Осложнения после радиохирургического лечения больных с саркомами мягких тканей

рук, ног и в волосах [13]. Ранее [7] было показано снижение концентрации селена в ногтях ног у больных раком молочной железы. При сравнении с контролем мы отмечали уменьшение выведения селена с ногтями ног в 1,7 раза, ногтями рук — в 1,3 раза, с волосами — в 1,4 раза. Содержание селена в этих тканях часто рассматривают как показатель уровня поступления микроэлемента с пищей за длительный период — от нескольких месяцев до года [13]. Для больных раком молочной железы эти показатели скорее характеризуют снижение величины выведения микроэлемента из организма.

Таким образом, гомеостаз селена у больных раком молочной железы характеризуется незначительным снижением концентрации микроэлемента в сыворотке крови, накоплением в опухолевой ткани и снижением уровня выведения селена с мочой, ногтями и волосами.

Авторы благодарят д-ра Алфтана (Институт здравоохранения, Хельсинки) и д-ра Кумпулайнена (сельскохозяйственный центр Финляндии) за любезное предоставление референс-стандартов.

ЛИТЕРА ТУРА /REFERENCES

1. Авцьш А. П., Жаворонков А. А., Риш М. А. и др. Микроэлементозы человека. — М., 1991. — С 218.

2. Биохимические методы исследования в клинике / Под. ред. А. А. Покровского. — М., 1969.—С. 103—104.

3. Двойрин В. В. I/Вести. ВОНЦ. — 1992.—№ 4. — С. 3—14.

4. Alfthan G. //Ann. Chim. Acta. — 1984. — Vol. 165. — P. 187—194.

5. Combs G. F., Combs S. В. II The Role of Selenium in Nutrition. — New York, 1986. — P. 440.

6. Hasumura R. // Bull. Environm. Contam. Toxicol. — 1990. — Vol. 44. — P. 501—507.

7. Hunter D. J., Morris J. S., Stampfer M. J. et al.//J. A. M. A. — 1990, —Vol. 264.— P. 1128—1131.

8. McConnell K. P., Jager R. M., Bland K. I. et al. // J. surg. Oncol. — 1980, —Vol. 15, —P. 67.

9. National Research Council. Recommended Dietary Allowances. — 10-th Ed. — Washihgton, 1989.

© Коллектив авторов, 1996 УДК 616.74-006.6-089

Г. Р. Цихисели, Н. С. Андросов, М. И. Нечушкин

ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ РАДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

НИИ клинической онкологии

В литературе мы не встретили публикаций, анализирующих причины осложнений после радиохирургического лечения больных с саркомами мягких тканей и предлагающих лечебные мероприятия для профилактики и лечения этих осложнений.

Определенный интерес вызывает изучение частоты осложнений после терморадиотерапии, уточнение сроков и дозы внутритканевой лучевой терапии, вида ин-трастатов, источников излучения и других факторов, влияющих на процесс заживления раны.

Another characteristic of selenium excretion is its content in nails and hair [13]. As shown earlier [7] selenium content in toe nails of breast cancer patients was decreased. In this study selenium concentration reduced 1.7-fold in toe nails, 1.3-fold in finger nails, 1.4-fold in hair. Selenium concentration in these tissues is often studied as an indicator of selenium dietary consumption during a long period ranging from several months to a year [13]. In breast cancer patients this parameter is rather indicative of decrease in selenium excretion from the body.

Thus, selenium homeostasis in breast cancer patients is characterized by a slight decrease in serum selenium concentration, selenium accumulation in tumor tissue and reduction in selenium excretion in urine, nails and hair.

Acknowledgment. The authors thank Dr. Alftan (Institute of Health, Helsinki) and Dr.Kumpulainen (Agricultural Center, Finland) for supply of reference standard

10. Schrauzer G. N., White D. A., Chneider C. J. II Bioinorg. Chem. — 1977.—Vol. 7, —P. 23—24.

11. Schrauzer G. N. Inorganic and Nutritional Aspects of Cancer. — New York, 1978, —P. 330.

12. Shamberger R. J. II International Symposium on Industrial Uses of Selenium and Tellurium, 3-rd: Proceedings. — Stockholm, 1984. — P. 570—584.

