Антимюллеров гормон в дифференцировке, развитии и функции репродуктивной системы

Антимюллеров гормон в дифференцировке, развитии и функции репродуктивной системы

Д.м.н. Т.И. УСТИНКИНА*, д.м.н., проф. С.Б. ШУСТОВ

The role of anti-Mullerian hormone in the differentiation, development, and functioning of the reproductive system

T.I. USTINKINA, S.B. SHUSTOV

1-я кафедра терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Интеграция сведений о роли антимюллерова гормона (АМГ) в дифференцировке, развитии и функции репродуктивной системы позволяет заключить следующее. Половые клетки предопределяют биосинтез АМГ от зарождения до окончания функции репродуктивной системы. Вступление половых клеток в мейоз ограничивает синтез АМГ, обеспечивая его постоянный уровень в течение репродуктивной зрелости. С угасанием гаметогенеза синтез АМГ прекращается.

Ключевые слова: антимюллеров гормон (АМГ), половые клетки, репродуктивная система.

The integral analysis of the available information concerning the role of anti-Mullerian hormone (AMH) in the differentiation, development, and functioning of the reproductive system allows to make the following conclusion. The germ cells predetermine AMH biosynthesis from beginning to end of functioning of the reproductive system. The onset of germ cell meiosis restricts biosyhthesis of anti-Mullerian hormone that is maintained at a constant level throughout the rest of the period of reproductive maturity. AMH biosynthesis becomes arrested with the decrease of gametogenesis.

Key words: anti-Mullerian hormone (AMH), germ cells, reproductive system.

Половая дифференцировка обусловлена взаимодействием множества генетических, молекулярных и эндокринных механизмов, направленных на организацию системы, обеспечивающей воспроизводство целого организма. Дефект в каком-либо звене этого процесса закономерно сказывается на состоянии всей системы. Соматическими проявлениями нарушения половой дифференцировки могут быть такие аномалии, как бисексуальное строение гениталий, микрогенитосомия, неопущение яичек, задержка или преждевременное половое созревание, появление гетеросексуальных вторичных половых признаков, аменорея, бесплодие, которые обычно входят в состав сложных клинических сим-птомокомплексов [1—3].

С клинической точки зрения, важнейшими этапами половой дифференциации являются формирование генетического, гонадного и генитального пола плода. Генетический пол устанавливается при оплодотворении: слияние яйцеклетки, несущей Х-хромосому, со сперматозоидом, несущим Х- или Y-хромосому, формирует соответственно зиготу женского 46,ХХ или мужского 46,ХУ кариотипа. Гонадный пол складывается под воздействием генетического материала первичных половых клеток зародыша при наличии в них Y-хромосомы, в частности локуса SRY (секс-детерминирующего региона Y-хромосомы), клетки примитивной гонады диффе-

ренцируются в тестикулярные. Сначала образуются клетки Сертоли, которые сразу начинают секрети-ровать фактор регрессии мюллеровых протоков, или антимюллеров гормон (АМГ), затем — клетки Лейдига, продуцирующие тестостерон. Под воздействием этих гормонов устанавливается мужской фенотипический пол. АМГ препятствует развитию женских внутренних половых органов и участвует в опускании образовавшихся яичек. Тестостерон инициирует дифференцировку клеток вольфовых протоков, урогенитального синуса и наружных гениталий в мужские половые органы, принимает участие в окончательном опускании яичек в мошонку. При наличии в первичных половых клетках двух Х-хромосом примитивные гонады дифференцируются в яичники, клетки которых в этот период не се-кретируют ни АМГ, ни тестостерон. В их отсутствии гениталии плода развиваются по женскому типу.

На представлениях о событиях, протекающих в онтогенезе, базируется гормональная диагностика нарушений дифференцировки, развития и функции половой системы. В последние годы она обогатилась определением содержания АМГ.

АМГ в физиологии репродуктивной системы

Участие двух отдельных тестикулярных гормонов в установлении мужского пола впервые обнаружил французский ученый A. Jost. Он показал, что,

© Т.И. Устинкина, С.Б. Шустов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2011

*e-mail: ustinkina@rambler.ru

помимо уже известного к тому времени тестостерона, имеется фактор, который ингибирует мюллеро-вы протоки [4].

