НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИОФЕНИЛАМИДА
NEW BICYCLIC COMPOUNDS OF THIOPHENYLAMIDE

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам белка, связывающего жирные кислоты (FABP; от англ. "fatty-acid binding protein"), 4 и/или 5, более конкретно к двойным ингибиторам FABP 4/5, для лечения или профилактики, например, диабета типа 2, атеросклероза, хронических заболеваний почек, неалкогольного стеатогепатита и рака.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
1
2
14
15
16
17
14
15
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
14
15
22
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
14
15
20
21
14
15
16
17
18
19
20
21
m
m
m
2
p
R и R вместе образуют -CR=CR-CR=CR-, -CRR-O-(CRR)-CRR-, -CRR- (CRR)-O-CRR-, -O-CRR-(CRR)-CRR-, -CRR-NR-CRR-CRR-, -CRR-S(O)-CRR-CRR-, -CRR-CRR- или -CRR-CRR-(CRR)-CRR-;
3
23
24
25
R представляет собой замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R;
4
R представляет собой Н или алкил;
5
6
R и R независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;
7
R представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
8
9
10
А представляет собой NR или CRR;
11
12
13
Е представляет собой NR или CRR;
8
11
R и R независимо выбраны из Н, алкила или циклоалкила;
9
10
12
13
R, R, R и R независимо выбраны из Н, атома галогена, алкила, галогеналкила или циклоалкила;
5
12
26
27
28
5
12
6
13
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют;
8
12
26
27
28
8
12
13
либо R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R отсутствует;
9
11
26
27
28
9
11
10
либо R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R отсутствует;
9
12
26
27
28
9
12
10
13
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют;
10
13
29
30
31
10
13
9
12
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют;
10
13
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь;
14
15
16
17
18
19
20
21
23
24
25
26
27
28
29
30
31
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R независимо выбраны из Н, оксо, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила или карбокси;
16
17
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклоалкил;
14
20
2
2
2
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН- или -СН-СН-;
22
R представляет собой Н, алкил, циклоалкил или алкоксикарбонил;
m равно нулю или 1;
n равно нулю или 1;
p равно нулю, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Белки FABP4 (аР2) и FABP5 (mal1) являются членами семейства белков, связывающих жирные кислоты. Белки FABP представляют собой белки, имеющие молекулярную массу 14-15 кДа, действующие в качестве шаперонов для жирных кислот в водной среде цитозоля, и способствующие их перемещению между клеточными компартментами. К настоящему времени идентифицировано по меньшей мере девять членов этого семейства с тканеспецифическим паттерном экспрессии. FABP4 экспрессируется, в основном, в адипозной ткани и в макрофагах, но также в других типах клеток, тогда как FABP5 экспрессируется в широком ряде тканей и органов. Белки FABP ответственны за перенос жирных кислот в различные клеточные компартменты и, следовательно, вовлечены в ключевые клеточные функции, такие как запасание липидов в адипоцитах, окисление жирных кислот в митохондриях, передача сигнала в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), экспрессия генов, зависимых от жирных кислот, регуляция активности цитозольных ферментов, модулирование воспалительного ответа и синтез лейкотриенов. Плазматический FABP4 секретируется адипозной тканью у мышей, где регуляция секреции нарушается при ожирении, и блокирование плазматического FABP4 антителами in vivo повышает чувствительность к инсулину.
Несколько генетических данных у человека подтверждает роль FABP4 и FABP5 при метаболических заболеваниях. Мутация в промоторе FABP4 (SNP Т-87С), приводящая к 50% снижению экспрессии гена, связана со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний (СС3) и диабета типа 2 (Т2Д) и со сниженными плазматическими триглицеридами (ТГ). Две мутации в гене FABP5, одна в 5`UTR (rs454550), одна в промоторе (nSNP), связаны, соответственно, с повышенным (OR 4.24) и сниженным (OR 0.48) риском Т2Д. Кроме того, было показано, что уровни белка FABP4 и мРНК в макрофагах атеросклеротических бляшек связаны с нестабильностью бляшек и смертью от СС3. Наконец, в большом числе публикаций описана связь между уровнями FABP4 и FABP5 в плазме и тяжестью метаболических заболеваний. Повышенные уровни FABP4 в плазме связаны с атерогенной дислипидемией, сниженной функцией эндотелия, увеличенной толщиной комплекса интима-медиа (ИМ), метаболическим синдромом, ожирением и инсулинорезистентностью (ИР). Повышенные уровни FABP5 в плазме связаны с метаболическим синдромом.
Генетические и фармакологические исследования на мышах в значительной степени подтверждают данные для человека. Было продемонстрировано, что утрата функции FABP4 и FABP5 повышает чувствительность к инсулину, снижает глюкозу и защищает против атеросклероза. Нокаут-мыши по FABP4 на рационе с высоким содержанием жиров проявляли улучшение метаболизма, регулируемое компенсаторной повышающей регуляцией FABP5 в адипозной ткани. У мышей с делецией гена FABP5 на рационе с высоким содержанием жиров (HF; от англ. "high fat") показано снижение массы тела и улучшенная толерантность к глюкозе и инсулину. Двойные нокаут-мыши FABP4/FABP5 были в высокой степени защищены от гипергликемии, инсулинорезистентности и стеатоза печени. Кроме того, на фоне дефицита АроЕ делеция FABP4 и FABP5 обладала высоким защитным действием против развития атеросклероза и увеличивала продолжительность жизни. Специфичный ингибитор FABP4 (BMS309403) в клэмп-тесте у мышей ob/ob показал снижение продуцирования глюкозы в печени, повышенный захват глюкозы в мышцах и адипозной ткани и уменьшение стеатоза печени, но не показано изменение массы тела и потребления энергии. Он также показал снижение образования атеросклеротических бляшек у мышей АроЕ KO. Двойной ингибитор FABP4/5, представляющий собой Соединение 3, раскрытое в статье Journal of Lipid Research 2011, 52, 646, у мышей на рационе HF показал снижение триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме, но не показал повышение толерантности к глюкозе и инсулину.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения данных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие данные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение данных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, в частности, при лечении или профилактике диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная или ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний, поддерживаемых за счет пролиферации эндотелия и ангиогенеза, таких как макулярная дегенерация и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарственным средством или токсином, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников, и применение данных соединений, солей или сложных эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная или ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний, поддерживаемых за счет пролиферации эндотелия и ангиогенеза, таких как макулярная дегенерация и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарственным средством или токсином, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами FABP4 и/или 5, более конкретно двойными ингибиторами FABP 4 и 5. Некоторые конкретные соединения формулы (I) по настоящему изобретению также являются селективными ингибиторами FABP 4 и/или 5 по сравнению с FABP3 и/или 1.
Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксигруппа включает метокси, этокси и изопропокси. Более конкретная алкоксигруппа представляет собой метокси.
Термин "алкоксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретная алкоксиалкильная группа включает метоксиметил и метоксиэтил. Более конкретная алкоксиалкильная группа представляет собой метоксиэтил.
Термин "алкоксикарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкоксигруппу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают группу, где R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные алкоксикарбонильные группы включают группу, где R' представляет собой метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси. Более конкретная алкоксикарбонильная группа представляет собой группу, где R' представляет собой трет-бутокси.
Термин "алкил" обозначает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 1 до 12, в частности, из атомов углерода в количестве от 1 до 7, более конкретно из атомов углерода в количестве от 1 до 4, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретные алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил.
Термин "арил" обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Конкретная арильная группа представляет собой фенил.
Термин "карбонил" обозначает группу -С(О)-.
Термин "карбокси" обозначает группу -С(O)ОН.
Термин "циклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 10, в частности, одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух насыщенных или частично ненасыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Конкретные циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептенил, бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, циклогексенил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил и замещенный бицикло[2.2.2]октенил.
Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин "пергалогеналкил" обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретная галогеналкильная группа представляет собой трифторметил.
Термин "атом галогена" и "галоген" используют в настоящем описании взаимозаменяемо, и они обозначают атом фтора, хлора, брома или йода. Конкретными атомами галогена являются атомы хлора и фтора. Более конкретный атом галогена представляет собой атом фтора.
Термин "гетероарил" обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из кольцевых атомов в количестве от 5 до 12, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Конкретные гетероарильные группы представляют собой оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из кольцевых атомов в количестве от 4 до 9, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, то есть мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь, состоящую из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются следующие группы: 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются следующие группы: 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются следующие группы: дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Более конкретными примерами гетероциклоалкильной группы являются группы 4,5-дигидрооксазолил и пирролидинил.
Термин "оксо" обозначает группу = O.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности, соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.
"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означают, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы при функциональных группах с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.
Термин "защитная группа" (PG; от англ. "protecting group") обозначает группу, селективно блокирующую активный сайт в многофункциональном соединении, таким образом, что химическую реакцию можно проводить селективно при другом незащищенном активном сайте, в значении, традиционно связанном с данным термином в химии синтеза. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент. Иллюстративные защитные группы представляют собой аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидроксизащитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Более конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилу Кана - Ингольда - Прелога асимметрический атом углерода может иметь "R" или "S" конфигурацию.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности, соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где
1
2
14
15
16
17
14
15
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
14
15
22
16
17
18
19
14
18
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
20
21
m
m
2
p
R и R вместе образуют -CR=CR-CR=CR-, -CRR-O-(CRR)-CRR-, -O-CRR-(CRR)-CRR-, -CRR-NR-CRR-CRR-, -CRR-S(O)-CRR-CRR- или -CRR-CRR-(CRR)-CRR-;
3
23
24
25
R представляет собой замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R;
4
R представляет собой Н или алкил;
5
6
R и R независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;
7
R представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
8
9
10
А представляет собой NR или CRR;
11
12
13
Е представляет собой NR или CRR;
8
11
R и R независимо выбраны из Н, алкила или циклоалкила;
9
10
12
13
R, R, R и R независимо выбраны из Н, атома галогена, алкила, галогеналкила или циклоалкила;
5
12
26
27
28
5
12
6
13
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют;
8
12
26
27
28
8
12
13
либо R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R отсутствует;
9
11
26
27
28
9
11
10
либо R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R отсутствует;
9
12
26
27
28
9
12
10
13
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют;
10
13
29
30
31
10
13
9
12
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют;
10
13
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь;
14
15
16
17
18
19
20
21
23
24
25
26
27
28
29
30
31
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, независимо выбраны из Н, оксо, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила или карбокси;
16
17
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклоалкил;
14
20
2
2
2
либо R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН- или -СН-СН-;
22
R представляет собой Н, алкил, циклоалкил или алкоксикарбонил;
m равно нулю или 1;
n равно нулю или 1;
p равно нулю, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
1
2
14
15
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
20
21
m
m
p
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе образуют -CRR-O-(CRR)-CRR-, -CRR-O-(CRR)-CRR- или -CRR-CRR-(CRR)-CRR-.
1
2
14
15
16
17
18
19
14
15
16
17
18
19
20
21
m
p
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе образуют -CRR-O-(CRR)-CRR- или -CRR-CRR-(CRR)-CRR-.
1
2
14
15
16
17
18
19
m
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе образуют -CRR-O-(CRR)-CRR-.
1
2
14
15
16
17
18
19
m
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе образуют -CRR-O-(CRR)-CRR-, и имеющие формулу (III).
1
2
14
15
16
17
18
19
20
21
p
В следующем воплощении настоящего изобретения находятся соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе образуют -CRR-CRR-(CRR)-CRR-.
1
2
14
15
16
17
18
19
20
21
p
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе образуют -CRR-CRR-(CRR)-CRR-, и имеющие формулу (IV).
3
23
24
25
Другое следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил, пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный [1,2,4]-тиадиазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, где замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил, замещенный [1,2,4]-тиадиазолил и замещенный [1,2,4]-оксадиазолил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
23
24
25
Другое следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R3 представляет собой замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил, пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, тиазолил или пиримидинил, где замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил и замещенный [1,2,4]-оксадиазолил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
3
24
25
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный [1,2,4]-тиадиазолил или тиазолил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил и замещенный [1,2,4]-тиадиазолил замещены R23 и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
3
23
24
25
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, тиазолил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил замещен R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
Другое конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R4 представляет собой Н.
5
6
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R представляют собой Н.
7
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н или алкил.
7
Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н.
8
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где А представляет собой NR.
8
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н.
9
10
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где А представляет собой CRR.
11
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где Е представляет собой NR.
11
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н.
12
13
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где Е представляет собой CRR.
8
12
13
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где в случае, когда А представляет собой NR, Е представляет собой CRR.
9
10
12
13
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R, R, R и R независимо выбраны из Н, атома галогена или алкила.
9
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н или атом галогена.
10
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н или атом галогена.
12
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н, атом галогена или алкил.
13
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н, атом галогена или алкил.
10
13
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь.
5
12
26
27
28
6
13
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероарил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R, а R и R отсутствуют.
5
12
26
27
28
6
13
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный пиридинил или замещенный пиразолил, где замещенный пиридинил и замещенный пиразолил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, а R и R отсутствуют.
8
12
26
27
28
Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R.
8
12
26
27
28
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный азетидинил, замещенный пирролидинил или замещенный пиперидинил, где замещенный азетидинил, замещенный пирролидинил и замещенный пиперидинил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
9
11
26
27
28
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R.
9
11
26
27
28
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R.
9
12
26
27
28
9
12
10
13
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, где в случае, когда R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R и R отсутствуют.
9
12
26
27
28
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, где замещенный циклоалкил и замещенный гетероциклоалкил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
9
12
26
27
28
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R.
9
12
26
27
28
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклопропил, замещенный циклобутил, замещенный циклопентил, замещенный циклогексил, замещенный циклогептенил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил, замещенный бицикло[2.2.2]октанил, замещенный циклогексенил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил или замещенный бицикло[2.2.2]октенил, где замещенный циклопропил, замещенный циклобутил, замещенный циклопентил, замещенный циклогексил, замещенный циклогептенил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил, замещенный бицикло[2.2.2]октанил, замещенный циклогексенил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил и замещенный бицикло[2.2.2]октенил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
9
12
26
27
28
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклопентил, замещенный циклогексил или замещенный бицикло[2.2.2]октанил, где замещенный циклопентил, замещенный циклогексил или замещенный бицикло[2.2.2]октанил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R.
9
12
26
27
28
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклогексил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R.
9
12
26
27
28
10
13
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, где замещенный арил и замещенный гетероарил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, а R и R отсутствуют.
9
12
26
27
28
10
13
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пиразолил или замещенный пиразинил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил, замещенный пиразолил и замещенный пиразинил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, а R и R отсутствуют.
9
12
26
27
28
10
13
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный пиразинил, где замещенный фенил или замещенный пиразинил замещены R и могут быть дополнительно замещены R и/или R, а R и R отсутствуют.
10
13
29
30
31
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил, замещенный R, и который может быть дополнительно замещен R и/или R.
14
15
16
17
18
19
20
21
23
24
25
26
27
28
29
30
31
Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из Н, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси или алкоксиалкила.
14
15
18
19
20
21
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R, R, R, R, R и R независимо выбраны из Н и алкила.
14
15
18
19
20
21
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R, R, R, R, R и R представляют собой Н.
14
20
2
Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН-.
16
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н, атом галогена, алкил, галогеналкил или алкокси.
16
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н, атом галогена или алкил.
17
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н, атом галогена или алкил.
17
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н или атом галогена.
16
17
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R представляют собой атом галогена.
16
17
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил или оксетанил.
23
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил или алкоксиалкил.
23
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой алкил, циклоалкил или галогеналкил.
23
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой алкил.
24
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой алкил.
26
27
28
29
30
31
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R, R, R, R, R и R представляют собой Н.
22
Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R представляет собой алкоксикарбонил.
Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где n равно 0.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где n равно 1.
Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где m равно 1.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном описании, выбраны из следующих соединений:
2-(3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,б,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
(Z)-3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-акриловой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[Ь]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(S-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопентанкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пиразин-2-карбоновой кислоты;
(1RS,3SR)-2,2-Диметил-3-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопропанкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
2-[3-(4,4-Диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-(3-[1,2,4]Оксадиазол-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-пиразин-2-карбоновой кислоты,
(1RS,6SR)-6-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты;
3-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-(3-[1,2,4]Оксадиазол-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2,2,3,3-Тетрафтор-N-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-янтарной кислоты полуамида;
(R)-1-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(5-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(5-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-(5,5-Диметил-3-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-цикпопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[5,5-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1RS,6SR)-6-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
{1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-ил}-уксусной кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-азетидин-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
N-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-фталевой кислоты полуамида;
(1RS,6SR)-6-[6-Метокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
N-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-фталевой кислоты полуамида;
2-{3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-уреидо}-никотиновой кислоты;
4-{3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-уреидо}-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(1RS,6SR)-6-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6-Метокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-{[3-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-спиро[1-бензотиофен-6,1'-циклопропан]-2-ил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты;
(S)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(4,5-Диметил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(2-Карбокси-циклопент-1-енкарбонил)-amino]-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(RS)-{2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-1-ил}-уксусной кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-(3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'- оксетан]-2-илкарбамоил)циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-илкарбамоил)бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-(3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-илкарбамоил)циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
2-[4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6,6-Диоксо-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2,2-Диметил-N-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-янтарной кислоты полуамида;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(RS)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(RS)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
(RS)-3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3,3-Диметил-4-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-масляной кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4,5-Диметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
(+)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
(-)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-{3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил}-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-{3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил}-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(1RS,5SR)-5-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты метилового эфира;
(1RS,5SR)-5-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
2-[5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3-тиа-трицикло[5.2.1.02,6]дека-2(6),4-диен-4-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-{3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил}-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2)4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2)4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[Ь]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1RS,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном описании, выбраны из следующих соединений:
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(R)-3(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(S)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(R)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(S)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(R)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(S)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[(R)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(S)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(R)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-изоникотиновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-изоникотиновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6)6-дифтор-4)5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
2-[4-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-тиа-бицикло[3.2.0]гепта-1(5),3-диен-3-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2R,4S)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2R,4R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
2-[5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-b]пиран-6-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2)3-b]пиран-6-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4,4-диметил-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-пиридин-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-никотиновой кислоты;
(1S,5R)-5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
2-[3-(6-Хлор-пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(4-изопропил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Дифтор-3-(4-изопропил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(4-изопропил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновой кислоты;
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновой кислоты;
2-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-{2-[(2-Карбокси-циклопент-1-енкарбонил)-amino]-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-ил}-тиазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира;
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты;
4-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-Дигидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты;
5-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
(2R)-1-[[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2R)-1-[[3-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2R)-1-[[3-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S)-1-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Следующие конкретные соединения формулы (I), как раскрыто в данном описании, выбраны из следующих соединений:
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(4-Метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
(+)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
3-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты;
2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Следующие конкретные примеры соединений формулы (I), как раскрыто в данном описании, также выбраны из следующих соединений:
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты;
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-никотиновой кислоты;
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты;
5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты;
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты;
5-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты;
(2R)-1-[[3-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2R)-1-[[3-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения соединений формулы (I), как раскрыто в данном описании, являются объектом изобретения.
Получение соединений формулы (I) может быть выполнено в последовательных или конвергентных путях синтеза. Синтезы по изобретению представлены на приведенных ниже общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. В том случае, когда в процессе реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры можно разделить способами, раскрытыми в данном описании, или известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация. В том случае, когда одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или активными в условиях реакции одной или более стадий реакции, подходящие защитные группы могут быть введены перед критической стадией с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Заместители и индексы, используемые при последующем описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании.
В настоящем тексте использованы следующие сокращения:
3
2
2
3
3
2
2
2
3
3
4
2
4
2
3
2
4
3
4
4
3
4
AcCl = ацетилхлорид, трет-BuOH = трет-бутиловый спирт, CDI = N,N'-карбонилдиимидазол (от англ. "N,N'-carbonyldiimidazole"), CHCl = хлороформ, CHCl = дихлорметан, CHCN = ацетонитрил, CsCO = карбонат цезия, DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DCC = N,N'-дициклогексилкарбодиимид (от англ. "N,N'-dicyclohexylcarbodiimide"), DIPEA = диизопропилэтиламин (основание Хюнига), ДМАП = 4-диметиламинопиридин, ДМА = N,N-диметилацетамид, ДМЭ = 1,2-диметоксиэтан, ДМФ = N,N-диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, EDCl = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, ИЭР = ионизация электрораспылением, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, EtO = диэтиловый эфир, ч = час (часы), HATU = O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, HCl = соляная кислота, HO = вода, HOBt = 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол, ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, KCO = карбонат калия, KF = фторид калия, KHCO = бикарбонат калия, LiOH = гидроксид лития, MeOH = метанол, MgSO = сульфат магния, мин = минута (минуты), СДЖХ = жидкостная хроматография среднего давления, МС = масс-спектр, реагент Мукаямы = 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид, NaSO = сульфат натрия, NaClO = хлорит натрия; NaH = гидрид натрия, NaHCO = бикарбонат натрия, NaHPO = дигидрофосфат натрия, NaOH = гидроксид натрия, NaOMe = метоксид натрия, NEt = триэтиламин, NHCl = хлорид аммония, NHOAc = ацетат аммония, Pd(PhP) = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), KT = комнатная температура, TBAF = тетрабутиламмония фторид (от англ. "tetrabutylammonium fluoride"), TBTU = О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, ТГФ = тетрагидрофуран, ТБМЭ = трет-бутилметиловый эфир, ТФУ = трифторуксусная кислота, ТСХ = тонкослойная хроматография.
4
7
9
10
12
13
4
7
9
10
12
13
4
7
9
10
12
13
4
7
9
10
12
13
Соединения общей формулы IA, где R представляет собой Н, R представляет собой алкил или циклоалкил, А представляет собой CRR, Е представляет собой CRR и n равно нулю, IB, где R представляет собой алкил, R представляет собой алкил или циклоалкил, А представляет собой CRR, Е представляет собой CRR и n равно нулю, IC, где R и R представляют собой Н, А представляет собой CRR, Е представляет собой CRR и n равно нулю, и ID, где R представляет собой алкил, R представляет собой Н, А представляет собой CRR, Е представляет собой CRR и n равно нулю, могут быть получено, например, как изображено на Схеме 1.
2
2
3
2
2
2
2
3
В результате ацилирования 2-аминотиофенов II (либо имеющихся в продаже, либо полученных согласно литературным методам или, как описано на Схемах 4-6) сложными моноэфирами дикарбоновой кислоты 1, либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам, получают соединения IA и IB, соответственно (стадия а). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, CDI, DCC, HATU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, в ДМФ, ДМА, CHCl или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, NEt, DIPEA (основание Хюнига) или ДМАП). Альтернативно карбоновые кислоты 1 можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлорид, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как CHCl. В результате взаимодействия хлорангидрида 2-аминотиофенов II в подходящем растворителе, таком как CHCl или ДМФ, и основания, например, NEt, основания Хюнига, пиридина, ДМАП или бис(триметилсилил)амида лития при температурах в диапазоне от 0°С до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей получают соединения IA и IB, соответственно (стадия а).
4
2
2
2
Соединения IB могут быть альтернативно получены путем алкилирования соединений IA с соединениями типа RX, в которых X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, - OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание в соответствующем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (стадия b).
2
3
3
В результате ацилирования 2-аминотиофенов II с ангидридами карбоновых кислот 2 (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, известными в данной области техники) в соответствующих растворителях (например, EtO, ТГФ, диоксан, ДМФ или CHCN) получают соединения IC и ID. Эту реакцию можно проводить в присутствии подходящего основания, такого как NEt, основание Хюнига, ДМАП, DBU или бис(триметилсилил)амид лития (стадия с).
7
2
Соединения IC могут быть также получены из соединений IA (стадия d) для тех случаев, в которых заместитель R в соединениях формулы IA представляет собой отщепляемую алкильную группу. В результате отщепления сложноэфирной функциональной группы IA в основных (например, метиловые или этиловые эфиры с гидроксидом лития или натрия в полярных растворителях, таких как метанол, HO или ТГФ или смеси этих растворителей) или в кислых условиях (например, трет-бутиловый эфир, используя концентрированную соляную кислоту в тетрагидрофуране или муравьиной кислоте в подходящем растворителе, таком как спирты, такие как изопропанол) получают соединения IC (стадия d). Дополнительные сложные эфиры включают, но не ограничены ими, например, аллиловые или бензиловые эфиры, которые можно отщеплять способами, известными специалистам в данной области техники.
7
2
2
2
Соединения IB могут быть также получены из соединений ID путем алкилирования ID соединениями RX, в которых X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание в соответствующем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (стадия е).
2
Соединения IC могут быть также получены из промежуточных соединений 3 путем расщепления имида, применяя методы, описанные в литературе (например, L. Aurelio et al., J. Med. Chem. 2010, 53(18), 6550-6559), например, путем использования подходящего основания и растворителя, такого как NaOH в ТГФ или HO и EtOH (стадия g).
7
Соединения ID могут быть также получены из соединений IB для тех случаев, в которых заместитель R в соединениях формулы IB представляет собой отщепляемую алкильную группу, используя описанные выше способы (стадия h).
4
Промежуточные соединения 3, в свою очередь, могут быть получены путем ацилирования 2-аминотиофенов II, в которых R представляет собой атом водорода, путем ацилирования ангидридами карбоновых кислот 2 в описанных выше условиях (стадия f).
7
Альтернативный синтез соединений IA-ID представлен на Схеме 2. Специалистам в данной области техники понятно, что эти преобразования применимы только к тем соединениям, которые несут заместители, в частности, R, которые являются стабильными и неактивными в применяемых условиях реакции.
a
В результате реакции Гевальда с использованием α-цианоэфиров 4, в которых R представляет собой отщепляемую алкильную группу, такую как, например, метильная, этильная или трет-бутильная группа, циклических кетонов 5 и элементной серы в присутствии основания, такого как морфолин, в подходящем растворителе, таком как EtOH, получают промежуточные соединения тиофена 6 (стадия а).
В результате защиты аминной функциональной группы подходящей защитной группой, такой как ацетильная группа, и последующего расщепления сложного эфира с применением способов, известных в данной области техники, и, как описано в литературе (например, Y. Huang et al. Chem Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129) получают кислотные промежуточные соединения 7 (стадии b, с).
Промежуточные соединения 7 могут быть декарбоксилированы согласно литературным методам (например, K. Gewald et al., Z. Chem. 1967, 7(5), 186-187; H. Luetjens et al., J. Med. Chem. 2003, 46(10), 1870-1877; S. Takada, J. Med. Chem. 1988, 31(9), 1738-1745; WO 2005044008), например, используя медь и хинолин при повышенных температурах, с получением промежуточных соединений 8 (стадия d).
В результате удаления защитной группы в соединении 8 с применением способов, известных специалистам в данной области техники, и, как описано в литературе, получают 2-аминотиофены 9 (стадия е).
В результате ацилирования промежуточных соединений 9 с использованием условий, изображенных на Схеме 1, моноэфирами дикарбоновых кислот 1, либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам, получают промежуточные соединения 10 (стадия f).
В результате йодирования промежуточных соединений 10 с использованием литературных методов (например, WO 2005/044008), например, используя йод в ТГФ или монохлорид йода в уксусной кислоте, получают промежуточные соединения 11 (стадия g).
3
3
3
st
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
2
2
2
В результате реакций кросс-сочетания соединений 11, например, с борорганическими, оловоорганическими или цинкорганическими реагентами RM получают соединения IA (стадия h). Реакции данного типа широко описаны в литературе (например, N. Miyaura (ed.) "Cross-coupling reactions: A practical guide", Curr. Topics Chem. 219). Например, в результате взаимодействия соединений 11 с (замещенными) арил- или гетероарил-бороновыми кислотами R-B(OH) или сложными бороновыми эфирами R-B(OR') (например, пинаколовым или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученными с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1 Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York), используя подходящий катализатор (например, аддукт дихлор[1,1-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) с CHCl, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия (II) с трифенилфосфином) в соответствующем растворителе (например, в диоксане, ДМЭ, HO, толуоле, ДМФ или их смесях) и подходящее основание (например, NaCO, NaHCO, KF, карбонат калия или NEt) при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей получают соединения IA (стадия h). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты RBFK можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1`-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]палладия(II) с CHCl в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, HO или их смеси, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.
3
3
2
2
Соединения IA можно также синтезировать путем взаимодействия 11 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарилолово R-SnR (R = например, Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам) в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0), бензилбис(трифенил-фосфин)палладия(II) хлорид, бис(трифенилфосфин)-палладия(II) дихлорид или аддукт дихлор[1,1`-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и CHCl) в соответствующем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия h).
3
Альтернативно соединения IA можно синтезировать путем взаимодействия 11 с (замещенный) арил- или гетероарилгалогенидами цинка R-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенил-фосфин)палладий(0)), в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия h).
Затем соединения IA могут быть далее преобразованы в соединения IB-ID, как описано под Схемой 1 (стадии i, j, k).
3
Соединения IB могут быть также получены с помощью реакций кросс-сочетания промежуточных соединений 12 с борорганическими, оловоорганическими или цинкорганическими реагентами RM, используя описанные выше условия сочетания (стадия m).
4
2
2
2
Промежуточные соединения 12 доступны, например, путем алкилирования промежуточных соединений 11 алкилирующим агентом R-X, в котором X обозначает подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание, например, гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ (стадия I).
Альтернативный синтез соединений IC из промежуточных соединений 9 представлен на Схеме 3.
2
3
3
В результате ацилирования 2-аминотиофеновых промежуточных соединений 9, полученных, как описано под Схемой 2, ангидридами карбоновых кислот 2 (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, описанными в ссылках, или способами, известными в данной области техники) в соответствующих растворителях (например, в EtO, ТГФ, диоксане, ДМФ или CHCN) получают промежуточные соединения 13. Эту реакцию можно проводить в присутствии подходящего основания, такого как NEt, основание Хюнига, ДМАП, DBU или бис(триметилсилил)амид лития (стадия а).
В результате йодирования промежуточных соединений 13 согласно литературным методам (например, WO 2005/044008), например, используя йод в ТГФ или монохлорид йода в уксусной кислоте, получают промежуточные соединения 14 (стадия b).
3
3
Реакции перекрестного сочетания промежуточных соединений 14 борорганическими, оловоорганическими или цинкорганическими реагентами RM RM, используя условия сочетания, описанные под Схемой 2, получают промежуточные соединения 3 (стадия с), которые могут быть далее преобразованы в соединения 1С, используя условия реакции, описанные под Схемой 1.
4
4
4
Пример конструирования 2-аминотиофенов IIa, где R представляет собой Н, IIb, где R представляет собой метил, и IIc, где R представляет собой алкил или циклоалкил, показан на Схеме 4.
3
3
3
3
Синтез замещенных 2-аминотиофенов На широко описан в литературе. В частности, реакцию Гевальда, однореакторную многокомпонентную конденсацию между соединением α-метиленкарбонила (циклическим или ациклическим кетоном или альдегидом), элементной серой, основанием (например, NEt, морфолином) и α-активированным нитрилом (например, с α-цианоэфирами, приводящими к соединениям, где R представляет собой сложноэфирную группу, с малоннитрилом с получением соединений, в которых R представляет собой циано, или с арил- или гетероарилацетонитрилами, приводящими к соединениям, в которых R представляет собой арил или гетероарил) часто применяют для синтеза поли-замещенных 2-амино-тиофенов (например, K. Gewald et al., Angew. Chem. 1961, 73(3), 114-114; K. Gewald et al., Chem. Ber. 1965, 98, 3571-3577; K. Gewald et al., Monatsh. Chem. 1988, 119, 985-992, H. Zhang et al., Synthesis 2004, 18, 3055-3059; M. Sridhar et al., Tetrahedron Lett., 2007, 48(18), 3171-3172; Z. Puterová et al., Arkivoc 2010(i), 209-246; T. Wang et al., Synlett 2010, 1351-1354; DE 2627935; WO 2005/044008; WO 2009/033581).
В результате реакции Гевальда, как описано выше, используя имеющиеся в продаже и соответствующим образом замещенные ацетонитрилы 16, циклические кетоны 5 и элементную серу в присутствии основания, такого как морфолин, получают 2-аминотиофены IIa (стадия а).
2
2
2
3
b
В случаях, где производные ацетонитрила 16 не имеются в продаже, они могут быть получены из соединений 15, в которых X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), путем нуклеофильного замещения с цианидом натрия или калия в подходящем растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (стадия f). Реакции данного типа известны специалистам в данной области техники и описаны в литературе (например, М. Katkevics; Synlett 2011, 17, 2525-2528; R. Gomez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(24), 7344-7350; F. Fache et al., Eur. J. Org. Chem. 2011, 30, 6039-6055; US 2012/0015999). В случае, когда R представляет собой 1,2,4-оксадиазольное кольцо, несущее, например, алкил, циклоалкил, хлоралкил или необязательно замещенный арильный заместитель в 3-положении (R), производные ацетонитрила 16 могут быть получены из амидоксимов 17 (либо имеющихся в продаже, либо полученных, например, путем взаимодействия алкила, циклоалкила, хлоралкила или арилнитрилов с гидроксиламином по аналогии с литературными методами, например, WO 2005/082859; WO 2005/0076347; WO 2008/093960) и имеющегося в продаже 1-цианоацетил-3,5-диметилпиразола 18 согласно литературным методам (например, I.О. Zhuravel et al., Synthetic Commun. 2008, 38(21), 3778-3784; A.V. Borisov et al., J. Comb. Chem. 2009, 11(6), 1023-1029) (стадия g).
3
3
4
4
В результате алкилирования 2-аминотиофенов IIa метилиодидом или диметилсульфатом, используя подходящее основание и растворитель, такой как карбонат калия (необязательно в присутствии иодида калия) в CHCN или CsCO в ДМФ получают соединения IIb, в которых R представляет собой метильную группу (стадия b). Для ускорения реакции можно применять микроволновое облучение. Альтернативно соединения IIa могут быть преобразованы в соединения IIb путем взаимодействия IIa с триэтилортоформиатом и последующего восстановления полученного в результате этоксиметиленамино-тиофенового промежуточного соединения с подходящим восстанавливающим агентом, таким как NaBH, в соответствующем растворителе, таком как EtOH. Реакции обоих типов описаны в литературе (например, WO 2008/154221; WO 2011/100838; I.C. Gonzalez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(15), 4037-4043) и известны специалистам в данной области техники (стадия b).
2-Аминотиофены IIb и IIc могут быть получены из IIa, например, сначала путем защиты функциональной группы амина в соединениях IIa подходящей защитной группой, такой как ацетил или трет-бутоксикарбонил (Boc), способами, известными в данной области техники, и как описано в литературе, с получением промежуточных соединений 19 (стадия с).
4
2
2
2
В результате алкилирования промежуточных соединений 19 алкилирующим агентом R-X, в котором X обозначает подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание, например, гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, получают промежуточные соединения 20 (стадия d).
В результате удаления защитной группы в промежуточных соединениях 20 с применением способов, известных специалистам в данной области техники, и как описано в литературе, получают 2-аминотиофены IIb и IIc соответственно. Реакции данного типа также опубликованы в литературе (например, WO 2005/044008; P.J. Scammels et al., Org. Biomol. Chem. 2011, 9(13), 4886-4902) (стадия e).
2-Аминотиофены IIa-IIc могут быть также альтернативно получены из промежуточных соединений 8 согласно Схеме 5.
В результате йодирования промежуточных соединений 8 согласно литературным методам (например, WO 2005/044008), например, используя йод в ТГФ или монохлорид йода в уксусной кислоте, получают промежуточные соединения 21 (стадия а).
3
В результате реакций кросс-сочетания промежуточных соединений 21 с борорганическими, оловоорганическими или цинкорганическими реагентами RM, используя условия сочетания, описанные под Схемой 2, получают промежуточные соединения 19 (стадия b).
В результате удаления защитной группы в соединениях 19, применяя способы, известные специалистам в данной области техники, получают 2-аминотиофены IIa (стадия с), которые можно далее преобразовать в соединения IIb в соответствии с методами, описанными под Схемой 4 (стадия d).
4
2
2
2
Промежуточные соединения 19 можно преобразовать в промежуточные соединения 20 путем взаимодействия с алкилирующим агентом R-X, в котором X означает подходящую уходящую группу, такую как такую как атом хлора, атом брома, атом йода, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание, например, гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ (стадия е).
В результате удаления защитной группы в промежуточных соединениях 20, применяя способы, известные специалистам в данной области техники, и, как описано в литературе, получают 2-аминотиофены IIb и IIe, соответственно.
3
3
2-Аминотиофены, где R представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил, которые могут быть получены из предшественников арилкарбоновых кислот, могут быть также получены из промежуточных соединений, представляющих собой тиофенкарбоновые кислоты, такие как 7, которые, в свою очередь, можно синтезировать, например, способами, описанными под Схемой 2. Синтез гетероциклических кольцевых систем из карбоновых кислот широко описан в литературе и хорошо известен специалистам в данной области техники. Один пример, где R представляет собой 3-замещенное 1,2,4-оксадиазольное кольцо, показан на Схеме 6.
23
В результате взаимодействия 7 с замещенными N-гидроксикарбоксимидамидами 22 (либо имеющимися в продаже, либо полученными, например, путем взаимодействия нитрилов типа RCN с гидроксиламином по аналогии с литературными методами, например, WO 2005/082859; WO 2005/0076347; WO 2008/093960), применяя стандартные условия сочетания, используя, например, EDCl вместе с НОВТ или HATU в подходящем растворителе, таком как ДМФ (стадия а), и замыкание цикла полученных в результате промежуточных соединений 23, используя, например, TBAF в ТГФ, получают промежуточные соединения 24 (стадия b).
В результате отщепления защитной группы в промежуточных соединениях 24, используя литературные методы, известные специалистам в данной области техники, получают промежуточные соединения 25 (стадия с).
4
2
2
2
В результате алкилирования промежуточных соединений 24 путем взаимодействия с алкилирующим агентом R-X, в котором X означает подходящую уходящую группу, такую как такую как атом хлора, атом брома, атом йода, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание, например, гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, получают промежуточные соединения 26 (стадия d).
Промежуточные соединения 27 могут быть получены из промежуточных соединений 26 путем удаления защитной группы, используя литературные методы (стадия f). Альтернативно в результате алкилирования промежуточных соединений 25, используя способы, например, описанные под Схемой 4, получают промежуточные соединения 27 (стадия е).
8
12
13
4
7
4
7
4
7
8
4
7
8
4
7
8
4
7
8
4
7
8
4
7
8
Соединения общей формулы I, где А представляет собой NR, Е представляет собой CRR и n равно нулю или 1, могут быть получены, например, согласно Схеме 7. В частности, соединения формулы IE, где R представляет собой Н и R представляет собой алкил или циклоалкил, IF, где R и R представляют собой Н, IG, где R представляет собой Н, R представляет собой алкил или циклоалкил и R представляет собой Н, IH, где R представляет собой алкил, R представляет собой алкил или циклоалкил и R представляет собой Н, IJ, где R, R и R представляют собой Н, IK, где R представляет собой алкил, a R и R представляют собой Н, IL, где R представляет собой Н или алкил, R представляет собой алкил или циклоалкил и R представляет собой алкил, и IM, где R и R представляют собой Н и R представляет собой алкил.
4
2
2
3
Аминогруппу в 2-аминотиофенах IIa, где R представляет собой Н, можно преобразовать в изоцианатную функциональную группу, например, путем взаимодействия IIa с фосгеном или его заменителем (например, трихлорметилхлорформиат ("дифосген") или бис(трихлорметил)карбонат ("трифосген")) в подходящем растворителе, таком как ТГФ или CHCl, необязательно в присутствии основания, такого как пиридин или NEt, с получением промежуточных соединений 28 (стадия а). Преобразование данного типа хорошо известно в данной области техники и широко описано в литературе (например, G.N. Anilkumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5336-5341; DE 3529247; WO 2011/140527; WO 2011/123937).
7
7
2
2
3
В результате взаимодействия изоцианатов 28 с соответствующим образом замещенными α- или β-аминокислотами (R представляет собой Н) или сложными эфирами (R представляет собой алкил или циклоалкил) 29 (n равно нулю и 1, имеющимися в продаже или синтезированными способами, известными в данной области техники) в соответствующем растворителе, таком как толуол, ДМФ или CHCl, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как NEt или основание Хюнига, получают соединения IE и IF соответственно (стадия b). Присоединения первичных или вторичных аминов с изоцианатами описаны в литературе (например, W.J. McClellan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5620-5624; J. Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45(14), 2994-3008; US 4314842; WO 2006/067385) и хорошо известны специалистам в данной области техники.
7
Соединения IF альтернативно можно синтезировать из соединений IE для тех случаев, в которых заместитель R в соединениях формулы IE представляет собой отщепляемую алкильную группу, используя способы, описанные под Схемой 1 (стадия с).
2
2
3
2-Аминотиофены II можно подвергать взаимодействию с изоцианатами 30 (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, известными в данной области техники) в соответствующем растворителе, таком как толуол, ДМФ или CHCl, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как NEt или основание Хюнига, с получением соединений IG и IH, соответственно (стадия d).
7
В случае, когда R в соединениях IG и IH представляют собой отщепляемую сложноэфирную группу, ее можно отщепить, применяя методы, известные в данной области техники и, как опубликовано, с получением соединений IJ и IK соответственно (стадия е).
8
2
2
2
Соединения IL можно синтезировать путем алкилирования соединений IH соединениями типа RX, в которых X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как такую как атом хлора, атом брома, атом йода, -OSOалкил (например, мезилат (метансульфонат), -OSOфторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или -OSOарил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат), используя подходящее основание, например, гидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ) при температурах от 0°С до температуры кипения растворителя (стадия f).
7
В случае, когда R в соединениях IL представляет собой отщепляемую сложноэфирную группу, ее можно отщеплять, применяя методы, известные специалистам в данной области техники, и как описано в литературе, с получением соединений IM (стадия g).
8
9
11
7
8
9
11
7
Соединения IN, где А представляет собой CRR, Е представляет собой NR, n равно 1 и R представляет собой алкил или циклоалкил, и IO, где А представляет собой CRR, Е представляет собой NR, n равно 1 и R представляет собой Н, могут быть получены, например, как показано на Схеме 8.
Соединения IN можно синтезировать, например, путем ацилирования 2-аминотиофенов II соответствующим образом замещенной (алкоксикарбонилметил-амино)-уксусной кислотой или производными (циклоалкоксикарбонилметил-амино)-уксусной кислоты 31 (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, известными в данной области техники), используя литературные методы и способы, описанные под Схемой 1.
7
Если R в соединениях IN представляет собой отщепляемую сложноэфирную группу, ее можно отщепить, применяя методы, известные специалистам в данной области техники, и как описано в литературе, с получением соединений IO (стадия b).
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий взаимодействие:
а) соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (V);
b) соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (VI);
с) соединения формулы (VII) в присутствии соединения формулы (VIII);
или
d) соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (IX);
1
2
3
4
5
6
7
9
10
9
10
12
13
4
8
где R, R, R, R, R, R являются такими, как определено выше, и где R представляет собой алкил или циклоалкил и А представляет собой CRR на стадии а), А представляет собой CRR, Е представляет собой CRR и n равно нуля на стадии b), R представляет собой Н, А представляет собой NR на стадии с) и d).
