Этиотропная терапия сальмонеллеза у детей с оценкой чувствительности к антибактериальным препаратам клинического штамма S. typhimurium

Р. Х. Бегайдарова, З. Е. Абилкасимов, И. С. Азизов, Ж. А. Кустова, Г. А. Аманжолова

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА У ДЕТЕЙ С ОЦЕНКОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ КЛИНИЧЕСКОГО ШТАММА S. TYPHIMURIUM

Кафедра детских инфекционных болезней Карагандинской государственной медицинской академии, областная инфекционная больница

Широкое распространение штаммов сальмонелл, характеризующихся множественной устойчивостью к антимикробным препаратам, в последние годы является одной из основных причин существенного снижения эффективности этиотропной терапии, и, как следствие, повышение расходов на лечение, увеличения койко-дней [2]. В этой связи изучение чувствительности к антимикробным препаратам и расшифровка механизмов устойчивости является ключевым моментом в поиске адекватной этиотропной терапии сальмонеллеза. В то же время необходимо учитывать, что род Salmonella является достаточно неоднородным как с позиций оценки биологических свойств, так и при оценке вероятных механизмов устойчивости к антимикробным препаратам [1, 3]. Данная ситуация требует отдельного рассмотрения чувствительности к антимикробным препаратам основных этиологически значимых групп возбудителей сальмонеллезов у детей.

Учитывая множественную устойчивость штаммов сальмонелл к антимикробным препаратам, была проведена сравнительная оценка чувствительности к антибактериальным препаратам клинического штамма S. typhimurium, выделенных от больных детей [4,5].

Все вышеизложенное и послужило необходимостью для формирования цели исследования.

Цель исследования - оценка клинической эффективности антибиотикотерапии с определением чувствительности к антимикробным препаратам клинического штамма S. typhimurium, выделенного у обследуемых детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клинически наблюдался 61 больной в возрасте от 1 мес. до 3 лет, находившихся на стационарном лечении в профильном кишечном отделении, а также в отделении реанимации и интенсивной терапии областной инфекционной больницы (ОИБ) по поводу сальмонеллеза typhi-murium. Обследование больных проводилось с 2005 по 2008 г.

Верификацию диагноза «сальмонеллез» осуществляли бактериологическим методом, у 61 больного диагностирован сальмонеллез typhimurium.

Клиническое обследование больных про-

водилось по общепринятой методике с заполнением специально разработанной карты, которая включала в себя данные тщательно собранного анамнеза, объективного обследования больных и лабораторных методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования чувствительности штаммов S.typhimurium, выделенных от детей, к бета-лактамным антибиотикам выявили картину широкого распространения устойчивых штаммов сальмонелл (рис. 1). Анализ механизмов устойчивости выявил доминирование штаммов, являющихся гиперпродуцентами бета-лакта-маз расширенного спектра (БЛРС). Доля БЛРС-продуцирующих штаммов составила 91,2±3,68%. Оставшиеся штаммы характеризовались продукцией бета-лактамаз класса С и другими типами бета-лактамаз. Преобладание БЛрС-продуциру-ющих штаммов обеспечивало устойчивость к большинству препаратов группы аминопеницил-линов (в том числе ингибиторозащищенных), а также цефалоспоринам 1-^ поколений. Минимальный процент штаммов, устойчивых к цефалоспоринам, наблюдался к цефтазидиму - доля резистентных изолятов составила 42,±3,68%, в то же время у цефтазидима отмечался наибольший процент умеренно-устойчивых штаммов: 45,7% (88,6% нечувствительных штаммов). Устойчивость к цефотаксиму и цефепиму наблюдалась соответственно в 91,4% и 91,2% случаев. Во всех примерах устойчивости к цефалоспори-нам наблюдались предельно высокие уровни минимальной подавляющей концентрации (МПК). Так, средние значения МПК составили для цефо-таксима 250,83 мкг/мл, цефтриаксона - 354,69 мкг/мл, цефепима 62,75 мкг/мл.

Чувствительность S. 1урЫтипит к антибиотикам группы аминогликозидов характеризо-

%S

%R

AMP AMC LEX CXM MAN CFP CAZ CRO CTX FEP IPM MEM

AMP - ампициллин, AMC - амоксициллин/клавуланат, LEX - цефалексин, CXM - цефуроксим, MAN - цефоман-дол, CFP - цефоперазон, CAZ - цефтазидим, CRO -цефтриаксон, CTX - цефотаксим, FEP - цефепим, IMP -имипенем, MEM - меропенем,

%R - доля устойчивых штаммов, %I - доля умеренно-устойчивых штаммов, %S - доля чувствительных штаммов

Рис. 1. Чувствительность к бета-лактамным антибиотикам штаммов S. typhimurium, выделенных от детей в период 2005-2008 гг.