По химической структуре АМГ является гли-копротеином, подобно активинам и ингиби-нам относится к большому семейству TGF-p (в-трансформирующих факторов роста), синтезируется исключительно в половых железах; ген АМГ изолирован, клонирован и картирован на хромосоме 19р13.3 [5—8]. Воздействие АМГ на клетку-мишень осуществляется через связывание с АМГ-рецепторным комплексом, который состоит из АМГ-рецептора II типа и трех различных АМГ-сорецепторов I типа со сложной системой внутриклеточного проведения сигнала [9, 10].

Связывание АМГ с рецепторным аппаратом клеток мезенхимы мюллеровых протоков происходит в течение очень короткого (менее 2 нед) критического периода раннего эмбриогенеза, но высокий уровень АМГ в сыворотке крови мальчика сохраняется вплоть до середины периода полового созревания, после чего он резко понижается [11, 12].

У взрослых мужчин, наряду с низким уровнем АМГ в крови, обнаруживают более высокое его содержание в семенной жидкости. Это обусловлено локальной секрецией гормона: у взрослых — апикальной частью, у мальчиков до пубертата — базальной частью клетки Сертоли [13]. Данные о локальной секреции АМГ напрямую согласуются с расположением герминативных элементов относительно клеток Сертоли. До пубертата сперматогонии и первые покоящиеся сперматоциты располагаются в аркадах между цитоплазматическими выростами оснований клеток Сертоли на базальной мембране семенных канальцев, непосредственно контактирующей с ин-терстициальным отделом яичек. По мере вступления в деления мейоза сперматоциты перемещаются между боковыми стенками соседних клеток Серто-ли к их апикальной части, направленной в просвет семенного канальца.

В фетальных яичниках АМГ не обнаруживается. При его отсутствии мюллеровы протоки дифференцируются в женские внутренние половые органы: фаллопиевы трубы, матку и верхнюю треть влагалища. Биосинтез АМГ у плода женского пола начинается только в перинатальном периоде в гомологичных клеткам Сертоли клетках гранулезы фолликулов яичника [14]. К этому времени фолликулы содержат по ооциту, заблокированному на стадии профазы первого деления мейоза. От рождения и в течение всей репродуктивной жизни женщины синтез АМГ сохраняется на относительно низком (по сравнению с препубертатными мальчиками) уровне, пропорциональном пулу примордиальных фолликулов. С возрастом синтез АМГ еще более понижается и с наступлением менопаузы прекращается [15]. Таким образом, половые различия в содержании АМГ до

пубертата соответствуют различиям в сроках вступления ооцитов и сперматоцитов в мейоз, профазу первого деления которого ооцит проходит еще в антенатальной жизни, а сперматоцит в пубертате.

Рецепторы АМГ обнаружены не только в клетках мюллеровых протоков, но и в стероидогенных клетках яичек и яичников [16, 17] и в клетках головного мозга [18]. Локальная паракринная роль АМГ в физиологии клеток Лейдига и фолликулов яичников не вполне ясна. Дистантное воздействие АМГ связано с его участием в процессах становления и функции высокодиморфных в половом отношении репродуктивных ядер центральной нервной системы, в частности, с влиянием на сигнальные пути, контролирующие миграцию, пластичность и гибель нейронов [19].

В центральной нейроэндокринной регуляции функции гонад участвуют, как известно, гонадо-тропные гормоны; в местной паракринной и ауто-кринной регуляции — половые гормоны. Чтобы изучить их влияние на секрецию АМГ исследовали гормональный статус мужчин с врожденным и с приобретенным после полового созревания гипого-надотропным гипогонадизмом на фоне заместительной терапии чХГ, рекомбинантным ФСГ (рФСГ), тестостероном. Исходные показатели уровня АМГ в крови пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом были выше, чем у здоровых мужчин; при приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме уровень АМГ тоже был выше, чем у здоровых мужчин, но ниже, чем при врожденном гипогонадизме. Терапия рФСГ приводила к возрастанию содержания АМГ у тех и других больных, чХГ — к повышению уровня тестостерона и падению уровня АМГ. Аналогичный уровень тестостерона, достигнутый инъекциями экзогенного тестостерона, вызывал только частичное снижение содержания АМГ, что объясняли более высоким уровнем локального тестикулярного тестостерона под влиянием чХГ [20]. Позже та же группа исследователей показала, что в противоположность изолированному воздействию рФСГ комбинация его с чХГ приводит к резкому падению уровня АМГ. Таким образом, при моделировании у гипогонадо-тропных мужчин нормального гормонального состояния, соответствующего периоду полового созревания и половой зрелости, наблюдается падение уровня АМГ. На этом основании авторы пришли к выводу, что тестостерон является основным ингибитором секреции АМГ [21, 22]. Данное заключение согласовывалось с ранее известным фактом резкого снижения уровня АМГ у здоровых мальчиков в период пубертата, сохраняющегося низким в течение взрослой жизни, однако оно противоречило факту высокого содержания АМГ, тестостерона и гонадо-тропных гормонов в крови плодов мужского пола. Поэтому были предприняты исследования, направленные на выяснение рецепции андрогенов клетка-