13. Van’t Veer P., Van der Wielen P. J., kok F. J. et al.//Amer.

J. Epidem. — 1990. — Vol. 131, —P. 987—994.

14. Van't Veer P., Alfthan G. // Meeting on Nutritional Epidemiology, 3-rd: Proceedings.—London, 1991. — P. 106—109.

15. Vernie L. M„ Vries М.. Beckhuijsen C. et al.//Cancer Letts. — i 1983, —Vol. 18, —P. 283.

16. Willett W. C., Morris J. S., Pressel S. et al. // Lancet. — 1983. —

N 7, —P. 130—134.

Поступила 23.05.95 / Submitted 23.05.95

G. R. Tsikhiseli, N. S. Androsov, M. I. Nechushkin

COMPLICATIONS OF RADIOSURGERY IN PATIENTS WITH SOFT TISSUE SARCOMA

CRC RAMS

We failed to find publications analyzing causes of complications of radiosurgery in patients with soft tissue sarcoma and presenting proposals for prevention and treatment of these complications.

Information on frequency of thermoradiotherapy complications, time and dosage of interstitial radiotherapy, implant types, radiation sources and other factors influencing wound healing is of great interest for specialists.

In 1987 a study of efficacy of radiosurgery for soft tissue sarcoma was started at the Radiosurgery De-

В 1987 г. в отделении радиохирургии ОНЦ РАМН начато изучение эффективности радиохирургического метода лечения больных с саркомами мягких тканей. Приступая к этому исследованию, мы отчетливо понимали, что полученные результаты во многом будут зависеть от правильного методологического подхода к радиохирургическому лечению в целом и к каждому его компоненту в отдельности, в частности от поглощенной дозы ионизирующей радиации, которая должна быть адекватной, чтобы вызвать девитализацию опухолевых клеток и их комплексов, а также не влиять отрицательно на послеоперационное течение и заживление раны.

Радиохирургическое лечение проведено 89 больным. Планирование лечения пациентов зависело от размеров опухоли и характера опухолевого роста. После изучения данных клинического и рентгенологического исследования больные были распределены на 3 группы. У пациентов 1-й группы (35) опухоли были относительно небольших размеров с четко очерченными границами, подвижные, без инфильтрации окружающих тканей и без прорастания в подлежащие костные структуры и кожу, их резектабельность не вызывала сомнений. Лечение в этой группе проводилось по следующей схеме: на первом этапе проводилась дистанционная гамма-терапия разовой очаговой дозой (РОД) 5 Гр в течение

4 дней до суммарной очаговой дозы (СОД) 20 Гр (32 Гр по изоэффекту). Непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии, начиная со второго, проводилась локальная СВЧ-гипертермия до 42,5—43° С в течение 1—1,5 ч. Локальную гипертермию со второго сеанса начинали с целью профилактики вторичного ме-тастазирования, полагая, что предшествующая доза лучевой терапии способствовала инактивации наиболее злокачественной фракции опухолевых клеток. На 2-й день после окончания терморадиотерапии выполнялось оперативное вмешательство с последующей внутритканевой лучевой терапией ложа опухоли.

Больные 2-й группы (24) имели опухоли больших размеров с инфильтрацией окружающих тканей без четкого ограничения, фиксированные. Выполнение сохранной операции в этой группе больных на первом этапе лечения не представлялось возможным. Лечение начинали с терморадиотерапии РОД 4 Гр, 2 сеанса в неделю, до СОД 32 Гр (40 Гр по изоэффекту). Перед каждым сеансом лучевой терапии, начиная со второго, проводили локальную СВЧ-гипертермию. Через 3—4 нед после окончания терморадиотерапии (в этот период наблюдали реализацию эффекта после лечения и стихание лучевой реакции) выполняли оперативное вмешательство с последующей внутритканевой лучевой терапией.

