ЛЕЧЕНИЕ ДИСКОМФОРТА ГЛАЗ ПУТЕМ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОХЛАЖДАЮЩЕГО АГЕНТА НА НАРУЖНОЙ ПОВЕРХНОСТИ ВЕКА
TREATING EYE DISCOMFORT BY LOCAL ADMINISTRATION OF COOLING AGENT ON OUTER SURFACE OF EYELID

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка является родственной предварительной заявке на патент США номер 61/217834, поданной 5 июня 2009 года, и предварительной заявке на патент США номер 61/270214, поданной 6 июля 2009 года, полное содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к области офтальмологического лечения и более конкретно к применению жидкой композиции охлаждающего агента, содержащей охлаждающий агент, для лечения (например, облегчения симптомов, смягчения) дискомфорта глаз. Предпочтительный охлаждающий агент представляет собой 2,3-дигидроксипропиловый эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты (называемый в настоящей заявке CPS-030). Жидкую композицию охлаждающего агента применяют местно на по меньшей мере части наружной поверхности века (предпочтительно закрытого века) глаза, подлежащего лечению. Предпочтительно жидкая композиция охлаждающего агента нанесена на салфетку, тампон или влажную салфетку или содержится в салфетке, тампоне или влажной салфетке, например салфетке для глаз.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящей заявке упоминается ряд публикаций с целью более полного раскрытия и описания настоящего изобретения и области техники, к которой относится изобретение. Содержание каждого из упомянутых документов полностью включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы содержание каждого отдельного документа было конкретно и независимо включено посредством ссылки.
Во всем описании настоящего изобретения, включая следующую за ним формулу изобретения, если из контекста не следует иное, слово "включать" ("содержать") и варианты, такие как "включает" ("содержит") и "включающий" ("содержащий"), подразумевают включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения неопределенные и определенные формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст ясно не предписывает иное. Таким образом, например, ссылка на "вспомогательное офтальмологическое лекарственное средство" включает смеси из двух или более таких лекарственных средств и т.п.
В настоящей заявке диапазоны часто выражают как от "примерно" одного конкретного значения и/или до "примерно" другого конкретного значения. Когда диапазон выражен таким образом, другой вариант реализации включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде приблизительных величин, с помощью ранее упомянутого "примерно", будет понятно, что конкретное значение составляет другой вариант реализации.
Настоящее описание включает информацию, которая может быть полезна для понимания настоящего изобретения. Авторы изобретения признают, что не всякая информация, предложенная в настоящей заявке, представляет собой известный уровень техники или имеет отношение к заявленному изобретению или что не всякая публикация, упоминаемая прямо или косвенно, представляет собой известный уровень техники.
Поверхности глаз подвержены влиянию внешней среды. Данные анатомические структуры - веки, фронтальная (передняя) часть глазного яблока, конъюнктива, слезная система, прекорнеальная пленка и роговица - подвержены повреждению физическими, химическими и биологическими агентами. Результатами повреждения поверхностей глаз являются симптомы дискомфорта, определяемые как нечеткость зрения, зуд, раздражение, усталость глаз, ощущение сухости, ощущения жжения и боль. Признаками повреждения глаза являются покраснение, опухание и усиленный кровоток. Офтальмологические продукты, такие как растворы, мази и вставки, применяют для лечения симптомов и признаков повреждения глаза.
Наиболее распространенной формой доставки лекарственного средства для лечения расстройств глаз является введение растворов лекарственного средства в форме глазных капель. Этот способ предпочитают мазям и вставкам из-за удобства и меньших затрат на изготовление, хорошей осведомленности пациентов о процедурах дозирования лекарственного средства и более низкой частоты возникновения побочных эффектов.
Однако признают, что глазные капли являются относительно неэффективным способом доставки, так как отдельные глазные капли имеют объем в диапазоне от 20 до 45 мкл, в то время как прекорнеальное пространство у нормальных субъектов составляет примерно 7 мкл на глаз. Избыточный объем скатывается по щеке или может поглощаться в носослезный проток. Глазные капли также сложно вводить, поскольку пациентам следует откидывать голову назад на угол 45-55° и вручную направлять доставку, держа при этом глаза открытыми.
Тем не менее, традиционные глазные капли представляют ~90% представленных на рынке составов для применения при расстройствах глаз. Их можно увидеть в аптеке, где представлены глазные капли от сухости глаз (например, Systane™) и раздражения глаз (например, Визин (Visine™)).
Известно, что пузырь со льдом, приложенный к глазу, будет облегчать боль и дискомфорт, вызванные повреждением глаза. Fujishima et al., 1997, показали, что охлаждение будет облегчать боль и воспаление в глазу после операции по удалению катаракты. У здоровых добровольцев дискомфорт в глазу, вызванный давлением на роговицу нейлоновым микрофиламентом, значительно лучше облегчался с помощью искусственных слез, поддерживаемых при температуре 4°С, чем с помощью слез, поддерживаемых при 25°С или 36°С. Таким образом, охлаждение рассматривают как возможный способ облегчения сенсорного дискомфорта в глазу.
В патентной литературе химические охлаждающие агенты, такие как ментол (в комбинации с антигистаминами) (см., например, Noyori et al., 2000) или n-ментанкарбоксамиды (см., например, Bahram et al., 2005), были предложены для применения в глазных каплях для облегчения сенсорного дискомфорта. Rotho Pharmaceuticals продает в США глазные капли, маркированные как "Cool", "Ice" и "Arctic" для уменьшения покраснения глаз и снятия глазного напряжения. В двух из приведенных составов охлаждающий ингредиент представляет собой ментол, который указан как "неактивный ингредиент". Ментол является раздражающим веществом; при этом, как следует из опыта работы авторов настоящего изобретения с составами марок "Ice" и "Arctic", указанные составы вызывают сильное первоначальное ощущение жжения в глазу, интенсивность охлаждения ограничена, а продолжительность охлаждения составляет менее 10 минут.
