СПОСОБ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ И МОНИТОРИНГА БИОМАРКЕРОВ В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

1. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленного дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК, при котором:
(а) пациенту, страдающему заболеванием, расстройством или состоянием, обусловленным дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агента, который ингибирует активность RAD51, прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и
(б) пациенту проводят лечение, обеспечивающее повреждение клеточной ДНК.
2. Способ по п.1, где по меньшей мере один агент, который ингибирует активность RAD51, прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК, представляет собой терапевтически эффективный ингибитор гистондеацетилазы или его фармацевтически приемлемое производное.
3. Способ по п.1, где дефект в негомологичном воссоединении концов ДНК включает дефект в гене, выбранном из группы, состоящей из: Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLREIC и XLF.
4. Способ по п.1, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, выбранный из рака молочной железы, рака ободочной кишки, карцином прямой и ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака печени, рака яичника, рака простаты, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, желудочных карцином, желудочно-кишечных стромальных опухолей, рака поджелудочной железы, опухолей клеток зародышевой линии, опухолей мастоцитов, нейробластомы, мастоцитоза, раковых заболеваний семенника, глиобластом, астроцитом, лимфом, меланомы, миелом, острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), миелодиспластического синдрома, хронического миелогенного лейкоза, лимфомы Беркитта, хронического миелогенного лейкоза и B-клеточной лимфомы.
5. Способ по п.1, где лечение, обеспечивающее повреждение клеточной ДНК, назначают, когда уровень экспрессии RAD51 находится в пределах заранее определенного диапазона.
6. Способ по п.2, где терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора гистондеацетилазы составляет от примерно 0,2 мг до примерно 2000 мг.
7. Способ по п.2, где по меньшей мере один ингибитор гистондеацетилазы имеет структуру формулы (I):
1
где R представляет собой водород или алкил;
2
2
n
Х представляет собой -O-, -NR- или -S(O), где n равно 0-2, и Rпредставляет собой водород или алкил;
Y представляет собой алкилен, возможно замещенный циклоалкилом, возможно замещенный фенил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, возможно замещенный фенилалкилтио, возможно замещенный фенилалкилсульфонил, гидрокси или возможно замещенный фенокси;
1
1
Ar представляет собой фенилен или гетероарилен, где указанный Ar возможно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогено, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси или галогеноалкила;
3
R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил или возможно замещенный фенил; и
2
Ar представляет собой арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;
и его индивидуальных стереоизомеров, индивидуальных геометрических изомеров или их смесей; либо представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ по п.5, где заранее определенный диапазон уровня экспрессии RAD51 составляет менее чем примерно 70% по сравнению с уровнем экспрессии RAD51 до введения по меньшей мере одного ингибитора гистондеацетилазы.
9. Способ по п.1, где лечение, обеспечивающее повреждение клеточной ДНК, включает радиотерапию или введение фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного противоракового агента, известной комбинированной схемы терапии рака или любой их комбинации.
10. Способ по п.9, где лечение, обеспечивающее повреждение клеточной ДНК, представляет собой радиотерапию.
11. Способ по п.9, где противораковый агент выбран из цитотоксических/цитостатических агентов, антипролиферативных агентов, ингибиторов пренилтрансферазы, ингибиторов HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А) редуктазы, азотистых ипритов, нитрозомочевин, ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов биохимического пути клеточной пролиферации и передачи сигналов выживания, агентов, индуцирующих апоптоз, агентов, которые препятствуют ключевым точкам клеточного цикла, бифосфонатов или любой их комбинации.
12. Способ лечения рака, при котором:
(а) пациенту, страдающему раком, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора гистондеацетилазы или его фармацевтически приемлемого производного; и
(б) проводят по меньшей мере одно дополнительное противораковое лечение, когда уровень экспрессии заранее определенного биомаркера находится в пределах заранее определенного диапазона.
13. Способ по п.12, где рак выбран из группы, состоящей из: рака молочной железы, рака ободочной кишки, карцином прямой и ободочной кишки, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака печени, рака яичника, рака простаты, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, желудочных карцином, желудочно-кишечных стромальных опухолей, рака поджелудочной железы, опухолей клеток зародышевой линии, опухолей мастоцитов, нейробластомы, мастоцитоза, раковых заболеваний семенника, глиобластом, астроцитом, лимфом, меланомы, миелом, острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), миелодиспластического синдрома и хронического миелогенного лейкоза.
