ИМИДАЗО[1, 2-B]ПИРИДАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ
IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS

Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим определенную химическую структуру, или их фармакологически приемлемым солям, которые обладают сильным ингибирующим действием на киназу ROS1 и киназу NTRK.
Предшествующий уровень техники
Ген ROS1 кодирует рецепторную тирозинкиназу, открытую как человеческий ортолог ракового генного продукта v-ros вируса саркомы птиц UR2 (Университет Рочестера, вирус опухоли 2) (непатентная ссылка 1). Содержащий ген ROS1 слитый ген ROS1, являющийся результатом хромосомной перестройки и последующего слияния гена ROS1 с другим геном, обнаружен в клеточной линии глиобластомы U118MG. В клетках U118MG ген, кодирующий белок Гольджи FIG (слитый при глиобластоме), сливается с геном ROS1 с образованием гена, кодирующего слитый белок FIG-ROS1 (непатентная ссылка 2). Слияние между FIG и ROS1 вызывает структурное изменение, которое конститутивно активирует ферментативную активность киназы ROS1, и слитый белок FIG-ROS1 имеет активность трансформации клеток и онкогенную активность, опосредуемую активацией сигнального пути ROS1, включающего STAT3, ERK и SHP2 (непатентные ссылки 3 и 4).
Хромосомная транслокация гена ROS1 также идентифицирована в клеточной линии немелкоклеточного рака легких НСС78 и клинических образцах онкозаболеваний легких. Сообщается о слитом гене гена SLC34A2 и гена ROS1 в клетках НСС78, в то время как сообщается о присутствии слитого гена CD74 и гена ROS1 в образцах больных немелкоклеточным раком легких (непатентная ссылка 5). Слитый ген гена FIG и гена ROS1 обнаружен в образцах от 2 из 23 больных раком желчных протоков (непатентная ссылка 6).
Крупномасштабный скрининг образцов от пациентов с использованием FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) идентифицировал слитые гены гена ROS1 с SDC, CD74, EZR, SLC34A2, LRIG3 или ТРМ3. Любой из слитых генов ROS1 SDC-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, SLC34A2-ROS1, LRIG3-ROS1 и ТРМ3-ROS1 обнаружены в 13 из 1476 образцов от больных немелкоклеточным раком легких (непатентная ссылка 7).
Подобным образом, крупномасштабный скрининг образцов от больных немелкоклеточным раком легких с использованием FISH обнаружил слитый ген ROS1 в 18 из 1073 случаях (непатентная ссылка 8). Кроме того, анализ с использованием образцов от больных показал, что ген ROS1 обильно экспрессируется в опухоли головного мозга (непатентные ссылки 1 и 9).
Показано, что ROS1 активируется при раке, экспрессирующем слитый ген ROS1 (например, при немелкоклеточном раке легких, раке желчных протоков или опухоли головного мозга) (непатентные ссылки 5 и 6). Таким образом, лекарственное средство, которое ингибирует киназную активность ROS1, может блокировать продвижение вперед пути ROS1, т.е., STAT3, ERK и SHP2, которые вносят вклад в рост опухоли и выживание опухолевых клеток. Поэтому ожидается, что ROS1 применим в качестве терапевтического лекарственного средства против рака (непатентные ссылки 1, 6 и 9). Сообщается, что соединения, такие как кризотиниб (непатентная ссылка 8), ТАЕ684 (непатентная ссылка 6), пиразольные производные (непатентные ссылки 10 и 11) и аминопиразиновые производные (патентная ссылка 1), имеют ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1. Однако такие соединения отличаются по структуре от соединений по настоящему изобретению.
Нейротрофный тирозинкиназный рецептор, также называемый тропомиозин-зависимой киназой (Trk), является высокоаффинным рецептором, который активируется растворимым фактором роста, называемым нейротрофином (NT). Семейство рецепторов NTRK имеет три члена: NTRK1 (также называемый TrkA), NTRK2 (также называемый TrkB) и NTRK3 (также называемый TrkC).
NT включает несколько белков, таких как следующие: фактор роста нервов (NGF), который активирует NTRK1, нейротрофный фактор мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют NTRK2, и NT3, который активирует NTRK3. Каждый рецептор NTRK содержит внеклеточный домен (лигандсвязывающий сайт), трансмембранный домен и внутриклеточный домен (содержащий киназный домен). После связывания с лигандом каждая киназа катализирует аутофосфорилирование и затем активирует нижний путь сигнальной трансдукции.
NTRK значительно экспрессируется в нервных тканях в период их развития и играет важную роль в поддержании выживания таких клеток. Предыдущее исследование показывает, что NTRK играет важную роль как в развитии, так и функции нервной системы (непатентная ссылка 12).
Большое число ссылок констатирует, что сигнальная трансдукция NTRK ассоциируется с раком. Например, NTRK существует у взрослых людей при низком уровне экспрессии в участках иных, чем нервная система, в то время как экспрессия NTRK повышается на поздней стадии рака предстательной железы. В здоровых тканях предстательной железы и андрогензависимой опухоли предстательной железы на ранней стадии NTRK1 экспрессируется только на низком уровне или на уровне, неподдающемся детекции, но ни NTRK2, ни NTRK3 не экспрессируются. Однако при андрогензависимом раке предстательной железы на поздней стадии сверхэкспрессируются все изоформы рецепторов NTRK и их лиганды. Данные показывают, что такие клетки рака предстательной железы на поздней стадии зависят от NTRK в отношении выживания их опухоли. Таким образом, ингибиторы NTRK могут вызвать апоптоз в случае андрогензависимого рака предстательной железы (непатентная ссылка 13). Кроме того, последние ссылки также показывают, что сверхэкспрессия, активация, амплификация, образование слитого гена или мутация NTRK связаны с нейробластомой (непатентная ссылка 14), секреторным раком молочной железы (непатентная ссылка 15), колоректальным раком (непатентная ссылка 16), раком яичников (непатентная ссылка 17), раком головы и шеи (непатентная ссылка 18), раком поджелудочной железы (непатентная ссылка 19) и меланомой (непатентная ссылка 20).
Сообщается о селективных ингибиторах тирозинкиназ NTRK, включая СЕР-751, СЕР-701 (непатентная ссылка 21), производные индокарбазола (патентная ссылка 2), производные оксиндола (патентные ссылки 3 и 4), пиразолилконденсированные циклические соединения (патентная ссылка 5), изотиазолы (непатентная ссылка 22) и другие различные соединения (патентные ссылки 6, 7, 8, 9 и 10). Однако такие соединения отличаются по структуре от соединения по настоящему изобретению.
Ингибиторы Lck (патентная ссылка 11), ингибиторы РКС (патентные ссылки 12 и 13) и ингибиторы NTRK (патентные ссылки 14 и 15) известны как соединения с имидазопиридазиновым скелетом. Тем не менее ни одно из известных соединений, имеющих имидазопиридазиновый скелет, не проявляет активности ингибирования фермента киназы ROS1 и активности ингибирования NTRK.
Список цитированной литературы
Патентные ссылки
Патентная ссылка 1: WO 2012/005299
Патентная ссылка 2: WO 01/14380
Патентная ссылка 3: WO 02/20479
Патентная ссылка 4: WO 02/20513
Патентная ссылка 5: заявка на патент Японии с открытой выкладкой № 15-231687
Патентная ссылка 6: WO 2005/049033
Патентная ссылка 7: WO 2005/103010
Патентная ссылка 8: WO 2006/082392
Патентная ссылка 9: WO 2006/087530
Патентная ссылка 10: WO 2006/087538
Патентная ссылка 11: WO 2007/013673
Патентная ссылка 12: WO 2007/025540
Патентная ссылка 13: WO 2007/147646
Патентная ссылка 14: WO 2008/052734
Патентная ссылка 15: WO 2012/125667
Непатентные ссылки
Непатентная ссылка 1: Biochim. Biophys. Acta, 1795, 37-52 (2009)
Непатентная ссылка 2: Genes Chromosomes Cancer, 37, 58-71 (2003)
Непатентная ссылка 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 916-921 (2003)
Непатентная ссылка 4: Cancer Res., 66, 7473-7481 (2006)
Непатентная ссылка 5: Cell, 131, 1190-1203 (2007)
Непатентная ссылка 6: PLos One, 6(1), e15640 (2011)
Непатентная ссылка 7: Nat. Medicine, 2658 (2012)
Непатентная ссылка 8: J. Clin. Oncol., 2011, 39, 4197 (2012)
Непатентная ссылка 9: Cancer Res., 69, 2180-2184 (2009)
Непатентная ссылка 10: Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4720-4723 (2009)
Непатентная ссылка 11: Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 5622-5626 (2009)
Непатентная ссылка 12: Current Opinion in Neurobiology, 11, 272-280 (2001)
Непатентная ссылка 13: The Prostate, 45, 140-148 (2000)
Непатентная ссылка 14: Pediatr Blood Cancer, 59, 226-232 (2012)
Непатентная ссылка 15: Cancer Cell, 2, 367-376 (2002)
Непатентная ссылка 16: Science, 300, 949-949 (2003)
Непатентная ссылка 17: Clinical Cancer Research, 9, 2248-2259 (2003)
Непатентная ссылка 18: PLos ONE, 7(1), e30246 (2012)
Непатентная ссылка 19: Nature Reviews, Cancer 11, 695, (2011)
Непатентная ссылка 20: Journal of Inverstigative Dermatology, 128, 2031-2040 (2008)
Непатентная ссылка 21: Cancer Research, 59, 2395-2401 (1999)
Непатентная ссылка 22: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3444-3448 (2006)
Сущность изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является новое низкомолекулярное соединение, которое имеет сильное ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1 и активность ингибирования фермента киназы NTRK и проявляет противоопухолевое действие.
Решение проблемы
Настоящее изобретение относится к перечисленному далее в (1)-(47).
(1) Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль,
,
где в представленной формуле
1
1
6
1
6
1
6
R представляет собой атом водорода, (С-С)алкильную группу, фтор(С-С)алкильную группу или гидрокси(С-С)алкильную группу;
a
Q представляет собой атом кислорода или RN, при этом
a
1
6
R представляет собой атом водорода или (С-С)алкильную группу;
1
6
1
6
1
6
1
6
G представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, при этом 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С-С)алкильной группы, (С-С)алкоксигруппы, дигалоген(С-С)алкильной группы и тригалоген(С-С)алкильной группы, и
1
6
1
6
1
6
фенильная группа и 6-членная гетероарильная группа, каждая, необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из 5- или 6-членной гетероарильной группы с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, атома галогена, цианогруппы, (С-С)алкильной группы, (С-С)алкоксигруппы и тригалоген(С-С)алкильной группы;
b
Т представляет собой атом азота или CR, при этом
b
1
6
1
6
R представляет собой атом водорода, атом галогена, (С-С)алкильную группу, (С-С)алкоксигруппу или цианогруппу;
1
2
1
6
1
6
каждый из Y и Y представляет собой независимо атом водорода, атом галогена, (С-С)алкильную группу, (С-С)алкоксигруппу или цианогруппу; и
3
4
каждый из Y и Y представляет собой независимо атом водорода, группу, выбранную из группы А, описанной ниже, или группу, представленную следующей формулой (II)
,
где
c
d
W представляет собой атом кислорода или CRR, при этом
c
d
1
6
каждый из R и R представляет собой независимо атом водорода, (С-С)алкильную группу или аминогруппу, или
c
d
c
d
3
6
R и R необязательно образуют (С-С)циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, связанным с R и R;
n равен 0, 1 или 2;
2
3
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R представляет собой независимо атом водорода, аминогруппу, (С-С)алкильную группу, амино(С-С)алкильную группу, (С-С)алкиламиногруппу или ди(С-С)алкиламиногруппу
3
4
(при условии, что любой один из Y и Y неизбежно представляет собой атом водорода, а другая группа представляет собой группу иную, чем атом водорода),
группа А: -O-M, -S-M и -NH-M
1
6
3
6
(М представляет собой (С-С)алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы В, описанной ниже, амино(С-С)циклоалкильную группу, 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу с одним атомом азота в цикле или 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы D, описанной ниже, и имеющую один атом азота в цикле),
1
6
1
6
3
6
3
6
1
6
группа В: аминогруппа, гидроксигруппа, (С-С)алкиламиногруппа, ди(С-С)алкиламиногруппа, (С-С)циклоалкиламиногруппа, амино(С-С)циклоалкильная группа, гидрокси(С-С)алкиламиногруппа, 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле и 6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота и одним атомом кислорода в цикле
(причем 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле и 6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота и одним атомом кислорода в цикле, каждая, необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы С, описанной ниже),
1
6
1
6
группа С: атом галогена, (С-С)алкильная группа и гидрокси(С-С)алкильная группа, и
группа D: аминогруппа и атом галогена.
(2) Соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
Q представляет собой атом кислорода.
(3) Соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
a
Q представляет собой RN, при этом
a
1
6
R представляет собой атом водорода или (С-С)алкильную группу.
(4) Соединение согласно любому из (1)-(3) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
3
Y представляет собой атом водорода.
(5) Соединение согласно любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
G представлен следующей формулой (III)
,
где
e
V представляет собой CR или атом азота; и
4
5
6
e
каждый R, R, R и R представляет собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу или 5- или 6-членную гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы
e
4
5
6
e
(при условии, что когда V представляет собой CR, по меньшей мере, один из R, R, R и R представляет собой атом водорода).
(6) Соединение согласно любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
G представлен следующей формулой (IV)
где
U представляет собой атом азота или СН;
7
1
6
R представляет собой атом водорода или (С-С)алкильную группу; и
8
1
6
R представляет собой атом водорода, (С-С)алкильную группу или атом галогена.
(7) Соединение согласно любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
G представляет собой любую из следующих групп:
(8) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
4
1
Y представляет собой группу, выбранную из группы А:
1
1
1
1
группа А: -O-M, -S-M и -NH-M
1
1
1
6
3
6
(М представляет собой (С-С)алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы В, описанной ниже, амино(С-С)циклоалкильную группу, 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу с одним атомом азота в цикле или 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную 1 или 2 атомами галогена и имеющую один атом азота в цикле),
1
1
6
1
6
3
6
3
6
1
6
группа В: аминогруппа, гидроксигруппа, (С-С)алкиламиногруппа, ди(С-С)алкиламиногруппа, (С-С)циклоалкиламиногруппа, амино(С-С)циклоалкильная группа, гидрокси(С-С)алкиламиногруппа и 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле
1
(причем 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы С, описанной ниже), и
1
1
6
1
6
группа С: атом галогена, (С-С)алкильная группа и гидрокси(С-С)алкильная группа.
(9) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
4
2
Y представляет собой -O-M, при этом
2
2а
2l
M представляет собой любую из следующих групп М-M:
(10) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
4
Y представлен следующей формулой (V)
,
где
n равен 1 или 2; и
21
31
1
6
1
6
1
6
каждый из R и R представляет собой независимо атом водорода, аминогруппу, (С-С)алкильную группу, амино(С-С)алкильную группу или (С-С)алкиламиногруппу.
(11) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)
4
a
b
Y представляет собой следующую группу Y или Y:
(12) Любое одно соединение или его фармакологически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, включающей
N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[2-(метиламино)этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
3-[4-[[(2S)-азетидин-2-ил]метокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
3-[4-[(2S)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он,
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он,
(4S)-4-амино-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он,
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он и
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-метоксифенил]пирролидин-2-он.
(13) N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин.
(14) 3-[4-[(2R)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин.
(15) (4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он.
(16) (4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он.
(17) Малеат N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.
(18) Адипат N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.
(19) Метансульфонат 3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.
(20) Адипат 3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.
(21) Бензолсульфонат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(22) Гидрохлорид (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(23) Адипат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(24) Лактат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(25) Бензоат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(26) Бензолсульфонат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(27) Адипат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(28) Камфорат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.
(29) Ингибитор ферментативной активности киназы ROS1, содержащий в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(30) Ингибитор ферментативной активности киназы NTRK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(31) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(32) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(33) Противоопухолевое средство согласно (32), где опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль (лейкоз, лимфому или множественную миелому), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак ануса, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легких, рак печени, мезотелиому, рак щитовидной железы, рак почек, рак предстательной железы, нейроэндокринную опухоль, меланому, рак молочной железы, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркому, саркому мягких тканей, саркому Капоши, миосаркому, рак мочевого пузыря или тестикулярный рак.
(34) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена ROS1, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(35) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена NTRK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(36) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена ROS1, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(37) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена NTRK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(38) Терапевтическое средство против опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы ROS1, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(39) Терапевтическое средство против опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы NTRK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
(40) Способ лечения опухоли, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.
(41) Способ лечения опухоли согласно (40), где опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль (лейкоз, лимфому или множественную миелому), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак ануса, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легких, рак печени, мезотелиому, рак щитовидной железы, рак предстательной железы, нейроэндокринную опухоль, меланому, рак молочной железы, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркому, саркому мягких тканей, саркому Капоши, миосаркому, рак почек, рак мочевого пузыря или тестикулярный рак.
(42) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена ROS1, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.
(43) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена NTRK, включающий в введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.
(44) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена ROS1, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.
(45) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена NTRK, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.
(46) Способ лечения опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы ROS1, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.
(47) Способ лечения опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы NTRK, включающий в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.
Полезные эффекты изобретения
Соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли имеют сильное ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1 и активность ингибирования фермента киназы NTRK и подавляют рост клеток. Таким образом, соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли применимы в качестве противоопухолевых средств, в частности, терапевтических средств против опухоли, такой как гематологическая злокачественная опухоль (лейкоз, лимфома или множественная миелома), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак ануса, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальная стромальная опухоль, рак легких, рак печени, мезотелиома, рак щитовидной железы, рак предстательной железы, нейроэндокринная опухоль, меланома, рак молочной железы, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, миосаркома, рак почек, рак мочевого пузыря и тестикулярный рак. Соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли эффективны в качестве терапевтических средств против опухолей из числа указанных опухолей, имеющих детектируемое возрастание уровня экспрессии гена ROS1 и/или имеющих детектируемую экспрессию слитого гена ROS1, или опухолей, имеющих детектируемое возрастание уровня экспрессии гена NTRK и/или имеющих детектируемую экспрессию слитого гена NTRK.
Описание воплощений изобретения
В настоящем изобретении термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.
1
6
В настоящем изобретении термин «(С-С)алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе с 1-6 атомами углерода. Ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу и 4-метилпентильную группу.
1
6
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «(С-С)алкоксигруппа» относится к (С-С)алкоксигруппе, образованной от вышеописанной (С-С)алкильной группы. Ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, изопентоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, гексилокси- и изогексилоксигруппу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «амино(С-С)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)алкильную группу, замещенную одной аминогруппой. Ее примеры включают аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 1-аминопропильную группу, 2-аминопропильную группу, 3-аминопропильную группу, 1-аминобутильную группу, 2-аминобутильную группу, 3-аминобутильную группу и 4-аминобутильную группу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «галоген(С-С)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)алкильную группу, замещенную одним описанным выше атомом галогена. Ее примеры включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу и 3-хлорпропильную группу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «фтор(С-С)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)алкильную группу, замещенную одним атомом фтора. Ее примеры включают фторметильную группу, 2-фторэтильную группу и 3-фторпропильную группу.
1
6
1
6
В настоящем описании термин «дигалоген(С-С)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)алкильную группу, замещенную двумя идентичными или различными описанными выше атомами галогена. Ее примеры включают дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2-дихлорэтильную группу, 3,3-дифторпропильную группу и 3,3-дихлорпропильную группу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «тригалоген(С-С)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)алкильную группу, замещенную тремя идентичными или различными описанными выше атомами галогена. Ее примеры включают трифторметильную группу, трихлорметильную группу, трибромметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу и 3,3,3-трихлорпропильную группу.
3
6
В настоящем изобретении примеры «(С-С)циклоалкильной группы» включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «(С-С)алкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную одной вышеописанной (С-С)алкильной группой. Ее примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, гексиламиногруппу и изогексиламиногруппу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «ди(С-С)алкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную двумя идентичными или различными вышеописанными (С-С)алкильными группами. Ее примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-пропиламиногруппу, N-этил-N-изопропиламиногруппу, N-бутил-N-этиламиногруппу и N-этил-N-изопентиламиногруппу.
3
6
3
6
В настоящем изобретении термин «(С-С)циклоалкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную одной вышеописанной (С-С)циклоалкильной группой. Ее примеры включают циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу и циклогексиламиногруппу.
3
6
3
6
В настоящем изобретении термин «амино(С-С)циклоалкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)циклоалкильную группу, замещенную одной аминогруппой. Ее примеры включают 1-аминоциклопропильную группу, 2-аминоциклопропильную группу, 1-аминоциклобутильную группу, 2-аминоциклобутильную группу, 3-аминоциклобутильную группу, 1-аминоциклопентильную группу, 2-аминоциклопентильную группу, 3-аминоциклопентильную группу, 1-аминоциклогексильную группу, 2-аминоциклогексильную группу, 3-аминоциклогексильную группу и 4-аминоциклогексильную группу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «гидрокси(С-С)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С-С)алкильную группу, замещенную одной гидроксигруппой. Ее примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 2-гидроксиметилэтильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 3-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 1-гидрокси-2-метилпропильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу, 3-гидрокси-2-метилпропильную группу, 1-гидрокси-1-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)пропильную группу, 2-гидрокси-1-метилпропильную группу, 3-гидрокси-1-метилпропильную группу, 1-гидроксипентильную группу, 2-гидроксипентильную группу, 3-гидроксипентильную группу, 4-гидроксипентильную группу и 5-гидроксипентильную группу.
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин «гидрокси(С-С)алкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную одной вышеописанной гидрокси(С-С)алкильной группой. Ее примеры включают гидроксиметиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу и 3-гидроксипропиламиногруппу.
В настоящем изобретении термин «гетероарильная группа» обозначает группу, образованную от 5- или 6-членного моноциклического ароматического соединения, содержащего 1-4 атома, выбранных, каждый независимо, из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, как составляющих цикл атомов иных, чем углерод. Ее примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу и пиридазинильную группу.
В настоящем изобретении термин «гетероариленовая группа» обозначает двухвалентную группу, образованную от вышеописанной гетероарильной группы. Ее примеры включают тиениленовую группу, пирролиленовую группу, тиазолиленовую группу, имидазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, пиридиленовую группу, пиразиленовую группу, пиримидиленовую группу и пиридазиленовую группу.
В настоящем изобретении термин «алифатическая гетероциклическая группа» обозначает группу, образованную от алифатического циклического соединения, содержащего 1-4 атома, выбранных, каждый независимо, из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, как составляющих цикл атомов иных, чем углерод. Ее примеры включают оксиранильную группу, азиридинильную группу, тииранильную группу, оксетанильную группу, азетидинильную группу, тиетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу и пиперазинильную группу.
В настоящем изобретении термин «опухоль» не ограничивается злокачественной опухолью и включает любой тип опухоли, например, карциному, саркому и доброкачественную опухоль. В частности, злокачественная опухоль может быть обозначена как рак.
В настоящем изобретении выражение «возрастание уровня экспрессии гена ROS1» означает, что уровень экспрессии мРНК или уровень экспрессии белка гена ROS1 повышается путем усиления активности транскрипции гена, промотированной трансляции, подавленного протеолиза, улучшенной стабилизации белка и т.д.
В настоящем изобретении выражение «экспрессия слитого гена ROS1» означает, что слитый ген ROS1 образован и экспрессирован в результате слияния между геном ROS1 и другим геном (например, геном FIG, геном SLC34A2 или геном CD74).
В настоящем изобретении выражение «хромосомная транслокация гена ROS1» относится к позиционной мутации в хромосоме, содержащей ген ROS1.
В настоящем изобретении термин «путь ROS1» относится к пути, через который ROS1 и впоследствии STAT3, ERK, SHP2 и т.п. фосфорилированы, ведущему к росту, выживанию и т.д. раковых клеток.
В настоящем изобретении «ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1» определяется ингибированием киназы ROS1 и/или ингибированием активности аутофосфорилирования ROS1.
В настоящем изобретении выражение «повышение уровня экспрессии гена NTRK» означает, что уровень экспрессии мРНК или уровень экспрессии белка гена NTRK повышается путем усиления активности транскрипции гена, промотированной трансляции, подавленного протеолиза, улучшенной стабилизации белка и т.д..
В настоящем изобретении выражение «экспрессия слитого гена NTRK» означает, что слитый ген NTRK образован и экспрессирован в результате слияния между геном NTRK и другим геном (например, геном TPM3, геном TPR или геном ETV6).
В настоящем изобретении «ингибирующее действие на ферментативную активность киназы NTRK» определяется ингибирующим действием на активность аутофосфорилирования NTRK.
Далее будет описываться каждый заместитель в общей формуле (I).
1
1
6
R представляет собой атом водорода или (С-С)алкильную группу.
1
Предпочтительно, R представляет собой атом водорода или метильную группу.
a
Q представляет собой атом кислорода или RN.
a
1
6
В данном контексте R представляет собой атом водорода или (С-С)алкильную группу.
a
Предпочтительно R представляет собой атом водорода или метильную группу.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
G представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу с 1 или 2 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Фенильная группа и 6-членная гетероарильная группа могут иметь 1-3 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С-С)алкильной группы, (С-С)алкоксигруппы и тригалоген(С-С)алкильной группы. 5-Членная гетероарильная группа может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей атома галогена, цианогруппы, (С-С)алкильной группы, (С-С)алкоксигруппы, дигалоген(С-С)алкильной группы и тригалоген(С-С)алкильной группы.
1
6
1
6
1
6
В одном аспекте G представляет собой фенильную группу, пиридильную группу или пиразильную группу. Фенильная группа, пиридильная группа или пиразильная группа является незамещенной или может иметь 1-3 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С-С)алкильной группы, (С-С)алкоксигруппы и тригалоген(С-С)алкильной группы.
Предпочтительно G представляет собой фенильную группу, пиридильную группу или пиразильную группу. Фенильная группа, пиридильная группа или пиразильная группа является незамещенной или замещена одним атомом фтора, двумя атомами фтора, одним атомом хлора, одним атомом фтора и одним атомом хлора, одним атомом фтора и одной метильной группой, цианогруппой, метильной группой или трифторметильной группой.
1
6
1
6
1
6
1
6
В другом аспекте G представляет собой тиазолильную группу или пиразолильную группу. Тиазолильная группа или пиразолильная группа является незамещенной или может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С-С)алкильной группы, (С-С)алкоксигруппы, дигалоген(С-С)алкильной группы и тригалоген(С-С)алкильной группы.
Предпочтительно G представляет собой пиразолильную группу. Пиразолильная группа замещена одним атомом фтора, одним атомом хлора, одной метильной группой, одной дифторметильной группой, одной трифторметильной группой, двумя метильными группами, одним атомом хлора и одной метильной группой, одной метильной группой и одной дифторметильной группой или одной метильной группой и одной трифторметильной группой.
a
e
В более предпочтительном аспекте G представляет собой любую группу из следующих G - G:
b
Т представляет собой атом азота или CR.
b
1
6
1
6
В данном контексте R представляет собой атом водорода, атом галогена, (С-С)алкильную группу, (С-С)алкоксигруппу или цианогруппу.
b
b
Предпочтительно Т представляет собой CR, и R представляет собой атом водорода или атом фтора.
1
2
1
6
1
6
Каждый из Y и Y представляет собой независимо атом водорода, атом галогена, (С-С)алкильную группу, (С-С)алкоксигруппу или цианогруппу.
1
2
Предпочтительно каждый из Y и Y представляет собой независимо атом водорода или атом фтора.
3
4
3
4
Каждый из Y и Y представляет собой независимо атом водорода, группу, выбранную из описанной выше группы А или группу, представленную описанной выше формулой (II), при условии, что любой один из Y и Y неизменно представляет собой атом водорода, а другая группа представляет собой группу иную, чем атом водорода.
3
4
2
2
2а
2l
В предпочтительном аспекте, например, Y представляет собой атом водорода, и Y представляет собой -О-М. В данном контексте М представляет собой любую группу из следующих М-M:
3
4
3
3
3а
3q
В более предпочтительном аспекте, например, Y представляет собой атом водорода, и Y представляет собой -О-М. В данном контексте М представляет собой любую группу из следующих М-M:
3
4
a
b
В другом предпочтительном аспекте Y представляет собой атом водорода, и Y представляет собой следующую Y или Y:
3
4
c
d
В более предпочтительном аспекте Y представляет собой атом водорода, и Y представляет собой следующую Y или Y:
Согласно предпочтительному аспекту соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой любое соединение из приведенной далее группы или его фармакологически приемлемую соль:
N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[2-(метиламино)этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
3-[4-[[(2S)-азетидин-2-ил]метокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
3-[4-[(2S)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он,
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он,
(4S)-4-амино-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он,
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он и
(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-метоксифенил]пирролидин-2-он.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), при необходимости могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая не имеет существенной токсичности и может использоваться в качестве лекарственного средства. Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), можно превратить в соль через взаимодействие с кислотой, когда оно имеет основную группу.
