АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ ПРОТИВ TIGIT И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает эпитоп TIGIT человека (hTIGIT; SEQ ID NO: 1) и который способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) блокирование связывания MAB7, MAB9, MAB10, MAB11 и MAB12 с TIGIT человека; b) блокирование связывания TIGIT человека с CD155; и c) специфическое связывание с hTIGIT остатками H76, I77, S78 и P79.
2. ABP по п. 1, где ABP способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) ингибирование связывания hTIGIT с CD112; b) усиление функции эффекторной T–клетки; c) усиление функции естественной клетки–киллера (NK); d) снижение числа регуляторных Т–клеток в тканях или в кровотоке; e) супрессирование регуляторной T–клетки и активности регуляторной T–клетки; f) ингибирование ассоциации TIGIT и CD226; и g) неспецифическое связывание с нектин–4 (называемым также родственным рецептору полиовируса белком 4, PVRL4).
3. ABP по п. 1, где ABP специфически связывает один или более дополнительных остатков hTIGIT из группы, состоящей из T55, Q56, N58, L65, I68, N70, D72, L73, H111, T117, S129 и S130.
4. ABP по п. 1, где ABP специфически связывает T55, Q56, L65, D72, L73, H76, I77, S78, P79 и H111.
5. ABP по п. 1, где ABP специфически не связывает hTIGIT остатки Q61, Q62, D63, Q64, Y113 или P114.
6. ABP по п. 1, где ABP представляет собой MAB7, MAB9, MAB10, MAB11 или MAB12.
7. Выделенный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает эпитоп TIGIT человека (hTIGIT; SEQ ID NO: 1) и который способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) блокирование связывание MAB1, MAB2, MAB3, MAB4 и MAB5 с TIGIT человека; b) блокирование связывания TIGIT человека с CD155; и c) специфическое связывание с hTIGIT остатками Q56 и I77.
8. ABP по п. 7, где ABP способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) ингибирование связывания hTIGIT с CD112; b) усиление функции эффекторной T–клетки; c) усиление функции естественной клетки–киллера (NK); d) уменьшение числа регуляторных Т–клеток в тканях или в кровотоке; e) супрессия регуляторной T–клетки или активности регуляторной T–клетки; f) ингибирование ассоциации TIGIT и CD226; и g) неспецифическое связывание с нектин–4 (называемым также родственным рецептору полиовируса белком 4, PVRL4).
9. ABP по п. 7 или 8, где ABP специфически не связывает hTIGIT остатки I68, L73, H76, S78 и P79.
10. Выделенный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает эпитоп TIGIT человека (hTIGIT; SEQ ID NO:1) и который способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) блокирование связывания MAB13, MAB14, MAB15, MAB16, MAB17 и MAB18 с TIGIT человека; b) блокирование связывания TIGIT человека с CD155; и c) специфическое связывание с hTIGIT остатками Q56, I68, L73, H76 и 177.
11. ABP по п. 10, где ABP способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) ингибирование связывания hTIGIT с CD112; b) усиление функции эффекторной T–клетки; c) усиление функции естественной клетки–киллера (NK); d) уменьшение числа регуляторных Т–клеток в тканях или в кровотоке; e) супрессия регуляторной T–клетки или активности регуляторной T–клетки; f) ингибирование ассоциации TIGIT и CD226; и g) неспецифическое связывание с нектин–4 (называемым также родственным рецептору полиовируса белком 4, PVRL4).
12. ABP по п. 10 или 11, где ABP специфически не связывает hTIGIT остаток S78.
13. Выделенный антигенсвязывающий белок (ABP), который специфически связывает эпитоп TIGIT человека (hTIGIT; SEQ ID NO: 1) и который способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) блокирование связывания MAB19, MAB20 и MAB21 с TIGIT человека; b) блокирование связывания TIGIT человека с CD155; и c) специфическое связывание с hTIGIT остатками Q56, I68, L73 и I77.
