МОЧЕВИНА И СУЛЬФАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIA
UREA AND SULPHAMIDE DERIVATIVES AS TAFIA INHIBITORS

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют фермент TAFIa (активированный ингибитор тромбин-активируемого фибринолиза), способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств.
Фермент TAFIa возникает из зимогена, например, вследствие активирования тромбином ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (TAFI). Фермент TAFI означается также как плазма-прокарбоксипептидаза B, прокарбоксипептидаза U или прокарбоксипептидаза R и является ферментом, похожим на карбоксипептидазу B (L.Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol.2000, Seiten 2511-2518).
Во время образования сгустков тромбин генерируется в качестве конечного продукта процесса коагуляции и индуцирует конверсию растворимого фибриногена плазмы до нерастворимой фибринной матрицы. Одновременно тромбином активируется эндогенный ингибитор фибринолиза TAFI. Таким образом, активированный TAFI (TAFIa) возникает во время образования тромбов и лизиса из зимогена TAFI под действием тромбина; тромбомодулин в комплексе с тромбином усиливает этот эффект примерно в 1250 раз. TAFIa отщепляет основные аминокислоты по карбоксильным концам фибрина. Потеря карбокси-концевого лизина в качестве места связи для плазминогена затем приводит к ингибированию фибринолиза. Эффективные ингибиторы TAFIa предотвращают утрату этого еще аффинного места связывания лизина для плазминогена и поддерживают таким образом эндогенный фибринолиз плазмином: ингибиторы TAFIa действуют профибринолитически.
Чтобы поддерживать гемостаз в крови, образовался механизм, который ведет к свертыванию крови и растворению сгустков; это находится в равновесии. Если нарушенное равновесие способствует коагуляции, фибрин образуется в больших количествах, так что патологические процессы тромбообразования могут приводить к возникновению тяжелых клинических картин у людей.
Точно так же как избыточная коагуляция может приводить к существенным тромботически обусловленным клиническим картинам, антитромботическое лечение характеризуется риском нежелательных кровотечений вследствие затруднения образования необходимой гемостатической пробки. Ингибирование TAFIa усиливает - без влияния на коагуляцию и агрегацию тромбоцитов - эндогенный фибринолиз, т.е. сдвигает затрудненное равновесие в сторону благоприятного фибринолиза. Таким образом можно как противодействовать созданию клинически существенного тромба, так и усиливать лизис уже возникшего сгустка. С другой стороны, строение гемостатической пробки не причиняет вреда, так что больше не следует ожидать геморрагического диатеза (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, Seiten 1566 - 1574).
Ингибиторы TAFIa уже были описаны в международной заявке WO 2005/105781.
Ингибиторы TAFIa согласно изобретению пригодны для профилактического, а также для терапевтического применения у людей, страдающих от заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями. Они могут быть использованы для вторичной профилактики и также пригодны для неотложного или длительного лечения.
В связи с этим изобретение касается применения соединения формулы I
и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, для получения лекарственного средства для профилактики, вторичного предотвращения и лечения одного или нескольких заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями, причем
2
X означает -C(O)- или - SO-,
R1 означает
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил или
1
6
6
14
4) -(C-C)алкилен-(C-C)арил,
R2 означает остаток формулы II
-(A1)m-A2 (II)
где
m означает целое число ноль или 1,
A1 означает
2
1) -(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
2) -NH-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
1
6
2
3) -NH(C-C)алкил)-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
3
6
2
4) -NH((C-C)циклоалкил)-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
5) -O-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
n
6) -(CH)-SOx-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
и x означает целое число ноль, 1 или 2,
A2 означает
1
3
2
3
3
1) «гет», причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, и являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза -(C-C)алкилом, галогеном, -NH, -CF или -O-CF,
0
6
2
2) -(C-C)алкилен-NH,
1
6
2
3) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
0
4
1
6
6) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
6
1
4
2
2
7) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
3
8
2
8) -(C-C)циклоалкил-NH, или
0
4
6
14
2
2
9) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
R3 означает
1
6
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
6
14
3) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
0
8
4) -(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
1
6
1
4
5) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
0
4
6
14
0
4
6) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
0
8
7) -(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
6
14
0
4
8) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
9) -(C-C)алкилен-C(O)-O-PG,
0
4
6
14
0
4
10) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-C(O)-O-PG или
11) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
6
14
1
4
2
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил и алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -C(O)-N(R8) или -O-(C-C)алкилом,
0
8
5) -(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
0
4
6
14
0
4
6) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-N(R5)-PG,
0
8
7) -(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
6
14
0
4
8) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-O-PG,
0
8
9) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11,
0
4
6
14
0
4
10) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-C(O)-O-PG,
0
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых системах и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
1
3
12) -(C-C)фторалкил,
0
4
2
13) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
15) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13, или
2
16) аминокислоту, причем связывание аминокислоты происходит через пептидную связь, и карбоксильный остаток аминокислоты является незамещенным или замещен PG или -N(R5),
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
6
R5 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
PG означает защитную группу для амино-, карбоксильной или для гидроксильной функции,
1
6
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
6
R8 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
6
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
0
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем X означает -C(O)-.
2
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем X означает -S(O)-.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем X означает -C(O)-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
0
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
0
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
0
4
2
4) -(C-C)алкилентиазолил-NH,
1
6
2
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
8
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
7) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
8) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
0
4
6
14
2
2
11) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15, или
1
4
x
1
4
2,
12) -(C-C)алкилен -SO-(C-C)алкилен-NH где x означает целое число: ноль, 1 или 2,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
3) -(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
5) -(C-C)алкилен-NH-PG,
1
6
6) -(C-C)алкилен-O-PG,
1
6
7) -(C-C)алкил, или
8) атом водорода,
причем PG означает трет-бутил-, трет-бутилкарбонил или бензилоксикарбонил,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
1
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых системах и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
0
4
1
4
6) -(C-C)алкиленарил, причем арил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
0
4
1
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)арил, причем арил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
6
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C0-C4)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH,
3
-OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем
X означает -C(O)-,
R1 означает
1)атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
6
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
6
2
5) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
6) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил, или
1
4
10) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
4
2
1
4
2
11) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH, или
1
4
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
2
2
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
1
6
1
4
2
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]-гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]-гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, дека-гидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
6) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
1
6
1
4
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, пиперидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14, и
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем
X означает -C(O)-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
4
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
3
6
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH2,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
4
8) -(C1-C6)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
1
4
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C1-C6)алкил
1
4
2
10) -(C-C)алкиленфенил-NH,
1
2
2
1
4
2
11) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH или
1
2
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -OH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, тетрагидронафталенил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -(C-C)алкилом или фенилом,
4) -C(R11)(R12)адамантанил,
5) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
4
6) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: бензимидазолил, изоксазолил, пиперидинил, пиридинил, пирролидинил, тиофенил и бензо[1,3]диоксолил,
7) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
8) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,
2
9) -CH(R11)-C(O)-NH,
2
10) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-CH-OH,
1
6
1
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
1
4
12) -CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
1
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-бицикло[3.1.1]гептанил, причем бицикло[3.1.1]гептанил является незамещенным или один-четыре раза замещен -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
0
4
15) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
2
2
3
16) -CH-CF-CF,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
0
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
0
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
0
4
2
4) -(C-C)алкилентиазолил-NH,
1
6
2
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
8
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
7) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
8) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
0
4
6
14
2
2
11) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
1
4
x
1
4
2,
12) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NHгде x означает целое число: ноль, 1 или 2,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
3) -(C-C)алкиленарил, причем арил замещен независимо друг от друга один, два или три раза R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил замещен независимо друг от друга один, два или три раза R15,
1
6
5) -(C-C)алкилен-NH-PG,
1
6
6) -(C-C)алкилен-O-PG,
1
6
7) -(C-C)алкил, или
8) атом водорода,
причем PG означает трет-бутил-, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
1
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
0
4
1
4
6) -(C-C)алкиленарил, причем арил или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
0
4
1
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)арил, причем арил или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
6
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или замещен независимо друг от друга один или два раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
0
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
6
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
6
2
5) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
6) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
4
2
2
10) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
1
4
2
1
4
2
11) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH или
1
4
2
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга замещен один, два или три раза R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга замещен один, два или три раза R15,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, дека-гидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
6) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
1
6
1
4
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, пиперидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14, и
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к соединению формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
4
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
3
6
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
4
1
4
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил или
1
4
2
10) -(C-C)алкиленфенил-NH,
1
2
2
1
4
2
11) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH, или
1
2
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил незамещен или замещен -OH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза -(C-C)алкилом или фенилом,
4) -C(R11)(R12)-адамантанил,
5) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
4
6) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: бензимидазолил, изоксазолил, пиперидинил, пиридил, пирролидинил, тиофенил и бензо[1,3]диоксолил,
7) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
8) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга замещен один, два или три раза фенилом или фтором,
2
9) -CH(R11)-C(O)-NH,
2
10) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-CH-OH,
1
6
1
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга замещены один или два раза хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
1
4
12) -CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
1
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-бицикло[3.1.1]гептанил, причем бицикло[3.1.1]гептанил является незамещенным или один-четыре раза замещен -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга замещен один или два раза хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
0
4
15) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
2
2
3
16) -CH-CF-CF,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, отличающегося тем, что речь идет об одном или нескольких заболеваний, выбранных из: инфаркт миокарда, стенокардия и другие формы острого коронарного синдрома, инсульт, периферические заболевания сосудов, глубокий тромбоз вен, эмболия легкого, эмболические или тромбозные явления, обусловленные сердечными аритмиями, сердечно-сосудистые явления как рестеноз после замены кровеносных сосудов и ангиопластики и похожих операций как стент-имплантация и операции шунтирования, или для снижения опасности тромбоза после хирургических операций как при операциях коленного и тазобедренного сустава, или речь идет о диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, сепсисе и других внутрисосудистых явлениях, которые протекают с воспалениями, атеросклерозе, диабете и метаболическом синдроме и их последствиях, росте опухолей и метастазировании опухолей, воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов как ревматоидные артриты и артрозы, нарушениях гемостатической системы как отложение фибрина, фиброзных изменениях легких как хроническое обструктивное заболевание легких, синдром острой респираторной боли, или отложениях фибрина в глазах после глазных операций, или предотвращении или лечении рубцов.
