ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКИМ, ТРОМБОЛИТИЧЕСКИМ, ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЯМИ, НОРМАЛИЗУЮЩАЯ ЛИПИДНЫЙ И УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН
PHARMACEUTICAL COMPOSITION POSSESSING ANTITHROMBOTIC, THROMBOLYTIC, IMMUNOMODULATORY, ANTI-INFLAMMATORY ACTION, NORMALISING LIPID AND CARBOHYDRATE METABOLISM

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующей липидный и углеводный обмен, конкретно к фармацевтической композиции на основе субстанции «пиявит» (далее пиявит), изготовленной из лиофилизированной медицинской пиявки и зарегистрированной в качестве таковой ФК РФ (номер госрегистрации, нормативный документ ПИЯВИТ СУБСТАНЦИЯ Р N00363/01 от 07.08.2007. Срок действия не ограничен. ФСП 42-0543-06).
Действующим началом препарата пиявит является секрет слюнных клеток медицинской пиявки (ССК), представляющий необъятную «пиявочную фармацию», в составе которой - сбалансированный комплекс более сотни высокомолекулярных белков и нескольких сотен низкомолекулярных соединений.
Важно иметь в виду, что ССК способен сохранять свои многочисленные функции только в состоянии иммобилизации на частицах мышечной ткани медицинской пиявки, что имеет место в составе лиофилизированной и измельченной медицинской пиявки. Кроме ССК, важная роль в составе пиявита отводится фрагментам кишечного канала пиявки, которые являются основным источником ингибиторов протеолитических ферментов, трипсина и химотрипсина, которые защищают биологически активные соединения ССК от разрушения в желудочно-кишечном тракте.
При изучении пиявита ранее были выявлены основные функции пиявита: защитная (плазменный гемостаз, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз); тромболитическое действие; бактериолитическое и бактерицидное действие; гипогликемическое действие; противовоспаление; усиление фагоцитоза; иммуномодулирующее действие (активация клеточного иммунитета, подавление гуморального иммунитета; нейрорегуляция (нейротрофический эффект, аналгезия, сохранение памятного следа); в качестве антисклероза (нормализация липидного обмена) (Баскова И.П. и Исаханян Г.С. «Гирудотерапия. Наука и практика». 2004, М.: «Монолит»).
Противотромботическое и противовоспалительное действие характеризуется антипротеолитической и антикоагулянтной активностью, последняя направлена на ингибирование тромбоцитарно-сосудистого (калин, саратин, апираза и др.) и плазменного гемостаза (ингибитор плазменного калликреина, ингибитор фактора Ха, ингибитор тромбина - гирудин). Антипротеолитическая активность (антихимотриптическая и антитриптическая) обусловлена наличием в комплексе слюнных клеток пиявки таких веществ, как бделины (ингибиторы трипсина, плазмина и акрозина), эглины (ингибиторы α-химотрипсина, химазина, субтилизина, эластазы и катепсина G), гирустазин (ингибитор тканевого калликреина, эластазы и катепсина G). Тромболитическое действие связано с присутствием фермента дестабилазы - лизоцима, бифункционального фермента, обладающего изопептидазной (тромболитической) и лизоцимной (антибактериальной) и неферментативной противомикробной функцией. Дополнительно этот фермент ингибирует спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов человека. Лизис тромба при этом протекает медленно, что позволяет подключиться репаративным процессам заживления раневой поверхности сосудистой стенки и таким образом исключает повторное образование тромба на этом участке сосуда. Тромболитическое действие пиявита в отличие от известных в медицинской практике препаратов не зависит от срока существования тромба.
Таким образом, уникальность активного комплекса пиявита заключается в том, что препарат обладает одновременно фибринолитической и антикоагулянтной активностями (рассасывает существующие тромбы и препятствует образованию новых). Этот процесс сопровождается снятием воспалительных явлений, вызванных застоем крови в сосудах из-за их тромбирования. Противовоспалительное действие определяется также наличием в активном комплексе эглинов и гирустазина, блокирующих противовоспалительные ферменты эластазу и катепсин G нейтрофилов, аналога простациклина, препятствующего высвобождению медиаторов воспаления, а также наличием ингибитора калликреина плазмы крови, подавляющего образование медиаторов воспаления - кининов.
