Влияние гипотиреоза на сердечно-сосудистую систему

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Влияние гипотиреоза на сердечно-сосудистую систему

О.М. Драпкина, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский

Б Б Гегенава университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Т.Б. Моргунова, В.В. Фадеев

Статья посвящена оценке роли гипотиреоза в развитии патологий сердечно-сосудистой системы, таких как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Также обсуждаются взаимосвязи клинического и субклинического гипотиреоза в развитии и/или прогрессировании сердечной недостаточности. Кроме того, обсуждаются противоречивые данные об ассоциации гипотиреоза с фибрилляцией предсердий. Анализируются данные общей смертности у пациентов с клиническим и субклиническим гипотиреозом.

Ключевые слова:

сердечно-сосудистая патология, клинический гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность

Effect of hypothyroidism on the cardiovascular system

O.M. Drapkina, B.B. Gegenava, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University T.B. Morgunova, V.V. Fadeev

The article is devoted to the role of hypothyroidism in the development of pathologies of the cardiovascular system, such as hypertension, coronary heart disease. It also discusses the relationship of clinical and subclinical hypothyroidism in the development and / or progression of heart failure. Also are discussed about conflicting reports on the association of hypothyroidism with atrium fibrillation. At the end of the article analyzes the data of total mortality in patients with clinical and subclinical hypothyroidism.

Keywords:

cardiovascular disease, overt hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, hypertension, coronary heart disease, heart failure

АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия анти-ТПО - антитела к тиреопероксидазе ИБС - ишемическая болезнь сердца ЛПВП - липопротеины высокой плотности

Сокращения

ЛПНП - липопротеины низкой плотности МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота ТТГ - тиреотропный гормон ФП - фибрилляция предсердий

По данным National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), примерно 1 человек из 300 в США страдает гипотиреозом [1]. Распространенность дефицита функции щитовидной железы увеличивается с возрастом и встречается намного чаще у женщин,

нежели у мужчин [2]. По результатам Викгемского исследования, в Великобритании распространенность первичного гипотиреоза составляет 7,5% среди женщин и 2,8% среди мужчин [3]. Предполагается, что примерно у 13 млн американцев имеется недиагностированный гипотиреоз [4],

что значительно осложняет составление реальной картины распространенности и встречаемости данной патологии. В основе диагностики гипотиреоза лежит определение в крови уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного Т4 (свТ4). Обнаружение изолированного повышения уровня ТТГ при нормальном уровне свТ4 свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение свТ4 - о явном, или манифестом, гипотиреозе. Закономерно, распространенность субклинического гипотиреоза гораздо выше, чем манифестного, и может достигать 10-12% в отдельных группах населения.

Вызывать снижение функции щитовидной железы может множество патологических процессов: врожденные патологии, тяжелый йодный дефицит, инфильтративные поражения железы, ятрогенный гипотиреоз (в том числе развившийся после оперативного и/или радиоактивного лечения гипер-тиреоза), транзиторные состояния (в том числе послеродовой, «молчащий» и другие тиреоидиты) и т.д. Однако все же именно аутоиммунная патология (зоб Хашимото) - наиболее частая причина гипотиреоза в США.

Гипотиреоз имеет множество клинических проявлений, однако когда речь заходит о влиянии нарушений функции щитовидной железы на сердечно-сосудистую систему, обычно в первую очередь говорят о гипертиреозе с сопутствующим тиреотоксикозом. Такое пренебрежение неоправданно, так как гипотиреоз связан с множеством кардиоваскулярных факторов риска. Манифестный гипотиреоз служит абсолютным показанием для назначения заместительной терапии. Стандартом заместительной терапии гипотиреоза, является монотерапия левотироксином ^-Т4). Вопрос о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза за исключением ситуаций, когда заболевание выявляется у беременной и ей сразу назначается заместительная терапия, остается спорным и решается индивидуально. На сегодняшний день терапия гипотиреоза не вызывает особых сложностей, так как на рынке широко доступны препараты синтетического левотироксина. Единственным препаратом левотироксина с шагом 12,5 мкг является препарат Эутирокс.

Именно шаг 12,5 мкг позволяет максимально точно подобрать индивидуальную дозировку левотироксина пациенту с гипотиреозом и максимально быстро компенсировать данное состояние, снизив риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в последующем.

В данной статье мы попытаемся разобраться в роли гипотиреоза в развитии и/или прогрессировании таких кардиоваскулярных состояний, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность, а также обсудим возможную взаимосвязь между гипотиреозом и фибрилляцией предсердий (ФП).

Гипотиреоз и артериальная гипертензия

Множество источников указывают на гипотиреоз в качестве причины вторичной АГ, но в то же время значительно разнятся цифры о распространенности АГ у пациентов с гипотиреозом. Так, в Kaplan's Clinical Hypertension упоминается цифра 26%, в Genest's Hypertension, Physiology and Treatment говорится о 50% распространенности АГ у больных гипотиреозом. Тем не менее иногда встречается прямо противоположное мнение, например, Skelton и Sonnenblick в своей работе указывают на то, что средние показатели артериального давления (АД) у больных гипотиреозом равны или даже ниже нормальных значений. Таким образом, в отличие от гипертиреоза, где ученым сообществом достигнут консенсус относительно того, что тиреотоксикоз обычно вызывает повышение АД, характер изменений АД при гипотиреозе не столь однозначен. Тем не менее все больше и больше исследований свидетельствует в пользу именно АГ [5]. В одном из достаточно крупных ме-таанализов (с включением 1783 пациентов с субклиническим гипотиреозом и 15 540 пациентов с эутиреозом) было показано, что субклинический гипотиреоз ассоциирован с повышением как систолического, так и диастолического давления [6].

