СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ
METHOD FOR EXPRESS PREDICTION OF FATE IN PATIENTS SUFFERING FROM MALIGNANT TUMOURS

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и лучевой терапии, и может быть использовано для прогнозирования ближайших результатов лечения местно-распространенных злокачественных опухолей головы и шеи.
Злокачественные опухоли в области головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15% [1]. Несмотря на то что эти новообразования относятся к опухолям визуальных локализаций, 60-70% больных поступают на лечение с местно-распространенными опухолевыми процессами (III-IV стадии). Традиционными методами лечения опухолей головы и шеи являются лучевой, хирургический и комбинированный. Пятилетняя общая выживаемость пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, в IV - 10-30% [2]. Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы снижает показатели выживаемости примерно в два раза. Медиана выживаемости при III стадии заболевания составляет 19 месяцев, при IV - 11 месяцев. К факторам, в значительной степени ухудшающим прогноз, относят низкую дифференцировку опухоли, а также отсутствие полной ремиссии после лечения по радикальной программе [1].
Современные методы химиолучевого лечения позволили существенно улучшить показатели выживаемости и локорегионарного контроля, однако остается часть пациентов, у которых лечение оказывается неэффективным.
Таким образом, при планировании лечения местно-распространенных злокачественных новообразований специалисты руководствуются преимущественно групповым прогнозом (данные гистологического исследования, стадия заболевания, возраст пациента и т.д.), в то время как методов индивидуального прогнозирования у больных орофарингеальным раком не существует. В доступных литературных источниках есть сведения о том, что определение исходного уровня прооксидантно-антиоксидантного статуса позволяет индивидуально прогнозировать результаты лечения. Шариповым Ф.К. и соавт. [3] установлены прогностические критерии для больных раком молочной железы. Выяснилось, что при выраженном эффекте от лечения показатели хемилюминесценции снижаются, приближаясь к норме, при отсутствии эффекта от лечения они повышаются. В качестве прогностического указывается значение ДК.
Запатентован метод прогнозирования лечения злокачественных новообразований по уровню активности антиоксидантной системы - «Способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении» - (патент №2107918). Изобретение может быть использовано для прогнозирования лечения больных раком различных локализаций. С целью рациональной коррекции лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина А, вычисляют соотношение первого показателя (в эритроцитах) ко второму (в плазме крови) и при цифровом значении этого показателя меньше единицы прогнозируют осложнения с патогенетическим обоснованием коррекции лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений. Технический результат от использования способа заключается в том, что прогнозирование осложнений позволяет корректировать план и тактику лечения, наиболее рациональный вариант, обеспечивающий двухлетнюю выживаемость в 60,4%, а прогнозирование отсутствия осложнений освобождает больного от неэффективного воздействия лекарственных средств, облучения, экономит затраты на лечение онкологических больных.
Вышеперечисленные методы прогнозирования требуют специализированного биохимического оснащения лаборатории, являются достаточно затратными по времени, что является ограничением к использованию их в работе с большим количеством больных.
В качестве прототипа выбрана работа Н.Н.Третьяк и соавт. [2], в которой в качестве прогностического критерия течения онкологического заболевания, в частности множественной миеломы (ММ), установлены ИДС (изолированные двойные связи), ДК (диеновые конъюгаты), ОДК (оксодиеновые конъюгаты). Независимо от наличия сопутствующей патологии, при исходно высоком уровне этих показателей больные погибали в ближайшие 3 мес., в отличие от больных с показателями, близкими к норме, медиана выживаемости составляла 47 мес. Авторы считают, что предложенные новые биохимические критерии позволяют прогнозировать течение ММ и длительность жизни сразу после установления диагноза. Однако прототип не лишен определенных недостатков:
1) в качестве прогностического критерия избраны параметры ПОЛ, а именно определение его молекулярных продуктов (ДК, ИДС, ОДК), определение которых является затратным по времени (5 суток),
2) метод требует наличия дорогостоящих реактивов (концентрированная серная кислота, метанол), для хранения которых в обычных лабораториях требуется специальное разрешение.
В задачу предлагаемого изобретения положено:
1) удешевление способа измерения;
2) сокращение времени проведения анализа.
Новый технический результат состоит в следующем:
1) отсутствие необходимости наличия дорогостоящих реактивов в сотни раз снижает стоимость исследования;
2) время проведения анализа исхода заболевания для одного пациента измеряется несколькими минутами.
