Частые рецидивы афтозного стоматита как манифестный признак целиакии (обзор)

2 Global cancer statistics, 2012 / L.A. Torre, F. Bray, R.L. Siegel, J. Ferlay, J. et al. // CA Cancer J Clin. - 2015. -V. 65 (02). - P. 87-108.

3 Hipoestesia, dor e incapacidade no membra superior apos radioterapia adjuvante no tratamento para cancer de mama / T.S. Bezerra, M.T. Rett, A.C.R. Mendonga, D.E. Santos et al. // Rev Dor. - 2012. - V. 13 (04). - P. 320-326.

4 Late morbidity in upper limb function and quality of life in women after breast cancer surgery / M.R. Assis, A.G. Marx, L.A. Magna, I.S.V. Ferrigno // Braz J Phys Ther. - 2013. - V. 17 (03). - P. 236-243.

5 High IL-1R8 expression in breast tumors promotes tumor growth and contributes to impaired antitumor immunity / L.F. Campesato, A.P.M. Silva, L. Cordeiro, B.R. Correa et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 8 (30). - P. 49470-49483.

6 High tumor-infiltrating FoxP3+ T cells predict poor survival in estrogen receptor-positive breast cancer: A metaanalysis / F. Qian, Y. Qingping, W. Linquan, H. Xiaojin et al. // Eur J Surg Oncol. - 2017. - V. 43 (7). - P. 1258-1264.

7 Efficacy of axillary exclusion on seroma formation after modified radical mastectomy / M. Faisal, S.T. Abu-Elela, W. Mostafa, O. Antar et al. // World J Surg Oncol. - 2016. - V. 14 (1). - P. 39.

8 Fatal microscopic pulmonary tumour embolisms in patients with breast cancer: necessary knowledge for future medical practice / M. Vlenterie, I.M. Desar, C.M. van Herpen, J. Tol et al. // Med. - 2014. - V. 72 (1). - P. 28-31.

9 Гладилин Г.П., Иваненко И.Л. Изменение показателей сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза в зависимости от стадии рака молочной железы // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 7. - С. 50-51.

10 Lawlor D. A., Smith G. D., Ebrahim S. Hyperinsulinaemia and increased risk of breast cancer: findings from the British Women's Heart and Health Study // Cancer Causes Control. - 2004. - V. 15 (3). - P. 267-275.

Рукопись получена: 8 ноября 2018 г. Принята к публикации: 14 ноября 2018 г.

УДК 616.31-002+616.341

ЧАСТЫЕ РЕЦИДИВЫ АФТОЗНОГО СТОМАТИТА КАК МАНИФЕСТНЫЙ ПРИЗНАК ЦЕЛИАКИИ

© 2018 К.А. Колесник, И.Г. Романенко, Д.В. Дударь

ФГАУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, Симферополь

В статье представлены современные представления о глютен чувствительном афтозном стоматите у больных целиакией. Показано, что частые рецидивы афтозного стоматита могут указывать на целиакию. Аутоиммунная агрессия на глютен может стать причиной бесконечного рецидивирования афт на слизистой оболочке ротовой полости. Исключение целиакии при рецидивирующем афтозном стоматите должно стать обязательным в практике стоматологов. Наиболее значимыми для диагностики целиакии являются серологические тесты. В случаях пограничных значений результатов серологического исследования для подтверждения диагноза целиа-кии и глютен чувствительной природы ХРАС применяют морфологические исследования биоптатов слизистой оболочки.

Ключевые слова: рецидивирующий афтозный стоматит, целиакия, глютен.

В соответствии с современными научными представлениями за хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом (ХРАС) у 5-7 % больных может скрываться целиакия [1-4], без своевременной диагностики и лечения которой невозможно достичь успешного излече-

ния ХРАС. Что общего между этими двумя заболеваниями и почему так важно в диагностический поиск причин ХРАС обязательно включать специфические серологические тесты на целиакию.

Известно, что ХРАС - воспалительное заболевание слизистой оболочки полости рта, характеризующееся рецидивирующими высыпаниями афт и длительным течением с периодическими обострениями. Заболевание носит полиэтиологический характер. Среди причин в разные годы были отмечены: психогенные факторы, наследственная предрасположенность вирусы, бактерии, аллергия на различные агенты, пищевая непереносимость [5-9]. Кроме того, афты на слизистой оболочке рта могут возникать как симптомы других общих заболеваний. Так, они нередко сопутствуют болезни Крона, язвенному колиту, синдрому Рейтера, заболеваниям крови, циклической нейтропении - периодической болезни и других [10, 11].

