ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
TRIAZOLE DERIVATIVES AND APPLICATION THEREOF IN NEUROLOGICAL DISEASES

Настоящее изобретение относится к соединениям триазола, обладающим сродством и селективностью к ГАМК A α5 рецептору, их изготовлению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
1
2
3
где A, X, Y, Z, R, R и R являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.
Рецепторы основного тормозного нейротрансмиттера, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), делятся на два основных класса: (1) ГАМК A рецепторы, которые являются членами надсемейства лигандзависимых ионных каналов, и (2) ГАМК B рецепторы, которые являются членами семейства рецепторов, связанных с G-белками. Рецепторный комплекс ГАМК A, который представляет собой мембраносвязанный гетеропентамерный белковый полимер, состоит преимущественно из α, β и γ субъединиц. К настоящему времени клонирована и секвенирована всего 21 субъединица ГАМК A рецептора. Для того чтобы сконструировать рекомбинантные ГАМК A рецепторы, которые наиболее близко воспроизводят биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции нативных ГАМК A рецепторов, полученных из клеток мозга млекопитающих, требуется три типа субъединиц (α, β и γ). Это является убедительным доказательством того, что участок связывания бензодиазепина находится между α и γ субъединицами. Среди рекомбинантных ГАМК А рецепторов α1β2γ2 воспроизводит большинство эффектов классических подтипов бензодиазепиновых рецепторов типа-I (BzR), тогда как α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 ионные каналы относят к типу-II BzR (R.M. McKernan, P.J. Whiting, в Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX).
McNamara и Skelton (Psychobiology (1993) 21:101-108) показали, что обратный агонист бензодиазепинового рецептора β-ССМ усиливает пространственное обучение в водном лабиринте Морриса. Однако β-ССМ и другие обычные обратные агонисты бензодиазепинового рецептора являются проконвульсантами или конвульсантами, что препятствует их применению у людей в качестве веществ, улучшающих познавательную способность. Кроме того, эти соединения не являются селективными в отношении субъединиц ГАМК A рецептора, тогда как частичный или полный обратный агонист ГАМК A α5 рецептора, который относительно свободен от активности в участках связывания ГАМК A α1 и/или α2 и/или α3 рецептора, можно применять для создания лекарства, которое пригодно для улучшения познавательной способности и при этом обладает пониженной или совсем не обладает активностью проконвульсанта. Также возможно применять ГАМК A α5 обратные агонисты, которые не свободны от активности в участках связывания ГАМК A α1 и/или α2 и/или α3 рецептора, но которые являются функционально селективными в отношении α5 содержащих субъединиц. Однако предпочтительны обратные агонисты, которые являются селективными по отношению к ГАМК a α5 субъединицам и относительно свободными от активности в участках связывания ГАМК A α1, α2 и α3 рецептора.
В опубликованной литературе установлена связь между ГАМК A α5 субъединицами и лечением разных заболеваний центральной нервной системы (Neuroscience Letts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Meet. Genetics (2004) 131B:51-9, Autism (2007) 11(2):135-47, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts, (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60).
Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, получение вышеуказанных соединений, лекарства, содержащие их, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений в лечении или предотвращении болезней, связанных с ГАМК A α5 рецептором. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой обратные агонисты ГАМК A α5.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают высоким сродством и селективностью к ГАМК A α5 рецептору и могут быть использованы, отдельно или в сочетании с другими лекарствами, в качестве усилителей когнитивных функций или для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания.
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, какое обычно понимается под ними средним специалистом в данной области техники, к которой это изобретение относится. Хотя способы и вещества похожие или эквивалентные тем, что описаны здесь, можно использовать на практике или тестируя изобретение, подходящие способы и вещества описаны ниже.
Номенклатура, используемая в этой заявке, основывается на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.
Открытая валентность, находящаяся в структурах на атоме углерода, кислорода, серы или азота, указывает на присутствие водорода, если не указано иное.
Описанные здесь определения, используются независимо от того, встречаются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании. Предполагается, что определения, описанные здесь, могут быть добавлены для образования химически релевантных сочетаний, таких как, например «гетероциклоалкил-арил», «галоалкил-гетероарил», «арил-алкил-гетероциклоалкил» или «алкокси-алкил». Последний член сочетания является радикалом, который замещен другими членами сочетания в обратном порядке.
Когда указывается число заместителей, термин «один или более» относится к диапазону от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. от замены одного водорода до замены всех водородов заместителями.
Термин «возможный» или «возможно» обозначает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может происходить, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит.
Термин «заместитель» обозначает атом или группу атомов, замещающую атом водорода в исходной молекуле.
Термин «замещенный» означает, что определенная группа содержит один или более заместителей. Когда группа может содержать многочисленные заместители и ряд возможных заместителей приводится, то заместители независимо выбраны, и они не обязаны быть одинаковыми. Термин «незамещенный» означает, что определенная группа не содержит заместителей. Термин «возможно замещенный» означает, что определенная группа не замещена или замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы возможных заместителей. Когда указывается число заместителей, то термин «один или более» означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. от замены одного водорода до замены всех водородов заместителями.
Термин «соединение(я) по этому изобретению» и «соединение(я) по настоящему изобретению» относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям (например, фармацевтически приемлемым солям).
Термин «фармацевтически приемлемые эфиры» обозначает производные соединений по настоящему изобретению, в которых карбоксигруппа превращена в эфир. Алкильные, гидроксиалкильные, алкокси-алкильные, амино-алкильные, циклоалкил-алкильные, гетероциклоалкил-алкильные, гетероарил-алкильные и арил-алкильные эфиры являются примерами подходящих эфиров. Кроме того, термин «фармацевтически приемлемые эфиры» охватывает производные соединений по настоящему изобретению, в которых гидроксигруппы преобразованы в соответствующие эфиры с неорганическими или органическими кислотами, таким как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, которые не токсичны для живых организмов.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые ни биологически или иным образом не являются нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения и кислоты, и основания.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает те фармацевтически приемлемые соли, что образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, малочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» обозначает те фармацевтически приемлемые соли, что образованы органическим или неорганическим основанием. Примеры подходящих неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных основания, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе, замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как смолы на основе изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, триметамина, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина и полиамина.
Термин «сольват» обозначает кристаллические формы, имеющие либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, включенного в кристаллическую решетку. Если включенным растворителем является вода, то образованный сольват является гидратом. Когда включенным растворителем является спирт, то образованный сольват является алкоголятом.
Термин «стереоизомер» означает соединения, которые имеют одинаковую молекулярную связность и кратность связей, но которые различаются расположением их атомов в пространстве.
Термины «гало», «галоген» и «галид» используются взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Особыми примерами гало являются фтор и хлор.
Термин «алкил» обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, а именно, от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Особыми примерами алкилов являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил, особенно метил и изопропил.
Термин «алкокси» обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси группировок включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси. Особыми примерами алкокси являются метокси и этокси.
Термин «галоалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогенов, особенно атомами фтора. Примеры галоалкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин «пергалоалкил» обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогенов.
Термин «гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Особыми примерами гидроксиалкила являются гидрокси-этил и гидрокси-трет-бутил, особенно гидрокси-трет-бутил.
Термин «галогидроксиалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен галогруппой и по меньшей мере еще один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил.
Термин «циклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, особенно одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода, т.е. мостик, разделяющий два кольца либо одинарной связью, либо цепочкой из одного или двух атомов углерода. Особыми циклоалкильными группами являются моноциклические. Примерами моноциклического циклоалкила являются цикпопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил или адамантанил. Особый пример циклоалкила включает циклопропил.
Термин «циклоалкилалкил» обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил. Особый пример циклоалкилалкила включает циклопропилметил.
Термин «гетероциклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему от 4 до 9 кольцевых атомов, включающую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца либо одинарной связью, либо цепочкой из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Особые примеры гетероциклоалкила включают оксетанил, оксетанил, замещенный метилом, тетрагидро-1,6-тиофенил, 1,1-диоксо-тетрагидро-1,6-тиофенил, тетрагидро-пиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксо-тиоморфолинил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил. Особые примеры гетероциклоалкила включают оксетанил, замещенный метилом, тетрагидро-пиранил и морфолинил.
Термин «арил» обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Особый пример арила включает фенил.
Термин «арилокси» обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой арил. Примером арилокси является фенокси.
Термин «гетероарил» обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил или акридинил. Особый пример гетероарила включает пиридинил.
Термин «алкилен» обозначает линейную насыщенную двухвалентную углеводородную группу от 1 до 7 атомов углерода или двухвалентную разветвленную насыщенную углеводородную группу от 3 до 7 атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен, пентилен, гексилен. Особый пример алкилена включает метилен.
Термин «амин» обозначает группу формулы -NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Альтернативно, R' и R'' вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкил. Термин «первичный амин» обозначает группу, где оба R' и R'' представляют собой водород. Термин «вторичный амин» обозначает группу, где R' представляет собой водород, а R'' нет. Термин «третичный амин» обозначает группу, где оба R' и R'' не являются водородами. Особыми вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин. Особый пример амина включает диметиламин.
Термин «активный фармацевтический ингредиент» (или «АФИ») обозначает соединение в фармацевтической композиции, которое обладает особой биологической активностью.
Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает свойство вещества, которое полезно при получении фармацевтической композиции, которая обычна безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной и применяется в ветеринарии, а также в фармацевтическом производстве человеком.
Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» означает ингредиент, не обладающий терапевтической активностью и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, регулирующие тоничность агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или скользящие вещества, используемые при получении фармацевтических продуктов.
Термин «фармацевтическая композиция» (или «композиция») обозначает смесь или раствор, включающий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми экципиентами, который вводится млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом.
Термин «константа ингибирования» (Ki) обозначает абсолютную связывающую способность конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равняется концентрации, при которой конкретный ингибитор будет захватывать 50% рецепторов, если не присутствует конкурирующий лиганд (например, радиолиганд). Значения Ki могут быть преоразованы логарифмически в значения pKi (-log Ki), при этом верхние значения указывают на экспоненциально большую эффективность.
Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится объекту, (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или приостанавливает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных здесь. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, способа и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара, и других факторов.
Термин «лечить» или «лечение» болезненного состояния включает (1) предотвращение болезненного состояния, т.е. клинические симптомы болезненного состояния не развиваются у объекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы болезненного состояния, (2) замедление болезненного состояния, т.е. ограничение развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или (3) облегчение болезненного состояния, т.е. вызывая временную или длительную регрессию болезненного состояния или его клинических симптомов.
Термин «субъект» обозначает позвоночное животное. В конкретных воплощениях позвоночное животное является млекопитающим. Млекопитающие включают людей, приматов, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек, сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, такие как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки. В конкретных воплощениях млекопитающее представляет собой человек. Термин субъект не обозначает конкретный возраст или пол.
Подробное описание изобретения
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
2
A представляет собой -СН-O-, -СН=СН- или -C≡С-;
X представляет собой N или CH;
9
Y представляет собой N или CR;
10
Z представляет собой N или CR;
1
2
1
2
R, R представляют собой алкил, арил, возможно замещенный одним гало, или гетероарил, возможно замещенный одним гало, где один из R, R представляет собой алкил;
3
4
5
6
R представляет собой гало, циано, галоалкил, -C(O)R или -C(O)NRR;
4
R представляет собой H, гидрокси, алкокси или арилокси;
5
7
8
2
n
2
n
2
n
R представляет собой H, алкил, галоалкил, галогидроксиалкил, гидроксиалкил, -(СН)-циклоалкил, -(СН)-гетероциклоалкил или -(СН)-NRR, где циклоалкил и гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним гало, алкилом, галоалкилом, гидроксиалкилом, алкокси или оксо;
6
9
10
R представляет собой H, алкил или представляет собой алкилен вместе с R или R;
5
6
или R и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним оксо;
7
8
R, R независимо представляют собой H, алкил или арил;
9
10
9
10
6
R, R представляют собой H, или один из R, R представляет собой алкилен вместе с R;
n представляет собой целое число от 0 до 6;
и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.
Особыми воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые эфиры.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где
2
A представляет собой -СН-O-, -CH=СН- или -C≡С-;
X представляет собой N или CH;
9
Y представляет собой N или CR;
10
Z представляет собой N или CR;
1
2
1
2
R, R представляют собой алкил, арил, возможно замещенный одним гало, или гетероарил, возможно замещенный одним гало, где один из R, R представляет собой алкил;
3
4
5
6
R представляет собой гало, -C(O)R или -C(O)NRR;
4
R представляет собой алкокси;
5
7
8
2
n
2
n
2
n
R представляет собой алкил, галоалкил, гидроксиалкил, галогидроксиалкил, -(СН)-циклоалкил, -(СН)-гетероциклоалкил или -(СН)-NRR, где гетероциклоалкил возможно замещен одним или двумя алкилами или оксо;
6
9
10
R представляет собой H, или представляет собой алкилен вместе с R или R;
5
6
или R и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или двумя оксо;
7
8
R, R независимо представляют собой алкил;
9
10
9
10
6
R, R представляют собой H, или один из R, R представляет собой алкилен вместе с R;
n представляет собой целое число от 0 до 1;
и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Кроме того, следует понимать, что каждое воплощение, относящееся к конкретному остатку A, X, Y, Z, R, R, R, R, R, R, R, R, R или R, как раскрыто здесь, может быть объединено с любым другим воплощением, относящемся к другому остатку A, X, Y, Z, R, R, R, R, R, R, R, R, R или R, как раскрыто здесь.
В особом воплощении изобретения A связан с триазольным кольцом через атом углерода.
2
В особом воплощении изобретения A представляет собой -СН-O-.
В особом воплощении изобретения по меньшей мере один из X или Y представляет собой N.
9
10
10
9
10
В особом воплощении изобретения X представляет собой N, Y представляет собой CR и Z представляет собой CR; или X представляет собой СН, Y представляет собой N и Z представляет собой CR; или X представляет собой N, Y представляет собой CR и Z представляет собой N; или X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR.
В особом воплощении изобретения X, Y и Z вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют гетероарил, выбранный из пиразинила, пиридазинила и пиридинила, более конкретно пиразинила и пиридинила.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Ia)
1
2
3
9
10
где A, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Ib)
1
2
3
10
где A, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Ic)
1
2
3
10
где A, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (Id)
1
2
3
9
где A, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I')
1
2
3
где X, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I'')
1
2
3
где X, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
Особое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I''')
1
2
3
где X, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
1
2
В особом воплощении изобретения один из R и R представляет собой алкил, и другой представляет собой арил, возможно замещенный одним гало, или гетероарил, возможно замещенный одним гало.
1
2
В особом воплощении изобретения один из R и R представляет собой метил, этил или бутил, и другой представляет собой фенил, возможно замещенный одним гало, или пиридинил, возможно замещенный одним гало.
1
2
В особом воплощении изобретения один из R и R представляет собой метил, и другой представляет собой фенил, фенил, замещенный одним фтором, пиридинил или пиридинил, замещенный одним фтором.
1
2
В особом воплощении изобретения один из R и R представляет собой метил, и другой представляет собой фенил, фенил, замещенный одним фтором в орто или пара положении, пиридинил или пиридинил, замещенный одним фтором.
1
2
В особом воплощении изобретения R представляет собой алкил; и Rпредставляет собой арил, или арил, замещенный одним гало.
1
2
В особом воплощении изобретения R представляет собой метил; и Rпредставляет собой фенил, или фенил, замещенный одним фтором, особенно в пара положении.
1
2
В особом воплощении изобретения R представляет собой метил; и Rпредставляет собой фенил, 2-фтор-фенил или 4-фтор-фенил.
2
1
В особом воплощении изобретения R представляет собой алкил; и Rпредставляет собой арил, арил, замещенный одним гало, гетероарил или гетероарил, замещенный одним гало.
2
1
В особом воплощении изобретения R представляет собой метил; и Rпредставляет собой фенил, фенил, замещенный одним фтором, особенно в пара положении, пиридинил или пиридинил, замещенный одним фтором.
2
1
В особом воплощении изобретения R представляет собой метил; и Rпредставляет собой фенил, 2-фтор-фенил, 4-фтор-фенил, пиридин-2-ил или 5-фтор-пиридин-2-ил.
3
4
5
6
В особом воплощении изобретения R представляет собой гало, -C(O)R или -C(O)NRR.
3
4
5
6
В особом воплощении изобретения R представляет собой Cl, -C(O)R или -C(O)NRR.
3
5
6
В особом воплощении изобретения R представляет собой -C(O)NRR.
3
4
В особом воплощении изобретения R представляет собой -C(O)R.
4
В особом воплощении изобретения R представляет собой незамещенный алкокси, особенно метокси или этокси.
3
4
4
В особом воплощении изобретения R представляет собой -C(O)R и R представляет собой алкокси.
5
7
8
В особом воплощении изобретения R представляет собой алкил, галоалкил, гидроксиалкил, галогидроксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный алкилом, или NRR.
5
3
2
В особом воплощении изобретения R представляет собой изопропил, трифтор-этил, гидрокси-этил, 2-гидрокси-1,1-диметил-этил, 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил, циклопропил-метил, циклопропил, метил-оксетанил, диоксо-тетрагидро-тиофенил, тетрагидро-пиранил, морфолинил или N(СН).
6
В особом воплощении изобретения R представляет собой H.
5
6
В особом воплощении изобретения R и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним оксо.
5
6
В особом воплощении изобретения R и R вместе с азотом, с которым они связаны, образуют диоксо-тиоморфолинил и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил.
7
8
В особом воплощении изобретения оба R и R представляют собой алкил, особенно метил.
9
В особом воплощении изобретения R представляет собой H.
10
В особом воплощении изобретения R представляет собой H.
6
10
В особом воплощении изобретения R вместе с R представляет собой алкилен, особенно метилен.
Особое воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано в примерах, в качестве отдельных соединений, а также к их фармацевтически приемлемым солям, а также к их фармацевтически приемлемым эфирам. Кроме того, заместители, как представлено в конкретных примерах, описанных ниже, индивидуально составляют отдельные особые воплощения настоящего изобретения.
Особые соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются теми, что выбраны из группы, состоящей из:
N-Изопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
N-Циклопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
N-Циклопропилметил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
N-(1,1-Диоксо-тетрагидро-1,6-тиофен-3-ил)-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида;
N-(2-Гидрокси-этил)-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
Метилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-этил)-никотинамида;
6-((4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-2-изопропил-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-она;
Метил 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотината;
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамида;
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-изопропилникотинамида;
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамида;
(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[5-(2-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона;
(6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона;
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-морфолиноникотинамида;
Метилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;
6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
N-Изопропил-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
N-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
N-(2-Гидрокси-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
N-(3-Метил-оксетан-3-ил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
N,N'-Диметил-гидразида 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;
6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-никотинамида;
Метилового эфира 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамида;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
Изопропиламида 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Этилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Изопропиламида 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амида 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Морфолин-4-иламида 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
3-Хлор-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазина;
Этилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Изопропиламида 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
3-Хлор-6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазина;
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амида 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Морфолин-4-иламида 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Изопропиламида 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
Метилового эфира 6-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновой кислоты;
6-{(E)-2-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-N-изопропил-никотинамида;
6-{(E)-2-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-N-изопропил-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
Метилового эфира 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамида;
Метил 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотината;
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-изопропилникотинамида;
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамида;
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамида;
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-морфолиноникотинамида;
N-Циклопропил-6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинамида;
N-(Циклопропилметил)-6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинамида;
3-Хлор-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазина;
Этилового эфира 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Изопропиламида 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Морфолин-4-иламида 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
(3-Метил-оксетан-3-ил)-амида 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты;
6-((1-(4-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-2-изопропил-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2Н)-она;
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
Изопропиламида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
Морфолин-4-иламида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-Метил-оксетан-3-ил)-амида 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты и
их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.
