КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
COMPOSITION FOR TREATING PROSTATE CANCER

Настоящее изобретение относится к композициям для лечения рака предстательной железы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак предстательной железы является ведущей причиной смертности и заболеваемости у мужчин в промышленно развитых странах. Рост большинства случаев рака предстательной железы зависит от тестостерона, и современный медицинский подход к лечению рака предстательной железы на поздних стадиях включает андрогенную депривацию. Задача состоит в снижении сывороточного тестостерона (Т) ниже кастрационного уровня (Т≤0,5 нг/мл). Этого можно достичь, например, двусторонней орхиэктомией или введением агонистов рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH).
Гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH) является естественным гормоном, продуцируемым гипоталамусом и взаимодействующим с рецепторами в гипофизе, стимулируя выработку лютеинизирующего гормона (LH). Для уменьшения выработки LH были разработаны агонисты рецепторов GnRH (GnRH-R), такие как леупролид (лупрон, Lupron) и гозелерин. Действие таких агонистов GnRH-R сначала стимулирует высвобождение LH и только после длительного лечения приводит к десенсибилизации GnRH-R, таким образом, что выработка LH прекращается, приводя, в конечном счете, к подавлению выработки тестостерона яичками. Тем не менее, начальная стимуляция выработки LH агонистом приводит к начальному увеличению выработки мужских половых гормонов. Продолжительность этого феномена, известного как «тестостероновый всплеск» («testosterone surge») или «транзиторное усугубление клинических проявлений» («flare reaction»), может достигать двух-четырех недель, и данный феномен может стимулировать рак предстательной железы; он может приводить к ухудшению текущих симптомов или появлению новых симптомов, таких как сдавление спинного мозга, боль в костях и обструкция уретры. Один способ, используемый для того, чтобы избежать этой проблемы, представляет собой комбинированное введение агониста GnRH-R с антиандрогеном, таким как флутамид или бикалутамид, что известно как полная андроген-депривационная терапия (total androgen ablation therapy, AAT). Тем не менее, применение антиандрогенов связано с серьезными побочными эффектами на печень и желудочно-кишечный тракт.
Для преодоления «тестостеронового всплеска» или «транзиторного усугубления клинических проявлений», связанных с агонистами GnRH, были разработаны антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH-R). Антагонисты GnRH конкурентно связываются с рецепторами GnRH, блокируют их и приводят к быстрому уменьшению выделения LH и фолликулостимулирующего гормона (FSH), уменьшая, посредством этого, выработку тестостерона без начальной стимуляции/всплеска. Тем не менее, пептиды-антагонисты GnRH часто связаны с появлением гистамин-высвобождающей активности.
В то время как при применении как агонистов, так и антагонистов GnRH в андроген-депривационной терапии для лечения рака предстательной железы были получены многообещающие результаты, существуют опасения об относительной безопасности доступных лекарственных средств. Например, было обнаружено, что антагонист GnRH Abarelix™ повышает риск серьезных аллергических реакций, включая анафилаксию с гипотензией и обмороком, и в некоторых случаях также было обнаружено снижение его эффективности в процессе лечения. Действительно, Abarelix™ (Plenaxis™ в США) со временем был одобрен, но только для выбранных пациентов с поздними стадиями рака предстательной железы, и был, в конечном счете, снят с рынка в 2005 г. по коммерческим причинам, вероятно, связанным с этими проблемами. В частности, было предложено, что определенные виды андроген-депривационной терапии могут приводить к нежелательным эффектам на здоровье сердечно-сосудистой системы (см. Yannucci et al. (2006) J. Urology 176:520-525; и Etzioni etal. (1999) J. Natl. Cane. Inst 91:1033).
Авторы настоящего изобретения разработали антагонист GnRH третьего поколения, дегареликс, для лечения рака предстательной железы. Дегареликс представляет собой синтетический декапептидный антагонист GnRH. Длительная оценка в многоцентровом рандомизированном исследовании продемонстрировала, что дегареликс эффективен и хорошо переносим, без признаков системных аллергических реакций (см. Koechling, et al., "Effect of various GnRH antagonists on histamine release from human skin"; Poster, 8th Int. Symp. GnRH Analogues in Cancer & Human Rep.; subm. European J. Pharm., March 2009). Заявка на регистрационное удостоверение/заявка на регистрацию нового лекарственного средства на композицию для ежемесячного введения была подана в Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами (FDA) и Европейское агентство по оценке медицинских продуктов (ЕМЕА) 27 февраля 2008 г. Регистрационное удостоверение было получено от FDA 24 декабря 2008 г. и от ЕМЕА 27 февраля 2009 г.
Тем не менее, существует потребность в схеме лечения, обеспечивающей длительное (например, на протяжении периодов от 1 года или более) поддержание уровня тестостерона в сыворотке ниже 0,5 нг/мл при минимизации потребностей введения (и, следовательно, уменьшении необходимости, например, ежемесячных визитов пациента в стационар).
Авторы изобретения обнаружили, что для поддержания уровня тестостерона в сыворотке ниже 0,5 нг/мл (то есть, предотвращения тестостеронового всплеска) в течение длительного периода необходимо введение дегареликса с поддержанием средней минимальной концентрации (дегареликса) в плазме более 9-10 нг/мл, предпочтительно более 11, или 12, или 13 нг/мл (см. Фиг.1). Существовавшие ранее композиции (например, композиция для ежемесячного введения) не предотвращают тестостероновый всплеск в течение периодов продолжительностью 3 месяца. Однако, простое увеличение дозы неэффективно ввиду риска побочных эффектов и также из-за того, что величина дозы может стать неконтролируемой.
Дегареликс получают в форме порошка (ацетата дегареликса), который растворяют с получением раствора для подкожной инъекции. Его растворяют в воде для инъекций («WFI») или, в зависимости от дозы и концентрации дегареликса, в растворе маннита (например, 2,5% или 5%) для поддержания изотоничности.