ми Сертоли в различные периоды жизни. Обнаружение отсутствия экспрессии рецепторов андрогенов в клетках Сертоли антенатального и неонатального периода объяснило феномен сосуществования высокого уровня АМГ и тестостерона на ранних стадиях развития человека [23, 24].

АМГ в патологии репродуктивной системы

Четкий половой диморфизм содержания АМГ в сыворотке (демонстрируемый до середины пубертата, после чего уровень гормона становится одинаково низким у обоих полов) наметил путь для проведения клинических исследований, нацеленных на определение роли АМГ в диагностике заболеваний с нарушением половой дифференцировки и развития.

Прежде всего постулировали, что нормально высокий уровень АМГ у ребенка с неопределяемыми гонадами свидетельствует, во-первых, о наличии тестикулярной ткани, во-вторых, о нормальном функциональном состоянии клеток Сертоли, в-третьих, об адекватной активности ФСГ во внутриутробном и неонатальном периоде [25]. До этого гормональная диагностика гонад у ребенка строилась преимущественно на оценке секретируемого клетками Лейдига тестостерона, при этом нужно было проводить стимулирующий тест с чХГ, так как базальная секреция тестостерона в детском возрасте крайне низка. Теперь однократным обнаружением АМГ в сыворотке стало возможно дифференцировать двусторонний крипторхизм от анорхии. Прогностическая ценность определения уровня АМГ для выявления тестикулярной ткани оказалась выше, чем определение уровня тестостерона в тесте со стимуляцией чХГ. Невыявляемый уровень АМГ свидетельствует в пользу анорхии.

Крайне редким исключением может быть синдром персистирующих мюллеровых протоков. Генетический дефект АМГ или его рецепторного аппарата является в таком случае причиной в той или иной мере выраженного развития производных мюлле-ровых протоков у эмбриона с кариотипом 46,ХУ и с нормальной дифференцировкой структур, контролируемых тестостероном [26]. В результате производные мюллеровых протоков механически нарушают процесс опускания фетальных яичек, способствуют формированию крипторхизма или паховой грыжи с яичком в грыжевом мешке. У новорожденного мальчика с крипторхизмом эту патологию обычно не подозревают, а выявляют лишь при оперативном низведении яичек. Индивидуальные различия остатков производных мюллеровых протоков, как и изменения структур, участвующих в абдоминальном опускании яичек, сильно затрудняют не только диагностику, но и хирургическое лечение таких больных [27—30].

Синдром персистирующих мюллеровых протоков наследуется плодами мужского пола по аутосомно-рецессивному типу, проявляясь только в гомозиготном состоянии. У женщин — гомози -готных носителей мутаций гена АМГ или генов его рецепторного аппарата репродуктивная функция не нарушается [31].

