НОВЫЕ СПИРОБИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ
NEW SPIROBICYCLIC ANALOGUES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым спиробициклическим аналогам, пригодным в качестве ингибиторов PRMT5. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Предпосылки к созданию изобретения
72
6
8
446
585
11
72
PRMT5, также описанный как Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen или Dart5, является одной из основных метилтрансфераз, ответственных за моно- и симметричное диметилирование аргининов. Как оказалось, посттрансляционное метилирование аргинина на гистонах и не являющихся гистонами белках имеет решающее значение для множества биологических процессов, таких как организация генома, транскрипция, дифференциация, функционирование сплайсингосом, сигнальная трансдукция и регуляция развития клеточного цикла, дифференцировка стволовых клеток и T-клеток [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. (11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. : p. 6758]. PRMT5 многоклеточных животных образует функциональный комплекс с метилосомным белком 50 (MEP50), также называемым Wdr77, коактиватором андрогенового рецептора p44 и Valois. Как повышенный уровень белка PRMT5-MEP50, так и цитоплазматическое накопление вовлечены в онкогенез рака, и недавно была установлена их взаимосвязь с неблагоприятным клиническим исходом [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. : p. 201]. Эксперименты по восстановлению клеток, которые направлены как на каталитическую, так и на каркасную функцию комплекса PRMT5-MEP50, помимо всесторонних ферментативных исследований доказали онкологическую связь между уровнем белка, локализацией и ферментативной функцией [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. (2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. (13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. (6): p. 432-7]. Такая взаимосвязь превращает PRMT5 в важную мишень для низкомолекулярных лекарственных средств против рака и других заболеваний [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. (11): p. 2041-59].
4
4
109
PRMT5 является членом подсемейства PRMT II типа, который предусматривает использование S-аденозилметионина (SAM) для получения симметричного диметилированного аргинина на гистонах и не являющихся гистонами белковых субстратах и S-аденозилгомоцистеина (SAH). Кристаллическая структура гетеро-октамерного комплекса (PRMT5)(MEP50) человека, сокристаллизованного с SAH и гистоновым H4 пептидным субстратом, показала механизм метилирования и распознавания субстрата [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. (44): p. 17960-5]. Регуляция активности PRMT5 происходит посредством огромного числа различных участников связывания, влияния на посттрансляционную модификацию, miRNA и субклеточной локализации.
36
16
Метилирование гистонов H2A и H4 на Arg3 и гистона H3 на Arg8 регулирует организацию хроматина для специфического подавления генных транскриптов, которые вовлечены в дифференцировку, трансформацию, прохождение клеточного цикла и подавление опухолей [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. (12): p. 633-41]. Кроме того, опосредованное PRMT5 метилирование гистона H4 на Arg3 может способствовать связыванию гистона с ДНК-метилтрансферазой DNMT3A и метилированию ДНК для длительного сайленсинга гена [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. (3): p. 304-11].
21
27
Не связанное с гистонами метилирование может происходить либо в цитоплазме, либо в ядре, что зависит от клеточной локализации PRMT5. Метилирование Sm белков D1 и D3, которые требуются для сборки ядерной сплайсингосомы, происходит в цитоплазме как часть"метилосомы", содержащей PRMT5 [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. (24): p. 8289-300]. Дополнительные доказательства того, что PRMT5 вовлечен в сплайсинг, были представлены условным нокаутом PRMT5 в нейральных стволовых клетках мыши. Клетки, в которых отсутствовал PRMT5, показали избирательное удержание интронов и пропускание экзонов со слабыми 5'-донорскими сайтами [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. (17): p. 1903-16].
10
13
4
26
110
Помимо участия в сплайсинге, PRMT5 оказывает влияние на ключевые пути, вовлеченные в дифференцировку клеток и гомеостаз, путем прямого метилирования ключевых узлов передачи сигнала подобно p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. (12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. (2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011. (190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. (12): p. 2940-50], NFκB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. (33): p. 13516-21].
26
28
72
Поскольку PRMT5 представляет собой одну из основных sym-Arg метилтрансфераз и вовлечен во множество клеточных процессов, повышенная экспрессия белка, похоже, является важным фактором в его онкогенности. Интересно, что трансляция PRMT5 при лимфоме из клеток мантийной зоны (MCL), по-видимому, регулируется miRNA. Хотя клетки MCL характеризуются меньшим количеством мРНК и более медленной скоростью транскрипции PRMT5, чем нормальные B-лимфоциты, уровень PRMT5 и метилирование H3R8 и H4R3 значительно увеличены [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. (15): p. 3558-69]. Повторная экспрессия miRNA, при которой связывается участок 3'UTR PRMT5, снижает уровень белка PRMT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. (20): p. 6262-77]. Удивительно, что антисмысловая РНК prmt5 была обнаружена в гене prmt5 человека, что подтверждает гипотезу о специфичной регуляции трансляции, а не о высоком уровне экспрессии мРНК [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. (11): p. 2041-59].
11
Хотя PRMT5 рассматривается как клинически подходящая мишень, пока что имеются опубликованные данные о весьма немногих селективных ингибиторах PRMT5. Совсем недавно был описан новый субнаномолярный сильный ингибитор PRMT5 (EPZ015666) с противоопухолевой активностью во множестве моделей ксенотрансплантатов MCL как первый химический реагент, подходящий для дополнительного подтверждения биологии PRMT5 и его роли при раке [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. (6): p. 432-7].
Дальнейшая разработка специфичных низкомолекулярных ингибиторов PRMT5 может привести к новым химиотерапевтическим подходам для лечения рака.
В документах WO 2016135582 и US 20160244475 описаны замещенные производные нуклеозидов, пригодные в качестве противораковых средств.
WO 2014100695A1
В документе  раскрыты соединения, пригодные для ингибирования активности PRMT5; также описаны способы применения соединений для лечения опосредованных PRMT5 нарушений.
WO 2014100730A1
В документе  раскрыты ингибиторы PRMT5, содержащие дигидро- или тетрагидроизохинолин, и пути их применения.
5
В Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. : p. 293-297 описывается синтез ряда аналогов природного продукта синефунгина и способность этих аналогов ингибировать EHMT1 и EHMT2.
В документе WO 2003070739 раскрыты частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов A1, их получение и их терапевтическое применение.
В документе WO 2012082436 раскрыты соединения и композиции в качестве модуляторов метилтрансфераз гистонов и для лечения заболеваний, вызванных модуляцией активности метилтрансфераз гистонов.
В документе WO 2014100719 раскрыты ингибиторы PRMT5 и их применения.
В документе WO 03074083 раскрыты комбинированные терапевтические средства, которые селективно уничтожают дефицитные по метилтиоаденозинфосфорилазе клетки. Аналоги MTA описаны в данном документе в качестве антитоксичных средств.
15
В Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. : p. 2829-2833 описаны структура, синтез и биологическая оценка новых субстратов 5'-дезокси-5'-метилтиоаденозинфосфорилазы (MTAP) человека.
В документе WO 2012075500 раскрыты модуляторы метилтрансферазы гистонов, представляющие собой 7-деазапурин.
В документе WO 2014035140 раскрыты соединения и композиции для модуляции активности метилтрансферазы гистонов.
В документе WO 2015200680 описаны ингибиторы PRMT5 и их применения.
В документе WO 9640686 описаны гетероциклические замещенные циклопентановые соединения и способы применения таких соединений для ингибирования аденозинкиназы.
WO 2017032840 относится к новым аналогам нуклеозидов, замещенным 6-6-бициклическим ароматическим кольцом, пригодным в качестве ингибиторов PRMT5.
WO 2017153186 относится к новым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PRMT5.
Таким образом, существует острая необходимость в новых ингибиторах PRMT5, за счет которых обеспечивается открытие новых путей для лечения или предупреждения рака, такого как, например, лимфома из клеток мантийной зоны. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений.
Соединения по настоящему изобретению являются структурно отличными и могут характеризоваться улучшенными свойствами, такими как, например, повышенная эффективность, или улучшеннаяфармакокинетика (PK) и пероральная биодоступность, по сравнению с соединениями, раскрытыми в предшествующем уровне техники.
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов PRMT5. Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности для лечения, заболеваний, таких как заболевание крови, нарушения обмена веществ, аутоиммунные нарушения, рак, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, недостаточная подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение ткани, повреждения легких и подобные.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I):
где
1
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил;
2
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил;
X представляет собой водород;
2
2
Y представляет собой -O-, -CH- или -CF-;
1
6a
Q представляет собой CR;
2
6b
Q представляет собой N или CR;
6a
6b
9a
9b
1-4
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой водород, галоген, Cалкил, -NRR или Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;
9a
9b
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой водород или Cалкил;
3a
7a
7b
1-4
2-4
3-6
R представляет собой водород, галоген, -NRR, Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, -OH или
1-4
-O-Cалкил;
7a
R представляет собой водород;
7b
3-6
1-4
R представляет собой водород, Cциклоалкил или Cалкил;
4a
8a
8b
1-4
R представляет собой водород, галоген, -NRR или Cалкил;
2
2
2
L представляет собой -CH-, -O-CH-, -CH-O- или -O-;
5
5
2
R представляет собой Ar или Het; и в случае, если L представляет собой -O- или -O-CH-, R также может представлять собой водород;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
Het представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) и (a-7),
2
где указанная моноциклическая или бициклическая ароматическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -NH;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по настоящему изобретению и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют PRMT5 сами по себе или могут подвергаться метаболизму в (более) активную форму in vivo (пролекарства) и, таким образом, могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности для лечения, заболеваний, таких как заболевание крови, нарушения обмена веществ, аутоиммунные нарушения, рак, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, недостаточная подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение ткани, повреждения легких и подобные.
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.
В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из заболеваний или состояний, указанных ранее или далее в данном документе, в частности рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования PRMT5, для лечения или предупреждения любого из заболеваний или состояний, указанных ранее или далее в данном документе, в частности рака.
Настоящее изобретение будет описано далее. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в следующих разделах. Каждый аспект, определенный таким образом, можно комбинировать с любым другим аспектом или аспектами, если явно не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, можно комбинировать с любым другим признаком или признаками, указанными как являющиеся предпочтительными или преимущественными.
Подробное описание
При описании соединений по настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, в формуле (I)), то ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом отличном случае.
Предполагается, что термин "замещенный" во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или явно не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности, от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", заменены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что в результате замещения образуется химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Если при фрагменте находятся два или более заместителей, то они могут, если иное не указано или явно не следует из контекста, заменять атомы водорода при одном и том же атоме или они могут заменять атомы водорода при разных атомах во фрагменте.
x-y
1-4
1-3
Приставка "C" (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, Cалкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, Cалкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода и т. д.
Термин "галоген" в качестве группы или части группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или явно не следует из контекста.
1-4
n
2n+1
1-4
1-4
Термин "Cалкил" в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы CH, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. Cалкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Cалкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе используется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать названная группа.
1-4
Cалкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т. п.
1-4
Специалист в данной области техники поймет, что неограничивающие примеры подходящего -O-Cалкила включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
2-4
Термин "Cалкенил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, представляет собой линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и содержащую двойную связь углерод-углерод, такую как без ограничения этенил, пропенил, бутенил, 1-пропен-2-ил и т. п.
3-6
Термин "Cциклоалкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, представляет собой циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
2
5
В случае если L представляет собой -O-CH-, предполагается, что кислород (O) присоединен к R.
2
В случае если L представляет собой -CH-O-, предполагается, что кислород (O) присоединен к спиро-фрагменту.
Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, "---" означает связь для присоединения к остальной части молекулы формулы (I).
Термин "субъект", используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему (например, к кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно к человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает облегчение или купирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.
Предполагается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Предполагается, что термин "лечение", используемый в данном документе, обозначает все способы, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Подразумевается, что термин "соединения по (настоящему) изобретению", используемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разными значениями энергии, которые являются взаимопревращаемыми вследствие низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) предусматривают взаимопревращения вследствие миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры предусматривают взаимопревращения посредством перегруппировки некоторых электронов связи.
Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.
Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров. Если стереохимия любого конкретного хирального атома не определена в структурах, показанных в данном документе, тогда рассматриваются все стереоизомеры, и они включаются как соединения по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и таутомерные формы. Однако, если стереохимия, как отмечено в предыдущем абзаце, указана с помощью связей, которые представлены в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показаны как имеющие конкретную конфигурацию (например, R, S), то таким образом указан и определен данный стереоизомер. Будет ясно, что это также относится к подгруппам формулы (I).
Из этого следует, что одно соединение может по возможности существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используют взаимозаменяемо.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограничения вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или
(−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что данный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т. е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомера (S); если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит изомера Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) и их сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получить с помощью традиционных способов, например, при реакции формы свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующих кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, in vacuo, с помощью сублимационной сушки или фильтрации). Соли также можно получить путем обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с применением подходящей ионообменной смолы.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I) и их сольваты.
Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.
Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, например, с первичными, вторичными и третичными алифатическими и с ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, солевую форму можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Для целей настоящего изобретения пролекарства также включены в объем настоящего изобретения.
Термин "пролекарство" соответствующего соединения по настоящему изобретению включает любое соединение, которое после перорального или парентерального введения, в частности перорального введения, метаболизируется in vivo с образованием данного соединения в экспериментально определяемом количестве и в течение предварительно определенного времени (например, в течение интервала между приемом доз от 6 до 24 часов (т. е. при приеме доз от одного до четырех раз в сутки)). Во избежание неоднозначности толкования, термин "парентеральное" введение включает все формы введения, отличные от перорального введения, в частности, внутривенную (IV), внутримышечную (IM) и подкожную(SC) инъекцию.
1-4
1-4
1
2
Пролекарства можно получить путем модификации присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, что данные результаты модификации расщепляются in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Модификации обычно получают путем синтеза исходного соединения с заместителем пролекарства. В целом, пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, где гидроксильная, амино-, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении по настоящему изобретению связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино-, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно; в частности, где гидроксильная группа в соединении по настоящему изобретению связана с любой группой (например, с -C(=O)-Cалкилом), которая может быть отщеплена in vivo с восстановлением свободного гидроксила. В контексте настоящего изобретения пролекарства, в частности, представляют собой соединения формулы (I) или их подгруппы, где R и/или R представляют собой -C(=O)-Cалкил.
Примеры пролекарств включают без ограничения сложные эфиры и карбаматы гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общую информацию о пролекарствах можно найти, например, в Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим определенный стереоизомер, то предпочтительно указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных из встречающихся в природе).
2
3
11
13
14
13
15
17
18
32
33
35
18
36
122
123
125
131
75
76
77
82
2
3
11
18
2
Все изотопы и изотопные смеси любого конкретного атома или элемента, определенных в данном документе, рассматриваются в рамках соединений по настоящему изобретению, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, как с природным изотопным составом, так и в изотопно-обогащенной форме. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как H, H, C, C, C, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I, I, I, I,Br, Br, Br и Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы из H, H, C и F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой H. В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.
3
14
3
14
2
15
13
11
18
Определенные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные H и C) применимы в анализах распределения субстрата в тканях. Изотопы тритий (H) и углерод-14 (C) применимы вследствие легкости их получения и возможности выявления. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т. е. H), может давать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Позитронно-активные изотопы, такие как O, N, C и F, применимы для исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) для оценки степени занятости рецептора субстратом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где
1
R представляет собой водород;
2
R представляет собой водород;
X представляет собой водород;
2
2
Y представляет собой -O-, -CH- или -CF-;
1
6a
Q представляет собой CR;
2
6b
Q представляет собой N или CR;
6a
6b
9a
9b
1-4
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой водород, галоген, Cалкил, -NRR или Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;
9a
9b
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой водород или Cалкил;
3a
7a
7b
1-4
2-4
3-6
R представляет собой водород, галоген, -NRR, Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, -OH или
1-4
-O-Cалкил;
7a
R представляет собой водород;
7b
3-6
1-4
R представляет собой водород, Cциклоалкил или Cалкил;
4a
8a
8b
1-4
R представляет собой водород, галоген, -NRR или Cалкил;
2
2
2
L представляет собой -CH-, -O-CH-, -CH-O- или -O-;
5
5
2
R представляет собой Ar или Het; и в случае, если L представляет собой -O- или -O-CH-, R также может представлять собой водород;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
Het представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) и (a-7),
2
где указанная моноциклическая или бициклическая ароматическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -NH;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где
1
1-4
R представляет собой -C(=O)-Cалкил;
2
1-4
R представляет собой -C(=O)-Cалкил;
X представляет собой водород;
2
2
Y представляет собой -O-, -CH- или -CF-;
1
6a
Q представляет собой CR;
2
6b
Q представляет собой N или CR;
6a
6b
9a
9b
1-4
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой водород, галоген, Cалкил, -NRR или Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;
9a
9b
1-4
каждый из R и R независимо представляет собой водород или Cалкил;
3a
7a
7b
1-4
2-4
3-6
R представляет собой водород, галоген, -NRR, Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, -OH или
1-4
-O-Cалкил;
7a
R представляет собой водород;
7b
3-6
1-4
R представляет собой водород, Cциклоалкил или Cалкил;
4a
8a
8b
1-4
R представляет собой водород, галоген, -NRR или Cалкил;
2
2
2
L представляет собой -CH-, -O-CH-, -CH-O- или -O-;
5
5
2
R представляет собой Ar или Het; и в случае, если L представляет собой -O- или -O-CH-, R также может представлять собой водород;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
Het представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) и (a-7),
2
где указанная моноциклическая или бициклическая ароматическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -NH;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где
1
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил;
2
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил;
X представляет собой водород;
2
2
Y представляет собой -O-, -CH- или -CF-;
1
6a
Q представляет собой CR;
2
6b
Q представляет собой N или CR;
6a
6b
R и R представляют собой водород;
3a
7a
7b
1-4
2-4
3-6
R представляет собой водород, галоген, -NRR, Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, -OH или
1-4
-O-Cалкил;
7a
R представляет собой водород;
7b
3-6
1-4
R представляет собой водород, Cциклоалкил или Cалкил;
4a
R представляет собой водород;
2
2
2
L представляет собой -CH-, -O-CH-, -CH-O- или -O-;
5
5
2
R представляет собой Ar или Het; и в случае, если L представляет собой -O- или -O-CH-, R также может представлять собой водород;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена;
Het представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) и (a-7),
2
где указанная моноциклическая или бициклическая ароматическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -NH;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где
1
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил;
2
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил;
X представляет собой водород;
2
Y представляет собой -O- или -CH-;
1
6a
Q представляет собой CR;
2
6b
Q представляет собой N или CR;
6a
6b
R и R представляют собой водород;
3a
7a
7b
R представляет собой галоген или -NRR;
7a
R представляет собой водород;
7b
R представляет собой водород;
4a
R представляет собой водород;
2
2
2
L представляет собой -CH-, -O-CH-, -CH-O- или -O-;
5
5
2
R представляет собой Ar или Het; и в случае, если L представляет собой -O- или -O-CH-, R также может представлять собой водород;
Ar представляет собой фенил;
Het представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) и (a-7),
2
где указанная моноциклическая или бициклическая ароматическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -NH;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где
1
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил; в частности - водород;
2
1-4
R представляет собой водород или -C(=O)-Cалкил; в частности - водород;
X представляет собой водород;
Y представляет собой -O-;
1
6a
Q представляет собой CR;
2
Q представляет собой N;
6a
R представляет собой водород;
3a
7a
7b
R представляет собой -NRR;
7a
R представляет собой водород;
7b
R представляет собой водород;
4a
R представляет собой водород;
L представляет собой -O-;
5
R представляет собой Het;
2
Het представляет собой (a-1), необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -NH;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
2
(i) Y представляет собой -O- или -CH-;
6a
6b
(ii) R и R представляют собой водород;
3a
7a
7b
(iii) R представляет собой галоген или -NRR;
7a
7b
(iv) R представляет собой водород; R представляет собой водород;
4a
(v) R представляет собой водород;
(vi) Ar представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
1
2
R и R представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
1
2
1-4
1-4
R представляет собой -C(=O)-Cалкил; R представляет собой -C(=O)-Cалкил.
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где Y представляет собой -CH-.
2
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где Y представляет собой -CH- или -CF-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где Y представляет собой -O-.
3a
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R представляет собой галоген,
7a
7b
1-4
2-4
3-6
1-4
-NRR, Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, -OH или -O-Cалкил.
3a
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R представляет собой галоген или
7a
7b
-NRR.
3a
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R представляет собой Cl или
7a
7b
-NRR.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
3a
7a
7b
R представляет собой Cl или -NRR;
7a
7b
R и R представляют собой водород.
3a
3a
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R представляет собой галоген; в частности - где R представляет собой хлор.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
3a
7a
7b
7a
7b
R представляет собой -NRR; R и R представляют собой водород.
1
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R и R представляют собой
1-4
3a
-C(=O)-Cалкил; и R представляет собой галоген.
1
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R и R представляют собой
1-4
3a
-C(=O)-Cалкил; и R представляет собой хлор.
1
2
3a
7a
7b
7a
7b
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где R и R представляют собой H; и R представляет собой -NRR; R и R представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Y представляет собой O;
2
Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
2
2
6b
если Y представляет собой -CH- или -CF-; Q представляет собой N или CR;
2
если Y представляет собой -O-; Q представляет собой N.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
2
2
6b
6b
если Y представляет собой -CH- или -CF-; Q представляет собой N или CR; R представляет собой водород;
2
если Y представляет собой -O-; Q представляет собой N.
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где Q представляет собой N.
2
6b
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где Q представляет собой CR.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
6b
Q представляет собой CR;
6b
R представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
5
R представляет собой Ar или Het.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
5
R представляет собой Het.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-1), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-2), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-3), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-4), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-5), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-6), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Het представляет собой (a-7), необязательно замещенную, как определено в любом из других вариантов осуществления.
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где L представляет собой -CH-.
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где L представляет собой -O-CH-.
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где L представляет собой -CH-O-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где L представляет собой -O-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
2
L представляет собой -CH- или -O-CH-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
L представляет собой -CH-O- или -O-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
2
2
L представляет собой -CH-, -O-CH-, -CH-O- или -O-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-x).
Будет ясно, что все переменные в структуре формулы (I-x) могут быть определены так, как они определены для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, которые указаны в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-y).
