СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR FATTY HEPATOSIS

Заявленное изобретение относится к области медицины, а именно к области внутренних болезней, конкретно к гастроэнтерологии и эндокринологии. Оно предназначено для оценки степени выраженности нарушений функции гепатоцитов у больных с метаболическими нарушениями, жирового гепатоза, гепатита, цирроза и т.д.
Известен способ оценки тяжести течения патологического процесса при хронических диффузных поражениях печени (Недогода В.В., Антонов Ю.В., Свириденко О.Ю., Панина А.А. (см. выложенную заявку №2001111442, дата подачи 25.04.2001), заключающийся в комплексном определении в плазме крови печеночно-специфических ферментов (уроканиназы, гистидазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, сериндегидратазы, треониндегидратазы), продуктов перекисного окисления липидов (диеновых коньюгатов, малонового диальдегида). Кроме того, данным способом определяют состояние некоторых параметров неспецифического иммунитета (иммунорегуляторного индекса, представляющего собой показатель соотношения Т-хелперов и T-супрессоров, циркулирующих иммунных комплексов), дополнительно оценивают состояние регионарного кровотока с использованием реогепатографии, системной микрогемоциркуляции при помощи конъюнктивальной биомикроскопии с определением внутрисосудистого коньюктивального индекса.
Реогепатография - неинвазивный метод исследования кровообращения в печени.
Известный способ характеризуется следующими действиями.
Проводится исследование натощак в положении пациента лежа на спине. Укладываются два электрода: активный размером 3×4 см помещают по правой среднеключичной линии на уровне реберной дуги, пассивный - размером 6×10 см - на уровне границы правого легкого между позвоночником и задней подмышечной линией. Такое положение электродов позволяет регистрировать кровенаполнение в бассейнах печеночной артерии и воротной вены. Потом больной задерживает дыхание и на выдохе пропускают электрической ток и записывают кривую, отражающую поступление крови в печень по печеночной артерии, кровоток по сосудам печени и отток крови по печеночным венам.
Конъюнктивальная биомикроскопия проводится пациенту в положении сидя. Перед проведением исследования высота стула (кресла) регулируется в соответствии с ростом пациента таким образом, чтобы он не испытывал дискомфорта при проведении осмотра. Пациенту предлагают поместить подбородок на подставку щелевой лампы и направить взгляд кверху и в сторону (при осмотре левого глаза вправо, правого - влево). При этом становиться доступной для осмотра значительная часть конъюктивы склеры наружного угла глаза. Капилляроскоп фокусируется на участок конъюктивы с наибольшим разнообразием сосудов микроциркуляции и производится ее осмотр при увеличении на щелевой лампе ×20 или ×40 крат. После осмотра фотографируют сосуды конъюктивы. По повышению биохимических параметров на определенный уровень, а также по изменению показателей реогепатографии и конъюктивальной биомикроскопии, определяют степень тяжести патологического процесса в печени.
Его недостатком является отсутствие прогностических значений. Данный метод характеризует текущее функциональное состояние печени. Способ не позволяет оценить обратимость нарушений функций печени и не позволяет составить индивидуальный план лечения. Недостатком также является исследование большого спектра биохимических показателей, проведение двух инструментальных методов исследования, что затрудняет его использование в рутинной клинической практике.
Известен способ диагностики патологии печени у больных с сахарным диабетом 1 типа (выложенная заявка №2006126470 Басиева О.О., Родионова Л.И., дата подачи 20.07.2006 г.), заключающийся в комплексном исследовании в сыворотке крови активности биохимических синдромов: цитолиза - клеточного распада (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа), холестаза - застоя желчи в протоках (общий, прямой и непрямой билирубин, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза), печеночно-клеточной недостаточности - нарушение синтетической функции печени (холестерин, холинэстераза, альбумины), мезенхимально-воспалительного - наличие воспаления в организме (тимоловая проба, проба 1α-, 2-α, -β и γ-глобулины, C-реактивный белок), в оценке ультразвуковых параметров печени.
