Быстро растворяющаяся трансбуккальная плёнка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации
QUICKLY DISSOLVING TRANSBUCCAL FILM FOR DEPRESSIVE DISORDERS, ANXIETY AND ADAPTATION DISORDERS TREATMENT

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается быстро растворяющейся трансбуккальной пленки для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации.
Из уровня техники известен состав, растворяющейся в полости рта пленки, обеспечивающий облегчение тяги к никотину и содержащей энтеросолюбильный полимер, по меньшей мере один щелочной буферный агент и никотиновый активный агент [RU 2380092 С2 (Кориум Интернэшнл, Инк., US, Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук, RU), опубл. 27.10.2010]. Энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и их смесей. Щелочной буферный агент выбран из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, двухосновного фосфата натрия, трехосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, трехосновного фосфата калия, карбоната кальция, карбоната магния, гидроксида натрия, гидроксида магния, гидроксида калия, гидроксида алюминия и их смесей. Недостатком такой пленки является сложность технологии получения лекарственной формы.
Прототипом настоящего изобретения является быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента [RU 2380092 С2, (Кориум Интернэшнл, Инк., US, Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук, RU), опубл. 27.10.2010]. В данном изобретении приведены всевозможные примеры использования пленкообразователей, быстро растворяющихся полимерных материалов, пластификаторов, подсластителей, красителей и других вспомогательных материалов для получения быстро растворимых пленок, а также способы получения быстро растворимых пленок. Толщина пленки, согласно вышеуказанному изобретению, составляет по меньшей мере 1 мм. В типичном случае от примерно 100 мм до 200 мм. Однако для более быстрого растворения и, следовательно, более быстрого достижения терапевтического эффекта предпочтительна толщина пленки менее 1 мм.
Техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала средств для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации у человека с контролируемым высвобождением.
Технический результат достигается тем, что быстро растворяющаяся пленка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации содержит активный ингредиент пептидной природы, пленкообразователь, пластификатор, подсластитель и краситель, при этом в качестве активного ингредиента используют L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин, в качестве пленкообразователя используют мультимодифицированный гороховый крахмал, в качестве пластификатора используют полисорбат-80, в качестве подсластителя используют комбинацию сорбита пищевого и сахарината натрия, в качестве красителя используют азорубин, при следующем соотношении компонентов, масс. %:
L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин
0,1-10
Сорбит пищевой
1,0-12
Натрия сахаринат
0,5-3,0
Твин-80
0,1-5,0
Краситель
0,1-0,3
Мультимодифицированный гороховый крахмал
15,0-60
Вода очищенная
остальное
Получение быстро растворяющейся трансбуккальной пленки пентапептида L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина включает следующие стадии:
- растворение компонентов быстро растворяющейся пленки в воде с получением пленкообразующего раствора;
- нанесение пленкообразующего раствора на подложку с толщиной слоя 1 мм;
- сушка при температуре не выше 38°C до остаточной влажности не более 10% и толщиной слоя пленки 0,35 мм;
- формирование дозированной формы с массой не более 0,170 г;
- отделение быстро растворяющейся пленки от подложки;
- упаковка готовой лекарственной формы в саше.
Заявляемая быстро растворяющаяся пленка представляет собой тонкую прямоугольную, пластичную, полупрозрачную пленку слегка розового цвета, размером 22×38 мм, толщиной 0,35 мм ± 0,1 мм.
Пример 1. Быстро растворяющаяся трансбуккальная пленка с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 0,1 масс. %.
Для создания быстро растворяющихся пленок с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 0,1 масс. % использовали следующее соотношение ингредиентов:
Быстро растворяющиеся пленки, имеющие указанный состав, растворялись в течение 2,5 мин, имели массу не более 0,15 г, хорошо отделялись от подложки, были пластичными, имели потребительский вид.
Пример 2. Быстро растворяющаяся трансбуккальная пленка с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 10 масс. %.
Для создания быстро растворяющихся пленок с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 10 масс. % использовали следующее соотношение ингредиентов:
Быстро растворяющиеся пленки, имеющие указанный состав растворялись в течение 3 мин, имели массу не более 0,17 г, хорошо отделялись от подложки, были пластичными, имели потребительский вид.
Благодаря использованию быстро растворяющейся пленки доставку около 0,2 мг пептидного антидепрессанта L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин в организм излечиваемого пациента можно обеспечить в течение короткого периода времени, то есть по существу времени растворения пленки.
