Клеточные и молекулярные механизмы воспаления в патогенезе инфаркта миокарда

ИММУННАЯ СИСТЕМА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Клеточные и молекулярные механизмы воспаления в патогенезе инфаркта миокарда

Е.В.Константинова1, Н.А.Константинова2

1Российский государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой - проф. Н.А.Шостак);

2Российский государственный медицинский университет, кафедра экспериментальной и теоретической физики, Москва

Накапливается все больше данных о значимой роли воспалительных процессов в патогенезе инфаркта миокарда. В данном обзоре литературы рассматриваются клеточные и молекулярные воспалительные механизмы, сопровождающие ишемическое повреждение миокарда. При развитии инфаркта миокарда наблюдается активация системы комплемента и запускается цитокиновый каскад, что влечет за собой направленную миграцию клеток периферической крови в очаг повреждения. Регулирующее влияние на адгезию и миграцию воспалительных клеток из сосудов оказывают селектины и интегрины. Пришедшие из системного кровотока в очаг ишемии миокарда лейкоциты (сначала нейтрофилы, затем моноциты) могут способствовать усугублению повреждения за счет увеличения выброса цито-кинов, а также матриксных металлопротеиназ. Ключевые слова: инфаркт миокарда, воспаление

Cellular and molecular mechanisms of inflammation in pathogenesis of myocardial infarction

E.V.Konstantinova1, N.A.Konstantinova2

1Russian State Medical University, Department of Faculty Therapy named after Acad. A.I.Nesterov, Moscow (Head of the Department - Prof. N.A.Shostak);

2Russian State Medical University, Department of Experimental and Theoretical Physics, Moscow

There is increasing evidence showing that inflammation accounts for myocardial infarction progression. This review summarizes our current understanding of the cellular and molecular mechanisms regulating the inflammatory response following myocardial ischemia. Myocardial necrosis induces complement activation, triggering a cytokine cascade. Inflammation is characterized by the accumulation of inflammatory cells (leukocytes, macrophages) in the ischemic myocardial. Сells infiltration is regulated through the complex sequence of molecular steps involving selectins and integrins, which mediate leukocyte rolling and adhesion to the endothelium. Once activated, inflammatory cells can release a variety of cytotoxic agents including more cytokines and matrix metalloproteinases. Key words: myocardial infarction, inflammation

Инфаркт миокарда определяют как ишемический некроз, формирующийся вследствие резкого ухудшения коронарного кровотока [1]. Развитие заболевания сопро-

Для корреспонденции:

Константинова Екатерина Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета Российского государственного медицинского университета

Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8, корп. 10 Телефон: (495) 236-9661 E-mail: katekons@mail.ru

Статья поступила 12.10.2009 г., принята к печати 09.12.2009 г.

вождается воспалительными, а точнее, иммуновоспалитель-ными реакциями, предшествующими образованию рубцовой ткани. При этом до настоящего времени не полностью ясна причинно-следственная связь ишемических и воспалительных процессов [2, 3].

После того как стало очевидно скорее негативное, чем положительное влияние воспалительных реакций на развитие острой ишемии миокарда, стали предприниматься попытки их подавления. Были проведены экспериментальные исследования по применению глюкокортикостероидов у лабораторных животных при моделировании у них инфаркта

миокарда [4]. В результате применения гормональной терапии наблюдалось уменьшение очага ишемического повреждения в эксперименте, что послужило причиной организации клинических исследований.

Несмотря на благоприятные результаты экспериментальных работ, результаты организованных следом клинических исследований не дали положительных результатов. При системном назначении метилпреднизолона больным с инфарктом миокарда наблюдалось увеличение очагов некроза миокарда и, кроме того, возрастал риск возникновения у больных желудочковых аритмий [5]. Таким образом, стало очевидным, во-первых, наличие особенностей имму-новоспалительных реакций человека в отличие от лабораторных моделей животных, а, во-вторых, необходимость продолжения более подробного изучения этих механизмов у человека.

Пусковым звеном формирования очагового некроза на фоне ишемии миокарда является энергетический дефицит, при котором основным источником макроэргов становится анаэробный гликолиз [6, 7]. Образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, который потенцирует внутриклеточный ацидоз. Одновременно закислению внутриклеточной среды способствует накопление в клетке избыточного количества катионов натрия, водорода, которые обмениваются на другие катионы - кальция, что приводит к перегрузке кардиомиоцитов кальцием.

