НАЧАЛЬНАЯ ДОЗА КОНЪЮГАТОВ PTH

1. Способ лечения, контроля, задержки или профилактики у пациента, страдающего заболеванием, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, где указанный способ включает введение эффективного количества конъюгата PTH, в котором составляющая PTH обратимо конъюгирована с полимерной составляющей или составляющей на основе жирной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, пациенту в начальной дозе в интервале от 0,8 до 4,9 нмоль/день.
2. Способ по п. 1, где начальная доза находится в интервале от 2,9 до 4,5 нмоль/день.
3. Способ по п. 1, где начальная доза находится в интервале от 3,6 до 4,4 нмоль/день.
4. Способ по п. 1, где начальная доза находится в интервале от 0,8 до 3,9 нмоль/день.
5. Способ по п. 1 или 4, где начальная доза находится в интервале от 1,5 до 3,4 нмоль/день.
6. Способ по п. 1 или 4, где начальная доза составляет 2,9 ± 0,3 нмоль/день.
7. Способ по п. 1 или 2, где заболевание, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, выбрано из группы, состоящей из гипопаратиреоза, гиперфосфатемии, остеопороза, заживления переломов, остеомаляции, остеомаляции и остеопороза у пациентов с гипофосфатазией, стероид-индуцированного остеопороза, остеопороза у мужчин, артрита, остеоартрита, неправильного образования костей, фиброзной дисплазии, ревматоидного артрита, болезни Паджета, гуморальной гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, остеопении, пародонтоза, перелома костей, алопеции, алопеции, вызванной химиотерапией, и тромбоцитопении.
8. Способ по п. 1 или 2, где заболевание, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, представляет собой гипопаратиреоз.
9. Способ по п. 1 или 2, где начальную дозу вводят пациенту в виде одной подкожной инъекции.
10. Способ по п. 1, где конъюгат PTH имеет формулу (Ia) или (Ib)
где
D представляет собой составляющую PTH;
1
L представляет собой линкерную составляющую, ковалентно и обратимо присоединенную к D;
2
L представляет собой химическую связь или представляет собой спейсерную составляющую;
Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты;
x представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и
y представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5.
11. Способ по п. 10, где D имеет последовательность SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 115.
12. Способ по п. 10 или 11, где D имеет последовательность SEQ ID NO: 51.
1
13. Способ по п. 10 или 11, где составляющая L имеет формулу (II)
где пунктирная линия обозначает присоединение к амину, гидроксилу или тиолу составляющей -D;
4
4a
4
4
4a
5
5a
5
5a
4
4a
4
4a
6
6
4
4a
4
4a
4
4a
7
7a
X представляет собой C(RR), N(R), O, C(RR)-C(RR), C(RR)-C(RR), C(RR)-N(R), N(R)-C(RR), C(RR)-O, OC(RR) или C(RR);
1
X представляет собой C или S(O);
2
8
8a
8
8a
9
9a
X представляет собой C(RR) или C(RR)-C(RR);
3
=X представляет собой =O; =S или =NCN;
1
1a
2
2a
4
4a
5
5a
6
8
8a
9
9a
1-6
R, R, R, R, R, -R, R, R, R, R, R, R, R независимо выбирают из группы, состоящей из H и C алкила;
3
3a
3
3a
3
1-6
R, R независимо выбирают из группы, состоящей из H и C алкила, при условии, что если один из R, R или оба отличны от водорода, они соединены с N, к которому они присоединены, через SP-гибридизованный атом углерода;
7
10
10a
10
11
R представляет собой N(RR) или NR-(C=O)-R;
7a
10
10a
11
1-6
R, R, R, R независимо друг от друга представляют собой H или C алкил;
1a
4a
1a
5a
1a
7a
4a
5a
8a
9a
необязательно одна или более из пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R образует химическую связь;
1
1a
2
2a
4
4a
5
5a
8
8a
9
9a
3-10
необязательно одна или более из пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила;
1
4
1
5
1
6
1
7a
4
5
4
6
8
9
2
3
необязательно одна или более из пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A;
3
3a
необязательно, R/R соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-ти членного гетероцикла;
3-10
A выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; и
1
2
1
2
где L замещена с L-Z, и где L необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен с L-Z или заместителем;
где
2
L представляет собой простую химическую связь или спейсер;
Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.
