СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

1. Способ уменьшения клинического ухудшения у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ.
2. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) и SEQ ID NO: 7 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) и SEQ ID NO: 10 (LCDR3).
3. Способ по п. 1, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и/или было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где субъект является ApoE4-положительным.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
6. Способ по п. 5, где композиция содержит от 5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
7. Способ по п. 5, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 45% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 6 месяцев введения композиции.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 12 месяцев введения композиции.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 30% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 47% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 26% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
14. Способ по п. 11, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 33% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
15. Способ по п. 11, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
16. Способ по любому из пп. 9-15, где композиция содержит 10 мг/кг по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и ее вводят один раз в две недели или один раз в месяц.
17. Способ по п. 16, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
18. Способ по любому из пп. 9-17, где субъект является ApoE4-положительным.
19. Способ по п. 18, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 63% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
20. Способ по п. 18, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 84% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
21. Способ по п. 18, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 60% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
22. Способ по любому из пп. 1-17, где субъект является ApoE4-отрицательным.
1-42
23. Способ по любому из пп. 1-22, где указанное введение приводит к снижению уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка и/или нейрогранина в спинномозговой жидкости.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где указанное введение приводит к замедлению повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где субъекту параллельно вводят по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
26. Способ по любому из пп. 1-24, где субъекту не вводят параллельно по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
27. Способ превращения амилоид-положительного субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии в амилоид-отрицательного, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ.
28. Способ по п. 27, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) и SEQ ID NO: 7 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) и SEQ ID NO: 10 (LCDR3).
29. Способ по п. 27, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и/или было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера.
30. Способ по любому из пп. 27-29, где субъект является ApoE4-положительным.
31. Способ по любому из пп. 27-30, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
32. Способ по любому из пп. 27-31, где композиция содержит от 5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
33. Способ по п. 32, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
34. Способ по любому из пп. 27-33, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
35. Способ по любому из пп. 27-31, где введение композиции приводит к тому, что от 50% до 100% субъектов становятся амилоид-отрицательными, как определяется с помощью визуальных считываний PET-изображений амилоида, после 6 месяцев введения композиции.
36. Способ по любому из пп. 27-31, где введение композиции приводит к тому, что по меньшей мере 55% субъектов становятся амилоид-отрицательными, как определяется с помощью визуальных считываний PET-изображений амилоида, после 12 месяцев введения композиции.
37. Способ по любому из пп. 27-31, где введение композиции приводит к тому, что по меньшей мере 70% субъектов становятся амилоид-отрицательными, как определяется с помощью визуальных считываний PET-изображений амилоида, после 18 месяцев введения композиции.
38. Способ по любому из пп. 35-37, где композиция содержит 10 мг/кг по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и ее вводят один раз в две недели или один раз в месяц.
39. Способ по любому из пп. 35-38, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
40. Способ по любому из пп. 35-39, где субъект является ApoE4-положительным.
41. Способ по любому из пп. 35-39, где субъект является ApoE4-отрицательным.
1-42
42. Способ по любому из пп. 35-41, где указанное введение приводит к снижению уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка и/или нейрогранина в спинномозговой жидкости.
43. Способ по любому из пп. 35-42, где указанное введение приводит к замедлению повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости.
44. Способ снижения уровня амилоида в головном мозге у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ.
45. Способ по п. 44, где антитело содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) и SEQ ID NO: 7 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) и SEQ ID NO: 10 (LCDR3).
46. Способ по п. 44 или 45, где у субъекта имеются болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, хроническая травматическая энцефалопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, деменция с тельцами Леви или другие заболевание или состояния головного мозга, связанные с растворимыми и/или нерастворимыми агрегатами Aβ, содержащими пептиды Aβ.
47. Способ по п. 46, где болезнь Альцгеймера представляет собой болезнь Альцгеймера на ранней стадии.
48. Способ по п. 47, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и/или было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера.
