Дисфункция сосудистого эндотелия и ее коррекция цитопротекторами у больных стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертонией

ДИСФУНКЦИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ЦИТОПРОТЕКТОРАМИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

2 2 1*

Хлебодаров Ф.Е. , Тюриков П.Ю. , Михин В.П.

1 2

Курский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2, Курск; ФГУЗ —

Медсанчасть УВД по Курской области, Курск

Резюме

Проведена сравнительная оценка влияния кардиоцитопротекторов (милдронат, триметазидин) на функциональную активность сосудистого эндотелия, а также, соответственно, физическую толерантность и суточный профиль АД у больньх артериальной гипертонией (60 человек) и стабильной стенокардией (82 человека) на фоне антиангинальной терапии бета-адреноблокаторами, нитратами либо гипотензивной терапией эналаприлом. Установлено, что включение кардиопротекторов в состав комплексной терапии увеличивает степень эндотелий-зависимой вазодилатации, снижает выраженность дисфункции сосудистого эндотелия, способствует уменьшению величины комплекса интима-медиа, что сочетается с приростом физической толерантности у больных стенокардией и улучшением суточного профиля АД при артериальной гипертонии. Установлено большая способность милдроната улучшать морфо-функциональные параметры сосудистого эндотелия.

Ключевые слова: ИБС, стабильная стенокардия, гипертоническая болезнь, кардиоцитопротекторы, эндо-телиальная дисфункция, триметазидин, милдронат.

Болезни системы кровообращения занимают ведущее место среди причин смерти в Российской Федерации и в мире. В 2001 году сердечно-сосудистые заболевания явились причиной 35,9% смертей среди мужчин и 38,2% — среди женщин. Показатели смертности в России от сердечнососудистых заболеваний в несколько раз выше аналогичных показателей в индустриально развитых странах [8,9].

В структуре смертности от болезней системы кровообращения ведущее место занимают ишеми-ческая болезнь сердца (78%) и мозговой инсульт (27%) — основные осложнения артериальной гипер-тензии. Вклад артериальной гипертонии в смертность от болезней системы кровообращения у лиц среднего возраста составляет 40% [2, 8, 11, 13].

Существенное значение в патогенезе как артериальной гипертензии, так и ишемической болезни сердца играет эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся дисбалансом между синтезом вазопрессорных и вазодилатирующих субстанций, снижением биодоступности последних, в частности эндотелийзависимого фактора релаксации — оксида азота, играющего ведущую роль в реализации функциональной активности сосудистой стенки. Структурно-функциональные нарушения активности эндотелия сопровождаются как активацией свободнорадикальных процессов, так и нарушением внутриклеточного энергетического баланса клетки и предопределяют развитие ангио-патий и формирование атеросклеротических бляшек [3, 4, 7, 12].

В последнее время широкое распространение в кардиологической практике получили цитопро-

текторы милдронат (3-(2,2,2-триметилгидрази-ний) пропионата дигидрат) и триметазидин (1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазина дигидрохлорид). Фармакодинамика цитопротек-торов связана с переключением энергообмена клетки с окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы — более выгодный, с точки зрения экономии кислорода, вариант метаболизма. С одной стороны, оптимизация клеточного энергообмена, сама по себе, способна оказать позитивное влияние на функцию эндотелия. С другой стороны, цитопротекторы обладают умеренными антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьшить негативное воздействие оксидативного стресса на эндотелий сосудистой стенки [1, 5, 6, 10].

Цель исследования — определение возможности коррекции дисфункции сосудистого эндотелия для оптимизации традиционной терапии стабильной стенокардии напряжения и артериальной гипертензии путем применения цитопротекторов.

Материал и методы

Оценка эффективности милдроната и тримета-зидина как корректоров дисфункции сосудистого эндотелия, проводили у больных стабильной стенокардией напряжения и больных артериальной гипертонией.