Предложенный метод прогнозирования основан на измерении вязкости плазмы крови. Вязкость плазмы крови обусловлена в основном белком и соотношением его фракций; в литературе есть данные о том, что возраст, ожирение у здоровых взрослых могут служить причиной ее повышения [8]. Известно, что опухолевые заболевания сопровождаются глубокими гемореологическими расстройствами, выражающимися в колебаниях вязкости крови, плазмы, гиперагрегации эритроцитов, снижении их деформируемости. Экспериментальные и клинические исследования указывают на стадийность гемореологических нарушений, отмечают более выраженные изменения при наличии IV стадии заболевания [5, 6, 7]. В доступных литературных источниках отсутствуют данные о прогностической значимости данного показателя.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Вязкость сыворотки измеряется на ультразвуковом вискозиметре, разработанном в ИПФРАН, г. Нижний Новгород. До начала химиолучевого лечения у пациентов утром натощак осуществляется забор крови из локтевой вены. Гепаринизированная кровь подвергается центрифугированию 3000 об/мин в течение 10 мин. Затем на ультразвуковом микровискозиметре осуществляется измерение вязкости исследуемого образца плазмы крови в объеме 0,02 мл. Полученные данные были обработаны с помощью непараметрических методов статистики [4]. При значении вязкости до 1,8 сП прогнозируются благоприятные результаты лечения (возможность проведения лечения в полном объеме при минимальной выраженности осложнений, полный регресс первичной опухоли и/или регионарных метастазов), при значении вязкости от 1,8 сП и выше - вероятность возникновения осложнений, требующих перерыва в лечении, продолжения роста опухоли на фоне лечения, резистентность опухоли к химиолучевой терапии.
Положительный эффект. Описание группы больных.
В исследование включено 26 пациентов с местно-распространенными опухолями головы и шеи в возрасте от 34 до 75 лет, которые были сопоставимы по локализациям, стадиям, гистологии, возрасту и другим факторам, оказывающим влияние на прогноз заболевания. Всем им было запланировано лечение по схеме, указанной в таблице.
Таблица
Схема лечения
1-й индукционный курс ПХТ
5-фторурацил 500 мг/м<sup>2</sup> в/в 1-4-й дни, цисплатин 100 мг/м<sup>2</sup> в/кап 5-й день.
1-и этап химиолучевого лечения
Курс ПХТ по той же схеме
1-й этап дистанционной лучевой терапии до СОД 38-42 Гр. в режиме обычного фракционирования
2-й этап химиолучевого лечения
Курс ПХТ по той же схеме
2-й этап дистанционной лучевой терапии до СОД 28-32 Гр. в режиме обычного фракционирования
В процессе ретроспективного анализа полученных результатов выяснилось, что по уровню вязкости до начала лечения пациенты разделились на 2 группы.
Группу №1 - «группу хорошего прогноза» составили 14 пациентов, прошедших курс лечения в полном объеме, у которых отмечен полный регресс первичной опухоли и/или регионарных метастазов при минимальной выраженности местных осложнений лечения. Показатель вязкости в данной группе составил от 1,2 до 1,75 (1,5±0,2).
Группу №2 - «группу плохого прогноза» составили 12 пациентов, у которых лечение, проводимое в полном объеме, сопровождалось развитием тяжелых местных осложнений при частичном регрессе первичной опухоли (6 чел.), лечение не удалось завершить в соответствии с планом: по причине прогрессирования на фоне лечения (2 чел.), смерти в течение 1 мес. после проведения индукционного курса ПХТ от осложнений (3 чел.), одному пациенту в качестве второго этапа лечения было проведено хирургическое вмешательство по причине резистентности опухоли к химиолучевому лечению. В этой группе значение вязкости до начала лечения составило от 1,85 до 2,8 (2,09±0,28).
В одном случае был отмечен ложноотрицательный результат - показатель вязкости до начала терапии пациента Ч., 75 лет, составил 1,95 сП, что, по нашим данным, соответствовало неблагоприятному прогнозу. Но в данном случае лечение было проведено в полном объеме с минимальной выраженностью осложнений, через 1 мес. после окончания лечения был отмечен полный регресс опухоли и регионарных метастазов; пациент жив без признаков прогрессирования 10 мес. Несовпадение значения вязкости и прогноза в данном случае могло быть обусловлено возрастом пациента - из литературных источников известно, что вязкость плазмы крови с возрастом имеет тенденцию к повышению [8].
Была проанализирована двухлетняя выживаемость. В группе №1 (уровень вязкости от 1,2 до 1,75 сП) медиана выживаемости не достигнута, в группе №2 (уровень вязкости от 1,85 до 2,8 сП) медиана выживаемости составила 4 мес., p<0.01.
