Противопсориатическая косметическая композиция в виде геля
ANTIPSORIATIC COSMETIC COMPOSITION IN A GEL FORM

Изобретение относится к косметической области и представляет собой новую противопсориатическую косметическую композицию в виде геля. Композиция включает кальципотриол, витамин Е и декспантенол в качестве действующих веществ. Косметическая композиция по изобретению обладает улучшенной биодоступностью и безопасностью, по сравнению со средством по прототипу.
2
3
Кальципотриол - это нестероидное антипсориатическое средство, полученное из витамина D. Кальципотриол проявляет витамин D-подобный эффект, конкурируя за рецептор 1,25(OH)D. Кальципотриол по эффективности в регулировании клеточной пролиферации и дифференцировки клеток такой же, как и естественная активная форма витамина D, но гораздо менее активно влияет на метаболизм кальция.
Кальципотриол индуцирует дифференцировку и подавляет пролиферацию (без каких-либо признаков цитотоксического действия) кератиноцитов, тем самым предотвращая аномальные изменения кератиноцитов при псориазе. Таким образом, терапевтическая цель, предусмотренная кальципотриолом, заключается в нормализации роста эпидермиса.
Витамин Е - важный жирорастворимый антиоксидант, который уже более 50 лет используется в дерматологии. Это важный ингредиент многих косметических продуктов. Он защищает кожу от различных вредных воздействий солнечного излучения, действуя как поглотитель свободных радикалов. Экспериментальные исследования показывают, что витамин Е обладает противоопухолевыми и фотозащитными свойствами.
S. aureus
S. epidermidis
S. saprophyticus
Декспантенол - это биологически активный спирт пантотеновой кислоты. В тканях пантотеновая кислота участвует в синтезе кофермента А (КоА). Относительная нестабильность пантотеновой кислоты исключает применение пантотеновой кислоты в продуктах для наружного применения на коже. Декспантенол способствует синтезу коллагена путем активации пролиферации дермальных фибробластов и улучшает заживление ран. Декспантенол также может способствовать росту и дифференцировке кератиноцитов, которые необходимы для поддержания здоровой барьерной функции кожи. Известно антибактериальное действие декспантенола при различных состояниях, включая заживление нома и паронихий после экстирпации ногтей, а также при лечении гнойных хирургических ран. Было показано, что антимикробная активность пантотеновой кислоты заметно ингибирует фосфорилирующую активность прокариотической пантотенаткиназы II типа золотистого стафилококка, которая катализирует первую стадию биосинтетического пути КоА. Поскольку ферменты II типа обнаруживаются исключительно в стафилококках, декспантенол подавляет рост ,  и , которые обитают в коже человека. Поэтому добавление этого провитамина в кремы и средства по уходу за кожей может быть эффективно в предотвращении инфекций условно-патогенными микроорганизмами. Жирные кислоты и сфинголипиды также остаются в клеточных мембранах, и поэтому синтез пантотеновой кислоты и КоА должен быть увеличен для восполнения потерянных или поврежденных кератиноцитов во время заживления ран и восстановления проницаемости барьера.
Комплекс Hi-Clera получен из природных ингредиентов и используется в качестве противовоспалительного средства. Он разработан для очищения и сияния кожи, а так же снятия стресса с кожи, подвергающейся воздействию агрессивной городской среды. Одна из китайских традиционных трав, используемых в составе, является экстрактом корня Vincetoxicum Atratum и обладает высокой противовоспалительной активностью против медиаторов воспаления.
В качестве солюбилизатора (ПАВ) может применяться ПЭГ-40 Гидрогенизированное касторовое масло.
В качестве консерванта может применяться микрокар (смесь бензилового спирта, хлорфенезина и глицерина).
Из уровня техники известен Европейский патент EP 3375434 A1, в котором описана косметическая композиция, содержащая кальципотриол (по одному из вариантов изобретения) в комбинации с ферментами.
Недостатком данного технического решения является невозможность использования его для терапии псориаза.
Из российского патента RU 2699651 C1 известен носитель для местного нанесения фармацевтически или косметически активных агентов. В качестве активного компонента может быть использован кальципотриол.
Недостатком данного технического решения является невозможность использования его для терапии псориаза.
Наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является российская заявка RU 2007101511 A, из которой известна композиция для лечения псориаза, содержащая кальципотриол (по одному из вариантов изобретения) и кортикостероид.
Недостатком данного технического решения является комбинация с кортикостероидом, что может вызывать привыкание пациентов и другие побочные эффекты.
Авторы настоящего изобретения поставили перед собой следующие технические задачи:
1) косметическая композиция должна быть эффективной и безопасной (по сравнению с прототипом);
2) косметическая композиция должна обладать повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью;
3) косметическая композиция должна обладать приятной текстурой и хорошей впитываемостью.
