СПОСОБ УСТАНОВЛЕНИЯ ФАКТА ЗАВЕРШЕНИЯ ВОССОЗДАНИЯ РАСТВОРА В КОНТЕЙНЕРЕ
METHOD FOR ESTABLISHING FACT OF SOLUTION RECONSTITUTION IN CONTAINER

Настоящее изобретение относится к способу установления факта завершения воссоздания раствора в контейнере.
Многие растворы, приготовленные из одного или более твердых веществ (в дальнейшем называемых «твердое вещество») и одного или более жидких растворителей (в дальнейшем называемых «жидкий растворитель») являются недостаточно устойчивыми при хранении в течение продолжительного промежутка времени. Например, это относится к таким растворам, назначенным для инъекции пациентам, которые содержат один или более активных фармацевтических ингредиентов (в дальнейшем называемых «активный фармацевтический ингредиент»), но это, конечно, не ограничивает данную область применения. Активный фармацевтический ингредиент представляет собой вещество в лекарственном препарате, которое является биологически активным. Например, активный фармацевтический ингредиент оказывает непосредственное влияние на диагностику, предотвращение, лечение или излечение заболевания и может содержать один или более белков, антител, малых молекул, и т.д. Активный фармацевтический ингредиент может предоставляться в виде растворимого твердого вещества. Это растворимое твердое вещество может содержать или не содержать дополнительные вспомогательные вещества и может сохраняться в устойчивом состоянии в течение продолжительных периодов времени. Когда наступило время введения активного фармацевтического вещества, с целью получения перед введением пациенту окончательного раствора, вводимого, например, путем инъекции, инфузии и так далее, его необходимо растворить в жидком растворителе (например, в воде для инъекций, физиологическом растворе или другом жидком растворителе для инъекций), который может содержать или не содержать  дополнительный активный фармацевтический ингредиент.
Твердые вещества, содержащие активный фармацевтический ингредиент, часто получают лиофилизацией. Другими общепринятыми путями получения твердых веществ являются сушка распылением и другие процессы сушки, известные в данной области техники. Лиофилизацию часто применяют, поскольку она является мягким способом получения твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент. Твердые вещества, полученные путем лиофилизации, могут сохраняться в устойчивом состоянии в контейнере в виде порошка или гранул, или в виде компактного брикета и они, как правило, способны растворяться в жидком растворителе (например, воде для инъекций, физиологическом растворе или других растворителях). Соответственно, ввиду  способности к растворению лиофилизованного твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент, раствор, подлежащий введению пациенту, можно легко получить путем полного растворения лиофилизованного растворимого твердого вещества в жидком растворителе, например, воде для инъекций. Раствор, полученный таким образом, обычно называют «воссозданным раствором».
В рамках нормативно-правовой базы требуется, чтобы раствор, предназначенный для инъекции пациенту, был свободен от видимых частиц. Другими словами, твердое вещество должно визуально полностью растворяться в жидком растворителе до того как раствор будет разрешено инъецировать пациенту. Следует избегать введения твердого материала. В рамках нормативно-правовой базы дополнительно требуется, чтобы воссоздание раствора, подлежащего введению пациенту, производилось в первичном упаковочном контейнере, который может представлять собой, например, флакон, шприц (например, двухкамерный шприц) или ампулу. В некоторых случаях воссоздание также можно производить в других подходящих контейнерах. Кроме того, лиофилизованный порошок или брикет можно растворять для дальнейшей обработки, а не для конечного введения пациентам.. Примеры включают сублимационную сушку активного ингредиента с дополнительными вспомогательными веществами или без них. В этом случае на завершающей стадии также ожидается и требуется растворение твердого материала.
Соответственно, в инструкции, предоставляемой изготовителем, поставляющим заранее заданное количество твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент, содержится указание  заранее заданного количества жидкого растворителя (например, воды для инъекций) и его вида, который необходимо использовать в случае, если жидкий растворитель не поставляется самим изготовителем вместе с твердым веществом, содержащим активный фармацевтический ингредиент. Кроме того, эти инструкции включают в себя так называемое «время воссоздания». Время воссоздания представляет собой промежуток  между временем начала растворения заранее заданного количества твердого вещества в заранее заданном количестве жидкого растворителя и временем, когда воссоздание раствора выполнено так, чтобы раствор образовал воссозданный раствор, не содержащий  нерастворенное вещество.
Инструкции по приготовлению воссозданного раствора могут снабжаться дополнительными указаниями, такие как температура твердого вещества и/или температура жидкого растворителя и/или температура контейнера, в котором должен быть приготовлен воссозданный раствор, равно как и указаниями, относящимися к траектории движений контейнера при растворении твердого вещества в жидком растворителе (например, к траектории движений, включающей временные интервалы, в течение которых контейнер следует встряхивать, прерываемые временными интервалами, в течение которых контейнер остается без движения).
Чтобы быть иметь возможность предоставить такие инструкции, должно быть определено, когда завершается воссоздание раствора, что позволит определить время воссоздания. В настоящее время оно определяется персоналом путем визуального исследования раствора, приготовляемого при применении заданной и установленной процедуры растворения в контейнере заранее заданного количества твердого вещества в заранее заданном количестве жидкого растворителя (например, воде для инъекций). Это обычно означает, что множество людей определяет промежуток время между временем  начала растворения заранее заданного количества твердого вещества в заранее заданном количестве жидкого растворителя до момента времени, когда в воссозданном растворе более не наблюдается не растворившихся материалов или частиц. Очевидно, что оно сильно зависит от отдельного визуального восприятия отдельных людей и, следовательно, разные люди могут получать очень различные результаты относительно времени воссоздания.
