ГРАНУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ НПВЛС И САХАРНЫЙ СПИРТ, ИЗГОТОВЛЕННЫЕ ЭКСТРУЗИЕЙ ИЗ РАСПЛАВА
GRANULES CONTAINING NSAID AND SUGAR ALCOHOL PREPARED BY MELT EXTRUSION

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, к способам их изготовления и применению.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства [НПВЛС - NSAID(s)] представляют собой широко применяемый класс лекарственных средств. Они представляют собой хорошо определенную группу соединений и включают в себя фенилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. Преимущественно их используют для лечения одного или более из следующих состояний: боли, воспаления и лихорадочного состояния, например, для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, послеоперационной боли, послеродовой боли и повреждений мягких тканей.
НПВЛС обычно представляют собой кислые и практически нерастворимые лекарственные средства. Их удобно вводить как фармацевтическую композицию для перорального введения в форме таблеток. Таким образом, для комбинации с НПВЛС необходимо выбирать фармацевтически приемлемые эксципиенты, с которыми НПВЛС является совместимым и с которыми оно может формировать таблетки, имеющие удовлетворительную твердость, а также быстро высвобождает лекарственное средство в организме, в результате чего оно доступно для всасывания.
Главной задачей в связи с состояниями, перечисленными выше, является улучшение начала действия НПВЛС, особенно при лечении боли. Полагают, что быстрый распад композиции высвобождает лекарственное средство в организме, что вскоре приводит к более быстрому началу терапевтического действия, по сравнению с обычной лекарственной формой. Соответственно, желательным является изготовление твердой дозированной формы для перорального введения, адаптированной для быстрого распада в желудочно-кишечном тракте. Однако, поскольку многие из НПВЛС представляют собой кислые лекарственные средства, соответственно, всасывание может представлять собой проблему в кислых условиях желудка. Помимо этого, несмотря на то, что в литературе предложено множество композиций, адаптированных для быстрого распада, главная проблема касается ибупрофена и других НПВЛС, поскольку может быть необходимым их введение в относительно высоких дозах, например, до 800 мг на единичную дозу. Таким образом, существует проблема изготовления дозированной формы, которая содержит НПВЛС вместе с эксципиентами, пригодными для изготовления таблетки, а также с эксципиентами, гарантирующими быстрый распад; но чтобы при этом таблетка не была слишком большой для потребления пациентом или чтобы ее возможно было изготавливать в соответствии со стандартными процессами производства в промышленных масштабах. Кроме того, твердая дозированная форма должна быть достаточно твердой, чтобы противостоять жестким условиям процесса производства (например, условиям, которые имеют место на стадии нанесения пленочного покрытия в перфорированном вращающемся барабане и упаковки), но также должная иметь подходящие характеристики распадаемости, чтобы гарантировать быстрое высвобождение дозированного средства из композиции, а также подходящие характеристики растворимости. Другой важной проблемой, которую необходимо решать, являются гарантии того, что композицию можно подвергать прессованию с использованием стандартного таблетировочного оборудования, без налипания на штампы таблетировочной машины.
Что касается данного вопроса, WO 01/41733, поданная Boots Company PLC, описывает, что если разрыхлитель инкорпорируют в расплавленное НПВЛС и тщательно с ним смешивают, а затем охлаждают и размалывают с получением гранул, получают композицию, поддающуюся таблетированию при минимуме эксципиентов для таблетирования и обладающую выгодными свойствами таблетирования, распадаемости и растворения, если в нее инкорпорирован диоксид кремния.
2
3
4
2
3
3
2
3
3
4
2
3
4
3
Еще одним альтернативным подходом к повышению биодоступности НПВЛС является введение НПВЛС в форме соли, поскольку указанные соли обычно являются более растворимыми, чем соответствующая свободная кислота. Что касается данного вопроса, патентная заявка Германии 3922441А предпринимает попытки улучшить пригодность к таблетированию композиций ибупрофена и описывает, что данной цели можно добиться путем полного или частичного превращения ибупрофена в его кальциевую соль и использования последней для таблетирования. Говорится о том, что композиции могут, необязательно, содержать ибупрофен, S(+)-ибупрофен или их аммониевые, натриевые или калиевые соли. Кальциевую соль и, необязательно, другие активные соединения ибупрофена могут быть включены в таблетку в качестве отдельно полученных соединений, или соли могут быть получены in situ во время изготовления таблетки, через взаимодействие ибупрофена (кислого лекарственного средства) и раствора или суспензии реактива, содержащего один или более из CaO, Ca(OH), CaCO, NaOH, KOH, NHOH, NaCO, NaHCO, KCO, KHCO, (NH)CO, NHHCO (в количестве от 25% до 110% от эквивалентного количества ибупрофена). Полученную смесь затем гранулируют, сушат, если это необходимо, а затем таблетируют после необязательного добавления других эксципиентов. Описание комментирует, что, в зависимости от пропорций других солей, используемых с кальциевой солью, аммониевые и щелочные соли улучшают растворимость содержащих кальциевую соль композиций и, таким образом, контролируют биодоступность, но они также повышают гигроскопичность и липкость.
Существует особая проблема, связанная с обработкой НПВЛС в форме соли, поскольку указанные материалы обычно плохо поддаются прессованию. Обычно НПВЛС в форме солей по сравнению с формой свободной кислоты являются хлопьевидными, мягкими и липкими материалами, и они не подходят для изготовления дозированной формы, поскольку их особенно трудно прессовать по сравнению с соответствующей свободной кислотой. Как следствие, НПВЛС в форме солей могут налипать на штампы таблетировочной машины. Кроме того, НПВЛС в форме солей обычно плохо поддаются предварительному гранулированию до прессования с другими эксципиентами в таблетки. Таким образом, обычно необходимо подвергать соль НПВЛС стадии первоначальной обработки, такой как процесс гранулирования, с целью формирования таблеток удовлетворительного качества. В частности, соли НПВЛС с аммонием и щелочными металлами, такими как производные пропионовой кислоты, т.е. ибупрофен, известны как липкие, гигроскопичные и плохо поддающиеся прессованию вещества. Натриевая соль ибупрофена, в силу ее воскообразной природы, считается исключительно плохо поддающейся прессованию, а также имеющей низкую способность к гранулированию. Это является одной из главных причин, по которым в настоящее время имеется весьма незначительное количество таблеток, содержащих натриевую соль ибупрофена.
В настоящее время заявители установили, что, если смесь, содержащую расплавленный сахарный спирт и НПВЛС в форме соли (называемое солью НПВЛС), отверждают и гранулируют, то получают композицию, поддающуюся таблетированию с минимумом таблетировочных эксципиентов и обладающую предпочтительными свойствами таблетирования, распадаемости и растворения.
Таким образом, согласно первой особенности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулированный компонент, состоящий из множества полученных из расплава отвержденных гранул сахарного спирта, содержащих соль нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (соль НПВЛС).
Неожиданно оказалось, что фармацевтическая композиция обычно имеет улучшенные характеристики текучести и является менее хлопьевидной/липкой, чем сама соль НПВЛС. Таким образом, гранулированная композиция является подходящей для изготовления твердых лекарственных форм, поскольку она легче поддается прессованию и не имеет тенденции налипать на штампы таблетировочной машины. Соответственно, производительность процесса таблетирования значительно возрастает по сравнению с использованием только натриевой соли ибупрофена. Кроме того, обычно не возникает необходимости в предварительной обработке соли НПВЛС (т.е., в использовании процесса гранулирования для улучшения ее текучести) перед изготовлением фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Соответственно, соли НПВЛС, используемые для изготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно брать непосредственно, без предварительной обработки, из процесса производства массы материала.
Другие преимущества фармацевтической композиции заключаются в относительно малом количестве дополнительных эксципиентов для таблетирования, необходимых для изготовления дозированной формы, в частности, твердой дозированной формы для перорального введения, что позволяет изготавливать лекарственные формы меньших размеров с относительно высокой концентрацией НПВЛС, обеспечивая, таким образом, улучшение соблюдения пациентами режима и схемы лечения.
Неожиданно было установлено, что фармацевтические препараты, изготовленные из фармацевтической композиции по настоящему изобретению, обладают полезными свойствами распадаемости. Кроме того, результаты растворения указанных препаратов обычно демонстрируют неожиданно высокий уровень НПВЛС, растворенного в водной среде, через относительно короткие периоды времени.
Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно обеспечивает преимущества при обработке солей НПВЛС, улучшение соблюдения пациентами режима и схемы лечения, улучшение свойств распадаемости и растворения и уменьшение общих затрат на изготовление таблеток с использованием солей НПВЛС.
При изготовлении фармацевтической композиции сахарный спирт расплавляют. Таким образом, термины «расплавлять» и «расплавленный» означают, что сахарный спирт должен расплавиться, по меньшей мере, частично, во время изготовления гранулированной композиции. Предпочтительно, сахарный спирт полностью расплавляют во время изготовления фармацевтической композиции.
Соответственно, когда сахарный спирт расплавляется, образуется жидкость. Соль НПВЛС может частично растворяться в расплавленном сахарном спирте; однако, основная часть соли НПВЛС обычно диспергируется в расплавленном сахарном спирте. Соответственно, сахарный спирт расплавляется и обволакивает соль НПВЛС и другие необязательные нерастворимые эксципиенты, присутствующие в фармацевтической композиции. После охлаждения смеси расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС образуется аморфная (т.е., стекловидная некристаллическая структура) твердая фаза, которую можно непосредственно размалывать до гранул, которые являются пригодными для прессования в фармацевтическую дозированную форму с минимумом эксципиентов для таблетирования. Иными словами, сахарный спирт, по крайней мере, частично, утрачивает свою кристалличность и действует как носитель для соли НПВЛС. Предпочтительно, когда сахарный спирт полностью расплавлен, после охлаждения он образует однородную непрерывную фазу, а именно, однородную непрерывную аморфную твердую фазу, т.е. весь сахарный спирт является, в сущности, аморфным, и однородность фазы не нарушается сахарным спиртом, имеющим упорядоченную кристаллическую структуру.
Неожиданно было установлено, что, если сахарный спирт полностью расплавлен во время изготовления фармацевтической композиции, то отвержденные полученные из расплава гранулы обычно демонстрируют улучшенные характеристики текучести, и обычно их легче прессовать, чем сравнимые отвержденные полученные из расплава гранулы, полученные частичным расплавлением сахарного спирта. Отвержденные полученные из расплава гранулы, полученные полным расплавлением сахарного спирта, обычно легче обрабатывать, например, они не имеют тенденции налипания на штампы таблетировочной машины, по сравнению с отвержденными, полученными из расплава, гранулами, полученными частичным расплавлением сахарного спирта. Соответственно, производительность и эффективность последующих стадий обработки (т.е. процесса таблетирования) могут значительно возрастать при использовании отвержденных полученных из расплава гранул, в случае, если сахарный спирт полностью расплавлен.
Кроме того, твердые дозированные формы, в частности таблетки, изготовленные из отвержденных полученных из расплава гранул, в случае, когда сахарный спирт полностью расплавлен, обычно являются более прочными и твердыми, чем соответствующие твердые лекарственные формы, изготовленные из отвержденных полученных из расплава гранул, в случае, когда сахарный спирт расплавлен частично. Удобно, что твердые дозированные формы, в частности, таблетки, изготовленные из отвержденных полученных из расплава гранул, в случае, когда сахарный спирт полностью расплавлен, обычно лучше противостоят дальнейшим жестким условиям производственного процесса (т.е. нанесению пленочного или сахарного покрытия), по сравнению с твердыми дозированными формами, изготовленными с использованием частичного расплавления сахарного спирта.
