ПЕРОРАЛЬНЫЙ СОСТАВ ХОЛЕСТИРАМИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
ORAL CHOLESTYRAMINE COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF

Изобретение относится к пероральному составу для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, содержащему множество пеллет холестирамина, которые покрыты внутренней оболочкой, контролируемой диффузией, и кишечнорастворимой наружной оболочкой. Изобретение также относится к применению такого состава в лечении мальабсобции желчных кислот.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мальабсорбция желчных кислот является состоянием, характеризуемым избытком желчных кислот в толстой кишке, часто приводящим к хронической диарее. Желчные кислоты представляют собой стероидные кислоты, которые синтезируются и конъюгируются в печени. Из печени они экскретируются через желчный тракт в тонкую кишку, где они участвуют в растворении и абсорбции пищевых липидов и жирорастворимых витаминов. Когда они достигают подвздошной кишки, желчные кислоты реабсорбируются в портальной системе и возвращаются в печень. Небольшая часть секретируемых желчных кислот не реабсорбируется в подвздошной кишке и достигает толстой кишки. Здесь бактериальное действие приводит к деконъюгации и дегидроксилированию желчных кислот, продуцируя вторичные дезоксихолат и литохолат желчных кислот.
В толстой кишке желчные кислоты (в частности дегидроксилированные желчные кислоты хенодезоксихолат и дезоксихолат) стимулируют секрецию электролитов и воды. Это увеличивает моторику толстой кишки и укорачивает время прохождения через толстую кишку. Если присутствуют в избытке, желчные кислоты вызывают диарею с другими желудочно-кишечными симптомами, такими как вздутие, позывы и недержание кала. Существовало несколько недавних прорывов в понимании такого состояния желчных солей или мальабсорбции желчных кислот, или BAM (Pattni and Walters, Br. Med. Bull. 2009, vol 92, p. 79-93; Islam and Di Baise, Pract. Gastroenterol. 2012, vol. 36(10), p. 32-44). В зависимости от причины неспособности дистального отдела подвздошной кишки абсорбировать желчные кислоты, мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на тип 1, тип 2 и тип 3 BAM.
Диарея также может быть результатом высокой концентрации желчных кислот в толстой кишке после лечения лекарственными средствами, которые увеличивают продукцию желчных кислот и/или влияют на реабсорбцию желчных кислот в тонкой кишке, например, лечение ингибиторами абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).
Существующее лечение мальабсорбции желчных кислот нацелено на связывание избытка желчных кислот в желудочно-кишечном тракте, начиная с проксимальной части тонкой кишки, таким образом снижая секреторное действие желчных кислот. Для этой цели холестирамин обычно используется в качестве секвестранта желчных кислот. Холестирамин (или колестирамин; CAS номер 11041-12-6) является сильно щелочной анионообменной смолой, которая является практически нерастворимой в воде и не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Вместо этого, он абсорбируется и объединяется с желчными кислотами в кишечнике с образованием растворимого комплекса. Комплекс, который образуется при связывании желчных кислот со смолой, экскретируется в фекалиях. Таким образом смола предотвращает нормальную реабсорбцию желчных кислот через кишечно-печеночную циркуляцию, приводя к увеличенной конверсии холестерина в желчные кислоты, удаляя их из реабсорбции. Такая конверсия снижает концентрацию холестерина в плазме, главным образом посредством снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Холестирамин также используют в качестве гиполипидемического средства в лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии типа II и при сахарном диабете 2 типа. Он также используется для облегчения диареи, ассоциированной с резекцией подвздошной кишки, болезнью Крона, ваготомией, диабетической нейропатией блуждающего нерва и облучением, а также для лечения зуда у пациентов с холестазом.
В существующем лечении гиперлипидемии и диареи доза перорального холестирамина составляет 12-24 г в сутки, вводимые в разовой дозе или до 4 отдельных доз. В лечении зуда обычно являются достаточными дозы от 4 до 8 г. Холестирамин может быть введен постепенно в течение 3-4 недель для минимизации желудочно-кишечных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является запор, тогда как другими желудочно-кишечными побочными эффектами являются вздутие, дискомфорт и боль в животе, изжога, метеоризм и тошнота/рвота. Существует повышенный риск образования камней в желчном пузыре из-за повышенной концентрации холестерина в желчи. Высокие дозы могут вызывать стеаторею, вмешиваясь в абсорбцию жиров в желудочно-кишечном тракте и сопутствующую сниженную абсорбцию жирорастворимых витаминов. Хроническое введение может приводить к повышенной склонности к кровотечениям из-за гипопротромбинемии, ассоциированной с дефицитом витамина К, или может приводить к остеопорозу из-за нарушенной абсорбции кальция и витамина Д. Также существуют редкие сообщения о кожной сыпи и зуде языка, кожи и перианальной области. Из-за плохого вкуса и текстуры и различных побочных эффектов, >50% пациентов прекращают терапию в течение 12 месяцев.
Другим недостатком существующего лечения с использованием холестирамина является то, что этот агент уменьшает абсорбцию других лекарственных средств, вводимых одновременно, таких как эстрогены, тиазидные диуретики, дигоксин и связанные алкалоиды, лоперамид, фенилбутазон, барбитураты, тиреоидные гормоны, варфарин и некоторые антибиотики. Следовательно, рекомендуют принимать другие лекарственные средства по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часов после приема холестирамина. Коррекция доз одновременно принимаемых лекарственных средств может все еще быть необходимой.
В свете указанных побочных эффектов желательно, чтобы холестирамин можно было рецептировать в виде состава, высвобождающегося в толстой кишке, т.е. для высвобождения холестирамина в проксимальной части толстой кишки. Такой состав может требовать более низкой дозы холестирамина и должен обладать лучшими свойствами текстуры и вкуса и может, следовательно, лучше переноситься пациентами. Важнее, высвобождение холестирамина в толстой кишке не должно давать взаимодействий с другими лекарственными средствами и не должно индуцировать риски мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов, при этом все еще связывая желчные кислоты с целью уменьшения повышенной секреции и моторики толстой кишки. Для приверженности пациентов к лечению дополнительно желательно, чтобы количество пеллет, которые принимают, было настолько низким, как возможно. Следовательно, каждый пеллет должен содержать так много холестирамина, как возможно.
В EP 1273307 описаны препараты для предотвращения диареи желчных кислот, включающие адсорбент желчных кислот, покрытый полимером, так чтобы позволить высвобождение адсорбента желчных кислот в области от нижней части тонкой кишки до слепой кишки. Показано, что гранулы холестирамина, покрытые HPMCAS-HF или этилцеллюлозой, демонстрируют чрезмерное набухание и разрыв в условиях, симулирующих желудочное окружение.
Jacobsen et al. (Br. Med. J. 1985, vol. 290, p. 1315-1318) описывает исследование, где пациентам, которые перенесли резекцию подвздошной кишки, вводили таблетки холестирамина 500 мг, покрытые ацетатфталатом целлюлозы (12 таблеток в сутки). У пяти из 14 пациентов в этом исследовании таблетки не разлагались в желаемом месте.
