Вакцинация против гепатита в больных с хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами

Обзор литературы

Вакцинация против гепатита В больных с хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами

В. П. Калманова, М. П. Костинов, И. Л. Соловьева

ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН, Москва, Ульяновский государственный университет

В мире насчитывается свыше 350 миллионов человек, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), а хронический гепатит В (ХГВ) является основной причиной цирроза и первичного рака печени. В последние годы увеличивается число пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП), инфицированных более чем одним вирусом гепатита. Микст-инфекция приводит к тяжелому поражению печени, которое часто оканчивается летальным исходом. В связи с этим, вакцинация против гепатита В у данной категории пациентов является актуальной и необходимой, поскольку позволяет уменьшить число носителей НВэАд, а также снизить репликацию НВ-вируса и активность процесса у больных хроническими гепатитами.

Ключевые слова: хронический гепатит В и С, хронические заболевания печени, вакцинация против гепатита В

В настоящее время установлено, что микст-инфекции гепатит В + гепатит С (ГВ+ГС) достаточно широко распространены среди населения и имеют тенденцию к росту. Они возникают в результате одновременного заражения здорового человека вирусами гепатитов, (например, при переливании крови или использовании одной иглы у наркоманов, применяющих психоактивные вещества внутривенно), или при заражении больного хроническим гепатитом другим гепатотропным вирусом. Несмотря па то, что при смешанных формах гепатитов вирус ГВ может снижать репликативную активность вируса ГС, оба вируса усиливают тяжесть поражения печени и риск развития цирроза и первичного рака печени. Так, при гистологических исследованиях печени пациентов с хроническим ГВ и ГС и больных с хроническим ГВ, ГС и ГО было установлено, что микст-инфекция характеризуется более тяжелым поражением печени по сравнению с таковым при моноинфекции — хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) [1]. В другом контролированном исследовании у пациентов, которые были носителями одновременно ВГВ и ВГС, чаще развивался цирроз, в сравнении с больными, страдающими только ГС. Наконец, при наличии ко-инфекций ВГВ и ВГС или ВГВ и ВГО, высока вероятность развития фульминантного гепатита [1].

В связи с усилением тяжести хронических заболеваний печени (ХЗП) при инфицировании вирусом гепатита В (ВГВ), а также наличием высокой частоты случаев смешанных (микстинфекций, вызванных вирусами гепатита В и гепатита С вакцинация против гепатита В представляется весьма актуальной. Поэтому Консенсусная комиссия по вопросам лечения ГС, созванная Национальным институтом здоровья США, рекомендует пациентам с хроническим ГС проводить вакцинацию как против ГВ, так и против ГА [1]. В то же время Совещательный комитет по практике иммунизации Центра контроля заболеваемосги рекомендует иммунизацию лиц с хроническими заболеваниями печени только вакциной против ГА [1]. Однако, поскольку все пациенты с хроническими заболеваниями печени имеют высокий риск тяжелого заболевания печени, то в случае, если они будут инфицированы вирусом ГА с угрозой его прогрессирования в цирроз и могут в последующем нуждаться в пересадке печени с риском инфицирования ВГВ, целесообразным является вакцинация пациентов с хроническими заболеваниями печени, как против ГА, так и против ГВ уже в самом начале заболевания [1].

Результаты, полученные отечественными авторами, свидетельствуют о том, что у больных ХЗП и особенно с

ХГС снижается эффективность вакцинации против ГВ и антитела (анти-HBs) вырабатываются у них в меньших титрах [2]. При иммунизации против гепатита В здоровых лиц и носителей анти-ВГС было выявлено, что в процентном соотношении частота сероконверсий у ответивших на вакцинацию лиц с наличием анти-ВГС была сходной с показателями, зарегистрированными у лиц без анти-ВГС, а спустя 3 мес. после завершения полного курса вакцинации против гепатита В составила 96,4 % в обеих группах. Однако, у лиц с наличием анти-ВГС, интенсивность выработки антител к HBsAg была ниже как после 2-го, так и после 3-го введения вакцины. По окончании курса вакцинации антитела к ВГВ в титре 10—1 ООО МЕ/л и свыше 1 ООО МЕ/л были достоверно ниже у лиц с наличием анти-ВГС, в сравнении с таковыми у здоровых лиц [2].