В исследование было включено 82 пациента в возрасте от 40 до 60 лет с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия напряжения II-III функциональный класс (классификация Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний), подтвержденным клинически (характерный болевой

Таблица 1

Влияние терапии милдронатом и триметазидином на частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине у больных стабильной стенокардией напряжения

Этап лечения Милдронат Триметазидин

Приступов в сутки Таблеток нитроглицерина в сутки Приступов в сутки Таблеток нитроглицерина в сутки

До лечения 3,14±0,23 2,14±0,39 2,88±0,41 2,34±0,24

1-й месяц лечения 1,12±0,32* 1,3±0,45 1,72±0,35 1,93±0,43

2-й месяц лечения 0,52±0,18* 0,67±0,27* 0,72±0,36* 0,56±0,3*

1-й месяц отмены 1,41±0,31* 0,91±0,29* 1,2±0,29* 1,1±0,34*

2-й месяц отмены 2,33±0,34 1,68±0,35 2,5±0,4 1,91±0,37

Примечание: * p<0,05 - достоверность отличий по сравнению с исходными показателями.

синдром) и данными парных ВЭМ (депрессия сегмента ST>1mm продолжительностью более 0,08сек от точки J до изолинии), подписавших добровольное информированное согласие на проведение исследования.

Все пациенты с ИБС были рандомизированы в 2 группы. Рандомизация осуществлялась групповым методом. Критериями рандомизации служили возраст обследуемых больных, функциональный класс стенокардии, тяжесть эндотелиальной дисфункции, устанавливаемой по уровню дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе.

Пациентам первой группы (41 человек) был назначен Милдронат (АО "Гриндекс", Латвия) в суточной дозировке 750 мг в течение 2 месяцев. Пациентам второй группы — триметазидин (пре-дуктал МВ, Servier, Франция) — 70 мг в сутки. Все больные до начала терапии милдронатом и три-метазидином получали препараты базисного лечения ИБС: кардиоселективные ß-адреноблокаторы и/или пролонгированные нитраты и аспирин не менее 4 месяцев. При этом каждому пациенту вначале осуществляли подбор дозы ß-блокатора и только в случае его неэффективности назначались пролонгированные нитраты (изосорбида-5-мононитрат). Прием других классов антианги-нальных средств, кроме нитроглицерина сублинг-вально, исключался.

После двух месяцев комбинированной терапии триметазидин и милдронат отменяли, и пациенты получали только препараты базисной терапии в течение двух месяцев. После периода отмывки производили ротацию пациентов: группе, получавших раннее милдронат, назначали триметази-дин и наоборот, с последующей отмывкой.

На следующем этапе работы нами была исследована возможность оптимизации гипотензивной терапии путем сочетанного применения цитопро-текторов милдроната и триметазидина с энала-прилом. Поскольку фармакодинамические свойства эналаприла реализуются, в том числе, через рецепторный аппарат эндотелия и систему оксида азота, можно было ожидать позитивного воздейс-

твия цитопротекторов на его эффективность.

В исследование было включено 60 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 39 до 63 лет, умеренной и тяжелой степени с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка, не принимавших до начала наблюдения регулярно гипотензивных препаратов и давших добровольное информированное согласие на проведение исследования.

Пациенты были рандомизированы на три группы по 20 человек. Критериями рандомизации были возраст и степень тяжести артериальной гипертен-зии. В течение первых десяти суток у всех больных проводилась монотерапия эналаприлом с целью титрования дозы препарата и коррекции артериального давления (АД). С 11-х суток в первой группе назначался милдронат 750 мг в сутки перо-рально, во второй — триметазидин (предуктал МВ) по 70 мг в сутки перорально. Цитопротекторы отменяли на 6-й месяц исследования, но продолжали прием эналаприла. В третьей группе (контрольной) до окончания исследования проводилась монотерапия эналаприлом.

До начала лечения, через 1 месяц, через 6 месяцев, через 8 месяцев после начала лечения у пациентов исследовалась эндотелийзависимая вазоди-латация (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, измерялась толщина комплекса интима-медиа (КИМ) на сонной артерии, выполнялось суточное мониторирование АД.

