РОЛЬ ПЛАСТИЧНОСТИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В УПРАВЛЕНИИ ОЖИРЕНИЕМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Роль пластичности жировой ткани в управлении ожирением и сахарным диабетом

Мишарова А.П., Аметов A.C.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация

Ожирение - мощный фактор риска проявления метаболического синдрома, ассоциированного с развитием таких серьезных хронических заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа, сердечнососудистые события, остеоартроз и др. Жировая ткань представляет собой мультифункциональный орган, в составе которого белые адипоциты могут трансформироваться в бежевые, и наоборот. Этот феномен, известный как процесс «коричневения» белой жировой ткани, - новая точка приложения для препаратов, назначаемых при ожирении. Такие препараты, как сибутрамин, розиглитазон, метформин и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, способны влиять на пластичность жировой ткани, что в последующем приводит к эффективному лечению ожирения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют отсутствие конфликта интересов.

Для цитирования: Мишарова А.П., Аметов А.С. Роль пластичности жировой ткани в управлении ожирением и сахарным диабетом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. C. 64-70. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-64-70

Статья поступила в редакцию 10.02.2022. Принята в печать 11.05.2022.

Ключевые слова:

ожирение;

метаболический

синдром;

коричневение;

сибутрамин

Adipose tissue as a plastic organ to management obesity and diabetes mellitus

Misharova A.P., Ametov A.5. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation

Obesity is a risk factor for metabolic syndrome associated with the serious chronic diseases such as type 2 diabetes mellitus, cardiovascular events, osteoarthrosis, etc. Adipose tissue is a multifunctional organ in which white adipocytes can be transformed into to beige, but also vice versa. This phenomenon, known as the process of «browning» of white adipose tissue, is a new target for drugs that affect obesity. Drugs such as sibutramine, rosiglitazone, metformin, GLP-1 agonists can affect the plasticity of adipose tissue, which subsequently leads to the effective treatment of obesity.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For citation: Misharova A.P., Ametov A.S. Adipose tissue as a plastic organ to management obesity and diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (2): 64-70. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-2-64-70 (in Russian) Received 10.02.2022. Accepted 11.05.2022.

Keywords:

obesity; metabolic syndrome; «browning»; sibutramine

Ожирение - не новая, но все еще актуальная проблема современности, способы его лечения остаются открытым вопросом. Так же не новы данные о том, что ожирение значительно сокращает ожидаемую продолжи-

тельность жизни. По некоторым данным, этот показатель достигает 20 лет за счет увеличения риска смертности от неинфекционных заболеваний, включая атеросклеротиче-ские сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет

2-го типа (СД2) и некоторые виды рака (молочной железы, яичников, предстательной железы, печени, почек, толстой кишки) [1-3]. В дополнение к метаболическим изменениям и сердечно-сосудистым заболеваниям (артериальная ги-пертензия, инфаркт миокарда, инсульт) ожирение связано с остеоартритом, болями в спине, астмой, депрессией, когнитивными нарушениями - все они могут влиять на снижение качества жизни, рост безработицы, снижение производительности и повышение уровня социального неблагополучие населения [4-9].

Однако, несмотря на то что последствия ожирения очевидны, наличие индекса массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, принятое за пограничное для диагностики ожирения, не всегда ассоциировано с развитием патологических процессов в организме. Так, помимо метаболически нездорового ожирения (Metabolic unhealthy obesity, MUO), выделяют метаболически здоровое ожирение (metabolic healthy obesity, MHO). MHO характеризуется отсутствием кардиометаболических нарушений, включая резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и гипертензию, независимо от уровня избыточного накопления жира в организме. Для определения MHO в клинических исследованиях используется более 30 различных критериев метаболического здоровья. Важно, что концепция MHO может применяться только к пациентам, отвечающим описанным кардиометаболическим критериям, и в их число нельзя включать подгруппу людей с ожирением без каких-либо нарушений здоровья [10].