1
6
Примеры соли на основе основной группы могут включать соли неорганических кислот, такие как гидрогалогениды (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидроиодид), нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты; соли органических кислот, такие как (С-С)алкилсульфонаты (например, метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат), арилсульфонаты (например, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат), ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты, адипаты и малеаты; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), или их соли, когда остаются на воздухе или перекристаллизовываются, могут образовывать гидраты путем поглощения молекул воды. Такие гидраты также включены в соли по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), или их соли, когда остаются в растворителе или перекристаллизовываются, могут образовывать сольваты путем поглощения некоторых видов растворителя. Такие сольваты также включены в соли по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), или их фармакологически приемлемые соли охватывают все изомеры (диастереомеры, оптические изомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры и т.д.).
Такие изомеры соединений по настоящему изобретению и смеси таких изомеров все представлены одной формулой, т.е., общей формулой (I). Таким образом, настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и все смеси таких изомеров в любом соотношении.
2
3
125
14
3
125
14
Соединения по настоящему изобретению могут содержать изотоп(ы) одного или нескольких атомов, составляющих такие соединения, в соотношении, не встречающемся в природе. Примеры таких изотопов включают дейтерий (Н), тритий (Н), иод-125 (I) и углерод-14 (С). С другой стороны, соединения могут быть мечены радиоизотопом, например, тритием (Н), иодом-125 (I) или углеродом-14 (С). Такие меченные радиоактивными изотопами соединения применимы в качестве терапевтических или профилактических средств, исследовательских реагентов, например, аналитических реагентов, и диагностических средств, например, диагностических визуализирующих средств in vivo. Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет.
Ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1 соединений по настоящему изобретению можно анализировать способами примеров испытаний 1 или 2. Ингибирующее действие на активность NTRK по настоящему изобретению можно анализировать способом примера испытаний 3.
3
Активность ингибирования роста клеток соединений по настоящему изобретению можно проверить с использованием способа испытания на ингибирование роста, обычно используемого специалистами в данной области техники. Активность ингибирования роста клеток можно определить, например, так, как описано ниже в примере испытаний 4, путем сравнения степени роста клеток в присутствии и в отсутствие испытываемого соединения. Степень роста клеток можно проверить с использованием, например, системы испытаний для анализа живых клеток. Примеры способа анализа живых клеток включают тест на поглощение [H]-тимидина, способ BrdU и анализ с МТТ.
Также противоопухолевую активность соединений по настоящему изобретению in vivo можно проверить с использованием способа противоопухолевого теста, обычно используемого специалистами в данной области техники. Например, различные опухолевые клетки пересаживают мышам, крысам или подобным животным. После подтверждения успешного приживления трансплантированных клеток животным вводят соединения по настоящему изобретению, например, перорально или внутривенно. Через несколько дней или несколько недель для подтверждения противоопухолевой активности соединения по настоящему изобретению рост опухоли в группе, которой не вводили соединение, можно сравнить с ростом опухоли в группе с введенным соединением.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении опухоли, например, гематологической злокачественной опухоли (лейкоза, лимфомы или множественной миеломы), опухоли головного мозга, рака головы и шеи, эзофагеального рака, рака желудка, рака аппендикса, рака толстой кишки, рака ануса, рака желчного пузыря, рака желчного протока, рака поджелудочной железы, гастроинтестинальной стромальной опухоли, рака легких, рака печени, мезотелиомы, рака щитовидной железы, рака почек, рака предстательной железы, нейроэндокринной опухоли, меланомы, рака молочной железы, рака тела матки, рака шейки матки, рака яичников, остеосаркомы, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, миосаркомы, рака мочевого пузыря или тестикулярного рака. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению используют при лечении немелкоклеточного рака легких, рака желчного протока или опухоли головного мозга.
Предполагается, что путь ROS1 вовлечен в рост, выживание и т.д. рака. Следовательно, соединения по настоящему изобретению предпочтительно используются против опухоли с активированным путем ROS1.
Примеры опухоли с активированным путем ROS1 включают опухоль с возрастанием уровня экспрессии гена ROS1, опухоль, в которой имеет место хромосомная транслокация ROS1, и опухоли, в которой образуется и активируется слитый ген ROS1 как результат слияния между геном ROS1 и другим геном (например, геном FIG, геном SLC34A2 или геном CD74). Немелкоклеточный рак легких, рак желчного протока и опухоль головного мозга известны как опухоли с активированным путем ROS1.
Также предполагается, что в рост, выживание и т.д. рака вовлечены сверхэкспрессия слитого гена и активация и т.д. NTRK. Следовательно, соединения по настоящему изобретению предпочтительно используются против опухоли с активированной NTRK.
Примеры опухоли с активированной NTRK включают опухоль с возрастанием уровня экспрессии гена NTRK. Рак предстательной железы и т.п. известны как опухоли с активированной NTRK.
Активированный путь ROS1 можно подтвердить на основании амплификации гена/белка или мутации ROS1, слитого гена ROS1 или подобного, фосфорилирования ROS1, фосфорилирования STAT3, фосфорилирования ERK, фосфорилирования SHP2, фосфорилирования АКТ или подобного при испытании тканей пациентов (взятых, например, путем сбора крови или биопсией), или активированную NTRK можно подтвердить на основании амплификации гена/белка и т.д. NTRK или слитого гена NTRK при испытании тканей пациентов (взятых, например, путем сбора крови или биопсией), с использованием методов, известных в технике, таких как саузерн-блоттинг, нозерн-блоттинг, вестерн-блоттинг, ELISA, чипы ДНК, анализ FISH, гистологическое иммуноокрашивание, и анализа с использованием других методов генного анализа, известных в технике {например, ПЦР, ЛЦР (LCR) (лигазная цепная реакция), SDA (амплификация с заменой цепи), NASBA (амплификация на основе нуклеотидной последовательности), ICAN (изотермическая инициированная химерным праймером амплификация), и LAMP (петлевая изотермическая амплификация)}, или патологических подходов.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другим противоопухолевым средством. Его примеры включают противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые растительные составляющие, BRM (модификаторы биологической реакции), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, лекарственные средства для молекулярных мишеней и другие противоопухолевые средства.
Конкретнее, примеры алкилирующих агентов включают такие алкилирующие агенты, как азотный аналог горчичного газа, N-оксид азотного аналога горчичного газа и хлорамбуцил; азиридиновые алкилирующие агенты, такие как карбоквон и тиотепа; эпоксидные алкилирующие агенты, такие как дибромманнит и дибромдульцит; нитрозомочевинные алкилирующие агенты, такие как кармустин, ломустин, семустин, гидрохлорид нимустина, стрептозоцин, хлорзотоцин и ранимустин; и другие агенты, такие как бусульфан, тозилат импросульфана и дакарбазин.
Примеры различных метаболических антагонистов включают пуриновые метаболические антагонисты, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и тиоинозин; пиримидиновые метаболические антагонисты, такие как флуорурацил, тегафур, тегафур-урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин и эноцитабин; и метаболические антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат и триметрексат.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают противоопухолевые антрациклиновые антибиотики, такие как митомицин С, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акларубицин, доксорубицин, пирарубицин, ТНР-адриамицин, 4’-эпидоксорубицин и эпирубицин; и другие антибиотики, такие как хромомицин А3 и актиномицин D.
Примеры противоопухолевых растительных составляющих включают винкаалкалоиды, такие как виндезин, винкристин и винбластин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; и эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.
Примеры BRM включают факторы некроза опухоли и индометацин.
Примеры гормонов включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метонолон, фосфестрол, этинилэстрадиол, хлормадинон и медроксипрогестерон.
Примеры витаминов включают витамин С и витамин А.
Примеры противоопухолевых антител и лекарственных средств для молекулярных мишеней включают трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, денозумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, иматиниба мезилат, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб и сорафениб.
Примеры других противоопухолевых средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, камптотецин, ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, L-аспарагиназу, ацеглатон, сизофиран, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарзиностатин, гидроксимочевину, убенимекс и крестин.
Далее будет описан типичный способ получения соединений, представленных общей формулой (I). Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами получения. Способ получения, показанный ниже, приводится с иллюстративной целью. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается этим примером. Соединения, представленные общей формулой (I), и промежуточные соединения для их получения можно получить через применение различных реакций, известных в технике и описанных ниже. В этом отношении функциональные группы в исходных материалах или промежуточных соединениях могут быть защищены соответствующими защитными группами. Примеры таких функциональных групп могут включать гидроксигруппу, карбоксигруппу и аминогруппу. В отношении типов защитных групп и условий введения и удаления таких защитных групп см., например, Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Способ получения
a
1
2
На реакционной схеме R, G, Q, T, Y и Y имеют значения, указанные выше. На реакционной схеме ВА представляет собой бороновую кислоту или эфир, оловоорганическое соединение или подобное бороновой кислоты.
11
12
12
1
6
1
6
1
6
На реакционной схеме R представляет собой атом водорода, (С-С)алкильную группу, фтор(С-С)алкильную группу или R. В данном контексте R представляет собой (С-С)алкильную группу, имеющую гидроксигруппу, защищенную защитной группой. Примеры защитной группы включают трет-бутилдиметилсилильную группу, бензильную группу и ацетильную группу.
31
3
3
31
3
41
4
4
41
4
На реакционной схеме Y представляет собой Y, указанный выше, или, когда Y имеет аминогруппу и/или гидроксигруппу, Y представляет собой необязательно защищенную аминогруппу и/или гидроксигруппу в Y. На реакционной схеме Y представляет собой Y, указанный выше, или, когда Y имеет аминогруппу и/или гидроксигруппу, Y представляет собой необязательно защищенную аминогруппу и/или гидроксигруппу в Y. Примеры защитной группы для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тритильную группу. Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают трет-бутилдиметилсилильную группу, бензильную группу и ацетильную группу.
1. Конверсия соединения (1) в соединение (4)
Конверсию соединения (1) в соединение (4) осуществляют через реакцию нуклеофильного замещения между соединением (1) и спиртом (2) или амином (3). Спирт (2) или амин (3), используемый в данной реакции, является коммерчески доступным или может быть получен способом, известным в технике.
В случае реакции замещения с использованием спирта (2) соединение (1) может быть обработано стехиометрическим количеством спирта (2) в присутствии основания с образованием соединения (4).
Примеры используемого основания могут включать неорганические основания (гидрид натрия и т.д.). Количество используемого основания может составлять от 1 до избытка молярных эквивалентов относительно соединения (1) и предпочтительно составляет 1-2 молярных эквивалента. Количество используемого спирта (2) может составлять от 1 до избытка молярных эквивалентов относительно соединения (1) и предпочтительно составляет 1-1,5 молярных эквивалента.
Растворитель, используемый в реакции, представляет собой соответствующий растворитель, который не оказывает вредного действия на реакцию (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид), или смесь таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет 0°С - 100°С, предпочтительнее, от 0°С до комнатной температуры. Время реакции обычно предпочтительно составляет от 1 минуты до 24 часов, предпочтительнее, от 10 минут до 2 часов.
В случае вышеописанной реакции с использованием амина (3) соединение (1) может быть обработано стехиометрическим количеством амина (3) в присутствии основания или с использованием избыточного количества амина (3) с образованием соединения (4).
Примеры используемого основания могут включать органические основания (например, триэтиламин и диизопропилэтиламин) и неорганические основания (фторид калия и т.д.). Количество используемого основания предпочтительно находится в интервале 2-10 молярных эквивалентов относительно соединения (1). Количество используемого амина (3) может составлять 1-2 молярных эквивалента в присутствии основания и предпочтительно находится в интервале 2-30 молярных эквивалентов относительно соединения (1) при отсутствии основания.
Растворитель, используемый в реакции, представляет собой соответствующий растворитель, который не оказывает вредного действия на реакцию (например, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон или диметилсульфоксид), или смесь таких растворителей. Температура реакции предпочтительно находится в интервале 80°С - 160°С. Реакцию можно осуществлять путем обработки в запаяной пробирке или при облучении микроволнами. Время реакции обычно предпочтительно составляет приблизительно 1-24 часа.
2. Конверсия соединения (4) в соединение (6)
Конверсию соединения (4) в соединение (6) осуществляют через реакцию сочетания между соединением (4) и соединением (5) с использованием подхода органической химии, известного в технике.
Реакцию сочетания выполняют в присутствии соответствующих бороновой кислоты, оловоорганического, цинкорганического или магнийорганического производного или подобного (например, соединения (5)) и соответствующего катализатора на основе переходного металла (катализатор на основе переходного металла предпочтительно представляет собой палладиевый катализатор, и его примеры включают комплекс [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) путем добавления к соединению (4), при необходимости, неорганического основания или органического основания (их примеры включают карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат, карбонат цезия и диизопропилэтиламин), лиганда (его примеры включают фосфорорганические соединения, такие как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и трифенилфосфин) и известной в технике добавки, промотирующей реакцию (ее примеры включают хлорид лития и иодид меди). Органическое производное бороновой кислоты (5) является коммерчески доступным или может быть получено способом, известным в технике. Примеры ссылок для способа получения органического производного бороновой кислоты (5) и реакции сочетания может включать работа «Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483».
Растворитель, используемый в реакции сочетания, представляет собой соответствующий растворитель, который не оказывает вредного действия на реакцию (например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или вода), или смесь таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет 0°С - 300°С, предпочтительнее, от комнатной температуры до 200°С (оптимальная температура 80°С - 100°С). Реакцию сочетания можно выполнять обработкой в запаянной пробирке или при облучении микроволнами. Органическую бороновую кислоту или подобное и основание предпочтительно используют, каждое соединение, в количестве от 1 до избытка молярных эквивалентов относительно соединения (4). Органическую бороновую кислоту или подобное предпочтительнее используют в количестве 1-1,5 молярных эквивалента, и основание предпочтительнее используют в количестве 1-5 молярных эквивалентов. Время реакции предпочтительно составляет от 1 минуты до 60 часов, предпочтительнее, от 5 минут до 24 часов.
3. Конверсия соединения (6) в соединение (I)
31
41
11
31
41
Когда группы Y и/или Y в соединении (6), полученном таким способом получения, имеют функциональные группы, такие как аминогруппа или гидроксигруппа, и/или когда соединение (6) имеют гидроксигруппу в группе R, функциональные группы, такие как аминогруппа или гидроксигруппа, предпочтительно защищают. Их защитные группы можно удалить с использованием обычно используемых способов, указанных выше. Аминогруппу в группах Y и/или Y можно превратить в замещенную аминогруппу путем алкилирования или подобного процесса обычным способом.
В настоящем изобретении стереоизомеры соединений, представленных общей формулой (I), можно получить с использованием оптически активных исходных соединений или синтезом соединений согласно настоящему изобретению с использованием асимметричного синтеза или подхода асимметричной индукции. С другой стороны, стереоизомеры можно получить выделением синтезированных соединений по настоящему изобретению с использованием обычного оптического расщепления или способа изоляции, если желательно.
В настоящем изобретении соединения, представленные общей формулой (I), охватывают соединения, меченные изотопами или радиоизотопами. Такие меченные соединения можно получить, например, с использованием в способе получения по настоящему изобретению вместо исходных материалов исходных материалов, меченных изотопами.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), могут быть превращены в соли взаимодействием с кислотами, когда содержат основную группу.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), или их соли, когда остаются на воздухе или перекристаллизовываются, могут образовывать гидраты путем поглощения молекул воды.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), или их соли, когда остаются в растворителе или перекристаллизовываются, могут образовывать сольваты путем поглощения некоторых видов растворителя.
Соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли можно вводить в различных формах. Примеры лекарственной формы могут включать таблетки, капсулы, гранулы, эмульсии, пилюли, порошки и сиропы (растворы для перорального введения и инъекции (внутривенные, внутримышечные, подкожные или для интраперитонеального введения), капельные инфузии и суппозитории (ректальное введение) для парентерального введения. Такие различные препараты можно составить согласно обычным способам с использованием в дополнение к активным ингредиентам вспомогательных веществ, которые обычно могут быть использованы в области методов получения фармацевтических препаратов, таких как эксципиенты, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, корригенты, солюбилизаторы, суспендирующие вещества и вещества для покрытия.
Для применения в виде таблетки примеры носителей, которые можно использовать, включают эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, желатиновые растворы, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтилированные сорбитановые эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицеридстеарат, крахмал и лактоза; ингибиторы рассыпания, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрированное масло; промоторы абсорбции, такие как соли четвертичных аммониевых оснований и лаурилсульфат натрия; увлажняющие агенты, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. С другой стороны, при необходимости можно получить обычным способом таблетки с покрытием, например, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с желатиновым покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, двуслойные таблетки и многослойные таблетки.
Для применения в виде пилюли примеры носителей, которые можно использовать, включают эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, масло какао, крахмал, гидрированное растительное масло, каолин и тальк; связующие вещества, такие как порошок аравийской камеди, порошкообразный трагакант, желатин и этанол; и дезинтеграторы, такие как ламинаран и агар.
Для применения в виде суппозитория можно использовать обычные носители, известные в технике. Их примеры могут включать полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетический глицерид.
Для применения в виде инъекции можно использовать растворы, эмульсии или суспензии. Такие растворы, эмульсии или суспензии предпочтительно стерилизуют и доводят до изотоничности с кровью. Любой растворитель, который можно использовать как медицинский разбавитель, можно использовать без ограничения при получении таких растворов, эмульсий или суспензий. Его примеры могут включать воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и полоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот. В таком случае каждый препарат может содержать обычную соль, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для получения изотоничного раствора. Также каждый препарат может содержать обычный солюбилизатор, буфер, смягчающее вещество и подобные вещества.
Такие препараты также могут содержать при необходимости краситель, консервант, ароматизатор, отдушку, подслащивающее вещество и т.п., и также могут содержать дополнительный фармацевтический продукт.
Количество соединения активного ингредиента, содержащееся в препарате, особо не ограничивается и соответственно выбирается в широком интервале. Композиция обычно содержит 0,5-70% масс., предпочтительно, 1-30% масс. соединения относительно общей массы.
Количество используемого соединения изменяется в зависимости от симптомов, возраста и т.д. пациента (теплокровного животного, в частности, человека). Суточная доза для перорального введения взрослому человеку составляет 2000 мг (предпочтительно 100 мг) как верхний предел и 0,1 мг (предпочтительно, 1 мг, предпочтительнее, 10 мг) как нижний предел и желательно вводится один-6 раз в сутки согласно симптомам.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описываться подробнее с обращением к ссылочным примерам, примерам и примерам испытаний. Однако не предполагается, что объем настоящего изобретения ограничивается этими примерами.
254
2
254
Элюирование в колоночной хроматографии в ссылочных примерах и примерах выполняют при наблюдении тонкослойной хроматографией (ТСХ). Для наблюдения ТСХ в качестве пластины для ТСХ используют силикагель 60F или силикагель 60NHFS, производимые Merck & Co., Inc.; растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии, используют как проявляющий растворитель; и УФ-детектор приспосабливают для способа детекции. Силикагель SK-85 (230-400 меш), производимый Merck & Co., Inc., или Chromatorex NH (200-350 меш), производимый Fuji Silysia Chemical Ltd., используют как силикагель для колонок. Кроме обычного прибора для колоночной хроматографии используют соответственно автоматизированный аппарат для очистки (YFLC-5404-FC), производимый Yamazen Corp., или автоматизированный аппарат для очистки (HORIZON, SP1 или Isolera), производимый Biotage AB. Растворители, обозначенные в каждом ссылочном примере и примере, используют как растворители для элюирования. Аббревиатуры, используемые в ссылочных примерах и примерах, имеют следующие значения:
мг - миллиграмм, г - грамм, мкл - микролитр, мл - миллилитр, л - литр, и МГц - мегагерц.
1
В примерах ниже спектры ядерного магнитного резонанса (далее в данном описании обозначенного как Н ЯМР; 400 МГц) указаны в величинах химического сдвига δ (м.д.) с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта. Картины расщепления указываются как «с» для синглета, «д» для дублета, «т» для триплета, «к» для квадруплета, «м» для мультиплета и «уш» для уширенного.
Ссылочный пример 1
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
Стадия 1
трет-Бутил-(2S)-2-[(4-бромфенокси)метил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору 4-бромфенола (1,73 г) и трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют трифенилфосфин (3,1 г) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (2,4 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (3,5 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,81-2,06 (4H, м), 3,27-3,46 (2H, м), 3,70-3,94 (1H, м), 4,03-4,17 (2H, м), 6,81 (2H, шир.с), 7,35 (2H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору в 1,4-диоксане (30 мл) соединения (3,5 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют бис(пинаколато)диборан (3,0 г), ацетат калия (2,9 г) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,8 г), и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют этилацетат, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (3,4 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33 (12H, с), 1,47 (9H, с), 1,79-2,08 (4H, м), 3,40 (2H, шир.с), 3,75-4,20 (3H, м), 6,91 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 1.
Таблица 1-1
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
2
<img file="00000016.jpg" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,47 (9H, с), 1,79-2,08 (4H, м), 3,41 (2H, шир.с), 3,75-4,21 (3H, м), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,27-7,40 (3H, м).
3
<img file="00000017.jpg" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(3R)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, шир.с), 2,06-2,21 (2H, м), 3,41-3,67 (4H, м), 4,93 (1H, шир.с), 6,86 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (2H, шир.с).
4
<img file="00000018.jpg" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(3R)-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,47 (9H, с), 2,04-2,20 (2H, м), 3,45-3,65 (4H, м), 4,95 (1H, шир.с), 6,97 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,25-7,32 (2H, м), 7,41 (1H, шир.с).
5
<img file="00000019.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(3R)-3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 1,72-2,13 (2H, м), 2,61-2,73 (1H, м), 3,13-3,65 (4H, м), 3,86-4,01 (2H, м), 6,88 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц).
6
<img file="00000020.jpg" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2R)-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,47 (9H, с), 1,79-2,08 (4H, м), 3,40 (2H, шир.с), 3,75-4,20 (3H, м), 6,91 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц).
Таблица 1-2
7
<img file="00000021.jpg" he="20" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,54 (2H, кв., J=5,0 Гц), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,99 (1H, с), 6,88 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,74 (2H, д, J=9,0 Гц).
8
<img file="00000022.jpg" he="17" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,47 (9H, с), 1,71-1,81 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 3,31-3,39 (2H, м), 3,64-3,72 (2H, м), 4,51-4,57 (1H, м), 6,90 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (2H, д, J=7,8 Гц).
9
<img file="00000023.jpg" he="19" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,44 (9H, с), 1,95-2,01 (2H, м), 3,33 (2H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,75 (1H, шир.с), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц).
10
<img file="00000024.jpg" he="20" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-метил-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,98 (3H, с), 3,60 (2H, шир.с), 4,11 (2H, шир.с), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц).
11
<img file="00000025.jpg" he="19" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-метил-[3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,43 (9H, с), 1,99-2,01 (2H, шир.м), 2,87 (3H, с), 3,40 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц).
12
<img file="00000026.jpg" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[1-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,95 (2H, д, J=3,9 Гц), 4,06 (1H, шир.с), 4,79 (1H, шир.с), 6,89 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц).
Таблица 1-3
13
<img file="00000027.jpg" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1S,2R)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклопентил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 1,54-2,11 (6H, м), 4,10 (1H, шир.с), 4,67 (1H, шир.с), 5,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц).
14
<img file="00000028.jpg" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1R,2S)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклопентил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,21-2,10 (6H, м), 1,33 (12H, с), 1,42 (9H, с), 4,07 (1H, шир.с), 4,65-4,68 (1H, м), 5,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц).
15
<img file="00000029.jpg" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1R)-1-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,94 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,06 (1H, шир.с), 4,78 (1H, шир.с), 6,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,5 Гц).
16
<img file="00000030.jpg" he="19" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1S)-1-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,95 (2H, д, J=4,2 Гц), 4,06 (1H, шир.с), 4,77 (1H, шир.с), 6,89 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,74 (2H, д, J=9,1 Гц).
17
<img file="00000031.jpg" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 3,50 (2H, шир.с), 3,65 (2H, шир.с), 3,78 (2H, шир.с), 4,11-4,22 (2H, м), 6,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц).
18
<img file="00000032.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[1-(гидроксиметил)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 3,78-4,19 (5H, м), 5,16 (1H, шир.с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,8 Гц).
Таблица 1-4
19
<img file="00000033.jpg" he="21" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-метил-N-[2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,43 (9H, с), 2,94 (3H, с), 3,59 (2H, с), 4,46 (2H, с), 6,69 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, дд, J=8,5, 2,1 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,1 Гц).
20
<img file="00000034.jpg" he="21" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, шир.с), 1,83-2,17 (4H, м), 3,32-3,47 (2H, м), 3,94-4,26 (3H, м), 7,06 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,92 (1H, дд, J=8,8, 1,5 Гц), 7,99 (1H, с).
21
<img file="00000035.jpg" he="20" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1S)-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пропил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 1,61-1,76 (2H, м), 3,84 (1H, шир.с), 3,99 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,77 (1H, д, J=6,7 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,5 Гц).
22
<img file="00000036.jpg" he="17" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[3-транс-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклобутил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 2,35-2,41 (2H, м), 2,53-2,59 (2H, м), 4,28 (1H, шир.с), 4,72-4,85 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,5 Гц).
23
<img file="00000037.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1R)-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пропил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 1,61-1,76 (2H, м), 3,84 (1H, шир.с), 3,99 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,77 (1H, д, J=6,7 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,5 Гц).
24
<img file="00000038.jpg" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1S)-1-метил-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,34 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,91-4,08 (3H, м), 4,80 (1H, шир.с), 6,99-7,01 (1H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=7,3 Гц).
Ссылочный пример 25
трет-Бутил-4-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пиперидин-1-карбоксилат
Стадия 1
трет-Бутил-4-(метилсульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г) в дихлорметане (40 мл) при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (2,1 мл) и метансульфонилхлорид (1,2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и два слоя разделяют. Затем водный слой подвергают экстракции хлороформом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (2,8 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,16-1,29 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,74 (2H, д, J=12,8 Гц), 1,86-1,97 (1H, м), 2,71 (2H, т, J=12,4 Гц), 3,02 (3H, с), 4,07 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,05-4,22 (2H, м).
Стадия 2
трет-Бутил-4-[(4-бромфенокси)метил]пиперидин-1-карбоксилат
К раствору в N,N-диметилформамиде (30 мл) соединения (1,9 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют иодид натрия (0,97 г), карбонат цезия (4,2 г) и 4-бромфенол (0,75 г), и смесь перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения в реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта. Сырой продукт названного в заголовке соединения растворяют в этилацетате. Органический слой промывают 1 н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (0,7 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,20-1,32 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,80 (2H, д, J=13,3 Гц), 1,89-1,98 (1H, м), 2,74 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,76 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,15 (2H, шир.с), 6,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-4-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пиперидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (0,9 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (0,7 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,21-1,30 (2H, м), 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 1,78-1,99 (3H, м), 2,68-2,80 (2H, м), 3,83 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,08-4,23 (2H, м), 6,87 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,74 (2H, д, J=7,8 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 25.
Таблица 2-1
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
26
<img file="00000040.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,31 (12H, с), 1,38 (9H, с), 2,19-2,35 (2H, м), 3,81-3,90 (2H, м), 4,08-4,13 (1H, м), 4,20-4,28 (1H, шир.м), 4,43-4,51 (1H, шир.м), 6,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц).
27
<img file="00000041.jpg" he="17" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (12H, с), 1,41 (9H, с), 3,94-3,98 (2H, м), 4,24-4,29 (2H, м), 4,84-4,91 (1H, м), 6,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц).
28
<img file="00000042.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,30 (12H, с), 1,41 (9H, с), 2,89-2,98 (1H, м), 3,76 (2H, дд, J=9,0, 4,7 Гц), 4,02-4,12 (4H, м), 6,86 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,9 Гц).
29
<img file="00000043.jpg" he="19" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,35 (12H, с), 1,42 (9H, с), 2,20-2,39 (2H, м), 3,88 (2H, т, J=7,9 Гц), 4,07-4,15 (1H, м), 4,27 (1H, шир.с), 4,46-4,53 (1H, м), 6,61 (1H, дд, J=10,9, 2,4 Гц), 6,72 (1H, дд, J=8,5, 3,0 Гц), 7,65 (1H, т, J=7,6 Гц).
30
<img file="00000044.jpg" he="21" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,41 (9H, с), 2,31-2,38 (2H, м), 3,86-3,93 (2H, м), 4,19 (1H, дд, J=10,0, 2,7 Гц), 4,37 (1H, с), 4,49-4,53 (1H, м), 7,00 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,47-7,53 (2H, м).
Таблица 2-2
31
<img file="00000045.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,42 (9H, с), 2,26-2,37 (2H, м), 3,85-3,94 (2H, м), 4,11-4,15 (1H, м), 4,28 (1H, шир.с), 4,49 (1H, шир.с), 7,04 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,27-7,31 (1H, м), 7,37-7,40 (2H, м).
32
<img file="00000046.jpg" he="21" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,42 (9H, с), 2,21-2,37 (2H, м), 3,85-3,91 (2H, м), 4,10 (1H, дд, J=10,0, 2,7 Гц), 4,28 (1H, шир.с), 4,47-4,50 (1H, м), 6,73-6,76 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,8 Гц).
33
<img file="00000047.jpg" he="20" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-(2S)-2-[[2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,42 (9H, с), 2,26-2,40 (2H, м), 3,85-3,96 (2H, м), 4,20 (1H, дд, J=9,7, 3,0 Гц), 4,36-4,40 (1H, шир.м), 4,50-4,54 (1H, шир.м), 7,06 (1H, дд, J=11,5, 7,9 Гц), 7,36-7,44 (2H, м).
