Исходы по сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: данные исследований сердечно-сосудистых исходов противодиабетических препаратов

ИСХОДЫ ПО СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА: ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ИСХОДСК^ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

© Stefan D. Anker

Department of Cardiology (CVK); Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies (BCRT); German Centre for Cardiovascular Research (DZHK) partner site Berlin; Charité Universitätsmedizin, Берлин, Германия

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — общепризнанный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая сердечную недостаточность (СН). Данные о сердечно-сосудистом риске, ассоциированном с СД2, обусловили появление нормативного требования по проведению исследований сердечно-сосудистых исходов (ИССИ) для новых противодиабетических препаратов. За прошедшие годы несколько ИССИ различных агонистов рецепторов глюкаго-ноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и ингибиторов натрий-глюкозного ко-транс-портера-2 опубликовали данные о нейтральном или положительном влиянии на сердечно-сосудистые риски или частоту госпитализации по поводу СН. Однако эти исследования включали лишь небольшую долю пациентов с исходной СН, ограничивая тем самым имеющиеся доказательства. Продолжающиеся исследования, такие как программа EMPEROR и DAPA-HF, на больших популяциях пациентов с хронической СН могли бы расширить область применения этих препаратов за пределы их стандартных терапевтических показаний.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: исследования сердечно-сосудистых исходов; ингибиторы ДПП-4; агонисты рецепторов ГПП-1; сердечная недостаточность; ингибиторы НГЛТ-2; сахарный диабет 2-го типа

HEART FAILURE OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS: FINDINGS FROM THE CARDIOVASCULAR OUTCOME TRIALS OF ANTIDIABETES AGENTS

© Stefan D. Anker

Department of Cardiology (CVK); Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies (BCRT); German Centre for Cardiovascular Research (DZHK) partner site Berlin; Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a recognised risk factor for several cardiovascular (CV) conditions including heart failure (HF). Findings that reflect CV risk associated with T2DM medications have led to regulatory requirement of conducting CV outcome trials (CVOTs) for new antidiabetes drugs. Over the years, several CVOTs using different glucagon-like peptide-1 receptor agonists, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors have reported neutral or improved CV risks or hospitalisation for HF. However, these studies included only a small proportion of the patients with baseline HF thus limiting the available evidence. Ongoing trials such as EMPEROR programme and DAPA-HF in large patient populations with chronic HF could potentially broaden the use of these drugs beyond their conventional therapeutic indication.

KEYWORDS: cardiovascular outcome trials; DPP-4 inhibitors; GLP-1 receptor agonists; heart failure; SGLT-2 inhibitors; type 2 diabetes mellitus

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина смертности и заболеваемости пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), и воздействие на факторы сердечно-сосудистого риска имеет критическое значение для оптимального лечения заболевания. В этом обзоре будут обсуждены влияние противодиабетических препаратов на сердечно-сосудистый риск, ограничения в отношении исследований сердечно-сосудистых исходов (ИССИ) и будущие направления в оценке исходов по сердечной недостаточности (СН) для противодиабетических препаратов.

АНАЛИЗ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА ПРИ

САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА

ССЗ, такие как атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ), вместе с СН и хронической

болезнью почек (ХБП) поражают примерно 15-25% пациентов с СД2 [1]. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с СД2 снижена на 11,2 года у мужчин и 14,3 года у женщин с ССЗ в анамнезе [2]. Более того, СД2 ассоциирован с повышенным риском развития ССЗ, где каждый процент повышения гликированного гемоглобина (HbA1c) повышает относительный риск ССЗ на 18% [3]. Помимо этого, Фрамингемское исследование сердца (Framingham Heart Study), проведенное на больших популяциях, показало двукратное увеличение риска СН у мужчин и 5-кратное увеличение риска СН у женщин при СД2 [4].

