Способ оценки эффективности антигипертензивной терапии
METHOD FOR ASSESSING THE EFFECTIVENESS OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, терапии, общей практике, способам оценки эффективности лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ), в том числе «скрытой неэффективности лечения» (СНЛ), оптимизации (выбора схемы лечения, подбора доз препаратов) антигипертензивной терапии (АГТ) и управления сердечнососудистым риском (ССР) у пациента АГ.
АГ - один из ключевых факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России: распространенность АГ в среднем составляет 44% (от 18,3% среди лиц в возрасте 25-34 года до 74,5%» среди лиц 55-64 лет) [Бойцов СА. Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 14(4): 4-14].
Эффективное медикаментозное лечение АГ является основным способом предотвращения развития поражений органов-мишений (ПОМ) и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациента, страдающего АГ [Williams В, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; doi: 10.1093/eurheartj/ehy339].
Эффективным считается такое лечение, при котором АД становится ниже 140/90 мм рт.ст. (ВНОК, 2004), а по данным ВНОК за 2018 г - до 120/80 мм рт.ст. В соответствии с рекомендациями ВНОК нормализация АД должна достигаться в максимально короткие сроки, до 2-3 месяцев.
Несмотря на широкий арсенал антигипертензивных препаратов (АГП), проблема недостаточной эффективности или СНЛ АГ остается наиболее серьезной. В рутинной практике оценка достижений целевого уровня АД - эквивалента эффективного лечения АГ у пациента оценивается посредством измерения уровня артериального давления (АД) врачом на приеме (клиническое/офисное АД). Однако, нормальное офисное АД может создать впечатление ложного благополучия. Полагаясь сегодня только на «офисное» измерение АД можно: пропустить диагноз АГ, а это сопряжено с отсрочкой начала лечения болезни и последующим повышением риска развития ССО или, напротив, диагностировать «псевдогипертонию», что повлечет за собой неоправданное назначение лекарственных препаратов пациенту [Schiffrin EL, Campbell NR, Feldman RD, et al. Hypertension in Canada: past, present, and future. Ann Glob Health 2016; 82: 288-299].
Оценка эффективности АГТ у пациента, основанная только на офисном измерении, не всегда может быть точной, особенно у пациентов с изолированным повышением амбулаторного АД (скрытой АГ), регистрируемого только при суточном мониторировании АД (СМАД), а также у пациентов с АГ «белого халата» (с повышенными уровня офисного АД и нормальными цифрами АД вне лечебного учреждения - при СМАД и самоконтроле), у которых при офисном измерении АД может создаться ложное впечатление эффективности лечения [Платонова Е.В., Горбунов В.М. Использование амбулаторных методов измерения артериального давления для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006; 5 (3): 101-110]. Показано, что недооценка антигипертензивного эффекта негативно влияет на приверженность пациента лечению.
В рутинной практике оценка достижений целевого уровня АД - эквивалента эффективного лечения АГ у пациента оценивается посредством измерения уровня артериального давления (АД) врачом на приеме (клиническое/офисное АД). В то же время, оценка эффективности АГТ у пациента, основанная только на офисном измерении, не всегда может быть точной, особенно у пациентов с изолированным повышением амбулаторного АД (скрытой АГ), регистрируемого только при суточном мониторировании АД (СМАД), а также у пациентов с АГ «белого халата» (с повышенными уровня офисного АД и нормальными цифрами АД вне лечебного учреждения - при СМАД и самоконтроле), у которых при офисном измерении АД может создаться ложное впечатление эффективности лечения [Платонова Е.В., Горбунов В.М. Использование амбулаторных методов измерения артериального давления для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006; 5 (3): 101-110]. Показано, что недооценка антигипертензивного эффекта негативно влияет на приверженность пациента лечению.
Нормальное офисное АД может создать впечатление ложного благополучия. Частота феномена СНЛ АГ варьирует в разных исследованиях от 17 до 60%. Среди предикторов СНЛ АГ называется положительная разность между уровнем САД, измеряемым в ортостазе и офисным АД, измеряемым в сидячем положении пациента, а также вариабельность среднесуточного систолического АД (САД) [Смирнова М.И., Оганов Р.Г., Горбунов В.М. и др. Скрытая неэффективность лечения артериальной гипертонии: частота и предикторы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10 (6): 11-17]. Наличие СНЛ АГ повышает риск ССО пациента на 76%.