Освежение глаз у нормального субъекта иногда желательно для придания глазам более свежего, ясного вида и улучшения остроты зрения. Таким образом, продукты для глаз типа Rotho попадают в категорию лечебно-косметических средств. Утомление и раздражение глаз также являются обычными симптомами многих расстройств. Одно важное состояние известно как "сухость глаз", которая вызывается пониженным слезообразованием и обостряется, например, сухим климатом, загрязнителями из воздуха и возросшим использованием контактных линз, чрезмерным временем, проводимым перед экраном компьютера, и старением. По оценкам, распространенность сухости глаз в США составляет примерно от 10 до 30% от населения, возраст которого превышает 40 лет, с примерно 4,9 миллиона серьезных случаев, требующих специального медицинского лечения. Следовательно, существует потребность в улучшенных способах лечения дискомфорта глаз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект изобретения относится к способу лечения дискомфорта глаз у человека, включающему местное применение на по меньшей мере части наружной поверхности века на глазу, подлежащем лечению, терапевтически эффективного количества жидкой композиции охлаждающего агента, которая содержит охлаждающий агент.
В одном варианте реализации способ представляет собой способ лечения дискомфорта глаз у человека, включающий местное применение на по меньшей мере части наружной поверхности закрытого века глаза, подлежащего лечению, терапевтически эффективного количества жидкой композиции охлаждающего агента, которая содержит охлаждающий агент.
Другим аспектом настоящего изобретения является охлаждающий агент для лечения дискомфорта глаз у человека путем местного применения жидкой композиции охлаждающего агента, содержащей указанный охлаждающий агент, на по меньшей мере части наружной поверхности века на глазу, подлежащему лечению.
В одном варианте реализации охлаждающий агент представляет собой охлаждающий агент для лечения дискомфорта глаз у человека путем местного применения жидкой композиции охлаждающего агента, содержащей указанный охлаждающий агент, на по меньшей мере части наружной поверхности закрытого века глаза, подлежащего лечению.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение охлаждающего агента для получения лекарственного средства, при этом указанное лекарственное средство представляет собой жидкую композицию охлаждающего агента, содержащую указанный охлаждающий агент, для лечения дискомфорта глаз у человека путем местного применения указанной жидкой композиции охлаждающего агента на по меньшей мере части наружной поверхности века глаза, подлежащего лечению.
В одном варианте реализации применение представляет собой применение охлаждающего агента для получения лекарственного средства, при этом указанное лекарственное средство представляет собой жидкую композицию охлаждающего агента, содержащую указанный охлаждающий агент, для лечения дискомфорта глаз у человека путем местного применения указанной жидкой композиции охлаждающего агента на по меньшей мере части наружной поверхности закрытого века глаза, подлежащего лечению.
Другим аспектом настоящего изобретения является салфетка, тампон или влажная салфетка, содержащие жидкую композицию охлаждающего агента, содержащую охлаждающий агент, при этом охлаждающий агент представляет собой полигидроксиалкиловый сложный эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты.
В одном варианте реализации салфетка, тампон или влажная салфетка представляет собой салфетку, тампон или влажную салфетку, содержащие терапевтически эффективное количество жидкой композиции охлаждающего агента, содержащей охлаждающей агент, при этом охлаждающий агент представляет собой полигидроксиалкиловый сложный эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты.
В одном варианте реализации охлаждающий агент представляет собой полигидроксиалкиловый сложный эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты.
В одном варианте реализации охлаждающий агент представляет собой 2,3-дигидроксипропиловый эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты.
В одном варианте реализации охлаждающий агент присутствует в жидкой композиции охлаждающего агента в концентрации от 0,01 до 1% масс./об.
В одном варианте реализации охлаждающий агент присутствует в жидкой композиции охлаждающего агента в концентрации от 0,1 до 1% масс./об.
В одном варианте реализации жидкая композиция охлаждающего агента представляет собой воду, дополнительно содержащую охлаждающий агент, или солевой раствор, дополнительно содержащий охлаждающий агент.
В одном варианте реализации жидкая композиция охлаждающего агента представляет собой воду, дополнительно содержащую охлаждающий агент.
В одном варианте реализации жидкая композиция охлаждающего агента представляет собой изотонический солевой раствор, дополнительно содержащий охлаждающий агент.
В одном варианте реализации жидкая композиция охлаждающего агента дополнительно содержит вспомогательное офтальмологическое лекарственное средство.
В одном варианте реализации вспомогательное офтальмологическое лекарственное средство представляет собой полимерное смазывающее вещество, гипромеллозу, полиэтиленгликоль 400, гиалуронан или пропандиол.
В одном варианте реализации жидкая композиция охлаждающего агента нанесена на салфетку, тампон или влажную салфетку или содержится в салфетке, тампоне или влажной салфетке.
В одном варианте реализации жидкая композиция охлаждающего агента содержится во впитывающей салфетке, тампоне или влажной салфетке.
В одном варианте реализации местное применение осуществляют путем обтирания указанной салфеткой, тампоном или влажной салфеткой поверх закрытого века.
В одном варианте реализации местное применение осуществляют путем обтирания указанной салфеткой, тампоном или влажной салфеткой поверх закрытого века от медиального к латеральному углу глаза.
В одном варианте реализации дискомфорт глаз представляет собой дискомфорт глаз, вызванный длительным ношением контактных линз, напряжением зрения и усталостью глаз, загрязнителями из воздуха или чрезмерным воздействием солнечного света.
В одном варианте реализации дискомфорт глаз представляет собой дискомфорт глаз, вызванный конъюнктивитом.
В одном варианте реализации дискомфорт глаз представляет собой дискомфорт глаз, вызванный синдромом сухого глаза.
Во избежание неопределенности термин "лекарственное средство" включает, например, лечебно-косметическое средство, которое может быть применено, например, для придания свежести или иного придания сил уставшим или утомленным глазам.
Как очевидно специалисту в данной области техники, признаки и предпочтительные варианты реализации одного аспекта изобретения будут также относиться к другим аспектам изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет собой графическую зависимость интенсивности охлаждения от времени в часах, прошедшего после нанесения CPS-030 с помощью салфеток для глаз, для четырех дозировок (128 мкг, 64 мкг, 32 мкг и 16 мкг, из расчета на каждый глаз) и иллюстрирует данные о зависимости между дозой и эффектом для CPS-030 по ощущениям охлаждения после нанесения с помощью салфеток для глаз.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Автор настоящего изобретения обнаружил удивительный и неожиданный факт, что охлаждающий агент, нанесенный на закрытые веки с помощью салфетки, тампона или влажной салфетки, обеспечивает продолжительное облегчение дискомфорта глаз без раздражения глаз.
