СОЧЕТАНИЕ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ И ИММУНОМОДУЛЯТОРНОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ лечения, включающий:
(a) введение Т-клеточной терапии субъекту, имеющему рак, где Т-клеточная терапия включает генетически сконструированные Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с раком; и
(b) введение субъекту иммуномодуляторного соединения, которое представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль, где начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляют по меньшей мере через две недели после начала введения Т-клеточной терапии.
2. Способ лечения, включающий введение иммуномодуляторного соединения, которое представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль, субъекту, имеющему рак, где:
во время начала введения иммуномодуляторного соединения субъекту ранее проводилась Т-клеточная терапия для лечения рака, где Т-клеточная терапия включает генетически сконструированные Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфически связывается с антигеном, ассоциированным с раком; и
начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляется по меньшей мере через две недели после начала введения Т-клеточной терапии.
3. Способ по п. 1 или 2, где начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляется через промежуток времени, который больше 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 24 дня или 28 дней после начала введения Т-клеточной терапии.
4. Способ по любому из пп.1-3, где начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляют по меньшей мере через 3 недели или по меньшей мере через 4 недели после начала введения Т-клеточной терапии.
5. Способ по любому из пп.1-4, где начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляют в течение 15 дней, 21 дня, 24 дней, 28 дней, 30 дней, 36 дней, 42 дней, 60 дней, 72 дней или через 90 дней после начала введения Т-клеточной терапии.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где иммуномодуляторное соединение вводят ежедневно в течение более 7 дней подряд, более 14 дней подряд, более 21 дня подряд или более 28 дней подряд.
7. Способ по любому из пп.1-6, где иммуномодуляторное соединение вводят ежедневно в течение 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или более 30 дней подряд.
8. Способ по любому из пп.1-7, где иммуномодуляторное соединение вводится в цикле, включающем введение ежедневно в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится.
9. Способ по п.8, где период покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, больше 7 последовательных дней, больше 14 последовательных дней, больше 21 дня или больше 28 дней.
10. Способ по п.8 или 9, где иммуномодуляторное соединение вводят один раз в день в течение 21 дня в течение 28-дневного цикла лечения.
11. Способ по любому из пп.8-10, где цикл введения иммуномодуляторного соединения повторяют по меньшей мере один раз.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где иммуномодуляторное соединение вводят в течение по меньшей мере 2 циклов, по меньшей мере 3 циклов, по меньшей мере 4 циклов, по меньшей мере 5 циклов, по меньшей мере 6 циклов, по меньшей мере 7 циклов, по меньшей мере 8 циклов, по меньшей мере 9 циклов, по меньшей мере 10 циклов, по меньшей мере 11 циклов или по меньшей мере 12 циклов.
13. Способ по любому из пп.1-12, где иммуномодуляторное соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль леналидомида.
14. Способ по любому из пп. 1-12, где иммуномодуляторное соединение представляет собой леналидомид.
15. Способ по любому из пп.1-14, где иммуномодуляторное соединение вводят перорально.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где иммуномодуляторное соединение вводят в капсуле или таблетке.
17. Способ по любому из пп.1-16, где иммуномодуляторное соединение вводят в дозе от 0,1 мг до 100 мг, от 0,1 мг до 50 мг, от 0,1 мг до 25 мг, от 0,1 мг до 10 мг, от 0,1 мг до 5 мг, от 0,1 мг до 1 мг, от 1 мг до 100 мг, от 1 мг до 50 мг, от 1 мг до 25 мг, от 1 мг до 10 мг, от 1 мг до 5 мг, от 5 мг до 100 мг, от 5 мг до 50 мг, от 5 мг до 25 мг, от 5 мг до 10 мг, от 10 мг до 100 мг, от 10 мг до 50 мг, от 10 мг до 25 мг, от 25 от мг до 100 мг, от 25 мг до 50 мг или от 50 мг до 100 мг, каждое значение включительно.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где иммуномодуляторное соединение вводится один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день или шесть раз в день.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где иммуномодуляторное соединение вводится при общем ежедневном дозируемом количестве по меньшей мере 0,1 мг в день, 0,5 мг в день, 1,0 мг в день, 2,5 мг в день, 5 мг в день, 10 мг в день, 25 мг в день, 50 мг в день или 100 мг в день.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где иммуномодуляторное соединение вводится в количестве больше 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг и меньше, чем 25 мг.