Начиная с 1937 г., после того как Alvarez установил у больных рецидивирующим афтоз-ным стоматитом повышенную чувствительность к некоторым пищевым продуктам, широко обсуждается вопрос об аллергическом генезе рецидивирующего афтозного стоматита [8, 9]. Ряд авторов указывают на роль аутоиммунных процессов в патогенезе рецидивирующего афтозного стоматита. Так, Levinski и Lehner (1978), VanHale и соавт. (1981), проводившие иммунофлюоресцентное микроскопическое исследование слизистой оболочки у больных ХРАС, установили почти у половины больных свечение вдоль зоны базальной мембраны, а у 1/3 - в области сосудистой стенки. Свечение было обусловлено третьей фракцией комплемента и отложениями фибрина, а иногда IgG и IgM. Эти данные позволили сделать вывод о том, что определенную роль в тканевых повреждениях при рецидивирующем афтозном стоматите играют выявленные циркулирующие иммунные комплексы (Williams, Lehner, 1977; Donatsky, Dabelsteen, 1977; Ulman, Gorlin, 1978, и др.).

По данным Романенко И.Г. и соавт. (2012), у 2/3 больных целиакией рецидивы афтозного стоматита возникают на фоне дефицита Т-лимфоцитов периферической крови. В патогенезе афтозного стоматита определенное значение может перекрестная иммунная реакция, так как на слизистой оболочке полости рта и в кишечнике имеется бактериальная флора, и антитела, вырабатывающиеся на ее присутствие, могут по ошибке атаковать эпителиальные клетки слизистой оболочки рта из-за сходства их антигенной структуры. Этим вполне можно объяснить образование афт как результат проявления феномена Артюса [4, 14].

Пусковым фактором в развитии ХРАС может быть как аллергическая реакция на пищевые продукты, так и пищевая непереносимость продуктов или их составных частей с последующим развитием иммуно-воспалительной реакции в слизистой оболочке рта и формированием афт на слизистой оболочке (СО) рта [4, 14]. Среди продуктов, которые являются наиболее вероятными аллергенами, отмечают злаковые с высоким содержанием глютенового протеина (пшеница, рожь, ячмень), гречка, цитрусовые фрукты, ананасы, яблоки, помидоры, инжир, земляника, шоколад, морепродукты, специи, молочные сыры, пищевые добавки и другие [15, 16].

Пищевая непереносимость рассматривается как негативная неаллергическая реакция на продукты питания, которая обусловлена свойством организма того или иного лица усваивать некоторые продукты или их составные части [15, 16]. В отличие от пищевой аллергии понятие «пищевая непереносимость» значительно шире, поскольку обусловлено не только классической алиментарной аллергией, но и заболеваниями желудочно-кишечного тракта, энзи-

мопатиями, психогенными факторами, особенностями продуктов питания и их составляющих. Проблема пищевой непереносимости на сегодняшнее время относится к одной из наиболее актуальных проблем современной клинической и профилактической медицины [15]. Распространенность пищевой непереносимости постоянно растет, особенно - в экономически развитых странах мира. Ее частота в начале XIX века оказалась очень высокой во всех без исключения возрастных категориях населения [17, 18]. Поиски причин возникновения пищевой непереносимости ведутся давно, однако этиопатогенетические основы этого процесса стали расшифровываться только в конце ХХ столетия.

Классическим примером и моделью устойчивой пищевой непереносимости является це-лиакия [19, 22, 23]. Целиакия - хроническое заболевание пищеварительного канала иммуно-воспалительного генеза с преимущественным поражением тонкого кишечника у генетически предрасположенных лиц, развивающееся при наличии у них стойкой непереносимости продуктов, содержащих глютен. Частота выявления целиакии в популяции населения разных стран составляет от 1:100 до 1:300 или около 1,0 % населения и неуклонно растет [19-23]. По данным Губской Е. Ю., 2009, распространенность целиакии среди взрослых больных гастроэнтерологического профиля с повышенным риском наличия заболевания составляет 5,9 % [19].

Этиология целиакии и глютен чувствительного хронического рецидивирующего афтоз-ного стоматита тесно связана с аутоиммунной реакцией организма на глютен. Глютен - это комплексная смесь растворимых в воде протеинов, обнаруживаемых в пшенице и родственных злаковых. Важнейшими компонентами глютена являются глютенины и глиадины (родственные протеины). Глиадины распределяются на альфа, бета, гамма и дельта - фракции, которые, как и глютенины разлагаются на фрагменты с низкой и высокой молекулярными массами. Глютен содержит в большом количестве аминокислоты - глутамин (35,0 %) и про-лин (15,0 % общего содержания аминокислот). Глютенины имеют в своем составе также остатки цистеина, которые связывают ковалентно молекулы глютенина. Токсичным фрагментом глютена является его алкоголь-растворимая фракция - а-глиадин. Без контакта эпителия кишечника генетически предрасположенного человека с глютеном и глиадином начало заболевания невозможно. Поэтому считается, что развитие целиакии неразрывно связано с комбинацией влияния генетических и иммунологических факторов, активация которых и становится причиной начала заболевания [22, 23, 24]. При этом ведущим из факторов, лежащим в основе патогенеза целиакии, считается иммуновоспалительное и аутоиммунное поражение слизистой оболочки тонкой кишки, ротовой полости и других органов и систем глю-теном [19, 23-26].

