Валидация процесса очистки оборудования

УДК 615.478:614.48

А.Г. ИРТЕЛЕУВА, С.К. ЖЕТЕРОВА

Казахский Национальный медицинский университет имени СД.Асфендиярова

ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ ОБОРУДОВАНИЯ

Статья посвящена валидации очистки оборудования, подробно описаны цель, протокол, отчет о валидации. Кроме того, представлены валидационные мероприятия очистки оборудования на предприятии ПЛП ТОО «ЖанаФарм», определен объем валидационных работ при очистке ротационного таблеточного пресса и описан анализ трех серий Агриппина П(таблтеки). Правильность оформления валидационных документов дает высокую степень уверенности в том, что конкретный технологический процесс и аналитическая методика приводят к результатам, отвечающим заранее установленным критериям качества лекарственных средств.

Ключевые слова: валидация, вМР, СОП, очистка, протокол, отчет.

Актуальность. Внедрение правил надлежащей производственной практики, является гарантом уменьшения рисков при производстве лекарственных средств. Наиболее важным способом обеспечения требований GMP являются работы по валидации. Валидация это - документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод, или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости. Цель. Целью валидации является подтверждение того, что качество обеспечивается по ходу всего производства, а не контролируется лишь при завершении фармацевтических процессов. Как правило, валидируется весь процесс целиком, при этом проверку проходит каждый отдельный этап. Валидационные процедуры подтверждают, что различные части, этапы и компоненты процесса подробно описаны и управляются надлежащим образом, и тем самым гарантируют, что готовый продукт не изменится в течение установленного срока годности[1].

Валидация очистки - «процесс представления документированного доказательства того, что применяемые методы очистки на производственном участке стабильно обеспечивают контроль возможного переноса продукта (включая полупродукт и примеси), моющих средств и посторонних веществ в последующий продукт до уровня, находящегося ниже заданных значений»[2]. Валидация очистки проводится для подтверждения безопасности и чистоты продукта, относится к обязательным требованиям при производстве субстанций и позволяет обеспечить надлежащее качество процесса с позиций внутреннего контроля и соблюдения нормативных требований[2].

Валидацию процесса очистки оборудования проводят для каждой единицы оборудования. Как правило, необходимо проводить валидацию только процесса очистки поверхностей оборудования, непосредственно контактирующих с продукцией. Валидацию считают удовлетворительной при последовательном получении трех положительных результатов[6]. Валидация процесса очистки состоит из следующих этапов: Проведение очистки оборудования

Очистка оборудования должна проводиться после окончания производственного цикла в течение времени, установленного в СОП. В СОП должны быть описаны: способ очистки с указанием каждого критического шага;

- перечень участков оборудования, требующих повышенного внимания;

- перечень съемных частей оборудования и описание проведения процедуры разборки, необходимой для эффективной очистки;

- перечень используемых моющих средств и/или растворителей и их концентрация;

- список инвентаря, применяемого для очистки оборудования;

- проведение визуальной проверки чистоты оборудования;

- маркировка, используемая для обозначения статуса оборудования.

В качестве приложения к СОП должен быть приложен образец используемой заполняемой формы, в которую следует вносить

записи о проведении очистки оборудования. СОП должна находиться на рабочем месте.

Проведение валидации очистки оборудования

Проведение валидации очистки оборудования включает в себя

следующие этапы:

- проведение процесса очистки оборудования;

- визуальная проверка чистоты оборудования на отсутствие видимых загрязнений;

- отбор проб;

- передача проб в химическую и микробиологическую лаборатории отдела контроля качества;

- заполнение протокола валидации;

- анализ еще двух серий продукта;

- анализ полученных результатов и сравнение их с критериями приемлемости;

- составление отчета о валидации. Протокол валидации очистки оборудования

Перед проведением валидации необходимо разработать заполняемую форму - протокол валидации процесса очистки, включающий следующие данные:

- цель процесса валидации;

- полномочия и ответственность за проведение валидации и оценку ее результатов;

- наименование продукта, после окончания производства которого будет проводиться валидация;

- описание всего используемого оборудования, включая вспомогательные устройства, с указанием наиболее трудных для очистки мест (так называемые «критические зоны»);

- время, прошедшее между завершением технологического процесса и началом процесса очистки;

- описание процесса очистки оборудования или ссылка на соответствующую СОП;

- количество последовательно проведенных циклов очистки;

- любые требования к рутинному контролю;

- используемые методики отбора проб или ссылки на них;

- используемые аналитические методы с указанием предела количественного обнаружения, или ссылки на соответствующие методики или СОП;

- критерии приемлемости, включая обоснование их установления;

- перечень других продуктов, процессов и/или оборудования в случае применения концепции «группирования»;

- требования к проведению валидации и последующему мониторингу;

- обучение.

