НОВЫЕ КРИСТАЛЛЫ 3-[5-[4-(ЦИКЛОПЕНТИЛОКСИ)-2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ]-2-[(3-ГИДРОКСИ-1,2-БЕНЗИЗОКСАЗОЛ-6-ИЛ) МЕТОКСИ]ФЕНИЛ]ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ
NOVEL CRYSTALS OF 3-[5-[4-(CYCLOPENTYLOXY)-2-HYDROXYBENZOYL]-2-[(3-HYDROXY-1,2-BENZISOXAZOL-6-YL) METHOXY]PHENYL]PROPIONIC ACID

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым кристаллам 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-[гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты, в качестве противоревматического средства.
Уровень техники
3-{5-[4-(Циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота (называемая здесь "T-5224") обладает превосходным противоревматическим действием и остеокластическим супрессирующим действием благодаря артритической активности и предложена в качестве противоревматического средства (патентный документ 1).
В патентном документе 1 описан способ получения путем кристаллизации T-5224 из смешанных растворителей, включающих хлороформ и метанол.
Однако кристаллы T-5224 (называемые далее "кристаллы типа I"), полученные указанным способом, имеют следующие недостатки (1) большой удельный объем, (2) легко заряжаются электричеством, (3) не удобны в обращении, (4) в кристалле содержатся хлороформ и метанол, являющиеся растворителями (класс 2), количество остатка которых в медицинском препарате регламентировано, и так далее.
Кроме того, вряд ли можно сказать, что способ получения является способом, рентабельным в промышленном отношении, поскольку (5) жидкие отходы, содержащие хлороформ, в процессе образуются в больших количествах, и нагрузки на окружающую среду велики.
Поэтому кристаллы типа I не могут считаться удовлетворительными в качестве активного фармацевтического ингредиента.
[Патентный документ 1] международная публикация № WO 03/042150
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
В качестве активного фармацевтического ингредиента требуются кристаллы T-5224, (1) имеющие малый удельный объем, (2) плохо заряжающиеся электричеством, (3) удобные в обращении, (4) получаемые с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получаемые в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) массовое производство которых возможно.
Способы решения проблемы
В сложившихся обстоятельствах настоящие заявители данного изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что кристаллы T-5224, характеризующиеся пиками в положениях 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 и 26,3° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме (далее называемые "кристаллы типа II"), и кристаллы T-5224, характеризующиеся пиками в положениях 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 и 26,0° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме (далее называемые "кристаллы типа III"), являются превосходным фармацевтическим ингредиентом, поскольку (1) имеют малый удельный объем, (2) плохо заряжаются электричеством, (3) удобны в обращении, (4) получение указанных кристаллов осуществляется с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получение осуществляется в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) возможно массовое производство, что позволило завершить изобретение.
Эффект изобретения
Кристаллы по данному изобретению, (1) имеющие малый удельный объем, (2) плохо заряжающиеся электричеством, (3) удобные в обращении, (4) получаемые с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получаемые в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) массовое производство которых возможно, полезны в качестве активного фармацевтического ингредиента.
Наилучший способ осуществления изобретения
Данное изобретение подробно описано ниже.
Данное изобретение относится к кристаллам типа II, характеризующимся пиками в положениях 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 и 26,3° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме, и кристаллам типа III, характеризующимся пиками в положениях 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 и 26,0° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме.
Указанные кристаллы по данному изобретению не были известны до настоящего времени, не описаны в патентном документе 1 и являются новыми кристаллами.
Кроме того, характеристические пики порошковой рентгенографии могут изменяться в зависимости от условий измерения.
По этой причине пики порошковой рентгенографии соединений по данному изобретению не интерпретированы строго.
Поясняется способ получения соединений по данному изобретению.
Кристаллы типа II, например, могут быть получены приведенным ниже способом.
Кроме того, обозначение "Tr" означает в дальнейшем "трифенилметил".
[Способ получения 1]
Кристаллы типа II могут быть получены перекристаллизацией кристаллов типа I из смешанных растворителей, включающих один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей 2-пропанол, бутанол и ацетон; воду и диметилсульфоксид.
