Агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении первичной иммунной тромбоцитопении: эффективность и безопасность в повседневной клинической практике одного медицинского центра

Зотова И. И., Грицаев С. В., Шилова Е. Р., Потихонова Н. А., Абдулкадыров К. М.,

Чечеткин А. В.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург

агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении первичной иммунной тромбоцитопении: эффективность и безопасность в повседневной клинической практике одного медицинского центра

Zotova 1.1., Gritsaev S. V., Shilova E. R., Potihonova N. A., Abdulkadyrov K. M., Chechetkin A.V.

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, St.Petersbur

receptor thrombopoetin agonists in the treatment of primary immune thrombocytopenia: efficacy and safety in daily clinical practice of

one medical center

Резюме. Терапия аТПО-р представляет собой новый подход к лечению пациентов с резистентным течением ИТП. Данные по эффективности и безопасности применения аТПО-р вне рамок контролируемых клинических исследований ограничены. В статье представлены обобщенные результаты применения аТПО-р у 60 пациентов ИТП (45-ромиплостим,15- элтромбопаг) в обычной клинической практике отдельно взятого медицинского центра. Тромбоцитарный ответ достигнут у 88 % пациентов, получавших ромиплостим и у 93 % элтромбопаг. Нежелательные явления были выражены минимально, отмена терапии потребовалась в связи с развитием тромботических осложнений: 4 % пациентов получающих длительную терапию ромипло-стимом и 6,6 % элтромбопагом. Резистентными к терапии оказались 11 % пациентов из группы ромиплостима и 7 % из группы элтромбопага У 5 пациентов (4 из группы ромиплостима,1-элтромбопага) сохраняется стойкая ремиссия после прекращения терапии.

Ключевые слова: иммунная тромбоцитопе-ния, агонисты рецептора тромбопоэтина, роми-плостим, элтромбопаг, тромбоцитарный ответ

Abstract. Therapy aTPO-r is a new approach to the treatment of patients with resistant ITP. Data on the effectiveness and safety of aTPO-r outside of controlled clinical trials is limited. The article presents the summarized results application aTPO-r of 60 patients ITP (45-romiplostim, 15-eltrombopag) in real clinical practice taken separately medical center. Platelet response was achieved in 88 % patients, treated with romiplostim, and in 93 % eltrombopag. Adverse events were minimally expressed, cancel therapy was required in connection with the development of thrombotic complications: 4 % patients, receiving long-term treatment with romiplostim and 6,6 % eltrombopag. 11 % patients from the group of the romiplostim and 7 % from the group of the eltrombopag were resistant to therapy. After discontinuation of therapy in 5 patients (4 from the group of the romiplostim and 1 eltrombopag) maintained a stable remission.

Key words: immune thrombocytopenia, thrombopoetin receptor agonists, romiplostim, eltrombopag, platelet response

введение

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП)—аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопени-ей (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100 х 109/л) при отсутствии какой-либо явной причины для возникновения и (или) поддержания тромбоцитопении. Сниженный уровень тромбоцитов ассоциирован с риском развития кровотечений [1-5]. Проявления кровоточивости вариабельны. У многих пациентов геморрагические проявления отсутствуют или могут быть небольшие кровоподтеки, тогда как у других наблюдаются тяжелые кровотечения в виде обширных геморрагий в коже и слизистых, желудочно-кишечных или внутричерепных кровоизлияний [2].

Цель лечения ИТП—сведение к минимуму риска геморрагических осложнений путем повышения числа тромбоцитов до безопасного уровня—50 х 109/л, не вызывая выраженных побочных эффектов, с использованием минимально токсичных вариантов лечения, что особенно важно при длительной терапии пациентов с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания [2, 3, 6].

Основным цитокином, стимулирующим образование тромбоцитов, является тромбопоэтин (ТПО). Отсутствие компенсаторного увеличения уровня ТПО в ответ на выраженную имму-ноопосредованную тромбоцитопению служит важным патофизиологическим механизмом развития ИТП.

