Роль воспаления в развитии пролиферативной витреоретинопатии

56. Corpechot C., Carrat F., Poupon R.E. Primary biliary cirrhosis: Incidence and predictive factors of cirrhosis development in ursodiol-treated patients. Gastroenterology. 2002; 122: 652—8.

57. Hentheote E.J. Management of primary biliary cirrhosis. Hepato-logy. 2000; 32: 239A.

58. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A.L. et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: A three-year randomized trial. Hepatology. 2005; 41: 747—52.

59. Podymova S.D. Intrahepatic cholestasis: pathogenesis and treatment ademetionine. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2006; 15

60. Avezov S.A., Mansurova F.Kh. Efficiency of combined ursodeoxycholic acid and geptral in treatment of primary biliary cirrhosis. Klinicheskaya meditsina. 2004; 2: 46—9.

61. Podymova S.D., Nadinskaya M.Ya. Clinical trial of heptral in patients with chronic diffuse diseases of the liver with intrahepatic cholestasis syndrome. Klinicheskaya meditsina. 1998; 10: 45—8.

62. Yakovenko E.P., Grigor'ev P.Ya. Geptral in the treatment of intrahepatic cholestasis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i

koloproktologii. 2002; 1: 84—8.

63. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosil-L-methionin in the treatment of gestational cholestasis. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2004; 111 (1): 17—21.

64. Bergasa N.V., Jones E.A. The pruritas of cholestasis: Potential pathogenic and therapeutic implications of opioids. Gastroenterology. 1995; 108: 1582—6.

65. Shirokova E. N., Bokeriya O. A., Lukina E. A. et al. Liver transplantation in primary biliary cirrhosis and partial red cells anaplasia hematopoiesis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 4: 85—9.

66. Drebber U., Mueller J.J., Klein E. et al. Liver biopsy in primary biliary cirrhosis: Clinicopathological data and stage. Pathol. Int. 2009; 59: 546—54.

67. Lee J., Belanger A., Douccette J.T. et al. Transplantation trends in primary biliary cirrhosis. Clin. Gastroenterol., Hepatol. 2007; 5: 1313—5.

68. Shuval' D. Indications for liver transplantation. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 4: 77—8.

Поступила (received) 07.11.14

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 617.735-002.18-02

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ

Тихонович М.В.1, Иойлева Е.Э.2, Гаврилова С.А.1

ТУНУ «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», 119192, г. Москва; 2ФГБУ «МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, 127486, г. Москва

Для корреспонденции: Тихонович Марина Валерьевна — аспирант каф. физиологии и общей патологии фак-та фундаментальной медицины; e-mail: marina.tikhonovich@gmail.com

Рассмотрены влияние факторов риска на развитие первичной и вторичной пролиферативной витреоретинопатии и современное представление о патофизиологии этого заболевания и участии в нем воспалительных процессов. Подробно описано участие таких клеточных популяций, как клетки пигментного эпителия, макрофаги, гиалоциты, гли-оциты, поддерживающие волокно (клетки Мюллера) и медиаторов воспаления: цитокинов, хемокинов и факторов роста, проанализировано их влияние друг на друга в процессе пролиферации и развития ретинальных мембран.

Ключевые слова: пролиферативная витреоретинопатия; воспаление; эпиретинальная мембрана; клетки пигментного эпителия; макрофаги; гиалоциты; клетки Мюллера; фибробласты.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (7): 14—20.

THE ROLE OF INFLAMMATION IN THE DEVELOPMENT OF PROLIFERATIVE VITREORETINOPATHY Tikhonovich M.V., Iojleva E.Je., Gavrilova S.A.

M.V. Lomonosov Moscow State University; S.N. Fedorov Research and Technology Complex «Eye Microsurgery», Moscow, Russia

Correspondence to: Marina V. Tikhonovich - graduate; e-mail: marina.tikhonovich@gmail.com

This paper focuses on the riskfactors ofprimary and secondary proliferative vitreoretinopathy, modern views ofpathophysiology of this disease, and the role of inflammation in its development. Special attention is given to the involvement of pigment epithelial cells, macrophages, hyalocytes, gliocytes, supporting fibers (Muller's cells), mediators of inflammation, such as cytokines, chemokines, and growth factors, with reference to their interaction in the processes ofproliferation and development of retinal membranes.

Key words: proliferative vitreoretinopathy; inflammation; epithelial membrane; pigment epithelial cells; macrophages,; hyalocytes; Muller's cells; fibroblasts.

Citation: Klin. med. 2015; 93

Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) — это глазная патология, характеризующаяся избыточной пролиферацией клеток и формированием на сетчатке соединительнотканной мембраны. К возникновению ПВР приводят регматогенная отслойка сетчатки, травмы, увеит. На современном этапе изучения ПВР основную роль в патогенезе пролиферативных форм заболеваний сетчатки отводят воспалительному процессу, в котором задействованы клеточные популяции

и регуляторные факторы, в том числе простагландины, цитокины, факторы роста. В настоящем обзоре представлены систематизированные данные исследований, касающихся причин возникновения и механизмов развития воспалительных процессов в глазу при ПРВ.

Факторы риска развития пролиферативной витреоретинопатии. ПВР развивается пре-, суб- и ин-траретинально. Все формы считаются результатами одной и той же болезни, но при этом до сих пор остается

неясным, какие факторы определяют место развития мембран относительно сетчатки. Частота образования субретинальных мембран составляет 15,7% [1]. Показана прямая корреляция наличия этой патологии с площадью отслойки сетчатки, длительностью ее существования, наличием немых разрывов сетчатки и молодым возрастом пациентов. Субретинальная форма ПВР чаще образуется после операций [2]. К сожалению, нет информации о факторах риска развития третьей формы ПВР — интраретинальной. Есть предположение, что выраженность фиброза в этом случае зависит от количества воспалительных факторов, находящихся в стекловидном теле [3]. Почти вся имеющаяся информация касается развития преретинальной формы ПВР.

