ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ
PHARMACEUTICAL DRUG

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей сочетание, по меньшей мере, двух каннабиноидов. Каннабиноиды представляют собой тетрагидроканнабинол (THC) или его аналоги и каннабидиол (CBD) или его аналоги.
Уровень техники
Каннабиноиды представляют собой липофильные вещества, которые, как известно, плохо растворимы в воде (менее 1 мкг/мл). Например, каннабидиол (CBD) растворим в этаноле (36 мг/мл) и диметилсульфоксиде ДМСО (60 мг/мл).
Биодоступность принимаемых перорально фармацевтических веществ, прежде всего, зависит от степени, в которой фармацевтически активное вещество абсорбируется из кишечной среды через слизистую оболочку кишечника. Липофильные фармацевтические вещества обычно плохо абсорбируются из кишечной среды, в частности, вследствие их плохой растворимости и/или диспергируемости в воде. При этом биодоступность принимаемого перорально фармацевтического вещества зависит от предрасположенности вещества к так называемому эффекту “первого прохождения”. Абсорбируемые из кишечника вещества, прежде чем распространиться по всему организму, должны сначала пройти печень, в которой они могут немедленно метаболизироваться. Обычно предполагается, что CBD в достаточной степени предрасположен к эффекту “первого прохождения” через печень. Пероральная биодоступность CBD низкая и непредсказуемая (S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). Кроме того, CBD является нестабильным лекарственным средством (A.J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).
Как описано в WO 2012/033478, самоэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SEDDS) используются для обеспечения более эффективного введения каннабиноидов.
SEDDS (самоэмульгирующаяся система лекарственной доставки) обычно состоят из твердых или мягких капсул, заполненных жидкостью или гелем, который состоит из липофильного активного фармацевтического ингредиента (API), масла (для растворения API) и поверхностно-активного вещества. При контакте с желудочным соком SEDDS самопроизвольно эмульгируется вследствие присутствия поверхностно-активных веществ. Однако многие поверхностно-активные вещества основаны на липидах и взаимодействуют с липазами в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Это может привести к снижению способности поверхностно-активных веществ на основе липидов эмульгировать API, а также масляный носитель, оба которые снижают биодоступность.
В WO 2015/184127 описана бесспиртовая композиция, содержащая каннабиноид, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.
В WO 2012/033478 были описаны композиции SEDDS на основе Type I, Type II и Type III.
В PCT/GB2017/051943 (еще не опубликованном) описана композиция Type IV или подобная Type IV композиция, содержащая каннабиноид.
Другими документами, относящимися к уровню техники настоящего изобретения, являются CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S Et Al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 October 2008, pp 605-614; и Edward Maa Et Al, Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 June 2014, pp 783-786.
Система классификации лекарственных композиций на липидной основе (LFCS) была введена с целью идентифицировать характеристики липидных систем (C.W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci., 11 (Suppl. 2) (2000), pp. S93 - S98). Как классифицировано в LFCS, композиции Type I представляют собой масла, которые требуют расщепления, композиции Type II представляют собой нерастворимые в воде самоэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SEDDS), системы Type III представляют собой SEDDS или самомикроэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SMEDDS) или самонаноэмульгирующиеся системы лекарственной доставки (SNEDDS), которые содержат некоторые водорастворимые поверхностно-активные вещества и/или сорастворители (Type IIIA) или большую часть водорастворимых компонентов (Type IIIB). Категория Type IV соответствует современной тенденции к композициям, которые содержат преимущественно гидрофильные наполнители поверхностно-активные вещества и сорастворители. Ниже приведен, в виде таблицы, обзор системы классификации лекарственных композиций на липидной основе, взятой из США 2015/111939:
Состав композиции (% по массе)
Вспомогательные вещества в композиции
Type I
Type II
Type IIIA
Type IIIB
Type IV
Масло: триглицериды или смешанные моно- и диглицериды
100
40-80
40-80
<20
-
Нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества (HLB <12)
-
20-60
-
-
0-20
Водорастворимые поверхностно-активные вещества (HLB >12)
-
-
20-40
20-50
30-80
Гидрофильный сорастворитель
-
-
0-40
20-50
0-50
FABAD J. Pharm. Sci.
Дополнительное описание Системы классификации лекарственных композиций на липидной основе также можно найти в , стр. 55-64, 2013.
Как видно из приведенной выше таблицы, композиции Type IIIB содержат <20% по массе масла относительно всего препарата. Однако следует отметить, что, по определению, композиции Type IIIB содержат некоторое количество масла, даже если оно является очень незначительным.
Основываясь на различных молекулярных мишенях, задействованных посредством THC и CBD, активности, при которой взаимодействуют молекулярные мишени, предложенные для механизма действия, и относительной активности, наблюдаемой в экспериментальных моделях заболевания, предложено применение комбинированной THC:CBD терапии.
CBD и THC обладают различными фармакологическими профилями, основанными на их молекулярном взаимодействии с мишенью и активности, при которой они оказывают влияние на свои мишени. В частности, в отличие от аффинности наномолярных рецепторов CB1 и CB2 и агонистической активности, проявляемой THC, CBD не обладает таким взаимодействием с мишенью, а вместо этого взаимодействует с рядом других различных молекулярных мишеней в диапазоне микромолярных концентраций (например, ингибирование обратного захвата аденозина и моноамина, и антагонизм на уровне рецепторов TRPV1 и GPR55; для обзора см. Ibeas-Bih, 2015).
Терапевтическая значимость этих различий профиля молекулярной мишени и аффинности молекулярной мишени иллюстрируется относительными активностями THC и CBD в моделях заболевания.
Например, THC при дозе от 1,25 до 10 мг/кг (Boggan et al., 1973)и CBD при дозе 100 мг/кг, но не при дозе 1 или 10 мг/кг, (Jones et al., 2010) являются эффективными в экспериментальных моделях острого генерализованного приступа.
Исходя из этого, а также учитывая относительную активность CBD и THC в мишенях, имеющих отношение к заболеванию, а также связанные с ними фармакологические эффекты в моделях заболеваний и при клиническом применении, терапевтическое сочетание THC и CBD в соотношениях 1:25-1:100 представляет собой новый подход к лечению различных заболеваний.
