Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

22. Попа А.В., Маякова С.А.,

Тупицын Н.Н. Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом, в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток. Гематол и трансфузиол 1999;(6).

23. Abbott B.L, Rubnitz J.E., Tong X. et al. Clinical significance of central of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution’s experience. Leukemia 2003;17:2090-6.

24. Creutzig U., Zimmermann M., Reinhardt D. et al. Early death and treatment related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia:

analysis of the multicenter clinical trails AML-BFM 93 and AML-BFM 98. J Clin Oncol 2004;22:4384-93.

25. Lehnbecher T., Varwig D., Kaiser J. et al. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analisis of the prospective multi-institutional clinical trail AML-BFM 93. Leukemia 2004;18:72-7.

26. Slats A.M., Egeler R.M., Van Der Does-Van den Berg A. et al. Causes of death other then progressive leukemia in childhood acute lymphoblastic (ALL) and myeloid leukemia (AML): the Dutch Childhood Oncology Group experience. Leukemia 2005;19:537-44.

27. Creutzig U., Reinhardt D. Currant controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? A European view. Br J Hematol 2002;118:365-77.

28. Chen A.R., Alonzo T.A., Woods W.G., Arceci R.J. Currant controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? An American view. Br J Hematol 2002;118:378-84.

29. Whealthy K. Currant controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? A statistician view. Br J Hematol 2002;118:351-56.

РОЛЬ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ТЕРАПИИ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ___________________ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ______________________________

Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская

Санкт-Петербургский государственный медицинский универсистет им. акад. И.П. Павлова

ROLE OF HEMOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN THERAPY OF ADULT PATIENTS WITH ACUTE LEUKEMIAS

B.V. Afanasyev, L.S. Zubarovskaya Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University

In 1990 to 2005, a total of 138 hematopietic stem cell transplantations (HSCT) were made in patients with high risk group of acute myeloblastic leukemia (AML) (auto-HSCT in 20 patients, related allo-HSCT in 18, unrelated allo-HSCT in 20) and acute lymphoblastic leukemia (ALL) (auto-HSCT in 13 patients, related allo-HSCT in 24, unrelated allo-HSCT in 43). The patients' age was 2 to 55 years. Five-year relapse-free survival after auto-HSCT in the 1st-2nd remissions in AML was 40%; 8-year one was 30% in patients with ALL (including 3patients with Ph+). In patients aged less than 21 years with acute leukemias, 5-year overall survival after related and unrelated donor allo-HSCT was 38 and 44%, respectively. Both allo-HSCT modes had the similar spectrum of complications in the early period (as long as 100 days). In patients with AML and ALL, 5-year overall survival depended on the stage of disease at the moment of allo-HSCT performance (52 and 5.9% in ALL and 62.5 and 27.3% in AML, remission and relapse, respectively). Auto-HSCT in ALL and AML is an effective method for remission consolidation and may be regarded as an alternative if the patient has no related or unrelated donor. The efficacy of allo-HSCT from a related or unrelated donor in acute leukemia depends on the stage of disease at the moment of its performance, which determines the likelihood of development of a relapse and different complications (toxic, infectious, graft rejection, etc).

Key words: Acute leukemias, transplantation, related and unrelated donors

Трансплантацией называется введение реципиенту для частичного или полного замещения кроветворения полученных от донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), источниками которых могут быть костный мозг, периферическая кровь, пуповинная кровь. Трансплантация ГСК (ТГСК) является эффективным методом в лечении больных с различными заболеваниями системы крови с конца 1960-х годов [1—3].

В зависимости от донора ТГСК подразделяется на аутологичную (ауто-ТГСК), сингенную, аллогенную (ал-ло-ТГСК) от родственного или неродственного донора. Совместимость по Н^-системе является основным фактором, определяющим выбор аллогенного донора. В настоящее время применяются серологический и молекулярно-биологический методы типирования доноров, последний из которых различается по количеству идентификации генов на низкоразрешающее и высокоразрешающее типирование, подразумевающее определение до 10 генов комплекса гистосовместимости. При этом возможны следующие варианты совместимости донора и ре-

ципиента — наличие полностью серологически и генотипически совместимого родственного донора, хорошо совместимого неродственного донора (совместимость по 10/10 или 9/10 генов), частично совместимого донора (совместимость по 6—8/10 генов) [4, 5]. Совместимость донора и реципиента по одному гаплотипу рассматривается как гаплоидентичность. Для доноров не существует биологических ограничений по возрасту, за исключением юридических постановлений и состояния здоровья. Неродственным донором может быть человек, достигший 18 лет, в то время как взятие ГСК от родственного донора с согласия родителей может быть осуществлено в любом возрасте и только для сиблинга (брат, сестра). Различия по группе крови, полу и возрасту не имеют определяющего значения при выборе донора ГСК. Тем не менее при прочих равных условиях предпочтение отдается донору-мужчине и донору более молодого возраста (лучше до 40 лет) [6, 7].

Терапевтический эффект при ауто-ТГСК обусловлен использованием миелоаблативных доз цитостатиков или радиации (миелоаблативные режимы кондициони-

Рис. 1. Особенности восстановления кроветворения при миелоаб-лативных и немиелоаблативных режимах кондиционирования

Таблица 1. Степень чувствительности к иммуноадоптивной

терапии после алло-ТГСК при различных заболеваниях

1

2

Чувствительность Диагноз

Высокая

Низкая

Хронический миелолейкоз

Лимфома низкой степени злокачественности Лимфома мантийной зоны Хронический лимфолейкоз

Oстрый лимфобластный лейкоз ^ЛЛ) Лимфома высокой степени злокачественности

Промежуточная Острый миелобластный лейкоз

Лимфома промежуточной степени злокачественности

Множественная миелома

Лимфома Ходжкина

Рак почки

Рак молочной железы

рования), в то время как при алло-ТГСК к воздействию цитостатиков и радиации на злокачественные клетки добавляется цитотоксический эффект иммунокомпетент-ных клеток донора (реакция «трансплантат против лейкоза/опухоли» — РТПЛ/О), которая зачастую протекает параллельно с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), несмотря на существенные различия в их патогенезе [8—11].

В течение многих лет превалировало мнение о необходимости использования миелоаблативных режимов кондиционирования с целью максимальной эрадикации злокачественного клона клеток и создания иммунологической толерантности у реципиента с целью приживления ГСК донора [12]. Однако в последние годы стало очевидным, что абсолютная миелоаблация не является необходимым компонентом приживления ГСК донора, а иммуноадоптивный цитостатический эффект клеток донора зачастую превосходит цитостатические воздействия лучевой и химиотерапии (ХТ). Это послужило причиной того, что режимы кондиционирования с использованием сниженных доз цито-статических препаратов и/или радиации получили широкое распространение в клинической практике благодаря их низкой миело- и органотоксичности и возможности использования у значительного числа пациентов старшей возрастной группы и больных с различными сопутствующими заболеваниями. Зачастую после ТГСК с использованием немиелоаблативных режимов кондиционирвоания период выраженной нейтропении и тромбоцито-пении значительно сокращается или отсутствует [13—22] (рис. 1).

В отличие от миелоаблативных режимов кондиционирования при режимах со сниженной интенсивностью доз замещение кроветворной и иммунной системы реципиента на клетки донора происходит постепенно через стадию смешанного «химеризма», которая может продолжаться у некоторых больных в течение нескольких месяцев или лет. Реальным методом ускорения перехода частичного «химериз-ма» в полный является применение инфузии лимфоцитов от донора ГСК (donor lymphocyte infusion — DLI) [23, 24].

Основным требованием к режиму кондиционирования остается необходимость индукции иммунологической толерантности, достаточной для приживления аллогенного трансплантата, т.е. иммуноаблация. Решающую роль в широком использовании режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз играют уникальные свойства новых химиотерапевтических препаратов из группы антагонистов пуриновых оснований — флударабина, кладрибина и других, имеющих выраженный иммуносупрессивный (имму-ноаблативный) эффект при минимальной миело- и органотоксичности [25]. Таким образом, практически все немиело-аблативные режимы кондиционирования являются флудара-бинсодержащими, за исключением некоторых, основанных на применении низких доз ионизирующей радиации (2 Гр) [26, 27]. При использовании немиелоаблативных режимов и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз усиление иммуноадоптивного эффекта аллогенного

трансплантата с помощью DLI в посттрансплантационном периоде приобретает все большее значение [28, 29].

Таким образом, применение DLI обоснованно для ускорения становления полного донорского «химериз-ма» у реципиента с целью усиления иммуноадоптивного эффекта при терапии минимальной остаточной болезни, а также рецидива основного заболевания после алло-ТГСК [28, 30—32]. Имеются различия в чувствительности к иммуноадоптивной терапии при различных заболеваниях системы крови и злокачественных новобразовани-ях. Данные о выраженности этого эффекта в зависимости от диагноза представлены в табл. 1.

В настоящее время не представляется возможным провести четкую границу между миело- и немиелоабла-тивными режимами кондиционирвоания, поскольку чувствительность к токсическим воздействиям клеток органов и тканей варьирует в значительных пределах у разных индивидуумов и определяется различием в экспрессии генов MDR (multiple drug resistant — гены множественной лекарственной устойчивости) и других генов [33]. Условная классификация режимов кондиционирования в зависимости от миело- и иммуноаблативного воздействия представлена в табл. 2 и на рис. 2.

