Анализ эффективности и безопасности разных видов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом в

УДК 616.36-002-08

А.П. Коваленко, О.А. Пшенецкая

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАЗНЫХ ВИДОВ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В

Ростовский государственный медицинский университет, кафедра инфекционных болезней

В статье приводится личный опыт авторов по лечению хронической HBV-инфекции. У 16 больных хроническим гепатитом В оценена эффективность противовирусной терапии с использованием различных препаратов (стандартных и пегилированных интерферонов; аналогов нуклеозидов).

Ключевые слова: хроническая HBV-инфекция, противовирусная терапия.

A.P. Kovalenko, O.A. Pshenetskaya

ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF DIFFERENT TYPES OF ANTIVIRAL THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC

HEPATITIS B

Rostov State Medical University, Department of Infectious Diseases

The article provides a personal experience of the authors on the treatment of chronic HBV infection. In 16 patients with chronic hepatitis B evaluated the effectiveness of antiviral therapy with the use of various drugs (standard and pegylated interferon; nucleoside analogues). Key words: chronic viral hepatitis, antiviral therapy.

Одной из основных проблем современной ге-патологии является поиск препаратов, способных при хронических вирусных заболеваниях печени уменьшить уровень вирусной нагрузки, а, следовательно, уменьшить риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 350 млн человек в мире являются «носителями» вируса гепатита В (HBV). Наиболее высокая заболеваемость в странах Центральной и Южной Африки, северной части Центральной и Восточной Европы, странах Ближнего Востока [1].

Россия относится к странам со средней степенью распространенности гепатита В (7% населения), а число хронически инфицированных вирусом лиц по разным данным колеблется от 3 до 6 млн человек, составляя 13-14 случаев на 100 тыс. населения РФ [2].

Хронический гепатит В (ХГВ) является исходом острого гепатита В примерно у 5-8% взрослых пациентов. В случае хронизации у 70% взрослых формируется неактивное «носительство» HBsAg, у 30% - ХГВ. В дальнейшем примерно у трети больных в течение 20-30 лет развивается цирроз печени с последующей декомпенсацией [3].

Грозным осложнением ХГВ и цирроза печени является ГЦК, вероятность которой на стадии ХГВ составляет 0,2-0,8% в год, а на стадии цирроза возрастает до 1-6% в год [3].

Данная работа посвящена анализу 10-летнего использования противовирусной терапии в лечении больных хронической HBV-инфекцией, основанному на личном опыте авторов.

Цель терапии ХГВ — повышение качества и продолжительности жизни больных путем предотвращения прогрессирования заболевания. Эта цель может быть достигнута стойким подавлением репликации HBV, что уменьшает гистологическую активность ХГВ и снижает риск цирроза печени и ГЦК.

Однако, по мнению ряда авторов, добиться полной эрадикации HBV невозможно в связи с присутствием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (cccDNA) вируса в ядрах гепатоцитов. Это обсто-

ятельство способствует не только онкогенезу, но и объясняет реактивацию HBV-инфекции [3].

ХГВ разделяют на два основных варианта: HBeAg-положительный и HBeAg-отрицательный, в зависимости от того, каким видом вируса произошло инфицирование. В первом случае речь идет о «диком» вирусе, во втором — о так называемом «мутантном». У больного на ранних этапах ХГВ может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и HBeAg-отрицательный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы мутантный вариант вируса вытесняет «дикий» тип. В связи с этим предполагают, что HBeAg-негативный ХГВ — это не отдельная нозологическая форма, а вариант естественного течения хронической HBV-инфекции [1,3,4].

Длительность терапии зависит от наличия или отсутствия при ХГВ HBeAg. В первом случае лечение продолжают до появления anti-HBeAg и плюс ещё один год. При HbeAg-отрицательном ХГВ длительность лечения может быть весьма длительной.

Показаниями для противовирусной терапии (ПВТ) ХГВ являются уровень вирусемии > 2000 МЕ/мл, а в случае трансформации ХГВ в цирроз печени лечение показано и при меньшем количестве возбудителя в крови [1].