14. Способ по п.12, где по меньшей мере один ингибитор гистондеацетилазы имеет структуру формулы (I):
1
где R представляет собой водород или алкил;
2
2
n
Х представляет собой -O-, -NR- или -S(O), где n равно 0-2, и R представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой алкилен, возможно замещенный циклоалкилом, возможно замещенный фенил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, возможно замещенный фенилалкилтио, возможно замещенный фенилалкилсульфонил, гидрокси или возможно замещенный фенокси;
1
1
Ar представляет собой фенилен или гетероарилен, где указанный Ar возможно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогено, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси или галогеноалкила;
3
R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил или возможно замещенный фенил; и
2
Ar представляет собой арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;
и его индивидуальных стереоизомеров, индивидуальных геометрических изомеров или их смесей; либо представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п.12, где заранее определенный биомаркер представляет собой RAD51.
16. Способ по п.20, где заранее определенный биомаркер представляет собой фокусы RAD51.
17. Способ по п.15, где заранее определенный диапазон уровня экспрессии биомаркера составляет менее чем примерно 70% по сравнению с уровнем экспрессии биомаркера до введения по меньшей мере одного ингибитора гистондеацетилазы.
18. Способ по п.12, где по меньшей мере одно дополнительное противораковое лечение выбрано из группы, состоящей из радиотерапии, хирургического вмешательства, генотерапии, терапии миРНК (малые интерферирующие РНК) или РНКи (РНК-интерференция), введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного противоракового агента или любой их комбинации.
19. Способ лечения заболеваний, расстройств или состояний, обусловленных дефектом в негомологичном соединении концов ДНК, при котором: а) пациенту, страдающему заболеванием, расстройством или состоянием, обусловленным дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агента, который ингибирует активность BRCA1, либо прерывает взаимодействие BRCA1 и RAD51, либо прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации, в который вовлечен BRCA1; и б) пациенту проводят лечение, обеспечивающее повреждение клеточной ДНК.
20. Способ использования ингибитора гистондеацетилазы, при котором:
(а) субъекту вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора гистондеацетилазы или его фармацевтически приемлемого производного;
(б) проводят мониторинг изменения уровня экспрессии заранее определенного биомаркера по меньшей мере в одной клетке субъекта; и
(в) проводят по меньшей мере одно дополнительное лечение, когда уровень экспрессии биомаркера находится в пределах заранее определенного диапазона.
21. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленного сверхэкспрессией RAD51, при котором:
(а) пациенту, страдающему заболеванием, расстройством или состоянием, обусловленным сверхэкспрессией RAD51, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агента, который ингибирует активность RAD51, прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и
(б) пациенту проводят лечение, обеспечивающее повреждение клеточной ДНК.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) первое покрытие для первого высвобождения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, который ингибирует активность RAD51, прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и
(б) второе покрытие для второго высвобождения по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где агент, который ингибирует активность RAD51, представляет собой по меньшей мере один ингибитор гистондеацетилазы или его фармацевтически приемлемое производное.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где по меньшей мере один ингибитор гистондеацетилазы имеет структуру формулы (I):
1
где R представляет собой водород или алкил;
2
2
n
X представляет собой -O-, -NR- или -S(O), где n равно 0-2, и R представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой алкилен, возможно замещенный циклоалкилом, возможно замещенный фенил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, возможно замещенный фенилалкилтио, возможно замещенный фенилалкилсульфонил, гидрокси или возможно замещенный фенокси;
1
1
Ar представляет собой фенилен или гетероарилен, где указанный Ar возможно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, галогено, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси или галогеноалкила;
3
R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил или возможно замещенный фенил; и
2
Ar представляет собой арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;
и его индивидуальных стереоизомеров, индивидуальных геометрических изомеров или их смесей; либо представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
25. Способ выбора лечения рака для пациента, нуждающегося в этом, при котором: а) определяют уровень экспрессии мРНК RAD51 или уровень белка RAD51 по меньшей мере в одной раковой клетке от пациента; и б) показывают, что по меньшей мере один ингибитор гистондеацетилазы эффективен для лечения; если уровень экспрессии мРНК RAD51 или уровень белка RAD51 в биологическом образце выше, чем заранее определенный уровень экспрессии мРНК RAD51 или уровень белка RAD51.