Изобретение касается далее соединения формулы I,
и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил или
1
6
6
14
4) -(C-C)алкилен-(C-C)арил,
R2 означает остаток формулы II
-(A1)m-A2 (II)
где
m означает целое число ноль или 1,
A1 означает
2
1) -(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
2) -NH-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
1
6
2
3) -NH(C-C)алкил)-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
3
6
2
4) -NH((C-C)циклоалкил)-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
5) -O-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3, или
2
n
6) -(CH)n-SO-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3, и x означает целое число ноль, 1 или 2,
A2 означает
1
3
2
3
3
1) гет, где под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, и являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза -(C-C)алкилом, галогеном, -NH, -CF или -O-CF,
0
6
2
2) -(C-C)алкилен-NH,
1
6
2
3) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
0
4
1
6
6) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
6
1
4
2
2
7) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
3
8
2
8) -(C-C)циклоалкил-NH, или
0
4
6
14
2
2
9) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
R3 означает
1
6
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
6
14
3) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
0
8
4) -(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
1
6
1
4
5) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
0
4
6
14
0
4
6) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
0
8
7) -(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
6
14
0
4
8) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-O-PG,
0
8
9) -(C-C)алкилен-C(O)-O-PG,
0
4
6
14
0
4
10) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-C(O)-O-PG или
11) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
6
14
1
4
2
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил и алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -C(O)-N(R8) или -O-(C-C)алкилом,
0
8
5) -(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
0
4
6
14
0
4
6) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-N(R5)-PG,
0
8
7) -(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
6
14
0
4
8) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-O-PG,
0
8
9) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11,
0
4
6
14
0
4
10) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-C(O)-O-PG,
0
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
1
3
12) -(C-C)фторалкил,
0
4
2
13) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
15) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13, или
16) аминокислоту, причем связывание аминокислоты происходит через пептидную связь, и карбоксильный остаток аминокислоты является незамещенным или замещен PG или
2
-N(R5),
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
6
R5 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
PG означает защитную группу для амино-, карбоксильной или гидроксильной функции,
1
6
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
6
R8 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
6
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
0
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится к соединению формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
0
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
0
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
0
4
2
4) -(C-C)алкилентиазолил-NH,
1
6
2
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
8
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
0
4
1
4
7) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
8) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил
0
4
6
14
2
2
11) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15, или
1
4
1
4
2
,
12) -(C-C)алкилен-SOx-(C-C)алкилен-NH, где x означает целое число ноль 1 или 2
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
3) -(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
5) -(C-C)алкилен-NH-PG,
1
6
6) -(C-C)алкилен-O-PG,
1
6
7) -(C-C)алкил, или
8) атом водорода,
причем PG означает трет-бутил-, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
1
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
0
4
1
4
6) -(C-C)алкиленарил, причем арил или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
0
4
1
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)арил, причем арил или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
6
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или замещен независимо друг от друга один или два раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два или три раза галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
0
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или замещен независимо друг от друга один, два, три или четыре раза R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
4
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
6
2
5) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
6) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
4
2
2
10) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
1
4
2
1
4
2,
11) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH или
1
4
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметилбицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафтален, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, дека-гидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
6) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
1
6
1
4
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, пиперидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметилбицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к применению соединения формулы I, причем
2
X означает -SO-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
4
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
3
6
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
4
2
10) -(C-C)алкиленфенил-NH,
1
2
2
1
4
2
11) -(C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH, или
1
2
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -OH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметилбицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафтален, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -(C-C)алкилом или фенилом,
4) -C(R11)(R12)-адамантанил,
5) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
4
6) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: бензимидазолил, изоксазолил, пиперидин, пиридин, пирролидинил, тиофенил и бензо[1,3]диоксол,
7) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
8) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,
2
9) -CH(R11)-C(O)-NH,
2
10) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-CH-OH,
1
6
1
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
1
4
12) -CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
1
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-бицикло[3.1.1]гептанил, причем бицикло[3.1.1]гептанил является незамещенным или независимо друг от друга один-четыре раза замещен -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
0
4
15) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
2
2
3
16) -CH-CF-CF,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметилбицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к соединению формулы I и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, причем
X означает -C(O)-,
R1 означает
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил или
1
6
6
14
4) -(C-C)алкилен-(C-C)арил,
R2 означает остаток формулы II
-(A1)m-A2 (II)
где
m означает целое число ноль или 1,
A1 означает
2
1) -(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
2) -NH-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
1
6
2
3) -NH(C-C)алкил)-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
3
6
2
4) -NH((C-C)циклоалкил)-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3,
2
5) -O-(CH)n-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3, или
2
n
6) -(CH)-SOx-, где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3, и x означает целое число ноль, 1 или 2,
A2 означает
1
3
2
3
3
1) гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, и являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза -(C-C)алкилом, галогеном, -NH, -CF или -O-CF,
0
6
2
2) -(C-C)алкилен-NH,
1
6
2
3) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
0
4
1
6
6) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
6
1
4
2
2
7) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
3
8
2
8) -(C-C)циклоалкил-NH, или
0
4
6
14
2
2
9) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
R3 означает
1
6
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
6
14
3) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
0
8
4) -(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
1
6
5) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C1-C4)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
0
4
6
14
0
4
6) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
0
8
7) -(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
6
14
0
4
8) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-O-PG,
0
8
9) -(C-C)алкилен-C(O)-O-PG,
0
4
6
14
0
4
10) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкилен-C(O)-O-PG или
11) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
6
14
1
4
2
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил и алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -C(O)-N(R8) или -O-(C-C)алкилом,
0
8
5) -(C-C)алкилен-N(R5)-PG,
0
4
6
14
0
4
6) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-N(R5)-PG,
0
8
7) -(C-C)алкилен-O-PG,
0
4
6
14
0
4
8) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-O-PG,
0
8
9) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11,
0
4
6
14
0
4
10) -(C-C)алкилен-(C-C)арил-(C-C)алкил-C(O)-O-PG,
0
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем, и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
1
3
12) -(C-C)фторалкил,
0
4
2
13) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
15) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13, или
16) аминокислоту, причем связывание аминокислоты происходит через пептидную связь, и карбоксильный остаток аминокислоты является незамещенным или замещен PG или
2
-N(R5),
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
6
R5 означает атом водорода или-(C-C)алкил,
PG означает защитную группу для амино-, карбоксильной или для гидроксильной функции,
1
6
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
6
R8 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
6
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
0
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к соединению формулы I, причем
X означает -C(O)-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
0
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
0
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
0
4
2
4) -(C-C)алкилентиазолил-NH,
1
6
2
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
8
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
7) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
0
4
2
8) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
0
4
6
14
2
2
11) -(C-C)алкилен-(C-C)арил, причем арил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15, или
1
4
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-SOx-(C-C)алкилен-NH, где x означает целое число ноль, 1 или 2
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
6
3) -(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленарил, причем арил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
5) -(C-C)алкилен-NH-PG,
1
6
6) -(C-C)алкилен-O-PG,
1
6
7) -(C-C)алкил, или
8) атом водорода,
причем PG означает трет-бутил-, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
1
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем под «гет» понимают 4-15-членную гетероциклическую кольцевую систему с 4-15 атомами в кольце, которые существуют в виде одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых систем и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или замещены независимо друг от друга один, два или три раза R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
6
0
4
1
4
6) -(C-C)алкиленарил, причем арил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
0
4
1
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)арил, причем арил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один, два или три раза замещены R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
6
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен R11, галогеном, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или -O-(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце, которое является насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, галогеном, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен галогеном, -OH или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
1
4
0
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен R13, галогеном, -C(O)-O-R13, -(C-C)алкил-O-R13, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкиленфенилом,
0
4
2
5) -(C-C)алкилен-C(O)-N(R13) или
0
4
6) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH, и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к соединению формулы I, причем
X означает -C(O)-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
6
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
0
4
3
6
2
5) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
6
1
4
6) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
2
2
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NHи один, два или три раза R15,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
4
2
2
10) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -NH, или замещен -NH и один, два или три раза R15,
2
1
4
2,
11) алкилен-SO-(C-C)алкилен-NHили
1
4
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил, причем фенил независимо друг от друга один, два или три раза замещен R15,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
12
1
4
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметилбицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
3
12
1
4
1
4
4) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, тетрагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11 или -(C-C)алкиленфенилом, причем фенил является незамещенным или замещен галогеном,
0
4
1
4
5) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил, причем «гет» или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
6) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга один или два раза замещены галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
7) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен фенилом или фтором,
8) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
2
9) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH,
0
4
1
4
10) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
11) -(C-C)алкилен-CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
1
6
1
4
1
4
1
4
12) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен галогеном, фенилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом или -(C-C)алкилом,
0
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
1
3
14) -(C-C)фторалкил,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, пиперидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга один, два или три раза замещен -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга один, два, три или четыре раза замещен -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
Изобретение относится также к соединению формулы I, причем
X означает -C(O)-,
R1 означает
1) атом водорода или
1
4
2) -(C-C)алкил,
R2 означает
1
6
2
1) -(C-C)алкилен-NH,
1
4
2
2) -(C-C)алкиленпиридил-NH,
1
4
2
3) -(C-C)алкиленпиперидинил-NH,
1
4
2
4) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
5) -(C-C)алкилен-NH-C(=NH)-(C-C)алкил,
1
4
3
6
2
6) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил-NH,
1
4
2
7) -(C-C)алкилен-O-NH-C(=NH)-NH,
1
6
1
4
8) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
1
4
1
6
9) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-(C-C)алкил,
1
4
2
10) -(C-C)алкиленфенил-NH,
1
2
2
1
4
2
11) (C-C)алкилен-SO-(C-C)алкилен-NH, или
1
2
1
4
2
12) -(C-C)алкилен-S-(C-C)алкилен-NH,
R3 означает
1
4
1) -(C-C)алкил,
1
4
3
6
2) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил,
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или замещен -OH,
1
6
1
4
4) -(C-C)алкилен-NH-C(O)-O-(C-C)алкиленфенил,
5) атом водорода,
2
R4 означает -N(R6),
причем R6 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
6
2) -(C-C)алкил,
0
4
3
8
1
4
3) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметил-бицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга замещен один, два или три раза -(C-C)алкилом или фенилом,
4) -C(R11)(R12)-адамантанил,
5) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-R13,
0
4
6) -(C-C)алкилен-гет, причем «гет» выбран из группы, включающей: бензимидазолил, изоксазолил, пиперидинил, пиридинил, пирролидинил, тиофенил и бензо[1,3]диоксолил,
7) 1,2,3,4-тетрагидронафталенил,
0
4
8) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-фенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга замещен один, два или три раза фенилом или фтором,
2
9) -CH(R11)-C(O)-NH,
2
10) -CH(R11)-C(O)-NH-CH(R12)-CH-OH,
1
6
1
4
1
4
1
4
11) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил или алкилен являются незамещенными или независимо друг от друга замещены один или два раза хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
1
4
12) -CH(R11)-C(O)-NH-(C-C)алкил,
0
4
1
4
13) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-бицикло[3.1.1]гептанил, причем бицикло[3.1.1]гептанил является незамещенным или один-четыре раза замещен -(C-C)алкилом,
1
6
1
4
1
4
1
4
14) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R11, причем алкилен является незамещенным или независимо друг от друга один или два раза замещен хлором, фтором, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11, -O-(C-C)алкилом, фенилом или -(C-C)алкилом,
0
4
15) -(C-C)алкилен-C(R11)(R12)-C(O)-O-R11, или
2
2
3
16) -CH-CF-CF,
1
4
1
4
или оба остатка R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: пирролидин, 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан и 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан, причем кольцо является незамещенным или один или два раза замещено -(C-C)алкилом, -C(O)-O-R11, -(C-C)алкил-O-R11 или фенилом,
1
4
R7 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
1
4
R9 означает атом водорода или -(C-C)алкил,
R11 и R12 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга обозначают
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
1
4
3) -(C-C)алкиленфенил, причем фенил является незамещенным или независимо друг от друга замещен один, два или три раза -OH, галогеном или -O-(C-C)алкилом,
0
4
3
12
1
4
4) -(C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, причем циклоалкил выбран из группы, включающей: циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, адамантанил, 1,7,7-триметилбицикло[3.1.1]гептанил, декагидронафталенил, октагидро-4,7-метаноинденил или бицикло[2.2.1]гептанил, и где циклоалкил является незамещенным или независимо друг от друга замещен один, два, три или четыре раза-(C-C)алкилом, -C(O)-O-R13 или фенилом, или
0
4
5) -(C-C)алкилениндолил,
R13 означает
1) атом водорода,
1
4
2) -(C-C)алкил,
0
4
3) -(C-C)алкилен-C(O)-O-R14,
0
4
4) -(C-C)алкилен-C(O)-R14 или
0
4
5) -(C-C)алкилен-O-R14,
1
4
2
R14 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -NH или -OH и
1
4
3
2
3
R15 означает атом водорода, -(C-C)алкил, -O-CF, -NH, -OH, -CF или галоген.
