УЛУЧШЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОЛОСТИ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЦИТРАТА ЦИНКА И/ИЛИ ТОКОФЕРОЛА
IMPROVED ORAL COMPOSITIONS CONTAINING ZINC CITRATE AND/OR TOCOPHEROL INGREDIENTS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
По данному изобретению испрашивается приоритет предварительной заявки США № 60/752341, поданной 21 декабря 2005, которая приведена в качестве ссылки в полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как правило, считают, что зубной налет представляет собой побочный продукт бактериального роста и состоит из плотного микробного слоя, включающего массу организмов, заключенных в полисахаридный матрикс, который позволяет им прикрепляться к поверхности зуба и краевой десне. Периодонтальные заболевания представляют собой воспалительные нарушения, которые являются результатом комплекса взаимодействий между периодонтальными патогенами и ответом со стороны иммунной системы хозяина. Гингивит представляет собой воспаление или инфекцию десен и альвеолярных костей, которые поддерживают зубы, причиной возникновения которого в общем случае считают присутствие бактерий в полости рта (в особенности бактерий, связанных с формированием зубного налета) и воспалительный ответ, инициируемый присутствием бактерий/побочных бактериальных токсинов. При сравнении с гингивитом периодонтит представляет собой прогрессивно ухудшающееся состояние, при котором воспаленные десны начинают отходить от зубов, что, в конце концов, может привести к разрушению кости и периодонтальной связки. Хроническая инфекция и воспаление потенциально приводят к последующей потере зубов.
Далее, бактерии образуют кислоты, являющиеся конечным продуктом деградации ферментируемых углеводов. Эти кислоты могут растворять гидроксилапатиты, следствием чего является потеря цемента и/или эмали, потенциально приводящая к зубному кариесу или зубной гиперчувствительности. Зубная гиперчувствительность может возникать при потере защитного покрытия на основе эмали или цемента, таким образом, зубной канал подвергается воздействию среды полости рта. Когда жидкость, которая заполняет узкие зубные каналы, подвергается воздействию среды полости рта, возникает возможность передачи холодовых и тактильных стимулов, стимулов при испарении и осмотических стимулов через дентин к пульпе, которые потом ощущаются как острая боль в нервных волокнах. Зубной кариес влечет за собой потерю эмали/цемента, обычно сопровождающееся ферментативным разрушением нижележащей ткани, а впоследствии образованием полости, которая проходит через эмаль, дентин и может достигать пульпы, что, в конечном счете, приводит к некрозу ткани.
Существует потребность в композициях для ухода за полостью рта, которые эффективно снижают развитие или прогрессию заболеваний полости рта, предпочтительно содержащие активный компонент, который функционирует по пути снижения эффектов заболеваний полости рта, предотвращая или уменьшая многочисленные этиологические факторы, которые вносят вклад в заболевание полости рта и/или усиливают его. Существует постоянный интерес в области композиций для ухода за полостью рта, которые улучшают лечение как зубного налета, так и зубного камня. Более того, желательно иметь композиции для полости рта, обеспечивающие множественные преимущества в лечении, такие как композиции для полости рта, которые также снижают зубную чувствительность, образование кариеса и/или воспаление полости рта.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения полости рта, обладающей зубной чувствительностью, включающему контактирование полости рта с композицией для полости рта, содержащей активный ингредиент, состоящий из средства на основе цитрата цинка и соли калия.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения вязкости, включающему контактирование полости рта с композицией для полости рта, содержащей активный ингредиент, состоящий из средства на основе цитрата цинка и соли калия.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения образования зубного налета или зубного камня, кариеса или неприятного запаха, включающему контактирование полости рта с композицией для полости рта, содержащей активный ингредиент, состоящий из средства на основе цитрата цинка и соли калия.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления ткани полости рта, включающему контактирование воспаленных тканей с композицией для полости рта, содержащей активный ингредиент, состоящий из средства на основе цитрата цинка и токоферола.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции против образования зубного налета и снижающей чувствительность, содержащей активный ингредиент, состоящий из средства на основе цитрата цинка и цитрата калия, а также сополимера малеинового ангидрида с поливинилметиловым эфиром или полифосфатом.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции для полости рта, содержащей активный ингредиент для ухода за полостью рта, содержащий средство на основе цитрата цинка и токоферола, где средство на основе токоферола представлено, по меньшей мере, одним соединением, выбранного из токола (2-метил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманола), α-токоферола ((+)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманола), β-токоферола ((+)-2,5,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманола), γ-токоферола ((+)-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманола), δ-токоферола ((+)-8-метил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманола), α-токотриенола (2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметил-3,7,11-тридекатриенил)-6-хроманола), β-токотриенола (2,5,8-триметил-2-(4,8,12-триметил-3,7,11-тридекатриенил)-6-хроманола) или их производных, или смеси.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции для полости рта, где композиция содержит соль цинка, соль линейного полифосфата, содержащего цепь длиной в среднем 3 или менее и, по меньшей мере, одну соль калия или витамин.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как используют в настоящем описании, диапазоны представляют собой сокращения для описания каждого значения, находящегося в этом диапазоне. Любое значение внутри диапазона может быть выбрано в качестве конечного значения диапазона. Кроме того, все цитированные в настоящем описании ссылки приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме. Там, где существует противоречие между определением по настоящему описанию и тем, которое цитировано в ссылке, используют определение по настоящему описанию.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения полости рта и композициям для полости рта, содержащим активный компонент, включающий источник ионов цинка.
В некоторых вариантах осуществления композиции для полости рта уменьшают образование, по меньшей мере, либо зубного налета, либо зубного камня, либо и того и другого в полости рта. В некоторых вариантах осуществления композиция для полости рта уменьшает или облегчает гингивит или периодонтит пациентам, у которых наблюдаются симптомы данных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления композиции для полости рта уменьшают чувствительность полости рта, например зуба, обладающего зубной чувствительностью. При других вариантах осуществления снижение воспаления полости рта, например тканей полости рта, происходит с использованием способов и композиций для полости рта.
