ГАЗОВАЯ СЕНСОРНАЯ ЯЧЕЙКА ДЛЯ НЕИНВАЗИВНОГО АНАЛИЗА ВЫДЫХАЕМОГО ЧЕЛОВЕКОМ ВОЗДУХА
GAS SENSOR CELL FOR NON-INVASIVE ANALYSIS OF HUMAN EXHALED AIR

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Изобретение относится к области исследования и анализа состояния человека путем измерения параметров состава газовой среды, которую он выдыхает.
[0002] Более конкретно, изобретение относится к системам анализа газовой среды на основе массива полуселективных сенсоров с различным механизмом отклика и обладающих кросс-селективностью к оксидам азота, аминам, сульфидам, углеводородам, спиртам, альдегидам, терпенам, которые вместе известны как маркерные летучие органические соединения (ЛОС) различных заболеваний.
[0003] Заявляемое изобретение может найти применение при создании приборов и/или диагностических комплексов для первичной неинвазивной диагностики и/или экспресс-тестирования на наличие различных заболеваний, например, астмы, ХОБЛ, сахарного диабета, острых респираторных заболеваний, которые могут использоваться для диагностики пациентов в медицинских учреждениях, в местах массовых скоплений людей, а также как устройства point-of-care для использования в домашних условиях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Известно устройство для диагностики заболеваний человека по выдыхаемому воздуху [RU 51849U1, дата публикации 10.03.2006]. Данное устройство содержит N газовых датчиков, каждый из которых предназначен для выявления в выдыхаемом воздухе определенного газа.
[0005] Основным недостатком устройства является ограниченность его применений, поскольку человек выдыхает порядка 750 соединений и очевидно, что установка такого количества газовых датчиков экономически невыгодна и невозможна, а, следовательно, устройство способно диагностировать ограниченное число болезней.
[0006] Известен способ и система для быстрого скрининга патогенов в дыхании с использованием аптамеров [CN 111381023A, дата публикации 07.07.2020]. В систему для быстрого скрининга входят маска с адсорбционной мембраной или устройство для сбора патогенов в дыхании методом быстрой заморозки, прибор для облучения мембраны ультрафиолетом или печь для прокаливания мембраны для иммобилизации патогенов, автоматический дозатор жидкости для добавления флуоресцентного реагента, способного специфически связываться с белком патогена или молекулами нуклеиновой кислоты на мембране, промывочный аппарат для промывки мембраны от непрореагировавшего реагента и устройство для детектирования флуоресценции или изменения цвета.
[0007] К недостаткам метода и системы можно отнести сложность ее исполнения, что делает время получения данных достаточно большим, а также сложность ее перестройки на новые соединения, ведь для каждой болезни будет требоваться синтез нового реагента, который, с одной стороны, должен будет присоединиться к нужному патогену, а с другой стороны иметь функциональную группу, которая обеспечит сигнал флуоресценции в требуемом диапазоне.
[0008] Известна система электронного носа для определения рака легких на ранних стадиях [CN 103018282B, дата публикации 15.07.2015]. Данная система содержит: массив датчиков, представляющих собой монослои нанокристаллов различных функциональных металлов, нанесенные на плоские встречно-штыревые электроды, изготовленные из драгоценных металлов на кремниевой подложке методом термического напыления; чувствительный металлический монослой нанокристаллов синтезирован из металлических наночастиц с использованием специфического сульфидрилорганического соединения с различными функциональными группами.
[0009] Недостатком данной системы может служить ее недостаточная чувствительность, поскольку используемые сенсоры резистивного типа обычно менее чувствительны, чем устройства на основе полевых транзисторов. К недостаткам также можно отнести использование одного типа сенсорных элементов в массиве, тогда как использование сенсоров с различным механизмом отклика позволило бы получать менее коррелированные отклики, и таким образом детектировать не только рак легких, но и другие болезни.
[0010] Известна система электронного носа для ранней постановки диагноза и предсказания приступов наследственных болезней, связанных с обменом веществ [WO 2020159464A3, дата публикации 24.09.2020]. Система состоит из набора металлооксидных сенсоров, с помощью которых проводится анализ газовоздушной смеси.
