РАЗДЕЛЕНИЕ ЭНАТИЗМЕРОВ 3-ЭТИЛБИЦИКЛО [3.2.0] ГЕПТ-3-ЕН-6-ОН

1. Способ выделения соединения формулы 2а
или ее соль или сольват, включающий а) взаимодействие смеси диастереоизомеров формул 2а, 2b
с основным гетероциклическим альдегидным соединением и оптически активным амином в присутствии основания; и б) отделение соединения формулы 2а от продукта стадии а) путем экстракции кислотой.
2. Способ по п. 1, в котором соединение формулы 2а получают с энантиомерным избытком 98%.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором основное гетероциклическое альдегидное соединение представляет собой соединение формулы 12,
1-6
1-6
в которой Ar представляет собой гетероциклическую 5-или 6-членную гетероарильную кольцевую структуру, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из C алкила и C алкокси.
4. Способ по п. 3, в котором основное гетероциклическое альдегидное соединение формулы 12 выбрано из группы, состоящей из 4-пиридинкарбоксальдегида, 1-метил-5-имидазолкарбоксальдегида, 1-метил-4-имидазолкарбоксальдегида, 3-пиридинкарбоксальдегида и 2-пиридин-карбоксальдегида.
5. Способ по п. 4, в котором основное гетероциклическое альдегидное соединение включает 4-пиридинкарбоксиальдегид.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором оптически активный амин представляет собой вторичный амин.
7. Способ по п. 6, в котором оптически активный амин включает (R)-2-(дифенилметил) пирролидин.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором основание выбирают из группы, включающей 4-метилморфолин, N, N-диизопропилэтиламин, триметиламин, трибутиламин, N-метилпиррол, N-метилпиролидин,N-метилпиперадин, пиридин, 4-пиколин, 2,6-лутидин, N-метилимидазол, N, N-диэтиланилин, фосфат калия и 1,8-диазобицикло [5,4,0] ундец-7-ен и 1,4-диазобицикло [2,2,2] октан.
9. Способ по п. 8, в котором основание содержит 4-метилморфолин.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что стехиометрическое отношение основного гетероциклического альдегидного соединения к смеси диастереоизомеров формул 2а, 2b находится в диапазоне от 0,5:1 до 2:1.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором реакцию между смесью диастереоизомеров формул 2а, 2b и основного гетероциклического альдегидного соединения и оптически активного амина проводят в течение периода от 15 до 24 ч при температуре в интервале от 30-60°С.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стехиометрическое соотношение оптически активного амина к смеси диастереоизомеров формул 2а, 2b находится в интервале 0,01:0,3.
13. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором реакцию между смесью диастереоизомеров формул 2а, 2b и основного гетероциклического альдегидного соединения и оптически активного амина проводят в присутствии растворителя.
14. Способ по п. 13, где растворитель включает 1-метил-2-пирролидинон.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором экстракцию кислотой проводят соляной кислоте в присутствии растворителя и воды.
16. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором смесь диастереоизомеров формул 2а, 2b представляет собой рацемическую смесь.
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором продукт реакции смеси диастереоизомеров формул 2а, 2b с основным гетероциклическим альдегидным соединением формулы 13,
1
1-6
2
1-6
в которой R представляет собой водород или С алкил и R представляет собой водород или С алкокси, и оптически активный амин представляет собой смесь соединений формулы 14,
где Y = СН-(4-пиридил) или -СН(ОН)-(4-пиридил).
18. Способ получения соединения формулы 1 или его пролекарства, включающий
стадию разделения смеси диастереоизомеров формул 2а, 2b
в соединение формулы 2а
путем взаимодействия с основным гетероциклическим альдегидным соединением в присутствии оптически активного амина и основания, и отделения соединения формулы 2а с последующим превращением соединения формулы 2а в соединение формулы 1.
19. Способ получения соединения формулы 1 по п. 18, в котором указанное превращение включает взаимодействие соединения формулы 2а
с двойным связующим реагентом в присутствии основания для получения соединения формулы 5
20. Способ получения соединения формулы 1 по п. 19, в котором указанное превращение также включает взаимодействие соединения формулы 5
с нитрометаном в присутствии основания для получения соединения формулы 6
21. Способ получения соединения формулы 1 по п. 20, в котором указанное превращение дополнительно включает взаимодействие соединения формулы 6
с азидным соединением, необязательно в присутствии катализатора и при повышенной температуре, с получением соединения формулы 7
22. Способ получения соединения формулы 1 по п. 21, в котором указанное превращение дополнительно включает восстановление соединения формулы 7
для получения соединения формулы 1
23. Способ по любому из пп. 18-22, в котором пролекарство является гидролизуемым карбаматом аминогруппы соединений формулы 1.