Способ реабилитации при периферической полинейропатии, индуцированной цитостатиками
REHABILITATION METHOD FOR PERIPHERAL POLYNEUROPATHY INDUCED BY CYTOSTATICS

Изобретение относится к медицине, в частности, к физиотерапии, онкологии, неврологии, медицинской реабилитации и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях и санаторно-курортных организациях при лечении периферической полинейропатии,  индуцированной цитостатиками (ПНПИЦ).
ПНПИЦ является проблемой во всем мире у пациентов, получающих нейротоксические агенты для лечения рака. Установлено, что ПНПИЦ выявляется практически у 90% онкологических больных, получающих химиотерапию, и в дальнейшем после отмены лечения более 30% пациентов имеют те или иные симптомы повреждения периферических нервных волокон. ПНПИЦ отрицательно влияет как на способность пациента выполнять повседневную деятельность, так и на качество жизни, связанное со здоровьем, после химиотерапевтического лечения. Лечебно-профилактические мероприятия в основном малоэффективны.
В связи с этим разработка персонифицированных немедикаментозных технологий для лечения пациентов с ПНПИЦ является важной медико-социальной проблемой.
Существуют три клинических испытания (203 участника), в которых изучалось влияние акупунктуры в лечении периферической нейропатии, вызванной химиотерапией у онкологических больных. Два исследования показали, что иглоукалывание эффективно для облегчения головной боли и улучшения качества жизни. Одно исследование не обнаружило пользы в улучшении невропатической боли, симптомов или качества жизни. Авторы отметили, что необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния акупунктуры на лечение данных пациентов [Li K, Giustini D, Seely D. A systematic review of acupuncture for chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Curr Oncol. 2019;26(2):147-154. https://doi.org/10.3747/co.26.4261].
В другое исследование были включены двадцать четыре пациента, которые были случайным образом распределены в две группы: активную и плацебо. У всех пациентов оценивали боль, онемение/покалывание, частоту симптомов и качество жизни. Устройство для чрескожной электронейростимуляции применяли ежедневно с модулирующими частотами в диапазоне от 7 Гц до 65 Гц в дистальных отделах конечностей в течение трех циклов химиотерапии (45 дней). Данные не показали различий между активной группой и группой плацебо с точки зрения боли, онемения/покалывания, частоты симптомов или влияния на повседневную активность. Эти результаты показывают, что чрескожная электрическая стимуляция нервов, применяемая в режиме изменения частоты, не доказала свою эффективность для улучшения симптомов периферической нейропатии, вызванной химиотерапией, во время курсов химиотерапии [Tonezzer T, Caffaro LAM, Menon KRS, da Silva FCB, de Brito CMM, Sarri AJ, Casarotto RA. Effects of transcutaneous electrical nerve stimulation on chemotherapy-induced peripheral neuropathy symptoms (CIPN): a preliminary case-control study. J Phys Ther Sci. 2017;29(4):685-692. https://doi.org/10.1589/jpts.29.685].
Приводятся данные об исследовании, посвященном изучению влияния портативного устройства низкочастотной электростимуляции (ЭС) на симптомы ПНПИЦ и качество жизни пациентов после химиотерапии рака молочной железы. В данное одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование авторы планируют включить 80 человек с раком молочной железы, у которых впервые диагностирован ПНПИЦ после химиотерапии. Дулоксетин или прегабалин будут прописаны всем участникам. Половина пациентов будет включена в экспериментальную группу, а другая половина - в контрольную. CarebandR (Piomed Inc., Сеул, Корея), носимый браслет, генерирующий низкочастотные токи, будет применяться только в экспериментальной группе. Электростимуляция будет проводиться на акупунктурной точке PC6 с одной стороны. Для оценки общей интенсивности симптомов ПНПИЦ будет использоваться числовая рейтинговая шкала. Авторы ожидают, что комбинация низкочастотной электростимуляции и фармакологического вмешательства (дулоксетин или прегабалин) будет оказывать синергетический эффект у больных раком молочной железы с ПНПИЦ после лечения. Результаты исследования еще не опубликованы. Недостатком является  применение медикаментозной терапии. Регистрация исследования: Информационная служба клинических исследований (CRIS), Республика Корея, ID: KCT0002357. Зарегистрировано задним числом 13 июня 2017 года[Jang CE, Jung MS, Sohn EH, Kim M, Yoo H-S, Bae K, Kim JR, Lee JS. The evaluation of changes in peripheral neuropathy and quality-of-life using low-frequency electrostimulation in patients treated with chemotherapy for breast cancer: a study protocol. Trials. 2018;19(1):526. https://doi.org/10.1186/s13063-018-2874-2].