При этом способе кладут больного горизонтально и начинают водить снаружи печени по поверхности передней брюшной стенки устройством для измерения, представляющим собой штангу, на конце которой размещен источник ультразвукового излучения. Рядом с источником расположен датчик приема отраженного ультразвукового сигнала. Результаты отраженного сигнала отображаются на экране монитора в виде ультразвуковой проекционной картины, изображающей печень с различными по интенсивности окраски участками. На основе этой картины делаются заключения о наличии или об отсутствии структурных изменений тканей печени. При превышении биохимических показателей определенного уровня и изменении ультразвуковой картины печени относительно нормы диагностируют развитие стеатогепатита у больных с сахарным диабетом 1 типа с возможным исходом при дальнейшем прогрессировании процесса в фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
Данное техническое решение не позволяет оценить функциональное состояние, а именно поглотительную, выделительную, обезвреживающую функции печени. Этот способ характеризуется очень большой долей человеческого фактора при оценке врачом состояния печени, что ставит способ в сильной зависимости от квалификации специалиста, в связи с этим велика вероятность ошибки, т.е. ультразвуковое исследование печени носит субъективный характер. Следовательно, у данного способа низкая диагностическая ценность.
Ближайшим аналогом является способ диагностики заболеваний печени путем определения инструментальными методами состояния печени (выложенная заявка №2005136411 Савина Л.В., Павлищук С.А., Кокуева О.В., Яковенко М.С., дата подачи 23.11.2005 г.). Данный способ представляет собой способ экспресс-диагностики жирового гепатоза, который, конкретно, заключается в наложении на кожный покров в области печении 6 стеклянных пластин, на которые нанесен одинаковый биологический индикатор (0,1% водный раствор смеси аминокислот - аспарагиновой, глутаминовой, глицина, триптофана, валина, лейцина, пролина, аргинина, треонина, серина; 0,5% водный раствор дофамина; 0,25% водный раствор натриевой соли ДНК, 12% водный раствор сернокислой магнезии в соотношении 3:1:1:5) на 2-3 минуты. После снятия высушивают пластины при T=+18-20°C и рассматривают их под микроскопом в поляризованном свете с кварцевым компенсатором. По появлению специфических клеток верхнего слоя кожи, которые изменили форму на овалоидные, ромбовидные, с отростками, многоугловые (полигональные), делается заключение о наличии жирового перерождения печени (жировой гепатоз).
В этом способе используется сложный по составу биологический индикатор, который не производится централизованно, следовательно, требуется обученный для его приготовления персонал. Реактивы, входящие в состав индикатора, дорогостоящие и с коротким сроком хранения. Вызывает сомнения точность предлагаемого способа, так как на энергоинформационное поле пациента могут оказывать влияние многочисленные факторы окружающей среды, хотя бы поле самого врача. Данный способ только констатирует факт наличия или отсутствия жирового гепатоза.
Недостатком вышеприведенного способа является также то, что он не позволяет сделать вывод об обратимости нарушений. Данный способ не позволяет определить тот момент заболевания, когда обратимые изменения (гепатоз) становятся необратимыми (стеатогепатит или асептический (безинфекционный) воспалительный процесс на фоне жировой инфильтрации печени). Он не определяет степень ни функциональных, ни морфологических нарушений со стороны печени, не может использоваться для контроля качества оказания помощи, не позволяет оценивать ситуацию в динамике.
Общим недостатком выше охарактеризованных способов является то, что они отражают только качественные структурные нарушения, позволяющие делать общие выводы, и могут подтвердить или опровергнуть диагноз только в комплексе с другими методами исследования.
Вторым общим недостатком является оценка функциональных изменений печени только в момент исследования. Они не позволяют сделать вывод о степени нарушений, обратимости нарушений и функционального состояния печени, т.е. может ли она и в какой степени поглощать, выделять, обезвреживать токсины и т.д.
Эти способы характеризуют текущее состояние печени довольно приблизительно и не дают информацию о прогнозе восстановления функции.
Задачей заявленного изобретения является создать способ количественной оценки, позволяющий оценить не только текущее функциональное состояние печени, но и определить обратимость имеющихся функциональных нарушений и степень выраженности структурных изменений, оценить в последующем прогноз течения заболевания и эффективности восстановительных мероприятий, т.е. контроль.
В отличие от ближайшего аналога, а также от всех известных способов, он позволяет определить как текущее состояние, так и тот момент заболевания, когда обратимые изменения (гепатоз) становятся необратимыми (стеатогепатит или асептический (безинфекционный) воспалительный процесс на фоне жировой инфильтрации печени), то есть является универсальным.
Заявленный способ позволяет выделить группу пациентов, имеющих риск развития функциональных нарушений со стороны печени.
