Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом с анемией

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С АНЕМИЕЙ

O.A. Герцог, А.Э. Сизиков, Л.П. Коненкова , С.В. Сенников, B.C. Кожевников, Н.В. Пронкина, Е.В. Меняева, В.А. Козлов Институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск

Резюме

Цель. Изучить основные параметры иммунного статуса, показатели активности заболевания и профиль сывороточных цитокинов у больных ревматоидным артритом (РА) с анемией.

Материал и методы. Обследовано 20 пациентов с РА до назначения базисной противовоспалительной терапии. Пациенты разделены на две группы: с анемией (п=9) и без нее (п=11). Сравнение групп проводилось по лабораторным и клиническим показателям активности заболевания, показателям иммунного статуса и уровню цитокинов в сыворотке крови. Проведен корреляционный анализ уровня гемоглобина с показателями активности РА и уровнем сывороточных цитокинов. Результаты. Пациенты с анемией имели более высокую клиническую и лабораторную активность: у них были выше СОЭ, фибриноген, СРБ, продукты деградации фибрина (РКФМ), а также время утренней скованности. В этой же группе была повышена способность к фагоцитозу гранулоцитами и моноцитами, но показатель активности моноцитов был достоверно ниже, а уровень интерферона- у значительно увеличен. Уровень гемоглобина имел обратную корреляцию с показателями активности РА и уровнями провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (интерферон- у, ФНО-а и ИЛ-6).

Заключение. Развитие анемии при РА, как правило, сопровождается высокой клинико-лабораторной активностью заболевания. Одной из причин развития анемии может являться высокий уровень выработки интерферона-у, нейтрализация которого может быть одним из перспективных направлений антицитокиновой терапии РА.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, анемия, интерферон-у, активность заболевания

Анемия является самым частым внесуставным проявлением ревматоидного артрита (РА). Целый ряд симптомов анемии скрывается за основными жалобами, предъявляемыми больными в процессе наблюдения. Именно она может являться причиной слабости, утомляемости, депрессии и нарушения сна, тахикардии, снижения способности к умственному труду, расстройств памяти и настроения. Кроме того, у людей с сопутствующим коронарным и церебральным атеросклерозом она может быть причиной ишемических расстройств. Анемия, сопровождающая РА, относится к так называемой анемии хронических заболеваний, занимающей второе место в популяции после железодефицитной анемии [3]. РА часто служит моделью

Адрес: г. Новосибирск, ул. Ядриниевская 14 Институт клинической иммунологиии СО РАМН Тел/факс: 2- 28-59-45 E.mail: oxana_herz@mail.ru

для ее изучения. Анемия хронических заболеваний

— это, главным образом, гипо- или нормохромная и нормоцитарная анемия. В крови часто снижены уровни железа (Ре), трансферина и общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), при адекватных запасах железа в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, но ослаблении транспорта его к эритробластам [13]. Уровень сывороточного ферритина при РА не отражает, в отличие от истинных железодефицитных состояний, величину костно-мозговых запасов железа [1], поскольку ферритин является острофазовым показателем [10]. Анемия при РА, как правило, сопровождается низким уровнем и сниженной продукцией сывороточного эритропоэтина, т.е. характеризуется неэффективным эритропоэзом [13]. Сообщения об успешном применении рекомбинантного эритропоэтина при анемии хронических заболеваний у больных РА подтверждают это положение. Однако у

пациентов с более высокой воспалительной активностью заболевания наблюдается менее заметное повышение уровня гемоглобина в ответ на терапию рекомбинантным человеческим эритропоэтином [9,12,17,18]. Патогенез анемии хронических заболеваний недостаточно ясен и, вероятно, включает в себя несколько механизмов, главным из которых является действие провоспалительных цитокинов. Сложность и неоднозначность данных, касающихся механизмов развития анемии при РА, привлекают внимание многих исследователей и клиницистов. Целью нашего исследования явилось изучение основных параметров иммунного статуса, показателей активности заболевания и профиля сывороточных цитокинов у больных РА с анемией.