1
6
Под термином "(C-C)алкил" понимают углеводородный остаток, который представляет собой разветвленную или неразветвленную углеродную цепь и содержит 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан или неогексил.
0
4
0
Под термином "-(C-C)алкилен" понимают углеводородный остаток, который представляет собой разветвленную или неразветвленную углеродную цепь и содержит 1-4 атома углерода, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен. "-C-алкилен" является ковалентной связью.
2
Под термином "-(CH)n-, где n означает целое число ноль или 1" для случая n, равного 1, понимают остаток метилен, а для случая, когда n означает целое число ноль, остаток означает ковалентную связь.
1
4
2
2
2
2
2
2
Под термином "-(C-C)алкилен" понимают углеводородный остаток, который представляет собой разветвленную или неразветвленную углеродную цепь и содержит 1-4 атома углерода, например, метилен (-CH-), этилен (-CH-CH-), пропилен (-CH-CH-CH-), изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен.
2
n
Под термином "-(CH) - где n означает целое число ноль, 1, 2 или 3" понимают остаток метилен, этилен или пропилен. Для случая, когда n означает целое число ноль, остаток означает ковалентную связь.
3
12
Под термином "(C-C)циклоалкил" понимают остатки, например как соединения, которые происходят от 3-12-членных моно-, би- или трициклов или мостиковых циклов, как моноциклы циклопропан, циклобутан, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан, которые происходят от бициклов: бицикло[4.2.0]октан, октагидроинден, декагидронафтален, декагидро-азулен, декагидро-бензоциклогептен или додекагидро-гептален, или происходят от трициклов, как адамантан, или происходят от мостичных циклов как спиро[2.5]октан, спиро[3.4]октан, спиро[3.5]нонан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан или октагидро-4,7-метан-инден.
Под термином "R6 вместе атомом N, с которым они связаны, образуют моно- или бициклическое кольцо с 4-9 атомами в кольце" понимают остатки, как соединения, которые происходят от 4- до 8-членных моноциклов, которые могут быть насыщенными или полностью или частично ароматическими, например, азетидин, дигидроазет, азет, диазетидин, диазет, пирролидин, дигидропиррол, пиррол, имидазолидин, дигидроимидазол, имидазол, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиридин, пиперазин, дигидропиразин, пиразин, пиридазин, пиримидин, оксазин, азепан, тетрагидроазепин, азепин, азоцан, дигидроазоцин, гексагидроазоцин или азоцин, или бициклические кольца как 2-аза-бицикло[3.2.2]нонан или 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан.
6
14
6
14
Под термином "-(C-C)арил" понимают ароматический углеводородный остаток с 6-14 атомами углерода в кольце. -(C-C)арильными остатками являются, например, фенил, нафтил, например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, антрил или флуоренил. Нафтильный остаток и в особенности фенильный остаток являются предпочтительными арильными остатками.
Под термином "4-15-членный гетеро-цикл" или "гет" понимают кольцевую систему с 4-15 атомами углерода, которые существуют в одной, двух или трех связанных друг с другом кольцевых системах и которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома из ряда: кислород, азот или сера. Примерами этих кольцевых систем являются остатки: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксол, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридин, тиенотиазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Предпочтительными гетероциклами являются остатки изоксазолил, бензо[1,3]диоксол и тиофенил.
Под термином "галоген" понимают фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, в особенности хлор или бром.
Под термином "аминокислота" понимают соединения как природные α-аминокислоты: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, гистидин, аргинин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. В особенности предпочтительны гистидин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Далее сюда относятся также аминокислоты не природного происхождения, как 2-аминоадипиновая кислота, 2-аминомасляная кислота, 2-аминоизомасляная кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2,4-диаминомасляная кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -3-карбоновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, фенилглицин, 3-(2-тиенил)аланин, 3-(3-тиенил)аланил, саркозин, 2-(2-тиенил)глицин, 2-аминогептановая кислота, пипеколиновая кислота, гидроксилизин, N-метилизолейцин, 6-N-метиллизин, N-метилвалин, норвалин, норлейцин, орнитин, аллоизолейцин, 4-гидроксипролин, аллогидроксилизин, аллотреонин, 3-гидроксипролин, 3-(2-нафтил)аланин, 3-(1-нафтилаланин), гомофенилаланин, гомоцистеин, 2-амино-3-фениламиноэтилпропионовая кислота, гомоцистеиновая кислота, гомотриптофан, цистеиновая кислота, 3-(2-пиридил)аланин, 3-(3-пиридил)аланин, 3-(4-пиридил)аланин, фосфинотрицин, 4-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 4-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 2-фторфенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4-нитрофенилаланин, 4-аминофенилаланин, циклогексилаланин, цитруллин, 5-фтортриптофан, 5-метокситриптофан или 2-амино-3-фениламинопропионовая кислота.
Под термином "пептидная связь" понимают следующую структуру
Под термином "защитная группа для амино-, карбоксильной или для гидроксильной функции" понимают например, пригодные защитные группы для аминофункции, например, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, или фталолильную группы, а также тритильную или тосильную защитные группы; пригодными защитными группами для карбоксильной функции являются, например, алкиловые, ариловые или арилалкиловые сложные эфиры, и пригодными защитными группами для гидроксильной функции являются, например, сложные алкиловые эфиры, трет-бутильная, бензильная или тритильная группы. Защитные группы могут быть введены и удалены с помощью известной или описанной здесь техники (смотри Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, или Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme).
1
3
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
Под термином "-(C-C)фторалкил" понимают частично или полностью фторированный алкильный остаток, который представляет собой, например, следующие остатки: -CF, -CHF, -CHF, -CHF-CF, -CHF-CHF, -CHF-CHF, -CH-CF, -CH-CHF, -CH-CHF, -CF-CF, -CF-CHF, -CF-CHF, -CH-CHF-CF, -CH-CHF-CHF, -CH-CHF-CHF, -CH-CH-CF, -CH-CH-CHF, -CH-CH-CHF, -CH-CF-CF, -CH-CF-CHF, -CH-CF-CHF, -CHF-CHF-CF, -CHF-CHF-CHF, -CHF-CHF-CHF, -CHF-CH-CF, -CHF-CH-CHF, -CHF-CH-CHF, -CHF-CF-CF, -CHF-CF-CHF, -CHF-CF-CHF, -CF-CHF-CF, -CF-CHF-CHF, -CF-CHF-CHF, -CF-CH-CF, -CF-CH-CHF, -CF-CH-CHF, -CF-CF-CF, -CF-CF-CHF или -CF-CF-CHF.
2
Под термином "-SO-" понимают сульфонильный остаток.
Под термином "-C(O)-" понимают карбонильный остаток.
Далее изобретение касается способа получения соединения формулы I, отличающегося тем, что
a) соединение формулы II
причем R2 и PG имеют значения, как указано для соединения формулы I, подвергали превращению с эквивалентом фосгена как карбонилдиимидазол, дифосген, трифосген или фосген до промежуточного соединения формулы III
причем R2 и PG имеют значения, как указано для соединения формулы I, и соединение формулы III с аминокислотой формулы IV,
причем R3 имеет значение, как указано для соединения формулы I, подвергали превращению до соединения формулы V
2
причем R2, R3 и PG имеют значения, как указано для соединения формулы I, затем соединение формулы V с амином формулы NH(R6), причем R6 имеет значение, как указано для соединения формулы I,подвергали превращению до соединения формулы VI
причем R2, R3, R4 и PG имеют значения, как указано для соединения формулы I, и затем переводят в соединение формулы I, или
b) соединение формулы II с соединением формулы IX
причем R3, R4 и PG имеют значения, как указано для соединения формулы I, подвергали превращению до соединения формулы X
причем R2, R3, R4 и PG имеют значения, как указано для соединения формулы I, и затем переводят в соединение формулы I, или
c) соединение формулы I, полученное способом a) или b), или пригодную предварительную стадию формулы I, которая вследствие своей химической структуры встречается в энантиомерных формах, выделяют в виде чистых энантиомеров посредством образования соли с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографиии с хиральной стационарной фазой или образования производных посредством хиральных энантиомерно чистых соединений как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереоизомеров и отщепления хиральных вспомогательных групп, или
d) соединение формулы I, полученное способом a), b) или c), или выделяют в свободной форме, или в случае наличия кислых или основных групп переводят в физиологически приемлемые соли.
Получение соединений формулы (I) согласно изобретению происходит, например так, что аминокислоту (II) обрабатывают эквивалентом фосгена как карбонилдиимидазол, дифосген, трифосген или фосген в инертном растворителе как ДМФ или дихлорметан, и получающийся при этом промежуточный продукт (III) подвергали превращению с коммерчески доступной или полученной отделением защитной группы аминокислотой (IV) до соединения (V), причем PG определена, как в соединении формулы I. Затем происходит соединение пептидной связи (V) с (VI) по известному из литературы способу, например в присутствии карбодиимида или при предварительном активировании с (V) в качестве активного сложного эфира добавлением, например, 1-гидроксибензотриазола в инертном растворителе как диметилформамид (ДМФ) или дихлорметан. Последующее снятие защиты до (образования)(I) происходит опять вышеупомянутым способом для отщепления защитных групп согласно следующей схеме 1.
Схема 1
2
Альтернативно этому последовательность стадий способа также может изменяться таким образом, что соединения формулы (IV) подвергали превращению с NH(R6) в процессе стадии способа C и затем проводили стадии способа B и D.
Схема 2
Org. Process Res. Dev.
Следующим способом получения соединений (I) согласно изобретению является превращение соединений (IX) с соединениями типа (II) по аналогии с A. В способе согласно Borghese et al. ( 2006, 10, 770-775), получали соединения формулы X, у которых затем удаляют защитные группы и получали соединения формулы I:
Схема 3
2
2
3
Tetrahedron Lett.
Под аминами формулы NH(R6) понимают коммерчески доступные или полученные известными из литературы способами амины или производные дипептидов. Соединения (II) являются коммерчески доступными или могут быть получены путем алкилирования сложного трет-бутилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты в пригодном растворителе как ТГФ или ДМФ под действием основания как литийгексаметилдисилазан, KOH, NaOH, CsOH, KCO или NaH и последующего снятия защиты в кислых условиях, например, в разбавленной соляной кислоте или водной лимонной кислоте (Схема 4, ср., например, J. Ezquerra et al.,  1993, 34 (52), 8535-8538). Соединения (XI) являются коммерчески доступными или известными из литературы, причем X представляет собой пригодную отделяемую группу как бром, йод, хлор, тосилат или мезилат.
Схема 4
Соединение формулы I, получаемое по схеме 1 или 3, или пригодная предварительная стадия формулы I, которая благодаря своей химической структуре существует в энантиомерных формах, может быть выделено в виде чистых энантиомеров посредством образования соли с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографиии с хиральной стационарной фазой и образования производных посредством хиральных энантиомерно чистых соединений как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереоизомеров, и отщепления хиральных вспомогательных групп (способ b), или
соединение формулы I, получаемое по схеме 1 или 3, может быть выделено или в свободной форме, или в случае наличия кислых или основных групп переведено в физиологически приемлемые соли (способ d).
