СОЛЮБИЛИЗИРОВАННЫЙ ИБУПРОФЕН

1. Способ приготовления солюбилизированного ибупрофена предпочтительно в форме гранулята, включающий стадии:
получение смеси, содержащей твердый ибупрофен и первое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат и их смеси, и проведение реакции ибупрофена и первого основания по существу в сухом состоянии.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,5 до 1,2 моль первого основания на моль ибупрофена.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 0,8 моль, предпочтительно 0,8-1,5 моль, одного или нескольких основных соединений на моль ибупрофена.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит воду в количестве, которое не превышает количество, необходимое для образования твердых гидратов с помощью более чем 1 моль на моль ибупрофена.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит менее 2,5 моль воды на моль ибупрофена, предпочтительно от 0,1 до 2, более предпочтительно от 0,1 до 1,2 моль воды на моль ибупрофена.
6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия и их смеси.
7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит два или несколько основных соединений.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, при этом смесь содержит второе основание, которое выбирают из группы, включающей гидроксид калия, карбонат натрия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат.
9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере одно основание, имеющее рН от 7,5 до 10, в виде 0,1 М водного раствора или дисперсии.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, содержащей цитрат натрия, цитрат калия, аргинин и лизин.
11. Способ по п.7, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере одно натрийсодержащее основание и по меньшей мере одно калийсодержащее основание.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что натрийсодержащее основание (основания) и калийсодержащее основание (основания) присутствуют в молярном соотношении 1:20 - 20:1, предпочтительно 1:9-9:1.
13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что натрийсодержащие и калийсодержащие основания выбирают из гидроксидсодержащих оснований и карбонатсодержащих оснований.
14. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что смесь содержит гидроксид натрия в сочетании с гидроксидом калия или карбонатом калия.
15. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 0,5 моль, предпочтительно по меньшей мере 0,9 моль, гидроксида натрия на моль ибупрофена.
16. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что смесь содержит карбонат калия в сочетании с карбонатом натрия или гидроксидом натрия.
17. Способ по любому из пп.1 или 2, 8, 10-12, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 0,75 моль, предпочтительно по меньшей мере 0,85 моль, карбоната калия на моль ибупрофена.
18. Способ по любому из пп.1-2, 8, 10-12, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что один или более наполнителей выбирают из группы, включающей наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, глиданты и агенты, препятствующие осаждению.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что смесь содержит один или более нейтральных и водорастворимых наполнителей, проявляющих рН в воде около 7 и растворимость в воде при 37°С по меньшей мере 5% (по весу), предпочтительно по меньшей мере 10% по весу, наиболее предпочтительно 15% по весу.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что смесь содержит до 20 моль, предпочтительно от 0,25 до 4 моль, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль, одного или нескольких нейтральных и водорастворимых наполнителей на моль ибупрофена.
22. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что один или несколько нейтральных и водорастворимых наполнителей выбирают из группы, включающей хлорид калия, маннит, полимерные соединения, непоперечносшитые поливинилпирролидионы, производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, ПАВы, лаурилсульфат натрия, пальмитат сахарозы, глицин и их смеси.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что смесь содержит глицинат натрия или глицинат калия.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что глицинат натрия или глицинат калия приготавливают in-situ путем проведения реакции глицина с основанием.
25. Способ по любому из пп.1-2, 8, 10-12, 19-21, 23-24, отличающийся тем, что смесь содержит от 1 до 15%, предпочтительно от 1 до 9%, более предпочтительно от 4 до 7%, по весу полимерных соединений, относительно суммарного веса смеси.
26. Способ по любому из пп.1-2, 8, 10-12, 19-21, 23-24, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 20 до 95°С, предпочтительно от 20 до 85°С, более предпочтительно от 20 до 65°С.
27. Способ по п.4, отличающийся тем, что воду добавляют после проведения реакции ибупрофена с одним или несколькими основными соединениями, содержащимися в вышеуказанной смеси.
28. Способ по любому из пп.1-2, 8, 10-12, 19-21, 23-24, отличающийся тем, что после реакции вышеуказанную смесь растирают в порошок для получения гранулята.
29. Способ по любому из пп.1-2, 8, 10-12, 19-21, 23-24, отличающийся тем, что реакцию проводят в смесителе.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный смеситель включает устройства для охлаждения и/или нагревания находящейся в нем смеси.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный смеситель представляет собой экструдер.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат натрия, глицинат натрия, тринатрий фосфат и их смеси.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что первое основание содержит гидроксид натрия.
34. Способ по п.32, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,9 до 1,2 моль первого основания на моль ибупрофена.
35. Способ по п.31, отличающийся тем, что смесь содержит гидроксид натрия или смесь гидроксида натрия и гидроксида калия.