Наиболее используемыми миелоаблативными режимами кондиционирования являются:

• ТОТ 10—12 Гр+циклофосфан 120 мг/кг;

• бусульфан 16 мг/кг+циклофосфан 120 мг/кг+ATG;

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

Таблица 2. Классификация режимов кондиционирования

Режимы кондиционирования

Основные особенности

Миелоаблативные — иммуноаблативные режимы кондиционирования

Миелоаблативные — иммуноаблативные режимы кондиционирования

Режимы кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы и токсичностью

Немиелоаблативные — иммуноаблативные режимы кондиционирования

Обладают способностью «полной» эрадикации нормальных и злокачественных клеток Восстановление собственного кроветворения практически невозможно

Наблюдается относительно быстрое приживление трансплантата

Основные характеристики те же, за исключением того, что применяются новые классы цитостатических препаратов со сниженной органотоксичностью

Не обладают способностью «полной» эрадикации нормальных и злокачественных клеток Возможно восстановление собственного кроветворения Приживление наступает постепенно через относительно длительную стадию частичного «химеризма»

Не обладают способностью «полной» эрадикации нормальных и злокачественных клеток Гемопоэз восстанавливается полностью до 28-го дня без трансплантации гемопоэтических клеток Приживление наступает постепенно через относительно длительную стадию частичного химеризма

Донор А Иммуносупрессия

Гаплоиден-

тичность • О ТОТ/CY ТОТ/CY/T

о О О

FM BU8/F/ATG BU16/CY

Совместимый

неродственный О FC

Совместимый

родственный О О О

ТОТ (2 Гр) FLAG-Ida BEAM Миелосупрессия

ХЛЛ ХМЛ ММ НХЛ (высокая) ОМЛ/ОЛЛ

Степень злокачественности

Рис. 2. Сравнительная интенсивность режимов кондиционирования при онкогематологи-

ческих заболеваниях

ТОТ — тотальное облучение тела, CY — циклофосфан, BU8 — бусульфан 8мг/кг массы тела реципиента, BU16 — бусульфан 16мг/кг массы тела реципиента, ATG — антилим-фоцитарный глобулин, FC — флударабин+циклофосфан, FLAG-Ida — флударабин+цито-зар+идарубицин+Г-КСФ, FM — флударабин+мелфалан, BEAM — кармустин+этопо-зид+цитозар+мелфалан, НХЛ — неходжкинская лимфома

• флударабин 90—150 мг/м2 + бусульфан 4—8 мг/кг +ATG;

• флударабин 90—150 мг/м2 + мелфалан 140—180 мг/м2 +ATG;

• флударабин 90—150 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2+СатраШ-1Н 100 мг/м2;

• флударабин 90—150 мг/м2+ти-отепа 300 мг/м2+АГО;

• флударабин 100 мг/м2+ циклофосфан 60 мг/кг+тиотепа 300 мг/м2+АГО;

• флударабин 150 мг/м2 + BCNU 300 мг/кг + мелфалан 140 мг/м2+АГО;

• циклофосфан 60—120 мг/кг + тиотепа 300—600 мг/м2+АГО;

• флударабин 90—150мг/м2 + ТОТ 2,0 Гр.

Немиелоаблативные режимы кондиционирования:

• бусульфан 16 мг/кг+циклофосфан 120 мг/кг+ве-пезид 30—45 мг/кг+АГО.

Миелоаблативные — иммуноаблативные режимы кондиционирования (со сниженной токсичностью):

• треосульфан 30—42 г/м2+циклофосфан

120-200 мг/кг+АГО;

• треосульфан 30-42 г/м2+флударабин 150 мг/м2+циклофосфан 120 мг/кг+АГО.

Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью и уменьшенной токсичностью:

• флударабин 90-150 мг/м2 + циклофосфан 20-120 мг/кг+АГО;

• FLAG — флударабин

120—150 мг/м2 + цитозар

800 мг/м2+Г-КСФ;

• FLAG+Ida — флударабин 120—150 мг/м2+ цитозар 800мг/м2+ идарубицин 12—15 мг/м2;

• FAI — флударабин 30 мг/м2/сут 4 дня+ цитозар 1 г/м2/сут 4 дня через 4 ч после флударабина.

По данным Европейской группы по трансплантации (EBMT — European Group for Blood and Marrow Transplantation), ежегодно в Европе выполняется около 8000 алло-ТГСК (из них 3300 от неродственного донора) и около 13000 ауто-ТГСК [34]. В США насчитывается более 100 000 человек, живущих после проведения алло-ТГСК. При решении вопроса об использовании ТГСК необходимо учитывать большое количество факторов, основными из которых являются: эффективность альтернативных ме-

Таблица 3. Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых

с острыми лейкозами и миелодиспластическими синдромами

Диагноз Стадия заболевания Алло -ТГСК, до нор Ауто-ТГСК

родственный неродственный неродственный

совместимый несовместимый

OMЛ ПР 1 (низкий риск) ПУ Р HП ПУ

ПР 1 (средний, высокий риск) П ПУ Р П

ПР 2 П ПУ Р П

ПР 3 (ранний рецидив) П ПУ Р HП

М3 (вне молекулярной ремиссии) П ПУ HП HП

М3 (молекулярная ПР 2) П ПУ HП П

Рецидив или рефрактерность ПУ Р HП HП

OЛЛ ПР 1 (низкий риск) Р HП HП Р

ПР 1 (высокий риск) П П ПУ Р

ПР 2 (ранний рецидив) П П ПУ HП

Рецидив или рефрактерность ПУ HП HП HП

MДC РА, РАИБ П П ПУ ПУ

РАИБт, вторичный OMЛ ПР1, ПР2 П ПУ ПУ ПУ

Paзвернyтaя стaдия П ПУ Р HП

Плоxой риск П П Р ПУ

Примечание. М3 - острый промиелоцитарный лейкоз, РА - рефрактерная анемия, РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бла-стов, РАИБт - рефрактерная анемия с избытком бластов с трансформацией, П - показано, ПУ - показано условно, в соответствии со стратегией работы центра, Р - находится в стадии разработки, внедрения, НП - как правило, не показано.

тодов терапии с учетом прогностических факторов (при острых лейкозах, прежде всего, различных программ ХТ «таргетной» - направленной на определенную мишень терапии - например, гливек при РИ-позитивных острых лейкозах); стадия заболевания и общее состояние больного, наличие сопутствующих заболеваний и различных противопоказаний, включая психоэмоциональные особенности пациентов и их ближайших родственников. Сложность проблемы при выполнении ТГСК определяется невозможностью точной оценки баланса «риск ТГСК -эффект ТГСК». Окончательное решение о выполнении ТГСК принимается больным и его родственниками после проведения детального обсуждения всех вариантов лечения на клинико-семейной конференции при участии специалистов, обладающих опытом использования альтернативных методов лечения у конкретных пациентов. Во время клинико-семейной конференции постоянно возникает «конфликт интересов» - максимальная объективность подробной информации и соблюдение деонтологических принципов [35-38].

По сравнению с детьми результаты стандартной ХТ острых лейкозов у взрослых значительно хуже. Большинство больных с ОМЛ достигают состояния полной ремиссии (ПР), тем не менее 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) не превышает 25-50%, а риск развития рецидива составляет 25-80%. При ОЛЛ индукция ремиссии возможна у 75-85% взрослых больных, однако 3-5-летняя БРВ при этом равна 30-45% [39-45]. Несмотря на, казалось бы, явные преимущества ТГСК в лечении острых лейкозов (реализация программы «доза - эффект» при любом варианте ТГСК, введение нормальных ГСК и иммуноадоптивный эффект при алло-ТГСК), показания к одному из вариантов трансплантации при острых лейкозах до сих пор являются предметом дискуссии. Нивелирование эффективности алло- и ауто-ТГСК связано с развитием различных осложнений (особенно при алло-ТГСК) и рецидивами основного заболевания (особенно при ауто-ТГСК) [35, 46-48].

Показания к ТГСК при острых лейкозах у взрослых, в соответствии с рекомендациями EBMT [5], представлены в табл. 3.

Основанием для применения одного из видов ТГСК при острых лейкозах является анализ следующих факторов: возраст больного, морфологический вариант заболевания, стадия, количество лейкоцитов на момент постановки диагноза, характер цитогенетических изменений, ответ на предшествующие курсы ХТ наличие молекулярно-биологических признаков минимальной остаточной болезни после первичного и последующих курсов цитоста-тической терапии, доступность донора ГСК [35, 41, 49, 50].

Необходимо отметить, что при попытке сравнения отдаленных результатов ХТ и различных видов ТГСК у больных со злокачественными заболеваниями системы крови достаточно сложно выделить сопоставимые данные. Так, при острых лейкозах в первой или второй ремиссиях эффективность ауто- или алло-ТГСК часто анализируется совместно с ТГСК у детей, подростков и взрослых (например, данные Center for International Blood and Marrow Transplant Rerearch — CIBMTR) или без учета прогностических факторов. Предшествующая ТГСК ци-тостатическая терапия, как правило, не унифицирована и проводится в соответствии с национальными протоколами либо протоколами международных кооперативных исследований. При этом включение в анализ пациентов, которым ТГСК была выполнена от десятков до нескольких лет назад, может не отражать реальной ситуации настоящего времени. В связи с совершенствованием методов HLA-типирования, сопроводительной терапии, профилактики токсических, инфекционных и иммунологических осложнений за последние годы показатели выживаемости больных после родственной, неродственной алло- и ауто-ТГСК значительно улучшились по сравнению с данными, полученными на начальных этапах внедрения ТГСК как метода лечения. Это позволяет некоторым авторам рассматривать результаты ТГСК с учетом различных исторических периодов [4, 51—58].

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

Таблица 4. Сравнение эффективности алло-ТГСК преимущественно в 1-й ПР

и химиотерапии у больных с ОМЛ

Исследование БРВ, % ОВ, %

алло-ТГСК ХТ алло-ТГСК ХТ

EORTC/GIMEMA AML 8 46

GOELAM 44

MRC AML 10 50

Intergroup (SWOG, CALGB, ECOG) 43

EORTC/GIMEMA AML 10 51,4

33

38

42

35

41,2

48

53

55

46

58

40

53

50

52

49,4

Примечание. EORTC/GIMEMA — Europenian Organization for Research and Treatment of Cancer/Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligno dell’Adulto; AML - acute myeloid leukemia; GOELAM - Group Ouest Est Leucemies Aigues Myeloblastigues; MRC - Medical Research Council; ОВ — общая выживаемость.

Таблица 5. Сравнение эффективности ауто-ТГСК (в 1-й ПР) и ХТ у больных с ОМЛ

Исследование Вероятность рецидива, % ауто-ТГСК ХТ БРВ, % ауто-ТГСК ХТ ОВ, % ауто-ТГСК ХТ

EORTC/GIMEMA AML 8 40 57 48 30 56 46

GOELAM — — 44 40 50 55

MRC AML 10 37 58 53 40 57 45

Таблица 6. БРВ

Цитогенетические БРВ, %

изменения алло-ТГСК ХТ

Низкий риск 65,7 62,1

Промежуточный риск 48,5 45,2

Высокий риск 43,4 18,4

Данные неизвестны 57,8 41,2

При оценке отдаленных результатов ТГСК фактор отбора больных имеет решающее значение. До настоящего времени не получено данных об эффективности ТГСК при острых лейкозах на основании адекватных рандомизированных исследований с учетом современных прогностических критериев. При использовании алло-ТГСК проведение рандомизированных исследований в принципе невозможно, поскольку, как правило, в этом случае имеет место «биологическая» рандомизация пациентов, связанная с наличием родственного или неродственного донора ГСК. Известно, что чем позднее ставится вопрос о выполнении алло-ТГСК, тем больше вероятность развития у больного различных осложнений в раннем и позднем периодах после трансплантации. Факт предшествовавшего рецидива острого лейкоза и высокий уровень минимальной остаточной болезни перед ТГСК увеличивают риск возникновения рецидива после ТГСК [50, 59].

ТГСК при ОМЛ у взрослых

ОМЛ - одно из основных показаний к проведению ТГСК у взрослых. Выполнение ТГСК возможно в первой, второй и последующих ПР, при рецидиве, первичнорезистентном варианте заболевания [60-64].