У больных как ИБС, так и артериальной гипертонией, исследовалась эндотелийзависимая вазо-дилатация (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией методом доплервазогра-фии; у больных гипертонией сонографически определялась толщина комплекса интим-медиа (КИМ) на сонной артерии, а у больных ИБС регистрировалась частота ангинозных приступов, потребность в нитроглицерине и физическая толерантность путем оценки пороговой мощности при парной велоэргометрической пробе. У больных артериальной гипертонией указанные исследования проводились в момент включения, на 1мес,

Таблица 2

Распределение больных стабильной стенокардией напряжения в зависимости от степени тяжести эндотелиальной дисфункции по результатам манжеточной пробы до начала лечения милдронатом и триметазидином

Тяжесть эндотелиальной дисфункции Степень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе Количество пациентов

Милдронат Триметазидин

0 >9% 4 4

I 9%-7,5% 30 32

II 7,5%-3,0% 27 29

III 3,0%-2,0% 15 12

IV <2,0% или констрикция 6 5

Таблица 3

Степень прироста диаметра плечевой артерии в манжеточной пробе у больных стабильной стенокардией напряжения с Г-ГГ степенью эндотелиальной дисфункции на фоне терапии милдронатом и триметазидином

Этап исследования Милдронат Триметазидин

До лечения 7,7±0,5 7,4±0,5

1-й месяц лечения 8,5±0,5 7,9±0,4

2-й месяц лечения 9,4±0,3* 8,2±0,3*

1-й месяц отмены 9,1±0,3* 7,3±0,3

2-й месяц отмены 8,9±0,6 7,1±0,4

Примечание: * p<0,05 - достоверность отличий по сравнению с исходными показателями.

6мес и 8 мес. терапии, у больных стенокардией — ежемесячно в период лечения и в течение 2-х мес. после отмены кардиопротекторов.

Результаты и обсуждение

Применение милдроната и триметазидина привело к достоверному урежению частоты приступов стенокардии и, соответственно, потребности в приеме нитроглицерина (табл. 1). Частота ангинозных приступов при применении милдроната снизилась на 64,3% к 1 месяцу исследования и на 83,4% — ко 2 месяцу (р<0,05). Уменьшение частоты ангинозных приступов на фоне лечения триметазидином наблюдалось лишь по окончании полного курса терапии и составило 75%. Потребность в нитроглицерине уменьшилась ко 2-му месяцу лечения на 68,7% при использовании милдроната и на 76,1% — триметазидина. Эффективность обоих цитопротекторов по отношению к частоте ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине сохранялась и в течение

первого месяца после их отмены.

По результатам манжеточной пробы все пациенты были рандомизированы на 4 группы (табл. 2). Критерием рандомизации являлась степень тяжести эндотелиальной дисфункции, которая определялась по уровню эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. В исследуемых группах преобладали пациенты с I-II степенью эндотелиальной дисфункции. В дальнейшем больные были разделены на две группы. В первую вошли пациенты с I и II степенью тяжести эндоте-лиальной дисфункции, во вторую — с III и IV степенью.

Прирост диаметра плечевой артерии достоверно увеличился только к окончанию лечения у больных с I-II степенью тяжести эндотелиальной дисфункции с 7,7±0,5% до 9,4±0,4% при использовании милдроната и с 7,4±0,5% до 8,2±0,3% — три-метазидина (табл. 3). Прирост диаметра плечевой артерии на фоне терапии милдронатом сохранял достоверные отличия через 1 месяц после отмены

Таблица 4

Степень прироста диаметра плечевой артерии в манжеточной пробе у больных стабильной стенокардией напряжения с ГГГ-ГУ степенью эндотелиальной дисфункции на фоне терапии милдронатом и триметазидином

Этап исследования Милдронат Триметазидин

До лечения 2,4±0,3 2,2±0,4

1-й месяц лечения 2,6±0,4 2,5±0,3

2-й месяц лечения 2,7±0,3 2,6±0,3

1-й месяц отмены 2,7±0,3 2,3±0,4

2-й месяц отмены 2,5±0,3 2,1±0,3

Примечание: * p<0,05 - достоверность отличий по сравнению с исходными показателями.

препарата. На 2-й месяц терапии степень дилата-ции плечевой артерии была больше при применении милдроната, чем триметазидина на 12,8%.

У больных с тяжелой дисфункцией эндотелия ни милдронат, ни триметазидин не влияли на степень дилатации плечевой артерии, что свидетельствует о декомпенсации эндотелиальной дисфункции у этих пациентов (табл. 4).

Одним из интегральных показателей эндотели-альной дисфункции является коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига. Этот показатель можно определить как величину прямо пропорциональную степени изменения диаметра плечевой артерии и обратно пропорциональную степени изменения напряжения сдвига, действующего на эндотелий.

