СОЛИ И КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНДУЦИРУЮЩЕГО АПОПТОЗ АГЕНТА
SALTS AND CRYSTALLINE FORMS OF APOTTOSIS-INDUCING AGENT

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки № 61/416656, поданной 23 ноября 2010, которая включена таким образом посредством ссылки, как если бы она была изложена во всей ее полноте.
Сделана также перекрестная ссылка, без претензии на преимущество приоритета или признания в качестве статуса известного уровня техники, на следующую, находящуюся на рассмотрении заявку на патент США, содержащую объект изобретения, связанный с настоящей заявкой: серийный номер 12/787682 (опубликованной как заявка на патент США 2010/0305122), озаглавленной «Apoptosis-inducing Agents for the Treatment of Cancer and Immune and Autoimmune Diseases,» полное описание которой включено в данный контекст в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к солям и кристаллическим формам индуцирующего апоптоз агента, к фармацевтическим лекарственным формам, содержащим такие соли и кристаллические формы, к способам получения солей и кристаллических форм и к способам их применения для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной экспрессией антиапоптотических белков семейства Be1-2.
Уровень техники изобретения
Избыточная экспрессия белков Bc1-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим исходом заболевания, прогрессирующим развитием заболевания, общим прогнозом или их комбинациями при различных раковых заболеваниях и нарушениях иммунной системы.
Нарушение апоптоза является признаком рака (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Раковые клетки должны преодолевать постоянные “бомбардировки” клеточными стрессами, такими как повреждение ДНК, активация онкогенов, аберрантное прогрессирующее развитие клеточного цикла и неблагоприятные окружающие микросреды, которые могут заставить нормальные клетки подвергаться апоптозу. Одним из основных способов, посредством которых раковые клетки избегают апоптоз, является позитивная регуляция антиапоптотических белков семейства Be1-2.
Конкретным типом опухолевого заболевания, для которого необходимы улучшенные терапии, является неходжкинская лимфома (NHL). NHL является шестым, наиболее преобладающим типом нового рака в США и встречается в основном у пациентов возраста 60-70 лет. NHL является не одним заболеванием, а семейством родственных заболеваний, которые классифицируют на основе нескольких характеристик, включающих в себя клинические признаки и гистологию.
Один метод классификации разделяет различные гистологические подтипы на две основные категории на основе естественного развития заболевания, то есть в зависимости от того, является ли заболевание невыраженным развитием или интенсивно развивающимся. В общем, подтипы с невыраженным развитием развиваются медленно и обычно являются неизлечимыми, тогда как интенсивно развивающиеся подтипы развиваются быстро и потенциально являются излечимыми. Фолликулярные лимфомы являются наиболее распространенным подтипом с невыраженным развитием, и диффузные крупноклеточные лимфомы составляют наиболее распространенный интенсивно развивающийся подтип. Онкопротеин Bc1-2 был впервые описан в неходжкинской В-клеточной лимфоме.
Лечение фолликулярной лимфомы обычно состоит из химиотерапии на биологической основе или комбинированной химиотерапии. Комбинированную терапию с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP) применяют в установленном порядке, как и комбинированную терапию с ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (RCVP). Применяют также монотерапию с ритуксимабом (“нацелен” на CD20, фосфопротеин, равномерно экспрессируемый на поверхности В-клеток) или также применяют флударамин. Добавление ритуксимаба к химиотерапии может обеспечить улучшенную скорость ответной реакции и повышенную выживаемость без прогрессирования заболевания.
Агенты радиоиммунотерапии, химиотерапию с высокими дозами и трансплантацию стволовых клеток можно применять для лечения резистентной или рецидивирующей NHL. В настоящее время не имеется утвержденной лечебной схемы, которая обеспечивает курс лечения, и современные руководящие принципы рекомендуют, чтобы пациентов лечили в контексте клинического испытания, даже при установлении терапии первого выбора.
Терапия первого выбора для пациентов с агрессивной В-крупноклеточной лимфомой обычно состоит из применения ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-CHOP), или применения индивидуально подобранной дозы этопозида, преднизолона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и ритуксимаба (DA-ЕРОСН-R).
Большинство лимфом реагирует вначале на любую из этих терапий, но опухоли обычно рецидивируются и в результате становятся резистентными. Поскольку число схем лечения пациентов увеличивается, заболевание становится более устойчивым к химиотерапии. Средняя ответная реакция на терапию первого выбора составляет примерно 75%, 60% на терапию второго выбора, 50% на терапию третьего выбора и около 35-40% на терапию четвертого выбора. Показатели ответных реакций, приближающиеся к 20% при применении одного агента в случае установления многих рецидивов, считаются положительными и оправдывают дальнейшее исследование.
Другие, относящиеся к новообразованию заболеваниями, для которых необходимы улучшенные терапии, включают в себя лейкозы, такие как хронический лимфолейкоз (например, NHL, В-клеточная лимфома) и острый лимфолейкоз.
Хронический лимфолейкоз (CLL) является наиболее распространенным типом лейкоза. CLL является прежде всего болезнью взрослых людей, более 75% людей, у которых впервые диагностировано такое заболевание, находятся в возрасте старше 50 лет, но в редких случаях его можно также обнаружить у детей. Комбинированные химиотерапии являются распространенными лечениями, например, с применением флударабина с циклофосфамидом и/или ритуксимабом или более сложных комбинаций, таких как CHOP или R-CHOP.
Острый лимфолейкоз, также известный как острый лимфобластный лейкоз (ALL), является, в первую очередь, детской болезнью, некогда с практически нулевым выживанием, но теперь с выживанием вплоть до 75% вследствие комбинации химиотерапий, аналогичных химиотерапиям, указанным выше. Новые методы лечения по-прежнему необходимы, чтобы обеспечить дальнейшее улучшение коэффициентов выживаемости.
L
L
Современные химиотерапевтические агенты вызывают противоопухолевый ответ индуцированием апоптоза посредством различных механизмов. Тем не менее, многие опухоли, в конечном счете, становятся устойчивыми к этим агентам. Было показано, что Bc1-2 и Bc1-X придают устойчивость к химиотерапии в кратковременных анализах выживаемости in vitro и совсем недавно in vivo. Это предполагает, что если можно было бы разработать улучшенные терапии, предназначенные для подавления функции Bc1-2 и Bc1-Х, такую резистентность к химиотерапии можно было бы успешно преодолеть.
Вовлечение белков Bc1-2 в патологический процесс рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, CLL, колоректального рака, рака пищевода, гепатоклеточного рака, лимфолейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфонеоплазий Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака селезенки и тому подобного описаны в Международной патентной публикации №№ WO 2005/024636 и WO 2005/049593.
Вовлечение белков Bc1-2 в патологические процессы иммунных и аутоиммунных заболеваний описано, например, в публикациях Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3): 584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4): 1283-1292; and Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14): 1409-1418. Вовлечение белков Bc1-2 в процессы отторжения трансплантата костного мозга описано в публикации патентной заявки Соединенных Штатов № US 2008/0182845.
i
L
Известны соединения, которые занимают сайт связывания на белках Bc1-2. Чтобы быть терапевтически применимыми для перорального введения, желательно, чтобы такие соединения имели высокое сродство в отношении связывания, демонстрируя, например, К <1 нМ, предпочтительно <0,1 нМ, более предпочтительно <0,01 нМ для белков семейства Bc1-2, в частности, Bc1-2, Bc1-X и Bc1-w. Кроме того, желательно, чтобы они были изготовлены в составе препарата таким образом, чтобы обеспечивалось их высокое системное воздействие после перорального введения. Типичным показателем системного воздействия после перорального введения соединения является площадь под кривой (AUC), являющейся результатом графического изображения зависимости концентрации соединения в плазме от времени перорального введения.
L
Индуцирующие апоптоз лекарственные средства, “мишенью” которых являются белки семейства Вс1-2, такие как Вс1-2 и Вс1-Х, лучше всего вводят согласно схеме, которая обеспечивает непрерывное, например ежедневное, пополнение концентрации лекарственных средств в плазме в терапевтически эффективном диапазоне. Это можно достичь ежедневным парентеральным, например внутривенным (i.v.) или внутрибрюшинным (i.p.), введением. Тем не менее, ежедневное парентеральное введение часто не является удобным в клинических условиях, особенно для амбулаторных больных. Для повышения клинической применимости индуцирующего апоптоз агента, например, в качестве химиотерапевтического агента, у пациентов, больных раком, может быть очень желательна лекарственная форма с приемлемой пероральной биологической доступностью. Такая лекарственная форма и схема для ее перорального введения будут представлять собой огромный успех при лечении многих типов рака, включающих в себя NHL, CLL и ALL, и могут легче сделать возможным применение комбинированных терапий с другими химиотерапевтическими средствами.
Различные кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента могут обеспечить различные свойства в отношении стабильности, растворимости, скорости растворения, твердости, прессуемости и температуры плавления среди других физических и механических свойств. Вследствие того, что легкость производства, технологии изготовления, хранения и транспортировки индуцирующего апоптоз агента зависит по меньшей мере от некоторых этих свойств, существует потребность в химической и терапевтической областях в идентификации новых солей и кристаллических форм индуцирующих апоптоз агентов и способах воспроизводимого получения таких солей и кристаллических форм.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к солям и кристаллическим формам индуцирующего апоптоз агента, называемого в контексте «соединением 1», которое имеет систематическое название 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и которое можно изобразить формулой
После синтеза соединения 1, описываемого в контексте, продукт можно выделить в виде порошка в аморфном состоянии. Аморфная форма соединения 1 может не быть хорошо подходящей для применения в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) для различных типов указанных ниже препаратов. Более конкретно, очистка аморфной формы соединения 1 может быть трудной и поэтому дорогой и может вызвать проблемы управления процессом.
Настоящее изобретение предоставляет ряд новых солей и кристаллических форм соединения 1, подходящих для использования в качестве API для большого разнообразия типов препаратов, включающих в себя препараты, в которых API присутствует в форме частиц вместе с наполнителями, например в форме перорально доставляемых таблеток или капсул. Соли и кристаллические формы соединения 1 могут быть также применимыми, когда кристаллическую форму превращают в не-кристаллическую форму (например, в форму раствора или аморфную форму) при изготовлении препарата. Кроме того, включены способы получения солей и кристаллических форм соединения 1. Соль и кристаллические формы соединения 1 можно применять для изменения и/или улучшения физико-химических свойств API, в том числе свойств в твердом состоянии (например, кристалличности, гигроскопичности, температуры плавления, потенциала гидратации, полиморфизма и т.д.), фармацевтических свойств (например, растворимости/скорости растворения, стабильности, совместимости и т.д.), и характеристик кристаллизации (например, чистоты, выхода, морфологии и т.д.) в качестве неограничивающих примеров.
В некоторых вариантах осуществления соль или кристаллическая форма соединения 1 включает в себя ангидрат (безводное) свободное основание соединения 1, имеющий порошковую рентгенограмму (PXRD) A, ангидрат свободного основания соединения 1, имеющий PXRD В, гидрат свободного основания соединения 1, имеющий PXRD С, гидрат свободного основания соединения 1, имеющий PXRD D, сольват дихлорметана свободного основания соединения 1, имеющий PXRD E, сольват этилацетата свободного основания соединения 1, имеющий PXRD F, сольват этилацетата свободного основания соединения 1, имеющий PXRD G, сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1, имеющий PXRD Н, сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1, имеющий PXRD I, сольват ацетона свободного основания соединения 1, имеющий PXRD J, гидрохлорид соединения 1, имеющий PXRD K, гидрат гидрохлорида соединения 1, имеющий PXRD L, сульфат соединения 1, имеющий PXRD M, и сольват тетрагидрофурана (ТГФ) свободного основания соединения 1, имеющий PXRD N, причем каждый имеет соответствующую порошковую рентгенограмму, описываемую в контексте.
В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы сольвата дихлорметана свободного основания соединения 1, сольвата ацетонитрила свободного основания соединения 1, гидрохлорида соединения 1 и сольвата тетрагидрофурана свободного основания соединения 1 имеют соответствующие параметры кристаллической решетки, описываемые в контексте.