Как правило, терапия ОМЛ состоит из курсов индукции и консолидации ремиссии, высокодозной интенсификации и нескольких курсов терапии для поддержания ремиссии. Достижение ремиссии ОМЛ после курса индукции предполагает определение дальнейшей тактики лечения больного. Ввиду отсутствия явных преимуществ при оценке 3-5-летней выживаемости без учета прогностических факторов консолидацию ремиссии при ОМЛ в 1-й ПР в равной степени возможно проводить путем продолжения программного лечения с помощью стандартной цитостатической терапии, ауто-ТГСК, родственной или неродственной алло-ТГСК [3, 43, 65-68].

Сравнительные данные об эффективности стандартной ХТ, ауто- и алло-ТГСК при ОМЛ в 1-й ПР представлены в табл. 4 и 5 [43].

При многофакторном анализе показано, что поводом для раннего обсуждения вопроса о проведении ТГСК при ОМЛ служит оценка прогностических факторов, к которым, в первую очередь, относятся скорость ответа на индукционный курс ХТ и характер цитогенетических изменений в момент постановки диагноза. Цитогенетические изменения подразделяются на благоприятные (низкий риск) - 1 (8;21), 1 (15;17), ту 16, имеющие промежуточный прогноз для течения заболевания - нормальный кариотип, +8, 1^23, и неблагоприятные (высокий риск) - 5/<М(5<1), -7/<М^), +8, 1 (4;11), 1 (9;11), 1 (11;19), 1Ц23, 20q-, тандемное удвоение гена FLT3 [43, 69].

В дополнение к этому необходимо учитывать возраст больного (благоприятный до 40 лет), морфологический вариант, молекулярно-биологические изменения, имеющие отрицательное значение при определении прогноза ОМЛ, а именно, идентификацию патологических генов MLL, MLL/AF4, MLL/AF9, MLL/ELL, MLL/ENL и повышенную экспрессию Р-гликопротеина, генов В^2 и ЖТ1 [13, 70].

Влияние характера цитогенетических изменений на БРВ больных после алло-ТГСК и ХТ представлено в табл. 6.

Taблицa 7. Факторы, влияющие на ОВ и БРВ больных с ОМЛ после аллогенной ТГСК О

Источник Фактор ОВ, % БРВ, % Рецидив, Летальность К О Г m З А Т О Л О Г Я

% (100 дней), %

E. Papadopoulos и соaвт. [78] Стадия/родственный донор

1-я ПР — 77,4 — 9,7

2-я ПР — 5G — 12,5

S. Suciu и CGaБт. [79] Возраст, годы/родственный донор

15-25 — 54,7 — —

26-35 — 5б,4 —

36-45 — 49,3 — —

H. Lazarus и соaвт. [8G] Неродственный донор

1-я ПР 3б — 13 30

2-я ПР 32 — 15 31

Y Kanda и CGaБт. [81] HLA-несовместимость/

родственный донор/стандартный риск

нет б2 — 22 —

1 локус 35 — 15 — і —

2 локуса 1G — — —

I класс 4б — — — 1 2

II класс 35 — — —

HLA-несовместимость/

родственный донор/высокий риск 2 0 0 6

нет 22 — 47 —

1 локус 2G — 19 —

2 локуса 17 — — —

3 локуса G — — —

I класс 18 — — —

II класс 24 — — —

D. Blaise и соaвт. [82] Mиелоaблaтивный режим кондиционировaния бyсyльфaн+циклофосфaн 51 47 34 27

TOT + циклофосфaн 75 72 14 8

S. Kumar и соaвт. [75] Профилaктикa оРTПX циклоспорин А+ MTX 58

циклоспорин +преднизолон 38 — — —

D. Przepiorka и соaвт. [83] циклоспорин А+ MTX б2 — — —

тaкролимyс+MTX б4 — — —

S. Neudorf и соaвт. [84] GРTПX, степень

G — 58 38 —

I-II — б5 2G —

III-IV — 15 G —

M. Remberger и CGaБт. [85] Xроническaя РTПX, степень Легкaя 58

Умереннaя — 5G — —

Tяжелaя — 1G — —

Примечание. MTX — метотрексaт.

Алло-ТГСК Применение алло-ТГСК возможно в любой стадии

Алло-ТГСК является наиболее радикальным мето- ОМЛ ввиду отсутствия примеси злокачественных клеток

дом терапии ОМЛ, позволяющим надеяться на полное в аллогенном трансплантате и наличия иммуноадоптив-

излечение от заболевания. Основной лимитирующий н°г° эффекта этих кдеток:.

фактор широкого применения алло-ТГСК у взрослых - По данным СIBMTR, 3-летняя ОВ без учета тез-

вероятность развития токсических, инфекционных ос- раста после родственной алло-ТГСК при ОМЛ в 1-й ПР

ложнений и иммунологического конфликта, существен- составила 60%, во 2-й и последующих ПР - 40%. После

но снижающих качество и продолжительность жизни нер°дственн°й алло-ТГСК эти показатели были равны

больных. Совокупность факторов, таких как возраст па- 43 и 32% соответственно [77].

циента, стадия заболевания в момент выполнения При алло-ТГСК у больных с ОМЛ не установлено

трансплантации (какая по счету ремиссия, рецидив), ис- влияния предшествующих курсов консолидации на ОВ и

точник ГСК (родственный, неродственный донор), сте- БРВ. Более того, сопоставление данных сложно ввиду то-

пень совместимости по HLA-Cистеме, режим кондицио- 1° что терапия до алло-ТГСК проводится в различных

нирования и протокол профилактики острой РТПХ дозах и комбинациях препаратов в соответствии с наци-

(оРТПХ), определяют успешность проведения алло- ональными программами либо рекомендациями коопе-

ТГСК [5, 71__76]. ративных групп по изучению лейкозов.

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

Таблица 8. Результаты применения алло-ТГСК с немиелоаблативным режимом

кондиционирования у больных с ОМЛ

Автор Число Стадия Медиана Режим Хроническая Рецидив, 100-дневная БРВ, %

больных заболевания возраста, кондицио- РТПХ, % смертность, %

годы нирования %

M. Mohty 25 1-я ПР*** 52 Flu/Bu/ATG — 12 12 б2

и соaвт. [93]

U. Hegenbart 58 * 1-я ПР/2-я 58 Flu/2 ^TBI 32 47 1G 43

и соaвт. [94] б4** ПР/>1-я ПР/2-я 57 Flu/2 ^TBI 41 33 22 45

ПР/>

H. Sayer 113 1-я ПР/2-я ПР/> 51 Flu/Bu/ATG 33 5 6 G 3 53 3G

и соaвт. [95]

R. Martino 37 1-я ПР/2-я ПР/> 57 Flu/Bu 43 28 5 бб

и соaвт. [91]

M. De Lima б2 1-я ПР/2-я ПР/> 54 Flu/Mel 39 3G 39 —

и соaвт. [9б] 32 1-я ПР/2-я ПР/> б1 Flu/AraC/Ida 27 б1 1б —

Примечание. Flu — флударабин, Bu — бусульфан, ATG — антитимоцитарный глобулин, Mel — мелфалан, Ara-C — цитозар, Ida- идарубицин.

алло-ТГСК: * родственная, ** неродственная, *** высокий риск.

Основные факторы, определяющие отдаленные результаты после алло-ТГСК при ОМЛ у взрослых, представлены в табл. 7.

Наиболее интересными являются данные последних лет, подтверждающие противорецидивный эффект иммунокомпетентных клеток трансплантата и полученные при сопоставлении БРВ у больных с и без оРТПХ и хронической РТПХ после алло-ТГСК. Использование профилактики оРТПХ методом Т-клеточного «истощения» трансплантата in vivo и ex vivo, по некоторым данным, также сопровождается увеличением риска рецидива ОМЛ, что связано с задержкой восстановления иммунитета и отсутствием при этом иммунологического эффекта, обусловленного РТПЛ [8, 86—92].

До последнего времени оптимальной схемой имму-носупрессивной терапии, позволяющей сохранить надлежащий баланс между эффективной профилактикой оРТПХ и сохранением РТПЛ, была комбинация циклоспорина А (ЦСА) и МТХ, более эффективная по сравнению с монотерапией ЦСА и сочетанием ЦСА с преднизолоном. Однако ввиду высокой токсичности ЦСА и МТХ постепенно внедряются протоколы на основе вновь созданных препаратов — FK506 (такролимус), сиролимус, микофе-нолат-мофетил (цельсепт).

Принцип комбинированного воздействия цито-статических препаратов и иммунокомпетентных клеток на лейкозный клон наиболее полно реализуется при применении алло-ТГСК с режимами кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы (немиелоаб-лативные режимы кондиционирования, мини-транс -плантат, RI-HSCT) [10, 25]. Данный вариант алло-ТГСК может быть использован у пациентов старших возрастных групп (до 65 лет), «тяжело предлеченных», имеющих резистентное течение заболевания. Вероятность полного «химеризма» и, следовательно, ПР у больных, находящихся в рецидиве ОМЛ, при этом составляет 30—80%, а 5-летняя ОВ достигает 70% [64, 91]. В настоящее время предложено большое количество режимов кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы. Сравнительные данные об эффективности применения алло-ТГСК у больных ОМЛ с неми-

елоаблативными режимами кондиционирования представлены в табл. 8 [32].

Несмотря на неоднозначное отношение, внедрение гаплоидентичной алло-ТГСК в первую очередь происходит при ОМЛ. При этом установлено, что иммуноадоп-тивный эффект гаплоидентичной алло-ТГСК может быть достигнут с учетом аллореактивности естественных киллеров пары донор — реципиент [97, 98]. Использование гаплоидентичной алло-ТГСК особенно актуально в случае необходимости срочного выполнения трансплантации и невозможности быстро найти совместимого родственного или неродственного донора. Проведение гаплоидентичной алло-ТГСК имеет некоторые особенности. Как правило, данный вид трансплантации требует достижения значительной степени иммуносупрессии у реципиента и введения ему большого количества ГСК (CD 34+ клеток) [99, 100]. При этом ГСК донора могут быть предварительно подвергнуты Т-клеточному истощению с помощью моноклональных антител на аппарате CliniMacs (Miltenyi Biotec) либо быть использованы как нативный, необработанный материал. Каждый из указанных способов выполнения гаплоидентичной алло-ТГСК имеет преимущества и недостатки. Для первого варианта характерен длительный период иммунодефицита после транслантации, связанный с медленным восстановлением иммунитета, что сопровождается развитием большого количества инфекционных осложнений. Второй способ применения ГСК увеличивает риск возникновения острой и хронической РТПХ. Использование гаплоидентичной алло-ТГСК при ОМЛ в ПР позволяет достигнуть 3-летней БРВ у 60% пациентов [97, 99, 101].