В 2004 г. появились сообщения о том, что полученные с помощью рекомбинантных биотехнологических методов агонисты ТПО-рецептора (аТПО-р) ромиплостим и элтромбопаг, иммити-руют биологический эффект ТПО, путем взаимодействия с рецепторами тромбопоэтина cMPL, способствуя дифференцировке и пролиферации мегакариоцитов [7].

По данным первых клинических исследований терапия аТПО-р приводила к восстановлению числа тромбоцитов у большинства пациентов, устойчивых к стандартным методам терапии ИТП (кортикостероиды, иммуноглобулины, спленэктомия). Препараты продемонстрировали эффективность вне независимости от исходного уровня тромбоцитов, предшествовавшей терапии и статуса спленэктомии [8, 9]. Использование аТПО-р способствовало снижению частоты серьезных кровотечений и уменьшению потребности в применении неотложной терапии. Пре-

параты характеризовались благоприятными профилями безопасности, которые не ухудшались при увеличении длительности терапии [10, 11].

Полученные результаты исследований явились ключевыми для регистрации аТПО-р в США, Канаде, Европе и Австралии. В 2010 г. препараты были зарегистрированы в России: ро-миплостим—инъекционный препарат для подкожного введения и элтромбопаг—таблетки для перорального приема. Препараты рекомендованы для лечения хронической ИТП у взрослых пациентов после спленэктомии при наличии недостаточного ответа или резистентности к другим видам лечения (кортикостероиды, иммуноглобулины), а также в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к спленэктомии.

В последние годы исследования аТПО-р при ИТП посвящены изучению долгосрочной эффективности и безопасности длительной непрерывной терапии, включая вероятность развития таких нежелательных явлений как тромботические осложнения и отложение ретикулиновых и кол-лагеновых волокон в костном мозге. Согласно полученным результатам частота достижения уровня тромбоцитов >50 х 109/л среди неспле-нэктомированных и спленэктомированных пациентов составляет соответственно 97 % и 90 % в группе ромиплостима, 80 % и 88 % в группе эл-тромбопага [12-14]. Большой интерес представляют данные клинических наблюдений, показывающих возможность длительного поддержания тромбоцитарного ответа у больных ИТП после прекращения лечения ромиплостимом [15] и эл-тромбопагом [16].

Несмотря на существующие клинические рекомендации [2, 3], имеется недостаточное количество данных сравнительных исследований, в которых оценивались бы различные методы лечения. Кроме того, несовпадение критериев оценки ответов, использованных в различных исследованиях, затрудняет прямое сопоставление отдельных вариантов терапии.

На сегодняшний день существует ограниченное число данных литературы по эффективности и безопасности применения аТПО-р у пациентов с ИТП вне рамок клинических исследований. При анализе зарубежных и отечественных публикаций прослеживается гетерогенная картина как по результатам терапии заболевания в целом, так и по результатам использования роми-плостима и элтромбопага [16, 17-21].

В настоящей статье впервые приведены обобщенные данные по клиническому применению аТПО-р у пациентов с хронической ИТП в обычной клинической практике в отдельно взятом медицинском центре [22-24].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность длительного применения аТПО-р в рутинной клинической практике у пациентов с хронической формой ИТП при потере или недостаточном ответе как минимум на одну линию терапии. Дополнительно проведена оценка возможности достижения устойчивого тром-боцитарного ответа после прекращения терапии аТПО-р.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов терапии с использованием аТПО-р (ромиплостим и элтромбопаг) у пациентов ИТП в период с октября 2010 по сентябрь 2015 г. в ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России».

Диагноз первичной ИТП устанавливался в соответствии с критериями международной группы экспертов по диагностике и лечению ИТП [1].Показания к проведению терапии с использованием аТПО-р определялись согласно рекомендациям международного консенсуса по вопросам изучения и ведения первичной ИТП [2] и Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной ИТП [3]. Лечение осуществлялось вне рамок клинических исследований по мере поступления пациентов в консультативно-диагностическое отделение.