Например, стерильный тампон размером 2 дюйма × 2 дюйма (5 см × 5 см), применяемый в качестве подложки для доставки охлаждающего агента CPS-030, обеспеченного в концентрации 4,0 мг/мл в солевом растворе в объеме 16 мкл на каждый глаз, освежает глаза приблизительно на 1 час.
Данное применение охлаждающего агента для облегчения дискомфорта глаз ранее не было описано.
Автор настоящего изобретения также обнаружил удивительный и неожиданный факт, что некоторые охлаждающие агенты также вызывают ощущение увлажненности, сопровождаемое улучшением остроты зрения.
Глазные капли представляют собой традиционный способ доставки лекарственных средств к поверхности глаза, но этот способ неэффективен и не работает должным образом в случае охлаждающих агентов, так как болюсная доставка охлаждающего агента вызывает сенсорный дискомфорт от поверхности роговицы
В отличие от этого салфетки для глаз, увлажненные равномерно распределенной жидкой композицией охлаждающего агента, такого как CPS-030, можно применять для избирательной доставки активного ингредиента к рецепторам в коже над глазами и по краям век (с инструкцией для потребителя, предписывающей держать глаза закрытыми во время нанесения) и не вызывают раздражения глаз. Доставляемый охлаждающий агент способен вызывать ощущения освежения и смягчения и облегчать дискомфорт глаз.
Таким образом, салфетка, тампон или влажная салфетка (например, салфетка для глаз), содержащие, например, предпочтительный охлаждающий агент CPS-030, обеспечивают существенное терапевтическое усовершенствование по сравнению с глазными каплями.
Нейрофизиологические механизмы действия лекарственного средства
Можно спросить: почему салфетка, с помощью которой осуществляют нанесение на закрытые веки, эффективна для облегчения дискомфорта глаз, а глазные капли не являются эффективными?
Кожа век состоит из слоистых, кератинизированных эпителиальных клеток. На краю века клетки переходят в кожно-слизистую ткань, которая состоит из некератинизированных эпителиальных клеток. Поверхность глаза - конъюнктива, склера и роговица - имеет от пяти до шести слоев эпителиальных клеток, которые плотно иннервированы чувствительными нервными окончаниями. Доставка охлаждающего агента к поверхности глаза должна быть минимизирована во избежание раздражения глаза, и это может быть достигнуто с помощью салфетки для глаз.
Веки, конъюнктива и роговица содержат чувствительные нервные окончания, отвечающие на раздражители, в число которых входят прикосновение и давление, охлаждение, тепло и боль. Чувствительные рецепторы расположены в ветвях тройничного нерва: (а) надглазничный нерв (ветвь фронтального нерва, который, в свою очередь, является частью глазного нерва, наименьшей ветви тройничного нерва) иннервирует верхние веки и конъюнктиву, (b) подглазничный нерв иннервирует нижние веки и (с) длинные ресничные нервы (ветвь носоресничного нерва, который, в свою очередь, является частью глазного нерва, наименьшей ветви тройничного нерва) иннервирует роговицу. Данные чувствительные афференты далее распространяются рострально к дорсолатеральному ядру ствола головного мозга, где афферентные нервные импульсы интерпретируются как ощущения, поступающие от поверхности глаза.
δ
Типы сенсорного входа, которые вызывают поступление сигнала по афферентному нерву от роговицы, были охарактеризованы с помощью исследований единичных записей сигнала от ресничного нерва (см., например, Belmonte et al., 2004). Примерно 15% роговичных волокон, принадлежащих к быстропроводящему А-типу, реагируют исключительно на механическое усилие. Примерно 70% роговичных волокон, являющихся главным образом медленнопроводящими С-волокнами, реагируют только на вредоносные раздражители (например, нагревание выше 39°С, охлаждение ниже 29°С и химические раздражающие вещества) и называются полимодальными ноцицепторами. Третья категория роговичных нервных волокон, примерно 10-15%, представляют собой A- и С-волокна, которые разряжаются спонтанно в состоянии покоя и увеличивают свою частоту пульсации, когда нормальная температура поверхности роговицы (~33°С) понижается на ~0,1°С. Данные волокна являются холодовыми рецепторами, которые отвечают на "безвредное" охлаждение, т.е. в температурных диапазонах выше 29°С и ниже 39°С.
Поверхность роговицы плотно насыщена полимодальными ноцицепторами и исключительно чувствительна к болевым раздражителям. Кожа век, напротив, может детектировать охлаждение и холод без боли и не имеет сильной чувствительности, свойственной обнаженным нервным окончаниям роговицы.
Молекулы, связанные с детекцией холода на нервных окончаниях, как полагают, представляют собой белки ионных каналов. TrpM8, неселективный ионный канал семейства Trp-М (меластатина) является важным кандидатом на роль детектора охлаждения, однако была показана вовлеченность в этот процесс и других рецепторов, таких как калиевые каналы (Trek-1, Trek-2 и Traak), натриевые каналы (EnaC) и TrpA1 (см., например, Belmonte et al., 2009).
Автором настоящего изобретения было обнаружено, что с помощью создания устройства или способа доставки охлаждающего агента к коже век могут быть достигнуты охлаждение и облегчение боли без активации афферентов, связанных с афферентами длинных ресничных нервов роговицы.
Таким образом, с помощью нанесения на кожу век жидкой композиции, содержащей охлаждающий агент, путем их протирания (от медиального к латеральному углу глаза или наоборот) при закрытых глазах контакт охлаждающего агента с роговицей устранен или минимизирован, и активный ингредиент доставляется к рецепторам на веках. Это безвредное ощущение охлаждения приводит к освежению, стимулирует и противодействует дискомфорту глаз и может быть достигнуто без раздражения или боли.
Нейронные пути, по которым сигналы холода могут противодействовать или сдерживать сигналы раздражения и дискомфорта в мозге, объяснены, например, в работе Wei, 2005 (см., в частности, параграф [025]). "Синхронизация" или сенсорная перегрузка ноцицептивных входов обеспечивает основу, за счет которой охлаждение приносит антиноцицептивное или болеутоляющее облегчение.
