ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ТВЕРДЫЕ ФОРМОВАННЫЕ ИЗДЕЛИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА, ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ЖИВОТНЫХ
ANTIPARASITIC SOLID MOULDED PRODUCTS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCES FOR EXTERNAL APPLICATION ON ANIMALS

Настоящее изобретение относится к противопаразитарным формованным изделиям, содержащим действующие вещества, для наружного применения на животных.
Содержащие действующие вещества формованные изделия, предназначенные для борьбы с паразитами животных, известны давно. Подобные формованные изделия описаны, например, в международной заявке WO 2002/78443, европейских заявках на патент ЕР-А 539295, ЕР-А 763325, ЕР-А 1289363, ЕР-А 211207, ЕР-А 124404, ЕР-А 979605, патенте FR 2729833, патенте US 5620696, европейских заявках на патент ЕР-А 576267, ЕР-А 569791, ЕР-А 542078, ЕР-А 470467, ЕР-А 251472, ЕР-А 50782, патенте US 5858387 и европейской заявке на патент ЕР-А 542080. Недостаток известных в настоящее время способов изготовления формованных изделий, содержащих действующие вещества, а также соответствующих исходных смесей состоит в том, что при использовании общепринятых матриц из полиолефинов или виниловых полимеров требуется дополнительное введение сложных эфиров фталевой кислоты, таких как диметилфталат и диоктилфталат (смотри, например, международную заявку WO 01/787065, европейские заявки на патент ЕР-А-0211207 и ЕР-А-0569791). К этому следует добавить, что технологически пригодные фталаты, как известно, не обладают полной токсикологической безопасностью. При ненадлежащем обращении с ними изготовление формованных изделий и их применение сопряжены с определенными рисками, и, кроме того, существует опасность загрязнения окружающей среды.
В связи с изложенным выше существует потребность в замене указанных фталатов менее токсичными и более совместимыми с окружающей средой исходными веществами. Подобные новые исходные вещества предпочтительно должны усиливать миграцию действующих веществ из полимерной матрицы, а следовательно, повышать эффективность формованных изделий (остаточное и поражающее действие), не оказывая при этом негативного влияния на оптимальные физико-химические характеристики полиолефиновой матрицы.
Неожиданно было обнаружено, что указанную задачу можно решить с помощью некоторых сложных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов (например, диглицеридов и триглицеридов или сложных эфиров пропиленгликоля). В связи со специфической физико-химической структурой подобные сложные эфиры жирных кислот представляют собой полярные соединения, в то время как указанные выше полиолефины и виниловые полимеры являются относительно неполярными полимерами. Специалистам известно об отсутствии совместимости полярных соединений с неполярными полимерами. Подобные сочетания во многих случаях характеризуются расслаиванием/разделением фаз, что, в свою очередь, приводит к существенному ухудшению физико-химических свойств полимерной матрицы, таких как модуль упругости, пластичность (вязкость), удлинение при растяжении и способность к извлечению из соответствующих формовочных масс, а также приводит к самопроизвольной миграции действующих веществ из полимерной матрицы, а следовательно, к значительному ухудшению долговременной эффективности формованных изделий. Тем более неожиданным оказалось то обстоятельство, что использование указанных выше полярных сложных эфиров на основе жирных кислот и многоатомных спиртов не оказывает отрицательного воздействия ни на физико-химические свойства формованных изделий, ни на их продолжительную эффективность. Вопреки известным теоретическим представлениям во многих случаях было обнаружено даже улучшение технологических свойств и продолжительного действия формованных изделий.
Настоящее изобретение относится к противопаразитарным твердым формованным изделиям на основе полиолефиновой матрицы для наружного применения на животных, включающим
- один или несколько сложных эфиров на основе двухатомных или трехатомных спиртов, содержащих до трех атомов углерода, и жирных кислот с 6-18 атомами углерода,
- одно или несколько действующих веществ,
- а также, при необходимости, другие вспомогательные вещества и добавки.
