Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов
METHOD FOR PREPARATION OF ETHYL 3-(3-HYDROXY-1,4-DIOXO-1,4-DIHYDRONAPHTHALEN-2-YL)-2,5,10-TRIOXO-10b-PHENYL-1,2,3,5,10,10b -HEXAGYDRO-3aH-NAPHTO [2',3':4,5]FURO[3,2-b]PYRROL-3a-CARBOXYLATES

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пирролов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Из патентной и технической литературы известны структурные аналоги заявляемых соединений - 2-этил 3-метил 2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензофуро[3,2-b]пиррол-2,3-дикарбоксилаты, являющихся продуктами взаимодействия виниловых эфиров салициловых альдегидов с N-замещенными глицинами, образующиеся по следующей схеме (I. Kim, Н.-K. Na, K. R. Kim, S. G. Kim, G. Н. Lee. A Novel [3+2] Dipolar Cycloaddition Approach to Hexahydrobenzofuro[3,2-b]pyrroles // Synlett, 2008, 2069-2071):
1
2
R=Me, Bn; R=H, MeO.
Аналоги заявляемого способа получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов (2a-g), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, не выявлены. А именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Задачей заявляемого изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (1a-g) с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в среде растворителя в присутствии уксусной кислоты с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
2
6
11
6
4
6
4
6
4
1, 2: R=CHPh (а), СН-с (b), Ph (с), CHOMe-4 (d), CHMe-4 (е), CHCl-4 (f), Me (g).
Процесс ведут при температуре 100-140°С в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол либо другие инертные апротонные растворители.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этил 1-бензил-3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилат (2а).
40
27
9
К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (1а) в 10 мл абсолютного толуола добавляли 2.0 ммоль 2-гидроксинафталин-1,4-диона и 5 ммоль уксусной кислоты, кипятили 12 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси бутилацетат-дихлорэтан 1:1. Выход 53%, т. пл. 253-254°C. Соединение (2а) CHNO.
Найдено, %: С 72.41; Н 4.28; N 2.21.
Вычислено, %: С 72.18; Н 4.09; N 2.10.
Соединение (2а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
В ИК-спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильных групп при 1751, 1698, 1680, 1652 и 1634 см.
1
6
В спектре ЯМР Н соединения (2а), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и два мультиплета протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.88 м.д., 3.39 м.д. и при 3.79 м.д. соответственно, два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.34 и 5.06 м.д., синглет метанового протона при 5.30 м.д., а также уширенный синглет протона группы ОН при 12.28 м.д.
Пример 2. Этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-1,10b-дифенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилат (2 с).
39
25
9
К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (1 с) в 10 мл абсолютного толуола добавляли 2.0 ммоль 2-гидроксинафталин-1,4-диона и 5 ммоль уксусной кислоты, кипятили 10 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из дихлорметана. Выход 56%, т. пл. 247-249°C. Соединение (2 с) CHNO.
Найдено, %: С 72.01; Н 4.04; N 2.24.
Вычислено, %: С 71.89; Н 3.87; N 2.15.
-1
1
3
13
6
2
3
2
3
Ar
6
ИК-спектр, ν, см (вазелиновое масло): 1739, 1703, 1698, 1682 (C=O). Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (400 МГц, ДМСО-d): 0.90 т (3Н, СНСН, J 7.1 Гц), 3.43 м, 3.58 м (2Н, СНСН), 5.40 с (1Н, С-Н), 7.25-8.09 гр.с (18Н, H), 12.10 уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С, δ, м.д. (100 МГц, ДМСО-d): δ 183.1, 180.4, 178.6, 176.7, 171.5, 165.2, 162.1, 158.7, 137.1, 135.0, 134.6, 133.6, 133.5, 132.3, 131.6, 130.6, 129.8, 129.0, 128.7, 128.4, 128.0, 127.9, 126.1, 125.9, 125.8, 116.2, 95.9, 83.8, 62.4, 54.8, 43.2, 13.2.
Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (2а, с, f) на наличие противомикробной активности.
Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).
5
Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5⋅10 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°C. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.
Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. За действующую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата принимали разведение в последней пробирке ряда, в которой визуально отсутствовал рост культуры. Минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) считали минимальное разведение соединения в пробирке с визуально отсутствующим ростом культуры, высев из которой на плотную питательную среду не сопровождался ростом клеток. Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с. 105-155].
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (2а, с, f) проявляют выраженные ингибирующее и бактерицидное действия относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций МИК - 3.9-31.2 мкг/мл, МБК - 7.8-62.5 мкг/мл, что активнее диоксидина в несколько раз.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилаты (2a-g) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.