Таким образом, по уровню вязкости плазмы крови до начала лечения выше 1,85 сП можно прогнозировать возникновение тяжелых осложнений в процессе лечения, а также возможное наличие резистентности опухоли к проводимой схеме лечения.
Клинические примеры
Клинический пример №1.
Пациент О., 1955 года рождения, 52 лет, слесарь, амбулаторная карта №406027. Направлен в Нижегородский областной онкологический диспансер поликлиникой Шахунской ЦРБ 31.08.2006. При обращении предъявлял жалобы на боли в горле справа, затруднение открывания рта, наличие опухолевидного образования на шее справа, затруднение приема пищи. Данные жалобы появились и нарастали в течение нескольких месяцев. К врачу обратился 3 месяца назад, в течение 2 месяцев получал неспецифическое противовоспалительное лечение по поводу тонзиллита.
При осмотре ЛОР-врачом выявлена инфильтративно растущая опухоль размером более 4 см, разрушающая правую небную миндалину и правую небную дужку. На шее справа - плотный, ограниченный в подвижности лимфатический узел 2×3 см.
КТ ротоглотки от 7.09.06: определяется увеличение до 43×30 мм в поперечнике небной миндалины справа, распространяющееся на мягкое небо с деформацией просвета воздушного столба ротоглотки, латерально - достигающее шиловидного отростка и латеральной массы атланта (без видимой костной деструкции) и интимно подлежащее к внутренней крыловидной мышце, без четкой границы на стыке с ней. Задние отделы образования граничат с сосудистым пучком, вызывая расширение до 2 см внутренней яремной вены; визуализировать внутреннюю сонную артерию на фоне образования не удается. Гистологическое исследование №61047/7 от 14.08.09 - плоскоклеточный рак. Рентгенография грудной клетки 16.03.06 без патологии. УЗИ органов брюшной полости 27.09.06 - хр. холецистит, диффузные изменения поджелудочной железы, хр. пиелонефрит справа.
12
9
На основании анамнеза, жалоб, данных объективного обследования, результатов КТ и результатов гистологического исследования поставлен диагноз: рак правой небной миндалины, T4N1MO, IVA ст. Общее состояние по ECOG - 1. Общий анализ крови: гемоглобин 148 г/л, эритроциты 4,69×10, СОЭ 12 мм, лейкоциты 7,5×10.
Уровень вязкости плазмы крови до начала лечения составил 1,20 сП, что свидетельствовало о благоприятном прогнозе исхода заболевания.
С 5.09.06 по 11.09.06 в радиологическом отделении Нижегородского областного онкологического диспансера проведен первый индукционный курс ПХТ (5-фторурацил 750 мг в/в №4, цисплатин 150 мг). С 3.10 по 9.10.06 второй курс ПХТ по той же схеме, затем с 11.10 по 3.11.06 1-й этап дистанционной лучевой терапии на очаг и зоны регионарного метазстазирования классическим фракционированием в СОД 38 Гр. С 28.11.06 по 1.12.06 3-й курс ПХТ по той же схеме и с 5.12.06 по 29.12.06 2-й этап дистанционной лучевой терапии на аппарате "Philips SL" на очаг и зоны регионарного метастазирования в СОД 32 Гр. стандартным фракционированием. Лечение осложнилось мукозитом третьей степени, дисфагией третьей степени, ксеростомией первой степени, анемией первой степени. По поводу осложнений получал антибактериальную, противогрибковую, инфузионную, противоотечную терапию, нутритивную поддержку. При осмотре ЛОР-врачом через месяц после окончания химиолучевого лечения отмечен полный регресс опухоли ротоглотки. Сохраняется увеличенный лимфатический узел размером 1×1 см. Сохраняется отек мягких тканей в зоне облучения, умеренная дисфагия и ксеростомия. Во время периодических контрольных осмотров в течение первого года после окончания лечения сохранялась ксеростомия, умеренная дисфагия, периодически усиливался отек мягких тканей в зоне облучения. Локальный фиброз второй степени и слабая дисфагия сохранялись в течение всего срока наблюдения. Последний раз пациент явился на контрольный осмотр 17.03.2007 г., констатирована полная ремиссия, фиброзные изменения мягких тканей в зоне облучения и дисфагия не нарастают. Общая продолжительность жизни с момента начала лечения по поводу рака ротоглотки составила 13 месяцев (по данным на октябрь 2007).
