Проблемы сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом при остром коронарном синдроме

Л.А. РУЯТКИНА, д.м.н., профессор, Д.С. РУЯТКИН, к.м.н., Новосибирский государственный медицинский университет, А.К. ОВСЯННИКОВА, к.м.н., Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, Новосибирск

ПРОБЛЕМЫ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

Больные сахарным диабетом (СД) относятся к категории «уязвимых пациентов», у которых острый коронарный синдром (ОКС) встречается в 2-3 раза чаще и имеет более пессимистический прогноз по сравнению с нормогликемическими пациентами. Гипергликемия при поступлении больного в палату интенсивной терапии ухудшает отдаленный прогноз ОКС не только у больных СД, но также при транзиторной гипергликемии у пациентов без диабета в анамнезе. Однако гипергликемия часто не находится в фокусе медицинской помощи таким пациентам. Особой проблемой является определение целевых уровней гликемии и сроков их достижения, а также выбор предпочтительных групп сахароснижающих препаратов. На основе рандомизированных клинических исследований (РКИ) рассматривается влияние интенсивной инсулинотерапии и сахароснижающих препаратов неинсули-новой группы в плане кардиобезопасности и возможной кардиопротективности. Эта проблема тесно связана с механизмом их влияния на параметры гликемии: тощаковую и постпрандиальную, вариабельность, а также риск гипогликемий. Препараты инкретиновой группы в связи с их глюкозозависи-мым влиянием на секрецию инсулина и глюкагона, корригирующим вариабельность гликемии, привлекают особое внимание. Среди закончившихся РКИ с оценкой применения инкретинов после ОКС по конечным сердечно-сосудистым точкам ликсесинатид и алоглиптин показали кардиобезопас-ность. Однако вследствие терапии алоглиптином улучшился прогноз у женщин (ОР = 0,60), пациентов с СКФ > 60 мл/мин (ОР = 0,67) и пациентов с длительностью СД 2-го типа < 5 лет (ОР = 0,61). Обсуждается значимость полученных результатов.

Ключевые слова:

сахарный диабет 2-го типа сахароснижающие препараты острый коронарный синдром вариабельность гликемии инкретиновые препараты глиптины

Растущая заболеваемость сахарным диабетом (СД) по всему миру привела к тому, что на 2015 г., по данным IDF (Международная федерация диабета), у 415 млн человек было выявлено это заболевание, среди которых 95% - СД 2-го типа (СД2). Еще у примерно 318 млн определяются предшествующие ему состояния, такие как гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гестационный диабет и эугликемическая инсулинорезистентность.

Больные СД часто имеют множественное диффузное поражение коронарных артерий, сниженный вазодилата-ционный резерв, пониженную фибринолитическую активность, повышенную агрегационную способность тромбоцитов, автономную дисфункцию и диабетическую кардиомиопатию, что составляет суть концепции «уязви-

мого пациента» [1]. Формирование нестабильных атеро-склеротических бляшек, характерных для СД, ведет к повышенному риску развития у них острого коронарного синдрома (ОКС).

ОКС - острое клиническое состояние, характеризующееся развитием ишемии миокарда, сопровождающееся симптомокомплексом клинических, биохимических и электрокардиографических изменений, имеющее в своей основе морфологические нарушения проходимости коронарных артерий и реализующееся в нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST или без подъема ST [2-4].

ОКС у больных СД встречается в 2-3 раза чаще в отличие от лиц без НТГ [5] и имеет более пессимистический прогноз по сравнению с нормогликемическими пациентами. Показано, что летальность при ОКС у больных СД2 выше в 3 раза, а исход ОКС в ОИМ с подъемом ST достоверно чаще, чем при нормальном углеводном обмене [6]. По другим данным, летальность при ОИМ у больных СД2 была в 2 раза выше [7], а исход ОКС в ОИМ с зубцом О отмечается на 10-15% чаще, чем у больных с нормогликемией [2]. В 2 раза чаще ОИМ осложняется отеком легких и формированием острой аневризмы левого желудочка [8-9], развивается хроническая сер-

дечная недостаточность (ХСН) высокого функционального класса [8].

Гипергликемия при ОКС нередко имеет место и у больных без известного СД в анамнезе. Это могут быть как впервые возникшие нарушения углеводного обмена (НУО) [10-11], так и стрессовая транзиторная гипергликемия. Нередко диагноз СД ставится впервые только при обследовании по поводу ОИМ в палате интенсивной терапии кардиологической клиники.

Результаты исследования «The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart, EHS» показали наличие в анамнезе СД 1- или 2-го типа у 31% больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Среди больных ОИМ, не имевших ранее диагностированных НУО, диагноз СД впервые был установлен у 22%, еще у 36% выявлена НТГ [12]. Данные других исследований (GAMI и CHS) сравнимы с EHS, отражая нормогликемию лишь у 31-45% больных с ОИМ, пре-диабет у 35-37% и СД до 35% обследованных [13-14].

Оценка впервые выявленных НУО на фоне ОКС является непростой задачей. Скрининг на потенциальный СД2 среди людей с сердечно-сосудистыми событиями (ССС) начинают [(совместные рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiologists, ESC) и Европейской ассоциации по изучению СД (European Association for the Study of Diabetes, EASD)] с определения гликированного гемоглобина (НвА1с) и глюкозы плазмы натощак (ГПН); дополнительно проводится оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), если НвА1с и ГПН неубедительны (доказательность: класс I, уровень А) [15].

Установлена связь между уровнем ГПН при поступлении больного в палату интенсивной терапии с прогнозом ОКС: с риском раннего развития левожелудочковой недостаточности и смертностью от ОИМ вне зависимости от наличия ранее диагностированного СД. Так, у пациентов с уровнем гликемии менее 5,8 ммоль/л риск левоже-лудочковой недостаточности составляет 6,4%, а для гипергликемии >10 ммоль/л - 25,2%; для кардиальной смерти эти проценты 0,7 и 6,1% [16]. В исследовании CARDINAL гипергликемия оказалась предиктором плохого отдаленного прогноза через 30 и 180 дней после ОИМ у пациентов без СД в анамнезе, а также при небольшой продолжительности СД [17]. При этом подчеркивается, что гипергликемия часто не находится в фокусе медицинской помощи таким пациентам.

Особой проблемой является определение целевых уровней гликемии и сроков их достижения, а также выбор предпочтительных групп антигипергликемических препаратов. При этом у последних, кроме основного действия на коррекцию гипергликемии, по требованию FDA крайне важно оценить сердечно-сосудистую безопасность [18].

Центральным вопросом является инсулинотерапия, ее обоснованность и сравнительная эффективность с пероральными сахароснижающими препаратами

DIGAMI 1; средний период наблюдения больных составил 3,4 года [19]. Инсулин-глюкозная смесь (ИГС) вводилась в течение первых 24 часов ОИМ, далее пациентов переводили на подкожные инъекции инсулина 4 раза в день минимально в течение трех месяцев. В группе традиционной терапии ИГС не вводилась, в последующий период инсулин назначался по усмотрению врача. Был сделан вывод, что инфузия ИГС в сочетании с последующим интенсивным применением подкожных инъекций инсулина при ОИМ у больных СД2 улучшает их выживаемость в течение первого года после острого очагового поражения миокарда.