Дополнительный удивительный и неожиданный эффект, полученный при нанесении предпочтительного охлаждающего агента, CPS-030, на закрытые веки, заключался в повышенном ощущении "увлажненности". Данный эффект наблюдали в отсутствие повышенного слезообразования и раздражения, и он может иметь особое благоприятное воздействие для облегчения чувства сухости на поверхности глаза. Второй необычный наблюдаемый эффект, как описано в примерах ниже, заключается в улучшении остроты зрения. Возможно, за счет охлаждения может снижаться напряжение зрения с обеспечением лучшей фокусировки и восприятия. Оба данных эффекта (повышенное ощущение увлажненности и повышение остроты зрения) не были описаны в научной литературе в качестве следствия нанесения охлаждающих агентов на закрытые веки.
Рассмотрение аспектов доставки лекарственных средств
Глазные растворы, вводимые на поверхность глаза в форме глазных капель, представляют собой наиболее распространенную форму доставки лекарственного средства для лечения заболеваний передней камеры глаза. Этот способ предпочитают мазям и вставкам из-за удобства и меньших стоимостей получения, хорошей осведомленности пациентов о процедурах дозирования лекарственного средства и более низкой частоты возникновения побочных эффектов.
Однако признают, что глазные капли являются относительно неэффективным способом доставки. Отдельные глазные капли имеют объем в диапазоне от 20 до 45 мкл на каплю, в то время как прекорнеальное пространство у нормальных субъектов составляет в среднем ~7 мкл на глаз. Таким образом, пульсирующая доставка в виде шарика глазной капли ударяет по искривленной поверхности глаза, но у активного ингредиента остается мало времени для того, чтобы достигнуть целевых рецепторов. Избыточный объем разбрызгивается по поверхности глаза, скатывается по щеке или может быть поглощен в слезно-носовой проток. Время контакта глазной капли с поверхностью глаза составляет менее 1 минуты, и вымывание дополнительно ускоряется за счет мигательного рефлекса и образования слез. Глазные капли также сложно вводить, поскольку пациентам следует откидывать голову назад на угол 45-55° и вручную направлять доставку, держа при этом глаза открытыми. Тем не менее, традиционные глазные капли представляют ~90% представленных на рынке составов для применения при расстройствах глаз. Их можно увидеть в аптеке, где представлены препараты глазных капель от сухости глаз (например, Systane™) и раздражения глаз (например, Визин (Visine™)).
Доставка лекарственного средства к мишеням в глазу должна соответствовать жестким стандартам. Как определено в регламентах Федерального агентства по контролю за лекарственными средствами США (см. 21 CFR, главу 1: 349.3, 4-1-01 издание. Ophtalmic drug products for the over-the-counter human use), офтальмологический лекарственный продукт является стерильным (в производстве) и представляет собой продукт для нанесения на веко или закапывания в глаз. Некоторые определенные концентрации буферных агентов, агентов, уменьшающих раздражение, смягчающих веществ и сосудосуживающих агентов допускаются в офтальмологических продуктах. В идеале, полученный продукт не содержит консервантов, прост в применении, стерильный, имеет нейтральные рН и изотоничность, доставляет достоверную единичную дозу к мишени, вызывает минимальный дискомфорт и не снижает остроту зрения.
Неожиданно обнаруженный в данном изобретении факт заключается в том, что соответствие указанным критериям может быть достигнуто (при облегчении дискомфорта глаз с помощью охлаждающего агента), например, путем тщательного выбора активного ингредиента, растворения активного ингредиента в воде или изотоническом нейтральном солевом растворе, фильтрования раствора для удаления микроорганизмов и доставки стерильной жидкой композиции с помощью салфетки для глаз, содержащей единичную дозу для однократного применения.
Разработка салфеток для глаз
Предварительно смоченные салфетки, тампоны или влажные салфетки применяют в продуктах для личной гигиены, например, для протирания рук, протирания кожи ребенка после смены подгузника или удаления косметики на лице и вокруг глаз (например, салфетки Pond's 6 дюймов × 8 дюймов (15 см × 20 см) Clean Sweep Cleansing and Make-up Remover Towelettes). Дизайн салфеток хорошо известен специалисту в данной области техники, и в общем случае каждая из них упакована в виде одной герметично запечатанной салфетки разового применения или в распределительном устройстве на несколько салфеток. Для отдельно запечатанных салфеток подходящими упаковочными материалами являются те, которые относительно непроницаемы для паров, вследствие чего они предотвращают высыхание салфетки и способны формировать снимающуюся герметичную упаковку. Примеры подходящих материалов для глазных салфеток/тампонов для применения изобретения на практике включают полиамид (20% нейлон)-полиэстер, материал из вискозы (70%)-полиэстера (30%), нетканый материал из полипропилена, полиэтилентерефталат (ПЭТ), смеси из полиэстера и полипропилена и микроволокна (синтетические или природные волокна, весовой номер которых составляет менее одного денье или одного децитекса). Примером способа упаковки салфеток является Walgreens Lens Cleaning Wipe, которые можно приобрести в количестве 120 штук в коробке. Примером подходящего размера для салфетки для глаз служит Walgreens Sterile Pad, 2 дюйма × 2 дюйма (5 см × 5 см) (сделанная из вискозы-полиэстера), которая может быть применена для доставки активного ингредиента к поверхности глаза. Применяя данные тампоны в качестве подложки и из расчета двух салфеток на каждый глаз, объем жидкого раствора, доставляемого к каждому глазу, по оценкам составляет ~16 мкл.
Индивидуальная упаковка салфеток не является необходимой; они могут также быть упакованы в подходящие контейнеры на несколько салфеток, например, таким образом, чтобы раствор охлаждающего агента не испарялся. Альтернативно, раствор охлаждающего агента может быть добавлен к отдельным упаковкам из резервуара, такого как пластиковая бутылка.
Wei, 2008 описывает доставку охлаждающих соединений к коже с применением влажной салфетки. В результате протирания влажной салфеткой поверхности кожи происходит доставка дерматологически активного ингредиента (ингредиентов), означающая, что кожа основательно обработана лекарственным средством. Как показано в примерах ниже, соединения, описанные в Wei, 2008, не подходят для введения в салфетки, так как обладают ограниченной растворимостью в воде. Смесь этанол/вода с концентрацией этанола примерно 5% масс. требуется для растворения достаточного количества данных соединений для обеспечения достаточной степени охлаждения для облегчения дискомфорта глаз; однако в указанной концентрации этанол раздражает поверхность глаза.
