СТАБИЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, СОДЕРЖАЩАЯ ДИКЛОФЕНАК И ТИОКОЛХИКОЗИД
STABLE INJECTABLE COMPOSITION CONTAINING DICLOFENAC AND THIOCOLCHICOSIDE

Настоящее изобретение относится к стабильной композиции для инъекций, содержащей диклофенак и тиоколхикозид или их фармацевтически приемлемые соли, и к ее использованию при лечении болезненных и воспалительных ревматических или травматических состояний суставов, мышц, сухожилий и связок.
Уровень техники
Диклофенак (2-(2-[2,6-дихлорфениламино]фенил)уксусная кислота) представляет собой одно из наиболее широко используемых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, благодаря своей замечательной фармакологической активности.
Известен ряд препаратов диклофенака для парентерального введения, где он присутствует, например, в виде соли с натрием, калием, диэтиламином или 2-гидроксиэтилпирролидином.
Парентеральные препараты диклофенака, в частности, его натриевой соли, описаны, например, в патенте США № 4711906.
Тиоколхикозид, известный также как 3-деметил-тиоколхицин гликозид, представляет собой гликозид, извлеченный из семян Colchicum autumnale, который обладает мышечно-релаксантным, противовоспалительным, анальгетическим и анестетическим действием. Его часто вводят в сочетании с другими лекарственными препаратами, такими как противовоспалительные лекарственные средства.
Заявка на патент PCT/TR2009/000137 описывает фармацевтические композиции, содержащие тиоколхикозид и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство. Композиции могут принимать форму водного или неводного раствора, пригодного для внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции.
Фармацевтические композиции в твердой форме, содержащие соль диклофенака и тиоколхикозид, описаны в EP 0837684A1 (эквивалент FR2735369).
Заявка на патент PCT/EP2012/061468 описывает пластырь для трансдермального высвобождения, содержащий диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль и тиоколхикозид.
WO 2012/053012 описывает композицию для местного введения в форме наноэмульсии, содержащую натриевую соль диклофенака и тиоколхикозид.
Фармацевтические композиции, содержащие 25 или 75 мг натриевой соли диклофенака и 2 или 4 мг тиоколхикозида в форме раствора для инъекций, описаны в Minerva Anestesiologica, October 1991, pages 1084-1085, и в Bollettino Chimico Farmaceutico 1993, 132/6, pages 203-209. Они представляют собой сочетание двух отдельных препаратов диклофенака и тиоколхикозида полностью готовых для введения. Указанные полностью готовые растворы для инъекций не являются, так сказать, лекарственными препаратами сами по себе, поскольку на практике их приготавливают во время применения, и как следствие, для них отсутствуют данные относительно долговременной стабильности.
Доступность нового объединения диклофенака и тиоколхикозида, присутствующих одновременно в фармацевтической форме, которая представляет собой стабильный препарат для инъекций, в терминах, необходимых для органов здравоохранения, следовательно, представляет большой интерес.
Предыдущий уровень техники демонстрирует, что диклофенак представляет собой вещество, которое является относительно нестабильным в растворе, и что жидкие препараты указанного вещества, следовательно, требуют присутствия стабилизирующего агента. Упомянутый выше патент США № 4711906 описывает стабильные водные растворы диклофенака, содержащие смесь пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Химическую стабильность указанных растворов получают посредством добавления восстанавливающего агента, который может представлять собой сульфит, такой как бисульфит натрия, цистеин и/или цистеин гидрохлорид, ацетилцистеин и/или ацетилцистеин гидрохлорид, или тиосульфат. Их химическая стабильность дополнительно улучшается в присутствии лидокаина в дополнение к восстанавливающему агенту.
При приготовлении жидкой композиции, содержащей диклофенак и тиоколхикозид, авторы настоящей заявки обнаружили, что необходимо преодолеть ряд технологических сложностей, наиболее важное требование представляет собой предотвращение деградации одного или обоих активных ингредиентов, когда их приготавливают в виде одного раствора для введения одной дозы.
Антиоксидант, наиболее широко используемый для стабилизации диклофенака в жидких растворах, представляет собой бисульфит натрия. На рынке имеются многочисленные препараты, содержащие этот антиоксидант. Другие используемые антиоксиданты представляют собой цистеин, ацетилцистеин и восстановленный глютатион.
Тиоколхикозид также доставляет проблемы со стабильностью в растворе. Химическая и физическая совместимость тиоколхикозида с другими лекарственными препаратами для инъекций, часто объединяемыми с ним, включая противовоспалительные лекарственные средства, описаны в Farmaco, 2002, 57(11), 925-930.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление тиоколхикозида к препарату, содержащему диклофенак, делает проблематичным, если не вообще невозможным, применение рассмотренных выше антиоксидантов, поскольку их присутствие в растворе вызывает значительную деградацию тиоколхикозида и диклофенака при условиях хранения при температуре окружающей среды и выше (40°C). Поскольку количество антиоксидантов, пригодных для парентерального введения/инъекции, ограничено, невозможность использования указанных стабилизирующих агентов делает очень сложным получение препаратов, которые являются потенциально стабильными при условиях, требуемых органами здравоохранения, когда продукт регистрируется.
