Паранеопластические синдромы в неврологии

001: 10.24411/2071-5315-2018-11995

Паранеопластические синдромы в неврологии

А.Е. Чертоусова, И.В. Черникова

Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) - редкая патология, возникающая примерно у 1% пациентов со злокачественными опухолями различной локализации. Данная патология развивается как результат перекрестных иммунных реакций на антигены опухоли и компоненты нормальной нервной ткани. Развитие ПНС может на несколько лет опережать возникновение онкологического процесса, что крайне важно для своевременного выявления опухоли. Некоторые ПНС с ассоциированными специфическими антителами характерны для конкретных видов опухолей. В обзоре представлены сведения об этиологии, клинических фенотипах, а также основных подходах к выявлению ПНС (с акцентом на современной серологической диагностике) и их лечению.

Ключевые слова: паранеопластические неврологические синдромы, клинические формы, диагностика, антитела, лечение.

История вопроса

Несмотря на то что термин "паранеопластический" появился в середине ХХ века, некоторые неврологические и соматические синдромы были описаны еще в XIX веке. Вероятно, первым паранеопластический синдром в 1865 г описал профессор медицины A. Trousseau из Парижа, назвав его "phlegmasia alba dolens" - болезненная циркулярная гангрена конечностей, или мигрирующий тромбофлебит [1]. A. Trousseau предположил, что мигрирующий тромбофлебит не является прямым следствием кахексии. При патолого-анатомических исследованиях у 2 пациентов с вышеописанной патологией был обнаружен висцеральный рак, который при жизни никак не проявлялся. Первое упоминание о пара-неопластическом неврологическом синдроме (ПНС) встречается у H. Oppenheim, E. Siemerling в 1887 г У 2 пациентов с периферической невропатией был выявлен рак желудка. Авторы называли это раковой кахексией. В 1890 г M. Auche описал 8 пациентов с раком, у которых развилась периферическая невропатия. В том же году J.H. Klippel представил описание серии онкологических больных с различными центральными и периферическими неврологическими поражениями и предположил, что "опухолевые токсины" в первую очередь поражают нейромышечную систему.

Первое описание классического ПНС было опубликовано B. Brouwer в 1919 г. [1]. Он представил наблюдение пациентки с подострой церебеллярной дегенерацией и, предположительно, карциномой яичника, обозначенной

Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсами мануальной терапии и рефлексотерапии ФПК и ППС ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" МЗ РФ, Ростов-на-Дону.

Анастасия Евгеньевна Чертоусова - аспирант кафедры.

Ирина Владимировна Черникова - канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой.

Контактная информация: Чертоусова Анастасия Евгеньевна, yanasata@yandex.ru

как саркома таза. У 60-летней женщины развились атаксия, титубация и нистагм. Мозжечковая симптоматика стремительно распространялась, вовлекая верхние конечности, затем присоединилась дизартрия. В ликворе каких-либо клеток обнаружено не было. Пациентка умерла через 7 мес. При аутопсии кроме злокачественной опухоли таза была выявлена диффузная атрофия клеток Пуркинье без признаков воспалительных изменений.

В 1953 г. H.J. Anderson et al. описали пациента с мелкоклеточным раком легкого (МКРЛ) и миастенией, выдвинув предположение о взаимосвязи этих заболеваний [2]. E.H. Lambert et al. в 1956 г. продемонстрировали дефект нервно-мышечного проведения, обусловленный развитием раковой опухоли [3]. В 1960 г. J.B. Brierley et al. представили 3 клинических наблюдения подострого энцефалита в пожилом возрасте, поражающего преимущественно лим-бическую область (т.е. лимбический энцефалит). В одном случае был выявлен МКРЛ, а в другом - увеличение и фиб-розирование лимфоузлов средостения [4].

