ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭТИЛ-4-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-4-(ТИОФЕН-2-ИЛ)БУТ-3-ЕНТИОАМИДО)БЕНЗОАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ЗОЛОТИСТЫМ СТАФИЛОКОККОМ
USE OF ETHYL-4-(4-HYDROXY-2-OXO-4-(THIOPHENE-2-YL)BUT-3-ENTHIOAMIDO)BENZOATE FOR TREATMENT OF DISEASES CAUSED BY GOLDEN STAPHYLOCOCCUS

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса амидов 2,4-диоксотиобутановых кислот, а именно к этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоата формулы 1:
обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства против заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является N-бензил-2,4-диоксо-4-фенибутанамид 2, обладающий противомикробной активностью [Pharmaceutical Chemistry Journal, 1996, Volume 30, Issue 11, Pages 685 - 689] формулы:
Приведены данные по противомикробной активности соединения 2:
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:
который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных амидов 2,4-диоксотиобутановых кислот веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоата (1), который обладает противомикробной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием этил 4-((3-оксо-5-(тиофен-2-ил)фуран-2(3H)-илиден)амино)бензоата (3) с
сероводородом и последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
1
d6
3
2
Ar
17
15
4
2
Пример 1. Этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат (1). Через раствор 0.327 г (1 ммоль) соединения 3 в 30 мл безводного хлороформа пропускали сухой сероводород в течение 10 мин. Растворитель упаривали, осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 0.209 г (58%), оранжевые кристаллы, т.пл. 143-145°С (ацетонитрил). ИК спектр, v, см-1: 3254 (NH), 1707 (С=O), 1608 (С=O). Спектр ЯМР H, δ, м.д. (300 МГц, ДМСО-): 1.39 (3Н, т, СН, J 6.9 Гц), 4.38 (2Н, к, СН, J 6.9 Гц), 7.13 (1Н, с, СН), 7.21-8.15 (8Н, гр.с, H), 9.02 (1Н, с, NH), 10.91 (1Н, с, ОН). Найдено, %: С 56.49; Н 4.18; N 3.88; S 17.74. CHNOS. Вычислено, %: С 56.51; Н 4.16; N 3.88; S 17.73. М361.44
Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, хлороформе, горячем ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.
5
Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест -культуры (5*10 микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.
50
50
Пример 3.Острую токсичность (ЛД, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-11.7 (1971.)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД составляет > 1000 мг/кг,
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Противомикробная активность соединения 1.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) по отношению к St. aureus. Таким образом, этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат 1 проявляет более высокую и активность, по сравнению с аналогом (2), что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств против заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком.