СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩЕГО ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЙНЫЕ ГРУППЫ (МЕТ) АКРИЛАТНОГО СОПОЛИМЕРА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЙ ПОЛИМИРИЗАЦИЕЙ В РАСТВОРЕ
METHOD FOR OBTAINING (METH)ACRYLATE COPOLYMER, WHICH CONTAINS QUATERNARY AMMONIUM GROUPS, BY FREE-RADICAL POLYMERISATION IN SOLUTION

Технические предпосылки
В патенте США №5804676 представлен способ получения полимера из смеси мономеров, включающей 75 масс.% или более метилметакрилата и 25 масс.% или менее алкилакрилата в виде гомогенного раствора в присутствии инициатора полимеризации и реагента для переноса цепи. Продукт полимеризации может содержать от 5 до 55 масс.% мономеров и от 5 до 65 масс.% растворителя. Продукт полимеризации, содержащий летучие составляющие, непосредственно подают через питающее устройство в экструдер с цилиндром, шнеком и несколькими вентиляционными отверстиями, при этом температура цилиндра составляет от 170 до 270°С. Продукт полимеризации экструдируют через экструдер, при этом основная часть летучих составляющих отделяется через первое вентиляционное отверстие для возвращения их в процесс, а остающиеся летучие составляющие отделяются через не менее чем одно другое вентиляционное отверстие, расположенное далее по ходу потока от первого вентиляционного отверстия. Скорость термического разложения составляет 3,0 масс.% или меньше.
В Европейском патенте №0694565 А представлен способ гомогенной полимеризации нерастворимых в воде полимеров, содержащих более 50 масс.% мономеров, выбираемых из группы, состоящей из алкилакрилатов с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до восемнадцати или метакрилатных сложных эфиров, N-замещенных акриламидов или метакриламидов и их смесей в виде преимущественно неводных растворов. Растворимые в воде инициаторы полимеризации, подобные, например, персульфату аммония, растворяют в достаточном количестве воды, при этом количество воды не должно превышать 25 масс.% от всего раствора. Полученные таким способом полимеры не содержат нежелательных побочных продуктов разложения инициатора.
В патенте США №4737357 представлена водная дисперсия набухающего в воде, но не растворяющегося в воде полимера, который образуется из четвертичного аммонийного мономера и неионного мономера. Описываемые полимеры могут относиться к типам EUDRAGIT RS или EUDRAGIT RL. В общем виде упоминается, что эти типы сополимеров могут быть получены полимеризацией в массе, полимеризацией в растворе или осадительной полимеризацией в органическом растворителе, когда образовавшийся после этого полимер отделяют от растворителя.
WO 2007/082868 A1 относится к способу получения полимеров, которые содержат в полимеризованном виде от 50 до 90 масс.% не менее чем одного эфира метакриловой кислоты, от 5 до 50 масс.% не менее чем одного анионогенного или анионного соединения с олефиновой ненасыщенностью, которое полимеризуется по свободнорадикальному механизму, и еще одно полимеризующееся по свободнорадикальному механизму соединение, при этом свободнорадикальную полимеризацию проводят в растворе, содержащем спирт, а используемый инициатор полимеризации представлен не менее чем одним растворимым в воде инициатором.
WO 2007/113129 А1 относится к способу получения полимеров свободнорадикальной полимеризацией в растворе, при этом способ характеризуется тем, что используемый инициатор полимеризации представляет собой растворимый в спирте инициатор и полимеризацию в растворе проводят в спиртовом растворителе, содержащем от 5 до 50 масс.% воды.
Заявка на патент Канады №101475662 А относится к способу получения полиметакриламидного эфира для фармацевтического использования с низкой температурой образования мембран и со средней проницаемостью. Такой полимер может состоять из этилакрилата, бутилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата. Полимеризующийся состав мономеров растворяют в сравнительно небольшом количестве растворителей, которое составляет от 5 до 15 масс.%.
Проблема и ее решение
Известно, например, по патенту США №4737357, что содержащие четвертичные аммонийные группы метакрилатные сополимеры, в частности, относящиеся к хорошо известньм типам EUDRAGIT RS или EUDRAGIT RL, могут быть получены радикальной полимеризацией в растворе. Тем не менее, ранее этот тип сополимеров всегда получали радикальной полимеризацией в массе для того, чтобы надежно и постоянно соответствовать высоким фармацевтическим стандартам, которые востребованы со стороны властей и потребителей. Особенности полимеризации в растворе, которая обеспечивает получение сополимерной продукции, соответствующей фармацевтическим требованиям к коммерчески доступной полимерной продукции, до настоящего времени были неизвестны. В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является разработка способа получения свободнорадикальной полимеризацией в растворе содержащего четвертичные аммонийные группы метакрилатного сополимера, который соответствует современным высоким фармацевтическим стандартам для конечной продукции, в частности, например, по отношению к распределению по молекулярным массам, к показателю полидисперсности, а также к остаточному содержанию растворителя и к концентрации мономера. Поскольку в процессе полимеризации участвуют разные типы мономеров, авторам изобретения нужно было согласовать и зафиксировать большое количество стадий индивидуального процесса и в то же время ввести их в соответствие с фармацевтическими требованиями. В соответствии с этим излагаемый и защищаемый здесь способ выходит за рамки того, что известно специалисту в этой области.
