Конденсация эфиров метиленактивных карбоновых кислот с диалкилоксалатами (обзор)

Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Муковоз П.П.

Оренбургский государственный университет

КОНДЕНСАЦИЯ ЭФИРОВ МЕТИЛЕНАКТИВНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ДИАЛКИЛОКСАЛАТАМИ

Обобщены литературные данные и приведены новые сведения о получении, строении, свойствах и биологической активности эфиров 2-оксокарбоновых кислот и их кольчатых аналогов, образующихся в результате сложноэфирной конденсации эфиров метиленпроизводных карбоновых кислот с диалкилоксалатами. Предложены новые термины тонкого органического синтеза: «оксалилацетатные системы», «оксалилацетатный синтез».

Конденсация Клайзена или ацилирование по Г ейтеру - Клайзену - это реакция альдегидов или кетонов (непосредственно реакция Клайзена), сложных эфиров (модификация Вислиценуса), амидов или нитрилов, содержащих активированную акцептором метиленовую группу, со сложными эфирами моно- или дикарбоновых кислот в присутствии сильных оснований. Подробные сведения об этой реакции содержатся во многих классических трудах, в частности изданиях [1-6]. Разновидностью сложноэфирной реакции Клайзена является внутримолекулярная циклоконденсация Дикмана, приводящая к кольчатым производным в -кетокислот, также получившая широкое обсуждение в литературе [1-6]. При значительном количестве частных сведений до настоящего времени не было опубликовано обобщающих работ, посвященных реакциям метиленкарбонильных соединений с производными дикарбоновых кислот, в частности эфирами, амидами, галогенангидрида-ми щавелевой кислоты. Недавно нами были отданы в печать две главы обзора по наиболее подробно изученной конденсации метил-кетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных трикарбонильных систем [7, 8], а в ближайшее время планируется публикация третьей части обзора по тетракарбо-нильным соединениям и некоторым полике-тидам - продуктам реакции Клайзена.

В настоящей работе мы суммируем известные сведения и обсуждаем современные данные о сложноэфирной конденсации Клай-зена метил(ен)активных эфиров карбоновых кислот с диалкилоксалатами в синтезе эфиров 2-оксокарбоновых кислот и некоторых их нециклических и кольчатых производных - оксалилацетатных систем со сближенными

1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями.

Первые сведения о взаимодействии эфиров метиленпроизводных карбоновых кислот с оксалатами появились в конце XIX века, когда Вислиценус с сотрудниками стали изучать реакции эфиров уксусной, пропионо-вой, масляной, фенилуксусной кислот с диэ-тиловым эфиром щавелевой кислоты, протекающие в присутствии натрия или этилата натрия (см., например, издания [1, 9-11] и списки литературы в них).

В результате конденсации с препаративными выходами выделяли диэтиловые эфиры щавелевоуксусной кислоты и ее гомологов (I: И = Н, Ме, Е1;, РИ; А1к = Е1;) (рис. 1). К сожалению, вклад Вислиценуса в науку в свое время был недостаточно оценен, и эта группа реакций по сложившейся традиции продолжает называться конденсацией Клайзена.

К середине XX столетия исследования сложноэфирной конденсации расширились за счет применения в реакциях с диалкилок-салатами разнообразных эфиров насыщенных и ненасыщенных монокарбоновых кислот: уксусной, пропионовой, масляной, изо-масляной, кротоновой, сорбиновой и многих других алкил- и алкенилкарбоновых кислот. Применяли также эфиры дикарбоновых кислот: янтарной и глутаровой. В оксалильных реакциях использовали моно-, диалкил- и арилпроизводные эфиров карбоновых кислот, а также ацетоуксусный эфир. Реже пользовались эфирами мононитрилов или амидов кислот. Конденсацию проводили в присутствии оснований: алкоголятов натрия, этилата калия, трифенилметилнатрия, гидрида натрия или металлического натрия с различной степенью дисперсности [1, 12-22]. В зависимости от функционального характера заместителя И в в -дикарбонильном звене были получены как линейные продукты кон-

1 А1Ю№, ЕЮК,

ЕЮ

R О

А1кО

А

R

ОА1к

О О I

- СО

А1кО

ОА1к

ОО

IV

III

О

О

I: R = СН2СООЕ1, А1к = Е1

V

R = Н, А1к’ (Ме, Е^ Рг, Ме2СН и др.), PhCH2, PhCH2CH2, МеСН=СН,

МеСН=СН-СН=СН, Ph, Аг, АгСН20, МеСО, СН2ОЮА1к, (СН2)2СООА1к, МеСНСН2СООЕ^ Me2C-CH2COOEt, PhCHCH2COOEt; R’ = Н, Me, Ph; Alk = Me, Et

Рисунок 1. Катализируемая основаниями конденсация эфиров метиленпроизводных карбоновых кислот с диалкилоксалатами

денсации (оксалилирования) - различные эфиры 2-замещенных алкоксалилуксусных кислот (I: прототропные формы ІА и ІВ), так и алициклические соединения - производные

2,3-диоксоциклопентанкарбоновых кислот (II), (III) [1, 4] (рис. 1). Условия проведения конденсации, особенности и подробности процессов, частные примеры и список оригинальной литературы приведены в обзоре [1], а также в более поздних работах [17-22]. Отметим, что воспроизвести реакцию ацето-уксусного эфира с диэтилоксалатом в присутствии натрия, метилата натрия или гидрида натрия и выделить какие-либо продукты нам не удалось из-за смолообразования.

За последние полвека накопилось много отдельных частных сведений об оксалиль-ной конденсации Клайзена (оксалилацетат-ном синтезе), протекающей как с эквимоляр-ными количествами карбонильных реагентов, так и с двукратным избытком одного из них [5, 23-27]. Основное внимание уделялось изучению реакций, приводящих к образованию линейных моно-оксалильных систем I с различными заместителями И в в -дикарбо-нильном звене.

Соединения I часто используют как полупродукты в синтезе практически важных замещенных эфиров малоновой кислоты (IV), образующихся при термическом декар-бонилировании (обычно в условиях перегонки) оксалилацетатов I [1, 5, 17, 23, 25, 27]. Кислотным гидролизом триэтилоксопропан-трикарбоксилата I (И = СН2СООЕ1;, А1к = Е1) синтезированного конденсацией диэтилсук-цината с диэтилоксалатом в присутствии эти-лата калия или натрия, с препаративным выходом получают 2-оксоглутаровую кислоту (V) [5, 23] (рис. 1).

