Реакция Манниха в ряду замещенных 4-гидрокси-2Н-(пирон)хромен-2-онов

19. Farquharson S., Gift A., Shende Ch., Inscore F., Ordway B., Farquharson C., Murren J. Surface-enhanced Raman spectral measurements of 5-fluorouracil in saliva // Molecules. 2008. Vol. 13. P. 2608-2627.

20. Du Jingjing, Jing Chuanyong. Preparation of thiol modified Fe3O4 and Ag Magnetic SERS probe for PAHs detection and identification // J. Phys. Chem. C. 2011. Vol. 115, № 36. P. 17829-17835.

21. Balakrishnan Karthikeyan. SERS of 7-azaindole adsorbed on Ag doped sol-gel film and Ag sol: a comparative investigation // J. Sol-Gel Sci. Technol. 2008. Vol. 45. P. 79-82.

22. Leyton P., Sanchez-Cortes S., Carcia-Ramos J. V., Domingo C., Campos-ValletteM., Saitz C., ClavijoR. E.

Selective molecular recognition of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) on calix[4]arene-functionalized Ag nanoparticles by surface-enhanced Raman scattering // J. Phys. Chem. B. 2004. Vol. 108, № 45. P. 17484-17490.

23. Shende Ch., Inscore F., Sengupta A., Stuart J., Farquharson S. Rapid extraction and detection of trace Chlor-pyrifos-methyl in orange juice by surface-enhanced Raman spectroscopy // Sens. Instrumen. Food Qual. 2010. Vol. 4. P. 101-107.

24. Wen-Chi Lin, Lu-Shing Liao, Yi-Hui Chen, Hung-Chun Chang, Din Ping Tsai, Hai-Pang Chiang. Size dependence of nanoparticle-SERS enhancement from silver film over nanosphere (AgFON) substrate // Plasmonics. 2011. Vol. 6. P. 201-206.

УДК 547.822.1+544.18

РЕАКЦИЯ МАННИХА В РЯДУ ЗАМЕЩЕННЫХ 4-ГИДРОКСИ-2Н-(ПИРОН)ХРОМЕН-2-ОНОВ

Д. Н. Кумаргалиева, О. В. Федотова, О. А. Мажукина

Саратовский государственный университет E-mail: kumargalieva.diana@yandex.ru

Впервые получены основания Манниха - 4-гидрокси-3-диметил-аминометил-6-метилпиран-2-он, -2Н-хромен-2-он, -3-оксо-1,3-ди-фенилпропилхромен-2-он солянокислые, 4-гидрокси-3-(2-пипе-ридометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил)хромен-2-он, - удобные субстраты для синтеза гетероспиранов. Найдено, что в условиях реакции Манниха в присутствии минеральных кислот возникает 3,3'-метилен-бис-(4-гидрокси-2Н-хромен-2-он), известный как медицинский препарат дикумарол антикоагулянтного действия. Ключевые слова: реакция Манниха, аминометилирование, пиран-2-он, хромен-2-он, дикумарол.

The Mannich Reaction in a Number of Substituted 4-hidroxy-2H-(pyron)chromen-2-ones

D. N. ^margalieva, O. V. Fedotova, O. A. Маzhukina

First obtained the Mannich basen - 4-hydroxy-3-dimetylaminometyl-6-metylpiran-2-one, -2H-chromen-2-one, -3-oxo-1,3-diphenylpropyl-chromen-2-one muriatic, 4-hydroxy-3-(2-pyperidometyl-3-oxo-1,3- di-phenylpropyl)chromen-2-one - comfortable substrate for the synthesis of heterospirans. It is found that in the conditions of the Mannich reaction in the presence of mineral acids occurs 3,3'-methylene-bis-(4-hydroxy-2H-chromen-2-one), known as medicine dicumarol anticoagulant action.

Key words: Mannich reaction, aminometylation, pyran-2-one, chromen-2-one, dicumarol.

Реакция Манниха занимает важное место в органическом синтезе [1-3], так как относится к типу химических превращений, которые позволяют одновременно с образованием новой

углерод-углеродной связи вводить в структуру соединения функциональные группы. Непосредственно сами основания Манниха, полученные из кетонов и альдегидов, используются как предшественники енонов, содержащих кратную связь и карбонильную группу, которые, в свою очередь, посредством реакции Дильса-Альдера могут быть превращены в биологически активные спироциклические соединения. Это определяет высокую практическую значимость исследований в данном направлении.