Следующее предпочтительное воплощение настоящего изобретения также представляет собой способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающие взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (VI).
1
2
3
4
5
6
7
9
10
12
13
2
где R, R, R, R, R, R, R и п являются такими, как определено выше, и где А представляет собой CRR и Е представляет собой CRR. В частности, в присутствии растворителя, в частности, ацетонитрила, ТГФ или EtO, в присутствии или в отсутствие основания, в частности, в присутствии ДМАП, DIEPA или DBU, при температуре, составляющей от 0°С до температуры образования флегмы, в частности, от KT до температуры образования флегмы.
Объектом настоящего изобретения также является соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, применяемого в качестве терапевтически активного вещества.
Подобным образом, объектом настоящего изобретения также является соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и терапевтически инертный носитель.
В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры можно применять для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, глазных заболеваний, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.
Конкретные заболевания печени представляют собой заболевания печени, включающие воспаление, стеатоз и/или фиброз, такой как неалкогольная жировая болезнь печени, более конкретно неалкогольный стеатогепатит.
Конкретная липодистрофия представляют собой наследственную и ятрогенную липодистрофию.
Конкретные глазные заболевания представляют собой глазные заболевания, поддерживаемые пролиферацией эндотелия и ангиогенезом, в частности, макулярную дегенерацию и ретинопатию.
Конкретные заболевания легких представляют собой астму, бронхолегочную дисплазию и хроническую обструктивную болезнь легких.
Конкретные хронические заболевания почек представляют собой васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный токсином или лекарственным средством.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, глазных заболеваний, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для лечения или профилактики диабета типа 2, атеросклероза, рака, хронического заболевания почек и неалкогольного стеатогепатита.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.
Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, глазных заболеваний, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.
Другое конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для лечения или профилактики диабета типа 2, атеросклероза, рака, хронического заболевания почек и неалкогольного стеатогепатита.
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, глазных заболеваний, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа 2, атеросклероза, рака, хронического заболевания почек и неалкогольного стеатогепатита.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой применение соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.
Объект изобретения также представляет собой способ лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, глазных заболеваний, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.
Другой объект изобретения представляет собой способ лечения или профилактики диабета типа 2, атеросклероза, рака, хронического заболевания почек и неалкогольного стеатогепатита, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой способ лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.
Воплощение настоящего изобретения также представляет собой способ лечения или профилактики липодистрофии, где данный способ включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.
Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединение согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, полученное согласно любому из раскрытых способов.
Аналитические методы
Соединения были профилированы по активности против FABP4 человека (huFABP4) и/или FABP5 человека (huFABP5) в анализах резонансного переноса энергии флюоресценции тербия (Tb) с временным разрешением (TR-FRET; от англ. "time resolved-fluorescence energy transfer"), с помощью которых проводили мониторинг прямого связывания жирной кислоты, меченой Bodipy, с белками FABP, несущими метку His6 (huFABP4 экспрессировали в лаборатории в Е. coli и очищали, huFABP5 был приобретен у фирмы Cayman Chemical Co., № по каталогу 10010364), связанными с антителом против метки His6, меченым тербием. Считывания данных этого анализа отражали перенос энергии при связывании лиганда с белком FABP с донорной молекулы тербия на акцепторную группировку Bodipy. По конечной концентрации лиганда (125 нМ) аппроксимировали Kd для каждого белка.
Концентрированные растворы соединений (1,8 мМ) в ДМСО серийно разводили 100% ДМСО в 3 раза до десяти концентраций (конечная концентрация соединения составляла от 50 мкМ до 0,003 мкМ). 1 мкл этих разведений соединения и 1 мкл меченой Bodipy жирной кислоты, 4,5 мкМ в 100% ДМСО (Bodipy FL С11, № по каталогу D3862, Invitrogen) последовательно переносили пипеткой в 384-луночные черные полипропиленовые планшеты (Thermo Matrix, № по каталогу 4344). Затем добавляли белок FABP4 или FABP5 (28 мкл 64 нМ раствора белка в буфере 25 мМ Трис pH 7,5, 0,4 мг/мл γ-глобулина, 1 мМ дитиотрейтола (ДТТ), 0,012% NP40, конечная концентрация белка 50 нМ). Чистые контроли анализа содержали лиганд, но не содержали белок. Нейтральные контроли содержали лиганд, но не содержали соединение. После добавления идентифицирующего реагента (Tb антитело против His6, Columbia Biosciences, ТВ-110, 6 мкл 24 нМ раствора Ab в буфере: 25 мМ Трис pH 7,5, 0,4 мг/мл γ-глобулина, конечная концентрация Tb анти-His6 Ab 4 нМ), планшеты центрифугировали одну минуту при 1000 об/мин. После инкубации при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 минут планшеты считывали, используя считывающее устройство Envision (Perkin Elmer, длина волны экстинкции: 340 нм, испускания: 490 нм и 520 нм, задержка времени: 100 мксек; временное окно: 200 мксек, 50 импульсов).
Конечные условия анализа были следующими: 50 нМ белка FABP, 125 нМ меченой Bodipy жирной кислоты, 0,009% (об./об.) NP40, 5,5% (об./об.) ДМСО в конечном объеме анализа, составляющем 36 мкл. Анализ проводили в трех повторах.
50
Отношение относительных единиц флуоресценции (ОЕФ) (520 нм*10000/488 нм) использовали для вычисления процента ингибирования: 100 - (отношение ОЕФ соединения - чистый контроль)/нейтральный контроль - чистый контроль)*100. Затем эти значения процента ингибирования приводили в соответствие с кривыми доза-ответ, используя 4-параметрическую логистическую модель (сигмоидная модель доза-ответ Хилла). Значения IC отражали концентрации соединения, связанные с 50% ингибированием активности белка по сравнению с активностью нейтральных контролей.
50
50
50
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как раскрыто в данном описании, имеют значения IC (ингибирование FABP4) от 0,000001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC от 0,000005 мкМ до 500 мкМ, более конкретные соединения имеют значения IC от 0,00005 мкМ до 5 мкМ.
50
50
50
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как раскрыто в данном описании, имеют значения IC (ингибирование FABP5) от 0,000001 мкМ до 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC от 0,000005 мкМ до 500 мкМ, более конкретные соединения имеют значения IC от 0,00005 мкМ до 50 мкМ.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, как, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Тем не менее, введение можно также выполнять парентерально, как, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. можно использовать, например, в качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьировать в широких пределах и будет, конечно, подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. Как правило, в случае перорального введения целесообразной будет суточная дозировка, составляющая приблизительно от 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на человека), предпочтительно разделенная на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств. Тем не менее, понятно, что приведенный выше верхний предел может быть превышен, когда это показано.
Согласно изобретению соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры можно применять для лечения или профилактики микрососудистых осложнений, обусловленных диабетом типа 2 (таких как, но не ограниченных ими, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и диабетическая нефропатия), болезни коронарных артерий, ожирения и лежащих в основе воспалительных заболеваний, хронических воспалительных и аутоиммунных/воспалительных заболеваний.
Далее в данном описании изобретение проиллюстрировано Примерами, не имеющими ограничивающего характера.
В случае, когда препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры можно разделить способами, раскрытыми в данном описании, или способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Все примеры и промежуточные соединения были получены в атмосфере аргона, если не указано иное.
Пример 1
2-(3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
-
3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-иламин (17 мг, 75,5 мкмоль) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (20,8 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), и желтый раствор перемешивали при KT в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч, а затем добавляли другую партию 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (5,2 мг, 0,038 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч неочищенную реакционную смесь держали в холодильнике в течение 66 ч. После выпаривания растворителя остаток растирали в EtO и отфильтровывали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (5 мг, 18%). МС (ИЭР): m/z=362,3 [М-Н].
Промежуточные соединения
а) 3-Фенил-бензо[b]тиоФен-2-иламин
+
(3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (30 мг, 92,2 мкмоль) и 4 М HCl в диоксане (500 мкл, 2,0 ммоль) объединяли с диоксаном (500 мкл). Желтый раствор перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали диоксаном и высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (17 мг, 82%). Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) (ИЭР): m/z=226,0 [М+Н].
b) (3-Фенил-бензо[b]тиоФен-2-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
3
2
2
4
+
3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту (72,6 мг, 285 мкмоль), NEt (28,9 мг, 39,7 мкл, 285 мкмоль) и дифенилфосфорилазид (80,1 мг, 62,8 мкл, 291 мкмоль, CAS RN 26386-88-9) растворяли в t-BuOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 85°С и, наконец, при KT в течение ночи. Суспензию фильтровали, и твердое вещество дважды промывали небольшим количеством t-BuOH. Фильтрат разбавляли EtOAc, дважды промывали HO и один раз соляным раствором. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0% до 10% EtOAc в н-гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (30 мг, 32%). МС (ИЭР): m/z=326,3 [М+Н].
с) 3-Фенил-бензо[b]тиоФен-2-карбоновая кислота
3
2
2
4
2
2
2
2
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
-
3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-карбальдегид (0,312 г, 1,31 ммоль) разбавляли в CHCN (6,8 мл), и раствор охлаждали до 10°С. К этому раствору добавляли HO (0,536 мл), NaHPO (47 мг, 0,392 ммоль) и добавляли пероксид водорода (636 мг, 561 мкл, 6,55 ммоль, раствор 35% масс/масс в HO). Затем добавляли по каплям раствор NaClO (0,166 г, 1,83 ммоль) в HO (1,89 мл) в течение 5 мин, и двухфазную систему энергично перемешивали при 10°С. Через 4,5 ч добавляли другую партию NaHPO (23,6 мг, 0,197 ммоль) в HO (0,268 мл), а затем дополнительную партию NaClO (83 мг, 0,918 ммоль) в HO (0,945 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили добавлением NaSO. Наконец, реакционную смесь добавляли по каплям в водный раствор NaSO. Две фазы становились раствором в результате добавления некоторого количества HO. После подкисления до pH 1 2 М HCl твердое вещество отфильтровывали и промывали HO. Твердое вещество высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,289 г, 87%). МС (ИЭР): m/z=253,1 [М-Н].
d) 3-Фенил-бензо[b]тиофен-2-карбальдегид
3
4
2
3
2
2
2
4
3
2
+
3-Бромбензотиофен-2-карбоксальдегид (1,0 г, 3,94 ммоль, CAS RN 10135-00-9) растворяли в ДМЭ (180 мл). Из реакционной колбы откачивали воздух и продували ее аргоном три раза. Добавляли Pd(PhP) (137 мг, 118 мкмоль), а затем 2 М водный раствор NaCO (3,94 мл, 7,88 ммоль) и фенилбороновую кислоту (0,528 г, 4,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток растворяли в EtO и HO, и слои разделяли. Органическую фазу высушивали над NaSO, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток растворяли в смеси CHCl/EtO/H-гептан и фильтровали. Фильтрат сохраняли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент EtOAc в н-гептане, от 0% до 8%). Фракции, содержащие продукт, дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (0,372 г, 40%). МС (ИЭР): m/z=239,1 [М+Н].
Пример 2
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1 -енкарбоновая кислота
3
2
4
+
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин (92 мг) растворяли в CHCN (5 мл) при KT в атмосфере аргона, обрабатывали ДМАП (52,5 мг) и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидридом (66,8 мг), а затем нагревали при 60°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до KT, а затем распределяли между EtOAc и водной HCl. Слои разделяли, органические слои высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 40%) с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества (37 мг). МС (ИЭР): m/z=374,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
3
+
N-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)ацетамид (1,4 г) суспендировали в EtOH (45 мл) при KT в атмосфере аргона, обрабатывали раствором NaOMe в МеОН (5,4 М, 1,87 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до KT и распределяли между EtOAc и водным раствором NaHCO. Слои разделяли, и органические слои высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 40%) с получением желаемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (564 мг). МС (ИЭР): m/z=236,1 [М+Н].
b) N-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензоГЫтиофен-2-ил)ацетамид
2
2
3
2
2
+
2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты амид (7 г, CAS RN 4815-28-5) обрабатывали при KT N,N-диметилацетамиддиметилацеталем (15,8 г), а затем нагревали при 120°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до KT, концентрировали в вакууме, обрабатывали гидроксиламина гидрохлоридом (2,23 г) в 1 н. водном NaOH (53,5 мл), затем разбавляли диоксаном (49 мл), а затем уксусной кислотой (70 мл). После перемешивания в течение 30 мин при KT смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до KT, концентрировали в вакууме, разбавляли HO и водным раствором NaCO. После экстракции CHCl высушенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент 0-40%) с получением желаемого N-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)ацетамида (5,8 г) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=278,09 [М+Н].
Пример 3
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
3
2
4
+
2-(3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-изоиндол-1,3(2H)-дион (50 мг) в смеси ТГФ (2 мл) и 1 М NaOH (271 мкл) перемешивали в течение 2,5 ч при KT в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2 М KHCO, высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток промывали н-гептаном и высушивали в высоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=388,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 2-(3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион
3
2
4
+
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин (100 мг, пример 2, промежуточное соединение а) в CHCN (5 мл) обрабатывали в атмосфере аргона DIPEA (84,8 мг) и 3,4,5,6-тетрагидрофталевым ангидридом (95,5 мг), и смесь нагревали до образования флегмы в течение 17 ч. Добавляли дополнительное количество 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида (95,5 мг), и смесь нагревали до образования флегмы еще в течение 19 ч. Затем смесь охлаждали до KT и распределяли между EtOAc и разбавленным водным раствором HCl (pH 1). Слои разделяли, органические слои высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 20%) с получением желаемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (63 мг). МС (ионизация электронным ударом (ИЭУ)): m/z=369 [М].
Пример 4
(Z)-3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-акриловая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2, из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и малеинового ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=334,08 [М+Н].
Пример 5
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
3
2
4
+
Для отщепления трет-бутоксикарбонила перед сочетанием трет-бутил-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамат (30 мг) в CHCl (830 мкл) обрабатывали при KT в атмосфере аргона ТФУ (946 мг, 639 мкл). Смесь перемешивали при KT в течение 20 мин, а затем концентрировали в вакууме с получением неочищенной соли амина. Для последующего сочетания эту неочищенную соль растворяли в CHCN (4 мл) при KT в атмосфере аргона, обрабатывали ДМАП (18,9 мг, 152 мкмоль) и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидридом (13,0 мг, 91,3 мкмоль). Затем реакционный раствор нагревали при 60°С в течение 18,5 ч и при 80°С еще в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до KT и распределяли между EtOAc и водным раствором HCl (рН 1). Слои разделяли, и органические слои высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 60%) с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества (4,3 мг). МС (ИЭУ): m/z=400,2 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) трет-Бутил-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамат
2
3
2
4
+
трет-Бутил-{3-[({[циклопропил(имино)метил]амино}окси)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-ил}карбамат (793 мг) растворяли в ТГФ (20,9 мл) при KT в атмосфере аргона, добавляли TBAF в ТГФ (20,9 мл, 1 М раствор), а затем реакционный раствор нагревали до образования флегмы в течение 1 ч до тех пор, пока ТСХ (н-гептан/EtOAc: 1/1) не показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2 М водным раствором KHCO, высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 10%) с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества (614 мг). МС (ИЭР): m/z=362,1 [М+Н].
b) трет-Бутил-(3-[({[циклопропил(имино)метил]амино}окси)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-ил)карбамат
2
3
2
4
+
2-трет-Бутоксикарбониламино-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновую кислоту (1 г; получена согласно Y. Huang et al., Chem. Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129) растворяли в ДМФ (33,6 мл) при KT в атмосфере аргона. Затем добавляли HATU (1,29 г), DIPEA (443 мг) и (Z)-N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамид (374 мг), и реакционный раствор перемешивали при KT в течение 16 ч, пока ТСХ (н-гептан/EtOAc: 1/1 об/об) не показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2 М KHCO, высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 25%) с получением желаемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,28 г). МС (ИЭР): m/z=380,1 [М+Н].
Пример 6
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5 из трет-бутил-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензо[b]тиофен-2-илкарбамата и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭУ): m/z=395 [М].
Промежуточные соединения
а) трет-Бутил 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензо[b]тиофен-2-илкарбамат
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, промежуточное соединение а, из трет-бутил-3-((амино(циклопропил)метиленаминоокси)карбонил)бензо[b]тиофен-2-илкарбамата с TBAF в ТГФ. Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=356,1 [М-Н].
b) трет-Бутил-3-((амино(циклопропил)метиленаминоокси)карбонил)бензо[b]тиофен-2-илкарбамат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5, промежуточное соединение b, из 2-(трет-бутоксикарбониламино)бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (полученной по аналогии с М. Kamata, WO 2007013691) и (Z)-N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамида. Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=376,1 [М+Н].
Пример 7
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил1-циклопентанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и цис-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=376,3 [М+Н].
Пример 8
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=389,09 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
4
4
+
К раствору 2-циклогексилиден-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила (218 мг) в EtOH (12 мл) добавляли DBU (331 мг, 324 мкл) и серу (32 мг), и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до KT, а затем распределяли между EtOAc и полунасыщенным водным раствором NHCl. Слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 5%) с получением желаемого соединения в виде темно-коричневого вязкого масла (165 мг). МС (ИЭР): m/z=251,06 [М+Н].
b) 2-Циклогексилиден-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрил
4
3
4
+
Суспензию циклогексанона (0,981 г), 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила (1,38 г) и NHOAc (1,54 г) в толуоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 ч до завершения реакции по ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до KT и распределяли между 2 М водным раствором KHCO и EtOAc. Слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 15%) с получением желаемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (1,92 г). МС (ИЭР): m/z=219,09 [М+Н].
Пример 9
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пиразин-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и 2,3-пиридазиндикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=386,09 [М+Н].
Пример 10
(1RS,3SR)-2,2-Диметил-3-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопропанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и каронового ангидрида в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=376,1 [М+Н].
Пример 11
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=414,1 [М+Н].
Пример 12
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=390,1 [М+Н].
Пример 13
2-[3-(4,4-Диметил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 5 из трет-бутил-3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамата и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=389,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) трет-Бутил-3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамат
2
3
2
4
+
трет-Бутил-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамат (180 мг) и реагент Бургесса (120 мг) растворяли в ТГФ (4,88 мл) в атмосфере аргона и перемешивали при KT в течение 1 ч до тех пор, пока ТСХ (н-гептан/EtOAc: 1/1 об/об) не показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2 М водным раствором KHCO, высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 25%) с получением желаемого продукта трет-бутил-3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамата в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=351,1 [М+Н].
b) трет-Бутил-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамат
2
3
2
4
+
2-трет-Бутоксикарбониламино-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновую кислоту (200 мг, получена согласно Y. Huang et al., Chem. Biol. Drug Des. 2010, 76, 116-129) растворяли в ДМФ (5 мл) при KT в атмосфере аргона. Затем добавляли HATU (264 мг), DIPEA (88,7 мг) и 2-амино-2-метилпропан-1-ол (63,1 мг), и реакционный раствор перемешивали при KT в течение 4 ч до тех пор, пока ТСХ (н-гептан/EtOAc: 1/1) не показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2 М водным раствором KHCO, высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 25%) с получением желаемого соединения в виде бесцветного твердого вещества (197 мг). МС (ИЭР): m/z=369,1 [М+Н].
Пример 14
2-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=370,1 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(Пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
4
2
4
+
Циклогексанон (491 мг), растворенный в этаноле (15 мл), при KT в атмосфере аргона обрабатывали 2-(пиримидин-2-ил)ацетонитрилом (596 мг), морфолином (1,09 г), серу (176 мг), а затем смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч до тех пор, пока ТСХ не показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до KT и распределяли между полунасыщенным водным раствором NHCl и EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над NaSO а затем выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан, градиент от 0 до 20%) с получением желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества (512 мг). МС (ИЭР): m/z=232,09 [М+Н].
Пример 15
2-(3-[1,2,4]Оксадиазол-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=360,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение а, из циклогексанона и 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)ацетонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=222,06 [М+Н].
b) 2-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)ацетонитрил
2
2
4
+
3-(Хлорметил)-1,2,4-оксадиазол (1,46 г) растворяли в ДМСО (40 мл) при KT в атмосфере аргона, обрабатывали цианидом натрия (755 мг), и реакционную смесь перемешивали при KT в течение 4,5 ч. Затем реакционную смесь распределяли между HO и EtOAc, органический слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои высушивали над NaSO, а затем выпаривали в вакууме с получением желаемого соединения в виде желтой жидкости (0,949 г), которую использовали без дополнительной очистки в следующей стадии реакции. МС (ИЭУ): m/z=109 [М].
Пример 16
2-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 2-(3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-изоиндол-1,3(2H)-диона и гидроксида натрия в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=384,1 [М+Н].
Промежуточное соединение
2-(3-(Пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 3 из 3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 14, промежуточное соединение) и 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=366,1 [М+Н].
Пример 17
3-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-пиразин-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 14, промежуточное соединение) и 2,3-пиридазиндикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=382,09 [М+Н].
Пример 18
(1RS,6SR)-6-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-ииклогекс-3-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и цис-1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=388,1 [М+Н].
Пример 19
3-(3-Пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 14, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=410,1 [М+Н].
Пример 20
3-(3-[1,2,4]Оксадиазол-3-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 15, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=400,1 [М+Н].
Пример 21
2,2,3,3-ТетраФтор-N-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-янтарной кислоты полуамид
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и тетрафторянтарной кислоты ангидрида в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=406,0 [М-Н].
