ПРИМЕНЕНИЕ СИГМА ЛИГАНДОВ ПРИ БОЛИ, СВЯЗАННОЙ С ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
USE OF SIGMA LIGANDS IN DIABETES TYPE-2 ASSOCIATED PAIN

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению соединений, связывающихся с сигма рецептором, для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения боли и ассоциируемых с болью симптомов, связанных с диабетом 2 типа.
Предпосылки создания изобретения
Диабет представляет собой метаболическое расстройство, вызванное взаимодействием генетических, экологических, иммунологических, а также относящихся к образу жизни факторов. Всемирная организация здравоохранения считает, что к 2030 году 366 миллионов человек во всем мире будут страдать от диабета [Wild S. et al., Diabetes Care 2004, 27, 1047-1053].
По данным Американской диабетической ассоциации (ADA; http://www.diabetes.org/home.jsp) были определены четыре основные категории диабета, включая:
- Сахарный диабет 1 типа: Организм не в состоянии вырабатывать инсулин.
- Сахарный диабет 2 типа: Возникает как результат резистентности к инсулину вместе с относительной инсулиновой недостаточностью.
- Гестационный диабет: Возникает во время беременности.
- Нарушение толерантности к глюкозе (нарушения метаболизма, предшествующие диабету, то есть преддиабет): Когда уровни глюкозы в крови человека выше, чем обычно, но не достаточно высоки для диагноза диабета 2 типа.
Диабетическая невропатия включает ряд состояний, влияющих на периферические нервы. Она является наиболее распространенным из продолжительных диабетических осложнений. Фактически, диабетическая невропатия в настоящее время является наиболее распространенной невропатией в промышленно развитых странах и может быть наиболее распространенной в мире. Распространенность симптомов сенсорной невропатии, особенно боли, составляет около 30% среди пациентов с сахарным диабетом. Более того, распространенность диабетической невропатии увеличивается с возрастом, от около 5% у пациентов в возрасте от 20 до 29 до приблизительно 44% у пациентов в возрасте от 70 до 79, и с длительностью заболевания, особенно после 20 лет. Распространенность также выше у пациентов с плохим гликемическим контролем. Наиболее известными проявлениями диабетической невропатии являются боль и трофические язвы (например, диабетические язвы стопы), которые оба связаны со значительной частотой осложнений и инвалидностью [Said G. Advanced Studies in Medicine 2001, 1 (11), 457-459].
Периферическая невропатия может привести к потере чувствительности, что может привести к невропатическим язвам, а это является основной причиной ампутации [Poncelet A.N., Geriatrics. 2003, 58(6), 16-8, 24-5, 30; Vileikyte L. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004, 20 Suppl 1, S13-18].
Диабетическая периферическая невропатия (DPN, которую также называют дистальной симметричной невропатией или сенсомоторной невропатией или диабетической полиневропатией) является одним из наиболее распространенных осложнений обоих типов диабета 1 и 2 типа. В популяционном исследовании [Abbott C.A. et al., Diabet. Med. 2002, 19: 377-384], 22% диабетиков имели периферическую невропатию, которую классифицировали или как умеренную или как тяжелую. Многолетняя периферическая невропатическая боль, связанная с периферической невропатией, встречается у одного из шести субъектов, больных диабетом [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982].
Большая часть предклинических исследований, оценивающих возможности лечения для DPN, осуществляли на грызунах с стрептозотоцин-индуцированным диабетом, который напоминает диабет 1 типа. Однако есть данные, что этиология и патология диабетической невропатии при диабете 1 типа и 2 типа могут быть различными [Sima A.A., Front. Biosci. 2008, 13, 4809-4816].
Исследование с использованием животной модели диабета 2 типа также осуществляли, но реже, чем 1 типа [Sima A.A. et al., Diabetología 2000, 43, 786-793; Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005, 289, E113-E122].
Диабетические крысы Zucker, страдающие ожирением (ZDF), впервые были описаны Shaw et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983, 173(1), 68-75] и Friedman et al. [Am. J. Physiol. 1991, 261(6 Pt 1), E782-E788]. Страдающие ожирением самцы ZDF (fa/fa или ZDF7Drt-fa; Charles River) являются гомозиготными для миссенс-мутации, приводящей к нефункциональному лептиновому рецептору (fa/fa). У крыс ZDF развивается ожирение, начальная гиперинсулинемия (резистентность к инсулину) и затем клинический сахарный диабет в возрасте 8-10 недель [Cheng D. et al., Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, 307-317]. Некоторые статьи описывали неврологические нарушения, включая замедленную скорость проводимости и сенсорные изменения [Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 64-74 в числе прочих].
При патологическом развитии диабета 2 типа часто могут возникать дальнейшие осложнения, такие как заболевания периферических сосудов, диабетическая невропатия, синдром диабетической стопы, диабетическая ретинопатия и нефропатия. По меньшей мере некоторые из этих осложнений могут вызвать легкие, умеренные или тяжелые болевые симптомы, которые представляют большую проблему для многих пациентов, страдающих от этого заболевания.
Около половины пациентов, страдающих от диабета 2 типа, проявляют симптомы периферической полиневропатии (DPN). Это хроническое заболевание не является доброкачественным, и пациенты с диабетом 2 типа страдают от многочисленных микрососудистых и макрососудистых осложнений, которые вызывают заболеваемость и смертность.
Последствия сенсорной невропатии включают измененное восприятие тепловых, тактильных и вибрационных раздражителей, которые влекут за собой вызываемые болью симптомы от гипералгезии и аллодинии до гипоалгезии [Vinik A. et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Метаболизм, 2006, 2, 2-13].
Обобщая вышесказанное, следует отметить, что DPN представляет собой диффузное симметричное и зависимое от продолжительности поражение периферических нервов, что серьезно влияет на качество жизни (QOL), частоту заболеваний и на расходы с точки зрения здравоохранения [Boulton A.J. et al., Diabetes Care 2005, 28, 956-962; Gordois A. et al., Diabetes Care 2003, 26, 1790-1795]. DPN поражает 16% пациентов с диабетом; эти случаи часто не регистрируют (12,5%), и еще чаще их не лечат или неправильно лечат (39%) [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982]. DPN представляет собой постоянную связанную с лечением проблему для пациентов, медицинского персонала и лечащих врачей. Таким образом, существует необходимость найти новые способы для лечения боли, связанной с диабетом 2 типа.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение решает вышеуказанную задачу, поскольку оно относится к новому применению соединений, связывающихся с сигма рецептором, для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа, а также связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа, предпочтительно невропатической боли, связанной с диабетом 2 типа.