Несмотря на прогресс, достигнутый в этой области, все еще существует необходимость в дополнительно улучшенных составах холестирамина. В частности, существует необходимость в пероральных составах для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показаны профили секвестрации для составов А, В и С в анализе, симулирующем рН желудка и тонкой кишки. На фиг. 1А показаны результаты для составов А, В и С в течение 6 часов при рН 5,5. На фиг. 1В показаны результаты в течение 2 часов при рН 1 с последующими 4 часами при рН 6,8. На фиг. 1С показаны результаты в течение 2 часов при рН с последующими 4 часами при рН 7,4.
in vitro
На фиг. 2 показана относительная концентрация холевой кислоты (%) vs время инкубации (ч) для составов А, В и С в  SHIME анализе. Результаты для сравнительного эксперимента с использованием порошка чистого холестирамина и контрольного эксперимента без холестрамина также показаны.
in vitro
На фиг. 3 показана относительная концентрация хенодезоксихолевой кислоты(%) vs время инкубации (ч) для составов А, В и С в  SHIME анализе. Также показаны результаты сравнительного эксперимента с использованием порошка чистого холестирамина и контрольного эксперимента без холестирамина.
in vitro
На фиг. 4 показана относительная концентрация дезоксихолевой кислоты (%) vs время инкубации (ч) для составов А, В и С в  SHIME анализе. Также показаны результаты сравнительного эксперимента с использованием порошка чистого холестирамина и контрольного эксперимента без холестирамина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что могут быть получены мелкие и стабильные пеллеты холестирамина, и что такие пеллеты могут быть покрыты оболочкой с помощью слоя, который предотвращает высвобождение пеллет до того, как они достигнут толстой кишки. Комбинация мелких пеллет холестирамина и оболочки для высвобождения в толстой кишке позволяет снизить лозу холестирамина до, например, 1,5 г два раза в сутки. Считают, что такая доза холестирамина является достаточной для связывания избытка желчных кислот в толстой кишке. Состав, раскрытый в настоящем описании, дополнительно уменьшает нежелательные взаимодействия холестирамина с другими компонентами в желудочно-кишечном тракте, такими как другие лекарственные средства или питательные вещества.
В одном аспекте изобретение относится к пероральному составу для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, содержащему:
a) множество пеллет, содержащих холестирамин;
b) внутреннюю оболочку, контролируемую диффузией, покрывающую указанные пеллеты; и
с) кишечнорастворимую внешнюю оболочку,
и где более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
Слои оболочки по существу предотвращают высвобождение холестирамина из пеллет до того, как они достигнут толстой кишки.
Предпочтительно более чем 75% холестирамина высвобождается в толстой кишке, например, более чем 80%, или, например, более чем 85%. Более предпочтительно более чем 90% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
В другом аспекте изобретение относится к пероральному составу для нацеленной доставки холестирамина в толстой кишке, содержащему:
a) множество пеллет, содержащих холестирамин;
b) внутреннюю оболочку, контролируемую диффузией, вокруг указанных пеллет; и
с) кишечнорастворимую внешнюю оболочку,
и где менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
Предпочтительно менее чем 25% холестирамина высвобождается в тонкой кишке, например, менее чем 20%, или, например, менее чем 15%. Более предпочтительно менее чем 10% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
Содержание холестирамина в пеллетах должной быть настолько высоким, как возможно. Следовательно, непокрытые оболочкой пеллеты предпочтительно содержат по меньшей мере 70% масс/масс холестирамина, более предпочтительно, по меньшей мере 75% масс/масс холестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 80% масс/масс холестирамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% масс/масс холестирамина и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% масс/масс холестирамина.
В другом аспекте изобретение относится к пероральному составу для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, содержащему:
a) множество пеллет, содержащих холестирамин и
i. по меньшей мере 7% масс/масс полимера на основе винилпирролидона; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера; или
iii. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 3% масс/масс акрилатного сополимера; или
iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 1% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы; или
v. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы;
b) внутреннюю оболочку, контролируемую диффузией, вокруг указанных пеллет; и
с) кишечнорастворимую внешнюю оболочку,
В одном варианте осуществления изобретения более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке, предпочтительно более чем 75%, например, более чем 80%, или, например, более чем 85%. Более предпочтительно, более чем 90% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
В другом варианте осуществления изобретения менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке, предпочтительно менее чем 25%, например, менее чем 20%, или, например, менее чем 15%. Более предпочтительно менее чем 10% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
Присутствие специфических количеств полимера на основе винилпирролидона или комбинации полимера на основе винилпирролидона и акрилатного сополимера, в составе пеллет позволяет высокое содержание холестирамина. Полученные пеллеты являются достаточно стабильными, чтобы противостоять условиям, необходимым для нанесения на пеллеты слоев оболочки.
Внутренняя оболочка, контролируемая диффузией, и кишечнорастворимая оболочка по существу предотвращают высвобождение холестирамина из пеллет до того, как они достигнут толстой кишки, в частности проксимальной ободочной кишки. Кроме того, оболочка предотвращает разрыв пеллет. Когда вода, которая диффундирует через оболочку, абсорбируется холестирамином, увеличивающийся объем холестирамина приводит к набуханию пеллет. Внутренняя оболочка пеллет, контролируемая диффузией, является эластичной и, следовательно, способной противостоять набуханию пеллет. Оболочка посредством этого предотвращает разрыв пеллет и преждевременное высвобождение холестирамина.
Из-за его очень низкой растворимости, холестирамин не ʺвысвобождаетсяʺ из состава, в котором он растворяется из состава, и диффундирует в кишечник. Вместо этого холестирамин, вероятно, остается в постепенно деградирующей структуре покрытых оболочкой пеллет. Следовательно, как используется в настоящем описании термин ʺвысвобождениеʺ холестирамина относится к доступности холестирамина для кишечного содержимого с целью связывания в нем компонентов (т.е. желчных кислот).
Пеллеты
Как используется в настоящем описании термин ʺпеллетыʺ относится к формованным пеллетам, т.е. пеллетам, полученным посредством формования и сферонизации. Получение формованных пеллет обычно включает стадии смешивания порошка с жидкостью для получения влажной массы, формования влажной массы, сферонизации экструдата и сушки влажных пеллет.
Необходимо, чтобы пеллеты были достаточно стабильными, чтобы противостоять механическому стрессу при обработке, такому как во время сушки и нанесения оболочки на пеллеты. Стабильность пеллет может быть выражена в виде хрупкости, которая является способностью твердого вещества (такого как таблетка, гранула, сфера или пеллет) уменьшаться до более мелких кусочков, например, посредством стирания, разрушения или деформации. Низкая степень хрупкости обозначает, что твердое вещество разрушается на более мелкие кусочки только в незначительной степени. Как используется в настоящем описании, хрупкость определяют, как уменьшение массы пеллет, возникающее, когда пеллеты подвергают механическому воздействию, такому как падение, вибрация, флюидизация и др. Способы оценки хрупкости известны в области техники (например, Европейская Фармакопея 8.0, тесты 2.9.7 или 2.9.41).
Эксперименты показали, что включение меньших количеств полимера на основе винилпирролидона и/или акрилатного сополимера, чем установлено выше, приводит к меньшему выходу и более высокой хрупкости пеллет. Хотя невозможно определить приемлемый предел хрупкости для пеллет в общем, сообщают, что значения хрупкости <1,7% масс/масс являются приемлемыми для противодействия стрессам, ассоциированным с нанесением оболочки в псевдоожиженном слое, обработке и других процессах (Vertommen and Kinget, Drug Dev. Ind. Pharm. 1997, vol. 23, p. 39-46). Для пеллет холестирамина по настоящему изобретению было обнаружено, что хрупкость 2,1% является все еще приемлемой. Хрупкость является предпочтительно более низкой чем 2,0%, более предпочтительно менее чем 1,5%, и еще более предпочтительно, менее чем 1,0%.
Полимером на основе винилпирролидона в пеллетах может быть поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпиролидона-винилацетата (коповидон). Повидон представляет собой линейный водорастворимый полимер, состоящий из N-винилпирролидона. Коповидон (также известный, как кополивидон) представляет собой линейный водорастворимый сополимер 1-винил-2-пирролидона (повидон) и винилацетата в соотношении 6:4 по массе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимером на основе винилпирролидона является коповидон.
Акрилатным сополимером в пеллетах может быть любой фармацевтически приемлемый сополимер, содержащий акрилатные мономеры. Примеры акрилатных мономеров включают, без ограничения, акрилат (акриловую кислоту), метилакрилат, этилакрилат, метакриловую кислоту (метакрилат), метилметакрилат, бутилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и диметиламиноэтилметакрилат. Несколько акрилатных сополимеров известны под торговым наименованием Eudragit.
Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) представляет собой сополимер этилакрилата, метилметакрилата и небольшого количества триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (сложного эфира метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония). Сополимер также называют как аммониометакрилатный сополимер. Он является нерастворимым, но присутствие групп солей аммония делает сополимер проницаемым. Сополимер доступен как смесь a 1:2:0.2 (тип A) или в виде смеси 1:2:0.1 (тип B). 30% водные дисперсии типа A и типа B продают под торговыми наименованиями Eudragit RL 30 D и Eudragit RS 30 D, соответственно.
Поли(метилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-метакриловая кислота) 7:3:1 представляет собой сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. Он является нерастворимым в кислой среде, но растворяется с образованием соли при pH выше 7,0. 30% водная дисперсия продается под торговым наименованием Eudragit FS 30 D.
Поли(метакриловая кислота-ко-этилакрилат) 1:1 представляет собой сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты. Он является нерастворимым в кислой среде ниже pH 5,5, но растворяется выше указанного pH с образованием соли. 30% водную дисперсию продают под торговым наименованием Eudragit L 30 D-55.
Другие подходящие акрилатные сополимеры включают поли(этилакрилат-co-метилметакрилат) 2:1, который является водонерастворимым сополимером этилакрилата и метилметакрилата. 30% водную дисперсию продают под торговыми наименованиями Eudragit NE 30 D и Eudragit NM 30 D.
Предпочтительными акрилатными сополимерами являются аммониометакрилатный сополимер, поли(метилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-метакриловая кислота) 7:3:1, и поли(метакриловая кислота-ко-этилакрилат) 1:1. Более предпочтительно акрилатным полимером является аммониометакрилатный сополимер, и наиболее предпочтительно акрилатным полимером является поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0.2.
В одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают холестирамин и
i. по меньшей мере 7% масс/масс полимера на основе винилпирролидона; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения пеллеты включают холестирамин и
i. по меньшей мере 7% масс/масс коповидона; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс коповидона и по меньшей мере 2% масс/масс аммониометакрилатного сополимера.
Пеллеты могут дополнительно включать вспомогательное вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза. В одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы, например, от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.
В другом варианте осуществления изобретения пеллеты не содержат микрокристаллической целлюлозы.
В одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 70 до 92% масс/масс холестирамина, от 6 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона, от 2 до 5% масс/масс акрилатного сополимера и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 80 до 92% масс/масс холестирамина, от 6 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона, от 2 до 5% масс/масс акрилатного сополимера и от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.
В другом варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 70 до 92% масс/масс холестирамина, от 6 до 12% масс/масс коповидона, от 2 до 5% масс/масс аммониометакрилатного сополимера и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 80 до 92% масс/масс холестирамина, от 6 до 12% масс/масс коповидона, от 2 до 5% масс/масс аммониометакрилатного сополимера и от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.
В другом варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 70 до 93% масс/масс холестирамина, от 7 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 70 до 93% масс/масс холестирамина, от 7 до 12% масс/масс коповидона и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.
В еще одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 80 до 93% масс/масс холестирамина, от 7 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 80 до 93% масс/масс холестирамина, от 7 до 12% масс/масс коповидона и от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.
Непокрытые оболочкой пеллеты быстро разрушаются в водных условиях. Однако они являются достаточно стабильными, чтобы противостоять условиям, необходимым для нанесения оболочки для высвобождения в толстой кишке на пеллеты.
Оболочка, контролируемая диффузией
Внутренняя оболочка, контролируемая диффузией, обеспечивает модифицированное высвобождение холестирамина, т.е. холестирамин становится доступным не сразу, а спустя длительный период времени. Оболочка включает один или более полимеров, которые являются нерастворимыми при любом значении рН, но которые являются проницаемыми для воды и мелких молекул, растворенных в ней. Примеры таких полимеров включают, без ограничения, поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit RL 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0.1 (Eudragit RS 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1 (Eudragit NE 30 D или Eudragit NM 30 D) и поливинилацетат (Kollicoat SR 30D). Внутренняя оболочка, контролируемая диффузией, предпочтительно включает поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit RL 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0.1 (Eudragit RS 30 D) или их комбинацию, и наиболее предпочтительно поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0,1.
Когда вода абсорбируется холестирамином, увеличивающийся объем холестирамина приводит к набуханию пеллет. Следовательно, внутренняя оболочка, контролируемая диффузией, должна быть эластичной (т.е. иметь высокое удлинение на разрыв). Из-за эластичности оболочки, оболочка способна противостоять такому набуханию. Таким образом избегают разрыва пеллет и преждевременного высвобождения холестирамина. Эластичность оболочки может быть результатом эластичности органического полимера(ов), как такового, или может быть получена посредством добавления пластификатора. Примеры подходящих пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерилтриацетат, трибутилцитрат, диэтилфталат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат.
Кишечнорастворимая оболочка
Кишечнорастворимая оболочка включает рН чувствительный полимер, который является стабильным и нерастворимым при кислых значениях рН, обнаруживаемых в желудке (рН ~1-3), но который быстро разрушается или становится растворимым при менее кислых значениях рН, таких как значения рН, обнаруживаемые в тонкой кишке (рН ~ 6-7). Примеры таких рН-чувствительных полимеров включают, без ограничения, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(метакриловая кислота-ко-метилметакрилат) 1:1 (Eudragit L100), поли(метакриловая кислота-ко-метилметакрилат) 1:2 (Eudragit S100), поли(метакриловая кислота-ко-этилакрилат) 1:1 (Eudragit L100-55), поли(метилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-метакриловая кислота 7:3:1 (Eudragit FS 30D), поливинилацетатфталат, шеллак, альгинат натрия и зеин, а также их смеси. Кишечнорастворимая оболочка предпочтительно включает рН-чувствительный полимер, выбираемый из группы, состоящей из поли(метакриловая кислота-ко-метилметакрилата) 1:1, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и поли(метакриловая кислота -ко-метилметакрилата) 1:2. Кишечнорастворимая оболочка предпочтительно включает ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Оболочка, контролируемая диффузией, и кишечнорастворимая могут включать одну или более добавок, таких как кислоты и основания, пластификаторы, скользящие и поверхностно-активные вещества. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аскорбиновая кислота, памоевая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глютамовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, мезиловая кислота, эзиловая кислота, безиловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетобензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота и щавелевая кислота, и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид аммония. Примеры подходящих пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерилтриацетат, трибутилцитрат, диэтилфталат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат. Примеры подходящих скользящих веществ включают тальк, глицерилмоностеарат, олеиновую кислоту, среднецепочечные триглицериды и коллоидный диоксид кремния. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают додецилсульфат натрия, полисорбат 80 и моноолеат сорбита.
С целью улучшения прилипания слоя оболочки к пеллетам холестирамина, или с целью минимизации взаимодействия между слоем оболочки и холестирамином в пеллетах, барьерная оболочка может необязательно присутствовать в качестве дополнительного слоя между пеллетами и слоем оболочки. Барьерная оболочка также может присутствовать, когда два различных слоя оболочки необходимо держать физически отделенными друг от друга. Особенно подходящим материалом для барьерной оболочки является гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC).
Тонкий слой неприлипающего средства может в конечном счете быть нанесен на покрытые оболочкой пеллеты. Такой наружный слой предотвращает слипание покрытых оболочкой пеллет, например, во время хранения. Примеры подходящих неприлипающих средств включают пирогенный диоксид кремния, тальк и стеарат магния.
