Новые антиишемические средства в лечении стабильной стенокардии

Новые антиишемические средства в лечении стабильной стенокардии

Трисветова Е.Л.,

доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Trisvetova E.L.

Belarusian State Medical University, Minsk

New anti-ischemic agents in the treatment

of stable angina

Резюме. Стабильная стенокардия - первый симптом ишемической болезни сердца у многих мужчин и женщин, распространенность ее возрастает. За последние годы зарегистрированы новые антиишемические лекарственные препараты: ивабрадин, никорандил, рано-лазин, триметазидин, - эффективные для контроля приступов стенокардии, повышения толерантности к нагрузке в монотерапии или в комбинации с в-адреноблокаторами. Описаны механизмы действия и способы применения названных препаратов. Ключевые слова: стабильная стенокардия, лечение, антиишемические средства, ивабрадин, никорандил, ранолазин, триметазидин.

Медицинские новости. — 2014. — №6. — С. 11—14. Summary. Stable angina is the first symptom of coronary artery disease in many men and women, its incidence and prevalence increases. Over the past years new anti-ischemic drugs have appeared. They are ivabradine, nicorandil, ranolazine, trimetazidine, which are effective in control of angina attacks, improvement of tolerance to physical exercise in monotherapy or in combination with в-blockers. The mechanisms of action and methods of using these drugs are described.

Keywords: stable angina, treatment, anti-ischemic agents, ivabradine, nicorandil, ranolazine, trimetazidine. Meditsinskie novosti. - 2014. - N6. - P. 11-14.

Стабильная стенокардия является ведущей причиной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний населения многих стран мира, первичная заболеваемость увеличивается в связи со старением населения [1]. Распространенность стенокардии в популяции составляет в среднем 3,2%; увеличивается с возрастом: у женщин с 0,1% до 15%, у мужчин с 2% до 20% [2]. В большинстве европейских стран распространенность стабильной стенокардии составляет 2040 тыс. на 1 млн населения. Регистрируются новые эпизоды заболевания: от 14,1 до 39,3 случая в течение года на 1000 населения в зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности [3]. Стабильная стенокардия является первым симптомом ишемической болезни сердца в 40,7% случаев у мужчин и в 56,5% случаев у женщин [2]. Смертность среди пациентов со стабильной стенокардией составляет в среднем 3-5% в год, среди смертей от сердечно-сосудистых заболеваний - 22% у женщин и 20% у мужчин [4].

Клинические проявления типичного приступа стабильной стенокардии: дискомфорт за грудиной (давящая, сжимающая боль, тяжесть, жжение), возникающий при физическом или эмоциональном напряжении, исчезающий после прекращения нагрузки или приема нитратов. При-

ступ стенокардии возникает вследствие сужения > 70% одного или нескольких основных коронарных артерий и/или > 50% ствола левой коронарной артерии. Коронарный вазоспазм или микрососудистая дисфункция в значительной степени усугубляет кровоток в венечных артериях.

Лечение стабильной стенокардии, включающее изменение образа жизни, контроль факторов риска, медикаментозные и немедикаментозные методы, направлено на улучшение прогноза жизни, предупреждение возникновения внезапной смерти, инфаркта миокарда, уменьшение частоты и интенсивности симптомов, улучшение качества жизни пациента [5]. Назначение медикаментозных средств (дезагрегантов, р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов и нитратов) варьирует в странах Европы. Результаты исследований EUROASPIRE I, II, III, проведенных в 1995-2007 гг., показали в течение 12 лет наблюдения рост применения препаратов, улучшающих прогноз стабильной стенокардии [6] (рис. 1).

Анализ результатов статистических исследований в европейских странах в последующие годы показал, что дезагре-ганты применяют 88-99%, статины - 38-

90%, ингибиторы АПФ - 46-90% пациентов [7]. Препараты эффективны в виде монотерапии или в комбинации, вместе с тем нежелательные эффекты и противопоказания ограничивают их назначение, снижают приверженность к лечению. С целью контроля симптомов заболевания в Рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии, ESC 2013 г., предложено добавить как препараты второй линии нитраты длительного действия и новые лекарственные средства: ивабрадин, никорандил, ранолазин и триметазидин [2].

Ивабрадин одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) в 2005 г. как препарат, связывающийся с f-каналами клеток синусового узла и обладающий ингибирующим действием на пейсмекерный ток If. К свойствам f-каналов относится способность к активации в период гиперполяризации клеточной мембраны под воздействием циклических нуклеотидов вследствие прямого связывания с цАМФ и наличие проницаемости для ионов Na+ и K+ [8]. Под влиянием ивабрадина удлиняется ранняя фаза спонтанной диастолической деполяризации в клетках водителя ритма, увеличивается время наполнения желудочков с сохранением сократительной способности миокарда, обусловливаю-

Рисунок 1

Назначение лекарственных препаратов госпитализированным пациентам при стабильной стенокардии по результатам исследований ЕиЯОАБР^Е I, II, III 1995-2007 гг.