Вероятно, термин "паранеопластический" впервые был введен A. Guichard et al. в 1956 г Они описали 3 пациентов с сенсомоторной полиневропатией, ассоциированной с раковой опухолью, назвав это состояние "polynevrites paraneoplasiques" [1]. В 1965 г. вышла монография под редакцией L. Brain, F. Norris Jr. "The Remote Effects of Cancer on the Nervous System" ("Отдаленные неврологические эффекты раковых опухолей"). В этом труде была предложена классификация неметастатических карциноматозных поражений нервной системы. Эта классификация помимо аутоиммунных синдромов включает метаболические и нутритивные расстройства, однако содержит не все нозологические варианты. В 1982 г. R.A. Henson, H. Urich в своей книге "Cancer and the Nervous System: The Neurological Manifestations of Systemic Malignant Disease" ("Рак и нервная система: неврологические проявления системного злокачественного заболевания") использовали термин "паранеопластические

поражения" в отношении не только метаболических и аутоиммунных поражений, но и гомеостатических изменений. Они описали 50 клинических случаев дегенерации мозжечка, ассоциированной со злокачественными опухолями.

При анализе базы PubMed в 2010 г термин "паранео-пластический" упоминался в 9227 источниках, а в 2017 г. -в 12 089 источниках.

Эпидемиология

Паранеопластический неврологический синдром является редкой патологией и возникает лишь у 1% пациентов с опухолевыми поражениями, при отдельных видах злокачественных опухолей частота развития может быть выше. При МКРЛ она составляет 3-5%, при В-клеточных лимфомах и миеломах - 3-10%, при тимомах - 15-20% [5, 6].

По некоторым данным, ПНС возникают у 1 на 10 000 пациентов с раковыми опухолями. В исследованиях, основанных на серологическом скрининге, из 60 000 пациентов с подозрением на ПНС, обследованных в течение 4 лет, антитела, характерные для ПНС, были выявлены только у 553 (0,9%). Вместе с тем среди 649 пациентов с ПНС, отобранных с применением четких клинических критериев и обследованных в течение 23 мес, 163 (25%) оказались серологически позитивными. Эти данные подчеркивают значимость клинических критериев, но не дают достоверного представления о статистике относительно ПНС [6].

Паранеопластические поражения центральной нервной системы развиваются при опухолях, продуцирующих нейро-эндокринные белки (например, МКРЛ, нейробластома) или вовлекающих органы иммунной системы (тимомы), а также содержащих нейрональную ткань разной степени зрелости (тератомы). Опухоли, возникающие из клеток, продуцирующих иммуноглобулины (плазмоцитомы, В-клеточные лим-фомы), чаще обусловливают паранеопластическое поражение периферической нервной системы [7].

Определение и патогенез

Под паранеопластическим синдромом понимают нарушение функции каких-либо органов и тканей у пациентов c опухолями, напрямую не связанное с инвазивным воздействием опухоли или ее метастазов, инфекцией и т.д., а также с побочными эффектами лекарственной терапии. Паранеопластические поражения нервной системы могут возникать как в результате первичного поражения нервной системы под воздействием аутоиммунных механизмов, так и в результате вторичных изменений на фоне нарушений гомео-стаза (гиперкоагуляция, гормональный дисбаланс и т.д.) [1]. В первом случае речь идет о ПНС ("remote effects of cancer", в старом варианте - карциноматозная нейромиопатия), во втором - о неврологических осложнениях у онкологических больных. В настоящей статье речь идет только о ПНС [7].

При развитии злокачественных опухолей начинают продуцироваться специфические противоопухолевые антитела, называемые онконевральными. В связи с антигенной

идентичностью некоторых антигенов опухоли и компонентов нервной ткани эти антитела, ассоциируясь с онконевральными антигенспецифичными Т-лимфоцитами, атакуют компоненты нормальной нервной ткани [5].

Все онконевральные антитела можно разделить на 3 группы: 1) антитела, строго ассоциированные с опухолями (антиамфифизиновые, анти-СУ2 ^МР5), анти-Ни (АМЫА-1), анти-Ма2, антирековериновые, анти^1 (АМЫА-2). анти-Уо (РСА-1)); 2) антитела, частично ассоциированные с опухолями (АЫЫА-З, анти-т^^1, анти-Тг, анти^ю4, РСА-2); 3) антитела, ассоциированные как с опухолями, так и с другими состояниями (антиацетилхолиновые (анти-АсЬ^), антиникотиновые Ас1"^ (анти-пАсЬ^), антитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам (анти-^СС), антитела к потенциалзависимым калиевым каналам (анти-^РС)).