В другом варианте осуществления предложен гидрохлорид соединения 1.
В другом варианте осуществления предложен сульфат соединения 1.
В некоторых вариантах осуществления предложена композиция API, содержащая соединение 1 в качестве API, в которой по меньшей мере часть, например, по меньшей мере приблизительно 10% соединения 1 в композиции находится в форме соли или кристаллической формы. В некоторых вариантах осуществления более чем 95% или по существу 100% API в такой композиции является солью или кристаллической формой соединения 1.
В некоторых вариантах осуществления предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соль или кристаллическую форму соединения 1, описываемого выше, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ получения фармацевтической композиции в виде раствора соединения 1, где способ содержит растворение соли или кристаллической формы Соединения 1, описываемой в контексте, в фармацевтически приемлемом растворителе или смеси растворителей.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, характеризующегося апоптотической дисфункцией и/или избыточной экспрессией антиапоптотического белка семейства Bc1-2, где способ содержит введение субъекту, страдающему таким заболеванием, терапевтически эффективного количества (а) соли или кристаллической формы соединения 1, описываемого в контексте, или (б) фармацевтической композиции, содержащей соль или кристаллическую форму соединения 1, описываемого в контексте, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, характеризующегося апоптотической дисфункцией и/или избыточной экспрессией антиапоптотического белка семейства Bc1, где указанный способ включает в себя приготовление раствора или дисперсии соли или кристаллической формы соединения 1, описанного в контексте, в фармацевтически приемлемом растворителе или смеси растворителей и введение полученного раствора или дисперсии в терапевтически эффективном количестве субъекту, имеющему указанное заболевание.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения, в том числе отдельные аспекты вариантов осуществления, приведенных выше, можно найти в подробном описании, или они будут очевидны из подробного описания, представленного далее.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой сканирование рентгенограммы PXRD ангидрата соединения 1, обозначенной рентгенограммой А.
Фиг. 2 представляет собой сканирование PXRD ангидрата соединения 1, обозначенное рентгенограммой В.
Фиг. 3 представляет собой сканирование PXRD гидрата соединения 1, обозначенное рентгенограммой С.
Фиг. 4 представляет собой сканирование PXRD гидрата соединения 1, обозначенное рентгенограммой D.
Фиг. 5 представляет собой вычисленную рентгенограмму PXRD сольвата дихлорметана соединения 1, обозначенную рентгенограммой E.
Фиг. 6 представляет собой сканирование PXRD сольвата этилацетата соединения 1, обозначенное рентгенограммой F.
Фиг. 7 представляет собой сканирование PXRD сольвата этилацетата соединения 1, обозначенное рентгенограммой G.
Фиг. 8 представляет собой вычисленную рентгенограмму PXRD сольвата ацетонитрила соединения 1, обозначенную рентгенограммой Н.
Фиг. 9 представляет собой сканирование PXRD сольвата ацетонитрила соединения 1, обозначенное рентгенограммой I.
Фиг. 10 представляет собой сканирование PXRD сольвата ацетона соединения 1, обозначенное рентгенограммой J.
Фиг. 11 представляет собой вычисленную рентгенограмму PXRD гидрохлорида соединения 1, обозначенную рентгенограммой К.
Фиг. 12 представляет собой сканирование PXRD гидрохлорида соединения 1, обозначенное рентгенограммой L.
Фиг. 13 представляет собой сканирование PXRD сульфата соединения 1, обозначенное рентгенограммой М.
Фиг. 14 представляет собой сканирование PXRD сольвата тетрагидрофурана соединения 1, обозначенное рентгенограммой N.
Подробное описание
Термин «свободное основание» применяют для удобства в контексте для указания на родоначальное (исходное) соединение, соединение 1, отличное от любой его соли, несмотря на это, считая, что родоначальное соединение, строго говоря, является цвиттерионным при нейтральных условиях и поэтому не всегда проявляет себя как истинное основание.
Индуцирующий апоптоз агент, называемый в контексте соединением 1, имеет систематическое название 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и его можно изобразить формулой
В различных вариантах осуществления предложены соли и кристаллические формы соединения 1. Кристаллические формы включают в себя сольваты, гидраты, ангидраты и соли соединения 1.
В противоположность аморфной форме свободного основания соединения 1 и аморфной форме соли соединения 1, кристаллическая форма характеризуется присутствием наблюдаемых пиков в порошковой рентгенограмме (PXRD), получаемой для кристаллической формы. Для кристаллических форм, подготовленных для получения монокристаллов подходящего размера, кристаллическую форму можно дополнительно характеризовать путем экспериментального определения параметров элементарной ячейки, определения кристаллографической пространственной группы, к которой принадлежит монокристалл, или обоих из них. Если параметры элементарной ячейки являются известными, расположение пиков дифракции и, в частности, величин 2θ пиков порошковой рентгенограммы (PXRD) можно рассчитать для дальнейшей характеризации кристаллической формы. Порошковую рентгенограмму можно также, конечно, измерить экспериментально для таких кристаллических форм. Если известны не только параметры элементарной ячейки, но и трехмерная структура монокристалла, то не только положения, но также и интенсивность пиков на рентгенограмме можно вычислить при дальнейшей характеризации кристаллической формы.
Рентгенограммы PXRD, измеренные или рассчитанные для солей и кристаллических форм, указанные в контексте, представляют собой “отпечатки пальцев”, которые можно сравнить с другими экспериментально определенными рентгенограммами для нахождения совпадения. Идентичность соответствующих кристаллических форм устанавливают наложением или сравнением экспериментально определенной рентгенограммы PXRD с рентгенограммой PXRD кристаллических форм, указанных в контексте. В различных вариантах осуществления соли и кристаллические формы характеризуются присутствием по меньшей мере одного из пиков PXRD, указанных в контексте. Таким образом, в различных вариантах осуществления соль или кристаллическую форму характеризуют совпадением двух или более пиков, совпадением 3 или более пиков, 4 или более пиков или 5 или более пиков и так далее, из соответствующих рентгенограмм PXRD.
Вариант осуществления синтеза соединения 1 (свободного основания) и репрезентативных промежуточных соединений представлен ниже. Приведенные в качестве примеров соединения называются с применением ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Developmеnt Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения называют с применением ChemDraw Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Синтез соединения 1
4-(4-{[2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение А
3-Нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовали концентрированной НСl и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате и осадки собирали, промывали водой и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Соединение В
Метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
2
4
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) по каплям добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (NaSO)), фильтровали и концентрировали, получая при этом продукт.
Соединение C
Метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат
Соединение B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая при этом продукт.
Соединение D
(2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
4
2
4
К смеси LiBH (13 г) соединения С (53,8 г) и эфира (400 мл) медленно при помощи шприца добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н НСl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 0-30% раствора этилацетат/гексан.
Соединение Е
трет-Бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
2
2
2
4
Мезилхлорид (7,5 мл) с помощью шприца добавляли к соединению D (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CHCl (500 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным раствором соли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-20% раствора этилацетат/гексан.
Соединение F
1-((2-(4-Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
2
4
2
4
Соединение Е (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, растворяли в этилацетате, дважды промывали NaHРО и насыщенным раствором соли и сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали.
Соединение G
5-Бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
2
4
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1М гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и спустя 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли эфиром и полученный раствор промывали дважды водой. Экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с применением 10% раствора этилацетат/гексан.
Соединение H
1-(Триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
2
2
2
2
3
2
4
2
4
К смеси соединения G (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5М BuLi (30,3 мл). Спустя 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1М NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% HО (8,43 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли NaSО (10 г) и рН доводили до 4-5 концентрированной НС1 и твердым NaHРО. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% раствора этилацетат/гексан.
Соединение I
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
3
4
Смесь соединения H (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и KРО (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-50% раствора этилацетат/гексан.
Соединение J
Метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
2
4
Смесь соединения I (1,55 г), соединения F (2,42 г) и HKРО (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (400 мл) и промывали 3 раза 1М NaOH и насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10-50% раствора этилацетат/гексан.
Соединение К
2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
2
4
Соединение J (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1М NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaHРО и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и концентрировали, получая при этом чистый продукт.
Соединение L (соединение 1 в виде свободного основания)
4-(4-{[2-(Хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
2
2
6
1
Соединение K (3,39 г), соединение А (1,87 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CHCl (40 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с использованием 25-100% раствора этилацетат/гексан, затем 10% раствора метанол/этилацетат с 1% уксусной кислоты, получая при этом продукт (1,62 г, 32%) в виде твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d) 11,65 (шир. С, 1H), 8,55 (шир. С, 1H), 8,04 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3Н), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,30 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 2,73 (м, 2Н), 2,18 (м, 6Н), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2Н), 1,24 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н).
Получение соединения 1 в виде свободного основания описано также в примере 5 заявки на патент США, серийный номер 12/787682 (опубликована как 2010/0305122 США) под названием «Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний», полное описание которой включено в контекст посредством ссылки. Твердое вещество можно получить из элюата хроматографии, например, с помощью способа сушки вымораживанием, осаждения или роторного испарения. Продукт этого способа может быть твердым веществом, которое является аморфным.
Соли и кристаллические формы соединения 1 получали, как описано в следующих примерах.
Ангидрат свободного основания соединения 1 (рентгенограмма А PXRD)
Данную кристаллическую форму можно получить следующими двумя путями, в которых сушка в условиях окружающей среды включает в себя выдерживание твердого вещества при комнатной температуре и воздействие на него воздуха на протяжении ночи. Растворитель можно удалить, например, испарением.
Пример 1: сольват дихлорметана свободного основания соединения 1, имеющего рентгенограмму Е (см. ниже), сушили в условиях окружающей среды.
Пример 2: сольват этилацетата свободного основания соединения 1, имеющего рентгенограмму F (см. ниже), сушили в условиях окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 1 и в таблице 1, соответственно.
Таблица 1
Перечень пиков рентгенограммы А ангидрата свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
6,3
7,1
9,0
9,5
12,5
14,5
14,7
15,9
16,9
18,9
Ангидрат свободного основания соединения 1 (рентгенограмма В PXRD)
Пример 3: сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1, имеющего рентгенограмму Н, сушили в условиях окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 2 и в таблице 2, соответственно.
Таблица 2
Перечень пиков рентгенограммы В ангидрата свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
5,8
7,7
8,3
9,9
13,0
13,3
14,2
15,3
16,6
17,9
18,3
19,8
20,7
21,2
21,9
22,5
23,6
24,1
Гидрат свободного основания соединения 1 (рентгенограмма С PXRD)
Гидрат свободного основания, характеризующийся рентгенограммой С, можно получить тремя путями.
Пример 4: сольват метанола свободного основания соединения 1 сушили в условиях окружающей среды.
Пример 5: сольват этанола свободного основания соединения 1 сушили в условиях окружающей среды.
Пример 6: сольват 2-пропанола свободного основания соединения 1 сушили в условиях окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 3 и в таблице 3, соответственно.
Таблица 3
Перечень пиков рентгенограммы С гидрата свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
5,8
7,6
7,9
10,7
11,7
14,0
15,3
15,8
17,4
18,3
19,9
20,4
20,7
22,5
24,9
25,8
26,7
Гидрат свободного основания соединения 1 (рентгенограмма D PXRD)
Пример 7: сольват ацетата свободного основания соединения 1, имеющего рентгенограмму G, сушили в условиях окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 4 и в таблице 4, соответственно.
Таблица 4
Перечень пиков рентгенограммы D гидрата свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
3,3
6,4
7,1
7,3
10,1
11,4
13,2
14,4
14,6
15,1
15,8
16,2
17,2
17,6
18,0
18,6
19,0
19,5
19,8
20,2
20,7
21,0
22,5
23,0
26,0
28,9
29,2
Сольват дихлорметана свободного основания соединения 1 (рентгенограмма Е PXRD)
Пример 8: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества суспендировали в дихлорметане при температурах окружающей среды до достижения его растворимости. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при температуре окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 5 и в таблице 5А, соответственно. Кристаллографическая информация представлена в таблице 5В.
