Свойства и клинико-диагностическое значение определения лактоферрина и ферритина при остром панкреатите

ФИЗИОЛОГИЯ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. ДИАГНОСТИКА

СВОЙСТВА И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛАКТОФЕРРИНА И ФЕРРИТИНА ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Топчиев М.А., Паршин Д.С., Кчибеков Э.А., Мисриханов М.К.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Актуальность. Доля острого панкреатита в структуре хирургических заболеваний с каждым годом неуклонно растет, несмотря на высокий уровень современных технологических возможностей. При изучении острофазовых белков появляется все больше информации об их уникальной роли при различных патологиях. В диагностике острого панкреатита хорошо зарекомендовали себя 2 острофазовых белка - лактоферрин и ферритин.

Цель исследования - определение клинико-диагностического и прогностического значения уровней лактоферрина и ферритина в сыворотке крови больных острым панкреатитом. Материал и методы. Обследованы 106 пациентов с различными формами острого панкреатита и 41 донора. При помощи иммуноферментного анализа проведено динамическое рутинное ретроспективное исследование уровней лактоферрина и ферритина сыворотки крови у больных острым панкреатитом.

Результаты. При исследовании обнаружена коррелятивная связь между уровнями ферритина и лактоферрина и развитием деструктивных процессов в поджелудочной железе при остром панкреатите. На основании этого предложен коэффициент, при значениях которого <10 определяется отсутствие деструкции, от 11 до 15 - локализованная деструкция, от 16 до 20 - распространенный гнойно-деструктивный процесс, а значения >20 свидетельствуют о неблагоприятном исходе заболевания.

Заключение. Определение концентраций в сыворотке крови ферритина и лактоферрина у больных острым панкреатитом не только имеет клинико-диагностическое значение, но и позволяет оценить тяжесть состояния пациентов, адекватность и эффективность проводимой терапии, а также своевременно прогнозировать вероятность развития осложнений. Дизайн исследования: уровень доказательности 11а.

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 4. С. 55-61.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-14008.

Статья поступила в редакцию: 01.09.2018. Принята в печать: 24.10.2018.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Паршин Дмитрий Сергеевич -кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей хирургии с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: parshin.doc@gmail.com http://orsid.org/ 0000-0002-1050-7716

Ключевые слова:

острый панкреатит, панкреонекроз, белки острой фазы, ферритин, лактоферрин

Properties and clinical diagnostic value of lactoferrine and ferritin assessment in acute pancreatitis

Topchiev M.A., Parshin D.S., Kchibekov E.A., Misrihanov M.K.

Astrakhan State Medical University

Background. The part of acute pancreatitis in the structure of surgical diseases constantly grows every year, despite the highest level of modern technological capabilities. Studies of the acute phase of proteins clarifies their unique role in various pathologies. Assessment of two acute phased proteins - lacto-ferrin and ferritin - demonstrated to be very useful in diagnostics of acute pancreatitis. Aim of the study - determination of clinical-diagnostic and predictive value of level of a lactoferrin and ferritin in blood serum of patients with acute pancreatitis.

Material and methods. 106 patients with various forms of acute pancreatitis and 41 donors were examined. By means of the immunofermental analysis the dynamic routine retrospective of lactoferrin and ferritin level of blood serum in patients with acute pancreatitis was conducted.

CORRESPONDENCE

Parshin Dmitriy S. - MD, Assistant Professor of General Surgery Department with the Course of PostDiploma Education, Astrakhan State Medical University E-mail: parshin.doc@gmail.com http://orsid.org/ 0000-0002-1050-7716

Keywords:

acute pancreatitis, pancreatic necrosis, acute phase proteins, ferritin, lactoferrin

Results. We found correlation between the level of ferritin and lactoferrin and development of destructive processes in the pancreas at acute pancreatitis was found. Based on this result the coefficient was offered: 10 and less means the lack of destruction, 11-15 means localized destruction, 16-20 - widespread purulent - destructive process, and more than 20 means poor outcome of the disease.

