлаждали обратно до 0°C перед добавлением по каплям CHI (2,84 г, 20,0 ммоль). Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение ночи. Посредством LC–MS показали получение необходимого продукта, но реакция не завершалась. Добавляли дополнительно количество NaH (1,0 экв.) и CHI (5,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили при 0°C посредством добавления по каплям 2,0 мл 2–пропанола, затем 3,0 мл холодной воды. Смесь затем разделяли между EtOAc и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 80 г силикагеля и элюировали с помощью 0–30% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением (4–((трет–бутоксикарбонил)(метил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната. RT: 3,1 мин. (способ 2). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,11 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 2H), 3,73 (d, J=1,9 Гц, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,04–1,95 (m, 6H), 1,53–1,42 (m, 15H).
2
3
2
4
1
Стадия 2. Смесь 133 мг (1,0 ммоль) 3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина, 525 мг (1,1 ммоль) (4–((трет–бутоксикарбонил)(метил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил–4–(трифторметил)бензолсульфоната и 652 мг (2,0 ммоль) CsCO в DMSO перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли с помощью EtOAc/вода. Слои разделяли, и органический слой высушивали над NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (введение твердого вещества) в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0–100% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением трет–бутилметил–(4–((3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата в качестве основного продукта (элюируется первым) и трет–бутилметил–(4–((3–метил–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата в качестве второстепенного побочного продукта (элюируется вторым). Основной продукт (трет–бутилметил–(4–((3–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат): H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,99 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,29 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=6,2, 1,2 Гц, 1H), 4,10–4,07 (m, 2H), 2,80 (s, 3H),2,63 (s, 3H), 2,01–1,94 (m, 6H), 1,63–1,56 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 385,2 (M+1)+. Второстепенный продукт (трет–бутилметил–(4–((3–метил–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат): 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 9,08 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,14 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=6,3, 1,2 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,77 (s,3H), 2,07–1,97 (m, 6H), 1,70–1,62 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 385,2 (M+1)+.
(TG10)
2
Стадия 3. Трет–бутилметил–(4–((3–метил–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (233 мг, 0,606 ммоль) превращали в необходимый продукт, трет–бутилметил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат , с применением H–Cube: 100°C, 15 бар H, 10% Pd/C, скорость потока 1 мл/мин. Продукт применяли непосредственно без очистки. RT (способ 2): 1,7 мин., MS (ES+): 389,3 (M+1)+.
Таблица 4. Дополнительные хвостовые группы
<b>Код хвостовой группы</b>
<b>Хвостовая группа</b>
<b>Характеристика</b>
<b>Способ синтеза</b>
TG11
<img file="00000121.jpg" he="19" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(1–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–ил)карбамат
Способ 1 (RT=1,17 мин.), MS (ES+): 378,3 (M+1)
См. синтез TG3.Применение (i–B6) вместо (i–B1)
TG12
<img file="00000122.jpg" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(4–(2–(3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)этил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат
Способ 1 (RT=1,25 мин.), MS (ES+): 390,2 (M+1)
См. синтез TG3.Применение (i–B3) вместо (i–B1)
TG13
<img file="00000123.jpg" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(3–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамат
Способ 1 (RT=1,09 мин.), MS (ES+): 334,2 (M+1)
См. синтез TG4.Применение (i–B2) вместо (i–B1)
TG14
<img file="00000124.jpg" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ол
См. синтез TG3.Применение 4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–карбоновой кислоты в качестве исходного материала вместо 4–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан–1–карбоновой кислоты
Головные группы
Промежуточные соединения головных групп, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, показаны в таблице 5, а их синтез описан ниже. Кроме случаев, когда их приобретали, синтез некоторых реагентов, применяемых для получения данных промежуточных соединений, также описан ниже.
Таблица 5. Головные группы
<b>Код головной группы</b>
<b>Головная группа</b>
<b>Название головной группы</b>
<b>Способ синтеза или приобретение</b>
HG1
<img file="00000125.jpg" he="19" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–бром–1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин
Приобретенный
HG2
<img file="00000126.jpg" he="23" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амин
Приобретенный
HG2a
<img file="00000127.jpg" he="32" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
трет–бутил–(4–хлор–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–ил)карбамат
HG2, защищенная Boc
HG3
<img file="00000128.jpg" he="20" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5,7–дихлор–1–метил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин
Приобретенный
HG4
<img file="00000129.jpg" he="22" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7–хлор–1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин
Приобретенный
HG5
<img file="00000130.jpg" he="18" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–3,6–диметилизоксазолo[5,4–d]пиримидин
Приобретенный
HG6
<img file="00000131.jpg" he="17" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин
Приобретенный
HG7
<img file="00000132.jpg" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–илтрифторметансульфонат
См. ниже
HG8
<img file="00000133.jpg" he="20" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–2–метилхинолин
Приобретенный
HG9
<img file="00000134.jpg" he="21" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–2–метил–1,7–нафтиридин
Приобретенный
HG10
<img file="00000135.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–2,8–диметил–1,7–нафтиридин
См. ниже
HG11
<img file="00000136.jpg" he="19" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4–дихлор–5,7–дигидрофуро[3,4–d]пиримидин
Приобретенный
HG12
<img file="00000137.jpg" he="22" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7–хлор–5–метил–1H–пиразолo[4,3–b]пиридин
Приобретенный
HG13
<img file="00000138.jpg" he="21" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин
См. ниже
HG14
<img file="00000139.jpg" he="19" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин
Приобретенный
HG15
<img file="00000140.jpg" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–1,6–диметил–1H–пирроло[2,3–b]пиридин
Приобретенный
HG16
<img file="00000141.jpg" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4,6–дихлор–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
Приобретенный
HG17
<img file="00000142.jpg" he="20" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
Приобретенный
HG18
<img file="00000143.jpg" he="20" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–хлор–6–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
Приобретенный
(HG7)
Синтез 1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–илтрифторметансульфоната
2
Стадия 1. Раствор 1–(4–метоксибензил)–1H–пиразол–5–амина и этилацетоацетата в уксусной кислоте перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и затем поглощали DOWThermA, и нагревали в герметичном сосуде до 230°C. Реакционную смесь поддерживали при данной температуре в течение 40 мин. и затем охлаждали до к. т. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, ISCO, 0–15% MeOH в дихлорметане) с получением необходимого фенола, непосредственно применяемого на следующей стадии.
(HG7)
16
14
3
3
4
Стадия 2. К раствору 1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ола (1,895 г, 7,04 ммоль) в смеси растворителя DCM (100 мл, 3,33 части) и THF (30 мл, 1 часть) при 0°C добавляли триэтиламин (7,36 мл, 52,8 ммоль), после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,97 мл, 17,59 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до к. т. в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 10%–50% этилацетата в гексане с получением 1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–илтрифторметансульфоната. RT (LC/MS способ 2): 2,79 мин., ESIMS, рассч. для CHFNO(M+H+) 402,9, найденное значение 402,9.
(HG10)
Синтез 4–хлор–2,8–диметил–1,7–нафтиридина
4
2
4
К раствору 4–хлор–2–метил–1,7–нафтиридина (405 мг, 2,267 ммоль) в THF (10 мл) периодически добавляли бромид метилмагния (4,53 мл, 13,60 ммоль, 3 M в диэтиловом эфире) в течение 30 мин. при к. т. Цвет реакционной суспензии изменялся со светло–коричневого на темно–зеленый. После перемешивания в течение ночи реакцию останавливали и затем гасили с помощью добавления насыщенного NHCl (10 мл), реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 X 25 мл). EtOAc промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над NaSO и выпаривали с получением неочищенного необходимого продукта, представляющего собой 4–хлор–2,8–диметил–7,8–дигидро–1,7–нафтиридин. MS 195,1 (M+1), RT (LC/MS способ 1) 0,94 мин. MS содержащегося побочного продукта 193,1 (M+1), RT (LC/MS способ 1) 0,85 мин. Неочищенное вещество применяли без очистки на следующей стадии.
(HG10)
Неочищенный 4–хлор–2,8–диметил–7,8–дигидро–1,7–нафтиридин (440 мг, 2,260 ммоль), указанный выше, растворяли в DCM (20 мл). Добавляли DDQ (513 мг, 2,260 ммоль). Смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 2 мин. Завершение реакции определяли с помощью LCMS. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), фильтровали через целит с получением осадка на фильтре. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (50 мл). Органическое вещество выпаривали с получением темного остатка. Неочищенное вещество очищали посредством флеш–хроматографии (EtOAc:гекс./0–100%) с получением 4–хлор–2,8–диметил–1,7–нафтиридина : MS 193,1 (M+1), RT 0,82 мин. (способ 1).
(HG13)
Синтез 4–хлор–1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридина
o
Стадия 1. Осуществляли реакцию смеси 2,5 г 1–этил–1H–пиразол–5–амина (22,5 ммоль), 23,4 г (180 ммоль) этил–3–оксобутаноата и 1,35 г (22,5 ммоль) AcOH в потоке с применением Vapourtec R2C+/R4 (давление, при котором останавливается насос, установлено на 40 бар; трубчатый реактор SS; давление раствора 250 фунтов на кв. дюйм BPR) в диоксане при скорости потока 0,2 мл/мин. при 250C. Реакционную смесь гасили с применением MeOH (скорость потока 0,25 мл/мин.). Полученный в результате раствор концентрировали и растирали в EtOAc с получением 1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ола в виде грязно–белого твердого вещества. RT 0,95 мин. (способ 2). MS (M+1): 178,2.
Стадия 2.
3
HG13
Герметичный сосуд, загруженный 1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–олом (1 г, 5,64 ммоль) и POCl (0,631 мл, 6,77 ммоль) в анизоле (8 мл), нагревали при 130°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли под вакуумом, и высушивали с получением 4–хлор–1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридина (). RT 0,52 мин. (LC/MS способ 2). MS (M+1): 196,6.
Синтез иллюстративных соединений
Пример 1
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 1)
Стадия 1.
(TG3)
(HG1)
2
3
4
29
72
7
2
1
+
J
J
В колбу для использования под давлением, содержащую трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (0,565 г, 42,5 ммоль), добавляли 4–бром–1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин (0,94 г, 2,5 ммоль), карбонат цезия (1,63 г, 5,0 ммоль), Pd(dba) (0,057 г, 0,062 ммоль), RuPhos (0,14 г, 0,3 ммоль) и THF (25 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 18 часов для завершения реакции, затем охлаждали до к. т. Смесь разбавляли в этилацетате и воде. После разделения водный слой еще раз экстрагировали с помощью этилацетата. Оба органических слоя объединяли, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флеш–хроматографии с применением 0–100% B/A (A= гептан; B= 25% этанол в этилацетате) с элюированием трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата: H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38–4,25 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (t, =5,5 Гц, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,87 (t, =5,6 Гц, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,89–1,75 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,42 (s, 9H); MS рассч. для CHNO(M+H) 520,34, найденное значение 520,4.
Стадия 2.
(соединения № 1–HCl)
1
+
3
J
В круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (1,5 г, 1,45 ммоль), добавляли метанол (6 мл), затем 4 н. HCl в диоксане (7,2 мл, 28,9 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч., затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали порциями изопропанола при 70°C для растворения всех твердых веществ. Раствор охлаждали естественным путем до к. т. и выдерживали в течение 18 часов. Затем твердые вещества фильтровали, и фильтрат концентрировали, и повторяли способ кристаллизации. Обе партии объединяли и высушивали под вакуумом при 40°C в течение 18 часов с получением 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина в виде соли HCl :H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06–4,92 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,10 (t, =5,6 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88–1,59 (m, 12H); MS (M+H) найденное значение 420,3.
Стадия 3.
(соединения № 1–HCl)
(соединения № 1)
1
+
3
J
J
Ambersep 900OH (17 мл, 0,8 мэкв./мл, предварительно промытый с помощью 60 мл MeOH) добавляли к раствору 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина в виде соли HCl  (1,53 г, 2,7 ммоль) в MeOH (100 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем фильтровали, промывали с помощью 50 мл MeOH и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (посредством введения твердого вещества) в колонку с 12 г силикагеля и элюировали с помощью 2–9% MeOH (содержащего небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением продукта, 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина, в виде свободного основания : H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, =5,6 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,90 (t, =5,6 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,90 (t, ) 420,3.
Пример 2
Синтез 4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 2) и 4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 53)
(TG3)
(HG7)
+
Стадия 1. Трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (110 мг, 0,294 ммоль), 1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–илтрифторметансульфонат  (118 мг, 0,294 ммоль), DIPEA (0,154 мл, 0,881 ммоль) и BuOH (0,05 мл) добавляли в реакционный флакон и затем перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали посредством HPLC с получением трет–бутил–(4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата. RT (способ 2): 2,29 мин., ESIMS масса/заряд626,4 (M + 1).
(соединения № 53)
+
Стадия 2. К раствору трет–бутил–(4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (110 мг, 0,176 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,879 мл, 5,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25°C и затем высушивали с получением 4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  в виде соли HCl. RT (способ 1): 1,28 мин., ESIMS масса/заряд526,3 (M + 1).
(соединение № 53)
(соединения № 2)
d
J
J
+
1
4
Стадия 3. В пробирку для использования под давлением объемом 20 мл добавляли 4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин  (80 мг, 0,152 ммоль), цистеин (36,9 мг, 0,304 ммоль) и TFA (2 мл). Смесь нагревали при 75°C в течение 2 ч., и затем охлаждали до к. т., и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством HPLC с получением 4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина . ESIMS масса/заряд406,2 (M + 1); H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 8,09 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (t, =5,6 Гц, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (t, =5,6 Гц, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,44 (s, 12H).
Пример 3
Синтез 4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 3) и трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (соединения № 147)
(TG3)
(HG9)
(соединения № 147)
2
3
6
1
+
d
J
J
масса/заряд
Стадия 1. В реакционный флакон добавляли трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (105 мг, 0,280 ммоль), 4–хлор–2–метил–1,7–нафтиридин  (50 мг, 0,280 ммоль), DIPEA (0,147 мл, 0,840 ммоль) и BuOH (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч., разбавляли метанолом и очищали с помощью HPLC. Фракции объединяли, нейтрализовали с помощью NaCO и затем экстрагировали с помощью этилацетата с получением трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, =5,9 Гц, 1H), 8,34–7,92 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (t, =5,2 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 1,80–1,45 (m, 12H). ESIMS  518,0 (M + 1).