В связи с этим, один аспект настоящего изобретения относится к сигма лиганду для использования в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов. Предпочтительно, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или синдрома диабетической стопы.
В предпочтительном варианте воплощения, указанный сигма лиганд имеет общую формулу (I):
,
где
1
8
8
8
9
8
8
8
t
8
8
9
8
9
2
8
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещеннлого арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR, -C(O)OR, -C(O)NRR, -CH=NR, -CN, -OR, -OC(O)R, -S(O)-R, -NRR, -NRC(O)R, -NO, -N=CRR и галогена;
2
8
8
8
9
8
8
8
t
8
8
9
8
9
2
8
9
R выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR, -C(O)OR, -C(O)NRR, -CH=NR, -CN, -OR, -OC(O)R, -S(O)-R, -NRR, -NRC(O)R, -NO, -N=CRR и галогена;
3
4
8
8
8
9
8
8
8
t
8
8
9
8
9
2
8
9
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR, -C(O)OR, -C(O)NRR, -CH=NR, -CN, -OR, -OC(O)R, -S(O)-R, -NRR, -NRC(O)R, -NO, -N=CRR и галогена, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;
5
6
8
8
8
9
8
8
8
t
8
8
9
8
9
2
8
9
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR, -C(O)OR, -C(O)NRR, -CH=NR, -CN, -OR, -OC(O)R, -S(O)-R, -NRR, -NRC(O)R, -NO, -N=CRR и галогена, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют, замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;
n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;
t имеет значение 1, 2 или 3;
8
9
R и R, каждый независимо, выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению сигма лиганда, предпочтительно сигма лиганда формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа и связанных с этим симптомов.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения и/или профилактики боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма лиганда, предпочтительно сигма лиганда формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.
Другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству или фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один сигма лиганд и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент для использования в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации, по меньшей мере, одного сигма лиганда и, по меньшей мере, одного дополнительного активного вещества для использования в лечении и/или предотвращении признаков и симптомов, связанных с диабетом 2 типа, включая боль.
Эти аспекты и их предпочтительные варианты воплощения дополнительно также определены в формуле изобретения.
Краткое описание рисунков
Фиг.1a: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на термальную гипералгезию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации термальной латентности (плантарный тест).
Фиг.1b: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на механическую аллодинию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации порога чувствительности к механической стимуляции (тест Von Frey).
Фиг.1c: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на спонтанную двигательную активность. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации общего количества пересечений (спонтанная подвижность).
Фиг.2a: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на термальную гипералгезию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации термальной латентности (плантарный тест).
Фиг.2b: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую аллодинию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации порога чувствительности к механической стимуляции (тест Von Frey).
Фиг.2c: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на спонтанную двигательную активность. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации общего количества пересечений (спонтанная подвижность).
Фиг.3a: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с увеличением силы (Электромеханический порог; линейное изменение).
Фиг.3b: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с использованием повторных раздражителей (стадий) с приложением безопасного усилия (постоянное сверхпороговое давление; стадия)
Фиг.3c: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с использованием повторных раздражителей (стадий), с приложением повреждающего усилия (постоянное сверхмаксимальное давление; Nocive Step).
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значения, подробно описанные ниже.
"Алкил" относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из 1-12 атомов углерода, не содержащему никакой ненасыщенности, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи простой связи, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, и т.д. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио, и т.д. Предпочтительные алкильные радикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода. В случае замещения арилом, это соответствует радикалу "арилалкил", такому как бензил или фенетил. В случае замещения арилом гетероциклилом, это соответствует радикалу “гетероциклилалкил”.
“Алкенил” относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из 2-12 атомов углерода, содержащему, по меньшей мере, одну ненасыщенность, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи простой связи. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и т.д. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат от 2 до 6 атомов углерода.
"Циклоалкил" относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным, и который состоит исключительно из углеродных и водородных атомов, такому как циклогексил или адамантил. Если не указано иное, в частности, в описании, термин "циклоалкил" предназначен для включения циклоалкильных радикалов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и т.д.
"Арил" относится к радикалам, включающим одно и несколько ароматических колец, включая поликольцевые радикалы, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 неконденсированных или конденсированных колец и от 6 до около 18 углеродных кольцевых атомов, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и т.д.
“Гетероциклил” относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, 5- или 6-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами. Кольцо может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения, гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленным; атом азота может быть необязательно кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.
a
a
"Алкокси" относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой алкильный радикал, как определено выше, содержащий одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.
“Арилокси” относится к радикалу формулы -O-арил, где арил имеет значение, определенное выше. Некоторые примеры арилокси-соединений представляют собой -O-фенил, -O-пара-толил, -O-мета-толил, -O-o-толил или -O-нафтил.
2
a
a
b
"Амино" относится к радикалу формулы -NH, -NHR или -NRR, необязательно кватернизованному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и т.д.
“Галоген”, "гало" или “гал” относится к брому, хлору, иоду или фтору.
1-6
Ссылки в настоящей заявке на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к указанной группе, которая может быть замещена в одном или нескольких (например, 1, 2, 3 или 4) доступных положениях, одной или несколькими подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; ацилом, таким как алканоил, например, C алканоильная группа и подобные; карбоксамидо; алкильными группами, включая группы, содержащие от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильными и алкинильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) ненасыщенных связей и от 2 до около 12 углеродов или от 2 до около 6 атомов углерода; алкоксигруппами, содержащими одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; арилокси, такими как фенокси; алкилтио группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, содержащие один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) атомов N и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, содержащим 6 или более атомов углерода, в частности, фенил или нафтил и аралкил, такой как бензил. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение является независимым от других.
Соединения настоящего изобретения представлены предпочтительно в нейтральной форме, форме основания или кислоты, в форме соли, предпочтительно, физиологически приемлемой соли, в форме сольвата или полиморфа и/или в форме рацемата, чистых стереоизомеров, в частности, энантиомеров или диастереомеров, или в форме смесей стереоизомеров, в частности, энантиомеров или диастереомеров, и/или в любом соотношении компонентов смеси.
