ПЕПТИДЫ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО ДОМЕНА БЕЛКА MUC-1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

2
1. Способ ингибирования MUC1-положительной опухолевой клетки у субъекта, включающий введение указанному субъекту MUC1-пептида длиной по меньшей мере 4 последовательных остатка MUC1 и не более 20 последовательных остатков MUC1 и содержащего последовательность CQC (SEQ ID NO:4), в которой аминоконцевой цистеин из CQC закрыт на своем NH-конце по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не должен соответствовать нативной трансмембранной последовательности MUC-1.
2. Способ по п.1, где указанный пептид содержит по меньшей мере 5, 6, 7 или 8 последовательных остатков MUC1.
3. Способ по п.1, где указанный пептид содержит не более 10 последовательных остатков, 11 последовательных остатков, 12 последовательных остатков, 13 последовательных остатков, 14 последовательных остатков, 15 последовательных остатков, 16 последовательных остатков, 17 последовательных остатков, 18 последовательных остатков или 19 последовательных остатков MUC1.
4. Способ по п.1, где MUC1-положительной опухолевой клеткой является клетка карциномы, клетка лейкемии или клетка миеломы.
5. Способ по п.4, где клеткой карциномы является клетка карциномы простаты или молочной железы.
6. Способ по п.1, где указанный пептид слит с доменом для доставки в клетку.
7. Способ по п.6, где указанным доменом для доставки в клетку является поли-D-R, поли-D-P или поли-D-K.
8. Способ по п.1, где введение включает внутривенное, внутриартериальное, внутриопухолевое, подкожное, местное или внутрибрюшинное введение.
9. Способ по п.1, где введение включает местное, зональное, системное или непрерывное введение.
10. Способ по п.1, где ингибирование включает индукцию торможения роста указанной опухолевой клетки, апоптоз указанной опухолевой клетки и/или некроз опухолевой ткани, содержащей указанную опухолевую клетку.
11. Способ по п.1, дополнительно включающий проведение для указанного субъекта второй противораковой терапии.
12. Способ по п.11, где указанной противораковой терапией является хирургическое вмешательство, химиотерапия, радиотерапия, гормональная терапия, терапия токсинами, иммунотерапия и криотерапия.
13. Способ по п.11, где указанную вторую противораковую терапию проводят до введения указанного пептида.
14. Способ по п.11, где указанную противораковую терапию проводят после введения указанного пептида.
15. Способ по п.11, где указанную противораковую терапию проводят одновременно с введением указанного пептида.
16. Способ по п.1, где указанным субъектом является человек.
17. Способ по п.1, где указанный пептид вводят в количестве 0,1-500 мг/кг/день.
18. Способ по п.1, где указанный пептид вводят в количестве 10-100 мг/кг/день.
19. Способ по п.1, где указанный пептид вводят ежедневно.
20. Способ по п.19, где указанный пептид вводят ежедневно в течение 7 дней, 2 недель, 3 недель, 4 недель, одного месяца, 6 недель, 8 недель, двух месяцев, 12 недель или 3 месяцев.
21. Способ по п.1, где указанный пептид вводят еженедельно.
22. Способ по п.21, где указанный пептид вводят еженедельно в течение 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 10 недель или 12 недель.
23. Способ по п.1, где указанный пептид содержит все L-аминокислоты.
24. Способ по п.1, где указанный пептид содержит все D-аминокислоты.
25. Способ по п.1, где указанный пептид содержит смесь L- и D-аминокислот.
26. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию оценки экспрессии MUC1 в опухолевой клетке указанного субъекта до введения указанного пептида.
27. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию оценки эффекта указанного пептида на экспрессию MUC1 в опухолевой клетке указанного субъекта.
2
28. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) MUC1-пептид длиной по меньшей мере 4 последовательных остатка MUC1 и не более 20 последовательных остатков MUC1, и содержащий последовательность CQC, в которой аминоконцевой цистеин из CQC закрыт на своем NH-конце по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не должен соответствовать нативной трансмембранной последовательности MUC-1; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, буфер или разбавитель.
