ТОЧЕЧНЫЕ МУТАЦИИ В УСТОЙЧИВЫХ К ИНГИБИТОРУ TRK ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ

1. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в положении аминокислот 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) подвергание лечению, включающему одну или несколько доз второго ингибитора Trk или его фармацевтически приемлемой соли, субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) введение дополнительных доз первого ингибитора Trk субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
2. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из: энтректиниба (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамида); сульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; кабозантиниба ((N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида)); доватиниба (гидрата моно-2-гидроксипропаноата 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она); белизатиниба (4-фтор-N-(6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-((1s,4s)-4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бензамида); ситраватиниба (N-(3-фтор-4-((2-(5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); PLX7486; алтиратиниба (N-(4-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)окси)-2,5-дифторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); и AZD7451 ((S)-N-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил)-3-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина)).
3. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из: энтректиниба (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамида); и сульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6,
7,12,
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.000]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
8. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей
9. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
10. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
12. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
13. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
14. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
15. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
16. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2,0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где стадия (c) дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
18. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) введение второго ингибитора Trk или второго лекарственного средства, не включающего первый ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) введение дополнительных доз первого ингибитора Trk со стадии (a) субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутация в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
19. Способ по п.18, где стадия (b) включает введение одной или нескольких доз второго ингибитора Trk, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6,
7,12,
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.000]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
20. Способ по п.18 или 19, где стадия (b) дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
21. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
подвергание идентифицированного субъекта лечению, не включающему первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
22. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
подвергание идентифицированного субъекта лечению, включающему одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
23. Способ по п.22, где способ дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
24. Способ лечения субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включающий подвергание субъекта лечению, не включающему первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
25. Способ лечения субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включающий подвергание субъекта лечению, включающему одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6,
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.00.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
26. Способ по п.25, где способ дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
27. Способ лечения субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества лекарственного средства, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, субъекту, имеющему анамнез, показывающий, что субъект имеет клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
28. Способ лечения субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
субъекту, имеющему анамнез, показывающий, что субъект имеет клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
29. Способ по п.28, где способ дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
30. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор для идентифицированного субъекта лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
31. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор для идентифицированного субъекта лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
32. Способ по п.31, где выбранное лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
33. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
выбор лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, для субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
34. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
для субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
35. Способ по п.34, где выбранное лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
36. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор идентифицированного субъекта для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
37. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор идентифицированного субъекта для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
38. Способ по п.37, где выбранное лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
39. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, включающий:
выбор субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
40. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
выбор субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
41. Способ по п.40, где лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
42. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет уменьшенную вероятность наличия положительного ответа на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии.
43. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет увеличенную вероятность наличия положительного ответа на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
44. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии, включающий:
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет уменьшенную вероятность наличия положительного ответа на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии.
45. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет увеличенную вероятность наличия положительного ответа на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6.
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.00.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
46. Способ прогнозирования эффективности лечения первым ингибитором Trk в качестве монотерапии у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии с меньшей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
47. Способ прогнозирования эффективности лечения лекарственным средством, включающим одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
с большей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
48. Способ прогнозирования эффективности лечения первым ингибитором Trk в качестве монотерапии у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, что лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии с меньшей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
49. Способ прогнозирования эффективности лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, что лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
с большей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
50. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) введение второго ингибитора Trk или второго лекарственного средства, не включающего первый ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) введение дополнительных доз ингибитора Trk со стадии (a) субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
51. Способ по п.50, где первый ингибитор Trk со стадии (a) выбран из группы, состоящей из энтректиниба (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); сульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; кабозантиниба ((N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида)); доватиниба (гидрата моно-2-гидроксипропаноата 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она); белизатиниба (4-фтор-N-(6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-((1s,4s)-4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бензамида); ситраватиниба (N-(3-фтор-4-((2-(5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); PLX7486; алтиратиниба (N-(4-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)окси)-2,5-дифторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); и AZD7451 ((S)-N-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил)-3-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина)).
52. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) выбор второго ингибитора Trk или лечения, не включающего ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk со стадии (a) для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
53. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
54. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6,
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.00.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
и другое противораковое средство или противораковую терапию для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
55. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) выбор второго ингибитора Trk или лечения, не включающего первый ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk со стадии (a) для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
56. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2..0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
57. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
и другое противораковое средство или противораковую терапию для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
in situ
58. Способ по любому из пп. 1-57, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: аденокарциномы, адренокортикальной карциномы, нейробластомы надпочечника, плоскоклеточной карциномы ануса, аденокарциномы апендикса, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы желчных протоков, карциномы мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, хордомы кости, хронического лимфоцитарного лейкоза костного мозга, острого не лимфоцитарного миелоцитарного лейкоза костного мозга, лимфопролиферативного заболевания костного мозга, множественной миеломы костного мозга, саркомы кости, астроцитомы головного мозга, глиобластомы головного мозга, медуллобластомы головного мозга, менингиомы головного мозга, олигодендроглиомы головного мозга, аденокистозной карциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы протоков молочной железы , инвазивной карциномы протоков молочной железы, инвазивной лобулярной карциномы молочной железы, метапластической карциномы молочной железы, нейроэндокринной карциномы шейки матки, плоскоклеточной карциномы шейки матки, аденокарциномы ободочной кишки, карциноидной опухоли ободочной кишки, аденокарциномы двенадцатиперстной кишки, эндометриоидной опухоли, аденокарциномы пищевода, внутриглазной меланомы, внутриглазной плоскоклеточной карциномы, карциномы слезных протоков глаза, серозной карциномы фаллопиевой трубы, аденокарциномы желчного пузыря, гломусной опухоли желчного пузыря, аденокарциномы желудочно-пищеводного соединения, аденокистозной карциномы головы и шеи, карциномы головы и шеи, нейробластомы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, хромофорной карциномы почки, медуллярной карциномы почки, почечноклеточного рака, папиллярной карциномы почки, саркоматоидной карциномы почки, уротелиальной карциномы почки, лимфоцитарного лейкоза, холангиокарциномы печени, печеночноклеточной карциномы, аденокарциномы легких, аденосквамозной карциномы легких, атипичного карциноида легких, карциносаркомы легких, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, саркомы легких, саркоматоидной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, недифференцированной мелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы лимфатических узлов, фолликулярной лимфомы лимфатических узлов, медиастинальной В-клеточной лимфомы лимфатических узлов, плазмобластной лимфомы лимфатических узлов, аденокарциномы легких, фолликулярной лимфомы, неходжскинской лимфомы, недифференцированной карциномы носоглотки и околоносовых пазух, карциномы яичников, карциносаркомы яичников, светлоклеточной карциномы яичников, эпителиальной карциномы яичников, гранулезоклеточной опухоли яичников, серозной карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы, нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы, перитонеальной мезотелиомы, перитонеальной серозной карциномы, хориокарциномы плаценты, мезотелиомы плевры, ацинарной аденокарциномы предстательной железы, карциномы предстательной железы, аденокарциномы прямой кишки, плоскоклеточной карциномы прямой кишки, аднексальной карциномы кожи, базальноклеточной карциномы кожи, меланомы кожи, карциномы кожи из клеток Меркеля, плоскоклеточной карциномы кожи, аденокарциномы тонкого кишечника, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) с локализацией в тонком кишечнике, ангиосаркомы мягких тканей, саркомы Юинга мягких тканей, гемангиоэндотелиомы мягких тканей, воспалительной миофибробластической опухоли мягких тканей, лейомиосаркомы мягких тканей, липосаркомы мягких тканей, нейробластомы мягких тканей, параганглиомы мягких тканей, опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток мягких тканей, саркомы мягких тканей, синовиальной саркомы мягких тканей, аденокарциномы желудка, аденокарциномы желудка диффузного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, лейомиосаркомы желудка, карциномы тимуса, лимфоцитарной тимомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, неизвестной первичной аденокарциномы, неизвестной первичной карциномы, неизвестного первичного злокачественного новообразования, неизвестной первичной меланомы, неизвестной первичной саркоматоидной карциномы, неизвестной первичной плоскоклеточной карциномы, неизвестной недифференцированной нейроэндокринной карциномы, неизвестной первичной недифференцированной мелкоклеточной карциномы, карциносаркомы матки, эндометриальной аденокарциномы матки, эндометриальной эндометриоидной аденокарциномы матки, папиллярной серозной эндометриальной аденокарциномы матки и лейомиосаркомы матки.