Особые соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются теми, что выбраны из группы, состоящей из:
N-Циклопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
N-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамида;
N,N'-Диметил-гидразида 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамида;
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамида;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамида;
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)никотинамида;
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамида и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), как определено выше, согласно которому:
3
2
a) подвергают взаимодействию соединение формулы (II) с соединением формулы (III), где R представляет собой хлор или гидрокси, что дает соединение формулы (I'), где А представляет собой -CH-O-
или
b) подвергают взаимодействию соединение формулы (IV) с соединением формулы (V), что дает соединение формулы (I''), где А представляет собой -СН=СН-
или
c) подвергают взаимодействию соединение формулы (VI) с соединением формулы (VII), что дает соединение формулы (I'''), где A представляет собой -СН=СН-
1
2
3
где X, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено в любом из пунктов формулы изобретения 1-10.
Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, полученным в ходе способов, как описано выше.
1
2
3
4
5
6
Соединения формулы (I) могут быть получены в ходе стандартных способов, как описано ниже, где A, X, Y, Z, R, R, R, R, R и R являются такими, как описано выше и в пунктах формулы изобретения, если не указано иное.
2
2
Настоящие соединения формулы (I'), где А представляет собой -СН-O- и Rпредставляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами 1, 2 и 3.
Схема 1
2
На первой стадии соединение формулы (1) взаимодействует с соединением формулы (2), где i представляет собой целое число от 1 до 7, особенно 1, в присутствии Cu(I)I в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, такого как ДИПЭА, что дает соединение формулы (3), которое можно затем обработать ТБАФ в подходящем растворителе, таком как ТГФ в воде, что дает соединение формулы (4). Альтернативно, соединение формулы (1) можно обработать Cu(I)I с азидом натрия и соединением формулы IR в присутствии аскорбиновой кислоты в активирующих условиях, таких как обработка ультразвуком, что дает соединение формулы (4). Соединения формулы (4) можно затем обработать сильным основанием, таким как BuLi, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, и затем обработать ДМФА, что дает соединение формулы (5). Обработка соединений формулы (5) восстановителем, таким как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, дает соединение формулы (6).
Схема 2
2
В другом примере (Схема 2) соединения формулы (7), где R представляет собой алкил, могут взаимодействовать с трифенилфосфиноксидом и TfO в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, что дает соединение формулы (8). Альтернативно, соединения формулы (1) можно обработать сильным основанием, таким как BuLi, в присутствии этилхлорформиата в подходящем растворителе, что дает соединения формулы (8). Соединения формулы (8) могут взаимодействовать с соединением формулы (2), где i представляет собой целое число от 1 до 7, особенно 1, в подходящем растворителе, таком как бензол, при нагревании, что дает соединение формулы (9). Соединения формулы (9) можно обработать ТБАФ в подходящем растворителе, таком как ТГФ в воде, что дает соединение формулы (10), которое можно обработать восстановителем, таким как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, что дает соединение формулы (6), или этилхлорформиатом в присутствии боргидрида натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ, что дает соединение формулы (6).
Схема 3
2
2
Согласно Схеме 3 соединения формулы (6) могут взаимодействовать с соединениями формулы (11) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, или альтернативно, соединения формулы (6) могут взаимодействовать с соединениями формулы (12) в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в подходящем растворителе, таком как ТГФ, что дает соединение формулы (I'), где А представляет собой -СН-O- и R представляет собой алкил.
2
1
Настоящие соединения формулы (I'), где А представляет собой -CH-O- и Rпредставляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемой 4.
Схема 4
Соединения формулы (13) можно обработать соединениями формулы (14), что дает соединения формулы (15), которые после обработки с основанием, таким как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, дают соединения формулы (16). Соединения формулы (16) эквивалентны соединениям формулы (4) в их последующей реакционной способности и ими можно управлять в соответствии с тем, как показано выше, например, на Схеме 1.
2
Настоящие соединения формулы (I''), где А представляет собой -СН=СН- и R представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со Схемой 5.
Схема 5
Соединения формулы (5) можно обработать соединениями формулы (17) в присутствии уксусного ангидрида в уксусном ангидриде при нагревании при 120°C, что дает соединения формулы (I'').
1
Настоящие соединения формулы (I''), где A представляет собой -СН=СН- и R представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со Схемами 4, 1 и 5. Соединения формулы (16) эквивалентны соединениям формулы (4) в их последующей реакционной способности и ими можно управлять в соответствии с тем, как показано выше.
2
Настоящие соединения формулы (I'''), где А представляет собой -СН=СН- и R представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со Схемой 6.
Схема 6
Соединения формулы (5) можно обработать реактивом Бестманн-Охира, что дает соединения формулы (18), которые затем взаимодействуют в условиях реакции Соногаширы с соединениями формулы (19), что дает соединения формулы (I''').
1
Настоящие соединения формулы (I'''), где А представляет собой -СН=СН- и R представляет собой алкил, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со Схемами 4, 1 и 6. Соединения формулы (16) эквивалентны соединениям формулы (4) в их последующей реакционной способности и ими можно управлять в соответствии с тем, как показано выше.
3
5
6
3
4
Согласно Схеме 7 соединения формулы (I), где R=-C(O)NRR, можно получить, следуя стандартным способам, из соединений формулы (I), где R=-C(O)R.
Схема 7
Поскольку их получение не описано в примерах, соединения формулы (I), a также все промежуточные продукты могут быть получены согласно аналогичным способам или согласно вышеизложенным способам. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники или аналогичными.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как определено выше, полученным согласно способу, как описано выше.
BuLi = н-бутиллитий
CDI = 1,1'-карбонилдиимидазол
ДХМ = дихлорметан
ДИПЭА = N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига)
ДМФА = диметилформамид
ЭДАК = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид
HOBt = гидроксибензотриазол
вв = высокий вакуум
ноч = в течение ночи
к.т. = комнатная температура
ТБД = 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дек-5-ен
TBTU = O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат
2
TfO = трифторметансульфоновый ангидрид
ТГФ = тетрагидрофуран
Другим воплощением изобретения являются фармацевтические композиции или лекарства, включающие соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения подобных композиций и лекарств.
Композиции получают, дозируют и вводят методом в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Рассматриваемые в этой связи факторы включают подвергаемое лечению конкретное расстройство, подвергаемое лечению конкретное млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению могут быть введены любым подходящим способом, включая пероральное, местное (включая буккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, и, если требуется для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные вливания включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в любой подходящей форме введения, например таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Подобные композиции могут включать компоненты, общепринятые в фармацевтических композициях, например разбавители, носители, модификаторы pH, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты, антиоксиданты и дополнительные активные агенты. Также они могут включать еще и другие терапевтически ценные вещества.
Обычный препарат получают, смешивая соединение по настоящему изобретению и носитель или эксципиент. Подходящие носители и эксципиенты известны квалифицированным специалистам в данной области техники и описаны подробно, например у Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Препараты также могут включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, ароматизирующих агентов, вкусовых агентов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения лучшего представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции) или для помощи при изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарства).
Дозировка, в которой соединения по изобретению могут быть введены, может изменяться в широких пределах, и будет, конечно, приспособлена к индивидуальным потребностям в каждом отдельном случае. В общем, в случае перорального введения суточная доза приблизительно 0,1 до 1000 мг на человека соединения общей формулы (I) должна быть подходящей, хотя вышеприведенный верхний предел также может быть превышен при необходимости.
Примером подходящей формы для перорального дозирования является таблетка, включающая приблизительно 100 мг до 500 мг соединения по изобретению, смешанного с приблизительно 90 до 30 мг безводной лактозы, приблизительно 5 до 40 мг кроскармеллозы натрия, приблизительно 5 до 30 мг поливинилпирролидона (ПВП) K30 и приблизительно 1 до 10 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе и затем смешивают с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушить, гранулировать, смешать со стеаратом магния и сжать в форме таблетки, используя обычное оборудование.
Пример аэрозольного препарата может быть получен при растворении соединения по изобретению, например 10 до 100 мг, в подходящем буферном растворе, например фосфатном буфере, добавлении вспомогательного вещества, например, соли, такой как хлорид натрия, при желании. Раствор можно фильтровать, например, используя 0,2 мкм фильтр, чтобы удалить примеси и загрязняющие вещества.
Как описано выше, новые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами, и было установлено, что они представляют собой лиганды ГАМК A α5 рецепторов. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, отдельно или в сочетании с другими лекарствами, для лечения или предотвращения заболеваний, которые регулируются лигандами ГАМК A рецепторов, содержащих α5 субъединицу. Эти заболевания включают, но не ограничиваются этим, острые и/или хронические неврологические заболевания, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, нарушения памяти, шизофрению, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, аутизм, синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа, нарушения сна, расстройства циркадного ритма, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИДом, психотические расстройства, интоксикационное психотическое расстройство, тревожные расстройства, общее тревожное расстройство, паническое расстройство, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, лекарственное привыкание, двигательные расстройства, болезнь Паркинсона, синдром усталых ног, расстройства дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктную деменцию, расстройства настроения, депрессию, психоневрологические состояния, психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, невропатическую боль, инсульт, расстройства внимания и необходимость в когнитивном усилении.
Следовательно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
Подобным образом изобретение охватывает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ.
Подобным образом изобретение охватывает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения или предотвращения заболеваний, которые связаны с ГАМК A α5 рецептором.
Подобным образом изобретение охватывает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания, или для применения в качестве усилителей когнитивных функций.
Подобным образом изобретение охватывает соединения, как описано выше, для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания, или для применения в качестве усилителей когнитивных функций.
В другом воплощении изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, которые связаны с ГАМК A α5 рецептором.
В другом воплощении изобретение относится к способу лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания, или улучшения позновательной способности, согласно которому вводят соединение, как определено выше, человеку или животному.
Также изобретение охватывает применение соединений, как определено выше, для лечения или предотвращения заболеваний, которые связаны с ГАМК A α5 рецептором.
Также изобретение охватывает применение соединений, как определено выше, для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания, или для улучшения познавательной способности.