Пример 22
(R)-1-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил1-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
3
2
2
2
2
2
4
2
2
+
5-(2-Изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (111 мг) суспендировали в CHCl (4 мл) при KT в атмосфере аргона, добавляли NEt (43 мг, 58,9 мкл), а затем (R)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (48,9 мг), и смесь перемешивали в течение 22 ч при KT. Затем реакционную смесь распределяли между 3 М водным раствором HCl и CHCl, слои разделяли, и водный слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои высушивали над NaSO, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (MeOH/CHCl, градиент от 0 до 5%) с получением желаемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (84 мг). МС (ИЭР): m/z=377,1 [М+Н].
Промежуточное соединение
5-(2-Изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол
+
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин (пример 2, промежуточное соединение а; 100 мг) растворяли в ТГФ (4 мл) при KT в атмосфере аргона, а затем обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом (101 мг). Затем эту суспензию нагревали при 70°С в течение 2 ч до тех пор, пока ТСХ не показала завершение реакции. Затем смесь охлаждали до KT, и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=262,1 [М+Н].
Пример 23
3-[3-(5-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=456,19 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение а, из циклогексанона и 2-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)ацетонитрила в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=278,3 [М+Н].
b) 2-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, промежуточное соединение b, из 5-трет-бутил-3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазола и цианида натрия в виде бесцветной жидкости. МС (ИЭУ): m/z=165 [М].
Пример 24
2-[3-(5-трет-Бутил-[1.2,4]оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 23, промежуточное соединение а) и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=416,1 [МН].
Пример 25
2-(5,5-Диметил-3-пиримидин-2-ил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 5,5-диметил-3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=398,1 [М+Н].
Промежуточное соединение
5,5-Диметил-3-(пиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение, из 3,3-диметилциклогесанона и 2-(пиримидин-2-ил)ацетонитрила и серы в виде вязкого масла. МС (ИЭУ): m/z=259 [М].
Пример 26
2-[5,5-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 5,5-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=417,1 [МН].
Промежуточное соединение
5,5-Диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение, из 3,3-диметилциклогексанона и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила и серы в виде оранжевого вязкого масла. МС (ИЭР): m/z=279,1 [М+Н].
Пример 27
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
3
2
2
2
2
2
4
2
2
+
3-Циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол (101 мг) суспендировали в CHCl (3,52 мл) при KT в атмосфере аргона, добавляли NEt (35,6 мг, 48,7 мкл), а затем (R)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (40,5 мг, 352 мкмоль), а затем смесь перемешивали при KT в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяли между 3 М водным раствором HCl и CHCl, слои разделяли, и водный слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои высушивали над NaSO, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (MeOH/CHCl, градиент от 0 до 5%) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (68 мг). МС (ИЭР): m/z=403,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-Циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол
+
3-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин (294 мг) растворяли в ТГФ (11,2 мл) при KT в атмосфере аргона, а затем обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом (267 мг, 900 мкмоль). Затем эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин до тех пор, показ ТСХ не показала завершение реакции. Затем смесь охлаждали до KT, и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого соединения в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=288.1 [М+Н].
b) 3-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
2
2
3
2
4
+
трет-Бутил-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамат (459 мг, пример 5, промежуточное соединение а) растворяли в CHCl (10 мл) при KT в атмосфере аргона, обрабатывали ТФУ (14,5 г, 9,78 мл), а затем этот раствор перемешивали при KT в течение 40 мин до тех пор, пока ТСХ не показала завершение реакции (н-гептан/EtOAc 1/1 об/об). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc, а затем промывали его 2 М раствором KHCO и высушивали над NaSO. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан градиент от 0 до 10%) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (300 мг). МС (ИЭР): m/z=262,1 [М+Н].
Пример 28
(1RS,6SR)-6-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6,6-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и цис-1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=431,1 [М+Н].
Промежуточное соединение
6,6-Диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение, из 4,4-диметилциклогексанона и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила и серы в виде вязкого оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z=279,09 [М+Н].
Пример 29
2-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6,6-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 28, промежуточное соединение) и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=417,1 [М+Н].
Пример 30
{1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-ил}-уксусная кислота
2
2
2
2
2
4
2
2
+
{1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-ил}-уксусной кислоты этиловый эфир (280 мг, 630 мкмоль) в EtOH (9 мл) обрабатывали при КТ в атмосфере аргона 3 М NaOH (840 мкл), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч, пока ТСХ не показала завершение реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до KT и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между разбавленным водным раствором HCl (рН 1) и CHCl. Слои разделяли, органический слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои высушивали над NaSO, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (MeOH/CHCl, градиент от 0 до 5%) с получением желаемого соединения в виде аморфного коричневого твердого вещества (178 мг). МС (ИЭР): m/z=417,3 [М+Н].
Промежуточное соединение
а) {1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-ил)-уксусной кислоты этиловый эфир
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и этил-пирролидин-2-илацетата гидрохлорида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=445,41 [М+Н].
Пример 31
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пиперидин-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и (R)-пиперидин-2-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=417,3 [М+Н].
Пример 32
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-азетидин-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и (R)-азетидин-2-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=389,2 [М+Н].
Пример 33
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 27, промежуточное соединение b) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=440,3 [М+Н].
Пример 34
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 27, промежуточное соединение b) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=416,3 [М+Н].
Пример 35
3-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6,6-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 28, промежуточное соединение b) и эндо-бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде беловатого твердого вещества МС (ИЭР): m/z=457,1 [М+Н].
Пример 36
(1SR,2SR)-2-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6,6-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 28, промежуточное соединение) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=433,1 [М+Н].
Пример 37
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=390,1 [М+Н].
Пример 38
N-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-фталевой кислоты полуамид
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и фталевого ангидрида в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=384,1 [М+Н].
Пример 39
6-[6-Метокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6-метокси-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и цис-1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=433,1 [М+Н].
Промежуточное соединение 6-Метокси-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение, из 4-метоксициклогексанона, 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила и серы в виде вязкого коричневого масла. МС (ИЭР): m/z=281,2 [М+Н].
Пример 40
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=403,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 8, промежуточное соединение а, из 2-циклогептилиден-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила и серы в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=265,1 [М+Н].
b) 2-Ц,иклогептилиден-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 8, промежуточное соединение b, из циклогептанона и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила в виде вязкого масла. МС (ИЭР): m/z=233,1 [М+Н].
Пример 41
(3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 2, промежуточное соединение а) и эндо-бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=412,2 [М-Н].
Пример 42
2-[3-(3-Этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=388,1 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 14, промежуточное соединение, из циклогексанона, 2-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила и серы в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=250,1 [М+Н].
b) 2-(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 15, промежуточное соединение b, из 5-(хлорметил)-3-этил-1,2,4-оксадиазола и цианида натрия в виде оранжевой жидкости. МС (ИЭУ): m/z=137 [М].
Пример 43
N-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-фталевой кислоты полуамид
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6,6-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 28, промежуточное соединение) и фталевого ангидрида в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=427,1 [М+Н].
Пример 44
2{3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-уреидо}-никотиновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и 2-аминоникотиновой кислоты в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=426,1 [М+Н].
Пример 45
4-{3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-уреидо}-2-метил-2H-пиразол-3-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и 4-амино-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=429,1 [М+Н].
Пример 46
(1RS,6SR)-6-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-амина (пример 40, промежуточное соединение а) и цис-1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида в виде темно-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=417,1 [М+Н].
Пример 47
3-[6,6-Диметил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6,6-диметил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 28, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=457,1 [М+Н].
Пример 48
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 8, промежуточное соединение а) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=405,1 [М+Н].
Пример 49
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 8, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=429,1 [М+Н].
Пример 50
2-[6-Метокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 6-метокси-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 39, промежуточное соединение) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=435,1 [М+Н].
Пример 51
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-амина (пример 40, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=443,3 [М+Н].
Пример 52
(1SR,2SR)-2-{[3-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-спиро[1-бензотиофен-6,1'-циклопропан]-2-ил]карбамоил}циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,1'-циклопропан]-2-амина и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=431,3 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-(спиро[2.5]октан-6-илиден)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 8, промежуточное соединение b, из спиро[2.5]октан-6-она и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=245,2 [М+Н].
b) 3-(4-Метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[b]тиофен-6.1'-циклопропан]-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 8, промежуточное соединение а, из 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(спиро[2.5]октан-6-илиден)ацетонитрила и серы в виде темно-коричневой смолы. МС (ИЭР): m/z=277,0 [М+Н].
Пример 53
(S)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и (S)-пролина в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=403,1 [М+Н].
Пример 54
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 2 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-амина (пример 40, промежуточное соединение а) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z=417,1 [М+Н].
Пример 55
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
3
4
2
+
К раствору 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (0,1 г, 380 мкмоль) в CHCN (8 мл) добавляли DBU (116 мг, 114 мкл, 760 мкмоль) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (57,7 мг, 418 мкмоль, CAS RN 3205-94-5), и желтый раствор перемешивали при 65°С в течение 2,75 ч. Реакционную смесь наливали на 1 М водный раствор HCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент MeOH:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Желтое твердое вещество (0,09 г; 59%). МС (ИЭР): m/z=402,11 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
2
4
+
К раствору (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (1 г, 6,7 ммоль, Princeton BioMolecular Research, Inc.) в EtOH (33 мл) добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (671 мг, 6,7 ммоль, CAS RN 23462-75-1) и серу (215 мг, 6,7 ммоль), и светло-желтую суспензию перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляли по каплям морфолин (39,2 г, 39,2 мл, 450 ммоль) в течение 10 мин с получением коричневой суспензии, которую перемешивали при 50°С в течение 50 мин. Реакционную смесь наливали на HO (250 мл) и EtOAc (200 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали три раза EtOAc (3×100 мл), и органические слои промывали соляным раствором (150 мл), высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему жидкостной хроматографии среднего давления (ЖХСД), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 40:60). Желтое твердое вещество (1,42 г; 80%). МС (ИЭР): m/z=264,1 [М+Н].
Пример 56
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
+
К раствору 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (0,1 г, 396 мкмоль) в EtO (5 мл) добавляли бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрид (77,7 мг, 436 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при KT в течение 26 ч. Суспензию фильтровали и промывали EtO. Коричневое твердое вещество (0,1 г; 58%). МС (ИЭР): m/z=431,11 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
3
4
+
К раствору 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(2H-пиран-4(3Н,5Н,6Н)-илиден)ацетонитрила (329 мг, 1,49 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли DBU (568 мг, 558 мкл, 3,73 ммоль) и серу (47,8 мг, 1,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Этот темный раствор наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Желтое твердое вещество (294 мг, 78%). МС (ИЭР): m/z=253,046 [М+Н].
b) (4-Метил-тиазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрил
4
3
4
+
К раствору тетрагидро-4Н-пиран-4-она (200 мг, 2,0 ммоль, CAS RN 143562-54-3) в толуоле (8 мл) добавляли 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрил (276 мг, 2,0 ммоль, CAS RN 19785-39-8) и NHOAc (308 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч, наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 40:60). Светло-желтое твердое вещество (351 мг, 79,8%). МС (ИЭР): m/z=221,074 [М+Н].
Пример 57
2-[3-(4,5-Диметил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
К раствору 3-(4,5-диметил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (72 мг, 288 мкмоль) в EtO (3 мл) добавляли 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (43,7 мг, 316 мкмоль, CAS RN 3205-94-5) и ДМАП (1,76 мг, 14,4 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме. Оставшийся желтый остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) градиентом МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Желтое твердое вещество (58 мг, 52%). МС (ИЭР): m/z=389,117 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4,5-Диметил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (4,5-диметил-оксазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрила, и используя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (60%). МС (ИЭР): m/z=251,086 [М+Н].
b) (4,5-Диметил-оксазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она и (4,5-диметил-оксазол-2-ил)-ацетонитрила, и используя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (55%). МС (ИЭР): m/z=219,113 [М+Н].
с) (4,5-Диметил-оксазол-2-ил)-ацетонитрил
3
3
2
4
+
К суспензии цианида натрия (404 мг, 8,24 ммоль) в CHCN (4,8 мл) добавляли 15-краун-5 (908 мг, 816 мкл, 4,12 ммоль, CAS RN 33100-27-5), и суспензию перемешивали при KT в течение 45 минут. К этой смеси добавляли по каплям раствор 2-(хлорметил)-4,5-диметилоксазола (300 мг, 2,06 ммоль, Enamine Ltd.) в CHCN (2,4 мл) в течение 30 минут. Светло-желтую суспензию перемешивали при KT в течение 18 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл HO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30). Светло-коричневая жидкость (156 мг, 56%) МС (ИЭР): m/z=137,071 [М+Н].
Пример 58
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
4
+
К раствору 2-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-2-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]пиррол-1,3-диона (0,06 г, 141 мкмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (423 мкл, 423 мкмоль), и эту желтую смесь перемешивали при КТ в течение 1,75 ч. К реакционной смеси добавляли ТБМЭ (10 мл) и HO (3 мл), и добавляли по каплям 1 М соляную кислоту (423 мкл, 423 мкмоль). Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали ТБМЭ (10 мл). Органические слои промывали соляным раствором (5 мл), высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в ТБМЭ, и полученную в результате суспензию фильтровали с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества (0,04 г; 64%). МС (ИЭР): m/z=444,16 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-2-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]пиррол-1,3-дион
2
2
3
4
2
2
2
+
К раствору 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидротиено[3,2-с]фуран-2-амина (0,08 г, 262 мкмоль) в EtO (6 мл) добавляли 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (39,8 мг, 288 мкмоль) и ДМАП (1,6 мг, 13,1 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при KT в течение 51 ч, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли EtO (4 мл), 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (43,4 мг, 314 мкмоль) и ДМАП (16,0 мг, 131 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в CHCN (6,00 мл), обрабатывали DBU (79,8 мг, 79,0 мкл, 524 мкмоль) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидридом (39,8 мг, 288 мкмоль) и перемешивали при 65°С в течение 1,25 ч. Реакционную смесь наливали на 1 М водным раствором HCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 75:25). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-желтая пена (0,068 г; 61%). МС (ИЭР): m/z=426,15 [М+Н].
b) 3-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидротиено[3,2-с]фуран-2-амин
3
4
+
К суспензии N-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-2-ил]-ацетамида (0,122 г, 351 мкмоль) в MeOH (3 мл) добавляли метилат натрия (5,4 М раствор в MeOH, 81,3 мкл, 439 мкмоль). Полученный в результате светло-желтый раствор перемешивали при KT в течение 7 ч, а затем наливали на насыщенный водный раствор NaHCO и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Бесцветное твердое вещество (0,083 г; 77%). МС (ИЭР): m/z=306,4 [М+Н].
с) N-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-2-ил]-ацетамид
3
4
+
К раствору (Z)-N-(3-((амино(циклопропил)метиленаминоокси)карбонил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидротиено[3,2-с]фуран-2-ил)ацетамида (0,197 г, 539 мкмоль) в ТГФ (4 мл) добавляли TBAF (1 М раствор в ТГФ, 4,31 мл, 4,31 ммоль), и этот светло-коричневый раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 2,75 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NaHCO и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (0,126 г; 67%). МС (ИЭР): m/z=348,14 [М+Н].
d) (Z)-N-(3-((амино(циклопропил)метиленаминоокси)карбонил)-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидротиено[3,2-с]фуран-2-ил)ацетамид
4
2
4
+
К раствору 2-ацетиламино-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-3-карбоновой кислоты (0,193 г, 681 мкмоль) в ДМФ (3,00 мл) добавляли HATU (259 мг, 681 мкмоль) и DIPEA (88,0 мг, 119 мкл, 681 мкмоль) с последующим добавлением (Z)-N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамида (68,2 мг, 681 мкмоль, CAS RN 51285-13-3), и этот желтый раствор перемешивали при KT в течение 16,75 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали HO и один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (0,2 г; 82%). МС (ИЭР): m/z=366,15 [М+Н].
е) 2-Ацетиламино-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-3-карбоновая кислота
2
2
4
-
К раствору 2-ацетиламино-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-3-карбоновой кислоты этилового эфира (0,52 г, 1,67 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли HO (3 мл). Полученную в результате светло-желтую суспензию обрабатывали моногидратом LiOH (105 мг, 2,5 ммоль) и перемешивали при KT в течение 45 мин. Устанавливали нагревание, и перемешивание продолжали при 60°С в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали, остаточную водную суспензию разбавляли EtOAc и HO, и слои разделяли. Водные слои дважды промывали EtOAc и объединяли, затем pH доводили до приблизительно 2, используя 1 М водный раствор HCl, и экстрагировали три раза EtOAc. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали с получением желаемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,197 г; 41%). МС (ИЭР): m/z=282,01 [М-Н].
f) 2-Ацетиламино-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-3-карбоновой кислоты этиловый эфир
3
4
4
+
К раствору 2-амино-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-3-карбоновой кислоты этилового эфира (0,61 г, 2,26 ммоль) в CHCN (10 мл) добавляли ДМАП (415 мг, 3,4 ммоль). К этому светло-красному раствору добавляли по каплям AcCl (213 мг, 193 мкл, 2,72 ммоль) в течение 10 минут, и перемешивание продолжали при KT в течение 2,5 ч. Светло-коричневую суспензию наливали на насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 65:35). Светло-коричневое твердое вещество (0,444 г; 63%). МС (ИЭР): m/z=312,2 [М+Н].
g) 2-Амино-4,4,6,6-тетраметил-4,6-дигидро-тиено[2,3-с]фуран-3-карбоновой кислоты этиловый эфир
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из циано-[2,2,5,5-тетраметил-дигидро-фуран-(3Z)-илиден]-уксусной кислоты этилового эфира, и используя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (24%). МС (ИЭР): m/z=270,116 [М+Н].
h) Циано-[2,2,5,5-тетраметил-дигидро-фуран-(3Z)-илиден]-уксусной кислоты этиловый эфир
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 2,2,5,5-тетраметил-дигидро-фуран-3-она (CAS RN 5455-94-7) и циано-уксусной кислоты этилового эфира, и используя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное масло (29%). МС (ИЭР): m/z=236,13 [М+Н].
Пример 59
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Это соединение было получено по аналогии с примером 56 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 56, промежуточное соединение а) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Коричневое твердое вещество (56%). МС (ИЭР): m/z=391,08 [М+Н].
Пример 60
2-[(2-Карбокси-циклопент-1-енкарбонил)-амино]-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
Это соединение было получено по аналогии с примером 55 из 2-амино-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида в течение 18 ч при 65°С. Светло-коричневое твердое вещество (6%). МС (ИЭР): m/z=490,146 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 2-Амино-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
Это соединение было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 4-[циано-(4-метил-тиазол-2-ил)-метилен]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Желтая пена (75%). МС (ИЭР): m/z=352,115 [М+Н].
b) 4-[Циано-(4-метил-тиазол-2-ил)-метилен]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
+
Это соединение было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила. Желтое масло (71%). МС (ИЭР): m/z=320,143 [М+Н].
Пример 61
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
Это соединение было получено по аналогии с примером 55 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида и очищали хроматографией на силикагеле, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 95:5). Желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=428,09 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-ТриФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
Это соединение было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из циклогексилиден-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила, используя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 85:15) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (73%). МС (ИЭУ): m/z=289 [М].
b) Циклогексилиден-(3-трифторметил-[1,2,41оксадиазол-5-ил)-ацетонитрил
Это соединение было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из циклогексанона и 2-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (CAS RN 1308384-47-5). Желтое масло (61%). МС (ИЭУ): m/z=257 [М].
Пример 62
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, из 3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 61, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 4 ч при 65°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 40:60). Желтое твердое вещество (77%). МС (ИЭР): m/z=468,12 [М+Н].
Пример 63
{2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензог[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-1-ил|-уксусная кислота
2
2
2
+
К раствору трет-бутил-2-(2-(3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)пирролидин-1-ил)ацетата (0,022 г, 47,7 мкмоль) в CHCl (1 мл) добавляли ТФУ (109 мг, 73,4 мкл, 953 мкмоль) и анизол (5,67 мг, 5,73 мкл, 52,4 мкмоль), и этот коричневый раствор перемешивали при KT в течение 2,75 ч, после чего добавляли другую партию ТФУ (109 мг, 73,4 мкл, 953 мкмоль). После перемешивания в течение суммарного времени 7 ч реакционную смесь обрабатывали толуолом (1 мл) и выпаривали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (0,014 г; 72%). МС (ИЭР): m/z=406,13 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) трет-Бутил-2-(2-(3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)пирролидин-1-ил)ацетат
2
2
4
2
2
2
2
4
+
К раствору 3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (0,1 г, 399 мкмоль) в CHCl (4 мл) добавляли 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилат лития (104 мг, 399 мкмоль), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат (120 мг, 439 мкмоль) и DIPEA (103 мг, 140 мкл, 799 мкмоль), и этот коричневый раствор перемешивали при KT в течение 19 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NHCl и CHCl, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали три раза CHCl. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Светло-коричневое твердое вещество (0,024 г; 13%). МС (ИЭР): m/z=462,19 [М+Н].
b) 3-(4-Метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из циклогексилиден-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила после времени взаимодействия, составляющего 2 ч при 65°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30). Светло-коричневое масло (68%). МС (ИЭР): m/z=251,067 [М+Н].
с) Циклогексилиден-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из циклогексанона и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила после времени взаимодействия 18 ч при 100°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 75:35). Желтое твердое вещество (67%). МС (ИЭР): m/z=219,095 [М+Н].
d) 1-(2-трет-Бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилат лития
2
Мутный раствор метил-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилата (0,15 г, 617 мкмоль) в диоксане (1,5 мл) и HO (1,5 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (25,9 мг, 617 мкмоль) и перемешивали при KT в течение 2,75 ч. Реакционную смесь выпаривали и высушивали в высоком вакууме при KT. Бесцветное твердое вещество (0,131 г, 90%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
е) Метил-1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилат
4
2
4
+
К охлажденной во льду суспензии метил-пирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (0,5 г, 3,02 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли NaH (290 мг, 6,64 ммоль). Эту бесцветную суспензию перемешивали при KT в течение 30 мин, после чего добавляли трет-бутил-2-бромацетат (648 мг, 491 мкл, 3,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 4 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали HO и один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Бесцветное масло (0,561 г; 76%). МС (ИЭР): m/z=244,15 [М+Н].