59. Способ по любому из пп. 1-58, где субъекта ранее идентифицировали или диагностировали как имеющего злокачественную опухоль.
60. Способ определения для субъекта риска развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли, включающий:
определение того, имеет ли клетка в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
идентификацию субъекта, имеющего клетку, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, как имеющего увеличенную вероятность развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли.
61. Способ определения для субъекта риска развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, как имеющего увеличенную вероятность развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли.
62. Способ определения присутствия устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли у субъекта, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет устойчивую к ингибитору Trk злокачественную опухоль.
63. Способ определения присутствия устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли у субъекта, включающий:
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет устойчивую к ингибитору Trk злокачественную опухоль.
64. Способ по любому из пп. 60-63, где подозревают, что субъект имеет злокачественную опухоль.
65. Способы по любому из пп. 60-63, где субъект имеет один или несколько симптомов злокачественной опухоли.
66. Способы по любому из пп. 60-63, где субъекта ранее идентифицировали или диагностировали как имеющего злокачественную опухоль.
in situ
67. Способ по любому из пп. 60-66, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: аденокарциномы, адренокортикальной карциномы, нейробластомы надпочечника, плоскоклеточной карциномы ануса, аденокарциномы апендикса, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы желчных протоков, карциномы мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, хордомы кости, хронического лимфоцитарного лейкоза костного мозга, острого не лимфоцитарного миелоцитарного лейкоза костного мозга, лимфопролиферативного заболевания костного мозга, множественной миеломы костного мозга, саркомы кости, астроцитомы головного мозга, глиобластомы головного мозга, медуллобластомы головного мозга, менингиомы головного мозга, олигодендроглиомы головного мозга, аденокистозной карциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы протоков молочной железы , инвазивной карциномы протоков молочной железы, инвазивной лобулярной карциномы молочной железы, метапластической карциномы молочной железы, нейроэндокринной карциномы шейки матки, плоскоклеточной карциномы шейки матки, аденокарциномы ободочной кишки, карциноидной опухоли ободочной кишки, аденокарциномы двенадцатиперстной кишки, эндометриоидной опухоли, аденокарциномы пищевода, внутриглазной меланомы, внутриглазной плоскоклеточной карциномы, карциномы слезных протоков глаза, серозной карциномы фаллопиевой трубы, аденокарциномы желчного пузыря, гломусной опухоли желчного пузыря, аденокарциномы желудочно-пищеводного соединения, аденокистозной карциномы головы и шеи, карциномы головы и шеи, нейробластомы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, хромофорной карциномы почки, медуллярной карциномы почки, почечноклеточного рака, папиллярной карциномы почки, саркоматоидной карциномы почки, уротелиальной карциномы почки, лимфоцитарного лейкоза, холангиокарциномы печени, печеночноклеточной карциномы, аденокарциномы легких, аденосквамозной карциномы легких, атипичного карциноида легких, карциносаркомы легких, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, саркомы легких, саркоматоидной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, недифференцированной мелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы лимфатических узлов, фолликулярной лимфомы лимфатических узлов, медиастинальной В-клеточной лимфомы лимфатических узлов, плазмобластной лимфомы лимфатических узлов, аденокарциномы легких, фолликулярной лимфомы, неходжскинской лимфомы, недифференцированной карциномы носоглотки и околоносовых пазух, карциномы яичников, карциносаркомы яичников, светлоклеточной карциномы яичников, эпителиальной карциномы яичников, гранулезоклеточной опухоли яичников, серозной карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы, нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы, перитонеальной мезотелиомы, перитонеальной серозной карциномы, хориокарциномы плаценты, мезотелиомы плевры, ацинарной аденокарциномы предстательной железы, карциномы предстательной железы, аденокарциномы прямой кишки, плоскоклеточной карциномы прямой кишки, аднексальной карциномы кожи, базальноклеточной карциномы кожи, меланомы кожи, карциномы кожи из клеток Меркеля, плоскоклеточной карциномы кожи, аденокарциномы тонкого кишечника, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) с локализацией в тонком кишечнике, ангиосаркомы мягких тканей, саркомы Юинга мягких тканей, гемангиоэндотелиомы мягких тканей, воспалительной миофибробластической опухоли мягких тканей, лейомиосаркомы мягких тканей, липосаркомы мягких тканей, нейробластомы мягких тканей, параганглиомы мягких тканей, опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток мягких тканей, саркомы мягких тканей, синовиальной саркомы мягких тканей, аденокарциномы желудка, аденокарциномы желудка диффузного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, лейомиосаркомы желудка, карциномы тимуса, лимфоцитарной тимомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, неизвестной первичной аденокарциномы, неизвестной первичной карциномы, неизвестного первичного злокачественного новообразования, неизвестной первичной меланомы, неизвестной первичной саркоматоидной карциномы, неизвестной первичной плоскоклеточной карциномы, неизвестной недифференцированной нейроэндокринной карциномы, неизвестной первичной недифференцированной мелкоклеточной карциномы, карциносаркомы матки, эндометриальной аденокарциномы матки, эндометриальной эндометриоидной аденокарциномы матки, папиллярной серозной эндометриальной аденокарциномы матки и лейомиосаркомы матки.