Третью группу (30) составили больные с рецидивными опухолями, которые до поступления в клинику подверглись облучению, возможности проведения лучевой терапии их были почти исчерпаны, или опухолями, имеющими противопоказания к облучению (опухоли с прорастанием кожи, изъязвление опухоли и др.). Лечение в этой группе начиналось с хирургического

partment of the CRC RAMS. When starting the study we understood that the results would depend upon correct methodological approach to radiosurgery as a whole and to each of its components in particular and that cumulative radiation dose should be sufficient to devitalize tumor cells while producing no negative effect on postoperative course and wound healing.

Radiosurgery was performed in 89 patients. Treatment design was chosen with respect to tumor size and mode of growth. Basing on clinical and x-ray findings the patients were stratified into 3 groups. Patients of group 1 (35) had rather small mobile tumors with clear cut border line, showing no invasion of surrounding tissue or adjacent bones and skin, i.e. undoubtedly resectable lesions. Treatment in this group was carried out as follows: distant gamma-therapy at a single tumor dose (STD) 5 Gy for 4 days upto a total tumor dose (TTD) 20 Gy (32 Gy by isoeffect). Immediately before every radiotherapy session, beginning with session two the patients received SHF-hyperthermia upto 42.5-43°C for 1-1.5 hours. The local hyperthermia was started from the second session to prevent second metastasis development in supposition that the previous radiotherapy dose inactivated the most malignant tumor cells. On day 2 following thermoradiotherapy completion the patients underwent surgery and interstitial radiotherapy of tumor bed to follow.

Patients of group 2 (24) had large fixed tumors with invasion of surrounding tissues and no clear-cut border line. Salvage surgery was impossible. Treatment consisted of thermoradiotherapy at a STD 4 Gy given in 2 sessions weekly upto a TTD 32 Gy (40 Gy by isoeffect). Before every radiotherapy session, beginning with session 2 the patients received SHF-hyperthermia. At 3-4 weeks following thermoradiotherapy completion (this period was needed for evaluation of treatment effect and amelioration of radiation reaction) the patients underwent surgery and interstitial radiotherapy of tumor bed to follow.

Group 3 (30) was composed of patients with recurrent tumors having a history of previous radiotherapy and next to zero potential for further irradiation, or with contraindications to irradiation (tumors with skin invasion, ulcers, etc.). Treatment in this group consisted of tumor excision and interstitial radiotherapy to follow.

Retrospective analysis of the complications showed the importance of correct treatment design and performance of radiosurgery with due regard to patient’s individual characteristics in every case. About 80% of all complications occurred at the first stage of our study. Overestimation of reparative potential of tumor surrounding tissues often led to separation of wound sides after a 30-35 day smooth postoperative course though suture was removed on day 18-20 following surgery.

The early complications occurred both due to radiotherapy and purely surgical faults such as overmobilization of skin flaps in large defects resulting in flap thinning and high risk of skin necrosis, insufficient wound drainage, etc.

вмешательства в объеме иссечения опухоли с последующей внутритканевой лучевой терапией.

Ретроспективный анализ осложнений показал, насколько важное значение имеет грамотное планирование и проведение радиохирургического лечения с учетом особенностей каждого конкретного больного. Следует отметить, что почти 80% всех осложнений мы наблюдали на начальном этапе исследований. Переоценка регенеративных особенностей окружающих опухоль тканей зачастую приводила к тому, что после «гладкого» послеоперационного течения и заживления раны спустя 30—35 дней после операции наступало расхождение краев раны, несмотря на то что швы были сняты на 18—20-е сутки после операции.

Из 89 больных, леченных радиохирургическим методом, осложнения были выявлены у 20 (22,5%). Ранние осложнения развивались в послеоперационном периоде, до заживления раны, поздние осложнения — после заживления раны, через 30—35 дней после операции.

Причиной ранних осложнений можно считать не только лучевые методы лечения, но и чисто хирургические погрешности лечения: чрезмерную мобилизацию кожных лоскутов при больших дефектах с истончением лоскутов и большой вероятностью некроза кожи, неадекватное дренирование раны и др.