Кроме того, профиль растворения в водной среде таблеток, изготовленных из отвержденных, полученных из расплава гранул, в случае, когда сахарный спирт полностью расплавлен, обычно не зависит от давления прессования, прилагаемого для формирования таблеток. Таким образом, можно удобно изготавливать прочные таблетки, имеющие желательные характеристики растворения.
Соответственно, если сахарный спирт полностью расплавлен во время изготовления фармацевтической композиции, то фармацевтическая композиция обычно демонстрирует улучшенный профиль растворения, чем у сравнимой фармацевтической композиции, изготовленной с использованием частичного расплавления сахарного спирта. В этом отношении, фармацевтические композиции, которые содержат сахарный спирт в виде однородной непрерывной аморфной фазы, обычно высвобождают более высокую концентрацию соли НПВЛС в водной среде через относительно короткий период времени, по сравнению со сравнимыми фармацевтическими композициями, в которых по крайней мере часть сахарного спирта или весь сахарный спирт находится в кристаллической форме.
Соль НПВЛС можно объединять с расплавленным сахарным спиртом как до расплавления сахарного спирта, так и после процесса плавления, получая, таким образом, полученную из расплава смесь, содержащую расплавленный сахарный спирт с заключенной в нем солью НПВЛС. Предпочтительно, соль НПВЛС объединяют с сахарным спиртом до расплавления сахарного спирта. Соль НПВЛС обычно не растворяется в расплаве сахарного спирта, и обычно наблюдается образование дисперсии соли НПВЛС в жидком расплаве. Обычно, как описано далее в настоящем документе, соль НПВЛС имеет гораздо более высокую температуру плавления, чем сахарный спирт, и соль НПВЛС не плавится во время изготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Соответственно, это позволяет обрабатывать соль НПВЛС при относительно низких температурах, что значительно минимизирует и/или предотвращает разложение соли НПВЛС.
Предпочтительно, полученную из расплава смесь соли НПВЛС и расплавленного сахарного спирта смешивают таким образом, что соль НПВЛС и любые другие необязательные эксципиенты для таблетирования, присутствующие в фармацевтической композиции, обычно однородно диспергируются в расплавленном сахарном спирте. Таким образом, получают однородную смесь. Смесь охлаждают способами, описанными далее в настоящем документе, до образования твердого вещества. По мере охлаждения смесь становится более вязкой. Из отвержденной смеси затем изготавливают полученные из расплава гранулы. Таким образом, используемый в настоящем документе термин «отвержденные, полученные из расплава гранулы» означает гранулы, изготовленные объединением расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС, необязательно, с другими эксципиентами для таблетирования, охлаждением до температуры ниже температуры плавления сахарного спирта и изготовлением гранул из твердой массы. Фармацевтическая композиция содержит множество указанных гранул.
Таким образом, отвержденные полученные из расплава гранулы можно изготавливать с использованием полного или частичного расплавления сахарного спирта. Согласно предпочтительной особенности настоящего изобретения отвержденные полученные из расплава гранулы изготавливают с использованием полного расплавления сахарного спирта.
Расплав отверждают любым удобным способом. Расплав включает как быстрое, так и медленное охлаждение. Предпочтительно, расплав охлаждают быстро (т.е. гасят), как описано в настоящем документе. Обычно это позволяет расплавленному сахарному спирту образовывать однородную непрерывную аморфную фазу. Например, расплав можно охлаждать в охлаждающем сосуде. Расплав можно выливать на охлаждающие поддоны, которые могут являться неподвижными или непрерывно движущимися. Неподвижные поддоны можно помещать в охлаждающие камеры. Движущиеся поддоны или ленточные конвейеры могут иметь дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образует твердое вещество, и его можно соскабливать с ленточного конвейера или собирать после падения с конца непрерывно движущегося ленточного конвейера.
Из отвержденного расплава сахарного спирта, заключающего в себе соль НПВЛС, можно изготавливать гранулы многими способами. Например, его можно измельчать на гранулы. Его можно размалывать и/или просеивать. Его можно также пропускать через распыляющее устройство, такое как колонна для распылительной сушки или распыляющий гранулятор, в котором расплавленный материал распыляют из отверстия в поток охлажденного воздуха, охлаждают/отверждают, а затем собирают. Если расплав экструдируют, экструдат можно охлаждать, а затем дробить на кусочки подходящего размера, с последующим размалыванием и/или просеиванием. Альтернативно, экструдат можно экструдировать через отверстия и резать на гранулы подходящие для таблетирования.
При изготовлении гранулированной композиции сахарный спирт расплавляют. При повышенном давлении сахарный спирт можно расплавить при температуре ниже его нормальной температуры плавления. Плавление можно осуществлять известными способами, включая, например, нагревание сосуда до температуры, превышающей температуру плавления сахарного спирта, или экструзию с использованием нагретого экструдера. Максимальная температура определяется стабильностью расплавленного сахарного спирта и объединенных с ним ингредиентов. Обычно, чем выше температура, тем быстрее плавится сахарный спирт, хотя это должно быть сбалансировано поступлением энергии, требующейся для нагревания сахарного спирта. Для наибольшей эффективности обычно предусматривают нагревание сахарного спирта до температуры, превышающей его температуру плавления не более чем на 30°С, предпочтительно, на 10-30°С, чтобы свести к минимуму затраты энергии. Несмотря на то, что обычные рабочие температуры зависят, среди прочего, от конкретного сахарного спирта, используемого как описано в настоящем документе, предпочтительные пределы нагревания составляют от 80 до 180°С, более предпочтительно, от 90 до 170°С, еще более предпочтительно, от 100 до 160°С, наиболее предпочтительно, от 110 до 150°С. Если сахарный спирт экструдируют, обычно экструдер нагревают до указанной температуры. Помимо этого, работа, прилагаемая к сахарному спирту конфигурацией винтовой линии экструдера, также будет вносить свой вклад в плавление сахарного спирта, понижая, таким образом, температуру, которую требуется приложить извне. Соответственно, цилиндр экструдера можно нагревать до температуры ниже температуры плавления сахарного спирта. Например, нормальная температура плавления ксилита составляет от 95 до 97°С, однако, в условиях приложения силы/давления (с которыми можно столкнуться в экструдере или сходном обрабатывающем устройстве) тепло, прилагаемое извне, необходимое для расплавления сахарного спирта, можно значительно уменьшить, благодаря механическому теплу, вырабатываемому при интенсивном перемешивании внутри экструдера. Обычно предусматривают, что экструдер будут нагревать до температуры, не менее чем на 25°С ниже температуры плавления сахарного спирта, предпочтительно, в пределах от 20°С ниже температуры плавления сахарного спирта до 30°С выше температуры плавления сахарного спирта, более предпочтительно, до температуры в пределах 20°С от каждой границы температуры плавления сахарного спирта. Некоторые экструдеры позволяют нагревать различные зоны до различных температур. Указанные температуры можно подбирать, как описано, таким образом, чтобы гарантировать полное расплавление сахарного спирта.
Соответственно, сахарный спирт находится в твердом состоянии при комнатной температуре (т.е. от 20 до 25°С) и нормальном атмосферном давлении. Под термином «сахарный спирт» заявители подразумевают спирт, который получается в результате восстановления соответствующих моно- и/или полисахаридов. Обычные сахаридные материалы включают сахара, такие как декстроза и мальтоза, например, D-сорбит, который можно получать восстановлением глюкозы. Указанные сахарные спирты обычно называют «альдитами», поскольку их можно получать восстановлением альдегида и кетогруппы соответствующих сахаров альдозы и кетозы соответственно.
Предпочтительно, сахарный спирт получают восстановлением моносахарида или дисахарида. Более предпочтительно, сахарный спирт получают восстановлением моносахарида.
Предпочтительные сахарные спирты, получаемые восстановлением дисахаридов, включают мальтит (т.пл. от 149 до 152°С), изомальт (т.пл. от 145 до 150°С) и лактит (т.пл. от 95 до 98°С), из которых предпочтительными являются мальтит и лактит.
Предпочтительные сахарные спирты, получаемые восстановлением моносахаридов, включают D-сорбит (т.пл. от 98 до 100°С), ксилит (т.пл. от 95 до 97°С), адонит (т.пл. от 102 до 104°С), арабит (т.пл. от 101 до 104°С), маннит (т.пл. от 167 до 170°С), дульцит (т.пл. от 188 до 191°С) и мезоэритрит (т.пл. от 120 до 123°С). Более предпочтительные сахарные спирты, получаемые восстановлением моносахаридов, включают D-сорбит, ксилит, адонит, арабит и мезоэритрит. Наиболее предпочтительные сахарные спирты, получаемые восстановлением моносахаридов, включают D-сорбит и ксилит, особенно ксилит.
Предпочтительные рабочие температуры для плавления указанных выше сахарных спиртов, предпочтительно, с использованием способа экструзии из расплава, приблизительно от 10° до 30°С выше температуры плавления конкретного сахарного спирта, поэтому сахарный спирт расплавляется полностью. Таким образом, предпочтительными являются следующие рабочие температуры: сорбит, приблизительно от 108°С до 132°С; ксилит, приблизительно от 102°С до 127°С; адонит, приблизительно от 112°С до 134°С; арабит, приблизительно от 111°С до 134°С; маннит, приблизительно от 177°С до 200°С; мезоэритрит, приблизительно от 130°С до 153°С; лактит, приблизительно от 105°С до 128°С; мальтит, приблизительно от 159°С до 182°С и изомальт, приблизительно от 155°С до 180°С.
Несмотря на то, что для изготовления фармацевтической композиции можно использовать смесь сахарных спиртов, описанных в настоящем документе, предпочтительно, используют только один сахарный спирт. Таким образом, в предпочтительном варианте фармацевтической композиции сахарный спирт предпочтительно состоит, преимущественно, из D-сорбита или ксилита, особенно, преимущественно, только из ксилита.
Предпочтительно, сахарный спирт имеет температуру плавления менее или равную 180°С, более предпочтительно, менее или равную 170°С, еще более предпочтительно, менее или равную 150°С, наиболее предпочтительно, менее или равную 120°С.
Предпочтительно, сахарный спирт имеет температуру плавления более или равную 50°С, более предпочтительно, более или равную 70°С, наиболее предпочтительно, более или равную 90°С.
Обычно сахарный спирт имеет температуру плавления, которая ниже температуры плавления соли НПВЛС. Предпочтительно, температура плавления сахарного спирта по меньшей мере на 40°С, более предпочтительно, по меньшей мере на 60°С, еще более предпочтительно, по меньшей мере на 80°С, наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 100°С, ниже температуры плавления соли НПВЛС. Полученные из расплава гранулы можно удобно формировать при температурах, которые значительно ниже температуры плавления соли НПВЛС. Иными словами, полученную из расплава смесь, содержащую расплавленный сахарный спирт и соль НПВЛС, формируют нагреванием до температуры, которая является достаточной для расплавления сахарного спирта, но не расплавляет соль НПВЛС. Выгодно, что указанные рабочие параметры обычно сводят к минимуму или предотвращают разложение соли НПВЛС.
Предпочтительно, сахарный спирт присутствует в количестве менее или равном 30 мас.%, более предпочтительно, менее или равном 26 мас.%, более предпочтительно, менее или равном 20 мас.%, еще более предпочтительно, менее или равном 15 мас.%, от гранулированного компонента фармацевтической композиции. Предпочтительно, сахарный спирт присутствует в количестве более или равном 1 мас.%, более предпочтительно, более или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно, более или равном 7 мас.%, от гранулированного компонента фармацевтической композиции.
Предпочтительно, сахарный спирт присутствует в количестве менее или равном 26 мас.%, более предпочтительно, менее или равном 20 мас.%, еще более предпочтительно, менее или равном 15 мас.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 10 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, сахарный спирт присутствует в количестве более или равном 1 мас.%, более предпочтительно, более или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно, более или равном 7 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции.