Будет ясно, что все переменные в структуре формулы (I-y) могут быть определены так, как они определены для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, которые указаны в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I), которая определена на общих реакционных схемах.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 5 и 6.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 5 и 6
и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любых приведенных в качестве примера соединений
и их свободных оснований, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (XXX),
где
2
2
Y представляет собой -O-, -CH- или -CF-;
a
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород или защитную группу для гидроксила, такую как, например, Cалкил, трет-бутилдиметилсилил, Cалкил-O-Cалкил, тетрагидропиранил,
1-4
аллил, трет-бутилдифенилсилил, бензил, -C(=O)-Cалкил или -C(=O)-фенил;
b
2
2
R представляет собой -OH, =O, -CH-OH или =CH;
b
b
b
2
2
где связь по направлению к Rпредставляет собой одинарную связь, в случае если R представляет собой -OH или -CH-OH, или двойную связь, в случае если R представляет собой =O или =CH;
c1
c2
1-4
3
3
3
3
2
3
3
R и R представляют собой -C(=O)-Cалкил, бензоил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -CH и -OCH, бензил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -CH и -OCH, или -CH-нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -CH и -OCH;
c1
c2
1-4
2
или R и R, взятые вместе, представляют собой -C(Cалкил)-;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (XXX), где
2
2
Y представляет собой -O-, -CH- или -CF-;
a
1-4
R представляет собой водород или защитную группу для гидроксила, такую как, например, Cалкил,
1-4
1-4
трет-бутилдиметилсилил, Cалкил-O-Cалкил, тетрагидропиранил,
1-4
аллил, трет-бутилдифенилсилил, бензил, -C(=O)-Cалкил или -C(=O)-фенил;
b
2
2
R представляет собой -OH, =O, -CH-OH или =CH;
b
b
b
2
2
где связь по направлению к Rпредставляет собой одинарную связь, в случае если R представляет собой -OH или -CH-OH, или двойную связь, в случае если R представляет собой =O или =CH;
c1
c2
1-4
R и R представляют собой -C(=O)-Cалкил;
c1
c2
1-4
2
или R и R, взятые вместе, представляют собой -C(Cалкил)-;
и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Аналогично соединениям формулы (I) термин "промежуточные соединения формулы (XXX)" подразумевает включение их стереоизомеров и их таутомерных форм.
c1
c2
Специалист в данной области техники поймет, что в случае если R и R, взятые вместе, представляют собой
1-4
2
-C(Cалкил)-, промежуточные соединения формулы (XXX) ограничены промежуточными соединениями формулы (XXX-A),
(XXX-A).
c1
c2
1-4
Специалист в данной области техники поймет, что в случае если R и R представляют собой -C(=O)-Cалкил, промежуточные соединения формулы (XXX) ограничены промежуточными соединениями формулы (XXX-B),
(XXX-B).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким промежуточным соединениям формулы (XXX) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где промежуточные соединения формулы (XXX) ограничены промежуточными соединениями формул (XXX-C), (XXX-D), (XXX-E), (XXX-F), (XXX-G), (XXX-H), (XXX-I) и (XXX-J).
Будет понятно, что все переменные в структурах формул (XXX-A), (XXX-B), (XXX-C), (XXX-D), (XXX-E), (XXX-F), (XXX-G), (XXX-H), (XXX-I) и
(XXX-J) могут быть определены так, как они определены для промежуточных соединений формулы (XXX) или любой их подгруппы, которые указаны в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким промежуточным соединениям формулы (XXX) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
Y представляет собой -O-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким промежуточным соединениям формулы (XXX) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
2
2
Y представляет собой -CH- или -CF-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким промежуточным соединениям формулы (XXX) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
a
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, трет-бутилдиметилсилил, Cалкил-O-Cалкил, тетрагидропиранил, аллил, трет-бутилдифенилсилил, бензил, -C(=O)-Cалкил или
-C(=O)-фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким промежуточным соединениям формулы (XXX) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или к любой их подгруппе, которые указаны в любом из других вариантов осуществления, где
a
1-4
R представляет собой водород, Cалкил или трет-бутилдиметилсилил.
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений формулы (XXX) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в синтезе соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
Способы получения
В этом разделе, как и во всех других разделах, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, определенные в данном документе.
Общее получение некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описано ниже в данном документе и в конкретных примерах. Соединения формулы (I), как правило, получают из исходных материалов, которые либо являются коммерчески доступными, либо получают стандартными способами синтеза, традиционно применяемыми специалистами в данной области, либо получают, как описано в конкретных примерах. Подразумевается, что следующие схемы только представляют примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.
В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению также можно получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в комбинации со стандартными способами синтеза, традиционно применяемыми специалистами в области органической химии, или в комбинации со способами синтеза, описанными в WO 2017/153186 и WO 2017/032840.
2
2
Специалист в данной области техники поймет, что соединения, где "Y представляет собой -CF-", как правило, могут быть получены в соответствии с аналогичными протоколами реакций, описанными на общих схемах, где "Y представляет собой -CH-".
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, при этом они требуются в конечном продукте для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой. Это проиллюстрировано в конкретных примерах. Например, специалист в данной области техники поймет, что для некоторых реакций (таких как, например, на схеме 3, стадия 4) следует сначала обеспечить защиту аминогруппы путем применения N, N-диметилформамиддиметилацеталя, а также обеспечить удаление защитной группы после реакции. Обычные условия реакции описаны в конкретных примерах.
2
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может быть целесообразным или необходимым проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например,в атмосфере газообразного N, например, при применении NaH в реакции.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что может быть необходимым охлаждать реакционную смесь перед выделением продукта реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(продуктов) химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание с помощью микроволнового излучения вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, может также обеспечивать в результате необходимое соединение формулы (I).
3a
3a
1
2
1
2
2
3
Специалисту в данной области техники будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, соединения, где R представляет собой Cl, могут быть превращены в соединения, где R представляет собой NH, посредством реакции с NH (например, 25% в воде) в обычном растворителе, таком как, например, диоксан, при обычной температуре, составляющей приблизительно 100°C. Например, соединения формулы (I), где R и R представляют собой водород, могут быть превращены в соединения формулы (I), где R и R представляют собой
1-4
-C(=O)-Cалкил.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что большее количество соединений формулы (I) можно получать путем применения протоколов синтеза, аналогичных описанным на схемах ниже.
В случае если какой-либо из исходных материалов доступен в форме соли, специалисту будет понятно, что может быть необходимым сначала обработать соль основанием, таким как, например, N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA).
Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если иное не указано или явно не следует из контекста.
Как правило, соединения формулы (I-a) и (I-b) могут быть получены в соответствии со схемой 1.
Общая схема 1
1
5a
На схеме 1: "RG" определена как подходящая реакционноспособная группа, такая как, например, гидрокси; "R" определен как Ar или Het; и все остальные переменные на схеме 1 определены в пределах объема настоящего изобретения.
Для схемы 1, как правило, применяют следующие условия реакции.
1.
5a
1
3
Промежуточное соединение формулы (II) вводят в реакцию с R-RG; как правило, в присутствии трифенилфосфина (PPh), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура (к. т.).
2
2
. Сначала в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl (например, 37% в HO; 1 M раствор или 2 M раствор; в каждом случае необязательно в присутствии органического сорастворителя, такого как метанол), при подходящей температуре, такой как, например, от комнатной температуры до 90°C;
1-4
2
затем в присутствии подходящего ангидрида кислоты формулы (Cалкил-C=O)O с подходящим сорастворителем, таким как пиридин, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
3
3
. Промежуточное соединение формулы (IV) вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы (V), как правило, в присутствии реагента, такого как, например, N, O-бис(триметилсилил)ацетамид (BSA), реагента, такого как, например, триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSOTf), в растворителе, таком как, например, безводный CHCN; как правило, при температуре от к. т. до 100°C.
4
3
2
3a
3a
. Соединение формулы (I-a) может быть введено в реакцию с соединением формулы (I-b) в присутствии основания, такого как, например, NH (например, 25% в HO), необязательно в присутствии растворителя, такого как диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, 0°C-140°C. В частности, если R представляет собой Cl, условия реакции, описанные на стадии 4, при более низких значениях температуры в диапазоне температур будут обеспечивать сохранение Cl в положении R, при этом условия реакции, описанные на стадии 4, при более высоких значениях температуры в диапазоне температур будут обеспечивать превращение Cl в аминогруппу.
Исходные материалы на схеме 1 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалистам в данной области техники или описанных на следующих общих схемах или в конкретных примерах.
Как правило, соединения формул (I-c), (I-d) и (I-e) могут быть получены в соответствии со схемой 2.
Общая схема 2
1
5a
На схеме 2: "RG" определена как подходящая реакционноспособная группа, такая как, например, бром; "R" определен как Ar или Het; и все остальные переменные на схеме 2 определены в пределах объема настоящего изобретения.
Для схемы 2, как правило, применяют следующие условия реакции.
1.
5a
1
2
Промежуточное соединение формулы (II) вводят в реакцию с R-CH-RG; как правило, в присутствии основания, такого как NaH или трет-бутоксид калия (KOtBu), в подходящем растворителе, таком как, например, безводный N, N-диметилформамид (DMF) или THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
2
2
. Сначала в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl (например, 37% в HO; 1 M раствор или 2 M раствор; в каждом случае необязательно в присутствии органического сорастворителя, такого как метанол), при подходящей температуре, такой как, например, от комнатной температуры до 90°C;
1-4
2
затем в присутствии подходящего ангидрида кислоты формулы (Cалкил-C=O)O с подходящим сорастворителем, таким как пиридин, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
3
3
. Промежуточное соединение формулы (VII) вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы (V), как правило, в присутствии реагента, такого как, например, BSA, реагента, такого как, например, TMSOTf, в растворителе, таком как, например, безводный CHCN; как правило, при температуре от к. т. до 100°C.
4
3
2
3a
3a
. Соединение формулы (I-c) может быть введено в реакцию с соединением формулы (I-d) в присутствии основания, такого как, например, NH (например, 25% в HO), необязательно в присутствии растворителя, такого как диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, 0°C-140°C. В частности, если R представляет собой Cl, условия реакции, описанные на стадии 4, при более низких значениях температуры в диапазоне температур будут обеспечивать сохранение Cl в положении R, при этом условия реакции, описанные на стадии 4, при более высоких значениях температуры в диапазоне температур будут обеспечивать превращение Cl в аминогруппу.
В качестве альтернативы соединения формулы (I-b) могут быть получены в соответствии со схемой 3 с помощью соединений формулы (I-f).
Общая схема 3
2
5a
На схеме 3: "RG" определена как подходящая реакционноспособная группа, такая как, например, гидрокси; "R" определен как Ar или Het; "Piv" означает пивалоил, "Bz" означает бензоил; и все остальные переменные на схеме 3 определены в пределах объема настоящего изобретения.
На схеме 3 применяли следующие условия реакции.
1.
3
Промежуточное соединение формулы (VIII) может быть введено в реакцию с промежуточным соединением формулы (V), как правило, в присутствии реагента, такого как, например, BSA, реагента, такого как, например, TMSOTf, в растворителе, таком как, например, безводный CHCN; как правило, при температуре от к. т. до 100°C.
2
3
2
3a
3a
. Промежуточное соединение формулы (IX) может быть введено в реакцию с соединением формулы (I-f) в присутствии основания, такого как, например, NH (например, 25% в HO), необязательно в присутствии растворителя, такого как диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, 0°C-140°C. В частности, если R представляет собой Cl, условия реакции, описанные на стадии 2, при более низких значениях температуры в диапазоне температур будут обеспечивать сохранение Cl в положении R, при этом условия реакции, описанные на стадии 2, при более высоких значениях температуры в диапазоне температур будут обеспечивать превращение Cl в аминогруппу.
3
. Соединение формулы (I-f) может быть введено в реакцию с промежуточным соединением формулы (X), как правило, в присутствии 4-метилбензолсульфоновой кислоты (p-TsOH), в растворителе, таком как, например, ацетон; как правило при к. т.
4
3
. Как правило, в присутствии трифенилфосфина (PPh), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD), в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура (к. т.).
5
. В присутствии подходящей кислоты, такой как, например, 4 M HCl в диоксане или 4 M HCl в MeOH, с подходящим растворителем, таким как, например, MeOH, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или, в качестве альтернативы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в дихлорметане (DCM) при подходящей температуре или уксусная кислота в THF и воде при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
Как правило, соединения формулы (I-h) можно получать согласно схеме 4.
Общая схема 4
2
5a
На схеме 4: "RG" определена как подходящая реакционноспособная группа, такая как, например, гидрокси; "TBDMS" определен как трет-бутилдиметилсилил; "DMTr" определен как диметокситритил; "R" определен как Ar или Het; и все остальные переменные на схеме 4 определены в пределах объема настоящего изобретения.
На схеме 4 применяют следующие условия реакции.
1.
4
В присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол (MeOH), при подходящей температуре, такой как, например, 0°C.
2.
3
Как правило, в присутствии трифенилфосфина (PPh), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура (к. т.).
3.
Как правило, сначала удаление защитной группы с силила в присутствии реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (TBAF); в подходящем растворителе, таком как, например, THF; при подходящей температуре, такой как, например, к. т.;
2
затем реакция с подходящим реагентом, таким как, например, TfO (трифлатный ангидрид или трифторметансульфоновый ангидрид), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан (DCM), при подходящей температуре, такой как, например, 0°C;
наконец проведение реакции промежуточного соединения формулы (V) в присутствии основания, такого как, например, трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как, например, DMF, при подходящей температуре, такой как, например, от -10°C до 0°C.
4
. В присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный 1 M раствор HCl или 4 M HCl в MeOH, с подходящим растворителем, таким как, например, MeOH или этанол (EtOH), при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или, в качестве альтернативы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA) в дихлорметане (DCM) при подходящей температуре или уксусная кислота в THF и воде при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
5.
Как правило, сначала удаление защитной группы с силила в присутствии реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (TBAF); в подходящем растворителе, таком как, например, THF; при подходящей температуре, такой как, например, к. т.;
затем, как правило, в присутствии DMTrCl (диметокситритилхлорида) в растворителе, таком как, например, пиридин, при температуре, такой как комнатная температура;
2
затем реакция с подходящим реагентом, таким как, например, TfO (трифлатный ангидрид или трифторметансульфоновый ангидрид), в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин, при подходящей температуре, такой как, например, 0°C;
наконец реакция с промежуточным соединением формулы (V-a) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид (DMA), при подходящей температуре, такой как, например, от 0°C до к. т.
6.
2
3
Удаление защитной группы с диметокситритила в присутствии кислоты, такой как, например, муравьиная кислота (как правило, 80% в HO), в подходящем растворителе, таком как, например, CHCN, при подходящей температуре, такой как, например, к. т.
7.
3
Как правило, сначала в присутствии трифенилфосфина (PPh), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура (к. т.);
и затем, как правило, вторая стадия в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный 1 M раствор HCl или 4 M HCl в MeOH, с подходящим растворителем, таким как, например, MeOH или этанол (EtOH), при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или, в качестве альтернативы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA) в дихлорметане (DCM) при подходящей температуре или уксусная кислота в THF и воде при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
Как правило, соединения формулы (I-g) могут быть получены в соответствии со схемой 6.
Общая схема 5
3
5a
На схеме 5: "RG" определена как подходящая реакционноспособная группа, такая как, например, йод или бром; "TBDMS" определен как трет-бутилдиметилсилил; "DMTr" определен как диметокситритил; "R" определен как Ar или Het; и все остальные переменные на схеме 5 определены в пределах объема настоящего изобретения.
На схеме 5 применяют следующие условия реакции.
1.
3
+
-
В присутствии реагента, такого как, например, бромид метилтрифенилфосфония (MePPhBr), в присутствии основания, такого как, например, трет-бутоксид калия (KOtBu), в растворителе, таком как, например, THF, при подходящей температуре, такой как, например, от 0°C до к. т.
2.
Как правило, сначала удаление защитной группы с силила в присутствии реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (TBAF); в подходящем растворителе, таком как, например, THF; при подходящей температуре, такой как, например, к. т.;
2
затем реакция с подходящим реагентом, таким как, например, TfO (трифлатный ангидрид или трифторметансульфоновый ангидрид), в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан (DCM), при подходящей температуре, такой как, например, 0°C;
наконец реакция с промежуточным соединением формулы (V-a) в подходящем растворителе, таком как, например, DMF, при подходящей температуре, такой как, например, от -0°C до к. т.
3.
5a
3
3
На первой стадии в присутствии алкенового предшественника формулы (XIX) и 0,5 M раствора 9-BBN в THF, как правило, в атмосфере азота при температуре от комнатной температуры до температуры образования флегмы и времени реакции от 30 минут до 3 часов. На второй стадии в присутствии подходящей R-RG ("RG" определена как подходящая реакционноспособная группа, такая как, например, йод или бром) и подходящего катализатора, например 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) или 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида, и в присутствии подходящего основания, например трехосновного фосфата калия, в подходящей смеси растворителей, например на основе THF, при подходящей температуре от50°C до температуры образования флегмы и при подходящем времени реакции от 1 до 3 часов.
4.
Как правило, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный 1 M раствор HCl или 4 M HCl в MeOH, с подходящим растворителем, таким как, например, MeOH или этанол (EtOH), при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или в качестве альтернативы в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA) в дихлорметане (DCM) при подходящей температуре или уксусная кислота в THF и воде при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
Как правило, соединения формулы (I-g) могут быть получены в соответствии со схемой 6.
Общая схема 6
5
5a
На схеме 6:"R" определен в соответствии с объемом, "R" определен как Ar или Het; и все остальные переменные на схеме 6 определены в пределах объема настоящего изобретения.
На схеме 6 применяют следующие условия реакции.
1.
2
2
На первой стадии в присутствии алкенового предшественника формулы (XIX) и 0,5 M раствора 9-BBN в THF, как правило, в атмосфере азота при температуре от комнатной температуры до температуры образования флегмы и времени реакции от 30 минут до 3 часов. На второй стадии в присутствии водного раствора основания, такого как, например, водный раствор NaOH, в присутствии окисляющего средства, такого как, например HO, как правило, при температуре от 0°C до к. т.
2.
3
Как правило, в присутствии трифенилфосфина (PPh), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура (к. т.).
3.
Как правило, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный 1 M раствор HCl или 4 M HCl в MeOH, с подходящим растворителем, таким как, например, MeOH или этанол (EtOH), при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или, в качестве альтернативы, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA) в дихлорметане (DCM) при подходящей температуре или уксусная кислота в THF и воде при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
Как правило, промежуточные соединения формулы (XXIV) и (XXV) могут быть получены в соответствии со схемой 7.
Общая схема 7
1
2
2
2
На схеме 7: "Y" представляет собой -CH- или -CF-, "Y" представляет собой -O-, и все другие переменные определены в пределах объема настоящего изобретения.
1
1. (Если Y ограничен Y) в присутствии бромида метилтрифенилфосфония, подходящего основания, такого как, например, KOtBu, в обычном растворителе, таком как, например, THF, при к. т.
2.
2
(Если Y ограничен Y) в присутствии бис(циклопентадиенил)диметилтитана (№ по CAS: 1271-66-5), в обычном растворителе, таком как, например, THF, при обычной температуре, такой как 70°C.
Специалист поймет, что промежуточные соединения формул (XXIV) и (XXV) могут быть использованы в синтезе соединений формулы (I) и могут быть использованы непосредственно или опосредованно (сначала превращение в другое промежуточное соединение) в реакциях, таких как любые из других общих схем, в частности в реакциях из общих схем 5 и 6.
Во всех данных способах получения продукты реакции можно выделять из реакционной среды и, при необходимости, дополнительно очищать в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными в получении хирально чистых соединений формулы (I). Смеси энантиомеров промежуточных соединений также являются пригодными в получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.
Фармакология
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность PRMT5.
В частности, соединения по настоящему изобретению связывают фермент PRMT5 и конкурентно природный субстрат SAM (S-аденозил-L-метионин) с ингибированием такого фермента.
Таким образом, предполагается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть применимы для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как заболевание крови, нарушения обмена веществ, аутоиммунные нарушения, рак, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, недостаточная подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение ткани, повреждения легких и подобные.
В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтические композиции на их основе могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как аллергия, астма, рак гемопоэтической системы, рак легкого, рак предстательной железы, меланома, нарушение обмена веществ, диабет, ожирение, заболевание крови, серповидноклеточная анемия и т. п.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как пролиферативное нарушение, такое как аутоиммунное заболевание, рак, доброкачественная опухоль или воспалительное заболевание.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как нарушение обмена веществ, включающее диабет, ожирение; пролиферативное нарушение, включающее рак, рак гемопоэтической системы, рак легкого, рак предстательной железы, меланому или рак поджелудочной железы; заболевание крови; гемоглобинопатия; серповидноклеточная анемия; β-талассемия, воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание, например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и подобные.
В некоторых вариантах осуществления ингибирование PRMT5 с помощью предусматриваемого соединения может быть пригодным в лечении или предупреждении, в частности лечении, следующего неограничивающего перечня видов рака: рак молочной железы, рак легкого, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак гемопоэтической системы, лимфома, медуллобластома, аденокарцинома прямой кишки, аденокарцинома толстой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, аденокистозная карцинома, аденокарцинома легкого, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, опухоли головного мозга, гепатоцеллюлярная карцинома, почечно-клеточная карцинома, меланома, олигодендроглиома, светлоклеточная карцинома яичников и серозная кистозная аденома яичников.
Примеры нарушений обмена веществ, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения диабет или ожирение.
Примеры заболеваний крови, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения гемоглобинопатию, такую как серповидноклеточная анемия или β-талассемия.
Примеры рака, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения невриному слухового нерва, аденокарциному, рак надпочечника, рак анального канала, ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиальную саркому, гемангиосаркому), рак аппендикса, доброкачественную моноклональную гаммапатию, рак желчного пузыря (например, холангиокарциному), рак мочевого пузыря, рак молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак молочной железы, медуллярную карциному молочной железы), рак головного мозга (например, менингиому; глиому, например, астроцитому, олигодендроглиому; медуллобластому), рак бронхов, карциноидную опухоль, рак шейки матки (например, аденокарциному шейки матки), хордому, хориокарциному, краниофарингиому, колоректальный рак (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденокарциному), карциному эпителия, эпендимому, эндотелиoсаркому (например, саркому Капоши, идиопатическую множественную геморрагическую саркому), рак эндометрия (например, рак матки, саркому матки), рак пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта), саркому Юинга, рак глаза (например, внутриглазную меланому, ретинобластому), семейную гиперэозинофилию, рак желчного пузыря, рак желудка (например, аденокарциному желудка), гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному головы и шеи), рак ротовой полости (например, плоскоклеточную карциному ротовой полости (OSCC), рак глотки (например, рак глотки, рак гортани, рак носоглотки, рак ротоглотки)), виды рака гемопоэтической системы (например, лейкемию, такую как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, B-клеточный ALL, T-клеточный ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, B-клеточный AML, T-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, B-клеточный CML, T-клеточный CML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, B-клеточный CLL, T-клеточный CLL)); лимфому, такую как Ходжкинская лимфома (HL) (например, B-клеточную HL, T-клеточную HL) и неходжкинская лимфома (NHL) ((например, B-клеточную NHL, такую как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (DLBCL)))), фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), лимфомы из B-клеток маргинальной зоны (например, лимфомы, ассоциированные с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), узловую лимфому из B-клеток маргинальной зоны, лимфому из B-клеток маргинальной зоны селезенки), первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, лимфоплазмоцитарная лимфома (т. е. "макроглобулинемия Вальденстрема"), иммунобластная крупноклеточная лимфома, волосатоклеточный лейкоз (HCL), В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников и первичная лимфома центральной нервной системы (CNS); а также T-клеточная NHL, такая как T-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников, периферическая Т-клеточная лимфома (PTCL) (например, кожную Т-клеточную лимфому (CTCL) (например, грибовидный микоз, синдром Сезари), ангиоиммунобластомная Т-клеточная лимфома, экстранодальная Т-клеточная лимфома из естественных киллеров, Т-клеточная лимфома с энтеропатией, подкожная Т-клеточная лимфома типа панникулита, анапластическая крупноклеточная лимфома); cочетание одного или нескольких из лейкоза/лимфомы, описанных выше; и множественную миелому (MM), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей), гемангиобластому, воспалительные миофибробластические опухоли, иммуноцитарный амилоидоз, рак почек (например, нефробластому почки, также называемую опухолью Вильмса, почечно-клеточную карциному), рак печени (например, гепатоцеллюлярный рак (HCC), злокачественную гепатому), рак легкого (например, бронхогенную карциному, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточный рак легкого (SLC), аденокарциному легкого, карциному легкого Льюиса, нейроэндокринные опухоли легкого: типичный карциноид, атипичный карциноид, мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и крупноклеточную нейроэндокринную карциному), лейомиосаркому (LMS), мастоцитоз (например, системный мастоцитоз), миелодиспластические синдромы (MDS), мезотелиому, миелопролиферативное нарушение (MPD) (например, истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ET), агногенную миелоидную метаплазию (AMM), также называемую миелофиброзом (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), гиперэозинофильный синдром (HES)), нейробластому, нейрофиброму (например, нейрофиброматоз (NF) типа 1 или типа 2, шванноматоз), нейроэндокринный рак (например, гастроэнтеропанкреатическую нейроэндокринную опухоль (GEP-NET), карциноидную опухоль), остеосаркому, рак яичников (например, цистаденокарциному, эмбриональный рак яичников, аденокарциному яичников), папиллярную аденокарциному, рак поджелудочной железы (например, аденокарциному поджелудочной железы, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную опухоль (IPMN), инсулома), рак полового члена (например, болезнь Педжета полового члена и мошонки), пинеалому, примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT), рак предстательной железы (например, аденокарциному предстательной железы), рак прямой кишки, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, рак кожи (например, плоскоклеточную карциному (SCC), кератоакантому (KA), меланому, базалиому (BCC)), рак тонкой кишки (например, рак аппендикса), карциному мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), липосаркому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), хондросаркому, фибросаркому, миксосаркому), карциному сальных желез, карциному потовых желез, синовиому, рак яичка (например, семиному, эмбриональную карциному яичка), рак щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы (PTC), медуллярный рак щитовидной железы), рак уретры, рак влагалища, рак вульвы (например, болезнь Педжета вульвы).