Достигаемый технический результат предлагаемого изобретения соответствует поставленным задачам и заключается в расширении арсенала качественных доступных отечественных косметических средств, обладающих противопсориатическим эффектом. Кроме того, полученная косметическая композиция обладает улучшенными технологическими свойствами и высокой стабильностью при хранении. Полученные технические результаты не являются очевидными, и их нельзя было предвидеть специалисту на основании имеющегося уровня техники.
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения была разработана косметическая композиция, обладающая противопсориатическим эффектом:
Противопсориатическая косметическая композиция в виде геля, содержащая в своем составе декспантенол, сорбитол, глицерин, карбопол 21, витамин Е, ПЭГ-40 Гидрогенизированное касторовое масло, кальципотриол, микрокар, гидроксид натрия, комплекс Hi-Clera, отдушку и воду при следующем содержании ингредиентов в мас. %:
Декспантенол
1,00-5,00
Сорбитол
1,00-5,00
Глицерин
1,00-3,00
Карбопол 21
0,40-0,90
Витамин Е
0,05-0,15
ПЭГ-40 Гидрогенизированное
касторовое масло
0,60-0,90
Кальципотриол
0,001
Микрокар
1,00
Гидроксид натрия
0,05-0,15
Комплекс Hi-Clera
1,00-2,00
Отдушка
0,15-0,45
Вода
100
В результате проведенных экспериментальных исследований авторам настоящего изобретения удалось создать косметическую композицию в виде геля. При этом было неожиданно обнаружено, что биологическая доступность заявляемой косметической композиции значительно улучшилась, по сравнению с косметическим средством по прототипу. Таким образом, косметическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сокращение времени до наступления косметического эффекта, что достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
В результате создания различных вариантов заявляемой косметической композиции было установлено, что указанные технические результаты достигаются при условии, что если в одном из вариантов заявляемая косметическая композиция содержит кальципотриол в количестве 0,001 масс.% (в пересчете на 100 мас.% всей композиции), витамин Е в количестве от 0,05 до 0,15 масс.% от массы всей композиции, а также содержит декспантенол в количестве от 1,0 до 5,0 масс.% от массы всей композиции. В результате проведенных экспериментов было обнаружено, что при ином содержании активных компонентов получаемая композиция получается с иными (сниженными по сравнению с прототипом) характеристиками.
Наряду с активными веществами - кальципотриолом, витамином Е и декспантенолом - косметическая композиция содержит фосфатный буфер и очищенную воду.
Обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления косметических средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия, могут также применяться в заявленной косметической композиции.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой косметической и косметической композиции в виде геля и достижения указанных технических результатов.
Пример 1. Описание технологии получения косметической композиции в виде геля, обладающей противопсориатическим эффектом
Характеристика исходного сырья: для производства косметического геля используется сырье, разрешенное для применения органами Роспотребнадзора РФ.
Аппаратурное оформление процесса:
-  весы электронные
-  установка для смешивания жидкости (ГОСТ 15150-69)
-  вспомогательная емкость
-  полуавтомат расфасовки ПРС-2У (ТУ П961.00.00.00).
Технологический процесс
Перечень ингредиентов по фазам
Наименование сырья
Примечание
Фаза 1 (водная)
Вода деминерализованная
Залить расчетное количество воды в реактор
Глицерин
Загрузить по отдельности в реактор при перемешивании
Сорбитол
Кальципотриол
Карбопол
Пантенол
Hi-Clera
Фаза 2 (жировая)
Витамин Е
Загрузить в плавильную емкость
Ricino Н 40 М
Отдушка
Фазу 2 нагреть при перемешивании до температуры 35-40°С. Соединить обе фазы. Перемешать
Фаза 3
Консервант
Загрузить по отдельности в реактор
Раствор гидроксида натрия
Перемешать полученную массу до образования однородного прозрачного геля без комочков
Отключить мешалку, отобрать пробу на анализ. Если значения анализируемых показателей соответствуют нормативному документу, то готовый полупродукт выгружают в промежуточную емкость, присваивают паспорт.
Контроль
В течение всего процесса на основных стадиях изготовления геля отбирают пробы из реактора на предмет полного растворения компонентов.
Контроль конечного продукта осуществляется по следующим параметрам:
- внешний вид
- цвет
- запах
- pH
- термостабильность.