Особенности применения ТГСК при остром промиелоцитарном лейкозе

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) встречается у 10—15% больных ОМЛ и характеризуется наличием специфических морфологических признаков, цитогенетическими изменениями t (15, 17), присутствием патологического белка PML-RARa. Прогресс в терапии этого заболевания связан с внедрением в клиническую практику препаратов из группы ретиноивой кислоты (all-trans retinoid acid — ATRA) и мышьяка (arsenic trioxide — Trisenox). При

этом 7G—8G% больньк OПЛ могут быть излечены от зaбо-левaния тзтчением ATRA в комбинaции с другими цито-стaтическими препaрaтaми. Tем не менее у 2G% пaциентоБ с OHn возможны рецидивы зaболевaния, что существенно изменяет прогноз у этой группы больныи.

Несмотря та то что достижение 2-й ПР при OH.n возможно при использовaнии теx же препaрaтов, a роль и место TrcK при OПЛ до конвд не определены, склaды-вaется впечaтление, что применение aлло-TГCK может быть целесообрaзно у больныx во 2-й и последующа ПР Пятилетняя БРВ больны» OПЛ после aлло-TГCK во 2-й ПР состaвилa 57%. Ауто-TrcK при OПЛ не имеет преимуществ по срaвнению со стaндaртной XT [Ю2]. Ауто-ТГСК

Ауто-TTCK при OMЛ рaссмaтривaется кaк этaп консолидaции ремиссии с помощью высокодозной XT знaчительно реже используется для индукции ремиссии при тчитающемся рецидиве. Несмотря та то что срaв-нение эффективности стaндaртной XT и ayто-TГCK при OMЛ до сия пор не выявило явного преимуществ этого методa лечения, окончaтельные выводы относительно роли ayто-TГCK кaжyтся преждевременными. Это связa-но с отсутствием aнaлизa aдеквaтного количествa боль-нык с учетом современныx дaнныx о прогнозе OMЛ при проведении ayro-TrcK.

Ha отдaленные резyльтaты у больнык OMЛ при ay-то-TГCK влияют возрaст, стaдия зaболевaния, количество курсов индукции (лучше свыше 3 курсов), уровень ми-нимaльной остaточной болезни, сроки проведения трaнсплaнтaции (до или после б мес с момента достижения ремиссии). Зтчение последнего обстоятельствa может быть объяснено биологической селекцией тциентов с большей вероятностью длительной ремиссии, a тaкже с применением терaпии консолвдзции, которую в этом слyчaе можно рaссмaтривaть кaк «очистку» костного мозга in vivo.

По резyльтaтaм CIBMTR, 3-летняя общaя выживa-емость после ayTO-TrcK у больныx с OMЛ в 1-й ПР рaв-нa 55%, во 2-й ПР — 35%, при выполнении трaнсплaнтa-ции в рецидиве — 18%. При этом OB при OMЛ после ay-то-TГCK в зaвисимости от возрaстa пaциентa не имеет статистически достоверныx рaзличий [77].

При срaвнении резyльтaтов терaпии взрослыx с OMЛ в 1-й ПР с использовaнием интенсивной полиxи-миотерaпии aлло- и ayто-TГCK 4-летняя БРВ ^^^raa 3G, 55 и 48% соответственно. При срaвнении резyльтaтоБ ayтологичной и aллогенной трaнсплaнтaции костного мозгa (TKM) у пaциентов до 4б лет б-летняя БРВ былa рaвнa 42 и 52% соответственно [Ю3].

Д^лотач^ю дaнные получены у больныx с OM-Л после ayто- и aлло-TГCK от неродственного донорa — 3-летняя OB состaвилa 57 и 44% соответственно в 1-й ПР, 4б и 33% во 2-й ПР, БРВ былa рaвнa 53 и 43% соответственно в 1-й ПР, 43 и 39% во 2-й ПР [8G].

Эффективность ayro-TrcK при OMЛ не зaвисит от источник ГCK. По дaнным EBMT, при ayто-TKM и ayro-TQCKK у больныx OMЛ в 1-й ПР 2-летняя безрецидивнaя выживaемость ^^^raa 49 и 44% соответственно [Ю4].

До сиx пор окончaтельно не установлено влияние «очистки» TCK ex vivo от примеси злокaчественныx клеток та отдaленные резyльтaты ayTO-TrcK при OMЛ. При срaвнении ayro-TKM с «очисткой» или без «очистки» ex vivo было покaзaно, что при выполнении ayro-TKM в 1-й

ПР, длительность которой больше 6 мес, этот фактор значения не имеет. Если ауто-ТКМ при ОМЛ производится в период менее 6 мес с момента достижения ремиссии, вероятность рецидива выше при ауто-ТКМ без «очистки» по сравнению с ауто-ТКМ, выполненной с применением «очистки» трансплантата. Складывается впечатление, что проведение «очистки» трансплантата более актуально при осуществлении ауто-ТКМ в первые 6 мес с момента достижения ремиссии, что может быть связано с наличием в этот период в костном мозге большей примеси злокачественных клеток.

Определение минимальной остаточной болезни с помощью молекулярно-биологических методов после курса индукционной терапии у пациентов с ОМЛ позволит более точно определить не только сроки выполнения ауто-ТКМ, но и показания к «очистке» трансплантата.

Данных о влиянии «очистки» трансплантата на ОВ и БРВ больных ОМЛ при выполнении ауто-ТПСКК до настоящего времени не получено.

Таким образом, при ОМЛ алло-ТГСК у взрослых является определяющим методом терапии, что обусловлено ее высокой эффективностью. Выполнение алло-ТГСК возможно у пациентов в возрасте до 65 лет при наличии донора ГСК, выборе соответствующего режима кондиционирования и отсутствии сопутствующих заболеваний, ограничивающих проведение цитостатической терапии. Применение этого метода терапии обоснованно, несмотря на возможное развитие осложнений, связанных с трансплантацией, поскольку среди известных протоколов ХТ только алло-ТГСК уменьшает вероятность развития рецидива ОМЛ до уровня, обеспечивающего полное излечение. Исключение могут составить больные ОМЛ в 1-й ПР, имеющие в момент постановки диагноза благоприятный тип цитогенетических изменений — 1 (8;21), 1 (15;17), ту 16.

Эффективность ауто-ТГСК при ОМЛ зачастую незначительно превышает результаты применения стандартных протоколов ХТ, но в ряде исследований сопоставима с таковой алло-ТГСК. ОВ и БРВ после ауто-ТГСК при ОМЛ зависят от общих факторов, определяющих успех любой трансплантации, а именно возраста пациента, стадии заболевания, длительности 1-й ПР, индекса Карнов-ского, наличия отрицательных цитогенетических и молекулярно-биологических факторов на момент постановки диагноза, ответа на индукционный курс химиотерапии. Применение ауто-ТГСК при ОМЛ у взрослых представляется оправданным в силу возможного появления новых протоколов терапии, разработанных с учетом молекулярно-биологических факторов прогноза и основанных на использовании цитостатических препаратов и иммуномодулирующей терапии. Дополнительным аргументом в пользу проведения ауто-ТГСК при ОМЛ у взрослых является возможность для пациента после трансплантации отказаться от длительной поддерживающей терапии, что позволяет достаточно быстро реабилитироваться вплоть до полного восстановления трудоспособности [105].

ТГСК при ОЛЛ у взрослых

Несмотря на отсутствие удовлетворяющих результатов при применении химиотерапии, продолжаются многочисленные дискуссии относительно необходимости и сроков выполнения ТКМ/ТПСКК (аутологичной, аллогенной) при ОЛЛ как у взрослых, так и, особенно, у детей. Аргументами в пользу более осторожного подхода являются высокая частота рецидивирования ОЛЛ после

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

высокодозной ХТ или лучевой терапии с ТГСК, отсутствие явных преимуществ при оценке отдаленных результатов по сравнению со стандартной ХТ (в первую очередь, после ауто-ТГСК) и высокая вероятность развития тяжелых, в том числе несовместимых с жизнью, осложнений (особенно после алло-ТГСК).

При постановке диагноза ОЛЛ степень интенсивности предполагаемой цитостатической терапии выбирается на основании оценки риска (стандартный, высокий) заболевания. При определении показаний к проведению одного из видов ТГСК при ОЛЛ учитывают факторы, влияющие на прогноз и определяющие возможность назначения больному сверхвысокодозной лучевой и цитостатической терапии: возраст, индекс Карновско-го, иммунологический вариант ОЛЛ, количество лейкоцитов на момент постановки диагноза (более или менее 100,0х109/л), цитогенетические изменения — t (9;22), t (4;11), число курсов ХТ, необходимых для достижения 1-й ПР, наличие признаков минимальной остаточной болезни при молекулярно-биологическом исследовании после курсов индукционной ХТ [44, 106, 107].

Большинство современных протоколов цитостати-ческой терапии ОЛЛ у взрослых включает выполнение одного из видов ТГСК в 1-й ПР в качестве этапа программного лечения при высоком риске ОЛЛ. Больные ОЛЛ во 2-й и последующих ПР являются кандидатами для родственной или неродственной алло-ТГСК. Применение ауто-ТГСК у больных ОЛЛ также возможно, особенно, если эксфузия аутологичного КМ или аферез ПСКК были выполнены в состоянии 1-й ПР Алло-ТГСК

Оценка эффективности алло-ТГСК у взрослых больных ОЛЛ показывает наличие очевидной зависимости результатов от стадии заболевания, возраста, продолжительности 1-й ПР и длительности ремиссии до алло-ТГСК, иммунологического варианта ОЛЛ, наличия неблагоприятных цитогенетических изменений и признаков минимальной остаточной болезни после курсов индукционной терапии.

Прогностическое значение вышеуказанных параметров является общим практически для всех вариантов острых лейкозов при выполнении ТГСК. Из-за отсутствия единого мнения и результатов, полученных на основании рандомизированных исследований, продолжаются исследования, направленные на сравнение различных видов алло-ТГСК у больных ОЛЛ [108].

По данным CIBMTR, 3-летняя ОВ после родственной алло-ТГСК при ОЛЛ в 1-й ПР составила 52%, во 2-й и последующих ПР — 42%. Те же показатели после неродственной алло-ТГСК были равны 44 и 33% соответственно [77].

По данным NMDP Working Group (National Marrow Donor Programm), отдаленные результаты алло-ТГСК, выполненной во 2-й ПР, зависят от продолжительности 1-й ПР. Так, 5-летняя ОВ после неродственной алло-ТГСК у пациентов в возрасте до 19 лет во 2-й ПР ОЛЛ была равна 38%, 5-летняя БРВ — 36%. При продолжительности 1-й ПР менее 6 мес и более 6 мес 5-летняя БРВ составила 25 и 39% соответственно [109].