Используемые согласно изобретению сложные эфиры в качестве спиртового компонента включают двухатомный или трехатомный спирт, содержащий до трех атомов углерода, например, такой как этиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин. Этерифицированными гидроксильными группами, как правило, являются по меньшей мере две, предпочтительно все спиртовые гидроксильные группы. Кислотными компонентами сложных эфиров могут являться неразветвленные, разветвленные, а также однократно или многократно ненасыщенные жирные кислоты с 6-18 атомами углерода. Возможно использование смешанных сложных эфиров или смесей сложных эфиров разного типа. В качестве глицеридов можно использовать диглицериды и триглицериды, предпочтительно триглицериды, например, такие как триглицериды каприловой/каприновой кислоты или триглицериды каприловой кислоты, каприновой кислоты и линолевой кислоты. Предпочтительными являются также сложные эфиры пропиленгликоля и каприловой кислоты и/или каприновой кислоты (пропиленгликоль-октаноатдеканоат). Подобные сложные эфиры глицерина, соответственно пропиленгликоля и каприловой/каприновой кислоты особенно предпочтительно, имеют вязкость при 20°С, находящуюся в интервале от 5 до 40 мПа·с, предпочтительно от 8 до 35 мПа·с, особенно предпочтительно от 9 до 13 мПа·с. Подобные сложные эфиры могут быть приобретены у фирмы Sasol Germany GmbH (Виттен) под торговым названием Miglyol 840 (пропиленгликольоктаноатдеканоат, САS-№68583-51-7 (номер в системе кодирования реферативного журнала Chemical Abstracts System) и Miglyol 812 (триглицериды каприловой/каприновой кислоты, САS-№73398-61-5). Кроме того, возможно использование соответствующих модифицированных полиэтиленоксидом, полипропиленоксидом и/или пропиленкарбонатом производных, вязкость которых находится в указанном выше диапазоне.
Предлагаемые в изобретении формованные изделия содержат от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 17,5 мас.%, особенно предпочтительно от 5 до 12,5 мас.% сложных эфиров жирных кислот (в пересчете на массу соответствующей общей смеси).
Под предлагаемыми в изобретении твердыми формованными изделиями подразумевают, например, ошейники, подвески для ошейников (медальоны), ушные бирки, повязки для крепления на конечностях или частях тела, липкие ленты и пленки или удаляемые пленки. Особенно предпочтительными являются медальоны и прежде всего ошейники.
В качестве подложки или основы для формованных изделий пригодны термопластичные и гибкие термопластичные полиолефины и эластомеры. К ним относятся полимеры винильных соединений, тройные сополимеры на основе этилена, пропилена и диена (ЭПДМ), полиэтилен (например, полиэтилен высокой плотности или линейный полиэтилен низкой плотности), полипропилен, которые достаточно хорошо совместимы с указанными выше действующими веществами.
Полимеры должны обладать достаточной прочностью и гибкостью, чтобы при формовании они не трескались или не становились хрупкими. Они должны обладать достаточной долговечностью, чтобы сохранять устойчивость к обычному износу. Кроме того, полимеры должны допускать возможность достаточно эффективной миграции действующего вещества к поверхности формованного изделия.
К полимерам винильных соединений относятся поливинилгалогениды, такие как поливинилхлорид, поливинилхлорид-винилацетат и поливинилфторид, а также поливинилбензолы, такие как полистирол и поливинилтолуол.
Другими полимерами, пригодными для применения в качестве матрицы предлагаемых в изобретении формованных изделий, являются термопластичные эластомеры. Под термопластичными эластомерами подразумеваются материалы, которые содержат эластомерные фазы, физически смешанные или химически соединенные со способными к термопластичной переработке полимерами. Различают смеси полимеров, в которых эластомерные фазы являются составной частью полимерного каркаса. Благодаря специфической структуре термопластичных эластомеров в них одновременно присутствуют как твердые, так и мягкие области. При этом твердые области образуют кристаллическую сетчатую структуру или непрерывную фазу, промежуточные пространства которой заполнены эластомерными сегментами. Благодаря такой структуре указанные материалы обладают каучукоподобными свойствами. Примерами подобных материалов являются термопластичные полиолефины и блок-сополимеры стирола (смотри, например, европейский патент ЕР 542078).
Согласно изобретению предпочтительными полимерами являются поливинилхлорид (ПВХ), полипропилен, полиэтилен и этилен-пропилен-димономер (ЭПДМ), еще более предпочтительным является ПВХ.
Для изготовления формованных изделий на основе полиолефинов, прежде всего полимеров винильных соединений, в особых случаях можно дополнительно использовать пластификаторы, обычно используемые для пластифицирования твердых виниловых полимеров. Тип подлежащего использованию пластификатора зависит от полимера и его совместимости с пластификатором. Пригодными дополнительными пластификаторами являются, например, сложные эфиры фосфорной кислоты, сложные эфиры адипиновой кислоты, например, такие как диизобутиладипат и ди-н-бутиладипат. Можно использовать также другие сложные эфиры, такие как сложные эфиры азелаиновой кислоты, малеиновой кислоты, рицинолевой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты и тримеллитовой кислоты, а также комплексные линейные сложные полиэфиры, полимерные пластификаторы и эпоксидированные соевые масла.