MHO является переходящим фенотипом, что было подтверждено на примере клинического случая мужчины 48 лет, подвергшегося различным клиническим вмешательствам с целью снижения массы тела. Исходно у пациента было установлено MU0 на основании критериев, полученных в ходе проведения 10 крупных когортных исследований J.V. Van Vliet-Ostaptchouk и соавт. [11]. Спустя 12 мес от начала внедрения программы поведенческого вмешательства (диета с ограничением калорий, повышенная физическая активность и психосоциальная поддержка) фенотип изменился на MHO. Поскольку лечение не проводилось в течение последующих 12 мес, у пациента наблюдалось увеличение массы тела, что привело к обратному переходу фенотипа на MUO. Через 24 мес пациенту было выполнено лапароскопическое желудочное шунтирование по Ру, в результате которого значительно снизилась масса тела и улучшились все критерии, определяющие MHO. Исходя из этого не остается сомнений в способности адипоцитов к трансформации, а переходы между MUO и MHO не однонаправленные, а могут проходить в обоих направлениях. Именно поэтому активно изучаются процессы рекрутинга жировой ткани как способа управления ожирением.

Как известно, жировая ткань - мультифункциональный орган. В связи с этим выделяют несколько типов адипоцитов. В 1960-х - начале 1970-х гг. считалось, что бурая жировая ткань (brown adipose tissue, BAT) в изобилии встречается в младенчестве, но регрессирует во взрослом возрасте, у взрослых почти отсутствует либо нет активной формы BAT. Однако более обширные исследования жировой ткани с помощью позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии с 18F-FDG (фтордезоксиглюкоза) показали большое количество биоактивных коричневых/бежевых

адипоцитов в области шеи и плеч взрослых [12, 13]. В настоящее время считается, что белые и бурые адипоциты возникают из различных эмбриональных предшественников. Белые адипоциты в основном происходят из клеток, отрицательных по миогенному фактору 5 (Myf5), в то время как бурые адипоциты происходят из положительных по миогенному фактору 5 клеток (Myf5+) [14, 15]. Помимо различного происхождения, их биологические функции также совершенно отличны. Белые адипоциты специализируются на хранении и мобилизации липидов. При увеличении потребности в калориях белые адипоциты обеспечивают долгосрочное метаболическое топливо посредством липо-лиза и высвобождения жирных кислот. Кроме того, белые адипоциты обладают мощными эндокринной и иммунной функциями, вырабатывая огромное количество адипоки-нов (порядка 700 различных видов, причем ежедневно их список пополняется).

Бурые адипоциты специализируются на расходе энергии и используют химический субстрат для термогенеза, который играет ключевую роль в поддержании внутренней температуры тела. Коричневые адипоциты, в отличие от белых, характеризуются многокамерными липидными каплями и многочисленными митохондриями, которые содержат уникальный белок, называемый разобщающим белком 1 (UCP1). Находясь во внутренней митохондриальной мембране, UCP1 как очень важный регуляторный фактор термогенеза отделяет митохондриальное дыхание от синтеза аденозинтрифосфата, что приводит к термогенезу. По аналогии с адипокинами, вырабатывающимися в WAT, бурые адипоциты секретируют батокины (brown adipose tissue, BAT - batokines). Батоки-ны аутокринно либо паракринно влияют на термогенную функцию, активируя или ингибируя ее. Например, батокин эпендим-связанный протеин-1 (ependymin-related protein 1, EDR 1) относится к числу важнейших факторов дифференциации термогенных адипоцитов; гомолог 2 протеина Slit (slit homolog protein 2, SLIT2) способствует активации BAT c последующим усилением клиренса глюкозы; сосудистый эндотелиальный фактор роста А (vascular endothelial growth factor А, VEGFA) обеспечивает ангиогенез, а также перфузию, необходимую для доступа термогенных субстратов и рассеивания тепла; нейрегулин-4 (neuregulin-4, NRG4) индуцирует рост симпатических аксонов и ангиогенез, а также подавляет в печени липогенез de novo, тем самым снижая инсулинорезистентность и оказывая протективное влияние на развитие жирового стеатоза; фактор роста фибробластов 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21), кроме жировой ткани, также продуцируемый печенью (основной источник), принимает активное участие в экспрессии термогенных генов, а также в регуляции метаболизма липидов, желчных кислот и глюкозы, интерлейкина-6 и др. [16].

Кроме того, выделяют желтые адипоциты, представляющие собой костно-мышечную жировую ткань. Желтые адипоциты присутствуют в костном мозге длинных костей и позвоночника, осуществляют секрецию гормонов, липидных метаболитов, цитокинов и других биологически активных веществ. Важнейшими адипокинами, вырабатываемыми костно-мышечной жировой тканью, являются лептин и адипонектин. Розовые адипоциты формируются в ткани молочной железы в периоды

Рис. 1. Защитные эффекты бежевой и бурой жировой ткани от ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [27]

BAT - бурая жировая ткань (brown adipose tissue); ЖК - жирные кислоты; UCP1 - разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1).

беременности и лактации [17, 18]. Жировая ткань выполняет опорную, механическую функцию для молочной железы.

Наибольший интерес в контексте изучения способов управления ожирением представляют собой белые, бурые и бежевые адипоциты, а главное - их способность к рекрутированию.

Уникальным свойством белой ЖТ является пластичность, которая проявляется не только возможностью многократного изменения объема адипоцитов, но и кардинальным преобразованием их фенотипа и функций путем дедифференциации и трансдифференциации. Трансдифференциация - процесс трансформации терминально дифференцированных клеток в принципиально иной специализированных тип. Путем трансдифференциации адипоциты дермы могут преобразовываться в миофибробласты и участвовать в процессах заживления ран. Белые подкожные адипоциты путем трансдифференциации дают начало розовым и бежевым адипоцитам [17, 19].

Было замечено, что в случае воздействия холода или активации p-адренорецепторов в белой жировой ткани (white adipose tissue, WAT) можно обнаружить особый тип адипоцитов, называемый бежевым адипоцитом. Подобное явление известно как потемнение WAT, коричневение, или браунинг [20, 21]. В происхождении бежевых адипоцитов выделяют следующие механизмы: они могут образовываться в результате трансформации зрелых белых адипоцитов либо при дифференцировке de novo из тканевых предшественников [22, 23]. Недавно было обнаружено, что количество UCP1-позитивных клеток в бежевой жировой ткани и классической WAT контролируется разными генетическими факторами [24].

Рекрутирование бежевых адипоцитов совсем недавно привлекло большое внимание специалистов в качестве новой терапевтической мишени для лечения ожирения и СД2. Бежевые адипоциты играют первостепенную роль в контроле массы тела, регулировании энергетического баланса и улучшении метаболизма глюкозы и липидов. При внешних раздражителях

бежевые адипоциты, рекрутированные из WAT, способны к увеличению уровня экспрессии UCP1, что, в свою очередь, приводит к ускорению абсорбции циркулирующей глюкозы и липидов и, как следствие, к повышению уровня потребления энергии и усилению термогенеза [25-27] (рис. 1).

Привлечение бежевых адипоцитов и увеличение количества BAT и/или активности BAT может способствовать экспрессии UCP1 и увеличению продукции тепла. Сверхэкспрессия белка UCP1 усиливает поглощение глюкозы, окисление жирных кислот и липолиз как бежевых, так и коричневых адипоцитов, что приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня глюкозы и липидов в крови и жировой массы, тем самым предотвращая развитие СД2. Зеленые стрелки на рис. 1, направленные вверх, и красные стрелки, направленные вниз, указывают на «увеличение» и «уменьшение» соответственно [27].

