2B
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ A И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
2B
METHOD OF PRODUCING ANTAGONISTS OF ADENOSINE RECEPTORS A AND INTERMEDIATE PRODUCTS

2B
Настоящее изобретение относится к антагонистам рецептора аденозина А и к их использованию для лечения различных болезненных состояний у млекопитающих, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические расстройства, неврологические расстройства и сердечно-сосудистые заболевания, возникающие как в результате гиперпролиферации, так и апоптоза, и т.п. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
1
2А
2B
3
2A
2B
2B
3
Аденозин представляет природный нуклеозид, который проявляет свои биологические эффекты путем взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, охарактеризованных как A, А; A и А, все из которых модулируют важные физиологические процессы. Например, аденозиновые рецепторы А модулируют коронарную вазодилатацию, рецепторы А играют роль в активации тучных клеток, астме, вазодилатации, регулировании клеточного роста, кишечной функции и модуляции нейросекреции (см. Adenosine А Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153), и аденозиновые рецепторы А модулируют процессы клеточной пролиферации.
2В
2B
2В
2В
Аденозиновые рецепторы А встречаются в организме повсеместно и регулируют различные виды биологической активности. Например, аденозин связывается с рецепторами А на эндотелиальных клетках, стимулируя тем самым ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяций клеток гладких мышц в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует рецепторы А на тучных клетках, таким образом, модулируя аллергические реакции типа I. Аденозин также стимулирует гастросекреторную активность путем лигирования с А в кишечнике.
2В
2В
Хотя многие из этих биологических эффектов аденозина являются необходимыми для поддержания нормального тканевого гомеостаза, при некоторых физиологических изменениях желательно модулировать его действие. Например, связывание с рецепторами А стимулирует ангиогенез путем активации роста эндотелиальных клеток. Такая активность необходима для заживления ран, но гиперпролиферация эндотелиальных клеток способствует развитию диабетической ретинопатии. Также нежелательное увеличение кровеносных сосудов возникает при неоплазии. Следовательно, ингибирование связывания аденозина с рецепторами А в эндотелии приведет к снижению или предотвращению гиперваскуляризации и, таким образом, к предотвращению ретинопатии и ингибированию опухолеобразования.
2В
2В
Рецепторы А обнаружены в толстой кишке в базолатеральных доменах клеток кишечного эпителия, и под воздействием соответствующего лиганда они проявляют действие по повышению секреции хлорида, вызывая тем самым диарею, что является обычным и потенциально фатальным осложнением инфекционных заболеваний, таких как холера и тиф. Поэтому антагонисты Аможно использовать для блокирования секреции хлорида в кишечнике, таким образом, они являются полезными для лечения воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта, включая диарею.
2В
2В
2В
Нечувствительность к инсулину приводит к обострению диабета и ожирению. Чувствительность к инсулину снижается при взаимодействии аденозина с рецепторами А. Таким образом, блокирование аденозиновых рецепторов А у субъектов, страдающих диабетом или ожирением, могло бы принести пользу пациентам с такими расстройствами. Также было продемонстрировано, что А-антагонисты вызывают снижение уровня глюкозы в крови, таким образом, они могли бы быть особенно полезны для лечения диабета типа II.
2В
2В
Еще одним неблагоприятным биологическим эффектом аденозина, действующего на рецептор А, является чрезмерная стимуляция церебрального IL-6, цитокина, ассоциированного с деменцией и болезнью Альцгеймера. Поэтому ингибирование связывания аденозина с рецепторами А могло бы смягчать такие неврологические расстройства, которые связаны с IL-6.
2В
Связывание с А-рецепторами тучных клеток стимулирует такие аллергические расстройства типа I, как астма, сенная лихорадка и атопический дерматит. Поэтому блокирование этих аденозиновых рецепторов могло бы обеспечить терапевтически благоприятное действие против таких расстройств.
Существует несколько соединений, которые в настоящее время используют для лечения астмы. Например, теофиллин представляет эффективное противоастматическое средство, даже при том, что он является слабым антагонистом аденозинового рецептора. Однако для его эффективного действия необходимы высокие уровни его содержания в плазме. Кроме того, теофиллин обладает существенными побочными эффектами, большинство из которых возникает из-за его действия на ЦНС, которые не обеспечивают никакого благоприятного эффекта на астму, и из-за того, что он неспецифически блокирует все подтипы аденозиновых рецепторов.
1
2В
Кроме того, лечение аденозином, такое как вдыхаемый аденозин (или аденозинмонофосфат), провоцирует сужение бронхов у астматиков, но не у здоровых людей. Известно, что этот процесс включает активацию тучных клеток, так как высвобождает медиаторы тучных клеток, включая гистамин, PGD2-β-гексозаминидазу и триптазу, и его можно блокировать специфическими блокаторами гистамина H и хромолин натрием. Следовательно, действительно существует разница в том, как аденозин взаимодействует с тучными клетками у астматиков, таким образом, антагонисты Аявляются особенно полезными для модуляции функции тучных клеток или активации клеток легких человека.
2В
2В
2В
2В
Следовательно, желательно получение соединений, являющихся сильными антагонистами А (т.е. соединений, которые ингибируют аденозиновый рецептор А), полностью или частично селективных в отношении рецептора А, полезных для лечения различных болезненных состояний, связанных с модуляцией рецептора А, например рака, астмы и диареи.
Краткое описание изобретения
2В
Не временная патентная заявка США, серийный номер 10/431167, раскрывает новые антагонисты аденозиновых рецепторов А.
1
2
1
2
1
2
1
2
Был определен класс предпочтительных соединений, охватываемых настоящим изобретением. Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R и R независимо представляют необязательно замещенный низший алкил, в частности, такие соединения, в которых R и R являются отличными друг от друга, и представляют низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом. Более предпочтительными являются те соединения, в которых X представляет пиразол-4-ил, Y представляет метилен, и Z представляет необязательно замещенный фенил, в частности, фенил, замещенный трифторметилом. Еще более предпочтительными являются те соединения, в которых R и R выбраны из этила, н-пропила, циклопропилметила или изобутила, в частности, соединения, в которых R представляет н-пропил и R представляет этил. Предпочтительно, Z представляет 3-трифторметилфенил. Следовательно, были разработаны новые способы получения таких соединений.
Следовательно, в первом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы
где
1
2
R и R независимо представляют необязательно замещенный алкил;
X представляет необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;
Y представляет ковалентную связь или низший алкилен; и
Z представляет необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил;
включающему
взаимодействие соединения формулы
1
2
в котором R, R X, Y и Z определены выше; с основанием.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения взаимодействие соединения формулы (3) с основанием, предпочтительно, осуществляют в протонном растворителе. Основание, предпочтительно, выбирают из гидроксида натрия, гидроксид калия, метоксида натрия, этоксида натрия и трет-бутоксида калия, предпочтительно - это водный раствор гидроксида натрия, и протонный растворитель, предпочтительно, представляет метанол.
Во втором аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (3)
1
2
в котором R, R, X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (2)
2
с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-COH;
где X, Y и Z определены выше.
2
В предпочтительном варианте воплощения изобретения взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы Z-Y-X-COH осуществляют в полярном растворителе, предпочтительно метаноле, в присутствии связывающего агента, используемого для образования амидных связей, предпочтительно, карбодиимидного производного. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения карбодиимидное производное представляет 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (2) с галогенангидридом кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром.
В третьем аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (3)
1
2
в котором R, R, X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (16)
2
в котором R, X, Y и Z определены выше;
1
с соединением формулы RL, где L представляет удаляемую группу.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (16) с алкилгалогенидом, предпочтительно, алкилйодидом, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, в N,N-диметилформамиде.
В четвертом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (3)
1
2
в котором R, R, X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (13)
1
2
в котором R, X, Y и Z определены выше; с соединением формулы RL, где L представляет удаляемую группу.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (13) с алкилгалогенидом, предпочтительно, алкилиодидом, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, в N,N-диметилформамиде.
В пятом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (16)
2
в котором R, X, Y и Z определены выше; включающему взаимодействие соединения формулы (15)
2
в котором R определен выше;
2
с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-COH;
где X, Y и Z определены выше.
2
В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (15) с соединением формулы Z-Y-X-COH в полярном растворителе, предпочтительно, метаноле, в присутствии связывающего агента, используемого для образования амидных связей, предпочтительно, карбодиимидного производного. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения карбодиимидное производное представляет 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (15) с галогенангидридом кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром.
В шестом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (13)
1
в котором R, X, Y и Z определены выше;
включающему
взаимодействие соединения формулы (12)
1
в котором R определен выше;
2
с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-COH;
где X, Y и Z определены выше.
2
В предпочтительном варианте воплощения изобретения осуществляют взаимодействие соединения формулы (12) с соединением формулы Z-Y-X-COH в полярном растворителе, предпочтительно, метаноле, в присутствии связывающего агента, используемого для образования амидных связей, предпочтительно карбодиимидного производного. В более предпочтительном варианте воплощения изобретения карбодиимидное производное представляет 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (12) с галогенангидридом кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром.
В седьмом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (15)
2
в котором R определен выше; включающему стадии:
1) взаимодействия соединения формулы (4)
с этилцианоацетатом в присутствии основания в протонном растворителе, предпочтительно, этанол/этоксид натрия;
2) взаимодействия полученного продукта
со смесью нитрита натрия в уксусной кислоте/воде; и
3) взаимодействия полученного продукта
со смесью водного раствора аммиака и дитионита натрия.
В восьмом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (12)
1
в котором R определен выше;
включающему стадии:
1) взаимодействия соединения формулы
1
1
с a) гексаметилдисилазаном, а затем b) RL, где R определен выше и L представляет удаляемую группу;
2) взаимодействия полученного таким образом соединения
со смесью нитрита натрия в уксусной кислоте/воде; и взаимодействие полученного продукта
со смесью водного раствора аммиака и дитионита натрия.