Образующийся в результате кислотной циклизации оксалильного эфира I (И = РИСН2СН2, А1к = ЕО 3,4-дигидронафта-левый ангидрид (VI) является ценным диено-филом [18, 23] (рис. 2).

О-ацилирование арилацетилхлоридами диметилфенилоксалацетата I (И = РИ, А1к = Ме), легко доступного конденсацией метилового эфира фенилуксусной кислоты с ди-метилоксалатом, приводит к эфирам ациле-нолов (VII), которые в присутствии триэтила-

мина циклизуются в [4-арил-3-гидрокси-5-ок-софуран-2(5Я)-илиден](фенил)ацетаты (вуль-пиновые кислоты) (VIII) [24] (рис. 2). Вульпи-новая кислота (VIII: Аг = РИ) и ее производные - представители класса 4-илидентетроно-вых кислот - являются пигментами лишайников из родов Sticta, Candelaria, Calycium, Evernia (Е. vulpina), Lepraria и обладают противовоспалительными свойствами [10, 24, 28].

Разработан препаративный метод и подобраны условия прямой циклоконденсации ди-этилового эфира глутаровой кислоты с диэти-локсалатом с образованием диэтилового эфира 4,5-дигидрокси-3,5-циклопентадиен-1,3-ди-карбоновой кислоты (На: И’ = Н, А1к = Е1;; дие-нольная форма) [26]. Аналогичным образом в присутствии алкоголятов натрия из диалкил-2,2'-(1,2-фенилен)диацетатов и диалкилоксала-тов получены диалкиловые эфиры 2,3-дигид-роксинафталин-1,4-дикарбоновой кислоты (IX) [26] (рис. 2). Соединения На и IX являются удобными лигандами для построения разнообразных полиядерных металл (П)хелатных комплексных структур, в частности, металла-ко-ронандов и металла-коронатов [26].

Субстратами, перспективными для синтетических целей и биологических исследований, также являются доступные оксали-лацетатные производные, у которых одна из сложноэфирных групп трансформирована в лактонное кольцо. Ранее мы кратко рассматривали случаи оксалильной конденсации некоторых метиленпроизводных азотистых гетероциклов [7], не редки аналогичные примеры и с кислородсодержащими гетероциклическими соединениями. Хорошо известны моно-оксалилацетатные системы на основе этоксалилпроизводных 2-оксофу-рана (X), (XI) и 2-пиранонов (XII), (XIII), образующиеся при реакции Клайзена СН2-лак-тонов (XIV) с диэтилоксалатом в присутствии оснований [29-33] (рис. 3). В этом случае в лактонный цикл вовлечена концевая карбонильная группа в -диоксозвена окса-лилацетата. В альтернативной реакции линейных щавелевоуксусных эфиров I с альдегидами образуются производные 4,5-ди-оксофуран-3-карбоксилатов (XV: таутомер-ные формы XVA и XVB) [34-37]. При этом лактонный цикл формируется за счет а -ди-

О^.ОЕ1

1

О

ЕЮШ

О^ 0Е1

, ЕЮ.

+ 'ОЕ1

О

2 н+

I: R = CH2CH2Ph; А1к = Е1

H2SO4

ЕЮ

ОМе

ЕЮ

АІкОМа

H2SO4

А1ка .О ^ н

На: R' = Н, А1к = Е1

А1кО^^О Н IX

Аг = Р^ 4-С1С6Н4; Аік = Ме, Et

5 6 4’ 5

Рисунок 2. Синтез и свойства оксалилацетатов и их циклических производных

оксофрагмента эфира. Следует обратить внимание на возможность применения трехкомпонентного одностадийного синтеза фуранонов XV из эфиров метиленактивных карбоновых кислот, диэтилоксалата и альдегидов в присутствии основания, не выделяя промежуточные эфиры I или их металл-еноляты [37] (рис. 3).

Основная среда способствует протеканию конденсации альдольного типа, а при подкислении протекает самопроизвольная гетероциклизация К’’’СН(ОН)-этоксалилаце-татного интермедиата. Примечательно, что среди пятичленных лактонов препаративно доступными являются оба региоизомера X и XV (И = К’’’ = Н).

В обзоре [37] приведены подробные сведения о перспективном для дальнейшего изучения классе тетрагидрофуран-2,3-дионов XV с различными ацильными заместителями в положении 4 гетероциклического кольца.

Аза-аналоги лактонов XV - 2(3)-заме-щенные эфиры 4,5-диоксопиррол-3-карбоно-вых кислот (XVI: таутомеры XVIA и XVIB) получают подобной же конденсацией оксали-лацетатов I со смесью ароматических альдегидов и аминов или непосредственно с ари-лиденаминами (основаниями Шиффа) [38, 39] (рис. 4). Возможно также осуществление трехкомпонентного синтеза пирролонов XVI непосредственно из эфиров метиленкарбоновых кислот, диэтилоксалата в основной среде и

н

С£о

о

тт . ЕЮ. н + 'OEt

1 ЕЮШ, №Н, i-Pr2NMgBr

2 н+

о

- ЕЮН

XIV

OEt

^СО,, , ЕЮ№

OEt

О=4 он

XV А

XV

XV в

о

ЕЮ

о

ЕЮ

1 ЕЮШ

2 о

Е"'

3 н+ н

OEt

О - EtOH

XI

XII

о

слУ"

XIII

OEt

XV

R = R’ = Н, Ме, Ph; R» = Н, COOEt; R”’ = Н, Рг, Аг; X = СН,СН„ PhCHCH,CH„ ОНСН,, ArC=CPh

-> -> ->->-> 2 2’ 2 2’ 6 4 2’

Рисунок 3. Синтез О-гетероциклических производных оксалилацетатов

ОА1к

Е = Н

XVI

ОА1к о= ОН

Аг х^^0 Е'

XVI в

^ Е"

^Е' ОЧ/ОН

Аг

N

I

(НО) А1кО _ АІкОН (НО) Е' XVII А XVII XVII В XVIII

Ме. Ме Ме О

ЕЮ.