Примеры нейродегенеративных заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, болезнь Альцгеймера, деменцию, ассоциированную со СПИДом, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и мозжечковую дегенерацию.
Примеры сердечно-сосудистых заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения гипертрофию сердца, рестеноз, атеросклероз и гломерулонефрит.
Примеры воспалительных заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения воспаление, ассоциированное с акне, анемию (например, апластическую анемию, гемолитическую аутоиммунную анемию), ринит, астму, артериит (например, полиартериит, височный артериит, узелковый периартериит, артериит Такаясу), артрит (например, кристаллический артрит, остеоартрит, псориатический артрит, подагрический артрит, реактивный артрит, ревматоидный артрит и артрит Рейтера), заболевание верхних дыхательных путей, анкилозирующий спондилит, амилоз, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, аллергии или аллергические реакции, атеросклероз, бронхит, бурсит, хронический простатит, конъюнктивит, болезнь Чагаса, хроническое обструктивное заболевание легкого, дивертикулит, дерматомиозит, диабет (например, сахарный диабет I-го типа, сахарный диабет 2-го типа), заболевание кожи (например, псориаз, экзему, реакции гиперчувствительности при экземе, ожоги, дерматит, зуд (чесотку)), эндометриоз, синдром Гийена-Барре, инфекцию, ишемическую болезнь сердца, болезнь Кавасаки, гломерулонефрит, гингивит, гиперчувствительность, головные боли (например, головные боли при мигрени, головные боли напряжения), кишечную непроходимость (например, послеоперационную кишечную непроходимость и кишечную непроходимость при сепсисе), идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, интерстициальный цистит (синдром раздраженного мочевого пузыря), нарушение работы желудочно-кишечного тракта (например, выбранное из пептических язв, регионарного энтерита, дивертикулита, желудочно-кишечного кровотечения, эозинофильных нарушений работы желудочно-кишечного тракта (например, эозинофильного эзофагита, эозинофильного гастрита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного колита), гастрита, диареи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GORD или ее синоним GERD), воспалительного заболевания кишечника (IBD) (например, болезни Крона, язвенного колита, коллагенозного колита, лимфоцитарного колита, ишемического колита, воспаления в отключенной кишке, синдрома Бехчета, неуточненного колита) и синдрома воспаленного кишечника (IBS)), волчанку, кольцевидную склеродермию, миастению, ишемию миокарда, рассеянный склероз, нефротический синдром, обыкновенную пузырчатку, пернициозную анемию, пептические язвы, полимиозит, первичный билиарный цирроз, нейровоспаление, ассоциированное с мозговыми нарушениями (например, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера), простатит, хроническое воспаление, ассоциированное с лучевым поражением черепа, воспалительное заболевание органов таза, реперфузионное повреждение, регионарный энтерит, ревматическую атаку, системную красную волчанку, склеродермию, склеродому, саркоидоз, виды спондилоартропатии, синдром Шегрена, тиреоидит, отторжение трансплантата, тендинит, травму или повреждение (например, обморожение, воздействие химических раздражителей, токсины, рубцевание, ожоги, физическое повреждение), васкулит, витилиго и гранулематоз Вегенера.
В частности, воспалительное заболевание представляет собой острое воспалительное заболевание (например, воспаление вследствие инфекции). В частности, воспалительное заболевание представляет собой хроническое воспалительное заболевание (например, состояния, вызванные астмой, артритом и воспалительным заболеванием кишечника). Соединения могут также быть пригодны в лечении воспаления, ассоциированного с травмой и миалгией невоспалительного характера. Соединения могут также быть пригодны в лечении воспаления, ассоциированного с раком.
Примеры аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничений артрит (включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, дегенеративные поражения суставов, такие как остеоартрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит, недифференцированный спондилит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, боковой амиотрофический склероз, амилоз, рассеянный склероз, острый плечекистевой синдром, псориатический и хронический артрит у детей), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхит, тендинит, бурсит, заболевание кожи (например, псориаз, экзему, реакции гиперчувствительности при экземе, ожоги, дерматит, зуд (чесотку)), энурез, эозинофильную болезнь, нарушение желудочно-кишечного тракта (например, выбранное из пептических язв, регионарного энтерита, дивертикулита, желудочно-кишечного кровотечения), эозинофильные нарушения желудочно-кишечного тракта (например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит), гастрит, диарею, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GORD или ее синоним GERD), воспалительное заболевание кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, синдром Бехчета, неуточненный колит) и синдром воспаленного кишечника (IBS)), и нарушения, облегчаемые прокинетическими средствами (например, непроходимость кишечника, послеоперационную непроходимость кишечника и непроходимость кишечника при сепсисе; гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GORD или ее синоним GERD); эозинофильный эзофагит, парез желудка, такой как диабетический парез желудка; пищевую непереносимость и пищевые аллергии и другие функциональные нарушения кишечника, такие как неязвенная диспепсия (NUD) и экстракардиальная боль в груди (NCCP, включая реберный хондрит)).
В конкретном варианте осуществления предусматриваемое соединение может быть пригодно в перепрограммировании соматических клеток, в таком как перепрограммирование соматических клеток в стволовые клетки. В конкретном варианте осуществления предусматриваемое соединение может быть пригодно в развитии половых клеток и, таким образом, представляются пригодными в областях репродуктивной технологии и регенеративной медицины.
Другие заболевания, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения ишемическое повреждение, ассоциированное с инфарктом миокарда, иммунные заболевания, инсульт, аритмию, заболевания печени, вызванные токсинами или связанные с приемом алкоголя, чувствительный к аспирину риносинусит, муковисцидоз, боли при раке и заболевания крови, например, хроническую анемию и апластическую анемию.
Соединения по настоящему изобретению также могут иметь терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора", или их можно назначать в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".
Термин "радиосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низкой молекулярной массой, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.
Термин "хемосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низкой молекулярной массой, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению с помощью химиотерапевтических средств.
В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих: радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, соединения на основе 2-нитроимидазола и соединения на основе диоксида бензотриазина), имитирующие кислород или, в качестве альтернативы, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включаются в ДНК раковых клеток и, таким образом, способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или препятствуют нормальным механизмам репарации ДНК; и различные другие возможные механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EO9,
RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в целевые клетки; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль с помощью дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые обеспечивают включение хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в целевые клетки; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Было обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, являются пригодными в комбинации с противоопухолевыми средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к стандартным химиотерапевтическим средствам, и для усиления эффективности таких соединений в отношении чувствительных к лекарственным средствам злокачественных новообразований.
снижать риск рецидива рака
Соединения по настоящему изобретению могут также .
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (XXX) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, предназначенным для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании активности PRMT5.
Соединения по настоящему изобретению могут представлять собой «противораковые средства», причем данный термин также охватывает «средства против роста опухолевых клеток» и «противоопухолевые средства».
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в лечении упомянутых выше заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных PRMT5 заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата для ингибирования PRMT5.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, которые можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Ввиду применимости соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов предусмотрен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Указанные способы предусматривают введение, т. е. системное введение или местное применение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, в том числе людям.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное терапевтическое суточное количество будет составлять от приблизительно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности, от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Особенно эффективное терапевтическое суточное количество будет составлять от приблизительно 0,01 до 1,00 г два раза в сутки (BID), более конкретно от 0,30 до 0,85 г BID; еще более конкретно 0,40 г BID. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в данном документе активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, изменяться в каждом конкретном случае, например, в отношении определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего их пациента, а также конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению.
Способ лечения может также предусматривать введение активного ингредиента согласно схеме от одного до четырех введений в сутки. В данных способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раком состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия предусматривает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в его собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, если он представлен в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусматривается фармацевтическая композиция и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и должны не являться вредными для получающих их пациентов.
Для облегчения введения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно отметить все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются целесообразными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального применения может использоваться любая из общепринятых фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п. в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, настойки, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие средства, разрыхлители и т. п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального применения, и в таком случае, разумеется, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере в значительной степени будет содержать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать инъекционные растворы, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъекционные растворы, содержащие соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данной цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать инъекционные суспензии, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования в препараты в жидкой форме непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными при получении требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в виде мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты, являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т. п., а также их отдельные множества.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в составе фармацевтических композиций может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или сульфобутил-β-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, еще более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99,95% по весу, более предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, еще более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в пересчете на общий вес композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения по настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медицинского препарата, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно предпочтительно использовать в комбинации с перенацеливанием иммунных клеток на основе антител, например, с перенацеливанием T-клеток/нейтрофилов. Этого можно достигать, например, с помощью биспецифических моноклональных антител или искусственных рецепторов T-клеток.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами в терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (средств для поддерживающей терапии) включают без ограничения:
- координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
TM
- соединения на основе таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанные с белком (Abraxane), или доцетаксел;
- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения на основе камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан-HCl;
- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные эпиподофиллотоксинов или подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;
- противоопухолевые производные нуклеозидов, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин-HCl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;
- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин-HCl, валрубицин;
- молекулы, которые целенаправленно воздействуют на IGF-1-рецептор, например пикроподофилин;
- производные тетракарцина, например, тетрокарцин A;
- глюкокортикоиды, например преднизон;
- антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело CD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
- антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
- дифференцирующие средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (RAMBA), например аккутан;
- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;
- антифолаты, например преметрексед динатрия;
- антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;
- тубулин-связывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
- ингибиторы киназ (например, ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;
- ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
- ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;
- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN.41 или бортезомиб;
- йонделис;
- ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
- ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;
- рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферон-альфа 2a, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b;
- ингибиторы MAPK;
- ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;
- триоксид мышьяка;
- аспарагиназу;
- стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
- агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
- талидомид, леналидомид;
- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемазу, пегаспаргазу, расбуриказу;
- миметики BH3, например ABT-737;
- ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, CI-1040;
- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновую кислоту; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
- стероидный ингибитор цитохрома P450 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.
- ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;
- ингибиторы mTOR, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы mTOR-киназы;
- ингибиторы PI3K и двойные ингибиторы mTOR/PI3K;
- ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидроксихлорохин;
- антитела, которые повторно активируют иммунную реакцию на опухоли, например, ниволумаб (к PD-1), ламбролизумаб (к PD-1), ипилимумаб (к CTLA4) и MPDL3280A (к PD-L1).
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение в соответствии с настоящим изобретением и, в качестве дополнительного активного ингредиента, одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.
Одно или несколько других медицинских средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в отдельных или единичных композициях) или последовательно в произвольном порядке. В последнем случае два или более соединений будут вводиться на протяжении периода, в количестве и способом, которые являются достаточными для гарантирования того, что будет достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения, и соответствующие величины доз и схемы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, на которую оказывают воздействие, и конкретного хозяина, лечение которого осуществляют. Оптимальный способ и порядок введения, а также величины доз и схема могут быть легко определены специалистами в данной области техники с применением стандартных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.
Весовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области техники. Указанное соотношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения в соответствии с настоящим изобретением и другого противоракового(противораковых) средства(средств), конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, веса, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других лекарств, которые индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для данного соединения формулы (I) и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
2
2
2
2
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м, в частности, для цисплатина - в дозе, составляющей приблизительно 75 мг/м, и для карбоплатина - в дозе, составляющей приблизительно 300 мг/м, за курс лечения.
2
2
2
2
Соединение на основе таксана преимущественно вводят в дозе, составляющей от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м, в частности, для паклитаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 175 до 250 мг/м, и для доцетаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 75 до 150 мг/м, за курс лечения.
Соединение на основе камптотецина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 0,1 до
2
2
2
2
400 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м, в частности, для иринотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 350 мг/м, и для топотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м, за курс лечения.
2
2
2
2
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м, в частности, для этопозида - в дозе, составляющей от приблизительно 35 до 100 мг/м, и для тенипозида - в дозе, составляющей от приблизительно 50 до 250 мг/м, за курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе, составляющей от 2 до
2
2
2
2
30 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, в частности, для винбластина - в дозе, составляющей от приблизительно 3 до 12 мг/м, для винкристина - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м, и для винорелбина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 30 мг/м, за курс лечения.
2
Противоопухолевое производное нуклеозида преимущественно вводят в дозе, составляющей от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 700 до
2
2
2
1500 мг/м, в частности, для 5-FU - в дозе, составляющей от 200 до 500 мг/м, для гемцитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 800 до 1200 мг/м, и для капецитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 1000 до
2
2500 мг/м, за курс лечения.
2
2
2
2
2
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводить в дозе от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м, в частности, для циклофосфамида - в дозе от примерно 100 до 500 мг/м, для хлорамбуцила - в дозе от примерно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе от примерно 150 до 200 мг/м и для ломустина - в дозе от примерно 100 до 150 мг/м за курс лечения.
2
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 15 до
2
2
2
2
60 мг/м, в частности, для доксорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 40 до 75 мг/м, для даунорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 25 до 45 мг/м, и для идарубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 15 мг/м, за курс лечения.
Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 100 мг в сутки, в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащих лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 1 мг, один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от приблизительно 20 до 100 мг, один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 25 мг, один раз в сутки.
2
2
2
Антитела преимущественно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, в частности, от 2 до 4 мг/м, за курс лечения.
Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или более за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, то это означает, что получали смесь R- и S-энантиомеров. В случае если в структуре присутствует более 1 стереоцентра, каждый стереоцентр, для которого не указана какая-либо конкретная стереохимия, получали в виде смеси R и S.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что обычно после очистки в колонке необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением необходимого соединения или промежуточного соединения.
Примеры
2
2
2
3
2
2
3
2
"9-BBN" означает
"
+
-
Далее в данном документе термин "комнатная температура", "к. т." или "К. Т." означает комнатную температуру; "Me" означает метил; "MeOH" означает метанол; "Et" означает этил; "EtOH" означает этанол; "EtOAc" означает этилацетат; "Ac" означает ацетил; "AcO" означает уксусный ангидрид; "AcOH" означает уксусную кислоту; "EtO" означает диэтиловый эфир; "пром." означает промежуточное соединение; "DMF" означает N, N-диметилформамид; "THF" означает тетрагидрофуран; "LC" означает жидкостную хроматографию; "celite" означает диатомовую землю; "LCMS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; "TFA" означает трифторуксусную кислоту; "ч." означает час(-ы); "MeS" означает диметилсульфид; "DMSO" означает диметилсульфоксид; "DMSO-d6" означает дейтерированный диметилсульфоксид; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "PPh" означает трифенилфосфин; "TBAF" означает тетрабутиламмония фторид; "DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7; "экв." означает эквивалент(-ы); "KOtBu" означает трет-бутоксид калия; "TBDMSCl" означает трет-бутилдиметилсилилхлорид; "Bn" означает бензил; 9-борaбицикло[3.3.1]нонан; "TfO" означает трифлатный ангидрид; "TBDMS" означает трет-бутил-диметилсилил или трет-бутилдиметилсилил; "водн." означает водный; "Ts" или "Tos" означает тозил (п-толуолсульфонил); "DEAD" означает диэтилазодикарбоксилат; "Bz" означает бензоил; "BnBr" означает бензилбромид; "Bn" означает бензил; "PhMgBr" означает фенилмагния бромид; "безв." означает безводный; "Rh(acac)(eth)" означает ацетилацетонатобис(этилен)родий(I); "p-TsOH" означает 4-метилбензолсульфоновую кислоту; "(R)-MonoPhos" означает (R)-N, N-диметилдинафто[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]диоксафосфепин-4-амин; "DMF-DMA" означает N, N-диметилформамида диметилацеталь; "BSA" означает N, O-бис(триметилсилил)ацетамид; "TMSOTf" означает триметилсилил трифторметансульфонат; "преп. SFC" означает препаративную сверхкритическую флюидную хроматографию; "Piv" означает пивалоил; "PivCl" означает пивалоилхлорид; "MePPhBrозначает метилтрифенилфосфония бромид; "iPrNH" означает изопропиламин; "нас." означает насыщенный; "DMA" означает диметилацетамид.
В некоторых случаях стереосвязь обозначают как "связь в виде волнистой линии". Это означает, что стереохимическая конфигурация при стереоцентре представлена смесью форм. В данном случае примечание возле связи в виде волнистой линии будет более подробно описывать, какой тип смеси получен.
Например, промежуточное соединение 10:
Связь в виде волнистой линии в промежуточном соединении 10 указывает на то, что стереохимическая конфигурация при стереоцентре представляет собой смесь форм, а примечание рядом со связью в виде волнистой линии подробно описывает, что это аномер β/α (4:1). (4:1) указывает на то, что соотношение β/α составляет 4/1. β-Аномер соответствует структуре, в которой связь в виде волнистой линии представлена клиновидной связью, когда связи в положениях 2 и 3 кольца сахара изображены как связи в виде пунктиров:
.
α-Аномер соответствует структуре, в которой связь в виде волнистой линии представлена связью в виде пунктира, когда связи в положениях 2 и 3 кольца сахара изображены как связи в виде пунктиров:
Очевидно, что такое же правило применяется к другим промежуточным соединениям, которые указаны как β/α-аномеры.
Например, промежуточное соединение 45:
Связь в виде волнистой линии в промежуточном соединении 45 указывает на то, что стереохимическая конфигурация при стереоцентре представляет собой смесь форм, а примечание рядом со связью в виде волнистой линии подробно описывает, что это смесь диастероизомеров в соотношении 1:1.
Очевидно, что такое же правило применяется к другим промежуточным соединениям, которые указаны как смесь диастероизомеров в соотношении 1:1.
Получение промежуточных соединений и соединений
промежуточного соединения 1
Получение
3
4
промежуточного соединения 1
D-рибозу (67,2 ммоль, 10,1 г, 1,00 экв.) добавляли к раствору 2,2-диметоксипропана (163 ммоль, 20 мл, 2,40 экв.) в ацетоне (80 мл). Через 15 минут получали гомогенный раствор и смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением по каплям перхлорной кислоты (водн. 70%, 46,0 ммоль, 4,00 мл) в течение 10 минут. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, после чего добавляли метанол (345 ммоль; 14,0 мл) и ярко-желтый раствор перемешивали в течение дополнительных 2 часов при комнатной температуре. Смесь снова охлаждали до 0°C и осторожно добавляли (в течение 20 минут) NaHCO (6,42 г), растворенный в воде (20 мл), для осаждения солей перхлорной кислоты, которые затем отфильтровывали. Фильтрат выпаривали до объема 40 мл и экстрагировали с помощью диэтилового эфира (2×200 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (1×100 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением необходимого  (142 ммоль, 11,9 г, выход 87%) в виде светло-желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки.
1
3
H ЯМР (250 МГц, CDCl) δ 4,98 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,59 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 ppm (s, 3H).
промежуточного соединения 2
Получение
промежуточное соединение 1
промежуточного соединения 2
2
2
2
3
4
В круглодонную колбу, оснащенную якорем магнитной мешалки и обратным холодильником, добавляли  (10,0 г, 49,0 ммоль, 1,00 экв.) и смесь толуола/ацетонитрила (5:1) (300 мл). Затем добавляли имидазол (5,00 г, 74,0 ммоль, 1,50 экв.) и трифенилфосфин (13,4 г, 59,0 ммоль, 1,20 экв.). После их растворения порциями добавляли йод (14,9 г, 59,0 ммоль, 1,20 экв.) в течение периода, составляющего 15 минут (экзотермический). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 20 минут и охлаждали до комнатной температуры перед началом обработки. Реакционную смесь разбавляли в EtO (200 мл) и промывали насыщенным раствором NaSO(2×200 мл), водой (2×200 мл) и солевым раствором (1×200 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Трифенилфосфиноксиды осаждали пентаном и удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (13,3 г, неочищенное), применяемого без очистки.
1
3
H ЯМР (250 МГц, CDCl) δ 5,04 (s, 1H), 4,76 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,62 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,43 (dd, J=10,0, 6,1 Гц, 1H), 3,36 (s, 3H) 3,28 (dd, J= 10,0, 6,1 Гц, 1H), 3,17 (d, J=10,0 Гц, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,32 ppm (s, 3H)
промежуточного соединения 3
Получение
промежуточное соединение 2
промежуточного соединения 3
промежуточного соединения 1
4
В двухгорлую круглодонную колбу, оснащенную якорем магнитной мешалки и обратным холодильником, добавляли (30,0 г, 95,5 ммоль, 1,00 экв.) и DMF (250 мл). Смесь нагревали до 90°C, в ходе чего добавляли дистиллированный DBU (15,7 мл, 10,5 ммоль, 1,1 экв.) в течение 2 минут. Смесь нагревали в течение 17 часов при 90°C, после чего посредством ЯМР наблюдали полное превращение. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в EtOAc (300 мл) и промывали с помощью солевого раствора (3×300 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученное масло (19,1 г, неочищенное) очищали посредством вакуумной перегонки при 55°C с получением необходимого  (10,8 г, выход 61% за 2 стадии из ) в виде жидкого бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (250 МГц, CDCl) δ 5,11 (s, 1H), 5,02 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (d, J=5,9, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР(63 МГц, CDCl) δ 161,4, 113,4, 108,8, 88,9, 82,8, 78,9, 55,9, 26,9, 25,9 ppm
промежуточного соединения 4
Получение
промежуточного соединения 3
промежуточного соединения 4
2
2
2
3
4
Порошок цинка (25,0 г, 0,380 моль) добавляли в двухгорлую круглодонную колбу (500 мл), содержащую деминерализованную воду (100 мл), и раствор дегазировали азотом в течение 15 минут. Затем добавляли сульфат меди(II) (1,85 г, 11,5 ммоль) и перемешиваемый раствор дегазировали в течение 45 минут. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали дегазированной водой (250 мл) и дегазированным ацетоном (250 мл) в указанном порядке. Цинк-медную пару сушили in vacuo в течение 12 часов. Раствор  (5,00 г, 26,9 ммоль, 1,00 экв.) в безводном EtO (150 мл, высушенный над молекулярными ситами с размером ячеек 4Å) добавляли к цинк-медной паре (12,2 г, 186 ммоль, 7,00 экв.) в высушенной над пламенем колбе в атмосфере инертного аргона. Затем раствор трихлорацетилхлорида (4,29 мл, 37,7 ммоль, 1,40 экв.) в безводном EtO (30 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси в течение периода, составляющего 3 часа, при 25°C. После завершения добавления прекращали перемешивание и органический слой декантировали с осажденных цинковых солей и промывали с помощью пентана/EtO (100 мл). Органическую фазу промывали с помощью NaHCO(водн. нас. 3×150 мл) и солевого раствора (3×100 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением необходимого  (7,20 г, неочищенное).
