СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4,5-ТРИФТОРАНИЛИНА
METHOD OF PRODUCING 3,4,5-TRIFLUOROANILINE

Изобретение относится к способам получения частично фторированных ароматических аминов, содержащих хотя бы один атом водорода в орто-положении к аминогруппе, общей формулы 1:
где Х=F (1а) или Н (1b), которые могут использоваться в качестве исходных веществ в синтезе фторированных гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности (L. A. Mitscher, Chem. Rev. 2005, vol.105, pp.559-592). Использование не полностью фторированных ароматических аминов позволяет уменьшить количество стадий в процессе получения препаратов фторхинолонового ряда (см., например, A. Jackson, О. Meth-Cohn. J. Chem. Soc. - Chem. Commun. 1995, vol.13, p.1319) по сравнению с другими методами получения аналогичных соединений (L.A. Mitscher, Chem. Rev. 2005, vol.105, №2, pp.559-592).
n
6
(5-n)
2
m
n
6
(5-m-n)
2
Известен способ получения полифторированных анилинов общей формулы FCHNH, где n = от 1 до 4, восстановлением соединений типа XFCHNO, где Х - атом хлора или брома, m = от 1 до 4, под действием водорода в присутствии палладиевого катализатора, амина, нерастворимого в воде и не образующего водорастворимых солей с галогеноводородными кислотами, и, если необходимо, инертного растворителя (US 5498794, C07D 213/73, 12.03.1999).
Также описан метод восстановления аналогичных соединений водородом в растворе, содержащем палладиевый, никелевый или платиновый катализатор (US 5856577, С07В 61/00, С07С 209/36, 05.01.1999).
m
n
6
(5-m-n)
2
Недостатком обоих описанных методов является низкая доступность исходных соединений XFCHNO.
Известен метод некаталитического гидродефторирования пентафторацетанилида (S.S. Laev, L.Yu. Gurskaya, G.A. Selivanova, I.V. Beregovaya, L.N. Shchegoleva, N.V. Vasil'eva, M.M. Shakirov, V.D. Shteingarts; Eur. J. Org. Chem., 2007, vol.2, pp.306-316). Реакция осуществляется под действием цинка в водном аммиаке в присутствии стехиометрических количеств солей Zn (II) или Cu (II). Основным недостатком данного способа является то, что авторам не удалось достичь гидродефторирования субстрата исключительно по орто-положениям к ацетанилидной группе. Кроме того, не было зафиксировано образование 3,4,5-трифторацетанилида - предшественника соединения 1b.
Также описан способ получения 3,4,5-трифторанилина 1b взаимодействием 1,3,4,5-тетрафторбензола с амидом натрия в жидком аммиаке при температуре не выше - 33°С (А.А. Штарк, Т.В. Чуйкова, Г.А. Селиванова, В.Д. Штейнгарц, Журн. орган. химии, 1987, т.23, стр.2574-2577). Недостатками данного способа являются низкая доступность исходного соединения, необходимость проведения реакции при низких температурах, а также необходимость утилизации жидкого аммиака после проведения реакции.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому способу получения 3,4,5-трифторанилина 1b по достигаемому результату является способ, описанный в работе S.A. Prikhod'ko, N.Yu. Adonin, D.E. Babushkin and V.N. Parmon, Mendeleev Communications, 2008, v.18, no. 4, pp.211-212. В данной работе описано получение 2,3,4,5-тетрафторанилина и 3,4,5-трифторанилина путем селективного гидродефторирования пентафторацетанилида под действием цинка в присутствии каталитических количеств комплексных соединений никеля, с последующим гидролизом образующихся продуктов. Реакция гидродефторирования проводится в смеси воды и апротонного диполярного растворителя (ДМФА).
Предлагаемый способ получения соединения 1b отличается от известного тем, что в качестве среды для проведения реакции каталитического гидродефторирования производных пентафторанилина используются ионные жидкости, такие как соли 1,3-диалкилимидазолия, что позволяет существенно повысить каталитическую активность системы и тем самым уменьшить время реакции. Кроме того, возможно многократное использование ионных жидкостей для проведения реакции гидродефторирования.