В девятом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (2)
1
2
в котором R и R определены выше; включающему стадии:
1) взаимодействия соединения формулы
с этилцианоацетатом в присутствии основания в протонном растворителе, предпочтительно этанол/этоксид натрия;
2) взаимодействия полученного продукта
с диметилацеталем N,N-диметилформамида;
3) взаимодействия полученного продукта
1
с соединением формулы RL, где L представляет удаляемую группу, предпочтительно, йодид, в присутствии основания, предпочтительно, карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, N,N-диметилформамиде.
4) взаимодействия полученного продукта
с водным раствором аммиака;
5) взаимодействия полученного продукта
со смесью нитрита натрия в уксусной кислоте/воде; и
6) взаимодействия полученного продукта
со смесью водного раствора аммиака и дитионита натрия.
В десятом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (7)
включающему стадии:
1) взаимодействия соединения формулы
с диметилацеталем N,N-диметилформамида;
2) взаимодействия полученного продукта
2
с соединением формулы RL, где L представляет удаляемую группу, предпочтительно йодид, в присутствии основания, предпочтительно, карбоната калия, в полярном растворителе, предпочтительно, N,N-диметилформамиде; и
3) взаимодействия полученного продукта
с водным раствором аммиака.
В одиннадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы
1
2
в котором R представляет н-пропил, 2-метилпропил, или циклопропилметил, и R представляет метил или этил.
1
2
Особенно предпочтительным является соединение, в котором R представляет н-пропил, и R представляет этил
а именно 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
В двенадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы
1
в котором R представляет н-пропил или циклопропилметил, предпочтительно, н-пропил
а именно N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамиду.
В тринадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы
2
в котором R представляет метил или этил, предпочтительно, этил;
а именно N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамиду.
В четырнадцатом аспекте изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы
1
2
в котором R представляет н-пропил, 2-метилпропил или циклопропилметил, и R представляет метил или этил.
1
2
Особенно предпочтительным является промежуточное соединение, в котором R представляет н-пропил и R представляет этил
а именно N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
2В
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу применения соединений формулы I для лечения заболевания или состояния млекопитающего, которое можно лечить путем ингибирования рецептора аденозина, определенного как А, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы I. Такие заболевания включают, но не ограничиваются этим, по меньшей мере, одно из следующих: астма, воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, включая диарею, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, неврологические расстройства, такие как старческая деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и заболевания, связанные с ангиогенезом, например, диабетическая ретинопатия и рак.
1
2
1
2
1
2
1
2
Одна предпочтительная группа соединений формулы I представляет такие соединения, в которых R и Rявляются отличными друг от друга и, независимо, представляют низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом. В рамках этой группы первый предпочтительный класс соединений включает такие соединения, в которых R представляет низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, необязательно замещенный циклопропилом, и R представляет низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, в частности, где R и R выбраны из этила и н-пропила, и X представляет необязательно замещенный пиразолен-1,4-ил. В рамках этого класса предпочтительным подклассом соединений является такой, где Y представляет низший алкилен, предпочтительно, метилен, и Z представляет необязательно замещенный фенил, предпочтительно, 3-трифторметилфенил. Наиболее предпочтительными являются те соединения формулы I, в которых R представляет н-пропил и R представляет этил.
В настоящее время предпочтительными соединениям являются:
3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-метил-8-[1-(фенилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-этил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-этил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-этил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
3-({4-[1-(циклопропилметил)-3-метил-2,6-диоксо-1,3,7-тригидропурин-8-ил]пиразолил}метил)бензолкарбонитрил;
8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил]-3-метил-1-циклопропилметил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-метил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-этил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
3-этил-1-(2-метилпропил)-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион; и
3-этил-1-пропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.
Особенно предпочтительным является 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.
Определения основных параметров
Значения следующих слов и фраз, в том виде как они использованы в настоящем описании, должно быть таким, как указано ниже, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором они использованы, указано иное.
Термин "алкил" относится к монорадикальной, разветвленной или неразветвленной, насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Этот термин, например, означает такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин "замещенный алкил" относится к:
2
2
2
3
n
1) алкильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно, 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, SO-арил и -SO-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2; или
a
a
3
n
2) алкильной группе, определенной выше, которая прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR-, где R выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF, амино, замещенным амино, циано, или -S(O)R, где R представляет алкил, арил, или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2; или
3) алкильной группе, определенной выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, а также прервана 1-10 атомами, как определено выше.
Термин "низший алкил" относится к монорадикальной, разветвленной или неразветвленной, насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин, например, означает такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, определенному выше, содержащему 1-5 заместителей, предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителя, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, а также прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" относится к дирадикалу, представляющему разветвленную или неразветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин, например, означает такие группы, как метилен (-CH-), этилен (-CHCH-), пропиленовые изомеры (например, -CHCHCH- и -CH(CH)CH-) и т.п.
Термин "низший алкилен" относится к дирадикалу, представляющему разветвленную или неразветвленную, насыщенную углеводородную цепь, предпочтительно, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "замещенный алкилен" относится к:
2
2
2
3
n
(1) алкиленовой группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, SO-арил и -SO- гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил, или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2; или
а
а
(2) алкиленовой группе, определенной выше, которая прервана 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR-, где R выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или групп, выбранных из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или
,
(3) алкиленовой группе, определенной выше, которая содержит 1, 23, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прервана 1-20 атомами, определенными выше.
2
2
2
2
2
2
Примеры замещенных алкиленовых групп представляют хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH)CH-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH-), 2-карбоксипропиленовые изомеры (-CHCH(COH)CH-), этоксиэтил
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(-CHCHO-CHCH-), этилметиламиноэтил (-CHCHN(CH)CHCH-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-СНСНО-СНСН-ОСНСН-ОСНСН-) и т.п.
Термин "аралкил" относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен имеют значения, указанные в данных определениях. "Необязательно замещенный аралкил" относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и т.п.
Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R представляет необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил, или R представляет группу -Y-Z, в которой Y представляет необязательно замещенный алкилен и Z представляет необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил имеют значения, указанные в данных определениях. Предпочтительные алкоксигруппы представляют необязательно замещенный алкил-O- и включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси (или изобутокси), н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и т.п.
Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R такой, как определено для алкокси.
Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной, ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода, и еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода, и содержащей 1-6, предпочтительно, 1 двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил
2
2
2
3
2
(-CH=CH), 1-пропилен или аллил (-CHCH=CH), изопропилен (-C(CH)=CH), бицикло[2,2,1]гептен и т.п. В случае когда алкенил связан с азотом, двойная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.
Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, определенному выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.
2
2
2
3
n
Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, SO-арил и -SО-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
2
Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно, содержащего от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, 2-10 атомов углерода, и еще более предпочтительно, 2-6 атомов углерода, и содержащему, по меньшей мере, 1, и предпочтительно, 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, (-C≡CH), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -CHС≡CH) и т.п. В случае когда алкенил связан с азотом, тройная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.
2
2
2
3
n
Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и, предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SОалкил, -SОарил и -SОгетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
3
n
Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R, независимо, представляет водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R объединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
3
n
Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R, независимо, представляет водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
3
n
Термин "ацилокси" относится к группам -O(O)C-алкил, -O(O)C-циклоалкил, -O(O)C-арил, -O(O)C-гетероарил и -O(O)C-гетероциклил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены алкилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF, амино, замещенным амино, циано или -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 1 или 2.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, включающей 6-20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил), или несколько колец (например, бифенил), или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и т.п.
Термин "арилен" относится к дирадикалу, состоящему из арильной группы, определенной выше. Этот термин, например, означает такие группы, как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и т.п.
2
2
2
3
n
Если нет специального ограничения, указанного в определении арильного или ариленового заместителя, такие арильные или ариленовые группы, необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, SO-арил и -SO-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
Термин "арилокси" относится к группе арил-O-, где арильная группа определена выше и включает необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R такой, как определено для арила.
2
Термин "амино" относится к группе -NH.
3
n
Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R, независимо, выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, карбоксиалкил (например, бензилоксикарбонил), арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что группы R, обе одновременно, не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y представляет необязательно замещенный алкилен, и Z представляет алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
3
n
Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(O)O-алкил или -C(O)O-циклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют значения, указанные в данных определениях, и, необязательно, могут быть дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF, амино, замещенным амино, циано, или -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическим группам, содержащим 3-20 атомов углерода, включающим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры, состоящие из одного кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры, состоящие из нескольких колец, такие как адамантанил, бицикло[2,2,1]гептан, 1,3,3-триметилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил, (2,3,3-триметилбицикло-[2,2,1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан и т.п.
2
2
2
3
n
Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, и предпочтительно, 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, -SОарил и -SО-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, брому, хлору и йоду.
Термин "ацил" означает группу -C(O)R, в которой R представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.
Термин "гетероарил" относится к радикалу, образованному из ароматической циклической группы (т.е. полностью ненасыщенному), содержащему 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, в, по меньшей мере, одном кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазолил или бензотиенил). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [l,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизинe, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, иназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N- оксидные и N-алкоксипроизводные азотсодержащих гетероарильных соединений, например, пиридин-N-оксидные производные.
Термин "гетероарилен" относится к дирадикалу, представляющему гетероарильную группу, определенную выше. Этот термин представлен такими группами, как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и т.п. Например, 1,4-пиразолен представляет
где A представляет точку присоединения.