В данном описании понятие «полость рта» включает твердые и мягкие ткани полости рта. В данном описании понятие «твердые ткани» относится к зубам и периодонтальной поддержке в полости рта, таким как у млекопитающих. Понятие «мягкие ткани» относится к таким тканям, как ткани десен, языка, поверхностям полости рта и т.п. Например, зубная чувствительность обычно ассоциируется с твердой тканью, а именно с зубом и, в особенности, с тканью дентина в области корня, покрытой цементом, и/или дентином в области коронки зуба, покрытой эмалью. В различных вариантах осуществления методы и композиции настоящего изобретения позволяют лечить различные поверхности в полости рта и могут включать лечение твердой и мягкой тканей одновременно, например, уменьшение воспаления в мягких тканях и предотвращение образования зубного налета, зубного камня, кариеса и/или чувствительности твердых тканей.
В различных вариантах осуществления настоящие композиции позволяют лечить и/или подавлять различные воспалительные заболевания, такие как гингивит, периодонтит, лишай Вильсона полости рта, синдром Ружеро-Шергена и т.п. Композиции для полости рта могут быть представлены в различных формах, включая средство для ухода за зубами, пасту, гель, лекарственное средство, порошок, раствор для полоскания полости рта, ополаскиватель для полости рта, отверждающее средство для зубов, пленку для полости рта, суспензию, впрыскиваемый раствор, пастилки, а также любые другие формы композиций для ухода за полостью рта, известные в данной области.
В различных вариантах осуществления композиция для полости рта содержит активный ингредиент, состоящий из источника иона цинка. К типичным источникам ионов цинка для использования в настоящих вариантах осуществления относятся такие соли цинка, как цитрат цинка, двойная соль цитрата натрия и цинка, ацетат цинка, глюконат цинка, глицинат цинка, оксид цинка, сульфат цинка, бацитрацин цинка, трибромосалициланилид цинка, карбонат цинка, фторид цинка, формиат цинка, лактат цинка, олеат цинка, пероксид цинка, фосфат цинка, пирофосфат цинка, силикат цинка, стеарат цинка, таннат цинка, оксалат цинка, хлорид цинка и их смеси.
in vivo
При конкретном варианте осуществления источником ионов цинка служит средство на основе цитрата цинка. В данном описании термин «средство» относится к композиции, доставляющей активное соединение, которое обладает желанным биологическим, физиологическим, химическим и/или механическими эффектами. К средству могут относится предшественники активного соединения, из которых  образуется активное соединение, или средство может содержать активное соединение и/или его гомологи, аналоги или его производные. Средства могут содержать активные соединения, являющиеся природными или синтетическими. Как будет принято во внимание специалистом в данной области, средство может содержать другие добавочные компоненты, которые не уменьшают эффективность действия активного соединения, например буферы, растворители, примеси, которые также могут присутствовать в средстве.
in vivo
В контексте различных вариантов осуществления, цитрат цинка является полезным активным соединением, так как он в особенности эффективен как антибактериальное вещество, вещество, препятствующее появлению зубного налета, зубного камня, неприятных запахов. Считается, что помимо обеспечения  ионами цинка, анион цитрата обладает сам по себе антибактериальным действием в активном соединении и, таким образом, особенно эффективен в композициях для ухода за полостью рта.
3
6
5
7
2
3
6
5
7
2
2
3
6
5
7
2
2
2
2
6
5
7
2
Таким образом, средство на основе цитрата цинка может включать активное соединение на основе цитрата цинка общей формулы Zn(CHO). Цитрат цинка может находится в аналогичной гидратированной форме, например, в виде широко доступного тригидрата цитрата цинка Zn(CHO)·3HO или дигидрата цитрата цинка Zn(CHO)·2HO. Также, цитрат цинка может быть иногда представлен как двойная соль цитрата натрия и цинка NaZn(CHO). Активное соединение цитрата цинка может быть обеспечено в композициях для полости рта в нескольких вариантах; например, оно может образовываться из предшественников - лимонной кислоты и хлорида цинка, карбоната цинка и других обычных солей цинка, которые присоединяются к лимонной кислоте, чтобы образовать желаемое соединение цитрата цинка.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям для лечения полости рта, обладающей зубной чувствительностью. Зубная чувствительность (также известная как гиперчувствительность дентина), как правило, возникает там, где защитный слой эмали или цемента утрачен. Например, отверстие в цементе, как правило, возникает при отхождении ткани десны, позволяя тем самым цемент подвергать воздействию среды полости рта и, таким образом, делая цемент доступным для разрушения. Зубная чувствительность часто вызывает боль, когда экспонированная область зуба (т.е. дентина) подвергается воздействию пониженной или повышенной температур, высоких концентраций кислот, сахаров или металлов. Были использованы различные способы снижения зубной чувствительности. Общепризнано, что эффективным лечебным курсом для лечения зубной чувствительности является эффективное и регулярное удаление зубного налета. Частое и регулярное удаление зубного налета позволяет реминерализовать экспонированные зубные канальцы минералами слюны, таким образом, устраняя большую часть причины возникновения боли. Однако сам по себе этот способ лечения не всегда является эффективным курсом лечения, и часто не достаточно быстр для смягчения боли, или режим удаления зубного налета является слишком жестким и неэффективным для субъекта, испытывающего зубную чувствительность.
Часто лечение зубной чувствительности приводит к необходимости применения активного ингредиента, содержащего средство для снижения чувствительности, в виде композиции для полости рта, представленной в форме средства для ухода за полостью рта или лекарственного средства. Известно применение средств для снижения чувствительности в композициях для полости рта, включая в качестве примера, такие активные ингредиенты, как фториды олова и натрия, нитраты калия, лития или натрия, монофторфосфат натрия, хлорида стронция, тартрат калия, хлорид калия, сульфат калия, цитрат натрия и калия, и их смесей.