Пример 64
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 55, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 2,75 ч при 65°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 0:100). Желтое твердое вещество (82%). МС (ИЭР): m/z=442,14 [М+Н].
Пример 65
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-6,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 64 ч при KT. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 90:10). Коричневое твердое вещество (21%). МС (ИЭР): m/z=439,09 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из (1,1-диоксо-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-илиден)-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила после времени взаимодействия 2 ч при 65°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Красное твердое вещество (27%). МС (ИЭР): m/z=301,014 [М+Н].
b) (1,1-Диоксо-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-илиден)-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 1,1-диоксо-тетрагидро-тиопиран-4-она и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила после времени взаимодействия 25 ч при 100°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Коричневое твердое вещество (19%). МС (ИЭР): m/z=269,041 [М+Н].
Пример 66
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 56, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) после времени взаимодействия 22 ч при KT. Эту желтую суспензию фильтровали и промывали EtO. Светло-желтое твердое вещество (28%). МС (ИЭР): m/z=405,09 [М+Н].
Пример 67
2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 20 ч при KT. Эту желтую суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством EtO. Желтое твердое вещество (3%). МС (ИЭР): m/z=402,15 [М+Н]. Маточный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2), с получением второй партии соединения, указанного в заголовке. Желтое твердое вещество (80%). МС (ИЭР): m/z=402,15 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 2-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила и циклогексанона после времени взаимодействия 2,5 ч при 50°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Беловатое твердое вещество (57%). МС (ИЭР): m/z=264,12 [М+Н].
Пример 68
3-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 67, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 20 ч при KT. Светло-желтую суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством EtO. Маточный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Желтая смола (50%). МС (ИЭР): m/z=442,18 [М+Н].
Пример 69
2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 22,5 ч при KT. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Желтое твердое вещество (76%). МС (ИЭР): m/z=404,13 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 2-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила и дигидро-2H-пиран-4(3H)-она после времени взаимодействия 3 ч при 50°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Беловатое твердое вещество (63%). МС (ИЭР): m/z=266,10 [М+Н].
Пример 70
3-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 69, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 22,5 ч при KT. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Желтое твердое вещество (8%). МС (ИЭР): m/z=444,16 [М+Н].
Пример 71
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 69 ч при KT. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (2%). МС (ИЭР): m/z=428,05 [М-Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-(Трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-амин
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 2-(2Н-пиран-4(3H,5H,6Н)-илиден)-2-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила после времени взаимодействия 2 ч при 65°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 60:40). Оранжевое твердое вещество (22%) МС (ИЭР): 290,02 [М-Н].
b) 2-(2Н-Пиран-4(3H,6H,6H)-илиден)-2-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрил
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из дигидро-2Н-пиран-4(3H)-она и 2-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила после времени взаимодействия 17 ч при 100°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Коричневое масло (62%) МС (ИЭУ): m/z=259 [М].
Пример 72
2-(3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-илкарбамоил)циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 28 ч при KT. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Желтое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=416,13 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 2-оксаспиро[3.5]нонан-7-она и 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (CAS RN 1239771-67-5) после времени взаимодействия 2,5 ч при 50°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (75%). МС (ИЭР): m/z=278,10 [М+Н].
b) 2-Оксаспиро[3.5]нонан-7-он
Раствор 2,8,11-триокса-диспиро[3.2.4.2]тридекана (0,5 г, 2,71 ммоль) в уксусной кислоте 80% (10 мл) нагревали до 65°С в течение 6 ч. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (0,36 г; 94%). МС (ИЭУ): m/z=140 [М].
с) 2,8,11-Триокса-диспиро[3.2.4.2]тридекан
4
4
+
К суспензии 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилдиметанола (2,2 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденной до -75°С, добавляли по каплям н-бутиллитий (6,8 мл, 10,9 ммоль, 1,6 М раствор в гексанах) в течение 8 мин, поддерживая при этом температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин, после чего добавляли по каплям раствор 2-метилбензол-1-сульфонилхлорида (2,07 г, 10,9 ммоль, 77%) в ТГФ (10 мл) в течение 15 минут. Реакционной смеси давали подогреться до KT в течение ночи. Прозрачный бледно-желтый раствор охлаждали до -75°С и добавляли по каплям н-бутиллитий (6,8 мл, 10,9 ммоль, 1,6 М раствор в гексанах) в течение приблизительно 10 мин. Перемешивание продолжали при KT в течение 6 ч. Затем реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (0,52 г; 25%). МС (ИЭР): m/z=185,12 [М+Н].
d) 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилдиметанол
2
К охлажденному во льду раствору диэтил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-дикарбоксилата (5,29 г, 18,5 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям алюмогидрид лития (24,6 мл, 24,6 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение приблизительно 1 ч, затем при KT в течение 20 ч. К серой суспензии непрерывно добавляли HO (1 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при 0°С. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч, затем фильтровали через дикалит и промывали ТГФ (приблизительно 50 мл). К фильтрату добавляли EtOAc (100 мл), и растворитель выпаривали до образования суспензии, которую фильтровали. Твердое вещество промывали EtOAc и высушивали в высоком вакууме. Бесцветное твердое вещество (1,89 г; 50%). МС (ИЭУ): m/z=202 [М].
е) 1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-8,8-дикарбоксилат
4
4
К раствору диизопропиламина (2,83 г, 3,99 мл, 28,0 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли н-бутиллитий в гексанах (11,2 мл, 28,0 ммоль, 1,6 М раствор в гексанах) ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин, после чего добавляли раствор этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (5 г, 23,3 ммоль; полученный по аналогии со статьей M. Malacria et al., Synthesis 1998, 4, 436-443) в ТГФ (5 мл) при температуре ниже -70°С в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 1 ч. Добавляли этилхлорформиат (2,53 г, 2,24 мл, 23,3 ммоль) в течение 10 мин при температуре ниже -68°С. После перемешивания при -75°С реакционной смеси давали подогреться до KT, а затем наливали на насыщенный водный раствор NHCl (200 мл) и EtOAc (200 мл), и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (50 мл). Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Бесцветное масло (5,29 г; 79%).
Пример 73
3-(3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-илкарбамоил)бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-амина (пример 72, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 28 ч при KT. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (2%). МС (ИЭР): m/z=454,12 [М+Н].
Пример 74
2-(3-(4-Метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-илкарбамоил)циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 5 ч при KT. Мутный желтый раствор выпаривали, и остаток растворяли в ДМСО (5 мл). Небольшую часть этого раствора (приблизительно 10%) очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2) с получением первой партии соединения (желтое твердое вещество (2 мг)). Суспензию, образовавшуюся при стоянии из раствора ДМСО, фильтровали, промывали ДМСО (приблизительно 2 мл) и HO (10 мл) и высушивали с получением второй партии соединения. Желтое твердое вещество (0,062 г; 60%). МС (ИЭР): m/z=431,11 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-спиро[бензо[b]тиофен-6,3'-оксетан]-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илиден) после времени взаимодействия 2,33 ч при 65°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтое твердое вещество (71%). МС (ИЭР): m/z=293,08 [М+Н].
b) 2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илиден)
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 2-оксаспиро[3.5]нонан-7-она и 2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила (CAS RN 19785-39-8) после времени взаимодействия 4 ч при 100°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Оранжевое твердое вещество (71%). МС (ИЭР): m/z=261,11 [М+Н].
Пример 75
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-ииклогексанкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 69, промежуточное соединение а) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 68 ч при KT. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (33%). МС (ИЭР): m/z=420,16 [М+Н].
Пример 76
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 69, промежуточное соединение а) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 92 ч при KT. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Соединение очищали второй раз хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 90:10) с получением желаемого соединения в виде бесцветной пены (63%). МС (ИЭР): m/z=420,16 [М+Н].
Пример 77
2-[4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 4,4-диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 5 ч при 65°С. Желтое твердое вещество (54%) МС (ИЭР): m/z=388,13 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 2-(2,2-диметилциклопентилиден)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100). Оранжевый порошок (91%). МС (ИЭР): m/z=250 [М+Н].
b) 2-(2,2-Диметилииклопентилиден)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 2,2-диметилциклопентанона (CAS RN: 4541-32-6) и 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 40:60). Светло-желтое твердое вещество (22%) МС (ИЭУ): m/z=217 [М].
Пример 78
2-[3-(4-Метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=373,087 [М-Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (4-метил-оксазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрила. Светло-желтое твердое вещество (84%). МС (ИЭР): m/z=237,070 [М+Н].
b) (4-Метил-оксазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из тетрагидро-пиран-4-она и (4-метил-оксазол-2-ил)-ацетонитрила. Светло-желтое твердое вещество (59%). МС (ИЭР): m/z=205,097 [М+Н].
с) (4-Метил-оксазол-2-ил)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение с, из 2-(хлорметил)-4-метилоксазола (CAS RN: 1196157-12-6). Светло-коричневая жидкость (35%). МС (ИЭР): m/z=123,055 [М+Н].
Пример 79
3-[3-(4-Метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-метил-оксазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 78, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида. МС (ИЭР): m/z=415,133 [М+Н].
Пример 80
3-[3-(3-1-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-иламина и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (82%). МС (ИЭР): m/z=436,13 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-иламин
2
2
3
2
2
2
2
4
+
К охлажденному во льду раствору [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,929 г, 2,6 ммоль) в CHCl (6 мл) добавляли ТФУ (5,93 г, 4,00 мл, 52,0 ммоль), и раствор перемешивали при KT в течение 2,75 ч. Реакционную смесь выпаривали. Остаток наливали на насыщенный водный раствор NaHCO и CHCl, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали три раза CHCl. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение дважды очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Бесцветное твердое вещество (0,324 г; 48%). МС (ИЭР): m/z=258,07 [М+Н].
b) [3-(3-ииклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бензо[b]тиофен-2-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58, промежуточное соединение с, из (Z)-трет-бутил-3-((амино(циклопропил)метиленаминоокси)карбонил)бензо[b]тиофен-2-илкарбамата в течение 23 ч с обратным холодильником. Бесцветное твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=358,3 [М+Н].
с) (Z)-трет-бутил-3-((амино(циклопропил)метиленаминоокси)карбонил)бензо[b]тиофен-2-илкарбамат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58, промежуточное соединение d, из 2-трет-бутоксикарбониламино-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты и N-гидроксициклопропанкарбоксамидина. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на системе ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=376,4 [М+Н].
d) 2-трет-Бутоксикарбониламино-бензо[b]тиофен-3-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58, промежуточное соединение е, из 2-трет-бутоксикарбониламино-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты этилового эфира. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100). Беловатое твердое вещество (46%). МС (ИЭР): m/z=292,066 [М+Н].
е) 2-трет-Бутоксикарбониламино-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты этиловый эфир
4
4
+
К раствору этил-2-аминобензо[b]тиофен-3-карбоксилата (2,0 г, 9,04 ммоль, CAS RN 7311-95-7) в ТГФ (36 мл) добавляли ДМАП (101 мг, 904 мкмоль). Затем добавляли по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (2,37 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при KT. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз EtOAc. Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (2,4 г, 83%). МС(ИЭУ): m/z=321 [M].
Пример 81
2-[6,6-Диоксо-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 6,6-диоксо-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=476,02 [М-Н].
Промежуточное соединение
6,6-Диоксо-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-иламин
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 2-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (CAS RN 1308384-47-5) и 1,1-диоксо-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-она (CAS RN 17396-35-9). Соединение дважды очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 0:100). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (6%). МС (ИЭР): m/z=337,989 [М-Н].
Пример 82
2,2-Диметил-N-[3-(3-метил-[1,2.4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил]-янтарной кислоты полуамид
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 3,3-диметил-дигидро-фуран-2,5-диона (CAS RN 17347-61-4) после времени взаимодействия 115 ч при KT. Реакционную смесь выпаривали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=364,13 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и циклогексанона. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтый порошок (93%) МС (ИЭР): m/z=236,2 [М+Н].
Пример 83
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (64%). МС (ИЭР): m/z=430,142 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-[2,2-диметил-тетрагидро-пиранилиден]-ацетонитрила. Желтое твердое вещество (76%). МС (ИЭР): m/z=292,115 [М+Н].
b) (3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил[2,2-диметил-тетрагидро-пиранилиден]-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-она (CAS RN 1194-16-7) и (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) после времени взаимодействия 5 ч при 100°С. Светло-желтое масло (86%). МС (ИЭУ): m/z=259 [М].
Пример 84
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 83, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). Светло-желтое твердое вещество (18%). МС (ИЭР): m/z=444,157 [М+Н].
Пример 85
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 48 ч при KT. Желтое твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=443,07 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из циклогексилиден-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила. Светло-коричневое твердое вещество (71%). МС (ИЭР): m/z=305,04 [М+Н].
b) Циклогексилиден-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (UkrOrgSynthesis Ltd.) и циклогексанона после времени взаимодействия 1,75 ч при 100°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД, элюируя н-гептаном. Светло-коричневое масло (77%). МС (ИЭР): m/z=271.05 [М+Н].
Пример 86
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 85, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) после времени взаимодействия 48 ч при KT. Светло-коричневое твердое вещество (62%). МС (ИЭР): m/z=457,09 [M+H].
Пример 87
3-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 85, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 48 ч при KT. Желтое твердое вещество (67%). МС (ИЭР): m/z=483,10 [М+Н].
Пример 88
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 42 ч при KT. Желтое твердое вещество (65%). МС (ИЭР): m/z=414,15 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 4-метил-циклогексанона (CAS RN 589-92-4) и (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.). Светло-коричневое твердое вещество (86%). МС (ИЭР): m/z=276,2 [М+Н].
Пример 89
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 42 ч при KT. Соединение осаждали из ДМСО. Желтое твердое вещество (28%). МС (ИЭР): m/z=445,05 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (тетрагидро-пиран-4-илиден)-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 65:35). Светло-коричневое твердое вещество (66%). МС (ИЭР): m/z=307,02 [М+Н].
b) (Тетрагидро-пиран-4-илиден)-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из (4-трифторметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (UkrOrgSynthesis Ltd.) и тетрагидро-пиран-4-она после времени взаимодействия 2 ч при 100°С. Светло-коричневое твердое вещество (68%). МС (ИЭР): m/z=273,03 [М-Н].
Пример 90
2-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 89, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) после времени взаимодействия 42 ч при KT. Светло-желтое твердое вещество (75%). МС (ИЭР): m/z=459,07 [М+Н].
Пример 91
3-[3-(4-Трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 89, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 42 ч при KT. Желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=485,08 [М+Н].
Пример 92
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 88, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) после времени взаимодействия 42 ч при KT. Светло-желтое твердое вещество (82%). МС (ИЭР): m/z=428,16 [М+Н].
Пример 93
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 88, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 42 ч при KT. Желтое твердое вещество (71%). МС (ИЭР): m/z=454,18 [М+Н].
Пример 94
2-[4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 4,4-диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 77, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) после времени взаимодействия 5,5 ч при 65°С. Светло-коричневое твердое вещество (50%). МС (ИЭР): m/z=402,15 [М+Н].
Пример 95
3-[4,4-Диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 4,4-диметил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 77, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 5,5 ч при 65°С. Светло-коричневое твердое вещество (64%). МС (ИЭР): m/z=428,16 [М+Н].
Пример 96
2-[3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (51%). МС (ИЭР): m/z=417,093 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (4-циклопропил-тиазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрила после времени взаимодействия 5 ч при 65°С. Светло-коричневое твердое вещество (63%). МС (ИЭР): m/z=279,062 [М+Н].
b) (4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из тетрагидро-пиран-4-он и (4-циклопропил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (получен по аналогии со статьей S.М. Hussain et al., Tetrahedron 1988, 44(1) 241-246) после времени взаимодействия 6 ч. Светло-желтое масло (68%). МС (ИЭР): m/z=247,090 [М+Н].
Пример 97
3-[3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 96, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=457,125 [М+Н].
Пример 98
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 83, промежуточное соединение а) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=470,175 [М+Н].
Пример 99
3,3-Диметил-4-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-масляная кислота
2
+
К раствору 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 82, промежуточное соединение) (100 мг, 425 мкмоль) в ТБМЭ (6,0 мл) добавляли 4,4-диметил-дигидро-пиран-2,6-дион (66,5 мг, 467 мкмоль, CAS RN 4160-82-1) и ДМАП (2,6 мг, 21,2 мкмоль), и раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 68 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (0,024 г; 15%). МС (ИЭР): m/z=378,15 [М+Н].
Пример 100
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) в смеси EtO:CHCl (3:1 об/об). Беловатое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=390,11 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из тетрагидро-пиран-4-она и (3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.). Светло-коричневое твердое вещество (78%). МС (ИЭР): m/z=238,06 [М+Н].
Пример 101
2-[3-(4,5-Диметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4,5-диметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Соединение осаждали из ДМСО. Желтое твердое вещество (69%). МС (ИЭР): m/z=405,095 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4,5-Диметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (4,5-диметил-тиазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрила после времени взаимодействия 5 ч при 65°С. Желтое твердое вещество (51%). МС (ИЭР): m/z=267,063 [М+Н].
b) (4,5-Диметил-тиазол-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-илиден)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из тетрагидро-пиран-4-она и (4,5-диметил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (получен по аналогии со статьей S.M. Hussain et al., Tetrahedron 1988, 44(1) 241-246) после времени взаимодействия 6 ч при 110°С. Светло-желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=235,091 [М+Н].
Пример 102
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 6 ч при 65°С. Желтое твердое вещество (40%). МС (ИЭР): m/z=428,165 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-[2,2-диметил-циклогексилиден]-ацетонитрила после времени взаимодействия 5 ч при 65°С. Светло-желтое твердое вещество (69%). МС (ИЭР): m/z=290,132 [М+Н].
b) (3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-[2,2-диметил-циклогексилиден]-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 2,2-диметил-циклогексанон и (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) после времени взаимодействия 6 ч при 110°С. Светло-желтое масло (21%). МС (ИЭУ): m/z=257 [М].
Пример 103
3-[3-(3-Цикпопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 103, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида после времени взаимодействия 6 ч при 65°С. Желтое твердое вещество (39%). МС (ИЭР): m/z=468,195 [М+Н].
Пример 104
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 100, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в смеси EtO:CHCl 3:1. Желтое твердое вещество (27%). МС (ИЭР): m/z=416,13 [М+Н].
Пример 105
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 100, промежуточное соединение) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Светло-желтое твердое вещество (60%). МС (ИЭР): m/z=376,10 [М+Н].
Пример 106
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 71, промежуточное соединение а) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3) в ТБМЭ в течение времени взаимодействия 21 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=446,10 [М+Н].
Пример 107
2-[3-(4-Циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-циклопропил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Продукт очищали второй раз хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом CHCl:СНОН (от 100:0 до 80:20). Светло-желтое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=431,109 [М+Н].
Примеры 108 и 109
(+)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и (-)-2-[3-(3-ииклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 2-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты (0,11 г, пример 92), используя колонку Chiralpak-AD-H и изократическую смесь н-гептан : EtOH (+0,5% НСООН) 60:40 в качестве элюента, где (+)-энантиомер элюировал первым. Продукты дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2).
+
(+)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота: Светло-коричневое твердое вещество (0,038 г; 34%). МС (ИЭР): m/z=428,16 [М+Н].
+
(-)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота: Светло-коричневое твердое вещество (0,035 г; 31%). МС (ИЭР): m/z=428,16 [М+Н].
Пример 110
2-{3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил}-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-[3-(2-метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) в смеси EtO:CHCl 1:1 после времени взаимодействия 168 ч. Бесцветное твердое вещество (14%). МС (ИЭР): m/z=434,14 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из тетрагидро-пиран-4-она и [3-(2-метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.). Светло-коричневое твердое вещество (79%). МС (ИЭР): m/z=282,09 [М+Н].
Пример 111
3-{3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил}-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-[3-(2-метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 110, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида в смеси EtO:CHCl (1:1 об/об) после времени взаимодействия 168 ч. Светло-коричневое твердое вещество (14%). МС (ИЭР): m/z=460,16 [М+Н].
Пример 112
(1RS,5SR)-5-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
2
2
3
4
+
К бицикло[3.1.0]гексан-1,5-дикарбоновой кислоты монометиловому эфиру (78,3 мг, 425 мкмоль, получен по аналогии со статьей R.R. Reitz et al., J. Org. Chem. 1970, 35(8), 2666-2669) добавляли ДМФ (3,11 мг, 3,3 мкл, 42,5 мкмоль) и тионилхлорид (1,01 г, 620 мкл, 8,5 ммоль), и этот раствор нагревали до образования флегмы в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли три раза толуолом с последующим выпариванием, чтобы полностью удалить тионилхлорид. Остаток растворяли в CHCl (2 мл). Этот раствор добавляли к раствору 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (100 мг, 425 мкмоль, пример 82, промежуточное соединение) и N-этилдиизопропиламина (110 мг, 148 мкл, 850 мкмоль) в CHCl (3 мл), и светло-коричневый раствор перемешивали при KT в течение 18 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 75:25). Бесцветная пена (114 мг, 67%). МС (ИЭР): m/z=402,148 [М+Н].