(соединения № 3)
d
J
J
+
1
6
Стадия 2. К раствору трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (124 мг, 0,240 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (1,200 мл, 7,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25°C. Реакционную смесь высушивали с получением 4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  в виде соли HCl. ESIMS масса/заряд417,2 (M + 1); H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, =5,9 Гц, 1H), 8,16–8,05 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (t, =5,6 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,13–3,03 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,75–1,63 (m, 6H), 1,60–1,49 (m, 6H).
Пример 4
Синтез 4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 4) и трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (соединения № 146)
(TG3)
(HG14)
(соединения № 146)
Стадия 1. В реакционный флакон добавляли трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (67,0 мг, 0,179 ммоль), 4–хлор–2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин  (30 мг, 0,179 ммоль), DIPEA (0,094 мл, 0,537 ммоль) и BuOH (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч., и затем разбавляли метанолом, и очищали с помощью HPLC с получением трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата . RT (способ 2): 2,11 мин. MS (ES+): 507,3 (M+1)+.
(соединения № 4)
d
J
J
J
J
+
1
4
Стадия 2. К раствору трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (35 мг, 0,075 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,445 мл, 2,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25 °C. и затем высушивали с получением 4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  в виде соли HCl. ESIMS масса/заряд406,2 (M + 1); H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 7,36 (d, =3,5 Гц, 1H), 7,08 (d, =3,6 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (t, =5,3 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,16 (t, =5,3 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,16 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,90-1,66 (m, 12H).
Пример 5
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пирроло[2,3–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 5)
(TG3)
(HG15)
2
3
Стадия 1. В реакционный флакон добавляли трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (62,2 мг, 0,166 ммоль), 4–хлор–1,6–диметил–1H–пирроло[2,3–b]пиридин  (30 мг, 0,166 ммоль), RuPhos (9,30 мг, 0,020 ммоль), трис(дибензилиденeацетон)дипалладий(0) (7,60 мг, 8,30 мкмоль), CsCO (108 мг, 0,332 ммоль) и THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 18 часов. Завершали реакцию. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит для удаления соли. Фильтрат высушивали, и неочищенный продукт непосредственно применяли на следующей стадии.
(соединения № 5)
d
J
J
J
J
J
J
+
1
4
Стадия 2. К раствору трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пирроло[2,3–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (30 мг, 0,046 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,231 мл, 1,388 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25 °C, затем высушивали и очищали с помощью HPLC с получением –((5–(1,6–диметил–1H–пирроло[2,3–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина : ESIMS масса/заряд419,2 (M + 1); H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 7,14 (d, =3,6 Гц, 1H), 6,80 (d, =3,6 Гц, 1H), 6,80 (d, =5,6 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,86 (t, =5,6 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,86 (t, =10,9, 4,6 Гц, 6H), 1,56 (dd, =10,8, 4,7 Гц, 6H).
Пример 6
Синтез N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)оксетан–3–амина
(соединения № 6)
(соединения № 1
(соединения № 6)
2
4
К раствору 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  из примера 1, 1,68 г, 4,0 ммоль) в DCE (40 мл) добавляли уксусную кислоту (0,229 мл, 1,0 экв.) и оксетан–3–он (2,94 г, 10 экв.). Смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. перед добавлением триацетоксигидробората натрия (2,62 г, 3,0 экв.). Смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли большее количество оксетан–3–она (1,47 г, 5 экв.), триацетоксигидробората натрия (1,3 г, 1,5 экв.) и 20 мл DCE, и смесь перемешивали при к. т. в течение дополнительных 5 часов, затем обрабатывали с помощью 40 мл 1 н. NaOH. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM/MeOH (5:1 об./об., 100 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли в колонку Gold с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% (в течение 25 мин.) IPA (содержащий 0,02 M аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)оксетан–3–амина : 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,60 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,34 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,04 (p, J=7,2 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,47–1,33 (m, 12H). MS (ES+): 476,3 (M+1)+.
Пример 7
Синтез N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(диметиламино)ацетамида
(соединения № 7)
соединения № 1
(соединения № 7)
2
4
К смеси 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина ( из примера 1, 2,52 г, 6,0 ммоль) и 2–(диметиламино)уксусной кислоты (0,742 г, 1,2 экв.) в DCM (60 мл) добавляли DIPEA (2,1 мл, 2,0 экв.), затем HATU (2,74 г, 1,2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем промывали с помощью 30 мл воды. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (100 мл x 3), и объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли в колонку Gold с 80 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% (в течение 30 мин.) IPA (содержащий 0,02 M аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(диметиламино)ацетамида : 1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,17 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (dd, J=6,1, 5,1 Гц, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,94–2,91 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,94–1,87 (m, 6H), 1,63–1,57 (m, 6H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Пример 8
Синтез (S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида (соединения № 8)
соединения № 1
(соединения № 8)
К смеси 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина ( из примера 1) (42 мг, 0,1 ммоль), (S)–4–(трет–бутоксикарбонил)морфолин–3–карбоновой кислоты (25,4 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 0,2 ммоль) в 1,0 мл DMF добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль), затем перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Завершение реакции подтверждали с помощью LC–MS. Промежуточное соединение очищали посредством масс–направленной HPLC (10–90% ACN в H2O в течение 3,5 мин.). Собранные фракции концентрировали, и остаток растворяли в MeOH/1,4–диоксан (1,5 мл, 1:2 об./об.). Добавляли 4 M HCl в 1,4–диоксане (1,0 мл), и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем концентрировали и лиофилизировали с получением (S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида  в виде соли HCl. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06–4,91 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,19–4,09 (m, 4H), 4,03–3,89 (m, 4H), 3,78–3,56 (m, 4H), 3,22 (ddd, J=12,9, 11,2, 3,7 Гц, 1H), 3,17–3,05 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (dd, J=8,9, 5,0 Гц, 6H), 1,72–1,54 (m, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Пример 9
Синтез (R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида (соединения № 9)
соединения № 1
соединения № 9
К смеси 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина ( из примера 1) (42 мг, 0,1 ммоль), (R)–4–(трет–бутоксикарбонил)морфолин–3–карбоновой кислоты (25,4 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 0,2 ммоль) в 1,0 мл DMF добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль), затем перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Завершение реакции подтверждали с помощью LC–MS. Промежуточное соединение очищали посредством масс–направленной HPLC (10–90% ACN в H2O в течение 3,5 мин.). Собранные фракции концентрировали, и остаток растворяли в MeOH/1,4–диоксан (1,5 мл, 1:2 об./об.). Добавляли 4 M HCl в 1,4–диоксане (1,0 мл), и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем концентрировали и лиофилизировали с получением (R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамида () в виде соли HCl. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,03–4,92 (m, 1H), 4,32–4,18 (m, 2H), 4,20–4,09 (m, 4H), 4,03–3,89 (m, 4H), 3,78–3,54 (m, 4H), 3,22 (ddd, J=13,0, 11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,15–3,05 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,98–1,85 (m, 6H), 1,62 (dd, J=10,3, 5,9 Гц, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Пример 10
Синтез 6–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (соединения № 10) и 4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 26)
(HG4)
(TG3)
Стадия 1. Смесь 7–хлор–1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидина  (263 мг, 1,335 ммоль), трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата  (500 мг, 1,335 ммоль) и DIPEA (0,233 мл, 1,335 ммоль) в 2–пропаноле (30 мл) нагревали до 100°C в течение 1 ч. После обработки и колоночной хроматографии (элюент: 2:1 EtOAc:гексан) получали трет–бутил–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат. LC–MS: MS (ES+): 535,4; RT:1,171 мин (способ 1)
(соединения № 26)
1
d
J
,
,
4
Стадия 2. Трет–бутил–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат подвергали тем же условиям, описанным на стадии 2 примера 4, с получением 4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина . H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, =5,6 Гц2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,04–2,98 (m2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,80–1,62 (m, 12H). MS (ES+): 435,4 (M+1)+.
(соединения № 26)
(соединения № 10).
2
3
2
3
4
1
d
J
,
J
,
Стадия 3. Смесь (60 мг, 0,138 ммоль) 4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина , 101 мг (0,414 ммоль) 1,1–бис(бромметил)циклобутана и KCO (95 мг, 0,690 ммоль) в 2–пропаноле (10 мл) нагревали до 120°C в течение 72 часов. После охлаждения до к. т. 2–пропанол выпаривали, добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали (NaSO) и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной LC–MS с получением 6–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 4,70 (s, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,86 (t, =5,7 Гц2H), 3,71 (s, 2H), 3,39 (s, 4H), 2,99 (t, =5,5 Гц2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58–1,40 (m, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
Пример 11
Синтез 4–((5–(6–(4–фторфенил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 83)
(HG16)
(TG3)
Стадия 1. 4,6–Дихлор–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин  (40 мг, 0,197 ммоль), трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (70 мг, 0,187 ммоль), Pd2dba3 (10 мг, 10,92 мкмоль), RuPhos (10 мг, 0,021 ммоль) и Cs2CO3 (65 мг, 0,199 ммоль) смешивали в диоксане (5 мл) и перемешивали при 120°C в течение 6 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали трет–бутил–(4–((5–(6–хлор–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат.
2
2
2
2
3
Стадия 2. Трет–бутил–(4–((5–(6–хлор–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (20 мг, 0,037 ммоль), (4–фторфенил)бороновую кислоту (10 мг, 0,071 ммоль), аддукт PdCl(dppf).CHCl (6 мг, 7,35 мкмоль) и KCO (20 мг, 0,145 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл) и перемешивали при 110°C в течение 6 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали трет–бутил–(4–((5–(6–(4–фторфенил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат.
(соединение № 83)
1
d
J
J
J
4
Стадия 3. Трет–бутил–(4–((5–(6–(4–фторфенил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (10 мг, 0,017 ммоль) и 4 н. HCl (0,152 мл, 4,99 ммоль) смешивали в MeOH (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 5 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали 4–((5–(6–(4–фторфенил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин . H ЯМР (400 МГц, Метанол–) δ 8,55 (dd, =8,7, 5,7 Гц, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,21 (t, =8,8 Гц, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,38 (brs, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,92 (t, =5,4 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80–1,60 (m, 12H). MS (ES+): 501,3 (M+1)+.
Пример 12
Синтез 4–(4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)пиридин–2–ил)бензонитрила (соединения № 84)
(TG3)
Стадия 1. 2–Хлор–4–фторпиридин (130 мг, 0,988 ммоль), трет–бутил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат  (370 мг, 0,988 ммоль) и DIPEA (130 мг, 1,006 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) и перемешивали при 150°C в течение 4 часов. После обработки и колоночной хроматографии (2:1 EtOAc:гексан) получали трет–бутил–(4–((5–(2–хлорпиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат.
2
2
2
2
3
Стадия 2. Трет–бутил–(4–((5–(2–хлорпиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (25 мг, 0,051 ммоль), (4–цианофенил)бороновую кислоту (15 мг, 0,102 ммоль), аддукт PdCl(dppf).CHCl (5 мг, 6,12 мкмоль) и KCO (25 мг, 0,181 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл) и перемешивали при 120°C в течение 17 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали трет–бутил–(4–((5–(2–(4–цианофенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат.
(соединение № 84)
Стадия 3. Трет–бутил–(4–((5–(2–(4–цианофенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат (20 мг, 0,036 ммоль) и 4 н. HCl (0,220 мл, 7,24 ммоль) смешивали в MeOH (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После обработки и препаративной LC–MS получали 4–(4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)пиридин–2–ил)бензонитрил . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,25 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,08–7,97 (m, 4H), 7,56 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82–1,60 (m, 12H). MS (ES+): 453,3 (M+1)+.
Пример 13
Синтез 5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (соединения № 58)
соединение № 1
соединения 58
4
4–((5–(1,6–Диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин ( из примера 1) (23 мг, 0,055 ммоль) обрабатывали карбонатом калия (22,73 мг, 0,164 ммоль), 1,4–дибромбутаном (59,2 мг, 0,274 ммоль) и этанолом (548 мкл). Смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин. посредством микроволнового излучения. Смесь разбавляли этилацетатом и 1 н. NaOH. После экстракции водный слой дважды повторно экстрагировали с помощью этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над MgSO и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали в колонку с 4 г силикагеля с применением 0–50% IPA/DCM с 3% аммиака в качестве модификатора с получением 5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,06 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,63–1,35 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 475,2.
Пример 14
Синтез 4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолина (соединения № 59)
4–(4–((5–(1,6–Диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин получали с применением способа, описанного в примере 13, за исключением того, что 1–бром–2–(2–бромэтокси)этан (63,6 мг, 0,274 ммоль) применяли вместо 1,4–дибромбутана. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (d, J=9,5 Гц, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,68–3,51 (m, 4H), 2,91 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 491,0.
Пример 15
Синтез 1–((4–(1H–имидазол–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (соединения № 119)
соединение № 1
соединение 119
4
2
3
3
4–((5–(1,6–Диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин ( из примера 1) (55 мг, 0,131 ммоль) поглощали водой (807 мкл) и добавляли 1 каплю фосфорной кислоты (pH ~1). Добавляли параформальдегид (4,72 мг, 0,157 ммоль) и глиоксаль (18,04 мкл, 0,157 ммоль), 40% в воде, и полученную смесь нагревали до 80°C. Раствор хлорида аммония (8,41 мг, 0,157 ммоль), растворенного в воде (202 мкл), добавляли по каплям в течение 10 мин., и полученную в результате смесь нагревали до 110°C в течение 18 ч., посредством LC–MS определили, что ~50% исходного материла все еще оставалось непрореагировавшим. Добавляли дополнительные 47 мг параформальдегида, глиоксаль (18 мл) и NHCl (84 мг) к смеси (для обеспечения завершения реакции). Смесь нагревали при 110°C в течение 18 часов. Реакционную смесь доводили до pH 8–9 с применением водного NaCO, экстрагировали дважды с помощью DCM. Органические слои концентрировали и загружали в колонку с 4 г силикагеля с применением 0–50% IPA в DCM с 3% NH в качестве модификатора с получением 1–((4–(1H–имидазол–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,68–3,51 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H).ESIMS (M+H+) найденное значение 471,6.
