Подбор терапии ингаляционными кортикостероидами при бронхиальной астме

Подбор терапии ингаляционными кортикостероидами

при бронхиальной астме

Е.С. Митрофанова, Ю.С. Смолкин Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Inhaled corticosteroids in treatment of bronchial asthma

E.S. Mitrofanova, Y.S. Smolkin

The purpose of this article is to describe some difficulties in choosing the right inhaled corticosteroids (ICS) according to severity of asthma and patients' concerns about it. There are given some clinical cases of asthma management in children and adults describing the diagnostic methods and the way how the needed dose of ICS was admitted. Also one of the new ICS Ciclesonide as an effective treatment of mild and severe asthma due to results of clinical trials is discussed.

Бронхиальная астма (БА) является серьезной, глобальной проблемой здравоохранения. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать повседневную жизнь пациентов и даже приводить к смерти. По некоторым данным в мире около 300 млн. больных бронхиальной астмой, так, опираясь на стандартизованные методы диагностики БА, можно утверждать, что распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1].

К сожалению, полностью излечить БА невозможно, однако ее можно контролировать. В настоящее время доказано, что адекватная терапия БА позволяет не только достичь контроля над симптомами астмы, но и улучшить качество жизни больного. Это также позволяет снизить затраты бюджета на лечение БА. Поэтому главной задачей медицинского работника является своевременная диагностика заболевания и подбор адекватной терапии. Помимо этого, врачу необходимо добиться сотрудничества с пациентом или родителями ребенка, страдающего БА. Врачи или медицинский работник должны акцентировать внимание больного на правиль-

ном понимании своего заболевания, а также соблюдении назначенной терапии и необходимости самоконтроля. С пациентом также стоит обсудить некоторые трудности, которые могут возникнуть при лечении, что может повлиять на несоблюдение назначений. Такими факторами являются правильное использование ингалятора, соблюдение кратности терапии (например, до четырех ингаляций в день), стоимость препаратов, побочные эффекты терапии. Стоит отметить, что очень важно дальнейшее наблюдение пациента, так как на этих визитах врач может оценить приверженность пациента к терапии и при необходимости вовремя корректировать назначенное лечение.

Учитывая большую распространенность БА и эффективность правильной терапии, были созданы методические рекомендации по диагностике и лечению БА. Одним из крупнейших документов является GINA (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы). В ней подробно описана схема подбора терапии. Препаратами первой линии уже много лет считаются ингаляционные кортикостероиды (ИКС): беклометазон, будесонид, циклесонид, флунизо-лид, флутиказона пропионат, моментазона фуро-ат, триамцинолона ацетонид. Они идеально подходят для длительного контроля БА.

Одним из новых ИКС является циклесонид, появившийся на российском фармацевтическом рынке в 2012-2013 годах.

В данной работе авторы представляют пока не очень длительный, но важный для практикующих врачей опыт применения препарата.

На российском рынке циклесонид представлен в виде препарата Альвеско, предназначенного для однократного применения в сутки с помощью HFA - дозируемого аэрозольного ингалятора.

Данный способ доставки препарата позволяет увеличить содержание мелких частиц размером от

1,1 до 2,1 мкм, что значительно выше, чем у флути-казона, будесонида и беклометазона [2]. Доказано, что при тяжелой форме астмы воспаление на уровне мелких бронхов выражено в большей степени, чем на уровне крупных бронхов [3, 4].

Удобство применения препарата заключается и в том, что у него меньше риск развития канди-доза ротовой полости. За счет мелкодисперстно-сти более 50% циклесонида попадает непосредственно в легкие, не оседая в ротоглоточной зоне, в отличие от будесонида и флутиказона [5]. Отдельные авторы не считают данный момент существенным и призывают к тщательному соблюдению гигиены ротовой полости после ингаляций ИКС, что позволяет значительно уменьшить риск развития кандидоза. Однако немалое число пациентов пренебрегают подобными гигиеническими процедурами, что встречается в практике очень часто, и этот факт значительно влияет на вероятность возникновения кандидоза после применения ИКС. Удобство применения циклесонида во многом связано с необходимостью лишь однократного применения в сутки. Эффективность такого дозирования объясняется тем, что циклесонид является пролекарством. Попадая в легкие, циклесонид под воздействием эстераз превращается в активный метаболит дез-циклесонид, содержащийся в легочной ткани, имеющий высокое сродство к глюкокортикоид-ным рецепторам. В легких этот метаболит образует конъюгаты с липидами, создавая депо [6], из которого дезциклесонид постепенно высвобождается.