Клиническая симптоматика целиакии полиморфна и не имеет четких, патогномоничных проявлений. В настоящее время описывается два основных варианта клинического течения: типичное (классическое) и атипичное. Кроме того, выделяют латентную и немую формы заболевания [27-30].

Типичная («классическая») форма целиакии может проявляться в любом возрасте диареей с полифекалией, стеатореей, анемией, синдромом мальабсорбции с нарушением обмена веществ. Типичная целиакия составляет 10-30 % всех случаев диагностированной целиакии. Атипичный вариант клинического течения целиакии считается самым частым на современном этапе, поскольку оказывается у подавляющего большинства больных [29, 31]. Атипичная целиакия характеризуется преобладанием в клинической картине заболевания внеки-

шечных проявлений (например, остеопороза, анемического синдрома, афтозного стоматита или других заболеваний рта, поражением кожи по типу герпетиформного дерматита Дюринга при наличии слабо выраженных клинических проявлений поражения кишечника.

Внедрение в клиническую практику новейших методов серологической диагностики (определение антиэндомизиальних антител, антител к глиадину и тканевой трансглутамина-зе) позволило не только проведение ряда скрининговых исследований по целиакии в странах Европы, Америки, но и начать детальное изучение глютен чувствительных поражений других органов и систем [19, 22, 24, 32]. Известно, что большинство больных целиакией особенно во взрослом возрасте имеют атипичную, латентную или малосимптомную форму болезни [21, 23, 33, 34]. При этом, по мнению ряда исследователей, частым, иногда единственным клиническим признаком болезни, могут быть поражения слизистой оболочки полости рта (СОПР): афтозный стоматит, хейлит, глоссит или их сочетания, другие проявления [3, 25, 26, 35, 36, 37, 39]. Многие зарубежные авторы справедливо называют поражения СОПР у больных целиакией глютен чувствительными, так как их возникновение, формирование и клиническое течение напрямую зависит от поступления в организм глютена [3, 4, 22, 23, 39, 40]. Следует отметить, что наиболее часто в литературе наблюдаются работы, в которых описано наличие у больных целиакией рецидивирующего афтозного стоматита [1, 2, 3, 23, 35, 40]. При этом все авторы подчеркивают хронический часто рецидивирующий характер течения афтозного стоматита у этих больных и низкую эффективность традиционных методов лечения. Своевременная ранняя диагностика глютен чувствительных поражений СОПР позволяет не только полностью излечить больного, но и избежать таких осложнений, как злокачественная Т-се11-лимфома, злокачественные заболевания рта и других [22, 23, 33, 41].

Развитие рецидивирующего афтозного стоматита у больных целиакией имеет три периода: продромальный, период афты или язвы и период затухания болезни. Для продромального периода характерно бледность кожного покрова и слизистой оболочки, участок, где появится афта, - гиперемирован, сосуды, несущие кровь, - инъецированы. Далее в центре гиперемии появляется зона некроза эпителия. Типичная локализация афт - слизистая оболочка внутренней поверхности губ, переходные складки, передний отдел языка, дно ротовой полости [26, 42, 43].

Клиническая картина афт на слизистой оболочке рта весьма характерна. Процесс начинается с появления небольшого, диаметром до 1 см, гиперемированного, резко ограниченного, круглой или овальной формы болезненного пятна, которое через несколько часов слегка приподнимается над окружающей слизистой оболочкой. Спустя еще несколько часов, элемент эрозируется и покрывается фибринозным серовато-белым плотно сидящим налетом. Такой фиброзно-некротический очаг часто окружен тонким гиперемированным ободком. Афта очень болезненна при прикосновении, мягкая на ощупь. При более выраженном некрозе в основании афты возникает четкая инфильтрация, из-за чего афта слегка выступает над окружающими тканями, некротические массы на ее поверхности образуют довольно мощный серовато-белый круглой или овальной формы налет. Такая афта окружена резко отграниченным ярко гиперемированным, слегка отечным бордюром. Она резко болезненна и нередко сопровождается лимфаденитом, редко - повышением температуры тела. Спустя 2-4 дня некротические массы отторгаются, а еще через несколько дней афта обычно разрешается, несколько дней на ее месте держится застойная гиперемия [4, 42, 43, 44].

