Метаболические и гемодинамические эффекты нового ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа ипраглифлозина при лечении сахарного диабета 2-го типа

Научный обзор

DOI: 10.24411/2076-4189-2020-12203

Метаболические и гемодинамические эффекты нового ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа ипраглифлозина при лечении сахарного диабета 2-го типа

Т.Ю. Демидова, Я.Г. Алексеева

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) - инновационный класс сахароснижающих препаратов с универсальным выраженным и устойчивым в течение длительного времени гипогликемическим действием и многочисленными негликемическими эффектами. Применение ингибиторов НГЛТ-2 открывает большие перспективы не только в плане улучшения гликемического контроля, но и в профилактике микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа. В обзоре обобщены результаты экспериментальных и клинических исследований плейотропных эффектов нового ингибитора НГЛТ-2 ипраглифлозина. Поиск источников проведен в базах данных MEDLINE/PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov, eLIBRARY.RU. Представлены результаты оригинальных исследований и метаанализов, опубликованных преимущественно в период 2014-2019 годов.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ипрагли-флозин.

Проблема лечения сахарного диабета (СД) и поиск новых препаратов и подходов к его лечению по-прежнему сохраняют свою актуальность в связи с неуклонным возрастанием числа пациентов с этим заболеванием [1, 2]. Сахарный диабет, его осложнения и ассоциированные с ним заболевания, включая сердечную недостаточность (СН), заболевания периферических сосудов, хроническую болезнь почек (ХБП), невропатию и ретинопатию, входят в перечень ведущих причин инвалидизации и преждевременной смертности взрослого населения трудоспособного возраста, это одно из наиболее ресурсоемких заболеваний [3]. По оценкам IDF (International Diabetes Federation - Международная федерация диабета), ежегодные затраты, связанные с СД, составляют примерно 12% общего бюджета здравоохранения во всем мире [1]. При этом значительное увеличение расходов на лечение обусловлено в первую очередь осложнениями, частота которых является более высокой у больных с неконтролируемым СД.

Представляя собой независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений, СД часто сочетается с другими факторами сердечно-

Татьяна Юльевна Демидова - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

Яна Геннадиевна Алексеева - канд. мед. наук, старший медицинский менеджер компании АО "Астеллас Фарма", Москва.

Контактная информация: Демидова Татьяна Юльевна, t.y.demidova@gmail.com

сосудистого риска (ССР). В популяционном исследовании с проведением ретроспективного анализа медицинских данных пациентов с СД 2-го типа (СД2) в возрасте старше 14 лет было установлено, что наиболее частыми факторами ССР при СД2 являются артериальная гипертония (АГ) (59,3%), дислипидемия (41,4%) и ожирение (18,5%) [4]. Результаты анализа медицинских карт 102 394 пациентов с СД2, проведенного в Великобритании, подтвердили высокую распространенность АГ у больных СД2 (42,8% мужчин и 45,8% женщин) [5].

В связи с изложенным в основе персонифицированного подхода при лечении СД2 лежит многофакторный метаболический контроль, который помимо гликемического контроля включает снижение риска ассоциированных с СД макро- и микрососудистых осложнений, а также коррекцию других факторов ССР путем достижения целевых уровней артериального давления (АД), холестерина (ХС) липопро-теидов низкой плотности (ЛПНП) и контроль массы тела [6]. Кроме того, учитывая необходимость постоянного приема сахароснижающих препаратов (ССП) и активной вовлеченности пациентов в процесс контроля СД, большое внимание при выборе подходов и отдельных препаратов уделяется удобству терапии и улучшению приверженности пациентов назначенному лечению.

Последние 2 десятилетия ознаменовались бурным ростом числа ССП и появлением новых классов антидиабетических препаратов с принципиально новыми механизмами действия: ингибиторов дипептилпептидазы-4 (иДПП-4), агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

(арГПП-1), ингибиторов натрий-глюкозного котранспорте-ра 2-го типа (НГЛТ-2).

В завершенных крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) по оценке ССР новых противодиабетических препаратов были получены убедительные данные о том, что ингибиторы НГЛТ-2 снижают смертность от MACE (major adverse cardiovascular events -основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события) и смертность от всех причин в большей степени, чем арГПП-1, в то время как иДПП-4 не продемонстрировали сердечно-сосудистых преимуществ в сравнении с плацебо и уступали ингибиторам НГЛТ-2 и арГПП-1 в отношении показателя смертности [7]. Более того, сделанные в РКИ выводы о способности ингибиторов НГЛТ-2 улучшать сердечнососудистый прогноз и почечные исходы у пациентов с СД2 подтверждены данными реальной клинической практики.

Результаты проведенных исследований привели к пересмотру рекомендаций по лечению СД2 и профилактике ССЗ у больных СД2. В настоящее время как в международных, так и в отечественных клинических рекомендациях предлагается при выборе терапии у отдельных категорий пациентов с СД2 (с известным атеросклеротическим ССЗ (АССЗ), СН, ХБП) наряду с метформином отдавать предпочтение арГПП-1 и ингибиторам НГЛТ-2 [6, 8, 9]. Важным отличием обновленных клинических рекомендаций является фокус на раннее применение ингибиторов НГЛТ-2 или арГПП-1 при лечении СД2 с целью предупреждения неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с АССЗ, высоким и очень высоким ССР, СН и ХБП независимо от достижения гликемического контроля (уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) <7%) при терапии метформином.

И ингибиторы НГЛТ-2, и арГПП-1 обладают выраженным сахароснижающим эффектом, способствуя значимому улучшению гликемического контроля, благоприятно влияют на массу тела и АД, а также не ассоциируются с повышенным риском гипогликемий. Ингибиторы НГЛТ-2 и отдельные арГПП-1 (дулаглутид, лираглутид, семаглутид) продемонстрировали в масштабных РКИ сердечно-сосудистую эффективность и безопасность у больных СД2, подтвержденную данными реальной клинической практики [7, 10, 11]. Оба класса препаратов проявляют кардио- и нефропротекторные свойства не только за счет прямого гипогликемического действия, но и благодаря многочисленным прямым и непрямым плейотропным метаболическим и гемодинамическим эффектам [12]. Некоторые уникальные эффекты, связанные с применением ингибиторов НГЛТ-2, такие как уменьшение объема висцерального и эпикардиального жира, повышение чувствительности тканей к инсулину и улучшение функции b-клеток, рассчитанное с использованием гомеостатической модели HOMA-b (homeostatic model assessment), могут помочь в преодолении некоторых нерешенных проблем в терапии СД.

Для лечения СД2 в настоящее время в России одобрены 5 ингибиторов НГЛТ-2 - дапаглифлозин, канаглифло-

зин, эмпаглифлозин, а также зарегистрированные в 2019 г. ипраглифлозин и эртуглифлозин. Кроме того, проводятся пререгистрационные клинические исследования еще нескольких представителей этого класса препаратов.

Данный обзор посвящен ипраглифлозину - новому селективному ингибитору НГЛТ-2 - и его разнообразным эффектам. Статья основана на анализе данных завершенных и опубликованных ранее клинических исследований и не включает новых исследований с участием людей или животных.

Механизм действия и фармакологический профиль

При СД2 неадаптивная регуляция экспрессии и активности НГЛТ-2 способствует поддержанию гипергликемии. Подавляя активность этих транспортных белков, ингибиторы НГЛТ-2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме и улучшению всех гликемических параметров [13].

Очень важен тот факт, что действие ингибиторов НГЛТ-2 не зависит от выраженности инсулинорезистентности (ИР) и функции р-клеток, но зависит от уровня глюкозы в крови. Способствуя снижению почечного порога для глюкозы, са-хароснижающий эффект ингибиторов НГЛТ-2 становится минимальным при уровне глюкозы крови <5 ммоль/л. Этим фактором, а также способностью ингибиторов НГЛТ-2 снижать концентрацию эндогенного инсулина и повышать уровень глюкагона в плазме объясняется более низкий риск гипогликемии при их использовании в сравнении с терапией другими ССП, действие которых зависит от выраженности ИР и/или степени дефицита инсулина [13].

Несмотря на простой механизм действия, ингибиторы НГЛТ-2 запускают каскад системных реакций. Так, увеличение экскреции глюкозы обусловливает снижение уровня глюкозы крови, потеря калорий приводит к снижению массы тела (преимущественно за счет висцерального жира) и уменьшению ИР, а умеренный осмотический диурез и нат-рийурез способствуют снижению АД без активации симпатической нервной системы [12, 14].

К значимым механизмам нефро- и кардиопротекции ингибиторов НГЛТ-2 относятся снижение почечной гиперфильтрации, способствующее улучшению функции почечных канальцев и уменьшению альбуминурии, повышение экскреции с мочой мочевой кислоты, снижение ригидности стенки артерий и сосудистого сопротивления, что сопровождается снижением пред- и постнагрузки на миокард [12, 14, 15].

Сахароснижающая эффективность

Согласно последним клиническим рекомендациям и алгоритмам лечения СД2, препаратом первой линии остается метформин (в дополнение к изменению образа жизни -диете, физическим нагрузкам) [6, 8, 9]. В последующем, при отсутствии достижения контроля гликемии, а также если исходный уровень НЬА1с превышает его целевые значения, рекомендована комбинированная сахароснижающая те-

с

£

0,6 0,4 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0

0,54

" -0,76

-0,87

-0,94

Монотерапия Добавление к метформину

Добавление Добавление Добавление Добавление Добавление Добавление к СМ кТЗД киДПП-4 к иДПП-4 к инсулину карГПП-1

Разница с плацебо,

BRIGHTEN [17] ILLUMINATE [19] FIREFLY [23] EMIT [20] SPOTLIGHT [21] DAYLIGHT [22] Triple [24] IOLITE [25] AGATE [26] % 1,24 1,30 0,46 1,14 0,88 - 0,83 1,07 -

p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001* <0,0001 <0,001

Ипраглифлозин I Плацебо

Рис. 1. Изменение уровня HbAlc на фоне терапии ипраглифлозином 50 мг 1 раз в день у больных СД2 в РКИ [17, 19-26]. * В сравнении с исходным уровнем. Здесь и на рис. 3, 4: ТЗД - тиазолидиндионы.

рапия с добавлением к метформину других ССП. При этом наиболее распространенным вариантом комбинированной терапии у больных с сохранной секрецией инсулина является сочетание метформина и препаратов сульфонилмоче-вины (СМ) [2]. По данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, частота назначения двойной терапии метформин + ингибитор НГЛТ-2 в России не превышает 2% [2]. В то же время у больных СД2 с непереносимостью или противопоказаниями к метформину ингибиторы НГЛТ-2 могут рассматриваться в качестве терапии первой линии, особенно если речь идет о пациентах с сопутствующими заболеваниями (АССЗ, ХСН, ХБП, ожирением) [6, 9].

Результаты опубликованных РКИ по изучению ипра-глифлозина при СД2 и данные метаанализов свидетельствуют о быстром улучшении гликемического контроля со значимым снижением уровней НЬА1с и глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне его приема [16-26].

В международном исследовании V.A. Fonseca et а1. монотерапия ипраглифлозином 50 мг 1 раз в день уже через 12 нед приводила к статистически значимому и выраженному снижению уровня НЬА1с: расчетная средняя разница между группами ипраглифлозина и плацебо составила -1,00 [-1,11; -0,89]% [16].

В исследовании А. Kashiwagi et а1. более длительная монотерапия ипраглифлозином у больных СД2 также сопровождалась значимым улучшением гликемического контроля: через 16 нед после начала применения ипраглифлозина в дозе 50 мг 1 раз в день уровень НЬА1с снизился от исходного в среднем на 0,8% (стандартизованная средняя раз-

ница с плацебо составила -1,24 [-1,63; -0,91]%; р < 0,001), уровень ГПН снизился в среднем на 2,33 ммоль/л от исходного (стандартизованная средняя разница с плацебо составила -2,54 ммоль/л; р < 0,001), у 16,1% пациентов в группе ипраглифлозина (против 3,0% в группе плацебо) к концу 16-недельного периода был достигнут уровень НЬА1с <7,0% [17]. При этом у лиц с более выраженной декомпенсацией углеводного обмена (НЬА1с >8,4%) снижение уровня НЬА1с было более значительным и достигало 1,5% в сравнении с плацебо (р < 0,001).

В целом, согласно данным метаанализа, монотерапия ипраглифлозином в дозах 50 и 100 мг приводила к снижению уровня НЬА1с на 1,20 и 1,48% соответственно [18].