В стадии способа c) соединение формулы I, поскольку оно существует в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, или выделено при выбранном синтезе в виде их смеси, разделяли на чистые стереоизомеры, или посредством хроматографии на, в случае необходимости, хиральном материале-носителе, или, поскольку рацемическое соединение формулы I способно к солеобразованию, путем фракционированной кристаллизации диастереомерной соли, образованной с оптически активными основаниями или кислотами в качестве вспомогательных веществ. В качестве хиральной стационарной фазы для разделения энантиомеров тонкослойной или колоночной хроматографией пригодны, например, модифицированные носители из кизельгеля (так называемые Pirkle-фазы), а также высокомолекулярные углеводы как триацетилцеллюлоза. Для аналитических целей после соответствующего, известного специалисту образования производных, также используют газохроматографические методы на хиральных стационарных фазах. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот с оптически активными, как правило, коммерчески доступными основаниями как (-)-никотин, (+)- и (-)-фенилэтиламин, хининовые основания, L-лизин или L- и D-аргинин, образуют различно растворимые диастереомерные соли, выделяют труднорастворимые компоненты в виде твердого вещества, осаждают более легкорастворимый диастереомер из маточного щелока и из полученных таким образом диастереомерных солей получали чистые энантиомеры. Принципиально таким же путем могут быть переведены в чистые энантиомеры рацемические соединения формулы I, содержащие основные группы как аминогруппа, с оптически активными кислотами, как (+)-камфер-10-сульфоновая кислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота, и (+) и (-)-миндальная кислота. Также хиральные соединения, содержащие спиртовую или аминную функцию, могут быть переведены с соответственно активированными или, в случае необходимости, N-защищенными энантиомерно чистыми аминокислотами в соответствующие сложные эфиры или амиды, или обращенные хиральные карбоновые кислоты с карбокси-защищенными энантиомерно чистыми аминокислотами - в амиды, или с энантиомерно чистыми гидроксикарбоновыми кислотами как молочная кислота - в соответствующие хиральные сложные эфиры. Кроме того, хиральность аминокислотного или спиртового остатка, введенного в энантиомерно чистой форме, может служить для разделения изомеров, тем что теперь существующие диастереомеры получали кристаллизацией или хроматографией на пригодной стационарной фазе и затем дополнительно введенную хиральную часть молекулы опять отщепляют пригодными методами.
Далее для некоторых соединений согласно изобретению для получения основы структуры имеется возможность использовать диастерео- или энантиомерно чистые исходные продукты. Тем самым также могут быть использованы другие или упрощенные способы очистки конечного продукта. Эти исходные продукты были получены ранее известными из литературы способами энантиомерно- или диастереомерно чистыми. Особенно может иметь значение, что в синтезе основной структуры используют или энантиоселективные способы, или проводили энантиомерное (или диастереомерное) разделение на ранних стадиях синтеза, а не только на стадии конечного продукта. Также упрощение разделения может достигаться тем, что его проводили в две или несколько стадий.
Кислые или основные продукты соединения формулы I могут существовать в форме его соли или в свободной форме. Предпочтительными являются фармакологически приемлемые соли, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, полусульфаты, все возможные фосфаты, а также соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот.
Получение физиологически приемлемых солей из соединений формулы I, способных к солеобразованию, включая их стереоизомерные формы, согласно стадии способа c) происходит известным способом. Соединения формулы I образуют с основными реагентами как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты и аммиак, или органическими основаниями, например, триметил- или триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином или триэтаноламином, трометамолом, или также с основными аминокислотами, например, лизином, орнитином или аргинином стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или в случае необходимости замещенные соли аммония. Поскольку соединения формулы I характеризуются основными группами, из них также можно получать с сильными кислотами стабильные соли кислотного присоединения. Для этого пригодны как неорганические, так и органические кислоты как хлористоводородная, бромводородная, серная, полусерная, фосфорная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, 4-бромбензолсульфоновая, циклогексиламидосульфоновая, трифторметилсульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, уксусная, щавелевая, винная, янтарная, глицеролфосфорная, молочная, яблочная, адипиновая, лимонная, фумаровая, малеиновая, глюконовая, глюкуроновая, пальмитиновая или трифторуксусная кислоты.
Изобретение относится также к лекарственным средствам, отличающимся эффективным содержанием, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I и/или в случае необходимости стереоизомерной формы соединения формулы I, вместе с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой ии/или другими активными и вспомогательными веществами.
Благодаря своим фармакологическим свойствам соединения согласно изобретению пригодны для профилактики, вторичного предупреждения и лечения всех таких заболеваний, которые могут быть вылечены ингибированием TAFIa. Таким образом, ингибиторы TAFIa пригодны как для профилактического, так и для терапевтического использования у людей. Они пригодны как для неотложного лечения, так и для продолжительной терапии. Ингибиторы TAFIa могут быть использованы пациентами, которые страдают нарушениями самочувствия или заболеваниями, сопровождающимися тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями.
Сюда относятся инфаркт миокарда, стенокардия и все другие формы острого коронарного синдрома, инсульт, периферические заболевания сосудов, глубокий тромбоз вен, эмболия легкого, эмболические или тромбозные явления, обусловленные сердечными аритмиями, сердечно-сосудистые явления как рестеноз после замены кровеносных сосудов, ангиопластики и похожих операций как стент-имплантация и операции шунтирования. Далее ингибиторы TAFIa могут использоваться при всех операциях, которые ведут к контакту крови с посторонними поверхностями, как, например, у пациентов при диализе или пациентов с постоянным катетером. Ингибиторы TAFIa могут использоваться, чтобы понизить опасность тромбоза после хирургических операций как при операциях коленного и тазобедренного сустава.
Ингибиторы TAFIa пригодны для лечения пациентов с диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией, сепсисом и другими внутрисосудистыми явлениями, которые протекают с воспалениями. Далее ингибиторы TAFIa пригодны для профилактики и лечения пациентов с атеросклерозом, диабетом и метаболическим синдромом и их последствиями. Нарушения гемостатической системы (например, отложение фибрина) заключали в себе механизмы, которые приводили к росту опухолей и метастазированию опухолей, а также к воспалительным и дегенеративным заболеваниям суставов как ревматоидные артриты и артрозы. Ингибиторы TAFIa пригодны для замедления или предотвращения таких процессов.
Другими индикаторами для использования ингибиторов TAFIa являются фиброзные изменения легких как хроническое обструктивное заболевание легких, синдром острой респираторной боли (ARDS) и отложение фибрина в глазах после глазных операций. Ингибиторы TAFIa пригодны также для предотвращения или лечения рубцов.
Применение лекарственных средств согласно изобретению может происходить перорально, ингаляционо, ректально или чрезкожно, или подкожными, внутрисуставными, внутрибрюшинными или внутривенными инъекциями. Предпочтительно пероральное применение. Возможно покрытие ингибитором TAFIa стента и других поверхностей, которые в организме контактируют с кровью.
Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства, отличающегося тем, что, по меньшей мере, одно соединение формулы I вводят с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем и, в случае необходимости, другими пригодными активными веществами, добавками или вспомогательными веществами в пригодной форме применения.
Пригодными твердыми или галеновыми формами приготовления являются, например, грануляты, порошки, драже, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или инъецируемые растворы, а также препараты с пролонгированным поступлением биологически активных веществ, при получении которых используют обычные вспомогательные средства как носители, вещества вызывающие распад, связующие, композиции для оболочки, вещества, способные к набуханию, вещества, придающие гладкость или смазки, вкусовые агенты, подсластители и агенты растворения. В качестве часто используемых вспомогательных веществ можно было бы назвать карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты как глицерин.
Предпочтительно изготавливают и используют фармацевтические композиции в виде дозированных единиц, причем каждая единица в качестве активного компонента содержит определенную дозу соединения формулы I согласно изобретению. Для твердых дозированных единиц как таблетки, капсулы, драже или суппозитории эта доза может составлять вплоть до 1000 мг, однако предпочтительно около 50-300 мг, и для растворов для инъекций в форме ампул вплоть до 300 мг, но предпочтительно около 10-100 мг.
Для лечения взрослых пациентов около 70 кг весом в зависимости от активности соединения формулы I дневная доза составляет около 2-1000 мг биологически активного вещества, предпочтительно 50-500 мг. При определенных обстоятельствах, однако, также могут вводиться более низкие или более высокие дневные дозы. Прием дневной дозы может происходить как путем однократного приема в форме отдельной дозированной единицы, или нескольких мелких дозированных единиц, так и путем многократного приема градуированных доз через определенные интервалы.
Ингибитоы TAFIa могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации или совместно со всеми антитромботическими средствами (антикоагулянтами и ингибиторами агрегации тромбоцитов), тромболитиками (активаторами плазминогена любого типа), другими профибринолитически действующими веществами, веществами, понижающими кровяное давление, регуляторами сахара в крови, средствами, понижающими уровень липидов в крови, и антиаритмическими средствами.
ПРИМЕРЫ
1
1
Конечный продукт, как правило, характеризовали масс-спектроскопическими методами (FAB-, ESI-MS) и H-ЯМР (H-NMR), по данным главного пика или обоим главным пикам. Температура дана в градусах Цельсия, указан выход, КТ означает комнатную температуру (21°C-24°C). Используемые сокращения или объяснены, или общеприняты. Если не оговорено другого, LC/MS (ЖХ/МС) анализ проводили при следующих условиях:
3
2
Метод A: = колоночный метод: YMC Jsphere H80 20×2 мм, материал набивки 4 мкм, растворитель для элюирования: CHCN: HO+0,05% трифторуксусная кислота (ТФУК)(TFA), градиент: 4:96 (0 мин) - 95:5 (2,0 мин) - 95:5 (2,4 мин) - 4:96 (2,45 мин), объемная скорость потока: 1,0 мл/мин, температура: 30°C.
3
2
Метод B: колонка: YMC Jsphere 33×2,1 мм, материал набивки 4 мкм, растворитель для элюирования: CHCN+0,05% ТФУК: HO+0,05% ТФУК, градиент: 5:95 (0 мин) - 95:5 (2.5 мин) - 95:5 (3,0 мин), объемная скорость потока: 1,3 мл/мин, температура: 30°C.
3
2
Метод C: колонка: YMC Jsphere 33×2.1 мм, материал набивки 4 мкм, растворитель для элюирования: CHCN+0,08% муравьиная кислота: HO+0,1% муравьиная кислота, градиент: 5:95 (0 мин) - 95:5 (2,5 мин) - 95:5 (3,0 мин), объемная скорость потока: 1,3 мл/мин, температура: 30°C.
3
2
Метод D: колонка: YMC Jsphere 33×2,1 мм, материал набивки 4 мкм, растворитель для элюирования: CHCN+0,05% ТФУК: HO+0,05% ТФУК, градиент: 5:95 (0-0,5 мин) - 95:5 (3,5 мин) - 95:5 (4,0 мин), объемная скорость потока: 1,3 мл/мин, температура: 30°C.
3
2
Метод E: колонка: YMC Jsphere 33×2,1 мм, материал набивки 4 мкм, растворитель для элюирования: CHCN+0,05% ТФУК: HO+0,05% ТФУК, градиент: 2:98 (0-1,0 мин) - 95:5 (5,0 мин) - 95:5 (6,2 мин), объемная скорость потока: 1,0 мл/мин, температура: 30°C.
