Кортиколиберин, астрессин и действие наркогенов

В исследование были включены 106 добровольцев, мужчин в возрасте от 18 до 22 лет, по состоянию здоровья годных к военной службе. Для психологического исследования использовали бланковые методики «дифференциальной самооценки функционального состояния», самооценки состояния по Спилбергеру—Ханину, «арифметический счет». Проводили также оценку изменений состояния основных функциональных систем организма (сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной) при воздействии различных метеорологических факторов внешней среды.

Для анализа были использованы антигипоксанты мексидол, гипоксен, цитофлавин и реамберин. Найдено, что все исследованные препараты обладают высокими метеоадаптогенными свойствами у человека, что проявлялось в ускорении адаптации при перемещении испытуемых в другую климатическую зону (переохлаждение до —10 °С — гипоксия при подъеме до 3000 м над уровнем моря — перегревание до +45 °С). Это свойство антигипоксантов довольно уникально, поскольку позволяет использовать данную группу препаратов для уменьшения негативных последствий акклиматизации при быстром перемещении людей в иную климатическую зону (зима-лето, горная местность-равнина, дождливый климат— пустыня).

Следует отметить, что для антигипоксантов характерно значительное улучшение состояния психоэмоциональной сферы и умеренное повышение физической работоспособности. Их действие наиболее выражено при воздействии низких температур и гипок-сической гипоксии.

Среди препаратов выделялся гипоксен, который оказывал мягкий психоактивирующий эффект, повышая умственную работоспособность, скорость мыслительных процессов, перцептивное внимание, процессы оперативной и кратковременной памяти, субъективное самочувствие и настроение. Действие препарата в большей степени выявлялось при выраженных умственных нагрузках и оценивалось как про-тивоастеническое. При воздействии высоких температур у гипоксена (в большей степени) и мексидола отмечен выраженный анксиолитический эффект, не характерный для субстратных антигипоксантов (реамберин, цитофлавин). Гипоксен сохранял умеренный анксиолитический эффект при действии низких температур и в условиях гипоксии. В последнем случае к спектру его фармакологической активности присоединился антитреморогенный эффект.

Показано, что в основе метеоадаптогенного действия антигипоксантов лежит активация клеточного (тканевого) обмена веществ, оптимизация энергетического обмена и синтеза белков, особенно выраженная в клетках защитных систем организма (нейроэндокринной, иммунной).

Работа относится к исследованиям в области фундаментальной, военной, спортивной и экстремальной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы ускорения адаптации к меняющимся природным факторам окружающей среды.

Экспрессия мРНК кортиколиберина и вазопрессина в гипоталамусе и миндалине крыс при введении дексаметазона и психоактивных веществ

Шабанов П.Д.1, Лебедев А.А.2

1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044 2НИИ экспериментальной медицины РАМН, акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376

Крысы-самцы Wistar в течение 4 дней подряд вну-трибрюшинно получали в возрастающих дозах: 1) физиологический раствор (контроль; 0,1 — 0,2 — 0,4 — 0,8 мл/крысу), 2) фенамин (0,5— 1,0 — 2,0 — 4,0 мг/кг);

3)фентанил (0,00625 — 0,0125 — 0,025 — 0,05 мг/кг),

4) этанол (0,5 —1,0—2,0—4,0 г/кг), 5) этаминал натрия (2,5—5—10—20 мг/кг) или 6) дексаметазон (0,5 —1,0 — 2,0—4,0 мг/кг). Форсированный режим введения препаратов обеспечивает градуальную нагрузку организма препаратом и препятствует развитию толерантности. Данный способ активно применяется для формирования зависимости (или отдельных ее признаков) от ряда наркогенов. Наибольшие значения в экспрессии мРНК кортиколиберина в миндалине регистрировали после введения дексаметазона (0,46 усл. ед. в сравнении с Р-актином) и существенно более низкие значения — после введения этаминала натрия (0,07) и фентанила (0,037). В гипоталамусе повышенную экспрессию мРНК определяли после ведения этаминала натрия (0,8 усл. ед.), этанола (0,37) и фентанила (0,039). Фенамин не активировал экспрессии мРНК ни в миндалине, ни в гипоталамусе. Экспрессию мРНК вазо-прессина не определяли ни в одной группе животных, ни в одной структуре. Следовательно, подкрепляющая система гипоталамуса обеспечивает однотипную реакцию на ведение наркогенов, тогда как система расширенной миндалины включает элементы как собственно подкрепления, так и стресс-реактивности.

Поддержано грантом РФФИ № 07 — 04 — 00549а.

