СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
WAY OF TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения тяжелых, торпидных к традиционной терапии форм атопического дерматита.
Совершенствование терапии атопического дерматита (АД) остается важной медикосоциальной проблемой, что связано с устойчиво высокой заболеваемостью дерматозом в Российской Федерации, хроническим рецидивирующим течением заболевания и сложностью проведения терапии. В последние годы у больных АД отмечена торпидность течения, неэффективность стандартных терапевтических подходов, ранняя инвалидизация (Кунгуров Н.В. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии / Н.В.Кунгуров, Н.М.Герасимова, М.М.Кохан. Екатеринбург, 2000. - 272 с.; Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей / И.И.Балаболкин // Педиатрия. - 2003. - № 4. - С.52-57; Schultz-Larsen F. Epidemiology of atopic dermatitis / F. Schultz-Larsen, J.M.Hanifin // Immunol. Allergy Clin. North Am. - 2002. - Vol.22. - P.1-24).
АД является мультифакториальным, полигенным заболеванием кожи, в патогенезе которого установлена генетическая детерминированность, а также дисфункция иммунной системы с гиперпродукцией иммуноглобулина класса Е, нарушением цитокиновой регуляции и соотношения хелперных лимфоцитов I и II порядка, дефицитом Т-лимфоцитов супрессоров, нарушением процессов апоптоза, что реализуется как на системном, так и на локальном уровне в коже (Akdis М. Cytokine network and dysregulated apoptosis in atopic dermatitis/ M. Akdis [et al] // Acta Odontol Scand. - 2001 Jun. - Vol.59(3) - P.178-82; Schön M.P., Ludwig R.J. Lymphocyte trafficking to inflamed skin - molecular mechanisms and implications for therapeutic target molecules // Ann. Derm. - 2005. - Vol.9. - No. 2, - P.225-243).
Для достижения согласованности в методах оценки тяжести течения АД и эффективности проведенной терапии, а также с целью использования статистических методов для анализа полученных результатов принято определение (вычисление) комплексных индексов тяжести SCORAD и EASI с разработкой всех составляющих данных индексов.
Индекс SCORAD определялся формулой, в которой комплексно учитывались распространенность кожных высыпаний, их морфология, степень выраженности проявлений и тяжесть субъективных ощущений пациента. Индекс EASI определялся по общепринятой методике, где врачом проводилась оценка заболевания по основным его проявлениям (Е - эритема; I - инфильтрация; Ех - экскориации; L - лихенификация), то есть фиксировалась интенсивность симптомов АД. Симптомы заболевания оценивались отдельно в 4 локализациях: верхние конечности (А), нижние конечности (В), туловище (С), лицо и шея (D) с применением балльной оценки выраженности симптомов от 0 до 3 баллов.
Известен способ комплексной терапии тяжелых форм АД, осуществляемый, главным образом, назначением системных кортикостероидных гормонов и циклоспорина A. (Hijnen DJ, ten Berge О, Timmer-de Mik L, Bruijnzeel-Koomen CA, de Bruin-Weller MS. Efficacy and safety of long-term treatment with cyclosporin A for atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Jan; 21(1): 85-9).
Препараты иммуносупрессивной терапии действуют преимущественно на активируемые Т-клетки, подавляют высвобождение лимфокинов и тем самым сдерживают иммунозависимые патологические процессы. При применении препаратов данной группы должны соблюдаться особые меры предосторожности: необходимы постоянный контроль врача, имеющего опыт применения иммуносупрессивной терапии, и лабораторный мониторинг.
В качестве препарата выбора для системной терапии тяжелых, терапевтически резистентных форм АД рекомендован иммуносупрессант циклоспорин. Его терапевтическая эффективность обусловлена подавлением секреции интерлейкинов и других лимфокинов, активированными Т-лимфоцитами что приводит к снижению активности Т-лимфоцитов, как в дермальном слое, так и в эпидермисе и косвенно воздействует на состояние сосудов, гиперпролиферацию эпидермиса, а также на активность клеток воспаления.