Как уже упоминалось, изготовитель активного фармацевтического ингредиента в инструкциях, предоставляемых совместно с активным фармацевтическим ингредиентом, как правило, указывает время воссоздания (и возможно другие релевантные параметры, смотри выше). На всякий случай изготовитель, принимая во внимание различное время воссоздания, определенное персоналом, должен указать в инструкциях (возможно, наряду с другими соответствующими параметрами) время воссоздания или время выдержки, достаточно продолжительное для того, чтобы гарантировать, что воссоздание раствора действительно было полным за указанное время его воссоздания, с тем, чтобы в растворе более не осталось видимых не растворившихся частиц. Для лиофилизованных продуктов, содержащих значительное количество сухого остатка или белка, данная процедура воссоздания может занять от 15 до 40 минут.
Настоящее изобретение предлагает способ установления факта завершения воссоздания раствора в контейнере. Способ содержит этапы, на которых:
- выбирают заранее заданное количество твердого вещества и заранее заданное количество жидкого растворителя, из которого следует приготовить воссозданный раствор с учетом того, причем заранее заданное количество твердого вещества и жидкого растворителя выбирают таким образом, чтобы воссозданный раствор не достигал своего предела насыщения,- готовят раствор путем растворения в контейнере заранее заданного количества твердого вещества в заранее заданном количестве жидкого растворителя,
- измеряют величину импеданса или сопротивления раствора в контейнере по выбору,
- устанавливают действительно ли изменение измеряемой величины ниже заданного предела в интервале времени измерений заранее заданной продолжительности и
- устанавливают факт того, что воссоздание раствора завершено и что воссозданный раствор образован, если изменение измеряемой величины ниже заданного предела в интервале времени измерений заранее заданной продолжительности.
В соответствии с одним вариантом способа по изобретению измеряемая величина представляет собой импеданс раствора.
В соответствии с другим вариантом способа по изобретению измеряемая величина представляет собой сопротивление раствора.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения изменение измеряемой величины в течение интервала времени измерений ниже предела в 0,01% - 5%.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом способа по изобретению, способ дополнительно содержит этапы, на которых:
- определяют время воссоздания раствора в контейнере, представляющее собой промежуток времени между началом приготовления раствора и моментом времени, при котором изменение измеренного импеданса или сопротивления раствора становится ниже заданного предела в интервале времени измерений заранее заданной продолжительности. Момент времени от “начала приготовления раствора” в настоящем документе определяется как момент времени, когда в целях приготовления раствора все заранее заданное количество жидкого растворителя добавили к заранее заданному количеству твердого вещества. Время воссоздания измеряют от этого момента времени.
В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом способа по изобретению твердое вещество, подлежащее растворению в жидком растворителе, содержит активный фармацевтический ингредиент. Активный фармацевтический ингредиент, как было упомянуто выше, представляет собой биологически активное вещество в лекарственном средстве. Например, активный фармацевтический ингредиент оказывает непосредственное влияние на диагностику, предотвращение, лечение или излечение заболевания и может содержать один или более белков, антител, малых молекул и так далее.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом способа по изобретению твердое вещество, подлежащее растворению в жидком растворителе, представляет собой лиофилизат.
В соответствии с еще одним дополнительным вариантом способа по изобретению, способ дополнительно содержит этап доведения температуры твердого вещества и/или температуры растворителя, и/или температуры контейнера до соответствующей заранее заданной температуры приготовления воссозданного раствора.
В соответствии с дополнительным вариантом способа по изобретению способ дополнительно содержит этап, на котором во время растворения твердого вещества в жидком растворителе контейнер приводят в движение в соответствии с заранее заданной траекторией движения.
В соответствии с дополнительным вариантом способа по изобретению измерение импеданса или сопротивления раствора в контейнере проводят только в тех частях  траектории движения, в которых контейнер не приводится в движение.
В соответствии с еще одним вариантом способа по изобретению, способ дополнительно содержит этапы, на которых :
- до определения времени воссоздания раствора, приготовленного из заранее заданного количества твердого вещества и заранее заданного количества жидкого растворителя, измеряют импедансы или сопротивления множества воссозданных растворов, приготовленных из одного и того же твердого вещества и одного и того же жидкого растворителя, причем индивидуальные воссозданные растворы из множества воссозданных растворов имеют различные концентрации твердого вещества, растворенного в соответствующем отдельном воссозданном растворе,
- из измерения импедансов или сопротивлений  множества воссозданных растворов определяют соотношение между импедансом или сопротивлением и концентрацией твердого вещества, растворенного в данном растворе и
- определяют характер растворения в зависимости от времени растворения заранее заданного количества твердого вещества в заранее заданном количестве жидкого растворителя посредством отнесения соответствующего измеренного импеданса или сопротивления раствора соответствующей концентрации в соответствии с ранее определенным соотношением между импедансом или сопротивлением и концентрацией твердого вещества, растворенного в растворе.