49. Способ по любому из пп. 44-48, где субъект является ApoE4-положительным.
50. Способ по любому из пп. 44-49, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
51. Способ по п. 50, где композиция содержит от 2,5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
52. Способ по п. 51, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
53. Способ по любому из пп. 44-52, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
54. Способ по любому из пп. 44-53, где скорректированное среднее изменение значения SUVr согласно PET у субъекта относительно исходного уровня снижается на по меньшей мере -0,20 после 12 месяцев введения композиции.
55. Способ по любому из пп. 44-53, где скорректированное среднее значение SUVr согласно PET у субъекта относительно исходного уровня снижается на по меньшей мере -0,25 после 18 месяцев введения композиции.
56. Способ по любому из пп. 44-55, где композиция содержит 10 мг/кг по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и ее вводят один раз в две недели или один раз в месяц.
57. Способ по любому из пп. 44-55, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
58. Способ по любому из пп. 44-57, где субъект является ApoE4-положительным.
59. Способ по любому из пп. 44-53, где субъект является ApoE4-отрицательным.
1-42
60. Способ по любому из пп. 44-59, где указанное введение приводит к снижению уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка и/или нейрогранина в спинномозговой жидкости.
61. Способ по любому из пп. 44-60, где указанное введение приводит к замедлению повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости.
62. Способ предупреждения болезни Альцгеймера у субъекта, включающий
измерение уровня амилоида в головном мозге субъекта,
в случае, если уровень амилоида в головном мозге субъекта превышает первый предварительно определенный уровень, введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ,
измерение уровня амилоида в головном мозге субъекта после введения,
введение композиции в случае, если уровень амилоида в головном мозге после введения превышает второй предварительно определенный уровень,
мониторинг уровня амилоида в головном мозге субъекта после введения до тех пор, пока уровень амилоида в головном мозге субъекта не станет ниже первого предварительно определенного уровня,
необязательно введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, подходящего для поддержания предварительно определенного уровня амилоида в головном мозге, выбранного из ингибиторов ВАСЕ, ингибиторов гамма-секретазы, модуляторов гамма-секретазы, ингибиторов образования пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, средств, которые снижают уровни пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и их комбинации.
1-42
63. Способ по п. 62, где определение уровня амилоида в головном мозге до и/или после введения дополнительно включает определение уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка, нейрогранина и/или легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости до введения.
1-42
64. Способ по п. 62 или 63, дополнительно включающий введение композиции в случае, если уровень Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка, нейрогранина и/или легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости после введения превышает предварительно определенный уровень.
65. Способ по любому из пп. 62-64, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
66. Способ по п. 65, где композиция содержит от 2,5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
67. Способ по п. 66, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
68. Способ по любому из пп. 62-67, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
69. Способ по любому из пп. 62-68, где уровень амилоида в головном мозге снижается после указанного введения по сравнению с уровнем амилоида в головном мозге до указанного введения.
70. Способ по любому из пп. 62-69, где указанное введение прекращают, если уровень амилоида в головном мозге снижается на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или 100% по сравнению с уровнем амилоида в головном мозге до указанного введения.
71. Способ по любому из пп. 62-70, где уровень амилоида в головном мозге оценивают с помощью визуальных считываний PET-изображений амилоида.
1-42
1-42
72. Способ по любому из пп. 62-71, где уровень Aβ в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем Aβ в спинномозговой жидкости до указанного введения.
73. Способ по любому из пп. 62-72, где уровень общего тау-белка в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем общего тау-белка в спинномозговой жидкости до указанного введения.
74. Способ по любому из пп. 62-73, где уровень фосфо-тау-белка в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем фосфо-тау-белка в спинномозговой жидкости до указанного введения.
75. Способ по любому из пп. 62-74, где уровень нейрогранина в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем нейрогранина в спинномозговой жидкости до указанного введения.