В начале 1990-х годов отмечено, что ПВР возникает при воспалении, нарушении целостности структур глаза и гематоофтальмического барьера. Пролиферацию обнаруживали в четко определенных клинических ситуациях: при наличии гигантских, крупных или нескольких небольших разрывов сетчатки; при афакии, кровоизлиянии в стекловидное тело, отслойке хориои-деи и при наличии признаков увеита [4—7].

Регматогенная отслойка сетчатки (РОС) — один из основных факторов риска развития ПВР; при этом отмечается сочетание всех провокационных компонентов заболевания: повреждение целостности сетчатки часто сопровождается кровотечением из ретинальных сосудов и ведет к инициации воспаления. W. Tseng и соавт. [7] в проспективном исследовании показали, что у 119 пациентов с РОС, у которых не производили витреоретинальную операцию, в 52,9% случаев обнаруживали ПВР. У 26,9% из этих больных выявлена тяжелая форма отслойки сетчатки со средней продолжительностью отслойки 58,4±129,1 дня [7].

ПВР примерно в 11% случаев развивается как осложнение в послеоперационном периоде, приводя к рецидиву отслойки сетчатки [8, 9]. Анализ данных литературы позволил нам сделать предположение, что осложнения, скорее всего, связаны с исходным высоким реактивным статусом пациента; дополнительная операционная травма в этом случае оказывает сильное провокационное влияние на процессы воспаления в глазу. В пользу этой гипотезы свидетельствуют следующие факты: отягчает течение заболевания или является дополнительной провокацией наличие предоперационной ПВР в стадии А или в стадии В [4, 10]; длительная отсрочка в хирургии регматогенной отслойки сетчатки приводит к более обширному образованию мембран на ее поверхности [8]. L. Ricker и соавт. [9] пришли к выводу, что наличие перед операцией ПВР в сочетании с лигандом хемокина 22 (CCL22), или с интерлейки-ном (IL) 3, или с фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF) является фактором риска развития ПВР через 3 мес после операции. Интересный результат крупного проспективного исследования опубликовали Р. Girard и соавт. [4]. Согласно этим данным, только незначительная предоперационная ПВР в стадии А и только незначительные кровоизлияния, возникающие

во время операции или после нее, являются сильными предикторами развития тяжелой послеоперационной ПВР. Авторы показали, что ПВР в стадии C1, количество операций, афакия или субретинальный дренаж жидкости не увеличивают вероятности развития ПВР. В то же время в некоторых исследованиях показано, что чрезмерная криотерапия, диатермо- или фотокоагуляция во время операции, повторное хирургическое вмешательство [5, 6], а также использование для тампонады витреальной полости гексафторида серы (SF6) [11], силиконового масла или тяжелых жидкостей [12] увеличивают вероятность развития ПВР.

С развитием офтальмоскопической техники появилась возможность выявлять ПВР на ранних стадиях, а ученые стали прицельно изучать факторы, запускающие первичную пролиферацию. Анализ генетических предикторов показал, что мутации в генах, ответственных за воспалительные, ростовые процессы, а также в генах-супрессорах повышают риск развития ПВР [13, 14]. Например, у людей с полиморфизмом в гене лимфо-токсина а [13], или в гене трансформирующего фактора роста (TGF-ß1), контролирующем клеточную пролиферацию и апоптоз [15], или с полиморфизмом в кодоне 72 белка р53 (rs1042522), стимулирующем клеточный апоптоз, повышается риск развития ПВР после регма-тогенной отслойки сетчатки [16]. H. Lei и соавт. [17] определили, что подавление экспрессии р53 не только приводит к уменьшению апоптоза, но и тормозит старение клеток, участвующих в формировании мембран при ПВР. Авторы показали, что стимуляция рецептора фактора роста тромбоцитов а (PDGFRa), стимулирующего пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток и увеличивающего синтез коллагена, приводит не только к уменьшению синтеза р53, но и к увеличению сократительной активности клеток, что ведет к отслойке сетчатки в модели PVR у кроликов [17]. Клетки пигментного эпителия, эндотелиальные и глиальные клетки при ПВР синтезируют Robo1, стимулирующий пролиферацию клеток. Подавление синтеза Robo1 не только уменьшало пролиферацию клеток пигментного эпителия человека in vitro, но и эффективно уменьшало развитие ПВР в эксперименте на кроликах [18].

Патофизиология заболевания. Принято рассматривать ПВР как процесс заживления поврежденной сетчатки [6, 19]. Стадия развития воспалительной реакции, альтерация, экссудация, пролиферация [20] отражаются на динамике ПВР [6]. В 1998 г. H. Nagasaki и соавт. [5] указали на то, что нарушение гематоофталь-мического барьера является ключевым моментом в патогенезе развития ПВР. После нарушения целостности сетчатки просачивание тромбоцитов и эритроцитов в стекловидное тело вызывает высвобождение провос-палительных цитокинов в периретинальное пространство, нарушение увеосклерального барьера; в результате происходит массовый приток провоспалительных клеток в витреальную полость [21], вновь синтезируются медиаторы воспаления и факторы роста. Сила воспалительной реакции отражает тяжесть повреждения

сетчатки. Показано, что уровень провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и IL-8, фактор некроза опухоли а, эндотелиального фактора роста (VEGF) и интерферона у в стекловидном теле у пациентов с ПВР выше, чем у пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки, не отягощенной развитием мембран [22, 23]. Цитокины и факторы роста стимулируют миграцию и пролиферацию клеток пигментного эпителия, глиальных клеток и моноцитов крови [15, 24, 25]. Возникает замкнутый регуляторный контур, поддерживающий избыточные репаративные процессы с образованием мембран на поверхности сетчатки и отслоившегося стекловидного тела. В 1981 г. J. Ussmann. и соавт. [26] в эксперименте на кроликах [27] показали, что в среднем через 2 нед после начала ПВР у клеток, образующих мембраны, появляется сократительная способность, что соответствует следующей фазе процесса — формированию фиксированных складок отслоенной сетчатки с выраженным ее укорочением [26]. Это приводит к формированию разрыва отслоенной сетчатки.