По данным литературы, значимая роль в развитии ПНС отводится антителам к внеклеточным мишеням (анти-АсЬ^, анти^СС, анти-^РС, анти-т^^1 и анти-NMDA (Ы-метил^-аспартат)) [5].

Антитела к поверхностным антигенам принимают участие в развитии поражений нейромышечных синапсов и периферических нервов. Однако развитие симптоматики, обусловленной наличием таких антител, может происходить как на фоне раковой опухоли, так и без нее [8]. Вероятность опухолевой природы возникшей неврологической симптоматики зависит от ее клинической картины, например, при синдроме Ламберта-Итона такая вероятность составляет 50% (МКРЛ), а при миастении - 10% (тимома). У некоторых пациентов с мозжечковой дегенерацией выявляются антитела класса анти-Р^^СС. При гипервозбудимости моторных волокон и лимбическом энцефалите обнаруживаются антитела анти-^РС.

Антитела к NMDA-рецепторам глутамата, взаимодействующие с NR1/NR2-лигандами NMDA-рецепторов, ассоциированы с развитием некоторых форм энцефалитов, обычно представленных психической симптоматикой и менее часто - нарушением кратковременной памяти [6].

Определенное количество антител вырабатывается и к внутриклеточным структурам. Заболевания с достоверно доказанным гуморально-иммунным механизмом, такие как дегенерация мозжечка и синдром ригидного человека, ассоциированы с антителами к глутаматдекарбоксилазе и амфифизину (последние - только при синдроме ригидного человека). Обе мишени являются внутриклеточными. В таких случаях патогенез развития процесса можно объяснить Т-клеточно-опосредованными реакциями [5]. В лабораторных исследованиях на крысах при введении иммуноглобулинов, содержащих антиамфифизиновые антитела, клинический эффект удалось получить только после нарушения гематоэнцефалического барьера посредством Т-эффекторов [6].

Одним из подтверждений клеточной аутоиммунной теории служит обнаружение с^- и Ни-специфичных

Таблица 1. Классификация ПНС

Отдел нервной системы Нозологические формы

Большие Энцефаломиелит

полушария головного мозга Лимбический энцефалит

Демиелинизирующие энцефалопатии

Хорея

Паркинсонизм

Ствол мозга Стволовой энцефалит

и мозжечок Мозжечковая дегенерация

Опсоклонус-миоклонус

Краниальные нервы Карцинома-ассоциированная ретинопатия

Меланома-ассоциированная ретинопатия

Оптическая невропатия

Двусторонняя диффузная увеальная меланоцитарная пролиферация

Спинной мозг Некротизирующая миелопатия

Воспалительный миелит

Болезнь моторного нейрона

Подострая моторная невропатия

Синдром ригидного человека

Спинальные Сенсорная невропатия

ганглии и периферические Автономная невропатия

нервы Хроническая гастроинтестинальная псевдообструкция

Острая сенсомоторная невропатия

Полирадикулопатия

Плечевая плексопатия

Хроническая сенсомоторная невропатия

Полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная протеинопатия, кожный синдром

Васкулитогенная невропатия

Нейромиотония

Нервно-мышечные синапсы и мышцы Миастенический синдром Ламберта-Итона

Миастения гравис

Дерматомиозит

Полимиозит

Миозит с включениями

Некротизирующая миопатия

Миотония

Примечание. Курсивом выделены классические варианты.

Т-лимфоцитов в крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с выявленными анти-Yo- и анти-Ни-антителами. Однако некоторые признаки, характерные для cdr-ассо-циированных Т-лимфоцитов, не подтверждены в других исследованиях с использованием высокочувствительной оценки интерферона-у. В одном из исследований получены данные, свидетельствующие об индуцирующей апоптоз способности анти-Ни-антител в нейробластомах [6]. Попытки индуцировать развитие ПНС, опосредованных имму-ноклеточными механизмами, путем пассивного транспорта антител, белков, а также ДНК-иммунизации не принесли результатов.

