СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЖЕНСКОЙ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF DEVELOPMENT OF FEMALE GENITAL NEOPLASMS

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкогинекологии.
Известен способ прогнозирования злокачественных опухолевых процессов яичников у женщин постменопаузального периода (патент РФ №2616989), который включает трансабдоминальную радиотермометрию в 18 симметричных точках подвздошной области с обеих сторон - по 9 точек с каждой стороны. Получают среднее значение температуры, которую принимают за стандарт. Сравнивают значение температуры, принятой за стандарт, с температурой в каждой из 18 точек. Определяют величину превышения по отношению к стандарту. При значении этого показателя 0,5°С и менее определяют отсутствие очаговой гипертермии в проекции яичников, отсутствие признаков злокачественного новообразования. При значении упомянутого показателя 0,6-1,0°С определяют невыраженную очаговую гипертермию, подозрение на пограничный опухолевый процесс, предшествующий развитию злокачественной опухоли, менопаузальную гормональную терапию не проводят. При значении упомянутого показателя 1,1°С и более в проекции одного или обоих яичников определяют выраженную очаговую гипертермию, высокую вероятность злокачественного опухолевого процесса, считают, что менопаузальная гормональная терапия противопоказана. Недостатком способа является то, что он сопряжен с профосмотрами, требует затрат времени у врача и пациента.
Известен способ прогнозирования рака шейки матки (патент РФ №2343485). Для осуществления способа путем лектин-иммуноферментного анализа исследуют вагинальный секрет, в котором определяют концентрацию лектин-связанных РЭА/РЭА-подобных антигенов (ЛСА). При этом в качестве лектина используют маннан-связывающий лектин, полученный из целомической жидкости дальневосточного трепанга Apostichopus japonicus (МСЛ-Т). В случае выявления ЛСА в пределах 11,4±7,5 U/ml диагностируют рак шейки матки. Использование изобретения позволяет выявлять злокачественные заболевания шейки матки на доклинических этапах при отрицательных результатах других видов обследования, формировать группы риска по развитию рака шейки матки и осуществлять динамический мониторинг состояния эпителия шейки матки у женщин, входящих в группы риска. Способ сопряжен с профилактическими осмотрами. При этом диспансеризация проводится длительное время. Недостатком данного способа также является высокая стоимость анализа.
В настоящее время для скрининга злокачественных новообразований женской половой сферы и мониторинга течения заболевания используют лабораторные методы и способы обнаружения белковых опухолевых маркеров, определяемые в сыворотке крови с помощью специфических моноклональных антител: СА125, раково-эмбрионального антигена CEA (US 7056660, С07Н 21/04, CM2Q 1/68, опубл. 06.06.2006 г.). Недостатки данных способов выражаются в низкой чувствительности или недостаточной специфичности используемых маркеров, высоком проценте ложноположительных или ложноотрицательных результатов.
Известен способ диагностики злокачественных новообразований органов малого таза (патент РФ №2246259), который заключается в двукратном сканировании методом позитронной эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой и определении величины ее накопления в очаге, при этом после первого сканирования больному устанавливают мочевой катетер, а второе - выполняют не ранее чем через 4 часа после введения 18F-фтордезоксиглюкозы. И при увеличении значения стандартизированного показателя накопления 18F-фтордезоксиглюкозы в обнаруженных очагах после второго сканирования более чем на 10% по сравнению с результатами первого сканирования диагностируют злокачественное новообразование. Метод достаточно дорогостоящий и трудоемкий.
Известен способ ранней диагностики опухолей яичников (Патент РФ №2334986). Сущность способа: супернатант эндометриального смыва после предварительного определения в нем концентрации общего белка подвергают количественному тесту на содержание карбонильных групп белков. Уровень карбонильных групп белков 0-1,9 нмоль/мг соответствует нормальным значениям параметра, опухоли придатков нет. При уровне карбонильных групп белков 2,0-3,5 нмоль/мг судят о доброкачественных опухолях яичников. При уровне карбонильных групп белков 3,6-4,9 нмоль/мг - о злокачественных опухолях яичников. Однако указанный способ также сопряжен с профилактическими осмотрами, временными и денежными затратами.