Милдронат и триметазидин к исходу двухмесячной терапии увеличивали чувствительность эндотелия плечевой артерии к напряжению сдвига у больных с легкой и средней степенью тяжести эндотелиальной дисфункции с 0,08+0,16 у.е. до 0,22+0,035 у.е. и с 0,09+0,015 у.е. до 0,14+0,017 у.е., соответственно (р<0,05), (рис. 1). Милдронат, в отличие от триметазидина, увеличивал коэффициент чувствительности плечевой артерии уже на 1 месяц терапии и сохранял свою эффективность через 1 месяц после отмены. Кроме того, в группе больных, получавших милдронат, значение параметра через 2 месяца терапии было на 36,4% выше, чем в группе, где проводили терапию триметазидином. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции эндотелия оба препарата оказались неэффективными в отношении данного показателя.

Была выявлена прямая корреляционная связь уровня прироста диаметра плечевой артерии в манжеточной пробе с уровнем пороговой нагрузки при выполнении ВЭМ пробы (г=0,756, р<0,05) и обратная его корреляция с частотой ангинозных приступов (г= -0,683, р<0,05) и потребностью больных в нитроглицерине (г= -0,694, р<0,05).

Таким образом, милдронат и триметазидин способствовали нормализации эндотелиальной дисфункции, что сопровождалось ростом толерантности к физической нагрузке и снижением потребности в нитроглицерине у больных стабильной стенокардией напряжения. При этом милдронат продемонстрировал большую эффективность, чем триметазидин. Однако при значительных исходных нарушениях функции эндотелия эффективность как милдроната так и триметазидина снижались. Полученные результаты следует учитывать при выборе тактики терапии больных стабильной стенокардией напряжения.

Результаты исследования состояния параметров ЭЗВД у больных артериальной гипертонией

о

ого

о

уто

с

е

рте

а

я & X

я & I

о

о о"

аэ о"

го"

о о"

аз о"

аз о"

аз о"

ю ю"

со

со ГО

СП

о"

СП

о"

о о"

о о"

о о"

СП

о"

со со"

со со"

со аз"

со ю"

со"

СП

аз"

ю

о"

о

со"

ю о"

о

аз"

со

аз ю"

о

со"

СП

о"

г-со"

СП

со"

СП

о"

аз со"

газ"

СП

сп"

ю ю"

ю аз

о

со"

г-со"

I 2.

0,22

0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

исх. 1мес. 2мес 1мес 2мес

лечение отмывка

Этап лечения

Группа 2 - милдронат ^^ Группа 2 - предуктал МВ ~т~ Группа 1 - милдронат ""Группа 1 - предуктал МВ

Рис. 1. Динамика коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии милдронатом и триметазидином.

Ш

показали во всех группах наличие увеличения ЭЗВД плечевой артерии, отмечавшееся с 1-го месяца лечения, причем у больных, получавших эналаприл с милдронатом, регистрировалось более выраженное увеличение прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, чем у пациентов, принимавших только эналаприл или эналаприл с триметазидином. Отмена цитопро-текторов не вызвала увеличения ЭЗВД плечевой артерии (табл. 5).

Толщина КИМ общей сонной артерии уменьшилась во всех группах к 6-му месяцу лечения. Наиболее выраженное уменьшение размеров КИМ общей сонной артерии было выявлено у пациентов, получавших эналаприл с милдронатом. Отмена цитопротекторов в основных группах не повлияло на толщину КИМ общей сонной артерии (табл. 5).

К 1-му месяцу во всех группах лечения было выявлено снижение среднесуточных показателей систолического и диастолического АД. Наиболее выраженное уменьшение параметров отмечалось у пациентов, принимавших эналаприл в сочетании с милдронатом, менее выраженное — у больных, получавших эналаприл и триметазидин или только эналаприл. После отмены цитопротекто-ров регистрировалось увеличение среднесуточных показателей систолического и диастолического АД у пациентов, принимавших эналаприл и милд-ронат, и их выравнивание с аналогичными параметрами в группах, где проводилось лечение эна-лаприлом и триметазидином или монотерапия эналаприлом (табл. 5).

