СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ КАРЦИНОМ ГОЛОВЫ И ШЕИ
METHOD OF PREDICTING OUTCOME OF PRE-OPERATIONAL RADIOTHERAPY OF SQUAMOUS CELL CARCINOMAS OF HEAD AND NECK

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи.
Известен способ прогнозирования радиочувствительности организма, включающий гипоксическую пробу, двухкратную биопсию кожи до и после пробы, гистологическую обработку биоптатов с выявлением тканевых базофилов путем метахромазии с тиазиновым красителем, а затем подсчет всех структурно-метаболических форм тканевых базофилов и определение прогноза расчетным методом [1].
Недостатками данного способа являются:
- определение радиочувствительности организма, а не радиочувствительности опухолевой ткани;
- прогнозирование действия гипоксии при лучевой терапии, а не прогноза эффекта лучевой терапии.
В настоящее время не известны способы прогнозирования эффективности предоперационной лучевой терапии у больных плоскоклеточных карцином головы и шеи.
Новая техническая задача - создание способа прогнозирования исходов предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи.
Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования исходов предоперационной лучевой терапии плоскоклеточных карцином головы и шеи проводят иммуноферментное исследование сыворотки крови, забранной до начала лечения, при котором определяют уровни содержания тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ ТИМП-1 и ТИМП-2, и при уровне ТИМП-1 менее 133,5 нг/мл и уровне ТИМП-2 - менее 88,4 нг/л прогнозируют полную регрессию опухоли, а при уровне ТИМП-1 более 193,2 нг/мл и уровне ТИМП-2 более 125,9 нг/мл прогнозируют отсутствие ответа на лучевую терапию.
Такой подход к прогнозу эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями головы и шеи обусловлен рядом предпосылок:
- одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе индуцированной радиорезистентности, является продукция опухолью металлопротеиназ, в частности ММП-9 [2];
- протеазный профиль опухоли значительно влияет на исход лучевой терапии и претерпевает значительные изменения в ходе ее течения [3];
- предоперационная лучевая терапия повышает экспрессию и активность ряда ММП в опухоли без существенного изменения этого показателя в нормальной ткани [4, 5];
- высокие дозы облучения повышают миграцию и инвазивность опухолевых клеток при увеличенной экспрессии/активности ММП-2 и ММП-9 и уменьшенной экспрессией ТИМП-2 [6].
Способ осуществляют следующим образом.
Производят забор сыворотки крови до начала лучевой терапии. Сыворотку забирают стандартным способом, хранят при -20°С, не более 10 месяцев. Образцы сыворотки размораживают не более 1 раза для исследования уровня маркеров. Исследование уровня ТИМП-1 и ТИМП-2 в сыворотке крови проводят с использованием наборов для твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе.
Предлагаемые критерии подобраны на основании анализа данных клинических исследований. Исследование связи уровней металлопротеиназ и их эндогенных ингибиторов в сыворотке крови с ответом на лучевую терапию проводилось у 42 больных, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с морфологически подтвержденными злокачественными новообразованиями гортани, ротоглотки, носоглотки и дна полости рта. Все эти пациенты получали ЛТ на область первичного очага и зоны возможного регионарного метастазирования в качестве самостоятельного метода лечения. Новообразования регистрировались у пациентов в возрастном диапазоне от 31 до 76 лет, средний возраст составил 55,5 лет. Лучевая терапия проводилась на гамма-аппарате «Рокус» в стандартном режиме (5 раз в неделю, разовая очаговая доза 2,0 Гр) до суммарной очаговой дозы 40,0 Гр. На этой дозе проводилась оценка эффективности лучевой терапии, и если регрессия опухоли составляла более 50%, то гамма-терапию продолжали до суммарной очаговой дозы 60,0 Гр. Сыворотка крови больных забиралась за 1-2 дня до начала лечения и оценивался уровень ТИМП-1 и ТИМП-2.
Из 42 больных 100% регрессия опухоли отмечалась у 22 человек, средний уровень ТИМП-1 в этой группе составил 133,5 нг/мл. У 15 больных лучевая терапия не дала результата - средний уровень ТИМП-1 в этой группе достоверно выше и составил 193,2 нг/мл, (p<0,009). У 15 больных был оценен уровень ТИМП-2. У 8 больных со 100% ответом на ЛТ средний уровень ТИМП-2 составил 88,4 нг/мл, а у 8 больных без положительных результатов лечения средний уровень так же оказался достоверно выше и ТИМП-2 составил 125,9 нг/мл (p<0,01).