Ацидоз угнетает метаболические реакции и ионный транспорт. Внутриклеточный ацидоз также ведет к нарушению секвестрации ионов кальция в митохондриях и эндо-плазматической сети вследствие конкуренции ионов водорода и кальция за места связывания, накоплению внутриклеточных свободных ионов кальция. В свою очередь, повышенная концентрация кальция в клетке ведет к усугублению процессов оксидантного стресса, избыточному синтезу оксида азота, активации внутриклеточных ферментов. Кроме того, снижение рН внутри и вне клеточной среды оказывает непосредственное цитотоксическое действие [6, 7].

В ответ на развитие энергетического дефицита наблюдается реакция генома с включением генетически запрограммированных молекулярных программ, которые приводят к последовательной экспрессии большого числа генов [8, 9]. В условиях ишемии снижается синтез всех белков внутри клетки и повышается значимость стрессовых белков - так называемых белков теплового шока [10]. Острая миокарди-альная ишемия вызывает экспрессию генов раннего реагирования, генов, кодирующих молекулы универсальных регуляторов клеточных процессов и связанных с программированной клеточной смертью - апоптозом [8, 9, 11].

Как известно, привычно определять инфаркт миокарда как ишемический некроз, развивающийся вследствие ате-ротромбоза соответствующей коронарной артерии. Однако результаты исследований последних лет показывают, что в процессе ишемического повреждения наряду с некротической гибелью кардиомиоцитов имеет место активизация процесса апоптоза [8, 9, 11]. При этом в индукции апоптоза в процессе ишемического повреждения играет роль не только повреждение митохондрий, но и сигнальные системы межклеточных взаимодействий. Среди большого количе-

ства активирующих апоптоз триггерных факторов важная роль принадлежит рецепторам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), в частности, изучаются Fas-рецептор и его Fas-лиганд [12, 13]. Имеются данные о взаимосвязи апопто-за кардиомиоцитов при инфаркте миокарда и степени активности системы Fas-рецептор/Fas-лиганд [9]. Fas экспрес-сируется на поверхности различных типов клеток, что позволяет предполагать универсальность его функционирования. Другим примером универсального регулятора апоптоза, в том числе для кардиомиоцитов, является ФНО-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TNF - related apoptosis-inducing ligand - TRAIL) [14]. По данным I.Jeremias et al., при развитии ишемии TRAIL принимает участие в индукции апоптоза кардиомиоцитов [15], а результаты работы H.Nakajima et al. верифицировали TRAIL на кардиомиоцитах человека [8].

Последние несколько лет активно изучаются протектив-ные свойства белков теплового шока (БТШ) при повреждении, вызванном ишемией, и реперфузии [10]; более детальное описание их защитных механизмов может оказаться исключительно важным для дальнейшего клинического воздействия на эти механизмы. Имеются данные об антиапоп-тических свойствах БТШ, в частности БТШ-70 [16], в том числе в отношении кардиомиоцитов [17].

Все больше накапливается данных, свидетельствующих о значимой роли врожденного иммунитета в патогенезе инфаркта миокарда. В частности, большое внимание уделяется изучению рецепторов врожденного иммунитета, например, Toll-подобных рецепторов (TLR) и их лигандов (белков теплового шока, фибриногена, экстрадамена А фибронекти-на и др.) [18]. В то время как физиологические концентрации эндогенных лигандов не инициируют запуск реакций врожденного иммунитета, при развитии стрессовых и повреждающих ситуаций, в частности, при инфаркте миокарда, их концентрация значительно возрастает [19]. В результате этого происходит активация сигнальных путей TLR и, как следствие, экспрессия генов провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли а, ряда интерлейкинов), костиму-ляторных молекул и некоторых других генов. Продукты этих генов контролируют систему врожденного иммунитета и в дальнейшем направляют развитие адаптивного иммунного ответа [18, 19].

Более чем тридцать лет назад результаты работы J.H.Hill и P.A.Ward впервые продемонстрировали значимость активации системы комплемента в патогенезе инфаркта миокарда [20]. В более поздних работах показана значимость активации системы комплемента для привлечения в очаг ишемии нейтрофилов и моноцитов [21].