Таблица 5А
Перечень вычисленных пиков PXRD для рентгенограммы Е сольвата дихлорметана свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
5,9
7,1
9,6
10,0
10,7
11,1
13,2
14,8
18,2
Таблица 5В
Структурная информация для монокристалла сольвата дихлорметана свободного основания соединения 1
Форма кристалла
Сольват дихлорметана свободного основания соединения 1
Тип кристаллической решетки
Моноклинная решетка
Пространственная группа
Р21/n
а(Å)
13,873
b(Å)
12,349
c(Å)
29,996
α(°)
90,00
β(°)
92,259
γ(°)
90,00
Объем (Å<sup>3</sup>)
5134,85
Z
4
Сольват этилацетата свободного основания соединения 1 (рентгенограмма F PXRD)
Пример 9: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества суспендировали в этилацетате при температуре окружающей среды до достижения его растворимости. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при температуре окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 6 и в таблице 6, соответственно.
Таблица 6
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы F сольвата этилацетата свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
5,8
7,1
9,5
9,9
10,6
11,6
13,1
13,8
14,8
16,0
17,9
20,2
21,2
23,2
24,4
26,4
Сольват этилацетата свободного основания соединения 1 (рентгенограмма G PXRD)
Пример 10: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества суспендировали в этилацетате, насыщенном водой, при температуре окружающей среды до достижения его растворимости. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при температуре окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 7 и в таблице 7, соответственно.
Таблица 7
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы G сольвата этилацетата свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
3,3
6,5
7,0
7,3
9,2
9,7
11,2
11,4
11,9
12,9
14,4
14,9
15,8
16,2
17,2
17,4
17,8
18,5
18,9
19,4
20,1
20,7
20,9
22,0
22,7
23,4
23,8
24,7
25,9
27,0
28,9
Сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1 (рентгенограмма Н)
Пример 11: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества суспендировали в этилацетате при температуре окружающей среды до достижения его растворимости. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при температуре окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 8 и в таблице 8А, соответственно. Кристаллографическая информация указана в таблице 8В.
Таблица 8А
Перечень вычисленных пиков PXRD для рентгенограммы Н сольвата ацетонитрила свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
5,8
7,4
7,6
10,2
13,0
13,6
14,9
16,4
17,0
17,5
18,2
19,4
19,7
20,4
21,0
21,2
21,8
22,4
22,9
24,2
24,3
26,1
29,2
Таблица 8В
Структурная информация для монокристалла Н сольвата ацетонитрила свободного основания соединения 1
Форма кристалла
Сольват А ацетонитрила свободного основания соединения 1
Тип кристаллической решетки
Моноклинная решетка
Пространственная группа
Р1
а(Å)
12,836
b(Å)
13,144
c(Å)
15,411
α(°)
92,746
β(°)
95,941
γ(°)
113,833
Объем (Å<sup>3</sup>)
2354,06
Z
2
Сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1 (рентгенограмма I)
3
2
4
Пример 12: к раствору 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты (16 г, 28 ммоль) и 3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамида (8,83 г, 28 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли EDCI (10,74 г, 56 ммоль) и DMAP (6,85 г, 56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. ЖХ/МС показали ожидаемый продукт в виде одного пика. Смесь разбавляли DCM (500 мл) и промывали водн. NaHCО, водой, насыщенным раствором соли и сушили над NaSO. Остаток после выпаривания растворителя растворяли в DCM и загружали в колонку и элюировали 30% этилацетатом в DCM с последующим элюированием 1-2% МеОН в DCM, получая при этом 24,5 г чистого продукта (чистота 95%), который растворяли в ДМСО и MeOH (1:1) и ТFA (2 экв) и загружали в колонку с 330 г C18 (по 6 г), получая при этом 13,5 г чистого (чистота >99,7%) продукта (выход 55%). API экстрагировали с использованием дихлорметана и затем растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле при температуре окружающей среды до достижения его растворимости. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при комнатной температуре.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 9 и в таблице 9, соответственно.
Таблица 9
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы I сольвата ацетонитрила свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
6,4
6,9
7,7
8,8
9,4
11,1
12,3
12,8
16,5
17,0
17,4
18,3
18,6
19,0
19,2
20,3
21,6
22,3
22,9
23,7
Сольват ацетона свободного основания соединения 1 (рентгенограмма J PXRD)
Пример 13: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества суспендировали в ацетоне при температурах окружающей среды до достижения его растворимости. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при температуре окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 10 и в таблице 10, соответственно.
Таблица 10
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы J сольвата ацетона свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
6,0
6,8
8,0
9,0
9,7
11,2
11,9
12,6
14,7
15,0
15,2
15,8
16,4
16,6
17,6
17,8
17,9
18,7
20,2
20,8
21,6
22,2
22,6
23,3
23,8
24,0
24,4
26,8
27,1
28,0
28,2
Гидрохлорид соединения 1 (рентгенограмма K PXRD)
Пример 14: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества (16 мг, 0,018 ммоль) суспендировали в 0,5 мл ацетонитрила. К суспензии при перемешивании добавляли хлористоводородную кислоту (1М, 25 мкл) (молярное отношение соединение 1:кислота=1:1,4). Соединение 1 быстро реагировало с хлористоводородной кислотой и образовывало прозрачный раствор. Было подтверждено, что желтоватые твердые вещества, которые позже кристаллизовались из раствора, являются гидрохлоридом соединения 1 в стехиометрическом отношении 1:1 свободного основания к НС1.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков можно увидеть на фигуре 11 и в таблице 11А, соответственно. Кристаллографическая информация указана в таблице 11В.
Таблица 11А
Перечень вычисленных пиков PXRD для рентгенограммы K гидрохлорида соединения 1
Положение пика (° 2θ)
5,1
5,9
7,7
9,9
10,2
10,8
13,6
14,0
15,4
15,9
16,2
17,6
18,3
18,7
19,7
19,9
20,1
20,4
20,7
20,9
22,9
26,2
Таблица 11В
Структурная информация для гидрохлорида соединения 1
Форма кристалла
Гидрохлорид соединения 1
Тип кристаллической решетки
Триклинная решетка
Пространственная группа
Р1
а(Å)
10,804
b(Å)
12,372
c(Å)
19,333
α(°)
76,540
β(°)
87,159
γ(°)
70,074
Объем (Å<sup>3</sup>)
2361,5
Z
2
Гидрат гидрохлорида соединения 1 (рентгенограмма L PXRD)
Пример 15: Гидрохлорид соединения 1 в виде твердого вещества (имеющего рентгенограмму K) подвергали воздействию воздуха в условиях окружающей среды и подтвердили, что продукт является гидратом гидрохлорида соединения 1.
Порошковую рентгенограмму и перечень пиков можно увидеть на фигуре 12 и в таблице 12, соответственно.
Таблица 12
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы L гидрата гидрохлорида соединения 1
Положение пика (° 2θ)
4,6
8,7
9,6
9,9
12,3
14,9
15,7
17,6
18,1
18,4
19,3
19,6
21,0
23,3
23,9
24,8
26,5
27,2
27,4
29,0
30,1
Сульфат соединения 1 (рентгенограмма М PXRD)
Пример 16: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества (16 мг, 0,018 ммоль) суспендировали в 0,5 мл 2-пропанола при 70°C. К суспензии при перемешивании добавляли серную кислоту (1М, 25 мкл) (молярное отношение соединение 1:кислота=1:1,4). Соединение 1 быстро растворялось в результате реакции с серной кислотой. Желтоватые твердые вещества кристаллизовались из раствора сразу же после того, как произошло растворение. При помощи ионной хроматографии было подтверждено, что кристаллическое твердое вещество является сульфатом соединения 1 со стехиометрией 1:1.
Порошковую рентгенограмму и перечень пиков можно увидеть на фигуре 13 и в таблице 13, соответственно.
Таблица 13
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы М сульфата соединения 1
Положение пика (° 2θ)
4,8
7,7
8,3
9,7
10,2
12,0
12,6
14,5
15,4
17,4
17,9
18,4
19,1
19,5
21,0
22,4
23,3
23,9
25,1
26,8
Сольват ТГФ свободного основания соединения 1 (рентгенограмма N PXRD)
Пример 17: свободное основание соединения 1 в виде твердого вещества суспендировали в тетрагидрофуране (ТГФ) при температуре окружающей среды. После достижения равновесия твердые вещества выделяли при температуре окружающей среды.
Порошковая рентгенограмма и перечень пиков показаны на фигуре 14 и в таблице 14, соответственно.
Таблица 14
Перечень пиков PXRD для рентгенограммы N сольвата ТГФ свободного основания соединения 1
Положение пика (° 2θ)
4,0
4,6
8,0
8,5
9,4
14,6
17,1
17,4
17,8
18,1
19,2
19,5
20,1
20,4
20,5
21,7
а
Данные PXRD собирали с помощью дифрактометра G3000 (Inel Corp., Artenay, France), снабженного поворачивающимся, чувствительным к положению детектором и параллельно-лучевой оптикой. Дифрактометр действовал с медной анодной трубкой (точная фокусировка 1,5 кВт) при 40 кВ и 30 мА. Падающий луч германиевого монохроматора обеспечивал монохроматическое излучение Cu-K, которое имеет длину волны 1,54178 Å. Дифрактометр калибровали с помощью ослабленного прямого луча при интервалах один градус. Калибровку проверяли с помощью положения линии кремниевого порошка в качестве эталона (NIST 640c). Прибор контролировали компьютером с применением Symphonix программного обеспечения (Inel Corp., Artenay, France) и данные анализировали с помощью программного обеспечения Jade (version 6.5, Materials Data, Inc., Livermore, CA). Образец наносили на алюминиевый держатель образца и выравнивали предметным стеклом. Измерения положения пиков PXRD обычно представляют в ±0,2 градуса два-тета (°2θ).
В некоторых вариантах осуществления процент кристалличности любой соли или кристаллических форм соединения 1, описанных в контексте, может изменяться относительно общего количества соединения 1. В частности, некоторые варианты осуществления предусматривают процент кристалличности соли или кристаллической формы соединения 1 по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%. В некоторых вариантах осуществления процент кристалличности может быть по существу 100%, где по существу 100% указывает на то, что все количество соединения 1, по-видимому, является кристаллическим, что лучше всего можно определить с использованием методов, известных в данной области. Соответственно этому, фармацевтические композиции и терапевтически эффективные количества соединения 1 могут включать в себя количества соединения 1, которые различаются по кристалличности. Они включают в себя случаи, в которых соединение 1 применяют в качестве API в различных препаратах и в твердых формах, в том числе случаи, в которых количество соединения 1 в твердой форме затем растворяют, частично растворяют или суспендируют, или диспергируют в жидкости.
Как отмечалось выше, в некоторых вариантах осуществления предложены композиции API, которые содержат соединение 1, причем по меньшей мере часть соединения I в композиции API является одной из кристаллических солей или кристаллических форм. Например, композиция API, содержащая соединение 1, имеет по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% соединения композиции в виде одной из кристаллических солей или кристаллических форм. В некоторых вариантах осуществления по существу 100% Соединения 1 композиции API является кристаллической солью или кристаллической формой, описываемой в контексте.
Любая из кристаллических форм соединения 1, включая соли и сольватированные формы, может быть применимой в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) для получения фармацевтических композиций. Тем не менее, формы без растворителей обычно являются предпочтительными для этой цели. Гидрат считается не содержащим растворитель соединением для этой цели. Сольватированные формы могут быть, как указано выше, применимыми в качестве промежуточных продуктов способа получения форм соединений без растворителей. Соли и кристаллические формы соединения 1 можно применять при приготовлении фармацевтических композиций, подходящих для различных путей введения, включая пероральный путь, субъекту, нуждающемуся в этом. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму соединения 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Такие композиции можно получать с применением различных известных способов фармации.