В водных средах при концентрациях 5 мг/мл или более ацетат дегареликса демонстрирует зависимое от нуклеации фибриллообразование, что придает веществу способность образовывать гелеобразное депо in vivo в месте инъекции. Соответственно, при контакте с тканями организма, такими как плазма, дегареликс спонтанно образует гелевое депо. Затем происходит длительное высвобождение дегареликса из депо посредством диффузии.
Механизм фибриллообразования дегареликса зависит от нуклеации, и по этой причине свойства депо связаны в первую очередь с концентрацией дегареликса.
Было предложено, что высвобождение дегареликса из депо включает две фазы: быстрое высвобождение немедленно после введения, которым обусловлены высокие начальные уровни концентрации в плазме; и фаза медленного высвобождения, определяющая уровни концентрации в плазме в фазе поддержания. При фармакокинетическом (РК) моделировании дегареликса эти две разные фазы были описаны как две фазы всасывания первого порядка, контролирующие высвобождение из депо: быстрое всасывание, обуславливающее начальное быстрое высвобождение, для которого характерен короткий период полувсасывания, и медленное всасывание, обуславливающее наблюдаемую длительную фазу, для которой характерен длительный период полувсасывания.
Площадь под кривой концентрация-время (AUC) связана как с дозой, так и с концентрацией вводимого раствора. AUC увеличивается при увеличении дозы, но при увеличении концентрации вводимого раствора происходит уменьшение AUC. Так, согласно оценкам, абсолютная биодоступность составляет 43,4%, 40,0%, 31,1%, 27,4%, и 21,3% при использовании концентрации дозы 10, 20, 30, 40 и 60 мг/мл, соответственно; повышение концентрации приводит к снижению общей биодоступности. Согласно наблюдениям, практическая польза от повышения концентрации состоит в уменьшении объема инъекции с увеличением вероятности соблюдения пациентом режима и схемы лечения и так далее.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение дегареликса в высокой дозе и высокой концентрации, например, как это применяют в фазе поддержания, связано с более медленными характеристиками высвобождения дегареликса из полученного депо (а также общим снижением биодоступности дегареликса, обсуждаемым ниже). Этот неожиданный эффект означает, что введение определенных доз дегареликса в определенных высоких концентрациях обеспечивает депо, высвобождающее достаточное количество дегареликса для оказания желаемого терапевтического эффекта (то есть, обеспечения необходимой концентрации в плазме), но высвобождающее его достаточно медленно, обеспечивая длительное поддержание концентрации в плазме на терапевтически эффективном уровне (например, в течение трех месяцев или более при достаточной начальной дозе). Повышение концентрации дегареликса означает, что объем инъекции можно контролировать даже при этих более высоких дозах с неожиданным преимуществом фактического увеличения возможностей длительного высвобождения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения разработали композицию для введения дегареликса в высокой дозе и высокой концентрации, которая, при введении согласно изобретению, может обеспечить длительное высвобождение дегареликса без необходимости ежемесячных инъекций.
Таким образом, в первом аспекте согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая дегареликс или его фармацевтически приемлемую соль (например, ацетат), для лечения рака предстательной железы, содержащая лиофилизат дегареликса и эксципиента (например, со-лиофилизат (co-lyophilisate), например, сахара, например, маннита), растворенный в растворителе (например, водном растворителе, например, воде), и вводимая пациенту в начальной дозе 200-300 мг дегареликса в концентрации 20-80 мг дегареликса на мл растворителя с последующей, через 14-56 суток после начальной дозы, поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, (возможно) с одной или более чем одной последующей дополнительной поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, вводимыми с интервалом от 56 суток до 112 суток между каждой поддерживающей дозой.
В одном примере композицию вводят пациенту в начальной дозе 200-300 мг с последующей поддерживающей дозой 320-550 мг, вводимой через один месяц, например через 28 суток, после начальной дозы, с одной или более чем одной последующей дополнительной поддерживающей дозой 320-550 мг с интервалами между поддерживающими дозами три месяца (например 84 суток). Начальная доза дегареликса может составлять, например, 240 мг в концентрации, например, 40 мг дегареликса на мл растворителя.
Поддерживающая или каждая поддерживающая доза может составлять, например, от 360 мг до 480 мг в концентрации, например, 60 мг дегареликса на мл растворителя.
Дегареликс (или его фармацевтически приемлемая соль) предназначен для введения в форме жидкого раствора в растворителе, например водном растворителе, например воде (например WFI), или растворе с водой и маннитом. Начальная и поддерживающие дозы могут быть предназначены для введения инъекцией. Поддерживающую дозу предпочтительно вводят в форме двух инъекций, каждая из которых включает (по существу) половину поддерживающей дозы. Композиция может обеспечить терапевтически активную среднюю минимальную концентрацию дегареликса в плазме (концентрацию в плазме 9 нг/мл или более, предпочтительно 10 нг/мл или более, например 12 мг/мл или более, как измерено методиками, хорошо известными в данной области техники), например, через 28 суток после начальной дозы, и может поддерживать эту терапевтически активную концентрацию в течение, например, по меньшей мере 365 суток, и/или на протяжении лечения. Здесь термины «продолжительность лечения» и «на протяжении лечения» означают период времени, на протяжении которого вводят поддерживающие дозы; таким образом, «поддержание этой терапевтически активной концентрации на протяжении лечения» означает, что терапевтически активную концентрацию поддерживают по меньшей мере до введения последней поддерживающей дозы. Композиция может снижать уровень тестостерона в сыворотке пациента до 0,5 нг/мл или менее, например, начиная с 3 суток, например, начиная с 7 суток, например, начиная с 14 суток, например, начиная с 28 суток, после начальной дозы, и может поддерживать уровень тестостерона в сыворотке 0,5 нг/мл или менее в течение, например, по меньшей мере 365 суток, и/или на протяжении лечения.