Проблема решается способом получения содержащего четвертичные аммонийные группы метакрилатного сополимера из смеси мономеров, выбираемой из
а) от 80 до 99 масс.% алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до четырех,
б) от 20 до 1 масс.% алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты с четвертичной аммонийной группой в алкильном радикале и
в) от 0 до 10 масс.% других сополимеризующихся винильных мономеров,
при этом к смеси мономеров прибавляют один или несколько инициаторов полимеризации, в случае необходимости один или несколько регуляторов молекулярной массы и один или несколько растворителей или смесь растворителей и получают полимеризующуюся смесь,
которую полимеризуют при температуре от 30 до 120°С в течение времени от 2 до 24 часов, при этом для полимеризующейся смеси используется или расходуется по крайней мере 98 масс.% от общего количества представленных далее компонент:
от 50 до 80 масс.% смеси мономеров,
от 0,01 до 0,5 масс.% одного или нескольких инициаторов полимеризации,
от 0 до 2 масс.% одного или нескольких регуляторов молекулярной массы,
от 50 до 20 масс.% растворителя или смеси растворителей, в которых растворяются мономеры из состава смеси мономеров, инициаторы полимеризации и регуляторы молекулярной массы,
при этом полимеризующаяся смесь полимеризуется с образованием полимерного сиропа со степенью превращения мономеров в сополимер не менее 99 масс.% и после этого полученный полимеризацией сироп освобождают от газов дистилляцией или экструдированием и из освобожденного от газов сиропообразного полимера далее получают полимер в виде гранул или порошка,
при этом сополимерный состав характеризуется
w
молекулярной массой (M) от 25000 до 50000,
показателем полидисперсности от 2,0 до 3,2 и
остаточным содержанием растворителя менее 10000 частей массы на миллион.
Детальное описание изобретения
Изобретение относится к способу получения содержащего четвертичные аммонийные группы метакрилатного сополимера из смеси мономеров, выбираемой из
а) от 80 до 99 масс.%, в предпочтительном случае от 88 до 98 масс.% алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до четырех,
б) от 20 до 1 масс.%, в предпочтительном случае от 12 до 2 масс.% алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты с четвертичной аммонийной группой в алкильном радикале и
в) от 0 до 10 масс.%, в предпочтительном случае от 1 до 5 или до 10, до 5, до 2 масс.% других сополимеризующихся винильных мономеров,
при этом к смеси мономеров прибавляют один или несколько инициаторов полимеризации, в случае необходимости один или несколько регуляторов молекулярной массы и один или несколько растворителей или смесь растворителей и получают полимеризующуюся смесь,
которую полимеризуют при температуре от 30 до 120°С в течение времени от 2 до 24 часов,
при этом для полимеризующейся смеси используется или расходуется по крайней мере 98 масс.% от общего количества представленных далее компонент:
от 50 до 80, в предпочтительном случае от 55 до 70 масс.% смеси мономеров,
от 0,01 до 5, в предпочтительном случае от 0,01 до 0,5, в более предпочтительном случае от 0,05 до 0,2 масс.% одного или нескольких инициаторов полимеризации,
от 0 до 2, в предпочтительном случае от 0,1 до 2, в более предпочтительном случае от 0,5 до 1,5 масс.% одного или нескольких регуляторов молекулярной массы,
от 50 до 20, в предпочтительном случае от 25 до 35 масс.% растворителя или смеси растворителей, в которых растворяются мономеры, входящие в состав смеси мономеров, инициаторы полимеризации и регуляторы молекулярной массы,
при этом полимеризующаяся смесь полимеризуется с образованием полимерного сиропа со степенью превращения мономеров в сополимер не менее 99 масс.% и после этого полученный полимеризацией сироп освобождают от газов дистилляцией или экструдированием и из освобожденного от газов сиропообразного полимера далее получают полимер в виде гранул или порошка,
при этом сополимерный состав характеризуется
w
молекулярной массой (M) от 25000 до 50000, в предпочтительном случае от 28000 до 40000,
показателем полидисперсности от 2,0 до 3,2, в предпочтительном случае от 2,0 до 3,0 и
остаточным содержанием растворителя менее 10000, в предпочтительном случае менее 8000 частей массы на миллион.
Смесь мономеров
Смесь мономеров может быть выбрана из
а) от 80 до 99, в предпочтительном случае от 88 до 98 масс.% алкилового эфира акриловой или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до четырех и
б) от 20 до 1, в предпочтительном случае от 12 до 2 масс.% алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты с четвертичной аммонийной группой в алкильном радикале и
в) от 0 до 10, в предпочтительном случае от 1 до 5 масс.% или до 10, до 5, до 2 масс.% других сополимеризующихся винильных мономеров.
В предпочтительном случае сополимер может иметь в своем составе или может включать преимущественно или же исключительно 90, 95 или от 99 до 100 масс.% мономеров, представленных в а) и б).
В предпочтительном случае смесь мономеров включает от 10 до 40 масс.% метилметакрилата, от 10 до 40 масс.% бутилметакрилата и от 30 до 70 масс.% хлорида триметиламмониоэтилметакрилата.
Мономеры а)
Понятие «алкиловый эфир акриловой кислоты или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до четырех» относится к одному или к нескольким алкиловым эфирам акриловой кислоты или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до четырех.
Алкиловьми эфирами акриловой кислоты или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных группах от одного до четырех являются метилакрилат, этилакрияат, пропилакрилат, бутилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат, пропилметакрилат и бутилметакрилат.
Мономеры б)
Понятие «алкиловый эфир акриловой кислоты или метакриловой кислоты с четвертичной аммонийной группой в алкильном радикале» относится к одному или к нескольким алкиловым эфирам акриловой кислоты или метакриловой кислоты с четвертичной аммонийной группой в алкильном радикале.
Особо предпочтительным метакрилатным мономером с четвертичными аммонийными группами является хлорид триметиламмониоэтилметакрилата.
Используемые в случае необходимости мономеры в)
Понятие «другие сополимеризующиеся винильные мономеры» относится к одному или к нескольким дополнительным сополимеризующимся винильньм мономерам.
В предпочтительном случае сополимер может иметь в своем составе или может включать преимущественно или исключительно 90, 95 или от 99 до 100 масс.% мономеров а) и б).
Тем не менее, в случае необходимости в нем может дополнительно присутствовать, не ухудшая при этом обязательно его основные свойства, небольшое количество в пределах от 0 до 10, от 1 до 5% или до 10, до 5, до 2 масс.% других сополимеризующихся винильных мономеров в), которые отличаются от мономеров, представленных в а) и б) и которые могут участвовать в винильной сополимеризации; ими могут быть, например, акриловая кислота, метакриловая кислота, в общем случае метакрильные соединения с амидньми или гидроксильными функциональными группами, например, метакриламид или гидроксиэтилметакрилат, винилпирролидон, винилмалоновая кислота, стирол, виниловый спирт, винилацетат и/или их производные. Более всего предпочтительно, когда в сополимере нет значительных количеств других сополимеризующихся винильных мономеров, когда их менее 2 масс.% или когда они совсем отсутствуют в составе сополимера при полимеризации.
