СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ
METHOD OF COMPLEX DRUG PREVENTION OF BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA IN PRETERM NEWBORN BABIES

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для профилактики развития тяжелых форм бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных детей из группы риска формирования БЛД.
Известен способ коррекции БЛД у недоношенных детей с очень низкой массой тела, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), с помощью системного глюкокортикоида дексаметазона в дозе 0,05-0,1 мг/кг в сутки каждые 12 часов в течение 72 часов (Неонатология, национальное рук-во, под ред. Н.П.Володина, 2008; Rosamond А.К. Jones et al. Randomized, Controlled Trial of Dexamethasone in Neonatal Chronic Lung Disease: 13- to 17-Year Follow-up Study: I. Neurologic, Psychological, and Educational Outcomes. Pediatrics. August 2005; 116: 370-378. Rosamond A.K. Jones et al. Randomized, Controlled Trial of Dexamethasone in Neonatal Chronic Lung Disease: 13- to 17-Year Follow-up Study: II. Respiratory Status, Growth, and Blood Pressure. Pediatrics. August 2005; 116: 379-384). Дексаметазон стабилизирует клеточные и лизосомальные мембраны, увеличивает синтез сурфактанта, повышает концентрацию витамина А в сыворотке, ингибирует простагландины и лейкотриены, снижает отечность легочной ткани и улучшает микроциркуляцию в ней. Такая тактика приводит к улучшению газообмена в легких, уменьшает потребность в высокой концентрации кислорода и длительность вентиляции, снижает частоту БЛД.
Недостатком этого метода является то, что терапия дексаметазоном должна начинаться не ранее 14-го дня жизни, малыми дозами, коротким курсом и преимущественно для достижения экстубации. Это связано с высокой частотой возникновения ранних (нозокомиальные инфекции, перфорации желудочно-кишечного тракта, артериальная гипертензия, гипергликемия, гипертрофическая кардиомиопатия, задержка роста, транзиторная супрессия функции надпочечников) и поздних (снижение объема серого вещества головного мозга, детский церебральный паралич, ухудшение психомоторного развития, слепота) побочных эффектов препарата у недоношенных детей (AAP/CPS Consensus Statement, Padiatrics, 2002, V.109, P.330, Nehal A. Parikh et al. Postnatal Dexamethasone Therapy and Cerebral Tissue Volumes in Extremely Low Birth Weight Infants. Pediatrics. February 2007; 119: 265-272). Кроме того, большинству недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела в связи с незрелостью легочной ткани, наличием персистирующего отека легких, бронхиальной гиперреактивности требуется продолжение медикаментозной профилактики и после экстубации (Овсянников Д.Ю. БЛД-фактор риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей. Пед. фармакология, 2009, т.6, №4, с.88-99).
В качестве альтернативы было предложено применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), таких как будесонид, как более безопасных, хотя и менее эффективных. Они действуют непосредственно на легочные альвеолы и мелкие бронхиолы, не вызывая эффекта торможения функции коры надпочечников и системных осложнений (Давыдова И.В., Яцык Г.В., Лукина О.Ф., Тресорукова О.В. Опыт применения ингаляционных глюкокортикостероидов у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни. Пед. Фармакология. - 2008. - т.5. - №6. - с.42-44; Cole С.Н. et al. Early inhaled glucocorticoid therapy to prevent bronchopulmonary dysplasia N.Engl. J. Med. 1999; 340 (13): p.1005-1010; Jónsson B, Eriksson M, Söder O, Broberger U, Lagercrantz Н. Budesonide delivered by dosimetric jet nebulization to preterm very low birthweight infants at high risk for development of chronic lung disease. Acta Paediatr. 2000. Dec; 89 (12): 1449-55; Thomas W., Speer C.O. Universitats-Kinderklinik Wurzberg. Bronchopulmonale Dysplasie Fruehgeborener Epidemiologie, Pathogenese und Therapie. Monatsschrift Kinderheilkd. 2005. 153: 211-219).
Также у детей из группы риска развития БЛД при клинических симптомах бронхообструкции рекомендовано использовать для профилактики ингаляционные (беродуал) и системные бронходилятаторы (Лычагина Д.В. Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей. Автореф. канд. мед. наук. 2003; Ng G.Y.T., da Silva O., Ohisson A. Bronchodilation for de prevention and treatment of chronic lung disiese in preterm infants Cochran. Database Syst. Rev. 2001. V.23 CD003214).