Клинический пример №2.
Пациент Ш.., 1950 года рождения, 56 лет, скотник, амбулаторная карта №406997. Направлен в Нижегородский областной онкологический диспансер поликлиникой Б.Болдинской ЦРБ 20.10.2006. При обращении предъявлял жалобы на наличие болей в горле справа при глотании. Данные жалобы появились и нарастали в течение нескольких месяцев. К врачу обратился 2 месяца назад. При осмотре выявлена инфильтративно растущая опухоль в виде язвы, занимающая правую небную миндалину, дужки, переходящая на альвеолярный отросток верхней челюсти до 4 см в диаметре, периферические лимфоузлы не увеличены. Гистологическое исследование №19539/45 6.10.06 - плоскоклеточный с-r. ФЛГ грудной клетки 31.10.06 - R-картина ХНЗЛ по типу хронического бронхита+сердечно-сосудистая патология с явлениями легочной гипертензии. УЗИ брюшной полости 9.11.06 - конкремент левой почки. На основании анамнеза, жалоб, данных объективного обследования и результатов гистологического исследования поставлен диагноз: рак правой небной миндалины
3
0
0
12
9
TNM, III ст. Общее состояние по ECOG - 1. Общий анализ крови: гемоглобин 147 г/л, эритроциты 4,44×10, СОЭ 8 мм, лейкоциты 8.3×10. Уровень вязкости до начала лечения составил 2.00 сП, что свидетельствовало о неблагоприятном прогнозе исхода заболевания.
С 31.10.06 по 7.11.06 в радиологическом отделении Нижегородского областного онкологического диспансера проведен 1 курс ПХТ по схеме 5-фторурацил + цисплатин, затем 9.11.06-6.12.06 на аппарате «Филипс» проведен 1-й этап дистанционной лучевой терапии на очаг и зоны регионарного метастазирования классическим фракционированием в СОД 40 Гр., 12.01.07-17.01.07 проведен 2 курс ПХТ по прежней схеме, затем 18.01.07-7.02.07 на аппарате «Филипс» проведен 2 этап ЛТ в СОД 30 Гр. Лечение осложнилось мукозитом второй степени, дисфагией первой степени, ксеростомией первой степени. По поводу осложнений получал антибактериальную, инфузионную терапию. Во время проведения 2 этапа химиолучевого лечения отметил возобновление болевого синдрома, не уменьшающегося под действием специфического лечения. При осмотре через месяц после окончания лечения отмечено продолжение роста опухоли. В течение года многократные курсы ПХТ с препаратами таксанового ряда без эффекта. Общая продолжительность жизни с момента начала лечения по поводу рака ротоглотки составила 12 месяцев (по данным на октябрь 2007).
Список литературы
1. Е.Г.Матякин, B.C.Алферов. Химиотерапия опухолей головы и шеи. // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» 8-10 декабря 1998 года, Москва.
2. Н.Н.Третяк, М.Ю.Аношина и соавт. Концентрация продуктов перекисного окисления фосфолипидов в плазме крови больных с множественной миеломой как прогностический критерий течения заболевания. // Онкология, 2002, т.4, №1, стр 29-31.
3. Ф.К.Шарипов, Г.В.Киреев и соавт. Перекисное окисление липидов сыворотки крови больных раком молочной железы. // Клиническая лабораторная диагностика №5, 2003, 13-15 с.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Фисенко В.П. // Москва: ЗАО Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2000. - 398 с.
5. Ганцев Ш.Х., Карабанов Г.Н., Огий И.И. «Гемореологические нарушения и их коррекция у онкологических больных» / Российский онкологический журнал, 1996, №1, 48-52 с.
6. Головской Б.В., Баев В.М., Юдина О.Н. «Синдром повышенной вязкости крови у больных хроническими миело- и лимфолейкозами» / Гематология и трансфузиология, 1997, №6, 10-12 с.
7. Карабанов Г.Н., Огий И.И., Рещетова Л.А. «Микроциркуляция у больных раком желудочно-кишечного тракта и некоторые возможности коррекции ее нарушений» / Вопросы онкологии, 1998, №6, 672-675 с.
Al
A2
A1
Al
Al
Al
8. Relationships between blood rheology and age, body mass index, blood cell count, fibrinogen, and lipids in healthy subjects Koji Seki , Hiroyuki Sumino , Misa Nara , Nobuyoshi Ishiyama , Michio Nishino , Masami Murakami // Clinical Hemorheology and Microcirculation Issue, Volume 34, Number 3 / 2006, p.401.