Аналогичное разделение активности наблюдается у человека в случае, когда пероральное введение THC в дозе 20 мг вызывает сонливость (Gorelick et al., 2013) и аналогичные эффекты, наблюдаемые при дозе CBD около 1000 мг/сутки (Devinsky 2017).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новой пероральной содержащей каннабиноид фармацевтической лекарственной форме на основе Type IV или подобной Type IV композиции, которая классифицируется с использованием Системы классификации лекарственных композиций на липидной основе. Композиция содержит сочетание, по меньшей мере, двух каннабиноидов. Первый каннабиноид выбран из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC) и его аналогов; и второго каннабиноида, выбранного из группы, состоящей из каннабидиола (CBD) и его аналогов. Под “подобная Type IV”, подразумевается, что композиция не содержит масло, например, триглицериды или смешанные глицериды. В случае применения подобной Type IV композиции, она может содержать больше 50% по массе растворителя относительно всего препарата, как указано в таблице LFCS.
Пероральная лекарственная форма или фармацевтическая композиция содержит первый каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC) и его аналогов; второй каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из каннабидиола (CBD) и его аналогов; по меньшей мере, один полоксамер; и растворитель, где растворитель определен в соответствии с формулой (I)
(I)
1
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
4
2
3
где R и R независимо выбраны из водорода, C(O)CH, OH, C(O)CH, CHOH и C(O)OCHCH; R независимо выбран из CH, CHOH, OH, CHOC(O)CH и CHC(O)CHCH; и R независимо выбран из водорода и C(O)OCHCH.
Первый каннабиноид может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC), тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA), тетрагидроканнабиварина (THCV) и тетрагидроканнабивариновой кислоты (THCVA); и второй каннабиноид может быть выбран из группы, состоящей из каннабидиола (CBD), каннабидиоловой кислоты (CBDA), каннабидиварина (CBDV) и каннабидивариновой кислоты (CBDVA).
Предпочтительно первый каннабиноид представляет собой тетрагидроканнабинол (THC), а второй каннабиноид представляет собой каннабидиол (CBD).
Эта композиция повышает биодоступность каннабиноидов по сравнению с другими композициями на основе Type I, Type II, Type IIIA и Type IIIB, которые классифицированы в соответствии с Системой классификации лекарственных композиций на липидной основе. Соответственно, пероральная лекарственная форма или композиция не на масляной основе, то есть практически не содержит масла. Термин “по существу не содержит масло” или “по существу безмасляная” означает, что композиция содержит меньше 2% по массе масла, предпочтительно меньше 1% по массе относительно всего препарата. Такие композиции классифицируются как Type IV или подобные Type IV.
В результате повышения биодоступности, общее количество каннабиноидов и вспомогательных веществ, необходимое в течение определенного периода времени при лечении конкретного заболевания, может быть уменьшено.
Композиция по настоящему изобретению демонстрирует превосходную стабильность в различных, в частности, сухих условиях хранения.
В результате повышения стабильности, продолжительность времени, в течение которого композиции пригодны для применения, в частности перорального введения, может быть увеличена.
Подробное описание изобретения
Каннабиноид
Композиция по настоящему изобретению содержит первый каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC) и его аналогов, и второй каннабиноид, выбранный из группы, состоящей из каннабидиола (CBD) и его аналогов. Аналоги THC включают тетрагидроканнабиноловую кислоту (THCA), тетрагидроканнабиварин (THCV) и тетрагидроканнабивариновую кислоту (THCVA). Аналоги CBD включают каннабидиоловую кислоту (CBDA), каннабидиварин (CBDV) и каннабидивариновую кислоту (CBDVA).
Композиция может содержать дополнительные каннабиноиды, выбранные из группы, состоящей из каннабихромена (CBC), каннабихроменовой кислоты (CBCV), каннабигерола (CBG), каннабигеролпропильного аналога (CBGV), каннабициклола (CBL), каннабинола (CBN), каннабинолпропильного аналога (CBNV) и каннабитриола (CBO). Этот перечень не является исчерпывающим и просто конкретезирует каннабиноиды, которые указаны в настоящей заявке для информации. До настоящего времени было идентифицировано более 100 различных каннабиноидов, и эти каннабиноиды можно разделить на следующие группы: фитоканнабиноиды; эндоканнабиноиды; и синтоканнабиноиды.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать, по меньшей мере, один каннабиноид, выбранный из каннабиноидов, описанных в Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, глава 1, стр. 3-15.
Каннабиноиды, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены синтетически или путем высокой очистки из своего природного источника.
Предпочтительно композиция содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ: тетрагидроканнабинол (THC) или его аналог; и, по меньшей мере, одно из следующих веществ: каннабидиол (CBD) или его аналог; и отсутствуют или практически отсутствуют другие каннабиноиды.
Предпочтительно композиция содержит только два каннабиноида, причем первый каннабиноид выбран из группы, состоящей из тетрагидроканнабинола (THC), тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA), тетрагидроканнабиварина (THCV) и тетрагидроканнабивариновой кислоты (THCVA); и второй каннабиноид выбран из группы, состоящей из каннабидиола (CBD), каннабидиоловой кислоты (CBDA), каннабидиварина (CBDV) и каннабидивариновой кислоты (CBDVA).
Наиболее предпочтительно первый каннабиноид представляет собой тетрагидроканнабинол (THC), а второй каннабиноид представляет собой каннабидиол (CBD).
Предпочтительно общее количество каннабиноидов составляет около 5-80% по массе относительно всего препарата, предпочтительно около 10-50% по массе, более предпочтительно около 20-30% по массе. Суммарное количество присутствующих каннабиноидов может составлять около 30% по массе.