Заявленный способ диагностики заболеваний печени путем определения инструментальными методами состояния печени, заключается в следующем:
- Предварительно измеряют рост и вес пациента,
- Рассчитывают его индекс массы тела (далее - ИМТ),
- Парентерально вводят радиоизотопный препарат,
- Над областью проекции печени считают количество γ-частиц в течение времени до достижения максимального статического уровня значений и определяют время, прошедшее от начала исследования до достижения предельного максимального накопления γ-частиц (время Tmax);
- и затем определяют индекс функциональной активности гепатоцитов (клеток печени) по формуле:
где:
ИФАГ - индекс функциональной активности гепатоцитов (клеток печени)
2
ИМТ - индекс массы тела (кг/м)
max
T - показатель поглотительной функции печени (мин),
и по значениям его величины делают заключение о состоянии печени:
при значениях ИФАГ
- от 0 до 9,9 констатируется нормальная функциональная активность гепатоцитов,
- от 10 до 19,9 констатируется наличие риска развития функциональных нарушений,
- от 20 до 29,9 констатируется наличие обратимых нарушений функции гепатоцитов (жировой гепатоз),
- более 30 свидетельствует о необратимых органических нарушениях функции печени (стеатогепатит, цирроз),
- при получении отрицательных значений ИФАГ делают вывод о влиянии внепеченочных факторов, таких как заболевания, ускоряющие обмен веществ на клеточном уровне (тиреотоксикоз), прием лекарств в нарушение предписаний перед данными исследованиями.
Данная совокупность общих существенных признаков представляет собой сущность заявляемого изобретения. Она необходима и достаточна во всех случаях его реализации.
Такое техническое решение имеет следующие преимущества по сравнению с ближайшим аналогом:
- позволяет оценить не только текущее функциональное состояние печени, но и определить обратимость имеющихся функциональных нарушений и степень выраженности структурных изменений;
- позволяет оценить прогноз течения заболевания и эффективности восстановительных мероприятий;
- позволяет определить как текущее состояние, так и тот момент заболевания, когда обратимые изменения (гепатоз) становятся необратимыми (стеатогепатит или асептический (безинфекционный) воспалительный процесс на фоне жировой инфильтрации печени);
- позволяет выделить группу пациентов, имеющих риск развития функциональных нарушений со стороны печени;
- является универсальным;
- характеризуется также относительной простотой проведения;
max
- требуется вычислить только один показатель T), после которого исследование можно прекратить.
Кроме того, применительно к заявленному способу заявитель считает необходимым выделить следующие развития и/или уточнения совокупности его существенных признаков, относящиеся к частным случаям выполнения или использования.
99m
В качестве радиоактивного препарата можно вводить любой подходящий по медицинским препаратам радиоактивный препарат, однако предпочтительно в качестве него использовать радиоактивный препарат Бромезида, Tc.
Также желательно, для повышения точности исследования, чтобы за 14 дней до проведения способа исключался бы прием пациентом любых лекарственных средств, кроме жизненно необходимых.
Изобретение поясняется чертежом.
На фиг. 1 изображена гепатобилисцинтиграмма, характеризующая поглотительную функцию печени в зависимости от времени.
На гепатобилисцинтиграмме показатель радиоактивности отложен по оси ординат. Размерность радиоактивности представлена в счет/секунды (counts/sec), т.е. представляет собой количество подсчитанных импульсов (которое измеряется в беккерелях) в секунду. Время отложено по оси абсцисс. Размерность времени: минуты.
max
График приведен для случая, когда поглотительная функция печени в норме (T=8 мин).
Заявленный способ осуществляется следующим образом.
Приходит пациент.
Измеряют его рост, вес.
После этого рассчитывают индекс массы тела пациента (далее - ИМТ) по общепринятой формуле:
ИМТ = вес (кг) / рост (в метрах, возведенный в квадрат). Подробно методика изложена в монографии: «Ожирение». Руководство для врачей: монография / под. ред. Белякова Н.А., Мазурова В.И. - Изд. ИД СПбМАПО, 2003. - 520 с.).
И получают цифровое значение ИМТ.
Исследование больному проводят натощак утром (желательно после физиологического покоя: 12 часов не употребляет пищу, спит, на пустой желудок и кишечник).
99m
На столе гамма-камеры (например, Siemens Symbia Т16) пациенту внутривенно струйно в положении «лежа на спине» вводят радиоизотопный препарат Бромезида, Tc, из расчета 1,1 МБк (мегабеккерелей) на 1 кг массы тела. Подробно данная методика изложена в следующем источнике: «Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики», методические рекомендации под редакцией Цыб А.Ф., Зубовский Г.А., Габуния Р.И., Бердов Б.А., Воловин Л.М. и др., Обнинск, 1987 г.).