Удобство однократного применения циклесо-нида в сочетании с его высокой эффективностью отмечается всеми пациентами, использующими препарат. Например, одной из наших пациенток на фоне медикаментозного контроля БА был назначен препарат циклесонид в виде ингалятора Альвеско (клинический пример I).

Клинический пример I

Пациентка Ш., 33 лет, обратилась в клинику с жалобами на приступы затрудненного дыхания (затруднен выдох). В анамнезе у больной Астматическая диада: бронхиальная астма, атопиче-ская форма, среднетяжелого течения, медика-ментозно-контролируемая; сенсибилизация к бытовым, пыльцевым (пыльца деревьев), эпидер-

мальным аллергенам;полипозный риносинусит. Больная находилась на базисной терапии: пульми-корт (100 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в сутки. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) выявило нарушение бронхиальной проходимости (ОФВ1 - 81% от должных величин, при этом показатели МОС 25,50, 75 составили 77%, 56% и 45% соответственно). Учитывая, что у пациентки отмечались эпизоды приступов астмы, а также ночные приступы и обструкция на уровне мелких бронхов, ей был назначен серетид (25/250 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в сутки в комбинации с сингуляром, после достижения ремиссии БА дозу серетида снижали под контролем ФВД и общего самочувствия больной. На фоне медикаментозной ремиссии серетид в дозе 25/125мкг 2 раза в сутки был заменен на альвеско (160 мкг) 1 раз в сутки, прием сингуляра продолжался. После замены ингалятора значительных изменений показателей ФВД не отмечалось, однако пациентка отмечала удобство однократного приема препарата.

Важно отметить, что в сравнении с другими ИКС циклесонид обладает наименьшим риском развития побочных реакций. Это объясняется его низкой биодоступностью (<1%) , так как цикле-сонид и его активный метаболит обладают высоким коэффициентом связывания с белками [7, 8].

Проведено немало клинических исследований, как коротких (8-уедельных), так и достаточно продолжительных (до 52 недель), доказывающих эффективность и безопасность циклесонида. В большинстве своём проводились 12-недельные исследования, в рамках которых сравнивались результаты терапии препаратом с плацебо и другими ингаляционными кортикостероидами в равнозначных дозировках. Так, в одном из исследований циклесонид в дозе 320 мкг сравнивался с будесонидом в дозе 400 мкг в течение 12 недель у 399 больных с персистирующей астмой.

По результатам всех исследований доказана эффективность циклесонида как в лечении обострений, так и в длительном контроле астмы и сделаны несколько важных выводов.

Во-первых, циклесонид значительно улучшает функцию внешнего дыхания. Эффективность оценивалась по показателями - ОФВ1 и ПСВ. В группе больных, принимавших циклесонид, показатель ОФВ1 был более высоким через 12 недель,

а пиковая скорость выдоха - через 2 дня и в течение всего исследования [9]. При замене другого ИКС на циклесонид показатели ФВД не изменялись, однако пациенты также отмечали субъективно улучшение самочувствия.

Во-вторых, циклесонид снижает эозинофиль-ное воспаление в легких, по результатам исследования числа эозинофилов в мокроте [10]. Также при сравнении с другими ИКС в равнозначных дозах отмечалось резкое снижение частоты обострений астмы, и, как результат, снижалась потребность в применении «скоропомощных» препаратов.

В научной литературе также имеются данные об исследованиях, оценивающих влияние цикле-сонида на гиперреактивность бронхов. Так, оценивая гиперреактивность бронхов с помощью метахолинового теста, отмечалось снижение гиперреактивности у больных, принимавших циклесонид (400 мкг) и флутиказон (500 мкг) [11]. Также описано, что циклесонид в дозе 40320 мкг купирует бронхоспазм, вызванный физическими нагрузками [12].

Проведенными исследованиями доказано, что 12-недельный курс лечения не оказывает существенного влияния на уровень эндогенного кор-тизола, которое было значительно ниже, чем у флутиказона пропианата [12, 13].

Циклесонид разрешен для применения у детей в возрасте от 6 лет. Учитывая однократность применения препарата и низкий риск развития побочных эффектов, родители больных детей

охотнее соглашались на длительный прием цик-лесонида, в отличие от других ИКС (клинический пример II).