21. Способ по любому из пп.1-20, где иммуномодуляторное соединение вводится в количестве больше 1 мг в день, 2,5 мг в день, 5 мг в день, 7,5 мг в день, 10 мг в день, 15 мг в день и меньше, чем 25 мг в день.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где рекомбинантный рецептор содержит внеклеточный домен, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где антиген представляет собой опухолевый антиген.
24. Способ по любому из пп.1-23, где антиген выбран из ROR1, B–клеточного антигена созревания (BCMA), карбоангидразы 9 (CAIX), Her2/neu (рецепторная тирозинкиназа erbB2), L1-CAM, CD19, CD20, CD22, мезотелина, СЕА и поверхностного антигена гепатита В, рецептора анти–фолата, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, EGFR, эпителиального гликопротеина 2 (EPG-2), эпителиального гликопротеина 40 (EPG-40), EPHa2, erb-B2, erb-B3, erb-B4, димеров erbB, EGFR vIII, фолат-связывающего белка (FBP), FCRL5, FCRH5, рецептора фетального ацетилхолина, GD2, GD3, HMW-MAA, IL-22R- альфа, IL-13R-альфа2, рецептора, содержащего домен вставки киназы (kdr), легкой цепи каппа, Lewis Y, молекулы адгезии L1 клеток, (L1-CAM), антигена, ассоциированного с меланомой (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, предпочтительно экспрессируемого антигена меланомы (PRAME), сурвивина, TAG72, B7-H6, рецептора альфа 2 IL-13 (IL-13Ra2), CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA-A2 NY-ESO-1, PSCA, рецептора-a фолатов, CD44v6, CD44v7/8, интегрина avb6, 8H9, NCAM, рецепторов VEGF, 5T4, Foetal AchR, лигандов NKG2D, CD44v6, двойного антигена, раково–тестикулярного антигена, мезотелина, мышиного CMV, муцина 1 (MUC1), MUC16, PSCA, NKG2D, NY-ESO-1, MART-1, gp100, рецептора 5D, сопряженного с белком G (GPCR5D), онкофетального антигена, ROR1, TAG72, VEGF-R2, канцероэмбрионального антигена (CEA), Her2/neu, рецептора эстрогена, рецептора прогестерона, эфрина B2, CD123, c-Met, GD-2, O-ацетилированного GD2 (OGD2), CE7, опухоли Вильмса 1 (WT-1), циклина, A2 циклина, CCL-1, CD138; патоген-специфичного антигена; и антигена, ассоциированного с универсальной меткой.
25. Способ по любому из пп.1-24, где антиген представляет собой CD19.
26. Способ по любому из пп.1-24, где антиген представляет собой BCMA.
27. Способ по любому из пп.22-26, где антигенсвязывающий домен содержит антитело.
28. Способ по любому из пп.22-26, где антигенсвязывающий домен содержит фрагмент антитела.
29. Способ по п.28, где фрагмент антитела представляет собой одноцепочечный фрагмент.
30. Способ по п. 28 или 29, где фрагмент антитела содержит вариабельные области антитела, соединенные гибким линкером.
31. Способ по любому из пп. 28-30, где фрагмент антитела содержит scFv.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где рекомбинантный рецептор содержит спейсер.
33. Способ по п.32, где спейсер получают из иммуноглобулина.
34. Способ по п.32 или 33, где спейсер содержит шарнирную область.
35. Способ по любому из пп. 1-34, где рекомбинантный рецептор содержит внутриклеточную сигнальную область.
36. Способ по п.35, где внутриклеточная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен.
37. Способ по п.36, где внутриклеточный сигнальный домен содержит первичный сигнальный домен.
38. Способ по п.36 или 37, где внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен, который способен индуцировать сигнал первичной активации в Т-клетке.
39. Способ по любому из пп.36-38, где внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен, содержащий иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM).
40. Способ по любому из пп.36-39, где внутриклеточный сигнальный домен содержит компонент сигнального домена рецептора Т-лимфоцита (TCR).