Предпочтительно каннабиноиды получают синтетическим путем или путем высокой очистки из своего природного источника (например, рекристаллизованная форма растительного происхождения, такая как рекристаллизованная форма CBD растительного происхождения). В случае применения высокоочищенного каннабиноида, его очищают таким образом, что он присутствует в количестве больше чем 95%, более предпочтительно, больше чем 98% относительно общего экстракта (масса/масса). Применение синтетического или высокоочищенного каннабиноидов эффективно, поскольку они содержат относительно небольшое количество воска. Это способствует предотвращению образования маслянистой композиции, повышению физической стабильности композиции и смачиваемости в водной среде.
Массовое соотношение первого каннабиноида и второго каннабиноида может находиться в диапазоне от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 60:1 до 1:60.
Предпочтительно массовое соотношение первого каннабиноида и второго каннабиноида находится в диапазоне от 20:1 до 1:20, более предпочтительно от 5:1 до 1:5. Например, массовое соотношение первого каннабиноида и второго каннабиноида может составлять 1:1.
Стандартная доза каннабиноида в фармацевтической композиции для перорального применения может находиться в диапазоне от 0,001 до 350 мг, предпочтительно от 0,1 до 350 мг, более предпочтительно от 1 до 250 мг.
Например, предполагается, что в стандартной лекарственной форме, таблетке или капсуле, количество каждого присутствующего каннабиноида может быть независимо выбрано из следующих количеств: 0,5, 1,5, 2, 2,5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 или 350 мг.
Суммарное количество каннабиноида, присутствующего в композиции, может составлять от 20 до 30% по массе относительно всего препарата. Было обнаружено, что композиция является стабильной и представляет собой твердое вещество при комнатной температуре и давлении (определяемых в настоящем документе как 20°С и 1 атм), даже когда содержание каннабиноида является относительно высоким, таким как 25, 30 или 35% по массе. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что, по меньшей мере, один полоксамер необходим для стабильности композиции, в частности для высокого содержания каннабиноидов.
Растворитель
Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит растворитель, определенный в соответствии с формулой (I)
(I)
1
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
4
2
3
где R и R независимо выбраны из водорода, C(O)CH, OH, C(O)CH, CHOH и C(O)OCHCH; R независимо выбран из CH, CHOH, OH, CHOC(O)CH и CHC(O)CHCH; и R независимо выбран из водорода и C(O)OCHCH.
Растворитель может быть выбран из группы, состоящей из диацетина, пропиленгликоля, триацетина, моноацетина, диацетата пропиленгликоля, триэтилцитрата и их смесей.
Диацетин также известен как диацетат глицерина.
Триацетин также известен как 1,2,3-триацетоксипропан, 1,2,3-триацетилглицерин или триацетат глицерина.
Моноацетин также известен как моноацетат глицерина или ацетат глицерина.
Триэтилцитрат также известен как этиловый эфир лимонной кислоты.
Пропиленгликоль, пропиленгликольдиацетат и триэтилцитрат являются предпочтительными растворителями. Предпочтительно растворитель представляет собой триэтилцитрат или пропиленгликоль. Предпочтительно используемым растворителем является триэтилцитрат.
Растворитель может присутствовать в количестве от около 10 до 80% по массе относительно всего препарата, предпочтительно около 20-80% по массе, более предпочтительно от около 20 до 65% по массе, еще более предпочтительно около 20-50% по массе, наиболее предпочтительно около 20-30% по массе. Растворитель может присутствовать в количестве около 25% по массе.
В случае, когда используемый растворитель представляет собой диацетин, предпочтительно он присутствует в количестве около 20-50% по массе всего препарата.
В случае, когда используемый растворитель представляет собой пропиленгликоль, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве около 20-30% по массе относительно всего препарата.
В случае, когда растворителем является триацетин, предпочтительно он присутствует в количестве около 20-50% по массе относительно всего препарата.
В случае, когда растворителем является триэтилцитрат, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве около 20-50% по массе относительно всего препарата, более предпочтительно около 20-30% по массе.
В случае, когда растворителем является диацетат пропиленгликоля, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве около 20-50% по массе относительно всего препарата.
В случае, когда присутствует только один полоксамер, как будет описано ниже, предпочтительно, чтобы растворитель присутствовал в количестве около 45-55% по массе, предпочтительно 45-50% по массе относительно всего препарата.
Растворитель или смесь растворителей по настоящему изобретению могут быть единственным растворителем в составе композиции. Например, композиция может по существу не содержать воду, по существу не содержать спирт и/или по существу не содержать масло. Под “по существу не содержать воду”, “по существу не содержать спирт” и/или “по существу не содержать масло” подразумевается, что композиция содержит меньше 2% по массе, предпочтительно меньше 1% по массе воды, спирта и/или масла относительно всего препарата.
Предпочтительно композиция по существу не содержит этанол. Более предпочтительно композиция по существу не содержит спирт.
В некоторых вариантах осуществления, композицию применяют у педиатрического пациента, то есть пациента в возрасте до 18 лет. Применительно к педиатрическим пациентам, предпочтительно, что композиция по существу не содержит спирт.
Композиция может, по существу, не содержать триглицериды, диглицериды или моноглицериды или их смеси, полученные из глицерина, и, по меньшей мере, одной жирной кислоты, выбранной из группы, состоящей из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, церотиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексановой кислоты и их смесей. Предпочтительно композиция может по существу быть свободной от или не содержать триглицерины, диглицериды или моноглицериды или их смеси.
Композиция может по существу не содержать гидрогенизированные растительные масла, ореховые масла, анисовое масло, соевое масло, гидрогенизированное соевое масло, абрикосовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, растительное арахисовое масло, миндальное масло, масло грецкого ореха, масло кешью, масло из рисовых отрубей, маковое масло, хлопковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, гидрогенизированное кунжутное масло, кокосовое масло, льняное масло, коричное масло, гвоздичное масло, мускатное масло, кориандровое масло, лимонное масло, апельсиновое масло, сафлоровое масло, масло какао, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, подсолнечное масло, рапсовое масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, масло бурачника, пчелиный воск, ланолин, вазелиновое масло, минеральное масло и легкое минеральное масло.