Точный механизм развития АГ при недостаточности щитовидной железы не до конца ясен. Одной из вероятных причин может быть повышение сосудистого сопротивления. Т3 прямо воздействует на гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов [7, 8].

При недостаточности щитовидной железы снижается уровень Т3, что, соответственно, ведет к нарушению ва-зодилатации, увеличению сосудистого сопротивления и в конечном итоге к повышению АД. Также гипотиреоз оказывает влияние на метаболизм натрия, симпатическую нервную систему, снижает скорость клубочковой фильтра-

Рис. 1. Действие Т3 на сердечно-сосудистую систему

ции, и все эти процессы также вносят свой вклад в прогрес-сирование АГ [9, 10]. Следует отметить, что один из важных факторов, влияющих на АД, - повышение порога вкусовой чувствительности к поваренной соли у пациентов с гипотиреозом [11].

Недавние исследования показывают, что АГ возникает уже на стадии субклинического гипотиреоза. D. Liu и соавт. в своей работе от 2010 г. сообщают, что частота АГ существенно выше при субклиническом гипотиреозе по сравнению с контрольной группой, что было подтверждено соответствующим клиническим исследованием [5]. После поправки на пол, возраст, индекс HOMA и индекс массы тела оказалось, что распространенность АГ среди пациентов с субклиническим гипотиреозом выше, чем у контрольной группы с эутиреозом в 1,753 раза. Причем это актуально только среди женщин, так как среди мужчин статистически достоверной разницы в частоте артериальной гипер-тензии между контрольной и исследуемой группой не отмечено [5]. Роттердамское исследование доказало, что субклинический гипотиреоз является независимым фактором риска развития атеросклероза и инфаркта миокарда, и это не в последнюю очередь связано с повышением АД при гипотиреозе [12].

Таким образом, можно заключить, что гипотиреоз, неважно какой - манифестный или субклинический, предрасполагает к тщательному контролю АД. Тем более это актуально среди пациентов женского пола, учитывая данные о повышенной ассоциации АГ и гипотиреоза именно в этой группе [5].

Гипотиреоз и ишемическая болезнь сердив

Склонность к развитию ИБС у пациентов с гипотиреозом - доказанный факт, подтвержденный множеством работ. Так, в исследовании от 2006 г. средняя распространенность гипотиреоза у больных манифестной ИБС составила 11,5%. При этом показатель среди женщин ожидаемо в 4 раза превысил аналогичный у мужчин (23,4% против 6,9) [13]. Для сравнения: распространенность гипотиреоза в общей популяции в том же географическом регионе, а именно в Чешской Республике, составляет 13,8% у женщин и 6,8% у мужчин [14].

Анализ 12 популяционных исследований [15], проведенный в 1996 г., показал, что в среднем в США и Европе распространенность манифестного гипотиреоза составляет около 5%, причем этот показатель увеличивается с возрастом, особенно среди женщин в возрастной группе от 45 до 60 лет [1]. В отличие же от этих данных, у больных женщин с ИБС гипотиреоз встречается с одинаковой частотой как до, так и после 55 лет. Таким образом, скрининг нарушений функций щитовидной железы имеет смысл проводить у пациенток с ИБС вне зависимости от возраста.

В целом гипотиреоз в большинстве работ рассматривается в качестве кардиоваскулярного фактора риска в связи с повышением уровня общего холестерина (ОХС) и ЛПНП при данной патологии. Гиперхолестеринемия при гипотиреозе может быть следствием снижения катаболизма липопро-

теинов, что, в свою очередь, можно объяснить снижением уровня экспрессии рецепторов липопротеинов. Женщины с гипотиреозом (клиническим и субклиническим), которые не получают медикаментозную заместительную терапию, имеют значительно более высокие уровни ОХС и ЛПНП [11]. В то же время интересна обратная зависимость: вероятность наличия гипотиреоза у женщин с уровнем общего холестерина >7 ммоль/л в 7 раз выше, чем у женщин с нормальным уровнем ОХС. Такой же зависимости у пациентов мужского пола не обнаружено [13]. Изменения липидного спектра, как правило, более выражены у пациентов с ТТГ> 10 мЕд/л, и повышение уровня ТТГ даже на 1 мЕд/л приводит к существенному увеличению триглицеридов, ОХС, ЛПНП.

И у женщин, и у мужчин с гипотиреозом наблюдается значительное повышение содержания гомоцистеина в крови - в среднем на 4-5 ммоль/л [13]. Гомоцистеин признан в качестве значимого предиктора сосудистых патологий. К примеру, в метаанализе 20 проспективных исследований Wald и соавт. в 2002 г. пришли к выводам [16], что повышение концентрации гомоцистеина на 5 ммоль/л связано с увеличением риска коронарных событий на 32% и инсульта на 59%. Christ-Crain и соавт. в 2006 г. установили, что уровень общего гомоцистеина повышен у пациентов с клиническим гипотиреозом даже без сопутствующей ИБС [17]. Повышение уровня гомоцистеина при гипотиреозе, вероятнее всего, вызвано снижением скорости клубочковой фильтрации почек. Альтернативное объяснение этого феномена - снижение активности метилен-тетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), ключевого фермента, играющего важную роль в метаболизме гомоцистеина, посредством которого гомоцистеин реметилируется в ме-тионин. У пациентов с гипотиреозом, как полагают, имеются нарушения в превращении рибофлавина в кофермент флавинадениндинуклеотид, что в итоге ведет к снижению функции МТГФР.

Интересно отметить, что повышенная концентрация анти-ТПО не коррелирует с частотой ИБС ни при гипо-, ни при эутиреозе [13].