валась следующими данными. Минимальная устойчивость наблюдалась к амикацину (доля чувствительных штаммов составила 82,9±3,38%) и к нетилмицину (доля чувствительных штаммов составила 85,7±3,38%).

Устойчивость к амикацину во всех случаях была связана со снижением проницаемости клеточной стенки сальмонелл и сопровождалась отсутствием чувствительности ко всей группе аминогликозидов (рис. 2).

%S

%I

%R

AMK GEN ISE KAN NEO NET SIS TOB NAL CIP LVX NOR OFX

AMK - амикацин, GEN - гентамицин, ISE - изепамицин, KAN - канамицин, NEO - неомицин, NET - нетилмицин, SIS - сизомицин, TOB - тобрамицин, NAL - налидиксо-вая кислота, CIP - ципрофлоксацин, LVX - левофлокса-цин, NOR - норфлоксацин, OFX - офлоксацин, %S - доля чувствительных штаммов, %I - доля умеренно устойчивых штаммов, %R - доля резистентных штаммов

Рис. 2. Чувствительность к аминогликозидам и фторхинолонам штаммов S. typhimurium, выделенных от детей в 2005-2008 гг.

Чувствительность к фторированным хино-лонам была достаточно высокой (рис. 2) и составила для ципрофлоксацина 90,9±3,38%, для офлоксацина - 82,4±3,38%, для норфлоксацина - 84,8±3,38%. Вариации внутри группы фторированных хинолонов наблюдались в рамках дозоза-висимых механизмов устойчивости и не несли принципиального характера. Средние значения МПК для ципрофлоксацина составили 1,22 мкг/ мл, при диапазоне МПК 0,2-256 мкг/мл. Случаи устойчивости к препаратам группы фторированных хинолонов были связаны с изменением структуры ДНК-гиразы и IV-топоизомеразы, что проявлялось формированием резистентности ко всем препаратам этой группы.

Обращает на себя внимание высокая встречаемость устойчивости к налидиксовой кислоте (доля нечувствительных штаммов составила 88,6±3,38%), что можно расценивать как ранний предиктор формирующейся устойчивости к фторированным хинолонам и что делает более актуальной проблему необходимости рационального использования препаратов данной группы.

Анализ результатов определения чувствительности к препаратам других групп также выявил широкое распространение антибиотикорези-стентных штаммов сальмонелл. Устойчивость к нитрофурану наблюдалась в 97,1±3,38% случаев,

к хлорамфениколу - в 82,9±3,8%, к доксициклину во всех случаях штаммы были устойчивы.

Оценка чувствительности к антимикробным препаратам S. typhimurium выявила наличие механизмов множественной устойчивости к бета-лактамным антибиотикам, к большинству препаратов группы аминопенициллинов (в т. ч. инги-биторозащищенных), а также к цефалоспоринам 1-^ поколений, ко всем аминогликозидам за исключением амикацина и нетилмицина, налидик-совой кислоте, нитрофурану, хлорамфениколу, доксициклину, применяемых в терапии детских инфекций, и тем самым актуализировало проблемы рациональной антибиотикотерапии сальмо-неллеза у детей. Не выявлено ни одного случая устойчивости к карбапенемам, что делает группу карбапенемов единственной с потенциально ожидаемой клинической эффективностью среди бета-лактамных антибиотиков.

С учетом чувствительности внутриболь-ничного штамма сальмонеллы 1урЫтипит были сформированы две группы.

Первую группу составили 10 детей, которым по жизненно важным показаниям в качестве базового препарата этиотропной антимикробной терапии назначали ципрофлоксацин в дозе 30 мг/кг/сут внутривенно. Учитывая длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата 12 ч.

Вторую группу составили 25 больных, которым также с учетом чувствительности внутри-больничного штамма сальмонеллы 1урЫтипит в лечении использовали меронем (меропенем), который назначали из расчета 20 мг/кг в сут внутривенно 3 раза. Выбран интервал введения препарата через 8 ч - с учетом длительности периода полувыведения.

Приведена схема антибактериального лечения тяжелой формы сальмонеллеза 1урЫти-пит у детей в двух группах (рис. 3).

Сальмонеллез 1урЫтипит п=35

1 группа (n=10) Ципропрофлокцин

2 группа

Рис. 3. Схема антибактериального лечения тяжелой формы сальмонеллеза typhimurium у детей

Оценку терапевтической эффективности используемых антибактериальных препаратов проводили по клиническим критериям. Данные представлены в табл. 1.

