Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности

Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В.

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

Фолиевая кислота не синтезируется в организме человека. Как следствие, ее дефицит связан с целым рядом патологических состояний. При этом наиболее уязвимой группой являются беременные женщины и их новорожденные дети. В статье перечислены основные причины дефицита фолатов и патологии беременных и новорожденных, ассоциированные с ним. В заключении указано, что монопрепараты фолатов проигрывают комбинациям витаминов и минералов.

Ключевые слова:

фолаты, фолиевая кислота, беременные, новорожденные, патологии развития, патологии беременных

Для цитирования: Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В. Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 59-63. (1ок 10.24411/23039698-2019-12007.

Статья поступила в редакцию 01.04.2019. Принята в печать 30.04.2019.

Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care

Kareva E.N., Zorina L.A., Sudnitsyna M.V.

Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia

The human body cannot synthesize folic acid. As a result, its deficiency is associated with a number of pathological conditions. At the same time, the most vulnerable groups are pregnant women and their newborns. In the article key reasons of folates deficiency and associated pathology of pregnant women and newborns are listed. In conclusion it is indicated that folates as the mono-preparations lose to vitamin-mineral combinations.

Keywords:

folates, folic acid, pregnant women, newborns, developmental pathology, pathology of pregnant women

For citation: Kareva E.N., Zorina L.A., Sudnitsyna M.V. Tetrahydrofolate: role in periconceptional supplementation and prenatal care. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 59-63. doi: 10.24411/2303-9698-2019-12007. (in Russian) Received 01.04.2019. Accepted 30.04.2019.

Фолиевая кислота, или витамин В9, присутствует в составе синтетических поливитаминных комплексов. Биологически активной формой фолиевой кислоты (коферментом) является ее дважды восстановленная форма -тетрагидрофолат (ТГФ). Взаимопревращения различных форм тетрагидрофолата, а также их образование и распад представлены на рисунке.

Недостаточная активность ТГФ-зависимых ферментов может приводить к накоплению таких промежуточных метаболитов, как гомоцистеин [1], формиминоглу-тамат [2], а также к снижению концентрации в клетке таких жизненно важных метаболитов, как нуклеотиды. метилентетрагидрофолат и ^"-формилтетрагидрофолат непосредственно участвуют в реакциях синтеза нуклеотидов

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019

59

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Серин, глицин

^^10-метилен-тетрагидрофолат

^^10-метилен-тетрагидрофолат-редуктаза

NADPH

-NADP+

N-метил-тетрагидрофолат

Фолиевая кислота

Дигидрофолат-редуктаза

5,6,7,8-тетрагидрофолат

Дигидрофолат-редуктаза

7,8-дигидрофолат

N5 ,М10-метилен-тетрагидрофолат дегидрогеназа

NADP+

NADPH

Гомоцистеин

Метионинсинтаза

Метионин

N-формимино-тетрагидрофолат

j *

Циклодезаминаза \ ><

_ N5,N10-метенил-

тетрагидрофолат

Циклогидролаза

Пурины

Образование, распад и взаимопревращения различных биологически активных форм тетрагидрофолата

de novo, необходимых для синтеза молекул дезоксирибо-нуклеиновой кислоты (ДНК). При недостаточной концентрации нуклеотидов в клетке этот процесс нарушается. Например, при недостатке тимина в ДНК начинает встраиваться урацил, в норме в молекулах ДНК не присутствующий. Это активирует системы репарации и приводит к разрывам в молекуле ДНК [3, 4]. Очевидно, что при этом прежде всего страдают развивающиеся организмы (эмбрион), а у взрослых -те ткани, в которых происходит активное деление клеток, такие как костный мозг (анемия).