В соответствии с вышеуказанным способом получают три состава композиции, которые в дальнейшем оценивают на эффективность:
Состав 1
Декспантенол
1,00
Сорбитол
1,00
Глицерин
1,00
Карбопол 21
0,40
Витамин Е
0,05
ПЭГ-40 Гидрогенизированное
касторовое масло
0,60
Кальципотриол
0,001
Микрокар
1,00
Гидроксид натрия
0,05
Комплекс Hi-Clera
1,00
Отдушка
0,15
Вода
До 100
Состав 2
Декспантенол
3,00
Сорбитол
2,00
Глицерин
1,50
Карбопол 21
0,60
Витамин Е
0,10
ПЭГ-40 Гидрогенизированное
касторовое масло
0,70
Кальципотриол
0,001
Микрокар
1,00
Гидроксид натрия
0,10
Комплекс Hi-Clera
1,50
Отдушка
0,30
Вода
До 100
Состав 3
Декспантенол
5,00
Сорбитол
5,00
Глицерин
3,00
Карбопол 21
0,90
Витамин Е
0,15
ПЭГ-40 Гидрогенизированное
касторовое масло
0,90
Кальципотриол
0,001
Микрокар
1,00
Гидроксид натрия
0,15
Комплекс Hi-Clera
2,00
Отдушка
0,45
Вода
До 100
Пример 2. Безопасность косметической композиции в виде геля, обладающей противопсориатическим эффектом (далее указана как - гель кальципотриола)
Системная токсичность
Несмотря на предполагаемое местное применение косметической композиции в виде геля, обладающей противопсориатическим эффектом, большинство токсикологических исследований проводилось с использованием перорального способа введения. Это было сделано для того, чтобы изучить максимальное воздействие композиции. Из этих исследований было очевидно, что токсичность, связанная с введением фармакологически избыточных доз кальципотриола, была обусловлена кальцитропной активностью соединения. Максимальные дозы составляли 54 мкг/кг/сут у крыс, 18 мкг/кг/сут у минипигов и 3,6 мкг/кг/ сут у собак. В исследованиях острой, подострой и хронической токсичности основными признаками токсичности были потеря массы тела, повышение содержания кальция в плазме или сыворотке крови, креатинина и мочевины, почечная токсичность и кальцификация мягких тканей. Эти изменения являются следствием чрезмерного всасывания кальция и фосфора из кишечника и характерны для передозировки витамина D. Почки были основным органом-мишенью токсичности, а тубулярные поражения и кальцификации проявлялись после длительной гиперкальциемии у всех исследованных видов. Эти типы изменений, однако, не считаются показательными для человеческого риска, так как менее 1% кальципотриола всасывается через кожу у человека, и нет никаких доказательств кальцитропических эффектов у человека с назначенной дозой.
ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Исследование
Животное
Путь введения/дозировка
Важные данные
Кальципотриол
Мыши
перорально 0-20 мг/кгв/б 0-20 мг/кг
При пероральном и в/б путях введения LD<sub>50</sub> у мышей и пероральном LD<sub>50</sub> у крысы ≈20 мг/кг. При в/б пути введения LD<sub>50</sub> у крыс ≈40 мг/кг.Клинические симптомы обусловлены гиперкальциемией; основным симптомом была последующая кальцификация мягких тканей.Причина смерти: почечная недостаточность
Крысы
Перорально 0-40 мг/кгв/б 0-60 мг/кг
Пораженные органы: почки, сердце, тимус и печень у крыс (при >20 мг/кг) и почки у мышей (при >5 мг/кг)
Основные метаболиты кальципотриола
Крысы
Перорально 0-80 мг/кгв/б 0-80 мг/кгдля обоих соединений
При пероральном и в/б путях введения LD<sub>50</sub> для метаболита кальципотриола ≈45 мг/кг.При пероральном LD<sub>50</sub> для MC1080 ≈35 мг/кг и ≈в 2 раза больше для в/б введения.Клинические симптомы обусловлены гиперкальциемией; основным симптомом была последующая кальцификация мягких тканей.Причина смерти: почечная недостаточность. Пораженные органы: почки, сердце, желудочно-кишечный тракт, легкие и семенники (при >20 мг/кг)
ХРОНИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Исследование
Животное
Путь введения/дозировка
Важные данные
Кальципотриол
Крысы (20/доза)
Перорально 0 (контроль), 6,18 и 54 мкг/кг/сут в течение 4 недель
Кроме более высокой частоты очаговой кальцификации в кортико-медуллярном соединении почек у животных, получавшиз высокие дозы, никаких других побочных эффектов не наблюдалось. Очаговая кальцификация может быть объяснена фармакологическим действием кальципотриола. Смертность не наблюдалась
Кальципотриол
Собаки (4/доза)
Перорально 0 (контроль), 0,1, 0,3 и 0,9 мкг/кг/ сут в течение первых 4 недель, ≤1,8-3,6 мкг/ кг/сут в течение последних 2 недель. Всего 6 недель
Никаких изменений не наблюдалось при дозах до 0,9 мкг/кг/сут в течение 4 недель, тогда как повышение дозы до 1,8 мкг/кг/сут на 5-й неделе и далее до 3,6 мкг/кг / сут на 6-й неделе вызывало морфологические изменения в почках, повышение функции почек и уровня кальция в плазме крови, что связано с фармакологической активностью кальципотриола. Смертность не наблюдалась
Кальципотриол
Крысы (20/доза)
Трансдермально 0 (контроль) 6, 18 и 54 мкг/кг/сут в течение 13 недель
Местное лечение в течение 13 недель приводило к незначительным кожным реакциям и некоторым незначительным изменениям клинических химических параметров. Минимальная очаговая кальцификация, наблюдаемая в почках всех животных группы лечения, была незначительным изменением, которое можно объяснить кальцитропическим эффектом кальципотриола. Такие же изменения происходили спонтанно и у лабораторных крыс. Изменения, зафиксированные в группе низких доз, находились в пределах уровня спонтанной заболеваемости
Кальципотриол
Крысы (40/доза)
Перорально 0 (контроль), 4, 12 и 36 мкг/кг/сут в течение 26 недель.