Однако при детальном анализе результатов DIGAMI 1 оказалось, что у ряда пациентов впервые выявленная гипергликемия при ОКС имела место при нормальном уровне НЬА1с, что заставило сомневаться в наличии СД2. Вероятно, это были больные с транзиторной гипергликемией на фоне обширного ОИМ с выраженными нарушениями периферической гемодинамики. То есть интерпретация результатов трайлов по сахароснижающей терапии (ССТ) тесно связана с точной оценкой НУО.

Дизайн DIGAMI-2 (включались пациенты с СД2 в анамнезе и впервые диагностированным СД при уровнях ГПН £11 ммоль/л) был направлен на уточнение роли инсулинотерапии в прогнозе ОИМ [20]. Сравнивались три стратегии ССТ: в группах 1 и 2 в течение 24 ч проводили инфузию ИГС с удержанием ГПН до 7-10 ммоль/л. Далее в группе 1 в течение 3 месяцев проводилась базис-болюсная инсулинотерапия (целевые уровни гликемии 5-7 ммоль/л - натощак и после еды не >10 ммоль/л). В группе 2 после прекращения введения ИГС лечащий врач определял тактику контроля по своему усмотрению без специальных целевых уровней гликемии. В группе 3 подобный принцип применялся с момента поступления больного в клинику. В результате в группе 3 внутривенная инсулинотерапия в остром периоде инфаркта миокарда была проведена у 14% больных, а в группах 1 и 2 - в 94% случаев в каждой. При выписке 84, 45 и 39% больных, соответственно, лечили инсулином, со средними дозами 36, 46 и 57 единиц/день.

Формирование нестабильных атеросклеротических бляшек, характерных для СД, ведет к повышенному риску развития у них острого коронарного синдрома

Поскольку в сравниваемых группах больных показатели клинического состояния, углеводного обмена и сердечно-сосудистая терапия были практически идентичными, различия кардиологического прогноза могли быть обусловлены только различной тактикой ССТ в остром периоде ИМ. В итоге DIGAMI-2 не подтвердило, что начатое в этом периоде длительное интенсивное лечение инсулином улучшает выживаемость больных СД2 по сравнению с традиционным общепринятым лечением (препараты сульфомочевины (СМ): глибенкламид в меньшей степени в сравнении с «альтернативной СМ» и/или

метформин) при достижении аналогичных уровней ГПН. Также DIGAMI-2 не показало снижение числа повторных инфарктов и нарушений мозгового кровообращения после интенсивной инсулинотерапии.

Однако в DIGAMI-2 доказано, что уровень ГПН в остром периоде ИМ является значимым и независимым предиктором отсроченной смертности у больных СД. Более того, при хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз ОИМ у больных СД2 может быть улучшен до уровня прогноза больных без НТГ. Эти факты обосновали принципиальность тщательного контроля глюкозы крови при лечении ОИМ. При этом остается открытым вопрос о целевых уровнях гликемии.

Исследование NICE-SUGAR показало повышение смертности на интенсивной ССТ у критически больных пациентов; при целевых уровнях ГПН около 180 мг/дл (9,90 ммоль/л) смертность была ниже в сравнении с достигнутыми уровнями глюкозы 81-108 мг/дл (4,465,94 ммоль/л) [7]. В то же время существует мнение о наличии U-образной зависимости между смертностью при инфаркте миокарда и уровнями гликемии [2]. Однако в последнем случае анализировался широкий спектр гликемии: не только СД2, но и стрессовая гипергликемия и ятрогенная гипогликемия.

Точные целевые уровни гликемии при ОКС остаются предметом дискуссий. Исследования HI-5, CREATE-ECLA и GLUCONTROL в попытке определить эффективные и безопасные целевые уровни гликемии при ОКС оставили этот вопрос открытым, уточнив высокий риск гипоглике-мий при целевом диапазоне 4,4-6,1 ммоль/л и указав на относительно безопасный в этом плане интервал 7,8-10,0 ммоль/л [21].

AHA (American Heart Association) рекомендует считать целевыми уровнями гликемию от 5,0-7,8 ммоль/л при условии, что достижение таковых значений не чревато развитием гипогликемии (уровень доказательности С) [22]. ADA (American Diabetic Association) предлагает в качестве целевого диапазон гликемии 7,8-10 ммоль/л с уровнем доказательности (А) [23]. ESC и EASD в совместных рекомендациях по ведению диабета, предиабета и сердечно-сосудистых заболеваний [15] указывают, что жесткий контроль гликемии с помощью инсулинотерапии показан преимущественно критическим пациентам и при кардиоваскулярном хирургическом вмешательстве. При резком повышении глюкозы нормогликемия может быть достигнута с помощью инфузии инсулина, а при умеренном - с помощью ПСП [24]. Отметим, что в качестве целевых уровней гликемии предлагаются более высокие значения, что связано с риском гипогли-кемий и их доказанным негативным влиянием на кардиологический прогноз при использовании инсулина/ секретагогов [25,26].

Обсуждается вопрос о кардиопротективном/кардио-негативном эффекте инсулина на миокард. Высказано мнение о способности инсулина оказывать кардиопро-тективное действие, независимое от К+-АТФ-зависимых каналов (инсулин как имитатор ишемического преконди-ционирования, ИПК) [27]. Так, инсулин способен умень-

шать ишемические/реперфузионные повреждения миокарда за счет сдвига анаэробного метаболизма к аэробному. Инсулинотерапия также уменьшает внеклеточное выделение лактата после реперфузии. В эксперименте получены доказательства реализации кардиозащитного эффекта за счет уменьшения вызванного ишемией/ реперфузией апоптоза при СД [27].

В то же время данные Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR, 2015) подвергают серьезным сомнениям кардиопротекцию инсулина в реальной клинической практике [28]. Результаты SCAAR основаны на анализе данных проспективного наблюдения 58 891 пациента после первой реваскуляризации (чрезкожная коронарная ангиопластика) по поводу ОКС за 2006-2010 гг. 19% от общего числа пациентов имели СД2: из них 27% находились на диетотерапии, 33% на ПСП и 40% получали инсулинотерапию; в последующем терапия не менялась. Скорректированный риск для комбинированных ССС (отношение рисков: 95% доверительный интервал) был выше у пациентов на инсулинотерапии (1,63: 1,551,72), на ПСП (1,23: 1,15-1,31) и только на диете (1,21: 1,12-1,29) по сравнению с пациентами без СД. У пациентов на инсулинотерапии в ближайшие 5 лет выявлен повышенный риск рестеноза (1,54: 1,39-1,71) и тромбоза стента (1,56: 1,25-1,96). Эти результаты являются серьезным основанием для уточнения упомянутой выше позиции ESC и EASD (2013) о важности жесткого контроля гликемии с помощью инсулина у пациентов при кардиоваскулярном хирургическому вмешательстве [15].

