ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОАРТРИТА, СОДЕРЖАЩАЯ КЛОДРОНОВУЮ КИСЛОТУ И ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS, CONTAINING CLODRONIC ACID AND HYALURONIC ACID

Данное изобретение имеет отношение к фармацевтическим композициям, содержащим гиалуроновую кислоту и клодроновую кислоту или их соли, в особенности натриевые, в качестве активных компонентов.
Остеоартрит (ОА) - прогрессирующее хроническое заболевание, которое главным образом поражает суставы, в наибольшей степени подвергающиеся механическому стрессу, такие как тазобедренные и коленные. При таких состояниях весь сустав поражается в результате серии процессов разрушения и восстановления, которые неизбежно отражаются на анатомии и функционировании сустава, поражая все суставные компоненты, такие как хрящи, субхондральные кости и синовиальные ткани. ОА таким образом является результатом взаимосвязи системных факторов (например, возраста или ожирения) и локальных факторов (например, травмы или повышенной нагрузки), которые, в свою очередь, модулируются многими провоцирующими факторами, возможно в сочетании с инфекцией или воспалительными процессами различной этиологии. В прошлом хрящ считался ответственным за возникновение ОА и единственным органом-мишенью. Однако в последнее время получено большое количество данных, что субхондральные кости могут являться патогенетическим фактором, ответственным за возникновение и развитие ОА.
С учетом данного комплекса событий на протяжении многих лет предпринимались попытки лечения состояния путем устранения индивидуальных каузальных процессов и применения местных или системных противовоспалительных препаратов или внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты. Позднее было предложено применение препаратов, которые воздействуют на костный метаболизм, такие как дифосфонаты. Ограниченное применение также нашли некоторые препараты, описанные более или менее произвольно, такие как хондропротекторы (антрахиноны, хондроитинсульфат и т.д.), но их реальная терапевтическая способность очень низка и противоречива.
В частности, дифософонаты хорошо известны как вещества, ингибирующие резорбцию костей, и используются в лечении постклимактерического остеопороза, болезни Педжета и опухолевого остеолиза.
Тем не менее в исследовании на крысах, проведенном заявителем, клодронат натрия, относящийся к категории дифосфонатов, оказался способен ингибировать повреждающее воздействие на суставные структуры адъюванта Фрейнда, что предполагает его возможное применение в лечении болезней суставов, особенно гонита (воспаления коленного сустава) и коксартрита, принимая во внимание его воздействие на воспалительные цитокины, ингибирующее действие на макрофаги и выработку металлопротеаз, а также стабилизирующее влияние на субхондральные кости. В другом исследовании, проведенном на пациентах с синовитом, последствием коленного остеоартрита, лечение клодронатом привело к значительному улучшению состояния пациентов (R.Coco et al., J.Biol.Res, 199 Sept N.11-12 - Vol LXXV), что предполагает возможную роль дифосфонатов в лечении остеоартрита.
-1
-6
EP 0203649 предоставляет информацию об использовании клодроновой кислоты в концентрации от 10 до 10 M для приготовления лекарственного средства для внутрисуставного введения при лечении остеоартрита.
В ходе клинических испытаний, проведенных заявителем, с применением дифософонатов (клодроната натрия) для внутрисуставных инъекций пациентам, страдающих острым гонитом, наблюдались интересные результаты после 5-ти внутрисуставных инъекций 2 мг клодроната натрия в виде ослабления боли и восстановления подвижности сустава.
Более того, в ходе официальных мультицетровых клинических исследований, спонсированных заявителем, для оценки эффективности внутрисуставного введения клодроната пациентам, страдающим болями в коленном суставе и гонитом, лучшие результаты были получены после внутрисуставной инъекции 2 мг клодроната, проводимой один раз в неделю на протяжении 4-х недель.
Однако кроме указанных положительных результатов наблюдались и некоторые побочные эффекты, такие как болевые реакции во время инъекции из-за повышенной кислотности раствора клодроната. Низкое значение рН было продиктовано проблемами стабильности, что делает недопустимыми менее кислые значения рН раствора.
Другим важным продуктом, применяемым для лечения ОА, является гиалуроновая кислота в ее различных формах с разным молекулярным весом. Гиалуроновые продукты включают Hyalgan (гиалуронат натрия, молекулярный вес 500-730 кДа), Supartz (гиалуронат натрия, молекулярный вес 630-1170 кДа), Artz (гиалуронат натрия, молекулярный вес 700-1200 кДа) и другие с большим молекулярным весом (от 1100 до 6000 кДа), такие как Orthovisc (1100-2900 кДа), Nuflexxa (2400-3500 кДа) и Synvisc (hylan G-F 20, прибл. мол. вес 6000 кДа).