Введение в реакцию Манниха замещенных 4-гидрокси-2Н-(пирон)хромен-2-онов представлялось перспективным, учитывая их высокий фармакологический и химический потенциал, обусловленный наличием как кетонной, так и лактонной карбонильных групп, гетероциклической системы, способной к рециклизации. Продукты такого взаимодействия могут приводить к гетеросистемам, сочетающим в себе свойства как оснований Манниха, так и (пирон)хромен-2-онового фрагмента.

Нами впервые проведена реакция Ман-ниха с использованием в качестве субстратов 4-гидрокси-6-метилпиран-2-она (1) и его бензан-нелированных аналогов: 4-гидроксихромен-2-она (2) и 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил) хромен-2-она (3). При кипячении их в уксусной

© Кумаргалиева Д. Н., Федотова О. В., Мажукина О. А., 2013

кислоте в присутствии параформа и диметила- гидрохлориды оснований Манниха с выходом 10, мина солянокислого получены соответствующие 51 и 86 % соответственно.

ОН

ОН

Н3С "(Т^О

ОН

О^О

О РИ

РИ

О

+ и +

Н1\1(СН3)2НС!

НН

СН3СООН

СН21\1(СН3)2НС!

СН21\1(СН3)2НС!

ОО 5

О РИ

СН21\1(СН3)2НС!

РИ

Строение вновь синтезированных продуктов подтверждено данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии (таблица).

Установлено, что бензаннелирование не оказывает влияние на характер превращения пиранонового фрагмента в условиях реакции

Манниха для соединений 1, 2. Принимая во внимание выходы полученных гидрохлоридов основания Манниха, сделан вывод о большей активности метиленового фрагмента в алифатической части трикетона 3, вовлекаемого в аминометилирование.

Спектральные характеристики соединений 4-6

1

2

№ ИК

4 1720-1700 (С=О, лакт.) 3020-2880 (аминогр.) 3590-3300 (ОН) 1458-1380 (СН3) 1650(С=С) -

5 1710

6 1715-1706 (С=О, лакт.) 1684-1679 (С=О) 2948-2932 (СН2) 3046-3014 (аминогр.) 2.50 (е., 6Н, СН3) 4.02 (е., 2Н, СН2) 5.36 (д., 1Н, Н1; 1=4 Гц) 5.04 (т., 1Н, Н2; 1=3.4 Гц) 4.91 (т., 1Н, Н3; 1=5 Гц) 2,09 (е., 1Н, ЫН) 7.18-8.01 (м., 14Н, Н ) у 5 5 аром7

Изменение условий реакции - замена пара-форма на формалин в присутствии пиперидина в избытке диметилформамида, как растворителя, и перемешивание при комнатной температуре

О

РИ

О

\ Л

ОО

РИ

О

Л-

н н

40%

В ЯМР 1Н спектре данного продукта дублет магнитно эквивалентных протонов СН2-группы отмечен при 3.11 м.д. (I = 4 Гц). Дублет протона Н1 находится в области 4.56 м.д. (I = 3.8 Гц), триплет протона Н2 проявляется при 4.69 м.д. (I = 14.8 Гц), триплет протона Н3 - 3.91 м.д. (I = 6.2 Гц). Мультиплеты алифатических и ароматических протонов найдены в области

ОН

Р

О

позволяет переходить к 4-гидрокси-3-(2-пи-перидометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил)хромен-2-ону (7) на основе 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-ди-фенилпропил)хромен-2-она (3):

О

РИ

ОО 7

1.25-2.17 м.д. и 6.78-8.20 м.д. соответственно.

В условиях реакции Манниха в присутствии хлороводородной кислоты возникает метилен-бисхроменон 8, известный как медицинский препарат антикоагулянтного действия - дикумарол, который применяется при инфаркте, тромбозе и других заболеваниях, связанных с необходимостью снижения свертываемости крови [4].

+ Н1\1(СН3)2НС!

Н Н О О

2, 3

РИ

Р=Н (2);

РИ

(3).

О

Продукт выделен в диенольной форме, о чем свидетельствует синглет гидроксильной группы, найденный в области 11.32 м.д. ЯМР 1Н спектра (рисунок), вследствие симметричности

строения соединения 8. Исходя из полученного результата, сделан вывод, что третичный амин не участвует в данном процессе. Реакция

идет по механизму дикетонной конденсации.