Вместе, слои оболочки по существу предотвращают высвобождение холестирамина из пеллет до того, как они достигнут толстой кишки. Кроме того, из-за свойств полимера во внутренней оболочке, контролируемой диффузией, холестирамин становится доступным в толстой кишке только медленно и в течение периода нескольких часов. Предпочтительно, не должно быть воздействия на холестирамин в тонкой кишке, тогда как экспозиция должна быть быстрой, когда микрочастицы проходят через илеоцекальный клапан. В одном варианте осуществления изобретения менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке, например, менее чем 20%, например, менее чем 10%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения менее чем 5% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В другом варианте осуществления изобретения более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке, например, более чем 80%, например, более чем 90%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения более чем 95% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
Слои оболочки добавляют дополнительную массу и объем пеллетам. Чем меньше размер пеллет, тем больше влияние оболочки на объем конечного состава. Однако, по причинам приверженности пациента к лечению желательно, чтобы общий объем состава поддерживали таким небольшим, как возможно. Слои оболочки, следовательно, должны быть такими тонкими, как возможно. Предпочтительно количество оболочки в конечном составе (на основании сухой массы) составляет менее чем 40% масс/масс и более предпочтительно менее чем 35% масс/масс.
Содержание холестирамина в пеллетах должно быть таким высоким, как возможно. Непокрытые оболочкой пеллеты, следовательно, предпочтительно содержат по меньшей мере 70% масс/масс холестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 75% масс/масс холестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 80% масс/масс холестирамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% масс/масс холестирамина и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% масс/масс холестирамина. Содержание холестирамина в конечном составе (на основании сухой массы) составляет предпочтительно по меньшей мере 50% масс/масс, и более предпочтительно по меньшей мере 55% масс/масс.
Размер пеллет исходно определяется диаметром сита, используемого на стадии формования. После стадии формования и сферонизации, пеллеты могут быть просеяны для получения фракции пеллет с узким распределением по размеру. Диаметр непокрытых оболочкой пеллет холестирамина составляет предпочтительно от 500 мкм до 3000 мкм, более предпочтительно от 750 мкм до 2000 мкм и еще более предпочтительно от 1000 до 1600 мкм. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения диаметр пеллет составляет от 1000 до 1400 мкм.
Пеллеты холестирамина могут быть получены в способе, включающем стадии:
i) смешивания сухих ингредиентов;
ii) добавления воды и необязательно акрилатного сополимера, для получения влажной массы;
iii) формования влажной массы;
iv) сферонизации экструдата; и
v) сушки полученных пеллет.
Высушенные пеллеты после этого могут быть просеяны с целью получения пеллет однородного размера.
Сухие ингредиенты в стадии i) включают холестирамин и полимер на основе винилпирролидона и могут необязательно включать микрокристаллическую целлюлозу.
Из-за его физической природы порошок холестирамина способен абсорбировать большие количества воды, что приводит к существенному набуханию материала. С целью получения влажной массы из сухого холестирамина, следовательно, необходимо добавлять больше воды, чем обычно используется для получения влажной массы из сухих ингредиентов. Предпочтительно воду добавляют к смеси сухих ингредиентов в количестве по меньшей мере 1,5 крат количества холестирамина (масс/масс), более предпочтительно в количестве по меньшей мере 1,75 крат количества холестирамина (масс/масс), и еще более предпочтительно в количестве по меньшей мере 2 крат количества холестирамина (масс/масс).
Оболочка может быть нанесена на пеллеты холестирамина методами, известными в области техники, такими как пленочная оболочка, включающая перфорированные барабаны и псевдоожиженный слой.
Пероральные составы, раскрытые в настоящем описании, можно вводить пациенту в различных формах, в зависимости от факторов, таких как возраст и общее физическое состояние пациента. Например, состав можно вводить в форме одной или более капсул, где содержатся покрытые оболочкой пеллеты. Такие капсулы обычно включают разрушаемый материал, такой как желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), пуллулан или крахмал, которые легко разрушаются в кислых условиях желудка. Покрытые оболочкой пеллеты посредством этого быстро высвобождаются в желудке. Следовательно, в одном аспекте, изобретение относится к капсуле, содержащей пероральный состав, раскрытый в настоящем описании.
Альтернативно, покрытые оболочкой пеллеты могут быть введены в качестве разбрызгиваемого состава, содержимое которого может быть диспергировано в жидкой или мягкой пище. Такой состав не требует глотания более крупных капсул и, следовательно, является особенно применимой для младенцев и маленьких детей, а также для более старших взрослых. Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к разбрызгиваемому составу, содержащему пероральный состав, раскрытый в настоящем описании. В таком составе покрытые оболочкой пеллеты могут содержаться в капсуле, саше или стик-пакете.
Пероральный состав, раскрытый в настоящем описании, обеспечивает несколько преимуществ над другими составами. Мелкие покрытые оболочкой пеллеты (множество частиц) в соответствии с настоящим изобретением способны легко проходить через желудочно-кишечный тракт. Это устраняет риск того, что состав временно удерживается в желудочно-кишечном тракте, например, в желудке или в илеоцекальном клапане, как это иногда бывает с монолитными составами (такими как таблетки или капсулы, которые не разрушаются в желудке). Более того, холестирамин становится доступным для кишечного содержимого только тогда, когда внутренняя оболочка, контролируемая диффузией, начинает разрушаться в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, в частности в толстой кишке. Содержимое желудка и тонкой кишки, следовательно, эффективно защищено от холестирамина, что является основным улучшением для составов, которые непосредственно высвобождают холестирамин в желудке или тонкой кишке.
in vitro
Низкая растворимость холестирамина в водном окружении предотвращает высвобождение холестирамина из состава для непосредственного измерения. Доступность холестирамина для кишечного содержимого в течение времени и при различных значениях pH вместо этого может быть определена , например, посредством измерения секвестрирующей способности состава в симулированных условиях для желудочно-кишечного тракта. Такой метод включает измерение сниженного количества свободных желчных кислот (т.е. соединения, которое секвестрируют) в жидкой среде, характерной для желудочно-кишечного тракта, как описано в экспериментальном разделе. См. также Официальную монографию для смолы холестирамина (USP 40, страница 3404).
В другом аспекте изобретение относится к составу, описанному в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот.
Изобретение также относится к применению состава, описанной в настоящем описании, в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики мальабсорбции желчных кислот. Изобретение дополнительно относится к способу лечения или профилактики мальабсорбции желчных кислот, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества состава, описанного в настоящем описании.
Мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на три различных типа, в зависимости от причины неспособности дистальной подвздошной кишки абсорбировать желчные кислоты. Тип 1 BAM является результатом заболевания (терминальной) подвздошной кишки (например, болезнь Крона) или резекции или шунтирования (терминальной) подвздошной кишки. Тип 2 BAM часто называют как идиопатическая мальабсорбция желчных кислот или первичная диарея желчных кислот (BAD) и считают, что она является результатом избыточной продукции желчных кислот или вызвана дефектным обратным ингибированием синтеза желчных кислот печенью. Такая обратная регуляция у человека опосредуется гормоном подвздошной кишки фактором роста фибробластов 19 (FGF19). Наконец, тип 3 BAM может быть результатом холецистэктомии, ваготомии, избыточного бактериального роста в тонкой кишке (SIBO), целиакии, недостаточности поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз), трансплантации поджелудочной железы, лучевого энтерита, коллагенозного колита, лимфоцитарного колита, язвенного колита или синдрома раздраженной кишки (т.н. синдрома раздраженной кишки с преобладанием диареи (IBS-D)).
Состав также может быть использован в комбинации с ингибитором абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT). Лечение ингибиторами IBAT, например, лечение заболеваний печени, расстройств метаболизма желчных кислот или расстройств утилизации глюкозы, может приводить к повышенному уровню желчных кислот и/или воздействовать на реабсорбцию желчных кислот тонкой кишкой, приводя к высоким концентрациям желчных кислот в толстой кишке и таким образом вызывая диарею. Такой побочный эффект лечения ингибиторами IBAT может быть вылечен или предотвращен лечением составом, как раскрыто в настоящем описании. Состав и ингибитор IBAT можно вводить одновременно, последовательно или раздельно.
Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к составу, описанному в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи при пероральном введении ингибитора IBAT.
Изобретение также относится к применению состава, описанного в настоящем описании в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики диареи при пероральном введении ингибитора IBAT. Изобретение дополнительно относится к способу лечения или профилактики диареи при пероральном введении ингибитора IBAT, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективных количеств ингибитора IBAT и состава, раскрытого в настоящем описании.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к составу, описанному в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при лечении заболевания печени, такого как холестатическое заболевание печени, включающей пероральное введение ингибитора IBAT. В частности, изобретение относится к составу, раскрытому в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи при лечении синдрома Алажиля (ALGS), прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (PFIC), первичном билиарном циррозе (PBC), первичном склерозирующем холангите (PSC), аутоиммунном гепатите, холестатическом зуде, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольном стеатогепатите (NASH), включающей введение ингибитора IBAT.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики диареи желчных кислот при лечении заболевания печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT, включающее введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества состава, раскрытого в настоящем описании. В частности, изобретение относится к такому способу для лечения или профилактике диареи, где заболеванием печени является синдрома Алажиля (ALGS), прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе (PFIC), первичном билиарном циррозе (PBC), первичном склерозирующем холангите (PSC), аутоиммунном гепатите, холестатическом зуде, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольном стеатогепатите (NASH).
Заболеванием печени, как определено в настоящем описании, является любое заболевание, зависимое от желчных кислот в печени и в органах, связанных с ней, таких как поджелудочная железа, воротная вена, паренхима печени, внутрипеченочные желчные пути, внепеченочные желчные пути и желчный пузырь. Заболевания печени включают, без ограничения врожденные метаболические расстройства печени; врожденные пороки синтеза желчных кислот; врожденные аномалии желчных протоков; билиарную атрезию; неонатальный гепатит; неонатальный холестаз; врожденные формы холестаза; церебросухожильный ксантоматоз; вторичный дефект синтеза ЖК; синдром Зеллвегера; муковисцидоз (проявления в печени); дефицит альфа1-антитрипсина; синдром Аллажиля (ALGS); синдром Билера; первичный дефект синтеза желчных кислот (ЖК); прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), включая PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 и неустановленный PFIC; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), включая BRIC1, BRIC2 и неустановленный BRIC; аутоиммунный гепатит; первичный билиарный цирроз (PBC); фиброз печени; неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD); неалкогольный стеатогепатит (NASH); портальная гипертензия; общий холестаз; желтуха во время беременности; желтуха из-за лекарственных средств; внутрипеченочный холестаз; внепеченочный холестаз; первичный склерозирующий холангит (PSC); камни в желчном пузыре и холедохолитиаз; злокачественное новообразование, вызывающее обструкцию желчевыводящих путей; зуд из-за холестаза или желтухи; панкреатит; хроническое аутоиммунное заболевание печени, приводящее к прогрессирующему холестазу; печеночный стеатоз; алкогольный гепатит; острая жировая печень; жировая печень во время беременности; гепатит, индуцированный лекарственными средствами; расстройства перегрузки железом; печеночный фиброз; печеночный цирроз; амилоидоз; вирусный гепатит; и проблемы в отношении холестаза из-за опухолей и новообразований печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы.
Расстройства метаболизма жирных кислот и расстройств утилизации глюкозы включают, без ограничения, гиперхолестеринемию, дислипидемию, метаболический синдром, ожирение, расстройства метаболизма жирных кислот, расстройства утилизации глюкозы, расстройства, в которых вовлечена инсулинорезистентность, и сахарный диабет 1 и 2 типа.
Ингибиторы IBAT часто называют различными названиями. Как используется в настоящем описании, термин ʺингибиторы IBATʺ необходимо понимать как также охватывающий соединения, известные в литературе как ингибиторы апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI), ингибиторы транспортера желчных кислот (BAT), системные ингибиторы котранспортера натрия/желчных кислот, ингибиторы котранспортера натрия-желчных кислот, ингибиторы натрий-зависимого транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, ингибиторы реабсорбции желчных кислот (BARI), и ингибиторы транспортера натрия желчных кислот (SBAT).
Ингибиторы IBAT, которые могут быть использованы в комбинации с составом секвестрантра желчных кислот, раскрытым в настоящем описании, включают, без ограничения, бензотиазепины, бензотиепины, 1,4-бензотиазепины, 1,5-бензотиазепины и 1,2,5-бензотиадиазепины.
Подходящие примеры ингибиторов IBAT, которые могут быть использованы в комбинации с составом секвестранта желчных кислот, раскрытым в настоящем описании, включают, без ограничения, соединения, описанные в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 03/061663, WO 2004/006899, WO 2007/009655, WO 2007/009656, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 и EP 1535913.
Особенно подходящими ингибиторами IBAT являются таковые, описанные в WO 01/66533, WO 02/50051, WO 03/022286, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/091232, WO 03/106482 и WO 2004/076430, и особенно соединения, выбираемые из группы, состоящей из:
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; и
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другими, особенно подходящими ингибиторами IBAT являются таковые, описанные в WO99/32478, WO00/01687, WO01/68637, WO03/022804, WO 2008/058628 и WO 2008/058630, и особенно соединения, выбираемые из группы, состоящей из:
1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октанметансульфонат;
1-[[4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил]метил]-4-аза-1-азониазабицикло[2.2.2]октанхлорид;
1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-бутил-7-(диметиламино)-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенил]амино]-5-оксопентил]амино]-1-дезокси-D-глюцитол; и
калий ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-бензилокси-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-бутил-7-диметиламино-3-этил-4-гидрокси-1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]тиепин-5-ил)фенил]уреидо}-3,5-дигидрокси-тетрагидропиран-2-илметил)сульфат, этанолат, гидрат.
Эффективным количеством состава холестирамина по изобретению может быть любое количество, составляющее более чем или равное около 100 мг холестирамина, например, более чем или равно около 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1250 мг, 1500 мг, 1750 мг или 2000 мг холестирамина. Например, эффективное количество холестирамина может составлять от 100 мг до 5000 мг, например, от 250 мг до 2500 мг, от 250 мг до 2000 мг, от 500 мг до 2500 мг, от 500 мг до 2000 мг, или от 750 мг до 2000 мг.
Стандартная доза состава холестирамина по изобретению может включать от 200 до 300 мг холестирамина, например, от 220 до 280 мг холестирамина, например, от 240 до 260 мг холестирамина. Стандартная доза предпочтительно включает около 250 мг холестирамина. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или поделенной на одну, две, три или более разовых доз.
Частотой введения состава, как описано в настоящем описании, может быть любая частота, которая уменьшает состояние мальабсорбции желчных кислот, не вызывая каких-либо значимых побочных эффектов или токсичности для пациента. Частота введения может варьироваться от одного или двух раз в неделю до нескольких раз в сутки, например, один раз в сутки или два раза в сутки. Частота введения может более того оставаться постоянной или быть вариабельной в течение курса лечения.
Несколько факторов могут влиять на частоту введения и эффективное количество состава, которое должно быть использовано для определенного применения, например, тяжесть состояния, которое лечат, продолжительность лечения, а также возраст, масса, пол, питание и общее медицинское состояние пациента, которого лечат.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают изобретение в любом отношении. Все цитированные документы и ссылки включены в настоящее описание в виде ссылки.