Уменьшение суточных индексов времени и площади АД во всех группах отмечалось с 1-го месяца лечения, что свидетельствовало об эффективнос-

ти гипотензивной терапии. У больных, получавших вместе с эналаприлом, милдронат было выявлено более выраженное снижение индексов. Отмена цитопротекторов способствовало увеличению показателей нагрузки АД в группах, где применялись цитопротекторы.

Таким образом, милдронат оказывал позитивное воздействие на эффективность эналаприла у пациентов с гипертонической болезнью, что проявлялось восстановлением функции эндотелия, деремодели-рованием сосудистой стенки и нормализацией суточного профиля АД. При этом положительное влияние милдроната на сосудистый эндотелий и толщину комплекса интима-медиа сохранялось и после отмены препарата. Поскольку милдронат не обладает непосредственными гипотензивными свойствами, полученные результаты можно объяснить антиокси-дантными эффектами препарата и его позитивным воздействием на энергетический обмен эндотелия, что способствует нормализации эндотелиальной функции и повышению эффективности эналаприла, фармакодинамика которого связана с воздействием на рецепторный аппарат эндотелия. Триметазидин на фоне приема эналаприла не оказал существенного влияния на состояние сосудистой стенки и суточный профиль АД, что можно объяснить низкой антиокси-дантной активностью препарата и его фармакодина-микой, приводящей к накоплению активированных жирных кислот в митохондриях.

Применение цитопротектора милдроната у больных стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертензией представляется целесообразным, поскольку позволяет повысить эффективность антиангинальной и гипотензивной терапии за счет коррекции эндотелиальной функции.

Литература

1. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., МихинВ.П. и др. Антиоксиданты — цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — № 6. — Ч.2. - С. 66-74.

2. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. и др. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах // Русский медицинский журнал. — 1997. — №5. — С 551—558.

3. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно—сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. — 2001. — №3. — С. 9—14.

4. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология. — 1998. — № 6. — С. 4—19.

5. Полумисков В.Ю., Голиков А.П., Бойцов С.А. и др. Мексикор

— новый подход к терапии сердечно—сосудистых заболеваний // Агрокурорт (Научно—практический журнал). — 2006. — №2(24). — С. 20—32.

6. Михин В.П., Савельева В.В. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемичес-кого генеза // Российский кардиологический журнал. — 2009.

— №1. — С. 49 — 56.

7. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом—ретард

у больных артериальной гипертензией пожилого возраста // Артериальная гипертензия. — 2004. — Т.10, №1. — С. 28—32.

8. Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, и оценка общего сердечно-сосудистого риска // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

- 2005. - №6. - Часть 1. - С. 15-24.

9. Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, и оценка общего сердечно-сосудистого риска // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

- 2005. - №6. - Часть 1. - С. 15-24.

10. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. и др. Свободно-радикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. - 2003. -№4.- С. 70-74.

11. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки): Автореф. дис. ... докт. мед. наук: (14.00.06.) ФГУ ГНИЦ ПМ Росздрава. - М., 1999. - 46 с.

12. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделиро-вания сосудов при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. - 2002. - № 2. - С. 45-49.

13. Kannel, W.B. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment // JAMA. - Vol. 275(20). - P. 1571-1576.

Abstract

The study compared the effects of cardiocytoprotectors (mildronate, trimetazidine) on endothelial function, physical stress tolerability, and circadian blood pressure (BP) profile in patients with arterial hypertension (AH; n=60) and stable angina (n=82), receiving anti-anginal therapy (beta-adrenoblockers, nitrates) or antihypertensive therapy (enalapril). Adding cardiocytoprotectors to the complex therapy improved endothelium-dependent vasodilatation and circadian BP profile, as well as reduced endothelial dysfunction severity and intima-media thickness in AH patients. Mildronate was more effective in improving endothelial structure and function.

Key words: Coronary heart disease, stable angina, arterial hypertension, cardiocytoprotectors, endothelial dysfunction, trimetazidine, mildronate.

Поступила 30/11-2009

© Коллектив авторов, 2009 E-mail: main@kgmu.kursknet.ru

[Хлебодаров Ф.Е. — врач-кардиолог, Тюриков П.Ю. — врач-кардиолог, Михин В.П. (*контактное лицо) — профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №2].