Роль тромбофилии в генезе синдрома потери плода у женщин казахской популяции

© г. К. Рапильбекова, Н. М. Мамедалиева

Республиканский научно-исследовательский центр охраны здоровья матери и ребенка, Алматы, Казахстан

роль тромбофилии в генезе синдрома

ПОТЕРИ ПЛОДА У ЖЕНЩИН КАЗАхСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

У 62 % пациенток с синдромом потери плода было установлено наличие приобретенной, наследственной или мультигенной тромбофилии. Приобретенная форма тром-бофилии, к которой относится антифос-фолипидный синдром, была обнаружена у 26 % пациенток. Генетически обусловленная тромбофилия, к которой относятся мутация MTHFR C677T, мутация FV Leiden и мутация гена протромбина G20210A, обнаружена у 53 % пациенток. При этом мутация фермента MTHFR выявлена у 41 % беременных, из них у 37 % — гетерозиготная форма, а у 4 % — гомозиготная форма. Мутация Leiden в гене фактора V обнаружена у 9 %, и во всех случаях гетерозиготная форма. Мутация гена протромбина G20210А выявлена у 4 % пациенток, и во всех случаях гетерозиготная форма. Мультигенная форма тромбофилии была обнаружена у 18 % пациенток.

Ключевые слова: синдром потери плода; антифосфолипидный синдром; наследственная тромбофилия; мутации фактора FV Leiden; протромбин G20210A; полиморфизм C677T в гене MTHFR

В последние годы большое внимание уделяется наследуемым, а иногда и приобретенным в процессе жизни дефектам плазменных белков крови, которые обусловливают предрасположенность к тромбообразованию и являются самостоятельным фактором риска развития тромбозов, так называемым генетически детерминированным формам тромбофилии. Проведенный анализ многих исследований позволил выделить тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности. По данным разных авторов роль тромбо-филии в структуре причин синдрома потери плода составляет 40-75 % [1-4, 6, 7].

Среди приобретенных форм тромбофилии самой распространенной остается антифосфолипидный синдром (АФС). В последние годы достигнуты большие успехи в разработке клинических и лабораторных критериев диагностики АФС, в понимании механизма тромбофилии, обусловленной циркуляцией АФА и связанными с этим осложнениями беременности.

Среди множества наследственных форм тромбофи-лии важная роль в структуре репродуктивных потерь и а кушерских осложнений принадлежит мутации гена мети-лентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), а также мутации фактора V (Leiden) и протромбина [5, 8, 9]. Учитывая наиболее высокую частоту этих мутаций среди причин синдрома потери плода возникает необходимость их скрининга в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику невынашивания беременности.

Наличие значительных межэтнических и межрасовых различий вышеуказанных мутаций вызывает огромный интерес в изучении их распространенности у женщин казахской популяции с синдромом потери плода.

Цель исследования

Определить роль и частоту приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии в генезе синдрома потери плода у женщин казахской популяции.

Материалы и методы исследования

Для достижения указанной цели нами проведено обследование 100 беременных с синдромом потери плода в анамнезе (основная группа) и 100 беременных с нормальной репродуктивной функцией (контрольная группа) в казахской популяции. Диагностика АФС проводилась с помощью определения волчаночного антикоагулянта в сыворотке крови. Выявление генетически обусловленных форм тромбофилии проводилось методом молекулярно-генетического анализа в 3 этапа:

Таблица

Частота различных форм тромбофилии в исследуемых группах

Формы тромбофилии Основная группа (n = 100) Контрольная группа (n = 100) р

абс. число М ± m, % абс. число M ± m, %

Тромбофилия: 62 62,0 ± 4,9 28 28,0 ± 4,5 < 0,001

приобретенная 26 26,0 ± 4,4 1 1,0 ± 1,0 < 0,001

генетически обусловленная 53 53,0 ± 5,0 27 27,0 ± 4,4 < 0,001

мультигенная 18 18,0 ± 3,6 - - -

АФС: 26 26,0 ± 4,4 1 1,0 ± 1,0 < 0,001

изолированная 13 13,0 ± 3,4 1 1,0 ± 1,0 < 0,001

мультигенная 13 13,0 ± 3,4 - - -

MTHFR: 41 41,0 ± 4,9 24 24,0 ± 4,3 < 0,01

гомозиготная форма 4 4,0 ± 2,0 1 1,0 ± 1,0 -

гетерозиготная форма 37 37,0 ± 4,8 23 23,0 ± 4,2 < 0,02

изолированная 28 28,0 ± 4,5 24 24,0 ± 4,3 -

мультигенная 13 13,0 ± 3,4 - - -

FV Leiden (гетерозиготная форма): 9 9,0 ± 2,9 3 3,0 ± 1,7 < 0,05

изолированная 4 4,0 ± 2,0 3 3,0 ± 1,7 -

мультигенная 5 5,0 ± 2,2 - - -

PGM (гетерозиготная форма): 4 4,0 ± 2,0 - - -

изолированная 2 2,0 ± 1,4 - - -

мультигенная 2 2,0 ± 1,4 - - -

выделение ДНК, амплификация (методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР)), рестрикция.

Результаты исследования и обсуждение

У 62 беременных основной группы (62,0 ± 4,9 %) иу 28 беременных контрольной группы(28,0±4,5%) было установлено наличие приобретенной, генетически обусловленной или мультигенной тромбофи-лии (р < 0,001). Данные о частоте различных форм тромбофилии в исследуемых группах представлены в таблице.

Приобретенная форма тромбофилии, к которой относится антифосфолипидный синдром, была обнаружена у 26 пациенток (26,0 ± 4,4 %; р < 0,001)основной группы, в контрольной группе — у 1 (1%). При этом у 13 пациенток с АФС (13,0 ± 3,4 %; р < 0,001) обнаружен изолированный АФС, а в сочетании с другими мутациями — у 13 (13,0 ± 3,4 %).

Генетически обусловленная тромбофилия, к которой относятся мутация MTHFR C677T, мутация FV Leiden и мутация гена протромби-

на G20210A, обнаружена у 53 пациенток с СПП в анамнезе (53,0 ± 5,0 %; р < 0,001). При этом мутация фермента MTHFR выявлена у 41 беременной (41,0 ± 4,9 %; р < 0,01), из них у 37 (37,0 ± 4,8 %; р < 0,02) — гетерозиготная форма, а у 4 (4,0 ± 2,0 %) — гомозиготная форма. Изолированная форма мутации выявлена у 28 беременных (28,0 ± 4,5 %), а в сочетании с другими формами тромбофилии — у 13 (13,0 ± 3,4 %). В контрольной группе данная мутация обнаружена у 24 женщин (24,0 ± 4,3 %), при этом у 23 (23,0 ± 4,2 %) — гетерозиготная форма, и в 1 случае (1%) — гомозиготная форма.

Мутация Leiden в гене фактора V обнаружена у 9 пациенток (9,0 ± 2,9 %; р < 0,05), и во всех случаях гетерозиготная форма. При этом изолированная форма наблюдалась у 4 беременных (4,0 ± 2,0 %), а мультигенная форма — у 5 (5,0 ± 2,2 %); в контрольной группе данная мутация наблюдалась у 3 (3,0 ± 1,7 %).

При исследовании на мутацию гена протромбина G20210A нами получены следующие результаты: в основной группе данная мутация

обнаружена у 4 пациенток (4,0 ± 2,0 %), и во всех случаях гетерозиготная форма. При этом изолированная форма встречалась у 2 пациенток (2,0 ± 1,4 %), и в составе мультигенных форм — у 2 (2,0 ±1,4 %), в контрольной группе данная мутация не обнаружена.

Сочетание двух и даже трех дефектов, т. е. мультигенной формы тромбофилии нами обнаружено у 18 пациенток (18,0 ± 3,6 %) основной группы, а в контрольной группе наблюдались лишь изолированные формы.

Возраст беременных обеих групп колебался от 20 до 44 лет.

Контингент женщин с синдромом потери плода в основном молодой, но старше чем среди женщин, рожающих в срок, и составил в среднем 30,4 ± 5,8 лет, в контрольной группе 27,6 ± 8,4 лет.