Факторы роста и цитокины в развитии проли-феративной витреоретинопатии. В глазу клетки нескольких типов клеток могут экспрессировать цитоки-ны: клетки-резиденты, вовлеченные в формирование мембран: макрофаги, фибробласты, глиальные клетки или клетки, попавшие в полость глаза по градиенту концентрации хемоаттрактантов в результате нарушения гематоофтальмического барьера [28]. Цитокины как организаторы воспалительного ответа активируют клетки, стимулируют синтез следующих по цепочке цитокинов и факторов роста. Так IL-1 индуцирует синтез IL-6 клетками Мюллера [29], IL-6 стимулирует пролиферацию фибробластов и глиальных клеток. Концентрация этих цитокинов в стекловидном теле значительно повышается при ПВР [30—32].

Концентрация факторов роста при ПВР повышена в стекловидном теле, субретинальной жидкости и непосредственно в эпиретинальных мембранах. J.Z. Cui и со-авт. [33] установили, что в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и глиальных клетках, входящих в состав эпиретинальных мембран, содержатся тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и фактор роста соединительной ткани (CTGF). Интересно, что на ранних стадиях ПВР CTGF экспрессируется клетками ПЭС, а на поздних стадиях — глиальными клетками; с развитием заболевания его концентрация повышается. HGF продуцируют оба типа клеток в промежуточных стадиях развития болезни. PDGF также выделяют оба типа клеток, но его концентрация остается высокой на протяжении всего времени развития ПВР. A. Andrews и соавт. [34] в эксперименте на кроликах показали, что PDGF стимулирует развитие выраженных мембран на поверхности сетчатки только в том случае, если фибро-бласты на поверхности несут рецептор PDGFa. Введение кроликам клеток без рецепторов PDGF или с рецепторами типа PDGFP не приводит к развитию ПВР.

Роль фактора пигментного эпителия (PEDF) и эн-дотелиального фактора роста сосудов (VEGF) не так

очевидна. S. Dieudonne и соавт. показали, что концентрация PEDF и VEGF в субретинальной жидкости, взятой во время операции по поводу РОС, у пациентов с развившейся через 6 мес ПВР и у пациентов без этого осложнения одинакова [35], т. е. PEDF и VEGF не влияли на развитие ПВР.

Наличие фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), в стекловидном теле у пациентов с заболеваниями глаз прицельно изучали Y. Mitamura и соавт. [36]. Авторы выяснили, что при ПВР концентрация MIF в стекловидном теле выше, чем в сыворотке крови того же больного, и выше, чем у пациентов с неотяго-щенным течением РОС, при ПВР в стадии D выше, чем в стадии С. Эти данные свидетельствуют о том, что MIF при развитии ПВР синтезируется в глазу и, вероятно, играет большую роль на поздних стадиях развития заболевания, стимулируя фагоцитоз.

Y. Mitamura и соавт. [37] изучили изменение уровня хемотаксического белка макрофагов 1 (MCP-1) в стекловидном теле у пациентов с ПВР. MCP-1 является хемоаттрактантом для моноцитов и макрофагов и активирует синтез факторов роста этими клетками. S. Einer и соавт. [38] выяснили, что клетки ПЭС начинают экспрессировать MCP-1 через 1 ч после стимулирования их IL-1ß или фактором некроза опухоли а. Концентрация MCP-1 в стекловидном теле у пациента с ПВР выше, чем у пациента без фиброза сетчатки, и в отличие от MIF при ПВР в стадии С его концентрация выше, чем при ПВР в стадии D [37]. Скорее всего различия связаны со стадийностью процесса: сначала обеспечивается миграция клеток, затем — фагоцитоз.

L. Ricker и соавт. определили, что уровень IL-6, MIF, лигандов к хемокинам CCL2, CCL11, CCL17, CCL18, CCL19, CCL22, CXCL8, CXCL9 и CXCL10 в субретинальной жидкости у тех пациентов, у которых ПВР развилась после операции по поводу регмато-генной отслойки сетчатки, значительно выше, чем у пациентов с неосложненным послеоперационным периодом [19].

Основной фактор роста фибробластов (bFGF) при ПВР обнаруживают в субретинальной жидкости, стекловидном теле [30, 31] и эпиретинальных мембранах [39]. Фактор bFGF относится к цитокинам, стимулирует миграцию и пролиферацию клеток пигментного эпителия сетчатки, астроцитов и фибробластов, обладает нейропротекторными свойствами [40]. В норме мРНК bFGF обнаруживается только в фоторецепторах [41]. Клетки ПЭС и клетки Мюллера способны экспрессировать bFGF [42]; при этом концентрация bFGF в стекловидном теле не зависит от стадии ПВР. E. Heij и соавт. [30] считают, что bFGF экспрессируется из-за запуска протективных механизмов в сетчатке для уменьшения повреждения фоторецепторов.

Таким образом, динамика заболевания обусловлена сменой регуляторных контуров воспалительной и пролиферативной стадий, что обеспечивает изменение клинической картины заболевания, причем для успешной реализации пролиферативных процессов нейро-

трофические факторы и эндотелиальный фактор роста сосудов не являются первостепенными.

Клетки, участвующие в формировании мембран при ПВР. В 1975 г. R. Machemer и H. Laqua [43] впервые показали наличие клеток в соединительнотканных мембранах. В последующем были определены их типы: клетки пигментного эпителия (сетчатки и/или цилиар-ного тела), клетки, подобные макрофагам, глиальные клетки и клетки, подобные фибробластам [44—48]. Чужеродными для этой структуры, но присутствующими в мембранах являются нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, тромбоциты [6].

