Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и местноанестезирующим действием
PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING AN ANTI-INFLAMMATORY AND LOCAL ANESTHETIC EFFECT

Изобретение относится к области медицины и касается создания фармацевтической композиции в форме раствора для инъекций на основе двух активных фармацевтических веществ: фенилбутазона натрия и лидокаина гидрохлорида моногидрата.
Проблема терапии хронических воспалительных заболеваний различного генеза (в первую очередь, воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата) является одной из самых актуальных и трудноразрешимых проблем практической медицины. Центральное место в базисной терапии указанной патологии по-прежнему занимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые относятся к группе наиболее широко используемых лекарственных препаратов.
Из уровня техники известен российский патент RU 2124340 С1, в котором описана чувствительная к давлению система трансдермальной доставки лекарства, включающая полимерный материал с введенным в него лекарством (фенилбутазоном или лидокаином, по одному из вариантов изобретения), причем, полимерный материал включает смесь полиакрилата и второго полимера, выбранного из группы, состоящей из полисилоксана и углеводородного полимера, и терапевтически эффективного количества для трансдермального применения лекарства.
Из патента США US 5502058 известна противовоспалительная фармацевтическая композиция, содержащая декстрометорфан и лидокаин.
Из евразийской заявки ЕА 201890458 А1 известен способ доставки терапевтических агентов через барьер. Композиция включает терапевтический агент (фенилбутазон или лидокаин, по одному из вариантов изобретения), усилитель проницаемости и матрицеобразующий агент.
Следует отметить, что наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является российский патент RU 2108112 С1, из которого известна водная лекарственная композиция, которая содержит в своем составе лекарственное вещество фенилбутазон или лидокаин, полиэтиленгликоль.
Таким образом, отличием заявленного от известного является качественный (наличие комбинации фенилбутазона натрия и лидокаина гидрохлорида моногидрата, присутствие пропиленгликоля и гидроксида натрия) и количественный состав фармацевтической композиции.
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата на основе фенилбутазона натрия и лидокаина гидрохлорида моногидрата, проявляющего противовоспалительный и местноанестезирующий эффект и предназначенного для кратковременного лечения плохо купируемой умеренной и сильной соматической боли, особенно вызванной воспалением.
На основании эмпирического подбора сочетаний различных фармацевтических веществ были установлены их оптимальные сочетания, которые оказывают наиболее выраженное противовоспалительное и местноанестезирующее действие.
Известность свойств каждого компонента не могла свидетельствовать о том, что их применение в сочетании с другими веществами может обеспечить требуемый терапевтический эффект.
Для решения поставленной задачи предложена фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и местноанестезирующим действием, содержащая в своем составе фенилбутазон натрия, лидокаин гидрохлорида моногидрат, пропиленгликоль, натрия гидроксид и воду, характеризующаяся следующим соотношением компонентов (в мас. %):
фенилбутазон натрия
10-30
лидокаина гидрохлорида моногидрат
0,1-0,3
пропиленгликоль
20-40
натрия гидроксид
1-3
вода
до 100.
Техническим результатом от реализации данного изобретения является расширение области противовоспалительных препаратов, обладающих местноанестезирующим эффектом.
Изобретение может быть проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема притязаний, указанных в формуле изобретения. Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают заявленное изобретение.
Пример 1.
Эффективные составы фармацевтических композиций, мас.%
Состав 1:
фенилбутазон натрия
10
лидокаина гидрохлорида моногидрат
0,1
пропиленгликоль
20
натрия гидроксид
1
вода до
100.
Состав 2
фенилбутазон натрия
20
лидокаина гидрохлорида моногидрат
0,2
пропиленгликоль
30
натрия гидроксид
2,3
вода
до 100.
Состав 3
фенилбутазон натрия
30
лидокаина гидрохлорида моногидрат
0,3
пропиленгликоль
40
натрия гидроксид
3
вода
до 100.
Пример 2. Исследование противовоспалительного действия составов 1-3
Эксперименты выполнены на 40 нелинейных крысах-самцах массой 250-270 г и 100 нелинейных мышах-самцах массой 25-28 г. Специфическое противовоспалительное действие составов 1-3 оценивали на модели хронического иммуннологического воспаления - адьювантном артрите.
На модели адьювантного артрита фармацевтическая композиция вводилась в виде раствора для внутримышечного введения, в трех составах по примеру 1: составы вводили с 29 дня эксперимента внутримышечно в бедро левой задней лапы крысы. Введение препаратов проводили в течение 5 дней.
Противовоспалительное действие препарата оценивали по торможению воспалительной реакции, первичной и вторичной (иммунной).