После этого стол вместе с пациентом задвигают под детектор гаммы-камеры так, чтобы детектор располагался максимально близко к передней поверхности тела, чтобы в поле обзора детектора находилась печень и часть кишечника (см. там же «Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики», методические рекомендации под редакцией Цыб А.Ф., Зубовский Г.А., Габуния Р.И., Бердов Б.А., Воловин Л.М. и др., Обнинск, 1987 г.).
Детектор считает количество γ-частиц над поверхностью печени и рисует кривую поглощения печенью этого радиофармпрепарата (далее - РФП) во времени до наступления так называемого «плато» - момента равновесия, когда печень больше не захватывает РФП из крови, так как она полностью очистила кровь от радиоизотопа и начинает выделять РФП с желчью в магистральные желчные протоки (на графике это отражается линией, близкой к горизонтальной). Регистрация информации (подсчет количества γ-частиц) производят со скоростью 1 кадр в минуту.
В результате получают график изменения радиоактивного излучения печени, состоящий из:
- участка поглощения, характеризующего постепенное накопление РФП в печени;
- горизонтального участка (участка «плато»), характеризующего, что кровь полностью очистилась от РФП (с момента начала которого печень практически не поглощает РФП);
- участок выделения (характеризующий скорость выведения РФП из печени во времени).
max
Данная форма графика обусловлена тем, что T не зависит от дозы РФП, а зависит от способности печени захватывать, поглощать РФП из крови.
max
По полученному графику вычисляют значения T (время максимального накопления радиофармпрепарата печенью).
После достижения «плато» считывание γ-частиц на областью печени прекращается.
Затем определяют индекс функциональной активности гепатоцитов (клеток печени) по формуле:
где:
ИФАГ - индекс функциональной активности гепатоцитов (клеток печени)
2
ИМТ - индекс массы тела (кг/м)
max
T - показатель поглотительной функции печени (мин),
и по значениям его величины делают заключение о состоянии печени:
- от 0 до 9,9 констатируется нормальная функциональная активность гепатоцитов,
- от 10 до 19,9 констатируется наличие риска развития функциональных нарушений,
- от 20 до 29,9 констатируется наличие обратимых нарушений функции гепатоцитов (жировой гепатоз),
- более 30 свидетельствует о необратимых органических нарушениях функции печени (стеатогепатит, цирроз),
- при получении отрицательных значений ИФАГ делают вывод о влиянии внепеченочных факторов, таких как заболевания, ускоряющие обмен веществ на клеточном уровне (тиреотоксикоз), прием лекарств в нарушение предписаний перед данными исследованиями.
max
Как отмечено ранее, на фиг. 1 изображена гепатобилисцинтиграмма для случая, когда поглотительная функция печени в норме (T=8 мин).
Если при снятии гепатобилисцинтиграммы имеет место быстрое достижение участка «плато», например до 8 минут, то это свидетельствует о непеченочных заболеваниях, сопровождающихся ускорением обменных процессов, например тиреотоксикоз - избыточное количество гормонов щитовидной железы в организме человека, которое ускоряет процессы обмена веществ на уровне клеток.
Если имеет место более медленное накопление (более 12 минут), то это говорит о заболевании самой печени, причем этот период может быть любой длительности.
Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Пример 1.
2
max
Больной Б. 2009 год. Диагноз: сахарный диабет 2 типа, индивидуальная цель гликемического контроля HbA1c<7,5%. Диабетическая пролиферативная ретинопатия OS (лазерная фотокоагуляция 2009). Постравматические рубцы, атрофия зрительного нерва OD. Диабетическая нефропатия стадия микроальбуминурии, ХПНО, ХБП 1 ст. Диабетическая дистальная сенсомоторная полинейропатия II ст. Энцефалопатия II стадии смешанного генеза, цефалгический синдром. Артериальная гипертония II стадия, риск 4, ХСН I. Неалкогольная жировая болезнь печени: стадия жирового гепатоза. АЛТ 17,8 ЕД/л, ACT 14,5 ЕД/л. ИМТ 23 кг/м, T 10 мин. По УЗИ картина жирового гепатоза 1 степени тяжести. Был вычислен ИФАГ, ИФАГ=20,15. Стадия обратимых функциональных нарушений гепатоцитов.