Термин “соль” следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, где это предполагает ионную форму или заряженную и связанную с противоионом (катионом или анионом) или находящуюся в растворе. Под этим также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые связаны в комплекс через ионные взаимодействия. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать как эквивалентный термину “фармакологически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемая соль”.
4
Термин “физиологически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемая соль” следует рассматривать, в частности, в контексте настоящего изобретения, как соль (определенная выше), образованная либо с физиологически приемлемой кислотой, то есть соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые яляются физиологически приемлемыми - особенно при использовании для человека и/или млекопитающих - или с, по меньшей мере, одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически приемлемым - особенно при использовании для человека и/или млекопитающих. Примерами физиологически приемлемых солей конкретных кислот являются соли: хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, гидробромид, моногидробромид, моногидрохлорид или гидрохлорид, метиодид, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, гиппуровой кислоты, пикриновой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных оснований представляют собой соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и соли с NH.
Термин “сольват” в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в которой это соединение содержит другую молекулу (скорее всего, полярный растворитель), присоединенную к нему через нековалентное связывание, особенно включая гидраты и алкоголяты, например, метанолят.
Любое соединение, которое является пролекарством сигма лиганда, в частности, пролекарством соединения формулы (I), также входит в объем настоящего изобретения. Термин “пролекарство” использован в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры обычно получают путем этерификации любой группы карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства можно обычно получить с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные у Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design и Discovery” Taylor & Francis (April 2002).
Соединения настоящего изобретения, представленные описанной выше формулой (I), могут включать энантиомеры в зависимости от наличия хиральных центров или изомеров в зависимости от присутствия множественных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси попадают под объем настоящего изобретения.
Кроме того, любое соединение, на которое делается ссылка в настоящей заявке, может существовать в виде таутомеров. Более конкретно, термин таутомер относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии, и их легко преобразовать из одной изомерной формы в другую. Типичные таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.
13
14
15
Если не указано иное, соединения по настоящему изобретению также предназначены для включения изотопно-меченных форм, то есть, соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры в соответствии с настоящим изобретением, но отличающиеся замещением, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием или заменой, по меньшей мере, одного атома углерода C- или C-обогащенным углеродом, или замены, по меньшей мере, одного атома азота N-обогащенным азотом, входят в объем настоящего изобретения.
Сигма лиганды, в частности соединения формулы (I) или их соли или сольваты, представлены предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, в частности, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и не включающую никаких веществ, считающихся токсичными при обычных уровнях доз. Уровни чистоты для лекарственного средства предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте воплощения чистота составляет более 95% соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.
Как отмечено выше, термин “фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства” относится к любой соли, сольвату или любому другому соединению, которое, при введении реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) соединение, описанное в настоящей заявке. Тем не менее, следует понимать, что не-фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства также охватываются объемом настоящего изобретения, поскольку они могут быть полезными в получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств можно осуществить способами, известными из данного уровня техники.
В настоящей заявке, термины “лечить”, “лечащий” и “лечение” включают. В основном, ликвидацию, удаление, регрессию, облегчение, модификацию или контроль боли и связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа.
В настоящей заявке, термины “предотвращение”, “предотвращать”, “превентивный”, “предупреждать” и профилактика относятся к способности данного вещества избегать, минимизировать или затруднять возникновение или развитие боли и связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа, до их появления.
Боль определена Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как “неприятное сенсорное и эмоциональное явление, связанное с фактическим или потенциальным поражением ткани, или описывается как такого поражение” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Даже если боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы.
Термин “боль”, используемый в настоящем изобретении, относится к боли, связанной с диабетом 2 типа.
“Боль, связанная с диабетом 2 типа”, как определено в настоящем изобретении, предпочтительно включает любую форму и тип боли/болевых синдромов, которые связаны с диабетом 2 типа. Предпочтительно, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или, необязательно, синдрома диабетической стопы.
Термин “возникает в результате”, как определено в настоящем изобретении, имеет то же значение, как термины “вызванный” и/или “связанный с”, тем самым указывая на последствия патологического процесса/процессов диабета, которые приводят к боли.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная диабетическая невропатия предпочтительно включает автономную невропатию, сенсомоторную невропатию, дистальную симметричную сенсомоторную невропатию, очаговую и многочаговую невропатии и/или сенсомоторную полиневропатию.
Согласно IASP “аллодиния” определена как “боль из-за раздражителя, который обычно не провоцирует боль” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Даже если аллодиния в большинстве случаев признана как симптом невропатической боли, это не всегда тот случай, когда может возникать аллодиния, не связанная с невропатической болью, хотя толкование аллодинии в некоторых областях шире, чем невропатической боли.
IASP приводит следующую разницу между “аллодинией”, “гипералгезией” и “гиперпатией“ [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212]:
Аллодиния
Пониженный порог
Раздражитель и ответная реакция отличаются
Гипералгезия
Повышенный ответ
Раздражитель и ответная реакция одинаковые
Гиперпатия
Повышенный порог;Повышенный ответ
Раздражитель и ответная реакция могут быть одинаковыми или различными
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой аллодинию. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная аллодиния представляет собой механическую аллодинию. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная аллодиния представляет собой термическую аллодинию.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой гипералгезию. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная гипералгезия представляет собой механическую гипералгезию. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная гипералгезия представляет собой термическую гипералгезию.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой гиперпатия.
В соответствии с IASP “невропатия“ определяется как “первичное поражение или дисфункция нервной системы” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211]. Neuropathic pain may have central or peripheral origin.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате невропатии. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате периферической невропатии. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате центральной невропатии.
В соответствии с IASP “неврит” определяется как “воспаление нерва или нервов” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212].
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате неврита.
В соответствии с IASP “невралгия“ определяется как “боль в дистрибуции нерва или нервов” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212].
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, указанную боль, связанную с диабетом 2 типа, идентифицируют как невралгию.
В соответствии с IASP “каузалгия“ определяется как “синдром длительной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии, часто вместе с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210].
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанную боль, связанную с диабетом 2 типа, идентифицируют как каузалгия.
В настоящей заявке, термины “сигма-лиганд” или “лиганд сигма рецептора” относятся к любому соединению, связывающемуся с сигма рецептором.
Указанные соединения, связывающиеся с сигма рецептором, определенные в настоящей заявке, могут быть антагонистами, обратными агонистами, агонистами, частичными антагонистами и/или частичными агонистами.