Однако применение бронхолитиков в виде монотерапии только временно улучшает функцию легких. Вероятно, более эффективно профилактическое использование этих препаратов в комплексе с ингаляционными стероидами, а доза лекарственных средств должна корригироваться в соответствии с клинико-рентгенологическими стадиями формирования патологического процесса. В литературе предложена только ступенчатая терапия уже сформировавшейся БЛД в зависимости от степени тяжести (Богданова А.В., Бойцова Е.В., Старевская Е.В. Система оказания помощи детям с бронхолегочной дисплазией на различных этапах ведения больных. - СПб., 2004. - 16 с.). Кроме того, недостатком этой методики лечения является то, что отсутствуют четкие указания на дозировку ИГКС и бронхолитиков в зависимости от тяжести бронхообструктивного синдрома.
Задача изобретения - профилактика воспалительных и обструктивных изменений в легочной ткани у недоношенных детей из группы риска. Поставленная задача достигается тем, что в способе комплексной медикаментозной профилактики БЛД у недоношенных новорожденных при наличии у ребенка в возрасте 3-4 дня хотя бы двух из пяти критериев: 1) гестационный возраст <32 недель, 2) проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) не менее 3 суток или использование респираторной поддержки с положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры, 3) зависимость от кислорода в концентрации более 21% не менее 3 суток, 4) наличие симптомов дыхательной недостаточности (ДН) более 3 суток, 5) рентгенологические изменения в виде интерстициального отека, нодозно-ретикулярной сети, повышенной пневматизации, гомогенных затемнений без вздутия, ему назначают суспензию будесонида 0,25 мг через небулайзер с добавлением 1-2 мл 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день, если у ребенка имелись симптомы среднетяжелой или тяжелой ДН, одномоментно проводят ингаляции с 5 каплями беродуала или атровента, при отсутствии возможности снятия с аппарата ИВЛ добавляют аминофиллин внутривенно титрованием 0,5-1 мг/кг/сутки 2 раза в день до снятия с аппарата и 2-3 дня после экстубации, с 14 до 28 дня жизни в зависимости от клинических симптомов и результатов повторного инструментального обследования, проведенного на 14 день жизни, продолжают ингаляции с будесонидом 0,25 мг 2 раза в день - при отсутствии ДН, при ДН I-II степени - ингаляции с будесонидом 0,5 мг с добавлением 5 капель беродуала или атровента и 1-2 мл 0,9% раствора хлорида натрия, при ДН II-III степени - ингаляции с будесонидом 0,5 мг с добавлением 10 капель беродуала или атровента и 0,9% раствора хлорида натрия, при невозможности снятия с аппарата ИВЛ применяют дексаметазон 0,05-0,1 мг/кг по стандартной методике.
Определены показания к проведению мероприятий по профилактике при ретроспективном анализе историй болезни 120 недоношенных детей, сформировавших БЛД. Использовали последовательный анализ Вальда, который применялся для проверки отдельных коэффициентов регрессии. Выявили пять наиболее значимых критериев, при наличии хотя бы двух из которых недоношенный ребенок имел высокий риск развития заболевания: гестационный возраст <32 недель, проведение ИВЛ не менее 3 суток или использование респираторной поддержки с положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (nCPAP), зависимость от кислорода в концентрации более 21% не менее 3 суток, наличие симптомов дыхательной недостаточности более 3 суток, рентгенологические изменения в виде интерстициального отека, нодозно-ретикулярной сети, повышенной пневматизации, гомогенных затемнений без вздутия.
Выводы по предлагаемому способу сделаны в результате динамического наблюдения за 79 детьми, которые имели высокий риск развития БЛД и лечились в реанимационном и отделении недоношенных детей Омской областной детской клинической больницы в 2006-2009 гг. Группу контроля составили 80 недоношенных детей, которые имели риск развития БЛД, но не получили этапной профилактики. Ингаляционная терапия осуществлялась с помощью компрессорного ингалятора «Пари Юниор Бой» с небулайзером «Пари ЛЦ плюс» производства «Пари» (Германия) через силиконовую ротоносовую маску. Детей, находившихся на ИВЛ, ингалировали тем же аппаратом в контур.
Способ осуществляют следующим образом. Всем детям основной группы в зависимости от степени тяжести дыхательных расстройств назначают дифференцированную медикаментозную профилактику БЛД.