1
3
H ЯМР (250 МГц, CDCl) δ 5,10 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,68 (d, J=5,7 Гц), 3,61 (dd, J= 28,2, 18,7, 2H), 3,52 (s, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34 ppm (s, 3H).
13
3
C ЯМР(63 МГц, CDCl) δ 191,6, 113,5, 110,0, 91,1, 87,6, 85,3, 81,2, 57,3, 50,0, 26,5, 25,5 ppm
промежуточного соединения 5
Получение
Промежуточное соединение 4
промежуточного соединения 5
промежуточного соединения 3
3
4
(6,77 г, 22,8 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (90 мл) и добавляли ледяную уксусную кислоту (6,52 мл, 11,4 ммоль, 5 экв.) с последующим добавлением порциями цинк-медной пары (14,9 г, 0,228 моль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит, прополаскивали с помощью THF (50 мл) и фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo. Полученное масло повторно растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали с помощью NaHCO (водн. нас. 2×100 мл) и солевого раствора (3×90 мл), органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением (3,66 г, 15,9 ммоль; выход 70% за 2 стадии из ).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 4,94 (s, 1H), 4,67 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,65 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,48 (dd, J=18,7, 5,7 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,31 (dd, J=19,5, 5,4 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=18,3, 4,7 Гц, 1H), 3,04 (dd, J=18,3, 5,7 Гц, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,31 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР(125 МГц, CDCl) δ 204,7, 113,1, 108,7, 85,7, 84,5, 78,5, 59,2, 55,2, 54,7, 26,5, 25,4 ppm
промежуточного соединения 6
Получение
Промежуточное соединение 5
промежуточного соединения 6
3
4
(1,00 г, 4,38 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном THF (30 мл) и охлаждали до -78°C. К охлажденной реакционной смеси в течение 10 минут порциями добавляли алюмогидрид лития (199 мг; 5,70 ммоль; 1.20 экв.). Через 1 час при -78°С смесь нагревали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo до минимального объема. Остаток повторно растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали с помощью HCl (водн. 0,5 M, 2×100 мл), NaHCO (водн. нас. 1×100 мл) и солевого раствора (2×100 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 95:5). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (702 мг, 3,07 ммоль, выход 71%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (250 МГц, CDCl) δ 4,79 (s, 1H), 4,56 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,41 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,02 (quin., J=7,2 Гц, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,85 (dt, J=12,5, 6,6 Гц, 1H), 2,43 (dt, J=12,4, 6,2 Гц, 1H), 2,24 (dd, J=10,6, 6,2 Гц, 1H), 2,04 (dd, J=11,0, 6,5 Гц), 1,39 (s, 3H), 1,29 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (63 МГц, CDCl) δ 112,7, 107,6, 85,5, 84,6, 78,3, 60,1, 55,0, 46,5, 40,4, 26,5, 25,4 ppm
промежуточного соединения 7
Получение
Промежуточное соединение 6
промежуточного соединения 7
3
4
(2,00 г, 8,70 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (50 мл) и добавляли бензойную кислоту (1,33 г, 10,9 ммоль, 1,25 экв.) с последующим добавлением трифенилфосфина (2,85 г, 10,9 ммоль, 1,25 экв.) и диэтилазадикарбоксилата (1,70 мл 10,9 ммоль, 1,25 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрировали in vacuo до минимального объема. Взвесь растворяли в EtOAc (100 мл) и добавляли NaHCO (водн. нас. 50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл), объединенные органические фазы высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (2,53 г, неочищенное).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,04 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (t, J=7,7 Гц, 2H), 5,40 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,64 (ddd, J=13,2, 7,4, 3,3 Гц, 1H), 2,31 (ddd, J=13,8, 4,7, 2,9 Гц, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР(125 МГц, CDCl) δ 166,4, 133,2, 130,5, 129,8, 128,6, 112,6, 108,4, 85,8, 85,4, 84,0, 66,5, 55,1, 43,2, 37,5, 26,6, 25,6 ppm
промежуточного соединения 8
Получение
Промежуточное соединение 7
промежуточного соединения 8
промежуточного соединения 6
2
4
(2,91 г, 8,70 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в метаноле (45 мл) и добавляли гидроксид лития (5,00 мл, 2 M в HO). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. с последующим удалением растворителя in vacuo до минимального объема. Взвесь растворяли в EtOAc (100 мл) и добавляли солевой раствор (50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл), объединенные органические фазы высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 95:5). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (1,08 мг, 4,70 ммоль, выход 54% из ) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 4,86 (s, 1H), 4,67 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,57 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (125 МГц, CDCl) δ 112,5, 108,4, 86,0, 85,4, 83,8, 63,5, 55,0, 45,2, 40,2, 26,6, 25,5 ppm
промежуточного соединения 9
Получение
промежуточное соединение 6
промежуточного соединения 9
4
В высушенную над пламенем колбу добавляли гидрид натрия (277 мг, 6,93 ммоль, 1,40 экв.) и безводный DMF (10 мл, высушенный над молекулярными ситами с размером ячеек 4Å) в атмосфере инертного аргона. Смесь охлаждали до 0°C и  (1,14 г; 4,95 ммоль, 1,00 экв.), растворенное в безводном DMF (12,0 мл), добавляли по каплям в течение 5 минут. После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям бензилбромид (0,77 мл, 6,44 ммоль, 1,30 экв.) при 0°C и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно гасили путем добавления солевого раствора (100 мл). Продукт экстрагировали в EtOAc (3×120 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением необходимого  (890 мг, неочищенное).
1
3
H ЯМР (250 МГц, CDCl) δ 7,37-7,25 (m, 5H), 4,83 (s, 1H), 4,59 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,42 (m, 3H), 3,80 (quin. J=7,1 Гц, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,84 (dt, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 2,40 (dt, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 2,43 (dd, J=10,9, 6,6 Гц, 1H), (dd, J=11,9, 7,6 Гц, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,32 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (63 МГц, CDCl) δ 138,2, 128,6, 128,0, 127,9, 112,6, 107,7, 85,6, 84,7, 78,8, 70,6, 65,6, 54,9, 43,9, 37,7, 26,5, 25,5 ppm
промежуточного соединения 10
Получение
промежуточного соединения 9
промежуточного соединения 10
4
4
К суспензии  (300 мг, 0,94 ммоль, 1,00 экв.) в воде (4,8 мл) добавляли HCl (37% водн., 0,18 мл) и смесь нагревали до 90°C в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили с помощью NaOH (водн. 1 M, 5 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный порошок растворяли в пиридине (1,5 мл) с последующим добавлением уксусного ангидрида (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Смесь разбавляли в EtOAc (30 мл), промывали с помощью солевого раствора (3×10 мл), органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 0:100). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (150 мг, 0,38 ммоль, выход 41%) в виде смеси изомеров β:α в соотношении 4:1.
соединения 39
Получение
промежуточное соединение 10
соединения 39
3
4
6-Хлорпурин (130 мг, 0,84 ммоль; 1,10 экв.) отвешивали в высушенном в печи флаконе и добавляли безводный ацетонитрил (2,5 мл, высушенный над молекулярными ситами с размером ячеек 4Å) с последующим добавлением N, O-бис(триметилсилил)ацетамида (0,10 мл, 0,39 ммоль, 0,50 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, в ходе чего получали гомогенный раствор. Затем содержащее фрагмент сахара (306 мг; 0,78 ммоль, 1,00 экв.), растворенное в безводном ацетонитриле (2,2 мл), добавляли к смеси с последующим добавлением по каплям TMSOTf (0,07 мл, 0,39 ммоль, 0,50 экв.). Раствор нагревали до 80°C в течение 2 ч., затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли в EtOAc (80 мл). Добавляли NaHCO (водн. нас., 50 мл) и продукт экстрагировали в EtOAc (3×80 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 0:100). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (344 мг, 0,71 ммоль, выход 91%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,67 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 5H), 6,21 (m, 1H), 6,06 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,43 (d, J=4,3 Гц, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,70 (quin., J=6,9 Гц, 1H), 2,79 (dt, J=12,4, 6,2 Гц, 1H), 2,63 (dt, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 2,35 (dd, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 2,25 (dd, J=11,9, 6,7 Гц, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,94 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (125 МГц, CDCl) δ 170,0, 169,4, 152,3, 151,7, 151,5, 144,4, 137,8, 132,8, 128,6, 128,0, 86,4, 79,4, 75,4, 72,9, 71,0, 64,1, 43,4, 39,0, 20,7, 20,5 ppm
соединения 1
Получение
Соединение 39
соединения 1
4
3
2
(45 мг, 0,09 ммоль; 1,00 экв.) суспендировали в водном растворе аммиака (1,5 мл) и нагревали до 80°C в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали в EtOAc (3×15 мл) с помощью солевого раствора (10 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (градиентное элюирование: 0,1% TFA в CHCN/0,1% TFA в HO). Необходимые фракции объединяли и лиофилизировали с получением (8,0 мг; соль TFA, количество эквивалентов не определено) в виде белого порошка.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,33 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 5H), 5,94 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,90 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,96 (d, J=4,3 Гц, 1H), 3,73 (quin., J=6,9 Гц, 1H), 2,91 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 2,63 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 2,24 (dd, J=11,2, 6,4 Гц, 1H), 2,05 ppm (dd, J=11,3, 6,5 Гц, 1H)
13
C ЯМР (125 МГц, MeOD) δ 161,6 (q, J=34,4 Гц, TFA), 152,0, 149,2, 146,0, 142,5, 138,2, 128,2, 127,8, 127,5, 119,6 (TFA), 88,6, 80,0, 75,6, 74,3, 70,3, 64,6, 43,0, 38,2 ppm
промежуточного соединения 12
Получение
Промежуточное соединение 8
промежуточного соединения 12
(90,0 мг, 0,391 ммоль, 1,00 экв.)растворяли в безводном THF (5,00 мл) и добавляли трифенилфосфин (128 мг, 0,489 ммоль, 1,25 экв.) с последующим добавлением порциями 2-хлор-7-хинолинола (87,8 мг, 0,489 ммоль, 1,25 экв.). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,08 мл, 0,489 ммоль, 1,25 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем раствор концентрировали до минимального объема in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (142 мг, выход 93%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,26 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,65 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,48-4,59 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,17-3,28 (m, 1H), 2,75 (dt, J=12,4, 6,2 Гц, 1H), 2,53 (dd, J=12,6, 7,5 Гц, 1H), 2,38 (dd, J=12,4, 7,3 Гц, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,37 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (91 МГц, CDCl): δ=159,1, 151,0, 149,5, 138,3, 128,6, 122,0, 120,1, 119,8, 112,6, 108,2, 107,5, 85,3, 84,4, 79,0, 64,9, 54,7, 43,7, 37,6, 26,3, 25,2 ppm
промежуточного соединения 13
Получение
Промежуточное соединение 8
промежуточного соединения 13
(112 мг, 0,486 ммоль, 1,00 экв.)растворяли в безводном THF (3,50 мл) и добавляли трифенилфосфин (159 мг, 0,608 ммоль, 1,25 экв.) с последующим добавлением порциями 3-бром-7-хинолинола (136 мг, 0,608 ммоль, 1,25 экв.). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,10 мл, 0,608 ммоль, 1,25 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем раствор концентрировали до минимального объема in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (184 мг, выход 87%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,79 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,64 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,50-4,58 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (dt, J=12,4, 6,2 Гц, 1H), 2,74 (dt, J=12,4, 6,2 Гц, 1H), 2,53 (dd, J=12,4, 7,3 Гц, 1H), 2,37 (dd, J=12,4, 7,3 Гц, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (91 МГц, CDCl): δ=158,4, 151,4, 147,8, 136,8, 128,0, 124,3, 121,0, 114,6, 112,6, 108,8, 107,5, 85,3, 84,4, 79,0, 64,9, 54,8, 43,8, 37,6, 26,3, 25,2 ppm
промежуточного соединения 14
Получение
Промежуточное соединение 12
промежуточного соединения 14
3
2
(143 мг, 0,369 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в CHCN (2,00 мл) и добавляли HCl (0,5 M в HO, 6,00 мл). Раствор нагревали до 90°C в течение 2 часов и получали гомогенный раствор. Смесь концентрировали in vacuo и выпаривали совместно с толуолом с получением белого твердого вещества, которое непосредственно растворяли в пиридине (4,00 мл) и уксусном ангидриде (4,00 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (107 мг, выход 62% за 2 стадии) в виде смеси изомеров β:α в соотношении 4:1.
промежуточного соединения 15
Получение
Промежуточное соединение 13
промежуточного соединения 15
3
2
(209 мг, 0,479 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в CHCN (3,00 мл) и добавляли HCl (0,5 M в HO, 9,00 мл). Раствор нагревали до 90°C в течение 2 часов и получали гомогенный раствор. Смесь концентрировали in vacuo и выпаривали совместно с толуолом с получением белого твердого вещества, которое непосредственно растворяли в пиридине (6,00 мл) и уксусном ангидриде (6,00 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (199 мг, выход 82% за 2 стадии) в виде смеси изомеров β:α в соотношении 4:1.
соединения 40
Получение
3
3
3
4
промежуточное соединение 14
соединения 40
6-Хлорпурин (40,9 мг, 0,265 ммоль, 1,15 экв.) добавляли в высушенный в печи флакон и растворяли в CHCN (1,00 мл) с последующим добавлением N, O-бис(триметилсилил)ацетамида (0,03 мл, 0,115 ммоль, 0,50 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли  (107 мг, 0,230 ммоль, 1,00 экв.), растворенное в CHCN (1,50 мл), с последующим добавлением по каплям триметилсилил трифторметансульфоната (0,02 мл, 0,115 ммоль, 0,50 экв.). Раствор нагревали до 80°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и NaHCO (водн. нас., 10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (140 мг, неочищенное).
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 6,29 (dd, J=6,0, 4,6 Гц, 1H), 6,09 (d, J=6,2 Гц, 1H), 5,63 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,46 (quin, J=6,8 Гц, 1H), 3,18 (dt, J=13,0, 6,3 Гц, 1H), 3,07 (dt, J=12,7, 6,3 Гц, 1H), 2,67 (dd, J=13,0, 6,8 Гц, 1H), 2,42 (dd, J=12,8, 7,0 Гц, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,99 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (91 МГц, CDCl): δ=169,8, 169,3, 158,7, 152,1, 151,4, 151,1, 151,0, 149,3, 144,4, 138,4, 132,5, 128,8, 122,0, 120,1, 120,0, 107,9, 86,6, 79,3, 74,7, 72,6, 63,1, 42,6, 39,0, 20,6, 20,3 ppm
соединения 41
Получение
3
3
3
4
промежуточное соединение 15
соединения 41
6-Хлорпурин (69,5 мг, 0,450 ммоль, 1,15 экв.) добавляли в высушенный в печи флакон и растворяли в CHCN (1,20 мл) с последующим добавлением N, O-бис(триметилсилил)ацетамида (0,05 мл, 0,196 ммоль, 0,50 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли  (199 мг, 0,391 ммоль, 1,00 экв.), растворенное в CHCN (2,00 мл), с последующим добавлением по каплям триметилсилил трифторметансульфоната (0,04 мл, 0,196 ммоль, 0,50 экв.). Раствор нагревали до 80°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и NaHCO (водн. нас., 10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (272 мг, неочищенное).
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,80 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,09-7,24 (m, 2H), 6,36 (dd, J=6,2, 4,8 Гц, 1H), 6,15 (d, J=6,2 Гц, 1H), 5,69 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,54 (quin, J=6,8 Гц, 1H), 3,18-3,31 (m, 1H), 3,01-3,18 (m, 1H), 2,73 (dd, J=12,8, 7,0 Гц, 1H), 2,50 (dd, J=12,8, 7,0 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (91 МГц, CDCl): δ=169,8, 169,2, 158,1, 152,1, 151,5, 151,4, 151,1, 147,6, 144,4, 137,0, 132,6, 128,2, 124,5, 121,0, 114,7, 108,5, 86,5, 79,4, 74,9, 72,5, 63,1, 60,3, 42,7, 39,0, 20,6, 20,3 ppm
cоединений 2 и 3
Получение
Соединение 40
соединения 2
соединения 3
2
2
2
(140 мг, неочищенное) растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл) и добавляли аммиак (30,0 мл, 25% в HO). Смесь нагревали до 125°C в реакторе под давлением в течение 3 суток, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния и проводили очистку посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20×250 мм, подвижная фаза: CO, iPrOH+0,4 iPrNH) с получением необходимого (21,7 мг, выход 21% за 2 стадии) и  (17,8 мг, выход 17% за 2 стадии).
1
6
H ЯМР Соединение 2 (400 МГц, DMSO-d): δ=8,27-8,34 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,33 (br s, 2H), 5,89 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,04 (br s, 1H), 4,46 (quin, J=6,5 Гц, 1H), 4,00-4,20 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 3H), 2,92-3,03 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,12 ppm (dd, J=12,1, 7,0 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР Соединение 2 (101 МГц, DMSO-d,): δ=158,4, 157,9, 156,0, 152,5, 149,6, 149,2, 140,0, 136,6, 128,6, 119,4, 117,5, 112,7, 109,7, 106,4, 87,0, 79,1, 74,8, 72,7, 63,2, 48,6, 43,2, 38,4 ppm
1
6
H ЯМР Соединение 3 (400 МГц, DMSO-d): δ=8,34 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,21-7,32 (m, 4H), 5,90 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,56 (br d, J=4,0 Гц, 1H), 5,52 (br d, J=6,4 Гц, 1H), 5,06 (br q, J=4,2 Гц, 1H), 4,59 (quin, J=6,8 Гц, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 3,24 (dt, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 3,07 (dt, J=11,9, 5,9 Гц, 1H), 2,29 (dd, J=12,2, 6,9 Гц, 1H), 2,17 ppm (dd, J=12,0, 7,2 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР Соединение 3 (101 МГц, DMSO-d): δ=158,9, 156,0, 155,9, 152,5, 150,1, 149,6, 149,0, 140,0, 139,5, 129,3, 121,8, 119,9, 119,8, 119,3, 107,8, 87,0, 79,0, 74,7, 72,6, 63,8, 43,0, 38,1 ppm
соединения 4
Получение
Соединение 41
соединения 4
2
2
2
(270 мг, неочищенное) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл) и добавляли аммиак (4,5 мл, 25% в HO). Смесь нагревали до 90°C в реакторе под давлением в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния и проводили очистку посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20×250 мм, подвижная фаза: CO, iPrOH+0,4 iPrNH) с получением необходимого (85,8 мг, выход 44% за 2 стадии).
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ=8,86 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,18-7,38 (m, 3H), 5,90 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,49-5,60 (m, 1H), 5,04 (dd, J=6,6, 4,2 Гц, 1H), 4,59 (quin, J=6,7 Гц, 1H), 4,15 (d, J=4,2 Гц, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,23 (dt, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 3,05 (dt, J=11,9, 5,9 Гц, 1H), 2,30 (br dd, J=12,1, 6,8 Гц, 1H), 2,17 ppm (dd, J=12,1, 7,0 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (101 МГц, DMSO-d): δ=158,7, 156,5, 156,4, 153,0, 151,5, 150,1, 148,0, 137,6, 129,3, 124,6, 121,2, 119,8, 119,8, 114,6, 109,0, 87,5, 79,5, 75,2, 73,1, 64,3, 43,5, 38,6 ppm
промежуточного соединения 18
Получение
Промежуточное соединение 6
промежуточного соединения 18
(250 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.)растворяли в безводном THF (7,50 мл) и добавляли трифенилфосфин (342 мг, 1,30 ммоль, 1,25 экв.) с последующим добавлением порциями 2-хлор-7-хинолинола (234 мг, 1,30 ммоль, 1,25 экв.). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,20 мл, 1,30 ммоль, 1,25 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем раствор концентрировали до минимального объема in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (224 мг, выход 53%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,09-7,33 (m, 3H), 4,92-5,01 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,68 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,35 (dt, J=12,0, 1,9 Гц, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,21-1,21 ppm (m, 1H)
13
3
C ЯМР (91 МГц, CDCl): δ=159,3, 151,0, 149,5, 138,4, 128,6, 122,0, 120,4, 119,8, 112,3, 108,3, 108,2, 85,6, 85,1, 83,5, 68,3, 54,9, 42,6, 36,9, 26,3, 25,3 ppm
промежуточного соединения 19
Получение
Промежуточное соединение 6
промежуточного соединения 19
(250 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.)растворяли в безводном THF (7,50 мл) и добавляли трифенилфосфин (342 мг, 1,30 ммоль, 1,25 экв.) с последующим добавлением порциями 3-бром-7-хинолинола (292 мг, 1,30 ммоль, 1,25 экв.). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,20 мл, 1,30 ммоль, 1,25 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем раствор концентрировали до минимального объема in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (270 мг, выход 57%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=8,79 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 4,92-5,01 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,66 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,58 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,79 (dt, J=5,6, 1,4 Гц, 1H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,35 (ddd, J=13,8, 3,7, 1,9 Гц, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,31 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (101 МГц; CDCl): δ=158,6, 151,3, 147,8, 136,8, 128,0, 124,3, 121,2, 114,5, 112,3, 108,9, 108,2, 85,6, 85,1, 83,6, 68,2, 54,9, 42,6, 37,0, 26,3, 25,3 ppm
промежуточного соединения 20
Получение
Промежуточное соединение 18
промежуточного соединения 20
3
2
(218 мг, 0,557 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в CHCN (3,00 мл) и добавляли HCl (0,5 M в HO, 9,00 мл). Раствор нагревали до 90°C в течение 2 часов и получали гомогенный раствор. Смесь концентрировали in vacuo и выпаривали совместно с толуолом с получением белого твердого вещества, которое непосредственно растворяли в пиридине (6,00 мл) и уксусном ангидриде (3,00 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 1:4). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (130 мг, выход 50% за 2 стадии) в виде смеси изомеров β:α в соотношении 4:1.
