ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕТЕРОТОПИЧЕСКОЙ ОССИФИКАЦИИ

1. Фармацевтическая композиция для применения в способе лечения и/или профилактики пациента, имеющего эктопическую оссификацию, где:
пациент имеет активную мутацию в белке активин-подобной киназы 2 (ALK2), который ответственен за эктопическую оссификацию;
аминокислотный остаток в положении 330 ALK2 является пролином; и
действующим веществом композиции является антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие свойство связывания с ALK2, свойство перекрестного связывания ALK2 и свойство ингибирования передачи сигнала BMP.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где ALK2 имеет мутацию G328V.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где способ включает стадии:
(a) обнаружения присутствия или отсутствия активной мутации в ALK2 у пациентов;
(b) отбора пациента, имеющего активную мутацию в ALK2;
(c) подтверждения, что пациент не имеет мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2; и
(d) введения антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента отобранному пациенту.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где стадия (c) дополнительно включает стадию подтверждения, что ALK2 пациента имеет мутацию G328V.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где отбор пациента, которому нужно вводить антитело к ALK2 или антигенсвязывающий фрагмент, включает стадии:
(a) обнаружения присутствия или отсутствия активной мутации в ALK2 у пациентов с эктопической оссификацией;
(b) отбора пациента, имеющего активную мутацию в ALK2; и
(c) исключения пациента, имеющего мутацию аминокислотного остатка в положении 330 ALK2.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где стадия (c) дополнительно включает стадию исключения пациента, имеющего мутацию G328V в ALK2.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связываются с полипептидом, состоящим из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 123 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с:
(i) эпитопом, включающим каждый остаток глутаминовой кислоты в положении 38, глицина в положении 39, изолейцина в положении 59, аспарагина в положении 60, аспарагиновой кислоты в положении 61, глицина в положении 62, фенилаланина в положении 63, гистидина в положении 64, валина в положении 65, тирозина в положении 66, аспарагина в положении 102, треонина в положении 104, глутамина в положении 106 и лейцина в положении 107 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; или
(ii) эпитопом, включающим каждый остаток глутаминовой кислоты в положении 38, глицина в положении 39, лейцина в положении 40, изолейцина в положении 59, аспарагина в положении 60, аспарагиновой кислоты в положении 61, глицина в положении 62, фенилаланина в положении 63, гистидина в положении 64, валина в положении 65, тирозина в положении 66 и треонина в положении 104 в аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент конкурируют за связывание ALK2 с антителом к ALK2 или его антигенсвязывающим фрагментом по п.8.
2
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент является моноклональным антителом, поликлональным антителом, химерным антителом, гуманизированным антителом, человеческим антителом, диателом, мультиспецифичным антителом или F(ab').
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, где:
последовательность тяжелой цепи антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента включает вариабельную область, имеющую CDRH1, CDRH2 и CDRH3, где CDRH1, CDRH2 и CDRH3 состоят из аминокислотных последовательностей:
SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6 и SEQ ID NO: 7, соответственно;
SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, соответственно;
SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20, соответственно; или
SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 и SEQ ID NO: 26, соответственно, и
последовательность легкой цепи антитела включает вариабельную область, имеющую CDRL1, CDRL2 и CDRL3, где CDRL1, CDRL2 и CDRL3 состоят из аминокислотных последовательностей:
SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 10, соответственно;
SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 17 и SEQ ID NO: 10, соответственно;
SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, соответственно;
SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22 и SEQ ID NO: 23, соответственно; или
SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 29, соответственно.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, где:
последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента является:
a1) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 142 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 31;
a2) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 142 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 33;
a3) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34;
a4) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36;
a5) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38;
a6) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39;
a7) аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей a1) - a6);
a8) аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 99% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей a1)-a6); или
a9) аминокислотной последовательностью, включающей замену(ы), делецию(и) или добавление(я) одного или нескольких аминокислотных остатков в любой аминокислотной последовательности, выбранной из аминокислотных последовательностей a1)-a6), и
последовательность вариабельной области легкой цепи является:
b1) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 133 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32;
b2) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 129 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35;
b3) аминокислотной последовательностью, состоящей из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 129 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37;
b4) аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей b1)-b3);
b5) аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 99% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью, выбранной из аминокислотных последовательностей b1)-b3); или
b6) аминокислотной последовательностью, включающей замену(ы), делецию(и) или добавление(я) одного или нескольких аминокислотных остатков в любой аминокислотной последовательности, выбранной из аминокислотных последовательностей b1)-b3).