V

Л /

и

J

9 8 7 в

ЯМР ^ спектр дикумарола

5,м.д.

+

3

О

О

+

Субстрат 3, вероятно, в выбранных условиях предварительно претерпевает ретропревра-щение.

Учитывая, что основания Манниха способны к дезаминированию с образованием метиленкетонов и димеризации в спиросоеди-нения [5-7], а также вероятность образования

О

СН21\1(СН3)2НС!

СуН8, С6Н4(ОН)2,

последнего при непосредственном воздействии формальдегида (и его водного раствора, формалина) [8] нами осуществлено кипячение соли Манниха 5 в толуоле в присутствии каталитического количества гидрохинона, результатом чего явилось выделение дикумарола 8 с выходом 12%:

О О

Н2

,СЧ

1

ОН

5

8

На первом этапе реакции происходит деза-минирование соли, чему способствует высокая температура процесса [9]. Далее взаимодействие идет по механизму дикетонной конденсации. Спироциклический продукт в данных условиях получить не удается.

Взаимодействие 4-гидроксихромен-2-она (2) с формалином в среде метилата натрия в присутствии каталитического количества 50% раствора щелочи также приводит к дикумаролу 8 с выходом 90%:

ОН

О

О

О

СН3О№

О

О

НН 40%

ЫэОН 50%

2

Ввиду количественного выхода продукта предлагаемая методика может быть использована в практических целях.

Экспериментальная часть

ИК спектры записывались на ИК Фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетках КВг.

ЯМР 1Н спектры получены на спектрометре Уапап 400 (400 МГц, СБС13). Внутренний стандарт - тетраметилсилан.

Аминометилирование соединений 1, 2, 3

А) 0.5 г 4-гидрокси-6-метилпиран-2-она (1), 0.47 г параформа, 0.74 г диметиламина солянокислого и 20 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником. Контроль за реакцией осуществляется по ТСХ. Смесь разбавляют водой. Кристаллы из воды экстрагируют эфиром. Эфирный слой отделяют и сушат в вакууме. Выход 4-гидрокси-3-диметиламинометил-6-метилпиран-2-она солянокислого (4) 0.07 г (10 %), Т. пл. 240-241 оС.

Найдено %: С 48,32; Н 7,03; N 5,98; С1 16,14. Вычислено %: С 48,76; Н 7,27; N 6,32; С1 15,99.

Б) Аналогично получают 4-гидрокси-3-диметиламинометил-2Н-хромен-2-он солянокислый (5) при нагревании 0.5 г 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (2), 0.37 г параформа и 0.61 г диметиламина солянокислого в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Выход 0.4 г (51 %), Т. пл. 221-222 оС. Найдено %: С 56,71; Н 5,08; N 5,38; С1 13,33. Вычислено %: С 56,37; Н 5,52; N 5,48; С1 13,77.

В) По этой же методике синтезируют 4-гидрокси-3-(2-диметиламинометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил)хромен-2-он солянокислый (6) взаимодействием 0.2 г 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)хромен-2-она (3), 0.06 г параформа и 0.1 г диметиламина солянокислого в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Выход 0.2 г (86%), Т. пл. 173-174 оС. Найдено %: С 71,80; Н 6,03; N 3,09; С1 7,18. Вычислено %: С 71,76; Н 5,76; N 3,10; С1 7,66.

+

Г) В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 0.2 г 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-ди-фенилпропил)хромен-2-она (3), 0.6 мл формалина, 0.6 мл пиперидина и 10 мл ДМФА. Перемешивают на магнитной мешалке без нагревания. Контроль за реакцией осуществляется по ТСХ. Выпаривают ДМФА, кристаллы затирают в изопропиловом спирте. Выход 4-гидрокси-3-(2-пиперидометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил) хромен-2-она (7) 0.19 г (82 %), Т. пл. 282-283 оС. Найдено %: С 76,73; Н 6,44; N 3,12. Вычислено %: С 77,09; Н 6,21; N 3,00.

Синтез 3,3'-метилен-бис-

A) 0.4 г 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (2), 0.16 г параформа, 0.25 г диметиламина солянокислого, 20 мл этилового спирта и 0.5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником. Контроль за реакцией осуществляется по ТСХ. Смесь разбавляют водой. Кристаллы из воды экстрагируют эфиром. Эфирный слой отделяют и сушат в вакууме. Выход 0.27 г (32%). Т. пл. 283-284 оС. Найдено %: С 67,67; Н 3,99. Вычислено %: С 67,86; Н 3,60. ИК (V, см-1): 1687-1615 (С=О, лакт.), 3097-2904 (ОН). ЯМР 1Н (5, м.д.): 3.85 (с, 2Н, СН2), 11.32 (с, 2Н, ОН), 7.26-8.01 (м, 8Н, Н^).