Conclusion. Assessment of ferritin and lactoferrin concentrations in blood serum of patients with acute pancreatitis has not only clinical-diagnostic value, but also allows to estimate severity of patient's condition, adequacy and efficiency of the used therapy and also has prognostic value for the development of complications. Study design: the level of evidence Ila.

Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2018; 6 (4): 55-61.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-14008. Received: 01.09.2018. Accepted: 24.10.2018.

Точная и своевременная диагностика острого панкреатита (ОП) является одним из основных направлений современной хирургии. Несмотря на стремительный технологический прогресс и появление новых современных методов диагностики тяжести патологического процесса, летальность при данной патологии, к сожалению, остается достаточно высокой. На долю ОП приходится до 10% ургентной патологии брюшной полости, а в структуре основных нозологических форм ОП традиционно занимает 3-е место (25%), незначительно уступая острому аппендициту (26%) и острому холециститу (28%) [1-5].

В связи с отсутствием на настоящий момент способов индивидуального прогноза распространения патологического процесса оперативное пособие нередко выполняется в слишком ранние сроки либо с опозданием, что утяжеляет состояние больных и увеличивает риск летального исхода [6-11].

Интерес к острофазовым белкам, наблюдаемый в последнее десятилетие, объясняется прежде всего их активным участием в развитии различных заболеваний воспалительного генеза и высокой клинико-диагностической информативностью определения этих минорных белков при многих патологических процессах. Чаще всего эти белки выявляются при развитии острого воспаления в организме, что, по-видимому, связано с их участием в процессах метаплазии, гиперплазии, альтерации, патологической и физиологической репарации. При несостоятельности защитного барьера и/или попадании через лимфатическую систему в системный кровоток этих медиаторов развивается острофазовый ответ организма. Есть основания полагать, что белки острой фазы выходят на уровень новых маркеров, а в ряде случаев и «золотых стандартов» при выявлении острого и/или хронического воспаления различной этиологии. Так, в диагностике

ОП хорошо зарекомендовали себя 2 транспортных белка - ферритин (Ф) и лактоферрин (ЛФ) [12].

По мнению ряда исследователей, ЛФ является высокочувствительным маркером любого воспалительного процесса. В частности, известно, что его концентрация повышается при онкологических процессах, сепсисе, панкреатите, анемии. Роль этого белка заключается в удержании нейтрофилов в воспалительном очаге. При чрезмерно длительной пер-систенции нейтрофильной фазы возникает реальная угроза гнойного расплавления ткани и развития абсцессов. Также он принимает участие в транспорте и обмене железа, иммунорегуляции, процессах де-токсикации и обладает бактериостатическими и бактерицидными свойствами, выступает протектором тканей от повреждающего действия гидроксильных радикалов. Высокая концентрация ЛФ, возможно, влияет на смену клеточных фаз в очаге острого воспаления, замедляя смену полиморфноядерных лейкоцитов популяцией моноцитов - макрофагов.

В свою очередь, Ф - это растворимый в воде комплекс гидроксифосфата железа с белком апо-ферритином. Считается, что Ф является не только показателем деструкции и воспаления, но и стимулятором клеточной пролиферации и может объективно отражать характер восстановительных процессов в организме. Показано, что при остром воспалении уровень сывороточного ферритина (СФ) резко возрастает, что позволяет рассматривать его как острофазовый белок. При патологических состояниях Ф определяется не только в сыворотке крови, но и в других биологических жидкостях (мокрота, бронхоальвеолярная, плевральная, синовиальная жидкость и т.д.) [13-15].

Таким образом, ЛФ и Ф, являясь белками острой фазы воспаления, одновременно могут служить и биомаркерами интенсивности воспалительного процесса при ряде патологических состояний, в том числе при ОП.

Цель исследования - определение клинико-диагностического и прогностического значения уровня лактоферрина и ферритина в сыворотке крови больных острым панкреатитом.