До предписания Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в 2008 г. популяция пациентов, включенных в исследования, состояла из относительно молодых пациентов с меньшей продолжи-

© Endocrinology Research Centre, 2019

Received: 10.09.2019. Accepted: 15.10.2019

тельностью заболевания и низким сердечно-сосудистым риском, что обусловило противоречивость данных о сердечно-сосудистых исходах из-за отсутствия четких конечных точек. Кроме того, нежелательные сердечно-сосудистые исходы, полученные в исследованиях UGDP (University Group Diabetes Programme — Диабетическая Программа Университетской группы) и ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes — Исследование по контролю сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете), также указали на необходимость оценки сердечно-сосудистых рисков во время разработки про-тиводиабетических препаратов и планирования исследований, которые были бы адекватными для оценки сердечно-сосудистых исходов [5, 6, 7].

За прошедшие годы ряд ИССИ был завершен, многие исследования агонистов рецепторов глюкагонопо-добного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторов дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) и ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (НГЛТ-2) продолжаются [8, 9]. Хотя результаты ИССИ были отражены в обновленных руководствах по СД с акцентом на стратегиях лечения ССЗ у пациентов с СД2, до сих пор существует необходимость включения большей доли пациентов с СН и изучения исходов по СН для определения взаимосвязи между глю-козоснижающим лечением пациентов с СД2 и риском СН [10].

В этом обзор описаны влияние противодиабетических препаратов на исходы по СН у пациентов с СД2 и данные завершенных и продолжающихся ИССИ относительно риска СН и других сердечно-сосудистых исходов.

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ИСХОДЫ

Несмотря на потенциальный гликемический контроль, влияние различных противодиабетических препаратов на сердечно-сосудистые исходы различно, и классовый эффект было невозможно определить [11, 12]. Гликемический контроль при приеме тиазолидиндионов и инсулина был ассоциирован с повышенным риском СН, в то время как метформин (бигуанид) и ингибиторы НГЛТ-2 снижали риск СН [13, 14].

Результаты крупных ИССИ с агонистами рецепторов ГПП-1, таких как LEADER (лираглутид) и SUSTAIN-6 (сема-глутид), показали снижение частоты основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (ОНССС) [отношение риска (ОР) (95% доверительный интервал (ДИ): 0,87 (0,78-0,97); p<0,001 при не меньшей эффективности и p=0,01 при большей эффективности и 0,74 (0,58-0,95); p<0,001 при не меньшей эффективности] [15, 16]. С другой стороны, относительно первичного комбинированного исхода ликсисенатид (ELIXA) и эксенатид (EXSCEL) были не хуже (p<0,001) плацебо [ОР (95% ДИ): 1,02 (0,89-1,17) и 0,91 (0,83-1,00) соответственно] [17, 18].

Многочисленные исследования с ингибиторами ДПП-4 показали нейтральное влияние на сердечную функцию и отсутствие риска СН. Относительно комбинированной точки из сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии ситаглиптин (исследование TECOS) был не хуже плацебо [ОР (95% ДИ): 0,98 (0,88-1,09); p<0,001], при этом частота

госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (гСН) была одинаковой [ОР (95% ДИ): 1,00 (0,83-1,20); p=0,98] [19]. Однако в исследовании SAVOR-TIMI-53 доля пациентов с гСН была больше в группе саксаглиптина по сравнению с плацебо [3,5% против 2,8%, ОР (95% ДИ): 1,27 (1,07-1,51); p=0,007) [20]. У пациентов, получавших алоглиптин (EXAMINE), гСН была выше, но незначимо при сравнении с плацебо [3,9% против 3,3%, ОР (95% ДИ): 1,19 (0,90-1,58); p=0,220] [21]. Метаанализ сердечно-сосудистой безопасности приема вилдаглиптина у ~17 000 пациентов показал нейтральный эффект на ОНССС [0,86% против 1,20%, ОР (95% ДИ): 0,82 (0,61-1,11)], а разница в частоте СН была незначимой [ОР (95% ДИ): 1,08 (0,68-1,70)] при сравнении с другими противодиабетическими препаратами [22]. В исследовании VIVIDD, единственном исследовании, запланированном для оценки эффектов ингибиторов ДПП-4 на СН по настоящее время, в группе вилдаглиптина по сравнению с плацебо показана тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (4,95% против 4,33%; 95% ДИ 2,21-3,44; p=0,667) [23].