Отличительные характеристики больных на момент начала терапии были следующими: возраст старше 18 лет; хроническая форма ИТП, т.е. продолжительность заболевания более 12 месяцев; число тромбоцитов менее 50 х 109/л; нормальные показатели печеночных проб и уровня креатинина, мочевины в сыворотке крови для пациентов, планируемых на терапию элтромбо-пагом; не менее одного предшествующего курса терапии по поводу ИТП.

Оценка геморрагических проявлений осуществлялась согласно шкале оценки тяжести кровотечений ВОЗ [25].

Ромиплостим назначался в стартовой дозе от 1 до 3 мкг/кг веса пациента один раз в неделю подкожно, в последующем доза корригировалась с шагом 1 мкг/кг в неделю для поддержания целевого уровня тромбоцитов в пределах 50-200 х 109/л при максимально возможной дозе 10 мкг/кг.

Элтромбопаг назначался в стандартной начальной дозе 50 мг 1 раз в сутки внутрь с по-

следующей коррекцией дозы с шагом 25 мг 1 раз в 2-4 недели до достижения уровня тромбоцитов более 50 х109/л и для его последующего поддержания в пределах целевого 50-200 х 109/л. Максимально допустимая доза для однократного приема составляла 75 мг в сутки.

Все пациенты обращались в центр еженедельно до 4-й недели терапии. Пациенты, получавшие ромиплостим, при достижении стабилизации дозы, необходимой для поддержания числа тромбоцитов в рамках целевого уровня, имели возможность продолжать лечение на дому (самостоятельно после предварительного обучения в центре или с помощью медицинской сестры).

В дальнейшем, при сохранении стабильной дозы аТПО-р и целевого уровня тромбоцитов, пациенты обращались в центр в среднем 1 раз в месяц для контроля лабораторных тестов: клинического анализа крови, биохимических показателей, в случае применения элтромбопага, а также объективного обследования с оценкой развития возможных побочных явлений. Все другие пациенты продолжали наблюдаться с частотой, необходимой в каждой конкретной клинической ситуации.

Некоторая часть пациентов на момент начала терапии аТПО-р продолжала получать сопутствующую терапию ИТП преднизолоном. При достижении количества тромбоцитов более 100 х 109/л дозу преднизолона снижали до полной отмены при условии сохранении количества тромбоцитов более 50 х 109/л.

Эффективность аТПО-р оценивалась по уровню тромбоцитарного ответа и доле пациентов, у которых удалось полностью отменить или снизить дозу препаратов для сопутствующей медикаментозной терапии ИТП. Во время всех запланированных визитов проводилась оценка количества тромбоцитов и числа пациентов, достигших количества тромбоцитов более 50 х 109/л.

Тромбоцитарным ответом считалось увеличение количества тромбоцитов более 50 х 109/л.

Резистентностью к терапии (отсутствие или потеря ответа) считалась невозможность повышения количества тромбоцитов до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения в течение 4 недель терапии в максимальных дозах: 10 мкг/кг в неделю для ромиплостима и 75 мг в сутки для элтром-бопага. Необходимость смены терапии, включая спленэктомию, определялась как потеря ответа.

Устойчивый тромбоцитарный ответ определялся при уровне тромбоцитов более 50 х 109/л,

отсутствии геморрагических проявлений и потребности в какой-либо терапии ИТП в течение не менее 6 месяцев после отмены аТПО-р.

Безопасность препаратов оценивалась еженедельно в первый месяц терапии и в последующем как минимум ежемесячно, при достижении стабильной дозы и целевого уровня тромбоцитов. Основным показателем безопасности явля-

лась частота развития побочного явления, включая тромботические осложнения, кровотечения или отклонения результатов лабораторных тестов.