В клинических исследованиях, включавших пациентов, которые получали ранее фармакотерапию по поводу СД2 и у которых не были достигнуты цели гликемического контроля на фоне проводимой сахароснижающей терапии, также было отмечено, что добавление ипраглифлозина к терапии способствовало значимому улучшению параметров гликемии. Так, при добавлении ипраглифлозина 50 мг к метформину наблюдалось существенное снижение уровня НЬА1с: через 26 нед уровень НЬА1с снизился в среднем на 1,30% (р < 0,001), уровень ГПН - на 1,23 ммоль/л [19]. А при добавлении ипраглифлозина к препаратам СМ уровень НЬА1с снизился в среднем на 0,84% от исходного (1,14% в сравнении с плацебо; р < 0,001), уровень ГПН - на 2,3 ммоль/л от исходного (р < 0,001) [20]. При этом продолжение приема ипраглифлозина позволяло удерживать достигнутый результат. Через 52 нед после добавления ипраглифлозина

к метформину среднее снижение уровня HbAlc составило 1,01%, уровня ГПН - 1,67 ммоль/л от исходного [19].

Применение ипраглифлозина 50 мг 1 раз в день (в комбинации с метформином) у российских пациентов с СД2 также способствовало значимому улучшению гликемиче-ского контроля. Уже через 12 нед после добавления к терапии ипраглифлозина уровень НЬА1с снизился с 8,4 до 7,4% (-1,0%; р < 0,05), уровень ГПН - с 9,5 до 8,5 ммоль/л (-1,0 ммоль/л; р < 0,05), у 35% пациентов был достигнут уровень НЬА1с <7,0% [27]. Достигнутое улучшение параметров гликемии сохранялось до окончания наблюдения (через 24 нед), а повышение дозы ипраглифлозина до 100 мг 1 раз в день позволило достигнуть целевого уровня НЬА1с <7,0% еще у 13% пациентов [27].

Данные о влиянии ипраглифлозина (в виде монотерапии или при добавлении к ранее проводимой терапии) на снижение уровня HbA1c обобщены на рис. 1 [17, 19-26].

Важно, что добавление ипраглифлозина к инсулиноте-рапии у больных СД2 не только способствует улучшению гликемического контроля, но и уменьшает вариабельность гликемии, а также снижает потребность в инсулине [25].

Негликемические эффекты

По данным NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey), у 51,1% пациентов с диагностированным СД2 имеет место АГ, у 55,5% - гиперхолестеринемия, у 89,0% - ожирение или избыточная масса тела, которые являются самостоятельными факторами ССР [28]. В современных руководствах по лечению СД рекомендуется проводить регулярную оценку факторов ССР у больных СД2 и коррекцию любых модифицируемых факторов риска [6, 9]. При этом в клинических рекомендациях подчеркивается важность ориентированного на пациента подхода, при котором терапия должна учитывать индивидуальные особенности и потребности пациентов, включая контроль гликемии, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний и факторов риска, массу тела и функцию почек [6, 9].

Помимо улучшения гликемического контроля ингибиторы НГЛТ-2 обладают рядом негликемических преимуществ, таких как снижение массы тела, снижение АД, регуляция уровня липидов, снижение ССР, ренопротекторный эффект и снижение риска гипогликемий (рис. 2).

Влияние ингибиторов НГЛТ-2

на массу тела и висцеральный жир

Являясь одним из главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует быстрому прогрессированию заболеваний сердечно-сосудистой системы, их более тяжелому течению и высокой частоте осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения, степень повышения массы тела прямо коррелирует с риском смертельного исхода. Наиболее опасным является абдоминальный тип ожирения с преимущественным накоплением жира в висцеральных депо - важный фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза.

Рис. 2. Экстрагликемические эффекты ингибиторов НГЛТ-2. ДАД - диастолическое АД, САД - систолическое АД, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, мпЛПНП -мелкие плотные частицы ЛПНП, ТГ - триглицериды.

Так, наличие абдоминального ожирения увеличивает риск развития ишемической болезни сердца в 2 раза, а риск инсульта - в 7 раз. Висцеральное ожирение и сопутствующая ему ИР приводят к нарушению метаболизма и к атероген-ной дислипидемии, которая характеризуется изменением количественного и качественного состава липидов.

В результате уменьшения реабсорбции глюкозы и снижения потребляемых калорий терапия ингибиторами НГЛТ-2 приводит к снижению массы тела. В клинических исследованиях ингибиторов НГЛТ-2 отмечено последовательное снижение массы тела от ~1 до 4 кг [29].

По данным завершенных РКИ, монотерапия ипра-глифлозином сопровождалась снижением массы тела в среднем на 2,33 кг (р < 0,001) и уменьшением обхвата талии на 1,61 см за 16 нед [17]. В свою очередь, добавление ипраглифлозина к метформину приводило к снижению массы тела от исходных значений в среднем на 2,33 кг через 24 нед и на 3,16 кг через 52 нед, что сопровождалось уменьшением обхвата талии на 2,4 и 2,8 см соответственно [19]. В популяции пациентов из России отмечалась аналогичная тенденция: через 24 нед после добавления ипраглифлозина к метформину снижение массы тела составило 2,01 кг (р < 0,001) [27].

Использование ипраглифлозина в комбинации с другими ССП (в том числе с пиоглитазоном, препаратами СМ и инсулином) при лечении СД2 ослабляет их негативное влияние на массу тела. В зависимости от вида сопутствующей сахароснижающей терапии прием ипраглифлозина

с

1,0 0,5

Ь 0

со ^

аэ

!: -0,5

-О

и

0

1 -1,0

eu s

х -IK а) 1

X

<D

J "2,0

-2,5 -3,0

- -2,31

-2,70

-2,93

Монотерапия [17] Добавление

к метформину [19, 23]

Добавление Добавление Добавление Добавление Добавление к СМ [20] кТЗД [21] к иДПП-4 [22] к иДПП-4 к инсулину [25]

(+метформин) [24]

Ипраглифлозин I Плацебо

Рис. 3. Изменение массы тела на фоне терапии ипраглифлозином 50 мг 1 раз в день у больных СД2 в РКИ [17, 19-25]. р < 0,001 во всех случаях.