3
2
Метод F: колонка: YMC Jsphere 33×2,1 мм, материал набивки 4 мкм, растворитель для элюирования: CHCN+0,05% ТФУК: HO+0,05% ТФУК, градиент: 5:95 (0 мин) - 95:5 (3,4 мин) - 95:5 (4,4 мин), объемная скорость потока: 1,0 мл/мин, температура: 30°C.
2
Если не приведено другого, хроматографическое разделение проводили на кизельгеле со смесью этилацетат/гептан в качестве растворителя для элюирования. Препаративное разделение на обращенной фазе (RP) кизельгеля (ВЭЖХ) (HPLC) проводили, если не приведено другого, при следующих условиях: колонка Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5 мкм, подвижная фаза A: HO+0,1% ТФУК, фаза B: 80% ацетонитрил + 0,1% ТФУК, объемная скорость потока 25 мл/мин, 0-7 мин - 100% A, 7-22 мин - 100% B, 22-30 мин - 100% B, 30-33 мин - 100% A, 33-35 мин - 100% A.
Отгонку растворителя проводили, как правило, при пониженном давлении при 35°C-45°C на роторном испарителе.
Пример 1
Гидрохлорид (S)-6-амино-2-{3-[(R)-1-(3-метилбутилкарбамоил)-2-фенилэтил]уреидо}гексановой кислоты
Пример 1a)
трет-бутиловый эфир (R)-1-(3-метилбутилкарбамоил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты
3
4
В раствор N-Boc-D-фенилаланина (2,653 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (80 мл) последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол-гидрат (1,685 г, 11 ммоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК (DCC), 2,270 г, 11 ммоль) и перемешивали 2 часа при комнатной температуре (КТ). Затем добавляли изоамиламин (1,162 мл, 10 ммоль) и далее перемешивали при КТ. После отстаивания в течение ночи раствор фильтровали, фильтрат концентрировали, поглощали этилацетатом, вновь фильтровали, последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO и 1N HCl, органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали.
t
+
Данные LC/MS: R(мин) 1,568; рассчитано (рассч.): [M+H]=335,47, найдено (найд.): 235,15 (-трет-бутилоксикарбонил во время измерения) (Метод A).
Пример 1b)
(R)-2-Амино-N-(3-метилбутил)-3-фенилпропионамид
4
Раствор неочищенного продукта из примера 1a) (2,710 г, 8,103 ммоль) в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (ТФУК) (60 мл, 1:1 об./об.) перемешивали 30 мин при КТ. Раствор концентрировали, смешивали с этилацетатом и промывали 1N HCl. pH водной фазы устанавливали на слабощелочном уровне с помощью гидроксида калия и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали.
t
+
Данные LC/MS: R(мин) 0,978; расcч.: [M+H]=235,35, найд.: 235,15 (Метод A).
Пример 1c)
трет-Бутиловый эфир (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-{3-[(R)-1-(3-метилбутилкарбамоил)-2-фенилэтил]уреидо}гексановой кислоты
4
К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (0,955 г, 5,889 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (21 мл) добавляли неочищенный продукт из примера 1b) (1,380 г, 5,889 ммоль) и перемешивали 1 час при КТ. Затем добавляли триэтиламин (1,633 мл, 11,780 ммоль) и гидрохлорид трет-бутилового эфира (S)-2-амино-6-трет-бутоксикарбониламино-гексановой кислоты (1,996 г, 5,889 ммоль) и оставляли на ночь при КТ. Раствор концентрировали, разделяли между водой и этилацетатом, органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
t
+
Данные LC/MS: R(мин) 1,757; расcч.: [M+H]=563,76, найд: 563,35 (Метод A).
Пример 1d)
Гидрохлорид (S)-6-амино-2-{3-[(R)-1-(3-метилбутилкарбамоил)-2-фенилэтил]уреидо}гексановой кислоты
Продукт из примера 1c) (0,500 г, 0,889 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/ТФУК (10 мл, 1:1, об./об.) и перемешивали 2 часа при КТ. Раствор концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции продукта смешивали с 2N HCl, концентрировали и сушили вымораживанием.
t
+
Данные LC/MS: R(мин) 0,971; расcч.: [M+H]=407,54, найд.: 407,30 (Метод A)
Следующие примеры получены аналогично примеру 1:
Пример
Формула
Метод LC/MS
R<sub>t</sub>
[M+H]<sup>+</sup> расч.
[M+H]<sup>+</sup> найд.
2
<img file="00000014.tif" he="32" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,067 мин
522,66
522,35
3
<img file="00000015.tif" he="36" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,788 мин
331,43
331,25
4
<img file="00000016.tif" he="36" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,974 мин
373,51
373,25
5
<img file="00000017.tif" he="43" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,931 мин
359,48
359,25
6
<img file="00000018.tif" he="39" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,980 мин
373,51
373,25
7
<img file="00000019.tif" he="47" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,021 мин
407,53
407,25
8
<img file="00000020.tif" he="41" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,943 мин
393,5
393,25
9
<img file="00000021.tif" he="47" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,052 мин
579,71
579,35
10
<img file="00000022.tif" he="40" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,042 мин
470,63
470,35
Пример 11
(S)-6-Амино-2-{3-[(R)-2-циклогексил-1-(2,4-дифторбензил-карбамоил)этил]уреидо}гексановая кислота
Пример 11a)
Трифторацетат (R)-2-амино-3-циклогексил-пропановой кислоты
2
2
2
2
2
Раствор R)-N-Boc-2-амино-3-циклогексилпропановой кислоты (3,0 г, 11,1 ммоль) в 20 мл CHClсмешивали с 5 мл ТФУК и перемешивали в течение ночи при КТ. После полного отделения защитной группы отгоняли CHCl, оставшееся твердое вещество смешивали с 50 мл HO и лиофилизировали. Выход: 2,84 г (90%) бесцветного твердого вещества трифторацетата (R)-2-амино-3-циклогексилпропановой кислоты.
Пример 11b)
трет-бутиловый эфир (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[3-((R)-1-карбокси-2-циклогексилэтил)уреидо]гексановой кислоты
3
3
2
2
Коммерческий гидрохлорид трет-бутилового эфира (S)-2-амино-6-трет-бутоксикарбониламино-гексановой кислоты (1,95 г, 5,75 ммоль) смешивали в 30 мл ДМФ с NEt (0,8 мл, 5,754 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазолом (0,933 г, 5,754 ммоль) и 30 мин перемешивали при КТ. Затем добавляли трифторацетат (R)-2-амино-3-циклогексилпропановой кислоты (1,64 г, 5,754 ммоль) и NEt (1,6 мл, 11,5 ммоль), смесь нагревали до 80°C до полного превращения промежуточно образовавшегося имидазолида. Продукт очищали флеш-хроматографией на кизельгеле (градиент CHCl/MeOH). Выход: 2,1 г (73%) трет-бутилового эфира (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[3-((R)-1-карбокси-2-циклогексилэтил)уреидо]гексановой кислоты.
Пример 11c)
Трифторацетат (S)-6-амино-2-{3-[(R)-2-циклогексил-1-(2,4-дифтор-бензилкарбамоил)этил]уреидо}гексановой кислоты
2
2
2
2
2
4
2
2
Раствор трет-бутилового эфира (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[3-((R)-1-карбокси-2-циклогексилэтил)уреидо]гексановой кислоты (80 мг, 0,16 ммоль) и 2,4-дифторбензиламина (22,9 мг, 0,16 ммоль) в 3 мл CHCl и 1 мл ДМФ смешивали в заданной последовательности с N-метилморфолином (53 мкл, 0,48 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (28 мг, 0,208 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (36,8 мг, 0,192 ммоль) и смесь перемешивали 14 часов при КТ. Экстракция с CHCl/HO, сушка органической фазы с MgSO и выпаривание давали в качестве конечного продукта трет-бутиловый эфир (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-{3-[(R)-2-циклогексил-1-(2,4-дифторбензилкарбамоил)этил]уреидо}гексановой кислоты. Весь неочищенный продукт растворяли в 4 мл CHCl, смешивали с 1 мл ТФУК, через 4 часа добавляли еще 0,5 мл ТФУК и около 10 часов при КТ снимали защиту. Очистка неочищенного продукта (с отделенной защитной группой) препаративной ВЭЖХ давала 25 мг (27%) трифторацетата (S)-6-амино-2-{3-[(R)-2-циклогексил-1-(2,4-дифторбензилкарбамоил)этил]уреидо}гексановой кислоты.
Следующие примеры получены аналогично примеру 11:
Пример
Формула
LC/MS Метод
R<sub>t</sub>
[M+H]<sup>+</sup> расч.
[M+H]<sup>+</sup> найд.
12
<img file="00000023.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
461,31
461,28
13
<img file="00000024.tif" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
461,31
461,29
14
<img file="00000025.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,50 мин
467,24
467,43
15
<img file="00000026.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
447,29
447,25
16
<img file="00000027.tif" he="33" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
437,31
437,27
17
<img file="00000028.tif" he="41" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 13,0-12,0 (ушир., 1H), 8,38 (д, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,12-4,08 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,80-2,70 (м, 2H), 1,80-1,05 (м, 22H), 0,95-0,78 (м, 2H).
