ИНГИБИРОВАНИЕ HSD17B13 ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ ВАРИАЦИЮ I148M PNPLA3

1. Способ идентификации субъекта-человека как кандидата для лечения или подавления заболевания печени, включающийопределение, содержит или нет образец от субъекта: i) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую пататин-подобный содержащий домен фосфолипазы белок 3 (PNPLA3), содержащий вариацию I148M, и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую функциональный белок HSD17B13; и/или ii) белок PNPLA3, содержащий вариацию I148M, и функциональный белок HSD17B13; и идентификацию субъекта как кандидата для лечения или подавления заболевания печени путем ингибирования HSD17B13 при обнаружении как первой, так и второй нуклеиновых кислот, определенных в i), и/или обоих белков, определенных в ii).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первая молекула нуклеиновой кислоты содержит геномную ДНК, мРНК или кДНК, полученную из мРНК.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанная геномная ДНК содержит кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 5107-5109 в соответствии с SEQ ID NO:31; указанная мРНК содержит кодон AUG в позициях, соответствующих позициям 442-444 в соответствии с SEQ ID NO:34; указанная мРНК содержит кодон AUG в позициях, соответствующих позициям 430-432 в соответствии с SEQ ID NO:35; указанная кДНК содержит кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 442-444 в соответствии с SEQ ID NO:38; или указанная кДНК содержит кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 430-432 в соответствии с SEQ ID NO:39.
4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, чтоуказанная геномная ДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:31 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:31 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M; указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:34 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:34 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M; указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:35 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:35 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M; указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:38 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:38 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M; или указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:39 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:39 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что обнаружение первой нуклеиновой кислоты включает секвенирование по меньшей мере части первой нуклеиновой кислоты, причем указанная часть содержит кодон, который кодирует вариацию I148M; или гибридизацию первой нуклеиновой кислоты с зондом или праймером, который специфически гибридизируется с частью первой нуклеиновой кислоты, причем указанная часть содержит кодон, кодирующий вариацию I148M.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что зонд или праймер представляет собой аллель-специфический зонд или праймер и при этом зонд или праймер, необязательно, содержит метку.
7. Способ по любому из пп. 1-6, дополнительно включающий определение, является ли субъект гомозиготным или гетерозиготным в отношении вариации I148M.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что вторая молекула нуклеиновой кислоты содержит геномную ДНК, мРНК или кДНК, полученную из мРНК.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанная геномная ДНК содержит аденин в позиции, соответствующей позиции 12667 в соответствии с SEQ ID NO:1; указанная геномная ДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:1 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:1 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:3 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:3 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:4 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:4 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:7 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:7 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:11 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:11 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:12 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:12 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:13 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:13 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:16 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:16 и кодирующую функциональный белок HSD17B13; или указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:20 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:20 и кодирующую функциональный белок HSD17B13.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что обнаружение указанной второй нуклеиновой кислоты включает секвенирование второй нуклеиновой кислоты; или гибридизацию второй нуклеиновой кислоты с зондом или праймером, который специфически гибридизируется с частью второй нуклеиновой кислоты, причем указанная часть содержит аденин в позиции, соответствующей позиции 12667 в соответствии с SEQ ID NO:1.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанные зонд или праймер представляет собой аллель-специфические зонд или праймер и при этом зонд или праймер, необязательно, содержат метку.
12. Способ по любому из пп. 1-11, дополнительно включающий определение, является ли субъект гомозиготным или гетерозиготным в отношении второй нуклеиновой кислоты, кодирующей функциональный белок HSD17B13 в образце.
13. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий введение субъекту ингибитора HSD17B13.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанная алкогольная болезнь печени включает одно или более заболеваний из цирроза, стеатоза или гепатоцеллюлярной карциномы, связанных с употреблением алкоголя.
16. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что заболевание печени представляет собой неалкогольную болезнь печени.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанная неалкогольная болезнь печени включает неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанная неалкогольная болезнь печени включает одно или более заболеваний из цирроза, стеатоза или гепатоцеллюлярной карциномы, не связанных с употреблением алкоголя.
19. Способ лечения или подавления заболевания печени, включающий введение ингибитора 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 13 (HSD17B13) пациенту-человеку с заболеванием печени, экспрессирующему пататин-подобный содержащий домен фосфолипазы белок 3 (PNPLA3), содержащий вариацию I148M, так, чтобы обеспечить лечение или подавление заболевания печени у указанного пациента.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанное заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанная алкогольная болезнь печени включает одно или более заболеваний из цирроза, стеатоза или гепатоцеллюлярной карциномы, связанных с употреблением алкоголя.