Материал и методы

Нами были обследованы 106 пациентов с различными формами ОП, оперированных в хирургических клиниках Городской клинической больницы № 3 им. С.М. Кирова и НУЗ «Отделенческая больница на станции Астрахань-1 ОАО «РЖД», которые составили группу исследования. Кроме этого, с целью получения референтных значений уровни Фи ЛФ исследовали у 41 донора-добровольца. В группе исследования пациентов с отечной формой острого панкреатита (ОтП) было 32 (30,1%), больных с распространенным стерильным панкреонекрозом (РСП) -26 (24,5%) и в 48 (45,3%) случаях встречался распространенный инфицированный панкреонекроз (РИП). 43% составили женщины и 57% - мужчины. Средний возраст женщин составил 54,3+ 4,3 года, мужчин - 38,2+3,4 года. Все пациенты или добровольцы, подвергнутые исследованию, дали на это письменное добровольное информированное согласие.

В динамике острого воспалительного процесса в поджелудочной железе (перед операцией, на 1, 2, 3, 5-7, 9-13-е сутки после операции, а также перед повторной операцией и после нее в динамике) в сыворотке крови пациентов оценивались исследуемые белки. Для идентификации и количественного определения изучаемых белков был использован метод иммуноферментного анализа (ИФА) по инструкциям фирм-изготовителей с использованием коммерческих тест-систем (чувствительность метода 1-5 нг/мл) для определения концентраций ферритина и лактоферрина (набора реагентов ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск).

Регистрацию результатов ИФА в стрипах или 96-луночных планшетах Nunc (Дания) проводили на фотометре с вертикальным ходом луча Stat-Fax 2100, Titertech MuLtiscan компании Flow Laboratories (Англия) или Minireader MR 590 (США) при длине волны 492 нм в случае использования красителя ортофенилендиамина (ОФД) или диа-минобензидина (ДАБ) и при длине волны 450 нм в случае использования красителя 3,3,5,5-тетраме-тилбензидина (ТМБ).

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием лицензионного пакета прикладных программ Excel-98 (Microsoft), STATISTICA 6.0 (StatSoft. Inc.).

Цифровые данные представлены в форме среднего значения и стандартного отклонения (M±SD).

Оценку нормальности распределений проводили с использованием коэффициентов асимметрии и эксцесса.

С целью определения значимости (достоверности) р различий между группами при соблюдении условий нормального распределения применяли ¿-критерий Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия F Фишера, при несоответствии распределения нормальному -по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Статистические взаимосвязи показателей оценивались применением корреляционного (модуль Basic Statistics and Tables STATISTICA 6.0), регрессионного, дисперсионного анализа (модуль ANOVA/ MAN OVA STATISTICA 6.0) и методов многомерной статистики.

Диагностическую ценность методов обследования рассчитывали по следующим формулам:

диагностическая чувствительность (ДЧ) = а/(а+с) в %;

диагностическая специфичность (ДС) = ё/(ё+Ь) в %;

диагностическая точность (ДТ) = (а+ё)/(а+ё=с+Ь) в %;

диагностическая эффективность (ДЭ) = (ДЧ+ДС)/2,

где a - количество истинно-положительных результатов, b - количество ложноположительных результатов, c - количество ложноположительных результатов, d - количество истинно-отрицательных результатов исследования.

Результаты статистической обработки представлены итоговыми таблицами в виде X±m, диаграмм, выполненных с помощью программ Microsoft Word 7.0, Microsoft Excel 8.0.

Результаты и обсуждение

В результате изучения оказалось, что оба изучаемых белка острой фазы выявляли повышенные концентрации по сравнению с контрольной группой доноров, каждый со своей динамикой и зависимостью от степени тяжести и характера острого воспалительного процесса в поджелудочной железе.