Изобретение позволяет изготавливать гранулированную композицию, содержащую ряд солей НПВЛС, в частности, НПВЛС, которые предпочтительно ингибируют Сох-1.
Подходящие типы НПВЛС, которые предпочтительно ингибируют Сох-1, можно выбрать из следующих категорий:
(1) производные пропионовой кислоты;
(2) производные уксусной кислоты;
(3) производные фенамовой кислоты;
(4) производные бифенилкарбоновой кислоты;
(5) оксикамы.
16
19
3
Подходящие производные пропионовой кислоты для использования по настоящему изобретению включают, без ограничения, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флурпрофен и bucloxic кислоту (4-(4-циклогексил-3 хлорфенил)-4-оксомаслянная кислота (CHClO)). Предпочтительные члены группы пропионовой кислоты включают ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и фенбуфен, особенно, ибупрофен.
Подходящие производные уксусной кислоты для использования по настоящему изобретению включают, без ограничения, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенхлофенак, альхлофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак и оксипинак. Предпочтительные члены группы уксусной кислоты включают толметин-натрий, зомепинак-натрий, сулиндак и индометацин.
Производные фенамовой кислоты для использования по настоящему изобретению включают, без ограничения, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту и толфенамовую кислоту. Предпочтительные члены группы фенамовой кислоты включают мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту.
Производные бифенилкарбоновой кислоты для использования по настоящему изобретению включают, без ограничения, дифлунизал и флуфенизал.
Оксикамы для использования по настоящему изобретению включают, без ограничения, пироксикам, судоксикан, изоксикам. Предпочтительным членом данной группы является пироксикам.
Соответственно, НПВЛС для использования по настоящему изобретению обычно обладают изомерией. Соответственно все стереоизомеры, диастереоизомеры, энантиомеры и смеси, следовательно, включая рацемические смеси, НПВЛС входят в объем настоящего изобретения.
Весьма предпочтительным классом солей НПВЛС являются соли производных пропионовой кислоты.
Предпочтительные соли производных пропионовой кислоты, особенно, соли 2-арилпропионовой кислоты, включают соли напроксена, флурбипрофена, ибупрофена и кетопрофена, особенно их рацемические смеси и S(+)-энантиомеры. Более предпочтительные соли 2-арилпропионовой кислоты включают соли флурбипрофена и ибупрофена, особенно, их рацемические смеси и S(+)-энантиомеры. Еще более предпочтительные соли 2-арилпропионовой кислоты включают соли рацемического флурбипрофена и соли рацемического ибупрофена, особенно, соли рацемического ибупрофена.
НПВЛС, используемое в настоящем изобретении, находится в форме соли. Иллюстративные примеры солей включают: соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли магния или кальция; соли металлов, например, соли алюминия; аминокислотные соли, например, соли лизина или аргинина; или соли аминов, например, соль меглумина.
Предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аминов и аминокислотные соли. Более предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, соли аминов и аминокислотные соли. Наиболее предпочтительные соли включают соли щелочных металлов, особенно, соли натрия или калия, особенно, соль натрия.
Соответственно, весьма предпочтительной солью НПВЛС для использования по настоящему изобретению является натриевая соль рацемического ибупрофена или натриевая соль S(+)-ибупрофена. Наиболее предпочтительно, соль НПВЛС включает натриевую соль рацемического ибупрофена.
Соответственно, гранулированная композиция может содержать одну или более различных солей НПВЛС, определенных в настоящем документе. Предпочтительно, однако, гранулированная композиция содержит одну соль НПВЛС. Наиболее предпочтительно, гранулированная композиция содержит одну соль НПВЛС в единственной энантиомерной форме или в форме рацемической смеси, т.е. только S(+)-ибупрофен или только рацемический ибупрофен. Кроме того, как описано далее в настоящем документе, фармацевтическая композиция может содержать один или более дополнительных фармацевтически активных агентов, помимо соли НПВЛС. Однако весьма предпочтительная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соли НПВЛС в качестве единственного фармацевтически активного агента, наиболее предпочтительно, одной соли НПВЛС, как описано в настоящем документе.
Соль НПВЛС может находиться в безводной или гидратированной форме. Предпочтительно, соль НПВЛС находится в гидратированной форме. В этом отношении, дигидрат натриевой соли рацемического ибупрофена представляет собой особенно предпочтительную соль НПВЛС.
Соли НПВЛС обычно имеют температуру плавления приблизительно от 150°С до 270°С, предпочтительно, приблизительно от 170°С до 260°С. В этом отношении, дигидрат ибупрофен-натрия имеет температуру плавления приблизительно 200°С, напроксен-натрий имеет температуру плавления приблизительно от 250 до 251°С, и ибупрофена лизинат имеет температуру плавления приблизительно от 177 до 180°С.
Доля соли НПВЛС в фармацевтической композиции будет зависеть от дозы, желательной для получения терапевтического эффекта. Лекарственные средства, применяемые в низких дозах, такие как соли флурбипрофена и кетопрофена, могут составлять всего 20 мас.% (например, от 20 до 70%) от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции, чтобы фармацевтическая дозированная форма (т.е. таблетка), изготовленная из композиции, не была слишком маленькой. Однако предпочтительным признаком изобретения является то, что из солей НПВЛС, применяемых в высоких дозах, таких как соли ибупрофена, можно изготавливать дозированные формы меньших размеров. Соответственно, соль НПВЛС обычно составляет количество, превышающее или равное 60 мас.%, предпочтительно, превышающее или равное 65 мас.%, более предпочтительно, превышающее или равное 70 мас.%, от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции. Соответственно соль НПВЛС обычно составляет количество, менее или равное 99 мас.%, предпочтительно, менее или равное 95 мас.%, более предпочтительно, менее или равное 90 мас.%, наиболее предпочтительно, менее или равное 85 мас.%, от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.
Предпочтительно, соль НПВЛС присутствует в количестве, превышающем или равном 55 мас.%, более предпочтительно, превышающем или равном 60 мас.%, еще более предпочтительно, превышающем или равном 65 мас.%, наиболее предпочтительно, превышающем или равном 70 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Предпочтительно, соль НПВЛС присутствует в количестве, менее или равном 90 мас.%, более предпочтительно, менее или равном 85 мас.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 80 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Предпочтительно, соотношение масс соли НПВЛС и сахарного спирта в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно, от 15:1 до 5:1, наиболее предпочтительно, от 12:1 до 7:1.
Предпочтительно, соотношение масс соли НПВЛС и сахарного спирта в фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно, от 15:1 до 5:1, наиболее предпочтительно, от 12:1 до 8:1.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более разрыхлителей. Разрыхлитель может присутствовать в гранулированном компоненте и/или присутствовать в качестве экстрагранулярного компонента. Предпочтительно, разрыхлитель присутствует внутри гранулированного компонента, еще более предпочтительно, разрыхлитель присутствует только внутри гранулированного компонента. Если разрыхлитель инкорпорирован в расплавленный сахарный спирт с заключенной в нем солью НПВЛС и перемешан с ним до однородности, смесь охлаждают и размалывают с получением гранул, получают фармацевтическую композицию, поддающуюся таблетированию при минимуме эксципиентов для таблетирования и обладающую выгодными свойствами таблетирования, распадаемости и растворения. Разрыхлитель обладает свойством вызывать распад твердой дозированной формы, такой как таблетка, изготовленной из фармацевтической композиции, в условиях, которые имеют место в желудочно-кишечном тракте. Примеры разрыхлителей включают один или более их пшеничного крахмала, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, гликолята натрий-крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, сшитого поливинилпирролидона, силиката магний-алюминия и натрий-кроскармеллозы. Предпочтительными разрыхлителями являются такие агенты, которые набухают при воздействии воды, что вызывает выталкивание ингредиентов фармацевтической композиции наружу, в водную разлагающую среду. Предпочтительные разрыхлители включают один или более из натрий-кроскармеллозы и гликолята натрий-крахмала, особенно натрий-кроскармеллозу.
Предпочтительно, разрыхлитель присутствует в количестве менее или равном 25 мас.%, более предпочтительно, менее или равном 20 мас.%, еще более предпочтительно, менее или равном 15 мас.%, от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции. Предпочтительно, разрыхлитель присутствует в количестве, превышающем или равном 1 мас.%, более предпочтительно, превышающем или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно, превышающем или равном 8 мас.%, от массы гранулированного компонента фармацевтической композиции.
Предпочтительно, разрыхлитель присутствует в количестве менее или равном 20 мас.%, более предпочтительно, менее или равном 15 мас.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 10 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, разрыхлитель присутствует в количестве, превышающем или равном 1 мас.%, более предпочтительно, превышающем или равном 5 мас.%, наиболее предпочтительно, превышающем или равном 7 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции.
Предпочтительно, соотношение масс соли НПВЛС и разрыхлителя в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет от 20:1 до 2:1, более предпочтительно, от 15:1 до 5:1, наиболее предпочтительно, от 12:1 до 7:1.
Соответственно, когда гранулированный компонент содержит разрыхлитель, соотношение масс сахарного спирта и разрыхлителя в гранулированном компоненте фармацевтической композиции составляет, предпочтительно, от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно, от 2:1 до 1:2.
Согласно предпочтительной особенности настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулированный компонент, включающий множество отвержденных полученных из расплава гранул сахарного спирта и содержащиеся в нем инкорпорированные соль НПВЛС и разрыхлитель. Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит гранулированный компонент, включающий множество полученных из расплава гранул расплавленного сахарного спирта с однородно диспергированными в нем инкорпорированными солью НПВЛС и разрыхлителем. Предпочтительно, натрий-кроскармеллоза или гликолят натрий-крахмала (хотя можно использовать любой известный разрыхлитель) может быть единственным эксципиентом, инкорпорированным в гранулированный компонент. Альтернативно, гранулированный компонент может содержать дополнительные эксципиенты, такие как разбавитель и, необязательно, поверхностно-активный агент. Соответственно, гранулированный компонент может состоять, преимущественно (т.е. более чем 95 мас.% от массы гранулированного компонента), из сахарного спирта, соли НПВЛС и разрыхлителя, или он может состоять, преимущественно, из сахарного спирта, соли НПВЛС, разрыхлителя, разбавителя и, необязательно, поверхностно-активного агента. Таким образом, разбавитель и необязательный поверхностно-активный агент могут быть объединены с разрыхлителем, солью НПВЛС и расплавленным сахарным спиртом.
Предпочтительно, гранулы содержат однородную непрерывную аморфную фазу сахарного спирта. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция находится в виде твердой дозированной формы для перорального введения. Еще более предпочтительно, фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, наиболее предпочтительно, в форме прессованной таблетки, особенно, в форме прессованной таблетки, адаптированной для высвобождения лекарственного средства в желудке или желудочно-кишечном тракте.
Хотя для осуществления настоящего изобретения не является необходимым, если желательно, фармацевтическая композиция (т.е. прессованная таблетка) может содержать дополнительные эксципиенты.
