Синтез 1-[4-(фенокси)бензил]-5- (фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов

Е. С. Гуреева, А. А. Озеров, М. С. Новиков

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической и токсикологической химии

СИНТЕЗ 1-[4-(ФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-5-(ФЕНИЛАМИНО)УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ

УДК 615.3:547.854.4

Конденсацией 2,4-бис(триметилсилилокси)-5-(фениламино)пиримидинов, полученных путем силилирования соответствующих 5-(фениламино)урацилов, с 4-(фенокси)бензилбромидом в растворе 1,2-дихлорэтана при кипячении в течение 30 ч были синтезированы 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилы, содержащие заместители в фениламиновом фрагменте. Выход целевых соединений составил 60—74 %.

Ключевые слова: синтез, 5-(фениламино)урацил, N-алкилирование,

потенциальные противовирусные агенты.

Е. S. Gureeva, А. А. Ozerov, М. S. Novikov

SYNTHESIS OF 1-[4-(PHENOXY)BENZYL]-5-(PHENYLAMINO)URACILS AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS

Using condensation of 2,4-bis(trimethylsilyloxy)-5-(phenylamino)pyrimidines achieved by silylation from corresponding 5-(phenylamino)uracils, with 4-(phenoxy)benzyl bromide in 1,2-dichloroethane solution by boiling for 30 h we synthesized 1-[4-(phenoxy)benzyl]-5-(phenylamino)uracils containing substituents in phenylamino fragment. The yield of the target compounds was 60—74 %.

Key words: synthesis, 5-(phenylamino)uracil, N-alkylation, potential antiviral agents.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), симптомы которого впервые описаны в 1981 г. [6]. Согласно данным, приведенным в докладе UNAIDS о глобальной эпидемии СПИДа за 2010 г., сейчас в мире насчитывается порядка 34 млн ВИЧ-инфицированных людей. Несмотря на все усилия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по профилактике и лечению СПИДа, в некоторых регионах, в том числе и в России, наблюдается рост этого заболевания [5]. В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции применяется комбинация препаратов, получившая название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [3]. Этот современный способ лечения способен существенно замедлить прогресс ВИЧ-инфекции и переход ее в стадию СПИДа, позволяя ВИЧ-инфицированному человеку жить полноценной жизнью. Это достигается применением комбинации нескольких классов антиретровирусных препаратов: ингибиторов вирусных ферментов—обратной транс-криптазы (ОТ), интегразы и протеиназы, а также бло-каторов слияния вируса с клеткой-хозяином [4, 10]. Ключевым компонентом ВААРТ являются ненуклео-зидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), обладающие относительно низкой токсичностью и являющиеся высокоспецифичными в отношении вирусного фермента. Механизм действия данных соединений основан на подавлении актив-

ности ОТ за счет изменения его конформации путем связывания ингибитора с гидрофобным «карманом» ОТ ВИЧ-1, который расположен в 10A от полимераз-ного сайта фермента [2, 7]. Однако эффективность используемых в настоящее время ННИОТ (невира-пин, делавердин, эфавиренз, этравирин и рилпи-вирин) ограничена быстрой селекцией резистентных к ним мутантных штаммов ВИЧ, образующихся в результате ВААРТ [8]. Поэтому поиск новых ингибиторов репликации ВИЧ является чрезвычайно актуальной задачей.

Анализ литературных данных показывает, что для структуры современных ингибиторов ОТ ВИЧ характерно наличие в молекуле трех ароматических колец. Типичным примером может служить этрави-рин, одобренный для клинического применения в 2008 г. [9]. Кроме того, описан ряд соединений, содержащих в своем составе 3-феноксибензильный фрагмент, который связан с азотсодержащим гете-роциклом. Соединения данного ряда проявляют мощную противовирусную активность в отношении как дикого, так и в отношении наиболее важных мутантных вариантов ВИЧ-1 [11, 12].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

С целью поиска новых потенциальных противовирусных агентов нами был осуществлен синтез 5-фениламинопроизводных урацила, содержащих в положении 1 пиридинового цикла 4-феноксибензиль-

ный фрагмент. Общая структура данного ряда соединений представлена на рис. 1.