Инсулин способен уменьшать ишемические/ реперфузионные повреждения миокарда за счет сдвига анаэробного метаболизма к аэробному. Инсулинотерапия также уменьшает внеклеточное выделение лактата после реперфузии

Интересны результаты ORIGIN, включавшего лиц с ССС в анамнезе или их факторами риска на фоне СД2/ НТГ (впервые диагностированных или с небольшим стажем), получавших гларгин (n = 12 557). Несмотря на поддержание отличного гликемического контроля (НЬА1с = 6,2%) в течение 6 лет наблюдения, не удалось снизить риск макрососудистых событий (ОР = 1,0), за исключением вновь диагностированной стенокардии (0,72: 0,560,93; р = 0,01) [29]. Отметим, что в рукаве сульфонилмоче-вина/инсулин в исследовании UKPDS и его последующем 10-летнем периоде наблюдения не выявили повышения ССС. Ferrannini E. и DeFronzo R. (2015) в серьезном аналитическом обзоре отмечают, что любой проатерогенный потенциал экзогенного инсулина может быть нейтрализован положительным эффектом улучшения гликемического контроля [5]. В подобных исследованиях на исходы влияет множество факторов: фоновый риск ССС, выраженность ИР, доза инсулина, степень прироста массы тела, частота гипогликемий и даже стратегия введения инсулина (базально-болюсная, премиксы и др.).

Побочное действие ССП/их комбинаций в основном обусловлено риском гипогликемий, что может влиять на развитие поздних сосудистых осложнений и повышать смертность больных СД2 [26, 30]. В качестве препаратов сравнения в DIGAMI-1 и DIGAMI-2 использовались преимущественно препараты СМ. Учитывая бюджетный характер этой группы, важно помнить, что особенности механизма действия препаратов СМ тесно связаны с вариантами влияния на миокард.

Так, препараты СМ вызывают закрытие калий-АТФ-зависимых каналов, расположенных не только в мембране Р-клеток поджелудочной железы. К+-АТФ-канал состоит из 4 Kir-субъединиц и 4 SUR-субъединиц [31]; с последними и связываются препараты СМ. Существуют две изо-формы SUR: SUR1 и SUR2 (имеет 2 типа - SUR2A и SUR2B). Субъединица SUR2A наиболее распространена в кардиомиоцитах, в то время как SUR2B чаще всего обнаруживается в гладкомышечных клетках. Субъединица SUR1 чаще всего встречается в поджелудочной железе и мозговой ткани [32].

В сердце К+-АТФ-каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии, открываясь в ответ на метаболический стресс, например при ишемии. Это индуцирует процесс ИПК, в результате которого миокард становится устойчивым к последующей тяжелой ишемии. Показано, в что регуляции ИПК играют ведущую роль митохондриальные, а не сарколеммальные К+-АТФ-каналы миокарда [33]. С учетом особенностей связывания с SUR препараты СМ имеют специфические кардиальные свойства. Так, глибенкламид взаимодействует как с сарколеммальными, так и с митохондриаль-ными SUR2А-рецепторами миокарда, тем самым блокируя механизм ИПК [34]. Тем не менее он обладает выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с гликлазидом [35].

Полемика в отношении выбора конкретного препарата СМ имеет серьезные основания в связи с отказом от целых подгрупп ПСП (первой генерации СМ и бигуани-дов: буформина и фенформина) именно по причине высокого кардиологического риска. Кроме того, у препаратов СМ даже с относительно низким риском гипогликемий, например гликлазида, развитие тяжелых гипоглике-мических эпизодов ассоциировано с достоверным повышением макрососудистых событий и смерти, что показало исследование ADVANCE [36].

Особую позицию занимает препарат СМ третьего поколения глимепирид с учетом его плейотропных эффектов: антиатерогенных, способности влиять на дисфункцию эндотелия и коагуляционный статус, отсутствия угнетения ИПК (большая селективность в отношении сарколеммальных К+-АТФ-каналов кардиомиоцитов), что обосновывает его выбор в терапии СД2 у пациентов с установленной ИБС [37]. Низкий риск гипогликемиче-ских состояний при терапии глимепиридом обусловлен деликатной стимуляцией секреции инсулина, а также способностью корригировать инсулинорезистентность. Считают, что кардиобезопасность СМ частично может быть разрешена после завершения РКИ по анализу ССС

при лечении линаглиптином против глимепирида у пациентов с СД2 - CAROLINA [38].

Внимание к метформину, занимающему лидирующие позиции в современных алгоритмах антигипергликеми-зирующей терапии [39], не угасает в течение 60 лет его применения. Отметим, что DIGAMI-1 и DIGAMI-2 проводились параллельно беспрецедентному по длительности исследованию United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). В нем в течение 10 лет проводился сравнительный анализ влияния на сердечно-сосудистый прогноз интенсивной терапии (инсулинотерапии, СМ - глибенкламид и хлорпропамид и метформина) в сравнении со стандартным лечением (диетотерапия). Результаты UKPDS показали у больных СД2 снижение риска микрососудистых осложнений в группах интенсивного контроля гликемии по сравнению со стандартным [40]. При этом не было выявлено достоверного снижения риска макрососудистых осложнений, несмотря на достижение целевых значений гликемии при интенсивной терапии, кроме подгруппы метформина у больных СД2 с ожирением [41]. Так, у них риск ОИМ был на 39% ниже, чем в группе пациентов, получавших только диетотерапию; риск всех ССС (ОИМ, внезапная смерть, стенокардия, инсульт и периферические заболевания) снижался на 30%.

Этот эффект нельзя объяснить только улучшением гликемии, что позволило предполагать наличие у метформина дополнительных кардиопротективных механизмов. Позднее было показано, что у пациентов с СД2, принимавших метформин, риск повторного ОИМ снижался на 82% (р = 0,003) [42]. Кроме того, фибринолиз при ОКС у пациентов, принимавших метформин, оказывается более эффективным за счет образования более тонких нитей фибрина вследствие влияния препарата на баланс свер-тывающей/противосвертывающей систем [43].

При монотерапии метформином риск гипогликемий практически отсутствует. Возможно, именно этим можно объяснить преимущества метформина по сравнению с препаратами СМ 2-й генерации, а также меглитинидов и розиглитазона в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков [44]. Однако помимо антигипергликемиче-ского влияния метформин обладает рядом плейотропных эффектов: улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза [42, 45].

Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактатацидоза на фоне терапии метфор-мином в сравнении с другими бигуанидами. Риск его развития минимален при четком соблюдении рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно нарушений функции почек и гипоксии различного генеза. В то же время кардиопротективные эффекты метформина, в т. ч. влияние на снижение риска повторного инфаркта миокарда, обосновывают интерес к исследованиям безопасности применения препарата при ОКС. Тем более что инсулинорезистентность у мужчин ассоциирована с тяжестью течения инфаркта миокарда и является одним из факторов риска осложнений

в ближайшем и отдаленном постинфарктных периодах [11]. Метформин, не показанный в современных инструкциях к применению при ОКС, в DIGAMI-2 при госпитализации принимали около 25% пациентов; при выписке из стационара в группах 1-3 соответственно 5,8; 24,9 и 22,1% [20].

Целью РКИ, включившего 380 пациентов с ОИМ с подъемом ST без СД, подвергнутых ЧТКА (GIPS-III), было оценить динамику фракции выброса левого желудочка и уровней мозгового натрий-уретического пептида после 4-месячного приема по 500 мг дважды в день метформи-на/плацебо [46]. Полученные результаты в обеих группах были сравнимы, что не поддерживает использование метформина у данной группы пациентов с целью улучшения сократительной функции левого желудочка. В то же время определенный интерес представляет стабильность показателей мозгового натрий-уретического пептида и отсутствие лактацидоза. Хотя авторы заключают, что роль метформина в профилактике сердечной недостаточности после ОИМ остается не доказанной.

