Способ неспецифической профилактики острых респираторных инфекций у детей раннего возраста с хроническими герпетическими инфекциями-цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр
METHOD FOR NON-SPECIFIC PREVENTION OF ACUTE RESPIRATORY INFECTIONS IN INFANTS WITH CHRONIC HERPETIC INFECTIONS - CYTOMEGALOVIRUS, EPSTEIN-BARR VIRUS

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, инфекционным болезням и может быть использовано для профилактики острых респираторных инфекций у детей с хроническими герпетическими инфекциями.
Согласно имеющимся данным, герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются одной из значимых проблем в педиатрии, что обусловлено их широким распространением, множественностью путей передачи, неспецифичностью клинической картины [Боковой А.Г. и др. 2019]. Герпесвирусные инфекции у детей - актуальная проблема современной клинической практики [Мелехина Е.В. и др., 2010, 2019].
Первичное инфицирование вирусами чаще всего приводит к развитию острого периода заболевания, однако длительное персистирование с появившимися клиническими проявлениями может считаться маркерами иммунного неблагополучия. [Царегородцев А.Д. и др., 2017]. Нередки и смешанные вирусные инфекции, характеризующиеся суммацией патологических проявлений различных ОРВИ и, соответственно, видоизмененной клинической картиной [Мельникова И.М. и др., 2015].
Цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ) непосредственно подавляют интерфероногенез влияют на возможность адекватного реагирование на новые вирусные агенты. Данные процессы обусловлены переключением иммунного ответа на латентный оппортунистический возбудитель.
Формирование иммунной депрессии приводит к длительных затяжным рецидивирующим заболеваниям, приводящим к осложнениям и появлению измененного иммунного статуса ребенка. Наряду с системной иммунодепрессией также снижается и местная реактивность слизистых оболочек носоглотки, за счет незавершенности фагоцитоза, приводящая к восприимчивости новых вирусных агентов [Юлиш Е.И., 2010].
Множество исследований направлено на изучение факторов защиты, повышение иммунореактивности организма ребенка, в том числе и определение роли витамина D в поддержании функционирования иммунной системы. Доказано, что в организме человека клетками мишенями для витамина D являются антимикробные моноциты и другие антиген-презентирующие клетки (АПК) врожденного иммунитета, в частности, дендритные клетки, регулирующие уровень антимикробных белков.
Метаанализ 12 исследований (п=2279) показал, что недостаточная обеспеченность витамином D ассоциирована с большим риском инфекций нижнего респираторного тракта у детей: у пациентов с инфекциями уровни 25(ОН) в сыворотке крови были снижены в среднем до 8,75 нмоль/л, чем у здоровых сверстников. Также была установлена корреляция между степенью дефицита витамина D и тяжестью протекания заболевания [Jat KR., 2017].
В настоящее время накоплен опыт лечения герпетических инфекций препаратами иммуноглобулинового ряда, интерферонами и индукторами интерферона, верицидными препаратами, гипериммунными лекарственными средствами. Учитывая длительное хроническое персистирование цитомегаловируса и вирус Эпштейн-Барр инфекции в организме ребенка, необходимо проводить курсы профилактической направленности респираторных инфекций с использованием всех клинических эффектов комбинированной терапии интерферонами в сочетании с витамином «D».
Проведенный поиск по научно-медицинской и патентной литературе выявил различные способы профилактики респираторных инфекций в детском возрасте.
Известен способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей, путем системной терапии циклофероном в сочетании с местной санацией носоглотки (патент RU 2 504374 С1, Россия, МПК A61K 31/435 Сидорова Е.А. / опубл. 20.01.2014 г.), в котором косвенного проводится профилактика вторичных бактериальных осложнений при респираторных инфекциях.