На рис. 2 представлены механизмы управления ожирением и СД2 с помощью различных факторов.

Физическая активность улучшает гомеостаз глюкозы и обеспечивает защиту от метаболических нарушений, таких как ожирение и СД2 [28]. Было обнаружено, что физические упражнения улучшают резистентность к инсулину, утилизацию глюкозы и накопление мышечного гликогена за счет увеличения экспрессии GLUT4 [29]. Во время спортивных тренировок, кроме использования глюкозы в качестве источника энергии, скелетные мышцы также используют часть липидов для ускорения поступления и утилизации свободных жирных кислот (СЖК) [30]. Кроме того, сообщалось, что упражнения вызывают потемнение WAT и увеличивают потребление энергии, стимулируя экспрессию нейротрофи-ческого фактора гипоталамуса (BDNF) [31]. Также недавно было доказано, что существуют новые факторы, способные вызывать потемнение WAT. Во время физических упражнений экспрессия PGC-1a в мышцах мыши стимулировала высвобождение домена фибронектина типа III (FNDC 5), который расщепляется и идентифицируется гормоном, известным как

Мышцы

Мозг

Рис. 2. Подробные механизмы борьбы с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа с помощью таких факторов, как физические упражнения, воздействие холода и трансплантация бурого жира

Синяя стрелка (*) указывает на активацию либо продолжение процесса коричневения с участием различных биологически активных веществ [27]. BAT - бурая жировая ткань (brown adipose tissue); ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1; PGC-1a - белок - коак-тиватор 1-альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha); СИР-1 - субстрат инсулинового рецептора-1; FGF21 - фактор роста фибробластов 21 (fibroblast growth factor 21); UCP1 - разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1); SIRT1 - сиртуин-1; Т4св. - свободный тироксин; Т3св. - трийодтиронин свободный; HA - норадреналин.

иризин. В аналогичных исследованиях на мышах иризин способствовал привлечению бурых адипоцитов в WAT [32].

Воздействие холода может также активировать бежевую и коричневую жировую ткань и способствовать высвобождению факторов, вызывающих потемнение WAT как в миокарде, так и в скелетных мышцах [33]. Кроме того, воздействие холода также может увеличить поглощение глюкозы и чувствительность к инсулину за счет усиления экспрессии белка -переносчика глюкозы 4 (GLUT4) [34].

Существуют достоверные данные о том, что трансплантация BAT может повысить уровень циркулирующего адипонектина, увеличить экспрессию ß-адренорецепторов и генов, связанных с окислением жирных кислот, в WAT [35]. Трансплантация BAT увеличивала поглощение глюкозы эндогенными BAT, WAT и миокардом, но, что удивительно, не скелетными мышцами [36]. Кроме того, было показано, что трансплантация эмбриональной BAT может корректировать сахарный диабет 1-го типа у мышей, получавших стрептозотоцин, и устранять симптомы диабета, такие как полиурия, полидипсия и полифагия [37].

Интервальное голодание также может избирательно стимулировать развитие бежевых адипоцитов из WAT, что способствует снижению резистентности к инсулину и стеатоза печени, регулируя микробный состав кишечника с увеличением биосинтеза ацетата и лактата [38]. Ранее сообщалось, что ацетат и лактат являются индукторами потемнения WAT [39, 40].

Ограничение калорий является еще одним состоянием отрицательного энергетического баланса, которое может стимулировать избирательное поглощение глюкозы WAT, усиливать иммунный ответ типа 2 и экспрессию сиртуина типа 1 (SIRT1), а также способствовать потемнению WAT [41].

Гормоны щитовидной железы (THs) оказывают существенное влияние на терморегуляцию. Взаимодействие THs и симпатической нервной системы может увеличить экспрессию белка UCP1 в BAT, увеличивая термогенез [42], что, в свою очередь, способствует регулированию BAT и потемнению WAT [43]. В исследованиях на мышах активность BAT снижалась при гипотиреозе и, напротив, увеличивалась при гипертиреозе [44].