В исследованиях было установлено, что эффективная начальная доза составляет 240 мг (40 мг/мл). В исследованиях одномесячных схем введения было продемонстрировано, что две (ежемесячные) поддерживающие дозы, 160 мг (40 мг/мл) и 80 мг (20 мг/мл), были эффективны с показателями тестостеронового ответа 100% и 98%, соответственно, с 28 суток до 364 суток. Тем не менее, дозы 240 мг, 160 мг или 80 мг не обеспечат тестостероновую супрессию на протяжении 3 месяцев после инъекции. Таким образом, при начальной дозе 240 мг (40 мг/мл) дополнительная доза будет необходима раньше, чем через 3 месяца (например, на 28 сутки). Имитация «настоящей» трехмесячной схемы введения с использованием дозы 480 мг (то есть, начальной дозы 480 мг с дополнительными дозами на 3, 6 и 9 месяцах) показывает, что минимальный РК-уровень (концентрация дегареликса) будет составлять приблизительно 8 нг/мл, что является недостаточным. Полагают, что при введении на 0 месяце и дополнительном введении на 1 месяце достижение уровня стационарного состояния происходит быстрее, и это (наряду с композицией, дозой и концентрацией) важно. Использование более высокой дозы в качестве начальной дозы для «настоящего» 3-месячного депо невозможно ввиду сочетанной необходимости достаточного высвобождения в начальной фазе/фазе насыщения для обеспечения возможности повышения концентрации дегареликса в плазме и, в то же время, достаточно длительного высвобождения для достижения достаточно высокой концентрации стационарного состояния на протяжении 3 месяцев. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что определенные композиции могут обеспечить терапевтически активную среднюю концентрацию дегареликса в плазме (минимальную концентрацию в плазме 9 нг/мл или более), например, через 28 суток после начальной дозы, и могут поддерживать эту терапевтически активную концентрацию в течение, например, по меньшей мере 365 суток, и/или на протяжении лечения, без необходимости ежемесячных поддерживающих доз. Более неожиданно, определенная композиция (при ее применении таким образом) и лечение, предложенные авторами изобретения, не связаны со значительным усилением побочных эффектов, связанных с инъекцией (по сравнению с введением дозы 240 мг дегареликса в концентрации 40 мг/мл). Это особенно важно, принимая во внимание высокие дозы (и концентрации) дегареликса в определенной(ых) поддерживающей(их) дозе (дозах).
Концентрация поддерживающей дозы дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, например 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73. 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 мг/мл, например 55-65 мг/мл. Авторы изобретения обнаружили, что введение поддерживающих доз дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли (например, ацетата) (полученных растворением лиофилизата, содержащего дегареликс и эксципиент (например, со-лиофилизата, например, маннита) в растворителе, например, воде), например, 360 мг, 480 мг в концентрации, например, 55-65 мг дегареликса на мл растворителя, например 60 мг/мл, может быть особенно эффективным. Введение поддерживающих доз дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли 480 мг в концентрации 60 мг дегареликса на мл растворителя с интервалами 84 суток (3 месяца) (например, начиная с первой поддерживающей дозы через 28 суток (один месяц) после начальной дозы) может обеспечить эффективное подавление тестостерона (то есть, быстрое снижение тестостерона до уровня ниже 0,5 нг/мл и поддержание ниже этого уровня с предотвращением тестостеронового всплеска) на протяжении периодов до 1 года или более без существенной вероятности нежелательных эффектов. Отсутствие побочных эффектов особенно удивительно с учетом высоких доз и двух инъекций; неожиданно отсутствие усиления побочных эффектов, связанных с инъекцией, по сравнению со значительно более низкими ежемесячными дозами (вводимыми одной инъекцией).
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат (например, препарат для инъекций), содержащий лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли (например, ацетата дегареликса) и эксципиента (например, со-лиофилизат, например, маннита), растворенный в растворителе (например, водном растворителе, например, воде), где концентрация дегареликса составляет от 40 мг до 80 мг, предпочтительно от 50 мг до 80 мг дегареликса на мл растворителя. Концентрация дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, например 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62. 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71. 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 мг/мл, например 55-65 мг/мл. Количество дегареликса может составлять от 320 мг до 550 мг (например, 350-490 мг; например, 440-520 мг). Количество дегареликса может составлять, например, 240 мг, 360 мг или 480 мг. Фармацевтический препарат можно вводить, например, инъекцией, например, в форме одной инъекции, предпочтительно в форме двух инъекций и так далее.
В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен набор для получения композиции, содержащей лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли (например, ацетата дегареликса) и эксципиента (например, со-лиофилизат, например, сахара, например, маннита), растворенный в растворителе (например водном растворителе, например, воде), в концентрации от 20 мг до 80 мг дегареликса на мл растворителя, включающий один или более чем один контейнер (например, флакон) с лиофилизатом дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента и один или более чем один контейнер (например, флакон, предварительно заполненный шприц) с растворителем, возможно, со средством для введения (например, инъекции), например шприцем и/или безопасной иглой, канюлей и так далее. Набор может, возможно, включать., средство для переноса (улучшенного переноса) растворителя из контейнера (контейнеров) (например, предварительно заполненного шприца, флакона) с растворителем в контейнер (контейнеры) (например, флакон) с дегареликсом, например, средство-адаптер, например адаптер. Возможно, набор может также включать устройство для дополнительного улучшения или усиления растворения (например, мешалку). Набор может обеспечить получение раствора, имеющего концентрацию дегареликса 20-80 мг/мл, например 50-80 мг/мл, например 55-65 мг/мл, например 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 мг/мл. Количество дегареликса может составлять от 220 мг до 550 мг дегареликса, например, от 320 мг до 550 мг (например, 350-490 мг; например, 440-520 мг). Количество дегареликса может составлять, например, 240 мг, 360 мг или 480 мг. В одном примере набор может обеспечить получение раствора, содержащего 480 мг дегареликса в концентрации 60 мг/мл. Набор может включать, например, два контейнера (например, флакона) с 240 мг дегареликса и, например, один контейнер (флакон) с жидкостью (например, 10 мл WFI). Специалисту будет ясно, что смешивание содержимого каждого флакона, содержащего дегареликс, например, с 4,2 мл WFI обеспечит получение 4 мл раствора, содержащего приблизительно 240 мг дегареликса в концентрации 60 мг/мл, и два флакона вместе обеспечат получение 8 мл поддерживающей дозы для инъекции в форме одной или более предпочтительно двух инъекций. В другом примере набор может включать два контейнера (например, флакона) с 240 мг дегареликса (в форме лиофилизата с эксципиентом) и, например, два предварительно заполненных шприца, каждый из которых содержит WFI (4,2 мл). Специалисту будет ясно, что смешивание содержимого предварительно заполненного шприца, содержащего 4,2 мл WFI, с 240 мг дегареликса из одного из контейнеров, обеспечит получение 4 мл раствора (инъекции), содержащего приблизительно 240 мг дегареликса в концентрации приблизительно 60 мг/мл, и что два таких шприца и контейнера вместе обеспечат получение 8 мл поддерживающей дозы (480 мг) для инъекции (в форме двух инъекций).