В эксперименте на крысах при введении Т-лимфоцитов, взаимодействующих с антигеном Mal с образованием пе-риваскулярных лимфоцитарных инфильтратов, результаты опыта были аналогичны результатам, полученным при индукции CD4+ Т-лимфоцитами синтеза антител к миелино-вой мембране. Однако у крыс не развивались симптомы, характерные для ПНС, такие как воспалительные изменения в области гиппокампа, ствола мозга, диэнцефальной области, а также нейрональная дегенерация и глиоз [6]. В пользу участия Т-клеточного механизма в развитии ПНС свидетельствуют следующие факты: трудности при лечении, направленном исключительно на гуморальные реакции; выявление Т-клеточной инфильтрации в пораженной нервной ткани; выявление олигоклональных цитотоксиче-ских Т-лимфоцитарных инфильтратов в ткани мозга и опухоли у пациентов с анти-Ни-ассоциированными энцефало-миелитами.

Для большинства ПНС точный механизм действия онко-невральных антител остается неизвестным [5]. Очевидно, что ПНС, в основе которых лежат неизученные аутоиммунные механизмы, труднее поддаются лечению и имеют худший прогноз.

Классификация

Классификация ПНС основана на вовлекаемых отделах нервной системы, при этом все нарушения делятся на классические (часто ассоциированные с раком) и неклассические (табл. 1) [1].

Диагностика и лечение

В противоположность эндокринным паранеопластиче-ским синдромам, ПНС в 80% случаев диагностируются до выявления опухолевого процесса. В связи с тем, что опухолевые клетки напрямую не продуцируют антиневральные факторы, а также вследствие перманентного поражения нервной системы онконевральными антителами успешное лечение онкологического процесса не гарантирует неврологического улучшения [5].

Симптомы ПНС весьма разнообразны и зависят от вовлеченного в процесс отдела нервной системы. Они могут быть представлены когнитивными изменениями, атаксией, дисфункцией краниальных нервов, двигательными и

чувствительными нарушениями. Следует помнить, что некоторые симптомокомплексы, характерные для ПНС, могут быть обусловлены и неонкологическими состояниями. Более чем в 70% случаев лимбического энцефалита и под-острой сенсорной невропатии, в 50% случаев подострой мозжечковой атаксии, а также в 40% случаев миастени-ческого синдрома Ламберта-Итона этиологическим фактором является не опухолевый процесс, а инфекционные заболевания, токсические или метаболические расстройства. У пациентов с опухолями неврологическая симптоматика может быть обусловлена метастазами, лептоме-нингитом, компрессией невральных структур и побочными эффектами лечения основного заболевания, включающего лучевую и химиотерапию.

Диагноз "паранеопластический синдром" может быть установлен при помощи нейровизуализации, серологического исследования, электронейромиографии (ЭНМГ), а также анализа цереброспинальной жидкости. Онконевраль-ные антитела, обычно определяемые в сыворотке крови, могут быть неспецифичными и недостаточно чувствительными. У 30% пациентов с ПНС характерные антитела не выявляются. В то же время неврологическая симптоматика у пациентов с выявленными антителами может быть невыраженной. Для облегчения постановки диагноза разработаны строгие диагностические критерии ПНС, которые включают в себя данные о наличии опухоли, фенотипов классических ПНС и онконевральных антител. Указанные критерии подразделяются на достоверные и вероятные [9, 10].

Критерии достоверного ПНС:

1) классический вариант ПНС и опухоль, которая возникла в течение 5 лет после появления неврологической симптоматики;

2) неклассические синдромы, которые разрешаются или в определенной степени регрессируют после лечения опухоли без использования сопутствующей иммуномоду-лирующей терапии, при условии, что данное состояние не склонно к спонтанной ремиссии;

3) неклассические синдромы с онконевральными антителами (специфичными или нет) в сочетании с опухолью, диагностированной у пациента в течение 5 лет с момента выявления неврологической патологии;

4) неврологические синдромы (классические или нет) с выявленными специфичными антителами (анти-Ни, анти-Уо, анти-СУ2, анти^1, анти-Ма2 или антиамфифизи-новыми), без признаков опухолевого процесса.