Материал и методы

В исследование были включены 20 пациентов с РА, находившихся на госпитализации в Институте клинической иммунологии г. Новосибирска, среди которых было 6 муж. и 14 жен., в возрасте от 17 до 63 лет. Диагноз верифицирован в соответствии с критериями ACR 1987г. Исследование проводилось до назначения базисной противовоспалительной терапии. Дополнительная характеристика пациентов приведена в табл. 1, из которой видно, что абсолютное большинство больных имели небольшую длительность РА (от 5 мес. до 7 лет). В исследование были включены также две пациентки с давним РА (№15, №19), на всем протяжении болезни получавшие лишь нестероидные противовосполительные препараты (НПВП). Так как они были отнесены в разные группы, мы сочли правомочным включить их в данное исследование. Пациенты были разделены на две группы: с наличием анемии -9 чел. и без анемии -11 чел. У пациентов с анемией (уровень гемоглобина у жен. ниже 120г\л, у муж. ниже 130 г\л) были исключены другие причины развития анемии (дефицит Fe, аутоиммунная, постгеморра-гическая анемия). Для всех пациентов обращение за медицинской помощью по поводу симптомов артрита было первичным, поэтому оценить длительность анемии не удалось и последняя расценивалась у большинства как впервые выявленная. У пациентки № 19 анемия легкой степени тяжести регистрировалась на протяжении всех лет болезни (данные из амбулаторной карты).

Методы исследования включали оценку активности РА, лабораторную оценку иммунного статуса и измерение уровня цитокинов в сыворотке крови. В оценку активности заболевания входило определение ряда лабораторных: СОЭ, уровень фибриногена и С-реактивного белка — СРВ, продуктов деградации фибрина (РКФМ), - и клинических: время утренней скованности, уровень боли по ВАШ, число припухших и болезненных суставов из 28, DAS 28, — параметров. Методом проточной цитофлюориметрии (FACS Calibur, Becton Diskinson

Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ПАЦИЕНТОВ

№ паци- ента Пол Длительность РА* Стадия Кол-во эритро- цитов х 10“ НВ (г\л) ЧБС из 28 ЧПС ю 28 DAS28

1 ж 5 лет 2 4,35 109 3 2 4,512

2 м 2 г 1 5,2 142 3 0 1,735

3 ж 1 г 3 3,36 100 14 10 8,019

4 м 9мес 2 4,99 151 3 6 4,385

5 ж бмес 1 3,85 122 14 12 8,340

6 ж 7лет 4 4,24 123 28 11 8,687

7 ж 4 г 3 3,56 108 20 20 10,404

8 ж 7лет 2 3,87 128 6 8 5,384

9 м 11мес 2 4,95 151 3 0 3,185

10 ж 2 г 2 4,29 10S 12 12 7,537

11 м 2мес 2 4,18 118 4 4 4,725

12 ж 3 г 3 4.83 120 5 5 4,935

13 м 3 г 2 5.1 1 141 11 2 5,784

14 ж 3 г 2 4,12 117 12 12 7,936

15 ж 28л ет 4 3,74 120 12 12 8,212

16 ж 1 г 2 4,34 133 3 4 4,665

17 ж 2 г 2 5,17 136 22 3 6,773

18 м 5лет 3 4,4 129 14 14 8,764

19 ж 23 г 4 4,29 119 8 8 6,430

20 ж 5мес 2 4.08 115 16 16 9,363

‘Примечание: длительность РА — от появления первых симптомов, но развернутая картина у некоторых пациентов развилась позднее

США), используя соответствующие моноклональные антитела, определяли содержание различных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+.CD8+) и В-лимфоцитов (CD20+), NK-клеток (CD16+), относительное количество моноцитов, высокоэкс-прессируюших HLA-DR антигены, средний уровень экспрессии HLA-DR молекул на моноцитах. Оценивались также фагоцитарная активность моноцитов и гранулоцитов периферической крови по фагоцитозу Fc-комплексов, функциональная активность ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа) — эффекторов. Показатели активности моноцитов и макрофагов оценивали по стимуляции продукции перекиси водорода с помощью ИФА-ридера Multiscan MS (Финляндия).