Выбор активного ингредиента
В идеале, активный фармацевтический ингредиент (АФИ) в салфетке для век должен быть стабильным, нетоксичным и обладать достаточно длительным действием и быть сильнодействующим, чтобы противодействовать раздражению глаз в клинически значимом выражении. АФИ должен быть равномерно диспергируемым в жидкой композиции в или на салфетке, таким образом, чтобы во время производства салфетка могла бы быть смочена постоянным и однородным раствором при получении в стерильных условиях. С целью разработки состава АФИ должен предпочтительно быть жидким при стандартных условиях температуры и давления (STP) и растворимым в водных растворах при нейтральном рН и/или изотоничности. Стерильность раствора может быть достигнута путем фильтрования через микропористые фильтры, а растворимость в воде будет способствовать соответствию требованиям стерильности, применения распределительного устройства для однократного дозирования, равномерной доставки дозы и применения составов, не содержащих консервантов.
После проведения экспериментов автор настоящего изобретения обнаружил несколько соединений, которые соответствуют требованиям, предъявляемым к идеальному АФИ. Данные соединения представляют собой полигидроксиалкиловые сложные эфиры n-ментанкарбоновой кислоты и имеют структуру, показанную в Формуле 1.
В одном варианте реализации R представляет собой полигидроксиалкильную группу.
2-4
В одном варианте реализации R представляет собой Дигидрокси-С-алкильную группу.
Предпочтительно, соединение Формулы 1 является жидким при комнатной температуре, легко диспергируется в устройстве для доставки и эффективно в концентрациях, при которых данное соединение растворимо в воде, составляющих от 0,01 до 1% масс./об. и эффективно в концентрации менее 1 мг на дозу.
Соединение CPS-30 является наиболее предпочтительным соединением в данной группе и эффективно, например, в дозе ~ 32 мкг/глаз, доставляемой посредством раствора с концентрацией 2,0 мг/мл, включенного в салфетку для глаз.
2
2
Соединение CPS-30, показанное ниже, также известно как 2,3-дигидроксипропиловый эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты и соответствует Формуле 1, где R представляет собой -СНСН(ОН)CHOH.
2
2
Отмечено, что группа R может содержать один или более хиральных центров. Например, в CPS-030 группа R имеет один хиральный центр, обозначенный как С в следующей формуле: -CHCH(OH)СНОН. Если не указано иное, группа R может иметь любую стереоизомерную или энантиомерную конфигурацию. Например, для CPS-030 группа R может иметь хиральный центр в (R) конфигурации или (S) конфигурации, и CPS-030 может быть получен в форме, где группа R по существу имеет конфигурацию (R) (например, более 90% (R) из расчета на число молей), по существу имеет конфигурацию (S) (например, более 90% (S) из расчета на число молей) или является смесью (R) и (S), например, их эквимолярной смесью.
Исследованные соединения-кандидаты, являющиеся представителями данной группы, показаны в Таблице 1 ниже. Некоторые из этих соединений были описаны в Watson et al., 1977. Ни одно из этих соединений не было запущено в серийное производство.
Некоторые сильнодействующие охлаждающие агенты, не являющиеся жидкостями при STP, могут обладать достаточной растворимостью при концентрации ~1 мг/мл в водных растворах и также подходить для применения в салфетках. Данные соединения могут являться соединениями Формулы 1, где -C(=O)OR содержит по меньшей мере три атома кислорода в карбонильной, простоэфирной или гидроксильной функциональных группах.
Терапевтические показания
Расстройства глаз, которые вызывают дискомфорт глаз и рассматриваются в качестве подходящих для лечения с помощью композиций и способов, предложенных в настоящей заявке, предпочтительно путем местного нанесения CPS-030 на закрытые веки с помощью салфеток для глаз, включают без ограничения:
• Общий дискомфорт глаз: например, вызванный длительным ношением контактных линз, напряжением и усталостью глаз, загрязнителями из воздуха или чрезмерным воздействием солнечного света.
• Конъюнктивит: воспаление конъюнктивы, которое наиболее часто вызвано воздействием аллергенов, дыма и загрязнителей окружающей среды, но которое может также быть вызвано бактериальной и вирусной инфекцией или физическими агентами, такими как травма, ветер и солнечный свет.
• Синдром сухого глаза (сухой кератоконъюнктивит): недостаточное увлажнение поверхности глаза, вызванное, например, недостаточным слезоотделением или быстрым испарением слез вследствие низкого их качества.
Салфетка для глаз с единственным охлаждающим агентом в качестве АФИ может быть применена как отдельная болеутоляющая салфетка. Альтернативно, АФИ может быть объединен с другими агентами в жидкой композиции в салфетке для улучшения качества терапии. Примерами таких вспомогательных офтальмологических лекарственных средств являются средства, уменьшающие раздражение, такие как полимерные "смазывающие вещества", гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, гиалуронан и пропандиол(ы). Смазывающие вещества усиливают упруговязкие свойства глазных жидкостей (как правило, этот эффект может быть достигнут с помощью офтальмологических растворов в диапазоне от 25 до 50 сантипуаз) и особенно подходят для синдрома сухого глаза.
Жидкая композиция охлаждающего агента может представлять собой, например, воду (например, очищенную воду), дополнительно содержащую охлаждающий агент, или солевой раствор, дополнительно содержащий охлаждающий агент. Например, солевой раствор может быть изотоническим (его также называют изотоническим раствором хлорида натрия или физиологическим раствором) с концентрацией NaCl, составляющей примерно 0,91% масс./об.
Жидкая композиция охлаждающего агента может дополнительно содержать подходящие буферные агенты, например, борную кислоту/борат натрия.
Жидкая композиция охлаждающего агента может дополнительно содержать подходящие консерванты, например, сорбиновую кислоту, эдетат натрия и тимеросал (хотя последний является менее предпочтительным).
Термин "лечение" в настоящей заявке в контексте лечения расстройства (например, дискомфорта глаз) относится в общем случае к лечению и терапии, при которых достигается некоторый желаемый терапевтический эффект, например, облегчение симптомов расстройства, уменьшение выраженности симптомов расстройства, подавление прогрессирования расстройства, уменьшение скорости прогрессирования расстройства, остановка в скорости прогрессирования расстройства и излечение расстройства. Также включено лечение в качестве профилактической меры (т.е. профилактика). Например, термин "лечение" применим к пациентам, у которых еще не развилось расстройство, но которые находятся в группе риска развития расстройства. Например, лечение дискомфорта глаз включает облегчение симптомов дискомфорта глаз (например, уменьшение дискомфорта глаз) и т.п.