На рисунке показано, что непротеиногенная аминокислота гомоцистеин способна превращаться в метионин под действием фермента метионинсинтазы (метилтетра-гидрофолат-гомоцистеин-трансметилазы), которому для активности необходимы такие кофакторы, как кобаламин (витамин В12). При недостатке витамина В12 активность метионинсинтазы снижается и большая часть метаболически активного фолата улавливается в форме метилтетрагидро-фолата, который не участвует ни в одной реакции, кроме синтеза метионина [5]. В результате этого уменьшается количество других биологически активных форм фолата в организме и, как следствие, проявляются симптомы недостатка витамина В9. Описанная ситуация приводит к развитию редкого заболевания - пернициозной (мегалобластной) анемии, когда в результате недостатка витамина В12 наблюдается нарушение кроветворения [5, 6].

Фермент MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) помогает превратить гомоцистеин в метионин. Один из наиболее распространенных полиморфизмов (генетических вариаций) у людей - генетическая мутация этого фермента, так называемый полиморфизм MTHFR 677 C^T. [Это значит, что нуклеотид цитозин (C) в позиции 677-го гена, ответственного за метаболизм гомоцистеина, заменяется тимидином.]

Этот полиморфизм 677 С^Т очень распространен. До 44% представителей белой и азиатской расы являются носителями как минимум одной копии этого мутировавшего гена. Однако в нашей стране скрининг генетической мутации -полиморфизма 677 С^Т на уровне стандартов не проводят. Таким образом, невозможно определить активность MTHFR и решить, как корригировать процесс метилирования у пациента: приемом только фолиевой кислоты или фолиевой кислоты + метилтетрагидрофолата.

Основные причины дефицита фолатов:

1) недостаточное потребление продуктов с высоким содержанием фолатов;

2) увеличение потребности в фолатах (беременность, особенно многоплодная, лактация);

3) нарушение фармакокинетики/метаболизма фолатов: полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла, алкоголизм, ожирение, заболевания желудочно-кишечного тракта со снижением всасывания фолатов, ятрогенные причины: прием противоэпилептических или нестероидных противовоспалительных препаратов в высоких дозах (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и ацетаминофен) и др.

Фолиевая кислота не синтезируется в организме человека, не удивительно, что целый ряд патологических состояний связан с дефицитом этого витамина. Наиболее уязвимы к дефициту фолатов беременные женщины (повышен риск развития предэклампсии и анемии) и их новорожденные дети с высоким риском выявления дефектов развития (сердце, нервная трубка и др.).

Патологии беременных, ассоциированные с дефицитом фолатов: невынашивание, преждевременные роды, преэклампсия, анемия.

Невынашивание беременности, отслойка плаценты, повышение риска развития преэклампсии, преждевременных

60

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Подарите своему малышу больше чем просто красивые глаза

Последние научные исследования доказали, что почти 75% здоровья будущего ребенка зависит от внешних факторов, таких как образ жизни родителей, наличие вредных привычек, сбалансированное и правильное питание матери, и только 25% — от генетики

Данная научная информация предназначена только для специалистов, работающих в сфере здравоохранения, не для распространения среди потребителей.

1 Teh AL et al. Genome Res 2014;24(7):1064-1074.

2 Порядка 25% здоровья ребенка определяется чисто генетическими признаками, тогда как до 75% может быть изменено путем взаимодействия образа жизни матери с генами.

3 Данные IMS на 2014 год в Европе, включая Турцию и Россию.

Забота о женском здоровье

женском здоровье

1Я планирующих беременность и беременных до конца 12 недели

NATALCARE II

3-ои недели беременности Ю конца периода лактации

фолиевая кислота + МЕТАФОЛИН, , jj,ERCK Витамины и Иод п

олиевая кислотд+метафолин*

ДГК, Витамины и йод

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (<1500 г) имеют тесную связь с повышенным уровнем в крови пациенток гомоцистеина (>9 мкмоль/л), который, как было сказано выше, появляется при дефиците фолатов. Гомоцистеин в свою очередь участвует в нарушении микроциркуляции, микротромбообразовании, развитии эндотелиоза, нарушении пролиферации ворсин хориона и формирования плаценты, гестоза, фетоплацентарной недостаточности -как результат, повышается риск невынашивания беременности, задержки роста плода, преэклампсии и отслойки плаценты [7].

