Синтез и исследование свойств производных 2-(2-гидроксифенил)-1-гидроксиимидазолов

Библиографический список

1. Митянов В.С., Перевалов В.П., Ткач И.И. Синтез 1-арилимидазолов, не содержащих заместителей в положении 2 // ХГС. 2012. №12. С. 1916-1923.

2. Wang L., Woods K. W., Li Q., Barr K. J., McCroskey R. W., Hannick S. M., Gherke L., Credo R. B., Hui Y.-H., Marsh K., Warner R., Lee J. Y., Zielinski-Mozng N., Frost D., Rosenberg S. H., Sham H. L. Potent, orally active heterocycle-based combretastatin A-4 analogues: synthesis, structure-activity relationship, pharmacokinetics, and in vivo antitumor activity evaluation // J. Med. Chem. 2002. № 45. P. 1697-1711.

3. Nunami K., Yamada M., Fukui T., Matsumoto K. A novel synthesis of methyl 1,5-disubstituted imidazole-4-carboxylates using 3-bromo-2-isocyanoacrylates // J. Org. Chem. 1994. № 59. P. 7635-7642.

4. Collman J. P., Zhong M., Zeng L., Costanzo S. The [Cu(OH) TMEDA]2Cl2-catalyzed coupling of arylboronic acids with imidazoles in water // J. Org. Chem. 2001. № 66. P. 1528-1531.

5. Katritzky A. R., Cheng D., Musgrave R. P. Synthesis of imidazoles and pyrroles: BETMIC and TOSMIC as complementary reagents // Heterocycles. 1997. № 44 (1). P. 67-70.

6. Kiyomori A., Marcoux J.-F., Buchwald S.L. An efficient copper-catalyzed coupling of aryl halides with imidazoles // Tetrahedron Lett. 1999. №40. P. 2657-2660.

7. Pawar V. G., De Borggraeve W. M., Robeyns K., Meervelt L.V., Compernolle F., Hoornaert G. Synthesis of 1,5-disubstituted 4-haloimidazoles from a-aminonitriles // Tetrahedron Lett. 2006. № 47. P. 5451-5453.

8. Митянов В.С., Перевалов В.П., Ткач. И.И. Изучение подходов к синтезу 1,5-диарилимидазолов, незамещенных по положению 2 // Успехи в химии и химической технологии. 2011, т. XXV, № 5, С 25-28.

9. Karpetsky T.P., White E.H. Formation of unusual dihidropyrazine di-N-oxide during hydrolysis of an a-oximino acetal // J. Org. Chem. 1972. № 37. P. 339-341.

УДК 547.781.1

П.А. Никитина1, Е.И. Адиулин1, К.В. Рачков2, Т.Ю. Колдаева1, В.П. Перевалов1, И.И. Ткач1

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 2ООО «Новые Научные Технологии», Москва, Россия

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-1-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛОВ

В рамках исследования прототропной таутомерии 1-гидроксиимидазолов были синтезированы новые производные 2-(2-гидроксифенил)-1-гидроксиимидазолов. В качестве модельных соединений для N-оксидной таутомерной формы исследуемых соединений были получены новые 3-оксиды 1-метилимидазола. Был разработан синтетический подход к 1-метокси-2-(2-гидроксифенил)имидазолам (модельным структурам для таутомерной N-гидроксиформы).

In the course of study of prototropic tautomerism of 1-hydroxyimidazoles novel 2-(2-hydroxyphenyl)-substituted 1-hydroxyimidazoles have been synthesized. As model compounds for N-oxide tautomeric form of compounds under consideration novel 1-methylimidazoles 3-oxides have been obtained. A synthetic approach towards 1-methoxy-2-(2-hydroxyphenyl)-imidazoles has been worked out. These derivatives can be regarded as model structures for N-hydroxy tautomer.

1-Гидроксиимидазолы могут существовать в двух таутомерных формах (схема 1): в виде N-гидроксипроизводного (а) и в виде N-оксида имидазола (b) [1-8]:

R'''

R''

OH

N

O

N

a

Схема 1

R'

R'

N

b

R'

Одним из методов изучения прототропной таутомерии является синтез модельных структур и сравнение их спектральных свойств с таковыми для исследуемых соединений (см., напр., [5, 8]).

Целью нашей работы является синтез и изучение свойств производных 1-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)имидазола І и 2. Предполагается, что гидроксигруппа в орто-положении к имидазольному кольцу может стабилизировать одну из таутомерных форм. В качестве модельных структур для прототропных таутомеров соединений 1 и 2 нами были выбраны 1-метоксипроизводные 3 и 4 для таутомерной формы а и 3-оксиды 1-метилимидазола 5 и б для таутомера Ъ (схема 2).