ПВТ хронической HBV-инфекции за последние 10 лет претерпела значительные изменения. Так, если 10-20 лет назад препаратами выбора были стандартные или пегилированные препараты альфа-интерферона, то впоследствии предпочтение стало отдаваться нуклеозидным и нуклеотидным аналогам (табл. 1).

На сегодняшний день любой из указанных препаратов может быть использован в лечении ХГВ. И у каждого из них есть положительные и отрицательные стороны. Пегилированные альфа-ин-терфероны имеют конечную продолжительность лечения, если её оценивать по клиренсу HBsAg. Недостатком этой терапии являются часто развивающиеся побочные эффекты, в частности цитопе-ния, депрессия, нарушение функции щитовидной железы, снижение массы тела.

Таблица 1

Медикаменты, используемые в лечении хронического гепатита В

Препарат Торговое название Доза Длительность

Стандартные интерфероны Роферон А 5-6 млн МЕ ежедневно 24 недели

Пэгинтерферон а-2а Пегасис 180 мкг/нед 48 недель

Пэгинтерферон а-2в Пегинтрон 1,5 мг/кг /нед 48 недель

Ламивудин Зеффикс 100 мг/сут Не менее 48 недель

Энтекавир Бараклюд 0,5 (1) мг/сут

Телбивудин Себиво 600 мг/сут

Тенофовир Виреад 300 мг/сут

Телапревир Инсиво 600 мг/сут 12 недель

Преимущества аналогов нуклеоз(т)идов — их пероральный прием, возможность назначения на любой стадии HBV-инфекции, включая и деком-пенсированный цирроз печени. Основная проблема их использования — отсутствие устойчивого вирусологического ответа, что не позволяет четко определить длительность курса. Кроме того, большой проблемой остается вероятность селекции мутантных штаммов вируса, возрастающая пропорционально длительности лечения. Например, у ламивудина - до 70% через 4 года лечения, у телбивудина - от 8 до 20% через 2 года терапии. Самая низкая на сегодняшний день резистентность зарегистрирована к энтекавиру и тенофовиру.

Выделяют 4 варианта ответа на ПВТ: биохимический, вирусологический, серологический, гистологический.

Биохимический ответ определяется как снижение сывороточной АлАТ до нормального уровня.

Серологический ответ оценивают как серокон-версию HBeAg (с появлением анти-НВе) у больных с HbeAg-позитивным ХГВ.

Вирусологический ответ заключается в снижении количества вируса в крови вплоть до полного его исчезновения.

Гистологический ответ оценивают по степени уменьшения фиброза в печени по результатам пункционной биопсии печени и (или) фиброскани-рования до и в процессе лечения.

За последние 10 лет под нашим наблюдением находилось 16 больных хронической HBV-инфекцией, получавших ПВТ.

Курс лечения включал 4 группы препаратов:

1) роферон А в виде монотерапии у 2-х больных и в сочетании с ламивудином (зеффиксом) - у 1 больного;

2) пегасис в виде монотерапии - у 5 больных;

3) энтекавир (бараклюд) - у 6 больных;

4) телбивудин (себиво) - у 2 больных.

Первая схема лечения была использована с

2004 года, являясь в то время традиционной. Дозы роферона А у 3 больных составили по 6 млн МЕ 3 раза в неделю, причем у 2 больных была использована только монотерапия, а у 1 больного ро-ферон А комбинировался с ламивудином (100 мг в сутки). Длительность монотерапии составила у больных 12 и 14 недель. К сожалению, получив к указанному сроку отрицательный результат ПЦР на ДНК вируса В, больные самостоятельно прервали курс противовирусного лечения.

Комбинированная терапия (роферон А в сочетании с ламивудином) использовалась в течение 24 недель. Уже через 1 месяц лечения вирус В в крови перестал определяться. Через 3 и 6 месяцев лечения ПЦР также была отрицательной. В связи с тем, что больной был студентом, лечение по материальным соображениям было прекращено, то есть длительность терапии составила 6 месяцев. Следует сказать, что данный больной наблюдается нами уже более 8 лет, и на протяжении всего этого времени ПЦР на HBV остается отрицательной. Выполненное спустя 8 лет фибросканирование печени не выявило признаков фиброза ^0).