Предпочтительные смеси мономеров
В предпочтительном случае подходящие смеси мономеров для соответствующих метакрилатных сополимеров представлены, например, в заявке на Европейский патент № А 181515 или в патенте ФРГ №1617751. Они представляют собой полимеры, которые растворимы в воде или набухают в воде независимо от значения рН и которые подходят на роль покрытий для медикаментов.
В предпочтительном случае смесь мономеров может включать от 85 до 98 масс % полимеризующихся по свободнорадикальному механизму алкиловых эфиров акриловой или метакриловой кислоты с числом атомов углерода в алкильных радикалах от одного до четырех и от 15 до 2                                                                                                                                                                                                                                                                              масс.% метакрилатных мономеров с четвертичной аминогруппой в алкильном радикале.
Предпочтительно, когда смесь мономеров может включать 65 масс.% метилметакрилата, 30 масс.% этилакрилата и 5 масс.% хлорида 2-триметил-аммониоэтилметакрилата (EUDGRADIT RS).
Предпочтительно, когда смесь мономеров может включать 60 масс.% метилметакрилата, 30 масс.% этилакрилата и 10 масс.% хлорида 2-триметил-аммониоэтилметакрилата (EUDGRADIT RL).
Полимеризующаяся смесь
Один или несколько инициаторов полимеризации, в предпочтительном случае один или несколько регуляторов молекулярной массы и один или несколько растворителей или смесь растворителей прибавляют к смеси мономеров и получают полимеризующуюся смесь, при этом для получения полимеризующейся смеси используется (используются) или расходуется (соответственно) в сумме не менее 98 масс.% представленных далее компонент:
от 50 до 80, в предпочтительном случае от 55 до 70 масс.% смеси мономеров,
от 0 до 5, в предпочтительном случае от 0,01 до 0,5, в более предпочтительном случае от 0,05 до 0,2 масс.% одного или нескольких инициаторов полимеризации,
от 0 до 2, в предпочтительном случае от 0,01 до 2, в более предпочтительном случае от 0,5 до 1,5 масс.% одного или нескольких регуляторов молекулярной массы,
от 50 до 20, в предпочтительном случае от 25 до 35 масс.% растворителя или смеси растворителей, в которых растворимы мономеры, входящие в состав смеси мономеров, инициаторы полимеризации и регуляторы молекулярной массы.
Если говорится «используется», то это означает, что исходные компоненты использовались в процессе полимеризации как единое целое. Один или несколько растворителей или смесь растворителей все еще присутствуют в конце процесса полимеризации до того, как будут удалены летучие составляющие. И все же основное количество мономеров, один или несколько инициаторов полимеризации и один или несколько регуляторов молекулярной массы, которые вначале были добавлены (были использованы) в указанных количествах в полимеризующуюся смесь, прореагировали в процессе полимеризации и поэтому после завершения процесса полимеризации они уже больше не присутствуют в том же количестве. Эти использованные вещества были израсходованы в процессе полимеризации.
Компоненты полимеризующейся смеси обычно составляют в сумме не менее 98, в предпочтительном случае не менее 99 масс.%. В этом случае до 2, в предпочтительном случае до 1 масс.% составляют дополнительные вещества, отличающиеся от тех, что специально были представлены выше; в их состав могут входить, например, такие определенные добавки, как поглотители УФ-света, красители или окрашенные вещества. Эти дополнительные вещества не имеют особого значения для настоящего изобретения. В то же время наиболее предпочтительно, когда компоненты в сумме составляют 100 масс.%.
Растворители
Полимеризующаяся смесь может содержать в конце процесса полимеризации от 20 до 40, в предпочтительном случае от 25 до 35 масс.% одного или нескольких растворителей или смесь растворителей.
Растворитель или смесь растворителей может иметь в своем составе или может включать по крайней мере более 95 масс.%, в предпочтительном случае по крайней мере более 98 масс.%, в наиболее предпочтительном случае до 100 масс.% растворителя или смеси растворителей, которые выбирают из группы: этанол, метанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, изобутиловый спирт, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диоксан, ацетон, этилацетат или бутилацетат и менее 5 масс.%, в предпочтительном случае менее 2 масс.% таких других растворителей, как, например, вода.
Растворитель или смесь растворителей может иметь в своем составе или может включать по крайней мере 98 масс.% этанола и/или метанола, менее 2 масс.% воды и менее 1 масс.% алифатических растворителей. В наиболее предпочтительном случае этанол и/или метанол используют как единственный растворитель.
Один или несколько растворителей или смесь растворителей в предпочтительном случае выбирают так, чтобы в них можно было диспергировать или растворять мономеры, входящие в состав смеси мономеров, инициатор (инициаторы) полимеризации и регулятор (регуляторы) молекулярной массы в тех концентрациях и в тех условиях, в которых они используются при реализации способа.
Используемая в соответствующем изобретению способе смесь мономеров и растворителя обеспечивает охлаждение за счет испарения и конденсации кипящих компонент, прежде всего растворителя.
Инициаторы полимеризации
Понятие «инициатор полимеризации» относится к веществу, которое может инициировать свободнорадикальную полимеризацию винильных мономеров в результате термической или спектральной активации.
Полимеризующаяся смесь имеет в своем составе или включает один или несколько инициаторов полимеризации. В предпочтительном случае инициатор (инициаторы) полимеризации выбирают так, чтобы их разложение протекало в области температуры кипения используемого растворителя.
В предпочтительном случае используемые инициаторы полимеризации нерастворимы в воде. Растворимые в воде инициаторы растворяются в одном литре воды при 20°С и давлении 1013 мбар в количестве по крайней мере 1 г, в предпочтительном случае по крайней мере 10 г.