Уровень сывороточных цитокинов исследовали методом проточной иммунофлюоресценции на 2-х лучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-Plex Protein Assay System, Bio-Rad, США) с использованием коммерческих тест-систем 17-Р1ех. В исследование входило определение уровней 17 цитокинов: интерлейкин (ИЛ)-1 Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12 (р70),

ИЛ-13, ИЛ-17, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Г-КСФ), колонистимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ), моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1), моноцитарный белок воспаления lß (MIP-lß), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерферон-у. Нижняя фаница чувствительности метода составляет 2пг/мл. В работе использовали стандартные алгоритмы биометрии: сравнение средних значений непараметрическим методом Манна-Уитни, корреляционный анализ методом ранговой корреляции по Спирману. Расчеты проводили с помощью программ “Statistica for Windows 5.0”.

Результаты

Проведенное исследование показало, что больные РА с наличием анемии имели более высокую клиническую и лабораторную активность заболевания. В этой группе достоверно выше были СОЭ, уровень фибриногена, СРВ, РКФМ время утренней скованности по сравнению с больными без признаков анемии (табл.2). Статистически значимых отличий между двумя группами пациентов по числу припухших и болезненных суставов, по индексу активности болезни- DAS 28 не получено. Обнаружена негативная корреляционная связь уровня гемоглобина с показателями активности РА (СОЭ, СРВ, фибриноген, время утренней скованности) (табл.З). При оценке иммунного статуса выявлено, что способность к фагоцитозу гранулоцитами и моноцитами была выше у пациентов с анемией, но показатель активности моноцитов оказался достоверно ниже (табл.2). Отличий по другим качественным и количественным показателям Т- и В-лимфоцитов, моноцитов периферической крови не установлено.

При оценке уровня цитокинов было найдено статистически значимое увеличение содержания интерферона-у в группе больных с анемией (табл. 2). У них также оказались повышенным и уровени ИЛ-12 (р=0,057), ФНО-а (р=0,08) и ГМ-КСФ (р=0,08), но эти отличия не являлись статистически достоверными. Заметных различий в концентрации других цитокинов не получено. Следует отметить, что группы больных не отличались по содержанию в сыворотке крови ИЛ-1, который, в свою очередь, является, по многим данным, ингибирующим регулятором эритропоэза [13,14,]. При проведении корреляционного анализа уровней гемоглобина и сывороточных цитокинов выявлена отрицательная связь первого с уровнями интерферона- у, ФНО-а и ИЛ-6 (табл. 4).

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что риск развития анемии у пациентов с РА выше при высокой воспалительной активности заболевания. Известно, что клиническая и лабораторная

Таблица 2

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДВУХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ С РА. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ, И СЫВОРОТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ.

Параметры С анемией, п = 9 Без анемии, п=11

СОЭ (мм/час) 50,3±13,71* 25,0±16,47

Фибриноген (г/л) 5,2+0,77* 3,7+1,11

СРБ (мг/л) 66+53,11* 19,6+26,84

Время утренней скованности (мин) 131±65,84* 56±46,74

Число припухших суставов из 28 10,88± 5,66 5,72 ±4,49

Число болезненных суставов из 28 11,44 +5,54 10,00 ±8,52

ОАЭ 28 7,52± 1,99 5,64 ±2,21

РКФМ 0,132±0,05* 0,073±0,04

Показатель активности моноцитов 2,3±1,00* 3,47±1,09

Фагоцитоз гранулоцитами 67± 10,90* 57± 12,46

Фагоцитоз моноцитами 55,8± 7,80* 48,6± 8,70

ФНО-а (пг/мл) р= 0,08 810,01+2216,41 63,7±179,96

ИЛ-1-Р (пг/мл) р=0,40 57.Srtl22.32 10,58±9.60

Интерферон-у (пг/мл) 1542,4±4088,046* 62,7±178,06

ИЛ-12 (пг/мл) р=0,057 18,3±37,40 2,53±0,85

Представлено: среднее значение ± стандартное отклонение *- р<0,05 в отличие от больных без анемии