Аналогичные данные были получены зарубежными исследователями [1, 3]. В рамках международного исследования по оценке безопасности и иммуногенности вакцины против ГВ у пациентов с разными хроническими заболеваниями печени была проведена вакцинация рекомбинантной вакциной против ГВ — «Энджерикс-В» в дозе 2О мкг по схеме О, 1 и 6 мес. Из исследования исключали пациентов, имеющих анти-HBs или антитела к вирусу иммунодефицита человека; принимающих иммуносупрессивные препараты в течение последних 6 мес.; болеющих декомпенсированны-ми заболеваниями печени; получавших интерферон за 3 мес. до начала исследования. Шестьдесят семь больных (21 женщина, 46 мужчин) с хроническим ГС были включены в группу, вакцинированных против гепатита В, с исследованием образцов сывороток крови через один месяц после введения третьей дозы. У всех пациентов с ГС выработались антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В в титрах, превышающих 1О МЕ/л. Среднее геометрическое титров антител составило 1 26О МЕ/л, однако таковые были ниже, чем у здоровых взрослых людей [1].

Durand М. с соавторами [3] изучили результаты вакцинации препаратом «Энджерикс В» 46 больных хроническим гепатитом С (средний гистологический индекс Кноделя активности процесса у больных — 5,7 i 3,4; серонегатив-ных по HBsAg, анти-HBs и анти-НВс). В сравнении со здоровыми лицами (группа сравнения) поствакцинальные ан-ти-HBs антитела среди больных хроническим гепатитом С выявляли несколько реже (87 и 76 % соответственно). Отмечена хорошая переносимость вакцины, а также отсутствие изменений в уровнях концентрации вируса гепа-

в. п. калманова и ар. вакцинация против гепатита в больных с хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами

тита С в течение трех месяцев, прошедших от начала вакцинации.

Существует целый ряд факторов, которые могут влиять на развитие гипореактивности у лиц с хроническим поражением печени, снижая эффективность вакцинации против ГВ: иммуносупрессия, вызванная основным заболеванием; мужской пол, пожилой возраст, курение, употребление алкоголя; длительность и степень поражения печени; латентная инфекция, вызванная В ГВ; генетически опосредованный слабый «ответ» на ВГВ.

В связи с этим перед исследователями встал вопрос, как преодолеть гипореактивность больных ХЗП и достичь адекватного иммунного ответа организма на введение вакцины. В настоящее время усилиями специалистов разработаны общие рекомендации по применению вакцины против гепатита В у больных ХЗП и ВГС-ифицированных лиц, которые содержат следующие основные позиции.

1. Увеличение дозы вакцины до 40 мг (вместо стандартных 10—20 мг).

2. Применение удлиненной схемы иммунизации (0, 1, 2 и 12 мес.).

3. Введение вакцины независимо от вирусной нагрузки и генотипа ВГС.

4. Отмена вакцинации у лиц с циррозом печени (де-компенсированный цирроз является абсолютным противопоказанием) [2].

Опубликованные на сегодняшний день исследования свидетельствуют, что вакцинация против ГВ безопасна и иммуногенна у пациентов с хроническими заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести без декомпенсации, однако отмечается слабая иммуногенность вакцины у пациентов с выраженным циррозом и у реципиентов трансплантатов печени. Это подтверждается результатами вакцинации пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и реципиентов трансплантатов печени, которые получали иммуносупрессивную терапию. Бока! и соавт. проводили иммунизацию перед трансплантацией печени и достигли защиты против гепатита В у 73,3 % детей с атрезией желчных путей, однако только у 54,6 % из них защитные титры антител сохранялись через 1— 15 мес. после трансплантации печени. Большинство этих пациентов получили «Хевак В» (Пастер, Париж, Франция), и лишь некоторые — «Энджерикс В». В исследовании, проведенном в Университете Питтсбурга, ответ на иммунизацию вакциной «Гептавакс В» в дозе 20 мкг (3 дозы в течение 3-х последовательных мес.) колебался в границах от 44 до 54 % у пациентов с поражениями печени в терминальной стадии. СИазаКагн и соавт. оценивали эффект вакцины «Энджерикс В» в дозе 20 мкг у пациентов, ожидающих трансплантации печени (схема 0, 1 и 2 мес.), и реципиентов трансплантатов печени (схема 0, 1 и 3 мес.). Из 57 пациентов, ожидающих трансплантации, только у 9 (16 %) получен положительный результат, при этом у пациентов с хо-лестатическими заболеваниями печени имелся иммунный ответ значительно чаще, чем у пациентов с нехолестатиче-скими заболеваниями (43 против 7 % соответственно).

