СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АГОНИСТОВ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
METHOD OF TREATING METABOLIC SYNDROME WITH USING DOPAMINE RECEPTOR AGONISTS

Уровень техники
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам лечения метаболических нарушений и более конкретно к способам лечения метаболического синдрома, его смешанным вариантам проявления индивидуальных биохимических патологий, связанных с риском кардиометаболических нарушений, или метаболического синдрома, такого как сосудистое воспаление и дисфункция эндотелия, которая ведет к предрасположенности развития сердечно-сосудистого заболевания, заболевания периферических сосудов или цереброваскулярному заболеванию, а также к лечению этих заболеваний сосудов путем введения агониста дофамина с центральным действием, такого как бромокриптин.
Описание известного уровня техники
Метаболизм представляет собой сложный ансамбль биохимических процессов, происходящих между клетками и тканями организма, работающих сообща, обеспечивая жизнеспособность организма в целом. Центральная нервная система играет главную роль в объединении этой метаболической активности для поддержания нормального биологического гомеостаза организма. Вызванные окружающей средой или генетическими причинами нарушения контроля метаболизма со стороны центральной нервной системы могут проявляться в виде разнообразных метаболических нарушений. Кроме того, так как метаболические процессы обладают выраженными эффектами на организм в целом, то заболевания и нарушения, влияющие на метаболизм, обычно влияют также и на другие системы организма. Например, у индивидуумов, страдающих диабетом типа 2, имеются нарушения нескольких органов и систем организма. Обычно при диабете типа 2 уровень глюкозы в плазме повышен в результате резистентности организма к понижающим уровень глюкозы эффектам гормона, называемого инсулином, а также пониженной способности секретировать соответствующее количество инсулина после приема пищи. Диабет типа 2 связан с повреждением различных органов, таких как глаза, нервы и почки. Болезнь также связана с существенно увеличенным риском сердечно-сосудистого заболевания (CVD), ведущей причине смерти у больных диабетом типа 2. Распространение диабета типа 2 достигло эпидемических размеров в Соединенных Штатах и по всему миру.
В соответствии с руководствами американского общества диабета для диагностирования диабета типа 2 индивидуум должен обладать натощак уровнем глюкозы в плазме выше или равным 126 мг/дл или при пероральном 2-часовом тесте толерантности к глюкозе (OGTT) величиной уровня глюкозы в плазме более высокой или равной 200 мг/дл (Diabetes Care, 26: S5-S20, 2003). Родственное состояние, называемое преддиабетом, определяется как состояние, при котором натощак уровень глюкозы выше или равен 100 мг/дл, но менее 126 мг/дл, или при 2-часовом тесте OGTT уровень глюкозы в плазме выше 140 мг/дл, но менее 200 мг/дл. Установленные доказательства предполагают, что состояние преддиабета может быть фактором риска для развития сердечно-сосудистого заболевания (Diabetes Care 26:2910-2914, 2003).
Метаболический синдром (MS), обозначаемый также как синдром X, представляет собой другое метаболическое нарушение, которое влияет на другие пути и системы организма. Первоначально метаболический синдром определяли как набор метаболических нарушений (включая ожирение, инсулино-резистентность, гипертензию и дислипидемию, в первую очередь гипертриглицеридемию), которые синергично усиливают сердечно-сосудистое заболевание. Позднее (2001 г.) национальная образовательная программа США по холестерину (NCEP) классифицировала метаболический синдром как встречаемость любых трех из следующих пяти критериев: уровень глюкозы натощак по меньшей мере 110 мг/дл, уровень триглицеридов в плазме по меньшей мере 150 мг/дл (гипертриглицеридемия), холестерин ЛВП ниже 40 мг/дл у мужчин или ниже 50 мг/дл у женщин, давление крови по меньшей мере 130/85 мм рт.ст. (гипертензия) и центральное ожирение, причем центральное ожирение определяется как окружность талии на животе выше 101,6 см для мужчин и выше 88,9 см для женщин. В настоящее время существует три других международно-признанных определения метаболического синдрома от следующих организаций: 1) всемирной организации здравоохранения, 2) американской ассоциации сердца и национального института сердца, легких и крови (AHA/NHLBI) и 3) международной федерацией диабета (IDF). Определения метаболического синдрома ВОЗ, AHA/NHLBI и IDF очень сходны с определением NECP, и все используют те же метаболические параметры для определения синдрома, но ВОЗ также включает оценку уровней инсулина натощак (Moebus S et al., Cardiovascular Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al., Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007). Все еще заметные различия в порогах данных метаболических параметров среди этих различных определений, требуемые для классификации как обладающего этим синдромом, могут приводить к различному отнесению конкретного индивидуума как обладающего или не обладающего синдромом в соответствии с этими различными определениями. Кроме того, распространенность сердечно-сосудистого заболевания (CVD) при MS варьируется в зависимости от используемого определения (Moebus S et al., Cardiovascular Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al., Int. J. Cardiology, 1 17: 204-210, 2007). Особенно ни одно из этих широко используемых определений MS не учитывает провоспалительного состояния сосудов, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункцию эндотелия при определении синдрома. Однако эти неметаболические биохимические нарушения часто связаны с MS. Позднее MS совместно с патофизиологией кровеносных сосудов (описанной только что выше) был назван термином кардиометаболический риск. Американской ассоциацией диабета определено, что 1 из каждых 5 людей с избыточным весом страдают метаболическим синдромом.
Несмотря на то что эти нарушения и заболевания являются родственными, ясно, что они обладают индивидуальным и различным патогенезом. По этой причине лекарства, используемые для лечения одного нарушения (а именно диабета типа 2), могут быть не эффективными в отношении другого нарушения (а именно метаболического синдрома). Например, лекарства, которые эффективны при лечении диабета типа 2 или преддиабета, не обладают или обладают низким эффектом в отношении эффективности и безопасности при метаболическом синдроме. Кроме того, определенные лекарства, используемые при лечении диабета типа 2 или преддиабета, могут повышать давление крови (быть гипертензивными) или вызывать рост массы тела у индивидуумов, принимающих эти лекарства. Например, тиазолидиндионы, используемые при лечении диабета типа 2, вызывают рост массы тела и обладают критическими эффектами в отношении гипертензии. Другой антидиабетический агент, метформин, также обладает критическими эффектами в отношении гипертензии и гипертриглицеридемии. Инсулин, который представляет собой гормон, используемый для лечения диабета типа 2, может усиливать гипертензию и рост массы тела. Более того, антигипертензивные лекарства необязательно лечат дислипидемию или ожирение и многие могут ухудшать чувствительность к инсулину вместо того, чтобы улучшать ее. Следовательно, заключение о том, что если лекарство эффективно в качестве антидиабетического средства, то оно должно быть эффективным для лечения метаболической и/или неметаболической патологии, не является неизбежным. Так как люди с метаболическим синдромом не страдают имеющимся заболеванием, а обладают биологией, которая предвещает надвигающееся заболевание, критерии безопасности также являются существенно более высокими при рассмотрении фармакологического средства для лечения этого синдрома.
Так как метаболический синдром диагностируется как имеющий несколько критериев (как описано выше), он еще также охватывает сосудистые аномалии, такие как дисфункция эндотелия, провоспалительное состояние сосудов и прокоагулянтное состояние сосудов, лечение метаболического синдрома по настоящему изобретению дополнительно включает
a. Лечение дисфункции эндотелия, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием;
b. Лечение гипертензии, провоспалительного состояния сосудов и прокоагулянтного состояния сосудов одновременно. Примеры маркеров крови для провоспалительного состояния включают, но не ограничиваются этим: С-реактивный белок, сывороточный белок амилоид А, интерлейкин-6, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-альфа, гомоцистеин и количество лейкоцитов. Примеры маркеров крови для прокоагулянтного состояния включают, но не ограничиваются этим: эндотелин-1, вязкость гематокрита, агрегацию эритроцитов, ингибитор-1 активатора плазминогена, фибриноген, фактор фон Виллебранда, фактор VII, фактор VIII и фактор IX;
c. Лечение по меньшей мере двух из гипертензии, провоспалительного состояния сосудов или прокоагулянтного состояния одновременно; и
d. Лечение по меньшей мере одного из гипертензии, провоспалительного состояния сосудов или прокоагулянтного состояния.
Эндотелий может модифицировать циркулирующие факторы, а также синтезировать и секретировать факторы, которые влияют на сердечно-сосудистую систему в состоянии здоровья и заболевания. Дисфункция эндотелия характеризуется изменениями в модуляции эндотелием сосудистой сети, которые благоприятствуют или потенцируют вазоконстрикцию, прокоагулянтное состояние и/или провоспалительное состояние, а также другие биохимические процессы, которые все вносят вклад в инициацию и прогрессию атеросклероза (Am. J. Cardiol. 91(12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A:99S-106S, 2003) или артериосклероза (Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007) в зависимости от вовлеченных биохимических процессов.
Разнообразные виды лечения доступны для заболеваний, связанных с ожирением, включая диабет типа 2. Например, патент США No. 6506799 раскрывает методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, дислипопротеинемии и гипертензии, включающие введение композиции, включающей эфирное соединение. Патент США No. 6441036 раскрывает аналог жирных кислот, который может быть использован для лечения и/или профилактики ожирения, жировой инфильтрации печени и гипертензии.
Патент США No. 6410339 раскрывает использование агониста кортизола для получения системы для диагностики метаболического синдрома и родственных состояний, таких как абдоминальное ожирение, инсулино-резистентность, включая повышенный риск развития старческого диабета, т.е. диабета типа II, высокий уровень жиров в крови и высокое давление, в этой системе доза агониста кортизола находится в интервале, при котором получают различие в ингибиторном эффекте продуцируемого организмом кортизола у индивидуумов, страдающих метаболическим синдромом, по сравнению с нормальными величинами.
Патент США No. 6376464 раскрывает пептиды и аналоги пептидов, которые имитируют структурные и фармакологические свойства апоА-1 человека. Пептиды и аналоги пептидов используются для лечения разнообразных нарушений, связанных с дислипидемией.
Патент США No.6322976 раскрывает среди прочего способы диагностики заболевания, связанного с дефектами действия инсулина, метаболизма глюкозы, метаболизма жирных кислот и/или действия катехоламинов, с помощью определения мутации в гене CD36.
Патент США No. 6197765 раскрывает лечение метаболического синдрома (синдрома-Х) и возникающих в результате осложнений с помощью введения диазоксида.
Патент США No. 6166017 раскрывает способ медикаментозного лечения сахарного диабета типа II и противодействия факторам риска, составляющим часть метаболического синдрома, путем введения кетоконазола.
Патент США No. 6040292 раскрывает способы лечения сахарного диабета, включая тип I, тип II и диабет с инсулино-резистентностью (как типа I, так и типа II). В способах изобретения применяется введение комплекса rhIGF-I/IGFBP-3 индивидууму, страдающему симптомами сахарного диабета. Введение rhIGF-I/IGFBP-3 индивидууму, страдающему симптомами сахарного диабета, ведет к облегчению или стабилизации симптомов диабета.
1b
Патент США No. 5877183 раскрывает способы регуляции и модификации метаболизма жиров и глюкозы, но не метаболического синдрома, путем введения индивидууму D1 агониста дофамина, необязательно в сочетании с D2 агонистом дофамина, альфа-1-адренергическим антагонистом, альфа-2-адренергическим агонистом или ингибитором серотонина, или необязательно в сочетании с D2 агонистом дофамина, вводимым совместно по меньшей мере с одним из альфа-1-адренергического антагониста, альфа-2-адренергического агониста или ингибитора серотонина, и дополнительного введения индивидууму агониста 5HT. Хорошо известно, что агониста дофамина работают как активируя, так и инактивируя рецепторы дофамина, и тем самым снижают дофаминергическую активность нейронов.