Сокращения
ВЭЖХ (HPLC) Высокоэффективная жидкостная хроматография
PTFE-Политетрафторэтилен
ОВ (RH) относительная влажность
Об/мин - обороты в минуту
УВЭЖХ (UHPLC) ультра высокоэффективная жидкостная хроматография
UV-Vis - спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой области
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Эксперименты формования
Все эксперименты проводили в масштабе 100-200 г. Сухие ингредиенты (холестирамин, полимер на основе винилпирролидона и/или микрокристаллическая целлюлоза) смешивали в количествах, указанных ниже. Воду добавляли в порциях по 50-100 грамм с 3 минутами перемешивания между добавлениями. Когда акрилатный сополимер включали в эксперимент, его добавляли в виде дисперсии в воде сополимера 2% масс/масс (20 г акрилатного сополимера (водная дисперсия 30%) добавленные к 300 г воды). Конечную часть чистой воды добавляли, если необходимо. В каждом эксперименте общее количество добавленной жидкости составляло от 1,7 до 2,3 крат количества твердого материала (масс/масс).
Влажную массу переносили в устройство для формования, снабженное ситом 1,5 мм, обрабатывали при 25 об/мин (оборотов в минуту) и экструдат собирали на лотке из нержавеющей стали. Приблизительно 100 г экструдата запускали в сферонизатор в течение 1 минуты при скорости 730 об/мин. Сферонизированный материал затем переносили в лотки из нержавеющей стали, помещали в сушильную печь и сушили в течение 16 часов при 50°C. Выход рассчитывали, как фракцию пеллет, которые проходили через сито 1,6 мм, но удерживались ситом 1,0 мм.
Исследование хрупкости проводили с использованием оборудования и методики, описанной в Европейской Фармакопее 8.0, тест 2.9.7. Пеллеты просеивали через сито 500 мкм для удаления любой сыпучей пыли перед взвешиванием.
Результаты с использованием коповидона и Eudragit RL 30 D показаны в таблице 1, и результаты с использованием повидона и других Eudragit сополимеров показаны в таблице 2.
Таблица 1
Ввод
Количество (% масс/масс)
Выход (%)
Хрупкость (%)
Холестирамин
Коповидон
МСС
Eudragit RL 30 D
1
100
0
0
0
*
*
2
90
0
10
0
*
*
3
70
0
30
0
39
1,6
4
70
6
24
0
*
*
5
70
0
26
4
*
*
6
70
6
20
4
85
0,1
7
80
3
15
2
*
*
8
85
7,5
4,5
3
92
0,6
9
90
6
4
0
*
*
10
90
0
6
4
*
*
11
90
0
0
10
*
*
12
90
6
0
4
85
1,4
13
90
10
0
0
87
1,2
14
91
9
0
0
82
0,5
15
92
8
0
0
83
1,5
16
93
7
0
0
78
1,0
17
94
6
0
0
*
*
18
91
6
0
3
84
0,3
19
92
6
0
2
82
1,6
20
93
6
0
1
*
*
21
85
6
8
1
81
3,5
22
80
6
13
1
85
0,8
23
92
5
0
3
70
2,0
24
93
5
0
2
*
*
25
85
5
8
2
54
7,1
26
80
5
13
2
73
9,1
0*=формование с последующей сферонизацией не давало пеллет.
Таблица 2
Ввод
Количество (% масс/масс)
Выход (%)
Хрупкость (%)
Холестирамин
Коповидон
МСС
Eudragit RL 30 D
1
85
7,5
4,5
3% масс/масс FS 30D
79
0,2
2
85
7,5
4,5
3% масс/масс L 30 D-55
24
0,8
3
85
7,5
4,5
3% масс/масс NE 30 D
88
0,5
4
85
7,5
4,5
3% масс/масс NM 30 D
96
0,9
5
85
7,5
4,5
3% масс/масс RS 30 D
82
0,8
Пример 2
Получение пеллет
Пеллеты с композицией по таблице 1, ввод 8, производили в размере партии 200 г на стадии формования и 100 г на стадии сферонизации. 170 г Холестирамина, 15 г коповидона и 9 г микрокристаллической целлюлозы загружали в планетарный смеситель. Смеситель включали на промежуточной скорости, и жидкость медленно добавляли по частям с перемешиванием между каждым добавлением. Первые 300 г воды с 20 г Eudragit RL 30 D (30% сухой массы) добавляли в трех равных частях с перемешиванием в течение 3 минут между каждым добавлением. Наконец добавляли 40 г чистой воды, и перемешивание проводили в течение дополнительных 30 секунд. Затем влажную массу переносили в экструдер. Экструдер, снабженный ситом 1,5 мм, включали при 25 об/мин и экструдат собирали на лоток из нержавеющей стали. Приблизительно 100 г экструдата запускали в сферонизатор в течение 1 минуты со скоростью 730 об/мин. Сферонизированный материал затем переносили в лотки из нержавеющей стали, помещали в сушильную печь и сушили в течение 16 часов при 50°C. Сухие пеллеты просеивали и фракцию от 1 мм до 1,4 мм собирали.
Пример 3
Составы A-C для высвобождения, контролируемого рН и диффузией
Пеллеты Холестирамина примера 2 рецептировали с оболочкой для высвобождения в толстой кишке, включающей внутреннюю оболочку, контролируемую диффузией на основании поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) и кишечнорастворимой наружной оболочки на основе ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.
Три состава получали с различными количествами поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) во внутренней оболочке, как указано далее:
Состав А: 100% Eudragit RL 30 D
Состав B: 50% Eudragit RL 30 D+50% Eudragit RS 30 D
Состав C: 100% Eudragit RS 30 D
Композиция пеллет для разовой дозы, включающей 250 мг, холестирамина показана ниже.
Ингредиент
Количество (мг/доза)
Холестирамин
250
Коповидон (Kollidon VA64 Fine)
22,1
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102)
13,2
Поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit RL 30 D)
8,8
Всего
294,1
Внутренняя оболочка
Эмульсию глицерилмоностеарата (GMS), содержащую GMS, полисорбат 80 и триэтилцитрат, получали в соответствии с общими инструкциями от Evonik. Эмульсию смешивали с дисперсией Eudragit RL30D/RS30D (% масс/масс). Состав внутренней оболочки на основании сухой массы показан ниже. Концентрация на основании сухой массы применяемой дисперсии составляет 19,8% (масс/масс).
Ингредиент
Количество (масс/масс)
Внутренняя оболочка
Поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид 1:2:0,2(Eudragit RL 30 D) или 1:2:0,1 (Eudragit RS 30 D)
90,4
Триэтилцитрат
4,5
Глицерин моностеарат 45-55 (Kolliwax GMS II)
3,6
Полисорбат 80 (Tween 80)
1,5
Слой оболочки наносили с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005; размер партии 75 г. Процесс нанесения оболочки проводили при входящей температуре воздуха 45°, дающей температуру продукта 27-29°С. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей пластификации пеллет во время нанесения оболочки. Оболочку наносили на пеллеты так, чтобы получить прибавку массы 10%. После нанесения оболочки пеллеты нагревали при 40°С в течение 24 часов.
Внешняя оболочка
Кишечнорастворимую оболочку получали путем смешивания 7% масс/масс ацетатсукцината гипромеллозы, 2,45% масс/масс триэтилцитрата, 2,1% масс/масс талька, 0,21% масс/масс лаурилсульфата натрия и 88,24% масс/масс воды в течение 30 мин с помощью верхнеприводной мешалки при низкой температуре <15°С. Состав пленки внешней оболочки на основании сухой массы показан ниже. Жидкую оболочку держали ниже 15°С в течение процесса нанесения оболочки.
Ингредиент
Количество (масс/масс)
<i>Внешняя оболочка</i>
Ацетатсукцинат гипромеллозы (AQOAT AS HF)
59,5
Триэтилцитрат
20,8
Тальк, микронизированный
17,9
Лаурилсульфат натрия (Kolliphor SLS Fine)
1,8
Слой оболочки наносили с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005, размер партии 75 г. Процесс покрытия оболочкой проводили с температурой входящего воздуха 55°C, приводя к температуре продукта 32°C. Ток воздуха регулировали, чтобы достичь соответствующей пластификации пеллет во время нанесения оболочки. Кишечнорастворимую оболочку наносили на пеллеты так, чтобы получить прибавку массы 40% (на основании массы покрытых оболочкой пеллет после нанесения внутренней оболочки). После нанесения оболочки пеллеты термически обрабатывали при 40°C/75% ОВ в течение 48 часов.