В другом исследовании вакцинации против ГВ реципиентов трансплантатов печени с применением двойной дозы ре-комбинантной вакцины 56 из 140 привитых (40 %) ответили выработкой анти-НВэ в тиграх > 10 МЕ/л.

Большой практический интерес вызывают терапевтические возможности вакцины против гепатита В, особенно при вакцинации лиц, являющихся носителями НВ-вируса или страдающих хроническим гепатитом В и/или С, а

также влияние ее на иммунологические и биохимические показатели у привитых.

Вакцинотерапия хронического вирусного гепатита В основывается на специфическом усилении Т-клеточного ответа у хронически инфицированных больных. Вакцинация способствует пролиферации НВзАд-специфиче-ских Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, продуцируют у-интерферон и принадлежат к Тх1-типу. Снижение уровня НВУ ДНК в сыворотке этих пациентов позволяет предполагать, что индукция СЭ4+ Т-клеточного ответа в ходе вакцинотерапии может играть существенную роль в контроле над виремией [4]. При проведении мультицент-рового контролируемого исследования было показано, что специфическая вакцинотерапия стандартными вакцинами против гепатита В способствует снижению репликации НВУ вируса у 50 % хронических вирусоносителей [5, 6].

Возможный терапевтический эффект рекомбинант-ной вакцины «Комбиотех» был изучен у 55 носителей вируса гепатита В и больных хроническим гепатитом В (ХГВ) умеренной степени активности, получавших патогенетическую терапию [7]. Часть пациентов (группа сравнения) на фоне общепринятой терапии получала нуклеинат натрия. Критериями включения пациентов в исследование являлись: возраст от 16 до 55 лет, повышение сывороточной активности АЛТ не менее чем в два раза выше верхней границы нормы в течение 6 мес. до начала исследования. Из наблюдения исключали больных, ранее получавших иммунодепрессанты, стероиды или противовирусные препараты, а также больных, злоупотреблявших алкоголем или наркотиками [7].

Вакцину «Комбиотех» вводили внутримышечно в область дельтовидной мышцы в объеме 1 мл 1 раз в месяц в течение 3-х мес. Курс терапии нуклеинатом натрия по 0,5 грамма 3 раза в день составил 5 дней.

Анализ полученных данных позволил установить, что введение вакцины способствовало постепенному снижению активности АЛТ. В группе больных ХГВ, получивших только вакцину, уровень АЛТ за 5 мес. снизился в 3,9 раза, за то же время в контрольной группе — в 1,2 раза. В группе больных, получивших вакцину и нуклеинат натрия, наблюдалось более существенное снижение уровня АЛТ.