18
<img file="00000029.tif" he="41" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,34 мин
461,31
461,29
19
<img file="00000030.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,31 мин
439,32
439,31
20
<img file="00000031.tif" he="32" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
481,25
481,23
21
<img file="00000032.tif" he="42" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,24 мин
463,29
463,28
22
<img file="00000033.tif" he="35" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,12 мин
438,27
438,27
23
<img file="00000034.tif" he="35" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,31 мин
447,29
447,27
24
<img file="00000035.tif" he="33" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,18 мин
423,29
423,32
25
<img file="00000036.tif" he="53" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,15 мин
552,30
552,21
26
<img file="00000037.tif" he="39" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
461,31
461,30
27
<img file="00000038.tif" he="44" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
427,33
427,33
28
<img file="00000039.tif" he="39" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,46 мин
523,32
523,34
29
<img file="00000040.tif" he="34" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,23 мин
413,31
413,31
30
<img file="00000041.tif" he="34" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,28 мин
491,28
491,29
31
<img file="00000042.tif" he="37" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
439,32
439,32
32
<img file="00000043.tif" he="59" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
594,35
594,29
33
<img file="00000044.tif" he="57" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
606,35
606,31
34
<img file="00000045.tif" he="49" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
570,32
570,26
35
<img file="00000046.tif" he="53" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,43 мин
618,32
618,24
36
<img file="00000047.tif" he="52" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,37 мин
628,33
628,26
37
<img file="00000048.tif" he="50" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,30 мин
580,33
580,25
38
<img file="00000049.tif" he="54" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,28 мин
580,33
580,23
39
<img file="00000050.tif" he="46" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,23 мин
578,32
578,29
40
<img file="00000051.tif" he="46" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,84 мин
696,39
696,40
41
<img file="00000052.tif" he="34" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
439,32
439,31
42
<img file="00000053.tif" he="49" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,30 мин
548,34
548,43
43
<img file="00000054.tif" he="53" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,45 мин
544,31
544,32[M-H]<sup>-</sup>
44
<img file="00000055.tif" he="46" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,37 мин
590,27
590,44
45
<img file="00000056.tif" he="48" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,12 мин
547,28
547,40
46
<img file="00000057.tif" he="57" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,18 мин
538,28
538,35
47
<img file="00000058.tif" he="53" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,30 мин
556,31
556,35
48
<img file="00000059.tif" he="33" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,38 мин
570,32
570,47
49
<img file="00000060.tif" he="30" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,29 мин
471,31
471,42
50
<img file="00000061.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,37 мин
519,31
519,35
51
<img file="00000062.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,20 мин
439,23
439,30
52
<img file="00000063.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,03 мин
383,26
383,33
53
<img file="00000064.tif" he="30" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,23 мин
413,31
413,37
54
<img file="00000065.tif" he="35" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,21 мин
413,31
413,37
55
<img file="00000066.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,17 мин
411,29
411,37
56
<img file="00000067.tif" he="31" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,36 мин
453,34
453,40
57
<img file="00000068.tif" he="39" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,29 мин
471,31
471,43
58
<img file="00000069.tif" he="40" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,38 мин
576,25
576,45
59
<img file="00000070.tif" he="29" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,22 мин
439,23
439,31
60
<img file="00000071.tif" he="42" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,30 мин
465,28
465,36
61
<img file="00000072.tif" he="37" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
473,31
473,38
62
<img file="00000073.tif" he="37" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,11 мин
385,28
385,35
63
<img file="00000074.tif" he="42" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,42 мин
509,31
509.36
64
<img file="00000075.tif" he="36" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
459,29
459,36
65
<img file="00000076.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
0,95 мин
434,27
434,38
66
<img file="00000077.tif" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
0,87 мин
434,27
434,38
67
<img file="00000078.tif" he="33" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
0,82 мин
440,32
440,44
68
<img file="00000079.tif" he="30" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,18 мин
439,25
439,33
69
<img file="00000080.tif" he="33" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,26 мин
413,31
413,39
70
<img file="00000081.tif" he="34" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,22 мин
397,28
397,35
71
<img file="00000082.tif" he="29" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,29 мин
469,26
469,29
72
<img file="00000083.tif" he="33" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,54-1,60
451,33
451,35[M-H]<sup>-</sup>
73
<img file="00000084.tif" he="35" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,38 мин
473,31
473,31
74
<img file="00000085.tif" he="33" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,58-1,72
475,33[M-H]<sup>-</sup>
475,32[M-H]<sup>-</sup>
75
<img file="00000086.tif" he="35" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,46 мин
425,31[M-H]<sup>-</sup>
425,35[M-H]<sup>-</sup>
76
<img file="00000087.tif" he="30" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,33 мин
397,28[M-H]<sup>-</sup>
397,24[M-H]<sup>-</sup>
77
<img file="00000088.tif" he="37" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,60 мин
477,34[M-H]<sup>-</sup>
477,36 [M-H]<sup>-</sup>
500 МГц -<sup>1</sup>H-ЯМР (d6-ДМСО): д=7,88 (с, ушир., 3H), 7,63 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 4,26-4,19 (м, 1H), 4,12-4,07 (м, 1H), 4,03-3,99 (м, 1H), 2,79-2,70 (м, 2H), 2,13-2,07 (м, 1H), 1,78-1,46 (м, 22H), 0,90-0,80 (м, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,79 (с, 3H), 0,68 (с, 3H)
78
<img file="00000089.tif" he="29" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,64 мин
489,34[M-H]<sup>-</sup>
489,27[M-H]<sup>-</sup>
79
<img file="00000090.tif" he="38" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,61 мин
475,32[M-H]<sup>-</sup>
475,25[M-H]<sup>-</sup>
80
<img file="00000091.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,34 мин
441,27[M-H]<sup>-</sup>
441,35[M-H]<sup>-</sup>
81
<img file="00000092.tif" he="36" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,43 мин
423,30[M-H]<sup>-</sup>
423,44[M-H]<sup>-</sup>
82
<img file="00000093.tif" he="36" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
0,94 мин
434,28
434,28
83
<img file="00000094.tif" he="27" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,28 мин
453,27[M-H]<sup>-</sup>
453,33[M-H]<sup>-</sup>
84
<img file="00000095.tif" he="32" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,72 мин
491,36[M-H]<sup>-</sup>
491,38[M-H]<sup>-</sup>
85
<img file="00000096.tif" he="32" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,55 мин
471,30[M-H]<sup>-</sup>
471,30[M-H]<sup>-</sup>
86
<img file="00000097.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,68 мин
479,36[M-H]<sup>-</sup>
479,47[M-H]<sup>-</sup>
87
<img file="00000098.tif" he="34" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,15 мин
397,28
397,33
88
<img file="00000099.tif" he="41" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,38 мин
472,29
472,32
89
<img file="00000100.tif" he="37" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,06 мин
487,30
487,38
90
<img file="00000101.tif" he="39" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,48 мин
447,30 [M-H]<sup>-</sup>
447,40 [M-H]<sup>-</sup>
91
<img file="00000102.tif" he="49" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,13 мин
507,37
507,40
92
<img file="00000103.tif" he="38" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,16 мин
479,36
479,36
93
<img file="00000104.tif" he="42" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,21 мин
514,69
514.45
94
<img file="00000105.tif" he="49" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,20 мин
514,69
514,45
400 МГц -<sup>1</sup>H-ЯМР (d6-ДМСО): д=7,93 (с, ушир., 2H), 7,78 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,68 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,34 (дд, 1H), 4,17 (дд, 1H), 4,04-3,97 (м, 1H), 2,93 (дд, 1H), 2,71 (дд, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,71-1,53 (м, 8H), 1,42-1,02 (м, 8H), 0,90-0,77 (м, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,82 (с, 3H), 0,68 (с, 3H)
95
<img file="00000106.tif" he="45" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,13 мин
479,69
479,45
96
<img file="00000107.tif" he="43" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,10 мин
473,64
473,45
97
<img file="00000108.tif" he="39" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,01 мин
425,35
425,60
98
<img file="00000109.tif" he="47" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,11 мин
465,66
465,40
99
<img file="00000110.tif" he="41" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,05 мин
439,62
439,25
100
<img file="00000111.tif" he="43" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,48 мин
447,60
447,40
101
<img file="00000112.tif" he="35" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,90 мин
383,25
383,25
102
<img file="00000113.tif" he="39" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,93 мин
411,57
411,25
103
<img file="00000114.tif" he="42" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,04 мин
425,60
425,25
104
<img file="00000115.tif" he="48" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
439,33
439,52
105
<img file="00000116.tif" he="52" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,56 мин
481,38
481,58
106
<img file="00000117.tif" he="45" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,47 мин
467,36
467,56
107
<img file="00000118.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,51 мин
509,67
509,44
108
<img file="00000119.tif" he="40" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,05 мин
437,61
437,25
109
<img file="00000120.tif" he="44" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,10 мин
451,63
451,25
110
<img file="00000121.tif" he="50" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,22 мин
514,69
514,25
111
<img file="00000122.tif" he="56" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,13 мин
465,66
465,30
112
<img file="00000123.tif" he="60" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,18 мин
538,63
538,35
113
<img file="00000124.tif" he="47" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,60 мин
669,85
669,57
114
<img file="00000125.tif" he="53" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,53 мин
645,83
645,52
115
<img file="00000126.tif" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,53 мин
645,83
645,52
116
<img file="00000127.tif" he="46" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,38 мин
591,73
591,45
117
<img file="00000128.tif" he="47" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,60 мин
727,89
727,50
118
<img file="00000129.tif" he="40" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,53 мин
679,84
679,53
119
<img file="00000130.tif" he="38" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,61 мин
690,27
689,48690,26
120
<img file="00000131.tif" he="40" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,57 мин
647,84
647,53
121
<img file="00000132.tif" he="38" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,51 мин
621,80
621,54
122
<img file="00000133.tif" he="43" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,53 мин
655,82
655,54
123
<img file="00000134.tif" he="45" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,01 мин
399,56
399,25
124
<img file="00000135.tif" he="46" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,17 мин
465,66
465,35
125
<img file="00000136.tif" he="43" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,61 мин
661,87
661,55
126
<img file="00000137.tif" he="47" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,54 мин
635,83
635,57
127
<img file="00000138.tif" he="32" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,57 мин
667,83
667,50
128
<img file="00000139.tif" he="41" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1.55 мин
647,84
647,53
129
<img file="00000140.tif" he="34" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1.57 мин
676,24
675,45677,46
Пример 130:
(S)-6-Амино-2-{3-[(R)-5-бензилоксикарбониламино-1-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]уреидо}гексановая кислота
Пример 130a)
Бензиловый эфир [(R)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]карбаминовой кислоты
2
2
2
2
Раствор коммерчески доступной (R)-6-бензилоксикарбониламино-2-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты (1 г, 2,63 ммоль) и коммерчески доступного гидрохлорида (S)-2-амино-3-метилбутирамида (0,40 г, 2,63 ммоль) в 12 мл CHCl и 4 мл ДМФ последовательно смешивали с N-метилморфолином (0,87 мл, 7,9 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,46 г, 3,41 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (0,65 г, 3,41 ммоль) и перемешивали около 14 часов при КТ. Флеш-хроматография (градиент гептан/AcOEt -CHCl/MeOH) давала 1 г продукта (79%).
Пример 130b)
Гидрохлорид бензилового эфира [(R)-5-амино-5-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]карбаминовой кислоты
2
2
2
2
2
2
2
4
Раствор бензилового эфира [(R)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]карбаминовой кислоты (1 г, 2,09 ммоль) в 30 мл CHCl смешивали с 5 мл HO и 5 мл конц. HCl/HO, нагревали до 40°C до полного отщепления Boc-защитных групп. Экстракция с HO/ CHCl, сушка органической фазы над MgSO и выпаривание давала 230 мг (27%) продукта.
Пример 130c)
Трифторацетат трет-бутилового эфира (S)-2-{3-[(R)-5-бензилоксикарбониламино-1-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]уреидо}-6-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты
3
Коммерчески доступный гидрохлорид трет-бутилового эфира (S)-2-амино-6-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты (89 мг, 0,26 ммоль) смешивали в 4 мл ДМФ с NEt (0,12 мл, 0,53 ммоль) и 1,1′-карбонил-диимидазолом (43 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали 1 час при КТ. Затем добавляли гидрохлорид бензилового эфира [(R)-5-амино-5-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]карбаминовой кислоты (100 мг, 0,24 ммоль) и смесь нагревали при 80°C вплоть до полного превращения промежуточно образовавшегося имидазолида. Препаративная ВЭЖХ давала 76 мг (39%) трифторацетата трет-бутилового эфира (S)-2-{3-[(R)-5-бензилоксикарбониламино-1-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]уреидо}-6-трет-бутоксикарбониламино гексановой кислоты.
Пример 130d)
Трифторацетат (S)-6-амино-2-{3-[(R)-5-бензилоксикарбониламино-1-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]уреидо}гексановой кислоты
2
2
Трифторацетат трет-бутилового эфира (S)-2-{3-[(R)-5-бензилоксикарбониламино-1-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]уреидо}-6-трет-бутоксикарбониламино гексановой кислоты (37 мг, 0,045 ммоль) растворяли в 5 мл CHCl и 1 мл ТФУК и перемешивали при КТ 14 часов. Препаративная ВЭЖХ давала 21 мг (70%) трифторацетата (S)-6-амино-2-{3-[(R)-5-бензилоксикарбониламино-1-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)пентил]уреидо}гексановой кислоты.
t
+
LC/MS: R (мин) = 1,17 рассч.: [M+H]=551,32, найд.: 551,31 (метод B).