В предлагаемом способе 3,4,5-трифторанилин 1b получается в результате трехстадийного процесса, включающего функционализацию пентафторанилина по аминогруппе, восстановительное гидродефторирование производных пентафторанилина (селективный каталитический гидрогенолиз C-F связей в орто-положениях к аминогруппе) под действием металла-восстановителя (цинка или магния) в присутствии металлокомплексного катализатора, такого как соединения никеля и/или кобальта с гетероциклическими азот- или фосфорсодержащими лигандами, такими как 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин, алкил- или арилфосфины в среде ионных жидкостей, таких как соли 1,3-диалкилимидазолия, при температуре 20-150°С, предпочтительно 35-85°С, в присутствии источников протонов, таких как вода, при соотношении катализатор-субстрат от 0.001 до 1 и восстановитель-субстрат от 1 до 15 с последующим щелочным или кислотным гидролизом реакционной смеси с образованием соответствующего амина (схема 1). При этом на стадии гидродефторирования производного пентафторанилина возможно многократное использование ионных жидкостей.
Функционализация пентафторанилина осуществляется известными способами, а именно взаимодействием с соответствующими ангидридами, хлорангидридами или карбоновыми кислотами. Селективный каталитический гидрогенолиз ароматических C-F связей протекает под действием металла-восстановителя, в роли которого выступает цинк или магний, в присутствии каталитических количеств комплексных соединений никеля или кобальта, в среде ионных жидкостей, в присутствии источников протонов. Реакция может проводиться при температуре от 20 до 150°С. Нижний предел температуры определяется тем, что при температуре ниже 20°С сильно возрастает время, необходимое для протекания реакции. Верхний предел определяется стабильностью никелевого комплекса. Оптимальная температура для проведения реакции находится в промежутке между 35 и 85°С.
1
2
В качестве заместителей R и R могут выступать:
1
2
3
3
1
3
2
3
3
1
10
1. Нециклические ацильные заместители: R=H, R=-OC(O)R, где R - алкильная группа от С до С, которая может содержать различные заместители или ненасыщенные фрагменты, такие как двойные или тройные С-С-связи, или арильная группа; R=-OC(O)R, R=-OC(O)R, где R - заместитель, описанный ранее.
1
2
1
2
1
2
2
n
2. Циклические ацильные заместители: (RR)=(-С(О)-(СН)-С(О)-), где n= от 1 до 10; (RR)=(-C(O)-CH=CH-C(O)-); (RR)=(-C(O)-(o-Ar)-C(O)-), где o-Ar - о-фениленовая, 1,2-нафтилиденовая или 2,3-нафтилиденовая группа, которая может содержать различные заместители в других положениях ароматического кольца.
n
2
2
n
2
ML - комплексные соединения никеля (II) или кобальта (II), используемые в виде готовых соединений или приготовляемые in situ. В качестве лигандов L могут использоваться азотсодержащие соединения, такие как 2,2'-бипиридил (Вру) или 1,10-фенантролин (Phen), алкил- или арилфосфины, бидентатные фосфорсодержащие лиганды PhP(CH)PPh, где n = от 1 до 4, или смешанные бидентатные лиганды, содержащие фосфор и азот. Также возможно использование комплексов, включающих в качестве лигандов и азот- и фосфорсодержащие соединения.
Каталитические комплексы можно получать in situ из солей никеля или кобальта и соответствующего лиганда или использовать готовые комплексные соединения. Количество каталитического комплекса по отношению к субстрату может составлять от 0.1 до 100% (по молям). Оптимальное количество катализатора составляет от 1 до 5 % (по молям). При использовании меньшего количества катализатора требуется неоправданно большое время для протекания реакции, а верхний предел загрузки определяется из соображений рациональности расхода катализатора.