Количество, при необходимости, используемых дополнительных пластификаторов в пересчете на общую композицию составляет примерно от 5 до 50 мас.%, предпочтительно примерно от 15 до 45 мас.%.
В формованных изделиях могут содержаться также другие обычные компоненты, такие как стабилизаторы и смазки для извлечения изделий из формы, причем основные характеристики композиции вследствие присутствия подобных компонентов, как правило, существенно не изменяются.
Пригодными стабилизаторами являются антиоксиданты и средства, защищающие формованные ленты от ультрафиолетового излучения и нежелательной деструкции в процессе обработки, такой как штранг-прессование. Пригодные стабилизаторы, такие как эпоксидированные соевые масла, одновременно выполняют функцию вторичных пластификаторов.
В качестве смазок можно использовать, например, стеараты, стеариновую кислоту и полиэтилены с низкой молекулярной массой. Подобные компоненты обычно используют в концентрации примерно до 5 мас.% в пересчете на общую композицию.
При изготовлении формованных изделий различные компоненты предпочтительно смешивают известными методами и формуют известными методами штранг-прессования или литья под давлением.
Выбор метода изготовления формованных изделий в принципе технически определяется реологическими характеристиками полимерной подложки и видом формованного изделия, которое необходимо изготовить. Методы изготовления формованных изделий можно настраивать в соответствии с технологией переработки или способом придания формы. Методы изготовления формованных изделий можно варьировать в зависимости от реологического состояния подлежащих переработке полимеров. В соответствии с этим для переработки вязких полимерных подложек пригодны литье, прессование, литье под давлением и нанесение, а для переработки вязкоэластичных полимеров литье под давлением, штранг-прессование (экструдирование), каландрирование, вальцевание и, при необходимости, разминание. В зависимости от способа придания формы предлагаемые в изобретении формованные изделия можно классифицировать как изделия, получаемые литьем, погружением, прессованием, литьем под давлением, экструдированием, каландрированием, тиснением, изгибанием, глубокой вытяжкой и подобными им методами. Кроме того, возможно нанесение твердых грунтовочных покрытий.
Указанные методы изготовления формованных изделий известны и не требуют дополнительного разъяснения. Пояснения, которые приведены выше при рассмотрении полимеров винильных соединений, в принципе пригодны и для других полимеров.
Предлагаемые в изобретении твердые формованные изделия при их благоприятной токсичности по отношению к теплокровным животным пригодны для борьбы с паразитами, встречающимися при содержании и выращивании домашних и пользовательных животных, а также зоопарковых, лабораторных, подопытных и любительских животных. Формованные изделия пригодны для борьбы с теми видами паразитов, которые обладают нормальной чувствительностью, и с устойчивыми видами, а также на всех или отдельных стадиях развития указанных животных.
Паразитами, прежде всего, являются артроподы (членистоногие). Предлагаемые в изобретении твердые лекарственные формы, предпочтительно, используют для борьбы с эктопаразитами.
К подобным эктопаразитам относятся пастбищные иксодовые клещи, аргасовые клещи, чесоточные клещи, краснотелки, мухи (жалящие и лижущие), паразитирующие личинки мух, вши, власоеды, пухоеды, клещи и блохи. К ним относятся следующие виды:
из отряда Anoplurida (вшей), например, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp., из отряда Mallophagida (пухоедов) и подотрядов Amblycerina, а также Ischnocerina, например, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Trichodectes spp., Felicola spp.,
из отряда Diptera (двукрылых) и подоотрядов Nematocerina, а также Brachycerina (настоящих саранчовых), например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp.,
из отряда Siphonapterida (блох), например, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.,
из отряда Heteropterida (разнокрылых), например, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.,
из отряда Blattarida (тараканов), например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattella germanica, Supella spp.,
из подкласса Acaria (Acarida) (клещей) и отрядов Metastigmata, а также Mesostigmata (метастигматических и мезостигматических клещей), например, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Ixodes Holocyclus, Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp.,
из отряда Actinedida (Prostigmata) и Acaridida (Astigmata), например, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.
Формованные изделия в общем случае пригодны для борьбы с паразитами животных большинства видов, предпочтительно теплокровных животных, прежде всего млекопитающих. К пользовательным и племенным животным относятся млекопитающие, например, такие как коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, лани и олени, пушные звери, например, такие как норка, шиншилла и енот, домашние птицы, например, такие как куры, гуси, индейки и утки.