Цель предлагаемого способа - упрощение и увеличение точности прогнозирования риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы.
Поставленная цель достигается путем определения факторов риска и построения математической модели оценки риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы с использованием последовательного статистического анализа. У пациентки определяют следующие показатели (факторы риска): 1) Наличие абортов в анамнезе (Аб); 2) Активный образ жизни (АОЖ); 3) Наличие внутриматточной спирали в течение жизни (ВМС); 4) Длительное проживание в военных городках, войск ПВО (ПВО); 5) Возраст (В); 6) Наличие злокачественных новообразований другой локализации у родственников (ДРуР); 7) Кровотечения из половых путей в анамнезе (КПП); 8) Наличие миомы матки (ММ); 9) Начало половой жизни (НПЖ); 10) Нарушения менструального цикла (НМЦ); 11) Проблемы с зачатием ребенка (ПЗР); 12) Работа, связанная с тяжелым физическим трудом (ТФТ); 13) Наличие разрывов шейки матки в родах (РзШМ); 14) Снижение массы тела до постановки диагноза (СМТ); 15) Наличие рака молочной железы у родственников (РМЖуР); 16) Наличие сахарного диабета (СД); 17) Наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ); 18) Стрессы, психологические перегрузки, переживания (СПП).
При этом отсутствие каждого из указанных факторов оценивают как «0 баллов», а наличие - «1 балл», при чем показатели В и НПЖ оценивают количественно.
Далее рассчитывают прогностический коэффициент (ПК) как классификационное значение уравнения регрессии по формуле:
ПК=-6,6071+(0,04823*Аб)+(-1,0828*АОЖ)+(-0,1923*ВМС)+(18,8194*ПВО)+(0,0585*В)+(0,2615*ДРуР)+(1,2056*КПП)+(-0,3486*ММ)+(0,1386*НПЖ)+(-0,1036*НМЦ)+(-2,0947*ПЗР)+(0,7483*ТФТ)+(1,7209*РзШМ)+(1,6171*СМТ)+(1,2262*РМЖуР)+(0,8841*СД)+(0,5632*ССЗ)+(0,7538*СПП), где
- 6,6071 - константа для данной совокупности;
и если значение ПК меньше 0,3267, то прогнозируют низкий риск, а если ПК от 0,3267 и больше - высокий риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы.
Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые на основе факторов риска, которые включают персональные критерии пациентки, так и критерии состояния здровья ее родственников, возможно прогнозировать риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы путем расчета прогностичекого коэффициента. При этом прогностический коэффициент рассчитывают как классификационное значение уравнения регрессии.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
В процессе разработки способа было проведено анкетирование 226 женщин. Первая группа: больные злокачественными новообразованиями женской половой сферы (125 чел.), проходившие лечение и профилактический осмотр в Ярославской областной онкологической больнице, и вторая группа: условно здоровые (101 чел.). Анкета включала в себя 82 вопроса, из которых 63 вопроса с выбором ответа и 19 открытых вопросов. Вопросы были составлены по блокам из факторов риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы. Помимо этого, в работе были использованы материалы из историй болезни анкетируемых пациентов и данные гистологических исследований.
2
Анализ данных был проведен с помощью программ Statistica 10.0 и MedCalc V. 12.7.0. и применен многофакторный статистический анализ. В отличие от одномерного (однофакторного) дисперсионного анализа, многомерный (многофакторный) рассматривает зависимость исследуемой величины сразу от многих признаков, а также позволяет выявить связь между ними, а также путем построения математической модели оценки риска с использованием последовательного статистического анализа по методике Р. Фишера. Методикой элементарного статистического анализа проводилась проверка достоверности различий в приведенных группах женщин. В дальнейшем была применена логистическая регрессия для анализа связи между несколькими независимыми переменными и зависимой переменной. Использовался ROC-анализ для определения качества прогноза исследуемого явления по предикторам злокачественных новообразований женской половой сферы. Возможность развития злокачественных новообразований женской половой сферы по наиболее значимым предикторам проверялась при помощи статистического моделирования.
