КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВАЗОМОТОРНЫХ СИМПТОМОВ

1. Способ лечения или профилактики вазомоторных симптомов у нуждающегося в этом субъекта, включающий:
введение субъекту эффективного количества антагониста меластатина-8 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPM8).
2. Способ по п. 1, в котором субъектом является человек.
3. Способ по п. 2, в котором антагонист TRPM8 вводят в виде композиции, содержащей антагонист TRPM8 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ по п. 2, в котором субъектом является женщина в менопаузе.
5. Способ по п. 4, в котором субъектом является женщина в перименопаузе.
6. Способ по п. 4, в котором субъектом является женщина в постменопаузе.
7. Способ по п. 2, в котором субъектом является больной раком.
8. Способ по п. 2, в котором субъект проходит или подвергался лечению рака.
9. Способ по п. 8, в котором лечение рака представляет собой гонадально-абляционную терапию или гонадально-гормональную супрессионную терапию.
10. Способ по п. 2, в котором субъект подвергался хирургии.
11. Способ по п. 10, в котором хирургия означает гистерэктомию, оофорэктомию или орхиэктомию.
12. Способ по п. 2, в котором вазомоторные симптомы представляют собой приливы.
13. Способ по п. 2, в котором вазомоторные симптомы представляют собой ночную потливость.
14. Способ по п. 2, в котором антагонист TRPM8 вводят сразу после появления вазомоторного симптома.
15. Способ по п. 2, в котором антагонист TRPM8 вводят ежедневно.
16. Способ по п. 15, в котором антагонист TRPM8 вводят 1 раз в день.
17. Способ по п. 15, в котором антагонист TRPM8 вводят 2 раза в день.
18. Способ по п. 2 или 3, в котором антагонист TRPM8 включает соединение, выбранное из сульфонамидов, сульфамидов, амидов, 2-арилоксазолов, 2-арилтиазолов, спироциклических пиперидинов, нафтиловых производных и производных бензимидазола.
19. Способ по п. 18, в котором антагонист TRPM8 представляет собой соединение, выбранное из сульфонамидов.
20. Способ по п. 19, в котором сульфонамидное соединение представлено следующей формулой (I):
,
где: кольцо A означает бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из (a) пиридина, конденсированного с бензолом; или (b) пиридина, конденсированного с 5–6-членным моноциклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, причем кольцо A связано с сульфониламиногруппой по атому углерода, прилегающему к атому азота у кольца пиридина, входящего в состав кольца A;
кольцо B означает (a) моноциклический или бициклический ароматический углеводород с 6–11 атомами углерода в составе кольца; (b) моноциклический или бициклический алициклический углеводород с 3–12 атомами углерода в составе кольца; (c) 5–11-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота; или (d) 4–12-членный моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота;
кольцо C означает (a) бензол; или (b) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота;
1
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R означает (a) водород; (b) C-C-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-алкокси, галогена, оксо и гидрокси; (c) C-C-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкокси и галогена; (d) C-C-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-алкокси, галогена и гидрокси; (e) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (f) галоген; или (g) нитрил;
2a
2b
2c
2d
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо означает (a) водород; (b) C-C-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкокси, C-C-циклоалкила, галогена, оксо и гидрокси; (c) C-C-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкокси и галогена; (d) C-C-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкокси, C-C-циклоалкила и галогена; (e) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (f) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (g) 4–7-членный моноциклический неароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (h) галоген; или (i) нитрил;
3a
3b
3c
3d