Противоотечное действие оказывают содержащиеся в активном комплексе коллагеназа и гиалуронидаза.
Антисклеротическое и анальгезирующее действие активного комплекса обусловлено противотромботической и противоотечной активностью, способностью нормализовать липидный обмен, а также рядом других факторов, изучаемых в настоящее время.
Таким образом, фармацевтические композиции на основе субстанции пиявита, содержащие сбалансированный комплекс высокоэффективных веществ, продуцируемых медицинской пиявкой, являются эффективным профилактическим и лечебным противотромботическим средством при тромбофлебитах подкожных вен.
В числе первых получили известность капсулы пиявита - лекарственного орального препарата «Пиявит-капсулы» (номер госрегистрации, нормативный документ Р N000363/02 от 22.05.2008. Срок действия не ограничен. ФСП 42-0544-06. Решение N11-22486/09 от 02.11.2009. КАПСУЛЫ ПИЯВИТ, 150 мг). Препарат представляет желудочно-растворимые желатиновые капсулы, содержащие 0,15 г или 0,30 г пиявит-субстанции, рекомендованные для профилактики и лечения тромбофлебитов поверхностных вен, а также для профилактики и лечения диабетических микро- и макроангиопатий. Они способны ингибировать активацию тромбцитарно-сосудистого и плазменного гемостаза, обладают противовоспалительной, антиатеросклеротическими и тромболитическими свойствами, нормализуют липидный и углеводный обмен и обладают рядом других свойств.
Известный способ изготовления таблеток из порошка лиофилизированных медицинских пиявок (опубликованная заявка CN 101897727 А, abstract) имеет недостатки, заключающиеся в применении грануляции при изготовлении таблетки и отсутствии эффективного консерванта для ферментов пиявки, что может приводить к деструкции компонентов пиявита.
Известен способ лечения атонических дерматитов и хейлитов с помощью мази пиявита (Патент РФ №2138276).
Предложена лекарственная пленка, содержащая пиявит, для лечения воспалительных заболеваний пародонта (Патент РФ №2201194).
Известен лечебный гель пиявит, обладающий антикоагулянтной, противовоспалительной и анальгезирующей активностями, и способ получения геля (Патент РФ №2268739).
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому объекту является предложенный способ лечения длительно незаживающих ран у больных сахарным диабетом (Патент РФ №2358757), состоящий в нанесении на поверхность раны мази пиявит 2-3 раза в сутки, проведение операции кожной пластики и приема капсул пиявит в количестве 300 мг 2 раза в день в течение всего курса лечения.
Недостатком лекарственной формы в виде капсул является всасывание активных веществ пиявита в желудке, что приводит к частичному разложению ряда биологически активных компонентов пиявита под действием желудочного сока и снижению эффективности препарата. Кроме того, субстанция пиявит имеет характерный (неприятный) запах, который проникает через желатиновую капсулу.
Целью изобретения является новая фармацевтическая композиция на основе субстанции пиявита в виде таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Покрытие предохраняет активные компоненты пиявита от деструкции под действием ферментов и кислой среды желудка, что подтверждено специальными экспериментальными исследованиями. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, помещали в искусственный желудочный сок (рН 1-3), при этом оболочка таблеток не разрушалась и не происходило высвобождения активных ферментов пиявита. Показано, что пленочная оболочка на основе акрилиза распадается только в среде кишечника (рН7,0-8,0) Высвобождаясь в кишечнике, компоненты пиявита действуют более эффективно, что позволяет снизить дозу принимаемого лекарства. Экспериментально установлено, что таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, более чем в два раза увеличивают время образования тромба (таблица 3, примеры 3 и 4). Данная фармацевтическая композиция должна отвечать требованиям Государственной Фармакопеи XI и XII изданий, иметь срок годности не менее 2-х лет.
Указанная цель достигается созданием твердой дозированной фармацевтической композиции в виде таблетки, содержащей активное вещество пиявит и целевые добавки.
Указанную композицию получают путем предварительного смешивания целевых добавок и пиявита с последующим прямым прессованием полученной смеси и покрытием кишечнорастворимой оболочкой.
