Прогностические факторы у больных инцидентальным раком предстательной железы

Прогностические факторы у больных инцидентальным раком предстательной железы

П.В. Глыбочко, А.Н. Понукалин, Т.Н. Попова,

Ю.И. Орлова, А.Ю. Королев, Р.Р. Бикбаев

ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава; НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии

PROGNOSTIC FACTORS IN INCIDENTAL PROSTATE CARCINOMA PATIENTS

P.V. Glubochco, A.N. Ponucalin, T.N. Popova, Y.I. Orlova, A.Y. Korolev, R.R. Bigbaev

Saratov state medical university. Department of urology

The long-term outcomes of treatment of 117patients with prostate cancer revealed during adenomectomy were studied. Histological analysis of the adenomatous tissue showed that patients had stage T1a-bNoM0 in 62(52,9%), T2N0M0 in 33(28,2%), T3N0-1M0 in 22(18,8%) cases. G1 adenocarcinoma was identified in 85(72,6%) patients, G2 and G3 adenocarcinoma - in 32(27,4%) patients. Three methods of treatment were used: hormonal therapy, active surveillance and hormonal therapy with radiotherapy. Our results indicate that significant prognostic factors in incidental prostate carcinoma are: age, pT stage , histological grade as well as adjuvant xR- therapy.

Вероятность случайного обнаружения рака предстательной железы (РПЖ) при выполнении аденомэктомии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) колеблется в больших пределах — от 3,2 до 14,3% [1—3]. Она зависит от возраста больного, методики морфологического исследования и опыта морфолога. Так, применение метода ступенчатых срезов позволяет повысить частоту выявления латентного рака с 10 до 53% [4].

Рак, обнаруженный при гистологическом исследовании удаленных аденоматозных узлов, в литературе имеет несколько названий: рак in situ, инцидентальный, латентный, оккультный или микроскопический. Основываясь на классификации ВОЗ, В.А. Самсонов [5] выделяет следующие формы карциномы предстательной железы: клиническую, оккультную, инцидентальную (суб-клиническую) и латентную.

Клиническая карцинома характеризуется как раковая опухоль с клиническими проявлениями, подтвержденная микроскопическим исследованием. К оккультным (скрытым) карциномам относят опухоли, которые проявляются метастазами до выявления их первичной локализации.

Инцидентальная (случайная, субклиниче-ская) карцинома — это опухоль, которая диагностируется при микроскопическом исследовании ткани предстательной железы, удаленной по поводу ДГПЖ. О латентной карциноме обычно говорят в тех случаях, когда незначительное разрастание раковой ткани, протекавшее без клинических проявлений, обнаруживается на аутопсии. Некоторые авторы распространяют этот термин на бессимптомные раковые очаги, обна-

руженные в операционном материале или при биопсии.

По нашему мнению, очень трудно провести грань между латентным и инцидентальным РПЖ. Однако латентный РПЖ относится к клинически незначимым формам. Больные умирают с ним, но не от него. Инцидентальная карцинома характеризуется непредсказуемостью клинического течения.

Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а иные быстро прогрессируют в метастатические заболевания.

В литературе имеются противоречивые мнения по поводу лечения инцидентального РПЖ: от выжидательной тактики до радикальных методов лечения — простатэктомии, лучевой терапии и комбинации их с гормональным лечением. Это связано с тем, что патоморфологическое стадирование ин-цидентального РПЖ, определение его прогностических факторов представляют трудную и далеко не разрешенную задачу.

Целью исследования было на основании изучения литературных данных и собственных клинических наблюдений определить наиболее значимые прогностические факторы у больных с инциден-тальным РПЖ.

Материалы и методы

В клинике урологии СГМУ с 1993 по 1999 г. выполнено 1532 аденомэктомии. При гистологическом исследовании аденоматозной ткани у 117 (7,6%) больных был обнаружен РПЖ. Возраст больных составлял 55—73 года (в среднем 68 лет).

Дооперационное обследование не позволило обнаружить РПЖ. У 72 (61,5%) аденомэктомия производилась экстренно при острой задержке

мочеиспускания, а у 45 (38,5%) — в плановом порядке. У этих 45 больных определяли уровень простатического специфического антигена (ПСА), который не превышал 4 нг/мл. Также выполняли пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, но РПЖ заподозрен не был. В то же время при изучении протоколов операций у 22 (18,9%) больных хирурги испытывали трудности при выделении аденоматозных узлов. Отмечались повышенная плотность и неоднородность тканей предстательной железы, а также значительная кровоточивость из ложа удаленных аденоматозных узлов. При гистологическом исследовании аденоматозной ткани у этих 22 больных диагностированы карциномы предстательной железы Т3N0—1M0. У 62 (52,9%) больных выявлена Т1a—bN0M0 и у 33 (28,2%) — Т2N0M0 стадия онкологического процесса. Высокодифференцированная аденокарцинома была обнаружена у 85 (72,6%) больных, а у 32 (27,4%) — средне- и низкодифференцированная. В зависимости от проводимого лечения все больные были разделены на 3 группы. У 58 (49%) пациентов с Т1аN0M0 (1-я группа) после аденомэктомии дополнительное лечение не проводилось. Во 2-й группе (34 больных; 29,0%) осуществлены хирургическая кастрация и эстро-генотерапия.