Логично возникает вопрос, снижает ли прием левотирок-сина при мягком гипотиреозе риск развития поражения коронарных артерий? Данные о влиянии заместительной терапии левотироксином на показатели липидного профиля у пациентов с субклиническим гипотиреозом довольно противоречивы. Закономерно, положительная динамика липидов будет у пациентов с исходно более высоким уровнем ТТГ, но в ряде работ показано, что даже в ситуации исходно небольшого повышения ТТГ также может отмечаться улучшение липидного профиля и, как следствие, снижение сердечно-сосудистого риска. Несколько плацебо-контролируемых исследований показывают, что прием левотироксина благотворно влияет не только на клиническую симптоматику гипотиреоза, но и на показатели липидного обмена. Количественное исследование 13 исследований с приемом левотироксина при мягком гипотиреозе, проведенное Danese и соавт. в 2000 г., выявило, что среднее снижение общего холестерина при заместительной терапии щитовидной железы составило 0,20 ммоль/л, снижение ЛПНП - 0,26 ммоль/л, без изменений уровня ЛПВП и триглицеридов [18].

Таким образом, очевидно, что дефицит функции щитовидной железы служит весомым поводом для начала проведения вторичной профилактики ИБС. Имеющиеся статистические данные, свидетельствующие о большей ассоциации ИБС и ее факторов риска с гипотиреозом у женщин, нежели у мужчин [13], подчеркивают особую актуальность профилактики ИБС именно в этой группе.

Сердечная недостаточность и клинический гипотиреоз

Как известно, для нормальной работы сердечной мышцы необходимы гормоны щитовидной железы. Т3 влияет на лузи- и инотропную функцию миокарда, сократимость миокарда и сосудистую функцию [19, 20]. Хронический гипотиреоз у взрослых крыс приводит к утрате коронарных артериол и нарушению кровоснабжения миокарда, что вызывает неадекватные изменения в миоцитах и способствует развитию сердечной недостаточности [21]. Значительные изменения в сердечной структуре и функции фиксируются и у пациентов как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом, но степень этих изменений коррелирует с тяжестью и длительностью нарушения функции щитовидной железы и более выражена при манифестном гипотиреозе [19-23]. Гипотиреоз также характеризуется снижением сердечного выброса за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и ударного объема [19, 20]. Систолическая и диастолическая функции снижены как во время физической нагрузки, так и во время покоя, что ухудшает качество жизни больных. Преднагрузка на сердце снижается вследствие нарушения диастолической функции и уменьшения объема крови [24]. По результатам исследования отечественных исследователей, при первичном гипотиреозе нарушения диастолической функции миокарда возникают раньше, т.е. они предшествуют систолической дисфункции, причем по мере усиления гипофункции щитовидной железы параллельно наблюдается прогрессирование дисфункций миокарда [26]. Несмотря на снижение потребности в кислороде, при нехватке гормонов щитовидной железы нарушается энергетическая эффективность сердечной мышцы.

Во время экспериментальных исследований было продемонстрировано, что при гипотиреозе возникают атрофи-ческие изменения в сердечной ткани, что связано со снижением экспрессии тяжелой а-цепи миозина (a-myosin heavy chain, aMHC) и увеличением экспрессии тяжелой р-цепи миозина (p-myosin heavy chain, pMHC). Также гипотиреоз способствует расширению камер сердца и нарушению кровоснабжения миокарда [21, 27-29].

Существует несколько работ и клинических наблюдений, описывающих обратимую дилатационную кардиоми-опатию при гипотиреозе [30, 31]. У гипотиреоидных пациентов при анализировании мРНК биоптатов сердечной ткани выявлялись различия в экспрессии кардиальных генов (aMHC и фосфоламбана) до и после заместительной терапии препаратами Т4 [31]. При достижении эути-реоза наблюдалось увеличение экспрессии гена aMHC одновременно с изменением соотношения между aMHC

и pMHC в пользу первого, что, в свою очередь, приводило к улучшению сердечной функции и обратимости кардио-миопатии [31].

Следует отметить, что при сердечной недостаточности, хирургических вмешательствах на сердце, а также при инфаркте миокарда могут возникать нарушения в метаболизме гормонов щитовидной железы. Нарушается конверсия Т4 в Т3, и пониженное содержание Т3 в сыворотке крови может способствовать усугублению кардиологической патологии. Эти процессы являются мощным предиктором высокой смертности у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями [27, 32-35].

Сердечная недостаточность и субклинический гипотиреоз

Растущее количество клинических данных свидетельствует о том, что к сердечной недостаточности может приводить не только манифестный, но и субклинический гипотиреоз [36-39]. Популяционное исследование The Health Aging and Body Composition показало, что после 4 лет наблюдения у пациентов в возрастной группе от 70 до 79 лет с уровнем ТТГ >7 мЕд/л распространенность сердечной недостаточности оказалась выше, чем у эутиреоидных пациентов [39].

В исследовании The Cardiovascular Health Study в течение 6 лет 3065 пациентам в возраст 65 лет и старше регулярно проводилось рутинную ЭхоКГ для выявления сердечной недостаточности [36]. У пациентов с уровнем ТТГ >10 мЕд/л наблюдалось повышение скорости пика Е (с поправкой на возраст, пол и АД). По данным этого же исследования, у пациентов с уровнем ТТГ >10 мЕд/л риск развития сердечной недостаточности со снижением фракции выброса составлял 80% по сравнению с 45% у эутиреоидных пациентов. В то же время подобной картины не наблюдалось у пожилых пациентов с уровнем ТТГ от 4,5 до 9,9 мЕд/л [36].