В некоторых вариантах осуществления композиция для полости рта содержит активный ингредиент, состоящий из средства для снижения чувствительности, в дополнении к средству на основе цитрата цинка. Лечение такими композициями для полости рта может привести к снижению чувствительности полости рта, предпочтительно зубов. Снижение чувствительности означает, что боль и/или дискомфорт, связанные с зубной чувствительностью, значительно снижаются и предпочтительно удаляются, таким образом, у потребителя присутствует небольшое ощущение боли и/или дискомфорта или отсутствует вовсе. В некоторых вариантах осуществления средство, снижающее чувствительность, содержит катион щелочного металла или катион щелочно-земельного металла в комплексе с анионом цитрата. К средствам на основе цитрата щелочных металлов или на основе цитрата щелочно-земельных металлов относятся, например, соединения цитрата калия или натрия.
3
6
5
7
В некоторых вариантах осуществления в композициях для полости рта, снижающих чувствительность, применяется средство на основе цитрата калия. Соединение цитрата калия имеет общую формулу KCHO, которое может присутствовать также в гидратированной форме. Не ограничиваясь настоящим изобретением, считается, что катионы щелочных металлов с анионами цитрата, в частности катионы калия, химически взаимодействуют с сигналами передачи боли, которые образуются нервными волокнами пульпы в экспонированных канальцах. В дополнение к описанному выше, считается, что анион цитрата вносит вклад в антибактериальный эффект суммарного активного ингредиента, что приводит к уменьшению формирования зубного налета и зубного камня, которые, между прочим, при неустранении могут вносить дополнительный вклад в этиологию гиперчувствительности дентина, а именно, в эрозию минерализованного слоя выше дентина.
В различных вариантах осуществления композиции для полости рта могут, кроме того, содержать одно или более средств для снижения чувствительности. В некоторых вариантах осуществления такими дополнительными средствами, снижающими чувствительность (в дополнении к соединению цитрата калия), могут служить соединения, известные в данной области, включая описанные выше. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент содержит средство на основе цитрата калия, а второе средство для снижения чувствительности выбрано из тартрата калия, хлорида калия, сульфата калия, нитрата калия, нитрата натрия, цитрата натрия или их смесей.
В некоторых вариантах осуществления композиции для полости рта содержат средства на основе цитрата цинка и цитрата калия, в которых отношение средства на основе цитрата цинка к средству на основе цитрата калия составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5. В некоторых вариантах осуществления отношение средства на основе цитрата цинка к средству на основе цитрата калия составляет от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3.
В различных вариантах осуществления композиция для полости рта содержит активный компонент, в котором средство на основе цитрата цинка присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5% от массы композиции, от приблизительно 0,01 до приблизительно 3%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 3%, или от приблизительно 1 до приблизительно 2% от массы композиции для полости рта.
В различных вариантах осуществления содержание средства на основе цитрата калия присутствует в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 10% от массы композиции, от приблизительно 0,01 до приблизительно 7%, от приблизительно 4 до приблизительно 6%, или приблизительно 5,5% от массы композиции для полости рта.
В различных вариантах осуществления способ лечения полости рта, обладающей зубной чувствительностью, где композиция для полости рта, содержащая активный ингредиент, состоящий из средства на основе цитрата цинка и средства на основе цитрата калия, контактирует с полостью рта. Такая особенная комбинация средств на основе цитрата цинка и цитрата калия обеспечивает улучшенные способы лечения чувствительных зубов. Например, контакт композиции для полости рта с полостью рта может снижать не только чувствительность полости рта, но также и образование зубного налета и/или зубного камня на полости рта, которые считаются причинами возникновения и/или обострения зубной чувствительности.
Также композиция средств на основе цитрата цинка и цитрата калия в некоторых вариантах осуществления согласно настоящему изобретению может привести к уменьшению вязкости композиции для полости рта. Композиции для полости рта, содержащие в качестве активного ингредиента источники ионов цинка, известны своей высокой вязкостью. Для того чтобы получить композиции для полости рта с желаемым уровнем вязкости, предпочтительно уменьшение и/или маскирование вяжущих свойств. Тогда, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, концентрация цитрат анионов остается на неизменном уровне (привносится как цитратом калия, так и цитратом цинка), антибактериальный эффект остается на том же уровне при сравнении с композициями, содержащими только цитрат цинка. Сама по себе концентрация катионов цинка может быть на более низком уровне, что приводит к уменьшению вязкости композиции с поддержанием антибактериального эффекта и эффекта снижения чувствительности.
Далее, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции для полости рта, содержащие источник ионов цинка, например цитрат цинка, могут также содержать компоненты для уменьшения вязкости композиции. К таким компонентам относятся соединения полифосфата и/или синтетического линейного полимера на основе карбоксилат-анионов. Способы уменьшения вязкости с участием данных компонентов приведены в патентах США No 5000944 Prencipe et al и WO 02/45678 Hoic et al.
Считается, что вязкость полностью или частично растворимых солей цинка, таких как цитрат цинка и т.п., уменьшается за счет образования комплекса между соединением полифосфата с ионами цинка. Далее, комплекс может также включать полимер поликарбоксилата, как будет более подробно описано ниже. В композициях для полости рта описывают полифосфаты, которые обладают преимуществом, заключающимся в подавлении образования зубного камня, также как и уменьшения эстетических недостатков, связанных с присутствием цинка. Молекулярно дегидратированное линейное соединение полифосфата, применяемое в настоящем изобретении, обычно содержит два или более конденсированных молекул фосфата. Циклические полифосфаты обычно рассматриваются как метафосфаты. Количество атомов фосфора в конденсированной молекуле фосфата может присутствовать в диапазоне от двух (обычно обознается как пирофосфат) до бесконечности (т.е. полифосфат). Соли полифосфата обычно используются в виде полностью или частично нейтрализованных растворимыми в воде щелочными металлами (например, солями калия, натрия или аммония, и их смесей). Примерами подходящих соединений полифосфата служат триполифосфаты натрия или калия, гексаметафосфаты натрия и калия, динатриевый диводородный пирофосфат, тетранатрия пирофосфат и тетракалия пирофосфат в их негидратированных, также как и в гидратированных формах.