В некоторых вариантах осуществления соль или кристаллическая форма соединения 1 включает в себя ангидрат свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму А PXRD, ангидрат свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму B PXRD, гидрат свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму C PXRD, гидрат свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму D PXRD, сольват дихлорметана свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму Е PXRD, сольват этилацетата свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму F PXRD, сольват этилацетата свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму G PXRD, сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму Н PXRD, сольват ацетонитрила свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму I PXRD, сольват ацетона свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму J PXRD, гидрохлорид соединения 1, имеющий рентгенограмму K PXRD, гидрат гидрохлорида соединения 1, имеющий рентгенограмму М PXRD, сольват тетрагидрофурана (ТГФ) свободного основания соединения 1, имеющий рентгенограмму N PXRD, причем каждая форма соединения имеет соответствующую порошковую рентгенограмму, описываемую в контексте.
Согласно любому из этих вариантов осуществления, композицию можно доставлять, например, пероральным путем. Другие пути введения включают в себя, без ограничения указанным, парентеральный, подъязычный, трансбуккальный, внутриносовой, легочный, местный, чрескожный, внутрикожный, глазной, ушной, ректальный, вагинальный, внутрижелудочный, внутричерепной, интрасиновиальный и внутрисуставной пути.
Когда желательно обеспечить доставку свободного основания или соли соединения 1 в форме раствора, например в виде жидкой композиции для перорального или парентерального введения, свободное основание или соль соединения 1 не будет конечно присутствовать в такой композиции в кристаллической форме, более того, присутствие кристаллов обычно является нежелательным в такой композиции. Однако кристаллическая форма свободного основания соединения 1, тем не менее, может быть важным компонентом в качестве API в способе получения такой композиции. Таким образом, настоящее описание далее относится к способу получения фармацевтической композиции в виде раствора соединения 1, содержащему растворение кристаллической соли или кристаллической формы свободного основания соединения 1 в фармацевтически приемлемом растворителе или смеси растворителей. Даже если желаемый препарат является препаратом, содержащим свободное основание соединения 1 в аморфной форме, например твердым препаратом расплава, кристаллическая форма свободного основания соединения 1 может быть применимой в качестве API в способе получения такой композиции.
В качестве API кристаллическая форма свободного основания соединения 1 или смеси таких форм могут иметь преимущества по сравнению с аморфной формой. Например, очистка API до высокой степени чистоты, требуемой большинством регламентирующих органов, может быть более эффективной и поэтому более дешевой, когда API имеет кристаллическую форму, в отличие от аморфной формы. Физическая и химическая стабильность и, следовательно, срок хранения твердого API также могут быть лучше для кристаллической формы, чем для аморфных форм. Легкость обработки может быть улучшенной по сравнению с аморфной формой, которая может быть маслянистой или клейкой. Сушка может быть более простой и более легко контролируемой в случае кристаллического материала, который может иметь четко определенную температуру сушки или десольватации, чем в случае аморфного материала, который может иметь более высокое сродство к органическим растворителям и не вполне определенную температуру сушки. Проведение технологического процесса с применением кристаллического API может дополнительно обеспечить улучшенный контроль управления таким процессом. При получении жидкого препарата, например раствора в липидном носителе, кристаллическое соединение 1 может растворяться быстрее и может иметь меньшую тенденцию к образованию геля во время растворения. Эти преимущества являются иллюстративными и не ограничивающими изобретение.
Фармацевтические композиции, содержащие кристаллическое свободное основание соединения 1 или полученные с применением кристаллического свободного основания соединения 1 или кристаллических солей соединения 1 в качестве API, содержат соединение 1 в количестве, которое может быть терапевтически эффективным, когда композицию вводят субъекту, нуждающемуся в этом, согласно подходящей схеме приема. Дозированные количества выражены в контексте как количества, эквивалентные свободному основанию, если контекстом не предусмотрено иное. Обычно унифицированная доза (количество, вводимое за один раз), которую можно вводить с подходящей частотой, например, от двух раз в день до одного раза в неделю, составляет от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг. Если частота введения является один раз в день (каждый день), унифицированная доза и суточная доза являются одинаковыми. В качестве иллюстрации, унифицированная доза соединения 1 в композиции изобретения может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 1000 мг, более обычно от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг, например приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450 или приблизительно 500 мг. Когда композицию получают в виде дискретной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, унифицированная доза может быть пригодной для доставки в виде одной лекарственной формы или небольшого множества лекарственных форм, наиболее типично от 1 до приблизительно 10 лекарственных форм.
Чем выше унифицированная доза, тем более желательным становится выбор наполнителей, которые позволяют применять относительно высокую загрузку API (в данном случае свободное основание или соль соединения 1) в композиции. Обычно концентрация соединения 1 в препарате, полученном согласно настоящему описанию, составляет по меньшей мере приблизительно 1%, например, от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 25 масс.%, но более низкие и более высокие концентрации могут быть приемлемыми или достижимыми в конкретных случаях. В качестве иллюстрации, концентрация, эквивалентная свободному основанию соединения 1, в различных вариантах осуществления составляет по меньшей мере приблизительно 2 масс.%, например, от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 20 масс.%, например приблизительно 5 масс.%, приблизительно 10 масс.% или приблизительно 15 масс.% от массы препарата.
Композиция, полученная согласно изобретению, содержит помимо API один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Если композицию следует получить в твердой форме для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, она обычно включает в себя по меньшей мере один или несколько твердых разбавителей и один или несколько твердых дезинтегрирующих агентов. Наполнители необязательно дополнительно включают в себя один или несколько связывающих агентов, смачивающих агентов и/или антифрикционных агентов (смазочных материалов, антиадгезивов и/или веществ, способствующих скольжению). Многие наполнители выполняют две или более функций в фармацевтической композиции. Характеристика в контексте конкретного наполнителя как имеющего определенную функцию, например, разбавителя, дезинтегрирующего агента, связывающего агента и т.д., не должна рассматриваться как ограничивающаяся этой функцией. Дополнительную информацию о наполнителях можно найти в стандартных справочных работах, таких как Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).
Подходящие разбавители иллюстративно включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации, лактозу, в том числе безводную лактозу и моногидрат лактозы; лактит; мальтит; маннит; сорбит; ксилит; декстрозу и моногидрат декстрозы; фруктозу; сахарозу и разбавители на основе сахарозы, такие как прессуемый сахар, кондитерский сахар и сахарные шарики; мальтозу; инозит; гидролизованные зерновые твердые вещества; крахмалы {например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и т.д.), компоненты крахмала, такие как амилоза и декстраны, и модифицированные или обработанные крахмалы, такие как предварительно желатинизированный крахмал; декстрины; целлюлозы, включающие в себя порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, пищевые источники α-целлюлозы и аморфной целлюлозы, и порошкообразную целлюлозу, и ацетат целлюлозы; кальциевые соли, включающие в себя карбонат кальция, трикальцийфосфат, дигидрат вторичного кислого фосфата кальция, моногидрат первичного кислого сульфата кальция, сульфат кальция и гранулированный тригидрат лактата кальция; карбонат магния; оксид магния; бентонит; каолин; хлорид натрия и тому подобное. Такие разбавители, если они присутствуют, обычно составляют в сумме от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 95 масс.%, например от приблизительно 20 масс.% до приблизительно 90 масс.% или от приблизительно 50 масс.% до приблизительно 85 масс.% от массы композиции. Выбранный разбавитель или разбавители предпочтительно имеют подходящие характеристики текучести, и когда нужны таблетки, характеристики прессуемости.
Микрокристаллическая целлюлоза и силикатированная микрокристаллическая целлюлоза являются особенно применимыми разбавителями, и их необязательно применяют в сочетании с водорастворимым разбавителем, таким как маннит. В качестве иллюстрации, подходящее массовое отношение микрокристаллической целлюлозы или силикатированной микрокристаллической целлюлозы к манниту составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:1, но в определенных случаях могут быть применимы отношения вне этого диапазона.
Подходящие дезинтегрирующие агенты включают в себя, по отдельности или в комбинации, крахмалы, включающие в себя предварительно желатинизированный крахмал и натриевую соль гликолята крахмала; глины; смешанный силикат магния и алюминия; дезинтегрирующие агенты на основе целлюлозы, такие как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль кармеллозы и натриевая соль кроскармеллозы; альгинаты; повидон; кросповидон; калиевую соль полакрилина; камеди, такие как агар, гуар, камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакантовая камедь; коллоидальный диоксид кремния и тому подобное. Один или несколько дезинтегрирующих агентов, если они присутствуют, обычно составляют в сумме от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 30 масс.%, например от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 20 масс.% или от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 10 масс.% от массы композиции.
Натриевая соль гликолята крахмала является особенно применимым дезинтегрирующим агентом и обычно составляет всего от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 20 масс.%, например от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 15 масс.% или от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 10 масс.% от массы композиции.
Связывающие агенты или адгезивы являются применимыми наполнителями, особенно когда композиция находится в форме таблетки. Такие связывающие вещества и адгезивы должны придавать достаточную когезию таблетируемой смеси, чтобы обеспечить нормальные операции обработки, такие как разделение по размерам частиц, смазывание, прессование и упаковка, но все же должны позволить таблетке дезинтегрироваться и композиции абсорбироваться при приеме внутрь. Подходящие связывающие вещества и адгезивы включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации, аравийскую камедь; трагакант; глюкозу; полидекстрозу; крахмал, в том числе предварительно желатинированный крахмал; желатин; модифицированные целлюлозы, включающие в себя метилцеллюлозу, натриевую соль кармеллозы, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и этилцеллюлозу; декстрины, включая мальтодекстрин; зеин; альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты, например, альгинат натрия; смешанный силикат магния и алюминия; бентонит; полиэтиленгликоль (ПЭГ); полиэтиленоксид; гуаровую камедь; полисахаридные кислоты; поливинилпирролидон (повидон или PVP), например, повидон К-15, K-30 и K-29/32; полиакриловые кислоты (карбомеры); полиметакрилаты и тому подобное. Один или несколько связывающих агентов и/или адгезивов, если они присутствуют, обычно составляют вместе от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 25 масс.%, например от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 15 масс.% или от приблизительно 1,5 масс.% до приблизительно 10 масс.% от массы композиции.
Повидон и гидроксипропилцеллюлоза либо по отдельности, либо в сочетании, являются особенно применимыми связывающими агентами для получения таблетированных препаратов и, если присутствуют, обычно составляют от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 15 масс.%, например от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 10 масс.% или от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 8 масс.% от массы композиции.
Смачивающие агенты, если они присутствуют, обычно выбирают для поддержания лекарственного средства в тесной связи с водой, в условии, которое может повысить биологическую доступность композиции. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые можно применять в качестве смачивающих агентов, включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации, соединения четвертичного аммония, например хлорид бензалкония, хлорид бензетония и хлорид цетилпиридиния; натриевую соль диоктилсульфосукцината; алкилфениловые эфиры полиоксиэтилена, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена); глицериды полиоксиэтиленжирных кислот и масла, например, моно- и диглицериды полиоксиэтилен(8)каприловой/каприновой кислоты, полиоксиэтилен(35)касторовое масло и гидрогенизированное полиоксиэтилен(40)касторовое масло, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, цетет-10, лаурет-4, лаурет-23, олет-2, олет-10, олет-20, стеарет-2, стеарет-10, стеарет-20, стеарет-100 и полиоксиэтилен(20)цетостеариловый эфир; эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например, стеарат полиоксиэтилена(20), стеарат полиоксиэтилена(40) и стеарат полиоксиэтилена(100), сложные эфиры сорбитана, например монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана и моностеарат сорбитана; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, например полисорбат 20 и полисорбат 80; эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, например лаурат пропиленгликоля; лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, например олеиновую кислоту, олеат натрия, олеат триэтаноламина; глицериловые эфиры жирных кислот, например моноолеат глицерина, моностеарат глицерина и пальмитостеарат глицерина; тилоксапол и тому подобное. Один или несколько смачивающих агентов, если они присутствуют, обычно составляют в сумме от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 15 масс.%, например, от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 10 масс.% или от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 7 масс.% от массы композиции.
Неионогенные поверхностно-активные вещества, более конкретно полоксамеры, являются примерами смачивающих агентов, которые могут быть применимыми в данном описании. В качестве иллюстрации, полоксамер, такой как плюроник™ F127, если он присутствует, может составлять от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 10 масс.%, например от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 7 масс.% или от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 5 масс.% от массы композиции.