Учитывая низкодифференцированную градацию опухоли и большую вероятность ее перехода в гормонорезистентный рак, у 25 (21,3%) больных 3-й группы кроме хирургической кастрации и эст-рогенотерапии в программу лечения была включена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). Она проводилась на аппарате «АГАТ-Р» (источник ионизирующего излучения 60Co). Программу облучения составляли с помощью системы планирования RX-PLAN, совмещенной с магнитно-резонансным томографом «Образ-1». В зону облучения включали ложе удаленной опухоли и тазовые лимфоузлы. Лечение проводили методом однодвухосевой ротации, расщепленным курсом. Разовая очаговая доза (РОД) составила 1,8—2,0 Гр, суммарная очаговая доза — 60—70 Гр. ДЛТ осуществлялась на фоне симптоматического лечения, гемотерапии, иммунокорригирующей терапии. Все больные прошли запланированную программу ДЛТ без выраженных местных и гематологических реакций и осложнений. Осуществляли динамическое наблюдение больных, включающее контроль уровня ПСА, пальцевое и ультразвуковое ректальное исследование.

Результаты и обсуждение

При изучении рекомендаций Европейской ассоциации урологов [6] при РПЖ выбор метода ле-

чения основывается на таких критериях, как возраст и планируемая продолжительность жизни, уровень ПСА, стадии заболевания и гистологической градации опухоли.

К какой же стадии относится инцидентальный РПЖ? Для ответа на этот вопрос обратимся к международной классификации РПЖ. Клинически бес-сиптомная опухоль относится к внутрикапсулярным стадии ТЫ, Т1Ь, ТЫ, однако при выполнении радикальной простатэктомии в 30—50% случаев после операции устанавливается внекапсулярная — Т3 стадия РПЖ [7].

Важное прогностическое значение имеет гистологическая градация РПЖ. Наибольшую угрозу для жизни представляют низкодифференцированные опухоли (показатель Глисона более 7 баллов). В таких случаях вероятность местного распространения и риск смерти от рака в течение 10 лет равны 75% [8, 9]. М.И. Давыдов [2], проводя сопоставления морфологических процессов РПЖ, обнаруженного у 109 больных после адено-мэктомии, пришел к заключению, что при стадии ! ^1а) обнаруживается одиночный фокус карциномы до 10 мм, расположенный в толще или центре простаты. В стадии Т1Ь определяется муль-тифокусно-диффузная карцинома с множественными очагами рака более 10 мм, обнаруживаемыми как в центре, так и на периферии органа.

Установлено, что микродиффузный низко-дифференцированный РПЖ стадии Т1Ь характеризуется агрессивным течением, способен к «перескакиванию» к высоким стадиям и у 60% больных в течение трех лет развивается метастазиро-вание [4].

Большое прогностическое значение имеет размер опухоли. Считается общепризнанным, что до тех пор, пока опухоль не достигает 1 см3 (более 0,5% ее объема), она состоит из относительно дифференцированных клеток, остается неактивной и не имеет клинических проявлений. Напротив, при превышении этой практической величины в предстательной железе появляются малодифференцированные клетки, способные к быстрому ме-тастазированию [10].

Учитывая тот факт, что РПЖ, случайно обнаруженный при аденомэктомии или аутопсии, имеет практически одинаковые характеристики, мы проанализировали литературные данные о частоте и размерах РПЖ, обнаруженного при аутопсии в разных возрастных группах. В литературном обзоре М. Barry и соавт. [11] представлены данные 1811 аутопсий, которые были получены в восьми последовательных сериях вскрытий с распределением умерших по возрастным группам. Исследования проводили без специального отбора; слу-

чаи, когда предположительный диагноз РПЖ был поставлен при жизни на основании клинических проявлений, исключались. Изучали 3 категории опухолей: интракапсулярные — менее 0,5 см3, ин-тракапсулярные — более 0,5 см3 и экстракапсуляр-ные — более 0,5 см3 (табл. 1).

