Именно генетика и сделала медицину наукой

Именно генетика и сделала медицину наукой

Академик Валерий Пузырев — о том, почему мы до сих пор не знаем, что такое болезнь

Научный руководитель Томского национального исследовательского медицинского центра академик Валерий Пузырев — один из основоположников медицинской генетики в Сибири. Когда полвека назад он учился в Новосибирском медицинском институте, в Сибири было одно-единственное научное генетическое учреждение — Институт цитогенетики и генетики СО АН СССР. Первая лаборатория медицинской генетики была открыта в 1978 году в Институте клинической и экспериментальной медицины АМН СССР, но вскоре почти всем составом ее сотрудники переехали из Новосибирска в Томск. Так родился Институт медицинской генетики, который в течение 30 лет (1986–2015) возглавлял академик Пузырев. Что удалось понять, достичь, а что остается тайной за семью печатями, об этом наш разговор.

Фото: Андрей Афанасьев, Коммерсантъ

— Валерий Павлович, в этом году исполняется 135 лет с момента образования первого на востоке страны, в Томске, университета. В истории его становления и развития есть ли «генетические маркеры»?

— Конечно, есть! Прежде всего — Василий Маркович Флоринский, основатель и устроитель Томского императорского университета, попечитель Западно-Сибирского учебного округа, выпускник Петербургской медико-хирургической академии, который был профессором кафедры акушерства и гинекологии, а позднее организовал первую в России кафедру педиатрии.

В 1865 году после возвращения из зарубежной научной командировки опубликовал сначала в нескольких номерах журнала «Русское слово», а через год — в виде отдельной книги «Усовершенствование и вырождение человеческого рода». В ней автор изложил «физиологические законы наследственности» (шесть основных положений) и свою концепцию, которую кратко обозначил строчкой: «Гигиена бракосочетания — вот корень народного здоровья».

История русской генетики

— Звучит актуально.

— Согласен! Спустя сто с небольшим лет советский историк генетики профессор Иван Канаев написал статью «На пути к медицинской генетике» («Природа», 1973). Так был обозначен исток медицинской генетики в России.

Но в этом же году в Англии двоюродный брат Чарльза Дарвина антрополог Фрэнсис Гальтон высказывает идею вирикультуры — кастового «разведения» талантливых людей. Такие люди должны заключать браки только внутри своего сообщества, не смешиваясь с остальной массой человечества. Позднее англичанин заменил «вирикультуру» на термин «евгеника». Поразительное свидетельство актуальности темы и роли Флоринского — недавно, буквально пять лет назад, в Кембридже издана книга «С и без Гальтона. Василий Флоринский и судьба евгеники в России». 660 страниц на английском. Автор — Николай Кременцов. Вспомним еще одно событие 1865 года: первооткрыватель законов наследственности Грегор Мендель доложил результаты своих опытов над растительными гибридами брюннскому Обществу естествоиспытателей. Так непросто рождалась генетика.

— Знаю, что Флоринским список томских генетических светил не ограничивается…

— В год открытия Томского университета, в 1888 году, 1 сентября по поручению Флоринского первую лекцию первым студентам Сибири прочитал молодой профессор, только что приехавший в Томск из Казани на службу по кафедре ботаники Сергей Иванович Коржинский. «Что такое жизнь?» — так интригующе звучала тема лекции. Тема эта очень актуальна, особенно в наше время геномной революции. Мало того, его лекция в год прочтения была издана отдельной брошюрой в 48 страниц в Томске.

Коржинский проработал в Томске четыре года и переехал в Петербург. Там он наряду с ботаническими исследованиями занимался мутационной теорией эволюции (теория гетерогенезиса). Его воззрения отличались от дарвиновских. Он, как и голландский биолог Х. Де Фриз, был сторонником сальтационизма (saltus лат. — «скачок»), предположения о быстром, в течение нескольких поколений, появлении новых, ранее не существующих видов. За выдающиеся заслуги в науке в 1898 году он был избран ординарным академиком Императорской академии наук. Похоже, он и был первым академиком, работавшим в Сибири.

— В научной деятельности врача (Флоринский) и ботаника (Коржинский) важна детальность исследования наследственной компоненты в развитии изучаемых ими объектов (человека, в одном случае, растительного мира — в другом). Как думаете, актуальность таких направлений в исследовании сохраняется в наше время?