При этом соотношение активного вещества и целевых добавок составляет, мас.%:
активное вещество (порошок пиявита)
5,0-40,0
целевые добавки
60,0-95,0
Выбор целевых добавок, их соотношения позволили разработать технологию прямого прессования массы с субстанцией пиявита без грануляции, что позволяет избежать деструкции ферментов пиявки.
В качестве целевых добавок фармацевтическая композиция содержит необязательно одновременно крахмал, натрия кроскар-меллозу, поливинилпирролидоны, производные целлюлозы, аэросил, соли стеариновой кислоты, коррегирующие вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
крахмал
1,0-15,0
натрия хлорид
5,0-60,0
натрия кроскармелоза
2,0-5,0
поливинилпирролидоны
0,0-5,0
производные целлюлозы
2,0-50,0
кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0,5-10,0
соли стеариновой кислоты
0,5-1,0
акрилиз
5,0-10,0
Акрилиз фирмы Colorcon содержит ингредиенты: сополимер метакриловой кислоты, титана диоксид, натрия бикарбонат, натрия лаурил сульфат, тальк и кремния диоксид коллоидный (аэросил)
Присутствие в твердых лекарственных формах крахмала, примеллозы, поливинилпирролидонов, производных целлюлозы обеспечивает повышение скорости высвобождения и полноту всасывания активного вещества, увеличивает распадаемость и растворение лекарственной формы, а также создает условия для проникновения воды и ферментов в таблетку.
Крахмал, предпочтительно, используют кукурузный или картофельный.
Присутствие солей стеариновой кислоты обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования таблеток. В качестве солей целесообразно применять стеарат магния или кальция.
Натрия хлорид выполняет роль консерванта, так как активные компоненты пиявита содержит органические соединения, склонные к окислению и деструкции. Добавление натрия хлорида увеличивает срок хранения лекарственной формы.
Акрилиз в качестве кишечнорастворимого пленочного покрытия защищает таблетку от разложения ферментами желудка и маскирует специфический запах пиявита.
Заявляемые соотношения компонентов и технология получения методом прямого прессования найдены экспериментальным путем, являются оптимальными и позволяют получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: полученная фармацевтическая композиция отвечает требованиям Государственной Фармакопеи XI и XII изданий, имеет срок годности не менее 2-х лет и обеспечивает высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества.
Состав и способы изготовления заявляемых фармацевтических композиций приведены в примерах получения твердой фармацевтической композиции в виде таблетки покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
Пример 1. В аппарат с мешалкой загружают крахмал 2,14 кг (10,24%), кремния диоксид коллоидный 2,04 кг (9,76%), натрия хлорид 1,06 кг (5,07%), натрия кроскармелозу 0,52 кг (2,51%), целлюлозу микрокристаллическую 10,49 кг (50,23%); массу перемешивают в течение 10-15 мин. К полученной однородной массе загружают 2,27 кг (10,86%) субстанции пиявита, оставшийся крахмал 1,0 кг (4,78%), смесь перемешивают 10 мин, после чего загружают 0,21 кг (1,00%) магния стеарата. Массу перемешивают до однородного состояния в течение 15-20 мин. Получают 19,45 кг массы для таблетирования, содержащей 2,16 кг пиявита, которую таблетируют методом прямого прессования. Получают 51184 штук таблеток-ядер (масса ядер - 380 мг), которые покрывают кишечнорастворимой оболочкой. Расход акрилиза составляет 1,02 кг (5,26%). Получают 50360 штук таблеток пиявит массой 400 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих 2,12 кг пиявита. Выход составляет 93,4%, считая на исходный пиявит.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопии XI и XII изданиям (Таблица 1).
Пример 2. Аналогично примеру 1 исходя из 0,4 кг (5,00%) пиявита, 3,4 кг (42,50%) натрия хлорида, 1,16 кг (14,50%) крахмала кукурузного, 2,08 кг (26,00%) целлюлозы микрокристаллической, 0,16 кг (2,00%) натрия кроскармелозы, 0,32 кг (4,00%) кремния диоксида коллоидного, 0,08 кг (1,00%) магния стеарата и 0,4 кг (5,00%) акрилиза получают 18000 штук таблеток пиявит массой 400 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих 0,38 кг пиявита. Выход составляет 95,0%, считая на исходный пиявит.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопии XI и XII изданиям (Таблица 1).