[0011] Недостаток системы состоит в ограниченном наборе сенсоров, а также в отсутствии какой-либо системы обработки и интерпретации информации, полученной с помощью использованных сенсоров.
[0012] Известен способ селективного определения концентрации газообразных меркаптосодержащих и/или аминосодержащих соединений в газовой среде [RU 2675667С1, дата публикации 21.12.2018]. Данный результат достигается с помощью одиночного газового сенсора на основе органического полевого транзистора путем измерения величины изменения от времени порогового напряжения, которая зависит от концентрации аминосодержащих соединений, в то время как величина изменения от времени подвижности носителей заряда зависит от концентрации меркаптосодержащих соединений.
[0013] Недостатком такого способа является ограниченное количество химических соединений, которое может быть селективно определено при его использовании.
[0014] Известен газовый мультисенсор на основе органических полевых транзисторов и устройство для анализа многокомпонентной газовой смеси типа «электронный нос» на его основе [RU 2676860С1, дата публикации 11.01.2019]. Сущность изобретения заключается в использовании массива органических полевых транзисторов, покрытых разными рецепторными слоями на основе различных металлопорфиринов, которые обеспечивают различную селективность сенсоров в массиве. Анализ откликов такого массива методами машинного обучения дает возможность определить вид газа и его концентрацию для таких соединений, как аммиак, сероводород и диоксид азота. Более того, данная методика позволяет также различить эти соединения в неизвестной воздушной смеси.
[0015] Недостатком данного газового мультисенсора является ограниченный выбор сенсоров, что накладывает ограничение на количество анализируемых химических соединений, в то время как использование сенсоров с другим механизмом отклика (металлооксидные сенсоры, электрохимические ячейки) может существенно расширить функциональные возможности системы детектирования.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Техническая проблема, на решение которой направлено заявляемое изобретение, состоит в создании высокочувствительной газовой сенсорной ячейки для анализа состава газовой среды, которую выдыхает человек, с целью неинвазивной диагностики различных заболеваний.
[0017] Технический результат, достигаемый при реализации заявляемого изобретения, заключается в создании встраиваемой газовой сенсорной ячейки, содержащей массив полуселективных сенсоров, имеющих различные механизмы отклика, что обеспечивает повышение точности и достоверности результатов измерений за счет некоррелированного отклика от отдельных сенсоров массива. Возможность выбора различных сенсоров обеспечивает максимальную эффективность анализа в случае каждого конкретного заболевания, характеризуемого различными маркерными соединениями в составе выдыхаемой газовой смеси. Заявляемая газовая ячейка может быть ключевым элементом медицинских устройств, позволяющих проводить анализ выдыхаемого воздуха с целью ранней диагностики различных заболеваний, а также для ежедневного контроля за состоянием здоровья пациентов.
[0018] Заявляемый технический результат достигается за счет того, что газовая сенсорная ячейка для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха включает в себя:
массив от 1 до N газовых сенсоров с различным механизмом отклика, выбранным таким образом, чтобы давать некоррелированный отклик на маркеры заболеваний, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха;
измерительный блок, подключенный к массиву газовых сенсоров, выполненный с возможностью подачи напряжения произвольной амплитуды на электроды каждого газового сенсора в массиве и измерения зависимости параметра отклика каждого газового сенсора в массиве от времени;
микропроцессор, к которому подключены измерительный блок, датчик температуры воздуха, датчик относительной влажности воздуха, при этом микропроцессор выполнен с возможностью расчета величины отклика каждого газового сенсора в массиве, усреднения полученных величин сенсорных откликов, определения вероятности заболевания или прогрессирования/ремиссии болезни путем анализа усредненных величин сенсорного отклика согласно классификатору, предварительно занесенному в память микропроцессора и полученному за счет измерений сенсорного отклика для различных выборок людей, больных тем или иным заболеванием, или сравнения с показаниями, полученными ранее.