У больных, получивших в терапии меро-нем (меропенем), на 5 сут лечения была выявлена положительная клиническая динамика. Она характеризовалась снижением температуры тела, купированием симптомов интоксикации, токсикоза с эксикозом, гиповолемического шока, улучшением аппетита, эмоционального тонуса детей, уменьшением частоты стула до 5-7 раз в сут.

Таблица 1.

Показатели клинической эффективности при терапии внутрибольничного сальмонеллеза typhimurium

Симптомы Продолжительность симптомов в койко-днях

Ципрофлоксацин п=10

Гипертермия 8,50±0,72 5,28±0,38***

Интоксикация 8,50±0,72 5,20±0,32***

Отсутствие аппетита 7,00±0,61 4,00±0,38***

Рвота 7,00±0,61 2,96±0,27***

Токсикоз с эксикозом 5,50±0,79 3,44±0,25*

Гиповолемический шок 5,50±0,79 3,44±0,25*

Нейротоксикоз 5,00±0,39 3,00±0,26***

Спазмированная сигма 7,00±0,61 4,00±0,38***

Тенезмы 7,50±0,54 4,52±0,28***

Податливость ануса 7,00±0,61 4,00±0,38***

Парез кишечника 6,50±0,72 4,52±0,28*

Диарея 12,00±0,77 6,32±0,35***

Повторное бактерио-выделение, абс.

* р<0, 05, *** р<0, 0001 достоверность различий показателей между группами

Продолжительность температурной реакции у больных с использованием ципрофлоксаци-на была более длительная и составила 8,500,72, а при меропенеме - 5,28±0,38. Симптомы интоксикации, отсутствие аппетита и рвота при лечении ципрофлоксацином были более продолжительными и равнялись 8,50±0,72, 7,00±0,61, 7,00±0,61. При использовании меронема купирование вышеперечисленных симптомов происходило намного раньше и равнялось соответственно 5,20±0,32, 4,00±0,38, 2,96±0,27. Симптомы токсикоза с экси-козом, гиповолемического шока, нейротоксикоза при лечении ципрофлоксацином были более продолжительными и составили 5,50±0,79, 5,50±0,79, 5,00±0,39. При терапии с использованием меронема наблюдалось быстрое купирование вышеперечисленных симптомов в течение 3,44±0,25, 3,44±0,25, 3,00±0,26 сут соответственно. Колитический синдром в виде спазмирован-ной сигмы, тенезмов, податливости ануса при внутрибольничном сальмонеллезе на фоне применения ципрофлоксацина был более продолжительным и длился 7,00±0,61, 7,50±0,54, 7,00±0,61 сут. Купирование вышеперечисленных симптомов при лечении меронемом происходило намного раньше - в течение 4,00±0,38, 4,52±0,28, 4,00±0,38 сут. Парез кишечника и диа-рейный синдром были продолжительными при ципрофлоксацине и намного короче при мероне-ме и составили соответственно 6,50±0,72, 12,00±0,77 и 4,52±0,28, 6,32±0,35 сут.

Учитывая отсутствие динамики на фоне применения ципрофлоксацина, больным на 5 сут лечения была произведена замена АБТ на меро-

нем (меропенем) из расчета 20 мг/кг в/в х3 раза в сут.

Бактериологическая эффективность антибактериальных препаратов оценивалась по случаям зарегистрированного повторного бакте-риовыделения. В группе с использованием ци-профлоксацина повторное бактериовыделение наблюдалось у 8 больных (80,0%). В группе с использованием меронема бактериологическая эффективность зарегистрирована у 23 (92,0%) больных.

Мониторирование клинической эффективности лечения внутрибольничного сальмонелле-за typhimurium, с помощью ципрофлоксацина не позволило получить высокую эффективность, несмотря на низкие значения МПК (средние значения МПК составили 1,22 мкг/мл). По всей вероятности, наличие терапевтических концентраций ципрофлоксацина приводило к экспрессии генов дугА, В, что способствовало быстрому нарастанию МПК и, как следствие, снижению клинической эффективности. Это послужило основанием коррекции применяемой схемы антимикробной терапии для повышения эффективности лечения путем использования меронема (меропенем).

Исследованиями была определена и доказана позитивная клиническая динамика на фоне применения карбапенема - меронема, обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы. Меронем устойчив к действию большинства р-лактамаз.

