СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С PD-1 АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное моноклональное антитело или его антиген-связывающая часть, которая связывается с PD-1 и содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую участок CDR1, участок CDR2 и участок CDR3, где указанные участки CDR1, CDR2 и CDR3 содержат аминокислотные последовательности, представленные в последовательностях:
(1) SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно;
(2) SEQ ID NO: 4, 5 и 6 соответственно;
(3) SEQ ID NO: 7, 8 и 9 соответственно;
(4) SEQ ID NO: 10, 11 и 12 соответственно;
(5) SEQ ID NO: 13, 14 и 15 соответственно;
(6) SEQ ID NO: 16, 17 и 18 соответственно;
(7) SEQ ID NO: 19, 20 и 21 соответственно;
(8) SEQ ID NO: 22, 23 и 24 соответственно;
(9) SEQ ID NO: 25, 26 и 27 соответственно;
(10) SEQ ID NO: 28, 29 и 30 соответственно; или
(11) SEQ ID NO: 31, 32 и 33 соответственно,
где указанное антитело или его антиген-связывающий фрагмент связывается с PD-1.
2. Антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, которая содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 99% или 100% идентичную последовательности SEQ ID NO: 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78 или 79.
3. Антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, дополнительно содержащая вариабельную область легкой цепи, содержащую участок CDR1, участок CDR2 и участок CDR3, где указанные участки CDR1, CDR2 и CDR3 содержат аминокислотные последовательности:
(1) SEQ ID NO: 34, 35 и 36 соответственно;
(2) SEQ ID NO: 37, 38 и 39 соответственно;
(3) SEQ ID NO: 40, 41 и 42 соответственно;
(4) SEQ ID NO: 43, 44 и 45 соответственно;
(5) SEQ ID NO: 46, 47 и 48 соответственно;
(6) SEQ ID NO: 49, 50 и 51 соответственно;
(7) SEQ ID NO: 52, 53 и 54 соответственно;
(8) SEQ ID NO: 55, 56 и 57 соответственно;
(9) SEQ ID NO: 58, 59 и 60 соответственно;
(10) SEQ ID NO: 61, 62 и 63 соответственно; или
(11) SEQ ID NO: 64, 65 и 66 соответственно.
4. Антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, дополнительно содержащая вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 99% или 100% идентичную последовательности SEQ ID NO: 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 или 96.
5. Выделенное моноклональное антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, содержащая вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где указанные вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи содержат аминокислотные последовательности, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 99% или 100% идентичные последовательностям:
(1) SEQ ID NO: 67 и 80 соответственно;
(2) SEQ ID NO: 68 и 81 соответственно;
(3) SEQ ID NO: 69 и 81 соответственно;
(4) SEQ ID NO: 68 и 82 соответственно;
(5) SEQ ID NO: 68 и 83 соответственно;
(6) SEQ ID NO: 68 и 84 соответственно;
(7) SEQ ID NO: 68 и 85 соответственно;
(8) SEQ ID NO: 68 и 86 соответственно;
(9) SEQ ID NO: 69 и 86 соответственно;
(10) SEQ ID NO: 70 и 87 соответственно;
(11) SEQ ID NO: 71 и 88 соответственно;
(12) SEQ ID NO: 72 и 89 соответственно;
(13) SEQ ID NO: 73 и 90 соответственно;
(14) SEQ ID NO: 74 и 91 соответственно;
(15) SEQ ID NO: 75 и 92 соответственно;
(16) SEQ ID NO: 76 и 93 соответственно;
(17) SEQ ID NO: 77 и 94 соответственно;
(18) SEQ ID NO: 78 и 95 соответственно; или
(19) SEQ ID NO: 79 и 96 соответственно.
6. Выделенное моноклональное антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, содержащая константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 99% или 100% идентичную последовательности SEQ ID NO: 97, 99 или 129, и/или константную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 99% или 100% идентичную последовательности SEQ ID NO: 98 или 130.
7. Антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, которая (a) связывается с PD-1 человека; (b) связывается с PD-1 обезьяны; (c) ингибирует связывание PD-L1 с PD-1; (d) повышает пролиферацию T-клеток; (e) стимулирует иммунный ответ и/или (f) стимулирует антиген-специфичный T-клеточный ответ.
8. Антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, представляющие собой мышиное, человеческое, гибридное или гуманизированное антитело.
9. Антитело или его антиген-связывающая часть по п. 1, представляющие собой изотип IgG1, IgG2 или IgG4.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антиген-связывающую часть по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, дополнительно содержащая противоопухолевый агент.
12. Способ подавления опухолевого роста у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 10.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что опухоль представляет собой солидную или несолидную опухоль.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что опухоль выбрана из группы, состоящей из лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, меланомы, аденокарциномы толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, желудочно-кишечного рака, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака яичника, рака шейки матки, рака молочной железы, рака легких, почечно-клеточного рака и рака носоглотки.