Сущностью данного способа лечения является применение циклоферона у редко болеющих пациентов при ОРВИ пятидневными курсами, а у часто болеющих пациентов и на фоне гиперпластических явлений в носоглотке, при хроническом назофарингите, хроническом аденоидите и гиперплазии лимфоглоточного кольца - повторными десятидневными курсами при каждом обострении клинических проявлений в сочетании с короткими пяти- или десятидневными курсами 20% водного раствора сульфацила-натрия по 2-3 капли в обе половины носа с запрокинутой головой 3 раза в сутки.
Недостатками этого способа терапии является применение антибактериального средства (производное сульфаниламида), активного в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (в т.ч. патогенных кокков, Escherichia coli, Chlamydia spp., Actinomyces spp.), не оказывающего влияния на вирусные возбудители. Использование препарата циклоферон не возможно в возрастной группе детей до трех лет, в связи с таблетированной формой препарата.
Наиболее близким техническим решением, принятым за ближайший аналог, является способ профилактики острых респираторных инфекций у детей с частыми повторными заболеваниями респираторного тракта (патент RU 2 336874 С1, Россия, МПК A61K 31/405 Мельникова И.М. и соавт. опубл. 27.10.2008 г.). Данный способ профилактики острых респираторных инфекций у детей с частыми повторными заболеваниями респираторного тракта заключается в одновременном приеме арбидола по 1 таблетке (50 мг) 2 раза в неделю в течение 3-4 недель в сочетании с селен-активом по 1/2 таблетки (25 мкг по селену) 1 раз в день в течение 3-4 недель.
Недостатком ближайшего аналога является использование препаратов арбидола и селен-актива при частых респираторных инфекциях без проведения обследования на оппортунистические инфекции, в частности, на группу герпетических заболеваний. Влияние инфекционного фактора также не учитывается при диагностике и лечении заболевания, что удлиняет период наблюдения, а, следовательно, и лечения данного контингента детей. Выбранные лекарственные средства не могут быть использованы у детей раннего возраста в связи с наличием противопоказаний.
Задачей изобретения является разработка высокоэффективного способа профилактики острых респираторных инфекций у детей раннего возраста с хроническими герпетическими инфекциями (цитамегаловирус, вирус Эпштейн-Барр), позволяющего снизить риск заражения новыми вирусными инфекциями, сократить длительность заболевания, профилактировать развитие бактериальных осложнений, способствовать переходу заболевания в латентную стадию.
Сущностью изобретения является то, больной принимает интерферон альфа-2b - генферон-лайт в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю в течение одного месяца в сочетании с приемом водного раствора витамина 25(ОН) D, режим наблюдения осуществляют в течение 6 месяцев, и после окончания курса приема витамина D контроль уровня количественного содержания в полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови, слюне цитомегаловируса (ЦМВ), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), определение содержания сывороточного уровня витамина 25(ОН) Бив случае отклонения от нормы этих показателей, курс профилатики продолжают до 6 месяцев.
Комплексная профилактика препаратами интерферона альфа-2b в суппозиториях 125000 мг и водным раствором витамина D способствует снижению частоты и длительности респираторных инфекций за счет воздействия на противовирусную активность, повышая противоинфекционную активность и обладая иммуномодулирующим эффектом.
Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый технический результат:
1. Уменьшить частоту, длительность, тяжесть течения вновь возникающих острых респираторных инфекций, на фоне герпетической патологии.
2. Снизить количественный показатель вирусной активности цитомегаловируса и вирус Эпштейн-Барр в ПЦР крови и слюне, что улучшает течение инфекционного процесса, переводя из процесса обострения в состояние стойкой ремиссии.
3. Восстановить уровень витамина D до оптимального значения для нормализации иммунного ответа и повысить местную реактивность слизистых оболочек носоглотки.
4. Комплексная профилактика препаратами генферон-лайт (интерферона альфа-2b в суппозиториях 125000 мг) и водным раствором витамина D (аквадетрим) положительно влияют на течение хронической цитомегаловирусной и вирус Эпштейн-Барр инфекции, приводя к клинико-лабораторной стабилизации состояния ребенка.