Рисунок 2

В исследовании BEAUTIFUL в группе ивабрадина наблюдали снижение риска развития фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% по сравнению с группой плацебо

щее повышение ударного объема сердца и поддержание на должном уровне сердечного выброса, происходит дозозави-симое уменьшение потребления миокардом кислорода, улучшение регионарной сократимости миокарда в зоне сниженного коронарного кровотока при сохранении дилатации коронарных сосудов при нагрузке. Избирательная блокада If-токов ивабрадином, уменьшая частоту сердечных сокращений, снижает потребность миокарда в кислороде, не влияя на уровень артериального давления, приводит к уменьшению симптомов стенокардии и снижению потребности в применении нитратов [9].

Антиишемическое и антиангинальное действие ивабрадина доказано в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL (Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricular dysfunction), в котором изучали влияние препарата в сравнении с плацебо на смертность и частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и систолической дисфункцией левого желудочка на фоне оптимальной медикаментозной терапии [10]. В подгруппах пациентов с исходной частотой сердечных сокращений >70 уд/мин, принимавших ивабрадин, отметили снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (p=0,001) (рис. 2), частоты госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией на 22% (p=0,023), уменьшение частоты возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации на 30% (p=0,016). В субисследовании SHIFT у пациентов со стенокардией и ЧСС > 70 уд/ мин ивабрадин снизил риск развития

инфаркта миокарда на 73% (р=0,002), потребность в реваскуляризации миокарда - на 59% (р=0,04).

В рандомизированном клиническом исследовании получены результаты, доказывающие улучшение показателей теста толерантности к физической нагрузке в случае использования ивабрадина дополнительно к атенололу [11]. Пациентам со стабильной стенокардией, которые не могли по объективным причинам получать p-адреноблокатор или увеличивать его до рекомендованной дозы для получения клинического эффекта, назначали ивабрадин. Через 2 месяца от начала лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки отмечено улучшение всех оцениваемых показателей пробы с физической нагрузкой, а при увеличении дозы препарата до 7,5 мг 2 раза в сутки наблюдался более выраженный положительный эффект: увеличилось время до появления депрессии сегмента ST, в три раза возросла продолжительность физической нагрузки. Результаты исследования показали, что сочетание ивабрадина и р-блокатора обеспечивает дополнительный анти-ишемический эффект и не влияет на безопасность лечения и переносимость препарата.

В исследовании INITIATIVE (The randomized, double-blind International TrIAl on the Treatment of angina with IVabradinE versus atenolol) применение ивабрадина в дозе 7,5 мг на протяжении 4 месяцев позволило снизить на 70% прием нитратов короткого действия, на 72% - частоту приступов стенокардии [12]. Исследователи отметили, что ивабрадин обладает высокой антиишемической и антианги-нальной эффективностью и хорошей переносимостью; терапия ивабрадином не приводит к развитию толерантности;

прекращение терапии не сопровождается развитием синдрома отмены.

Таким образом, для достижения анти-ишемического и антиангинального эффекта используют ивабрадин (Кораксан) в виде монотерапии при непереносимости p-адреноблокаторов или в сочетании с последними [13]. Ивабрадин включен в Рекомендации ESC (2013), Российские рекомендации (2008) и Национальные рекомендации (2010) по диагностике и лечению стабильной стенокардии как антиангинальный препарат, являющийся альтернативой p-блокаторам и блока-торам кальциевых каналов у пациентов с синусовым ритмом при наличии у них противопоказаний или появлении нежелательных реакций либо для совместного применения с р-блокаторами.

Никорандил как антиишемический препарат известен несколько десятков лет, более 10 лет назад одобрен для лечения стабильной стенокардии. Обладает двойным действием: во-первых, как донатор оксида азота, оказывает коронаро-литическое нитратоподобное действие; во-вторых, активируя АТФ-зависимые калиевые каналы, снижает периферическое сосудистое сопротивление, тонус коронарных резистивных артерий, конечное диастолическое давление в левом желудочке. Никорандил оказывает защитный эффект ишемического прекон-диционирования, уменьшает агрегацию тромбоцитов [14]. Не вызывает развития толерантности, не влияет на АД, частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда. Никорандил используется как для купирования, так и для предотвращения приступов стенокардии.