Кроме того, также известно, что ингибиторы ренин-ан-гиотензиновой системы, которые являются прежде всего антигипертензивными препаратами, препятствуют развитию СН и прогрессированию диабетической ней-ропатии, снижая при этом сердечно-сосудистые риски и частоту гСН [24]. Валсартан в комбинации с сакубитри-лом (исследование PARADIGM-HF) показал значительное снижение частоты гСН [12,8% против 15,6%; ОР (95% ДИ): 0,79 (0,71-0,89); p<0,001] и схожую степень снижения почечной функции [2,2% против 2,6%; ОР (95% ДИ): 0,86 (0,65-1,13); p=0,28] по сравнению с эналаприлом [25].

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ, СНИЖАЮЩИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ

РИСК

Несмотря на то что в ряде исследований предложены механизмы, лежащие в основе кардиопротективно-го действия различных классов противодиабетических препаратов, некоторые пробелы все еще существуют [4]. Улучшенные сердечно-сосудистые исходы при приеме метформина у пациентов с СД2 могут быть вследствие улучшения кровотока, не связанного с эндотелием, и усиления NO-зависимой или независимой вазодила-тации [26]. Кардиопротективные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 обусловлены их защитным действием на почки, уменьшением ишемического повреждения, хронического воспаления и эктопического накопления жира [27, 28].

Ингибирование НГЛТ-2 в проксимальных канальцах почки снижает системную и клеточную токсичность глюкозы, что имеет метаболические и гемодинамические последствия, в результате которых улучшаются сердечные исходы [29]. Кроме того, показано, что ингибирование НГЛТ-2 оказывает кратковременное мочегонное действие у пациентов с СД2 вместе с длительным снижением систолического артериального давления и улучшением почечной функции, устойчивым снижением массы тела и объема плазмы крови. Однако уменьшение СН при приеме ингибиторов НГЛТ-2 может быть вследствие влияния на работу почечного натрий-водородного обменника 3 (NHE3), вызывающего натрийурез. Ингибирование сер-

дечного NHE вызывает снижение концентрации ионов натрия внутри клетки и, вследствие этого, концентрации ионов кальция, что обусловливает профилактику кар-диомиопатии и, таким образом, профилактику СН [14]. Аффинность различных ингибиторов НГЛТ-2 очень вариабельна по отношению к рецепторам НГЛТ-1 и НГЛТ-2 [30]. Как и в случае с кардиопротекторным действием ингибиторов НГЛТ-2, сердечно-сосудистые эффекты некоторых ингибиторов ДПП-4 также могут быть следствием подавления работы NHE3 [31].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ИСХОДЫ ПРИ ПРИЕМЕ

ИНГИБИТОРОВ НГЛТ-2

В соответствии с предписанием FDA 2008 г. клинические исходы противодиабетических препаратов оценивали, проводя длительные ИССИ, или с помощью мета-анализа. За прошедшие годы завершено семь ИССИ для агонистов рецепторов ГПП-1, четыре - для ингибиторов ДПП-4 и три - для ингибиторов НГЛТ-2, данные многих еще будут опубликованы (рис. 1) [5, 6]. Из тех, что были опубликованы, исследования ингибиторов НГЛТ-2 и некоторые исследования агонистов рецепторов ГПП-1 сообщили о кардиопротективном эффекте.

Результаты исследований CVD-REAL и CVD-REAL-2, проведенных у пациентов с СД2 по сценарию реальной жизни, свидетельствуют о сниженном риске сердечно-сосудистых исходов при приеме ингибиторов НГЛТ-2. Согласно полученным данным, риск гСН был на 39% ниже в группе ингибиторов НГЛТ-2 [суммарное ОР 0,61 (95% ДИ: 0,51-0,73; p<0,001) в популяции CVD-REAL] и на 36% ниже [суммарное ОР 0,64 (95% ДИ: 0,50-0,82; p=0,001) в популяции CVD-REAL-2] по сравнению с другими противодиабетическими препаратами. Было принято во внимание отсутствие разнородности результатов среди стран в исследовании CVD-REAL, что свидетельствует о классовом эффекте ингибиторов НГЛТ-2 [32, 33]. Однако благоприятные сердечно-сосудистые исходы ингибиторов НГЛТ-2, полученные в исследованиях CVD-REAL2 и EASEL, сильно противоречат данным крупных рандомизированных исследований. Это может быть связано с наблюдательным характером исследования, еще не полностью понятными различиями в лекарственных препаратах, а также с техническими проблемами анализа, такими как систематическая ошибка времени выживания, которые не устранили. Вследствие этого непонятно, распространяются ли в полной мере значимые исходы для эмпаглифлозина (особенно по смертности