— Прошло сто лет, к началу XXI века окончился проект «Геном человека» (2003). Осуществилась надежда ученых-медиков, высказанная в 1892 году канадским врачом Уильямом Ослером: «Если бы не эта огромная межиндивидуальная изменчивость, медицина могла бы быть наукой, а не искусством». Именно сейчас охвачены биологические основы индивидуальной изменчивости, появилась возможность описывать индивидуальные геномы в терминах конкретных генов, мыслить огромными объемами информации, подключая биоинформатику.

Я все больше убеждаюсь, что именно генетика сделала медицину наукой. Единство искусства врачевания, накапливаемого веками, оттачиваемое и совершенствуемое новыми инструментами ремесла лечебного дела, и «генетизация» специальных знаний — основа развития современной медицины.

Синтропные болезни

— Знаю, что вы занимались, в частности, изучением коморбидности. Как я понимаю, коморбидность — это сочетание нескольких разных болезней. Оказывается, это может иметь генетическую природу?

— Два немецких исследователя — М. Пфаундлер, педиатр из Мюнхена (в 1920-е годы), и его аспирантка Л. фон Зехт — наблюдали эффект частого сочетания определенных синдромов и болезней у одного и того же пациента — целый букет. Тогда еще не было слова «коморбидность», его предложил А. Файнштейн в 1970 году, и сейчас оно более распространено, чем то, которое тогда бытовало,— «синтропия».

Под «синтропией» понимается «взаимная склонность», «притяжение» двух болезненных состояний, встречающихся одновременно у пациентов, которых иногда называют «коморбидными пациентами». Но немецкие коллеги в те годы обратили внимание, что особенно важно, и на другой феномен, названный ими «дистропией» — «взаимное отталкивание», более редкая встречаемость определенных болезней у отдельных индивидуумов. Их еще называют диаметральными болезнями, или болезнями «обратно коморбидными». Они составляют контраст синтропиям, проявляются фенотипической конкуренцией одного болезненного состояния относительно другого.

— Именно об этом предложенная вами концепция синтропных генов, лежащих в основе сердечно-сосудистых болезней?

— И не только — еще инфекционных и аллергических. Синтропных болезней достаточно много. Но особенно хорошо известны и исследованы с точки зрения генетической предрасположенности две.

Одна (сердечно-сосудистый континуум) включает несколько одновременно встречающихся у пациента патологий: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром и некоторые другие. Общие гены, ассоциированные с этими болезненными признаками, чаще встречающиеся у больных, чем у здоровых в популяциях, и названы синтропными генами. Их для болезней сердечно-сосудистого континуума не менее 100 генов.

Другая синтропия, которую мы исследовали внимательно,— аллергический (атопический) марш как последовательно развивающиеся аллергические заболевания с детского возраста: атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма. Идентифицированы полиморфизмы синтропных генов этих аллергических заболеваний. Этому способствовало участие нашего института в гранте GABRIEL международной программы Европейского сообщества генетиков.

Дистропные болезни

Фото: Андрей Афанасьев, Коммерсантъ

— С синтропными болезнями понятно. А какими бывают дистропные?

— В качестве примера дистропных заболеваний отмечу явный противораковый эффект, названный «обратной коморбидностью рака», при серьезных нарушениях центральной нервной системы (болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореи Гентингтона). Одна достаточно тяжелая болезнь защищает от другой — рака. Соблазнительно раскрыть тайну такой «защиты». Мы пока что этих механизмов не понимаем.

— А что хуже или лучше из конкурирующих болезней для пациента?

— Для пациента плохие обе. Но поняв механизм протекции (защиты) от одной из них, мы можем увидеть объект терапевтического воздействия — мишень. Нами проводится исследование онкопротекции у носителей мутации в гене гентингтина. ДНК-материалом от больных хореей Гентингтона с нами поделился известный в мире специалист, отечественный нейрогенетик, академик Сергей Иллариошкин, а контрольную «онкологическую» выборку составили пациенты Томского института онкологии. Биоинформатический анализ проведен совместно с Институтом цитологии и генетики (Новосибирск).