Патент США No. 5741503 раскрывает способы регуляции или улучшения липидного метаболизма, которые включают введение или введение в определенное время суток ингибиторов бета-гидроксилазы дофамина (DBH). Однако этот способ направлен только на снижение уровня норадренергической активности нейронов и не повышает дофаминергической нейрональной активности, поскольку DBH не присутствует в дофаминергических нейронах, которые анатомически отличаются от норадренергических нейронов, в которых находится DBH.
Кроме того, несколько патентов США раскрывают использование агонистов дофамина, таких как бромокриптин, для применения при лечении патологий, относящихся к диабету типа II. Смотри, например, патенты США Nos. 6004972; 5866584; 5756513 и 5468755. Бромокриптин применялся также для лечения диабета типа 2 или инсулино-резистентности (Pijl H, et al. Diabetes Care, 23:1154, 2000; Meier AH et al., Diabetes Reviews, 4: 464, 1996).
Существенный исход с осложнениями при лечении метаболических нарушений заключается в том, что индивидуальные патологические состояния при метаболическом синдроме отличаются по своей природе и значимости, присутствуя или по одиночке, или как часть этого синдрома, поэтому патологические состояния при этом синдроме имеют тенденцию к синергичному действию, вызывая повышенный риск заболеваемости и смертности (Reviewed in GM Reaven, Diabetes, Obesity, and Metabolism, 4: (Suppl. 1) S13-S-18, 2002). Другими словами, индивидуум с метаболическим синдромом имеет отличный повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания в результате его/ее гипертензии, чем имеет индивидуум с гипертензией без метаболического синдрома. В настоящее время управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США не одобрило использование какого-либо лекарства для лечения метаболического синдрома. Имеющееся в настоящее время определение метаболического синдрома NCEP и другие определения, как описано выше, относятся к метаболическим нарушениям и не включают аспекты неметаболической биохимической патологии, связанной с синдромом, такой как прокоагулянтное состояние, провоспалительное состояние, прооксидантное состояние или дисфункция эндотелия. Тем не менее, эти неметаболические биохимические нарушения вносят существенный вклад в сердечно-сосудистое заболевание с помощью механизмов, которые необязательно вовлечены в отложение липидов и сопровождающие его последствия в виде образования бляшек в интиме и внутренней медии сосудистых стенок (т.е. атеросклерозе). Наоборот, эти неметаболические биохимические аномалии могут усиливать процесс, который ведет к другому типу повреждения сосудов, называемому артериосклерозом (определяемому как утолщение и увеличение жесткости сосудистой стенки), что может иметь разрушительные последствия в отношении здоровья сосудов и усиливать сосудистые нарушения, такие как повреждение крупных сосудов, инфаркт миокарда, удар и заболевание периферических сосудов (Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al., Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172; Laurent S et al., Eur. Heart J., 27: 2588-2605, 2006). Эти неметаболические биохимические патологии вызывают предрасположенность индивидуума к повышенной жесткости сосудистой стенки путем изменения биохимической структуры и архитектоники клеточных слоев стенки (т.е. компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген и эластин и т.д.) и путем изменения сократительной способности ее гладкомышечных клеток (Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al., Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160- 172). Такие изменения могут вызывать повреждение сосудов, часто в гораздо более короткий отрезок времени, чем те метаболические нарушения при метаболическом синдроме, которые вызывают предрасположенность к атеросклерозу. Более того, эти неметаболические нарушения могут быть дополняющими метаболические нарушения, определяемые как метаболический синдром, с усугублением сосудистого заболевания. И артериосклероз может вызывать предрасположенность индивидуума к атеросклерозу. Так как артериосклероз часто предшествует и усиливает атеросклероз, способность успешно лечить артериосклероз или биохимические события, ведущие к артериосклерозу, дает возможность медицинского вмешательства в более ранний период времени в хронологию CVD и обеспечивать более хороший клинический исход для больного в течение длительного времени.
Механизмы, вовлеченные в неметаболические биохимические нарушения при провоспалительном состоянии сосудов, прооксидантном состоянии, прокоагулянтном состоянии и дисфункции эндотелия, ускоряющих артериосклероз и CVD, являются крайне сложными и очень подробно рассмотрены в обзорах Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; и Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007.
В предшествующих исследования описано применение агониста дофамина, бромокриптина, для лечения индивидуальных вариантов патологии инсулино-резистентности, гипертензии, гипертриглицеридемии индивидуально, но не в составе композиции, и также для лечения липидных бляшек при атеросклерозе (Meier AH et al., Diabetes Reviews, 4: 464, 1996; патенты США #s 5006526 и 5565454). Однако, как известно заявителям, не существует доступной литературы, описывающей применимость бромокриптина или агонистов дофамина для одновременного лечения метаболических нарушений MS и неметаболических нарушений, связанных с MS, или для одновременного лечения нескольких неметаболических нарушений, связанных с MS, или для лечения артериосклероза (как противоположности атеросклерозу) или для снижения существующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, удар, стенокардия или заболевание периферических сосудов (или увеличения времени до развития этих неблагоприятных эффектов). Более того, хотя введение в определенное время суток для возникновения улучшений метаболических изменений, таких как при диабете типа 2 и инсулино-резистентности, описано (патенты США Nos. 6004972; 5866584; 5756513 и 5468755), такое привнесение циркадной синхронизации для максимального эффекта лечения агонистами дофамина при неметаболической биохимической активности, вызывающей предрасположенность к артериосклерозу и CVD, которая полностью отлична от тех метаболических влияний, которые ранее описаны в литературе, не определено. Фактически в доступной литературе показано, что лечение агонистами дофамина, такими как бромокриптин, связано с повышением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, удар и цереброваскулярное осложнение (Ruch A et al., Obstet Gynecol 74: 448-451, 1989; Iffy L et al., Med Law 15: 127-134, 1996; Katz M et al., Obstet Gynecol 66: 822-824, 1985; Iffy et al., Am J Ther 5: 111-115, 1998; Ddutt S et al., Aust N Z J Obstet Gynaecol 38: 1 16-117, 1998). Фактически способность агонистов дофамина, таких как бромокриптин, увеличивать эти неблагоприятные сердечно-сосудистые события была достаточно серьезной для помещения управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США на этикетках для этих фармацевтических агонистов дофамина предупреждения, гласящего, что их прием связан с повышением риска гипертензии, удара, цереброваскулярных осложнений и инфаркта миокарда (Physicians Desk Reference, вкладыш в упаковку парлоделя). Абсолютно противоположно этому описанному взаимоотношению между увеличением экспозиции с агонистом дофамина и усилением сосудистого заболевания, в настоящем изобретении демонстрируется, что, если используется лечение агонистом дофамина в подходящей дозировке и в подходящее время дня так, что его уровни не превышаются на протяжении основной части суток, но ограничиваются дискретным суточным периодом дня, который приближается к природному суточному циркадному пику дофаминергической активности центральной нервной системы у здоровых индивидуумов без какого-либо сосудистого заболевания или повышенных уровней метаболических или неметаболических биомаркеров сосудистого заболевания, и агонист дается индивидууму, нуждающемуся в лечении сердечно-сосудистого заболевания, тогда лечение агонистом дофамина фактически ослабляет сосудистое заболевание и неблагоприятные сосудистые события, а не усиливает их. Такой прием в определенное время суток агониста дофамина по настоящему изобретению для улучшения биомаркеров артериосклероза, артериосклероза и событий CVD также осуществляется в такое время суток, чтобы снизить чрезмерное увеличение центрального норадренергического тонуса, который усиливает эти сосудистые нарушения. И эти благоприятные сосудистые эффекты лечения агонистом дофамина в определенное время суток не являются результатом влияний на заметно сниженную гипергликемию, уровни триглицеридов плазмы или давление крови (смотри примеры ниже).
Сосудистый эндотелий представляет собой динамическую ткань, отвечающую на гуморальную среду, в которую он погружен для влияния на архитектонику сосудов и сократительный тонус кровеносных сосудов. Дисфункция эндотелия может быть определена как биохимическое состояние, при котором эндотелий усиливает вазоконстрикцию, воспаление слоев интимы и медии сосудистой стенки и физическое реструктурирование внеклеточного матрикса сосудистой стенки для потенцирования утолщения и жесткости стенки. Среди гуморальных факторов, известных как стимулирующие биохимическую дисфункцию эндотелия, повышение провоспалительных факторов, таких как хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1), фактор некроза опухолей альфа (TNFальфа), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (CRP), стимулирует во всех случаях изменения эндотелия, которые облегчают воспаление сосудистой стенки, что, в свою очередь, усиливает жесткость сосудистой стенки. Более того, снижение адипонектина плазмы, противовоспалительного фактора сосудистой стенки, также облегчает дисфункцию эндотелия и воспаление эндотелия, тем самым потенцируя жесткость сосудистой стенки (т.е. артериосклероз). Воспаление сосудов сопряжено с жесткостью артерий и усиливает ее (Yasmin MC et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 24: 969-974, 2004; Duprez DA et al., J. Hum. Hypertens. 19: 515-519, 2005; Booth A et al., Arthritis Rheum. 50: 581-588, 2004).
Окислительный стресс сосудов также может вносить вклад в жесткость сосудистой стенки. Рост окислительного стресса, который вызывают активные формы кислорода (АФК), может удалять оксид азота, сильный эндотелиальный стимул для вазодилятации и нормальной функции эндотелия. Пониженная доступность сосудистого оксида азота (NO) может усиливать жесткость стенки артерий, и выявлены прямые корреляции между жесткостью артерий и функцией эндотелия как в коронарном русле, так и в периферической циркуляции (Wilkinson IB et al., Circulation 105: 213- 217, 2002; Schmitt M et al., Hypertension 46: 227-231, 2005; Ichigi Y et al., J. Am. Coll. Cardiol. 45: 1461-1466, 2005; Ceravolo R et al., J. Am. Coll. Cardiol. 41: 1753-1758, 2003). Дисфункция эндотелия и сниженная доступность NO могут возникать из-за слишком малой активности NO-синтазы или в результате гиперактивной, но «несопряженной» активности NO-синтазы. Парадоксально, что экспрессия NO-синтазы может быть увеличена при состояниях дисфункции эндотелия и сосудистого заболевания. В результате увеличенной несопряженной активности NO-синтазы сосудов фермент функционирует, вырабатывая повышенные АФК и нитрование остатков тирозина белков в сосудистой стенке, снижая в то же время количество доступного NO, что совместно усиливает артериосклероз сосудов (Upmacis RK et al., Am. J. Physiol. 293: H2878-2887, 2007; Ginnan R et al., Free Radic. Biol. Med., Jan 22, 2008; Landmesser et al., J. Clin. Invest., 111: 1201-1209, 2003; Munzel T et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25: 1551-1557, 2005). Кроме своего влияния на воспаление описанные выше адипокины (повышенные TNFальфа и MCP-1 и пониженный адипонектин) и повышенный CRP также могут усиливать повышение АФК и нитрование белков путем изменений функции эндотелия и NO-синтазы (Rong L et al., Am. J. Physiol. 293: E1703-E1708, 2007; De Keulenger GW et al., Biochem. J. 329: 653-657, 1998). Повышение NO-синтазы эндотелия сосудов (eNOS) (Kagota S et al., Life Sciences 78: 1187-1196, 2006) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS) наблюдаются у старых крыс SHR, которые обладают повышенной жесткостью артерий (Safar ME, In: Swales JD ed., Textbook of Hypertension, London UK: Blackwell Scientific; 1994:85-102). В случае повышенной «несопряженной» активности NO-синтазы несопряженная NO-синтаза фактически продуцирует повышенные локальные количества супероксида при снижении продукции NO, внося тем самым вклад в артериосклероз, и этот процесс, очевидно, особенно усиливается при диабете (Alp NJ et al., J. Clin. Invest. 112: 725-735, 2003) и может вносить существенный вклад в артериосклероз диабета и последующий рост сердечно-сосудистых событий (MI, удара и повреждения периферических сосудов) при диабете по сравнению с индивидуумами без диабета. Ключевым признаком несопряженной eNOS является рост уровня или активности eNOS с сопутствующим снижением уровня или активности растворимой гуанилатциклазы в эндотелии, так как этот фермент активируется NO с индукцией благоприятных эффектов NO на сосудистую сеть.
Прокоагулянтное состояние также может вызывать предрасположенность индивидуума к росту сердечно-сосудистых событий. Относительно острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда и тромботического удара, критическим участником их возникновения является прокоагулянтное состояние, состояние, усиливающее повышение баланса между образованием сгустков крови и растворением сгустков крови, благоприятствующее образованию сгустков крови. В прокоагулянтное состояние вовлекается много биохимических факторов в переделах физиологии организма, и повышение факторов, которые усиливают образование сгустков крови и/или ингибируют растворение сгустков крови, может работать, не только ускоряя острое событие CVD, но также может функционировать, облегчая механизмы, вовлеченные также в артериосклероз. Эндотелин-1 является примером такого фактора. Эндотелин-1 представляет собой фактор, происходящий из эндотелия, который является существенно прокоагулянтным и который функционирует также как сильный вазоконстриктор, способный усиливать дисфункцию эндотелия (Halim A et al., Thromb REs 72: 203-209, 1993; Iwamoto T et al., Nephron 73: 273-279, 1996) и тем самым вести к жесткости артерий. При образовании сгустка различные факторы, такие как активированные тромбоциты, ингибитор-1 активатора плазминогена и фибриноген, действуют синергично, изменяя эндотелий и сосудистую стенку при хронических гиперкоагуляторных состояниях, что может вести к реструктуризации сосудистой стенки, хронической вазоконстрикции и артериосклерозу.
Дисфункция эндотелия, как описано выше, может быть определена как биохимическое состояние, при котором эндотелий усиливает вазоконстрикцию, воспаление слоев интимы и медии стенки кровеносных сосудов и физическую реструктуризацию внеклеточного матрикса стенки кровеносных сосудов с усилением толщины и жесткости стенки. По существу дисфункция эндотелия, как определяется в настоящем документе, вносит сильный вклад в артериосклероз и CVD (Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007). Это важное отличие, потому что те биохимические нарушения, которые затрагивают артериосклероз в отличие от атеросклероза, должны иметь особое благоприятное влияние на исход CVD. Артериосклероз часто является очень ранним признаком более поздних событий CVD, существенно более ранним, чем становятся определимыми любые признаки атеросклероза (Nigam A et al., Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al., Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al., J. Am. Soc. Hypertens 2007). Следовательно, может быть возможным профилактическое лечение индивидуума с признаками артериосклероза, такими как дисфункция эндотелия, провоспалительное состояние, прокоагулянтное состояние или прооксидантное состояние, все из которых легко оцениваются клинически, в попытке наилучшим образом предотвратить развитие артериосклероза или CVD путем воздействия на проблему в момент ее наиболее ранних предвещающих признаков. Существует несколько простых тестов для измерения дисфункции эндотелия, провоспалительного состояния сосудов, прокоагулянтного состояния и прооксидантного состояния. Существует также несколько доступных тестов для оценки наличия и степени артериосклероза. Верно также, что определенные другие биохимические нарушения в эндотелии могут также вызывать предрасположенность индивидуума к атеросклерозу, однако в отношении настоящего изобретения и как определяется в настоящем документе, дисфункция эндотелия является фактором, который усиливает артериосклероз. Следует принимать во внимание, что дисфункция эндотелия должна быть охарактеризована биохимическими нарушениями эндотелия, включая, но не ограничиваясь этим, повышенные «несопряженную» индуцибельную NO-синтазу, «несопряженную» NO-синтазу эндотелия, повышенные АФК, увеличенную продукцию вазоконстрикторных факторов, таких как эндотелин-1, и/или экспозицию с ними и увеличенное присутствие и активность провоспалительных или прокоагулянтных факторов.
Метаболические нарушения, которые характеризуют метаболический синдром, как описано выше, отличаются по их влиянию на CVD от неметаболических нарушений, описанных выше. Статины, лекарства, которые снижают суммарный синтез холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) путем ингибирования активности HMG-CoA-редуктазы, и фибраты, которые снижают уровни триглицеридов в плазме, как показано, снижают бляшки кровеносных сосудов и события CVD (Colhoun H et al., Lancet 364; 685-696, 2004). Продемонстрировано также, что антигипертензивные лекарства снижают события CVD (Sever P et al., Lancet 361: 1149-1158, 2003). Однако сердечно-сосудистое заболевание все еще остается в настоящее время ведущей причиной заболеваемости в мире и является ведущей причиной смертности у индивидуумов с сердечно-сосудистым заболеванием при диабете типа 2. Более того, у популяции больных с этим типом диабета события CVD увеличиваются в последние годы, несмотря на доступность статинов, фибратов и антигипертензивных лекарств (Roglic G et al., Diabetes Care, 28: 2130-2135, 2005). Ясно, что эти лекарства не полностью эффективны и необходимы новые способы предотвращения CVD и лечения CVD. В частности, необходимо эффективное лечение метаболических патологий метаболического синдрома и неметаболических патологий, связанных с метаболическим синдромом, для осуществления профилактики, улучшения, снижения прогрессии или для регрессии артериосклероза и CVD. Необходимы также способы, которые снижают артериосклероз, а также атеросклероз и биологические усилители обоих этих сосудистых нарушений. Более того, в этих способах особенно нуждаются индивидуумы с диабетом типа 2. Предполагается, что настоящее изобретение отвечает этим нуждам.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение направлено на способ одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и инсулино-резистентности, связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и инсулино-резистентности.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и инсулино-резистентности, связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей бромокриптин и фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и инсулино-резистентности.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния и инсулино-резистентности, связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния и инсулино-резистентности.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния и прооксидантного состояния, связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния и любого их сочетания. Прооксидантное состояние определяется как биохимическое состояние с повышением активных форм кислорода или активных форм азота на тканевом уровне.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагулянтного состояния, причем способ включает стадию введения больному, страдающему гипертензией, провоспалительным состоянием и прокоагулянтным состоянием, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для одновременного лечения гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния и любого их сочетания.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения по меньшей мере одного состояния из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагулянтного состояния или прооксидантного состояния, связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения по меньшей мере одного состояния из гипертензии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния и прооксидантного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения по меньшей мере двух состояний из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагулянтного состояния, причем способ включает стадию введения больному, страдающему по меньшей мере одним состоянием из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагулянтного состояния, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения по меньшей мере одного состояния из гипертензии, провоспалительного состояния и прокоагулянтного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения дисфункции эндотелия, связанной с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения дисфункции эндотелия.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения дисфункции эндотелия, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием, причем способ включает стадию введения больному, страдающему дисфункцией эндотелия, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения дисфункции эндотелия.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, инсулино-резистентности, прооксидантного состояния и дисфункции эндотелия, связанных или не связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, инсулино-резистентности, прооксидантного состояния и дисфункции эндотелия.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения по меньшей мере одного из метаболических нарушений, состоящих из инсулино-резистентности или гипертриглицеридемии, или гипертензии, и по меньшей мере одного из неметаболических нарушений, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункции эндотелия, причем способ включает стадию введения больному, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения по меньшей мере одного из метаболических нарушений, состоящих из инсулино-резистентности или гипертриглицеридемии, или гипертензии, и по меньшей мере одного из неметаболических нарушений, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункции эндотелия.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения по меньшей мере одного из неметаболических нарушений, состоящих из провоспалительного состояния сосудов, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункции эндотелия, связанных или не связанных с метаболическим синдромом, причем способ включает стадию введения больному, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения по меньшей мере одного из неметаболических нарушений, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункции эндотелия.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения, профилактики, отсрочки, задержки или замедления прогрессии артериосклероза, причем способ включает стадию введения больному, страдающему или не страдающему метаболическим синдромом, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения или профилактики артериосклероза.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения, профилактики, отсрочки, задержки или замедления прогрессии сосудистого заболевания, включая сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда, цереброваскулярное заболевание, удар, стенокардию или заболевание периферических сосудов, включающий стадию введения больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием для лечения такого сосудистого заболевания. Неожиданно было обнаружено, что величина благоприятного эффекта, индуцируемого таким лечением агонистом дофамина при сосудистом заболевании, очень велика (смотри пример 3 ниже) и выше, чем можно было бы предсказать из доступных сведений об эффектах агонистов дофамина на гипергликемию, или дислипидемию, или гипертензию.
В другом аспекте изобретение относится к аспектам лечения описанных выше патологий и нарушений, одновременно с лечением диабета типа 2.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ a) одновременного лечения гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния и инсулино-резистентности, b) одновременного лечения трех или более состояний из гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния и инсулино-резистентности, c) лечения метаболического синдрома, d) одновременного лечения диабета типа 2 и метаболического синдрома, e) одновременного лечения диабета типа 2 и одного или более состояний из гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния и инсулино-резистентности, f) лечения дисфункции эндотелия, связанной с метаболическим синдромом, или g) лечения дисфункции эндотелия, связанной с сердечно-сосудистым заболеванием, h) лечения по меньшей мере одного из неметаболических нарушений, состоящих из провоспалительного состояния сосудов, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункции эндотелия, связанных или не связанных с метаболическим синдромом, i) лечения по меньшей мере одного из метаболических нарушений, состоящих из инсулино-резистентности или гипертриглицеридемии, или гипертензии, и по меньшей мере одного из неметаболических нарушений, состоящих из провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния или дисфункции эндотелия, связанных или не связанных с метаболическим синдромом, j) лечения, профилактики, отсрочки, задержки или замедления прогрессии артериосклероза, k) лечения, профилактики, отсрочки, задержки или замедления прогрессии сосудистого заболевания, включая сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда, цереброваскулярное заболевание, удар, стенокардию или периферическое сосудистое заболевание, причем способ включает стадию введения больному терапевтически эффективного количества агониста дофамина с центральным действием, например, такого как фармацевтическая композиция, включающая бромокриптин и фармацевтически приемлемый носитель в первоначально заранее определенное время суток. И более того, настоящее изобретение направлено на способ лечения указанных выше состояний, связанных с сосудистым заболеванием, где агонист дофамина с центральным действием вводят таким образом, чтобы индуцировать пик уровня агониста дофамина в плазме в течение дискретного периода суток, который приближается к времени суточного пика гипоталамической дофаминергической активности у здорового млекопитающего того же вида. Более того, настоящее изобретение направлено на способ лечения человека с указанными выше состояниями, где агонист дофамина с центральным действием вводят таким образом, чтобы индуцировать пик уровня агониста дофамина в плазме в течение дискретного периода суток от приблизительно 04:00 до 12:00 часов. Настоящее изобретением направлено также на способ лечения человека с указанными выше состояниями, где агонист дофамина с центральным действием вводят таким образом, чтобы индуцировать пик уровня агониста дофамина в плазме в течение дискретного периода суток от приблизительно 04:00 до 12:00 часов и после этого снизить его уровень в плазме в пределах до приблизительно 50% от величины пика в плазме от приблизительно 2 до 6 часов после окончания суточного пика или плато уровня агониста дофамина в плазме.
Определяемый в настоящем описании термин «неметаболическое нарушение» относится к биомаркерам сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, провоспалительное состояние, прокоагулянтное состояние, прооксидантное состояние или дисфункцию эндотелия. Биомаркер дополнительно определяется как физиологическое состояние или биологический объект (молекула(лы)), с помощью которых диагностируют или предсказывают повышенный риск состояния, связанного с сосудистым заболеванием, в будущем.