Также изобретение относится к применению соединений, как описано выше, для получения лекарств для лечения или предотвращения заболеваний, которые связаны с ГАМК A α5 рецептором, в частности для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических заболеваний, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, нарушений памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Дауна, нейрофиброматоза I типа, нарушений сна, расстройств циркадного ритма, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, психотических расстройств, интоксикационного психотического расстройства, тревожных расстройств, общего тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственного привыкания, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног, расстройств дефицита когнитивной деятельности, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, психоневрологических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, невропатической боли, инсульта и расстройств внимания, или для получения усилителей когнитивных функций. Такие лекарства включают соединение, как описано выше.
А именно, настоящее изобретение относится к применению соединений, как описано выше, для лечения, предотвращения и/или замедления развития состояний ЦНС, вызванных нарушениями в неврологическом развитии, которые приводят к чрезмерному ГАМК-эргическому ингибированию в коре головного мозга и гиппокампе, где состояние ЦНС выбрано из когнитивных расстройств при синдроме Дауна, при аутизме, при нейрофиброматозе I типа или после инсульта.
Лечение или предотвращение когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, синдрома Дауна и нейрофиброматоза I типа являются особыми воплощениями настоящего изобретения.
Особое воплощение изобретения охватывает лечение или предотвращение болезни Альцгеймера.
Особое воплощение изобретения охватывает лечение или предотвращение синдрома Дауна.
Особое воплощение изобретения охватывает лечение или предотвращение нейрофиброматоза I типа.
Изобретение станет более понятно, исходя из следующих примеров. Однако их не следует рассматривать как ограничение объема изобретения.
Пример 1
N-Изопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
a) 4-Фенил-1-триметилсиланилметил-1H-[1,2,3]триазол
+
К суспензии иодида меди (I) (19 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли ДИПЭА (171 мкл, 1,00 ммоль) и фенилацетилен (110 мкл, 1,00 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли триметил(триазометил)силан (646 мг, 5,00 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь выливали в воду: солевой раствор (1:1) и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (179 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/e=231,0 [М].
b) 1-Метил-4-фенил-1H-[1,2,3]триазол
+
Способ А: Смесь фенилацетилена (549 мкл, 5,00 ммоль), азида натрия (325 мг, 5,00 ммоль), йодметана (311 мкл, 5,00 ммоль), иодида меди (I) (190 мг, 1,00 ммоль) и аскорбиновой кислоты (176 мг, 1,00 ммоль) в воде (12,5 мл) разрушали ультразвуком в течение 6 часов при комнатной температуре. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (25 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (118 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=160,1 [М+Н].
+
Способ В: К раствору 4-фенил-1-триметилсиланилметил-1H-[1,2,3]триазола (153 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (11 мл) добавляли воду (23 мкл, 1,32 ммоль) и затем тетрабутиламмония фторид (1 М в ТГФ, 394 мкл, 0,79 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученную в результате смесь выливали в воду и затем выпаривали ТГФ. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (98 мг, 93%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/e=160,1 [М+Н].
c) 3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид
+
К раствору 1-метил-4-фенил-1H-[1,2,3]триазола (165 мг, 1,04 ммоль) в ТГФ (5,2 мл) добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане, 777 мкл, 1,24 ммоль) по каплям при -75°C в атмосфере аргона. Полученный в результате оранжевый раствор перемешивали при -75°C в течение 40 минут, затем ДМФА (104 мкл, 1,35 ммоль) добавляли по каплям при -75°C и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (131 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=187,0 [М].
d) (3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанол
+
Способ А: К раствору 3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегида (102 мг, 0,545 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли боргидрид натрия (41 мг, 1,09 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (85 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=190,3[М+Н].
e) Метиловый эфир 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты
+
Раствор (3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола (189 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли по каплям при 0°C к суспензии NaH (55% в масле, 48 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 6-хлорникотината (189 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (203 мг, 63%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=325,2 [М+Н].
f) N-Изопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
К раствору изопропиламина (95 мкл, 1,11 ммоль) в диоксане (5,5 мл) добавляли по каплям триметилалюминий (2 М в гептане, 600 мкл, 1,11 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем раствор метилового эфира 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты (90 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (2,8 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в раствор Na-K-тартрата, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (83 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=352,3 [М+Н].
Пример 2
6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
a) 6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (40 мг, 0,96 ммоль) в воде (1,2 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты (156 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) и МеОН (0,3 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н), и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (129 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=309,4 [М-Н].
b) 6-(3-Метил-5-Фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
+
К раствору 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты (155 мг, 0,50 ммоль) и TBTU (177 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляли ДИПЭА (428 мкл, 2,50 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (56 мг, 0,55 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане, затем 5% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (43 мг, 22%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата/гептана. МС: m/e=394,1 [М+Н].
Пример 3
6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-морфолин-4-ил-никотинамид
+
Как описано для примера 2b, 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (155 мг, 0,5 ммоль) превращали, используя N-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (165 мг, 84%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=395,2 [M+H].
Пример 4
N-Циклопропил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 2b, 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (155 мг, 0,5 ммоль) превращали, используя циклопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (167 мг, 96%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=350,3 [M+H].
Пример 5
N-Циклопропилметил-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 2b, 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (155 мг, 0,5 ммоль) превращали, используя аминометилциклопропан вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (143 мг, 79%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=364,2 [М+Н].
Пример 6
N-(1,1-Диоксо-тетрагидро-1,6-тиофен-3-ил)-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 2b, 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (155 мг, 0,5 ммоль) превращали, используя 1,1-диоксидотетрагидротиен-3-иламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (176 мг, 82%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=428,2 [М+Н].
Пример 7
6-(3-Метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамид
+
Как описано для примера 2b, 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (155 мг, 0,5 ммоль) превращали, используя 2,2,2-трифторэтиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (127 мг, 58%), которое получали в виде белого твердого вещества после дополнительной перекристаллизации из этилацетата. МС: m/e=392,1 [М+Н].
Пример 8
N-(2-Гидрокси-этил)-6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 2b, 6-(3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (155 мг, 0,5 ммоль) превращали, используя аминоэтанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (103 мг, 58%), которое получали в виде белого твердого вещества после дополнительной перекристаллизации из этилацетата. МС: m/e=354,2 [М+H].
Пример 9
Метиловый эфир 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты
а) Этиловый эфир (4-фтор-фенил)-пропиновой кислоты
+
Получали по аналогии с Synthesis Communications (1989) 3:217-218. К раствору оксида трифенилфосфина (3,77 г, 14 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (42 мл) добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,25 мл, 14 ммоль) по каплям при 0°С и серую суспензию перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли раствор этилового эфира 3-(4-фтор-фенил)-3-оксо-пропиновой кислоты (2,85 г, 14 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (14 мл), после чего по каплям добавляли триэтиламин (3,78 мл, 28 ммоль) при 0°C. Коричневый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения смесь выливали в воду со льдом, и органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 20% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,53 г, 59%) в виде желтого твердого вещества. МС: m/e=193,2 [М+H].
b) Этиловый эфир 5-(4-фтор-фенил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты
+
К раствору этилового эфира (4-фтор-фенил)-пропиновой кислоты (1,45 г, 7,55 ммоль) в бензоле (25 мл) добавляли азидометил-триметил-силан (1,17 г, 9,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 72 часов. Дополнительую порцию азидометил-триметил-силана (0,29 г, 2,26 ммоль) добавляли и нагревать с обратным холодильником продолжали в течение 5 часов. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,0 г, 41%) в виде желтого масла. МС: m/e=322,2 [М+H].
c) [5-(4-Фтор-Фенил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол
+
К раствору этилового эфира 5-(4-фтор-фенил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (880 мг, 2,74 ммоль) в безводном ТГФ (8,2 мл) добавляли частями алюмогидрид лития (119 мг, 3,15 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли воду (119 мкл) и NaOH (15%, 119 мкл) с последующим добавлением воды (357 мкл). Осадок затем отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (649 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=280,1 [М+H].
d) [5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3] триазол-4-ил]-метанол
+
К раствору [5-(4-фтор-фенил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (616 мг, 2,20 ммоль) в ТГФ (37 мл) добавляли воду (79 мкл, 4,41 ммоль) и затем тетрабутиламмония фторид (1 М в ТГФ, 2,65 мл, 2,65 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Полученную в результате смесь выливали в воду и затем выпаривали ТГФ. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (410 мг, 90%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=208,0 [М+H].
e) Метиловый эфир 6-[5-(4-Фтор-Фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты
+
Раствор [5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (380 мг, 2,02 ммоль) в ТГФ (5,5 мл) добавляли по каплям при 0°C к суспензии NaH (55% в масле, 88 мг, 2,02 ммоль) в ТГФ (2,7 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 6-хлорникотината (346 мг, 2,02 ммоль) в ТГФ (5,5 мл) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (449 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=343,1 [М+Н].
Пример 10
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
a) 6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (101 мг, 2,41 ммоль) в воде (3 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (413 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (3 мл) и МеОН (0,6 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем выпаривали и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н), и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (380 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=327,3 [М-H].
b) 6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамид
+
К раствору 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (94 мг, 0,29 ммоль) и TBTU (101 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли ДИПЭА (245 мкл, 1,43 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (56 мг, 0,55 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали, и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (82 мг, 70%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из метанола/воды. МС: m/e=412,2 [М+H].
Пример 11
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамид
+
Как описано для примера 10b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (94 мг, 0,29 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (69 мг, 65%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=370,2 [М+H].
Пример 12
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамид
+
Как описано для примера 10b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (94 мг, 0,29 ммоль) превращали, используя 2-амино-2-метил-1-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (65 мг, 57%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=400,3 [М+H].
Пример 13
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид
+
Как описано для примера 10b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (68 мг, 0,21 ммоль) превращали, используя 3-метил-оксетанамин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (21 мг, 26%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=398,2 [М+H].
Пример 14
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамид
+
Как описано для примера 10b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (68 мг, 0,21 ммоль) превращали, используя N-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (65 мг, 76%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=413,2 [М+H].