Способ растворения кристаллов типа I не ограничен, в частности, например, приведен (1) способ нагревания и растворения кристаллов типа I в смешанных растворителях, включающих один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей 2-пропанол, бутанол и ацетон; воду и диметилсульфоксид, (2) способ нагревания и растворения кристаллов типа I в смешанных растворителях, включающих один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей 2-пропанол, бутанол и ацетон; и диметилсульфоксид, и добавления воды для поддержания растворенного состояния.
Впоследствии кристаллы типа II могут быть получены охлаждением указанного раствора.
При необходимости может быть добавлена затравка кристалла типа II.
В случае, когда добавляют затравку кристалла типа II, температура добавления может соответствовать температуре состояния растворенного кристалла типа I и, предпочтительно, может составлять 60-65°C.
Добавляемое количество затравки не имеет особых ограничений.
Количество используемой воды равно приблизительно 7,5-15- кратному объему (об./масс.), нормализованному по массе кристаллов типа I.
Количество используемого диметилсульфоксида равно приблизительно 0,3-0,6-кратному объему (об./об.), нормализованному по объему воды.
Количество одного или более используемых растворителей, выбираемых из 2-пропанола, бутанола и ацетона, предпочтительно соответствует диапазону, в котором соотношение (один или более растворителей, выбираемых из 2-пропанола, бутанола и ацетона, и диметилсульфоксид)/(вода) составляет от 70/30 до 75/25.
Кроме того, кристаллы типа II могут быть получены, используя кристаллы типа III вместо кристаллов типа I согласно вышеуказанному способу.
[Способ получения 2]
Кристаллы типа II могут быть получены нейтрализацией-кристаллизацией с помощью кислоты после растворения суспензии кристаллов типа I путем добавления основания.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть проведена путем введения затравки кристалла типа II.
В качестве растворителей используемых в данном процессе получения приводятся смешанные растворители, включающие кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; и воду.
В качестве основания приводятся, например, гидроксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат бария; и аммиак, и тому подобное.
В качестве предпочтительного основания приводится гидроксид щелочного металла, и более предпочтительны гидроксид натрия и гидроксид калия.
Основание может быть введено в твердой форме, но предпочтительно, чтобы основание было растворено в воде и добавлено.
В качестве кислоты приводится, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и бромистоводородная кислота, и предпочтительна хлористоводородная кислота.
В качестве кетонов предпочтителен ацетон.
Сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и амиды, такие как N,N-диметилформамид, могут быть добавлены в смесь в качестве солюбилизатора.
В качестве солюбилизатора предпочтителен диметилсульфоксид.
Количество используемых смешанных растворителей равно приблизительно 15-100-кратному объему (об./масс.), в расчете на массу кристаллов типа I, и более предпочтительно, 15-30-кратному объему (об./масс.).
Соотношение смешанных растворителей предпочтительно соответствует диапазону, в котором соотношение (кетоны и солюбилизатор)/(вода) составляет от 60/40 до 90/10, и, более предпочтительно, диапазону, в котором соотношение (кетоны и солюбилизатор)/(вода) составляет от 65/35 до 75/25.
Количество используемого солюбилизатора предпочтительно соответствует диапазону, в котором соотношение (кетоны)/(солюбилизатор) составляет от 100/0 до 70/30.
Температура нейтрализации не имеет особого ограничения, но предпочтительна температура в пределах от 10°C до температуры флегмы и более предпочтительна 10-60°C.
В случае, когда добавляют затравку кристалла типа II, указанную затравку предпочтительно добавлять к жидкости с pH от 6,0 до 7,5.
Добавляемое количество затравки не имеет особых ограничений.
Кроме того, кристаллы типа II могут быть получены с использованием кристаллов типа III вместо кристаллов типа I согласно вышеуказанному способу.
[Способ получения 3]
После снятия защитных групп с соединения формулы [1] кристаллы типа II могут быть получены добавлением основания к реакционной смеси до растворения T-5224 и последующей нейтрализацией и кристаллизацией кислотой.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть выполнена путем введения затравки кристалла типа II.