Клетки пигментного эпителия сетчатки. ПЭС является высокоспециализированным монослоем клеток, лежащим на базальной мембране (мембрана Бруха) между слоем нервных клеток сетчатки и сосудистой оболочкой глаза. Апикальная клеточная мембрана образует длинные ворсинки, охватывающие наружные сегменты палочек и колбочек. Функции ПЭС связаны с поддержанием работоспособности сетчатки: микроворсинки обеспечивают механическую опору наружным сегментам палочек и колбочек; пигментный эпителий адсорбирует рассеянный свет, чем улучшает пространственное разрешение, участвует в обороте зрительных пигментов, образует гематоофтальмический барьер, организует избирательный обмен питательными веществами и метаболитами между хориокапиллярами и нейрональной частью сетчатки [49].

Клетки ПЭС в физиологических условиях находятся, как правило, в состоянии митотического покоя. При повреждении сетчатки или нарушении гематооф-тальмического барьера клетки ПЭС утрачивают морфологические признаки эпителиальных клеток и приобретают признаки мезенхимальных клеток [50]. Они отделяются от мембраны Бруха, соседних клеток и мигрируют в стекловидное тело через разрыв в сетчатке. Исчезновение контактного торможения приводит к их пролиферации [20, 51]. В эксперименте показано, что клетки ПЭС, обработанные EGTA для разрушения кад-гериновых межклеточных связей, отделялись друг от друга, приобретали мезенхимальный фенотип и начинали пролиферировать [52].

Интересно, что нарушение плотных межклеточных контактов в ПЭС может происходить из-за уменьшения синтеза микроРНК-204/211 [53]. МикроРНК участвуют в подавлении синтеза белка: они комплементарно соединяются с участками мРНК и ингибируют их трансляцию. Уменьшение синтеза микроРНК-204/211 приводит к усилению экспрессии клетками ПЭС рецептора трансформирующего фактора роста (TGF) ß типа 2, активация которого опосредованно уменьшает синтез клаудина; недостаточность клаудина приводит к нарушению плотных межклеточных контактов. Уменьше -ние синтеза микроРНК-204/211 также сопровождается усилением экспрессии PDGFß [53].

Принято считать, что TGFß участвует в приобретении клетками мезенхимальных свойств [54]. S. Tamiya и соавт. [52] показали, что для реализации трансфор-

мирующих свойств TGFß2 необходима дезинтеграция клеток. Если межклеточные контакты ПЭС нарушены, то введение TGF ß2 приводит к приобретению клетками характеристик миофибробластов и способности синтезировать коллаген типов I, II и III [55].

Освободившиеся клетки ПЭС реагируют на факторы роста, вызывающие пролиферацию. В сыворотке крови, которая при нарушении гематоофтальмическо-го барьера попадает в полость глаза, содержатся PDGF, FGF, EGF, IGF, VEGF, HGF и TGFß [56, 57], глутамат [58] и тромбин [59], стимулирующие пролиферацию ПЭС. С. Kaven и соавт. [57] считают, что важна именно комбинация факторов роста; так, PDGF и bFGF потенцируют действие друг друга, тогда как IGF-1 и VEGF, наоборот, ослабляют пролиферирующее действие друг друга на ПЭС.

Таким образом, клетки ПЭС начинают участвовать в развитии ПВР только после нарушения целостности сетчатки, гематоофтальмического барьера и дезинтеграции, что приводит к их миграции, пролиферации, приобретению фибробластоподобного фенотипа и развитию мембран на поверхности сетчатки.

Макрофаги. Макрофаги постоянно присутствуют в стекловидном теле; при нарушении гематоофтальми-ческого барьера местную популяцию дополняют клетки, пришедшие из кровотока.

В эксперименте на кроликах проиллюстрировано участие макрофагов в развитии ПВР [60]. Через неделю после введения в стекловидное тело перитонеальных клеток (85% макрофагов, 10% лимфоцитов и нейтрофи-лов и менее 1% эритроцитов) обнаружили выраженные тяжи соединительной ткани, включающие макрофаги и фибробласты. Через 4—9 нед после инъекции в 17 из 24 глаз были сформированы массивные эпиретинальные мембраны, в 16 из 24 глаз выявлена задняя отслойка стекловидного тела, в 15 из 24 глаз — отслойка сетчатки.

Отдельно следует рассмотреть роль гиалоцитов и клеток кортикальных слоев стекловидного тела в пролиферативных процессах при ПВР. Гиалоциты обнаруживают в соединительнотканных мембранах, удаленных с поверхности сетчатки [61]. В исследованиях на трансгенных мышах иммуногистохимически установлено, что гиалоциты принадлежат к моноци-тарно-макрофагальному ряду и являются антигенпре-зентирующими клетками. Гиалоциты в стекловидном теле синтезируют внеклеточный матрикс, участвуют в регуляции воспаления, в культуре в ответ на воспалительные факторы пролиферируют, секретируют VEGF и урокиназный активатор плазминогена. Встраивание гиалоцитов в коллагеновый гель приводит к его деформации, TGFß усиливает этот процесс, а ингибиторы Rho-киназы тормозят его.

Среди исследователей нет единого мнения о том, каким именно образом макрофаги задействованы в развитии мембран. Так, Y. Hui и соавт. [60] считают, что макрофаги стимулируют пролиферацию фибробластов за счет синтеза PGDF; при этом собственной трансформации макрофагов в клетки, подобные фибробластам,

не происходит. H. Lei и соавт. [62] отводят PDGF одну из ключевых ролей в процессе формирования мембран при ПВР. В витреальной полости PGDF был обнаружен у 8 из 9 пациентов с отслойкой сетчатки, отягощенной ПРВ, и только в одном случае из 16 при других видах витреальной патологии. В противовес этой точке зрения M. Lin и соавт. [63] считают, что при ПРВ происходит трансформация макрофагов в клетки, подобные фи-бробластам. В модельных экспериментах на кроликах и крысах авторы показали, что интравитреально введенные CD68-позитивные макрофаги на 7-й день вызывали формирование белых пролиферативных мембран, прикрепленных к сетчатке. К 14-му дню мембраны нарастали, а на 28-й день сформировалась плотная волокнистая соединительная ткань, в состав которой были включены клетки, подобные фибробластам, которые при иммуногистохимическом анализе позитивно окрашивались на маркер мезенхимальных клеток виментин, но не на цитокератин или CD68 (маркер эпителиальных клеток или макрофагов), что свидетельствует о формировании мембран из фибробластов [63].