020

SAVOR-TIMI 53

(n=16,492) 3-компонентная точка ОНССС

EXAMINE

(n=5380) 3-компонентная точка ОНССС

ELIXA

(n=6068) 4-компонентная точка ОНССС

TECOS

(n=14,671) 4-компонентная точка ОНССС

EMPA-REG OUTCOME

(n=7020) 3-компонентная точка ОНССС

SUSTAIN-6

(n=3297) 3-компонентная точка ОНССС

LEADER

(n=9340) 3-компонентная точка ОНССС

FREEDOM-CVO

(n=4156) 4-компонентная точка ОНССС

CANVAS-R

(n=5700) Альбуминурия

CANVAS

(n=4365) 3-компонентная точка ОНССС

OMNEON

(n=4000) 4-компонентная точка ОНССС

EXSCEL

(n=14,752) 3-компонентная точка ОНССС

CARMELINA

(n=70030) 3-компонентная точка ОНССС

ITCA CVOT

(n=4000) 4-компонентная точка ОНССС

PIONEER 6

(n=3176) 3-компонентная точка ОНССС

REWIND

(n=9901) 3-компонентная точка ОНССС

HARMONY Outcomes

(n=9400) 3-компонентная точка ОНССС

CAROLINA

(n=6072) 4-компонентная точка ОНССС

DAPA-HF

(п=4500) смерть от сердечнососудистого события, госпитализация по поводу СН, экстренное обращение по поводу СН

CREDENCE

(n=4464) Почечная функция + 5-компонентная точка ОНССС

DECLARE-TIMI 58

(n=17,276) >13903-компонентная точка ОНССС

VERTIS CV

(n=8000) 3-компонентная точка ОНССС

ИССИ ИССИ ИССИ

ингибиторов ингибиторов агонистов

ДПП-4 НГЛТ-2 ГПП-1

1

DAPA-CKD

(n=4000) Почечная функция

EMPEROR-Reduced

(п=2850) смерть от сердечнососудистого события или госпитализация по поводу СН

EMPEROR-Preserved

(п=4126) смерть от сердечно сосудистого события или госпитализация по поводу СН

Ertugliflozin CVOT

(n=3900) 3-компонентная точка ОНССС

Рис. 1. Обзор завершенных и продолжающихся исследований сердечно-сосудистых исходов.

от сердечно-сосудистых явлений и всех причин) на другие ингибиторы НГЛТ-2 [34].

Результаты исследований интегрированного набора данных CANVAS и CANVAS-R (Программа CANVAS, использующая канаглифлозин) показали значительное снижение риска ОНССС (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ/инсульта) у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,75-0,97); p <0,001 при не меньшей эффективности и p=0,02 при большей эффективности], при этом риск ампутации увеличился в два раза. Кроме того, частота смертей от всех причин и от сердечно-сосудистых событий была одинаковой и статистически незначимой в обеих группах на основании интегрированных баз данных и при удалении всех временных показателей исследования и смертельных исходов до последнего разослепле-ния [35]. Частота комбинированного события, включающего смерть от сердечно-сосудистых причин или гСН, в группе дапаглифлозина (исследование DECLARE-TIMI 58) была значительно ниже по сравнению с плацебо [4,9% против 5,8%; ОР (95% ДИ): 0,83 (0,73-0,95); p=0,005], в основном за счет сниженной частоты СН и результатов подгруппы пациентов с установленным АССЗ. Однако у пациентов с СД2 и АССЗ снижение частоты ОНССС было статистически незначимо [8,8% против 9,4%; ОР (95% ДИ): 0,93 (0,84-1,03); p=0,17] [36]. У пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых событий частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ или нефатального инсульта в группе эмпаглифлозина (исследование EMPA-REG) была ниже, чем в группе плацебо [10,5% против 12,1%; ОР (95% ДИ): 0,86 (0,74-0,99); p=0,04 при большей эффективности] [37]. В недавнем метаана-лизе, включавшем данные программы CANVAS, исследований DECLARE TIMI 58 и EMPA-REG, показано умеренное положительное влияние на частоту атеросклеротиче-ских ОНССС (ИМ, инсульт и сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с установленной АССЗ. У пациентов с АССЗ независимо от исходного статуса по СН наблюдали значительное уменьшение частоты ССЗ или гСН [24%, ОР (95% ДИ): 0,76 (0,69-0,84); p<0,0001] [38].