В ходе статистического анализа были отобраны независимые признаки, имеющие значимую корреляционную связь с развитием злокачественных новообразований женской половой сферы. Уровень значимости составил Р<0,0001 (это говорит о высоком уровне статистической значимости). Площадь под ROC-кривой составила 0,902 (это говорит об очень хорошем качестве модели т.к. данная площадь располагается в пределах от 0,9 до 1,0); стандартная ошибка - 0,0199 (которая дает нам представления о приблизительной величине ошибки прогнозирования); 95% доверительный интервал - 0,855 до 0,937 (диапазон значений - область, в которой с определенным уровнем надежности (или доверия) содержится истинное значение параметра (например, среднего)). Процент правильно классифицированных случаев - 72,8% (говорит о том, что в 73 случаях у нас будет подтверждение злокачественных новообразований женской половой сферы). Критерием ценности и координаты ROC-Кривой являются все значения выше > 0,3267 с чувствительностью 72,8 и специфичностью 95. Эти показатели отражают шансы поставить правильный диагноз заболевания у больных и здоровых людей. Чувствительность определяется как доля пациентов, действительно имеющих заболевание среди тех, у кого тест был положительным. Специфичность определяется как доля людей, не имеющих заболевания среди всех, у кого тест оказался отрицательным.
Статистическая значимость указанных признаков с динамикой развития злокачественных новообразований женской половой сферы представлена в табл. 1, 2 и на фиг. 1, 2. Площадь под ROC-кривой составила 0,902; критерием ценности и координаты ROC-кривой являются все значения выше > 0,3267 с чувствительностью 72,8 и специфичностью 95.
Примечание: ЗН ЖПС - злокачественные новообразования женской половой сферы, статистическая значимость различий р<0,05
Примечание: статистическая значимость различий р<0,05.
Наличие каждого из признаков оценивается как 1 балл, а отсутствие - 0 баллов. На основании математической обработки результатов исследования по методике Р. Фишера получены информативные признаки и сформирован способ прогноза злокачественных новообразований женской половой сферы, который заключается в определении прогностического коэффициента (ПК) как классификационного значения уравнения регрессии по формуле:
ПК=-6,6071+(0,04823*Аб)+(-1,0828*АОЖ)+(-0,1923*ВМС)+(18,8194*ПВО)+(0,0585*В)+(0,2615*ДРуР)+(1,2056*КПП)+(-0,3486*ММ)+(0,1386*НПЖ)+(-0,1036*НМЦ)+(-2,0947*ПЗР)+(0,7483*ТФТ)+(1,7209*РзШМ)+(1,6171*СМТ)+(1,2262*РМЖуР)+(0,8841*СД)+(0,5632*ССЗ)+(0,7538*СПП), где
- 6,6071 - константа для данной совокупности, и если значение ПК меньше 0,3267, то прогнозируют низкий риск, а если ПК от 0,3267 и больше - высокий риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы.
Предлагаемый способ прогнозирования риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы осуществляется следующим образом.