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо означает (a) водород; (b) C-C-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила (причем циклоалкил и галогенциклоалкил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила и C-C-галогеналкила), C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, фенила, 5–6-членного моноциклического ароматического гетероциклила, 4–7-членного моноциклического неароматического гетероциклила (причем фенил, ароматический гетероциклил и неароматический гетероциклил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена), галогена, оксо и гидрокси; (c) C-C-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, галогена и гидрокси; (d) C-C-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила (причем циклоалкил и галогенциклоалкил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила и C-C-галогеналкила), C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, фенила, 5–6-членного моноциклического ароматического гетероциклила, 4–7-членного моноциклического неароматического гетероциклила (причем фенил, ароматический гетероциклил и неароматический гетероциклил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена), галогена и гидрокси; (e) C-C-циклоалкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, галогена и гидрокси; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (g) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (h) 4–7-членный моноциклический неароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (i) фенокси, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (j) галоген; или (k) гидрокси;
3a
3b
3c
3d
или же два заместителя из числа R, R, R и R объединяются друг с другом с образованием оксогруппы;
5
6
5
6
1
6
1
6
3
7
3
7
R и R каждый независимо означает (a) водород; (b) C-C-алкил; (c) C-C-галогеналкил; (d) C-C-циклоалкил; или (e) C-C-галогенциклоалкил; или же R и R объединяются друг с другом по своим концам и вместе с прилегающим атомом углерода образуют 3–7-членный моноциклический алициклический углеводород;
n равно 0, 1 или 2;
1
6
1
6
1
6
1
6
2
7
X означает (a) карбокси; (b) C-C-алкоксикарбонил; (c) гидрокси-C-C-алкил; (d) аминокарбонил, у которого атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C-C-алкила, C-C-алкокси и нитрила; или (e) C-C-алканоил, который необязательно может быть замещен 1–3 галогенами;
либо его фармацевтически приемлемая соль.
21. Способ по п. 20, в котором введение субъекту эффективного количества антагониста TRPM8 снижает температуру тела у субъекта на 0,5-2°C.
22. Способ по п. 20, в котором сульфонамидное соединение выбрано из группы, в которую входят:
4-({(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-({(1-изопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,
4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,
4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,
4-({[4-(трифторметокси)бензил][4-(трифторметил)изохинолин-3-ил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-[((4-циклопропилизохинолин-3-ил){[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}амино)сульфонил]бензойная кислота,
4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-циклопропилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота
и их фармацевтически приемлемые соли.
23. Способ по п. 18, в котором антагонист TRPM8 представляет собой соединение, выбранное из амидов.
24. Способ по п. 18, в котором антагонист TRPM8 вводят ежедневно.
25. Способ по п. 24, в котором антагонист TRPM8 вводят 1 раз в день.
26. Способ по п. 24, в котором антагонист TRPM8 вводят 2 раза в день.
27. Способ по п. 2 или 3, в котором антагонист TRPM8 вводят совместно с дополнительным активным агентом.
28. Способ по п. 3, при этом композиция является фармацевтической композицией.
29. Композиция, включающая:
эффективное количество антагониста TRPM8 для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов и фармацевтически приемлемый носитель.
30. Композиция по п. 29, в которой антагонист TRPM8 включает соединение, выбранное из сульфонамидов, сульфамидов, амидов, 2-арилоксазолов, 2-арилтиазолов, спироциклических пиперидинов, нафтиловых производных и производных бензимидазола.
31. Композиция по п. 29, в которой антагонист TRPM8 представляет собой соединение, выбранное из сульфонамидов.
