СИНТЕЗ ТРЕТ-БУТИЛОВОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (4-ФТОР-3-ПИПЕРИДИН-4-ИЛ-БЕНЗИЛ)-КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ

1. Способ получения 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновой кислоты, включающий борирование 4-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)-фторбензола агентом, образующим бороновую кислоту, в условиях борирования и затем гашение полученной в результате смеси водной кислотой с выходом 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фтор-бензолбороновой кислоты.
2. Способ по п.1, где в условиях борирования используют супероснование.
3. Способ по п.2, где супероснование представляет собой комбинацию литийорганического реагента формулы RLi, где R представляет собой алкильную или арильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода, и объемного алкоксида калия, такого как калия трет-бутилат или калия трет-пентоксид и т.п.
4. Способ по п.3, где супероснование представляет собой комбинацию n-бутиллития и калия трет-бутилата.
5. Способ по п.1, где в условиях борирования используют средство, образующее бороновую кислоту, которое представляет собой триалкилборонат.
6. Способ по п.5, где триалкилборонат выбирают из триметилбората, триэтилбората, трипропилбората, триизопропилбората, трибутилбората и т.п.
7. Способ по п.6, где триалкилборонат представляет собой триизопропилборат.
8. Способ по п.1, где в условиях борирования используют растворитель для борирования, который представляет собой эфирный растворитель, выбранный из диэтилового эфира, THF, 2-метилтетрагидрофурана, MTBE, диметоксиэтана и т.п.
9. Способ по п.8, где эфирный растворитель представляет собой THF.
10. Способ по п.1, где в условиях борирования используют температуру реакции борирования от приблизительно -100°C до приблизительно -30°C.
11. Способ по п.10, где температура реакции борирования составляет от приблизительно -70 до приблизительно -45°C.
3
4
12. Способ по п.1, где водная кислота представляет собой HCl или HPO.
13. Способ по п.12, где водная кислота представляет собой HCl.
14. Способ получения трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты, включающий сочетание 5-((трет-бутоксикарбонил)аминометил)-2-фторбензолбороновой кислоты по п.1 и 4-галогенпиридина в условиях сочетания по Сузуки с выходом трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты.
15. Способ по п.14, где в условиях сочетания по Сузуки используют растворитель для сочетания по Сузуки, выбранный из спиртового растворителя с точкой кипения, по меньшей мере, как у i-пропилового спирта, полярного апротонного растворителя, или растворителя типа простого эфира, или смеси из любых из вышеупомянутых растворителей и воды или толуола.
16. Способ по п.15, где растворитель для сочетания по Сузуки представляет собой растворитель-простой эфир, выбранный из THF, толуола, 2-метил-THF или диметоксиэтана.
17. Способ по п.16, где эфирный растворитель представляет собой диметоксиэтан.
3
4
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
3
3
18. Способ по п.14, где в условиях сочетания по Сузуки используют катализатор Сузуки, выбранный из Pd катализатора, такого как Pd(PPh), Pd(PPh)Cl, Pd(dba), PdCldppf, Pd(dtbpf)Cl или т.п.; или Pd катализатора, такого как Pd(OAc), Pd(dba) или т.п. в сочетании с лигандом-фосфином, таким как PPh, dppf, t-BuP, P(Cy) или т.п., и сильным основанием.
3
4
19. Способ по п.18, где катализатор сочетания по Сузуки представляет собой Pd(PPh).
20. Способ по п.14, где в условиях сочетания по Сузуки используют температуру реакции сочетания по Сузуки от приблизительно 60°C до приблизительно 100°C.
21. Способ по п.20, где температура реакции сочетания по Сузуки составляет приблизительно 85°C.
22. Способ по п.14, где 4-галогенпиридин представляет собой 4-хлорпиридин.
23. Способ получения гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I), включающий восстановление трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты по п.11 в условиях восстановительной гидрогенизации и затем обработку HCl с выходом гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты.
2
2
24. Способ по п.18, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют катализатор гидрогенизации, выбранный из Pt/C, PtO, Pd/C, Pd(OH), Rh/C и т.п. с или без добавления неорганической кислоты, такой как HCl и т.п., или органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п.
2
25. Способ по п.24, где катализатор гидрогенизации представляет собой PtO.
26. Способ по п.18, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют растворитель для гидрогенизации, выбранный из растворителя на основе сложного эфира, такого как EtOAc, i-PrOAc, BuOAc и т.п.; спиртового растворителя, такого как метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.; или AcOH; или смеси спиртового растворителя или растворителя на основе сложного эфира и воды и уксусной кислоты.
27. Способ по п.26, где растворитель для гидрогенизации представляет собой i-PrOAc.
28. Способ по п.18, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют температуру реакции гидрогенизации от приблизительно 10 до приблизительно 60°C.
29. Способ по п.18, где температура реакции гидрогенизации равна приблизительно температуре окружающей среды.
30. Способ по п.18, где в условиях восстановительной гидрогенизации используют давление гидрогенизации от приблизительно 10 до приблизительно 1000 фунтов на квадратный дюйм.
31. Способ по п.30, где давление гидрогенизации составляет от приблизительно 50 до приблизительно 60 фунтов на квадратный дюйм.