В соответствии с еще одним вариантом способа по изобретению, способ дополнительно содержит этапы, на которых:- до определения времени воссоздания раствора, приготовленного из заранее заданного количества твердого вещества и заранее заданного количества жидкого растворителя, измеряют импеданс или сопротивление каждого отдельного воссозданного раствора из множества воссозданных растворов при множестве различных температур и
- на основе измерений импеданса или сопротивления отдельных воссозданных растворов при различных температурах определяют соотношение между импедансом или сопротивлением соответствующего отдельного раствора и температурой.
В соответствии с еще одним вариантом способа по изобретению этап измерения в контейнере импеданса или сопротивления раствора содержит этапы, на которых:- обеспечивают электрод, имеющий электропроводящую внутреннюю трубку и электропроводящую внешнюю трубку, окружающую внутреннюю трубку, и изолированную электрически от внутренней трубки,- располагают дистальный конец  электрода, содержащего дистальные концы внешней трубки и внутренней трубки в контейнере таким образом, чтобы дистальные концы внешней трубки и внутренней трубки во время определения времени воссоздания раствора были погружены в раствор,- подают переменный ток заранее заданной силы либо на внутреннюю трубку, либо на внешнюю трубку в месте подачи тока на электрод снаружи контейнера,
- измеряют силу переменного тока, подаваемого либо на внешнюю трубку, либо на внутреннюю трубку электрода,- измеряют переменную разность потенциалов между внешней трубкой и внутренней трубкой электрода и- рассчитывают импеданс или сопротивление раствора из измеренной переменной разности потенциалов между внешней трубкой и внутренней трубкой и из измеренной силы переменного тока, подаваемого либо на внешнюю трубку, либо на внутреннюю трубку.
В соответствии с еще одним вариантом способа по изобретению этап приготовления раствора путем  растворения в контейнере заранее заданного количества твердого вещества в заранее заданном количестве жидкого растворителя содержит этапы, на которых:
- заранее заданное количество твердого вещества помещают в контейнер,
- создают отверстие для подачи у проксимального конца  внутренней трубки электрода, причем отверстие для подачи с внутренней частью внутренней трубки с возможностью переноса текучей среды и
- через отверстие для подачи и внутреннюю часть внутренней трубки подают в контейнер заранее заданное количество жидкого растворителя отверстие для подачи для приготовления раствора в контейнере.
Способ по изобретению обладает множеством преимуществ. Например, способ по изобретению позволяет автоматически определять, что воссоздание раствора завершено, и таким образом устраняет какое-либо субъективное восприятие или оценку человеком относительно наличия или отсутствия видимых твердых частиц, содержащихся в растворе. Если измеренное изменение импеданса или сопротивления внутри интервала измерений заранее заданной времени (например, несколько секунд) ниже заданного предела, например, ниже предела  в 0,01%-5%. Данное незначительное изменение свидетельствует о том, что в растворе больше не содержится  твердый материал, в противном случае изменение импеданса или сопротивления в упомянутом интервале времени измерений может превышать  этот предел. Поэтому предел изменения импеданса или сопротивления внутри заранее заданного временного интервала измерений является объективным количественным показателем, лишенным какого-либо влияния субъективного восприятия человека. Способ по изобретению также является более точным по сравнению со способом, основанным на визуальном осмотре: способ по изобретению демонстрирует относительно более узкий разброс и дает в результате меньшее время воссоздания по сравнению с визуальным осмотром. Определение при помощи человеческого глаза является очень субъективным (различия между операторами) и неточным (относительно более широкий разброс). Эту субъективность можно объяснить вариабельностью зрения человека. Неточность можно объяснить процедурой определения в человеческом аспекте: неавтоматизированный процесс предполагает  фиксирование процесса по секундомеру по окончанию воссоздания. Перед нажатием секундомера операторы обычно ожидают исчезновения последнего остатка. Следовательно, отмечают время воссоздания плюс время, затрачиваемое на поиск последнего остатка и проверку его отсутствия. Согласно способу по изобретению определяют конечную точку на основе объективного измерения физических величин (импеданса, сопротивления) и тем самым устраняют субъективность человека-оператора и минимизируют неточности.
Завершение воссоздания раствора может быть объективно зафиксировано даже без определения времени его воссоздания. Например, измерение импеданса или сопротивления раствора не обязательно должно начинаться в момент начала растворения заранее заданного количества твердого вещества в жидком растворителе, но может начинаться через некоторое время после этого. В принципе, даже возможно измерить импеданс или сопротивление раствора после завершения его воссоздания. В этом случае измерение импеданса или сопротивления раствора просто подтверждает, что воссоздание раствора выполнено, судя по измерениям изменения импеданса или сопротивления, которые за заранее заданный интервал времени не достигают предела.