Пример 113
(1RS,5SR)-5-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновая кислота
2
4
2
2
+
К раствору (1RS,5SR)-5-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты метилового эфира (105 мг, 262 мкмоль, пример 112) в диоксане (3 мл) добавляли HO (3 мл) и моногидрат LiOH (13,7 мг, 327 мкмоль), и полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 85:15). Бесцветное твердое вещество (83 мг, 82%). МС (ИЭР): m/z=388,132 [М+Н].
Примеры 114 и 115
(1R,2R)- и (1S.2S)-2-[3-(4-ТриФторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены по аналогии с примером 55 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 71, промежуточное соединение а) и 1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3), с последующим хиральным разделением рацемической смеси на колонке Chiralpak-AD, используя изократическую смесь н-гептан : EtOH (+0,5% НСООН) (60:40).
-
Энантиомер, элюирующий первым: Бесцветное твердое вещество (10%). МС (ИЭР): m/z=444,09 [М-Н].
-
Энантиомер, элюирующий вторым: Бесцветное твердое вещество (13%). МС (ИЭР): m/z=444,09 [М-Н].
Примеры 116 и 117
(1R,2S)- и (1S,2R)-2-[3-(4-ТриФторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены по аналогии с примером 55 из 3-(4-трифторметил-тиазол-2-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 71, промежуточное соединение а) и 1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3) с последующим хиральным разделением рацемической смеси на колонке Chiralpak-AD, используя изократическую смесь н-гептан : EtOH (+0,5% НСООН) (60:40).
-
Энантиомер, элюирующий третьим: Бесцветное твердое вещество (2,7%). МС (ИЭР): m/z=444,09 [М-Н].
-
Энантиомер, элюирующий четвертым: Бесцветное твердое вещество (3,8%). МС (ИЭР): m/z=444,09 [М-Н].
Пример 118
2-[5-(3-Циклопропил-[1,2.4]оксадиазол-5-ил)-3-тиа-трицикло[5.2.1.0*2,6*]дека-2(6),4-диен-4-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 5-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3-тиа-трицикло[5.2.1.0*2,6*]дека-2(6),4-диен-4-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида. Желтое твердое вещество (33%). МС (ИЭР): m/z=412,13 [М+Н].
Промежуточное соединение
5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3-тиа-трицикло[5.2.1.0*2.6*]дека-2(6),4-диен-4-иламин
2
4
2
4
К раствору (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (0,4 г, 2,68 ммоль, Princeton BioMolecular Research, Inc.) в EtOH (10 мл) добавляли бицикло[2.2.1]гептан-2-он (295 мг, 2,68 ммоль, CAS RN 497-38-1) и серу (86,0 мг, 2,68 ммоль), и светло-желтую суспензию перемешивали при 50°С в течение 20 мин. К этой смеси добавляли по каплям морфолин (9,35 г, 9,35 мл, 107 ммоль) в течение 5 мин с получением коричневого раствора, который перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь наливали на HO (100 мл) и EtOAc (100 мл), и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои один раз промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 65:35). Неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)-2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрил, растворяли в ЕЮН (5 мл), добавляли серу (45,2 мг, 1,41 ммоль) и DBU (536 мг, 531 мкл, 3,52 ммоль), и темно-коричневый раствор перемешивали при 65°С в течение 2 ч с последующим перемешиванием при КТ в течение ночи. Реакционную смесь наливали на HO и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : ТБМЭ (от 100:0 до 35:65). Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневая смола (0,03 г; 7,7%). МС (ИЭУ): m/z=273 [М].
Пример 119
2-{3-[3-(2-Метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил}-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 3-[3-(2-метокси-этил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-иламина (пример 110, промежуточное соединение). Желтое твердое вещество (59%). МС (ИЭР): m/z=420,12 [М+Н].
Пример 120
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
3
4
3
+
К раствору 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (150 мг, 0,602 ммоль) в 10 мл CHCN добавляли ДМАП (146 мг, 1,20 ммоль, CAS RN 1122-58-3) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (139 мг, 0,782 ммоль, CAS RN 3205-94-5), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NHOAc/CHCN). Желтое твердое вещество (18 мг, 8%). МС (ИЭР): m/z=388,3 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-иламин
+
К раствору (3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (560 мг, 4,54 ммоль, (Princeton BioMolecular Research, Inc.) в 5 мл EtOH добавляли циклогептанон (0,388 мл, 4,54 ммоль, CAS RN 502-42-1) и серу (145 мг, 4,54 ммоль, CAS RN 7704-34-9), и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 6 мл морфолина, и перемешивание продолжали еще в течение 3 ч при 50°С. Продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (80:20). Светло-желтое твердое вещество (1 г, 88%) МС (ИЭР): m/z=250,2 [М+Н].
Пример 121
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
К раствору 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-ил-амина (100 мг, 0,401 ммоль, пример 120, промежуточное соединение) в 4 мл безводного ТГФ добавляли 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (CAS RN 2426-02-0) (79 мг, 0,521 ммоль, CAS RN 2426-02-0), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 75:35 до 70:30). Коричневое твердое вещество (40 мг, 25%). МС (ИЭР): m/z=402,0 [М+Н].
Пример 122
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (пример 120, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 50:50 до 30:70) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (23%). МС (ИЭР): m/z=428,4 [М+Н].
Пример 123
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 80:20 до 70:40) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (50%). МС (ИЭР): m/z=414,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]-тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.), циклогептанона (CAS RN 502-41-1) и серы. Желтое твердое вещество (94%). МС (ИЭР): m/z=276,2 [М+Н].
Пример 124
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (пример 123, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) (CAS RN 2426-02-0). Коричневое твердое вещество (45%). МС (ИЭР): m/z=428,0 [М+Н].
Пример 125
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (пример 123, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Желтое твердое вещество (44%). МС (ИЭР): m/z=454,0 [М+Н].
Пример 126
2-[3-(3-ТриФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Желтое твердое вещество (34%). МС (ИЭР): m/z=442,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-ТриФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (CAS RN 1308384-47-5), циклогептанона (CAS RN 502-42-1) и серы (CAS RN 7704-34-9). Светло-желтое твердое вещество (88%). МС (ИЭР): m/z=304,0 [М+Н].
Пример 127
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
4
2
4
2
2
-
К раствору 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-цикло-гепта[b]тиофен-2-иламина (60 мг, 0,198 ммоль, пример 126, промежуточное соединение) в 10 мл ТГФ добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,39 мл, 0,39 ммоль, 1 М раствор в ТГФ; CAS RN 4039-32-1) при -78°С, и полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрид (CAS RN 2426-02-0, 39 мг, 0,257 ммоль) в 1 мл ТГФ при -78°С, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили 5 мл насыщенного раствора NHCl и экстрагировали 2×15 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над NaSO и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 95:5). Желтое твердое вещество (25 мг, 28%). МС (ИЭР): m/z=454,2 [М-Н].
Пример 128
3-[3-(3-ТриФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-иламина (пример 126, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Желтое твердое вещество (44%). МС (ИЭР): m/z=482,0 [М+Н].
Пример 129
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (GAS RN 3205-94-5). Желтое твердое вещество (11%). МС (ИЭР): m/z=360,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.), циклопентанона (CAS RN 120-92-3) и серы (CAS RN 7704-34-9). Светло-желтое твердое вещество (78%). МС (ИЭР): m/z=222,0 [М+Н].
Пример 130
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 50:50 до 30:70) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=374,2 [М+Н].
Пример 131
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5, 105 мг, 0,587 ммоль), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 50:50 до 30:70) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (23%). МС (ИЭР): m/z=400,2 [М+Н].
Пример 132
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5, 78 мг, 0,566 ммоль), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 80:20 до 50:50) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (65 мг, 42%). МС (ИЭР): m/z=384,2 [М-Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.), циклопентанона (CAS RN 120-92-3) и серы (CAS RN 7704-34-9). Желтое твердое вещество (48%). МС (ИЭР): m/z=248,2 [М+Н].
Пример 133
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил-амина (пример 132, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 70:30 до 40:60) для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=400,0 [М+Н].
Пример 134
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 132, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 75:25 до 25:75) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (16%). МС (ИЭР): m/z=424,4 [М-Н].
Пример 135
2-[3-(3-ТриФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Коричневое твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=414,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламин
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрил (CAS RN 1308384-47-5), циклопентанона (CAS RN 120-92-3) и серы (CAS RN 7704-34-9). Желтое твердое вещество (90%). МС (ИЭР): m/z=274 [М-Н].
Пример 136
2-[3-(3-ТриФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]-тиофен-2-иламина (пример 135, промежуточное соединение) в безводном EtO с 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидридом (CAS RN 2426-02-0) и ДМАП (CAS RN 1122-58-3) при 25°С в течение 40 ч. Реакционную смесь выпаривали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 95:5). Желтое твердое вещество (18%). МС (ИЭР): m/z=428,2 [М+Н].
Пример 137
3-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 135, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Коричневое твердое вещество (30%). МС (ИЭР): m/z=454,0 [М+Н].
Пример 138
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-амина, 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5) и ДМАП (CAS RN 1122-58-3) в безводном EtO при 25°С в течение 40 ч. Реакционную смесь выпаривали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 95:5), с последующей перекристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (11%). МС (ИЭР): m/z=375,0 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламин
3
2
4
+
К раствору циклопентилиден-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (630 мг, 3,084 ммоль) в 50 мл EtOH добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (CAS RN 6674-22-2, 1,15 мл, 7,71 ммоль) и серу (CAS RN 7704-34-9, 99 мг, 3,084 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 65°С. Этот темный раствор наливали на 50 мл 10% водного раствора NaHCO и 50 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали 40 мл соляного раствора, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20). Коричневое твердое вещество (370 мг, 51%). МС (ИЭР): m/z=237,0 [М+Н].
b) Циклопентилиден-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
4
3
2
4
+
К раствору (4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (500 мг, 3,618 ммоль, CAS RN 19785-39-8) в 5 мл толуола добавляли циклопентанон (0,32 мл, 3,62 ммоль, CAS RN 120-92-3) и NHOAc (558 мг, 7,24 ммоль, CAS RN 631-61-8). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч, а затем наливали на смесь 50 мл 10% водного раствора NaHCO и 50 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 25 мл EtOAc. Органические слои промывали 40 мл соляного раствора, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20). Коричневое твердое вещество (635 мг, 86%). МС (ИЭР): m/z=205,0 [М+Н].
Пример 139
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-амина (пример 138, промежуточное соединение а), 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) и ДМАП (CAS RN 1122-58-3) в безводном EtO при 25°С в течение 40 ч. Реакционную смесь выпаривали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом CHCl : МеОН (от 100:0 до 95:5), с последующей перекристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (11%). МС (ИЭР): m/z=389,2 [М+Н].
Пример 140
3-[3-(4-Метил-тиаэол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 138, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Коричневое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=413,2 [М-Н].
Пример 141
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Желтое твердое вещество (37%). МС (ИЭР): m/z=410,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
6,6-ДиФтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.), 4,4-дифтор-циклогексанона (CAS RN 22515-18-0) и серы (CAS RN 7704-34-9). Светло-желтое твердое вещество (86%). МС (ИЭР): m/z=272,0 [М+Н].
Пример 142
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 141, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). Светло-желтое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=424,2 [М+Н].
Пример 143
3-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 141, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (85 мг, CAS RN 151813-29-5). Желтое твердое вещество (42%). МС (ИЭР): m/z=448,2 [М-Н].
Пример 144
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Продукт дополнительно очищали перекристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=436,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.), 4,4-дифторциклогексанона (CAS RN 22515-18-0) и серы (CAS RN 7704-34-9). Желтое твердое вещество (92%). МС (ИЭР): m/z=298,4 [М+Н].
Пример 145
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина (пример 144, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0. Коричневое твердое вещество (18%). МС (ИЭР): m/z=450,2 [М+Н].
Пример 146
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 144, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Желтое твердое вещество (75%). МС (ИЭР): m/z=474,0 [М-Н].
Пример 147
2-[6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
4
3
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя препаративную ВЭЖХ (NHOAc/CHCN) для очистки. Желтое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=462,0 [М-Н].
Промежуточное соединение
6,6-Дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120, промежуточное соединение, из (3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (CAS RN 1308384-47-5), 4,4-дифтор-циклогексанона (CAS RN 22515-18-0) и серы (CAS RN 7704-34-9). Желтое твердое вещество (87%). МС (ИЭР): m/z=324,2 [М-Н].
Пример 148
2-[6,6-ДиФтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо-[b]тиофен-2-иламина (пример 147, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). Коричневое твердое вещество (62%). МС (ИЭР): m/z=478,0 [М+Н].
Пример 149
3-[6,6-ДиФтор-3-(3-триФторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо-[b]тиофен-2-иламина (пример 147, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Желтое твердое вещество (19%). МС (ИЭР): m/z=504,2 [М+Н].
Пример 150
2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
3
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120 из 6,6-дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина, ДМАП (CAS RN 1122-58-3) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5, 80 мг, 0,576 ммоль) в CHCN. Продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиент CHCl:МеОН (от 100:0 до 95:5). Желтое твердое вещество (40%). МС (ИЭР): m/z=423,4 [М-Н].
Промежуточные соединения
а) 6,6-ДиФтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 138, промежуточное соединение а, из (4,4-дифтор-циклогексилиден)-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила, 1,8-диаза-бицикло[5.4.0]ундец-7-ена (CAS RN 6674-22-2) и серы (CAS RN 7704-34-9). Коричневое твердое вещество (82%). МС (ИЭР): m/z=287,2 [М+Н].
b) (4,4-Дифтор-циклогексилиден)-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 138, промежуточное соединение b, из 4,4-дифтор-циклогексанона (CAS RN 22515-18-0) и (4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (CAS RN 19785-39-8). Светло-желтое твердое вещество (69%). МС (ИЭР): m/z=255,2 [М+Н].
Пример 151
2-[6,6-ДиФтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 120 из 6,6-дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 150, промежуточное соединение), 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0) и ДМАП (6 мг, 0,052 ммоль, CAS RN 1122-58-3) в EtO при 25°С в течение 40 ч. Продукт очищали колоночной хроматографией, используя градиент CHCl:МеОН (от 100:0 до 95:5), и дополнительно, используя перекристаллизацию из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (14%). МС (ИЭР): m/z=439,0 [M+H].
Пример 152
3-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
+
К раствору 6,6-дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (50 мг, 0,175 ммоль, пример 150, промежуточное соединение) в 4 мл безводного ТГФ добавляли бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрид (40 мг, 0,22 ммоль, CAS RN 151813-29-5), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 75:35 до 70:30). Желтое твердое вещество (40%). МС (ИЭР): m/z=465,0 [М+Н].
Пример 153
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-диФтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 144, промежуточное соединение) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NHOAc/CHCN). Беловатое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=452,4 [М+Н].
Пример 154
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина (пример 144, промежуточное соединение) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3). Беловатое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=453,0 [М+Н].
Пример 155
(1RS,2SR)-2-[6,6-ДиФтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 6,6-дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 150, промежуточное соединение) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Беловатое твердое вещество (65%). МС (ИЭР): m/z=441,2 [М+Н].
Пример 156
(1SR,2SR)-2-[6,6-ДиФтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 6,6-дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 150, промежуточное соединение) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3). Беловатое твердое вещество (46%). МС (ИЭР): m/z=441,0 [М+Н].
Пример 157
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-иламина (пример 123, промежуточное соединение) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Беловатое твердое вещество (47%). МС (ИЭР): m/z=430,2 [М+Н].
Пример 158
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]-тиофен-2-иламина (пример 123, промежуточное соединение) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NHOAc/CHCN). Беловатое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=430,2 [М+Н].
Пример 159
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-иламина и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NHOAc/CHCN). Беловатое твердое вещество (13%). МС (ИЭР): m/z=418,8 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 138, промежуточное соединение а, из циклогептилиден-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила и серы (CAS RN 7704-34-9). Желтая жидкость (46%). МС (ИЭР): m/z=264,8 [М+Н].
b) Циклогептилиден-(4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 138, промежуточное соединение b, из циклогептанона (CAS RN 502-42-1) и (4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (CAS RN 19785-39-8). Желтая жидкость (96%). МС (ИЭР): m/z=233,2 [М+Н].
Пример 160
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (пример 159, промежуточное соединение а) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3). Беловатое твердое вещество (51%). МС (ИЭР): m/z=419,0 [М+Н].
Пример 161
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-цикпопента[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопента[b]-тиофен-2-иламина (пример 132, промежуточное соединение) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NHOAc/CHCN). Беловатое твердое вещество (62%). МС (ИЭР): m/z=402,2 [М+Н].
Пример 162
(1SR,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]-тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,6а-тетрагидро-3aH-циклопента[b]-тиофен-2-иламина (пример 132, промежуточное соединение) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3). Беловатое твердое вещество (62%). МС (ИЭР): m/z=402,2 [М+Н].
Пример 163
(1RS,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 138, промежуточное соединение а) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3). Продукт очищали путем хроматографической очистки, используя градиент CHCl:МеОН (от 100:0 до 97:3). Желтое твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=391,2 [М+Н].
Пример 164
(1SR,2SR)-2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-ил-карбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 152 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 138, промежуточное соединение а) и транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 14166-21-3). Коричневое твердое вещество (39%). МС (ИЭР): m/z=389,2 [М-Н].
Пример 165
(1RS,2SR)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогексанкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 121 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (пример 123, промежуточное соединение) и цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 13149-00-3), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 30:70) для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (47%). МС (ИЭР): m/z=430,2 [М+Н].
Пример 166
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=428,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 4-этилциклогексанона, (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и порошка серы, и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (97%). МС (ИЭР): m/z=290,2 [М+Н].
Примеры 167 и 168
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
и
2-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 2-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты (пример 166), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,5% ТФУ) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=428,2 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=428,2 [М+Н].
Пример 169
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 184, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (29%). МС (ИЭР): m/z=468,2 [М+Н].
Примеры 170 и 171
3-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
и
3-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1.2.4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке были получены путем хирального разделения 3-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (пример 169), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,5% ТФУ) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=468,0 [M+H].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=468,0 [М+Н].
Пример 172
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (42%). МС (ИЭР): m/z=468,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4.5.6.7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55 из 4-(трифторметил)циклогексан-1-она (CAS RN 75091-99-5), (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и порошка серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (82%). МС (ИЭР): m/z=330,2 [М+Н].
Примеры 173 и 174
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
и
2-[(R)-3-(3-Циклопропил-1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке были получены путем хирального разделения 2-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-цикло-пент-1-енкарбоновой кислоты (пример 172), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,1% DEA) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=468,2 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=468,2 [М+Н].
Пример 175
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 172, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (34%). МС (ИЭР): m/z=482,4 [М+Н].
Пример 176
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 172, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), и используя градиент CHCl (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=508,4 [М+Н].
Примеры 177 и 178
3-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2.4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота и
3-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 3-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (пример 176), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,5% ТФУ) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=508,2 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=508,2 [М+Н].
Пример 179
3-[6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 6-этил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (13%). МС (ИЭР): m/z=457,0 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 6-Этил-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 2-(4-этилциклогексилиден)-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрила и элементной серы, и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20). Желтая жидкость (62%). МС (ИЭР): m/z=278,8 [М+Н].
b) 2-(4-Этил циклогексил иден)-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 4-этил-циклогексанона и (4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (CAS RN 19785-39-8), и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Коричневая жидкость (56%). МС (ИЭР): m/z=247,2 [М+Н].
Примеры 180 и 181
3-[(S)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
и
3-[(R)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 3-[6-этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (пример 179), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,5% ТФУ) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=457,0 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=457,6 [М+Н].
Пример 182
2-[6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 6-этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 179, промежуточное соединение а) и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (57%). МС (ИЭР): m/z=417,0 [М+Н].
Примеры 183 и 184
2-[(S)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
и
2-[(R)-6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 2-[6-этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты (пример 182), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,5% ТФУ) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=417,0 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=417,6 [М+Н].
Пример 185
3-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1  до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=497,0 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-триФторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из (4-метил-тиазол-2-ил)-(4-трифторметил-циклогексилиден)-ацетонитрила и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (56%). МС (ИЭР): m/z=318,8 [М+Н].
b) (4-Метил-тиазол-2-ил)-(4-трифторметил-циклогексилиден)-ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 4-трифторметил-циклогексанона (CAS RN 75091-99-5) и (4-метил-тиазол-2-ил)-ацетонитрила (GAS RN 19785-39-8), используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (77%). МС (ИЭР): m/z=287,0 [М+Н].
Примеры 186 и 187
3-[(S)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
и
3-[(R)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 3-[3-(4-метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (пример 185), используя колонку Chiral Pak IC (20 x 250 мм) и EtOH (+0,1% DEA) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=497,0 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=497,6 [М+Н].
Пример 188
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-триФторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 185, промежуточное соединение а) и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (42%). МС (ИЭР): m/z=457,0 [М+Н].
Примеры 189 и 190
2-[(S)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
и
2-[(R)-3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 2-[3-(4-метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновой кислоты (пример 188), используя колонку Chiral Pak IC (20 X 250 мм) и EtOH (+0,1% DEA) в качестве элюента.
+
Энантиомер, элюирующий первым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=457,0 [М+Н].
+
Энантиомер, элюирующий вторым: Желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z=457,6 [М+Н].
Пример 191
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-6-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 185, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=471,0 [М+Н].
Пример 192
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 166, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Коричневое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=442,2 [М+Н].
Пример 193
2-[6-Этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 6-этил-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 179, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Светло-зеленое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=431,0 [М+Н].