В настоящее время выявить СНЛ АГ можно при СМАД и самоконтроле пациентом АД в домашних условиях [Смирнова М.И., Платонова Е.М., Бритов А.Н. и др. Частота и маркеры скрытой артериальной гипертонии и скрытой неэффективности лечения артериальной гипертонии у работников промышленного предприятия по данным профилактического осмотра. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2014; 10 (5): 481-487]. Эти методы являются взаимодополняющими друг друга.
Известно, что СМАД в отличие от других методов измерения АД (офисное/клиническое измерение или самоконтроль пациентом в домашних условиях) объективнее определяет истинный уровень АД и имеет явные преимущества при оценке эффективности антигипертензивных препаратов (АГП). Регистрация уровней АД вне стен лечебного учреждения при амбулаторном СМАД проводится редко, особенно, если пациент достигает целевого уровня «офисного» АД. Описанный метод СМАД является наиболее близким аналогом заявленного способа оценки эффективности антигипертензивных препаратов.
Недостатками СМАД являются его трудоемкость и затратность. Метод требует дифференцированного подхода, то есть назначение его всем пациентам, лечащимся по поводу АГ, представляется нецелесообразным [Смирнова М.И., Оганов Р.Г., Горбунов В.М. и др. Скрытая неэффективность лечения артериальной гипертонии: частота и предикторы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10 (6): 11-17].
Кроме того, известен ряд противопоказаний к проведению СМАД:
1. Дерматологические болезни, связанные с поражением кожи верхней конечности - лишай, грибок и др.,
2. Болезни крови, например, выраженная тромбоцитопения, геморрагическая пурпура, петехиальная сыпь и т.д., характеризующиеся появлением синяков при малейшем сдавливании кожи,
3. Травма верхних конечностей,
4. Сосудистые заболевания с поражением артерий и вен верхних конечностей в обострении,
5. Психические болезни пациента, связанные с неспособностью к самообслуживанию, с агрессией и с другими симптомами.
(https://sosudinfo.ru/arterii-i-veny/smad/)
В то же время ролью офисного измерения АД в оценке эффективности АГТ не стоит пренебрегать, напротив, ее можно усилить за счет применения разных тестов, провоцирующих развитие нагрузочной АГ, например, посредством теста с ручной изометрической физической нагрузкой (ИФН).
Изометрическая нагрузка является физиологическим тестом, предназначенным для оценки функционального состояния сердца [Ogunlade О, Ayoka АО, Akintomide A, et al.. Non-Invasive Assessment of Cardiac Autonomic Functions in Healthy Young Adults in Ile-Ife, South-Western Nigeria. Int J Clin Cardiol, 2015; 2: 036]. Изометрические нагрузки способны моделировать «нагрузочную АГ», в первую очередь рост САД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), что связано с активацией симпато-адреналовой системы (САС) и повышением в крови содержания катехоламинов [Krzeminski K, Cybulski A, Ziemba A, NazarK. Cardiovascular and hormonal responses to static handgrip in young and older healthy men. Eur J Appl Physiol. 2012; 112(4): 1315-25].
«Нагрузочное» АД, развивающееся в ответ на физическую нагрузку, рассматривается в качестве предиктора скрытой («маскировочной») АГ [Thanassoulis G, Lyass A, Benjamin EJ, et al. Relations of exercise blood pressure response to cardiovascular risk factors and vascular function in the Framingham Heart Study. Circulation 2012; 125: 2836-2843], предиктора АГ у лиц с предгипертонией [Schultz MG, Otahal P, Cleland VJ, et al. Exercise-induced hypertension, cardiovascular events, and mortality in patients undergoing exercise stress testing: a systematic review and meta-analysis. Am J Hypertens 2013; 26: 357-66] и развития сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта, коронарной болезни сердца) у пациентов с установленной АГ [Schultz MG, Hare JL, Marwick TH, Stowasser M, Sharman JE. Masked hypertension is "unmasked" by low-intensity exercise blood pressure. Blood Press. 2011; 20(5): 284-9].