Смазывающие вещества уменьшают трение между таблетируемой смесью и таблетирующим оборудованием во время прессования смеси для получения таблеток. Подходящие смазывающие вещества включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации, глицерилбегенат; стеариновую кислоту и ее соли, в том числе стеараты магния, кальция и натрия, гидрогенизированные растительные масла; глицерилпальмитостеарат; тальк; воски, бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; стеарилфумарат натрия; ПЭГ (например, ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000); полоксамеры; поливиниловый спирт; олеат натрия; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния и тому подобное. Один или несколько смазывающих веществ, если они присутствуют, обычно составляют в сумме от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 10 масс.%, например от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 5 масс.% или от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 2 масс.% от массы композиции. Особенно применимым смазывающим веществом является стеарилфумарат натрия.
Антиадгезивы уменьшают прилипания таблетированного препарата к поверхностям оборудования. Подходящие антиадгезивы включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации, тальк, коллоидальный диоксид кремния, крахмал, DL-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. Один или несколько антиадгезивов, если они присутствуют, обычно составляют в сумме от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 10 масс.%, например, от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 7 масс.% или от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 5 масс.% от массы композиции. Коллоидальный диоксид кремния является особенно применимым антиадгезивом.
Агенты скольжения улучшают характеристики текучести и уменьшают статику в смеси для таблетирования. Подходящие агенты скольжения включают в себя либо по отдельности, либо в комбинации, коллоидальный диоксид кремния, крахмал, порошкообразную целлюлозу, лаурилсульфат натрия, трисиликат магния и стеараты металлов. Один или несколько агентов скольжения, если они присутствуют, обычно составляют вместе от приблизительно 0,05 масс.% до приблизительно 10 масс.%, например от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 7 масс.% или от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 5 масс.% от массы композиции. Коллоидальный диоксид кремния является особенно применимым агентом скольжения.
Другие наполнители, такие как буферные агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, антимикробные средства, красящие вещества, корригенты и подслащивающие вещества, являются известными в фармацевтической области и могут применяться в композициях настоящего изобретения. Таблетки могут быть не покрытыми оболочкой или могут содержать сердцевину, которую покрывают оболочкой, например, нефункциональной пленкой или модифицирующим высвобождение или энтеросолюбильным покрытием. Капсулы могут иметь твердые или мягкие оболочки, содержащие, например, желатин (в форме твердых желатиновых капсул или мягких эластичных желатиновых капсул), крахмал, каррагинан и/или НРМС, необязательно вместе с одним или несколькими пластификаторами.
Получение твердой, перорально доставляемой композиции по настоящему изобретению не ограничивается никаким способом, применяемым для ее получения. Можно применять любой подходящий способ фармации, включающий в себя сухое смешивание с прямым прессованием или без прессования и влажной или сухой грануляцией.
Если композицию нужно получить в жидкой форме (в том числе капсулированную жидкость), API (например, кристаллическое свободное основание или соль соединения 1) можно, например, растворить в подходящем носителе, обычно носителе, содержащем липидный растворитель для API. Чем выше унифицированная доза, тем более желательным становится выбор носителя, который позволяет достичь относительно высокую концентрацию лекарственного средства в растворе. Обычно концентрация API, эквивалентная свободному основанию, в носителе составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг/мл, например, от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг/мл, но в определенных случаях могут быть приемлемыми или достижимыми более низкие и более высокие концентрации. В качестве иллюстрации, концентрация лекарственного средства в различных вариантах осуществления составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг/мл, например, от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг/мл, или по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, например, от приблизительно 20 до приблизительно 200 мг/мл, например приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100 или приблизительно 150 мг/мл.
Носитель может быть по существу неводным, т.е. не имеющим воду или имеющим количество воды, которого достаточно мало, чтобы быть с практической точки зрения по существу не вредным для характеристики или свойств композиции. Обычно носитель содержит от нуля до приблизительно менее 5 масс.% воды. Должно быть понятно, что некоторые ингредиенты, применимые в контексте, могут связывать небольшие количества воды на поверхности или внутри их молекул или супрамолекулярных структур; такая связанная вода, если она присутствует, не влияет на “по существу неводный” характер носителя, определяемого в контексте.
8
10
В некоторых вариантах осуществления носитель содержит одно или несколько глицеридных веществ. Подходящие глицеридные вещества включают в себя, без ограничения указанным, моно-, ди- и триглицериды с цепью размера от среднего до длинного. Термин "цепь со средней длиной" в контексте относится к углеводородным цепям, по отдельности имеющим не менее чем приблизительно 6 и менее чем приблизительно 12 атомов углерода, включая, например С-С-цепи. Так например, глицеридные вещества, содержащие каприлиловые и каприловые цепи, например, моно-, ди- и/или триглицериды каприловой/каприновой кислот, являются в контексте примерами глицеридных веществ со “средней длиной цепи”. Термин "длинная цепь" в контексте относится к углеводородным цепям, по отдельности имеющим по меньшей мере приблизительно 12, например от приблизительно 12 до приблизительно 18 атомов углерода, включая, например, лауриловые, миристиловые, цетиловые, стеариловые, олеиловые, линолеиловые и линолениловые цепи. Углеводородные группы, имеющие от средней до длинной цепи, в глицеридных веществах могут быть насыщенными, моно- или полиненасыщенными.
В одном варианте осуществления носитель содержит триглицеридное вещество со средней цепью и/или длинной цепью. Подходящим примером триглицеридного вещества со средней цепью является триглицеридный продукт каприловой/каприновой кислоты, такой как, например, Captex 355 EP™ от Abitec Corp., и продукты по существу эквивалентные ему. Подходящие примеры триглицеридов с длинной цепью включают в себя любое фармацевтически приемлемое растительное масло, например масло канолы, кокосовое, кукурузное, хлопковое, льняное, оливковое, пальмовое, арахисовое, сафлоровое, кунжутное, соевое и подсолнечное масла и смеси таких масел. Можно также применять масла животного происхождения, в частности морских животных, включая, например, рыбий жир.
В некоторых вариантах осуществления носитель содержит фосфолипид и фармацевтически приемлемый солюбилизирующий агент для фосфолипида. Должно быть понятно, что ссылка в контексте на фосфолипид, солюбилизирующий агент или другой ингредиент препарата в единственном числе включает в себя их множественное число, таким образом комбинации, например смеси более чем одного фосфолипида или более чем одного солюбилизирующего агента, намеренно рассматриваются в контексте. Солюбилизирующий агент или сочетание солюбилизирующего агента и фосфолипида также растворяют лекарственное средство, хотя другие ингредиенты носителя, такие как поверхностно-активное вещество или спирт, такой как этанол, необязательно присутствующие в носителе, могут в некоторых случаях обеспечить повышенную растворимость лекарственного средства.
Можно применять любой фармацевтически приемлемый фосфолипид или смесь фосфолипидов. Обычно такие фосфолипиды являются эфирами фосфорной кислоты, которые образуют при гидролизе фосфорную кислоту, жирную кислоту (кислоты), спирт и азотистое основание. Фармацевтически приемлемые фосфолипиды могут включать в себя, без ограничения, фосфатидилхолины, фосфатидилсерины и фосфатидилэтаноламины. В одном варианте осуществления композиция содержит фосфатидилхолин, полученный, например, из природного лецитина. Можно применять любой источник лецитина, в том числе животные источники, такие как яичный желток, но растительные источники обычно являются предпочтительными. Соя является особенно богатым источником лецитина, который может обеспечить фосфатидилхолин для применения в настоящем изобретении.
В качестве иллюстрации, подходящее количество фосфолипида составляет от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 75 масс.%, например от приблизительно 30 масс.% до приблизительно 60 масс.% от массы носителя, хотя большие и меньшие количества могут быть применимыми в определенных случаях.
Ингредиенты, применимые в качестве компонентов солюбилизирующего агента, конкретно не ограничиваются и будут зависеть до некоторой степени от желаемой концентрации лекарственного средства и фосфолипида. В одном варианте осуществления солюбилизирующий агент содержит один или несколько гликолей и/или одно или несколько глицеридных веществ.
Подходящие гликоли включают в себя пропиленгликоль и полиэтиленгликоли (ПЭГ), имеющие молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 1000 г/моль, например ПЭГ-400, который имеет среднюю молекулярную массу приблизительно 400 г/моль. Такие гликоли могут обеспечить относительно высокую растворимость лекарственного средства; однако потенциал окислительного разложения лекарственного средства может быть увеличен, когда применять раствор в носителе, содержащем такие гликоли, например вследствие тенденции гликолей продуцировать супероксиды, пероксиды и/или свободные гидроксильные радикалы. Чем выше содержание гликоля носителя, тем выше может быть тенденция к деградации химически нестабильного лекарственного средства. Таким образом, в одном варианте осуществления общее количество одного или нескольких гликолей составляет по меньшей мере приблизительно 1 масс.%, но менее приблизительно 50 масс.%, например, приблизительно менее 30 масс.%, приблизительно менее 20 масс.%, приблизительно менее 15 масс.% или приблизительно менее 10 масс.% от массы носителя. В другом варианте осуществления носитель по существу не содержит гликоль.
Подходящие глицеридные вещества для применения вместе с фосфолипидом включают в себя, без ограничения, указанные выше глицеридные вещества. Когда один или несколько глицеридных веществ присутствуют в качестве основного компонента солюбилизирующего агента, подходящим общим количеством глицеридов является количество, эффективное для растворения фосфолипида, и в комбинации с другими компонентами носителя эффективное для поддержания лекарственного средства и антиоксиданта в растворе. Например, глицеридные вещества, такие как триглицериды со средней и/или длинной цепью, могут присутствовать в суммарном количестве от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 70 масс.%, например от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 60 масс.% или от приблизительно 25 масс.% до приблизительно 50 масс.% от массы носителя.
При желании можно включить дополнительные солюбилизирующие агенты, которые являются другими, чем гликоли или глицеридные вещества. Такие агенты, например, N-замещенные амидные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА) и N,N-диметилацетамид (ДMA), могут в конкретных случаях способствовать повышению предела растворимости лекарственного средства в носителе, тем самым позволяя увеличить загрузку лекарственного средства. Тем не менее, N-замещенные амиды, включающие ДМФА и ДMA, могут создавать проблемы, связанные с регулированием и/или токсикологией, которые ограничивают количество таких растворителей, которые можно применять в препарате. Кроме того, носители, применимые для настоящего изобретения, обычно обеспечивают адекватную растворимость представляющих интерес для данного изобретения лекарственных средств с малыми молекулами без таких дополнительных агентов.
Даже когда гликоль или глицеридное вещество присутствует в достаточном количестве для растворения фосфолипида, образовавшийся раствор в носителе и/или система лекарственное средство-носитель может быть весьма вязким и затруднительным или неудобным для применения. В таких случаях может быть обнаружено желательное включение в носитель снижающего вязкость агента в количестве, эффективном для обеспечения приемлемо низкой вязкости. Примером такого агента является спирт, более конкретно - этанол, который предпочтительно вводят в форме, которая по существу не содержит воду, например, 99% этанол, обезвоженный спирт USP или абсолютный этанол. Чрезмерно высокие концентрации этанола, однако, обычно следует избегать. Это особенно верно, когда, например, система лекарственное средство-носитель должна быть введена в желатиновой капсуле из-за тенденции высоких концентраций этанола приводить к механическому разрушению капсулы. Обычно подходящие количества этанола составляют от 0 масс.% до приблизительно 25 масс.%, например от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% или от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 15 масс.% от массы носителя.
Носитель необязательно дополнительно содержит фармацевтически приемлемое нефосфолипидное поверхностно-активное вещество. Специалист в данной области сможет выбрать поверхностно-активное вещество, подходящее для применения в композиции изобретения. В качестве иллюстрации, поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80, можно включить в композицию в количестве от 0 масс.% до приблизительно 5 масс.%, например от 0 масс.% до приблизительно 2 масс.% или от 0 масс.% до приблизительно 1 масс.% от массы носителя.