Предлагаемый способ обладает новизной в сравнении с аналогами, отличаясь от них таким существенным признаком, как использование комплексного подхода к профилактике повторного заражения респираторными вирусами, в сочетании с более эффективным воздействием на механизмы противоинфекционной защиты, приводя к клинико-лабораторной стабилизации течения цитомегаловирусной и Эпштейн-Барр инфекции.
Заявляемый способ реализуют следующим образом:
назначают препарат интерферон альфа-2b (генферон-лайт) в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до одного месяца в сочетании с использованием витамина 25(ОН) D (водный раствор «аквадетрим») в профилактических дозировках в зависимости от уровня в сыворотке крови в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации» (Москва, 2018) (табл. 1), с последующим режимом наблюдения в течение 6 месяцев, и после окончания курса приема витамина D контролем уровня количественного содержания в полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови, слюне цитомегаловируса (ЦМВ), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), определения содержания сывороточного уровня витамина 25(ОН) D, и в случае отклонения от нормы этих показателей, курс лечения продолжают до 6 месяцев.
Препаратом выбора из ряда интерферона альфа-2b, является генферон-лайт, регистрационный номер: ЛСР 005614/09, обладающий противовирусным, иммуномодулирующим, антипролиферативным действием.
Новизна изобретения:
1. Ребенок принимает препарат интерферон альфа-2b в суппозиториях 125000 мг (генферон-лайт) по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до одного месяца, далее проводят контроль полимеразной цепной реакции на цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр количественным методом диагностики в крови и слюне в режиме реального времени.
2. До курса профилактики определяют в сыворотке крови уровень 25 (ОН) -витамина D. Оценку результатов обеспеченности витамином D осуществляют в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации» (Москва, 2018):
нормальное содержание - 30-100 нг/мл;
дефицит - уровень 25(ОН) D менее 20 нг/мл;
недостаточность - 21-29 нг/мл;
уровень более 100 нг/мл расценивают как избыточность витамина D.
3. Анализ эффективности и безопасности проводят на фоне приема водного раствора препарата витамина D (см. рекомендацию Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации», Москва, 2018 г.): уровень витамина D<10 нг/мл - доза препарата 4000 МЕ/сутки; от 11 до 20 нг/мл - доза препарата 3000 МЕ/сутки; 21 до 29 нг/мл - доза препарата 2000 МЕ/сутки; >30 нг/мл - доза препарата 1500 МЕ/сутки в течение 1 месяца.
Способ апробирован в течение 2 лет на 214 детях раннего возраста с длительной герпетической инфекцией (цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр), обратившихся на амбулаторный прием в клинико-диагностическое отделение.
Наблюдаемый контингент детей был разделен на 2 группы, при этом основная группа получала препарат интерферон альфа-2b (генферон-лайт) в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до одного месяца в сочетании с витамином 25(ОН) D (водный раствор «аквадетрим») в профилактических дозировках в зависимости от уровня в сыворотке крови, с последующим динамическим контролем уровня в количественной полимеразной цепной реакции крови, слюны цитомегаловируса, вирус Эпштейн-Барр и определения сывороточного уровня витамина 25(ОН) D.
Группа контроля, после перенесенных герпетических инфекций, не получала профилактического лечения. Оценка клинико-лабораторной эффективности проведена в динамике, результаты которой представлены в таблицах 2 и 3.
Клиническая эффективность выбранной схемы достоверно (р≤0,05) подтверждает снижение количества повторных респираторных заболеваний, и наличие бактериальных осложнений за год в основной группе. Средняя продолжительность ОРИ в группе контроля составила 12,9 дней, что на 5 дней больше по сравнению с основной группой пациентов. Обострение цитомегаловирусной и вирус Эпштейн-Барр инфекции в большем проценте отмечалось в контрольной группе и имело место у 31 ребенка (48,4%).