32. Композиция по п. 31, в которой сульфонамидное соединение представлено следующей формулой (I):
,
где: кольцо A означает бициклический ароматический гетероцикл, состоящий из (a) пиридина, конденсированного с бензолом; или (b) пиридина, конденсированного с 5–6-членным моноциклическим ароматическим гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, причем кольцо A связано с сульфониламиногруппой по атому углерода, прилегающему к атому азота у кольца пиридина, входящего в состав кольца A;
кольцо B означает (a) моноциклический или бициклический ароматический углеводород с 6–11 атомами углерода в составе кольца; (b) моноциклический или бициклический алициклический углеводород с 3–12 атомами углерода в составе кольца; (c) 5–11-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота; или (d) 4–12-членный моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота;
кольцо C означает (a) бензол; или (b) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1–4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота;
1
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R означает (a) водород; (b) C-C-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-алкокси, галогена, оксо и гидрокси; (c) C-C-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкокси и галогена; (d) C-C-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-алкокси, галогена и гидрокси; (e) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (f) галоген; или (g) нитрил;
2a
2b
2c
2d
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо означает (a) водород; (b) C-C-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкокси, C-C-циклоалкила, галогена, оксо и гидрокси; (c) C-C-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкокси и галогена; (d) C-C-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкокси, C-C-циклоалкила и галогена; (e) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (f) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (g) 4–7-членный моноциклический неароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (h) галоген; или (i) нитрил;
3a
3b
3c
3d
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо означает (a) водород; (b) C-C-алкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила (причем циклоалкил и галогенциклоалкил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила и C-C-галогеналкила), C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, фенила, 5–6-членного моноциклического ароматического гетероциклила, 4–7-членного моноциклического неароматического гетероциклила (причем фенил, ароматический гетероциклил и неароматический гетероциклил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена), галогена, оксо и гидрокси; (c) C-C-циклоалкил, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, галогена и гидрокси; (d) C-C-алкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила (причем циклоалкил и галогенциклоалкил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила и C-C-галогеналкила), C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, фенила, 5–6-членного моноциклического ароматического гетероциклила, 4–7-членного моноциклического неароматического гетероциклила (причем фенил, ароматический гетероциклил и неароматический гетероциклил каждый независимо может необязательно быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена), галогена и гидрокси; (e) C-C-циклоалкокси, который необязательно может быть замещен 1–7 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси, галогена и гидрокси; (f) фенил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (g) 5–6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (h) 4–7-членный моноциклический неароматический гетероциклил, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (i) фенокси, который необязательно может быть замещен 1–3 группами, выбранными из C-C-алкила, C-C-галогеналкила, C-C-циклоалкила, C-C-галогенциклоалкила, C-C-алкокси, C-C-галогеналкокси и галогена; (j) галоген; или (k) гидрокси;
3a
3b
3c
3d
или же два заместителя из числа R, R, R и R объединяются друг с другом с образованием оксогруппы;
5
6
5
6
1
6
1
6
3
7
3
7
R и R каждый независимо означает (a) водород; (b) C-C-алкил; (c) C-C-галогеналкил; (d) C-C-циклоалкил; или (e) C-C-галогенциклоалкил; или же R и R объединяются друг с другом по своим концам и вместе с прилегающим атомом углерода образуют 3–7-членный моноциклический алициклический углеводород;
n равно 0, 1 или 2;
1
6
1
6
1
6
1
6
2
7
X означает (a) карбокси; (b) C-C-алкоксикарбонил; (c) гидрокси-C-C-алкил; (d) аминокарбонил, у которого атом азота необязательно может быть замещен одной группой, выбранной из C-C-алкила, C-C-алкокси и нитрила; или (e) C-C-алканоил, который необязательно может быть замещен 1–3 галогенами;
либо его фармацевтически приемлемая соль.
33. Композиция по п. 32, в которой сульфонамидное соединение выбрано из группы, в которую входят:
4-({(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-({(1-изопропил-4-метилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,
4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-{[{3-хлор-4-[циклопропил(дифтор)метил]бензил}(1-циклопропил-4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,
4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-метилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота,
4-({[4-(трифторметокси)бензил][4-(трифторметил)изохинолин-3-ил]амино}сульфонил)бензойная кислота,
4-[((4-циклопропилизохинолин-3-ил){[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}амино)сульфонил]бензойная кислота,
4-{[{4-[циклопропил(дифтор)метил]-3-фторбензил}(4-циклопропилизохинолин-3-ил)амино]сульфонил}бензойная кислота
и их фармацевтически приемлемые соли.
34. Композиция по п. 30, в которой антагонист TRPM8 представляет собой соединение, выбранное из амидов.
35. Композиция по п. 29, дополнительно содержащая дополнительное активное вещество.
36. Применение антагониста TRPM8 или содержащей его композиции в качестве активного ингредиента для лечения или профилактики вазомоторных симптомов у нуждающегося в этом субъекта.