2+
4-
2
7
Считается, что комплекс цинк/полифосфат, например, комплексы цинк/пирофосфат, цинк/триполифосфат и цинк/гексаметафосфат совмещают активности против образования зубного камня, что является более эффективным в отличие от случая присутствия одного из ингредиентов (т.е., Zn и PO  (пирофосфат) ионы). В различных вариантах осуществления диапазон молярного отношения полифосфата к иону цинка от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, или от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1. В различных вариантах осуществления соединение полифосфата может по желанию применяться в количествах от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%, от приблизительно 1 до приблизительно 4%, от приблизительно 1,5 до приблизительно 3%, или от приблизительно 2 до приблизительно 2,5% от массы композиции для полости рта. В некоторых вариантах осуществления соединение полифосфата содержит тетракалия пирофосат (TKPP). В некоторых вариантах осуществления TKPP присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 3% от массы композиции для полости рта, например, приблизительно 2,5%.
Синтетические линейные анионные поликарбоксилаты могут образовывать комплекс с комплексом цинка и полифосфата, которые также известны как эффективные усиливающие средства для некоторых активных ингредиентов для ухода за полостью рта, включающие антибактериальные средства, средства против зубного камня и другие активные средства в композиции для полости рта. Такие анионные поликарбоксилаты обычно используются в виде их свободных кислот, частично нейтрализованных или полностью нейтрализованных растворимыми в воде щелочными металлами (например, калием и предпочтительно натрием) или солями аммония. К терминам "синтетический" и "линейный" не относятся известные утолщающие и гелеобразующие средства, содержащие карбоксиметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы и природных камедей, а также карбополы, обладающие пониженной растворимостью за счет поперечных сшивок.
Предпочтительными сополимерами являются сополимеры с соотношением от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным несатурированным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтилен), обладающие молекулярной массой (M.W.) от приблизительно 30000 до приблизительно 5000000. Одним из используемых сополимеров является метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид. Примеры таких сополимеров доступны от ISP Corporation под торговой маркой GANTREZ, например, AN 139 (M.W. 1100000), AN 119 (M.W. 200000); S-97 фармацевтической категории (M.W. 1500000), AN 169 (M.W. 2000000), и AN 179 (M.W. 2400000); где предпочтительным является сополимер S-97 фармацевтической категории (M.W. 1500000). В различных вариантах осуществления, синтетический анионный поликарбоксилат включен в композиции для полости рта в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5% от массы, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2% от массы, или приблизительно 1,5% от массы.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения ткани полости рта за счет уменьшения одного или более медиаторов воспаления. К воспалению ткани полости рта обычно относится ограниченный в пространстве защитный ответ, образующийся при повреждении или разрушении тканей, который служит для разрушения, разведения и изоляции повреждающих агентов и пораженной ткани. В случае острой формы это сопровождается болью, жаром, покраснением, распуханием и потерей функции, в то время как хроническое воспаление представляет собой медленный процесс, для которого, прежде всего, характерно образование соединительной ткани. Часто хроническое воспаление является продолжением острого воспаления или пролонгированного слабовыраженного воспаления (того, которое связано с периодонтитом или гингивитом) и обычно вызывает постоянное повреждение ткани. Гистологически, воспаление вовлекает комплекс серий событий, включая расширение артериол, капилляров и венул с повышенной проницаемостью и током крови, экссудацией жидкостей, включающих белки плазмы, и миграцией лейкоцитов к воспаленному участку. Воспалению соответствует повышенный уровень провоспалительных клеточных медиаторов (веществ, высвобождающихся из клеток), например, в результате взаимодействия антигена с антителом или действия антигена на активированный лимфоцит.
Цитокины представляют собой не относящиеся к антителам белки, которые высвобождаются одной популяцией клеток при контакте с антигеном и выступают в качестве внутриклеточного медиатора для получения ответа со стороны иммунной системы млекопитающих. Термин «интерлейкин» относится к группе многофункциональных цитокинов, которые образуются множеством лимфоидных и нелимфоидных клеток. Примерами соединений интерлейкинов, образуемых фибробластами десен, являются интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и интерлейкин-8. Некоторые соединения интерлейкинов стимулируют продукцию метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, которые образуются по циклооксигеназному и липооксигеназному ферментативным путям. Установлено, что данные метаболиты являются первичными медиаторами в возникновении гингивита, периодонтита, остеомиелита и других воспалительных заболеваний.
В частности, лейкотриены проявляют способность активировать остеокласты и ингибировать остеобласты, что вызывает рассасывание кости, связанное с периодонтитом. Простагландины определяют и являются потенциальными медиаторами многочисленных различных физиологических процессов, и их продукция может быть инициирована определенными соединениями интерлейкинов. Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) представляет собой цитокин, продуцируемый лейкоцитами при инфекции и играющий значительную роль в рассасывании кости во время остеомиелита. TNF-α регулирует рассасывание кости разными способами с участием метаболитов арахидоновой кислоты (такими как простагландин E2 (PGE2) и лейкотриены).
2-
2
2
Таким же образом, противовоспалительные активные ингредиенты для ухода за полостью рта также играют роль в снижении и утилизации активных форм кислорода в полости рта. Активные формы кислорода (ROS) также представляют собой провоспалительные медиаторы, которые, как правило, являются высокоактивными продуктами, образуемыми при различных биохимических процессах, и включают супероксид анионы (O), пероксид водорода (HO) и радикалы гидроксила (·OH). Образование ROS может происходить как часть многочисленных клеточных процессов, включая дыхание митохондрий, ответы иммунной системы, повреждение клетки, повышение температуры, радиацию различного происхождения, при метаболизме лекарственных средств и других химических продуктов. Считается, что ROS вовлечены почти во все процессы при заболеваниях, также как и в процесс старения. Считается, что повышенное образование ROS при патологических состояниях является причиной возникновения клеточных повреждений в результате действия этих высокоактивных молекул, которые сшивают белки, мутагенизируют ДНК и осуществляют перекисное окисление липидов.
