Карбамазепин: новые перспективы «Золотого стандарта»

т

Карбамазепин: перспективы «золотого стандарта»

Т.С. Илларионова Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Эпилепсия является тяжелым распространенным заболеванием, лечение которого является симптоматическим: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту, но средства профилактики и излечения эпилепсии нет. Раскрытие генетических, клеточных и молекулярных механизмов повышенной нейронной возбудимости позволяет расширить номенклатуру противосудорожных средств. Большинство препаратов, открытых до 1965 г., химически родственны фенобарбиталу - первому синтезированному органическому веществу с проти-восудорожным эффектом (Hauptmann, 1912). К ним относятся гидантоины, оксазолидиндионы и сукцинимиды. Позже появились многочисленные противосудорожные средства разнообразной химической природы: бензодиазепины, иминос-тилбены (карбамазепин), карбоновые кислоты с разветвленной цепью (вальпроевая кислота), фе-нилтриазины (ламотриджин), циклические аналоги ГАМК (габапентин), сулфаматзамещенные моносахариды (топирамат) и т. д. К сожалению, существующие средства не удовлетворяют требованиям идеального противосудорожного препарата, который бы помогал всем больным и не вызывал осложнений. Спектр их побочных эффектов очень широк по характеру и тяжести - от легких неврологических расстройств до смертельной апласти-ческой анемии и печеночной недостаточности. Задача врача - подобрать для конкретного больного препарат (или их сочетание), в наибольшей степени предупреждающий припадки и дающий наименьшие побочные эффекты. Таким препаратом был и остается карбамазепин, наиболее известный в нашей стране под названием Финлепсин, предложенная в 90-х г. пролонгированная форма для лечения эпилепсии Финлепсин ретард (Finlepsin retard) позволяет снизить выраженность и частоту нежелательных побочных реакций, что дает возможность продолжать эффективную терапию у тех 5-20 % пациентов, которым приходится отменять препарат из-за осложнений [8].

Карбамазепин по строению близок к трицикли-ческим антидепрессантам. Это производное ими-ностилбена с карбамильной группой в 5-м положении был впервые синтезирован Schindler и

Geigy в 1953 г. Исследования, проведенные в 1950-60-х г., показали его высокую эффективность как антиконвульсанта. В начале 1960-х гг. Блом предложил применять карбамазепин при невралгии тройничного нерва. Сегодня карбамазепин признан препаратом первого выбора при лечении тонико-клонических и парциальных припадков, при детской эпилепсии с затылочными пароксизмами. Кроме того, препарат эффективно используется у лиц с поведенческими и психическими расстройствами, в т. ч. у лиц, не страдающих эпилепсией.

Известно, что рецидивы припадков соответствуют провалам концентрации, возникающим к концу интервала между приемами лекарства при недостаточной его дозе. Во избежание этих провалов врач вынужден назначать более высокую разовую дозу, которая в непосредственной близости к ее приему дает соответственно пик концентрации, с которым и связаны неприятные дозозави-симые побочные эффекты в виде сонливости, головной боли, диплопии, тремора и др. Этих эффектов можно избежать при переходе на форму Финлепсин ретард. Поступая в кровь более медленно, эта форма препарата позволяет избежать пиков концентрации, а следовательно, и побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард приводит к подавлению припадков; 12-часовое мониторирование показывает удержание уровня карбамазепина при лечении Финлеп-сином ретард в интервале 9-12 мг/л. Эта же особенность пролонгированной формы препарата позволяет принимать его в два приема: утренний и вечерний, что значительно улучшает самочувствие пациента, уменьшая его зависимость от приема препарата в период дневной активности. Особенно удобна для двухразового приема форма Финлепсин ретард, содержащая 400 мг карбамазепина в таблетке. С длительным удержанием терапевтической концентрации, очевидно, связана и высокая эффективность Финлепсина ретард в подавлении ночных припадков, возникновение которых в большой степени обусловлено длительностью интервала между приемами. Лечение кар-бамазепином (как и всяким противоэпилептиче-ским препаратом) рекомендуется начинать постепенно, у взрослых со 100 мг на ночь с повышением дозы по 200 мг в одну-две недели до эффективной дозы. Для лучшей переносимости больших доз иногда на начальном этапе рекомендуется разделение на 3-4 приема. И естественно, при необходимости больших доз следует в особенности использовать пролонгированные формы препарата.

