КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ УМСТВЕННЫХ СПОСОБНОСТЕЙ
COMPOSITION FOR BRAIN IMPROVEMENT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к питательным композициям, содержащим глютамин для улучшения исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия. В частности, настоящее изобретение подходит для детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей и для младенцев или детей раннего возраста, страдающих от воспалительных, аллергических или атопических заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Повышенное внимание уделяется взаимосвязи между кишечником и мозгом и роли питания в этой связи. Между кишечником и мозгом существует сложная, двусторонняя система связи, которая обеспечивает желудочно-кишечный гомеостаз и поддерживает пищеварение, и которая может оказывать влияние в обратном направлении на когнитивную и физиологическую функцию и поведение. У некоторых субъектов эта взаимосвязь между кишечником и мозгом нарушена, что приводит к сопутствующим заболеваниям, таким как воспаление кишечника и повышенное беспокойство, депрессия, изменения болевой чувствительности и/или снижение когнитивной функции.
В частности, такие сопутствующие заболевания являются нежелательными у младенцев и детей ясельного возраста, поскольку в период младенчества когнитивная система все еще развивается, и нарушение этого развития может иметь долгосрочные последствия. Перинатальная пластичность мозга повышает уязвимость от ранних стрессовых условий, таких как повторная боль или воспаления, которые могут привести к анормальному когнитивному развитию и поведению.
Грудное вскармливание является предпочтительным способом кормления младенцев. Однако существуют обстоятельства, при которых грудное вскармливание невозможно или нежелательно. В этих случаях смесь для детского питания является хорошей альтернативой. Композиция современной смеси для детского питания адаптирована таким образом, чтобы отвечать множеству специфических питательных потребностей быстро растущего и развивающегося ребенка в возрасте до года. Могут быть сделаны еще дополнительные улучшения. Настоящее изобретение относится к питательным композициям для младенцев, в частности к смеси для детского питания, содержащей специфические ингредиенты для улучшения исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия.
В документе WO 20011/047107 и US 2011/086809 описывается способ поддержания развития ретинальной системы, желудочно-кишечной системы и/или нервной системы у новорожденного, предоставляющий дипептид аргинин-глютамин. Приведено множество других ингредиентов, являющихся частью смеси для детского питания, которые могут быть использованы для введения дипептида. Подтвержденные в примерах эффекты представляют профилактику ретинопатии на недоношенной мышиной модели и защиту желудочно-кишечного тракта и мозга от повреждения, индуцированного гипероксией на мышиной модели при мониторинге активности каспазы-3, и «оценку повреждения желудочно-кишечного тракта».
В Olubukunola et al. «Intestinal perforation in very low birth weight infants: growth and neurodevelopment at 1 year of age» J. Perinatology vol. 25, no. 9 (2005) 583-589 [XP002704986] сравнивается рост и развитие нервной системы у выживших с очень низкой массой при рождении младенцев с прободением кишечника, вызванным некротизирующим энтероколитом по сравнению со спонтанным прободением кишечника. В Field et al. «A comparison of symptoms used by mothers and nurses to identify an infant with colic» Int. J. Nursing Studies vol. 31, no. 2 (1994) 201-215 [XP022870583] рассматривается ситуация, при которой родители сопоставляют колики с различными факторами, включая пищевое поведение, материнскую тревожность, диеты ребенка и матери, и стресс ребенка. Не было обнаружено никаких взаимосвязей.
B. breve
В US 2011/208153 описываются составы и способы доставки водорастворимых и жирорастворимых нутриентов для профилактики или корректировки дефицита у субъектов, требующих питательную поддержку малого объема, таких как недоношенные дети. Питательный состав, содержащий жирные кислоты, такие как ДГК (DHA) и/или АрК (ARA), аминокислоты, такие как аргинин и глютамин, и другие нутриенты, подходит для доставки через назогастральный зонд, внутрижелудочного кормления и трансжелудочного введения. Среди множества других компонентов пребиотики указаны только как дополнительный ингредиент.  не указан среди различных ингредиентов и соответственно не приведен в уровне техники, глютамин может представлять ингредиент, используемый в качестве основного топлива для быстрого деления клеток, таких как кишечные энтероциты и лимфоциты.
В De Kieviet et al. «Effects of glutamine of brain development in very preterm children at school age» Pediatrics vol. 130, no. 5 (2012) 1121-1127 [SP009168039] исследуется влияние кратковременного введения глютамина очень недоношенным детям в первый месяц после рождения на развитие мозга в более старшем возрасте, в школьном возрасте. Аналогичное исследование описывается в De Kieviet et al. «Effects of neonatal enteral glutamine supplementation on cognitive, motor and behavioral outcomes in very preterm o/or very low birth weight children at school age» British J. Nutrition vol 108, no. 12 (2012) 2215-2220, На основе результатов проведенных поведенческих тестов было сделано заключение, что дополнительное введение глютамина в период с 3 и по 30 день жизни не оказал какого-либо положительного или отрицательного эффекта на долгосрочные результаты на когнитивную, моторную и поведенческую функцию в школьном возрасте у сильно недоношенных детей и/или у детей с очень низкой массой тела при рождении, хотя у детей, получавших глютамин, зрительно-моторные способности были хуже.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили при использовании животных моделей, что дополнительное обогащение рациона глютамином в результате привело к улучшенному исследовательскому поведению, работе памяти и социальному взаимодействию. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, в частности, пространственная память была очень сильно и/или значительно улучшена. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения также социальное взаимодействие было очень сильно и/или значительно улучшено. Прямые, значительные эффекты наблюдались непосредственно после вмешательства, не следует их путать с любыми эффектами на более поздних этапах жизни.
Авторы настоящего изобретения использовали модель с аллергией к коровьему молоку (CMA), которая ассоциируется с нарушенным социальным взаимодействием и ослабленной пространственной памятью, мыши, ранее сенсебилизированные сывороточным белком, продемонстрировали меньшее социальное взаимодействие и худшую пространственную память по сравнению с неаллергичными контрольными мышами. У мышей, которые дополнительно получали глютамин, уровни социального взаимодействия и чередование или пространственная память были лучше по сравнению с уровнями не-аллергичных мышей. Также приведенные здесь данные, что интересно, указывают на то, что дополнительная питательная поддержка нормальных, неаллергичных мышей с рационом, содержащим глютамин, приводит к улучшению исследовательского поведения, работы памяти, в частности, работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия.
Исходя из этих результатов, приведенных в экспериментальной части, в первом аспекте настоящее изобретение относится к применению глютамина для улучшения исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия и лечения, профилактики или снижения риска возникновения ослабленного или нарушенного исследовательского поведения, работы памяти, в частности, работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у младенцев или детей раннего возраста, в частности у младенцев в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, детей с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), младенцев, рожденных посредством кесарева сечения, младенцев и детей раннего возраста, страдающих от или имеющих риск развития аллергии, и младенцев и детей раннего возраста, страдающих от воспаления кишечника.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение глютамина для получения питательной композиции для улучшения исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста и/или лечения или профилактики нарушенного или ослабленного исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста.