В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ лечения рака предстательной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей лиофилизат дегареликса и эксципиента, растворенный в растворителе, в начальной дозе 200-300 мг дегареликса в концентрации 20-80 мг дегареликса на мл растворителя с последующей, через 14-56 суток после начальной дозы, поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, (возможно) с одной или более чем одной последующей дополнительной поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, вводимыми с интервалом от 56 суток до 112 суток между каждой поддерживающей дозой.
Дегареликс можно вводить в начальной дозе 200-300 мг с последующей поддерживающей дозой 320-550 мг, вводимой через 28 суток (один месяц) после начальной дозы, с одной или более чем одной последующей дополнительной поддерживающей дозой 320-550 мг с интервалами между поддерживающими дозами 84 суток (три месяца).
Концентрация поддерживающей(их) дозы (доз) дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 50-80 мг/мл, например 55-65 мг/мл.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен набор, включающий: по меньшей мере один контейнер для получения начальной дозы, содержащий лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, где лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли присутствует в количестве в диапазоне от 200 мг до 300 мг; по меньшей мере один контейнер для получения поддерживающей дозы, содержащий лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, где лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли присутствует в количестве в диапазоне от 320 мг до 550 мг; и по меньшей мере один контейнер, содержащий растворитель. В одном примере набор может обеспечить получение раствора, содержащего 480 мг дегареликса в концентрации 60 мг/мл. Набор может включать, например, два контейнера (например, флакона) с 240 мг дегареликса и, например, один контейнер (флакон) с жидкостью (например, 6 мл или 10 мл WFI). Специалисту будет ясно, что смешивание содержимого каждого флакона, содержащего дегареликс, например, с 4,2 мл WFI обеспечит получение 4 мл раствора, содержащего приблизительно 240 мг дегареликса в концентрации 60 мг/мл в растворителе, и два флакона вместе обеспечат получение 8 мл поддерживающей дозы для инъекции в форме одной или более предпочтительно в форме двух инъекций.
В другом примере набор по настоящему изобретению включает: по меньшей мере один первый контейнер, содержащий лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, где лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли присутствует в количестве в диапазоне от 320 мг до 550 мг; и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий растворитель.
В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ получения концентрации начальной дозы и концентрации поддерживающей дозы для лечения рака предстательной железы у пациента, нуждающегося в этом, включающий: объединение содержимого по меньшей мере одного контейнера для получения начальной дозы, содержащего лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, с содержимым по меньшей мере одного контейнера, содержащего растворитель, где лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента растворяют в растворителе с достижением концентрации в диапазоне от 20 мг до 80 мг дегареликса на мл растворителя с получением концентрации начальной дозы; объединение, по прошествии интервала в диапазоне от 14 до 56 суток от получения начальной дозы, содержимого по меньшей мере одного контейнера для получения поддерживающей дозы, содержащего лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, с содержимым по меньшей мере одного второго контейнера, содержащего растворитель, где лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента растворяют в растворителе с достижением концентрации в диапазоне от 50 мг до 80 мг дегареликса на мл растворителя с получением концентрации поддерживающей дозы; и повторение, по меньшей мере один раз, объединения содержимого по меньшей мере одного контейнера для получения поддерживающей дозы с содержимым по меньшей мере одного контейнера, содержащего растворитель, с получением концентрации поддерживающей дозы по прошествии интервала в диапазоне от 56 до 112 суток от объединения с получением предшествующей поддерживающей дозы.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения композиции для лечения рака предстательной железы, включающий объединение содержимого по меньшей мере одного первого контейнера, содержащего лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, с содержимым по меньшей мере одного второго контейнера, содержащего растворитель, где лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента растворяют в растворителе с достижением концентрации в диапазоне от 50 мг до 80 мг дегареликса на мл растворителя с получением концентрации поддерживающей дозы.
Относительно концентрации поддерживающей дозы, способ получения может обеспечить получение раствора, имеющего концентрацию дегареликса 50-80 мг/мл, например 55-65 мг/мл, например 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 или 64 мг дегареликса на мл растворителя, или любое промежуточное значение. Доза дегареликса может быть в диапазоне от 320 мг до 550 мг (например, от 350 мг до 520 мг, например, от 440 мг до 490 мг). Доза дегареликса может составлять, например, 240 мг (начальная доза), 360 мг (поддерживающая доза) или 480 мг (поддерживающая доза).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Краткое описание графических материалов
На Фиг.1 приведено графическое представление показателя эффективности лечения (доля пациентов с уровнем тестостерона ≤ 0,5 нг/мл) против концентрации дегареликса в плазме.
На Фиг.2 приведено графическое представление уровней средней минимальной концентрации дегареликса в плазме и тестостероновых ответов после различных трехмесячных схем введения. Годовые показатели тестостеронового ответа в исследованиях CS15 (240 мг) и CS18 (360/480 мг) согласно оценке с применением способа Каплана-Мейера. Доза (мг): 240, 360, 480.
Определения
Термины «начальная доза» и «доза насыщения» использованы здесь взаимозаменяемо. Термин «концентрация в плазме» означает «минимальную. концентрацию в плазме».
Один месяц лечения в большинстве случаев и при использовании в описанных в настоящей заявке результатах клинических исследований рассматривают и определяют как 28 суток. По существу, два месяца относятся к 56 суткам, три месяца относятся к 84 суткам, четыре месяца относятся к 112 суткам и так далее.