промежуточного соединения 21
Получение
Промежуточное соединение 19
промежуточного соединения 21
3
2
(268 мг, 0,615 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в CHCN (3,00 мл) и добавляли HCl (0,5 M в HO, 9,00 мл). Раствор нагревали до 90°C в течение 2 часов и получали гомогенный раствор. Смесь концентрировали in vacuo и выпаривали совместно с толуолом с получением белого твердого вещества, которое непосредственно растворяли в пиридине (6,00 мл) и уксусном ангидриде (3,00 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 1:4). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (200 мг, выход 64% за 2 стадии) в виде смеси изомеров β:α в соотношении 4:1.
соединения 42
Получение
3
3
3
4
промежуточное соединение 20
соединения 42
6-Хлорпурин (49,4 мг, 0,320 ммоль, 1,15 экв.) добавляли в высушенный в печи флакон и растворяли в CHCN (1,20 мл) с последующим добавлением N, O-бис(триметилсилил)ацетамида (0,03 мл, 0,139 ммоль, 0,50 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли  (129 мг, 0,278 ммоль, 1,00 экв.), растворенное в CHCN (1,80 мл), с последующим добавлением по каплям триметилсилил трифторметансульфоната (0,03 мл, 0,139 ммоль, 0,50 экв.). Раствор нагревали до 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и добавляли NaHCO (водн. нас., 15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением необходимого  (164 мг, неочищенное).
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 6,36 (dd, J=6,4, 4,6 Гц, 1H), 6,13 (d, J=6,2 Гц, 1H), 5,77-5,83 (m, 1H), 4,93 (dq, J=7,1, 3,6 Гц, 1H), 3,02 (ddd, J=13,6, 7,0, 3,5 Гц, 1H), 2,75-2,87 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,02 ppm (s, 3H)
соединения 43
Получение
3
3
3
4
промежуточное соединение 21
соединения 43
6-Хлорпурин (69,9 мг, 0,452 ммоль, 1,15 экв.) добавляли в высушенный в печи флакон и растворяли в CHCN (1,50 мл) с последующим добавлением N, O-бис(триметилсилил)ацетамида (0,05 мл, 0,197 ммоль, 0,50 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляли  (200 мг, 0,393 ммоль, 1,00 экв.), растворенное в CHCN (2,50 мл), с последующим добавлением по каплям триметилсилил трифторметансульфоната (0,04 мл, 0,197 ммоль, 0,50 экв.). Раствор нагревали до 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и добавляли NaHCO (водн. нас., 15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением необходимого  (250 мг, неочищенное).
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl): δ=8,82-8,85 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 6,35 (dd, J=6,2, 4,8 Гц, 1H), 6,14 (d, J=6,2 Гц, 1H), 5,80 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,96 (dq, J=7,1, 3,6 Гц, 1H), 3,03 (ddd, J=13,5, 6,8, 3,5 Гц, 1H), 2,65-2,94 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 ppm (s, 3H)
соединения 5
Получение
Соединение 42
соединения 5
промежуточного соединения 20
2
2
2
(164 мг, неочищенное) растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл) и добавляли аммиак (30,0 мл, 25% в HO). Смесь нагревали до 125°C в реакторе под давлением в течение 3 суток, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния и проводили очистку посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AS 20×250 мм, подвижная фаза: CO, EtOH+0,4 iPrNH) с получением необходимого (12,9 мг, выход 11% за 2 стадии из )
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ=8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,75 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,28-6,39 (m, 2H), 5,90 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,99 (dd, J=6,8, 4,2 Гц, 1H), 4,79-4,88 (m, 1H), 4,09 (d, J=4,2 Гц, 1H), 2,77 (ddd, J=13,2, 7,0, 3,5 Гц, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,54 (dd, J=7,2, 3,9 Гц, 1H), 2,43 ppm (dt, J=13,4, 3,8 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (101 МГц, DMSO-d): δ=158,5, 157,9, 156,0, 152,5, 149,6, 149,3, 140,2, 136,5, 128,6, 119,4, 117,4, 112,7, 109,7, 106,6, 87,1, 83,3, 75,6, 72,5, 66,6, 41,2, 37,0 ppm
соединения 6
Получение
Соединение 43
соединения 6
промежуточного соединения 21
2
2
2
(250 мг, неочищенное) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл) и добавляли аммиак (4,5 мл, 25% в HO). Смесь нагревали до 80°C в реакторе под давлением в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния и проводили очистку посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AS 20×250 мм, подвижная фаза: CO, EtOH+0,4 iPrNH) с получением необходимого (113 мг, выход 58% из ).
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ=8,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 5,92 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,33-5,55 (m, 2H), 4,80-5,11 (m, 1H), 4,68-4,80 (m, 1H), 4,12 (t, J=4,3 Гц, 1H), 2,85 (ddd, J=13,3, 7,0, 3,4 Гц, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,60 (ddd, J=13,6, 7,0, 3,4 Гц, 1H), 2,44-2,50 ppm (m, J=3,7, 3,7 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (101 МГц, DMSO-d): δ=158,3, 156,0, 152,5, 151,0, 149,6, 147,4, 140,1, 137,0, 128,8, 124,1, 120,7, 119,4, 114,0, 108,7, 87,2, 83,2, 75,5, 72,5, 67,3, 41,0, 36,9 ppm
промежуточного соединения 24
Получение
промежуточного соединения 24
4
1-O-Метокси-β-D-рибофуранозу (25,3 г, 154 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в пиридине (253 мл)и добавляли порциями трифенилфосфин (44,4 г, 169 ммоль, 1,10экв.). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли порциями йод (42,9 г, 169 ммоль, 1,10 экв.) в течение периода, составляющего 40 минут. Раствор охлаждали при 0°C в течение дополнительных 20 минут после добавления реагентов, прежде чем перемешивать при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и к перемешиваемой смеси в течение периода, составляющего 1,5 часа, по каплям добавляли пивалоилхлорид (43,5 мл, 354 ммоль, 2,30 экв.) с помощью капельной воронки, выполненной с возможностью выравнивания давления. После добавления реагента смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 22 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и выпаривали совместно с толуолом (2×300 мл). К оставшейся коричневой взвеси добавляли н-гептан (1 л), в результате чего осаждались трифенилфосфиноксиды. Смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 1 часа и твердый материал фильтровали и промывали с помощью н-гептана (300 мл). Фильтрат концентрировали in vacuo до минимального объема с получением желтого сиропа. Затем сироп повторно растворяли в EtOAc (500 мл) и промывали с помощью раствора тиосульфата натрия (водн. нас. 1×250 мл) и солевого раствора (1×250 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (49,0 г, выход в неочищенном состоянии 72%), которое затвердевало при отстаивании при комнатной температуре.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,27 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,20 (dd, J=6,3, 4,8 Гц, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,24 (q, J=6,6 Гц, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,33 (dd, J=6,5, 4,9 Гц, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
13
3
C ЯМР(101 МГц, CDCl) δ 177,0, 176,8, 106,1, 80,3, 75,2, 74,9, 55,3, 38,8, 38,6, 27,1, 6,7 ppm
промежуточного соединения 25
Получение
Промежуточное соединение 24
промежуточного соединения 25
4
(47,8 г, 108 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в DMF (500 мл) и сразу же добавляли DBU (17,8 мл, 119 ммоль, 1,10 экв.) к перемешиваемой смеси, которую нагревали до 90°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo до примерно 250 мл. Затем коричневый раствор разбавляли в н-гептане (1,5 л) и промывали с помощью солевого раствора (3×750 мл). Полученную органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo.Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 9:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (30,2 г, 96,1 ммоль, выход 89%) в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl) δ 5,76 (dt, J=5,1, 1,9 Гц, 1H), 5,16 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,51 (t, J=1,8 Гц, 1H), 4,08 (t, J=2,0 Гц, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
13
3
C ЯМР(101 МГц, CDCl) δ 177,3, 177,2, 157,2, 106,2, 84,6, 73,2, 69,7, 56,3, 39,1, 39,0, 27,4, 27,3 ppm
промежуточного соединения 26
Получение
Промежуточное соединение 25
промежуточного соединения 26
3
4
Порошок цинка (25,0 г, 0,38 моль, 1,00 экв.) добавляли в двухгорлую круглодонную колбу (500 мл), содержащую деминерализованную воду (100 мл), и раствор дегазировали азотом в течение 15 минут. Затем добавляли сульфат меди(II) (1,85 г, 11,5 ммоль, 0,03 экв.) и перемешиваемый раствор дегазировали и перемешивали в течение 45 минут. Смесь фильтровали и твердые вещества черного цвета промывали дегазированной водой (250 мл) и дегазированным ацетоном (250 мл) в указанном порядке. Цинк-медную пару сушили in vacuo в течение 12 часов.  (10,0 г, 31,8 ммоль, 1,00 экв.) отвешивали в высушенной в печи колбе и растворяли в безводном диэтиловом эфире (300 мл, высушенный над молекулярными ситами с размером ячеек 4Å). Затем сразу же добавляли цинк-медную пару (14,6 г, 223 ммоль, 7,00 экв.) к перемешиваемому раствору в диэтиловом эфире. Устанавливали высушенную в печи капельную воронку, выполненную с возможностью выравнивания давления, и помещали в нее безводный диэтиловый эфир (100 мл) и трихлорацетилхлорид (6,10 мл, 54,1 ммоль, 1,70 экв.). Реагент добавляли по каплям в течение периода, составляющего 2,5 часа, и температуру внимательно контролировали, чтобы она не превышала 25°C. По завершению добавления цинк-медную пару декантировали, прополаскивали диэтиловым эфиром (100 мл) и органический слой разбавляли н-гептаном (500 мл), прежде чем его промывали с помощью NaHCO (водн. нас. 3×300 мл) и солевого раствора (2×250 мл). Органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo при 40°C с получением  (13,2 г, неочищенное).
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl) δ 5,84 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,35 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,92 (d, J=18,7 Гц, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,40 (d, J=18,7 Гц, 1H), 1,19 ppm (s, 18H)
13
3
C ЯМР (91 МГц, CDCl) δ 191,0, 176,3, 175,4, 106,0, 91,4, 83,2, 74,6, 71,2, 55,9, 52,0, 38,5, 26,8 ppm
промежуточного соединения 27
Получение
Промежуточное соединение 26
промежуточного соединения 27
4
(2,64 г, 6,21 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (45,0 мл), добавляли уксусную кислоту (5,33 мл, 93,1 ммоль, 15,0 экв.) с последующим добавлением порциями порошка цинка (4,06 г, 62,1 ммоль, 10,0 экв.) и смесь нагревали до 50°C в течение 5 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo, повторно растворяли в EtOAc (200 мл), промывали с помощью солевого раствора (2×75 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (1,48 г, 4,16 ммоль, выход 67%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl) δ 5,56 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,26 (dd, J=4,4, 0,7 Гц, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,14-3,25 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
13
3
C ЯМР(101 МГц, CDCl) δ 203,2, 177,2, 176,8, 105,7, 75,7, 75,1, 74,0, 58,3, 55,7, 55,5, 39,0, 38,8, 27,1 ppm
промежуточного соединения 28
Получение
Промежуточное соединение 27
промежуточного соединения 28
4
(1,04 г, 2,92 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в MeOH (20 мл) и добавляли воду (5 мл). Смесь охлаждали до -20°C и добавляли порциями борогидрид натрия (110 мг, 2,92 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при -20°C и затем нагревали до комнатной температуры, разбавляли в EtOAc (100 мл). Добавляли солевой раствор (40 мл) и продукт экстрагировали в EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением (1,06 г, неочищенное, смесь диастереоизомеров в соотношении 4:1).
промежуточного соединения 29
Получение
Промежуточное соединение 28
промежуточного соединения 29
4
(4,00 г, 11,4 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в пиридине (50 мл) и охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли бензоилхлорид (1,58 мл, 13,6 ммоль, 1,20 экв.) в течение периода, составляющего 5 минут, и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор концентрировали in vacuo до минимального объема, повторно растворяли в EtOAc (500 мл) и добавляли солевой раствор (150 мл). Продукт экстрагировали в EtOAc (1×500 мл, 2×250 мл), объединенные органические фазы высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 4:1). Собирали фракции, содержащие промежуточное соединение 29, и растворитель выпаривали с получением (3,52 г, 7,62 ммоль, выход 68%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (360 МГц, CDCl) δ 8,03 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 2H), 7,51-7,61 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 5,37 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,20 (dd, J=4,4, 1,3 Гц, 1H), 4,78-4,88 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dt, J=12,9, 6,3 Гц, 1H), 2,89 (dt, J=12,9, 6,4 Гц, 1H), 2,73 (dd, J=13,0, 7,3 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=12,9, 7,4 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 117,2, 177,0, 166,0, 133,0, 129,9, 129,6, 128,4, 105,4, 77,6, 75,1, 74,5, 61,5, 55,3, 43,2, 40,2, 39,1, 38,8, 27,3, 27,1 ppm
промежуточного соединения 30
Получение
Промежуточное соединение 28
промежуточного соединения 30
4
(2,28 г, 6,36 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (60 мл) и добавляли бензойную кислоту (932 мг, 7,63 ммоль, 1,20 экв.) с последующим добавлением трифенилфосфина (2,01 г, 7,63 ммоль, 1,20 экв.). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,15 мл, 7,31 ммоль, 1,20 экв.). После добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов с последующим добавлением пентана (120 мл) для осаждения трифенилфосфиноксидов. Твердые вещества отфильтровывали и прополаскивали с помощью гептана (30 мл). К фильтрату добавляли солевой раствор (50 мл) и продукт экстрагировали в гептане (1×150 мл, 2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 99:1 до 4:1). Собирали фракции, содержащие промежуточное соединение 30, и растворитель выпаривали с получением (1,79 г, 3,88 ммоль, выход 61%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,98-8,04 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 5,44 (m, 1H), 5,37 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,18 (dd, J=4,4, 1,5 Гц, 1H), 4,88 (d, J=1,5 Гц, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,81 (ddd, J=13,4, 7,5, 4,4 Гц, 1H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 1,20 ppm (s, 9H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 177,2, 177,0, 166,1, 133,0, 130,0, 129,6, 128,4, 105,7, 81,1, 75,1, 74,3, 65,5, 55,4, 41,3, 39,3, 39,0, 38,8, 27,2, 27,1 ppm
промежуточного соединения 31
Получение
промежуточное соединение 29
промежуточного соединения 31
2
2
3
2
2
4
6-Хлорпурин (76,9 мг, 0,497 ммоль, 1,15 экв.) отвешивали в высушенном в печи флаконе, предназначенном для микроволновой обработки, и растворяли в безводном ацетонитриле (1,00 мл, высушен над молекулярными ситами с размером ячеек 3Å). Флакон герметично закрывали, добавляли N, O-бис(триметилсилил)ацетамид (0,084 мл, 0,324 ммоль, 0,75 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем  (200 мг, 0,432 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном ацетонитриле (1,75 мл) и добавляли к перемешиваемой смеси силилированного пуринового основания. TMSOTf (0,06 мл, 0,303 ммоль, 0,70 экв.) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси, которую нагревали до 90°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли в CHCl (50 мл). Добавляли NaHCO (водн. нас., 20 мл) и продукт экстрагировали в CHCl (2×50 мл, 1×30 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 1:4). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (240 мг, 0,410 ммоль, выход 95%) в виде белой пены.
промежуточного соединения 76
Получение
Промежуточное соединение 76 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным описанному для промежуточного соединения 31. Промежуточное соединение 76: выход 71%, 525 мг, 1,09 ммоль, грязно-белая пена.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,77 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,19 (dd, J= 5,7, 4,5 Гц, 1H), 6,09 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 5,72 (d, J= 4,5 Гц, 1H), 4,96 (dt, J= 4,8, 2,3 Гц, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,14 ppm (s, 9H).
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ 176,9, 152,2, 151,5, 151,3, 143,9, 143,9, 137,2, 132,6, 108,8, 87,4, 82,8, 74,1, 73,3, 44,3, 40,4, 39,2, 38,8, 27,3, 27,0 ppm.
промежуточного соединения 32
Получение
промежуточное соединение 30
промежуточного соединения 32
2
2
3
2
2
4
6-Хлорпурин (154 мг, 0,994 ммоль, 1,15 экв.) отвешивали в высушенном в печи флаконе, предназначенном для микроволновой обработки, и растворяли в безводном ацетонитриле (2,00 мл, высушен над молекулярными ситами размером 3Å). Флакон герметично закрывали, добавляли N, O-бис(триметилсилил)ацетамид (0,16 мл, 0,648 ммоль, 0,75 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем  (400 мг, 0,864 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном ацетонитриле (3,50 мл) и добавляли к перемешиваемой смеси силилированного пуринового основания. TMSOTf (0,11 мл, 0,606 ммоль, 0,70 экв.) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси, которую нагревали до 90°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли в CHCl (100 мл). Добавляли NaHCO (водн. нас., 50 мл) и продукт экстрагировали в CHCl (3×100 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 95:5 до 1:4). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (460 мг, 0,786 ммоль, выход 91%) в виде белой пены.
соединения 7
Получение
Промежуточное соединение 31
соединения 7
3
2
3
(320 мг, 0,547 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2,00 мл) и добавляли NH (8,00 мл, 25% в HO). Смесь нагревали до 75°C в течение 24 ч. в реакторе под давлением, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo с последующим выпариванием совместно с толуолом (3×70 мл). Затем твердые вещества промывали с помощью CHCN при перемешивании в течение 1 часа с последующим центрифугированием и декантацией растворителя. Данную процедуру повторяли три раза для удаления примесей из защитных групп. Полученные твердые вещества высушивали in vacuo при 50°C в течение 18 ч. с получением  (153 мг, выход 80%) в виде белого порошка.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,00 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,96 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,03 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,92 (quin., J=7,1 Гц, 1H), 2,98 (dt, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 2,70 (dt, J=12,2, 6,1 Гц, 1H), 2,25 (dd, J=10,7, 6,5 Гц, 1H), 2,07 ppm (dd, J=10,9, 6,6 Гц, 1H)
13
C ЯМР (125 МГц, MeOD) δ 152,8, 150,5, 146,5, 143,9, 120,9, 89,8, 80,7, 76,7, 75,6, 59,0, 46,6, 41,7 ppm
промежуточного соединения 77
Получение
4
Промежуточное соединение 77 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным описанному для синтеза промежуточного соединения 7. Промежуточное соединение 77: выход 90%,270 мг, 0,789 ммоль, грязно-белая соль (содержащая 1 экв. NHCl).
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=8,31 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,85-5,94 (m, 1H), 5,47 (br s, 2H), 5,05 (br s, 1H), 4,87 (br d, J= 1,6 Гц, 2H), 3,98 (br d, J= 3,7 Гц, 1H), 3,13 (br d, J= 15,9 Гц, 1H), 2,89 (br d, J= 2,0 Гц, 2H), 2,69 ppm (br dd, J= 16,3, 2,4 Гц, 1H).
соединения 8
Получение
Промежуточное соединение 32
соединения 8
3
2
3
(340 мг, 0,581 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2,00 мл) и добавляли NH (8,00 мл, 25% в HO). Смесь нагревали до 75°C в течение 24 ч. в реакторе под давлением, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo с последующим выпариванием совместно с толуолом (3×70 мл). Затем твердые вещества промывали с помощью CHCN при перемешивании в течение 1 часа с последующим центрифугированием и декантацией растворителя. Данную процедуру повторяли три раза для удаления примесей из защитных групп. Полученные твердые вещества высушивали in vacuo при 50°C в течение 18 ч. с получением  (169 мг, выход 84%) в виде белого порошка.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,02 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,90 (dd, J=5,4, 3,6 Гц, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,21 (d, J=4,5 Гц, 1H), 2,64 (dt, J=12,3, 6,5 Гц, 1H), 2,70 (ddd, J=13,3, 5,5, 3,1 Гц, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,23 ppm (ddd, J=12,9, 5,3, 3,1 Гц, 1H)
13
C ЯМР(125 МГц, MeOD) δ 153,0, 150,3, 147,0, 143,9, 120,8, 90,1, 85,7, 77,2, 75,4, 62,7, 44,6, 40,8 ppm
промежуточного соединения 33
Получение
соединений 7 и 8
промежуточного соединения 33
3
2
2
Смесь  (500 мг, 1,44 ммоль, 1,00 экв.) в соотношении 4:1 (смесь получена посредством протокола реакций, аналогичного применяемому для промежуточного соединения 29) суспендировали в ацетоне (75 мл) и сразу же добавляли одной порцией 4-метилбензолсульфоновую кислоту (2,74 г, 14,4 ммоль, 10,0 экв.). Желтую смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре перед добавлением ледяного раствора NaHCO (водн. нас. 45 мл). Раствор концентрировали до минимального объема, выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния с последующим добавлением ацетона (50 мл). Суспензию перемешивали в течении 17 часов при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления солей. Фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 100:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (264 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.
промежуточного соединения 78
Получение
Промежуточное соединение 78 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным описанному для промежуточного соединения 33. Промежуточное соединение 78: выход 90%, 475 мг, 1,38 ммоль, желтое липкое твердое вещество.
1
13
3
2
2
3
C ЯМР
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,15 (br. s. 2H), 6,04 (s, 1H, 1'), 5,87 (d, J=5,9 Гц, 1H, 2'), 5,07 (d, J=5,9 Гц, 1H, 3'), 4,88 (quin, J=2,4 Гц, 1H, -CH), 4,80 (quin, J=2,4 Гц, 1H, -CH), 3,22 (ddq, J=16,4, 4,3, 2,2 Гц, 1H), 2,98 (dq, J=16,4, 2,8 Гц, 1H), 2,76 (ddq, J=15,8, 4,2, 2,7 Гц, 1H), 2,35 (dq, J=15,8, 2,7 Гц, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,43 ppm (s, 3H).  (101 МГц, CDCl): δ 155,8, 153,0, 149,3, 140,4, 139,1, 120,0, 113,3, 107,9, 90,9, 85,4, 85,3, 84,0, 45,3, 39,9, 27,6, 26,6, 25,4 ppm.
промежуточного соединения 34
Получение
Промежуточное соединение 33
промежуточного соединения 34
(160 мг, 0,45 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в DMF (1,60 мл) и добавляли N, N-диметилформамида диметилацеталь (0,25 мл, 1,81 ммоль, 4,00 экв.). Смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов и затем концентрировали in vacuo посредством выпаривания совместно с толуолом с получением  (218 мг, неочищенное).
промежуточного соединения 35
Получение
Промежуточное соединение 34
промежуточного соединения 35,
(218 мг, неочищенное) растворяли в безводном THF (4,00 мл) и трифенилфосфине (477 мг, 1,80 ммоль, 4,00 экв.) и добавляли 3-хлорхинолин-7-ол (162 мг, 0,90 ммоль, 2,00 экв.). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,28 мл, 1,80 ммоль, 4,00 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo с получением  которое применяли без очистки на следующей стадии.
промежуточного соединения 36
Получение
Промежуточное соединение 35
промежуточного соединения 36
Промежуточное соединение 36
3
2
2
(неочищенное, из предыдущей стадии) растворяли в NH (7 M в MeOH) (50 мл, 7 M) и нагревали до 35°C в течение 20 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (179 мг, чистота согласно LC 70%).  применяли в полученном виде на следующей стадии.