Результаты и их обсуждение. Терапию аТПО-р получили 60 пациентов. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

ка пациентов

Ромиплостим Элтромбопаг

Число пациентов 45 15

Число женщин, % 38

Возраст

9 Медиана исходного количества тромбоцитов, х 10 /л,

Пациенты с геморрагическим синдромом I и более степени

Время с момента постановки диагноза ИТП, годы, медиана

Предшествующее лечение, 2 и более линий терапии, число пациентов,

Спленэктомия в анамнезе

Одновременно получали другую терапию ИТП*, число пациентов,

Продолжительность терапии с использованием аТПО-р, недели, медиана

Примечание. * на момент начала терапии аТПО-р указанные пациенты получали терапию ИТП— кортикостероиды (преднизолон) внутрь в дозе от 5 до 40 мг в сутки.

Пациенты разделены на две группы. группа

1 — больные, получавшие ромиплостим; группа

2 — больные, получавшие элтромбопаг.

Ромиплостим использовался у 45 и элтромбо-паг у 15 пациентов. В обеих группах преобладали пациенты женского пола.

Медиана возраста составила 51 год (20-73) в 1 группе и 48 лет (33-64) в группе 2. У всех пациентов была хроническая форма заболевания, медиана длительности ИТП с момента диагностики составила 11 лет (2-47) в 1 группе и 4 года (1-9) в группе 2.

На момент начала терапии медиана количества тромбоцитов составила 17 х 109/л (2-29) для пациентов 1 группы и соответственно 21 х 109/л (5-32) для группы 2.

Подавляющее большинство пациентов (93 % группа ромиплостима и 87 % группа элтромбо-пага) имели проявления геморрагического синдрома I и более степеней согласно шкале кровотечений ВОЗ — от наиболее частых петехий и экхимозов до единичных случаев выраженных и тяжелых кровопотерь (гематурия, кровохарканье, кровоизлияние в сетчатку глаза).

До назначения терапии аТПО-р у всех пациентов отмечалось отсутствие ответа или нестойкий ответ на предшествующую терапию ИТП. 47 % пациентов 1 группы и 28 % из 2 группы получили две и более линий терапии. В таблице 2 представлены варианты предшествующей терапии.

Таблица 2.

Варианты предшествующей терапии

Варианты терапии Ромиплостим, n

Преднизолон 45

Внутривенный иммуноглобулин 5

Спленэктомия 7

Микофенолата мофетил 3(7) —

Интерферон альфа 2 b 5

Ритуксимаб 3(7) —

6-меркаптопурин 1(2) —

Циклофосфамид 4(27) —

Винкристин 2(4) —

Даназол — 1

Элтромбопаг 3(7) —

Ромиплостим — 3

Все пациенты в качестве первой линии терапии получали кортикостероиды, а именно преднизолон. Спленэктомия, как хирургический вариант терапии второй линии, была произведена 7 пациентам 1 группы (16 %) и 1 пациенту (7 %) из 2 группы. Лекарственная терапия второй и более линий терапии представлена широким спектром препаратов: внутривенный иммуноглобулин, ритуксимаб, цитостатики, иммуномосупрессо-ры, аТПО-р в случаях переключения с ромипло-стима на элтромбопаг и наоборот.

Терапию ромиплостимом в стартовой дозе 1,2 и 3 мкг/кг получили 28(62 %), 10(22 %) и 7(16 %) пациентов соответственно.

Начальная доза элтромбопага у всех 15 пациентов (100 %) составила 50 мг в сутки.

Медиана числа тромбоцитов на уровне > 50 х 109/л была достигнута к третьей неделе терапии ромиплостимом и к четвертой неделе терапии элтромбопагом и оставалась таковой на протяжении всего периода терапии в обеих группах пациентов.

Максимальная продолжительность непрерывной терапии составила 257 недель для тера-

пии ромиплостимом и 138 недель для терапии элтромбопагом, медиана продолжительности лечения составила 61 неделю для группы ромипло-стима и 46 недель для элтромбопага (табл. 1).

Медиана суточной дозы для поддержания ответа составила 4,8 мкг/кг для ромиплостима и 40,5 мг для элтробопага.