Трет-бутил-4-гидроксианизол, известный также как бутилированный гидроксианизол или BHA, представляет собой антиоксидант, широко используемый в пищевой и фармацевтической промышленности. Его используют в жирах и маслах, в пищевых продуктах, содержащих жиры, в эссенциальных маслах и в упаковочных материалах для пищевых продуктов. BHA представляет собой смесь двух изомеров: 2-трет-бутил-4-гидроксианизола (2-BHA) и 3-трет-бутил-4-гидроксианизола (3-BHA). Оба изомера BHA представляют собой фенолы, и по этой причине, они быстро взаимодействуют со свободными радикалами, таким образом, защищая пищевые продукты, к которым их добавляют, против окисления и изменения их органолептических характеристик (цвета, запаха, аромата и текстуры).
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция в форме водного раствора для инъекций, содержащая диклофенак и тиоколхикозид или их фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение решает техническую проблему нестабильности жидких препаратов, содержащих сочетание диклофенака и тиоколхикозида.
Подробное описание изобретения
Композиция по настоящему изобретению содержит трет-бутил 4-гидроксианизол (BHA) в качестве антиоксиданта.
Диклофенак предпочтительно присутствует в композиции в виде натриевой, калиевой, кальциевой или аммониевой соли. Натриевая соль диклофенака является особенно предпочтительной.
Композиция по настоящему изобретению может также необязательно содержать наполнители, пригодные для фармацевтического использования, такие как маннитол и сорбитол, и может также содержать анестетик местного действия, такой как лидокаин.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать солюбилизирующие агенты, хелатирующие агенты, буферные агенты или агенты для регулирования pH, такие как гидроксид натрия или калия, бикарбонат натрия, трометамин, моноэтаноламин, или другие органические основания.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция принимает форму водного раствора, состоящего из смеси воды и пропиленгликоля.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция принимает форму водного раствора, содержащего пропиленгликоль и натриевую соль диклофенака.
Натриевая соль диклофенака предпочтительно присутствует в композиции в количествах, находящихся в пределах от 25 до 75 мг на единицу дозирования (единичную вводимую дозу).
Тиоколхикозид может присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 1 до 10 мг на единицу дозирования (единичную вводимую дозу).
BHA может присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 0,1 до 1,2 мг на единичную вводимую дозу.
Наполнители маннитол или сорбитол могут присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 6 до 32 мг на единичную вводимую дозу.
Пропиленгликоль может присутствовать в композиции в количествах, находящихся в пределах от 800 до 2000 мг на стандартную единичную дозу.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, композиция содержит натриевую соль диклофенака при концентрации 18,75 мг/мл, соответствующую величине единичной дозы 75 мг, и тиоколхикозид при концентрации 1 мг/мл, соответствующей величине единичной дозы 4 мг.
Данные, приведенные в таблице 1, доказывают стабильность композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей натриевую соль диклофенака, тиоколхикозид и BHA, по сравнению с такой же композицией, где BHA заменен антиоксидантом метабисульфитом натрия или N-ацетилцистеином. Стабильность отслеживают с помощью анализа ВЭЖХ.
<b>Таблица 1</b>
<b>Антиоксидант в формуле: метабисульфит натрия</b>
<b>Время/хранение</b>
<b>Загрузка</b>
<b>Содержание тиокол. </b><b>(%)</b>
<b>Содержание диклоф. </b><b>(%)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,49, %)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,54, %)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,64, %)</b>
1 месяц/40°C
TFR12074B
89,8
93,6
2,93
0,33
NA
<b>Aнтиоксидант в формуле: N-ацетилцистеин</b>
Bремя/хранение/концентрация
<b>Загрузка</b>
<b>Содержание тиокол. </b><b>(%)</b>
<b>Содержание диклоф. </b><b>(%)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,49, %)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,54, %)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,64, %)</b>
1 день/температура окружающей среды и 0,5 мг/мл<sup>-1</sup>
TFR12195A
86,3
NA
NA
0,28
0,06
1 день/температура окружающей среды и 30 мг/мл<sup>-1</sup>
TFR12195B
11,8
NA
69,50
0,33
1,04
<b>Aнтиоксидант в формуле: бутилированный гидроксианизол (BHA)</b>
<b>Время/хранение</b>
<b>Загрузка</b>
<b>Содержание тиокол. </b><b>(%)</b>
<b>Содержание диклоф. </b><b>(%)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,49, %)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,54, %)</b>
<b>Примесь тиокол. (RRT=0,64, %)</b>
1 месяц/40°C
TFR12189A
99,25
98,27
ND
0,61
ND
NA = Не анализируетсяND = Не детектируетсяRRT = относительное время удерживания
Будет видно, что присутствие метабисульфита натрия или N-ацетилцистеина вызывает деградацию тиоколхикозида, а в присутствии метабисульфита натрия, который является предпочтительным антиоксидантом для диклофенака для инъекций, также и последнего активного ингредиента. Деградацию наблюдают при условиях хранения, как при температуре окружающей среды, так и при 40°C.