Причиной поздних осложнений, безусловно, является постлучевой склероз кожи и подкожной клетчатки из-за переоблучения тканей или их высокой индивидуальной чувствительности к ионизирующей радиации. Клиническая картина лучевых осложнений несколько отличалась от гнойно-воспалительных процессов — температурная реакция была выражена слабее, как правило, достигала 37—37,5° С и носила постоянный характер. Другие симптомы общей интоксикации также были выражены слабо, имели стертую форму или вообще отсутствовали. Кожа вокруг раны была пигментирована и инфильтрирована, однако резкая болезненность и яркая гиперемия отсутствовали, края раны выполнены некротическими массами грязно-серого цвета, плотно фиксированы к подлежащим тканям. Рана при этом медленно очищалась от некротических масс, медленно пробивались островки грануляционной ткани.

При более поздних осложнениях в зоне рубца появлялся участок грязно-желтого цвета, покрытый «корочкой» с незначительным количеством отделяемого без запаха. После снятия или отторжения «корочки» оставался участок некроза, вслед за удалением или кю-ретажем которого рана постепенно расползалась и принимала вышеописанный вид.

При ранних осложнениях участок некроза кожи появлялся на 5—6-е сутки после проведения внутритканевой лучевой терапии, участок некроза имел четкие границы и аналогичную с поздними осложнениями клиническую картину.

Частота осложнений в зависимости от метода радиохирургического лечения представлена в табл. 1. Так, отмечено небольшое преобладание осложнений у больных, получавших терморадиотерапию СОД 32 Гр, по сравнению с пациентами, получавшими СОД 20 Гр.

Таблица 1 ТаЫе1

Частота осложнений в зависимости от метода лечения Complication frequency with respect to treatment schedule

Метод лечения Ранние осложнения Поздние осложнения Всего

Терморадиотерапия 20 Гр + хирургическое лечение + внутритканевая лучевая терапия

T ерморадиотерапия 32 Гр + хирургическое лечение + внутритканевая лучевая терапия

Хирургическое лечение + внутритканевая лучевая терапия

Итого... Overall... 8

Treatment schedule Early complications Late complications Total

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 в скобках указано процентное соотношение.

Note. Here and in table 2,3 numbers in parentheses show percentage.

While the cause of late complications was postradiation sclerosis of skin and subcutaneous cellular tissue due to overirradiation or individual hypersensitivity to ionizing radiation. The postradiation clinical pattern was different from purulent inflammation, e.g. hyperthermia was less marked 37-37.5° C though continuous. Other symptoms of general intoxication were also less marked or absent. Surrounding skin was pigmented and infiltrated though there was no sharp pain or hyperemia, wound edges were filled with dirty-gray necrotic mass and fixed to underlying tissues. Wound clearing from necrotic mass was slow as well as wound granulation.

In the later complications a dirty-yellow area covered with a crust and a small amount of odourless discharge appeared in the cicatrization zone. After the crust was rejected or removed a necrotic area became seen, and after its removal or curettage the wound was gradually spreading to look like that described above.

In the early complications the skin necrosis area appeared on day 5-6 following interstitial radiotherapy, had clear-cut border-line and a clinical pattern similar to late complications.

Frequency of complications with respect to radio-surgical treatment mode is presented in table 1. The table shows a slight increase in frequency of complications among patients receiving thermoradiotherapy

В табл. 2 представлены данные о частоте осложнений в зависимости от метода радиохирургического лечения и локализации опухоли.

Как видно из табл. 2., наиболее часто осложнения развивались при локализации опухоли на туловище — у 6 (28,6%) из 21 больного, а также при локализации опухоли на нижних конечностях — у 13 (24,5%) больных. Причиной данных явлений можно считать различный объем окружающих тканей при этих локализациях. К примеру, при локализации опухоли на туловище невозможно создать над интрастатами дополнительный мышечный слой для необходимой защиты от переоблучения кожи и подкожной клетчатки. Причиной, способствующей развитию осложнений при локализации опухоли на нижних конечностях, является то, что для увеличения объема облучаемых тканей, в частности на бедре, мы использовали двухплоскостное расположение интрастатов, что создало условия для переоблучения тканей, расположенных между двумя рядами интрастатов.