OCH3

R^N

R

H3C

H3C

3, R = COCH3

4, R = CH3

OH

1a, R = COCH3 2a, R = CH3

R

H3C

O

H Hd

1b, R = COCH3 2b, R = CH3

O

R N

Б, R = COCH3 б, R = CH3

Схема 2

Исследуемые 1-гидроксиимидазолы 1 и 2 были синтезированы конденсацией салицилового альдегида 9 с соответствующим оксимом 7 или 8 и ацетатом аммония в ледяной уксусной кислоте с выходами 71 и 50%, соответственно (Схема 3).

CHO

O

HO

(X

N

R

OH

CH3COONH4

CH3COOH 40 - 45 °C

N^R

9

7, R = COCH3 в, R = CH3

1, R = COCH3

2, R = CH3

Схема З

Исходные салициловый альдегид 9 и монооксим бутандиона 8 являются коммерчески доступными; монооксим пентантриона 7 легко получается нитрозированием соответствующего дикетона [9].

Модельные 3-оксиды 1-метил-2-(2-гидроксифенил)имидазолов 5 и 6 были получены конденсацией, аналогичной получению 1-гидроксиимидазолов, с той только разницей, что в качестве аминной составляющей использовался метиламин (40% водный раствор). Реакции проводили в этаноле при комнатной температуре, выходы составили 48 (для 5) и 51 %, соответственно (Схема 4).

+

+

3

O

о-ю

O

сХ

N

Р

ОН

СН3ЪН2

БЮН

Р

Н3С

Л

9

7, Р = СОСН3

8, Р = СН3

5, Р = СОСН3

6, Р = СН3

Схема 4

1-Метоксиимидазолы могут быть получены прямым О-метилированием соответствующих 1-гидроксипроизводных [5]. Но в нашем случае велика вероятность того, что метилирование пойдёт по гидроксигруппе в фенильном заместителе.

Для получения 1-метоксиимидазолов 5 и 6 нами была предварительно защищена гидроксигруппа в исходном салициловом альдегиде. 2-(Бензилокси)бензальдегид 10 был получен алкилированием салицилового альдегида 9 хлористым бензилом в присутствии карбоната калия с выходом 76%. 1-Гидроксиимидазолы 11 и 12 были получены аналогично соединениям 1 и 2 с выходами 88 (для 11) и 94%, соответственно (схема 5).

НО

а

ОНО РИСН2С!; СНО К2СО3

ОН

БЮН

СНО

О

7 или 8; CH3COONH4

СН3СООН *

N

Р

рш2С

9

2

10

11, Р = СОСН3

12, Р = СН3

Схема 5

Метилирование 1-гидроксиимидазола 11 проводили йодистым метилом в диметилформамиде, в присутствии гидроксида калия в качестве основания. Выход продукта 13 составил 69%. Интересно, что метилирование 1-гидроксиимидазола 12 в аналогичных условиях привело к образованию продукта диметилирования 14 с выходом 40%. Проведение же реакции алкилирования соединения 12 в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия привело к желаемому 1-метоксиимидазолу 15 с выходом 26% (схема 6). Такое протекание реакции метилирования свидетельствует о низкой кислотности гидроксигруппы в первом положении имидазольного цикла.

Н3СО

НО

О

СН3І;

Ч //

Ъ^'^'СН3 КОН

АСН //

Н3СО

О

НО

/=\ N..

Д\

СН3

рин2С

11

рин2С

13

рин2С

СНмХ

о Сн

СН3

РИН2С

14

Н3СО

12

рин2С

15

Схема 6

Удаление защитной бензильной группы представляет определённые трудности вследствие возможного восстановления №метоксигруппы. Эта стадия требует подбора условий (см. Таблицу 1).

+

+

3

3

3

3

Таблица 1. Подбор условий получения метоксипроизводного 3

№ п/п Восстановитель Температура Давление Результат

1 НCOOН Pd/C комн. атм. выделен исходный 13

2 НCOOН Pd/C 40-45 °C атм. выделен исходный 13

3 НCOOН Pd/C кипение атм. выделен продукт восстановления 16

4 HCOONH4 Pd/C кипение атм. неидентифицируемая смесь веществ

5 Н2 Pd/C комн. 0.S ати 50% 3 + 50 % 16

б P d К о ы комн. 0.3 ати 60% 3 + 40% 16

Попытки проведения реакции в метаноле с использованием муравьиной кислоты в присутствии палладия на угле как при комнатной, так и при слегка повышенной температуре не привели к успеху: был выделен исходный 2-(2-бензилоксифенил)-1-метоксиимидазол 13. При проведении той же реакции при кипении реакционной массы был получен имидазол 16 (снята бензильная защита и восстановлена Ы-метоксигруппа). Использование в качестве восстановителя формиата аммония в тех же условиях привело к образованию неидентифицируемой смеси продуктов реакции. Оптимальным оказалось проведение гидрирования в метаноле при комнатной температуре под небольшим избыточным давлением, хотя в результате образуется смесь соединений 3 и 16 (схема 6). Снижение избыточного давления водорода от 0.8 до 0.3 ати привело к увеличению содержания целевого продукта 3 в реакционной массе.