Определяемый в настоящем описании термин «лечение» включает снижение скорости прогрессии или увеличение времени до наступления выбранного патологического состояния, а также сниженную необходимость в хирургической реваскуляризации у больного, нуждающегося в таком лечении.
Эти и другие аспекты будут описаны более подобно в последующем подробном описании изобретения.
Краткое описание фигур
Изобретение будет более понятно, когда последующее подробное описание будет даваться в сочетании с несколькими фигурами, в которых:
Фигура 1 представляет собой гистограмму, демонстрирующую концентрацию инсулина в плазме у групп испытуемых;
Фигура 2 представляет собой гистограмму, демонстрирующую анализ YOMAR-IR у групп испытуемых;
Фигура 3 представляет собой гистограмму, демонстрирующую концентрацию триглицеридов в плазме у групп испытуемых;
Фигура 4 представляет собой гистограмму, демонстрирующую давление крови в плазме у групп испытуемых;
Фигура 5 представляет собой гистограмму, демонстрирующую концентрацию CRP в плазме у групп испытуемых;
Фигура 6 представляет собой гистограмму, демонстрирующую концентрацию фибриногена в плазме у групп испытуемых;
Фигура 7 представляет собой гистограмму, демонстрирующую прибавку в весе в день у групп испытуемых;
Фигура 8 представляет собой таблицу, демонстрирующую эффекты лечения бромокриптином на различные метаболические параметры относительно плацебо;
Фигура 9 представляет собой другую таблицу, демонстрирующую эффекты лечения бромокриптином на различные метаболические параметры относительно плацебо;
Фигура 10 представляет собой другую таблицу, демонстрирующую эффекты лечения на различные метаболические параметры бромокриптином относительно плацебо;
Фигура 11 представляет собой другую таблицу, демонстрирующую эффекты лечения на различные метаболические параметры бромокриптином относительно плацебо; и
Фигура 12 представляет собой гистограмму, демонстрирующую изменения давления крови.
Подробное описание
В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый метод лечения метаболического синдрома (ожирение, инсулино-резистентность, гиперлипидемия и гипертензия), связанных с MS патологий, отличных от метаболических (провоспалительное состояние, прокоагулянтное состояние, прооксидантное состояние и дисфункция эндотелия), и лечения атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания у индивидуумов, имеющих или не имеющих диабет 2 типа. Метод лечения по изобретению также охватывает одновременное лечение одного или более метаболических нарушений MS, включая гипертензию, гипертриглицеридемию, инсулино-резистентность и одного или более отличных от метаболических нарушений, часто связанных с MS, включая провоспалительное состояние, состояние прокоагуляции, прооксидантное состояние и дисфункцию эндотелия, которые не связаны или связаны с метаболическим синдромом. Метод лечения по изобретению также охватывает лечение дисфункции эндотелия, связанной с метаболическим синдромом или сердечно-сосудистым заболеванием. Методы лечения включают введение нуждающимся в таком лечении видам млекопитающих фармацевтической композиции, которая одновременно стимулирует повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности (в особенности нейронов, иннервирующих гипоталамус, и самого гипоталамуса) и вызывает снижение уровня центральной норадренергической нейрональной активности (в особенности в области ствола мозга, которая иннервирует гипоталамус, и самого гипоталамуса). Неожиданно было обнаружено, что повышение отношения дофаминергической нейрональной активности к норадренергической нейрональной активности в гипоталамусе центральной нервной системы улучшает состояния метаболического синдрома и/или диабета 2 типа, а также состояния гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительные состояния, прокоагулянтные состояния, прооксидантные состояния, инсулино-резистентность и дисфункцию эндотелия, связанные или не связанные с метаболическим синдромом. Как определяется в настоящем описании, «нейрональная активность» относится к повышению или снижению синаптической нейрохимической передачи сигнала от одного нейрона к другому, влияющему тем самым на потенциал действия. Как определяется в настоящем описании, термин «прооксидантное состояние» относится к повышению окислительной способности компонентов или видов молекул в крови или тканях.
В одном варианте осуществления метод настоящего изобретения включает введение индивидууму, нуждающемуся в лечении метаболического синдрома или диабета 2 типа фармацевтической композиции, включающей (1) по меньшей мере, одного соединения, которое стимулирует повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности у указанного индивидуума, и (2) по меньшей мере, одного соединения, которое вызывает снижение уровня центральной норадренергической нейрональной активности у указанного индивидуума. В альтернативном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать единственное соединение, которое стимулирует повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности, а также вызывает снижение уровня центральной норадренергической нейрональной активности. Также предусматривается возможность использования в фармацевтической композиции двух, трех, четырех или более таких соединений, каждое из которых способно одновременно стимулировать повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности, а также вызывать снижение уровня центральной норадренергической нейрональной активности. Во всех вариантах осуществления, однако, отношение дофаминергической нейрональной активности к норадренергической нейрональной активности в гипоталамусе снижено.
Повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности может быть достигнуто с помощью любого механизма. В предпочтительных вариантах осуществления повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности обеспечивается включением в фармацевтическую композицию по меньшей мере одного соединения, которое стимулирует повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности. Предпочтительно такие соединения включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы обратного захвата дофамина, ингибиторы пресинаптического транспортера дофамина, усилители пресинаптического высвобождения дофамина, агонисты постсинаптических рецепторов дофамина, стимуляторы синтеза дофамина и/или ингибиторы катаболизма дофамина. Примеры подходящих соединений, которые стимулируют повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности, включают, но не ограничиваются этим, GBR-12935 (известное как l-[2-(дифенилметокси)этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин); BDNF (нейротрофический фактор из мозга), хинпирол ((4aR-транс)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-октагидро-5-пропил-lH-пиразоло[3,4-g]хинолин); SKF38393 (l-фенил-7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-lH-3- бензазепина гидрохлорид); депренил (также известный как "селегилин"); апоморфин, прамипексол (продаваемый под названием "мирапекс"), GBR-12909 ("ваноксерин", l-2-(бис(4-фторфенил)-метокси)этил-4-(3-фенилпропил)пиперазин); и их сочетания.
Ингибирование норадренергической нейрональной активности также может быть достигнуто посредством любого механизма. В предпочтительных вариантах осуществления индукция снижения уровня центральной норадренергической активности достигается введением по меньшей мере одного соединения, которое вызывает снижение уровня центральной норадренергической активности. Предпочтительно такие соединения включают, но не ограничиваются этим, соединения, блокирующие постсинаптические норадренергические рецепторы, ингибиторы высвобождения норадреналина, ингибиторы синтеза норадреналина, активаторы обратного пресинаптического захвата норадреналина и активаторы катаболизма норадреналина в пресинаптическом окончании и в синапсе. Примеры подходящих соединений, которые снижают уровень центральной норадренергической активности, включают, но не ограничиваются этим, празолин (l-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперизин): пропранолол (l-(изопропиламино)-3-(l-нафтилокси)-2-пропанол); клонидин (2-(2,6-дихлоранилино)-2-имидазолин); фузариновую кислоту (5-бутил-2- пиридинкарбоновая кислота; 5-бутилпиколиновую кислоту); дофамин; феноксибензамин; фентоламин, (3-[[(4,5-дигидро-lH-имидазол-2-ил)метил](4-метилфенил)амино]фенол; 2-[N-(м-гидроксифенил-п-толуидинометил)имидазолин); кванфацин (продаваемый под торговой маркой "Тенекс"); и их сочетания.
Как отмечалось выше, метод изобретения может также включать введение фармацевтической композиции, которая включает единственное или отдельное соединение, которое одновременно стимулирует повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности и вызывает снижение уровня центральной норадренергической нейрональной активности. Примеры таких соединений включают модификаторы катехоламинов, такие как дофамин. К этой категории могут быть отнесены агонисты D2 рецептора дофамина, поскольку они стимулируют постсинаптические D2 рецепторы дофамина и ингибируют пресинаптическое высвобождение норадреналина. Однако агонисты D2 рецептора дофамина, возможно, должны быть подвержены десенситизации (снижению дофаминергической функции) отчасти вследствие связывания агониста D2 с пресинаптическими сайтами D2 рецептора дофамина на дофаминергических нейронах, что тем самым снижает высвобождение дофамина.
Соединения изобретения предпочтительно вводят внутренне, например перорально, подкожно, чрескожно, подъязычно, через слизистую или внутривенно, в форме традиционных фармацевтических композиций, например традиционных энтеральных или парентеральных фармацевтически приемлемых наполнителях, содержащих органические и/или неорганические инертные носители, такие как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, спирт, вазелин или тому подобное. Фармацевтические композиции могут находиться в традиционных твердых формах, например таблетках, драже, суппозиториях, капсулах или тому подобном, или традиционных жидких формах, таких как суспензии, эмульсии или тому подобное. Если это желательно, они могут быть стерилизованы и/или могут содержать традиционные фармацевтические адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, буферы или соли, используемые для доведения осмотического давления. Фармацевтические композиции могут также содержать другие терапевтически активные вещества. Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены традиционными методами, известными в области техники фармацевтического производства.
Фармацевтические композиции изобретения должны включать соединение (соединения) изобретения в количестве, эффективном для лечения метаболического синдрома (ожирение, инсулино-резистентность, гиперлипидемия и гипертензия), связанных с MS патологий, отличных от метаболических (провоспалительное состояние, прокоагулянтное состояние, прооксидантное состояние и дисфункция эндотелия), атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания у индивидуумов, имеющих или не имеющих диабет 2 типа. Эффективная доза должна зависеть от тяжести заболеваний и активности конкретного используемого соединения (соединений), и, таким образом, решение в отношении конкретного млекопитающего-хозяина или другого организма-хозяина находится в компетенции специалиста в данной области техники. Подходящие дозы могут, например, находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг для человека и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг на кг для человека.
Отношение соединения (соединений), которое стимулирует повышение уровня центральной дофаминергической нейрональной активности, к соединению (соединениям), которое вызывает снижение уровня центральной норадренергической нейрональной активности, в фармацевтической композиции обычно варьирует от приблизительно 500:1 до приблизительно 1:500 на основе отношения масс (мас.:мас.) и более предпочтительно от приблизительно 100:1 до 1:100 на основе отношения масс (мас.:мас.).
В дополнительном соответствии с методом настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что одно или более метаболических нарушений, связанных с метаболическим синдромом, можно лечить введением центрально действующего агониста дофамина (например, агониста D2 рецептора дофамина вместе с агонистом D1 рецептора дофамина или без него), в особенности гипертензию, гипертриглицеридемию, провоспалительное состояние, инсулино-резистентность и, не обязательно, ожирение. Агонисты дофамина использовались ранее для лечения таких заболеваний, как болезнь Паркинсона и диабет. Однако неожиданно было обнаружено, что введение агонистов дофамина больным, страдающим метаболическим синдромом, обычно смягчает его симптомы. Важным преимуществом настоящего изобретения является способность одновременно лечить множество нарушений, связанных с синдромом, таких как гипертензия, инсулино-резистентность, гипертриглицеридемия, провоспалительное состояние и, не обязательно, ожирение.
Как отмечалось выше, в одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на метод лечения инсулино-резистентности, гипертензии, провоспалительного состояния и гипертриглицеридемии. Уровни глюкозы натощак по меньшей мере 110 мг/дл, триглицеридов плазмы по меньшей мере 150 мг/дл, холестерина ниже 40 мг/дл у мужчин или ниже 50 мг/дл у женщин, кровяного давления по меньшей мере 130/85 мм рт.ст. также являются симптомами, указывающими на метаболический синдром.
