*
*
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S,2R),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединения формулы (I)
,
включающий
а) взаимодействие соединения формулы (II)
с щавелевой кислотой или дибензоил-L-винной кислотой с образованием соли оксалата или соли дибензоил-L-тартрата соединения формулы (II); и
б) взаимодействие соли соединения формулы (II) с соединением формулы (VI)
в присутствии третичного амина при температуре от 80°С до 115°С при концентрации кислорода менее 2,0% по объему с получением соединения формулы (III)
и выделение соединения формулы (III) в кристаллической форме;
и в) взаимодействие соединения формулы (III) с уксусной кислотой и нитритом натрия при температуре от 0°С до 40°С с получением соединения формулы (IV)
и г) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (VII) при температуре, равной или ниже 40°С,
с получением соединения формулы (V)
и д) снятие защиты с соединения формулы (V) с использованием водного раствора соляной кислоты в метаноле в двухфазной системе с получением соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, при котором стадию (а) проводят в этаноле или в смеси воды и этанола.
3. Способ по п.1 или 2, при котором соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с щавелевой кислотой.
4. Способ по п.3, при котором изопропилацетат добавляют к реакционной смеси на стадии (а).
5. Способ по п.1 или 2, при котором соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с дибензоил-L-винной кислотой.
6. Способ по п.1, при котором соединение формулы (VI) загружают в избытке на стадии (б).
7. Способ по п.6, где третичный амин, используемый на стадии (б), представляет собой триэтиламин.
8. Способ по п.1, где концентрация кислорода на стадии (б) составляет менее 1,0% по объему.
9. Способ по п.8, где концентрация кислорода на стадии (б) составляет менее 0,5% по объему.
10. Способ по п.1, где растворитель, используемый на стадии (б), представляет собой этанол, изопропиловый спирт или этиленгликоль.
11. Способ по п.10, где растворитель, используемый на стадии (б), представляет собой этиленгликоль.
12. Способ по п.1, при котором стадию (в) проводят при 20°С-30°С.
13. Способ по п.1, при котором продукт стадии (в) используют на последующей реакционной стадии без выделения.
14. Способ по п.1, при котором соединение формулы (VII) добавляют к реакционной смеси на стадии (г) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции при 30°С или ниже.
15. Способ получения соли оксалата или соли дибензоил-L-тартрата соединения формулы (II)
,
включающий взаимодействие соединения формулы (II) с щавелевой кислотой или дибензоил-L-винной кислотой с образованием соли оксалата или соли дибензоил-L-тартрата.
16. Способ получения соединения формулы (III), включающий взаимодействие соли оксалата или соли дибензоил-L-тартрата соединения формулы (II)
с соединением формулы (VI)
в присутствии третичного амина при температуре от 80°С до 115°С при концентрации кислорода менее 2,0% по объему с получением соединения формулы (III)
и выделение соединения формулы (III) в кристаллической форме.
17. Способ получения соединения формулы (IV), включающий взаимодействие соединения формулы (III)
с уксусной кислотой и нитритом натрия при температуре от 0°С до 40°С с получением соединения формулы (IV)
.
18. Способ получения соединения формулы (V), включающий взаимодействие соединения формулы (IV)
с соединением формулы (VII) при температуре, равной или ниже 40°С,
с получением соединения формулы (V)
.
19. Соединение, выбранное из соли оксалата или соли дибензоил-L-тартрата соединения формулы (II)
.