Hyalgan-Prescribing information. NY Sanofi-Synthelabo Inc. 2001
Supartz-package insert; Seikagaku Corporation 2001; Artz-Prescribing information
Ann Rheum Dis
Гиалуронат натрия (молекулярный вес 500-730 кДа) вводят в виде инъекций 3 или 5 раз в неделю, по 2 мл, 10 мг/мл (); аналогично, гиалуронат натрия (мол.вес 630-1170 кДа; 700-1200 кДа) вводят раз в неделю по 2,5 мл, 10 мг/мл на протяжении 5 недель () и гиалуронаты большего молекулярного веса вводят по крайней мере 3-5 раз в неделю по 2 мл от 8 до 25 мг/мл (M.Pagnano, G.Westrich; Osteoarthritis and Cartilage(2005), 13, 751-761; L.Stefan et al., , 1996, 55:424-431).
Внутрисуставное применение гиалуроновой кислоты не только подавляет синовиальные клетки, но и оказывает механический эффект смазки хрящевых структур. Ее эффективность в снятии боли и улучшения функционирования сустава показана в многочисленных клинических исследованиях.
Однако было замечено, что фрагменты олигосахаридов гиалуроновой кислоты, образующиеся в результате разрушающей активности экзогенного фермента гиалуронидазы, также обладают ангиогенным действием и, кроме того, стимулируют образование провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1 бета) макрофагами (M.Fiorini et al.,Rivista Italiana di Tissue banking 51-52; D.C. West et al., Science 1985/ 228:1324-1326; A. Sattar et al., J.Invest Dermatol, 1994, 103;576-9), процессы, которые могут возникнуть после внутрисосудистого введения гиалуроновой кислоты и что определенно может быть вредно для хрящей, если не будет каким-то образом нейтрализовано.
На практике, несмотря на некоторые благоприятные эффекты, отмеченные в клиническом применении гиалуроновой кислоты, она не мешает дегенеративным процессам, поражающим субхондральные кости, и, как было показано, неизбежно вызывает воспаление и повреждение хрящей (Bernardeauc et al., Ann Rheum Dis, 2001, 60:518-520; MP Puttick et al., J.Rheumatol. 1995 Jul; 22(7):1311-4; D.Magilavy et al., J.Bone Joint Surg.Am 2003 85(5):967-969), особенно при длительном и/или повторном курсе лечения (A.Roth et al., Arthritis research and Therapy 2005, 7: R677-R686; Seth S et al., J.Bone Joint. Am., 2002 Sept. 84(9):1619-1623).
Более того, для проявления защитного действия гиалуроновой кислоты требуются многократное внутрисуставное введение (по крайней мере 3, но чаще 5 и более инъекций в течение короткого периода), что, очевидно, приводит к плохой переносимости пациентами и риску проблем, связанных с этой практикой, которая не так легко осуществима.
Недавно было обнаружено, что раствор клодроната натрия в гиалуроновой кислоте в низких концентрациях дает лучшие результаты за более короткий срок, чем индивидуальные компоненты. Композиция согласно данному изобретению также дает возможность использовать более низкие концентрации клодроната натрия, чем обычно принято, таким образом снижая побочные эффекты, связанные с кислотностью состава и заметно снижая количество необходимых администраций. Одновременно клодронат натрия благодаря его фармакологическим свойствам, позволяет избежать любых побочных эффектов, наблюдаемых при внутрисуставном введении гиалуроновой кислоты, таких как последствия ангиогенной и стимуляторной активности при продукции цитокинов макрофагами, индуцируемой олигосахаридными фрагментами гиалуроновой кислоты, и также снизить количество введений гиалуроновой кислоты. Более того, в случаях серьезного ОА, когда требуются большие концентрации клодроната, данное лекарственное средство благодаря буферному и маскирующему действию гиалуроновой кислоты обеспечивает введение клодроната таким образом, что уменьшается боль, обычно связанную с внутрисуставным введением. Таким образом композиция по данному изобретению представляет собой новый улучшенный раствор для лечения ОА, который является особенно предпочтительным в отношении эффективности, переносимости и уменьшенном количестве побочных эффектов по сравнению со всеми предыдущими.
Таким образом, объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая клодроновую и гиалуроновую кислоты или их соли в качестве активных компонентов.
Концентрация клодроната натрия может варьировать в пределах 0,5 мг и приблизительно 1,5-2,0 мг. Предпочтительная концентрация 1 мг/ампула в 1 или 2 мл гиалуроновой кислоты. Могут использоваться более высокие дозы клодроната (приблизительно 3-5 мг) при условии, что они забуферены необходимым количеством гиалуроновой кислоты. Указанные количества могут варьировать в пределах 5-30 мг/ампула и конечных объемах в пределах 0,5 и 5,0 мл, чтобы использовать их в соответствии с поражением сустава.
3
3
3
Гиалуроновая кислота во всех ее различных формах с разным молекулярным весом (от 0,4×10 кДа до прибл. 6,0×10 кДа), известных на сегодняшний день, или которые могут быть получены в будущем, может быть использована для осуществления данного изобретения. Более предпочтительными являются гиалуроновые кислоты или их натриевые соли с молекулярным весом в пределах 0,4-1,5×10 кДа.
Растворы клодроната натрия и гиалуроната натрия обычно имеют рН между 4,8 и 6,0.