В соответствии с методом изобретения центрально действующий агонист дофамина предпочтительно вводят внутренне, например, путем энтерального или парентерального введения, такого как пероральное, через слизистую, подъязычное, чрескожное или внутривенное, в форме традиционных фармацевтических композиций, например в традиционных энтеральных или парентеральных фармацевтически приемлемых наполнителях, содержащих органические и/или неорганические инертные носители, такие как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, спирт, вазелин или тому подобное. Фармацевтические композиции могут находиться в традиционных твердых формах, например таблетках, драже, суппозиториях, капсулах или тому подобном, или традиционных жидких формах, таких как суспензии, эмульсии или тому подобное. Если это желательно, они могут быть стерилизованы и/или могут содержать традиционные фармацевтические адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, буферы или соли, используемые для доведения осмотического давления. Фармацевтические композиции могут также содержать другие терапевтически активные вещества. Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены традиционными методами, известными в области техники фармацевтического производства.
Дополнительно в соответствии с методом настоящего изобретения соединения или фармацевтические композиции должны включать центрально действующий агонист дофамина в количестве, эффективном для лечения метаболического синдрома или гипертензии, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния, прокоагулянтного состояния, прооксидантного состояния, инсулино-резистентности и/или дисфункции эндотелия, либо связанных с метаболическим синдромом, либо независимых от него, а также проявлений таких метаболических отклонений, включая атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание периферических сосудов (включая болезнь сосудов почек), цереброваскулярное заболевание или застойная сердечная недостаточность. Эффективная доза фармацевтической композиции и/или центрально действующего агониста дофамина должна зависеть от тяжести заболеваний и активности конкретного используемого соединения (соединений), и, таким образом, решение в отношении конкретного млекопитающего-хозяина или другого организма-хозяина находится в компетенции специалиста в данной области техники. Подходящие дозы центрально действующего агониста дофамина могут, например, находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,2 мг на кг для человека и более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05 мг на кг для человека. Для пероральных таблеток отношение бромокриптина к носителям на основе отношения масс составляет приблизительно 1 мг бромокриптина на 90 мг таблетки.
Что касается лечения сердечно-сосудистого заболевания, цереброваскулярного заболевания или заболевания периферических сосудов, то для индивидуумов с такой симптоматикой или с диагностированными подобными нарушениями можно использовать такую терапию агонистом дофамина для ингибирования прогрессии или обращения патологических последствий этих имеющихся сосудистых нарушений. Следовательно, использование центрально действующих агонистов дофамина для лечения описанных в настоящем описании метаболических нарушений представляет собой континуум возможных периодов вмешательства во время хронологического развития и ухудшения таких метаболических и сосудистых нарушений, начиная с момента выявления наблюдаемых биомаркеров приближающегося артериосклероза или сосудистого заболевания (провоспалительного состояния, состояния прокоагуляции, прооксидантного состояния и/или дисфункции эндотелия при наличии или отсутствии гипертензии, гипертриглицеридемии и инсулино-резистентности) до явного сосудистого заболевания.
Множественные циркадные центральные нервные осцилляции управляют регуляцией и координацией множества физиологических (например, метаболических) событий на периферии в виде функции их отношения к циркадной фазе, описанной в патенте № 5468755 и включенной в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки. Одним таким циркадным ритмом, управляющим состоянием метаболизма, является центральный (гипоталамический) циркадный ритм дофаминергической активности. Ранее было показано, что смещение фазы циркадного ритма дофаминергической активности оказывает влияние на состояние ожирения или диабета. Однако теперь было неожиданно обнаружено, что смещение фазы в сторону от здорового нормального циркадного ритма центральной или гипоталамической дофаминергической активности под действием факторов окружающей среды, диеты, стресса, генетических и/или других факторов каким-то образом также влияет на совсем иную и более широкую физиологическую регуляторную систему и усиливает и ведет к множественным сложным метаболическим патологиям метаболического синдрома и патологиям, связанным с ним, как описано в настоящем описании. Более того, теперь было обнаружено, что восстановление этих отклоняющихся от нормы центральных дофаминергических циркадных ритмов к ритмам здорового нормального состояния приводит к одновременному улучшению многих сложных патологий метаболического синдрома и патологий, связанных с ним, как описано в настоящем описании. Как описано выше, метаболический синдром и связанные с ним патологии представляют собой патологию, отличную от диабета или ожирения, причина которых неизвестна. Однако у индивидуумов с метаболическим синдромом имеется больший риск развития сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с индивидуумами без синдрома. Поскольку ожирение и диабет 2 типа не всегда связаны с метаболическим синдромом и наоборот, ясно, что этот главный фактор риска для здоровья представляет собой отдельное и уникальное состояние метаболизма с уникальными особенностями. Нормализация циркадного ритма центральной дофаминергической активности с помощью различных средств может быть использована для подавления многих патологий этого синдрома и связанных с ним патологий, например, отклоняющихся от нормы сосудистого тонуса, состояния сосудов, функции эндотелия, метаболизма глюкозы и липидов, функций иммунной системы, в особенности влияющих на сосудистую систему, действия инсулина и свертывания крови. Эта же методология восстановления циркадной дофаминергической активности может быть использована для лечения кардиометаболического риска, группы физиологических патологий общего или разного происхождения, которые замыкаются на повышенном риске сердечно-сосудистого заболевания. Эти факторы риска включают факторы риска метаболического синдрома, а также воспаления, дисфункции эндотелия, гиперхолестеринемии, диабета, ожирения, курения, пола и возраста. Вместо того чтобы просто повышать дофаминергическую активность с помощью центральных агонистов дофамина для улучшения метаболического синдрома, кардиометаболического риска и связанных с ними патологий, лучше влиять на эти состояния путем синхронизации введения таких агонистов дофамина с ежедневным пиком центральной дофаминергической активности у здоровых индивидуумов тех же видов для извлечения наибольшей пользы из такой терапии агонистом дофамина при лечении этих состояний.
Дополнительно в соответствии с изобретением использование агонистов дофамина для лечения метаболического синдрома (ожирение, инсулино-резистентность, гиперлипидемия и гипертензия), неметаболических патологий, связанных с MS (провоспалительное состояние, состояние прокоагуляции, прооксидантное состояние и/или дисфункция эндотелия), артериосклероза и/или сердечно-сосудистого заболевания у индивидуумов, имеющих или не имеющих диабет 2 типа, применяется во время специфических дневных интервалов для максимизации эффективности такого лечения. Использование таких центрально действующих агонистов дофамина для лечения метаболических и неметаболических сосудистых нарушений, описанных в настоящем описании, может быть усилено их введением в подходящий момент(ы) времени суток. Было показано, что циркадные ритмы дофаминергической активности в центральной нервной системе и в особенности фазные отношения этих дофаминергических нейрональных ритмов с другими типами циркадной нейрональной активности, такими как серотонинергическая нейрональная активность, регулируют метаболизм глюкозы и липидов на периферии зависимым от фазы суточного пика циркадной центральной дофаминергической активности образом. Следовательно, повышение дофаминергической активности в отдельные моменты времени суток по отношению к другим периодам обеспечивает максимальную эффективность в улучшении метаболических заболеваний и нарушений, таких как диабет 2 типа, ожирение, предрасположенность к диабету, метаболический синдром, кардиометаболический риск, гипертензия, дислипидемия, инсулино-резистентность, гиперинсулинемия, печеночный стеатоз, заболевание почек, сердечно-сосудистое заболевание, цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов и биомаркеров наступающего сосудистого заболевания. По сути, максимизированное успешное лечение этих указанных выше патологий и отклонений от нормы может быть достигнуто ежедневным введением в подходящее время центрально действующего агониста (агонистов) дофамина. Поскольку такая терапия агонистом дофамина направлена на исходную причину этих метаболических нарушений (центральное нарушение регуляции общего периферического метаболизма), имеется возможность вызывать улучшение при нескольких метаболических патологиях одновременно, чего обычно нельзя достичь другими традиционными средствами, которые направлены на конкретные симптомы метаболического заболевания, например гипертензии или высокого уровня холестерина или гипергликемии посредством воздействия на конкретные нижележащие периферические мишени, такие как биохимические пути в печени или мышце. Такое лечебное действие в настоящее время не имеется на общем вооружении терапии метаболических заболеваний. Более того, терапия центральным агонистом дофамина может быть сопряжена с терапевтическими средствами, действующими прямо или опосредованно на периферии, такими как противодиабетические агенты, антигипертензивные средства, агенты, снижающие холестерин, противовоспалительные агенты или агенты против ожирения, для получения аддитивного улучшения при метаболическом заболевании, таком как ожирение или диабет 2 типа или отдельных аспектов метаболического заболевания, таких как гипертензия, связанная с ожирением или диабетом 2 типа.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения каким-либо образом настоящего изобретения.
Пример 1
Четыре группы животных с проявлениями метаболического синдрома и/или диабета 2 типа обрабатывают либо физиологическим раствором в качестве контроля, либо активатором (активаторами) центральной дофаминовой нейрональной активности, ингибитором (ингибиторами) центральной норадренергической нейрональной активности и молекулярной субстанцией или субстанциями, которая (которые) является/являются и активатором центральной дофаминовой нейрональной активности, и ингибитором центральной норадренергической нейрональной активности, соответственно.
По сравнению с контрольной группой группа дофаминергического нейронального активатора/ингибитора норадренергической нейрональной активности проявляет наибольшее улучшение метаболизма (снижение ожирения, дислипидемии, гипертензии, инсулино-резистентности, гиперинсулинемии и/или гипергликемии), которое также значительно лучше по сравнению с группами или дофаминергического активатора, или норадренергического ингибитора. Наблюдается неожиданный синергизм между стимулятором (стимуляторами) дофаминергической нейрональной активности и ингибитором (ингибиторами) норадренергической нейрональной активности в отношении их влияния на улучшение метаболического синдрома и диабета 2 типа.
Пример 2
Две группы животных, проявляющих метаболический синдром, обрабатывают либо агонистом дофамина, таким как бромокриптин, либо носителем (контроль) на протяжении приблизительно двух недель. Затем определяют чувствительность к инсулину, уровень триглицеридов плазмы, кровяное давление, уровень (уровни) прокоагулянтных и провоспалительных факторов у животных. По сравнению с контрольной группой у животных, обработанных агонистом дофамина, наблюдается более низкий уровень триглицеридов плазмы, уровень (уровни) прокоагулянтных и провоспалительных факторов, кровяного давления и инсулино-резистентности.
Пример 3: Методы лечения связанных с сосудами нарушений с помощью агонистов рецепторов дофамина
Предшествующий уровень техники
. Ежедневное введение бромокриптина мезилата животным моделям метаболического синдрома улучшает инсулино-резистентность, непереносимость глюкозы, дислипидемию, повышенное кровяное давление, провоспалительное состояние и чрезмерную свертываемость. Клинические исследования так же показали, что терапия циклосетом улучшает непереносимость глюкозы, инсулино-резистентность, контроль гликемии и дислипидемии у индивидуумов с ожирением с инсулино-резистентностью или диабетом 2 типа. Однако влияние, если оно имеется, терапии циклосетом на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у индивидуумов с диабетом 2 типа ранее не исследовали на большой популяции. Поэтому в настоящем испытании исследовали влияние циклосета на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и тяжелых неблагоприятных событий, вызванных всеми причинами, у индивидуумов с диабетом 2 типа, получающих лечение в настоящее время в виде диеты, пероральных гипогликемических агентов и/или инсулина.