Подавление одного или более описанных выше провоспалительных медиаторов предотвращает и/или лечит тканевые повреждения и/или разрушение ткани, когда ткань воспалена. Таким образом, предпочтительными активными ингредиентами для ухода за полостью рта, используемыми в композициях для полости рта, могут служить противовоспалительные агенты, которые подавляют один или более медиаторов воспаления. В некоторых вариантах осуществления контакт композиции для полости рта с воспаленной тканью полости рта также снижает образование зубного налета и/или зубного камня в полости рта. Таким образом, способ лечения воспаления в тканях полости рта включает контактирования композиции для полости рта, содержащей активный ингредиент, состоящий из средства на основе токоферола. При некоторых вариантах осуществления, как описано выше, активный ингредиент содержит цитрат цинка. Средство на основе токоферола, содержащееся в активном ингредиенте, может снижать и/или подавлять образование одного или более медиаторов воспаления, приводя к снижению воспаления ткани полости рта.
В данном описании понятие "средство на основе токоферола" относится к любому соединению токоферола, полученного из семейства структурно схожих соединений с 6-хроманолом, их производных, энантиомеров, рацематов или других аналогов, включая синтетические и природные производные соединения. К таким соединениям относятся α-токоферол ((+)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол), β-токоферол ((+)-2,5,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол), γ-токоферол ((+)-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол), δ-токоферол ((+)-8-метил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол), α-токотриенол (2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметил-3,7,11-тридекатриенил)-6-хроманол), β-токотриенол (2,5,8-триметил-2-(4,8,12-триметил-3,7,11-тридекатриенил)-6-хроманол) и токол (2-метил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол). В общем случае понятие "витамин E" относится к биологически активным соединениям семейства токоферола и может включать смесь любых двух или более соединений токоферолов и/или токотриенолов, перечисленных выше. Также, средства на основе токоферола могут содержать эстерифицированные и неэстерифицированные формы витамина Е, например, ацетат витамина E ((+)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол-ацетата) или ацетат d-витамина E ((+)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-6-хроманол-ацетата), оба являющиеся производными α-токоферола. Поскольку α-токоферол обычно считается самой активной формой витамина Е, то он является подходящим для использования в настоящем изобретении, в некоторых вариантах осуществления, в частности, эффективной является смесь различных соединений из семейства токоферолов.
В некоторых вариантах осуществления композиция для полости рта содержит средство на основе токоферола, которое состоит из, по меньшей мере, двух различных соединений семейства токоферола. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления активный ингредиент содержит, по меньшей мере, два различных соединения токоферола, выбранных из токола, α-токоферола, β-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, α-токотриенола, β-токотриенола, их производных или смеси. В других вариантах осуществления средство на основе токоферола содержит, по меньшей мере, два соединения, выбранных из α-токоферола, β-токоферола, γ-токоферола или δ-токоферола. Один из таких продуктов доступен для приобретения от Riken Vitamin Co., Ltd. (Tokyo, Japan) в качестве смеси продуктов токоферола, которая содержит как синтетические, так и природные соединения α, β, γ или δ-токоферола. В других вариантах осуществления средство на основе токоферола содержит смесь α-токоферола и γ-токоферола. Смесь из соединений токоферола особенно эффективна как противовоспалительное средство. Например, было найдено, что смесь соединений α и γ-токоферола особенно эффективна как противовоспалительный активный ингредиент для ухода за полостью рта, который хорошо усваивается воспаленной тканью полости рта, что ранее не было показано.
Средство на основе токоферола, содержащее соединения токоферола, может находиться в композициях для полости рта в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,5%, или от приблизительно 0,2% до приблизительно 1% от массы общей композиции. Например, в различных вариантах осуществления, в которых средство на основе токоферола содержит смесь токоферолов, содержащих, по меньшей мере, два различных соединения токоферола, например, α и γ-токоферолы, каждое соединение токоферола присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,75%, или от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,6% от массы композиции для полости рта.
Дополнительные добавочные соединения для ухода за полостью рта, которые могут быть включены в качестве активных ингредиентов в некоторые композиции для полости рта, описанные выше, включают, например, дополнительные антибактериальные средства, отбеливающие средства, добавочные средства против кариеса и средства, регулирующие образование зубного камня, периодонтальные активные добавки, средства для формирования свежего дыхания, средства, контролирующие неприятный запах, средства, снижающие чувствительность зубов, стимуляторы выделения слюны, отбеливающие средства и их комбинации. Любое представленное вещество может служить для множественных целей внутри двух или более категорий веществ. Типичными полезными активными добавками, которые использованы в данном описании, описаны в патентах США No 4894220 Nabi, et al., 5288480 Gaffar, et al., публикации патента США No 2003/0206874 Doyle et al., а также в патенте США No 6290933 Durga et al. и патенте США No 6685921 Lawlor.
Полезные активные добавки, использованные здесь, могут при желании присутствовать в композициях для полости рта в безопасных и эффективных количествах. Под "безопасным и эффективным" количеством в настоящем контексте подразумевается количество, достаточное для обеспечения желаемого полезного эффекта, например, терапевтического, профилактического, питательного или косметического эффекта, когда композиция применяется часто, как описано здесь, без сильных побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция, с приемлемым отношением польза/риск. Такое безопасное и эффективное количество будет обычно, но не обязательно, попадать в диапазон, утвержденный надлежащими регулирующими организациями. Безопасное и эффективное количество может зависеть от желаемой пользы или от конкретных симптомов, которые необходимо вылечить или предотвратить, конкретного субъекта, использующего или получающего данный препарат, а также от длительности и частоты применения данного препарата. Активные добавки, как правило, присутствуют в общем количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 80%, например, от приблизительно 0,05% до приблизительно 60%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, от массы композиции.
В частности, полезные дополнительные соединения для защиты полости рта включают, например, неионные антибактериальные средства, включая фенольные и бифенольные соединения, такие как, например, галогенированные дифениловые эфиры, включая триклозан (2,4,4'-трихлор-2'-гидрокси-дифениловый эфир), триклокарбан (3,4,4-трихлоркарбанилид), также как 2-феноксиэтанол, эфиры бензоата и карбанилиды. Такие дополнительные антибактериальные средства в композиции для ухода за полостью рта могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 5% от массы композиции для полости рта. Полезные средства против зубного камня, в дополнении к источникам ионов цинка и полифосфатам, описанным выше, могут включать источники ионов олова, такие как фторид олова, хлорид олова и пирофосфат олова.