Кортиколиберин, астрессин и действие наркогенов

Шабанов П.Д.1, Лебедев А.А.2

1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044

2НИИ экспериментальной медицины РАМН, акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, 197376

Ранее нами (П.Д. Шабанов и др., 2006) показано, что в механизмах подкрепления, стресса и действии наркогенов участвует система кортиколиберина (кортико-тропинрилизинг-гормона, или КРГ), локализованная преимущественно в миндалине и гипоталамусе. При этом КРГ миндалины выполняет побудительную функцию в отношении дофаминергической системы подкрепления латерального гипоталамуса. Центральное ядро миндалины входит в систему так называемой расширенной миндалины (extendedamygdala), которая лока-

2-2383

лизуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего 2-2384 ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции.

Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока.

Исследования структурно - функциональной организации эмоциональной функции мозга сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и, в меньшей степени, кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком. Нейрохимически последние представлены в основном дофаминергическими терми-налями.

Задачей исследования явилось изучение модуляции центральных механизмов стресса введением кортиколиберина или астрессина и значения этих механизмов для реализации подкрепляющего действия наркогенов.

В наших исследованиях наркогены разной направленности действия (психостимулирующего и гипноседа-тивного) фенамин (1 мг/кг), морфин (1 мг/кг) и эта-минал-натрий (5 мг/кг) в разной степени ( + 18—37 %) активировали реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс. При внутриструктурном введении в миндалину или паравентрикулярную область гипоталамуса астрессин (1 мкг/мкл), неселективный антагонист рецепторов кортиколиберина, на 55 и 17 % соответственно угнетал реакцию самостимуляции.

Блокада экстрагипоталамических (в центральном ядре миндалины) рецепторов кортиколиберина астрессином меняла действие разных наркогенов на реакцию са-мостимуляции латерального гипоталамуса. На этом фоне этаминал-натрий и, в меньшей степени, фенамин проявляли свой психоактивирующий эффект, а у морфина умеренный стимулирующий эффект менялся на де-прессантный. Лей-энкефалин при этом вызывал стойкий депрессантный эффект, потенцируя действие астрессина.

Блокада гипоталамических (в паравентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином в меньшей степени меняла действие наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. Психоактивирующий эффект сохранили фенамин, морфин и этаминал-натрий, а лей-энкефалин не менял депрес-сантного действия астрессина.

Сделано предположение, что кортиколибериновая система миндалины оказывает активирующее действие на подкрепляющую систему гипоталамуса. Потенцирование астрессином угнетающего действия лей-энкефа-

лина на самостимуляцию мозга, по-видимому, связано с временным выключением активирующего влияния центрального ядра миндалины на гипоталамус.

Таким образом, миндалина оказывает побудительное действие в отношении дофаминергической системы латерального гипоталамуса.

Поддержано грантом РФФИ № 07—04 — 00549а.

Экспериментальные подходы к нейроэндокринотерапии постстрессорных депрессий

Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Семенова О.Г.

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН; наб. Макарова, 6, Санкт-Петербург, 199034

Постстрессорные депрессии становятся одним из основных психических заболеваний современного периода. Они функционально ориентированы и генетически связаны с дезрегуляцией гипофиз-адреналовой системы и особенно ее центрального кортиколибер-инергического звена.

Кортиколиберин, являясь нейрогормоном тревоги, в условиях длительного или сильного стресса в результате гиперсекреции становится первопричиной развития депрессии. В этом случае основным подходом в лечении психопатологии становится блокада рецепторов кортиколиберина, которая приносит хороший эффект, но лишь в небольшом числе случаев.

Как показано в наших работах, такой метод лечения приемлем лишь для особей с активной стратегией приспособительного поведения, которые относятся к кортико-либерин-реактивному фенотипу и которые в аверсивных ситуациях формируют тревожно-депрессивные расстройства.

Особи с пассивной стратегией приспособительного поведения, которые принадлежат к кортиколиберин-резистентному фенотипу, на введение астрессина и блокаду рецепторов реагируют мало, однако они высоко чувствительны к кортикостероидам. Длительное введение кортикостерона (питье с водой) предотвращает у них развитие астенической депрессии и может быть способом выбора в лечении постстрессорной психопатологии.

Особую группу составляют животные с активной поведенческой стратегией, но с высокой тревожностью, которые отличаются высокой чувствительностью к нейростероидам, особенно дегидроэпиандростерону. Его однократное введение этим животным тормозит развитие ситуационной тревожности, индуцируемой не только введением кортиколиберина, но и стрессорными условиями поведенческого теста.

Сделано заключение о том, что психонейроэндокринология постстрессорных депрессий должна быть избирательной и основываться на индивидуальнотипологических особенностях приспособительного поведения, тесно связанного с гормональной активностью разных звеньев гипофиз-адреналовой системы.