Реакция снятия защитных групп может быть осуществлена способом, например, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons INC., 1999, the third edition, pр.369-387, 583-584, и тому подобным способом.
В качестве растворителей, используемых для данного взаимодействия, приводятся смешанные растворители, включающие кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; и воду.
Сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и амиды, такие как N,N-диметилформамид, могут быть добавлены к смеси в качестве солюбилизатора.
В качестве солюбилизатора предпочтителен диметилсульфоксид.
Добавление основания и нейтрализация-кристаллизация могут быть выполнены в соответствии со способом получения 2.
Кристаллы типа III, например, могут быть получены приведенным ниже способом получения.
[Способ получения 4]
После растворения суспензии кристаллов типа I путем добавления основания кристаллы типа III могут быть получены посредством нейтрализации-кристаллизации с помощью кислоты с последующим нагреванием и перемешиванием.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть выполнена добавлением затравки кристаллов типа III.
В качестве растворителя, используемого в данном способе получения, приводятся смешанные растворители, включающие один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон; один или более растворителей, выбираемых из ацетона и 2-бутанона; и воду.
В качестве основания приводятся, например, гидроксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат бария; и аммиак.
В качестве предпочтительного основания приводится гидроксид щелочного металла, и более предпочтительны гидроксид натрия и гидроксид калия.
Основание может быть введено в твердой форме, но предпочтительно использовать основание, предварительно растворенное в воде.
В качестве кислоты приводится, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и бромистоводородная кислота, и предпочтительна хлористоводородная кислота.
Количество одного или более используемых растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон, равно предпочтительно 5-10-кратному объему (об./масс.), в расчете на массу кристаллов типа I.
Количество одного или более используемых растворителей, выбираемых из ацетона и 2-бутанона, равно предпочтительно 0,5-1,0-кратному объему (об./об.), в расчете на объем одного или более растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон.
Температура нейтрализации не имеет особого ограничения, но предпочтительна температура в пределах от 10°C до температуры флегмы и, более предпочтительно, равна 10-60°C.
В случае, когда добавляют затравку кристалла типа III, указанную затравку предпочтительно добавлять к жидкости с pH от 6,0 до 7,5.
Добавляемое количество затравки не имеет особых ограничений.
Кристаллы типа III высокой чистоты могут быть получены перемешиванием смеси после реакции нейтрализации-кристаллизации при температуре, равной или более 50°C в течение 1 часа или более, предпочтительно перемешиванием при 50-70°C в течение 1 часа или более и еще предпочтительнее перемешиванием при 50-70°C в течение 1-3 часов.
Кроме того, кристаллы типа III могут быть получены в соответствии с вышеуказанным способом с использованием кристаллов типа II вместо кристаллов типа I.
[Способ получения 5]
После снятия защитных групп с соединения формулы [1] кристаллы типа III могут быть получены добавлением основания к реакционной смеси до растворения T-5224, последующей нейтрализацией и кристаллизацией с помощью кислоты и последующим нагреванием и перемешиванием.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть выполнена путем введения затравки кристалла типа III.
Реакция снятия защитных групп может быть осуществлена согласно способу получения 3.
В качестве растворителя, используемого в данной реакции, приводятся смешанные растворители, включающие один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон; один или более растворителей, выбираемых из ацетона и 2-бутанона; и воду.
Добавление основания, нейтрализация-кристаллизация и нагревание-перемешивание могут быть выполнены по способу получения 4.
В случае, когда соединения по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) используются в качестве лекарственного средства, указанные соединения могут быть использованы сами по себе или в форме смеси.
Кроме того, соединение по данному изобретению, например, может быть смешано с фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как наполнитель, носитель и разбавитель, используемыми для формулирования.
Указанные соединения могут быть введены орально или парентерально в таких формах, как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, тонкодисперсные частицы, суппозитории или мази, согласно общепринятым способам.
Еще более примечательно, что соединение по данному изобретению можно смешивать с кристаллами типа I и использовать.