Анализ экстрагенитальных заболеваний пока зал, что в основной группе достоверно чаще выявлялись патология щитовидной железы (р < 0,05), заболевания сердечно-сосудистой системы (р < 0,02), детские инфекции (р < 0,01), заболевания почек (р < 0,001). У 21 (33,9 %) пациентки в семейном анамнезе выявлены тромботические эпизоды либо синдром потери плода.

Анализируя данные о характере менструальной функции в двух сравниваемых группах, можно отметить, что в основной группе достоверно чаще (р < 0,001) преобладали различные нарушения менструального цикла: альгоменорея была отмечена почти у каждой четвертой пациентки — 16 (25,8 ± 5,6 %; р < 0,05), полименорея — почти у каждой седьмой пациентки — 9 (14,5 ± 4,5 %).

При анализе перенесенных гинекологических заболеваний выявлено, что частота воспалительных заболеваний матки и придатков достоверно чаще преобладала в группе пациенток с СПП в анамнезе — в 34 случаях (54,8 ± 6,3 %; р < 0,001), чем в группе пациенток без СПП в анамнезе — в 6 случаях (21,4 ± 7,8 %). В основной группе также достоверно чаще преобладали эрозия шейки матки (р < 0,02), бесплодие эндокринного генеза и миома матки (р < 0,05).

Оценка репродуктивной функции обследованных беременных основывалась на анамнестических данных.

Анализ исхода предыдущих беременностей показал, что количество потерь плода в анамнезе у исследуемых беременных колебалось от 2 до 12 в группе женщин с ранними выкидышами (в среднем 3,8 ± 3,9 %) и от 1 до 7 в группе женщин с поздними выкидышами (в среднем 3,7 ± 3,1 %). Антенатальная гибель плода в основной группе встречалась у 13 пациенток (21,0 ± 5,2 %), почти у каждой пятой, а преждевременные роды — у 21 ( 33,9 ± 6,0 %), почти у каждой третьей пациентки

и достоверно чаще (р < 0,001), чем в контрольной группе. При этом с неонатальной гибелью — у 18 (29,0 ± 5,8 %), почти у каждой третьей пациентки. В обеих сравниваемых группах без достоверных различий встречалось число искусственных абортов и внематочной беременности.

Наиболее частыми осложнениями беременности у женщин в основной группе были угроза прерывания беременности, которая выявлялась в 3 раза чаще, чем в контрольной группе (р < 0,001). Частота преэклампсии различной степени тяжести достоверно почти в 3 раза выше в группе женщин с СПП, чем в контрольной группе.

Хроническая фетоплацентарная недостаточность достоверно чаще (р < 0,001) наблюдалась почти у каждой третьей пациентки (29,0 ± 5,8 %) основной группы.

Проведенный анализ структуры и исходов настоящей беременности показал, что число своевременных родов составило 36 (58,0 ± 6,3 %), отмечалось почти у каждой второй женщины, в то время как в контрольной группе у всех 28 женщин (р < 0,001). В основной группе преждевременные роды отмечались почти у каждой шестой пациентки (17,7 ± 4,8 %), поздние выкидыши — почти у каждой седьмой пациентки (14,5 ± 4,5 %). А такие исходы беременности, как ранние выкидыши, антенатальная гибель плода, неонатальная гибель плода у пациенток основной группы встречались в трех случаях (4,8 ± 2,7 %).

Частота осложнений в родах у пациенток с СПП в анамнезе была гораздо выше, чем в сравниваемой группе. Наиболее частое осложнение в течение родов отмечалось по частоте несвоевременного излития околоплодных вод (р < 0,02). Среди аномалий сократительной деятельности матки в основной группе у 5 пациенток (10,6 ± 4,5 %) встречалась слабость родовой деятельности, а в контрольной группе — у 1 (3,6 ± 3,5 %). Медикаментозное родовозбуждение и родостимуляция достоверно чаще проводились у женщин основной группы (14,9 ± 5,2 %), чем в контрольной группе (3,6 ± 3,5 %; р < 0,05). Также в основной группе (23,4 ± 6,2 %) по сравнению с контрольной группой (7,1 ± 4,9 %) достоверно чаще (р < 0,02) наблюдались травмы промежности, в том числе эпизио- и перинеотомия.