У 5 больных ХГВ применялась монотерапия

пегилированными альфа-интерферонами (пега-сисом). Препарат назначали подкожно в дозе 180 мкг 1 раз в неделю. У двух больных длительность терапии составила 24 недели, при этом вирус исчез из крови в одном случае уже через 1 месяц, а в другом - через 3 месяца от начала лечения. У 3 пациентов терапия пегасисом была прекращена соответственно через 7, 12 и 18 недель. В двух случаях лечение прекратили из-за отсутствия вирусологического ответа на 12 и 18 неделях лечения. У третьего больного лечение пегасисом было прекращено из-за выраженных побочных явлений.

В дальнейшем через 6 месяцев этот больной получил еще один курс пегасиса в сочетании с ла-мивудином. К сожалению, достичь устойчивого вирусологического ответа так и не удалось, что потребовало проведения второго курса ПВТ аналогами нуклеозидов.

На этом наблюдении хотелось бы остановиться подробнее.

Больной Б., 33 лет, наблюдается нами с 2009 г. Диагноз ХГВ подтвержден в 4 инфекционном отделении Городской больницы №2 1 им. Н.А. Семашко. В том же году проведен 12-недельный курс пе-гасисом, но без эффекта. Затем последовал второй курс телбивудином в течение 3-х месяцев. Больной самостоятельно прервал терапию. Спустя 6 месяцев выполнена ПЦР, которая оказалась положительной. Назначен энтекавир, который, по словам больного, он принимал лишь 4 месяца.

Повторная госпитализация стала возможной лишь в декабре 2013 года, то есть через 4 года после верификации хронической HBV-инфекции. Со слов больного, все это время отмечались общая слабость, утомляемость, периодически дискомфорт в животе, потемнение мочи, носовые кровотечения.

Больной не соблюдал диету, последние два года злоупотреблял алкоголем. Возможно, какое-то время он бы ещё находился дома, но 15 декабря присоединилась желтуха, что послужило поводом для госпитализации в 4-е инфекционное отделение Городской больницы № 1 им. Н.А.Семашко. При поступлении в стационар - состояние тяжелое. Вялый, адинамичный. Выражена желтуха кожи и склер. На коже лица - телеангиэктазии, на груди - сосудистые «звездочки», ладони «печеночные». Живот при пальпации умеренно вздут, болезненный в правом подреберье. Печень пальпировалась на 4-5 см ниже края реберной дуги, плотная, с острым краем. Моча темная. При осмотре кал окрашен в черный цвет, дегтеобразный.

Установлен клинический диагноз: хроническая HBV-инфекция с трансформацией в цирроз печени (стадия декомпенсации), желудочно-кишечное кровотечение.

В стационаре было проведено обследование, выявившее повышение в сыворотке крови уровня билирубина до 300 мкм/л, высокие цифры АлАТ (до 800ммоль/л-ч), на ФГДС — варикозное расширение вен пищевода II ст., эрозивный гастро-дуоденит. На УЗИ определялись признаки гепато-и спленомегалии, расширение воротной вены до 1,3 см. Фибросканирование определило показатель

средней эластичности печени, равный 36,3 КРа, что соответствовало циррозу печени.

После двух месяцев пребывания в стационаре у больного регрессировали желтуху, купировался геморрагический синдром. В настоящее время получает энтекавир, находится под постоянным динамическим наблюдением.

Данное наблюдение является иллюстрацией трансформации ХГВ в цирроз печени, несмотря на предпринятые попытки ПВТ, которая, в силу своей кратковременности и бессистемности, не дала какого-либо положительного эффекта.

Под нашим наблюдением находились и продолжают находиться 6 больных ХГВ, получающих эн-текавир в дозе 0,5 мг в сутки.

К 2010 году, когда в лечении больных стал использоваться этот препарат, появилась возможность не только качественного, но и количественного определения HBV в крови.

Количество вируса до лечения в крови составляло в этой группе больных от 6 тыс. МЕ/мл до 15 млн МЕ/мл. Показатели фибросканирования печени колебались от F0 до F1.

По нашим данным, пероральное использование энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки не только удобно, но и, если оценивать эффективность по уровню вирусной нагрузки, достаточно эффективно. Так, в этой группе больных ПЦР уже через месяц лечения стала отрицательной у 1 больного, у 2 — через 3 месяца, к 3-4 месяцу еще у 2.

