Оценка эффективности комплексной терапии перинатальных заболеваний у новорожденных с экстремально низкой массой тела

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10004

Оценка эффективности комплексной терапии перинатальных заболеваний у новорождённых с экстремально низкой массой тела

*О. А. САВЧЕНКО, Е. Б. ПАВЛИНОВА, А. Г. МИНГАИРОВА, Н. Ю. ВЛАСЕНКО, Н. А. ПОЛЯНСКАЯ, И. А. КИРШИНА

Омский государственный медицинский университет МЗ РФ, Омск

Efficacy Evaluation of Complex Therapy of Perinatal Diseases in Extremely Low Birth Weight Infants

O. A. SAVCHENKO, E. B. PAVLINOVA, A. G. MINGAIROVA, N. YU. VLASENKO, N. A. POLYANSKAYA, V. I. DEMCHENKO, I. A. KIRSHINA

Omsk State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Omsk

Цель: на основании математического моделирования установить роль антигипоксантной/антиоксидантной терапии в предупреждении неблагоприятных перинатальных исходов у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела. На основании данных историй болезни за 2010—2015 гг. проведено катамнестическое исследование исходов комплексной терапии 447 новорождённых с экстремально низкой массой тела, получавших лечение на 2-м этапе выхаживания. Результаты: на основании математического моделирования исходов при совокупности используемого объёма лекарственных средств, нами спрогнозировано снижение числа нозологических форм на 20% при 100% применении цитофлавина в комплексной терапии новорождённых детей с экстремально низкой массой тела. Выводы: полученные результаты подтверждают возможность включения препаратов с антигипоксантным/антиоксидантным механизмом действия в комплексную терапию состояний неонатального периода у новорождённых с экстремально низкой массой тела.

Ключевые слова: новорождённые с экстремально низкой массой тела, антигипоксантная/антиоксидантная терапия, цитофлавин, кислородно-радикальная болезнь.

Objective: to establish the role of antihypoxant/antioxidant therapy in prevention of adverse perinatal outcomes in premature infants with extremely low body mass using mathematical modeling as a basis. A catamnestic study of the complex therapy outcomes in 447 extremely low birth weight newborns who received treatment at the 2nd stage of nursing was carried out using the data from patients' anamnesis for 2010—2015. Results: based on the mathematical modeling of the outcomes with a combination of the used volume of drugs, we predicted a 20% decrease in the number of nosological forms in 100% application of cytoflavin in the complex therapy of extremely low birth weight infants. Conclusions: the obtained results confirm the possibility of inclusion of drugs with an antihypoxant/antioxidant mechanism of action in the complex therapy of neonatal conditions in extremely low birth weight infants.

Keywords: extremely low birth weight infants, antihypoxant/antioxidant therapy, cytoflavin, oxygen-radical disease.

Введение

В связи с повсеместным переходом на новые критерии живорождённости отмечается рост количества детей, родившихся с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Именно эта категория новорождённых во многом определяет показатель младенческой смертности и инвалидизации в будущем. В настоящее время стоит задача не только сохранения жизни каждого рождённого ребёнка, но и обеспечения высокого уровня его здоровья. Попытки решения данной задачи заключаются в подборе оптимальной комплексной

© Коллектив авторов, 2019 Адрес для корреспонденции: e-mail: olgasav1978@mail.ru

терапии с целью предупреждения перинатальных заболеваний у новорождённых с ЭНМТ, сопряжённых с инвалидизацией и летальным исходом.

Предотвратить развитие критических состояний, поражения органов и систем в раннем нео-натальном периоде и осложнений в последующих периодах крайне сложно, учитывая глубокую морфофункциональную незрелость органов и систем новорождённого с ЭНМТ. Окислительный стресс рассматривается как один из важнейших факторов в патогенезе многих патологических процессов, протекающих у плода и новорождённого, которые в будущем ложатся в основу заболеваний [1—4]. Низкая активность антиокси-дантной системы приводит к повреждениям на клеточном, тканевом и органном уровнях в ответ на воздействие свободных радикалов [5].

Известно, что преждевременные роды связаны с повышением продукции активных форм кислорода наряду с имеющейся низкой активностью антиоксидантных ферментов в организме глубоко недоношенного новорождённого. В связи с этим выдвинута гипотеза, что такие заболевания как бронхолёгочная дисплазия, внутрижелу-дочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция, ретинопатия недоношенных и не-кротизирующий энтероколит принадлежат к когорте «кислородно-радикальных болезней» [4, 6]. Логично предположить, что с целью восстановления дыхательной цепи митохондрий субстратами цикла Кребса (сукцинатом или фумаратом) анти-оксидантная терапия может стать основой алгоритма терапевтических вмешательств у данной категории детей.