29. Композиция по п.28, в которой указанный пептид содержит по меньшей мере 5, 6, 7 или 8 последовательных остатков MUC1.
30. Композиция по п.28, в которой не более 10 последовательных остатков, 11 последовательных остатков, 12 последовательных остатков, 13 последовательных остатков, 14 последовательных остатков, 15 последовательных остатков, 16 последовательных остатков, 17 последовательных остатков, 18 последовательных остатков или 19 последовательных остатков MUC1.
31. Композиция по п.28, в которой указанный пептид слит с доменом для доставки в клетку или доменом для трансдукции клетки.
32. Композиция по п.31, в которой доменом для клеточной трансдукции является домен для трансдукции клеток белка HIV tat.
33. Композиция по п.31, в которой указанным доменом для доставки в клетку является поли-D-R, поли-D-P или поли-D-K.
34. Композиция по п.28, в которой указанный пептид составляет по меньшей мере 8 аминокислотных остатков в длину, и по меньшей мере два не примыкающих друг к другу остатка образуют мостик через свои боковые цепи.
35. Композиция по п.34, в которой мостик включает линкер, химически модифицированные боковые цепи или углеводородную сшивку.
36. Композиция по п.34, в которой линкеры содержат модификации, которые стабилизируют альфа-спиральную структуру указанного пептида.
37. Композиция по п.28, в которой указанный буфер содержит β-меркаптоэтанол, глутатион или аскорбиновую кислоту.
2
38. Способ ингибирования олигомеризации и ядерного транспорта MUC1 в клетке, включающий контактирование клетки, экспрессирующей MUC1, с MUC1-пептидом длиной по меньшей мере 4 последовательных остатка MUC1 и не более 20 последовательных остатков MUC1, и содержащим последовательность CQC, в которой аминоконцевой цистеин из CQC закрыт на своем NH-конце по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не должен соответствовать нативной трансмембранной последовательности MUC-1.
39. Способ по п.38, где указанный пептид содержит по меньшей мере 5, 6, 7 или 8 последовательных остатков MUC1.
40. Способ по п.38, где не более 10 последовательных остатков, 11 последовательных остатков, 12 последовательных остатков, 13 последовательных остатков, 14 последовательных остатков, 15 последовательных остатков, 16 последовательных остатков, 17 последовательных остатков, 18 последовательных остатков или 19 последовательных остатков MUC1.
41. Способ по п.38, где указанный пептид слит с доменом для доставки в клетку.
42. Способ по п.41, где указанным доменом для доставки в клетку является поли-D-R, поли-D-P или поли-D-K.
43. Способ по п.38, где экспрессирующей MUC1 клеткой является опухолевая клетка.
44. Способ по п.43, где MUC1-положительной опухолевой клеткой является клетка карциномы, клетка лейкемии или клетка миеломы.
45. Способ по п.44, где клеткой карциномы является клетка карциномы простаты или молочной железы.
46. Способ по п.43, где опухолевая клетка находится в живом субъекте.
47. Способ по п.46, где указанным живым субъектом является человек.
2
48. Пептидомиметик, который имитирует структуру и MUC1-связывающую способность MUC1-пептида длиной по меньшей мере 4 последовательных остатка MUC1 и не более 20 последовательных остатков MUC1, и содержащего последовательность CQC, в которой аминоконцевой цистеин из CQC закрыт на своем NH-конце по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не должен соответствовать нативной трансмембранной последовательности MUC1.
49. MUC1-пептид длиной по меньшей мере 4 последовательных остатка MUC1 и не более 20 последовательных остатков MUC1, и содержащий последовательность CQC, причем все аминокислотные остатки указанного пептида являются D-аминокислотами.
50. Пептид по п.49, содержащий последовательность KRRCQC.