2
2
2
3
n
Если это специально не ограничено определением гетероарильного или гетероариленового заместителей, такие гетероарильные или гетероариленовые группы, необязательно, могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, алкилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, SO-арил и -SО-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
Термин "гетероаралкил" относится к гетероарильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где гетероарил и алкилен имеют значения, определенные в настоящем описании. «Необязательно замещенный гетероаралкил» относится к необязательно замещенной гетероарильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Такие гетероаралкильные группы представлены 3-пиридилметилом, хинолин-8-илэтилом, 4-метокситиазол-2-илпропилом и т.п.
Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-O-. Термин "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группе, содержащей одно кольцо или несколько конденсированных колец, которая содержит в кольце 1-40 атомов углерода и 1-10 гетероатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода.
Гетероциклические группы могут включать одно кольцо или несколько конденсированных колец и включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил, пиперазино, дигидропиридино и т.п.
2
2
2
3
n
Если это специально не ограничено определением гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы, необязательно, могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5, и предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галоген, гидрокси, кето, тиокарбонил, карбокси, карбоксиалкил, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиол, арилтио, арил, арилокси, гетероарил, аминосульфонил, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO-алкил, SO-арил и -SO-гетероарил. Если это специально не ограничено определением, все заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF, амино, замещенного амино, циано и -S(O)R, где R представляет алкил, арил или гетероарил, и n имеет значение 0, 1 или 2.
Термин "тиол" относится к группе -SH.
Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенного алкила.
Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарила, где гетероарильная группа определена выше, включая необязательно замещенные гетероарильне группы, также определенные выше.
Термин "сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как эти группы определены в настоящем описании.
2
2
Термин "сульфон" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(O)R, в которой R представляет замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как эти группы определены в настоящем описании.
Термин "кето" относится к группе -C(O)-. Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(S)-. Термин "карбокси" относится к группе -C(O)-OH.
Термин "связывающий агент, используемый для образования амидных связей" относится к таким соединениям, которые традиционно используют как способствующие образованию амидных связей посредством реакции карбоновой кислоты и амина. Примеры таких связывающих агентов включают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, 1,3-ди-трет-бутилкарбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид и т.п.
Термин "удаляемая группа" традиционно используется для обозначения группы, которая может быть замещена нуклеофилом в реакциях обмена или замещения. Примерами удаляемых групп являются хлор, бром, йод, мезилат, тозилат и т.п.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описываемое далее событие или обстоятельство может иметь место, а может и не иметь и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно не имеет место.
n
Термин "соединение формулы I" охватывает соединения по настоящему изобретению, раскрываемые в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, пролекарства, гидраты и полиморфы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих в любом из соединений формулы I, зависит от количества имеющихся асимметрических центров (возможно присутствие 2 стереоизомеров, где n представляет количество асимметрических центров). Индивидуальные стереоизомеры можно получить путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на какой-либо подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения формулы I традиционными способами. Индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диaстереоизомеры), также как и рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, входят в объем настоящего изобретения, и предполагается, что все они имеют структуры, указанные в настоящем описании, если конкретно не указано иное.
"Изомеры" являются разными соединениями, имеющими одинаковую молекулярную формулу.
"Стереоизомеры" представляют изомеры, отличающиеся друг от друга только пространственным расположением атомов.
"Энантиомеры" представляют пару стереоизомеров, являющихся зеркальными отображениями друг друга, которые при этом не перекрываются одно другим. Смесь 1:1 пары энантиомеров является "рацемической" смесью. Термин "(±)" используется для обозначения рацемической смеси в соответствующих случаях.
"Диастереоизомеры" представляют стереоизомеры, содержащие, по меньшей мере, два асимметрических атома, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.
Абсолютную стереохимию обозначают в соответствии с системой R-S Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение представляет чистый энантиомер, стереохимия по каждому хиральному атому углерода может быть указана либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначаются как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающий), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны D-линии натрия.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы I, которое является достаточным для осуществления лечения, как указано ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество может быть разным, в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащих лечению, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., и его легко может определить специалист средней квалификации.
Термин "лечение" или "лечащий" означает любое лечение заболевания у млекопитающего, включая:
(i) профилактику заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания;
(ii) ингибирование заболевания, т.е. задержку развития клинических симптомов заболевания; и/или
(iii) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии клинических симптомов.
Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию солей с кислотой и/или основанием, благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных таким группам. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения формулы I и которые не являются биологически или как-либо иначе нежелательными. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получить из неогранических и огранических оснований. Соли, полученные из неогранических оснований, включают соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния, которые указаны только в качестве примера. Соли, полученные из огранических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичного, вторичного и третичного аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил) амины, три(замещенный алкил) амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил) амины, три(замещенный алкенил) амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил) амины, три(циклоалкил) амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил) амины, три(циклоалкенил) амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламин, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где, по меньшей мере, два из заместителей в амине являются отличными друг от друга и выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл и т.п. Также включены амины, где два или три заместителя, вместе с азотом аминогруппы, образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, но только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил) амин, три(н-пропил) амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получить из неогранических и огранических кислот. Соли, полученные из неогранических кислот, включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пирувиновой кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", как он используется в данном описании, включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, агенты, придающие изотоничность и замедляющие абсорбцию, и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно из уровня техники. Предполагается использование в терапевтических композициях любой традиционной среды или агента, если только они не являются несовместимыми с активным ингредиентом. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
Номенклатура
1
2
2
Наименование и нумерация соединений по настоящему изобретению показана на примере репрезентативного соединения формулы I, в котором R представляет н-пропил, R представляет этил, X представляет 1,4-пиразоленил, Y представляет -CH- и Z представляет 3-трифторметилфенил)
которое имеет название
3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.
Параметры реакций синтеза
Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означают растворитель, инертный в условиях реакции, описываемой в связи с таким растворителем [включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("ТГФ"), диметилформамид ("ДМФА"), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан) диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.]. Если не указано обратное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют инертные органические растворители, а реакции осуществляют в атмосфере инертного газа, предпочтительно, азота.
Термин "q.s." означает добавление количества, достаточного для достижения заданной функции, например, для доведения раствора до желаемого объема (т.е. 100%).
Получение соединения формулы I
Один предпочтительный способ получения соединений формулы I показан на схеме реакций I.
Стадия 1 - Получение соединения формулы (2)
Соединение формулы (2) получают из соединения формулы (1) путем осуществления стадии восстановления. Можно использовать традиционные приемы восстановления, например использование дитионата натрия в водном растворе аммиака; предпочтительно, восстановление осуществляют с использованием водорода и металлического катализатора. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, например, метаноле, в присутствии катализатора, например, 10% палладия на углероде, в атмосфере водорода, предпочтительно под давлением, например, около 30 ф/кв. дюйм, в течение примерно 2 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (2) выделяют традиционным способом с получением соединения формулы (2).
Стадия 2 - Получение соединения формулы (3)
2
Соединение формулы (2) затем подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-СОН в присутствии соединения карбодиимида, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакцию осуществляют в протонном растворителе, например, таком как метанол, этанол, пропанол и т.п., предпочтительно в метаноле, при температуре около 20-30°C, предпочтительно, примерно при комнатной температуре, в течение примерно 12-48 часов, предпочтительно, около 16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (3) выделяют традиционным способом, например путем удаления растворителя при пониженном давлении и промывки продукта.
Альтернативно, следующую стадию можно осуществить без какой-либо дополнительной очистки.
Альтернативное получение соединения формулы (3)
2
Альтернативно, карбоновую кислоту формулы Z-Y-X-COH сначала преобразовывают в галогенангидрид кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром, путем взаимодействия с агентом галогенирования, например, тионилхлоридом или тионилбромидом, предпочтительно тионилхлоридом. Альтернативно, можно использовать оксалилхлорид, пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора. Реакцию предпочтительно проводят в отсутствие растворителя, используя избыточное количество агента галогенирования, например при температуре около 60-80°C, предпочтительно около 70°C, в течение примерно 1-8 часов, предпочтительно около 4 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы Z-Y-X-C(O)L выделяют традиционным способом, например, путем удаления избыточного количества агента галогенирования при пониженном давлении.
Продукт затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (2) в инертном растворителе, например ацетонитриле, в присутствии третичного основания, например, триэтиламина. Реакцию осуществляют при начальной температуре около 0°C, а затем дают нагреться до 20-30°C, предпочтительно, при температуре около комнатной температуры, в течение примерно 12-48 часов, предпочтительно около 16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (3) выделяют традиционным способом, например путем разбавления реакционной смеси водой, отфильтровывания продукта и промывки продукта водой, а затем простым эфиром.
Стадия 3 - Получение соединения формулы I
Соединение формулы (3) затем преобразовывают в соединение формулы I путем реакции циклизации. Реакцию осуществляют в протонном растворителе, например, метаноле, этаноле, пропаноле и т.п., предпочтительно метаноле, в присутствии основания, например, гидроксида калия, гидроксида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида калия, предпочтительно, водного раствора гидроксида натрия, при температуре около 50-80°С, предпочтительно, около 80°С, в течение примерно 1-8 часов, предпочтительно, около 3 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы I выделяют традиционным способом, например, путем удаления растворителя при пониженном давлении, подкисления остатка водным раствором кислоты, отфильтровывания продукта и затем промывки и сушки продукта.
Соединение формулы (1) можно получить различными способами.
Один предпочтительный способ получения показан на схеме реакций II.
Стадия 1 - Получение соединения формулы (5)
Соединение формулы (4) является либо коммерчески доступным, либо его получают способами, хорошо известными из уровня техники. Это соединение подвергают взаимодействию с этилцианоацетатом в протонном растворителе, например этаноле, в присутствии сильного основания, например, этоксида натрия. Реакцию осуществляют при температуре около температуры кипения с обратным холодильником в течение времени от около 4 до около 24 часов.