Ме Ме

XIX

АІкО

АсОН

OEt -----------

О О - EtOH

О

OEt

XX О

R = Н, Ме; R’ = А1к, Аг, Не^ (СН2)пСООЛ1к и др.; R» = Лік, Аг, Het; Лік = Ме, Et

Рисунок 4. Синтез ^-гетероциклических оксалилмоноацетатных производных и структурно близких 2,4-диоксоэфиров; получение оксалилдиацетатов

оснований Шиффа, но для этого требуются дополнительные исследования. Реакция окса-лильных производных I с илиденаминами изучена удовлетворительно, однако наиболее тщательно и подробно с указанными реагентами исследовано взаимодействие структурно близких соединений - ацилпировиноград-ных кислот и их эфиров (XVII: формы XVIIA и XVIIB), которое приводит к 3-К”СО-анало-гам соединений XVI - лактамам (XVIII) [39-42]. Синтезу и свойствам 4-ацил-3-гидро-

кси-2,5-дигидропиррол-2-онов XVIII посвящена обзорная работа [39]. Отметим, что среди соединений XVIII найдены вещества, обладающие широким спектром биологического действия: противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетичес-кой и другими видами активности при низкой острой токсичности [39-42].

Кольчатые соединения, содержащие связь С=К, способны вступать с оксалилаце-татами в реакцию гетероаннелирования по

азометиновому звену. Так, 3,3-диметил-3Я-индол (XIX) взаимодействует с диэтил-2-ме-тил-3-оксосукцинатом, образуя этиловый эфир 1,9,9-триметил-2,3-диоксо-2,3,9,9а-тетра-гидро- 1Я-пирроло [1,2-а]индол-1 -карбоновой кислоты (XX) [43] (рис. 4). Позволим себе предположить a priori, что эта реакция также может быть проведена в трехкомпонентном варианте из этилпропионата, диэтилоксала-та в присутствии основания и азометина XIX.

Отметим, что в настоящей работе для сложноэфирной оксалильной конденсации Клайзена и ее продуктов впервые предлагаются новые термины: «оксалилацетатные системы», «оксалилацетатный синтез».

Карбонильные реагенты вступают в ок-салильную конденсацию Клайзена не только в традиционно эквивалентных количествах, но реакция также гладко протекает и при двукратном избытке одного из них, при этом реализуется иное направление - образуются ок-салилдиацетатные тетраоксо-системы.

Так, эфиры а -метиленактивных карбоновых кислот взаимодействуют с диалкилок-салатами в соотношении 2:1 при нагревании в спиртовых растворах, бензоле или диэти-ловом эфире с алкоголятами щелочных металлов (чаще всего - этилатом натрия) или металлическим натрием, образуя после мягкой кислотной нейтрализации натриевых енолятов (XXI) диалкиловые эфиры 3,4-ди-оксо-1,6-гександиовых кислот (XXII: диоксо-форма XXIIA и преобладающая диенольная форма XXIIB: R = H) [1, 26, 44] (рис. 4).

Сведений о соединениях XXII и ближайших а -дикарбонильных производных эфиров имеется очень мало, отрывочная информация доступна в основном по синтезу эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипино-вой) кислоты XXII (R = H; Alk = Me, Et). Дальнейшее подробное изучение строения, исследование нуклеофильных превращений и биологической активности эфиров XXII и аналогичных оксалилдиацетатных структур представляется перспективным.

Имеются данные о том, что гидролитическое воздействие минеральных кислот (H2SO4, HCl) на динатриевый енолят димети-лового эфира 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-диовой кислоты XXI (R = H; Alk = Me) при-

водит к образованию кетипиновой кислоты (XXIII: возможные прототропные формы XXIIIA и XXIIIB), существующей в растворах преимущественно в виде у-лактона (форма XXIIIC) [45], а также илидентетроновых производных - 3-гидрокси-5-оксофуран-2(5Я)-илиденуксусной кислоты (XXIV) и ее эфира (XXV: И’ = Н) [44, 46]. Алкилирование натрий-енолята диметилкетипината XXI (И = Н; А1к = Ме) в кислой среде сопровождается гетероциклизацией в 4-И’-фурилиденацетаты (XXV: И’ = Ме, РИСН2, НС=С-СН2) [44] (рис. 5).

Ближайшие функциональные производные эфиров XXII - оксонитрилы (XXVI) -легко образуются в результате реакции двукратного избытка арилацетонитрилов с ди-этилоксалатом в присутствии этилата натрия по Клайзену [47, 48]. Гидролизом соединений XXVI получают биологически активные эфиры - вульпиновые кислоты VIII или карбоксильные аналоги - пульвиновые кислоты (XXVII) [47, 48] (рис. 5).

Структурное родство продуктов оксали-лацетатных превращений - илиденбутеноли-дов и оксопроизводных циклопентана подтверждает термическая перегруппировка 2-гидрокси-2-циклопентен-1,4-дионов (XXVIII) в 4-илидентетроновые кислоты (XXIX) и основная перегруппировка последних обратно в циклопентендионы [37, 49, 50] (рис. 5).

В результате сложноэфирной реакции Клайзена, проводимой в условиях общехимического или ферментативного катализа, кроме оксалилацетатов I и XXII могут образовываться побочные продукты их полного или частичного гидролитического расщепления (уксусная и щавелевая кислоты, оксали-луксусные кислоты и их моноэфиры) или са-моконденсации (линейные или циклические димеры и их производные).

Так, в основной среде щавелевоуксусный эфир (!а: И = Н, А1к = Е1;) подвергается диме-ризации с элиминированием этанола, и в результате были выделены гетероциклические продукты - диэтиловый эфир 2-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидрофу-ран-2,3-дикарбоновой кислоты (XXX) и 3-этоксикарбонил-2-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидрофуран-2-карбо-новая кислота (XXXI) [51] (рис. 5).