Термин «рак предстательной железы» относится к любому раку предстательной железы, при котором клетки предстательной железы видоизменяются и бесконтрольно размножаются. Термин «рак предстательной железы» включает рак предстательной железы на ранних стадиях, локализованный рак предстательной железы, рак предстательной железы на поздних стадиях, местнораспространенный рак предстательной железы (при котором раковые клетки распространяются (метастазируют) из предстательной железы в другие части тела, главным образом кости и лимфатические узлы).
Дегареликс и родственные фармацевтические композиции
2
Дегареликс является эффективным антагонистом GnRH, представляющим собой декапептид-аналог GnRH (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH), содержащий п-уреидофенилаланины в положениях 5 и 6 (Jiang et al. (2001) J. Med. Chem. 44:453-67). Он показан для лечения пациентов с раком предстательной железы, которым показана андрогенная депривация (включая пациентов с повышающимися уровнями PSA после уже проведенной простатэктомии или лучевой терапии).
Дегареликс является селективным антагонистом (блокатором) рецепторов GnRH, конкурентно и обратимо связывающимся с рецепторами GnRH в гипофизе, быстро уменьшая, посредством этого, высвобождение гонадотропинов и, следовательно, тестостерона (Т). Рак предстательной железы чувствителен к тестостероновой депривации, которая является основным принципом лечения гормоночувствительного рака предстательной железы. В отличие от агонистов GnRH, блокаторы рецепторов GnRH не приводят к увеличению выработки лютеинизирующего гормона (LH) с последующим тестостероновым всплеском/стимуляцией опухоли и возможным симптоматическим транзиторным усугублением клинических проявлений после начала лечения.
82
103
18
16
2
Активный ингредиент дегареликс представляет собой амид синтетического линейного декапептида, содержащий семь искусственных аминокислот, пять из которых являются D-аминокислотами. Лекарственное вещество представляет собой ацетатную соль, но активной группировкой вещества является дегареликс в форме свободного основания. Ацетатная соль дегареликса представляет собой белый или желтоватый аморфный порошок (с низкой плотностью после получения лиофилизацией). Химическое название представляет собой D-аланинамид N-ацетил-3-(2-нафталинил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(3-пиридинил)-D-аланил-L-серил-4-[[[(4S)-гексагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинил]карбонил]амино]-L-фенилаланил-4-[(аминокарбонил)амино]-D-фенилаланил-L-лейцил-N6-(1-метилэтил)-L-лизил-L-пролила. Он имеет эмпирическую формулу CHNOCl и молекулярную массу 1632,3. Химическая структура дегареликса была показана ранее (ЕР 1003774, US 5925730, US 6214798) и может быть представлена формулой: Ас-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH.
Дегареликс может быть изготовлен для подкожного введения (в противоположность внутривенному), обычно в область живота, как описано более подробно ниже. Как и в случае других лекарственных средств, вводимых подкожной инъекцией, место инъекции можно периодически менять, адаптируя лечение для уменьшения дискомфорта в месте инъекции. В целом, инъекции следует производить в области, на которые не будет давления, например, не рядом с поясом или ремнем и не рядом с ребрами.
Введение дегареликса подкожной или внутримышечной инъекцией эффективно, но ежедневные инъекции обычно не являются предпочтительными для пациента, и поэтому можно использовать депо-композицию дегареликса, описанную более подробно в WO 03/006049 и в опубликованных заявках на патенты США №20050245455 и 20040038903. Кратко, подкожное введение дегареликса можно проводить с использованием депо-технологии, где высвобождение пептида происходит из гелеобразного депо на протяжении периода продолжительностью (обычно) от одного до трех месяцев. Дегареликс (и родственные пептиды-антагонисты GnRH) имеет высокую аффинность в отношении рецепторов GnRH и значительно более растворим в воде, чем другие аналоги GnRH. Дегареликс и эти родственные -антагонисты GnRH способны образовывать гель после подкожной инъекции, и этот гель может действовать как депо, из которого происходит высвобождение пептида на протяжении периода продолжительностью несколько недель или даже месяцев.
Таким образом, дегареликс может быть представлен в форме порошка для растворения (в растворителе) с получением раствора для инъекции (например, подкожной инъекции, например, с образованием депо, как описано выше). Порошок может быть представлен в форме лиофилизата, содержащего дегареликс (например, в форме ацетата) и маннит. Подходящим растворителем является вода (например, вода для инъекций, или WFI). Растворитель может быть представлен в сосудах (например, флаконах), например, содержащих 6 мл растворителя. Например, дегареликс может быть представлен во флаконе, содержащем 120 мг дегареликса (ацетата), для растворения в 3 мл WFI, таким образом, что каждый мл раствора содержит приблизительно 40 мг дегареликса; растворение обеспечивает получение 3 мл раствора для инъекции, содержащего приблизительно 120 мг дегареликса. Инъекция двух таких растворов обеспечивает начальную дозу приблизительно 240 мг дегареликса в концентрации 40 мг/мл. В другом примере дегареликс может быть представлен во флаконе, содержащем 240 мг дегареликса (ацетата). После растворения в приблизительно 4 мл WFI каждый мл раствора содержит приблизительно 60 мг дегареликса. Инъекция двух таких растворов обеспечивает поддерживающую дозу приблизительно 480 мг дегареликса в концентрации 60 мг/мл. В другом примере дегареликс может быть представлен во флаконе, содержащем 180 мг дегареликса (ацетата). После растворения в приблизительно 3 мл WFI каждый мл раствора содержит приблизительно 60 мг дегареликса. Инъекция двух таких растворов обеспечивает поддерживающую дозу приблизительно 360 мг дегареликса в концентрации 60 мг/мл. Полученный раствор, готовый для инъекции, должен выглядеть как прозрачная жидкость.
Схема введения дегареликса может включать начальную дозу 240 мг, вводимую в форме 2 инъекций по 3 мл композиции дегареликса в концентрации приблизительно 40 мг/мл, с последующими поддерживающими дозами 480 мг, вводимыми в форме двух инъекций по 4 мл композиции дегареликса в концентрации приблизительно 60 мг/мл.