5 -1 2

5 "2

s "3

ф -4

X

о>

5 -5 со S

-6 -7 -8

Монотерапия [17] Добавление

к метформину [19, 23]

Добавление Добавление Добавление Добавление Добавление к СМ [20] к ТЗД [21] к иДПП-4 [22] к иДПП-4 к инсулину [25]

(+метформин) [24]

Ипраглифлозин I Плацебо

Рис. 4. Изменение САД на фоне терапии ипраглифлозином 50 мг 1 раз в день у больных СД2 в РКИ [17, 19-25]. НЗ - незначимо; * р < 0,05; ** р < 0,01; # р < 0,01 в сравнении с исходным уровнем.

сопровождался снижением массы тела в среднем от 1,1 до 2,7 кг (р < 0,001) (рис. 3) [17-25].

Влияние ипраглифлозина на массу тела не зависит от гликемического контроля. При этом длительная терапия СД2 с использованием ипраглифлозина сопровождается устойчивым снижением массы тела. В исследовании STELLA-LONG TERM, проведенном в реальной клинической практике, через 3 года наблюдения снижение массы тела от исходной составило 2,32 кг [30].

Важен тот факт, что снижение массы тела на фоне приема ипраглифлозина обусловлено именно потерей жиро-

вой массы, а не уменьшением внутрисосудистого объема вследствие повышенного диуреза [31]. Кроме того, в исследованиях с использованием компьютерной томографии было подтверждено, что уменьшение объема висцерального жира преобладает над уменьшением объема подкожного жира [32]. Важно, что прием ипраглифлозина в исследованиях у мышей с СД не сопровождался повышением аппетита, это может уменьшать риск повторного набора массы тела при длительной терапии [33].

Дополнительно ипраглифлозин приводит к снижению активности печеночных трансаминаз и уменьшению дру-

гих признаков неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [30, 34, 35]. По данным одного из исследований, прием ипраглифлозина (12 нед) у пациентов с СД2 и НАЖБП сопровождался снижением содержания жира и уменьшением признаков фиброза в печени [34, 35].

Артериальное давление

Во всех исследованиях ингибиторов НГЛТ-2 отмечалось снижение систолического АД (САД) (на 1,66-6,90 мм рт. ст.) и, в меньшей степени, диастолическо-го АД (ДАД) (на 0,88-3,50 мм рт. ст.) [29]. Считается, что снижение АД обусловлено индуцируемыми ингибиторами НГЛТ-2 умеренным диуретическим, осмоуретическим и натрийуретическим эффектами, которые приводят к уменьшению внутрисосудистого объема, в результате чего отмечается сочетание снижения пост- и преднагрузки. Однако более долгосрочные эффекты могут быть связаны и с ингибированием ренин-ангиотензиновой системы, а также со снижением массы тела и уменьшением ИР, которая является общим патогенетическим механизмом для СД2, висцерального ожирения и АГ.

Подобно другим ингибиторам НГЛТ-2, ипраглифлозин оказывает мягкое диуретическое действие, что приводит к умеренному снижению САД и ДАД у больных СД2. В РКИ применение ипраглифлозина способствовало снижению САД в среднем на 4,4 мм рт. ст., ДАД - на 2,7 мм рт. ст. (рис. 4) [19-25, 36].

Регуляция липидного обмена

Повышенный уровень ХС ЛПНП в плазме крови является одной из основных причин развития атеросклероза и ассоциированных с ним ССЗ. Также с повышенным ССР ассоциируются умеренно повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и низкий уровень ХС ЛПВП. Наиболее частым вариантом дис-липидемии при СД2 и метаболическом синдроме является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и увеличения фракции мелких плотных частиц ЛПНП (мпЛПНП) [37]. У пациентов с гипертриглице-ридемией (ТГ >2,3 ммоль/л) в качестве терапии первой линии для снижения ССР у пациентов с высоким риском в новой версии клинических рекомендаций по ведению пациентов с дислипидемиями (2019 ) рекомендуются статины [38].

Данные о влиянии ингибиторов НГЛТ-2 на липиды крови противоречивы. Увеличение экскреции глюкозы мочой приводит к уменьшению использования глюкозы в качестве энергетического субстрата, активации кетогенеза и синтеза ХС в печени и смещению энергетического метаболизма в пользу использования в качестве энергетического субстрата жиров, следствием чего является повышение уровня ЛПНП в крови. В метаанализе данных рандомизированных исследований канаглифлозина, дапаглифлозина и эмпа-глифлозина было установлено, что в целом применение ингибиторов НГЛТ-2 при СД2 ассоциировано с незначительным повышением уровней ХС не-ЛПВП, ЛПНП и ЛПВП в сравнении с плацебо [39]. Однако доступные результаты ис-

следований по сердечно-сосудистым исходам не позволяют сделать окончательные выводы о клиническом значении подобных эффектов ингибиторов НГЛТ-2 на липиды крови.

В то же время, согласно данным объединенного анализа клинических исследований, использование ипраглифлозина в лечении СД2 приводит к существенному снижению уровня ТГ и ассоциируется со значимым повышением уровня ЛПВП без увеличения уровней общего ХС и ХС ЛПНП [40]. Более того, в одном из исследований у больных СД2 (из которых более 85% получали гиполи-пидемические препараты) добавление ипраглифлози-на к терапии было связано со статистически значимым снижением уровней ХС ЛПНП (-0,37 против 14,4 мг/дл; р = 0,038), мпЛПНП (-1,28 против 2,81 мг/дл; р = 0,012) и уменьшением отношения ЛПНП/мпЛПНП (-3,20 против 4,58%; р = 0,040) в сравнении с контрольной группой [41]. Кроме того, при проведении множественного регрессионного анализа было выявлено значимое повышение уровня ЛПВП (р = 0,011), снижение уровней общего ХС (-1,3 против +9,2%; p = 0,011) и не-ЛПВП (-3,5 против +10,8%; p = 0,012), а также уменьшение массы тела (p = 0,006) в качестве независимых факторов, способствующих снижению уровня мпЛПНП [41]. Таким образом, ипраглифлозин может иметь потенциал для снижения уровня наиболее атерогенных мпЛПНП у больных СД2.

Сердечно-сосудистые эффекты

В нескольких крупных РКИ (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) ингибиторы НГЛТ-2 продемонстрировали сердечно-сосудистую безопасность при лечении больных СД2. Данные метаанализов этих исследований подтвердили сердечно-сосудистую безопасность ингибиторов НГЛТ-2 при лечении больных СД2, а также существенное снижение риска MACE, к которым относятся сердечно-сосудистая смерть, нефатальные инфаркт миокарда и инсульт, риска смерти от любой причины, а также вероятности госпитализации по поводу СН [42, 43]. Результаты РКИ в отношении сердечно-сосудистого прогноза у больных СД2 подтверждены реальной клинической практикой. Анализ национальных баз медицинских данных, проведенный в рамках многоцентровых исследований CVD-REAL и CVD-REAL 2, также показал, что использование ингибиторов НГЛТ-2 при лечении СД2 существенно снижает ССР (общую смертность, частоту госпитализаций по поводу СН, число случаев инфаркта миокарда, инсульта) [10, 11].