Патологии новорожденных, ассоциированные с дефицитом фолатов: задержка внутриутробного развития, малый вес при рождении, пороки развития.

Дефицит фолатов крайне опасен для тканей развивающегося эмбриона, поскольку безошибочная репликация молекул ДНК необходима для полноценного внутриутробного развития плода и профилактики пороков развития. Существуют данные, свидетельствующие о корреляции между генетическим полиморфизмом ферментов, вовлеченных в метаболические превращения между различными формами ТГФ, и возникновением врожденных дефектов развития. Например, замена одной аминокислоты аргинин 653 на глутамин в трифункциональном ферменте, совмещающем ^°-формил-ТГФ-синтетазную, №,^°-метилен-ТГФ-дегидрогеназную и циклогидролазную активность, приводящая к дестабилизации фермента, коррелирует с развитием врожденных дефектов нервной трубки плода (ДНТ) [8] и врожденных пороков сердца [9]. Мутация в гене, кодирующем №,^°-метилентетрагидрофолатредуктазу (замена аланина 222 на валин), также приводит к увеличению риска развития врожденных ДНТ плода [10].

Достаточная концентрация фолатов у женщин для рождения здорового ребенка в популяции встречается всего у 13% людей [11], поэтому беременным женщинам необходима дотация фолатов. Назначение фолиевой кислоты является стандартным компонентом антенатальной помощи в Соединенных Штатах Америки (США) и Канаде. К примеру, национальные инициативы в области общественного здравоохранения, обеспечившие обогащение муки фолиевой кислотой в этих странах, оказались эффективными для статистически значимого снижения распространенности патологий внутриутробного развития плода [12]. К сожалению, в 19 странах Европы, как показано в обсервационном исследовании [13], не выявлено снижения распространенности ДНТ в период между 1991 и 2011 г., несмотря на имеющиеся клинические рекомен-

дации, направленные на добавление в рацион беременных фолиевой кислоты и широкое индивидуальное применение фолатов.

Учитывая особенности фармакокинетики витамина В9, оптимальными сроками начала подготовки к будущей беременности являются 8-12 нед до зачатия. Всемирная организация здравоохранения для беременных женщин рекомендует прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты на протяжении всей беременности и до 3 мес после родов. Служба общественного здравоохранения США и Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют то же для всех женщин детородного возраста (15-45 лет) для профилактики ДНТ [14].

Вышеприведенные данные свидетельствуют о необходимости достаточного поступления в организм фолиевой кислоты с пищей, а также о необходимости неограниченного взаимного перехода между различными формами тетра-гидрофолата, продиктованного нуждами клетки и обеспечиваемого соответствующими ферментами. В связи с этим назначение врачами только №-метилтетрагидрофолата как основного и единственного источника фолиевой кислоты вызывает сомнения. Проблема состоит в том, что в отличие от многочисленных производных этого соединения №-метил-тетрагидрофолат является единственным интермедиатом, не способным включаться ни в какие иные реакции, кроме синтеза метионина. Введение №-метилтетрагидрофолата в состав поливитаминов или иных витаминных комплексов, безусловно, может решить проблему недостаточной активности №^10-метилентетрагидрофолатредуктазы с учетом генетических аберраций, однако остальным многочисленным и чрезвычайно важным реакциям (синтез пуринов и дезок-ситимидилата, превращения серина, глицина, гистидина) необходимы другие производные этого кофермента, доступность которых будет зависеть от скорости синтеза метионина. В этой связи №-метилтетрагидрофолат не может рассматриваться как единственный источник фолиевой кислоты. Поэтому при отсутствии генетического скрининга активности MTHFR необходимо включать в рацион беременных саму фолиевую кислоту в количестве не менее 50% суточной дозы фолатов (200 мкг) и №-метилтетрагидрофолата в указанной в утвержденных клинических рекомендациях дозе.