соединения 9 и соединения 10
Получение
Промежуточное соединение 36
соединения 9
соединения 10
2
2
4
3
3
2
2
(179 мг, неочищенное) растворяли в EtOH (4,00 мл) и добавляли HCl (водн. 1 M в HO, 16,0 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C и затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью HO (50 мл) и лиофилизировали. Полученный коричневый порошок очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50×150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NHHCO в воде, CHCN) с последующей очисткой посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20×250 мм; подвижная фаза: CO, EtOH+0,4% iPrNH). Чистые фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением  (2,4 мг, ммоль, основной изомер, общий выход за 4 стадии составляет 1%) и  (0,6 мг, ммоль, минорный изомер).
промежуточного соединения 37
Получение
4
4
промежуточного соединения 37
Ацетилацетонатобис(этилен)родий(I) (837 мг, 3,24 ммоль, 0,02 экв.) и (R)-N, N-диметилдинафто[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]диоксафосфепин-4-амин (2,91 г, 8,11 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в EtOH (625 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре и продували газообразным азотом в течение 15 минут. Затем добавляли (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-дигидро-2,2-диметил-4H-циклопента-1,3-диоксол-4-он (25,0 г, 162,16 ммоль, 1,00 экв.) и винилтрифторборат калия (45,7 г, 324 ммоль, 2,00 экв.) и реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь (суспензию) охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали через слой целита и промывали этанолом. Растворители из фильтрата выпаривали. К остатку добавляли н-гептан, полученную суспензию фильтровали через слой целита и промывали с помощью гептанов с получением остатка в виде темно-коричневого твердого вещества. Фильтрат промывали с помощью NHOH (3×300 мл), промывали солевым раствором, высушивали с помощью MgSO, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением  (16,2 г, выход в неочищенном виде 51%).
промежуточного соединения 38
Получение
промежуточного соединения 37
промежуточного соединения 38
4
Раствор  (16,2 г, 82,6 ммоль, 1,00 экв.) в THF (200 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору алюмогидрида лития (24,8 мл, 1 M в THF, 24,8 ммоль, 0,30 экв.) в THF (400 мл) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавлением по каплям ацетона (6,1 мл), а затем воды (50 мл) при -78°C. По завершению добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли EtOAc (400 мл). Смесь интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли, промывали три раза водой, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (10,7 г, выход 71%).
промежуточного соединения 39
Получение
Промежуточное соединение 38
промежуточного соединения 39
4
(3,10 г, 16,6 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в пиридине (10,3 мл) и добавляли порциями трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,88 г, 19,1 ммоль, 1,15 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре и разбавляли в EtOAc (250 мл). Органический слой промывали солевым раствором (4×80 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (3,15 г, выход 63%) в виде светло-желтого масла.
промежуточного соединения 40
Получение
Промежуточное соединение 39
промежуточного соединения 40
2
2
2
2
4
2
2
4
(20,1 г, 43,8 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в CHCl (400 мл) и смесь охлаждали до -78°C. Озон получали из газообразного кислорода с помощью генератора озона (Fischer OZ500/5) и барботировали в охлажденный раствор через стеклянную пипетку. Спустя 1,5 часа наблюдали голубое окрашивание и в течение дополнительных 20 минут добавляли озон при -78°C. Затем смесь продували азотом в течение 5 минут (исчезновение голубого цвета) и добавляли диметилсульфид (25,7 мл, 350 ммоль, 8,00 экв.) при -78°C. Поток газообразного азота останавливали и смесь перемешивали в течение 1 часа при обеспечении повышения температуры до -40°C. Смесь концентрировали in vacuo при 30°C до минимального объема и полученное желтое масло повторно растворяли в метаноле (220 мл) и воде (110 мл). Раствор охлаждали до 0°C и порциями добавляли борогидрид натрия (19,8 г, 526 ммоль, 12,0 экв.). Ледяную баню убирали спустя 1,5 часа и перемешивание продолжали при комнатной температуре. После 4 часов перемешивания смесь разбавляли в CHCl (350 мл) и добавляли NHCl (водн. нас., 150 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×350 мл) и объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (8,30 г, выход 63%) в виде светло-желтого масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=4,37-4,42 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,01 (dt, J=12,7, 8,2 Гц, 1H), 1,86 (br s, 1H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 ppm (d, J=2,9 Гц, 6H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=111,7, 82,0, 80,9, 72,7, 64,3, 44,7, 34,4, 26,5, 26,0, 24,9, 18,4, -4,5 ppm
промежуточного соединения 41
Получение
Промежуточное соединение 40
промежуточного соединения 41
4
(8,30 г, 27,4 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (140 мл). Добавляли имидазол (4,67 г, 68,6 ммоль, 2,50 экв.) и трифенилфосфин (8,03 г, 29,1 ммоль, 1,05 экв.) с последующим добавлением порциями йода (8,79 г, 34,3 ммоль, 1,25 экв.) при комнатной температуре. Через 1 час добавляли дополнительные количества трифенилфосфина (2,29 г, 8,31 ммоль, 0,30 экв.) и йода (2,46 г, 9,60 ммоль, 0,35 экв.). Обеспечивали продолжение реакции в течение 2 часов, затем смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и добавляли н-гептан (400 мл). Осаждались трифенилфосфиноксиды, и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 30 минут. Органический слой отделяли путем фильтрации и твердые вещества прополаскивали н-гептаном (100 мл). К фильтрату добавляли тиосульфит натрия (водн. нас. 150 мл) и продукт экстрагировали в н-гептане (3×400 мл). Объединенные органические фракции высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением (9,84 г, рассчитанный с помощью Н-ЯМР выход 87%) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=4,29-4,39 (m, 1H), 4,21 (dd, J=6,1, 2,4 Гц, 1H), 4,05 (dt, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 2,97-3,15 (m, 2H), 2,22-2,38 (m, 1H), 1,96 (dt, J=13,0, 7,7 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=13,0, 5,3 Гц, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 ppm (d, J=2,4 Гц, 6H)
промежуточного соединения 42
Получение
Промежуточное соединение 41
промежуточного соединения 42
4
(9,84 г, 23,9 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (168 мл) и добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5,35 мл, 35,8 ммоль, 1,50 экв.). Смесь нагревали до 65°C в течение 2,5 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Осажденные соли DBU фильтровали и прополаскивали с помощью THF и фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo. Затем добавляли н-гептан (400 мл) и солевой раствор (100 мл) и продукт экстрагировали в н-гептане (3×400 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 1:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (6,00 г, выход 77% за 2 стадии) в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=5,14-5,20 (m, 1H), 5,11 (dd, J=2,6, 1,0 Гц, 1H), 4,62 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,46 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,90 (ddd, J=11,2, 6,5, 4,7 Гц, 1H), 2,67 (ddtd, J=13,9, 11,1, 2,7, 1,2 Гц, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 ppm (d, J=2,8 Гц, 6H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=145,6, 113,6, 111,2, 80,8, 80,4, 72,3, 37,5, 26,4, 26,0, 24,7, 18,4, -4,5 ppm
промежуточного соединения 43
Получение
Промежуточное соединение 42
промежуточного соединения 43
2
2
2
3
4
Порошок цинка (25,0 г, 0,38 моль, 1,00 экв.) добавляли в двухгорлую круглодонную колбу (500 мл), содержащую деминерализованную воду (100 мл), и раствор дегазировали азотом в течение 15 минут. Затем добавляли сульфат меди(II) (1,85 г, 11,5 ммоль, 0,03 экв.) и перемешиваемый раствор дегазировали и перемешивали в течение 45 минут. Смесь фильтровали и твердые вещества черного цвета промывали дегазированной водой (250 мл) и дегазированным ацетоном (250 мл) в указанном порядке. Цинк-медную пару сушили in vacuo в течение 12 часов.  (2,50 г, 8,79 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном EtO (70 мл, высушенный над молекулярными ситами с размером ячеек 4Å) и добавляли цинк-медную пару (7,93 г, 61,5 ммоль, 7,00 экв.). Трихлорацетилхлорид (2,94 мл, 26,4 ммоль, 3,00 экв.) растворяли в безводном EtO (20 мл), наполняли полученным стеклянный шприц и добавляли по каплям при комнатной температуре со скоростью 6,5 мл/ч. Через 3 часа цинк-медную пару удаляли посредством декантации, органический слой разбавляли в EtO (500 мл) и промывали с помощью NaHCO (водн. нас. 3×150 мл) и солевого раствора (3×150 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (3,36 г, неочищенное).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=4,79 (dd, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 4,55 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,11 (dt, J=9,8, 5,1 Гц, 1H), 3,65 (d, J=18,3 Гц, 1H), 3,12 (d, J=18,3 Гц, 1H), 2,36 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 2,15 (dd, J=12,9, 9,8 Гц, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,91-0,93 (m, 9H), 0,12 ppm (d, J=2,2 Гц, 6H)
13
C ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 101МГц): δ=191,8, 112,3, 80,7, 80,1, 71,5, 51,7, 26,1, 25,9, 18,4, -4,6, -4,9 ppm
промежуточного соединения 44
Получение
Промежуточное соединение 43
промежуточного соединения 44
2
2
2
2
4
(1,25 г, 3,16 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (30 мл) и добавляли цинк (2,07 г, 31,6 ммоль, 10,0 экв.) и уксусную кислоту (1,45 мл, 25,3 ммоль, 8,00 экв.). Смесь нагревали до 70°C в течение 6 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит, твердые вещества прополаскивали с помощью THF и фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo. Затем масло повторно растворяли в CHCl (100 мл) и добавляли солевой раствор (50 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×100 мл) и объединенные органические фракции высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 2:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (0,648 мг, выход 63% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=4,49 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 3,88 (dt, J=10,9, 5,3 Гц, 1H), 3,36 (ddd, J=18,3, 4,1, 2,4 Гц, 1H), 2,89-2,99 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,19 (t, J=11,4 Гц, 1H), 1,82 (dd, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,90-0,94 (m, 9H), 0,11 ppm (d, J=2,8 Гц, 6H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=206,0, 111,1, 85,2, 80,2, 72,3, 56,7, 52,8, 41,3, 34,4, 26,0, 26,0, 24,5, 18,4, -4,4, -4,7 ppm
промежуточного соединения 45
Получение
Промежуточное соединение 44
промежуточного соединения 45
2
2
4
2
2
4
(600 мг, 1,84 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в метаноле (20,0 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли порциями борогидрид натрия (282 мг, 7,35 ммоль, 4,00 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Раствор концентрировали до минимального объема in vacuo, растворяли в CHCl (100 мл) и добавляли NHCl (нас. водн., 50 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×100 мл) и объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением (515 мг, выход 85%) в виде смеси с соотношением 1:1.
промежуточного соединения 46a и промежуточного соединения 46b
Получение
Промежуточное соединение 45
промежуточного соединения 46a
промежуточного соединения 46b
(300 мг, 0,913 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (6,00 мл) и добавляли трифенилфосфин (290 мг, 1,10 ммоль, 1,20 экв.), 7-гидроксихинолин (159 мг, 1,10 ммоль, 1,20 экв.) и диэтилазодикарбоксилат (0,17 мл, 1,10 ммоль, 1,20 экв.), в результате чего получали гомогенный раствор. Смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре, затем концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (170 мг, выход 41%) и (134 мг, выход 32%).
1
3
H ЯМР промежуточного соединения 46a (400 МГц, CDCl): δ=8,68 (dd, J=4,4, 1,8 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,72 (quin, J=6,8 Гц, 1H), 4,25 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,14 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,76 (dt, J=10,9, 5,6 Гц, 1H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,17-2,31 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,70 (dd, J=11,8, 5,6 Гц, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,00 ppm (s, 6H)
13
3
C ЯМР промежуточного соединения 46a (101 МГц, CDCl): δ=158,4, 150,5, 149,9, 135,7, 128,9, 123,5, 120,2, 119,0, 110,6, 108,8, 87,1, 79,8, 72,1, 68,8, 41,5, 40,7, 37,0, 35,9, 26,1, 24,6, 18,5, -4,4, -4,5 ppm
1
3
H ЯМР промежуточного соединения 46b (400 МГц, CDCl): δ=8,73 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,75 (quin, J=6,9 Гц, 1H), 4,36 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,74 (dt, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 2,84 (ddd, J=12,2, 7,2, 4,8 Гц, 1H), 2,37 (ddd, J=11,7, 6,8, 4,8 Гц, 1H), 2,09 (dd, J=12,4, 6,9 Гц, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,66 (dd, J=11,7, 5,7 Гц, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 ppm (d, J=3,1 Гц, 6H)
13
3
C ЯМР промежуточного соединения 46b (101 МГц, CDCl): δ=158,3, 150,6, 149,9, 135,6, 128,9, 123,5, 120,0, 119,0, 110,8, 109,0, 85,1, 80,1, 71,7, 68,4, 43,0, 40,8, 37,3, 34,8, 26,1, 26,0, 24,6, 18,5, -4,4, -4,6 ppm
промежуточного соединения 47
Получение
Промежуточное соединение 46a
промежуточного соединения 47
3
4
(170 мг, 0,37 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (5,00 мл) и добавляли трет-бутиламмония фторид (1,49 мл, 1 M в THF). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали с помощью NaHCO (1×25 мл) и солевого раствора (3×25 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo с получением  (168 мг, неочищенное).
промежуточного соединения 48
Получение
Промежуточное соединение 47
2
2
2
2
3
2
2
4
(127 мг, 0,37 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном CHCl (3,00 мл) и добавляли безводный пиридин (0,09 мл, 1,12 ммоль, 3,00 экв.). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,09 мл, 0,52 ммоль, 1,40 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и затем разбавляли в CHCl (25 мл) и добавляли NaHCO (водн., 5 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×25 мл), объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный оранжевый остаток (неочищенный трифлат) применяли непосредственно в дальнейшем.
2
2
2
2
4
4
промежуточного соединения 48
Трет-бутоксид калия (119 мг, 1,059 ммоль, 2,80 экв.) растворяли в безводном DMF (0,50 мл) и охлаждали до -10°C. 4-Хлор-7H-пирроло[2,3-D]пиримидин (171 мг, 1,12 ммоль, 3,00 экв.) растворяли в безводном DMF (1,5 мл) и добавляли по каплям с последующим перемешиванием в течение 45 минут. Неочищенный трифлат (176 мг, 1,00 экв.) растворяли в безводном DMF (1,5 мл) и добавляли по каплям в течение 30 минут к свежеприготовленному раствору пирролопиримидина при -10°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°C и затем в течение 2,5 часа при 0°C. Смесь гасили с помощью воды (0,50 мл) и CHCl (70 мл) и добавляли солевой раствор (20 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×70 мл), объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc (80 мл) и промывали солевым раствором (4×20 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Получали смесь необходимого продукта замещения (77%) и побочного продукта элиминирования (23%) (ЯМР). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие промежуточное соединение 48, и растворитель выпаривали с получением (46 мг, выход 26% за 3 стадии).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=8,81 (dd, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,15-7,36 (m, 5H), 6,64 (d, J=3,3 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=6,7, 3,9 Гц, 1H), 4,89-5,01 (m, 1H), 4,69-4,85 (m, 2H), 2,78 (dd, J=12,0, 7,1 Гц, 1H), 2,34-2,63 (m, 6H), 1,86 (br s, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,31 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=158,3, 152,4, 150,9, 150,6, 150,6, 149,8, 135,7, 129,0, 127,8, 123,6, 120,1, 119,1, 118,1, 113,2, 108,7, 100,0, 85,7, 83,9, 67,9, 61,5, 42,8, 40,3, 39,8, 36,6, 26,6, 24,8 ppm
промежуточного соединения 49
Получение
Промежуточное соединение 48
промежуточного соединения 49
3
2
2
2
2
2
4
2
2
(46 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли NH (25% в HO) (30 мл). Смесь нагревали до 100°C в реакторе под давлением в течение 24 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и добавляли CHCl (30 мл) и солевой раствор (15 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×30 мл), объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 99:1 до 85:15). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (35,5 мг, выход 80%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=8,80 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,16 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,90 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,37 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,36 (br s, 2H), 5,09 (dd, J=6,7, 3,4 Гц, 1H), 4,91 (td, J=7,3, 3,3 Гц, 1H), 4,77 (quin, J=7,0 Гц, 1H), 4,68 (d, J=6,6 Гц, 1H), 2,75 (dd, J=12,2, 7,2 Гц, 1H), 2,27-2,52 (m, 6H), 1,52 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=158,4, 156,8, 151,8, 150,5, 150,5, 149,8, 135,7, 128,9, 123,5, 123,3, 120,2, 119,0, 112,8, 108,8, 103,7, 97,9, 86,0, 84,2, 68,1, 60,8, 42,9, 40,3, 39,9, 36,6, 26,5, 24,8 ppm
соединения 11
Получение
Промежуточное соединение 49
соединения 11
2
2
2
(35,0 мг, 0,08 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в этаноле (1,00 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту (0,77 мл, 1 M в HO) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, а затем разбавляли водой (8 мл) и лиофилизировали. Остаток очищали посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20×250 мм, подвижная фаза: CO, EtOH+0,4% iPrNH) с получением (10,0 мг, выход 31%).
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ=8,80 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=8,1, 4,2 Гц, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 6,57 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,80-4,99 (m, 4H), 4,25 (q, J=5,7 Гц, 1H), 3,82 (t, J=5,0 Гц, 1H), 2,54-2,71 (m, 1H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,21 (dd, J=11,2, 7,0 Гц, 1H), 2,06 ppm (dd, J=13,1, 8,9 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (101 МГц, DMSO-d): δ=157,9, 157,4, 151,3, 150,6, 149,8, 149,4, 135,6, 129,3, 123,0, 122,5, 119,5, 119,2, 108,6, 102,8, 98,6, 77,2, 75,3, 67,8, 59,8, 40,3, 39,6, 39,2, 36,2 ppm
промежуточного соединения 50
Получение
Промежуточное соединение 45
промежуточного соединения 50
4
(470 мг, 1,43 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в пиридине (6,00 мл) и добавляли порциями 4,4'-диметокситритилхлорид (630 мг, 1,86 ммоль, 1,30 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и затем разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и добавляли солевой раствор (50 мл). Продукт экстрагировали в EtOAc (3×100 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Cобирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (678 мг, выход 75%) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1.
промежуточного соединения 51
Получение
Промежуточное соединение 50
промежуточного соединения 51
4
4
(678 мг, 1,08 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в TBAF (10,0 мл, 1 M в THF, 9,00 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали in vacuo до минимального объема и растворяли в EtOAc (100 мл), промывали с помощью NHCl (водн. нас. 4×50 мл) и солевого раствора (2×50 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (455 мг, выход 82%) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1.
промежуточного соединения 52
Получение
промежуточного соединения 52
Смесь 4-хлор-7H-пирроло[2,3-D]пиримидина (100 г, 651 ммоль, 1,00 экв.) и KOtBu (73,1 г, 651 ммоль, 1,00 экв.) в THF (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут до получения прозрачного раствора. Выпаривали растворители. Остаток растирали в DIPE. Белые твердые вещества отфильтровывали и высушивали in vacuo при 30°C с получением  (113 г, выход 90%).
промежуточного соединения 53
Получение
Промежуточное соединение 51
2
2
2
2
3
2
2
4
(147 мг, 0,285 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном CHCl (2,20 мл) и добавляли безводный пиридин (0,07 мл, 0,854 ммоль, 3,00 экв.). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,06 мл, 0,37 ммоль, 1,30 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и затем разбавляли в CHCl (40 мл) и добавляли NaHCO (водн., 20 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×40 мл), объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Полученный оранжевый остаток применяли непосредственно в дальнейшем.
Промежуточное соединение 52
промежуточного соединения 53
4
4
(924 мг, 4,82 ммоль, 17,0 экв.) растворяли в безводном DMA (5,00 мл), охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 15 минут. Затем неочищенный трифлат (184 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном DMA (1,5 мл) и добавляли по каплям в течение периода, составляющего 30 минут, к раствору при 0°C. Далее смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь выливали в NHCl (водн. нас. 60 мл) и продукт экстрагировали в н-гептане (1×100 мл, 2×80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×50 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Cобирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (80 мг, выход 43%) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1.
промежуточного соединения 54
Получение
Промежуточное соединение 53
промежуточного соединения 54
2
2
2
4
2
2
3
4
(213 мг, 0,33 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в ацетонитриле (5,00 мл) и добавляли муравьиную кислоту (80% в HO) (0,50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем разбавляли с помощью CHCl (50 мл) и гасили с помощью NHCl (водн. нас. 20 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×50 мл), объединенные экстракты промывали с помощью NaHCO (водн. нас. 2×50 мл) и солевого раствора (1×50 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (83 мг, выход 73%) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1.
промежуточного соединения 55
Получение
Промежуточное соединение 54
промежуточного соединения 55
3
2
(73,0 мг, 0,21 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в NH (25% в HO, 30 мл) и 1,4-диоксане (10 мл). Смесь нагревали до 90°C в течение 24 часов в реакторе под давлением и затем концентрировали in vacuo с последующим выпариванием совместно с толуолом до сухого состояния с получением (78,0 мг, выход 97%).
промежуточного соединения 56
Получение
Промежуточное соединение 55
промежуточного соединения 56
(78,0 мг, 0,21 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в DMF (0,50 мл) и добавляли N, N-диметилформамида диметилацеталь (0,14 мл, 1,02 ммоль, 5,00 экв.). Смесь нагревали до 70°C в течение 2 часов, а затем концентрировали in vacuo до минимального объема и выпаривали совместно с толуолом до сухого состояния с получением  (111 мг, неочищенное).
промежуточного соединения 57
Получение
Промежуточное соединение 56
промежуточного соединения 57
(111 мг, неочищенное) растворяли в безводном THF (1,8 мл) и трифенилфосфине (107 мг, 0,406 ммоль, 2,00 экв.) с последующим добавлением 3-хлорхинолин-7-ола (72,9 мг, 0,406 ммоль, 2,00 экв.). Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,06 мл, 0,406 ммоль, 2,00 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. Затем смесь концентрировали in vacuo с получением  (303 мг, неочищенное), которое применяли непосредственно на следующей стадии.
промежуточного соединения 58
Получение
Промежуточное соединение 57
промежуточного соединения 58
3
2
2
(303 мг, неочищенное) растворяли в NH (7 M в MeOH, 35 мл) и нагревали до 70°C в течение 6часов.Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (271 мг, неочищенное).
соединения 12 и соединения 13
Получение
Промежуточное соединение 58
соединения 12
соединения 13
2
2
2
2
(271 мг, неочищенное) растворяли в EtOH (4 мл) и добавляли HCl (16 мл, 1 M в HO). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем разбавляли с помощью HO (30 мл) и лиофилизировали. Проводили очистку посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20×250 мм, подвижная фаза: CO, EtOH+0,4% iPrNH) с получением  (12,7 мг, выход 13% за 5 стадий) и  (20,0 мг, выход 22% за 5 стадий).