В метаанализе РКИ II и III фаз по влиянию ипраглифлозина на частоту сердечно-сосудистых исходов у больных СД2 было установлено, что терапия ипраглифлозином не приводит к повышению ССР в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,41; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,15-1,10) [44]. Опубликованные данные 3-летнего исследования по безопасности и эффективности ипра-глифлозина в клинической практике подтвердили отсутствие увеличения частоты сердечно-сосудистых исходов при длительном применении ипраглифлозина [30].

с

Продемонстрированные преимущества ингибиторов НГЛТ-2 перед другими ССП делают этот класс препаратов предпочтительным при лечении больных СД2, так как позволяют не только улучшать гликемический контроль, но и, что крайне важно, влиять на долгосрочный прогноз у пациентов. Это послужило обоснованием для изменения современных клинических рекомендаций по лечению больных СД2, согласно которым у пациентов с СД2 и установленным ССЗ или с высоким/очень высоким риском ССЗ инициация терапии ингибиторами НГЛТ-2 должна рассматриваться для снижения ССР [6, 9].

Влияние на функцию почек

и нефропротекторные эффекты

В качестве одного из положительных эффектов ингибиторов НГЛТ-2 рассматривается уменьшение тубулоток-сичности глюкозы и тубулярной гипертрофии (вследствие снижения образования конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода). Кроме того, в настоящее время активно обсуждаются потенциальные прямые почечные эффекты фармакологического ингибирования НГЛТ-2.

Предполагается, что снижение доставки натрия к области macula densa приводит к подавлению канальцево-клубочковой обратной связи и способствует афферентной вазодилатации, усилению почечного кровотока и гиперфильтрации, которая является фактором риска развития диабетической нефропатии. Ингибиторы НГЛТ-2 снижают реабсорбцию натрия в проксимальном канальце и увеличивают его концентрацию в толстой части петли Генле и в области macula densa, что сопровождается ответной активацией обратной канальцево-клубочковой связи и приводит к констрикции афферентных артериол клубочка, уменьшению гиперфильтрации, снижению активности локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и снижению внутриклубочкового давления [43, 45]. Клинически это проявляется, как правило, обратимым снижением скорости клубочковой фильтрации.

При терапии ипраглифлозином у больных СД2 в клинических исследованиях отмечалось значительное снижение альбуминурии - маркера наличия и прогрессирования диабетической нефропатии. Этот эффект проявляется практически сразу после начала лечения и сохраняется на протяжении длительного времени (до 2 лет) [46]. Таким образом, полученные данные подтверждают нефропротекторный эффект ипраглифлозина.

Профиль безопасности и переносимость

Наиболее распространенными побочными эффектами ингибиторов НГЛТ-2 являются увеличение частоты мочеиспускания, обезвоживание, повышенная частота грибковых генитальных инфекций (в основном баланита и вульвовагинита) [47]. В некоторых исследованиях было отмечено, что прием ингибиторов НГЛТ-2 также может быть связан с повышенным риском инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Перечисленные нежелательные явления (НЯ) обусловлены умеренным диуретическим эффектом ин-

гибиторов НГЛТ-2 и фармакологически индуцированной глюкозурией. Как правило, эти НЯ носят легкий или умеренный характер и не требуют прекращения приема препарата. Важен тот факт, что в метаанализе контролируемых исследований различных ингибиторов НГЛТ-2 был отмечен повышенный риск генитальных инфекций, но не было выявлено статистически достоверного повышения риска ИМП у больных, принимавших ингибиторы НГЛТ-2, в сравнении с плацебо [48]. Тяжелые ИМП, такие как пиелонефрит и уросепсис, являются крайне редкими побочными эффектами терапии ингибиторами НГЛТ-2, а четкой взаимосвязи между тяжелыми ИМП и приемом ингибиторов НГЛТ-2 не установлено (ОР 0,89; 95% ДИ 0,67-1,19) [47].

Поскольку действие ингибиторов НГЛТ-2 определяется уровнем глюкозы, но не уровнем инсулина в крови, а сами ингибиторы НГЛТ-2 вызывают снижение уровня инсулина и повышение уровня глюкагона в крови, монотерапия ингибиторами НГЛТ-2 ассоциируется с низким риском гипогликемии, а их добавление к ранее проводимой сахароснижаю-щей терапии способствует снижению риска гипогликемии.

Редкими, но грозными побочными эффектами терапии ингибиторами НГЛТ-2 являются диабетический эугликеми-ческий кетоацидоз и ампутации нижних конечностей [47]. Результаты анализа безопасности ингибиторов НГЛТ-2, выполненного FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США), и метаанализа медицинских баз данных подтвердили повышенный риск ампутаций нижних конечностей у больных СД2, принимавших канаглифлозин, но не другие ингибиторы НГЛТ-2 [49, 50]. Хотя из одобренных для лечения СД2 ингибиторов НГЛТ-2 только канаглифлозин, по данным некоторых клинических исследований, был связан с более высоким риском ампутаций нижних конечностей и переломов костей в сравнении с плацебо, остается неясным, связан ли повышенный риск ампутаций со всеми ингибиторами НГЛТ-2 или только с отдельными препаратами. Также неизвестен и точный механизм увеличения вероятности ампутации нижних конечностей на фоне применения канаглифлозина. Возможно, это обусловлено индуцированным ингибиторами НГЛТ-2 уменьшением объема циркулирующей крови, приводящим к нарушению кровообращения в дистальных отделах периферических артерий. Принимая во внимание тот факт, что ингибиторы НГЛТ-2 показаны для лечения СД2, который является основным фактором риска ампутаций нижних конечностей, пациенты, которым планируется назначение препаратов этого класса, а также уже принимающие их должны проходить обследование с целью выявления нарушений и контроля за адекватностью кровообращения в сосудах нижних конечностей и следить за достаточным потреблением жидкости.