Препараты с антиоксидантным/антигипок-сантным действием, состоящие из коэргичных компонентов, являются агонистами пуринерги-ческих систем с метаболотропным компонентом действия, ориентированным на промежуточный обмен веществ. Это обусловливает их антигипок-сическое действие путём восстановления активности ферментов антиоксидантной защиты.

Существуют разные мнения о целесообразности включения препаратов данной группы в комплексное лечение заболеваний у новорождённых с экстремально низкой массой тела, что, возможно, связано с отсутствием многоцентровых исследований [7—10].

Цель работы: на основании математического моделирования установить роль антигипоксант-ной/антиоксидантной терапии в предупреждении неблагоприятных перинатальных исходов у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела.

Материал и методы

Нами был проведён анализ историй болезни и заполнение разработанных индивидуальных карт, которые включали данные из историй болезни (форма № 003/у) 447 новорождённых, родившихся с экстремально низкой массой тела и получавших лечение на 2-м этапе выхаживания в БУЗОО «Клинический родильный дом №1» (г. Омск) в период 2010—2015 гг.

Критерии включения данных в исследование: новорождённые с массой тела менее 1000 г и гестационным возрастом (ГВ) до 28 нед., находившиеся в стационаре в период 2010—2015 гг.

Согласно протоколам по ведению новорождённых с ЭНМТ в комплексной терапии использовались следующие препараты:

1. Антенатальная кортикостероидная терапия (АКСТ) бетаметазон/дексаметазон в суммарной дозе 24 мг матерям новорождённых.

2. Цитофлавин («ООО НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — в соответствии с официальной инструкцией: внутривенно в дозе 2 мг/кг/сут после разведения в 10% растворе глюкозы в соотношении 1:5. Скорость введения полученного раствора 1—4 мл/ч.

3. Куросурф (порактант альфа) в дозе 200 мг/кг эндо-трахеально.

4. Педеа (ибупрофен для внутривенного введения препарат производства фирмы «Orphan Europe») трёхкратное введений с интервалом между введениями 24 ч. 1-я инъекция — 10 мг/кг, а 2-я и 3-я инъекции — по 5 мг/кг.

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR904E306823FAN10). В работе применены общепринятые в медицинских исследованиях методы статистического анализа, параметрические и непараметрические методы. Использован многофакторный логистический регрессионный анализ (методика со свободным членом В0). Приемлемый уровень значимости для статистики Вальда, полученный в ходе регрессионного анализа свободного члена и коэффициентов уравнения логит-регрессии, составил 5—15%. Для оценки связи между частотой возникновения отдельных нозологических форм и методами медикаментозной терапии была выбрана линейная регрессионная модель вида:

Y=b0+bjXj+b2X2+b3X3+b4X4,

где Y — среднее число диагнозов по всем заболеваниям на одного ребенка;

Х1 — бетаметазон/дексметазон;

Х2 — препарат цитофлавин;

Х3 — ибупрофен для внутривенного введения;

Х4 — порактант альфа;

b0—b4 — коэффициенты линейной регрессии.

Результаты и обсуждение

На основании имеющихся данных, была установлена устойчивая тенденция с 2010 г. к ежегодному росту рождения детей с ЭНМТ. Если в 2010 г. абсолютное число таких пациентов составило 36 детей (21,8% от всех родившихся недоношенными), то в 2015 г. — уже 59 детей (35,5% от всех родившихся недоношенными). Наряду с этим отмечалось снижение случаев летальных исходов как среди недоношенных новорождённых, так и детей, рождённых с экстремально низкой массой тела. Летальный исход в 2010 г. среди последних составил 6 детей (16,7% от числа всех умерших недоношенных детей), а в 2015 — 4 ребёнка (6,8%).

Выявлено, что в период 2010—2015 гг. частота применения антенатальной кортикостероид-ной терапии была различной: с максимальной высокой частотой (70%) в 2011 г. и минимальной частотой (40%) — в 2012 г. Терапия закрытия гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) препаратом ибупрофен для внутривенного введения стала применяться с 2010 г. у 25% новорождённых, а в 2015 г. отмечалось увеличение объёмов применения препарата до 56%. Частота применения порактанта альфа была стабильно высокой и составила около 100% на протяжении последних 5 лет (табл. 1).