По сути изобретения подходящими инициаторами полимеризации могут быть в общем случае инициаторы пероксидного типа или это могут быть азосоединения. В числе некоторых подходящих по сути изобретения инициаторов полимеризации можно назвать азобис-изобутиронитрил, диметил-2,2'-азобис-изобутират, трет-бутил-перпивалат или трет-бутил-пер-2-этилгексаноат или же их смеси.
Регуляторы молекулярной массы
В случае необходимости в состав полимеризующейся смеси могут входить или она может включать один или несколько регуляторов молекулярной массы (реагентов, участвующих в переносе цепи).
Понятие «регуляторы молекулярной массы» относится к веществам, которые могут лимитировать молекулярную массу полимера в процессе свободнорадикальной полимеризации винильных мономеров в результате протекания реакций переноса цепи.
Подходящим регулятором молекулярной массы является, например, н-бутилмеркаптан, н-додецилмеркаптан, 2-меркаптоэтанол или 2-этилгексилтиогликолят, наибольшее предпочтение отдается додецилмеркаптану.
Полимеризация
Полимеризующаяся смесь может быть заполимеризована при температурах от 30 до 120, в предпочтительном случае от 40 до 100, в более предпочтительном случае от 55 до 90°С.
Полимеризация полимеризующейся смеси может протекать в течение времени от 2 до 24, в предпочтительном случае от 4 до 16 или от 6 до 10 часов.
Полимеризацию можно проводить с использованием представленных далее стадий.
Реактор полимеризации, например, аппарат с мешалкой на 100 л, продувают инертным газом, например, аргоном. Скорость перемешивания может составлять от 60 до 80 об/мин.
Смесь мономеров, например, около 50 кг, с добавлением от 5 до 15 масс % растворителя, в предпочтительном случае это смесь этанола и метанола, загружают в реактор.
Температуру в рубашке реактора в предпочтительном случае повышают до примерно 50-90°С, в более предпочтительном случае до примерно 70°С.
Когда температура внутри реактора достигает примерно 35-45°С прибавляют один или несколько регуляторов молекулярной массы (реагентов, участвующих в переносе цепи) в количестве, например, от 0,4 до 0,8 кг.
Прибавляют раствор, содержащий один или несколько инициаторов полимеризации в смеси растворителей. Содержание растворителя в растворе смеси инициаторов полимеризации может составлять от 75 до 95 масс.% растворителя. Начальное дозирование смеси инициатора полимеризации и растворителя (подача инициатора) может составлять, например, от 0,01 до менее 0,04 кг/ч. Через один час подачу инициатора можно увеличить до скорости от 0,04 до менее 0,1 кг/ч, а по истечении времени от 2 до 4 часов до скорости от 0,1 до 0,3 кг/ч.
Один или несколько растворителей или смесь растворителей, например, этанола и метанола, можно прибавлять по истечении времени от 3 до 5 часов в количестве от 2 до 5 кг/ч (подача растворителя). Температуру в рубашке можно в это время повышать в пределах от примерно более 70 до 90°С, в предпочтительном случае она составляет около 80°С.
Реакция полимеризации может считаться законченной по истечении времени от 6 до 10, или от 7 до 9 часов, когда полимеризующаяся смесь становится очень вязким полимеризованным сиропом со степенью превращения мономеров в сополимер не менее 99 масс.%.
Полимеризованный сироп
Полимеризующаяся смесь в конце концов полимеризуется с образованием полимеризованного сиропа со степенью превращения мономеров в сополимер не менее 99 масс.%.
Стадия удаления газов
Полимеризованный сироп последовательно освобождают от газов с помощью дистилляции или экструдированием, удаляя летучие составляющие. Удаляемые летучие вещества могут представлять собой растворитель (растворите ли), остаточные следы мономеров, которые не заполимеризовались, а также остаточные следы и продукты реакции инициатора (инициаторов) или регуляторов молекулярной массы.
В предпочтительном случае стадию удаления газов проводят в двухшнековом экструдере с одной или с несколькими, в предпочтительном случае с не менее чем двумя зонами удаления газов при температурах от 100 до 200°С с добавлением к сиропообразному полимеру от 2 до 20, в предпочтительном случае от 3 до 12 масс % воды в качестве средства для отдувки (уноса).
Шнеки двухшнекового экструдера могут вращаться в одну сторону или в разные стороны. В предпочтительном случае поверхности шнеков экструдера не содержат железа или содержат лишь небольшое количество железа. В предпочтительном случае поверхности шнеков экструдера облагорожены. Предпочтительно, когда поверхности шнеков экструдера хромированы или хромированы и азотированы или же покрыты титаном и азотированы. Преимущество или достоинство этого состоит в том, что обычно таким образом поддерживается сравнительно низкое значение показателя желтизны (экстинкции при 420 нм) полимерного продукта, в предпочтительном случае он не превышает 0,1, в более предпочтительном случае он менее 0,05.
Целесообразно использовать средство для отдувки, поскольку оно охлаждает массу и снижает трение. В соответствии с этим уменьшается и разложение сополимера по сравнению с экструдированием без добавления воды или средства для отдувки.
Продукт сополимеризации
Освобожденный от газов полимеризованный сироп может быть далее направлен на получение сополимера в виде гранул или порошка. Понятие гранул должно также включать гранулы с пористой вспененной структурой.
w
Продукт сополимеризации может быть проанализирован с помощью известных аналитически методик, при этом он может быть охарактеризован молекулярной массой (M) от 25000 до 50000, в предпочтительном случае от 25000 до 40000 г/моль,
показателем полидисперсности от 2,0 до 2,8,
остаточным содержанием растворителя менее 10000 частей массы на миллион, в предпочтительном случае менее 5000 частей массы на миллион,
общим содержанием остаточных мономеров менее 250 частей массы на миллион, в предпочтительном случае менее 100 частей массы на миллион.