В DIGAMI-2 доказано, что уровень ГПН в остром периоде ИМ является значимым и независимым предиктором отсроченной смертности у больных СД

На наш взгляд, полемика относительно безопасности и влияния на долгосрочный кардиологический прогноз различных сахароснижающих средств при ОКС, инсулинотерапии или сульфомочевины уводит на второй план важный вопрос адекватности дозы препаратов инсулина/ секретагогов и самоконтроля. Именно регулярный самоконтроль гликемии позволяет своевременно диагностировать скрытые гипогликемии, особенно важные в пожилом возрасте [26]. Ключевой проблемой в области лечения СД является выбор параметров гликемии для мониторинга и контроля. Около 20 лет продолжалась дискуссия о необходимости определения постпрандиальной гликемии (ППГ), не ограничиваясь уровнями ГПН, которые доминировали во всех ведущих рекомендациях. И хотя корреляционные связи ППГ с HbA1c (R = 0,65) сравнимы с аналогичными для ГПН (R = 0,5-0,7), были представлены доказательства независимой связи ППГ с сердечнососудистыми заболеваниями.

Показано, что риск ССС у пациентов с СД2 зависит от ППГ либо двухчасовой гликемии после ОГТТ (как суррогатный показатель ППГ). При этом в общей популяции двухчасовая ОГТТ-гликемия ассоциируется с кардиова-скулярной заболеваемостью и смертностью независимо от ГПН [47]. Позднее International Prandial Glucose Regulation Study Group представила данные о линейной зависимости между риском ССС и двухчасовым ОГТТ. При этом коррекция ППГ может уменьшить частоту новых сердечно-сосудистых событий. Результаты исследований также подтверждают гипотезу о том, что ППГ может быть связана с ССС путем генерации оксидатив-ного стресса [48].

В процессе этой дискуссии набирали силу аргументы о необходимости оценки диапазона повышения ППГ; с появлением технологии непрерывного мониторирования гликемии (CGM) был введен термин «вариабельность гликемии» (ВГ). В последние годы при контроле углеводного обмена именно ВГ придают особое значение, что идеологически согласуется с фактом U-образной зависимости между смертностью при ОИМ и уровнями гликемии [2]. Именно ВГ рассматривают как инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений [49]; имеются данные об ее связи с исходом ССС у пациентов с СД. При этом для оценки вариабельности при использовании CGM наиболее часто используется показатель MAGE - «средняя амплитуда колебаний гликемии» (mean amplitude of glycemic excursions).

Так, Su G. с соавт. (2013) показали, что тертиль MAGE >3,94 ммоль/л у пожилых пациентов при дебюте ОИМ является более мощным по сравнению с HbA1c (<6,5% и £6,5%) предиктором риска (р = 0,004) неблагоприятных ССС (инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, смерть) в течение первого года после ОИМ [50]. Отметим, что в данном случае речь шла о дисгликемии, т. е. анализировали влияние стрессовой гипергликемии у пациентов без известного в анамнезе СД, а также при его наличии (оценивали по факту проводимой терапии инсулином или ПСП либо по критериям ADA).

В пилотных работах относительно ОКС у пациентов с СД 2-го типа показано, что, помимо анамнестической гипергликемии натощак и после еды, а также частоты предшествующих гипогликемий, повышение «интергли-кемического размаха» более 4,0 ммоль/л накануне дебюта ОИМ с подъемом ST и частота его осложнений в госпитальном периоде составляет до 100% (р = 0,03) [11]. Важно, что интервал колебаний гликемии при ОКС на фоне СД по данным «традиционного» самоконтроля (>4,0 ммоль/л) почти совпадает с результатами непрерывного мониторирования гликемии (>3,94 ммоль/л) у лиц с дис-гликемией [50].

Прогностическая важность вариабельности гликемии в прогнозе ОКС привлекает особое внимание к препаратам с инкретиновым механизмом действия, в частности ингибиторам дипептидазы-4 (иДПП-4 или глиптинам). Их появление в диабетологическом арсенале обосновывает иной взгляд на проблему ургентных ситуаций у больных СД 2-го типа, помимо сравнения сердечно-сосудистого риска на фоне инсулинотерапии и традиционной саха-роснижающей терапии.

В метаанализе результатов терапии инкретиновыми препаратами показан крайне низкий риск гипогликемий, практически не отличающийся от плацебо [51]. Этот, по сути, класс-эффект обусловлен их глюкозозависимым действием, причем на секрецию как инсулина, так и глю-кагона. Именно глюкозозависимый контроль секреции глюкагона с помощью аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а также иДПП-4 профилактирует возникновение гипогликемических состояний при достижении целевых уровней гликемии за счет глюкозозависи-мой секреции инсулина.

При этом важно, что у пожилых пациентов с СД2 риск гипогликемий не возрастает на фоне терапии иДПП-4. Выявлено значительно меньшее количество симптоматических гипогликемий при добавлении ситаглиптина к метформину по сравнению с комбинацией метформина с сульфонилмочевиной у пациентов в возрасте <65 и £65 лет [52]. Так, у пациентов в возрасте моложе 65 лет число эпизодов гипогликемий было в 11 раз меньше и в 28 раз меньше - в возрасте 65 лет и старше.

Глюкозозависимый механизм секреции инсулина и глюкагона, а также описанные плейотропные эффекты глиптинов, как и результаты метаанализов по оценке частоты ССС при приеме иДПП-4, демонстрировавшие снижение их числа в сравнении группами плацебо или других активных препаратов [53], позволяли предполагать не только кардиобезопасность, но и наличие кардио-протекции и ожидать их подтверждения у пациентов с СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском в проспективных РКИ, проводимых в соответствии с требованиями FDA. Однако результаты SAVOR (саксаглиптин) не представили подтверждений кардиопротекции, продемонстрировав в целом кардионейтральность; исследование TECOS (ситаглиптин) не показало повышение частоты каких-либо ССС, включая новые случаи сердечной недостаточности [38].

Особые ожидания были связаны с глиптинами в отношении обоснования их применения в ургентной кардиологии. Обнадеживает пилотное сообщение об использовании с этой целью ситаглиптина у пациентов с впервые выявленными НУО (с помощью ОГТТ на 4-23-й день, медиана - 6-й день) у пациентов с ОКС. В плацебо-кон-тролируемом 12-недельном BEGAMI study у пациентов (n = 71) с ОКС и впервые диагностированными НУО, СД2 и НТГ было показано значимое улучшение глюкозного метаболизма на фоне лечения ситаглиптином (р = 0,003) при хорошей его переносимости [54].