Следует отметить, однако, что требуется, чтобы заранее заданное количество твердого вещества и заранее заданное количество жидкого растворителя выбирают так, чтобы воссозданный раствор (раствор, в котором заранее заданное количество твердого вещества полностью растворилось в заранее заданном количестве жидкого растворителя) не достигал своего предела насыщения. Поскольку электрический заряд ионов в растворе облегчает проводимость электрического тока, импеданс и сопротивление раствора изменяются весьма близко (но не полностью) пропорционально концентрации ионов. По мере роста концентрации количество ионов может увеличиваться настолько, что затрудняется их движение через раствор. В какой-то момент  сигнал может достигать минимума и затем может уменьшаться при дальнейшем увеличении концентрации. В применении к определению конечной точки воссоздания, равно как и к кинетическим измерениям, с изменением концентрации импеданс/сопротивление должны либо увеличиваться, либо уменьшаться. Если в требуемом диапазоне концентраций имеет место максимум или минимум, сигнал от импеданса/сопротивления выравнивается, концентрацию невозможно измерить и определение конечной точки растворения твердого вещества может стать необъективным. Если предел насыщения раствора или экстремум соотношения сигнал-концентрация достигается до того, как заранее заданное количество твердого вещества полностью растворяется  в жидком растворителе, изменение измеренного импеданса или сопротивления может также быть ниже определенного предела  (например, ниже 0,01%-5%) в интервале времени измерений заранее заданной продолжительности   по причине насыщения раствора, неспособного растворить остаток твердого вещества. Поэтому для того, чтобы изменение импеданса или сопротивления ниже определенного предела  (например, ниже 0,01%-5%) являлось признаком  завершения воссоздания раствора, естественно, предпочтительным является, чтобы заранее заданное количество твердого вещества и заранее заданное количество жидкого растворителя выбирались таким образом, чтобы воссозданный раствор (раствор, в котором заранее заданное количество твердого вещества полностью растворялось в заранее заданном количестве жидкого растворителя) был ненасыщенным.
В принципе допускается, чтобы пользователь, приготавливающий воссозданный раствор, готовил раствор, не зная точно время его воссоздания. Например, в одном варианте осуществления изобретения, можно применять подходящее устройство (более подробно описанное ниже), которое способно показывать, что изменение импеданса или сопротивления раствора не достигает определенного предела, например, ниже предела в 0,01%-5%, в интервале времени измерений заранее заданной продолжительности  (например, с помощью посредством визуального индикатора, наподобие зеленого светодиода или посредством подходящего акустического индикатора), сигнализируя пользователю о завершении воссоздания раствора.
Как было упомянуто выше, время воссоздания раствора также можно определить как промежуток времени между началом растворения заранее заданного количества твердого вещества и моментом времени, начиная с которого изменение импеданса или сопротивления раствора становится ниже определенного предела  (например, ниже 0,01%-5%) в интервале времени измерений заранее заданной продолжительности (например, нескольких секунд). Это особенно важно для твердых веществ, содержащих активный фармацевтический ингредиент, так как изготовитель устанавливает для конечного лекарственного средства, подлежащего введению, (наряду с другими параметрами) способ воссоздания и время воссоздания и должен гарантировать, что твердое вещество (например, лиофилизат) до его введения полностью растворился. В силу этого при определении времени воссоздания, в автоматизированном и контролируемом режиме, можно обеспечить меньший разброс (стандартное отклонение) значений определяемого времени воссоздания.
Это позволяет изготовителю твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент, предоставить надежные инструкции и надежное испытание и контроль процедуры того, как следует готовить раствор, готовый для инъекции пациенту. Заранее заданное количество твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент, может поставляться в контейнере, где оно может устойчиво сохраняться, например, во флаконе, шприце (например, двухкамерном шприце) или в ампуле (цилиндр шприца). Затем раствор можно приготовить введением заранее заданного количества жидкого растворителя в ту камеру или пространство контейнера, где хранится твердое вещество. Например, во флаконе заранее заданное количество жидкого растворителя может вводиться внутрь флакона через резиновую пробку не вскрытого флакона, где хранится заранее заданное количество твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент. В двухкамерном шприце заранее заданному количеству жидкого растворителя, сохраняемому в одной из двух камер хранения двухкамерного шприца, предоставляют возможность поступать в другую камеру хранения двухкамерного шприца, где хранится заранее заданное количество твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент. Это может быть достигнуто движением резиновой пробки, расположенной между двумя  камерами двухкамерного шприца, таким образом, образуя проход, и предоставляя возможность заранее заданному количеству жидкого растворителя поступать в камеру, где хранится заранее заданное количество твердого вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент.
Возможность установления температур твердого вещества и/или жидкого растворителя, и/или температуры контейнера до заданной температуры для приготовления воссозданного раствора позволяет обеспечить настолько короткое и достоверное время воссоздания, насколько это возможно. Также, если характер растворения заранее заданного количества твердого вещества в жидком растворителе является оптимальным при известной температуре, то можно задать  эту оптимальную назначенную температуру. Кроме того контейнер может перемещаться в соответствии с заранее заданной траекторией движения, если это является полезным для оптимизации характера растворения, и эта траектория движения преимущественно содержит отрезки времени,  когда контейнер приводится в движение (например, встряхивается, и так далее) и отрезки времени, когда контейнер не приводится в движение. Во время тех отрезков времени когда контейнер не приводится в движение проводят измерение импеданса или сопротивления, поскольку движение контейнера может иметь нежелательное влияние на изменения импеданса или сопротивления.