В табл. 3 показана частота развития осложнений в зависимости от вида источника излучения. Наиболее часто осложнения наблюдались после проведения внутритканевой лучевой терапии с использованием ,37Сз и |921г. Именно эти источники излучения были использованы у 20 больных, у которых возникли лучевые осложнения.

На основании приобретенного опыта мы можем сказать, что СОД внутритканевой лучевой терапии не должна превышать 15—20 Гр. При такой дозе уменьшаются лучевые осложнения, многое зависит также и от индивидуальной чувствительности больных к ионизирующему излучению.

Оптимальные сроки начала проведения внутритканевого облучения — 5—6 сут после выполнения оперативного вмешательства. К этому времени уменьшаются послеоперационная инфильтрация и отек тканей, происходит адаптация тканей к введенным интраста-там, уменьшается или прекращается лимфорея, начинается регенерация поврежденных тканей. Из 50 обследованных, у которых внутритканевая лучевая терапия начиналась на 5—6-е сутки, осложнения отмечены только у 5 (10%). Внутритканевая лучевая терапия ложа опухоли на 2—3-и сутки проведена у 39 больных, осложнения наблюдались у 15 (38,5%).

Нами был проведен также анализ частоты рецидивов у больных с осложненным послеоперационным течением. Из 20 больных с осложнениями рецидив был выявлен лишь у 1. Таким образом, несмотря на возникшие осложнения, неизбежные в определенном проценте случаев, можно констатировать успех радиохирургического лечения, который во многом определяется СОД, подведенной к ложу опухоли. Поиск оптимальной переносимой дозы для каждого конкретного больного, которая бы обеспечивала безрецидивное течение заболевания и не вызывала переоблучения окружающих тканей, представляет собой сложную задачу и требует от радиохирургов и медицинских физиков тщательного

Таблица 2 Table 2

Частота осложнений в зависимости от метода лечения и локализации опухоли

Complication frequency with respect to treatment schedule and tumor site

Метод лечения Туловище Верхняя конечность Нижняя конечность Всего

Число больных No. of cases 21 15 53 89

Терморадиотерапия 20 Гр + хирургическое лечение + внутритканевая лучевая терапия

Терморадиотерапия 32 Гр + хирургическое лечение + внутритканевая лучевая терапия

Хирургическое лечение + внутритканевая лучевая терапия

Итого... Overall... 6

Treatment schedule Trunk Upper limb Lower limb Total

at a TTD 32 Gy as compared to those receiving a TTD, 20 Gy.

Table 2 shows frequency of complications with respect to radiosurgery mode and tumor site.

As seen in table 2 the complications were most frequent in patients with tumors on the trunk (6/21, 28.6%) and on lower limbs (13, 24.5%). These complications may be accounted for by the volume of tumor surrounding tissues. For example, in trunkal tumors it is impossible to have a muscular layer above implants to protect skin and subcutaneous cellular tissue from overradiation. As concerns postradiation complications in cases with tumors on lower limbs, in particular, tumors on thighs, we used double plane implant arrangement which predisposed overirradiation of tissues between two implant layers.

Table 3 shows frequency of complications with respect to radiation source type. Most complications occurred after interstitial radiotherapy with l37Cs and l92Ir. It was these sources that were used in the 20 patients with postradiation morbidity.

Basing on the experience gained we can state that TTD of interstitial radiotherapy should not be higher

Таблица 3 Table 3

Частота осложнений в зависимости от вида источника излучения

Complication frequency with respect to radiation source

Источник излучения Количество больных Количество осложнений

0) о О 1 о 18 1

Cs 61 16

192lr 10 3

Radiation source No. of cases No. of cases with complications

предоперационного планирования лечения каждого конкретного больного с учетом всех факторов, влияющих на частоту осложнений.