В возрасте от 50 до 70 лет частота инциден-тального рака составляет 37%. Клинически значимая опухоль обнаруживается у 14,8% мужчин, а у 4% опухоль выходит за пределы капсулы. Если все случайно обнаруженные на аутопсии карциномы предстательной железы у мужчин в возрасте 50—70 лет принять за 100%, то опухоли менее

0,5 см3 составляют 60%, а клинически значимые опухоли более 0,5 см3 составляют 40%. При этом у 30% опухоль будет локализованной (внутрикап-сулярной), а у 10% — внекапсулярной (Т3—4). Анализ патологоанатомических исследований позволяет с большой вероятностью предположить возможную формулу инцидентального РПЖ Т1—3Ш—1&-3.

Несмотря на то что инцидентальный рак не диагностируется до операции, вероятность его диагностики можно установить, проанализировав результаты скрининга, т.е. выявление РПЖ на профилактических осмотрах здоровых мужчин без симптоматики. Скрининг направлен на выявление клинически значимого РПЖ. Суммарно его информативность равна 4% (пальцевое ректальное исследование — 2%, ПСА — 3,8%, трансректальное УЗИ — 6%, трансректальная биопсия — 4%) [8, 11]. Таким образом, если даже использовать все методы скрининга, в 94—96% случаев инцинден-тальный РПЖ не может быть диагностирован до аденомэктомии. Основными критериями установки стадии заболевания являются морфологические данные: распространенность опухолевого процесса и гистологическая градация опухоли. Следует обратить внимание еще на один клинический признак — насколько легко выделяются аденоматозные узлы. При раке, растущем из периферии органа с прорастанием капсулы, отмечаются значительные трудности выделения аденоматозных узлов. Это является косвенным признаком РПЖ.

В литературе отсутствует единая точка зрения на лечение инцидентального рака. Одни авторы рекомендуют динамическое наблюдение, так как очаги рака микроскопические [12—14].

Другие авторы считают, что ин-циндентальный РПЖ представляет реальную угрозу для жизни

больного [1, 8, 15]. Поэтому независимо от стадии и гистологической градации карциномы после аденомэктомии сразу начинают гормональную терапию в объеме максимальной андрогенной блокады (МАБ).

Н.Ф. Сергиенко и соавт. [16] в послеоперационном периоде всем больным с инциндентальным РПЖ проводят гормональное лечение и лучевую терапию, но без кастрации. И.А. Абоян и соавт. [17] после аденомэктомии или трануретральной резекции предстательной железы выполняют ор-хиэктомию и проводят эстрогенотерапию в течение 2—3 мес, затем выполняют радикальную про-статэктомию. Такая тактика предусмотрена только при высокодифференцированной аденокарциноме. R. Colombo и соавт. [18] указывают на значительные трудности и повышение частоты осложнений после радикальной простатэктомии у больных с предшествующими хирургическими вмешательствами на предстательной железе.

М.И. Давыдов [2] применяет дифференцированный подход к лечению больных с инциденталь-ным РПЖ. Если в отдаленных аденоматозных узлах имеется карцинома до 10 мм в диаметре, то за больным проводится только наблюдение. В тех случаях, когда имеются множественные очаги карциномы более 10 мм, больным проводится лечение по программе МАБ.

В первой группе (табл. 2) 5 и более лет живы 50 (86,2%) пациентов, во второй — 17 (50%), в третьей — 19 (76%). В течение пяти лет после аденомэктомии умерли 32 (27,3%) пациента. Причиной смерти 25 (21,3%) больных явилось прогрессирование онкологического процесса, а 7 (5,9%) — сопутствующая патология. В общем из 117 больных с инциден-тальным РПЖ живы 5 и более лет 85 (72,6%) пациентов. Изучение отдаленных результатов показало, что 5-летняя выживаемость при локализованном РПЖ в стадии ^—2N0M0 значительно выше, чем при местно-распространенном Т3^—^0, и составила 83 и 41% соответственно.

Таблица 1. Частота РПЖ при случайных находок аутопсии [11]

Возраст, годы общая Распространенность РПЖ, % объем опухоли, см3 <0,5 >0,5 >0,5 экстракапсулярные

40—49 12 7,2 3,5 1,3

50—59 15 9,0 4,4 1,6

60—69 22 13,2 6,4 2,4

70—79 39 23,4 11,4 4,2

80 и старше 43 25,8 12,6 4,6

Таблица 2. Выживаемость больных инцидентальным РПЖ в зависимости от метода лечения

Вид лечения

Число Умерли Живы

больных

Аденомэктомия + 58

наблюдение

Аденомэктомия + 34

кастрация

и гормонотерапия

Аденомэктомия + 25

кастрация +

лучевая терапия

Всего

117

13

18 86

На выживаемость больных с инцидентальным РПЖ достоверно влияла гистологическая градация опухоли. При Gl 5-летняя выживаемость составила 82,4%, а при ^л~2—3 — только 50%.