В результате этих исследований получены значимые данные о влиянии препаратов на частоту и ухудшение СН у пациентов с СД2 группы высокого риска [39], что было признано в дальнейшем в недавних консенсусных заключениях [40]. Однако во всех исследованиях только у небольшой доли пациентов описана исходная СН (~10%), но ни в одном из этих исследований у этих пациентов не указаны этиология СН, функциональный класс по NYHA, показатели фракции выброса левого желудочка или значения концентрации натрийуретических пептидов в плазме крови. Поскольку пациенты в этих исследованиях находятся в группе высокого риска ССЗ, непонятно, можно ли экстраполировать полученные результаты на пациентов с меньшей продолжительностью СД2 или без установленных сердечно-сосудистых осложнений [5].

Последние продолжающиеся ИССИ, такие как программа EMPEROR (с применением эмпаглифлозина) и исследование DAPA-HF (с применением дапаглифлозина), проводятся на большой популяции пациентов с хронической СН (II-IV функциональный класс по NYHA) со сниженной или сохранной фракцией выброса для оценки риска сердечно-сосудистой смерти или гСН [41, 42].

В исследовании DAPA-HF 32% пациентов имели СН IIIIIV функционального класса по NYHA, доля пациентов аналогична таковой в других современных регистрах, таких как ESC Long-Term Registry (31%), ASIAN-HF (33%) и CAMP-HF (32%) [43]. Эти исследования могли бы позволить лучше понять эффект противодиабетических препаратов на СН у пациентов с СД2 или без и способствовать расширению показаний для этих препаратов за пределами их стандартного терапевтического применения. Кроме того, многие сопутствующие заболевания, помимо СД2 и предиабета, такие как кахексия и мышечная атрофия, анемия и дефицит железа, хроническая обструктивная болезнь легких и синдром апноэ во сне, также имеют значение при лечении пациентов с СН [44-50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно предписанию FDA, был проведен ряд ИССИ, результаты еще многих будут получены. Несколько противодиабетических препаратов ассоциированы с сердечно-сосудистым риском (тиазолидиндионы), некоторые не повышают сердечно-сосудистый риск (ингибиторы ДПП-4), а некоторые препараты, относящиеся к классам ингибиторов НГЛТ-2 и агонистов рецепторов ГПП-1, показали положительное влияние на сердечно-сосудистый риск. Несмотря на то, что у противодиабетических препаратов обнаружены плейотропные эффекты, существует несколько ограничений ИССИ. Эти исследования необходимо планировать особым образом с включением большей доли пациентов с исходной СН и хорошим описанием клинических данных, а также они должны быть усилены соответствующим образом для оценки конечных точек для исходов по СН. Тем не менее, благодаря результатам продолжающихся исследований, таких как программа EMPEROR и DAPA-HF у пациентов с СН со сниженной или сохранной фракцией выброса, возможно получение данных, которые сделают многообещающее будущее в лечении пациентов с СД2 и СН реальным.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Публикация этой статьи поддержана Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария.

Конфликт интересов. Anker S.D. получил финансовую поддержку исследования от DZHK, Германия, Евросоюз, Vifor International & Abbott Vascular, и оплату консультирования и выступления от Astra-Zeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Respicardia, Impulse Dynamics, Janssen, Novartis, Servier и Vifor International. Статья основана на докладе автора на Научной школе диабета «Путь пациента с сахарным диабетом 2-го типа: комплексный подход к управлению заболеванием и качество жизни», проведенной в Москве (11-12 апреля 2019 г.).