Термин "терапевтически эффективное количество" в настоящей заявке относится к такому количеству охлаждающего агента или жидкой композиции охлаждающего агента, которое является эффективным для вызывания некоторого желаемого терапевтического эффекта, соответствует разумному соотношению польза/риск при введении в соответствии с желаемой схемой лечения.
Почему салфетки для глаз лучше, чем глазные капли, для доставки охлаждающих агентов
Для эквивалентных концентраций охлаждающих агентов, наносимых на глаза, салфетки для глаз являются эффективными, а глазные капли не являются эффективными, так как глазные капли производят неблагоприятные ощущения, такие как чувство жжения, раздражение и боль. Данное явление имеет следующие объяснения:
(a) Глазные капли доставляются на незащищенное глазное яблоко и, вследствие способа размещения глазной капельницы, предусматривают импульсное поступление лекарственного средства на поверхность роговицы, которая плотно иннервирована сенсорными волокнами, передающими ощущения боли и раздражения. Любой охлаждающий агент, доставляемый в виде глазной капли, таким образом, способен вызвать неприятные ощущения за счет воздействия на нервные окончания на поверхности роговицы.
(b) При применении салфетки для глаз доставку лекарственного средства производят на закрытые веки и нанесение осуществляют на кератинизированную кожу, покрывающую глазное яблоко. Некоторая часть раствора будет контактировать с краями век и в меньшей степени с конъюнктивой, но контакт с поверхностью роговицы устранен. Чувствительные нервные окончания, связанные с охлаждением, как известно, присутствуют в коже, веках и слизистой оболочке, и активация именно данных нервных окончаний обеспечивает ощущения освежающего охлаждения и холода.
(c) Количественные измерения показывают разницу между глазными каплями и салфетками. Если объем средней глазной капли составляет 35 мкл и две капли вносят в один глаз, общий объем составляет 70 мкл. Большая часть этого объема не доставляется вследствие того, что объем прекорнеального пространства у нормальных субъектов равен примерно 7 мкл. Напротив, каждая салфетка доставляет ~16 мкл на каждый глаз, и доставка более локализована на веках и конъюнктиве, таким образом достигают желаемого фармакологического эффекта.
(d), Следует отметить, что традиционная терапия не признает применения салфеток для глаз для доставки фармакологически активных веществ к поверхности глаза. Недавний обзор по доставке лекарственных средств в глаз (см., например, Novack, 2009) не упоминает данный способ переноса лекарственных средств.
Принимая во внимание вышеперечисленные обстоятельства, салфетка для глаз, по сравнению с глазной каплей, позволяет избегать применения грубой болюсной дозы на роговице, является более эффективной при доставке охлаждающего агента к его соответствующим целевым рецепторам и обеспечивает более продолжительное действие из-за увеличенного контакта с кожей над глазными яблоками и с краями век. Следовательно, салфетка для глаз с охлаждающим агентом обеспечит возможность желаемой реакции в виде облегчения и чувства освежения в глазу без раздражения и чувства жжения.
Наборы
Один аспект изобретения относится к набору, содержащему (а) жидкую композицию охлаждающего агента, которая содержит охлаждающий агент, как описано в настоящей заявке, например, предпочтительно представленный в подходящем контейнере и/или подходящей упаковке; и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции по введению указанной жидкой композиции охлаждающего агента.
Письменные инструкции могут также включать список показаний, для лечения которых подходит данный активный ингредиент.
Субъектом/пациентом может быть, например, млекопитающее, плацентарное млекопитающее, сумчатое животное (например, кенгуру, вомбат), грызун (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), животные, относящееся к мышам или крысам (например, мышь), зайцеобразное животное (например, кролик), птицы (например, птица), псовые (например, собака), кошачьи (например, кошка), лошадиные (например, лошадь), свиные (например, свинья), овечьи (например, овца), жвачные животные (например, корова), примат, обезьяноподобные (например, обезьяна или человекообразная обезьяна), обезьяна (например, мартышка, павиан), человекообразная обезьяна (например, горилла, шимпанзе, орангутан, гиббон) или человек. В предпочтительном варианте реализации субъектом/пациентом является человек.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предложены исключительно с целью иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, охарактеризованного в настоящей заявке.
Пример 1
Общая методика исследования состояла во взвешивании активного ингредиента и диспергировании его в солевом растворе (т.е. Bausch & Lomb, Sensitive Eyes Plus Saline Solution) в стоковых концентрациях, составляющих от 10 до 20 мг/мл. Исследуемые растворы далее разбавляли изотоническим солевым раствором. Для отдельных анализов применяли пипетку со шкалой на 1 мл для распределения 0,8-1 мл исследуемого раствора на стерильном 2"×2" (5 см × 5 см) тампоне, изготовленном из материала из вискозы-полиэстера (Walgreens Sterile Gauze Pads), имеющем массу в среднем 285±9 мг.
В качестве меры предосторожности влажный тампон был сначала проверен путем прикладывания тампона к губному желобку для определения наличия какого-либо раздражения или боли. Раздражения не наблюдали ни с одним из исследуемых веществ.
В следующих испытаниях закрытые веки каждого глаза дважды обтирали с помощью влажного тампона от медиального до латерального угла глазной щели. Посредством вычитания определили, что потеря массы тампона составляла в среднем 32±1 мг. Таким образом, каждый глаз получил ~16 мкл исследуемого раствора. Для раствора с концентрацией 1 мг/мл это было эквивалентно ~16 мкг на каждый глаз.
Присутствие холодящих ощущений было зарегистрировано через 2 и 5 минут после обтирания и в 5-минутные интервалы впоследствии. Интенсивность субъективного ощущения в глазу оценивали как 0, 1, 2 или 3, что означало: 0 - отсутствие изменений; 1 - незначительное охлаждение или холод; 2 - четко выраженный сигнал охлаждения или холода и 3 - комфортные и облегчающие ощущения охлаждения или холода. Регистрацию продолжали до тех пор, пока не получали два последовательных нуля. Данные были нанесены на график с применением SigmaPlot™ (Systal Software, Point Richmond CA).