промежуточного соединения 59
Получение
промежуточному соединению 44
промежуточного соединения 59
4
4
Метилтрифенилфосфония бромид (1,45 г, 3,98 ммоль, 1,30 экв.) отвешивали в высушенном в печи флаконе и добавляли THF (12,0 мл). Гетерогенный раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трет-бутоксид калия (3,98 мл, 1 M в THF, 3,98 ммоль, 1,30 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Свежеприготовленный реагент Виттига добавляли по каплям с помощью шприцак  (1,00 г, 3,06 ммоль, 1,00 экв.), растворяли в THF (12,0 мл) при 0°C. Желтую смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°C и затем 1,5 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и повторно растворяли в н-гептане (300 мл). Трифенилфосфиноксиды осаждались, и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 5 минут, фильтровали и фильтрат промывали с помощью NHCl (водн. нас. 2×50 мл) и солевого раствора (2×50 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (931 мг, выход 94%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=4,81 (quin, J=2,4 Гц, 1H), 4,78 (quin, J=2,4 Гц, 1H), 4,40 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=5,5, 0,9 Гц, 1H), 3,80 (dt, J=11,2, 5,5 Гц, 1H), 2,87 (dd, J=16,1, 2,2 Гц, 1H), 2,54 (dq, J=15,9, 2,4 Гц, 1H), 2,31-2,46 (m, 2H), 1,95 (t, J=11,4 Гц, 1H), 1,76 (dd, J=11,7, 5,7 Гц, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,10 ppm (d, J=2,2 Гц, 6H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=144,7, 110,4, 106,8, 85,3, 79,9, 72,0, 42,5, 41,2, 39,2, 36,8, 26,0, 26,0, 24,5, 18,4, -4,4, -4,6 ppm
промежуточного соединения 60
Получение
Промежуточное соединение 59
промежуточного соединения 60
4
4
(931 мг, 2,87 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в THF (2,00 мл) и добавляли тетрабутиламмония фторид (10,0 мл, 1 M в THF, 10,0 ммоль, 3,50 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo, растворяли в EtOAc (250 мл) и промывали с помощью NHCl (водн. нас. 3×50 мл) и солевого раствора (3×50 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (556 мг, выход 92%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=4,83 (quin, J=2,3 Гц, 1H), 4,80 (quin, J=2,4 Гц, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 4,36-4,39 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,60 (dq, J=16,1, 2,4 Гц, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 1H), 1,97 (dd, J=12,0, 5,9 Гц, 1H), 1,74 (t, J=11,4 Гц, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=144,1, 110,6, 107,2, 85,4, 78,7, 70,8, 41,7, 41,2, 39,5, 36,6, 25,9, 24,3 ppm
промежуточного соединения 61
Получение
Промежуточное соединение 60
Промежуточное соединение 52
промежуточного соединения 61
2
2
2
2
3
2
2
4
4
4
(647 мг, 3,08 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном CHCl (20,0 мл) и добавляли пиридин (0,62 мл, 7,69 ммоль, 2,50 экв.). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,57 мл, 3,39 ммоль, 1,10 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C, разбавляли в CHCl (100 мл) и добавляли NaHCO (водн. нас. 40 мл). Продукт экстрагировали в CHCl (3×100 мл), объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток применяли непосредственно в полученном виде на следующем этапе процедуры.  (5,90 г, 30,8 ммоль, 10,0 экв.) растворяли в безводном DMF (35,0 мл) и перемешивали в течение 30 минут при 0°C. За этим следовало добавление по каплям неочищенного трифлата (1,05 г, 3,08 ммоль, 1,00 экв.), растворенного в безводном DMF (8,00 мл), в течение 15 мин. при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Смесь выливали в NHCl (водн. нас. 50 мл) и продукт экстрагировали в EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×100 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo до минимального объема. К полученному порошку добавляли н-гептан (100 мл) и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 10 минут. Твердые вещества фильтровали, прополаскивали с помощью н-гептана и фильтрат концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 0:1). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (856 мг, выход 80% за 2 стадии).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=8,64-8,65 (m, 1H), 7,18 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,61 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=6,3, 3,1 Гц, 1H), 4,96 (td, J=6,8, 3,1 Гц, 1H), 4,80 (dquin, J=18,2, 2,4 Гц, 2H), 4,69 (d, J=6,5 Гц, 1H), 3,18 (dd, J=15,5, 2,4 Гц, 1H), 2,75 (dd, J=15,3, 2,6 Гц, 1H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=152,3, 150,6, 143,4, 127,5, 117,9, 112,7, 107,0, 99,8, 85,7, 84,9, 61,5, 43,0, 42,3, 42,2, 38,3, 26,6, 24,7 ppm
62
Получение промежуточного соединения
Промежуточное соединение 61
промежуточного соединения 62
3
2
2
2
(850 мг, 2.46 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (20,0 мл), добавляли NH (60,0 мл, 25% в HO). Раствор нагревали до 100°C в течение 24 часов в реакторе под давлением. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и дважды выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением необходимого (790 мг, выход 98%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ=8,33 (s, 1H), 6,89 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,35 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,18 (br s, 2H), 5,09 (dd, J=6,4, 2,9 Гц, 1H), 4,93 (td, J=6,7, 2,9 Гц, 1H), 4,81 (quin, J=2,4 Гц, 1H), 4,76 (quin, J=2,4 Гц, 1H), 4,67 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,16 (dd, J=15,6, 2,4 Гц, 1H), 2,74 (dd, J=15,2, 2,4 Гц, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 1,97 (br s, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
13
3
C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ=156,6, 151,7, 150,5, 143,8, 123,0, 112,4, 106,8, 103,5, 97,6, 85,9, 85,1, 60,8, 43,1, 42,5, 42,3, 38,3, 26,6, 24,7 ppm
промежуточного соединения 63
Получение
промежуточному соединению 62
промежуточного соединения 63
4
2
4
К  (55,0 мг, 0,17 ммоль, 1,00 экв.) при комнатной температуре добавляли 9-борaбицикло[3.3.1]нонан (0,5 M в THF, 1,69 мл, 0,84 ммоль, 5,00 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем фосфат калия (286 мг, 1,35 ммоль, 8,00 экв.), растворенный в воде (0,53 мл, 29,3 ммоль, 173 экв.), дегазировали азотом в течение 10 минут и добавляли к реакционной смеси. Раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, при этом с дегазированием, и к смеси добавляли 5-бромбензoтиазол (54,1 мг, 0,253 ммоль, 1,25 экв.) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид [№ по CAS: 95408-45-0] (27,7 мг, 0,04 ммоль, 0,25 экв.), растворенный в THF (2,20 мл). Дегазирование азотом продолжали в течение 15 минут, прежде чем смесь нагревали до 70°C. Через 2 часа темно-коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (90 мл), промывали с помощью NHOH (25% в HO, 2×30 мл) и солевого раствора (2×30 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением  (196 мг, неочищенное) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1, применяемой без очистки на следующей стадии.
промежуточного соединения 63
Промежуточные соединения, указанные ниже, получали с помощью протокола реакции, аналогичного применяемому для получения , используя соответствующие исходные материалы (таблица 1 - промежуточные соединения, полученные в результате сочетания Сузуки).
<b>Пром. соед.</b>
<b>Структура</b>
<b>Исходные</b><b>материалы</b>
<b>64</b>
<img file="00000101.jpg" he="36" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62 </b>и 7-бром-3-хлорхинолин
<b>65</b>
<img file="00000102.jpg" he="37" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62 </b>и 2-амино-5-бромбензoтиазол
<b>66</b>
<img file="00000103.jpg" he="34" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62 </b>и 6-бромбензoтиазол
<b>67</b>
<img file="00000104.jpg" he="37" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62 </b>и 2-амино-6-бромбензoтиазол
<b>68</b>
<img file="00000105.jpg" he="33" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62</b> и 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин
<b>69</b>
<img file="00000106.jpg" he="33" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62</b> и 2-бромпиридин
<b>70</b>
<img file="00000107.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62</b> и 3-бромпиридин
<b>71</b>
<img file="00000108.jpg" he="39" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 62</b> и 3-бром-7-йодхинолин-2-амин
<b>79</b>
<img file="00000109.jpg" he="39" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 78</b> и 7-бром-3-хлорхинолин
соединения 16 и соединения 17
Получение
Промежуточное соединение 63
соединения 16
соединения 17
2
2
2
(неочищенное, из предыдущей стадии) растворяли в EtOH (4,00 мл), добавляли HCl (16,0 мл, 1 M в HO) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор разбавляли водой (20 мл), замораживали и лиофилизировали с получением твердого остатка. Очистку проводили посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20×250 мм, подвижная фаза: CO, EtOH+0,4% iPrNH) с получением  (12,3 мг, 0,029 ммоль, выход 17% за 2 стадии) и  (15,0 мг, 0,036 ммоль, выход 21% за 2 стадии).
соединений 16 и 17
Соединения, указанные ниже, получали с помощью протокола реакции, аналогичного применяемому для получения , используя соответствующие исходные материалы (таблица 2).
<b>Соединение</b>
<b>Структура</b>
<b>Исходные</b><b>материалы</b>
<b>11</b>
<img file="00000111.jpg" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 49</b>
<b>12</b>
<img file="00000112.jpg" he="27" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 58</b>
<b>13</b>
<img file="00000113.jpg" he="27" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 58 </b>
<b>14</b>
<img file="00000114.jpg" he="27" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 64 </b>
<b>15</b>
<img file="00000115.jpg" he="27" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 64</b>
<b>16</b>
<img file="00000116.jpg" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 63 </b>
<b>17</b>
<img file="00000117.jpg" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 63</b>
<b>18</b>
<img file="00000118.jpg" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 65 </b>
<b>19</b>
<img file="00000119.jpg" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 65 </b>
<b>20</b>
<img file="00000120.jpg" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 66 </b>
<b>21</b>
<img file="00000121.jpg" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 66 </b>
<b>22</b>
<img file="00000122.jpg" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 67 </b>
<b>23</b>
<img file="00000123.jpg" he="29" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 67 </b>
<b>24</b>
<img file="00000124.jpg" he="23" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 68 </b>
<b>25</b>
<img file="00000125.jpg" he="23" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 68 </b>
<b>26</b>
<img file="00000126.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 69</b>
<b>27</b>
<img file="00000127.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 69</b>
<b>28</b>
<img file="00000128.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 70 </b>
<b>29</b>
<img file="00000129.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 70 </b>
<b>30</b>
<img file="00000130.jpg" he="20" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 73 </b>
<b>31</b>
<img file="00000131.jpg" he="20" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 73 </b>
<b>32</b>
<img file="00000132.jpg" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />Соль HCl, количество эквивалентов не определено
<b>Промежуточное соединение 74 </b>
<b>33</b>
<img file="00000133.jpg" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 71</b>
<b>34</b>
<img file="00000134.jpg" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 71</b>
<b>35</b>
<img file="00000135.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />Соль HCl, количество эквивалентов не определено
<b>Промежуточное соединение 72a</b>
<b>36</b>
<img file="00000136.jpg" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Соль HCl, количество эквивалентов не определено
<b>Промежуточное соединение 72b</b>
<b>44</b>
<img file="00000137.jpg" he="28" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 79</b>
<b>45</b>
<img file="00000138.jpg" he="28" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<b>Промежуточное соединение 79</b>
промежуточного соединения 72, промежуточного соединения 72a и промежуточного соединения 72b
Получение
промежуточному соединению 63
промежуточного соединения 72
промежуточного соединения 72
промежуточного соединения 72a
промежуточного соединения 72b
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
К (255 мг, 0,78 ммоль, 1,00 экв.) добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (7,81 мл, 0,5 M в THF, 3,91 ммоль, 5,00 экв.) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли NaOH (7,81 мл, 1 M в HO, 7,81 ммоль, 10,0 экв.) с последующим добавлением по каплям пероксида водорода (1,99 мл, 30% в HO, 19,5 ммоль, 25,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем разбавляли в CHCl (250 мл) и промывали с помощью NaHCO (водн. нас. 3×50 мл) и солевого раствора (1×50 мл). Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением (213 мг, выход 79%) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1. Проводили очистку образца  посредством препаративной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel Diacel OJ 20×250 мм, подвижная фаза: CO, EtOH+0,4% iPrNH) с получением (15 мг)и(18 мг).
1
H ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 400МГц): δ=8,31 (s, 1H), 6,89 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,34 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,24 (br s, 2H), 5,02 (dd, J=6,8, 3,5 Гц, 1H), 4,55 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,35-2,52 (m, 3H), 2,27 (dd, J=11,8, 8,3 Гц, 1H), 1,76-1,95 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H)
13
C ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 101МГц): δ=156,7, 151,7, 150,4, 123,1, 112,7, 97,7, 86,2, 84,6, 66,9, 60,3, 43,4, 43,3, 34,1, 31,6, 30,4, 26,5, 24,8 ppm
1
H ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 400МГц): δ=8,31 (s, 1H), 6,88 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,32 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,29 (br s, 1H), 5,00 (dd, J=6,3, 2,8 Гц, 1H), 4,86-4,94 (m, 1H), 4,66 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,20 (dd, J=13,6, 5,9 Гц, 1H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
13
C ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 101МГц): δ=156,7, 151,7, 150,4, 122,7, 112,3, 97,7, 86,6, 85,4, 66,9, 60,5, 43,7, 43,5, 35,4, 31,5, 30,2, 26,6, 24,7 ppm
промежуточного соединения 73 и промежуточного соединения 74
Получение
Промежуточное соединение 72
промежуточное соединение 73
промежуточное соединение 74
промежуточного соединения 73
Промежуточное соединение 74
4
2
2
(80,0 мг, 0,23 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в безводном THF (3,2 мл) и добавляли трифенилфосфин (67,7 мг, 0,26 ммоль, 1,10 экв.), 6-хлорпиридин-2-ол (33,1 мг, 0,26 ммоль, 1,10 экв.) и диэтилазодикарбоксилат (0,04 мл, 0,27 ммоль, 1,15 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и добавляли солевой раствор (25 мл). Продукт экстрагировали в EtOAc (3×50 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенная смесь содержала  и  в соотношении 87:13 соответственно. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: CHCl/MeOH от 1:0 до 7:3). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением (65 мг, выход 62%) в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1.  (побочный продукт, 8 мг, выход 8%) получали в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 1:1.
промежуточного соединения 75
Получение
Промежуточное соединение 27
промежуточного соединения 75
2
(2,00 г, 5,50 ммоль, 1,00 экв.) отвешивали в трехгорлой колбе объемом 100 мл, оснащенной обратным холодильником, термометром и трубкой с CaCl. К субстрату добавляли раствор (5 вес. % в толуоле) бис(циклопентадиенил)диметилтитана (39,4 мл, 7,97 ммоль, 1,45 экв., № по CAS: 1271-66-5). Колбу накрывали алюминиевой фольгой для защиты от света и нагревали до 70°C. [Примечание: при нагревании образуется активный реагент Петазиса и выделяется 1 эквивалент газообразного метана относительно титаноцена. Следовательно, необходимо избегать закрытых систем для постановки реакции в стеклянной посуде. Кроме того, проведение реакции в металлических реакторах под давлением продемонстрировало только низкие показатели степени превращения, поскольку реагент, представляющий собой титаноцен, прилипает к стенкам реактора.] Реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов, после чего наблюдали полное превращение. Смесь концентрировали до минимального объема in vacuo и к остатку добавляли н-гептан (100 мл). Твердые вещества подвергали воздействию ультразвука в течение 5 минут и удаляли посредством фильтрации через целит (прополаскивали с помощью н-гептана). Органический слой концентрировали до минимального объема in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: н-гептан/EtOAc от 1:0 до 3:7 в 15 объемах колонки). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали с получением  (выход 58%, 1,14 г; 3,19 ммоль, бесцветное масло).
1
3
H ЯМР(500 МГц, CDCl): δ 5,42 (d, J= 4,5 Гц, 1H), 5,17, (dd, J= 4,5, 1,7 Гц, 1H), 4,85-4,83 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,20 ppm (s, 9H).
13
3
C ЯМР(125 МГц, CDCl): δ 177,4, 177,2, 139,7, 107,6, 105,7, 80,6, 75,6, 74,5, 55,6, 44,8, 41,5, 39,2, 39,0, 27,4, 27,3 ppm.
Аналитическая часть
ЯМР
1
13
1
13
1
13
1
13
Для ряда соединений H ЯМР-спектры и C ЯМР-спектры записывали на Bruker DPX-360, работающем при 360 MГц для H ЯМР и 91 MГц для C ЯМР, на Bruker Avance 400, работающем при 400 MГц для H ЯМР и 101 MГц для C ЯМР, или на Bruker Avance III 400, работающем при 400 MГц для H ЯМР и 101 MГц для C ЯМР.
1
13
1
13
1
13
В качестве альтернативы H и C ЯМР-спектры для ряда соединений записывали при 500 MГц для H ЯМР и при 125 MГц для C ЯМР на консоли Bruker Avance II 500 или при 250 MГц для H ЯМР и 63 MГц для C ЯМР на консоли Bruker Avance DRX 250.
4
6
Применяемые растворители и показатели частоты указаны в экспериментальной части или ниже. Типичные растворители представляют собой хлороформ-d, метанол-d или DMSO-d (дейтерированный DMSO, диметил-d6-сульфоксид. Химические сдвиги (δ) указаны в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия (J) приведены в герцах (Гц).
При описании спектров применяют следующие аббревиатуры: синглет (s), дублет (d), триплет (t), квадруплет (q), квинтет (qn), мультиплет (m), дублет дублетов (dd), триплет дублетов (td), дублет триплетов (dt), дублет дублета дублетов (ddd), псевдо (ps).