Участие авторов. Автор соответствует критериям авторства Международного комитета редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors — ICMJE), несет ответственность за научную достоверность работы в целом и дал окончательное разрешение на публикацию этой версии.

Благодарности. Автор благодарит Deepak Reddy Gade, PhD и Ishita Guha Thakurta, PhD, сертифицированных специалистов по написанию медицинских текстов в Novartis Healthcare Private Limited, Индия, за поддержку в составлении медицинского текста в соответствии с руководствами хорошей практики научных публикаций (GPP3) (http:IIwww.ismpp.orgIgpp3).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701. doi: https://doi.org/10.2337/dci18-0033

2. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality. JAMA. 2015;314(1):52-60. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2015.7008

3. Zhang Y, Hu G, Yuan Z, Chen L. Glycosylated hemoglobin in relationship to cardiovascular outcomes and

death in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoSOne. 2012;7(8):e42551. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042551

4. Kenny HC, Abel ED. Heart failure in type 2 diabetes mellitus. CircRes. 2019;124(1):121-141. doi: https://doi.org/10.1161/circresaha.118.311371

5. Cefalu WT, Kaul S, Gerstein HC. Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? Reflections from a diabetes care editors' expert forum. Diabetes Care. 2018;41(1):14-31. doi: https://doi.org/10.2337/dci17-0057

6. Guidance for industry — diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER); 2008 [accessed on 31 July 2019]. Available from: https://www.fda.gov/media/71297/download

7. Holman RR, Sourij H, Califf RM. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering drugs or strategies in

type 2 diabetes. Lancet. 2014;383(9933):2008-2017. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)60794-7

8. Schnell 0, Standl E, Catrinoiu D, et al. Report from the 4th Cardiovascular Outcome Trial (CVOT) Summit of the Diabetes & Cardiovascular Disease (D&CVD) EASD Study Group. CardiovascDiabetol. 2019;18(1):30. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-019-0822-4

9. Home P. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering medications: an update. Diabetologia. 2019;62(3):357-369. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4801-1

10. Standl E. Heart failure in diabetes: From an increased risk to a treatment target. Diabetes Mellitus. 2018;21(5):399-403. doi: https://doi.org/10.14341/dm9846

11. Hinnen D, Kruger DF. Cardiovascular risks in type 2 diabetes and the interpretation of cardiovascular outcome trials. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:447-455.

doi: https://doi.org/10.2147/DMS0.S188705

12. Azimova K, San Juan Z, Mukherjee D. Cardiovascular safety profile of currently available diabetic drugs. Ochsner J. 2014;14(4):616-632.

13. Castagno D, Baird-Gunning J, Jhund PS, et al. Intensive glycemic control has no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence from a 37,229 patient meta-analysis. Am Heart J. 2011;162(5):938-948.e2. doi: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2011.07.030

14. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for the treatment of patients with heart failure: proposal of a novel mechanism of action. JAMA Cardiol. 2017;2(9):1025-1029. doi: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2017.2275

15. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827

16. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141

17. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225

18. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-1239. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917

19. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352

20. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1307684

21. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015;385(9982):2067-2076.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62225-X

22. Mclnnes G, Evans M, Del Prato S, et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1085-1092. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12548

23. McMurray JJ, Ponikowski P, Bolli GB, et al. Effects of vildagliptin on ventricular function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure: a randomized placebo-controlled trial. JACC Heart Fail. 2018;6(1):8-17. doi: https://doi.org/10.1016/j.jchf.2017.08.004

24. Packer M. Heart failure: the most important, preventable, and treatable cardiovascular complication of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018;41(1):11 —13. doi: https://doi.org/10.2337/dci17-0052

25. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993—1004. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409077

26. Younk LM, Lamos EM, Davis SN. Cardiovascular effects of antidiabetes drugs. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1239—1257. doi: https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1195368

27. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2016;24(1):15—30.

doi: https://doi.org/10.1016Zj.cmet.2016.06.009

28. Zweck E, Roden M. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular disease: drug-specific or class effects? Lancet Diab Endocinol. 2019;7(2):89-90. doi: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(18)30351-6