Роль макрофагов в патогенезе ПВР изучена недостаточно, но ясно, что их участие в пролиферативном процессе включает секретирование регуляторных факторов, вызывающих пролиферацию, и, возможно, трансформацию клеток, и в результате происходит формирование мембран при ПВР.

Глиоциты, поддерживающие волокно (клетки Мюллера). Астроциты, клетки Мюллера, периваску-лярная глия и микроглия поддерживают нейронную активность, целостность гематоофтальмического барьера, ионный и осмотический гомеостаз [64]. В здоровой сетчатке клетки Мюллера служат поддерживающим ложем для нейронов, обеспечивают направленный рост аксонов и нейрональную пластичность [65].

При ПВР наблюдают выраженный глиоз клеток Мюллера [66]. Какую роль они выполняют в мембранах, неясно [67]; возможно, их появление связано с общим разрастанием сетчатки [68]. Клетки Мюллера активируются через несколько минут после моделирования отслойки сетчатки, приобретают способность к пролиферации и сохраняют ее на протяжении всего периода отслойки сетчатки [69, 70]. Клетки Мюллера мигрируют к внутренним слоям сетчатки и вплетаются в фиброзные мембраны на ее поверхности, образуя «мостики» между сетчаткой и мембраной и увеличивая прочность крепления [47, 71]. Мигрируя к наружным слоям сетчатки, клетки Мюллера принимают участие в развитии субретинальных мембран [72].

Пролиферация клеток Мюллера сопровождается изменением проводимости мембраны. У пациентов с ПВР и в моделях ПВР у кроликов заметно ингибирова-на работа мембранных калиевых каналов (Kir) [69], что приводит к деполяризации мембраны и переключает клеточный цикл в режим пролиферации [73]. Деполяризация клеток Мюллера вызывает нарушение ионного равновесия, перевозбуждение нейронов, ухудшение глиально-нейрональных взаимодействий в сетчатке и в

конечном итоге приводит к дегенерации нейронов [74].

После хирургического прикрепления отслоенной сетчатки реактивный глиоз ограничивает восстановление зрения [71]. Гипертрофированные и пролифери-рующие глиальные клетки формируют рубцы, в состав которых входят астроциты и клетки Мюллера [75]. Рубцы образуют механическую преграду для восстановительного роста аксонов. Иммуногистохимические исследования показали, что глиальные клетки являются основным компонентом несокращающихся мембран; очевидно, необходимы присутствие и активность других клеток, приводящих к сжатию мембран при ПВР [47].

Фибробласты. В здоровой сетчатке и стекловидном теле фибробласты не обнаружены, но именно фибро-бласты и/или миофибробласты являются одними из основных элементов, составляющих преретинальные мембраны.

Возможными источниками клеток, подобных фи-бробластам, считают клетки ПЭС, гиалоциты, эндоте-лиальные клетки, астроциты [76]. Клетки ПЭС могут принимать форму фибробластов, но сохраняют при этом эпителиальную природу. Гиалоциты также способны трансформироваться в фибробласты, но у них сохраняются характеристики, присущие макрофагам, а не фибробластам [76]. В мембранах при ПВР и при пролиферативной диабетической ретинопатии [26] обнаруживают миофибробласты — клетки с фенотипом фибробластов, способные к сокращению из-за наличия сократительных белков — альфа-актина и десмина. С. Роигпага8 и соавт. [77] считают, что основным фактором, стимулирующим преобразование фибробласта в миофибробласт, является ТОБ Р1.

Независимо от происхождения фибробласты и мио-фибробласты при ПВР присутствуют почти во всех зрелых мембранах. Эти клетки синтезируют коллаген и другие основные компоненты внеклеточного матрикса, они же вызывают сокращение мембраны, что является признаком стабилизации картины ПВР и преобразования регматогенной отслойки сетчатки в тракционную [47, 77]. Заключение

В представленном обзоре литературы показана ведущая роль воспаления в развитии пролифератив-ной витреоретинопатии. В этом процессе принимает участие целый ансамбль различных клеточных популяций: макрофаги, гиалоциты, клетки Мюллера, пролиферацию которых регулируют цитокины и факторы роста. Нарушение гематоофтальмического барьера ускоряет развитие пролиферативной витреоретинопа-тии и усугубляет клиническую картину. В этом случае происходит активация клеток пигментного эпителия сетчатки, которые устремляются в витреальную полость вместе с моноцитами, лейкоцитами и медиаторами воспаления (цитокины и хемокины), поступающими из кровеносного русла.

Несмотря на большое количество исследований по указанной проблематике, многие вопросы требуют дополнительного изучения, в частности, неясны причины

развития интраретинальной формы пролиферативной витреоретинопатии, не изучена динамика процесса. Небольшое количество работ касается генетической предрасположенности к данной патологии, совсем не разработаны методики, позволяющие судить об активности процесса пролиферативной витреоретинопатии при подготовке пациента к операции.

Работа поддержана грантом РФФИ 14-04-01318.

ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES

1. Miura M., Ideta H. Factors related to subretinal proliferation in patients with primary rhegmatogenous retinal detachment. Retina. 2000; 20: 4б5—8.

2. Hiscott P., Grierson I. Subretinal membranes of proliferative vitreo-retinopathy. Br. J. Ophthalmol. 1991; 75 (1): 53.