Хроническое иммунное воспаление моделировали у крыс субплантарным введением в правую заднюю лапу 0,1 мл адъюванта Фрейнда (взвесь БЦЖ 2,5 мг/мл в вазелиновом масле). Воспалительную реакцию оценивали в динамике. Первичную реакцию (отек на правой лапе) регистрировали в первую неделю, на 5-й день после введения адъюванта, затем в динамике на 14, 21, 28 и 34 дни эксперимента. Вторичную иммунологическую реакцию (отек на левой лапе) оценивали на 14, 21, 28 и 34 дни эксперимента. Измерение объема конечностей проводили волюмометрически с помощью плетизмометра ("Ugo Basil"). При проведении эксперимента лапа крысы погружается в камеру с физраствором. Прибор показывает изменение объема жидкости в камере в мл, которое соответствует объему погруженной конечности. Противовоспалительное действие оценивается по степени снижения отека лапы, который является одним из основных компонентов воспалительной реакции.
* - статистически значимо относительно 0 суток; Р≤0,01
& - статистически значимо относительно группы модели, Р≤0,05
Результаты: фармацевтическая композиция в трех составах в виде раствора для внутримышечного введения, оказывает выраженное противовоспалительное действие в отношении иммунной реакции на модели адъювантного артрита. Показано, что фармацевтическая композиция в виде раствора для внутримышечного введения обладает выраженной противовоспалительной активностью на модели адьювантного артрита, в большей степени в отношении вторичной иммунной реакции. В составах 1-3 торможение воспалительной реакции составило 54,4%, 59,0%, 56,4%. соответственно. Хотя четкой зависимости в противовоспалительном действии препарата не выявлено, наибольшее торможение воспалительной реакции отмечается для состава 2. Ориентировочно, состав 2 соответствует терапевтической дозе для человека 400 мг в сутки. Пересчет доз произведен по таблице, представленной в Руководстве по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ.
Пример 3. Исследование местноанестезируюшего действия составов 1-3
Эксперименты выполнены на 40 нелинейных крысах-самцах массой 250-270 г и 100 нелинейных мышах-самцах массой 25-28 г. Специфическое местноанестезирующее действие составов 1-3 оценивали на моделях «уксусные корчи» и «горячая пластина».
Специфическую болевую реакцию (корчи) у мышей-самцов массой 24-28 г вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела животного. Анальгетическое действие фармацевтической композиции оценивали по уменьшению числа корчей у животных (в % к контролю) в течение 15 мин после инъекции уксусной кислоты. В каждой группе было по 10 животных. Фармацевтическую композицию в составах 1-3 вводили внутримышечно в бедро задней левой лапы мыши за 60 мин до применения уксусной кислоты в объеме 0,2 мл/25 г массы мыши.
Специфическую болевую реакцию по модели «горячая пластина» у мышей-самцов вызывали следующим образом: животных по одиночке помещали на горячую пластину (фирмы Ugo Basile), температура (55°С±1) которой постоянна. Регистрировали время первых проявлений болевой реакции: (облизывание лап, подпрыгивание) до введения препарата (фоновые показатели) и через 30, 60 и 120 мин после введения препарата. Вычисляли среднее латентное время порога болевой чувствительности (ПБЧ, сек) в каждой группе. Полученные результаты выражали в % от контрольных значений. Фармацевтическую композицию вводили внутримышечно в бедро задней левой лапы в соответствии с составами 1 -3 в объеме 0,2 мл/25 г массы мыши. Контрольная группа животных получала воду для инъекций в том же объеме.
50
Дозы для изучения анальгетического действия фармацевтической композиции выбраны на основании данных справочника В.Я. Колла и Б.Я. Сыропятова «Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных». В данном справочнике дозы препарата для тестов «горячая пластина» и «уксусные корчи» приведены при внутрижелудочном введении фенилбутазона натрия: ЕД для горячей пластины составила 330 мг/кг, для «уксусных корчей» - 120 мг/кг.
Литературные данные по дозам при внутримышечном введении отсутствовали.
В модели «горячая пластина» фармацевтическая композиция наибольшее обезболивающее действие обнаружила через 60 и 120 мин после введения для всех составов.
Препарат статистически значимо увеличивал латентный период порога болевой чувствительности относительно контрольной группы.
Результаты: фармацевтическая композиция в виде раствора для внутримышечного введения, во всех исследованных дозах обладает умеренным местноанестезирующим действием в моделях «уксусные корчи» и «горячая пластина».
Фармацевтическая композиция статистически значимо уменьшала количество корчей, вызванных уксусной кислотой относительно контрольной группы. В модели «уксусные корчи» во всех исследованных дозах не наблюдалось 50% обезболивающего эффекта. В зависимости от состава местноанестезирующий эффект составил от 27% до 42%.