В итоге были получены интересные результаты. Данные показывают, что уровень Ф в сыворотке крови больных ОП достоверно повышен по сравнению с контролем (115+20,5 нг/мл) до операции в 5 раз. После операции уровень Ф снижается, но остается достоверно повышенным в обследуемой группе как на 1-3-и, так и на 5-7-е сутки. На 9-13-е сутки сывороточный уровень Ф статисти-

Таблица 1. Динамика уровней ферритина и лактоферрина в сыворотке крови доноров (контрольная группа) и больных острым панкреатитом

Показатель Срок после Пациенты с острым Контрольная группа

операции панкреатитом

Ферритин, До операции 502+75,0

нг/мл 1-3 сут 374+34,4 115+20,5

5-7 сут 243+39,9

9-13 сут 208+31,4

Лактоферрин, До операции 2970+283*

нг/мл 1-3 сут 2790+270* 1050+55

5-7 сут 2370+179*

9-13 сут 1500+171*

Примечание. Здесь и табл. 2: * - достоверные (начиная с р<0,05) различия с контрольной группой доноров.

чески достоверно отличается от контроля. Оказалось, что максимально высокие уровни Ф в крови больных при изучаемой хирургической патологии обнаруживаются только до операции, а после оперативного вмешательства происходит плавное, но неуклонное снижение средних уровней данного белка-реактанта. Таким образом, маркер тканевой деструкции ферритин может одновременно служить индикатором качества проведенного оперативного вмешательства (табл. 1, рис. 1).

Аргументом также может служить динамика биосинтеза в кровь при ОП ЛФ, отвечающего именно за воспалительный процесс в ткани поджелудочной железы. Достоверно повышенный с контролем (1050+55 нг/мл) уровень ЛФ обнаружен до операции в исследуемой группе (увеличение в 2,5 раза). После операции по сравнению с Ф у ЛФ наблюдается слабая тенденция к снижению (см. табл. 1, рис. 1).

При анализе вышесказанного нами было отмечено, что динамика изменения уровня ЛФ и Ф в сыворотке крови больных ОП имеет свои особенности для каждого из них и указывает на специфическую роль обоих в патогенезе воспалительного процесса в поджелудочной железе.

При более глубоком изучении средних уровней Ф в сыворотках крови больных ОП во взаимосвязи со степенью тяжести процесса выяснилось, что достоверно повышенные уровни этого

белка наблюдаются у больных обеих подгрупп деструктивного панкреатита до операции, на 1-3-е и 5-7-е сутки после операции. Имевшее место достоверное повышение уровня Ф у всех 18 больных с деструктивными формами панкреатита на 9-13-е сутки (рис. 3) после разделения группы на подгруппы стало статистически недостоверным по сравнению с контролем в связи с небольшим числом наблюдений в подгруппах. Не обнаружено статистически значимого повышения Ф во все сроки наблюдения в крови больных с отечной формой ОП, не получавших оперативного лечения (табл. 2).

При этом во всех трех подгруппах ОП уровни Ф были максимально высокими до операции или в начале консервативного лечения и проявлялась предсказуемая тенденция к его снижению во всех подгруппах в последующие дни наблюдения, независимо от исхода заболевания. Однако в подгруппах средние уровни Ф в сыворотках крови больных ОП были связаны со степенью тяжести процесса, и на любом сроке обследования выявлялась четкая тенденция к повышению уровня белка с увеличением степени тяжести панкреатита в последовательности: ОтП ^ РСП ^ РИП (см. табл. 2, рис. 2).

Таким образом, чем тяжелее воспалительный процесс в поджелудочной железе, чем более выражены процессы тканевой деструкции, тем бо-

Рис. 1. Динамика изменения уровней ферритина и лактоферрина (нг/мл) в сыворотке крови больных с острым панкреатитом

Лактоферрин

Ферритин

1000 2000 нг/мл

3000

9-13-е сутки

5-7-е сутки  1-3-и сутки

До операции

Таблица. 2. Динамика уровней ферритина и лактоферрина в сыворотке крови доноров (контрольная группа) и больных с различными формами панкреатита

Показатель Срок лечения Группа исследования Контрольная группа

отечная форма острого панкреатита

Ферритин, нг/мл До операции 1-3 сут 5-7 сут 9-13 сут 321+32,6 156+58,0 106+41,4 103+40,8 472+96,6* 350+33,1* 265+28,9* 192+32,9 564+124,3* 424+73,1* 331+98,9* 242+62,9 115+20,5