Покрытые оболочкой пеллеты могут быть инкапсулированы в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы. Подробности для конечных составов (на основе сухой массы) показаны ниже:
Масса дозы:
452,9 мг
Холестирамин
250 мг
(55%)
Внутренняя оболочка
29,4 мг
Внешняя оболочка
129,4 мг
Вся оболочка
158,8 мг
(35%)
Пример 4
Состав D для высвобождения, контролируемого рН и диффузией
Пеллеты холестирамина примера 2 рецептировали с оболочкой для высвобождения в толстой кишке, включающей внутреннюю оболочку, контролируемую диффузией, на основе поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилатхлорида), кишечнорастворимую оболочку на основе ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и наконец, покрывали коллоидной двуокисью кремния для предотвращения слипания пеллет при хранении.
Композиция пеллет для разовой дозы, включающей 250 мг холестирамина, показана ниже.
Ингредиент
Количество (мг/дозу)
Холестирамин
250
Коповидон (Kollidon VA64 Fine)
22,1
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102)
13,2
Поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0,2 (Eudragit RL 30 D)
8,8
Всего
294,1
Внутренняя оболочка
Эмульсию глицеринмоностеарата (GMS), содержащую GMS, полисорбат 80 и триэтилцитрат, получали в соответствии с общими инструкциями от Evonik. Эмульсию смешивали с дисперсией Eudragit RS30D (30% масс/масс). Композиция внутренней пленочной оболочки на основании сухой массы показана ниже. Концентрация, на основании сухой массы, наносимой дисперсии, составила 20% (масс/масс).
Ингредиент
Количество (масс/масс)
Внутренняя оболочка
Поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорид) 1:2:0,1 (Eudragit RS 30 D)
78,75
Триэтилцитрат
15,75
Глицеринмоностеарат 45-55 (Kolliwax GMS II)
3,95
Полисорбат 80 (Tween 80)
1,55
Раствор для нанесения оболочки наносили с использованием прибора Vector FL-M-1. Исходный размер партии составил 500 г. Процесс нанесения оболочки проводили при температуре впускаемого воздуха 41-43°C, получая температуру продукта 28-30°C. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей пластификации пеллет во время нанесения оболочки. Оболочку наносили на пеллеты холестирамина так, чтобы получить прибавку массы 10% (масс/масс). Покрытые оболочкой пеллеты затем нагревали при 40°С в течение 50 часов и 30 минут.
Кишечнорастворимая оболочка
Кишечнорастворимую оболочку получали путем смешивания 7% масс/масс ацетатсукцината гипромеллозы, 2,45% масс/масс триэтилцитрата, 2,1% масс/масс талька, 0,21% масс/масс лаурилсульфата натрия и 24% масс/масс воды в течение 30 минут с помощью верхнеприводной мешалки при низкой температуре, <15°С. Композиция внешней оболочки на основании сухой массы показана ниже. Жидкую оболочку держали при ниже 15°С в течение процесса нанесения оболочки.
Ингредиент
Количество (масс/масс)
Внешняя оболочка
Ацетатсукцинат гипромеллозы (AQOAT AS HF)
59,75
Триэтилцитрат
20,8
Тальк, микронизированный
17,9
Лаурилсульфат натрия (Kolliphor SLS мелкий)
1,8
Слой оболочки наносили с использованием прибора Vector FL-M-1. Процесс нанесения оболочки проводили с температурой входящего воздуха 35-55°C, получая температуру продукта 28-32°C. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей пластификации пеллет во время нанесения оболочки. Кишечнорастворимую оболочку наносили на пеллеты так, чтобы получить прибавку массы 40% (на основании массы покрытых оболочкой пеллет после нанесения внутренней оболочки).
Конечная оболочка
Непосредственно после нанесения кишечнорастворимой оболочки, коллоидный диоксид кремния наносили на покрытые оболочкой пеллеты посредством распыления на пеллеты 5% суспензии Aerosil 200 в воде. Оболочку наносили с использованием того же оборудования с входящей температурой 40-41°C, получая температуру продукта 30°C. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей пластификации пеллет во время нанесения оболочки. Оболочку наносили на пеллеты холестирамина так, чтобы получить прибавку массы 1% (масс/масс). Покрытые оболочкой пеллеты наконец в ходе процесса подвергали термической обработке при 60°C в течение 30 минут в оборудовании для нанесения оболочки.
Покрытые оболочкой пеллеты могут быть инкапсулированы в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы. Подробности для конечных составов (на основании сухой массы) показаны ниже:
Массовая доза
457,4 мг
Холестирамин
250 мг
(55%)
Внутренняя оболочка
29,4 мг
Кишечнорастворимая оболочка
129,4 мг
Антислипающаяся оболочка
4,5 мг
Всего оболочка
163,3 мг
(36%)
Пример 5
Анализ секвестрации
Секвестрирующие способности составов A, B и C определяли в упрощенном анализе, симулируя pH желудка и тонкой кишки. Секвестрацию определяли посредством измерения сниженного количества холевой кислоты в водном растворе. Использовали USP прибор для растворения 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
Секвестрация при pH 5,5
Количество состава A, B или C соответствующее 250 мг холестирамина добавляли в сосуд, содержащий 500 мл буферного раствора холевой кислоты (0,192 мг/мл), pH 5,5 и содержимое перемешивали при 75 об/мин в течение 6 часов. Образцы раствора отбирали в различные временные точки и анализировали в отношении холевой кислоты посредством ВЭЖХ с использованием колонки Thermo Hypersil Gold, 50 мм x 2,1 мм, размер частиц 1,9 мкм; температура колонки 60°C; подвижная фаза 30:70 ацетонитрил: фосфатный буфер (pH 3,0); скорость тока 0,75 мл/мин. 5 реплик образцов анализировали для каждого состава и рассчитывали средние значения.
Секвестрация при pH 6,8 или 7,4
Количество состава A, B или C, соответствующее 250 мг холестирамина, добавляли в сосуд, содержащий 250 мл 0,1 M раствора соляной кислоты (pH 1) и содержимое перемешивали при 75 об/мин в течение 2 часов. 250 мл раствора холевой кислоты в растворе гидроксида калия/фосфатного буферного раствора затем добавляли в сосуд, получая буферный раствор холевой кислоты (0,192 мг/мл) с pH 6,8 или 7,4. После 1 минуты перемешивания первый образец удаляли. pH после этого подтверждали и если необходимо доводили до 6,8 или 7,4 посредством добавления соответствующего количества 0,1 M раствора гидроксида калия. После этого раствор перемешивали в течение дополнительных 6 часов. Образцы раствора отбирали в различные временные точки и анализировали в отношении холевой кислоты посредством ВЭЖХ с использованием колонки Thermo Hypersil Gold, 50 мм x 2,1 мм, размер частиц 1,9 мкм; температура колонки 60°C; подвижная фаза 30:70 ацетонитрил: фосфатный буфер (pH 3,0); скорость тока 0,75 мл/мин. 5 реплик образцов анализировали для каждого состава и рассчитывали средние значения.
Профили секвестрации для составов A-C показаны на фиг. 1. pH 5,5 немного ниже, чем pH, обычно наблюдаемый в двенадцатиперстной кишке, хотя он может наблюдаться у некоторых пациентов и здоровых лиц. При таком pH, секвестрация ограничена для всех составов (фиг. 1A). Секвестрация при pH 6,8 является характерной для условий в подвздошной кишке. При таком pH составы A, В и С давали 52%, 42% и 34% секвестрации, соответственно, через 4 часа (Фиг. 1B). При pH 7,4 составы А, В и C давали 54%, 42% и 36% секвестрации, соответственно, через 4 часа. Такой pH вероятно немного выше, чем рН, обычно наблюдаемый в дистальном отделе подвздошной кишки.