Критерии вероятного ПНС:

1) классические ПНС без выявленных антител и опухоли, но с высоким риском развития онкологического процесса;

2) неврологические синдромы (классические или нет) с частично специфичными антителами, без признаков опухоли;

3) неклассические синдромы без онконевральных антител, но с выявленной в течение 2 лет после постановки неврологического диагноза опухолью.

Таким образом, очевидно, что даже при обнаружении специфических антител онкодиагноз можно поставить только при наличии неврологической симптоматики.

Учитывая определенную вероятность развития ПНС до возникновения опухоли, крайне важным является комплексное наблюдение за данной категорией пациентов. Если у пациента с соответствующей неврологической симптоматикой при выполнении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза признаков опухоли не выявлено, целесообразно дополнить обследование методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с фтордезоксиглюкозой (ФДГ). Так как некоторые типы ПНС со специфическим набором антител характерны для конкретных видов опухолей, зачастую возможно конкретизировать направление клинического поиска. В случае отрицательного диагностического результата рекомендовано проводить целенаправленный онкопоиск с регулярностью 1 раз в 3-6 мес в течение 3-4 лет после появления неврологической симптоматики.

Основной метод лечения ПНС - иммуносупрессив-ная терапия, включающая в себя глюкокортикостерои-ды, цитостатики (азатиоприн, циклофосфамид), ан-ти-CD20-моноклональные антитела, ритуксимаб, внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ), плазмаферез.

Механизм действия иммуноглобулинов при лечении ПНС и других аутоиммунных заболеваний до конца не изучен, однако существует ряд теорий: 1) иммуноглобулины могут взаимодействовать с Fc-рецепторами на эффек-торных клетках (например, нейтрофилах, натуральных киллерах), тем самым "отвлекая" эти клетки от нейронных мишеней; 2) нейтрализация онконевральных антител; 3) повышение числа и увеличение влияния регуляторных Т-клеток, поддерживающих иммунологическую толерантность; 4) ускорение фракционной скорости катаболизма онконевральных антител путем увеличения содержания общего иммуноглобулина в сыворотке [11, 12].

Побочные эффекты ВВИГ включают головную боль, озноб, головокружение и задержку жидкости, они, как правило, выражены незначительно и связаны со скоростью инфу-зии. У 7% пациентов развивается ВВИГ-ассоциированная нефротоксичность, и большинство таких случаев связано с приемом сахарозосодержащих препаратов [5]. Риск может быть уменьшен при помощи назначения сахарозонесодер-жащих агентов, а также путем разбавления препарата и снижения скорости инфузии [13].

Циркулирующие антинейрональные антитела возможно элиминировать посредством плазмафереза, при этом эффект наступает в течение нескольких дней, но сохраняется только на протяжении 3-4 нед. Одновременное применение иммуномодулирующих препаратов усиливает

со

О)

и

i-h л

V V

»

Таблица 2. Классические ПНС: диагностика и лечение

0)

:

Е

3 п * ?

s I

!5 « £ и

м о

ж

ПНС

Лимбический энцефалит

Мозжечковая дегенерация

Миастенический

синдром

Ламберта-Итона

Миастения гравис

Симптомы

Эмоциональная лабильность, галлюцинации, потеря памяти, судороги, гипоталамическая симптоматика -гипертермия, сомнолентность, эндокринная дисфункция. Симптомы развиваются в промежуток времени от нескольких дней до месяца

Атаксия, диплопия, дисфагия, дизартрия, головокружение, тошнота и рвота

Проксимальный нижний парапарез, общая слабость, дисфункция диафрагмы, бульварная симптоматика (обычно мягче, чем при миастении гравис), далее развиваются различные симптомы вегетативной дисфункции

Слабость окулобульбарной группы мышц, диафрагмы

Ассоциированные антитела

Анти-Ни (обычно при МКРЛ), анти-Ма2 (типично для рака яичек), анти-СЯМР5 (анти-СУ2), антиамфифизин

