КОМПОЗИЦИИ АЛКИЛИРОВАННОГО ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем иди диализ; и
(c) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее и получение алкилированного циклодекстрина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 500 ppm фосфата.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 125 ppm фосфата.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная остаточная проводимость на этапе (с) составляет 9 мкСм или менее.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная остаточная проводимость на этапе (с) составляет 8 мкСм или менее.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,5% (масс/масс.) хлорида.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,1% (масс/масс.) хлорида.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,05% (масс/масс.) хлорида.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного, циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанная оптическая плотность связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанную оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг
указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции, алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанная оптическая плотность связана с окрашивающим агентом.
19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанную оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный бесфосфатный активированный уголь промывают растворителем до достижения элюированным растворителем остаточной проводимости на этапе (с).
21. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный бесфосфатный активированный уголь промывают водой до достижения элюированной водой остаточной проводимости на этапе (с).
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):
1
2
6
3
1
1
2
6
3
-
-
где p представляет собой 4, 5 или 6, и R независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С-С алкилен)-SO  -Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН и по меньшей мере один R представляет собой O-(С-С алкилен)-SO  -Т.
1
4
3
-
+
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что R независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С алкилен)-SO  -Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na.
24. Способ по п. 1, дополнительно включающий комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с одним или более вспомогательными веществами.
25. Способ по п. 1, дополнительно включающий комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что активный агент представляет собой активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов, выбранный из группы, состоящей из бортезомиба, дисульфирама, эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А и карфилзомиба.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов представляет собой карфилзомиб.
28. Продукт, полученный согласно способу по любому из пп. 1-27.
29. Композиция алкилированного циклодекстрина, содержащая:
алкилированный циклодекстрин, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9;
менее 500 ppm фосфата; и
менее 0,5% (масс/масс.) хлорида;
где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
30. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
31. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии, в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
32. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что указанная оптическая плотность связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
33. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
34. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что средняя степень замещения составляет от 6 до 7,5.
35. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):
1
2
6
3
1
1
2
6
3
-
-
где p представляет собой 4, 5 или 6, и R независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С-С алкилен)-SO  -Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН и по меньшей мере один R представляет собой О-(С-С алкилен)-SO  -Т.
1
4
3
-
+
36. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 35, отличающаяся тем, что R независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С алкилен)-SO  -Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na.
37. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 29, отличающаяся тем, что алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир циклодекстрина.
38. Композиция алкилированного циклодекстрина, содержащая:
алкилированный циклодекстрин, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9;
менее 500 ppm фосфата; и
менее 0,5% (масс./масс.) хлорида;
где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
39. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
40. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
41. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что оптическая плотность связана с окрашивающим агентом.
42. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
43. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что средняя степень замещения составляет от 6 до 7,5.
44. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):
1
2
6
3
1
1
2
6
3
-
-
где p представляет собой 4, 5 или 6, и R независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С-С алкилен)-SO  -Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН и по меньшей мере один R представляет собой О-(С-С алкилен)-SO  -Т.
1
4
3
-
+
45. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 44, отличающаяся тем, что R независимо в каждом случае выбран из -ОН или -O-(С алкилен)-SO  -Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na.
46. Композиция алкилированного циклодекстрина по п. 38, отличающаяся тем, что алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир циклодекстрина.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию алкилированного циклодекстрина по любому из п.п. 29-46 и активный фармацевтический агент.
48. Фармацевтическая композиция по п. 47, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов, выбранный из группы, состоящей из бортезомиба, дисульфирама, эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А и карфилзомиба.
49. Фармацевтическая композиция по п. 48, отличающаяся тем, что активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов представляет собой карфилзомиб.