Миграция клеток крови в очаг ишемии связана также с активизацией клеток и белков межклеточной адгезии, а их активность, в свою очередь, отражает морфологические изменения в ишемизированной зоне [2]. Среди семейства адгезивных белков - селектинов - на сегодняшний день наиболее изучены L-селектин, Р-селектин и Е-селектин [22-24]. Растворимый L-селектин, называемый также sCD62L или sLECAM-L, опосредует эффект «катящихся» нейтрофилов вдоль сосудистой стенки микроциркуляторного русла - феномен, который многие исследователи рассматривают как первый этап адгезии лейкоцитов к эндотелию, что в даль-

нейшем приводит к их накоплению в зоне повреждения [25]. Металлопротеиназы клеточной поверхности расщепляют Ьселектин, что может снижать Ьселектин-опосредованную адгезию.

Р-селектин высвобождается из телец Вейбеля-Паладе эндотелиальных клеток и а-гранул тромбоцитов при стимуляции тромбином, гистамином, цитокинами и компонентами системы комплемента. Одним из основных эффектов Р-селектина является опосредование адгезии лейкоцитов к активированному эндотелию [22]. Имеются данные о взаимосвязи уровня Р-селектина с тяжестью реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда [26].

Е-селектин синтезируется после стимуляции эндотелиальных клеток различными цитокинами (интерлейкином-1а и -р, фактором некроза опухоли а), эндотоксином или субстанцией Р [22]. Е-селектин способствует остановке нейтро-филов в кровотоке на первой стадии их миграции. Циркулирующая форма или растворимый Е-селектин служит хемотаксическим сигналом для нейтрофилов и дополнительно активирует р2-интегрины.

Таким образом, селектины способствуют проникновению лейкоцитов в очаг ишемического повреждения. Результаты немногочисленных пока экспериментальных работ показали, что применение моноклональных антител против 1_- и Р-селектинов сопровождалось уменьшением очага ишеми-ческого некроза и его меньшей инфильтрацией нейтрофила-ми [26, 27].

Процесс миграции иммунокомпетентных клеток в очаг ишемического повреждения контролируется также уровнем экспрессии молекул адгезии (в основном из класса интегри-нов), наиболее важными из которых, по-видимому, являются три типа функциональных антигенов лимфоцитов (1_РА-1, -2, -3) [3]. Интегрины способны связываться с эндотелиальными молекулами межклеточной адгезии из суперсемейства иммуноглобулинов. К суперсемейству иммуноглобулинов принадлежит ряд молекул адгезии эндотелиальных клеток, в том числе молекулы межклеточной адгезии 1 (1САМ-1), 2 (1САМ-2) и 3 типа (1САМ-3), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа ^САМ-1). РЕСАМ-1 - еще одна недавно охарактеризованная молекула адгезии, принадлежащая семейству иммуноглобулинов. Процесс миграции лейкоцитов в очаг ишемического повреждения включает стадию проникновения лейкоцитов через межклеточные переходы эндотелиальных клеток сосудов; эта стадия осуществляется под воздействием РЕСАМ-1 [2, 3]. Возможно, что воздействие на данные клеточные механизмы будет значимым для клиники, пока же имеются лишь экспериментальные данные, полученные при моделировании инфаркта миокарда у животных [28].

Пришедшие из системного кровотока в очаг ишемии миокарда лейкоциты (сначала нейтрофилы, затем моноциты) могут способствовать усугублению повреждения за счет усиленного синтеза лейкотриенов, тромбоксана, простоци-клина, которые индуцируют дальнейшие иммунные реакции, и активации фагоцитоза. С приходом в очаг повреждения нейтрофилов в нем резко возрастает концентрация свободных радикалов, протеолитических ферментов, многих регу-ляторных пептидов [29-31].

Широкий спектр регуляторных пептидов, включая цитоки-ны, обусловливает в очаге инфаркта как дополнительное

повреждение за счет реакций местного воспаления, так и систему поддержки жизнеспособности клеток. На сегодняшний день идентифицировано несколько десятков различных цитокинов, которые сгруппированы в несколько больших семейств: интерлейкины, факторы некроза опухоли, интер-фероны, трофические факторы [32, 33].