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где антитело к ALK2 представляет собой:
антитело, состоящее из тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 142 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 31, и легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 133 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32;
антитело, состоящее из тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 142 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 33, и легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 133 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32;
антитело, состоящее из тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, и легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 129 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35;
антитело, состоящее из тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36, и легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 129 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37;
антитело, состоящее из тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38, и легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 129 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35; или
антитело, состоящее из тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 20 до положения 140 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39, и легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотных остатков от положения 21 до положения 129 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где активная мутация в ALK2 является по меньшей мере одной мутацией, выбранной из L196P, delP197_F198insL, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G325A, G328E, G328R, G328W, G356D и R375P.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где активная мутация в ALK2 является мутацией R206H.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, где эктопическая оссификация является оссифицирующей прогрессирующей фибродисплазией (ФОП).
17. Фармацевтическая композиция для применения в способе лечения и/или профилактики пациента, имеющего опухоль головного мозга, где пациент имеет активную мутацию в белке активин-подобной киназы 2 (ALK2), который ответственен за опухоль головного мозга; и действующим веществом композиции является антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие свойство связывания с ALK2, свойство перекрестного связывания ALK2 и свойство ингибирования передачи сигнала BMP.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где аминокислотный остаток в положении 330 ALK2 пациента является пролином.
19. Фармацевтическая композиция по п.17 или 18, где активная мутация в ALK2 является по меньшей мере одной мутацией, выбранной из R206H, R258G, G328E, G328W и G356D.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17-19, где антитело к ALK2 или его антигенсвязывающий фрагмент является антителом к ALK2 или его антигенсвязывающим фрагментом, определенным в любом из пп. 7-13.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17-20, где опухоль головного мозга является диффузной внутренней глиомой моста (DIPG).
22. Способ прогнозирования риска развития нежелательной реакции, которая может быть связана с введением антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий следующие стадии:
(a) обнаружения присутствия или отсутствия активной мутации в ALK2 и мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2 пациента; и
(b) определения, что когда пациент имеет активную мутацию в ALK2 и не имеет мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2, пациент подвергается низкому риску развития нежелательной реакции, которая может быть связана с введением антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента.
23. Способ прогнозирования способности отвечать на лечение и/или профилактику путем введения антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий следующие стадии:
(a) обнаружения присутствия или отсутствия активной мутации в ALK2 и мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2 пациента; и
(b) определения, что когда пациент имеет активную мутацию в ALK2 и не имеет мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2, пациент способен отвечать на лечение и/или профилактику путем введения антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента.
24. Способ отбора пациента, подлежащего лечению и/или профилактике путем введения антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий следующие стадии:
(a) обнаружения присутствия или отсутствия активной мутации в ALK2 и мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2 пациента; и
(b) отбора пациента как пациента, подлежащего лечению и/или профилактике путем введения антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента, если пациент имеет активную мутацию в ALK2 и не имеет мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2.
25. Способ лечения и/или профилактики заболевания путем введения антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий следующие стадии:
(a) обнаружения присутствия или отсутствия активной мутации в ALK2 и мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2 пациента; и
(b) введения пациенту антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента, если пациент имеет активную мутацию в ALK2 и не имеет мутации аминокислотного остатка в положении 330 ALK2.
26. Способ по п.25, дополнительно включающий осуществление стадии (b) способа по любому из пп. 22-24.
27. Способ по любому из пп. 22-26, где введение антитела к ALK2 или его антигенсвязывающего фрагмента является введением фармацевтической композиции по любому из пп. 1-21.
28. Способ по любому из пп. 22-27, где стадия (b) дополнительно включает подтверждение, что активная мутация в ALK2 не является мутацией G328V.
29. Способ по любому из пп. 22-28, где активная мутация в ALK2 является по меньшей мере одной мутацией, выбранной из L196P, delP197_F198insL, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G325A, G328E, G328R, G328W, G356D и R375P.
30. Способ по любому из пп. 22-28, где активная мутация в ALK2 является по меньшей мере одной мутацией, выбранной из R206H, R258G, G328E, G328W и G356D.
31. Способ по любому из пп. 25-30, где заболеванием, поражающим пациента, является эктопическая оссификация или опухоль головного мозга.
32. Способ по п.31, где заболеванием, поражающим пациента, является эктопическая оссификация.
33. Способ по любому из пп. 25-31, где заболеванием, поражающим пациента, является оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия (ФОП) или диффузная внутренняя глиома моста (DIPG).
34. Способ по п.33, где заболеванием, поражающим пациента, является оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия (ФОП).