К лабораторным и подопытным животным относятся коровы, мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.
К любительским животным относятся лошади, собаки, кошки, мыши, крысы, морские свинки, хомяки, зайцы и кролики.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства пригодны, прежде всего, для лечения коров, собак и кошек, предпочтительно для борьбы с паразитирующими на них клещами и блохами.
Применение можно осуществлять с целью как профилактики, так и терапии.
Формованные изделия обычно содержат действующее вещество в концентрации от 0,1 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 2 до 15,0 мас.% в пересчете на общую массу твердой лекарственной формы.
Формованные изделия обычно содержат комбинации действующих веществ в суммарной концентрации от 1 до 35 мас.%, предпочтительно от 2 до 25 мас.%, особенно предпочтительно от 2,5 до 17,5 мас.% в пересчете на общую массу твердой лекарственной формы.
Новые твердые формованные изделия могут содержать такие действующие вещества, как инсектициды, акарициды, аттрактанты, стерилизаторы, бактерициды, нематициды, фунгициды и тому подобное. К инсектицидам, акарицидам, а также ингибиторам роста относятся, например, сложные эфиры фосфорной кислоты, карбаматы, сложные эфиры карбоновых кислот, синтетические и природные пиретроиды, неоникотиноиды (называемые также хлорникотинилами, к которым относятся, например, соединения хлорпиридина, хлортиазола и тетрагидрофурана), пироксиматы, простые фениловые эфиры, фенилмочевины, вещества, получаемые с помощью микроорганизмов, и другие действующие вещества.
Оптимальными действующими веществами, используемыми индивидуально и в комбинациях, являются, например, следующие вещества.
Инсектициды/акарициды/нематициды/ингибиторы роста:
абамектин, ацефат, ацетамиприд, акринатрин, аланикарб, альдикарб, альдоксикарб, альфациперметрин, альфаметрин, амитраз, авермектин, AZ 60541, азадирахтин, азаметифос, азинфос А, взинфос М, азоциклотин,
Bacillus popilliae, Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, бакуловирусы, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, бендиокарб, бенфуракарб, бенсултап, бензоксимат, бетацифлутрин, бифеназат, бифентрин, биоэтанометрин, биоперметрин, ВРМС, бромофос А, буфенкарб, бупрофезин, бутатиофос, бутокарбоксим, бутилпиридабен,
кадузафос, карбарил, карбофуран, карбофенотион, карбосульфан, картап, хлоэтокарб, хлоэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос М, хловапортрин, цисрезметрин, цисперметрин, клоцитрин, клоэтокарб, клофентезин, цианофос, циклопрен, циклопротрин, цифлутрин, цихалотрин, цигексатин, циперметрин, циромазин,
дельтаметрин, деметон М, деметон S, деметон-S-метил, диафентиурон, диазинон, дихлорфос, дифлубензурон, диметоат, диметилвинфос, диофенолан, дисульфотон, докузатсодиум, дофенапин,
эфлузиланат, эмамектин, эмпентрин, эндосульфан, Entomopfthora spp., эприномектин, эсфенвалерат, этиофенкарб, этион, этопрофос, этофенпрокс, этоксазол, этримфос,
фенамифос, феназаквин, фенбутатин оксид, фенитротион, фенотиокарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпропатрин, фенпирад, фенпиритрин, фенвалерат, фипронил, флуазинам, флуазурон, флуброцитринат, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфеноксурон, флуметрин, флутензин, флувалинат, фонофос, фосметилан, фостиазат, фубфенпрокс, фуратиокарб,
гранулосевирен,
галофенозид, НСН, гептенофос, гексафлумурон, гекситиазокс, гидропрен,
имидаклоприд, изазофос, изофенфос, изоксатион, ивермектин,
кернполиэдервирен,
лямбдацихалотрин, луфенурон,
малатион, мекарбам, метальдегид, метамидофос, Metharhizium anisopliae, Metharhizium flavoviride, метидатион, метиокарб, метомил, метоксифенозид, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мильбемектин, монокротофос, моксидектин,
налед, нитенпирам, нитиазин, новалурон,
ометоат, оксамил, оксидеметон М,