В исследовании PROSPER у пациентов с персистирующим субклиническим гипотиреозом было зафиксировано большее число госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью, нежели у пациентов с эутиреозом [37]. У пациентов с субклиническим гипотиреозом с уровнем ТТГ >10 мЕд/л частота сердечной недостаточности была значительно выше, нежели чем у эутиреоидных пациентов (с поправкой на возраст и пол) [37].

Полученные результаты показывают, что субклинический гипотиреоз с уровнем ТТГ >10 мЕд/л служит важным фактором риска развития сердечной недостаточности у пожилых пациентов.

Гипотиреоз и фибрилляция предсердий

Гипертиреоз имеет довольно очевидную ассоциацию с ФП. Недостаточность функции щитовидной железы связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, которые также могут предрасполагать к развитию ФП. Так, существуют исследования, демонстрирующие увеличение массы тела параллельно с увеличением уровня ТТГ [40]. Также есть данные, связывающие гипотиреоз с риском развития сахарного диабета [41].

В нескольких исследованиях доказывается взаимозависимость между ФП и системным воспалением [42, 43], что важно в связи с тем, что повышение уровня С-реактивного белка также наблюдается при гипотиреозе [44]. О связях между гипотиреозом, АГ и сердечной недостаточностью, также влияющих на риск развития ФП, мы рассуждали выше. Увеличение массы левого желудочка и жесткость миокарда, наблюдаемые при недостаточности щитовидной железы [45, 46], также служат факторами риска развития ФП [47].

Однако, несмотря на все, казалось бы, убедительные доказательства, свидетельствующие о повышенном риске развития ФП при гипотиреозе, убедительных данных о взаимосвязи ФП и гипотиреоза на данный момент нет. Исследование Cardiovascular Health Study не выявило повышения частоты ФП у пациентов с субклиническим и клиническим гипотиреозом [48]. Более того, по данным Danish registry, гипотиреоз связан даже с пониженной частотой ФП по сравнению с эутиреоидной контрольной группой [49]. Eun-Jeong Kim и соавт. в своем исследовании, где анализировались данные, полученные в ходе Фремингемского исследования, не получили данных ни о повышенном, ни о пониженном риске ФП у пациентов с гипотиреозом [50].

Как бы то ни было, имеющихся данных недостаточно для того, чтобы с полной уверенностью подтвердить или опровергнуть взаимосвязь между гипотиреозом и ФП. Для решения этого вопроса необходимы дополнительные исследования с участием больших популяционных групп.

Общая смертность при манифестном и субклиническом гипотиреозе

В 2014 г. С. Selmer опубликовали работу, где они проанализировали смертность и заболеваемость сердечно-сосудистыми и иными патологиями пациентов с нарушениями функ-

ций щитовидной железы. Как следует из полученных данных, в целом уровень смертности от любых причин и общей заболеваемости был выше у пациентов с гипотиреозом по сравнению с эутиреоидной группой (кроме онкозаболеваний, которые встречались реже при клиническом гипотиреозе, нежели в контрольной группе), однако это результаты без поправки на возраст пациентов [51]. После поправки на возраст были получены удивительные результаты: частота смертности от всех указанных в исследовании причин была ниже в группе с субклиническим гипотиреозом, в то время как частота инфаркта миокарда и сердечной недостаточности осталась повышенной в группе как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом. Статистически значимого снижения смертности при манифестном гипотиреозе не наблюдалось [51].

По данным таблицы, снижение уровня общей смертности отмечалось у пациентов с субклиническим гипотиреозом как

I (ТТГ 5-10 мЕд/л), так и II степени (ТТГ >10 мЕд/л). Также заметно, что частота инфаркта миокарда и сердечной недостаточности возрастает в группе с субклиническим гипотиреозом, особенно в группе с субклиническим гипотиреозом

II степени (ТТГ >10 мЕд/л). Достаточно интересные данные были получены в проспективном исследовании пациентов в возрасте 85 лет и старше: по результатам данной работы было показано, что более высокий уровень ТТГ ассоциирован с более низким уровнем смертности, даже после поправки на двигательную активность и состояние здоровья [52].

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что субклинический гипотиреоз связан с пониженной общей смертностью, о чем свидетельствуют убедительные данные, полученные в вышеуказанном ретроспективном когортном исследовании. С осторожностью можно даже говорить о некоторой пользе мягкого субклинического гипотиреоидного состояния с незначительным подъемом уровня ТТГ (на уровне 5-10 мЕд/л), и этот вопрос однозначно требует дальнейших

Частота и соотношение уровней инцидентности (incidence rate ratio, IRR) общей смертности, основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events, MACE), инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и онкологических заболеваний [51]

Показатель Всего

Общая смертность

Манифестный гипертиреоз 3902 528 22,0 24,0 15,5 1,25

Субклинический гипертиреоз 5979 1352 31,4 43,1 15,3 1,23

Степень I 2356 514 12,4 41,4 15,2 1,22

Степень II 3623 838 19,0 44,1 15,4 1,23

Эутиреоз 540 710 44 032 2727,5 16,1 12,4 1

Субклинический гипотиреоз 11 560 1246 58,8 21,2 11,4 0,92

Степень I 9084 980 46,0 21,3 11,4 0,92

Степень II 2476 266 12,8 20,8 11,3 0,91

Манифестный гипотиреоз 1549 169 8,3 20,4 12,4 0,99

Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Манифестный гипертиреоз 3902 402 21,5 18,7 15,1 1,16

