Провоспалительные цитокины и их значение при гриппе рh1n1

и ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

СИБИРСКАЯ ЯЗВА В СТАВРОПОЛЬСКОМ КРАЕ

С. Н. АНТЮГАНОВ, Н. П. БУРАВЦЕВА, А. Г. РЯЗАНОВА, Е. И. ЕРЕМЕНКО, О. И. ЦЫГАНКОВА, В. М. МЕЗЕНЦЕВ, Л. Ю. АКСЁНОВА, Е. В. ЛЫСОГОРА, Г. А. ДЖАИЛИДИ

Целью исследования было проведение ретроспективного анализа эпизоотолого-эпидемиологической обстановки по сибирской язве в Ставропольском крае. Проанализированы два периода: 1) с 1896 по 1959 г; 2) с 1960 по 2009 г Для составления электронного кадастра стационарно неблагополучных по сибирской язве пунктов была использована географическая информационная система (ГИС) программы ESRI Arc GIS 9.3. Установлено, что заболеваемость сибирской язвой людей и животных в Ставропольском крае в настоящее время носит спорадический характер и в большой степени зависит от эффективности противосибире-язвенных мероприятий, в частности вакцинации животных. Разработанный с помощью ГИС-технологий кадастр СНП на территории Ставропольского края может служить основой для целенаправленного проведения профилактических мероприятий.

Ключевые слова: сибирская язва, эпизоотолого-эпидемиологическая обстановка, заболевания животных, заболевания людей, стационарно неблагополучные пункты, кадастр

ANTHRAX IN STAVROPOL TERRITORY

ANTYUGANOV S. N., BURAVTSEVA N. P., RYAZANOVA A. G, EREMENKO E. I., TSYGANKOVA O. I., MESENZEV V. M., AKSENOVA L. Y., LISOGORA E. V., DGAILIDI G. A.

The aim on the study was a retrospective analysis of epizootological and epidemiological situation with anthrax in Stavropol Territory. Two periods were analyzed: from 1896 to 1959 and from1960 to 2009. The geographic information system (GIS) software ESRI Arc GIS 9.3 was used for compilation of electronic cadastre of stationary unfavourable anthrax sites (SUS). It was established, that the human and animal anthrax morbidity in Stavropol Territory is sporadic and in greater degree depends on the effectiveness of prophylactic measures, in particular, vaccination of animals. The cadastre of SUS in Stavropol Territory developed by GIS-technologies can serve as a basis for the purposeful carrying out of prophylactic measures.

Keywords: anthrax, epizootological and epidemio-logical situation, human and animal morbidity, stationary unfavourable anthrax sites, cadastre

© В. В. Иванов, М. В. Шипилов, 2012 УДК 616.921.5-07-092-037

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ГРИППЕ рН1Ш

В. В. Иванов, М. В. Шипилов ООО «Смоленскмединвест»

Кцитокинам воспаления обычно относят фактор некроза опухоли-а (ТЫР-а), интерлейкин-1 р (!Ь-1р), интерлейкин-6 (1Ь-6), обеспечивающие универсальную реакцию организма на внедрение возбудителя. Все они участвуют в ранней фазе инфекционного процесса [1], от реализации которой зависит установление коммуникационных межклеточных взаимодействий, выделяемых в биологическую мультисистему (наряду с нервной, эндокринной и др.) - «цитокиновую сеть» [1, 3, 5, 6].

Следует отметить, что чрезмерная продукция про-воспалительных цитокинов при гриппе характеризует такое состояние, как «цитокиновый шторм», с превалированием повреждения тканей и их некроза [12]. На модели тяжелого течения гриппа А была выявлена связь между резким повышением уровня цитокинов воспаления (TNF-а, ^-1р, ^-6) и симптомами полиорганной недостаточности [14]. В основном это относится к таким цитокинам, как TNF-a и ^-6 [9, 11, 12]. Механизм патогенного действия цитокинов объясняется запуском трипсин/ММР-9 цикла в эндотелиоцитах, что разрушает матрикс микрососудов, увеличивает сосудистую про-

Иванов Виктор Викторович, кандидат медицинских наук,

заместитель директора ООО «Смоленскмединвест»;

тел.: (4812)353341, 89051612145; e-mail: med_infect@land.ru.

Шипилов Михаил Васильевич, кандидат медицинских наук, врач-эксперт ООО «Смоленскмединвест»; тел.: (4812)353341, 89516944168; e-mail: mshipilov@rambler.ru, mshipilov@front.ru

ницаемость и подавляет продукцию аденозинтрифос-фата, вызывая «энергетический кризис клеток» [10].