Клинический пример II

Родители пациента Б., 10 лет, обратились в клинику с жалобами на влажный кашель, заложенность носа, слизистое отделяемое из носовых ходов и слезотечение у ребенка. При осмотре состояние больного расценено как удовлетвори -тельное, кожные покровы без видимых изменений, носовое дыхание затрудненно, в легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались. Отмечено совпадение обострений по времени с контактом с предполагаемыми релевантными аллергенами. При осмотре ребёнка и опросе родителей других отклонений в состоянии ребёнка не выявлено. Наследственность отягощена атопическим заболеванием по материнской линии. Исследование крови ребёнка на содержание специфических ЩБ выявило сенсибилизацию к пыльцевым (пыльца деревьев), бытовым и эпидермальным аллергенам (со 2 по 4 класс выраженности реакции). Клинический диагноз: персистирующий аллергический ринит, конъюнктивит. Нарушений ФВД при первом визите не зафиксировано. Назначена гипо-аллергенная диета, исключающая пищевые продукты перекрестной реактивности, рекомендованы элиминационныемероприятии, а также анти-гистаминный препарат и монтелукаст натрия в возрастной дозировке длительным курсом под наблюдением врача. Однако пациент повторно не

Таблица 1. Показатели функции внешнего дыхания пациента Б., 10 лет

Параметры Ед. изм. Должные До лечения % Должн. После % Должн. % Изм.

лечения

Лучшие значения из всех кривых «поток-объем»

FVC Л 2,98 2,55 86 2,46 83 -4

FEV1 Л 2,48 1,65 66 1,97 79 19

FEV1/FVC % 84,4 64,7 77 80,1 95 24

PEF Л/с 5,39 1,83 34 2,29 43 25

FEF25-75 Л/с 2,98 1,55 52 1,95 65 26

FEF25 Л/с 4,76 1,75 37 2,22 47 27

FEF50 Л/с 3,37 1,46 43 1,83 54 25

FEF75 Л/с 1,73 1,02 59 1,37 79 34

20

Рисунок 1. Кривые «поток-объем» пациента Б., 10 лет

Объем

обращался в течение 6 месяцев, наблюдаясь у педиатра по месту жительства. Через 6 месяцев после диагностированного аллергического ринита, больной Б. повторно обратился в клинику с эпизодом затрудненного дыхания. Исследование ФВД выявило нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу, тест с бронходилята-тором был позитивным (прирост ОФВ1 составил 19%) (табл. 1, рис. 1). Больному была назначена ингаляционная терапия пульмикортом в дозе 0,5 мг с помощью небулайзера 2раза в сутки. На фоне проводимой терапии эпизоды затрудненного дыхания сохранялись, и больному был назначен серетид (25/125 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в сутки с хорошим эффектом. Через полтора месяца по достижении неполной клинической ремиссии и значительного уменьшения числа обострений, больному назначен фликсотид по 50 мкг 2 раза в сутки. Учитывая опасение родителей по поводу двукратного применения ИКС, фликсотид был заменен на циклесонид (Альвеско) (160 мкг) один раз в сутки. На фоне замены ингаляционного препарата показатели ОФВ1 и МОС не менялись. В

течение 4 мес применения циклесонида (Альвеско) обострения БА прекратились и ИКС удалось отменить. После отмены препарата значительных изменений показателей ФВД не отмечалось.

Кратко опишем аналогичный пример с другим пациентом 10 лет (клинический пример III).

Клинический пример III

Родители больного ребёнка Г., 10 лет, обратились в клинику с жалобами на приступы кашля у ребёнка, наблюдаемые с частотой до 4 эпизодов в неделю, которые иногда сопровождались затрудненным дыханием. Исследование ФВД выявило нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу, а тест с бронходилята-тором был положительным. Рёбенку поставлен диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, сенсибилизация к бытовым аллергенам. Сначала была назначена небулайзерная терапия беродуалом и пульмикортом (0,5 мг) 2 раза в сутки. На фоне сохраняющихся приступов затрудненного дыхания был назначен серетид (25/250 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в сутки, далее под контролем ФВД и общего самочувствия больного доза серетида была снижена до 25/125 мкг 2 раза в сутки. Через 3 месяца, при достижении неполной клинической ремиссии, серетид был отменён с одновременным назначением циклесонида (Альвеско) в дозе 160 мкг по 1 ингаляции в сутки. Изменений показателей ФВД на фоне приема Альвеско не отмечалось.

Для изучения эффективности и безопасности применения циклесонида у детей проведено 21 клиническое исследование, включившее 7243 больных. В исследованиях равные дозы циклесо-нида и беклометазона или будесонида показали схожее влияние на ПОС, хотя показатель ФЖЭЛ был выше при применении циклесонида. Данные об ОФВ1 оказались достаточно противоречивыми. При сравнении с равнозначной дозой флути-казона, показатели ФВД отличались недостоверно. Однако частота развития кандидоза была ниже у циклесонида [14].