После введения начальной дозы поддерживающую дозу вводят с интервалом в диапазоне 14-56 суток, таким как 14 суток, 28 суток, 56 суток, или любым промежуточным интервалом, и также, например, с интервалом 28 суток. Поддерживающая доза содержит дегареликс или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент и растворитель. Поддерживающая доза входит в диапазон от 320 мг до 550 мг дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли, например 320 мг, 340 мг, 360 мг, 380 мг, 400 мг, 420 мг, 440 мг, 460 мг, 480 мг, 500 мг, 520 мг, 540 мг, 550 мг, или любое промежуточное значение, и также, например, 360 мг или 480 мг дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли. Концентрация поддерживающей дозы дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли входит в диапазон от 50 мг/мл до 80 мг/мл, как например 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл, 80 мг/мл, или любое промежуточное значение, и также, например, 60 мг/мл дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли. В одном примере схема введения дегареликса может включать, после введения начальной дозы, поддерживающую дозу 360 мг или 480 мг дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли в форме двух инъекций по 4 мл в концентрации приблизительно 60 мг/мл растворителя.
После введения первой поддерживающей дозы может быть введена дополнительная поддерживающая доза с интервалом в диапазоне от 56 суток до 112 суток, таким как 56 суток, 84 суток, 112 суток, или любым промежуточным интервалом, и также, например, 84 суток. По необходимости, можно продолжать введение дополнительной поддерживающей дозы (доз) (например, поддерживающие дозы можно вводить через 56-112 суток после предшествующей поддерживающей дозы). Дополнительная поддерживающая доза содержит дегареликс или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент и растворитель. Дополнительная поддерживающая доза входит в диапазон от 320 мг до 550 мг дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли, например, 320 мг, 340 мг, 360 мг, 380 мг, 400 мг, 420 мг, 440 мг, 460 мг, 480 мг, 500 мг, 520 мг, 540 мг, 550 мг, или любое промежуточное значение, и также, например, 360 мг или 480 мг дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли. Концентрация дополнительной-поддерживающей дозы дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли входит в диапазон от 50 мг/мл до 80 мг/мл, как например 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл, 80 мг/мл, или " любое промежуточное значение, и также, например, 60 мг/мл дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли.
Введение и дозы
Пример 1 - Клиническое исследование
В рамках настоящей программы разработки дегареликса использовали популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое (PK/PD) моделирование и симуляции для лучшего понимания РК- и PD-данных и взаимосвязи этих и других параметров. Результаты, полученные в предыдущих исследованиях, продемонстрировали, что средняя минимальная концентрация дегареликса в плазме 7,34 нг/мл приводила к достижению сывороточного уровня тестостерона (Т) ≤ 0,5 нг/мл у 96% пациентов на 28 сутки, и что средняя концентрация в плазме 4,54 нг/мл приводила к тому, что 83% пациентов той же группы имели Т ≤ 0,5 нг/мл на 84 сутки. Ввиду вариабельности популяции полагали, что эта средняя концентрация в плазме не может быть достаточной для поддержания длительной тестостероновой супрессии у приблизительно 95% пациентов. По этой причине было предложено, что вводимая доза должна приводить к уровням средней минимальной концентрации дегареликса в сыворотке >9 нг/мл или выше в исследованиях 3 фазы для программы с одномесячной схемой введения.
Взаимосвязь доли пациентов с кастрационным уровнем тестостерона (Т ≤ 0,5 нг/мл) и концентрацией дегареликса после 28 суток показана на Фиг.1. Это основано на данных от 1473 пациентов с раком предстательной железы в клинических исследованиях разделением РК-уровней на интервалы 0-1, 1-2, 2-3 нг/мл и так далее и нанесением наблюдаемых долей на график против средних точек РК-интервалов вместе со сглаживающей линией с 95% доверительным интервалом (Cl). Это показывает, что 97% пациентов имеют кастрационный уровень тестостерона, при условии, что концентрации дегареликса остаются выше порогового значения 9-10 нг/мл.
Так, в клиническом исследовании с одномесячной схемой введения было показано, что начальная доза 240 мг (40 мг/мл) обеспечивала подавление тестостерона до кастрационного уровня (Т ≤ 0,5 нг/мл) у 95% пациентов в течение первых 28 суток. Поддерживающая доза дегареликса 80 мг (20 мг/мл) была достаточной для одномесячного исследования. Средние минимальные уровни для поддерживающей дозы 80 мг (20 мг/мл) составляли приблизительно 12 нг/мл.
Так, в исследовании с одномесячным введением дегареликса было установлено, что доза 240 мг (40 мг/мл) была наиболее эффективной исследованной начальной дозой. Поэтому начальную дозу 240 мг (40 мг/мл) также использовали для исследований с трехмесячной схемой введения. В исследованиях с одномесячной схемой введения была продемонстрирована эффективность двух поддерживающих доз, 160 мг (40 мг/мл) и 80 мг (20 мг/мл), с показателями тестостеронового ответа 100% и 98%, соответственно, с 28 суток до 364 суток. Тем не менее, ни одна из доз, изученных в исследовании с одномесячной схемой введения, не могла поддерживать тестостероновую супрессию на протяжении 3 месяцев после инъекции. Авторы изобретения обнаружили, что при начальной дозе 240 мг (40 мг/мл) дополнительная доза будет необходима приблизительно на 28 сутки.
В исследовании 2 фазы с трехмесячной схемой введения исследовали три различные схемы введения. После начальной дозы 240 мг (40 мг/мл) дополнительную дозу 240 мг вводили на 28 сутки и затем на 3, 6 и 9 месяцах или 4, 7 и 10 месяцах. В этом исследовании поддерживающие дозы 240 мг оценивали сначала в концентрациях 40 мг/мл и 60 мг/мл на основании результатов, наблюдаемых при различных РК-профилях различных концентраций. Пациентов рандомизировали параллельно в одну из трех групп с разными трехмесячными схемами введения поддерживающих доз дегареликса:
240 мг (40 мг/мл) на 1, 3, 6, 9 месяцах;
240 мг (60 мг/мл) на 1, 3, 6, 9 месяцах;
240 мг (60 мг/мл) на 1, 4, 7,10 месяцах.