[0019] Кроме того, в частном случае реализации массив газовых включает в себя по меньшей мере один сенсор на основе органических полевых транзисторов, по меньшей мере одну электрохимическую ячейку и по меньшей мере один металлооксидный сенсор.
[0020] Массив газовых сенсоров с различным механизмом отклика обладает существенно отличающейся селективностью и диапазоном чувствительности, что ведет к тому, что суммарный отклик на смесь соединений, из которой состоит выдыхаемый воздух пациента, будет существенно разным и некоррелированным. Это дает возможность отличать не только здоровых людей от больных, что для ряда болезней возможно при помощи одного сенсора, в частности, наблюдение за состоянием больных астмой можно обеспечить путем измерения только уровня оксида азота II, что, например, реализовано в приборе NOBreath от компании Bedfont (https://www.bedfont.com/nobreath), но и отличать различные болезни между собой, включая различение на ранних стадиях.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ РЕАЛИЗАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0021] Реализация изобретения подтверждается чертежами, на которых изображены:
На фиг.1 показана схема анализа выдыхаемого воздуха со сбором выдоха напрямую в прибор.
На фиг.2 показана схема анализа выдыхаемого воздуха с предварительным сбором в пробоотборный мешок, из которого воздух подается в сенсорную ячейку с помощью мембранного насоса.
На фиг.3 показана схема анализа выдыхаемого воздуха с предварительным сбором в пробоотборный мешок, из которого воздух подается в сенсорную ячейку с помощью создания разреженной среды в последней с помощью вакуумирования.
На фиг.4 показан отклик массива сенсоров, состоящего из 6 (шести) сенсоров (графики пронумерованы от (а) до (е) с целью продемонстрировать отклик каждого отдельного сенсора в массиве) при анализе выдыхаемого воздуха здорового человека в течение 10 (десяти) дней. Горизонтальная линия соответствует медианному значению здоровых людей.
На фиг.5 показан отклик массива сенсоров, состоящего из 6 (шести) сенсоров (графики пронумерованы от (а) до (е) с целью продемонстрировать отклик каждого отдельного сенсора  в массиве сенсоров). Под одинаковыми буквами на фиг.4 и фиг.5 представлены одни и те же сенсоры в массиве при анализе выдыхаемого воздуха человека, который изначально был в состоянии ремиссии, однако через 2 (два) дня его состояние ухудшилось, а еще через 5 (пять) дней стало возвращаться к норме. Горизонтальная линия соответствует медианному значению ремиссии.
На чертежах позиции имеют следующее значения:
1 - массив сенсоров с различным механизмом отклика, находящийся внутри сенсорной ячейки;
2 - датчик температуры воздуха внутри сенсорной ячейки;
3 - датчик относительной влажности воздуха внутри сенсорной ячейки;
4 - сенсорная ячейка;
5 - измерительный блок;
6 - микропроцессор с памятью;
7 - электронная часть;
8 - устройство для неизвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха;
9 - устройство вывода, ПК, монитор, или встраиваемый карта памяти;
10 - выходной клапан;
11 - съемный мундштук с фильтром;
12 - пробоотборный мешок;
13 - мембранный насос со входным фильтром;
14 - вакуумный насос;
15 - входной клапан;
[0022] Устройство 8 для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, представленное на фиг.1, включает в себя:
сенсорную ячейку 4, включающую массив газовых сенсоров 1, датчик 2 температуры воздуха и датчик 3 относительной влажности воздуха;
измерительный блок 5, содержащий источник напряжения (на чертежах не показан), способный подавать напряжение произвольной амплитуды на электроды (сток-исток и затвор-исток в случае органических полевых транзисторов; пару электродов в случае металлооксидных сенсоров и между эталонным, измерительным и контрэлектродом в случае электрохимических ячеек) (на чертежах не показаны) каждого газового сенсора 1 в массиве, а также блок измерения параметра отклика (ток, сопротивление, напряжение) (на чертежах не показан), способный одновременно измерять параметр отклика каждого газового сенсора 1 в массиве в зависимости от времени;
микропроцессор 6, подключенный к источнику напряжения и блоку измерения параметра отклика измерительного блока 5, способный подавать управляющие напряжения источнику напряжения согласно программе измерений;
устройство 9 вывода результатов измерений.