Некоторые варианты осуществления способа по изобретению позволяют определить кинетику процесса растворения, в особенности, характер растворения твердого вещества в жидком растворителе. Чтобы получить такую информацию полезно знать соотношение между концентрацией раствора и соответствующим измеренным импедансом или сопротивлением при упомянутой концентрации раствора. По этой причине зависимость импеданса или сопротивления от концентрации определяют с помощью приготовления множества воссозданных растворов, приготовленных из одного и того же твердого вещества и одного и того же растворителя, однако, при различных концентрациях . Затем импедансы или сопротивления этих отдельных воссозданных растворов приписывают определенной концентрации твердого вещества, растворенного в растворе. Поскольку соотношение между импедансом или сопротивлением раствора и концентрацией твердого вещества, растворенного в этом растворе является известным, может быть определена зависимость характера растворения от времени, поскольку раз поскольку из измерений импеданса/сопротивления известна зависимость импеданса/сопротивления от времени, то конкретное измеренное значение импеданса/сопротивления раствора можно приписать  соответствующей концентрации раствора, таким образом, можно определить зависимость концентрации от времени.
Также можно рассмотреть влияние температуры на импеданс/сопротивление раствора конкретной концентрации. Для этого можно измерять импеданс/сопротивление множества воссозданных растворов, имеющих различные концентрации твердого вещества при различных температурах. Таким образом, становится возможным установить соотношение между температурой и импедансом/сопротивлением для каждого отдельного раствора с конкретной концентрацией соответствующего раствора. Это позволяет, например, предсказать время воссоздания раствора, в случае если твердое вещество растворяют в жидком растворителе при температуре, отличающейся от той, при которой изготовитель определял время воссоздания.
Предпочтительные варианты осуществления способа по изобретению предусматривают использование электрода с электропроводящими внешней и внутренней трубками, электрически изолированными друг от друга. При определении времени воссоздания дистальный конец такого электрода, содержащий дистальные концы внешней и внутренней трубок, располагают внутри контейнера так, чтобы дистальные концы внешней и внутренней трубок были погружены в раствор. Например, если контейнер представляет собой флакон, электрод может проникать через резиновую пробку невскрытого флакона,  и  тогда дистальные концы внешней и внутренней трубок тогда выдвигаются внутрь флакона. Затем подают переменный ток заранее заданной силы либо на внешнюю, либо на внутреннюю трубку и измеряют силу этого переменного тока (используя, например, амперметр). Также измеряют напряжение между внешней и внутренней трубками (разность электрического потенциала внешней и внутренней трубок) (применяя, например, вольтметр), и после этого из измеренной разности потенциалов и измеренной силы тока вычисляют импеданс/сопротивление раствора как частное измеренной разности потенциалов и измеренной силы тока. Измерение импеданса/сопротивления раствора с использованием такого электрода является удобным, так как такой электрод представляет собой очень простое устройство для автоматического определения импеданса/сопротивления раствора.
В случае если отверстие для подачи предусмотрено у проксимального конца внутренней трубки электрода , заранее заданное количество жидкого растворителя можно вводить внутрь контейнера через упомянутое отверстие для подачи, например, флакона, в котором устойчиво хранится заранее заданное количество твердого вещества. Соответственно, после того как электрод должным образом установлен (проник через резиновую пробку) он может оставаться на месте до завершения воссоздания раствора.
Дополнительные предпочтительные аспекты способа по изобретению становятся очевидными из нижеследующего подробного описания вариантов осуществления изобретения с помощью графических материалов, в которых:
Фиг. 1  показывает основные этапы варианта осуществления способа по изобретению при  воссоздании раствора;
Фиг. 2  показывает установку для измерения импеданса/сопротивления раствора;
Фиг. 3  показывает электрод  установки на Фиг. 2;
Фиг. 4  показывает деталь IV на Фиг. 3 на кончике электрода;
Фиг. 5  показывает вариант изменения измеренного импеданса Z раствора во времени;
Фиг. 6  показывает вариант зависимости импеданса Z от концентрации твердого вещества, растворенного в растворе;
Фиг. 7  показывает вариант зависимости концентрации твердого вещества, растворенного в растворе, от времени и
Фиг. 8  показывает установку для приготовления множества воссозданных растворов, в которых могут быть отрегулированы дополнительные параметры, такие как температура.
На Фиг. 1 показаны некоторые основные этапы варианта осуществления способа по изобретению при воссоздании раствора. На Фиг. 1 на самой крайней стороне слева показан флакон 1, представляющий собой первичный упаковочный контейнер, в котором хранится  заранее заданное количество твердого вещества 2. Твердое вещество 2 может быть получено путем лиофилизации и может содержать активный фармацевтический ингредиент. Флакон 1 содержит стеклянный корпус 10, имеющий горлышко 100, включающее в себя буртик 101 с резиновой пробкой  11, запрессованной в горлышко 100, запирая внутреннее пространство 102 стеклянного корпуса 10 флакона 1, в котором хранится твердое вещество 2. Как правило, буртик 101 и резиновую пробку 11, (зацепляемую под нижней поверхностью буртика 101 и над периферическим участком резиновой пробки 11) обычно отбортовывают алюминиевым колпачком, имеющим на своей верхней поверхности отверстие, расположенное по центру (не показано на Фиг. 1), предотвращающим удаление резиновой пробки 11 из стеклянного корпуса 10 флакона 1. Флакон 1, в котором хранится твердое вещество 2, представляет собой контейнер, поставляемый потребителю, например, больнице или аптеки.
Как было упомянуто выше в качестве примера  раствор, подлежащий воссозданию может быть раствором, подлежащим инъекции пациенту, и, соответственно, заранее заданное количество жидкого растворителя, такого как вода для инъекций, должен добавляться к твердому веществу, содержащемуся в контейнере, образуя раствор, подлежащий введению, и после завершения воссоздания раствора (в растворе больше не осталось нерастворившегося твердого материала) воссозданный раствор можно сначала втянуть  в шприц, а после этого ввести пациенту.