Ни одна из этих трех схем лечения не имела доверительный интервал нижнего предела, превышающий отметку 80%; таким образом, основная задача продемонстрировать эффективность в достижении и поддержании кастрационного уровня тестостерона в течение одного года у по меньшей мере 80% пациентов не была выполнена. Авторы изобретения обнаружили; что наиболее важным прогностическим фактором времени до уровня тестостерона >0,5 нг/мл были уровни дегареликса в плазме на протяжении периода лечения. Таким образом, пациенты с более низкими уровнями дегареликса в плазме с большей вероятностью имели уровень тестостерона >0,5 нг/мл на протяжении периода лечения продолжительностью один год. Анализ ежемесячных данных по тестостерону показывает, что на двух визитах после введения у пациентов сохраняется супрессия, но есть тенденция к повышению уровня тестостерона непосредственно перед следующим введением через 3 месяца. Данные отдельных пациентов демонстрируют восстановление супрессии у большинства пациентов с повышенными уровнями тестостерона после повторного введения; это относится ко всем трем группам лечения. Это согласуется с наблюдением, что у большинства пациентов первое повышение уровня тестостерона до >0,5 нг/мл происходило через три месяца после предыдущего введения, во время минимальных уровней дегареликса в плазме. Средние минимальные уровни дегареликса в исследовании входили в диапазон приблизительно 6,5-7,5 нг/мл. Это было существенно ниже уровня дегареликса 9-10 нг/мл, который считали необходимым для поддержания уровней тестостерона ≤ 0,5 нг/мл у приблизительно 95% пациентов, и указывало на необходимость более высоких поддерживающих доз дегареликса.
Таким образом, настоящее исследование включало начальную дозу дегареликса 240 мг (40 мг/мл) с последующими более высокими поддерживающими дозами дегареликса, то есть, альтернативно, 360 мг (60 мг/мл) или 480 мг (60 мг/мл), причем последние вводили на 1,4, 7 и 10 месяцах.
Стадия и продолжительность рака предстательной железы при включении в исследование
В это недавно проведенное исследование были включены 133 пациента (при запланированном включении 120 пациентов). Переменные исходных параметров заболевания для исследований 2 фазы для трехмесячной схемы введения представлены в Таблице 1. Приблизительно у 10% пациентов, у которых был локализованный рак, по своим задачам лечение было радикальным. У большинства пациентов был показатель Глисона 7-10, и большинство пациентов имели нормальную активность при оценке по шкале функционального состояния ECOG (Eastern Cooperative Oncology, Group, Восточная объединенная группа онкологов). Также показана средняя продолжительность рака предстательной железы (РСа) от постановки диагноза.
Таблица 1
Исходные стадия и продолжительность рака предстательной железы (2 фаза, трехмесячная схема введения)
Поздний подбор дозы(CS18)
480 мг
360 мг
(N=66)
(N=67)
Стадия РСа при включении
N=66
N=67
Локализованный
19(29%)
26(39%)
Местнораспространенный
22(33%)
17(25%)
Метастатический
16(24%)
14(21%)
Классификация не проведена
9(14%)
10(15%)
Радикальное лечение
N=66
N=67
Да
6(9%)
7(10%)
Нет
60(91%)
60(90%)
Стадирование РСа не проведено
N=9
N=10
Радикальное лечение
4(44%)
3(30%)
Показатель Глисона
N=66
N=66
2-4
3(5%)
8(12%)
5-6
24(36%)
19(29%)
7-10
39(59%)
39(59%)
Продолжительность РСа
N=64
N=67
Среднее (SD), годы
0,725(1,37)
1,01(2,77)
Диапазон
(0,057-6,03)
(0,063-20,3)
Шкала функционального состояния ECOG
N=66
N=67
Нормальная активность
51(77%)
49(73%)
Симптомы, амбулаторные
14(21%)
15(22%)
Постельный режим <50%
1(2%)
3(4%)
Постельный режим >50%
0
0
Постельный режим 100%
0
0
РСа - рак предстательной железы
Исследование было открытым, и пациенты получали начальную дозу 240 мг (40 мг/мл) на 0 месяце с последующей одной схемой лечения поддерживающими дозами дегареликса из двух:
360 мг (60 мг/мл) на 1, 4, 7,10 месяцах;
480 мг (60 мг/мл) на 1, 4, 7,10 месяцах.
Начальную дозу вводили подкожно в форме двух инъекций по 120 мг (40 мг/мл). Через 28 суток вводили поддерживающую дозу 360 мг (в концентрации 60 мг/мл, вводимую в форме 2 инъекций по 3 мл) или 480 мг (в концентрации 60 мг/мл, вводимую в форме 2 инъекций по 4 мл), также в форме двух инъекций (по 240 мг каждая). Затем с трехмесячными интервалами вводят поддерживающие дозы, снова в форме двух инъекций. Методики растворения и последующего подкожного введения дегареликса с образованием депо хорошо известны специалисту, и они обсуждены выше в данном описании. При каждом визите сывороточный тестостерон, простата-специфический андроген и концентрацию дегареликса в плазме измеряли методиками, хорошо известными в данной области техники.
Суммарная вероятность поддержания тестостеронового ответа (Т ≤ 0,5 нг/мл) с 28 суток до 364 суток представлена в Таблице 2 по вводимой дозе. Для более высокой дозы 480 мг (60 мг/мл) показан ответ на лечение (у 93,3% сохранялись кастрационные уровни тестостерона), численно превосходящий ответ на схему введения с дозой 360 мг (60 мг/мл) (89,0%). Несмотря на отсутствие статистической значимости, различия двух групп лечения по вероятности накрытия доверительным интервалом действительного показателя супрессии, превышающего регуляторный порог 90%, значительны: в группе лечения 480 мг доверительная вероятность действительного показателя супрессии, превышающего 90%, составляет 79,9%, в то время как для группы лечения 360 мг она составляет лишь 39,7%.