Литературных данных о строении окса-лилацетатов сравнительно немного. Известно, что в твердом состоянии и растворах соединения I существуют преимущественно в 2(2)-енольной форме эфиров 3-И-2-гидрокси-2(2)-бутен-1,4-диовых кислот Ш, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью (ВВС) ОЯ-хелатного типа С(2)ОН ... О=С(4). Аналогичная форма ОЯ-хелатов преобладает у большинства близких по строению ацилпировиноградных кислот XVIIB и их производных [7, 52]. У оксалилдиацетатов

XXII в растворах имеются по крайней мере две основные формы: диенольная XXIIB и дикетонная XXIIA [26], а у кетипиновой кислоты XXIII отмечены два линейных таутоме-ра XXIIIA и XXIIIB и кольчатая 2,4-диоксо-фурановая форма XXIIIC [45] (рис. 5). Особенности строения других производных эфиров 2-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений обсуждаются при отдельных частных структурах.

В процессе оксалилацетатного синтеза получают и нередко используют в разнооб-

ОН

НО

О

НО

О

О О XXIII А

XXIII в

ОМе

А1к = Ме

XXIX

XXVIII

О

ЕЮ

OEt

О О I а

R’ = Ме, PhCH2, НС=С-СН2; R» = Ме, Аг, СОМе, СООМе; R’” = Н, Ме

Рисунок 5. Оксалилдиацетаты, производные кетипиновой кислоты и 2(5)-оксофурана: синтез и строение

разных реакциях щелочные металлические производные соединений I, например моно-калиевые III, моно-натриевые еноляты (XXXII) или динатриевые хелаты XXI [1, 44, 53]. Литературные сведения об особенностях строения этих веществ отсутствуют. По нашим предварительным данным, в растворах соединений XXXII (форма XXXIIA) в неполярных растворителях, так же, как и в растворах аналогичных металл-енолятов ацилпиру-ватов XVII (И” = А1к, Аг) [7], двойные связи

делокализованы по всей 1,2,4-трикарбониль-ной системе молекулы, включая сложноэфирный карбонил (рис. 6). Об этом, в частности, свидетельствует отсутствие выраженных отчетливых полос поглощения карбонильных групп в области 1300-1900 см-1 в ИК-спектре натриевого енолята диэтилового эфира щавелевоуксусной кислоты (XXXIIа: И = Н, А1к = Е1), снятом в растворе хлороформа (рис. 7). В этом спектре полосы валентных колебаний сложноэфирных карбонильных групп и свя-

R ОА1к

R ОА1к

R ОА1к

А1кО.

ЕЮ

ЕЮ

0 V/ >

1 ^о о /

_,Си Си

0^\ I ^о

о о ^ OEt

EtO OEt

XXXIII

XXXIII

Обозначения заместителей такие же, как на рис. 1. В схеме: светлый кружок - ионы металлов(П) в составе коронандов, темный - ионы металлов(1,И) в коронатах; дугой обозначены лиганды - двухзарядные оксалилдиацетатные анионы

Рисунок 6. Особенности строения металл-енолятов и хелатов оксалилацетатов

зи С=С енола резко уширены, сильно сглажены и растянуты в значительном частотном интервале (около 1420-1650 см-1). Вместе с тем в твердом состоянии енолят ХХХ11а, по-видимому, представлен смесью двух возможных региоизомеров: (ХХШБ) и (ХХШС) с локализованным при фрагментах С(2)-0 и, соответственно, С(4)-0 атомом натрия, о чем свидетельствуют четыре сближенных, но отчетливо разделенных сравнительно высокочастотных полосы валентных колебаний карбонильных групп двух сложноэфирных функций 1717, 1696, 1680, 1665 см-1 (рис. 7). При растворении изомеры ХХШБ и ХХШС вновь переходят в «усредненную» форму ХХХТТД.

Косвенным признаком, подтверждающим равномерное перераспределение электронной плотности в молекуле соединения ХХХТТа в связи с делокализацией кратных связей, является резкое усиление окраски при его растворении по сравнению с твердой фазой за счет возрастания цепи сопряжения.

Отметим, что в ИК-спектре натриевого енолята ХХХТТа, записанном в водном растворе, присутствует очень широкий неразделен-

ный интенсивный сигнал в области поглощения карбонильных групп (152Q-113Q см-1), что связано с гидратацией. Полосы поглощения сложноэфирных карбонилов енолята XXXIIa в твердой фазе сдвинуты в более низкочастотную область в среднем на 2G-3G см-1 по сравнению с таковыми в спектре «Н+-формы» -щавелевоуксусного эфира М (R = Н, Alk = Et).

Наличие фенильного заместителя в положении 3 оксалилдиацетата I (R = Ph, Alk = Et) способствует смещению полос групп COOEt в его ИК-спектре примерно на 10-15 см-1 в область более низких частот по сравнению с «простым» эфиром М (R = Н, Alk = Et) [21].

Добавим, что соединение XXXIM предлагается фирмой Алдрич как реактив (diethyl oxalate, sodium salt) и в службе Chemical Abstracts имеет номер CAS 4QS16-9S-Q [53]. Судя по представленному на интернет-сайте ИК-спек-тру (http://www.chemexper.com/chemicals/ supplier/cas/40816-98-0.html), енолят XXXIM в твердом состоянии имеет следующие характеристические полосы: 1710, 16BG, 155G см-1.

Некоторые оксалилдиацетаты XXII, так же как и кольчатые дигидроксипроизводные цик-

Рисунок 7. ИК-спектры натриевого енолята диэтилоксалацетата ХХХПа (верхний - в растворе хлороформа, нижний - в пасте твердого вещества в масле), записаны на спектрометре «Инфралюм ФТ-02» *

Авторы выражают благодарность кандидату химических наук, старшему преподавателю ХБФ ОГУ Д.А. Раздобрееву за помощь в работе

лопентадиендикарбоновой кислоты ТТа и на-фталиндикарбоновой кислоты ТХ, используются в качестве лигандов для конструирования полиядерных металл(Т,ТТ)хелатных комплексных соединений [26]. На рис. 6 приводим общую схему построения металла-коронандов и металла-коронатов, представленную в работе [26]; светлым кружком обозначены ионы металлов(ТТ) в составе коронандов, темным -ионы металлов(Т,П) в коронатах; в качестве лигандов (изображены дугой) выбраны двухзарядные оксалилдиацетатные анионы.

По предварительным результатам, нам удалось синтезировать один из подобных изображенным на схеме медь(ТТ)-коронандов состава 3:3 на основе щавелевоуксусного эфира Та - гексаэтил-трмс-(3,4-дигидроксигекса-2,4-диендиоат) меди(ТТ), предполагаемая структурная формула [ХХХТТТ (1)], сферическая модель молекулы [ХХХТТТ (2)] (рис. 6).

