Способы лечения кохлеарной синаптопатии

1. Способ лечения кохлеарной синаптопатии у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора гамма-секретазы, модулятора гамма-секретазы или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных.
2. Способ по п. 1, где указанная кохлеарная синаптопатия представляет собой скрытую потерю слуха.
3. Способ по п. 1, где указанная кохлеарная синаптопатия представляет собой тиннитус.
4. Способ лечения потери слуха в результате потери афферентных синапсов внутренних волосковых клеток у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора гамма-секретазы, модулятора гамма-секретазы или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных.
5. Способ лечения тиннитуса в результате потери афферентных синапсов внутренних волосковых клеток у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора гамма-секретазы, модулятора гамма-секретазы или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных.
6. Способ лечения потери слуха у пациента, нуждающегося в этом, который демонстрирует нормальный ABR порог и/или нормальную DPOAE, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора гамма-секретазы, модулятора гамма-секретазы или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных, где указанный пациент не показывает никакого явного дефицита ABR порога и DPOAE.
7. Способ по п. 6, где указанный пациент демонстрирует уменьшенную амплитуду потенциала волны I ABR.
8. Способ по любому из пп. 1-7, включающий введение ингибитора гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по любому из пп. 1-7, включающий введение модулятора гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный модулятор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
11. Способ по любому из пп. 1-7, включающий введение ингибитора гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный ингибитор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из: (S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этилового эфира (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-карбаминовой кислоты и (2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамида или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных.
13. Способ по любому из пп. 1-7, где указанные ингибитор гамма-секретазы, модулятор гамма-секретазы или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных вводят в область или вблизи круглого окна улитки внутреннего уха.
14. Способ по любому из пп. 1-7, где указанные ингибитор гамма-секретазы, модулятор гамма-секретазы или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных вводят пероральным путем.
15. Способ по любому из пп. 1-7, где указанные ингибитор гамма-секретазы, модулятор гамма-секретазы или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных вводят интратимпанальным путем.
16. Способ по п. 13, включающий введение модулятора гамма-секретазы.
17. Способ по п. 13, где указанный модулятор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
и приемлемых солей любого из указанных выше.
18. Способ по п. 13, включающий введение ингибитора гамма-секретазы.
19. Способ по п. 13, где указанный ингибитор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из: (S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этилового эфира (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-карбаминовой кислоты, (2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамида и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
20. Способ по п. 14, включающий введение модулятора гамма-секретазы.
21. Способ по п. 14, где указанный модулятор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
22. Способ по п. 14, включающий введение ингибитора гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ по п. 14, где указанный ингибитор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из: (S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этилового эфира (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-карбаминовой кислоты, (2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамида и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
24. Способ по п. 15, включающий введение модулятора гамма-секретазы.
25. Способ по п. 15, где указанный модулятор гамма-секретазы выбран из группы, состоящей из:
и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
26. Способ по п. 15, включающий введение ингибитора гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемой соли.
27. Способ по п. 15, где указанный ингибитор гамма-секретазы или фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из: (S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этилового эфира (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-карбаминовой кислоты, (2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамида и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
28. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный ингибитор гамма-секретазы или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый водный раствор, включающий:
(A)
приблизительно 15%-25% масс. (масс/масс) полоксамера 407; или
(B)
(i) приблизительно 15%-25% масс. (масс/масс) полоксамера 407 и(ii) приблизительно 0,5%-4% масс. (масс/масс) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей номинальную вязкость 40-60 сПз, или сорта 80-120 сПз; или
(C)
(i) приблизительно 10%-20% масс. (масс/масс) полоксамера 407 и(ii) приблизительно 0,1%-0,3% масс. (масс/масс) Carbopol<sup></sup> 974P; или
(D)
(i) приблизительно 0,5%-8% масс. (масс/масс) гиалуроновой кислоты; или
(E)
(i) приблизительно 0,5%-4% масс. (масс/масс) гиалуроновой кислоты и(ii) приблизительно 5%-20% по объему полиэтиленгликоля 400
где указанный ингибитор гамма-секретазы присутствует в количестве приблизительно от 0,01% до приблизительно 20% масс/об указанного водного раствора.
29. Способ по п. 28, где указанный ингибитор гамма-секретазы выбран из кристаллического (S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этилового эфира (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-карбаминовой кислоты, кристаллического (2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамида и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.
30. Способ по п. 28, где указанный фармацевтически приемлемый водный раствор включает приблизительно 15%-25% масс. (масс/масс) полоксамера 407.
31. Способ по п. 28, где указанный фармацевтически приемлемый водный раствор включает приблизительно 15%-25% масс. (масс/масс) полоксамера 407, и где указанный ингибитор гамма-секретазы присутствует в количестве приблизительно 0,1%-5% масс/об и выбран из кристаллического (S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этилового эфира (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-карбаминовой кислоты, кристаллического (2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамида и фармацевтически приемлемых солей любого из указанных выше.