68. Способ по п.60, где стадия определения того, имеет ли клетка в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включает проведение анализа для определения присутствия по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK1 и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK2, и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK3 в клетке в образце.
69. Способ по п.62, где стадия определения того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включает проведение анализа для определения присутствия по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK1 и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK2, и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK3 в клетке злокачественной опухоли в образце.
70. Способ по п.68 или 69, где анализ выбран из группы, состоящей из: электрофореза в денатурирующем градиентном геле (DGGE), электрофореза в геле с градиентом температур (TGGE), капиллярного электрофореза с градиентом температур, анализа одноцепочечного конформационного полиморфизма, анализа молекулярных маяков, анализа динамической гибридизации, анализа на основе ПЦР, денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии.
71. Способ по п.68 или 69, где анализ включает секвенирование фрагмента гена NTRK1, содержащего по меньшей мере одну точечную мутацию.
72. Способ по п.60 или 61, дополнительно включающий подтверждение диагноза устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли у субъекта, определенного как имеющего увеличенную вероятность развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли.
73. Способ по любому из пп. 1-72, где белок TrkA содержит одну или несколько из следующих аминокислотных замен: G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C и Y676S, и/или белок TrkB содержит одну или несколько из следующих аминокислотных замен: G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S и G713S, и/или белок TrkC содержит одну или несколько из следующих аминокислотных замен G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V и G696A.
74. Способ ингибирования активности киназы Trk в клетке млекопитающего, включающий:
определение того, что клетка млекопитающего содержит (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
приведение клетки млекопитающего в контакт с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.0.0.0]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
23,27
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.0.0.0]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
17,11
2,6
21,25
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2..0.0]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
21,25
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
2,6
7,12
21,25
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
20,24
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.0.0]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
2,6
7,12
22,26
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
22,26
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.0.0.0]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
2,6
7,12
21,25
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
2,6
7,12
21,25
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.0.0.0]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
75. Набор, содержащий:
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK1, кодирующим мутацию в одном из положений аминокислот 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676 в белке TrkA; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK2, кодирующим мутацию в одном из положений аминокислот 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702 в белке TrkB; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK3, кодирующим мутацию в одном из положений аминокислот 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705 в белке TrkC.
76. Набор по п.75, где набор содержит:
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK1, кодирующим мутацию, выбранную из группы, состоящей из: G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C и Y676S, в белке TrkA; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK2, кодирующим мутацию, выбранную из группы, состоящей из: G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S и G713S, в белке TrkB; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK3, кодирующим мутацию, выбранную из группы, состоящей из: G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V и G696A, в белке TrkC.
77. Набор по п.75 или 76, где один или несколько зондов являются меченными поддающимся детекции зондом.
78. Набор по пп. 75-77, где один или несколько зондов являются ковалентно присоединенными к субстрату.
79. Набор по п.78, где субстрат представляет собой пленку, планшет или бусину.