СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПЛАТИНЫ И ЛИПИДОВ И НАНОЧАСТИЦЫ

1. Соединение, включающее
(а) платиновую часть и
(b) липид, соединенный с указанной платиновой частью.
2. Соединение по п.1, причем соединение включает карбонильную часть.
3. Соединение по п.2, в котором карбонильная часть представляет собой карбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из янтарной кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, кетокислоты и их любых комбинаций.
4. Соединение по п.1, в котором атом платины конъюгирован с указанным липидом через ковалентную связь, координационную связь или их комбинацию.
5. Соединение по п.1, причем соединение включает по меньшей мере один линкер между платиновой частью и липидом.
6. Соединение по п.1, причем соединение является соединением формулы (VIII)
Q-линкер-липид (VIII),
в которой
Q представляет собой
2
(i) , где X представляет собой NH или N(CHCOO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла;
3
2
2
4
8
4
3
(ii) , где X выбирают из группы, включающей (CH)n, CH-NH и CH; X представляет собой CO или -CH-CH; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2;
1
2
2
2
(iii) , где X выбирают из группы, включающей S+, C, S+=O, N+H и P=O; X выбирают из группы, включающей -CH, -CH и -CHO; X представляет собой C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла;
1
2
(iv) , где X представляет собой (CH2)n; X представляет собой C=O; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образуетчасть цикла; и n равен 0, 1 или 2;
1
2
3
1
2
2
3
1
2
2
3
(v) , где R, R и R представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации, или R и R вместе с атомом Pt или R и R вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил, или R и R вместе с атомом и R и R вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил; или
1
2
3
4
5
1
2
3
4
(vi) , где R, R, R, R и R представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации, R и R вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил, или R и R вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил.
1
2
1
2
7. Соединение по п.6, где Z представляет собой , где R и R представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации, или R и R вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил.
8. Соединение по п.7, где Z представляет собой , при этом p равен 0, 1, 2 или 3.
9. Соединение по п.8, в котором p равен 2.
10. Соединение по п.1, в котором линкер выбирают из группы, состоящей из
2
2
1
1
2
2
2
(i) -X-CH-X-X-, где X представляет собой NH; X представляет собой C(O)O, C(O)NH, O(CH)-O, NH или O; X представляет собой (CH)n или C(O); и n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(ii) -(CH)nO-, -(CH)nNHC(O)O-, -(CH)nOC(O)NH-, -(CH)nC(O)NH(CH)mO-, -(CH)nO(CH)mO-, -(CH)nO(O)-, -(CH)nNHC(O)(CH)mO- или -(CH)nC(O)O-; где n и m равны независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
4
5
6
2
4
5
6
2
(iii) -X-XX-X-, где X3 представляет собой CH, CH или O; и X, X и X независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой-CHO- или O; и
(v) любых комбинаций (i)-(iii).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
11. Соединение по п.1, в котором линкер выбирают из группы, состоящей из связи, этилендиамина, этиленгликоля, диэтиленгликоля, 1,3-пропандиола, глицина, бета-аланина, -O-, -CHO-NHCHCHNHC(O)-, -NHCHCHNHC(O)O-, -NHCHCH-, -NHCHCHO-, -NHCHC(O)-, -NHCHC(O)O-, -NHCHC(O)OCHCHCH-, -NHCHC(O)OCHCHCHO-, -NHCHC(O)NH-, -CHCH-, -CHCHO-, -CHCHNHC(O)-, -CHCHNHC(O)O-, -CHCHO-, -CHC(O)NHCHCH-, -CHC(O)NHCHCHO-, -CHCHOCHCH-, -CHCHOCHCHO-, -CHC(O)-, -CHC(O)O-, -CHCHCH-, --CHCHCHO-, =CH-CH=CH-, =CH-CH=CHCHO-, -CH=CHCH-, -CH=CHCHO-, -OCHCHO-, -CH-, -CHO-, -NHC(O)CH-, -NHC(O)CHO-, -C(O)CH-, -C(O)CHO-, -OC(O)CH-, -OC(O)CHO-, -C(O)CHCHC(O)NHCHCH-, -OC(O)CHCHC(O)NHCHCH-, -C(O)CHCHC(O)NHCHCHO-, -OC(O)CHCHC(O)NHCHCHO-, -C(O)CHCHC(O)NHCHCHNHC(O)-, -OC(O)CHCHC(O)NHCHCHNHC(O)-, -C(O)CHCHC(O)NHCHCHNHC(O)O-, -OC(O)CHCHC(O)NHCHCHNHC(O)O- и их любых комбинаций.