Изучение иммунологической активности вакцины выявило, что уже после первой инъекции вакцины у больных ХГВ отмечалось некоторое снижение титра НВэАд, а через 2 мес. после 3-ей инъекции вакцины процент больных, у которых НВэАд обнаруживался в довольно высоких титрах (6 000 МЕ/л и выше) уменьшился в 1,4 раза (35 + 11 %), соответственно уменьшился и титр антигена (65 + 11 %). В группе хронических носителей НВэАд до лечения вакциной наибольший титр антигена наблюдался у 34 + 12 % больных, а через 2 мес. после последней инъекции вакцины — лишь у одного носителя. Более того, у одного носителя НВэАд через 2 мес. после окончания лечения вакциной в сыворотке крови появились антитела к нему в концентрации 11,2 МЕ/л. В группе больных, пролеченных вакциной и нуклеинатом натрия только у 10 % пациентов после лечения обнаруживался НВАд в высоких титрах (6 000 МЕ/л и выше), что позволило сделать вывод об усилении иммуногенности вакцины нуклеинатом натрия. В этих группах больных (получавших вакцину и нуклеинат натрия) также наблюдалась положительная сероконверсия. Так, у одного больного с ХГВ и у одного носителя НВэАд уже через 1 мес. после окончания лечения вакциной с адьювантом (нуклеинат натрия) появились антитела к поверхностному антигену в концентрации

в. п. Калманова и ар. Вакцинация против гепатита в больных с хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами

15,6 и 12,6 МЕ/л соответственно. Через 2 мес. после лечения еще у одного носителя HBsAg появились антитела в концентрации 27,2 МЕ/л.

В процессе исследования была выявлена вариабельность изменений в показателях иммунного статуса на вводимые дозы вакцины как у больных ХГВ, так и у носителей HBsAg. Первое введение вакцины у больных ХГВ привело к активации иммунологической реактивности, т. е. отмечалось достоверное уменьшение количества Т-супрессоров, увеличение уровня Т-хелперов и иммуноглобулинов классов А, М, G, снижение концентрации нулевых клеток, а второе — к супрессии: снизилось содержание Т-супрессоров, Т-хелперов, IgA. После третьего введения вакцины уровень Т-супрессоров, Т-хелперов, нулевых лимфоцитов и иммуноглобулинов класса IgG вернулся к исходному. У носителей HBsAg первичное введение вакцины обусловило снижение уровня Т-супрессо-ров, В-клеток, IgM и увеличение IgA. Авторы считают, что для усиления иммунологического ответа (особенно после второй и третьей инъекции) следует назначать адьюванты [7].

Таким образом, с помощью введения вакцины против гепатита В, вероятно, можно значительно уменьшить число носителей HBsAg и снизить репликацию НВ-вируса и активность процесса у больных ХГВ.

Также были оценены безопасность, иммуногенность и возможный терапевтический эффект применения вакцины против гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом С. Все обследуемые были разделены на три группы: группа 1 — 26 пациентов с хроническим гепатитом С; группа II — 35 здоровых лиц; группа III — 30 пациентов с хроническим гепатитом С, неполучавших вакцины против гепатита В, в качестве контроля. Лицам из I и II групп вводили три дозы (20 мг/доза) рекомбинантной вакцины против гепатита В по схеме 0, 1 и 6 мес. Для серологического тестирования образцы крови пациентов собирали до и через 1 мес. после каждой дозы вакцины. Пациенты из I и II групп имели протективный уровень антител к поверхностному антигену гепатита В (анти-HBs) после первой дозы вакцины в 30,8 и 17,1 % случаев, второй — в 61,5 и 60 %, третьей — в 88,5 и 91,4 % соответственно. Средние геометрические значения титров анти-HBs в группах так же существенно не различались, и спустя 7 мес. после вакцинации составили 360 и 581 МЕ/мл соответственно. В период вакцинации у пациентов с хроническим гепатитом С отмечалось достоверное снижение уровня A+Т после трех введений вакцины. По мнению авторов [8], вакцинация против гепатита В является безопасной и иммуногенной для пациентов с хроническим гепатитом С. Она не снижает уровень РНК HCV, но стимулирует снижение уровня АЛТ.

Большой интерес представляют данные [9] эффективности комплексной терапии хронического гепатита В и В+С интерфероном альфа и вакциной против гепатита В. В исследование было включено 20 больных с ХГВ и 8 — с ХГВ+С, в возрасте от 20 до 52 лет (средний возраст 37,9 i 11,36 лет). Низкая активность инфекционного процесса была установлена у 37,5 % пациентов, а минимальная — у 64,3 %.