O

HN O^N

R

O

Рис. 1. 1-(4-Феноксибензил)производные 5-(фен иламино)урацила

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H) в СС14 и ДМСО-Dj., внутренний стандарт тетраметилсилан. Тонко-слойную хроматографию выполняли на пластинах «Merk TLS Silica gel 60 F254». В качестве элю-ента использовали этилацетат. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

Общий метод получения 1-[4-(фенокси)-бензил]-5-(фениламино)урацилов (1-4). К 2,4-бис(триметилсилилокси)-5-(фениламино)пиримидину, полученному кипячением 5,98 ммоль соответствующего 5-фениламиноурацила в избытке ГМДС, добавляют 11,96 ммоль 4-феноксибензилбромида и 50 мл безводного 1,2-дихлорэтана. Полученную смесь кипятят в течение 30 ч с защитой от влаги воздуха. Затем реакционную массу обрабатывают 5 мл изопропанола и упаривают при пониженном давлении досуха, остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-ДМФА.

O

O

1-(4-феноксибензил)-5-(фениламино)урацил

(1). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^б) d, м.д., и (Гц): 4.83 с (2Н, СН2), 6.51-6.74 м (2Н, ароматические Н, NH), 6.957.12 м (8Н, ароматические Н), 7.32-7.36 м (5Н, ароматические Н), 7.69 с (1Н, Н-6), 11.55 с (1Н, NH).

1-(4-феноксибензил)-5-[(4-метилфенил)ами-но]урацил (2). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) , м.д., и (Гц): 2.10 с (3Н, СН3), 4.81 с (2Н, СН2), 6.62-6.68 м (3Н, ароматические Н, NH), 6.83-7.10 м (8Н, ароматические Н), 7.28-7.34 м (3Н, ароматические Н), 7.54 с (1Н, Н-6), 11.52 с (1Н, NH).

1-(4-феноксибензил)-5-[(3,5-диметилфенил) амино]урацил (3). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) d, м.д., и (Гц): 2.12 с (6Н, СН3), 4.89 с (2Н, СН2), 6.332 с (1Н, Н-4'), 6.32 с (2Н, Н-2', Н-6'), 6.84 с (1Н, NHAr), 6.997.02 м (4Н, ароматические Н), 7.11-7.15 м (1Н, ароматические Н), 7.37-7.41 м (4Н, ароматические Н), 7.68 с (1Н, Н-6), 11.59 с (1Н, NH).

1-(4-феноксибензил)-5-[(3,5-диметилфенил) амино]урацил (4). 1Н ЯМР спектр (ДМСО^6) d, м.д., и (Гц): 2.08 с (3Н, СН3), 2.09 с (3Н, СН3), 4.89 с (2Н, СН2), 6.56-6.61 м (2Н, Н-2', Н-5'), 6.76 с (1Н, NHAr), 6.87 д (1Н, и = 7.9, Н-6'), 6.99-7.02 м (4Н, ароматические Н), 7.12-7.15 м (1Н, ароматические Н), 7.36-7.37 м (4Н, ароматические Н), 7.59 с (1Н, Н-6), 11.57 с (1Н, NH).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез 1 -[4-(фенокси)бензил]-производных 5-фениламиноурацила 1-4 был осуществлен в соответствии со схемой, представленной на рис. 2. Исходный 4-(фенокси)бензилбромид конденсировали в растворе безводного 1,2-дихлорэтана с 2,4-бис(триметилсилилокси)-5-(фениламино)пиримидинами, полученных путем силилирования соответствующих 5-(фениламино)урацилов [1]. При этом выход целевых продуков 1-4 составил 60—74 %.

Me3Si

N

0 h

Me3SU0ANJ

1,2-дихлорэтан O

O

HN

A

N

R

1-4

Рис. 2. Схема синтеза 1-(4-феноксибензил)производных 5-(фениламино)урацила.