съемный мундштук с фильтром 11 для сбора выдыхаемого воздуха;
Микропроцессор 6 снабжен программным обеспечением, обеспечивающим:
расчет средней величины отклика для каждого газового сенсора 1 в массиве;
преобразование массива измеренных величин отклика для определения вероятности того или иного заболевания, например, методами машинного обучения;
хранение в памяти данных о калибровочных измерениях с различными выборками здоровых и больных различными заболеваниями людей;
[0023] Микропроцессор 6 соединен со средством 9 вывода информации пользователю (например, монитор, дисплей и пр.).
[0024] Также к микропроцессору 6 подключены датчик 2 температуры воздуха и датчик 3 относительной влажности воздуха, которые обеспечивают получение дополнительной информации о выдыхаемой воздушной атмосфере, а также нагреватели (на чертежах не показано) газовых сенсоров массива 1, которые обеспечивают контролируемый нагрев элемента массива газовых сенсоров 1 для управления скоростью сенсорного отклика и восстановления.
[0025] В предпочтительном варианте реализации изобретения массив газовых сенсоров 1 состоит из сенсоров в количестве от 1 до N, включающий по меньшей мере один сенсор, выполненный на основе органического полевого транзистора, состоящего из двух электродов («сток» и «исток»), разделенных слоем органического полупроводника, электрода затвора и диэлектрического слоя, описанного, например, в патенте RU 2675667C1, по меньшей мере один металлооксидный сенсор, состоящий из двух электродов («сток» и «исток»), разделенных слоем полупроводника, а также нагревателя, который обеспечивает нагрев полупроводника до рабочей температуры (выбор температуры обусловлен требуемым уровнем чувствительности [Metal Oxide Gas Sensors: Sensitivity and Influencing Factors // Sensors (Basel). - 2010. - V. 10, № 3. - P. 2088-106.]) и по меньшей мере одной электрохимической ячейки, состоящей из трех электродов (эталонный, измерительный и контрэлектрод), помещенных в электролит.
[0026] Активный слой органического полупроводника органического полевого транзистора может быть получен любым известным методом, включая растворные или печатные технологии, а конкретнее методы такие как метод вращающейся подложки, метод налива, методы Ленгмюра-Блоджетт и Ленгмюра-Шеффера, термическое и магнетронное напыления в вакууме, метод физического парового транспорта и другими. Способы получения методами Ленгмюра-Блоджетт и Ленгмюра-Шеффера, а также методом вращающейся подложки описаны в статье [Operationally Stable Ultrathin Organic Field Effect Transistors Based on Siloxane Dimers of Benzothieno[3,2‐B][1]Benzothiophene Suitable for Ethanethiol Detection // Advanced Electronic Materials. - 2022. - P. 2101039. DOI: 10.1002/aelm.202101039.].
[0027] В предпочтительном варианте реализации изобретения различная селективность отклика газовых сенсоров 1 на основе органических полевых транзисторов в массиве достигается путем покрытия полупроводникового слоя транзистора дополнительным рецепторным слоем. Такие газовые сенсоры описаны, например, в патенте RU 2676860С1, где в качестве рецепторных слоев использовали тонкие пленки металлопорфиринов с различными металлами в координационном центре. Также различная селективность сенсоров в массиве обеспечивается использованием металлооксидных сенсоров и электрохимических ячеек с различными полупроводниками или селективными мембранами [Online Breath Analysis Using Metal Oxide Semiconductor Sensors (Electronic Nose) for Diagnosis of Lung Cancer // J Breath Res. - 2019. - V. 14, № 1. - P. 016004.].
[0028] Необходимость использования массива газовых сенсоров 1 сенсоров с различным механизмом отклика обусловлена тем, что эффективность распознавания здоровых и больных людей падает при использовании сенсоров одного типа, дающих коррелированный отклик, поскольку использование последних не позволяет получать дополнительную информацию и различать болезни между собой.