Механические свойства предложенной пленки являются исключительно удовлетворительными, в частности пленка является упругоэластичной, гибкой, а именно: она позволяет проводить сгибание и складывание без разрушения и характеризуется очень хорошим пределом прочности при растяжении.
Наиболее приемлемыми основами для формирования быстро растворяющейся пленки являются водорастворимые полимеры. В стандартной рецептуре быстро растворяющейся пленки основа, в зависимости от ее свойств, может составлять до 45% от массы пленки, при этом тип и концентрация пленкообразующего компонента подбирается экспериментально с учетом свойств активных и других вспомогательных веществ.
В качестве пленкообразующих полимеров на основании экспериментальных данных был использован мультимодифицированный гороховый крахмал (МГК) (Lycoat, марок RS 720 и тип RS 780, производства фирмы Roquette, Франция).
Выбор дозировки субстанции пептида в пленке основывался на результатах изучения биодоступности пленки в опытах in vivo.
Технологическая стадия получения пленкообразующего раствора осуществлялась на универсальной установке Magic Lab (IKA, Германия). Раствор перемешивали в течение 15 минут при скорости работы гомогенизатора 3000 об/мин до однородности раствора. Деаэрацию раствора проводили при глубине вакуума -700 - -900 мбар.
Получение пленок осуществляется на машине для нанесения и сушки пленки MBCD (пр-во, Германия). Пленки сохли при температуре 38°C.Сушка одного участка пленки составляет 90 минут.
Упаковку пленок в индивидуальную контурную упаковку осуществляли на машине PML-100 (пр-во, Германия). Каждый индивидуальный ролик с пленкой разматывается, нарезается с помощью вырубного штампа размером 22×38 мм и упаковывается в упаковочный материал из буфлена соответственно в узлах фасовки и упаковки машины PML-100.
Оценку биофармацевтических параметров разработанного препарата оценивали по времени растворения пленки и кинетике высвобождения субстанции в процессе растворения.
В ходе экспериментов было изучено время растворения быстро растворяющейся пленки с использованием системы для изучения растворения твердых лекарственных форм Distec Evolution, которое составило 5 минут.
Изучена кинетика высвобождения L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина (10 масс. %) из пленки с использованием системы для изучения растворения твердых лекарственных форм Distec Evolution, средой растворения служил фосфатный буферный раствор с рН 6,8. Отбор проб осуществляли каждые 30 сек в промежутки времени, равные 1, 2, 3 минутам.
Результаты исследования представлены в таблице 1 и на фиг. 1 и 2.
Данные кинетики высвобождения субстанции на фиг. 1 показывают, что высвобождение L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина из пленки за первые 30 секунд диализа не определяется. Очевидно, это связано с тем, что выделившееся количество пептида очень мало и не входит в предел обнаружения методом ВЭЖХ. За три минуты диализ пленки с L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин полностью завершается, и все количество пептида переходит в диализат.
Было проведено исследование заявляемого лекарственного средства в виде быстро растворяющейся пленки L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина, в ходе которого установлено что, показатели острой и хронической токсичности для лабораторных животных у заявляемого препарата не отличаются от аналогичных показателей у препарата сравнения.
Доклиническое изучение показало, что L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина в заявляемой лекарственной форме в виде быстро растворяющейся пленки быстро всасывается через слизистую ротовой полости и может использоваться в этой лекарственной форме для быстрого системного действия.
При трансбуккальном применении L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина в виде быстро растворяющейся пленки препарат всасывается через слизистую ротовой полости в системный кровоток. Максимальная концентрация седатина фиксируется в крови через 30 мин после применения. Фармакокинетическая кривая (Фиг. 2) после 30 мин характеризуется двухэкспоненциальным снижением: быстрым падением концентрации препарата в интервале времени 0,5-2 ч (в 5 раз) и последующим медленным снижением концентрации в интервале 2-6 ч.
Таким образом, отличительной особенностью предлагаемого лекарственного средства в виде биоадгезивной быстро растворяющейся пленки является именно сочетание пептидного антидепрессанта L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина с водорастворимым полимером - мультимодифицированным гороховым крахмалом, а также комплексом веществ с определенными свойствами, повышающими терапевтическую эффективность и стабильность лекарственной формы в процессе хранения, а также ее потребительские свойства.