Рис. 3. Процесс активации бурой жировой ткани крыс за счет адипоцитов с 1ЮР1-позитивными ядрами спустя 4 нед использования сибутрамина [45]

Слева - микроскопический снимок жировой ткани исходно; справа - спустя 4 нед использования сибутрамина.

В настоящее время активно проводятся исследования по разработке препаратов, активирующих BAT и/или потемнение WAT. В число наиболее часто используемых препаратов входят агонисты ß3-адренергических рецепторов (мирабегрон), сибутрамин, тиазолидиндионы (розиглитазон), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-lRAs) (ли-раглутид), берберин и др. [27, 45].

Активируя ß-адренорецепторы, агонисты Р3-адрено-рецепторов могут снижать массу как подкожной, так и эпи-дидимальной WAT, стимулировать экспрессию гена UCP1 в подкожной WAT и BAT, повышать термогенез и чувствительность к инсулину, а также эффективно снижать гипергликемию в моделях животных с СД [46-48]. К сожалению, агонисты ß3-адренергических рецепторов (L-796568) не прошли испытания на людях [49]. Важно отметить, что мирабегрон, новый агонист ß3-адренергических рецепторов, резко стимулирует термогенез BAT человека и увеличивает скорость метаболизма в покое [50].

Розиглитазон как агонист PPARy повышает экспрессию митохондриального термогенного гена и UCP1 в адипоцитах 3T3-L1, увеличивает приток кальция и поглощение глюкозы, опосредованное а1-адренорецептором, в подкожной паховой и эпидидимальной WAT мышей, а также способствует потемнению WAT у мышей [51, 52]. Как GLP-1RA, лираглутид может снижать массу висцерального жира и усиливать окисление жирных кислот. Кроме того, лираглутид способен увеличивать экспрессию маркерных генов BAT в подкожной WAT у крыс с диабетом, а также приводить к потемнению подкожной WAT и уменьшать метаболические нарушения у крыс [53]. Ретиноевая кислота играет важную роль в дифференци-ровке адипоцитов, адаптивном термогенезе и окислении жирных кислот, что может снижать массу тела, улучшать чувствительность к инсулину и приводить к потемнению WAT [54].

В ходе исследования сибутрамин-зависимой активации бурого жира у крыс было обнаружено, что более интенсивно окрашивались межлопаточные коричневые адипоциты (до 45%), содержащие UCP1 и термогенный митохондриальный белок. Также было зарегистрировано значительное уменьшение размера и массы WAT в группе крыс, получавших сибутрамин в дозе 7 мг/кг ежедневно в течение 4 нед (рис. 3). Полученные данные не опровергают способность сибутрамина индуцировать потерю массы за счет селективной и устойчивой активации BAT у грызунов без рекрутирования бурого жира в депо WAT [45].

Также интересные результаты были получены в ходе изучения влияния метформина на пластичность жировой ткани у мышей. Метформин, разведенный в физиологическом растворе, вводили перорально в дозе 10 или 50 мг/кг в течение 14 нед. По результатам анализа культуры жировых клеток было выявлено, что образование липидных капель не увеличивалось в группе с метформином, на фоне экспрессии FGF21. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что метформин подавлял прогрессирование ожирения за счет активации FGF21. Количество и размер жировых отложений были меньше в группе мышей, получавшей метформин, чем в группе сравнения, не получавшей лечения. При исследовании экспрессии мРНК WAT и BAT в висцеральном жире уровни белков, экспрессируемых генами, связанными с WAT, значительно снижались в висцеральном жире группы, получавшей метформин, однако это связано с BAT-ассоциированными генами, такими как UCP1 [55].