H^O

O

H2; Pd/C

з 0.з atm

H^O

O

м

PhH2C

MeOH

13

OH

Схема Т

N

16

Подбор условий каталитического гидрирования 1-метоксиимидазола 15 проводится.

Все новые синтезированные вещества были охарактеризованы данными 1Н ЯМР и масс-спектроскопии. Исследование прототропной таутомерии 2-(2-гидроксифенил)-1-гидроксиимидазолов проводится посредством сравнения спектральных данных полученных модельных соединений (оксидов Ы-метилпроизводных и N метоксипроизводных) с исследуемыми веществами (Ы-гидроксиимидазолами).

з

+

З

Библиографический список

1. Takahashi S., Kano H. Benzimidazole N-Oxides. I. The Structure of Benzimidazole N-Oxide and Synthesis of its Derivatives. // Chem. and Pharm. Bull. (Japan), 1963. № 11. P. 1375-1381.

2. Neadle D.J., Pollitt R.J. The photolysis of N-2,4-dinitrophenulamino-acids to give 2-substituted 6-nitrobenzimidazole 1-oxides. // J.Chem.Soc.(C), 1967. P. 1764-1766.

3. Stacy G.W., Wollner T.E., Oakes T.R. Tautomeric Structure of 1-Oxy-2-

phenylbenzimidazole. // J. Heterocycl. Chem., 1966. №3. P. 51-54.

4. Volkamer K., Zimmermann H.W. Uber arylsubstituierte 1-Hydroxy-imidazole and 1-Hydroxy-imidazol-N3-oxide. // Chem. Ber., 1969. №102. P. 4177-4187.

5. Chua S.O., Cook M.J., Katrizky A.R. The Tautomerism of Heteroaromatic Compounds with Five-membered Rings. Part XII. The Imidazole 3-Oxide versus 3-Hydroxy[3H]imidazole Equilibrium. // J. Chem. Soc. B, 1971. P. 2350-2355.

6. Aquirre G., Boiani M., Cerecetto H., Gerpe A., Gonzalez M., Sainz Y.F., Denicola A., Ochoade Ocariz C., Nogal J.J., Montero D., Escario J.A. Novel Antiprotozoal Products: Imidazole and Benzimidazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds. // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem, 2004. №337. P. 259-270.

7. Boiani M., Cerecetto H., Gonzalez M., Piro O.E., Castellano E.E. Tautomerism and Reactivity in Heterocyclic N-Oxides. A Spectroscopic and Theoretical Study of Benzimidazole N-Oxide Derivatives (N-Hydroxybenzimidazoles). // J.Phys.Chem. A, 2004. №108. P. 11241-11248.

8. Nikitina P.A., Kuz’mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and Study of Prototropic Tautomerism of 2-(3-Chromenyl)-1-hydroxyimidazoles. // Tetrahedron, 2013. №69. P. 3249-3256.

9. Wolff L. Ueber Diazoanhydride. // Justus LiebigsAnnalen der Chemie, 1902. №325 (2). S. 129-195.

УДК 547.829+544.526.1+616-006 С.В. Ткаченко, Л.В.Коваленко

Российский Химико-Технологический Университет им Д.И. Менделеева, Москва, Россия

РАЗРАБОТКАНОВОГО ПОДХОДА ТЕРАПИИ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ФОТОУПРАВЛЯЕМОЙ ИНТЕРКАЛЯЦИИ ДНК В ПОРАЖЕННОЙ ТКАНИ

В данном проекте предлагается разработка, исследование и создание нового подхода в терапии новообразований посредством управляемой интеркаляции непосредственно в пораженной ткани.

This project proposes the development, research and the creation of a new approach in the treatment of tumors by controlled intercalation directly to the affected tissue.

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 210 тысяч новых случаев злокачественных новообразований [1], при этом примерно 25% этих случаев связаны с поражением слизистых оболочек и кожи. Основными проблемами терапии новообразований являются неэффективность выявления на ранних стадиях и, как следствие, неэффективность последующей терапии. С этим связаны и высокие показатели смертности - 150 тысяч случаев в России [1, 2]. Существующие в настоящее время основные методы лечения новообразований - это радиотерапия и химиотерапия. Оба способа являются достаточно жесткими, приводят в значительной степени к повреждению здоровых органов и тканей. В предлагаемом проекте осуществляется новый подход к терапии новообразований. Суть подхода состоит в том, что молекула проактивного вещества-гостя (лиганда), не обладающего изначально противоопухолевой активностью, заключается в супрамолекулярный комплекс с молекулой хозяина (модифицированного циклодекстрина). Такая молекулярная