При гистологическом исследовании афты выявляют глубокое фибринозно-некротическое воспаление слизистой оболочки. Процесс начинается с изменений в соединительнотканном слое; вслед за расширением сосудов, небольшой периваскулярной инфильтрацией происходит отек шиповатого слоя эпителия, затем спонгиоз и формирование микрополостей. Альтернативные изменения заканчиваются некрозом эпителия и эрозированием слизистой оболочки. Дефект эпителия заполняется фибрином, который прочно спаивается с подлежащими тканями [2, 4, 45].

Наибольшее количество сообщений в литературе о поражениях слизистой оболочки рта касается клинических проявлений целиакии у детей [16, 20, 22, 26, 29, 40, 46]. Так, в работе Снигирёвой Д.Г., 2000, при обследовании 70 детей (33 мальчика и 37 девочек) больных це-лиакией в возрасте от 1 до 12 лет был обнаружен ХРАС в анамнезе у 8,82 % больных,а также метеорологический хейлит в 41,82 %, атопический хейлит в 41,18 %, хронический катаральный стоматоглосит в 52,94 %, Кроме этого, у детей больных целиакией автором отмечено: бледность и трофические нарушения кожи лица (сухость, аллергодерматит), увеличение подчелюстных и шейных лимфатических узлов, кариес, задержка сроков прорезывания молочных и постоянных зубов [26].

В исследовании Malachias T. и соавт., проведенном в США в 2010 году, при обследовании 67 больных целиакией в возрасте 34,8 ± 21,6 афтозный стоматит в анамнезе был выявлен у 42,4 % обследованных, дефекты эмали в 51,0 %, а сочетание афтозного стоматита с дефектами эмали - в 41,5 %. Проведенный исследователями корреляционный анализ с высокой степенью достоверности связывает эти поражения зубной эмали и проявления афтозного стоматита именно с целиакией. Эффективность безглютеновой диеты была еще одним доказательством объединения этих болезней единым патогенезом [40].

Наличие рецидивирующего афтозного стоматита у взрослых больных целиакией довольно часто упоминается в работах клиницистов [20, 22, 33, 47]. Более детально поражения слизистой оболочки рта у больных целиакией были изучены в исследовании Lahteenoja H. и соавторами в 1998 году. Авторы исследовали состояние слизистой оболочки рта у 128 больных целиакией, которые находились на безглютеновой диете, у 8 - впервые выявленных больных и у 30 человек контрольной группы. Все пациенты были обследованы с помощью клинических, серологических и гистологических методов исследования. При этом авторами были выявлены поражения слизистой оболочки рта у 71 больного из 128, находившихся на без-глютеновой диете, и у четырех из восьми, впервые выявленных, а также у 10 пациентов контрольной группы, 5 больных имели афтозный стоматит. Гистологическое исследование выявило лимфоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки средней и тяжелой степени тяжести у 36 из 117 пациентов и у 1 человека контрольной группы. Интраэпителиальные Т-лимфоциты наблюдали даже у тех больных целиакией, которые длительное время находились на диете [14].

Изучая структуру и причины развития афтозного стоматита у 247 больных во взрослом возрасте Ramin Shakeri и соавторы, 2009, обнаружили серологические и морфологические признаки целиакии у 5,0 % больных, страдающих хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, что позволило им сделать вывод о необходимости обязательного обследования всех больных рецидивирующим афтозным стоматитом на целиакию [3]. Aydemir S. et al., 2012, при обследовании более широкого контингента больных ХРАС подтвердили вывод предыдущих

авторов [1]. Романенко И.Г. и соавт. 2012, при анкетировании 162 больных целиакией в возрасте от 18 до 60 лет обнаружили ХРАС в анамнезе у 19 (21,87 %) больных [47].

Диагностика глютен чувствительного ХРАС тесно связана с диагностикой основного заболевания, а именно с определением специфических антител в сыворотке крови. Многие исследователи указывают на то, что при осмотре клинические признаки глютен чувствительного ХРАС практически не отличаются от аналогичного другой этиологии и распознать его можно лишь используя определение специфических антител, характерных для целиакии, в сыворотке крови [1, 26, 37, 43]. При этом исследователи используют определение различных видов специфических антител. Так, Снегирева Д. Г., 2000, для диагностики глютен чувствительных поражений СОПР у детей применяла определение антител к глиадину (АГА) класса IgA и IgG [26]. Aydemir S., 2004, Rashid M. et al., 2011, изучая причины хронического рецидивирующего афтозного стоматита, с этой же целью использовал определение антител к тканевой трансглютаминазе (h-TTG) [1,37]. Другие авторы рекомендовали использовать для диагностики глютен чувствительных заболеваний СОПР определение других антител: антител к эндомизию (AMA) или антител к ретикулину (АРА) [40, 43, 48]. Для определения диагностической значимости каждого вида специфических антител и выявления наиболее значимых для диагностики глютенчувствительных поражений нами были проанализированы ниже приведенные литературные данные, обобщающие опыт применения этих антител в диагностике целиакии

