СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГОРМОНОЗАВИСИМОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREDICTION OF HORMONE-DEPENDENT BREAST CANCER

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано в качестве способа прогнозирования эффективности гормонотерапии при лечении рака молочной железы.
В настоящее время для прогнозирования возможного исхода рака молочной железы (РМЖ), а также для планирования его лечения используют показатели, характеризующие распространенность опухолевого процесса, морфологические параметры, а также такие критерии, как уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркер пролиферативной активности опухолевых клеток Ki 67, уровень экспрессии Her2-neu и другие (см. Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы. Вопросы онкологии 2013. Т59. №3. С. 288-291).
Молекулярно-биологические подтипы РМЖ, определяемые на основании этих параметров, характеризуются различными эпидемиологическими факторами риска (см. Marilyn L. Kwan, Lawrence H. Kushi, Erin Weltzien, Benjamin Maring, Susan Ε. Kutner, Regan S. Fulton, Marion M. Lee, Christine В. Ambrosone and Bette J. Caan. Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of breast cancer survivors. Breast Cancer Research. 2009, 11:R31, Vol. 11 No 3), отличаются клиническим течением (см. Brown M, Tsodikov A, Bauer KR, Parise CA, Caggiano V: The role of human epidermal growth factor receptor 2 in the survival of women with estrogen and progesterone receptor-negative, invasive breast cancer: the California Cancer Registry, 1999-2004. Cancer 2008, 112:737-747; см. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, Dressier LG, Cowan D, Conway K, Karaca G, Troester MA, Tse CK, Edmiston S, Deming SL, Geradts J, Cheang MC, Nielsen TO, Moorman PG, Earp HS, Millikan RC: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006, 295:2492-2502) и различным ответом на системную и локальную терапию (см. Chen С, Yuan JP, Wei W, Tu Y, Yao F, Yang XQ, Sun JZ, Sun SR, Li Y - Subtype classification for prediction of prognosis of breast cancer from a biomarker panel: correlations and indications. Int J Nanomedicine - 2014; 9; 1039-48). Одним из наиболее важных критериев, рекомендуемых к обязательному учету до начала лечения, является определение гормонозависимости опухоли, поскольку это обосновывает назначение или неназначение гормонотерапии в комплексном лечении РМЖ (см. St. Gallen, 2011, 2013; рекомендации ESMO 2013; см. рекомендации RUSSCO 2014).
Известен способ прогнозирования гормонозависимости рака молочной железы (см. Патент RU №2194992 от 20.12.2002). При этом используют периферическую кровь больного РМЖ, определяют процентное содержание суммы Т- и В-лимфоцитов в общей фракции мононуклеарных клеток и при значении ее в пределах среднестатистической нормы прогнозируют гормонозависимость опухоли. Данный способ много проще, быстрее и дешевле прямого обнаружения рецепторов в опухоли, однако все равно требует привлечения медицинского персонала, оборудования лабораторий и реактивов.
Известен способ прогнозирования рака молочной железы, заключающийся в дополнительном определении показателей: возраст, социальный статус, сопутствующие заболевания, количество моноцитов крови, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), общий билирубин крови, креатинин крови, удельный вес мочи, реакция мочи, с последующим определением прогностического коэффициента (ПК) для каждого показателя (см. Патент RU №2336822 от 27.10.2008, Бюл. №30). Способ позволяет прогнозировать рак молочной железы на этапе лабораторного обследования и может применяться в ранней диагностике рака молочной железы. Несмотря на свою простоту и эффективность, способ не позволяет прогнозировать гормонозависимость опухоли и, соответственно, эффективность гормонотерапии.
Задачей нашего изобретения является разработка регрессионной модели, которая по совокупности анамнестических и антропометрических показателей позволяет до определения молекулярного типа РМЖ иммунногистохимическим методом прогнозировать гормонозависимость опухоли и тем самым определять необходимость гормонотерапии.