Антиангинальную эффективность применения никорандила 20 мг 2 раза в сутки сравнивали с действием изо-

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№6* 2014

12

сорбида мононитрата в течение 2 недель. Препараты одинаково повышали толерантность к физической нагрузке: удлиняли время до появления депрессии сегмента ST и стенокардитической боли, увеличивали общую продолжительность нагрузки. В группе никорандила на 50% снизилась частота приступов стенокардии у 20,3% пациентов [15].

В исследовании IONA (Impact of Nicorandil in Angina) сравнивали влияние никорандила в дозе 20 мг 2 раза в день и плацебо у пациентов со стабильной стенокардией на первичные конечные точки: смерть от ишемической болезни сердца, нефатальный инфаркт миокарда, внеплановая госпитализация по поводу нестабильной стенокардии [16]. В группе никорандила отметили достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смертности и возникновения нефатального инфаркта миокарда на 21%. Снизился риск возникновения острого коронарного синдрома - на 21% и риск любых коронарных событий - на 24%.

В исследовании JCAD (Japanese Coronary Artery Disease) у пациентов с ан-гиографически подтвержденными стенозами крупных коронарных артерий, получавших никорандил, риск смерти от всех причин снизился на 35%, смерти от сердечно-сосудистых событий и инфаркта

миокарда - на 56%, внезапной остановки сердца - на 56% [17].

Результаты проспективных контролируемых исследований показали, что действие никорандила сопоставимо с p-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, нитратами [18, 19]. Согласно Рекомендациям ESC 2013 г., никорандил применяют при недостаточной эффективности р-адреноблокаторов в сочетании с ними или в виде монотерапии при непереносимости p-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов [2].

Ранолазин в 2006 г. одобрен FDA, в 2009 г. - EMEA к применению для лечения стабильной стенокардии у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию или с непереносимостью p-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов [20]. Ранолазин, селективно ингибируя поздние натриевые каналы, предотвращает перегрузку внутриклеточными ионами кальция, тем самым снижает сократимость, жесткость стенки миокарда, уменьшает нарушения желудочковой реполяризации при ишемии и в результате повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает частоту приступов стенокардии [21].

В трех клинических плацебо-кон-тролируемых исследованиях (MARISA -

Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina, CARISA - Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina, ERICA - Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) ранолазин в виде моно- или комбинированной терапии при добавлении к другим антиангинальным средствам по результатам тредмил-теста увеличивал время до приступа стенокардии, общее время физической нагрузки, время до появления ишемических изменений на ЭКГ уменьшал количество приступов стенокардии и потребность в нитратах [22].

При сопоставлении с группой плацебо пациенты со стабильной стенокардией, перенесшие острый коронарный синдром, получавшие ранолазин 5001000 мг 2 раза в день, отметили снижение частоты приступов стенокардии и повышение толерантности к физической нагрузке [23]. Исследователи отметили безопасность и эффективность ранолазина в применении у пациентов со стабильной стенокардией и сахарным диабетом с высоким уровнем HbAlc [24].

Триметазидин - единственный препарат c метаболическим механизмом действия для лечения стенокардии, разрешенный к применению в комбинации с любым классом антиангинальных средств [2]. Триметазидин оказывает антиишемическое действие, увеличивает

Таблиц^ Основные побочные эффекты, противопоказания, лекарственные взаимодействия и меры предосторожности для новых антиишемических препаратов [29]

Препарат Побочные эффекты Противопоказания Лекарственное взаимодействие Предосторожности

Ивабрадин Фотопсии Головная боль Головокружение Брадикардия Фибрилляция предсердий Нарушения проводимости Низкая ЧСС Аллергия Тяжелое поражение печени Препараты, удлиняющие интервал QT Макролиды Анти ВИЧ Антигрибковые препараты Возраст более 75 лет Тяжелая почечная недостаточность

Никорандил Головная боль Головокружение Слабость Гипотония Язвы ЖКТ Тошнота Кардиогенный шок Сердечная недостаточность Гипотония Силденафил

Ранолазин Головокружение Удлинение интервалаQT Запор Тошнота Цирроз печени Препараты, удлиняющие интервал QT Дигоксин Симвастатин Циклоспорин

Триметазидин Тошнота Желудочная диспепсия Головная боль Двигательные нарушения Аллергия, Болезнь Паркинсона Тремор Двигательные нарушения Тяжелая почечная недостаточность Не сообщалось Нетяжелая почечная недостаточность Пожилые люди

Ту ЛЕКЦИИ

Ксантоматозы кожи и слизистых оболочек как проявления дислипидемий

Панкратов В.Г.,

кандидат медицинских наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Pankratov V.G.