Известно, что целиакия - аутоиммунное заболевание и характеризуется выработкой в организме больных специфических антител, которые индуцируют иммунный ответ на контакт с токсичным глютеном [50]. Продукция антител начинается очень рано и приводит к повреждению тонко-кишечного эпителия с формированием атрофии ворсинок и соответствующей клинической картины заболевания. Обнаружение антител в сыворотке крови на сегодняшнее время является важнейшим диагностическим методом, позволяющим распознавать целиакию и отбирать серопозитивных лиц для проведения дальнейшего обследования [49, 50]. Серологический скрининг широко используется у больных со слабо выраженными симптомами заболевания, родственников больных целиакией и в группах риска. Аутоантите-ла, которые выявляются у больных целиакией, имеют разную (в зависимости от использованного маркера) предсказательную ценность и являются очень информативными в популя-ционных исследованиях [51, 52, 53].

Глиадин является первичным триггером целиакии и глиадин - специфичного HLA DQ2 и DQ8 Т-лимфоцитарного ответа, который активирует патологический процесс. В ответ на контакт генетически предрасположенного к целиакии организма с глютеном/глиадином вырабатываются соответствующие - антиглиадиновые антитела (АГА). Открытие в 1958 году АГА ознаменовало прорыв в понимании проблемы и распространенности целиакии, поскольку именно благодаря использованию этого лабораторного теста стало возможным оценить все те случаи заболевания, которые имеют атипичное течение и пролечить их. К сожалению, тест, который сыграл решающую роль в раскрытии понимания проблемы целиакии на сегодняшний время теряет свое диагностическое значение. Это связано с тем, что АГА могут проявляться и у лиц при отсутствии целиакии [54, 55] при другой энтеральный патологии, особенно - при наличии пищевой аллергии и болезни Крона. Положительный и отрицательный предсказательный уровень маркера при определении изолированно повышенного

титра АГА низкий, поскольку АГА могут не проявляться у большинства взрослых больных целиакией с минимальной симптоматикой. Чувствительность и специфичность различных видов АГА является достаточно низкой по сравнению с более новыми серологическими маркерами целиакии. Однако и до настоящего времени считается, что АГА остаются надежными диагностическими маркерами в детской популяции, поскольку у детей младшего возраста АГА производятся раньше, чем другие антитела, в частности - к тканевой трансглутаминазе [56, 57].

Позже были открыты антитела, которые вырабатываются в ответ на поражение ткани тонкой кишки, а именно к ее соединительно-тканным элементам - ретикулину, эндомизию и связанной с ним тканевой трансглутаминазе. Антиретикулиновые антитела (АРА) были открыты в 1971 году. Они имеют высокую специфичность - 98,0 %, однако в практической медицине в наше время почти не используются, поскольку чувствительность по результатам различных исследований колеблется на низкой границе - от 64,0 % до 90,0 % [50, 58]. Кроме этого недостатка, с помощью новых методов исследования с использованием моноклональ-ных антител к h-TTG, было установлено, что ретикулин содержит большое количество h-TTG, что послужило основанием для дальнейшего снижения интереса к использованию АРА в практической медицине.

Антитела к эндомизию (ЭМА) - тканевому протеину, связывающему миофибриллы пищеварительного канала приматов - является высоко чувствительным (87,0-95,0 %) и специфическим (95,0-100 %) биомаркером целиакии [59]. Именно ЭМА является одним из двух общепринятых маркеров серологичной диагностики целиакии.

Непосредственно с ЭМА и АРА связана тканевая трансглутаминаза (ТТГ) - аутоантиген, который распознается ЭМА. Антитела к h-TTG имеют так же, как и ЭМА очень высокие показатели чувствительности (84,0-100 %) и специфичности (91,0-100 %), благодаря чему h-TTG признана ключевым лабораторным тестом в скрининга целиакии [57, 59]. К основным свойствам h-TTG принадлежит катализация кальций - зависимых реакций дезаминирования глиадина, в случае чего остатки глютамина превращаются в модифицированные формы глу-таминовой кислоты. У лиц, генетически предрасположенных к целиакии, молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA II класса) DQ2 и DQ8 обладают способностью связываться с дезаминованным глиадином. Сформированные таким образом иммунные комплексы активируют патологические аутоиммунные реакции, которые приводят к изменениям в структуре СО тонкой кишки вплоть до ее полной атрофии.