Например, заранее заданное количество жидкого растворителя 5 можно вводить во внутреннее пространство 102 стеклянного корпуса 10 флакона 1, применяя шприц, игла которого проникает через резиновую пробку 11. Однако, в предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкий растворитель вводят во внутреннее пространство 102 стеклянного корпуса 10 флакона 1, в котором хранится заранее заданное количество твердого вещества 2, через внутреннюю полую трубку электрода 3, который проник через резиновую пробку 11 для того, чтобы его дистальный конец продолжался до твердого вещества 2. Отверстие 30 для подачи  может быть предусмотрено у проксимального конца электрода 3, а дистальный конец цилиндра 40 шприца 4 (без иглы) может присоединяться к  отверстию 30 для подачи, расположенному у проксимального конца электрода 3. В цилиндре 40 шприца содержится заранее заданное количество жидкого растворителя 5. Данное состояние показано на Фиг. 1 на втором изображении слева.
Для образования раствора заранее заданное количество жидкого растворителя 5, содержащееся в цилиндре 40 шприца, вводят во внутреннее пространство 102 стеклянного корпуса 10 флакона 1 движением поршня 41 шприца 4 по направлению к дистальному концу шприца 4, как показано стрелкой 42, заставляя жидкий растворитель 5 течь через внутреннюю полую трубку электрода 3 во внутреннее пространство 102 стеклянного корпуса 10 флакона 1, в котором хранится заранее заданное количество твердого вещества 2. Как только жидкий растворитель 5 поступил во внутреннее пространство 102 стеклянного корпуса 10 флакона 1 и вступил в контакт с твердым веществом 2, начинается образование раствора, данное состояние показано на Фиг. 1 во втором изображении справа.
Заранее заданное количество твердого вещества и заранее заданное количество жидкого растворителя выбирают таким образом, что заранее заданное количество твердого вещества было полностью растворимым  в заранее заданном количестве жидкого растворителя, и чтобы образованный таким образом раствор 6 не достигал своего предела насыщения. Поскольку раствор 6 более не содержит видимого твердого материала, раствор является полностью воссозданным, данное состояние показано на Фиг. 1 на крайнем изображении справа.
Вариант выполнения установки, в целом пригодной для установления факта действительно ли полностью завершено воссоздание  раствора 6 (см. Фиг. 1), показан на Фиг. 2, в то время как Фиг. 3 показывает электрод 3 в увеличенном виде, а Фиг. 4 показывает деталь IV на Фиг. 3 на дистальном конце дистального конца электрода 3 в увеличенном виде. Как видно на  Фиг. 3, электрод 3 на его проксимальном конце содержит уже описанное отверстие 30 для подачи и дополнительно содержит электропроводящую полую внутреннюю трубку 31, а также электропроводящую внешнюю трубку 32, окружающую внутреннюю трубку 31. Внешнюю трубку 32 и внутреннюю трубку 31 электрически изолируют друг от друга посредством изолирующего покрытия 33, расположенного радиально между внутренней трубкой 31 и внешней трубкой 32. Это даже лучше видно на Фиг. 4, на которой показано сильно увеличенный дистальный конец электрода 3. Так же видно, что дистальный конец внутренней трубки 31 может содержать острый кончик 312 (для простоты проникновения через резиновую пробку 11, см. Фиг. 1) и тянется в продольном направлении за пределы дистального конца внешней трубки 32. Внешняя трубка 32 и внутренняя трубка 31 могут быть изготовлены, например, из нержавеющей стали.
Возвращаясь к Фиг. 3, электрод 3 содержит корпус 34, в котором расположены электрические клеммы, первая клемма 310 электрически связана с внутренней трубкой 31, а вторая клемма 320 электрическая связана с внешней трубкой 32. Также первая клемма 310 и вторая клемма 320 в корпусе 34 электрически изолированы друг от друга.
S
s
,
S
S
S
S
S
Возвращаясь к Фиг. 2, может быть предусмотрен источник 70 переменного тока для подачи переменного тока заранее заданной частоты, которая может находиться в диапазоне, например,  от 0,1 кГц до 100 кГц, в частности, в диапазоне от 0,1 кГц до 15 кГц, для создания омических входных импедансов R1, R2, R3 и R4, назначение которых будет объяснено ниже. Переменный ток I питания измеряют используя амперметр 71 (который также может быть выполнен в виде вольтметра, при этом I измеряют исходя из измеренного напряжения с помощью соответствующих фактических сопротивлений R1R2, R3, R4 и значения фактических сопротивлений R1, R2, R3, R4). Ток питания Iзатем течет по проводнику 311, электрически связанному с клеммой 310 (см. Фиг. 3), которая в свою очередь электрически связана с внутренней трубкой 31. Ток питания I также течет через внутреннюю трубку 31 в раствор 6 (см. Фиг. 1), через раствор 6 во внешнюю трубку 32 и обратно на клемму 320 (см. Фиг. 3), к которой присоединен проводник 321, который может быть заземлен. Клеммы 310 и 320 являются электрически изолированными друг от друга. Проводники 311 и 321 связаны с вольтметром 72 для измерения переменного напряжения V между проводниками 311 и 321. На переменное напряжение V между проводниками 311 и 321, соответствующее разности потенциалов между раствором 6, обусловленной импедансом Z раствора 6 и амплитудой переменного напряжения V, может повлиять избирательное соединение к одному из омических входных импедансов R1, R2, R3 и R4. Избирательное соединение с одним из омических входных импедансов проводят по практическим причинам, потому что разность потенциалов не должна быть  слишком высокой, например, менее 1 Вольта, чтобы во избежание тепловыделения в растворе, потеря мощности в растворе была незначительной.