Аналитические методики
w
w
Аналитические методики для определения молекулярной массы (M = среднемассовая молекулярная масса) хорошо известны специалисту. В общем случае молекулярную массу M можно определять с помощью гельпроникающей хроматографии или способом с рассеиванием света (см., например, H.F. Mark и др.. Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2-е издание. Том 10, страницы 1 и ел., J. Wiley, 1989).
w
В наиболее предпочтительном случае молекулярную массу (M = среднемассовая молекулярная масса) представленных здесь полимеров определяют с помощью эксклюзионной хроматографии с использованием насадки на основе полиэфира в качестве стационарной фазы и диметилацетамида в качестве подвижной фазы, как это подробно описали Adier и др. (2005); Molar mass characterization ofhydrophilic polymers, 2 Size exclusion chromatography ofcationic (meth)acrylate copolymers, e-Polymers, №057, стр.1-11 (http:/www.e-polymers.org, ISSN 1618-7229).
w
n
Показатель полидисперсности хорошо известен специалисту, его определяют, рассчитывая соотношение M/M (отношение среднемассовой молекулярной массы к среднечисловой молекулярной массе). Полидисперсность можно определять с помощью гельпроникающей хроматографии или эксклюзионной хроматографии, на приборах с рассеиванием света, прямыми расчетами по данным масс-спектрометрии с ионизацией лазерной десорбцией при содействии матрицы (MALDI) или электрораспылением.
Остаточное содержание растворителя можно определять с помощью газовой хроматографии. Определение остаточного содержания растворителя с помощью газовой хроматографии хорошо известно специалисту.
Экстинкцию при 420 нм (показатель желтизны) можно определять спектрометрически с использованием раствора полимера с концентрацией 12,5 масс.% в изопропиловом спирте и ацетоне (соотношение масс 60:40) в кювете на 1 см. Это определение можно проводить в соответствии с Ph. Eur. 2.2.25.
Общее и отдельное остаточное содержание мономеров в предпочтительном случае можно определять с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ). Определение общего и отдельного остаточного содержания мономеров с помощью ВЭЖХ хорошо известно специалисту.
Опыты по определению числа щелочности AV (alkali value) можно проводить в соответствии с Ph. Eur. 2.2.20 "Potentiometric titration" или USP <541>. В 75 мл ледяной уксусной кислоты при 50°С в течение 30 минут растворяют 1 или 2 г полимера (в зависимости от содержания аммониометакрилатного мономера). После охлаждения раствора до комнатной температуры прибавляют 25 мл раствора ацетата меди(II) (0,6%-ный раствор в ледяной уксусной кислоте). В качестве титранта используют 0,1 н хлорную кислоту (это эквивалентно 20,772 мг аммониометакрилатных структурных единиц):
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow><mi>А</mi><mi>м</mi><mi>м</mi><mi>о</mi><mi>н</mi><mi>и</mi><mi>м</mi><mi>е</mi><mi>т</mi><mi>а</mi><mi>к</mi><mi>р</mi><mi>и</mi><mi>л</mi><mi>а</mi><mi>т</mi><mi>н</mi><mi>ы</mi><mi>е</mi><mtext> </mtext><mi>с</mi><mi>т</mi><mi>р</mi><mi>у</mi><mi>к</mi><mi>т</mi><mi>у</mi><mi>р</mi><mi>н</mi><mi>ы</mi><mi>е</mi></mrow></mtd></mtr><mtr><mtd><mrow><mi>е</mi><mi>д</mi><mi>и</mi><mi>н</mi><mi>и</mi><mi>ц</mi><mi>ы</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>%</mi><mo stretchy="false">)</mo><mi>в</mi><mtext> </mtext><mi>с</mi><mi>у</mi><mi>х</mi><mi>о</mi><mi>м</mi><mtext> </mtext><mi>в</mi><mi>е</mi><mi>щ</mi><mi>е</mi><mi>с</mi><mi>т</mi><mi>в</mi><mi>е</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>С</mi><mi>В</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow></mtd></mtr></mtable><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>м</mi><mi>л</mi><mtext> </mtext><mn>0,1</mn><mtext> </mtext><mi>н</mi><mtext> </mtext><mi>H</mi><mi>C</mi><mi>l</mi><msub><mi>O</mi><mn>4</mn></msub><mo>⋅</mo><mn>207,72</mn></mrow><mrow><mi>м</mi><mi>а</mi><mi>с</mi><mi>с</mi><mi>а</mi><mtext> </mtext><mi>о</mi><mi>б</mi><mi>р</mi><mi>а</mi><mi>з</mi><mi>ц</mi><mi>а</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>г</mi><mo stretchy="false">)</mo><mo>⋅</mo><mi>С</mi><mi>В</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>%</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow></mfrac></mrow>
Число щелочности (мг КОН на г сухого вещества) = аммониометакрилатные структурные единицы (%) × 2,701
Примеры
Аналитические методики
Степень превращения мономеров в полимер определяют, рассчитывая общее количество используемых мономеров в начале процесса по отношению к остаточным мономерам, которые определяют с помощью ВЭЖХ в образце по окончании процесса полимеризации перед удалением летучих веществ.
w
Молекулярную массу (M = среднемассовая молекулярная масса) представленных здесь полимеров определяют с помощью эксклюзионной хроматографии, как это подробно описали Adier и др. (2005) e-Polymers, №057, стр.1-11 (http:/www.e-polymers.org, ISSN 1618-7229).
w
n
Показатель полидисперсности определяют, рассчитывая соотношение M/M (отношение среднемассовой молекулярной массы к среднечисловой молекулярной массе (для этого используют эксклюзионную хроматографию)).
Остаточную концентрацию растворителя определяют с помощью газовой хроматографии.
Остаточное содержание воды определяют титрованием по К.Фишеру (см., например, Eugen Scholz: Karl-Fischer-Titration. Springer-Verlag 1984, ISBN 3-540-12846-8, или K.Schoffski: Die Wasserbestimmung mit Karl-Fischer-Titration, в Chemie in unserer Zeit 2000, 34, 170-175. Реферат).
Экстинкцию при 420 нм (показатель желтизны) можно определять спектрометрически с использованием раствора полимера с концентрацией 12,5 масс.% в изопропиловом спирте и ацетоне (соотношение масс 60:40) в кювете на 1 см. Это определение можно проводить в соответствии с Ph. Eur. 2.2.25.