Пример 15
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-никотинамид
+
Как описано для примера 10b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (68 мг, 0,21 ммоль) превращали, используя 3-амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (69 мг, 76%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=440,3 [М+H].
Пример 16
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-этил)-никотинамид
+
Как описано для примера 10b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (68 мг, 0,21 ммоль) превращали, используя этаноламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (55 мг, 72%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=372,1 [М+H].
Пример 17
6-((4-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-2-изопропил-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2Н)-он
+
К раствору [5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (251 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 6-гидрокси-2-изопропил-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (232 мг, 1,21 ммоль) и трифенилфосфин (413 мг, 1,58 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Затем диэтил азодикарбоксилат (624 мкл, 1,58 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Концентрирование и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 20 до 50% этилацетата в гептане) давали указанное в заголовке соединение (87 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=382,2 [М+H].
Пример 18
Метил 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинат
a) 4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол
+
Как описано для примера 1а, Способ А, 2-фторфенилацетилен вместо фенилацетилена давал указанное в заголовке соединение (20,6 г, 75%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=178,1 [М+H].
b) 4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегид
+
К раствору 4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазола (1,44 г, 8,1 ммоль) в ТГФ (41 мл) добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане, 6,10 мл, 9,8 ммоль) по каплям при -75°C в атмосфере аргона. Полученный в результате оранжевый раствор перемешивали при -75°C в течение 1 часа, затем ДМФА (0,82 мл, 10,6 ммоль) добавляли по каплям при -75°C и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,45 г, 87%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=206,0 [M].
c) (4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанол
+
К раствору 4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегида (411 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (42 мл) добавляли боргидрид натрия (38 мг, 1,00 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 0,5 часа. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (360 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=208,1 [М+H].
d) Метил 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинат
+
Раствор (4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанола (100 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) добавляли по каплям при 0°C к суспензии NaH (60% в масле, 21 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (0,7 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 6-хлорникотината (91 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (110 мг, 67%) в виде бесцветной смолы. МС: m/e=343,1 [М+H].
Пример 19
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид
a) 6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (23 мг, 0,56 ммоль) в воде (0,8 мл) добавляли по каплям к суспензии метил 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотината (95 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (0,8 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выпаривали и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н), и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (68 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=327,1 [М-H].
b) 6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)никотинамид
+
К раствору 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновой кислоты (98 мг, 0,3 ммоль) и TBTU (105 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли ДИПЭА (261 мкл, 1,49 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (34 мкл, 0,33 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Затем смесь выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (108 мг, 88%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата/гептана. МС: m/e=412,3 [М+H].
Пример 20
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-изопропилникотинамид
+
Как описано для примера 19b, 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (98 мг, 0,3 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (94 мг, 85%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=370,1 [М+H].
Пример 21
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид
+
Как описано для примера 19b, 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (98 мг, 0,3 ммоль) превращали, используя 3-метил-3-оксетанамин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (72 мг, 61%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=398,2 [М+H].
Пример 22
(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[5-(2-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон
+
Как описано для примера 19b, 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (98 мг, 0,3 ммоль) превращали, используя тиоморфолин 1,1-диоксид вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (76 мг, 57%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=446,3 [М+H].
Пример 23
(6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)пиридин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон
+
Как описано для примера 19b, 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (98 мг, 0,3 ммоль) превращали, используя соль 2-окса-6-азоний-спиро[3.3]гептан оксалат вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (77 мг, 63%), которое получали в виде белой пены. МС: m/е=410,3 [М+H].
Пример 24
6-((4-(2-Фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-морфолиноникотинамид
+
Как описано для примера 19b, 6-((4-(2-фторфенил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (98 мг, 0,3 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (89 мг, 72%), которое получали в виде белой пены. МС: m/e=413,4 [М+H].
Пример 25
Метиловый эфир 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты
a) 2-Этинил-пиридин
+
Раствор 2-триметилсиланилэтинил-пиридина (3,05 г, 14 ммоль) в МеОН (8,5 мл) добавляли по каплям к раствору гидроксида калия (1 н, 14 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем подкисляли HCl (3 н, 8,5 мл) и смесь концентрировали. Остаток затем разбавляли водой и подщелачивали твердым карбонатом натрия, экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, диэтиловый эфир) давала указанное в заголовке соединение (1,3 г, 75%) в виде коричневой жидкости. МС: m/e=176,0 [М+H].
b) Этиловый эфир пиридин-2-ил-пропиновой кислоты
+
К раствору 2-этинил-пиридина (309 мг, 3 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли BuLi (1,6 М в гексане, 1,88 мл, 3 ммоль) по каплям при -75°C и реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 минут, затем этил хлорформиат (286 мкл, 3 ммоль) добавляли по каплям при -75°C и реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 1 часа. Смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (349 мг, 66%) в виде коричневого твердого вещества. МС: m/e=176,2 [М+H].
c) Этиловый эфир 5-пиридин-2-ил-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты
+
К раствору этилового эфира пиридин-2-ил-пропиновой кислоты (1,25 г, 7,14 ммоль) в бензоле (22 мл) добавляли азидометил-триметил-силан (1,11 г, 8,56 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 72 часов. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии [силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане, затем ВЭЖХ (Chiralpak AD, этанол в гептане)] давала указанное в заголовке соединение (477 мг, 23%) в виде желтого масла. МС: m/e=305,2 [М+Н].
d) (5-Пиридин-2-ил-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанол
+
К раствору этилового эфира 5-пиридин-2-ил-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (1,67 г, 5,49 ммоль) в безводном ТГФ (17 мл) добавляли частями алюмогидрид лития (0,24 г, 6,31 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли воду (240 мкл) и NaOH (15%, 240 мкл), после чего добавляли воду (720 мкл). Осадок затем отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 10% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (379 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=263,1 [М+H].
e) (3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанол
+
К раствору (5-пиридин-2-ил-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола (364 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавляли воду (50 мкл, 2,78 ммоль) и затем тетрабутиламмония фторид (1 М в ТГФ, 1,66 мл, 1,66 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Полученную в результате смесь выливали в воду и затем выпаривали ТГФ. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (161 мг, 61%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=191,2 [М+H].
f) Метиловый эфир 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты
+
Раствор (3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола (158 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) добавляли по каплям при 0°C к суспензии NaH (60% в масле, 40 мг, 0,91 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 6-хлорникотината (157 мг, 0,91 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (209 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=326,1 [М+H].
Пример 26
6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
а) 6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (51 мг, 1,22 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты (199 мг, 0,61 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,3 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выпаривали и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (162 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=310,3 [М-H].
b) 6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
+
К раствору 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты (76 мг, 0,24 ммоль) и TBTU (86 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) добавляли ДИПЭА (209 мкл, 1,22 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (27 мг, 0,27 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (67 мг, 70%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из метанола/воды. МС: m/e=395,1 [М+Н].
Пример 27
N-Изопропил-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (76 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (61 мг, 71%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=353,2 [М+H].
Пример 28
N-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (80 мг, 0,26 ммоль) превращали, используя 2-амино-2-метил-1-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (78 мг, 79%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=383,2 [М+H].
Пример 29
N-(2-Гидрокси-этил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (80 мг, 0,26 ммоль) превращали, используя этаноламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (82 мг, 90%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=355,2 [М+H].
Пример 30
N-(3-Метил-оксетан-3-ил)-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (80 мг, 0,26 ммоль) превращали, используя 3-метил-3-оксетанамин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (91 мг, 93%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=381,2 [М+H].
Пример 31
6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-морфолин-4-ил-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (75 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя N-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (74 мг, 78%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=396,3 [М+H].
Пример 32
N,N'-Диметил-гидразид 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (75 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя N,N-диметилгидразин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (65 мг, 76%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=396,3 [М+H].
Пример 33
6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновую кислоту (75 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя 3-амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (63 мг, 62%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=423,1 [М+H].
Пример 34
Метиловый эфир 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты
a) 2-Этинил-5-фтор-пиридин
+
К смеси 5-фтор-2-формилпиридина (1,10 г, 9,0 ммоль) в МеОН (38 мл) добавляли карбонат калия (2,44 г, 0,018 моль), затем раствор диметилового эфира (1-диазо-2-оксо-пропил)-фосфоновой кислоты (2,03 г, 11 ммоль) в МеОН (12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, затем экстрагировали диэтиловом эфиром. Органические слои затем промывали раствором гидрокарбоната натрия (1 М) и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (1,01 г, 78%) в виде светло-коричневой жидкости. МС: m/e=121,0 [M].
b) Этиловый эфир (5-фтор-пиридин-2-ил)-пропиновой кислоты
+
Как описано для примера 25b, 2-Этинил-5-фтор-пиридин (990 мг, 8,0 ммоль) вместо 2-этинил-пиридина превращали в указанное в заголовке соединение (1,18 г, 75%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=194,1 [М+H].
c) Этиловый эфир 5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 25с, этиловый эфир (5-фтор-пиридин-2-ил)-пропиновой кислоты (1,69 г, 9,0 ммоль) вместо этилового эфира пиридин-2-ил-пропиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (776 мг, 28%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=323,1 [М+H].
d) [5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол
+
К раствору этилового эфира 5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,64 ммоль) в толуоле (15 мл) при -7°С добавляли дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюминат натрия (705 мкл, 2,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем охлаждали льдом и NaOH (1 н, 3,3 мл) и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (440 мг, 84%) в виде светло-коричневого масла. МС: m/e=281,1 [М+H].
e) [5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол
+
Как описано для примера 25e, [5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол (421 мг, 1,5 ммоль) вместо (5-пиридин-2-ил-3-триметилсиланилметил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола превращали в указанное в заголовке соединение (257 мг, 82%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=209,1 [М+H].
f) Метиловый эфир 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты
+
Как описано для примера 25f, [5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол (285 мг, 1,4 ммоль) вместо (3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола превращали в указанное в заголовке соединение (420 мг, 76%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=344,0 [М+H].