Преимущественно доступными являются содержащие подходящую комбинацию фосфолипид+солюбилизирующий агент предварительно смешанные продукты для использования в композициях настоящего изобретения. Предварительно смешанные продукты фосфолипид+солюбилизирующий агент могут быть подходящими для облегчения получения композиций настоящих композиций.
Иллюстративным примером предварительно смешанного продукта фосфолипид+солюбилизирующий агент является Phosal 50 PG™, доступный от Phospholipid GmbH, Germany, который содержит не менее 50 масс.% фосфатидилхолина, не более 6 масс.% лизофосфатидилхолина, приблизительно 35 масс.% пропиленгликоля, приблизительно 3 масс.% моно- и диглицеридов из подсолнечного масла, приблизительно 2 масс.% соевых жирных кислот, приблизительно 2 масс.% этанола и приблизительно 0,2 масс.% аскорбилпальмитата.
Другим иллюстративным примером является Phosal 53 МСТ™, также доступный от Phospholipid GmbH, который содержит не менее 53 масс.% фосфатидилхолина, не более 6 масс.% лизофосфатидилхолина, приблизительно 29 масс.% триглицеридов с цепями средней длины, 3-6 масс.% (обычно приблизительно 5 масс.%) этанола, приблизительно 3 масс.% моно- и диглицеридов из подсолнечного масла, приблизительно 2 масс.% олеиновой кислоты и приблизительно 0,2 масс.% аскорбилпальмитата (ссылочная композиция). Продукт, имеющий указанный выше или по существу эквивалентный состав, независимо от того, продают ли его под маркой Phosal 53 МСТ™ или каким-либо иным образом, обычно называют в контексте "фосфатидилхолин+триглицериды со средней цепью 53/29". Продукт, имеющий “по существу эквивалентный состав", в данном контексте означает имеющий состав, достаточно близкий ссылочному составу по его перечню ингредиентов и относительным количествам ингредиентов, чтобы не проявлять никакого практического отличия в свойствах в отношении применения продукта данного контекста.
Еще одним иллюстративным примером является Phosal 50 SA+™, также доступный от Phosphоlipid GmbH, который содержит не менее 50 масс.% фосфатидилхолина и не более 6 масс.% лизофосфатидилхолина в солюбилизирующей системе, содержащей сафлоровое масло и другие ингредиенты.
Фосфатидилхолиновый компонент каждого из этих предварительно смешанных продуктов можно получить из соевого лецитина. Продукты по существу эквивалентного состава можно получить от других поставщиков.
Предварительно смешанные продукты, такие как Phosal 50 PG™, Phosal 53 МСТ™ или Phosal 50 SA+™, могут в некоторых вариантах осуществления составлять по существу всю систему носителя. В других вариантах осуществления присутствуют дополнительные ингредиенты, например этанол (в дополнение к любому ингредиенту, который может присутствовать в предварительно смешанном продукте), нефосфолипидное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80, полиэтиленгликоль и/или другие ингредиенты. Такие дополнительные ингредиенты, если они присутствуют, обычно включают только в небольших количествах. В качестве иллюстрации, фосфатидилхолин+триглицериды с цепью средней длины 53/29 можно включить в носитель в количестве от приблизительно 50 масс.% до 100 масс.%, например от приблизительно 80 масс.% до 100 масс.% массы носителя.
L
Без связи с теорией считают, что терапевтическая эффективность соединения 1 обусловлена, по меньшей мере частично, его способностью связываться с белком семейства Bc1-2, таким как Bc1-2, Bc-Х или Bc1-w, таким образом, что он ингибирует антиапоптотическое действие белка, например, путем захватывания связывающего желобка ВН3 белка.
В следующих вариантах осуществления изобретения предложен способ лечения заболевания, характеризующегося апоптотической дисфункцией и/или избыточной экспрессией антиапоптотического белка семейства Bc1-2, включающий в себя введение субъекту, страдающему таким заболеванием, терапевтически эффективного количества кристаллического свободного основания соединения 1 или фармацевтической композиции, содержащей соль или кристаллическую форму свободного основания соединения 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
В следующих вариантах осуществления изобретения предложен способ лечения заболевания, характеризующегося апоптотической дисфункцией и/или избыточной экспрессией антиапоптотического белка семейства Bc1-2, где указанный способ включает в себя приготовление раствора или дисперсии соли или кристаллической формы описанного в контексте соединения 1 в фармацевтически приемлемом растворителе или смеси растворителей и введение полученного раствора или дисперсии в терапевтически эффективном количестве субъекту, имеющему такое заболевание.
Субъект может быть человеком или не человеком (например, животным фермы, зоопарка, рабочим животным или животным-компаньоном, или лабораторным животным, используемым в качестве модели), но в важном варианте осуществления субъектом является пациент-человек, нуждающийся в лекарственном средстве, например, для лечения заболевания, характеризующегося апоптотической дисфункцией и/или избыточной экспрессией антиапоптотического белка семейства Bc1-2. Человек может быть мужчиной или женщиной любого возраста, но обычно взрослым человеком.
Композицию обычно вводят в количестве, обеспечивающем терапевтически эффективную суточную дозу лекарственного средства. Термин “суточная доза” в контексте означает количество лекарственного средства, вводимого в сутки, независимо от частоты введения. Например, если субъект получает унифицированную дозу 150 мг дважды в сутки, суточная доза составляет 300 мг.
Должно быть понятно, что применение термина "суточная доза" не означает, что определенное дозированное количество обязательно вводят один раз в день. Однако в конкретном варианте осуществления частотой дозирования является одно введение в сутки, и суточная доза и унифицированная доза в этом варианте осуществления являются одним и тем же.
Терапевтически эффективная доза зависит от биологической доступности конкретного препарата, субъекта (в том числе вида и массы тела субъекта), заболевания (например конкретного типа рака), подлежащего лечению, стадии и/или тяжести заболевания, толерантности отдельного субъекта к соединению, независимо от того, вводят ли соединение при монотерапии или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, например, с другими химиотерапевтическими средствами для лечения рака, и других факторов. Поэтому суточная доза может варьировать в широких пределах, например, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг. В конкретных случаях могут быть подходящими большие или меньшие суточные дозы. Должно быть понятно, что применяемый в контексте термин "терапевтически эффективная" доза необязательно требует, чтобы лекарственное средство было терапевтически эффективным, если вводят только одну такую дозу; обычно терапевтическая эффективность зависит от композиции, вводимой многократно согласно схеме приема, включающей в себя подходящую частоту и продолжительность введения. Хотя выбранная суточная доза является достаточной для обеспечения пользы с точки зрения лечения рака, весьма предпочтительно, чтобы она была недостаточной для вызывания отрицательного побочного действия до неприемлемой или недопустимой степени. Подходящая, терапевтически эффективная доза может быть выбрана лечащим врачом средней квалификации без излишнего экспериментирования на основе описания данного контекста и области техники, указываемой в данном контексте, принимая во внимание факторы, такие как факторы, указываемые выше. Врач может, например, начать курс лечения ракового больного с относительно низкой суточной дозы и титровать дозу с повышением в течение периода нескольких дней или недель для снижения риска нежелательных побочных действий.
В качестве иллюстрации, подходящие дозы соединения 1 обычно составляют от приблизительно 25 до приблизительно 1000 мг/день или от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг/день, более обычно от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг/день или от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг/день, например, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 750 или приблизительно 1000 мг/день, вводимые через средний интервал времени от приблизительно 3 часов до приблизительно 7 дней, например от приблизительно 8 часов до приблизительно 3 дней или от приблизительно 12 часов до приблизительно 2 дней. В большинстве случаев подходящей является схема введения один раз в день (q.d.).
“Средний интервал введения доз" в контексте определяют как промежуток времени, например, один день или одна неделя, деленный на число унифицированных доз, вводимых на протяжении этого промежутка времени. Например, когда лекарственное средство вводят три раза в день, приблизительно в 8 час утра, приблизительно в полдень и приблизительно в 6 час вечера, средний интервал между введением доз составляет 8 часов (24-часовой промежуток времени, деленный на 3). Если лекарственное средство изготавливают в виде препарата дискретной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, множество (например, от 2 до приблизительно 10) лекарственных форм, введенных в одно время, считают унифицированной дозой для цели определения среднего интервала введения доз.
Композиции, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, являются подходящими для применения в монотерапии или в комбинированной терапии, например с другими химиотерапевтическими агентами или с ионизирующим излучением. Конкретным преимуществом настоящего изобретения является то, что оно позволяет проводить лечение по схеме перорального введения один раз в день, которая является удобной для пациента, которого подвергают также лечению другими перорально вводимыми лекарственными средствами по схеме приема один раз в день. Пероральное введение легко осуществляется самим пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним или лечение в доме пациента; это также удобный способ введения для пациентов в условиях стационара в больнице или при лечении на дому.
Комбинированные терапии иллюстративно включают в себя введение композиции, содержащей (или полученной с применением в качестве API) одну или несколько кристаллических форм соединения 1 (в том числе кристаллических форм солей), одновременно с одним или несколькими лекарственными средствами из бортезомида, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, дексаметазона, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, флударабина, гидроксидоксорубицина, иринотекана, паклитаксела, рапамицина, ритуксимаба, винкристина и тому подобного, например, с политерапией такой, как CHOP (циклофосфамид+гидроксидоксорубицин+винкристин+преднизон), RCVP (ритуксимаб+циклофосфамид+винкристин+преднизон), R-CHOP (ритуксимаб+СНОР) или DA-ЕРОСН-R (индивидуально подобранные дозы этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и ритуксимаба).
Композицию соединения 1 можно вводить при комбинированной терапии с одним или несколькими терапевтическими агентами, которые включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ингибиторы ангиогенеза, антипролиферативные агенты, другие стимуляторы апоптоза (например ингибиторы Вс1-хL, Bс1-w и Bf1-1), активаторы пути рецептора “гибели”, антитела BiTE (биспецифического агента зацепления Т-клеток), белки связывания двойного вариабельного домена (DVD), ингибиторы белков апоптоза (IAP), микро-РНК, ингибиторы активированных митогеном, регулируемых внеклеточным сигналом киназ, белки мультиспецифического связывания, ингибиторы поли-ADP(аденозиндифосфат)-рибозополимеразы (РАRP), малые ингибирующие рибонуклеиновые кислоты siРНК), ингибиторы киназы, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, ингибиторы aurora-киназы, ингибиторы полоподобной киназы, ингибиторы bcr-ab1-киназы, ингибиторы фактора роста, ингибиторы СОХ-2, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), антимитотические агенты, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, содержащие платину химиотерапевтические агенты, ингибиторы фактора роста, ионизирующее излучение, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологических ответных реакций, иммунологические агенты, антитела, гормональные терапевтические агенты, ретиноиды, дельтоиды, растительные алкалоиды, ингибиторы протеасом, ингибиторы HSP-90, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы МЕК, ингибиторы CDK, ингибиторы рецептора ErbB2, ингибиторы mТоR, а также другие противоопухолевые агенты.
Ингибиторы ангиогенеза включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ингибиторы EGFR, ингибиторы PDGFR, ингибиторы VEGFR, ингибиторы TIE2, ингибиторы IGF1R, ингибиторы матриксной металлопротеиназы 2 (ММР-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) и аналоги тромбоспондина.
Примеры ингибиторов EGFR включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, гефитиниб, эрлотиниб, цетуксимаб, EMD-7200, ABX-EGF, HR3, антитела ИгA, ТР-38 (IVAX), слитый белок EGFR, EGF-вакцина, анти-EGFR-иммунолипосомы и лапатиниб.
Примеры ингибиторов PDGFR включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, CP-673451 и СР-868596.
Примеры ингибиторов VEGFR включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, CP-547632, акситиниб, вандетаниб, AEE788, AZD-2171, ловушку VEGF, ваталаниб, пегаптаниб, IM862, пазопаниб, ABT-869 и ангиозим.