В качестве восстановителя используют цинк или магний в количестве от 1 до 15 эквивалентов по отношению к субстрату. Наиболее приемлемым является использование восстановителя в количестве от 3 до 10 эквивалентов по отношению к субстрату, поскольку использование меньшего количества резко снижает конверсию субстрата 2 в дефторированные продукты 3, а использование большего количества восстановителя ведет к излишнему расходу реагента.
Реакция протекает в среде ионных жидкостей с температурой плавления не выше температуры проведения реакции, таких как соли 1,3-диалкилимидазолия с неорганическими или органическими анионами, общей формулы 4:
1
2
-
-
-
-
-
1
10
4
где R и R - алкильные группы от C до С, которые могут содержать различные заместители, Х - неорганический или органический анион, такой как Cl, Br, BF , ОАс и др.
Оптимальная температура проведения реакции составляет от 35 до 85°С и определяется тем, что при более низкой температуре возрастает время, необходимое для протекания реакции, а при температуре выше 85°С неоправданно возрастает энергоемкость процесса.
В качестве источников протонов могут использоваться вода, спирт, а также некоторые органические и неорганические кислоты.
Гидролиз производных 3, а также выделение и очистка целевого продукта 1b осуществляются известными способами.
+
Неочевидность предлагаемого решения поставленной задачи иллюстрируется тем, что апротонные диполярные растворители представляют собой класс соединений, характеризуемых высокой растворимостью как органических, так и неорганических субстратов, а также явлениями специфической сольватации реагентов, оказывающими существенное влияние на их химические, в том числе и каталитические, свойства. Эффект замены апротонных растворителей расплавами ионных соединений, которыми по сути являются ионные жидкости, на восстановительные и каталитические свойства системы Zn (Mg) - комплекс металла - источник H априорно не был известен.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 0. Функционализация пентафторанилина по аминогруппе
В колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 5 г (27 ммоль) пентафторанилина и 21.6 г (20 мл, 212 ммоль) уксусного ангидрида. Полученную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют 50 мл воды, продукт отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 мл холодной воды и сушат в вакуум-эксикаторе над гидроксидом калия. Получают 6.1 г (90%) пентафторацетанилида.
Пример 1. Получение 3,4,5-трифторанилина
2
2
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)Cl, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 13 мл расплава 1-бутил,3-метилимидазолий бромида (BMIMBr) и 2.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 10 мин и прибавляют 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С, затем выливают в 50 мл воды, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 50 мл воды. Продукт вымывают из твердой фазы 50 мл ацетонитрила. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 50 мл воды и гидроксид натрия до рН 13-14, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт отгоняют с водяным паром, экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют в вакууме.
Получают 1.25 г вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 90%.
Примеры 2-17. Получение 3,4,5-трифторанилина
4
4
Варьируют состав каталитического комплекса и природу ионной жидкости. В качестве среды для проведения реакции использовались 1-бутил,3-метилимидазолий бромид (BMIMBr), 1-бутил,3-метилимидазолий хлорид (BMIMCl), 1-бутил,3-метилимидазолий тетрафторборат (BMIMBF), 1-бутил,3-метилимидазолий ацетат (BMIMOAc), 1-метил,3-этилимидазолий бромид (EMIMBr), 1-метил,3-этилимидазолий тетрафторборат (EMIMBF).
2
2
2
2
2
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl·6HO (примеры 2-16) или 30 мг (0.125 ммоль) CoCl·6НО (пример 17), необходимое количество (1, 2 или 3 эквивалента по отношению к соли никеля или кобальта) Вру или Phen·HO, 2.5 мл расплава соответствующей ионной жидкости и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1.64 г (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоля) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-тетрафторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.
Результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1
№ примера
Каталитический комплекс
Время реакции, ч
Ионная жидкость
Степень конверсии 2
Содержание 1b
2
NiCl<sub>2</sub> - Вру
2
BMIMCl
100%
87%
3
NiCl<sub>2</sub> - 2Вру
2
BMIMCl
100%
78%
4
NiCl<sub>2</sub> - 3Вру
2
BMIMCl
100%
88%
5
NiCl<sub>2</sub> - 3Вру
0.5
BMIMBr
100%
63%
6
NiCl<sub>2</sub> - 2Phen
2
BMIMBr
100%
95%
7
NiCl<sub>2</sub> - 2Вру
6
BMIMBF<sub>4</sub>
98%
87%
8
NiCl<sub>2</sub> - 2Phen
6
BMIMBF<sub>4</sub>
100%
62%
9
NiCl<sub>2</sub> - 3Phen
6
BMIMBF<sub>4</sub>
100%
87%
10
NiCl<sub>2</sub> - 2Phen
6
BMIMOAc
100%
41%
11
NiCl<sub>2</sub> - 3Вру
0.5
EMIMBr
100%
69%
12
NiCl<sub>2</sub> - 2Phen
2
EMIMBr
100%
77%
13
NiCl<sub>2</sub> - 2Вру
6
EMIMBF<sub>4</sub>
100%
80%
14
NiCl<sub>2</sub> - 3Вру
6
EMIMBF<sub>4</sub>
100%
81%
15
NiCl<sub>2</sub> - 2Phen
6
EMIMBF<sub>4</sub>
100%
82%
16
NiCl<sub>2</sub> - 3Phen
6
EMIMBF<sub>4</sub>
100%
78%
17
CoCl<sub>2</sub> - 2Phen
6
BMIMBr
85%
10%
Примеры 18-20. Получение 3,4,5-трифторанилина
Варьируют состав каталитического комплекса и природу растворителя.
3
2
2
2
В колбу помещают 82 мг (0.125 ммоль) Ni(PPh)Cl, 20 мг (0.125 ммоль) Вру или 25 мг (0.125 ммоль) Phen·НО, 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли и 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида и 2.5 мл расплава соответствующей ионной жидкости. Колбу вакуумируют, затем заполняют аргоном. С помощью шприца добавляют 0.5 мл воды. Реакционную массу перемешивают при 70°С в течение 7 ч. Обработка реакционной смеси, гидролиз и выделение продуктов производятся аналогично методике, описанной в примере 1.
Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
№ примера
Каталитический комплекс
Растворитель
Степень конверсии 2
Содержание 1b
18
Ni(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> - Phen
BMIMBr
100%
62%
19
Ni(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> - Вру
BMIMBr
100%
51%
20
Ni(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> - Phen
BMIMCl
100%
68%
Примеры 21-24. Получение 3,4,5-трифторанилина
Варьируют температуру проведения реакции.
2
2
4
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 61 мг (0.125 ммоль) Ni(Phen)Cl, 2.5 мл BMIMBF, 0.5 мл воды и 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли. Смесь перемешивают 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при соответствующей температуре в течение 6 ч. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-трифторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.
Результаты приведены в таблице 3.
Таблица 3
№ примера
Температура проведения реакции, °С
Степень конверсии
Содержание 1b
2
3а
21
35
15%
0%
0%
22
50
89%
35%
35%
23
70
100%
100%
87%
24
85
100%
100%
75%
Примеры 25-33. Получение 3,4,5-трифторанилина
Варьируют время реакции и соотношение восстановитель/субстрат.
2
2
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 61 мг (0.125 ммоль) Ni(Phen)Cl, 2.5 мл BMIMBr и 0.5 мл воды, соответствующее количество цинковой пыли. Смесь перемешивают 10 мин и прибавляют 563 мг (2.5 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение требуемого времени. Обработка реакционной смеси, гидролиз 3,4,5-трифторацетанилида и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.
Результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4
№ примера
Соотношение восстановитель/субстрат
Время реакции
Степень конверсии
Содержание 1b
2
3а
25
1
6 ч
24%
0%
0%
26
2
6 ч
38%
0%
0%
27
3
6 ч
78%
15%
15%
28
4
6 ч
100%
45%
45%
29
5
6 ч
100%
73%
73%
30
10
2 ч
100%
100%
96%
31
10
7 ч
100%
100%
81%
32
15
2 ч
100%
100%
84%
33
15
7 ч
100%
100%
78%
Примеры 34-36. Гидродефторирование различных производных пентафторанилина. В качестве ацилирующих агентов для получения производных пентафторанилина использовались ангидрид бензойной кислоты (пример 34), ангидрид янтарной кислоты (пример 35), фталевый ангидрид (пример 36). Ацилирование проводилось по аналогии с известными методами.
2
2
2
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 30 мг (0.125 ммоль) NiCl·6НО, 50 мг (0.250 ммоль) Phen·HO, 2.5 мл расплава BMIMBr и 0.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, затем добавляют 1635 мг (25 ммоль) цинковой пыли, перемешивают еще 10 мин и прибавляют 2.5 ммоль соответствующего субстрата. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 70°С. Обработка реакционной массы, гидролиз смеси N-ацилполифторанилинов и выделение продукта производятся аналогично методике, описанной в примере 1.
Результаты приведены в таблице 5.
Таблица 5
№ примера
Субстрат
Степень конверсии субстрата
Содержание 1b
34
<img file="00000005.tif" he="32" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
87%
35
<img file="00000006.tif" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
72%
36
<img file="00000007.tif" he="28" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
67%
Пример 37. Использование магния в качестве металла-восстановителя для получения 3,4,5-трифторанилина, кислотный гидролиз
2
2
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)Cl, 2.98 г (122.4 ммоль) магниевой стружки, 13 мл расплава BMIMBr и 2.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 10 мин и прибавляют 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С, затем выливают в 50 мл воды, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 50 мл воды. Продукт вымывают из твердой фазы 50 мл ацетонитрила. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 50 мл воды и концентрированную соляную кислоту до рН 2-3, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт отгоняют с водяным паром, экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют в вакууме.
Получают 1.01 г вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 62%.
Пример 38. Многократное использование ионной жидкости для получения 3,4,5-трифторанилина
2
2
В колбу, снабженную термометром, газоотводной трубкой, магнитной мешалкой и масляной баней с терморегулятором, помещают 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)Cl, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 13 мл расплава BMIMBr и 2.5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 10 мин и прибавляют 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°С, затем разбавляют 10 мл ацетонитрила, твердую часть отфильтровывают, промывают еще 10 мл ацетонитрила. Ацетонитрил упаривают в вакууме ротационного испарителя. Продукт экстрагируют из реакционной массы 5 раз по 10 мл горячего этилацетата. Этилацетат упаривают. Гидролиз и выделение продукта проводят аналогично методике, описанной в примере 1. Получают 1.2 г вещества, содержание 3,4,5-тетрафторанилина составляет 87%. Ионную жидкость, оставшуюся после экстракции продукта, сушат в высоком вакууме и используют во втором цикле реакции.
2
2
Второй цикл (условия проведения реакции, выделения продукта и подготовки ионной жидкости к следующему циклу аналогичны методике, описанной для первого цикла реакции): загрузки реагентов и катализатора: 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)Cl, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 2.5 мл воды, 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Получают 1.2 г вещества, содержание 3,4,5-трифторанилина 75%.
2
2
Третий цикл (условия проведения реакции и выделения продукта аналогичны методике, описанной для первого цикла): загрузки реагентов и катализатора: 300 мг (0.6 ммоль) Ni(Phen)Cl, 8.01 г (122.4 ммоль) цинковой пыли, 2.5 мл воды, 2.76 г (12.3 ммоль) пентафторацетанилида. Получают 1.1 г вещества, содержание 3,4,5-трифторанилина 73%.
Таким образом, вышеописанный способ позволяет получать 3,4,5-трифторанилин с высокими выходами в мягких условиях, используя доступные реагенты.