Тромбоцитарный ответ был достигнут у 40(88 %) пациентов группы ромиплостима и у 14(93 %) из группы элтромбопага. У всех пациентов были купированы геморрагические проявления, имевшие место до начала терапии.

Полученные нами данные по скорости ответа на терапию аТПО-р, медиане суточных доз препаратов, выраженности тромбоцитарного ответа не противоречат результатам, представленным другими исследователями [9-11, 13, 14].

В связи с резистентностью терапия аТПО-р была отменена пяти пациентам (11 %) из группы ромиплостима и одному пациенту (7 %) из группы элтромбопага, троим из них в последующем была произведена спленэктомия. Полученные данные по резистентности к проводимой терапии сопоставимы как с результатами многоцен-

тровых рандомизированных исследований [13, 14], так и с исследованиями отдельных центров

[17, 21].

У 11 из 12 (92 %) пациентов группы ромипло-стима, получавших длительную терапию корти-костероидами (преднизолон) в дозе от 5 до 40 мг в сутки, удалось полностью отменить препарат.

Всем пяти пациентам (100 %), получавшим элтромбопаг, также удалось отменить длительную предшествующую терапию преднизолоном.

Наши показатели согласовываются с представленными данными об удачной попытке отмены или снижения доз лекарственных средств у пациентов длительно получавших ромипло-стим в исследовании D. КШег и соавт. [13], и в исследовании М. N. Saleh и соавт. у пациентов, получавших элтромбопаг [14].

У пяти пациентов (4 из группы ромиплости-ма, 1 — элтромбопага) сохраняется стабильный гемостатический уровень тромбоцитов (> 50 х 109/л) в течение 6 и более месяцев после отмены препарата: в диапазоне от 90 до 270 х 109/л. Общая продолжительность лечения препаратом у этих пациентов составила 95 недель (68-108) для ромиплостима и 149 недель для пациента из группы элтромбопага. В анамнезе у всех пациентов была одна линия терапии — преднизо-лон. Таким образом, у части наших пациентов удалось добиться длительного стойкого ответа на терапию без применения хирургического метода лечения (спленэктомии) и/или длительных токсичных вариантов лекарственной терапии. В последние годы появляется все больше публикаций, посвященных возможности длительного поддержания тромбоцитарного ответа у пациентов резистентной ИТП после прекращения лечения [15, 16, 21].

Наиболее частыми побочными явлениями при использовании ромиплостима были головная боль у 12 (27 %) пациентов, артралгии у 4(9 %) пациентов, диспепсия у 2 (4 %) пациентов. У двух пациенток (4 %) отмечалось появление и нарастание кожной сыпи в виде эксфолиатив-ного дерматита с необходимостью назначения местной терапии и регрессом проявлений и жалоб в последующем. Выраженность всех вышеуказанных явлений была минимальной, не зависела от длительности приема препарата и не требовала отмены или коррекции доз аТПО-р на протяжении всего периода терапии.

На фоне терапии элтромбопагом в дозе 75 мг у 3 (20 %) пациентов отмечалось несколько эпизодов гепатотоксичности в виде транзиторного увеличения уровня трансаминаз. Во всех случаях проводилась коррекция терапии—от снижения дозы до кратковременной отмены препарата (максимальная продолжительность перерыва терапии 2,5 недели) с последующим восстановлением показателей без применения дополнительной лекарственной терапии.

Несомненный интерес представляет вероятность развития тромботических осложнений на фоне терапии аТПО-р. У двух пациентов (4 %) из группы, получающей длительную терапию ромиплостимом, и у одной пациентки (6,6 %) из группы элтромбопага, развилось по одному эпизоду тромботических осложнений. Подробные характеристики больных представлены в таблице 3. У всех пациентов имел место, по крайней мере, один из факторов риска развития тромбоза, такой как артериальная гипертензия, курение или ожирение.

Таблица 3.