Аналогично примеру 130 получены следующие примеры:
Пример
Формула
LC/MS метод
R<sub>t</sub>
[M+H]<sup>+</sup> расч.
[M+H]<sup>+</sup> найд.
131
<img file="00000141.tif" he="46" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,24 мин
456,31
456,30
132
<img file="00000142.tif" he="49" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,18 мин
565,33
565,31
133
<img file="00000143.tif" he="42" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,36 мин
620,36
620,30
134
<img file="00000144.tif" he="53" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,43 мин
752,39
752,27
135
<img file="00000145.tif" he="39" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33 мин
576,37
576,35
136
<img file="00000146.tif" he="39" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35 мин
604,37
604,33
137
<img file="00000147.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,16 мин
541,37
541,34
138
<img file="00000148.tif" he="43" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,19 мин
593,34
593,37
139
<img file="00000149.tif" he="36" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,18 мин
678,39
678,44
140
<img file="00000150.tif" he="36" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
χB
1,20 мин
650,38
650,40
141
<img file="00000151.tif" he="39" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,34 мин
713,38
713,39
142
<img file="00000152.tif" he="42" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,16 мин
565,33
565,35
142а
<img file="00000153.tif" he="46" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,86 мин
497,32
497,23
142b
<img file="00000154.tif" he="49" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
529,31
529,15
Пример 143
(S)-6-Амино-2-(3-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-метоксикарбонил-2-метилпропилкарбамоил)-2-метилпропилкарбамоил]-2-фенилэтил}-сульфамидил)гексановая кислота
Пример 143a)
Метиловый эфир (S)-2-((S)-2-амино-3-метилбутирил-амино)-3-метилмасляной кислоты
600 мг (1,65 ммоль) коммерчески доступного метилового эфира (S)-2-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-метилмасляной кислоты (Z-Val-Val-OMe) растворяли в 10 мл метанола 10 мл, смешивали с 20 мг палладия на угле (10%) и перемешивали 2 часа в атмосфере водорода (1 бар) при КТ. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и количественно получали целевое соединение.
t
+
LC/MS: R(мин) 0,85; расcч.: [M+H] 231,17, найд.: 231,16 (метод B).
Пример 143b)
Метиловый эфир (S)-2-[(S)-2-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропиониламино)-3-метилбутириламино]-3-метилмасляной кислоты
3
2
4
247 мг Z-Phe-OH (0,825 ммоль, 1 экв.) растворяли в 10 мл сухого ДМФ при 0°C под аргоном. Затем добавляли 56 мг 1-гидроксибензотриазола (0,5 экв.), 221 мг гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (1,4 экв.) и 346 мкл основания Хюнига (2,4 экв.) и перемешивали 30 мин. Затем добавляли 190 мг соединения из примера 143a) и смесь перемешивали 20 часов при КТ. В реакционную смесь добавляли 50 мл насыщенного раствора NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат. Получали 314 мг желаемого соединения.
t
+
LC/MS: R(мин) 1,85; расcч.: [M+H] 512,28, найд. 512,36 (метод B).
Пример 143c)
Метиловый эфир (S)-2-[(S)-2-((S)-2-амино-3-фенилпропиониламино)-3-метилбутириламино]-3-метилмасляной кислоты
Снятие Z-защитной группы от Z-Phe-Val-Val-OMe до Phe-Val-Val-OMe проводили, как описано в примере 143a), и получали 247 мг целевого соединения.
t
+
LC/MS: R(мин) 1,09; раcсч.: [M+H] 378,24, найд.: 378,33 (метод B).
Пример 143d)
2-Оксооксазолидин-3-сульфонилхлорид
К раствору 2,25 г хлорсульфонилизоцианата (15,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере аргона при 0°C медленно добавляли раствор 1,13 мл 2-бромэтанола (15,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) так, что температура не превышала 10°C. После окончания добавления далее перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Полученный продукт в последующей стадии далее непосредственно подвергали превращению.
Пример 143e)
трет-Бутиловый эфир (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-оксо-оксазолидин-3-сульфониламино)гексановой кислоты
К раствору, полученному в примере 143d), добавляли суспензию 5,39 г H-Lys(Boc)-OtBu-гидрохлорида (15,9 ммоль, 1,0 экв.) и 7,1 мл триэтиламина (50,9 ммоль, 3,2 экв.) в дихлорметане (70 мл) таким образом, что температура не превышала 10°C. После окончания добавления доводили до КТ и далее перемешивали 2 часа. Затем реакционную смесь смешивали с 200 мл 0,2 M соляной кислоты, органическую фазу отделяли и промывали 100 мл 0,2 M соляной кислоты и концентрировали. Получали 5,5 г желаемого вещества в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
t
+
LC/MS: R(мин) 1,76; расcч.: [M+H] 452,14; найд. 452,18 (метод B).
Пример 143f)
трет-Бутиловый эфир (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-метоксикарбонил-2-метилпропилкарбамоил)-2-метилпропилкарбамоил]-2-фенилэтил}-сульфамидил)гексановой кислоты
240 мг Phe-Val-Val-OMe (соединение из примера 143c), 0,636 ммоль, 1 экв.) растворяли с 345 мг соединения из примера 143e) в 7 мл ацетонитрила и добавляли 106 мкл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 80°C 20 часов и после охлаждения выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат в качестве элюента. Получали 275 мг целевого соединения.
t
+
LC/MS: R(мин) 1,733; расcч.: [M+H] 742,41; найд. 742,35 (метод A).
Пример 143g)
(S)-6-Амино-2-(3-{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-метоксикарбонил-2-метилпропилкарбамоил)-2-метилпропилкарбамоил]-2-фенилэтил}-сульфамидил)гексановая кислота
Раствор 270 мг соединения из примера 143f) в 4 мл смеси дихлорметан/ТФУК (1:1, об./об.) перемешивали 2 часа при КТ и затем выпаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ и получали 131 мг целевого соединения в виде трифторацетата.
t
+
LC-MS: R(мин) 1,16; расcч.: [M+H] 586,29; найд.: 586,39 (метод B).
Пример 144
(S)-6-Амино-2-{3-[(R)-1-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-сульфамидил}гексановая кислота
Целевое соединение было получено аналогично примеру 143 при использовании коммерчески доступного эндо-норборбониламина вместо дипептида в примере 143c).
t
+
LC-MS: R(мин) 1,34; расcч.: [M+H] 473,28; найд.: 473.36 (метод B).
Пример 145
(S)-6-Амино-2-[3-((S)-1-циклогексилкарбамоил-2-фенилэтил)-сульфамидил]гексановая кислота
Целевое соединение было получено аналогично примеру 143 при использовании коммерчески доступного циклогексиламина вместо дипептида в примере 143c).
t
+
LC-MS: R(мин) 1,20; расcч.: [M+H] 455,24; найд.: 455,33 (метод B).
Аналогично примеру 143 были получены следующие примеры:
Пример
Формула
LC/MS метод
R<sub>t</sub>
[M+H]<sup>+</sup> расч.
[M+H]<sup>+</sup> найд.
146
<img file="00000155.tif" he="42" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,20
556,35
556,36
147
<img file="00000156.tif" he="58" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,40
578,34
578,41
148
<img file="00000157.tif" he="47" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
1,80
447,26
447,28
149
<img file="00000158.tif" he="52" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,21
543,33
543,38
150
<img file="00000159.tif" he="49" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,58
485,28
485,39
151
<img file="00000160.tif" he="46" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,14
496,67
495,35
152
<img file="00000161.tif" he="48" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
3,21
641,43
641,34
153
<img file="00000162.tif" he="45" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
1,96
461,28
461,23
154
<img file="00000163.tif" he="38" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
2,29
529,34
529,34
155
<img file="00000164.tif" he="44" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,51
515,33
515,34
156
<img file="00000165.tif" he="36" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
F
1,63
513,31
513,33
157
<img file="00000166.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,91
533,28
533,17
158
<img file="00000167.tif" he="31" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,84
533,28
533,23
159
<img file="00000168.tif" he="45" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,51
515,33
515,56
160
<img file="00000169.tif" he="39" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,50
503,33
503,49
161
<img file="00000170.tif" he="34" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,58
517,34
517,49
162
<img file="00000171.tif" he="39" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,38
475,30
475,45
Пример 163
(S)-6-Амино-2-{[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)этилсульфамидил]}гексановая кислота
1) Бензиловый эфир (S)-6-бензилоксикарбониламино-2(2-оксо-оксазолидинсульфониламино)гексановой кислоты
2
2,
2
4
К раствору 5,21 г хлорсульфонилизоцианата (36,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (300 мл) при 0°C в атмосфере аргона медленно добавляли раствор из 2,61 мл 2-бромэтанола (36,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл), так что температура внутри остается ниже 10°C. Затем далее перемешивали 30 мин при 0°C. К этому раствору добавляли по каплям раствор из 15,0 г H-Lys(Z)-OBzL·HCl (36,9 ммоль, 1,0 экв.) и 16,5 мл триэтиламина (118,0 ммоль, 3,2 эквивалента (экв.)) в 120 мл CHClтак что температура реакционной смеси не превышала 10°C. После добавления ледяную баню удаляли и смесь при КТ перемешивали 4 часа. Затем органический раствор трижды промывали 100 мл 0,2 M HCl (водный раствор), сушили над NaSO и концентрировали. Получали 18,4 г неочищенного целевого соединения в виде бесцветного масла, которое непосредственно использовали далее на стадии 3.
t
+
LC-MS: R(мин) 1,82; расcч.: [M+H] 520,17; найд.: 520,30 (метод B).
2) трет-Бутиловый эфир [(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты
3
2
4
К раствору 5,0 г (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-циклогексилпропионовой кислоты (Boc-Cha-OH, 18,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (60 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли 3,53 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (18,4 ммоль, 1,0 экв.), 1,25 г 1-гидроксибензотриазола (9,2 ммоль, 0,5 экв.) и 7,3 мл основания Хюнига и смесь перемешивали 30 мин. Затем добавляли 2,83 г (R)-(+)-борниламина (18,4 ммоль, 1,0 экв.) и 3,7 мл основания Хюнига и смесь перемешивали 16 часов при КТ. Реакционную смесь гасили NaHCO (насыщенный, водный) и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды промывали водой и сушили над NaSO и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат в качестве элюента давала 6,58 г (выход 88%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
t
+
LC-MS: R(мин)2,42; расcч.: [M+H] 407,33; найд.: 407,32 (метод B).
3) Трифторацетат (S)-2-амино-3-циклогексил-N-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пропионамида
2
2
К раствору 6,5 г трет-бутилового эфира [(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2,2,1]гепт-2-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (16,0 ммоль) в 50 мл CHCl при 0°C в атмосфере аргона медленно добавляли 50 мл ТФУК. Смесь оставляли при КТ. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали. Целевое соединение получали в виде светло-желтого масла, которое непосредственно использовали в последующей стадии.
t
+
LC-MS R(мин) 1,60; расcч.: [M+H] 307,27; найд.: 307,39 (метод C).