Например, фармацевтическая композиция может содержать часть водорастворимого или не растворимого в воде поддающегося прессованию разбавителя. Подходящие водорастворимые разбавители включают сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин и соли органических кислот (например, цитрат натрия и цитрат калия). Сахарный спирт, присутствующий в отвержденных полученных из расплава гранулах, может действовать, среди прочих функций, как водорастворимый разбавитель. Лактоза, цитрат натрия и цитрат калия являются особенно предпочтительными водорастворимыми разбавителями. Подходящие не растворимые в воде разбавители включают производные целлюлозы (такие как микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и его производные (такие как прежелатинизированный крахмал), дикальциевый фосфат, трикальциевый фосфат, сульфат кальция, карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и дикальциевый фосфат являются предпочтительными не растворимыми в воде разбавителями. В фармацевтической композиции, адаптированной для диспергирования в воде перед введением, уровень разбавителя может быть довольно высоким, например, до 50% (например, 0-50 мас.%, предпочтительно, 0-40 мас.%) от общей массы композиции, с целью достижения желательных свойств диспергирования. Предпочтительно, когда фармацевтическая композиция находится в виде твердой дозированной формы для перорального введения (т.е. прессованной таблетки), разбавитель не составляет более 30% от общей массы фармацевтической композиции (например, 0-25 мас.%), поскольку он увеличивает затраты на стоимость композиции и затраты на производство. Таким образом, для минимизации общих затрат может быть предпочтительным добавление разбавителя в фармацевтическую композицию в количестве 0-20% от общей массы фармацевтической композиции, более предпочтительно, 0-10 мас.%. Если разбавитель присутствует, его можно, предпочтительно, использовать в количестве 0,1-25% от общей массы фармацевтической композиции, более предпочтительно, 0,1-20 мас.%, еще более предпочтительно, 1-15 мас.% и, наиболее предпочтительно, 4-15% от общей массы фармацевтической композиции. Разбавитель может составлять часть гранулированного компонента и/или он может присутствовать в качестве экстрагранулярного компонента. Предпочтительно, разбавитель, особенно микрокристаллическая целлюлоза и дикальциевый фосфат, присутствуют в экстрагранулярном компоненте.
Фармацевтическая композиция, особенно, гранулированный компонент, могут также включать поверхностно-активный агент, в количестве, соответствующем свойствам поверхностно-активного агента, предпочтительно, 0,05-10% от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительными поверхностно-активными агентами являются лаурилсульфат натрия и полоксамер. Их можно использовать в количестве до 0,05-8% (предпочтительно, 0,1-5 мас.%, более предпочтительно, 0,2-2 мас.%) от общей массы фармацевтической композиции.
-1
-1
-1
-1
Полученные из расплава гранулы в гранулированной композиции, предпочтительно, имеют средний размер частиц в пределах 10-2000 мкм, более предпочтительно, 50-1000 мкм, и, наиболее предпочтительно, 100-400 мкм. Полезные результаты получают, когда объемная плотность полученных из расплава гранул находится в пределах 0,1-1 гмл, более предпочтительно, 0,3-0,6 гмл. Другие предпочтительные свойства приобретаются, когда плотность после утряски находится в пределах 0,3-0,7 гмл (более предпочтительно, 0,4-0,6 гмл).
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно, когда гранулированный компонент, содержащий множество полученных из расплава гранул, объединяют с экстрагранулярным компонентом. Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит гранулированный компонент в количестве 60-99,95%, более предпочтительно, 70-99,9 мас.%, особенно, 75-99,9 мас.%, особенно, 80-99,9% от массы фармацевтической композиции и 0,05-40% экстрагранулярного компонента, предпочтительно, 0,1-30%, особенно 0,1-25%, особенно, 0,1-20% от массы фармацевтической композиции.
Экстрагранулярный компонент содержит ингредиенты, инкорпорированные в фармацевтическую композицию, которые не содержатся в отвержденных полученных из расплава гранулах. Их можно смешивать с полученными из расплава гранулами одновременно или на последующих стадиях процесса изготовления дозированных форм. Особенным преимуществом настоящего изобретения является то, что предпочтительно все ингредиенты экстрагранулярного компонента объединяют с гранулированным компонентом в одно и то же время, а также то, что нет необходимости в значительной обработке ингредиентов в экстрагранулярном компоненте перед объединением с гранулированным компонентом. Фармацевтическая композиция обычно содержит однородную смесь гранулированного компонента и экстрагранулярного компонента, и ее можно прессовать в таблетки, таким образом, что экстрагранулярный компонент соответственно равномерно распределяется по всей таблетке.
Предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит:
а) 60-99,5% гранулированного компонента от массы композиции; указанный гранулированный компонент содержит 0,005-1 массовых частей разрыхлителя на одну массовую часть нестероидного противовоспалительного лекарственного средства; и
b) 0,05-40% компонента от массы композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит образующий капилляры агент. Используемый в настоящем описании термин «образующий капилляры агент» относится к любому эксципиенту, который формирует капиллярные ходы внутри компактного продукта, такого как таблетка, таким образом, что когда компактный продукт попадает в водную окружающую среду, жидкость проникает через ходы посредством капиллярного действия, наблюдается распад компактного продукта по мере того, как связи между частицами разрушаются в результате проникновения жидкости. Образующий капилляры агент не растворяется в воде. Образующий капилляры агент может присутствовать в гранулированном компоненте и/или в экстрагранулярном компоненте. Предпочтительно, образующий капилляры агент присутствует в экстрагранулярном компоненте. Наиболее предпочтительно, образующий капилляры агент присутствует только в экстрагранулярном компоненте.
Под «отсутствием растворимости в воде» заявители подразумевают, что более
10000 мл воды требуется для получения раствора 1 грамма твердого вещества при температуре в пределах 15-25°С.
Согласно одной предпочтительной особенности настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулированный компонент, состоящий из множества полученных из расплава отвержденных гранул сахарного спирта, содержащих в себе равномерно распределенную соль НПВЛС, объединенный с экстрагранулярным компонентом, содержащим образующий капилляры агент, как определено в настоящем документе. Предпочтительно, гранулированный компонент дополнительно содержит разрыхлитель.
Соответственно, образующий капилляры агент присутствует в количестве 0,1-15 мас.% (предпочтительно, 0,1-8 мас.%, предпочтительно, 0,1-5 мас.%, более предпочтительно, 0,2-3 мас.%) от общей массы фармацевтической композиции. Указанный нерастворимый образующий капилляры агент выбран из неорганических материалов, крахмалов, производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и их смеси. Предпочтительно, неорганический материал включает диоксид кремния, порошок ПТФЭ, силикаты щелочных металлов, силикаты щелочноземельных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и карбонаты щелочноземельных металлов. Примеры включают карбонат натрия бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция, порошок ПТФЭ, силикат натрия, силикат калия, силикат магния и силикат кальция. Предпочтительно, производные крахмалов включают крахмалы, такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, крахмал из тапиоки и производные крахмала, включая модифицированные крахмалы, такие как прежелатинизированный крахмал. Более предпочтительно, образующий капилляры агент включает по меньшей мере один из диоксида кремния и/или карбонатов щелочноземельных металлов, особенно, карбонат кальция, тальк, кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал. Наиболее предпочтительно, образующий капилляры агент включает диоксид кремния.
2
-1
2
-1
2
-1
-2
Диоксид кремния не растворяется в воде и, соответственно, имеет площадь поверхности более 50 мг, более предпочтительно, более 100 мг, особенно, в пределах 150-250 мг. Наиболее предпочтительно, диоксид кремния представляет собой коллоидный диоксид кремния (особенно, имеющий средний размер частиц менее 50 нм, такой как 5-40 нм), наиболее предпочтительно, безводный коллоидный диоксид кремния. Плотность после утряски диоксида кремния предпочтительно находится в пределах 0,01-0,2 гсм.
Образующий капилляры агент, например диоксид кремния, предпочтительно инкорпорируют в композицию в количестве 0,05-5,0 мас.%(предпочтительно, 0,1-3 мас.%, более предпочтительно, 0,2-1 мас.%) от общей массы фармацевтической композиции.
Диоксид кремния можно инкорпорировать в полученные из расплава гранулы. Если диоксид кремния инкорпорируют в полученные из расплава гранулы, его обычно используют в количестве 0,1-1%, более предпочтительно, 0,2-0,8%, от общей массы фармацевтической композиции.
Предпочтительно, диоксид кремния присутствует в экстрагранулярном компоненте. Предпочтительно также, диоксид кремния присутствует в экстрагранулярном компоненте в количестве 0,1-3%, более предпочтительно, 0,2-2%, от общей массы фармацевтической композиции.
Предпочтительная фармацевтическая композиция содержит гранулированный компонент, как определено в настоящем документе, и экстрагранулярный компонент, включающий диоксид кремния.
Удивительно, что малые количества образующего капилляры агента, такого как диоксид кремния, обладают эффектом вызывать настолько быстрое диспергирование композиции в условиях водной среды, особенно в кислотных условиях (таких как условия в желудке), что в результате высокая процентная доля НПВЛС растворяется или диспергируется в течение относительно короткого периода времени.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к применению не растворимого в воде образующего капилляры агента, как определено в настоящем документе, особенно диоксида кремния, в экстрагранулярном компоненте, объединенным с гранулированным компонентом, как определено в настоящем документе, в прессованной композиции; указанный гранулированный компонент содержит множество отвержденных полученных из расплава гранул сахарного спирта, содержащих в себе соль НПВЛС и, необязательно, один или более эксципиентов, в которой образующий капилляры агент усиливает диспергирование прессованной композиции в условиях водной среды. Гранулы предпочтительно содержат однородно диспергированные в них разрыхлитель и, необязательно, разбавитель. Композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 10%, предпочтительно, от 0,1 до 5%, образующего капилляры агента, например, от 0,1 до 5% диоксида кремния от массы композиции.
Необязательно, в фармацевтическую композицию можно инкорпорировать смазывающий агент. Смазывающий агент можно инкорпорировать в гранулированный компонент и/или в экстрагранулярный компонент. Предпочтительно, смазывающий агент инкорпорируют в экстрагранулярный компонент для смешивания с гранулированным компонентом. Для таблеток ибупрофена можно использовать обычные смазывающие агенты, например, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло, стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеарат кальция. Они могут присутствовать в количестве от 0,05 до 5 мас.%, предпочтительно, от 0,1 до 3,0% от общей массы фармацевтической композиции.
Полезная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит гранулированный компонент, как определено в настоящем документе, и экстрагранулярный компонент, содержащий диоксид кремния и смазывающий агент и, необязательно, разбавитель. Экстрагранулярный компонент может образовывать однородную смесь с указанным гранулированным компонентом до прессования в таблетки.
Другие обычные эксципиенты для таблетирования, известные специалистам, можно инкорпорировать в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, если это желательно, хотя будет оценен тот факт, что первостепенным преимуществом настоящего изобретения является то, что количество эксципиентов, необходимых для получения быстро распадающейся дозированной формы, такой как прессованная таблетка, с хорошими характеристиками растворения, является минимальным.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей, содержащей НПВЛС и по меньшей мере один дополнительный фармакологически активный ингредиент и/или усиливающий агент. Дополнительный фармакологически активный ингредиент может присутствовать в гранулированном компоненте или в экстрагранулярном компоненте. Композиции, содержащие дополнительный фармацевтически активный ингредиент и/или усиливающий агент, можно изготавливать в любой форме, удобной для потребления пациентами, но предпочтительно их изготавливают в форме таблетки.
Таким образом, например, дозированная форма может содержать любой другой ингредиент, который обычно используют в композиции, пригодной для лечения боли, воспаления и/или лихорадочного состояния, например, кофеин или другое ксантиновое производное, другой анальгетик, например, кодеин, релаксант скелетной мускулатуры; антигистаминное лекарственное средство (например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромдифенилгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, лодоксамид, лоратидин, левокабастин, меквитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенадин, трипеленнамин или трипролидин (предпочтительно, используют антигистаминные агенты, не обладающие седативным действием)); противоотечное лекарственное средство (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин); лекарственные средства против кашля (например, карамифен, кодеин или декстрометорфан); отхаркивающее лекарственное средство (например, гуаифенезин, цитрат калия, гуаиколсуфонат калия, сульфат калия и терпингидрат); противоязвенный антагонист гистаминовых рецепторов (например, мизопростол); и/или лекарственное средство против тошноты (например, домперидон).