Отрицательное прогностическое значение возраста, Т-ОЛЛ и Ph-позитивного ОЛЛ подтверждено при анализе ранних осложнений после алло-ТГСК. Так, у больных моложе 15 лет летальность, связанная с трансплантацией от неродственного донора, составила 38%, у больных

старше 15 лет — 60%. При Т-ОЛЛ 5-летняя БРВ была равна 23±14%, при других вариантах ОЛЛ — 38±6% [110—113].

При РИ-позитивном ОЛЛ 5-летняя ОВ у детей и взрослых составила 38% после выполнения родственной и неродственной алло-ТГСК в 1-й ПР и 0% — в последующих ремиссиях. ОВ при данном варианте ОЛЛ после алло- и ауто-ТГСК у пациентов моложе 30 лет была равна 62%, старше 30 лет — 11% [114].

В отличие от ОМЛ алло-ТГСК с «немиелоаблатив-ными» режимами кондиционирования при ОЛЛ используется реже, что связано с вероятностью достижения эффекта, обусловленного РТПЛ, только у 10—15% больных. Тем не менее не исключено, что в последующем показания к данному виду алло-ТГСК при ОЛЛ будут расширены. Достижение ПР после алло-ТГСК с режимом кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы при рецидиве ОЛЛ возможно у 30—50% больных, при этом 5-летняя ОВ составляет 20%. ПР после алло-ТГСК с «немиелоаблатив-ным» режимом кондиционирования FLAG+Ida констатирована при рецидиве РИ-позитивного ОЛЛ. Двухлетняя БРВ составила 47,6%, 2-летняя БРВ равна 30% [115].

Гаплоидентичная алло-ТГСК при ОЛЛ имеет показания, аналогичные таковым при ОМЛ. Несмотря на имеющиеся данные об отсутствии явно выраженного иммунологического эффекта при ОЛЛ, применение данного метода терапии возможно в рецидиве заболевания (собственные данные).

Ауто-ТГСК

Особым предметом дискуссии при ОЛЛ в отличие от ОМЛ является обоснованность выполнения ауто-ТГСК. Применение ауто-ТГСК у взрослых при ОЛЛ возможно в 1-й ПР и последующих ремиссиях, что связано с отсутствием удовлетворительных результатов при назначении стандартной химиотерапии и необходимостью поиска новых направлений лечения [116].

Эффективность ауто-ТГСК при ОЛЛ у взрослых зависит от стадии заболевания и наличия прогностически неблагоприятных факторов в момент постановки диагноза. По результатам СІВМТЯ, 3-летняя ОВ после ауто-ТГСК у больных с ОЛЛ в 1-й ПР равна 43%, во 2-й ПР -37%, при выполнении трансплантации в рецидиве — 15%. По данным ЕВМТ, при проведении ауто-ТГСК 5летняя ОВ и БРВ составили в 1-й ПР 42 и 36% у взрослых, 54 и 50% у детей, во 2-й ПР — 24 и 21% у взрослых, 41 и 37% у детей соответственно [77].

Применение ауто-ТГСК при ОЛЛ оправданно в случае наличия показаний к интенсификации лечения и отсутствии аллогенного донора ГСК. При сравнении неродственной алло- и ауто-ТГСК у пациентов в возрасте до 50 лет 3-летняя ОВ при ОЛЛ в 1-й ПР была равна 51 и 44%, во 2-й ПР — 40 и 32% соответственно. При этом различия между неродственной алло- и ауто-ТГСК нивелировались за счет увеличения смертности, связанной с развитием осложнений после алло-ТГСК (42 и 20% соответственно) и высоким риском рецидива при ауто-ТГСК (14—25 и 49—64% соответственно) [117].

Проведение ауто-ТГСК в качестве консолидации ремиссии оправданно у больных с ОЛЛ при наличии факторов, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе течения заболевания. Так, 3-летняя БРВ после ауто-ТГСК у больных с РИ-позитивным ОЛЛ варьировала от единичных наблюдений до 25% [114, 118]. Однако отдаленные результаты ауто-ТГСК при РИ-позитивном ОЛЛ

Таблица 9. Эффективность применения ауто-ТГСК у взрослых с ОЛЛ в 1-й ПР

Автор Число Возраст, Стадия Рецидив, БРВ, %

больных годы заболевания % (медиана длительности наблюдения), годы

D. Fiere и соaвт. [122] 95

N. Gorin и соaвт. [123] 233

C. Tiley и соaвт. [124] 38

B. Blaise и соaвт. [125] 28

B. Simonsson и соaвт. [12б] 53

K. Doney и соaвт. [127] 89

P. Carey и CGaБт. [128] 13

D. Lambertenghi и CGaБт. [129] 20

M. Gilmore и соaвт. [130] 27

N. Vey и соaвт. [131] 34

R. Powles и CGaБт. [132] 77

15—50

1—55 3—41

16—57 3—55

2—4б 18—51

10—39

11—45 1б—59 1б—59

1-я ПР 1-я ПР 1-я ПР 1-я ПР >1-й ПР >1-й ПР 1-я ПР >1-й ПР 1-я ПР 1-я ПР 1-я ПР

57

53

35

57

45

б7

52

55

б7

б5

39

39

41

I

могут быть значительно лучше при ее выполнении в 1-й ПР, длительность которой превышает 6 мес, у пациентов с количеством лейкоцитов в момент постановки диагноза менее 20,0 х 109/л и хорошим ответом на первичную терапию глюкокортикоидами [119].

Риск возникновения рецидива после ауто-ТГСК при ОЛЛ коррелирует с количественным определением методом ПЦР признаков минимальной остаточной болезни, свидетельствующих об отсутствии молекулярнобиологической ремиссии после ХТ, во время получения ГСК, непосредственно перед трансплантацией или после ее проведения. Значение этих данных превышает такие важные параметры, как иммунофенотипический вариант ОЛЛ, возраст пациента, показатель прогноза и число лейкоцитов в момент постановки диагноза. Высокая вероятность развития раннего рецидива наблюдается при количестве резидуальных бластов > 10-2 после курса индукции и > 10-3 на фоне проведения химиотерапии [120, 121].

Сравнительные данные об эффективности применения ауто-ТГСК у больных ОЛЛ в 1-й ПР представлены в табл. 9 [116].

В связи с важностью вышеуказанных факторов прогноза анализируется влияние «очистки» ех уіуо аутологичных ГСК от примеси злокачественных клеток на результаты ауто-ТГСК у больных с ОЛЛ, что может выполняться с помощью моноклональных антител, ХТ, ингибиторов тирозинкиназы при РИ-позитивном ОЛЛ. По данным ЕВМТ, не установлено, что этот фактор увеличивает продолжительность жизни больных. Однако в ряде исследований показано, что «очистка» трансплантата влияла на отдаленные результаты терапии: 5-летняя БРВ пациентов после ауто-ТГСК в группе неблагоприятного прогноза в 1-й ПР ОЛЛ составила 52% при «очистке» и 12% без «очистки» трансплантата. Для окончательных выводов относительно необходимости выполнения «очистки» у больных ОЛЛ при ауто-ТГСК необходимо проведение многоцентрового рандомизированнного исследования [121].

При применении ауто-ТГСК у больных ОЛЛ не получено данных, свидетельствующих о прямом влиянии источника трансплантата (КМ или ПСКК) на ОВ и БРВ.

С целью повышения эффективности ауто-ТГСК при ОЛЛ была оценена роль поддерживающей терапии МТХ в сочетании с 6-меркаптопурином или преднизо-лоном в комбинации с винкристином. Длительность терапии составляла до 2 лет после трансплантации. Применение поддерживающей терапии позволило увеличить 5-летнюю БРВ после ауто-ТГСК у больных в 1-й ПР ОЛЛ в целом до 57%, при стандартном риске — до 80% [121]. Тем не менее это направление терапии до сих пор не получило значительного распространения ввиду отсутствия подтверждающих данных, полученных из других источников.

В настоящее время ни один из вариантов терапии ОЛЛ у взрослых не может считаться удовлетворительным. Применение ХТ ауто- или алло-ТГСК не дает радикальных преимуществ при оценке отдаленных результатов. Тем не менее полное излечение от основного заболевания чаще наблюдается при алло-ТГСК. При ОЛЛ у взрослых показаниями к алло-ТГСК являются возраст больных (до 50 лет), индекс Карновского выше 80%, наличие донора ГСК, поздние сроки достижения морфологической, цитогенетической и молекулярно-биологической ремиссий, неблагоприятный характер цитогенетических изменений в момент постановки диагноза - 1 (9;22), 1 (4;11).

Ауто-ТГСК при ОЛЛ у взрослых может быть эффективным методом консолидации ремиссии, а при отсутствии родственного или неродственного донора ГСК рассматриваться как альтернативный метод терапии. Решение в пользу ее проведения зависит от факторов риска и стадии заболевания, эффективности предшествующей ХТ, а также стратегии работы центра трансплантации.

Результаты применения ТГСК при острых лейкозах в Клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Группой С1С 725 ЕВМТ и Клиникой трансплантации костного мозга СПбГМУ в период с 1990 по 2005 г. выполнено 138 ТГСК у больных острыми лейкозами в возрасте от 2 до 55 лет, из них у 58 больных с ОМЛ

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

Рис. 3. Пятилетняя (а) и 8-летняя (б) бессобытийная выживаемость после ауто-ТГСКбольных всех возрастных групп с ОМЛ (а) и ОЛЛ (б) 1-2-я ремиссия

1,0

0,8

>©

S

Щ0,6

§0,4

s

0,2

0,0

“і-----1--1----1--1--------1-<-1-----------------------------1-1-1-1-(-1-г-

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Длительность жизни, мес

Рис. 4. ОВ больных с острыми лейкозами после алло-ТГСК от родственного и неродственного донора

и у 80 больных с ОЛЛ (ауто-ТГСК — 13, родственная алло-ТГСК — 24, неродственная алло-ТГСК — 43). Один из вариантов ТГСК применяли у пациентов с прогностически неблагоприятными признаками заболевания, в том числе «тяжело предлеченных».

Ауто-ТГСК проводили при ОЛЛ и ОМЛ в 1-й ремиссии при установлении высокого риска заболевания в момент постановки диагноза на основании уровня лейкоцитов (более 30,0х109/л), наличия прогностически неблагоприятных цитогенетических изменений у 3 пациентов с РИ-позитивными ОЛЛ, динамики ответа на индук-

ционный курс ХТ, во 2-й и последующих ремиссиях — при отсутствии НЬА-совместимого донора.