Пример 16
Синтез 4–((3–метил–5–(6–метил–1–(метил–d3)–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 140)
2
3
3
(соединения № 140)
К смеси трет–бутил–(4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата и KCO в круглодонной колбе объемом 20 мл, содержащей 3 мл DMF, добавляли по каплям CD3I (0,1 мл раствора 27,7 мкл CDI в 1 мл DMF) при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение ночи. Смесь затем концентрировали, затем очищали посредством ISCO (колонка с 4 г силикагеля, 0–10% MeOH в DCM в качестве элюента) с получением трет–бутил–(4–((3–метил–5–(6–метил–1–(метил–d3)–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата. RT=1,13 мин. (способ 1), MS (ES+): 524,3 (M+1)+. К раствору 11,5 мг (0,022 ммоль) трет–бутил–(4–((3–метил–5–(6–метил–1–(метил–d3)–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата в 1 мл диоксана и 0,1 мл MeOH добавляли 1 мл 4 M HCl в диоксане. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем концентрировали и лиофилизировали с получением необходимого продукта  в виде соли HCl. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,04–4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78–3,56 (m, 2H), 3,11 (d, J=5,1 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,85–1,66 (m, 12H). MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
Пример 17
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–диметилбицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 43)
соединения № 1
3
2
4
К раствору 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина ( из примера 1) в THF/MeOH (5 мл/1,5 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли DIPEA (0,13 мл, 97 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. перед добавлением формальдегида (0,037 мл, 37 вес. % в воде). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. перед добавлением NaBHCN (157 мг, 2,5 ммоль). Далее смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи, гасили с помощью добавления 2,0 мл воды, затем экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои затем высушивали над NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–8% MeOH (содержащего очень небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением необходимого продукта, 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–диметилбицикло[2.2.2]октан–1–амина. 1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,07 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,63 (d, J=2,5 Гц, 2H), 2,78 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,71–1,65 (m, 6H), 1,55–1,49 (m, 6H). MS (ES+): 448,4 (M+1)+.
Пример 18
Синтез N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метансульфонамида (соединения № 48)
(соединения № 1)
(соединения № 48)
К смеси 57 мг (0,1 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  и 39 мг (0,052 мл, 0,3 ммоль) DIPEA в 2 мл DCM добавляли 14,9 мг (10,1 мкл, 0,13 ммоль) метансульфонилхлорида при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли неочищенный продукт (посредством введения твердого вещества) в колонку с 4 г силикагеля, и элюировали с помощью 0–7% MeOH (содержащего очень небольшое количество аммиака) в DCM, и дополнительно очищали посредством масс–направленной HPLC. Собирали фракции, добавляли 1,0 мл 1 н. водной HCl, затем концентрировали и лиофилизировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метансульфонамида  в виде соли HCl. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06–4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,18–3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,96–1,85 (m, 6H), 1,67–1,57 (m, 6H). MS (ES+): 498,2 (M+1)+.
Пример 19
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 50) и трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)(метил)карбамата (соединения 49)
(HG1)
(TG10)
(соединения № 49
2
3
2
3
2
4
Стадия 1. Смесь 4–бром–1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридина  (67 мг, 0,295 ммоль), трет–бутилметил–(4–((3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (115 мг, 0,295 ммоль), Pddba (6,8 мг, 0,074 ммоль), RuPhos (17 мг, 0,035 ммоль) и CsCO (192 мг, 0,590 ммоль) в THF продували аргоном перед нагреванием до 75°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до к. т., затем разбавляли в этилацетате и воде. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 12 г силикагеля и элюировали с помощью 0–5% метанола в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)(метил)карбамата ). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04–1,91 (m, 6H), 1,60–1,52 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 534,4 (M+1)+.
(соединения № 49
(соединения № 50)
Стадия 2. К раствору 90 мг (0,169 ммоль) трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)(метил)карбамата ) в диоксане/MeOH (1 мл/1 мл) добавляли HCl (2 мл 4 M раствора в диоксане). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 2 часов. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в 2,0 мл MeOH, затем добавляли Ambersep 900 OH (0,8 мэкв./мл, 5,0 экв., предварительно промытый с помощью 5,0 мл MeOH), и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 часа. Фильтровали и промывали с помощью 10 мл MeOH, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 2–9% MeOH (содержащего небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
Пример 20
Синтез 1–метилциклопропил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата (соединения № 51)
(соединения № 1)
(соединения № 51)
2
4
К суспензии 57 мг (0,1 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  в 1 мл DMA добавляли DIPEA (52 мг, 0,4 ммоль), затем карбонат 1–метилциклопропила (4–нитрофенила) (24 мг, 0,1 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при 150°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–8% MeOH в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 1–метилциклопропил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамата . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,74–1,63 (m, 6H), 1,50–1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 0,71–0,61 (m, 2H), 0,48–0,41 (m, 2H). MS (ES+): 518,3 (M+1)+.
Пример 21
Синтез N–(2,2–дифторэтил)–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 61)
(соединения № 1)
(соединения № 61)
К смеси 29,4 мг (0,07 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина и 18,1 мг (0,024 мл, 0,14 ммоль) DIPEA в 1 мл THF добавляли 2,2–дифторэтилтрифторметансульфонат (16,5 мг (10,3 мкл, 0,077 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Получение необходимого продукта и завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Неочищенный продукт непосредственно добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 2–9% MeOH (содержащего небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением N–(2,2–дифторэтил)–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,79 (tt, J=55,9, 4,1 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 2,94–2,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 484,2 (M+1)+.
Пример 22
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 69) и 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(2–метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 70)
(соединения № 1)
(соединения № 69)
(соединения № 70)
Смесь 21 мг (0,05 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина , 43 мг (0,031 мл, 0,250 ммоль) 1–бром–2–этоксиэтана и 21 мг (0,150 ммоль) карбоната калия в EtOH (1 мл) нагревали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 30 мин. Посредством LC–MS показали получение необходимого продукта 1, но реакция не завершалась. Растворитель заменяли на IPA, и нагревали на масляной бане при 110°C в течение ночи. Посредством LC–MS показали получение двух продуктов. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 12 г силикагеля и элюировали с помощью 0–30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  и 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(2–этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина . Соединение № 69: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 0H), 8,04 (s, 0H), 7,54 (d, J=8,1 Гц, 0H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (s, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1 )+.
Соединение № 70: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,31 (d, J=1,1 Гц, 6H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,75–2,65 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,64–1,47 (m, 12H). MS (ES+): 536,4 (M+1 )+.
Пример 23
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина. (Соединения № 73)
(соединения № 50)
(соединения № 73)
2
3
Смесь 12 мг (0,028 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина , 19 мг (0,013 мл, 0,138 ммоль) 1–бром–2–метоксиэтана и 11,5 мг (0,083 ммоль) KCO в IPA нагревали под воздействием микроволнового излучения при 150°C в течение 1 ч. Неочищенный продукт непосредственно добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амина . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,67–1,49 (m, 12H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
Пример 24
Синтез 2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–N,N–диметилацетамида (соединения № 76)
(соединения № 1)
(соединения № 76)
Смесь 42,0 мг (0,1 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина , 18,3 мг (0,11 ммоль) 2–бром–N,N–диметилацетамида и 65,2 мг (0,2 ммоль) карбоната цезия в 1 мл DMF перемешивали при к. т. в течение ночи. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–N,N–диметилацетамида . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,17 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,03–2,95 (m, 6H), 2,92 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73–1,56 (m, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1 )+.
Пример 25
Синтез N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–N–метилоксетан–3–амина (соединения № 77)
(соединения № 6)
(соединения № 77)
К раствору 2,1 мг (4,4 мкмоль) N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)оксетан–3–амина  в THF (1 мл) добавляли уксусную кислоту (1,33 мл (1,26 мкл, 0,022 ммоль) и 10,9 мг (0,134 ммоль) формальдегида. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 часа перед добавлением цианотригидробората натрия. Полученную в результате смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили посредством добавления 0,1 мл воды, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–N–метилоксетан–3–амина . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (t, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (t, J=7,0 Гц, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,3 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,45 (s, 12H). MS (ES+): 490,4 (M+1 )+.
Пример 26
Синтез 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метокси–2–метилпропил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина (соединения № 101)
(соединения № 1)
2
4
Стадия 1. К раствору 14,2 мг (0,12 ммоль) 2–метокси–2–метилпропановой кислоты в DMF (2 мл) добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 25,8 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 5 мин. перед добавлением 42,0 мг (0,1 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина . Полученную в результате смесь затем перемешивали при к. т. в течение 1 часа. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над NaSO, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–метокси–2–метилпропанамида. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,12 (s,3H), 2,84 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,83–1,73 (m, 6H), 1,53–1,43 (m, 6H), 1,17 (s, 6H). MS (ES+): 520,3 (M+1 )+.
4
(соединения № 101)
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 17 мг (0,033 ммоль) N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–метокси–2–метилпропанамида в THF (1 мл) добавляли 6,5 мг (0,164 ммоль) LiAlH при 0°C. Полученную в результате смесь затем медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение ночи. После охлаждения при 0°C реакционную смесь гасили с помощью IPA, затем гасили водой и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (посредством введения твердого вещества) в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем дополнительно очищали посредством масс–направленной HPLC с получением 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метокси–2–метилпропил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина , который нейтрализовали с применением Ambersep 900 OH (сильноосновного анионита). 1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90–3,85 (m, 2H), 3,64 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,83–2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,57–1,46 (m, 12H), 1,07 (s, 6H). MS (ES+): 506,4 (M+1 )+.
Пример 27
Синтез 4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–1–метилпиперазин–2–она (соединения № 104)
(соединения № 1)
3
Стадия 1. К раствору 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  (121 мг, 0,246 ммоль) в CPME (12,3 мл) добавляли трет–бутилметил–(2–оксоэтил)карбамат (63,8 мг, 0,369 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (156 мг, 0,737 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали и очищали на колонке с 4 г силикагеля с применением 0–40% IPA в DCM с 2% NH в качестве модификатора с элюированием 88,6 мг (0,154 ммоль) трет–бутил–(2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)этил)(метил)карбамата. RT (способ 1): 1,26 мин., MS (ES+): 577,4 (M+1 )+.
2
Стадия 2. Смесь 40 мг (0,069 ммоль) трет–бутил–(2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)этил)(метил)карбамата, 35,5 мг (0,024 мл, 0,208 ммоль) этил–2–бромацетата и 10,5 мг (0,076 ммоль) карбоната калия в EtOH (1 мл) нагревали под воздействием микроволнового излучения при 150°C в течение 1 часа. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Реакционную смесь охлаждали до к. т., добавляли 1 н. водный NaOH, и смесь перемешивали при к. т. в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью 2 мл воды, и органический растворитель удаляли на роторном испарителе, и промывали с помощью EtO (3 мл). Водный слой затем осторожно подкисляли с помощью 1 н. водной HCl до ~pH 3. Экстрагировали с помощью EtOAc, затем DCM/MeOH, но большая часть продукта оставалась в водной фазе исходя из LC–MS. Как водную, так и органическую фазы концентрировали, затем очищали посредством масс–направленной HPLC с получением 2–((2–((трет–бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)уксусной кислоты. RT (способ 2): 1,72 мин., MS (ES+): 634,8 (M+1 )+.
(соединения № 104)
Стадия 3. К смеси 27,0 мг (0,043 ммоль) 2–((2–((трет–бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)уксусной кислоты в 1 мл 1,4–диоксана добавляли 0,3 мл MeOH с получением прозрачного раствора. Добавляли по каплям 4 M HCl в диоксане, и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в 2,0 мл DMF и DIPEA (38 мкл, 5 экв.), затем добавляли по каплям в раствор HATU (21 мг, 1,3 экв.) в 3,0 мл DMF при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Неочищенный продукт очищали посредством масс–направленной HPLC (10–20% ACN в H2O в течение 3,5 мин.), затем нейтрализовали с применением основной смолы с получением 4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–1–метилпиперазин–2–она . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,66 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (tq, J=9,4, 6,4, 4,7 Гц, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1 )+.
Пример 28
Синтез 1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–4–метилпиперазин–2–она (соединения № 108)
Стадия 1. К смеси 80 мг (0,139 ммоль) трет–бутил–(2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)этил)(метил)карбамата (пример 27, стадия 1) и 36 мг (0,048 мкл, 0,277 ммоль) DIPEA в 1,0 мл DCM добавляли по каплям в раствор 2–бромацетилбромида (0,062 мл, 0,694 ммоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления 0,1 мл воды и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–30% IPA (содержащего 0,02 M аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением трет–бутил–(2–(2–бром–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамидо)этил)(метил)карбамата. RT (способ 1): 1,45 мин. MS (ES+): 701,2, 700,3 (M+1 )+.
(соединения № 108)
Стадия 2. К смеси 40,0 мг (0,057 ммоль) трет–бутил–(2–(2–бром–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамидо)этил)(метил)карбамата в 1 мл 1,4–диоксана добавляли 0,5 мл MeOH с получением прозрачного раствора. Добавляли по каплям 4 M HCl в диоксане (0,5 мл, 2,0 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Завершение реакции определяли с помощью LC–MS. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли 5,0 мл DMF и карбонат цезия. Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством масс–направленной HPLC (10–20% ACN в H2O в течение 3,5 мин.), затем добавляли 1 н. водную HCl и лиофилизировали с получением 1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–4–метилпиперазин–2–она в виде соли HCl . 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (dd, J=7,9, 6,9 Гц, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,80–1,73 (m, 6H), 1,50–1,43 (m, 6H). MS (ES+): 519,3 (M+1 )+.
Пример 29
Синтез N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–фторазетидин–1–ил)ацетамида (соединения № 133)
(соединения № 1)
Стадия 1. К смеси 16,7 мг (0,120 ммоль) 2–бромуксусной кислоты и 42,0 мг (0,1 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  в DCM (1 мл) добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль) и DIPEA (25,8 мг, 0,035 мл, 0,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью LC–MS, и смесь концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% IPA (содержащего 0,02 M аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением 2–бром–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида. RT (способ 1): 1,26 мин. MS (ES+): 540,2 и 542,1 (M+1 )+.