[
В другом исследовании пациенты с раком молочной железы, еженедельно получавшие паклитаксел (80 мг/м2 в течение одного часа), носили замороженные перчатки и носки на доминирующей стороне в течение 90 минут, включая всю продолжительность инфузии препарата. Симптомы на обработанных сторонах сравнивали с таковыми на необработанных (недоминантных) сторонах. Все статистические тесты были двусторонними. Результаты: среди 40 пациентов четыре не достигли кумулятивной дозы (из-за возникновения пневмонии, сильной усталости, тяжелой дисфункции печени), 36 пациентов были включены в дальнейшее исследование. Никто не выбыл из-за непереносимости холода. Частота объективных и субъективных признаков ПНПИЦ была клинически и статистически значимо ниже на стороне вмешательства, чем на стороне контроля (рука: тактильная чувствительность = 27,8% против 80,6%, отношение шансов [ОШ] = 20,00, 95% доверительный интервал [ДИ] = от 3,20 до 828,96, P <0,001; стопа: тактильная чувствительность = 25,0% против 63,9%, ОШ = бесконечно, 95% ДИ = от 3,32 до бесконечности, P <0,001). Авторы делают вывод, что криотерапия полезна для предотвращения как объективных, так и субъективных симптомов ПНПИЦ и, как следствие, дисфункции. Недостатком данного исследования является длительный курс леченияHanai A, Ishiguro H, Sozu T, Tsuda M, Yano I, Nakagawa T, Imai S, Hamabe Y, Toi M, Arai H, Tsuboyama T. Effects of Cryotherapy on Objective and Subjective Symptoms of Paclitaxel-Induced Neuropathy: Prospective Self-Controlled Trial. J Natl Cancer Inst. 2018;110(2):141-148. https://doi.org/10.1093/jnci/djx178].
аналога (прототипа)
В качестве ближайшего  может быть рассмотрен метод лечения пациентов с ПНПИЦ, описанный в статье [Rick O, von Hehn U, Mikus E, Dertinger H, Geiger G. Magnetic field therapy in patients with cytostatics-induced polyneuropathy: A prospective randomized placebo-controlled phase-III study. Bioelectromagnetics. 2017;38(2):85-94. https://doi.org/10.1002/bem.2189].
Для лечения пациентов с ПНПИЦ авторы использовали магнитный клеточный стимулятор MAGCELL MICROCIRC (PHYSIOMED ELEKTROMEDIZIN, Schnaittach, Germany), представляющий собой портативное устройство с питанием от батареек. Катушки для генерации поля не использовались. Вместо этого четыре 45-градусных сегмента из специального магнитного материала были установлены симметрично на поворотном диске (диаметр: 6 см, площадь: 28 см2). Магнитоактивная область диска была полностью доступна для лечения. Вращение диска регулировалось с шагом 2 Гц для получения частот в диапазоне от 4 до 12 Гц. Вращение магнитного диска обеспечивалось двигателем постоянного тока с микропроцессорным управлением. Таким образом были получены квазисинусоидальные магнитные поля. На поверхности аппарата с помощью прибора МП-У измерена плотность магнитного потока 420 мТл (полный размах); на глубине ткани 1 см плотность потока составляла 105 мТл. Уменьшение плотности потока с увеличением глубины не вызывало беспокойства, так как терапевтической мишенью в этом исследовании были нервы, расположенные близко к поверхности (не более 1 мм ниже поверхности).  Процедуры проводили в течение 5 мин, отдельно для каждой пораженной конечности, ежедневно 2 раза в день на протяжении 3 нед. Проводили неврологическое обследование в начале терапии, а также через 3-4 недели.