Сигма лиганд в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой антагонист сигма рецептора в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.
В особенно предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, указанные соединения связываются с сигма-1 рецептором.
В возможном варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как смешанный агонист/антагонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как антагонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор-1 как антагонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как обратный агонист.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как частичный антагонист.
В другом возможном варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как агонист.
“Агонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и обладает собственным эффектом и, таким образом, увеличивает базовую активность рецептора, когда контактирует с рецептором.
“Частичный агонист” определяется как соединение, которое обладает сродством к рецептору, но в отличие от полного агониста будет вызывать только низкий уровень фармакологического ответа, характерного для природы такого рецептора, даже если большая часть рецепторов занята соединением.
"Антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, блокируя, таким образом, действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как "нейтральный" антагонист) не оказывает никакого эффекта на конститутивную активность рецептора. Антагонисты опосредуют свои эффекты путем связывания с активным сайтом или с аллостерическими сайтами на рецепторах или они могут взаимодействовать на уникальных сайтах связывания, обычно не вовлеченных в биологическую регуляцию активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от длительности существования антагонист-рецептор комплекса, что, в свою очередь, зависит от природы связывания антагониста с рецептором.
“Частичный антагонист” определяется как соединение, которое связывается с рецептором и вызывает антагонистический ответ; однако частичный антагонист не вызывает полного антагонистического ответа. Частичные антагонисты являются слабыми антагонистами, блокируя, таким образом, частично действие агониста или обратного агониста на рецептор.
"Обратный агонист" определяется как соединение, которое вызывает эффект обратный эффекту агониста, занимая тот же самый рецептор, и, таким образом, снижает базовую активность рецептора (то есть, передачу сигнала, опосредованную рецептором). Такие соединения также известны как отрицательные антагонисты. Обратные агонист представляет собой лиганд для рецептора, который заставляет рецептор принимать неактивное состояние относительно его базового состояния, имеющего место в отсутствие какого-либо лиганда. Таким образом, в то время как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист представляет собой лиганд, который может изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста.
“Сигма рецептор/рецепторы”, как это используется в настоящей заявке, является/являются хорошо известными и определяются с использованием следующей цитаты: “этот сайт связывания представляет собой типичный белок, отличный от опиоидных, нМDA, допаминергических и других известных семейств нейротрансмиттерных рецепторов или рецепторов гормонов” [G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Фармакологические данные на основании исследований связывания с лигандом, анатомической дистрибуции и биохимических характеристик различают по меньшей мере два подтипа сигма (σ) рецепторов [R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, 85-86; M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 1994, 259, 65-69; S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res., 1990, 527, 244-253; G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Последовательность белка сигма 1 рецептора (σ1) известна из уровня техники [например, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 1998, 70, 443-451]. Они демонстрируют высокое сродство с различными анальгетиками (например, пентазоцином).
50
50
50
50
50
50
“Соединение/соединения, связывающиеся с сигма рецептором” или “сигма лиганд/лиганды”, как это используется в настоящей заявке, определяется/определяются как соединение, имеющее значение IC ≤5000 нМ, более предпочтительно ≤1000 нМ, более предпочтительно ≤500 нМ на сигма рецепторе. Более предпочтительно, IC значение составляет ≤250 нМ. Более предпочтительно, IC значение составляет ≤100 нМ. Наиболее предпочтительно, IC значение составляет ≤50 нМ. Полумаксимальная ингибиторная концентрация (IC) представляет собой показатель эффективности соединения в ингибировании биологической или биохимической функции. IC представляет собой концентрацию конкурирующего лиганда, которая замещает 50% специфически связывающегося радиолиганда. Кроме того, фраза “соединение/соединения, связывающиеся с сигма рецептором”, как это используется в настоящей заявке, означает по меньшей мере >50% замещение с использованием 10 нМ радиолиганда, специфического в отношении сигма рецептора (например, предпочтительно [3H]-(+) пентазоцина), таким образом, сигма рецептор может представлять собой любой подтип сигма рецептора. Предпочтительно, указанные соединения связываются с сигма-1 подтипом рецептора.
Соединения, связывающиеся с сигма рецептором, которые обычно также называют сигма лигандами, хорошо известны из уровня техники. Многие из них охватываются приведенным выше определением “соединение/соединения, связывающиеся с сигма рецептором”. Хотя существует много известных применений для сигма лигандов, таких как антипсихотические лекарственные средства, анксиолитические средства, антидепрессанты, лечение инсульта, антиэпилептические лекарственные средства и многие другие показания, включая средства против мигрени и общей боли, нигде в известном уровне техники не указано, что эти соединения являются полезными для лечения боли, связанной с диабетом 2 типа.
Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного действующего соединения известны специалистам в данной области (например, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)).
В предпочтительном варианте воплощения, сигма лиганд в контексте настоящего изобретения имеет общую формулу (I), представленную выше.
1
8
1
1
В предпочтительном варианте воплощения, R в соединениях формулы (I) выбран из Н, -COR и замещенного или незамещенного алкила. Более предпочтительно, R выбран из Н, метила и ацетила. В более предпочтительном варианте воплощения R представляет собой Н.
2
В другом предпочтительном варианте воплощения, R в соединениях формулы (I) представляет собой H или алкил, более предпочтительно метил.
3
4
Еще в одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, R и R в соединениях формулы (I) расположены в мета и пара положениях фенильной группы, и предпочтительно они выбраны независимо из галогена и замещенного или незамещенного алкила.
3
4
В особенно предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, в соединениях формулы (I) оба R и R вместе с фенильной группой образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему (например, замещенная или незамещенная арильная группа или замещенная или незамещенная, ароматическая или неароматическая гетероциклильная группа может быть конденсирована с фенильной группой), более предпочтительно нафтильную кольцевую систему.
Также в соединениях формулы (I), варианты воплощения, где n выбран из 2, 3, 4, являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, более предпочтительно n имеет значение 2.
5
6
1-6
5
6
Наконец, еще в одном варианте воплощения, предпочтительно, когда в соединениях формулы (I) R и R, каждый независимо, представляют собой Cалкил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, в частности, группу, выбранную из морфолинильной, пиперидинильной и пирролидинильной группы. Более предпочтительно, R и R вместе образуют морфолин-4-ильная группа.