Органом-мишенью являлись почки. Основными результатами клинической химии были дозозависимые увеличения содержания кальция в сыворотке крови, что указывало на кальцитропический эффект кальципотриола. Это было дополнительно подтверждено при вскрытии увеличенной почки, более светлой окраской почек, повышенной минерализацией костей и очаговой кальцификацией почек и мягких тканей. Одна самка с низкой дозой умерла на 77-й день, однако это не связано с лечением
Кальципотриол
Минипиги (6/доза)
Перорально 0 (контроль), 1, 3 и 6 мкг/кг/сут в течение первых 20 недель, а затем до 9-18 мкг/кг/сут в течение последних 6 недель. Всего 26 недель
Никаких изменений не наблюдалось у животных с низкими и средними дозами. Высокие дозы быстро действовали на животных, вызывая дистресс, летаргию и потерю массы тела. Эти изменения сопровождались незначительным снижением, все еще в пределах нормы, уровня Hb, эритроцитов и гематокрита. Содержание кальция и мочевины в сыворотке крови было повышено, неорганического фосфата - снижено. При вскрытии животных, получавших высокие дозы, обнаруживали увеличенные почки с выраженной исчерченностью мозгового слоя на срезанных поверхностях. Мочевые камни наблюдались у 1 животного. Гистопатология показала тубулярный некроз и кальцификацию в почках и околоушной железе у высокодозных животных. Смертности не наблюдалось
Кожная токсичность
Кожная токсичность кальципотриола ограничивалась незначительным или умеренным раздражающим действием на кожу. Исследования, проведенные с использованием мази кальципотриола, показали, что частота и тяжесть раздражения кожи были несколько меньше в группе, получавшей кальципотриол, чем в группе мази плацебо. Рецептура мазевой основы аналогична той, что используется для ряда стероидов, доступных для лечения псориаза. Истончение кожи, наблюдаемое при применении стероидов, не наблюдалось при применении кальципотриоловой мази.
МЕСТНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Исследование
Животное
MC903 дозировка
Важные данные
Тест на раздражение кожи
Кролики (n=6)
5 мкг/сут в течение 3 недель
Наблюдались лишь незначительные кожные реакции
Тест на раздражение кожи
Кролики (n=6/группа)
Мазь 25 мкг/сут против плацебо в течение 6 недель
Лечение вызывало клинически четко выраженные умеренные кожные реакции, как и плацебо мазь. Рассмотрена реакция, связанная с содержанием пропиленгликоля в мазевой основе. Неблагоприятных гистопатологических изменений не наблюдалось
Тест на раздражение кожи
Кролики (n=6)
100 мг крема 50 мкг/г против плацебо в течение 6 недель
Развилась лишь легкая раздражительность. Раздражительность развивалась быстрее в группе кальципотриола, чем в группе плацебо. Величина реакций была одинаковой в обеих группах
Тест на раздражение кожи
Кролики (n=6)
100 мкл 50 мкг/мл раствора для кожи головы против плацебо в течение 6 недель
Наблюдалось лишь слабое раздражение. Утолщение эпидермиса наблюдалось на участках, обработанных кальципотриолом
Острое раздражение глаз
Кролики (n=3)
5 мкг мази разовая доза
Наблюдался только временный, полностью обратимый отек конъюнктивы
Тест на максимизацию аллергенного потенциала
Морская свинка (n=10, плацебо; n=20, кальципотриол)
0,5-5 мкг/мл
Кальципотриол был классифицирован как слабый потенциальный аллерген
Репродуктивная функция и мутагенность
Репродуктивные исследования показали, что кальципотриол не оказывает влияния ни на фертильность самцов и самок крыс, ни на их потомство поколения F1. Исследования эмбриональной токсичности и тератогенности не показали никаких доказательств эмбриотоксических или тератогенных эффектов у крыс и кроликов. Исследования пред- и послеродовых периодов показали, что кальципотриол не оказывает токсического воздействия на поколение F1 или F2. Не было также никаких доказательств мутагенного или кластогенного потенциала кальципотриола.
РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ И ТЕРАТОГЕННОСТЬ
Исследование
Животное
Кальципотриол дозировка
Важные данные
Фертильность и общая репродуктивная функция
Крысы (20М, 40F)
6-54 мкг/кг/сут перорально
Лечение препаратом кальципотриола не вызывало каких-либо серьезных отклонений у потомства и не влияло на репродуктивную функцию, морфологическое развитие, слуховую, зрительную и поведенческую системы
Эмбриональное развитие
Крысы (32/доза)
6-54 мкг/кг/сут перорально
Несколько незначительных отклонений произошло у беременных крыс, получавших перорально кальципотриол в течение 6-15 дней беременности, что можно объяснить фармакологическим воздействием MC903 на метаболизм кальция. Тератогенных эффектов не наблюдалось
Тератогенность
Кролики (18/доза)
4-36 мкг/кг/сут перорально
При 36 мкг/кг/сут кальципотриол с 6-18-го дня беременности наблюдалась материнская токсичность, характеризующаяся смертностью, потерей массы тела, снижением потребления пищи, увеличением постимплантационных потерь, снижением средней массы плода и увеличением незначительных изменений окостенения. При 12 мкг/кг/сут наблюдались незначительные признаки токсичности у матери (потеря массы тела, снижение потребления пищи, материнская смерть и выкидыш у 2/18 животных) и снижение средней массы плода. При дозе 4 мкг/кг/сут никаких неблагоприятных последствий для матери или плода не наблюдалось
Пред- и послеродовой периоды
Крысы (32/доза)
6-54 мкг/кг/сут перорально
Введение кальципотриола беременным крысам с 15-го дня беременности до 20-го дня послеродового периода не вызывало значительных неблагоприятных последствий для позднего развития плода, родов и родов, лактации, неонатальной жизнеспособности и роста молодняка и не приводило к каким-либо серьезным отклонениям
МУТАГЕННОСТЬ
Тест система
Тест
Кальципотриол дозировка
Важные данные
тест Эймса
Salmonella typhimurium
0,01-1 мг / пластина
Не обнаружилось мутагенного эффекта кальципотриола в данном бактериальном тесте in vitro при протестированном уровне доз
анализ локуса мышиной лимфомы ТК
Клетки лимфомы мыши L5178Y (TK+/-)
1-40 мкг/мл
Кальципотриол не демонстрирует никаких доказательств мутагенного потенциала в данной тест-системе in vitro
Метафазный анализ хромосом
Лимфоциты человека
2-1000 мкг/мл
Кальципотриол не показал никаких признаков кластогенной активности в данной цитогенетической тест-системе in vitro
Микроядерный тест
Костный мозг мыши
1 мг/кг перорально
Кальципотриол не показал мутагенного потенциала в соответствии с условиями этого в микроядерном тесте в естественных условиях
Кожная канцерогенность
2
Исследование кожной канцерогенности у мышей не выявило признаков повышенного канцерогенного риска. Гель кальципотриола применяли местно в течение 24 месяцев в дозах 3, 10 и 30 мкг/кг/сут (что соответствует 9, 30 и 90 мкг/м/сут). Высокая доза считалась максимально переносимой дозой для кожного лечения мышей кальципотриолом. Выживаемость была снижена на дозах 10 и 30 мкг/кг/сут, особенно у самцов. Снижение выживаемости было связано с увеличением частоты обструктивной уропатии, что, скорее всего, было вызвано изменениями в составе мочи, связанными с лечением. Это ожидаемый эффект лечения высокими дозами кальципотриола или других аналогов витамина D. Не было никаких кожных эффектов и никакой кожной или системной канцерогенности.
Фотоканцерогенность
В исследовании, где безволосые мыши-альбиносы неоднократно подвергались воздействию как ультрафиолетового излучения (UVR), так и местного применения кальципотриола в течение 40 недель в тех же дозах, что и в исследовании «кожной канцерогенности» (см. выше), наблюдалось сокращение времени, необходимого для того, чтобы UVR индуцировал образование опухолей кожи (статистически значимо только у самцов), что позволяет предположить, что кальципотриол может усиливать эффект UVR для индуцирования опухолей кожи. Клиническая значимость этих исследований неизвестна
Взрослые пациенты
В программе клинических испытаний, проведенных для геля кальципотриола, более 1360 взрослых пациентов были оценены на безопасность кальципотриола. Побочные реакции после лечения гелем кальципотриолом были зарегистрированы у 23% пациентов, а у 2% пациентов потребовалось прекратить терапию кальципотриолом.
Большинство побочных эффектов, отмеченных при применении гелем, были локализованы на коже в месте нанесения. Поражение/периферическое поражение было зарегистрировано у 17% пациентов, что включало раздражающий контактный дерматит (на псориатических поражениях и вокруг них), шелушение по краю поражений, повышенную чувствительность, небольшие псориатические поражения и везикулы на псориатических поражениях. У 2,5% пациентов развилось раздражение кожи лица и волосистой части головы, в том числе в исследованиях, которые предусматривали, что кальципотриол не следует применять на лице и волосистой части головы, что, вероятно, связано с непреднамеренным переносом геля с других участков тела. Существует также возможность возникновения аллергических и гиперчувствительных реакций. Реакция светочувствительности и изменения пигментации также были зарегистрированы во время терапии гелем кальципотриола.
Для сравнения, побочные явления в месте применения были зарегистрированы у 9,2% пациентов, получавших плацебо-терапию, у 10,8% пациентов, получавших мазь бетаметазона валерата (0,1%), и у 39% пациентов, получавших дитранол (до 2%).