American Heart Association рекомендует считать целевыми уровнями гликемию от 5,0-7,8 ммоль/л при условии, что достижение таковых значений не чревато развитием гипогликемии

В 2013 г. было завершено исследование EXAMINE, изучавшее влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД2 старше 18 лет, перенесших ОИМ или госпитализированных по причине нестабильной стенокардии за 15-90 дней до рандомизации. В исследовании приняли участие 5 380 человек: средний возраст 61 год; длительность наблюдения достигала 40 месяцев; длительность СД 7,2 года; средний уровень HbA1c 8,0%. Результаты EXAMINE продемонстрировали кардиологическую безопасность у больных СД2, недавно перенесших ОКС, т. е. у пациентов с очень высоким риском ССС. Частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 11,3% (305 событий) и была сопоставима с 11,8% (316 собы-

Випидия

Сахарный диабет щ типа ВСЁ ИМЕЕТ ЗНАЧЕНИЕ

• Уникальный1 ингибитор ДПП-4, показавший высокий уровень кардиологической безопасности у пациентов с СД 2 типа, недавно перенёсших острый коронарный синдром4

• Уникальный1*2'3 ингибитор ДПП-4, превосходящий препарат сульфонилмочевины (глипизид) по длительности удержания гликемического контроля5

1 Kodimuthali A. etal. Beilstein J.Org.Chem., 2010;6:71.2 Baetta R. and Corsini A. Drugs, 2011;

71 (11 ):1441 -1467.3 По данным Государственного реестра лекарственных средств(09.2015).

4 White W.B. et all. N. Engl. J. Med. 2013; 369:1327-1335. * Del Prato S. et all. Poster presented at the

74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 66-LB.

назначению. Торговое название препарата: ВИПИДИЯ. МНН: Алоглиптин. Лекарственная форма: Таблетки покрытые пленочной оболочкой 12,5,25 мг. Показания к применению: Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином. Способ применения и дозы: Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза препарата Випидия составляет 25 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентшй комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином. Препарат Випидия может приниматься независимо от приема пищи. Таблетки слвдувт проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. При назначении в дополнение к метформину или тиазолидиндиону дозу последних препаратов следует оставить без изменения. При комбинировании препарата Випидия с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии. В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины не исследовались. Пациентам с легкой почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Випидия не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести доза препарата Випидия составляет 12,5 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов старше 65 лет. Подробное описание способа применения и доз содержится в инструкции по применению. Противопоказания: повышенная чувствительность к алоглигттину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и анги о невротический отек; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность функциональный класс Ш-1У; тяжелая печеночная недостаточность из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания в связи с отсутствием клинических данных по применению; детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по применению. Побочное действие (часто): головная боль, боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, зуд, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по применению. С осторожностью: Острый панкреатит в анамнезе. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. В комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином. Прием трехкомпонентшй комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.

ООО «ТакедаФармасьютикалс» 11304В, Москва, ул. Уеачйва, д. 2, стр.1 тел.:+7 (495) 933 5511 факс:+7 (495) 50216 25 www.takeda.com.ru www.endocrinology.ru

тий) в группе плацебо (отношение рисков 0,96 с верхней границей одностороннего доверительного интервала 1,16) [55].

В критическом обзоре E.Z. Fisman и А. Tenenbaum (2015) «Антидиабетическая терапия глиптинами: фокус на кардиоваскулярные эффекты и исходы» отмечено, что алоглиптин не повышает ни сердечно-сосудистую заболеваемость или смертность, не ухудшает уже существующую сердечную недостаточность, в т. ч. у больных с недавним ОКС при средней продолжительности лечения 18 месяцев. Кроме того, оценка концентрации мозгового натрий-уретического пептида в диапазоне до 6 месяцев не выявила каких-либо существенных изменений [38].

Прогностическая важность вариабельности гликемии в прогнозе ОКС привлекает особое внимание к препаратам с инкретиновым механизмом действия, в частности ингибиторам дипептидазы-4

В сравнении с SAVOR и TECOS именно в EXAMINE были включены самые сложные в кардиологическом плане пациенты - с ОКС, при большем диапазоне HbA1c (6,5-11%) в сравнении с TECOS (6,5-8,0%) [56-57]. Также на популяции пациентов с перенесенным ОКС получены данные по конечным сердечно-сосудистым точкам в исследовании ELIXA на фоне добавления к стандартной сахароснижающей терапии аналога ГПП-1 ликсисенати-да [58]. В исследование были включены 6 068 пациентов 59,9 ± 9,7 года с уровнями HbA1c 7,72 ± 1,3%. Результаты РКИ свидетельствовали о долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности ликсисенатида.

В целом результаты уже двух закончившихся РКИ у пациентов с СД2 и перенесенным ОКС на фоне терапии сахароснижающими препаратами с инкретиновым механизмом действия, на наш взгляд, открывают новую страницу в решении этой проблемы после более 20 лет неопределенности. С одной стороны, эта группа препаратов сразу устраняет ряд опасных характеристик: риск гипогликемий, высокую вариабельность гликемии, сравнимый с плацебо онкологический риск при наличии очень важных особенностей: глюкозозависимое действие, возможность комбинаций с основными группами сахароснижающих препаратов при доказанной в соответствии с требованиями FDA безопасности относительно ССС после эпизода ОКС.

Однако в EXAMINE, помимо кардиобезопасности ало-глиптина, особый интерес представляют результаты субанализов в отдельных группах пациентов с СД2. Так, риск сердечно-сосудистой смерти был ниже в группах: женщин (ОР = 0,60, 95% ДИ, 0,40, 0,91); пациентов с СКФ > 60 мл/мин (ОР 0,67, 95% ДИ, 0,46, 0,98) и пациентов с длительностью СД 2-го типа < 5 лет (ОР = 0,61, 95% ДИ, 0,37, 1,00) [71]. Отметим, что подобные результаты получены впервые в РКИ, оценивавших сердечно-сосудистые риски у глиптинов и за относительно небольшой период.

Указанные группы пациентов являются наиболее перспективными в социальном и реабилитационном плане, особенно с учетом последних данных IDF (2015) в отношении заболеваемости диабетом и смещения ее апогея на более молодой возраст 40-59 лет (IDF, 2013). На китайской популяции (n = 222,773) показан повышенный риск ССС при раннем дебюте диабета [59]. После стандартизации по возрасту и полу у пациентов с ранним началом СД риск нефатальных ССС был выше в сравнении с поздним началом диабета (11,1 vs 4,9%; p < 0,0001). Подчеркивается, что большое число пациентов моложе 40 лет изменило фенотипическую картину СД2; основной проблемой при этом является развитие осложнений на раннем этапе жизни [60]. Одновременно на основании анализа данных Swedish Registry for Cause-Specific Mortality (1998-2011 гг., n = 435,369) показали более высокий риск смерти как от любой причины, так и ССС в более молодой возрастной подгруппе (<55 лет) с худшим гликемическим контролем; этот риск значимо повышается также при снижении СКФ ^60 мл/мин [61].

Существуют гендерные отличия кардиологических рисков в зависимости от НУО. Так, СД2 оказывает большее негативное влияние на риск ССС у женщин [61]. В серьезном обзоре баз данных за 1998-2011 гг. авторы делают вывод, что СД2 у женщин является даже более мощным фактором риска смерти, чем наличие ССС в анамнезе [62]. По сути, субанализ в подгруппе женщин в EXAMINE является первым доказательным ответом на обоснованное ранее положение о необходимости разработки индивидуальных стратегий лечения для снижения сердечно-сосудистых риска и смертности, что особенно важно у женщин с СД [63-64].