Остаточное содержание мономеров в предпочтительном случае можно определять с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с помощью жидкого раствора перхлората натрия (0,25 моль/л), которым осаждают полимер и анализируют надосадочную жидкость с использованием для калибровки стандартных образцов сравнения мономеров (НМРС).
Опыты по определению числа щелочности AV (alkali value) проводят в соответствии с Ph. Eur. 2.2.20 "Potentiometric titration" или USP <541>. В 75 мл ледяной уксусной кислоты при 50°С в течение 30 минут растворяют 1 или 2 г полимера (в зависимости от содержания аммониометакрилатного мономера). После охлаждения раствора до комнатной температуры прибавляют 25 мл раствора ацетата меди(II) (0,6%-ный раствор в ледяной уксусной кислоте). В качестве титранта используют 0,1 н хлорную кислоту (это эквивалентно 20,772 мг аммониометакрилатных структурных единиц):
<mrow><mtable><mtr><mtd><mrow><mi>А</mi><mi>м</mi><mi>м</mi><mi>о</mi><mi>н</mi><mi>и</mi><mi>м</mi><mi>е</mi><mi>т</mi><mi>а</mi><mi>к</mi><mi>р</mi><mi>и</mi><mi>л</mi><mi>а</mi><mi>т</mi><mi>н</mi><mi>ы</mi><mi>е</mi><mtext> </mtext><mi>с</mi><mi>т</mi><mi>р</mi><mi>у</mi><mi>к</mi><mi>т</mi><mi>у</mi><mi>р</mi><mi>н</mi><mi>ы</mi><mi>е</mi></mrow></mtd></mtr><mtr><mtd><mrow><mi>е</mi><mi>д</mi><mi>и</mi><mi>н</mi><mi>и</mi><mi>ц</mi><mi>ы</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>%</mi><mo stretchy="false">)</mo><mi>в</mi><mtext> </mtext><mi>с</mi><mi>у</mi><mi>х</mi><mi>о</mi><mi>м</mi><mtext> </mtext><mi>в</mi><mi>е</mi><mi>щ</mi><mi>е</mi><mi>с</mi><mi>т</mi><mi>в</mi><mi>е</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>С</mi><mi>В</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow></mtd></mtr></mtable><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>м</mi><mi>л</mi><mtext> </mtext><mn>0,1</mn><mtext> </mtext><mi>н</mi><mtext> </mtext><mi>H</mi><mi>C</mi><mi>l</mi><msub><mi>O</mi><mn>4</mn></msub><mo>⋅</mo><mn>207,72</mn></mrow><mrow><mi>м</mi><mi>а</mi><mi>с</mi><mi>с</mi><mi>а</mi><mtext> </mtext><mi>о</mi><mi>б</mi><mi>р</mi><mi>а</mi><mi>з</mi><mi>ц</mi><mi>а</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>г</mi><mo stretchy="false">)</mo><mo>⋅</mo><mi>С</mi><mi>В</mi><mo stretchy="false">(</mo><mi>%</mi><mo stretchy="false">)</mo></mrow></mfrac></mrow>
Число щелочности (мг КОН на г сухого вещества) = аммониометакрилатные структурные единицы (%) × 2,701
Пример 1. Способ получения (мет)акрилатного сополимера типа EUDRAGIT RS в масштабе 100 л.
Процесс полимеризации
3
Полимеризацию проводят в аппарате объемом 3,6 м, но из расчета на реактор объемом 100 л, используя для этого представленные далее стадии.
В реакторе полимеризации в виде аппарата с мешалкой на 100 л создают инертную атмосферу пропусканием аргона. Скорость мешалки составляет 70 об/мин.
В реактор загружают смесь мономеров, представленную в таблице 1.
Температуру в рубашке реактора повышают до примерно 60°С. Когда температура в реакторе достигает примерно 40°С, прибавляют 0,575 кг додецилмеркаптана в качестве регулятора молекулярной массы.
В качестве инициатора полимеризации прибавляют смесь трет-бутил-перпивалата и трет-бутилпер-2-этилгексаноата в смеси растворителей в соответствии с таблицей 2. Вначале скорость подачи смеси инициатора полимеризации и смеси растворителей (дозирование инициатора) составляет 0,027 кг/ч. Через 1 час подачу инициатора устанавливают равной 0,051 кг/ч и равной 0,158 кг/ч через 3 часа. Подачу инициатора прекращают через 5,5 часа.
Через 4 часа прибавляют этанол в качестве растворителя со скоростью 3,4 кг/ч (подача растворителя), одновременно с этим температуру в рубашке реактора повышают до 80°С. Подачу растворителя прекращают через 8 часов.
Реакция полимеризации считается завершенной по истечении 8 часов.
Общий состав полимеризовавшейся смеси, которая была использована и, соответственно, превращена в процессе, представлен в таблице 3.
Стадия освобождения от газов
Образовавшийся полимеризованный сироп загружают в двухшнековый экструдер (производства Berstorff ZE25 с 43D) с двумя шнеками, вращающимися в одну сторону, и с четырьмя вентилями для выпуска газов. Четыре вентиля для выпуска газов образуют заднюю зону освобождения от газов и три передние зоны освобождения от газов, при этом зоны 2 и 3 объединены в одну зону. Температуры в экструдере составляют от 115 до 135°С. Задняя зона освобождения от газов и первая передняя зона освобождения от газов не подключены к вакууму. В зонах освобождения от газов 2 и 3 создается вакуум 500 мбар. В качестве средства для отдувки к массе полимеризованного сиропа после первой передней зоны освобождения от газов прибавляют 4,5 масс.% воды. Соответствующие параметры экструдирования представлены в таблице 4.
Сополимер
3
После экструдирования расплавленной массы, полученной при полимеризации, которая проводилась в реакторе объемом 3,6 м, ее формируют в виде полоски, охлаждают пропусканием через ванну с водой и после этого направляют на гранулирование.
Степень превращения мономеров в сополимер составляет 99,5 масс.%.
w
Молекулярная масса (M) составляет 28400 г/моль.