Одним из наиболее значимых (и к настоящему времени изученных) цитокинов, принимающих участие в регуляции иммунных и воспалительных реакций при инфаркте миокарда, является фактор некроза опухоли а (ФНОа). ФНОа условно относится к провоспалительным цитокинам, это плейотропный пептид, способный индуцировать или угнетать экспрессию генов транскрипции роста, других цитокинов, их рецепторов, острофазных белков [32, 33].

Было показано, что полиморфизм генов, кодирующих экспрессию ФНОа и уровень данного циркулирующего ци-токина, ассоциирован с риском развития инфаркта миокарда [34]. У больных с инфарктом миокарда обнаружено более высокое содержание ФНОа в крови, чем у здоровых людей [35]. Известно, что ФНОа способен влиять на секрецию интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, то есть запускать каскад синтеза провоспалительных цитокинов, а также вызывать экспрессию молекул адгезии на поверхности эндо-телиальных клеток, активировать лейкоциты, участвовать в регуляции апоптоза [32, 33]. По данным экспериментальных работ, эффекты ФНОа на ишемизированный миокард могут быть диаметрально противоположными. Так, в работах J.M.Brown et al. описан протективный эффект ФНОа при ишемии [36]. С другой стороны, результаты прочих исследований продемонстрировали взаимосвязь уровня ФНОа и риска развития сердечной недостаточности у больных с инфарктом миокарда [37]. Плейотропность функций обсуждаемого цитокина может быть связана с существованием как минимум двух видов рецепторов к данному цито-кину: TNFR-1 и TNFR-2 [38]. Более выраженный эффект дает стимуляция рецептора ФНОР1, так как в его состав входит домен смерти (DD - death domain), который может определять выживаемость или гибель клетки [38]. ФНОа также способен повышать экспрессию молекул адгезии эндотелиальными клетками микроциркуляторного русла и экспрессию некоторых матриксных металлопротеиназ (ММР), таких как ММР-1 и ММР-9.

Интерлейкин-1 ß (ИЛ-Iß) также можно назвать одним из основных медиаторов воспаления, его выработку стимулируют ФНОа, сам ИЛ-Iß, а также контакт с CD4+ Т-лимфоцитами. ИЛ-Iß способствует выработке факторов роста и пролиферации клеток [32, 33]. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано увеличение циркулирующего и миокардиального уровня ИЛ-Iß при развитии острой коронарной ишемии [39].

ФНОа совместно с ИЛ-Iß являются мощными регуляторами-индукторами лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии. Активированный ими ИЛ-8 играет важную роль в запуске миграции лейкоцитов из сосудистого просвета в зону фокальной ишемии с инфильтрацией поврежденной ткани и развитием некробиотических изменений миокарда. Интер-лейкин-8 и другие хемокины при развитии инфаркта стимулируют направленную миграцию нейтрофилов, в том числе за счет индукции генов адгезивных молекул [40].

При моделировании инфаркта миокарда у мышей с дефицитом ИЛ-1 р наблюдаются меньшая, чем в контроле, дила-тация левого желудочка и лучшая выживаемость, что, возможно, связано со снижением интенсивности апоптоза и активности матриксных металлопротеиназ (ММР) [41, 42].

ММР - семейство цинковых металлопротеиназ, функция которых связана с обменом соединительнотканного матрик-са. Они играют центральную роль в процессах морфогенеза, ремоделирования и резорбции тканей [43]. ММР относятся к индуцируемым ферментам, за исключением ММР-2, экспрессия которой происходит по конститутивному пути, и секрети-руются в норме в незначительных количествах [44]. Имеются морфологические данные, что именно в очаге ишемического повреждения миокарда наблюдается рост концентрации ММР-9 [45]. Более того, результаты экспериментальных исследований показали, что у мышей с дефицитом ММР-9 регистрировалось уменьшение очага повреждения [46].