3. Kon C.H., Asaria R.H., Occleston N.L., Khaw P.T., Aylward G.W. Risk factors for proliferative vitreoretinopathy after primary vitrectomy: a prospective study. Br. J. Ophthalmol. 2000; 84 (5): 50б—11.

4. Girard P., Mimoun G., Karpouzas I., Montefiore G. Clinical risk factors for proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery. Retina. 1994; 14: 417—24.

5. Nagasaki H., Shinagawa K., Mochizuki M. Risk factors for prolifera-tive vitreoretinopathy. Prog. Retin. Eye Res. 1998; 17 (1): 77—98.

6. Pastor J. Proliferative vitreoretinopathy: an overview. Surv. Ophthal-mol. 1998; 43 (1): 3—18.

7. Tseng W., Cortez R.T., Ramirez G., Stinnett S., Jaffe G.J. Prevalence and risk factors for proliferative vitreoretinopathy in eyes with rheg-matogenous retinal detachment but no previous vitreoretinal surgery. Am. J. Ophthalmol. 2004; 137 (б): 1105—15.

8. Roldán-Pallarés M, Musa AS, Bravo-Llatas C, Fernández-Durango R. Preoperative duration of retinal detachment and subretinal immu-noreactive endothelin-1: repercussion on logarithmic visual acuity. GraefesArch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2010; 248 (1): 21—30.

9. Ricker L., Kessels A. Prediction of proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery: potential of biomarker profiling. Am. J. Ophthalmol. 2012; 154 (2): 347—54.

10. The Retina Society Terminology Committee. The classification of retinal detachment with proliferative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 1983; 90: 121—5.

11. Schwartz S., Flinn H.W, Lee W.H. et al. Tamponade in surgery for retinal detachment associated with proliferative vitreoretinopathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Available at: http:IIonlineli-brary.wiley.comIdoiI10.1002I14651858.CD006126.pub2IpdfIstan-dard(4) (Accessed 2013 November 14).

12. Heidenkummer H.P., Messmer E.M., Kampik A. Recurrent vitreo-retinal membranes in intravitreal silicon oil tamponade. Morphologic and immunohistochemical studies. Ophthalmologe. 199б; 93 (2): 121—5.

13. Rojas J., Fernandez I., Pastor J.C., Garcia-Gutierrez M.-T., Sana-bria R.-M., Brion M. et al. Development of predictive models of proliferative vitreoretinopathy based on genetic variables: the Retina 4 project. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (5): 2384—90.

14. Rojas J., Fernandez I., Pastor J.C., Garcia-Gutierrez M.T., Sanabria M.R., Brion M. et al. A strong genetic association between the tumor necrosis factor locus and proliferative vitreoretinopathy: the retina 4 project. Ophthalmology. 2010; 117 (12): 2417—23.

15. Sanabria Ruiz-Colmenares M.R., Pastor Jimeno J.C., Garrote Adrados J.A., Telleria Orriols J.J., Yugueros Fernández M.I. Cytokine gene polymorphisms in retinal detachment patients with and without proliferative vitreoretinopathy: a preliminary study. Acta Ophthal-mol. Scand. 200б; 84 (3): 309—13.

16. Pastor-Idoate S., Rodriguez-Hernández I., Rojas J., Fernández I., García-Gutierrez M.T., Ruiz-Moreno J.M. et al. The p53 Codon 72 Polymorphism (rs1042522) Is Associated with Proliferative Vitreoretinopathy : The Retina 4 Project. Ophthalmology. 2013; 120 (3): б23—8.

17. Lei H., Rheaume M.-A., Cui J., Mukai S., Maberley D., Samad A. et al. A novel function of p53: a gatekeeper of retinal detachment. Am. J. Pathol. 2012; 181 (3): 8бб—74.

18. Huang L., Xu Y., Yu W., Li Y., Chu L., Dong J. et al. Effect of Robo1 on retinal pigment epithelial cells and experimental proliferative vit-reoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51 (б): 3193— 204.

19. Ricker L.J., Kijlstra A., de Jager W., Liem A.T., Hendrikse F., La Heij E.C. Chemokine levels in subretinal fluid obtained during

scleral buckling surgery after rhegmatogenous retinal detachment. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51 (8): 4143—50.

20. Pastor J., Rúa E. de la, Martín F. Proliferative vitreoretinopathy: risk factors and pathobiology. Prog. Retin. Eye Res. 2002; 21: 127—44.

21. Yang C.M., Cousins S.W. Quantitative Assessment of Growth Stimulating Activity of the Vitreous During PVR. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33 (8): 243б—42.

22. Rasier R.I., Gormus U., Artunay O., Yuzbasioglu E., Oncel M., Bah-cecioglu H. Vitreous levels of VEGF, IL-8, and TNF-alpha in retinal detachment. Curr. Eye Res. 2010; 35 (б): 505—9.

23. Yamamoto T., Akabane N., Takeuchi S. Vitrectomy for diabetic macular edema: the role of posterior vitreous detachment and epimacular membrane. Am. J. Ophthalmol. 2001; 132 (3): 3б9—77.

24. Limb G.A., Earley O., Jones S.E., LeRoy F., Chignell A.H., Du-monde D.C. Expression of mRNA coding for TNF alpha, IL-1 beta and IL-6 by cells infiltrating retinal membranes. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994; 232 (11): 646—51.

25. Kon C.H., Occleston N.L., Aylward G.W., Khaw P.T. Expression of vitreous cytokines in proliferative vitreoretinopathy: a prospective study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40 (3): 705—12.

26. Walshe R., Esser P., Wiedemann P., Heimann K. Proliferative retinal diseases: myofibroblasts cause chronic vitreoretinal traction. Br. J. Ophthalmol. 1992; 76 (9): 550—2.

27. Ussmann J., Lazarides E., Ryan S.J. Traction retinal detachment. A cell-mediated event. Arch. Ophthalmol. 1981; 99 (5): 869—72.