Более того, ряд авторов подчеркивают, что гендерные особенности в течение СД2, как правило, не принимаются во внимание, несмотря на гормональные различия, другой набор генов, характер питания и жироотложения, энергетический метаболизм и прочие факторы [65, 66]. Также показано быстрое развитие деменции у женщин с СД [67], что может частично объяснить психологические причины худшего контроля у них НУО. Arnetz L. с соавт. (2014), акцентируя внимание на риске и исходах ССС при СД2 у женщин, с позиций уже современных данных подводят к необходимости разработки гендер-специфичных рекомендаций в лечении сахарного диабета [68].

Результаты уже двух закончившихся РКИ у пациентов с СД2 и перенесенным ОКС на фоне, терапии сахароснижающими препаратами с инкретиновым механизмом действия, на наш взгляд, открывают новую страницу в решении этой проблемы после более 20 лет неопределенности

При этом целый ряд данных объясняют особенности течения СД2 и прогноз ССС у женщин вариабельностью гликемии. В плане доказательной оценки гендерных различий ответа на сахароснижающие препараты интересны

данные ADDITION-PRO Study (n = 1462). Так, у женщин с предиабетом и впервые выявленным СД2 снижение секреции ГПП-1 в процессе ОГТТ было выражено в большей степени в сравнении с мужчинами. Частично этот факт объясняют тем, что у женщин без НУО секреция ГПП-1 была примерно на 20% выше в отличие от мужчин [69]. При этом важным фактором, определяющим ГПП-1-ответ, служит ожирение независимо от толерантности к глюкозе. С приведенными данными согласуются результаты проспективных наблюдений, показавших, что вариабельность гликемии предсказывает быстрое прогрессирование ОКС-неассоциированных повреждений у пациентов с ОКС [70].

Таким образом, результаты EXAMINE расставляют новые акценты в улучшении сердечно-сосудистого про-

гноза при ОКС на фоне терапии алоглиптином у женщин, а также у пациентов с небольшим стажем СД2 и уровнях СКФ более 60 мл/мин. При выраженной гипергликемии (более 10 ммоль/л) усовершенствованы и детализированы протоколы DIGAMI-2 по инсулинотера-пии при условии динамического ежечасного контроля гликемии с поддержанием целевых уровней гликемии, что улучшает функциональное состояние миокарда и влияет на его способность к репарации [21]. Для повышения безопасности инсулинотерапии и снижения дозы инсулина (нельзя исключить влияние высоких доз инсулина на ускорение прогрессирования ССС при СД2 с длительным анамнезом [5]) необходима комбинация с алоглиптином.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hess K, Marx N, Lehrke M. Cardiovascular disease and diabetes: the vulnerable patient. European Heart Journal, 2012, 14(Suppl. B): 4-13.

2. Какорин С.В., Круглый, Л.Б., Мкртумян А.М. Клинико-морфологические особенности, прогноз и тактика лечения острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет, 2013, 2: 36-42.

3. Сыркин А.Л., Новикова Н.А., Терехин С.А. Острый коронарный синдром. М.: МИА, 2010: 458.

4. Шахнович Р.М. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010: 17-18.

5. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of Glucose-lowering Drugs on Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. Eur Heart J., 2015, Sep 7, 36: 2288-2296. doi: 10.1093/eurheartj/ehv239.

6. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А., участники регистра РЕКОРД. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом. Данные регистра РЕКОРД. Кардиология, 2011, 11: 16-21.

7. Какорин С.В., Карамышев Д.В., Мкртумян А.М., Нефедова Г.А. Клинико-морфо-логические особенности острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Сердце: журнал для практикующих врачей, 2014, 13, 6(80): 347-353.

8. Аблина К.Н., Какорин С.В. Острый коронарный синдром и хроническая сердечная недостаточность у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным кардионейропати-ей. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова, 2015, 10(1): 94-97.

9. Какорин С.В., Шашкова Л.С., Мкртумян А.М. Острый коронарный синдром у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Сердце: журнал для практикующих врачей, 2012, 11(1): 8-12.

10. Каретникова В.Н., Барбараш О.Л., Квиткова Л.В., Груздева О.В., Еленская Т.С., Благовещенская О.П. и др. Раннее выявление нару-

шений углеводного метаболизма - важный маркер отдаленного прогноза при инфаркте миокарда. Патология кровообращения и кардиохирургия, 2010, 2: 33-37.

11. Квиткова Л.В., Еленская Т.С., Благовещенская О.П., Зинчук С.Ф., Зинчук В.Г., Барбараш О.Л. Влияние инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена на течение острого периода инфаркта миокарда. Проблемы эндокринологии, 2011, 2: 9-13.

12. Bartnik М, Ryden L, Ferrari R, Malmberg K, Pyorala K, Simoons M et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe (The Euro Heart Survey on diabetes and the heart). European Heart Journal, 2004, 25: 1880-1890.

13. Norhamar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendic S, Ryden L et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes melli-tus: a prospective study. Lancet, 2002, 359: 2140-2144.

14. Barzilay JI, Kronmal RA, Gottdiener JS, Smith NL, Burke GL, Tracy R et al. The association of fasting glucose levels with congestive heart failure in diabetic adults £65 years. The Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2004, 43: 2236-2241.

15. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, Berne C. Cosentino F., Danchin N. et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal, 2013, 34: 30353087. doi:10.1093/eurheartj/eht108.

16. Стронгин Л.Г., Беляева Н.Г., Панова Е.И. Значение гликемического контроля в остром периоде инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет, 2008, 1: 15-18.

17. Goyal A, Mahaffey KW, Garg J, Nicolau JC, Hochman JS, Weaver WD et al. Prognostic significance of the change in glucose level in the first 24 h after acute myocardial infarction: results from the CARDINAL study. Eur Heart J, 2006, 27: 1289-1297.

18. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry Diabetes Mellitus:

Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes, 2008 //http://www.fda.gov/down-loads/drugs/guidancecomplianceregulatoryin-formation/guidances/ucm071627.pdf.

19. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryd L. Glycometabolic State at Admission: Important Risk Marker of Mortality in Conventionally Treated Patients With Diabetes Mellitus and Acute Myocardial Infarction: Long-Term Results From the Diabetes and Insulin- Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study. Circulation, 1999, 99: 2626-2632.

20. Malmberg K, Ryd L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J, 2005, 26: 650-661.

21. Федотова А.И., Катков В.А., Максимов И.В., Марков В.А. Опыт применения протокола инфузионной инсулинотерапии в остром периоде инфаркта миокарда при сахарном диабете. Сибирский медицинский журнал. 2011, 4(2): 132-135.

22. Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, Ceriello A, Isley W, Mazzone T et al. Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation, 2008, 117: 1610-1619.

23. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2013. Diabetes Care. 2013, 36(1): 11-66., doi: 10.2337/dc13-S011.

24. Дедов И.И., Александров А.А. Проблемы острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом: эхо Мюнхена. Сахарный диабет, 2008, 1: 4-8.

25. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients. N Engl J Med, 2009, 360: 1283-97. doi: 10.1056/ NEJMoa0810625.

26. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Березовская Г.А. Гипогликемии в патогенезе сердечно-сосудистого риска. Фарматека, 2013, 6: 15-18.

27. Полторак В.В. Феномен ишемического пре-кондиционирования: эффект глюкозного дисбаланса и антидиабетической терапии. Международный эндокринологический журнал, 2013, 2(50): 68-74.