Изучалось влияние ингаляционного циклесонида на рост детей с легкой персистирующей астмой изучалось в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируе-мом исследовании [15]. После полугодового вводного периода пациентам (661 ребенок) в возрасте

от 5,0 до 8,5 лет были назначены либо циклесонид в дозах 40 или 160 мкг, либо плацебо 1 раз в сутки утром в течение 52 недель. Период последующего наблюдения составил 8 недель. Первичным критерием эффективности была скорость линейного роста на протяжении периода двойного слепого лечения. Было показано, что среднее изменение длины тела по сравнению с исходным значением достоверно не отличалось в группах, получавших циклесонид и плацебо. Данные результаты продемонстрировали, что влияние препарата на рост организма сопоставимо с влиянием плацебо [2].

Таким образом, основным методом контроля БА остаются ИКС. Задача врача в лечении БА состоит в том, чтобы не только подобрать адекватную терапию, но и добиться от больного соблюдения его назначений. Учитывая удобство однократного применения и низкий риск развития побочных реакций, больные охотнее соглашаются на прием циклесонида. Детским аллергологам стоит обратить внимание, что при назначении ИКС более 1 ингаляции в день, родители могут пренебрегать назначенной терапии, опасаясь за развитие системных реакций, и в этой ситуации применение циклесонида становится безальтернативным.

Доказано, что циклесонид обладает противоаллергическим эффектом у больных с астмой, снижая не только само воспаление, но и гиперреактивность бронхов, и как результат значительно улучшает качество жизни больного с астмой. Хочется надеяться, что данный препарат получит достойное место на российском фармацевтическом рынке и заинтересует ученых для дальнейшего его исследования.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.)/ под ред. А.С. Белевского - М.: Российское респираторное общество, 2012.

2. Айсанов З.Р., Калманова Е.Н., Стулова О.Ю. Циклесонид (Альвеско ) в лечении больных бронхиальной астмой// РМЖ. - 2012. - № 6. -С.341-344.

3. Makoto H. Comparison of effectiveness in Ciclesonide and Fluticasone Propionate on Small Airway Function in Mild Asthma // Allergology International.2010;59:59-66.

4. Martin PJ. Therapeutic significance of distal airway inflammation in aasthma //J. Allergy Clin Immunol 2002; 109:S447-60.

5. Ronald Dahl. Ciclesonide for treatment of asthma. Therapeutics and Clinical Risk Management 2006: 2(1) 25-37.

6. Nave R., Meyer W., Fuhst R., Zech K. Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of ciclesonide. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(6):390-396.

7. Rohatagi S, Luo Y, Shen L, et al. 2005. Protein binding and its potential for eliciting minimal systemic side effects with a novel inhaled corticosteroid, ciclesonide. Am J Ther, 12:201-9.

8. Nave R, Bethke TD, van Marle SP, et al. 2004a. Pharmacokinetics of [14C]ciclesonide after oral and intravenous administration to healthy subjects. Clin Pharmacokinet, 43:479-86.

9. Ukena D., Biberger C., Steinijans V., von Behren V., Malek R., Weber H.H., et al. Ciclesonide is more effective than budesonide in the treatment of persistent asthma.Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(5):562-70.

10. Makoto Hoshino. Comparison of effectiveness in Ciclesonide and fluticasone propionate on small airway function in mild asthma/Allergology Inl59, No1,2010.

11. Lee DK, Haggart K, Currie CP, et al. 2004. Effects of hydrofluoroalkane formulations of ciclesonide 400¡ig once daily vs fluticasone 250 ¡g twice daily on met-hacholine hyper-responsiveness in mild-to-moderate persistent asthma. Br J Clin Pharmacol, 58:26-33.

12. Subbarao PJ, Duong M, Otis J, et al. 2005. Ciclesonide is effective in protecting against exercise-induced broncho constriction [abstract]. J Allergy Clin Immunol, 115:3.

13. Pfister M, Krishnaswami S, Rohatagi S. 2004. Characterization of cortisol circadian rhythm and lack of cortisol suppression by a new corticosteroid, ciclesonide [abstract]. Proceedings of the 13th meeting of the Population Approach Croup in Europe. June 17-18 2004.

14. Manning P, Cibson PC, Lasserson TJ. Ciclesonide versus other inhaled steroids for chronic asthma in children and adults [abstact]. Cochrane Database Syst Rev.2008 Apr 16;(2):CD007031.

15. Skoner D.P., Maspero J., Banerji D., et al. Assessment of the Long-term Safety of Inhaled Ciclesonide on Crowth in Children With Asthma. Pediatrics Vol. 121, N. 1, January 2008, e1-e14M