28. Limb G., Little B.C., Meager A., Ogilvie J.A., Wolstencroft R.A., Franks W.A. et al. Cytokines in proliferative vitreoretinopathy. Eye (Lond.). 1991; 5: 686—93.

29. Liu X., Ye F., Xiong H., Hu D.-N., Limb G.A., Xie T. et al. IL-1 ß Induces IL-6 production in retinal Müller cells predominantly through the activation of P38 MAPK/NF-kB signaling pathway. Exp. Cell. Res. 2015; 331 (1): 171—9.

30. La Heij E.C., van de Waarenburg M.P.H., Blaauwgeers H.G.T., Kessels A.G.H., Liem A.T., Theunissen C. et al. Basic fibroblast growth factor, glutamine synthetase, and interleukin-6 in vitreous fluid from eyes with retinal detachment complicated by proliferative vitreoretinopathy. Am. J. Ophthalmol. 2002; 134 (3): 367—75.

31. Banerjee S., Savant V., Scott R.H., Curnow S.J., Wallace G.R., Murray P.I. Multiplex bead analysis of vitreous humor of patients with vitreoretinal disorders. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48 (5): 2203—7.

32. Limb G.A., Little B., Meager A. Cytokines in proliferative vitreoretinopathy. Eye (Lond.). 1999; 1: 6686—93.

33. Cui J.Z., Chiu A., Maberley D., Ma P., Samad A., Matsubara J.A. Stage specificity of novel growth factor expression during development of proliferative vitreoretinopathy. Eye (Lond.). 2007; 21 (2): 200—8.

34. Andrews A., Balciunaite E., Leong F.L., Tallquist M., Soriano P., Refojo M. et al. Platelet-Derived Growth Factor plays a key role in proliferative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40 (11): 2683—9.

35. Dieudonné S., La Heij E., Diederen R., Kessels A., Liem A., Kijlstra A. et al. Balance of vascular endothelial growth factor and pigment epithelial growth factor prior to development of proliferative vitreoretinopathy. Ophthalm. Res. 2007; 39: 148—54.

36. Mitamura Y., Takeuchi S., Matsuda A., Tagawa Y., Mizue Y., Nishi-hira J. Macrophage migration inhibitory factor levels in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. Br. J. Ophthalmol. 2000; 84 (6): 636—9.

37. Mitamura Y., Takeuchi S., Yamamoto S., Yamamoto T., Tsukaha-ra I., Matsuda A. et al. Monocyte chemotactic protein-1 levels in the vitreous of patients with proliferative vitreoretinopathy. Jpn J. Ophthalmol. 2002; 46 (2): 218—21.

38. Elner S., Strieter R., Elner V., Rollins B., Del Monte M., Kunkel S. Monocyte chemotactic protein gene expression by cytokine-treated human retinal pigment epithelial cells. Lab. Invest. 1991; 64 (6): 819—25.

39. Hueber A., Wiedemann P., Esser P., Heimann K. Basic fibroblast growth factor mRNA, bFGF peptide and FGF receptor in epiretinal membranes of intraocular proliferative disorders (PVR and PDR). Int. Ophthalmol. 1997; 20 (6): 345—50.

40. Hackett S.F., Schoenfeld C.L., Freund J., Gottsch J.D., Bhargave S., Campochiaro P.A. Neurotrophic factors, cytokines and stress increase expression of basic fibroblast growth factor in retinal pig-mented epithelial cells. Exp. Eye Res. 1997; 64 (6): 865—73.

41. Noji S., Matsuo T., Koyama E., Yamaai T., Nohno T., Matsuo N. et al. Expression pattern of acidic and basic fibroblast growth factor genes in adult rat eyes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990; 168 (1): 343—9.

42. Cao W., Wen R., Li F., Cheng T., Steinberg R.H. Induction of basic fibroblast growth factor mRNA by basic fibroblast growth factor in Müller cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997; 38 (7): 1358—66.

43. Machemer R., Laqua H. Pigment epithelium proliferation in retinal detachment (massive periretinal proliferation). Am. J. Ophthalmol. 1975; 80 (1): 1—23.

44. Baudouin C., Brignole F., Bayle J., Fredj-Reygro bellet D., Lapa-lus P., Gastaud P. Class II histocompatibility antigen expression by cellular components of vitreous and subretinal fluid in proliferative vit-reoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991; 32 (7): 2065—72.

45. Oberstein S., Byun J., Herrera D. Cell proliferation in human epiretinal membranes: characterization of cell types and correlation with disease condition and duration. Mol. Vis. 2011; 17: 1794—805.

46. Mazure A., Grierson I. In vitro studies of the contractility of cell types involved in proliferative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33 (12): 3407—16.

47. Charteris D.G., Sethi C.S., Lewis G.P., Fisher S.K. Proliferative vitreoretinopathy-developments in adjunctive treatment and retinal pathology. Eye (Lond.). 2002; 16 (4): 369—74.

48. Johnsen E.O., Fraen R.C., Albert R., Omdal B.K., Sarang Z., Berta A. et al. Activation of neural progenitor cells in human eyes with proliferative vitreoretinopathy. Exp. Eye Res. 2012; 98: 28—36.

49. Strauss O. The retinal pigment epithelium in visual function. Physiol. Rev. 2005; 85: 845—81.

50. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J. Clin. Invest. 2009; 119 (6): 1420—8.

51. Lee S.C., Kim S.H., Koh H.J., Kwon O.W. TGF-Bs Synthesized by RPE cells have autocrine activity on mesenchymal transformation and cell proliferation. YonseiMed. J. 2001; 42 (3): 271—7.

52. Tamiya S., Liu L., Kaplan H.J. Epithelial-mesenchymal transition and proliferation of retinal pigment epithelial cells initiated upon loss of cell-cell contact. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51 (5): 2755—63.