В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может содержать источник фторид ионов или фторсодержащие компоненты, как противокариесные средства и/или средства против зубного камня, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить приблизительно от 25 частей на миллион до 5000 частей на миллион фторид ионов. Источники фторид ионов включают неорганические соли фторида, такие как растворимые соли щелочных металлов; например, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфатнатрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фториды амина, включая олафлур ((N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид), также как соединения фторидов олова, такие как фторид олова.
1
2
5
6
12
10
Композиции для полости рта могут добавочно содержать такие пищевые добавки как витамины, минералы, антиоксиданты и/или активные соединения аминокислот. Полезные пищевые добавки включают без ограничений витамины, включая источники витамина С, включая аскорбиновую кислоту; каротиноиды, включая ретинол (витамин А), ретиналь, ретиноевую кислоту, α-каротин, β-каротин, γ-каротин, δ-каротин, лютеин, ликопен, ликофилл, ликоксантин, родоксантин, астаксантин и криптоксантин; источники витамина B, включая тиамин (витамин B), рибофлавин (витамин B), никотинамид и никотиновую кислоту (оба рассматриваемые как ниацин), пантотеновую кислоту (витамин B), пантотенол, пиридоксин (витамин B), пиридоксаль, пиридоксамин, фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту, цианкобаламин (витамин B) и биотин; биофлавоноиды, включая рутин, гесперитин, гесперидин, эриодиктиол, кверцетин, кверцетагетин и кверчетагитрин; кофакторы ферментов хинонового типа, включая убихинон (кофермент Q), пирролохинолин хинона (PQQ), парааминобензойную кислоту; источники α-липоевой кислоты; источники витамина D, включая кальциферол и холекальциферол; солей, эфиров (включая фосфат, ацетат и эфиры с длинной цепью, например линолеат и пальмитат), изомеры, энантиомеры, рацематы и таутомеры вышеперечисленных соединений. Питательные добавки включают аминокислоты (такие как L-триптофан, L-лизин, метионин, треонин, левокарнитин и L-карнитин), липотропные вещества (такие как холин, инозитол, бетаин, и линолевую кислоту), рыбий жир (включая его компоненты, такие как омега-3 (N-3) полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту), и их смеси.
Компонентом пищевой добавки может служить мультивитаминный комплекс, содержащий дополнительно к средству на основе токоферола множество витаминов/витаминоидов, выбранных из: (a) источников витамина С; (b) каротиноидов; (c) источников витаминов B; (d) биофлавоноидов; (e) кофакторов ферментов типа хинонов; (f) источников α-липоевой кислоты или (g) источников витамина D.
5
5
В некоторых вариантах осуществления, где активный ингредиент содержит компонент на основе токоферола, активный ингредиент может также содержать пантотеновую кислоту/пантенол (витамин B) или их эфиры. Общая концентрация источников витамина B в композиции для полости рта приблизительно от 0,005% до приблизительно 1%, приблизительно от 0,01% до приблизительно 0,5%, приблизительно от 0,03% до приблизительно 0,1%, или приблизительно 0,05%.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции для полости рта, содержащей соль цинка, соль линейного полифосфата с длиной цепи в среднем 3 или менее и, по меньшей мере, одной из соли калия или витамина. Витамин может представлять собой любой витамин, известный в данной области, включая перечисленные в настоящем описании, и соль калия может представлять собой любую соль калия, известную в данной области, включая перечисленные в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления соль линейного полифосфата может представлять собой пирофосфат, триполифосфат или тетраполифосфат.
Композиции для полости рта могут быть снабжены носителем, подходящим для применения в полости рта, и наполнителем. Носитель может присутствовать в жидкой, полутвердой или твердой фазе, в форме раствора для полоскания полости рта, средства для ухода за зубами (включая зубные пасты, зубные порошки и профилактические пасты), кондитерского изделия (включая пастилки и жевательную резинку), лекарственного средства, пленки и любой другой форме, известной специалисту в данной области. Выбор конкретных компонентов носителей зависит от желаемой формы продукта.
В различных вариантах осуществления композиция для полости рта содержит наполнитель, подходящий для применения в полости рта, значение pH которого находится приблизительно в диапазоне от 6 до 10, или приблизительно от 7 до 9. Это особенно желательно в вариантах осуществления, где композиции для полости рта содержат компоненты, снижающие вязкость средств на основе цитрата цинка, предварительно описанные выше, такие как соединение полифосфата. Уменьшения pH до значения менее чем приблизительно 6 может потенциально привести к выпадению в осадок цитрата цинка, в особенности, когда он находится в комплексе с солью полифосфата и/или с полимером поликарбоксилата. Некоторые компоненты служат для увеличения значения pH композиции для полости рта. К таким соединениям относятся общепринятые буферы и соли, наряду с химическими веществами, такими как линейные анионные поликарбоксилаты (описаны выше) и полиакрилаты, доступные от B.F. Goodrich Cleveland, или которые продаются под торговой маркой CARBOPOL, для которых наблюдали увеличение значения pH при использовании в композициях для полости рта.
Общепринятые ингредиенты могут быть использованы для формирования носителей, перечисленных выше. Композиции для полости рта могут включать другие вещества в дополнении к тем компонентам, описанных выше, включая, например, поверхностно-активные вещества, такие как сурфактанты, эмульгаторы, регуляторы пенообразования, модуляторы вязкости и загустители, влагоудерживающие средства, растворители, дополнительные регуляторы pH, смягчающие средства, увлажнители, средства для разжевывания, средства для подслащивания, ароматизаторы, красители, консерванты, растворители, такие как вода, и их комбинации. Любое данное вещество может служить для множественных целей внутри двух или более категорий веществ. Предпочтительно вещества для таких носителей выбираются по совместимости и стабильности со всеми другими компонентами активного ингредиента.