Анти-Yo, анти-Ни,

анти-СЯМР5

(анти-СУ2),

анти-Ма, анти-Тг,

анти-Ri,

анти-VGCC,

анти-mGluRI

Анти-VGCC

Днти-AchR

Диагностика

ЭЭГ - эпилептический фокус в височной доле, фокальная или генерализованная медленная активность. ПЭТ с ФДГ - повышение метаболизма в височной доле. MPT (Т2) - гиперинтенсивный сигнал от медиально-височной области мозга. Анализ ЦСЖ - плеоцитоз, повышение уровня белка, повышение титров IgG, олигоклональных антител

ПЭТ с ФДГ - повышение метаболизма в области мозжечка на ранней стадии и понижение - на поздней. МРТ - мозжечковая атрофия

ЭНМГ - снижение общего мышечного потенциала, декремент-ответ при низкоинтенсивной стимуляции и инкремент-ответ при высокоинтенсивной стимуляции

ЭНМГ - декремент-ответ при повторных стимуляциях

Ассоциированные опухоли

МКРЛ (40-50% случаев), герминативно-клеточные опухоли яичек (20% случаев), рак груди (8% случаев), тимома, тератома, ходжкинская лимфома

МКРЛ,

онкогинекология, рак груди, ходжкинская лимфома

МКРЛ (примерно 3% случаев), опухоли простаты, области шеи, лимфомы, аденокарциномы

Тимома

Лечение

ВВИГот400-1000 мг/сутдо 2-3 г, метилпреднизолон до 1 г/сутв/в, преднизолон 1 мг/кг/сутперорально, циклофосфамиддо 2 мг/кг/сут перорально, ритуксимаб 375 мг/м2 в/в

I

Ш

I

[Г S<

о

СП

ш о

TJ

ВВИГот 400-1000 мг/сут до 2-3 г, метилпреднизолон до 1 гсутв/в, плазмаферез, циклофосфамид 2 мг/кг/сут перорально, ритуксимаб 375 мг/м2 в/в

3,4-диаминопиридин до 80 мг/сут перорально, гуанидин 500-600 мг/сут перорально (с пиридостигмином), пиридостигмин 240-360 мг/сут перорально (с гуанидином), преднизолон 60-100 мг перорально,азатиоприн до 2,5 мг/кг/сут перорально, ВВИГ от 400-1000 мг/сут до 2-3 г, плазмаферез

Тимэктомия, пиридостигмин примерно 600 мг/сут перорально в 2 приема, преднизолон 1 мг/кг/сутперорально, азатиоприн до 2,5 мг/кг/сут перорально (с глюкокортикостероидами), циклоспорин А примерно 3 мг/кг/сут перорально, такролим 3-4 мг/сут перорально, микофенолата мофетил 1-3 г/сут перорально, ритуксимаб 375 мг/м2 в/в, циклофосфамид 50 мг/кг/сут в/в в течение 4 дней, плазмаферез, ВВИГ от 400-1000 мг/сут до 2-3 г

ф

га s

9 ^

о о а х

а- о

о о

о <

га s

s £

<э «в

О. £

-

о о

3

2 s

и

га

-

s ^

ю .га

о^ф

CO^Ci

c^S" со

5 8o ^ BEi^E^sg

^ -ÜQ.Q.

о с о.

ф

ф

X т 1

" j

ей

СО о ÜQ.LS

° ф So

О O-r^i-

s <6 I I О. § --.Ln

cooc^

1= £

.

8 s3 1

i о

is

о о ^ с

CL

.

I— ф £ о 2 £

cc 5 co s x 1=

-О о ie ^ со о x о

iff as !§ a

5 t

CO CO

^ CI

§ i

ф !

^ to ;

о о I

\q m

о CO i

: о

-^cc

C\l-£= -

> 2  о <

< co

о _0

<)

со со р о р

ф ю

о X о о Ci

ь

о о

X

ono Й et °

CO ф

ср

- ^^ф

iifflci

фо^ Co 1_

5 о

CO CO

с

i— en

о

co i

о

ЗФ2 _

il&i g X о о

Ф'5со?

ф о

со S3

H

' о

¡т

со о m P со о

2 I

.