Чувствительность использования в качестве прогностического критерия отвечаемости на ЛТ уровня ТИМП-1 в сыворотке крови составляет 72,7%, специфичность - 66,6%. Чувствительность использования в качестве прогностического критерия отвечаемости на ЛТ уровня ТИМП-2 в сыворотке крови составляет 60%, специфичность - 87,5%.
Клинические примеры
Пример 1. Больной К., 68 лет, поступил 17.07.2006 в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с диагнозом плоскоклеточный умереннодифференцированный рак гортани T3N0M0. Из анамнеза: в течение 12 мес испытывал дискомфорт в области гортани, сформировался хриплый голос. Проведено комплексное обследование: данных за отдаленные метастазы не получено. 18.07.2006 был произведен забор сыворотки и исследовано содержание онкомаркеров. Проведено исследование согласно предлагаемому способу: уровень ТИМП-1 составил 130,8 нг/мл, а уровень ТИМП-2 составил 46,8 нг/мл, что явилось хорошим прогнозом для проведения лучевой терапии (ЛТ). С 21.07.06 по 06.09.06 был проведен курс ДГТ в СОД 66 Гр, после которого наблюдалось полное разрушение опухолевого узла. 07.09.06 больной выписан домой. Больной динамически наблюдается в НИИ онкологии. Данных за прогрессирование заболевания не получено. Срок наблюдения составляет 15 мес.
Пример 2. Больной А., 62 лет, поступил 27.10.2005 в НИИ онкологии с диагнозом плоскоклеточный умереннодифференцированный рак гортани T3N0M0. Из анамнеза: больного стали беспокоить неприятные ощущения в области гортани в течение последних 6 месяцев. Проведено комплексное обследование: данных за отдаленное метастазирование не получено. 31.10.2005 был произведен забор сыворотки и исследовано содержание онкомаркеров. Проведено исследование согласно предлагаемому способу: Уровень ТИМП-1 составил 229,8 нг/мл, а уровень ТИМП-2 составил 134,2 нг/мл. Высокий уровень показателей указывал на плохой прогноз для проведения ЛТ. Для усиления эффекта лечения была назначена комплексная терапия - ЛТ + карбоплатин. С 31.10.05 по 28.11.05 было проведено комплексное лечение: курс ДГТ в СОД 38 Гр + карбоплатин. Однако положительного эффекта от лечения не наблюдалось и 07.12.05 больному была проведена операция трахеостомии с ларингэктомией. 23.12.05 больной в удовлетворительном состоянии был выписан и в настоящее время находится под динамическим наблюдением. Срок наблюдения составляет 2 года.
Роль лучевой терапии (ЛТ) в лечении больных злокачественными новообразованиями указанной локализации весьма значима. К сожалению, у 25-40% пациентов ЛТ не вызывает полной ремиссии опухоли, а последующее оперативное вмешательство технически более сложно и сопровождается увеличенным процентом осложнений [1]. Предлагаемый способ дает возможность предсказывать исходы лучевого воздействия, обеспечивает индивидуальный подход в выборе способов лечения и способствует увеличению эффективности лечения у этой группы больных.
Источники информации
1. Даренская Н.Г. и др. // Радиация и организм. Обнинск. 1984. Стр.29-31.
2. Tamatani Т, Azuma M, Ashida Y. et al. // Int. J. Cancer. 2004. Vol.108(6). P.912-21.
3. Susskind H., Hymowitz M.H., Lau Y.H et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. Vol.56(4). P.1161-9.
4. Kumar A., Collins H., Van Tam J. et al. // Eur. J. Cancer. 2002. Vol.38(4). P.505-10.
5. Kumar A., Collins H.M., Scholefield J.H., Watson S.A. // Br. J. Cancer. 2000. Vol.82(4). P.960-5.
6. Wild-Bode C., Weller M., Rimner A. et al. // Cancer Research. 2001. Vol.61. P.2744-2750.