Belarusian State Medical University, Minsk

Skin and мucosal xanthomatoses as Manifestations of dislipidemias

Резюме. Ксантоматоз - термин собирательный, он объединяет группу заболеваний, при которых наблюдаются различные клинические варианты ксантом в сочетании с гиперлипопротеинемией или без нее. Проблема дислипидемий, первичных и вторичных гиперлипидемий обсуждается с точки зрения обоснования клинических проявлений ксантоматоза у этих пациентов. Дана современная характеристика отдельных клинических форм ксантом: плоских, эруптивных, туберозных, узловатых, сухожильных, диссеминированных, а также ювениль-ной ксантогранулемы и бородавчатых ксантом слизистых оболочек полости рта и половых органов. Обсуждаются вопросы их дифференциальной диагностики и современные терапевтические подходы.

Ключевые слова: ксантоматоз, гиперлипопротеинемии, дислипидемии, первичные и вторичные гиперлипидемии, ксантомы, диагностика, дифференциальная диагностика, общее и местное лечение.

Медицинские новости. - 2014. - №6. - С. 15- 20.

Resume. Xanthomatosis is a collective term. It is applied to the group of diseases in which different clinical variants of xanthomas {with or without hyperlipoproteinemia) aire observed. The problem of dislipidemias, primary and secondary hyperlipidemias is considered from the position of substantiation of clinical manifestations of xanthomatosis in affected patients. Modern characteristic of some clinical forms of xanthoma (eruptive, planum, tuberose, nodose, tendon, disseminated xanthoma, and juvenile xanthogranuloma, verruciform xanthomas of oral mucosa and genitalia) has been given. Some issues of differential diagnosis and treatment have been discussed.

Keywords: xanthomatosis, hyperlipoproteinemia, dislipidemia, primary and secondary hyperlipidemia, xanthoma, diagnosis, differential diagnosis, general and topical treatment

Meditsinskie novosti. - 2014. - N6. - P. 15- 20.

Кожные высыпания могут быть первыми признаками той или другой соматической болезни или нарушения обмена углеводов, липидов, аминокислот, микроэлементов. Для выяснения истинной природы кожных высыпаний требуется проведение углубленного клинического, инструментального и лабораторного обследования пациента. Именно такой подход позволяет обнаружить связь между появившимися высыпаниями на коже и/или слизистых оболочках и незаметно развивающейся соматической болезнью, нарушением того или другого обмена и назначить необходимое этио-тропное и патогенетическое, а не симптоматическое лечение, а также выработать предложения по профилактике этих нарушений.

Общие сведения о дислипидемиях Нарушения обмена липидов в организме человека сегодня чаще определяются термином «дислипидемии» (ДЛП). Этот термин включает в себя как самостоятельные заболевания, так и состояния, связанные с количественными и качественными нарушениями состава

липидов и липопротеидов (ЛП) в крови [1]. К основным липидам плазмы крови относят фосфолипиды, триглицериды, неэстерифицированные жирные кислоты, свободный и эстерифицированный холестерин. Все они находятся в плазме крови в связанной с белками форме, образуя следующие классы липопротеидов: хиломикроны (ХМ); липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), или р-ЛП; липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), или а-ЛП [1-4].

По мнению Т.И. Туркиной и М.Ю. Щербаковой, у детей диагностируют как первичные (при этом имеются стабильные изменения одного или нескольких показателей липидного обмена у ребенка при отсутствии каких-либо других заболеваний), так и вторичные ДЛП, как следствие других заболеваний (гепатита и холецистита, панкреатита, нефрита, гипотиреоза, сахарного диабета и др.) [1].

При семейной ДЛП (гиперхолестери-немии) имеют место нарушения обмена липидов и липопротеидов наследственной природы у ребенка и еще у 2 или

более родственников [5-7]. При семейной гиперхолестеринемии (ГХС) выявляются нарушения метаболизма ЛП, наследуемые по аутосомно-доминантному типу. Характерно высокое содержание в плазме крови общего холестерина и холестерина ЛПНП. При ГХС наблюдается тенденция к развитию в молодом возрасте признаков и симптомов системного атеросклероза, а также отложение холестерина в экстраваскулярных тканях в виде кожных и сухожильных ксантом, периорбитальных ксантелазм, липоидной дуги роговицы и поражение суставов [5, 8]. ГХС может быть обусловлена мутациями разных генов, в том числе рецептора ЛПНП (ШЩ аполипопротеина (апо) В-100 (АРОВ), РОБК9 (кодирующего про-протеиновую конвертазу 9-го типа). Мутации этих генов наследуются по доминантному типу и клинически проявляются как в гетеро-, так и в гомозиготной формах [6]. Если гомозиготная форма встречается редко (1 случай на миллион жителей), то гетерозиготная форма наследуется с частотой 1 случай на 500 жителей в общей популяции [7]. У гомозиготных

№6^ 2014

|МЕДИЦИНСКИЕН0В0СТИШ 15