Примерно с 7-х суток от начала заболевания на скорость, с которой завершится иммуновоспалительный процесс в очаге ишемического повреждения миокарда, могут оказывать влияние и аутоиммунные механизмы. Исследования, проводимые в последние годы, дополнили данные об участии аутоиммунных реакций в патогенезе ишемического повреждения. У больных атеросклерозом выявлен феномен криоглобулинемии [47]. Криоглобулинемия является неспецифическим маркером длительной стимуляции иммунной системы аутоантигенами с продукцией аномальных температурозависимых иммуноглобулинов - криоглобули-нов, указывающих на давность аутоиммунной сенсибилизации [48, 49].

После фазы активного воспаления в очаге ишемического повреждения начинают преобладать противовоспалительные процессы. Как это обсуждалось выше, если в первые часы развития инфаркта миокарда гибель ткани происходит в основном по механизму некротической смерти, то «дофор-мирование» очага повреждения связано с активацией апоп-тоза [8, 9, 11]. При этом апоптоз не только довершает процесс повреждения, но и способствует уменьшению клеточной воспалительной инфильтрации. Кроме того, апоптоз стимулирует синтез противовоспалительных медиаторов, в частности интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста (TGF) [40]. Под воздействием TGF в очаге ишемии миокарда уменьшается клеточная инфильтрация и увеличивается пролиферация фибробластов и продукция внеклеточного матрикса [50].

С момента первой неудачной попытки клинического подавления иммуновоспалительных процессов у больных с инфарктом миокарда прошло более 30 лет [5]. За это время произошел существенный прогресс в понимании этих процессов, что привело к организации новых клинических исследований. Так, например, у больных с инфарктом миокарда избирательно ингибировался С5 компонент системы комплемента. Несмотря на то что подобное воздействие вызывало уменьшение зоны некроза и уровня апоптоза у крыс с ишемией и реперфузией миокарда [51], эти эффекты не подтвердились в клинических наблюдениях у больных с острым коронарным синдромом как после тромболитиче-ской терапии, так и после проведения экстренной коронаро-ангиопластики [52, 53].

В еще одном крупном многоцентровом плацебоконтроли-руемом клиническом исследовании оценивалась эффективность применения у больных с инфарктом миокарда блока-тора рецептора CD11/CD18 интегрина [54]. Данное воздействие также не оказало благоприятного влияния на прогноз и размеры очага ишемии.

Несмотря на отсутствие существенных успехов клинической прицельной медикаментозной коррекции иммуново-спалительных реакций при инфаркте миокарда, работы в этом направлении продолжаются. Последнее время все больше внимания уделяется оценке плейотропных, в том числе противовоспалительных, эффектов различных лекарственных препаратов, входящих в стандартную современную терапию данного заболевания: статинов, антиагре-гантов, p-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента. Обнаружены интересные результаты как в крупных многоцентровых [55], так и в поисковых работах [56], что делает проблему актуальной и для дальнейшего изучения.

Литература

1. Шахнович Р.М. Острый коронарный синдром. - В кн.: Кардиология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 692 с.

2. Frangogiannis N.G., Smith C.W., Entman M.L. Inflammatory response in myocardial infarction // Cardiovasc. Research. - 2002. - №53. - P.31-47.

3. Frantz S., Bauersachs J., Ertl G. Post-infarct remodeling: contribution of wound healing and inflammation // Cardiovasc. Research. - 2009. - №81. - P.474-481.

4. Libby P., Maroko P.R., Bloor C.M., Sobel B.E., Braunwald E. Reduction of experimental myocardial infarct size by corticosteroid administration // J. Clin. Invest. - 1973. - №3. - Р.599-607.

5. Roberts R., DcMcllo V., Sobel B.E. Deleterious effects of methylprednisolone in patients with myocardial infarction // Circulation. - 1976. - №54. - Р.204-206.

6. Ferrari R. Healthy versus sick myocites: metabolism, structure and function // Eur. Heart J. - 2002. - №4 (Suppl. G). - P.G1-G12.

7. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions // Cardiovasc. Res. - 1997. -№33. - Р.243-257.

8. Nakajima H., Yanase N., Oshima K. et al. Enhanced expression of apoptosis inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction // Jpn. Heart J. - 2003. - №44. - Р.833-844.

9. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes // Circ. Res. - 1994. - №75. - Р.426-433.

10. Williams R.S. Benjamin I.J. Protective responses in the ischemic myocardium // J. Clin. Invest. - 2000. - №106. - Р.813-818.

11. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kloner R.A. et al. Reperfusion injury apoptosis in rabbit cardiomyocyte // J. Clin. Invest. - 1994. - №94 - Р.1621-1628.

12. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. et al. Apoptosis: molecular regulation of cell death // Eur. J. Biochem. - 1996. - №236. - Р.1-26.

13. Белушкина Н.Н. Апоптоз клеток как пример межклеточного взаимодействия. - В кн.: Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. - М.: Медицина, 2003. - С.187-218.

14. Wiley S.R., Schooley P.J., Smolak W.S. et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis // Immunity. - 1995. -№3. - Р.673-682.

15. Jeremias I., Kupatt C., Martin-Villalba A. et al. Involvement of CD95/Apol/Fas in cell death after myocardial ischemia // Circulation. - 2000. - №102. -Р.915-920.

16. Beere H.M., Wolf B.B., Cain K. et al. Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome // Nat. Cell. Biol. - 2000. - №2. - Р.469-475.

17. Patterson C., Cyr D. Welcome to the machine: a cardiologist's introduction to protein folding and degradation // Circulation. - 2002. - №106. - Р.2741-2746.

18. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и др. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии острого инфаркта миокарда // Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунол. - 2008. - №4. - С.64-68.

19. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и др. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке Toll-подобных рецепторов у человека // Иммунопатол. и клин. иммунол. - 2008. -№4. - С.223-227.

20. Hill J.H., Ward P.A. The phlogistic role of C3 leukotactic fragment in myocardial infarcts of rats // J. Exp. Med. - 1971.- №1. - Р.885-890.

21. Dreyer W.J., Michael L.H., Nguyen T. et al. Kinetics of C5a release in cardiac lymph of dogs experiencing coronary artery ischemia-reperfusion injury // Circ. Res. -1992. - №6. - Р.1518-1524.

22. Lasky L.A. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate information during inflammation // Science. - 2000. - V.288. - Р.964-969.

23. Ebnet K., Vestweber D. Molecular mechanisms that control leukocyte extravasation: the selectins and the chemokines // Histochem. Cell. Biol. - 1999. - №1. - Р.1-23.

24. McEver R.P., Moore K.L., Cummings R.D. Leukocyte trafficking mediated by selectin-carbohydrate interactions // J. Biol. Chem. - 1995. - №19. - Р.11025-11028.

25. Hafezi-Moghadam A., Thomas K.L., Prorock A.J. et al. L-Selectin shedding regulates leukocyte recruitment // J. Exp. Med. - 2001. - №7. - Р.863-872.

26. Weyrich A.S., Ma X.L., Lefer D.J. et al. In vivo neutralization of P-selectin protects feline heart and endothelium in myocardial ischemia and reperfusion injury // J. Clin. Invest. - 1993. - Р.2620-2629.

27. Ma X.L., Weyrich A.S., Lefer D.J. et al. Monoclonal antibody to L-selectin attenuates neutrophil accumulation and protects ischemic reperfused cat myocardium // Circulation. - 1993. - №87. - Р.649-658.

28. Metzler B., Mair J., Lercher A.O. et al. Mouse model of myocardial remodelling after ischemia: role of intercellular adhesion molecule-1 // Cardiovasc. Res. -2001. - №49. - Р.399-407.

29. Jordan J.E., Zhao Z.Q., Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury // Cardiovasc. Res. - 1999. - №4. - Р.860-878.

30. Frangogiannis N.G., Youker K.A., Entman M.L. The role of the neutrophil in myocardial ischemia and reperfusion // EXS. - 1996. - Р.263-284.

31. Hansen P.R. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion // Circulation. - 1995. - №6. - Р.1872-1885.

32. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. - 1997. - №5. - С.7-13.

33. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. - М.: Янус-К., 2000. - 64 с.

34. Bennet A.M., van Maarle M.C., Hallqvist J. et al. Association of TNF-alpha serum levels and TNFA promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction // Atherosclerosis. - 2006. - №187 (2). - Р.408-414.

35. Hillis G.S., Terregino C.A., Taggart P. et al. Inflammatory cytokines provide limited early prognostic information in emergency department patients with suspected myocardial ischemia // Ann. Emerg. Med. - 2003. - №42. - Р.337-342.