3
Предпочтительный раствор данного изобретения состоит из 1 мг клодроната натрия в 1 или 2 мл натриевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярным весом приблизительно 0,6×10 кДа (10-20 мг).
3
Дальнейший предпочтительный раствор данного изобретения состоит из 3 мг клодроната натрия в 2-3 мл натриевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярным весом приблизительно 0,9 х 10 кДа (25 мг).
Лекарственные средства согласно изобретению могут содержать обычные консерванты, особенно для приготовления комбинированного продукта в одноразовых шприцах.
Предварительные клинические испытания лекарственных средств согласно изобретению основывались на измерении Womac 20 и Womac 50, т.е. 20% и 50% улучшения симптоматики по утверждению респондентов лечения (Ann Rheum Dis. 2005). Недавно для оценки эффективности внутрисуставной клодроновой кислоты 1 мг клодроновой кислоты вводили пациентам с гонитом и получили улучшение симптомов, что при оценке Womac 50 соответствовало 32% пациентов.
Более подробно изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример
15-ти пациентам, страдающим гонитом, вводили согласно изобретению 2 мл раствора, состоящего из 20 мг гиалуроновой кислоты (Hyalgan) в комбинации с 1 мг клодроновой кислоты, раз в неделю на протяжении трех недель.
К концу цикла лечения, как суммировано в приведенной ниже таблице, 58% пациентов были респондентами согласно Womac 20 и 37% были респондентами согласно Womac 50.
Эти результаты оказались лучше, чем при эквивалентном цикле с использованием индивидуальных препаратов; Womac 20 составлял 41% и 43% и Womac 50 составлял 24% и 27% для гиалуроновой кислоты (20 мг/мл) и клодроновой кислоты соответственно (1 мг в 2 мл буферного плацебо-раствора).
Конечный результат 3-недельного введения комбинации двух препаратов также оказался лучше, чем цикл 5-недельного введения гиалуроновой кислоты (Womac 20:51% и Womac 50:30%)или клодроновой кислоты (Womac 20:54% и Womac 50:32%).
Лечение
Womac 50
Womac 20
Тип
Время
Объем введенного раствора
Общее количество препарата к концу лечения
Гиалуронат натрия (20 мг)+клодроновая кислота(1 мг)
Раз в неделю в течение 3-х недель
2 мл
Гиалуронат натрия:60 мгКлодроновая кислота:3 мг
37
58
Гиалуронат натрия(20 мг)
Раз в неделю в течение 3-х недель
2 мл
Гиалуронат натрия:60 мг
24
41
Клодроновая кислота(1 мг)
Раз в неделю в течение 3-х недель
2 мл
Клодроновая кислота:3 мг
27
43
Гиалуронат натрия(20 мг)
Раз в неделю в течение 5-ти недель
2 мл
Гиалуронат натрия:100 мг
30
51
Клодроновая кислота(1 мг)
Раз в неделю в течение 5-ти недель
2 мл
5 мг
32
54
Таким образом, данное изобретение позволяет увеличить эффективность согласно оценке как Womac 20, так и Womac 50.
Данный результат является довольно удивительным в том смысле, что композиция по настоящему изобретению не только устраняет симптоматику у большого числа пациентов, но и что трехнедельный курс оказывается достаточным и дает лучшие результаты, чем пятинедельный курс с использованием двух препаратов отдельно. Таким образом, композиция данного изобретения устраняет симптоматику в более короткие сроки, нежели два активных компонента, вводимые отдельно.
Более того, в отношении пятинедельного курса введения гиалуроновой кислоты или клодроновой кислоты по отдельности необходимо отметить, что предлагаемая композиция дает лучший ответ в смысле времени и количества респондентов по причине общего снижения количества каждого отдельного препарата (60 мг гиалуроната натрия против 100 мг и 3 мг клодроновой кислоты против 5 мг).
Более того, следует отметить прекрасную переносимость комбинированного лечения, в частности не было отмечено случаев острого микрокристаллического артрита или болей в коленях после инъекций.
В отношении эффективности и переносимости композиции по настоящему изобретению в другом экспериментальном исследовании двое пациентов, страдающих острым гонитом, как установлено рентгенологическим анализом, получили инъекцию больших доз клодроновой кислоты (3 мг) в сочетании с гиалуронатом натрия (Artz) 25 мг/2,5 мл. Пациенты отметили ослабление симптоматики в терминах VAS (pain visual analogue scale; Elsevier 1984-Oxford University Press;1989) 7 дней спустя после лечения, и также не было отмечено болевой реакции во время инъекции, которая обычно наблюдается при внутрисуставном введении только клодроната, особенно в высоких концентрациях. Следовательно, композиция представленного изобретения благодаря наличию в нем гиалуроновой кислоты также позволяет в случае необходимости вводить большие концентрации клодроната пациентам.
Таким образом, композиция по настоящему изобретению представляет собой улучшенный раствор в отношении эффективности и переносимости для лечения остеоартрита (ОА). Более того, он открывает новый возможный подход к лечению главным образом тех пациентов, для которых лечение отдельными компонентами оказалось неэффективным.