6
4-ГИДРОКСИ-N-(2-КАРБОКСИФЕНИЛ)1-МЕТИЛ-2,2-ДИОКСО-1H-2λ,1-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
6
4-HYDROXY-N-(2-CARBOXYPHENYL)-1-METHYL-2,2-DIOXO-1H-2λ,1-BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDE, DEMONSTRATING DIURETIC ACTIVITY

6
Изобретение относится к медицинской химии и касается биологически активных веществ, в частности 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамида, проявляющего диуретическую активность, благодаря чему может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности и медицине.
Мочегонные препараты относятся к числу жизненно важных лекарств, поскольку уже давно и успешно применяются для спасения людей, находящихся в тяжелых патологических состояниях: различного рода отравления, отек легких или головного мозга, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и другие [1]. В последнее время наметилась устойчивая тенденция к расширению перечня показаний к применению препаратов этой фармакологической группы. Так, диуретики оказались весьма успешными в борьбе с бронхиальной астмой, несахарным диабетом, глаукомой и даже с онкологическими и нервно-психическими заболеваниями, что явно выходит за рамки их традиционного применения [2]. Поэтому поиск новых более активных и безопасных веществ, способных эффективно усиливать мочевыделительную функцию почек не теряет своей актуальности.
Наиболее близким аналогом заявленного соединения по действию и структуре является широко применяемый в медицинской практике диуретик гипотиазид (гидрохлортиазид). Этот препарат обладает выраженными диуретическими свойствами и относится к разряду ценных и проверенных временем лекарств. Вместе с тем он имеет и существенные недостатки, являющиеся причиной ряда ограничений к его применению. Основные из них - относительно высокая токсичность и необходимость приема довольно больших доз препарата для достижения лечебного эффекта [1].
В основу настоящего изобретения поставлена задача получения нового химического соединения, обладающего низкой токсичностью и выраженным мочегонным действием в низких дозах.
6
Поставленная задача достигается путем получения 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамида формулы (1):
проявляющего диуретическую активность.
6
В соответствии с настоящим изобретением заявлено 1 индивидуальное химическое соединение. Его синтезируют взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с 2-карбоксианилином при температуре 150°C в ксилоле и в атмосфере аргона с последующим отделением образовавшегося осадка.
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
6
6
1
3
17
14
2
6
Пример 1. Получение 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамида. Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.37 г (0.01 моль) 2-карбоксианилина и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргона в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.48 г (93%). Т.пл. 226-228°C (ДМФА-этанол, 1:3). Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 15,76 (1H, с, 4-ОН); 13,52 (1Н, с, СООН); 11,83 (1Н, с, NH); 8.35 (1Н, д, J=8,4, Н-3′); 8.07 (1H, д, J=8,1, Н-6′); 8,03 (1Н, д, J=7.8, Н-5); 7,74 (1Н, т, J=7.7, Н-5′); 7.58 (1Н, т, J=7.8, Н-7); 7,44 (1Н, д, J=8,4, Н-8); 7.36 (1H, т, J=7.6, Н-6); 7,24 (1H, т, J=7.4, Н-4′); 348 (3Н, с, NCH). Найдено, %: С 54.63; Н 3.85; N 7.37; S 8.49. CHNOS. Вычислено, %: С 54.54; Н 3.77; N 7.48; S 8.56.
1
6
Спектр ЯМР Н заявленного соединения записан на приборе Varian Mercury-400 (400 МГц) в растворе ДМСО-d, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ выполнен на микроанализаторе EuroVector ЕА-3000. Температура плавления определена в капилляре на цифровом анализаторе точки плавления SMP10 Stuart.
6
50
50
Пример 2. Острую токсичность 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамида изучали на интактных белых мышах весом 18-23 г по 6 животных в серии с каждой дозой. Исследуемые вещества вводили в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, перорально (при высоких дозах в 2-3 приема с интервалом 10 минут). Количество выживших животных регистрировали каждые 24 часа в течение 14 суток. Среднесмертельные дозы (LD) рассчитывали по методу Кербера [3]. Приведенные в табл.1 данные свидетельствуют о том, что заявленное вещество, по крайней мере, более чем в 2 раза менее токсично гипотиазида, среднесмертельная доза которого (LD) для мышей перорально по данным литературы [4] составляет всего лишь 1175 мг/кг.
6
Пример 3. Диуретическую активность заявленного 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамида изучали на белых беспородных крысах весом 180-200 г по стандартной методике [3] параллельно и в сравнении с гипотиазидом. Все подопытные животные получали через желудочный зонд водную нагрузку из расчета 25 мл/кг. Контрольная группа животных получала только аналогичное количество воды с твином-80. Заявленное соединение вводили перорально в дозе 10 мг/кг, а гипотиазид - в его эффективной дозе (40 мг/кг) в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80. После этого подопытные животные помещались в ′′обменные клетки′′. Показателем интенсивности мочевыделения служило количество мочи, выделенное животными за 4 часа. Представленные в таблице экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что заявленное соединение по диуретическому действию значительно превышает препарат сравнения гипотиазид, причем в 4 раза меньшей дозе и при более низкой токсичности.
Таблица
Соединение
LD<sub>50</sub>, мг/кг
Диурез за 4 ч, мл
Диуретическая активность, %
Заявленное соединение
>3000
9,71±0,42
228
Гипотиазид
1175 [4]
6,43±0,38
151
Контроль
-
4,26±0,33
100
6
Таким образом, заявленный 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамид как мочегонное средство по своим фармакологическим характеристикам существенно превосходит известный препарат сравнения гипотиазид. Это соединение синтезируют из доступных реагентов и по простой методике, которая может быть воспроизведена в условиях химико-фармацевтических предприятий или лабораторий с использованием стандартного оборудования.
6
4-Гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ,1-бензотиазин-3-карбоксамид может быть использован как субстанция при создании диуретических средств в различных лекарственных формах.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2009. - С.498-514.
2. Украинец И.В., Березнякова Н.Л. Гетероциклические диуретики // Химия гетероцикл. соедин., 2012, №1, С.161-174.
3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: ППП ′′Типография ′′Наука′′. - 2000. - С.117-318.
4. Kleemann A., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001.