В связи с этим закономерно выявление высокого уровня цитокинов воспаления в крови больных гриппом pH1N1. Так, повышение уровня было определено у больных как среднетяжёлой, так и тяжёлой формами гриппа pH1N1 (у больных с тяжёлой формой концентрация TNF-a была более высокой), что дало авторам определить кардинальную роль TNF-a и ^-6 в патогенезе тяжёлого течения гриппа pH1N1 [9]. Повышение концентрации в крови тNF-a, ^N-7, ^-а/р, ^-6, ^-1, MIP-1, MlG, ^-10, ^-8 регистрировалось у пациентов с гриппом А/Н5Ж, при этом показатели TNF-a и ^-6 имели прогностическое значение [12].

В другом исследовании не было обнаружено достоверных отличий уровня TNF-a и ^-1р от контроля у больных среднетяжёлой формой гриппа pH1N1 при двукратном повышении ^-6. У больных с тяжёлым течением на фоне тотальной лимфоцитопении определялось повышение TNF-a, ^-1р и ^-6 в крови по сравнению с контролем и со среднетяжёлой формой, что дало основание предположить участие всех трех факторов в патогенезе тяжёлого течения [8]. Повышение ^-6 при тяжёлом течении гриппа pH 1N1 было в 20 раз выше нормы, что позволило позиционировать его как важнейшего маркёра тяжёлого течения гриппа pH1N1 [8].

Исходя из противоречивости результатов, целью работы было изучение уровня TNF-a, ^-1р и ^-6 в крови больных гриппом pH1N1 на различных этапах заболевания.

МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА, № 4, 2012

Материал и методы. Обследовано 17 больных среднетяжёлой формой гриппа рЖЖ в возрасте 1554 лет с благоприятным исходом заболевания. Вторую группу составили 10 больных с тяжёлым течением рН 1N1 и летальным исходом в возрасте 19-61 года. Диагноз был подтверждён с помощью метода полиме-разной цепной реакции.

Забор крови для определения уровня цитокинов производили в остром периоде (1-2 день болезни) и в периоде ранней реконвалесценции (7-9 дни болезни). Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа ЗАО «Вектор-Бест», Россия).

Результаты исследований были обработаны с использованием пакета 81аЮгарЫс8 15.0. Проверялись критерии нормальности Колмогорова - Смирнова, Пирсона и Шапиро - Вилкса, были использованы методы непараметрической статистики. В качестве точечной оценки характеристики центра группирования значений случайной величины использовали медиану (Ме). Выборки сопоставляли с помощью критериев Вилкоксона - Манна - Уитни (ВМУ) и Колмогорова -Смирнова (КС) [2, 4]. Уровень значимости при проверке всех статистических гипотез - р<0,05.

Контролем служила кровь 17 здоровых доноров в возрасте 19-40 лет. Значения цитокинов контрольной группы согласовались со средними показателями, полученными при обследовании сыворотки крови здоровых доноров фирмой-производителем, составив при этом 0,5(0-6,5) пг/мл для TNF-a, 0,8 (0-6,0) пг/мл для 11_-1 р и 0,3 (0-147,8) пг/мл - для 11_-6.

Результаты и обсуждение. У больных среднетяжёлой формой гриппа рН1Ж выявлено статистически значимое повышение концентрации всех трёх исследованных цитокинов в остром периоде заболевания с последующим (в периоде рековаленсценции) достоверным снижением до нормы (11--1Р) или ниже нормы (тNF-a и I—-6) (табл.). Изменение функционирования цитокиновой сети в остром периоде болезни, вероятно, свидетельствует о высокой активности эффекторных клеток крови в зоне воспаления по синтезу цитокинов, обеспечивающих раннюю фазу инфекционного процесса. Факт уменьшения концентрации цитокинов ниже контрольных значений к периоду реконвалесценции может быть объяснен усиленной выработкой тNF-a и 1—-6 при гриппе рН1Ж в течение острого периода и возможным истощением компенсаторных возможностей соответствующих клеточных популяций по синтезу белка.

Тяжелое течение гриппа рН 1N1 (вторая группа с летальным исходом) в остром периоде характеризовалось сохранением высокой концентрации TNF-a, достоверным снижением по сравнению со среднетяжёлой формой 1—-1 р (до нормальных значений), а также высокой концентрацией 1—-6, многократно превышающей норму (100,5 пг/мл). Этот высокий уровень 1—-6, характеризующий, вероятно, максимальную активность продуцирующих данный мощный провоспалительный цитокин иммунокомпетентных клеток, был также достоверно выше аналогичного показателя среднетяжё-лой формы гриппа рН1Ж (табл.).