41. Способ по любому из пп.36-40, где внутриклеточный сигнальный домен содержит внутриклеточный сигнальный домен цепи CD3 или его сигнальную часть.
42. Способ по любому из пп.36-41, где внутриклеточный сигнальный домен содержит цепь CD3-дзета (CD3ζ).
43. Способ по любому из пп.35-42, где рекомбинантный рецептор дополнительно содержит трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточной сигнальной областью.
44. Способ по п.43, где трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен CD8.
45. Способ по п. 43, где трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен CD28.
46. Способ по любому из пп.35-45, где внутриклеточная сигнальная область дополнительно содержит костимуляторную сигнальную область.
47. Способ по п.46, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен костимуляторной молекулы Т–лимфоцита или ее сигнальную часть.
48. Способ по п. 46 или 47, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен CD28, 4-1BB или ICOS или его сигнальную часть.
49. Способ по любому из пп.46-48, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен CD28.
50. Способ по любому из пп. 46-48, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен 4-1BB.
51. Способ по любому из пп.46-50, где костимуляторная сигнальная область находится между трансмембранным доменом и внутриклеточной сигнальной областью.
52. Способ по любому из пп.1-51, где рекомбинантный рецептор представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
53. Способ по любому из пп.1-26, где рекомбинантный рецептор представляет собой TCR или его антигенсвязывающий фрагмент.
54. Способ по любому из пп. 1-53, где Т-клетки содержат Т–лимфоциты CD4+ и Т–лимфоциты CD8+.
55. Способ по любому из пп. 1-54, где Т-клетки представляют собой первичные клетки, полученные от субъекта.
56. Способ по любому из пп. 1-55, где Т-клетки являются аутологичными для субъекта.
57. Способ по любому из пп. 1-55, где Т-клетки являются аллогенными для субъекта.
58. Способ по любому из пп. 1-57, где субъектом является человек.
5
8
6
8
59. Способ по любому из пп. 1-58, где Т-клеточная терапия включает введение от 1⋅10 до 5⋅10 клеток, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, или от 1⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом.
5
8
6
8
6
8
6
8
7
8
7
8
7
8
8
8
8
8
60. Способ по любому из пп. 1-59, где Т-клеточная терапия включает введение от 1⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, от 1⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, от 2,5⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, от 5⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, от 1⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, 2,5⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, от 5⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, от 1⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, или от 2,5⋅10 до 5⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы.
5
8
5
7
6
7
61. Способ по любому из пп. 1-60, где Т-клеточная терапия включает введение от 1⋅10 до 1⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, или, в целом, мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), от 5⋅10 до 1⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы или, в целом, мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) или от 1⋅10 до 1⋅10, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы или, в целом, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), каждых включительно.
8
7
7
6
6
62. Способ по любому из пп. 1-61, где Т–клеточная терапия включает введение не более 1⋅10 клеток, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 1⋅10 клеток, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более 0,5⋅10 клеток, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более 1⋅10 клеток, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более 0,5⋅10 клеток, в целом, Т–лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом.
63. Способ по любому из пп.1-62, где Т–клеточную терапию вводят в виде одной фармацевтической композиции, содержащей Т-клетки.
64. Способ по любому из пп. 1-62, где Т-клеточная терапия включает дозу клеток, которая представляет собой разделенную дозу, где клетки дозы вводят во множестве композиций, коллективно содержащих все клетки дозы, в течение периода не более трех дней.
65. Способ по любому из пп. 1-64, где способ дополнительно включает введение противолимфоцитарной химиотерапии до введения Т–клеточной терапии.
66. Способ по любому из пп. 1-65, где рак представляет собой рак В–лимфоцитов.
67. Способ по любому из пп.1-65, где рак представляет собой миелому, лимфому или лейкоз.
68. Способ по любому из пп.1-67, где рак представляет собой мантийноклеточную лимфому (MCL), множественную миелому (MM), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), ALL взрослых, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), неходжкинскую лимфому (NHL), диффузную В–крупноклеточную лимфому (DLBCL) или фолликулярную лимфому (FL).
69. Способ по любому из пп.1-68, где рак представляет собой множественную миелому (ММ).
70. Способ по любому из пп.1-65, где рак представляет собой негематологический рак или солидную опухоль.