В начале и в конце терапии авторы проводили оценку конечных точек исследования, а также тщательное физическое обследование, включая неврологический статус и подробный опрос, для предотвращения побочных эффектов лечения. По данным неврологического осмотра регистрировали тяжесть ПНПИЦ на основании формы СТСАЕ Национального института рака (NCI) до и после лечения. Более того, в начале и в конце терапии измеряли скорость нервной проводимости (NCV) (Neurowerk, Sigma Medizin-Technik, Gelenau, Germany), как описано ранее [Wiederholt, 1969; Бок и Лизеганг, 1972]. Нейропатическая боль оценивалась с помощью опросника Pain DETECT (Немецкая исследовательская сеть нейропатической боли).
Было рандомизировано 44 пациента, из них 31 женщина (70%) и 13 мужчин (30%), страдающих ПНПИЦ, из которых 21 человек был отнесен к 1-й группе, которые получали магнитную терапию (МТ) и 23 пациента ко 2-й группе (плацебо). Только 17 пациентов с MT и 14 пациентов с плацебо завершили исследуемое лечение.  Медиана возраста в группах составила 58 лет (диапазон: 28-73 года в 1-й группе и 43-73 года во 2-й группе).
Результаты данного исследования указывают на тенденцию к положительному воздействию на ПНПИЦ (особенно для токсичности III степени) с точки зрения большинства нейрофизиологических показателей. Статистически значимая разница в измерениях была достигнута для сенсорной нейротоксичности локтевого и малоберцового нервов (скорость нервной проводимости увеличилась, p=0,015) и субъективно воспринимаемой больными нейротоксичности (p=0,04), но не нейропатической боли. Недостатком данного способа лечения является очень длительный курс лечения - проводится в течение 3 недель, 2 раза в день.
Техническим результатом
предлагаемого способа является коррекция функциональных нарушений, предотвращение осложнений, повышение эффективности лечения и качества жизни пациентов с ПНПИЦ, при отсутствии побочных эффектов и дополнительного применения лекарственных препаратов. Таким образом, предлагаемый нами способ позволяет достигнуть высокой терапевтической эффективности у пациентов с ПНПИЦ без использования дополнительных лечебных методов, достаточно коротким курсом (10 процедур через день), имеет меньше противопоказаний.
технический результат
Указанный достигается тем, что пациентам с ПНПИЦ проводят лечение, включающее воздействие высокоинтенсивным импульсным магнитным полем (ВИМП) на пораженные области верхних и/или нижних конечностей. Последовательно на каждую из пораженных областей применяют 6 режимов воздействия в течение одной процедуры.
Вначале в течение 30 секунд применяют частоту 5 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, следующие 30 секунд применяют частоту 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты используют частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6, 1 минуту применяют частоту 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты используют частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6.
В завершение процедуры применяют частоту 1 Гц в течение 1 минуты, соотношение импульс/пауза 1:1.
При этом значение интенсивности на поверхности катушки аппликатора меняют в следующем режиме: во время первой процедуры интенсивность магнитной индукции составляет 200 мТл, второй - 300 мТл, третьей - 400 мТл, четвертой - 500 мТл, с пятой по десятую - 600 мТл.
Время воздействия на процедуру - 14 минут, по 7 минут на каждую пораженную конечность, на курс 10 процедур, проводимых через день.
Выбор ВИМП для лечения больных с ПНПИЦ обоснован тем, что основными клиническими эффектами вышеуказанного фактора являются: активизация микроциркуляции, сосудорасширяющий эффект, увеличение числа функционирующих капилляров, ускорение кровотока. По степени выраженности стимулирующего, обезболивающего и противовоспалительного действия ВИМП во много раз превосходит все известные виды низкочастотной магнитотерапии. Преимуществами импульсной магнитотерапии являются возможность более широкого варьирования дозиметрических параметров, доступность воздействия на более глубоко расположенные органы и ткани, более выраженная специфичность и физиологичность воздействия.
Однако эффективность ВИМП  при онкологических заболеваниях еще недостаточно изучена и определяющее значение имеет выбор параметров, подобранных для лечения пациентов с ПНПИЦ.