Наоборот, применение BHA дает возможность композиции поддерживать содержание тиоколхикозида и диклофенака, превышающее 99% и 98%, соответственно, даже после хранения в течение одного месяца при 40°C. Кроме того, при этих условиях хранения две из трех примесей, обычно связываемых с деградацией тиоколхикозида в растворе, являются недетектируемыми.
Также неожиданно обнаружено, что использование BHT (бутилированного гидрокситолуола, 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилфенола), антиоксиданта, который также имеет структуру фенола и является близким аналогом BHA, является непригодным для обеспечения стабильности раствора диклофенака и тиоколхикозида, поскольку оно связано с проблемами плохой стабильности и преципитации при обычных условиях хранения.
Композиция для инъекций в соответствии с настоящим изобретением является пригодной для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения и может быть приготовлена с помощью обычных способов, хорошо известных специалисту в данной области.
В качестве примера, таблица 2 ниже показывает количественную композицию единичной дозы (4-мл флакона) в соответствии с настоящим изобретением.
<b>Таблица 2</b>
<b>Ингредиент</b>
<b>мг</b>
Натриевая соль диклофенака
75
Тиоколхикозид
4
Маннитол
6
трет-Бутилгидроксианизол
0,2
Пропиленгликоль
1600
Гидроксид натрия
сколько потребуется до pH 8,0-8,5
Очищенная вода
сколько потребуется до 4 мл
Композиция, приведенная в таблице 2, представляет собой особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию композиции в соответствии с настоящим изобретением для лечения ревматической или травматической боли и воспаления суставов, мышц, сухожилий и связок, в частности, для лечения суставных и внесуставных воспалительных ревматологических расстройств, острой и хронической люмбосциаталгии, шейной невралгии, кривошеи и болезненных пост-травматических и послеоперационных синдромов.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может вводиться при величине единичной дозы 75 мг диклофенака натрия и 4 мг тиоколхикозида, один или два раза в день.
Теперь настоящее изобретение будет иллюстрироваться с помощью следующего далее примера.
Приготовление 1037,5 мл раствора для инъекций натриевой соли диклофенака и тиоколхикозида, соответствующего 250 флаконам
Приготовление объема раствора
В соответствии с процедурами, необходимое количество пропиленгликоля (415 г) выливают в танк для растворения, включают систему перемешивания и нагревают компонент до 40±5°C. Все количество бутилгидроксианизола, 51,9 мг, вводят для растворения, и препарат перемешивают в течение 20±10 минут или до полного растворения. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного и бесцветного. Охлаждают до 25±5°C, включают систему перемешивания, затем добавляют необходимое количество воды для инъекций (636,61 г) и маннитола (1,6 г), затем перемешивают в течение 15±5 минут. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного и бесцветного.
Включают систему перемешивания, затем загружают диклофенак натрия (19,5 г) и перемешивают в течение 40±10 минут или до полного растворения. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного и бесцветного.
Включают систему перемешивания, затем загружают тиоколхикозид (1,0375 г) и перемешивают в течение 20±5 минут или до полного растворения. Отключают систему перемешивания и проверяют внешний вид раствора: прозрачного желтого-янтарного раствора.
Осуществляют проверку величины плотности (1,020-1,050 г/мл) и при необходимости доводят раствор до необходимой массы с помощью дистиллированной воды, затем перемешивают в течение примерно 10 минут, отключают систему перемешивания и опять проверяют внешний вид раствора: прозрачного желтого-янтарного раствора.
Проверяют значение pH (7,0-9,0).
Фильтрование раствора
Приготовленный раствор пропускают через 0,22-мкм одноразовый фильтровальный картридж, из емкости для растворения в стерильный контейнер из нержавеющей стали. Поддерживают танк под давлением N2. Фильтруют раствор, проверяют целостность фильтра до и после фильтрования.
Заполнение ампул
Ампулы, которые должны заполнять сначала депирогенезируют и они поступают в помещение для заполнения в соответствии со стандартными рабочими процедурами. Оборудование и детали для заполнения также очищают и стерилизуют перед использованием. Асептическое заполнение осуществляют в окружающей среде качества A при фоновом качестве B.
Танк под давлением N2, заполненный в течение стадии 3, соединяют с машиной для заполнения ампул. Раствор непосредственно перед заполнением подвергают воздействию дополнительного стерильного фильтрования на 0,22-мкм фильтре (мембрана: Nylon 6,6, ковалентно-модифицированный положительный зета-потенциал/корпус: полипропилен). После сборки шприцов, поршней, иголок, пробирок и фильтра, всю схему промывают раствором для заполнения и устанавливают желаемый объем (объем заполнения 4,15 мл* (*переполнение на 0,15 мл применяют для обеспечения минимального извлекаемого объема 4,0 мл)). Начинают процедуру заполнения и заполняют ампулы, герметизируют посредством плавления стекла и собирают на стальных поддонах. До заполнения и по его окончании, проверяют целостность 0,22-мкм стерильного фильтра. Герметизированные ампулы проверяют на целостность в конце стадии заполнения.