76. Способ по любому из пп. 62-75, где скорость повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости является меньшей после указанного введения по сравнению со скоростью повышения уровня в спинномозговой жидкости до указанного введения.
77. Способ по любому из пп. 62-76, где необязательно вводимое по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, подходящее для поддержания предварительно определенного уровня амилоида в головном мозге, представляет собой ингибитор ВАСЕ.
78. Способ по п. 77, где ингибитор BACE представляет собой эленбецестат.
79. Способ по любому из пп. 62-78, где субъект является ApoE4-положительным.
80. Способ предупреждения болезни Альцгеймера у субъекта, включающий
измерение уровня амилоида в головном мозге субъекта,
в случае, если уровень амилоида в головном мозге субъекта превышает первый предварительно определенный уровень, введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного терапевтического средства, выбранного из ингибиторов ВАСЕ, ингибиторов гамма-секретазы, модуляторов гамма-секретазы, ингибиторов образования пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и средств, которые снижают уровни пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ,
измерение уровня амилоида в головном мозге субъекта после введения,
введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного терапевтического средства, выбранного из ингибиторов ВАСЕ, ингибиторов гамма-секретазы, модуляторов гамма-секретазы, ингибиторов образования пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и средств, которые снижают уровни пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, в случае, если уровень амилоида в головном мозге после введения превышает второй предварительно определенный уровень,
мониторинг уровня амилоида в головном мозге субъекта после введения до тех пор, пока уровень амилоида в головном мозге субъекта не станет ниже первого предварительно определенного уровня,
введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, подходящего для поддержания предварительно определенного уровня амилоида в головном мозге, выбранного из ингибиторов ВАСЕ, ингибиторов гамма-секретазы, модуляторов гамма-секретазы, ингибиторов образования пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и средств, которые снижают уровни пептидов Aβ, отличных от указанного по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ.
1-42
81. Способ по п. 80, где определение уровня амилоида в головном мозге до и/или после введения дополнительно включает определение уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка, нейрогранина и/или легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости до введения.
1-42
82. Способ по п. 80 или 81, дополнительно включающий введение композиции в случае, если уровень Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка, нейрогранина и/или легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости после введения превышает предварительно определенный уровень.
83. Способ по любому из пп. 80-82, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
84. Способ по любому из пп. 80-83, где по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой ингибитор BACE.
85. Способ по п. 84, где ингибитор BACE представляет собой эленбецестат.
86. Способ по п. 80, где композиция содержит от 2,5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
87. Способ по п. 86, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
88. Способ по любому из пп. 80-87, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
89. Способ по любому из пп. 80-88, где уровень амилоида в головном мозге снижается после указанного введения по сравнению с уровнем амилоида в головном мозге до указанного введения.
90. Способ по любому из пп. 80-89, где указанное введение прекращают, если уровень амилоида в головном мозге снижается на по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или 100% по сравнению с уровнем амилоида в головном мозге до указанного введения.
91. Способ по любому из пп. 80-90, где уровень амилоида в головном мозге оценивают с помощью визуальных считываний PET-изображений амилоида.
1-42
1-42
92. Способ по любому из пп. 80-91, где уровень Aβ в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем Aβ в спинномозговой жидкости до указанного введения.
93. Способ по любому из пп. 80-92, где уровень общего тау-белка в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем общего тау-белка в спинномозговой жидкости до указанного введения.
94. Способ по любому из пп. 80-93, где уровень фосфо-тау-белка в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем фосфо-тау-белка в спинномозговой жидкости до указанного введения.
95. Способ по любому из пп. 80-94, где уровень нейрогранина в спинномозговой жидкости снижается после указанного введения по сравнению с уровнем нейрогранина в спинномозговой жидкости до указанного введения.
96. Способ по любому из пп. 80-95, где скорость повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости является меньшей после указанного введения по сравнению со скоростью повышения уровня в спинномозговой жидкости до указанного введения.