Методы
TM
Это испытание представляло собой 52-недельное, дважды слепое, рандомизированное 2:1, многоцентровое исследование больных диабетом 2 типа, получавших лечение против диабета, состоящее из диеты или из не более двух гипогликемических агентов или инсулина вместе с одним дополнительным пероральным агентом или без него, которых рандомизировали для лечения Cycloset (титруемым от 1,6 мг/день до предельно допустимой дозы 4,8 мг/день; n=2054) или плацебо (n=1016) раз в день утром вскоре после пробуждения. Первой и второй конечными точками служили моменты времени первого тяжелого неблагоприятного события, вызванного всеми причинами (SAE) и сердечно-сосудистого SAE (сумма инфаркта миокарда, удара, коронарной ревасукляризации, или госпитализации в связи со стенокардией и застойной сердечной недостаточностью), соответственно, решение о котором принималось независимой наблюдательной комиссией. На 24 неделе проводился также анализ различий между группами лечения по HbA1c в популяции индивидуумов, получавших метформин и сульфонилмочевину и исходный HbA1c ≥7,5 и <10.
Результаты
TM
. 176 индивидуумов, получавших циклосет, и 98 индивидуумов, получавших плацебо, пострадали от SAE, что дает соотношение показателей 0,88 при соотношении рисков SAE по всем причинам 1,023 (96% односторонний доверительный интервал 1,27). В группе Cycloset произошло 31 (1,5%) сердечно-сосудистых события SAE, и в группе плацебо произошло 31 (3,0%) таких событий, что дает снижение сердечно-сосудистых исходов на 42% у индивидуумов, лечившихся циклосетом по сравнению с индивидуумами, получавшими плацебо (HR=0,58, 95% CI: 0,35-0,96; P <0,025). Соотношение частоты случаев для каждого из компонентов смеси сердечно-сосудистых нарушений было менее 1,0. В предварительно отобранной субпопуляции индивидуумов лечение циклосетом (n=121) вызвало снижение HbA1c, равное -0,674 по сравнению с исходным уровнем, тогда как плацебо (n=71) вызвало повышение, равное 0,015, что дало с учетом действия плацебо изменение по сравнению с исходным уровнем -0,69 (P<0,0002). Среди этих лечившихся циклосетом индивидуумов у 39% (по сравнению с 11% группы плацебо) достигалась цель ADA с HbA1c ≤7,0 (P<0,0007) и у 53% (по сравнению с 21% группы плацебо) наблюдалось минимальное снижение HbA1c на 0,7 по отношению к исходному уровню (p<0,0001).
Обсуждение
Циклосет значительно снижал риск заранее определенного исхода сердечно-сосудистого неблагоприятного события, а его действие на все другие неблагоприятные события для всей исследуемой популяции было сопоставимо с действием плацебо. В предварительно отобранной подгруппе индивидуумов с неадекватным контролем метформином и сульфонилмочевиной 24-недельное лечение циклосетом значительно улучшало контроль над гликемией по сравнению с плацебо. Эти результаты показывают, что правильно рассчитанное по времени ежедневное лечение агонистом дофамина одновременно снижает риск микрососудистых осложнений благодаря улучшению контроля над гликемией и снижает также макрососудистые события в течение одного года терапии. Способность значительно снижать микрососудистое и макрососудистое заболевание у индивидуумов с диабетом 2 типа представляет собой благоприятный и весьма уникальный терапевтический профиль для одного фармацевтического средства.
Пример 4
У больных с диабетом 2 типа имеется повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания (CVD). Имеющиеся данные позволяют предполагать, что рассчитанное по времени введение циклосета, агониста рецептора D2, оказывает центральное действие, повышая дофаминергическую активность ранним утром у индивидуумов с диабетом, что, в свою очередь, улучшает многие кардио-метаболические отклонения, такие как гипертензия, инсулино-резистентность, гипертриглицеридемия и воспаление. Испытание безопасности циклосета представляло собой перспективное, многоцентровое, дважды слепое, контролируемое плацебо 52-недельное исследование 3070 индивидуумов с диабетом 2 типа. Индивидуумов рандомизировали 2:1 для лечения циклосетом или плацебо, соответственно, в дополнение к другим понижающим глюкозу или сердечно-сосудистым лекарствам. Циклосет оказывал статистически значимое благоприятное влияние на заранее определенный композитный исход CVD, состоящего из инфаркта миокарда (MI), удара, замены коронарных кровеносных сосудов, госпитализации по поводу стенокардии или застойной сердечной недостаточности (снижение риска [RR]на 42%; p=0,036). Этот анализ включает вторичный анализ испытания безопасности циклосета, при котором оценивается влияние циклосета на продолжительность периода до первого проявления главных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), определяемых как состоящие из MI, удара и смерти от CVD, и дополнительно спланированный анализ влияния циклосета на композитный исход CVD, усложненный учетом исходной медианы HbA1c. Оценку риска CVD определяли как показатель опасности [HR] и 95% доверительный интервал [CI] на основе регрессии пропорциональных Cox рисков.
Циклосет оказывал статистически значимое благоприятное действие на риск инфаркта миокарда, удара и смерти от CVD (55% RR; p=0,049). У индивидуумов с HbA1c ≤7,0 было меньше событий CVD при введении циклосета (15, n=1219) по сравнению с плацебо (18, n=615). У индивидуумов с HbA1c >7,0 также было меньше событий CVD при введении циклосета (16, n=830) по сравнению с плацебо (12, n=400). HR композитного исхода CVD для индивидуумов с исходным уровнем HbA1c ≤7,0 или >7,0 составлял 0,48 (95% CI 0,24-0,95) или 0,74 (95% CI 0,35-1,56) соответственно. Кроме того, благоприятное снижение композитного исхода CVD наблюдалось независимо от возраста, пола или расы. Циклосет значительно снижал риск инфаркта миокарда, удара и смерти от сердечно-сосудистого заболевания. Снижение макрососудистого риска в отношении заранее определенного сердечно-сосудистого композитного исхода было явным даже у индивидуумов с хорошим контролем гликемии.
Эффекты рассчитанного по времени лечения бромокриптином на события CVD, описанные для популяции индивидуумов в примерах 3 и 4, являются чрезвычайно удивительными и неожиданными с учетом величины ответа и короткого периода экспозиции с рассчитанным по времени бромокриптином для индукции этого ответа. Этот ответ относится к наиболее выраженным, если не самым выраженным, ответам снижения сердечно-сосудистых событий (композитных или всех событий CVD или главных событий, состоящих из инфаркта миокарда, удара и смерти от CVD) в течение периода одного года, когда-либо сообщавшимся в широком рамдомизированном клиническом исследовании по тестированию лекарства, вызывающего снижение заранее определенных исходов CVD для такой популяции больных. Следует отметить, что эти индивидуумы в целом находились под хорошим метаболическим контролем в отношении кровяного давления, уровня глюкозы крови, триглицеридов плазмы, уровней общего холестерина и холестерина ЛНП в начале испытания, поскольку большинство из них получало лекарства, направленные на эти метаболические параметры (статины, противодиабетические средства и антигипертензивные средства). Тем не менее, циклосет (состав бромокриптина мезилата с быстрым высвобождением), принимаемый один раз утром, все еще был способен снижать события CVD до величины от 42% до 55% по сравнению с индивидуумами, принимавшими плацебо. Другие способы терапии для лечения CVD, такие как лечение статинами или антигипертензивное лечение, не приводят к столь выраженным результатам в течение одногодичного периода времени экспозиции (например, Colhoun H et al., Lancet 364; 685-696, 2004) в сходной популяции больных. Более того, эти эффекты циклосета не могут быть объяснены значительным снижением определяемых MS метаболических параметров, таких как кровяное давление, триглицериды, глюкоза или холестерин (общий, ЛВП или ЛНП), поскольку ни один из этих параметров не изменялся до такой степени, чтобы повлиять на CVD. Кровяное давление снижалось на 1-2 мм рт.ст., а триглицериды, холестерин (общий, ЛВП или ЛНП) и глюкоза клинически не изменялись при лечении циклосетом по сравнению с плацебо. Эти данные хорошо соответствуют основной доктрине настоящего изобретения, заключающейся в том, что рассчитанная по времени терапия агонистом дофамина влияет на неметаболические параметры, такие как провоспалительное состояние сосудов, прооксидантное состояние, прокоагулянтное состояние и дисфункция эндотелия при наличии или отсутствии влияния на гипертриглицеридемию плазмы, высокий уровень холестерина, высокий уровень глюкозы или высокое кровяное давление, что может вызывать значительное снижение событий CVD, вероятно, посредством влияния на атеросклероз. И вновь эти данные и выводы соответствуют наблюдениям, согласно которым лекарства, которые резко снижают липиды плазмы и кровяное давление (на 35-50% и 10-15 мм рт.ст. соответственно), не вызывают столь значительного снижения событий CVD всего за одногодичный период экспозиции. Рассматриваемые как композитные, эти данные для циклосета вместе с данными о влиянии снижающих липиды и кровяное давление лекарств на частоту событий CVD указывают на то, что рассчитанная по времени терапия агонистом дофамина, способная одновременно лечить гипертриглицеридемию, гипертензию и инсулино-резистентность, действует на и на другие точки, дополнительные к тем, которые оказывают благоприятное действие на события CVD, определяемые метаболическим синдромом.
Пример 5
Было проведено несколько исследований на гипертензивных самцах крыс SHR с инсулино-резистентностью более старшего возраста (в возрасте 16 недель), которые, как известно, отличаются жесткостью артерий, для выявления влияния рассчитанного по времени введения бромокриптина на кровяное давление, ожирение, инсулино-резистентность, гиперлипидемию, биомаркеры провоспалительного состояния, прооксидантное состояние, прокоагулянтное состояние дисфункцию эндотелия и жесткость артерий (маркер артериосклероза). Примечательно, что эти животные не проявляют признаков атеросклероза, поэтому влияние на артериосклероз, если оно имеется, не может быть каким-либо образом спутано с влиянием на атеросклероз. Этим животным предоставляли свободный доступ к пище и питью при содержании при 12-часовом ежедневном фотопериоде и рандомизировали их в разные группы для обработки бромокриптином (10 мг/кг) либо через 1 час после включения света (HALO), 7 HALO, 13 HALO или 19 HALO, либо носителем в течение 14 дней. Влияние обработки тестировали у животных по кровяному давлению, ожирению, инсулино-резистентности, гиперлипидемии, биомаркерам провоспалительного состояния, прооксидантному состоянию, прокоагулянтному состоянию дисфункции эндотелия и жесткости артерий (маркер артериосклероза) с 12 по 14 дни после начала обработки. Было обнаружено, что обработка бромокриптином на 13 HALO (наступление ритма локомоторной активности у этих ночных грызунов) снижает высокое систолическое и диастолическое кровяное давление (приблизительно на 15%), ожирение (на 42%), инсулин (на 55%), глюкозу (на 11%), инсулино-резистентность (приблизительно на 50%), гиперлипидемию (приблизительно на 10%), провоспалительное состояние сосудов (снижение белка TNFalpha в жировой ткани относительно массы жира в клетке на 40% и белка MCP-1 в жировой ткани относительно массы жира в клетке на 42%, уровень CRP плазмы приблизительно на 10% и повышение уровня адипонектина плазмы на 10-30%), прооксидантное состояние (снижение повышенного уровня белка eNOS в аорте на 22% и уровня белка iNOS в аорте на 17%), прокоагулянтное состояние (повышение времени свертывания и снижение уровней эндотелина-1 (30%) и фибриногена плазмы) и дисфункция эндотелия (снижение повышенного уровня белка eNOS в аорте на 22% и 16% повышение уровня белка растворимой гуанилатциклазы в аорте). В соответствии с такими данными и важным значением такая обработка также значительно снижала жесткость артерий (артериосклероз), измеренную на аорте этих животных лишь после 14 дней обработки. Величину и продолжительность таких эффектов нельзя было вызвать обработкой бромокриптином в любое другое тестированное время суток. Таким образом, терапия агонистом дофамина при наступлении локомоторной активности по сравнению с другими моментами суток на животной модели артериосклероза показала наиболее эффективное благоприятное влияние как на неметаболические нарушения артериосклероза, так и на сам артериосклероз. Важно, что для достижения максимального благоприятного ответа на агонист дофамина указанных выше метаболических и неметаболических параметров надо, чтобы агонист дофамина был в значительной мере удален из кровяного русла в пределах приблизительно 6-12-часового окна со времени пика его концентрации в крови после его введения.