Алло-ТГСК у взрослых от родственного и неродственного донора выполняли при ОМЛ и ОЛЛ в 1-й (за исключением неродственной алло-ТГСК при ОЛЛ, стандартный риск) и последующих ремиссиях, рецидиве, первично-резистентном течении заболевания.

В качестве режимов кондиционирования использовали цитостатические препараты в миелоаблативных (ВиСу, ВиСуУР-16, ТЫс^ера+Су, ТгеовиИкп+Су) и немие-лоаблативных дозах (НиМеї, FluBu, НиСу). При алло-ТГСК миелоаблативные режимы кондиционирования чаще применяли у пациентов в 1-й или 2-й ремиссиях. Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы при проведении алло-ТГСК использовали во 2—4-й ремиссиях, рецидиве и у «тяжело предлеченных» пациентов. Основой профилактики оРТПХ являлась общепринятая комбинация иммуносупрессивных препаратов — циклоспорин и МТХ в стандартных дозах. В ряде случаев в связи с индивидуальными особенностями пациента использовали циклоспорин и преднизолон, циклоспорин и мико-фенолата мофетил. Для достижения максимальной иммуносупрессии при поведении алло-ТГСК от неродственного донора в режим подготовки пациента включали ATG.

Результаты. Пятилетняя бессобытийная выживаемость после ауто-ТГСК в 1—2-й ремиссии при ОМЛ составила 40%, 8-летняя бессобытийная выживаемость у больных с ОЛЛ (в том числе 3 пациента с РИ+) — 30% (рис. 3).

Пятилетняя ОВ после родственной и неродственной алло-ТГСК у больных в возрасте до 21 года с острыми лейкозами составила 38 и 44% соответственно, что указывает на отсутствие существенных различий и позволяет анализировать эффективность данных методов терапии совместно (рис. 4). При сравнении оба вида алло-ТГСК имели одинаковый спектр осложнений раннего периода (до 100 дней), за исключением более частого развития после неродственной алло-ТГСК цитомегаловирусной инфекции (р=0,001), геморрагического цистита (р=0,001) и токсического поражения ЦНС (р=0,03).

Пятилетняя ОВ больных с ОМЛ и ОЛЛ зависела от стадии заболевания в момент выполнения алло-ТГСК и была равна при ОЛЛ в ремиссии — 52%, в рецидиве — 5,9%, при ОМЛ — 62,5 и 27,3% соответственно (рис. 5).

Заключение. Ауто-ТГСК при ОЛЛ и ОМЛ является эффективным методом консолидации ремиссии и может рассматриваться как альтернативный метод терапии в случае отсутствия у пациента родственного или неродственного донора. Эффективность алло-ТГСК от родственного и неродственного донора при острых лейкозах зависит от стадии в момент ее проведения, что определяет не только течение заболевания, но и общее состояние и вероятность развития различных осложнений (токсических, инфекционных, «неприживления» трансплантата).

Несмотря на эффективность ТГСК, перспективы дальнейшего развития этого направления зависят от

Ш Алло-ТГСК

Л Ало-ТГСК

Алло-ТГСК

censored

Алло-ТГСК

censored

~ Рецидив - Рецидив

Ремиссия

Ремиссия

Длительность жизни, мес

Рецидив

Рецидив

Ремиссия

Ремиссия

Длительность жизни, мес

Рис. 5. Пятилетняя ОВ больных ОЛЛ(а) и ОМЛ(б) после алло-ТГСК в зависимости от стадии заболевания

успехов медицинской науки в разрешении ряда проблем. ТГСК остается чрезвычайно сложным и опасным методом лечения из-за наличия большого количества ранних и поздних осложнений, приводящих к преждевременной смертности и снижению качества жизни [36, 133—135]. Использование немиелоаблативных режимов кондиционирования в значительной степени снижает проблему органотоксичности, что расширяет возрастные границы для пациентов, у которых может быть применена алло-ТГСК. Немиелоабла-тивные режимы также могут быть показаны при наличии у пациентов различных сопутствующих заболеваний, являющихся противопоказанием к проведению алло-ТГСК с использованием стандартных режимов кондиционирования. Однако немиелоаблативные режимы кондиционирования не снимают актуальности развития ряда серьезных осложнений, в том числе иммунных, прежде всего РТПХ, и выраженного иммунодефицита в посттрансплантацион-ном периоде. Более того, общепринятые представления о классификации РТПХ, сроках развития острой и хронической РТПХ, инфекционных осложнений, иммунологических конфликтах, связанных с несовместимостью по системе АВ0 и резус-фактору, особенно с малой и смешанной АВ0-несовместимостью, имеют особенности при выполнении алло-ТГСК с немиело-аблативными режимами кондиционирования и нуждаются в разработке усовершенствованных методов профилактики и лечения [136, 137].

Острая и хроническая РТПХ до сих пор являются основной причиной посттрансплантационной летальности и ухудшения качества жизни больных после алло-ТГСК. Следует отметить, что использование новых иммунодепрессантов, таких как такролимус, сиролимус, моноклональных антител (анти-СБ52, анти-СБ20, антител к рецепторам интерлейкина-2, фактора некроза опухолей и др.), химиофотофереза значительно улучшило профилактику и результаты терапии РТПХ.

В последние годы получены обнадеживающие результаты использования мезенхимных стволовых клеток (МСК) для профилактики и лечения РТПХ, что связано с наличием выраженного иммуносупрессивного эффекта этих клеток при внутривенном введении [138, 139].

Наряду с этим изучается возможность применения иммуносупрессивного эффекта МСК для лечения различных аутоиммунных заболеваний — рассеянного склероза, коллагенозов, нефритов.

При немиелоаблативных режимах кондиционирования остается актуальной проблема «неприживления»

или отторжения аллогенного трансплантата. Возможности использования МСК для профилактики этих осложнений также интенсивно изучаются. Введение МСК взрослых доноров или МСК околоплодных вод человека совместно с ГСК открывают перспективы применения трансплантата с дефицитом стволовых клеток СБ34+, СБ 133+, например, клеток пуповинной крови у пациентов с большой массой тела [140, 141].

Применение МСК и селективное введение различных иммунокомпетентных клеток могут быть актуальны для алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров с целью контроля над развитием основных осложнений данной трансплантации — выраженного иммунодефицитного состояния и оРТПХ, а также развития рецидива основного заболевания.

Иммуносупрессивная терапия РТПХ иногда приводит и к негативным последствиям — уменьшению интенсивности РТПЛ/О. Разделение патогенетических звеньев РТПХ и РТПЛ/О открывает перспективы избирательного подавления клинических проявлений РТПХ при сохранении РТПЛ/О.

К негативным последствиям немиелоаблативных режимов кондиционирования можно отнести возможное увеличение частоты рецидивирования лейкозов, особенно ОЛЛ, ввиду их низкой чувствительности к им-

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

муноадоптивному воздействию БШ. Одним из способов решения этой проблемы являются поиски достаточно совместимых по Н^-системе доноров, однако различающихся по антигенам клеток иммунологического надзора над злокачественными клетками, например киллерингибиторным рецепторам (КЖ-системе).

Медленное восстановление клеток иммунной ситемы (В-, Т-лимфоцитов, естественных киллеров, дендритических клеток) в посттрансплантационном периоде является не только отрицательным прогностическим фактором для развития инфекционных осложнений, но и фактором риска возникновения рецидива опухоли. Стимуляция или селективное введение субпопуляций иммунокомпетентных клеток в посттранс-плантационном периоде открывает перспективы более эффективного контроля за развитием этих осложнений.

Другим направлением уменьшения частоты развития рецидивов лейкозов после немиелоаблативных режимов кондиционирования является использование в пред- и посттрансплантационном периоде препаратов целенаправленного действия, таких как гливек, и других ингибиторов тирозинкиназ при BCR-ABL+, stem cell fac-tor+, PDGF+ мутациях.

Таким образом, несмотря на все сложности, ТГСК в ближайшее время будет оставаться одним из самых эффективных и перспективных методов лечения широкого круга злокачественных, генетических и иммунных заболеваний. Данные фундаментальных исследований и результаты клинического применения ТГСК являются основой для развития клеточной терапии других, негематологических заболеваний человека с целью замещения поврежденных органов и тканей, усиления их физиологических и репаративных процессов.

Литература

1. Copelan E.A. Hematopoietic stem-cell transplantation. New Engl J Med 2006;354(17):1813—26.

2. Gluckman E., Rocha V., Chastang C.L. Blood hematopoietic stem cells biology and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 1999; 1-14.

3. Gratwohl A., Baldomero H., Schmid O. et al. Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. Bone Marrow Tranplant 2005;36(7):575-90.

4. Anasetti C. Advances in unrelated donor hematopoietic cell transplantation: improved matching and use of blood stem cells. Haematologica 2002;87(8) (Suppl):1-3.

5. Ljungman P., Urbano-Ispizua A., Cavazzana-Calvo M. et al. Allogeneic and autologous transplantation for haemato-logical diseases, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006;37(5):439-49.

6. Carreras E., Jimenez M., Gomez-Garcia V. et al. Donor age and degree of HLA matching have a major impact on the outcome of unrelated donor haematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukaemia. Bone Marrow Transplant 2006;37(1):33-40.

7. Fagioli F., Ricchiardi A., Carnevale-Schianca F. Non-myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2002;87(8 Suppl):13-9.

8. Locatelli F., Zecca M., Rondelli R. et al. Graft versus host disease prophylaxis with low-dose cyclosporine-A reduces the risk of relapse in children with acute leukemia given HLA-identical sibling bone marrow transplantation: results of a randomized trial. Blood 2000;95(5):1572-9.

9. Munker R., Gunther W., Kolb H.J.

New concepts about graft-versus host and graft-versus-leukemia-reactions. A summary of the 5th International Symposium held in Munich, 21 and 22 March 2002. Bone Marrow Transplant 2002;30(9):549-56.

10. Slavin S., Nagler A., Naparstek E. et

al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic disease. Blood 1998;91(3):756—63.

11. Urbano-Ispizua A., Rozman C., Pimentel P. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease in patients undergoing transplantation with CD34+ selected blood cells from HLA-identical siblings. Blood 2002;100(2):724-7.

12. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные стволовые клетки человека. Л., Наука; 1985. с. 202.

13. Appelbaum F.R., Gilliland D.G., Tallman M.S. The biology and treatment of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 1999;15-43.

14. Bacigalupo A. Second EBMT Workshop on reduced intensity allogeneic hemopoietic stem cell transplants (RI-HSCT). Bone Marrow Transplant 2002;29(3):191-5.

15. Bacigalupo A., Oneto R., Lamparelli T et al. Pre-emptive therapy of acute graft-versus -host disease: a pilot study with antithymocyte globulin (ATG). Bone Marrow Transplant 2001;28(12):1093-6.