Стабилизация клинического состояния сопровождалась нормализацией показателей в лабораторных обследованиях, в частности, имело место достоверное уменьшение сроков определения в полимеразной цепной реакции крови и слюны количественным методом на цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр. На более ранние сроки имело место восстановление уровня нейтрофилов в общем анализе крови (ОАК), (табл. 3).
Пример 1: На амбулаторный прием обратились родители доношенного мальчика 2 лет с жалобами на частые респираторные инфекции до 8 раз за год, низкую прибавку массы тела, периодически возникающие отиты среднего уха.
Из анамнеза заболевания стало известно, что пациент перенес сочетанную герпетическую инфекцию (цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр), по поводу чего получал комбинированную терапию ацикловиром и изопринозином. Родители отмечали улучшение состояния в течение одного месяца с последующим развитием частых респираторных инфекций, с развитием бактериальных осложнений в виде острого среднего отита, аденоидита. В течение месяца сохранялась субфебрильная температура до 37,5°, признаки интоксикационного синдрома (слабость, утомляемость, недомогание).
При клиническом обследовании обращало на себя внимание наличие низкой прибавки массы тела, увеличение передне-шейных лимфатических узлов до 1,5 см в диаметре, гипертрофия миндалин 1-2 степени, наличие аденоидита.
9
При лабораторном обследовании в общем анализе крови определялось снижение абсолютного количества нейтрофилов (>1,4⋅10/л), при увеличении в формуле лимфоцитов до 69% и моноцитов до 14%.
По данным полимеразной цепной реакции в количественном варианте определялось наличие вируса в крови от 2300 до 800 копий/мл в течение 2 месяцев и в слюне от 9500 до 1400 копий/мл в течение 4 месяцев. Уровень витамина D 25(ОН) в сыворотке крови 19 нг/мл, что соответствовало дефициту данного элемента.
По результатам сонографического обследования печени выявлялись увеличенные размеры правой доли, диффузные изменения паренхимы, что говорит о влиянии герпетических инфекций на органы мишени (печень, селезенка).
Учитывая данные клинико-лабораторные обследования возможно было поставить диагноз: Сочетанная герпетическая инфекция (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр), затяжное течение, репликация вируса. Вторичная нейтропения. Дефицит витамина D (19 нг/мл).
После проведения клинико-лабораторного обследования пациенту назначили предложенную схему, включающую препарат интерферона альфа-2b (генферон-лайт) в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю в течение одного месяца в сочетании с водный раствором витамина D в дозе 3000 МЕ/сутки до 1-го месяца.
Стабилизация показателей нейтрофилов и восстановление формулы крови наступила к 5 месяцу наблюдений.
Данные полимеразной цепной реакции на цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр в крови стали отрицательными в течение 2,5 месяцев лечения. Вирусы сохранялись в слюне до 1500 копий/ мл 5 месяцев, при отсутствии клинических проявлений, переводя данное заболевание в стадию выздоровления.
Применение лечебных дозировок витамина D (3000 МЕ/сутки один, раз в день), восстановило концентрацию в сыворотке крови уровень данного витамина до 33 нг/мл. Данные результаты позволили перейти с лечебных доз витамина D на профилактические (1000 МЕ/сутки) и продолжить прием до 6 месяцев.
Во время использования указанной схемы лечения, мать ребенка не отмечала побочных эффектов терапии и сама отмечала ее эффективность.
За время профилактики отмечалось улучшение общего состояния пациента в виде стабильной прибавки массы тела, уменьшении количества и длительности респираторных инфекций, отсутствии бактериальных осложнений, за период наблюдения в течение 6 месяцев.
Пример 2: под наблюдением находился ребенок 2 года 8 месяцев, посещающий детский организованный коллектив, родители которого обратились с жалобами на сохраняющиеся увеличенные лимфатические узлы на шее, повышение температуры тела до 37,3 в вечерние часы, слабость, снижение аппетита.