22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанное заболевание печени представляет собой неалкогольную болезнь печени.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанная неалкогольная болезнь печени включает неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанная неалкогольная болезнь печени включает одно или более заболеваний из цирроза, стеатоза или гепатоцеллюлярной карциномы, не связанных с употреблением алкоголя.
25. Способ по любому из пп. 19-24, отличающийся тем, что указанный пациент страдает ожирением.
26. Способ по любому из пп. 19-25, отличающийся тем, что указанный пациент имеет жировую печень.
27. Способ по любому из пп. 19-26, отличающийся тем, что указанный пациент был определен как экспрессирующий вариантный белок PNPLA3 путем обнаружения вариантного белка PNPLA3 в образце от субъекта.
28. Способ по любому из пп. 19-27, отличающийся тем, что указанный вариантный белок PNPLA3 содержит метионин в позиции, соответствующей позиции 148 в соответствии с SEQ ID NO:42.
29. Способ по п. 26 или 28, отличающийся тем, что указанный вариантный белок PNPLA3 в образце содержит аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:42 или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:42 и содержащую вариацию I148M.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что обнаружение указанного вариантного белка PNPLA3 проводят с помощью аминокислотного секвенирования или иммуноанализа.
31. Способ по любому из пп. 19-26, отличающийся тем, что указанный субъект был определен как экспрессирующий вариантный белок PNPLA3 путем обнаружения молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей вариантный белок PNPLA3, в образце от субъекта.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что указанный вариантный белок PNPLA3 содержит метионин в позиции, соответствующей позиции 148 в соответствии с SEQ ID NO:42.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что указанный вариантный белок PNPLA3 содержит аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:42 или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:42 и содержащую вариацию I148M.
34. Способ по любому из пп. 31-33, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вариантный белок PNPLA3, содержит геномную ДНК, мРНК или кДНК, полученную из мРНК.
35. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит геномную ДНК, содержащую кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 5107-5109 в соответствии с SEQ ID NO:31.
36. Способ по п. 34 или 35, отличающийся тем, что указанная геномная ДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:31 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:31 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
37. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит мРНК, содержащую кодон AUG в позициях, соответствующих позициям 442-444 в соответствии с SEQ ID NO:34.
38. Способ по п. 34 или 37, отличающийся тем, что указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:34 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:34 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
39. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит мРНК, содержащую кодон AUG в позициях, соответствующих позициям 430-432 в соответствии с SEQ ID NO:35.
40. Способ по п. 34 или 39, отличающийся тем, что указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:35 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:35 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
41. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит кДНК, полученную из мРНК, кДНК содержащую кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 442-444 в соответствии с SEQ ID NO:38.
42. Способ по п. 34 или 41, отличающийся тем, что указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:38 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:38 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
43. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит кДНК, полученную из мРНК, содержащую кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 430-432 в соответствии с SEQ ID NO:39.
44. Способ по п. 34 или 43, отличающийся тем, что указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:39 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:39 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
45. Способ по любому из пп. 31-34, отличающийся тем, что обнаружение указанной нуклеиновой кислоты проводят с помощью секвенирования по меньшей мере части нуклеиновой кислоты, причем указанная часть содержит кодон, кодирующий вариацию I148M.
46. Способ по любому из пп. 31-44, отличающийся тем, что обнаружение указанной нуклеиновой кислоты проводят с помощью гибридизации нуклеиновой кислоты с зондом или праймером, который специфически гибридизируется с частью нуклеиновой кислоты, причем указанная часть содержит кодон, кодирующий вариацию I148M.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что указанные зонд или праймер представляют собой аллель-специфический зонд или праймер.
48. Способ по п. 46 или 47, отличающийся тем, что указанные зонд или праймер содержат метку.
49. Способ по любому из пп. 19-48, отличающийся тем, что указанный пациент является гомозиготным в отношении гена, кодирующего вариантный белок PNPLA3.
50. Способ по любому из пп. 19-48, отличающийся тем, что указанный пациент является гетерозиготным в отношении гена, кодирующего вариантный белок PNPLA3.
51. Способ по п. 49 или 50, отличающийся тем, что указанный пациент дополнительно является гомозиготным в отношении гена, кодирующего функциональный белок HSD17B13.
52. Способ по п. 49 или 50, отличающийся тем, что указанный пациент дополнительно является гетерозиготным в отношении гена, кодирующего функциональный белок HSD17B13.
53. Способ по п. 51 или 52, отличающийся тем, что указанный функциональный белок HSD17B13 представляет собой белок HSD17B13, который имеет по меньшей мере 10% активности белка HSD17B13 дикого типа.
54. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанный пациент является гетерозиготным в отношении гена, кодирующего функциональный белок HSD17B13, и гена, кодирующего вариант HSD17B13 с потерей функции.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что указанный функциональный белок HSD17B13 представляет собой белок HSD17B13, который имеет по меньшей мере 10% активности белка HSD17B13 дикого типа.
56. Способ по любому из пп. 19-55, отличающийся тем, что указанный ингибитор HSD17B13 дополнительно способен ингибировать один или более из HSD17B1, HSD17B2, HSD17B3, HSD17B4, HSD17B6, HSD17B7, HSD17B8, HSD17B10, HSD17B11, HSD17B12, HSD17B13, HSD17B14, DHRS3 или RDH10.
57. Ингибитор HSD17B13 для применения при лечении заболевания печени у субъекта-человека, имеющего белок PNPLA3, содержащий вариацию I148M, и имеющего функциональный белок HSD17B13.
58. Ингибитор для применения по п. 57, отличающийся тем, что указанный субъект-человек имеет положительный результат теста в отношении белка PNPLA3, содержащего вариацию I148M, и в отношении функционального белка HSD17B13.
59. Ингибитор для применения по п. 57 или 58, отличающийся тем, что указанное лечение включает определение, имеет или нет указанный субъект-человек белок PNPLA3, содержащий вариацию I148M, и функциональный белок HSD17B13.
60. Ингибитор для применения по любому из пп. 56-58, отличающийся тем, что указанный субъект-человек был идентифицирован как кандидат для лечения или подавления заболевания печени путем ингибирования HSD17B13 с помощью способа, определенного в любом из пп. 1-18.
61. Ингибитор по любому из пп. 57-60, отличающийся тем, что указанный вариантный белок PNPLA3 содержит метионин в позиции, соответствующей позиции 148 в соответствии с SEQ ID NO:42.
62. Ингибитор по п. 61, отличающийся тем, что указанный вариантный белок PNPLA3 содержит аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:42 или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:42 и содержащую вариацию I148M.
63. Ингибитор по любому из пп. 57-60, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вариантный белок PNPLA3, представляет собой геномную ДНК.
64. Ингибитор по п. 63, отличающийся тем, что указанная геномная ДНК содержит кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 5107-5109 в соответствии с SEQ ID NO:31.
65. Ингибитор по п. 64, отличающийся тем, что указанная геномная ДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:31 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:31 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
66. Ингибитор по любому из пп. 56-60, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вариантный белок PNPLA3, представляет собой мРНК.
67. Ингибитор по п. 66, отличающийся тем, что указанная мРНК содержит кодон AUG в позициях, соответствующих позициям 442-444 в соответствии с SEQ ID NO:34.
68. Ингибитор по п. 67, отличающийся тем, что указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:34 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:34 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
69. Ингибитор по п. 66, отличающийся тем, что указанная мРНК содержит кодон AUG в позициях, соответствующих позициям 430-432 в соответствии с SEQ ID NO:35.
70. Ингибитор по п. 69, отличающийся тем, что указанная мРНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:35 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:35 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
71. Ингибитор по любому из пп. 57-60, отличающийся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вариантный белок PNPLA3, представляет собой кДНК.
72. Ингибитор по п. 71, отличающийся тем, что указанная кДНК содержит кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 442-444 в соответствии с SEQ ID NO:38.
73. Ингибитор по п. 72, отличающийся тем, что указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:38 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:38 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
74. Ингибитор по п. 71, отличающийся тем, что указанная кДНК содержит кодон ATG в позициях, соответствующих позициям 430-432 в соответствии с SEQ ID NO:39.
75. Ингибитор по п. 74, отличающийся тем, что указанная кДНК содержит нуклеотидную последовательность в соответствии с SEQ ID NO:39 или нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности последовательности с SEQ ID NO:39 и кодирующую белок PNPLA3, который содержит вариацию I148M.
76. Ингибитор по любому из пп. 57-75, отличающийся тем, что указанное заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени.
77. Ингибитор по п. 76, отличающийся тем, что указанная алкогольная болезнь печени включает одно или более заболеваний из цирроза, стеатоза или гепатоцеллюлярной карциномы, связанных с употреблением алкоголя.
78. Ингибитор по любому из пп. 57-75, отличающийся тем, что указанное заболевание печени представляет собой неалкогольную болезнь печени.
79. Ингибитор по п. 78, отличающийся тем, что указанная неалкогольная болезнь печени включает неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
80. Ингибитор по п. 78, отличающийся тем, что указанная неалкогольная болезнь печени включает одно или более заболеваний из цирроза, стеатоза или гепатоцеллюлярной карциномы, не связанных с употреблением алкоголя.
81. Ингибитор по любому из пп. 57-80, отличающийся тем, что указанный субъект-человек является гомозиготным или гетерозиготным в отношении функционального HSD17B13.