Таким образом, становится обоснованным использование сибутрамина в комбинации с метформином, что представляет собой возможность комплексного действия на метаболическое здоровье не только посредством регуляции аппетита и положительного влияния на углеводный и липидный обмен, но и за счет воздействия на пластичность жировой ткани. В Российской Федерации официально зарегистрирован препарат Редуксин Форте, содержащий метформин 850 мг и сибутрамин 10 или 15 мг, который доказал свою эффективность и безопасность в клинической практике и соответствует современным подходам по лечению ожирения [56, 57].

По результатам приведенных данных хочется отметить, как меняется представление о жировой ткани в целом и ее возможной пластичности. На сегодняшний день перед учеными всего мира открываются огромные возможности для дальнейших исследований процессов коричневения жировой ткани. Как контролировать активацию BAT и потемнение WAT, а также ряд проблем, таких как безопасность, эффективность и специфичность - все это пока что вопросы без ответа, которые необходимо решить. Имеющиеся на сегодняшний день зарегистрированные препараты, например сибутрамин-содержащие (Редуксин Форте), позволяют сделать первый шаг к эффективному лечению ожирения. Следует помнить, что диагноз «ожирение» должен оставаться показанием к началу лечения даже у людей без каких-либо кардиометаболических нарушений на момент постановки диагноза.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Мишарова Алина Павловна (Alina P. Misharova)* - аспирант 2-го года кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: gggalinamish@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5816-3476

Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: alexander.ametov@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 1289 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017; 390 (10113): 2627-42.

2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 192 million participants. Lancet. 2016; 387 (10026): 1377-96.

3. Bluher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2019;15 (5): 288-98.

4. Berrington de Gonzalez A., Hartge P., Cerhan J.R., et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010; 363 (23): 2211-9.

5. Pischon T., Boeing H., Hoffmann K., et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. N Engl J Med. 2008; 359 (20): 2105-20.

6. WHO. World Health Organization. 2016. ProMED-mail website. Available at: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/. Accessed 19 March 2020.

7. Bray G.A., Kim K.K., Wilding J.P.H.; World Obesity Federation. Obesity: a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation. Obes Rev. 2017; 18 (7):715-23.

8. Neeland I.J., Ross R., Després J.P., et al.; International Atherosclerosis Society; International Chair on Cardiometabolic Risk Working Group on Visceral Obesity. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; (9): 715-25.

9. Meigs J.B., Wilson P.W., Fox C.S., et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (8): 2906-12.

10. Magkos F. Metabolically healthy obesity: what's in a name? Am J Clin Nutr. 2019; 110 (3): 533-9.

11. van Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio M.L., Slagter N., et al. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies. BMC Endocr Disord. 2014; 14: 9.

12. Cypess A.M., Lehman S., Williams G., et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009; 360 (15): 1509-17.

13. Virtanen K.A., Lidell M.E., Orava J., et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med. 2009; 360(15): 1518-25.

14. Seale P., Bjork B., Yang W.L., et al. PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch. Nature. 2008; 454 (7207): 961-7.

15. Sanchez-Gurmaches J., Hung C.M., Sparks C.A., et al. PTEN loss in the Myf5 lineage redistributes body fat and reveals subsets of white adipocytes that arise from Myf5 precursors. Cell Metab. 2012; 16 (3): 348-62.

16. Scheele C., Wolfrum C. Brown adipose crosstalk in tissue plasticity and human metabolism. Endocr Rev. 2020; 41: 53-6. DOI: https://doi.org/10.1210/ endrev/bnz007

17. Cinti S. Adipose organ development and remodeling. Compr Physiol. 2018; 8 (4): 1357-431. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy.c170042

18. Zinngrebe J., Debatin K.M., Fischer-Posovszky P. Adipocytes in hematopoiesis and acute leukemia: friends, enemies, or innocent bystanders? Leukemia. 2020; 34 (9): 2305-16. DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-020-0886-x

19. Bielczyk-Maczynska E. White adipocyte plasticity in physiology and disease. Cells. 2019; 8 (12): 1507. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8121507

20. Lim S., Honek J., Xue Y., et al. Cold-induced activation of brown adipose tissue and adipose angiogenesis in mice. Nat Protoc. 2012; 7 (3): 606-15.

