СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-АДАМАНТИЛ)АЦЕТАМИДА
METHOD OF PRODUCING N-(1-ADAMANTYL)ACETAMIDE

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности, к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.
N-(1-Адамантил)ацетамид является ближайшим предшественником биологически активных аминов, обладающих противомикробной и противовирусной активностью и используемых для лечения и профилактики гриппа, герпеса, воспаления легких и т.д. (Е.И.Багрий. Адамантаны. М: Наука, 1989, 264 с.[1]; E.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall, M.Root. J. Med. Chem., V.6, 760 (1963) [2]; В.Ю.Ковтун, В.М.Плахотник. Хим.-фарм. журн., №8, 931-940 (1987) [3]; С.Д.Исаев, А.Г.Юрченко, С.С.Исаева. «Физиол. активн. вещества» (киев), №15, 3-15 (1983 [4]).
Известные методы получения адамантилацетамидов основаны на реакции ацетонитрила с функциональными производными адамантана, в частности с адамантанолом-1. Катализатором процесса являются многие сильные минеральные кислоты, однако чаще всего используют концентрированную серную кислоту.
3
2
2
2
3
Так, взаимодействием адамантанола-1 с избытком ацетонитрила в хлористом метилене в присутствии ангидрида трифторметансульфокислоты (CFSO)O(TfO) с последующим гидролизом с помощью насыщенного раствора NaHCO получают N-(1-адамантил)ацетамид (1) с выходом 98%. (A.G.Martinez, R.M.Alvarez, E.T.Vilar, A.G.Fraile, M.Hanack, L.R.Subramanian. Tetrahedron Letters, v.30, N5, 581-582 (1989) [5]).
Недостатки метода:
3
2
2
1. Труднодоступность и высокая стоимость ангидрида трифторметансульфокислоты (CFSO)O.
3
3
1-Адамантилацетамид с выходом 85% можно получить по реакции Риттера из адамантанола-1 и ацетонитрила в присутствии CFCOOH. В качестве источника адамантильного катиона наряду со спиртом (адамантанолом-1) может быть использован его трифторацетатный эфир, однако в этом случае реакция протекает значительно труднее. Так, при нагревании ацетонитрила с 1-Ad-OCOCF в трифторуксусной кислоте в течение 15 часов выход соединения (1) не превышает 38%. (В.М.Плахотник, В.Ю.Ковтун, В.Г.Яшунский. Журн. орг. химии, т.18, №5, 1001-1005 (1982) [6]).
Недостатки метода:
3
3
1. Труднодоступность и высокая стоимость исходных реагентов (Ad-OCOCF, CFCOOH).
2. Использование большого избытка трифторуксусной кислоты.
3. Низкий выход целевого продукта.
3
2
Синтез 1-адамантилатамида (выход 80%) может быть осуществлен взаимодействием адамантанола-1 с ацетамидом (CHCONH) в трифторуксусной кислоте при 90-95°С.
При снижении температуры реакции до 50°C выход целевого продукта уменьшается до 42% (E.Shokova, T.Mousoulou, Y.Luzikov, V.Kovalev. Synthesis, 1034-1040 (1997) [7]).
Существенные недостатки метода:
3
1. Использование большого избытка трифторуксусной кислоты (Ad-OH: CFCOOH = 1:10).
2. Трудности с выделением целевого продукта из-за сильного разбавления реакционной массы растворителем.
2
4
2
4
3
Описанные выше методы получения (1) предполагают использование в качестве исходного соединения адамантанола-2 или его эфиров, тогда как сами эти соединения синтезируют из нитратов. В ряде работ для получения (1) предложено использовать непосредственно нитраты адамантанола. Реакция катализируется концентрированной HS0, взятой в 10-40-кратном избытке по отношению к нитрату. Предполагают, что реакция осуществляется с промежуточным образованием адамантильного катиона, генерируемого серной кислотой. Типичный опыт проводят по следующей методике: к 0.32 моля HSO (d=1.84 г/см) при 20°C прикапывают раствор 14 ммолей нитрата адамантанола-1 в 0.5 молях ацетонитрила и выдерживают 3 часа. Затем реакционную массу выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход (1) после перекристаллизации из гексана составил 76%. (И.К.Моисеев, Е.И.Багрий, Ю.Н.Климочкин, Т.Н.Долгополова, М.Н.Земцова, П.Л.Трахтенберг. Изв. АН СССР. Сер. хим., №9, 2144-2146 (1985) [8]:
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходного нитрата адамантанола-1.
2. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты и необходимость ее нейтрализации и утилизации неорганических отходов и сточных вод после завершения реакции.
3
2
N-(1-адамантил)ацетамид (1) может быть получен с помощью реакции Риттера при использовании в качестве катализатора эфирата трехфтористого бора (BF·EtO) в трифторуксусной кислоте из адамантанола-1.