2
(соединения № 133)
Стадия 2. Смесь 27 мг (0,05 ммоль) 2–бром–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамида, 7,3 мг (0,065 ммоль) 3–фторазетидина и 20,7 мг (0,15 ммоль) карбоната калия в DMA (1 мл) нагревали при 120°C под воздействием микроволнового излучения в течение 40 мин. После концентрирования неочищенный продукт очищали посредством масс–направленной HPLC (10–30% ACN в HO в течение 3,5 мин.), затем добавляли 1 н. водную HCl и лиофилизировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–фторазетидин–1–ил)ацетамида  в виде соли HCl. RT (способ 1): 1,04 мин. MS (ES+): 535,3 (M+1 )+.
Пример 30
Синтез N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–гидроксиацетамида (соединения № 135) и N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–гидроксиазетидин–1–ил)ацетамида (соединения № 136)
(соединения № 1)
(соединения № 136)
(соединения № 135)
Стадия 1. К смеси 10,1 мг (0,11 ммоль) 2–оксоуксусной кислоты и 42 мг (0,1 ммоль) 4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амина  в DCM добавляли HATU (41,8 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (25,8 мг, 0,035 мл, 0,2 ммоль). Полученную в результате смесь затем перемешивали при к. т. в течение 1 ч., затем загружали в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0–50% IPA (содержащего 0,02 M аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали. Остаток растворяли в 2 мл DCE, добавляли азетидин–3–ол (соль HCl), и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. перед добавлением триацетоксигидробората натрия. Смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи. Посредством LC–MS показали получение некоторого количества необходимого продукта 1, но в основном побочного продукта 2. Неочищенный продукт очищали посредством масс–направленной HPLC (10–30% ACN в H2O в течение 3,5 мин.), затем добавляли 1 н. водную HCl и лиофилизировали с получением N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–гидроксиазетидин–1–ил)ацетамида , [RT (способ 1): 1,05 мин., MS (ES+): 478,3 (M+1 )+], и N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–гидроксиацетамида , [RT (способ 1): 0,98 мин., MS (ES+): 533,3 (M+1)+], оба в виде соли HCl.
Таблица 6. Дополнительные иллюстративные соединения
<b>Соединение №</b>
<b>Структура и название</b>
<b>Характеристика</b>
<b>Способ синтеза</b>
11
<img file="00000189.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амин
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2), а (TG3) на (TG1)
12
<img file="00000190.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(2–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амин
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2), а (TG3) на (TG2)
13
<img file="00000191.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амин
RT (способ 2): 1,13 мин. MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2)
14
<img file="00000192.jpg" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(2–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–6–амин
RT (способ 2): 1,17 мин. MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2), а (TG3) на (TG4)
15
<img file="00000193.jpg" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(5–хлор–1–метил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,00 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,10–3,87 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,03 (t, <i>J</i>=5,5 Гц, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,96–1,40 (m, 12H). MS (ES+): 441,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG3)
16
<img file="00000194.jpg" he="24" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />1,6–диметил–4–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,26 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,22 (brs, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,10–3,87 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98–1,52 (m, 16H). MS (ES+): 475,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 149
17
<img file="00000195.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />1,3,5–триметил–7–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ4,96 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,63–3,55 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,06–2,98 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08–1,92 (m, 4H), 1,91–1,83 (m, 6H), 1,72–1,60 (m, 6H). MS (ES+): 489,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 26
18
<img file="00000196.jpg" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(2–метоксиэтил)–4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ4,95 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=6,6 Гц, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,63–3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,14–3,07 (m, 2H), 3,06–2,98 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,86–1,77 (m, 6H), 1,72–1,62 (m, 6H). MS (ES+): 493,4 (M+1)+.
См. пример 17Замена соединения № 1 на соединение № 26 и замена формальдегида на 2–метоксиацетальдегид
19
<img file="00000197.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,22 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,26 (brs, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,86 (t, <i>J</i>=5,5 Гц, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,68–1,50 (m, 12H). MS (ES+): 491,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена соединения № 1 на соединение № 149
20
<img file="00000198.jpg" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(этиламино)–N–(4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,98 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (brs, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (q, <i>J</i>=7,3 Гц, 2H), 2,93 (brs, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,89 (dd,<i> J</i>=9,8, 6,0 Гц, 6H), 1,58 (dd, <i>J</i>=9,7, 6,1 Гц, 6H), 1,28 (t, <i>J</i>=7,3 Гц, 3H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 58и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на этилглицин
21
<img file="00000199.jpg" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–((3–метил–5–(6–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,99 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,84–3,68 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,14–2,90 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,88 (dd, J=9,3, 5,6 Гц, 6H), 1,69 (dd, J=9,4, 5,4 Гц, 6H). MS (ES+): 477,4 (M+1)+.
См. пример 14 ипример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG18)
22
<img file="00000200.jpg" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(этиламино)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,98 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,08–3,00 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,93–1,87 (m, 6H), 1,61–1,57 (m, 6H), 1,30 (m, 3H). MS (ES+): 520,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на этилглицин
23
<img file="00000201.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(оксетан–3–илметил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 4,24 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,72–3,45 (m, 4H), 3,12–2,98 (m<i>, </i>4H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06–1,97 (m, 1H), 1,88–1,72 (m, 6H), 1,72–1,63 (m, 6H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
См. пример 17Замена соединения № 1 на соединение № 26 и замена формальдегида на оксетан–3–карбальдегид
24
<img file="00000202.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(диметиламино)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пропанамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=5,7 Гц<i>, </i>2H), 4,24 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,02 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 2,86 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (t, <i>J</i>=6,6 Гц<i>, </i>2H) 2,53 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,94–1,86 (m, 6H), 1,62–1,53 (m, 6H). MS (ES+): 534,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на 3–(диметиламино)пропановую кислоту
25
<img file="00000203.jpg" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,53 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,87 (t, <i>J</i>=5,7 Гц<i>, </i>2H), 3,76–3,64 (m, 6H), 3,01 (<i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 2,65 (brs, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,70–1,50 (m, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена соединения № 1 на соединение № 26
26
<img file="00000204.jpg" he="26" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,04–2,98 (m<i>, </i>2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,80–1,62 (m, 12H). MS (ES+): 435,4 (M+1)+.
См. пример 10
27
<img file="00000205.jpg" he="25" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–циклобутил–4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (t, <i>J</i>=5,5 Гц,<i></i>2H), 2,79 (d,<i> J=</i>7,4 Гц, 2H), <i>2,</i>71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,80–1,60 (m, 12H), 1,16–0,96 (m, 1H), 0,74–0,65 (m, 2H), 0,41–0,31 (m, 2H). MS (ES+): 489,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена соединения № 1 на соединение № 26 и замена оксетан–3–она на 1–циклобутанон
28
<img file="00000206.jpg" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />N,N–дициклобутил–4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,94 (s, 2H), 4,30 (t, <i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 4,24 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,21–2,98 (m<i>, </i>6H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,96–1,86 (m, 6H), 1,72–1,62 (m, 6H), 1,26–1,18 (m, 2H), 0,84–0,75 (m, 4H), 0,54–0,38 (m, 4H). MS (ES+): 543,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена соединения № 1 на соединение № 26 и замена оксетан–3–она на циклобутанон
29
<img file="00000207.jpg" he="24" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />6–метил–4–(3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,99 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,56 (brs, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,58–3,50 (m, 2H), 3,06–2,88 (m<i>, </i>2H), 2,86–2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,26 (brs, 3H), 2,00–1,62 (m, 18H). MS (ES+): 475,3 (M+1)+.
См. пример 13 ипример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG18) и замена1,4–дибромбутана на 1,5–дибромпентан
30
<img file="00000208.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />6–метил–4–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,85 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,43 (brs, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,28–3,30 (m, 2H), 3,16–3,05 (m<i>, </i>2H), 2,94–2,77 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,16 (brs, 3H), 1,98–1,52 (m, 16H). MS (ES+): 461,4 (M+1)+.
См. пример 13 ипример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG18)
31
<img file="00000209.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />(3–(((4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)метил)оксетан–3–ил)метанол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,52 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,45–4,35 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,87 (t, <i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 3,75 (s, 2H), 3,01 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 2,87 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,64–1,52 (m, 12H). MS (ES+): 535,4 (M+1)+.
См. пример 17Является побочным продуктом из примера 17
32
<img file="00000210.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)азетидин–3–карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 5,03 (s, 2H), 4,34 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 4,25 (s, 3H), 4,15–4,10 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,62–3,56 (m, 1H), 3,09 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 2,74 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,96–1,88 (m, 6H), 1,66–1,56 (m, 6H). MS (ES+): 518,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на азетидин–3–карбоновую кислоту
33
<img file="00000211.jpg" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,53 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,90–3,78 (m, 3H), 3,72–3,66 (m, 3H), 3,50–3,38 (m, 3H), 3,00 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 2,90–2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92–1,84 (m, 6H), 1,62–1,52 (m, 6H). MS (ES+): 548,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на (S)–морфолин–3–карбоновую кислоту
34
<img file="00000212.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–2–карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,95–3,76 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,66–3,56 (m, 1H), 3,15–3,09 (m, 1H), 3,00 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 2,80–2,75 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92–1,84 (m, 6H), 1,62–1,52 (m, 6H). MS (ES+): 548,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на (S)–морфолин–2–карбоновую кислоту
35
<img file="00000213.jpg" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,53 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,90–3,80 (m, 3H), 3,74–3,67 (m, 3H), 3,50–3,38 (m, 3H), 3,00 (t, <i>J</i>=5,5 Гц<i>, </i>2H), 2,90–2,78 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92–1,84 (m, 6H), 1,62–1,52 (m, 6H). MS (ES+): 548,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на (R)–морфолин–3–карбоновую кислоту
36
<img file="00000214.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)–N–(4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–2–карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 4,53 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,96–3,76 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,66–3,56 (m, 1H), 3,16–3,07 (m, 1H), 3,00 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,82–2,75 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92–1,84 (m, 6H), 1,62–1,52 (m, 6H). MS (ES+): 548,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на (R)–морфолин–2–карбоновую кислоту
37
<img file="00000215.jpg" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />3,6–диметил–4–(3–метил–1–((4–морфолинoбицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)изоксазолo[5,4–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 4,76 (s, 2H), 4,18 (t, <i>J</i>=5,6 Гц<i>, </i>2H), 4,10–4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78–3,68 (m, 2H), 3,46–3,38 (m, 2H), 3,16–3,06 (m, 2H), 2,96–2,90 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,92–1,84 (m, 6H), 1,72–1,60 (m, 6H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
См. пример 14исм. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG5)
38
<img file="00000216.jpg" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />1,3,5–триметил–7–(3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ4,96 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=5,7 Гц, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,58–3,52 (m, 2H), 3,02 (t, <i>J</i>=5,3 Гц, 2H), 2,88–2,76 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,00–1,42 (m, 18H). MS (ES+): 503,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена1,4–дибромбутана на 1,5–дибромпентан
39
<img file="00000217.jpg" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />1,6–диметил–4–(3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,42 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,35 (brs, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,58–3,50 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,86–2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00–1,62 (m, 18H). MS (ES+): 489,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 149и замена1,4–дибромбутана на 1,5–дибромпентан
40
<img file="00000218.jpg" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(1,3,5–триметил–1H–пиразолo[4,3–d]пиримидин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(тридейтерометил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ4,95 (s, 2H), 4,31 (t, <i>J</i>=5,6 Гц, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,01 (t, <i>J</i>=5,5 Гц, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 6H), 1,72–1,62 (m, 6H). MS (ES+): 469,4 (M+1)+.
См. пример 17Замена соединения № 1 на соединение № 26 и замена, затем обработка с помощью CD<sub>3</sub>I
41
<img file="00000219.jpg" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,69–1,29 (m, 14H). MS (ES+): 393,2 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG6)
42
<img file="00000220.jpg" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO–<i>d</i><sub>6</sub>) δ 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, <i>J</i>=5,6 Гц, 1H), 6,39 (d, <i>J</i>=5,7 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,84 (t, <i>J</i>=5,7 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,72 (t, <i>J</i>=5,7 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,78 (s, 1H), 1,36 (q, <i>J</i>=9,8 Гц, 12H). MS (ES+): 393,2 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG6), а (TG3) на (TG2)
43
<img file="00000221.jpg" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–диметилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,07 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,63 (d, J=2,5 Гц, 2H), 2,78 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,71–1,65 (m, 6H), 1,55–1,49 (m, 6H). MS (ES+): 448,4 (M+1)+.
См. пример 17
44
<img file="00000222.jpg" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–амин
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,52 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,27 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,13 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,92–1,73 (m, 8H), 1,67–1,54 (m, 2H). MS (ES+): 406,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG5)
45
<img file="00000223.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–(трифторметил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,37 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,36–4,16 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,82–1,68 (m, 12H). MS (ES+): 474,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG8)
46
<img file="00000224.jpg" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ол
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,97 (d, J=10,7 Гц, 2H), 4,24 (d, J=11,9 Гц, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,14 (td, J=5,1, 4,6, 2,6 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,64 (s, 12H). MS (ES+): 421,2 (M+1)+.
См. пример 1Замена TG3 на TG14
47
<img file="00000225.jpg" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамид
RT (способ 1): 1,18 мин. MS (ES+): 462,2 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 26и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на уксусную кислоту
48
<img file="00000226.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метансульфонамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06–4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,18–3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,96–1,85 (m, 6H), 1,67–1,57 (m, 6H). MS (ES+): 498,2 (M+1)+.
См. пример 18
49
<img file="00000227.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)(метил)карбамат
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04–1,91 (m, 6H), 1,60–1,52 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 534,4 (M+1)+.
См. пример 19
50
<img file="00000228.jpg" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
См. пример 19
51
<img file="00000229.jpg" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–метилциклопропил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,74–1,63 (m, 6H), 1,50–1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 0,71–0,61 (m, 2H), 0,48–0,41 (m, 2H). MS (ES+): 518,3 (M+1)+.
См. пример 20
52
<img file="00000230.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,47 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,25–4,18 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,02–2,97 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (s, 6H). MS (ES+): 378,2 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG13)
53
<img file="00000231.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1–(4–метоксибензил)–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
RT (способ 1), 1,28 мин. MS (ES+): 528,4 (M+1)+.