Был зарегистрирован один неподтвержденный случай феномена Кебнера и один неподтвержденный случай аллергической реакции на гель кальципотриола. Иногда сообщалось о гиперкальциемии, обычно связанной с чрезмерным (более 100 г/нед) использованием геля.
Детская возрастная группа
Данные о безопасности местного применения геля кальципотриола у детей основаны на исследовании, которое будет описано ниже. Наиболее частым побочным эффектом было поражение и перилезионное раздражение, о чем сообщалось у взрослых пациентов. Лечение гелем было прекращено у 2,3% педиатрических пациентов из-за нежелательных явлений.
Неблагоприятные побочные эффекты геля кальципотриола в сравнении с плацебо (побочные реакции были классифицированы с использованием стандартных терминов ВОЗ):
Побочная реакция
% плацебо (n=34)
% Дайвонекс мазь (n=43)
Заболевания кожи и конечностей
Поражение/периферическое раздажение
23.5
16.3
Раздражение лица
0
4.7
Генерализованное воспаление кожи
0
2.3
Расстройства ЖКТ
Гастроэнтерит
0
2.3
Расстройства мочевыделительной системы
Кристаллы в моче
0
2.3
Исследование двойное слепое многоцентровое рандомизированное контролируемое. Оценивалась безопасность и эффективность геля кальципотриола 50 мкг/г у детей в возрасте от 2 до 14 лет с псориазом легкой и средней степени тяжести, не затрагивающим более 30% поверхности тела.
Исследование длилось 8 недель. Основной конечной точкой эффективности было изменение показателя PASI. 9 из 77 детей, участвовавших в исследовании, были в возрасте до 7 лет; 22,2% детей в возрасте до 7 лет получали кальципотриол. Статистически значимых изменений по сравнению с плацебо не наблюдалось.
Назначенное лечение
Кальципотриол(n=43)
Плацебо(n=34)
Результат (ср. значение ± ст. откл.)
Снижение PASI от исходного уровня до конечного
Исходный уровень:
6.70±5.80
6.33±3.51
Конец:
2.89±4.49
3.74±2.96
Изменение:
-3.47±5.82
-2.60±3.54
p=н.з.
Пример 3. Эффективность косметической композиции в виде геля, обладающей противопсориатическим эффектом (далее указана как - гель кальципотриола)
Применение геля кальципотриола в качестве монотерапии
Было показано, что двукратное ежедневное введение геля кальципотриола эффективно для терапии псориаза, который считается поддающимся местному лечению, независимо от исходной тяжести заболевания. Хотя однократное ежедневное введение является клинически эффективным в отношении снижения PASI и достижения выраженного клинического улучшения, оно менее эффективно, чем двукратное ежедневное введение. Поэтому однократное ежедневное введение рекомендуется только на поддерживающей фазе лечения гелем кальципотриола. Подробная информация представлена в таблице.
Дизайн исследования
Оценочные критерии и результаты
Дизайн:Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо средством, параллельное групповое исследование.Критерии включения: стабильный бляшечный псориаз 5-20% поверхности тела.Период лечения: 2 недели вымывания и 8 недель активного лечения.Группа лечения:(1) геля кальципотриола (50 мкг/г кальципотриола), местное применение два раза в день; n=167против (2) мази плацебо, два раза в день местного применения; n=168
Оценочные критерии:Тяжесть эритемы, масштабирование, повышение уровня бляшек и общая тяжесть заболевания, глобальная оценка врача, побочные явления, биохимия сыворотки крови, гематология и анализ мочи.Результаты:Баллы тяжести для всех симптомов, общий балл тяжести и глобальная оценка врача были значительно ниже для геля кальципотриола в течение 1-8 недель. На 8-й неделе у 70% испытуемых в группе кальципотриола наблюдалось заметное улучшение по сравнению с 22 в группе плацебо. Нет разницы между группами в побочных реакциях, частоте или времени наступления кожных побочных явлений. Не влияет на показатели гематологии, биохимию сыворотки или мочи. Эффективность была сходной между пациентами с «низкой» и «высокой» исходной тяжестью псориаза
Дизайн:Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое контролируемое плацебо средством параллельное групповое исследование.Критерии включения: стабильный бляшечный псориаз 5-20% поверхности тела.Период лечения: 2 недели вымывания и 8 недель активного лечения.Группа лечения:(1) гель кальципотриола (50 мкг/г кальципотриола), два раза в день местное применение; n=139 против (2) мази плацебо, два раза в день местное применение; n=138
Оценочные критерии:Тяжесть эритемы, масштабирование, повышение уровня бляшек и общая тяжесть заболевания, глобальная оценка врача, побочные явления, гематология, биохимия сыворотки крови и анализ мочи.Результаты:Баллы тяжести для всех симптомов, общий балл тяжести и глобальная оценка врача были значительно ниже для геля кальципотриола в течение 1-8 недель. На 8-й неделе у 70% испытуемых в группе кальципотриола наблюдалось заметное улучшение по сравнению с 19% в группе плацебо. Нет различий между группами в побочных реакциях, частоте, тяжести или времени наступления кожных побочных явлений. Отсутствие влияния на показатели гематологии или биохимии сыворотки или мочи. Эффективность была сходной между пациентами с” низкой “и” высокой " исходной тяжестью псориаза