Пример 35
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
a) 6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота
-
Как описано для примера 26a, метиловый эфир 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (396 мг, 0,8 ммоль) вместо метилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (270 мг, 81%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=328,3 [М-H].
b) 6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
+
Как описано для примера 26b, 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (82 мг, 0,25 ммоль) вместо 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (80 мг, 78%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=413,4 [М+H].
Пример 36
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамид
+
Как описано для примера 35b, 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (82 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (38 мг, 41%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=371,1 [М+H].
Пример 37
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамид
+
Как описано для примера 35b, 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (80 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя 2-амино-2-метил-1-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (94 мг, 97%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=401,3 [М+H].
Пример 38
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид
+
Как описано для примера 35b, 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (80 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя 3-метил-3-оксетанамин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (88 мг, 91%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=399,2 [М+H].
Пример 39
6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамид
+
Как описано для примера 35b, 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (80 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (87 мг, 87%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=414,4 [М+H].
Пример 40
Изопропиламид 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты
a) Этиловый эфир 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты
+
К раствору [5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (416 мг, 2,0 ммоль), этилового эфира 5-гидрокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (362 мг, 2,60 ммоль) и трифенилфосфина (682 мг, 2,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли диэтил азодикарбоксилат (40% в толуоле, 1,19 мл, 2,6 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и потом выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (386 мг, 77%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата. МС: m/e=358,3 [М+H].
b] 5-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновая кислота
+
Раствор моногидрата гидроксида лития (59 мг, 1,41 ммоль) в воде (1,8 мл) добавляли по каплям к суспензии этилового эфира 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты (252 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) и МеОН (0,4 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н), и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (180 мг, 78%) в виде белого твердого вещества после растирания с этилацетатом. МС: m/e=330,1 [М+H].
c) Изопропиламид 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты
+
К раствору 5-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты (82 мг, 0,25 ммоль) и TBTU (88 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) добавляли ДИПЭА (213 мкл, 1,25 ммоль). Затем изопропиламин (23 мкл, 0,27 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (57 мг, 62%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата/гептана. МС: m/e=371,1 [М+H].
Пример 41
Этиловый эфир 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
a) 3-Хлор-6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин
+
К суспензии гидрида натрия (55%, 93 мг, 2,11 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли раствор (3-метил-5-фенил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола (400 мг, 2,11 ммоль) в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом. После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Снова после охлаждения льдом добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (357 мг, 2,11 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (580 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=302,2 [М+H].
b) Этиловый эфир 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К суспензии 3-хлор-6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазина (558 мг, 1,75 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли карбонат натрия (185 мг, 1,745 ммоль), затем 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен (97 мг, 0,18 ммоль) и ацетат палладия (II) (40 мг, 0,18 ммоль). Реакционную колбу заполняли Ar три раза после короткого вакуумирования. Четвертый раз колбу продували CO-газом (баллон). Смесь перемешивали в атмосфере CO при 50°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через дикалит, и промывали ДХМ. Фильтрат затем выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (500 мг, 80%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=358,2 [М+H].
Пример 42
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
а) 6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (111 мг, 3,09 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям к суспензии этилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты (471 мг, 1,32 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выпаривали и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (430 мг, 99%) в виде белого твердого вещества после растирания с этилацетатом. МС: m/e=328,3 [М-H].
b) (Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К раствору 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты (67 мг, 0,20 ммоль) и TBTU (72 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ДИПЭА (175 мкл, 1,0 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (23 мг, 0,22 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 16 часов. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (62 мг, 73%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=413,3 [М+H].
Пример 43
Изопропиламид6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 42b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (67 мг, 0,20 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (44 мг, 58%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=371,1 [М+H].
Пример 44
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амид 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 42b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (67 мг, 0,20 ммоль) превращали, используя 2-амино-2-метил-1-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (37 мг, 40%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=401,3 [М+H].
Пример 45
Морфолин-4-иламид 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 42b, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (67 мг, 0,20 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (25 мг, 29%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=414,3 [М+H].
Пример 46
3-Хлор-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин
+
К суспензии гидрида натрия (55%, 92 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли раствор (3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола (400 мг, 2,103 ммоль) в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения льдом добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (315 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (630 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=303,0 [М+H].
Пример 47
Этиловый эфир 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К суспензии 3-хлор-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазина (620 мг, 2,05 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли карбонат натрия (220 мг, 2,05 ммоль), затем 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен (115 мг, 0,21 ммоль) и ацетат палладия (II) (46 мг, 0,21 ммоль). Реакционную колбу заполняли Ar три раза после короткого вакуумирования. Четвертый раз колбу продували CO-газом (баллон). Смесь перемешивали в атмосфере CO при 50°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через дикалит, и промывали ДХМ. Фильтрат затем выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (582 мг, 84%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=341,1 [М+H].
Пример 48
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты
а) 6-(3-Метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (130 мг, 3,06 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям к суспензии этилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты (521 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выпаривали и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (320 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=311,2 [М-H].
b) (Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К раствору 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты (98 мг, 0,31 ммоль) и TBTU (111 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ДИПЭА (270 мкл, 1,57 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (35 мг, 0,35 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 16 часов. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (101 мг, 81%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=396,2 [М+H].
Пример 49
Изопропиламид 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 48b, 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновую кислоту (98 мг, 0,31 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (101 мг, 91%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=354,2 [М+H].
Пример 50
3-Хлор-6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин
+
Как описано для примера 46, [5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол (400 мг, 1,92 ммоль) вместо (3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-метанола превращали в указанное в заголовке соединение (563 мг, 91%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=321,1 [М+H].
Пример 51
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амид 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
a) Этиловый эфир 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 47, 3-хлор-6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин (532 мг, 1,66 ммоль) вместо 3-хлор-6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазина превращали в указанное в заголовке соединение (531 мг, 89%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=359,1 [М+H].
b) 6-[5-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновая кислота
-
Как описано для примера 48а, этиловый эфир 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 1,40 ммоль) вместо этилового эфира 6-(3-метил-5-пиридин-2-ил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси)-пиридазин-3-карбоновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (424 мг, 92%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=329,1 [М-H].
c) (2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амид 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К раствору 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,15 ммоль) и TBTU (54 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ДИПЭА (130 мкл, 0,76 ммоль). Затем 2-амино-2-метил-1-пропанол (16 мкл, 0,167 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (56 мг, 92%) в виде белой пены. МС: m/e=402,4 [М+H].
Пример 52
Морфолин-4-иламид 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 51с, 6-[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,15 ммоль) превращали, используя N-аминоморфолин вместо 2-амино-2-метил-1-пропанола, в указанное в заголовке соединение (35 мг, 56%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=415,3 [М+H].
Пример 53
Изопропиламид 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
a) Метиловый эфир 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
К суспензии NaH (55% в масле, 131 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (3,9 мл) добавляли раствор [5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (622 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (7,9 мл) по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (569 мг, 3,3 ммоль) в ТГФ (7,9 мл) добавляли по каплям при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане, затем 0 до 5% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (474 мг, 46%) в виде смолы белого оттенка. МС: m/e=344,1 [М+H].
b) 5-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (107 мг, 2,55 ммоль) в воде (3,2 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты (438 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (1,8 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и потом выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (403 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=328,1 [М-H].
c) Изопропиламид 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
К раствору 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты (96 мг, 0,29 ммоль) и TBTU (103 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли ДИПЭА (250 мкл, 1,46 ммоль). Затем изопропиламин (27 мкл, 0,32 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (53 мг, 49%) в виде белого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата/гептана. МС: m/e=371,3 [М+H].
Пример 54
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 53 с, 5-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновую кислоту (96 мг, 0,29 ммоль) превращали, используя 4-аминотетрагидропиран вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (74 мг, 62%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=413,4 [М+H].
Пример 55
Метиловый эфир 6-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновой кислоты
а) 4-(4-Фтор-фенил)-1-триметилсиланилметил-1H-[1,2,3]триазол
+
К суспензии иодида меди (I) (1,14 г, 20 мол. %) в ДМФА (300 мл) добавляли ДИПЭА (5,14 мл, 6,0 ммоль) и 4-фторфенилацетилен (3,60 г, 30 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли триметил(триазометил)силан (3,88 г, 30,0 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь выливали в воду : солевой раствор (1:1) и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (5,96 г, 80%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=250,1 [М+H].
b) 4-(4-Фтор-фенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
К раствору 4-(4-фтор-фенил)-1-триметилсиланилметил-1H-[1,2,3]триазола (5,80 г, 23 ммоль) в ТГФ (85 мл) добавляли воду (840 мкл, 47 ммоль) и затем тетрабутиламмония фторид (1 М в ТГФ, 27,9 мл, 28 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученную в результате смесь выливали в воду и затем выпаривали ТГФ. Водный слой потом экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (4,0 г, 98%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=178,1 [М+H].
c) 5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид
+
К раствору 4-(4-фтор-фенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (709 мг, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане, 3,0 мл, 4,8 ммоль) по каплям при -75°C в атмосфере аргона. Полученный в результате раствор перемешивали при -75°C в течение 1 часа, затем ДМФА (401 мкл, 5,2 ммоль) добавляли по каплям при -75°C и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (773 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=206,2 [M].
d) Метиловый эфир 6-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновой кислоты
+
К раствору 5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегида (308 мг, 1,5 ммоль) в уксусном ангидриде (0,8 мл) и АсОН (141 мкл) добавляли метил-6-метилникотинат (227 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 144 часов. Смесь затем выливали в воду, добавляли гидроксид натрия (2 н) и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 10% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (154 мг, 30%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: m/e=339,1 [М+H].
Пример 56
6-{(E)-2-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-N-изопропил-никотинамид
a) 6-{(E)-2-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (34 мг, 0,8 ммоль) в воде (1,0 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 6-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновой кислоты (136 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) и метаноле (0,2 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и потом выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (114 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=323,2 [М-H].
b) 6-{(E)-2-[5-(4-Фтор-Фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-N-изопропил-никотинамид
+
К раствору 6-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновой кислоты (49 мг, 0,15 ммоль) и TBTU (53 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли ДИПЭА (129 мкл, 0,76 ммоль). Затем изопропиламин (14 мкл, 0,17 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 10% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (45 мг, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества после перекристаллизации из метанола/воды. МС: m/e=366,1 [M+H].