Перспективной модификацией структуры эфиров Т введением ацилметильного звена в оксалильный фрагмент молекулы является трехкомпонентная конденсация эквивалентных количеств этилацетата, диэтилоксалата и метилкетонов в бензоле в присутствии натрия [54, 55]. В результате реакции были выделены этиловые эфиры 6-И-3,4,6-триоксогексановой кислоты (ХХХТУ: в растворах две линейные формы ХХХТУД, ХХХТУБ и циклооксатауто-мер ХХХТУС), имеющие функционализован-ную заместителем КС0СЫ2 оксалилацетатную часть структуры [54, 55] (рис. 8).

На первой стадии реакции образуется натриевый енолят ХХХТТа, который в дальнейшем реагирует с метилкетонами, что приводит после мягкой кислотной нейтрализации к продуктам ХХХТУ. Некоторые соединения ХХХТУ (И = Дг) были получены ранее гидратацией эфиров 5-арил-3-оксофуран-2(3Я)-или-денуксусной кислоты (ХХХУ) в кислой среде [56, 57] (рис. 8), а также другими, менее удобными и труднодоступными способами [58]. Отметим, что 3,4,6-триоксоэфиры ХХХТУ вполне удачно используются в органическом синтезе, в том числе для получения биологически активных соединений [55-57].

Примеры успешных реакций эфиров а-ме-тиленактивных карбоновых кислот с участием двукратного избытка диалкилоксалатов

нам не известны. Прообразом таких превращений является межмолекулярная самоконден-сация в основной среде щавелевоуксусного эфира Та по группам С(2)=0 одной молекулы и С(3)Н2 второй с образованием фурантрикар-боксилата ХХХ [51] (рис. 5). Возможность этой реакции определяется наличием как метиленовой группы в-кетоэфирного звена, так и карбонила этоксалильного фрагмента.

Среди продуктов ацилирования по Клайзену нам не известны также возможные, но мало устойчивые диоксалилацетаты (ХХХУТ) (рис. 8), которые могут промежуточно образоваться в реакции при соотношении метиленкарбоксилатов и диэтилоксалатов 1:2 и, по-видимому, способны подвергаться быстрому разложению до исходных оксо-соединений. Тем не менее, как более простые системы этого класса, так и немногие функ-ционализованные акцепторами производные диоксалилацетатов существуют.

Типичным представителем соединений, имеющих в своем составе диоксалилацетиль-ное (оксалилацетилацетатное) звено, является диэтиловый эфир 2,4,6-триоксопимелино-вой (ксантохелидоновой) кислоты (ХХХУТТ: кетонная ХХХУТТД и возможные енольные формы ХХХУТТБ и ХХХУТТС), легко образующийся при конденсации ацетона с двукратным избытком диэтилоксалата в присутствии этилата натрия [10, 18] или, по нашим данным, металлического натрия в среде кипящего бензола с последующим осторожным подкисле-нием реакционной смеси. Неожиданной оказалась возможность раздельного существования моно- и диенольной форм ХХХУТТБ и ХХХУТТС в твердом состоянии [10], однако эти структуры требуют дополнительного детального исследования. Кислотным гидролизом диэфира ХХХУТТ получена 4-оксопиран-2,6-дикарбоновая (хелидоновая) кислота (ХХХУТТТ) (рис. 8), которая содержится в траве чистотела СНвШоншт таш [18].

Введение второй молекулы метилкето-на во взаимодействие со смесью ацетон -диэтилоксалат (1:2) - натрий в бензоле приводит к замечательному результату: образуются этиловые эфиры 9-И-2,4,6,7,9-пента-оксононановой кислоты (ХХХТХ: формы ХХХТХД и ХХХТХБ) [54, 59-61] (рис. 8).

Особенности строения соединения ных соединений и диалкилоксалатов, об-

(ХХХТХа: И = Ме) рассматривались в наших суждаемые в работах [62-64].

работах [60, 61]. Не менее сильно впечатляют неограниченные возможности конст-

Ограниченные возможности по объему настоящего обзора не позволяют нам привес-

руирования разнообразных поликарбо- ти многочисленные и разнообразные примеры

нильных систем (поликетидов) на основе нуклеофильных превращений оксалилацетат-

простых и доступных метиленкарбониль- ных систем, обсудить биохимические аспекты

ЕЮ

OEt

XXXIX а

ОН О

ОН

а о ю

Н Н XXXIX в

R = Ме, Р^ Аг, 4-МеОСЛ,1СН=СН

Рисунок 8. Синтез и структура функционализованных акцепторами оксалилацетатных систем

и особенности физиологического действия щавелевоуксусной кислоты и ее производных. Укажем лишь некоторые данные, в основном применительно к структурам, упоминаемым в обзоре. Следует отметить, что часть биологической информации уже обсуждалась нами выше при рассмотрении отдельных групп соединений, а также приводилась в обзоре [8].

Хорошо известно, что оксалилацетаты и некоторые их производные являются жизненно важными биологическими субстратами; щавелевоуксусная кислота содержится во всех растительных и животных тканях, принимает участие в цикле трикарбоновых кислот и в процессах переаминирования [11].

Продолжаются многолетние исследования, посвященные поиску биологически активных соединений в рядах 3-гидрокси-2,5-дигид-рофуран-2-онов ХУ (И = Н) и 3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов (ХУТ). Среди этих соединений, а также их производных найдены вещества, обладающие противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологического действия [8, 37, 39-42, 65]. Образующиеся при взаимодействии 2-аминофенола, 1,2-диаминобензола и их производных с оксалил-ацетатами Т и близкими ацилпируватами ХУТТ 3-(2-оксоилиден)-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензокса-зин-2-оны и 3-(2-оксоилиден)-3,4-дигидрохи-ноксалин-2(1Я)-оны обладают заметным бак-териостатическим эффектом [8, 66, 67].