Таблица 3

КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ УРОВНЯ ГЕМОГЛОБИНА С ПОКАЗАТЕЛЯМИ АКТИВНОСТИ

Показатель активности Коэффициент корреляции (г) p-level

СОЭ (г/л) -0,62 0,003

Число припухших суставов -0,49 0,06

Число болезненных суставов -0,26 0,34

DAS28 -0,46 0,07

Фибриноген (г/л) -0,44 0,04

СРБ (мг/л) -0,50 0,02

Уровень боли но ВАШ -0,28 0,23

Время утренней скованности (в мин) -0,52 0,01

РКФМ -0,34 0,15

Таблица 4

КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ УРОВНЕЙ ГЕМОГЛОБИНА И ЦИТОКИНОВ

Цитокины (пг/мл) Коэффициент корреляции (г) p-level

ИЛ-ф -0,13 0,59

ИЛ-4 -0,22 0,35

Интерферон-у -0,51 0,02

ФНО-а -0,49 0,02

ИЛ-10 -0,13 0,57

ИЛ-2 -0.32 0,17

ИЛ-5 -0,35 0,13

ИЛ-6 -0,47 0,03

ИЛ-7 -0,06 0,77

ИЛ-8 -0,22 0,36

ИЛ-12 -0,32 0,17

ИЛ-13 -0,20 0,39

ИЛ-17 -0,05 0,83

Г-КСФ -0,31 0,18

ГМ-КСФ -0,38 0,10

МСР-1 -0.38 0,10

MIP-ip 0,09 0,70

активность РА коррелирует с уровнями провоспа-лительных сывороточных цитокинов. Так показано, что у пациентов с высокими значениями СОЭ и а-2 макроглобулинов имелась более высокая концентрация ФНО-а в сыворотке крови [11]. ФНО

— а, в свою очередь, является мощным индукторам синтеза еще одного провоспалительного цитокина

— ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА [2]. Кроме того, известно, что ФНО-а является важным сигнальным регулятором продукции ИЛ-1 [4]. Добавленные в среду антитела к ФНО-а подавляют продукцию ИЛ-1 культурой клеток синовиальной линии [7]. Эти данные подтверждают важное значение цитокинов в индукции и поддержании активного воспаления при РА. Кроме того, эти цитокины играют роль в негативной регуляции эритропоэза [13], что подтверждается и полученными нами результатами в виде отрицательной корреляционной связи между уровнями гемоглобина с одной стороны, и ФНО-а и ИЛ-6 — с другой. Тем не менее в нашем исследовании между группами пациентов с анемией и без нее не было обнаружено статистически значимых отличий в концентрации ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-1(3. Поэтому полученные нами результаты позволяют предположить, что у больных РА (до назначения базисной противовоспалительной терапии) ведущую роль в развитии анемии играют другие медиаторы, регулирующие эритро-поэз: интерферон-у (выявлен высокий уровень у

пациентов с анемией и обратная корреляционная связь с уровнем гемоглобина) и, в определенной степени, — ИЛ-12. Известно, что в основе развития воспалительной реакции в суставе при РА лежит гиперчувствительность замедленного типа, основными участниками которой являются Thl-клетки и макрофаги [8]. Вероятно, эта форма клеточного иммунного ответа у пациентов РА до назначения базисной противовоспалительной терапии является преобладающей, что можно объяснить высокой концентрацией в сыворотке ИЛ-12 и интерферона-у у больных с более активным РА. ИЛ-12 секрета-руется активированными вспомогательными клетками (моноциты, дендритные клетки), представляющими антигенный пептид Т-хелперам. ИЛ-12 служит тем фактором, который направляет диффе-ренцировку Т-хелперов в сторону Thl. Thl, в свою очередь, при активации выделяют ряд цитокинов, один из них - интерферон-у, который активирует макрофаги, что приводит к повышению их фагоцитарной активности. Подтверждение этому было получено в нашем исследовании при изучении показателей иммунного статуса больных РА с анемией, у которых отмечалась более высокая фагоцитарная способность гранулоцитов и моноцитов. Таким образом, интерферон-у и ИЛ-12, являясь ключевыми медиаторами гиперчувствительности замедленного типа, играют важную роль в негативной регуляции эритропоэза при РА.