Несмотря на комплексную терапию, значимого уменьшения частоты формирования перинатальных заболеваний не наблюдалось. Исключение составила заболеваемость перивентрику-лярной лейкомаляцией: снижение частоты с 30% в 2012 г. до 7% — в 2015 годах. Хотя данная ситуация продолжает тревожить по причине сопря-

Таблица 1. Частота применения отдельных медикаментозных препаратов (в %) у недоношенных новорождённых с ЭНМТ в период 2010—2015 гг.

Лекарственное средство Год

2010 2011 2012 2013 2014 2015

Бетаметазон/дексаметазон 37 31 70 11 50 50

Ибупрофен для внутривенного введения 25 8 20 33 39 56

Порактант альфа 50 92 100 100 97 100

Цитофлавин 60 11 0 0 02

Таблица 2. Частота внутрижелудочкового кровоизлияния (в %) в зависимости рождённых с ЭНМТ 2010—2015 гг. от степени тяжести у ново-

Степень тяжести Год

2010 2011 2012 2013 2014 2015

1 75 20 50 75 0 36

2 0 60 0 0 44 0

3 25 20 0 25 33 43

4 0 0 0 0 22 21

Таблица 3. Коэффициенты регрессии основных параметров модели

Факторы Коэффициенты регрессии Значение коэффициентов регрессии

Бетаметазон/дексаметазон Ь 0,0213

Цитофлавин Ь2 0,013

Ибупрофен для внутривенного введения Ь3 0,028

Порактант альфа Ь4 0,004

Ь1 2,859

Примечание. Ь0 - свободный член уравнения регрессии.

Рис. 1. Частота формирования перивентрикулярной лейкомаляции у новорождённых в 2010—2015 гг.

жённости этой патологии с развитием выраженного когнитивного дефицита у ребёнка в будущем (рис. 1).

Несмотря на уменьшение в целом частоты возникновения внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у новорождённых с ЭНМТ, мы наблюдали тенденцию к развитию более тяжёлых форм данной патологии с последующим развитием постгеморрагической гидроцефалии и инва-лидизацией детей (табл. 2).

Частота формирования бронхолёгочной дис-плазии (БЛД) фактически не изменилась, несмот-

ря на 100% охват терапией препаратом порактант альфа, быстрый уход на малоинвазивную респираторную поддержку с низкой концентрацией кислорода во вдыхаемой кислородно-воздушной смеси. Частота выявления данной патологии в 2010 г. составила 62%, в то время как в 2015 г. — 60%.

С учётом полученных данных и используя линейную регрессионную модель, мы оценили связь между частотой возникновения отдельных нозологических форм и объёма проводимой медикаментозной терапии.

Для этого были рассчитаны коэффициенты регрессии и подтверждена статистическая значимость полученной модели (табл. 3).

¥=Ь0+Ь1Х1+Ь2Х2+ЬЗХЗ+Ь4Х4, где У — среднее число диагнозов по всем заболеваниям на одного ребенка; х1 — бетаметазон/дексаметазон; х2 — цитофлавин;

х3 — ибупрофен для внутривенного введения; х4 — порактант альфа;

Ь0—Ь4 — коэффициенты линейной регрессии. Дополнительно проверялась возможность построения статистически значимых регрессионных моделей, связывающих как общий уровень заболеваемости, так и число диагнозов для отдельных групп болезней, со всеми или несколькими методами медикаментозной терапии. Альтернативные модели получить не удалось.

В дальнейшем проведено моделирование, позволяющее получить оценку частоты возникновения отдельных заболеваний при различных объёмах лекарственной терапии.

Таблица 4. Частота использования отдельных лекарственных средств новорождённым с экстремально низкой массой тела в 2015 г.

Препарат Частота применения, %

Бетаметазон/дексаметазон 37

Цитофлавин —

Ибупрофен для внутривенного введения 26

Порактант альфа 100

Таблица 5. Моделирование исходов у новорождённых с экстремально низкой массой тела в зависимости от объема оказываемой помощи

Факторы Параметры лекарственного обеспечения

Как в 2015 г. Сценарий №1 Сценарий №2 Сценарий №3 Сценарий №4

Бетаметазон/дексаметазон 37% 37% 37% 37% 37%

Цитофлавин 0% 0% 0% 60% 100%

Ибупрофен для внутривенного введения 26% 36% 46% 26% 26%

Порактант альфа 100% 100% 100% 100% 100%

Нозологическая форма / чел. 2,72 2,61 2,49 2,40 2,18

Всего нозологических форм 117 112 107 103 94

Снижение числа нозологических форм, % 4% 9% 12% 20%

Рис. 2. Прогноз числа поступивших детей с экстремально низкой массой тела в 2016 г. при отрезке аппроксимации 2010—2015 гг.

