КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО КОМПЛЕМЕНТОМ

1. Рекомбинантный вектор с упакованной в нем экспрессионной кассетой, содержащий рекомбинантный ген человеческого регулятора комплемента фактора H (hfH), функционально связанный с последовательностями контроля экспрессии, которые управляют его экспрессией, при этом указанный ген hfH кодирует растворимый вариант белка hfH, сохраняющий функцию регуляции комплемента, причем указанный вариант fH содержит короткий консенсусный повтор (SCR) 1, 2, 3, 4, 19, 20 и один или более из SCR7, 17 и/или 18, при этом после введения вектора пациенту и экспрессии поддающиеся обнаружению уровни в плазме варианта hfH присутствуют у пациента в течение по меньшей мере недели.
2. Рекомбинантный вектор по п.1, отличающийся тем, что вариант hfH также содержит дополнительный SCR hfH, состоящий из SCR5, SCR6, SCR8, SCR16 или их сочетаний.
3. Рекомбинантный вектор по п.1 или 2, отличающийся тем, что ген fH лишен кодирующих последовательностей для по меньшей мере SCR5, SCR9, SCR10, SCR11, SCR12, SCR13, SCR14 и/или SCR15.
4. Рекомбинантный вектор по п.1, отличающийся тем, что вариант fH содержит по меньшей мере один сайт гликозилирования в одном или более из SCR.
5. Рекомбинантный вектор по п.1, отличающийся тем, что вариант hfH содержит сочетание доменов SCR, выбранное из одного или более из
(a) SCR1, 2, 3, 4, 7 и 19-20;
(b) SCR1-4, 6, 7 и 19-20;
(c) SCR1-4, 7, 8 и 19-20;
(d) SCR1-4, 6, 7, 8 и 19-20;
(e) SCR1-4, 17, 19-20;
(f) SCR1-4 и 18-20;
(g) SCR1-4 и 17-20;
(h) SCR1-4, 7 и 18-20;
(i) SCR1-4, 6, 7 и 18-20;
(j) SCR1-4, 7, 8 и 18-20;
(k) SCR1-4, 6-8 и 18-20,
(l) SCR1-4, 7 и 17-20;
(m) SCR1-4, 6, 7 и 17-20;
(n) SCR1-4, 7, 8 и 17-20; или
(o) SCR1-4, 6-8 и 17-20.
6. Рекомбинантный вектор по п.5, отличающийся тем, что экспрессируемый вариант hfH имеет аминокислотную последовательность, приведенную на Фигуре 4 (SEQ ID NO: 43).
7. Рекомбинантный вектор по любому из пп. 1-6, который выбран из аденоассоциированного вирусного вектора, аденовирусного вектора, РНК вирусного вектора, лентивирусного вектора и осповакцинного вирусного вектора.
8. Рекомбинантный AAV вектор с упакованной в нем экспрессионной кассетой, содержащий рекомбинантный ген человеческого регулятора комплемента фактора H (hfH), функционально связанный с последовательностями контроля экспрессии, которые управляют его экспрессией, при этом указанный ген hfH кодирует растворимый вариант белка hfH, сохраняющий функцию регуляции комплемента, причем указанный вариант fH содержит короткий консенсусный повтор (SCR) 1, 2, 3, 4, 19 и 20, при этом после введения вектора пациенту и экспрессии поддающиеся обнаружению терапевтически полезные уровни в плазме варианта hfH присутствуют у пациента в течение по меньшей мере примерно месяца.
9. Рекомбинантный вектор по п.8, при этом поддающиеся обнаружению уровни в плазме варианта hfH присутствуют в течение по меньшей мере примерно 6 месяцев.
10. Рекомбинантный вектор по п.8, отличающийся тем, что поддающиеся обнаружению уровни в плазме присутствуют в течение по меньшей мере примерно 10 месяцев.
11. Рекомбинантный AAV вектор по п.8, отличающийся тем, что вариант hfH также содержит дополнительный SCR hfH, состоящий из (a) SCR7, SCR17 и/или SCR18 и (b) по меньшей мере одного из SCR6, SCR8 и SCR16, либо их сочетание.
12. Рекомбинантный AAV вектор по п.11, отличающийся тем, что вариант hfH содержит домены SCR SCR1-4, 7, 19 и 20.
13. Рекомбинантный AAV вектор по п.12, отличающийся тем, что вариант hfH содержит по меньшей мере один линкер, содержащий от примерно 1 до примерно 18 аминокислот, расположенный между одним или более из SCR.