Данный препарат не является высокоизбирательными и не всегда позволяет добиться полной ремиссии заболевания, что приводит к необходимости назначения повторных курсов лечения либо проведения долговременной поддерживающей терапии. Кроме того, не определены четкие показания к его назначению, недостаточно обоснован выбор оптимального режима дозирования.
Недостатками известного способа является высокая стоимость препарата, быстрые рецидивы после лечения, значительные побочные эффекты и противопоказания.
Наиболее близким к предлагаемому способу лечения прототипом изобретения является схема назначения Циклоспорина, применяемая в дерматологической практике по настоящее время. Данная схема включает: циклоспорин (начальная доза 2,5 мг/кг в сут (или 5 мг/кг в сутки, если необходимо очень быстрое достижение эффекта). Если в течение 2-х недель применения препарата в дозе 2,5 мг/кг в сут не удается достичь желаемого эффекта, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг в сутки. Максимальная суточная доза препарата 5 мг/кг в сутки. Длительное лечение желательно проводить с использованием минимальных эффективных доз. При достижении удовлетворительного эффекта дозу Циклоспорина следует уменьшать постепенно, по возможности до полной его отмены. При тяжелых формах заболеваний желательно использовать режим прерывистой повторной терапии с постепенным снижением дозы. (Кочергин Н.Г. Опыт применения неорала при атопическом дерматите у детей. // Рос.кожн. венер. болезней. - 1998. - № 2. - С.35-37).
Применение указанной схемы сопряжено с развитием побочных эффектов и осложнений: повышением концентрации креатинина в сыворотке по сравнению с исходным уровнем; артериальная гипертензия. Во время лечения необходим постоянный контроль лабораторных параметров, величина артериального давления, состояния печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). За время лечения циклоспорином необходимо проведение, как минимум, 2 измерений уровня креатинина сыворотки крови. До начала терапии и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Использование препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях, врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии.
Задачей изобретения является повышение терапевтической эффективности применения иммуносупрессора тимодепрессина при наиболее тяжелых, торпидных к лечению, формах АД (диффузный, непрерывно- рецидивирующий АД, эритродермия), предотвращение побочных эффектов, удлинение сроков ремиссии.
Технический результат достигается тем, что в способе лечения АД иммуносупрессивным препаратом в качестве последнего используют тимодепрессин путем внутримышечных инъекций в растворе в терапевтической дозе 1,0-1,5 мл ежедневно в течение 10 дней.
Сущность изобретения состоит в оптимизации схем назначения тимодепрессина на основании изучения его влияния на клинические параметры и отсутствие осложнений.
Тимодепрессин представляет собой синтетический пептидный препарат, состоящий из D-амминокислотных остатков глутаминовой кислоты и триптофана. Препарат разрешен Фармкомитетом МЗ РФ к медицинскому применению в 2000 году. Обладает иммунодепрессивным действием, ингибирует реакции гуморального и клеточного иммунитета. На клеточном уровне тимодепрессин оказывает подавляющие действие на абсолютное содержание лимфоцитов периферической крови, вызывая при этом пропорциональное снижение как хелперов, так и супрессоров.
Большим достоинством тимодепрессина как иммуносупрессора является отсутствие токсичности. При токсикологических исследованиях тимодепрессина не было отмечено побочного действия препарата, токсических и аллергических реакций при увеличении терапевтической дозы в тысячу раз.
Назначение тимодепрессина в составе терапии тяжелых форм АД позволит существенно повысить эффективность лечения, снизить частоту осложнений от проводимой терапии.
Назначение тимодепрессина в составе терапии тяжелых форм АД путем внутримышечных инъекций в растворе в терапевтической дозе 1,0-1,5 мл/кг ежедневно в течение 10 дней позволяет существенно повысить эффективность лечения, снизить частоту осложнений от проводимой иммуносупрессивной терапии.