Суть болезни Гентингтона — дегенерация нейронов полосатого тела, участка головного мозга, что приводит к так называемому апоптозу. Осенний листопад — тоже апоптоз, только у растений (от греч. слова — «опадение», «падение»). Так называется регулируемый процесс клеточной гибели, когда клетки распадаются на тельца, которые фагоцитируются и уничтожаются.

Если белок гентингтин нормальный, то все в порядке: он подавляет апоптоз, клеточную смерть. Но мутантный белок гентингтин активирует этот процесс, приводя к болезни. Явный вред.

— Но, говорят, нет худа без добра…

— Именно. В природе «польза и вред» порой сосуществуют в одном организме, и что полезно или вредно, показывает только время. А что такое рак? Канцерогенез — это неудержимый рост раковых клеток и их окружения (стромальных клеток). Не может ли апоптоз быть процессом сдерживания роста опухолевых клеток и уничтожения их?

Может быть, в этом механизме и есть причина несовместимости хореи Гентингтона и раковых болезней у отдельных пациентов, механизм обратной коморбидности, дистропии?

Заметим, что апоптоз — регулируемый процесс и представляет собой сложное взаимодействие многих белков и генов. С этой целью нами был проведен анализ генов и белков, важных для взаимодействия нейрогенерации и онкопроцессов в отношении апоптоз-ассоциированных генов.

Используя веб-ресурс KEGG (Киотская энциклопедия генов и геномов), нами выделены два десятка важных (приоритетных) генов кандидатов на участие в двух патологических состояниях (БГ — рак). Затем изучена их экспрессия, используя оценку уровня их метилирования. Для пяти из них зарегистрированы разнонаправленные изменения функциональной активности. Оптимистическая «зацепка» есть. Надо работать дальше.

«Народная» генетика

— Валерий Павлович, а что это за генетико-демографические исследования наследственной патологии коренного населения Крайнего Севера и Сибири, которые вы вели?

— В медико-генетических исследованиях важно триединство — индивид (пациент), семья (родственники), популяция, к которой принадлежат исследуемые семьи. Каждая популяция, особенно на такой огромной территории, как Северная Азия, России — это самостоятельная, относительно обособленная часть населения, исторически сложившаяся, самовоспроизводящаяся в границах своего ареала.

Современная жизнь, конечно же, меняет традиционные демографические параметры коренных популяций: уменьшается степень изолированности, характер брачной ассортативности (подбор по этническому признаку), размер семьи и другие важные признаки. И все эти геномно-демографические показатели определяют уровень здоровья и особенности «груза наследственных болезней».

— И что с болезнями? У каждого из этих народов есть «свои»?

— Изучение этноспецифического разнообразия наследственных болезней в популяциях человека имеет давнюю историю. Описаны «еврейские», «финские», прочие болезни. Обзор таких исследований хорошо представлен в работах академика Евгения Гинтера в отношении мирового народонаселения и коренного населения народов бывшего СССР. В нашем сибирском регионе, в Якутии впечатляющие сведения накоплены профессором Надеждой Максимовой.

— О каких конкретно болезнях идет речь?

— Вот, например, несколько «якутских болезней» (миотоническая дистрофия, спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа, окулофарингеальная мышечная дистрофия, наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия) встречаются в 10–30 раз чаще, чем в других регионах мира. Для некоторых из них якутские генетики идентифицировали новые варианты мутаций, которые зафиксированы в Международном каталоге генов менделевских болезней человека (США).

— Что дают эти знания?

— Эти исследования важны для практики здравоохранения. Создавая при нашем институте генетическую клинику в конце 1990-х годов, первую в России, мы подсчитали, что затраты на осуществление пренатальной (дородовой) диагностики врожденных и наследственных болезней в Томской области обходятся в 40 раз дешевле, чем содержание больных детей (госпитализация, сложное хирургическое лечение, обслуживание в специальных медико-социальных учреждениях и т. д.).

— Иначе говоря, речь идет о прерывании беременности? Эти родители уже не смогут иметь здоровое потомство?

— Не так. Вопрос о прерывании беременности возникает только после осуществления так называемого РПС — раннего пренатального (добровольного) скрининга, комплекса медицинских исследований, направленных на выявление группы риска по развитию пороков плода — лаборатория, УЗИ, инвазивные методы исследований (биопсия ворсин хориона, амниоцентез), консультации генетика… Прерывание беременности — решение самой семьи после подробного разъяснения врачом-генетиком.