28. Ritsinger V, Saleh N, Lagerqvist B, Norhammar A. High Event Rate After a First Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Diabetes Mellitus. Results From the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry. Circulation: Cardiovascular Interventions, 2015, 8: e002328. doi:10.1161/ CIRCINTER VENTIONS. 114.002328.

29. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysgly-cemia. N Engl J Med, 2012, 4(367): 319-328. doi: 10.1056/NEJMoa1203858.

30. Gore O, McGuire D. The 10-year post-trial follow-up of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): cardiovascular observations in context. Diab. Vasc. Dis. Res.

2009, 6: 53.

31. Александров А.А. «Флорентийская перспектива»: механизмы формирования. Эффективная фармакотерапия, 2012, 49: 40-45.

32. Shi NO, Ye B, Makielski JC. Function and distribution of the SUR isoforms and splice variants. J. Mol. Cell. Cardiol, 2005, 39(1): 51-60.

33. Ardehali H, O'Rourke B. Mitochondrial K (AT P) channels in cell survival and death. J. Mol. Cell. Cardiol, 2005, 39(1): 7-16.

34. Панькив В.И. Место глибенкламида в диалектике современной сахароснижающей терапии с позиций безопасности и кардио-протекции. Международный эндокринологический журнал, 2013, 2(50): 55-61.

35. Недосугова Л.В. Препараты сульфонилмоче-вины и риск сердечно-сосудистых осложнений - "много шума из ничего"? Фарматека,

2010, 3: 22-31.

36. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li O, Billot L et al. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death. N Engl J Med, 2010, 363: 1410-1418. doi: 10.1056/ NEJMoa1003795.

37. Руяткина Л.А., Сорокин М.Ю. Глимепирид в современной гипогликемизирующей терапии: безопасность и эффективность. Сахарный диабет, 2012, 2: 89-97.

38. Fisman EZ, Tenenbaum A. Antidiabetic Treatment With Gliptins: Focus on Cardiovascular Effects and Outcomes. Cardiovasc Diabetol, 2015, 14: 129.

39. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015, 38(1): 140-149.

40. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352: 837853.

41. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352: 854-865.

42. Bailey CJ, Campbell IW, Chan JCN, Davidson JA, Howlett HCS, Ritz P. Metformin the gold standard - a scientific handbook, 2007, Published by John Wiley & Sons ltd Chichester, UK: 288.

43. Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol, 2006, 26: 2200-2207.

44. Selvin E, Bolen S, Hsin-Chieh Y, Wiley C, Wilson L. A Systematic Review Cardiovascular Outcomes in Trials of Oral Diabetes Medications. Arch Intern Med, 2008, 168(19): 2070-2080.

45. Isoda K, Young JL, Zirlik A, MacFarlane LA, Tsuboi N, Gerdes N et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor kappaB in human vascular wall cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 2006, 26: 611-7.

46. Lexis CP, van der Horst IC, Lipsic E, Wieringa WG. Effect of metformin on left ventricular function after acute myocardial infarction in patients without diabetes: the GIPS-III randomized clinical trial. JAMA, 2014, 16, 311(15): 1526-35. doi: 10.1001/jama.2014.3315.

47. Bonora E. Postprandial peaks as a risk factor for cardiovascular disease: epidemiological perspectives. J Clin Pract Suppl, 2002,

129: 5-11.

48. Ceriello A, Davidson J, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Owens D et al. Postprandial hyper-glycaemia and cardiovascular complications of diabetes: an update. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006, 16(7): 453-456.

49. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет, 2014, 2: 76-82.

50. Su G, Mi S, Li Z, Tao H, Yang H, Zheng H. Prognostic value of early in-hospital glycemic excursion in elderly patients with acute myocardial infarction. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12(1): 33. doi: http://dx.doi.org/10.1186/1475-2840-12-33.

51. Deacon CF, Mannucci E, Ahren B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and meta analysis. Diabetes Obes Metab, 2012, 14(8): 762-767.

52. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP, Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl pepti-dase-4-inhibitor, sitagliptin, compared with sulfonylurea, glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, dooble-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007, 9: 194-205.

53. Руяткина Л.А., Сорокин М.Ю. Выбор глиптинов в разных клинических ситуациях -комментарии к портретам пациентов. Фарматека, 2012, 20: 89-95.

54. Hage C, Brismar K, Efendic S, Lundman P, Ryden L, Mellbin L. Sitagliptin improves beta-cell function in patients with acute coronary syndromes and newly diagnosed glucose abnormalities-the BEGAMI study. J. Intern Med. 2013, 273(4): 410-421.

55. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med., 2013 Oct 3, 369(14): 1327-35. doi: 10.1056/ NEJMoa1305889.

56. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B et al.. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3, 369(14): 1317-26. doi: 10.1056/ NEJMoa1307684.

57. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med,, 2015 Jul 16, 373(3): 232-42. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.

58. Bentley-Lewis R, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K et al. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J., 2015 May, 169(5): 631-638.e7. doi: 10.1016/j.ahj.2015.02.002.

59. Huo X, Gao L, Guo L, Xu W, Wang W, Zhi H et al. Risk of non-fatal cardiovascular diseases in early-onset versus late-onset type 2 diabetes in China: a cross-sectional study. The Lancet. Diabetes & endocrinology, 2015, 4(2): 115-124.

60. Soon H Song. Early-onset type 2 diabetes: high lifetime risk for cardiovascular disease. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2015, 4(2): 87-88.

61. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, Kosiborod M, Pivodic A, Gudbjornsdottir S et al.. Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373: 1720-1732.

62. Lee C, Joseph L, Colosimo A, Dasgupta K. Review Mortality in diabetes compared with previous cardiovascular disease: A gender-specific meta-analysis. Diabetes & Metabolism. 2012, 38: 420-427.

63. Hu G, Jousilahti P, Qiao O, Peltonen M, Katoh S, Tuomilehto J. The Gender-Specific Impact of Diabetes and Myocardial Infarction at Baseline and During Follow-Up on Mortality From All Causes and Coronary Heart Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2005, 45(9): 1413-1418.

64. Szalat Auryan S, Itamar R. Gender-specific care of diabetes mellitus: Particular considerations in the management of diabetic women. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008, 10: 1135-1156.

65. Comitato R, Saba A, Turrini A, Arganini C, Virgili F. Sex hormones and macronutrient metabolism. Crit Rev Food Sci Nutr., 2015, 55(2): 227-41.

66. Varlamov O, Bethea CL, Roberts CT. Sex-specific differences in lipid and glucose metabolism. Front Endocrinol (Lausanne), 2015, 19(5): 241.

67. Chatterjee S, Peters SAE, Woodward M. Type 2 Diabetes as a Risk Factor for Dementia in Women Compared With Men: A Pooled Analysis of 2.3 Million People Comprising More Than 100,000 Cases of Dementia. Diabetes Care, 2015. doi:10.2337/dc15-1588.

68. Arnetz L, Ekberg NR, Alvarsson M. Sex differences in type 2 diabetes: focus on disease course and outcomes. Diabetes Metab Syndr Obes., 2014, 16(7): 409-420.