Дизайн:Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо, параллельное групповое исследование.Критерии включения: бляшечный псориаз.Период лечения: 8 недель.Группа лечения:(1) гель кальципотриола (50 мкг/г), применяемая один раз в день; n=118 против (2) мази плацебо, применяемой один раз в день; n=117
Оценочные критерии:Тяжесть шелушения, эритема и повышение уровня бляшек, оценка общей тяжести заболевания, глобальная оценка врачом улучшения/ухудшения течения псориаза и побочных явлений.Результаты: средние баллы по эритеме, шелушению, подъему бляшек и общей тяжести заболевания для геля кальципотриола были значительно ниже, чем у плацебо с 1-й недели до конца лечения (8-я неделя). Глобальная оценка врача была значительно в пользу геля кальципотриола с 1-й недели и до конца лечения. Отсутствие достоверных различий между группами лечения во времени до начала и частоте кожных нежелательных явлений
Дизайн:Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо, параллельное групповое исследование.Критерии включения: бляшечный псориаз.Период лечения: 8 недель.Группа лечения:(1) гель кальципотриола (50 мкг/г), применяемая один раз в день; n=99 против (2) мази плацебо, применяемой один раз в день; n=99
Оценочные критерии:Уровень масштаба, эритема и повышение уровня бляшек, оценка общей тяжести заболевания, глобальная оценка врачом улучшения/ухудшения и неблагоприятных событий.Результаты:Средние баллы по повышению уровня бляшек на 1-й и 2-й неделях и масштабированию на 2-й неделе были значительно ниже для геля кальципотриола по сравнению с плацебо. Средние баллы по всем показателям (эритема, масштабирование, повышение уровня бляшек и общая тяжесть заболевания) были значительно ниже при применении геля кальципотриола с 4-й недели до конца лечения (8-я неделя). Глобальная оценка врача была значительно выше в пользу геля кальципотриола на 1-й неделе и до конца лечения. Между группами лечения не было выявлено статистически значимых различий во времени наступления и частоте кожных нежелательных явлений
Дизайн:Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, сравнительное, параллельное групповое исследование.Критерии включения: вульгарный псориаз. Поражения на верхних, нижних конечностях или туловище поддавались лечению до 120 г крема в неделю.Период лечения: 2 недели вымывания и 8 недель активного лечения.Группы лечения: (1) гель кальципотриола (50 мкг/г кальципотриола) один раз в день плюс клобетазон 17-бутират 0,05% крем один раз в день; n=175 против (2) крем Довонекс один раз в день плюс бетаметазон 17-валерат 0,1% крем один раз в день; n=176 против (3) Крем Довонекс два раза в день; n=174 против (4) крем Довонекс один раз в день плюс плацебо крем один раз в день; n=174
Оценочные критерии:Оценка исследователем PASI, оценка исследователем и пациентом общего состояния, гематологии и биохимии сыворотки крови.Результаты:Хотя двукратное ежедневное введение геля кальципотриола было более эффективным, однократное ежедневное введение приводило к снижению PASI на 41%, и 28% пациентов оценивались как имеющие заметное улучшение в конце лечения. Нет разницы между группами лечения в общем количестве нежелательных явлений
Было представлено рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо клиническое исследование, оценивающее эффективность и безопасность геля кальципотриола.
Дизайн
Исследование касалось рандомизированного двойного слепого плацебо-кальципотриолового геля с контролируемым клиническим испытанием у пациентов с легким и умеренным псориазом. Основная цель состояла в том, чтобы показать эквивалентную эффективность генерического продукта (кальципотриол 0,05 мг/г крема) по сравнению с инновационным продуктом (гелем кальципотриолом 50 мкг/г).
Основная цель состояла в том, чтобы продемонстрировать, что крем кальципотриол 0,05 мг/г обладает эквивалентной эффективностью по сравнению с продуктом, гелем кальципотриолм 50 мкг/г у пациентов со стабильным легким и умеренным псориазом вульгарного характера на туловище и/или конечностях, когда продукты применяются дважды в день в течение восьми недель. Следующая цель состояла в том, чтобы продемонстрировать, что терапевтическая эффективность геля кальципотриола превосходит терапевтическую эффективность крема-носителя Кальципотриола у пациентов со стабильным вульгарным псориазом легкой и средней степени тяжести на туловище и/или конечностях, когда продукты применяются два раза в день в течение восьми недель; а также предоставить информацию о безопасности геля Кальципотриола по сравнению с кремом-носителем кальципотриола.