14. ABP по п. 13, где ABP способен выполнять по меньшей мере одну из следующих функций: a) ингибирование связывания hTIGIT с CD112; b) усиление функции эффекторной T–клетки; c) усиление функции естественной клетки–киллера (NK); d) уменьшение числа регуляторных Т–клеток в тканях или в кровотоке; e) супрессия регуляторной T–клетки или активности регуляторной T–клетки; f) ингибирование ассоциации TIGIT и CD226; и g) неспецифическое связывание с нектин–4 (называемым также родственным рецептору полиовируса белком 4, PVRL4).
15. ABP по п. 13 или 14, где ABP специфически не связывает hTIGIT остатки H76, S78 и P79.
16. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества: (i) ABP из группы, состоящей из MAB1, MAB2, MAB3, MAB4, MAB5, MAB6, MAB7, MAB8, MAB9, MAB10, MB11, MAB12, MAB13, MAB14, MAB15, MAB16, MAB17, MAB18, MAB19, MAB20 и MAB21; и одного или более (ii) дополнительных иммунотерапевтических средств, которые блокируют активацию сигнального пути ингибирующего рецептора иммунной клетки или его лиганда; и (iii) дополнительного иммунотерапевтического средства, которое модулирует активацию сигнального пути костимулирующего рецептора, или нуклеиновой кислоты, кодирующей такое средство.
17. Способ по п. 16, в котором ингибирующий рецептор или его лиганд выбирают из CTLA–4, PD–1, PD–L1, PD–L2, Tim–3, нейритина, BTLA, CECAM–1, CECAM–5, VISTA, LAIR1, CD160, 2B4, KIR и их комбинаций.
18. Способ по п. 16, в котором костимулирующий рецептор представляет собой CD3, GITR OX40, ICOS, LAG–2, CD27, CD28, CD40 или 4–1BB.
19. Способ по любому из пп. 16–18, в котором заболевание или состояние представляет собой рак, и рак выбирают из солидной опухоли и гематологической опухоли.
20. Способ по п. 19, в котором рак представляет собой солидную опухоль.
21. Способ по любому из пп. 16–20, в котором дополнительное иммунотерапевтическое средство представляет собой антитело против Tim–3, 41BB, GITR, PD–1 или PD–L1, или представляет собой OX40.
22. Способ по п. 16, в котором дополнительное терапевтическое средство представляет собой MAB22.
23. Способ по п. 16, в котором дополнительное терапевтическое средство представляет собой MAB23.
24. Способ по п. 22 или 23, где в котором представляет собой MAB 10.
25. Способ по п. 22 или 23, где в котором представляет собой MAB2.
26. Способ по п. 22 или 23, где в котором представляет собой MAB15.
27. Способ по п. 22 или 23, в котором ABP представляет собой MAB21.
28. Способ по любому из пп. 16–27, в котором комбинированная терапия обладает аддитивным воздействием на иммунную активацию.
29. Способ по любому из пп. 16–27, в котором комбинированная терапия обладает синергетическим воздействием на иммунную активацию.
30. Способ по п. 28 или п. 29, в котором определение аддитивного или синергетического действия на иммунную активацию проводят путем исследования вторичного иммунного ответа на цитомегаловирус (CMV).
31. Способ по п. 28 или 29, в котором определение аддитивного или синергетического действия на иммунную активацию проводят путем исследования диссоциированных опухолевых клеток.
32. Способ по любому из пп. 16–31, в котором дополнительное терапевтическое средство приготавливают в одной и той же фармацевтической композиции, что и ABP.
33. Способ по любому из пп. 16–31, в котором дополнительное терапевтическое средство приготавливают в раздельной от ABP фармацевтической композиции.
34. Способ по любому из пп. 16–31, в котором дополнительное терапевтическое средство вводят до введения ABP.
35. Способ по любому из пп. 16–31, в котором дополнительное терапевтическое средство после введения ABP.
36. Способ по любому из пп. 16–31, в котором дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно с ABP.