69. Fsrch K, Torekov SS, Vistisen D, Johansen NB, Witte DR, Jonsson A et al. GLP-1 Response to Oral Glucose Is Reduced in Prediabetes, Screen-Detected Type 2 Diabetes, and Obesity and Influenced by Sex: The ADDITION-PRO Study. Diabetes, 2015, 64(7): 2513-2525.

70. Asanuma H, Kitakaze M. Glycemic Variability Predicts Rapid Progression of Non-Culprit Lesions in Patients With Acute Coronary Syndrome. Circ J., 2015, 79(10): 2114-5. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0919.

71. White WB, Kupfer Stuart et al. Cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes from the EXAMINE trial. J Am Coll Cardiol., 2014, 63(12_S): A116.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ ПРОГРЕССИРУЮТ В СОВРЕМЕННОМ ОБЩЕСТВЕ

Среди целого ряда причин хронических заболеваний печени наиболее частыми являются: вирусы гепатита «В» и «С», злоупотребление алкоголем, нарушение жирового обмена и сахарный диабет, способствующие развитию неалкогольного жирового гепатита.

Однако одной из ведущих проблем патологии печени, которой уделяют огромное внимание на конгрессах Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the study of the Liver, EASL), все же остается алкогольное поражение. Было отмечено, что алкоголь является главной причиной печеночной патологии в Европе, при этом был констатирован преобладающий рост заболеваний печени алкогольного генеза в Восточной Европе, хотя подобная динамика наблюдается и в таких странах, как Великобритания, Ирландия и Финляндия. В России ежегодно от алкогольной болезни печени умирают около 14 тыс. человек, а вклад алкоголизма, по некоторым данным, в общую смертность составляет от 11,9 до 23,4%. Отличительной особенностью данной патологии является высокая распространенность и зависимость от количества употребленного алкоголя, типа пьянства и длительности алкоголизации.

В то же время, учитывая рост бесконтрольного применения различных медикаментов, существенно возросло развитие лекарственного поражения печени. Это в значительной степени обусловлено тем, что непросто отличить симптомы основного заболевания от побочных эффектов лечения. По различным данным, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28% всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. Примерно у 2% больных, госпитализируемых по поводу желтухи, причиной ее оказываются лекарственные препараты. В США в 25% случаев фуль-минантная печеночная недостаточность обусловлена лекарствами. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых средств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80%.

Для коррекции лекарственных и токсических поражений печени, а также алкогольной болезни печени рекомендовано использовать гепатопротекторы. Среди гепато-протекторов с доказанной эффективностью одно из первых мест занимает адемети-онин. Данный препарат обладает антидепрессивной активностью. Оказывает холере-тическое и холекинетическое действия. Обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротекторными свойствами. С 2005 г. в клинической практике у больных с различными формами заболеваний печени применяется отечественный препарат адеметионина Гептор (АО «Верофарм»), в ходе клинических исследований показавший терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату адеметионина (Гептрал). При применении Гептора при лечении больных хронической болезнью печени выявлено статистически значимое снижение частоты и выраженности клинических симптомов заболевания. Достоверно улучшалось общее состояние пациентов, снижалась интенсивность желтушности кожи и склер, а также уменьшались или исчезали диспепсические проявления (чувство тяжести в правом подреберье, боли в верхней половине живота, метеоризм, анорексия, тошнота), также зарегистрировано достоверное снижение выраженности депрессии. Лабораторные исследования продемонстрировали статистически значимое снижение уровней лабораторных показателей в динамике (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубина) и повышение изначально сниженного протромбинового индекса (ПИ).

Таким образом, применение препарата Гептор способствует регрессу клинической симптоматики хронических заболеваний печени и существенно улучшает прогноз заболеваний и качество жизни пациентов.

veropharm

Гептор'

Адеметионин (8-аденозил-1_-метионин) Таблетки 400 мг № 20, лиофилизат 400 мг № 5

О

Алгоритм восстановления

О Гепатопротектор с прямым антитоксическим и комплексным восстанавливающим действием на клетки печени1

О Поливалентное действие,

сочетающее нейропротективный и антидепрессивный эффект1

О Уверенная защита

от внутрипеченочного холестаза1

О Терапевтически эквивалентен оригинальному препарату23

%

к

п

(еС

>10?

60>OV

Краткая инструкция по медицинскому при1 Гептор. МНН: Адеметионин. Показания Хроь

Кратквя и

" ~ ....... гтионин. Показания Хронический некалькулез-

халецистит. Холангит. Внутрипеченочный холестаз (таблещхшнная форма), внутрипеченочный холестаз, в том числе у беременных (лиофильная форма). Гепатиты различного генеза: вирусные, токанеские, в т.ч. алкогольного и лекарственного происхождения (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы). Жировая дистрофия печени, Цирроз печени. Энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.). Депрессия (в том числе вторичная). Абстинентный синдром (алкогольный и др.). Пропвопоказания: Таблвтированная форма: Гиперчувствитальность. Детский возраст до 18 лет. Беременность 1-2 триместр, период лактации. Лиофильная форма: Повышенная чувствительность к адеметионину и/или компонентам растворителя, возраст до 18 лет. Способ применения и дозы: Таблетированная форма: в период поддерживающей терапии рекомендуется суточная доза 800-1600 мг (2-4таблетки). Длительность поддерживающей терапии в среднем 2-4 недели. Лиофильная форма: внутримышечно (в/м), внутривенно (в/в). При интенсивной терапии — в первые 2-3 недели лечения Гептор назначают в дозе 400-800 мг/сутки в/в калельно (очень медленно) или в/м. Побочные действия: Таблетированная форма: головная боль, бессонница, боль в животе, диарея, сухость слизистой оболочки рта, диспепсия, метеоризм, тошнота. Лиофильная форма: гастралгия, диспепсия, изжога, аллергические реакции, пег

Клинических случаев передозировки не отмечалось. Е с другими лекарственными препаратами: В ,,

другими лекарственными препаратами не наблюдалось. Особые указания: Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется его применение перед сном. При лечении пациентов с циррозом печени, ассоциированным с гиперазотемией, необходим систематический контроль азотемии. Не рекомендуется назначать адеметионин пациентам с биполярными расстройствами. Лиофильная форма: во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креагинина в сыворотке крови. С осторожностью: Лиофильная форма: беременность (1 триместр), Период лактации. Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению

'Полную информацию о механизме действия, показаниях, противопоказаниях и безопасности препарата см. инструкции по медицинскому применению препарата Гептор (лиофилизат) от 29.10.2012 и Гептор (таблетки) от 14.12.2011 2Голованова Е.В. Опыт применения отечественного гепатопротектора Гегттор (адеметионин) у больных алкогольной болезнью печени. Фарматека. 2010;12:94-99

3Винницкая Е.В., Киселева АВ. Алкогольная болезнь печени в практике терапевта. Эффективная фармакотерапия. 2014;7:18-24

АО «ВЕРОФАРМ», 107023, Россия, Москва, Барабанный пер., 3 Тел.: (495) 792-53-30, факс: (495) 792-53-28, E-mail: info@veropharm.ru, www.veropharTi.nj. РУ № ЛС-001820 от 22,08,2011 (табл.), РУ № ЛСР-006254/10 от 01.07.2010 (лиофил.). Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников На правах рекламы. VERHPT160153 от 18.02.2016