о о

J

0 ф

^

с

1

0 Fi

— CO

1 I

M

CO

с EJ о x

О £

¿S 8

и s

^CDCO xos фШ^ FCico ОФХ XX<

x cc п: о

< CO

t & I s

:

CO

£ is

ф о

CD п

IE V

н о о ф

IT

со

о р IT со X со X

ф Я) -г

т < >

р

со X о £ ф

ь о X о X X ф IT

1 > CD

m т u

со т

т о

со \п

1_ о о

b ET

. I ¡2 §

:

tr ^ 1

Ф

ф s

5 о

^ :r

о со

5 ^

ci CO Ф

£

о

X

а. ^

о о

see!

cm * со-^ф

CC OS g « g

xoo smeo occ

CD

S 8

CO

X s

^^

^^ fe H

~ о

s о

^ X

о ^

Ю Ф

О X Ф

Ф co ш d О

О X X

Ф ill

° ^

is ?

Ф

-0 IE

ф

CO Ф

X I—

Fi О

^ ^

о m

Ф .

I— cc

S CO

CO ^

I— о

CL ф

CI

m

о x

Я £

ф о о

X

Ф

IE s

5 X

* SP

8 Ф

6 I-

O CD

сс сс сс

со сс сс

X н со со н

£ со р X со

о X 1— о о ^ р X

X о о о

о р о р

н СП X СП

СП ф о ф ф

< X с о X

>

VO

о p

О

CT

-e

о

3"

О

эффект плазмафереза. Однако следует учитывать. что последний увеличивает клиренс лекарственных веществ [14].

Степень снижения титра онконевральных антител на фоне проведения иммуномодулирующих процедур определяет клинический эффект. Если опухоль поддается успешному лечению, то в последующем положительные титры антител могут свидетельствовать о ее рецидиве [15].

При некоторых ПНС значительный клинический эффект обеспечивает патогенетическая терапия. Примерами этого могут служить пиридостигмин в качестве антихолин-эстеразного препарата при миастении гравис и 3,4-ди-аминопиридин в качестве блокатора калиевых каналов при миастеническом синдроме Ламберта-Итона. Основные характеристики классических ПНС приведены в табл. 2 [5].

Иммуномодулирующая терапия (глюкокортикостерои-ды, плазмаферез, ВВИГ) обычно неэффективна или оказывает скромный эффект при лимбическом энцефалите. подострой сенсорной невропатии и мозжечковой дегенерации. Эффективность такого лечения при паранеопласти-ческом опсоклонусе-миоклонусе у детей более высокая. однако нет убедительных данных о положительных результатах у взрослых [9, 10].

Пациентам с миастеническим синдромом Ламберта-Итона или гипервозбудимостью моторных волокон им-муномодулирующую терапию следует проводить только при отсутствии эффекта от симптоматического лечения.

Роль ПНС в течении и прогнозе основного заболевания определяется целым рядом факторов. С одной стороны, выявление ПНС может способствовать диагностике и лечению злокачественной опухоли в ранней стадии, с другой - ПНС сами по себе являются тяжелыми заболеваниями. Поскольку развитие ПНС может вызывать необратимые патологические изменения в нервной системе, их лечение часто приводит к стабилизации симптоматики, но не к улучшению состояния. Однако своевременно начатое лечение по поводу опухолевого процесса предполагает хороший шанс неврологической стабилизации у пациентов [16]. Наконец, онконевральные антитела могут оказывать противоопухолевый эффект. В исследовании F. Graus et al. у всех пациентов с МКРЛ, у которых были выявлены анти-Ни-антитела, отмечался лучший ответ на лечение в сравнении с серонегативными больными [17]. Такие наблюдения подтверждают гипотезу о том, что лечение ПНС может приводить к прогрессированию рака. Однако на сегодняшний день эта обеспокоенность не была убедительно обоснована клинически [10].

В настоящий момент нет сомнений в том, что основным принципом лечения пациентов с ПНС является комплексный, "командный" подход, с участием онкологов, неврологов и других смежных специалистов.

Список литературы

1. Paraneoplastic syndromes. Darnell RB, Posner JB, editors. NY: Oxford University Press; 2011: 7-17.

2. Anderson HJ, Churchill-Davidson HC, Richardson AT. Bronchial neoplasm with myasthenia; prolonged apnoea after administration of succinylcholine. Lancet 1953 Dec;265(6799):1291-3.