Пример 6
На основе данных предшествующих экспериментов, показывающих, что агонисты дофамина наиболее эффективны в лечении высокого кровяного давления (гипертензии), ожирения, инсулино-резистентности, гиперлипидемии и биомаркеров провоспалительного состояния, прооксидантного состояния, прокоагулянтного состояния, дисфункции эндотелия и жесткости артерий (маркер артериосклероза), когда их вводят при наступлении ритма локомоторной активности у крыс (13 HALO), были проведены дополнительные исследования с множеством различных агонистов рецептора дофамина, вводимых в то же время суток (13 HALO) разным группам гипертензивных, резистентных к инсулину крыс SHR с жесткостью артерий (артериосклерозом) соответственно. Разные группы таких крыс SHR обрабатывали бромокриптином (10 мг/кг) отдельно или вместе с SKF8393 (1 мг/кг), перголидом (0,1 мг/кг), тергуридом (2 мг/кг), талипексолом (0,3 мг/кг), хинелораном (0,15 мг/кг) или носителем на протяжении от 9 до 14 дней. В конце обработки проводили анализы высокого кровяного давления (гипертензии), ожирения, инсулино-резистентности, гиперлипидемии и биомаркеров провоспалительного состояния, прооксидантного состояния, прокоагулянтного состояния, дисфункции эндотелия и жесткости артерий (маркер артериосклероза). Было обнаружено, что хотя эти разные агонисты дофамина проявляют активность в разной степени (по величине) при лечении высокого кровяного давления (гипертензии), ожирения, инсулино-резистентности, гиперлипидемии и биомаркеров провоспалительного состояния, прооксидантного состояния, прокоагулянтного состояния, дисфункции эндотелия и жесткости артерий (маркер артериосклероза) относительно друг друга, каждый из них был в целом эффективен в лечении высокого кровяного давления (гипертензии), ожирения, инсулино-резистентности, гиперлипидемии и биомаркеров провоспалительного состояния, прооксидантного состояния, прокоагулянтного состояния, дисфункции эндотелия и жесткости артерий (маркер артериосклероза) по сравнению с контролями с носителями. Снижение жесткости артерий, вызываемое агонистами дофамина, было весьма выраженным. Было обнаружено, что тергурид является особенно сильным антигипертензивным агентом, снижающим систолическое и диастолическое кровяное давление на 30%. Как можно видеть из структур этих молекул, представленных ниже, они очень сильно отличаются от исходного алкалоида спорыньи, эрголина, имеют структуры, не связанные с соединением из спорыньи, родственные бензазепину. Главной общей чертой, возможно, единственной значимой общей для них чертой является то, что они являются агонистами рецепторов дофамина D2 и/или D1.
(+)-2-Бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)эрготамин-3',6'-18-триона метансульфонатная соль
(+)-Бромокриптина метансульфонатная соль
2-Бром-α-эргокриптина метансульфонатная соль
S(+)-N,N-Диэтил-N'([8α]-6-метилэрголин-8-ил)мочевина
S(+)-Тергурид (5R, 8S, 10R)
S(+)-Тергурид
(5aR-транс)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-Октагидро-6-пропилпиридо[2,3-g]хиназолин-2-амина дигидрохлорид
Хинелорана дигидрохлорид
8β-[(Метилтио)метил]-6-пропилэрголина метансульфонатная соль
Перголида метансульфонатная соль
Перголида мезилатная соль
5,6,7,8-Тетрагидро-6-(2-пропенил)-4H-тиазол[4,5-d]азепин-2-амина дигидрохлорид
Талипексол
B-HT 920 дигидрохлорид
(±)-1-Фенил-2,3,4,5-тетрагидро-(1H)-3-бензазепин-7,8-диола гидрохлорид
(±)-SKF-38393 гидрохлорид
Агонист D1 рецептора дофамина
Замещенные 1-фенил-3-бензазепины образуют класс соединений, обладающих высоким и избирательным сродством к рецептору D1 DA. 7,7-Дигидрокси-1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин (SKF 38393) и его 6-галогенизированные аналоги являются сильными и избирательными агонистами рецептора D1.
Пример 7
: Влияние лечения бромокриптином на клинические нарушения и патологии, связанные с метаболическим синдромом у человека
Этот пример показывает, что лечение больных метаболическим синдромом бромокриптином (агонистом рецептора D2 дофамина) при наступлении локомоторной активности утром одновременно снижает инсулино-резистентность, гипертриглицеридемию, маркеры гипервоспалительного состояния, связанные с повышенным сердечно-сосудистым риском, и кровяное давление.
Методы
Индивидуумов с ожирением, диабетом 2 типа, плохо контролируемым лечением сульфонилмочевиной, давшим информированное письменное согласие на участие в дважды слепом, контролируемом плацебо испытании влияния бромокриптина на улучшение контроля гликемии, рандомизировали для лечения либо бромокриптином, либо плацебо и лечили в течение 24 недель. Индивидуумов включали только в том случае, если они поддерживались приемом стабильной дозы сульфонилмочевины и гиперлипидемических лекарств на протяжении 60 и 30 дней до рандомизации соответственно. Индивидуумов в таблицах 1 и 2 подвергали воздействию либо a) максимальных доз сульфонилмочевины; глипизида-15 мг/день, глибурида-10 мг/день,хлорпропамида-350 мг/день и толбутамида-500 мг/день или b) меньшей или равной максимальной дозам сульфонилмочевины соответственно. Индивидуумы в этом анализе соответствовали критериям метаболического синдрома (любым трем из следующих: глюкоза натощак >/=110 мг/дл, триглицериды натощак >/=150 мг/дл, HDL натощак <40 для мужчин и <50 для женщин, кровяное давление >/=130/>/=85 и ожирение). В начале исследования индивидуумы 0,8 мг бромокриптина в таблетке или таблетку плацебо утром после пробуждения в течение 1 недели. Каждую последующую неделю на протяжении еще 5 недель количество таблеток увеличивалось на 1 в неделю до достижения предельно допустимой дозы между 1,6 и 4,8 мг в день при сохранении времени введения дозы при пробуждении утром. Индивидуумов затем поддерживали на предельно допустимой дозе бромокриптина или плацебо на протяжении остальной части испытания до окончания через 24 недели после даты рандомизации. Перед началом введения дозы и затем еще в конце исследования отбирались образцы крови для анализа % гликозилированного гемоглобина (HbA1c) натощак, инсулина, глюкозы, триглицеридов и количества и процентного состава подфракций лейкоцитов (WBC); регистрировали также показатели кровяного давления. У этих индивидуумов в начале и в конце испытания проводили также определение инсулино-резистентности и функции секреции инсулина. Инсулино-резистентность определяли методом HOMA-IR [глюкоза натощак (ммоль/л)*инсулин натощак (мкЕ/мл)/22,5], а функцию секреции инсулина определяли методом HOMA-B [20*инсулин натощак (мкЕ/мл)/глюкоза натощак (ммоль) - 3,5].
Результаты
В таблице 1 отражены эффекты лечения бромокриптином относительно плацебо на различные метаболические параметры, включая HbA1c крови, глюкозу плазмы натощак, триглицериды, количество и процентный состав подфракций WBC и кровяное давление у индивидуумов с метаболическим синдромом с диабетом 2 типа. В эту таблицу включены также определения различий между лечением индивидуумов бромокриптином и плацебо для HOMA-IR и HOMA-B.
Результаты показывают, что терапия бромокриптином в течение 24 недель индивидуумов с метаболическим синдромом - диабетом 2 типа одновременно улучшает контроль гликемии (о чем свидетельствует снижение уровня HbA1c) и улучшает (снижает) гипергликемию, инсулино-резистентность (снижает величину HOMA-IR), кровяное давление, триглицериды плазмы и количество WBC и лимфоцитов крови относительно контроля с плацебо. Снижение количества WBC и лимфоцитов остается в пределах клинически нормального диапазона.
Обсуждение
Метаболический синдром представляет собой сочетание метаболических патологий, которые сходятся на повышенном сердечно-сосудистом риске. У таких индивидуумов инсулино-резистентность, гипертриглицеридемия, высокое кровяное давление и наличие провоспалительного иммунологического состояния могут взаимодействовать с ускорением развития и прогрессии сердечно-сосудистого заболевания. Хотя важно лечить каждую из этих патологий, было бы выгодно с экономической, клинической и практической точек зрения иметь возможность лечить это сочетание нарушений с помощью единой эффективной терапии. Результаты этого исследования показывают, что реальное средство достижения этой цели заключается в введении центрально действующего агониста дофамина, такого как бромокриптин.
Лечение бромокриптином снижало величину HOMA-IR с 13,057 до 12,272 по сравнению с повышением с 11,626 до 15,841 в контроле с плацебо, что ясно указывает на то, что в ответ на лечение улучшалась чувствительность к инсулину по сравнению с контролем с плацебо. Одновременно с этим действием такое лечение также улучшало ответ секреции инсулина (способность бета-клеток адекватно секретировать инсулин в ответ на уровни глюкозы в кровяном русле) (HOMA-B возрастал c 51,125 до 55,202 у индивидуумов, лечившихся бромокриптином, по сравнению со снижением с 50,579 до 49,928 в контроле с плацебо). Можно также ожидать, что индуцируемое бромокриптином улучшение триглицеридов снижает другие атерогенные факторы в крови у этих индивидуумов и снижает риск CVD. Высокое кровяное давление представляет собой хорошо известный фактор риска для CVD, а терапия бромокриптином снижала и систолическое, и диастолическое кровяное давление у этих индивидуумов по сравнению с контролем. Наконец, субклиническое повышение количества WBC в кровяном русле и популяций лимфоцитов было предложено рассматривать в качестве маркеров провоспалительной стимуляции CVD. Лечение бромокриптином снижало количество WBC и лимфоцитов в кровяном русле при его сохранении в пределах нормального диапазона, и можно ожидать, что это связано со сниженным риском CVD у индивидуумов с метаболическим синдромом.
Пример 8
: Влияние лечения бромокриптином на нарушения и патологии, связанные с метаболическим синдромом, у гипертензивных, инсулино-резистентных крыс SHR
Введение
Самцы крыс SHR хорошо охарактеризованы как модель гипертензии на грызунах. Когда этих животных подвергают действию «приближенной к западной» диеты, состоящей из композиции с высоким содержанием жира и простого сахара, у них развиваются тяжелая инсулино-резистентность и гипертриглицеридемия поверх имеющейся у них гипертензии. Используя эту индуцируемую диетой животную модельную систему гипертензии и инсулино-резистентности, заявители описывают метод одновременного улучшения (снижения) инсулино-резистентности, гипертриглицеридемии, провоспалительных факторов, повышающий сердечно-сосудистый риск, и прокоагулянтное состояние с помощью центрально действующего агониста дофамина.
Методы
Самцов крыс SHR в возрасте 4-5 недель размещали по 2 на клетку и приучали к помещению по уходу за животными заявителей и приближенной к западной диете в течение 4 недель до начала исследований с введением лекарства. Животным предоставляли свободный доступ к пище («приближенной к западной» диете; Research Diets Inc. # D12079B; 41% жир, 29% сахароза) и воде по желанию и содержали их при 72°F (22°C) при 14-часовом суточном фотопериоде (включение света в 06:00) на протяжении периодов приспособления и исследования. После периода приспособления (4 недели) животных рандомизировали для обработки носителем или бромокриптином (5-10 мг/кг/день) через 13 часов после включения света (наступление ритма суточной локомоторной активности) и обрабатывали на протяжении 28 дней. На семнадцатый день исследования проводили измерения кровяного давления приблизительно через 12 часов после включения света. На двадцать девятый день исследования животных анестезировали (пентобарбитал натрия 90 мг/кг) перед пункцией сердца для сбора крови и затем умерщвляли дополнительным введением избыточной дозы пентобарбитала (180 мг/кг). В плазме образцов крови анализировали уровни глюкозы, инсулина, триглицеридов, C-реактивного белка и фибриногена.