Характеристика больных с тромбозами

Пациент (пол, возраст, вес) Препарат и доза, на которой развилось событие Вид тромбоза Длительность терапии на момент развития события (недели) Количество тромбоцитов на момент9события, х 10/л Дальнейшая терапия аТПО-р

Женщина, 73 года, 98 кг. Ромиплостим 6 мкг/кг Острая ишемия сосудов правой стопы 61 180 Продолжена, доза 2 мкг/кг

Женщина, 56 лет, 79 кг. Ромиплостим 2 мкг/кг Восходящий мигрирующий тромбофлебит вен нижних конечностей 34 69 Отменена

Женщина, 65 лет, 102 кг. Элтромбопаг 12,5 мг Транзиторная ишемическая атака сосудов головного мозга 128 75 Отменена

В исследованиях, основанных на анализе результатов терапии больших групп пациентов, описаны редкие случаи развития тромбоэмболи-ческих событий, связанных с терапией аТПО-р [13,14]. Так у 19 (6,5 %) пациентов, длительно получающих ромиплостим, было зарегистрировано 25 случаев тромбозов, и у 16 пациентов (5 %), длительно получающих элтромбопаг, развилось 20 подтвержденных тромбоэмболиче-ских событий. Таким образом, полученные нами данные по частоте развития тромбозов сопоставимы с результатами, опубликованными ранее, согласно которым у пациентов с известными факторами риска тромбозов аТПО-р должны применяться с осторожностью, при регулярном контроле числа тромбоцитов и условии достижения минимального уровня тромбоцитов, достаточного для купирования геморрагических проявлений.

Также следует сделать акцент на еще одном побочном эффекте на фоне длительного использования аТПО-р — на возможности повышения риска отложения волокон ретикулина в костном мозге. В исследованиях с изучением больших групп пациентов, получавших длительную тера-

пию аТПО-р, проанализированные образцы тре-панбиоптатов не удалось обнаружить развитие или значимое прогрессирование фиброза костного мозга [13, 14].

Обычная клиническая практика не предполагает гистологическое исследование образцов костного мозга у пациентов с ИТП. Поводом для проведения трепанбиопсии на фоне терапии аТПО-р может быть появление признаков мие-лопролиферативного расстройства по результатам анализа морфологических препаратов периферической крови. В этой связи необходимо отметить, что ни у одного из наших пациентов, получавших терапию аТПО-р, не было зарегистрировано значимых изменений в лейкоцитарной формуле крови и не возникло необходимости в проведении биопсии костного мозга.

Таким образом, полученные нами результаты относительно развития побочных эффектов в целом отражают данные литературы по безопасности применения аТПО-р при ИТП. Частота развития побочных явлений, включая тромб от-ические, на фоне терапии аТПО-р у наших пациентов была сопоставима с результатами рандомизированных исследований [13, 14].

заключение

На сегодняшний день только два метода терапии хронической ИТП обладают доказанной эффективностью — спленэктомия и консервативное лечение с использованием аТПО-р. Терапия аТПО-р представляет собой новый подход к лечению пациентов ИТП, основанный на данных доказательной медицины. Применение метода спленэктомии становится более ограниченным из-за риска оперативного вмешательства, возможности развития послеоперационных осложнений и последующего риска фатальных ин-

фекций. В связи с этим использование аТПО-р открывает новые возможности для терапии пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию.

Ромиплостим и элтромбопаг позволяют быстро повышать и эффективно поддерживать уровень тромбоцитов, длительно контролировать геморрагический синдром при удовлетворительной переносимости, а также у части пациентов добиваться стойкого ответа после прекращения терапии.

список литературы

1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Mishel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standartization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113: 2386-2393.

2. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Magss P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-186.

3. асчан А.А., Румянцев А. Г., Ковалева Л. Г., Афанасьев Б. В., Поспелова Т. И., Зарицкий А.Ю. и др. Рекомендации российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология 2010;3: 36-45.

4. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L, Jr. Crowther MA, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011 Apr 21; 117(16): 4190-4207.

5. Бессмельцев С. С. Роль эритроцитов в изменениях реологических и коагуляционных свойств крови при некоторых гематологических заболеваниях: Автореф. дис. ... канд. мед.наук.— Л.,1988.