Выявленные нами позитивные результаты

при микробиологическом изучении чувствительности S. 1урЫтипит к меронему были подтверждены клинической эффективностью. Поэтому научно обоснованные микробиологические и клинические исследования позволяют нам рекомендовать меронем (меропенем) из группы карбопе-немов для практического использования при лечении тяжелых форм внутрибольничного сальмо-неллеза 1урЫтипит.

Для подтверждения реальности выше-представленных данных был проведен анализ корреляционной взаимосвязи между результатами математического моделирования оценки эффективности антибактериальной терапии внутри-больничного сальмонеллеза typhimurium у детей и клиническими результатами. Ниже представлена табл. 2.

Прослеживается взаимосвязь гипертермического, интоксикационного синдромов, отсутствия аппетита и рвоты с эффективностью применяемой антимикробной терапии. Чем выше была эффективность, тем выше были показатели коррелляционного анализа соотвественно (г=0,5671; г=0,7930; г=0,6759; г=0,6290; Р<0,001).

Анализ взаимоотношений по токсикозу с эксикозом, гиповолемическому шоку, нейроток-сикозу показал наличие достоверной взаимосвязи средней степени, так как эффективность в данном случае зависела не от применяемой антимикробной терапии, а от патогенетического лечения больных (г=0,4176; г=0,4146; г=0,5535; Р<0,014; Р<0,037).

При внутрибольничном сальмонеллезе ^рЫтипит наиболее значимой оказалась взаимосвязь взаимоотношений при спазмированной сигме, тенезмах, податливости ануса, парезе кишечника и диареи с высокой эффективностью

применяемой антибактериальной терапии соответственно (r=0,6759; r=0,6896; r=0,6759; r=0,6940; r=0,7246; Р<0,001).

Результаты математического моделирования выявили наличие сильной корреляционной связи с клинической картиной течения заболевания. То есть с повышением эффективности применения антимикробной терапии, в нашем исследовании отмечалось клиническое улучшение состояния больных.

Несомненно, наличие этих взаимоотношений определяет один из аспектов течения, исхода и лечения болезни у детей с тяжелыми формами внутрибольничного сальмонеллеза typhimurium.

ВЫВОДЫ

1. Установлена сильная положительная корреляционная связь между результатами математического моделирования оценки эффективности антибактериальной терапии сальмонел-лезов у детей и клиническими результатами (R=0,64, p<0,001).

2. Полученные положительные результаты по ципрофлоксацину in vitro не дали клинического эффекта in vivo в терапии внутрибольнич-ного сальмонеллеза typhimurium в течение 5 сут, что послужило основанием для коррекции антимикробной терапии путем замены ципрофлокса-цина на меронем (меропенем).

3. Научно обоснована и доказана позитивная клиническая динамика основных патологических синдромов: гипертермии, интоксикации, рвоты, пареза кишечника, диареи при лечении тяжелых форм сальмонеллеза typhimurium меронемом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Азизов И. С. Динамика антибиотикорези-стентности возбудителей гнойной инфекции в хирургическом стационаре /И. С. Азизов, Ф. Н.

Таблица 2.

Корреляционная взаимосвязь между результатами математического моделирования оценки эффективности антибактериальной терапии сальмонеллезов у детей и клиническими симптомами

Симптомы Коэффициент коррреляции

Гипертермия +0,5671 <0,001

Интоксикация +0,7930 <0,001

Отсутствие аппетита +0,6759 <0,001

Рвота +0,6290 <0,001

Токсикоз с эксикозом +0,4176 <0,014

Гиповолемический шок +0,4146 <0,014

Нейротоксикоз +0,5535 <0,037

Спазмированная сигма +0,6759 <0,001

Тенезмы +0,6896 <0,001

Податливость ануса +0,6759 <0,001

Парез кишечника +0,6940 <0,001

Диарея +0,7246 <0,001

Нурманбетова //Медицина и Экология. - 2004. -№1, Т.30. - С. 59 - 64.

2. Зотова Ю. А. Частота выявления энтероток-сигенных штаммов сальмонелл у детей с острой кишечной инфекцией на современном этапе /Ю. А. Зотова, Л. Н. Милютина, Ф. С. Флуер // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы 6 Рос. конг. детских инфекционистов. - М., 2007. - С. 71.

3. Кошерова Б. Н. Патогенетическое обоснование терапии сальмонеллезов у детей: автореф. докт. мед. наук. - Алматы, 2006. - 35 с.

4. Падейская Е. Н. Переносимость и безопасность антимикробных препаратов группы фторхинолонов: редкие и очень редкие нежелательные явления //Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №1. - С. 4 - 13.