Когда реакция является по существу завершенной, соединение формулы (5), полученное таким образом, выделяют традиционным способом.
Стадии 2 и 3 - Получение соединения формулы (7)
1
Соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с диметилацеталем N,N-диметилформамида в полярном растворителе, например, N,N-диметилформамиде. Реакцию осуществляют при температуре около 40°C в течение примерно 1 часа. Когда реакция является по существу завершенной, соединение формулы (6), полученное таким образом, подвергают взаимодействию с соединением формулы RHal, где Hal представляет хлор, бром или йод, в присутствии основания, например, карбоната калия. Реакцию осуществляют при температуре около 80°C в течение времени от около 4 до около 24 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (7) выделяют традиционным способом, например, путем выпаривания растворителей при пониженном давлении, и остаток используют в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4 - Получение соединения формулы (8)
Соединение формулы (7) подвергают взаимодействию с водным раствором аммиака в полярном растворителе, например, в суспензии в метаноле. Реакцию осуществляют при температуре около комнатной температуры в течение примерно 1-3 дней. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (8) выделяют традиционным способом, например, хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя, например, смесью дихлорметан/метанол.
Стадия 5 - Получение соединения формулы (1)
Соединение формулы (8) затем смешивают с нитритом натрия в водно-кислотном растворителе, предпочтительно, в уксусной кислоте и воде, например, в смеси 50% уксусная кислота/вода. Реакцию осуществляют при температуре около 50-90°C, предпочтительно, около 70°C, в течение примерно 1 часа. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (1) выделяют традиционными способами. Альтернативно, реакцию можно осуществлять в водном растворителе, например, диметилформамиде и воде, и путем взаимодействия с сильной кислотой, например, хлористоводородной кислотой.
Соединение формулы (8) можно получить из соединения формулы (10), используя способ, аналогичный показанному на схеме реакций IIA.
Стадия 2 и 3 - Получение соединения формулы (7)
2
Соединение формулы (10) подвергают взаимодействию с диметилацеталем N,N-диметилформамида в полярном растворителе, например, N,N-диметилформамиде. Реакцию осуществляют при температуре около 40°C в течение примерно 1 часа. Когда реакция является по существу завершенной, соединение формулы (6a), полученное таким образом, подвергают взаимодействию с соединением формулы RHal, где Hal представляет хлор, бром или йод, в присутствии основания, например, карбоната калия. Реакцию осуществляют при температуре около 80°C в течение времени около 4-24 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (7) выделяют традиционным способом, например, путем выпаривания растворителей при пониженном давлении, и остаток используют в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4 - Получение соединения формулы (8)
Соединение формулы (7) подвергают взаимодействию с водным раствором аммиака в полярном растворителе, например, в суспензии в метаноле. Реакцию осуществляют при температуре около комнатной температуры в течение примерно 1-3 дней. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (8) выделяют традиционным способом, например, хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя, например, смесью дихлорметан/метанол.
Соединение формулы (3) также можно получить различными способами. Один предпочтительный способ показан на схеме реакций III.
Стадия 1 - Получение соединения формулы (10)
1
Коммерчески доступное соединение 6-аминоурацил сначала подвергают силилированию, например, путем взаимодействия с избыточным количеством гексаметилдисилазана, используемого в качестве растворителя, в присутствии катализатора, например сульфата аммония. Реакцию осуществляют при температуре около температуры кипения с обратным холодильником, в течение примерно 1-10 часов. Когда реакция является по существу завершенной, полученное таким образом силилированное соединение выделяют традиционным способом и затем подвергают взаимодействию с соединением формулы RHal, где Hal представляет хлор, бром или йод, предпочтительно, в отсутствие растворителя. Реакцию осуществляют при температуре около температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно 4-48 часов, предпочтительно около 12-16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (10) выделяют традиционным способом.
Стадия 2 - Получение соединения формулы (11)
Соединение формулы (10) затем растворяют в водном растворе уксусной кислоты и подвергают взаимодействию с нитритом натрия. Реакцию осуществляют при температуре около 20-50°C, предпочтительно, около 30°C, в течение времени около 30 минут. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (11) выделяют традиционным способом, например фильтрованием.
Стадия 3 - Получение соединения формулы (12)
Соединение формулы (11) затем восстанавливают до диаминопроизводного. Как правило, соединение формулы (11) растворяют в водном растворе аммиака, а затем добавляют восстановитель, например, бисульфит натрия. Реакцию осуществляют при температуре около 70°C. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (12) выделяют традиционным способом, например фильтрованием охлажденной реакционной смеси.
Стадия 4 - Получение соединения формулы (13)
2
Соединение формулы (12) затем подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-COH в присутствии карбодиимида, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакцию осуществляют при температуре около 20-30°C в течение примерно 12-48 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (13) выделяют традиционным способом, например фильтрованием охлажденной реакционной смеси.
2
Альтернативно, карбоновую кислоту формулы Z-Y-X-COH преобразовывают в галогенангидрид кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром, путем взаимодействия с агентом галогенирования, например тионилхлоридом или тионилбромидом; альтернативно, можно использовать пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора. Реакцию, предпочтительно, проводят в отсутствие растворителя, используя избыточное количество агента галогенирования, например, при температуре около 60-80°C, предпочтительно, около 70°C, в течение примерно 1-8 часов, предпочтительно, около 4 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы Z-Y-X-C(O)L выделяют традиционным способом, например путем удаления избыточного количества агента галогенирования при пониженном давлении.
Продукт формулы Z-Y-X-C(O)L затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (12) в инертном растворителе, например ацетонитриле, в присутствии третичного основания, например триэтиламина. Реакцию осуществляют при начальной температуре около 0°С, а затем дают нагреться до 20-30°C, предпочтительно, до около комнатной температуры, в течение примерно 12-48 часов, предпочтительно, около 16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (13) выделяют традиционным способом, например, путем разбавления реакционной смеси водой, отфильтровывания продукта и промывки продукта водой, а затем простым эфиром.
Стадия 5 - Получение соединения формулы (3)
2
Соединение формулы (13) подвергают взаимодействию с соединением формулы RHal, где Hal представляет хлор, бром или йод, в присутствии основания, например, карбоната калия. Реакцию осуществляют при температуре около комнатной температуры в течение примерно 4-24 часов, предпочтительно, около 16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (3) выделяют традиционным способом, например, путем выпаривания растворителей при пониженном давлении, и остаток можно очистить традиционным способом или его можно использовать на следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Еще один способ получения соединения формулы (3) показан на схеме реакций IV.
Соединение формулы стадия 1 - Получение соединения формулы (14)
Соединение формулы (5) затем смешивают с нитритом натрия в водно-кислотном растворителе, предпочтительно, в уксусной кислоте и воде, например, в смеси 50% уксусной кислоты/вода. Реакцию осуществляют при температуре около 50-90°C, предпочтительно, около 70°C, в течение примерно 1 часа. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (14) выделяют традиционными способами. Альтернативно, реакцию можно осуществлять в водном растворителе, например, диметилформамиде и воде, и путем взаимодействия с сильной кислотой, например, хлористоводородной кислотой.
Стадия 3 - Получение соединения формулы (15)
Соединение формулы (14) затем восстанавливают до диаминопроизводного. Как правило, соединение формулы (14) растворяют в водном растворе аммиака, а затем добавляют восстановитель, например, бисульфит натрия. Реакцию осуществляют при температуре около 70°C. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (15) выделяют традиционным способом, например фильтрованием охлажденной реакционной смеси.
Стадия 4 - Получение соединения формулы (16)
2
Соединение формулы (15) затем подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы Z-Y-X-COH в присутствии карбодиимида, например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакцию осуществляют при температуре около 20-30°C в течение примерно 12-48 часов в инертном растворителе, например, метаноле. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (16) выделяют традиционным способом, например фильтрованием охлажденной реакционной смеси.
2
Альтернативно, карбоновую кислоту формулы Z-Y-X-COH преобразовывают в галогенангидрид кислоты формулы Z-Y-X-C(O)L, где L представляет хлор или бром, путем взаимодействия с агентом галогенирования, например тионилхлоридом или тионилбромидом; альтернативно, можно использовать пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора. Реакцию, предпочтительно, проводят в отсутствие растворителя, используя избыточное количество агента галогенирования, например, при температуре около 60-80°C, предпочтительно, около 70°C, в течение примерно 1-8 часов, предпочтительно, около 4 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы Z-Y-X-C(O)L выделяют традиционным способом, например путем удаления избыточного количества агента галогенирования при пониженном давлении.
Продукт формулы Z-Y-X-C(O)L затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (15) в инертном растворителе, например ацетонитриле, в присутствии третичного основания, например триэтиламина. Реакцию осуществляют при начальной температуре около 0°С, а затем дают нагреться до 20-30°C, предпочтительно, до около комнатной температуры, в течение примерно 12-48 часов, предпочтительно, около 16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (16) выделяют традиционным способом, например, путем разбавления реакционной смеси водой, отфильтровывания продукта и промывки продукта водой, а затем простым эфиром.
Стадия 5 - Получение соединения формулы (3)
1
Соединение формулы (16) подвергают взаимодействию с соединением формулы RHal, где Hal представляет хлор, бром или йод, в присутствии основания, например, карбоната калия. Реакцию осуществляют при температуре около 80°С в течение примерно 4-24 часов, предпочтительно, около 16 часов. Когда реакция является по существу завершенной, продукт формулы (3) выделяют традиционным способом, например, путем выпаривания растворителей при пониженном давлении, и остаток можно очистить традиционным способом или его можно использовать на следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
2
Пример синтеза соединения Z-Y-X-СОН, в котором X представляет пиразол-1,4-ил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил, показан на схеме реакций V.