6. Mathias SD, Gao SK, Miler KL, Cella D, Cnyder S, Turner R, et al. Impact of chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) on health-related quality of life: a conceptual model starting with the patient perspective. Health Qual Life Outcomes 2008; 6:13.

7. Nurden AT, Viallard JF, Nurden P. New generation drags that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet 2009; 373: 1562-1569.

8. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, McMillan R, Aledort LM, Conklin JT, et al. AMG 531, a thrombopoietin stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006; 355: 1672-1681.

9. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psalia B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura: a randomised double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 641-648.

10. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 395-403.

11. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia(RAISE): a 6-month, randomized, phase 3 study. Lancet 2011; 377: 393-402.

12. Kuter D, Rummel M, Boccia R, Macik BJ, Pahinger I, Sellesing D, et al. Romiplostim or standart of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2011; 363: 1889-1899.

13. Kuter DJ, Bussel JB, Newland AC, Bacer RI, Lyons RM, Wasser J, et al. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy. Br J Haematol 2013; 161(3):411-423.

14. Saleh MN, Cheng G, Bussel JB, Burgess P, Bakshi K, Brainsky A, et al. Long-term safety and efficacy of eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia(ITP); report of up to 5,5 years of treatment in EXTEND. Blood 2012; 120 Abstract 2198.

15. Bussel JB, Rodeghiero F, Lyons R, Firstenberg B, Joseph J, Kessler C, et al. Sustained hemostatic platelet counts in adults with chronic immune thrombocytopenia(ITP) following cessation of treatment with the TPO receptor agonist romiplostim: report of 9 cases. Blood 2011; 118(21) Abstract 3281.

16. Alhossian K, Zafreen R, Kath O, Terry H. Successful treatment with thrombopoietin receptor agonist in avoiding splenectomy for patients with chronic refractory immune thrombocytopenia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012, 4(1): e2012003, DOI 10.4084/ MJHID.2012.003.

17. Khellaf M, Michel M, Quittet P, Viallard J-F, Alexis M, Roudot -Thoraval F, et al. Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice: 2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program.Blood 2011; 118: 4338-4345.

18. Лисуков И. А., Масчан А. А., Шамардина А. В., Чагорова Т. В., Давыдкин И. Л., Сычева Т.М. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией и обзор литературы. Онкогематология 2013;2:61-72.

19. Кучма Г. Б., Козлова Л. К., Кузнецова Е. Е., Борисюк С.Б. Опыт клинического применения роми-плостима. Онкогематология 2014;1:42-46.

20. Пушкин В. В., Миненко С. В., Биячуев Э. Р., Пшонкин А. В., Шубина А. В. Лечение больных с резистентной иммунной тромбоцитопенией: обзор литературы и клинические наблюдения. Онко-гематология 2011;1: 56-63.

21. Rojin P. Eltrombopag: a new treatment option for chronic refractory adult immune thrombocytopenia. Blood 2015 Mar; 50(1):1-2[PubMed].

22. Зотова И.И., Абдулкадыров К. М. Опыт применения ромиплостима при хронической иммунной тромбоцитопении, резистентной к предшествующей терапии. Гематология и трансфузиология 2012;3:48-49.

23. Abdulkadyrov K., Zotova I. The effectivnes and safety of the thrombopoetin(TPO)reсeptor agonists in the treatment of adults with chronic immune thrombocytopenia(ITP)refractory to other treatments. Haematologica 2013; 98(s1) Abstract B1923.

24. Zotova I., Abdulkadyrov K. Romiplostim: efficacy and safety in patients with immune thrombocytopenia(ITP).Single centre experience. Haematologica 2014; 99 Abstract P 614.

25. Heddle NM, CookRJ, Webert KE, Sigouin C, Rebulla P. Methodologic issues in the use of bleeding as an outcome in transfusion medicine studies. Transfusion, 2003, 43:742-752.

Поступила 05.11.2015