В дополнительных предпочтительных вариантах воплощения, предпочтения, описанные выше для различных заместителей, комбинируют. Настоящее изобретение также направлено на такие комбинации предпочтительных замещений в формуле (I), представленной выше.
В предпочтительных вариантах настоящего изобретения сигма лиганд формулы (I) выбран из:
[1] 4-{2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил}морфолина
[2] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина
[3] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[4] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[5] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[6] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридина
[8] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-4-метилпиперазина
[9] Этил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазин карбоксилата
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона
[11] 4-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[12] 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[13] 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[14] 1-[2-(1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)этил]пиперидина
[15] 1-{2-[1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола
[16] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[17] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[18] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[19] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[20] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1H-имидазола
[21] 2-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
[22] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина
[23] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола
[24] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина
[25] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-метилпиперазина
[26] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1H-имидазола
[27] 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина
[28] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-4-фенилпиперидина
[29] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-6,7-дигидро-1H-индол-4(5H)-она
[30] 2-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
[31] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[32] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина
[33] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[34] 1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[35] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[36] 2-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-илокси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
[37] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[38] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]N,N-диэтилэтанамина
[39] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[40] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[41] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[42] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперазина
[43] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пирролидин-3-амина
[44] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[45] 2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилэтанамина
[46] 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
[47] 1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1H-пиразола
[48] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфенил)-4,5-диметил-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[49] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}морфолина
[50] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}-2,6-диметилморфолина
[51] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}пиперидина
[52] 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[4-(пирролидин-1-ил)бутокси]-1H-пиразола
[53] 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N,N-диэтилбутан-1-амина
[54] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-N-метилбутан-1-амина
[55] 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]-н-(2-метоксиэтил)-N-метилбутан-1-амина
[56] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-1H-пиразол-3-илокси]бутил}тиоморфолина
[57] 1-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-ил]этанона
[58] 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона
[59] 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-5-метил-3-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1H-пиразол-4-ил}этанона
[60] 1-{1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-(диэтиламино)этокси]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}этанона
[61] 4-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина
[62] N,N-Диэтил-2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этанамина
[63] 1-{2-[5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}пиперидина
[64] 5-Метил-1-(нафталин-2-ил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-1H-пиразола
или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, сигма лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин. Это конкретное соединение указано в примерах настоящего изобретения как соединение № 61.
В более предпочтительном варианте воплощения, сигма лиганд формулы (I) представляет собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин гидрохлорид. Это конкретное соединение указано в примерах настоящего изобретения как пример № 1.
Соединения формулы (I) и их соли или сольваты можно получить как раскрыто в предыдущей заявке WO 2006/021462.
Как было указано ранее, один аспект настоящего изобретения относится к применению сигма лиганда, определенного выше, для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству или композиции в различных фармацевтических формах, включающим по меньшей мере соединение, связывающееся с сигма рецептором (предпочтительно соединение формулы (I)), необязательно, по меньшей мере, одно дополнительное активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа.
Предпочтительно лекарственное средство является подходящим для перорального или парентерального введения, более предпочтительно для перорального, внутривенного, интраперитонеального, внутримышечного, подкожного, интратекального, ректального, трансдермального, трансмукозального или назального введения.
Лекарственные средства для перорального введения предпочтительно выбирают из группы, включающей таблетки, драже, капсулы, порошки, капли, гели, соки, сиропы, растворы и суспензии.
Лекарственное средство по настоящему изобретению для перорального введения также может быть в форме множества частиц, предпочтительно микрочастиц, микротаблеток, пеллет или гранул, необязательно спрессованных в таблетку, заключенных в капсулу или суспендированных в подходящей жидкости. Подходящие жидкости известны специалистам в данной области.
Соответствующее лекарственное средство может - в зависимости от пути его введения - также содержать один или несколько эксципиентов, известных специалистам в данной области. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением можно получить в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области.
Термин “эксципиент” относится к компонентам лекарственного соединения, отличного от активного ингредиента (определение, полученное от European Medicines Agency - EMA). Они предпочтительно включают "носитель, адъювант и/или наполнитель". Носители представляют собой формы, в которые включены вещества, для улучшения доставки и эффективности лекарственных средств. Носители для лекарственных средств используют в системах доставки лекарственных средств, таких как системы контролируемого высвобождения для пролонгирования in vivo действия лекарственных средств, снижения метаболизма лекарственных средств и снижения токсичности лекарственных средств. Носители также используют в разработке систем для повышения эффективности доставки лекарственных средств на целевые участки для фармакологического действия (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Адъювант представляет собой вещество, которое добавляют к композиции лекарственного продукта, которое влияет на действие активного ингредиента предсказуемым образом. Наполнитель представляет собой эксципиент или вещество, предпочтительно без терапевтического действия, используемое в качестве среды для получения массы для введения лекарственных средств (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Такие фармацевтические носители, адъюванты или наполнители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая нефтяные, животные, растительные или синтетические масла, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные, эксципиенты, разрыхлители, увлажнители или разбавители. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Выбор этих эксципиентов и количеств, которые необходимы для использования, зависит от формы введения фармацевтической композиции.
Суточная доза для человека и животных может варьировать в зависимости от факторов, основанных на соответствующих видах, или других факторов, таких как возраст, пол, масса тела или степень заболевания и т.д. Суточная доза для человека предпочтительно может быть в пределах от 1 до 2000, предпочтительно от 1 до 1500, более предпочтительно от 1 до 1000 миллиграмм активного вещества, необходимого для введения за один или несколько приемов в день.
Изобретение также обеспечивает комбинацию, по меньшей мере, одного сигма лиганда, определенного выше, и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества для применения в лечении и/или предотвращении ассоциированных с диабетом 2 типа признаков и симптомов, включая боль.
Термин “дополнительное активное вещество” относится к любому активному веществу или активному фармацевтическому ингредиенту (API), отличному от сигма лиганда. В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения, “дополнительное активное вещество” выбрано из следующих:
- Опиоиды: более предпочтительно оксикодон, трамадол, тапентадол, морфин, гидрокодон, кодеин, бупренорфин, фентанил, ремифентанил или суфентанил; еще более предпочтительно оксикодон, трамадол, тапентадол, морфин или гидрокодон;
- Анти-эпилептические средства: более предпочтительно прегабалин, габапентин или ретигабин;
- Антидепрессанты: более предпочтительно дулоксетин, амитриптилин или венлафаксин;
- Традиционные анальгетики: более предпочтительно ибупрофен, диклофенак, напроксен, аспирин, дескетопрофен или кетопрофен;
- Селективные ингибиторы COX-2: более предпочтительно целекоксиб;
2
- α-адренергетики: более предпочтительно клонидин; и/или
- Ингибиторы NMDA: более предпочтительно кетамин или мемантин.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, особенно человека, страдающего от боли, связанной с диабетом 2 типа, или который может страдать от боли в результате диабета 2 типа, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма лиганда, определенного выше.