Более предпочтительно, композиция может не содержать триглицериды, диглицериды или моноглицериды или их смеси, полученные из глицерина и каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, церотической кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, сапиеновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, вакценовой кислоты, линолевой кислоты, линоэлаидиновой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты и докозагексаеновой кислоты и их смесей, гидрогенизированных растительных масел, орехового масла, анисового масла, соевого масла, гидрогенизированного соевого масла, абрикосового масла, кукурузного масла, оливковое масло, арахисового масла, миндального масла, масла грецкого ореха, масла кешью, масла рисовых отрубей, масла мака, хлопкового масла, масла канолы, кунжутного масла, гидрогенизированного кунжутного масла, кокосового масла, льняного масла, коричного масла, гвоздичного масла, мускатного масла, кориандрового масла, лимонного масла, апельсинового масла, сафлорового масла, масла какао, пальмового масла, пальмового масла, подсолнечного масла, рапсового масла, касторового масла, гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, масла бурачника, пчелиного воска, ланолина, вазелинового масла, минерального масла и легкого минерального масла.
Еще более предпочтительно композиция может не содержать масло.
Полоксамер
Композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один полоксамер.
Полоксамер определен в соответствии с формулой (II)
(II)
где а представляет собой целое число от 10 до 110, и b представляет собой целое число от 20 до 60.
Предпочтительно, что когда а равно 12, b равно 20. Когда а равно 12 и b равно 20, полоксамер представляет собой известный полоксамер 124.
Также предпочтительно, что когда а равно 80, b равно 27. Когда а равно 80 и b равно 27, полоксамер представляет собой известный полоксамер 188.
Композиция может содержать два полоксамера. В случае, когда композиция содержит два полоксамера, предпочтительно, чтобы они были полоксамером 124 и полоксамером 188.
Другими известными полоксамерами, используемыми в настоящем изобретении, являются полоксамер 237 (а=64; и b=37), полоксамер 338 (а=141 и b=44) и полоксамер 407 (а=101; и b=56).
Другие полоксамеры, которые известны и могут быть использованы в настоящем изобретении, включают полоксамер 108, полоксамер 182, полоксамер 183, полоксамер 212, полоксамер 217, полоксамер 238, полоксамер 288, полоксамер 331, полоксамер 338 и полоксамер 335.
Общее количество присутствующего полоксамера может составлять около 25-75% по массе относительно всего препарата. Предпочтительно общее количество присутствующего полоксамера может составлять около 25-60% по массе или 30-60% по массе относительно всего препарата. Более предпочтительно общее количество присутствующего полоксамера составляет от около 40 до около 50% по массе. Общее количество присутствующего полоксамера может составлять около 45% по массе.
В случае, когда композиция содержит полоксамер 124 и полоксамер 188, количество полоксамера 124 может составлять 5% по массе, количество полоксамера 188 может составлять 40% по массе относительно всего препарата.
В некоторых случаях композиция может содержать только один полоксамер, причем полоксамер представляет собой полоксамер 188.
Было обнаружено, что при использовании полоксамера 407 предпочтительно, чтобы присутствовал полоксамер 124.
Было обнаружено, что композиция по изобретению обладает превосходными регидратационными свойствами. Композиция регидратируется быстро и однородно. При регидратации композиция обладает превосходными свойствами высвобождения.
Было обнаружено, что композиция по изобретению обладает превосходной стабильностью. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что присутствие, по меньшей мере, одного полоксамера в композиции обеспечивает превосходную стабильность.
Дополнительные вещества
Композиция может дополнительно содержать ароматизатор, такой как мята перечная.
Композиция может дополнительно содержать подсластитель, такой как сахароза.
Композиция может дополнительно содержать антиоксидант, предпочтительно в количестве около 0,001-5% по массе, более предпочтительно около 0,001-2,5% по массе относительно всего препарата.
Антиоксидант может быть выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, альфа-токоферола (витамина Е), аскорбилпальмитата, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, этилендиаминтетрауксусной кислоты, гидрохлорида цистеина, лимонной кислоты, цитрата натрия, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, лецитина, пропилгаллата, сульфата натрия, монотиоглицерина и их смесей.
Предпочтительной группой антиоксидантов является альфа-токоферол (витамин Е), монотиоглицерин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота и их смеси. Предпочтительным антиоксидантом является альфа-токоферол (витамин Е).
Лекарственные формы
Композиция по изобретению может быть в лекарственной форме для перорального введения, выбранной из группы, состоящей из мукоадгезивного геля, таблетки, порошка, желатиновой капсулы с жидким наполнением, твердой капсулы, раствора для перорального применения, гранулы или экструдатов.
Предпочтительные композиции
Предпочтительно, чтобы композиция для перорального введения Type IV в соответствии с изобретением была твердой при комнатной температуре и давлении, то есть предпочтительно композиция является твердой при температуре 20°С и давлении 1 атм. Такие композиции обычно являются текучими при производстве, твердыми при комнатной температуре и снова становятся текучими при 37°С. Для решения задач изобретения, гель считается твердым веществом.
Композиция может содержать около 20-65% растворителя и около 25-75% по массе полоксамера относительно фармацевтической композиции.
Композиция может содержать около 20-50% по массе растворителя и два полоксамера, где общее количество полоксамера составляет около 25-60% по массе относительно фармацевтической композиции.
Композиция может содержать около 20-30% по массе растворителя и два полоксамера, причем общее количество полоксамера составляет около 30-60% по массе относительно фармацевтической композиции.
Предпочтительно композиция содержит 20-30% по массе общего каннабиноида, около 20-30% по массе растворителя и два полоксамера, где общее количество полоксамера составляет около 30-60% по массе относительно фармацевтической композиции.
Предпочтительно композиция содержит THC; CBD; по меньшей мере, два полоксамера, причем полоксамеры представляют собой полоксамер 124 и полоксамер 188; и растворитель, где растворителем является триэтилцитрат. Более предпочтительно, композиция содержит 20-30% по массе общего каннабиноида; около 20-30% по массе триэтилцитрата; и два полоксамера, где полоксамерами являются полоксамер 124 и полоксамер 188, причем общее количество полоксамера составляет около 30-60% по массе относительно фармацевтической композиции.