Осуществление способа
Процедуры проводят с помощью аппарата BTL-6000 Super Inductive System Elite (Великобритания). Воздействие ВИМП осуществляется в области кистей верхних или стоп нижних конечностей (в зависимости от области поражения) с применением 6 режимов в течение одной процедуры (которые плавно меняются один за другим). Последовательно на каждую пораженную область в течение 30 секунд применяют частоту 5 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, следующие 30 секунд применяют частоту 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты используют частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6, 1 минуту применяют частоту 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты используют частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6. В завершение процедуры применяют частоту 1 Гц в течении 1 минуты, соотношение импульс/пауза 1:1. При этом значение интенсивности на поверхности катушки аппликатора меняют в следующем режиме: во время первой процедуры интенсивность магнитной индукции составляет 200 мТл, второй - 300 мТл, третьей - 400 мТл, четвертой - 500 мТл, с пятой по десятую - 600 мТл. Время воздействия на процедуру - 14 минут, по 7 минут на каждую пораженную конечность. На курс 10 процедур, проводимых через день.
Пример 1. Пациентка С.Н., 66 лет,  поступила  в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России после консультации онколога и определения ее к III клинической группе. Жалобы при поступлении на онемение, покалывание и боли в дистальных фалангах пальцев кистей, ограничение движений и слабость в правой кисти. В 2004 г. была проведена мастэктомия по поводу рака молочной железы. После  химиотерапии в 2004 отмечает покалывание и боли в дистальных фалангах пальцев кистей. Периодически лечилась амбулаторно, стационарно, проходила санаторно-курортное лечение. Сопутствующие заболевания - гипертоническая болезнь 2 ст., ССО 3.
При объективном исследовании выявлялись отечность кистей, гипестезия болевой чувствительности по типу «перчаток».  Интенсивность болевого синдрома по ВАШ составила 2,4±0,3 балла. Используя опросник для оценки симптомов периферической нейропатии, вызванной химиотерапией EORTC QLQ - CIPN20 EORTC Study Group on Quality of life, 2003, было установлено: 17±0,9 балла при оценке сенсорных и моторных  симптомов, 8,0±0,8  балла при оценке вегетативных симптомов.
По данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) у пациентки был установлен гиперемически-застойный тип микроциркуляции. Выявлено усиление осцилляций миогенного и нейрогенного диапазона, что свидетельствует о снижении тонуса артериол. Установлены эндотелиальная дисфункция и застойные явления в венулярном звене микроциркуляторного русла.
Пациентка получала лечение, включающее ВИМП в области кистей верхних конечностей, с применением 6 режимов, которые плавно менялись один за другим. Последовательно в течение 30 секунд применялась частота 5 Гц,  соотношение импульс/пауза 1:1, следующие 30 секунд применялась частота 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты использовали частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6, 1 минуту применялась частота 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты использовали  частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6, и в завершение применялась частота 1 Гц в течение 1 минуты, соотношение импульс/ пауза 1:1. При этом значение интенсивности на поверхности катушки аппликатора менялось в следующем режиме: во время первой процедуры интенсивность магнитной индукции составляла 200 мТл, второй - 300 мТл, третьей - 400 мТл, четвертой - 500 мТл, с пятой по десятую - 600 мТл. Время воздействия на процедуру - 14 минут, по 7 минут на каждую верхнюю конечность в области кистей. На курс 10 процедур, проводимых через день.
После курсового лечения установлена положительная динамика показателей ЛДФ. Выявлено достоверное улучшение миогенного тонуса артериол с 18,1±0,5до 16,7±0,3 (p<0,01), а нейрогенного тонуса - с 19,3±0,7 до 17,1±0,6 (p<0,01). Улучшился венулярный отток с12,1±0,6 до 10,1±0,3(p <0,01).
Наблюдалось выраженное улучшение состояния по субъективным и объективным показателям (уменьшение онемения и слабости в конечностях). Интенсивность болевого синдрома по ВАШ составила  1,1±0,2 балла (p <0,01).
Используя опросник для оценки симптомов периферической нейропатии, вызванной химиотерапией EORTC QLQ - CIPN20 EORTC Study Group on Quality of life, 2003, было установлено: 12±0,7 балла (p<0,001) при оценке сенсорных симптомов, 11±0,9(p<0,001) - моторных  симптомов, 3,0±0,8 балла (p<0,001) при оценке вегетативных симптомов.
Таким образом, лечение привело к клинически и статистически значимому уменьшению проявлений ПНПИЦ у данной пациентки.