Ссылочный пример 34
трет-Бутил-N-[цис-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклопентил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-(транс-2-гидроксициклопентил)карбамат
К раствору гидрохлорида транс-2-аминоциклопентанола (5,0 г) в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (7,92 г) и карбонат калия (10 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К полученному реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают смесью н-гексан-этилацетат, и получают названное в заголовке соединение (7,21 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,28-1,40 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,59-1,81 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,98 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,04 (1H, с), 4,70 (1H, шир.с).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[цис-2-(4-бромфенокси)циклопентил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,35 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-бромфенолом в качестве исходного материала с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата соединения (3,37 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,18-2,11 (6H, м), 1,46 (9H, с), 4,06 (1H, шир.с), 4,58 (1H, т, J=4,5 Гц), 4,97 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,6 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[цис-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклопентил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,18 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (1,35 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17-2,08 (6H, м), 1,26 (12H, с), 1,42 (9H, с), 4,10 (1H, шир.с), 4,66-4,67 (1H, м), 5,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,6 Гц).
Следующее соединение получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 34.
Таблица 3
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
35
<img file="00000049.jpg" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[транс-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклопентил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 1,48-2,20 (6H, м), 4,03 (1H, шир.с), 4,51 (1H, шир.с), 4,61 (1H, шир.с), 6,95 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,9 Гц).
Ссылочный пример 36
трет-Бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
Стадия 1
трет-Бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (2S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (4,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при охлаждении льдом добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (0,95 М раствор в тетрагидрофуране, 31,6 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют смесь воды со льдом и насыщенный водный раствор карбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (4,2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,91-2,32 (2H, м), 3,44-3,87 (4H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 5,03-5,23 (1H, м).
Стадия 2
трет-Бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-(метилсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (5,4 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 25, с соединением (4,2 г), полученным на предыдущей стадии 1, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 2,02-2,44 (2H, м), 3,01 (3H, с), 3,44-3,73 (2H, м), 3,98-4,25 (2H, м), 4,45-4,51 (1H, м), 5,22 (1H, д, J=53,2 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-(2S,4S)-2-[(4-бромфенокси)метил]-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (2,0 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 25, с соединением (5,4 г), полученным на предыдущей стадии 2, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 2,05-2,15 (1H, м), 2,38-2,49 (1H, м), 3,47-3,83 (3H, м), 4,12-4,35 (2H, м), 5,21 (1H, д, J=52,4 Гц), 6,81 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц).
Стадия 4
трет-Бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (1,8 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (1,9 г), полученного на предыдущей стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,29 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,00-2,21 (2H, м), 2,39-2,53 (1H, м), 3,46-3,92 (2H, м), 4,14-4,42 (2H, м), 5,10-5,30 (1H, м), 6,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,71 (2H, д, J=7,8 Гц).
Ссылочный пример 37
трет-Бутил-N-циклопропил-N-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
Стадия 1
1-Бром-4-(2-броэтокси)бензол
Названное в заголовке соединение (2,7 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-бромфенолом как исходным материалом, с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата 2-бромэтанола (1,9 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,63 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,26 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,80 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,39 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[2-(4-бромфенокси)этил]-N-циклопропилкарбамат
К раствору в N,N-диметилформамиде (20 мл) соединения (2,7 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют циклопропиламин (2,0 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этаноле (30 мл). К полученному раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,0 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,62-0,78 (4H, м), 1,46 (9H, с), 2,56-2,63 (1H, м), 3,59 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,06 (2H, т, J=5,4 Гц), 6,77 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-N-циклопропил-N-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,2 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (1,0 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,62-0,78 (4H, м), 1,46 (9H, с), 2,56-2,63 (1H, м), 3,59 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,06 (2H, т, J=5,4 Гц), 6,77 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 38
трет-Бутил-N-метил-N-[1-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[2-(4-бромфенокси)-1-метилэтил]-N-метилкарбамат
К раствору в N,N-диметилформамиде (40 мл) соединения (3,80 г), полученного на стадии 1 ссылочного примера 12 такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, добавляют гидрид натрия (55% в масле, 0,57 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем к смеси добавляют метилиодид (2,83 г), и смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. После охлаждения льдом к реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (3,79 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,23 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,79 (3H, с), 3,87 (1H, шир.с), 3,93 (1H, дд, J=9,7, 7,3 Гц), 4,41-4,57 (1H, м), 6,77 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-N-метил-N-[1-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,78 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (1,29 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,24 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,80 (3H, с), 3,93 (1H, шир.с), 3,99 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,44-4,59 (1H, м), 6,87 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 39
трет-Бутил-N-[1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]циклопропил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[1-(гидроксиметил)циклопропил]карбамат
Раствор 1-(N-трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (5 г) в тетрагидрофуране охлаждают до -20°С. К раствору добавляют изобутилхлорформиат (3,24 мл) и N-метилморфолин (2,74 мл), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 20 минут. Затем к смеси добавляют борогидрид натрия (1,12 г) и воду (1 мл), и смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (4,24 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,81-0,85 (4H, м), 1,44 (9H, с), 3,43 (1H, шир.с), 3,59 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,07 (1H, шир.с).
Стадия 2
[1-(трет-Бутоксикарбониламино)циклопропил]метилметансульфонат
Названное в заголовке соединение (3,93 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 25, с использованием соединения (3,21 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,92-0,96 (4H, м), 1,44 (9H, с), 3,03 (3H, с), 4,25 (2H, с), 5,06 (1H, шир.с).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[1-[(4-бромфенокси)метил]циклопропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,43 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 25, с использованием соединения (2,05 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,89-0,92 (4H, м), 1,43 (9H, с), 3,94 (2H, с), 5,11 (1H, шир.с), 6,77 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 4
трет-Бутил-N-[1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]циклопропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,39 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (0,43 г), полученного на предыдущей стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,89-0,92 (4H, м), 1,33 (12H, с), 1,42 (9H, с), 3,99 (2H, с), 5,14 (1H, шир.с), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 40
трет-Бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]оксиметил]пирролидин-1-карбоксилат
Стадия 1
трет-Бутил-(2S,4S)-4-фтор-2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]оксиметил]пирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (1,0 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с соединением (1,25 г), полученным на стадии 1 ссылочного примера 36 как исходным материалом, с использованием вместо 4-бромфенола 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ол (1,26 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33 (12H, с), 1,47 (9H, с), 2,06-2,24 (1H, м), 2,45 (1H, дд, J=20,0, 14,5 Гц), 3,66-3,74 (2H, м), 4,18 (1H, шир.с), 4,32 (1H, шир.с), 4,66 (1H, шир.с), 5,23 (1H, д, J=52,6 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 8,52 (1H, д, J=1,2 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 40.
Таблица 4
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
41
<img file="00000055.jpg" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1R)-1-метил-2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,25 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,33 (12H, с), 1,44 (9H, с), 4,07 (1H, шир.с), 4,25-4,33 (2H, м), 4,87 (1H, шир.с), 6,72 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,1 Гц).
42
<img file="00000056.jpg" he="20" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1S)-1-метил-2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,25 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,33 (12H, с), 1,44 (9H, с), 4,08 (1H, шир.с), 4,25-4,33 (2H, м), 4,93-5,03 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,8 Гц).
Ссылочный пример 43
трет-Бутил-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пропил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,58 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 39, с (2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксимасляной кислотой (3,42 г) как исходным материалом.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,23 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,35 (1H, шир.с), 2,44 (1H, шир.с), 3,53 (1H, шир.с), 3,82-3,85 (2H, шир.м), 4,15 (2H, шир.с), 5,22 (1H, шир.с).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(1R,2R)-1-[(4-бромфенокси)метил]-2-гидроксипропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,09 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-бромфенолом (0,87 г) как исходным материалом, с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата соединения (1,58 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,27 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,30 (1H, шир.с), 3,81 (1H, шир.с), 4,07 (2H, д, J=4,8 Гц), 4,18-4,21 (1H, м), 5,13 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,80 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,38 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,07 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (1,09 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,26 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 3,83 (1H, шир.с), 4,14 (2H, шир.с), 4,21 (1H, шир.с), 5,18 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 44
трет-Бутил-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пропил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (2,24 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 39, с (2R,3S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксимасляной кислотой (4,28 г) как исходным материалом.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,23 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46 (9H, с), 2,41 (1H, шир.с), 2,49 (1H, шир.с), 3,52 (1H, шир.с), 3,83 (2H, д, J=3,0 Гц), 4,15 (2H, шир.с), 5,21 (1H, шир.с).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]пропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,97 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (1,54 г) как исходным материалом, с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата соединения (2,24 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,27 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,44 (1H, шир.с), 3,82 (1H, шир.с), 4,13 (2H, шир.с), 4,19-4,23 (1H, м), 5,18 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 45
трет-Бутил-N-[(1R)-1-[[трет-бутилдиметилсилил]оксиметил]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(1R)-1-[[трет-бутилдиметилсилил]оксиметил]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
Названное в заголовке соединение (3,34 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (2,86 г) как исходным материалом, с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-N-[(1R)-1-[[трет-бутилдиметилсилил]оксиметил]-2-гидроксиэтил]карбамат (5,0 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,02 (6H, с), 0,86 (9H, с), 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 3,69 (1H, дд, J=10,3, 5,4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=10,3, 3,3 Гц), 3,98 (2H, шир.с), 4,11 (1H, шир.с), 4,96 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 45.
Таблица 5
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
46
<img file="00000060.jpg" he="17" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-метил-N-[2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,99 (3H, с), 3,60 (2H, шир.с), 4,10 (3H, шир.с), 6,98-7,00 (1H, м), 7,27-7,32 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=7,3 Гц).
47
<img file="00000061.jpg" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(1R)-1-метил-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,34 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,95-3,97 (2H, м), 4,05 (1H, шир.с), 4,80 (1H, шир.с), 6,99-7,01 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,32-7,32 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=6,7 Гц).
48
<img file="00000062.jpg" he="20" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-метил-N-[3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,44 (9H, с), 1,97-2,01 (2H, м), 2,87 (3H, с), 3,40 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,98-7,00 (1H, м), 7,29-7,32 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=7,3 Гц).
49
<img file="00000063.jpg" he="17" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 3,53 (2H, кв., J=5,0 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,99 (1H, шир.с), 6,93-7,01 (1H, м), 7,22-7,32 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=14,5, 7,3 Гц).
50
<img file="00000064.jpg" he="20" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,44 (9H, с), 1,94-2,00 (2H, м), 3,32 (2H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,77 (1H, шир.с), 6,99-7,01 (1H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=7,3 Гц).
Ссылочный пример 51
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфанилметил]пирролидин-1-карбоксилат
Стадия 1
трет-Бутил-(2S)-2-(метилсульфанилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (1,4 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 25, с трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом (1,0 г) как исходным материалом.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, шир.с), 1,79-2,09 (4H, м), 3,01 (3H, с), 3,31-3,46 (2H, м), 3,96-4,36 (3H, м).
Стадия 2
трет-Бутил-(2S)-2-[(4-бромфенил)сульфанилметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору в N,N-диметилформамиде (20 мл) соединения (1,4 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют карбонат калия (1,1 г) и 4-бромбензолтиол (0,76 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (0,9 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,76-2,05 (4H, м), 2,61-2,83 (1H, м), 3,28-3,51 (3H, м), 3,87-4,06 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфанилметил]пирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (0,7 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (0,9 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, шир.с), 1,75-2,04 (4H, м), 2,61-2,87 (1H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 3,90-4,08 (1H, м), 7,35 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,69 (2H, д, J=7,9 Гц).
Ссылочный пример 52
(2R)-3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-(тритиламино)пропан-1-ол
Стадия 1
Метил-(2S)-3-(4-бромфенокси)-2-(тритиламино)пропаноат
Названное в заголовке соединение (4,80 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-бромфенолом (3,46 г) как исходным соединением, с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата метил-(2S)-3-гидрокси-2-(тритиламино)пропаноат (7,26 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,87 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,23 (3H, с), 3,68-3,74 (1H, м), 3,97 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,20 (1H, дд, J=9,7, 4,8 Гц), 6,75 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,16-7,55 (17H, м).
Стадия 2
(2R)-3-(4-Бромфенокси)-2-(тритиламино)пропан-1-ол
К раствору в тетрагидрофуране (50 мл) соединения (4,80 г), полученного на предыдущей стадии 1, при охлаждении льдом добавляют алюмогидрид лития (189 мг), и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и два слоя разделяют. Затем водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (4,14 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,79 (1H, т, J=5,7 Гц), 2,42 (1H, шир.с), 3,02-3,12 (3H, м), 3,55-3,62 (2H, м), 6,55 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,17-7,59 (17H, м).
Стадия 3
(2R)-3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-(тритиламино)пропан-1-ол
Названное в заголовке соединение (1,08 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (1,18 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33 (12H, с), 1,83 (1H, шир.с), 2,46 (1H, шир.с), 3,06 (2H, шир.с), 3,17 (1H, дд, J=9,4, 6,0 Гц), 3,58-3,61 (1H, м), 3,65 (1H, дд, J=9,4, 3,3 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,18-7,20 (3H, м), 7,22-7,30 (6H, м), 7,52-7,62 (6H, м), 7,67 (2H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 53
трет-Бутил-N-[3-цис-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклобутил]карбамат
Стадия 1
Бензил-3-цис-формилоксициклобутанкарбоксилат
К раствору бензил-3-цис-гидроксициклобутанкарбоксилата (7,40 г) и муравьиной кислоты (1,62 мл) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют трифенилфосфин (11,28 г) и раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (40%, 19,5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (8,59 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,38-2,46 (2H, м), 2,69-2,75 (2H, м), 3,17-3,24 (1H, м), 5,15 (2H, с), 5,30-5,33 (1H, м), 7,32-7,40 (5H, м), 7,97 (1H, с).
Стадия 2
Бензил-3-транс-гидроксициклобутанкарбоксилат
К соединению (8,59 г), полученному на предыдущей стадии 1, добавляют диметиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране, 50 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (5,36 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,81 (1H, д, J=5,4 Гц), 2,19-2,27 (2H, м), 2,56-2,63 (2H, м), 3,05-3,11 (1H, м), 4,55-4,60 (1H, м), 5,13 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м).
Стадия 3
Бензил-3-цис-(4-бромфенокси)циклобутанкарбоксилат
Названное в заголовке соединение (6,03 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 1, с 4-бромфенолом (4,84 г) как исходным материалом, с использованием вместо трет-бутил-(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата соединения (5,36 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,41-2,50 (2H, м), 2,69-2,77 (2H, м), 2,81-2,88 (1H, м), 4,50-4,58 (1H, м), 5,14 (2H, с), 6,68 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,30-7,39 (7H, м).
Стадия 4
3-цис-(4-Бромфенокси)циклобутанкарбоновая кислота
К раствору в этаноле (40 мл) соединения (6,03 г), полученного на предыдущей стадии 3, добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (40 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н соляную кислоту (60 мл). Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (4,30 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,43-2,52 (2H, м), 2,73-2,80 (2H, м), 2,84-2,89 (1H, м), 4,53-4,60 (1H, м), 6,68 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,8 Гц).
Стадия 5
трет-Бутил-N-[3-цис-(4-бромфенокси)циклобутил]карбамат
К раствору в толуоле (50 мл) соединения (4,3 г), полученного на предыдущей стадии 4, добавляют триэтиламин (2,40 г) и дифенилфосфорилазид (4,09 г), и смесь греют при 90°С в течение 1 часа. К смеси добавляют трет-бутанол (15 мл), и затем полученную смесь перемешивают при той же температуре, какая указана выше, в течение 3 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют этилацетат. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (2,11 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,95-2,05 (2H, м), 2,91-2,96 (2H, м), 3,91 (1H, шир.с), 4,29-4,36 (1H, м), 4,68 (1H, шир.с), 6,67 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,35 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 6
трет-Бутил-N-[3-цис-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]циклобутил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,84 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 1, с использованием соединения (0,85 г), полученного на предыдущей стадии 5.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,32 (12H, с), 1,44 (9H, с), 1,95-2,03 (2H, м), 2,95 (2H, шир.с), 3,91 (1H, шир.с), 4,38-4,45 (1H, м), 4,67-4,69 (1H, шир.м), 6,78 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,9 Гц).
Ссылочный пример 54
(+)-1-(2,5-Дифтор-3-пиридил)этанол
Стадия 1
2,5-Дифтор-N-метокси-N-метилпиридин-3-карбоксамид
К раствору 2,5-дифторпиридин-3-карбоновой кислоты (3,00 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,34 г), 1-гидроксибензотриазола (127 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1.93 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляют диизопропилэтиламин (7,42 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (2,42 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,37 (3H, с), 3,59 (3H, с), 7,64 (1H, тд, J=6,7, 3,0 Гц), 8,11-8,13 (1H, м).
+
ESI-MC (m/z): 203 (М+Н).
Стадия 2
1-(2,5-Дифтор-3-пиридил)этанон
Соединение (2,40 г), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляют метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 17,8 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К смеси еще добавляют метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5,9 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. К реакционному раствору добавляют этилацетат, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,36 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,70 (3H, д, J=4,8 Гц), 8,05 (1H, тд, J=7,3, 3,9 Гц), 8,22-8,24 (1H, м).
Стадия 3
1-(2,5-Дифтор-3-пиридил)этанол
(+)-В-Хлордиизопинокамфеилборан (1,6 М раствор в н-гексане, 7,7 мл) разбавляют тетрагидрофураном (25 мл). К разбавленному раствору при охлаждении льдом добавляют раствор в тетрагидрофуране (10 мл) соединения (878 мг), полученного на предыдущей стадии 2. После перемешивания при 0°С в течение 5 часов растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют диэтиловый эфир (100 мл). К смеси добавляют диэтаноламин (1,29 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество растворяют в воде, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт и фильтрат объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат, и затем на основном силикагеле, н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (647 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,53 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,03 (1H, д, J=4,2 Гц), 5,09-5,15 (1H, м), 7,73 (1H, тд, J=7,9, 3,0 Гц), 7,91-7,93 (1H, м).
Стадия 4
3-[1-[[(3aS,6aS)-3a-Аллил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-циклопента[b]фуран-6а-ил]окси]этил]-2,5-дифторпиридин
Соединение (644 мг), полученное на предыдущей стадии 3, и (3aS)-3a-аллил-2,3,4,5-тетрагидроциклопента[b]фуран (730 мг) растворяют в толуоле (20 мл). К раствору добавляют соль пиридина и п-толуолсульфоновой кислоты (712 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (926 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,40 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,49-1,74 (6H, м), 1,89-1,95 (1H, м), 2,19-2,25 (2H, м), 2,33 (1H, дд, J=13,9, 7,9 Гц), 3,33 (1H, кв., J=7,9 Гц), 3,64 (1H, тд, J=8,5, 4,2 Гц), 5,02-5,15 (3H, м), 5,82-5,92 (1H, м), 7,62 (1H, тд, J=7,9, 3,0 Гц), 7,88-7,89 (1H, м).
Стадия 5
(+)-1-(2,5-Дифтор-3-пиридил)этанол
Соединение (902 мг), полученное на предыдущей стадии 4, растворяют в метаноле (20 мл). К раствору добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (55 мг), и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (375 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,52 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,21 (1H, д, J=4,2 Гц), 5,08-5,15 (1H, м), 7,73 (1H, тд, J=7,9, 3,0 Гц), 7,91-7,92 (1H, м).
D
[α] +55,90° (c = 0,916, метанол, 25,0°С).
Ссылочный пример 55
(+)-1-(5-Хлор-1-метилпиразол-3-ил)этанол
Стадия 1
5-Хлор-N-метокси-N,1-диметилпиразол-3-карбоксамид
К раствору гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,39 г), 1-гидроксибензотриазола (252 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1,21 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (982 мг). К смеси по каплям добавляют триэтиламин (2,4 мл), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (20 мл). К разбавленному раствору добавляют воду, и водный и органический слои разделяют. Органический слой промывают водой (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,14 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,37 (3H, с), 3,71-3,71 (3H, м), 3,87-3,88 (3H, м), 6,67 (1H, с).
+
ESI-MC (m/z): 203 (M+H).
Стадия 2
1-(5-Хлор-1-метилпиразол-3-ил)этанон
Раствор в тетрагидрофуране (15 мл) соединения (1,14 г), полученного на предыдущей стадии 1, охлаждают на льду, и к нему по каплям в течение 5 минут добавляют 0,99 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (12,5 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов при охлаждении льдом и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом (30 мл). После охлаждения льдом добавляют по каплям 1 н соляную кислоту (6,7 мл). Затем к смеси еще добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (12 мл) и водный раствор гидроксида натрия (4 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывают на целите, и затем фильтрат разделяют на водный и органический слои. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом (20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (752 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,50 (3H, с), 3,88 (3H, с), 6,68 (1H, с).
Стадия 3
1-(5-Хлор-1-метилпиразол-3-ил)этанол
Раствор в метаноле (12 мл) соединения (741 мг), полученного на предыдущей стадии 2, охлаждают на льду, и к нему добавляют борогидрид натрия (230 мг). Смесь перемешивают в течение 4 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют по каплям насыщенный раствор хлорида аммония (0,8 мл), и смесь перемешивают в течение 5 минут и затем еще перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом (50 мл). К разбавленному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл), и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом (20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (685 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,43 (1H, д, J=4,3 Гц), 3,76 (3H, с), 4,81-4,83 (1H, м), 6,13 (1H, с).
Стадия 4
3-[1-[[(3aR,6aR)-3a-Аллил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-циклопента[b]фуран-6а-ил]окси]этил]-5-хлор-1-метилпиразол
К раствору в толуоле (36 мл) соединения (1,355 г), полученного на предыдущей стадии 3, добавляют раствор (3aR)-3a-аллил-2,3,4,5-тетрагидроциклопента[b]фурана (1,52 г) в толуоле (6 мл). К этому раствору добавляют соль пиридина и п-толуолсульфоновой кислоты (1,48 г), и смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционный раствор фракционируют этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания нерастворимого вещества растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают низкополярный изомер А (1,108 г) и высокополярный изомер В (1,017 г).
Низкополярный изомер А (Rf = 0,60, н-гексан:этилацетат = 3:1).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38-1,59 (5H, м), 1,42 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,67-1,74 (1H, м), 1,94-2,03 (2H, м), 2,09 (1H, дд, J=13,9, 7,3 Гц), 2,32 (1H, дд, J=13,9, 7,3 Гц), 3,78 (3H, с), 3,81-3,90 (2H, м), 4,89 (1H, кв., J=6,7 Гц), 5,00-5,10 (2H, м), 5,81-5,91 (1H, м), 6,15 (1H, с).
Высокополярный изомер В (Rf = 0,51, н-гексан:этилацетат = 3:1).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,48-1,71 (6H, м), 1,88-1,94 (1H, м), 2,13 (1H, дд, J=13,9, 7,3 Гц), 2,17-2,22 (1H, м), 2,28 (1H, дд, J=13,9, 7,3 Гц), 3,58 (1H, кв., J=7,9 Гц), 3,72 (1H, тд, J=7,9, 4,2 Гц), 3,78 (3H, с), 4,87 (1H, кв., J=6,7 Гц), 5,01-5,10 (2H, м), 5,80-5,91 (1H, м), 6,16 (1H, с).
Стадия 5
(+)-1-(5-Хлор-1-метилпиразол-3-ил)этанол
Низкополярный изомер А (1,48 г), полученный на предыдущей стадии 4, растворяют в метаноле (45 мл). К раствору добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (91 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (647 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,49 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,37 (1H, д, J=3,6 Гц), 3,79 (3H, с), 4,84-4,89 (1H, м), 6,16 (1H, с).
D
[α] +16,7° (c = 1,08, хлороформ, 25,0°С).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 55.
Таблица 6
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
56
<img file="00000070.jpg" he="17" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />(+)-1-(5-Фтор-3-пиридил)этанол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,75 (1H, шир.с), 4,94-4,97 (1H, м), 7,44-7,48 (1H, м), 8,30-8,32 (2H, м).[α]<sub>D</sub> +43,44° (c = 0,32, хлороформ, 29,2°C)
57
<img file="00000071.jpg" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />(+)-1-(5-Хлор-3-пиридил)этанол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,52 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,82-2,85 (1H, шир.м), 4,94-4,97 (1H, м), 7,75-7,75 (1H, м), 8,42-8,43 (2H, м).[α]<sub>D</sub> +44,44° (c = 0,18, хлороформ, 22,6°C)
Ссылочный пример 58
1-[5-Фтор-2-(триазол-2-ил)фенил]этанол
Стадия 1
1-[5-Фтор-2-(триазол-2-ил)фенил]этанон
1-(2,5-Дифторфенил)этанон (3,00 г) и 1Н-триазол (1,99 г) растворяют в N-метилпирролидоне (5 мл). К раствору добавляют карбонат калия (2,66 г), и смесь перемешивают при 140°С в течение 4,5 часов. После выстаивания для охлаждения к реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают три раза насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,05 г).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ: 2,16 (3Н, с), 7,22-7,31 (2Н, м), 7,83-7,87 (3Н, м).
Стадия 2
1-[5-Фтор-2-(триазол-2-ил)фенил]этанол
Соединение (310 мг), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют борогидрид натрия (86 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакцию гасят, добавляя ацетон. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат, и водный и органический слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (296 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (3H, д, J=6,0 Гц), 3,94 (1H, д, J=4,2 Гц), 4,83-4,89 (1H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=9,7, 3,0 Гц), 7,62 (1H, дд, J=9,1, 5,4 Гц), 7,88 (2H, с).
Ссылочный пример 59
1-[1-(Дифторметил)триазол-4-ил]этанол
Стадия 1
1-[1-(Дифторметил)триазол-4-ил]этанол
Добавляют трет-бутанол (17,4 мл), воду (17,4 мл) и 1 М водный раствор сульфата меди(II) (4,64 мл) к хлордифторацетату натрия (4,54 г), бут-3-ин-2-олу (2,00 мл), азиду натрия (1,66 г), карбонату цезия (11,3 г) и меди (1,18 г), и смесь вводят во взаимодействие в течение 30 минут с использованием микроволнового реактора (300 Вт, 125°С). Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. После промывки разбавленный раствор фильтруют и удаляют водный слой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (196 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,64 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,35-2,39 (1H, м), 5,11-5,19 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=59,2 Гц), 7,90 (1H, с).
Ссылочный пример 60
(+)-5-(1-Гидроксиэтил)-2-метилпиразол-3-карбонитрил
Стадия 1
Этил-5-ацетил-2-метилпиразол-3-карбоксилат
Этил-3-ацетил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (Chem. Commun., 2004, 394-395) (4,82 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (80 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляют карбонат калия (4,39 г) и иодметан (1,98 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов 50 минут. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (3,38 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,58 (3H, с), 4,24 (3H, с), 4,36 (2H, кв., J=7,1 Гц), 7,32 (1H, с).
Стадия 2
5-Ацетил-2-метилпиразол-3-карбонитрил
Соединение (3,38 г), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (170 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляют водный раствор (35 мл) моногидрата гидроксида лития (1,45 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 45 минут. Реакционный раствор подкисляют, добавляя при охлаждении льдом 1 н соляную кислоту, и затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (60 мл). К полученному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (3,49 г). Затем к смеси при охлаждении льдом добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,95 г) и водный раствор аммиака (28%, 2,79 мл), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный солевой раствор, и два слоя разделяют. Затем водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (70 мл). К полученному раствору при -5°С в атмосфере азота добавляют триэтиламин (6,24 мл) и раствор трифторуксусного ангидрида в тетрагидрофуране (22 мл), и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 3 часов 40 минут. К реакционному раствору добавляют воду, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (2,36 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,59 (3H, с), 4,13 (3H, с), 7,26 (1H, с).
Стадия 3
5-(1-Гидроксиэтил)-2-метилпиразол-3-карбонитрил
Соединение (2,36 г), полученное на предыдущей стадии 2, растворяют в метаноле (170 мл). К полученному раствору добавляют борогидрид натрия (658 мг), и смесь перемешивают в течение 50 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,75 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,15 (1H, д, J=4,3 Гц), 4,03 (3H, с), 4,92-4,99 (1H, м), 6,74 (1H, с).
Стадия 4
5-[1-[[1-(3aR,6aR)-3а-Аллил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-циклопента[b]фуран-6а-ил]окси]этил]-2-метилпиразол-3-карбонитрил
Соединение (1,75 г), полученное на предыдущей стадии 3, растворяют в дихлорметане (60 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляют пиридиновую соль п-толуолсульфоновой кислоты (232 мг). Затем к смеси добавляют раствор (3aR)-3а-аллил-2,3,4,5-тетрагидроциклопента[b]фурана (2,09 г) в дихлорметане (35 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 20 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем раствор экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают низкополярный изомер А (1,56 г) и высокополярный изомер В (1,62 г).