Б) По этой же методике осуществляют взаимодействие 1 г 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)хромен-2-она (3), 3 г параформа и 0.48 г диметиламина солянокислого. Выход 1.09 г (12%). Т. пл. 283-284 оС. Найдено %: С 68,37; Н 3,83. Вычислено %: С 67,86; Н 3,60. ИК (V, см-1): 1689-1617 (С=О, лакт.), 3083-2911 (ОН). ЯМР 1Н (5, м.д.): 3.85 (с, 2Н, СН2), 11.32 (с, 2Н, ОН), 7.26-8.01 (м, 8Н, Наром).

B) 0.15 г 4-гидрокси-3-диметиламинометил-2Н-хромен-2-она солянокислого (5), 3.5 мл толуола и 0.005 г гидрохинона кипятят в круглодонной колбе, снабженной воздушным холодильником. Контроль за реакцией осуществляется по ТСХ. Растворитель выпаривают, кристаллы затирают в гексане, затем сушат в вакууме. Выход 0.12 г (12 %). Т. пл. 283-284 оС. Найдено %: С 67,31; Н 4,08. Вычислено %: С 67,86; Н 3,60. ИК (V,

см-1): 1690-1618 (С=О, лакт.), 3095-2908 (ОН). ЯМР 1Н (5, м.д.): 3.85 (с, 2Н, СН2), 11.32 (с, 2Н, ОН), 7.26-8.01 (м, 8Н, Нар0м).

Г) В плоскодонную колбу помещают 20 мл метилата натрия, 0.6 г 50%-ного раствора NaOH, 1 г 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (2) и 0.02 мл 40%-ного раствора формальдегида (формалина). Перемешивают на магнитной мешалке без нагревания. Контроль за реакцией осуществляется по ТСХ. Выпадает бесцветный творожистый осадок. Смесь нейтрализуют уксусной кислотой. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме. Выход

0.9.г (90 %). Т. пл. 283-284 оС. Найдено %: С 68,13; Н 4,01. Вычислено %: C 67,86; H 3,60. ИК (v, см-1): 1708-1653 (С=О, лакт.), 3070-2923 (ОН). ЯМР 1Н (5, м.д.): 3.85 (с, 2Н, СН2), 11.32 (с, 2Н, ОН), 7.26-8.01 (м, 8Н, Наром).

Список литературы

1. Luo J., Wang H., Zhong F. Direct asymmetric Mannich reaction of phthalides // Chem. Commun. 2012. Vol. 48. Р. 4707-4709.

2. Hao W., Jiang B. A new mild base-catalyzed Mannich reaction // Org. Biomol. Chem. 2009. Vol. 7. Р. 14101414.

3. KunduK., NayakK. Camphor-10-sulfonic acid catalyzed direct one-pot three-component Mannich type reaction // RSC Adv. 2012. Vol. 2. Р. 480-486.

4. Кудряшов Б. А., Ляпина Л. А., Зверева Е. Г. Сравнительное изучение свойств дикумарина и его соединений с гепарином // Вопр. мед. химии. 1985. Т. 31. С. 79.

5. ТиличенкоМ. Н., Павель Г. В. Реакция Манниха в ряду 1,5-дикетонов // Журн. орг. химии. 1968. № 4. С. 1420.

6. Тиличенко М. Н., Павель Г. В. Аминометилирование 1,5-дикетонов // ХГС. 1968. № 1. С. 484.

7. House H. O., Hortmann A. G. The Structure of 2,6-Di-benzalcyclohexanone Dimer // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26, № 7. P. 2190-2194.

8. Петраков С. Н., Сорокин Н. Н., Федотова О. В., Хар-ченко В. Г. Особенности конденсации формальдегида с тетралоном-1 и свойства продуктов реакции // Материалы конференции молодых ученых. М. : Изд-во Моск. ун-та, 1987. С. 79-82.

9. Тиличенко М. Н., Павель Г. В. а-Метен-1,5-дикетоны арилалифатического ряда // Журн. орг. химии. 1966. № 2. С. 2262.