2. Применение по варианту осуществления изобретения 1, где питательная композиция дополнительно содержит либо
a) одну или более жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, C-10, C-12, C-14 и C-16 жирной кислоты, или
b) один или более нуклеотид(ы), выбранный из группы, состоящей из цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата, аденозин-5′-монофосфата, гуанозин-5′-монофосфата и инозин-5′-монофосфата, или
c) углевод, выбранный из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы и сахарозы, или их комбинации,
или любую комбинацию a), b) и c), и/или где композиция по существу свободна от неусвояемых олигосахаридов.
3. Применение по варианту осуществления изобретения 1 или 2, где ребенка в возрасте до года или ребенка ясельного возраста выбирают из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, детей в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника.
4. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где работа памяти представляет или включает работу пространственной памяти или работу кратковременной памяти, или работу непосредственной памяти.
Bifidobacterium breve
5. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где композиция не содержит комбинацию  и неусвояемого олигосахарида.
6. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где C-10 жирная кислота содержит каприновую кислоту, C-12 жирная кислота содержит лауриновую кислоту, C14 жирная кислота содержит миристиновую кислоту и C-16 жирная кислота содержит пальмитиновую кислоту и/или бета-пальмитат.
7. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где питательная композиция дополнительно содержит арахидоновую кислоту и/или докозагексаеновую кислоту.
8. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где питательная композиция содержит белок, жир и/или усвояемые углеводы и ее выбирают из группы, состоящей из смеси для питания детей первого уровня, из смеси для питания детей второго уровня, молока для детей ясельного возраста, смеси для питания недоношенных детей, смеси для питания недоношенных детей после выписки из стационара и обогатителя грудного молока.
9. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где глютамин присутствует в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов.
10. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где общее количество жирных кислот a) составляет от 5 до 50% общих калорий питательной композиции, предпочтительно от 5 до 25%.
11. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где общее количество нуклеотидов b) составляет от 0,01 до 5 мг/100 ккал питательной композиции.
12. Применение по любому из предшествующих вариантов осуществления изобретения, где общее количество углеводов c) составляет от 5 до 50% общих калорий питательной композиции, предпочтительно от 5 до 25%.
13. Применение глютамина в форме свободных аминокислот и/или глютаминсодержащего дипептида и/или глютаминсодержащего трипептида при получении питательной композиции для обеспечения питания детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, выбираемых из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, детей в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника.
14. Применение по варианту осуществления изобретения 13, где указанная композиция дополнительно содержит:
a) одну или более эйкозапентаеновую кислоту, C-10, C-12, C-14 или C-16 жирную кислоту, или
b) один или более нуклеотид(ы), выбираемый из группы: цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата, аденозин-5′-монофосфата, гуанозин-5′-монофосфата и инозин-5′-монофосфата, или
c) углевода, выбираемого из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы и сахарозы, или любой комбинации a), b) и c), и/или композиции главным образом свободной от неусвояемых пищевых волокон.
15. Способ улучшения исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста и/или лечения, профилактики или снижения риска возникновения нарушенного или ослабленного исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, включающий энтеральное введение или пероральное введение композиции, содержащей глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов.
16. Способ по варианту осуществления изобретения 15, где питательная композиция дополнительно содержит:
a) одну или более эйкозапентаеновую кислоту, C-10, C-12, C-14 или C-16 жирную кислоту, или
b) один или более нуклеотид(ов), выбираемый из группы: цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата, аденозин-5′-монофосфата, гуанозин-5′-монофосфата и инозин-5′-монофосфата, или
c) углевод, выбираемый из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы и сахарозы, или любой комбинации a), b) и c), и/или где композиция главным образом свободна от неусвояемых пищевых волокон.
17. Питательная композиция, содержащая глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов, для применения для улучшения исследовательского поведения, работы памяти и/или социального взаимодействия у ребенка в возрасте до года или детей ясельного возраста и/или лечения, профилактики или снижения риска возникновения нарушенного или ослабленного исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста.
18. Питательная композиция для применения по варианту осуществления изобретения 17, дополнительно содержащая:
a) одну или более эйкозапентаеновую кислоту, C-10, C-12, C-14 или C-16 жирную кислоту, или
b) один или более нуклеотид(ов), выбираемый из группы: цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата, аденозин-5′-монофосфата, гуанозин-5′-монофосфата и инозин-5′-монофосфата, или
c) углевод, выбираемый из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы и сахарозы, или любая комбинация a), b) и c), и/или где композиция по существу свободна от неусвояемых пищевых волокон.
Bifidobacterium breve
19. Набор из частей, содержащий первый контейнер, содержащий глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов, по меньшей мере один неусвояемый олигосахарид, выбираемый из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, арабиноолигосахаридов, маннаноолигосахаридов, ксилоолигосахаридов, фукоолигосахаридов, арабиногаллактоолигосахаридов, глюкоманноолигосахаридов, галактоманноолигосахаридов, олигосахаридов, содержащих сиаловую кислоту и олигосахаридов, содержащих уроновую кислоту и углевода, выбираемого из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы, сахарозы и мальтодекстрина или их комбинации; и второй контейнер, содержащий .
20. Набор из частей по варианту осуществления изобретения 19, где глютамин присутствует в первом контейнере в количестве от 1,5 до 20 масс.%, предпочтительно от 1,5 до 10 масс.%, неусвояемый олигосахарид предпочтительно присутствует в количестве от 0,5 до 20 масс.%, и углевод предпочтительно присутствует в количестве по меньшей мере 50 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 масс.%., еще более предпочтительно по меньшей мере 70 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 масс.%.
21. Набор из частей по варианту осуществления изобретения 19 или 20, где фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды присутствуют в качестве неусвояемых олигосахаридов в массовом соотношении глютамина к сумме фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов от 2:1 до 1:4, более предпочтительно от 1:1 до 1:3, наиболее предпочтительно около 1:2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, настоящее изобретение относится к способу улучшения исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста; и/или лечения, профилактики или снижения риска возникновения ослабленного или нарушенного исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, включающему введение ребенку в возрасте до года или ребенку ясельного возраста питательной композиции, содержащей глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов. Также настоящее изобретение относится к применению глютамина, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов для получения питательной композиции для улучшения исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста; и/или лечения или профилактики нарушенного или ослабленного исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста. Также настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов для применения для улучшения исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста; и/или для применения при лечении или профилактике нарушенного или ослабленного исследовательского поведения, работы памяти, по существу работы пространственной памяти, и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста.