Следует учитывать, что монопрепараты фолатов проигрывают комбинациям витаминов и минералов. В частности, соотношение доз принимаемых фолата и витамина В12 имеет принципиальное значение для функционирования обоих [15].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Карева Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия Е-таН: eLenakareva@maiL.ru

Зорина Лариса Анатольевна - кандидат медицинских наук, клинический фармаколог, ведущий эксперт-преподаватель ООО ФЦ «Фармзнание», Москва, Россия

Судницына Мария Викторовна - кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии биологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

62

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Карева Е.Н., Зорина Л.А., Судницына М.В.

ТЕТРАГИДРОФОЛАТ: РОЛЬ В ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКЕ И ВЕДЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

ЛИТЕРАТУРА

1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects // J. Inherit. Metab. Dis. 2011. Vol. 34, N 1. P. 75-81.

2. Rosenauerova-Ostra A., Hilgertova J., Sonka J. Urinary formiminoglu-tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie intake and alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. 1976. Vol. 73, N 1. P. 39-43.

3. Blount B.C. et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94, N 7. P. 32903295.

4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity // Mutat. Res. (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012. Vol. 733, N 1-2. P. 21-33.

5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis defect in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia in vitamin B12 deficiency // Br. J. Haematol. 1993. Vol. 83, N 4. P. 643-647.

6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vitamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis and genome instability // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, N 20. P. E4095-E4102.

7. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности // Мед. совет, 2015. № 9. С. 92-99.

8. Brody L.C. et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional enzyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate

cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71, N 5. P. 1207-1215.

9. Christensen K.E. et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects // Hum. Mutat. 2009. Vol. 30, N 2. P. 212-220.

10. Shields D.C. et al. The «thermolabile» variant of methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother // Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 64, N 4. P. 1045-1055.

11. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation // Nutr. J. 2012. Vol. 11. P. 75-86.

12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I. et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, N 2. P. 135-142.

13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H. et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study // BMJ. 2015. Vol. 351. Article ID h5949.

14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150, N 9. P. 626-631.

15. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and pregnancy, current concepts: it is required folic acid supplementation? // Rev. Chil. Pediatr. 2017. Vol. 88, N 2. P. 199-206. doi: 10.4067/S0370-41062017000200001.

REFERENCES

1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis. 2011; 34 (1): 75-81.

2. Rosenauerova-Ostra A., Hilgertova J., Sonka J. Urinary formiminoglu-tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie intake and alcohol consumption. Clin Chim Acta. 1976; 73 (1): 39-43.

3. Blount B.C., et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94 (7): 3290-5.

4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity. Mutat Res (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012; 733 (1-2): 21-33.

5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis defect in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol. 1993; 83 (4): 643-7.

6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vitamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis and genome instability. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114 (20): E4095-102.

7. Pustotina O.A. Achievements and risks of folate use outside and during pregnancy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015;

8. Brody L.C., et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional enzyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate

cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group. Am J Hum Genet. 2002; 71 (5):1207-15.

9. Christensen K.E., et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects. Hum Mutat. 2009; 30 (2): 212-20.

10. Shields D.C., et al. The «thermolabile» variant of methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother. Am J Hum Genet. 1999; 64 (4): 1045-55.

11. Fekete K., Berti C., Trovato M., et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation. Nutr J. 2012; 11: 75-86.

12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I., et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med. 2007; 357 (2): 135-42.

13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H., et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study. BMJ. 2015; 351: h5949.

14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2009; 150 (9): 626-31.

15. Castaño E., Piñuñuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and pregnancy, current concepts: it is required folic acid supplementation? Rev Chil Pediatr. 2017; 88 (2): 199-206. doi: 10.4067/S0370-41062017000200001.

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019

63