Четкой взаимосвязи между терапией ингибиторами НГЛТ-2 и такими серьезными НЯ, как острое повреждение почек, венозная тромбоэмболия и острый панкреатит, также не выявлено [47].

Данные клинических исследований и реальной клинической практики продемонстрировали, что используемый для лечения СД2 у взрослых пациентов (включая лиц пожилого возраста) ипраглифлозин в целом хорошо переносится и имеет приемлемую безопасность [30, 51, 52]. Наиболее часто регистрируемыми НЯ при приеме ипраглифлозина были симптомы, связанные с усилением диуреза (жажда, полиурия, поллакиурия). При этом НЯ, ассоциированные со сниженным объемом циркулирующей крови, были редкими, в том числе у пожилых пациентов (старше 65 лет) [51].

Частота гипогликемии при лечении ипраглифлозином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ССП (кроме инсулина) была низкой; случаев тяжелой гипогликемии не было зарегистрировано [51].

Результаты клинических исследований И-М фазы, ретроспективных анализов медицинских баз данных и постмаркетингового мониторинга безопасности свидетельствуют об отсутствии повышения риска ампутаций нижних конечностей на фоне лечения ипраглифлозином [30, 51].

Также в клинических исследованиях И-М фазы у больных СД2 при приеме ипраглифлозина не было зарегистрировано случаев диабетического кетоацидоза, в редких случаях (4,8% в группах ипраглифлозина и 1,1% в группах плацебо) отмечалось повышение уровня кетоновых тел в моче [51]. Для оценки сохранности инсулиносекреторной способности р-клеток поджелудочной железы у пациентов с длительным анамнезом СД и высокой потребностью в инсулине может быть рекомендовано определение уровня С-пептидав крови.

Заключение

Ингибиторы НГЛТ-2 - современные ССП с уникальным инсулинонезависимым механизмом действия, эффект которых не зависит от выраженности ИР и функции р-клеток. Тонкие механизмы поддержания баланса электролитов, воды и энергии в проксимальном почечном канальце, регулируемые НГЛТ-2, модулируют не только уровень глюкозы в крови и объем плазмы, но и многие метаболические процессы. Поэтому помимо улучшения гликемического контроля, контроля массы тела и АД представители этого класса оказывают благоприятные сердечно-сосудистые и рено-протекторные эффекты. Более глубокое понимание механизмов действия ингибиторов НГЛТ-2 в почках и их влияния на организм в целом привело к улучшению терапевтических подходов и пересмотру клинических рекомендаций по лечению СД2, расширив возможности многофакторного контроля СД. Согласно клиническим рекомендациям по лечению СД2 Российской ассоциации эндокринологов (2019), ингибиторы НГЛТ-2 ввиду доказанных преимуществ являются предпочтительными препаратами для комбинированной терапии с метформином у пациентов с установленными ССЗ или высоким и очень высоким ССР, СН и ХБП [6]. Очевидно, что при более раннем включении в терапию СД2 ингибиторов НГЛТ-2 можно ожидать наибольшего эффекта в отношении защиты сердечно-сосудистой системы и почек

и предупреждения развития СН, ХБП и микрососудистых осложнений. Хотя этот класс препаратов исходно был разработан для лечения СД2, ингибиторы НГЛТ-2, вероятно, могут применяться и при лечении других хронических заболеваний. В настоящее время продолжаются клинические исследования эффективности и безопасности отдельных ингибиторов НГЛТ-2 при лечении и профилактике ССЗ, СН, ХБП, НАЖБП как при установленном СД2, так и в отсутствие нарушений углеводного обмена, результаты которых обеспечат дальнейшее понимание потенциальных механизмов плейотропных эффектов ингибиторов НГЛТ-2.

Ипраглифлозин, новый селективный ингибитор НГЛТ-2, одобренный в России для лечения СД2 в 2019 г., имеет обширную доказательную базу эффективности и безопасности при лечении взрослых пациентов с СД2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с любыми другими классами ССП, основанную не только на результатах РКИ, но и на данных реальной клинической практики [11, 18, 30, 46, 51, 52]. Использование ипраглифлозина в лечении СД2 позволяет улучшить гликемический контроль, обеспечивая значимое снижение уровней HbA1c и ГПН, повышая вероятность достижения индивидуальных целевых параметров гликемии, а также улучшить контроль множественных факторов кардиометаболического риска (масса тела, уровень АД, липиды крови и др.). Появление еще одного ингибитора НГЛТ-2 расширяет возможности назначения препаратов этого класса при лечении СД2 с учетом особенностей конкретного пациента, гетерогенности патогенеза СД2, индивидуальных рисков, переносимости, ответа на лечение, а также предпочтений пациента.

Дополнительная информация Благодарности. Статья опубликована при финансовой поддержке компании АО "Астеллас Фарма". Компания не оказывала влияния на выбор исследований, анализ и интерпретацию данных.

Конфликт интересов. Демидова Т.Ю. декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Алексеева Я.Г. является сотрудником АО "Астеллас Фарма" (Россия).

Участие авторов. Демидова Т.Ю. - концепция и дизайн обзора, анализ литературы, интерпретация результатов, редактирование и финальное утверждение рукописи. Алексеева Я.Г. - поиск и анализ литературы, написание, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Список литературы

1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas 2017. Eighth edition. Available from: http://www.diabetesatlas.org/component/ attachments/?task=download&id=254 Accessed 2020 Jul 21.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры

с

углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет 2018;21(3):144-59.

3. Дедов И.И., Омельяновский В.В., Шестакова М.В., Авксентьева М.В., Игнатьева В.И. Сахарный диабет как экономическая проблема в Российской Федерации. Сахарный диабет 2016;19(1):30-43.

4. Calderón-Larrañaga A, Abad-Díeza GM, Gimeno-Feliu LA, Marta-Moreno J, González-Rubio F, Clerencia-Sierra M, Po-blador-Plou B, Poncel-Falcó A, Prados-Torres A. Global health care use by patients with type-2 diabetes: does the type of comorbidity matter? European Journal of Internal Medicine 2015 Apr;26(3):203-10.

5. Nowakowska M, Zghebi SS, Ashcroft DM, Buchan I, Chew-Graham C, Holt T, Mallen C, Marwijk HV, Peek N, Perera-Salazar RP, Reeves D, Rutter MK, Weng SF, Qureshi N, Mamas MA, Kontopan-telis E. The comorbidity burden of type 2 diabetes mellitus: patterns, clusters and predictions from a large English primary care cohort. BMC Medicine 2019 Jul;17(1):145.