Используемые поверхностно-активные вещества описаны в ссылках на патенты, упоминаемых и обсуждаемых выше, включая патент США No 4894220. Обычно поверхностно-активные вещества представляют собой важную сторону композиции для полости рта, т.к. они могут функционировать в качестве сурфактантов, эмульгаторов, регуляторов пенообразования и/или активного ингредиента средств дисперсии. Таким образом, их выбор для совместимости с компонентами активного ингредиента является существенным. Например, в вариантах осуществления, при которых композиция для полости рта, содержащая активный ингредиент, состоящий из антибактериального средства на основе катиона, предпочтительным является использовать носители, содержащие поверхностно-активные вещества, являющиеся несильными анионными соединениями, так как эти анионные соединения могут связываться с катионным компонентом активного ингредиента, потенциально снижая его биодоступность.

Подходящими поверхностно-активными веществами служат такие вещества, которые достаточно стабильны и образуют пену на протяжении широкого диапазона значений pH. Эти соединения, являющиеся известными в данной области, включают немыльные анионные (например, лаурилсульфат натрия (SLS), N-миристоил и N- пальмитоил саркозин), неионные (например, Полисорбат 20 (полиоксиэтилен 20 сорбитан монолауреат, TWEEN20) и Полисорбат 80 (полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат, TWEEN80), Полоксамер 407, доступный под торговой маркой PLURONICF127 от BASF Corporation), катионные, цвиттер-ионные (например, кокоамидопропил бетаин и лаурамид пропил бетаин) и амфотерные органические синтетические детергенты. В различных вариантах осуществления одно или более поверхностно-активных веществ присутствует в композициях для полости рта в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 5%, или приблизительно от 0,5% до приблизительно 2,5%. В вариантах осуществления, при которых композиция для полости рта содержит активный ингредиент, состоящий из липофильного(-ых) активного(-ых) соединения(-ий), количество поверхностно-активных веществ увеличивают для того, чтобы обеспечить достаточное эмульгирование активных ингредиентов внутри носителя композиции для полости рта. Обычно носитель водный. Например, в вариантах осуществления, при которых средство на основе токоферола присутствует в водном носителе, количество представленных поверхностно-активных веществ (таких как SLS) может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 3% от массы композиции для полости рта, например, приблизительно 1,5%.
В вариантах осуществления, в которых композиция для полости рта находится в форме раствора для полоскания полости рта, типовым носителем является по существу жидкость. Термин "раствор для полоскания полости рта" включает ополаскиватели для полости рта, спреи и т.п. При таком приготовлении носитель, приемлемый для полости рта, как правило, является водной фазой, включающей либо воду, либо смесь воды и спирта. Также, в различных вариантах осуществления носитель для полости рта, как правило, содержит увлажняющее вещество, сурфактант и вещество, обладающее pH буферным действием.
Композиция для полости рта может добавочно содержать ароматизатор. Ароматизирующие вещества известны специалистам в данной области и в некоторых вариантах осуществления могут находиться в концентрации приблизительно от 0,05% от массы до приблизительно 5% от массы.
В вариантах осуществления, в которых композиция для полости рта находится в форме кондитерского изделия, типовой носитель по существу может находиться в твердом или полутвердом состояниях. Носители для кондитерских изделий известны в данной области. Для пастилки носитель, как правило, содержит вещество основы пастилки (например, содержащее не кариесогенный полиол и/или производное крахмала/сахара), эмульгатор, смягчающий компонент, ароматизатор, загуститель и, добавочно, материал покрытия. Носители жевательной резинки обычно включают основу для жевательной резинки, одно или более пластифицирующих соединений, подслащивающее соединение и ароматизатор.
В вариантах осуществления, в которых композиция для полости рта находится в форме пленки, типовой носитель является по существу твердым или полутвердым. Обычно, такие носители пленок содержат растворимое в воде или диспергируемое формирующее вещество, такое как гидрофильный полимер. Дополнительно, носитель пленки может также содержать гидрофобное формирующее вещество пленки, либо как удаляемый поддерживающий слой, либо может быть смешан с гидрофильным полимером, формирующим пленку. Носители пленок дополнительно содержат пластификаторы, поверхностно-активные вещества, наполнители, набухающие вещества и вещества, регулирующие вязкость.
В вариантах осуществления, в которых композиция для полости рта находится в форме средств для ухода за зубами, типовой носитель является по существу полутвердым или твердым. Средства для ухода за зубами, как правило, содержат поверхностно-активные вещества, увлажняющие вещества, вещества, регулирующие вязкость, и/или загустители, абразивные материалы, растворители, такие как вода, ароматизаторы и подсластители.
В вариантах осуществления, в которых композиция для полости рта находится в форме лекарственного средства, такого как неабразивный гель или мазь, которая может быть применена к десневой борозде или краевой десне, и может быть использована при взаимодействии с повязкой на ране, марлей, пленкой и т.п. Такие гели могут включать как водные, так и неводные гели. Водные гели обычно содержат полимерную основу, загуститель, увлажняющее средство, ароматизатор, подсластитель и растворитель, как правило, включающий воду.
В различных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению обеспечивают здоровье полости рта и лечат зубной налет на поверхности полости рта испытуемых млекопитающих. В одном варианте осуществления способ, обеспечивающий одно или более число преимуществ в здоровье полости рта испытуемых млекопитающих, влечет за собой приготовление композиции для полости рта, как описано здесь, в которой активный ингредиент содержит средство на основе цитрата цинка и второе средство. В качестве второго средства по желанию могут выступать цитрат калия или токоферол. Приготовленная оральная композиция для полости рта контактирует с полостью рта. Композиции для полости рта содержат активный ингредиент, который может обеспечить многочисленные преимущества в здоровье полости рта, направленные против гингивита, против периодонтита, против кариеса, против зубного камня, против воспаления и обладающие болеутоляющим действием, против старения и приводящие к появлению свежего дыхания.
Таким образом, при любом из различных вариантов осуществления композиция для ухода за полостью рта, описанная выше, контактирует с полостью рта или применяется регулярно, предпочтительно, по меньшей мере, один раз в день, более предпочтительно в течение нескольких дней в неделю и наиболее предпочтительно на долговременной ежедневной основе.