Paecilomyces fumosoroseus, паратион А, паратион М, перметрин, фентоат, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, фоксим, пиримикарб, пиримифос А, пиримифос М, профенофос, промекарб, пропоксур, протиофос, протоат, пиметрозин, пираклофос, пирезметрин, пиретрум, пиридабен, пиридатион, пиримидифен, пирипроксифен,
квиналфос,
рибавирин,
салитион, себуфос, селамектин, смлафлуофен, спинозад, сулфотеп, сулпрофос,
тауфлувалинат, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримифос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, темивинфос, тербуфос, тетрахлорвинфос, тетрациперметрин, тиаметоксам, тиапронил, тиатрифос, тиоциклам гидроген оксалат, тиодикарб, тиофанокс, тюрингиензин, Ti 435, тралоцитрин, тралометрин, триаратен, триазамат, триазофос, триазурон, трихлофенидин, трихлорфон, трифлумурон, триметакарб,
вамидотион, ванилипрол, Verticillium lecanii,
YI 5302,
YRC 2894,
дзетациперметрин, золапрофос,
(1R-цис)-[5-(фенилметил)-3-фуранил]метил-3-[(дигидро-2-оксо-3(2Н)-фуранилиден)метил]-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат,
(3-феноксифенил)метил-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоксилат,
1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]тетрагидро-3,5-диметил-N-нитро-1,3,5-триазин-2(1Н)-имин,
2-(2-хлор-6-фторфенил)-4-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-4,5-дигидрооксазол,
2-(ацетилокси)-3-додецил-1,4-нафталиндион,
2-хлор-N-[[[4-(1-фенилэтокси)фенил]амино]карбонил]бензамид,
2-хлор-N-[[[4-(2,2-дихлор-1,1-дифторэтокси)фенил]амино]карбонил]-бензамид,
3-метилфенилпропилкарбамат,
4-[4-(4-этоксифенил)-4-метилпентил]-1-фтор-2-феноксибензол,
4-хлор-2-(1,1-диметилэтил)-5-[[2-(2,6-диметил-4-феноксифенокси)этил]-тио]-3(2Н)-пиридазинон,
4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропил)-5-[(6-йод-3-пиридинил)метокси]-3(2Н)-пиридазинон,
4-хлор-5-[(6-хлор-3-пиридинил)метокси]-2-(3,4-дихлорфенил)-3(2Н)-пиридазинон,
Bacillus thuringiensis (штамм EG-2348),
[2-бензоил-1-(1,1-диметилэтил)гидразид бензойной кислоты,
сложный 2,2-диметил-3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-оксаспиро[4.5]дец-3-ен-4-иловый эфир бутановой кислоты,
[3-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2-тиазолидинилиден]цианамид,
дигидро-2-(нитрометилен)-2Н-1,3-тиазин-3(4Н)-карбоксальдегид,
этил[2-[[1,6-дигидро-6-оксо-1-(фенилметил)-4-пиридазинил]-окси]-этил]-карбамат,
N-(3,4,4-трифтор-1-оксо-3-бутенил)-глицин,
N-(4-хлорфенил)-3-[4-(дифторметокси)-фенил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1 -карбоксамид,
N-[(2-хлор-5-тиазолил)-метил]-N'-метил-N''-нитрогуанидин,
N-метил-N'-(1-метил-2-пропенил)-1,2-гидразиндикарботиоамид,
N-метил-N'-2-пропенил-1,2-гидразиндикарботиоамид,
O,O-диэтил[2-(дипропиламино)-2-оксоэтил]этилфосфорамидотиоат.
Предпочтительными пиретроидами являются цифлутрин, β-цифлутрин и флуметрин.
Предпочтительными неоникотиноидами (хлорникотинилами) являются:
Имидаклоприд, тиаклоприд, ацетамиприд и нитенпирам являются представителями хлорпиридиновых неоникотиноидов, тиаметоксам, клотианидин и AKD 1022 являются представителями хлортиазоловых неоникотиноидов и динотефуран является представителем тетрагидрофурановых неоникотиноидов.
Другим предпочтительным инсектицидом является пропоксур.
Предпочтительными ингибиторами роста являются пирипроксифен, метопрен и трифлумурон, которые пригодны для применения, прежде всего, в комбинации с одним из других инсектицидов/акарицидов.
Предпочтительным синергистом является пиперонилбутоксид, причем синергисты, очевидно, также используют в сочетании с соответствующими действующими веществами.
Применение указанных действующих веществ, совместно используемых в сочетании с указанными действующими веществами, и синергистов в принципе известно (смотри, например, международные заявки WO 00/02453, WO 95/33380 и WO 95/07615, европейские заявки на патент ЕР-А 569791, ЕР-А 0736252, ЕР-А 470467 и ЕР-А 251472).
В качестве других действующих веществ следует упомянуть пиразолоксимы и бензоилкарбамиды.