Из анамнеза заболевания стало известно, что пациент имел данные симптомы после перенесенной сочетанной герпетической инфекции (цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр). Курс, назначенный врачом (нормомед, деринат, ринофлуимуцил), ребенок получил полностью. После предложенной схемы у пациента отмечались эпизоды повторных респираторных инфекций (аденовирусная инфекция, риновирусная инфекция), с развитие бактериальных осложнений в виде острого аденоидита, тонзиллита.
По данным объективного осмотра отмечалась выраженная заложенность носа, отек слизистой оболочки, увеличение передне-шейных, затылочных лимфатических узлов до 1,5 см в диаметре, гипертрофия миндалин 1-2 степени.
Результаты обследования в полимеразной цепной реакции определяли наличие цитомегаловируса и вирус Эпштейн-Барр в крови до 600 копий/мл и в слюне от 4700 до 1700 копий/мл в течение 2 месяцев. Уровень витамина D 25(ОН) в сыворотке крови 21 нг/мл, что соответствовало недостаточности данного элемента. При лабораторном обследовании в общем анализе крови определялось увеличение в формуле лимфоцитов до 74% и моноцитов до 9%.
Сонографическое обследование органов брюшной полости выявило диффузные изменения паренхимы печени, неоднородность структуры и добавочную дольку селезенки. Размеры печени и селезенки были не изменены.
Учитывая данные клинико-лабораторного обследования, возможно было поставить диагноз: Сочетанная герпетическая инфекция (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр), затяжное течение, репликация вируса. Недостаточность витамина D 21 нг/мл.
После проведенного обследования пациенту назначили предложенную схему, включающую препарат интерферона альфа-2b (генферон-лайт) в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до одного месяца в сочетании с водный раствором витамина D в дозе 2000 МЕ/сутки до 1 -го месяца.
Со слов матери побочных явлений, нежелательных реакции не отмечалось за время проведения профилактики.
Предложенная схема позволила снизить количество респираторных инфекций, способствовала стабилизации температуры на 8 сутки применения. За период наблюдения в течение 6 месяцев отмечалось уменьшение размеров шейных и затылочных лимфатических узлов, отсутствовали бактериальные осложнения.
Данные полимеразной цепной реакции на цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр в крови стали отрицательными в течение 1,5 месяцев лечения. Вирусы сохранялись в слюне до 1200 копий/ мл 3 месяца, при отсутствии клинических проявлений. Уровень витамина D нормализовался до 39 нг/мл в течение 1,5 месяцев, это позволило продолжить прием данного витамина в дозе 1000 МЕ/сутки с профилактической целью.
Катамнестические наблюдения в течение года за данным пациентом отмечали стабилизацию клинических и лабораторных показателей при отсутствии осложнений при наличии острых респираторных инфекций.
Пример 3: пациент 1,5 лет находился на амбулаторном наблюдении по поводу герпетических инфекций (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр) в течение 7 месяцев. Заболевание началось с повышения температуры до 37,4°, частых респираторных инфекций, низкой прибавки массы тела. Заражение данными вирусами произошло в домашних условиях, от старшего брата. Назначенное противовирусное лечение препаратом нормомед имело положительный клинический эффект, но при этом сохранялись бактериальные осложнения в виде катарального среднего отита. Ребенок получал два профилактических курса витамина D в дозе 1000 МЕ/сутки длительностью 3 месяца на первом году жизни.
По данным объективного осмотра имело место увеличение передне-шейных, затылочных лимфатических узлов до 1,5 см в диаметре, увеличение миндалин до 2 степени, зернистость задней стенки глотки.
Количественный анализ в полимеразной цепной реакции определял наличие цитомегаловируса и вирус Эпштейн-Барр в крови до 500 копий/мл и в слюне от 1700 до 1000 копий/мл в течение 1 месяцев. Уровень витамина D 25(ОН) в сыворотке крови 29 нг/мл, что соответствовало недостаточности данного элемента. В общем анализе крови определялось увеличение моноцитов до 11%.