I этап. При переводе ребенка из родильного дома на второй этап выхаживания в возрасте 3-4 дней жизни делают рентгенограмму органов грудной клетки и оценивают риск развития БЛД. При наличии двух и более показаний назначают профилактику БЛД по следующей схеме: суспензия будесонида 0,25 мг через компрессорный небулайзер с добавлением 1-2 мл 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день. Если у ребенка имелись симптомы среднетяжелой или тяжелой дыхательной недостаточности, проводят ингаляции с беродуалом (фенотерол + ипратропиум бромид) или атровентом (ипратропиума бромид) 5 капель и будесонидом 0,25 мг с 1-2 мл физиологического раствора 2 раза в день одномоментно через небулайзер. При отсутствии возможности снятия с аппарата искусственной вентиляции легких добавляют аминофиллин в/в титрованием 0,5-1 мг/кг/сутки 2 раза в день до снятия с аппарата и затем 2-3 дня после экстубации для профилактики апное.
II этап. Терапию проводят до 14 дня жизни, затем оценивают эффективность проводимых мероприятий на основании наличия у ребенка симптомов дыхательной недостаточности, зависимости от кислорода и искусственной вентиляции легких. Повторяют в динамике R-графию органов грудной клетки в прямой проекции для оценки динамики тяжести рентгенологических изменений. В зависимости от клинических симптомов и результатов инструментального обследования возможны следующие варианты: 1. Симптомов ДН нет, дыхание самостоятельное, зависимости от кислорода нет, патологические рентгенологические изменения отсутствуют. Алгоритм профилактики: продолжить ингаляции с будесонидом 0,25 мг 2 раза в день до 28 дня жизни. Затем при отсутствии клинических симптомов БЛД и изменений на рентгенограмме отмена терапии. 2. Дыхание самостоятельное, наличие ДН I-II степени, симптомы которой появляются при вдыхании атмосферного воздуха и купируются при ингаляции кислорода в концентрации >21%, на рентгенограмме умеренное повышение воздушности, обеднение сосудистого рисунка, возможна слабо выраженная перибронхиальная инфильтрация. Алгоритм профилактики: ингаляции с будесонидом в дозе 0,5 мг с добавлением 5 капель беродуала или атровента и 1-2 мл физиологического раствора 2 раза в день одномоментно через небулайзер до 28 дня жизни. 3. Искусственная вентиляция легких или nCPAP, то есть наличие ДН II-III степени, на рентгенограмме грудной клетки резкое повышение пневматизации, обеднение и деформация сосудистого рисунка на периферии, возможно наличие булл. Алгоритм профилактики: ингаляции с будесонидом 0,5 мг и беродуалом или атровентом 10 капель и 1-2 мл физиологического раствора 2 раза в день одномоментно через небулайзер. При невозможности снятия с аппарата с 14-го дня применяют дексаметазон 0,05-0,1 мг/кг по стандартной методике.
III этап. На 28 день жизни оценивают эффективность проводимой терапии на основании клинических симптомов, зависимости от кислорода, проводят рентгенографию грудной клетки в прямой проекции для определения тяжести течения БЛД и коррекции лечения. Возможны следующие варианты: 1. Симптомов ДН нет, дыхание самостоятельное, зависимости от кислорода нет, патологические рентгенологические изменения отсутствуют. Диагноз БЛД снят. Алгоритм действий врача: отмена медикаментозной терапии, наблюдение педиатром. 2. Дыхание самостоятельное, наличие ДН I-II степени, возможна зависимость от кислорода, на рентгенограмме повышение воздушности, обеднение сосудистого рисунка, выраженная перибронхиальная инфильтрация. Поставлен диагноз БЛД различной степени тяжести. Алгоритм действий врача:
в зависимости от степени тяжести БЛД (см. табл.1) назначение базисной терапии на 3 месяца, наблюдение педиатром и пульмонологом в динамике каждые 3 месяца в течение 1-го года жизни. 3. Симптомов ДН нет, дыхание самостоятельное, зависимости от кислорода нет, на рентгенограмме умеренное повышение воздушности, обеднение сосудистого рисунка, возможна слабо выраженная перибронхиальная инфильтрация. Ребенок включен в группу риска по развитию БЛД. Алгоритм действий врача: отмена медикаментозной терапии, наблюдение педиатром и пульмонологом в динамике в течение 3 месяцев.