Низкополярный изомер А (Rf = 0,70, н-гексан:этилацетат = 7:3).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,26-1,37 (1H, м), 1,44 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,47-1,62 (4H, м), 1,68-1,76 (1H, м), 1,93-2,11 (3H, м), 2,28-2,35 (1H, м), 3,80-3,91 (2H, м), 4,00 (3H, с), 4,97-5,10 (3H, м), 5,79-5,90 (1H, м), 7,26 (1H, с).
Высокополярный изомер В (Rf = 0,63, н-гексан:этилацетат = 7:3).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,47-1,73 (6H, м), 1,88-1,94 (1H, м), 2,10-2,31 (3H, м), 3,46-3,55 (1H, м), 3,67-3,74 (1H, м), 4,00 (3H, с), 4,96 (1H, кв., J=6,7 Гц), 5,02-5,11 (2H, м), 5,80-5,90 (1H, м), 6,73 (1H, с).
Стадия 5
(+)-5-(1-Гидроксиэтил)-2-метилпиразол-3-карбонитрил
Низкополярный изомер А (1,56 г), полученный на предыдущей стадии 4, растворяют в метаноле (52 мл). К раствору добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,48 г) при комнатной температуре. После перемешивания при 50°С в течение 2 часов растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (709 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ : 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,15 (1H, д, J=4,3 Гц), 4,03 (3H, с), 4,92-4,99 (1H, м), 6,74 (1H, с).
D
[α] +19,0° (c = 1,05, хлороформ, 25,0°С).
Ссылочный пример 61
трет-Бутил-N-[5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
1-(4-Бромфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Смесь 4-броманилина (8,6 г) и итаконовой кислоты (6,5 г) перемешивают при 130°С в течение 50 минут. После охлаждения к полученному твердому веществу добавляют смесь н-гексан-этилацетат. Соединение собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (13,5 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,89-3,03 (2H, м), 3,38-3,47 (1H, м), 4,02-4,16 (2H, м), 7,49 (4H, с).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[1-(4-бромфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К раствору в трет-бутаноле (40 мл) соединения (2,8 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют триэтиламин (2,1 мл) и дифенилфосфорилазид (2,6 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ), и получают названное в заголовке соединение (2,0 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 2,48 (1H, дд, J=17,2, 4,6 Гц), 2,97 (1H, дд, J=17,2, 8,0 Гц), 3,70 (1H, д, J=10,9 Гц), 4,14 (1H, т, J=8,0 Гц), 4,41 (1H, шир.с), 4,85 (1H, шир.с), 7,46-7,52 (4H, м).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
К раствору в 1,4-диоксане (20 мл) соединения (0,9 г), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют бис(пинаколато)диборан (0,77 г), ацетат калия (0,75 г) и аддукт [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,21 г), и смесь перемешивают при 80°С в течение 6 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют этилацетат, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,0 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (12H, с), 1,45 (9H, с), 2,49 (1H, дд, J=17,8, 4,6 Гц), 2,98 (1H, дд, J=17,2, 8,0 Гц), 3,74 (1H, д, J=6,9 Гц), 4,15-4,21 (1H, м), 4,37-4,47 (1H, м), 4,85 (1H, шир.с), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,6 Гц).
Ссылочный пример 62
трет-Бутил-N-[(3R)-1-(4-бромфенил)-5-оксо-пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3R)-1-(бромфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Добавляют 1,4-диоксан (8 мл) к 1,4-дибромбензолу )176 мг), трет-бутил-N-[(3R)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамату (100 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (23 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантену (29 мг) и карбонату цезия (244 мг), и смесь перемешивают при 90°С в течение 1 часа в атмосфере аргона и затем еще кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют дихлорметан и воду, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (24 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 2,49 (1H, дд, J=17,2, 4,6 Гц), 2,96 (1H, дд, J=17,2, 8,0 Гц), 3,69 (1H, дд, J=10,0, 3,2 Гц), 4,12 (1H, дд, J=10,0, 7,2 Гц), 4,41 (1H, шир.с), 4,96 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,46-7,50 (4H, м).
+
ESI-MC (m/z): 355, 357 (М+Н).
Ссылочный пример 63
трет-Бутил-N-[[5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]метил]карбамат
Стадия 1
1-(4-Бромфенил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-2-он
К раствору в тетрагидрофуране (30 мл) соединения (2,8 г), полученного на стадии 1 ссылочного примера 61, при охлаждении льдом добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (0,98 М раствор в тетрагидрофуране, 20,4 мл), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,3 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,67 (1H, шир.с), 2,39-2,49 (1H, м), 2,65-2,77 (2H, м), 3,67-3,81 (3H, м), 3,93 (1H, дд, J=9,6, 7,8 Гц), 7,47 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 2
[1-(4-Бромфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]метилметансульфонат
К раствору в дихлорметане (30 мл) соединения (1,3 г), полученного на предыдущей стадии 1, при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (1,3 мл) и метансульфонилхлорид (0,56 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и два слоя разделяют. Затем водный слой подвергают экстракции хлороформом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (1,6 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,46 (1H, дд, J=17,8, 6,9 Гц), 2,82 (1H, дд, J=17,2, 9,2 Гц), 2,91-3,00 (1H, м), 3,06 (3H, с), 3,73 (1H, дд, J=10,3, 5,7 Гц), 4,00 (1H, дд, J=9,7, 8,0 Гц), 4,26 (1H, дд, J=10,0, 7,7 Гц), 4,34 (1H, дд, J=10,3, 5,7 Гц), 7,46-7,53 (4H, м).
Стадия 3
2-[[1-(4-Бромфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]метил]изоиндолин-1,3-дион
К раствору в N,N-диметилформамиде (20 мл) соединения (0,5 г), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют иодид натрия (0,26 г) и фталимид-калий (0,32 г), и смесь перемешивают при 70°С в течение 4 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают смешанным растворителем этилацетат-диэтиловый эфир, и получают названное в заголовке соединение (0,38 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,50 (1H, дд, J=17,0, 7,3 Гц), 2,77 (1H, дд, J=17,0, 8,7 Гц), 2,88-3,01 (1H, м), 3,73 (1H, дд, J=10,1, 6,0 Гц), 3,82-3,91 (3H, м), 7,43-7,51 (4H, м), 7,74-7,79 (2H, м), 7,85-7,91 (2H, м).
Стадия 4
трет-Бутил-N-[[1-(4-бромфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]метил]карбамат
К раствору в этаноле (20 мл) соединения (0,38 г), полученного на предыдущей стадии 3, добавляют гидразингидрат (0,11 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют хлороформ, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол (10 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,33 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (0,31 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 2,34-2,40 (1H, м), 2,65-2,76 (2H, м), 3,27 (2H, шир.с), 3,60 (1H, дд, J=10,3, 5,7 Гц), 3,90 (1H, дд, J=9,7, 6,9 Гц), 4,75 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,2 Гц).
Стадия 5
трет-Бутил-N-[[5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]метил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,33 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (0,31 г), полученного на предыдущей стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,24 (12H, с), 1,44 (9H, с), 2,39 (1H, дд, J=16,0, 5,7 Гц), 2,67-2,78 (2H, м), 3,27 (2H, шир.с), 3,63 (1H, дд, J=9,7, 5,7 Гц), 3,94 (1H, дд, J=9,7, 8,0 Гц), 4,75 (1H, с), 7,62 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,0 Гц).
Ссылочный пример 64
трет-Бутил-N-[2-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
2,4-Дибром-N-(4-бромфенил)бутанамид
К раствору 4-броманилина (1,73 г) в дихлорметане (40 мл) при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (2,8 мл) и раствор 2,4-дибромбутирилхлорида (3,2 г) в дихлорметане (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления к реакционному раствору 1 н соляной кислоты смесь разделяют на два слоя. Водный слой подвергают экстракции хлороформом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта, которое используют в следующей реакции без очистки.
Стадия 2
3-Бром-1-(4-бромфенил)пирролидин-2-он
К раствору в N,N-диметилформамиде (30 мл) соединения, полученного на предыдущей стадии 1, при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (55% в масле, 0,65 г), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), затем промывают н-гексаном, и получают названное в заголовке соединение (1,2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,43-2,50 (1H, м), 2,69-2,77 (1H, м), 3,78-3,83 (1H, м), 4,00-4,06 (1H, м), 4,58 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц).
Стадия 3
2-[1-(4-Бромфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
К раствору в N,N-диметилформамиде (20 мл) соединения (0,7 г), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют фталимид-калий (0,51 г), и смесь перемешивают при 70°С в течение 1 часа. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (0,35 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,53-2,67 (2H, м), 3,87-4,02 (2H, м), 5,14 (1H, т, J=9,9 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,5 Гц), 7,59 (2H, д, J=9,5 Гц), 7,73-7,78 (2H, м), 7,85-7,90 (2H, м).
Стадия 4
трет-Бутил-N-[1-(4-бромфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,39 г) получают такими же процедурами, как на стадии 4 ссылочного примера 63, с использованием соединения (0,35 г), полученного на предыдущей стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,96-2,07 (2H, м), 2,79 (1H, шир.с), 3,74-3,80 (1H, м), 4,34 (1H, шир.с), 5,20 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,55 (2H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 5
трет-Бутил-N-[2-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,52 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (0,39 г), полученного на предыдущей стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,24 (12H, с), 1,47 (9H, с), 1,96-2,04 (1H, м), 2,80 (1H, шир.с), 3,80 (1H, д, J=5,0 Гц), 3,83 (1H, д, J=4,1 Гц), 4,36 (1H, шир.с), 5,22 (1H, шир.с), 7,66 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,82 (2H, д, J=9,2 Гц).
Ссылочный пример 65
трет-Бутил-N-[(3S)-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(1S)-3-(4-броманилино)-1-(гидроксиметил)-3-оксопропил]карбамат
4-Броманилин (172 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл). К раствору добавляют триметилалюминий (1,8 М раствор в толуоле, 0,556 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют трет-бутил-N-[(3S)-5-оксотетрагидрофуран-3-ил]карбамат (201 мг), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем перемешивают при 60°С в течение 1 часа и затем еще кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа.
Выполняют такую же процедуру, как описанная выше, с использованием 4-броманилина (2,56 г), и обе партии объединяют. К реакционному раствору добавляют воду, и затем водный слой экстрагируют этилацетатом. Водный слой фильтруют через целит. После экстракции фильтрата дихлорметаном эти два органических слоя объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (3,82 г).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,34 (9H, с), 2,39 (1H, дд, J=14,9, 7,4 Гц), 2,54 (1H, дд, J=14,9, 5,7 Гц), 3,28-3,35 (1H, м), 3,36-3,41 (1H, м), 3,82-3,88 (1H, м), 4,70-4,78 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,45-7,48 (2H, м), 7,54-7,57 (2H, м), 9,97 (1H, с).
+
ESI-MC (m/z): 373, 375 (М+Н).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(3S)-1-(4-бромфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Соединение (100 мг), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). К раствору добавляют ди-трет-бутилазодикарбоксилат (74 мг) и трибутилфосфин (80 мкл), и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 часа и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. К смеси добавляют еще ди-трет-бутилазодикарбоксилат (148 мг) и трибутилфосфин (160 мкл), и смесь еще кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов.
Выполняют такую же процедуру, как описанная выше, с использованием соединения (3,09 г), полученного на предыдущей стадии 1, и обе партии объединяют. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,78 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 2,49 (1H, дд, J=17,5, 4,6 Гц), 2,97 (1H, дд, J=17,5, 8,0 Гц), 3,70 (1H, дд, J=10,3, 3,4 Гц), 4,14 (1H, дд, J=10,3, 6,9 Гц), 4,42 (1H, шир.с), 4,87 (1H, шир.с), 7,46-7,51 (4H, м).
+
ESI-MC (m/z): 355, 357 (М+Н).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[(3S)-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,148 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (0,200 г), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (12H, с), 1,45 (9H, с), 2,49 (1H, дд, J=17,2, 4,6 Гц), 2,98 (1H, дд, J=17,2, 8,0 Гц), 3,73 (1H, дд, J=10,3, 3,4 Гц), 4,18 (1H, дд, J=10,3, 6,3 Гц), 4,42 (1H, шир.с), 4,85 (1H, шир.с), 7,59-7,62 (2H, м), 7,80-7,82 (2H, м).
+
ESI-MC (m/z): 403 (М+Н).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 65.
Таблица 7
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
66
<img file="00000080.jpg" he="20" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(3S)-5-оксо-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
<b>1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,48 (1H, дд, J=17,2, 4,1 Гц), 2,97 (1H, дд, J=17,2, 7,8 Гц), 3,77 (1H, д, J=9,8 Гц), 4,20-4,23 (1H, м), 4,43 (1H, шир.с), 4,86 (1H, шир.с), 7,39 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,61 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,69 (1H, с), 7,93-7,96 (1H, м).</b>
67
<img file="00000081.jpg" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(3S)-1-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,45 (1H, дд, J=17,3, 4,6 Гц), 2,92 (1H, дд, J=17,3, 8,1 Гц), 3,70 (1H, дд, J=10,7, 3,4 Гц), 4,12-4,16 (1H, м), 4,46 (1H, шир.с), 4,89 (1H, шир.с), 7,45 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,56 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,59 (1H, дд, J=7,6, 1,0 Гц).
68
<img file="00000082.jpg" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(3S)-1-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,36 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,51 (1H, дд, J=17,3, 4,6 Гц), 2,98 (1H, дд, J=17,3, 8,1 Гц), 3,70-3,73 (1H, м), 4,10-4,16 (1H, м), 4,42 (1H, шир.с), 4,92 (1H, шир.с), 7,32 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,51 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,72 (1H, т, J=7,6 Гц).
69
<img file="00000083.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(3S)-1-[3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,34 (12H, с), 1,45 (9H, с), 2,46-2,53 (1H, м), 2,94-3,02 (1H, м), 3,69-3,75 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,09-4,19 (1H, м), 4,37-4,46 (1H, шир.м), 4,84-4,90 (1H, шир.м), 6,85-6,90 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 70
трет-Бутил-N-[(3S)-1-(5-бром-2-пиридил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(1S)-3-[(5-бром-2-пиридил)амино]-1-(гидроксиметил)-3-оксопропил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,53 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 65, с использованием вместо 4-броманилина 2-амино-5-бромпиридин (0,66 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (9H, с), 2,76-2,80 (2H, м), 3,56 (1H, шир.с), 3,72-3,78 (1H, м), 3,80-3,87 (1H, м), 4,02-4,10 (1H, м), 5,64-5,67 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,87 (1H, с).
+
ESI-MC (m/z): 374, 376 (М+Н).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(3S)-1-(5-бром-2-пиридил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,59 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 65, с использованием соединения (0,53 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 2,55 (1H, дд, J=17,6, 4,3 Гц), 2,99 (1H, дд, J=17,6, 7,8 Гц), 3,91-3,97 (1H, м), 4,28 (1H, дд, J=11,9, 6,8 Гц), 4,37 (1H, шир.с), 4,81 (1H, шир.с), 7,76 (1H, дд, J=9,0, 2,3 Гц), 8,29 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,3 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 356, 358 (М+Н).
Ссылочный пример 71
трет-Бутил-N-метил-N-[(3S)-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-метил-N-[(3S)-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
К раствору в N,N-диметилформамиде (10 мл) соединения (500 мг), полученного на стадии 3 ссылочного примера 65, добавляют карбонат цезия (405 мг) и иодметан (77 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют гидрид натрия (55% в масле, 60 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляют еще гидрид натрия (60 мг) и иодметан (77 мкл), и смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (192 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (12H, с), 1,47 (9H, с), 2,68 (1H, дд, J=17,5, 5,4 Гц), 2,85 (3H, с), 2,89-2,96 (1H, м), 3,73-3,79 (1H, м), 4,10-4,15 (1H, м), 4,41-4,83 (1H, м), 7,64 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,5 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 417 (М+Н).
Ссылочный пример 72
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-1-(4-бром-3-метилфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Суспензию 2-бром-5-иодтолуола (1,5 г), трет-бутил-((S)-5-оксопирролидин-3-ил)карбамата (2,7 г), иодида меди (95 мг), фторида цезия (1,9 г) и N,N-диметилэтилендиамина (0,11 мл) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (1,8 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 2,40 (3H, с), 2,47 (1H, дд, J=17,2, 4,5 Гц), 2,96 (1H, дд, J=17,2, 8,2 Гц), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,13 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,41 (1H, шир.с), 4,83 (1H, шир.с), 7,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,47-7,52 (2H, м).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,5 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (1,0 г), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33 (12H, с), 1,45 (9H, с), 2,48 (1H, дд, J=17,2, 4,5 Гц), 2,54 (3H, с), 2,97 (1H, дд, J=17,2, 8,2 Гц), 3,71 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,10-4,18 (1H, м), 4,42 (1H, шир.с), 4,85 (1H, шир.с), 7,34-7,44 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в ссылочном примере 72.
Таблица 8
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
73
<img file="00000087.jpg" he="27" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[7-метил-4-оксо-5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-азаспиро[2,4]гептан-7-ил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,04-1,30 (4H, м), 1,26 (3H, с), 1,27 (12H, с), 1,40 (9H, с), 3,75 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,62 (2H, шир.с), 7,66 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,5 Гц).
74
<img file="00000088.jpg" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />трет-Бутил-N-[(3S)-1-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,33 (12H, с), 1,46 (9H, с), 2,24 (3H, с), 2,44 (1H, дд, J=17,5, 4,8 Гц), 2,94 (1H, дд, J=17,5, 7,9 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,3, 4,2 Гц), 3,97-4,05 (1H, м), 4,45 (1H, шир.с), 4,91 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,67 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,73 (1H, с).
Ссылочный пример 75
трет-Бутил-N-[3-метил-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
Метил-1-[(4-метоксифенил)метил]-5-оксопирролидин-3-карбоксилат
Смесь (4-метоксифенил)метанамина (6,9 г) и диметилитаконата (7,9 г) перемешивают при 120°С в течение 2 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют этилацетат. Органический слой промывают 1 н соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение (12,7 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,62-2,77 (2H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 3,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,67 (3H, с), 3,75 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,76 (3H, с), 4,32 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,40 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 2
Метил-1-[(4-метоксифенил)метил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилат
К раствору в N,N-диметилформамиде (100 мл) соединения (9,8 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют метилиодид (23,2 мл) и гидрид натрия (55% в масле, 6,5 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и затем раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта, которое используют непосредственно в следующей реакции.
Стадия 3
1-[(4-Метоксифенил)метил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору в смешанном растворителе метанол (50 мл)-тетрагидрофуран (50 мл) соединения, полученного на предыдущей стадии 2, добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (50 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают смешанным растворителем н-гексан-диэтиловый эфир, и получают названное в заголовке соединение (7,3 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38 (3H, с), 2,38 (1H, д, J=17,1 Гц), 3,02 (1H, д, J=17,1 Гц), 3,02 (1H, д, J=9,8 Гц), 3,66 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,80 (3H, с), 4,31 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,86 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 4
4-Амино-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпирролидин-2-он
К раствору в толуоле (50 мл) соединения (4,5 г), полученного на предыдущей стадии 3, добавляют триэтиламин (4,8 мл) и дифенилфосфорилазид (4,4 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,4-диоксан (40 мл), воду (20 мл) и концентрированную соляную кислоту (20 мл), и смесь перемешивают при 50°С в течение 5 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и водный слой промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают, добавляя 10 н водный раствор гидроксида натрия, после чего смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта (4,0 г), которое используют непосредственно в следующей реакции.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,28 (3H, с), 1,57 (2H, шир.с), 2,39 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,46 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,04 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,12 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (3H, с), 4,35 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,43 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,17 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 5
трет-Бутил-N-[1-[(4-метоксифенил)метил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К раствору в этаноле (50 мл) соединения (4,0 г), полученного на предыдущей стадии 4, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (5,6 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (2,8 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,39 (3H, с), 1,40 (9H, с), 2,40 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,78 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,15 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,57 (1H, д, J=10,9 Гц), 3,79 (3H, с), 4,31 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,61 (1H, шир.с), 6,85 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 6
трет-Бутил-N-(3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)карбамат
К раствору в толуоле (20 мл) соединения (0,55 г), полученного на предыдущей стадии 5, добавляют метансульфоновую кислоту (0,43 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 1,4-диоксане (10 мл). К полученному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для подщелачивания раствора. Затем к смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,53 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (0,2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,50 (3H, с), 2,28 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,75 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,30 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,74 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,70 (1H, шир.с), 5,47 (1H, шир.с).
Стадия 7
трет-Бутил-N-[1-(4-бромфенил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)карбамат
Названное в заголовке соединение (0,65 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 72, с использованием соединения (0,9 г), полученного на предыдущей стадии 6.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,56 (3H, с), 2,56 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,00 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,72 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,22 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,75 (1H, шир.с), 7,47 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 8
трет-Бутил-N-[3-метил-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Сырой продукт реакции названного в заголовке соединения (1,0 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (0,65 г), полученного на предыдущей стадии 7.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (12H, с), 1,44 (9H, с), 1,56 (3H, с), 2,58 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,00 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,23 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,76 (1H, шир.с), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 76
трет-Бутил-N-[(3S)-1-(4-бром-2-цианофенил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-1-(4-бром-2-цианофенил)-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
к раствору трет-бутил-((S)-5-оксопирролидин-3-ил)карбамата (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (55% в масле, 0,65 г), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют 5-бром-2-фторбензонитрил (3,0 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют смесь воды со льдом и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,5 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 2,52 (1H, дд, J=17,5, 4,8 Гц), 2,96 (1H, дд, J=17,5, 7,9 Гц), 3,81 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,19 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 4,49 (1H, шир.с), 4,98 (1H, шир.с), 7,32 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,4 Гц).
Ссылочный пример 77
трет-Бутил-1-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилат
Стадия 1
1-[(1S)-1-(4-Метоксифенил)этил]-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Смесь (1S)-1-(4-метоксифенил)этанамина (7,6 г) и итаконовой кислоты (6,5 г) перемешивают при 130°С в течение 1 часа. После охлаждения к реакционному раствору добавляют хлороформ. Органический слой промывают 1 н соляной кислотой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают смесь стереоизомеров (12,7 г), связанную с положением 3 названного в заголовке соединения.
Стадия 2
трет-Бутил-1-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]-5-оксопирролидин-3-карбоксилат
К раствору в смешанном растворителе тетрагидрофуран (50 мл) - трет-бутанол (50 мл) соединения (12,7 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (16,4 г) и 4-диметиламинопиридин (1,2 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают смесь стереоизомеров (13,9 г), связанную с положением 3 названного в заголовке соединения.
Стадия 3
трет-Бутил-1-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилат
К раствору в N,N-диметилформамиде (100 мл) соединения (13,9 г), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют метилиодид (27,1 мл) и гидрид натрия (55% в масле, 7,6 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают низкополярный изомер А (3,9 г) и высокополярный изомер В (5,0 г).
Низкополярный изомер А (Rf = 0,45, н-гексан:этилацетат = 1:1).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17 (3H, с), 1,44 (9H, с), 1,49 (3H, д, J=7,3 Гц), 2,24 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,66 (1H, д, J=9,7 Гц), 2,90 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,61 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,81 (3H, с), 5,46 (1H, кв., J=7,1 Гц), 6,87 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,5 Гц).
Высокополярный изомер В (Rf = 0,35, н-гексан:этилацетат = 1:1).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (3H, с), 1,35 (9H, с), 1,49 (3H, д, J=7,3 Гц), 2,26 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,90 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,02 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,29 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,79 (3H, с), 5,45 (1H, кв., J=7,3 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 78
трет-Бутил-N-[3-метил-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
1-[(1S)-1-(4-Метоксифенил)этил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору в дихлорметане (50 мл) низкополярного изомера А (3,8 г), полученного на стадии 3 ссылочного примера 77, добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и два слоя разделяют. Затем водный слой подвергают экстракции хлороформом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают н-гексаном, и получают названное в заголовке соединение (2,7 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,25 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,36 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,74 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,01 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,72 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,81 (3H, с), 5,47 (1H, кв., J=7,1 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 2
4-Амино-1-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпирролидин-2-он
К раствору в толуоле (30 мл) соединения (2,7 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют триэтиламин (2,7 мл) и дифенилфосфорилазид (2,5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1,4-диоксан (10 мл), воду (5 мл) и концентрированную соляную кислоту (5 мл), и смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и водный слой промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают, добавляя 10 н водный раствор гидроксида натрия, после чего смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта, которое используют непосредственно в следующей реакции.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,17 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,64 (2H, шир.с), 2,37 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,42 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,82 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,07 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (3H, с), 5,50 (1H, кв., J=7,1 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=7,9 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[1-[(1S)-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К раствору в этаноле (30 мл) соединения, полученного на предыдущей стадии 2, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,3 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (1,2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,25 (3H, с), 1,43 (9H, с), 1,49 (3H, д, J=7,9 Гц), 2,34 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,76 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,88 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,65 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (3H, с), 4,62 (1H, шир.с), 5,49 (1H, кв., J=7,1 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 4
трет-Бутил-N-(3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)карбамат
К соединению (1,2 г), полученному на предыдущей стадии 3, добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл), и смесь перемешивают при 80°С в течение 7 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 1,4-диоксане (20 мл). К полученному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для подщелачивания раствора. Затем к смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (0,65 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,50 (3H, с), 2,28 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,75 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,30 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,74 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,71 (1H, шир.с), 5,52 (1H, шир.с).
Стадия 5
трет-Бутил-N-[1-(4-бромфенил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)карбамат
Названное в заголовке соединение (0,8 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 72, с использованием соединения (0,65 г), полученного на предыдущей стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,56 (3H, с), 2,56 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,00 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,72 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,22 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,73 (1H, шир.с), 7,47 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 6
трет-Бутил-N-[3-метил-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,65 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (0,8 г), полученного на предыдущей стадии 5.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (12H, с), 1,56 (3H, с), 1,44 (9H, с), 2,58 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,00 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,23 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,74 (1H, шир.с), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 79
трет-Бутил-N-[3-метил-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Стадия 1
1-[(1S)-1-(4-Метоксифенил)этил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение (2,7 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 78, с использованием высокополярного изомера (5,0 г), полученного на стадии 3 ссылочного примера 77.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=7,3 Гц), 2,36 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,96 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,07 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,33 (1H, д, J=10,9 Гц), 3,78 (3H, с), 5,46 (1H, кв., J=7,1 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 2
4-Амино-1-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпирролидин-2-он
Сырой продукт реакции названного в заголовке соединения получают такими же процедурами, как на стадии 2 ссылочного примера 78, с использованием соединения (2,7 г), полученного на предыдущей стадии 1, и используют непосредственно в следующей реакции.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,31 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,32 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,47 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,74 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,18 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (3H, с), 5,49 (1H, кв., J=7,1 Гц), 6,87 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,24 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[1-[(1S)-1-(4-метоксифенил)этил]-3-метил-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (1,0 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 78, с использованием соединения, полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,35 (9H, с), 1,47 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,42 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,64 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,18-3,30 (2H, м), 3,79 (3H, с), 4,54 (1H, шир.с), 5,47 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,5 Гц).
Стадия 4
трет-Бутил-N-(3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)карбамат
Названное в заголовке соединение (0,4 г) получают такими же процедурами, как на стадии 4 ссылочного примера 78, с использованием соединения (1,0 г), полученного на предыдущей стадии 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,50 (3H, с), 2,28 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,75 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,30 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,74 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,70 (1H, шир.с), 5,46 (1H, шир.с).
Стадия 5
трет-Бутил-N-[1-(4-бромфенил)-(3-метил-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,4 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 ссылочного примера 72, с использованием соединения (0,4 г), полученного на предыдущей стадии 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,56 (3H, с), 2,56 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,00 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,72 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,22 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,73 (1H, шир.с), 7,47 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,51 (2H, д, J=9,1 Гц).
Стадия 6
трет-Бутил-N-[3-метил-5-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,35 г) получают такими же процедурами, как на стадии 3 ссылочного примера 61, с использованием соединения (0,4 г), полученного на предыдущей стадии 5.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,34 (12H, с), 1,44 (9H, с), 1,56 (3H, с), 2,58 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,00 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,23 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,73 (1H, шир.с), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц).
Настоящее изобретение будет описываться конкретно с обращением к примерам, приведенным ниже. Однако указанные примеры не предназначены ни для ограничения настоящего изобретения, ни для истолковывания как ограничивающие в каком-либо смысле. В настоящем описании реагенты, растворители и исходные материалы могут быть просто получены из коммерчески доступных источников или могут быть получены способами, известными в технике, без особого описания.
Пример 1
N-Бензил-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
N-Бензил-3-бромимидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
3-Бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин (20,0 г), фенилметанамин (11,3 мл) и фторид калия (12,0 г) растворяют в диметилсульфоксиде (400 мл), и раствор перемешивают при 130°С в течение 24 часов. После выстаивания для охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом (2,0 л). Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в горячем этилацетате, и нерастворимое вещество отфильтровывают при нагревании. После отгонки растворителя твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, и получают названное в заголовке соединение (21,0 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 4,61 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,75 (1H, шир.с), 6,45 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,31 (1H, тд, J=6,4, 2,9 Гц), 7,36-7,39 (2H, м), 7,45 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,49 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-[6-(бензиламиноимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
Добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и воду (5 мл) к соединению (107 мг), полученному на предыдущей стадии 1, соединению (170 мг), полученному на стадии 2 ссылочного примера 1, карбонату натрия (56 мг) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (29 мг), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (65 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 1,81-2,13 (4H, м), 3,29-3,51 (2H, м), 3,75-4,02 (1H, м), 4,09-4,26 (2H, м), 4,59 (2H, д, J=5,0 Гц), 6,46 (1H, д, J=10,1 Гц), 6,98 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,28-7,44 (5H, м), 7,65-7,73 (2H, м), 7,88 (2H, шир.с).