Длительность лечения определена тем, что применение препарата менее 10 дней не позволяет достичь стойкого терапевтического эффекта, так как стойкий терапевтический эффект удается достигнуть в указанные сроки, что подтверждается клиническими и лабораторными данными. Суточная доза (1,0-1,5 мл) определена клинической формой, характером течения АД, сроками достижения терапевтического эффекта, отсутствием побочных реакций на препарат.
Способ осуществляется следующим образом.
Пациентам на фоне симптоматической терапии (антигистаминные препараты, энтеросорбенты, наружное мазевое лечение) назначается тимодепрессин в виде внутримышечных инъекций. Тимодепрессин назначается в растворе для внутримышечных инъекций в терапевтической дозе 1,0 мл 0,1% раствора (при массе тела пациента более 75 кг - 1,5 мл раствора) ежедневно в течение 10 дней, при регрессе клинических проявлений менее 50% проводится повторный курс лечения в виде внутримышечного введения 0,1% раствора в терапевтической дозе 1,0 мл (при массе тела пациента более 75 кг - 1,5 мл раствора) ежедневно в течение 10 дней.
При оценке клинической эффективности нового способа лечения АД учитывали следующие критерии: 1) изменение субъективных ощущений (исчезновение или уменьшение кожного зуда, жжения); 2) динамику объективных клинических проявлений (на основании изменения индексов SCORAD и EASI); 3) общее состояние (температура, артериальное давление, пульс, клинические и биохимические анализы крови, мочи).
Использование предлагаемого способа терапии поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Больная К., в возрасте обращения - 30 лет. Поступила в клинику с жалобами на высыпания на коже туловища и конечностей, сопровождающиеся зудом, беспокойный сон. Девочка родилась от молодых родителей, мама ребенка страдает АД (распространенная форма), у бабушки по линии матери - бронхиальная астма. Отец девочки считает себя здоровым.
Первые проявления АД были отмечены в трехмесячном возрасте после введения морковного сока и проявлялись в виде гиперемии и шелушения кожи щек, ягодиц, сопровождались умеренно выраженным кожным зудом. Состоит на учете у дерматолога, на фоне лечения, назначенного дерматологом, отмечались периоды нестойкой ремиссии. С 13 лет - кожный процесс приобрел распространенный характер с локализацией в области верхних и нижних конечностей, туловища, лица и шеи в виде очагов гиперемии и инфильтрации. За последний год - ремиссий кожного процесса не отмечалось.
При осмотре больного - кожный процесс носит распространенный характер, представлен очагами гиперемии, инфильтрации кожи, обилием экскориаций в области лица, шеи, зоны декольте, спины, верхних конечностей, бедер, коленных сгибов, обилием экскориаций, серозно-геморрагических корок. При оценке тяжести клинических проявлений индекс SCORAD до лечения составил 64 балла, индекс EASI - 39,3 баллов, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) - 23, клиническая оценка зуда - 7 баллов.
При клинико-лабораторном исследовании в стационаре ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий были обнаружены отклонения от нормы периферической крови - эозинофилия до 7%. Пациентке был назначен Тимодепрессин внутримышечно в дозе 1,0 мл в сутки 10 инъекций на курс лечения. На фоне проводимого лечения к 3-му дню терапии отмечалось снижение интенсивности кожного зуда, уменьшение гиперемии и инфильтрации кожи. После проведенного лечения пациентка была выписана из стационара в состоянии ремиссии кожного процесса. После окончания терапии индекс SCORAD составил 39,3 балла, индекс EASI - 4,2 баллов, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) - 3, клиническая оценка зуда - 0 баллов.
Пример 2.
Больной И., 21 года, находится под наблюдением в клинике с 15 лет с диагнозом - АД, диффузная форма. Неоднократно проходил стационарное лечение, включающее десенсибилизирующую, дезинтоксикационную, системную (преднизолон 30 мг/сут) и наружную кортикостероидную терапию, выписывался с улучшением. Кожный процесс приобрел резистентность к проводимой терапии, частые обострения сочетались с непродолжительными периодами ремиссии. При оценке тяжести клинических проявлений индекс SCORAD до лечения составил 84,5 балла, индекс EASI - 44,6 баллов, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) - 25, клиническая оценка зуда - 10 баллов.