См. пример 2
54
<img file="00000232.jpg" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–циклобутил–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,90 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (tt, J=11,1, 5,3 Гц, 2H), 1,93–1,77 (m, 2H), 1,68 (dd, J=11,1, 5,7 Гц, 2H), 1,63–1,51 (m, 12H). MS (ES+): 474,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена оксетан–3–она на циклобутанон
55
<img file="00000233.jpg" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–изопропилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,66 (q, J=5,6, 4,5 Гц, 6H), 1,63–1,54 (m, 6H), 1,11 (d, J=6,3 Гц, 6H). MS (ES+): 462,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена оксетан–3–она на пропан–2–он
56
<img file="00000234.jpg" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)пропан–1–ол
RT (способ 1): 0,21 мин. MS (ES+): 478,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена оксетан–3–она на 1–гидроксипропан–2–он
57
<img file="00000235.jpg" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–этилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,91 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,69 (q, J=6,5, 5,9 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,63 (h, J=6,4, 5,8 Гц, 12H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H). MS (ES+): 448,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена оксетан–3–она на ацетальдегид
58
<img file="00000236.jpg" he="21" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,06 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,63–1,35 (m, 12H). ESIMS рассч. для C28H39N7 (M+H+) 475,2, найденное значение 475,2.
См. пример 13
59
<img file="00000237.jpg" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (d, J=9,5 Гц, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,68–3,51 (m, 4H), 2,91 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). ESIMS рассч. для C28H39N7O (M+H+) 491,0, найденное значение 491,0
См. пример 14
60
<img file="00000238.jpg" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,51 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,79 (brs, 12H), 1,49 (s, 6H). MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG6)
61
<img file="00000239.jpg" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(2,2–дифторэтил)–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,79 (tt, J=55,9, 4,1 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 2,94–2,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 484,2 (M+1)+.
См. пример 21
62
<img file="00000240.jpg" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />–((3–метил–5–(2–метилхинолин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР соли HCl (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,25 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,98 (ddd, J=8,2, 6,9, 1,1 Гц, 1H), 7,94–7,89 (m, 1H), 7,75 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,75 (d, J=2,9 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (d, J=1,7 Гц, 3H), 2,28 (d, J=3,3 Гц, 2H), 1,88–1,62 (m, 12H); 416,2 (M+1), rt=1,18 мин
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG8)
63
<img file="00000241.jpg" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ–d) δ 8,38 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,93 (dt, J=6,4, 1,4 Гц, 2H), 7,51–7,34 (m, 3H), 7,13 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=6,0, 2,6 Гц, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,73 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,76 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 12H); MS 428,3 (M+1), rt–1,02 мин
См. пример 12Замена (4–цианофенил)бороновой кислоты на стадии 2 на фенилбороновую кислоту
64
<img file="00000242.jpg" he="21" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–((4–(азетидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,03 (d, J=0,9 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (q, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,33–3,23 (m, 4H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,95 (dt, J=15,3, 7,6 Гц, 2H), 1,49–1,36 (m, 12H). MS (ES+): 460,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на 1,3–дибромпропан
65
<img file="00000243.jpg" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–7,7–диметил–4,5,6,7–тетрагидро–2H–пиразолo[4,3–c]пиридин–2–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,49 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,80–1,70 (m, 6H), 1,68–1,58 (m, 6H), 1,41 (s, 6H). MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG7)
66
<img file="00000244.jpg" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)тиоморфолина 1,1–диоксид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,39 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,74–3,32 (m, 7H), 2,95 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (dd, <i>J</i>=9,8, 5,0 Гц, 6H), 1,78–1,50 (m, 6H). MS (ES+): 538,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на 1–бром–2–((2–бромэтил)сульфонил)этан
67
<img file="00000245.jpg" he="20" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,40 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,45 (d, <i>J</i>=11,6 Гц, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,73 (t, <i>J</i>=12,3 Гц, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,99–1,49 (m, 18H), 1,38 (dd, <i>J</i>=14,9, 5,7 Гц, 2H). MS (ES+): 488,3 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на 1,5–дибромпентан
68
<img file="00000246.jpg" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)азетидин–3–ол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,61–4,34 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,06 (d, <i>J</i>=6,9 Гц, 1H), 3,94 (d, <i>J</i>=10,1 Гц, 3H), 3,92–3,71 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,74 (m, 12H). MS (ES+): 476,9 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на 1,3–дибромпропан–2–ол
69
<img file="00000247.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 0H), 8,04 (s, 0H), 7,54 (d, J=8,1 Гц, 0H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (s, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
См. пример 22
70
<img file="00000248.jpg" he="30" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(2–метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,31 (d, J=1,1 Гц, 6H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,75–2,65 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,64–1,47 (m, 12H). MS (ES+): 536,4 (M+1)+.
См. пример 22
71
<img file="00000249.jpg" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (dd, J=7,4, 4,1 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,52–3,46 (m, 4H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,67 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (s, 12H), 1,19–1,15 (m, 3H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
См. пример 22Замена 1–бром–2–метоксиэтана на 1–бром–2–этоксиэтан
72
<img file="00000250.jpg" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–бис(2–этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99–3,95 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,47 (q, J=7,0 Гц, 4H), 3,38 (t, J=6,8 Гц, 4H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,71 (d, J=7,3 Гц, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,65–1,49 (m, 12H), 1,16 (t, J=7,0 Гц, 6H). MS (ES+): 564,4 (M+1)+.
См. пример 22Замена 1–бром–2–метоксиэтана на 1–бром–2–этоксиэтан
73
<img file="00000251.jpg" he="23" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,67–1,49 (m, 12H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
См. пример 23
74
<img file="00000252.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />(3S,4R)–1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пирролидин–3,4–диол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (d, <i>J</i>=6,5 Гц, 2H), 3,66–3,35 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,36 (d, <i>J</i>=6,4 Гц, 3H), 1,88 (m, 6H), 1,79–1,57 (m, 6H). MS (ES+): 507,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на (2R,3S)–1,4–дихлорбутан–2,3–диол
75
<img file="00000253.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пирролидин–3–ол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (d, <i>J</i>=5,3 Гц, 2H), 3,52–3,36 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,38 (d, <i>J</i>=4,8 Гц, 3H), 2,21–1,95 (m, 2H), 1,96–1,80 (m, 6H), 1,80–1,63 (m, 6H).MS (ES+): 491,3 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на (S)–1,4–дибромбутан–2–ол
76
<img file="00000254.jpg" he="23" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–N,N–диметилацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,17 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,03–2,95 (m, 6H), 2,92 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73–1,56 (m, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
См. пример 24
77
<img file="00000255.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–N–метилоксетан–3–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (t, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (t, J=7,0 Гц, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,3 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,45 (s, 12H). MS (ES+): 490,4 (M+1)+.
См. пример 25
78
<img file="00000256.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–изопропил–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,38–3,27 (m, 1H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,58 (dd, J=10,0, 5,4 Гц, 6H), 1,49–1,40 (m, 6H), 0,92 (d, J=6,5 Гц, 6H). MS (ES+): 476,4 (M+1)+.
См. пример 25Замена соединения № 6 на соединение № 55
79
<img file="00000257.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–циклобутил–4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,41–3,27 (m, 1H), 2,75 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (td, J=9,8, 2,4 Гц, 2H), 1,85–1,76 (m, 2H), 1,53–1,34 (m, 14H). MS (ES+): 488,4 (M+1)+.
См. пример 25Замена соединения № 6 на соединение № 54
80
<img file="00000258.jpg" he="28" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />(3S,4S)–1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пирролидин–3,4–диол
RT (способ 1): 0,97 мин. MS (ES+): 507,3 (M+1)+.
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на (2S,3S)–2,3–дигидроксибутан–1,4–диил–бис(4–метилбензолсульфонат)
81
<img file="00000259.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амин
RT (способ 2): 1,21 мин. MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG11)
82
<img file="00000260.jpg" he="26" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
RT (способ 2): 1,23 мин. MS (ES+): 477,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 81
83
<img file="00000261.jpg" he="31" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(6–(4–фторфенил)–1–метил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,55 (dd, <i>J</i>=8,7, 5,7 Гц, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,21 (t, <i>J</i>=8,8 Гц, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,38 (brs, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,92 (t, <i>J</i>=5,4 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80–1,60 (m, 12H). MS (ES+): 501,3 (M+1)+.
См. пример 11
84
<img file="00000262.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–(1–((4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–3–метил–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)пиридин–2–ил)бензонитрил
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,25 (d, <i>J</i>=7,4 Гц, 1H), 8,08–7,97 (m, 4H), 7,56 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, <i>J</i>=5,4 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82–1,60 (m, 12H). MS (ES+): 453,3 (M+1)+.
См. пример 12
85
<img file="00000263.jpg" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ–d) δ 8,27 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,86–7,79 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,41–7,34 (m, 1H), 7,05 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=6,1, 2,6 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,73 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,63–1,38 (m, 12H); MS 482,3 (M+1), rt=1,13 мин
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 63
86
<img file="00000264.jpg" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–метил–4–(3–метил–1–((4–(пирролидин–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–6,7–дигидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–5(4H)–ил)–1,7–нафтиридин
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ–d) δ 9,31 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,47 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=5,8, 0,9 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,58 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62–2,50 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,71 (t, J=3,2 Гц, 4H), 1,67–1,47 (m, 12H); MS 471,3 (M+1), rt=0,77 мин
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 3
87
<img file="00000265.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(2–(4–фторфенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,25–8,16 (m, 1H), 7,96–7,88 (m, 2H), 7,48–7,29 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,07 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,92 (t, <i>J</i>=5,4 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,86–1,60 (m, 12H). MS (ES+): 446,3 (M+1)+.
См. пример 12Замена (4–цианофенил)бороновой кислотына стадии 2 на (4–фторфенил)бороновую кислоту
88
<img file="00000266.jpg" he="25" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(2–(2–фтор–4–метилфенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,22 (d, <i>J</i>=7,4 Гц, 1H), 7,59–7,41 (m, 3H), 7,36–7,22 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,06 (t, <i>J</i>=5,6 Гц, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,91 (t, <i>J</i>=5,3 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,86–1,56 (m, 12H). MS (ES+): 460,3 (M+1)+.
См. пример 12Замена (4–цианофенил)бороновой кислотына стадии 2 на (2–фтор–4–метилфенил)бороновую кислоту
89
<img file="00000267.jpg" he="23" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(2–(4–метоксифенил)пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,14 (d, <i>J</i>=7,4 Гц, 1H), 7,86–7,80 (m, 2H), 7,41 (brs, 1H), 7,29–7,14 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,06 (brs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,92 (t, <i>J</i>=5,4 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82–1,60 (m, 12H). MS (ES+): 458,3 (M+1)+.
См. пример 12Замена (4–цианофенил)бороновой кислотына стадии 2 на (4–метоксифенил)бороновую кислоту
90
<img file="00000268.jpg" he="23" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(2–(п–толил)пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,16 (d, <i>J</i>=7,4 Гц, 1H), 7,76 (d, <i>J</i>=8,2 Гц, 2H), 7,52–7,40 (m, 3H), 7,32–7,26 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,07 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,92 (t, <i>J</i>=5,4 Гц, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,84–1,54 (m, 12H). MS (ES+): 442,4 (M+1)+.
См. пример 12Замена (4–цианофенил)бороновой кислотына стадии 2 на п–толилбороновую кислоту
91
<img file="00000269.jpg" he="28" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(2–(5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)этил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
RT (способ 2): 1,33 мин. MS (ES+): 435,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (TG3) на стадии 1 на (TG12)
92
<img file="00000270.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(2,8–диметил–1,7–нафтиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,48 (d, <i>J</i>=6,3 Гц, 1H), 8,11 (d, <i>J</i>=6,3 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,92 (t, <i>J</i>=5,3 Гц, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,11 (d, <i>J</i>=11,5 Гц, 8H), 2,22 (s, 3H), 1,75 (dd, <i>J</i>=30,1, 8,1 Гц, 12H). MS (ES+): 431,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG10)
93
<img file="00000271.jpg" he="26" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(2–метил–6–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 7,86–7,76 (m, 2H), 7,50–7,40 (m, 3H), 7,04 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,57 (s, 12H); MS 442,2 (M+1), rt=1,00 мин
См. пример 12Замена 2–хлор–4–фторпиридина на стадии 1 на 2–хлор–4–фтор–6–метилпиридинЗамена (4–цианофенил)бороновой кислоты на стадии 2 на фенилбороновую кислоту
94
<img file="00000272.jpg" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–([2,2'–бипиридин]–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ–d) δ 8,60 (ddd, J=4,8, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 8,34–8,25 (m, 2H), 7,85 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,73 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,26–7,19 (m, 1H), 6,68 (dd, J=5,9, 2,7 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,69 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,51–1,37 (m, 12H); MS 429,2 (M+1), rt=0,95 мин
См. пример 12Замена (4–цианофенил)бороновой кислоты на стадии 2 на пиридин–2–илбороновую кислоту
95
<img file="00000273.jpg" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–1–((4–(пиперидин–1–ил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,39 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,88 (s, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13–1,50 (m, 14H), 1,38 (m, 1H). RT (способ 2): 1,39 мин. MS (ES+): 491,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 81 и замена 1,4–дибромбутана на 1,5–дибромпентан
96
<img file="00000274.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(1–метоксипропан–2–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (dq, J=7,7, 3,4 Гц, 2H), 3,01–2,91 (m, 1H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,51–1,42 (m, 12H), 0,91 (d, J=6,3 Гц, 3H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
См. пример 17Замена соединения № 1 на соединение № 26 и замена формальдегида на 2–, 1–метоксипропан–2–он
97
<img file="00000275.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–этил–N–метилбицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89–3,85 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,48 (d, J=7,9 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,14 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,60–1,41 (m, 12H), 0,99 (t, J=7,1 Гц, 3H). MS (ES+): 462,4 (M+1)+.
См. пример 25Замена соединения № 6 на соединение № 57
98
<img file="00000276.jpg" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N,N–диметил–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амин
RT (способ 2): 1,27 мин. MS (ES+): 451,3 (M+1)+.
См. пример 17Замена соединения № 1 на соединение № 81
99
<img file="00000277.jpg" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–1–(пиперидин–1–ил)этанон
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00–3,95 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,54 (dd, J=6,7, 4,5 Гц, 2H), 3,41–3,38 (m, 2H), 3,36 (d, J=0,8 Гц, 2H), 2,91 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,67 (ddd, J=12,5, 7,2, 4,0 Гц, 2H), 1,57 (m, 16H). MS (ES+): 545,4 (M+1)+.
