СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ SHP2

1. Способ производства соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла с кислотой, гидрата или другого сольвата, указанный способ включает:
взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в соответствии со следующей схемой реакции:
,
где A представляет собой анион кислоты, LG представляет собой уходящую группу, а n и m являются целыми числами, которые принимают значения 1, 2 или 3 таким образом, что соединение формулы II не имеет электрического заряда.
n
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы IV с кислотой формулы HA с получением соединения формулы II в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
где R представляет собой защитную группу, HY представляет собой хиральную кислоту, A представляет собой анион кислоты, а n и m представляют собой целые числа, выбранные из 1, 2 или 3 таким образом, чтобы соединение формулы II не имело электрического заряда.
3. Способ по пп. 1-2, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы V или его соли с хиральной кислотой формулы HY с получением соединения формулы IV в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
где R представляет собой защитную группу, а HY представляет собой хиральную кислоту.
4. Способ по пп. 1-3, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы VI с получением соединения формулы V в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
2
где R представляет собой защитную группу, а R представляет собой алкил.
5. Способ по пп. 1-4, дополнительно включающий восстановление соединения формулы VII с получением соединения формулы VI в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
2
где R представляет собой защитную группу, а R представляет собой алкил.
6. Способ по пп. 1-5, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IХ с получением соединения формулы VII в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
2
где R представляет собой защитную группу, а R представляет собой алкил.
7. Способ по пп. 1-6, дополнительно включающий окисление соединения формулы Х с получением соединения формулы VIII в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
где R представляет собой защитную группу.
8. Способ по пп. 1-7, дополнительно включающий циклизацию соединения формулы ХI с получением соединения формулы Х в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
1
2
где R представляет собой защитную группу, PrO представляет собой уходящую группу, а Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу.
1
9. Способ по пп. 1-8, дополнительно включающий защиту соединения формулы XII соединением формулы PrH с получением соединения формулы XI в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
1
2
где R представляет собой защитную группу, PrO представляет собой уходящую группу, а Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу.
10. Способ по пп. 1-9, дополнительно включающий восстановление соединения формулы XIII с получением соединения формулы XII в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
2
где R представляет собой защитную группу, Ra представляет собой незамещенный или замещенный алкил или незамещенную или замещенную арильную группу, а Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу.
11. Способ по пп. 1-10, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы XIV с соединением формулы XV с получением соединения формулы XIII в соответствии со следующей схемой реакции:
,
1
2
где R представляет собой защитную группу, Ra представляет собой незамещенный или замещенный алкил или незамещенную или замещенную арильную группу, а Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу.
12. Способ по пп. 1-11, дополнительно включающий восстановление соединения формулы XVI с получением соединения формулы XIV в соответствии со следующей схемой реакции:
,
2
3
4
где Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу, R представляет собой алкильную группу, и R представляет собой алкильную группу.
4
3
13. Способ по пп. 1-12, дополнительно включающий взаимодействие соединения сложного эфира формулы XVII с соединением формулы RONHR с получением соединения формулы XVI в соответствии со следующей схемой реакции:
,
2
3
4
5
где Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу, R представляет собой алкильную группу, R представляет собой алкильную группу, и R представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу или незамещенную или замещенную арильную группу.
2
14. Способ по пп. 1-13, дополнительно включающий защиту соединения формулы XVIII соединением формулы PrHAL с получением соединения формулы XVII в соответствии со следующей схемой реакции:
,
2
5
где Pr представляет собой замещенную силильную защитную группу, HAL является галогеном, а R представляет собой незамещенную или замещенную алкильную группу или незамещенную или замещенную арильную группу.
r
15. Способ, включающий преобразование соединения формулы I в форме соли или в форме свободного основания в соль присоединения кислоты формулы I* с помощью неорганической или органической кислоты формулы HB в соответствии со следующей схемой реакции:
.
16. Способ производства соединения формулы III по п.1, включающий
галогенирование соединения формулы XVIII галогенирующим реагентом:
(XVIII),
где LG представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы XIX:
(XIX),
где LG представляет собой уходящую группу, а Hal представляет собой галоген, который затем замещают меркаптановым соединением формулы XX:
6
2
2
RO-C(=O)-CH-CH-SH (XX),
6
где R представляет собой незамещенный или замещенный алкил или незамещенный или замещенный арил с получением соединения формулы XXI:
(XXI),
где LG представляет собой уходящую группу, а R6 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или незамещенный или замещенный арил; затем обработку соединения формулы XXI алкоксилатом щелочного металла с получением соединения формулы XXII:
(XXII),
где Mt представляет собой щелочной металл, указанное соединение формулы XXII затем реагирует с соединением формулы XXIII
(XXIII)
с получением соединения формулы III,
где LG представляет собой уходящую группу.
17. Способ производства соединения формулы XXIII
(XXIII),
включающий взаимодействие соединения формулы XXIV
(XXIV)
с йодом в присутствии сильного основания; и обработку полученного соединения формулы XXV
(XXV)
аммиаком с получением соединения формулы XXIII.
18. Соединение формулы I*:
r
где HB представляет собой кислоту, выбранную из группы, состоящей из янтарной кислоты, хлористоводородной кислоты, метилсульфокислоты, фумаровой кислоты и адипиновой кислоты, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
19. Соединение по п.18 в кристаллической форме.
20. Свободное основание (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина моносукцината в кристаллической форме.
A
21. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина сукцинат (1:1) в гидратированной форме H.
22. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина гидрохлорид.
23. Соединение по п. 22 в кристаллической форме.
24. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8- азаспиро[4.5]декан-4-амина мезилат.
25. Соединение по п. 24 в кристаллической форме.
S
S
26. Соединение по п.18, которое представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина фумарат.
27. Соединение по п. 18 в кристаллической форме.
28. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина адипат.
29. Соединение по п. 28 в кристаллической форме.
30. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина скуцинат (1:1) в безводной форме.
31. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина сукцинат (2:1), гидрат.
32. Соединение по п.18, которое представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина скуцинат (2:1), безводный.
*
33. Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I по любому из пп. 18-32.
*
А
34. Состав по п. 33, где соединение формулы I представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина скуцинат (1:1) в гидратированной форме Н.
*
35. Способ лечения, включающий введение соединения формулы I, как определено по любому из пп. 18-32, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в эффективном количестве для профилактического или терапевтического лечения заболевания или расстройства, которое опосредовано активностью SHP2.
36. Способ по п. 35, где заболевание или расстройство, опосредованное активностью SHP2, выбрано из синдрома Нунан, синдрома Leopard, ювенильных миеломоноцитарных лейкозов, нейробластомы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, рака молочной железы, рака пищевода, рака легкого, рака толстой кишки, рака головы, нейробластомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, карциномы желудка, анапластической крупноклеточной лимфомы и глиобластомы.
*
37. Комбинация, содержащая соединение формулы I, как определено по любому из пп. 18-32, и одно или несколько других фармакологически активных соединений, особенно антипролиферативных средств, для одновременного, последовательного или раздельного введения.