Далее, полезность соединения по данному изобретению обосновывается следующими испытаниями.
Пример испытания 1
Измерение удельного объема
Испытуемыми материалами являются соединение по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) и кристаллы типа I.
3,0 г испытуемого материала помещают в мерный цилиндр и встряхивают мерный цилиндр в течение 1 минуты, измеряют объем.
После встряхивания мерного цилиндра в течение 1 минуты до снижения объема испытуемого материала процедуру измерения объема повторяют. Измеряют объем испытуемого материала и рассчитывают удельный объем. Результаты приведены в таблице 1.
<b>Таблица 1</b>
<b>Форма кристалла</b>
<b>Удельный объем (см</b><sup>3</sup><b>/г)</b>
Кристалл типа I
5,0
Кристалл типа II
1,3
Кристалл типа III
2,5
Удельный объем соединений по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) мал по сравнению с удельным объемом кристаллов типа I.
Пример испытания 2
Величина электростатического заряда
Испытуемыми материалами являются соединения по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) и кристаллы типа I.
20 г испытуемого материала помещают на лист бумаги и измеряют электрический потенциал заряда. Измерение выполняют 3 раза и среднее значение принимают за электрический потенциал заряда. Результаты приведены в таблице 2.
Измерительный прибор: электростатический измерительный прибор FMX-003 (Simucojapan Co., Ltd.)
Расстояние до точки измерения: 25 мм
<b>Таблица 2</b>
<b>Форма кристалла</b>
<b>Электрический потенциал заряда (В)</b>
Кристалл типа I
-3270
Кристалл типа II
+30
Кристалл типа III
-560
Величина электростатического заряда соединений по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) мала по сравнению с величиной электростатического заряда кристаллов типа I, и указанные соединения с трудом заряжаются статическим электричеством.
Далее, данное изобретение поясняется примерами и примерами изготовления, но настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Условие измерения порошковой рентгенографии
антикатод: Cu, напряжение трубки: 40 кВ, ток трубки: 20 мА
Пример 1
Получение кристаллов типа II (1)
6,0 мл диметилсульфоксида, 10 мл воды и 20 мл ацетона добавляют к 1,00 г кристаллов типа I, нагревают и растворяют. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 0,85 г кристаллов типа II.
Данные порошковой рентгенографии приведены в таблице 3, и рентгенограмма представлена на фиг.1.
-1
IR(ATR): 1,704 см
<b>Таблица 3</b>
<b>2θ</b>
<b>d</b>
<b>Относительная интенсивность</b>
5,5000
16,0539
17,4
11,0800
7,9789
30,2
13,9800
6,3295
70,3
16,0400
5,5209
52,0
17,1200
5,1752
42,2
18,4800
4,7971
18,9
19,2600
4,6047
27,6
19,8000
4,4803
49,3
20,8800
4,2508
18,6
22,1600
4,0082
39,3
23,2600
3,8210
89,4
23,6800
3,7542
100,0
26,3400
3,3808
68,5
28,4000
3,1400
32,4
29,8600
2,9898
21,3
Пример 2
Получение кристаллов типа II (2)
12 мл диметилсульфоксида и 40 мл ацетона добавляют к 2,00 г кристаллов типа I, и указанные кристаллы растворяют. Добавляют по каплям 20 мл воды при 60-61°C, после охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 1,66 г кристаллов типа II. Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 1.
-1
IR(ATR): 1,703 см
Пример 3
Получение кристаллов типа II (3)
0,50 г кристаллов типа I добавляют к 2,0 мл диметилсульфоксида, 8,0 мл ацетона и 5,0 мл воды, добавляют 0,40 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и указанные кристаллы растворяют. Раствор нагревают до 40°C и добавляют по каплям 0,45 мл 6 моль/л хлористоводородной кислоты. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 0,47 г кристаллов типа II.
Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 1.
-1
IR(ATR): 1,703 см
Пример 4
Получение кристаллов типа III (1)
0,50 г кристаллов типа I добавляют к 5,0 мл бутилацетата, 2,5 мл ацетона и 5,0 мл воды, добавляют 0,43 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и указанные кристаллы растворяют. Добавляют по каплям 0,37 мл 6 моль/л хлористоводородной кислоты, нагревают до 50°C и перемешивают в течение 2,5 часов. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 0,45 г кристаллов типа III.