г
Техническим результатом заявленного способа является возможность своевременной оценки эффективности антигипертензивной терапии, более эффективному предупреждению ССО, выявления СНЛ при АГ посредством применения теста с ручной ИФН. Предлагаемый способ определения эффективности АГТ и выявления СНЛ при АГ позволяет более полно и точно оценить клинический эффект лечения без использования прибора для СМАД, что позволяет избежать указанных выше недостатков при использовании прибора для измерения СМАД и в то же время способствует своевременному выявлению лиц с повышенным ССР, может также улучшить приверженность пациентов антигипертензивной терапии
Заявленный технический результат достигается за счет выполнения пациентами теста с ручной изометрической физической нагрузкой (ИФН).
Тест с ручной ИФН информативен, удобен в применении, быстро активирует работу сердечно-сосудистой системы, легко выполняется и врачом, и пациентом, не вызывает у пациента дискомфорта, доступен по стоимости. При выполнении теста не требует дополнительного времени для обучения пациента и дополнительного пространства, вовлечение других специалистов, кроме лечащего врача. Тест с ИФН может выполняться в любое время суток, вне зависимости от активности пациента в течение суток.
Способ осуществляется следующим образом
Для решения поставленной задачи в способе оценки эффективности АГТ и выявления СНЛ при АГ выполнялся тест с ручной ИФН. Ручная ИФН моделировалась посредством ручного динамометра (для этого может применяться ручной динамометр любого производителя).
Тест с ИФН выполнялся во время визита пациента с клинику (обычно это первая половина дня), по крайней мере, за 30 минут до визита пациента к врачу он не принимал какие-либо стимуляторы, влияющие на уровни АД (лекарственные препараты, кофе, курение). До начала теста с ИФН пациент в течение, по крайней мере, 5 минут находился в сидячем положении и был расслаблен. Перед началом выполнения первого теста измерялось «офисное» АД на двух руках по общепринятым правилам с целью выбора «доминантной» руки (на которой был определен более высокий уровень АД); через 5 минут посредством ручного динамометра определялась максимальная сила в «доминантной» руке пациента с целью вычисления уровня предполагаемой ручной ИФН, составляющий 30% от индивидуальной максимальной толерантности; через 10 минут измерялось АД на «доминантной» руке непосредственно перед выполнением теста с ИФН, затем пациент в положении сидя в течение 3-х минут сжимал динамометр с силой 30% от индивидуально переносимой максимальной нагрузки и в конце 3-ей минуты непрерывного сжимания динамометра фиксировался уровень АД на пике нагрузке. Применяемый тест с ручной ИФН был стандартизован, каждый из пациентов выполнял его не менее четырех раз, при этом учитывалась индивидуальная реакция конкретного пациента. При повторных визитах пациента к врачу тест с ручной ИФН выполнялся на уже выбранной ранее «доминантной» руке пациента по выше описанной схеме.
2
Предлагаемый способ апробировали в группе больных АГ (n=44) в возрасте от 37 до 72 лет (средний возраст 56,4±7,9 лет) с I и II степенью повышения АД (уровнем АД≥140/90 и <180/110 мм рт.ст.). Из исследования исключались пациенты с тяжелой АГ (уровнем САД≥180 мм рт.ст. и/или ДАД≥110 мм рт.ст.) и вторичной АГ, а также пациенты страдающие морбидным ожирением (с индексом массы тела ИМТ≥40 кг/м).
Параллельно с тестом с ручной ИФН пациентам с целью контроля проводилось суточное (24-часовое) мониторирование АД (СМАД) с использованием аппарата CardioTens (Meditech, Венгрия). АД и ЧСС измерялись в «дневной» период (7:00-23:00) с интервалами в 15 мин и в «ночной» период (23:00-7:00) с интервалами в 30 мин. Каждый пациент выполнил по четыре-шесть процедур СМАД.
Для определения возможности использования теста с ручной ИФН для оценки эффективности назначаемой АГТ изучался характер реакции САД в ответ на ИФН с учетом значений САД при клиническом измерении АД и СМАД. Пациенты выполнили 165 тестов с ручной ИФН.
АГТ считалась эффективной при достижении целевых значений САД сидя при «офисном» измерении (<140 мм рт.ст), измерении САД сидя перед ИФН (<140 мм рт.ст.). При контрольных мониторированиях СМАД эффективной АГТ считали среднее САД за день (≤135 мм рт.ст.) и за 24 часа (<130 мм рт.ст.).