Снижение уровня АМГ и возрастание содержания тестостерона в пубертатном периоде указывают на нормальное развитие яичек. Раннее падение уровня АМГ наблюдается у мальчиков с преждевременным половым созреванием. Постоянно высокий уровень АМГ при низком содержании тестостерона обнаруживают при задержке пубертата, а при нормальном содержании тестостерона — при дефекте чувствительности к андрогенам. Определение АМГ может оказать существенную помощь в сложном дифференциальном диагнозе между нечувствительностью к андрогенам, вследствие мутации рецептора андрогенов, и дефицитом дигидротестостерона, обусловленным мутацией гена 5а-редуктазы. Разница в уровне АМГ при этих патологиях проявляется только в пубертатный период, тогда как в период новорожденности и детства нормально высокий уровень характеризует оба состояния. В пубертатном периоде при той и другой патологии уровень тестостерона значительно повышается, достигая уровня взрослых мужчин, однако содержание АМГ у пациентов с дефектом андрогеновых рецепторов сохраняется на допубер-татном уровне, а у пациентов с недостаточностью 5а-редуктазы становится низким вплоть до невы-являемого. Падение уровня АМГ ниже нормально низкого уровня, наблюдаемого у здоровых мужчин, является при дефиците 5а-редуктазы косвенным свидетельством инициации аномального редуцированного сперматогенеза, тогда как сохранение высокого уровня АМГ при нечувствительности к андрогенам позволяет предполагать, что герминативный эпителий у таких юношей остается в детском допубер-татном состоянии. У детей с кариотипом 46,ХХ и мужскими или бисексуальными гениталиями уровень АМГ выше 75 пмоль/л указывает на присутствие тестикулярной ткани. Более того, содержание АМГ коррелирует с массой функционально активной паренхимы яичек. Степень развития мюллеро-вых структур у допубертатных детей с промежуточным строением наружных гениталий и кариотипом 46,ХХ или с мозаицизмом соответствует количеству АМГ, продуцируемого гонадами. Поскольку АМГ секретируется изолированно с каждой стороны, то оуо1енИн с дефицитным компонентом яичек обычно ассоциируется с фаллопиевой трубой и гипопластичной гомолатеральной половиной матки; при преобладании в оуо1енИн тестикулярной ткани производные гомолатерального мюллерова протока отсутствуют. При смешанной дисгенезии

фаллопиева труба и половина матки присутствуют на стороне стрековой гонады с противоположной стороны степень дисгенеза гонады определяет развитие производных мюллерова протока. У детей с кариотипом 46,XY уровни АМГ и тестостерона не выявляются или низки, когда бисексуальные гениталии обусловлены ненормальным формированием яичек, включая чистую или частичную дисгенезию гонад, но при моногенных нарушениях биосинтеза тестостерона или рецепции ЛГ содержание АМГ нормально или повышено [32—35].

Таким образом, первичные половые клетки с дефектным или несбалансированным по половым хромосомам генетическим материалом содействуют либо аномальной дифференцировке клеток примитивных гонад, либо последние не дифференцируются вообще, принимая тяжистое строение со всеми вытекающими последствиями, в том числе недостаточностью и АМГ, и половых гормонов. Совершенно иная картина складывается при моногенных нарушениях биосинтеза тестостерона или рецепции ЛГ. Первичные половые клетки, имеющие мужской кариотип, направляют правильную дифференци-ровку гормональных клеток гонад, которые секре-тируют нормально высокое количество АМГ, тогда как дефицит тестостерона, обусловленный моногенным нарушением его биосинтеза, сказывается недостаточной маскулинизацией.

При врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) с женским псевдогермафродитизмом уровень АМГ в крови крайне низок или неопределяем [36]; при ВГКН с мужским псевдогермафродитизмом имеет место лишь тенденция к снижению содержания АМГ [37].

Сниженные уровни АМГ и тестостерона у мальчиков с непальпируемыми гонадами или микропенисом (но не с бисексуальным строением наружных гениталий) выявляют при врожденном гипогонадо-тропном гипогонадизме. Гипогонадотропный гипо-гонадизм у пациентов женского и мужского пола с синдромом Прадера—Вилли характеризуется низкими уровнями как АМГ, так и ингибина. Поэтому гипогонадизм у больных с синдромом Прадера— Вилли, ранее объяснявшийся исключительно нарушениями на гипоталамическом уровне, в настоящее время связывают с первичным дефектом гонад, который является главным компонентом гипогона-дизма [38, 39].

Содержание АМГ в семенной жидкости взрослых мужчин коррелируется с показателями сперматогенеза и объемом тестикул [40]. Хотя определение АМГ для косвенной оценки сперматогенной функции, как таковой, вряд ли целесообразно, наблюдение за динамикой его содержания в процессе гормонального лечения пациентов с нелеченым

допубертатным гипогонадотропным гипогонадиз-мом позволяет не только контролировать, но и прогнозировать индукцию пубертата и сперматогенеза

[41].