Недавно появилась новая генерация лабораторных тестов, которые определяют титры антител к токсичным, дезаминованным пептидам глиадина (ДПГ). ДПГ уже доказали сверхвысокую точность и специфичность в диагностике целиакии [60], показав высокую чувствительность и специфичность по сравнению с традиционными серологическими тестами (АГА, h-TTG, ЭМА). Чувствительность и специфичность маркера составляет, соответственно, 83,6 % и 98,5 % для IgA и 84,4 % и 98,5 % для IgG-антител. Лица, не имеющие целиакии имеют ложно-положительные титры традиционных АГА, обычно негативные при использовании ДПГ. Персистенция антител к ДПГ в сыворотке крови больных целиакией при лечении, несомненно, свидетельствует о нарушении диеты и неудовлетворительном комплайенсе пациента.

Кроме вышеуказанного, необходимо добавить, что в современной литературе все больше обсуждается вопрос возможности постановки диагноза целиакии на основании положительных результатов серодиагностики, избегая инвазивных этапов обследования, таких как ви-деоэзофагогастродуоденоскопия с биопсией СО кишки и видеокапсульная эндоскопия [19, 22, 33].

Таким образом, анализ литературных данных показал, что целиакия действительно может быть одной из причин хронического часто рецидивирующего афтозного стоматита. При этом аутоиммунная агрессия на глютен может стать причиной бесконечно рецидивирования афт на слизистой оболочке ротовой полости. Исключение целиакии при рецидивирующем афтозном стоматите должно стать обязательным в практике стоматологов. Наиболее значимыми как для диагностики, так и для контроля за эффективностью лечения целиакии, являются серологические методы диагностики В случаях пограничных значений серологического исследования для подтверждения диагноза целиакии и глютен чувствительной природы ХРАС применяются морфологические исследование биоптатов СО.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Aydemir S., Tekin N., Aktun E. et al. Celiac disease in patients having recurrent aphthous stomatitis. Turk. J. Gastroenterol. 2012; (23): 192-195.

2 Nowak M. The frequency of coeliac disease occurrence in patients with recurrent aphthous stomatitis (RAS)-preliminary report / M. Nowak, P. Dziechciarz, J. Dwilewicz-Trojaczek // Wiad. Lek. - 2012. - Vol. 65, № 9-10. -P. 542-546.

3 Gluten sensitivity enteropathy in patients with recurrent aphthous stomatitis / R. Shakeri, F. Zamani, R. Sotoudeh-manesh [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2009. - Vol. 17, № 9. - P. 44.

4 Wray D. Gluten-sensitive recurrent aphthous stomatitis. Digestive Diseases and Sciences // Formerly Am. J. Digest. Dis. - 2011. - Vol. 1. - P. 934-955.

5 Азимбаев Н. М. Этиология и причины возникновения хронического рецидивирующего афтозного стоматита полости рта (обзор литературы) // Молодой ученый. - 2016. - № 26. - С. 189-193.

6 Marchini L., Campos M. S., Silva A. M. et al. Bacterial diversity in aphthous ulcers // Oral Microbiol. Immunol. -2007. - № 4. - P. 225-231.

7 Лукашова В. И. Специфическая диагностика и десенсибилизирующая терапия хронического рецидивирующего афтозного стоматита: авторф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1972. - 17 с.

8 Axell T. Hypersensitivity of the oral mucosa: clinics and pathology // Acta Odontol Scand. - 2001. - № 5. - P. 315-319.

9 Torgerson R. R., Davis M. D., Bruce A.J et al. Contact allergy in oral disease // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. -№ 2. - P. 315-321.

10 Особенности течения некоторых заболеваний слизистой оболочки полости рта на фоне патологи желудочно-кишечного тракта / В. Ф. Куцевляк, Л. И. Титова, К. Ф. Божко [и др.] // Укра1нський стоматолопчний альманах. - 2007. - № 5. - С. 14-11.

11 Банченко Г. В. Сочетанные заболевания слизистой оболочки полости рта и внутренних органов. - М.: Медицина, 1979. - 190 с.

12 Donatsky O., Dobelsteen G. An immunofluorescene study on the humoral immunity to adult human oral mucosa in recurrent aphthous stomatitis // Acta Allergol. - 1978. - № 29. - Р. 308-318.

13 Романенко И.Г. Состояние местного и гуморального иммунитета у больных целиакией с наличием глютен чувствительных поражений слизистой оболочки рта / И.Г. Романенко, А.И. Гордиенко, Д.В.Дударь // Стоматолопчний альманах. - 2012. - № 5. - С. 65-68.

14 Lahteenoja H., Toivanen A., Viander M., Maki M. Oral mucosal changes in celiac patients on a gluten-free diet // Eur J Oral Sci. - 1998. - № 106. - Р. 899-906.