3
3
3
Адамантанол-1 растворяют в 1.2 мл ацетонитрила (CHCN) и прибавляют 1.2 мл эфирата BF, затем при перемешивании по каплям прибавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и нагревают 3 ч. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем упаривали досуха. Темный маслообразный осадок разбавляют насыщенным раствором NaHCO, продукты реакции экстрагируют хлорофором, упаривают на роторном испарителе (Н.В.Аверина, Г.С.Борисова, О.Н.Зефирова, Е.В.Селюнина, Н.В.Зык, Н.С.Зефиров. Журн. орг. химии, т.40, №4, 528-532 (2004); Н.В.Аверина, Т.В.Лапина, О.Н.Зефирова, Н.С.Зефиров. Вестн. МГУ. Сер. хим., т.43, №4, 244-246 (2002) [10].
3
2
5
2
На основании сходства по трем признакам (исходные реагенты - адамантанол-1 и ацетонитрил, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод взаимодействия адамантанола-1 с ацетонитрилом в трифторуксусной кислоте в присутствии эфирата трехфтористого бора [BF·O(CH)] [9, 10].
Прототип имеет следующие недостатки:
3
2
5
2
1. Использование большого избытка эфирата трехфтористого бора BF·O(CH).
2. Образование фторсодержащих неорганических отходов, мешающих выделению целевого продукта.
3. Низкий выход амида (1) (28-32%).
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида.
Авторами предлагается способ получения N-(1-адамантил)ацетамида, не имеющий указанных недостатков.
3
2
2
3
2
10
Сущность способа заключается во взаимодействии адамантанола-1 с ацетонитрилом в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, активированных бромистоводородной кислотой (HBr) при 100-120°C в течение 5-6 часов при мольном соотношении [1-AdOH]:[CHCN]:[HO]:[Mn]:[HBr]=100:800:100:1÷3:1÷3. В качестве Mn-содержащих катализаторов могут быть использованы Mn(OAc), Mn(acac), Mn(CO).
В оптимальных условиях при конверсии адамантанола-1 95% единственным продуктом реакции является N-(1-адамантил)ацетамид (1).
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.
1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида из адамантанола-1 и ацетонитрила в присутствии воды используются марганецсодержащие катализаторы, активированные бромистоводородной кислотой.
Преимущества предлагаемого метода.
1. Доступность катализатора и вспомогательных реагентов (вода).
2. Низкий выход катализатора (3%) и активирующего агента - HBr (3%).
3
3
2
5
2
3. Упрощение технологии в целом за счет отказа от применения сильных кислот CFCOOH, BF·O(CH) в эквимолярных количествах.
Предлагаемый способ поясняется примерами.
2
3
2
10
3
Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.3 ммоля марганецсодержащего катализатора [Mn(OAc), Mn(acac), Mn(CO)], 3 ммоля HBr, 10 ммолей адамантанола-1, 80 ммолей CHCN (который играет роль реагента и растворителя одновременно) и 10 ммолей воды, автоклав герметично закрывали) и нагревали при 100-120°C в течение 5-6 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°C, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3 р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из метанола. Выход N-(1-адамантил)ацетамида 78-95%.
2
10
3
ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mn(CO), 0.3 ммоля HBr, 10 ммолей адамантанола-1, 80 ммолей CHCN и 10 ммолей воды, автоклав герметично закрывали и нагревали при 120°C в течение 5 часов при перемешивании. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен N-(1-адамантил)ацетамид с выходом 95%.
-1
13
1
2
8
9
3
5
7
4
6
10
+
3
3
отн
12
19
Полученный N-(1-адамантил)ацетамид (1) имел т.пл. 147-147.5°C (метанол). ИК спектр (ν, см): 690, 3220 (NH), 1645 (С=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР C (CDCl), δ, м.д.: 51.61 (C), 41.50 (C, C, C), 30.85 (C, C, C), 36.42 (C, C, C), 25.40 (CH), 160.86 (C=O). Масс-спектр, m/z (J, %): 193 [M](43), 192 (9), 150 (7), 137 (8), 136 (100), 135 (24), 134 (25), 100 (8), 94 (45), 93 (18), 92 (16), 91 (17), 79 (15), 77 (14), 58 (8), 55 (7), 43 (31), 42 (12), 41 (21), 39 (14). Найдено, %: C 74.61; H 9.88; N 7.19. CHNO. Вычислено, %: C 74.56; H 9.91; N 7.25.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
Результаты опытов по синтезу N-(1-адамантил)ацетамида из адамантанола-1 и ацетонитрила в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, активированных бромистоводородной кислотой
№ п/п
Катализатор
Мольное соотношение [1-AdOH]:[CH<sub>3</sub>CN]: [H<sub>2</sub>O]:[Mn]:[HBr]
Темпера-тура, °C
Время реакции, ч
Конверсия 1-AdOH, %
Выход N-(1-адаман-тил)ацетамида, %
1
2
3
4
3
4
5
1.
Mn(acac)<sub>3</sub>
100:800:100:1:0
120
6
0
-
2.
-«-
100:800:100:3:0
-«-
-«-
0
-
3.
-«-
100:800:100:3:1
-«-
-«-
52
100
4.
-«-
100:800:100:3:3
-«-
-«-
78
100
5.
Mn(OAc)<sub>2</sub>
-«-
-«-
-«-
83
100
6.
Mn<sub>2</sub>(CO)<sub>10</sub>
-«-
100
5
87
100
7.
-«-
-«-
120
95
100
8.
без катализатора
100:800:100:0:3
120
6
5
100