Пример 57
6-{(E)-2-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
+
Как описано для примера 56b, 6-{(E)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-винил}-никотиновую кислоту (49 мг, 0,15 ммоль) превращали, используя 4-аминотетрагидропиран вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (45 мг, 82%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=366,1 [М+H].
Пример 58
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-N-изопропил-никотинамид
а) 5-Этинил-4-(4-фтор-фенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
К смеси 5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегида (616 мг, 3,0 ммоль) в MeOH (13 мл) добавляли карбонат калия (829 мг, 6,0 ммоль), затем раствор диметилового эфира (1-диазо-2-оксо-пропил)-фосфоновой кислоты (634 мг, 3,3 ммоль) в MeOH (4 мл) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь затем выливали в раствор карбоната натрия (1 М) и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (556 мг, 92%) в виде светло-красного твердого вещества. МС: m/e=202,2 [M].
b) Метиловый эфир 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-никотиновой кислоты
2
3
2
+
Смесь 5-этинил-4-(4-фтор-фенил)-1-метил-1H-[1,2,3]триазола (101 мг, 0,5 ммоль), метил 6-бромникотината (130 мг, 0,6 ммоль), триэтиламина (174 мкл, 1,25 ммоль) и PdCl(PPh) (11 мг, 0,3 мол.%) в ДМФА (1 мл) выпаривали и промывали пять раз Ar. Затем Cul (2 мг, 0,2 мол.%) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 30 минут, и добавляли ДМФА (1 мл). Смесь затем выливали в раствор гидроксида натрия (1 М) и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (133 мг, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=337,1 [M].
c) 6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (30 мг, 0,72 ммоль) в воде (0,9 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-никотиновой кислоты (121 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (0,9 мл) и метаноле (0,2 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и потом выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (89 мг, 77%) в виде светло-желтого твердого вещества после растирания с этилацетатом. МС: m/e=321,1 [М-H].
d) 6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил1-N-изопропил-никотинамид
+
К раствору 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-никотиновой кислоты (69 мг, 0,21 ммоль) и TBTU (76 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли ДИПЭА (183 мкл, 1,07 ммоль). Затем изопропиламин (20 мкл, 0,24 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (39 мг, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества после перекристаллизации из этилацетата/гептана. МС: m/e=364,2 [М+H].
Пример 59
6-[5-(4-Фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
+
Как описано для примера 58d, 6-[5-(4-фтор-фенил)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илэтинил]-никотиновую кислоту (69 мг, 0,21 ммоль) превращали, используя 4-аминотетрагидропиран вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (64 мг, 74%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=406,2 [М+H].
Пример 60
Метиловый эфир 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты
a) 1-Азидо-4-фтор-бензол
Получали по аналогии с J. Org. Chem. (1989) 54:5938-5945. К раствору серной кислоты (40 мл) и трифторуксусной кислоты (200 мл) добавляли 4-фторанилин (22,1 мл, 0,23 моль) по каплям. Затем при охлаждении льдом добавляли раствор нитрита натрия (20,6 г, 0,3 моль) в воде (200 мл) в течение 30 минут при 15-18°C. Потом раствор перемешивали в течение 30 минут на бане со льдом. Раствор азида натрия (25,42 г, 0,39 моль) в воде (150 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут. Смесь вспенивалась и температура возрастала до 10°C при охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали без охлаждения в течение 1 часа, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой дважды. Затем объединенные органические слои разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (500 мл), пока смесь не становилась основной. Органическую фазу отделяли и промывали солевым раствором, экстрагировали снова диэтиловым эфиром. Органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали при 40°C, минимум 50 мбар (уже перегонка продукта), что давало указанный в заголовке продукт (30,42 г, 96%) в виде коричневой жидкости.
b) 1-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиперидин
+
Получали по аналогии с EP 0433842 A2. Смесь 1-азидо-4-фтор-бензола (2,80 г, 20 ммоль) и 1-(1-пропенил)-пиперидина (18%, 14,2 г, 20 ммоль) перемешивали при охлаждении льдом (в начале медленно экзотермично) и при комнатной температуре в течение 144 часов в отсутствии света. Затем добавляли гексан к коричневым растворам и образующееся твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном и сушили в вв, что давало указанный в заголовке продукт (1,1 г) в виде светло-розового твердого вещества. Фильтрат затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 10 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (4,34 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Общий выход (5,44 г, 98%). МС: m/e=263,1 [М+H].
c) 1-(4-Фтор-фенил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазол
+
Получали по аналогии с EP 0433842 A2. Смесь 1-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиперидина (1,15 г, 0,004 моль) и гидроксида калия в МеОН (2 н, 29,2 мл, 58 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, что давало указанный в заголовке продукт (555 мг) в виде белого твердого вещества. Фильтрат выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 10 до 60% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (41 мг, 79%) в виде твердого вещества белого оттенка. Общий выход (596 мг, 77%). МС: m/e=178,1 [М+H].
d) 3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид
+
К раствору 1-(4-фтор-фенил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола (3,67 г, 21 ммоль) в ТГФ (110 мл) добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане, 15,53 мл, 25 ммоль) по каплям при -75°C в атмосфере аргона. Полученный в результате раствор перемешивали при -75°C в течение 1 часа, затем ДМФА (2,1 мл, 27 ммоль) добавляли по каплям при -75°C и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (3,85 г, 91%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=206,2 [M].
e) [3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанол
+
К раствору 3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегида (2,28 г, 11 ммоль) в МеОН (180 мл) добавляли боргидрид натрия (210 мг, 6,0 ммоль) при 0°C, и полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Смесь затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (2,05 г, 89%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=208,2 [M].
f) Метиловый эфир 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты
+
Раствор [3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (425 мг, 2,05 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли по каплям при 0°С к суспензии NaH (55% в масле, 100 мг, 2,05 ммоль) в ТГФ (6 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 6-хлорникотината (390 мг, 8,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 10 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (621 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=343,3 [М+H].
Пример 61
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
a) 6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (143 мг, 3,39 ммоль) в воде (5,8 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (581 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (5,8 мл) и метаноле (2 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и потом выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (538 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=327,2 [М-H].
b) 6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамид
+
К раствору 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты (83 мг, 0,25 ммоль) и TBTU (90 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавляли ДИПЭА (217 мкл, 1,26 ммоль). Затем добавляли 4-аминотетрагидропиран (28 мг, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 30 минут. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (100 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=412,3 [М+H].
Пример 62
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамид
+
Как описано для примера 61b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (85 мг, 91%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=370,2 [М+H].
Пример 63
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-никотинамид
+
Как описано для примера 61b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя 2-амино-2-метил-1-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (95 мг, 94%), которое получали в виде белой пены. МС: m/e=400,2 [М+H].
Пример 64
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-морфолин-4-ил-никотинамид
+
Как описано для примера 61b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (81 мг, 78%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=413,3 [М+Н].
Пример 65
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-N-(3-метил-оксетан-3-ил)-никотинамид
+
Как описано для примера 61b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя 3-метил-3-оксетанамин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (91 мг, 91%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=398,2 [М+H].
Пример 66
Метил 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинат
a) 1-Азидо-2-фторбензол
Как описано для примера 60a, 2-фторанилин (5,0 г, 45 ммоль) вместо 4-фторанилина превращали в указанное в заголовке соединение (6,28 г, 99%), которое получали в виде коричневой жидкости.
b) 1-(1-(2-ФторФенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин
+
Как описано для примера 60b, 1-азидо-2-фторбензол (2,8 г, 20 ммоль) вместо 1-азидо-4-фтор-бензола превращали в указанное в заголовке соединение (4,87 г, 93%), которое получали в виде коричневого твердого вещества. МС: m/e=263,2 [М+H].
c) 1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол
+
Как описано для примера 60c, 1-(1-(2-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин (1,32 г, 5,32 ммоль) вместо 1-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиперидина превращали в указанное в заголовке соединение (616 мг, 65%), которое получали в виде бесцветной жидкости. МС: m/e=178,1 [М+H].
d) 1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбальдегид
+
Как описано для примера 60а, 1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол (1,63 г, 9,2 ммоль) вместо 1-(4-фтор-фенил)-4-метил-1H-[1,2,3]триазола превращали в указанное в заголовке соединение (1,45 г, 77%), которое получали в виде светло-желтого масла. МС: m/e=206,1 [М+H].
e) (1-(2-Фторфенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метанол
+
Как описано для примера 60e, 1-(2-фторфенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбальдегид (469 мг, 2,19 ммоль) вместо 3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (339 мг, 75%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=208,1 [М+H].
f) Метил 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинат
+
Как описано для примера 60f, (1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метанол (317 мг, 1,53 ммоль) вместо [3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола превращали в указанное в заголовке соединение (195 мг, 37%), которое получали в виде бесцветной смолы. МС: m/e=343,1 [М+H].
Пример 67
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-изопропилникотинамид
a) 6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновая кислота
-
Как описано для примера 61a, метил 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинат (160 мг, 0,47 ммоль) вместо метилового эфира 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (132 мг, 86%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=327,2 [М-H].
b) 6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-изопропилникотинамид
+
Как описано для примера 62, 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (55 мг, 0,17 ммоль) вместо 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (48 мг, 78%), которое получали в виде белой пены. МС: m/e=370,1 [М+H].
Пример 68
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)никотинамид
+
Как описано для примера 67, 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (55 мг, 0,17 ммоль) превращали, используя 4-аминотетрагидропиран вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (42 мг, 61%), которое получали в виде белой пены. МС: m/e=412,2 [М+H].
Пример 69
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)никотинамид
+
Как описано для примера 67, 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (78 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя 3-метилоксетан-3-амин вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (20 мг, 21%), которое получали в виде пены белого оттенка. МС: m/e=398,2 [М+H].