Оксалилацетаты успешно используются в синтезе лекарственных препаратов. Так, диэтиловый эфир 2-оксо-3-фенилянтарной кислоты Т (И = РИ) применяется в производстве снотворного средства - люминала (фенобарбитала) [15]. Из натриевого енолята щавелевоуксусного эфира ХХХТТа и мочевины в несколько простых стадий получают оротат калия, применяемый в комплексной терапии при заболеваниях печени, желчных путей и при сердечной недостаточности [68].

Перспективы дальнейших исследований в области изучения оксалилацетатных систем заключаются, по нашему мнению, в следующих направлениях работы:

1. Синтез и структурные исследования щелочных металл-енолятов оксалил(ди)аце-татов и хелатных систем на основе комплек-

сообразования оксалилацетатных лигандов с ионами Mg(II), Са(ТТ), Си(ТТ), Со(ТТ), №(ТТ) и других металлов. Получение, изучение строения и свойств новых металла-коронандов и металла-коронатов.

2. Получение, изучение строения и химических превращений ацилметилпроизводных оксалилацетатов. Проведение ацилирования енолятов оксалилмоноацетатов и их солей, получение новых 4-ацилпроизводных фуран-

2,3-дионов. Изучение электрофильных реакций енолятов оксалил(ди)ацетатов. Г алогени-рование натриевых енолятов оксалилмоно-ацетатов и получение потенциально биологически активных галогенпроизводных триок-со-соединений; возможная димеризация в гек-сакарбонильные системы. Алкилирование и ацилирование динатриевых енолятов окса-лилдиацетатов и ацилметилоксалилацетатов в синтезе 4-ацил-2-(ди)ацилметилиден-3-гидроксифуран-5(2Я)-онов. Регионаправлен-ный синтез ацил-4-илиденбутенолидов - аналогов вульпиновых кислот, имеющих до пяти электронодефицитных центров в молекуле. Нуклеофильные реакции и циклопентендио-новая перегруппировка 2-ацилметилиден-3-гидроксифуран-5(2Я)-онов.

3. Исследование трехкомпонентной ок-салильной конденсации эфиров метиленак-тивных карбоновых кислот с диалкилокса-латами и метилкетонами в присутствии оснований. Синтез ацилметилоксалилацета-тов, их прототропные превращения и кольчато-цепные интерконверсии. Нуклеофильные реакции ацилметилоксалилацетатов в синтезе линейных и гетероциклических азотсодержащих соединений. Трехкомпонентная оксалильная реакция эфиров карбоновых кислот с диалкилоксалатами и га-логенметилметилкетонами, катализируемая основаниями: исследование препаративных возможностей.

4. Разработка новых методов получения эфиров 4,5-диоксопиррол-3-карбоно-вых кислот, их производных и близких по строению гетероциклических соединений многокомпонентной оксалилацетатной реакцией эфиров карбоновых кислот с диал-килоксалатами, альдегидами и аминами или гидразинами (или солями этих реаген-

тов) в присутствии оснований с последующей кислотной обработкой.

5. Исследование возможности протекания реакций эфиров а-метиленактивных карбоновых кислот с двукратным избытком ди-алкилоксалатов. Изучение вероятности само-конденсации оксалильных производных три-карбоксилатов и структурно близких поли-кетидов в основной среде.

6. Изучение оксалильной конденсации Клайзена эфиров или амидов метиленактивных карбоновых кислот, соответственно, с моноамидами или эфирами щавелевой кислоты. Синтез, строение и нуклеофильные превращения оксамоилацетатов и алкокса-

лилацетамидов. Получение новых практически значимых карбонильных производных окса- и азагетероциклов.

Таким образом, оксалилацетатные системы, образующиеся в результате сложноэфирной конденсации Клайзена, а также продукты их химических превращений являются перспективными и доступными объектами для исследования физико-химических свойств и биологической активности. Изучение этих объектов продолжается, перспективы намечены, и мы надеемся, что настоящий обзор послужит стимулом для развития данной области органической химии и прикладных исследований.

Список использованной литературы:

1. Хаузер Ч.Р., Хадсон Б.Е. Конденсация сложных эфиров и смежные реакции // Органические реакции. Сб. 1. Перевод с англ. Под ред. Р. Адамса. Москва: Гос. изд-во иностранной лит., 1948. С. 345-398. - Houser C.R., Hudson B.E. The acetoacetic ester condensation and certain related reactions // Organic Reactions. Vol. 1. Ed. Adams R. New York: John Wiley & Sons Inc., London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1942. P. 266-302. - http://www.sciencemadness.org/library/books/ organic_reactions_v1.pdf

2. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии. Перевод с англ. Под ред. доктора хим. наук Н.С. Вульфсона. Москва: Гос. науч.-техн. изд-во хим. лит., 1962. С. 139-141.

3. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. Москва: изд-во «Химия», 1976. 528 с.

4. Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. Справочник. Москва: изд-во «Химия», 1982. 440 с.

5. Общая органическая химия. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. Перевод с англ. Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Москва: изд-во «Химия», 1983. С. 83-88, 201-204, 348-350.

6. Hassner A., Stumer C. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions. Oxford, New York, Tokyo: Elsevier Science Publ., 1994. P. 65.

7. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ноздрин И.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилок-салатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 1) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007 (в печати).

8. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 2) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007 (в печати).

9. Губен И. Методы органической химии. Перевод с нем. М.В. Гумилевой под ред. А.В. Кирсанова. Т. 3. Вып. 2. Москва: ОНТИ НКТП, Глав. ред. хим. литературы, 1935. С. 427, 435-437.

10. Словарь органических соединений. Строение, физические и химические свойства важнейших органических соединений и их производных. Т. 3. Перевод с англ. Под ред. И. Хейльброна, Г.М. Бэнбери. Москва: изд-во иностранной лит., 1949. С. 321-324, 546, 547, 846, 847, 922.

11. Краткая химическая энциклопедия. Т. 5. Под ред. И.Л. Кнунянца. Москва: изд-во «Советская энциклопедия», 1967. С. 907-908.

12. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. Vol. 17. Ed. L.F. Fieser. New York: John Wiley & Sons Inc. Publ., London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1937. P. 54-55.

13. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. Vol. 18. Ed. R.C. Fuson. New York: John Wiley & Sons Inc. Publ., London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1938. P. 24-26.

14. Asano M., Arata Y., Ban S. Condensation of fat acid esters with oxalic acid ester // J. Pharm. Soc. Japan. 1941. Vol. 61. P. 220-228. - Chem. Abstr. 1951. Vol. 45. N 4. 1518f.

15. Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. Москва, Ленинград: гос. науч.-техн. изд-во химической лит., 1942. С. 31-33.

16. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. Vol. 26. Ed.

H. Adkins. New York: John Wiley & Sons Inc. Publ., London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1946. P. 42-44.

17. Floyd D.E., Miller S.E. Synthesis of alkylmalonic esters by oxalate condensations // J. Amer. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. N 10. P. 2354-2355. - http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jacsat/1947/69/i10/f-pdf/f_ja01202a030.pdf

18. Синтезы органических препаратов. Сб. 2. Перевод с англ. Под ред. акад. Б.А. Казанского. Москва: изд-во иностранной лит., 1949. С. 53-55, 543-545, 599-600, 604-605.

19. Синтезы органических препаратов. Сб. 4. Перевод с англ. Под ред. акад. Б.А. Казанского. Москва: изд-во иностранной лит., 1953. С. 284-286.

20. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. Vol. 34. Ed. W.S. Johnson. New York: John Wiley & Sons Inc. Publ., London: Chapman & Hall Ltd. Publ., 1954. P. 13-16.

21. Синтезы органических препаратов. Сб. 6. Перевод с англ. проф. А.Ф. Платэ. Москва: изд-во иностранной лит., 1956. С. 89-92.

22. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals. Vol. 44. Ed. W.E. Parham. New York - London - Sydney: John Wiley and Sons Inc. Publ., 1964. P. 67-69.

23. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Т. 4. Перевод с англ. Под ред. акад. И.Л. Кнунянца. Москва: изд-во «Мир», 1971. С. 239-241.

24. Weinstock J., Blank J.E., Oh H.-J., Sutton B.M. A regiospecific synthesis of substituted vulpinic acids // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. N 5. P. 673-676. - РЖ Химия. 1979. 15Е 159. - http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/joceah/1979/44/i05/f-pdf/ f_jo01319a002.pdf

25. Органикум. Практикум по органической химии. Т. 2. Перевод с нем. Под ред. проф. К. Шветлика. Москва: изд-во «Мир», 1979. С. 155-164.

26. Low N. Polynukleare Metall(II)-Chelatkomplexe durch spontane Selbstorganisation: meta//a-Kronenether und ihre Einschlu a-Komplexe, tetranukleare und octanukleare Metall-Chelate. Dissertation. Erlangen-Nurnberg: Institut fur Organische Chemie der Friedrich-Alexander-Universitat, 1997. 102 S. - http://www2.chemie.uni-erlangen.de/services/dissonline/data/dissertation/ Norbert_Loew/html/index.html.

27. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. Перевод с нем. Под ред. доктора хим. наук Ю. Е. Алексеева. Москва: изд-во «Мир», 1999. С. 218-219.

28. Pattenden G. Natural 4-ylidenebutenolides and 4-ylidenetetronic acids // Fortschritte Chem. Organ. Naturst. Vol. 35. Wien-New York, 1978. P. 133-198. - РЖ Химия. 1979. 10Е 151.

29. Korte F., Buchel K., Machleidt H. a-Hydroxyalkyliden-lacton-Umlagerung, VII. Synthese von 5.6-Dihydro-4H-Pyran-3.5-di- und-2.3.5-Tricarbonsaure-Estern // Berichte. 1957. Bd 90. N 10. S. 2280-2284.

30. Korte F., Buchel K.H. Acyl-lacton-Umlagerung, XIV. Die Umlagerung von bicyclischen a-Acyl- y- und - S-lactonen // Chemische Berichte. 1960. Bd 93. N 5. S. 1025-1033.

31. Baddar F.G., Sherif S. 141.?-Aroylpropionic acids. Part XVIII. Their conversion into 4,5-diarylfuran-2,3-dicarboxylic acids // J. Chem. Soc. 1961. P. 707-709.

32. Ksander G.M., McMurry J.E., Johnson M. A method for the synthesis of unsaturated carbonyl compounds // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N 7. P. 1180-1185.

33. Tanaka A., Yamashita K. A simple procedure for?-methylenation of?-and o-lactones// Agric. Biol. Chem. 1978. Vol. 42. N 8. P. 1585-1588.

34. Schinz H., Hinder M. Darstellung und Eigenschaften verschiedener?-Keto-?-Lactone // Helv. Chim. Acta. 1947. Bd 30. N 5. P. 1349-1373.

35. Schinz H., Rossi A. Preparazione di ulteriori?-cheto-?-lattoni e scissione termica degli?-cheto-?-lattoni con sostituenti alchilici in posizione? // Helv. Chim. Acta. 1948. Bd 31. N 7. P. 1953-1962.

36. Ames G.R., Davey W. 368. cyc/oHexane-1:3-diones. Part IV. The synthesis of further terphenyl derivatives // J. Chem. Soc. 1958. P. 1794-1799.

37. Гейн В.Л., Андрейчиков Ю.С. Синтез и химические превращения тетрагидро-2,3-фурандионов // Химия пятичленных

2.3-диоксогетероциклов. Под ред. проф. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: изд-во Пермского гос. ун-та, 1994. С. 147-166.

38. Titus R.L., Emerson D.W., Gonzalez R.M. Synthesis of the (Z) and (E) isomers of 1,2-diaryl-3-methyl-4,5-dioxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid esters. Structural assignment by NMR and mass spectroscopy // J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27. N 7. P. 1857-1860.

39. Гейн В.Л., Андрейчиков Ю.С. Синтез и химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов // Химия пятичленных

2.3-диоксогетероциклов. Под ред. проф. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: изд-во Пермского гос. ун-та, 1994. С. 166-188.

40. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Зыкова С.С., Колла В.Э., Шуклина Н.С., Одегова Т.Ф. Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов // Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36. №4. С. 23-26.

41. Гейн В.Л., Платонов В.С., Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидро-кси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. №6. С. 31-32.

42. Гейн В.Л., Юшков В.В., Касимова Н.Н., Шуклина Н.С., Васильева М.Ю., Губанова М.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фарм. журнал. 2005. Т. 39. №9. С. 33-36.

43. Le Count D.J., Marson A.P. Cycloadditions of 3H-indoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1988. N 3. P. 451-455.