Субклинический гипертиреоз 5979 942 30,5 30,9 14,3 1,09

Окончание таблицы

Показатель Всего

Степень I 2356 373 12,0 31,0 14,6 1,12

Степень II 3623 569 18,5 30,8 14,1 1,07

Эутиреоз 540 710 38 606 2677,4 14,4 13,1 1

Субклинический 11 560 гипотиреоз 1099 57,4 19,2 13,1 0,99

Степень I 9084 863 45,0 19,2 13,1 0,99

Степень II 2476 236 12,4 19,0 13,1 1,00

Манифестный гипотиреоз 1549 137 8,1 16,9 12,7 0,96

Инфаркт миокарда

Манифестный гипертиреоз 3902 86 21,9 3,9 3,3 1,03

Субклинический гипертиреоз 5979 202 31,1 6,5 3,3 1,02

Степень I 2356 89 12,3 7,3 3,6 1,13

Степень II 3623 113 18,8 6,0 3,1 0,95

Эутиреоз 540 710 10 417 2709,3 3,8 3,3 1

Субклинический гипотиреоз 11 560 297 58,3 5,1 3,7 1,13

Степень I 9084 223 45,6 4,9 3,5 1,08

Степень II 2476 74 12,7 5,8 4,3 1,33

Манифестный гипотиреоз 1549 41 8,2 5,0 3,9 1,21

Сердечная недостаточность

Манифестный гипертиреоз 3902 192 21,7 8,9 6,5 1,14

Субклинический гипертиреоз 5979 505 30,6 16,5 6,8 1,20

Степень I 2356 197 12,1 16,3 6,8 1,20

Степень II 3623 308 18,5 16,6 6,8 1,20

Эутиреоз 540 710 18 908 2695,9 7,0 5,7 1

Субклинический гипотиреоз 11 560 558 57,9 9,6 5,9 1,03

Степень I 9084 435 45,3 9,6 5,9 1,02

Степень II 2476 123 12,6 9,8 6,1 1,07

Манифестный гипотиреоз 1549 69 8,2 9,5 5,8 1,01

Инсульт

Манифестный гипертиреоз 3902 177 21,6 8,2 7,3 1,04

Субклинический гипертиреоз 5979 419 30,8 13,6 7,2 1,02

Степень I 2356 168 12,1 13,8 7,4 1,06

Степень II 3623 251 18,6 13,5 7,0 1,00

Эутиреоз 540 710 18 867 2694,3 7,0 7,1 1

Субклинический гипотиреоз 11 560 515 57,9 8,9 6,7 0,94

Степень I 9084 399 45,3 8,8 6,6 0,93

Степень II 2476 116 12,5 9,2 7,0 0,99

Манифестный гипотиреоз 1549 59 8,2 7,2 6,0 0,85

Онкологические заболевания

Манифестный гипертиреоз 3902 356 21,5 16,6 17,9 1,03

Субклинический гипертиреоз 5979 742 30,2 24,5 17,5 1,02

Степень I 2356 300 12,0 25,1 18,0 1,05

Степень II 3623 442 18,3 24,2 17,1 1,00

Эутиреоз 540 710 40 118 2662,1 15,1 17,6 1

Субклинический гипотиреоз 11 560 979 57,2 17,1 16,0 0,91

Степень I 9084 772 44,7 17,3 16,1 0,91

Степень II 2476 207 12,5 16,6 15,5 0,88

Манифестный гипотиреоз 1549 108 8,1 13,3 13,4 0,77

исследований. Однако в то же время данный возможный положительный эффект «мягкого» гипотиреоидного состояния в значительной степени нивелируется возросшей частотой инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Еще один аспект, который необходимо учитывать при наблюдении пациентов с субклиническим гипотиреозом и принятии решения о целесообразности назначения заместительной терапии - это риск прогрессирования заболевания с развитием манифестного гипотиреоза. В одном исследовании было показано, что у пациентов с уровнем ТТГ от 4,5 до 10 мЕд/л риск развития манифестного гипотиреоза возрастает при наличии анти-ТПО [53]. Вместе с тем еще в одной работе было показано, что у мужчин и женщин в возрасте старше 55 лет спустя 72 мес наблюдения уровень ТТГ при исходных значениях от 5,0 до 9,9 мЕд/л нормализовался в 52% случаев без назначения терапии [54].

Таким образом, контроль за состоянием сердечно-сосудистой, дыхательной системы при недостаточности щитовидной железы приобретает особо важное значение, так как при своевременной профилактике и компенсации патологий сердечно-сосудистой системы картина общей смертности при гипотиреозе была бы еще более благоприятной. Видимо, оптимальная тактика - это определение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с субклиническим гипотиреозом. В случае отсутствия таких факторов риска, как курение, избыточная масса тела, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиподинамия и т.д., у лиц без диагностированной ИБС и/или сердечной недостаточности, рациональнее всего было бы держать уровень гормонов щитовидной железы в пределах «мягкого» гипотиреоза, что позволило бы снизить уровень общей смертности без повышения рисков сердечно-сосудистых катастроф.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России: Драпкина Оксана Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, руководитель отделения кардиологии E-mail: drapkina@yandex.ru

Гегенава Бадри Борисович - аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, врач-терапевт

ЛДО № 4 УКБ № 2

E-mail: gegenava.badri@gmail.com

Моргунова Татьяна Борисовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии

Фадеев Валентин Викторович - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндокринологии, директор Клиники эндокринологии

ЛИТЕРАТУРА

1. Hollowed J., StaehLing N.W., Flanders W.D. et aL Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 489-499.

2. Boucai L., Hollowell J.G., Surks M.I. An approach for development of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits // Thyroid. 2011. Vol. 21, N 1. P. 5-11.