Указанные дополнительные активные ингредиенты и/или усиливающие агенты можно инкорпорировать в полученные из расплава гранулы или в экстрагранулярный компонент, который объединяют с полученными из расплава гранулами до изготовления прессованной таблетки. Предпочтительно, полученные из расплава гранулы не включают парацетомол. Информацию о соответствующих дозировках можно найти в MIMS и Physicians Desk Reference. В общих чертах можно предположить, что указанные другие активные ингредиенты будут составлять 0,1-50 мас.% композиции, например, 5-25 мас.%.
Соотношение соли НПВЛС и дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов будет зависеть от доли соли НПВЛС в лекарственной форме. Так, в зависимости от дозы лекарственного средства, можно ожидать, что указанное соотношение составит от 20:1 до 1:100, предпочтительно, от 5:1 до 1:40. Для лекарственных средств, применяемых в относительно высоких дозах, таких как ибупрофен, соотношение соли НПВЛС и дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов может, предпочтительно, составлять от 1:5 до 1:25, более предпочтительно, от 1:6 до 1:20. Для лекарственных средств, применяемых в относительно низких дозах, таких как флурбипрофен, соотношение соли НПВЛС и дополнительного фармакологически активного ингредиента может, соответственно, составлять от 10:1 до 1:10, предпочтительно, от 1:4 до 4:1 массовых частей.
Если дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты присутствуют в гранулированном компоненте композиции, его обычно объединяют с сахарным спиртом и солью НПВЛС в твердом состоянии. Обычно смесь затем нагревают для расплавления по крайней мере сахарного спирта. Образуется жидкость. Дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты может быть растворимым или не растворимым в расплавленном сахарном спирте; соответственно, раствор или дисперсия дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов в жидком расплаве сахарного спирта образуется при экструзии из расплава указанной комбинации. Обычно дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты имеют более высокую температуру плавления, чем сахарный спирт, в который они инкорпорированы. Если они имеют более низкую температуру плавления, отвержденный расплав будет представлять собой объединенный расплав сахарного спирта и агента с более низкой температурой плавления. Если дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты имеют температуру плавления, которая выше, чем у сахарного спирта, его однородно смешивают с сахарным спиртом в гранулированной композиции, и он присутствует в виде однородного или гомогенного твердого раствора или дисперсии в отвержденном расплаве сахарного спирта. Жидкий расплав охлаждают до тех пор, пока не образуется отвержденный расплав. По мере охлаждения смесь становится более вязкой. Смеси позволяют остыть с использованием способов, обсуждаемых далее в настоящем документе, до образования твердого вещества. Полученные из расплава гранулы можно изготавливать до, во время или после отверждения сахарного спирта.
Таким образом, в связи с указанной особенностью изобретения, «отвержденные полученные из расплава гранулы» означают гранулы, изготовленные объединением сахарного спирта и соли НПВЛС в твердом состоянии с дополнительным фармакологически активным ингредиентом или ингредиентами, расплавлением сахарного спирта, охлаждением и изготовлением из смеси отвержденных полученных из расплава гранул. Альтернативно, дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты можно смешивать с уже расплавленным сахарным спиртом.
Дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты может быть единственным ингредиентом, инкорпорированным в полученные из расплава гранулы сахарного спирта, содержащие соль НПВЛС, или его можно объединять с разрыхлителем и/или разбавителем и, необязательно, поверхностно-активным агентом и другими эксципиентами для таблетирования. Соответственно, в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гранулы могут содержать более 80 мас.% соли НПВЛС и дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов. Предпочтительные полученные из расплава гранулы содержат сахарный спирт, соль НПВЛС, дополнительный фармакологически активный ингредиент или ингредиенты, разрыхлитель и, необязательно, поверхностно-активный агент и/или разбавитель. Другие предпочтительные полученные из расплава гранулы состоят, преимущественно (98-100 мас.%), из комбинации сахарного спирта, соли НПВЛС, дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов и разрыхлителя. Другие предпочтительные полученные из расплава гранулы состоят, преимущественно из сахарного спирта, соли НПВЛС, дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов, разрыхлителя и поверхностно-активного агента. Другой предпочтительный гранулированный компонент состоит, преимущественно из сахарного спирта, соли НПВЛС, дополнительного фармакологически активного ингредиента или ингредиентов, разрыхлителя, поверхностно-активного агента и разбавителя.
Предпочтительная фармацевтическая композиция, особенно, композиция прессованных таблеток, содержит однородную смесь:
а) гранулированного компонента, содержащего множество отвержденных полученных из расплава гранул сахарного спирта, содержащего однородно инкорпорированную в него соль НПВЛС; и
b) от 0,05 до 5,0 мас.% нерастворимого, образующего капилляры агента от общей массы фармацевтической композиции.
Другая предпочтительная фармацевтическая композиция, особенно, композиция прессованных таблеток, содержит однородную смесь:
а) гранулированного компонента, содержащего множество отвержденных полученных из расплава гранул сахарного спирта, содержащего однородно инкорпорированную в него соль НПВЛС и однородно диспергированный в нем разрыхлитель; и
b) от 0,05 до 5,0 мас.% нерастворимого, образующего капилляры агента от общей массы фармацевтической композиции.
Предпочтительно, как упоминалось в настоящем документе, нерастворимый образующий капилляры агент присутствует в экстрагранулярном компоненте. Более предпочтительно, нерастворимый образующий капилляры агент включает диоксид кремния.
В другой предпочтительной фармацевтической композиции, например, в прессованной таблетке, имеется однородная смесь:
а) гранулированного компонента, содержащего множество отвержденных полученных из расплава гранул сахарного спирта, содержащего однородно инкорпорированную в него соль ибупрофена и разрыхлитель, предпочтительно, натрий-кроскармеллозу; в котором сахарный спирт присутствует в количестве от 1 до 30% от массы гранулированного компонента, соль НПВЛС присутствует в количестве от 60 до 95% от массы гранулированного компонента, разрыхлитель присутствует в количестве от 1 до 25% от массы гранулированного компонента;
b) от 0,05 до 5,0 мас.% диоксида кремния от общей массы фармацевтической композиции; и
с) смазывающего агента и/или разбавителя.
В другой предпочтительной фармацевтической композиции, например в прессованной таблетке, имеется однородная смесь, содержащая:
а) от 60 до 99 мас.%, предпочтительно, от 70 до 99 мас.%, более предпочтительно, от 85 до 99 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции, гранулированного компонента, содержащего:
множество отвержденных полученных из расплава гранул сахарного спирта, содержащего однородно диспергированную в нем соль НПВЛС, предпочтительно, ибупрофен-натрий или ибупрофен-калий, разрыхлитель и, необязательно, разбавитель; указанный сахарный спирт присутствует в количестве от 1 до 30% от массы гранулированного компонента, указанная соль НПВЛС присутствует в количестве от 60 до 95% от массы гранулированного компонента, указанный разрыхлитель присутствует в количестве от 1 до 25% от массы гранулированного компонента и указанный разбавитель присутствует в количестве от 0 до 20% от массы гранулированного компонента.
b) от 1 до 40 мас.%, предпочтительно, от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно, от 1 до 15 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции, экстрагранулярного компонента, содержащего:
от 0,05 до 5 мас.% образующего капилляры агента, особенно, диоксида кремния, от общей массы фармацевтической композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция, особенно, экстрагранулярный компонент, дополнительно содержит от 0,05 до 5% от общей массы фармацевтической композиции, одного или более смазывающих агентов, как определено в настоящем документе, особенно, смазывающего агента, выбранного из стеариновой кислоты или ее соли, т.е., стеарата натрия или стеарата магния.
Альтернативно или дополнительно, фармацевтическая композиция, особенно, экстрагранулярный компонент, дополнительно содержит от 0,1 до 25 мас.%, более предпочтительно, от 4 до 15 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции, одного или более разбавителей, как определено в настоящем документе, особенно, разбавителя, выбранного из микрокристаллической целлюлозы или дикальциевого фосфата.
Предпочтительно, сахарный спирт выбран из D-сорбита или ксилита, особенно, ксилита.
Еще одна предпочтительная фармацевтическая композиция содержит однородную смесь, содержащую:
а) от 80 до 99% от общей массы фармацевтической композиции гранулированного компонента, содержащего:
множество отвержденных полученных из расплава гранул ксилита или D-сорбита, содержащего однородно распределенные в нем соль НПВЛС с щелочным металлом, предпочтительно, ибупрофен-натрий или ибупрофен-калий и разрыхлитель, предпочтительно, натрий-кроскармеллозу, и, необязательно, разбавитель, в котором:
(i) ксилит или D-сорбит присутствует в количестве от 5 до 15% от общей массы фармацевтической композиции;
(ii) соль НПВЛС с щелочным металлом присутствует в количестве от 60 до 80% от общей массы фармацевтической композиции; и
(iii) разрыхлитель присутствует в количестве от 5 до 15% от общей массы фармацевтической композиции; и
b) от 1 до 20 мас.% экстрагранулярного компонента, содержащего:
(iv) от 0,1 до 3 мас.% нерастворимого образующего капилляры агента, особенно, диоксида кремния, от общей массы фармацевтической композиции;
(v) от 0,05 до 5 мас.% смазывающего агента, особенно, стеариновой кислоты или ее соли, от общей массы фармацевтической композиции; и
(vi) от 1 до 15 мас.% разбавителя, особенно, микрокристаллической целлюлозы или дикальциевого фосфата, от общей массы фармацевтической композиции.
Предпочтительно, сумма компонентов от (i) до (vi) составляет более 99% от массы композиции.
Наиболее предпочтительно, гранулированный компонент состоит, преимущественно (т.е. более чем на 98% от массы гранулированного компонента), из ксилита или D-сорбита, ибупрофен-натрия и натрий-кроскармеллозы.
Соли НПВЛС и их производные являются, прежде всего, противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими агентами, но также их предлагается использовать для иных терапевтических целей, включая лечение утраты костной ткани периодонта, зуда и болезни Альцгеймера. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению показана, таким образом, для использования при всех терапевтических состояниях, для лечения которых эффективными являются ингибиторы циклооксигеназы, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, серонегативные артропатии, периартикулярные расстройства и повреждения мягких тканей. Их можно использовать также для лечения послеоперационной боли, послеродовой боли, зубной боли, дисменореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в спине, невралгии и/или мышечной боли или боли или дискомфорта, связанных со следующими состояниями: респираторными инфекциями, простудами или гриппом, подагры или утренней скованности.
Соответственно, согласно другой особенности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения для лечения боли и/или воспаления и/или лихорадочного состояния. Помимо этого, изобретение относится также к способу лечения боли и/или воспаления и/или лихорадочного состояния, включающему введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему которое в этом нуждается.
Единичные дозы для эффективной терапии с использованием каждого из НПВЛС известны специалистам. Например, они могут составлять для НПВЛС 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг. В случае использования производных, обычно точные единичные дозы подбирают таким образом, чтобы они были эквивалентны дозам НПВЛС, указанным выше. Для видов лечения, описанных в настоящем документе, максимальная суточная доза ибупрофена обычно составляет 3200 мг. Однократная единичная суточная доза может составлять 100 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в пределах 100-400 мг, более предпочтительно, 100-300 мг, и, особенно, 200 мг ибупрофена. Максимальная суточная доза флурбипрофена обычно составляет 300 мг. Однократная единичная суточная доза может составлять 12,5 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в пределах 12,5-150 мг, более предпочтительно, 25-100 мг, и, особенно, 50 мг флурбипрофена. Максимальная суточная доза напроксена обычно составляет 1500 мг. Однократная единичная суточная доза может составлять 125 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в пределах 220-750 мг, более предпочтительно, 220-500 мг, и, особенно, 220-250 мг напроксена. Максимальная суточная доза кетопрофена обычно составляет 200 мг. Однократная единичная суточная доза может составлять 25 мг. Предпочтительные единичные дозы находятся в пределах 25-100 мг, более предпочтительно, 25-75 мг, и, особенно, 50 мг кетопрофена.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция имеет форму единичной дозы для перорального введения. Единичную дозу можно проглатывать, диспергировать в воде перед приемом внутрь, или ее можно адаптировать таким образом, что она будет распадаться во рту. Предпочтительно, единичная доза адаптирована для высвобождения соли НПВЛС в желудке или в желудочно-кишечном тракте. Наиболее предпочтительно, пациент, который в этом нуждается, проглатывает единичную дозу.