4) Бензиловый эфир (S)-6-бензилоксикарбониламино-2-{[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)этилсульфамидил]}гексановой кислоты
3
11,63 г бензилового эфира (S)-6-бензилоксикарбониламино-2(2-оксо-оксазолидин-сульфониламино)гексановой кислоты (22,4 ммоль, 1,4 экв.) и 4,9 г трифторацетата (S)-2-амино-3-циклогексил-N-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пропионамида (16,0 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в 80 мл MeCN и после добавки 8,9 мл EtN смесь нагревали 20 часов с обратным потоком. После охлаждения летучие компоненты отделяли на роторном испарителе и остаток очищали флэш-хроматографией на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат в качестве элюента. Получали 9,0 г (выход 76%) целевого соединения в виде бесцветной пены.
t
+
LC-MS: R(мин) 2,61; расcч.: [M+H] 739,41; найд.: 739,43 (метод B).
5) (S)-6-Амино-2-{[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)этилсульфамидил]}гексановая кислота
9,0 г бензилового эфира (S)-6-бензилоксикарбониламино-2-{[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)этилсульфамидил]}гексановой кислоты (12,2 ммоль) растворяли в 90 мл метанола и после добавления 600 мг 10% Pd/C гидрировали при КТ и нормальном давлении 3,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через целлит (ацетилцеллюлозу) и концентрировали. Получали 6,1 г (97%) целевого соединения в виде бесцветного масла. 100 мг соединения растворяли в 5 мл MeCN. После добавления 50 мл воды получали суспензию. После сушки вымораживанием получали бесцветное твердое вещество.
t
+
LC-MS: R(мин) 1,70; расcч.: [M+H] 515,33; найд.: 515,35 (метод F).
1
6
J
J
J
J
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 0,68 (с, 3H), 0,82 (с, 3H), 0,83-0,91 (м, 2H), 0,89 (с, 3H), 0,97 (дд, 1H, =4,8, 13,0 Гц), 1,08-1,34 (м, 7H), 1,35-1,55 (м, 5H), 1,56-1,72 (м, 9H), 1,78 (д, 1H, J=13,0 Гц), 2,04-2,13 (м, 1H), 2,75 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,51 (т, 1H, =5,5 Гц), 3,83 (т, 1H, =7,0 Гц), 4,03-4,10 (м, 1H), 6,91-7,05 (ушир., 1H), 7,77 (д, 1H, =8,8 Гц), 7,5-8,2 (ушир., 2H).
Пример 164
3-(6-Аминопиридин-3-илметил)-2-[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил-карбамоил)этилсульфамидил]пропионовая кислота
1) трет-Бутиловый эфир 2-амино-3-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)пропионовой кислоты
2
4
660 мг трет-бутилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (2,23 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 15 мл сухого ТГФ и охлаждали под аргоном до 0°C. Затем добавляли по каплям 2,23 мл 1 M раствора литий-гексаметилдисилазана (LiHMDS) в ТГФ и смесь перемешивали 15 мин при 0°C. Затем добавляли 642 мг трет-бутилового эфира (5-бромметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (2,23 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали 2 часа при 0°C. Смесь гасили 18 мл насыщенной лимонной кислоты и перемешивали 1 час при КТ. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), органическую фазу промывали 50 мл 1 M HCl. Водные фазы объединяли и устанавливали pH 10 с помощью 2 M NaOH и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат в качестве элюента. Получали 600 мг (выход 80%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
t
+
LC-MS: R(мин) 1,06; расcч.: [M+H] 338,21; найд.: 338,27 (метод B).
2) трет-Бутиловый эфир 3-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)-2-(2-оксо-оксазолидин-3-сульфониламино)пропионовой кислоты
2
2,
К раствору 251 мг хлорсульфонилизоцианата (1,78 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) под аргоном при 0°C медленно добавляли по каплям раствор 0,126 мл 2-бромэтанола (1,78 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл), так что температура не превышала 10°C. После добавления смесь перемешивали следующие 30 мин при 0°C. К этому раствору добавляли по каплям смесь 600 мг трет-бутилового эфира 2-амино-3-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)пропионовой кислоты (1,78 ммоль, 1,0 экв.) и 0,545 мл триэтиламина (3,91 ммоль, 2,2 экв.) в 5 мл CHCl так что температура не превышала 10°C. После добавления баню со льдом удаляли и смесь перемешивали следующие 3 часа при КТ. После концентрирования остаток хроматографировали на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат в качестве элюента. Получали 320 мг (выход 37%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
t
+
LC-MS: R(мин) 1,40; расcч.: [M+H] 487,19; найд.: 487,26 (метод B).
3) Трет-бутиловый эфир 3-(6-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-3-илметил)-2-[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-карбамоил)этилсульфамидил] пропионовой кислоты
3
320 мг Трет-бутилового эфира 3-(6-трет-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)-2-(2-оксооксазолидин-3-сульфониламино)пропионовой кислоты (0,66 ммоль, 1,0 экв.) и 277 мг трифторацетата (S)-2-амино-3-циклогексил-N-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пропионамида (0,66 ммоль, 1,0 экв.), полученного как описано выше, суспендировали в 12 мл MeCN и после добавления 0,37 мл EtN 20 часов нагревали с обратным потоком. После охлаждения отгоняли летучие компоненты, и остаток очищали флэш-хроматографией на кизельгеле со смесью гептан/этилацетат в качестве элюента. Получали 139 мг (выход 30%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
t
+
LC-MS: R(мин) 2,19; расcч.: [M+H] 706,42; найд.: 706,54 (метод B).
4) Трифторацетат 3-(6-аминопиридин-3-илметил)-2-[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-карбамоил)этилсульфамидил]пропионовой кислоты
2
2
135 мг трет-бутилового эфира 3-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-илметил)-2-[(S)-2-циклогексил-1-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-карбамоил)этилсульфамидил]пропионовой кислоты (0,19 ммоль) растворяли в 1,0 мл CHCl, охлаждают до 0°C. Затем добавляли 0,8 мл ТФУК и смесь перемешивали при КТ. Через 1 час летучие компоненты выпаривали и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Получали 70 мг (выход 55%) целевого соединения в виде бесцветного вещества.
t
+
LC-MS: R(мин) 1,61; рассч.: [M+H] 550,31; найд.: 550,39 (метод B), 1:1 смесь диастереомеров.
1
6
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
H-ЯМР (ДМСО-d) δ 0,67 (с, 3H), 0,69 (с, 3H), 0,82 (с, 6H), 0,79-0,92 (м, 4H), 1,08-1,39 (м, 16H), 1,56-1,78 (м, 16H), 2,01 (т, 1H, =12,0 Гц), 2,11 (т, 1H, =12,0 Гц), 2,70 (дд, 1H, =6,4, 13,9 Гц), 2,79 (дд, 2H, =7,0, 13,9 Гц), 2,94 (дд, 1H, =5,5, 14,1 Гц), 3,73-3,90 (м, 2H), 4,01-4,13 (м, 1H), 6,80 (д, 0,5H, =8,0 Гц), 6,94 (дд, 2H, =5,3, 8,6 Гц), 7,01 (д, 1H, =9,1 Гц), 7,11 (д, 1H, =8,7 Гц), 7,18 (д, 1H, =9,1 Гц), 7,69-7,74 (м, 3H), 7,79 (д, 2H, =9,4 Гц), 7,85 (дд, 1H, =1,9, 9,1 Гц), 7,88-7,99 (ушир., 4H).
Следующие примеры получены аналогично примеру 163:
165
<img file="00000172.tif" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,55
541,34
541,39
166
<img file="00000173.tif" he="39" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,50
549,31
549,35
167
<img file="00000174.tif" he="35" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,28
447,26
447,25
168
<img file="00000175.tif" he="33" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,20
501,71
501,25
169
<img file="00000176.tif" he="39" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1,00
534,74
534,35
170
<img file="00000177.tif" he="43" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,94
528,70
528,25
171
<img file="00000178.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
0,96
435,61
435,25
172
<img file="00000179.tif" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,32
473,28
473,30
173
<img file="00000180.tif" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,51
515,33
515,33
174
<img file="00000181.tif" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,33
473,30
473,28
175
<img file="00000182.tif" he="39" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,45
513,31
513,34
176
<img file="00000183.tif" he="36" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,26
435,26
435,28
177
<img file="00000184.tif" he="38" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,35
507,26
507,24
178
<img file="00000185.tif" he="31" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
F
1,30
467,23
467,35
179
<img file="00000186.tif" he="42" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
F
1,36
523,23
523,41
180
<img file="00000187.tif" he="38" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
F
1,53
509,28
509,40
181
<img file="00000188.tif" he="42" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
C
1,60
501,31
501,29
182
<img file="00000189.tif" he="43" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
F
1,69
515,33
515,51
183
<img file="00000190.tif" he="42" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,31
473,28
473,39
184
<img file="00000191.tif" he="38" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,61
541,34
541,39
185
<img file="00000192.tif" he="40" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,66
555,36
555,36
186
<img file="00000193.tif" he="42" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
B
1,67
571,39
571,50
Фармакологические примеры
Полученные вещества были протестированы с набором Actichrome plasma TAFI Activity Kit фирмы American Diagnostica (Pr. No. 874) на ингибирование TAFIa. При этом к 2 мкл 2,5 мМ раствора вещества в ДМСО добавляли 28 мкл тестированного буфера (20 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, pH 7,4) и 10 мкл TAFIa (American Diagnostica Pr. No. 874TAFIA; 2,5 /мл) и 15 минут инкубировали при КТ в 96-луночном микропланшете. Ферментативную реацию начинали добавлением 10 мкл TAFIa «Developer» (предварительно разбавленного 1:2 тестированным буфером). Время прохождения реакции отслеживали при 420 нм в считывающем устройстве в микропланшете (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) через 15 минут.
50
Значение IC рассчитывали из средних значений (двойное определение) ряда разбавлений вещества с помощью программы Softmax Pro (версия 4.8; фирма Molecular Devices).
В таблице 1 приведены результаты.
Таблица 1
Пример №
IC<sub>50</sub>[мкМ]
Пример №
IC<sub>50</sub>[мкМ]
Пример №
IC<sub>50</sub>[мкМ]
Пример №
IC<sub>50</sub>[мкМ]
2
1,424
57
0,544
107
1,10
146
0,071
10
0,979
64
0,757
108
0,007
149
0,049
11
0,644
69
1,047
109
0,009
150
0,357
12
1,257
72
0,167
110
0,006
153
1,087
13
1,26
73
0,047
111
0,004
154
0,220
16
0,039
74
0,019
113
0,747
155
0,669
19
0,353
75
0,653
114
0,519
156
0,492
20
0,105
76
0,845
115
0,239
157
0,2
21
0,904
77
0,003
118
0,267
159
0,131
25
0,463
78
0,305
119
1,302
163
0,012
26
0,487
79
0,031
120
0,615
164
0,026
27
0,187
81
0,166
121
0,370
165
0,882
28
0,118
84
0,654
122
0,525
169
0,770
29
0,694
85
0,039
124
0,018
172
0,420
31
0,076
86
0,06
126
0,204
173
0,012
32
0,753
88
0,393
127
0,693
174
0,326
33
0,19
90
0,111
128
0,391
175
0,168
34
1,085
91
0,004
129
0,608
177
2,117
37
0,537
92
0,160
133
0,636
180
0,168
38
0,297
93
1,499
134
0,532
182
0,069
39
1,14
94
109,23
135
0,522
183
0,805
41
0,09
95
41,042
137
0,14
184
1,069
42
0,839
96
0,015
139
0,376
185
0,4
43
0,046
97
0,462
140
0,318
186
22,943
44
0,144
98
1,036
142a
0,0007
187
10,176
49
0,106
99
0,057
142b
0,006
53
0,391
100
0,111
143
9,756
56
0,133
103
0,015
142
10,601