Уровень АМГ в крови является наиболее точным маркером фолликулярного резерва женщины. При преждевременном истощении яичников секреция АМГ снижается до неопределяемой. Напротив, у инфертильных женщин с нормогонадотропной ановуляцией содержание АМГ обычно повышено, как и количество антральных фолликулов, особенно при поликистозных яичниках [42]. Поскольку при синдроме поликистозных яичников уровень АМГ хорошо коррелируется с содержанием ЛГ и тестостерона, объемом яичников и количеством антральных фолликулов, предложено использовать его определение в диагностических целях [43, 44]. При эндометриозе сниженное содержание АМГ ассоциируется с тяжестью заболевания [45]. Оценку уровня АМГ используют для прогноза наступления беременности у женщин старшего репродуктивного возраста, в диагностике раннего климакса, во вспомогательных репродуктивных технологиях, таких как экстракорпоральное оплодотворение и т.п. [46—48].

Заключение

Подытоживая обзор литературы, следует еще раз подчеркнуть, что от зарождения до окончания функции репродуктивной системы половые клетки предопределяют состояние гормональных клеток гонад. Вступление половых клеток в мейоз ограничивает синтез АМГ, обеспечивая его постоянный уровень на протяжении репродуктивной зрелости. С угасанием гаметогенеза синтез АМГ прекращается. Различие в сроке вступления женских и мужских половых клеток в профазу первого деления мейоза (ооцитов — в антенатальной жизни, сперматоци-тов — в пубертате) обусловливает четкое различие в содержании АМГ у детей в зависимости от принадлежности к мужскому или женскому полу. С этим связана высокая клиническая ценность определения АМГ в детской и подростковой эндокринологии для дифференциальной диагностики заболеваний с нарушением формирования и развития репродуктивной системы, особенно при дисгенезии гонад, гермафродитизме, анорхии, крипторхизме, нечувствительности к андрогенам, нарушениях полового созревания. У взрослых лиц обоего пола уровень АМГ в крови практически не различается и отражает состояние гаметогенеза. Клиническая значимость определения АМГ у мужчин весьма ограничена, а у женщин связана с его ролью в качестве маркера фолликулярного резерва.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М: Медицина 2002; 232.

2. Устинкина Т.И. Общие вопросы эндокринологии мужской половой системы: структурно-функциональная организация, этиопатогенез недостаточности и основные формы нарушений половых желез. Пробл эндокринол 2007; 53: 6: 34—40.

3. Устинкина Т.И. Эндокринология мужской половой системы. Ст-Петербург: ЭЛБИ-СПб 2007; 160.

4. Jost A. Problems offetal endocrinology: the gonadal and hypophyseal hormones. Recent Prog Horm Res 1953; 8: 379—418.

5. Picard J.Y., Josso N. Purification of testicular anti-Mullerian hormone allowing direct visualization of the pure glycoprotein and determination of yield and purification factor. Mol Cell Endocrinol 1984; 34: 23—29.

6. Picard J.Y., Benarous R., Guerrier D. et al. Cloning and expression of cDNA for anti-Mullerian hormone. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 5464—5468.

7. Cate R.L., Mattaliano R.J., Hession C. et al. Isolation of the bovine and human genes for Mullerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell 1986; 45: 685—698.

8. Cohen-Haguenauer O., Picard J.Y., Mattei M.G. et al. Mapping of the gene for anti-Mullerian hormone to the short arm of human chromosome 19. Cytogenet Cell Genet 1987; 44: 2—6.

9. Clarke T.R., Hoshiya Y., Yi S.E. et al. Mullerian Inhibiting Substance signaling uses a Bone Morphogenetic Protein (BMP)-like pathway mediated by ALK2 and induces Smad6 expression. Mol Endocrinol 2001; 15: 946—959.

10. di Clemente N., Wilson C., Faure E. et al. Cloning, expression, and alternative splicing of the receptor for anti-Mullerian hormone. Mol Endocrinol 1994; 8: 1006—1020.

11. Josso N., di Clemente N., Gouedard L. Anti-Mullerian hormone and its receptors. Mol Cell Endocrinol 2001; 179: 25—32.

12. Klattig J, Englert C. The Mullerian duct: recent insights into its development and regression. Sex Dev 2007; 1: 5: 271—278.

13. Sharpe R.M., McKinnell C., Kivlin C., Fisher J.S. Proliferation and functional maturation of Sertoli cells, and their relevance to disorders of testis function in adulthood. Reproduction 2003; 125: 769—784.

14. Lee M.M., Donahoe P.K., Hasegawa T. et al. Mullerian inhibiting substance in humans: normal levels from infancy to adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 571—576.