Включение в программу лечения инциденталь-ного РПЖ ДЛТ увеличило выживаемость с 50 до 76% (Т > 2) по сравнению с только гормональной терапией (см. табл. 2).

Выводы

1. Частота выявления инци-дентального РПЖ составляет 7,6%, опухоли соответствуют стадиям Т1—3N0—1M0Gl-з.

2. Прогностически значимыми факторами у больных с инцидентальным РПЖ являются возраст, стадия и гистологическая градация опухоли, а также метод послеоперационного лечения.

3. Аденомэктомия, выполненная в Т1аN0M0Gl стадии ин-цидентального РПЖ, по результатам сопоставима с радикальными методами лечения. Поэтому эти больные не нуждаются в дополнительной терапии.

4. Во всех остальных стадиях инцидентального РПЖ Т1Ь—3N0—1M0Gl—з лечение должно быть комбинированным и состоять из МАБ и дистанционной лучевой терапии.

Литература -------------------------

1. Переверзев А.С., Устинов А.Т., Шамседлин М.С. и др. Тактика лечения больных раком предстательной железы, выявленным при аденомэктомии. В кн.: Современные проблемы урологии: материалы VI международного конгресса урологов, посвященного 75-летию Харьковского института усовершенствования врачей. Под ред. проф. А.С. Переверзева. Харьков,

Факт; 1998. с. 306—7.

2. Давыдов М.И. Латентная карцинома простаты. В кн.: Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (Современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почек). М.; 2004. с. 60—1.

3. Ильин К.А., Франк А.Г.,

Магер О.В., Усс А.Г. Инцидентальный рак предстательной железы. В кн.: Материалы VI научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». ГУ ГОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, МРНЦ РАМН, Обнинск. 4—5 октября 2005. с. 89—90.

4. Портной А.С., Бегунов А.В. Рак предстательной железы (биология, гормонально-метаболические аспекты, диагностика). М.; 1997. с. 25—32.

5. Самсонов В.А. Опухоли

и опухолеподобные образования предстательной железы (патологическая анатомия и гистологическая диагностика). М., Медицина; 1985. с. 17—8.

6. Лечение рака предстательной железы (версия для специалистов). Вместе против рака. Врачам всех специальностей 2007;(1—2):90—127.

7. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. М., МЕДпресс-информ; 2004.

8. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М.; 2003. с. 482—91.

9. Переверзев А.С., Коган М.И. Рак предстательной железы; Харьков, Факт; 2004. с. 107—10.

10. Цыб А.Ф., Гришин Г.Н.,

Нестайко Г.В. Ультразвуковая томография и прицельная биопсия в диагностике опухолей таза. М., Кабур; 1994. с. 103—4.

11. Coley C.M., Barry M.J., Fleming C., Mulley A.G. Early detection of prostate cancer. Part: prior probability and effectiveness of test. The American College of Physicians. Ann Intern Med 1997;126:394—406.

12. Zoung-Kanyi J., Sow M., Affane Z.E. Afr Med 1990;29(288):411—4.

13. Jonson J.E. Natürlicher kraukheits-verlaut bein unbernandelten fruhen Prostatakarzinom — die ovebrostudie. Praxis 2001;90:1507—14.

14. Дунаевский Я.Л., Дубов С.В.

Особенности лечения рака, выявленного при аденомэктомиии. Тез. докл. пленума Всероссийского общества урологов. Саратов; 1994. с.156—7.

15. Красулин В.В., Серебряков С.М., Терентьев Ю.М. и др. Хирургическая тактика при раке предстательной железы, выявленном после аденомэктомии. Пленум Правления Российского общества урологов.

Омск, 22—24 сентября 1999. с. 230—1.

16. Сергиенко Н.Ф., Шаплыгин Л.В., Романов К.Е. и др. Рак и аденома предстательной железы. В кн.: Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: материалы 3-й Всероссийской конференции с участием стран СНГ. М., РОНЦ им. Н. Н.Блохина РАМН; 1999. с. 116—7.

17. Абоян И.А., Левин Э.Г.,

Павлов С.В. и др. Тактика лечения больных раком простаты клинической стадии А, С, гистологически верифицированным диагнозом после трансуретральной резекции простаты. Пленум Правления Российского общества урологов. Омск, 22—24 сентября 1999. с. 208—9.

18. Colombo R., Naspro R., Salonia A. et al. Radical prostatectomya after surgical treatment of prostate disease: clinical and functional. J Urol 2006;176(6):2459—63.