В более предпочтительном варианте композиции, композиция содержит THC; CBD в количестве около 20-30% по массе общего количества каннабиноида; около 20-30% по массе триэтилцитрата; антиоксидант, причем антиоксидант представляет собой альфа-токоферол; и два полоксамера, причем полоксамерами являются полоксамер 124 и полоксамер 188, где общее количество полоксамера составляет около 40-50% по массе относительно фармацевтической композиции. В этой предпочтительной композиции, композиция находится в пероральной лекарственной форме, причем пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу.
Предпочтительно композиция состоит из THC; CBD; по меньшей мере, одного полоксамера; растворителя; и необязательно антиоксиданта, причем растворитель определен в соответствии с формулой (I)
(I)
1
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
4
2
3
где R и R независимо выбраны из водорода, C(O)CH, OH, C(O)CH, CHOH и C(O)OCHCH; R независимо выбран из CH, CHOH, OH, CHOC(O)CH и CHC(O)CHCH; и R независимо выбран из водорода и C(O)OCHCH.
Лечение
Композиция предназначена для применения в терапии, предпочтительно для применения в терапии детской эпилепсии.
Композиция также может быть использована для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, миоклонических припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, рефрактерной эпилепсии, шизофрении, ювенильных спазмов, синдрома Веста, младенческих спазмов, рефрактерных младенческих спазмов, комплекса туберозного склероза, опухоли головного мозга, невропатической боли, расстройства, связанного с употреблением каннабиса, посттравматического стрессового расстройства, беспокойства, раннего психоза, болезни Альцгеймера и аутизма.
Композиция по изобретению может быть эффективна в способе лечения пациента, имеющего расстройство, выбранное из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, миоклонических припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, рефрактерной эпилепсии, шизофрении, ювенильных спазмов, синдрома Веста, младенческих спазмов, рефрактерных детских спазмов, комплекса туберозного склероза, опухолей головного мозга, невропатической боли, расстройства употребления каннабиса, посттравматического стрессового расстройства, беспокойства, раннего психоза, болезни Альцгеймера и аутизма.
В случае, когда в композиции используют каннабидиол, композиция может быть эффективна в способе лечения атонических, малых эпилептических или парциальных припадков у пациента, в частности, простых или сложных припадков. Он, в частности, эффективен в способе уменьшения припадков у пациентов, страдающих эпилепсиями, которые включают: синдром Леннокса-Гасто; комплекс туберозного склероза; синдром Драве; синдром Дузе; CDKL5; Dup15q; синдром Дживонса; эпилепсия с миоклоническими абсансами; нейрональный цероидный липофусциноз (NCL) и нарушения головного мозга.
Способ лечения включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции или каннабиноида в композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Определения
“Каннабиноиды” представляют собой группу соединений, включая эндоканнабиноиды, фитоканнабиноиды и каннабиноиды, которые не являются ни эндоканнабиноидами, ни фитоканнабиноидами, в дальнейшем “синтоканнабиноиды” (синтетические каннабиноиды).
“Эндоканнабиноиды” представляют собой эндогенные каннабиноиды, которые являются высокоаффинными лигандами рецепторов CB1 и CB2.
“Фитоканнабиноиды” представляют собой каннабиноиды, которые можно обнаружить в природе и могут быть найдены в растении каннабис. Фитоканнабиноиды могут присутствовать в экстракте, включающем растительное лекарственное вещество, выделенное или воспроизводимое синтетическим способом.
“Синтоканнабиноиды” представляют собой соединения, которые способны взаимодействовать с каннабиноидными рецепторами (CB1 и/или CB2), но не обнаруживаются эндогенно или в растении каннабиса. Примеры включают WIN 55212 и римонабант.
“Выделенный фитоканнабиноид” представляет собой каннабиноид, который был извлечен из растения каннабис и очищен до такой степени, что все дополнительные компоненты, такие как вторичные и второстепенные каннабиноиды и фракция, не относящаяся к каннабиноиду, были удалены.
“Синтетический каннабиноид” представляет собой каннабиноид, который был получен путем химического синтеза. Этот термин включает модификацию выделенного фитоканнабиноида, например, путем образования его фармацевтически приемлемой соли.
“По существу чистый” каннабиноид определяется как каннабиноид, который имеет чистоту больше, чем 95% (масса/масса). Более предпочтительно, больше, чем 96% - 99% (масса/масса) и больше.
“Высокоочищенный” каннабиноид определяется как каннабиноид, который был экстрагирован из растения каннабис и очищен до такой степени, что другие каннабиноиды и компоненты, не относящиеся к каннабиноидам, которые совместно экстрагируются с каннабиноидами, были по существу удалены, в результате чего высокоочищенный каннабиноид имеет чистоту, превышающую или равную 95% (масса/масса).
“Растительное лекарственное вещество” или “BDS” определено в Отраслевой инструкции руководства по растительным лекарственным средствам, август 2000 г., Центра по оценке и исследованию лекарственных препаратов при Администрации по продуктам питания и лекарственным средствам Министерства здравоохранения и социальных служб США, следующим образом: “Препарат, полученный из одного или нескольких растений, водорослей или микроскопических грибов. Его получают из растительного сырья одним или несколькими из следующих способов: измельчение, отвар, экстракция, водная экстракция, этанольная экстракция или другие подобные процессы”.
Растительные лекарственное вещество не включает высокоочищенное или химически модифицированное вещество, полученное из природных источников. Таким образом, в случае каннабиса, BDS, полученные из растений каннабиса, не включают высокоочищенные каннабиноиды фармакопейного качества.