Этил пиразол-4-карбоксилат подвергают взаимодействию с 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензолом в ацетоне в присутствии карбоната калия. Продукт, этил 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоксилат, затем гидролизуют при помощи гидроксида калия в метаноле с получением 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновой кислоты.
Применение, испытания и введение
2В
Соединения формулы I являются эффективными для лечения состояний, которые отвечают на введение антагонистов А аденозиновых рецепторов. Такие состояния включают, но не ограничиваются этим, по меньшей мере, одно из следующих: диарея, атеросклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, диабет, в частности, диабет типа II, дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, рак, старческая деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травматическое повреждение мозга и аллергическую экзему реакции типа I, включая астму, атопическую экзему и сенную лихорадку.
Испытания
Испытание активности проводили, как описано в патентах и патентных заявках, указанных выше, в представленных ниже примерах, а также при помощи способов, являющихся очевидными для специалистов в данной области.
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Поэтому настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, агенты, способствующие лучшему проникновению лекарственного средства, солюбилизаторы и адъюванты. Соединения формулы I можно вводить отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) и "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Введение
Соединения формулы I можно вводить в виде одной или нескольких доз, любым из общепринятых путей введения средств, имеющих такое же применение, например, как описано в тех патентах и патентных заявках, которые включены посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и чрескожный пути введения, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, путем местного введения, в форме препарата для ингаляций или посредством устройства, имеющего пропитку или покрытие, например, такого как стент, или вводимый в артерию полимер цилиндрической формы.
Один путь введения представляет парентеральное введение, в частности, путем инъекции. Формы, в которые могут быть включены новые композиции по настоящему изобретению для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, маслом из семян хлопчатника или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и подобные фармацевтические носители. Водные растворы в физиологическом растворе также традиционно используют для инъекций, но это менее предпочтительно в контексте настоящего изобретения. Можно также использовать этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (а также подходящие смеси таких веществ), производные циклодекстринов и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Для предупреждения воздействия микроорганизмов используют различные антибактериальные и противогрибковые средства, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту, тимеросал и т.п.
Стерильные растворы для инъекций получают путем объединения соединения формулы I в необходимом количестве в подходящем растворителе с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как это необходимо, с последующей стерилизацией с фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем объединения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильном носителе, который содержит основную дисперсионную среду, и других необходимых ингредиентов из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительные способы получения включают вакуумную сушку и сушку замораживанием, которые обеспечивают порошок, включающий активный ингредиент плюс любой дополнительный желательный ингредиент из предварительно стерильно-отфильтрованного раствора, включающего эти ингредиенты.
Пероральное введение представляет другой путь введения соединений формулы I. Введение можно осуществлять при помощи капсулы или таблетки с энтеросолюбильным покрытием или т.п. Для получения фармацевтических композиций, которые включают, по меньшей мере, одно соединение формулы I, активный ингредиент обычно разбавляют эксципиентом и/или включают в такой носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять твердое, полутвердое или жидкое вещество (как указано выше), которое действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердых частиц или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% мас. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных порошков в упаковке.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции, кроме того, могут включать: смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгаторы и суспендирующие вещества; консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты; подсластители; и отдушки.
Композиции по настоящему изобретению можно формулировать в композицию лекарственного средства таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, известных из уровня техники. Системы контролируемого высвобождения лекарственного средства для перорального введения включают системы осмотических насосов и растворяемые системы, содержащие резервуары с полимерным покрытием или композиции лекарственное средство-полимерная матрица. Примеры систем контролируемого высвобождения представлены в патентах США №№ 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. Другие композиции для использования в способах по настоящему изобретению включают устройства для чрескожной доставки ("пластыри"). Такие чрескожные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений по настоящему изобретению в контролируемых количествах. Конструкция и использование чрескожных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известны из уровня техники. См., например, патенты США №№ 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, пульсационной доставки фармацевтических средств или доставки по требованию.
Композиции, предпочтительно, формулируют в лекарственную форму в виде стандартных единиц дозирования. Термин "стандартные единицы дозирования" относится к физически дискретным единицам, подходящим в виде стандартных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в соединении с подходящим фармацевтическим эксципиентом (например, таблетка, капсула, ампула). Соединения формулы I являются эффективными в широком диапазоне доз, и их, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно, для перорального введения каждая стандартная единица дозирования содержит от 10 мг до 2 г соединения формулы I, более предпочтительно, от 10 до 700 мг, и для парентерального введения - предпочтительно от 10 до 700 мг соединения формулы I, более предпочтительно, около 50-200 мг. Однако должно быть понятно, что в каждом конкретном случае вводимое количество соединения формулы I определяется лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение и его соответственную активность, возраст, вес и ответную реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом для получения твердой предварительной композиции лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Определяя такие предварительные композиции лекарственной формы как гомогенные, имеется в виду, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции так, чтобы композицию можно было легко подразделить на равно эффективные стандартные единицы дозирования, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут иметь покрытие или могут быть скомпаундированы каким-либо иным образом для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислотной среды желудка. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, при этом последний находится в форме конверта, заключающего в себе первый. Эти два компонента можно разделить энтеросолюбильным слоем, который предназначен для предотвращения разложения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или обеспечивает его замедленное высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные материалы, при этом такие материалы включат различные полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водном или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. Предпочтительно, композиции вводят перорально или респираторным путем через нос для местного или системного действия. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях могут распыляться при помощи инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распылительного устройства, или распылительное устройство может быть присоединено к лицевой маске или интермиттирующему дыхательному аппарату положительного давления. Предпочтительно, композиции в форме раствора, суспензии или порошка можно вводить перорально или назально из устройства, доставляющего композицию подходящим способом.
Представленные ниже примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что технические приемы, раскрываемые в представленных ниже примерах, представляют технические приемы, которые, как было обнаружено автором настоящего изобретения, хорошо работают на практике при осуществлении изобретения и должны, таким образом, рассматриваться как составляющие предпочтительные способы его осуществления. Однако специалистам в данной области, в свете настоящего раскрытия, должно быть понятно, что возможны различные изменения в конкретных вариантах осуществления, которые раскрыты в заявке, с достижением при этом подобного или аналогичного результата без отступления от сути и объема настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Получение соединения формулы (5)
2
A. Получение соединения формулы (5), в котором R представляет этил
Раствор этоксида натрия получали из натрия (4,8 г, 226 ммоль) и безводного этанола (150 мл). К этому раствору добавляли амино-N-этиламид (10 г, 113 ммоль) и этилцианоацетат (12,8 г, 113 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов, охлаждали и из реакционной смеси удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (50 мл) и pH доводили до 7 при помощи хлористоводородной кислоты. Смесь оставляли выстаиваться в течение ночи при 0°C и осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (5).
1
+
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,29 (с, 1H), 6,79 (с, 2H), 4,51 (с, 1H), 3,74-3,79 (м, 2H), 1,07 (т, 3H, J=7,03 Гц); МС  155,98 (М), 177,99 (М+Na).
2
B. Получение соединения формулы (5), в котором R представляет метил.
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 1A, но заменяя амино-N-этиламид амино-N-метиламидом, получали 6-амино-1-метил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
2
C. Получение соединения формулы (5) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 1A, но заменяя амино-N-этиламид другими соединениями формулы (4), получали другие соединения формулы (5).
ПРИМЕР 2
Получение соединения формулы (6)
2
A. Получение соединения формулы (6), в котором R представляет этил
Суспензию 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (0,77 г, 5 ммоль) в безводном N,N-диметилацетамиде (25 мл) и диметилацеталь N,N-диметилформамида (2,7 мл, 20 ммоль) нагревали при 40°C в течение 90 минут. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с этанолом, фильтровали и промывали этанолом с получением 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (6).
1
+
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,62 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 3,88-3,95 (м, 2H), 3,13 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 1,07 (т, 3H, J=7,03 Гц); МС  210,86 (М), 232,87 (М+Na).
2
B. Получение соединения формулы (6), в котором R представляет метил
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 2A, но заменяя 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион 6-амино-1-метил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дионом, получали 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-метил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
2
С. Получение соединения формулы (6) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 2A, но заменяя 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (5), получали другие соединения формулы (6).
ПРИМЕР 3
Получение соединения формулы (7)
1
2
A. Получение соединения формулы (7), в котором R представляет н-пропил и R представляет этил
Смесь раствора 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (1,5 г, 7,1 ммоль) в диметилформамиде (25 мл), карбоната калия (1,5 г, 11 ммоль) и н-пропилиодида (1,54 г, 11 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, растворители выпаривали и продукт формулы (7), 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион, использовали как таковой в следующей реакции.
1
2
B. Получение соединения формулы (7) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 3А, но заменяя 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (6), получали следующие соединения формулы (7):
6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-метил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-метил-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-метил-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион; и
6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
1
2
С. Получение соединения формулы (7) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 3А, но заменяя 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (6), получали другие соединения формулы (7).
ПРИМЕР 4
Получение соединения формулы (8)
1
2
A. Получение соединения формулы (8), в котором R представляет н-пропил и R представляет этил
Раствор 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (2,1 г) растворяли в смеси метанола (10 мл) и 28% водного раствора аммиака (20 мл) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол (15/1), с получением 6-амино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (8).
1
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 6,80 (с, 2H), 4,64 (с, 1H), 3,79-3,84 (м, 2H), 3,63-3,67 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 2H), 1,09 (т, 3H, J=7,03 Гц), 0,80 (т, 3H, J=7,42 Гц); МС  197,82 (M).