12. Соединение по п.1, в котором липид выбирают из жиров, восков, стеринов, стероидов, желчных кислот, жирорастворимых витаминов, моноглицеридов, диглицеридов, фосфолипидов, гликолипидов, сульфолипидов, аминолипидов, хромолипидов, глицерофосфолипидов, сфинголипидов, преноллипидов, сахаролипидов, поликетидов и жирных кислот или их любой комбинации, предпочтительно, стеринов, выбранных из холестерина, хлорформиата холестерина или их производных и их любых комбинаций.
13. Соединение по п.12, в котором липид представляет собой холестерин или альфа-токоферол.
14. Соединение по п.1, причем соединение представлено
(i) формулой I
где
X представляет собой NH;
1
2
2
2
X выбирают из группы, включающей COOH, CONH, O-(CH)n-OH, NH и OH;
2
2
X представляет собой (CH)n или CO;
3
2
2
4
8
X выбирают из группы, включающей (CH)n, CH-NH и CH;
4
3
X представляет собой CO или -CH-CH; и
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы I; и
n равен 0, 1 или 2;
(ii) формулой II
где
2
X представляет собой NH или N-CHCOO- ;
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
X выбирают из группы, включающей -(CH)nOH, -(CH)nNHCOOH, -(CH)nCONH(CH)nOH, (CH)nO(CH)nOH, (CH)nC=O, -(CH)nNHCO(CH)nOH и (CH)n-COOH;
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы II; и
n равен 0, 1 или 2;
(iii) формулой III
где
X выбирают из группы, включающей S+, C, S+=O, N+H и P=O;
1
2
2
X выбирают из группы, включающей -CH, -CH и -CHO;
2
X представляет собой C=O;
3
2
X выбирают из CH, CH или O;
4
5
6
2
X, X, X выбирают из -CHO или O; и
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы III;
(iv) формулой IV
где
2
X представляет собой CHOH;
1
2
X представляет собой (CH)n;
2
X представляет собой C=O;
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы IV; и
n равен 0, 1 или 2;
(v) формулой VI
(vi) формулой VII
15. Соединение формулы (V)
где
1
2
3
4
X, X, X и X выбирают независимо из группы, состоящей из O, P, S, Se, Cl, N, C, O-A, O-B, DACH, галогенидов и хелатированной или нехелатированной дикарбоксилато соединяющей группы и их любых комбинаций;
при этом A и B выбирают независимо из группы, состоящей из C, P, S, N и их любых комбинаций; и
4
при этом X является необязательным.
16. Способ получения соединения, включающего
платиновую часть и
липид, соединенный с указанной платиной,
причем указанный способ включает конъюгацию липида с платиновой частью с образованием указанного соединения.
17. Способ по п.16, дополнительно включающий
(а) взаимодействие липида с линкером с образованием первого соединения;
(b) необязательно, взаимодействие первого соединения со стадии (a) с карбонильной частью с образованием второго соединения; и
(с) конъюгацию первого соединения со стадии (a) или второго соединения со стадии (b) с платиновой частью с образованием указанного соединения.
18. Способ по п.16, в котором соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-15.
19. Наночастица, содержащая соединение, включающее
(а) платиновую часть и
(b) липид, соединенный с указанной платиновой частью.
20. Наночастица по п.19, в котором соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-15.
21. Наночастица по п.19, причем наночастица дополнительно включает солипид и/или стабилизатор.
22. Наночастица по п.21, в которой отношение соединения к солипиду и/или стабилизатору составляет от 99:1 дo 1:99 (мас./мас.), (моль/моль) или (об./об.).