Данные ЯМР для соединений приведены в экспериментальной части или ниже («соед. №» означает номер соединения):
Соед. № 12
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,78 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,30 (dq, J=4,8, 2,5 Гц, 2H), 7,24 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,57 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,79-5,00 (m, 4H), 4,24 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 3,82 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,21 (dd, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 1,98-2,10 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=158,3, 157,4, 151,3, 149,8, 149,2, 147,5, 133,9, 128,7, 125,1, 123,2, 122,4, 120,8, 108,6, 102,8, 98,7, 77,1, 75,3, 68,0, 59,8, 40,3, 39,2, 36,1 ppm
Соед. № 13
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,80 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,53 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,09 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4,93 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,79-4,89 (m, 2H), 4,32-4,39 (m, 1H), 3,92 (t, J=4,5 Гц, 1H), 2,99-3,11 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H), 2,34 (dd, J=13,6, 10,0 Гц, 1H), 2,22 (dd, J=11,8, 6,9 Гц, 1H), 1,88-2,00 ppm (m, 2H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=158,2, 157,4, 151,2, 149,9, 149,2, 147,5, 133,9, 128,8, 125,1, 123,3, 122,2, 120,8, 108,5, 102,8, 98,6, 77,0, 75,7, 67,5, 59,0, 41,9, 41,5, 36,2 ppm
Соед. № 14
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,84 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,15 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,52 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,79-4,85 (m, 1H), 4,75 (dd, J=10,1, 5,5 Гц, 2H), 4,17-4,24 (m, 1H), 3,71 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,90 (d, J=7,7 Гц, 2H), 2,53-2,67 (m, 1H), 2,27-2,40 (m, 1H), 2,14 (dd, J=11,2, 8,8 Гц, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,91 (dd, J=13,2, 8,6 Гц, 1H), 1,85 (dd, J=10,8, 8,6 Гц, 1H), 1,73 ppm (ddd, J=11,2, 7,9, 3,5 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,9, 151,7, 150,3, 149,5, 146,5, 143,8, 134,4, 129,9, 127,7, 127,7, 127,2, 127,0, 122,8, 103,2, 99,1, 78,4, 76,0, 60,0, 42,8, 42,7, 41,7, 38,5, 34,7, 30,8 ppm
Соед. № 15
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,73-4,88 (m, 3H), 4,23-4,32 (m, 1H), 3,78 (t, J=4,1 Гц, 1H), 2,89 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, J=3,7 Гц, 1H), 2,29 (dd, J=13,6, 10,3 Гц, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,54 ppm (br dd, J=10,5, 8,0 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,9, 151,7, 150,5, 149,5, 146,5, 143,8, 134,4, 129,9, 127,7, 127,2, 127,0, 122,4, 103,2, 99,1, 77,9, 76,2, 59,3, 43,1, 43,0, 42,4, 40,8, 34,5, 30,7 ppm
Соед. № 16
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=9,35 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,52 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,78-4,86 (m, 1H), 4,76 (dd, J=12,4, 5,5 Гц, 2H), 4,18-4,25 (m, 1H), 3,71 (t, J=4,9 Гц, 1H), 2,84 (d, J=7,7 Гц, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,13 (dd, J=11,2, 8,7 Гц, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H), 1,91 (dd, J=13,0, 8,5 Гц, 1H), 1,84 (dd, J=10,8, 8,7 Гц, 1H), 1,72 ppm (ddd, J=11,4, 7,9, 3,5 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 155,9, 153,4, 151,2, 149,9, 139,3, 130,8, 126,5, 122,4, 122,2, 122,0, 102,7, 98,6, 77,9, 75,5, 59,4, 42,1, 42,1, 41,2, 38,1, 34,1, 30,8 ppm
Соед. № 17
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=9,34 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,54 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,75-4,89 (m, 2H), 4,73-4,75 (m, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 3,77 (t, J=4,1 Гц, 1H), 2,83 (br d, J=6,9 Гц, 2H), 2,46 (br d, J=4,5 Гц, 1H), 2,29 (dd, J=13,6, 10,4 Гц, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 1,82 (td, J=13,3, 7,5 Гц, 2H), 1,47-1,60 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 155,9, 153,4, 151,2, 150,0, 139,3, 130,8, 126,5, 122,3, 122,0, 121,9, 102,7, 98,7, 77,4, 75,8, 58,7, 42,6, 42,3, 41,8, 40,3, 33,9, 30,7 ppm
Соед. № 18
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,01 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (br s, 2H), 7,13 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,81 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 6,53 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,74-4,86 (m, 3H), 4,23-4,31 (m, 1H), 3,76 (t, J=4,1 Гц, 1H), 2,66 (br d, J=6,9 Гц, 2H), 2,34-2,47 (m, 2H), 2,27 (dd, J=13,6, 10,4 Гц, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,42-1,53 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=166,5, 157,4, 153,0, 151,2, 150,0, 138,2, 128,1, 121,9, 121,4, 120,3, 117,7, 102,7, 98,7, 77,5, 75,8, 58,7, 42,6, 41,8, 40,5, 39,9, 34,0, 30,8 ppm
Соед. № 19
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,01 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (s, 3H), 7,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,14 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,82 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 6,53 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,78-4,88 (m, 1H), 4,77 (d, J=6,1 Гц, 1H), 4,73 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,69 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,18 (d, J=4,9 Гц, 1H), 2,62-2,74 (m, 3H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,33 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 1,98-2,13 (m, 3H), 1,91 (dd, J=13,0, 8,5 Гц, 1H), 1,79 (dd, J=10,6, 8,5 Гц, 1H), 1,66-1,74 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=166,5, 157,4, 153,0, 151,2, 149,9, 138,3, 128,1, 122,2, 121,4, 120,4, 117,7, 102,7, 98,6, 78,0, 75,5, 59,4, 42,4, 42,1, 41,3, 38,2, 34,3, 30,9 ppm
Соед. № 20
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=9,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,54 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,73-4,91 (m, 3H), 4,22 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,19 (d, J=5,3 Гц, 2H), 2,83 (br d, J=7,7 Гц, 2H), 2,47-2,59 (m, 2H), 2,34 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 2,13 (dd, J=11,4, 9,0 Гц, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 1,92 (dd, J=13,0, 8,5 Гц, 1H), 1,83 (dd, J=10,8, 8,7 Гц, 1H), 1,73 ppm (ddd, J=11,4, 7,9, 3,5 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 151,4, 151,2, 149,9, 138,6, 133,6, 127,1, 122,6, 122,3, 121,4, 102,7, 98,6, 77,9, 75,5, 59,5, 42,2, 42,1, 41,2, 38,1, 34,2, 30,8 ppm
Соед. № 21
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=9,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,89 (br s, 2H), 6,55 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,79-4,89 (m, 3H), 4,28 (br d, J=3,7 Гц, 1H), 3,77 (br s, 1H), 3,17 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2,80 (br d, J=6,9 Гц, 2H), 2,45 (br dd, J=6,5, 4,1 Гц, 2H), 2,28 (dd, J=13,6, 10,4 Гц, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,46-1,56 ppm (m, J=2,0 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 151,4, 151,2, 150,0, 138,6, 133,6, 127,1, 122,5, 121,9, 121,4, 102,7, 98,7, 77,4, 75,8, 58,7, 42,6, 42,4, 41,8, 40,3, 34,0, 30,7 ppm
Соед. № 22
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,02 (s, 1H), 7,43 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,89 (br s, 2H), 6,54 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,70-4,89 (m, 3H), 4,18-4,25 (m, 1H), 3,69 (t, J=4,7 Гц, 1H), 2,66 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 2,45 (dt, J=16,0, 8,1 Гц, 1H), 2,33 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 1,98-2,13 (m, 2H), 1,91 (br dd, J=13,2, 8,3 Гц, 1H), 1,78 (br dd, J=10,6, 9,0 Гц, 1H), 1,67-1,74 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=165,7, 157,4, 151,2, 150,9, 149,9, 133,6, 130,9, 125,9, 122,2, 120,3, 117,4, 102,7, 98,6, 78,0, 75,5, 59,4, 42,2, 42,1, 41,3, 38,2, 34,3, 34,2, 30,9 ppm
Соед. № 23
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,01 (s, 1H), 7,42 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,53 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,74-4,90 (m, 3H), 4,23-4,32 (m, 1H), 3,76 (br s, 1H), 2,65 (br d, J=6,9 Гц, 2H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,27 (dd, J=13,6, 10,4 Гц, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,39-1,51 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=165,7, 157,4, 151,2, 150,9, 150,0, 133,5, 130,9, 125,9, 121,9, 120,3, 117,4, 102,7, 98,7, 77,5, 75,8, 58,7, 42,7, 42,4, 41,7, 40,4, 34,0, 30,8 ppm
Соед. № 24
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,42 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,73 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,53 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,71-4,88 (m, 3H), 4,17-4,25 (m, 1H), 3,71 (br t, J=4,3 Гц, 1H), 2,71 (br d, J=7,7 Гц, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,35 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 2,01-2,17 (m, 2H), 1,92 (dd, J=13,0, 8,5 Гц, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,68-1,77 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 151,2, 149,8, 144,8, 137,8, 132,8, 126,2, 122,3, 114,6, 113,7, 112,3, 102,7, 98,6, 77,9, 75,5, 59,4, 42,2, 41,6, 41,2, 38,0, 34,1, 29,7 ppm
Соед. № 25
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,42 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,73 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,54 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,77-4,89 (m, 3H), 4,24-4,33 (m, 1H), 3,79 (t, J=3,9 Гц, 1H), 3,18 (d, J=4,5 Гц, 1H), 2,70 (br d, J=6,5 Гц, 2H), 2,47 (br d, J=4,1 Гц, 1H), 2,29 (dd, J=13,6, 10,4 Гц, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,45-1,56 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 151,2, 150,0, 144,9, 137,8, 132,8, 126,2, 121,9, 114,6, 113,8, 112,3, 102,7, 98,7, 77,4, 75,7, 58,7, 42,6, 41,9, 40,3, 33,9, 29,6 ppm
Соед. № 26
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,45 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 6,87 (br s, 2H), 6,53 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,66-4,88 (m, 3H), 4,14-4,24 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,17 (d, J=3,5 Гц, 1H), 2,81 (d, J=7,7 Гц, 2H), 2,54-2,69 (m, 1H), 2,33 (dd, J=13,0, 9,7 Гц, 1H), 2,10 (dd, J=11,2, 8,8 Гц, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 1,90 (dd, J=13,0, 8,6 Гц, 1H), 1,81 (br dd, J=10,7, 8,7 Гц, 1H), 1,71 ppm (ddd, J=11,3, 7,9, 3,5 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=160,9, 157,9, 151,7, 150,4, 149,4, 136,7, 123,1, 122,7, 121,6, 103,2, 99,1, 78,4, 76,0, 59,9, 45,1, 42,8, 41,7, 38,6, 34,7, 29,8 ppm
Соед. № 27
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,45 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,53 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,73-4,90 (m, 3H), 4,24-4,33 (m, 1H), 3,77 (t, J=4,0 Гц, 1H), 2,80 (d, J=7,5 Гц, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,43 (tt, J=7,4, 4,0 Гц, 1H), 2,26 (dd, J=13,6, 10,3 Гц, 1H), 2,11 (ddd, J=11,2, 7,6, 4,1 Гц, 1H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,50 ppm (dd, J=11,0, 8,6 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=160,9, 157,9, 151,7, 150,5, 149,4, 136,7, 123,2, 122,4, 121,6, 103,2, 99,2, 77,9, 76,2, 59,3, 55,4, 45,4, 43,1, 42,4, 40,9, 34,4, 29,7 ppm
Соед. № 28
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,35-8,46 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,58 (dt, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,7, 4,5 Гц, 1H), 7,15 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,52 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,62-4,88 (m, 3H), 4,15-4,28 (m, 1H), 3,68 (t, J=4,7 Гц, 1H), 2,67 (d, J=7,7 Гц, 2H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,32 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 1,97-2,11 (m, 2H), 1,90 (dd, J=13,0, 8,5 Гц, 1H), 1,79 (dd, J=10,8, 8,7 Гц, 1H), 1,70 ppm (ddd, J=11,5, 8,0, 3,7 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,4, 151,2, 149,8, 149,6, 147,1, 136,1, 135,8, 123,4, 122,3, 102,7, 98,6, 77,8, 75,5, 59,5, 42,1, 41,1, 37,9, 34,0, 30,3 ppm
Соед. № 29
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,40 (br s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,11 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,69-4,92 (m, 3H), 4,16-4,39 (m, 1H), 3,76 (t, J=3,9 Гц, 1H), 2,85-2,87 (m, 1H), 2,67 (br d, J=6,6 Гц, 2H), 2,33-2,46 (m, 2H), 2,26 (dd, J=13,4, 10,3 Гц, 1H), 2,03-2,16 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,42-1,54 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,9, 151,7, 150,5, 150,0, 147,6, 136,6, 136,3, 123,9, 122,4, 103,2, 99,2, 77,9, 76,2, 59,3, 43,1, 42,2, 40,6, 34,3, 30,7 ppm
Соед. № 30
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,02 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,1, 7,3 Гц, 1H), 7,17 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,81 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,75-4,88 (m, 3H), 4,21 (d, J=6,9 Гц, 3H), 3,71 (t, J=4,9 Гц, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 2,37 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 2,19 (dd, J=11,6, 7,9 Гц, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 1,96 (dd, J=13,0, 8,5 Гц, 1H), 1,89 (dd, J=11,4, 7,7 Гц, 1H), 1,78 ppm (ddd, J=11,6, 8,7, 2,8 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=163,2, 157,4, 151,2, 149,8, 147,1, 142,0, 122,3, 116,4, 109,4, 102,8, 98,6, 77,8, 75,5, 70,5, 59,4, 42,5, 41,5, 35,1, 30,9, 27,7 ppm
Соед. № 31
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,01 (s, 1H), 7,73 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,12 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,53 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,78-4,91 (m, 3H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,20 (d, J=6,9 Гц, 2H), 3,81 (s, 1H), 2,59 (dt, J=15,3, 7,4 Гц, 1H), 2,47 (br d, J=3,3 Гц, 1H), 2,28 (dd, J=13,4, 10,2 Гц, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,91 (dd, J=11,4, 8,1 Гц, 1H), 1,83 (dd, J=13,6, 7,5 Гц, 1H), 1,58 ppm (dd, J=11,2, 7,9 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=163,2, 157,4, 151,2, 149,9, 147,1, 142,0, 122,0, 116,4, 109,4, 102,7, 98,6, 77,5, 75,7, 70,6, 58,9, 42,4, 42,1, 36,9, 30,7, 27,7 ppm
Соед. № 33
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,31 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,53 (br s, 2H), 6,52 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,77-4,88 (m, 1H), 4,76 (br d, J=6,2 Гц, 1H), 4,72 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 4,16-4,26 (m, 1H), 3,69 (t, J=4,6 Гц, 1H), 3,17 (d, J=4,4 Гц, 1H), 2,77 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,33 (dd, J=13,0, 9,7 Гц, 1H), 2,11 (dd, J=11,0, 8,8 Гц, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 1,91 (dd, J=13,2, 8,6 Гц, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,67-1,77 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,9, 154,8, 151,7, 150,4, 147,2, 143,3, 139,5, 127,0, 124,3, 124,1, 122,7, 122,7, 106,1, 103,2, 99,1, 78,4, 76,0, 59,9, 43,1, 42,7, 41,7, 38,7, 34,8, 30,9 ppm
Соед. № 34
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,54 (d, J=3,3 Гц, 3H), 4,69-4,96 (m, 3H), 4,22-4,36 (m, 1H), 3,77 (br s, 1H), 2,76 (br d, J=6,6 Гц, 2H), 2,41-2,46 (m, J=5,5 Гц, 1H), 2,28 (dd, J=13,6, 10,3 Гц, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,43-1,57 ppm (m, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=157,9, 154,8, 151,7, 150,5, 147,2, 143,3, 139,5, 127,0, 124,3, 124,1, 122,7, 122,4, 106,1, 103,2, 99,2, 77,9, 76,2, 59,2, 43,3, 43,1, 42,4, 41,0, 34,6, 30,8 ppm
Соед. № 35
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=13,75 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,56 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,93 (br d, J=9,9 Гц, 1H), 4,19 (dd, J=8,4, 4,6 Гц, 1H), 3,64 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,35 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,38 (dd, J=13,4, 9,9 Гц, 1H), 2,23-2,34 (m, 1H), 1,90-2,11 (m, 3H), 1,76 (dd, J=11,2, 7,9 Гц, 1H), 1,64 ppm (ddd, J=11,3, 8,4, 2,8 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=151,3, 147,5, 126,3, 102,5, 102,0, 78,7, 76,3, 66,0, 60,5, 42,4, 42,4, 36,3, 31,5, 31,5 ppm
Соед. № 36
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400МГц): δ=13,75 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,51 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,88-7,09 (m, 1H), 4,87-5,00 (m, 1H), 4,28 (dd, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 3,78 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,58 (br s, 2H), 3,33 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,19-2,32 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 2H), 1,46 ppm (dd, J=11,3, 7,8 Гц, 1H)
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101МГц): δ=151,3, 147,5, 126,1, 102,6, 102,0, 78,2, 76,5, 65,9, 60,2, 43,0, 42,2, 37,6, 31,5, 30,8 ppm
Соед. № 44
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101 МГц): δ=156,4, 153,0, 150,1, 149,6, 146,4, 143,8, 134,4, 129,9, 127,9, 127,8, 127,3, 127,0, 119,8, 87,3, 85,2, 76,6, 73,2, 41,6, 39,1, 34,7, 27,8 ppm.
Соед. № 45
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ=8,84 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,51 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,24 (s, 2H), 5,84 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,38 (d, J=6,9 Гц, 1H), 5,34 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4,99 (dt, J=6,9, 3,5 Гц, 1H), 3,99 (t, J=4,1 Гц, 1H), 2,91 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,07-2,24 (m, 1H), 1,94 (dd, J=11,0, 9,4 Гц, 1H), 1,78 ppm (dd, J=11,0, 9,8 Гц, 1H).
13
6
C ЯМР (DMSO-d, 101 МГц): δ=156,0, 152,5, 149,8, 149,1, 145,9, 143,0, 139,8, 133,9, 129,4, 127,2, 126,7, 126,5, 119,3, 86,6, 82,2, 74,5, 72,6, 42,0, 41,1, 35,9, 26,4 ppm.
LCMS
(жидкостная хроматография/масс-спектрометрия)
Измерения в ходе осуществления высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (МС), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится выставление настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. п.) с целью получения ионов, позволяющих определить номинальную моноизотопную молекулярную массу (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
t
4
+
−
+
-
Соединения описывали по их значениям экспериментального времени удерживания (R) и ионам. Если в таблице данных не указано иное, то указанный молекулярный ион соответствует [M+H] (протонированной молекуле) и/или [M−H] (депротонированной молекуле). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т. е. [M+NH], [M+HCOO] и т. д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl) указанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в данном документе "SQD" означает одиночный квадрупольный детектор, "MSD" означает масс-селективный детектор, "К. Т." означает комнатную температуру, "BEH" означает мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, "DAD" означает детектор на диодной матрице, "HSS" означает диоксид кремния повышенной прочности, "Q-Tof" означает квадрупольные времяпролетные масс-спектрометры, "CLND" означает хемилюминесцентный азотный детектор, "ELSD" означает испарительный детектор светорассеяния.
Таблица: коды способов LCMS (расход выражен в мл/мин.; температура колонки (T) - в °C; время анализа - в минутах)
Код способа
Прибор
Колонка
Подвижная фаза
Градиент
Расход-------Т колонки
Время анализа
1
Waters: Acquity UPLC - DAD и SQD
Waters : HSS T3(1,8 мкм, 2,1 * 100 мм)
A: 10 мМ CH<sub>3</sub>COONH<sub>4</sub>в 95% H<sub>2</sub>O+5% CH<sub>3</sub>CNB: CH<sub>3</sub>CN
От 100% A до 5% A за 2,10 мин.,до 0% A за 0,90 мин.,до 5% A за 0,5 мин.
0,7-------55
3,5
2
Waters: Acquity<sup></sup> UPLC<sup></sup> - DAD и SQD
Waters : BEH C18 (1,7 мкм, 2,1*50 мм)
A: 10 мМ CH<sub>3</sub>COONH<sub>4</sub> в 95% H<sub>2</sub>O+5% CH<sub>3</sub>CNB: CH<sub>3</sub>CN
От 95% A до 5% A за 1,3 мин., удерживание в течение 0,7 мин.
0,8-------55
2
4
Waters: Acquity<sup></sup>UPLC<sup></sup> -DAD и SQD
Waters:BEH(1,8 мкм, 2,1 * 100 мм)
A: 10 мМ CH<sub>3</sub>COONH<sub>4</sub>в 95% H<sub>2</sub>O+5% CH<sub>3</sub>CNB: CH<sub>3</sub>CN
От 100% A до 5% A за 2,10 мин.,до 0% A за 0,90 мин.,до 5% A за 0,5 мин.
0,7-------55
3,5
5
Waters: Acquity<sup></sup>UPLC<sup></sup> -DAD и SQD
Waters : HSS T3(1,8 мкм, 2,1 * 100 мм)
A: 10 мМ CH<sub>3</sub>COONH<sub>4</sub>в 95% H<sub>2</sub>O+5% CH<sub>3</sub>CNB: CH<sub>3</sub>CN
От 100% A до 5% A за 2,10 мин.,до 0% A за 0,90 мин.,до 5% A за 0,5 мин.
0,7-------55
3,5
6
Waters: Acquity<sup></sup>UPLC<sup></sup> -DAD и SQD
Waters:BEH(1,8 мкм, 2,1 * 100 мм)
A: 10 мМ CH<sub>3</sub>COONH<sub>4</sub>в 95% H<sub>2</sub>O+5% CH<sub>3</sub>CNB: CH<sub>3</sub>CN
От 100% A до 5% A за 2,10 мин.,до 0% A за 0,90 мин.,до 5% A за 0,5 мин.
0,7-------55
3,5
7
Waters: Acquity<sup></sup> UPLC<sup></sup> -DAD, SQD и ELSD
Waters : HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100 мм)
A: 10 мМ CH<sub>3</sub>COONH<sub>4</sub> в 95% H<sub>2</sub>O+5% CH<sub>3</sub>CNB: CH<sub>3</sub>CN
От 100% A до 5% A за 2,10 мин., до 0% A за 0,90 мин., до 5% A за 0,5 мин.
0,6-------55
3,5
Таблица: LCMS соединений (№ соед. означает номер соединения; Rt выражено в минутах)
№ соед.
R<sub>t</sub>
[M+H]<sup>+</sup>
Способ LCMS
<b>1</b>
/
/
/
<b>2</b>
1,16
436,3
1
<b>3</b>
1,48
455,3
1
<b>4</b>
1,50
499,2
1
<b>5</b>
1,10
436,3
1
<b>6</b>
0,77
499,2
2
<b>7</b>
0,25
294,2
2
<b>8</b>
0,25
294,2
2
<b>9</b>
1,44
455,3
4
<b>10</b>
1,42
455,3
4
<b>11</b>
1,37
418,2
4
<b>12</b>
1,58
452,3
4
<b>13</b>
1,55
452,3
4
<b>14</b>
1,70
450,3
4
<b>15</b>
1,70
450,3
4
<b>16</b>
1,46
422,3
4
<b>17</b>
1,49
422,3
4
<b>18</b>
1,29
437,4
4
<b>19</b>
1,30
437,4
4
<b>20</b>
1,44
422,4
5
<b>21</b>
1,44
422,4
5
<b>22</b>
1,24
437,4
4
<b>23</b>
1,24
437,3
4
<b>24</b>
1,15
405,4
4
<b>25</b>
1,13
405,4
4
<b>26</b>
1,20
366,3
4
<b>27</b>
1,20
366,3
4
<b>28</b>
1,17
366,3
4
<b>29</b>
1,17
366,3
4
<b>30</b>
1,58
416,3
5
<b>31</b>
1,57
416,3
5
<b>32</b>
0,59; 0,61
416,3
2
<b>33</b>
1,57
509,3
6
<b>34</b>
1,56
509,3
6
<b>35</b>
0,43
305,2
2
<b>36</b>
0,40
305,2
2
<b>39</b>
/
/
/
<b>40</b>
2,36
558,2
1
<b>41</b>
2,29
602,2
1
<b>42</b>
1,11
558,2
2
<b>43</b>
1,13
602,2
2
<b>44</b>
1,59
453,3
7
<b>45</b>
1,63
453,3
7
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ in vitro анализа
Реагенты.
Фермент PRMT5-MEP50 приобретали у Charles River (Argenta). Ферментный комплекс продуцировали в клетках насекомых (Sf9), инфицированных одновременно двумя бакуловирусами. Один вирус экспрессирует полноразмерный PRMT5 человека с Flag-меткой на N-конце, второй вирус экспрессирует полноразмерный MEP50 с сайтом расщепления His6-TEV на N-конце. Белок аффинно очищали с использованием частиц, покрытых антителом к Flag (M2), с последующим элюированием пептидом 3xFLAG, а затем His-Select, проводя элюирование 0,5 М имидазолом. Элюированный белок затем подвергали диализу для удаления трис-буферного солевого раствора (TBS) (pH 8,0), содержащего 20% глицерина и 3 мМ дитиотреитол (DTT).
2
Полноразмерный немеченный рекомбинантный гистон H2A человека (остатки 1-130, номер доступа в Genbank NM_021052, MW=14,1 кДа), экспрессируемый у E. coli, приобретали у Reaction Biology Corporation, № по кат. HMT-11-146. Приобретали реагенты, используемые для приготовления реакционного буфера или буфера для остановки реакции, в том числе основание Tris (№ по кат. Sigma T-1503), NaCl (№ по кат. Sigma RGF-3270), MgCl (№ по кат. Sigma M0250), DTT (№ по кат. Invitrogen 15508-013) и муравьиную кислоту (Riedel deHaen, № по кат. 33015).
Анализ на высокопроизводительном масс-спектрометре.

2
PRMT5 катализирует последовательные метилирования концевых атомов азота на гуанидиновых группах остатков аргинина в белках, используя субстратный кофактор S-аденозил-L-метионин (AdoMet, SAM), с образованием монометила (MMA), симметричного диметиларгинина (sDMA) и S-аденозил-L-гомоцистеина (AdoHcy, SAH). Ферментативную активность определяли по образованию продукта SAH, применяя высокопроизводительную масс-спектрометрию (система Agilent Rapidfire 300 с трехквадрупольным MS/MS Sciex 4000 серии QTrap). Реакционный буфер представлял собой 20 мМ Tris-HCl, pH 8,5, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl и 1 мМ DTT. Реакцию останавливали с использованием 1% муравьиной кислоты (конечная концентрация).
Исследования ингибирования.
50
Исследования в отношении IC проводили с использованием одиннадцати-точечных серий доз, полученных для каждого соединения путем последовательного разведения 1:2 в диметилсульфоксиде (DMSO), причем точка 12 представляла собой DMSO в качестве контроля. Соединения сначала наносили на планшеты и затем добавляли смесь растворов 2 мкМ SAM и 0,6 мкМ H2A (гистон H2A). Такой же объем ферментного раствора добавляли для инициации ферментативных реакций. Конечные концентрации реакционной смеси составляли 1 мкM SAM, 0,3 мкM H2A и 1,25 нM фермента. Реакционную смесь инкубировали при 30°C в течение 60 минут (мин.), когда использовали 10 нМ фермента, и в течение 120 мин., когда использовали 1,25 нМ фермента. Затем реакционную смесь гасили путем добавления муравьиной кислоты до конечной концентрации 1%. Значения ингибирования образования SAH в присутствии соединений рассчитывали как процент контроля относительно неингибированной реакционной смеси в зависимости от концентрации ингибитора. Данные подгоняли следующим образом:
50
Y=Нижнее значение + (Верхнее значение - Нижнее значение)/(1+10^((log IC - X) * h)),
50
где IC представляет собой концентрацию ингибитора (те же единицы, что и X) при 50% ингибировании, и h представляет собой угловой коэффициент Хилла. Y представляет собой процент ингибирования, X представляет собой log концентрации соединения. Нижнее значение и верхнее значение представляют собой значения для плато в тех же единицах, что и Y.
50
Значения pIC в таблице ниже представляют собой усредненные значения (№ соед. означает номер соединения; н. о. означает не определено).
№ соед.
pIC<sub>50</sub>
8
5,45
7
5,30
1
5,52
4
5,52
2
7,51
5
8,03
6
6,92
3
5,09
11
7,04
15
5,96
14
5,70
16
6,31
17
6,41
35
6,03
36
5,85
19
6,88
18
7,45
26
5,61
27
5,25
10
н. о.
9
6,59
22
5,80
23
6,53
20
6,31
21
6,84
31
5,46
30
5,79
32
5,69
12
5,62
13
6,19
34
н. о.
33
6,61
29
6,77
28
6,84
25
7,99
24
8,04
40
н. о.
41
н. о.
42
н. о.
43
н. о.
39
н. о.
45
5,26
44
5,34
Примеры композиций
Используемый во всех данных примерах "активный ингредиент" (а. и.) относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам; в частности, к любому из приведенных в качестве примера соединений.
Типичными примерами рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующие.
1. Таблетки
Активный ингредиент 5-50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
2. Суспензия
Водную суспензию для перорального введения готовили таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы,
1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Инъекционная форма
Композицию для парентерального введения получали путем перемешивания 1,5% (вес/объем) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любых соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности, таким же количеством любых соединений, приведенных в качестве примера.