Пример 194
3-[3-(3-ииклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-изоникотиновая кислота
2
2
2
4
4
3
+
К раствору 3-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-изоникотиновой кислоты метилового эфира (50 мг, 0,117 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли HO (2 мл) и LiOH (6 мг, 0,234 ммоль) при 25°С, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в 5 мл HO и промывали 15 мл EtOAc. Затем водный слой подкисляли 2 М водным раствором HCl и экстрагировали три раза 20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл соляного раствора, высушивали над NaSO и выпаривали при пониженном давлении. Полученный в результате неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NHOAc/CHCN). Беловатое твердое вещество (30 мг, 62%). МС (ИЭР): m/z=413,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-изоникотиновой кислоты метиловый эфир
2
2
4
3
+
К раствору 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 55, промежуточное соединение) (150 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиловый эфир (CAS RN 24202-74-2) (155 мг, 0,854 ммоль), DIPEA (0,471 мл, 2,848 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (50% масс/об раствор в EtOAc) (1,8 мл, 2,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в запаянной трубке в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 30 мл EtOAc и промывали 20 мл HO и 30 мл соляного раствора. Органический слой высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (CHCN/муравьиная кислота). Светло-зеленое твердое вещество (53 мг, 22%). МС (ИЭР): m/z=427,4 (М+Н).
Пример 195
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-изоникотиновая кислота
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 194 из 3-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-изоникотиновой кислоты метилового эфира, и используя препаративную ВЭЖХ (NHOAc/CHCN) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (19%). МС (ИЭР): m/z=411,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-изоникотиновой кислоты метиловый эфир
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 194, промежуточное соединение, из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 27, промежуточное соединение b) и пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метилового эфира (CAS 24202-74-2), используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Светло-зеленое твердое вещество (45%). МС (ИЭР): m/z=425,4 [M+H].
Пример 196
2-[6,6-ДиФтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 6,6-дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (22%). МС (ИЭР): m/z=424,2 [М-Н].
Промежуточное соединение
а) 6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
-
Соединения, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 4,4-дифтор-циклогексанона (CAS RN 22515-18-0), (3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-ацетонитрила и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (68%). МС (ИЭР): m/z=286,2 [М-Н].
b) (3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-ацетонитрил
3
4
2
4
К раствору 5-хлор-3-метил-[1,2,4]тиадиазола (800 мг, 5,94 ммоль; CAS RN 21734-85-0) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли безводный CHCN (0,625 мл, 11,89 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1 М раствор в ТГФ) (11,89 мл, 11,89 ммоль) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили 5 мл насыщенного раствора NHCl при 0°С и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали 60 мл соляного раствора, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20 (740 мг, 89%).
Пример 197
2-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 6,6-дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 196, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=438,4 [М-Н].
Пример 198
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=452,2 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 4,4-дифтор-циклогексанона (CAS RN 22515-18-0), (3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-ацетонитрила и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (64%). МС (ИЭР): m/z=314,2 [М+Н].
b) (3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-ацетонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 196, промежуточное соединение b, из 5-хлор-3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазола (EvoBlocks, Ltd.) и ацетонитрила, и используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (75%).
Пример 199
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 198, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), и используя градиент CHCl:MeOH (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (19%). МС (ИЭР): m/z=466,2 [М+Н].
Пример 200
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (21%). МС (ИЭР): m/z=418,4 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 4-фтор-циклогексанона (102), (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20). Желтое твердое вещество (36%). МС (ИЭР): m/z=280,0 [М+Н].
b) 4-Фтор-циклогексанон
2
2
4
К раствору 4-фтор-циклогексанола (140 мг, 1,18 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли пиридиния хлорхромат (РСС; 411 мг, 1,90 ммоль) и MgSO (1 г), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Светло-желтое липкое твердое вещество (44%).
с) 4-Фтор-циклогексанол
2
2
2
2
2
2
4
+
К раствору (4-фтор-циклогексилоксиметил)-бензола (1,2 г, 5,39 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН (20 мл, 1:1 об/об) добавляли LiOH.HO (8 мл, 1,2 М в HO), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли HO и экстрагировали 5 раз 20 мл МеОН:CHCl (10:90). Объединенные органические слои высушивали над NaSO и концентрировали. Желтое масло (78%). МС (ИЭР): m/z=118,0 [М].
d) (4-Фтор-циклогексилоксиметил)-бензол
2
2
2
2
2
4
К раствору 4-бензилокси-циклогексанола (13,5 г, 61,29 ммоль) в CHCl (50 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST; 8,03 мл, 61,29 ммоль) при -78°С, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин, затем при 0°С в течение 1 ч и при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл CHCl, промывали 20 мл соляного раствора, высушивали над NaSO и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 95:5 до 90:10). Бесцветная жидкость (9%).
е) 4-Бензилокси-циклогексанол
3
2
2
2
2
4
К раствору циклогексан-1,4-диола (10 г, 86,08 ммоль) в CHCl (100 мл) медленно добавляли пиридин (10,53 мл, 129,13 ммоль) и бензоилхлорид (13,11 мл, 111,91 ммоль) при 25°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли 80 мл CHCl и промывали 200 мл HO. Органический слой высушивали над NaSO и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 80:20 до 70:30). Бесцветная жидкость (58%).
Пример 201
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=390,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из циклогексанона, (3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-ацетонитрила (пример 196, промежуточное соединение b) и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=252,0 [М+Н].
Пример 202
2-[3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 201, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (25%). МС (ИЭР): m/z=404,4 [М+Н].
Пример 203
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 200, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (18%). МС (ИЭР): m/z=432,4 [М+Н].
Пример 204
3-[3-(3-Метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 201, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2), с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (36%). МС (ИЭР): m/z=428,2 [М-Н].
Пример 205
3-[6,6-Дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 6,6-дифтор-3-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 196, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (17%). МС (ИЭР): m/z=466,0 [М+Н].
Пример 206
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), и используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (39%). МС (ИЭР): m/z=416,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из циклогексанона, (3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-ацетонитрила (пример 198, промежуточное соединение b) и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (84%). МС (ИЭР): m/z=278,2 [М+Н].
Пример 207
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 206, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl2:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=430,0 [М+Н].
Пример 208
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(6,6-дифтор-2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-ил)-[1,2,4]оксадиазола и D-пролина. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом МеОН:CHCl (от 2:98 до 5:95). Беловатое твердое вещество (44%). МС (ИЭР): m/z=439,2 (М+Н).
Промежуточное соединение
3-Циклопропил-5-(6,6-дифтор-2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, промежуточное соединение а, из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 144, промежуточное соединение) после времени взаимодействия 2 ч при 25°С. Бесцветное твердое вещество (98%), которое использовали в следующей стадии без очистки.
Пример 209
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-3-ил)-[1,2,4]оксадиазола и D-пролина, и используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Белое твердое вещество (6%). МС (ИЭР): m/z=389,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-Циклопропил-5-(2-изоцианато-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, промежуточное соединение а, из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[b]тиофен-2-иламина (пример 132, промежуточное соединение). Бесцветное твердое вещество (98%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 210
2-[4-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-тиа-бицикло[3.2.0]гепта-1(5),3-диен-3-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 4-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-тиа-бицикло[3.2.0]гепта-1(5),3-диен-3-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), и используя препаративную ВЭЖХ (NHOAc/CHCN) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (4%). МС (ИЭР): m/z=372,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
2-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-тиабицикло[3.2.0]гепта-1(5),2-диен-3-амин
4
3
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из циклобутанона, (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и элементной серы, используя препаративную ВЭЖХ (NHOAc/CHCN) для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (6%). МС (ИЭР): m/z=234,4 [М+Н].
Пример 211
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 206, промежуточное соединение) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (22%). МС (ИЭР): m/z=456,0 [М+Н].
Пример 212
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-диФтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 198, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Светло-желтое твердое вещество (17%). МС (ИЭР): m/z=492,2 [М+Н].
Пример 213
(R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-ил)-[1,2,4]оксадиазола и D-пролина, и используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (29%). МС (ИЭР): m/z=417,0 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-Циклопропил-5-(2-изоцианато-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 27, промежуточное соединение а, из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-иламина (пример 123, промежуточное соединение). Растворитель выпаривали, и полученное в результате соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Бесцветное твердое вещество (97%).
Пример 214
(2R,4S)-1-[3-(3-1-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и (2R,4S)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (CAS RN 3398-22-9), и используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=419,4 [М+Н].
Пример 215
(2R,4R)-1-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 3-циклопропил-5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазола (пример 27, промежуточное соединение а) и (2R,4R)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (CAS RN 2584-71-6), и используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (8%). МС (ИЭР): m/z=417,4 [М-Н].
Пример 216
2-[5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-b]пиран-6-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 5-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-b]пиран-6-иламина и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=416,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-b]пиран-6-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из дигидро-пиран-3-она (CAS RN 23462-75-1), (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и элементной серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (45%). МС (ИЭР): m/z=264,2 [М+Н].
Пример 217
2-[5-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-b]пиран-6-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 5-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-b]пиран-6-иламина (пример 234, промежуточное соединение) и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (24%). МС (ИЭР): m/z=400,2 [М-Н].
Пример 218
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4,4-диметил-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 113 из 2-[3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4,4-диметил-циклопент-1-енкарбоновой кислоты метилового эфира, и используя градиент CHCl:MeOH (от 99:1 до 98:2) с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=428,4 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-4,4-диметил-циклопент-1-енкарбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
2
2
2
2
2
2
4
+
К раствору 4,4-диметил-циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновой кислоты монометилового эфира (152 мг, 0,765 ммоль) в тионилхлориде (5 мл) добавляли ДМФ (0,1 мл), и реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли 10 мл толуола и выпаривали, чтобы удалить избыток тионилхлорида. Неочищенный хлорангидрид растворяли в CHCl (5 мл) и добавляли по каплям к раствору 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина (200 мг, 0,765 ммоль) и DIPEA (0,253 мл, 1,531 ммоль) в CHCl (5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, разбавляли 20 мл CHCl и промывали 20 мл HO. Органический слой высушивали над безводным NaSO, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 90:10 до 80:20). Коричневое твердое вещество (175 мг, 52%). МС (ИЭР): m/z=442,2 (М+Н).
b) 4,4-Диметил-циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновой кислоты монометиловый эфир
2
2
2
4
2
2
Смесь уксусного ангидрида (0,435 мл, 4,632 ммоль), DIPEA (0,765 мл, 4,632 ммоль) и формиата натрия (472 мг, 6,947 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. К этому бесцветному раствору добавляли 4,4-диметил-2-трифторметансульфонилокси-циклопент-1-енкарбоновой кислоты метиловый эфир (700 мг, 2,316 ммоль), растворенный в ДМФ (10 мл), с последующим добавлением Pd(OAc) (26 мг, 0,116 ммоль) и LiCl (295 мг, 6,947 ммоль). Полученную в результате темно-коричневую реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь наливали в 20 мл 2 М раствора HCl и экстрагировали два раза 20 мл EtOAc. Объединенную органическую часть промывали 50 мл HO и 20 мл соляного раствора, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2). Коричневая жидкость (402 мг, 88%).
с) 4,4-Диметил-2-трифторметансульфонилокси-циклопент-1-енкарбоновой кислоты метиловый эфир
2
2
2
К раствору 4,4-диметил-2-оксо-циклопентанкарбоновой кислоты метилового эфира (500 мг, 2,93 ммоль; CAS RN 60585-44-6) в CHCl (10 мл) добавляли DIPEA (2,379 мл, 14,39 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 10 мин при -78°С, добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,585 мл, 3,525 ммоль) при -78°С, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 12 ч. Реакционной смеси давали подогреться до 25°С и наливали в 50 мл HO. Слои разделяли, и органическую фазу промывали 50 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, высушивали и выпаривали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом н-гексан : EtOAc (от 98:2 до 95:5). Коричневая жидкость (710 мг, 80%).
Пример 219
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиран-2-иламина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2), с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Желтое твердое вещество (24%). МС (ИЭР): m/z=400,2 [М-Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-иламин
+
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из дигидро-пиран-3-она (CAS RN 23462-75-1), (3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и порошка серы, используя градиент н-гексан : EtOAc (от 95:5 до 90:10) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (6%). МС (ИЭР): m/z=262,2 [М-Н].
Пример 220
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 57 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиран-2-иламина (пример 219, промежуточное соединение) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0), используя градиент CHCl:МеОН (от 99:1 до 98:2) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Светло-желтое твердое вещество (71%). МС (ИЭР): m/z=416,2 [М+Н].
Пример 221
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
4
-
Суспензию трет-бутил-3-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)-5-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,02 г, 42,4 мкмоль) в муравьиной кислоте (781 мг, 651 мкл, 17,0 ммоль) перемешивали при KT в течение 3,5 ч. Эту суспензию наливали на 1 М водный раствор HCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали. Светло-коричневое твердое вещество (0,017 г; 96%). МС (ИЭР): m/z=414,09 [М-Н].
Промежуточные соединения
а) трет-Бутил-3-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
2
2
2
+
К раствору 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (0,084 г, 319 мкмоль; пример 55, промежуточное соединение) и 4-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (72,2 мг, 319 мкмоль) в CHCl (4 мл) добавляли 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат (105 мг, 383 мкмоль; CAS RN 878-23-9) и DIPEA (82,5 мг, 111 мкл, 638 мкмоль), и этот желтый раствор перемешивали при KT в течение 67 ч. Реакционную смесь выпаривали, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (0,02 г; 13%). МС (ИЭР): m/z=472,16 [М+Н].
b) 4-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
-
К раствору 4-бензил-1-трет-бутил-2-ацетил-3-аминомалеата (0,5 г, 1,57 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (78,4 мг, 76,1 мкл, 1,57 ммоль), и этот прозрачный бесцветный раствор нагревали до образования флегмы в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (0,085 г; 24%). МС (ИЭР): m/z=225,09 [М-Н].
с) 4-Бензил-1-трет-бутил-2-ацетил-3-аминомалеат
2
2
2
2
-
+
К раствору трет-бутил-3-оксобутаноата (3,3 г, 3,46 мл, 20,9 ммоль, CAS RN 1694-31-1) и бензилцианоформиата (3,36 г, 2,99 мл, 20,9 ммоль, CAS RN 5532-86-5) в CHCl (10,0 мл) добавляли ацетилацетонат цинка(II) (275 мг, 1,04 ммоль, CAS RN 108503-47-5), и полученную в результате светло-желтую реакционную смесь перемешивали при KT в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в EtO (60 мл), и суспензию фильтровали через дикалит. Твердое вещество промывали EtO (40 мл), и фильтрат выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 65:35). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали до образования суспензии. Эту суспензию фильтровали, и фильтрационный кек промывали н-гептаном с получением желаемого соединения в виде смеси E/Z. Бесцветное твердое вещество (2,66 г, 40%). МС (ИЭР): m/z=318,14 [М-Н]. Фракции, содержащие продукт с примесями, объединяли и выпаривали до образования суспензии. Эту суспензию фильтровали и промывали н-гептаном с получением другой партии соединения. Бесцветное твердое вещество (2,72 г; 40,8%). МС (ИЭР): m/z=[М+Н].
Пример 222
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 2-амино-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-6-ола и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5) после времени взаимодействия 4 ч, используя препаративную ВЭЖХ (Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (с 0,05% муравьиной кислотой) (от 80:20 до 98:2) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=428,130 [М-Н].
Промежуточные соединения
а) 2-Амино-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-6-ол
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-(4-гидрокси-4-метил-циклогексилиден)ацетонитрила после времени взаимодействия 3 ч при 65°С. Желаемое соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтое твердое вещество (75%). МС (ИЭР): m/z=292,111 [М+Н].
b) 2-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-(4-гидрокси-4-метил-циклогексилиден)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 4-гидрокси-4-метилциклогексанона (300 мг, 2,34 ммоль, CAS RN 17429-02-6) и 2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) после времени взаимодействия 3 ч при 110°С. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Красное масло (69%). МС (ИЭР): m/z=260,139 [М+Н].
Пример 223
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 2-амино-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-5,7-дигидро-4H-бензотиофен-6-ола (пример 222, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5) после времени взаимодействия 4 ч при 65°С. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (с 0,05% муравьиной кислотой) (от 80:20 до 98:2). Желтое твердое вещество (84%). МС (ИЭР): m/z=468,161 [М-Н]
Пример 224
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из 2-амино-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-6-ола (пример 222, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (с 0,05% муравьиной кислотой) (от 80:20 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (68%). МС (ИЭР): m/z=442,145 [М-Н].
Примеры 225 и 226
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-пиридин-2-карбоновая кислота
и
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-никотиновая кислота
2
4
2
К суспензии метил-2-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)никотината (0,048 г, 113 мкмоль) в диоксане (2 мл) и HO (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (5,67 мг, 135 мкмоль). Через 100 мин добавляли другую партию диоксана (4 мл). Через 4,5 ч добавляли другую партию моногидрата гидроксида лития (2,83 мг, 67,5 мкмоль), и перемешивание продолжали в течение 1,75 ч. После перемешивания в течение 6,25 ч при KT, светло-коричневый раствор наливали на 1 М водный раствор HCl (3 мл) и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали. Продукты очищали и разделяли препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2).
+
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-пиридин-2-карбоновая кислота: Светло-коричневое твердое вещество (0,021 г; 45%). МС (ИЭР): m/z=413,09 [М+Н].
+
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-никотиновая кислота: Светло-коричневое твердое вещество (0,009 г; 19%). МС (ИЭР): m/z=413,09 [М+Н].
Промежуточное соединение
Метил-2-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)никотинат
2
2
2
+
К раствору 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (0,1 г, 380 мкмоль; пример 55, промежуточное соединение) в CHCl (3 мл) добавляли 3-(метоксикарбонил)пиколиновую кислоту (68,8 мг, 380 мкмоль, CAS RN 24195-02-6), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат (125 мг, 456 мкмоль, CAS RN 878-23-9) и DIPEA (98,2 мг, 133 мкл, 760 мкмоль), и этот светло-желтый раствор перемешивали при KT в течение 48 ч. Реакционную смесь выпаривали, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-желтое твердое вещество (0,051 г; 31%). МС (ИЭР): m/z=427,11 [М+Н].
Пример 227
(1RS,5SR)-5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 113 из метил-(1RS,5SR)-1-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-ил]карбамоил]бицикло[3.1.0]гексан-5-карбоксилата. В процессе выпаривания органического слоя образовалась суспензия, которую фильтровали и промывали EtOAc. Полученное в результате бесцветное твердое вещество, содержащее некоторое количество исходного вещества, гомогенизировали в CHCl (5 мл) и фильтровали. Продукт и его маточный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=416,13 [М+Н].
Промежуточное соединение
Метил-(1RS,5SR)-1-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-ил]карбамоил]бицикло[3.1.0]гексан-5-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 112 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 55, промежуточное соединение) и бицикло[3.1.0]гексан-1,5-дикарбоновой кислоты монометилового эфира (78,3 мг, 425 мкмоль, получен по аналогии со статьей R.R. Reitz et al., J. Org. Chem. 1970, 35(8), 2666-2669). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (52%). МС (ИЭР): m/z=430,13 [М+Н].
Пример 228
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил]-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 221 из трет-бутил-3-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилата. Бесцветное твердое вещество (80%). МС (ИЭР): m/z=430,12 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) трет-Бутил-3-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 225, промежуточное соединение, из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]пиран-2-амина (пример 55, промежуточное соединение), 4-(трет-бутоксикарбонил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторбората после времени взаимодействия 82 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=486,18 [М+Н].
b) 4-(трет-Бутоксикарбонил)-1,5-диметил-пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору O3-бензил-O4-трет-бутил-1,5-диметил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоксилата (0,161 г, 487 мкмоль) в EtOAc (3 мл) и МеОН (3 мл) добавляли палладий на углероде (10%; 5,19 мг, 48,7 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода 1,5 бар при KT в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через микрофильтр, и фильтрат выпаривали. Бесцветное твердое вещество (0,106 г; 90%).
c) O3-бензил-O4-трет-бутил-1,5-диметилпиразол-3,4-дикарбоксилат
4
2
4
4
8
+
+
К раствору 3-бензил-4-трет-бутил-5-метил-1H-пиразол-3,4-дикарбоксилата (0,42 г, 1,33 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли NaH (55% дисперсия в минеральном масле; 57,9 мг, 1,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при KT в течение 30 мин, после чего добавляли Mel (283 мг, 125 мкл, 1,99 ммоль). Перемешивание продолжали при KT в течение 3,25 ч, затем реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NHCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали HO и один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение дважды очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное масло (0,212 г; 48%). МС (ИЭР): m/z=[М-СН]. Из данной реакции также получили O3-бензил-O4-трет-бутил-2,5-диметилпиразол-3,4-дикарбоксилат. Бесцветное масло (0,155 г; 35%). МС (ИЭР): m/z=331,5 [М+Н].
d) O3-бензил-O4-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоксилат
-
К раствору 4-бензил-1-трет-бутил-2-ацетил-3-аминомалеата (0,5 г, 1,57 ммоль; пример 221, промежуточное соединение с) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (78,4 мг, 76,1 мкл, 1,57 ммоль), и этот прозрачный бесцветный раствор нагревали до образования флегмы в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали силикагелем и выпаривали, и соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (0,131 г; 26%). МС (ИЭР): m/z=315,14 [М-Н].
Пример 229
2-[3-(6-Хлор-пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 113 из метил-2-[[3-(6-хлор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]циклопентен-1-карбоксилата. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 90:10), с последующей препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Желтое твердое вещество (7%). МС (ИЭР): m/z=403,088 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) Метил-2-[[3-(6-хлор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]циклопентен-1-карбоксилат
2
3
3
3
4
+
К раствору метил-2-[(3-йод-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил)карбамоил]циклопентен-1-карбоксилата (100 мг, 232 мкмоль) в ДМЭ (4 мл) добавляли 6-хлорпиридин-2-бороновой кислоты пинаколовый эфир (55,5 мг, 232 мкмоль, CAS RN 652148-92-0) и 2 М водный раствор NaCO (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин в атмосфере аргона, затем добавляли ацетат Pd(II) (2,6 мг, 11,6 мкмоль) и PPh (6,08 мг, 23,2 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 40:60). Желтая пена (38 мг, 39,3%). МС (ИЭР): m/z=417,102 [М+Н].
b) Метил-2-[(3-йод-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил)карбамоил]циклопентен-1-карбоксилат
3
4
+
К раствору метил-2-(4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-илкарбамоил)циклопентен-1-карбоксилата (546 мг, 1,79 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли йод (681 мг, 2,68 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 3 ч. Добавляли другую партию йода (340 мг, 1,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при KT в течение 18 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 75:25). Светло-желтое твердое вещество (384 мг, 49,8%). МС (ИЭР): m/z=432,013 [М+Н].