Подходящие единичные дозы включают прессованные таблетки, жевательные таблетки, шипучие композиции, пастилки. Наиболее предпочтительно, единичная доза имеет форму прессованной таблетки, особенно, не шипучей прессованной таблетки.
Таким образом, согласно другой предпочтительной особенности, настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей фармацевтическую композицию, как определено в настоящем документе. Несмотря на то, что прессованную таблетку можно проглатывать или диспергировать в воде перед введением, предпочтительно, прессованную таблетку проглатывают, и она является адаптированной для высвобождения соли НПВЛС в желудке или в желудочно-кишечном тракте.
Настоящее изобретение относится также к способу изготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему стадии:
а) формирования полученной из расплава смеси, включающей указанный расплавленный сахарный спирт с инкорпорированной в нем указанной солью НПВЛС, необязательно, с одним или более дополнительных эксципиентов, которые могут присутствовать в гранулах; и
b) изготовление отвержденных полученных из расплава гранул из полученной из расплава смеси.
Предпочтительно, стадия (a) имеет место в экструдере для расплава. Предпочтительно, на стадии (b) полученную из расплава смесь охлаждают для получения отвержденного расплава, а из отвержденного расплава изготавливают множество полученных из расплава гранул.
Компоненты, которые могут присутствовать в отвержденных полученных из расплава гранул, помимо соли НПВЛС и сахарного спирта, описаны выше. Указанные компоненты включают, без ограничения, разрыхлители, дополнительные фармацевтически активные агенты, нерастворимые образующие капилляры агенты, разбавители и смазывающие агенты.
В способе по настоящему изобретению сахарный спирт и соль НПВЛС и любой дополнительный эксципиент, который необходимо включать в полученные из расплава гранулы, можно смешивать в твердом состоянии, до расплавления сахарного спирта. Альтернативно, дополнительный компонент (компоненты) полученных из расплава гранул можно добавлять к полученной из расплава смеси, содержащей указанный расплавленный сахарный спирт с содержащейся в нем указанной солью НПВЛС. Способы, в которых один или более дополнительных компонентов смешивают с сахарным спиртом и солью НПВЛС до расплавления сахарного спирта и в которых один или более других дополнительных компонентов добавляют к полученной из расплава смеси расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС, также входят в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительный способ включает объединение сахарного спирта и соли НПВЛС в твердом состоянии, вместе с любыми дополнительными эксципиентами, которые необходимо включать в полученные из расплава гранулы, а затем расплавление сахарного спирта.
Гранулированную композицию можно изготавливать в соответствии с настоящим изобретением путем простого, экономически эффективного производственного процесса в промышленном масштабе. Композиции, изготовленные из фармацевтической композиции по настоящему изобретению, как было установлено, являются стабильными при хранении и обладают выгодными свойствами растворения. Из композиции можно изготавливать таблетки без налипания или закупорки во время процесса таблетирования, с получением дозированной формы, обладающей необходимой твердостью в сочетании с выгодными свойствами распада. Кроме того, плохой вкус некоторых НПВЛС значительно улучшается.
Упомянутый выше процесс можно осуществлять различными способами. При одном способе сахарный спирт нагревают в подходящем сосуде до расплавления. Затем соль НПВЛС можно добавлять в расплавленную массу и тщательно объединять с ней для формирования однородной смеси. Необязательные дополнительные эксципиенты можно примешивать к расплавленной смеси одновременно или последовательно. Расплавленную смесь можно затем выгружать в подходящую охлаждающую систему, например, на охлажденный ленточный конвейер, который может непрерывно вращаться и доставлять охлажденный расплав в измельчающее устройство, такое как гребенка скрепера и/или мельница.
В другом процессе сахарный спирт можно объединять с солью НПВЛС и любыми дополнительными эксципиентами, которые могут присутствовать в гранулах, например, разрыхлителем или разбавителем, а затем нагревать их вместе до полного расплавления указанного сахарного спирта. В еще одном процессе сахарный спирт и соль НПВЛС объединяют и нагревают их вместе до полного расплавления указанного сахарного спирта, и любой эксципиент однородно смешивают со смесью.
В другом способе сахарный спирт и соль НПВЛС и любые дополнительные эксципиенты, которые могут присутствовать в гранулах, подают в систему экструдера (предпочтительно, сначала объединенными путем смешивания). Материалы нагревают и смешивают в экструдере до полного расплавления сахарного спирта и образования однородной смеси. Сахарный спирт и соль НПВЛС и любые дополнительные эксципиенты экструдируют, а экструдат охлаждают. Предпочтительно, сахарный спирт и соль НПВЛС и любые дополнительные эксципиенты экструдируют с использованием двухшнекового экструдера. Экструдированная горячая масса (включающая сахарный спирт и соль НПВЛС и любой дополнительный компонент) образует агломерированную массу, которую можно собирать и, если желательно, размалывать для получения гранул.
В еще одном способе после нагревания или экструдирования в горячем состоянии сахарный спирт и соль НПВЛС и любые дополнительные эксципиенты можно охлаждать путем подачи в колонну для распылительной сушки, в которой расплавленную массу распыляют в поток холодного воздуха, и собирают высушенную твердую массу.
При изготовлении гранулированного компонента сахарный спирт расплавляют. При повышенном давлении сахарный спирт можно расплавить при температуре ниже его нормальной температуры плавления. Плавление можно осуществлять известными способами, включая, например, нагревание сосуда до температуры, превышающей температуру плавления сахарного спирта, или экструзию с использованием нагретого экструдера. В условиях повышенного давления сахарный спирт можно расплавить при температуре ниже его нормальной температуры плавления. Максимальная температура определяется стабильностью расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС, а также объединенных с ним дополнительных необязательных ингредиентов. Сахарный спирт можно нагревать до любой удобной температуры. Обычно, чем выше температура, тем быстрее будет плавиться сахарный спирт, хотя это должно быть сбалансировано поступлением энергии, требующейся для нагревания лекарственного средства. Для наибольшей эффективности обычно предусматривают нагревание сахарного спирта до температуры, превышающей его температуру плавления не более чем на 50°С, предпочтительно, не более чем на 30°С, наиболее предпочтительно, не более чем на 10-30°С, чтобы свести к минимуму затраты энергии.
Если сахарный спирт и соль НПВЛС экструдируют, обычно экструдер нагревают до указанной температуры. Помимо этого, работа, прилагаемая к сахарному спирту и соли НПВЛС конфигурацией винтовой линии экструдера, также будет вносить свой вклад в плавление сахарного спирта, понижая, таким образом, температуру, которую требуется приложить извне. Соответственно, цилиндр экструдера можно нагревать до температуры ниже температуры плавления сахарного спирта. Например, нормальная температура плавления ксилита составляет 95-97°С, однако, в условиях приложения силы/давления (с которыми можно столкнуться в экструдере или сходном обрабатывающем устройстве) тепло, прилагаемое извне, необходимое для расплавления ксилита, можно значительно уменьшить, благодаря механическому теплу, вырабатываемому при интенсивном перемешивании внутри экструдера. Обычно предусматривают, что экструдер будут нагревать до температуры, не менее чем на 25°С ниже температуры плавления сахарного спирта, предпочтительно, в пределах от 20°С ниже температуры плавления сахарного спирта до 50°С выше температуры плавления лекарственного средства, более предпочтительно, в пределах от 10°С ниже температуры плавления сахарного спирта до 30°С выше его температуры плавления, и, наиболее предпочтительно, до температуры в пределах от 10°С до 30°С выше температуры плавления сахарного спирта. Некоторые экструдеры позволяют нагревать различные зоны до различных температур. Указанные температуры можно подбирать по желанию, таким образом, чтобы гарантировать полное расплавление сахарного спирта. Предпочтительно, сахарный спирт, соль НПВЛС и необязательные эксципиенты, например, разрыхлитель, нагревают до температуры в пределах от 80 до 180°С, более предпочтительно, от 90 до 170°С, наиболее предпочтительно, от 110 до 150°С, для расплавления указанного сахарного спирта. В случае, когда сахарным спиртом является ксилит или D-сорбит, его удобно нагревать до температуры в пределах от 100 до 160°С, более предпочтительно, от 110 до 130°С. Сахарный спирт также можно нагревать и подвергать воздействию силы, как, например, при экструдировании сахарного спирта с нагреванием, например, в двухшнековом экструдере.
Сахарный спирт, соль НПВЛС и другие необязательные эксципиенты, которые могут присутствовать в гранулах, предпочтительно, плавят в нагретом цилиндре экструдера, имеющем входное отверстие для твердой смеси сахарного спирта и соли НПВЛС и выходное отверстие для расплавленного экструдата. Цилиндр может быть, по желанию, поделен на различные зоны нагревания. Подходящее устройство экструдера описано в международной патентной заявке РСТ/GB02/02556.
Экструдер может также иметь одну или более охлаждающих зон. Охлаждающие зоны могут быть необходимыми для отведения тепла, вырабатываемого разминающим действием на экструдируемый материал, особенно для того, чтобы гарантировать хороший поток материала в экструдер и из экструдера.
В предпочтительном способе по настоящему изобретению экструдер имеет охлаждающую зону и нагревающую зону. Также предпочтительно, чтобы охлаждающая зона имела место во входной части экструдера, чтобы материал, поступающий в экструдер, мог перемещаться по экструдеру в нагретую зону. В охлаждающей зоне внутреннее тепло, вырабатываемое внутри экструдируемого материала, отводится, поэтому не происходит частичного расплавления сахарного спирта, которое может повредить пропускной способности экструдера. Предпочтительно, экструдер имеет охлажденную перемещающую зону и нагретую плавящую зону.
В еще одном предпочтительном процессе имеется нагретая зона в конечной части экструдера или в области, прилегающей к выходному отверстию. Экструдированный материал можно нагревать, чтобы гарантировать, что экструдат, проходящий через выходное отверстие экструдера, будет достаточно нагрет, чтобы разница температур расплавленного экструдата и средств для охлаждения экструдата была максимальной, как необходимо для оптимизации процесса охлаждения. Например, цилиндр может быть нагрет, чтобы экструдат, проходящий через выходное отверстие, был, предпочтительно, полностью расплавлен или практически полностью расплавлен. Давление внутри экструдера может вызывать понижение температуры плавления сахарного спирта. Соответственно, предпочтительно, температура экструдата, проходящего через выходное отверстие, находится в пределах 20°С от каждой границы нормальной температуры плавления сахарного спирта, предпочтительно, в пределах 10°С от каждой границы нормальной температуры плавления сахарного спирта.