36. Brown J.M., Anderson B.O., Repine J.E. et at. Neutrophils contribute to TNF induced myocardial tolerance to ischemia // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1992. - №24. - Р.485-495.

37. Puhakka M., Magga J., Hietakorpi S. et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarction size and collagen formation // J. Card. Fail. - 2003. - №9 (4). - P.325-332.

38. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The inflammatory response in stroke // J. Neuroimmunol. - 2007. - №184 (1-2). - P.53-68.

39. Guillen I., Blanes M., Gomez-Lechon M.J., Castell J.V. Cytokine signaling during myocardial infarction: sequential appearance of IL-1 beta and IL-6 // Am. J. Physiol. - 1995. - №269. - P.229-235.

40. Frangogiannis N.G. The mechanistic basis of infarct healing // Antioxid. Redox. Signal. - 2006. - №8. - Р.1907-1939.

41. Frantz S., Ducharme A., Sawyer D. et al. Targeted deletion of caspase-1 reduces early mortality and left ventricular dilatation following myocardial infarction // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2003. - №35. - Р.685-694.

42. Merkle S., Frantz S., Schon M.P. et al. A role for caspase-1 in heart failure // Circ. Res. - 2007. - №100. - Р.645-653.

43. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases // J. Biol. Chem. - 1999. -№274. - Р.21491-21494.

44. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Ж. биоорганич. химии. - 1998. - №24. - Р.217-226.

45. Romanic A.M., Harrison S.M., Bao W. et al. Myocardial protection from ischemia / reperfusion injury by targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 // Cardiovasc. Res. - 2002. - №54. - Р.549-558.

46. Webb C.S., Bonnema D.D., Ahmed S.H. et al. Specific temporal profile of matrix metalloproteinase release occurs in patients after acute myocardial infarction // Circulation. - 2006. - №114. - Р.1020-1027.

47. Скворцова В.И., Константинова Е.В., Комаров А.Н. и др. Криоглобулинемия при церебральном и коронарном атеротромбозе // Инсульт. Приложение к Ж. неврол. и психиатр. - 2005. - №15. - С.51-56.

48. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. - М.: Медицина, 1999.

49. Скворцова В.И., Шерстнев В.В., Константинова Н.А. и др. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга // Ж. неврол.и психиатр. - 2005. - №105 (8). - С.36-40.

50. Deten A., Holzl A., Leicht M. et al. Changes in extracellular matrix and in transforming growth factor beta isoforms after coronary artery ligation in rats // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2001. - №33. - Р.1191-1207.

51. Vakeva A.P., Agah A., Rollins S.A. et al. Myocardial infarction and apoptosis after myocardial ischemia and reperfusion: role of the terminal complement components and inhibition by anti-C5 therapy // Circulation. - 1998. - №97. - P.2259-2267.

52. Mahaffey K.W., Granger C.B., Nicolau J.C. et al. Effect of pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to fibrinolysis in acute myocardial infarction: the complement inhibition in myocardial infarction treated with thrombolytics (COMPLY) trial // Circulation. - 2003. - №108. - Р.1176-1183.

53. Granger C.B., Mahaffey K.W., Weaver W.D. et al. Pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the COMplement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty (COMMA) trial // Circulation. -2003. - №108. - Р.1184-1190.

54. Faxon D.P., Gibbons R.J., Chronos N.A. et al. The effect of blockade of the CD11/ CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty: the results of the HALT-MI study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - №40. - Р.1199-1204.

55. Curran M.P., McCormack P.L., Simpson D. Perindopril // Drugs. - 2006. - №66. -P.235-255.

56. Константинова Е.В., Шурдумова М.Х., Шостак Н.А. и др. Влияние периндопри-ла на уровень фактора некроза опухоли-альфа и матриксной металлопро-теиназы-9 периферической крови в остром периоде атеротромботического ишемического инсульта и инфаркта миокарда // Инсульт. Приложение к Ж. неврол. и психиатр. - 2008. - №23. - С.15-20.

Информация об авторе:

Константинова Нэлли Александровна, доктор биологических наук, профессор, заведующая кафедрой экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета

Адрес: 117997, Москва, ул. Большая Пироговская, 9А Телефон: (499) 246-8771 E-mail: nakonstantinova@mail.ru