Научная новизна настоящего метода состоит в упрощении и ускорении прогнозирования гормонозависимости опухоли и определения показаний для назначения гормонотерапии РМЖ в результате применения разработанной математической регрессионной модели.
Технический результат достигается тем, что на догоспитальном этапе проводят анкетирование больной по признакам, где:
X1 - возраст пациентки в годах,
Х2 - рост пациентки в см,
Х3 - вес пациентки в кг,
Х4 - продолжительность менструального цикла при сохранной менструации, дни: если у женщины перименопауза или постменопауза - 0,
Х5 - количество беременностей в анамнезе в абсолютных числах,
Х6 - количество медицинских абортов а анамнезе в абсолютных числах,
Х7 - прием оральных контрацептивов в анамнезе: 1 балл - да, 0 баллов - нет,
Х8 - преимущественное белковое питание: 1 балл - да, 0 - нет,
ГЗ - гормонозависимость опухоли;
затем данные показатели вносят в формулу:
где -1,0006 - свободный член суммы, коэффициенты: X1=0,0040; Х2=0,0076; Х3=-0,0010; Х4=0,0010; Х5=0,0125; Х6=-0,0137; Х7=-0,0066; Х8=0,0571, если значение ГЗ≥50%, опухоль является гормонозависимой и больной проводят гормонотерапию до получения результатов иммунногистохимии и определения молекулярного типа рака молочной железы; если значение ГЗ<50%, то опухоль признают негормонозависимой и гормонотерапию не проводят.
2
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза гормонозависимости опухоли была высокой, так как коэффициент детерминации составил R=0,72 (табл. 1). Это говорит о том, что, созданная регрессионная модель в 72% объясняла правильность определения гормонозависимости опухоли. Критерий Фишера F составил 34,5 (p<0,001), следовательно, регрессионная модель обладала высокой статистической значимостью.
Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью гормонозависимости опухоли, имел величину 0,85, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии.
2
Коэффициент детерминации остатков был незначительным R=0,11, что говорило о том, что степень гормонозависимости зависела, в основном, от учтенных в регрессионной модели показателей и мало зависела от неучтенных факторов.
Математическое выражение:
ГЗ=(-1,0006+0,0040×X1+0,0076×Х2-0,0010×Х3+0,0010×Х4+0,0125×Х5-0,0137×Х6-0,0066×Х7+0,0571×Х8)×100%, где
X1 - возраст пациентки в годах,
Х2 - рост пациентки в см,
Х3 - вес пациентки в кг,
Х4 - продолжительность менструального цикла при сохранной менструации, дни: если у женщины перименопауза или постменопауза - 0,
Х5 - количество беременностей в анамнезе в абсолютных числах,
Х6 - количество медицинских абортов а анамнезе в абсолютных числах,
Х7 - прием оральных контрацептивов в анамнезе: 1 балл - да, 0 баллов - нет,
Х8 - преимущественное белковое питание: 1 балл - да, 0 - нет,
ГЗ - гормонозависимость опухоли.
-1,0006 - свободный член суммы,
0,0040; 0,0076; -0,0010; 0,0010; 0,0125; -0,0137; -0,0066; +0,0571 - коэффициенты.
Показатели стандартизированного коэффициента регрессии или β-коэффициента, определяющего меру влияния вариабельности факторов на изменение гормонозависимости при условии, что все другие показатели не изменяются, отражены в табл. 2. Чем выше по модулю коэффициент регрессии, тем выше значимость признака в прогностическом расчете гормонозависимости опухоли.
Такие признаки, как возраст, рост, вес, продолжительность менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, количество беременностей и медицинских абортов в анамнезе, прием оральных контрацептивов, преимущественно белковое питание, обладали наибольшей детерминационной значимостью в модели.
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-онколога явным образом не следует из уровня медицины в области прогнозирования гормонозависимости опухоли и, соответственно, эффективности гормонотерапии при лечении рака молочной железы.