“Масло” обычно определяется как одно соединение или смесь соединений, которые являются одновременно гидрофобными и липофильными. Типичные масла включают триглицериды, диглицериды, моноглицериды, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот. Триглицериды, диглицериды и моноглицериды представляют собой сложные эфиры, полученные из глицерина и одной, двух или трех жирных кислот. Диглицериды и триглицериды могут иметь одинаковые или разные жирные кислоты для каждой сложноэфирной связи. Типичные жирные кислоты включают карбоновые кислоты с насыщенными или ненасыщенными, линейными или разветвленными углеродными цепями, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотиновая кислота, миристолеиновая кислота, пальмитинолеиновая кислота, сапиеновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, вакценовая кислота, линолевая кислота, линоэлаидиновая кислота, α-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, эруковая кислота и докозагексаеновая кислота. Типичные смеси масел включают растительные и животные жиры и воски, такие как растительные масла, гидрогенизированные растительные масла, ореховые масла, анисовое масло, соевое масло, гидрогенизированное соевое масло, масло из косточек абрикоса, кукурузное масло, оливковое масло, арахисовое масло, миндальное масло, масло грецкого ореха, масло ореха кешью, масло из рисовых отрубей, маковое масло, хлопковое масло, каноловое масло, сезамовое масло, гидрогенизированное сезамовое масло, кокосовое масло, льняное масло, коричное масло, гвоздичное масло, мускатное масло, кориандровое масло, лимонное масло, апельсиновое масло, сафлоровое масло, масло какао, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, подсолнечное масло, рапсовое масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, производные полиоксиэтиленового касторового масла, масло бурачника, пчелиный воск, ланолин, вазелиновое масло, минеральное масло и легкие минеральные масла. Для решения задач настоящего изобретения, каннабиноиды не рассматриваются в качестве масел.
Термин “спирт” имеет стандартное значение, принятое в данной области. Он включает этанол, пропанол и т.д.
“Комнатная температура и давление” в настоящем документе соответствуют 20°C и 1 атм.
Примеры
1. Аналитические процедуры, каннабиноиды и вспомогательные вещества, используемые в примерах
1.1 Процедура регидратации/восстановления (RH)
Пероральную фармацевтическую композицию (OPF) Type IV, содержащую, по меньшей мере, один каннабиноид, по меньшей мере, один растворитель и, по меньшей мере, один полоксамер, восстанавливали путем добавления 20 мл воды для инъекций при комнатной температуре (RH-RT) или путем добавления 20 мл воды для инъекций при 37°C (RH-37) в стеклянных бесцветных прозрачных сосудах Class-3. Сосуды перемешивали с завихрением в течение 10 секунд.
1.2 Исследование физических свойств/внешнего вида пероральной фармацевтической композиции (OPF)
Вязкость, однородность и прозрачность OPF проверяли визуально.
1.3 Физические свойства/внешний вид восстановленной пероральной фармацевтической композиции (OPF)
После восстановления, композицию проверяли визуально на однородность и наличие частиц и/или на присутствие невосстановленной OPF. Присутствие пены указывает на то, что для восстановления каннабиноида(ов) используется достаточное количество полоксамера.
1.4 Высвобождение каннабиноида в регидратационную жидкость
Высвобождениеканнабиноида в регидратационную жидкость исследовали следующим образом:
Восстановленная/регидратированная OPF была предоставлена для анализа методом ВЭЖХ. Оборудование: система ВЭЖХ с УФ-детектором с переменной длиной волны или диодно-матричным детектором. Колонка: Ace C18-AR 150 × 4,6 мм, 3 мкм. Предколонка: Ace C18-AR Guard Cartridge. Подвижная фаза: ацетонитрил:0,25% уксусная кислота (62%:38%). Температура колонки: 38ºC. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Детекция: 220 нм. Объем введенной пробы: 10 мкл. Время исследования: 25 минут. Подготовка образца: точно подготовленные образцы для исследования в приблизительной концентрации 0,15 мг/мл в трех экземплярах. Образцы могут быть получены в более высокой концентрации для обеспечения точного количественного определения сопутствующих примесей или продуктов распада. Восстановленную OPF, в количестве 0,1 мл, разбавляли 10 мл этанола; 10 мкл вводили в систему ВЭЖХ.
1.5 Каннабиоиды
CBD: синтетические, растительного происхождения CBD, содержащие воски, и рекристаллизованные растительного происхождения CBD (CBD-r). Растительного происхождения CBDV и синтетические CBDV.
1.6 Вспомогательные вещества
Lutrol L44 (BASF, полоксамер 124: P124), Lutrol F68 (BASF, полоксамер 188: P188), Lutrol F87 (BASF, полоксамер 237: P237), Lutrol F108 (BASF, полоксамер 338: P338), Lutrol F127, BASAS F127 ( 407, P407), глицерин (Sigma: gly), диацетин (Sigma: di), триацетин (Sigma: tri), пропиленгликоль (Sigma: PG), этанол (Fischer), диацетат пропиленгликоля (Sigma: PGDA), триэтилцитрат (Sigma: TEC).
1.7 Процедура плавления
Если не указано иное, все композиции получали следующим способом. Вспомогательные вещества и каннабиноиды расфасовывали в сосуд и нагревали до расплавления. При охлаждении капсулы или сосуды заполняли гелем по массе. Вязкость геля является функцией температуры, которая обеспечивает легкость заполнения в гипромеллозные, желатиновые и мягкие желатиновые капсулы.
Альтернативно, могут быть получены композиции на основе геля, где вспомогательные вещества и каннабиноиды могут быть растворены в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, пропанол, и заполнены в стеклянные сосуды со стадией процесса упаривания органического растворителя с оставлением геля в сосуде.
2. Стабильность
Стабильность OPF определяли в соответствии с директивами ICH Q1A - Q1F. Образцы хранили при температуре 25°С ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5%, при температуре 30°С ± 2°С и относительной влажности 65% ± 5% и при температуре 40°С ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5%. Стабильность OPF оценивали посредством химического анализа и определения описанных выше физических свойств/внешнего вида. Химический анализ осуществляли описанным выше методом ВЭЖХ с указанием стабильности. Количество повторных экспериментов для каждого момента времени составляло 3, за исключением 6 месяцев, когда было проведено 6 повторных экспериментов. Получение образца: 0,1 мл восстановленного OPF разбавляли 10 мл этанола; 10 мкл вводили в систему ВЭЖХ.
Следующую композицию получали для использования в исследовании стабильности.