Изменение состояния цитокиновой сети, связанное с разбалансировкой функционирования эффекторных клеток крови при гиперактивности преимущественно клеток моноцитарно-макрофагального ряда, может свидетельствовать не столько об эффективном воздействии на инфекционный процесс, сколько, возможно, о чрезмерном патологическом действии провоспалитель-ных цитокинов. Действие наиболее мощных цитокинов воспаления, ведущую роль среди которых, вероятно, играют TNF-a и I—-6, может приводить к деструкции органов и тканей с последующим развитием полиорганной недостаточности и летальному исходу [8, 9, 11,

12, 14]. Не отличающийся от нормы уровень 1—-1р при тяжёлом течении гриппа рН1Ж (в сравнении с его повышением при среднетяжёлой форме) может быть объяснен параллельной (помимо моноцитов/макрофагов) выработкой и ТИ1-лимфоцитами [6], тогда так одним из типичных признаков тяжелого течения гриппа рН1ж является тотальная лимфоцитопения [8, 9].

Таблица

Сравнительная характеристика цитокинов воспаления в зависимости от тяжести гриппа pH1N1

Течение гриппа Цитокин Период заболевания

острый реконвалес-ценции

Средне-тяжелое TNF-a 0,7 (0-3,4)# 0,15 (0-2,3) *#

IL-1 ß 0,9

IL-6 5,1 (0-71)# 0,1 (0-9,4)* #

Тяжёлое (умершие) TNF-a 0,57 (0-1,5)# -

IL-1 ß 0,75 (0-8,8) -

IL-6 100,5 (16,2-300)**# -

Примечание: * - достоверные различия в динамике заболевания; ** - достоверные различия между группами больных с тяжёлым и среднетяжёлым течением в остром периоде; # - достоверное отличие от контроля.

В связи с сохранением повышенного уровня TNF-a в сыворотке крови с резким увеличением (превышением нормы в сотни раз) концентрации IL-6, маркерами тяжелого течения гриппа pH1N1 с возможным неблагоприятным исходом могут служить уровни TNF-a и, особенно, IL-6 в сыворотке крови, что согласуется с данными литературы [9, 11].

Заключение. Одновременное повышение уровня TNF-a с нормализацией концентрации IL-1 ß и чрезмерным (в сотни раз) увеличением IL-6 в сыворотке крови у больных гриппом pH1N1 может свидетельствовать о переходе заболевания на новый уровень реагирования иммунной системы, характеризующийся утяжелением состояния и возможностью неблагоприятного прогноза. Данные о состоянии цитокиновой сети в норме и у больных среднетяжёлой и тяжёлой формами гриппа pH1N1 легли в основу разработанной нами экспертной системы «Экспресс-диагностика и прогноз течения ОРВИ» [7]. Исходя из результатов исследования, перспективным направлением в лечении тяжёлой формы гриппа pH1N1 может быть использование лекарственных средств, коррегирующих высокий уровень IL-6.

Литература

1. Гавришева, Н.А. Инфекционный процесс: Клинические и патофизиологические аспекты / Н.А. Гавришева, Т.В. Антонова. - СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2006. - 282 с.

2. Кобзарь, А.И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников / А.И. Кобзарь. - М. : Физматлит, 2006. - 816 с.

3. Нагоев, Б.С. О роли цитокинов в регуляции иммунной системы при инфекционных заболеваниях / Б.С. Нагоев, М.Х. Нагоева, Э.А. Камбачоко-ва // Материалы III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9. - Прил. № 1. - С. 260.

4. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М. : Ме-диаСфера, 2002. - 312 с.

5. Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 9-17.

и ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

6. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. - СПб. : Наука, 2000. - 231 с.

7. Усков, А.А. Экспертная система «Экспресс-диагностика и прогноз течения ОРВИ» / А.А. Усков, М.В. Шипилов // Информатика, математическое моделирование, экономика. - Смоленск, 2011. - Т. 1 - С. 185-188.

8. Bermejo-Martin, J.F. Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza / J.F. Bermejo-Martin, R.O. de Lejarazu, T. Pumarola [et al.] // Crit. Care. - 2009. - Vol. 13, № 6. - P. 201.

9. Hagau, N. Clinical aspects and cytokine response in severe H1N1 influenza A virus infection / N. Hagau, A. Slavcovici, D.N. Gonganau [et al.] // Crit. Care. -2010. - Vol.14, № 6. - P. 203.

ПРОВОСПАДИТЕДЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ГРИППЕ pH1N1

В. В. ИВАНОВ, М. В. ШИПИЛОВ

Изучены концентрации основных цитокинов воспаления - фактора некроза опухоли-a (TNF-a), интерлейкина-^ (IL-1 ß) и интерлейкина-6 (IL-6), методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови 27 больных гриппом pH1N1. Выявлено достоверное повышение всех исследованных цитокинов в остром периоде среднетяжелого течения гриппа pH1N1. Тяжелое течение гриппа характеризовалось сохранением высокого уровня TNF-a, чрезмерно высоким увеличением концентрации IL-6 (в сравнении со среднетяжёлым течением и контролем) и нормализацией концентрации IL-1ß. Лабораторными маркёрами тяжёлого течения гриппа pH1N1 могут быть концентрация TNF-a и, особенно, IL-6.

Ключевые слова: грипп pH 1N1, фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-^, интерлейкин-6

10. Kido, H. Mechanisms of multi-organ failure in severe influenza / H. Kido, J. Chida, M. Yao, S. Wang // Nippon Rinsho. - 2010. - Vol. 68, № 8. - P. 15651573.

11. Salomon, R. Inhibition of the cytokine response does not protect against lethal H5N1 influenza infection / R. Salomon, E. Hoffmann, R.G. Webster // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 30. - P. 12479-12481.

12. Us, D. Cytokine storm in avian influenza / D. Us // Mikrobiyol. Bul. - 2008. - Vol. 42, № 2. - P. 365380.

13. Wang, S. Influenza virus-cytokine-protease cycle in the pathogenesis of vascular hyperpermeability in severe influenza / S. Wang, T.Q. Le, N. Kurihara // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202, № 7. - P 9911001.

INFLAMMATORY CYTOKINES

AND THEIR IMPORTANCE IN INFLUENZA pH1N1

IVANOV V. V., SHIPILOV M. V.

The goal was to study serum concentrations of key inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin-1 p (IL-1 P) and interleukin-6 (IL-6) by enzyme immunoassay in 27 patients with influenza pH1N1 and 17 controls. Significantly increased concentrations of all investigated cytokines were revealed in the acute stage of influenza pH1N1with moderate clinical course. Severe influenza was characterized by persistently high levels of TNF-a, excessive increase of IL-6 concentrations (compared with moderate influenza group and controls) and normalization of IL-1 p concentrations. The results have demonstrated that TNF-a and especially IL-6 serum levels can serve as laboratory markers of influenza pH1N1 severity.

Key words: influenza pH1N1, tumor necrosis factor-a, interleukin-1 p, interleukin-6

© Коллектив авторов, 2012

УДК 616.9:618.1:616-053.4

СТРУКТУРА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ПОДРОСТКОВ ГОРОДА СТАВРОПОЛЯ ИНФЕКЦИЯМИ, ПЕРЕДАЮЩИМИСЯ ПОЛОВЫМ ПУТЁМ

В. В. Чеботарев1, Е. В. Змиевская1, П. М. Алиева2 Ставропольская государственная медицинская академия 2Дагестанская государственная медицинская академия

Чеботарёв Вячеслав Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии

Ставропольской государственной медицинской академии; тел.: (8652)287922, 89624475355; e-mail: sgmakvd@mail.ru

Змиевская Екатерина Валерьевна, соискатель кафедры дерматологии и косметологии Ставропольской государственной медицинской академии; врач-дерматовенеролог Краевого клинического

кожно-венерологический диспансера, Ставрополь; тел.: 89286396681; e-mail: zmievsckaya.kat@yandex.ru

Алиева Папу Магомедовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии

Дагестанской государственной медицинской академии; тел.: 89282981280; e-mail: marat2002@pochta.ru

Проблема заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), никогда не теряла своей актуальности в масштабах медицины и социальной политики страны. Особую нишу здесь занимает подростковая заболеваемость, от которой напрямую зависит репродуктивное здоровье населения. Нарастание частоты нарушений репродуктивной функции как у девушек, так и у юношей коррелирует с увеличением числа ИППП [8]. Сексуальность подростков и связанные с ней проблемы (репродуктивное здоровье, рискованное поведение, ИППП, нежелательная беременность) остаются terra incognita не только для российских врачей (педиатров, врачей общей практики, гинекологов), но и для учителей, школьных психологов, родителей [7].