Ингибиторы белков семейства Bc1-2, другие, чем соединение 1, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ABT-263, AT-101 ((-)госсипол), Genasense™, антисмысловой олигонуклеотид, нацеливающий на Bcl-2 (G3139 или облимерсен), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4’-хлор-(1,1’-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), GX-070 (обатоклакс) и тому подобное.
Активаторы пути рецептора “гибели” включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, TRAIL, антитела или другие агенты, которые “нацелены” на рецепторы “гибели” (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS -1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Примеры аналогов тромбоспондина включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, TSP-1, АВТ-510, ABT-567 и ABT-898.
Примеры ингибиторов aurora-киназы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, VX-680, AZD-1152 и MLN-8054.
Примеры ингибитора полоподобной киназы включают в себя, но не ограничиваются указанным, BI-2536.
Примеры ингибиторов bcr-ab1-киназы включают в себя, но не ограничиваются указанными, иматиниб и дазатиниб.
Примеры содержащих платину агентов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин и сатраплатин.
Примеры ингибиторов mTOR включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, CCI-779, рапамицин, темсиролимус, эверолимус, RAD001 и АР-23573.
Примеры ингибиторов HSP-90 включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, гелданамицин, радицикол, 17-AAG, KОS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, эфунгумаб, CNF-2024, PU3, PU24FC1, VER-49009, IPI-504, SNX-2112 и STA-9090.
Примеры ингибиторов HDAC включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), MS-275, валпроевую кислоту, TSA, LAQ-824, трапоксин и депсипептид.
Примеры ингибиторов MEK включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, PD-325901, ARRY-142886, ARRY-438162 и PD-98059.
Примеры ингибиторов CDK включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, флавопиридол, MCS-5A, CVT-2584, селициклиб ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD-332991 и AZD-5438.
Примеры ингибиторов СОХ-2 включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, целекоксиб, парекоксиб, деракоксиб, ABT-963, эторикоксиб, люмиракоксиб, BMS-347070, RS 57067, NS-398, валдекоксиб, рофекоксиб, SD-8381, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1H-пиррол, T-614, JTE-522, S-2474, SVТ-2016, CТ-3 и SC-58125.
Примеры NSAID включают в себя, но не ограничиваются ими, салсалат, дифлунизал, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, пироксикам, напроксен, диклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, этодолак, кеторолак и оксапрозин.
Примеры ингибиторов рецептора ErbB2 включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, CP-724714, канертиниб, трастузумаб, петузумаб, TAK-165, ионафамиб, GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2, APC-8024, анти-HER/2neu-биспецифическое антитело B7.her2IgG3 и HER2-трифункциональные биспецифические антитела mAB AR-209 и mAB 2В-1.
Примеры алкилирующих агентов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, N-оксид азотного аналога горчичного газа, циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, клоретазин™ (ларомустин), AMD-473, альтретамин, AP-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, KW-2170, мафосфамид, митолактол, ломустин, треосульфан, дакарбазин и темозоломид.
Примеры антиметаболитов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-GU), отдельно или в комбинации с лейковорином, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабина окфосфат, эноцитабин, S-1, пеметрексед, гемцитабин, флударабин, 5-азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этенилцитидин, цитозина рабинозид, гидроксимочевину, ТS-1, мельфалан, неларабин, нолатрексед, динатрийпеметрексед, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, микофенольную кислоту, окфосфат, пентостатин, тиазофурин, рибавирин, EICAR, гидроксимочевину и дефероксамин.
Примеры антибиотиков включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, интеркалирующие антибиотики, акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин (включая липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин и их комбинации.
Примеры ингибирующих топоизомеразу агентов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, акларубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, амсакрин, дексразоксан, дифломотекан, иринотекан НС1, эдотекарин, эпирубицин, этопозид, эксатекан, бекатекарин, гиматекан, луртотекан, оратецин, BN-80915, митоксантрон, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид и топотекан.
Примеры антител включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ритуксимаб, цетуксимаб, бевацизумаб, трастузумаб, CD40-специфические антитела и IGF1R-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, эдреколомаб, WX G250, занолимумаб, линтузумаб и тицилимумаб.
Примеры лекарственных средств для гормональной терапии включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, севеламера карбонат, рилостан, релизинг-фактор лютеинизирующего гормона, модрастан, эксеместан, лейпролида ацетат, бусерелин, цетрореликс, дезлорелин, гистрелин, анастрозол, фосрелин, гозерелин, дегареликс, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, тамоксифен, арзоксифен, бикалутамид, абареликс, трипторелин, финастерид, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, трилостан, лазофоксифен, летрозол, флутамид, мегестерол, мифепристон, нилутамид, дексаметазон, преднизон и другие глюкокортикоиды.
Примеры ретиноидов или дельтоидов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, сеокальцитол, лексакальцитол, фенретинид, алиретиноин, третиноин, бексаротен и LGD-1550.
Примеры растительных алкалоидов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин.
Примеры ингибиторов протеасомы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бортезомиб, MG-132, NPI-0052 и PR-171.
Примеры иммунологических средств включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, интерфероны и многочисленные другие усиливающие иммунитет агенты. Интерфероны включают в себя интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1b, интерферон гамма-n1 и их комбинации. Другие агенты включают в себя филграстим, лентинан, сизофилан, BCG live, убенимекс, WF-10 (тетрахлордекаоксид или TCDO), альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, вакцина против меланомы, молграмостим, саргарамостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, вирулизим™, иммунотерапевтические средства от Lorus Pharmaceuticals, Z-100 (специфическое вещество Maruyama или SSM), зевалин™ (90Y-ибритумомаб тиуксетан), эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, провенге™ (сипулейцел-T), тецелейкин, тероцис™ (бацилла Calmette-Guerin), антитела антигена 4 цитотоксических лимфоцитов (CTLA4) и агенты, способные блокировать CTLA4, такие как MDX-010.
Примерами модификаторов биологических ответных реакций являются агенты, которые изменяют механизмы защиты живых организмов или биологических реакций, таких как выживаемость, рост или дифференциация клеток ткани, чтобы направить их для приобретения противоопухолевой активности. Такие агенты включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, крестин, лентинан, сизофуран, пицибанил, PF-3512676 и убенимекс.
Примеры аналогов пиримидина включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, 5-фторурацил, флоксуридин, доксифлуридин, ралтитрексед, цитарабин, цитозина рабинозид, флударабин, триацетилуридин, троксацитабин и гемцитабин.
Примеры аналогов пурина включают в себя, но не ограничиваются указанным, меркаптопурин и тиогуанин.
Примеры антимитотических агентов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, паклитаксел, доцетаксел, ларотаксел, эпотилон D, PNU-100940, батабулин, иксабепилон, патупилон, XRP-9881, винфлунин и ZK-EPO (синтетический эпотилон).
Примеры лучевой терапии включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, радиотерапию с наружным облучением (XBRT), дистанционную лучевую терапию, брахитерапию, радиотерапию с экранированным радиоактивным источником и радиотерапию с открытым радиоактивным источником.
Антитела BiTE являются биспецифическими антителами, которые направляют Т-клетки для воздействия на раковые клетки посредством одновременного связывания двух клеток. Т-клетка затем поражает раковую клетку-мишень. Примеры антител BiTE включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, адекатумумаб (микромет MT201), блинатумомаб (микромет MT103) и тому подобное. Без ограничения теорией полагают, что одним из механизмов, посредством которого Т-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, является экзоцитоз цитолитических компонентов гранулы, которые включают в себя перфорин и гранзим B. В этом механизме Bc1-2, как было показано, ослабляет индуцирование апоптоза как перфорином, так и гранзимом В. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bc1-2 может повысить цитотоксические действия, вызванные Т-клетками, при нацеливании на раковые клетки (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
3
SiРНК являются молекулами, имеющими эндогенные основания или химически модифицированные нуклеотиды эндогенных РНК. Модификации не устраняют клеточную активность, а, скорее, придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают в себя присутствие фосфоротиоатных групп, 2'-дезоксинуклеотида, 2'-ОСН-содержащих рибонуклеотидов, 2'-F-рибонуклеотидов, 2'-метоксиэтилрибонуклеотидов, их комбинации и тому подобного. siРНК могут иметь различные длины (например, 10-200 пар оснований) и структуры {например, содержат “шпильки”, одну цепь/две цепи, выпуклости, ники/разрывы, ошибочные спаривания оснований) и подвераются процессингу в клетках, обеспечивая тем самым сайленсинг активных генов. Двухцепочечная siРНК (dsРНК) может иметь такое же число нуклеотидов на каждую цепь (“тупые” концы) или асимметричные концы (выступы). Выступ из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствует на 5'-и/или 3'-конце данной цепи. Показано, что, например МС1-1, “нацеливающий” siРНК, повышает активность стимулирующего апоптоза агента ABT-263 (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 и ссылки в данной публикации).
Мультивалентными связывающими белками являются связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих сайтов. Мультивалентные связывающие белки подвергают генной инженерии для конструирования белков, которые имеют три или более антигенсвязывающих сайтов и обычно не являются существующими в природе антителами. Термин "мультиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный связывать две или более родственные или неродственные мишени. Связывающие двойной вариабельный домен (DVD) белки являются четырехвалентными или поливалентными связывающими белками, связывающими белками, содержащие два или более антигенсвязывающих сайта. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способны связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способны связывать два или более антигенов). DVD-связывающие белки, содержащие два полипептида тяжелой цепи DVD и два полипептида легкой цепи DVD, называют DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит полипептид тяжелой цепи DVD, полипептид легкой цепи DVD и два антигенсвязывающих сайта. Каждый сайт связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим числом 6 CDR, участвующих в связывании антигена на один антигенсвязывающий сайт.
Ингибиторы PARP включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобное.
131
В дополнительном или альтернативном случае композицию настоящего изобретения можно вводить при проведении комбинированной терапии с одним или несколькими противоопухолевыми агентами, выбранными из АВТ-100, N-ацетилколхинол-O-фосфата, ацитретина, AE-941, агликон протопанаксадиола, арглабина, триоксида мышьяка, вакцина HPV, адсорбированного на адъюванте AS04, L-аспарагиназы, атаместана, атрасентана, AVE-8062, босентана, канфосфамида, канваксина™, катумаксомаба, CeaVac™, целмолейкина, комбрестатина A4P, контусуген ладеновека, сотара™, ципротерона, дезоксикоформицина, дексразоксана, N,N-диэтил-2-(4-(фенилметил)фенокси)этанамина, 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты, сочетания докозагексаеновая кислота/паклитаксел, дискодермолида, эфапроксирала, энзастаурина, эпотилона В, этинилурацила, эксисулинда, фалимарева, гастриммуна™, вакцины GMK, GVAX™, галофугинона, гистамина, гидроксикарбамида, ибандроновой кислоты, ибритумомаб тиуксетана, IL-13-PE38, иналимарева, интерлейкина 4, KSB-311, ланреотида, леналидомида, лонафарниба, ловастатина, 5,10-метилентетрагидрофолата, мифамуртида, милтефозина, мотексафина, облимерсена, OncoVAX™, озидема™, стабилизированных альбумином наночастиц паклитаксела, паклитаксел полиглумекса, памидроната, панитумумаба, ПЭГ-интерферона альфа, ПЭГ-аспаргазы, феноксодиола, поли(I)-поли(C12U), прокарбазина, ранпирназы, ребимастата, рекомбинантной четырехвалентной вакцины HPV, скваламина, стауроспорина, STn-KLM-вакцины, T4-эндонуклеазы V, тазаротена, 6,6',7,12-траметокси-2,2'-диметил-1β-бербамана, талидомида, TNFэрада™, I-тозитумомаба, трабектедина, триазона, фактора некроза опухоли, украина™, вакцины-MUC-1, L-валин-L-боропролина, витаксина™, витеспена, золедроновой кислоты и зорубицина.
L
В одном варианте осуществления композицию, содержащую (или приготовленную с использованием в качестве API) одну или несколько кристаллических форм соединения 1 (в том числе кристаллических солей), вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом субъекту для лечения заболевания, во время которого происходит избыточная экспрессия одного или нескольких белков из антиапоптотического белка Bc1-2, антиапоптотического белка Bc1-Х и антиапоптотического белка Bc1-w.