Лактоферрин, нг/мл До операции 1-3 сут 5-7 сут 9-13 сут 3432+247 1430+317* 1060+146 1044+376 2770+302* 3110+335* 2650+283* 1640+162* 3390+560* 2100+465* 1780+222* 1200+367 1050+55

Коэффициент Ф/ЛФ До операции 1-3 сут 5-7 сут 9-13 сут 9,35+0,4 10,9+0,2 9,9+0,2 9,8+0,3 17,5+0,4 10,6+0,3 11,3+0,4 10,8+0,2 16,7+0,5 20,+0,3 19,4+0,3 21,7+0,5 9,7+0,2

Средние значения коэффициента Ф/ЛФ 9,8+0,25 13,5+0,3 19,4+0,4

лее интенсивно протекает накопление в крови Ф в послеоперационные дни. 2 противоположных процесса: постепенное истощение резервов Ф и уменьшение объема очага деструкции в процессе репаративной регенерации после операции приводят к снижению уровня этого белка в крови. Значительные различия по Ф при деструктивных формах панкреатита позволяют применить Ф в качестве прогностического индекса различных осложнений послеоперационного периода при ОП. Кроме того, как было отмечено выше, маркер тканевой деструкции Ф может одновременно служить индикатором качества проведенного оперативного вмешательства.

Изучение средних уровней другого железосодержащего белка - ЛФ в сыворотках крови больных ОП во взаимосвязи со степенью тяжести процесса показало даже более высокую чувствительность теста на ЛФ в отношении деструктивных форм ОП, чем на Ф.

Также как и Ф, ЛФ в объединенной группе больных деструктивным панкреатитом сохранялся на достоверно повышенном уровне вплоть до 913-х суток после операции (см. табл. 2). Разделение этой группы выявило разные тенденции по ЛФ в подгруппах: статистически значимое повышение сывороточного уровня ЛФ наблюдали у больных с РИП во все сроки, кроме 9-13-х суток, а для РСП - во все сроки наблюдения. Достоверно повышенный уровень ЛФ в сыворотке крови обнаружен также в 1-3-и сутки после поступления у больных с ОтП, находящихся на консервативном лечении (рис. 3).

При сравнении подгрупп РСП и РИП особенностью экспрессии в кровь ЛФ у больных с деструк-

тивными формами панкреатита стало обнаружение при РСП специфической отсроченной динамики снижения уровня ЛФ, начиная с пика на 1-3-и сутки после операции.

600 500 400 300 200 100 0

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

ММ

Острый Распространенный Распространенный инфицированный панкреонекроз

панкреатит

стерильный панкреонекроз

До операции

5-7-е сутки

1-3-и сутки  9-13-е сутки

ЛФ, нг/мл

Острый Распространенный Распространенный панкреатит стерильный инфицированный панкреонекроз панкреонекроз

Рис. 2. Динамика изменения уровня ферритина (нг/мл) в сыворотке крови больных острым панкреатитом в зависимости от степени тяжести

Рис. 3. Динамика изменения уровня лактоферрина (ЛФ, нг/мл) в сыворотке крови больных острым панкреатитом в зависимости от степени тяжести

До операции

5-7-е сутки

1-3-и сутки  9-13-е сутки

Таким образом, в подгруппах больных ОП средние уровни ЛФ в сыворотках крови на любом из сроков обследования после операции выявляют тенденцию к повышению в последовательности: ОП ^ РСП ^ РИП. Однако на момент поступления до операции средние концентрации ЛФ выше при РИП, чем при РСП (см. табл. 2, рис. 3).

В итоге мы решили рассмотреть коэффициент Ф/ЛФ в качестве дополнительного критерия, характеризующего наличие гнойно-некротической деструкции в ткани поджелудочной железы, для адекватной оценки активности воспаления и с целью раннего выявления деструктивных процессов. Вычисляли их соотношение К по формуле:

Ф/ЛФх100,

где Ф - концентрация ферритина в сыворотке крови, нг/мл; ЛФ - концентрация лактоферрина в сыворотке крови, нг/мл.