21. Xiao C., Goldgof M., Gavrilova O., et al. Anti-obesity and metabolic efficacy of the p3-adrenergic agonist, CL316243, in mice at thermoneutrality compared to 22°C. Obesity. 2015; 23 (7): 1450-9.

22. Wu J., Bostrom P., Sparks L.M., et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012; 150 (2): 366-76.

23. Kaisanlahti A., Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J Physiol Biochem. 2019; 75 (1): 1-10.

24. Harms M., Seale P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nat Med. 2013; 19 (10): 1252-63.

25. Yao L., Cui X., Chen Q., et al. Cold-inducible SIRT6 regulates thermogenesis of brown and beige fat. Cell Rep. 2017; 20 (3): 641-54.

26. Jong J.M.A.D., Wouters R.T.F., Boulet N., et al. The ß3-adrenergic receptor is dispensable for browning of adipose tissues. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017; 312 (6): E 508-18.

27. Cheng L., Wang J., Dai H., Duan Y., et al. Brown and beige adipose tissue: a novel therapeutic strategy for obesity and type 2 diabetes mellitus. Adipocyte. 2021; 10 (1): 48-65. DOI: https://doi.org/10.1080/21623945.2020.187006

28. Rao R., Long J., White J., et al. Meteorin-like is a hormone that regulates immune-adipose interactions to increase beige fat thermogenesis. Cell. 2014; 157 (6): 1279-91.

29. Richter E.A., Hargreaves H.M. Exercise, GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake. Physiol Rev. 2013; 93 (3): 993-1017.

30. Wolfe R.R., Klein S., Carraro F., et al. Role of triglyceride-fatty acid cycle in controlling fat metabolism in humans during and after exercise. Am J Physiol. 1990; 258 (2 Pt1): E 382-89.

31. Cao L., Choi E.Y., Liu X., et al. White to brown fat phenotypic switch induced by genetic and environmental activation of a hypothalamic-adipocyte axis. Cell Metab. 2011; 14 (3): 324-38.

32. Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P., et al. A PGC 1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2013; 481 (4): 463-8.

33. Liang X., Pan J., Cao C., et al. Transcriptional response of subcutaneous white adipose tissue to acute cold exposure in mice. Int J Mol Sci. 2019; 20 (16): 3968.

34. Nedergaard J., Bengtsson T., Cannon B. New powers of brown fat: fighting the metabolic syndrome. Cell Metab. 2011; 13 (3): 238-40.

35. Liu X., Wang S., You Y., et al. Brown adipose tissue transplantation reverses obesity in Ob/Ob mice. Endocrinology. 2015; 156 (7): 2461-9.

36. White J.D., Dewal R.S., Stanford K.I. The beneficial effects of brown adipose tissue transplantation. Mol Aspects Med. 2019; 68:74 - 81.

37. Gunawardana S.C., Piston D.W. Reversal of type 1 diabetes in mice by brown adipose tissue transplant. Diabetes. 2012; 61 (3): 674-82.

38. Li G., Xie C., Lu S., et al. Intermittent fasting promotes white adipose browning and decreases obesity by shaping the gut microbiota. Cell Metab. 2017; 26 (4): 672-85.e4.

39. Sahuri-Arisoylu M., Brody L.P., Parkinson J.R., et al. Reprogramming of hepatic fat accumulation and browning of adipose tissue by the short-chain fatty acid acetate. Int J Obes. 2016; 40 (6): 955-63.

40. Petersen C., Nielsen M.D., Andersen E.S., et al. MCT1 and MCT4 expression and lactate flux activity increase during white and brown adipogenesis and impact adipocyte metabolism. Sci Rep. 2017; 7 (1): 13101.