23. Наночастица по п.21, причем наночастица включает соевый фосфатидилхолин и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] как солипиды, и при этом отношение соединения к солипидам составляет от приблизительно 1:1:0,01 до приблизительно 1:4:3.
24. Фармацевтическая композиция, включающая наночастицу по любому из пп.19-23.
25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-15.
26. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, в которой эксципиент выбран из группы, включающей гранулирующие агенты, связующие, лубриканты, диспергирующие агенты, подслащивающие вещества, глиданты, антиадгезивы, антистатики, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, камеди, средства для покрытия, красители, корригенты, пластификаторы, консерванты, суспендирующие вещества, эмульгаторы, растительный целлюлозный материал, агенты сферонизации и их любую комбинацию.
27. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, причем композиция составлена в лекарственную форму, выбранную из группы, состоящей из инъекции, таблетки, лиофилизованного порошка, липосомальной суспензии и их любых комбинаций.
28. Способ лечения или устранения рака у пациента, включающий введение пациентутерапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или наночастиц по любому из пп.19-23.
29. Способ по п.28, в котором рак выбирают из группы, включающей рак молочной железы, головы и шеи, яичников, тестикулярный рак, рак предстательной железы, полости рта и пищевода, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря, легких, меланому, рак кожи, саркому, рак крови, головного мозга, глиобластому, опухоли нейроэктодермального происхождения и их любые комбинации.
30. Способ по п.28, в котором указанное введение является внутривенным введением, внутрисуставным введением, введением в панкреатодуоденальную артерию, интраперитонеальным введением, гепатопортальным введением, внутримышечным введением или их любыми комбинациями.
31. Наночастица по любому из пп.19-23, причем наночастица имеет повышенное клеточное поглощение платины в раковых клетках по сравнению с цисплатином или оксалиплатином.
32. Наночастица по любому из пп.19-23, причем наночастица имеет большее накопление платины в опухоли по сравнению с цисплатином или оксалиплатином в дозировке, эквивалентной количеству цисплатина или оксалиплатина.
33. Соединение по любому из пп.1-15, причем соединение имеет повышенное клеточное поглощение платины в раковых клетках по сравнению с цисплатином или оксалиплатином.
34. Соединение по любому из пп.1-15, причем соединение имеет бóльшее накопление платины в опухоли по сравнению с цисплатином или оксалиплатином в дозировке, эквивалентной количеству цисплатина или оксалиплатина.
35. Способ получения наночастицы:
а) получение соединения платины, причем соединение платины включает платиновую часть и липид, соединенный с указанной платиновой частью; и
b) взаимодействие соединения с солипидом в присутствии растворителя с образованием наночастицы.
36. Способ по п.35, в котором соединение платины получают согласно способу по любому из пп.16-18.
37. Способ по п.35 или 36, в котором растворитель выбирают из группы, включающей хлороформ, метанол, дихлорметан, этанол и их любые комбинации.
38. Способ по п.35 или 36, в котором солипид выбирают из группы, состоящей из соевого фосфатидилхолина (полностью гидрированного), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоля)-2000], диолеоилфосфатидилхолина (DOPC), DSPE-PEG-OMe, диолеоилфосфатидилэтаноламина (DOPE) и их любой комбинации.
39. Способ по пп.35-38, в котором стадия (b) также включает стадии сушки, инкубации и необязательного добавления стабилизатора.
40. Способ по п.39, в котором стабилизатор выбирают из группы, состоящей из DSPE-ПЭГ-OMe, DSPE-ПЭГ-NH2, ПЭГ, неорганической соли, углевода и их любых комбинаций.
41. Способ по п.40, в котором неорганическую соль выбирают из группы, состоящей из хлорида аммония, хлорида калия, хлорида натрия, динатрийгидрофосфата, дигидрофосфата натрия и их любой комбинации.
42. Способ по п.40, в котором углевод выбирают из группы, состоящей из глюкозы, декстрозы и их любых комбинаций.
43. Способ по любому из пп.35-42, в котором солипид представляет собой соевый фосфатидилхолин и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000].
44. Способ по любому из пп.35-43, в котором отношение соединения платины и солипидов составляет от приблизительно 1:1:0,01 до приблизительно 1:4:3.