1
14. Способ по п. 10 или 11, где составляющая L имеет формулу (IIb-ii')
где
2
непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей D благодаря образованию амидной связи, и отмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей L;
2
2a
3a
1-6
R, R, R независимо выбирают из группы, состоящей из H и C алкила,
3a
3
при условии, что если R отличен от H, он соединен с N, к которому он присоединен, через SP-гибридизованный атом углерода;
2
8
8a
8
8a
9
a
X представляет собой C(RR) или C(RR)-C(RR9);
1
2
1
где L замещена одной составляющей L-Z, и L необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii'), не замещен заместителем, и
2
где L представляет собой химическую связь или спейсерную составляющую;
Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.
1
15. Способ по п. 10 или 11, где составляющая L имеет формулу (IIb-iii')
где
2
пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей -D, благодаря образованию амидной связи, и отмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей L;
1
2
1
2
L замещена составляющей L-Z, и L необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-iii'), не замещен заместителем, и где L представляет собой химическую связь или спейсерную составляющую;
Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.
1
16. Способ по п. 10 или 11, где составляющая L имеет формулу (IV)
где
2
пунктирная линия показывает присоединение к D, и где присоединение осуществляется через функциональную группу составляющей -D, выбранную из группы, состоящей из OH, SH и NH;
m равно 0 или 1;
1
2
3
3
3
4
2
2
по меньшей мере один или оба из R и R выбирается/независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из CN, NO, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, C(O)R, S(O)R, S(O)R и SR,
1
2
один и только один из R и R выбирают из группы, состоящей из H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
3
9
9
2
R выбирают из группы, состоящей из H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, OR и N(R);
4
R выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
5
каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенилалкила, необязательно замещенного алкинилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
9
R выбирают из группы, состоящей из H и необязательно замещенного алкила;
Y отсутствует, и X представляет собой O или S; или
2
Y представляет собой N(Q)CH, и X представляет собой O;
Q выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
1
2
необязательно, R и R могут соединяться с образованием 3-8-членного кольца; и
9
необязательно, оба R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;
1
2
1
где L имеет в качестве заместителя L-Z, и где L необязательно дополнительно замещена;
где
2
L представляет собой простую химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.
17. Способ по п. 1 или 2, где конъюгат PTH высвобождает PTH при физиологических условиях с периодом полувысвобождения в интервале 6 часов до одной недели.
2
18. Способ по п. 10 или 11, где L представляет собой спейсерную составляющую.
2
y1
y1
y1
y1
y1a
y1
y1
y1a
y1
y1a
y1
y2
y3
y3
y3
y3
y3a
y3
y3
y3a
y3
y3a
y3
2
2
2
1-50
2-50
2-50
1-50
2-50
2-50
1-50
2-50
2-50
2
2
2
19. Способ по п. 10 или 11, где L выбирают из группы, состоящей из T, C(O)O, O, C(O), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), S(O), S(O), N(R)S(O)N(R), S, N(R), OC(OR)(R), N(R)-C(O)N(R), OC(O)N(R), Cалкила, C алкенила и C алкинила; где T, C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены одним или более -R, которые являются одинаковыми или разными, и где C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из T, C(O)O, O, C(O), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), S(O), S(O), N(R)S(O)N(R), S, N(R), OC(OR)(R), N(R)-C(O)N(R) и OC(O)N(R);
y1
y1a
y2
y4
y4
y4
y4
y4a
y4
y4
y4a
y4
y4a
y4
1-50
2-50
2-50
1-50
2-50
2-50
1-50
2-50
2-50
2
2
2
R и R независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из H, T, Cалкила, C алкенила и C алкинила; где T, C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены одним или более R, которые являются одинаковыми или разными, и где C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из T, C(O)O, O, C(O), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), S(O), S(O), N(R)S(O)N(R), S, N(R), OC(OR)(R), N(R)-C(O)N(R) и OC(O)N(R);
3-10
y2
каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более R, которые являются одинаковыми или разными;
y2
y5
y5
y5
y5
y5a
y5
y5a
y5
y5a
y5
y5
y5
y5a
y5b
y5
y5
y5a
y5
y5
y5a
y5
y5a
y5
y5a
y5
y5a
y5
y5a
y5b
y5
y5a
2
2
2
2
2
1-6
1-6
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, CN, оксо (=O), COOR, OR, C(O)R, C(O)N(RR), S(O)N(RR), S(O)N(RR), S(O)R, S(O)R, N(R)S(O)N(RR), SR, N(RR), NO, OC(O)R, N(R)-C(O)R, N(R)S(O)R, N(R)S(O)R, N(R)-C(O)OR, N(R)-C(O)N(RR), OC(O)N(RR), и C алкила; где C алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными; и
y3
y3a
y4
y4a
y5
y5a
y5b
1-6
1-6
каждый R, R, R, R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из H и C алкила, где C алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.