3. Lambert EH, Eaton LM, Rooke ED. Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms. American Journal of Physiology 1956;187:612-3.

4. Brierley JB, Corsellis JAN, Hierons R, Nevin S. Subacute encephalitis of later adult life mainly affecting the limbic areas. Brain 1960 Sep;83(1):357-68.

5. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proceedings 2010 Sep;85(9):838-54.

6. Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet. Neurology 2008 Apr;7(4):327-40.

7. Viala K, Béhin A, Maisonobe T, Léger JM, Stojkovic T, Davi F, Leblond V, Bouche P. Neuropathy in lymphoma: a relationship between the pattern of neuropathy, type of lymphoma and prognosis? Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2008 Jul;79(7):778-82.

8. Buckley C, Vincent A. Autoimmune channelopathies. Nature Clinical Practice. Neurology 2005 Nov;1(1):22-33.

9. Graus F, Delattre JY Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt PS, Vedeler Ch, Verschuuren JJ, Vincent A, Voltz R. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2004 Aug;75(8):1135-40.

10. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, Graus F, Grisold W, Hart IK, Honnorat J, Sillevis Smitt PA, Verschuuren JJ, Voltz R; Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork. Management of para-

neoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. European Journal of Neurology 2006 Jul;13(7):682-90.

11. Kessel A, Ammuri H, Peri R, Pavlotzky ER, Blank M, Shoenfeld Y Toubi E. Intravenous immunoglobulin therapy affects T regulatory cells by increasing their suppressive function. Journal of Immunology 2007 Oct;179(8):5571-5.

12. Yu Z, Lennon VA. Mechanism of intravenous immune globulin therapy in antibody-mediated autoimmune diseases. The New England Journal of Medicine 1999 Jan;340(3):227-8.

13. Ahsan N, Palmer BF, Wheeler D, Greenlee RG Jr, Toto RD. Intravenous immunoglobulin-induced osmotic nephrosis. Archives of Internal Medicine 1994 Sep;154(17):1985-7.

14. Dau PC, Lindstrom JM, Cassel CK, Denys EH, Shev EE, Spitler LE. Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in myasthenia gravis. The New England Journal of Medicine 1977 Nov;297(21):1134-40.

15. Jarius S, Hoffmann LA, Stich O, Clover L, Rauer S, Vincent A, Voltz R. Relative frequency of VGKC and 'classical' paraneoplastic antibodies in patients with limbic encephalitis. Journal of Neurology 2008 Jul;255(7):1100-1.

16. de Beukelaar JW, Sillevis Smitt PA. Managing paraneoplastic neurological disorders. Oncologist 2006 Mar;11(3):292-305.

17. Graus F, Dalmou J, Rene R, Tora M, Malats N, Verschuuren JJ, Cardenal F, Vinolas N, Garcia del Muro J, Vadell C, Mason WP Rosell R, Posner JB, Real FX. Anti-Hu antibodies in patients with small-cell lung cancer: association with complete response to therapy and improved survival. Journal of Clinical Oncology 1997 Aug; 15(8):2866-72. J

Paraneoplastic Syndromes in Neurology

Chertousova andI.V. Chernikova

Paraneoplastic neurological syndromes (PNS) represent a rare clinical entity that accounts approximately for 1% of patients with malignancies of various locations. PNS develop as the result of immune cross-reactions to tumor antigens and components of the intact nervous tissue. PNS symptoms may appear several years before the manifestation of primary tumor, which is very important for the timely recognition of latter. Some PNS with associated specific antibodies are characteristic for particular types of tumors. In the review, we present data on etiology and clinical phenotypes of PNS, as well as on main approaches to their diagnosis (emphasizing serological parameters assessment) and management.

Key words: paraneoplastic neurological syndromes, clinical forms, diagnosis, antibodies, management.

«Mil

НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ

ел

Продолжается подписка на научно-практический журнал

"НЕРВНЫЫЕ БОЛЕЗНИ"

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.

Подписной индекс 81610.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51