Пример 3. Аналогично примеру 1 исходя из 160 г (40,00%) пиявита, 158 г (39,50%) натрия хлорида, 4 г (1,00%) крахмала кукурузного, 22 г (5,50%) целлюлозы микрокристаллической, 20 г (5,00%) натрия кроскармелозы, 2 г (0,50%) кремния диоксида коллоидного, 4,0 г (1,00%) магния стеарата и 30,0 г (7,50%) акрилиза получают 948,0 штук таблеток пиявит массой 400 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих 152 г пиявита. Выход составляет 95,0%, считая на исходный пиявит.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопии XI и XII изданиям (Таблица 1).
Пример 4. Аналогично примеру 1 исходя из 2,00 кг (25,00%) пиявита, 3,60 кг (45,00%) натрия хлорида, 0,12 кг (1,50%) крахмала кукурузного, 0,44 кг (5,50%) целлюлозы микрокристаллической, 0,28 кг (3,50%) натрия кроскармелозы, 0,32 кг (4,00%) кремния диоксида коллоидного, 0,04 кг (0,50%) магния стеарата, 0,4 кг (5,00%) поливинилпирролидона и 0,8 кг (10,00%) акрилиза получают 18000 штук таблеток пиявит массой 400 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих 1,52 кг пиявита. Выход составляет 95,0%, считая на исходный пиявит.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопии XI и XII изданиям (Таблицы 1, 2).
Таблица 1
Составы таблеток пиявита
Ингредиенты
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
%
мг
%
мг
%
мг
%
мг
Пиявит
10,86
43,44
5,0
20
40,0
160
25,0
100
Крахмал
15,02
60
14,5
58
1,00
4
1,50
6
Кремния диоксид коллоидный
9,76
39
4,0
16
0,50
2
4,00
16
Натрия хлорид
5,07
20,3
42,5
170
39,5
158
45,0
180
Натрия кроскармелоза
2,51
10,04
2,0
8
5,00
20
3,50
14
Целлюлоза микрокристаллическая
50,23
200,9
26,0
104
5,50
22
5,50
22
Магния стеарат
1,00
4
1,00
4
1,00
4
0,50
2
Поливинилпирролидон
5,00
20
Акрилиз
5,55
22,2
5,0
20
7,5
30
10,0
40
Итого
100
400,0
100
400
100
400
100
400
Таблица 2
Показатели качества твердой фармацевтической композиции таблетки пиявит, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Показатели качества
Нормы требований качества
Фактические показатели
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Описание
Белый или белый с кремоватым оттенком
Белый
Белый
Белый
Белый с кремоватым оттенком
Устойчивость в желудочном соке
Не должны разрушаться
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Количественное содержание пиявита
Не менее 98,5%
99,0
99,0
99,2
98,9
Посторонние примеси
Не более 1% (ТСХ)
Менее 0,5
Менее 0,5
Менее 0,5
Менее 0,5
Стабильность
2 года при 20°С
2 года
2 года
2 года
2 года
Таблица 3
Тромболитическая (антикоагулянтная) активность, АКЕ
Известные капсулы пиявита, 150 мг, желудочно-растворимые
Таблетки пиявит, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
43,44 мг
20 мг
160 мг
100 мг
Не менее154,0, АКЕ
140,5, АКЕ
63,2, АКЕ
390,5, АКЕ
308,0, АКЕ
Примечание: Тромболитическая (антикоагулянтная) активность выражается в условных единицах (АКБ) по удлинению времени образования сгустка (тромба).
Таблица 4
Требования к покрытию таблетки
Условия проведения эксперимента
Требования к покрытию таблетки
Фактические показатели
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
рН1-2 (условия желудка)
Не должно разрушаться
Сохраняется целостность покрытия
Сохраняется целостность покрытия
Сохраняется целостность покрытия
Сохраняется целостность покрытия
рН7-8 (условия тонкого кишечника)
Таблетка разрушается с высвобождением фермента герудина
Таблетка разрушается с высвобождением фермента герудина
Таблетка разрушается с высвобождением фермента герудина
Таблетка разрушается с высвобождением фермента герудина
Таблетка разрушается с высвобождением фермента герудина