См. пример 24Замена 2–бром–N,N–диметилацетамида на 2–бром–1–(пиперидин–1–ил)этан–1–он
100
<img file="00000278.jpg" he="23" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(пирролидин–1–ил)ацетамид
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90–3,86 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,83–2,77 (m, 2H), 2,62–2,53 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,81–1,76 (m, 6H), 1,75–1,71 (m, 4H), 1,51–1,46 (m, 6H). MS (ES+): 531,4 (M+1)+.
См. пример 24Замена 2–бром–N,N–диметилацетамида на 2–бром–1–(пирролидин–1–ил)этан–1–он
101
<img file="00000279.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метокси–2–метилпропил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90–3,85 (m, 2H), 3,64 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,83–2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,57–1,46 (m, 12H), 1,07 (s, 6H). MS (ES+): 506,4 (M+1)+.
См. пример 26
102
<img file="00000280.jpg" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–N–(2–метоксиэтил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амин
RT (способ 2): 0,18 мин. MS (ES+): 502,1 (M+Na)+.
См. пример 21Замена соединения № 1 на соединение № 81изамена 2,2–дифторэтилтрифторметансульфоната на 2–бромметоксиэтан
103
<img file="00000281.jpg" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(2–хлор–5,7–дигидрофуро[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ5,34 (t, <i>J</i>=2,6 Гц, 2H), 4,84 (t, <i>J</i>=2,5 Гц, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,89 (brs, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,79 (t, <i>J</i>=5,5 Гц, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,82–1,58 (m, 12H). MS (ES+): 429,3 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG11)
104
<img file="00000282.jpg" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–1–метилпиперазин–2–он
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,66 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (tq, J=9,4, 6,4, 4,7 Гц, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
См. пример 27
105
<img file="00000283.jpg" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–(диметиламино)пропанамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (dd, J=7,9, 6,9 Гц, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,80–1,73 (m, 6H), 1,50–1,43 (m, 6H). MS (ES+): 519,3 (M+1)+.
См. пример 7 Замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на 3–(диметиламино)пропановую кислоту
106
<img file="00000284.jpg" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–1–(пирролидин–1–ил)этанон
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,47 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,46 (t, J=6,8 Гц, 4H), 3,00 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (p, J=6,6 Гц, 2H), 1,92 (q, J=6,7 Гц, 2H), 1,87–1,78 (m, 6H), 1,68 (dt, J=8,1, 5,9 Гц, 6H). MS (ES+): 531,3 (M+1)+
См. пример 21.Замена 2,2–дифторэтилтрифторметансульфоната на 2–бром–1–(пирролидин–1–ил)этан–1–он
107
<img file="00000285.jpg" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–метилморфолин
RT (способ 1): 0,14 мин. MS (ES+): 505,3 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (R)–1–бром–2–(2–бромэтокси)пропан
108
<img file="00000286.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–4–метилпиперазин–2–он
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,92 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=35,3, 18,9 Гц, 5H), 3,20–3,11 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,16 (d, J=7,8 Гц, 6H), 1,67 (d, J=6,7 Гц, 6H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
См. пример 29
109
<img file="00000287.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–метилморфолин
RT (способ 1): 1,09 мин. MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (S)–2–(2–(тозилокси)этокси)пропил–4–метилбензолсульфонат
110
<img file="00000288.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,6R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2,6–диметилморфолин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,06 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,89 (d, J=9,6 Гц, 5H), 3,63 (s, 2H), 3,56–3,41 (m, 2H), 2,81 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,60–1,30 (m, 12H), 1,01 (d, J=6,2 Гц, 6H). MS (ES+): 518,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (S)–2–(((R)–1–тозилоксипропан–2–ил)окси)пропил–4–метилбензолсульфонат
111
<img file="00000289.jpg" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,6S)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2,6–диметилморфолин
RT (способ 1): 1,12 мин. MS (ES+): 518,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (S)–2–(((S)–1–тозилоксипропан–2–ил)окси)пропил–4–метилбензолсульфонат
112
<img file="00000290.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(циклобутилметил)–1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амин
RT (способ 1): 1,13 мин. MS (ES+): 490,4 (M+1)+.
См. пример 13Замена соединения № 1 на соединение № 81и замена1,4–дибромбутана на (бромметил)циклобутан
113
<img file="00000291.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2R,6R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2,6–диметилморфолин
RT (способ 1): 1,12 мин. MS (ES+): 518,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (R)–2–(((R)–1–тозилоксипропан–2–ил)окси)пропил–4–метилбензолсульфонат
114
<img file="00000292.jpg" he="29" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(этиламино)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,03–4,91 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,15–3,07 (m, 2H), 3,04 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,00–1,88 (m, 6H), 1,68–1,56 (m, 6H), 1,29 (t, J=7,3 Гц, 3H). MS (ES+): 505,3 (M+1)+
См. пример 7Замена диметилглицина на этилглицин
115
<img file="00000293.jpg" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–амино–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)пропанамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,08–4,91 (m,2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,18–3,05 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,52 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,99–1,87 (m, 6H), 1,67–1,54 (m, 6H). MS (ES+): 491,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на 3–((трет–бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту
116
<img file="00000294.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />6–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,59 (s, 4H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (d, J=10,9 Гц, 5H), 3,62 (s, 2H), 3,40 (s, 4H), 2,79 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,60–1,27 (m, 12H). MS (ES+): 503,1 (M+1)+.
См. пример 10Замена соединения № 26 на соединение № 1
117
<img file="00000295.jpg" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(метиламино)пропанамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06–4,92 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,69 (q, J=6,2, 5,6 Гц, 1H), 3,20–3,06 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,00–1,88 (m, 6H), 1,69–1,57 (m, 6H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, 3H). MS (ES+): 505,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на N–(трет–бутоксикарбонил)–N–метил–D–аланин
118
<img file="00000296.jpg" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(метиламино)пропанамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,10–4,92 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,73–3,66 (m, 1H), 3,19–3,09 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,00–1,90 (m, 6H), 1,70–1,57 (m, 6H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, 3H). MS (ES+): 505,3 (M+1)+
См. пример 7Замена диметилглицина на N–(трет–бутоксикарбонил)–N–метил–L–аланин
119
<img file="00000297.jpg" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–((4–(1H–имидазол–1–ил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)метил)–5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,06 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (s, 5H), 3,71 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (dd, <i>J</i>=9,7, 6,0 Гц, 6H), 1,63 (dd, <i>J</i>=9,7, 6,0 Гц, 6H). MS (ES+): 472,3 (M+1)+
См. пример 15
120
<img file="00000298.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> (1R,5S)–3–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октан
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,80 (dd, <i>J</i>=10,6, 5,2 Гц, 2H), 2,44 (s, 5H), 2,29 (d, <i>J</i>=10,7 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,74 (d, <i>J</i>=6,4 Гц, 2H), 1,41 (s, 12H). MS (ES+): 517,0 (M+1)+
См. пример 13Замена 1,4–дибромбутана на ((2R,5S)–тетрагидрофуран–2,5–диил)бис(метилен)бис(4–метилбензолсульфонат)
121
<img file="00000299.jpg" he="25" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(метиламино)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,07–4,93 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,13 (dt, J=8,1, 3,2 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,00–1,87 (m, 6H), 1,69–1,57 (m, 6H). MS (ES+): 491,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на N–(трет–бутоксикарбонил)–N–метилглицин
122
<img file="00000300.jpg" he="24" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–4–метилморфолин–3–карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,07 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,89 (d, J=7,9 Гц, 5H), 3,72 (dd, J=11,7, 3,2 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,50 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 1H), 3,29 (dd, J=11,6, 10,2 Гц, 1H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,74 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (d, J=10,0 Гц, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,83–1,72 (m, 6H), 1,53–1,42 (m, 6H). MS (ES+): 547,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на 4–метилморфолин–3–карбоновую кислоту
123
<img file="00000301.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />1–((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)–2–метилпропан–2–ол
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,52 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06–4,92 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (q, J=5,7, 3,9 Гц, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,96–1,81 (m, 6H), 1,79–1,63 (m, 6H), 1,29 (s, 6H). MS (ES+): 492,3 (M+1)+
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на 2,2–диметилоксиран
124
<img file="00000302.jpg" he="27" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(этиламино)–N–(4–((3–метил–5–(5–метил–1H–пиразолo[4,3–b]пиридин–7–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,20 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,83 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,01–2,84 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,84–1,74 (m, 6H), 1,52–1,42 (m, 6H), 1,17 (t, <i>J</i>=7,3 Гц, 3H). MS (ES+): 491,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена HG1 на HG12
125
<img file="00000303.jpg" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–2–карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,90 (dt, J=11,5, 2,4 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,63–3,54 (m, 1H), 3,10 (dd, J=12,7, 2,8 Гц, 1H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,78–2,72 (m, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,92–1,84 (m, 6H), 1,61–1,54 (m, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на 4–(трет–бутоксикарбонил)морфолин–2–карбоновую кислоту
126
<img file="00000304.jpg" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–(этиламино)пропанамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,04–4,93 (m, 1H), 5,03–4,95 (m, 0H), 4,95 (dddd, J=5,4, 2,7, 2,1, 1,3 Гц, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,17 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,07 (p, J=7,3, 6,7 Гц, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,56 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,97–1,86 (m, 6H), 1,66–1,53 (m, 6H), 1,30 (t, J=7,3 Гц, 3H). MS (ES+): 519,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на 3–(этиламино)пропановую кислоту
127
<img file="00000305.jpg" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–этил–4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,19 (d, <i>J</i>=7,4 Гц, 1H), 7,90–7,83 (m, 2H), 7,72–7,59 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, <i>J</i>=4,8 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,03–2,88 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,84–1,62 (m, 12H), 1,26 (t, <i>J</i>=7,3 Гц, 3H). MS (ES+): 456,3 (M+1)+.
См. пример 6Замена соединения № 1 на соединение № 63 и замена оксетан–3–она на ацетальдегид
128
<img file="00000306.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–метилморфолин
RT (способ 1): 1,27 мин. MS (ES+): 505,3 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (S)–1–хлор–3–(2–хлорэтокси)–2–метилпропан
129
<img file="00000307.jpg" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />(R)–4–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–метилморфолин
ЯМР (DMSO–D<sub>6</sub>, 400 МГц, <sup>1</sup>H)<sup></sup>δ 8,72 (d, <i>J</i>=5,2, 1H), 8,16 (d, <i>J</i>=1,2, 1H), 8,00 (d, <i>J</i>=2,3, 1H), 7,97 (dd, <i>J</i>=1,8, 5,2, 1H), 7,93 (s, 3H), 7,84 (dd, <i>J</i>=2,3, 8,7, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,29 (d, <i>J</i>=8,8, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,82–1,55 (m, 12H); ESIMS MS (ES+): 505,3 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (R)–1–хлор–3–(2–хлорэтокси)–2–метилпропан
130
<img file="00000308.jpg" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(2–метоксиэтил)–4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,19 (d, <i>J</i>=7,4 Гц, 1H), 7,88–7,83 (m, 2H), 7,68–7,62 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (brs, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (t, <i>J=</i>5,0 Гц, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,10 (t, <i>J </i>=5,5 Гц, 2H), 2,92 (t, <i>J</i>=5,4 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,86–1,78 (m, 6H), 1,72–1,62 (m, 6H). MS (ES+): 486,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена соединения № 1 на соединение № 63 и замена оксетан–3–она на 2–метоксиацетальдегид
131
<img file="00000309.jpg" he="23" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)азетидин–3–карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,47 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,19 (t, <i>J=</i>4,8 Гц, 2H), 4,15–4,06 (m, 7H), 3,76 (s, 2H), 3,60–3,50 (m, 1H), 3,00 (t, <i>J=</i>5,4 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,93–1,84 (m, 6H), 1,63–1,53 (m, 6H). MS (ES+): 503,4 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновую кислоту
132
<img file="00000310.jpg" he="24" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(этил(метил)амино)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,91 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,93–1,85 (m, 6H), 1,63–1,55 (m, 6H), 1,05 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS (ES+): 519,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на N–этил–N–метилглицин
133
<img file="00000311.jpg" he="23" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–фторазетидин–1–ил)ацетамид
RT (способ 1): 1,04 мин. MS (ES+): 535,3 (M+1)+.
См. пример 29
134
<img file="00000312.jpg" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(бис(тридейтерометил)амино)–N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,82–1,73 (m, 6H), 1,51–1,45 (m, 6H). MS (ES+): 511,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на N,N–диметил–d6–глициновую соль HCl
135
<img file="00000313.jpg" he="23" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–гидроксиацетамид
RT (способ 1): 1,05 мин. MS (ES+): 478,3 (M+1)+.
См. пример 30
136
<img file="00000314.jpg" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(3–гидроксиазетидин–1–ил)ацетамид
RT (способ 1): 0,98 мин. MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
См. пример 30
137
<img file="00000315.jpg" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />(3–(((4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)амино)метил)оксетан–3–ил)метанол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,50–4,34 (m, 4H), 4,03–3,94 (m, 5H), 3,76 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,96–2,81 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). MS (ES+): 520,4 (M+1)+.
См. пример 14Замена 1–бром–2–(2–бромэтокси)этана на (3–(бромметил)оксетан–3–ил)метанол
138
<img file="00000316.jpg" he="24" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(N–метилметилсульфонамидо)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,97 (d, J=15,5 Гц, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,20–3,09 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,98–1,88 (m, 6H), 1,62 (dd, J=10,1, 5,8 Гц, 6H). MS (ES+): 569,2 (M+1)+.
См. пример 18Замена соединения № 1 на соединение № 126
139
<img file="00000317.jpg" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–2–(N–метилацетамидо)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,54 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,07–4,95 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,94 (d, J=14,3 Гц, 2H), 3,16 (q, J=4,1, 2,9 Гц, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,12 (s, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,93 (ddd, J=9,2, 5,5, 2,9 Гц, 6H), 1,62 (dt, J=11,0, 5,3 Гц, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена соединения № 1 на соединение № 126и замена 2–(диметиламино)уксусной кислоты на уксусную кислоту
140
<img file="00000318.jpg" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((3–метил–5–(6–метил–1–(тридейтерометил)–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,04–4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78–3,56 (m, 2H), 3,11 (d, J=5,1 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,85–1,66 (m, 12H). MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
См. пример 16
141
<img file="00000319.jpg" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />(S)–N–(4–((5–(1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)морфолин–3–карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ8,49 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,47 (q, <i>J</i> =7,2 Гц, 2H), 4,22–4,10 (m, 3H), 4,02–3,86 (m, 2H), 3,77–3,53 (m, 4H), 3,31–3,16 (m, 2H), 2,99 (t, <i>J=</i>5,2 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,93–1,82 (m, 6H), 1,64–1,46 (m, 9H). MS (ES+): 547,4 (M+1)+.
См. пример 8Замена HG1 на HG13
142
<img file="00000320.jpg" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)–3–(метиламино)пропанамид
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,06–4,93 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,15 (dt, J=10,7, 5,8 Гц, 4H), 2,69 (d, J=5,5 Гц, 6H), 2,56 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,99–1,88 (m, 6H), 1,67–1,56 (m, 6H). MS (ES+): 505,3 (M+1)+.
См. пример 7Замена диметилглицина на 3–(метиламино)пропановую кислоту
143
<img file="00000321.jpg" he="24" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–циклобутил–1–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)–2–оксабицикло[2.2.2]октан–4–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 7,96 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,69–1,26 (m, 11H). MS (ES+): 476,4 (M+1)+.
См. пример 6Замена соединения № 1 на соединение № 81и замена оксетан–3–она на циклобутанон
144
<img file="00000322.jpg" he="20" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />N–циклобутил–4–((3–метил–5–(2–фенилпиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d4) δ 8,22 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,0 Гц, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,25 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=6,1, 2,5 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,82 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,81 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11–2,01 (m, 2H), 1,78–1,64 (m, 2H), 1,62–1,51 (m, 2H), 1,54 (m, 12H); MS 482,3 (M+1), rt=1,05 мин
См. пример 6Замена соединения № 1 на соединение № 63и замена оксетан–3–она на циклобутанон
145
<img file="00000323.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(4–((5–(1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат
RT (способ 2): 2,24 мин. MS 535,1 (M+1)
См. соединение № 157Продукт стадии 1
146
<img file="00000324.jpg" he="22" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–7H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат
MS (ES+): 507,3 (M+1)+
См. пример 4
147
<img file="00000325.jpg" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(4–((3–метил–5–(2–метил–1,7–нафтиридин–4–ил)–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамат
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO–<i>d</i><sub>6</sub>) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, <i>J</i>=5,9 Гц, 1H), 8,34–7,92 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (t, <i>J</i>=5,2 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 1,80–1,45 (m, 12H). ESIMS <i>масса/заряд</i> 518,0 (M<sup>+</sup> + 1)
См. пример 3
148
<img file="00000326.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет–бутил–(4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан–1–ил)карбамат
1H ЯМР (600 МГц, Метанол–d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,00 (d, J=4,9 Гц, 5H), 2,92 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,80 (s, 2H), 1,74–1,59 (m, 7H), 1,40 (s, 10H). MS (ES+): 506,3 (M+1)+.
См. соединение № 44Продукт стадии 1
149
<img file="00000327.jpg" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1,6–диметил–1H–пиразолo[3,4–d]пиримидин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
RT (способ 1): 1,78 мин. MS (ES+): 421,4 (M+1)+
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG17)
150
<img file="00000328.jpg" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />4–((5–(1–этил–6–метил–1H–пиразолo[3,4–b]пиридин–4–ил)–3–метил–4,5,6,7–тетрагидро–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метил)бицикло[2.2.2]октан–1–амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Метанол–<i>d</i><sub>4</sub>) δ 8,39 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,37 (q, <i>J</i>=7,2 Гц, 2H), 4,09 (t, <i>J</i>=5,1 Гц, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,89 (t, <i>J</i>=5,3 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78–1,28 (m, 15H). MS (ES+): 434,6 (M+1)+.
См. пример 1Замена (HG1) на стадии 1 на (HG14)
Введение и фармацевтические композиции
В отношении вариантов терапевтического применения соединений согласно настоящему изобретению, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах либо отдельно, либо в качестве части фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может находиться в однократной дозе, составляющей приблизительно 1–1000 мг активного(–ых) ингредиента(–ов) для субъекта приблизительно 50–70 кг. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычного уровня квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
in vitro
in vivo
in vitro
in vivo
In vitro
in vivo
–3
–9
Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах и с применением преимущественно млекопитающих, напримермышей, крыс, собак, нечеловекообразных обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять в виде растворов, напримерводных растворов, и либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например,в виде суспензии или водного раствора. дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 10 молярной до 10 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1–500 мг/кг.
in vitro
in vivo
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством следующих способов  и .
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать с применением способов, которые предусматривают смешивание соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. В качестве примера, фармацевтические композиции по настоящему изобретению изготавливают посредством способов смешивания, гранулирования и/или нанесения покрытия с применением соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может содействовать разрушению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с применением материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения герметично закрытые виды фольги, пластиковые материалы, контейнеры с однократной дозой (напримерфлаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет распадаться. Такие средства, которые упоминаются в данном документе как "стабилизаторы", включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для регулирования pH или солевые буферы и т. д.
Фармацевтическую композицию можно составлять для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, ректальное введение, трансдермальное введение, парентеральное, внутривенное введение, внутримышечное введение, легочное введение, ингаляционное введение, интраназальное введение, офтальмическое введение и местное введение.
Лекарственные формы для перорального введения
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде отдельных лекарственных форм, где такие лекарственные формы включают без ограничения капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, пастилки для рассасывания, диспергируемые порошки, гранулы, сиропы, ароматизированные сиропы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные пены или взбитые массы и жидкие эмульсии по типу "масло в воде" или жидкие эмульсии по типу "вода в масле".
Соответственно, для перорального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения капсулы, желатиновые капсулы, твердые или мягкие капсулы, таблетки, жевательные таблетки, пастилки для рассасывания, каплеты, пилюли, гранулы или диспергируемые порошки) или в жидкой форме (в том числе без ограничения растворы, водные или масляные суспензии, сиропы, настойки, пены, взбитые массы или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы, и т. д.
Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих средств, ароматизирующих средств, красящих средств и консервирующих средств, с целью обеспечения препаратов, которые являются фармацевтически эстетичными и имеют привлекательный вкус.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из
a) разбавителей,например лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;
b) смазывающих средств, напримердиоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или
полиэтиленгликоля; для таблеток также
c) связующих средств, напримералюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта,
метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимости
d) разрыхлителей, напримервидов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих
смесей; и
e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть либо покрытыми пленкой, либо покрытыми энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для задержки распада и всасывания в желудочно–кишечном тракте и тем самым обеспечения устойчивого действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для обеспечения замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Лекарственные формы для парентерального применения
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят парентерально посредством различных путей, в том числе без ограничения подкожного, внутривенного (в том числе болюсная инъекция), внутримышечного и внутриартериального.
Некоторые композиции для инъекции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и содержат приблизительно 0,1–75%, или содержат приблизительно 1–50% активного ингредиента.
Лекарственные формы для местного применения
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят посредством местного применения фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в виде лосьона, геля, мази, раствора, эмульсии, суспензии или крема.
Подходящие композиции для местного применения, напримерв отношении кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, крема, гели или распыляемые составы, напримердля доставки посредством аэрозоля или т. п. Такие системы для местной доставки будут, в частности, подходящими для накожного применения, напримердля лечения рака кожи, напримердля профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т. п. Они, таким образом, являются особенно подходящими для применения в составах, в том числе косметических, для местного применения, хорошо известных из уровня техники. Таковые могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для увеличения тоничности, буферы и консерванты.
Как используется в данном документе, местное применение может также относится к ингаляционному или интраназальному применению. Их можно удобно доставлять в виде сухого порошка (либо отдельно, в качестве смеси, например сухой смеси с лактозой, либо частицы смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или подачи распыляемого аэрозоля из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя или небулайзера с применением подходящего распыляющего вещества или без него.
Ректальное введение
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению по настоящему изобретению вводят ректально в виде суппозиториев, клизм, мази, кремов, пен для ректального применения или гелей для ректального применения. В определенных вариантах осуществления такие суппозитории получают из жировых эмульсий или суспензий, масла какао или других глицеридов.
Введение посредством депо
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению по настоящему изобретению составляют в виде депо–препарата. Такие составы вводят посредством имплантации (например подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. В определенных вариантах осуществления такие составы включают полимерные или гидрофобные материалы (например, такие как эмульсия в приемлемом масле), или ионообменные смолы, или умеренно растворимые производные, например, такие как умеренно растворимая соль.
Комбинированное лечение
Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтические композиции, предусмотренные в данном документе, вводят отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Комбинация по настоящему изобретению может находиться в однократной дозе, составляющей приблизительно 1–1000 мг активного(–ых) ингредиента(–ов) для субъекта приблизительно 50–70 кг. Терапевтически эффективная доза комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычного уровня квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
in vitro
in vivo
in vitro
in vivo
In vitro
in vivo
–3
–9
Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах и с применением преимущественно млекопитающих, напримермышей, крыс, собак, нечеловекообразных обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять в виде растворов, напримерводных растворов, и либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, напримерв виде суспензии или водного раствора. дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 10 молярной до 10 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество  в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1–500 мг/кг.
in vitro
in vivo
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством следующих способов  и .
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо перед, либо после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно посредством того же или различных путей введения или совместно в составе той же фармацевтической композиции, что и другие средства. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.
Настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания или состояния, опосредованных активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любой его комбинации (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Продукты, предусмотренные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а) совместно в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а) в отдельной форме, напримерв форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания или состояния, опосредованных активностью TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, TLR8 и TLR9. Продукты, предусмотренные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а) совместно в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а) в отдельной форме, напримерв форме набора.
Настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания или состояния, опосредованных активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любой его комбинации. Продукты, предусмотренные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а) совместно в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) и другое(–ие) терапевтическое(–ие) средство(–а) в отдельной форме, напримерв форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает набор, содержащий две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk). В одном варианте осуществления набор содержит средства для содержания указанных композиций по отдельности, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.
Набор по настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных композиций одна относительно другой. В целях содействия соблюдению приема препарата набор по настоящему изобретения, как правило, содержит инструкции по введению.
В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одними и теми же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии (i) до того, как комбинированный продукт попадает к лечащим врачам (напримерв случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под наблюдением лечащего врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, напримерв ходе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
В определенных вариантах осуществления видов комбинированной терапии, описанных в данном документе, соединение по настоящему изобретению и дополнительное(–ые) терапевтическое(–ие) средство(–а) действуют аддитивно. В определенных вариантах осуществления видов комбинированной терапии, описанных в данном документе, соединение по настоящему изобретению и дополнительное(–ые) терапевтическое(–ие) средство(–а) действуют синергетически.
Дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают без ограничения противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства, иммунодепрессивные средства, цитокины, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), противомалярийные соединения, противоревматические соединения, ингибиторы фактора активации B–клеток (BAFF), ингибиторы стимулятора B–лимфоцитов (BLyS) и стероидные гормоны.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенаминовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен натрий, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметон, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид.
Противоревматическое соединение, применяемое в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включает без ограничения метотрексат.
Противомалярийное соединение, применяемое в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включает без ограничения хлорохин и гидроксихлорохин.
Ингибиторы фактора активации B–клеток (BAFF), также известные как ингибиторы стимулятора B–лимфоцитов (BLyS), применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения белимумаб (Benlysta), блисибимод и BR3–Fc.
Иммунодепрессивные средства, применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения микофенолата мофетил (MMF), микофеноловую кислоту, циклофосфамид, азатиоприн и лаквинимод (5–хлор–N–этил–4–гидрокси–1–метил–2–оксо–N–фенил–1,2–дигидрохинолин–3–карбоксамид).
Стероидные гормоны, применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения дегидроэпиандростерон (DHEA).
Определенные аспекты фармацевтических композиций и комбинаций по настоящему изобретению предусмотрены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 93. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 94. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или формулы (Ia–Ip) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 95. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 96. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 97. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 98. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (Ia–Ip) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 99. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (II) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 100. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 101. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, дополнительно содержащая один или несколько дополнительных терапевтических средств, независимо выбранных из противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммунодепрессивных средств, цитокинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), противомалярийных соединений, противоревматических соединений, ингибиторов фактора активации B–клеток (BAFF), ингибиторов стимулятора B–лимфоцитов (BLyS) и стероидных гормонов.
Вариант осуществления 102. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько дополнительных терапевтических средств и необязательно дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, где дополнительное терапевтическое средство независимо выбрано из противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммунодепрессивных средств, цитокинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), противомалярийных соединений, противоревматических соединений, ингибиторов фактора активации B–клеток (BAFF), ингибиторов стимулятора B–лимфоцитов (BLyS) и стероидных гормонов.
Фармакология и применимость
Соединения согласно настоящему изобретению, в целом, представляют собой ингибиторы эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) и могут, таким образом, являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки, кожной волчанки, дискоидной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного билиарного цирроза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гнойного гидраденита, дерматомиозита, полимиозита, синдрома Шегрена, артрита, ревматоидного артрита или псориаза.
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, представляют собой ингибиторы TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9 и могут, таким образом, являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью TLR7, активностью TLR7 и TLR8 или активностью TLR7, и TLR8, и TLR9. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки, кожной волчанки, дискоидной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного билиарного цирроза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гнойного гидраденита, дерматомиозита, полимиозита, синдрома Шегрена, артрита, ревматоидного артрита или псориаза.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в целом, представляют собой ингибиторы сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций и могут, таким образом, являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки, кожной волчанки, дискоидной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного билиарного цирроза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гнойного гидраденита, дерматомиозита, полимиозита, синдрома Шегрена, артрита, ревматоидного артрита или псориаза.
in vitro
in vivo
Соединения согласно настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют значимые фармакологические свойства, например, показанные с помощью тестов  и , представленных в данном документе, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например в качестве фармакологически активных соединений.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению в терапии, где терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В дополнительном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению в терапии, где терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из аутоиммунного заболевания, такого как системная красная волчанка, кожная волчанка, дискоидная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk). В дополнительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9, где способ предусматривает введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa– IIk). В дополнительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где способ предусматривает введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk). В дополнительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых комбинаций. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Определенные аспекты вариантов применения соединений согласно настоящему изобретению и способов лечения согласно настоящему изобретению предусмотрены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 103. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Вариант осуществления 104. Способ лечения аутоиммунного, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 105. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Вариант осуществления 106. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом аутоиммунное представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 107. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с
i) активностью TLR7, или
ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или
iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9,
где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Вариант осуществления 108. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с
i) активностью TLR7, или
ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или
iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9,
где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 109. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
Вариант осуществления 110. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 111. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–p) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций.