6. Министерство здравоохранения Российской Федерации; ОО "Российская ассоциация эндокринологов"; ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии". Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. 9-й выпуск. Сахарный диабет 2019;22(S1):1-144.

7. Lim S, Eckel RH, Koh KK. Clinical implications of current cardiovascular outcome trials with sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors. Atherosclerosis 2018 May;272:33-40.

8. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey GJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Ostgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovic PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2020 Jan;41(2):255-323.

9. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2019. Diabetes Care 2018;42(Suppl 1):S1-S194.

10. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, J0rgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegárd J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors). Circulation 2017 Jul;136(3):249-59.

11. Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, Tangri N, Goh SY, Thuresson M, Chen H, Surmont F, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Cardiovascular events associated with SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL 2 study. Journal of the American College of Cardiology 2018 Jun;71(23):2628-39.

12. Handelsman Y. Rationale for the early use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes. Advances in Therapy 2019 0ct;36(10):2567-86.

13. Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2015 Jan;75(1):33-59.

14. Patel DK, Strong J. The pleiotropic effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: beyond the glycemic benefit. Diabetes Therapy 2019 0ct;10(5):1771-92.

15. Chilton RJ. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on the cardiovascular and renal complications of type 2 diabetes. Diabetes, Obesity & Metabolism 2020 Jan;22(1):16-29.

16. Fonseca VA, Ferrannini E, Wilding JP, Wilpshaar W, Dhanjal P, Ball G, Klasen S. Active- and placebo-controlled dose-finding study to assess the efficacy, safety, and tolerability of multiple doses of iprag-liflozin in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes and its Complications 2013 May-Jun;27(3):268-73.

17. Kashiwagi A, Kazuta K, Takinamiet Yu, Yoshida S, Utsuno A, Na-gase I. Ipragliflozin improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: the BRIGHTEN study. Diabetology International 2015 Mar;6(1):8-18.

18. Elgebaly A, Abdelazeim N, Abdelazeim B, El Ashal G, Mattar O, Namous L, Nasreldin N. Tolerability and efficacy of ipragliflozin in the management of inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2018 Jun 18. doi: 10.1055/a-0579-7860. Online ahead of print.

19. Kashiwagi A, Kazuta K, Goto K, Yoshida S, Ueyama E, Utsuno A. Ipragliflozin in combination with metformin for the treatment of Japanese patients with type 2 diabetes: ILLUMINATE, a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity & Metabolism 2015 Mar;17(3):304-8.

20. Kashiwagi A, Akiyama N, Shiga T, Kazuto K, Utsuno A, Yoshida S, Ueyama E. Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on to a sulfonylurea in Japanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes: results of the randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III EMIT study. Diabetology International 2015;6(2):125-38.

21. Kashiwagi A, Shiga T, Akiyama N, Kazuta K, Utsuno A, Yoshida S, Ueyama E. Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on to piogl-itazone in Japanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (the SPOTLIGHT study). Diabetology International 2015;6(2):104-6.

22. Kashiwagi A, Isaka H, Kawano H, Kazuta K, Utsuno A, Yoshida S. Long-term safety, tolerability and efficacy of ipragliflozin in combination with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with a dipepti-dyl peptidase-4 inhibitor alone - DAYLIGHT study. Japanese Pharmacology & Therapeutics 2014;42(12):941-57.

23. Lu CH, Min KW, Chuang LM, Kokubo S, Yoshida S, Cha BS. Efficacy, safety, and tolerability of ipragliflozin in Asian patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control with met-formin: results of a phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Journal of Diabetes Investigation 2016 May;7(3):366-73.

24. Han KA, Chon S, Chung CH, Lim S, Lee KW, Baik SH, Jung CH, Kim DS, Park KS, Yoon KH, Lee IK, Cha BS, Sakatani T, Park S, Lee MK. Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on therapy to sitagliptin and metformin in Korean patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabetes, Obesity & Metabolism 2018 Oct;20(10):2408-15.

25. Ishihara H, Yamaguchi S, Nakao I, Okitsu A, Asahina S. Efficacy and safety of ipragliflozin as add-on therapy to insulin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (IOLITE): a multi-centre, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetes, Obesity & Metabolism 2016 Dec;18(12):1207-16.

26. Ishihara H, Yamaguchi S, Nakao I, Sakatani T. Ipragliflozin addon therapy to a GLP-1 receptor agonist in Japanese patients with type 2 diabetes (AGATE): a 52-week open-label study. Diabetes Therapy 2018 Aug;9(4):1549-67.

27. Shestakova MV, Wilding JPH, Wilpshaar W, Tretter R, Orlova VL, Verbovoy AF. A phase 3 randomized placebo-controlled trial to assess the efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on therapy to metformin in Russian patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 2018 Dec;146:240-50.

28. Cowie CC. Diabetes diagnosis and control: missed opportunities to improve health: the 2018 Kelly West Award lecture. Diabetes Care 2019 Jun;42(6):994-1004.

29. Hsia DS, Grove O, Cefalu WT. An update on sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2017 Feb;24(1):73-9.

30. Nakamura I, Maegawa H, Tobe K, Tabuchi H, Uno S. Safety and efficacy of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes in real-world clinical practice: interim results of the STELLA-LONG TERM post-marketing surveillance study. Expert Opinion on Phar-macotherapy 2018 Feb;19(3):189-201.

31. Kawata T, Iizuka T, Iemitsu K, Takihata M, Takai M, Nakajima S, Minami N, Umezawa S, Kanamori A, Takeda H, Ito S, Kikuchi T, Amem-iya H, Kaneshiro M, Mokubo A, Takuma T, Machimura H, Tanaka K, Asakura T, Kubota A, Aoyanagi S, Hoshino K, Ishikawa M, Matsu-zawa Y, Obana M, Sasai N, Kaneshige H, Minagawa F, Saito T, Shi-noda K, Miyakawa M, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I. Ipragliflozin improves glycemic control and decreases body fat in patients with

type 2 diabetes mellitus. Journal of Clinical and Medicine Research 2017 Jul;9(7):586-95.