В результате было сформировано три группы больных:
- 1 группа - пациенты (n=93) с отсутствием антигипертензивного эффекта - превышением достижения целевых уровней по показателям: САД при клиническом измерении и перед ИФН (≥140 мм рт.ст.), среднего САД в дневное время (>135 мм рт.ст.) и за 24 часа (>130 мм рт.ст.) по данным СМАД;
- 2 группа - пациенты (n=26), у которых на фоне терапии не был зафиксирован определенный антигипертензивный эффект: САД превышало целевой уровень при клиническом измерении и перед ИФН (≥140 мм рт.ст.), но по данным СМАД достигнуты целевые значения среднего САД за день (≤135 мм рт.ст.) и за 24 часа (≤130 мм рт.ст.);
- 3 группа - пациенты (n=46), у которых на фоне терапии были достигнуты целевые уровни САД по показателям: САД при клиническом измерении и перед ИФН (<140 мм рт.ст.), среднее САД в дневное время (≤135 мм рт.ст.) и за 24 часа (≤130 мм рт.ст.) по данным СМАД.
С целью оценки эффективности АГТ при АГ посредством теста с ручной ИФН на первом и последующих визитах к врачу, проводилось линейное регрессионное моделирование, позволившее выделить следующие виды антигипертензивного эффекта проводимой терапии:
«Определенный антигипертензивный эффект»:
«Неопределенный антигипертензивный эффект»:
«Отсутствие антигипертензивного эффекта»:
где:
пикИНФ-2
САД - САД на пике ИФН, на фоне лечения, на последнем визите к врачу;
пикИФН-1
САД - САД на пике ИФН, до лечения, на предыдущем визите к врачу;
доИНФ-1
САД - САД перед ИФН, до лечения, на предыдущем визите к врачу;
доИНФ-2
САД - САД перед ИФН, на фоне лечения, на последнем визите к врачу.
Установлено, что для оценки эффективности АГП, выявления СНЛ при АГ и оптимизации АГТ целесообразно исследовать изменения уровней АД в условиях пробы с ручной ИФН. Выработанные критерии оценки эффективности АГТ с учетом результатов проб ИФН могут быть использованы на практике в качестве альтернативы СМАД.
Результаты исследования показали, что если САД сидя при офисном измерении и перед проведением ИФН было <130 мм рт.ст. и на пике ИФН<150 мм рт.ст., то при проведении СМАД этим цифрам соответствовали САД среднее дневное <135 мм рт.ст. и САД среднее за 24 часа <130 мм рт.ст., что является нормой. Анализ уровня САД на пике ИФН низкой/умеренной интенсивности у пациентов с АГ, достигающих на фоне АГТ «определенный антигипертензивный эффект» - целевые уровни САД по показателям (САД клиническое и перед ИФН<140 мм рт.ст., по данным СМАД среднее САД в дневное время ≤135 и за 24 часа ≤130 мм рт.ст.), позволили предложить критерии «нагрузочной гипертонии»: это САД клиническое на пике ИФН≥150 мм рт.ст. (при этом САД при «офисном» измерении в покое и перед ИФН>130 мм рт.ст.). Выявление «нагрузочной гипертонии» при пробе с ИФН соотносится с наличием АГ по данным СМАД.
Примеры конкретного выполнения способа:
Пример 1
Больной 45 лет, диагноз АГ 2 степени, принимал гипотензивную терапию с контролем эффекта через 2 недели; «офисное» САД на 1-ом визите к врачу - 168 мм рт.ст. и на 2-ом визите к врачу через 1 месяц - 170 мм рт.ст.. Уровни САД перед тестом с ручной ИФН: на 1-ом визите к врачу - 166 мм рт.ст. и на 2-ом визите к врачу - 168 мм рт.ст.. Уровни САД на пике теста с ручной ИФН составили на 1-ом визите пациента к врачу - 182 мм рт.ст.и на 2-ом визите пациента к врачу - 186 мм рт.ст..
Пациенту выполнялось СМАД через 2 недели АГТ (на 2-ом визите к врачу): среднее САД в дневное время было 170 мм рт.ст. и за 24 часа - 158 мм рт.ст..
Таким образом, у пациента:
пикИФН-2
САД (САД на пике ИФН, на фоне лечения) составляло 186 мм рт.ст.;
пикИФН-1
САД (САД на пике ИФН до лечения) было 182 мм рт.ст.;
доИФН-2
САД (САД перед ИФН на фоне лечения) составляло 168 мм рт.ст..