16. Corradini P., Tarella C., Olivieri A. et al. Reduced-intensity conditioning followed by allografting of hematopoetic cells can produce clinical molecular remissions in patients with poor-risk hematologic malignancies. Blood 2002;99(1):75-82.

17. Djulbegovic B., Seidenfeld J., Bonnell C., Kumar A. Nonmyeloablative allogeneic stem-cell transplantation for hematologic malignancies. Cancer Control 2003;10(1):17-41.

18. Kassim A.A., Chinratanalab W., Ferrara J.L., Mineishi S. Reduced-inten-sity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemias: what is the best recipe? Bone Marrow Transplant 2005;36(7):565-74.

19. Maris M.B., Niederwieser D., Sandmaier B.M. et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell trans-

plantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies. Blood 2003;102(6):2021-30.

20. Or R., Shapira M.Y., Resnick I. et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase. Blood 2003;101(2):441-5.

21. Popplewell L.L., Forman S.J. Is there an upper age limit for bone marrow transplantation? Bone Marrow Transplant 2002;29(4):277-84.

22. Zander A.R., Kroger N., Schleuning M. et al. ATG as part of the conditioning regimen reduces transplant-related mortality (TRM) and improves overall survival after unrelated stem cell transplantation in patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Bone Marrow Transplant 2003;32(4):355—61.

23. Antin J.H.,Childs R., Filipovich A.H. et al. Establishment of complete and mixed donor chimerism after allogeneic lymphohematopoietic transplantation: recommendations from a workshop at the 2001 tandem meetings. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:473-85.

24. Novitzky N., Davison G.M. Immune reconstitution following hematopoietic stem-cell transplantation. Cytotherapy 2001;3(3):211-20.

25. Dasgupta R.K., Rule S., Johnson P. et al. Fludarabine phosphate and melphalan: a reduced intensity conditioning regimen suitable for allogeneic transplantation that maintains the graft versus malignancy effect. Bone Marrow Transplant 2006;37(5):455-61.

26. McSweeney P.A., Niederwieser D., Shizuru J.A. et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood 2001;97(11):3390-400.

27. Niederwieser D., Maris M.,

Shizuru J.A. et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabin followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgraft-

ing immunosuppresuin with cyclosporin and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood 2003;101(4):1620-9.

28. Marks D.I., Lush R., Cavenagh J. et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002;100(9):3108-14.

29. Bethge W.A., Hegenbart U., Stuart M.J. et al. Adoptive immunotherapy with donor lymphocyte infusions after allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning. Blood 2004;103(3):790-5.

30. Виноградова О.А., Савченко В.Г., Домрачева Е.В. и др. Молекулярный цитогенетический мониторинг химе-ризма и минимальной остаточной болезни у пациентов с хроническим мие-лолейкозом после аллогенной и син-генной трансплантации костного мозга. Тер арх 2002;(7);38-44.

31. Billiau A.D., Fevery S., Rutgeerts O. et al. Crucial role of timing of donor lymphocyte infusion in generating dissociated graft-versus-host and graft-versus-leukemia responses in mice receiving allogeneic bone marrow transplants. Blood 2002;100(5):1894—902.

32. Cornelissen J.J., Carston M., Kollman C. et al. Unrelated marrow transplantation for adult patients with poor-risk acute lymphoblastic leukemia: strong graft-ver-sus-leukemia effect and risk factors determining outcome. Blood 2001;97(6):1572-7.

33. Kallianpur A. Genomic screening and complications of hematopoietic stem cell transplantation: has the time come? Bone Marrow Transplant 2005;35(1):1—16.

34. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K. et al. EBMT activity survey 2004 and changes in disease indication over the past 15 years. Bone Marrow Tranplant 2006;37(12):1069-85.

35. Bolwell B. Are predictive factors clinically useful in bone marrow transplantation? Bone Marrow Tranplant 2003;32(9):853-61.

36. Leiper A.D. Non-endocrine late complications of bone marrow transplantation in childhood: part I. Br J Haematol 2002;118(1):3-22.

37. Sorror M., Maris M., Storb R. et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106(8):2912-9.

38. Vogelsang G.B. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2001;97(5):1196-201.

39. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ результатов различных программ терапии острых миелоабластных лейкозов МО-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным РОНЦ РАМН им.

Н.Н. Блохина). Гематол трансфузиол 2003;(3):10-3.

40. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Глясова Г.А. и др. Результаты 2,5-лет-

ней работы Российского мультицентрового исследования по лечению острого миелоидного лейкоза у взрослых. Тер арх 1995;(7):8—12.

41. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов (Клинические иследования). М., МЕДпресс-ин-форм; 2004. с. 223.

42. Buchner T., Hiddemann W., Wrmann B. et al. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunoru-bicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999;93(12):4116-24.

43. Giles FJ., Keating A., Goldstone A.H. et al. Acute myelod leukemia.

Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2002;:73—110.

44. Hoelzer D., Gokbuget N., Ottmann O. et al. Acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hametokl Educ Program 1999;:162—92.

45. Hoelzer D., Gokbuget N., Digel W. et al. Outcome of adult patients with T-lym-phoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(12):4379-85.

46. Annual meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. EBMT News 2003;13:3.

47. Bacigalupo A. Bone marrow or peripheral blood as a sourse of stem cells for allogeneic transplantation. Haematologica 2002;87(8 Suppl):4—8.

48. Davies S.M., Kollman C., Anasetti C. et al. Engraftment and survival after unre-lated-donor bone marrow transplantation: a report from the national marrow donor program. Blood 2000;96(13):4096—102.

49. Deeg H.J., Storer B., Slattery J.T. et al. Conditioning with targeted busulfan and cyclophosphamide for hematopoietic stem cell transplantation from related and unrelated donors in patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2002;100(4):1201-7.

50. Kern W., Haferlach T., Schoch C. et al. Early blast clearence by remission induction therapy is a majour independent prognostic factor for both achievement of complete remission and long-term outcome in acute myeloid leukemia: data from the German AML Cooperative Group (AMLCG) 1991 Trial. Blood 2003;101(1):64—70.

51. Appelbaum F. Dose intensity and the toxicity and efficacy of allogeneic hematopoietic cell transplantation. Leukemia 2005;19:171-5.

52. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. Transplantation 1974;18(4):295—304.

53. Handgretinger R., Lang P., Klingebiel T., Niethammer D. CD34 stem cell dose and development of extensive chronic graft-versus- host disease. Blood 2002;99(10):3875-7.

54. LeMaistre C.F., Loberiza F.R. Jr. What is quality in a transplant program? Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(4):241-6.

55. Morton J., Hutchins C., Durrant S. Granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) primed allogeneic bone marrow: significantly less graft-versus-host disease and comparable engraftment to G-CSF-mobilized peripheral blood stem cells. Blood 2001;98(12):3186-91.

56. Ringden O., Labopin M., Bacigalupo A. et al. Transplantation of peripheral blood stem cells as compared with bone marrow from HLA-identical siblings in adult patients with acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20(24):4655-64.

57. Ringden O., Labopin M., Gorin N.C. et al. The dismal outcome in patients with acute leukemia who relapse after an autograft is improved if a second autograft or a matched allograft is performed. Bone Marrow Transplant 2000;25(10):1053—8.

58. Ringden O., Le Blanc K. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: state of the art and new perspectives. APMIS 2005;113(11-12):813-30.

59. Knechtli C.J., Goulden N.J.,

Hancock J.P. et al. Minimal residual disease status before allogeneic bone marroe transplantation is an important determinant of successful outcome for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998;92(11):4072-9.

60. Любимова Л.С., Савченко В.Г. , Менделеева Л.П. и др. Эффективность трансплантации аллогенного костного мозга у больных острыми лейкозами в фазе полной ремиссии и у больных хроническим миелолейком в хронической фазе. Тер арх 1999;(7):27—32.

61. Cornelissen J., Lowenberg B. Role of allogeneic stem cell transplantation in current treatment of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 200 5;:151—5.

62. Gupta V., Lazarus H.M., Keating A. Myeloablative conditioning regimen for AML allografts: 30 years later. Bone Marrow Transplant 2003;32(10):969—78.

63. Luger S., Sacks N. Bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome - who? when? and which? Bone Marrow Transplant 2002;30(4):199-206.

64. Song K.W., Lipton J. Is it appropriate to offer allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to patients with primary refractory acute myeloid leukemia? Bone Marrow Transplant 2005;36(3):183—91.

65. Cassileth P.A., Harrington D.P., Appelbaum F.R. et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in the first remission. N Engl J Med 1998;339(23):1649-56.

66. Tallman M.S., Rowlings P.A., Milone G. et al. Effect of posremission chemotherapy before human leukocyte antigen-identical sibling transplantation for acute myelogenous leukemia in first complete remission. Blood 2000;96(4):1254-8.

67. Van der Straaten H.M., van Biezen A., Brand R. et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who have chromosome 5 and/or 7 abnor-

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6

malities. Hematologica 2005;90(10):1339-45.

68. Zittoun R.A., Mandelli F., Willemze R. et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. N Engl J Med 1995;332(4): 217-23.

69. Grimwade D., Walker H., Harrison G. et al. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML 11 trial. Blood 2001;98(5):1312—20.

70. Licht J., Sternberg D. The molecular pathology of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;:137—42.

71. Масчан А.А., Румянцев А.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М., Медицинское информационное агентство; 2003. с. 909.

72. Птушкин В.В., Селидовкин Г. Д., Чемишкян К.Л. и др. Применение аутологичных клеток предшественников гемопоэза из периферической крови для трансплантации у больных с гема-топоэтическими и солидными новообразованиями после высокодозной химиотерапии. Гематол трансфузиол 1996;(1):9-13.

73. Птушкин В.В. Методы получения клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови. Гематол трансфузиол 2000;(6):43—5.

74. Alamo J., Shahjahan M., Lazarus H. et al. Comorbidity indices in hematopoietic stem cell transplantation: a new report card. Bone Marrow Transplant 2005;36(6):517-23.

75. Kumar S., Chen M.G., Gastineau D. et al. Prophylaxis of graft-versus-host disease with cyclosporine-prednisone is associated with increased risk of chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2001;27(11):1133-40.

76. Ruutu T., Volin L., Parkkali T. et al. Cyclosporine, methotraxate, and methyl-prednisone compared with cyclosporine and methotrexate for the prevention of graft-versus-host disease in bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donor: a prospective randomized study. Blood 2000;96(7):2391-8.

77. IBMTR/ABMTR 2002;9(1).

78. Papadopoulos E.B., Carabasi M.H, Castro-Malaspina H. et al. T-cell-deplet-ed allogeneic bone marrow transplantation as postremission therapy for acute myelogenous leukemia: freedom from relapse in the absence of graft-versus-host disease. Blood 1998;91(3):1083-90.