Показатель полидисперсности составляет 2,2.
Остаточное содержание растворителя этанола составляет 3570 частей массы на миллион.
Остаточное содержание растворителя метанола составляет 100 частей массы на миллион.
Остаточное содержание воды составляет 1,56 масс.%.
Остаточное содержание мономеров для хлорида 2-триметиламмониоэтилметакрилата с этилакрилатом и метилметакрилата составляет 4/59 и 14 частей массы на миллион.
Число щелочности AV в мг КОН на грамм сухого вещества составляет 14,7.
Таблицы 1-4
Таблица 1
Смесь мономеров
Мономер
кг
% массы
Метилметакрилат (ММА)
28,9
58,5
Этилакрилат (ЭА)
13,4
27,1
Хлорид триметиламмониоэтилметакрилата (ХТМАЭМ)
2,4
4,9
Этанол
2,0
4,1
Метанол
2,6
5,3
В сумме
49,4
100
Таблица 2
Инициатор полимеризации в смеси растворителей (подаваемый инициатор)
Инициатор/растворитель
кг
% массы
трет-Бутилперпивалат
0,08
15
трет-Бутилпер-2-этилгексаноат
0,02
3
Алифатические растворители
0,03
5
Этанол
0,42
77
В сумме
2,0
100
Таблица 3
Общий состав используемой полимеризующейся смеси
Компоненты
кг
% массы
Метилметакрилат
28,9
46,6
Этилакрилат
13,4
21,6
ХТМАЭМ
2,4
3,9
Этанол
14
22,6
Метанол
3
4,2
Додецилмеркаптан
0,6
0,9
трет-Бутилперпивалат
0,1
0,9
трет-Бутилпер-2 -этилгексаноат
0,02
<0,1
Алифатические растворители
0,03
<0,1
В сумме
62
100
Таблица 4
Параметры экструдирования
T<sub>PWR</sub>/°C
125-130
P<sub>PWR</sub>/мбар
около 15 бар
Температура в задней зоне освобождения от газов /°C
115
Давление в задней зоне освобождения от газов / мбар
1000
Температура в передних зонах освобождения от газов <sub>1-3</sub> /°C
135
Давление в передней зоне освобождения от газов \1 мбар
1000
Давление в передних зонах освобождения от газов <sub>2+3</sub>/ мбар
500
Скорость подачи полимера (г/ч)
6400
Средство для отдувки (Н<sub>2</sub>О) в масс.%
4,5
Скорость вращения (об/мин)
180
3
Пример 2. Способ получения (мет)акрилатного сополимера типа EUDRAGIT RS в масштабе 3,6 м.
Процесс полимеризации
Полимеризацию проводят в реакторе объемом 3,6 м, используя для этого представленные далее стадии.
В реакторе полимеризации в виде аппарата с мешалкой на 3,6 м (однолопастная мешалка ЕКАТО, 2-MIG) создают инертную атмосферу пропусканием аргона при давлении 50 мбар. Скорость мешалки составляет 70 об/мин.
В реактор загружают смесь мономеров, представленную в таблице 5.
Перемешивание начинают со скорости 60 об/мин.
Температуру в рубашке реактора повышают до начального значения 80°С. Когда температура в реакторе достигает примерно 55°С, через дозирующее устройство прибавляют 19,5 кг додецилмеркаптана в качестве регулятора молекулярной массы. Дозирующее устройство было промыто 30 кг этанола.
После этого прибавляют смесь инициаторов полимеризации: трет-бутил-перпивалат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат в смеси растворителей в соответствии с таблицей 6. Вначале скорость подачи смеси инициаторов полимеризации и растворителей (дозирование инициатора) составляет 2,6 кг/ч. Через 1 час подачу инициатора устанавливают равной 4,8 кг/ч и равной 14,8 кг/ч через 3 часа. Подачу инициатора прекращают через 5,5 часа. Устройство для подачи промывают 20 кг этанола.
Через 4,5 часа прибавляют этанол в качестве растворителя со скоростью 81,6 кг/ч (подача растворителя), одновременно с этим температуру в рубашке реактора повышают до 80°С. Подачу растворителя прекращают через 8,5 часов.
Реакция полимеризации считается завершенной по истечении 8 часов.
Общий состав полимеризовавшейся смеси, которая была использована и, соответственно, превращена в процессе, представлен в таблице 7.
Перед стадией освобождения от газов прибавляют 340 кг этанола для снижения вязкости.
Стадия освобождения от газов
Образовавшийся полимеризованный сироп загружают в двухшнековый экструдер (производства BerstorffZE35 с 43D) с двумя шнеками, вращающимися в одну сторону, и с четырьмя вентилями для выхода газов. Четыре вентиля для выхода газов образуют заднюю зону освобождения от газов и три передние зоны освобождения от газов, при этом зоны 2 и 3 объединены в одну зону. Температуры в экструдере составляют от 115 до 135°С. Зоны освобождения от газов не подключены к вакууму. В качестве средства для отдувки к массе полимеризованного сиропа после первой передней зоны освобождения от газов прибавляют 9,6 масс.% воды.
Таблицы 5-7
Таблица 5
Смесь мономеров
Мономер
кг
% массы
Метилметакрилат (ММА)
872
60,1
Этилакрилат (ЭА)
402
27,7
Хлорид триметиламмониоэтилметакрилата (ХТМАЭМ)
72,8
5,0
Этанол
28
1,9
Метанол
76
5,3
В сумме
1451
100
Таблица 6
Инициатор полимеризации в смеси растворителей (подаваемый инициатор)
Инициатор/растворитель
кг
% массы
трет-Бутилперпивалат
2,3
4,7
трет-Бутилпер-2-этилгексаноат
0,4
0,8
Алифатические растворители
0,8
1,6
Этанол
46,5
93
В сумме
50
100
Таблица 7
Общий состав используемой полимеризующейся смеси
Компоненты
кг
% массы
Метилметакрилат
872
46,0
Этилакрилат
402
21,2
ХТМАЭМ
73
3,8
Этанол
450
23,7
Метанол
76
4,0
Додецилмеркаптан
20
1,0
трет-Бутилперпивалат
2,3
0,1
трет-Бутилпер-2-этилгексаноат
0,4
<0,1
Алифатические растворители
0,8
<0,1
В сумме
62
100
Сополимер
После экструдирования расплавленной массы ее получают в виде полоски, охлаждают пропусканием через ванну с водой и после этого направляют на гранулирование.