Данные порошковой рентгенографии приведены в таблице 4, и рентгенограмма представлена на фиг.2.
-1
IR(ATR): 1,743 см
Таблица 4
<b>2θ</b>
<b>d</b>
<b>Относительная интенсивность</b>
13,6000
6,5053
68,5
14,6000
6,0621
93,6
15,5000
5,7120
40,4
15,8600
5,5832
70,2
17,1400
5,1690
73,4
21,0000
4,2269
57,3
21,5000
4,1297
47,6
21,9000
4,0552
31,8
23,0600
3,8537
95,6
23,8800
3,7232
83,8
24,7399
3,5957
94,7
25,5600
3,4821
100,0
26,0200
3,4216
87,9
26,8600
3,3165
56,4
28,6000
3,1186
49,9
Получение 1
20,0 г 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола, 9,93 г пиридина и 35,0 г трифенилметилхлорида добавляют к 100 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 1 часа при 35-45°C. К реакционной смеси добавляют 40 мл воды и 24 мл 20% водного раствора гидроксида натрия, и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 20 мл метиленхлорида, органические слои объединяют и 70 мл растворителя отгоняют при атмосферном давлении, добавляют 100 мл 2-пропанола и 40 мл растворителя отгоняют при атмосферном давлении. К реакционной смеси добавляют 40 мл воды и после перемешивания в течение 30 минут при 10-25°C фильтруют и собирают твердый продукт, получают 46,0 г светло-желтого твердого вещества, 6-метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она.
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,36 (3H, c), 7,03 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,18-7,33 (10Н, м), 7,43-7,47 (7Н, м).
Получение 2
24,0 кг 6-метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 18,6 кг N-бромсукцинимида добавляют к 48 л хлорбензола. Раствор 0,30 кг 2,2'-азобис-(2,4-диметилвалеронитрила) в 4,8 л метиленхлорида добавляют по каплям 5 раз, каждый 1 час, при 70-80°C. После завершения прикапывания полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 96 л метиленхлорида, 2,40 кг целита, 24 л 20% водного раствора гидроксида натрия, 0,77 кг сульфита натрия и 48 л воды. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием, и плотный осадок на фильтре промывают 72 л метиленхлорида. Фильтрат и промывной раствор объединяют и отделяют органический слой. К органическому слою добавляют 24 л метиленхлорида, 12,7 кг карбоната калия и 6,07 кг диметилового эфира фосфоновой кислоты и перемешивают в течение 4 часов при 40-50°C. К реакционной смеси добавляют 48 л воды и 14 л 20% водного раствора гидроксида натрия и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 24 л метиленхлорида, органические слои объединяют и добавляют 24 л метиленхлорида, 210 л растворителя отгоняют при атмосферном давлении. К реакционной смеси добавляют 24 л ацетона и 40 л растворителя отгоняют при атмосферном давлении. Добавляют по каплям 96 л 2-пропанола и 24 л воды, и твердый продукт фильтруют и собирают, получают 25,2 кг белого твердого вещества, 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она.
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d) δ: 4,72 (2Н, с), 7,22-7,34 (10Н, м), 7,44-7,49 (7Н, м), 7,58 (1Н, д, J=8,0 Гц).
Получение 3
12,5 кг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты, 15,6 кг 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 4,49 кг карбоната калия добавляют к 125 л ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 5 часов при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси добавляют 29 л воды, добавляют по каплям 2,9 л хлористоводородной кислоты, и фильтруют твердые вещества. В результате получают 19,7 кг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты в форме слегка желтоватого - белого твердого вещества.
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,55-1,78 (6Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,49 (3Н, с), 4,88-4,94 (1Н, м), 5,33 (2Н, с), 6,46-6,51 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,22-7,25 (3Н, м), 7,30-7,34 (7Н, м), 7,42-7,56 (10Н, м), 7,63 (1Н, д, J=8,0 Гц), 12,00 (1Н, с).