В предпочтительном варианте осуществления способа или применения по настоящему изобретению, ребенка в возрасте до года или ребенка ясельного возраста выбирают из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, ребенка в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника. В предпочтительном варианте осуществления способа или применения по настоящему изобретению, обеспечивается питание для детей в возрасте до года или детей ясельного возраста.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный выше способ или применение относится к обеспечению питания детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, выбираемого из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, детей в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника.
Также настоящее изобретение относится к способу вскармливания или способу обеспечения питания детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, выбираемого из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, детей в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника, включающему введение питательной композиции, содержащей глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов. Другими словами, настоящее изобретение относится к применению питательной композиции, содержащей глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов, для обеспечения питания ребенка в возрасте до года или ребенка ясельного возраста, выбираемого из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, ребенка в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника. Также другими словами, настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов, для применения для обеспечения питания детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, выбираемого из группы, состоящей из детей в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенных детей, детей в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), детей в возрасте до года, рожденных посредством кесарева сечения, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, или детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии и детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника.
Глютамин
Питательная композиция по настоящему изобретению содержит глютамин. В описании настоящей патентной заявки она также указывается, как питательная композиция, содержащая глютамин, или питательная композиция, обогащенная глютамином. Глютамин в настоящем изобретении относится к L-глютамину. Глютамин является одной из наиболее распространенных аминокислот в плазме крови человека и грудном молоке и считается условно незаменимой аминокислотой у недоношенных детей. Глютамин используют в качестве источника энергии и для синтеза нуклеотидов во всех быстро делящихся клетках, таких как оболочка кишечника и определенные иммунные клетки. В мозге глютамин является субстратом для нейромедиаторов и важным источником энергии для нервной системы.
Дети в возрасте 6 месяцев или менее, недоношенные дети, ребенок в возрасте до года с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), дети в возрасте до года, рожденные посредством кесарева сечения, дети в возрасте до года или дети ясельного возраста, страдающие от аллергии, или дети в возрасте до года или дети ясельного возраста с риском аллергии и дети в возрасте до года или дети ясельного возраста, страдающие от воспаления кишечника, по существу могут быть подвержены истощению глютамина в качестве источника питания, ограниченного в первые недели после рождения. Дополнительно, эндогенная способность синтезировать глютамин из глютамата может быть снижена у таких детей в возрасте до года и, в частности, не полностью развита у недоношенных детей и SGA детей в возрасте до года.
Глютамин предпочтительно присутствует в легко абсорбируемой форме. В виду незрелости желудочно-кишечного тракта у SGA и/или недоношенного ребенка в возрасте до года, глютамин, присутствующий в нативном белке, менее легко абсорбируется. Следовательно, глютамин предпочтительно присутствует в форме свободных аминокислот и/или ди- и трипептидов, содержащих глютамин, наиболее предпочтительно дипептида, содержащего глютамин, и/или свободного глютамина. Свободный глютамин и дипептид, содержащий глютамин, и трипептид, содержащий глютамин, коммерчески доступны, например, от Ajinomoto, USA.
В одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению содержит менее чем 0,3 г/л дипептида аргинин-глютамин в случае, когда композиция представляет жидкую форму, или менее чем 2,5 масс.%, предпочтительно менее чем 1,5 масс.%, более предпочтительно менее чем 1 масс.%, еще более предпочтительно менее чем 0,5 масс.% дипептида аргинин-глютамин по массе сухого вещества композиции. В одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению не содержит дипептида аргинин-глютамин.
Питательная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит более высокие уровни глютамина, чем в норме присутствует в белке грудного молока или стандартной смеси для питания недоношенных детей на основе белка, полученного из коровьего молока. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс.% глютамина от общего количества белка. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс.% и предпочтительно вплоть до 10 масс.%, более предпочтительно вплоть до 20 масс.% глютамина от массы сухого вещества питательной композиции. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глютамина в расчете на 100 ккал. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,4 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,6 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1,25 г глютамина на 100 мл. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс.% глютамина в форме свободной аминокислоты и в случае, когда присутствует в форме глютаминсодержащего дипептида и глютаминсодержащего трипептида, от общей массы белка. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс.% и предпочтительно вплоть до 10 масс.%, более предпочтительно вплоть до 20 масс.% глютамина в форме свободной аминокислоты, и в случае, когда присутствует в форме глютаминсодержащего дипептида и глютаминсодержащего трипептида, от массы сухого вещества питательной композиции. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глютамина в форме свободной аминокислоты, и в случае, когда присутствует в форме глютаминсодержащего дипептида и глютаминсодержащего трипептида, в расчете на 100 ккал.
Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению, содержащая глютамин, представляет сухую форму, предпочтительно порошкообразную форму. Такая порошкообразная форма подходит для разведения водой или другой водной фазой. Глютамин в порошкообразной форме дает преимущество, поскольку он имеет более длительный срок хранения. Глютамин, в частности свободный глютамин и дипептид глютамина, более стабилен при хранении в сухой форме.
В указанном выше способе или применении по настоящему изобретению питательная композиция, содержащая глютамин, предпочтительно дополнительно содержит:
a) одну или более жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, C-10, C-12, C-14 и C-16 жирной кислоты, или
b) один или более нуклеотид(ы), выбираемый из группы, состоящей из цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата, аденозин-5′-монофосфата, гуанозин-5′-монофосфата и инозин-5′-монофосфата, или
c) углевод, выбираемый из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы и сахарозы, или их комбинацию,
или любую комбинацию a), b) и c),
и/или (d) композиция по существу свободна от неусвояемых олигосахаридов.
В одном варианте осуществления композиция предпочтительно содержит один или более нуклеотид(ы), выбираемый из группы, состоящей из цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата, аденозин-5′-монофосфата, гуанозин-5′-монофосфата и инозин-5′-монофосфата, наиболее предпочтительно по меньшей мере цитидин-5′-монофосфата, уридин-5′-монофосфата и аденозин-5′-монофосфата. Сумма нуклеотида(ов), необязательно присутствующих в композиции, предпочтительно составляет 0,1-10 мг на 100 ккал композиции, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг на 100 ккал композиции.
В одном варианте осуществления композиция предпочтительно содержит одну или более жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, C-10, C-12, C-14 и C-16 жирной кислоты. Композиция предпочтительно содержит эйкозапентаеновую кислоту (EPA), каприновую, лауриновую, миристиновую и/или пальмитиновую жирную кислоту, предпочтительно по меньшей мере EPA и/или пальмитиновую жирные кислоты.
В одном варианте осуществления композиция предпочтительно содержит глюкозу, мальтозу и/или сахарозу.
В одном варианте осуществления композиция содержит любую комбинацию a), b) и c), наиболее предпочтительно a), b) и c).