В доступных источниках информации России и зарубежных стран не обнаружено аналогичного предлагаемому способу прогнозирования гормонозависимости рака молочной железы.
Приводим клинические примеры применения способа.
Клинический пример 1
Больная К., 66 лет, поступила в отделение хирургии молочной железы и репродуктивных органов ФГБУ «РНИОИ» Минздрава РФ 14.01.2014 года с клиническим диагнозом: рак правой молочной железы, ст. IIa, T2NxM0, клиническая группа 2. При поступлении больной проведено анкетирование с учетом признаков с наибольшей детерминационной значимостью.
Данные показатели внесены в формулу:
Рассчитанное значение эффективности гормонотерапии составило 66,69. На основании этого был сделан прогноз о гормонозависимости опухоли и эффективности гормонотерапии у данной пациентки. Больной выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии по Маддену с последующей гормональной терапией сразу после операции. Гистологическое заключение 663-75/14 - инфильтрирующая карцинома, метастазов в лимфоузлах нет. Иммуногистохимия №156/2014 - экспрессия рецепторов эстрогена, - выраженная в 100% ядер, экспрессия рецепторов прогестерона, - выраженная в 100% ядер, экспрессия Ki-67 - 5% ядер, экспрессия Her2/neu (C-erb-2) на уровне - 1+. Таким образом, определен люминальный А подтип РМЖ, который является гормонозависимым и, соответственно, чувствительным к гормональной терапии.
Клинический пример 2
Больная К., 42 лет, поступила в отделение хирургии молочной железы и репродуктивных органов ФГБУ «РНИОИ» Минздрава РФ 17.01.2014 года с клиническим диагнозом: рак левой молочной железы, ст. IIa, T2NxM0, клиническая группа 2. При поступлении больной проведено анкетирование с учетом признаков с наибольшей детерминационной значимостью. Данные показатели внесены в формулу ГЗ=(-1,0006+0,0040×42+0,0076×155-0,0010×106+0,0010×32+0,0125×2-0,0137×1-0,0066×0+0,0571×0)×100%.
Рассчитанное значение гормонозависимости составило 28,0. На основании этого был сделан прогноз об отсутствии гормонозависимости опухоли и, соответственно, об отсутствии эффекта гормонотерапии у данной пациентки. 09.12.2013 больной выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии по Маддену слева. Гистологическое заключение №24154/2013 - инфильтрирующая карцинома без метастазов в подкрыльцовые, подключичные, подлопаточные лимфоузлы.
Учитывая предполагаемую гормоннезависимость опухоли и, соответственно, отсутствие эффекта гормонотерапии, через 3 дня после операции больной проведен курс полихимиотерапии по стандартной схеме FAC. Через 10 дней получен результат иммуногистохимии №439/2013 - экспрессия рецепторов эстрогена - 0% ядер, экспрессия рецепторов прогестерона - 0% ядер, экспрессия Ki-67 - 70% ядер, экспрессия Her2/neu (C-erb-2) на уровне - 1+. Таким образом, определен тройной негативный подтип РМЖ, который является гормоннезависимым и прогностически наиболее неблагоприятным. Таким образом, применение предложенного метода позволило начать обоснованную химиотерапию на 10 дней раньше получения данных иммуногистохимии.
Данный способ был применен для прогнозирования гормонозависимости для 23 больных раком молочной железы.
Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что на основе факторного регрессионного анализа и расчета бета-стандартизированного показателя разработана прогностическая модель расчета гормонозависимости опухоли у больных раком молочной железы по анамнестическим и антропометрическим показателям, что, в свою очередь, позволяет упростить и ускорить определение показаний для гормонотерапии. Заявленное изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно повторено и использовано при прогнозировании эффективности химиотерапии при лечении рака молочной железы и воспроизведено в различных лечебно-профилактических, научных, медицинских учреждениях в онкологии.