При значениях К<10 определяется отсутствие деструкции, при значениях от 11 до 15 определя-

ется локализованная некротическая деструкция в панкреатической ткани, при значениях от 16 до 20 определяют распространенный гнойно-деструктивный процесс в поджелудочной железе, значения >20 свидетельствуют о неблагоприятном исходе заболевания. Высокий коэффициент Ф/ЛФ при ОП свидетельствует о выраженном деструктивном процессе в поджелудочной железе (см. табл. 2).

Заключение

Таким образом, ферритин и лактоферрин, являясь белками острой фазы воспаления, одновременно могут служить и биомаркерами интенсивности воспалительного процесса при остром панкреатите. Использование коэффициента Ф/ЛФ в практике позволяет повысить точность дифференциальной диагностики, оптимизировать выбор лечебной программы и прогнозировать развитие тяжелых осложнений при ОП.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Багненко С.Ф., Савелло В.Е., Гольцов В.Р. Лучевая диагностика заболеваний поджелудочной железы: панкреатит острый // Лучевая диагностика и терапия в гастроэнтерологии: национальное руководство / гл. ред. Г.Г. Кармазановский. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 349-365.

2. Гольцов В.Р., Савелло В.Е., Бакунов А.М. и др. Гнойно-некротический парапанкреатит: эволюция взглядов на тактику лечения // Анналы хир. гепатол. 2015. Т. 20, № 3. С. 75-83.

3. Дюжева Т.Г., Джус Е.В., Шефер А.В., Ахаладзе Г.Г. и др. Конфигурация некроза поджелудочной железы и дифференцированное лечение острого панкреатита // Анналы хир. гепатол. 2013. Т. 18, № 1. С. 92-102.

4. Ермолов А.С., Иванов П.А., Благовестнов Д.А. и др. Диагностика и лечение острого панкреатита. М. : ВИДАР, 2013. 382 с.

5. Салахов Е.К., Власов А.П. Лечение панкреонекроза, осложненного распространенным перитонитом // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017. № 5. С. 27-30. doi: 10.17116/ hirurgia2017527-30.

6. Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C., Gooszen H.G. et al.; Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus // Gut. 2013. Vol. 62, N 1. P. 102-111. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302779.

7. Шабунин А.В., Лукин А.Ю., Шиков Д.В. Оптимальное лечение острого панкреатита в зависимости от «модели» панкреоне-кроза // Анналы хир. гепатол. 2013. Т. 18, № 3. С. 70-78.

8. Андреев А.В., Ившин В.Г., Гольцов В.Р. Лечение инфицированного панкреонекроза с помощью миниинвазивных вмешательств // Анналы хир. гепатол. 2015. Т. 20, № 3. С. 110-116.

9. Dellinger E.P., Forsmark C.E., Layer P., Levy P. et al. Determinant-based classification of acute pancreatitis severity: an international multidisciplinary consultation // Ann. Surg. 2012. Vol. 256, N 6. P. 875-880. doi: 10.1097/SLA.0b013e318256f778.

10. Freeman M.L., Werner J., van Santvoort H.C., Baron T.H. et al. Interventions for necrotizing pancreatiti. Summary of multidisciplinary consensus conference // Pancreas. 2012. Vol. 41, N 8. P. 1176-1194. doi: 10.1097/MPA.0b013e318269c660.

11. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Working Group IAP/APA (International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association) Acute Pancreatitis Guidelines // Pancreatology. 2013. Vol. 13. Р. 1-15. doi: 10.1016/j.pan.2013.07.063.

12. Бугаенко О.А., Кубышкин А.В., Михайличенко В.Ю., Алиев Л.Л. и др. Хирургическая тактика и изменение компонентов протеиназ-ингибиторной системы у больных с острым панкреатитом в процессе лечения // Крымский журн. экспер. и клин. мед. 2017. Т. 7, № 2. С. 18-23.