Многочисленные литературные данные подтверждают негативное влияние этих цитокинов на эритропоэз. Интерферон -у известен как ингибитор роста и дифференцировки человеческих эритро-идных колониеобразующих единиц. Он ингибирует ранние эритроидные предшественники[22], вызывая их апоптоз [21]. Эффект интерферона-у является прямым, что подтверждается его специфическим связыванием с человеческими эритро-идными колониеобразующими клетками [20]. Показано также действие интерферона-у на синтез гемоглобина [15,16]. Интерферон-у подавляет экспрессию рецептора эритропоэтина на эритроидных колониеобразующих единицах, что может являться одним из механизмов его ингибирующего действия [19]. Подобный эффект интерферон-у может также оказывать через регуляцию экспрессии FasR/Fas L системы на эритроидных клетках, повышая их экспрессию в эритроидных колониеобразующих единицах, которые в норме характеризуются низкими уровнями указанных молекул и их мРНК [5,6]. Введение ИЛ-12 in vivo также вызывает анемию, что, вероятно, обусловлено его опосредованным действием через интерферон-у или ИЛ-2 [23].

Таким образом, обобщая литературные данные и полученные нами результаты, можно сделать следующие выводы:

1. Одной из причин развития анемии хронического воспаления при РА может являться высокий

уровень иктерферона-у, который известен как важный негативный регулятор эритропоэза.

2. Развитие анемии при РА, как правило, сопровождается высокой клинико- лабораторной активностью заболевания.

3. Уровень гемоглобина у пациентов с РА обрат-нопро порционален показателям активности РА и

ЛИТЕРАТУРА

1. Лила А.М. Клинико-иммунологические особенности течения анемии и некоторых гемоб-ластозов у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Автореф. дисс. д.м.н., СПб.1998

2. Arend W.P., Dayer J-M. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthritis, Arthr. Rheum., 1990, 33, 305-315.

3. Bentley D.P. Anemia and chronic disease .Clin. Haematol., 1982, 2, 2, 465-479.

4. Brennan F.M., Field М., Chu C.Q. Cytokine expression in rheumatoid arthritis, Br.J.Rheumatol.,1991,30, suppl 1, 76-80.

5. Dai C.-H., Price J.O., Brunner T. Fas ligand is in human erythroid colony-forming cells and interacts with Fas induced by interferon у to produce erythroid cell apoptosis. Blood, 1998, 91,4, 1235-1242.

6. De Maria R., Testa U., Luchetti L. Apoptotic role of Fas/Fas ligand system in the regulation of erythropoiesis. Blood, 1999, 93, 3, 796-803.

7. Chantry D., Weinars C.G., Maini R.N. Mechanism of immune complex mediated damage: induction of interleukin-1 by immune complexes and synergy with inter feron-gamma and tumor necrosis factor-a. Eur.J.Immunol.,1989,19, 189-192.

8. Firestein G. S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature, 2003,423, 356-361.

9. Gudbjornsson B., Hallgren R., Wide L. Response of anaemia in rheumatoid arthritis to treatment with subcutaneous recombianat human erythropoietin. Ann. Rheum. Dis., 1992, 51,747-752.

10. Hansen T.M., Hansen N.E. Serum ferritin as indicator of iron responsive anaemia in patients with rheumatoid arthritis. Ibid., 1986,45,596-602.

11.Kahle P., Saal J.G., Schaudt K. Determination of cytokines in synovia] fluids: correlation with diagnosis and histomorphological characteristics of synovial tissue. Ann. Rheum. Dis., 1992,51(6),731-734.

12. Kendall R., W&sti A, Harvey A. et al. The relationship of haemoglobin to serum erythropietin concentrations in the anaemia of rheumatoid arthritis: the effect of oral prednisolone. Br.J.Rheumatol., 1993,32,204-208.