Так как анализ проводился на основании данных 2010—2015 гг., то нами был взят 2015 г. как более усовершенствованный по объёму используемых лекарственных препаратов новорождённым с ЭНМТ (табл. 4).

В 2015 г. поступило в стационар и получило лечение 38 детей с экстремально низкой массой тела. Используя математическую функцию — линейную аппроксимацию, получим оценку — 43 ребёнка (рис. 2).

Установлено, что максимальный коэффициент регрессии имеют 2 препарата: цитофлавин и ибупрофен для внутривенного введения. Они оказывают максимальное влияние на частоту возникновения отдельных заболеваний перинатального периода у исследуемой группы новорождённых.

На основе аппроксимации на отрезке 2010—2015 гг. получен прогноз увеличения частоты использования препарата ибупрофен для внутривенного введения до 36% (рис. 3).

Рис. 3. Прогноз частоты применения препарата ибупрофен для внутривенного введения в 2016 г. при отрезке аппроксимации 2010—2015 гг.

Данная оценка роста (с 26 до 36%) возможно является заниженной, так как показатель 2014 г. выше предыдущих. В связи с этим, если изменить отрезок аппроксимации на 2010—2014 гг., то прогноз использования препарата ибупрофен для внутривенного введения возрастает до 46% (рис. 4).

В дальнейшем нами рассмотрены два сценария по частоте применения препарата ибупрофен для внутривенного введения в комплексной терапии новорождённых с экстремально низкой массой тела с целью установления влияния на перинатальные исходы.

Сценарий №1 заключается в том, что 36% новорождённых получали терапию ибупрофен для внутривенного введения при сохранении уровня применения прочих препаратов.

Сценарий №2 заключается в применении у 46% новорождённых данного препарата при сохранении доли применения прочих препаратов (табл. 5).

%

50% 45% 40% 35% \ 30% 25% П

20% TS^^^JJ

15% p^V >/"

10% V/

5%  0%

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Рис. 4. Прогноз роста частоты применения препарата ибупрофен для внутривенного введения в 2016 гг. при изменении отрезка аппроксимации на 2010—2014 гг.

Вторым по значимости препаратом в комплексной терапии новорождённых исследованной группы, влияющим (по данным регрессионной модели) на перинатальный исход, является препарат цитофлавин. Однако в 2015 г. данный препарат не использовался. В связи с этим мы решили вернуться к уровню использования цитоф-лавина 2011 г., когда показатель составлял 60%. Таким образом, сценарий №3 заключается в том, что 60% новорождённых получали терапию цитофлавином при сохранении уровня применения прочих препаратов. А в сценарии №4 мы предположили 100% уровень использования препарата у новорождённых в комплексной терапии. На основании заданных параметров, были смоделированы варианты исходов при раз-

ЛИТЕРАТУРА

1. Gitto E., Pellegrino S., Gitto P., Barberi I., Reiter R.J. Oxidative stress of the newborn in the pre- and postnatal period and the clinical utility of melatonin. J Pineal Res 2009; 46 (2): 128-139. DOI: 10.1111/j.1600-079X.2008.00649.x.

2. Nassi N., Ponziani V., Becatti M., Galvan P., Donzelli G. Anti-oxidant enzymes and related elements in term and preterm newborns. Pediatr Int 2009; 51 (2): 183-187. DOI: 10.1111/j.1442-200X.2008.02662.x.

3. Sherlock L.G., Trumpie A., Hernandez-Lagunas L., McKenna S., Fisher S., Bowler R., Wright I. J., Delaney C., Nozik-Grayck E. Redistribution of Extracellular Superoxide Dismutase Causes Neonatal Pulmonary Vascular Remodeling and PH but Protects Against Experimental Bronchopulmonary Dysplasia. Antioxidants (Basel) 2018; 7: 42. DOI: 10.3390/antiox7030042

4. Volpe J.J. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnerable, clinically important. J Child Neurol 2009; 24 (9): 1085-1104. DOI: 10.1177/0883073809338067

5. Marseglia L., D'Angelo G., Manti S., Arrigo T., Barberi I., Reiter R.J. Oxidative stress-mediated aging during the fetal and perinatal periods. Oxid Med Cell Longev2014; 48: 358-375. DOI: 10.1155/2014/358375.