3. Roberts C., Ladenson P.W. Hypothyroidism // Lancet. 2004. Vol. 363, N 9411. P. 793-803.

4. Helfand M.; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140, N 2. P. 128-141.

5. Liu D., Jiang F., Shan Z., Wang B. et al. A cross-sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure // J. Hum. Hypertens. 2010. Vol. 24, N 2. P. 134-138.

6. Cai Y., Ren Y., Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectional data // Hypertens Res. 2011. Vol. 34, N 10. P. 1098-1105.

7. Ojamaa K., Klemperer J.D., Klein I. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth muscle // Thyroid. 1996. Vol. 85. P. 734738.

8. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз : руководство для врачей. М., 2002.

9. Gumieniak O., Perlstein T.S., Hopkins P.N., Brown N.J. et al. Thyroid function and blood pressure homeostasis in euthyroid subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 3455-3461.

10. Montenegro J., Gonzalez O., Saracho R., Aguirre R. et al. Changes in renal function in primary hypothyroidism // Am. J. Kidney Dis. 1996. Vol. 27. P. 195-198.

11. Marcisz C., Jonderko G., Kucharz E.J. Influence of short-time application of a low sodium diet on blood pressure in patients with hyperthyroidism or hypothyroidism during therapy // Am. J. Hypertens. 2001. Vol. 14. P. 995-1002.

12 Saltiki K., Voidonikola P., Stamatelopoulos K., Mantzou E. et al. Association of thyroid function with arterial pressure in normotensive and hypertensive euthyroid individuals: a cross-sectional study // Thyroid Res. 2008. Vol. 29. P. 3-9.

13. Mayer O., Simon J., Filipovsky J., Plaskova M. et al. Hypothyroidism in coronary heart disease and its relation to selected risk factors // Vasc. Health Risk Manag. 2006. Vol. 2, N 4. P. 499-506.

14. Mayer 0. Jr, Simon J., Hrbkova J. et al. Epidemiological study of hypothyroidism as cardiovascular risk in population // Cas. Lek. Cesk. 2005. Vol. 144. P. 459-464.

15. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G. The epidemiology of thyroid disease // The Thyroid. 9th ed. / eds L.E. Braveman, R.D. Utigers. Philadelphia : Lippincott-Raven, 1996. P. 474-482.

16. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // Br. Med. J. 2002. Vol. 325. P. 1202-1206.

17. Christ-Crain M., Meier C., Guglielmetti M. et al. Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross-sectional and a double-blind, placebo-controlled trial // Atherosclerosis. 2003. Vol. 166. P. 379-386.

18. Danese M.D., Ladenson P.W., Meinert C.L. et al. Effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: A quantitative review of the literature // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 2993-3000.

19. Klein I., Danzi S. Thyroid disease and the heart // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 1725-1735.

20. Fazio S., Palmieri E.A., Lombardi G., Biondi B. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system // Recent Prog. Horm. Res. 2004. Vol. 59. P. 31-50.

21. Tang Y.D., Kuzman J.A., Said S., Anderson B.E. et al. Low thyroid function leads to cardiac atrophy with chamber dilatation, impaired myocardial blood flow, loss of arterioles, and severe systolic dysfunction // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 3122-3130.

22. Biondi B., Palmieri E.A., Lombardi G., Fazio S. Subclinical hypothyroidism and cardiac function // Thyroid. 2002. Vol. 12. P. 505-510.

23. Biondi B., Klein I. Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease // Endocrine. 2004. Vol. 24. P. 1-13.

24. Ripoli A., Pingitore A., Favilli B., Bottoni A. et al. Does subclinical hypothyroidism affect cardiac pump performance? Evidence from a magnetic resonance imaging study // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 439-445.

25. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism // Thyroid.

2007. Vol. 17. P. 625-630.

26. Батчаев Э.О. Особенности поражения сердца при первичном гипотиреозе. М., 2005.

27. Gerdes A.M., Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure // Circulation. 2010. Vol. 122. P. 385-393.

28. Liu Y., Redetzke R.A., Said S., Pottala J.V. et al. Serum thyroid hormone levels may not accurately reflect thyroid tissue levels and cardiac function in mild hypothyroidism // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.

2008. Vol. 294. P. H2137-H2143.

29. Liu Z., Gerdes A.M. Influence of hypothyroidism and the reversal of hypothyroidism on hemodynamics and cell size in the adult rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1990. Vol. 22. P. 1339-1348.

30. Khochtali I., Hamza N., Harzallah O., Hamdi S. et al. Reversible dilated cardiomyopathy caused by hypothyroidism // Int. Arch. Med. 2011. Vol. 21. P. 4-20.

31. Ladenson P.W., Sherman S.I., Baughman K.L., Ray P.E. et al. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism // PNAS. 1992. Vol. 89. P. 5251-5255.

32. Khalife W.I., Tang Y.D., Kuzman J.A., Thomas T.A. et al. Treatment of subclinical hypothyroidism reverses ischemia and prevents myocyte loss and progressive LV dysfunction in hamsters with dilated cardiomyopathy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 289. P. H2409-H2415.

33. Mourouzis I., Forini F., Pantos C., Iervasi G. Thyroid hormone and cardiac disease: from basic concepts to clinical application // J. Thyroid Res. 2011. Article ID 958626.

34. Pingitore A., Landi P., Taddei M.C., Ripoli A. et al. Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure // Am. J. Med. 2005. Vol. 118. P. 132-136.

35. Iervasi G., Pingitore A., Landi P., Raciti M. et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 708-713.

36. Rodondi N., Bauer D.C., Cappola A.R., Cornuz J. et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. P. 11521159.

37. Nanchen D., Gussekloo J., Westendorp R.G., Stott D.J. et al. and PROSPER Group. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 852-861.