15. La Marca A., Broekmans F.J., Volpe A. et al. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? Hum Reprod 2009; 24: 9: 2264—2275.

16. di Clemente N., Josso N., GouedardL., Belville C. Components of the anti-Mullerian hormone signaling pathway in gonads. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: 9—14.

17. Visser J.A. AMH signaling: from receptor to target gene. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: 65—73.

18. Wang P.Y., Protheroe A, Clarkson A.N. et al. Mullerian inhibiting substance contributes to sex-linked biases in the brain and behavior. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 17: 7203—7208.

19. Lebeurrier N., Launay S., Macrez R.et al. Anti-Mullerian-hor-mone-dependent regulation of the brain serine-protease inhibitor neuroserpin. J Cell Sci 2008; 121: 20: 3357—3365.

20. Young J., Rey R., Couzinet B. et al. Antimullerian hormone in patients with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2696—2699.

21. Young J., Rey R., Schaison G, Chanson P. Hypogonadotropic hypogonadism as a model of post-natal testicular anti-Mullerian hormone secretion in humans. Mol Cell Endocrinol 2003; 211: 1—2: 51—54.

22. Young J., Chanson P., Salenave S. et al. Testicular anti-mullerian hormone secretion is stimulated by recombinant human FSH in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2: 724—728.

23. Boukari K., Meduri G., Brailly-Tabard S. et al. Lack of androgen receptor expression in Sertoli cells accounts for the absence of anti-Mullerian hormone repression during early human testis development. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 5: 1818—1825.

24. Chemes H.E., Rey R.A., Nistal M.et al. Physiological androgen insensitivity of the fetal, neonatal, and early infantile testis is explained by the ontogeny of the androgen receptor expression in Sertoli cells. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 11: 4408—4412.

25. Lee M.M., Donahoe P.K., Silverman B.L. et al. Measurements of serum Mullerian inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 1997; 336: 1480—1486.

26. Josso N., Belville C., di Clemente N., Picard J.Y. AMH and AMH receptor defects in persistent Mullerian duct syndrome. Human Reprod Update 2005; 11: 351—356.

27. Belville C., Van Vlijmen H., Ehrenfels C. et al. Mutations of the anti-mullerian hormone gene in patients with persistent mulle-rian duct syndrome: biosynthesis, secretion, and processing of the abnormal proteins and analysis using a three-dimensional model. Mol Endocrinol 2004; 18: 708—721.

28. BrandliD.W., Akbal C., EugssterE.etal. Persistent Mullerian duct syndrome with bilateral abdominal testis: surgical approach and review of the literature. J Pediatr Urol 2005; 1: 6: 423—427.

29. Josso N., Picard J.Y, Rey R., di Clemente N. Testicular anti-Mul-lerian hormone: history, genetics, regulation and clinical applications. Pediatr Endocrinol Rev 2006; 3: 4: 347—358.

30. Wuerstle M., Lesser T., Hurwitz R. et al. Persistent mullerian duct syndrome and transverse testicular ectopia: embryology, presentation, and management. J Pediatr Surg 2007; 42: 12: 2116—2119.

31. Beheshti M., Churchill B.M., Hardy B.E. et al. Familial persistent mullerian duct syndrome. J Urol 1984; 131: 968—969.

32. Josso N. Paediatric applications of anti-Mullerian hormone research. 1992 Andrea Prader Lecture. Horm Res 1995; 43: 243— 248.

33. Stuchi-Perez E.G., Lukas-Croisier C., De Castro M. et al. Evaluation of the tubular and interstitial functions of the testis in 46,XY patients with ambiguous genitalia. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 605—612.

34. Rey R.A., Belville C., Nihoul-Fekete C. et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum antimullerian hormone measurement. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2: 627—631.

35. Rey R. Anti-Mullerian hormone in disorders of sex determination and differentiation. Arq Bras Endocrinol Metabol 2005; 49: 1: 26—36.

36. Misra M., MacLaughlin D.T., Donahoe P.K., Lee M.M. The role of Mullerian inhibiting substance in the evaluation of phenotypic female patients with mild degrees of virilization. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 787—792.

37. Martinez-Aguayo A., Rocha A., Rojas N. et al. Testicular adrenal rest tumors and Leydig and Sertoli cell function in boys with classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 12: 4583—4589.