1
2
B. Получение соединения формулы (8) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 4A, но заменяя 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (7), получали следующие соединения формулы (8):
6-амино-1-метил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-амино-1-метил-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-амино-1-этил-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-амино-1-метил-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион; и
6-амино-1-этил-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
1
2
С. Получение соединения формулы (7) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 4A, но заменяя 6-[2-(диметиламино)-1-азавинил]-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (7), получали другие соединения формулы (8).
ПРИМЕР 5
Получение соединения формулы (1)
1
2
A. Получение соединения формулы (1), в котором R представляет н-пропил и R представляет этил
К раствору 6-амино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (1,4 г, 7,1 ммоль) в смеси 50% уксусная кислота/вода (35 мл) добавляли по порциям в течение 10 минут нитрит натрия (2 г, 28,4 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа, затем реакционную смесь концентрировали до меньшего объема при пониженном давлении. Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой с получением 6-амино-1-этил-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (1).
m/z
+
+
MS  227,05 (M), 249,08 (M+Na).
1
2
B. Получение соединения формулы (1) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 5A, но заменяя 6-амино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (8), получали следующие соединения формулы (1):
6-амино-1-метил-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-амино-1-метил-3-циклопропилметил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-амино-1-этил-3-циклопропилметил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
6-амино-1-метил-3-(2-метилпропил)-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
и
6-амино-1-этил-3-(2-метилпропил)-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
1
2
C. Получение соединения формулы (1) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 5A, но заменяя 6-амино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (8), получали другие соединения формулы (1).
ПРИМЕР 6
Получение соединения формулы (2)
1
2
A. Получение соединения формулы (2), в котором R представляет н-пропил и R представляет этил
К раствору 6-амино-1-этил-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (300 мг) в метаноле (10 мл) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (50 мг) и смесь гидрировали при давлении водорода 30 ф/кв. дюйм в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении с получением 5,6-диамино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (2).
+
MS m/z 213,03 (M+), 235,06 (M+Na).
1
2
B. Получение соединения формулы (2) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 6A, но заменяя 6-амино-1-этил-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (1), получали следующие соединения формулы (2):
5,6-диамино-1-метил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
5,6-диамино-1-метил-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
5,6-диамино-1-этил-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион;
5,6-амино-1-метил-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион; и
5,6-диамино-1-этил-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
1
2
C. Получение соединения формулы (2) с использованием различных значений заместителей R и R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 6A, но заменяя 6-амино-1-этил-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (1), получали другие соединения формулы (2).
ПРИМЕР 7
Получение соединения формулы (3)
1
A. Получение соединения формулы (3), в котором R представляет н-пропил, R2 представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
К смеси 5,6-диамино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (100 мг, 0,47 ммоль) и 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновой кислоты (0,151 г, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,135 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали используя Bistag, элюируя смесью 10% метанол/метиленхлорид, с получением N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамида.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,59 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,59-7,71 (м, 4H), 6,71 (с, 2H), 5,51 (с, 2H), 3,91-3,96 (м, 2H), 3,70-3,75 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 2H), 1,14 (т, 3H, J=7,03 Гц), 0,85 (т, 3H, J=7,42 Гц).
1
2
B. Получение соединения формулы (3) с использованием различных значений заместителей R, R, X, Y и Z
2
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 7A или 7B, но, необязательно, заменяя 5,6-диамино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (2) и, необязательно, заменяя 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновую кислоту другими соединениями формулы Z-Y-X-СОН, получали следующие соединения формулы (3):
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-этил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-[6-амино-3-(циклопропилметил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-бензилпиразол-4-ил]карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-цианофенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил]-N-[6-амино-3-(циклопропилметил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)]карбоксамид:
N-[6-амино-3-(циклопропилметил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)](1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-[6-амино-3-пропил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)](1-{(2-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-бензилпиразол-4-ил]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил]карбоксамид; и
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)](1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.
1
2
С. Получение соединения формулы (2) с использованием различных значений заместителей R и R
2
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 7A, но, необязательно, заменяя 5,6-диамино-1-этил-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (2) и, необязательно, заменяя 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновую кислоту другими соединениями формулы Z-Y-X-СОН, получали другие соединения формулы (3).
ПРИМЕР 8
Получение соединения формулы I
1
2
A. Получение соединения формулы I, в котором R представляет н-пропил, R представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
Смесь N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамида (80 мг, 0,17 ммоль), 10% водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и метанола (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали, метанол удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и подкисляли при помощи хлористоводородной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем метанолом с получением 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-диона, соединения формулы I.
1
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,60-7,75 (м, 4H), 5,54 (с, 2H), 4,05-4,50 (м, 2H), 3,87-3,91 (м, 2H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,25 (т, 3H, J=7,03 Гц), 0,90 (т, 3H, J=7,42 Гц); МС  447,2 (М).
1
2
B. Получение соединения формулы I с использованием различных значений заместителей R, R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 8A, но заменяя N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамид другими соединениями формулы (3), получали следующие соединения формулы I:
1-циклопропилметил-3-метил-8-[1-(фенилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-этил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-этил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-циклопропилметил-3-этил-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
3-({4-[1-(циклопропилметил)-3-метил-2,6-диоксо-1,3,7-тригидропурин-8-ил]пиразолил}метил)бензолкарбонитрил;
8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил]-3-метил-1-циклопропилметил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-метил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион:
1-(2-метилпропил)-3-этил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-(2-метилпропил)-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
3-этил-1-(2-метилпропил)-8-(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;
1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион; и
3-этил-1-пропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион.
1
2
C. Получение соединения формулы I с использованием различных значений заместителей R, R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 8A, но заменяя N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамид другими соединениями формулы (3), получали другие соединения формулы I.
ПРИМЕР 9
Получение соединения формулы (10)
1
A. Получение соединения формулы (10), в котором R представляет н-пропил
Смесь 6-аминоурацила (5,08 г, 40 ммоль), гексаметилдисилазана (50 мл) и сульфата аммония (260 мг, 1,96 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения твердые вещества отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении с получением триметилсилилированного производного 6-аминоурацила.
Продукт растворяли в толуоле (1,5 мл) и йодпропане (7,8 мл, 80 ммоль) и нагревали на масляной бане при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали последовательно водой, толуолом и простым эфиром с получением 6-амино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (10), которое использовали в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,34 (с, 1H), 6,16 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,57-3,62 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 2H), 0,80 (т, 3H, J=7,43 Гц).
1
B. Получение соединения формулы (10) с использованием различных значений заместителей R
1
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 9A, но заменяя йодпропан другими алкилгалогенидами формулы RHal, получали другие соединения формулы (10), включая:
6-амино-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион; и
6-амино-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
ПРИМЕР 10
Получение соединения формулы (11)
1
A. Получение соединения формулы (10), в котором R представляет н-пропил
К раствору 6-амино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (5,6 г) в смеси 50% уксусная кислота/вода (160 мл) при 70°C добавляли по порциям в течение 15 минут нитрит натрия (4,5 г). Смесь перемешивали при 70°C в течение 45 минут, затем реакционную смесь концентрировали до меньшего объема при пониженном давлении. Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой с получением 6-амино-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (11).
1
+
+
6
/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 11,42 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 3,77-3,81 (м, 2H), 3,33 (с, 1H), 1,55-1,64 (м, 2H), 0,89 (т, 3H, J=7,43 Гц); МС m 198,78 (М), 220,78 (М+Na).
1
В. Получение соединения формулы (11) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 10A, но заменяя 6-амино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (10), получали другие соединения формулы (11), включая:
6-амино-5-нитрозо-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион; и
6-амино-5-нитрозо-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
ПРИМЕР 11
Получение соединения формулы (12)
1
A. Получение соединения формулы (12), в котором R представляет н-пропил
2
2
4
К раствору 6-амино-5-нитрозо-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (5,4 г, 27 ммоль) в 12,5% водном растворе аммиака (135 мл) при 70°C добавляли по порциям в течение 15 минут дитионит натрия (NaSO, 9,45 г, 54 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении, охлаждали до 5°C, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой с получением 5,6-диамино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (12).
1
+
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 0,81 (т, 3H, J=7,43 Гц), 1,43-1,52 (м, 2H), 3,63-3,67 (м, 2H), 5,56 (с, 2H); МС  184,95 (М), 206,96 (M+Na).
1
B. Получение соединения формулы (12) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 11A, но заменяя 6-амино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (11), получали другие соединения формулы (12), включая:
5,6-диамино-3-циклопропилметил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион; и
5,6-диамино-3-(2-метилпропил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
ПРИМЕР 12
Получение соединения формулы (13)
1
A. Получение соединения формулы (13), в котором Rпредставляет н-пропил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
К смеси 5,6-диамино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (2,3 г, 126 ммоль) и 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновой кислоты (3,79 г, 14 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,67 г, 14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре (хотя меньшее время также является приемлемым). Осадок отфильтровывали и промывали последовательно водой и метанолом. Продукт сушили в вакууме с получением N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамида, соединения формулы (13).
1
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,44 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,56-7,71 (м, 3H), 6,02 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 3,62-3,66 (м, 2H), 1,44-1,53 (м, 2H), 0,82 (т, 3H, J=7,43 Гц); МС  458,92 (М+Na).
1
B. Альтернативное получение соединения формулы (3), в котором R представляет н-пропил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
Раствор 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г, 3,7 ммоль) в тионилхлориде (1 мл) нагревали при 70°C в течение 4 часов. Избыточное количество тионилхлорида отгоняли и остаток обрабатывали смесью метиленхлорид/гексан. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ацетoнитриле. Полученный раствор добавляли к суспензии 5,6-диамино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (2,3 г, 126 ммоль) и триэтиламина (1 мл) в ацетонитриле (20 мл) при 0°C и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (5 мл), подкисляли хлористоводородной кислотой, перемешивали в течение 30 минут и осадок отфильтровывали. Продукт промывали простым эфиром с получением N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамида, соединения формулы (13).