Стадия 3
N-Бензил-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
К раствору в дихлорметане (5 мл) соединения (65 мг), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (40 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,70-2,02 (3H, м), 2,91-3,09 (2H, м), 3,48-3,59 (1H, м), 3,87-4,00 (2H, м), 4,59 (2H, д, J=5,0 Гц), 4,69 (1H, шир.с), 6,46 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,95 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,29-7,44 (5H, м), 7,68 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,71 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=7,8 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 1, с соединением, полученным на стадии 1 примера 1 в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах (колонка «Ссылочный пример» представляет № ссылочного примера каждого соединения, используемого в синтезе соединения соответствующего примера).
Таблица 9
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
2
2
<img file="00000095.jpg" he="22" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-Бензил-3-[3-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,47-1,94 (4H, м), 2,87-3,02 (2H, м), 3,89 (1H, т, J=8,0 Гц), 3,96 (1H, дд, J=8,6, 5,2 Гц), 4,62 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,64-4,73 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,0, 4,0 Гц), 7,28-7,44 (6H, м), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,76 (1H, шир.с), 7,81 (1H, с).
3
3
<img file="00000096.jpg" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-Бензил-3-[4-[(3R)-пирролидин-3-ил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,00-2,21 (2H, м), 2,98-3,32 (4H, м), 4,59 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,71 (1H, т, J=5,0 Гц), 4,91 (1H, т, J=5,3 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,29-7,43 (5H, м), 7,69 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,71 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=9,2 Гц).ESI-МС (m/z): 386 (M+H)<sup>+</sup>.
4
4
<img file="00000097.jpg" he="22" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-Бензил-3-[3-[(3R)-пирролидин-3-ил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,92-2,08 (2H, м), 2,82-2,90 (1H, м), 2,95 (1H, дд, J=12,8, 4,6 Гц), 3,12-3,23 (2H, м), 4,63 (2H, д, J=5,0 Гц), 4,70 (1H, т, J=5,0 Гц), 4,80-4,86 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,83 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,27-7,42 (6H, м), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,64 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,80 (1H, с).
5
5
<img file="00000098.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-Бензил-3-[4-[[(3R)-пирролидин-3-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,01-2,12 (2H, м), 2,61-2,73 (1H, м), 2,93 (1H, дд, J=11,5, 6,0 Гц), 2,99-3,17 (2H, м), 3,23 (1H, дд, J=11,5, 8,7 Гц), 3,93 (1H, дд, J=10,1, 7,3 Гц), 3,99 (1H, дд, J=9,2, 6,0 Гц), 4,59 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,68 (1H, шир.с), 6,47 (1H, д, J=10,1 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,26-7,43 (5H, м), 7,70 (1H, д, J=10,1 Гц), 7,72 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 6
N-Бензил-3-[4-[2-[(2S)-пирролидин-2-ил]этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
N-Бензил-3-[4-[трет-бутилдиметилсилил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (634 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 1, с соединением (606 мг), полученным на стадии 1 примера 1, в качестве исходного материала, с использованием [4-[трет-бутилдиметилсилил]оксифенил]бороновой кислоты (327 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,24 (6H, с), 1,01 (9H, с), 4,59 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,70 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,46 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,86-6,89 (2H, м), 7,29-7,33 (1H, м), 7,36-7,39 (2H, м), 7,40-7,43 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,72 (1H, с), 7,83-7,86 (2H, м).
+
ESI-MC (m/z): 431 (M+H).
Стадия 2
4-[6-(Бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенол
Соединение (634 мг), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). К раствору добавляют тетрабутиламмонийфторид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и водный и органический слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и н-гексан, твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (439 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 4,47 (2H, д, J=5,5 Гц), 6,73 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,75-6,79 (2H, м), 7,23-7,27 (1H, м), 7,33-7,37 (2H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,61 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,67 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,75-7,78 (2H, м), 9,54 (1H, с).
+
ESI-MC (m/z): 317 (M+H).
Стадия 3
трет-Бутил-(2S)-2-[2-[4-[6-(бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]этил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору [2-[(2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил]уксусной кислоты (688 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют диизопропилэтиламин (575 мкл), и смесь охлаждают до -20°С. К смеси добавляют изобутилхлорформиат (428 мкл), и смесь перемешивают при -20°С в течение 45 минут. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и твердое вещество промывают тетрагидрофураном. К фильтрату добавляют борогидрид натрия (227 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к смеси добавляют метанол (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают трет-бутил-(2S)-2-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат (606 мг).
Соединение (150 мг), полученное на предыдущей стадии 2, трет-бутил-(2S)-2-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат (153 мг) и цианометилентрибутилфосфоран (172 мг) суспендируют в толуоле (8 мл), и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут. К смеси добавляют еще цианометилентрибутилфосфоран (86 мг), и смесь еще кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан-метанол), и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта, который непосредственно используют в следующей реакции.
+
ESI-MC (m/z): 514 (M+H).
Стадия 4
N-Бензил-3-[4-[2-[(2S)-пирролидин-2-ил]этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Сырой продукт, полученный на предыдущей стадии 3, растворяют в дихлорметане (5 мл). К раствору добавляют 4 н раствор хлороводорода в диоксане (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, дихлорметан-метанол). К остатку добавляют диэтиловый эфир, твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (110 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33-1,41 (1H, м), 1,71-1,83 (2H, м), 1,91-2,01 (3H, м), 2,86-2,91 (1H, м), 3,00-3,05 (1H, м), 3,21-3,27 (1H, м), 4,12 (2H, тд, J=6,3, 1,7 Гц), 4,59 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,74 (1H, т, J=5,4 Гц), 6,46 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,92-6,96 (2H, м), 7,30-7,33 (1H, м), 7,36-7,42 (4H, м), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,71 (1H, с), 7,86-7,89 (2H, м).
+
ESI-MC (m/z): 414 (M+H).
Пример 7
2-[(2S)-2-[[3-[6-(Бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]метил]пирролидин-1-ил]этанол
Стадия 1
2-[(2S)-2-[[3-[6-(Бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]метил]пирролидин-1-ил]этанол
К раствору в дихлорметане (5 мл) соединения (100 мг), полученного в примере 2, добавляют триэтиламин (0,07 мл) и 2-иодэтанол (0,024 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. К реакционному раствору добавляют еще триэтиламин (0,07 мл) и 2-иодэтанол (0,024 мл), и смесь еще кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, дихлорметан-метанол), и получают названное в заголовке соединение (55 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,81 (3H, м), 1,94-2,05 (1H, м), 2,34 (1H, кв., J=8,3 Гц), 2,60 (1H, дт, J=12,7, 3,6 Гц), 2,80 (1H, шир.с), 2,97-3,18 (3H, м), 3,52-3,65 (2H, м), 3,86 (1H, дд, J=8,9, 6,2 Гц), 3,96 (1H, дд, J=8,7, 5,5 Гц), 4,61 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,74 (1H, шир.с), 6,48 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,87 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,27-7,44 (5H, м), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=9,4, 1,1 Гц), 7,80 (1H, шир.с), 7,82 (1H, с).
+
ESI-MC (m/z): 444 (M+H).
Пример 8
N-Бензил-3-[3-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
N-Бензил-3-[3-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
К раствору в тетрагидрофуране (10 мл), соединения (90 мг), полученного в примере 2, добавляют 35% водный раствор формальдегида (1 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (72 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (65 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,64-1,83 (3H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=9,6, 7,3 Гц), 2,44 (3H, с), 2,60-2,67 (1H, м), 3,07 (1H, т, J=8,9 Гц), 3,94 (1H, дд, J=9,2, 5,7 Гц), 4,03 (1H, дд, J=9,2, 5,7 Гц), 4,61 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,68 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,0, 3,4 Гц), 7,29-7,33 (2H, м), 7,37 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,42 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,58 (1H, дд, J=6,9, 1,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,76 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,81 (1H, с).
+
ESI-MC (m/z): 414 (M+H).
Пример 9
N-[(3-Фторфенил)метил]-N-метил-3-[4-[(3R)-пирролидин-3-ил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
3-Бром-N-[(3-фторфенил)метил]-N-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (4,04 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина 1-(3-фторфенил)-N-метилметанамин.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,20 (3H, с), 4,76 (2H, с), 6,72 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,95-7,00 (1H, м), 7,03-7,06 (1H, м), 7,10-7,11 (1H, м), 7,28-7,34 (1H, м), 7,53 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-(3R)-3-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
Названное в заголовке соединение (276 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 1, с использованием соединения (250 мг), полученного на предыдущей стадии 1, и соединения (371 мг), полученного в ссылочном примере 3.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 2,10-2,23 (2H, м), 3,49-3,67 (4H, м), 4,74 (2H, с), 4,93 (1H, шир.с), 6,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,95-7,01 (2H, м), 7,04-7,06 (1H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=10,3 Гц), 7,87-7,91 (2H, м).
Стадия 3
N-[(3-Фторфенил)метил]-N-метил-3-[4-[(3R)-пирролидин-3-ил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (241 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 3 примера 1, с соединением (276 мг), полученным на предыдущей стадии 2 как исходным материалом.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,94-2,06 (1H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,74-2,95 (2H, м), 3,02-3,22 (2H, м), 3,23 (3H, с), 4,74 (2H, с), 4,83-4,89 (1H, м), 6,72-6,75 (1H, м), 6,86-6,90 (2H, м), 6,95-6,99 (2H, м), 7,04-7,06 (1H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,74-7,76 (2H, м), 7,88 (2H, д, J=9,2 Гц).
Следующее соединение получают такими же процедурами, как в примере 9, с соединением, полученным на стадии 1 примера 9 в качестве исходного материала, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере.
Таблица 10
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
10
1
<img file="00000103.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(3-Фторфенил)метил]-N-метил-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,54-1,61 (1H, м), 1,72-1,87 (2H, м), 1,93-1,99 (1H, м), 2,93-2,98 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,22 (3H, с), 3,50-3,56 (1H, м), 3,90 (1H, дд, J=9,2, 6,9 Гц), 3,97 (1H, дд, J=9,2, 5,2 Гц), 4,73 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,92-6,98 (4H, м), 7,03-7,06 (1H, м), 7,28-7,34 (1H, м), 7,72-7,76 (2H, м), 7,89 (2H, д, J=8,6 Гц).
Пример 11
6-[(3-Фторфенил)метокси]-3-[4-[[(2R)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин
Стадия 1
3-Бром-6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин
К раствору 3-фторбензилового спирта (0,59 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (55% в масле, 0,26 г), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют 3-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин (1 г), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают н-гексаном, и получают названное в заголовке соединение (1,2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 5,45 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,02-7,08 (1H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,61 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=9,6 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-(2R)-2-[[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
К соединению (0,26 г), полученному на предыдущей стадии 1, соединению (0,4 г), полученному в ссылочном примере 6, карбонату натрия (0,13 г) и аддукту [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (68 мг) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и воду (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и смесь подвергают экстракции этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (0,35 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,49 (9H, с), 1,85-2,13 (4H, м), 3,32-3,49 (2H, шир.м), 3,83-4,03 (1H, шир.м), 4,14-4,29 (2H, м), 5,40 (2H, с), 6,77 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,00-7,06 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,34-7,41 (1H, м), 7,79-7,89 (4H, м).
Стадия 3
6-[(3-Фторфенил)метокси]-3-[4-[[(2R)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин
К раствору в дихлорметане (10 мл) соединения (0,35 г), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (65 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,83-2,21 (5H, м), 3,23-3,36 (2H, м), 3,84-3,92 (1H, м), 4,21-4,25 (2H, м), 5,35 (2H, с), 6,76 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,00-7,06 (3H, м), 7,17 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,37 (1H, тд, J=7,9, 5,8 Гц), 7,76 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=9,5 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,6 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 11, с соединением, полученным на стадии 1 примера 11 в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах.
Таблица 11
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
12
1
<img file="00000105.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />6-[(3-Фторфенил)метокси]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,69-2,12 (5H, м), 3,06-3,21 (2H, м), 3,66-3,74 (1H, м), 4,03-4,13 (2H, м), 5,38 (2H, с), 6,77 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,00-7,06 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,37 (1H, тд, J=7,9, 5,8 Гц), 7,79 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=9,5 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,6 Гц).
13
3
<img file="00000106.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />6-[(3-Фторфенил)метокси]-3-[4-[(3R)-пирролидин-3-ил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,78 (1H, шир.с), 2,02-2,21 (2H, м), 2,96-3,03 (1H, м), 3,12 (1H, дд, J=12,4, 4,6 Гц), 3,20-3,31 (2H, м), 4,93 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,40 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,97 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,05 (1H, тд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,37 (1H, тд, J=8,0, 6,0 Гц), 7,81 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=9,2 Гц).
14
7
<img file="00000107.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-[4-[6-[(3-Фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]этанамин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,60 (2H, шир.с), 3,14 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,08 (2H, т, J=4,6 Гц), 5,40 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,00-7,07 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, тд, J=7,9, 5,8 Гц), 7,81 (1H, с), 7,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=9,6 Гц).
Пример 15
6-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этокси]-3-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин
Стадия 1
3-Бром-6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин
Названное в заголовке соединение (3,3 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примере 11, с использованием вместо 3-фторбензилового спирта (1R)-1-(3-фторфенил)этанол.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 6,12 (1H, кв., J=6,4 Гц), 6,73 (1H, д, J=10,1 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,22-7,34 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=9,2 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-4-[4-[6-[(1R)-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
К соединению (200 мг), полученному на предыдущей стадии 1, соединению (290 мг), полученному в ссылочном примере 8, карбонату натрия (73 мг) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (49 мг) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и воду (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и смесь подвергают экстракции этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (240 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,49 (9H, с), 1,68 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,76-1,88 (2H, шир.м), 1,94-2,04 (2H, м), 3,35-3,43 (2H, м), 3,72-3,80 (2H, м), 4,53-4,59 (1H, м), 5,92 (1H, кв., J=6,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,95-7,02 (3H, м), 7,13 (1H, дт, J=9,6, 1,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,8, 6,0 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=9,6 Гц).
Стадия 3
6-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этокси]-3-[4-(4-пипердилокси)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин
К раствору в дихлорметане (10 мл) соединения (240 мг), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (20 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,68 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,85 (1H, шир.с), 2,08-2,18 (2H, шир.м), 2,25-2,35 (2H, шир.м), 3,19-3,28 (2H, м), 3,40 (2H, т, J=10,3 Гц), 4,70 (1H, шир.с), 5,91 (1H, кв., J=6,9 Гц), 6,78 (1H, д, J=10,1 Гц), 6,94-7,02 (3H, м), 7,12 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,31-7,39 (1H, м), 7,63 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=9,6 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 15, с соединением, полученным на стадии 1 примера 15 в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах.
Таблица 12
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
16
1
<img file="00000109.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />6-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этокси]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58-2,04 (5H, м), 1,67 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,96-3,12 (2H, м), 3,55-3,62 (1H, м), 3,95 (1H, дд, J=9,2, 6,9 Гц), 4,02 (1H, дд, J=9,2, 5,0 Гц), 5,93 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,76 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,95-7,01 (3H, м), 7,14 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,39 (1H, м), 7,62 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,73 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=9,6 Гц).
17
25
<img file="00000110.jpg" he="38" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />6-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этокси]-3-[4-(4-пипердилметокси)фенил]-имидазо[1,2-b]пиридазин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,68 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,88 (2H, кв., J=11,8 Гц), 2,11-2,19 (3H, м), 2,98 (2H, дд, J=12,9, 10,6 Гц), 3,61 (2H, д, J=12,6 Гц), 3,95 (2H, д, J=5,7 Гц), 5,92 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,77 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,93-7,01 (3H, м), 7,13 (1H, дт, J=9,5, 1,7 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,35 (1H, тд, J=8,0, 5,7 Гц), 7,61-7,63 (2H, м), 7,74 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=9,7 Гц).ESI-МС (m/z): 447 (M+H)<sup>+</sup>.
Пример 18
Гидрохлорид 3-[4-[[(2S)-азетидин-2-ил]метокси]фенил]-6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазина
Стадия 1
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]метил]азетидин-1-карбоксилат
К соединению (0,8 г), полученному на стадии 1 примера 15, соединению (1,1 г), полученному в ссылочном примере 26, карбонату натрия 0,38 г) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,19 г) добавляют 1,4-диоксан (20 мл) и воду (10 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и смесь подвергают экстракции этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (0,85 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,68 (3H, д, J=6,0 Гц), 3,89-3,99 (2H, м), 3,89-3,99 (2H, м), 4,20 (1H, дд, J=10,0, 2,7 Гц), 4,34 (1H, шир.с), 4,52-4,61 (1H, м), 5,94 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,76 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,95-7,03 (3H, м), 7,14 (1H, дт, J=9,7, 2,1 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,35 (1H, тд, J=8,0, 5,8 Гц), 7,64 (2H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 2
Гидрохлорид 3-[4-[[(2S)-азетидин-2-ил]метокси]фенил]-6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазина
К раствору в дихлорметане (10 мл) соединения (0,85 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 2 н раствор хлороводорода в этаноле (5 мл), и смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этаноле. К раствору добавляют этилацетат, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (0,61 г).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,68 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,37-2,60 (2H, м), 3,88-4,01 (3H, м), 4,35 (1H, дд, J=10,9, 3,6 Гц), 4,45-4,54 (1H, м), 4,77 (1H, шир.с), 6,04 (1H, кв., J=6,4 Гц), 7,11-7,17 (3H, м), 7,34 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,43-7,50 (1H, м), 7,85 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,32 (1H, д, J=10,3 Гц), 8,38 (1H, с), 9,34 (1H, шир.с), 9,52 (1H, шир.с).
+
ESI-MC (m/z): 419 (M+H).
Пример 19
N-[(1R)-1-Фенилэтил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
3-Бром-N-[(1R)-1-фенилэтил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (1,07 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина (1R)-1-фенилэтанамин (0,71 мл).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,62 (3H, с), 4,83 (1H, д, J=6,3 Гц), 5,01-5,07 (1H, м), 6,40 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,27 (1H, тт, J=7,4, 1,6 Гц), 7,35 (2H, тд, J=7,7, 3,2 Гц), 7,45 (3H, тд, J=4,6, 2,1 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-(2S)-2-[[4-[6-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]метил]пирролидин-1-карбоксилат
К соединению (0,72 г), полученному на предыдущей стадии 1, соединению (1,1 г), полученному на стадии 2 ссылочного примера 1, карбонату натрия (0,36 г) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (185 мг) добавляют 1,4-диоксан (20 мл) и воду (10 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и смесь подвергают экстракции хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (0,85 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,50 (9H, с), 1,59 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,87-2,12 (4H, м), 3,42-3,45 (2H, м), 3,78-4,27 (3H, м), 4,68 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,96 (1H, кв., J=6,3 Гц), 6,45 (1H, д, J=10,3 Гц), 6,89-6,98 (2H, м), 7,22-7,44 (5H, м), 7,62-7,71 (4H, м).
Стадия 3
N-[(1R)-1-Фенилэтил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
К раствору в дихлорметане (10 мл) соединения (0,85 г), полученного на предыдущей стадии 2, добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ, выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (0,3 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,49 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,74-1,83 (1H, м), 1,88-2,05 (2H, м), 2,12-2,20 (1H, м), 3,17-3,35 (3H, м), 3,88-3,98 (1H, м), 4,18 (1H, шир.с), 4,32 (1H, дд, J=10,9, 3,6 Гц), 4,80-4,88 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,99 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,21 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,36 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=6,7 Гц), 7,65 (1H, шир.с), 7,74 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,83 (2H, д, J=9,1 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 414 (М+Н).
Следующее соединение получают такими же процедурами, как в примере 19, с соединением, полученным на стадии 1 примера 19, в качестве исходного материала, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере.
Таблица 13
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
20
51
<img file="00000113.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-Фенилэтил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метилсульфанил]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,47-1,57 (1H, м), 1,59 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,71-2,03 (4H, м), 2,89-2,96 (1H, м), 3,01-3,12 (3H, м), 3,31-3,38 (1H, м), 4,73 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,92-4,99 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,26-7,44 (7H, м), 7,66 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,72 (1H, с).ESI-МС (m/z): 431 (M+H)<sup>+</sup>.
Пример 21
3-[4-[(2R)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
3-Бром-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (0,59 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина (1R)-1-(3-фторфенил)этанамин (0,39 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,61 (3H, д, J=6,9 Гц), 4,83 (1H, д, J=6,3 Гц), 5,01-5,06 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,93-6,97 (1H, м), 7,17 (1H, дт, J=9,9, 2,1 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,30 (1H, тд, J=7,9, 5,9 Гц), 7,46 (1H, с), 7,57 (1H, т, J=4,6 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(1R)-2-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]-1-метилэтил]карбамат
К соединению (0,34 г), полученному на предыдущей стадии 1, соединению (0,39 г), полученному в ссылочном примере 15, карбонату калия (0,55 г) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (81 мг) добавляют 1,4-диоксан (25 мл) и воду (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-метанол), и получают названное в заголовке соединение (0,39 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,33 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,48 (9H, с), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,99 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,10-4,13 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,83 (1H, шир.с), 4,92 (1H, дкв., J=4,8, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,61-7,62 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 3
3-[4-[(2R)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
К раствору в метаноле (3 мл) соединения (0,39 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют 4 н раствор хлороводорода в 1,4 диоксане (8 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия, и затем смесь экстрагируют смесью хлороформ-метанол. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (0,09 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,21 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,37-3,41 (1H, м), 3,75 (1H, дд, J=9,1, 7,9 Гц), 3,93 (1H, дд, J=9,1, 4,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=4,8, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,89-6,92 (2H, м), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 3,2 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,08 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,48 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,65 (2H, шир.с), 3,12-3,21 (1H, м), 4,19-4,19 (2H, м), 4,80-4,89 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,03 (1H, тд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,22-7,29 (2H, м), 7,37-7,44 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,70-7,77 (4H, м).
+
ESI-MC (m/z): 406 (М+Н).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 21, с соединением, полученным на стадии 1 примера 21, в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах.
Таблица 14-1
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
22
3
<img file="00000115.jpg" he="28" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[(3R)-пирролидин-3-ил]оксифенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,96-2,05 (1H, м), 2,10-2,19 (1H, м), 2,93-2,95 (1H, м), 3,07 (1H, дд, J=12,6, 5,2 Гц), 3,19-3,26 (2H, м), 4,74 (1H, д, J=5,2 Гц), 4,87-4,95 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,2, 2,1 Гц), 7,12 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (1H, тд, J=7,9, 5,9 Гц), 7,59 (2H, дд, J=9,5, 2,6 Гц), 7,65 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,7 Гц).
23
5
<img file="00000116.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[[(3R)-пирролидин-3-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,56 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,64-1,66 (1H, м), 2,05-2,07 (1H, м), 2,60-2,73 (1H, м), 2,89-2,91 (1H, м), 2,99-3,02 (1H, м), 3,09-3,11 (1H, м), 3,21 (1H, дд, J=11,2, 7,7 Гц), 3,90-4,02 (2H, м), 4,75 (1H, д, J=5,2 Гц), 4,89-4,94 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,12 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 5,9 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,65 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,7 Гц).
24
1
<img file="00000117.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,58-1,63 (1H, м), 1,78-1,86 (2H, м), 1,93-2,01 (1H, м), 2,96 (1H, дт, J=10,7, 7,1 Гц), 3,02-3,08 (1H, м), 3,53-3,56 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=9,2, 6,8 Гц), 3,98 (1H, дд, J=9,2, 5,1 Гц), 4,67 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,1, 6,6 Гц), 6,45 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,88-6,91 (2H, м), 6,93-6,98 (1H, м), 7,09-7,12 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,33 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,58-7,61 (2H, м), 7,66 (2H, д, J=9,0 Гц).
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,42-1,52 (1H, м), 1,48 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,60-1,77 (2H, м), 1,83-1,91 (1H, м), 2,77-2,88 (2H, м), 3,36-3,44 (1H, м), 3,84 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,80-4,88 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,03 (1H, тд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,22-7,29 (2H, м), 7,36-7,43 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,71-7,77 (4H, м).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-2
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
25
27
<img file="00000118.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(Азетидин-3-илокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,83-3,88 (2H, м), 3,97-4,01 (2H, м), 4,72 (1H, шир.с), 4,89-4,93 (1H, м), 5,07 (1H, тт, J=6,2, 6,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,75-6,77 (2H, м), 6,98 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,58-7,60 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=9,8 Гц).ESI-МС (m/z): 404 (M+H)<sup>+</sup>.
26
7
<img file="00000119.jpg" he="30" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(2-Аминоэтокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,02 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=6,6 Гц), 4,89 (1H, дкв., J=6,6, 6,6 Гц), 6,44 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,86-6,89 (2H, м), 6,91-6,95 (1H, м), 7,07-7,11 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,28-7,34 (1H, м), 7,57-7,59 (2H, м), 7,63-7,65 (2H, м).ESI-МС (m/z): 392 (M+H)<sup>+</sup>.
27
28
<img file="00000120.jpg" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(Азетидин-3-илметокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,53 (3H, д, J=6,3 Гц), 3,14-3,17 (1H, м), 3,55 (2H, дд, J=7,9, 6,3 Гц), 3,78 (2H, т, J=7,9 Гц), 4,15 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,65 (1H, шир.с), 4,89 (1H, дкв., J=6,3, 6,3 Гц), 6,43 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,88 (2H, д, J=10,7 Гц), 6,93 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,08-7,10 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,29-7,33 (1H, м), 7,58 (2H, д, J=10,7 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,6 Гц).ESI-МС (m/z): 418 (M+H)<sup>+</sup>.
28
9
<img file="00000121.jpg" he="33" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(3-Аминопропокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,98 (2H, тт, J=6,8, 6,1 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,13 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,69 (1H, шир.с), 4,90-4,96 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,90-6,93 (2H, м), 6,95-7,00 (1H, м), 7,12-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,60-7,63 (2H, м), 7,68 (2H, д, J=9,4 Гц).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-3
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
29
10
<img file="00000122.jpg" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[2-(метиламино)этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,51 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,10 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,88 (1H, дкв., J=5,1, 7,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,86-6,96 (3H, м), 7,07-7,10 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1H, тд, J=7,8, 5,9 Гц), 7,56-7,65 (3H, м).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
30
26
<img file="00000123.jpg" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[[(2S)-Азетидин-2-ил]метокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,23-2,29 (1H, м), 2,37-2,45 (1H, м), 3,45-3,50 (1H, м), 3,69 (1H, кв., J=8,0 Гц), 4,00-4,12 (1H, м), 4,23-4,30 (1H, м), 4,67 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,89 (1H, дкв., J=5,1, 7,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,87-6,96 (3H, м), 7,09 (1H, дт, J=9,8, 2,1 Гц), 7,15-7,17 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,57-7,65 (4H, м).ESI-МС (m/z): 418 (M+H)<sup>+</sup>.
31
11
<img file="00000124.jpg" he="35" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[3-(метиламино)пропокси)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,98 (2H, тт, J=6,8, 6,3 Гц), 2,45 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,07 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,65 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,89 (1H, дкв., J=5,5, 7,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,85-6,88 (2H, м), 6,91-6,95 (1H, м), 7,07-7,10 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,56-7,59 (2H, м), 7,63 (2H, д, J=9,4 Гц).ESI-МС (m/z): 420 (M+H)<sup>+</sup>.
32
34
<img file="00000125.jpg" he="29" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(цис-2-Аминоциклопентокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,66-2,06 (6H, м), 3,39-3,43 (1H, м), 4,51-4,55 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,93 (1H, дкв., J=5,1, 7,0 Гц), 6,48 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,91-6,93 (2H, м), 6,96-7,00 (1H, м), 7,12-7,15 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,32-7,38 (1H, м), 7,59-7,63 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=9,8 Гц).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-4
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
33
36
<img file="00000126.jpg" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S,4S)-4-фторпирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,95-2,08 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 3,01 (1H, ддд, J=35,6, 12,9, 3,9 Гц), 3,36-3,44 (1H, м), 3,57-3,61 (1H, м), 4,04-4,15 (2H, м), 4,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,5, 7,0 Гц), 5,27 (1H, дт, J=54,7, 4,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,91-6,99 (3H, м), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,1 Гц), 7,19-7,21 (1H, м), 7,35 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,60-7,63 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=9,4 Гц).ESI-МС (m/z): 450 (M+H)<sup>+</sup>.