79. Sucui S., Mandelli F., de Witte T. et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR 1): an intention-

to-treat analysis of the E0RTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood 2003;102(4):1232—40.

80. Lazarus H., Perez W., Klein J. et al. Autotransplantation versus HLA-matched unrelated donor transplantation for acute myeloid leukemia: a retrospective analysis from the center for International Blood and Marrow transplant research. Br J Hematol 2005;132:755-69.

81. Kanda Y., Chiba S., Hirai H. et al. Allogeneic hemetopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical sibling over the last decade (1991—2000). Blood 2003;102(4):1541—7.

82. Blaise D., Maraninchi D., Michallet M. et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing the combination of cyclophosphamide with total body irradiation or busulfan as conditioning regimen for patients receiving HLA-identical marrow grafts for acute myeloblastic leukemia in first complete remission. Blood 2001;97(11):3669—71.

83. Przepiorka D., Smith T.L., Folloder J. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation. Blood 1999;94(4):1465—70.

84. Neudorf S., Sanders J., Kobrinsky N. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myelocytic leukemia in first remission demonstrates a role for graft versus leukemia in the maintenance of disease-free survival. Blood 2004;103(10):3655—61.

85. Remberger M., Kumlien G., Aschan J. et al. Risk factors for moderate-to-severe chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8(12):674—82.

86. Bunjes D. The current status of T-cell depleted allogeneic stem-cell transplants in adult patients with AML. Cytotherapy 2001;3(3):175—88.

87. Flowers M.E., Parker P.M., Johnston L.J. et al. Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow in allogeneic recipients: longterm follow-up of a randomized trial. Blood 2002;100(2):415—9.

88. Koc S., Leisenring W.,

Flowers M.E.D. et al. Therapy of chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002;100(1):48—51.

89. Kroger N., Zabelina T., Kruger W. et al. In vivo T cell depletion with pretreatment anti-thymocyte globulin reduces graft-versus-host disease without increasing relapse in good risk myeloid leukemia patients after stem cell transplantation from matched related donors. Bone Marrow Transplant 2002;29(8):683—9.

90. Lee S.J., Zahrieh D., Alyea E.P. et al. Comparison of T-cell depleted and non-T-cell-depleted unrelated donor transplantation for hematologic disease: clinical outcomes, quality of life, and costs. Blood 2002;100(8):2697—702.

91. Martino R., Caballero M.D.,

Simon J.A. et al. Evidence for graft-ver-sus-leukemia effect after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in acute myelogenus leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood 2002;100(6):2243—5.

92. Mohty M., Kuentz M., Michallet M. et al. Chronic graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation: long-term results of a randomized study. Blood 2002;100(9):3128—34.

93. Mohty M., de Lavallade H., Ladaique P. et al. The role of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia: a donor vs no donor comparison. Leukemia 2005;19(6):916—20.

94. Hegenbart U., Niederwieser D., Sandmaier B.M. et al. Treatment for acute myelogenous leukemia by low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol 2006;24(3):444—53.

95. Sayer H., Kroger M., Beyer J. et al. Reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia: disease status by marrow blasts is the strongest prognostic factor. Bone Marrow Transplant 2003;31(12):1089—95.

96. De Lima M., Anagnostopoulos A., Munsell M. et al. Nonablative versus reduced-intensity conditioning regimens in the treatment of acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: dose is relevant for long-term disease control after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2004;104(3):865—72.

97. Aversa F. Full haplotype mismatched hematopoietic stem cell transplants. Haematologica 2002;87(8 Suppl):9—12.

98. Ruggeri L., Capanni M., Urbani E. et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002;295(5562):2097—100.

99. Martelli M.F., Aversa F., Bachar-Lustig E. et al. Transplants across human leukocyte antigen barriers. Semin Hematol 2002;39(1):48—59.

100. Reisner Y., Martelli M.F. Transplantation tolerance induced by ‘mega dose’ CD34+ cell transplants. Exp Hematol 2000;28(2):119—27.

101. Ji S.-Q., Chen H.-R., Wang H.-X. et al. G-CSF-primed haploidentical marrow transplantation without ex vivo T cell depletion: an excellent alternative for high-risk leukemia. Bone Marrow Transplant. 2002;30(12):861—6.

102. Lowenberg B., Griffin J., Tallman M. Acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program

2003;:82—101.

103. Hessling J., Kroger N., Werner M. et al. Dose-reduced conditioning regimen followed by allogeneic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol 2002;119(3):769—72.

104. Gorin N. Autologous stem cell trans-

plantation in acute myelocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 1999;:119—37.

105. Strodtbeck D., Bornhauser M.,

Hanel M. et al. Graft clonogenicity and intensity of pre-treatment: factors affecting outcome of autologous peripheral hematopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia in first remission. Bone Marrow Transplant 2005;36(12):1083—8.

106. Hahn T., Wall D., Camitta B. et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12(1):1—30.

107. Willemse M.J., Seriu T., Hettinger K. et al. Detection of minimal residual disease identified differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. Blood 2002; 99(12):4386—93.

108. Kiehl M., Kraut L., Schwerdtfeger R. et al. Outcome of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: no difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol 2004;22(14):2816—25.

109. Felix C.A., Lange B., Chessells J.M. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: challenges and controversies in 2000. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2000;:285—302.

110. Bunin N., Carston M., Wall D. et al. Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 2002;99(9):3151—7.

111. Snyder D.S. Allogeneic stem cell transplantation for Philadelphia chromosome — positive acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2000;6(6):597—603.

112. Thomas D.A., Faderl S., Cortes J. et al. Treatment of Philadelphia chromosome—positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004;103(12):4396—407.

113. Yanada M., Naoe T., Iida H. et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults: significant roles of total body irradiation and chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2005;36(10):867—72.

114. Kroger N., Kruger W., Wacker-Backhaus G. et al. Intensified conditioning regimen in bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome — positive acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant 1998;22(11):1029—33.

115. Deane M., Koh M., Foroni L. et al. FLAG-idarubicin and allogeneic stem cell transplantation for Ph-positive ALL beyond first remission. Bone Marrow Transplant 1998;22(12):1137—43.

116. Mato A.R., Luger S. Autologous stem cell transplant in ALL: who should we be transplanting in first remission?

Bone Marrow Transplant 200б;37(11):989—95.

117. Weisdorf D., Bishop M., Dharan B. et al. Autologous versus allogeneic unrelated donor transplantation for acute lymphoblastic leukemia: comparative toxicity and outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8(4):213-20.

118. Arico M., Valsecci M.G., Camitta B. et al. Outcome of treatment with Philadelphia chromosome - positive acute lymphoblastic leukemia. New Engl J Med 2000;34:998-100б.

119. Зyбaровскaя Л.С, Cицкaя K.O., Mорозовa Е.В., Афaиaсьев Б.В. Трaис-плaитaция стволовый гемGПGэтическиx клеток при злокaчественныx зaбGлевa-иияx системні крови у детей. Геї^тол трaисфyзиGл 1998;(3):3б-7.

120. Biondi A., Cazzaniga G. Molecular diagnosis and monitoring of acute lymphoblastic leukemia: applications and limitations. In: EHA, Educational book.

2000. p. 98-101.

121. Gorin N.C. Autologous stem cell transplantation in acute lymphoblastic leukemia. Stem cells 2002;20(1):3—10.

122. Fiere D., Lepage E., Sebban C. et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 1993;11(10):1990—2001.

123. Gorin N., Aegerter P., Auvert B. Autologous bone marrow transplantation for acute leukemia in remission: an analysis of 1322 cases. Haematol Blood Transfus 1990;33:бб0—б.

124. Tiley C., Powles R., Treleavan J. et al. Feasibility and efficacy of maintenance chemotherapy following autologous bone marrow transplantation for first remission acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant 1993;12(5):449—55.

125. Blaise D., Attal M., Pico J.L. et al. The use of a sequential high dose recombinant interleukin 2 regimen after autologous bone marrow transplantation does not improve the disease free survival of patients with acute leukemia transplanted in first complete remission. Leuk Lymphoma 1997;25(5-б):4б9-78.

126. Simonsson B., Burnett A.K.,

Prentice H.G. et al. Autologous bone marrow transplantation with monoclonal antibody purged marrow for high risk acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1989;3(9):б31— б.

127. Doney K., Buckner C.D, Fisher L. et al. Autologous bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant 1993;12(4):315-21.

128. Carey P., Proctor S., Taylor P. et al. Autologous bone marrow transplantation for high-grade lymphoid malignancy using melphalan/irradiation conditioning without marrow purging or cryopreservation. The Northern Regional Bone Marrow Transplant Group. Blood 1991;77(7):1593-8.

129. Lambertenghi Deliliers G.,

Mozzana R., Annaloro C. et al. Longterm results of autologous bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 1993;11(5—6):419—25.

130. Gilmore M.J., Hamon M.D., Prentice H.G. et al. Failure of purged autologous bone marrow transplantation in high risk acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission. Bone Marrow Transplant 1991;8(1):19—26.

131. Vey N., Blaise D., Stoppa A.M. et al. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission.

Bone Marrow Transplant 1994;14(3):383—8.

132. Powles R., Sirohi B., Treleaven J. et al. The role of posttransplantation maintenance chemotherapy in improving the outcome of autotransplantation in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;100(5):1641—7.

133. Socie G., Salooja N., Cohen A. et al. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003;101(9):3373—85.

134. Wolff S.N. Second hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft filure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29(7):545—52.

135. Zecca M., Prete A., Rondelli R. et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact of outcome. Blood 2002;100(4):1192—200.

136. Worel N., Greinix H.T., Keil F. et al. Severe immune hemolysis after minor ABO-mismatched allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation occurs more frequently after nonmyeloab-lative than myeloablative conditioning. Transfusion 2002;42(10):1293—301.

137. Worel N., Kalhs P., Keil F. et al. ABO mismatch increases transplant-related morbidity and mortality in patients given nonmyeloablative allogeneic HPC transplantation. Transfusion 2003;43(8):1153—61.

138. Le Blanc K., Ringden O. Immunobiology of human mesenchymal stem cells and future use in hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(5):321—34.

139. Ringden O., Uzunel M., Rasmusson I. et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. Transplantation 2006;81(10):1390—7.

140. Fukuchi Y., Nakajima H., Sugiyama D. et al. Human placenta-derived cells have mesenchymal stem/progenitor cell poten-cial. Stem cells 2004;22(5):649—58.

141. Lu L.L., Lui Y.J., Yang S.G. et al. Isolation and characterization of human umbilical cord mesenchymal stem cells with hematopoiesis-supportive function and other potentials. Haematologica 2006;91(87):1017—26.

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1—2 ’2 0 0 6