Bifidobacterium breve
B. breve
В одном варианте осуществления композиция не содержит комбинацию  и неусвояемого олигосахарида, предпочтительно совсем не содержит .
Композиции
Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, где жирные кислоты a) обеспечивают от 5 до 50% от общего количества калорий, белки обеспечивают от 5 до 50% от общего количества калорий, и углеводы c) обеспечивают от 1 до 50% от общего количества калорий. Предпочтительно в композиции по настоящему изобретению жирные кислоты a) обеспечивают от 5 до 25% от общего количества калорий, белки обеспечивают от 7,5 до 12,5% от общего количества калорий и углеводы обеспечивают от 5 до 25% от общего количества калорий. Для расчета % от общего количества калорий белкового компонента следует учитывать общую энергию, обеспечиваемую белками, пептидами и аминокислотами.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один липид, содержащий жирные кислоты из a) выбираемых из группы, состоящей из животных липидов (за исключением липидов человека) и растительных липидов. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит комбинацию растительных липидов и по меньшей мере одного жира, выбираемого из группы, состоящей из рыбьего жира, животного жира, масла из морских водорослей, масла грибкового происхождения и масла бактериального происхождения.
Композиция по настоящему изобретению исключает грудное молоко.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит белок. Белковый компонент, используемый при получении питательного препарата, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из животных нечеловеческих белков (предпочтительно молочных белков, предпочтительно белков коровьего молока), растительных белков (предпочтительно соевого белка и/или рисового белка), свободных аминокислот и их смесей. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит казеин, сыворотку, гидролизованный казеин и/или гидролизованный сывороточный белок. Предпочтительно белок содержит нативные белки, более предпочтительно нативные сывороточные белки коровьего молока и/или нативные казеиновые белки коровьего молока. Поскольку композиция по настоящему изобретению предпочтительно подходит для применения у детей в возрасте до года, страдающих от риска аллергии, белок предпочтительно представляет выбираемый из группы, состоящей из гидролизованного молочного белка, более предпочтительно гидролизованного сывороточного белка. Поскольку композиция по настоящему изобретению предпочтительно подходит для применения у недоношенных детей и SGA детей в возрасте до года, белок предпочтительно представляет выбираемый из группы, состоящей из гидролизованного молочного белка, более предпочтительно выбираемый из группы, состоящей из гидролизованного сывороточного белка и гидролизованного казеина.
Композиция по настоящему изобретению дополнительно может содержать по меньшей мере 35 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 50 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 75 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 масс.% лактозы. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере 25 грамм лактозы на 100 грамм сухой массы композиции по настоящему изобретению, предпочтительно по меньшей мере 40 грамм лактозы/100 грамм.
Жидкая питательная композиция предпочтительно имеет калорийную плотность от 0,1 до 2,5 ккал/мл, еще более предпочтительно калорийную плотность от 0,5 до 1,5 ккал/мл, наиболее предпочтительно от 0,6 до 0,8 ккал/мл. Количество питательной композиции, введенной в день, предпочтительно составляет от 50 до 2000 мл, более предпочтительно от 200 до 1500, наиболее предпочтительно от 400 до 1000 мл.
В одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению представляет смесь для питания недоношенных детей. Смесь для питания недоношенных детей содержит все макро- и микронутриенты, необходимые для недоношенных детей или SGA детей в возрасте до года, для достижения, таким образом, роста, аналогичного росту плода в сочетании с удовлетворительным функциональным развитием.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь для питания недоношенных детей содержит от 5 до 25 масс.% белка, предпочтительно от 9 до 20 масс.%, более предпочтительно от 13 до 18 масс.% белка от общей массы по сухому веществу смеси для питания недоношенных детей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь для питания недоношенных детей содержит от 1,8 до 3,0 г белка, предпочтительно, предпочтительно от 2,0 до 3,0 г, предпочтительно от 2,5 г до 2,6 г белка на 100 мл.
Предпочтительно смесь для питания недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 12 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 масс.% глютамина от общей массы белка. Предпочтительно смесь для питания недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более чем 80 масс.%, более предпочтительно не более чем 50 масс.% глютамина от общей массы белка. Предпочтительно смесь для питания недоношенных детей по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 1,5 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс.% глютамина от общей массы по сухому веществу смеси для питания недоношенных детей. Предпочтительно смесь для питания недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более чем 20 масс.%, более предпочтительно не более чем 10 масс.%, более предпочтительно вплоть до 20 масс.% глютамина от общей массы по сухому веществу смеси для питания недоношенных детей. Предпочтительно питательная композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0,3 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 г, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 г глютамина в расчете на 100 ккал смеси для питания недоношенных детей. Предпочтительно смесь для питания недоношенных детей по настоящему изобретению содержит не более чем 5 г, еще более предпочтительно не более чем 2 г глютамина в расчете на 100 ккал смеси для питания недоношенных детей.
Смесь для питания недоношенных детей по настоящему изобретению в форме готового к потреблению напитка имеет в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения от около 70 до 90 ккал, предпочтительно от 75 до 85 ккал на 100 мл.
Предпочтительно смесь для питания недоношенных детей имеет осмолярность менее 450 мОсмоль/л, более предпочтительно менее 400, еще более предпочтительно менее 350. В частности для недоношенных детей слишком высокая осмолярность является недостатком.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пищевой добавке, подходящей для обогащения грудного молока, для обогащения грудного молока, обогащенного стандартным обогатителем грудного молока, или для обогащения стандартной смеси для питания недоношенных детей. В контексте настоящей патентной заявки пищевая добавка не содержит всех макро- и микронутриентов, необходимых для недоношенных детей, для достижения, таким образом, роста, аналогичного росту плода в сочетании с удовлетворительным функциональным развитием.
В одном варианте осуществления питательной композиции по настоящему изобретению представляет собой смесь для питания недоношенных детей после выписки из стационара. Смесь для питания недоношенных детей после выписки из стационара содержит все макро- и микронутриенты, необходимые для недоношенных детей для достижения, таким образом, роста, аналогичного росту плода в сочетании с удовлетворительным функциональным развитием.
Следовательно, в одном варианте осуществления питательной композиции по настоящему изобретению или для применения по настоящему изобретению содержится белок, жир и/или усвояемые углеводы и выбор проводят из группы, состоящей из смеси для питания детей первого уровня, из смеси для питания детей второго уровня, молока для детей ясельного возраста, смеси для питания недоношенных детей, смеси для питания недоношенных детей после выписки из стационара и обогатителя грудного молока.