В общем виде импеданс Z раствора 6 может быть рассчитан из уравнения
i
S
S
Z =  k ∙ V / I
i
i
S
S
Где k является константой, величина которой зависит от значения соответствующего фактического омического входного импеданса R1, R2, R3 или R4. Такой расчет может быть произведен в вычислительном блоке 73, в котором хранятся соответствующие различные значения констант k R1, R2, R3, и R4, так что в целом импеданс Z раствора может определяться из измеренного переменного напряжения V и измеренного переменного тока I. Импеданс Z в целом является комплексной величиной, содержащей сопротивление R и реактивное сопротивление jX (Z = R + jX). Хотя также возможно применять сопротивление R раствора, последующие пояснения будут касаться  импеданса Z.
В том случае, если воссоздание раствора 6 завершено, иначе говоря, заранее заданное количество твердого вещества  2 полностью растворилось  в заранее заданном количестве жидкого растворителя 5, изменение импеданса Z раствора 6 является очень небольшим. Это связано с тем, что в растворе 5 более не присутствует  не растворившийся материал, который может быть растворен, заранее заданное количество твердого вещества 2 полностью растворилось в заранее заданном количестве жидкого растворителя 5 и, соответственно, завершилось воссоздание раствора 6.
Поэтому по практическим соображениям, как только изменение измеренного импеданса Z раствора становится меньше определенного предела 0,01%-5% в пределах заранее заданного интервала времени, тогда воссоздание раствора 6 завершается. Этот заранее заданный интервал времени измерений следует выбирать, принимая в расчет тип твердого вещества 2 и тип жидкого растворителя 5 и следует выбирать таким образом, чтобы в продолжение интервала времени измерения обнаружение того неоспоримого факта, что поскольку изменение импеданса Z превышает порог, это свидетельствует о том, что все еще присутствует твердый материал, который подлежит дальнейшему растворению. Конечно, как уже обсуждалось выше, требуется чтобы раствор не достигал своего предела насыщения, с тем чтобы была обеспечена способность к растворению жидким растворителем некоторого количества твердого вещества, присутствующего в растворе. В зависимости от твердого вещества и жидкого растворителя, время интервала времени измерения находится диапазоне, например, нескольких секунд, но может быть значительно продолжительнее, как обсуждалось выше.
Измерение импеданса Z раствора может, как правило, начинаться в любой момент времени после того как заранее заданное количество жидкого растворителя 5 добавили к заранее заданному количеству твердого вещества 2. В случае если изменение импеданса Z в пределах заранее заданного интервала времени измерения не превышает предела , это свидетельствует о том, что воссоздание раствора завершилось. Даже возможно, чтобы измерение импеданса Z начиналось только после того как воссоздание раствора 6 уже завершилось и, соответственно, являлось критерием завершения воссоздания раствора 6 (что правильно).
Также можно определять время воссоздания раствора 6. В этом случае измерение импеданса Z начинается с момента, когда заранее заданное количество жидкого растворителя 5 добавили в контейнер к заранее заданному количеству твердого вещества 2, и как только изменение импеданса Z раствора в пределах заранее заданного интервала времени становится ниже предела  считают, что воссоздание раствора 6 завершено. Промежуток времени между началом измерения импеданса Z и моментом, когда изменение измеренного импеданса Z становится ниже предела, определяют как время воссоздания раствора 6. В этом случае желательно, чтобы вычислительный блок 73 содержал индикатор (например, зеленый светодиод), сигнализирующий о завершении воссоздании раствора и, возможно, дисплей, показывающий установленное  время воссоздания.
C
C
R
Фиг. 5 показывает график, отражающий пример изменения импеданса Z раствора во времени t. Предположим, что измерение импеданса Z раствора началось в момент времени, когда с целью образования раствора заранее заданное количество жидкого растворителя 5 добавили к заранее заданному количеству твердого вещества 2. По мере того, как твердое вещество 2 растворяется в жидком растворителе 5, импеданс Z раствора уменьшается в виду увеличения электропроводности раствора. В момент времени t изменение измеренного импеданса Z в течение интервала времени измерения становится меньше определенного предела  и, следовательно, в этот момент времени t воссоздание раствора 6 завершается. Промежуток времени между началом приготовления раствора (на Фиг. 5 нулевой момент времени, обычно момент времени, когда заранее заданное количество жидкого растворителя добавляют к заранее заданному количеству твердого вещества) определяют как время воссоздания t раствора.
R
R
Время воссоздания t, взятое как таковое, однако, не содержит какой-либо информации о характере растворения, иначе говоря, время воссоздания t не содержит какой-либо информации о том, происходит ли растворение быстро в начале, а затем замедляется, или проходит иным образом. Это происходит потому, что неизвестно соотношение между измеренным импедансом Z и концентрацией твердого вещества, растворенного в жидком растворителе. Следовательно, для того чтобы получить информацию о характере растворения, следует определить соотношение между импедансом Z раствора и концентрацией c.