Во время проведения валидации процесса очистки члены группы по проведению валидации вносят в протокол необходимые данные и полученные результаты[8]. Отчет о валидации

После окончания процесса валидации очистки и проведения всех необходимых анализов должен быть составлен отчет о валидации. Отчет должен включать:

- описание всех отклонений в процедурах очистки или отбора проб по сравнению с протоколом валидации,

- все результаты аналитических испытаний, включая все наблюдения, сделанные во время валидации,

- заключение по результатам испытаний со всеми необходимыми рекомендациями, сделанными на основании полученных результатов,

Отчет должен быть рассмотрен и согласован сотрудниками тех же отделов, которые разрабатывали и согласовывали протокол валидации, и утвержден руководителем предприятия. Процесс очистки оборудования, для которого доказано его соответствие содержащимся в протоколе валидации критериям приемлемости, считается валидированным. Очистка должна осуществляться относительно легко и с использованием стандартных чистящих средств[3]. Вакуумные производственные системы должны быть доступны для чистки, при этом загрязненные контактирующие с продуктом части следует протирать и санировать с помощью дезинфицирующих средств. Оборудование следует мыть, сушить, накрывать чехлами и хранить в специальном помещении. Выполнение ненадлежащих методик очистки приводит к получению серий ненадлежащего качества из-за риска наличия в них ряда контаминантов, таких как прекурсоры лекарственных веществ, продукты разложения, растворители и другие вещества, используемые во время процесса производства, микроорганизмы, чистящие вещества и смазочные материалы[4].

В идеале для очистки каждой единицы оборудования после любого произведенного продукта должен быть использован один процесс. Однако на практике может потребоваться проведение более чем одного процесса очистки, что связано с различной химической активностью действующего и вспомогательных веществ. Если требуется проводить более одного процесса очистки, то необходимо разработать несколько СОП и контролировать их выполнение для каждого продукта[5]. При производстве одного наименования лекарственного средства при переходе от серии к серии очистка после каждой серии, как правило, необязательна. Однако такие действия необходимо обосновать и установить интервалы времени между проведением очисток с указанием используемых методов[5].

При переходе к выпуску другого наименования лекарственного средства проведение очистки оборудования обязательно, а применяемые процедуры должны быть валидированы[6]. Материалы и методы исследования. Нами были проведены валидационные мероприятия очистки оборудования на предприятии ПЛП ТОО «Жана-Фарм». Предприятие выпускает 8 лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории

РК: Ангисепт таблетки, Ангисепт SV (с липифильным экстрактом шалфея) таблетки, Ангисепт HL (с липифильным экстрактом ромашки) таблетки, Ангисепт ^ (с липифильным экстрактом календулы) таблетки, Ангисепт МТ (с липифильным экстрактом эвкалипта и мяты) таблетки, Агриппин таблетки (Антигриппин с парацетамолом), Агриппин SR таблетки (Антигриппин с аспирином), Аскорбиновая кислота 0,05 таблетки ^ап.1а]. Фирма производит от 25 млн. таблеток в год, в зависимости от спроса и реализует их только оптовым покупателям по всему Казахстану. Производство лекарственных средств производится на одном и том же технологическом оборудовании, что грозит перекрёстной контаминации. Для предотвращения контаминации лекарственных средств, нами предложена и проведена эффективная очистки оборудования с валидацией применяемых процедур при переходе от производства таблеток «Агриппина П» к таблеткам «Аскорбиновой кислоты»: 1 этап - проведение процесса очистки оборудования. Проводилось согласно предложенной методики и разработанного СОПа:

1.1.Перед началом подготовки отключили от электрического тока оборудование и электроприборы.

1.2.Удалили при помощи щеток, лопаток, пылесоса и влажной салфетки механическое загрязнение и пыль с внешних и внутренних поверхностей оборудования.

1.3.Оборудование мыли сначала теплой водой с моющим средством (P3-COSA С1Р 95), потом промыли водой очищенной и высушили, вытерли досуха безворсовой салфеткой.

1.4.Провели дезинфекционную обработку, протерли поверхности дезинфицирующим раствором (деохлор).

1.5.После дезинфицирующей обработки оборудование промыли горячей водой очищенной.

1.6.После окончания подготовки оборудования оформили протокол, который подписали ответственные лица за подготовку этого оборудования. Качество подготовки оборудования контролируется представителем отдела контроля качества.

1.7.Оборудование маркировали, указали его готовность к работе.