Bifidobacterium breve. Bifidobacterium breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит  является грамм-положительной, анаэробной, разветвленной, палочковидной бактерией. Однако в случае, когда композиция содержит , она может иметь по меньшей мере 95% идентичность 16 S рРНК последовательности по сравнению с типом штамма  ATCC 15700, более предпочтительно по меньшей мере 97% идентичность (Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst. Bacteriol. 44:846-849). Примеры штаммов  представляют таковые, выделенные из фекалий здоровых детей на грудном вскармливании в возрасте до года. Как правило, они коммерчески доступны от производителей молочнокислых бактерий, но также могут быть непосредственно выделены из фекалий, идентифицированы, описаны и получены. Композиция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере один  выбираемый из группы, состоящей из  M-16V и  CNCM I-2219, наиболее предпочтительно M-16V.  I-2219 описана в WO 2004/093899 и депонирована в Национальной коллекции культур микроорганизмов Института Пастера, Париж, Франция (Collection Nationale de Cultures de Microorganisms, Institute Pasteur, Paris, France) 31 мая 1999 Compagnie Gervais Danone.  M-16V депонирован, как BCCM/LMG23729 и коммерчески доступен от Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
2
13
4
12
5
10
5
8
2
13
5
12
7
9
3
13
6
11
7
9
В случае, когда композиция содержит , композиция предпочтительно содержит от 10 до 10 колониеобразующих единиц (КОЕ)  на грамм композиции по массе сухого вещества по настоящему изобретению, предпочтительно от 10 до 10, более предпочтительно от 10 до 10, наиболее предпочтительно от 10 до 1×10 КОЕ  на грамм композиции по массе сухого вещества по настоящему изобретению. Дозу  по настоящему изобретению предпочтительно вводят как суточную дозу от 10 до 10, более предпочтительно от 10 до 10, наиболее предпочтительно от 10 до 5×10 колониеобразующих единиц (КОЕ). Предпочтительно композиция содержит от 10 до 10 КОЕ  на 100 мл, более предпочтительно от 10 до 10 КОЕ  на 100 мл, наиболее предпочтительно от 10 до 10 КОЕ  на 100 мл.
В одном варианте осуществления композиция может быть свободна от неусвояемых олигосахаридов (NDO).
Используемый здесь термин «олигосахарид» относится к сахаридам со степенью полимеризации (СП) от 2 до 250, предпочтительно от 2 до 100, более предпочтительно от 2 до 60. Однако в случае, когда композиция по настоящему изобретению содержит неусвояемые олигосахарды, следует понимать в контексте настоящего изобретения, что сахарид с СП в определенных пределах может содержать смесь сахаридов с различными степенями СП, например, в случае, когда в композицию по настоящему изобретению входит олигосахарид с СП от 2 до 100, она может включать композиции, содержащие олигосахариды со средней СП от 2 до 5, средней СП от 50 до 70 и средней СП от 7 до 60. Используемый здесь термин «неусвояемые олигосахариды» относится к олигосахаридам, которые не усваиваются или усваиваются только частично в кишечнике под действием кислот или пищеварительных ферментов, присутствующих в верхнем отделе пищеварительного тракта человека (тонкий кишечник и желудок), но которые предпочтительно ферментированы кишечной флорой человека.
TM
Неусвояемый олигосахарид может быть выбран из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов (такого как инулин), галактоолигосахаридов (таких как трансгалактоолигосахариды или бетагалактоолигосахариды), глюкоолигосахаридов (таких как гентио-, нигеро- и циклодекстринолигосахариды), арабиноолигосахаридов, маннаноолигосахаридов, ксилоолигосахаридов, фукоолигосахаридов, арабиногаллактоолигосахаридов, глюкоманноолигосахаридов, галактоманноолигосахаридов, олигосахаридов, содержащих сиаловую кислоту, и олигосахаридов, содержащих уроновую кислоту. В одном варианте осуществления питательная композиция по настоящему изобретению содержит от 0,5 до 20 масс.% неусвояемых олигосахаридов на г питательной композиции по сухому веществу. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит фруктоолигосахариды и/или галактоолигосахариды, более предпочтительно галактоолигосахариды, наиболее предпочтительно трансгалактоолигосахариды. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит смесь из трансгалактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит галактоолигосахариды с СП 2-10, предпочтительно со средней СП от 2 до 10, и/или фруктоолигосахариды с СП 2-60, предпочтительно со средней СП от 2 до 60, предпочтительно со средней СП от 10 до 60, предпочтительно со средней СП от 20 до 60. Предпочтительно композиция содержит галактоолигосахариды и фруктоолигосахариды в массовом соотношении 20 к 0,5, более предпочтительно 20 к 1, наиболее предпочтительно 12 к 2. Трансгалактоолигосахариды (TOS) представляют, например, доступные под торговой маркой Vivinal (Borculo Domo Ingredients, Netherlands). Другие термины для фруктоолигосахаридов включают инулин, фруктополисахарид, полифруктозу, фруктаны и олигофруктозу. Фруктоолигосахариды могут быть использованы, как инулин, например, доступный под торговой маркой «Raftilin HP», (Orafti).
2
13
5
10
3
13
6
11
B. breve
B. breve
B. breve
B. breve
В одном варианте осуществления композиция содержит от 80 мг до 2 г неусвояемых олигосахаридов на 100 мл, более предпочтительно от 150 мг до 1,50 г, еще более предпочтительно от 300 мг до 1 г на 100 мл. Предпочтительно по массе сухого вещества композиция содержит от 0,25 масс.% до 20 масс.%, более предпочтительно от 0,5 масс.% до 10 масс.%, еще более предпочтительно от 1,5 масс.% до 7,5 масс.% неусвояемых олигосахаридов. Композиция может содержать от 10 до 10 КОЕ  на грамм и от 0,25 масс.% до 20 масс.% неусвояемых олигосахаридов по массе сухого вещества, более предпочтительно от 10 до 10 КОЕ  на грамм и от 0,5 масс.% до 10 масс.% неусвояемых олигосахаридов по массе сухого вещества. В одном варианте осуществления композиция содержит от 10 до 10 КОЕ  и от 80 мг до 2 г неусвояемых олигосахаридов на 100 мл, более предпочтительно от 10 до 10 КОЕ  и от 300 мг до 1 г неусвояемых олигосахаридов на 100 мл. Неусвояемые олигосахариды могут быть включены в смесь галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов, как указано выше.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦ-ПНЖК), более предпочтительно n-3 и n-6 ДЦ-ПНЖК, еще более предпочтительно арахидоновую кислоту (ARA) и докозагексаеновую кислоту (DHA). Предпочтительно содержание DHA не превышает 5 масс.%, более предпочтительно не превышает 1 масс.%, но предпочтительно составляет по меньшей мере 0,1 масс.% от общих жирных кислот. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит относительно низкие количества ARA. Предпочтительно содержание n-6 ДЦ-ПНЖК не превышает 5 масс.%, более предпочтительно не превышает 0,8 масс.%, более предпочтительно не превышает 0,75 масс.%, еще более предпочтительно не превышает 0,5 масс.% от общих жирных кислот. Массовое соотношение n-6 ДЦ-ПНЖК/n-3 ДЦ-ПНЖК, в частности массовое соотношение ARA/DHA в питании для детей в возрасте до года по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 3 до 0,5, более предпочтительно от 2 до 1. Предпочтительно массовое соотношение составляет более 1. Такое соотношение гарантирует оптимальное функционирование мозга.