Экструдер, соответственно, имеет по меньшей мере один шнековый вал, снабженный средствами, генерирующими тепло внутри сахарного спирта. Обычно этого можно добиться комбинацией перемешивающих лопастей и спиралевидных шнеков. Обычно, предпочтительно снабжать спиралевидными шнеками входную часть, чтобы перемещать материал от входного отверстия. Материал можно экструдировать в цилиндре экструдера с использованием шнеков и/или лопастей. Предпочтительно использовать более одного шнекового вала, например, двухшнековый вал, для обеспечения максимального экструзионного воздействия на экструдируемый материал. Использование лопастей также обеспечивает максимум усилия сдвига, прилагаемого к экструдируемому материалу. Лопасти можно отклонять на любой желательный угол или на комбинацию углов, для выработки внутреннего тепла внутри сахарного спирта, необходимого для плавления сахарного спирта. Конфигурация и/или размер лопастей будут зависеть от таких факторов как диаметр и/или длина экструдера, соотношение длины и диаметра, скорость экструдера, используемый вращающий момент и желательная температура для плавления сахарного спирта. Шнеки и/или лопасти могут работать в прямом и/или обратном направлении для обеспечения максимального давления в зоне смешивания, если это желательно.
Предпочтительное устройство включает спиралевидные перемещающие шнеки во входной части экструдера, множество лопастей, которые могут иметь разные размеры и углы отклонения, и дополнительные спиралевидные перемещающие шнеки в выходной части для перемещения экструдата из экструдера. Предпочтительно также, спиралевидные перемещающие шнеки в выходной части могут иметь спираль обратного хода и следующую за ней движущуюся вперед спираль.
Когда сахарный спирт расплавляется практически полностью, образуется жидкость. Сахарный спирт должен быть расплавлен полностью, таким образом, чтобы после расплавления образовывалась однородная непрерывная аморфная фаза сахарного спирта. Соответственно, температура плавления сахарного спирта значительно ниже температуры плавления соли НПВЛС. Таким образом, соль НПВЛС обычно не плавится во время изготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Соль НПВЛС может частично растворяться в расплавленном сахарном спирте и/или соль НПВЛС может диспергироваться в расплавленном сахарном спирте. Преимущественно, основная часть соли НПВЛС однородно диспергируется в расплавленном сахарном спирте. Преимущественно, способ по настоящему изобретению обеспечивает формирование фармацевтической композиции, содержащей соль НПВЛС, при сведении к минимуму и/или предотвращении распада соль НПВЛС. В случае, когда используются дополнительные компоненты, такие как разрыхлитель, или дополнительный фармацевтически активный агент или любой из других эксципиентов, описанных выше, их объединяют с сахарным спиртом и солью НПВЛС как до расплавления сахарного спирта, так и после процесса расплавления. Используемые дополнительные компоненты часто являются не растворимыми в полученной из расплава смеси сахарного спирта и соли НПВЛС, и изготавливают дисперсию дополнительных компонентов в жидком расплаве. Дисперсию перемешивают таким образом, чтобы дополнительный компонент был однородно или гомогенно объединен со смесью расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС. Таким образом получают однородную смесь. Смесь охлаждают способами, описанными далее в настоящем документе, до образования твердого вещества. По мере охлаждения смесь становится более вязкой. Из сахарного спирта, который затвердевает, затем изготавливают полученные из расплава гранулы. Таким образом, используемый в настоящем документе термин «отвержденные полученные из расплава гранулы» означает гранулы, изготовленные из сахарного спирта в расплавленном виде, предпочтительно, в полностью расплавленном виде, содержащем соль НПВЛС, необязательно, с любым дополнительным компонентом, охлаждением до температуры ниже температуры плавления сахарного спирта и изготовлением гранул из твердой массы. Гранулированная композиция по настоящему изобретению содержит множество указанных гранул.
Расплав отверждают любым удобным способом. Способ отверждения включает как быстрое, так и медленное охлаждение. Предпочтительно, расплав охлаждают быстро (т.е. гасят), что позволяет расплавленному сахарному спирту образовывать однородную непрерывную аморфную фазу. Например, расплавленную смесь можно охлаждать в охлажденном сосуде. Расплавленную смесь можно выливать на охлаждающие поддоны, которые могут являться неподвижными или непрерывно движущимися. Неподвижные поддоны можно помещать в охлаждающие камеры. Движущиеся поддоны или ленточные конвейеры могут иметь дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образует твердое вещество, и его можно соскабливать с ленточного конвейера или собирать после падения с конца непрерывно движущегося ленточного конвейера.
Предпочтительно, сахарный спирт полностью расплавляют, пока он находится в экструдере. Экструдат может состоять из расплавленного сахарного спирта и содержащейся в нем соли НПВЛС, без дополнительных ингредиентов, в котором сахарный спирт присутствует в виде однородной непрерывной аморфной фазы, а соль НПВЛС в нем растворена и/или диспергирована. Необязательно, экструдат может содержать дополнительные компоненты, например, один или более из разрыхлителя, поверхностно-активного агента и разбавителя, которые смешаны с расплавленным сахарным спиртом и солью НПВЛС.
Предпочтительно, экструдат формируют в две или более тонкие ленты. Предпочтительно, этого добиваются пропусканием расплавленного экструдата через каналы выходного отверстия, которые образуют полоски или ленты экструдата, которые можно направлять на охлаждающие устройства, предпочтительно, охлаждающий ленточный конвейер и охлаждающий барабан.
Ленты расплавленного экструдата быстро охлаждают с использованием указанных охлаждающих средств, т.е. ленты отверждают тонкими лентами, которые затвердевают через 5 минут или менее, предпочтительно, через 1 минуту или менее (например, через 0-60 секунд), более предпочтительно, через 50 секунд или менее (например, через 1-50 секунд), более предпочтительно, через 1-40 секунд, и, наиболее предпочтительно, через 1-30 секунд.
Соответственно, ширина каждой ленты расплавленного экструдата больше, чем толщина ленты, поэтому охлаждение является оптимизированным. Ширина каждой ленты будет, разумеется, зависеть, по крайне мере, до некоторой степени, от вязкости расплавленного материала. Предпочтительно, каждая лента расплавленного экструдата имеет толщину на охлаждающих приспособлениях до толщины тонких лент, 10 мм или менее, предпочтительно, от 0,1 до 6 мм, более предпочтительно, от 0,5 до 5 мм, например, от 3 до 4 мм, и, наиболее предпочтительно, 1-3 мм, например, 2 мм.
Обычно охлаждение будет происходить сначала на той стороне ленты, которая располагается ближе к охлаждающим средствам. Соответственно, обычно нижняя поверхность лент затвердевает, в то время как верхняя поверхность ленты еще остается расплавленной. По мере дальнейшего охлаждения ленты экструдат затвердевает на всю свою толщину.
Для максимальной производительности изготавливают множество лент, располагающихся параллельно относительно друг друга, например, на охлаждающем ленточном конвейере. Предпочтительно, производится более двух лент, например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять или более лент в соответствии с размером экструдера. Количество лент может быть ограничено шириной формирующейся ленты и общей шириной охлаждающих приспособлений, которая предусматривает максимальное количество лент. Было установлено, что ленты расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС на растекаются по охлаждающему приспособлению, соответственно они требуют лишь малого пространства между лентами.
Как обсуждалось выше в настоящем документе, предпочтительной является значительная разница температур между расплавленным экструдатом и контактирующими с ним охлаждающими средствами, например, по меньшей мере 25°С, предпочтительно, по меньшей мере 35°С, более предпочтительно, по меньшей мере 45°С, и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 55°С. Верхняя граница указанных пределов ограничивается температурой плавления сахарного спирта, однако, не желательно нагревать экструдированный материал до слишком высокой температуры, поскольку стоимость избыточной энергии не будет компенсироваться никакими выгодами производственного процесса. Предпочтительно, расплавленный экструдат гасят охлаждением до температуры менее или равной 30°С, более предпочтительно, менее или равной 20°С, наиболее предпочтительно, менее или равной 15°С.
Обычно ожидается, что расплавленную смесь будут охлаждать до температуры ниже температуры плавления сахарного спирта перед изготовлением из него гранул. Расплавленную смесь можно охлаждать пропусканием расплавленной смеси по движущемуся ленточному конвейеру, предпочтительно, по непрерывно вращающемуся охлаждающему ленточному конвейеру. Предпочтительно, ленточный конвейер охлаждается водой. Воду можно применять на нижней поверхности ленточного конвейера по всей его длине или частично по его длине, если это желательно, и в соответствии с длиной ленточного конвейера, количеством расплавленной смеси и скоростью ленточного конвейера. Особенно предпочтительно охлаждать расплавленную смесь, по крайней мере сначала, с использованием охлаждающих приспособлений, например, до тех пор, пока она не начнет затвердевать. Соответственно, ленточный конвейер охлаждается водой практически по всей его длине, и требуется минимальная его длина (например, 3-7 м), чтобы смесь охладилась до твердого состояния.
Из отвержденного расплава можно изготавливать гранулы с использованием множества способов. Например, его можно измельчать на гранулы. Его можно размалывать и/или просеивать. Его можно также пропускать через распыляющее устройство, такое как колонна для распылительной сушки или распыляющий гранулятор, в котором расплавленный материал распыляют из отверстия в поток охлажденного воздуха, охлаждают/отверждают, а затем собирают. Если смесь расплавленного сахарного спирта и соли НПВЛС экструдируют, экструдат можно охлаждать, а затем дробить на кусочки подходящего размера, с последующим размалыванием и/или просеиванием. Альтернативно, экструдат можно экструдировать через отверстия и резать на гранулы подходящих для таблетирования размеров. Если его охлаждают на движущемся ленточном конвейере или в барабане, охлажденный расплав можно дробить на кусочки подходящего размера, с последующим размалыванием и/или просеиванием.
-1
-1
-1
-1
Гранулированную композицию можно просеивать, чтобы гарантировать получение из расплава гранул, имеющих размеры, подходящие для эффективного таблетирования. Гранулы, изготовленные с использованием охлаждения расплавленного лекарственного средства, предпочтительно, имеют подходящие для таблетирования размеры, предпочтительно, в единичной таблетировочной машине для промышленного производства. Полученные из расплава гранулы в гранулированной композиции, предпочтительно, имеют средний размер частиц в пределах 10-2000 мкм, более предпочтительно, 50-1000 мкм, и, наиболее предпочтительно, 100-400 мкм. Полезные результаты получают, когда объемная плотность полученных из расплава гранул находится в пределах 0,1-1 гмл, более предпочтительно, 0,3-0,6 гмл. Плотность после утряски может находиться в пределах 0,3-0,7 гмл (более предпочтительно, 0,4-0,6 гмл). Полученные из расплава гранулы могут иметь пористость 0,5-2,0 г/мл.
Сахарный спирт предпочтительно образует однородную непрерывную аморфную фазу в полученной из расплава грануле. То есть практически весь сахарный спирт не имеет упорядоченной кристаллической структуры.
Отвержденные полученные из расплава гранулы можно непосредственно использовать для изготовления дозированной формы, или их можно объединять с экстрагранулярной композицией и изготавливать лекарственную форму. Неожиданно оказалось, что полученные из расплава гранулы имеют улучшенные характеристики текучести и является менее хлопьевидными/липкими, чем сама соль НПВЛС. Таким образом, гранулы обычно легче поддаются прессованию и не налипают на штампы таблетировочных машин. Полученные из расплава гранулы можно тщательно объединять с экстрагранулярной композицией для получения однородной смеси ингредиентов. Этого можно добиться с использованием обычных методик смешивания. Примерами оборудования, которое можно использовать для облегчения указанного процесса, являются смесительные устройства: Ribbon Blender, IBC Blender, V-Blender и Plough Blenders. Примеры включают наполнение сыпучей порошкообразной смесью пакетика или капсулы или прессование ее в таблетку. Таблетки являются предпочтительной дозированной лекарственной формой по настоящему изобретению. Их можно глотать или жевать. Неожиданно было установлено, что вкус соли НПВЛС значительно маскируется, что позволяет держать лекарственную форму в ротовой полости в течение периода времени, необходимого для проглатывания.