У пациентки оценивают следующие факторы: наличие абортов в анамнезе (Аб); активный образ жизни (АОЖ); наличие внутриматочной спирали в течение жизни (ВМС), длительное проживание в военных городках войск ПВО (ПВО); возраст (В); наличие злокачественных новообразований другой локализации у родственников (ДРуР); кровотечения из половых путей в анамнезе (КПП); наличие миомы матки (ММ); начало половой жизни (НПЖ); нарушения менструального цикла (НМЦ); проблемы с зачатием ребенка (ПЗР); работа, связанная с тяжелым физическим трудом (ТФТ); наличие разрывов шейки матки в родах (РзШМ); снижение массы тела в анамнезе (СМТ); наличие рака молочной железы у родственников (РМЖуР); наличие сахарного диабета (СД); наличие заболеваний сердечнососудистой системы (ССЗ); стрессы, психологические перегрузки, переживания (СПП). Отсутствие каждого из факторов оценивают как «0 баллов», а наличие - «1 балл», при этом показатели В, НПЖ оценивают количественно. Затем рассчитывают прогностический коэффициент ПК как классификационного значения уравнения регрессии по формуле:
ПК=-6,6071+(0,04823*Аб)+(-1,0828*АОЖ)+(-0,1923*ВМС)+(18,8194*ПВО)+(0,0585*В)+(0,2615*ДРуР)+(1,2056*КПП)++(-0,3486*ММ)+(0,1386*НПЖ)+(-0,1036*НМЦ)+(-2,0947*ПЗР)+(0,7483*ТФТ)+(1,7209*РзШМ)+(1,6171*СМТ)+(1,2262*РМЖуР)+(0,8841*СД)+(0,5632*ССЗ)+(0,7538*СПП), где
- 6,6071 - константа для данной совокупности;
Анализируя полученный коэффициент, оценивают прогностический риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы следующим образом: если значение ПК меньше 0,3267, то прогнозируют низкий риск, а при ПК от 0,3267 и больше - высокий риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами клинического использования:
Пример 1. Пациентка К., возраст на момент тестирования 52 года, проходила анкетирование по онкоскринингу. При анализе заполненной анкеты получили следующие данные: наличие абортов в анамнезе (Аб) - да (1), активный образ жизни (АОЖ) - да (1), наличие ВМС (внутриматочная спираль) в течение жизни (ВМС) - да (1), длительное проживание в военных городках, войск ПВО (ПВО) - нет (0), возраст (В) - 52 года, наличие раков другой локализации у родственников (ДР у Р) - нет (0), кровотечения из половых путей (до постановки диагноза) (КПП) - нет (0), наличие миомы матки (ММ) - да (1), начало половой жизни (НПЖ) - 17 лет, нарушения менструального цикла (НМЦ) - нет (0), проблемы с зачатием ребенка (ПЗР) -нет (0), работа, связанная с тяжелым физическим трудом (ТФТ) - нет (0), наличие разрывов шейки матки в родах (РзШМ) - нет (0), снижение массы тела (до постановки диагноза) (СМТ) - да (1), наличие рака молочной железы у родственников (РМЖ у Р) - нет (0), наличие сахарного диабета (СД) - нет (0), наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ) - да (1), стрессы, психологические перегрузки, переживания (СПП) - да (1).
ПК=-6,6071+(0,04823*1)+(-1,0828*1)+(-0,1923*1)+(18,8194*0)+(0,0585*52)+(0,2615*0)+(1,2056*0)+(-0,3486*1)+(0,1386*17)+(-0,1036*0)+(-2,0947*0)+(0,7483*0)+(1,7209*0)+(1,6171*1)++(1,2262*0)+(0,8841*0)+(0,5632*1)+(0,7538*1)=0,14973.
При оценке риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы с использованием предлагаемой прогностической формулы суммарный прогностический коэффициент у данной пациентки равен 0,14973 баллов при пороговом значении 0,3267.
Таким образом, данный клинический пример прогнозирует низкий риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы, что подтверждено цитологическим исследованием, кольпоскопией и биопсией шейки матки при обследовании. Заключение гистологического исследования: 1) фрагменты железисто-фиброзного полипа цервикального канала, 2) фрагменты шейки матки с цервицитом, гиперплазией и признаками вирусного поражения эпителия, CIN I. Диагноз: CIN I, полип цервикального канала. Произведена диатермоконизация шейки матки в условиях гинекологического отделения ЯО «Областной перинатальный центр».
Пример 2. Пациентка Б., возраст на момент тестирования 63 года, проходила анкетирование по онкоскринингу. При анализе заполненной анкеты получили следующие данные: наличие абортов в анамнезе (Аб) - да (1), активный образ жизни (АОЖ) - да (1), наличие ВМС (внутриматочная спираль) в течение жизни (ВМС) - да (1), длительное проживание в военных городках, войск ПВО (ПВО) - нет (0), возраст (В) - 63 года, наличие раков другой локализации у родственников (ДР у Р) - нет (0), кровотечения из половых путей (до постановки диагноза) (КПП) - нет (0), наличие миомы матки (ММ) - нет (0), начало половой жизни (НПЖ) - 22 года, нарушения менструального цикла (НМЦ) - нет (0), проблемы с зачатием ребенка (ПЗР) - нет (0), работа, связанная с тяжелым физическим трудом (ТФТ) - да (1), наличие разрывов шейки матки в родах (РзШМ) - нет (0), снижение массы тела (до постановки диагноза) (СМТ) - нет (0), наличие рака молочной железы у родственников (РМЖ у Р) - нет (0), наличие сахарного диабета (СД) - да (1), наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ) - да (1), стрессы, психологические перегрузки, переживания (СПП) - да (1).