Bifidobacterium breve
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору из частей, подходящему и предназначенному для питания недоношенных детей, включающему два различных контейнера, каждый с различным содержимым и инструкции по применению. Указанный набор из частей содержит первый контейнер, содержащий глютамин, предпочтительно в форме свободных аминокислот, дипептидов и/или трипептидов, по меньшей мере один неусвояемый олигосахарид, выбираемый из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, арабиноолигосахаридов, маннаноолигосахаридов, ксилоолигосахаридов, фукоолигосахаридов, арабиногаллактоолигосахаридов, глюкоманноолигосахаридов, галактоманноолигосахаридов, олигосахаридов, содержащих сиаловую кислоту, и олигосахаридов, содержащих уроновую кислоту, более предпочтительно комбинацию по меньшей мере фруктоолигосахаридов (FOS) и галактоолигосахаридов (GOS), и углевода, выбираемого из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы, сахарозы и мальтодекстрина, или их комбинацию; и второй контейнер, содержащий .
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый контейнер набора из частей содержит глютамин в форме свободной аминокислоты, как дипептид глютамина, как трипептид глютамина и/или дипептид аргинин-глютамина, с фруктоолигосахаридами (FOS или lcFOS) и галактоолигосахаридами (GOS или «короткоцепочечные» ʹshort chainʹ (sc) GOS с СП 2-10). GOS и FOS могут быть использованы, как приведено в описании. Массовое соотношение глютамина к сумме неусвояемых олигосахаридов (sc)GOS и («длинноцепочечные» (lc) [СП 10-60]) FOS предпочтительно составляет от 2:1 до 1:4, более предпочтительно составляет от 1:1 до 1:3, наиболее предпочтительно составляет около 1:2.
Предпочтительно глютамин присутствует в первом контейнере в количестве по меньшей мере 1,5 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 масс.% и предпочтительно вплоть до 10 масс.%, более предпочтительно вплоть до 20 масс.% глютамина от массы сухого вещества.
Предпочтительно неусвояемый олигосахарид(ы) присутствует/ют в первом контейнере в количестве от 0,5 до 20 масс.% от массы сухого вещества, более предпочтительно от 1,0 масс.% до 15 масс.%, еще более предпочтительно от 5,0 масс.% до 10 масс.%.
Предпочтительно углевод, выбранный из группы, состоящей из глюкозы, мальтозы, сахарозы и мальтодекстрина или любой их комбинации, присутствует в первом контейнере в количестве по меньшей мере 50 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 масс.%., еще более предпочтительно по меньшей мере 70 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 масс.%. Наиболее предпочтительно углевод, представляющий мальтодекстрин, предпочтительно присутствует в количестве по меньшей мере 50 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 масс.%.
Предпочтительно указанный контейнер представляет саше (или пакет с от 2 до 100 индивидуальных саше) или может представлять консервную банку. Предпочтительно указанный глютамин/GOS/FOS присутствует в сухой форме, предпочтительно в порошкообразной форме. В одном варианте осуществления указанный первый контейнер содержит глютамин/GOS/FOS в форме стерилизованной жидкости, более предпочтительно в концентрированной форме или как единичную дозу для дневного потребления для предотвращения порчи.
Bifidobacterium breve
Bifidobacterium breve
B. breve
B. breve
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения набор из частей содержит контейнер, который содержит  M16V, предпочтительно, как указано выше, в части под заголовком «». Предпочтительно указанный контейнер представляет саше, или пакет с от 2 до 100 индивидуальных саше. Предпочтительно указанные  присутствуют в сухой форме, предпочтительно в порошкообразной форме. Указанный контейнер предпочтительно содержит  как единичную дозу для дневного потребления для предотвращения порчи.
B.breve
Дополнительные инструкции по использованию набора из частей предпочтительно содержат инструкции по использованию глютамина, GOS/FOS и , приведенные в г/кг/в день или г/100 мл готового к потреблению продукта, такие как:
a) L-глютамина от 0,05 до 0,5 г/100 мл, предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/100 мл и GOS/FOS (предпочтительно в массовом соотношении 9:1) от 0,1 до 1,0 г/100 мл, предпочтительно от 0,2 до 0,6 г/100 мл, и/или,
b) L-глютамин предоставляют в дозировке от 0,1 до 0,6 г/кг/в день, предпочтительно предоставляют в дозировке от 0,2 до 0,4 г/кг/в день и GOS/FOS (предпочтительно в массовом соотношении 9:1) предоставляют в дозировке от 0,2 до 1,2 г/кг/в день, предпочтительно предоставляют в дозировке от 0,4 до 0,8 г/кг/в день,
и
B. breve
B. breve
9
10
9
9
9
9
9
c)  предоставляют в суточной дозировке от 0,5 * 10 КОЕ до 1*10, предпочтительно предоставляют в суточной дозировке от 1 * 10 КОЕ до 5*10 КОЕ. Суточная доза должна быть разделена поровну между всеми индивидуальными дозами кормления в течение суток. В частности  предоставляют в суточной дозе 3×10 КОЕ в день для детей в возрасте до года с массой при рождении≥1000 г и 1,5×10 КОЕ в день для недоношенных детей с массой при рождении < 1000 г до достижения дозы энтерального кормления 50-60 мл/кг/в день, после чего обеспечивают дозу 3×10 КОЕ в день.
Содержимое набора из частей предназначено для добавления в грудное молоко или смесь для питания детей в возрасте до года с получением готового к потреблению продукта.
Применение
Способ или применение по настоящему изобретению, в частности, относится к детям в возрасте до года и/или детям ясельного возраста. Дети в возрасте до года имеют возраст 0-12 месяцев, дети ясельного возраста имеют возраст 12-36 месяцев.