с) Метил-2-(4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-илкарбамоил)циклопентен-1-карбоксилат
2
2
2
2
3
2
2
2
2
4
+
К раствору 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (1 г, 5,07 ммоль, CAS RN 5936-58-3) в 2-пропаноле (10 мл) добавляли щавелевую кислоту (502 мг, 5,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали 3 мл 2-пропанола. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток (4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-амин) растворяли в CHCl (18 мл) и добавляли DIPEA (1,97 г, 2,66 мл, 15,2 ммоль). Добавляли метил-2-хлоркарбонилциклопентен-1-карбоксилат (получение см. ниже), растворенный в 8 мл CHCl, и реакционную смесь перемешивали при KT в течение 22 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл CHCl, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл CHCl. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 50 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30). Желтое масло (538 мг, 34,7%). МС (ИЭР): m/z=306,117 [М+Н].
Получение хлорангидрида: К раствору 2-метоксикарбонилциклопентен-1-карбоновой кислоты (863 мг, 5,07 ммоль, получена по аналогии со статьей Heterocycles, 2009, 77(1), 179) в тионилхлориде (9 мл, 5,07 ммоль) добавляли три капли ДМФ. Этот бесцветный раствор перемешивали при 90°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 6 мл толуола и концентрировали в вакууме. Эту операцию повторяли три раза для удаления летучих веществ.
Пример 230
2-[3-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
2
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 113 из метил-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]циклопентен-1-карбоксилата. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 90:10). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле на колонке 5 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя в течение 15 мин EtOAc, 5 мин CHCl, а затем градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 90:10). Желтое твердое вещество (30%). МС (ИЭР): m/z=403,086 [М+Н].
Промежуточное соединение
а) Метил-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]циклопентен-1-карбоксилат
2
3
+
К раствору 5-хлор-2-йодпиридина (44,4 мг, 185 мкмоль, CAS RN 244221-57-6) в ТГФ (4 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (2 М раствор в ТГФ, 92,7 мкл, 185 мкмоль) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -40°С. Добавляли свежеприготовленный раствор 1 М ZnCl в ТГФ (742 мкл, 742 мкмоль; получение см. ниже) добавляли при -40°С. Реакционную смесь перемешивали при KT в течение 90 мин. Добавляли раствор метил-2-[(3-йод-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил)карбамоил]циклопентен-1-карбоксилата (80 мг, 185 мкмоль, пример 229, промежуточное соединение b) в ТГФ (4 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10,7 мг, 9,27 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл соляного раствора, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30). Желтое твердое вещество (45 мг, 58,2%). МС (ИЭР): m/z=417,104 [М+Н].
2
2
2
1 М раствор ZnCl в ТГФ был получен путем плавления твердого ZnCl в высоком вакууме путем нагревания струйной воздушной сушилкой. Колбе давали охладиться, а затем продували аргоном. Затем сухой ZnCl растворяли в атмосфере аргона повторяющимся количеством ТГФ.
Пример 231
2-[6,6-ДиФтор-3-(4-изопропил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(4-изопропилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Желтое твердое вещество (76%). МС (ИЭР): m/z=453,111 [М+Н].
Промежуточное соединение
а) 6,6-ДиФтор-3-(4-изопропилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-бензотиоФен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из 2-(4,4-дифторциклогексилиден)-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)ацетонитрила, используя градиент н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=315,080 [М+Н].
b) 2-(4,4-Дифторциклогексилиден)-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)ацетонитрил
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из дифторциклогексанона (CAS RN 22515-18-0) и 2-(4-изопропилтиазол-2-ил)ацетонитрила (Ukrorgsyntez Ltd). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтое твердое вещество (76%). МС (ИЭР): m/z=283,107 [М+Н].
Пример 232
3-[6,6-ДиФтор-3-(4-изопропил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(4-изопропилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амина (пример 231, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=493,143 [М+Н].
Пример 233
2-[6,6-Дифтор-3-(4-изопропил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 6,6-дифтор-3-(4-изопропилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амина (пример 231, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Светло-желтое твердое вещество (52%). МС (ИЭР): m/z=467,127 [М+Н].
Пример 234
2-[3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 221 из трет-бутил-2-(3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)никотината. В процессе выпаривания произошло осаждение из растворителя. Суспензию хранили в холодильнике в течение 60 ч, фильтровали, и фильтрационный кек промывали EtOAc и высушивали в высоком вакууме. Светло-коричневое твердое вещество (65%). МС (ИЭР): m/z=400,08 [М+Н].
Промежуточное соединение
трет-Бутил-2-(3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиоФен-2-илкарбамоил)никотинат
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 225, промежуточное соединение, из 3-(4-метилтиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (0,2 г, 799 мкмоль; пример 63, промежуточное соединение b) в CHCl (3 мл) и 3-(трет-бутоксикарбонил)пиколиновой кислоты (178 мг, 799 мкмоль; получена путем взаимодействия фуро[3,4-b]пиридин-5,7-диона (CAS RN 699-98) с трет-бутоксидом калия в трет-бутиловом спирте) после времени взаимодействия 19 ч при KT. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (57%). МС (ИЭР): m/z=456,14 [М+Н].
Пример 235
2-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновая кислота
4
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 221 из трет-бутил-2-[[6,6-дифтор-3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-ил]карбамоил]пиридин-3-карбоксилата после времени взаимодействия 23 ч при KT. Раствор наливали на 1 М водный раствор HCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали до начала осаждения. Суспензию хранили в холодильнике в течение 60 ч, фильтровали, и фильтрационный кек промывали EtOAc. Светло-коричневое твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=426,06 [М+Н].
Промежуточное соединение
трет-Бутил-2-[[6,6-дифтор-3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-бензотиофен-2-ил]карбамоил]пиридин-3-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 225, промежуточное соединение, из 6,6-дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-иламина (пример 150, промежуточное соединение а) и 3-(трет-бутоксикарбонил)пиколиновой кислоты (получена путем взаимодействия фуро[3,4-b]пиридин-5,7-диона (CAS RN 699-98) с трет-бутоксидом калия в трет-бутиловом спирте). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (ISCO), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (57%). МС (ИЭР): m/z=456,14 [М+Н].
Пример 236
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
3
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-6,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом CHCN:HO (с 0,1% муравьиной кислотой) (от 50:50 до 95:5). Желтое твердое вещество (79%). МС (ИЭР): m/z=428,164 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) 3-(3-ииклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-6,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амин
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-(3,3-диметилциклогексилиден)ацетонитрила после времени взаимодействия 5 ч при 65°С. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX) с градиентом МеОН:HO (с 0,1% муравьиной кислотой) (от 80:20 до 98:2). Беловатое твердое вещество (41%). МС (ИЭР): m/z=290,133 [М+Н].
b) 2-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-(3,3-диметилциклогексилиден)ацетонитрил
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 3,3-диметилциклогексанона (CAS RN 2979-19-3) и 2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) после времени взаимодействия 3 ч при 110°С. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 20:80). Бесцветная жидкость (90%). МС (ИЭР): m/z=256,146 [М-Н].
Пример 237
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
3
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-6,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амина (пример 236, промежуточное соединение а) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом CHCN:HO (с 0,1% муравьиной кислотой) (от 50:50 до 95:5). Беловатое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=442,179 [М+Н].
Пример 238
3-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2-карбоновая кислота
3
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,5-диметил-6,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-амина (пример 236, промежуточное соединение а) и бицикло[2.2.2]окт-2-ен-2,3-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 151813-29-5). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом CHCN:HO (с 0,1% муравьиной кислотой) (от 50:50 до 95:5). Желтое твердое вещество (81%). МС (ИЭР): m/z=468,195 [М+Н].
Пример 239
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 27, промежуточное соединение b) и 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 2426-02-0). В процессе выпаривания образовалась суспензия, которую фильтровали. Фильтрационный кек промывали with EtOAc и высушивали в высоком вакууме. Светло-коричневое твердое вещество (74%). МС (ИЭР): m/z=414,15 [М+Н].
Пример 240
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). В процессе выпаривания образовалась суспензия, которую фильтровали. Фильтрационный кек промывали with EtOAc и высушивали в высоком вакууме. Желтое твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=444,16 [М+Н].
Промежуточные соединения
3-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амин
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 4-метокси-4-метилциклогексанона (CAS RN 23438-15-5) и 2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и элементной серы. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 75:25). Светло-желтое твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=306,127 [М+Н].
Пример 241
2-[6,6-ДиФтор-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновая кислота
2
-
К раствору бензил-2-(6,6-дифтор-3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)никотината (0,022 г, 39,0 мкмоль) в EtOAc (1 мл) и МеОН (1 мл) обрабатывали палладием на углероде (10%, 2,07 мг, 19,5 мкмоль), и суспензию гидрогенизировали при KT при давлении 1,5 бар в течение 18 ч. Эту суспензию фильтровали через микрофильтр и выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) и добавляли палладий на углероде (10%, 2,07 мг, 19,5 мкмоль). Реакционную смесь гидрогенизировали при KT при давлении 1,5 бар в течение 6 ч. Эту суспензию фильтровали через микрофильтр и выпаривали. Продукт очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (8 мг; 43,3%). МС (ИЭР): m/z=473,03 [М-Н].
Промежуточное соединение
Бензил-2-(3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)никотинат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 112 из бензил-2-хлоркарбонилпиридин-3-карбоксилата (получен из 3-(бензилоксикарбонил)пиколиновой кислоты, которая, в свою очередь, была получена в результате взаимодействия фуро[3,4-b]пиридин-5,7-диона (CAS RN 699-98) с бензилоксидом натрия (CAS RN 20194-18-7)) и 3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 147, промежуточное соединение) после перемешивания в течение 144 ч при KT. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30). Светло-желтое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=529,11 [М+Н].
Пример 242
2-[3-(3-Трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-никотиновая кислота
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 241 из бензил-2-(3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)никотината. Продукт очищали на препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент МеОН:HO (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Желтое твердое вещество (45%). МС (ИЭР): m/z=437,05 [М-Н].
Промежуточное соединение
Бензил-2-(3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)никотинат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 112 из бензил-2-хлоркарбонилпиридин-3-карбоксилата (получен из 3-(бензилоксикарбонил)пиколиновой кислоты, которая, в свою очередь, была получена в результате взаимодействия фуро[3,4-b]пиридин-5,7-диона (CAS RN 699-98) с бензилоксидом натрия (CAS RN 20194-18-7)) и 3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 61, промежуточное соединение а). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 70:30). Светло-желтое твердое вещество (15%). МС (ИЭР): m/z=529,11 [М+Н].
Примеры 243 и 244
(-)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
и
(+)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены путем хирального разделения 2-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-илкарбамоил)циклопент-1-енкарбоновой кислоты (пример 240), используя колонку Reprosil Chiral NRR с (EtOH + 0,5% НСООН) : н-гептан (40:60) в качестве элюента.
+
(-)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота: Желтое твердое вещество (37%). МС (ИЭР): m/z=444,16 [М+Н].
+
(+)-2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-метокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота: Желтое твердое вещество (40%). МС (ИЭР): m/z=444,16 [М+Н].
Примеры 245 и 246
5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота
и
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены по аналогии с примером 113 из этил-5-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]-3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбоксилата, и путем последующего разделения позиционных изомеров препаративной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD), используя изократическую смесь EtOH (+0,5% муравьиная кислота) : н-гептан (3:7). Структуры позиционных изомеров были определены с помощью кристаллографии.
+
Изомер, элюирующий первым: 5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота. Бесцветное твердое вещество (49%). МС (ИЭР): m/z=416,13 [М+Н].
+
Изомер, элюирующий вторым: 4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоновая кислота. Бесцветное твердое вещество (34%). МС (ИЭР): m/z=416,13 [М+Н].
Промежуточные соединения
а) Этил-5-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиоФен-2-ил]карбамоил]-3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 112 из этил-5-хлоркарбонил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (получен из 4-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты по аналогии с примером 112) и 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-амина (пример 27, промежуточное соединение b). Соединение очищали три раза хроматографией на силикагеле, дважды на колонке 50 г и один раз на колонке 120 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Фракции, содержащие продукт, выпаривали до образования суспензии. Суспензию фильтровали, фильтрационный кек промывали н-гептаном и высушивали в высоком вакууме. Светло-желтое твердое вещество (1,169 г; 34,4%). МС (ИЭР): m/z=444,6 [М+Н].
b) 4-(Этоксикарбонил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновая кислота
2
4
2
2
-
Смесь уксусного ангидрида (5,19 г, 4,8 мл, 50,9 ммоль), DIPEA (6,58 г, 8,89 мл, 50,9 ммоль) и формиата натрия (5,19 г, 76,3 ммоль) перемешивали при KT в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор этил-5-(трифторметилсульфонилокси)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (8,6 г, 25,4 ммоль; получен согласно WO 2010038167) в ДМФ (50 мл), после чего добавляли ацетат палладия (II) (286 мг, 1,27 ммоль) и LiCl (3,24 г, 76,3 ммоль). После перемешивания при KT в течение 1,5 ч черную суспензию наливали на 2 М водный раствор HCl (100 мл) и EtOAc (100 мл), и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (100 мл). Органические слои дважды промывали HO и один раз соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 120 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 80:20). Светло-коричневое масло (4,14 г; 81,3%). МС (ИЭР): m/z=199,06 [М-Н].
Пример 247
2-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-6λ6-тиено[2,3-с]тиопиран-2-илкарбамоил]-циклопент-1-енкарбоновая кислота
3
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6,6-диоксо-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-с]тиопиран-2-амина и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом CHCN:HO (с 0,1% муравьиной кислотой) (от 50:50 до 95:5). Коричневое твердое вещество (6%). МС (ИЭР): m/z=450,077 [М+Н].
Промежуточное соединение
3-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6,6-диоксо-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]тиопиран-2-амин
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 1,1-диоксотиан-4-она (CAS RN 17396-35-9), 2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонитрила (Princeton BioMolecular Research, Inc.) и элементной серы. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Беловатое твердое вещество (68%). МС (ИЭР): m/z=310,031 [М-Н].
Пример 248
2-(2-[(2-Карбокси-циклопент-1-енкарбонил)-амино]-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-ил)-тиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
3
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 127 из этил-2-(2-амино-6,6-дифтор-5,7-дигидро-4H-бензотиофен-3-ил)тиазол-4-карбоксилата и 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты ангидрида (CAS RN 3205-94-5). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом CHCN:HO (с 0,1% муравьиной кислотой) (от 50:50 до 95:5). Светло-коричневое твердое вещество (18,1 мг, 18,5%). МС (ИЭР): m/z=483,086 [М+Н].
Промежуточные соединения
a) Этил-2-(2-амино-6,6-дифтор-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-3-ил)тиазол-4-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение а, из этил-2-[циано-(4,4-дифторциклогексилиден)метил]тиазол-4-карбоксилата. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтое твердое вещество (21%). МС (ИЭР): m/z=345,054 [М+Н].
b) Этил-2-[циано-(4,4-дифторциклогексилиден)метил]тиазол-4-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 56, промежуточное соединение b, из 4,4-дифторциклогексанона (CAS RN 22515-18-0) и этил-2-(цианометил)тиазол-4-карбоксилата (Enamine Ltd.). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 80:20). Беловатое твердое вещество (86%). МС (ИЭР): m/z=313,082 [М+Н].
Примеры 249 и 250
2-[(S)-3-(3-Циклопропил-[1,2.4]оксадиазол-5-ил)-6-Фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоилъ-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
и
2-[(R)-3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил1-циклогекс-1-енкарбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке были получены путем хирального разделения 2-[3-(3-циклопррпил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-циклогекс-1-енкарбоновой кислоты (пример 203), используя колонку Chiralpak AD-H, используя изократическую смесь EtOH (+0,5% НСООН) : н-гептан (40:60).
-
Энантиомер, элюирующий первым: Светло-коричневое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=430,12 [М-Н].
-
Энантиомер, элюирующий вторым: Светло-коричневое твердое вещество (0,011 г; 27%). МС (ИЭР): m/z=430,12 [М-Н].
Пример 251 и 252
5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-диФтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота
и
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены по аналогии с примером 113 из этил-5-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-5,7-дигидро-4H-бензотиофен-2-ил]карбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата, и путем последующего разделения позиционных изомеров препаративной ВЭЖХ (колонка Chiralpak-AD), используя изократическую смесь EtOH (+0,5% муравьиная кислота) : н-гептан (40:60). Структуры позиционных изомеров определяли с помощью кристаллографии.
+
5-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота: Светло-желтое твердое вещество (39%) МС (ИЭР): m/z=452,1084 [М+Н].
+
4-[3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоновая кислота: Светло-желтое твердое вещество (32%) МС (ИЭР): m/z=452,1090 [М+Н].
Промежуточное соединение
Этил-5-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-5,7-дигидро-4H-бензотиоФен-2-ил]карбамоил]-3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 112 из 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-6,6-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина (пример 144, промежуточное соединение) и этил-5-хлоркарбонил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (получен по аналогии с примером 112 из 4-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (примеры 246/247, промежуточное соединение b). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Светло-желтое восковое твердое вещество (16%). МС (ИЭР): m/z=480,1406 [М+Н].
Примеры 253 и 254
4-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновая кислота
и
5-[6,6-ДиФтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота
Соединения, указанные в заголовке, были получены по аналогии с примером 113 из этил-4-[[6,6-дифтор-3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-ил]карбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-5-карбоксилата, и путем последующего разделения позиционных изомеров препаративной ВЭЖХ на колонке Chiralpak-AD, используя изократическую смесь EtOH (+0,5% муравьиная кислота) : н-гептан (3:7). Структуры позиционных изомеров определяли экспериментально.
+
4-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбоновая кислота. Светло-желтое твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=441,0756 [М+Н].
+
5-[6,6-Дифтор-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-2-илкарбамоил]-3,6-дигидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота. Желтое твердое вещество (31%). МС (ИЭР): m/z=441,0754 [М+Н].
Промежуточное соединение
Этил-4-[[6,6-дифтор-3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4Н-бензотиофен-2-ил]карбамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-5-карбоксилат
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 112 из 6,6-дифтор-3-(4-метилтиазол-2-ил)-5,7-дигидро-4H-бензотиофен-2-амина (пример 150, промежуточное соединение а) и этил-5-хлоркарбонил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (получен по аналогии с примером 112 из 4-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты (примеры 245/246, промежуточное соединение b)). Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 20 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом н-гептан : EtOAc (от 100:0 до 60:40). Желтое твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=469,1067 [М+Н].
Пример 255
(R)-1-[[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
+
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 5-(2-изоцианато-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-3-ил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазола и D-пролина, используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5) для хроматографической очистки, с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (53%). МС (ИЭР): m/z=391,2 [М+Н].
Промежуточное соединение
5-(2-Изоцианато-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиоФен-3-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, промежуточное соединение а, из 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-амина (пример 120, промежуточное соединение) после времени взаимодействия 2 ч при KT. Коричневое твердое вещество (99%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 256
(R)-1-[[3-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 5-(2-изоцианато-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-3-ил)-3-трифторметил-[1,2,4] оксадиазола и D-пролина, и используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5), с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (49%). МС (ИЭР): m/z=443,4 [М-Н].
Промежуточное соединение
5-(2-Изоцианато-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-3-ил)-3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, промежуточное соединение а, из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]-тиофен-2-иламина (пример 126, промежуточное соединение) после времени взаимодействия 2 ч при 25°С. Коричневое твердое вещество (98%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 257
(R)-1-[[3-[3-(триФторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
2
2
-
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27 из 5-(2-изоцианато-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-ил)-3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазола и D-пролина, используя градиент CHCl:МеОН (от 98:2 до 95:5) с последующей кристаллизацией из CHCl/н-гексана. Беловатое твердое вещество (23%). МС (ИЭР): m/z=429,4 [М-Н].
Промежуточное соединение
5-(2-Изоцианато-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-ил)-3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 27, промежуточное соединение, из 3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]-тиофен-2-иламина (пример 61, промежуточное соединение а) после времени взаимодействия 2 ч при 25°С. Коричневое твердое вещество (94%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 258
(S)-1-[[3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-ил]карбамоил]пирролидин-2-карбоновая кислота
2
2
3
4
2
2
+
К раствору 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофен-2-амина (0,1 г, 363 мкмоль; пример 123, промежуточное соединение) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор фенилхлорформиат (59,7 мг, 47,8 мкл, 381 мкмоль) в ТГФ (1 мл). Этот прозрачный бесцветный раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем давали возможность охладиться до KT. Добавляли L-пролин (41,8 мг, 363 мкмоль), HO (2 мл) и KCO (100 мг, 726 мкмоль), и перемешивание продолжали при KT в течение 24 ч. Реакционную смесь наливали на 1 М водный раствор HCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке 10 г, используя систему ЖХСД, элюируя градиентом CHCl:МеОН (от 100:0 до 85:15). Светло-коричневая пена (0,094 г; 62,1%). МС (ИЭР): m/z=417,16 [М+Н].
Пример А
Соединение формулы (I) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции:
На таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции:
На капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
220,0 мг