15 Food intolerance and irritable bowel syndrome / R. Nanda, R. James, H. Smith [et al.] // Gut. - 1989. - Vol. 314. -P. 779-782.

16 The prevalence of food hypersensitivity in an unselected population of children and adults / M. Osterballe, T. K. Hansen, C. G. Mortz [et al.] Pediatr. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 16, № 7. - P. 567-573.

17 Пыцкий В. И. Аллергические заболевания / Пыцкий В. И., Андрианова Н. В., Артомасова А. В. - М.: Медицина, 1984. - 272 с.

18 Brostoff J. Food allegry intolerance / J. Brostoff, S. Challacombe. - [2nd ed.]. - Toronto, 2002. - 977 p.

19 Губська О. Ю. Целiакiя: поширешсть, особливосп клшчного перебпу, дiагностики, лшування та одужання хворих : дис. ... доктора мед. наук. - Киев, 2009.

20 Парфенов А. И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлених и значимости этиотропной терапии. - М.: Анахарсис, 2007. - 376 с.

21 Barry R. E. Coeliac disease. The clinical presentation / R. E. Barry, P. Baker, A. E. Read // Clin. Gastroenterol. -2011. - Vol. 53, № 1. - P. 55-69.

22 Malamut G. Celiac disease / G. Malamut, C. Cellier // Rev. Med. Interne. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 428-433.

23 Volta U. Celiac disease: diagnostic criteria in progress / U. Volta, V. Villanacci // Cell Mol. Immunol. - 2011. -Vol. 8, № 2. - P. 96-102.

24 Louka A. S. HLA in celiac disease: unraveling the complex genetics of a complex disorder / A. S. Louka, L. M. Sollid // Tissue Antigens. - 2003. - Vol. 64. - P. 469-477.

25 Синьковская О. А. Стоматологическая заболеваемость у детей с целиакией / О. А. Синьковская // Вюник стоматологи. - 2011. - № 2. - С. 103-107.

26 Снигирева Д. Г. Комплексное лабораторно-клиническое исследование органов полости рта и ротовой жидкости у детей, больных целиакией : дис. . канд. мед. наук : 14.00.21 / Снигирева Дина Геннадиевна. -Пермь, 2000. - 156 с.

27 Celiac disease as a familiar condition: identification of asymptomatic celiac patients within family groups / S. Au-ricchio, G. Mazzacca, R. Tosi [et al.] // Gastroenterol. Intern. - 1988. - Vol. 1. - P. 25-31.

28 Changing presentation of adult coeliac disease / W. Lo, K. Sano, B. Lebwohl [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2003. -Vol. 48. - P. 395-398.

29 Fasano A. Clinical presentation of Celiac Disease in the Pediatric Population / A. Fasano // Gastroenterology. -2005. - Vol. 128. - P. S68-S73.

30 Green P. H. Celiac disease / P. H. Green, B. Jabri // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 383-391.

31 Иськова И. А. Клинические аспекты диагностики целиакии / И. А. Иськова // Крымский терапевтический журн. - 2008. - № 2. - С. 63-65.

32 Olszewska M. Frequency and prognostic value of IgA and IgG endomysial antibodies in recurrent aphthous stomatitis / M. Olszewska, J. Sulej, B. Kotowski // Acta Derm. Venereol. - 2011. - Vol. 91, № 4. - P. 332-334.

33 Передерш В. Г. Целiакiя : особливосп клшчного переб^, дiагностики та л^вання. - Киев, 2010.

34 Поздняя диагностика целиакии / С. М. Котова, Н. А. Карлова, К. А. Савельева [и др.] // Клиническая медицина. - 2009. - Т. 87, № 12. - С. 62-64.

35 Clinical importance of celiac disease in patients with recurrent aphthous stomatitis / S. Ya§ar, B. Ya§ar, E. Abut, S. Z. A§iran // Turk. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 23, № 1. - P. 14-18.

36 Lucchese A. Glossodynia and coeliac disease / A. Lucchese, A. Guida, R. Serpico // Immunopharmacol. Immuno-toxicol. - 2012. - Vol. 34, № 2. - P. 247-249.

37 Oral manifestations of celiac disease: a clinical guide for dentists / M. Rashid, M. Zarkadas, A. Anca, H. Limeback // J. Can. Dent. Assoc. - 2011. - № 77. - P. 39.

38 Oral signs in the diagnosis of celiac disease: review of the literature / M. R. Giuca, G. Cei, F. Gigli, P. Gandini // Minerva Stomatol. - 2010. - Vol. 59, № 1-2. - P. 33-43.