Таблица 1
Ступенчатая терапия БЛД с 28 дня жизни
Дыхательная недостаточность 0-I степени
Дыхательная недостаточность I-II степени
Дыхательная недостаточность II-III степени
Легкая БЛД, не зависит от O<sub>2</sub>
Среднетяжелая БЛД, зависит от O<sub>2</sub>
Тяжелая БЛД, зависит от O<sub>2</sub>
Беклазон Эко по 100 мкг (1 доза) 2 раза в день через спейсер
Будесонид 0,25 мг 2 раза в день в 1-2 мл физиологического раствора через небулайзер
Будесонид 0,5-1 мг 2 раза в день в 1-2 мл физиологического раствора через небулайзер
Беродуал 5-10 капель 3 раза в день в 1-2 мл физиологического раствора через небулайзер
Беродуал 10 капель 3 раза в день в 1-2 мл физиологического раствора через небулайзер
В результате профилактической тактики был четко реализован предложенный ступенчатый подход к назначению дозы стероидов и бронхолитиков в зависимости от тяжести клинико-рентгенологических изменений. Большая часть детей основной группы - 30 (37,9%) не сформировали БЛД, 25 пациентов (31,7%) были отнесены к группе риска развития заболевания, 20 детей (25,3%) имели легкое течение БЛД и только у 4 детей наблюдалась средняя степень тяжести заболевания. В контрольной группе к 28 дню жизни 69 детей имели БЛД различной степени тяжести (86,3%), и только 11 (13,7%) детей были отнесены к группе риска развития заболевания. Таким образом, предложенный способ ступенчатой медикаментозной профилактики БЛД позволил достоверно снизить количество пациентов основной группы, развивших БЛД, а также имеющих среднетяжелое и тяжелое течение заболевания.
Клинический пример 1 приведен с целью демонстрации общего уровня техники и обычного подхода к ведению пациента группы высокого риска развития БЛД.
Пример 1. П.Л. Дата рождения 23.12.2007 года. № истории болезни 9947. С 4 дня жизни находился в отделении интенсивной терапии с диагнозом: Церебральная ишемия 2 степени, синдром угнетения. Респираторный дистресс-синдром. Отмечались клинические симптомы ДН II-III. Гестационный возраст 31 неделя. В течение 9 суток находился на ИВЛ. На рентгенограмме грудной клетки отмечалось резкое повышение пневматизации, обеднение и деформация сосудистого рисунка, рассеянные ателектазы. Таким образом, ребенок имел высокий риск развития БЛД. Получал ингаляции с суспензией будесонида в дозе 0,5 мг с добавлением 10 капель беродуала и 1 мл физиологического раствора 2 раза в день через небулайзер в контур. На 13 день жизни состояние стабилизировалось, ребенок экстубирован. На фоне терапии сохранялась зависимость от кислорода и ДН I-II степени еще в течение 18 суток. Выписан из стационара в 1 мес 28 дней. Симптомов ДН нет, дыхание самостоятельное, зависимости от кислорода нет, на рентгенограмме умеренное повышение воздушности легочной ткани, слабо выраженная перибронхиальная инфильтрация. Ребенок был включен в группу риска по развитию БЛД и наблюдался педиатром и пульмонологом.
Клинический пример 2 отражает реализацию заявленного способа медикаментозной профилактики.
Пример 2. Н.А. Дата рождения 29.10.2008 года. № истории болезни 8439. На 5 день жизни поступил в отделение 2 этапа выхаживания недоношенных детей с диагнозом: Церебральная ишемия 2 степени, синдром угнетения. Респираторный дистресс-синдром. Гестационный возраст 30 недель. Отмечались клинические симптомы ДН I степени в течение 7 дней, на рентгенограмме умеренное повышение воздушности легочной ткани, слабо выраженная перибронхиальная инфильтрация. Ребенок имел два критерия риска развития БЛД, следовательно, ему были назначены ингаляции с будесонидом 0,25 мг 2 раза в день. На 14 день жизни симптомов ДН не отмечено, дыхание самостоятельное, зависимости от кислорода нет, патологические рентгенологические изменения отсутствуют. В соответствии с алгоритмом профилактики продолжены ингаляции с будесонидом 0,25 мг 2 раза в день до 28 дня жизни. При обследовании в этот декретированный срок симптомов ДН не выявлено, данные рентгенографии соответствуют норме. Диагноз БЛД снят. Ребенок продолжил лечение в стационаре по поводу неврологической патологии.
Таким образом, использование дифференцированного назначения медикаментозной терапии детям из группы риска развития БЛД в соответствии с клинико-рентгенологическими симптомами способствовало профилактике возникновения тяжелых форм данного заболевания.