5. Страчунский В. Клиническая фармакология: учебник для медицинских вузов /В. Страчунский,

R. Kh. Begaidarova, Z. E. Abilkassimov, I. S. Azizov, Zh. A. Kustova, G. A. Amonzholova ETIOTROPIC THERAPY OF SALMONELLOSIS IN CHILDREN WITH THE EVALUATION OF SUSCEPTIBILITY OF ANTIBACTERIAL AGENT OF S. TYPHIMURIUM STRAIN

In this article the research of 61 patients with salmonellosis typhimurium at the age from 1 month to 3 years old is conducted. Hospital-acquired salmonellosis typhimurium has been diagnosed in children under 1 year old. In the course of the research we have received the evaluation of the effectiveness of the etiotropic treatment of salmonellosis in children with the determination of the antibiotic sensitiveness of the clinical S. typhimurium strain. The correlative connection between the results of the mathematical modeling of the evaluation of the effectiveness of the antibacterial therapy of salmonellosis in children and the clinical symptoms is determined. The positive clinical dynamics of the main pathological syndromes (hyperthermia, intoxication, vomiting, enteropare-sis, and diarrhea) at the treatment of the severe forms of salmonellosis typhimurium with meronem are scientifically proved.

Р. Х. Бегайдарова, З. Е. Абилкасимов, И. С. Азизов, Ж. А. Кустова, Г. А. Аманжолова S. TYPHIMURIUM КЛИНИКАЛЫК ШТАММЫН АНТИБАКТЕРИАЛЬД1К ДЭР1ЛЕРГЕ СЕЗ1МТАЛ-ДЫРЫН БАРАЛАЙ ОТЫРЫП БАЛАЛАРДАРЫ САЛЬМОНЕЛЛЕЗД1 ЭТИОТРОПТЫ ЕМДЕУ

Бул жумыста 1 айдан 3 жаска дейшп 61 наукас балара зерттеу жYргiзiлген. Зерттеу барысында S. typhimurium клиникалык штаммынык антибактериальдк дэршерге сезiмтал-дыFын аныктай отырып, бала-лардары сальмонеллезге этиотропты емнщ тиiмдiлiгi бараланран. Балалардары сальмонеллездщ этиотропты емшщ тиiмдiлiгiн баралауды жэне клиникалык симптомдарды математикалык модельдеу нэти-желерi ара-сындары корреляциялык байланыс аныкталран. Typhimurium сальмонеллезшщ ауыр формасын меронеммен емдегенде гипертермия, интоксикация, к±су, iшек парезi, диарея болып табылатын негiзгi патологиялык синдромдардык позитивтiк клиникалык кeрœткiштерi рылыми негiзделiп, дэлелденген.

М. Ю. Любченко, Т. П. Жук, Л. В. Дудаль, С. М. Янтыкова

ДЕПРЕССИИ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ НА СТАЦИОНАРНОМ И АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ

Кафедра психологии, психиатрии и наркологии Карагандинской государственной медицинской академии, ГУ областной психоневрологический диспансер

К началу XXI века депрессивные, тревожные и ассоциируемые с ними расстройства заняли одно из первых мест в структуре психической заболеваемости. По данным ВОЗ, 3 - 4% населения планеты страдает рецидивирующими депрессиями. Около 15% пациентов, страдающих депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет примерно 60% от всех попыток само-убийства[1, 5, 6]. Процент этот чрезвычайно высок, и смертность при депрессивных расстройствах лишь ненамного уступает этому показателю при сердечно-сосудистых заболеваниях. Де-

прессии могут провоцировать соматические заболевания (особенно это относится к реактивным депрессиям), нередко способствующим развитию гипертонической болезни и других патологических изменений внутренних органов, и быть реакцией на них, а также не зависеть от соматической болезни, но во всех случаях депрессия усугубляет течение телесного недуга и усложняет его лечение[3, 5]. На протяжении XX века был зарегистрирован экстенсивный рост депрессивных расстройств во всех развитых странах мира. При этом количество депрессивных больных, получающих стационарное лечение, увеличилось с 8% в 1914 г. до 34% в 1996 г. Подобный рост заболеваемости невозможно объяснить одним лишь улучшением диагностики депрессий. По-видимому, эта динамика отражает глобальный процесс трансформации психической патологии [7]. Необходимо отметить, что депрессивная, тревожная, ипохондрическая, обсессивно-компульсив-ная симптоматика по своей психопатологической структуре относится к различным регистрам психической патологии. Вместе с тем клиническая практика показывает сосуществование этих психопатологических феноменов. M. Hamilton отме-