Композицию по настоящему изобретению предпочтительно вводят энтерально, более предпочтительно перорально. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет питательную смесь, предпочтительно смесь для питания детей в возрасте до года. Композиция по настоящему изобретению преимущественно может быть применена как полнорационное питание для детей в возрасте до года. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит липиды, белки и углеводы и предпочтительно вводится в жидкой форме. Настоящее изобретение включает сухие композиции, например, порошки, которые сопровождаются инструкциями по смешиванию указанных сухих композиций, в частности смеси для питания с подходящей жидкостью, например, водой.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу кормления детей в возрасте до года, выбираемого из группы, состоящей из недоношенных (преждевременно рожденных) детей в возрасте до года и очень недоношенных детей в возрасте до года. Недоношенные дети представляют детей, рожденных ранее 37-ой недели беременности. Очень недоношенные дети представляют детей, рожденных ранее 32-ой недели беременности. SGA дети в возрасте до года представляют таковых с массой при рождении менее 10-го перцентиля для своего гестационного возраста. Как правило, они имеют задержку внутриутробного развития (IUGR). Недоношенные и/или SGA дети в возрасте до года включают детей в возрасте до года с низкой массой при рождении (LBW дети в возрасте до года), детей в возрасте до года с очень низкой массой при рождении (VLBW дети в возрасте до года) и детей в возрасте до года с экстремально низкой массой при рождении (ELBW дети в возрасте до года). LBW дети в возрасте до года определены, как дети в возрасте до года с массой менее чем 2500 г. VLBW дети в возрасте до года определены, как дети в возрасте до года с массой, составляющей менее чем 1500 г, и ELBW дети в возрасте до года определены, как дети в возрасте до года с массой менее чем 1000 г.
Настоящее изобретение относится к улучшению исследовательского поведения, работы памяти (предпочтительно работы пространственной памяти) и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста. Как видно из примеров, указанные выше эффекты наблюдаются напрямую, то есть непосредственно после введения, предпочтительно в течение 24 месяцев, более предпочтительно в течение 12 месяцев, более предпочтительно в течение 6 месяцев, наиболее предпочтительно в течение 3 месяцев с момента начала вмешательства. Следовательно, работа памяти предпочтительно представляет или включает работу пространственной памяти или работу «кратковременной» памяти, или работу непосредственной памяти, во избежание ошибочной оценки, как эффекта на любом более позднем этапе жизни, который может возникнуть только после по меньшей мере 36 месяцев или по меньшей мере 12 месяцев после вмешательства. Работа памяти предпочтительно представляет или включает работу пространственной памяти.
Также настоящее изобретение относится к лечению или профилактике (или снижению риска возникновения) ослабленного исследовательского поведения, работы памяти (предпочтительно работы пространственной памяти) и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, выбираемого из группы, состоящей из детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника, и недоношенных детей. В конкретном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лечению или профилактике (или снижению риска) исследовательского поведения, работы памяти (предпочтительно работы пространственной памяти) и/или социального взаимодействия у детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, выбираемого из группы, состоящей из детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от аллергии, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста с риском аллергии, детей в возрасте до года или детей ясельного возраста, страдающих от воспаления кишечника, и недоношенных детей.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает способ обеспечения питания человеческих детей в возрасте до года и/или детей ясельного возраста, указанный способ включает введение ребенку в возрасте до года и/или ребенку ясельного возраста композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно ребенок в возрасте до года и/или ребенок ясельного возраста имеет возраст от 0 до 36 месяцев, более предпочтительно от 0 до 18 месяцев, еще более предпочтительно от 0 до 12 месяцев, наиболее предпочтительно от 0 до 6 месяцев.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Пищевое вмешательство с использованием глютамина, улучшающее социальное взаимодействие, когнитивное функционирование и поведенческое функционирование на мышиной модели с аллергией к коровьему молоку.
Свободных от патогенов самцов мышей C3H/HeOuJ (4 недельный возраст, Charles River Laboratories) получили и вырастили на рационе, свободном от белка коровьего молока (Special Diet Services, Witham, UK), содержали при 12 часовом цикле день-ночь со свободным доступом к пище и воде. Все процедуры с животными проводили согласно руководству Датского Комитета по экспериментам над животными (guidelines of the Dutch Committee of Animal Experiments). Мышей сенсибилизировали перорально 0,5 мл гомогенизированного сывороточного белка (40 мг/мл PBS) и холерным токсином (CT, 20 мкг/мл PBS, Quadratech Diagnostics) в качестве адъюванта; плацебо-сенсибилизированные мыши получали только CT. Мышей сенсибилизировали один раз в неделю в течение 5 недель последовательно. Через 1 неделю после последней сенсибилизации мышам сделали перорально провокацию 0,5 мл сыворотки (100 мг/мл PBS).
Мышам скармливали контрольный рацион или рацион, обогащенный глютамином (5 масс.%).
По окончанию мышей подвергали тестам на социальное взаимодействие и пространственную память. Аллергию к коровьему молоку ассоциировали с нарушенным социальным взаимодействием и нарушенной пространственной памятью, и, следовательно, подходящих для исследования эффектов пищевого вмешательства.
Тесты на социальное взаимодействие
.
Утром на следующий день после пероральной провокации мышей подвергли тесту на социальное взаимодействие. Мышей поместили на 45×45 см открытое поле в клетке из плексигласа с небольшой перфорацией, расположенной друг против друга и позволяющей визуальный, обонятельный и минимальный тактильный контакт. Во время фазы ознакомления мышам позволяли исследовать комнату в течение 5 минут. Во время фазы взаимодействия в клетку вводили незнакомых мышей того же пола и возраста на дополнительные 5 минут. При использовании программного обеспечения для видеотелевизионного слежения (EthoVision 3.1.16, Noldus) зону взаимодействия вокруг клетки определяли в цифровой форме Измеряли время, затраченное в зоне взаимодействия, наряду с частотой вхождения в зону взаимодействия в течение выбранного периода времени.
Тест на работу пространственной памяти с использованием T-образного лабиринта
T-образный лабиринт с произвольными изменениями представляет поведенческий тест для измерения исследовательского поведения и работы пространственной памяти у животных, в частности у моделей грызунов на ЦНС-расстройства. Этот тест основан на желании грызунов исследовать новую среду, то есть предпочтение посещать новый рукав лабиринта скорее, чем привычный уже изученный рукав. В решении этой задачи задействовано множество частей головного мозга: гиппокамп, перегородка, базальные отделы переднего мозга и префронтальная кора.
Субъектов сначала поместили в стартовый рукав T-образного лабиринта. После того как субъекты покинули стартовый рукав, они выбирают между правым и левым целевыми рукавами. При повторном исследовании животные должны показать меньшую склонность к посещению ранее посещавшегося рукава. Фиксировали процент чередования (число повторных заходов в каждый целевой рукав) и общую длительность исследования. Этот тест использовали для количественной оценки когнитивных нарушений у мышей трансгенных штаммов и оценки влияния новых химических соединений на познавательную способность. После проведения теста на социальное взаимодействие на следующий день после пероральной провокации в конструкции T-образного лабиринта сделали произвольные изменения. Каждую мышь поместили на стартовый рукав и позволили изучить T-образный лабиринт до момента выбора ею одного из целевых рукавов. Затем животное возвращали в клетку, в которой оно содержалось, и таким образом провели всего 5 исследований. Между исследованиями T-образный лабиринт подвергали чистке 70% этанолом. Показатель чередований, определенный как количество исследований, в которых животные выбирали для исследования другой рукав, делили на общее количество исследований.