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации некоторых вариантов воплощения настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
1.1. Лекарственные средства
Соединение примера 1 растворяли в физиологическом солевом растворе (0,9%) и pH доводили до 5 при помощи NaOH. Соединение вводили интраперитонеальным (i.p.) путем. Дозы лекарственного средства, используемые в настоящем исследовании, составляли 64 мг/кг интраперитонеально для краткосрочного введения и 25 мг/кг интраперитонеально два раза в день (BID) для длительной обработки в течение 14 дней. Соединение и насыщенный солевой раствор (носитель), доведенные до pH 5, вводили в объеме 0,5 мл.
1.2. Животные
Все протоколы экспериментов осуществляли в строгом соответствии с EC инструкциями по содержанию и использованию экспериментальных животных (86/609/EEC). Исследования осуществляли с использованием самцов ZDF (Zucker, с диабетическим ожирением) крыс (ZDF/Gmi, fa/fa), которых получали от Charles Rivers Genetic Models Inc. Крыс возраста 6 недель помещали по две в стандартные прозрачные клетки, с использованием 12-часового цикла свет-темнота, и животным давали корм Purina 5008 (16,7 ккал% жира) и стерильную водопроводную воду, которые обеспечивали ad libitum. Регулярно отслеживали уровни глюкозы после приема пищи и массу тела.
2. ОБРАБОТКИ
2.1. Кратковременные обработки
Пример 1 кратковременной обработки: животные получали одну инъекцию (0,5 мл) соединения примера 1 (64 мг/кг i.p.) за 30 минут до поведенческого испытания (n=8).
Контроль: животные получали одну инъекцию носителя (0,5 мл) (0,001% раствор уксусной кислоты, разбавленной в физиологическом солевом растворе) за 30 минут до поведенческого испытания (n=8).
2.2. Длительные обработки
Пример 1 длительной обработки: животные получали одну инъекцию (0,5 мл) соединения примера 1 (25 мг/кг BID, в течение 14 дней) (n=8). Поведенческие испытания осуществляли один раз в неделю в течение периода обработки и через одну неделю после последнего введения их умерщвляли и осуществляли электрофизиологические и сердечно-сосудистые эксперименты.
Длительное введение носителя: животные получали инъекции носителя (0,5 мл интраперитонеально BID в течение 14 дней) (n=8). Поведенческие испытания осуществляли один раз в неделю в течение периода обработки и после последнего in vivo определения животных умерщвляли и осуществляли электрофизиологические и сердечно-сосудистые эксперименты.
3. ПРОЦЕДУРЫ
3.1. Поведенческие испытания
Плантарное испытание: Термическую (тепловую) гипералгезию (термо-ноцицепцию) испытывали с использованием аппарата 37370 для плантарного испытания (Ugo Basile, Comerio VA, Italy). Регистрировали латентность отдергивания лапы от фокусированного луча теплового излучения, прилагаемого к середине плантарной поверхности задних лап. Интенсивность света регулировали в начале эксперимента таким образом, чтобы контрольные средние базовые латентности составляли около 8 сек, и задавали отсечку латентности 30 сек. Латентность отдергивания каждой лапы измеряли и среднее значение использовали для анализа данных. Антигипералгезивный эффект обработки наблюдали как увеличение латентности отдергивания по сравнению с контрольными базовыми латентностями.
Испытание Von Frey: Механическую аллодинию оценивали с использованием электронного устройства Von Frey (EVF3, Bioseb, BP89, Chaville Cedez, France). Крыс помещали индивидуально на приподнятый пол из железной сетки, покрытый прозрачной пластиковой клеткой, и давали адаптироваться к условиям испытания, по меньшей мере, в течение 15 минут. Испытание осуществляли, прилагая волосок von Frey через сетчатый пол к плантарной поверхности каждой задней лапы.
Испытание осуществляли три раза с приблизительно 3 мин интервалом между экспериментами. Среднее значение от трех экспериментов использовали для анализа данных. Механическую аллодинию определяли как существенное снижение порогового давления, вызывающего отдергивание механически стимулированной задней лапы. Верхний предел отсечки составлял 50 г.
Спонтанная локомоторная активность: определяли с использованием индивидуальных камер для регистрации активности с фотоэлементами (Cibertec, Spain). Крысы помещали в камеры для регистрации (55×40 см, расстояние между лучами 3 см) через 50 мин после введения лекарственного средства и количество прерываний лучей фотоэлемента регистрировали в течение 30-мин периода.
3.2 Кожа - нерв препарат и электрофизиологические регистрации
4
3
2
4
2
2
2
Для минимизации боли или дискомфорта животных умерщвляли путем цервикального смещения. Нерв подкожной вены задней лапы и участок его иннервации на волосистой коже задней лапы подкожно отделяли и вырезали. Кожу закрепляли, кориумом вверх, в ванночке для органов и обливали ее (16 мл/мин) синтетической интерстициальной жидкостью (SIF) [(в мМ): 108, NaCl; 3,5, KCl; 0,7, MgSO; 26, NaHCO; 1,7, NaHPO; 1,5, CaCl; 9,6, глюконата натрия; 5,5, глюкозы; 7,6, сахарозы)], которая была насыщена карбогеном (95% O-5% CO), поддерживаемой при температуре 32±0,5°C и pH 7,38. Нерв подкожной вены задней лапы протягивали через отверстие в регистрационную камеру, помещали на небольшое зеркало и покрывали слоем керосина. Активность нейронов регистрировали с использованием электродов из золотой проволоки. Небольшие волокна нерва постоянно расщепляли заостренными щипцами вплоть до получения возможности регистрации активности отдельной единицы. Вызванные потенциалы действия амплифицировали, фильтровали и направляли в осциллоскоп и аудиомонитор и выводили на PC через аналого-цифровой преобразователь, где осуществляли их онлайн дискретизацию через систему сбора данных (Microstar DAP 3000a board и пакет программ SPIKE/SPIDI (C. Forster, University of Erlangen-Nurnberg, Germany)). Спайки впоследствии анализировали офлайн с использованием программы SPIDI.