32. Koshizaka M, Ishikawa K, Ishibashi R, Maezawa Y, Sakamoto K, Uchida D, Nakamura S, Yamaga M, Yokoh H, Kobayashi A, Oni-shi S, Kobayashi K, Ogino J, Hashimoto N, Tokuyama H, Shimada F, Ohara E, Ishikawa T, Shoji M, Ide S, Ide K, Baba Y, Hattori A, Kitamo-to T, Horikoshi T, Shimofusa R, Takahashi S, Nagashima K, Sato Y, Takemoto M, Newby LK, Yokote K; PRIME-V Study Group. Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: a prospective, multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomized controlled study (PRIME-V study). Diabetes, Obesity & Metabolism 2019 Aug;21(8):1990-5.

33. Tahara A, Kondo Y, Takasu T, Tomiyama H. Effects of the SGLT2 inhibitor ipragliflozin on food intake, appetite-regulating hormones, and arteriovenous differences in postprandial glucose levels in type 2 diabetic rats. Biomedicine & Pharmacotherapy 2018 Sep;105:1033-41.

34. Ito D, Shimizu S, Inoue K, Saito D, Yanagisawa M, Inukai K, Aki-yama Y, Morimoto Y, Noda M, Shimada A. Comparison of ipragli-flozin and pioglitazone effects on nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: a randomized, 24-week, open-label, active-controlled trial. Diabetes Care 2017 0ct;40(10):1364-72.

35. Ohki T, Isogawa A, Toda N, Tagawa K. Effectiveness of ipragliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, as a second-line treatment for non-alcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus who do not respond to incretin-based therapies including glucagon-like peptide-1 analogs and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clinical Drug Investigation 2016 Apr;36(4):313-9.

36. Kashiwagi A, Yoshida S, Kawamuki K, Nakamura I, Kazuta K, Ueyama E, Takahashi H, Akiyama N, Kondo Y, Ogihara T. Effects of ipragliflozin, a selective sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, on blood pressure in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of six randomized, a placebo-controlled clinical trials. Diabetology International 2017 Mar;8(1):76-86.

37. Farmer JA. Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis: evidence from clinical trials. Current Diabetes Reports 2008;8(1):71-7.

38. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА); Российское кардиологическое общество (РКО); Российская диабетическая ассоциация (РДА). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемия 2020;1(38):7-42.

39. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, Hantel S, Espadero RM, Woerle HJ, Broedl UC, Johansen OE. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diabetes & Vascular Disease Research 2015;12(2):90-100.

40. Kashiwagi A, Sakatani T, Nakamura I, Akiyama N, Kazuta K, Ueyama E, Takahashi H, Kosakai Y. Improved cardiometabolic risk factors in Japanese patients with type 2 diabetes treated with ipra-gliflozin: a pooled analysis of six randomized, placebo-controlled trials. Endocrine Journal 2018 Jul;65(7):693-705.

41. Bando Y, Tohyama H, Aoki K, Kanehara H, Hisada A, Okafuji K, Toya D. Ipragliflozin lowers small, dense low-density lipoprotein cholesterol levels in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of Clinical and Translational Endocrinology 2016 Dec;6:1-7.

42. Lo KB, Gul F, Ram P, Kluger AY, Tecson KM, McCullough PA, Ran-gaswami J. The effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular and renal outcomes in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cardiorenal Medicine 2020;10(1):1-10.

43. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet 2019 Jan;393(10166):31-9.

44. Radholm K, Wu JH, Wong MG, Foote C, Fulcher G, Mahaffey KW, Perkovic V, Neal B. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular disease, death and safety outcomes in type 2 diabetes - a systematic review. Diabetes Research and Clinical Practice 2018 Jun;140:118-28.

45. Dekkers CCJ, Gansevoort RT, Heerspink HJL. New diabetes therapies and diabetic kidney disease progression: the role of SGLT-2 inhibitors. Current Diabetes Reports 2018;18(5):27.

46. Matsuba I, Kawata T, lemitsu K, Asakura T, Amemiya H, Ishikawa M, Ito S, Kaneshiro M, Kanamori A, Kubota A, Shinoda K, Takai M, Takuma T, Takihata M, Takeda H, Tanaka K, Matsuzawa Y, Ma-chimura H, Minagawa F, Minami N, Mokubo A, Miyakawa M, Ter-auchi Y, Tanaka Y. Effects of ipragliflozin on the development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from a multicenter prospective intervention study. Journal of Diabetes Investigation 2020 Mar 9. https://doi.org/10.1111/ jdi.13248. Online head of print.

47. Ueda P, Svanstrom H, Melbye M, Eliasson B, Svensson AM, Fran-zen S, Gudbjornsdottir S, Hveem K, Jonasson C, Pasternak B. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of serious adverse events: nationwide register based cohort study. BMJ 2018 Nov;363:k4365.

48. Donnan JR, Grandy CA, Chibrikov E, Marra SA, Aubrey-Bassler K, Johnston K, Swab M, Hache J, Curnew D, Nguyen H, Gamble JM. Comparative safety of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2019;9(1):e022577.

49. Fadini GP, Avogaro A. SGLT2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2017 Sep;5(9):680-1.

50. Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang P, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canaglifloz-in, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: a real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes, Obesity & Metabolism 2018 Nov;20(11):2585-97.

51. Kashiwagi A, Shestakova MV, Ito Y, Noguchi M, Wilpshaar W, Yoshi-da S, Wilding JPH. Safety of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of phase II/III/IV clinical trials. Diabetes Therapy 2019 Dec;10(6):2201-17.

52. Yokote K,Terauchi Y, Nakamura I, Sugamori H. Real-world evidence for the safety of ipragliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (STELLA-ELDER): final results of a post-marketing surveillance study. Expert Opinion in Pharmacotherapy 2016 Jul; 17( 15): 1995-2003. >

Metabolic and Hemodynamic Effects of New SGLT2 Inhibitor Ipragliflozin in Patients with Type 2 Diabetes

T.Yu. Demidova and Ya.G. Alekseeva

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are an innovative class of glucose-lowering drugs with universal, significant, and prolonged hypoglycemic and multiple non-glycemic effects. The use of SGLT2 inhibitors opens great opportunities not only for improvement of glycemic control, but also for prevention of micro- and macrovascular complications of type 2 diabetes. This review summarizes the results of experimental and clinical studies of pleiotropic effects of new SGLT2 inhibitor ipragliflozin. The scientific search was performed in databases: MEDLINE/PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov and eLIBRARY.RU. We presented the results of original clinical trials and meta-analyses that were published mainly from 2014 to 2019.

Key words: type 2 diabetes, sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, ipragliflozin.

с