13. Топчиев М.А., Кчибеков Э.А., Паршин Д.С., Орлов Ф.В. Способ диагностики послеоперационного перитонита. Пат. на изобретение RUS 2456621 от 31.03.2011.

14. Пушкарев В.П., Лекомцев Б.А., Бабаев Д.А. Хронический рецидивирующий гнойный панкреонекроз // Соврем. проблемы науки и образования. Электронный журнал. 2015. URL: http:// www.science-education.ru/ru/article/view?id=23912.

15. Bruno M.J. Improving the outcome of acute pancreatitis // Dig. Dis. 2016. Vol. 34, N 5. P. 540-545. https://doi. org/10.1159/000445257.

References

1. Bagnenko S.Ph., SaveLlo B.E., Goltsov V.R. Ray diagnostics of pancreatic gland diseases: acute pancreatitis. In: G.G. Karmaza-novskiy

2. Goltsov V.R., Savello B.E., Bakunov A.M., et al. Purulent-ne-crotic parapancreatitis: evolution of views to the treatment method-ics. Annaly khirurgicheskoy gepatologii [Annals of Surgical Hepatol-ogy]. 2015; 20

3. Dyuzheva T.G., Dzhus E.V., Shefer A.V., Akhaladze G.G., et al. Configuration of pancreatic gland necrosis and differentiated treatment of acute pancreatitis. Annaly khirurgicheskoy gepatologii [Annals of Surgical Hepatology]. 2013; 18

4. Ermolov A.S, Ivanov P.A., Blagovestnov D.A., et al. Diagnostics and treatment of acute pancreatitis. Moscow: VIDAR, 2013: 382 p.

5. Salakhov E.K., Vlasov A.P. The treatment of pancreone-crosis complicated by distributed peritonitis. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova. [Surgery. The Journal Named after N.I. Pirogov]. 2017;

6. Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C., Gooszen H.G., et al.; Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013; 62 (1): 102-11. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302779.

7. Shabunin A.V., Lukin A.Yu., Shikov D.V. Optimal treatment of acute pancreatitis in dependence on «model» of pancreonecrosis. Annaly khirurgicheskoy gepatologii [Annals of Surgical Hepatology]. 2013; 18

8. Andreev A.V., Ivshin V.G., Goltsov V.R. The treatment of infected pancreonecrosis using miniinvasive interventions. Annaly

khirurgicheskoy gepatologii [Annals of Surgical Hepatology]. 2015; 20

9. Dellinger E.P., Forsmark C.E., Layer P., Levy P., et al. Determinant-based classification of acute pancreatitis severity: an international multidisciplinary consultation. Ann Surg. 2012; 256 (6): 875-80. doi: 10.1097/SLA.0b013e318256f778.

10. Freeman M.L., Werner J., van Santvoort H.C., Baron T.H., et al. Interventions for necrotizing pancreatiti. Summary of multi-disciplinary consensus conference. Pancreas. 2012; 41 (8): 1176-94. doi: 10.1097/MPA.0b013e318269c660.

11. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Working Group IAP/APA (International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association) Acute Pancreatitis Guidelines. Pancreatology. 2013; 13: 1-15. doi: 10.1016/ j.pan.2013.07.063.

12. Bugaenko O.A., Kubyshkin A.V., Mikhaylichenko V.Yu., Aliev L.L., et al. Surgical tactics and changes of components of proteinaz-inhibitory system in patients with acute pancreatitis in the process of treatment. Krymskiy zhurnal eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny [Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine]. 2017; 7

13. Topchiev M.A., Kchibekov E.A., Parshin D.S., Orlov Ph.V. The methods of diagnostics of post-operative peritonitis. Pat. for invention RUS 2456621 from 31.03.2011.

14. Pushkarev V.P., Lekomtsev B.A., Babaev D.A. Chronic rece-diving purulent pancreonecrosis. Sovremennye problemy nauki i ob-razovaniya [Modern Problems of Science and Education]. Electronic Journal. 2015. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/ view?id=23912.

15. Bruno M.J. Improving the outcome of acute pancreatitis. Dig Dis. 2016; 34