Результаты для соединения CPS-030 проиллюстрированы на Фигуре 1 и отражают средние значения, полученные в 6-8 испытаниях с участием одного и того же субъекта.
Фигура 1 представляет собой графическую зависимость интенсивности охлаждения от времени в часах, прошедшего после нанесения CPS-030 с помощью салфеток для глаз, для четырех дозировок (128 мкг, 64 мкг, 32 мкг и 16 мкг на каждый глаз) и иллюстрирует данные о зависимости между дозой и эффектом для CPS-030 по ощущениям охлаждения после нанесения с помощью салфеток для глаз. Доза, выраженная в мкг, представляет собой дозу на один глаз из расчета на концентрации растворов: 1,0, 2,0, 4,0 и 8,0 мг CPS-030 на мл солевого раствора, наносимого в объеме 16 мкл на каждый глаз. В дозе 32 мкг, 64 мкг и 128 мкг охлаждение сопровождалось ощущением "увлажнения" и увеличенной остротой зрения. Во всех исследованных дозировках не наблюдали ощущений жжения, раздражения или боли.
Подтверждающие результаты испытаний охлаждающего действия для CPS-030 были получены у 4 субъектов.
Пример 2
Этиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты, называемый CPS-369 (см., например, Wei, 2008) был синтезирован и исследован. Данное соединение, представляющее собой белое твердое вещество при комнатной температуре, диспергировали в солевом растворе путем обработки ультразвуком и исследовали в концентрациях 1 мг/мл и 2 мг/мл. Получили сильное и освежающее охлаждение, длящееся приблизительно в течение 1,5 и 2,5 часов соответственно. Однако было отмечено, что после проверки, если веки субъекта должны были увлажниться, например, вследствие потоотделения, в процессе принятия душа или вытирания лица влажным полотенцем, холодящие ощущения возвращались, иногда с интенсивностью, способной вызвать дискомфорт. Данный побочный эффект, который был приписан активации остаточного твердого исследуемого вещества, отложившегося на поверхности века, которое затем смывалось на поверхность роговицы, показывал, что твердые охлаждающие агенты не были идеальными агентами в качестве активных ингредиентов. Активный ингредиент должен быть водорастворимым, чтобы его можно было вымыть из глаза после нанесения и не оставлять остаток. Нерастворимые в воде охлаждающие агенты не являются идеальными для применения изобретения на практике
С целью солюбилизации CPS-369 30 мг этого соединения растворяли в 0,1 мл абсолютного этанола и добавляли 7,4 мл глицерина, а вслед за ним - 7,5 мл дистиллированной воды. CPS-369 остался в растворе и был проверен на веках. Наблюдали умеренное и устойчивое охлаждение. Таким образом, CPS-369 был включен в состав жидкой композиции, которая могла быть добавлена на салфетку для глаз. Однако поскольку глицерин не является распространенным носителем для глазных растворов, CPS-369, как полагают, не является оптимальным охлаждающим агентом для применения изобретения на практике.
Пример 3
3-Гидроксипропиловый эфир 2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-карбонил)-амино]-уксусной кислоты, называемый CPS-160 (см., например, Wei, 2008) был синтезирован и исследован. Сначала с помощью вычислений предсказали, что CPS-160 является водорастворимой жидкостью при комнатной температуре. Данное соединение, когда его получали с помощью синтеза, представляло собой бесцветную жидкость и было солюбилизировано в солевом растворе и исследовано в концентрации 2 мг/мл. Достигали сильного и освежающего охлаждения в глазной орбите продолжительностью приблизительно 0,6 часа. Однако было отмечено, что растворы не были стабильными и становились неактивными после 2 дней при хранении при комнатной температуре. Таким образом, CPS-160, как установлено, не является оптимальным охлаждающим агентом для применения изобретения на практике.
Пример 4
2,3-Дигидроксипропиловый эфир (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-карбоновой кислоты, называемый CPS-030 (и также известный как WS-30) (см., например, Watson et al., 1977) синтезировали путем этерификации (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонилхлорида 1,2-изопропилиденглицерином с последующим гидролизом трифторуксусной кислотой. Продукт представлял собой смесь из (R или S)-2,3-дигидроксипропилового эфира (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоновой кислоты. Попыток разделить два энантиомера и определить их биологическую активность не предпринимали.
Среди группы сложных эфиров (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-карбоновой кислоты CPS-030, как предсказали, имеет наибольшую растворимость в воде и наименьший коэффициент распределения октанол/вода (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Вычисленные коэффициенты распределения октанол/вода (Р) и растворимость в воде
<img file="00000003.tif" he="35" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
Код
R
Log(P)
Растворимость в воде (мг/мл)
1
CPS-030
-СН<sub>2</sub>СН(ОН)CH<sub>2</sub>OH
1,98
26,1
2
CPS-065
-СН<sub>2</sub>СН<sub>2</sub>ОСН<sub>2</sub>СН<sub>2</sub>ОН
2,46
1,1
3
CPS-004
-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
2,59
1,1
4
WS-1
-Н
3,0
0,2
5
-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
2,80
0,1
6
-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
3,25
0,04
7
-СН<sub>2</sub>СН(ОН)СН<sub>3</sub>
2,92
0,8
8
-СН(СН<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>OH
3,03
0,8
9
-D-Ala-OMe
2,8
0,1
10
WS-31
-Gly-O-Me
2,4
0,2
11
WS-5
-Gly-O-Et
2,9
0,06
12
CPS-369
-D-Ala-O-Et
3,3
0,04
13
-D-Ala-O-nPr
3,8
0,01
14
-D-Ala-O-iPr
3,7
0,03
15
ментол
3,1
0,9
Соединение CPS-030, представляющее собой бесцветную жидкость при комнатной температуре, поддавалось смешиванию и было солюбилизировано в солевом растворе и исследовано в концентрациях 1, 2, 4 и 8 мг/мл. Получили сильное и освежающее охлаждение в глазной орбите. Данное соединение сохраняло биологическую активность при хранении при комнатной температуре в течение по меньшей мере трех недель. Оно имеет хороший профиль безопасности, так как ожидаемыми продуктами гидролиза являются карбоновая кислота и глицерин. Полный анализ зависимости доза-эффект для CPS-030 показан на Фигуре 1.