Степень превращения мономеров в сополимер составляет 99,5 масс.%.
w
Молекулярная масса (M) составляет 28600 г/моль.
Показатель полидисперсности составляет 2,3.
Остаточное содержание растворителя этанола составляет 4100 частей массы на миллион.
Остаточное содержание растворителя метанола составляет 120 частей массы на миллион.
Остаточное содержание воды составляет 0,23 масс.%.
Остаточное содержание мономеров для хлорида 2-триметиламмониоэтилметакрилата с этилакрилатом и метилметакрилата составляет 5/50 и 12 частей массы на миллион.
Число щелочности AV в мг КОН на грамм сухого вещества составляет 15,0.
Пример 3. Способ получения (мет)акрилатного сополимера типа EUDRAGIT RS в масштабе 100 л.
Процесс полимеризации
Полимеризацию проводят в реакторе объемом 100 л, используя для этого представленные далее стадии.
В реакторе полимеризации в виде аппарата с мешалкой на 100 л создают инертную атмосферу пропусканием аргона. Скорость мешалки составляет 70 об/мин.
В реактор загружают смесь мономеров, представленную в таблице 8.
Температуру в рубашке реактора повышают до примерно 60°С. Когда температура в реакторе достигает примерно 40°С, прибавляют 0,450 кг додецилмеркаптана в качестве регулятора молекулярной массы.
После этого прибавляют смесь инициаторов полимеризации: трет-бутил-перпивалат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат в смеси растворителей в соответствии с таблицей 9. Вначале скорость подачи смеси инициаторов полимеризации и растворителей (дозирование инициатора) составляет 0,069 кг/ч. Через 1 час подачу инициатора устанавливают равной 0,103 кг/ч и равной 0,240 кг/ч через 3 часа. Подачу инициатора прекращают через 5,5 часа.
Через 4,0 часа прибавляют этанол в качестве растворителя со скоростью 3,3 кг/ч (подача растворителя). Одновременно с этим температуру в рубашке реактора повышают до 80°С. Подачу растворителя прекращают через 8 часов.
Реакция полимеризации считается завершенной по истечении 8 часов.
Общий состав полимеризовавшейся смеси, которая была использована и, соответственно, превращена в процессе, представлен в таблице 10.
Стадия освобождения от газов
Образовавшийся полимеризованный сироп загружают в двухшнековый экструдер (производства BerstorffZE35 с 43D) с двумя шнеками, вращающимися в одну сторону, и с четырьмя вентилями для выхода газов, образующих одну заднюю зону и три передние зоны. Температуры в экструдере составляют от 125 до 130°С. Первый вентиль для освобождения от газов не подключен к вакууму. В передних вентилях для освобождения от газов 2 и 3 создается вакуум 500 мбар. В качестве средства для отдувки к массе полимеризованного сиропа после первой передней зоны освобождения от газов прибавляют 4,5 масс.% воды. Соответствующие параметры экструдирования сведены в таблицу 11.
Сополимер
После экструдирования расплавленной массы ее получают в виде полоски, охлаждают пропусканием через ванну с водой и после этого направляют на гранулирование.
Степень превращения мономеров в сополимер составляет 99,8 масс.%.
w
Молекулярная масса (M) составляет 32600 г/моль.
Показатель полидисперсности составляет 2,9.
Остаточное содержание растворителя этанола составляет 6725 частей массы на миллион.
Остаточное содержание растворителя метанола составляет 445 частей массы на миллион.
Остаточное содержание воды составляет 1,4 масс.%.
Остаточное содержание мономеров для хлорида 2-триметиламмониоэтилметакрилата с этилакрилатом и метилметакрилата составляет 6/25 и 27 частей массы на миллион.
Число щелочности AV в мг КОН на грамм сухого вещества составляет 27,9.
Таблицы 8-11
Таблица 8
Смесь мономеров
Мономер
кг
% массы
Метилметакрилат (ММА)
24,9
50,3
Этилакрилат (ЭА)
12,7
25,6
Хлорид триметиламмониоэтилметакрилата (ХТМАЭМ)
4,4
8,9
Этанол
2,7
5,4
Метанол
4,8
9,7
В сумме
49,6
100
Таблица 9
Инициатор полимеризации в смеси растворителей (подаваемый инициатор)
Инициатор/растворитель
кг
% массы
трет-Бутилперпивалат
0,21
15
трет-Бутилпер-2-этилгексаноат
0,04
3
Алифатические растворители
0,07
3
Этанол
1,08
77
В сумме
1,40
100
Таблица 10.
Общий состав используемой полимеризующейся смеси.
Компоненты
кг
% массы
Метилметакрилат
24,9
40,2
Этилакрилат
12,7
20,5
ХТМАЭМ
4,4
7,1
Этанол
14
23,1
Метанол
5
7,8
Додецилмеркаптан
0,6
0,9
трет-Бутилперпивалат
0,1
0,2
трет-Бутилпер-2-этилгексаноат
0,02
<0,1
Алифатические растворители
0,04
<0,1
В сумме
62
100
Таблица 11
Параметры экструдирования
T<sub>PWT</sub>/°C
125-130
P<sub>PWR</sub>/мбар
около 15 бар
Температура в задней зоне освобождения от газов /°C
115
Давление в задней зоне освобождения от газов / мбар
1000
Температура в передних зонах освобождения от газов <sub>1-3</sub>/°C
135
Давление в передней зоне освобождения от газов <sub>1</sub>/мбар
1000
Давление в передних зонах освобождения от газов <sub>2+3</sub>/мбар
500
Скорость подачи полимера (г/ч)
6300
Средство для отдувки (Н<sub>2</sub>О) в масс.%
4,5
Скорость вращения (об/мин)
180