В 5 случаях (10,6 ± 4,5 %) в основной группе в третьем периоде родов проводилось ручное отделение и выделение последа, а в контрольной группе — в 1 случае (3,6 ± 3,5). В контрольной группе все женщины родили самостоятельно, а в основной группе — в 9 случаях (19,1 ± 5,7 %) роды завершились абдоминальным родоразрешением. Показаниями к операции кесарева сечения явились: первородящая старшего возраста с отягощенным акушерским

анамнезом, рубец на матке, гипоксия плода, слабость родовой деятельности у первородящей старшего возраста.

Подводя итог, следует сказать о значительной роли приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии в генезе синдрома потери плода у женщин казахской популяции.

Таким образом, проведенный нами анализ клинического материала показал высокую частоту осложнений течения и исходов беременности у женщин с тромбофилией и синдромом потери плода, и возможность избежать вышеперечисленных осложнений беременности и неблагополучных исходов беременности при своевременном выявлении тромбофилии и проведении патогенетической терапии с учетом выявленного дефекта и формы тромбофилии.

Статья представлена М. С. Зайнулиной

НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,

Санкт-Петербург

Литература

1. Башмакова Н. В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение / Башмакова Н. В. // Проблемы беременности. — 2000. — № 1. — С. 52-59.

2. Гениевская М. Г. Патогенетическое обоснование противо-тромботической терапии невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис... . канд. мед. наук. — М., 1999. — 27 с.

3. МакацарияА.Д.Герпетическаяинфекция .Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / Макацария А. Д., Долгушина Н. В. — М.: Триада-Х, 2004. — 80 с.

4. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе /

Матвеева Т. Е., Бицадзе В. О., Баймурадова С. М. [и др.] // Акуш. и гин. - 2003. - № 4. - С. 26-30.

5. BickR.L. Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis and other effects of heparin therapy / Bick R. L., Frenkel E. P. // Clin. Appl. Thrombosis / Haemostasis. — 1999. — Vol. 5. — Р. 7-15.

6. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss / Brenner B. // Thrombosis and Haemostasis. J. — 1999. — Vol. 82. — Р. 634-641.

7. CowchockS. Antibodies and pregnancy loss / Cowchock S. // The New Eng. Journal of Medicine. — 1997. — Vol. 337. — Р. 197-198.

8. Kutteh W. H. Antiphospholipid antibody-assotiated reccurent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low dose aspirin alone / Kutteh W. H. // American J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 1584-1589.

9. ReesD.C. WorlddistributionoffactorVLeiden/ReesD.C.,CoxM., Clegg J. B. // Lancet. — 1995. — Vol. 346. — Р. 346-1133.

THE ROLE OF THROMBOPHILIA IN GENESIS OF FETAL LOSS SYNDROME

Rapilbekova G. K., Mamedalieva N. M.

Summary: Availability of acquired, hereditary or multigenes forms of thrombophilies was established at 62 % patients with syndrome of fetal loss. The acquired form of thrombophilia was founded at 26 % patients. The genetically caused forms of thrombophilies: mutation of MTHFR C677T, mutation of FV Leiden and mutation of a gene of prothrombin G20210A was founded at 53 % patients. Thus mutation of MTHFR C677T was founded at 41 % patients, from them at 37 % were heterozygous forms and at 4 % patients were homozygous forms. The mutation of FV Leiden was founded at 9 % patients and in all causes were heterozygous forms. The mutation of a gene of prothrombin G20210A was founded at 4 % patients, and in all causes were heterozygous forms. The combinations of two and even of three defects of thrombophilies was founded at 18 % patients.

Key words: syndrome of fetal loss; antiphospholipid syndrome; hereditary thrombophilia; mutations of the factor FV Leiden; prothrombin G20210A; polymorphism C677T in the gene of MTHFR