R = H, 4-CH3, 3,5-(CH3)2, 3,4-(CH3)2

Чистоту полученных соединений 1-4 определяли методом тонкослойной хроматографии, строение — ПМР-спектроскопией. Физико-химические свойства представлены в табл.

Свойства синтезированных соединений

Соед. R Выход, % Rf * T. пл., °С

1 H 74 0,67 198-199

2 4-CH3 61 0,74 212-213,5

3 3,5-(CH3)2 60 0,80 153,5-155

4 3,4-(СН3)2 64 0,78 214-216

* Элюент — этилацетат.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами синтезированы 4 новых, ранее не описанных в литературе производных 5-фениламиноурацила, содержащих в положении N пиримидинового цикла 4-(фенокси)бензильный фрагмент. Изучены спектральные и физико-химические свойства синтезированных соединений. Соединения данного ряда представляют большой

интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Новиков М. С., Озеров А. А. // Химия гетероцикл. соед. — 2005. — № 6. — С. 887—892.

2. Balzarini J. // Curr. Top. Med. Chem. — 2004. — Vol.32. — P. 921—944.

3. De Clercq E. // Nat. Rev. Drug Discov. — 2007. — Vol. 6. — P. 1001—1018.

4. De Clercq E. // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2009. — Vol. 33. — Р 307 — 320.

5. Global HIV/AIDS Respons. Epidemic update and health sector progress towards Universal Access. UNICEF (2011).

6. Gottlieb M.S., Schroff R, Schanker H.M., et al. // New Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 305, № 24. — P. 1425—1431.

7. Ivetac A, McCammon J.A. // J. Mol. Biol. — 2009. — Vol. 388. — Р. 644—658.

8. Martins S., Ramos M. J., Fernandes P. A. // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15. — P. 1083—1095.

9. Regina G, Coluccia A., Silvestri R. // Antivir. Chem. Chemoter. — 2010. — Vol. 20. — P. 213—237.

10. Stellbrink H. J. // Antivir. Chem. Chemother. — 2009. — Vol. 19. — P. 189 — 200.

11. Sweeney Z.K., Harris S.F., Arora N., et al. // J. Med. Chem. — 2008. — Vol. 51. — P. 7449—7458.

12. Tucker T. J., Saggar S., Sisko J. T., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — Vol. 18. — P.2959—2966.

А. Н. Гейсман, К. Н. Лысенко, А. А. Озеров, М. С. Новиков

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической и токсикологической химии, Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук, лаборатория фармацевтической химии

СИНТЕЗ 1-[(БЕНЗОИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

И ИХ З-БЕНЗИЛИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ

КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ

УДК 615.281.8:547.854.4

Осуществлен синтез 1-[(бензоилокси)бензил]урацилов и их №-бензилпроизводных. Выход целевых продуктов составил 58—80 %. Изучены физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений.

Ключевые слова: синтез, урацил, бензоилоксибензилпроизводные, противовирусные агенты.

A. N. Heisman, K. N. Lysenko, A. A. Ozerov, M. S. Novikov

SYNTHESIS OF 1-[(BENZOYLOXY)BENZYL]URACIL DERIVATIVES

AND THEIR 3-BENZYLATED ANALOGS AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS

We performed synthesis of 1 -[(benzoyloxy)benzyl]uracils and their N3-benzylated derivatives. The yield of target compounds amounted to 58—80 %. The synthesized compounds were studied for their physico-chemical and spectral properties.

Key words: synthesis, uracil, benzoyloxybenzyl derivatives, antiviral agents.

Ингибиторы обратной транскриптазы — обширный класс соединений, замедляющих репродукцию ВИЧ. В настоящее время в клинике используются 2 типа ингибиторов: нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидные

(ННИОТ). НИОТ представляют собой модифицированные нуклеозиды. В клинической практике используются следующие представители данной группы: азидоти-мидин (зидовудин, AZT), залцитабин и диданозин [4].