Получение 4
(1) 100 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты суспендируют в 500 мл ацетона и добавляют 240 мл воды и 60 мл воды на 15,5 г гидроксида натрия, перемешивают при 20-30°C в течение 2 часов и перемешивают при 5-15°C в течение 1 часа, и затем твердый продукт фильтруют и собирают, получая 146 г желтого твердого вещества.
(2) 146 г желтого твердого вещества суспендируют в смешанном растворе из 130 мл 4-метил-2-пентанона и 300 мл ацетона, и впоследствии добавляют по каплям 50 мл хлористоводородной кислоты и 25 мл воды, и перемешивают при 45-55°C в течение 2 часов.
После добавления к реакционной смеси 40 мл 4-метил-2-пентанона, 130 мл воды, 90 мл диметилсульфоксида и 117 мл 20% водного раствора гидроксида натрия добавляют по каплям 13 мл хлористоводородной кислоты при 45-55°C. Водный слой отделяют и собирают, добавляют 100 мл ацетона, нерастворимое вещество фильтруют и остаток промывают смесью 120 мл ацетона и 80 мл воды, затем промывают 200 мл ацетона. Фильтрат и промывные воды объединяют и добавляют 21 мл ацетона. Добавляют затравку кристалла типа II при 45-55°C, при той же температуре добавляют по каплям 50 мл диметилсульфоксидного раствора 29 мл хлористоводородной кислоты, после чего перемешивают при 5-15°C в течение 1 часа, и твердое вещество фильтруют и собирают, получая 59,0 г светло-желтых кристаллов типа II.
Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 1.
-1
IR(ATR): 1,704 см
Получение 5
(1) 270 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты суспендируют в 1,35 л ацетона и добавляют 540 мл воды и 270 мл воды на 41,9 г гидроксида натрия, перемешивают при 25-35°C в течение 3 часов и перемешивают при 5-15°C в течение 30 минут, и твердый продукт фильтруют и собирают, получая 315 г желтого твердого вещества.
(2) 5,84 г желтого твердого вещества суспендируют в смешанном растворе из 10 мл 4-метил-2-пентанона, 10 мл 2-бутанона и 1,5 мл воды, затем добавляют по каплям 2,5 мл хлористоводородной кислоты и перемешивают при 45-55°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют 15 мл воды и 7 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают при 30-40°C. Водный слой отделяют и собирают, добавляют 7,5 мл воды, 20 мл 4-метил-2-пентанона, 10 мл 2-бутанона и 0,7 мл хлористоводородной кислоты, затем добавляют 1 мл хлористоводородной кислоты и затравку кристалла типа III при 60-70°C, добавляют по каплям 1 мл хлористоводородной кислоты и перемешивают при 60-70°C в течение 2 часов. Органический слой отделяют и собирают, добавляют 5 мл ацетона, затем перемешивают при 20-25°C в течение 30 минут и твердое вещество фильтруют и собирают, получая 2,95 г светло-желтых кристаллов типа III.
Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 4.
-1
IR(ATR): 1,743 см
Пример сравнения 1
Кристаллы типа I получают способом, описанным в примере 35 международной публикации № WO 03/042150.
Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.3.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет порошковую рентгенограмму кристаллов типа II (ордината соответствует интенсивности (cps)); абсцисса соответствует углу дифракции 2θ(°)).
Фиг.2 представляет порошковую рентгенограмму кристаллов типа III (ордината соответствует интенсивности (cps)); абсцисса соответствует углу дифракции 2θ(°)).
Фиг.3 представляет порошковую рентгенограмму кристаллов типа I (ордината соответствует интенсивности (cps)); абсцисса соответствует углу дифракции 2θ(°)).
Промышленная применимость
Кристаллы по настоящему изобретению, (1) имеющие малый удельный объем, (2) плохо заряжающиеся электричеством, (3) удобные в обращении, (4) получаемые с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получаемые в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) массовое производство которых возможно, полезны в качестве активного фармацевтического ингредиента.