Вариант осуществления 112. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 113. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с
i) активностью TLR7, или
ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или
iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9,
где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 114. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
Вариант осуществления 115. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 116. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций.
Вариант осуществления 117. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll–подобного рецептора (например TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 114. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, ассоциированного с
i) активностью TLR7, или
ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или
iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9,
где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
Вариант осуществления 115. Применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, в которое вовлечена активность TLR7, активность TLR7 и TLR8 или активность TLR7, и TLR8, и TLR9.
Вариант осуществления 116. Применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia–Ip) или формулы (IIa–IIk) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Анализы
Соединения согласно настоящему изобретению анализировали в анализах, описанных в следующих абзацах.
Получение тестируемого соединения
Соединения, как правило, серийно разбавляли (1/3) в DMSO, и вносили в стерильные 384–луночные планшеты для тканевых культур, и хранили до готовности к применению. Каждое десятикратное разбавление, как правило, вносили в трех повторностях в параллельные ряды.
Анализы антагониста TLR7, TLR8 и TLR9 в PBMC человека
Выделение PBMC
Свежую кровь отбирали у нормальных человеческих доноров при письменном информированном согласии в гепаринизированные шприцы утром в день анализа. Кровь разбавляли в среде RPMI–1640, и лейкоциты отделяли от эритроцитов посредством центрифугирования (800 g, 15', 0 ускорение, 0 торможение) в градиенте фиколла. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) отделяли от тромбоцитов посредством серий центрифугирований при низкой скорости (1000 об./мин., 10') в PBS+5% HI–FBS и 1 мM EDTA. Очищенные PBMC ресуспендировали в среде для анализа (RPMI–1640 с Glutamax (Invitrogen) с добавлением 5% HI–FBS, 10 мМ HEPES, 50 мкМ β–меркаптоэтанола и 100 мг/л коктейля пенициллин/стрептомицин). Жизнеспособные PBMC подсчитывали на гемоцитометре и выдерживали на льду до готовности к высеванию.
Общая трансфекция посредством обработки агонистом
Обеспечивали образование комплекса агониста TLR7/8 ssRNA40 (IDT) в 4X концентрации (4 мкг/мл или 40 мкг/мл для анализов TLR8 или TLR7 соответственно) с 10% DOTAP (Roche) в среде для анализа в течение 30 мин. перед добавлением к суспензии PBMC (5 миллионов клеток/мл). После добавления конечная концентрация ssRNA40 в суспензии TLR7/8–стимулированных PBMC составляла 1 мкг/мл для анализа TLR8 и 10 мкг/мл для анализа TLR7. Конечная концентрация DOTAP составляла 2,5%.
Разбавленные PBMC (5 миллионов клеток/мл) обрабатывали 4X агонистом TLR9 ODN2216 (Invivogen). Конечная концентрация ODN2216 в суспензии TLR9–стимулированных PBMC составляла 0,3 мкМ.
Высевание PBMC и обработка соединением
Стимулированные агонистом PBMC высевали на обработанные соединением 384–луночные планшеты при 150000 клеток/лунка. Нестимулированные PBMC высевали в качестве контролей на каждый планшет. Объем высевания составлял 40 мкл на лунку. Концентрация DMSO в каждой лунке составляла 0,25%.
o
o
2
Отдельный планшет без соединений с титрами ssRNA40 и ODN2216 включали в каждый анализ для измерения ответа на агонист преп. PBMC каждого донора. Аналитические планшеты помещали в инкубатор для тканевой культуры (37C, 5%CO) на 14–16 часов. После данной инкубации планшеты центрифугировали и хранили при –20C до проведения их анализа.
Анализ TR–FRET IL–6 в отношении активности TLR8
1) Применяли набор Cisbio Human IL–6, 20000 тестов (62TNFPEC) и 384–луночные планшеты GNF High–Base TC (№ по кат.789163G);
2) конъюгат антитела к TIL–6 и криптата и конъюгат антитела к IL–6 и XL665 разбавляли 1:20 в буфере для разведения;
3) получали смесь 1:1 3 мкл/лунка конъюгата антитела к IL–6 и криптата и 3 мкл/лунка конъюгата антитела к IL–6 и XL665;
4) 6 мкл/лунка мастер–микса HTRF для разбавления добавляли к 6 мкл перенесенных образцов супернатанта в Proxiplate;
5) планшеты инкубировали в течение 3 часов при к. т. в темноте; и
6) уровни выработки IL–6 измеряли с применением планшет–ридера Envision (665 нм (эмиссия)/590 нм(возбуждение)) с настройками HTRF и логометрическим считыванием: (эмиссия XL665/эмиссия Eu криптата)X10000.
Анализ IFNα
AlphaLISA в отношении активности TLR7 или TLR9
2b
2b
После размораживания аналитических планшетов 6 мкл образцов супернатанта переносили в малообъемный AlphaPlate 384SW (Perkin–Elmer). Концентрацию IFNα в супернатантах измеряли с применением анализа IFNα AlphaLISA (Perkin–Elmer: AL297F). Сначала добавляли 3 мкл раствора микросфер–акцепторов IFNα/биотинилированного антитела с применением лабораторного автоматического устройства. После инкубации в течение часа добавляли 3 мкл раствора стрептавидиновых микросфер–акцепторов. Планшеты, содержащие данную смесь, инкубировали в темноте в течение одного часа и считывали на соответствующем планшет–ридере при параметрах считывания, установленных производителем. (Envision, EnSpire: Perkin–Elmer).
Анализ TR–FRET TNF–альфа в отношении антагониста TLR8 THP–1
Клеточный анализ:
1) клетки THP–1 культивировали в RPMI 1640 с 10% FBS, 10 мМ HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 1% пенициллин–стрептомицин L–глутамина и 1% неосновных аминокислот;
2) объединяли 3 набора различных пассажей клеток THP–1 в среде для анализа, подсчитывали и ресуспендировали в той же среде, что и питательная среда, но с 5% FBS;
3) клетки разбавляли до 100000 клеток/лунка (30 мкл/лунка), и агонист R848 разбавляли до 25 мM в 10 мкл/лунка среды;
4) разведения клеток и агониста объединяли, и добавляли в количестве 40 мкл/лунка в 384–луночные плоскодонные аналитические планшеты Greiner, содержащие тестируемые соединения в DMSO, которые предварительно закапывали посредством Echo в количестве 50 нл на лунку с использованием 8 мM максимальной дозы и 10–кратных серийных разведений 1:3–10 мкM конечной максимальной дозы;
2
5) планшеты инкубировали в течение ночи в течение 18–20 часов при 37 градусах при 5% CO;
6) планшеты затем центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 2 мин. при к. т.;
7) 10 мкл/лунка супернатантов переносили в 384–луночные малообъемные белые Proxiplates Greiner; и
8) уровни TNFα измеряли с применением анализа TR–FRET, описанного ниже.
Анализ TR–FRET TNF–альфа
1) Применяли набор Cisbio Human TNFalpha, 20000 тестов (62TNFPEC) и 384–луночные малообъемные планшеты Greiner Bio–One LIA–white TC (№ по кат. 784080);
2) конъюгат антитела к TNF–альфа и криптата и конъюгат антитела к TNF–альфа и XL665 разбавляли 1:20 в буфере для разведения;
3) получали смесь 1:1 5 мкл/лунка конъюгата антитела к TNF–альфа и криптата и 5 мкл/лунка конъюгата антитела к TNF–альфа и XL665;
4) 10 мкл/лунка мастер–микса HTRF для разбавления добавляли к 10 мкл перенесенных образцов супернатанта в Proxiplate;
5) планшеты инкубировали в течение 3 часов при к. т. в темноте; и
6) уровни выработки TNF–альфа измеряли с применением планшет–ридера Envision (665 нм (эмиссия)/590 нм (возбуждение)).
50
Различные соединения согласно настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют фармакологические свойства, например, показанные посредством результатов анализа, представленных в таблице 7. Значения IC приведены в виде концентрации изучаемого тестируемого соединения, которая вызывает величину ответа, находящуюся на середине между базовым и максимальным ответами. Пунктирные линии (–––) в таблице 7 означают, что тесты не проводили.
Таблица 7. Результаты анализа
<b>Соединение №</b>
<b>Антагонист TLR7 huPBMC </b><b>Анализ IFNα</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> (мкM)</b>
<b>Антагонист TLR8 huPBMC </b><b>Анализ TR–FRET IL–6 </b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> (мкM)</b>
<b>Антагонист TLR9 huPBMC </b><b>Анализ IFNα</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> (мкM) </b>
1
0,025
0,236
1,519
2
0,038
>10
3,134
3
0,054
0,055
1,934
4
–––
0,511
–––
5
0,397
0,433
–––
6
0,019
0,135
1,386
7
–––
0,061
–––
8
0,004
0,166
4,28
9
0,015
0,201
5,1
10
0,056
0,048
>10
11
0,318
–––
>6,58
12
0,841
–––
>4,96
13
0,042
1,348
7,75
14
0,241
–––
>9,09
15
0,288
0,203
1,27
16
0,025
0,443
>10
17
0,258
0,199
>10
18
0,245
0,077
>10
19
0,055
0,186
>10
20
0,025
0,031
>9,38
21
0,024
0,036
>10
22
0,033
0,014
>10
23
0,666
0,373
>10
24
0,201
0,01
>7,38
25
0,565
0,017
>8,08
26
0,644
0,289
>10
27
0,015
0,014
>10
28
0,84
0,641
>10
29
0,073
0,016
>10
30
0,01
0,324
>10
31
0,013
0,027
2,34
32
0,124
0,125
–––
33
0,055
0,072
>10
34
0,013
0,029
5,7
35
0,014
>10
>10
36
0,007
0,08
4,97
37
0,159
0,079
>10
38
0,042
0,031
>10
39
0,06
0,119
>10
40
0,07
0,314
2,517
41
0,006
4,59
0,817
42
0,017
>10
0,472
43
0,016
0,051
0,511
44
0,038
0,861
1,214
45
0,038
0,63
2,056
46
0,056
>10
>10
47
0,004
>10
>10
48
0,013
>10
>10
49
0,02
>10
3,95
50
0,006
0,308
0,376
51
0,007
>10
7,55
52
0,304
>10
4,86
53
0,843
1,14
1,73
54
0,004
0,074
0,489
55
0,005
0,42
1,054
56
0,007
0,292
0,68
57
0,007
0,11
0,497
58
0,003
0,053
0,639
59
0,004
0,052
2,168
60
1,028
0,277
–––
61
0,012
0,129
62
–––
0,699
–––
63
0,034
0,568
–––
64
0,004
0,115
0,443
65
–––
2,356
–––
66
–––
1,13
–––
67
0,005
0,011
–––
68
–––
0,155
–––
69
0,009
0,031
0,442
70
–––
0,379
–––
71
0,005
0,014
0,488
72
0,037
0,102
0,815
73
–––
0,139
–––
74
0,007
0,158
1,542
75
0,011
0,134
0,963
76
–––
0,201
–––
77
0,01
0,316
0,179
78
–––
0,474
–––
79
0,004
0,136
0,064
80
0,002
0,466
0,249
81
–––
0,395
–––
82
–––
0,486
–––
83
–––
0,865
–––
84
0,302
0,831
1,836
85
0,046
0,224
0,569
86
0,081
0,048
2,741
87
–––
1,095
–––
88
–––
0,715
–––
89
–––
0,622
–––
90
–––
1,007
–––
91
0,022
0,377
0,215
92
0,16
0,04
0,094
93
–––
0,983
–––
94
–––
1,106
–––
95
–––
0,085
–––
96
–––
0,775
–––
97
–––
0,089
–––
98
–––
0,718
–––
99
0,04
0,13
2,841
100
0,005
0,015
1,365
101
0,039
0,071
2,642
102
0,022
0,366
1,239
103
–––
1,421
–––
104
0,061
0,389
>10
105
0,014
0,027
1,63
106
0,063
0,168
2,661
107
0,011
0,006
1,71
108
0,021
0,044
8,64
109
0,012
0,016
0,515
110
0,007
0,016
1,901
111
0,028
0,039
1,409
112
0,024
0,056
1,186
113
0,053
0,016
1,407
114
0,01
0,015
1,554
115
0,01
0,245
>10
116
0,009
0,068
1,574
117
0,002
0,236
0,954
118
0,002
0,197
0,775
119
0,006
1,182
0,608
120
0,004
0,02
–––
121
0,005
0,039
1,438
122
–––
0,922
–––
123
0,024
0,121
2,226
124
1,038
>10
>10
125
0,004
0,043
0,909
126
0,02
0,153
9,53
127
0,259
1,428
0,545
128
0,006
0,013
0,792
129
0,008
0,012
1,055
130
1,327
2,832
0,672
131
0,003
0,361
>10
132
<0,000508
0,008
0,26
133
0,012
0,806
1,14
134
0,001
0,093
0,299
135
0,01
8,44
>10
136
0,006
0,178
1,169
137
0,072
0,068
1,279
138
0,006
2,792
–––
139
0,067
3,54
–––
140
0,027
0,331
1,803
141
0,032
2,289
5,17
142
0,047
0,932
>6,59
143
0,041
0,687
0,841
144
0,073
0,105
0,139
145
0,061
>10
––––
146
0,236
––––
––––
147
0,033
>10
6,24
148
0,054
>10
>10
149
––––
0,695
––––
150
––––
4,203
––––
Таблица 8. Результаты анализа
<b>Соединение №</b>
<b>Антагонист TLR8 THP–1 </b><b>Анализ TR–FRET </b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> (мкM)</b>
11
8,23
12
>10
14
>10
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в пределах сущности и области действия настоящей заявки и объема прилагаемой формулы изобретения.