34
35
<img file="00000127.jpg" he="29" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(транс-2-Аминоциклопентокси)-фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,43-1,48 (1H, м), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,78-1,87 (3H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,20-2,25 (1H, м), 3,47-3,53 (1H, м), 4,35-4,38 (1H, м), 4,69 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,1, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,89 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,4, 2,3 Гц), 7,12-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,8, 5,9 Гц), 7,57-7,61 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,8 Гц).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
35
12
<img file="00000128.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(2-Аминопропокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,21 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,36-3,41 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 3,92-3,96 (1H, м), 4,67-4,70 (1H, шир.м), 4,89-4,96 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,12 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,62 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,5 Гц).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
36
13
<img file="00000129.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[(1R,2S)-2-Аминоциклопентокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,63-1,73 (2H, м), 1,81-2,08 (4H, м), 3,39-3,44 (1H, м), 4,51-4,54 (1H, м), 4,73-4,75 (1H, шир.м), 4,89-4,96 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,89-6,93 (2H, м), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,59-7,63 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,7 Гц).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-5
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
37
37
<img file="00000130.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[2-(Циклопропиламино)этокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,39-0,43 (2H, м), 0,45-0,52 (2H, м), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,22-2,27 (1H, м), 3,14 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,14 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,70 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,4, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,90-6,92 (2H, м), 6,95-6,99 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,60-7,62 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
38
38
<img file="00000131.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[2-(метиламино)пропокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,19 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,52 (3H, с), 3,02-3,08 (1H, м), 3,86-3,91 (1H, м), 3,93-3,98 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=4,8, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,89-6,92 (2H, м), 6,97 (1H, тд, J=8,2, 2,4 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,60-7,63 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,1 Гц).ESI-МС (m/z): 420 (M+H)<sup>+</sup>.
39
39
<img file="00000132.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[(1-Аминоциклопропил)метокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68 (2H, дд, J=6,3, 5,1 Гц), 0,79 (2H, дд, J=6,3, 4,5 Гц), 1,57 (4H, д, J=6,7 Гц), 3,90 (2H, с), 4,67 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,4, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90-6,92 (2H, м), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,35 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,60-7,63 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=9,1 Гц).ESI-МС (m/z): 418 (M+H)<sup>+</sup>.
40
14
<img file="00000133.jpg" he="28" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[(1S,2R)-2-Аминоциклопентокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,62-1,73 (2H, м), 1,81-2,10 (4H, м), 3,38-3,43 (1H, м), 4,51-4,54 (1H, м), 4,69 (1H, шир.с), 4,89-4,96 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90-6,92 (2H, м), 6,97 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,11-7,15 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,59-7,61 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-6
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
41
16
<img file="00000134.jpg" he="30" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[(2S)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,21 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,35-3,43 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=9,1, 7,9 Гц), 3,94 (1H, дд, J=9,1, 4,2 Гц), 4,70 (1H, шир.с), 4,89-4,96 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,89-6,92 (2H, м), 6,93-6,99 (1H, м), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, м), 7,66-7,69 (2H, м).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
42
17
<img file="00000135.jpg" he="32" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-[2-[4-[6-[[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]этиламино]этанол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,56 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,73 (1H, шир.с), 2,90 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,08 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,70 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,14 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=4,8, 6,8 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,94-6,99 (1H, м), 7,11-7,13 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,61 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
43
29
<img file="00000136.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[[(2S)-2-Азетидин-2-ил]метокси]-2-фторфенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,27-2,32 (1H, м), 2,39-2,45 (1H, м), 3,47-3,52 (1H, м), 3,73 (1H, кв., J=7,9 Гц), 3,99-4,08 (2H, м), 4,28-4,33 (1H, м), 4,67 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,89 (1H, дкв., J=5,4, 6,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,67-6,76 (2H, м), 6,90-6,98 (1H, м), 7,06-7,09 (1H, м), 7,15-7,17 (1H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,61-7,70 (2H, м), 7,77 (1H, д, J=3,6 Гц).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
44
30
<img file="00000137.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[[(2S)-2-Азетидин-2-ил]метокси]-3-фторфенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,25-2,33 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 3,48-3,53 (1H, м), 3,72 (1H, кв., J=7,9 Гц), 4,10-4,16 (2H, м), 4,30-4,37 (1H, м), 4,72 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,97 (1H, дкв., J=5,4, 7,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,92-7,01 (2H, м), 7,11 (1H, дт, J=10,1, 2,0 Гц), 7,21-7,23 (1H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 7,40-7,42 (1H, м), 7,65-7,69 (3H, м).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-7
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
45
18
<img file="00000138.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-Амино-3-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]пропан-1-ол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,34-3,37 (1H, м), 3,66 (1H, дд, J=10,8, 6,0 Гц), 3,78 (1H, дд, J=10,8, 4,5 Гц), 3,96-4,00 (1H, м), 4,04-4,08 (1H, м), 4,69 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,4, 6,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 6,97 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,10-7,14 (1H, м), 7,20 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,30-7,37 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=10,9 Гц).ESI-МС (m/z): 422 (M+H)<sup>+</sup>
46
19
<img file="00000139.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[6-[2-(метиламино)этокси]-3-пиридил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,54 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,48 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,71 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,87-4,93 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,08-7,11 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (1H, тд, J=8,0, 5,6 Гц), 7,67-7,70 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,4 Гц).
47
40
<img file="00000140.jpg" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[6-[[(2S,4S)-4-фторпирролидин-2-ил]метокси]-3-пиридил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,88-2,03 (1H, м), 2,20-2,35 (1H, м), 2,97 (1H, ддд, J=35,1, 13,3, 3,9 Гц), 3,40 (1H, дд, J=20,9, 13,3 Гц), 3,56-3,62 (1H, м), 4,43 (1H, дд, J=10,9, 6,7 Гц), 4,50 (1H, дд, J=10,9, 4,8 Гц), 4,70 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,87-4,93 (1H, м), 5,25 (1H, дт, J=54,6, 4,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,95 (1H, тд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,09 (1H, дт, J=10,1, 2,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,67 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=10,9 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц).ESI-МС (m/z): 451 (M+H)<sup>+</sup>.
48
20
<img file="00000141.jpg" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-[6-[[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]бензонитрил
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,60 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,61-1,70 (1H, м), 1,77-2,06 (3H, м), 2,96-3,03 (1H, м), 3,06-3,12 (1H, м), 3,60-3,64 (1H, м), 4,03 (1H, дд, J=9,1, 6,7 Гц), 4,10 (1H, дд, J=9,1, 5,1 Гц), 4,78 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,92-4,99 (1H, м), 6,52 (2H, д, J=9,7 Гц), 6,95 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,09 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,24-7,26 (1H, м), 7,37 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,69 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 8,19 (1H, д, J=1,8 Гц).ESI-МС (m/z): 457 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-8
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
49
21
<img file="00000142.jpg" he="31" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[(2S)-2-Аминобутокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,05 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,42-1,70 (2H, м), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,12-3,16 (1H, м), 3,79 (1H, дд, J=9,1, 7,6 Гц), 4,01 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 4,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,89-4,96 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,6 Гц).ESI-МС (m/z): 420 (M+H)<sup>+</sup>.
50
2
<img file="00000143.jpg" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[3-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,73-2,01 (4H, м), 2,92-3,06 (2H, м), 3,52-3,59 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=9,1, 6,7 Гц), 3,97 (1H, дд, J=9,1, 5,4 Гц), 4,70 (1H, д, J=6,0 Гц), 4,98-5,04 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,87 (1H, дд, J=7,6, 2,1 Гц), 6,94 (1H, тд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,13 (1H, дт, J=9,9, 2,1 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,25-7,37 (3H, м), 7,51 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
51
22
<img file="00000144.jpg" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(3-транс-Аминоциклобутокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,22-2,28 (2H, м), 2,50-2,56 (2H, м), 3,81-3,87 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,89-4,94 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,67 (2H, д, J=10,3 Гц).ESI-МС (m/z): 418 (M+H)<sup>+</sup>.
52
23
<img file="00000145.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-[(2R)-2-Аминобутокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,45-1,67 (2H, м), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,11-3,17 (1H, м), 3,80 (1H, дд, J=9,1, 7,9 Гц), 4,00 (1H, дд, J=9,1, 4,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,89-4,96 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,12 (1H, дт, J=10,1, 2,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,6 Гц).ESI-МС (m/z): 420 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-9
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
53
41
<img file="00000146.jpg" he="30" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[6-[(2R)-2-Аминопропокси]-3-пиридил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,21 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,37-3,41 (1H, м), 4,07 (1H, дд, J=10,3, 7,9 Гц), 4,31 (1H, дд, J=10,3, 4,2 Гц), 4,75 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,87-4,94 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,2, 2,4 Гц), 7,10 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,68 (2H, д, J=9,7 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,4 Гц).ESI-МС (m/z): 407 (M+H)<sup>+</sup>.
54
43
<img file="00000147.jpg" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2R,3R)-3-Амино-4-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]бутан-2-ол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,00-3,02 (1H, м), 3,10 (1H, шир.с), 3,79-3,85 (1H, м), 3,96 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,11 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,89-4,95 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,3, 2,8 Гц), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
55
44
<img file="00000148.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S,3S)-3-Амино-4-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]бутан-2-ол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,00-3,02 (1H, м), 3,10 (1H, шир.с), 3,79-3,85 (1H, м), 3,97 (1H, дд, J=9,1, 6,7 Гц), 4,10 (1H, дд, J=9,1, 4,2 Гц), 4,68 (1H, шир.с), 4,89-4,95 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,12 (1H, дт, J=9,7, 1,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 5,8 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,7 Гц).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
56
45
<img file="00000149.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2S)-2-Амино-3-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]пропан-1-ол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,34-3,37 (1H, м), 3,66 (1H, дд, J=10,9, 6,0 Гц), 3,78 (1H, дд, J=10,9, 4,2 Гц), 3,98 (1H, дд, J=9,1, 6,7 Гц), 4,07 (1H, дд, J=9,1, 4,8 Гц), 4,67 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,89-4,95 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,12 (1H, дт, J=10,1, 2,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,67 (2H, д, J=10,3 Гц).ESI-МС (m/z): 422 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-10
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
57
31
<img file="00000150.jpg" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-[[(2S)-Азетидин-2-ил]метокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,21-2,30 (1H, м), 2,39-2,46 (1H, м), 3,49 (1H, тд, J=7,9, 4,8 Гц), 3,69 (1H, кв., J=7,9 Гц), 4,02-4,10 (2H, м), 4,26-4,33 (1H, м), 4,72 (1H, шир.с), 4,98-5,04 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 6,91-6,96 (1H, м), 7,11-7,15 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,31 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с).ESI-МС (m/z): 418 (M+H)<sup>+</sup>.
58
46
<img file="00000151.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[3-[2-(метиламино)этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,52 (3H, с), 3,01 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,12 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,69 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,98-5,04 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 6,94 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,13 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,34 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,48 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
59
52
<img file="00000152.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(2R)-2-Амино-3-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси]пропан-1-ол
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,33-3,38 (1H, м), 3,66 (1H, дд, J=10,6, 6,0 Гц), 3,78 (1H, дд, J=10,6, 4,5 Гц), 3,98 (1H, дд, J=9,4, 6,3 Гц), 4,06 (1H, дд, J=9,4, 5,1 Гц), 4,68 (1H, шир.с), 4,89-4,95 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,2, 2,4 Гц), 7,10-7,13 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=8,5 Гц).ESI-МС (m/z): 422 (M+H)<sup>+</sup>.
60
47
<img file="00000153.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-[(2R)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,19 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,59 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,35-3,40 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=8,8, 7,9 Гц), 3,93 (1H, дд, J=8,8, 4,2 Гц), 4,72 (1H, д, J=6,0 Гц), 4,98-5,05 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 6,94 (1H, тд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,13 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,34 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,49 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,76 (1H, с).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-11
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
61
53
<img file="00000154.jpg" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[4-(3-цис-Аминоциклобутокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,88-1,95 (2H, м), 2,93-2,98 (2H, м), 3,19-3,26 (1H, м), 4,33-4,40 (1H, м), 4,67 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,88-4,95 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 2,6 Гц), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, тд, J=7,9, 6,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,65 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=9,7 Гц).ESI-МС (m/z): 418 (M+H)<sup>+</sup>.
62
32
<img file="00000155.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-[[(2S)-Азетидин-2-ил]метокси]-5-фторфенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,60 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,22-2,29 (1H, м), 2,38-2,46 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,71 (1H, кв., J=7,9 Гц), 4,01 (1H, дд, J=9,1, 4,8 Гц), 4,06 (1H, дд, J=9,1, 6,3 Гц), 4,27-4,31 (1H, м), 4,77 (1H, шир.с), 5,00-5,07 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,59 (1H, дт, J=10,3, 2,4 Гц), 6,92 (1H, тд, J=8,0, 2,2 Гц), 7,12 (1H, дт, J=10,1, 2,0 Гц), 7,22-7,37 (4H, м), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,77 (1H, с).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
63
42
<img file="00000156.jpg" he="31" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[6-[(2S)-2-Аминопропокси]-3-пиридил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,21 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,34-3,42 (1H, м), 4,08 (1H, дд, J=10,3, 7,9 Гц), 4,31 (1H, дд, J=10,3, 4,2 Гц), 4,72 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,87-4,94 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,93-6,98 (1H, м), 7,08-7,11 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,36 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=10,9 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,4 Гц).ESI-МС (m/z): 407 (M+H)<sup>+</sup>.
64
33
<img file="00000157.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-[[(2S)-Азетидин-2-ил]метокси]-4-фторфенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59 (3H, д, J=7,3 Гц), 2,20-2,28 (1H, м), 2,36-2,44 (1H, м), 3,43-3,50 (1H, м), 3,69 (1H, кв., J=7,9 Гц), 4,10 (2H, ддд, J=17,8, 9,7, 5,7 Гц), 4,27-4,33 (1H, м), 4,72 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,95-5,02 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,05 (1H, дд, J=10,9, 8,5 Гц), 7,10-7,12 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,35 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,69 (1H, с).ESI-МС (m/z): 436 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 14-12
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
65
24
<img file="00000158.jpg" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-[(2S)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,19 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,59 (3H, д, J=7,3 Гц), 3,36-3,40 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=8,8, 7,9 Гц), 3,93 (1H, дд, J=8,8, 4,2 Гц), 4,73 (1H, д, J=6,0 Гц), 4,98-5,05 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,86-6,88 (1H, м), 6,92-6,96 (1H, м), 7,13 (1H, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,33 (2H, м), 7,36-7,38 (1H, м), 7,50-7,51 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,76 (1H, с).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
66
48
<img file="00000159.jpg" he="31" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[3-[3-(метиламино)пропокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59 (3H, д, J=7,3 Гц), 2,01 (2H, тт, J=7,0, 6,3 Гц), 2,46 (3H, с), 2,79 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,71 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,98-5,05 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,85-6,88 (1H, м), 6,94 (1H, тд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,12-7,14 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,36 (3H, м), 7,50 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с).ESI-МС (m/z): 420 (M+H)<sup>+</sup>.
67
49
<img file="00000160.jpg" he="27" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-[(2-Аминоэтокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59 (3H, д, J=6,7 Гц), 3,12 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,04 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,73 (1H, шир.с), 4,98-5,04 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 6,94 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,12-7,14 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (3H, м), 7,49 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с).ESI-МС (m/z): 392 (M+H)<sup>+</sup>.
68
50
<img file="00000161.jpg" he="28" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[3-(3-Аминопропокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,93-2,00 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,10 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,75 (1H, шир.с), 4,98-5,04 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,86-6,87 (1H, м), 6,92-6,96 (1H, м), 7,13 (1H, дт, J=9,9, 2,1 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,36 (3H, м), 7,49 (1H, т, J=2,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75 (1H, с).ESI-МС (m/z): 406 (M+H)<sup>+</sup>.
Пример 69
3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (0,24 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 8, с использованием соединения (0,28 г), полученного в примере 29.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,56 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,37 (6H, с), 2,77 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,13 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,92 (1H, дкв., J=5,1, 7,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,91-6,98 (3H, м), 7,12 (1H, дт, J=9,5, 2,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,34 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,61 (2H, дт, J=9,5, 2,5 Гц), 7,66-7,68 (2H, м).
+
ESI-MC (m/z): 420 (M+H).
Пример 70
3-[4-[3-(Диметиламино)пропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
3-[4-[3-(Диметиламино)пропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (0,26 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 8, с использованием соединения (0,28 г), полученного в примере 31.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ : 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,98-2,02 (2H, м), 2,29 (6H, с), 2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,08 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,67 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,90-4,96 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,94-6,99 (1H, м), 7,12 (1H, дт, J=9,9, 2,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,34 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,67 (2H, д, J=9,0 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 434 (M+H).
Пример 71
3-[6-(2-Диметиламиноэтокси)-3-пиридил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Стадия 1
3-[6-(2-Диметиламиноэтокси)-3-пиридил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (0,10 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 8, с использованием соединения, полученного в примере 46.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,57 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,37 (6H, с), 2,76 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,48 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,87-4,93 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,95 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,07-7,11 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,33 (1H, тд, J=8,0, 5,6 Гц), 7,68 (2H, д, J=10,9 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 72
4-Амино-1-[4-[6-(бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[1-[4-[6-(бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К соединению (100 мг), полученному на стадии 1 примера 1, соединению (160 мг), полученному на стадии 3 ссылочного примера 61, карбонату натрия (52 мг) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (27 мг) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и воду (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и смесь подвергают экстракции этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают смешанным растворителем этилацетат-диэтиловый эфир, и получают названное в заголовке соединение (125 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 2,51 (1H, дд, J=17,2, 4,4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=17,4, 7,8 Гц), 3,77 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,16-4,25 (1H, м), 4,44 (1H, шир.с), 4,59 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,76 (1H, т, J=5,0 Гц), 4,90 (1H, шир.с), 6,49 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,29-7,43 (5H, м), 7,64 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,78 (1H, с), 8,00 (2H, д, J=8,7 Гц).
Стадия 2
4-Амино-1-[4-[6-(бензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
К раствору в дихлорметане (10 мл) соединения (125 мг), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и затем смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, хлороформ), и получают названное в заголовке соединение (20 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,43 (1H, дд, J=17,0, 5,0 Гц), 2,93 (1H, дд, J=17,0, 7,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=10,1, 4,1 Гц), 3,81-3,89 (1H, м), 4,11 (1H, дд, J=9,9, 6,6 Гц), 4,59 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,75 (1H, с), 6,49 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,28-7,44 (5H, м), 7,66 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,78 (1H, с), 7,99 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 73
4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[1-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (100 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с использованием соединения (100 мг), полученного на стадии 1 примера 11, и соединения (140 мг), полученного на стадии 3 ссылочного примера 61.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 2,53 (1H, дд, J=17,2, 4,6 Гц), 3,02 (1H, дд, J=17,8, 8,0 Гц), 3,80 (1H, дд, J=9,7, 2,9 Гц), 4,20-4,27 (1H, м), 4,46 (1H, шир.с), 4,88 (1H, шир.с), 5,40 (2H, с), 6,81 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,05 (1H, тд, J=8,3, 3,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,39 (1H, тд, J=8,0, 5,7 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,88 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,6 Гц).
Стадия 2
4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (35 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с использованием в качестве исходного материала соединения (100 мг), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,44 (1H, дд, J=16,7, 3,4 Гц), 2,95 (1H, дд, J=17,0, 6,9 Гц), 3,62 (1H, дд, J=9,9, 2,5 Гц), 3,84-3,92 (1H, м), 4,10-4,16 (1H, м), 5,40 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,05 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,17-7,28 (2H, м), 7,35-7,42 (1H, м), 7,74 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,87-7,90 (2H, м), 7,95 (2H, д, J=9,2 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 73, с соединением, полученным на стадии 1 примера 11, в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах.
Таблица 15-1
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
74
63
<img file="00000167.jpg" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-(Аминометил)-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,63 (2H, шир.с), 2,42-2,52 (1H, м), 2,78-2,90 (2H, м), 3,23-3,39 (2H, м), 3,73-3,79 (1H, м), 4,06-4,13 (2H, м), 5,40 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=10,1 Гц), 7,05 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,23-7,27 (1H, м), 7,35-7,42 (1H, м), 7,78 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,86-7,89 (2H, м), 7,95 (2H, д, J=8,9 Гц).
75
64
<img file="00000168.jpg" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,65 (2H, шир.с), 1,86-1,98 (1H, м), 2,58-2,67 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=10,1, 7,8 Гц), 3,81-3,87 (2H, м), 5,41 (2H, с), 6,81 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,05 (1H, тд, J=8,3, 2,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=10,5 Гц), 7,25 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,36-7,42 (1H, м), 7,79 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,88 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,7 Гц).
Таблица 15-2
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
76
65
<img file="00000169.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,55 (2H, шир.с), 2,41 (1H, дд, J=16,8, 5,1 Гц), 2,91 (1H, дд, J=16,8, 7,0 Гц), 3,59 (1H, дд, J=9,4, 4,3 Гц), 3,81-3,87 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=9,4, 6,6 Гц), 5,36 (2H, с), 6,76 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,02 (1H, тд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,35 (1H, тд, J=7,8, 5,9 Гц), 7,70 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,84 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,6 Гц).
77
73
<img file="00000170.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-Амино-5-[4-[6-[(3-фторфенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-7-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,87-0,98 (2H, м), 1,12-1,17 (1H, м), 1,19-1,26 (1H, м), 1,25 (3H, с), 1,59 (2H, шир.с), 3,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,90 (1H, д, J=9,1 Гц), 5,40 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,05 (1H, тд, J=9,1, 2,4 Гц), 7,20 (1H, дт, J=9,7, 1,8 Гц), 7,25 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,36-7,43 (1H, м), 7,76 (2H, д, J=9,7 Гц), 7,88 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,95 (2H, д, J=9,1 Гц)
Пример 78
(4R)-4-Амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3R)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К соединению (91 мг), полученному на стадии 1 ссылочного примера 62, аддукту [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (10 мг), бис(пинаколато)диборану (65 мг) и ацетату калия (50 мг) добавляют 1,4-диоксан, и смесь перемешивают при 90°С в течение 1 часа в атмосфере аргона и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа.
Реакционный раствор на время приводят обратно к комнатной температуре. К нему добавляют соединение (86 мг), полученное на стадии 1 примера 15, аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (10 мг), трикалийфосфат (109 мг) и воду (0,5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, н-гексан-этилацетат → дихлорметан-метанол), и получают названное в заголовке соединение (31 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 1,68 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,55 (1H, дд, J=17,2, 4,6 Гц), 3,03 (1H, дд, J=17,2, 8,0 Гц), 3,80 (1H, дд, J=10,0, 3,4 Гц), 4,24 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 4,45-4,51 (1H, м), 5,03-5,07 (1H, м), 5,93 (1H, кв., J=6,9 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,12-7,15 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,33-7,38 (1H, м), 7,66-7,69 (2H, м), 7,72-7,75 (2H, м), 7,79 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,7 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 532 (М+Н).
Стадия 2
(4R)-4-Амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Соединение (31 мг), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в дихлорметане (3 мл). К раствору добавляют 4 н раствор хлороводорода в диоксане (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, дихлорметан-хлороформ), и получают названное в заголовке соединение (23 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,69 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,46 (1H, дд, J=17,2, 5,2 Гц), 2,96 (1H, дд, J=17,2, 7,4 Гц), 3,63 (1H, дд, J=10,0, 4,0 Гц), 3,87-3,92 (1H, м), 4,15 (1H, дд, J=10,0, 6,6 Гц), 5,93 (1H, кв., J=6,4 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,99 (1H, тд, J=8,4, 2,3 Гц), 7,13-7,16 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,34-7,38 (1H, м), 7,69-7,75 (4H, м), 7,80 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,7 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 432 (М+Н).
Пример 79
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К соединению (501 мг), полученному на стадии 1 примера 15, соединению (600 мг), полученному на стадии 3 ссылочного примера 65, аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (122 мг) и трикалийфосфату (633 мг) добавляют смешанный растворитель из 1,4-диоксана (8 мл) и воды (0,8 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов в атмосфере аргона. Затем к смеси добавляют еще аддукт [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (122 мг), и смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 1 часа. После отстаивания для охлаждения к реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и водный и органический слои разделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, дихлорметан-метанол), и получают названное в заголовке соединение (607 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 1,67 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,58 (1H, дд, J=17,8, 4,0 Гц), 3,02 (1H, дд, J=17,8, 8,6 Гц), 3,80 (1H, дд, J=10,3, 3,4 Гц), 4,20-4,25 (1H, м), 4,43-4,50 (1H, м), 5,41 (1H, д, J=6,9 Гц), 5,90 (1H, кв., J=6,3 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,0, 2,9 Гц), 7,13 (1H, дт, J=9,7, 2,3 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,35 (1H, тд, J=7,9, 5,9 Гц), 7,64-7,67 (2H, м), 7,70-7,72 (2H, м), 7,77 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=9,7 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 532 (М+Н).
Стадия 2
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Соединение (13,90 г), полученное на предыдущей стадии 1, растворяют в дихлорметане (200 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляют 4 н раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (133 мл), и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении.
Выполняют такие же процедуры, как описанные выше, с использованием соединения (12,42 г), полученного на предыдущей стадии 1. Полученные сырые продукты объединяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, дихлорметан-метанол; и затем силикагель, дихлорметан-метанол), и получают названное в заголовке соединение (20,30 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,69 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,46 (1H, дд, J=17,0, 4,8 Гц), 2,96 (1H, дд, J=17,0, 7,6 Гц), 3,64 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,86-3,92 (1H, м), 4,15 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 5,93 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,99 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,12-7,17 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,37 (1H, тд, J=8,0, 5,8 Гц), 7,68-7,75 (4H, м), 7,80 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,7 Гц).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,66 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,93 (2H, шир.с), 2,25 (1H, дд, J=16,9, 4,2 Гц), 2,76 (1H, дд, J=16,6, 7,0 Гц), 3,51 (1H, дд, J=9,7, 3,0 Гц), 3,65-3,71 (1H, м), 4,02 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 6,04 (1H, кв., J=6,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,10 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,31-7,36 (2H, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,03 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=9,7 Гц).
Следующее соединение получают такими же процедурами, как в примере 79, с соединением, полученным на стадии 1 примера 15, в качестве исходного материала, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере.
Таблица 16
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
80
71
<img file="00000173.jpg" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-(метиламино)пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,69 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,52 (3H, с), 2,54 (1H, дд, J=17,2, 4,8 Гц), 2,92 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,54-3,59 (1H, м), 3,73 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 4,11 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 5,93 (1H, кв., J=6,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,99 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33-7,39 (1H, м), 7,68-7,75 (4H, м), 7,80 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,7 Гц). ESI-МС (m/z): 446 (M+H)<sup>+</sup>.
Пример 81
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,22 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (0,25 г), полученным на стадии 1 примера 9, и соединением (0,36 г), полученным на стадии 3 ссылочного примера 65, в качестве исходных материалов.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 2,53 (1H, дд, J=17,4, 4,5 Гц), 3,02 (1H, дд, J=17,2, 8,2 Гц), 3,25 (3H, с), 3,76-3,81 (1H, м), 4,23 (1H, дд, J=9,8, 6,7 Гц), 4,47 (1H, шир.с), 4,77 (2H, с), 4,89 (1H, шир.с), 6,78 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,97-7,03 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,85 (1H, с), 8,04 (2H, д, J=9,0 Гц).
Стадия 2
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (0,15 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с соединением (0,22 г), полученным на предыдущей стадии 1, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,45 (1H, дд, J=17,0, 4,9 Гц), 2,95 (1H, дд, J=16,8, 7,4 Гц), 3,25 (3H, с), 3,61 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,85-3,91 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=9,8, 6,3 Гц), 4,77 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,98-7,01 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,68 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,85 (1H, с), 8,04 (2H, д, J=9,0 Гц).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,89 (2H, шир.с), 2,22 (1H, дд, J=16,3, 4,2 Гц), 2,74 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,47 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,62-3,68 (1H, м), 3,98 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,83 (2H, с), 7,05-7,14 (4H, м), 7,35-7,42 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,94 (1H, с), 8,07 (2H, д, J=9,1 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 81, с соединением, полученным на стадии 1 примера 9, в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах.
Таблица 17-1
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
82
61
<img file="00000175.jpg" he="29" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,45 (1H, дд, J=17,0, 4,9 Гц), 2,95 (1H, дд, J=16,8, 7,4 Гц), 3,25 (3H, с), 3,61 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,85-3,91 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=9,8, 6,3 Гц), 4,77 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,98-7,01 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,68 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,85 (1H, с), 8,04 (2H, д, J=9,0 Гц).
83
67
<img file="00000176.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[2-фтор-4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,37 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,88 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,55 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,85-3,91 (1H, м), 4,06-4,15 (1H, м), 4,76 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,94-7,00 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,48 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,77 (2H, д, J=10,3 Гц), 7,86 (1H, с), 7,95-7,99 (1H, м).
84
75
<img file="00000177.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,22 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,74 (2H, с), 6,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,00-6,95 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,35-7,29 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,82 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=8,5 Гц).
85
69
<img file="00000178.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-метоксифенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,85-1,96 (2H, шир.м), 2,23 (1H, дд, J=16,6, 3,9 Гц), 2,75 (1H, дд, J=16,6, 7,3 Гц), 3,16 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=9,7, 3,9 Гц), 3,63-3,68 (1H, м), 3,81 (3H, с), 4,01 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 4,76 (2H, с), 7,04-7,13 (5H, м), 7,34-7,39 (1H, м), 7,62-7,64 (1H, м), 7,80 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,5 Гц).ESI-МС(m/z): 461 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 17-2
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
86
78
<img file="00000179.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,22 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,74 (2H, с), 6,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,95-6,99 (2H, м), 7,04-7,07 (1H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,83 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=9,1 Гц).