Результаты социального взаимодействия и T чередования сравнили с результатами, полученными у несенсибилизированных мышей, не подвергавшихся пищевому вмешательству.
Результаты
Модель с аллергией к коровьему молоку показала себя, как хорошая модель для исследования социального взаимодействия различными способами. В Таблице 1 время в зоне взаимодействия было значительно короче у сенсибилизированных мышей (контрольные сенсибилизированные мыши по сравнению с контрольными несенсибилизированными мышами). Эффекты сниженного социального взаимодействия, индуцированного сенсибилизацией, были сглажены при всех тестировавшихся рационах, но самое значительное сглаживание было у мышей, получавших глютамин. Статистические данные указанных образцов, приведенные в Таблице 1, были получены при использовании непарного критерия Стьюдента по сравнению с CMA сенсибилизированным контролем для расчета значений p. CMA для глютаминового вмешательства был значительно лучше, чем у контрольных CMA мышей (p=0,09).
Таблица 1. Время пребывания в зоне взаимодействия (сек)
Контроль, CMA сенсибилизированные мыши
CMA глютамин (ʹGlnʹ)
Среднее +/- s.e. (стандартная ошибка)
75 +/- 12,1 (n=12)
117 +/- 20,8 (n=12)
Неожиданно несенсибилизированные мыши, которым скармливали Gln рацион, следовательно, не проходившие исследование при использовании CMA модели, показали значительное улучшение в заинтересованности в более длительном периоде социального взаимодействия, как измерено временем, затраченным на пребывание в зоне взаимодействия, по сравнению с несенсибилизированными мышами, которым скармливали контрольный рацион (141 +/- 23,6 сек по сравнению с 174 +/- 19,1 сек). Не наблюдалось значительных различий в преодоленном расстоянии ни у сенсибилизированных, ни у несенсибилизированных мышей во время тестовой фазы. Преодоленное расстояние использовали в качестве внутреннего контроля для того, чтобы убедиться, что время, затраченное мышами в зоне взаимодействия, не является снижением их двигательной активности.
Модель с аллергией к коровьему молоку также показала, что она является хорошей моделью для исследования пространственной памяти при использовании T-лабиринта с произвольными изменениями. Из Таблицы 2 видно, что эффекты более редкого изменения в тесте с T-лабиринтом, индуцированные сенсибилизацией, были значительно улучшены у мышей, получавших рацион, обогащенный Gln, по сравнению с ситуацией, наблюдавшейся у контрольных CMA-мышей. Статистические данные указанных образцов, приведенные в Таблица 2, были получены при использовании непарного критерия Стьюдента по сравнению с CMA сенсибилизированным контролем для расчета значений p показателей.
Таблица 2. % изменения при проведении теста на пространственную память
Контроль, CMA сенсибилизированные мыши
CMA Gln
Среднее, s.e. (стандартная ошибка)
52,7 +/- 4,3 (n=9)
66,7 +/- 6,4 (n=12)
Указанные выше тесты ясно показали, что эффект глютаминового вмешательства на улучшение исследовательского поведения, работы памяти, в частности работы пространственной памяти и социального взаимодействия, как у неаллергичных, так и у аллергичных мышей, последние страдали от нарушенного исследовательского поведения, работа памяти, в частности работы пространственной памяти, и социального взаимодействия.
Пример 2: Смесь для питания недоношенных детей с глютамином
Получили смесь для питания недоношенных детей в порошкообразной форме, содержащую на 100 г около 474 ккал, 15,6 г белка, 49,8 г усвояемых углеводов, 7,35 г из которых глюкоза, мальтоза и сахароза, взятые вместе, 22,9 г жира и 4,7 г неусвояемых олигосахаридов. Белок содержит около 92,5 масс.% казеина и сывороточного белка коровьего молока от общей массы белка в массовом соотношении 1:1,5. Около 7,5 масс.% белка представляет свободный L-глютамин. Жир главным образом представлен жиром растительного происхождения, но также присутствует жир тунца (источник DHA), масло из морских водорослей (источник ARA) арахидоновая кислота (ARASCO, Martek)) и липиды яиц (источник DHA и ARA) присутствуют в качестве источника ДЦ-ПНЖК, в результате составляя 0,52 масс.% ARA, 0,40 масс.% DHA, и 0,08 масс.% EPA от общих ацильных цепочек жирных кислот, и каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота и пальмитиновая кислота вместе составляют всего 12,4 масс.% опять же от общих ацильных цепочек жирных кислот. Цитидин-, уридин- и аденозин-5'-монофосфат присутствуют в общем количестве 3,3 мг на 100 ккал смеси для питания недоношенных детей. Дополнительно, композиция содержит минеральные вещества, микроэлементы, витамины и другие микронутриенты, как это известно из предшествующего уровня техники и согласуется со стандартами и требованиями для недоношенных детей. Для питьевой смеси для детского питания инструкция предписывает развести 16,9 г порошка (3 ложки) водой до конечного объема 100 мл.
Пример 3: Питательная добавка, обогащенная глютамином
Обогатитель грудного молока в порошкообразной форме упаковывали в саше, содержащие 2,1 г. На 100 г порошка композиция содержит 25,2 г белка, 52,2 г усвояемых углеводов (4,3 г из которых являются глюкозой и мальтозой, взятых вместе), остальное представляют минеральные вещества, микроэлементы и витамины. Белок содержит 50 масс.% гидролизата сывороточного белка и гидролизата казеина в массовом соотношении от 1/1 до 50 масс.% свободного L-глютамина от общей массы белка. Также присутствует 10 г жирового компонента богатого ARA, EPA и DHA. Питательная добавка не содержит неусвояемые олигосахариды.
Пример 4: Набор для недоношенных детей
9
Bifidobacterium breve
B. breve
Получали набор из 20 саше с порошком, содержащих глютамин в форме свободной аминокислоты, неусвояемые олигосахариды, мальтодекстрин. Неусвояемые олигосахариды представляют галактоолигосахариды (Source Vivinal GOS, Borculo Domo) и фруктополисахариды (Source RaftilinHP, Orafti) в массовом соотношении 9:1. Массовое соотношение глютамина к сумме неусвояемых олигосахаридов GOS и FOS составляет около 1:1,5. Мальтодекстрин присутствует в количестве около 70 масс.%. Упаковка также содержит второй набор из 20 саше с 3×10 КОЕ  M-16V (Morinaga) на г порошка. Упаковка сопровождается инструкциями по использованию саше для недоношенных детей, где инструкции приведены в г/100 мл готового к потреблению продукта (с суточной дозировкой 150 мл для недоношенных детей): 0,2 г/100 мл глютамина и 0,4 г/100 мл GOS/FOS, и 1 г .