Пригодные пиразолоксимы с инсектицидным и акарицидным действием приведены, например, в европейской заявке на патент ЕР-А-0234045, ссылка на которую в описании настоящей заявки является обязательной.
К бензоилкарбамидам относятся соединения формулы (I):
,
в которой
1
R означает галоген,
2
R означает водород или галоген,
3
R означает водород, галоген или алкил с 1-4 атомами углерода,
4
R означает галоген, 1-5-галогеналкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, 1-5-галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, алкилтио с 1-4 атомами углерода, 1-5-галогеналкилтио с 1-4 атомами углерода, фенокси или пиридилокси, которые при необходимости могут быть замещены галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, 1-5-галогеналкилом с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, 1-5-галогеналкокси с 1-4 атомами углерода, алкилтио с 1-4 атомами углерода, 1-5-галогеналкилтио с 1-4 атомами углерода.
Указанные соединения в зависимости от характера замещения могут существовать в виде стереоизомеров, таких как энантиомеры (зеркальные оптические изомеры) или диастереомеры (не зеркальные оптические изомеры). Настоящее изобретение относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам, а также к смесям энантиомеров и диастереомеров. Рацематы, также как диастереомеры, можно разделять известными методами на стереоизомерные индивидуальные компоненты.
Наряду с этим некоторые соединения могут находиться в виде таутомеров. Таутомерия известна специалистам, и подобные соединения также включены в объем настоящего изобретения.
Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости, могут находиться в виде как цисизомеров, так и транс-изомеров. В случае, если соединение представлено одним из подобных изомеров, изобретение относится к этому изомеру независимо от того, в цис- или трансконфигурации оно находится.
Предлагаемые в изобретении формованные изделия отлично пригодны для осуществления наружного, соответственно дермального лечения животных, прежде всего собак, кошек и крупного рогатого скота. Толщина предлагаемых в изобретении формованных изделий обычно составляет от 0,25 до 3,5 мм, предпочтительно от 0,75 до 2,5 мм. Характерной особенностью формованных изделий является отличная стабильность при хранении, длительность которого может составлять от 3 до 5 лет вне зависимости от климатической зоны. Кроме того, формованные изделия отличаются простотой применения, чрезвычайно длительным временем сохранения биологического действия, обычно составляющим до девяти месяцев, а также благоприятным воздействием на окружающую среду, прежде всего на водоемы, а также на теплокровных животных.
Примеры
Пример 1
Состав:
2-изопропоксифенил-N-метилкарбамат (Рrорохur)
10 г
ди-н-бутиладипат
21 г
пропиленгликольоктаноатдеканоат (торговое название Miglyol 840,
9 г
фирма Sasol, Виттен)
эпоксидированное соевое масло
2 г
стеариновая кислота
1 г
поливинилхлорид (ПВХ)
56 г
пигментная смесь
1 г
Изготовление:
Смесь, состоящую из 2-изопропоксифенил-N-метилкарбамата, пигментной смеси и ПВХ, смешивают в смесителе со смесью, состоящей из ди-н-бутил-адипата, пропиленгликольоктаноатдеканоата и эпоксидированного соевого масла. Перемешивание при нагревании продолжают, пока не образуется гомогенная смесь. Нагревание способствует поглощению смеси пластификаторов поливинилхлоридом. После гомогенного распределения стеариновой кислоты из смеси литьем под давлением формуют ошейники.
Пример 2
Состав:
2-изопропоксифенил-N-метилкарбамат
10 г
флуметрин
2,5 г
ди-н-бутиладипат
21 г
пропиленгликольоктаноатдеканоат
9 г
эпоксидированное соевое масло
2 г
стеариновая кислота
1 г
ПВХ
54 г
пигментная смесь
0,5 г
Изготовление:
Смесь, состоящую из 2-изопропоксифенил-N-метилкарбамата, пигментной смеси и ПВХ, смешивают в смесителе со смесью, состоящей из ди-н-бутил-адипата, пропиленгликольоктаноатдеканоата, эпоксидированного соевого масла и флуметрина. Перемешивание при нагревании продолжают, пока не образуется гомогенная смесь. Нагревание способствует поглощению смеси действующего вещества с пластификаторами поливинилхлоридом. После гомогенного распределения стеариновой кислоты из смеси литьем под давлением формуют ошейники. Аналогичную смесь перерабатывают в экструдере, получая бесконечные ленты или пластины, длину которых изготовитель или потребитель приводит в соответствии с требуемой формой применения. Из экструдата нарезают или вырубают формованные изделия, которые навешивают в виде медальона плотно к телу животного.