87
79
<img file="00000180.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,22 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,74 (2H, с), 6,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,95-6,99 (2H, м), 7,04-7,07 (1H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,83 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=9,1 Гц).
Пример 88
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-5-оксо-1-[4-[6-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,42 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (0,31 г), полученным на стадии 1 примера 19, в качестве исходного материала, с использованием соединения (0,47 г), полученного на стадии 3 ссылочного примера 65.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,49 (1H, дд, J=17,4, 4,5 Гц), 2,99 (1H, дд, J=17,6, 7,8 Гц), 3,74 (1H, дд, J=10,6, 3,9 Гц), 4,14-4,23 (1H, м), 4,44 (1H, шир.с), 4,66 (1H, д, J=5,9 Гц), 4,85 (1H, шир.с), 4,88-4,97 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,22-7,40 (5H, м), 7,57 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,63 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,69 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=9,0 Гц).
Стадия 2
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (0,17 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с соединением (0,42 г), полученным на предыдущей стадии 1, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,53 (2H, шир.с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,41 (1H, дд, J=17,0, 4,9 Гц), 2,91 (1H, дд, J=17,0, 7,2 Гц), 3,57 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,81-3,86 (1H, м), 4,09 (1H, дд, J=10,2, 6,3 Гц), 4,67 (1H, д, J=5,9 Гц), 4,89-4,96 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,24-7,41 (5H, м), 7,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,69 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=9,0 Гц).
Следующее соединение получают такими же процедурами, как в примере 88, с соединением, полученным на стадии 1 примера 19, в качестве исходного материала, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере.
Таблица 18
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
89
72
<img file="00000182.jpg" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[3-метил-4-[6-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,49 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,65 (2H, шир.с), 2,08 (3H, с), 2,61 (1H, дд, J=16,9, 6,0 Гц), 2,90 (1H, дд, J=16,9, 8,5 Гц), 4,05-4,17 (2H, м), 4,29-4,39 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=6,7 Гц), 4,74-4,83 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,22-7,35 (6H, м), 7,43-7,50 (2H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=9,1 Гц).
Пример 90
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К соединению (0,31 г), полученному на стадии 1 примера 21, соединению (0,31 г), полученному на стадии 3 ссылочного примера 65, карбонату калия (0,43 г) и аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (89 мг) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и воду (3 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-метанол), и получают названное в заголовке соединение (0,31 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 1,58 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,53 (1H, дд, J=17,3, 4,3 Гц), 3,02 (1H, дд, J=17,3, 8,0 Гц), 3,78 (1H, дд, J=10,6, 3,5 Гц), 4,20-4,25 (1H, м), 4,47 (1H, шир.с), 4,71 (1H, шир.с), 4,89-4,94 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,34-7,40 (1H, м), 7,60 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,68-7,74 (4H, м).
Стадия 2
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
К раствору в метаноле (3 мл) соединения (0,31 г), полученного на предыдущей стадии 1, добавляют 4 н раствор хлороводорода в 1,4 диоксане (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия, и затем смесь экстрагируют смесью хлороформ-метанол. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, хлороформ-метанол), и получают названное в заголовке соединение (0,16 г).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,23 (1H, дд, J=16,8, 4,3 Гц), 2,75 (1H, дд, J=16,8, 7,2 Гц), 3,17 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,49 (1H, дд, J=9,6, 3,9 Гц), 3,66-3,68 (1H, м), 4,00 (1H, дд, J=9,6, 6,1 Гц), 4,87 (1H, дкв., J=5,1, 7,0 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,23-7,29 (2H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,65 (2H, дд, J=5,5, 3,5 Гц), 7,77 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,81-7,86 (3H, м).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 90, с соединением, полученным на стадии 1 примера 21, в качестве исходного материала, с использованием соединений, полученных в ссылочных примерах.
Таблица 19
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
91
66
<img file="00000184.jpg" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[3-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,58 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,42 (1H, дд, J=17,2, 4,9 Гц), 2,92 (1H, дд, J=17,2, 7,4 Гц), 3,58 (1H, дд, J=9,0, 4,6 Гц), 3,81-3,87 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=9,0, 7,0 Гц), 4,72 (1H, д, J=5,9 Гц), 4,99-5,06 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,92-6,97 (1H, м), 7,11-7,14 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,28-7,38 (2H, м), 7,53-7,56 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,76 (1H, с), 8,09 (1H, т, J=2,0 Гц).
92
67
<img file="00000185.jpg" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[2-фтор-4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,59 (3H, д, J=7,0 Гц), 2,40 (1H, дд, J=16,8, 4,7 Гц), 2,90 (1H, дд, J=16,8, 7,2 Гц), 3,57 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 3,88-3,93 (1H, м), 4,08-4,12 (1H, м), 4,87 (1H, шир.с), 4,93-5,00 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,91-6,96 (1H, м), 7,11 (1H, дт, J=9,8, 2,2 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,33 (1H, тд, J=7,8, 5,9 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,67-7,69 (1H, м), 7,74-7,77 (2H, м).
93
68
<img file="00000186.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[3-фтор-4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,45 (1H, дд, J=17,0, 4,9 Гц), 2,95 (1H, дд, J=17,0, 7,2 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,0, 4,1 Гц), 3,87-3,91 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=10,0, 6,5 Гц), 4,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,85-4,91 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,95-6,99 (1H, м), 7,09 (1H, дт, J=9,8, 2,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,25-7,28 (1H, м), 7,35 (1H, тд, J=8,0, 6,0 Гц), 7,66-7,72 (2H, м), 7,77 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,85 (1H, д, J=3,9 Гц).
Пример 94
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[бензил(метил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
N-бензил-3-бром-N-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (0,43 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина N-метил-1-фенилметанамин.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,20 (3H, с), 4,76 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,27-7,36 (5H, м), 7,51 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=9,7 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[бензил(метил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,36 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (0,22 г), полученным на предыдущей стадии 1, и соединением (0,33 г), полученным на стадии 3 ссылочного примера 65, в качестве исходных материалов.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 2,51 (1H, дд, J=17,2, 4,5 Гц), 3,00 (1H, дд, J=17,5, 7,9 Гц), 3,22 (3H, с), 3,76 (1H, дд, J=10,3, 3,0 Гц), 4,13-4,23 (1H, м), 4,44 (1H, шир.с), 4,76 (2H, с), 4,88 (1H, шир.с), 6,77 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,22-7,30 (3H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,83 (1H, с), 8,05-8,09 (2H, м).
Стадия 3
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[бензил(метил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (0,18 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с соединением (0,36 г), полученным на предыдущей стадии 2, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,43 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,93 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,22 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,82-3,88 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 4,76 (2H, с), 6,77 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,25-7,31 (3H, м), 7,34-7,37 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,83 (1H, с), 8,07 (2H, д, J=8,5 Гц).
Следующее соединение получают такими же процедурами, как в примере 94.
Таблица 20
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
95
65
<img file="00000188.jpg" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[бензил(этил)амино]-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,42 (1H, дд, J=17,2, 5,1 Гц), 2,93 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,59 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,66 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82-3,88 (1H, м), 4,08-4,12 (1H, м), 4,74 (2H, с), 6,71 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,26-7,31 (3H, м), 7,32-7,37 (2H, м), 7,63 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,80 (1H, с), 8,00 (2H, д, J=8,5 Гц).
Пример 96
4-Амино-1-[4-[6-[(3-хлорфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
1-(3-Хлорфенил)-N-метилметанамин
К раствору метиламина (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 30 мл) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляют 3-хлорбензилхлорид (2,5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого продукта, которое используют в следующей реакции без очистки.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,42 (3H, с), 3,69 (2H, с), 7,14-7,36 (4H, м).
Стадия 2
3-Бром-N-[(3-хлорфенил)метил]-N-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (1,7 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина соединения, полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,17 (3H, с), 4,71 (2H, с), 6,69 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,16-7,32 (4H, м), 7,49 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=9,8 Гц).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[1-[4-[6-[(3-хлорфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,26 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (0,20 г), полученным на предыдущей стадии 2, и соединением (0,30 г), полученным на стадии 3 ссылочного примера 61, в качестве исходных материалов.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 2,52 (1H, дд, J=17,4, 4,5 Гц), 3,01 (1H, дд, J=17,4, 8,0 Гц), 3,23 (3H, с), 3,75-3,81(1H, м), 4,18-4,25 (1H, м), 4,45 (1H, шир.с), 4,73 (2H, с), 4,95 (1H, шир.с), 6,76 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 7,26-7,33 (3H, м), 7,65 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,77 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,00 (2H, д, J=9,0 Гц).
Стадия 4
4-Амино-1-[4-[6-[(3-хлорфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (0,16 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с соединением (0,26 г), полученным на предыдущей стадии 3, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,39 (1H, дд, J=17,2, 5,1 Гц), 2,89 (1H, дд, J=17,2, 7,4 Гц), 3,20 (3H, с), 3,56 (1H, дд, J=9,8, 4,3 Гц), 3,79-3,85 (1H, м), 4,05-4,09 (1H, м), 4,69 (2H, с), 6,72 (1H, д, J=10,2 Гц), 7,11-7,13 (1H, м), 7,20-7,27 (3H, м), 7,63 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,79 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=9,0 Гц).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 96.
Таблица 21
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
97
65
<img file="00000190.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(2,5-дифторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,42 (1H, дд, J=17,2, 5,1 Гц), 2,93 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,82-3,88 (1H, м), 4,08-4,13 (1H, м), 4,77 (2H, с), 6,76 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,89-6,97 (2H, м), 7,05-7,11 (1H, м), 7,66 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,83 (1H, с), 8,01 (2H, д, J=9,1 Гц).
98
65
<img file="00000191.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(2,3-дифторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,22 (1H, дд, J=16,9, 4,2 Гц), 2,74 (1H, дд, J=16,3, 7,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,44-3,48 (1H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,98 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,91 (2H, с), 7,03-7,07 (1H, м), 7,11-7,16 (2H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,91-7,95 (2H, м), 8,02 (2H, д, J=9,1 Гц).
99
65
<img file="00000192.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(2-хлор-5-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,43 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,93 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,30 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=10,0, 3,9 Гц), 3,84-3,89 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,78 (2H, с), 6,71 (1H, д, J=10,3 Гц), 6,87-6,97 (2H, м), 7,42 (1H, дд, J=8,5, 4,8 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,85 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=9,1 Гц).
100
65
<img file="00000193.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[этил[(3-фторфенил)метил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,39 (1H, дд, J=17,0, 4,9 Гц), 2,89 (1H, дд, J=16,8, 7,4 Гц), 3,55 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,62 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,79-3,85 (1H, м), 4,06 (1H, дд, J=9,8, 6,3 Гц), 4,68 (2H, с), 6,68 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,90-6,99 (2H, м), 7,03-7,05 (1H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,59 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,77 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 101
3-[[3-[4-[(4S)-4-Амино-2-оксопирролидин-1-ил]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]оксиметил]бензонитрил
Стадия 1
3-[(3-Бромимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]оксиметил]бензонитрил
Названное в заголовке соединение (1,75 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 11, с использованием вместо 3-фторбензилового спирта 3-(гидроксиметил)бензонитрил (1,50 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 5,45 (2H, с), 6,75 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,49 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,59 (1H, с), 7,62 (1H, дт, J=7,8, 1,4 Гц), 7,75-7,79 (2H, м), 7,87 (1H, т, J=1,4 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 329, 331 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-цианофенил)метокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (286 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с использованием соединения (250 мг), полученного на предыдущей стадии 1, и соединения (306 мг), полученного на стадии 3 ссылочного примера 65.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 2,55 (1H, дд, J=17,6, 4,3 Гц), 3,02 (1H, дд, J=17,6, 7,8 Гц), 3,82 (1H, дд, J=10,4, 3,3 Гц), 4,26 (1H, дд, J=10,4, 6,8 Гц), 4,44-4,49 (1H, м), 4,98-5,02 (1H, м), 5,43 (2H, с), 6,81 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,52 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,61-7,64 (1H, м), 7,70-7,72 (1H, м), 7,75-7,78 (3H, м), 7,87 (1H, с), 7,88-7,93 (3H, м).
+
ESI-MC (m/z): 525 (M+H).
Стадия 3
3-[[3-[4-[(4S)-4-Амино-2-оксопирролидин-1-ил]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]оксиметил]бензонитрил
Названное в заголовке соединение (194 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 79, с использованием соединения (286 мг), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48-1,63 (2H, м), 2,45 (1H, дд, J=16,8, 4,7 Гц), 2,95 (1H, дд, J=16,8, 7,4 Гц), 3,65 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 3,85-3,91 (1H, м), 4,16 (1H, дд, J=9,8, 6,7 Гц), 5,43 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,53 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,64 (1H, дт, J=7,8, 1,4 Гц), 7,72 (1H, дт, J=7,8, 1,4 Гц), 7,75-7,79 (3H, м), 7,86-7,91 (4H, м).
+
ESI-MC (m/z): 425 (M+H).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 101.
Таблица 22
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
102
65
<img file="00000195.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(2,3-дифторфенил)этокси]-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,45 (1H, дд, J=17,2, 5,1 Гц), 2,95 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,61-3,67 (1H, м), 3,85-3,91 (1H, м), 4,13-4,18 (1H, м), 6,26 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 7,18 (1H, т, J=6,3 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=9,7 Гц).ESI-МС (m/z): 450 (M+H)<sup>+</sup>.
103
65
<img file="00000196.jpg" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(5-фтор-2-метилфенил)метокси]-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,54 (2H, шир.с), 2,36 (3H, с), 2,44 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,95 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,62 (1H, дд, J=10,0, 4,2 Гц), 3,85-3,91 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=10,0, 6,7 Гц), 5,38 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,97 (1H, тд, J=8,5, 3,0 Гц), 7,16 (1H, дд, J=9,7, 3,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,5, 5,4 Гц), 7,72-7,75 (2H, м), 7,89 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,95-7,99 (2H, м).ESI-МС (m/z): 432 (M+H)<sup>+</sup>.
104
65
<img file="00000197.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(2,5-дифторфенил)этокси]-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,70 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,45 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,95 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,62 (1H, дд, J=10,0, 3,9 Гц), 3,85-3,92 (1H, м), 4,11-4,16 (1H, м), 6,25 (1H, кв., J=6,4 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,90-6,96 (1H, м), 7,08-7,14 (2H, м), 7,68 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,79-7,88 (4H, м).
105
65
<img file="00000198.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-(1-тиазол-2-илэтокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,81 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,95-2,10 (2H, шир.м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,72-2,79 (1H, м), 3,47-3,53 (1H, м), 3,63-3,69 (1H, м), 3,99-4,05 (1H, м), 6,42 (1H, кв., J=6,7 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,72 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,74-7,78 (2H, м), 7,82-7,84 (1H, м), 8,00-8,04 (2H, м), 8,10 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=9,7 Гц).ESI-МС(m/z): 421 (M+H)<sup>+</sup>.
Пример 106
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(2,5-дифтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
3-Бром-6-[1-(2,5-дифтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин
Названное в заголовке соединение (0,74 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 11, с использованием вместо 3-фторбензилового спирта соединения (0,35 г), полученного на стадии 5 ссылочного примера 54.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,76 (3H, д, J=6,7 Гц), 6,23 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,58 (1H, с), 7,65 (1H, тд, J=7,9, 3,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,96-7,98 (1H, м).
Стадия 2
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[1-(2,5-дифтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (154 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (290 мг), полученного на предыдущей стадии 1, как исходного материала и с использованием соединения (329 мг), полученного на стадии 3 ссылочного примера 65.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (9H, с), 1,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,58 (1H, дд, J=17,5, 4,8 Гц), 3,01 (1H, дд, J=17,5, 8,5 Гц), 3,81 (1H, дд, J=10,3, 4,2 Гц), 4,19-4,28 (1H, м), 4,43-4,53 (1H, м), 5,41 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,13 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,58 (1H, тд, J=7,3, 3,0 Гц), 7,65-7,73 (4H, м), 7,84 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,93-7,95 (1H, м).
+
ESI-MC (m/z): 551 (M+H).
Стадия 3
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(2,5-дифтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (81 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 79, с использованием соединения (154 мг), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,73 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,45 (1H, дд, J=16,9, 5,1 Гц), 2,95 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,65 (1H, дд, J=10,0, 3,9 Гц), 3,85-3,91 (1H, м), 4,16 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 6,16 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,81 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,58 (1H, тд, J=7,3, 3,0 Гц), 7,69-7,75 (4H, м), 7,86 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,95-7,96 (1H, м).
+
ESI-MC (m/z): 451 (M+H).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 106.
Таблица 23-1
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
107
5665
<img file="00000200.jpg" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(5-фтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,48 (9H, с), 1,74 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,55 (1H, дд, J=17,2, 4,3 Гц), 3,03 (1H, дд, J=17,4, 8,0 Гц), 3,82 (1H, дд, J=10,0, 3,3 Гц), 4,23-4,28 (1H, м), 4,44-4,51 (1H, м), 4,92 (1H, шир.с), 6,03 (1H, кв., J=6,6 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,46-7,50 (1H, м), 7,71-7,75 (4H, м), 7,83 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,53 (1H, т, J=1,6 Гц).ESI-МС(m/z): 533 (M+H)<sup>+</sup>.
108
5671
<img file="00000201.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-1-[4-[6-[(1R)-1-(5-Фтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-(метиламино)пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,74 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,50-2,56 (1H, м), 2,52 (3H, с), 2,91 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,53-3,59 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 4,11 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 6,03 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,48 (1H, дт, J=9,1, 2,1 Гц), 7,70-7,75 (4H, м), 7,82 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,53 (1H, с).ESI-МС(m/z): 447 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 23-2
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
109
5667
<img file="00000202.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[2-фтор-4-[6-[(1R)-1-(5-фтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,75 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,40 (1H, дд, J=17,0, 5,4 Гц), 2,90 (1H, дд, J=17,0, 7,6 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,3, 4,2 Гц), 3,88-3,94 (1H, м), 4,10-4,14 (1H, м), 6,07 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,84 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,47-7,59 (3H, м), 7,70 (1H, дд, J=12,7, 1,8 Гц), 7,86 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,55-8,56 (1H, м).ESI-МС(m/z):451 (M+H)<sup>+</sup>.
110
5668
<img file="00000203.jpg" he="31" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[3-фтор-4-[6-[(1R)-1-(5-фтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,71 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,46 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,96 (1H, дд, J=16,9, 6,7 Гц), 3,64 (1H, дд, J=10,0, 3,9 Гц), 3,88-3,92 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=10,0, 7,0 Гц), 5,96 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,40-7,44 (2H, м), 7,66 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,77 (1H, дд, J=12,7, 1,8 Гц), 7,87-7,90 (2H, м), 8,40 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,47 (1H, с).ESI-МС (m/z):451 (M+H)<sup>+</sup>.
111
5674
<img file="00000204.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(5-фтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-метилфенил]-пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,73 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,34 (3H, с), 2,40 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,91 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,48 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,91-3,97 (1H, м), 4,02 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 6,05 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,25-7,28 (1H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 7,67 (1H, шир.с), 7,81 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,53 (1H, шир.с).ESI-МС(m/z):447 (M+H)<sup>+</sup>.
112
5765
<img file="00000205.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(5-хлор-3-пиридил)этокси]-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,73 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,46 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,95 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,65 (1H, дд, J=10,0, 4,2 Гц), 3,86-3,92 (1H, м), 4,15 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 5,98 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,70-7,77 (5H, м), 7,82 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,0 Гц).ESI-МС(m/z): 449, 451 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 23-3
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
113
5565
<img file="00000206.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-(5-хлор-1-метилпиразол-3-ил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,47 (9H, с), 1,74 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,53 (1H, дд, J=17,5, 4,8 Гц), 3,02 (1H, дд, J=17,5, 7,9 Гц), 3,79-3,84 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,24 (1H, дд, J=10,3, 6,7 Гц), 4,46 (1H, шир.с), 4,88 (1H, шир.с), 6,11 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,25 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,72-7,76 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,89 (1H, с), 8,05-8,09 (2H, м).ESI-МС(m/z): 552 (M+H)<sup>+</sup>.
114
5865
<img file="00000207.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-[5-фтор-2-(триазол-2-ил)фенил]этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,62 (3H, д, J=6,1 Гц), 2,46 (1H, дд, J=17,1, 4,9 Гц), 2,96 (1H, ддд, J=17,1, 7,5, 1,7 Гц), 3,59 (1H, дд, J=9,8, 3,7 Гц), 3,85-3,92 (1H, м), 4,08-4,13 (1H, м), 6,76-6,81 (2H, м), 7,08-7,13 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=9,8, 3,1 Гц), 7,60-7,64 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=9,2, 5,2 Гц), 7,85-7,89 (4H, м), 7,96-7,97 (2H, м).ESI-МС(m/z): 499 (M+H)<sup>+</sup>.
115
5965
<img file="00000208.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[1-[1-(дифторметил)триазол-4-ил]этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,81 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,90-2,02 (2H, шир.м), 2,24 (1H, дд, J=16,6, 4,1 Гц), 2,76 (1H, дд, J=16,6, 7,0 Гц), 3,47-3,52 (1H, м), 3,64-3,70 (1H, м), 3,98-4,04 (1H, м), 6,36 (1H, кв., J=6,5 Гц), 6,95 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,76-7,81 (2H, м), 8,05-8,12 (4H, м), 8,23 (1H, т, J=58,3 Гц), 8,83 (1H, с).ESI-МС(m/z): 455 (M+H)<sup>+</sup>.
116
6065
<img file="00000209.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-[1-[3-[4-[(4S)-4-Амино-2-оксопирролидин-1-ил]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]оксиэтил]-2-метилпиразол-3-карбонитрил
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,71 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,89-1,97 (2H, шир.м), 2,24 (1H, дд, J=16,6, 4,1 Гц), 2,76 (1H, дд, J=16,6, 7,0 Гц), 3,49-3,53 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,00 (3H, с), 4,01-4,05 (1H, м), 6,17 (1H, кв., J=6,5 Гц), 6,92 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,24 (1H, с), 7,78-7,82 (2H, м), 8,07-8,14 (4H, м).ESI-МС(m/z): 443 (M+H)<sup>+</sup>.
Пример 117
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[метил(3-пиридилметил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
N-Метил-1-(3-пиридил)метанамин
К раствору 3-пиридинкарбоксальдегида (0,24 г) в метаноле добавляют метиламин (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 6 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Затем к смеси добавляют борогидрид натрия (0,22 г), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток частично очищают на колонке с обращенной фазой на силикагеле. Сырой продукт реакции получают декантацией и используют непосредственно в следующей реакции.
1
3
H-ЯМР (CDOD) δ: 3,75 (3H, с), 4,87 (2H, с), 7,33-7,46 (1H, м), 7,78-7,89 (1H, м), 8,44-8,59 (2H, м).
Стадия 2
3-Бром-N-метил-N-(3-пиридилметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (0,07 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина соединения, полученного на предыдущей стадии 1.
+
ESI-MC (m/z): 318 (М+Н).
Стадия 3
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[метил(3-пиридилметил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (0,06 г) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (0,07 г), полученным на предыдущей стадии 2, и соединением (0,11 г), полученным на стадии 3 ссылочного примера 65, в качестве исходных материалов.
+
ESI-MC (m/z): 514 (М+Н).
Стадия 4
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[метил(3-пиридилметил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (0,037 г) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с соединением (0,06 г), полученным на предыдущей стадии 3, в качестве исходного материала.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,42 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,92 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,22 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,82-3,88 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,79 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,27-7,30 (1H, м), 7,59-7,62(1H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,83 (1H, с), 7,98 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,53-8,59 (2H, м).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 117.
Таблица 24-1
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
118
65
<img file="00000211.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,42 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,93 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,24 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,83-3,89 (1H, м), 4,08-4,15 (1H, м), 4,80 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,31-7,36 (1H, м), 7,66 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,78-7,86 (2H, м), 7,93 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,39-8,42 (2H, м).
119
75
<img file="00000212.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,23 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,80 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,31-7,36 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,79-7,84 (2H, м), 7,93 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,40-8,41 (2H, м).
120
65
<img file="00000213.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3,5-дифторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,93 (2H, шир.с), 2,22 (1H, дд, J=16,3, 4,2 Гц), 2,74 (1H, дд, J=16,3, 7,3 Гц), 3,26 (3H, с), 3,47 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,62-3,69 (1H, м), 3,98 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,82 (2H, с), 6,99-7,15 (3H, м), 7,09 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,66-7,71 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,95 (1H, с), 8,02-8,07 (2H, м).ESI-МС(m/z): 449 (M+H)<sup>+</sup>.
121
65
<img file="00000214.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />3-[[[3-[4-[(4S)-4-Амино-2-оксопирролидин-1-ил]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил]метиламино]метил]бензонитрил
<sup>1</sup>H-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 1,92-2,10 (2H, шир.м), 2,22 (1H, дд, J=16,6, 4,2 Гц), 2,74 (1H, дд, J=16,6, 7,3 Гц), 3,26 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,62-3,68 (1H, м), 3,99 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,86 (2H, с), 7,11 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,55 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,61-7,80 (5H, м), 7,91 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,93 (1H, с), 8,01-8,05 (2H, м).ESI-МС(m/z): 438 (M+H)<sup>+</sup>.
Таблица 24-2
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
122
65
<img file="00000215.jpg" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(5-хлор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,42 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,93 (1H, дд, J=17,2, 7,6 Гц), 3,24 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,83-3,89 (1H, м), 4,11 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 4,77 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,60-7,62 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,80-7,83 (2H, м), 7,92 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,46-8,51 (2H, м).
123
75
<img file="00000216.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(5-хлор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,47 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,69 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,24 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,77 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,60-7,61 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,80-7,83 (2H, м), 7,92 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,45-8,51 (2H, м).
124
78
<img file="00000217.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,23 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,81 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,32-7,35 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80-7,83 (2H, м), 7,93 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,40-8,42 (2H, м).
125
79
<img file="00000218.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />4-Амино-1-[4-[6-[(5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-4-метилпирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,46 (3H, с), 2,57 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,9 Гц), 3,23 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,81 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,32-7,35 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,79-7,83 (2H, м), 7,93 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,40-8,42 (2H, м).
Пример 126
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(4-хлор-5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
4-Хлор-5-фторпиридин-3-карбоксальдегид
4-Хлор-3-фторпиридин (1 г) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), и затем раствор охлаждают до -78°С. К раствору по каплям добавляют 1,1 М раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране и н-гексане (7,6 мл), и смесь перемешивают при той же температуре, что указана выше, в течение 5 часов. Затем к смеси добавляют N,N-диметилформамид (1 мл), и смесь перемешивают еще в течение 30 минут, причем в то же время смесь нагревается до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют насыщенный солевой раствор, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (521 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 8,70 (1H, с), 8,88 (1H, с), 10,47 (1H, с).
Стадия 2
1-(4-Хлор-5-фтор-3-пиридил)-N-метилметанамин
Названное в заголовке соединение (258 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 117, с использованием вместо 3-пиридинкарбоксальдегида соединения (521 мг), полученного на предыдущей стадии 1.
+
ESI-MC (m/z): 175 (М+Н).
Стадия 3
3-Бром-N-[(4-хлор-5-фтор-3-пиридил)метил]-N-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин
Названное в заголовке соединение (140 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 1, с использованием вместо фенилметанамина соединения (258 мг), полученного на предыдущей стадии 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,30 (3H, с), 4,90 (2H, с), 6,76 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,54 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,44 (1H, с), 8,52 (1H, с).
Стадия 4
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[4-[6-[(4-хлор-5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
Названное в заголовке соединение (187 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 1 примера 72, с соединением (140 мг), полученным на предыдущей стадии 3, в качестве исходного материала, с использованием соединения (210 мг), полученного на стадии 3 ссылочного примера 65.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 2,51 (1H, дд, J=17,2, 4,5 Гц), 3,01 (1H, дд, J=17,5, 7,9 Гц), 3,30 (3H, с), 3,74-3,79 (1H, м), 4,18-4,23 (1H, м), 4,44 (1H, шир.с), 4,83-4,90 (3H, м), 6,79 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,81-7,84 (2H, м), 7,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,25 (1H, с), 8,44 (1H, с).
Стадия 5
(4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(4-хлор-5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (73 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 72, с соединением (185 мг), полученным на предыдущей стадии 4, в качестве исходного материала.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) : 2,22 (1H, дд, J=16,6, 4,5 Гц), 2,73 (1H, дд, J=16,6, 7,0 Гц), 3,32 (3H, с), 3,45 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,63-3,68 (1H, м), 3,96 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,93 (2H, с), 7,16 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,62 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,89-7,97 (4H, м), 8,26 (1H, с), 8,64 (1H, с).
Пример 127
(4S)-4-Амино-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он
Стадия 1
трет-Бутил-N-[(3S)-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат
К соединению (1,12 г), полученному на стадии 2 ссылочного примера 70, бис(пинаколато)диборану (0,838 г), аддукту [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,257 г) и ацетату калия (0,617 г) добавляют 1,4-диоксан (15 мл), и смесь перемешивают при 90°С в течение 1 часа и затем при 100°С в течение 1,5 часов в атмосфере азота.