Отдельные нервные волокна сначала идентифицировали путем ручного измерения кожи с использованием затупленного стеклянного стержня, который сообщает давление больше чем 500 мН для поиска их рецепторного поля (RF). Затем подробно исследовали только отдельные волокна, отвечающие на этот раздражитель. Для характеристики отдельных волокон оценивали их скорость проводимости (CV) путем электрической стимуляции RF супрамаксимальными прямоугольными импульсами (ширина импульса 0,5 мсек; частота 0,2 Гц; вариабельная интенсивность) при помощи стального микронейрографического электрода с тефлоновым покрытием (диаметр ствола 1 мм, диаметр голого (без покрытия) конца 5-10 мкм сопротивление 1-5 MΩ); нейтральный электрод помещали рядом в ванночку для органов. CV отдельного волокна оценивали с использованием расстояния и замедления проводимости между регистрирующим и стимулирующим электродами, размещенными на рецепторном поле.
После идентификации отдельного волокна его оставляли на контрольный период 1 мин для регистрации спонтанной активности, определяемой как скорость разряда ≥1 спайк/мин, и затем прилагали механическую стимуляцию при помощи стимулятора с пластмассовым цилиндрическим зондом (плоский конец; диаметр: 1 мм, Cibertec), который помещали перпендикулярно с микроманипулятором на наиболее чувствительную точку кожистого RF волокна. Каждый раздражитель начинали с адаптационного периода 3 сек, когда зонд стимулятора касался кожи, но не производил никакого давления.
После отведения любых раздражителей зонд извлекали из ткани и, чтобы избежать повреждения волокна (десенсибилизацию) устанавливали временной интервал между двумя последовательными стимулами на протяжении всего протокола 5 минут. Протокол стимуляции был следующим:
Во-первых, определяли электромеханический порог отдельных единиц, определяемый как давление, которое вызывало первый спайк, за которым следовал еще один спайк в течение следующего 8 мН инкремента (модификация метода: Suzuki et al., Neurosci. Res. 2002, 43, 171-178), путем приложения стимуляции с линейным увеличением давления (постоянное усиление раздражающего стимула от 0 до 200 мН [Schlegel T. et al., Neurosci. Lett. 2004, 361, 163-167] при скорости 8 мН/сек). Для отдельных единиц, которые показали спонтанные разряды в течение 30 сек периода, предшествующего началу воздействия раздражителя с линейно изменяющейся силой, рассчитывали среднюю скорость разряда в течение этих 30 сек (базовая активность, импульсов/сек (имп/сек)) и порог определяли как наименьшую силу, при которой мгновенная частота спайков постоянно превышала среднюю базовую активность +SD.
Во-вторых, 8 стимулов постоянного супрапорогового давления (~порог+40 мН, стимуляция с пошаговым увеличением давления) прилагали в течение 5 секунд.
Наконец, для исследования термочувствительности отдельных единиц, после завершения протокола механической стимуляции проверяли ответ на холод (~11°C) и наносящее вред тепло (~52°C) при помощи болюса 1 мл SIF раствора при низких и высоких температурах, прилагаемого к рецепторному полю, которое изолировали самоуплотняющимся металлическим кольцом (диаметр 1 см) и раствор в ванночке внутри кольца удаляли при помощи шприца. Температуру, достигаемую внутри кольца, измеряли при помощи термопары, осторожно помещаемой внутрь и почти касающейся кожи. Действительные холодные или горячие разряды подсчитывали, когда выделяемые отдельной единицей по меньшей мере три потенциала действия при приложении и контрольном приложении жидкости при 32°C не вызывали разряд. Ответы на холодные и горячие раздражители указаны только количественно. Интервал между приложением холодного и горячего раздражителя составлял 5 минут.
Это исследование было сфокусировано только на тех механически чувствительных афферентных волокнах, CV которых находились в диапазоне миелированных Aδ-волокон. Согласно другим исследованиям на крысах, единицы с проводимостью от 2,5 до 24,0 м/сек рассматривали как Aδ. Ни одно из волокон не показало CV>13,5 м/сек, что считается пределом для разграничения между Aδ- и Aβ-волокнами.
Для анализа механического ответа на стимуляцию с пошаговым увеличением давления и чтобы избежать колебаний давления, спайки, вызванные каждым стимулом в первую и последнюю секунды, не были включены в общий подсчет спайков.
4. ДАННЫЕ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Результаты плантарного испытания выражали как процент от среднего значения термической латентности, полученного для обеих задних лап.
Результаты испытания Von Frey выражали как процент от среднего значения механического порога, полученного для обеих задних лап.
Спонтанную локомоторную активность выражали как процент от среднего количества пересечений лучей фотоэлемента в течение 30 минут.
Данные выражали как среднее значение + стандартная ошибка среднего (SEM). Статистический анализ эффектов лекарственного средства для определения существенных различий между несколькими группами осуществляли с использованием дисперсионного анализа (ANOVA), с последующим использованием, если это было необходимо, post-hoc критерия Newman-Keuls или критерия Bonferroni. P<0,05 считалось статистически значимым.
Пример 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолина (соединение 61) и его гидрохлоридной соли
Соединение 61 можно получить, как раскрыто в предыдущей заявке WO 2006/021462. Его гидрохлоридную соль можно получить в соответствии со следующей процедурой:
Соединение 61 (6,39 г) растворяли в этаноле, насыщенном HCl, смесь затем перемешивали в течение нескольких минут и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из изопропанола. Маточные жидкости от первой кристаллизации обеспечивали вторую кристаллизацию путем концентрирования. Обе кристаллизации, взятые вместе, давали 5,24 г (63%) соответствующей гидрохлоридной соли (т.пл. = 197-199°C).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д.: 10,85 (шир.с, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 5,9 (с, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,55-3,4 (м, 4H), 3,2 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).