[0029] Заявляемая газовая сенсорная ячейка может быть использована для создания устройства для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, которое содержит съемный мундштук 11 с фильтром, при этом сенсорная ячейка 4 (фиг. 1) трубками подключена мундштуку 11, что обеспечивает сбор выдоха напрямую в сенсорную ячейку, чей выход соединен с клапаном 10, который обеспечивает сброс исследованной пробы. При этом на вход сенсорная ячейки 4 может быть подключена система подачи чистого воздуха для продувки ячейки перед следующим циклом диагностики (на чертежах не показано).
[0030] В частном случае реализации устройства для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, сенсорная ячейка 4 (фиг. 2) соединена с мембранным насосом 13, который выполняет роль системы принудительного пробоотбора из пробоотборного мешка 12, в который предварительно собран исследуемый выдыхаемый воздух.
[0031] В частном случае реализации устройства для неинвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха сенсорная ячейка 4 (фиг. 3) соединена с вакуумным насосом 14, который выполняет роль системы принудительного пробоотбора из пробоотборного мешка 12, соединенного со входом сенсорной ячейки 4 через клапан 15. Для пробоотбора таком образом закрывается клапан 15, открывается клапан 10, с помощью вакуумного насоса 14 создается разряженная атмосфера в ячейке 4, закрывается клапан 10, открывается клапан 15 и за счет разницы давлений в пробоотборном мешке 12 и сенсорной ячейке 4 порция выдыхаемого воздуха попадает в последнюю.
[0032] Использование устройства для неизвазивного анализа выдыхаемого человеком воздуха, содержащего заявляемую газовую сенсорную ячейку, осуществляется следующим образом:
[0033] Пробу выдоха диагностируемого человека, содержащую различные метаболиты, чей состав и концентрация меняются при заболевании, направляют в сенсорную ячейку 4, включающую в себя массив N газовых сенсоров 1, состоящий из органических полевых транзисторов, металлооксидных сенсоров и электрохимических ячеек с использованием одного из способа пробоотбора: напрямую с использованием съемного мундштука 11 с фильтром (фиг.1) или принудительно при помощи мембранного насоса 13 или вакуумного насоса 14 при этом проба выдыхаемого воздуха собирается заранее в пробоотборный мешок 12 (фиг.2,3). На электроды (на чертежах не показаны) каждого из N газовых сенсоров 1 в массиве с помощью многоканального источника напряжения (на чертежах не показан) измерительного блока 5 подают напряжение прямоугольной формы длительностью t и периодом T амплитуды , одновременно измеряя величины параметров отклика (ток, сопротивление, напряжение) , представляющие собой сигналы газовых сенсоров 1 в зависимости от времени. Длительность и период подачи напряжения выбирается так, чтобы минимизировать дрейф базовой линии при этом получая максимально высокую сенсорную чувствительность каждого газового сенсора 1 в массиве. Во время процедуры первичной калибровки значения параметров отклика для каждого из газовых сенсоров 1 измеряются  в 95% влажном воздухе, сохраняются в памяти микропроцессора 6 и далее используются как параметр для расчета сенсорного отклика  по формуле .
[0034] Таким образом при каждом измерении массив из N газовых сенсоров 1 генерирует ряд величин  с заданной периодичностью T, которые усредняются в микропроцессоре 6 для каждого газового сенсора 1 по времени для получения средних откликов R на выдыхаемый воздух. Средние значения откликов R сравниваются либо с предыдущими данными диагностируемого, чтобы понять степень прогрессии/ремиссии его болезни либо сравниваются с классификатором болезней, измеренным, рассчитанным, например, методами машинного обучения и занесенным предварительно в память микропроцессора 6.
[0035] На фиг.4 (а)-(е) показана динамика откликов с массива различных сенсоров 1 на выдыхаемый воздух здорового человека. На рисунке указана средняя линия, учитывающая разброс откликов R, возникающий, поскольку забор был сделан с разное время суток. На фиг.5 (а)-(е) показана динамика заболевания, что отражается на изменении отклика R газовых сенсоров 1, а также последующая ремиссия после болезни, при которой отклик R газовых сенсоров 1 возвращается на уровень ремиссии.