Покрытые оболочкой пеллеты составов A, B и C не проявляли или проявляли только минимальное разрушение. Визуальная оценка пеллет выявила, что оболочка была интактной после перемешивания в течение 6 часов. Наоборот, непокрытые оболочкой пеллеты примера 2, при перемешивании в фосфатном буфере (50 мM, pH 6,8) при 300 об/мин (пропеллерный смеситель), полностью разрушались в течение 1 минуты и 25 секунд.
Пример 6
In vitro
определение секвестрирующей способности составов A-C всимулированных условиях желудочно-кишечного тракта
Секвестрирующую способность составов A, B и C исследовали в симуляторе микробной экосистемы человеческого кишечника (SHIME), разработанном ProDigest (Ghent, Belgium). Симулятор адаптировали для оценки секвестрирующей способности связывания желчных кислот в физиологических условиях, характерных для состояния желудка натощак, тонкой кишки и проксимального отдела толстой кишки. Жидкая среда, характерная для желудка натощак и тонкой кишки, ранее была описана Marzorati et al. (LWT-Food Sci. Technol. 2015, vol. 60, p. 544-551). Жидкая среда для проксимального отдела толстой кишки включает матрицу SHIME содержащую стабильное микробное сообщество, характерное для человеческой толстой кишки. Способ получения стабильного микробного сообщества человеческого кишечника описан Possemiers et al. (FEMS Microbiol. Ecol. 2004, vol. 49, p. 495-507) и ссылками в нем. Секвестрацию определяли посредством измерения сниженного количества желчных кислот в водном растворе. 40:40:20 (масс/масс) смеси холевой кислоты (CA), хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) и дезоксихолевой кислоты (DCA) использовали в качестве характерной смеси человеческих желчных солей (Carulli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, vol. 14, issue supplement s2, p. 14-18).
Проводили сравнительный эксперимент, к которому добавляли порошок чистого холестирамина. Контрольный эксперимент, к которому не добавляли холестирамина, проводили с целью отслеживания деградации желчных солей в условиях толстой кишки использованных в анализе.
Каждый эксперимент проводили в трех экземплярах для оценки биологической вариации.
Желудок натощак
Количества составов A, B и C, соответствующие 91 мг холестирамина, и чистый холестирамин (91 мг) вводили в 14 мл жидкой среды желудка натощак (pH 1,8). Переваренное инкубировали в течение 1 часа при 37°C.
Тонкая кишка
После одного часа желудочной инкубации, добавляли 5,6 мл панкреатического сока (pH 6,8), содержащего определенную смесь 40:40:20 желчных кислот (46,7 мM). Переваренное тонкой кишкой инкубировали в течение 2 часов при 37°C и образцы забирали через 0, 60 и 120 минут.
Проксимальная ободочная кишка
После двух часов инкубации в тонкой кишке, добавляли 42 мл полной матрицы SHIME (pH 6,0), происходящей из системы SHIME восходящей ободочной кишки. Переваренное из толстой кишки инкубировали в течение 24 часов при 37°C и образцы собирали каждый час в течение первых 6 часов и затем в 19 ч и в 24 ч.
Анализ образца
Концентрацию свободных желчных кислот в образцах оценивали посредством ВЭЖХ. Калибровочную кривую использовали для расчета концентраций CA, CDCA и DCA в образцах. Один мл каждого образца центрифугировали в течение 2 мин при 5000 g. 500 мкл надосадочной жидкости смешивали с 500 мкл 80:20 (об:об) смеси метанола и фосфатного буфера, тщательно встряхивали, фильтровали через 0,2 мкм PTFE фильтр и вводили в Hitachi Chromaster HPLC, снабженный детектором ультрафиолетового-видимого света. Три желчных кислоты сепарировали колонкой с обращенной фазой C18 (Hydro-RP, 4 мкм, 80 Α, 250×4,6 мм, Synergi). Сепарацию проводили в изократических условиях при комнатной температуре с использованием 80:20 (об:об) смеси метанола и фосфатного буфера в качестве подвижной фазы. Анализ проводили при 0,7 мл/мин в течение 23 минут и желчные соли определяли при 210 нм. Вводимый объем устанавливали на 20 мкл для образцов желудка и тонкой кишки и 50 мкл для образцов толстой кишки.
Полная матрица SHIME, которую использовали для инкубации толстой кишки, содержит (разрушенные) желчные соли, происходящие из BD Difco™ Oxgall, дегидратированный свежий экстракт желчи бычьего происхождения (каталожный номер 212820). Хотя точный состав этой смеси неизвестен, более высокое количество свободных желчных солей можно ожидать в образцах толстой кишки. Значения исходного (т.е. пустого образца без добавления смеси желчных солей), следовательно, вычитали из каждого образца с целью принятия в расчет 'исходных' свободных желчных солей, присутствующих в общей матрице SHIME.
В таблице ниже показаны относительные концентрации CA, CDCA и DCA, соответственно, после 2 часов инкубации в тонкой кишке (ʺSI-2ʺ) и после 4 часов инкубации в толстой кишке (ʺC-4ʺ), а также пропорциональное уменьшение в периоде между ними.
Состав
СА
CDCA
DCA
SI-4
C-4
Δ
SI-4
C-4
Δ
SI-4
C-4
Δ
Контроль
1
21
19
2
50
48
5
51
46
Холестирамин
59
95
36
90
93
3
89
99
11
А
16
66
49
22
65
43
25
75
50
В
22
72
50
30
73
43
31
79
49
С
18
71
53
17
68
52
19
75
57
Относительные концентрации CA, CDCA и DCA (%) vs. времени инкубации показаны на фиг. 2, 3 и 4, соответственно. Графики включают образцы, получаемые через 0 часов и 2 часа инкубации тонкой кишки (SI), и через 0, 2, 4, 6, 19 и 24 часа инкубации в толстой кишке (C).
Чертежи подтверждают эффект и степень метаболизма микробных солей в кишечнике (например, деконъюгация, дегидрогенизация и дегидроксилирование), что наблюдали по существенному снижению уровня желчных кислот в контрольных образцах, к которым не добавляли холестирамина.
Может быть видно, что три состава давали защиту активного соединения во время инкубации в тонкой кишке. Тогда как чистый (непокрытый оболочкой) холестирамин приводил к снижению на 59% CA, 90% CDCA и 89% DCA уже после 2 часов инкубации в тонкой кишке (см. сравнительный эксперимент), составы A, B и C давали более низкое снижение желчных солей во время этого периода. Во время инкубации в тонкой кишке, состав С проявлял наилучшие результаты, с только 18%, 17% и 19% снижением CA, CDCA и DCA, соответственно. В течение первых четырех часов инкубации толстой кишки все три состава давали снижение желчных солей. Состав C проявлял наилучшие результаты с 71% секвестрацией СА, 68% секвестрации CDCA и 75% секвестрации DCA, соответствующее 53%, 52% и 57% снижению CA, CDCA и DCA соответственно.
Пример 7
Исследование стабильности
Твердые капсулы, включающие состав C (250 мг холестирамина), хранили при 25°C/60% ОВ в течение 11 месяцев.
После 0, 3, 6 и 11 месяцев хранения капсулы анализировали в отношении холестирамина и содержания воды. Также секвестрирующую способность состава определяли с использованием анализа, описанного в примере 5. Результаты показаны в таблице ниже.
Анализ
Единицы
Время (месяцы)
0
3
6
11
Содержание холестирамина
Мг/капсулу
250
246
245
% исходного
100
98,4
98,0
Содержание воды
%
18,3
17,8
16,9
Секвестрация рН 5,5 (6ч)
%
7
10
5
5
Секвестрация рН 1 (2ч)+ рН 6,8 (4ч)
%
34
35
36
36