36. Способ по любому из пп.1-2, 8, 10-12, 19-21, 23-24, 30, 32-35, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит глицин.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,2 до 1,5 моль, предпочтительно от 0,7 до 1,3 моль, более предпочтительно от 0,4 до 1,0 моль, глицина на моль ибупрофена.
38. Способ по любому из пп.30, 32-35, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит от 0 до 9% по весу, предпочтительно от 1 до 9% по весу, поливинилпирродидона.
39. Способ по п.1, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 85°С, используя примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,5 моль глицина; примерно 0,3 моль хлорида калия; и примерно 10% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, пальмитата сахарозы и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль, воды.
40. Способ по п.1, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 85°С, используя примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,7 моль глицина; примерно 0,5 моль хлорида калия; и примерно 6% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль, воды.
41. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое основание выбирают из группы, включающей карбонат натрия и карбонат калия и их смеси.
42. Способ по п.39, отличающийся тем, что смесь содержит от 0,8 до 1,2 моль карбоната калия и от 0 до 0,4 моль карбоната натрия на моль ибупрофена.
43. Способ по п.41 или 42, отличающийся тем, что реакцию проводят по существу в отсутствие воды.
1
4
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит неводную жидкость, выбранную из группы, включающей алифатические спирты C-C, ацетон и их смеси.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что спирт представляет собой изопропанол.
46. Способ по п.44 или 45, отличающийся тем, что смесь содержит менее 0,5 моль неводной жидкости на моль ибупрофена.
47. Способ по п.41 или 42, отличающийся тем, что реакционная смесь содержит от 0,1 до 0,3 моль воды на моль ибупрофена.
48. Способ по п.41 или 42, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 60°С, предпочтительно от 50 до 60°С.
49. Способ по п.41, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 65°С, используя примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 10% по весу в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу в расчете на один моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствие, воды.
50. Способ по п.41, отличающийся тем, что на 1 моль ибупрофена реакцию проводят при температуре от 20 до 65°С, используя примерно 0.9 моль карбоната калия и примерно 0.1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 5% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, пальмитата сахарозы и до 0.3 моль максимум, предпочтительно в отсутствие, воды.
51. Солюбилизированный ибупрофен, получаемый согласно способу по любому из пп.1-50, который предпочтительно находится в форме гранулята.
52. Солюбилизированный ибупрофен по п.51, получаемый при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 85°С при смешивании с примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,5 моль глицина; примерно 0,3 моль хлорида калия; и примерно 10% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, пальмитата сахарозы и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль воды.
53. Солюбилизированный ибупрофен по п.51, получаемый при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 85°С при смешивании с примерно 0,95 моль гидроксида натрия и примерно 0,05 моль гидроксида калия или карбоната калия; примерно 0,7 моль глицина; примерно 0,5 моль хлорида калия; и примерно 6% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и возможно до 1,2 моль, предпочтительно примерно 0,8 моль, воды.
54. Солюбилизированный ибупрофен по п.51, который можно получить, при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 65°С при смешивании с примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 10% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, лаурилсульфата натрия и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.
55. Солюбилизированный ибупрофен по п.51, получаемый при реагировании 1 моль ибупрофена при температуре от 20 до 65°С при смешивании с примерно 0,9 моль карбоната калия и примерно 0,1 моль карбоната натрия или гидроксида натрия; примерно 5% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, несшитого поливинилпирролидона; примерно 2% по весу, в расчете на один моль ибупрофена, пальмитата сахарозы и до 0,3 моль максимум, предпочтительно в отсутствии, воды.
56. Солюбилизированный ибупрофен, характеризующийся наличием пиков на порошковой дифракционной рентгенограмме при значениях угла 2 тета 14,6, 21,8 и 25,3°.
57. Солюбилизированный ибупрофен по п.56, имеющий по существу порошковую дифракционную рентгенограмму, представленную на фиг.9.
-1
-1
58. Солюбилизированный ибупрофен, характеризующийся следующими пиками на ИК спектре при значениях длины волны около 1597 см и около 1336 см.
59. Солюбилизированный ибупрофен по п.58, имеющий по существу ИК спектр, представленный на фиг.12.
60. Солюбилизированный ибупрофен по любому из пп.56-59, который содержит глицин.
61. Фармацевтический состав, содержащий солюбилизированный ибупрофен по любому из пп.51-60.
62. Фармацевтический состав по п.61, дополнительно содержащий основное соединение, выбранное из группы, включающей бикарбонат натрия и/или калия, карбонат натрия, карбонат калия, тринатрий фосфат и трикалий фосфат и их смеси.
63. Фармацевтический состав по п.60, дополнительно содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
64. Фармацевтический состав по п.60, имеющий форму таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с сахарным покрытием, пакета саше или капсулы.