В ряде случаев отказ от препарата мотивируется неприемлемыми побочными эффектами, что, в первую очередь, обусловлено началом приема сразу с больших доз и вызывает основные симптомы со стороны центральной нервной системы и периферические аллергические эффекты. Кроме того, предупреждение пациента о том, что в начальном периоде могут наблюдаться небольшие побочные эффекты в виде сонливости, головокру-

Таблица 1. Эффективность лечения Финлепсином ретард больных с разными видами эпилептических припадков

Приступы Всего при- Суточная доза, Политерапия Монотерапия Терапевтический эффект

ступов мг +++ ++ +

Парциальные простые и сложные 42 400-600 20 22 34 (83,3) 8 (16,7) -

Генерализованные тонико-клонические 28 600-1200 14 14 22 (78,6) 6 (21,4) -

Абсансы сложные 30 600-1200 18 12 26 (90,0) 4 (10,0) -

Абсансы простые 6 600-1200 4 2 2 (33,3) 4 (66,7) -

Изолированные ауры 14 200-400 8 6 14 (100,0) - -

Примечание. Поскольку у некоторых пациентов приступы были полиморфными, их общее число превышает число больных.

Y

s

^ ю

о о

с OJ

ш vi

s s о

г 1—

m 4Î

О 1

(V

J

го

g

Таблица 2. Эффективность Финлепсина ретард при лечении больных с разными формами эпилепсии

Форма эпилепсии Число больных Политерапия Монотерапия Суточная доза, мг Терапевтический эффект

+++ ++ +

Симптоматическая 40 12 (20,0%) 28 (46,6%) 200-1200 34 (80,5) 6 (19,5) -

Криптогенная 18 12 2 (3,4%) 6(10,0%) 600-1200 14 (77,7) 4 (22,3) -

Идиопатическая 2 2 (3,4%) - 600-1600 - 2 (100,0) -

Всего 60 26

жения, атаксии и диплопии, которые в дальнейшем должны пройти, во всех случаях позволяет избежать отказ от терапии по поводу непереносимости. Осложнения, возникающие в начале лечения, со временем ослабевают, а периферические эффекты, такие как зуд в области голеней и тыла стоп в первые две недели, полностью прекращаются с переходом на форму ретард.

Преимущество применения ретардных форм карбамазепина по снижению нежелательных реакций иллюстрируют и данные многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого параллельного исследования (К.И. Weisler, et а1.; 2005). Показано, что при монотерапии карбамазе-пином в капсулах пролонгированного действия (ERC-CBZ) у 239 пациентов с маниакально-депрессивным синдромом, в начальной дозе 200 мг 2 раза в день, а затем при необходимости повы-

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоэпилептический препарат. Полагают, что действие препарата связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов. Кроме того, по-видимому, имеет значение торможение высвобождения нейромедиаторов путем блокирования пресинаптических натриевых каналов и развития потенциалов действия, что в свою очередь снижает синаптическую передачу. Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое и нор-мотимическое действие, а также анальгезирующее действие при ней-рогенных болях.

ПОКАЗАНИЯ

Эпилепсия: парциальные припадки со сложной симптоматикой (психомоторные припадки, парциальные припадки с элементарной симптоматикой (фокальные припадки); большие припадки, в основном фокального генеза (большие припадки во время сна, диффузные большие припадки); смешанные формы эпилепсии; предупреждение развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции (применяют в условиях стационара); невралгия тройничного нерва; глоссо-фарингеальная невралгия; болевой синдром при диабетической невропатии; эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы мышц лица при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, па-роксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли; психозы (в основном при маниакально-депрессивных состояниях, ипохондрических депрессиях); вторичная профилактика аффективных и шизоаффективных психозов.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Устанавливают индивидуально с учетом показаний и состояния пациента.

При эпилепсии взрослым назначают в начальной суточной дозе 200-400 мг; затем дозу постепенно повышают до поддерживающей дозы, равной 0,8-1,2 г/сут. Детям препарат назначают в дозе 10-20 мг/кг/сут.

Рекомендуется следующая схема дозирования (см. таблицу) Лечение эпилепсии проводится годами. Снизить дозу препарата или отменить его можно только после двух-трехлетнего отсутствия припадков. Лечение прекращают постепенным понижением дозы препарата в течение одного-двух лет.