Пациенту был назначен тимодепрессин в виде внутримышечных инъекций в дозе 1,0 мл, 10 инъекций на курс. Было проведено два курса инъекций с интервалом в 7 дней.
В результате проводимой терапии с 4-5 дня лечения отмечалось снижение интенсивности кожного зуда и уменьшение гиперемии, с 8-го дня инфильтрации и шелушения кожи, к завершению терапии тимодепрессином наблюдалось сохранение только очагов умеренной лихенификации и сухости кожи, которые регрессировали к 4 неделе наблюдения. После окончания терапии индекс SCORAD составил 7,4 балла, индекс EASI - 0,3 балла, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) - 0, клиническая оценка зуда - 0 баллов.
Пример 3.
Больная Е., 27 лет, неоднократно получала курсы стационарного лечения в клинике ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий. Больна с раннего детского возраста, состояла на учете у дерматолога, находилась на инвалидности по кожному процессу до 16 лет. Кожный процесс носил распространенный характер. Пациентка многократно получала курсы системных кортикостероидов, антигистаминных препаратов, курсы гепаринотерапии.
Обострение кожного процесса за последний год связывает с беременностью и рождением ребенка.
На момент обращения в клинику высыпания носили диффузный характер, сопровождались мучительным зудом. При оценке тяжести клинических проявлений индекс SCORAD до лечения составил 86 баллов, индекс EASI - 42,6 баллов, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) - 25, клиническая оценка зуда - 9 баллов.
Пациентке был назначен тимодепрессин в виде внутримышечных инъекций 0,1% раствора в дозе 1,5 мл, 10 инъекций на курс. Было проведено два курса инъекций с интервалом в 7 дней.
В результате проводимой терапии с 7-го дня лечения отмечалось снижение интенсивности кожного зуда, уменьшение гиперемии и инфильтрации кожи, с 10 го дня - инфильтрации и шелушения кожи, причем с 10 дня лечения наружные глюкокортикостероиды были отменены и назначены индифферентные мази и крема. После окончания курса терапии тимодепрессином наблюдалось сохранение только очагов умеренной лихенификации и сухости кожи, которые регрессировали к 4 неделе наблюдения. После окончания терапии индекс SCORAD составил 5,3 балла, индекс EASI - 0,4 балла, дерматологический индекс качества жизни - 0, клиническая оценка зуда - 0 баллов.
Предложенным способом в ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий пролечено 10 больных АД в возрасте от 15 до 30 лет, в том числе 4 женщины и 6 мужчин. Давность заболевания составляла от 15 до 30 лет. Ранее больные лечились с использованием антигистаминных препаратов, дезинтоксикационной терапии, системных и топических кортикостероидов, что не позволяло добиться полной клинической ремиссии. После проведенного курса тимодепрессина состояние клинического улучшения достигнуто у 10 из 10 больных (100%). Длительность ремиссии составила от 5 месяцев до 1 года.
Сравнительные данные изобретения и прототипа приведены в таблице.
Таблица
Предлагаемый способ
Известный способ
1.Срок лечения, недели
1-2 недели
4-5 недель
2.Эффективность лечения:
- клиническое выздоровление
24,0%
3,0%
- значительное улучшение
72,0%
14,0%
- улучшение
4,0%
83,0%
3. Длительность периода ремиссии
8-9 месяцев
1-2 месяца
4. Побочные явления
отсутствуют
токсико-аллергические (данные ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий) токсические, мутагенные (авторы)
В таблице приведены собственные данные исследований клинической эффективности предлагаемого способа лечения АД. Очевидно, что эффект от лечения получен у всех (100%) пациентов, клиническая ремиссия достигнута в 30% случаев, значительное улучшение в 70%.
Таким образом, апробирован новый, щадящий способ лечения АД, включающий назначение иммуносупрессивного препарата, который позволил существенно повысить эффективность терапии при снижении риска системных осложнений, увеличить длительность клинической ремиссии.