Композиция Type IV (150 мг/ апсула): 30% по массе CBD; 5% по массе P124; 40% по массе P188; и 25% по массе триэтилцитрата.
Целью исследования стабильности является предоставление доказательств того, как качество лекарственного препарата изменяется со временем под воздействием различных факторов окружающей среды, таких как температура и влажность. Чтобы проиллюстрировать, что композиции Type IV в соответствии с изобретением демонстрируют превосходную стабильность, стабильность OPF оценивали в соответствии с директивами ICH Q1A - Q1F.
Результаты исследования стабильности представлены в таблицах 1-3 ниже. В таблице 1 представлены данные для образцов, хранящихся при температуре 25°С ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5%. В таблице 2 представлены данные для образцов, хранящихся при температуре 30°С ± 2°С и относительной влажности 65% ± 5%. В таблице 3 представлены данные для образцов, хранящихся при температуре 40°С ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5%.
Таблица 1
<b>Контрольный момент времени (месяцы)</b>
<b>0</b>
<b>3</b>
<b>6</b>
<b>7</b>
<b>Содержание CBD (мг/капсула)</b>
149,13
149,56
149,54
147,70
<b>(% от исходного содержания CBD)</b>
100,00
100,3
100,3
99,0
Таблица 2
<b>Контрольный момент времени (месяцы)</b>
0
3
6
7
<b>Содержание CBD (мг/капсула)</b>
149,13
150,12
148,58
147,05
<b>(% от исходного содержания CBD)</b>
100,00
100,7
99,6
98,6
Таблица 3
<b>Контрольный момент времени (месяцы)</b>
0
3
6
<b>Содержание CBD (мг/капсула)</b>
149,13
148,02
146,20
<b>(% от исходного содержания CBD)</b>
100,00
99,3
98,0
Как показано в таблицах 1-3, композиции Type IV в соответствии с изобретением демонстрируют превосходную стабильность даже в нестандартных условиях, например 40°C ± 2°C и относительной влажности 75% ± 5%. Даже в условиях хранения, при температуре 40°C ± 2°C и относительной влажности 75% ± 5%, 98% от исходного содержания CBD обнаруживалось через 6 месяцев.
Таким образом, было показано, что композиция Type IV в соответствии с изобретением демонстрирует превосходную стабильность.
3. Стабильность пероральной фармацевтической композиции (OPF), включающей THC и CBD
Стабильность пероральных фармацевтических композиций (OPF), содержащих THC и CBD, выполняли в соответствии с указаниями ICH Q1A - Q1F. Образцы хранили при температуре 25°С ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5% и при температуре 40°С ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5%. Стабильность OPF оценивали посредством химического анализа и по внешнему виду/физическим свойствам, описанным выше. Химический анализ осуществляли методом ВЭЖХ с указанием стабильности, описанным выше. Количество повторных экспериментов для каждого контрольного момента времени было равно 3. Получение образца: 0,1 мл восстановленной OPF разбавляли 10 мл этанола; 10 мкл вносили в систему ВЭЖХ. Количества THC, CBD, CBE I, CBE II, OH-CBD, CBN и RRT 0,46 измеряли в аликвотах, взятых в недели 0, 2 и 4.
Следующие композиции получали для использования в исследовании стабильности.
Композиция Type IV (капсула, содержащая 2,5 мг THC:CBD 150 мг): 0,5% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,4% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.
Композиция Type IV (капсула, содержащая 1,5 мг THC:150 мг CBD): 0,3% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,6% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.
Все композиции через 4 недели хранения при температуре 25 ± 2°С и относительной влажности 60% ± 5% оставались твердым веществом светло-желтого цвета.
Все композиции через 4 недели хранения при температуре 40 ± 2°С и относительной влажности 75% ± 5% оставались твердым веществом светло-желтого цвета.
Результаты исследования представлены в таблицах 4 и 5 ниже.
Таблица 4
<b>Композиция</b>
<b>150мг CBD 2,5мг THC</b>
<b>150мг CBD 2,5мг THC</b>
<b>150мг CBD 1,5мг THC</b>
<b>150мг CBD 1,5мг THC</b>
<b>Содержание капсулы (%)</b>
<b>25°C 60%RH</b>
<b>40°C 75%RH</b>
<b>25°C 60%RH</b>
<b>40°C 75%RH</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>CBD</b>
100
99
99
100
99
100
100
99
99
100
99
99
<b>THC</b>
100
99
98
100
99
98
100
100
98
100
98
97
Таблица 5
<b>Композиция</b>
<b>150мг CBD 2,5мг THC</b>
<b>150мг CBD 2,5мг THC</b>
<b>150мг CBD 1,5мг THC</b>
<b>150мг CBD 1,5мг THC</b>
<b>Деграданты (%)</b>
<b>25°C 60%RH</b>
<b>40°C 75%RH</b>
<b>25°C 60%RH</b>
<b>40°C 75%RH</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>Исходное количество</b>
<b>День 14</b>
<b>День 28</b>
<b>CBE I</b>
ND
ND
<LOQ
ND
ND
<LOQ
ND
ND
<LOQ
ND
ND
<LOQ
<b>CBE II</b>
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
<b>OH-CBD</b>
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<b>CBN</b>
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
<b>RRT 0,46</b>
ND
ND
0,05
ND
ND
0,05
ND
ND
0,05
ND
ND
0,05
ND означает, что соединение не было обнаружено.
<LOQ означает, что соединение было обнаружено в количестве ниже уровня количественного определения (LOQ). В данном исследовании уровень количественного определения составлял 0,05%.
4. Растворение после хранения
Фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие как THC, так и CBD, исследовалх и для определения профиля растворения после хранения при температуре 25°C ± 2°C и относительной влажности 60% ± 5% и при температуре 40°C ± 2°C и относительной влажности 75% ± 5% в течение 0,2 и 4 недель. Одну стандартную лекарственную форму (одна капсула) OPF помещали в сосуд, содержащий 900 мл 3% раствора лабразола. Раствор перемешивали с завихрением при 75 об/мин. Аликвоты отбирали с интервалами 0, 15, 30 и 45 минут. Высвобождение каннабиноида определяли количественно, используя метод ВЭЖХ, описанный ранее. Количество повторных экспериментов для каждого контрольного момента соответствовало 3.