На развитие лучевых осложнений оказывает влияние состояние мелких сосудов. В результате облучения тканей отмечается нарушение микроциркуляции вследствие нарушения целостности эндотелия капилляров. В поздние сроки развивается нарушение регионарной циркуляции в результате вовлечения в патологический процесс более крупных сосудов. Эти явления сопровождаются гипоксией тканей, что способствует развитию в них фиброза и склероза. Применение средств местного и общего воздействия, нормализующих циркуляцию облучаемых тканей, уменьшает развитие лучевых поражений.

Лечение осложнений после радиохирургического воздействия у больных с саркомами мягких тканей является сложной проблемой и состоит из лечебных мероприятий как локального, так и общего воздействия. К мероприятиям местного воздействия относятся удаление некротических тканей, борьба с микрофлорой раны, стимуляция процессов регенерации. При выраженном некрозе тканей используются протеолитические ферменты, при их неэффективности или значительном массиве некротических тканей последние иссекались, рану после обработки растворами перекиси водорода и фурацилина высушивали протеолитическими ферментами. Антибактериальную терапию проводили в соответствии с результатами микробиологического исследования некротических масс. Для стимуляции регенерации тканей у 7 больных мы использовали гелий-неоновый лазер (ЛГ-75), который применяли в комплексном лечении осложнений. Нами получены предварительные обнадеживающие результаты, однако небольшое количество наблюдений не позволяет сделать окончательный вывод о достоинствах этого метода.

Сроки заживления и эпителизации у наших больных зависели от тяжести лучевых осложнений, их размеров и локализации. В среднем полное заживление мы наблюдали в сроки от 1,5—2 до 7—8 мес.

Поступила 12.12.95 / Submitted 12.12.95

than 15-20 Gy. The use of this dosage results in less frequent postradiation complications though patients’ individual sensitivity to ionizing radiation is also of much importance.

Optimal time of beginning of interstitial radiotherapy is day 5-6 following surgery. By this time patients present with reduction in tissue infiltration and edema, tissue adaptation to implants, reduction or cessation of lym-phorrhea, beginning of reparation processes in damaged tissue. Of 50 patients undergoing radiotherapy from day 5-6 following surgery complications were observed in

5 (10%) cases only. Interstitial radiotherapy of tumor bed on day 2-3 was performed in 39 patients, postra-diation morbidity was detected in 15 (38.5%) of them.

We analyzed frequency of recurrence in patients with complicated postoperative course. There was only 1 recurrence in 20 patients with complications. Thus, we may state that notwithstanding the complications (unavoidable in a certain fraction of cases in question) radiosurgery was successful which was mainly due to correct choice of TTD to tumor bed. The choice of optimal tolerable dosage to ensure relapse-free course and to prevent overirradiation of surrounding tissues in every concrete case is a serious problem that requires careful preoperative design of treatment in every concrete patient with due account of all factors influencing complication occurrence.

Occurrence of postradiation complications depends on the state of minor vessels. Irradiation of tissues leads to microcirculation disorders due to disintegration of capillary endothelium. Then regional circulation disorders develop as a result of involvement of larger vessels. These disorders are accompanied by tissue hypoxy which leads to fibrosis and sclerosis. Local and general therapy to normalize circulation of tissues exposed to radiation reduces postradiation morbidity.

Treatment of postradiosurgical complications in patients with soft tissue sarcoma is a difficult problem. The treatment includes both local and general procedures. Local treatment involves removal of necrotic tissues, normalization of wound microflora, regeneration stimulation. In marked tissue necrosis we applied proteolytic enzymes. If this therapy failed or the necrotic mass volume was large, the necrotic tissue was removed, the wound was washed with hydrogen peroxide and furacilin and dried with proteolytic enzymes. Antibacterial therapy was carried out with due account of necrotic tissue microbiology. To stimulate tissue reparation we used a helium-neon laser within complex treatment in 7 patients. Interim results were promising though the number of cases studied was too small to make final conclusion about benefits of the methodology.

Time of healing and epithelization in our patients depended on degree, size and site of postradiation lesions. Mean time of wound healing was 1.5-2 to 7-8 months.