Включенные пациенты получали либо кальципотриол 0,05 мг/г крема, либо гель кальципотриола, либо плацебо крем (так называемый носитель) в соотношении 4:4:1. Крем наносился тонким слоем два раза в день (утром и вечером) на пораженные участки верхних конечностей, нижних конечностей или туловища, с нежным втиранием, пока большая часть крема не исчезла. Максимальное количество крема составляло 100 г в неделю. Во время клинических испытаний пациентам не разрешалось применять какие-либо другие лекарственные средства или препараты для местного применения к псориатическим поражениям туловища, верхних или нижних конечностей.
Главной оценкой являлась тяжесть псориаза, измеряемая с помощью индекса площади и тяжести псориаза (PASI), а также глобальной оценки эффективности.
Система PASI суммирует тяжесть эритемы, возвышение бляшки и шелушение с учетом вовлеченной области. PASI был модифицирован, исключая область головы, так как эта область не была обработана исследуемым препаратом.
Первичной конечной точкой эффективности было процентное изменение PASI от исходного уровня до конца лечения. Для первичного сравнения, крема кальципотриола и геля кальципотриолоа, эквивалентность оценивали путем сравнения 95% доверительного интервала для разницы. Если доверительный интервал разницы находится в пределах -10%, 10%, то оба препарата считались терапевтически эквивалентными. Первичным набором анализа была группа по протоколу (ПП). Группа ПП включала всех рандомизированных пациентов, которые завершили исследование без каких-либо серьезных нарушений протокола. Для анализа на основе группы ИТТ (эксперимент с целью лечения) был применен метод последнего перенесенного наблюдения (LOCF). Результаты обоих анализов должны быть подтверждающими.
Оценки безопасности проводились на основе данных безопасности пациентов. Все конечные точки безопасности были суммированы с использованием описательной статистики.
Исходные данные
243 пациента были рандомизированы для изучения терапии: 108 пациентов получали кальципотриол крем, 108 - гель кальципотриола и 27 - плацебо крем. 6 пациентов (2%) вышли из исследования: 3 пациента (3%) из группы крема кальципотриола и 3 пациента (3%) из группы геля кальципотриола (см. таблицу).
Таблица I - результаты, n пациентов, исходные характеристики, основная конечная точка (группа PP)
Кальципотриол крем
Гель кальципотриола
Плацебо
Комментарии
n-рандомизированоn-запротоколированоn-покинувшие исследование
1081063 (2.8%)
1081063 (2.8%)
27270
Возраст (группа ITT)Соответствие<sup>А</sup>
42.9 (13.2)>99%
43.5 (14.6)80-100%
41.8 (14.3)80-100%
Ср. значение, ст. откл.
Шкала PASI
Исходные данные
9.3 (3.75)
9.7 (3.51)
9.5 (4.88)
Ср. значение, ст. откл.Ранг
Через 8 недель
3.4 (4.89)
3.5 (3.27)
5.3 (3.93)
Процентное изменение в PASI (группа РР)
-65.1% (33.47)
-63.1% (29.86)
-41.3% (33.56)
Первичная конечная точка: ср. значение, ст. откл.
Анализ
В сравнении с плацебо
Разница
-29.6%
-26.1%
ДИ<sub>95%</sub>
-41.7%; -14,6%
-39.1%;-11.0%
р-значение
0.0003
0.0014
Кальципотриол-Дайвонекс
Разница
-2.0%
ДИ<sub>95%</sub>
-7.7%; 3.33%
А. Соответствие основывалось на количестве доз, полученных во время участия в исследовании
Результаты
Оба активных метода лечения отличаются от плацебо. Таким образом, была выполнена предпосылка для оценки относительной эффективности активных соединений.
Разница в среднем процентном изменении PASI от исходного уровня после лечения Кальципотриолом и гелем кальципотриолом составила 1,97 (-3,33, 7,69). 95% доверительные интервалы показывают, что верхняя граница находится в пределах обозначенного 10% предела эквивалентности, и поэтому крем с кальципотриолом и гель можно считать терапевтически эквивалентными. Надбавка в 10% была обоснована литературными данными.
Доля пациентов, достигших успеха лечения (заметное улучшение, гладкость кожи), по оценке исследователя, составила 59%, 54% и 19% для групп лечения кремом кальципотриолом, гелем кальципотриолом и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших успеха в лечении кремом кальципотриолом и гелем кальципотриолом, была статистически значимо выше, чем доля пациентов, достигших успеха в лечении плацебо.
Статистическая значимость
Различия в среднем процентном изменении PASI (первичной конечной точки) между кремом кальципотриола и плацебо, а также между гелем кальципотриола и плацебо были статистически значимыми (Р<0,001 для обоих сравнений) в группе РР. Для первичной конечной точки подтверждающий анализ в группе ITT поддерживает первичный анализ в группе PP. В обоих подтверждающих анализах в группе ИТТ, с LOCF и без него, разница между плацебо и кремом кальципотриола, а также между плацебо и гелем кальципотриола является статистически значимой.