97. Способ по любому из пп. 80-96, где необязательно вводимое по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, подходящее для поддержания предварительно определенного уровня амилоида в головном мозге, представляет собой ингибитор ВАСЕ.
98. Способ по п. 97, где ингибитор BACE представляет собой эленбецестат.
99. Способ лечения субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, где клиническое ухудшение у субъекта уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 6 месяцев введения композиции, на по меньшей мере 30% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 12 месяцев введения композиции и/или на по меньшей мере 25% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
100. Способ по п. 99, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) и SEQ ID NO: 7 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) и SEQ ID NO: 10 (LCDR3).
101. Способ по п. 99 или 100, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и/или было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера.
102. Способ по любому из пп. 99-101, где субъект является ApoE4-положительным.
103. Способ по любому из пп. 99-102, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
104. Способ по п. 103, где композиция содержит от 5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
105. Способ по п. 103, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
106. Способ по любому из пп. 99-105, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
107. Способ по любому из пп. 99-106, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 45% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 6 месяцев введения композиции.
108. Способ по любому из пп. 99-106, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 12 месяцев введения композиции.
109. Способ по любому из пп. 99-106, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 30% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
110. Способ по любому из пп. 99-106, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 47% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
111. Способ по любому из пп. 99-106, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 26% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
112. Способ по п. 109, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 33% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
113. Способ по п. 109, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
114. Способ по любому из пп. 107-109, где композиция содержит 10 мг/кг по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и ее вводят один раз в две недели или один раз в месяц.
115. Способ по п. 114, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
116. Способ по любому из пп. 99-115, где субъект является ApoE4-положительным.
117. Способ по п. 116, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 63% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
118. Способ по п. 116, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 84% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
119. Способ по п. 116, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 60% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
120. Способ по любому из пп. 99-114, где субъект является ApoE4-отрицательным.
1-42
121. Способ по любому из пп. 99-120, где указанное введение приводит к снижению уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка и/или нейрогранина в спинномозговой жидкости.
122. Способ по любому из пп. 99-121, где указанное введение приводит к замедлению повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости.
123. Способ по любому из пп. 99-122, где субъекту параллельно вводят по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
124. Способ по любому из пп. 99-122, где субъекту не вводят параллельно по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
125. Способ лечения субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, где тяжесть по меньшей мере одного симптома, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, уменьшается на по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% по сравнению с тяжестью того же симптома у того же субъекта до лечения.
126. Способ по п. 125, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) и SEQ ID NO: 7 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) и SEQ ID NO: 10 (LCDR3).
127. Способ по п. 125 или 126, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и/или было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера.
128. Способ по любому из пп. 125-127, где субъект является ApoE4-положительным.
129. Способ по любому из пп. 125-128, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
130. Способ по п. 129, где композиция содержит от 5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
131. Способ по п. 129, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
132. Способ по любому из пп. 125-131, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
133. Способ по любому из пп. 125-132, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, представляет собой клиническое ухудшение, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 45% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 6 месяцев введения композиции.
134. Способ по любому из пп. 125-132, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, представляет собой клиническое ухудшение, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 12 месяцев введения композиции.
135. Способ по любому из пп. 125-132, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, представляет собой клиническое ухудшение, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 30% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
136. Способ по любому из пп. 125-132, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 47% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
137. Способ по любому из пп. 125-132, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 26% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
138. Способ по п. 135, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 33% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
139. Способ по п. 135, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
140. Способ по любому из пп. 125-139, где композиция содержит 10 мг/кг по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и ее вводят один раз в две недели или один раз в месяц.
141. Способ по п. 140, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
142. Способ по любому из пп. 125-141, где субъект является ApoE4-положительным.
143. Способ по п. 142, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 63% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
144. Способ по п. 142, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 84% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
145. Способ по п. 142, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 60% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
146. Способ по любому из пп. 125-145, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, выбран из клинического ухудшения и уровня амилоида в головном мозге.