1
C. Получение соединения формулы (13) с использованием различных значений заместителей R, X, Y и Z
2
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 12A или 12B, при этом, необязательно, заменяя 6-амино-3-пропил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (12) и, необязательно, заменяя 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновую кислоту другими соединениями формулы Z-Y-X-COH, получали другие соединения формулы (13), включая:
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-(2-метилпропил)(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-(2-метилпропил)(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(13-дигидропиримидин-5-ил))(1-[1-бензил]пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-[1-бензил]пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-(2-метилпропил)(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-[1-бензил]пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-цианофенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-цианофенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-(2-метилпропил)(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-цианофенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил}карбоксамид:
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-(2-метилпропил)(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид; и
N-(6-амино-2,4-диоксо-3-(2-метилпропил)(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.
ПРИМЕР 13
Получение соединения формулы (3)
1
2
A. Получение соединения формулы (3), в котором R представляет н-пропил, R представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
Смесь раствора N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3- дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамида (872 мг, 2 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), карбоната калия (552 мг, 4 ммоль) и этилйодида (0,24 мл, 3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении. Остаток перемешивали с водой в течение двух часов при комнатной температуре и осадок отфильтровывали, промывали водой и затем растворяли в метаноле. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении с получением N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамида, соединения формулы (3).
1
-
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,58 (c, 1H), 8,39 (c, 1H), 8,01 (c, 1H), 7,72-7,50 (м, 4Н), 6,71 (с, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 4,0-3,82 (м, 2Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,13 (т, 3Н, J=6,8 Гц), 0,84 (т, 3Н, J=7,2 Гц); МС  462,9 (M).
1
B. Получение соединения формулы (13) с использованием различных значений заместителей R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 13A, но заменяя N-(6-амино-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамид другими соединениями формулы (13), получали другие соединения формулы (3), включая:
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-этил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-[6-амино-3-(циклопропилметил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-бензилпиразол-4-ил]карбоксамид;
N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-циклопропилметил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-цианофенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
[1-(2-(1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил)этил)пиразол-4-ил]-N-[6-амино-3-(циклопропилметил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(циклопропилметил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)](1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-[6-амино-3-пропил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)](1-{(2-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-бензилпиразол-4-ил]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил]карбоксамид;
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)][1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил]карбоксамид; и
N-[6-амино-3-(2-метилпропил)-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)](1-{[6-(трифторметил)(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.
ПРИМЕР 14
Получение соединения формулы I
1
2
A. Получение соединения формулы I, в котором R представляет н-пропил, R представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
Смесь N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамида (850 мг, 2,34 ммоль), 10% водного раствора гидроксида натрия (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали, метанол удаляли при пониженном давлении и оставшуюся смесь подкисляли при помощи хлористоводородной кислоты до pH 2. Осадок отфильтровывали, промывали смесью вода/метанол с получением 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-диона, соединения формулы I.
1
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,60-7,75 (м, 4H), 5,54 (с, 2H), 4,05-4,50 (м, 2H), 3,87-3,91 (м, 2H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,25 (т, 3H, J=7,03 Гц), 0,90 (т, 3H, J=7,42 Гц); МС  447,2 (М).
1
2
В. Получение соединения формулы I с использованием различных значений заместителей R, R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 14A, но заменяя N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамид другими соединениями формулы (13), получали другие соединения формулы I, включая соединения, перечисленные в примере 8.
ПРИМЕР 15
Получение соединения формулы (14)
2
A. Получение соединения формулы (14), в котором R представляет этил
К раствору 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (5,0 г, 32,3 ммоль) в смеси 50% уксусная кислота/вода (50 мл) при 70°C добавляли по порциям в течение 30 минут нитрит натрия (4,45 г, 64,5 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C еще в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и осадок отфильтровывали и промывали водой, затем метанолом, с получением 6-амино-1-этил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (14).
1
+
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 11,52 (с, 1H), 9,16 (с, 1Н), 3,83 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 1,11 (т, 3Н, J=7,0 Гц). МС  184,8 (М), 206,80 (M+Na).
2
B. Получение соединения формулы (14) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 15A, но заменяя 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион 6-амино-1-метил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дионом, получали 6-амино-1-метил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
2
С. Получение соединения формулы (14) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 15A, но заменяя 6-амино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (5), получали другие соединения формулы (14).
ПРИМЕР 16
Получение соединения формулы (15)
2
A. Получение соединения формулы (15), в котором R представляет этил
2
2
4
К раствору 6-амино-1-этил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (3,9 г, 21,2 ммоль) в 14,5% водном растворе аммиака (50 мл) при 50°C добавляли по порциям в течение 15 минут дитионит натрия (NaSO, 7,37 г, 42,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 30 мл, охлаждали до 5°C, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой с получением 5,6-диамино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона, соединения формулы (15).
1
6
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,58 (с, 1H), 6,18 (с, 2H), 3,83 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,82 (с, 2H), 1,10 (т, 3H, J=7,2Гц).
2
B. Получение соединения формулы (15) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 16A, но заменяя 6-амино-1-этил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион 6-амино-1-метил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дионом, получали 5,6-диамино-1-метил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион.
2
С. Получение соединения формулы (15) с использованием различных значений заместителей R
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 16A, но заменяя 6-амино-1-этил-5-нитрозо-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (14), получали другие соединения формулы (15).
ПРИМЕР 17
Получение соединения формулы (16)
2
A. Получение соединения формулы (16), в котором R представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
К смеси 5,6-диамино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-диона (2 г, 11,76 ммоль) и 1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоновой кислоты (3,5 г, 12,94 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,47 г, 12,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали водой и метанолом. Продукт сушили в вакууме с получением N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамида, соединения формулы (16).
1
-
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,60 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,72-7,50 (м, 4H), 6,69 (с, 2H), 5,50 (с, 2H), 3,87 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 1,11 (т, 3H, 7,2 Гц); МС  421 (М).
2
B. Получение соединения формулы (16) с использованием различных значений заместителей R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 17A, но заменяя 5,6-диамино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион 5,6-диамино-1-метил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дионом, получали N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.
2
С. Получение соединения формулы (16) с использованием различных значений заместителей R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 16A, но заменяя 5,6-диамино-1-этил-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион другими соединениями формулы (14), получали другие соединения формулы (15).
ПРИМЕР 18
Получение соединения формулы (3)
1
2
A. Получение соединения формулы (3), в котором R представляет н-пропил, R представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
Смесь раствора N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамида (1,5 г, 3,55 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), карбоната калия (980 мг, 7,1 ммоль) и пропилйодида (724 мг, 4,26 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осадок отфильтровывали с получением N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамида, соединения формулы (3), которое использовали в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.
1
-
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,58 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,72-7,50 (м, 4H), 6,71 (с, 2H), 5,51 (с, 2H), 4,0-3,82 (м, 2H), 3,77-3,65 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,13 (т, 3H, J=6,8 Гц), 0,84 (т, 3H, J=7,2Гц); МС  462,9 (М).
1
2
B. Получение соединения формулы (3) с использованием различных значений заместителей R, R, X, Y и Z
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 18A, но заменяя N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамид на N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил)), получали N-(6-амино-1-метил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)карбоксамид.
1
2
С. Получение соединения формулы (3) с использованием различных значений заместителей R, R, X, Y и Z
1
Аналогичным способом, следуя процедуре примера 18A, при этом, необязательно, заменяя N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамид другими соединениями формулы (15) и, необязательно, заменяя пропилйодид другими соединениями формулы RHal, получали другие соединения формулы (3).
ПРИМЕР 19
Получение соединения формулы I
1
2
A. Получение соединения формулы I, в котором R представляет н-пропил, R представляет этил, X представляет 1,4-пиразолил, Y представляет метилен и Z представляет 3-трифторметилфенил
Смесь N-(6-амино-1-этил-2,4-диоксо-3-пропил(1,3-дигидропиримидин-5-ил))(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-3-ил)карбоксамида (300 мг, 464 ммоль), 20% водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали, метанол удаляли при пониженном давлении и оставшуюся смесь подкисляли хлористоводородной кислотой до pH 2. Осадок отфильтровывали, промывали водой и метанолом с получением 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-диона, соединения формулы I.
1
+
6
m/z
Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,57 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,60-7,75 (м, 4H), 5,54 (с, 2H), 4,05-4,50 (м, 2H), 3,87-3,91 (м, 2H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,25 (т, 3H, J=7,03 Гц), 0,90 (т, 3H, J=7,42 Гц); МС  447,2 (М).
ПРИМЕР 20
Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b><b>(мг/капсула)</b>
Активный ингредиент
30,0
Крахмал
305,0
Стеарат магния
5,0
Указанные выше ингредиенты смешивают и заполняют смесью твердые желатиновые капсулы.
ПРИМЕР 21
Получали состав для таблеток, используя следующие ингредиенты:
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b><b>(мг/капсула)</b>
Активный ингредиент
25,0
Целлюлоза, микрокристаллическая
200,0
Коллоидный диоксид кремния
10,0
Стеариновая кислота
5,0
Компоненты смешивают и подвергают прессованию с получением таблеток.
ПРИМЕР 22
Получали композицию сухого порошка для ингаляции, содержащую следующие ингредиенты:
<b>Ингредиент</b>
<b>% мас.</b>
Активный ингредиент
5
Лактоза
95
Активный ингредиент смешивают с лактозой и смесь вводят в ингалятор для сухого порошка.