38. Gencer B., Collet T.H., Virgini V., Bauer D.C. et al. and Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from six prospective cohorts // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 1040-1049.

39. Rodondi N., Newman A.B., Vittinghoff E., de Rekeneire N. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 2460-2466.

40. Svare A., Nilsen T.I.L., Bjoro T., Asvold B.O. et al. Serum TSH related to measures of body mass: longitudinal data from the HUNT Study, Norway // Clin. Endocrinol. 2011. Vol. 74. P. 769-775.

41. Ganz K., Kozak G.P. Diabetes mellitus and primary hypothyroidism // Arch. Intern. Med. 1974. Vol. 134. P. 430-432.

42. Aviles R.J., Martin D.O., Apperson-Hansen C., Houghtaling P.L. et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 3006-3010.

43. Chung M.K., Martin D.O., Sprecher D., Wazni 0. et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 2886-2891.

44. Christ-Crain M., Meier C., Guglielmetti M., Huber P.R. et al. Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross-sectional and a double-blind, placebo-controlled trial // Atherosclerosis. 2003. Vol. 166. P. 379-386.

45. Brenta G., Mutti L.A., Schnitman M., Fretes 0. et al. Assessment of left ventricular diastolic function by radionuclide ventriculography at rest and exercise in subclinical hypothyroidism, and its response to L-thyroxine therapy // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 91. P. 1327-1330.

46. Ripoli A., Pingitore A., Favilli B., Bottoni A. et al. Does subclinical hypothyroidism affect cardiac pump performance? Evidence from a magnetic resonance imaging study // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P. 439-445.

47. Schnabel R.B., Sullivan L.M., Levy D., Pencina M.J. et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 739745.

48. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M., Danese M.D. et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1033-1041.

49. Selmer C., Olesen J.B., Hansen M.L., Lindhardsen J. et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study // BMJ. 2012. Vol. 345. Article ID e7895.

50. Kim E.-J., Lyass A., Wang N., Massaro J.M. et al. Relation of hypothyroidism and incident atrial fibrillation (from the Framingham Heart Study) // Am. Heart J. 2014. Vol. 167, N 1. P. 123-126.

51. Selmer Ch., Olesen J.B., Hansen M.L., von Kappelgaard L.M. et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: A Large Population Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 7. P. 2372-2382.

52. Cai Y., Ren Y., Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectional data // Hypertens. Res. 2011. Vol. 34. P. 1098-1105.

53. Somwaru L., Rariy C., Arnold A., Cappola A. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the Cardiovascular Health Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 1962-1969.

54. Diez J., Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 4890-4897.

REFERENCES

1. Hollowell J., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; Vol. 87: 489-99.

2. Boucai L., Hollowell J.G., Surks M.I. An approach for development of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits. Thyroid. 2011; Vol. 21 (1): 5-11.

3. Roberts C., Ladenson P.W. Hypothyroidism. Lancet. 2004; Vol. 363 (9411): 793-803.

4. Helfand M.; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2004; Vol. 140 (2): 128-41.

5. Liu D., Jiang F., Shan Z., Wang B. et al. A cross-sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure. J Hum Hypertens. 2010; Vol. 24 (2): 134-8.

6. Cai Y., Ren Y., Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectional data. Hypertens Res. 2011; Vol. 34 (10): 1098-105.

7. Ojamaa K., Klemperer J.D., Klein I. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth muscle. Thyroid. 1996; Vol. 85: 734-8.

8. Fadeev V.V., Mel'nichenko G.A. Hypothyroidism : a guide for physicians. Moscow, 2002.

9. Gumieniak O., Perlstein T.S., Hopkins P.N., Brown N.J. et al. Thyroid function and blood pressure homeostasis in euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2004; Vol. 89: 3455-61.

10. Montenegro J., Gonzalez O., Saracho R., Aguirre R. et al. Changes in renal function in primary hypothyroidism. Am J Kidney Dis. 1996; Vol. 27: 195-8.

11. Marcisz C., Jonderko G., Kucharz E.J. Influence of short-time application of a low sodium diet on blood pressure in patients with hyperthyroidism or hypothyroidism during therapy. Am J Hypertens. 2001; Vol. 14: 995-1002.

12 Saltiki K., Voidonikola P., Stamatelopoulos K., Mantzou E. et al. Association of thyroid function with arterial pressure in normotensive and hypertensive euthyroid individuals: a cross-sectional study. Thyroid Res. 2008; Vol. 29: 3-9.

13. Mayer O., Simon J., Filipovsky J., Plaskova M. et al. Hypothyroidism in coronary heart disease and its relation to selected risk factors. Vasc Health Risk Manag. 2006; Vol. 2 (4): 499-506.

14. Mayer O.Jr, Simon J., Hrbkova J. et al. Epidemiological study of hypothyroidism as cardiovascular risk in population. Cas Lek Cesk. 2005; Vol. 144: 459-64.

15. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G. The epidemiology of thyroid disease. The Thyroid. 9th ed. / eds L.E. Braveman, R.D. Utigers. Philadelphia : Lippincott-Raven, 1996: 474-82.

16. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. Br Med J. 2002; Vol. 325: 1202-6.

17. Christ-Crain M., Meier C., Guglielmetti M. et al. Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross-sectional and a double-blind, placebo-controlled trial. Atherosclerosis. 2003; Vol. 166: 379-86.

18. Danese M.D., Ladenson P.W., Meinert C.L. et al. Effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: A quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000; Vol. 85: 2993-3000.

19. Klein I., Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007; Vol. 116: 1725-35.

20. Fazio S., Palmieri E.A., Lombardi G., Biondi B. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system. Recent Prog Horm Res. 2004; Vol. 59: 31-50.