29. Maack C, Lehrke M, Backs J, et al. Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2018;39(48):4243—4254. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy596

30. Anker SD, Butler J. Empagliflozin, calcium, and SGLT1/2 receptor affinity: another piece of the puzzle. ESC Heart Fail. 2018;5(4):549—551. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12345

31. Sano M. Mechanism by which dipeptidyl peptidase-4 inhibitors increase the risk of heart failure and possible differences in heart failure risk. J Cardiol. 2019;73(1):28—32. doi: https://doi.org/10.1016/jjjcc.2018.07.004

32. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL study (comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors). Circulation. 2017;136(3):249—259. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.029190

33. Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, et al.; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower cardiovascular risk associated with SGLT-2i in >400,000 patients: the CVD-REAL 2 study. J Am Coll Cardiol. 2018. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2018.03.009

34. Suissa S. Reduced mortality with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in observational studies: avoiding immortal time bias. Circulation. 2018;137(14):1432—1434. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.1 17.032799

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(21):2099. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMc1712572

36. Wiviott SD, Raz I, Sabatine MS. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. Reply. N Engl J Med. 2019;380(19):1881 — 1882. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMc1902837

37. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117—2128. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720

38. Zelniker TA, Wiviot SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-39. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32590-X

39. Greene SJ, Butler J. Primary prevention of heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2019;139(2):152-154. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.037599

40. Seferovic PM, Ponikowski P, Anker SD, et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of The Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21(10):1169-1186. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.1531

41. Anker SD, Zannad F, Butler J, et al. Design and rationale of the EMPEROR trials of, empagliflozin 10 mg once daily, in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (EMPEROR-Reduced) or preserved ejection fraction (EMPEROR-Preserved). Diabetologie und Stoffwechsel. 2019;14(S01):S66. doi: https://doi.org/10.1055/s-0039-1688298.

42. McMurray JJ, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail. 2019;21(5):665-675. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.1432

43. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. The Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. Eur J Heart Fail. 2019;21(11):1402-1411. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.1548

44. Springer J, Springer JI, Anker SD. Muscle wasting and sarcopenia in heart failure and beyond: update 2017. ESC Heart Fail. 2017;4(4):492-498. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12237

45. Saitoh M, Dos Santos MR, Emami A, et al. Anorexia, functional capacity, and clinical outcome in patients with chronic heart failure: results from the Studies Investigating Co-morbidities Aggravating Heart Failure (SICA-HF). ESC Heart Fail. 2017;4(4):448-457.

doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12209

46. Lainscak M, Omersa D, Sedlar N, et al. Heart failure prevalence in the general population: SOBOTA-HF study rationale and design. ESC Heart Fail. 2019;6(5):1077-1084. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12496

47. Pietrock C, von Haehling S. Sleep-disordered breathing in heart failure: facts and numbers. ESC Heart Fail. 2017;4(3):198-202. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12193

48. Kubota Y, Tay WT, Asai K, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and p-blocker treatment in Asian patients with heart failure. ESC Heart Fail. 2018;5(2):297-305. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12228

49. Hassanein M, Abdelhamid M, Ibrahim B, et al. Gender differences in Egyptian patients hospitalized with heart failure: insights from the European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry. ESC Heart Fail. 2018;5(6):1159-1164.

doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12347

50. Lam CS, Doehner W, Comin-Colet J; IRON CORE Group. Iron deficiency in chronic heart failure: case-based practical guidance. ESC Heart Fail. 2018;5(5):764-771. doi: https://doi.org/10.1002/ehf2.12333

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

Stefan D. Anker, MD, PhD, Professor, Dept of Cardiology & BCRT, Charité (CVK), Berlin, Germany; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3331-7314; e-mail: s.anker@cachexia.de

ЦИТИРОВАТЬ:

Anker SD. Исходы по сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: данные исследований сердечно-сосудистых исходов противодиабетических препаратов // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №5. — С. 467-472. doi: 10.14341/DM10374

TO CITE THIS ARTICLE:

Anker SD. Heart failure outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: findings from the cardiovascular outcome trials of antidiabetes agents. Diabetes Mellitus. 2019;22(5):467-472. doi: 10.14341/DM10374