После проведения очистки оборудования, нами была проведена визуальная очистка оборудования на отсутствие видимых загрязнений. Было установлено, что видимых загрязнений нет. Нами определен объем валидационных работ при очистке ротационного таблеточного пресса

Валидация очистки

Рисунок 1 - Объем работ по валидации очистки

2 этап - отбор проб. Проводили методом смыва. Этим методом имеющего стандартный размер, 25 см2 и тампона, пропитанного

очистили поверхности оборудования, с которыми соприкасался растворителем для рассматриваемых активных веществ. Затем

продукт. Пробы отобрали с 4 участков с помощью трафарета, содержимое тампона экстрагировали и определили

количественный уровень активного вещества в жидкости. Далее рассчитали общее количество остатков, присутствующих на поверхности. Этот конечный уровень загрязнения был удовлетворен критерию приемлемости, установленным ранее предприятием.

Затем пробы были переданы в химическую и микробиологическую лаборатории отдела контроля качества

для определения остаточных количеств моющих и дезинфицирующих средств. Был заполнен протокол валидации и проведен анализ трех серий продукта. «АгриппинаП» (табл.1). После окончания процесса очистки и проведения всех анализов был составлен отчет о валидации.

Таблица 1 - Анализ трех серий Агриппина П. Содержание остаточных количеств моющих и дезинфицирующих средств.

№ серии Определение Остаточное Остаточное Семейство Pseudomonas Staphylococcus

остаточной Количество количество Enterobacteriaceae aeruginosa в Aureus в 1.0гр

щелочности парацетамола аскорбиновой в 1.0гр 1.0гр

(кислотности) кислоты

c помощью

инд.бумаги для

определения ph

в интервалах от

0 до 12

050 6.8 Не обнаружено Не обнаружено Отсутствует Отсутствует Отсутствует

052 6.5 Не обнаружено Не обнаружено Отсутствует Отсутствует Отсутствует

055 6.7 Не обнаружено Не обнаружено Отсутствует Отсутствует Отсутствует

Заключение.

Нами разработаны и предложены валидационные мероприятия по проведению очистки оборудования для исключения загрязнения. Выполнение надлежащих методик очистки

приводит к получению серий надлежащего качества таблеток. Валидация очистки - доказательство работоспособности и воспроизводимости действующего процесса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Мешковский, А.П. Надлежащая практика производства и контроля качества лекарственных средств ГОСТ 52249-2004: сравнение с международными стандартами GMP // Фарматека. - 2004. - №5. - С.39-41.

2 Шилова,С.В. Организация проведения валидации на фармацевтическом предприятии // Основные аспекты валидации: материалы научно-практического семинара/ГНЦА,Учебно-производственный центр GMP. - 2002. - С.25-27.

3 Зденек,П. Валидация очистки. - М.: 2008. - С. 8-34.

4 Шилова,С.В Проведение валидации очистки оборудования // Технология чистоты. - М.: 2002. - №6. - С.23.

5 ГОСТ 50766-95 Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации.Основные требования.

6 World Health Organization (WHO) (2006), WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations (fortieth report) -Supplementary guidelines on good manufacturing practices (GMP): Validation, WHO, Geneva.

А.Г. ИРТЕЛЕУВА, С.К.ЖЕТЕРОВА

С.Ж.Асфендияров атындагы ;аза; Yлттын медицина университетi

К¥РАЛ-ЖАБДЫКТАРДЫ тазалау Урдюн валидациялау

Туйш: Макала ^урал-жабды^ты тазалау уррд^н валидациялауга арналган жэне жумыстыц манаты, хаттама жэне валидация туралы есеп усынылды. "Жаца-Фарм" ЖШС кэарпорнындагы ^урал-жабды^тарды тазалауды валидациялау шаралары, ротационды таблеттеу пресан тазалауды валидациялау жумысыныц кeлемi жэне Агриппин П таблеткасыныц 3 сериясыныц талдауы керсетшдг Валидациялау ^ужаттарын рэсiмдеу дурыстыгы на^ты технологиялы^ YPДiстH жэне аналитикалы^ эд^ердН нэтижелерi дэрiлiк заттыц алдын ала орнатылган сапалыщ кeрсеткiштерiне жауап беретiнiне сеымдЫкт арттырады. ТYйiндi свздер: валидация, Т9Т (GMP), СО9, тазарту, хаттама, есеп.

A.G.IRTELEUVA, S.K.ZHETEROVA

Kazakh national medical university named by S.D. Asfendiyarov

VALIDATION PROCESS OF CLEANING EQUIPMENT

Resume: Article is devoted to the validation process of cleaning equipment. Described in detail the purpose, protocol and report of validation. Also presented validation activities cleaning equipment at the enterprise PLP TOO "Zhana -Farm", defines the scope of the validation work at cleaning rotary tablet press and described an analysis of three series Agrippin P (tablets). Correctness of the validation document gives a high degree of assurance that a specific process and analytical approach lead to results that meet predefined criteria of quality medicines. Keywords: validation, GMP, SOP, cleaning, protocol, report.