Для предупреждения развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции в условиях стационара препарат назначают в средней суточной дозе 200 мг утром и 400 мг вечером. В тяже-

шенная до 1600 мг в день, улучшение наблюдалось на 7-й день терапии. Эффективность терапии оценивали по шкалам Young Mania Rating Scale (YMRS), Clinical Global Impressions scale (CGI) и Hamilton Rating Scale for Depression. Исследование проводили с 23 июля 2002 г. по 1 апреля 2003 г. Среди нежелательных побочных реакций были отмечены головокружение(39,3%), сонливость (30,3%), и тошнота (23,8%). У пациентов, получавших ERC-CBZ, наблюдалось повышение содержания общего холестерина, причем увеличивалось содержание и холестерина липопротеидов низкой плотности, и липопротеидов высокой плотности.

По данным О.В. Воробьевой (2001), обобщающим трехлетний клинический опыт применения ретардных форм Финлепсина у 34 больных парциальной эпилепсией, ранее использовавших стандартные формы этого препарата, полный кон-

ФИНЛЕПСИН (ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Карбамазепин

Таблетки пролонг. 200 мг; таблетки пролонг. 400 м1

лых случаях в первые дни лечения суточную дозу можно повысить до 1,2 г. Лечение прекращают постепенным снижением дозы в течение 7-10 дней. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать уровень карбамазепина в плазме крови.

Возраст Начальная доза Поддерживающая доза

Взрослые по 200-300 мг вечером по 200-600 мг утром и по 400-600 мг вечером

Дети от 6 до 10 лет по 200 мг вечером по 200 мг утром и по 200-400 мг вечером

Дети от 11 до 15 лет по 150-200 мг вечером по 200-400 мг утром и по 400-600 мг вечером

При невралгии тройничного нерва и глоссофарингеальной невралгии препарат назначают в начальной дозе 200-400 мг/сут. Эту дозу повышают вплоть до полного исчезновения болей до 400-800 мг/сут, которые распределяют на один-два приема. После этого лечение можно продолжать поддерживающей дозой, составляющей 400 мг/сут и распределенной на два приема.

При болевом синдроме при диабетической невропатии средняя суточная доза составляет 200 мг утром и 400 мг вечером. В исключительных случаях можно назначать до 1,2 г/сут. При эпилептиформных судорогах при рассеянном склерозе средняя суточная доза составляет 400-800 мг, распределенная на два приема. Для лечения и профилактики психозов препарат назначают в дозе 200-400 мг/сут. При необходимости эту дозу можно повышать до 800 мг/сут.

Пациентам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и почек, а также пациентам пожилого возраста препарат назначают в более низких дозах.

Таблетки ретард следует принимать во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки ретард можно принимать после предварительного растворения их в воде (в виде суспензии).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Поражение костного мозга; AV блокада; острая перемежающаяся порфирия; одновременный прием ингибиторов МАО; одновременный прием препаратов лития; повышенная чувствительность к трицикли-ческим антидепрессантам; абсансы; повышенная чувствительность к карбамазепину и другим компонентам препарата.

Разделы: Побочное действие, Передозировка, Применение во время беременности и лактации, Лекарственное взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.

т

РНУА

неврология* психиатрия

Полноценная жизнь

О Финлепсин 200

0 Финлепсин ретард 200, 400

О Конвульсофин

О Ката дол он"

© Рудотель"

0 Радедорм" 5

РИ УА

http://www.pti

Y

троль приступов был достигнут в половине случаев. В этом исследовании с целью оптимизации терапии было предпринято следующее:

1) переход на монотерапию карбамазепином;

2) при необходимости увеличение суточной дозы;

3) переход на ретардные формы препарата.

При увеличении дозы более 1400 мг у 6 пациентов возникли побочные эффекты, которые регрессировали у 5 пациентов при переходе на прием Финлепсина ретард. В результате оптимизации терапии у 18 (53%) пациентов был достигнут полный контроль припадков, у 11 (32%) на 50% и более снизилась их частота. Снижение частоты припадков при переходе на ретардную форму карбамазе-пина в большей степени касалось ночных (на 63%), чем дневных (на 34%) эпилептических приступов.

Сравнительный анализ терапевтической эффективности Финлепсина и его ретардной формы выявил определенные фармакологические преимущества Финлепсина ретард (табл.1, С.А. Громов, 2000).

