Способ превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей
METHOD FOR PREVENTIVE TREATMENT OF TUBERCULOSIS WITH MULTIDRUG RESISTANCE IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и пульмонологии, и касается способа превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у детей, характеризующийся тем, что назначают прием моксифлоксацина в качестве превентивного лечения МЛУ-ТБ.
Около 30000 детей ежегодно заболевают туберкулезом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), однако большинство этих случаев остается не диагностированными, с высокой сопутствующей смертностью. Дети, находящиеся в тесном семейном контакте с больными МЛУ-ТБ, подвергаются высокому риску развития активного МЛУ-ТБ, из-за чего им настоятельно рекомендуется проходить курс превентивного лечения.
Известных способов превентивного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей с применением моксифлоксацина в качестве превентивного лечения МЛУ-ТБ нет.
Задачей предложенного способа является найти эффективный и безопасный способ профилактической терапии у детей, из семейного контакта с больным МЛУ-ТБ.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что в качестве эффективного и безопасного способа профилактической терапии у детей, из семейного контакта с больным МЛУ-ТБ применяется моксифлоксацин в течение 9 месяцев перорально 10 мг/кг ежедневно 1 раз в день.
В Архангельской области достаточно высокая распространенность МЛУ-ТБ. В 2020 году на долю МЛУ-ТБ приходился 31% новых случаев ТБ и 78% случаев повторного лечения среди взрослых. Детям, имеющим семейные контакты с подтвержденными случаями МЛУ-ТБ легких (индексные случаи) без устойчивости к фторхинолонам, было предложено принять участие в исследовании в период с 1 января 2011 года по 31 марта 2014 года. Дети находились под наблюдением в течение как минимум 1 года после завершения профилактического лечения или в течение 2 лет, если они не проходили химиопрофилактику. Латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ) диагностировалась на основании положительного туберкулинового кожного теста (2 туберкулиновых единицы очищенного производного белка; пороговое значение ≥10 мм уплотнения) или положительный результат диаскинтеста (производства Generium; CFP10-ESAT6 производства Echerichia coliBL21 (DE3) / pCFP-ESAT; уплотнение любого размера) при отсутствии туберкулеза [6]. Всем детям, находившимся в тесном семейном контакте с больными, была предложена профилактическая терапия моксифлоксацином независимо от наличия или отсутствия ЛТИ. Согласно национальному руководству по борьбе с туберкулезом, всем детям, проходившим химиопрофилактику туберкулеза, было предложено лечение в санатории. Детям, родители которых отказались от лечения в санатории, было предложено лечение в амбулаторных условиях. Для маленьких детей порошковые составы готовились индивидуально в аптеке для каждого ребенка с использованием дозы мг / кг и давались с пищей или соком. Все дети получали лечение под непосредственным наблюдением или под видеонаблюдением со стороны медицинского персонала. Мониторинг безопасности профилактической терапии включал 1-4 еженедельных клинических осмотра с отметкой в истории болезни и ежемесячный контроль общего анализа крови, аланина и аспартатаминотрансфераз, общего билирубина, анализа мочи и ЭКГ (с измерением интервала QT). Нежелательные реакции на препараты оценивались и классифицировались в соответствии с таблицами классификации DAIDS [7]. Родителям всех подходящих для участия в исследовании детей было предложено дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании; родители, отказавшиеся от профилактического лечения, дали согласие на сбор рутинных данных. Этические аспекты данного исследования одобрены Комитетом по этике Северного государственного медицинского университета, Архангельск (№1; 12 января 2011 г.).
Из 74 детей, идентифицированных как семейные контакты с больными МЛУ-ТБ, 2 находились в тесном контакте с больными МЛУ-ТБ с установленной устойчивостью к фторхинолонам, что не соответствовало критериям отбора. В исследование было включено 72 ребенка, средний возраст которых составил 7,4 года (межквартильный размах [IQR] 4,0-12,3 20 (28%) <5 лет). Все случаи активного МЛУ-ТБ у индексных случаев были бактериологически подтверждены посевом или молекулярными тестами (Gene XpertMTB / RIF, GenoTypeMTBDRplus, GenoTypeMTBDRs/). Шестьдесят три индексных случая (82,9%) являлись бактериовыделителями, диагностированными при помощи микроскопии мазка мокроты. В общей сложности было 79 индексных случаев, при этом четверо детей имели контакт более чем с одним индексном случаем МЛУ-ТБ в семье. ЛТБИ была диагностирована у 51 (71%) ребенка (38 детей имели и результаты реакции Манту, и Диаскинтеста, 13 детей - только Манту, и один ребенок только Диаскинтест). Существенных различий среди детей, получавших профилактическое лечение и отказавшихся от химиопрофилактики на момент постановки на учет в противотуберкулезном диспансере в возрасте, размерах положительных реакций кожных проб на ТБ и продолжительности наблюдения не выявлено (таблица 1). Пятьдесят пять детей (81%) прошли профилактическую терапию, 49 ребенка (90%) прошли назначенный 9-месячный курс полностью (таблица 1). Моксифлоксацин назначали 10 мг / кг, один раз в день. У шести детей наблюдались побочные реакции, которые имели прямую связь с исследуемым препаратом. Все они были легкими (степень 1 или 2), и только одна побочная реакция привела к прекращению лечения (аллергическая реакция с крапивницей и сухим кашлем). Четырнадцать детей (19%) не получали профилактическую терапию из-за предпочтений родителей. Средний период наблюдения составил 25,1 месяца (IQR: 18,5-30,5). Из 58 пролеченных детей ни у одного во время наблюдения не развился туберкулез; из 14 детей, не проходивших профилактическое лечение, один ребенок заболел туберкулезом с бактериовыделением диагностированным при помощи посева через 18 месяцев после постановки на учет в противотуберкулезном диспансере с таким же профилем резистентности, как и у индексного случая.