Сонографическое обследование органов брюшной полости не выявило изменений на момент осмотра.
После проведенного объективного осмотра и лабораторного обследования пациенту можно было поставить диагноз: Сочетанная герпетическая инфекция (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр), персистенция вируса. Недостаточность витамина D 21 нг/мл.
После проведенного обследования ребенку назначили предложенную схему, включающую препарат интерферона альфа-2b (генферон-лайт) в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до одного месяца в сочетании с водный раствором витамином D в дозе 2000 МЕ/сутки до 1-го месяца.
За время наблюдения за ребенком имело место снижение количества респираторных инфекций, отмечалось уменьшение размеров шейных и затылочных лимфатических узлов, отсутствовали бактериальные осложнения. Данные клинического благополучия подтверждались нормализацией лабораторных показателей, в частности, в полимеразной цепной реакции крови цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр не определялись в течение 1 месяца от момента начала лечения.
В слюне вирусы сохранялись до 900 копий/ мл, при отсутствии клинических проявлений. Применение водного раствора витамина D способствовало нормализации уровня в сыворотке крови и при наблюдении через 2 месяца составило 49 нг/мл, что является оптимальным уровнем для клинически здоровых пациентов.
Пример 4: под наблюдением находился ребенок 2 лет 7 месяцев с сочетанной герпетической инфекцией (цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр) в течение 5 месяцев. На момент обращения родители отмечали увеличение лимфатических узлов и утомляемость.
Из анамнеза заболевания известно, что пациент получал несколько курсов препарата нормомед, деринат по схеме, курсы витамина С. При наличии комплексной профилактики, у ребенка отмечались вышеуказанные жалобы. Известно, что пациент получал витамин D в дозе 1000 МЕ/стуки с рождения.
По данным объективного осмотра имело место увеличение передне-шейных лимфатических узлов до 1,0 см в диаметре, увеличение миндалин до 2 степени. Общеклиническое обследование (общий анализ крови и мочи), не имело изменений.
Количественный анализ в полимеразной цепной реакции определял наличие цитомегаловируса и вирус Эпштейн-Барр только в слюне от 13000 до 1000 копий/мл в течение 1 месяцев, в крови вирусы не определялись. Уровень витамина D 25(ОН) в сыворотке крови 30 нг/мл, что соответствовало нижней границе нормы.
После проведенного обследования ребенку назначили предложенную схему, включающую препарат интерферона альфа-2b (генферон-лайт) в суппозиториях 125000 мг по 1 свече 2 раза в день три раза в неделю до одного месяца в сочетании с водный раствором витамина D в дозе 2000 МЕ/сутки до 1-го месяца.
В течение 5 месяцев пациент переносил легкие респираторные инфекции, без наличия бактериальных осложнений, отмечалось уменьшение размеров шейных лимфатических узлов до нормы. Данные клинического благополучия подтверждались нормализацией лабораторных показателей, в частности, в слюне вирусы сохранялись до 500 копий/ мл, при отсутствии клинических проявлений. Данная концентрация вируса не является клинически значимой и не требует проведения противовирусной терапии. Применение водного раствора витамина D способствовало повышению уровня в сыворотке крови и при наблюдении через 2,5 месяца составило 64 нг/мл, что является нормальным значением в сыворотке крови,
Представленные клинически примеры наглядно указывают на связь низких уровней витамина D в сыворотке крови пациента с течением хронических герпетических инфекций (цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Барр).
Таким образом, предлагаемый способ профилактики респираторных инфекций на фоне хронических герпесовирусных патологий цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр с помощью интерферона альфа-2b в сочетании с водным раствором витамина D позволяет получить хороший клинический эффект, снизить частоту повторных острых респираторных инфекций, профилактировать бактериальные осложнения, добиться перехода заболевания в латентную стадию.