Как видно из табл. 1, высокая эффективность препарата проявилась при лечении всех видов приступов, но особенно убедительно - при парциальных припадках, сложных абсансах и изолированных аурах. В отличие от Финлепсина его пролонгированная форма обеспечивала при повышении суточной дозы линейное увеличение концентрации препарата в крови. Сопоставление результатов лечения Финлепсином и его ретардной формой свидетельствует о существенных терапевтических преимуществах последней. Не зарегистрированы и побочные эффекты. Эффективность Финлепсина ретард была изучена также при лечении больных с разными формами эпилепсии.

Из табл. 2 следует, что лучшие результаты при использовании меньших доз получены у больных симптоматической, обычно височной, эпилепсией. Следует заметить, что применение у 43,4% больных политерапии обеспечивало сохранение высокой эффективности лечения при значительном снижении его стоимости.

Определение уровня Финлепсина ретард в сыворотке крови показало, что при суточной дозе 200 мг его концентрация в крови была ниже терапевтической, а при дозах 400-800 мг находилась в границах «терапевтического коридора» - 4,7 мг/л.

Заключение

Таким образом, карбамазепин (Финлепсин) относится к препаратам первого выбора при наиболее часто встречающихся типах парциальных и генерализованных припадков и подавляющего большинства эпилепсий у молодых и взрослых пациентов, особенно наиболее трудно курабельных симптоматических и криптогенных. В подавляющем боль-

шинстве случаев (70-85%) он эффективен в монотерапии, что соответствует «золотому стандарту» лечения эпилепсии, а при необходимости хорошо комбинируется с другим препаратом первого выбора - вальпроатом, показывая хорошие фармакоди-намические свойства. Помимо подавления эпилептических припадков, карбамазепин (Финлепсин) характеризует положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Эти эффекты обусловлены тем, что карбамазепин подавляет межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. Пролонгированная форма карбамазепина - Финлепсин ретард снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости. Корреляция определенных ЭЭГ параметров с эффектами карбамазепина обеспечивает возможность эффективного контроля хода лечения этим препаратом. Важнейшей позитивной характеристикой пролонгированной формы Финлепсина является значительно меньшая вероятность и тяжесть развития неблагоприятных побочных эффектов, что обеспечивает максимальную приемлемость препарата для пациента и практически сводит к минимуму отказы от терапии.

Рекомендуемая литература

1. Вейн А.М., Воробьева О.В. Оптимизация тактики терапии симптоматических парциальных эпилепсий с использованием ретардной формы карбамазепина. // EPI'2000 Восточноевропейская конференция "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология" Крым Гурзуф. 2000. С.193-194.

2. Громов С.А., Хоршев С.К., Михайлов В.А.Оптимизация терапии эпилепсии финлепсином // Журнал неврологии и психиатрии 2000 № 9. С. 32-35.

3. Зенков Л.Р. Алгоритмы выбора препаратов в лечении фокальной эпилепсии // РМЖ, 2004. № 5.

4. Михеев С.М. Финлепсин: мифы и реальность // РМЖ. 2001. Т. 9. № 7-8.

5. Akiskal H.S., Fuller M.A., Hirschfeld R.M., et al. Reassessing carba-mazepine in the treatment of bipolar disorder: clinical implications of new data // CNS Spectr. 2005; 10(6):suppl 1-11; discuss 12-3; quiz 14-5.

6. Hauptmann A. Luminal bei Epilepsie Munch // Med. Wochenschr., 1912, 59:1907-1909.

7. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D.C. et al. Phenobarbitone, pheni-toin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomized comparative monоtherapy trial. J. Neurology, Neurosurg., Psychia-tr., 1995, V.58, P.44-50.

8. Ichiyama T., Matsufuji H., Suenaga N., et al. [Low-dose therapy with carbamazepine for convulsions associated with mild gastroenteritis] // No To Hat-tatsu. 2005; 37(6):493-7.

9. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G., et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy // Epilepsy Res. 2001; 46(2):145-55.

10. Vorob'eva O.V. Optimizing the therapy of symptomatic partial epilepsy with sustained release carbamazepine // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2001; 101(3):24-8.

Бланк бесплатной подписки на журнал «Трудный пациент»

Мед. учреждение Адрес:

индекс _

республика, край, область

город

улица

дом №

Ф.И.О.

Должность

Подразделение

Специальность

Телефон

1

Домашний адрес

2

Домашний адрес

Заполненные бланки высылайте по адресу: 1 19002, Москва, а/я 11, журнал «Трудный пациент»