Пример 3
Состав:
флуметрин
2,5 г
ди-н-бутиладипат
21 г
пропиленгликольоктаноатдеканоат
9 г
эпоксидированное соевое масло
2 г
стеариновая кислота
1 г
ПВХ
64 г
пигментная смесь
0,5 г
Изготовление:
Смесь, состоящую из пигментной смеси и ПВХ, смешивают в смесителе со смесью, состоящей из ди-н-бутиладипата, пропиленгликольоктаноатдеканоата, эпоксидированного соевого масла и флуметрина. Перемешивание при нагревании продолжают, пока не образуется гомогенная смесь. Нагревание способствует поглощению смеси действующего вещества с пластификаторами поливинилхлоридом. После гомогенного распределения стеариновой кислоты смесь экструдируют, получая бесконечные ленты и пластины, длину которых изготовитель или потребитель приводит в соответствии с требуемой формой применения. Из экструдата нарезают или вырубают формованные изделия, которые плотно подвешивают к телу животного в виде медальона, соответственно ушной бирки.
Пример 4
Состав:
имидаклоприд
10 г
флуметрин
5 г
ди-н-бутиладипат
21 г
пропиленгликольоктаноатдеканоат
9 г
эпоксидированное соевое масло
2 г
стеариновая кислота
1 г
ПВХ
51 г
пигментная смесь
1 г
Изготовление:
Смесь, состоящую из имидаклоприда, пигментной смеси и ПВХ, смешивают в смесителе со смесью, состоящей из ди-н-бутиладипата, пропиленгликольоктаноатдеканоата, эпоксидированного соевого масла и флуметрина. Перемешивание при нагревании продолжают, пока не образуется гомогенная смесь. Нагревание способствует поглощению смеси действующего вещества с пластификаторами поливинилхлоридом. После гомогенного распределения стеариновой кислоты из смеси методом литья под давлением формуют ошейники и медальоны.
Под используемыми в примерах пигментными смесями подразумевают следующие смеси:
в Примерах 1 и 4 смесь стандартных оксидов железа, в Примерах 2 и 3 смесь стандартных диоксида титана и оксида железа.
Испытание эффективности формованных изделий
Для испытания эффективности действия формованных изделий против блох и клещей собак лечили с помощью ошейников, соответственно коров с помощью подогнанного по размеру их тела экструдата согласно примерам 1, 2, 3 и 4. Лечение осуществляли, фиксируя формованное изделие в виде ошейника (ленты шириной около 1,4 см) на шее животных. Ленты максимально плотно прилегали к шее животных (ширина промежутка соответствовала толщине пальца). В медальонах выполняли отверстие и прикрепляли их к обычному ошейнику, не содержащему действующего вещества. Медальон располагали таким образом, чтобы он контактировал с шерстью животного в нижней части шеи.
Пример А. Эффективность действия против блох (Ctenocephalides fells) на собаках
За 4 дня и за 1 день до начала испытаний каждую собаку заражают примерно сотней некормленых взрослых особей Ctenocephalides felis. При этом блох помещают на затылочной части животного.
В день начала испытаний (день 0) оценивают успех заражения собак блохами, отыскивая их на теле бодрствующих животных. Протоколируют количество живых блох.
После подсчета количества блох приступают к лечению животных. Собаки из контрольной группы лечению не подлежат. Испытуемый лекарственный препарат применяют на собаках в виде ошейника или в виде медальона. Ошейники и медальоны оставляют на животных вплоть до завершения продолжающегося в течение 170 дней испытания. Для лечения каждого животного применяют только один ошейник или только один медальон. К испытаниям привлекают только клинически здоровых животных.
Через один день и через два дня контролируют количество живых блох на всех собаках. Результаты контроля протоколируют в качестве исходных данных.
На 14, 28, 56, 84, 112, 140 и 168 дни всех собак повторно заражают блохами Ctenocephalides felis (около 100 некормленых взрослых особей на каждую собаку). Через один день и через два дня после каждого повторного заражения контролируют количество живых блох на всех собаках. Результаты контроля протоколируют в качестве исходных данных.
Для расчета эффективности используют следующую модифицированную формулу Аббота:
КГ означает контрольную группу,
ЛГ означает лечебную группу.
С помощью содержащих действующие вещества формованных изделий, изготовленных с использованием лекарственных форм согласно примерам 1, 2, 3, 4 и применяемых в виде ошейника и в виде медальона, в течение 5-6 месяцев может быть достигнута эффективность действия против блох Ctenocephalides fells, составляющая более 90%.
