ОНКОЛИТИЧЕСКИЕ АДЕНОВИРУСЫ, КОДИРУЮЩИЕ БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, А ТАКЖЕ СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ

1. Онколитический аденовирусный вектор, включающий:
делецию последовательности нуклеиновой кислоты в участке E3, и
последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую биспецифическое моноклональное антитело, вместо удаленной последовательности нуклеиновой кислоты в участке E3, где биспецифическое моноклональное антитело содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), специфичный к молекуле клеточной поверхности, и scFv, специфичный к антигену опухоли.
2. Онколитический аденовирусный вектор по п.1, в котором остов аденовирусного вектора представляет собой остов нуклеиновой кислоты аденовируса серотипа 5 (Ad5) или серотипа 3 (Ad3).
3. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1 и 2, где вектор дополнительно содержит промотор E2F1 для опухолеспецифической экспрессии E1A.
4. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-3, где вектор дополнительно включает делецию 24 п.о. (D24) в Rb-связывающей константной области 2 аденовирусного E1.
5. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-4, в котором делеция последовательности нуклеиновой кислоты в участке E3 представляет собой делецию вирусных рамок считывания gp19k и 6,7k.
6. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-5, где вектор содержит:
промотор E2F1 для опухолеспецифической экспрессии E1A
делецию 24 п.о. (D24) в Rb-связывающей константной области 2 аденовирусного E1;
делецию последовательности нуклеиновой кислоты вирусных рамок считывания gp19k и 6,7k; и
последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую двухчастную молекулу, содержащую одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), специфичный к молекуле клеточной поверхности, и scFv, специфичный к антигену опухоли, вместо удаленной последовательности нуклеиновой кислоты как определено в точке 3).
7. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-6, в котором остов представляет собой остов нуклеиновой кислоты Ad5 и вектор дополнительно содержит головку фибры Ad3.
8. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-7, где молекула клеточной поверхности находится на иммунологических эффекторных клетках.
9. Онколитический аденовирусный вектор по п.8, где эффекторные клетки представляют собой T-лимфоциты.
10. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-9, где антиген опухоли выбран из таблицы 1 или из группы, состоящей из мезотелина, EpCAM1 и MUC1.
11. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-10, где молекула клеточной поверхности выбрана из CD3, CD8 и CD4.
12. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-11, где антиген опухоли представляет собой мезотелин и молекула клеточной поверхности представляет собой CD3; антиген опухоли представляет собой EpCAM1 и молекула клеточной поверхности представляет собой CD3; или антиген опухоли представляет собой MUC1 и молекула клеточной поверхности представляет собой CD3.
13. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-12, где онколитический аденовирусный вектор кодирует два или больше трансгенов.
14. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-13, который дополнительно содержит трансген IL-2, TNFα или CD40L.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-14.
16. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-14 для применения в лечении рака.
17. Онколитический аденовирусный вектор для применения по п.16 вместе с адоптивной клеточной терапевтической композицией.
18. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту онколитического аденовирусного вектора по любому из пп.1-14.
19. Способ по п.18, в котором способ дополнительно включает введение пациенту адоптивной клеточной терапевтической композиции.
20. Способ или онколитический аденовирусный вектор для применения по п.17 или 19, где адоптивная клеточная терапевтическая композиция содержит клетки того типа, который выбран из группы, состоящей из инфильтрирующего опухоль лимфоцита (TIL), лимфоцитов с модифицированным T-клеточным рецептором и лимфоцитов с модифицированным химерным антигенным рецептором.
+
+
21. Способ или онколитический аденовирусный вектор для применения по любому из пп.17 или 19-20, в котором адоптивная клеточная терапевтическая композиция содержит клетки того типа, который выбран из группы, состоящей из T-клеток, CD8 клеток, CD4 клеток, NK-клеток, дельта-гамма T-клеток, регуляторных T-клеток и мононуклеарных клеток периферической крови.
22. Способ или онколитический аденовирусный вектор для применения по любому из пп.17 или 19-21, где адоптивная клеточная терапевтическая композиция содержит T-клетки.
23. Способ или онколитический аденовирусный вектор для применения по любому из пп.16-22, где злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из назофарингеального рака, синовиального рака, гепатоцеллюлярного рака, рака почки, рака соединительных тканей, меланомы, рака легких, рака кишечника, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака толстой кишки, рака головного мозга, рака горла, рака рта, рака печени, рака кости, рака поджелудочной железы, хориокарциномы, гастриномы, феохромоцитомы, пролактиномы, T-клеточного лейкоза/лимфомы, невромы, болезни Гиппеля-Линдау, синдрома Золлингера-Эллисона, рака надпочечника, анального рака, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака мочеточника, рака головного мозга, олигодендроглиомы, нейробластомы, менингиомы, опухоли спинного мозга, рака кости, остеохондромы, хондросаркомы, саркомы Юинга, рака неизвестной первичной локализации, карциноида, карциноида желудочно-кишечного тракта, фибросаркомы, рака молочной железы, болезни Паджета, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака головы, рака глаза, рака шеи, рака почки, опухоли Вильмса, рака печени, саркомы Капоши, рака предстательной железы, рака легких, рака яичек, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака рта, рака кожи, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичников, эндокринной рака поджелудочной железы, глюкагономы, рака поджелудочной железы, рака паращитовидной железы, рака пениса, рака гипофиза, саркомы мягких тканей, ретинобластомы, рака тонкой кишки, рака желудка, рака тимуса, рака щитовидной железы, трофобластной рака, пузырного заноса, рака матки, рака эндометрия, рака влагалища, рака вульвы, акустической невромы, фунгоидного микоза, инсулиномы, карциноидного синдрома, соматостатиномы, рака десны, рака сердца, рака губы, рака оболочек головного мозга, рака рта, рака нерва, рака неба, рака околоушной железы, рака брюшины, рака глотки, плевральной рака, рака слюнной железы, рака языка и рака миндалины.
24. Способ или онколитический аденовирусный вектор для применения по любому из пп.16-23, где введение(я) онколитических вирусных векторов и адоптивной клеточной терапевтической композиции пациенту проводят одновременно или последовательно, в любом порядке.
25. Способ или онколитический аденовирусный вектор для применения по любому из пп.16-24, который дополнительно включает введение пациенту параллельной или последовательной лучевой терапии, моноклональных антител, химиотерапии или других лекарственных средств против рака или вмешательств.
26. Онколитический аденовирусный вектор по любому из пп.1-14 для применения в увеличении эффекта адоптивной клеточной терапии у пациента.
27. Способ увеличения эффекта адоптивной клеточной терапии у пациента посредством введения пациенту онколитического аденовирусного вектора по любому из пп.1-14, где пациенту вводили адоптивную клеточную терапию или он подлежит ее введению.