У пациента на фоне АГТ было зафиксировано «отсутствие антигипертензивного эффекта»:
пикИФН-2
пикИФН-1
186 мм рт.ст. САД≥182 мм рт.ст. САД,
доИФН-2
168 мм рт.ст. САД>130 мм рт.ст.
Пациенту была изменена АГТ с оценкой эффекта через 2 недели (3-й визит): «офисное» САД на 2-ом визите к врачу было 170 мм рт.ст. и на 3-ем визите к врачу - 130 мм рт.ст.. Уровни САД перед тестом с ручной ИФН: на 2-ом визите к врачу - 168 мм рт.ст. и на 3-ем визите к врачу - 130 мм рт.ст.. Уровень САД на пике теста с ручной ИФН на 2-ом визите к врачу был 186 мм рт.ст. и на 3-ем визите к врачу - 144 мм рт.ст..
Пациенту выполнялось СМАД через 2 недели АГТ (на 3-ем визите к врачу): среднего САД в дневное время 134 мм рт.ст. и за 24 часа 128 мм рт.ст..
Таким образом, у пациента:
пикИФН-2
САД (САД на пике ИФН, на фоне лечения - 3-й визит к врачу) составляло 144 мм рт.ст.;
пикИФН-1
САД (САД на пике ИФН до лечения - 2-й визит к врачу) было 186 мм рт.ст.;
доИФН-2
САД (САД перед ИФН на фоне лечения - 3-й визит к врачу) составляло 128 мм рт.ст.;
доИФН-1
САД (САД перед ИФН до лечения - 2-й визит к врачу) было 168 мм рт.ст..
У пациента на фоне АГТ был зафиксирован «определенный антигипертензивный эффект»:
пикИФН-2
пикИФН-1
144 мм рт.ст. САД<186 мм рт.ст. САД,
пикИФН
доИФН-1
144 мм рт.ст. САД-2≤168 мм рт.ст. САД,
доИФН-2
130 мм рт.ст. САД≤130 мм рт.ст.
Пример 2
Больной 55 лет, диагноз АГ 1 степени, принимал гипотензивную терапию с контролем эффекта через 2 недели; «офисное» САД на 1-ом визите к врачу - 150 мм рт.ст. и на 2-ом визите к врачу через 1 месяц- 142 мм рт.ст.. Уровни САД перед тестом с ручной ИФН: на 1-ом визите к врачу - 148 мм рт.ст. и на 2-ом визите к врачу - 142 мм рт.ст.. Уровни САД на пике теста с ручной ИФН были на 1-ом визите пациента к врачу - 160 мм рт.ст. и на 2-ом визите пациента к врачу - 152 мм рт.ст..
Пациенту выполнялось СМАД через 2 недели АГТ (на 2-ом визите к врачу): среднее САД в дневное время было 134 мм рт.ст. и за 24 часа - 128 мм рт.ст..
Таким образом, у пациента:
пикИФН-2
САД (САД на пике ИФН, на фоне лечения - 2-й визит к врачу) составляло 152 мм рт.ст.;
пикИФН-1
САД (САД на пике ИФН до лечения - 1-й визит к врачу) было 160 мм рт.ст.;
доИФН-1
САД (САД перед ИФН до лечения - 1-й визит к врачу) было 148 мм рт.ст.;
доИФН-2
САД (САД перед ИФН на фоне лечения - 2-й визит к врачу) составляло 142 мм рт.ст..
У пациента на фоне АГТ был зафиксирован «неопределенный антигипертензивный эффект»:
пикИФН-2
пикИФН-1
152 мм рт.ст. САД<160 мм рт.ст. САД,
пикИФН-2
доИФН-1
152 мм рт.ст. САД≤148 мм рт.ст. САД,
доИФН-2
142 мм рт.ст. САД>130 мм рт.ст..
Приведенные примеры доказывают целесообразность применения заявленного способа оценки эффективности антигипертензивной терапии посредством теста с ручной ИФН у больных АГ. Заявленный способ способен заменить мониторирование АД, позволяет без фактического проведения СМАД оценить эффективность проводимой антигипертензивной терапии, предупреждая появление ССО. выявить СНЛ при АГ, может заменить повторные использования СМАД у больных АГ.