Это может быть сделано, например, путем измерения импедансов Z множества воссозданных растворов, приготовленных из одного и того же твердого вещества 2 и одного и того же жидкого растворителя 5, однако, при различных концентрациях c. Таким образом, может быть определено соотношение между импедансом Z отдельного воссозданного раствора и соответствующей концентрацией c. Как только это сделано для множества отдельных воссозданных растворов, имеющих в каждом случае разную концентрацию c, может быть найдено соотношение между импедансом Z и концентрацией c. Стандартное соотношение между импедансом Z и концентрацией c представлено на графике, показанном на Фиг. 6.
Как только стало известно соотношение между импедансом Z и концентрацией c можно определить  характер изменения растворения во времени (концентрация c от времени t) путем присвоения соответствующего измеренного импеданса Z раствора соответствующей концентрации, которая известна из уже известного соотношения между импедансом Z и концентрацией. График, отражающий характер растворения (концентрация c от времени t) показан на Фиг. 7.
Характер растворения можно определять непосредственно из измеренного импеданса Z раствора при условии, что уже известно соотношение между импедансом Z и концентрацией в момент времени измерения импеданса Z раствора. Например,  соотношение между импедансом Z и концентрацией c было ранее определено (для одного и того же твердого вещества 2 и одного и того же жидкого растворителя 5) и сохранено в вычислительном блоке 73 до начала определения импеданса Z раствора 6, приготовленного из заранее заданного количества твердого вещества 2 и жидкого растворителя.
Другой аспект относится к тому факту, что импеданс Z раствора данной концентрации может зависеть от температуры раствора. В этом случае вышеупомянутый найденный характер растворения твердого вещества в жидком растворителе справедлив только для соответствующей температуры приготовления раствора. Или другими словами, характер растворения и время воссоздания могут изменяться в зависимости от температуры приготовления раствора.
По этой причине, когда измеряют импедансы Z множества отдельных воссозданных растворов, каждый из которых имеет различную концентрацию (чтобы определить соотношение между концентрацией раствора и соответствующего импеданса), это измерение импедансов Z отдельных растворов предпочтительно проводить для множества различных температур.
1
n
1
1
n
1
2
Можно проводить определение соотношения импеданса Z воссозданного раствора, имеющего конкретную концентрацию и температуру, например, как показано на Фиг. 8. Схематически показано множество флаконов 1, при этом каждый флакон содержит одно и то же заранее заданное количество твердого вещества 2. Предусмотрено множество клапанов V,…,V, отрегулированных таким образом, что различное количество жидкого растворителя 5 вводят через внутреннюю трубку соответствующего электрода 3 (см. Фиг. 3) во внутреннее пространство соответствующего флакона 1 для того, чтобы приготовить в каждом флаконе 1 воссозданный раствор конкретной концентрации (отличающейся от концентрации растворов, содержащихся в других флаконах). Для этой цели жидкий растворитель 5, возможно нагреваемый/охлаждаемый до первой температуры T, можно подавать из резервуара 50, например, с помощью питающего насоса 51. Предусмотрен контроллер 52 для управления соответствующими клапанами V,…,V, обеспечивающими добавление точного количества жидкого растворителя к заранее заданному количеству твердого вещества 2, содержащемуся в соответствующем флаконе 1, с целью получения воссозданных растворов, имеющих различные концентрации. На соответствующие электроды 3 подают электрическую энергию, что заставляет поток переменного тока течь через электрод 3, как уже подробно объяснялось выше, что обозначено ссылочной позицией 53. Флаконы 1 также можно нагревать до той же температуры T, при которой затем измеряют вышеописанным способом импедансы Z растворов различных концентраций, но при последующих измерениях импедансы Z различных растворов измеряют при другой температуре T, при которой измерения импеданса повторяют для различных растворов с различными концентрациями при множестве других температур. Таким образом, определяют соотношение между импедансом Z и температурой растворов с различными концентрациями. Если при приготовлении раствора флаконы 1 должны приводиться в движение (например, осторожно встряхиваться) в соответствии с заранее заданной траекторией движения, это можно осуществлять с помощью для пригодного для этой цели элемента 54 для приведения в движение. Измерение импеданса Z раствора может происходить в тех частях траектории движения, в которых флакон 1 не приводится в движение. Измерение импеданса Z раствора может, однако, проводиться и в периоды траектории движения, в которых флакон 1 приводится в движение. Все действия выполняются под управлением контроллера 52.
Зная соотношение между импедансом Z раствора при различных концентрациях и температуре предоставляется возможность прогнозировать, исходя из известного времени воссоздания раствора при известной температуре, время воссоздания того же самого раствора при другой температуре (поскольку известно соотношение между температурой и импедансом). Затем из таблицы зависимости времени воссоздания от температуры, предоставляемой изготовителем, может быть определено время воссоздания при температуре, при которой растворение реально проводилось. Это может оказаться полезным, поскольку жидкий растворитель (например, вода для инъекций) может подаваться при требуемой температуре с тем, чтобы при этой температуре можно было удобно проводить введение раствора.
Несмотря на то, что изобретение изложено с помощью вариантов осуществления изобретения, изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления. Точнее, изменения и дополнения возможны без отступления от идеи изобретения. Следовательно, объем охраны определяется прилагаемой формулой изобретения.