6. Baba L., McGrath J.M. Oxygen free radicals: effects in the newborn period. Adv Neonatal Care 2008; 8 (5): 256-264. DOI: 10.1097/01.ANC. 0000338015.25911.8a

7. Дегтярева E.A., Романцов М.Г., Жданова О.И., Muxeeea A.A., Авакян A.A. Коррекция постгипоксических повреждений миокарда у новорождённых детей с церебральной ишемией. Экспериментальная и

личных объёмах использования как препарата ибупрофен для внутривенного введения, так и цитофлавина (см. табл. 5).

На основании проведённого математического моделирования прогноза было получено снижение числа нозологических форм на 5% при условии применения препарата ибупрофен для внутривенного введения у 46% пациентов против применения у 36% новорождённых (сценарий 2). Также спрогнозировано снижение числа нозологических форм на 20% при 100% применении ци-тофлавина в комплексной терапии исследуемых групп новорождённых (сценарий №4).

Таким образом, на основании моделирования исходов при совокупности используемого объёма лекарственных средств, нами установлена определённая роль влияния антигипоксантной/анти-оксидантной терапии в снижении числа нозологических форм на одного новорождённого ребёнка с экстремально низкой массой тела.

Заключение

На основании результатов математического моделирования показано снижение числа нозологических форм на одного новорождённого с экстремально низкой массой тела при увеличении частоты применения в комплексной терапии препарата с антигипоксантным/антиоксидант-ным механизмом действия.

Учитывая тот факт, что заболевания перинатального периода принадлежат к когорте «кислородно-радикальных болезней» проведённое исследование подтверждает возможность включения в комплексную терапию состояний неонатального периода препаратов с антигипоксантным/антиок-сидантным механизмом действия у новорождённых с экстремально низкой массой тела.

клиническая фармакология. — 2010. — Т. 73. — № 10. — С. 17—20. / Degtyareva E.A, Romantsov M.G, Zhdanov O.I, Mikheyev A.A, Avakyan A.A. Correction of posthypoxic damage to the myocardium in newborns with cerebral ischemia. Experimental and clinical pharmacology 2010; 73 (10): 17—20. [in Russian]

8. Ochoa J.J., Contreras-Chova F., Muñoz. S., Araujo-Nepomuceno E., Bonillo A., Molina-Carballo A. Fluidity and oxidative stress in erythrocytes from very low birth weight infants during their first 7 days of life. Free Radic Res 2007; 41 (9): 1035 — 1040. DOI: 10.1080/ 10715760701549556

9. Рогаткина C.O., Дегтярева М.Г., Гребенникова O.B., Володин Н.Н., Сигова Ю.А., Асмолова Г.А. и др. Клинико-энцефалографическая оценка недоношенных детей, получавших цитофлавин в течение первого года жизни. Неврология и психиатрия им. С. С. Корсакова. — 2011. — Т. 111. — № 5. — С. 16—23. / Rogatkina S.O., Degtyareva M.G., Grebennikova O.B., Volodin N.N., Sigova Yu.A., Asmolova G.A. et al. Clinical and encephalographic evaluation of premature infants who received cytoflavin during the first year of life. Neuroscience and psychiatry after S. S. Korsakov 2011; 111 (5): 16—23. [in Russian]

10. Кирьяков K.C., Хатагова Р.Б., Тризна E.B., Зеленина З.А., Яковлев А.В., Петрова Н.А. Коррекция кислотно-основного состояния при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у новорождённых Рос вестн перинатол и педиатр. — 2018. — № 1. — С. 40—45. DOI: 10.21508/1027- 4065-2018-63-1-40-45 / Kiriakov K.S., Khatagova R.B., Trizna E.V., Zelenina Z.A., Yakovlev A.V., Petrova N.A. Correction of the acid-base balance in the presence of the hypoxic-ischemic brain damage in newborns. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2018; 63:(1): 40—45 DOI: 10.21508/1027- 4065-2018-63-1-40-45 [in Russian]

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Савченко Ольга Анатольевна — к. м. н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет», Омск. ОКСГО: 00000003-2035-5653

Павлинова Елена Борисовна — д. м. н., заведующая кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет», Омск. ОКСГО: 00000002-6444-1871

Мингаирова Александра Геннадьевна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет», Омск. ОКСГО: 0000-0001-9859-1141

Власенко Наталья Юрьевна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет», Омск. ОКСГО: 00000001-5669-1718

Полянская Наталья Александровна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет», Омск. ОКСГО: 0000-0002-8555-8761

Киршина Ирина Алексеевна — ассистент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет», Омск. ОКСГО: 00000002-3081-4676