41. Fabbiano S., Suárez-Zamorano N., Rigo D., et al. Caloric restriction leads to browning of white adipose tissue through type 2 immune signaling. Cell Metab. 2016; 24 (3): 434-46.

42. Krause K. Novel aspects of white adipose tissue browning by thyroid hormones. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2020; 128 (6-07): 446-9. DOI: https://doi. org/10.1055/a-1020-5354

43. Martínez-Sánchez N., Moreno-Navarrete J.M., Contreras C, et al. Thyroid hormones induce browning of white fat. J Endocrinol. 2017; 232 (2): 351-62.

44. Weiner J., Kranz M., Klöting N., et al. Thyroid hormone status defines brown adipose tissue activity and browning of white adipose tissues in mice. Sci Rep. 2016; 6 (1): 38124.

45. Giordano A., Centemeri C., Zingaretti M., et al. Sibutramine-dependent brown fat activation in rats: an immunohistochemical study. Int J Obes. 2002; 26 (3): 354-60. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0801926

46. Ghorbani M., Himms-Hagen J. Appearance of brown adipocytes in white adipose tissue during CL 316,243-induced reversal of obesity and diabetes in Zucker fa/fa rats. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997; 21 (6): 465-75.

* Автор для корреспонденции.

47. Emilsson V., Summers R.J., Hamilton S.H., et al. The effects of the ß3-adrenoceptor agonist BRL 35135 on UCP isoform mRNA expression. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 252 (2): 450-4.

48. Park J.W., Jung K.H., Lee J.H., Quach C.H., et al. 18F-FDG PET/CT monitoring of ß3 agonist-stimulated brown adipocyte recruitment in white adipose tissue. J Nucl Med. 2014; 56 (1): 153-8.

49. Larsen T.M., Toubro S., van Baak M.A., et al. Effect of a 28-d treatment with L-796568, a novel beta (3)-adrenergic receptor agonist, on energy expenditure and body composition in obese men. Am J Clin Nutr. 2002; 76 (4): 780-8.

50. Cypess A., Weiner L., Roberts-Toler C., et al. Activation of human brown adipose tissue by a ß3-adrenergic receptor agonist. Cell Metab. 2015; 21(1): 33-8.

51. Taylor D., Gottlieb R.A. Parkin-mediated mitophagy is downregulated in browning of white adipose tissue. Obesity. 2017; 25 (4): 704-12.

52. Merlin J., Sato M., Nowell C., et al. The PPARy agonist rosiglitazone promotes the induction of brite adipocytes, increasing ß-adrenoceptor-mediated mitochondrial function and glucose uptake. Cell Signal. 2018; 42: 54-66.

53. Zhao L., Zhu C., Lu M., et al. The key role of a glucagon-like peptide-1 receptor agonist in body fat redistribution. J Endocrinol. 2019; 240 (2): 271-86.

54. Bonet M.L., Ribot J., Palou A. Lipid metabolism in mammalian tissues and its control by retinoic acid. Biochim Biophys Acta. 2012; 1821 (1): 177-89.

55. Kim E.K., Lee S.H., Jhun J.Y., Byun J.K., et al. Metformin prevents fatty liver and improves balance of white/brown adipose in an obesity mouse model by inducing FGF21. Mediators Inflamm. 2016; 2016: 5813030. DOI: https://doi. org/10.1155/2016/5813030

56. Gokcel A., Gumurdulu Y., Karakose H., Melek Ertorer E., et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity. Diabetes Obes Metab. 2002; 4 (1): 49-55. DOI: https://doi.org/10.1046/ j.1463-1326.2002.00181.x

57. Saraç F., Pehlivan M., Celebi G., Saygili F., et al. Effects of sibutramine on thermogenesis in obese patients assessed via immersion calorimetry. Adv Ther. 2006; 23 (6): 1016-29. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02850222