НАПРАВЛЕННОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ TGFβ

1. Белок, содержащий:
Первый полипептид, содержащий:
a) по меньшей мере вариабельную область тяжелой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое связывает человеческий белок лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1); и b) человеческий TGFβRII или его фрагмент, способный связывать TGFβ; и
второй полипептид, содержащий по меньшей мере вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое связывает человеческий белок PD-L1,
где тяжелая цепь первого полипептида и легкая цепь второго полипептида формирует сайт связывания антигена, который PD-L1.
2. Белок по п. 1, дополнительно содержащий аминокислотный линкер, соединяющий C-конец тяжелой цепи с N-концом человеческого TGFβRII или его фрагмента.
3. Белок по любому из пп. 1 или 2, где человеческий TGFβRII содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере идентичность последовательности SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, которая имеет по меньшей мере 20 аминокислот в длину.
4. Белок по любому из пп. 1-3, где человеческий TGFβRII содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
5. Белок по любому из пп. 1-4, где
(a) тяжелая цепь включает HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, имеющие по меньшей мере 80идентичность всей последовательности с SYIMM, SIYPSGGITFYADTVKG и IKLGTVTTVDY, соответственно, и
(b) легкая цепь включает HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, имеющие по меньшей мере 80% идентичность всей последовательности с TGTSSDVGGYNYVS, DVSNRPS и SSYTSSSTRV, соответственно.
6. Белок по любому из пп. 1-5, где
вариабельная область тяжелой цепи включает HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, имеющие аминокислотные последовательности SYIMM, SIYPSGGITFYADTVKG и IKLGTVTTVDY, соответственно, и;
вариабельная область легкой цепи включает HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, имеющие аминокислотные последовательности TGTSSDVGGYNYVS, DVSNRPS и SSYTSSSTRV, соответственно.
7. Белок по любому из пп. 1-6, где
(a) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85% идентичность с последовательностью:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMVWRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADWKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS, и
(b) легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 85% идентичность с последовательностью:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL.
8. Белок по любому из пп. 1-7, где
(a) тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMVWRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADWKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS, и
(b) легкая цепь содержит аминокислотную последовательность:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL.
9. Белок по любому из пп. 1-8, где тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, которая имеет по меньшей мере 80% идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 3.
10. Белок по любому из пп. 1-9, где легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, которая имеет по меньшей мере 80% идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 1.
11. Нуклеиновая кислота, содержащая первую нуклеотидную последовательность, кодирующую первый полипептид, указанный в п. 1, и вторую нуклеотидную последовательность, кодирующую второй полипептид, указанный в п. 1.
12. Клетка, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 11.
13. Способ получения белка, содержащего a) TGFβRII или его фрагмент, способный связывать TGFβ, и b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает человеческий белок лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1), где способ включает поддержание клетки по п. 12 в условиях, обеспечивающих экспрессию белка, и необязательно включает сбор белка.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество белка по п. 1.
15. Белок по п. 1 для применения в:
(i) способе ингибирования роста опухоли у пациента, где способ включает воздействие на опухоль белком; или
(ii) способе лечения рака у пациента, где способ включает введение белка пациенту, страдающему раком.
16. Белок для применения по п. 15, где способ дополнительно включает воздействие на пациента, страдающего раком, излучением и/или введение химиотерапевтического средства.
17. Белок для применения по п. 15 или 16, где опухоль или рак выбран из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, простаты, почек, шейки матки, миеломы, лимфомы, лейкемии, рака щитовидной железы, эндометрия, матки, мочевого пузыря, нейроэндокринной опухоли, рака головы и шеи, печени, носоглотки, семенников, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, меланомы, базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, выбухающей дерматофибросаркомы, карциномы из клеток Меркеля, глиобластомы, глиомы, саркомы, мезотелиомы и миелодиспластических синдромов.
18. Белок по п.1, где белок блокирует взаимодействие между человеческим PD-L1 и человеческим PD-1 рецептором.