На прессованные таблетки по настоящему изобретению можно, необязательно, наносить пленочное покрытие, например, на основе обычного полимера целлюлозы, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, или обычно сахарное покрытие, например, на основе сахарозы или лактозы.
Предпочтительную таблеточную композицию по настоящему изобретению можно изготавливать введением диоксида кремния и, необязательно, других эксципиентов, в композицию, предназначенную для таблетирования, предпочтительно, с получением порошкообразной смеси, с последующим прессованием в таблетки.
Предпочтительная особенность настоящего изобретения относится к способу изготовления фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, включающему стадии:
a) формирования полученной из расплава смеси, включающей указанный расплавленный сахарный спирт с однородно распределенными в нем указанной солью НПВЛС и разрыхлителем; и
b) изготовление отвержденных полученных из расплава гранул из полученной из расплава смеси.
Предпочтительно, полученные из расплава гранулы смешивают с эктрагранулярным диоксидом кремния, с получением порошкообразной смеси, с последующим прессованием в таблетки.
Изобретение далее иллюстрирует с использованием следующих неограничивающих примеров. В примерах дигидрат ибупрофен-натрия приобретали в Shasun Corporation, Индия, или BASF, Германия; напроксен-натрий приобретали в Divi's Laboratories, США, дигидрат флурбипрофен-натрия приобретали в DSM, США, монокалиевую соль диклофенака приобретали в FMC Corporation, Брюссель, Бельгия, под торговым наименованием Ac-Di-Sol; D-сорбит и ксилит приобретали в Roquette, Франция; портняжный мел приобретали в Luzenac, Франция; коллоидный диоксид кремния (известный также как коллоидный кремнезем) приобретали в Degussa, Франкфурт, Германия, под торговым наименованием Aerosil 200; стеарат магния приобретали в Hays Chemicals UK; стеариновую кислоту приобретали в Hays Chemicals UK; микрокристаллическую целлюлозу приобретали в FMC Corporation, Брюссель, Бельгия, под торговым наименованием Avicel PH101; дикальциевый фосфат приобретали в Univar Limited UK под торговым наименованием Emcompress и лактозу NF Fast Flo приобретали в DMV, Голландия.
Измерение растворения
Растворение измеряли с использованием методики растворения, описанной в Фармакопее США, том 23, страница 1791, с использованием лопастного аппарата 2, при скорости лопастей 50 об/мин, и фосфатного буфера (выбранного с pH 7,2 и/или pH 6,0 и/или pH 5,8).
Прочность на раздавливание
Прочность на раздавливание является мерой твердости таблетки. Ее измеряли путем регистрации поперечной прочности на раздавливание, когда таблетку разрушали между моторизованными захватывающими лапками тестера для таблеток Schluniger 6D Tablet Tester. Захватывающие лапки тестера для таблеток устанавливали на расстоянии 23, 24, 25, 27 и 29. Чем больше установленное расстояние, тем более высокое давление прилагается к таблетке.
В таблицах 1 и 2 величины, выделенные жирным шрифтом, указывают компонентные части полученной из расплава гранулированной композиции, а величины, представленные простым шрифтом, указывают компонентные части экстрагранулярной композиции. Величины в данных таблицах представлены в мас.% каждого компонента, присутствующего в фармацевтической композиции.
Пример 1(а): Изготовление гранулированного компонента
Способ для всех иллюстративных примеров включает сухое смешивание сахарного спирта и соли НПВЛС, необязательно, с другими эксципиентами, которые могут присутствовать в гранулированном компоненте, а затем нагревание смеси до температуры от 100 до 165°С в экструдере для полного расплавления сахарного спирта и смешивания расплавленного сахарного спирта с не расплавленной солью НПВЛС и другими необязательными эксципиентами. Расплавленную массу выливают на охлажденные поддоны их нержавеющей стали или на охлажденный движущийся ленточный конвейер при 10°С и оставляют остывать. Расплавленную смесь обычно отверждают в течение 60 секунд; смесь можно встряхивать во время охлаждения. Сформированную указанным способом твердую массу размалывают пропусканием через коническую мельницу, имеющую сито с круглыми отверстиями размером 1 мм. Полученные гранулы собирают.
Пример 1(b): Изготовление таблетки
Соответствующие экстрагранулярные компоненты (показанные обычным шрифтом в таблицах 1 и 2), а именно, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, мел, стеариновую кислоту, лактозу, дикальциевый фосфат и микрокристаллическую целлюлозу смешивают в блендере одновременно с гранулированной композицией, полученной в примере 1(а), выше, приблизительно в течение 15 минут. Смешанный материал подавали в ротационную таблетировочную машину (Fette P21 Hundred 2100) и прессовали в таблетки (производительность машины составляла 180000 таблеток в час, а сила уплотнения составляла от 4 кН до 14 кН), содержавшие терапевтическую дозу НПВЛС.
Примеры 2-16
Таблетки изготавливали из компонентов, представленных в таблице 1, тем же способом, который описан в примере 1. Массу каждой композиции в прессованном виде подбирали таким образом, чтобы получать таблетку, содержащую желательный терапевтический уровень НПВЛС. Примеры с 1 по 16 включают 256 мг дигидрата ибупрофен-натрия на таблетку.
Таким же способом можно изготавливать прессованные таблетки, содержащие 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг и 500 мг НПВЛС.
Фигура 1 изображает прочность таблетки на раздавливание в зависимости от силы уплотнения, примененной во время таблетировочного процесса для примера 13. В этом отношении можно изготавливать таблетки приемлемой прочности при использовании силы уплотнения всего 4 кН.
Фигура 2 изображает профиль растворения таблеток, содержащих композицию примера 13, изготовленные с использованием силы уплотнения 4, 6, 8, 10, 12 и 14 кН соответственно. Профиль растворения является практически постоянным для каждой таблетки и практически не зависит от силы уплотнения, примененной во время таблетировочного процесса.
Примеры 17-26
Таблетки изготавливали из компонентов, представленных в таблице 2, тем же способом, который описан в примере 1. Массу каждой композиции в прессованном виде подбирали таким образом, чтобы получать таблетку, содержащую желательный терапевтический уровень НПВЛС.
В этом отношении, напроксен-натрий присутствует в количестве 250 мг на таблетку в примерах 17-20; диклофенак-калий присутствует в количестве 75 мг на таблетку в примерах 21 и 22; флурбипрофен-натрий присутствует в количестве 75 мг на таблетку в примерах 23 и 24 и 100 мг на таблетку в примерах 25 и 26.
Пример 27 - Улучшенные характеристики текучести и прессуемость фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с композицией сухого смешивания
Традиционную композицию сухого смешивания, содержащую:
мас.%
мг на таблетку
Ибупрофен-натрий
49,7
256
Гликолят натрий-крахмала
7,0
36
Коллоидный диоксид кремния
0,3
1,6
Стеарат магия
1,0
5,2
Микрокристаллическая целлюлоза
34,3
177
Карбонат натрия
7,7
40
просевали через сито меш 16, отдельно от коллоидного диоксида кремния, который пропускали через сито меш 30, и подавали в таблетировочную машину (таблетировочный пресс с одним штампом Manesty F3, единичная установка 10,5 мм) и прессовали в таблетки, содержащие терапевтическую дозу НПВЛС. Смесь имела клейкую консистенцию и во время прессования сильно налипала на штампы таблетировочной машины.
Напротив, композиция примера 13, подробно представленная в таблице 1, демонстрировала отличные характеристики текучести (т.е. не была липкой) и чрезвычайно легко поддавалась прессованию. Было возможным задействовать ротационную таблетировочную машину с большой скоростью 180000 таблеток в час. Соответственно производительность и эффективность таблетировочного процесса значительно возрастают при использовании отвержденных полученных из расплава гранул, включающих соль НПВЛС, по сравнению с использованием традиционной сухой смеси, содержащей соль НПВЛС.
Примеры 28 и 29 - Улучшенные характеристики текучести и прессуемость фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в случае, когда сахарный спирт расплавлен полностью, по сравнению со сравнимой композицией, в случае, когда сахарный спирт расплавлен частично
Изготавливали следующие таблетки, подробно описанные в примерах 28 и 29, ниже:
Пример
мг, присутствующие в таблетке
28
29
Гранулированный компонент
Ибупрофен-натрий
256
256
ксилит
30
30
Натрий-кроскармеллоза
30
30
Экстрагранулярный компонент
Стеарат магния
1
1
Микрокристаллическая целлюлоза
30
30
Коллоидный диоксид кремния
1
1
Гранулированный компонент таблеток, подробно описанный в примерах 28 и 29, изготавливали, как подробно описано в примере 19а, за исключением того, что в примере 28 ксилит был расплавлен полностью, в то время как в примере 29 ксилит был расплавлен частично.
Экстрагранулярный компонент просевали через сито меш 16 и смешивали с соответствующими гранулированными компонентами примеров 28 и 29. Смешанный материал подавали в таблетировочную машину (таблетировочный пресс с одним штампом Manesty F3, стандартная установка 10,5 мм) и прессовали в таблетки, как подробно описано в примере 1(b). Прочность таблеток примеров 28 и 29 на раздавливание определяли с использованием тестера для таблеток Schluniger 6D Tablet Tester, и результаты представлены в таблице 3 и на фигуре 3.
Фигура 3 сравнивает прочность на раздавливание таблеток, содержащих ибупрофен-натрий, изготовленных с полным расплавлением ксилита (пример 28), и с частичным расплавлением ксилита (пример 29).
Таблица 3
Прочность таблетки на раздавливание / кПа
Пример 28
Пример 29
Установка расстояния
Индивидуальные результаты
Средние результаты
Индивидуальные результаты
Средние результаты
23
2,2, 2,8, 1,3, 2,6, 2,7
2,3
0
0
24
3,4, 4,5, 3,9, 4,2, 4,0
4,0
0
0
25
6,6, 6,3, 6,8, 7,5, 6,9
6,5
0
0
27
6,9, 6,7, 6,4, 6,4, 6,3
6,5
0
0
29
7,1, 7,6, 7,3, 6,9, 7,2
7,2
0,7, 1,1, 0,9, 1,0, 0,8, 0,7
0,9
Экструдат, изготовленный с полным расплавлением ксилита (пример 28), был тонким и имел текучую консистенцию, в то время как экструдат, изготовленный с частичным расплавлением ксилита (пример 29), хотя был жидким, был более вязким и имел вид пасты. Из обоих экструдатов после охлаждения и размалывания получали гранулы, имеющие сходный внешний вид, но полученные из расплава гранулы при использовании частичного расплавления ксилита (пример 29) были мягче, чем гранулы, изготовленные с полным расплавлением ксилита (пример 28). Указанные различия были также очевидными, когда гранулы прессовали в таблетки, а именно, гранулы, изготовленные с полным расплавлением ксилита (пример 28), показали улучшенные характеристики текучести и не налипали на штампы таблетировочной машины, по сравнению с гранулами, изготовленными с частичным расплавлением ксилита (пример 29). Соответственно, производительность и эффективность таблетировочного процесса можно увеличить при использовании гранул, в которых ксилит расплавлен полностью.
Помимо этого, как показано результатами, представленными в таблице 3 и на фигуре 3, таблетки, изготовленные из гранул с полным расплавлением ксилита (пример 28), являются значительно более прочными и твердыми, чем соответствующие таблетки, в которых ксилит расплавлен частично. Соответственно таблетки, изготовленные с полным расплавлением ксилита, обычно будут способны противостоять жестким условиям процесса производства (т.е. нанесению пленочного покрытия и упаковке), по сравнению с таблетками, изготовленными с частичным расплавлением ксилита.