2
max
Повторная госпитализация в 2013 году. Диагноз: сахарный диабет 2 типа, индивидуальная цель гликемического контроля HbA1c<7,5%. Диабетическая непролиферативная ретинопатия OS, макулопатия OD (лазерная фотокоагуляция 2011 г.). Постравматические рубцы, атрофия зрительного нерва OD. Диабетическая нефропатия стадия протеинурии ХПНО, ХБП 2 ст. Диабетическая дистальная сенсомоторная полинейропатия II ст. Энцефалопатия II стадии смешанного генеза, цефалгический синдром, легкий вестибуло-мозжечковый синдром. ИБС. Стабильная стенокардия напряжения, ФК 2 ст. Артериальная гипертония II стадия, риск 4, ХСН 1. Неалкогольная жировая болезнь печени: стадия жирового гепатоза. АЛТ 18 ЕД/л (N - 40), ACT 12 ЕД/л (N - 40), ИМТ 26 кг/м (N 18,5-21), T 9 мин (N 8-12). По УЗИ картина жирового гепатоза 1 степени тяжести. По данным эластографии: УЗИ признаки диффузных изменений печени соответствуют степени фиброза F1-2 по шкале МЕТАВИР. Был вычислен ИФАГ, ИФАГ=41,18. Стадия необратимых (органических) нарушений функции гепатоцитов.
Ультразвуковая картина печени с 2009 по 2014 год не изменилась, трансаминазы в пределах нормы. ИФАГ показал ухудшение функциональной активности печени, о развитии необратимых изменений в органе, что подтвердилось данными эластографии.
Пример 2.
2
max
Больная H. 2010 г. Диагноз: алиментарно-конституциональное ожирение 1 ст. Неалкогольная жировая болезнь печени: стадия стеатогепатита. АЛТ 52 ЕД/л, ACT 35 ЕД/л. ИМТ 32,3 кг/м, T 16 мин. По УЗИ картина жирового гепатоза 1 степени тяжести. Был вычислен ИФАГ, ИФАГ=25,7. Стадия обратимых нарушений гепатоцитов. Было рекомендовано снижение массы тела, прием гепатопротекторов.
2
max
Повторная госпитализация в 2013 году. Диагноз: сахарный диабет 2 типа, индивидуальная цель гликемического контроля HbA1c<7,0%. Диабетическая непролиферативная ретинопатия OU. Энцефалопатия смешанного генеза II ст., цефалгический синдром. Диабетическая микроангиопатия нижних конечностей, ХАН 1-2 ст. Неалкогольная жировая болезнь печени: стадия жирового гепатоза. АПТ 20 ЕД/л, ACT 25 ЕД/л, ИМТ 24,3 кг/м, T 11 мин. По УЗИ картина жирового гепатоза 1 степени тяжести. По данным эластографии: УЗИ признаки незначительных диффузных изменений печени по типу жирового гепатоза. Был вычислен ИФАГ, ИФАГ=20,19. Стадия обратимых функциональных нарушений гепатоцитов, но при этом индекс функциональной активности значительно снизился по отношению к исходному.
Пациентка снизила вес, принимала курсами гепатопротекторы, что привело к нормализации функциональной активности гепатоцитов. Следовательно, расчет ИФАГ позволил правильно установить стадию морфологического поражения печени.
Приведенные примеры подтверждают, что индекс ИФАГ можно использовать как критерий оценки эффективности проводимой терапии.
Как отмечено выше, заявленное изобретение:
- позволяет оценить не только текущее функциональное состояние печени, но и определить обратимость имеющихся функциональных нарушений и степени выраженности структурных изменений;
- позволяет оценить прогноз течения заболевания и эффективности восстановительных мероприятий;
- позволяет определить как текущее состояние, так и тот момент заболевания, когда обратимые изменения (гепатоз) становятся необратимыми (стеатогепатит или асептический (безинфекционный) воспалительный процесс на фоне жировой инфильтрации печени);
- позволяет выделить группу пациентов, имеющих риск развития функциональных нарушений со стороны печени;
- является универсальным;
- характеризуется также относительной простотой проведения;
max
- требуется вычислить только один показатель T, после которого исследование можно прекратить.
Помимо приведенных вариантов изобретения возможны и другие многочисленные его модификации.
Эти и многочисленные другие варианты изобретения охватываются приведенной далее заявителем формулой изобретения.