21. Tang Y.D., Kuzman J.A., Said S., Anderson B.E. et al. Low thyroid function leads to cardiac atrophy with chamber dilatation, impaired myocardial blood flow, loss of arterioles, and severe systolic dysfunction. Circulation. 2005; Vol. 112: 3122-30.

22. Biondi B., Palmieri E.A., Lombardi G., Fazio S. Subclinical hypothyroidism and cardiac function. Thyroid. 2002; Vol. 12: 505-10.

23. Biondi B., Klein I. Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease. Endocrine. 2004; Vol. 24: 1-13.

24. Ripoli A., Pingitore A., Favilli B., Bottoni A. et al. Does subclinical hypothyroidism affect cardiac pump performance? Evidence from a magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol. 2005; Vol. 45: 439-45.

25. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid. 2007; Vol. 17: 625-30.

26. Batchaev E.O. Features heart disorders in primary hypothyroidism. Moscow, 2005.

27. Gerdes A.M., Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure. Circulation. 2010; Vol. 122: 385-93.

28. Liu Y., Redetzke R.A., Said S., Pottala J.V. et al. Serum thyroid hormone levels may not accurately reflect thyroid tissue levels and cardiac function in mild hypothyroidism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; Vol. 294: H2137-43.

29. Liu Z., Gerdes A.M. Influence of hypothyroidism and the reversal of hypothyroidism on hemodynamics and cell size in the adult rat heart. J Mol Cell Cardiol. 1990; Vol. 22: 1339-48.

30. Khochtali I., Hamza N., Harzallah O., Hamdi S. et al. Reversible dilated cardiomyopathy caused by hypothyroidism. Int Arch Med. 2011; Vol. 21: 4-20.

31. Ladenson P.W., Sherman S.I., Baughman K.L., Ray P.E. et al. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism. PNAS. 1992; Vol. 89: 5251-5.

32. Khalife W.I., Tang Y.D., Kuzman J.A., Thomas T.A. et al. Treatment of subclinical hypothyroidism reverses ischemia and prevents myocyte loss and progressive LV dysfunction in hamsters with dilated cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; Vol. 289: H2409-15.

33. Mourouzis I., Forini F., Pantos C., Iervasi G. Thyroid hormone and cardiac disease: from basic concepts to clinical application. J Thyroid Res. 2011;ID 958626.

34. Pingitore A., Landi P., Taddei M.C., Ripoli A. et al. Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure. Am J Med. 2005; Vol. 118: 132-6.

35. Iervasi G., Pingitore A., Landi P., Raciti M. et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003; Vol. 107: 708-13.

36. Rodondi N., Bauer D.C., Cappola A.R., Cornuz J. et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2008; Vol. 52: 1152-9.

37. Nanchen D., Gussekloo J., Westendorp R.G., Stott D.J. et al. and PROSPER Group. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 852-61.

38. Gencer B., Collet T.H., Virgini V., Bauer D.C. et al. and Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from six prospective cohorts. Circulation. 2012; Vol. 126: 1040-9.

39. Rodondi N., Newman A.B., Vittinghoff E., de Rekeneire N. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med. 2005; Vol. 165: 2460-6.

40. Svare A., Nilsen T.I.L., Bjoro T., Asvold B.O. et al. Serum TSH related to measures of body mass: longitudinal data from the HUNT Study, Norway. Clin Endocrinol. 2011; Vol. 74: 769-75.

41. Ganz K., Kozak G.P. Diabetes mellitus and primary hypothyroidism. Arch Intern Med. 1974; Vol. 134: 430-2.

42. Aviles R.J., Martin D.O., Apperson-Hansen C., Houghtaling P.L. et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation. 2003; Vol. 108: 3006-10.

43. Chung M.K., Martin D.O., Sprecher D., Wazni O. et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias. Circulation. 2001; Vol. 104: 2886-91.

44. Christ-Crain M., Meier C., Guglielmetti M., Huber P.R. et al. Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross-sectional and a double-blind, placebo-controlled trial. Atherosclerosis. 2003; Vol. 166: 379-86.

45. Brenta G., Mutti L.A., Schnitman M., Fretes 0. et al. Assessment of left ventricular diastolic function by radionuclide ventriculography at rest and exercise in subclinical hypothyroidism, and its response to L-thyroxine therapy. Am J Cardiol. 2003; Vol. 91: 1327-30.

46. Ripoli A., Pingitore A., Favilli B., Bottoni A. et al. Does subclinical hypothyroidism affect cardiac pump performance? Evidence from a magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol. 2005; Vol. 45: 439-45.

47. Schnabel R.B., Sullivan L.M., Levy D., Pencina M.J. et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. Lancet. 2009; Vol. 373: 739-45.

48. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M., Danese M.D. et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006; Vol. 295: 1033-41.

49. Selmer C., Olesen J.B., Hansen M.L., Lindhardsen J. et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ. 2012; Vol. 345: ID e7895.

50. Kim E.-J., Lyass A., Wang N., Massaro J.M. et al. Relation of hypothyroidism and incident atrial fibrillation (from the Framingham Heart Study). Am Heart J. 2014; Vol. 167 (1): 123-6.

51. Selmer Ch., Olesen J.B., Hansen M.L., von Kappelgaard L.M. et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: A Large Population Study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; Vol. 99 (7): 2372-82.

52. Cai Y., Ren Y., Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectional data. Hypertens Res. 2011; Vol. 34: 1098-105.

53. Somwaru L., Rariy C., Arnold A., Cappola A. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 1962-9.

54. Diez J., Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004; Vol. 89: 4890-7.