У пациентки с высоким уровнем вирусемии (15 млн МЕ/мл) через месяц от начала лечения количество вируса снизилось более чем в 100 раз (до 134 тыс МЕ/мл), через 5 месяцев составило 1300 МЕ/мл, а через год - 750 МЕ/мл.

Все эти больные продолжают принимать энте-кавир.

Двум больным хронической HBV-инфекцией ПВТ проводится с использованием телбивудина (себиво).

В первом случае речь идет о больной ХГВ со сравнительно невысоким уровнем вируса гепатита В в крови (166 МЕ/мл), но с достаточно продвинутым фиброзом печени - F3 (10,0 КРа).

Вторая больная страдает циррозом печени HBV-этиологии. Диагноз цирроза печени подтвержден пункционной биопсией и фиброскани-рованием печени (40,9 КРа). Уровень вирусемии до лечения составлял 200 тыс. МЕ/мл.

Пероральное назначение телбивудина привело уже через 4 месяца к снижению уровня вирусной нагрузки у этой больной до неопределяемого, показатели фиброза по данным фибросканирования снизились с 40,9 до 31,8 КРа. Лечение продолжается уже третий год.

В таблице 2 приведены суммарные результаты эффективности ПВТ у наблюдавшихся нами больных.

Таблица 2

Вирусологический ответ на ПВТ у больных хронической ИБУ-инфекцией

Кол-во больных Вирусологический ответ Отсутствие ответа Побочные явления

1. Роферон А 2 2 - -

2. Роферон А + ламивудин 1 1 - -

3. Пегинтерферон а2а 5 2 2 1

4. Энтекавир 6 6 - -

5. Телбивудин 2 2 - -

Анализируя результаты ПВТ при хронической HBV-инфекции, следует остановиться на трех моментах: ее эффективности, переносимости и экономической целесообразности, благо использование различных схем ПВТ дает нам на это право.

Итак, по нашим данным, из 16 больных ХГВ, получавших ПВТ, вирусологический ответ был получен у 13 больных, что составило 81,2%. При этом, у 8 из 13 больных HBV исчез из крови через 1 месяц, а у 5 - через 3 месяца от начала лечения. Исходя из имеющихся в литературе данных о наличии прямой зависимости между уровнем вирусемии и частотой развития цирроза печени и ГЦК, можно прогнозировать положительный проспективный эффект противовирусной терапии в целом. И только у трех больных не был получен вирусологический ответ, вследствие чего дальнейшее про-

ведение такого лечения представлялось нецелесообразным. Все «неответившие» больные получали монотерапию пегасисом.

Говоря о переносимости препаратов, следует отметить, что побочные явления наблюдались преимущественно в группе больных, получавших терапию пегилированными альфа-интерферонами. Эти явления были незначительными, преходящими. Выраженный нежелательный эффект от применения пегасиса мы наблюдали лишь в одном случае. У больного, страдавшего сахарным диабетом, на фоне лечения этим препаратом появились множественные гнойничковые высыпания на коже, одиночные фурункулы и даже флегмона предплечья, потребовавшая хирургического вмешательства.

В группах больных, получавших энтекавир и телбивудин, побочные явления зарегистрированы

не были. Кроме того, у этих препаратов есть еще одно преимущество — пероральный способ применения.

Что касается экономической целесообразности, то и в этом случае энтекавир и телбивудин более доступны, чем пегилированные альфа-интерфе-роны.

Таким образом, существующая на сегодняшний день противовирусная терапия больных хроническим гепатитом В может проводиться с использованием различных препаратов и схем их применения. Дальнейшие научные разработки приведут, по всей видимости, к оптимизации существующих методов лечения этого заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени: лечение хронического гепатита В. // Journal of Hepatology. - 2012. - Том 57. - С. 167-185.

2. Вирусные гепатиты в Российской федерации: Аналитический обзор.- СПб., 2011.

3. Буеверов А.О. Хронические заболевания печени: краткое руководство для практикующих врачей. - М.: ООО «Из-

дательство «Медицинское информационное агентство»,

2013.- 144с.

4. Ющук Н.Д., Климова Е.В., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - М.: ГЭОТАР-Медиа,

2014. - 160с.