В другом варианте осуществления композиция, содержащая (или приготовленная с использованием в качестве API) одну или несколько кристаллических форм соединения 1 (в том числе кристаллических солей) вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом субъекту для лечения заболевания, связанного с аномальным ростом клеток и/или нарушением регуляции апоптоза.
Примеры таких заболеваний включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, рак, мезотелиому, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак молочной железы, рак матки, рак маточных труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, рак костей, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, желудочно-кишечный рак (рак желудка, толстой кишки и/или двенадцатиперстной кишки), хронический лимфоцитарный лейкоз, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичек, гепатоклеточный рак (рак печени и/или желчных протоков), первичную или вторичную опухоль центральной нервной системы, первичную или вторичную опухоль головного мозга, болезнь Ходжкина, хронический или острый лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, лимфоцитарную лимфому, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные опухоли Т-клетного или В-клеточного происхождения, меланому, множественную миелому, рак полости рта, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак почки и/или мочеточника, гипернефрому, карциному почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы, первичную лимфому центральной нервной системы, неходжкинскую лимфому, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденому гипофиза, рак коры надпочечников, рак желчного пузыря, рак селезенки, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или их сочетания.
В более конкретном варианте осуществления композицию, содержащую (или приготовленную с использованием в качестве API) одну или несколько кристаллических форм соединения 1 (в том числе кристаллических солей), вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом субъекту для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, печеночноклеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки.
В соответствии с любым из этих вариантов осуществления, композицию вводят при комбинированной терапии с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.
Например, способ лечения мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака костей, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, желудочно-кишечного рака (рака желудка, колоректального рака и/или двенадцатиперстной кишки), хронического лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака яичек, гепатоцеллюлярного рака (рака печени и/или желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака полости рта, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких, рака почек и/или мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их сочетания у субъекта содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества (а) композиции, содержащей (или приготовленной с использованием в качестве API) кристаллического свободного основания соединения 1 и (b) одно или несколько лекарственных средств из этопозида, винкристина, CHOP, ритуксимаба, рапамицина, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R или бортезомиба.
В конкретных вариантах осуществления композицию, содержащую (или приготовленную с использованием в качестве API) кристаллическое свободное основание соединения 1 при проведении комбинированной терапии вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом субъекту в сочетании с этопозидом, винкристином, СНОР, ритуксимабом, рапамицином, R-CHOP, RCVP, DA-ЕРОСН-R или бортезомибом, применяемом в терапевтически эффективном количестве, для лечения лимфоидных злокачественных опухолей, таких как В-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.
В другом варианте осуществления для лечения иммунного или аутоиммунного нарушения композицию изобретения вводят в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом субъекту. Такие нарушения включают в себя синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания, тромбоцитопению, острые и хронические иммунные заболевания, связанные с трансплантацией органов, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (в том числе остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, заболевания, связанные с приобретенным иммунным дефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острая почечная недостаточность, острая ревматическая атака, острый поперечный миелит, аденокарциномы, воздушные экстрасистолии, респираторный дистресс-синдром взрослых (или острый респираторный дистресс-синдром), комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз печени, вызванное алкоголем повреждение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит ингибитора альфа-1-трипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, связанное с анкилозирующим спондилоартритом заболевание легких, дегенерация клеток переднего рога, опосредованная антителами цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, реакции антирецепторной гиперчувствительности, аортальные и периферические аневризмы, расслаивающую аневризму аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозные свищи, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (замедленную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунную опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (ВМТ), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, нарушения сердечного ритма, синдром “оглушения” сердца, опухоль сердца, кардиомиопатию, воспалительную реакцию на искусственное кровообращение, отторжение трансплантата хряща, мозжечковую корковую дегенерацию, мозжечковые нарушения, хаотическую или политопную предсердную тахикардию, связанные с химиотерапией нарушения, хламидиоз, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кожно-слизистый кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (CORD), хроническую салицилатную интоксикацию, колоректальный вариабельный неклассифицированный иммунодефицит (вторичное иммунодефицитное состояние с поздним началом), конъюнктивит, связанное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное заболевание легких, контактный дерматит, аутоиммунную гемолитическую анемию, легочное сердце, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, сепсис, связанный с низкой культурой, муковисцидоз, нарушения, связанные с терапией цитокинами, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку денге, дерматит, склеродермию, дерматологические состояния, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом заболевание легких, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, диффузное заболевание с тельцами Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, нарушения базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, индуцированное лекарственным средством интерстициальное заболевание легких, лекарственный гепатит, медикаментозные нарушения движений, нарушения, вызванные лекарственными средствами, которые блокируют рецепторы дофаминов центральной нервной системы, непереносимость лекарственных средств, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекционное заболевание, вызванное вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, семейный гематофагоцитный лимфогистиоцитоз, отторжение имплантата фетального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные периферические артериальные нарушения, женское бесплодие, фиброз, фиброз легких, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию “трансплантат против хозяина”, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы вследствие внутриклеточных организмов, стрептококковую инфекцию группы В (GBS), болезнь Грейвса, связанную с гемосидерозом болезнь легких, гистиолимфоцитоз Бернарда, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитико-уремический синдром/тромбоцитопенический акроангиотромбоз, кровотечение, геморрагический микротромбоваскулит, гепатит А, гепатит В, гепатит С, ВИЧ-инфекция/ВИЧ-невропатия, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорея Гентингтона, гиперкинетические нарушения движения, аллергические реакции, аллергический пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические нарушения движения, оценку системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, инфантильную спинальную мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, интерстициальную пневмонию, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, ишемическое повреждение при реперфузии, ишемический инсульт, ювенильную злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение трансплантата почки, легионеллу, лейшманиоз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, заболевание “прямых цепей ИгA”, гиперлипидемию, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарное инфильтрационное заболевание легких, малярию, идиопатическое мужское бесплодие или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигрень, нарушение митохондриальной мультисистемы, заболевание смешанных соединительных тканей, заболевание легких, связанное с заболеванием смешанных соединительных тканей, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, дегенерацию множественных систем (Mencel, Dejerine-Thomas, Shy-Drager и Machado-Joseph), миалгический энцефалит/британский миалгический энцефаломиелит, миастению, микроскопический васкулит почек, заболевание, вызванное микобактериями avium intracellulare, микобактериальный туберкулез, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения миокарда, рак носоглотки, неонатальное хроническое заболевание легких, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ветвей, обтурирующие артериальные нарушения, отторжение трансплантированных органов, орхит/эпидидимит, орхит/реверсальные процедуры вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушение овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание почечной лоханки, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, пемфигоид, круглогодичный ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые нарушения, перитонит, злокачественную анемию, факогенный увеит, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, синдром POEMS (полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, моноклональную гаммапатию и синдром кожных изменений), постперфузионный синдром, постгемодиализный синдром, пост-MI-кардиотомный синдром, постинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременное угасание функции яичников, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, вторичную к заболеванию соединительных тканей, легочное проявление узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейноуда, болезнь Рефсума, регулярную узкую тахикардию QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом интерстициальное заболевание легких, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, старческую хорею, старческую деменцию типа телец Леви, синдром сепсиса, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидно-клеточную анемию, связанное с болезнью Шегрена заболевание легких, синдром Шегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкой кишки, патологическую реакцию, направленную против собственной спермы, рассеянный склероз (всех подтипов), спинальную атаксию, дегенерации спинного мозга и мозжечка, спондилоартропатию, спорадический полигландулярный дефицит типа I, спорадический полигландулярный дефицит типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилитическое повреждение сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системной воспалительной реакции, системный начальный ювенильный ревматоидный артрит, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой заболевание легких, системный склероз, связанное с системным склерозом интерстициальное заболевание легких, Т-клеточный или FAB ALL, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, заболевания, опосредованные Th2-типом и Thl-типом, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа 2 (гепатит с анти-LKM-антителом), резистентности к инсулину типа В с черным акантозом, реакции гиперчувствительности типа III, гиперчувствительность типа IV, артропатию, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, пороки клапана сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, заболевания вен, венозный тромбоз, вентрикулярную фибрилляцию, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекционные заболевания, витальный энцефалит/асептический менингит, связанный с жизнью гемафагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, связанную с иерсиниями и салмонеллами артропатию и тому подобное.
В настоящем изобретении предложен также способ поддержания в плазме кровотока ракового пациента-человека терапевтически эффективной концентрация соединения 1 и/или одного или нескольких его метаболитов, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, описываемой в контексте, в дозированном количестве, эквивалентном от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг соединения 1 в день, при среднем интервале времени между дозами от приблизительно 3 часов до приблизительно 7 дней.
Терапевтически эффективная концентрация в плазме зависит, среди прочего, от конкретного ракового заболевания пациента, стадии, тяжести и агрессивности рака и ожидаемого результата {например, стабилизации, уменьшения роста опухоли, уменьшения размера опухоли, снижения риска метастазирования и т.д.). Хотя концентрация в плазме является достаточной для обеспечения пользы с точки зрения лечения рака, весьма предпочтительно, чтобы она не была достаточной для того, чтобы вызвать отрицательное побочное действие до неприемлемой или недопустимой степени.
max
min
max
min
max
min
max
min
Для лечения рака вообще и лимфоидной злокачественности, такой как неходжкинская лимфома, в частности, концентрацию в плазме соединения 1 нужно в большинстве случаев поддерживать в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мкг/мл. Таким образом, во время курса лечения соединением 1 С при стационарном состоянии обычно не должна превышать приблизительно 10 мкг/мл, а С при стационарном состоянии обычно не должна опускаться ниже приблизительно 0,5 мкг/мл. Дополнительно обнаружено, что суточное дозированное количество и средний интервал времени между дозированиями желательно выбрать в пределах диапазонов, приведенных выше, эффективных для обеспечения отношения C/C не более приблизительно 5, например не более приблизительно 3, при стационарном состоянии. Должно быть понятно, что более длинные временные интервалы между дозированиями могут иметь тенденцию приводить к более высоким отношениям C/C. В качестве иллюстрации, при стационарном состоянии С соединения 1 от приблизительно 3 до приблизительно 8 мкг/мл и С от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкг/мл могут быть выбраны данным способом.
Суточное дозированное количество, эффективное для поддержания в плазме крови терапевтически эффективного уровня соединения 1, составляет согласно настоящему варианту осуществления от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг. В большинстве случаев подходящее суточное дозированное количество составляет от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг. В качестве иллюстрации, суточное дозированное количество может быть, например, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 750 или приблизительно 1000 мг.
Средний интервал времени между введением доз, эффективный для поддержания терапевтически эффективного уровня соединения 1 в плазме крови, согласно настоящему варианту осуществления, составляет от приблизительно 3 часов до приблизительно 7 дней. В большинстве случаев подходящий средний интервал между введением доз составляет от приблизительно 8 часов до приблизительно 3 дней или от приблизительно 12 часов до приблизительно 2 дней. Часто подходящим является режим введения один раз в день (q.d.).
Как и в других вариантах осуществления, введение в соответствии с настоящим вариантом осуществления может быть осуществлено с пищей или без пищи, то есть не на голодный желудок или на голодный желудок. Обычно предпочтительным является введение композиций настоящего изобретения пациенту не на голодный желудок.
Предполагается, что при введении элементов настоящего описания патента или его предпочтительного варианта(ов) осуществления артикли "а", "an", "the" и "указанный" означают, что имеется один или несколько элементов. Предполагается, что термины “содержащие”, “включающие в себя” и “имеющие” являются включающими в себя и означают, что могут быть дополнительные элементы, помимо перечисленных элементов.
Когда в указанных выше способах и/или композициях могут быть сделаны различные изменения, не выходящие за пределы объема описания патента, предполагается, что весь материал, содержащийся в приведенном выше описании и показанный в прилагаемых фигурах, должен интерпретироваться как иллюстративный и не должен рассматриваться в ограничивающем смысле.