Затем следует неонатальный скрининг — обязательно на пять заболеваний. С 1 января 2023 года число болезней в списке скрининга возросло до 36. Это расширенный неонатальный скрининг (РНС).

Жизнь и болезнь

Фото: Андрей Афанасьев, Коммерсантъ

— В Томской генетической клинике исследуются только пациенты с наследственными болезнями? А как обстоят дела с генетикой социально значимых и широко распространенных заболеваний?

— Это отдельная проблема. Широко распространенные болезни, в отличие от собственно наследственных (моногенных, или менделевских; по имени ученого, открывшего законы наследственности,— Менделя), еще называют болезнями многофакторной природы. Речь идет о болезнях сердечно-сосудистых (инфаркты, артериальная гипертензия), болезнях обмена веществ (диабет, ожирение), болезнях печени и многих, многих других — их 90%, а собственно наследственных всего 10%. Они являются результатом сложного взаимодействия генетических и средовых факторов. Это полигенные болезни. Генов подверженности к отдельным заболеваниям могут быть десятки и сотни.

Несмотря на успехи в генетике, позволяющие описать структуру наследственной подверженности конкретной болезни методами секвенирования генома, точность индивидуального прогноза заболевания остается трудной задачей. Много еще в патогенетике таких болезней остается неясным.

— Что мешает пониманию?

— Например, до сих пор нет определения болезни. Мы в общих чертах обсуждаем проблему: что такое жизнь? Наконец, что такое человек? Последнее обозначенное «незнание» лежит в большей степени в области «жизни ума». Так Х. Арендт назвала три свойства: мышление, воление, суждение. Много ли известно о природном интеллекте, чтобы уже ставить задачу создания искусственного?

175 лет назад Карл Маркс в дискуссии о свободе слова сформулировал мне нравящийся тезис: «Что такое болезнь, как не стесненная в своей свободе жизнь?» Здесь ключевое слово — «жизнь», а не «свобода».

Болезнь — это жизнь, но стесненная в своей свободе. Отношения болезни и жизни складываются в условиях взаимодействия одних и тех же 20 тыс. генов в геномах клеток человеческого организма.

Здесь вырисовывается диалектическое противоречие, в 1930-х годах замеченное российским генетиком Александром Серебровским: конечность генов (они сосчитаны в геноме человека — их 20 тыс.) и бесконечность признаков (их бездна) комбинативны, с непонятной закономерностью или случайно складывающиеся в фенотипы, среди которых и болезни, и жизнь, и таланты, и слезы, и любовь, и всё на свете.

— Но при всей такой сложности организации функционирования генома есть ли принятые теории, концепции в отношении многофакторных болезней и сложно наследуемых признаков?

— Недавно предложена так называемая омнигенная («всегенность») модель наследования таких болезней: один ген влияет почти на все признаки, а один признак определяется почти всем геномом. Автор концепции Джонатан Притчард (США) подчеркивает, что большинство генов, ассоциированных с многофакторными болезнями, относятся к некодирующим областям генома и проявляют свое действие, регулируя экспрессию генов, которые являются ключевыми, ядерными, коровыми. Весь геном участвует в формировании и развитии болезни, но и жизни.

Более того, наряду с диалектическим противоречием (конечность генов и бесконечность признаков) и омнигенностью есть еще одно свойство генома — проблема, которая в общей форме названа Р. Б. Хесиным «непостоянством генома», или «вольностью генома». Так вырисовывается триада проблем в исследовании биологических механизмов функционирования геномов. Геном не конечен. Когда-то утверждали о неисчерпаемости атома, электрона и, как видите, оказались правы.

— Тогда, может быть, физика в помощь?

— У биологов всегда существует, по мнению известного генетика Евгения Кунина, «зависть к физикам». По-моему, уже сейчас заметны теоретические изыскания физиков в направлении ближе к геному: термодинамика (энтропия), квантовая механика (теория поля). За ними будущее.

Сложен человек. Недаром Диоген, отоспавшись в своей бочке, выходил среди бела дня и бродил с фонарем. Его спрашивали: «Ты что делаешь? Ведь светло!» А он отвечал: «Ищу человека!» Две тысячи лет прошло, но разве мы его нашли? Мы многое поняли, но все еще блуждаем в потемках.