Композиция для полости рта по настоящему изобретению может быть приготовлена с помощью любого способа объединения ингредиентов, известного в данной области для создания композиции для ухода за полостью рта. Примеры способов, которые могут быть использованы, изложены в: патенте США No. 6403059 Martin et al., Clinical Pharmacology for Dental Professionals (Mosby-Year Book, Inc., 3rd ed. 1989); Mosby's Dental Hygiene: Concepts, Cases and Competencies, (Daniel Daniel, S., and Harfst, S., eds., Elsevier Science Health Science Div. 2002) и Ernest W. Flick, (Cosmetic and Toiletry Formulations, 2nd ed.), содержание каждого из которых приведено здесь в качестве ссылки.
Как правило, средство для чистки зубов готовится смешиванием различных солей (включая соли цинка и фторидов, когда включены в композицию), подсластителей (например, сахарина) и некоторых водорастворимых соединений активного ингредиента для ухода за полостью рта к воде, где происходит перемешивание. В другом сосуде складывают все увлажняющие вещества, камеди и полимеры. Водную смесь, описанную выше, добавляют в контейнер с увлажняющими веществами, камедями и полимерами. Объединенные ингредиенты дополнительно нагревают до температуры выше, чем приблизительно 40°C, например, от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C, для диспергирования камедей и полимеров. Нагретую смесь потом охлаждают до менее чем приблизительно 38°C (приблизительно 100°F). Затем смесь объединяют с абразивными веществами, где они перемешиваются при высокой скорости в вакууме в течение от приблизительно 15 до приблизительно 20 мин. Некоторые липофильные активные ингредиенты добавляют к ароматизированному маслу (и/или спирту). Эту смесь добавляют к вышеуказанной смеси на основе воды, где она перемешивается при высокой скорости и в вакууме до тех пор, пока не произойдет достаточное диспергирование. Поверхностно-активное(-ые) вещество(-а) заново добавляют в смесь и перемешивают для диспергирования.
В некоторых вариантах осуществления способ приготовления композиции для полости рта включает введение дополнительного активного соединения, выступающего как часть активного ингредиента к одному или более ингредиентам носителя перед перемешиванием. В других вариантах осуществления такие дополнительные активные ингредиенты добавляют с липофильными ингредиентами к гомогенной смеси. Добавляют ли дополнительные активные соединения для ухода за полостью рта к одному или более ингредиентам носителя до смешивания их для получения гомогенной смеси, или добавляют их с липофильными компонентами после смешивания, зависит от природы дополнительного активного ингредиента (например, от того, может ли он выдержать нагревание до температуры выше или равной приблизительно 40°C и является ли он гидрофобным, гидрофильным, анионным, катионным или неионным). Специалист в данной области может быстро определить соответствующее место добавления активных ингредиентов в способе приготовления композиции для полости рта, основываясь на этих принципах. Например, в некоторых вариантах осуществления, где активный ингредиент для ухода за полостью рта содержит источники растворимых ионов цинка и фторид анионов, растворимые соли цинка и/или соли фторида могут быть добавлены к одному или более ингредиентам носителя перед смешиванием, т.к. они по существу растворимы в воде.
Настоящее изобретение также иллюстрирует следующий неограниченный пример(ы).
Пример 1
Композиции средств для ухода за зубами настоящего изобретения получены комбинированием следующих ингредиентов:
ИНГРЕДИЕНТЫ
СРЕДСТВО ДЛЯ УХОДА ЗА ЗУБАМИ 1
СРЕДСТВО ДЛЯ УХОДА ЗА ЗУБАМИ 2
СРЕДСТВО ДЛЯ УХОДА ЗА ЗУБАМИ 3
Сорбитол (70% водный раствор)
10-20
55-65
15-30
Синтетически-осажденный
15-23
24-30
-
Гидратированная двуокись кремния
-
-
10-18
Полиэтиленгликоль 600
1-5
1-5
1-5
Глицерин
10-15
-
8-12
GANTREZ
1-2
-
1-2
Лаурилсульфат натрия
1-2
1-2
1-2
Тетранатрия пирофосфат
2-3
0,1-2
2-3
Ксантановая смола
-
-
0,01-1
Сульфат натрия
0,1-2
-
0,01-1
Гидроксид натрия
0,1-2
-
-
Натрия CMC
0,5-3
0,5-3
0,1-3
Гидроксид калия
0,1-2
Ароматизатор
0,1-3
0,1-3
0,5-3
Краситель
0,01-2
0,01-2
0,0001-0,01
Двуокись титана
0,5-3
-
-
Каррагенан
-
0,1-1
-
Сахарин натрия
0,01-1
0,01-1
0,01-1
Фторид натрия
-
0,01-1
-
Монофторфосфат натрия
0,5-2
-
0,5-2
Витамин E
0,1-1
0,1-2
-
Смесь токоферолов
-
0,1-2
-
Цитрат цинка
1-5
-
1-5
Цитрат калия
-
-
3-8
Пантенол(Витамин B<sub>5</sub>)
0,01-1
-
-
Вода
Q.S.
Q.S.
Q.S.
5
Средству для ухода за зубами 1 соответствует композиция для полости рта, содержащая активные ингредиенты, включающие средство на основе цитрата цинка, средство на основе α-токоферола (витамин E), средство на основе пантенола (витамин B) и источник обеспечения фторидом (монофторфосфат натрия (MFP)), которые придают композиции для полости рта свойства, препятствующие появлению зубного налета, зубного камня, кариеса, воспаления. Средство для ухода за зубами 2 содержит активный ингредиент, содержащий, по меньшей мере, два соединения токоферола, а именно средство на основе α-токоферола (витамин E) и средства на основе смеси токоферолов, содержащих соединения α,β,δ,γ-токоферола, также как и источники, обеспечивающие фторидом (фторид натрия). Между прочим, средство для ухода за зубами 2 обеспечивает противовоспалительные и противокариесные преимущества. Средство для ухода за зубами 3 представляет собой композицию для полости рта, содержащую активные ингредиенты, включающие средства на основе цитрата цинка, средства на основе цитрата калия и источники фторидов (натрий, MFP), которые позволяют уменьшать зубную чувствительность, обладают преимуществами в борьбе против зубного налета, зубного камня и кариеса.