Пример В. Эффективность действия против клещей (Ixodes ricinus) на собаках

За день до начала испытаний собак подвергают наружной обработке 2% препаратом Rompun (фирма Bayer AG) (0,1 мл/кг массы тела). После наружной обработки всех собак (примерно через 10-15 минут) их переводят в транспортные боксы и на затылочную часть каждого животного помещают 50 клещей Ixodes ricinus (25 женских и 25 мужских особей). Примерно через полтора часа животных возвращают из транспортных боксов в клетку.
В день начала испытаний (день 0) оценивают успех заражения собак клещами, отыскивая их на теле бодрствующих животных. При этом особое внимание обращают на область головы и ушей, включая ушные складки, на затылочную область, подчревную область, подгрудок, бока, а также промежутки между пальцами и конечности. Протоколируют количество присосавшихся живых клещей. Мертвых клещей удаляют.
После подсчета количества клещей приступают к лечению животных. Собаки из контрольной группы лечению не подлежат. Испытуемый лекарственный препарат применяют на собаках в виде ошейника или в виде медальона. Ошейники и медальоны оставляют на животных вплоть до завершения продолжающегося в течение 170 дней испытания. Для лечения каждого животного применяют только один ошейник или только один медальон. К испытаниям привлекают только клинически здоровых животных.
Через один день и через два дня контролируют количество живых и мертвых присосавшихся клещей на всех собаках. Результаты контроля протоколируют в качестве исходных данных. На второй день с собак снимают всех живых и мертвых клещей.
На 14, 28, 56, 84, 112, 140 и 168 дни всех собак повторно заражают пятьюдесятью клещами Ixodes ricinus (25 женских и 25 мужских особей). Через один день и через два дня после каждого повторного заражения контролируют количество живых и мертвых присосавшихся клещей на всех собаках. Результаты контроля протоколируют в качестве исходных данных. На второй день после повторного заражения с собак снимают всех живых и мертвых клещей.
Для расчета эффективности используют следующую модифицированную формулу Аббота:
КГ означает контрольную группу,
ЛГ означает лечебную группу.
С помощью содержащих действующие вещества формованных изделий, изготовленных с использованием лекарственных форм согласно примерам 1, 2, 3, 4 и применяемых в виде ошейника и в виде медальона, в течение 5-6 месяцев может быть достигнута эффективность действия против клещей Ixodes ricinus, составляющая более 90%.
Пример С. Эффективность действия против клещей австралийских (Ixodes holocyclus) на коровах

За день до начала испытаний коров подвергают наружной обработке 2% препаратом Rompun (фирма Bayer AG) (0,1 мл/кг массы тела). После наружной обработки всех коров (примерно через 10-15 минут) на затылочную часть каждого животного помещают по десять клещей /xoctes holocyclus (5 женских и 5 мужских особей).
В день начала испытаний (день 0) оценивают успех заражения коров клещами, отыскивая их на теле бодрствующих животных. При этом особое внимание обращают на область головы и ушей, включая ушные складки, на затылочную область, подчревную область, подгрудок, бока, а также на промежутки в копытах и конечности. Протоколируют количество присосавшихся живых клещей. Мертвых клещей удаляют.
После подсчета количества клещей приступают к лечению животных. Коровы из контрольной группы лечению не подлежат. Испытуемый лекарственный препарат применяют на коровах в виде ошейника. Ошейники оставляют на животных вплоть до завершения продолжающегося в течение 170 дней испытания. Для лечения каждого животного применяют только один ошейник. К испытаниям привлекают только клинически здоровых животных.
Через один день и через два дня контролируют количество живых и мертвых присосавшихся клещей на всех коровах. Результаты контроля протоколируют в качестве исходных данных. На второй день с коров снимают всех живых и мертвых клещей.
На 14, 28, 56, 84, 112, 140 и 168 дни всех коров повторно заражают десятью клещами Ixodes holocyclus (5 женских и 5 мужских особей). Через один день и через два дня после каждого повторного заражения контролируют количество живых и мертвых присосавшихся клещей на всех коровах. Результаты контроля протоколируют в качестве исходных данных. На второй день после повторного заражения с коров снимают всех живых и мертвых клещей.
Для расчета эффективности используют следующую модифицированную формулу Аббота:
КГ означает контрольную группу,
ЛГ означает лечебную группу.
С помощью содержащих действующие вещества формованных изделий, изготовленных с использованием лекарственных форм согласно примерам 1, 2, 3, 4 и применяемых в виде ошейника, в течение 5-6 месяцев может быть достигнута эффективность действия против клещей Ixodes holocyclus, составляющая более 90%.