39 Pastore L. Atrophic glossitis leading to the diagnosis of celiac disease / L. Pastore, M. L. Lo, R. Serpico // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, № 24. - P. 2547.

40 The association between celiac disease, dental enamel defects, and aphthous ulcers in a United States cohort / J. Cheng, T. Malahias, P. Brar [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 44, № 3. - P. 191-194.

41 Malignancy in celiac disease. Effect of gluten-free diet / G. Holmes, P. Prior, M. R. Lane [et al.] // Gut. - 1989. -Vol. 30. - P. 1215-1218.

42 Целиакия и рецидивирующий афтозный стоматит: обзор литературы / П. П. Седхизадех, C. Ф. Шулер, С. М. Аллен [и др.] // Radiologic Endodontics. - 2002. - Vol. 94. - P. 474-478.

43 Oral manifestation of celiac disease: a case report and review of the literature / C. S. da Silva, P. V. de Almeida, M. A. Machado [et al.] // Med. Oral Pathol. Oral Cir. Bucal. - 2008. - Vol. 13. - P. 559-562.

44 Patiel R. K. Recurent aphthous ulcers in subclinical celiac disease / R. K. Patiel // J. Assoc. Physicians India. -2003. - Vol. 51. - P. 80.

45 Oral pathology in untreated coeliac [corrected] disease / G. Campisi, C. Di Liberto, G. Iacono [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 31, № 11-12. - P. 1529-1536.

46 Ревнова М. О. Целиакия у детей: клинические проявления, диагностика, эффективность безглютеновой диеты : автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра мед. наук : 14.00.09 / М. О. Ревнова. - СПб., 2005. -39 с.

47 Романенко И.Г. Распространенность, структура и клиническая характеристика заболеваний слизистой оболочки рта у больных целиакией / И.Г.Романенко, Д.В.Дударь // Современная стоматология. - 2012. - № 4. -С. 41-43.

48 Oral findings and salivary parameters in children with celiac disease: a preliminary study / S. Acar, A. A. Yetkiner, N. Ersin [et al.] // Med. Princ. Pract. - 2012. Vol. 21, № 2. - P. 129-133.

49 Seroprevalence, correlation and characteristics of undetected coeliac disease in England / J. West, R. F. Logan, P. G. Hill [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 960-965.

50 Undiagnosed coeliac disease at age seven: population based prospective birth cohort study / P. J. Bingley, A. J. Williams, A. J. Norcross [et al.] // BMJ. - 2004. - Vol. 328, № 7435. - P. 322-323.

51 Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition / I. D. Hill, M. H. Dirks, G. S. Liptak [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2005. - Vol. 40, № 1. - P. 1-19.

52 Is coeliac disease screening in risk groups justified? A fourteen-year follow-up with special focus on compliance and quality of life / M. Viljamaa, P. Collin, H. Huhtala [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22. -P. 317-324.

53 Undiagnosed silent coeliac disease: a risk for underachievement? / M. A. Verkasalo, O. T. Raitakari, J. Viikari [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 40. - P. 1407-1412.

54 Value of serological markers for clinical diagnosis and population studies of celiac disease / H. Ascher, M. Hahn-Zoric, A. F. Kilander [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1996. - Vol. 31. - P. 61-67.

55 Determination of anti-omega-gliadin antibodies in serological tests for celiac disease / F. G. Chirdo, M. Rumbo, P. Carabajal [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 148. - P. 496-502.

56 Evaluation of a serum IgA-class reticulin antibody test for the detection of childhood celiac disease / M. Maki, O. Hallstrom, T. Vesikari, J. K. Visakorpi // J. Pediatr. - 1984. - Vol. 105. - P. 901-905.

57 Using radioligand-binding assays to measure tissue transglutaminase autoantibodies in young children / D. Agardh, A. Carlsson, K. Lynch [et al.] Acta Paediatr. - 2004. - Vol. 93. - P. 1046-1051.

58 Lerner A. Immunological diagnosis of childhood coeliac disease: comparison between antigliadin, antireticulin and endomisyal antibodies / A. Lerner, V. Kumar, T. C. Iancu // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - Vol. 95. - P. 78-82.

59 Comparison of ELISA for tissue transglutaminase antibodies with antiendomysium antibodies in pediatric and adult patients with celiac disease / C. Salmaso, A. Ocmant, G. Pesce [et al.] // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - P. 544-547.

60 Prince H. E. Evaluation of the INOVA diagnostics enzyme-linked immunosorbent assay kits for measuring serum immunoglobulin G (IgG) and IgA to deamidated gliadin peptide / H. E. Prince // Clin. Vaccine Immunol. - 2006. -Vol. 13. - P. 150-151.

Рукопись получена: 25 октября 2018 г. Принята к публикации: 29 октября 2018 г.