Следующие композиции получали для использования в исследовании растворения.
Композиция Type IV (2,5 мг THC: капсула CBD 150 мг): 0,5% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,4% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.
Композиция Type IV (1,5 мг THC: капсула CBD 150 мг): 0,3% по массе THC, 30% по массе CBD, 5% по массе полоксамера 124, 39,6% по массе полоксамера 188, 25% триэтилцитрата, 0,1% по массе альфа-токоферола.
Все композиции, описанные выше, хранившиеся в течение 0, 2 и 4 недель при обоих условиях хранения, описанных выше, быстро растворяются. Для всех OPF 100% исходного количества каннабиноидов высвобождалось через 45 минут, что указывает на то, что пероральные фармацевтические композиции согласно изобретению обладают превосходными свойствами высвобождения.
5. Биодоступность
Для иллюстрации того, что композиции Type IV по изобретению демонстрируют улучшенную биодоступность по сравнению с композициями Type I и Type III, было проведено сравнение и определена биодоступность для каждой композиции. Результаты исследования биодоступности представлены в таблице 6 ниже.
Результат исследования также показан на фиг.1. Таким образом, композиция Type IV в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует улучшенную биодоступность по сравнению с композициями Type I и Type III, имеющими аналогичную концентрацию CBD. Как показано в таблице 6, результат для субъекта 50 представляется отклонением от нормы, поскольку он выходит за рамки общей тенденции улучшения биодоступности. Это ясно показано на фиг.1, несмотря на включение отклонение от нормы.
Таким образом, было показано, что композиция Type IV, классифицированная по Системе классификации лекарственных препаратов на липидной основе, обладает улучшенной биодоступностью в отношении CBD.
5.1 Данные исследования фармакокинетики для измерения биодоступности
Собаки породы бигль (предоставлены Charles River UK) получали пероральные капсульные дозы при целевом уровне 15 мг/кг. Используемые капсулы представляли собой желатиновые капсулы размера “0”, и животные получали 100 мл воды после каждого введения капсулы. Объем крови, взятой во время каждого отбора образцов, составлял 2 мл и отбирался в основном из яремной вены. В нескольких случаях образцы отбирали из головной вены. Время отбора проб составляло: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы. Определение CBD, 6-OH CBD, THC и 11 OH-THC в плазме собак осуществляли методом осаждения белка с обращенно-фазной жидкостной хроматографией с и тандемной масс-спектрометрией. Нижний предел количественного обнаружения (LLOQ) CBD составлял 1 нг/мл, и все метаболиты имели LLOQ 0,5 нг/мл.
Эквивалентная доза для человека (HED) может быть определена с использованием следующей формулы:
m
m
HED=доза для животного (мг/кг), умноженная на соотношение K животного/K человека
m
K для собаки составляет 20, при этом для человека составляет 37.
Таким образом, для человека, доза 15 мг/кг для собаки соответствует человеческой дозе около 8,1 мг/кг.
5.2 Композиции для определения биодоступности
Диацетин расфасовывали по массе в сосуд с последующим добавлением P124 непосредственно сверху. Р188 взвешивали и добавляли в сосуд, содержащий диацетин и Р124. Наконец, желаемое количество CBD взвешивали, добавляли в сосуд и нагревали (100°C) до расплавления с перемешиванием с завихрением для обеспечения однородного геля. После охлаждения (30-40°C) гель заполняли в капсулы или сосуды по массе. Вязкость геля является функцией температуры, которая обеспечивает легкость заполнения капсул из гипромеллозы, желатина и мягкого желатина. При комнатной температуре, гели с низкой дозой CBD были твердыми, тогда как композиции с более высокой нагрузкой CBD оставались гелеобразными.
Следующие композиции получали для использования в исследовании фармакокинетики.
Гель Type IV (125 мг/г): 12,5% по массе CBD; 38% по массе P124; 19% по массе P188; и 30% по массе диацетина. Высвобождение=99,3%. Физические свойства=твердый гель.
Гель Type IV (250 мг г): 25% по массе CBD; 34% по массе P124; 15% по массе P188; и 26% по массе диацетина. Высвобождение=97,4%. Физические свойства=прозрачный гель.
В обеих гелевых композициях использовался CBD в высокоочищенной форме.
Тип III (i) SEDDS (250 мг/г): CBD, объединенный в составе композиции с 15% по массе масла, 45% по массе водорастворимых поверхностно-активных веществ и 40% по массе гидрофильного сорастворителя.
Тип III (ii) SEDDS (250 мг/г): CBD, объединенный в составе композиции с 31% по массе масла, 45% по массе водорастворимых поверхностно-активных веществ и 24% по массе гидрофильного сорастворителя.
Таблица 6
<b>Оценка биодоступности на основе данных AUC(0-t) для CBD</b>
<b>Субъект</b>
<b>47</b>
<b>48</b>
<b>49</b>
<b>50</b>
<b>57</b>
<b>58</b>
<b>59</b>
<b>60</b>
<b>61</b>
<b>62</b>
<b>63</b>
<b>N</b>
<b>Среднее</b>
<b>SD</b>
<b>Аналит</b>
<b>Пероральная композиция</b>
<b>Биодоступность с использованием AUC</b><sub><b>t</b></sub><b> для CBD</b>
Type I
Контроль на основе масла (125 мг/г)
4,43
2,95
2,11
1,67
2,43
5
2,72
1,07
Type III (i)
SEDDS (250 мг/г)
19,9
46,7
15,5
20,0
27,0
5
25,8
12,4
Type III (ii)
SEDDS (250 мг/г)
9,00
11,7
14,6
6,62
6,65
16,3
6
10,8
4,09
Type IV
Гель (125 мг/г)
20,4
31,1
10,3
25,9
22,3
5
22,0
7,70
Type IV
Гель (250 мг/г)
37,2
17,3
38,0
55,7
53,5
44,3
6
41,0
13,9