Соединения CPS-004 и CPS-065, оба представляющие собой жидкости при STP, также были исследованы. CPS-065 в концентрации 10 мг/мл производило умеренное охлаждение (<2 единиц степени охлаждения), длящееся менее 30 минут. CPS-004, напротив, показало полный диапазон доза-эффект от 32 до 160 мкг/глаз. На удивление, в двух наибольших дозах CPS-004 в течение короткого периода времени вызывало ощущения тепла на поверхности глаза и повышенное слезовыделение. CPS-004 обладал примерно половиной активности CPS-030. Ни CPS-004, ни CPS-065 не рассматривались в качестве оптимального охлаждающего агента для применения изобретения на практике.
Было отмечено, что соединения с более сильной охлаждающей активностью, чем CPS-030, например, соединения 9 и 10 в Таблице 1, можно растворить в 1%-ном или 2%-ном водном растворе этанола в концентрации 1 мг/мл. Данные растворы при нанесении на закрытые веки вызывали охлаждение на 15-30 минут, но без каких-либо ощущений увлажнения или увеличенной остроты зрения. Более высокие водные концентрации соединений 9 и 10 не могли быть получены, если концентрации этанола также не были увеличены, но увеличение концентрации этанола вызывало раздражающие ощущения в глазу. Таким образом, растворимость в воде, воплощенная в CPS-030, является ключевым фактором для идеального АФИ.
Пример 5
Мужчина в возрасте 62 лет обычно проводил примерно 12 часов каждый день перед монитором компьютера, и у него развились головные боли и нечеткое зрение. В результате визита к терапевту был поставлен диагноз " напряжение зрения", но пристрастие к монитору компьютера продолжилось. Субъект находил временное облегчение путем помещения на лицо холодного влажного полотенца, но облегчение было лишь временным. Он добровольно вызвался испытать салфетку для глаз, содержащую 0,8 мл раствора CPS-030 с концентрацией 4 мг/мл, и получил инструкции, как нанести раствор на веки при закрытых глазах. В течение двух минут субъект сообщил об ощущениях охлаждения и облегчения в глазах, которые поддерживались по меньшей мере два часа. В течение данного времени субъект смотрел баскетбольный матч серии плей-офф по телевизору и отметил, что он мог отчетливо различать очки на мониторе высокого разрешения с диагональю 46 дюймов (117 см), которые ранее были неразборчивыми. Например, он мог отчетливо видеть и отличать очки 65 от 66 и 98 от 99. Это было неожиданным, и субъект приписал увеличение остроты зрения чувству повышенной ясности и расслабления, которое было вызвано холодящими ощущениями в глазах. Субъект продолжает применять салфетки для глаз в качестве поддержки своего зрения по мере необходимости, и улучшенная острота зрения является воспроизводимым событием.
Пример 6
Мужчине в возрасте 80 лет поставили диагноз "синдром сухого глаза", длящийся в течение 2 лет. Его основными жалобами были сухость, зуд и дискомфорт в углах глаз и нечеткое зрение. Данные симптомы разного уровня интенсивности присутствовали ежедневно. Он применял глазные капли Systane™ и Рестасис (Restasis), но указывал, что они были минимально эффективными. Не было ясно, соблюдал ли он строгий режим введения лекарственного средства без контроля врача, но он жаловался на то, что глазные капли скатывались по щекам, а также на расход лекарственных препаратов. Когда симптомы были серьезными, субъект находил некоторое облегчение при увлажнении глаз холодной водой из-под крана, но облегчение было лишь временным. Он добровольно вызвался проверить салфетку для глаз, содержащую 0,8 мл раствора CPS-030 с концентрацией 4 мг/мл, и получил инструкции, как нанести раствор на веки при закрытых глазах. В течение двух минут субъект сообщил об ощущениях охлаждения и облегчения в глазах, которые поддерживались по меньшей мере один час. Субъект отметил ощущение "увлажнения" и чувство облегчения и комфорта. Субъект применял салфетки для глаз для симптоматического облегчения по мере необходимости в течение трех месяцев и выразил удовлетворение облегчением дискомфорта глаз.
Вышеизложенное описывает основы, предпочтительные варианты реализации и способы применения настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными представленными вариантами реализации. Наоборот, вышеописанные варианты реализации следует рассматривать как иллюстративные, а не как ограничивающие, и должно быть очевидно, что специалистами в данной области техники могут быть сделаны вариации в описанных вариантах реализации, не выходя за рамки настоящего изобретения.
ССЫЛКИ
Ряд публикаций упомянут выше для более полного описания и раскрытия изобретения и состояния области техники, к которой относится настоящее изобретение. Полные библиографические данные для данных источников приведены ниже. Каждая из данных ссылок полностью включена в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная ссылка была конкретно и независимо включена посредством ссылки.
Bahrain, A. et al., 2005, "Use of cooling agents to relieve mild ocular irritation and enhance comfort", публикация заявки на патент США №2005/0137166 A1, опубликованная 23 июня 2005 года.
Belmonte, С.et al., 2004, "Nerves and sensations from the eye surface", Ocul. Surf. Vol.2, pp.248-253.
Belmonte, C. et al., 2009, "Converting cold into pain", Exp.Brain Res., Vol.196, pp.13-30.
Fujishima et al., 1997 "Effects of artificial tear temperature on comeal sensation and subjective comfort", Cornea. Vol.16, pp.630-634.
Novack, 2009, "Ophthalmic drug delivery: development and regulatory considerations", Clin. Pharmacol. Therap., Vol.85, pp.539-543.
Noyori, S. et al., 2000, "Ophthalmic solution", патент США №US 6147081, опубликованный 14 ноября 2000 года.
Watson, H.R. et al., 1977, "Substituted p-Menthanes", патент США №4033994, выданный 5 июля 1977 года.
Wei, 2005, "N-Arylsalkyl-carboxamide compositions and methods", публикация заявки на патент США №2005/0187211, опубликованная 25 августа 2005 года.
Wei, 2008, "N-alkylcarbonyl-amino acid ester and N-alkylcarbonyl-amino lactone compounds and their use", публикация заявки на патент США №2008/0227857 A1, опубликованная 18 сентября 2008 года.