38. Eldar-Geva T., Hirsch H., Benarroch F. et al. Hypogonadism in females with Prader-Willi syndrome from infancy to adulthood: variable combinations of a primary gonadal defect and hypothalamic dysfunction. Eur J Endocrinol 2009; 162: 2: 377—384.

39. Hirsch H.J, Eldar-Geva T., Benarroch F. et al. Primary testicular dysfunction is a major contributor to abnormal pubertal development in males with Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 7: 2262—2268.

40. Mostafa T., Amer M.K., Abdel-Malak G. et al. Seminal plasma an-ti-Mûllerian hormone level correlates with semen parameters but does not predict success of testicular sperm extraction (TESE). Asian J Androl 2007; 9: 265—270.

41. Sinisi A.A., Esposito D., Maione L. et al. Seminal anti-Mûllerian hormone level is a marker of spermatogenic response during long-term gonadotropin therapy in male hypogonadotropic hypogonadism. Human Reprod 2008; 23: 5: 1029—1034.

42. Laven J.S., Mulders A.G., Visser J.A. et al. Anti-Mûllerian hormone serum concentrations in normoovulatory and anovulatory women of reproductive age. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1: 318—323.

43. Broekmans F.J, Visser J.A, Laven J.S. et al. Anti-Mûllerian hormone and ovarian dysfunction. Trends Endocrinol Metab 2008; 19: 9: 340—347.

44. Chen M.J, Yang W.S, Chen C.L. et al. The relationship between anti-Mullerian hormone, androgen and insulin resistance on the

number of antral follicles in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008; 23: 4: 952—957.

45. Shebl O, Ebner T., Sommergruber M. et al. Antimullerian hormone serum levels in women with endometriosis: a case-control study. Gynecol Endocrinol 2009; 25: 11: 713—716.

46. Broer S.L., Mol B.W., Hendriks D, Broekmans F.J. The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count. Fertil Steril 2009; 91: 3: 705—714.

47. Fréour T., Mirallié S., Colombel A. et al. Anti-mullerian hormone: clinical relevance in assisted reproductive therapy. Ann Endo-crinol (Paris) 2006; 67: 6: 567—574.

48. La Marca A., Volpe A. Anti-Müllerian hormone (AMH) in female reproduction: is measurement of circulating AMH a useful tool? Clin Endocrinol (Oxford) 2006; 64: 6: 603—610.

* * *

ИНФОРМАЦИЯ

XXV (88) сессия Общего собрания РАМН

Российская академия медицинских наук (РАМН) с 7 по 9 декабря 2011 г. провела XXV (88) сессию Общего собрания РАМН. Общее собрание открыл вступительным словом Президент РАМН, акад. РАН и РАМН И.И. Дедов.

Научная сессия «Сахарный диабет: инновационные технологии диагностики, лечения и профилактики» была посвящена одной из важнейших проблем борьбы с неинфекционными заболеваниями. ВОЗ и ООН определяют сахарный диабет как одно из четырех важнейших неинфекционных социально-значимых заболеваний (наряду с сердечно-сосудистыми, онкологическими и заболеваниями легких), требующих принятия немедленных действий по предотвращению его стремительного развития. Важно, что современные высокотехнологичные методы лечения диабета и его осложнений могли бы существенно снизить показатели смертности населения Российской Федерации и сохранить жизнь тысячам людей.

Второй этап работы Общего собрания РАМН касался внесения изменений в Устав РАМН, а также выборов действительных членов и членов-корреспондентов РАМН.

Среди претендентов на получение звания:

— заместитель директора Центра по научной работе — директор НИИ клинической эндокринологии ФГБУ ЭНЦ член-корр. РАМН, проф. Г.А. Мельниченко,

— заместитель директора Центра по научной работе — директор НИИ диабета ФГБУ ЭНЦ проф. М.В. Ше-стакова,

— заместитель директора Центра по научной работе — директор НИИ детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ проф. В.А. Петеркова.

Решением Общего собрания РАМН были избраны: член-корр., проф. Г.А. Мельниченко — действительным членом РАМН,

проф. В.А. Петеркова — член-корр. РАМН, проф. М.В. Шестакова — член-корр. РАМН. Редакционная коллегия и редакционный совет, читатели журнала «Проблемы эндокринологии» сердечно поздравляют вновь избранных членов Российской академии медицинских наук со столь знаменательным событием и от всей души желают крепкого здоровья, долгих плодотворных лет и новых свершений на благо отечественной эндокринологии.