1-42
147. Способ по любому из пп. 125-146, где указанное введение приводит к снижению уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка и/или нейрогранина в спинномозговой жидкости.
148. Способ по любому из пп. 125-147, где указанное введение приводит к замедлению повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости.
149. Способ по любому из пп. 125-148, где субъекту параллельно вводят по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
150. Способ по любому из пп. 125-148, где субъекту не вводят параллельно по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
151. Способ лечения субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии, включающий введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ,
где тяжесть по меньшей мере одного симптома, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, уменьшается на по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% по сравнению с тяжестью того же симптома у субъектов, получавших плацебо.
152. Способ по п. 151, где тяжесть по меньшей мере одного симптома, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, определяется с помощью ADCOMS, PET, MMSE, CDR-SB и/или ADAS-Cog.
153. Способ по п. 151, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) и SEQ ID NO: 7 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) и SEQ ID NO: 10 (LCDR3).
154. Способ по п. 151, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и/или было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера.
155. Способ по любому из пп. 151-154, где субъект является ApoE4-положительным.
156. Способ по любому из пп. 151-155, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
157. Способ по п. 156, где композиция содержит от 5 мг/кг до 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
158. Способ по п. 156, где композиция содержит 10 мг/кг BAN2401 по отношению к массе субъекта.
159. Способ по любому из пп. 151-158, где композицию вводят один раз в 2 недели или один раз в месяц.
160. Способ по любому из пп. 151-159, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 45% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 6 месяцев введения композиции.
161. Способ по любому из пп. 151-159, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, представляет собой клиническое ухудшение, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 12 месяцев введения композиции.
162. Способ по любому из пп. 151-159, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, представляет собой клиническое ухудшение, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 30% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
163. Способ по любому из пп. 151-159, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 47% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
164. Способ по любому из пп. 151-159, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 26% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
165. Способ по п. 162, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкого когнитивного нарушения, с промежуточной вероятностью обусловленного болезнью Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 33% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
166. Способ по п. 162, где у субъекта с болезнью Альцгеймера на ранней стадии было диагностировано наличие легкой деменции при болезни Альцгеймера, и где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 35% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
167. Способ по любому из пп. 160-166, где композиция содержит 10 мг/кг по меньшей мере одного антитела к протофибриллам Aβ, и ее вводят один раз в две недели или один раз в месяц.
168. Способ по п. 167, где по меньшей мере одно антитело к протофибриллам Aβ представляет собой BAN2401.
169. Способ по любому из пп. 160-167, где субъект является ApoE4-положительным.
170. Способ по п. 169, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 63% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADCOMS, после 18 месяцев введения композиции.
171. Способ по п. 169, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 84% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью ADAS-Cog, после 18 месяцев введения композиции.
172. Способ по п. 169, где клиническое ухудшение уменьшается на по меньшей мере 60% по сравнению с плацебо, как определяется с помощью CDR-SB, после 18 месяцев введения композиции.
173. Способ по любому из пп. 151-169, где по меньшей мере один симптом, ассоциированный с болезнью Альцгеймера, выбран из клинического ухудшения и уровня амилоида в головном мозге.
1-42
174. Способ по любому из пп. 151-173, где указанное введение приводит к снижению уровня Aβ, общего тау-белка, фосфо-тау-белка и/или нейрогранина в спинномозговой жидкости.
175. Способ по любому из пп. 151-173, где указанное введение приводит к замедлению повышения уровня легких цепей нейрофиламентов в спинномозговой жидкости.
176. Способ по любому из пп. 151-173, где субъекту параллельно вводят по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
177. Способ по любому из пп. 151-173, где субъекту не вводят параллельно по меньшей мере один лекарственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, отличный от BAN2401.
178. Способ по любому из пп. 80-99, где субъект является ApoE4-положительным.
179. Способ по любому из пп. 27, 62-78, 80-98, 125 или 151, где субъект является ApoE4-отрицательным.