53. Wang F.E., Zhang C., Maminishkis A., Dong L., Zhi C., Li R. et al. MicroRNA-204/211 alters epithelial physiology. FASEB J. 2010; 24 (5): 1552—71.

54. Saika S., Yamanaka O., Sumioka T., Miyamoto T., Miyazaki K., Okada Y. et al. Fibrotic disorders in the eye: targets of gene therapy. Prog. Retin. Eye Res. 2008; 27 (2): 177—96.

55. Hiscott P., Sheridan C., Magee R.M., Grierson I. Matrix and the retinal pigment epithelium in proliferative retinal disease. Prog. Retin. Eye Res. 1999; 18 (2): 167—90.

56. Hollborn M., Bringmann A., Faude F., Wiedemann P., Kohen L. Signaling pathways involved in PDGF-evoked cellular responses in human RPE cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 344 (3): 912—9.

57. Kaven C.W., Spraul C.W., Zavazava N.K., Lang G.K., Lang G.E. Growth factor combinations modulate human retinal pigment epithelial cell proliferation. Curr. Eye Res. 2000; 20 (6): 480—7.

58. Pacheco-Domínguez R.L., Palma-Nicolas J.P., López E., López-Co-lomé A.M. The activation of MEK-ERK1/2 by glutamate receptor-stimulation is involved in the regulation of RPE proliferation and morphologic transformation. Exp. Eye Res. 2008; 86 (2): 207—19.

59. Parrales A., Palma-Nicolás J.P., López E., López-Colomé A.M. Thrombin stimulates RPE cell proliferation by promoting c-Fos-mediated cyclin D1 expression. J. Cell. Physiol. 2010; 222 (2): 302—12.

60. Hui Y.N., Sorgente N., Ryan S. Posterior vitreous separation and retinal detachment induced by macrophages. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1987; 225 (4): 279—84.

61. Sakamoto T., Ishibashi T. Hyalocytes: essential cells of the vitreous cavity in vitreoretinal pathophysiology? Retina. 2011; 31 (2): 222—8.

62. Lei H., Rheaume M.-A., Kazlauskas A. Recent developments in our understanding of how platelet-derived growth factor (PDGF) and its receptors contribute to proliferative vitreoretinopathy. Exp. Eye Res. 2010; 90 (3): 376—81.

63. Lin M., Li Y., Li Z., Lin J., Zhou X., Liang D. Macrophages acquire fibroblast characteristics in a rat model of proliferative vitreoretinopathy. Ophthalm. Res. 2011; 45 (4): 180—90.

64. Wiedemann P., Yandiev Y., Hui Y., Wang Y. Pathogenesis of proliferative vitreoretinopathy. In: Ryan S.J., Schachat A.P., Wilkinson C.P., Hinton D.R., Sadda S., Wiedemann P., eds. Retina. 5th ed. Elsevier Inc.; 2013: 1640—6.

65. Kirchhoff F., Wolburg H., Lu Y., Franze K., Seifert G., Steinha C. et al. Viscoelastic properties of individual glial cells and neurons in the CNS. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103 (47): 17 759—64.

66. Bringmann A., Pannicke T., Grosche J., Francke M., Wiedemann P., Skatchkov S.N. et al. Müller cells in the healthy and diseased retina. Prog. Retin. Eye Res. 2006; 25 (4): 397—424.

67. Guidry Clyde. The role of Müller cells in fibrocontractive retinal disorders. Prog. Retin. Eye Res. 2005; 24 (1): 75—86.

68. Sethi C.S., Lewis G.P., Fisher S.K., Leitner W.P., Mann D.L., Lu-thert P.J. et al. Glial remodeling and neural plasticity in human retinal detachment with proliferative vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005; 46 (1): 329—42.

69. Francke M., Faude F., Pannicke T., Bringmann A., Eckstein P., Reichelt W. et al. Electrophysiology of rabbit Müller (glial) cells in experimental retinal detachment and PVR. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42 (5): 1072—9.

70. Geller S.F., Lewis G.P., Fisher S.K. FGFR1, signaling, and AP-1 expression after retinal detachment: reactive Müller and RPE cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42 (6): 1363—9.

71. Fisher S.K., Lewis G.P. Müller cell and neuronal remodeling in retinal detachment and reattachment and their potential consequences for visual recovery: a review and reconsideration of recent data. Vi-sionRes. 2003; 43 (8): 887—97.

72. Lewis G.P., Chapin E.A., Luna G., Linberg K.A., Fisher S.K. The fate of Müller's glia following experimental retinal detachment: nuclear migration, cell division, and subretinal glial scar formation. Mol. Vis. 2010; 16 (July): 1361—72.

73. Bringmann A., Francke M., Pannicke T., Biedermann B., Kodal H., Faude F. et al. Role of Glial K+ Channels in ontogeny and gliosis: A hypothesis based upon studies on Müller Cells. Glia. 2000; 44 (July 1999): 35—44.

74. Francke M., Faude F., Pannicke T., Uckermann O., Weick M., Wolburg H. et al. Glial cell-mediated spread of retinal degeneration during detachment: a hypothesis based upon studies in rabbits. Vision Res. 2005; 45 (17): 2256—67.

75. Lu Y.-B., Iandiev I., Hollborn M., Körber N., Ulbricht E., Hirrlinger P.G. et al. Reactive glial cells: increased stiffness correlates with increased intermediate filament expression. FASEB J. 2011; 25 (2): 624—31.

76. Bochaton-Piallat M., Kapetanios A.D., Donati G., Redard M., Gab-biani G., Pournaras C.J. TGF-b1, TGF-b Receptor II and ED-A fi-bronectin expression in myofibroblast of vitreoretinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41 (8): 2336—42.

77. Pournaras C., Donati G., Kapetanios A., Redard M., Bochatay-Piallat M.L., Gabbiani G. Myofibroblasts and retinal fibrovascular membranes. Klin. Mbl. Augenheilkd 1998; 212 (5): 356—8.

Поступила (received) 05.12.14