Пример 2. Пациентка Г.В., 48 лет, поступила в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России после консультации онколога и определения ее к III клинической группе. Жалобы при поступлении на боли, онемение в области пальцев нижних конечностей. В 2020 году была проведена левосторонняя мастэктомия по поводу рака молочной железы. После химиотерапии появились боли, онемение в области пальцев нижних конечностей.
При объективном исследовании была выявлена отечность пальцев ног. Интенсивность болевого синдрома по ВАШ составила 2,1±0,5 балла. Используя опросник для оценки симптомов периферической нейропатии, вызванной химиотерапией EORTC QLQ - CIPN20 EORTC Study Group on Quality of life, 2003, было установлено: 15±0,7 балла при оценке сенсорных, 14,0±0,9 балла при оценке моторных симптомов, 3,0±0,5 балла при оценке вегетативных симптомов.
По данным ЛДФ, у пациентки был установлен гиперемически-застойный тип микроциркуляции. Выявлено усиление осцилляций миогенного и нейрогенного диапазона, что свидетельствует о снижении тонуса артериол. Установлены эндотелиальная дисфункция и застойные явления в венулярном звене микроциркуляторного русла.
Пациентка получала лечение, включающее ВИМП в области стопы нижних конечностей, с применением 6 режимов, которые плавно менялись один за другим. Последовательно в течение 30 секунд применялась частота 5 Гц,  соотношение импульс/пауза 1:1, следующие 30 секунд применялась частота 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты использовали частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6, 1 минуту применялась частота 1 Гц, соотношение импульс/пауза 1:1, 2 минуты использовали  частоту 10 Гц, соотношение импульс/пауза 12:6, и в завершение применялась частота 1 Гц в течение 1 минуты, соотношение импульс/пауза 1:1. При этом значение интенсивности на поверхности катушки аппликатора менялось в следующем режиме: во время первой процедуры интенсивность магнитной индукции составляла 200 мТл, второй - 300 мТл, третьей - 400 мТл, четвертой - 500 мТл, с пятой по десятую - 600 мТл. Время воздействия на процедуру - 14 минут, по 7 минут на каждую нижнюю конечность в области стоп. На курс 10 процедур, проводимых через день.
После курсового лечения установлена положительная динамика показателей ЛДФ. Выявлено достоверное улучшение миогенного тонуса артериол с 17,9±0,2 до 16,1±0,3 (p<0,05), а нейрогенного тонуса - с 19,1±0,3 до 16,9±0,4 (p<0,001). Улучшился венулярный отток с 11,9±0,7 до 9,9±0,3(p<0,01).
Наблюдалось выраженное улучшение состояния по субъективным и объективным показателям (уменьшение онемения и слабости в конечностях).
Интенсивность болевого синдрома по ВАШ составила 0,9±0,01 балла (p<0,01).
Используя опросник для оценки симптомов периферической нейропатии, вызванной химиотерапией EORTC QLQ - CIPN20 EORTC Study Group on Quality of life, 2003, было установлено: 12±0,6балла (p<0,01) при оценке сенсорных симптомов,  8±0,6(p<0,001)  - моторных  симптомов, 2,0±0,3 балла (p<0,05) при оценке вегетативных симптомов.
Таким образом, лечение привело к клинически и статистически значимому уменьшению проявлений ПНПИЦ у данной пациентки.
Предлагаемый способ лечения ПНПИЦ с использованием указанных параметров воздействия был применен у 30 пациентов в возрасте 43-69 лет, получавших амбулаторное лечение в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России. Способ позволяет не только улучшить микроциркуляцию в конечностях за счет нормализации тонуса артериальных сосудов, устранения венозного застоя и увеличения нутритивного кровотока, но и оказывает обезболивающее действие, улучшает исходно нарушенную чувствительность.
Данный способ лечения не приводит к побочнымэффектам и не оказывает системной нагрузки на другие органы и здоровые ткани, помогая достичь положительных эффектов без медикаментозного воздействия, и, как следствие, приводит к улучшению качества жизни пациентов с ПНПИЦ.
Основными ограничениями для применения данного способа являются острые инфекции, заболевания крови и геморрагические синдромы, а также наличие у пациента кардиостимулятора. Данный способ применяется у онкологических пациентов, которые после консультации онколога были определены к III клинической группе.