Все больные получали вакцину против гепатита В «Эувакс В» в дозе 20 мкг или «НВ-VAX II» в дозе 10 мкг по схеме 0, 2, 6 мес. Первая инъекция вакцины в двойной дозе («Эувакс В» в дозе 40 мкг или «НВ-VAX II» в дозе 20 мкг) делалась до начала терапии а2Ь-интерфе-роном (Интрон, Schering-Plough) в дозе 3 млн. МЕ по

схеме: l инъекция в З дня в течение 4—9 мес. Иммунологическое обследование (субпопуляционный профиль лимфоцитов, функции фагоцитоза и сывороточные иммуноглобулины) проводили до начала лечения и каждые l— 2 мес. в ходе лечения до наступления сероконверсии. Се-роконверсией (конец лечения) считали исчезновение антигенов HBV в крови, исчезновение антител к HCV (IgM) и Hbcor и появление антител к HBsAg, по данным ИфА. Середина лечения характеризовалась появлением антител к HBeAg и отрицательными результатами ПЦР сыворотки крови на вирусы гепатитов В или С (что соответствовало вирусологическому ответу). Контрольную группу составили ЗO практически здоровых доноров (средний возраст 26,4 i i 4,l года), у которых были исключены хронические инфекционные заболевания (HBV-, HCV-, CMV-инфекции и хламидиоз).

Сочетанная терапия вакцина + а2Ыинтерферон позволила получить подавление вирусной репликации в первые l—2 месяца от начала лечения у 78,6 g больных, сероконверсию HBsAg на анти-HBs — у 96,4 g. Исчезновение HBeAg наблюдалось через 6 мес. у всех больных, а анти-НВе через 2—З мес. от начала лечения появились у всех больных. Наблюдение за пациентами в течение З-х лет и более показало, что стойкий ответ на лечение отмечался у 24 (85,7 g). К концу лечения нормализовались все популяции лимфоцитов, высоким оставался только уровень лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИЛ-2 (CD25+), оставались сниженными резервы фагоцитоза и кислородзависимого киллинга [5].

Tаким образом, вакцинация против гепатита В является актуальной и необходимой больным с хроническими заболеваниями печени, пациентам с хроническим вирусным гепатитом В и/или С, носителям вирусов гепатита В и/или С, поскольку способствует подавлению вирусной репликации у хронических вирусоносителей, может играть существенную роль в контроле над виремией, значительно повышает эффективность лечения XBГ.

Литература:

1. Keeffe L. B. Vaccination against hepatitis A and В in chronic liver discase ll Viral. Hepatitis. Review. — l999. — V. 5. — № 2. — С. 77—88.

2. Семененко T. А. Вакцинация против гепатита А и В больных хроническими заболеваниями печени ll Медицина для всех. — 2OOl. — № l(l8). — С. 25—27.

3. Pediatrics. — 2OOl. — lO7(4). — P. 626—6З1.

4. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B: induction of T cell proliferative responses specific for envelope antigens l I. Couillin et al. ll J. Infect. Dis. — 1999. — 18O. — P. 15—26.

5. Immunotherapy of chronic hepatitis В by anti HBV vaccine l S. Pol et al. ll Acta Gastroenterolog. Belg. — 1998. — № 61. — P. 228—2ЗЗ.

6. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis В infection l S. Pol et al. ll Lancet. — 1994. — P. З44.

7. Применение вакцины против вирусного гепатита В «Комби-отех» в комплексной терапии больных хроническим гепатитом В и носителей вируса гепатита В l В. Н. Борисова и др. ll Сб.: Здоровье населения и среда обитания. — М.: Медицина, l999. — № 6(75). — С. 8—ll.

8. Вакцинация против гепатита В пациентов с хроническим гепатитом С l S. D. Lee et al. ll J. Med. Virol. — 1999. — № 59(4). — С. 46З—468.

9. Курманова Г. М. Рекомбинантная Hbs-вакцина в комплексной терапии хронического вирусного гепатита В и В+С ll Гигиена, эпидемиология и иммунология. — 2OOЗ. — № З. — С. lO6—llO.