ВЭЖХ чистота: 99,8%
Пример 2. Эффект кратковременной обработки с использованием соединения примера 1 на ноцицепцию и подвижность (фиг.1)
Ноцицепция и подвижность у ZDF крыс возраста 7 недель (до невропатии), 13 недель (после развития невропатии) и эффект, индуцированный одним интраперитонеальным введением соединения примера 1 (64 мг/кг) или носителем, показаны на фиг.1a-1c. Контрольные значения нормализовали (контрольные группы = 100) для упрощения сравнения. Статистическую разницу рассчитывали с использованием двустороннего анализа ANOVA и затем критерия множественного сравнения Bonferroni и отмечали следующим образом: * против соответствующей группы недели 7; # против соответствующей группы недели 13; + против носителя (неделя 13).
ZDF крысы показали среднюю концентрацию глюкозы в крови (мг/дл) на неделе 7 91,8±8,6 для группы крыс, которая была предназначена для обработки соединением примера 1, и 84,4±7 для группы крыс, которая была предназначена для обработки носителем. Через шесть недель (неделя 13) уровни глюкозы были уже существенно выше в обеих группах 414,3±46,2% и 412,9±18,9%, соответственно.
У ZDF крыс развивалась существенная термическая гипералгезия (фиг.1a) и механическая аллодиния (фиг.1b) к 13-й неделе, и краткосрочная интраперитонеальная обработка соединением примера 1 при дозе 64 мг/кг восстанавливала базовые значения, которые были определены на 7-й неделе (до развития диабета 2 типа и, таким образом, диабетической невропатии 2 типа и боли).
Соединение примера 1 при дозе 64 мг/кг интраперитонеально, которое вводили ZDF крысам за 30 минут до начала испытаний, существенно повышало латентность до отдергивания задней лапы (то есть, регрессия термической гипералгезии) в ответ на тепловое раздражение: 25,5±9,1% для обработанных соединением примера 1 по сравнению с 12,6±6,9% для обработанных носителем животных (фиг.1a).
Что касается механической аллодинии, порог давления, вызывающего ответную реакцию отдергивания, снижался у ZDF крыс возраста 13 недель (29,2±3,1% снижение в группе, которая была предназначена для обработки носителем, и 26,1±4,5 снижение в группе, которая была предназначена для обработки соединением примера 1) по сравнению с значениями, зарегистрированными у крыс возраста 7 недель. Порог существенно повышался (то есть, регрессия механической аллодинии) при обработке соединением примера 1, возвращаясь к базовым значениям, определенным к неделе 7 (фиг.1b).
Спонтанная локомоторная активность существенно не отличалась ни в одной из анализируемых групп (фиг.1c).
Пример 3. Эффект длительной обработки соединением примера 1 на ноцицепцию и подвижность (фиг.2)
Ноцицепция и подвижность у ZDF крыс возраста 7 недель (до развития невропатии), 13 недель (после развития невропатии) и эффект, индуцированный интраперитонеальным введением соединения примера 1 (25 мг/кг) или носителем два раза в день в течение 14 дней (недели 13-15) показаны на фиг.2a-2c. Контрольные значения нормализовали (контрольные группы = 100) для упрощения сравнения. Статистическую разницу рассчитывали с использованием двустороннего анализа ANOVA и затем критерия множественного сравнения Bonferroni и отмечали следующим образом: * против соответствующей группы недели 7; # против соответствующей группы недели 13; + против носителя (неделя 13).
Соединение примера 1 (25 мг/кг i.p, BID) вводили в течение 14 дней и эффект этой обработки на ноцицепцию и на спонтанную подвижность наблюдали через 14 дней после введения первой инъекции. Обработку начинали на неделе 13, когда уже произошло развитие невропатии.
После 14 дней введения соединения примера 1 наблюдали полную регрессию термической гипералгезии (фиг.2a) и механической аллодинии (фиг.2b), и зарегистрированные значения были такими же, которые были получены до развития невропатии (возраст 7 недель).
Не было никакой разницы в спонтанной локомоторной активности между значениями, полученными до обработки, и значениями, полученными в группах обработки соединением Примера 1 или носителем (фиг.2c).
Пример 4. Эффект длительной обработки соединением примера 1 на периферийные электрофизиологические регистрации (фиг.3)
Эффект длительной обработки соединением примера 1 на электрофизиологический ответ ноцицепторов показан на фиг.3a-3c. Ткани получали от крыс Wistar (не-диабетические крысы) и от крыс ZDF после интраперитонеального введения соединения примера 1 (25 мг/кг) или носителя BID в течение 14 дней. Статистическую разницу рассчитывали с использованием двустороннего анализа ANOVA и затем критерия множественного сравнения Bonferroni и отмечали как + для примера 1 против носителя.
В группе ZDF крыс, которых обрабатывали носителем, наблюдали существенное увеличение периферийного электрофизиологического ответа на механическую стимуляцию, как можно видеть во всех протоколах стимуляции (фиг.3a-3c), по сравнению с ответами, зарегистрированными у контрольных (не-диабетических) крыс Wistar.
Соединение примера 1, которое вводили крысам ZDF при дозе 25 мг/кг i.p, BID, в течение 14 дней, уменьшало порог чувствительности к механической стимуляции и повышало электрофизиологический ответ (общее количество спайков), вызываемый механической стимуляцией, по сравнению с ZDF крысами, которых обрабатывали носителем (фиг.3a-3c).
На основании представленных выше экспериментальных данных можно сделать заключение, что:
a) У ZDF крыс развивалась механическая аллодиния и термическая гипералгезия, эти модификации считаются верными признаками периферической невропатии.
b) Разовое введение соединения примера 1 (64 мг/кг, i.p.) приводило к обратному развитию изменений порогов для механической аллодинии и термической гипералгезии. Значения, зарегистрированные после введения соединения примера 1, были такими же, которые были получены до развития невропатии.
c) Никакой толерантности к антиаллодиническим и антигипералгезивным эффектам, вызываемых соединением примера 1, не развивалось после длительной обработки при дозе 25 мг/кг в течение 14 дней два раза в день.
d) Ингибиторные эффекты, вызываемые соединением примера 1 на механическую аллодинию и термическую гипералгезию, не маскировались неспецифическими эффектами на локомоторную активность.
e) Механическая аллодиния в поведенческих испытаниях соотносится с электрофизиологической гиперреактивностью, зарегистрированной на Aδ-волокнах в ответ на механическую стимуляцию. Следовательно, ингибиторный эффект соединения примера 1 на механическую аллодинию в поведенческих испытаниях соотносится с уменьшением гиперреактивности в ответ на механическую стимуляцию, обнаруженной в электрофизиологических регистрациях.