14. Рекомбинантный AAV вектор по п.13, отличающийся тем, что вариант hfH содержит SCR1-(L1)-SCR2-(L2)-SCR3-(L3)-SCR4-(L4)-(SCR6-(L4'))-SCR7-(L5)-(SCR8-(L5'))-(SCR16-(L5"))-(SCR17-(L5"'))-(SCR18-(L5""))-SCR19-(L6)-SCR20, при этом () обозначает необязательный компонент, «L» обозначает линкер, и каждый из L1, L2, L3, L4, L4', L5, L5', L5", L5"', L5"" и L6 может отсутствовать или быть независимо выбран из аминокислотной последовательности, содержащей от примерно 1 до примерно 12-18 аминокислот.
15. Рекомбинантный AAV вектор по любому из пп. 8-14, отличающийся тем, что вариант fH содержит по меньшей мере один сайт гликозилирования в одном или более из SCR.
16. Рекомбинантный AAV вектор по пп. 8-15, сконструированный для нацеливания на клетки печени и имеющий капсид, выбранный из капсида AAV8, капсида rh64R1, капсида AAV9 или капсида rh10.
17. Рекомбинантный AAV вектор по п.16, отличающийся тем, что экспрессионная кассета содержит промотор, специфически управляющий экспрессией варианта hfH в клетках печени.
18. Рекомбинантный AAV вектор по любому из пп. 8-15, сконструированный для экспрессии в глазах, и капсид AAV выбран из AAV1, AAV2 и AAV5.
19. Рекомбинантный AAV вектор по п.10, дополнительно содержащий промоторы, специфичные для тканей глаза.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и рекомбинантный вектор по любому из пп. 1-15, 18 и 19.
21. Способ лечения заболевания, связанного с комплементом, путем доставки пациенту вектора по любому из пп. 1-19.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что заболевание, связанное с комплементом, представляет собой C3-гломерулопатию, включая болезнь плотных депозитов и C3-гломерулонефрит, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), острую почечную недостаточность, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), шизофрению, ишемический инсульт и/или бактериальные инфекции, вызываемые рекрутингом бактериальных патогенов.
23. Способ по п.21, включающий доставку вектора путем введения, выбранным из внутривенного, внутриглазного, внутримышечного, подкожного пути введения, или их комбинаций.
24. Способ по п.21, дополнительно включающий доставку терапевтического средства на основе белка fH указанному пациенту практически одновременно с введением вектора.
25. Способ по п.21, отличающийся тем, что заболевание, связанное с комплементом, представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что вектор вводят субретинально.
27. Способ по п.21, отличающийся тем, что заболевание, связанное с комплементом, представляет собой почечную недостаточность.
28. Рекомбинантный вектор по любому из пп. 1-19 для применения в схеме лечения AMD.
29. rAAV вектор по любому из пп. 10-14 для применения в схеме лечения связанной с комплементом почечной недостаточности.
30. Рекомбинантный вариант hfH, содержащий SCR человеческого фактора H комплемента, состоящий из
(a) SCR1-4, 7 и 19-20;
(b) SCR1-4, 6, 7 и 19-20;
(c) SCR1-4, 7, 8 и 19-20;
(d) SCR1-4, 6, 7, 8 и 19-20;
(e) SCR1-4, 17, 19-20;
(f) SCR1-4, 18-20;
(g) SCR1-4, 17-20;
(h)SCR1-4, 7 и 18-20;
(i) SCR1-4, 6, 7 и 18-20;
(j) SCR1-4, 7, 8 и 18-20;
(k) SCR1-4, 6, 7, 8 и 18-20,
(l) SCR1-4, 7 и 17-20;
(m) SCR1-4, 6, 7 и 17-20;
(n) SCR1-4, 7, 8 и 17-20; или
(o) SCR1-4, 6, 7, 8 и 17-20.
31. Рекомбинантный вариант hfH по п.30, содержащий SCR1-(L1)-SCR2-(L2)-SCR3-(L3)-SCR4-(L4)-(SCR6-(L4'))-SCR7-(L5)-(SCR8-(L5'))-(SCR16-(L5"))-(SCR17-(L5"'))-(SCR18-(L5""))-SCR19-(L6)-SCR20, при этом () обозначает необязательный компонент, «L» обозначает линкер, и каждый из L1, L2, L3, L4, L4', L5, L5', L5", L5"', L5"" и L6 может отсутствовать или быть независимо выбран из аминокислотной последовательности, содержащей от примерно 1 до примерно 12-18 аминокислот.
32. Рекомбинантный вариант hfH по любому из п.30, от (a)-(o), отличающийся тем, что по меньшей мере один сайт гликозилирования введен по меньшей мере в один из SCR.
33. Пегилированный вариант hfH, отличающийся тем, что любой из рекомбинантных вариантов hfH по п.30 или 31 является пегилированным.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один вид рекомбинантного варианта hfH по любому из пп. 30-34, носитель и/или эксципиент.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что носитель представляет собой липосому.
36. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что носитель представляет собой наноноситель.
37. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что рекомбинантный hfH является пегилированным.