Таблица 2
Суммарная вероятность уровня тестостерона ≤ 0,5 нг/мл с 28 суток до 364 суток- оценки частоты ответа по Каплану-Мейеру -анализируемая группа, начавшая получать лечение (ITT) (CS18)
Дегареликс 480/60 мг
Дегареликс 360/60 мг
Всего
Т>0,5нг/мл
Cens
%
T>0,5нг/мл
Cens
%
Т>0,5нг/мл
Cens
%
N
66
67
133
с 28 суток до
4
62
93,3%
7
60
89,0%
11
122
92,8%
364 суток
95% (CI)
83,1;
78,3;
84,5;
97,4%
94,6%
95,0%
Вероятность накрытия (%)
79,9%
39,7%
Т>0,5 нг/мл - число пациентов с уровнем тестостерона > 0,5 нг/мл
Cens - число цензурированных наблюдений до 364 суток включительно
(%) - расчетная вероятность всех уровней тестостерона ≤ 0,5 нг/мл
95% доверительный интервал (Cl) в группе лечения вычисляли двойным логарифмическим преобразованием функции надежности
В Таблице 3 показана доля пациентов с тестостероновой супрессией (Т ≤ 0,5 нг/мл) по визитам в рамках исследования.
Для поддерживающей дозы дегареликса 480 мг (60 мг/мл) была продемонстрирована длительная тестостероновая супрессия у более 95% пациентов. При поддерживающей дозе 360 мг (60 мг/мл) длительная тестостероновая супрессия была у по меньшей мере 90% пациентов. Наименьшие значения имеют место непосредственно перед повторным введением на 7 месяце (196 сутки, 90,6%) и 10 месяце (280 сутки, 93,3%). В целом, 125 из 127 пациентов (98%) продемонстрировали снижение уровней тестостерона ниже кастрационных уровней на 28 сутки.
На Фиг.2 приведено графическое представление уровней средней минимальной концентрации дегареликса в плазме и тестостероновых ответов после различных трехмесячных схем введения.
Таблица 3
Доля пациентов с уровнем тестостерона ≤ 0,5 нг/мл, по визитам - анализируемая группа ITT (CS18)
Дегареликс 480/60 мг
Дегареликс 360/60 мг
Всего
N
n
%
N
n
%
N
n
%
Анализируемая группа ITT
66
67
133
Сутки
28
62
61
98,4%
65
64
98,5%
127
125
98,4%
56
61
60
98,4%
64
64
100%
84
61
60
98,4%
64
64
100%
112
60
58
96,7%
63
61
96,8%
140
60
59
98,3%
64
64
100%
168
58
57
98,3%
63
62
98,4%
196
59
58
98,3%
64
58
90,6%
224
58
57
98,3%
63
62
98,4%
252
57
57
100%
62
61
98,4%
280
55
54
98,2%
60
56
93,3%
308
54
54
100%
61
61
100%
336
55
55
100%
60
58
96,7%
364
54
52
96,3%
60
57
95,0%
N - число пациентов
n - число пациентов с уровнем тестостерона ≤ 0,5 нг/мл
% = n/N×100
В Таблице 4 показан средний процент изменения уровня PSA по визитам в рамках исследования. После 1 месяца происходило дальнейшее снижение уровней PSA, и среднее снижение сохранялось на протяжении периода исследования (среднее снижение 96-97%)
Нежелательные явления
В день прекращения сбора данных 02 сентября 2008 г. 133 пациентам с раком предстательной железы вводили дегареликс в клиническом исследовании 2 фазы с трехмесячной схемой введения из Примера, описанного выше (CS18).
Более частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, о которых было сообщено у более 5% пациентов в любой группе лечения в CS18, являются следующие (процентное значение является общим для обеих групп с дозами 480 мг и 360 мг): приливы (34%), боль в месте инъекции (17%), увеличение массы тела (11%), гипертензия (8%), эритема в месте инъекции (7%), атрофия яичек (6%), астения (5%), артралгия (5%), усталость (5%), гинекомастия (5%), гипертермия (4%), уменьшение массы тела (5%), лихорадка (4%). Есть сообщения о генерализованных реакциях гиперчувствительности немедленного типа при использовании имевшихся ранее антагонистов GnRH. В данном клиническом исследовании дегареликса сообщений о немедленных анафилактических реакциях не было.
В данном клиническом исследовании было уделено большое внимание оценке гепатотоксического потенциала, и, начиная со дня прекращения сбора данных, данные не демонстрируют никакого клинически значимого нарушения функций печени после лечения дегареликсом.
В Примере 1 общая частота реакций в месте инъекции составила 26%, и общая частота реакций в месте инъекции была сопоставима для двух доз. Реакцией в месте инъекции, о которой сообщали чаще всего, являлась боль в месте инъекции (17%). Неожиданно, эти данные сопоставимы с результатами клинического исследования с одномесячной схемой введения с использованием значительно меньших доз (например, 240 мг) дегареликса. Интенсивность большинства реакций в месте инъекции была незначительной или умеренной (11% каждое), и 5% пациентов сообщали о тяжелых реакциях в месте инъекции. Шесть пациентов, которые сообщали о тяжелых реакциях в месте инъекции, сообщили о боли в месте инъекции как о тяжелом нежелательном явлении.
Заключение
Таким образом, авторы изобретения обнаружили, что фармакодинамический (PD) ответ на дозу логически связан с фармакокинетической (PK)/фармакодинамической взаимосвязью более высоких средних минимальных уровней дегареликса (в конце лечения продолжительностью один год или при последнем доступном измерении) с повышенными дозами дегареликса. Средние минимальные уровни дегареликса в плазме составляют приблизительно 7 нг/мл, 10 нг/мл и 13 нг/мл при поддерживающих дозах 240 мг, 360 мг и 480 мг соответственно. В дополнение, у пациентов, получавших поддерживающие дозы 360 мг и 480 мг, не было существенных различий по частоте и характеру нежелательных явлений. На основании тестостероновой супрессии и РК-результатов начальные и поддерживающие дозы, предложенные здесь и определенные ниже, представляют собой эффективную трехмесячную схему введения.