ПРИМЕР 23
Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b><b>(мг/таблетка)</b>
Активный ингредиент
30,0 мг
Крахмал
45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
35,0 мг
Поливинилпирролидон
(в виде 10% раствора в стерильной воде)
4,0 мг
Натрий карбоксиметилкрахмал
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Тальк
1,0 мг
Всего
120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 20 меш U.S. и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошкообразными частицами, затем пропускают через сито № 16 меш U.S. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50-60°C и пропускают через сито № 16 меш U.S. Натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, которые предварительно пропускают через сито № 30 меш U.S., затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют в машине для таблетирования с получением таблеток, каждая из которых имеет массу 120 мг.
ПРИМЕР 24
Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b>
Активный ингредиент
25 мг
Глицериды насыщеннных жирных кислот, до
2000 мг
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш U.S. и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого количества тепла. Смесь затем заливают в форму для суппозитория, номинальная вместимость которой 2,0 г, и дают охладиться.
ПРИМЕР 25
Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента на 5,0-мл дозу, получают следующим образом:
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b>
Активный ингредиент
50,0 мг
Ксантановая камедь
4,0 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%)
50,0 мг
Сахароза
1,75 г
Бензоат натрия
10,0 мг
Отдушка и краситель
q.v.
Дистиллированная вода, до
5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито № 10 меш U.S. и затем смешивают с предварительно полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, отдушку и краситель разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.
ПРИМЕР 26
Композиции для подкожного введения можно получить следующим образом:
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b>
Активный ингредиент
5,0 мг
Кукурузное масло
1,0 мг
ПРИМЕР 27
Получали препарат для инъекций следующего состава:
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество</b>
Активный ингредиент
2,0 мг/мл
Маннит, USP
50 мг/мл
Глюконовая кислота, USP
q.s. (рН 5-6)
Вода (дистиллированная, стерильная)
q.s. до 1,0 мл
Газообразный азот, NF
q.s.
ПРИМЕР 28
Получали препарат местного нанесения следующего состава:
<b>Ингредиенты</b>
<b>Граммы</b>
Активный ингредиент
0,2-10
Span 60
2,0
Tween 60
2,0
Минеральное масло
5,0
Вазелин
0,10
Метилпарабен
0,15
Пропилпарабен
0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол)
0,01
Вода
q.s. до 100
Все перечисленные выше ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают при перемешивании до 60°С. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, а затем добавляют воду q.s. до 100 г.
ПРИМЕР 29
Композиция замедленного высвобождения
<b>Ингредиент</b>
<b>Масса в пределах (%)</b>
<b>Предпочтительные пределы(%)</b>
<b>Наиболее предпочтительно</b>
Активный ингредиент
50-95
70-90
75
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель)
1-35
5-15
10,6
Сополимер метакриловой кислоты
1-35
5-12,5
10,0
Гидроксид натрия
0,1-1,0
0,2-0,6
0,4
Гидроксипропилметилцеллюлоза
0,5-5,0
1-3
2,0
Стеарат магния
0,5-5,0
1-3
2,0
Композиции замедленного высвобождения по настоящему изобретению получают следующим образом: соединение, и pH-зависимое связующее, и любые необязательные эксципиенты тесно смешивают (сухое смешивание). Полученную сухим смешиванием смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который разбрызгивают в порошкообразную смесь. Гранулят сушат, просеивают через сито, смешивают с необязательными смазывающими веществами (такими как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительные водные растворы сильных оснований представляют растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно, гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащей до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты).
На полученные таблетки можно нанести покрытие при помощи необязательного пленкообразующего вещества в целях индентификации, маскировки вкуса и для облегчения их проглатывания. Пленкообразующее вещество типично присутствует в количестве в пределах 2-4% от массы таблетки. Подходящие пленкообразующие вещества хорошо известны из уровня техники и включают гидроксипропил метилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (сополимеры диметиламиноэтилметакрилата/метилбутилметакрилата - Eudragit E- Rohm. Pharma) и т.п. Такие пленкообразующие вещества, необязательно, могут содержать красители, пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.
Прессованные таблетки, предпочтительно, имеют твердость, достаточную для выдерживания давления при сжатии 8 кПа. Размер таблетки, прежде всего, зависит от количества соединения в таблетке. Обычно таблетки включают от 300 до 1100 мг соединения в виде свободного основания. Предпочтительно, таблетки включают количество соединения в виде свободного основания в пределах 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.
Для влияния на скорость растворения регулируют время, в течение которого содержащий соединение порошок подвергается мокрому смешиванию. Предпочтительно, общее время смешивания порошка, т.е. время, в течение которого порошок подвергается взаимодействию с раствором гидроксида натрия, должно находиться в пределах от 1 до 10 минут, и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы извлекают из гранулятора и помещают в сушильный аппарат с псевдоожиженным слоем для сушки при температуре около 60°C.
ПРИМЕР 30
Анализы связывания А
аденозинового рецептора
2В
Методы
Связывание радиолиганда с А
аденозиновым рецептором
2В
2В
2
3
. кДНК А аденозинового рецептора человека стабильно трансфицировали в клетки HEK-293 (указанные как клетки HEK-A2B). Монослой клеток HEK-A2B промывали один раз PBS и харвестировали в буфере, содержащем 10 мМ HEPES (pH 7,4), 10 мМ EDTA и ингибиторы протеазы. Эти клетки были гомогенизировали в Polytron в течение 1 минуты, установленном на режим 4, и центрифугировали при 29000×g в течение 15 минут при 4°C. Клеточный осадок промывали один раз буфером, содержащим 10 мМ HEPES (pH 7,4), 1 мМ EDTA и ингибиторами протеазы и снова суспендировали в том же буфере, дополненном 10% раствором сахарозы. Замороженные аликвоты хранили при температуре -80°C. Конкурентные анализы начинали смешиванием 10 нМ H-ZM241385 (Tocris Cookson) с различными концентрациями испытываемых соединений и 50 мкг мембранных белков в ТЕ буфере (50 мМ Tris и 1 мМ EDTA), дополненном с 1 Ед/мл аденозиндезаминазы. Анализируемую смесь инкубировали в течение 90 минут, инкубацию прекращали путем фильтрации, используя харвестер Packard Harvester и промывали четыре раза охлажденным на льду буфером TM (10 мМ Tris, 1 мМ MgCl, pH 7,4). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ ZM241385. Сродство соединений (т.е. значения Ki) рассчитывали, используя программу GraphPad.
Связывание радиолиганда с другими аденозиновыми рецепторами.
1
2А
3
2
2
3
125
кДНК аденозиновых рецепторов А, А, Ачеловека стабильно трансфицировали либо в клетки CHO, либо HEK-293 клетки (указанные как клетки CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3). Мембраны из этих клеток получали, используя тот же протокол, который описан выше. Конкурентные анализы начинали смешиванием 0,5 нМ 3H-CPX (для CHO-A1), 2 нМ H-ZM241385 (HEK-A2A) или 0,1 нМ I-AB-MECA (CHO-A3) с различными концентрациями испытываемых соединений и соответствующих мембран в ТЕ буфере (50 мМ Tris и 1 мМ EDTA - для CHO-A1 и НЕК-А2А) или ТЕМ буфере (50 мМ Tris, 1 мМ EDTA и 10 мМ MgCl - для CHO-A3), дополненном 1 Ед/мл аденозиндезаминазы. Анализируемую смесь инкубировали в течение 90 минут, инкубацию прекращали путем фильтрации, используя харвестер Packard и промывали четыре раза охлажденным на льду буфером TM (10 мМ Tris, 1 мМ MgCl, pH 7,4). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ СРХ (СН0-А1), 1 мкМ ZM214385 (HEK-A2A) и 1 мкM IB-МЕСА (СНО-А3). Сродство соединений (т.е. значения Ki) рассчитывали, используя программу GraphPad.
Определение количества cAMP
. Монослой трансфицированных клеток собирали в PBS, содержащем 5 мМ EDTA. Клетки промывали один раз DMEM и снова суспендировали в DMEM, содержащем 1 Ед./мл аденозиндезаминазы, при плотности 100000-500000 клеток/мл. 100 мкл суспензии клеток смешивали с 25 мкл, содержащем различные агонисты и/или антагонисты, и реакцию проводили при 37°C в течение 15 минут. По прошествии 15 минут добавляли 125 мкл 0,2 н. раствора HCl для прекращения реакции. Клетки центрифугировали в течение 10 минут при 1000 об/мин. 100 мкл супернатанта извлекали и ацетилировали. Концентрацию cAMP в надосадочной жидкости измеряли, используя прямой анализ cAMP из Assay Design.
2A
2В
2A
2В
1
3
1
3
1
3
A и А аденозиновые рецепторы связывали с Gs белками, таким образом, агонисты A аденозиновых рецепторов (такие как CGS21680) или Ааденозиновых рецепторов (такие как NECA) усиливали аккумуляцию cAMP, тогда как антагонисты этих рецепторов препятствовали индуцируемому агонистами усилению аккумуляции сAMP. A и Aаденозиновые рецепторы связывали с Gi белками, таким образом, агонисты A аденозиновых рецепторов (такие как CPA) или A аденозиновых рецепторов (такие как IB-MECA) ингибировали усиление индуцированной форсколином аккумуляции cAMP. Антагонисты A и A рецепторов препятствуют ингибированию аккумуляции сAMP.
2B
Описанные выше испытания показали, что соединения по настоящему изобретению являются A-антагонистами.
Соединения по настоящему изобретению также были испытаны в мышиной модели астмы, где использовали процедуры, раскрытые в патенте США № 6387913, соответствующая часть которого включена в настоящую заявку посредством ссылки, и испытания показали их эффективность.