Пример 70
6-((1-(2-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-N-морфолиноникотинамид
+
Как описано для примера 67, 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (78 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (65 мг, 66%), которое получали в виде пены белого оттенка. МС: m/e=413,4 [М+H].
Пример 71
N-Циклопропил-6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинамид
+
Как описано для примера 67, 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (78 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя циклопропиламин вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (72 мг, 83%), которое получали в виде белой пены. МС: m/e=368,2 [М+H].
Пример 72
N-(Циклопропилметил)-6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотинамид
+
Как описано для примера 67, 6-((1-(2-фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)никотиновую кислоту (78 мг, 0,24 ммоль) превращали, используя циклопропилметиламин вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (54 мг, 60%), которое получали в виде белой смолы. МС: m/e=382,3 [М+H].
Пример 73 3-Хлор-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин
+
К суспензии гидрида натрия (55%, 106 мг, 2,41 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли раствор [3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (500 мг, 2,41 ммоль) в ТГФ (6 мл) при охлаждении льдом. После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Снова при охлаждении льдом добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (358 мг, 2,41 ммоль) в ТГФ (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (735 мг, 95%) в виде бесцветной смолы. МС: m/e=3020,1 [М+H].
Пример 74
Этиловый эфир 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К суспензии 3-хлор-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазина (696 мг, 2,18 ммоль) в этаноле (11 мл) добавляли карбонат натрия (231 мг, 2,18 ммоль), затем 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (121 мг, 0,22 ммоль) и ацетат палладия (II) (49 мг, 0,22 ммоль). Реакционную колбу заполняли три раза Ar после короткого вакуумирования. Четвертый раз колбу наполняли CO-газом (баллон). Смесь перемешивали в атмосфере CO при 50°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через дикалит, и промывали ДХМ. Фильтрат затем выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (725 мг, 93%) в виде светло-желтой смолы. МС: m/e=358,2 [М+H].
Пример 75
Изопропиламид6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
a) 6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (163 мг, 3,88 ммоль) в воде (7 мл) добавляли по каплям к суспензии этилового эфира 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты (694 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и потом выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (635 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=328,3 [М-H].
b) Изопропиламид 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
К раствору 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты (85 мг, 0,26 ммоль) и TBTU (92 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавляли ДИПЭА (221 мкл, 1,29 ммоль). Затем добавляли изопропиламин (25 мкл, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 30 минут. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (84 мг, 88%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=371,1 [М+H].
Пример 76
Морфолин-4-иламид 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 75b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (85 мг, 0,26 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (76 мг, 71%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=414,3 [М+Н].
Пример 77
(3-Метил-оксетан-3-ил)-амид 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 75b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (85 мг, 0,26 ммоль) превращали, используя 3-метил-3-оксетанамин вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (96 мг, 94%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/e=399,2 [М+H].
Пример 78
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 75b, 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиридазин-3-карбоновую кислоту (85 мг, 0,26 ммоль) превращали, используя 4-аминотетрагидропиран вместо изопропиламина, в указанное в заголовке соединение (86 мг, 81%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=413,3 [М+H].
Пример 79
6-((1-(4-Фторфенил)-4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси)-2-изопропил-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2H)-он
+
К раствору [3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (251 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 6-гидрокси-2-изопропил-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-3(2Н)-он (232 мг, 1,21 ммоль) и трифенилфосфин (413 мг, 1,58 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Затем добавляли диэтил азодикарбоксилат (624 мкл, 1,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Концентрированно и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 20 до 50% этилацетата в гептане) давали указанное в заголовке соединение (141 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=382,2 [М+H].
Пример 80
(Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
a) Метиловый эфир 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
К суспензии NaH (55% в масле, 116 мг, 2,7 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли раствор [3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил]-метанола (500 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (6 мл) по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем раствор метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (460 мг, 2,65 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 0 до 50% этилацетата в гептане, затем 0 до 5% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (787 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=344,3 [М+Н].
b) 5-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновая кислота
-
Раствор моногидрата гидроксида лития (180 мг, 4,25 ммоль) в воде (7,3 мл) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты (730 мг, 2,13 ммоль) в ТГФ (7,3 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и потом выпаривали, и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl (1 н) и полученный в результате осадок отфильтровывали, что давало указанный в заголовке продукт (700 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=330,1 [М-H].
c) (Тетрагидро-пиран-4-ил)-амид 5-[3-(4-фтор-Фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
К раствору 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты (83 мг, 0,25 ммоль) и TBTU (90 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавляли ДИПЭА (216 мкл, 1,26 ммоль). Затем 4-аминотетрагидропиран (28 мг, 0,28 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 30 минут. Смесь затем выпаривали и очистка с помощью хроматографии (силикагель, 50 до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (92 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. МС: m/e=413,3 [М+H].
Пример 81
Изопропиламид 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 80с, 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя изопропиламин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (90 мг, 96%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=371,1 [М+H].
Пример 82
(2-Гидрокси-1,1-диметил-этил)-амид 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 80с, 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя 2-амино-2-метил-1-пропанол вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (95 мг, 94%), которое получали в виде светло-желтой смолы. МС: m/e=401,3 [М+H].
Пример 83
Морфолин-4-иламид 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 80с, 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя 4-аминоморфолин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (62 мг, 60%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: m/e=414,4 [М+H].
Пример 84
(3-Метил-оксетан-3-ил)-амид 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновой кислоты
+
Как описано для примера 80с, 5-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-илметокси]-пиразин-2-карбоновую кислоту (83 мг, 0,25 ммоль) превращали, используя 3-метил-3-оксетанамин вместо 4-аминотетрагидропирана, в указанное в заголовке соединение (63 мг, 63%), которое получали в виде твердого вещества белого оттенка. МС: m/e=399,2 [М+H].
Биохимический анализ
3
Способность соединений по настоящему изобретению связываться с подтипами рецептора ГАМК A была определена в ходе конкуренции с [H]флумазенилом (85 Ки/ммоль; Roche), связанном с клетками HEK293, экспрессирующими рецепторы крысы (стабильно трансфицированные) или человека (временно трансфицированные) состава α1β2/3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2.
Получение мембран
2
2
Клеточную массу суспендировали в буфере Кребса-трис (4,8 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl, 1,2 мМ MgCl, 120 мМ NaCl, 15 мМ Трис; pH 7,5; аналитический буфер связывания), гомогенизировали под действием политрона в течение приблизительно 20 секунд на льду и центрифугировали в течение 60 минут при 4°C (50000 g; Sorvall, ротор: SM24=20000 об/мин). Клеточную массу ресуспендировали в буфере Кребса-трис и гомогенизировали под действием политрона в течение приблизительно 15 секунд на льду. Белок измеряли (метод Брэдфорда, Bio-Rad), и аликвоты по 1 мл получали и хранили при -80°C.
Анализ радиолигандного связывания
3
-3
-6
-5
Анализы радиолигандного связывания осуществляли в объеме 200 мл (96-луночные планшеты), который содержал 100 мл клеточных мембран, [H]флумазенил в концентрации 1 нМ для α1, α2, 3α субъединиц и 0,5 нМ для α5 субъединиц и исследуемое соединение в диапазоне 10-10×10 М. Неспецифическое связывание определяли для 10 М диазепама и оно обычно составляло менее 5% от общего связывания. Пробы инкубировали до равновесия в течение 1 часа при 4°C и собирали на GF/C уни-фильтрах (Packard) в ходе фильтрации, используя коллектор Packard и промывая ледяным промывочным буфером (50 мМ Трис; pH 7,5). После сушки радиоактивность, содержащуюся на фильтре, детектировали с помощью жидкостно-сцинтилляционного измерения.
Расчет данных
i
Значения K рассчитывали, используя Excel-Fit (Microsoft), и они представляют собой средние значения двух измерений.
i
3
Соединения дополняющих примеров исследовали в ходе вышеописанного анализа, и было найдено, что особые соединения имеют значение K для выделения [H]флумазенила из α5 субъединиц рецептора ГАМК Ф крысы 100 нМ или менее. Особое воплощение охватывает соединения с Ki 35 нМ или менее. В особом воплощении соединения по изобретению селективно связываются с α5 субъединицей по сравнению с α1, α2 и α3 субъединицей.
Результаты репрезентативного исследования, полученные в ходе вышеописанного анализа измерения способности связываться с клетками HEK293, экспрессирующими рецепторы человека (h), показаны ниже в Таблице 1.
Таблица 1:
Способность связываться с клетками HEK293, экспрессирующими рецепторы человека (h) репрезентативных примеров.
Пр.
hK<sub>i</sub> ГАМК Aα5 [нМ]
Пр.
hK<sub>i</sub> ГАМК Aα5 [нМ]
Пр.
hK<sub>i</sub> ГАМК Aα5 [нМ]
1
21.3
29
58.2
57
12.8
2
40.9
30
9.3
58
36.7
3
53.2
31
8.5
59
5
4
4.4
32
5.9
60
33.5
5
55.8
33
17.6
61
35.2
6
25.8
34
9.4
62
43.7
7
21.9
35
9.6
63
3.1
8
59.8
36
14
64
55.3
9
42.1
37
1.7
65
5.4
10
28
38
16.4
66
58.4
11
5.6
39
2.2
67
38.2
12
46.6
40
27.4
68
4.3
13
41
41
44.5
69
4.9
14
5.1
42
53.4
70
28.9
15
13.1
43
22.2
71
27.6
16
34.2
44
8.9
72
28.3
17
8
45
21.4
73
36
18
57.3
46
48.3
74
41.5
19
14.4
47
28
75
20.8
20
16.7
48
48
76
35.2
21
9.4
49
28.4
77
33.4
22
80.1
50
21.5
78
37.5
23
68.2
51
51.7
79
32.1
24
18.7
52
53.1
80
47.7
25
25.4
53
26.3
81
32.5
26
18.2
54
19.3
82
11.1
27
18.2
55
48.8
83
13.6
28
5.8
56
40.6
84
7.1