44. Stachel H.-D. Uber?-Alkylidentetronsauren. 2. Mitt. // Arch. Pharm. und Ber. Dtsch. pharm. Ges. 1965. Bd 298. N 7. S. 447453. - РЖ Химия. 1967. 2Ж 618.

45. Stachel H.-D. Die Struktur der Ketipinsaure und ihrer Derivate // Liebigs Ann. Chem. 1965. Bd 689. S. 118-126. - РЖ Химия. 1966. 12Ж 113.

46. Stachel H.-D. Uber?-Alkyliden-tetronsauren. I // Arch. Pharm. 1963. Bd 296/68. N 7. S. 479-487. - РЖ Химия. 1964. 8Ж 98.

47. Fleming I., Harley-Mason J. Enol elimination reactions. Part II. A new synthesis of tetronic acids // J. Chem. Soc. 1963. N

10. P. 4778-4784.

48. Ayoub M.T., Bashi G.M.G. Synthesis and reaction of some substituted butenolides // J. Iraqi Chem. Soc. 1986. Vol. 11. N

1. P. 79-88. - РЖ Химия. 1987. 11Ж 213.

49. Rehse K., Lehmke J. Anticoagulante 3-Aryl-5-benzylidentetronsauren // Arch. Pharm. 1985. Bd 318. N 1. S. 11-14. - РЖ Химия. 1985. 10Ж 174.

50. Clemo N.G., Gedge D.R., Pattenden G. Synthesis of calythrone and related cyclopentene-1,3-diones via rearrangement of 4-ylidenebutenolides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1981. N 5. P. 1448-1453. - РЖ Химия. 1981. 21Е 119.

51. Cocker W., Ladwa P.H., McMurry T.B.H., Ntamila M.S. Reactions of some dicarbonyl compounds. Part II // J. Chem. Soc. 1971 C. P. 1708-1711.

52. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их

2-иминопроизводных (обзор) // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. №2. С. 10-20.

53. Sigma-Aldrich. Catalogue Handbook of Fine Chemicals. Справочник химических реактивов и лабораторного оборудования. Москва: «ТехКэр Системс, Инк.», 2003-2004. C. 652. - www.sigma-aldrich.com

54. Schmitt V.J. Oxalester-Kondensationen II. Uber die gemischte Kondensation des Oxalesters mit Essigester und Aceton // Liebigs Ann. Chem. 1950. Bd 569. S. 28-32. - Chem. Abstr. 1951. Vol. 45. N 4. 1516i.

55. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Козьминых В.О. Удобный способ синтеза этиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-

3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)уксусной кислоты // Сборник тезисов Международной конф. по химии гетероциклических соединений «Кост-2005», посвященной 90-летию со дня рождения проф. Алексея Николаевича Коста. Россия, Москва, МГУ, 17-21 октября 2005 г. Москва: ИИХР, 2005. С. С-102.

56. Авт. свид. СССР 1606510 (1989) / Козьминых В.О., Игидов Н.М., Андрейчиков Ю.С. Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2,3-дигидрофуран-3-онов // Открытия, изобретения. 1990. №42. С. 111. - РЖ Химия. 1991. 9О 43 П.

57. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Коньшина Л.О., Семенова З.Н., Лядова Н.В., Плаксина А.Н., Андрейчиков Ю.С. Синтез и противомикробная активность 2-замещенных 5-арил-2,3-дигидро-3-фуранонов и 1,6-диарил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов // Хим.-фарм. журнал. 1991. Т. 25. №12. С. 43-47.

58. Шуров С.Н., Павлова Е.Ю., Ливанцова Л.И., Зайцева Г.С., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероцик-лы XXXV. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с ацеталями кетена. Синтез, строение и реакции гетероциклизации алкиловых эфиров 5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусных кислот // Журнал органической химии. 1993. Т. 29. №11. С. 2275-2289.

59. Lehmann E., Grabow W. Synthesis of higher polyketo carboxylic acids of the aliphatic series. I // Berichte. 1935. Bd 68B. S. 703-707. - Chem. Abstr. 1935. Vol. 29. N 12. 39845.

60. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И. Синтез и изучение особенностей строения этиловых эфиров 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-цик-лопентенилиден)уксусной кислот // Вестник Ставропольского гос. ун-та. Ставрополь, 2005. Вып. 42. С. 8-13.

61. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И. Эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декат-риеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот: синтез и особенности строения // Журнал органической химии. 2006. Т. 42. №10. С. 1460-1463.

62. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Химическое разнообразие и топология полиоксо-систем, содержащих три и более чередующихся сближенных а- и Р-дикарбонильных звеньев // Материалы XXXIV научно-технич. конф. по результатам работы проф.-препод. состава, аспирантов и студентов Северо-Кавказского гос. технич. ун-та за 2004 год. Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во СевКавГТУ, 2005. Т. 1. С. 35.

63. Козьминых В.О., Фисенко Д.М. Разнообразие направлений реакции Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами и алкилоксамидами // Материалы IX региональной научно-технич. конф. «Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону». Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во СевКавГТУ, 2005. Том 1. С. 14-15.

64. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Современные направления научных исследований в области синтетической и структурной органической химии для развития регионального университетского комплекса // Развитие университетского комплекса как фактор повышения инновационного и образовательного потенциала региона. Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. Секция 13. Университетский округ: инновационное взаимодействие в образовательном пространстве региона. Оренбург, Оренбургский гос. ун-т, 7-9 февраля 2007 г. Оренбург: ИПК ГОУ ОГУ, 2007. С. 197-207.

65. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Шептуха М.А., Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидроксис-пиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан-]-2,1',3'-трионов // Хим.-фарм. журнал. 2005. Т. 39. №10. С. 30-31.

66. Гейн В.Л., Рассудихина Н.А., Воронина Э.В. Синтез и противомикробная активность 6-этилсульфонил-3-ацилмети-лен-1,4-бензоксазин-2-онов // Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. №10. С. 32-33.

67. Бабенышева А.В., Лисовская Н.А., Белевич И.О., Лисовенко Н.Ю. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинонов и хиноксалинов // Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. №11. С. 31-32.

68. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник). Москва: изд-во «Медицина», 1971. С. 257-258.

Статья поступила в редакцию 16.04.07