Исследование показывает, что профилактическое лечение МЛУ-ТБ фторхинолонами безопасно и хорошо переносится детьми, ни у одного из тех детей кто проходил химиопрофилактику не развился ТБ. В 2014 году Всемирная ассамблея здравоохранения поставила профилактику туберкулеза в качестве одного из основных постулатов в стратегии «Положить конец туберкулезу», а профилактическое лечение МЛУ-ТБ в настоящее время считается ключевым элементом подходов общественного здравоохранения к уменьшению заболеваемости МЛУ-ТБ5. Исследование было организовано в 2011 году и является одним из первых педиатрических когорт, изучавших безопасность профилактического лечения МЛУ-ТБ среди контактных детей. Мы выявили высокую долю детей, инфицированных ЛТБИ при наличии семейного МЛУ-ТБ контакта, следовательно, они подвержены высокому риску заболевания МЛУ-ТБ в будущем. Исследование показало, что профилактическая терапия фторхинолонами для детей была эффективна и безопасна. Более 80% родителей согласились на профилактическое лечение своего ребенка, а 90% пролеченных детей прошли полный курс химиопрофилактики. Профилактическая терапия проводилась под наблюдением медицинского персонала.
Использованная литература:
1. Dodd PJ, Sismanidis С., Seddon JA. Глобальное бремя лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей: исследование с математическим моделированием. Lancet Infect Dis 2016; 16:1193-1201.
2. Jenkins HE, Tolman AW, Yuen CM, et al. Заболеваемость туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью у детей: систематический обзор и глобальные оценки. Lancet2014; 383: 425-454.
3. Jenkins НЕ, Yuen СМ. Бремя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей. Int J Tuberc Lung Dis. 2018; 22 (5): 3-6.
4. Shah NS, Yuen CM, Heo M, Tolman AW, Becerra MC. Результаты контактных исследований в семьях пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом: систематический обзор и метаанализ. Clin Infect Dis. 2014 фев; 58 (3): 381-91. 24.
5. Migliori GB, Tiberi S, Zumla A, et al. Ведение пациентов и контактов с МЛУ / ШЛУ-ТБ: вызовы нового десятилетия. Клинические обновления 2020 г., подготовленные Глобальной сетью по борьбе с туберкулезом. Int J Infect Dis. 2020 Март; 92S: S15-S25.
6. Слоготская Л., Богородская Е., Иванова Д., Севастьянова Т. Сравнительная чувствительность теста с туберкулезным рекомбинантным аллергеном, содержащим белок ESAT6-CFP10, и теста Манту с 2 ТЕ PPD-L у впервые выявленных туберкулезных детей и подростков в Москве. PLoS One. 2018 Dec 21; 13 (12): е0208705.
7. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, отделение СПИДа. Таблица Division of AIDS (DAIDS) для оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версия 2.0. Подразделение Национального института аллергии и инфекционных заболеваний по СПИДу Национального института здравоохранения и социальных служб. 2014. Исправленная версия 2.1. [Июль 2017]. Доступно по адресу: https://rsc.niaid.nih.gov/sites/default/files/daidsgradingcorrectedv21.pdf. Дата последнего обращения 10 апреля 2021 г.
8. Проект Sentinel по педиатрическому лекарственно-устойчивому туберкулезу. Как ухаживать за людьми, инфицированными лекарственно-устойчивым туберкулезом: практическое руководство. Бостон, США: Проект дозорных по детскому лекарственно-устойчивому туберкулезу; 2018, Издание первое. Доступно по адресу: http://sentinel-project.org/wp-content/uploads/2018/03/PE-Guide_English_V1_Mar2018-1.pdf. Дата последнего обращения 10 апреля 2021 г.
9. Всемирная организация здравоохранения. Сводное руководство ВОЗ по туберкулезу: модуль 1: профилактика: профилактическое лечение туберкулеза. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; Март 2020 г. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/who-consolidated-guidelines-on-tuberculosis-module-l-prevention-tuberculosis-preventive-treatment. Дата последнего обращения 10 апреля 2021 г.
10. Nahid Р et al. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза - официальное руководство по клинической практике ATS / CDC / ERS / IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Nov 15; 200 (10): e93-e142.