Результаты
У контрольных животных проявлялись состояния метаболического синдрома, такие как гипертензия, гипергликемия и гипертриглицеридемия, а также инсулино-резистентность.
На фигуре 1 показано, что терапия бромокриптином снижает уровень инсулина в плазме на 59% по сравнению с контрольными животными.
На фигуре 2 показано, что терапия бромокриптином снижает HOMA-IR на 55% по сравнению с контрольными животными.
На фигуре 3 показано, что терапия бромокриптином снижает уровень триглицеридов в плазме на 24% по сравнению с контрольными животными.
На фигуре 4 показано, что терапия бромокриптином снижает систолическое кровяное давление на 14% и диастолическое кровяное давление на 19% по сравнению с контрольными животными.
На фигуре 5 показано, что терапия бромокриптином снижает уровень C-реактивного белка в плазме на 16% по сравнению с контрольными животными.
На фигуре 6 показано, что терапия бромокриптином снижает уровень фибриногена в плазме на 11% по сравнению с контрольными животными.
На фигуре 7 показано, что терапия бромокриптином снижает прирост массы тела на 29% по сравнению с контрольными животными.
Обсуждение
Терапия бромокриптином раз в день одновременно улучшала гиперинсулинемию, инсулино-резистентность (на что указывает снижение величины HOMA-IR), гипертриглицеридемию, систолическое и диастолическое кровяное давление, уровень C-реактивного белка плазмы (показатель воспалительного состояния), уровень фибриногена плазмы (показатель коагулянтного потенциала крови) и прирост массы тела. Снижение инсулино-резистентности, гипертриглицеридемии, провоспалительного состояния и гиперкоагулянтного состояния одновременным образом должно усиливать защитное действие от прогрессии сердечно-сосудистого заболевания. Индуцированное бромокриптином снижение уровня фибриногена плазмы в настоящем исследовании находится в соответствии с другим, сходным исследованием на крысах SHR, в котором терапия бромокриптином в течение 2-4 недель (5 мг/кг) повышала время свертывания (забор крови из надреза дистальной части хвоста) по сравнению с контрольными, получавшими носитель животными. В совокупности эти данные показывают, что центрально действующий агонист дофамина, такой как бромокриптин, может действовать, одновременно снижая прирост массы тела, инсулино-резистентность, гипертриглицеридемию, высокое кровяное давление, провоспалительное состояние и гиперкоагулянтное состояние у животных с типом метаболического синдрома. Более того, эти эффекты не зависят от ограничения калорий или специальной питательной диеты. Действительно, эти результаты наблюдаются, несмотря на диету, о которой известно, что она усиливает эти патологии («приближенная к западной» диета). То есть, такое лечение подавляет действие приближенной к западной диеты по полной индукции этих патологий.
Пример 9
: Влияние времени суток на действие бромокриптина на кровяное давление
Методы
Самцов крыс SHR в возрасте 8 недель размещали по 2 на клетку и приучали к помещению по уходу за животными заявителей в течение 4 недель до начала исследований с введением лекарства. Животным предоставляли свободный доступ к пище (корм для грызунов, Harlan) и воде по желанию и содержали их при 72°F (22°C) при 14-часовом суточном фотопериоде (включение света в 06:00) на протяжении периодов приспособления и исследования. После периода приспособления (4 недели) животных рандомизировали для обработки носителем или бромокриптином (1 или 5 мг/кг/день) через 1 или 13 часов после включения света (наступление ритма суточной локомоторной активности) и обрабатывали на протяжении 7 дней. На восьмой день исследования проводили измерения кровяного давления приблизительно через 5 часов после включения света.
Результаты
По сравнению с соответствующим контролем у животных, лечившихся 5 мг/кг/день бромокриптина в 13 HALO по сравнению с 1 HALO, было большее снижение кровяного давления (фигура 12). Более важно, что снижение кровяного давления в 13 HALO сохранялось в течение 16 часов после введения, что необычно для таких ответов на бромокриптин, что позволяет предполагать, что эффект лечения в 13 HALO представлял собой ответ на хроническое лечение и был продолжительным. Снижение кровяного давления в 1 HALO наблюдалось только через 4 часа после введения бромокриптина.
Обсуждение
Эти данные позволяют предполагать, что суточные изменения в чувствительности к центрально действующим агонистам дофамина, таким как бромокриптин, в лечении гипертензии и, следовательно, гипертензивных индивидуумов с метаболическим синдромом могут быть решающими и еще не оцененными в клинической практике.
Пример 10:
Эффекты лечения бромокриптином при метаболических нарушениях у индивидуумов с диабетом типа 2
Методы
Индивидуумы с ожирением и диабетом типа 2, которые плохо поддавались лечению сульфонилмочевиной и дали информированное письменное согласие на участие в двойном слепом, контролированном плацебо испытании влияния бромокриптина для улучшения контроля глюкозы, были рандомизированы для лечения либо бромокриптином, либо плацебо и подвергались лечению в течение 24 недель. Индивидуумы отбирались только, если они до рандомизации получали поддерживающую терапию стабильной дозой сульфонилмочевины и лекарствами против гиперлипидемии в течение 60 и 30 дней соответственно. Индивидуумы в таблицах 3 и 4 получали либо a) максимальные дозы сульфонилмочевины; глипизид - 15 мг/день, глибурид - 10 мг/день, хлорпропамид - 350 мг/день и толбутамид - 500 мг/день или b) меньшую или равную максимальной дозы сульфонилмочевины соответственно. При начале исследования индивидуумы принимали таблетку 0,8 мг бромокриптина или таблетку плацебо утром после пробуждения в течение 1 недели. Каждую последующую неделю в течение дополнительных 5 недель количество таблеток увеличивалось на 1 в неделю до достижения предельно допустимой дозы между 1,6 и 4,8 мг в день при сохранении времени приема утром при пробуждении. Индивидуумы затем поддерживались на предельно допустимой дозе бромокриптина или плацебо в течение оставшегося времени испытания до его окончания через 24 недели от рандомизированной даты. Перед первоначальным приемом и затем еще раз при окончании исследования отбирались образцы крови для анализов % гликозилированного гемоглобина (HbA1c) натощак, инсулина, глюкозы, триглицеридов и количества лейкоцитов (WBC) и процентов подфракций; записывались также измерения давления крови. У этих индивидуумов осуществлялось также определение инсулино-резистентности и инсулиновой секреторной функции в начале и конце испытания. Инсулино-резистентность определяли с помощью метода HOMA-IR [глюкоза натощак (ммоль/л)* инсулин натощак (мкЕ/мл)/22,5] и инсулиновую секреторную функцию определяли с помощью метода HOMA-B [20*инсулин натощак (мкЕ/мл]/глюкоза натощак (ммоль)-3,5].
Результаты
В таблицах 3 и 4 представлено влияние лечения бромокриптином по сравнению с плацебо на различные метаболические параметры, включая HbA1c, глюкозу плазмы натощак, триглицериды, количество WBC и проценты подфракций и на давление крови у индивидуумов с метаболическим синдромом и диабетом типа 2. В эти таблицы включены также определения отличий в результатах лечения между индивидуумами при лечении бромокриптином и плацебо для HOMA-IR и HOMA-B.
Результаты показывают, что лечение бромокриптином в течение 24 недель у индивидуумов с диабетом типа 2 одновременно улучшает контроль за уровнем глюкозы (что доказывается снижением уровней HbA1c) и улучшает (снижает) гипергликемию, инсулино-резистентность (снижает величины HOMA-IR), давление крови, триглицериды плазмы и WBC крови и количество лимфоцитов по сравнению с контролями с плацебо. Снижение количества WBC и лимфоцитов остается в пределах нормального клинически допустимого диапазона.
Обсуждение
Эти результаты показывают, что лечение агонистом дофамина, бромокриптином, может одновременно улучшать течение диабета типа 2, гипертензии, гипертриглицеридемии, инсулино-резистентности и улучшать биомаркеры провоспалительного состояния.
Пример 11
Гипертензивное состояние с ожирением представляет собой существенный риск для развития сердечно-сосудистого заболевания. Это состояние сильно сопряжено с инсулино-резистентностью и гуморальным провоспалительным/сосудистым состоянием. Предшествующие исследования подразумевали важную роль циркадного зависимого от фазы увеличения гипоталамического дофаминергического тонуса в поддержании состояния пониженной чувствительности к инсулину. В этом исследовании, следовательно, изучались эффекты введения в определенное время суток бромокриптина, агониста D2 рецептора дофамина, на гипертензию и гуморальные маркеры провоспалительного состояния в дополнение к эффектам на уровень жировых запасов организма и инсулино-резистентность у SHRs. SHRs возрастом шестнадцать недель, поддерживаемым при 12-часовом суточном фотопериоде, вводили ежедневно в течение 16 дней бромокриптин (10-15 мг/кг, в/б) или носитель за 1 час до наступления светового периода. Измерения давления крови проводили через 14 дней после такой обработки через 4 часа после наступления светового периода (через 16 часов после последнего введения бромокриптина) и животных забивали на 16 день исследования для анализа уровня жирового запаса организма и гуморальных метаболических и иммунных факторов. Введение бромокриптина снижало систолическое и диастолическое давление крови с 211 до 172 (P=0,025) и 159 до 119 (P=0,059), уровень забрюшинного жира организма на 33% (с 4,54 до 3,03 грамма, P=0,004), уровень инсулина плазмы на 45% с 289 до 160 пмоль/л (P=0,0003), глюкозу плазмы с 150 до 111 мг/дл (P=0,05) и HOMA-IR c 15,8 до 6,5 мкЕ/мл*ммоль/л (P=0,0015) по сравнению с контролями, получавшими носитель. С-реактивный белок плазмы был снижен с 7 до 6,1 мг/л (P=0,0083). Уровень лептина плазмы был также снижен на 58% (с 971 до 412 пг/мл, P<0,0001) в результате получения бромокриптина. Более того, в отдельных исследованиях со сходным дизайном с SHRs на корме для грызунов или диете с высоким содержание жира и сахарозы обработка бромокриптином также повышала уровень адипонектина в плазме на 31 и 42% (с 10,0 до 13,1, P=0,035, и с 12,2 до 17,3 P=0,034, нг/мл) соответственно. Эти данные показывают, что у спонтанно гипертензивных крыс ежедневное введение бромокриптина в определенное время суток вносит благоприятный вклад в ряд различных метаболических и неметаболических патофизиологических показателей, вызывающих предрасположенность к артериосклерозу и сердечно-сосудистому заболеванию. Эти данные дополнительно указывают на то, что терапия агонистом дофамина в определенное время суток может вносить благоприятный вклад одновременно в метаболические нарушения и неметаболические нарушения самого метаболического синдрома и, соответственно, связанные с ним нарушения. Представленные выше примеры показывают, что лечение в определенное время суток агонистом дофамина обладает способностью одновременно лечить a) ряд метаболических нарушений, включая гипертензию, гипертриглицеридемию и инсулино-резистентность, и b) ряд неметаболических нарушений, включая провоспалительное состояние сосудов, прокоагулянтное состояние, прооксидантное состояние и дисфункцию эндотелия, c) метаболический синдром, c) диабет типа 2, и также благоприятно влияет на прогрессию артериосклероза и сердечно-сосудистого заболевания. Существенный охват и величина этих аспектов лечения в определенное время суток агонистом дофамина до этого было неизвестно. В аспектах доступного доказательства до настоящего раскрытия фактически приводятся доводы против этих данных в отношении влияния на сосудистое заболевание.