13. Krantz S.B. Pathogenesis and treatment of the anaemia of chronic disease. Am. Med. Scient., 1994,307,5,353-359.

уровням провоспалительных цитокинов: интерфе-рона-у, ФНО-а и ИЛ-6.

Основываясь на вышепредставленных результатах исследования, можно предположить, что одним из перспективных направлений антииитокиновой терапии РА может оказаться нейтрализация интерферона - у.

14. Maury C.P.G., Andersson L.C., Teppo-A-M. Mechanism of anaemia in rheumatoid arthritis: Demonstration of raised interleukin 1 p concentrations in anemic patients and ofinterleukin 1 mediated suppression of normal erythropoiesis and proliferation of human erytroleukemia (HEL) cells in vitro. Ann. Rheum. Dis., 1988,47, 972-978.

15. Miller B.A., Perrine S.P., Antognetti G. Gammainterferon alters globin gene expression in neonatal and adult erythroid cells. Blood ,1987, 69(6),1674-1681.

16. Miller B.A., Olivieri N., Hope S.M., Perrine S.P. Interferon-gamma modulates fetal hemoglobin synthesis in sickle cell anemia and thalassemia. J. Interferon Res., 1990,10(4), 357-366.

17. Pettersson T., Rosenlof K., Friman C. et al. Successful treatment of the anaemia of rheumatoid arthritis with s subcutaneously administered recombianat human erythropoietin. Scand. J. Rheumat., 1993,22,188-193.

18. Pincus T., Olsen N., Russell I. et al. Multicenter study of recombianat human erythropoetin in correction of anaemia in rheumatoid arthritis. Am.J.Med., 1990,89,161-168.

19. Taniguchi S., Dai C.H., Price J.O. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells. Blood, 1997,90(6), 2244-2252.

20. Taniguchi S., Dai C. H., Krantz S.B. Specific binding of interferon-gamma to high affinity receptors on human erythroid colony-forming cells. Exp. Hematol. ,1997, 25,3, 193-198.

21. Tarumi T., Sawada K., Sato N. Interferon-alpha-induced apoptosis in human erythroid progenitors. Exp. Hematol., 1995, 23(12), 1310-1318.

22. WkngC.Q., Udupa K.B., Lipschitz D.A. Interferongamma exert its negative regulatory effect primarily on the earliest stages of murine erythroid progenitors cell development. J.Cell Physiol., 1995, 162, 1, 134-138.

23. Wolf S.F., Sieburth D., Sypek J. Interleukin 12: a key modulator of immune function. Stem. Cells, 1994,12(2),154-168.

Поступила 20.09.06

Abstract

O.A. Gertsog, A.E. Sisikov, L.P. Konenkova, S. V. Sennikov, V.S. Kozevnikov, N. V. Pronkina, E. V. Menyzeva, V.A. Koslov

Clinico-immunological characteristic of patients with rheumatoid arthritis and anemia

Objective. To study main parameters of immune status, disease activity measures and serum cytokines profile in rheumatoid arthritis (RA) pts with anemia.

Material and methods. 20 pts with RA were examined before disease modifying drugs administration. They were divided into 2 groups: with anemia (9 pts) and without it (11 pts). Clinical and laboratory measures of disease activity immune status indices, and serum cytokine levels were compared in these groups. Correlation of hemoglobin level with RA activity measures and serum cytokine levels was analyzed.

Results. Pts with anemia had higher clinical and laboratory activity measures (ESR, fibrinogen, CRP, fibrin degradation products and morning stiffness). Granulocytes and monocytes phagocytosis ability in this group was increased, monocytes activity index was significantly lower and interferon y level was significantly increased. Hemoglobin level showed an inverse correlation with RA activity measures and serum proinflammatory cytokine levels (interferon y, TNF a and IL 6).

Conclusion. Development of anemia in RA is usually accompanied by high disease activity. High level of interferon y may be one of the causes of anemia development. Its neutralization may become a perspective direction of RA anticytokine therapy.

Key words: rheumatoid arthritis, anemia, interferon y, disease activity