ПК=-6,6071+(0,04823*1)+(-1,0828*1)+(-0,1923*1)+(18,8194*0)+(0,0585*63)+(0,2615*0)+(1,2056*0)+(-0,3486*0)+(0,1386*22)+(-0,1036*0)+(-2,0947*0)+(0,7483*1)+(1,7209*0)+(1,6171*0)+(1,2262*0)+(0,8841*1)+(0,5632*1)+(0,7538*1)=1,85013.
При оценке риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы с использованием предлагаемой прогностической формулы суммарный прогностический коэффициент у данной пациентки равен 1,85013 баллов при пороговом значении 0,3267.
Таким образом, данный клинический пример прогнозирует высокий риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы. Была направлена на обследование и лечение в гинекологическое отделение ЯОКОБ. Диагноз при лечении: Рак тела матки T1N0M0, кл.гр. II, что подтверждено гистологическим исследованием после операции: высокодифференцированная G1 эндометриоидная железисто-ворсинчатая аденокарцинома с распадом, врастание в миометрий на глубину менее  толщины стенки матки.
Пример 3. Пациентка П., возраст на момент тестирования 52 года, проходила анкетирование по онкоскринингу. При анализе заполненной анкеты получили следующие данные: наличие абортов в анамнезе (Аб) - да (1), активный образ жизни (АОЖ) - нет (0), наличие ВМС (внутриматочная спираль) в течение жизни (ВМС) - да (1), длительное проживание в военных городках, войск ПВО (ПВО) - нет (0), возраст (В) - 52 года, наличие раков другой локализации у родственников (ДР у Р) - да (1), кровотечения из половых путей (до постановки диагноза) (КПП) - нет (0), наличие миомы матки (ММ) - нет (0), начало половой жизни (НПЖ) - 16 года, нарушения менструального цикла (НМЦ) - нет (0), проблемы с зачатием ребенка (ПЗР) - нет (0), работа, связанная с тяжелым физическим трудом (ТФТ) - да (1), наличие разрывов шейки матки в родах (РзШМ) - да (1), снижение массы тела (до постановки диагноза) (СМТ) - нет (0), наличие рака молочной железы у родственников (РМЖ у Р) - нет (0), наличие сахарного диабета (СД) - нет (0), наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ) - да (1), стрессы, психологические перегрузки, переживания (СПП) - да (1).
ПК=-6,6071+(0,04823*1)+(-1,0828*0)+(-0,1923*1)+(18,8194*0)+(0,0585*52)+(0,2615*1)+(1,2056*0)+(-0,3486*0)+(0,1386*16)+(-0,1036*0)+(-2,0947*0)+(0,7483*1)+(1,7209*1)+(1,6171*0)+(1,2262*0)+(0,8841*0)+(0,5632*1)+(0,7538*1)=2,55613.
При оценке риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы с использованием предлагаемой прогностической формулы суммарный прогностический коэффициент у данной пациентки равен 2,55613 баллов при пороговом значении 0,3267.
Таким образом, данный клинический пример прогнозирует высокий риск развития злокачественных новообразований женской половой сферы. Была направлена на обследование и лечение в гинекологическое отделение ЯОКОБ. Диагноз при лечении: Рак яичников T3cN0M0, кл.гр. II, что подтверждено гистологическим исследованием после операции: Частично инкапсулированный метастатический рост солидно-альвеолярно-капиллярной аденокарциномы яичника.
Предлагаемый способ прогнозирования риска развития злокачественных новообразований женской половой сферы применен в гинекологическом отделении ГБУЗ ЯО «Ярославская областная клиническая онкологическая больница», поликлиническом отделении ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр» и других женских консультациях города Ярославля (ГАУЗ ЯО «Клиническая больница№2», ГАУЗ ЯО «Клиническая больница №9»).