2
20. Способ по п. 10 или 11, где -L- имеет формулу (i)
где
1
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к L;
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к Z;
n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и
где составляющая формулы (i) необязательно дополнительно замещена.
21. Способ по п. 10 или 11, где Z представляет собой полимерную составляющую.
22. Способ по п. 10 или 11, где Z представляет собой полимерную составляющую, содержащую полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
23. Способ по п. 10 или 11, где Z представляет собой полимер на основе ПЭГ.
24. Способ по п. 10 или 11, где Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ.
25. Способ по п. 10 или 11, где Z содержит составляющую формулы (a)
где
2
пунктирная линия показывает присоединение к L или к оставшейся части Z;
a
BP представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из N<, CR< и >C<;
1-6
R выбирают из группы, состоящей из H и C алкила;
a
a
a равно 0, если BP представляет собой N< или CR<, и n равно 1, если BP представляет собой >C<;
a
a
a
a
1
2
2
2
2
2a
2
2
2a
2
2a
2
1-50
2-50
2-50
1-50
2-50
2-50
1-50
2-50
2-50
2
2
2
S, S', S'' и S''' независимо друг от друга представляют собой химическую связь или выбирают из группы, состоящей из Cалкила, C алкенила и C алкинила; где C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R, которые являются одинаковыми или различными, и где C алкил, C алкенил и C алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из T, C(O)O, O, C(O), C(O)N(R), S(O)N(R), S(O)N(R), S(O), S(O), N(R)S(O)N(R), S, N(R), OC(OR)(R), N(R)-C(O)N(R) и OC(O)N(R);
3-10
1
каждый -T- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более заместителями R, которые являются одинаковыми или различными;
1
3
3
3
3
3a
3
3a
3
3a
3
3
3
3a
3b
3
3
3a
3
3
3a
3
3a
3
3a
3
3a
3
3a
3b
3
3a
2
2
2
2
2
1-6
1-6
каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, оксо (=O), COOR, OR, C(O)R, C(O)N(RR), S(O)N(RR), S(O)N(RR), S(O)R, S(O)R, N(R)S(O)N(RR), SR, N(RR), NO, OC(O)R, N(R)-C(O)R, N(R)S(O)R, N(R)S(O)R, N(R)-C(O)OR, N(R)-C(O)N(RR), OC(O)N(RR) и C алкила; где C алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
2
2a
3
3a
3b
1-6
1-6
каждый R, R, R, R и R независимо выбирают из группы, состоящей из H и C алкила, где C алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и
a
a
a
P',P'' и -P''' независимо представляют собой полимерную составляющую.
26. Способ по п. 10 или 11, где -Z содержит составляющую формулы (b)
(b),
где
2
пунктирная линия показывает присоединение к L или к оставшейся части Z; и
m и p независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 150 до 1000.
27. Способ по п. 26, где m и p независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 150 до 500.
28. Способ по п. 10 или 11, где конъюгат PTH имеет формулу (IIf-i)
где
непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к азоту составляющей D, благодаря образованию амидной связи; и
помеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей
,
где
m и p независимо представляют собой целое число в интервале и включая 400-500.
29. Способ по п. 28, где составляющая D присоединена к конъюгату PTH формулы (IIf-i) через N-концевую аминовую функциональную группу составляющей D.