Реакционный раствор приводят снова к комнатной температуре. К нему добавляют соединение (1,06 г), полученное на стадии 1 примера 15, трикалийфосфат (1,33 г), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,257 г) и воду (1,5 мл), и смесь греют при 100°С в течение 1,5 часов в атмосфере азота и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и водой, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, н-гексан-этилацетат), и получают названное в заголовке соединение (0,839 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, шир.с), 1,69 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,64 (1H, дд, J=17,5, 3,6 Гц), 3,08 (1H, дд, J=17,5, 7,9 Гц), 4,08-4,12 (1H, м), 4,40-4,48 (2H, м), 4,90 (1H, шир.с), 5,92 (1H, кв., J=6,4 Гц), 6,82 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,98 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,13 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33-7,39 (1H, м), 7,83 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,02 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,45 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,4 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 533 (М+Н).
Стадия 2
(4S)-4-Амино-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он
Названное в заголовке соединение (430 мг) получают такими же процедурами, как на стадии 2 примера 79, с использованием соединения (804 мг), полученного на предыдущей стадии 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,69 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,50 (1H, дд, J=17,0, 4,2 Гц), 3,00 (1H, дд, J=17,0, 7,0 Гц), 3,85-3,90 (1H, м), 3,93 (1H, дд, J=11,5, 4,2 Гц), 4,35 (1H, дд, J=11,5, 6,0 Гц), 5,93 (1H, кв., J=6,7 Гц), 6,81 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,98 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,12-7,16 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, тд, J=8,0, 5,6 Гц), 7,83 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,03 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,49 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,4 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 433 (М+Н).
Следующие соединения получают такими же процедурами, как в примере 127.
Таблица 25-1
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
128
70
<img file="00000221.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[5-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,47 (1H, дд, J=16,9, 4,2 Гц), 2,97 (1H, дд, J=17,2, 7,0 Гц), 3,23 (3H, с), 3,82-3,96 (2H, м), 4,31 (1H, дд, J=11,5, 6,0 Гц), 4,74 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=10,3 Гц), 6,91-7,09 (3H, м), 7,29-7,36 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,85 (1H, с), 8,28-8,37 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,91-8,99 (1H, м).
129
70
<img file="00000222.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[5-[6-[(2,5-дифторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,47 (1H, дд, J=16,9, 4,2 Гц), 2,97 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,82-3,92 (2H, м), 4,31 (1H, дд, J=11,5, 6,0 Гц), 4,76 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=10,3 Гц), 6,87-6,97 (2H, м), 7,06-7,11 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,85 (1H, с), 8,30-8,33 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,92-8,94 (1H, м).
130
76
<img file="00000223.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-[(4S)-4-Амино-2-оксопирролидин-1-ил]-5-[6-[(5-фтор-3-пиридил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензонитрил
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,42 (1H, дд, J=17,2, 4,5 Гц), 2,92 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,27 (3H, с), 3,65 (1H, дд, J=9,7, 4,2 Гц), 3,90-3,96 (1H, м), 4,19 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,83 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,31-7,34 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,90 (1H, с), 8,11 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 8,39-8,42 (2H, м), 8,47-8,48 (1H, м).
Таблица 25-2
Пр.
Ссылочный пример
Структура и название
Данные измерений
131
76
<img file="00000224.jpg" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />2-[(4S)-4-Амино-2-оксопирролидин-1-ил]-5-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензонитрил
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 2,42 (1H, дд, J=16,9, 4,8 Гц), 2,93 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,26 (3H, с), 3,65 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,90-3,96 (1H, м), 4,20 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,77 (2H, с), 6,82 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,93-6,99 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,89 (1H, с), 8,18 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,54-8,55 (1H, м).
132
70
<img file="00000225.jpg" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />(4S)-4-Амино-1-[5-[6-[(2,3-дифторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ : 2,47 (1H, дд, J=16,9, 4,2 Гц), 2,97 (1H, дд, J=17,2, 7,0 Гц), 3,23 (3H, с), 3,82-3,92 (2H,m), 4,32 (1H, дд, J=11,2, 6,3 Гц), 4,81 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,93-7,04 (2H, м), 7,06-7,14 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,84 (1H, с), 8,34 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 8,47 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,94 (1H, д, J=1,8 Гц).
Пример 133
Гидрохлорид (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
Соединение (15,65 г), полученное на стадии 2 примера 79, растворяют в смешанном растворителе этанола (400 мл) с метанолом (10 мл). К раствору добавляют 1 н раствор хлороводорода в этаноле (74,4 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир, твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (17,16 г).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,68 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,67 (1H, дд, J=17,5, 3,0 Гц), 3,08 (1H, дд, J=17,5, 8,5 Гц), 3,94 (1H, дд, J=11,5, 2,4 Гц), 4,07-4,14 (1H, м), 4,30 (1H, дд, J=11,5, 7,0 Гц), 6,07 (1H, кв., J=6,7 Гц), 7,12 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,33-7,37 (2H, м), 7,43 (1H, тд, J=8,3, 6,0 Гц), 7,78-7,82 (2H, м), 7,93-7,97 (2H, м), 8,27 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,34 (1H, с), 8,58-8,68 (3H, м).
+
ESI-MC (m/z): 432 (М+Н).
Пример 134
Гидрохлорид (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1-(2,5-дифтор-3-пиридил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
Соединение (567 мг), полученное на стадии 3 примера 106, растворяют в дихлорметане. К раствору добавляют 1 н раствор хлороводорода в этаноле (2,77 мл). Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир, твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (643 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,64 (1H, дд, J=17,5, 3,0 Гц), 3,08 (1H, дд, J=17,5, 8,5 Гц), 3,91 (1H, дд, J=10,9, 2,4 Гц), 4,06-4,13 (1H, м), 4,30 (1H, дд, J=10,9, 7,0 Гц), 6,16 (1H, кв., J=6,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,75-7,79 (2H, м), 7,89-7,92 (2H, м), 8,08 (1H, тд, J=7,6, 3,0 Гц), 8,20-8,22 (1H, м), 8,28 (1H, д, J=9,7 Гц), 8,32 (1H, с), 8,52 (3H, шир.с).
+
ESI-MC (m/z): 451 (М+Н).
Пример 135
(4S)-4-(Диметиламино)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Стадия 1
(4S)-4-(Диметиламино)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он
Соединение (127 мг), полученное в примере 79, суспендируют в дихлорметане (5 мл). К суспензии добавляют 35% водный раствор формальдегида (47 мкл), триэтиламин (82 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (149 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К смеси добавляют дихлорметан и воду, и водный и органический слои разделяют. Водный слой подвергают экстракции дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (основной силикагель, этилацетат). После добавления н-гексана твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (86 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,69 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,33 (6H, с), 2,67 (1H, дд, J=16,8, 8,6 Гц), 2,79 (1H, дд, J=16,8, 7,8 Гц), 3,12-3,19 (1H, м), 3,81 (1H, дд, J=9,5, 6,8 Гц), 3,99 (1H, дд, J=9,5, 7,4 Гц), 5,93 (1H, кв., J=6,5 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,15 (1H, дт, J=9,8, 2,2 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,36 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,68-7,75 (4H, м), 7,81 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9,4 Гц).
+
ESI-MC (m/z): 460 (М+Н).
Пример 136
Мономалеат N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина
К N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амину (105 мг), полученному в примере 24, при комнатной температуре добавляют воду (1,8 мл) и водный 1 моль/л раствор малеиновой кислоты (242 мкл). Затем смесь перемешивают при 40°С в течение 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (112 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,49 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,71-1,81 (1H, м), 1,87-2,04 (2H, м), 2,10-2,21 (1H, м), 3,19-3,28 (2H, м), 3,89-3,98 (1H, м), 4,12 (1H, т, J=9,7 Гц), 4,30 (1H, дд, J=10,6, 3,3 Гц), 4,80-4,89 (1H, м), 6,02 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,98 (2H, д, J=9,7 Гц), 7,04 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,22-7,29 (2H, м), 7,36-7,43 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,75-7,84 (4H, м), 8,84 (1H, шир.с).
25
26
5
4
4
4
Вычислено для CHFNO⋅CHO: C, 63,61; H, 5,52; F, 3,47; N, 12,79. Найдено: C, 62,26; H, 5,45; F, 4,25; N, 12,54.
Пример 137
Моногидрат моноадипата N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина
К соединению (104 мг), полученному в примере 24, при комнатной температуре добавляют адипиновую кислоту (38 мг) и воду (2 мл). Затем смесь перемешивают при 40°С в течение 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (125 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,46-1,55 (5H, м), 1,48 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,63-1,81 (2H, м), 1,86-1,95 (1H, м), 2,16-2,21 (4H, м), 2,82-2,93 (2H, м), 3,43-3,51 (1H, м), 3,89 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,80-4,88 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,03 (1H, тд, J=8,3, 2,4 Гц), 7,22-7,29 (2H, м), 7,36-7,43 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,71-7,77 (4H, м).
25
26
5
6
10
4
2
Вычислено для CHFNO⋅CHO⋅НО: C, 62,51; H, 6,43; F, 5,32; N, 11,76. Найдено: C, 61,01; H, 6,16; F, 5,32; N, 11,45.
Пример 138
Монобензолсульфонат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (102 мг), полученному на стадии 2 примера 81, при комнатной температуре добавляют ацетон (1,8 мл), воду (146 мкл) и 4 мол/л водный раствор бензолсульфоновой кислоты (59 мкл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (121 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,54 (1H, дд, J=17,5, 3,0 Гц), 3,06 (1H, дд, J=17,5, 8,5 Гц), 3,24 (3H, с), 3,79 (1H, дд, J=11,2, 2,1 Гц), 4,04-4,10 (1H, м), 4,26 (1H, дд, J=10,9, 7,3 Гц), 4,84 (2H, с), 7,05-7,15 (4H, м), 7,27-7,41 (4H, м), 7,58-7,61 (2H, м), 7,70 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,92 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,97 (1H, с), 8,11 (3H, шир.с), 8,12 (2H, д, J=9,1 Гц).
24
23
6
6
6
3
Вычислено для CHFNO⋅CHOS: C, 61,21; H, 4,97; F, 3,23; N, 14,28; S, 5,45. Найдено: C, 60,84; H, 5,04; F, 3,40; N, 14,13; S, 5,40.
Пример 139
Моноадипат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (105 мг), полученному на стадии 2 примера 81, при комнатной температуре добавляют адипиновую кислоту (39 мг) и ацетон (1 мл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 20 часов. Затем к смеси добавляют этилацетат (3,2 мл), и смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (124 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,46-1,53 (4H, м), 2,17-2,26 (5H, м), 2,75 (1H, дд, J=16,6, 7,0 Гц), 3,24 (3H, с), 3,48 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,63-3,70 (1H, м), 3,99 (1H, дд, J=9,7, 6,7 Гц), 4,83 (2H, с), 7,05-7,15 (4H, м), 7,35-7,42 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,94 (1H, с), 8,08 (2H, д, J=9,1 Гц).
24
23
6
6
10
4
Вычислено для CHFNO⋅CHO: C, 62,49; H, 5,77; F, 3,29; N, 14,57. Найдено: C, 62,08; H, 5,70; F, 3,76; N, 14,32.
Пример 140
Моногидрат монокамфората (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (100 мг), полученному на стадии 2 примера 81, при комнатной температуре добавляют камфорную кислоту (39 мг), ацетон (1,8 мл) и воду (200 мкл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (93 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 0,77 (3H, с), 1,12 (3H, с), 1,18 (3H, с), 1,33-1,40 (1H, м), 1,66-1,77 (1H, м), 1,93-2,02 (1H, м), 2,24 (1H, дд, J=16,3, 4,2 Гц), 2,29-2,39 (1H, м), 2,69-2,79 (2H, м), 3,24 (3H, с), 3,49 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,64-3,70 (1H, м), 4,00 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 4,83 (2H, с), 7,05-7,15 (4H, м), 7,35-7,42 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,07 (2H, д, J=8,5 Гц).
24
23
6
10
16
4
2
Вычислено для CHFNO∙CHO⋅НО: C, 62,95; H, 6,37; F, 2,93; N, 12,95.
Найдено: C, 62,44; H, 6,25; F, 3,37; N, 13,01.
Пример 141
Моногидрат монобензолсульфоната (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (101 мг), полученному на стадии 2 примера 79, при комнатной температуре добавляют ацетон (202 мкл), воду (574 мкл) и 1 мол/л водный раствор бензолсульфоновой кислоты (233 мкл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (131 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,67 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,57 (1H, дд, J=17,8, 2,7 Гц), 3,09 (1H, дд, J=18,1, 8,5 Гц), 3,83 (1H, дд, J=11,2, 2,1 Гц), 4,07-4,14 (1H, м), 4,30 (1H, дд, J=11,2, 7,0 Гц), 6,05 (1H, кв., J=6,4 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,10 (1H, тд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,29-7,44 (6H, м), 7,58-7,61 (2H, м), 7,77 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,96 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,07 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=10,9 Гц), 8,16 (3H, шир.с).
24
22
5
2
6
7
3
2
Вычислено для CHFNO⋅CHOS⋅НО: C, 59,30; H, 4,98; F, 3,13; N, 11,53; S, 5,28. Найдено: C, 59,10; H, 5,01; F, 3,25; N, 11,37; S, 5,15.
Пример 142
Моноадипат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (101 мг), полученному на стадии 2 примера 79, при комнатной температуре добавляют адипиновую кислоту (37 мг) и 1,2-метоксиэтан (1 мл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 3 часов. Затем к смеси добавляют этилацетат (1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (126 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,46-1,52 (4H, м), 1,66 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,17-2,22 (4H, м), 2,26 (1H, дд, J=16,9, 3,0 Гц), 2,77 (1H, дд, J=16,6, 7,0 Гц), 3,53 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,66-3,73 (1H, м), 4,03 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 6,04 (1H, кв., J=6,4 Гц), 7,02 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,11 (1H, тд, J=8,5, 3,0 Гц), 7,31-7,36 (2H, м), 7,39-7,46 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,03 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=9,7 Гц).
24
22
5
2
6
10
4
Вычислено для CHFNO⋅CHO: C, 62,38; H, 5,58; F, 3,29; N, 12,12. Найдено: C, 62,25; H, 5,57; F, 3,38; N, 12,05.
Пример 143
Моногидрат монолактата (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (103 мг), полученному на стадии 2 примера 79, при комнатной температуре добавляют ацетон (924 мкл), воду (43 мкл) и 4 моль/л водный раствор молочной кислоты (59 мкл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 20 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (95 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,19 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,67 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,34 (1H, дд, J=16,9, 4,2 Гц), 2,84 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,61 (1H, дд, J=10,0, 3,3 Гц), 3,76-3,82 (1H, м), 3,91 (1H, кв., J=6,9 Гц), 4,09 (1H, дд, J=10,0, 6,3 Гц), 6,04 (1H, кв., J=6,4 Гц), 7,02 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,10 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,31-7,36 (2H, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,04 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=9,7 Гц).
24
22
5
2
3
6
3
2
Вычислено для CHFNO⋅CHO⋅НО: C, 60,10; H, 5,60; F, 3,52; N, 12,98.
Найдено: C, 59,71; H, 5,57; F, 3,81; N, 12,85.
Пример 144
Моногидрат монобензоата (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она
К соединению (101,01 мг), полученному на стадии 2 примера 79, при комнатной температуре добавляют бензойную кислоту (31 мг), ацетон (916 мкл) и воду (102 мкл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 24 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (119 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,66 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,30 (1H, дд, J=16,6, 3,9 Гц), 2,81 (1H, дд, J=16,9, 7,3 Гц), 3,57 (1H, дд, J=9,7, 3,6 Гц), 3,71-3,77 (1H, м), 4,06 (1H, дд, J=9,7, 6,0 Гц), 6,04 (1H, кв., J=6,4 Гц), 7,02 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,10 (1H, тд, J=8,5, 2,3 Гц), 7,31-7,36 (2H, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,47 (2H, т, J=7,9 Гц), 7,58 (1H, тт, J=7,3, 1,6 Гц), 7,75 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,04 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=9,7 Гц).
24
22
5
2
7
6
2
2
Вычислено для CHFNO⋅CHO⋅НО: C, 65,14; H, 5,29; F, 3,32; N, 12,25.
Найдено: C, 64,91; H, 5,29; F, 3,62; N, 12,16.
Пример 145
Диметансульфонат 3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина
К соединению (503 мг), полученному на стадии 3 примера 21, при комнатной температуре добавляют метансульфоновую кислоту (169 мкл) и 1-пропанол (5 мл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 24 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (642 мг).
1
H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,32 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,51 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,32 (6H, с), 3,63-3,74 (1H, м), 4,05 (1H, дд, J=10,3, 7,3 Гц), 4,21 (1H, дд, J=10,0, 3,9 Гц), 4,81-4,89 (1H, м), 7,04-7,10 (3H, м), 7,22-7,29 (3H, м), 7,38-7,44 (1H, м), 7,78 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,03 (3H, шир.с), 8,06 (1H, д, J=10,3 Гц), 8,29 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=6,0 Гц).
23
24
5
4
3
Вычислено для CHFNO⋅2CHOS: C, 50,24; H, 5,40; N, 11,72. Найдено: C, 49,68; H, 5,30; N, 11,55.
Пример 146
Моноадипат 3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина
К соединению (500 мг), полученному на стадии 3 примера 21, при комнатной температуре добавляют адипиновую кислоту (181 мг) и 1-пропанол (5 мл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 24 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение (622 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,11 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,46-1,51 (4H, м), 1,48 (3H, д, J=7,3 Гц), 2,15-2,21 (4H, м), 3,18-3,27 (1H, м), 3,77-3,86 (2H, м), 4,80-4,88 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,03 (1H, тд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,22-7,29 (2H, м), 7,36-7,43 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,70-7,77 (4H, м).
23
24
5
6
10
4
Вычислено для CHFNO⋅CHO: C, 63,14; H, 6,21; N, 12,70. Найдено: C, 62,97; H, 6,29; N, 12,59.
Пример испытаний 1
Оценка активности ингибирования киназы ROS1
2
Смешивают 100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,003% Brij-35, 0,004% Твин-20, 1 мМ DTT, ROS1 (Carna Biosciences #08-163, конечная концентрация 25 пг/мкл) и MgCl (конечная концентрация 10 мМ), и получают раствор киназы ROS1.
Затем получают реакционный раствор для субстрата. Состав следующий: 100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,003% Brij-35, 0,004% Твин-20, 1 мМ DTT, FL-пептид 22 (Caliper Life Sciences #760366, конечная концентрация 1,5 мкМ) и АТФ (конечная концентрация Km = 55 мкМ или 1 мМ). Получают стоп-раствор для реакции. Состав следующий: 100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,015% Brij-35, 40 мМ ЭДТК и 0,1% реагента для покрытия 3 (Caliper Life Sciences #760050).
50
Раствор киназы ROS1 добавляют в концентрации 19 мкл/лунка в 96-луночный планшет. Каждое соединение для оценки растворяют в ДМСО для достижения каждой конечной концентрации, добавляют в планшет, смешивают с использованием планшетного смесителя и затем предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор для субстрата также добавляют в планшет в концентрации 5 мкл/лунка для вызывания ферментативной реакции (28°С в течение 90 минут в условиях с АТФ = Km или 45 минут в условиях 1 мМ АТФ). Затем в планшет добавляют стоп-раствор для реакции в концентрации 40 мкл/лунка. Интенсивность фосфорилирования субстрата измеряют с использованием ES Reader II (Caliper Life Sciences). Величины IC вычисляют с помощью кривой, построенной с использованием Microsoft Excel 2010 на основании данных, полученных в трех отдельных измерениях.
50
50
50
Соединения примеров 16, 18, 21-24, 26, 28-30, 32-50, 52-56, 59, 62-63, 69-70, 72, 76-77, 79-82, 88, 90, 92-93, 104, 106-107, 114, 120, 127-128 и 133 показывают активность ингибирования киназы ROS1 при IC ниже 1 нМ. Соединения примеров 1-15, 17, 19-20, 25, 27, 31, 51, 57-58, 60-61, 64-68, 71, 73-75, 78, 83-87, 91, 94-103, 108, 110-113, 117-119, 121-122, 124-126, 129, 131-132 и 134-135 показывают активность ингибирования киназы ROS1 при IC 1 нМ или выше и ниже 10 нМ. Соединения примеров 89, 105, 109, 115-116, 123 и 130 показывают активность ингибирования киназы ROS1 при IC 10 нМ или выше и ниже 60 нМ. Это предполагает, что соединения по настоящему изобретению могут подавлять рост клеток с активированным путем ROS1 путем ингибирования пути ROS1.
Пример испытаний 2
Оценка активности ингибирования аутофосфорилирования ROS1
2
50
Смешивают 50 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl, 0,01% Brij-58 и 2,5 мМ DTT, и получают раствор для ферментативной реакции. Каждое соединение для оценки растворяют в ДМСО для достижения каждой конечной концентрации, добавляют в раствор для ферментативной реакции, содержащий 200 нМ инактивированной ROS1, и смесь добавляют в концентрации 2,5 мкл/лунка в 384-луночный планшет (темный, небольшого объема, Grainer #784900). Затем в лунки добавляют АТФ (конечная концентрация 1 мМ) в концентрации 2,5 мкл/лунка. Полученный планшет оставляют стоять при 25°С в течение 1,5 часов для вызывания ферментативной реакции. После завершения ферментативной реакции в лунки добавляют реагент ADP-Glo 1 (Promega, V9103) в концентрации 2,5 мкл/лунка, и планшет оставляют стоять при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем в лунки добавляют реагент ADP-Glo 2 (Promega) в концентрации 5 мкл/лунка, и планшет оставляют стоять при комнатной температуре в течение 60 минут. Количество ADP, образовавшегося за счет аутофосфорилирования ROS1, измеряют с использованием EnVision (PerkinElmer Japan). Количество образовавшегося ADP при четырех отдельных измерениях, определяют как интенсивность аутофосфорилирования ROS1. Величины IC вычисляют с помощью кривой, построенной с использованием GraphPad Prism, версия 4 (программа GraphPad).
50
50
50
Соединения примеров 19, 21-36, 38-56, 58-61, 63, 65-73, 76, 78-82, 85-86, 88, 90-93, 98, 100, 102, 104, 106-107, 110, 112-114, 118-120, 124, 127-128, 131 и 133-134 показывают активность ингибирования аутофосфорилирования ROS1 при IC ниже 20 нМ. Соединения примеров 1-3, 5-6, 8, 10-12, 14-15, 17-18, 20, 37, 57, 62, 75, 77, 83-84, 87, 89, 94-97, 99, 101, 103, 105, 108, 111, 117, 121-122, 125-126, 129-130, 132 и 135 показывают активность ингибирования аутофосфорилирования ROS1 при IC 20 нМ или выше и ниже 100 нМ. Соединения примеров 4, 7, 9, 13, 64, 74, 109, 115-116 и 123 показывают активность ингибирования аутофосфорилирования ROS1 при IC 100 нМ или выше и ниже 150 нМ. Это предполагает, что соединения по настоящему изобретению могут подавлять рост клеток с активированным путем ROS1 путем ингибирования пути ROS1.
Пример испытаний 3
Оценка активности ингибирования фермента киназы NTRK
2
Получают растворы каждой из киназ NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Состав следующий: 100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,003% Brij-35, 0,004% Твин-20, 1 мМ DTT, NTRK (для NTRK1, Carna Biosciences #08-186, конечная концентрация 140 нг/мл; для NTRK2, Carna Biosciences #08-187, конечная концентрация 100 нг/мл; и для NTRK3, Carna Biosciences #08-197, конечная концентрация 50 нг/мл) и MgCl (конечная концентрация 10 мМ).
Затем получают реакционный раствор для субстрата. Состав следующий: 100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,003% Brij-35, 0,004% Твин-20, 1 мМ DTT, FL-пептид 27 (Caliper Life Sciences #760424, конечная концентрация 1,5 мкМ) и АТФ (для NTRK1 конечная концентрация Km = 33 мкМ; для NTRK2 конечная концентрация Km = 63 мкМ; и для NTRK3 конечная концентрация Km = 32 мкМ).
Затем получают стоп-раствор для реакции. Состав следующий: 100 мМ HEPES (pH 7,4), 0,015% Brij-35, 40 мМ ЭДТК и 0,1% реагента для покрытия 3 (Caliper Life Sciences #760050).
50
Каждый из растворов киназ NTRK1, NTRK2 и NTRK3 добавляют в концентрации 19 мкг/лунка в 96-луночный планшет. Каждое соединение для оценки растворяют в ДМСО для достижения каждой конечной концентрации, добавляют в планшет, смешивают с использованием планшетного смесителя и затем предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор для субстрата также добавляют в лунки в концентрации 5 мкл/лунка для вызывания ферментативной реакции (28°С в течение 90 минут в условиях с АТФ = Km или 45 минут в условиях с АТФ 1 мМ). Затем в лунки добавляют стоп-раствор для реакции в концентрации 40 мкл/лунка. Интенсивность фосфорилирования субстрата измеряют с использованием EZ Reader II (Caliper Life Sciences). Величины IC вычисляют с помощью кривой, построенной с использованием Microsoft Excel 2010 на основании данных, полученных в трех отдельных измерениях.
50
50
50
50
50
50
Соединения примеров 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85 и 90 показывают активность ингибирования NTRK1 при IC ниже 5 нМ. Соединение примера 127 показывает активность ингибирования NTRK1 при IC 10 нМ или выше и ниже 15 нМ. Соединения примеров 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85 и 90 показывают активность ингибирования NTRK2 при IC ниже 10 нМ. Соединение примера 127 показывает активность ингибирования NTRK2 при IC 20 нМ или выше и ниже 25 нМ. Соединения примеров 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85 и 90 показывают активность ингибирования NTRK3 при IC ниже 5 нМ. Соединение примера 127 показывает активность ингибирования NTRK3 при IC 5 нМ или выше и ниже 10 нМ. Это предполагает, что соединения по настоящему изобретению могут подавлять рост клеток с активированной NTRK путем ингибирования NTRK.
Пример испытаний 4
Анализ роста клеток НСС78
Каждое соединение по настоящему изобретению анализируют на его ингибирующее действие на рост клеток с использованием клеток НСС78, имеющих слитый ген ROS1.
4
2
Клетки НСС78 (АТСС) суспендируют в RPMI 1640 (Invitrogen, кат. № 11875-093), содержащей 2% FBS (HyClone, кат. № ANC18297) (что далее в данном описании называется средой), до достижения их концентрации 3⋅10 клеток/мл. Суспензию распределяют в концентрации 100 мкл/лунка в 96-луночном культуральном планшете для культивирования клеток (SUMITOMO BAKELITE, кат. № MS-0096S) (далее в данном описании называется аналитическим планшетом). Среду, содержащую каждое соединение для оценки в конечной концентрации 0, 0,15, 0,61, 2,4, 10, 39, 156, 625 или 2500 нМ, распределяют в аналитическом планшете в концентрации 25 мкл/лунка. В данном контексте устанавливают конечную концентрацию ДМСО 0,4%. Затем клетки культивируют в течение 72 часов в термостате с СО.
50
Реагент для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega, кат. № G7571) распределяют в аналитическом планшете в концентрации 100 мкг/лунка. Содержимое каждой ячейки вводят в реакцию при комнатной температуре в течение 10 минут при перемешивании планшетным смесителем. Аликвоты каждого реакционного раствора по 100 мкл распределяют в каждую ячейку 96-луночного темного аналитического планшета (CORNING, кат. № 3650). Интенсивность люминесценции в каждой лунке измеряют с использованием EnVision. Интенсивность люминесценции в каждой лунке, полученную при четырех отдельных измерениях, определяют как число клеток. Величины IC вычисляют с помощью кривой, построенной с использованием GraphPad Prism, версия 4.
50
50
50
Соединения примеров 21, 26, 29-30, 35, 38, 40-49, 53-56, 59, 63, 69, 71-72, 79, 81, 88, 90, 92-93, 97, 106-107, 113, 118-120, 124-125 и 133-134 показывают ингибирующее рост действие на клетках НСС78, имеющих слитый ген ROS1, при IC меньше 20 нМ. Соединения примеров 1, 3, 5-8, 16, 18, 22, 24-25, 28, 31-33, 37, 39, 50-52, 57-58, 60-62, 65-68, 70, 73, 76-78, 80, 82-87, 91, 98-100, 103-104, 108-112, 114, 117, 121-123. 126-129 и 131-132 показывают ингибирующее рост действие на клетках НСС78, имеющих слитый ген ROS1, при IC 20 нм или выше и ниже 100 нМ. Соединения примеров 2, 4, 9-15, 17, 19-20, 23, 27, 34, 36, 64, 74-75, 89, 94-96, 101-102, 105, 115-116, 130 и 135 показывают ингибирующее рост действие на клетках НСС78, имеющих слитый ген ROS1, при IC 100 нм или выше и ниже 600 нМ. Это предполагает, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными в отношении опухоли, имеющей слитый ген ROS1.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль оказывают превосходное ингибирующее действие на киназу ROS1 и ингибирующее действие на фермент киназу NTRK, и как таковое, применимо в качестве терапевтического лекарственного средства против опухоли с активированным путем ROS1 и опухоли с активированным путем NTRK.