СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТАГОНИСТОВ IL-17

1. Способ лечения ревматоидного артрита (РА) у пациента, включающий:
a) введение пациенту IL-17-антитела в виде трех доз приблизительно по 10 мг/кг; и
b) затем введение пациенту IL-17-антитела в дозах приблизительно от 75 до приблизительно 150 мг каждый месяц,
D
при этом IL-17-антитело связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи; при этом IL-17-антитело имеет Kприблизительно 100-200 пМ и при этом IL-17-антитело имеет время полужизни in vivo приблизительно 4 недели.
2. Способ по п.1, в котором пациент является пациентом с РА высокого риска.
3. Способ по п.1, в котором перед стадией a) пациент отобран для лечения на основе того, что пациент является пациентом с РА высокого риска.
4. Способ по п.1, в котором первую дозу приблизительно 10 мг/кг согласно стадии a) доставляют во время нулевой недели, вторую дозу приблизительно 10 мг/кг доставляют во время второй недели и третью дозу приблизительно 10 мг/кг доставляют во время четвертой недели.
5. Способ по п.1, в котором первую ежемесячную дозу согласно стадии b) доставляют во время восьмой недели.
6. Способ по п.3, в котором пациент с РА высокого риска:
a) является серопозитивным в отношении ревматоидного фактора (РФ+), антитела против цитруллинированного белка (ACPA+) или одновременно и РФ+, иACPA+; и
b) имеет высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), высокую скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или одновременно и высокий уровень СРБ, ивысокую СОЭ.
7. Способ по п.6, в котором высокий уровень СРБ≥10 мг/л согласно измерениям с использованием вчСРБ.
8. Способ по п.6, в котором высокая СОЭ≥28 мм/ч.
9. Способ по п.1, в котором три дозы на стадии a) доставляют внутривенно и ежемесячные дозы на стадии b) доставляют подкожно.
10. Способ лечения ревматоидного артрита (РА), включающий:
a) внутривенное введение пациенту с РА высокого риска трех доз IL-17-антитела приблизительно по 10 мг/кг, при этом каждую из трех доз доставляют через неделю; и
b) затем введение пациенту IL-17-антитела в дозе приблизительно от 75 до приблизительно 150 мг каждый месяц, начиная с первого месяца после доставки третьей дозы,
D
при этом IL-17-антитело связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи, при этом IL-17-антитело имеет Kприблизительно 100-200 пМ, и при этом IL-17-антитело имеет время полужизни in vivo приблизительно 4 недели.
11. Терапевтический способ лечения ревматоидного артрита (РА), включающий:
a) выбор пациента, имеющего РА, на основе следующих критериев:
i. пациент является серопозитивным в отношении ревматоидного фактора (РФ+), антитела против цитруллинированного белка (ACPA+) или одновременно и РФ+, иACPA+; и
ii. пациент имеет высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), высокую скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или одновременно и высокий уровень СРБ, ивысокую СОЭ; и
b) введение пациенту трех доз IL-17-антитела приблизительно по 10 мг/кг, где первую дозу доставляют во время нулевой недели, вторую дозу доставляют во время второй недели и третью дозу доставляют во время четвертой недели; и
c) затем введение пациенту IL-17-антитела в дозе приблизительно от 75 до приблизительно 150 мг дважды в месяц, каждый месяц, каждые два месяца или каждые три месяца, начиная с восьмой недели,
D
при этом IL-17-антитело связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи; при этом IL-17-антитело имеет Kприблизительно 100-200 Пм, и при этом IL-17-антитело имеет время полужизни in vivo приблизительно 4 недели.
12. Способ лечения пациента с ревматоидным артритом (РА) или пациента с РА высокого риска, включающий:
max
a) введение пациенту, нуждающемуся в этом, IL-17-антитела во время осуществления схемы индукции, что обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C) IL-17-антитела приблизительно 360 мкг/мл; и
b) затем введение пациенту IL-17-антитела во время осуществления поддерживающей схемы, что обеспечивает:
i) средний минимальный уровень IL-17-антитела в стационарном состоянии приблизительно от 8 до приблизительно 30 мкг/мл; и/или
tau
ii) среднюю AUC в стационарном состоянии приблизительно от 331 до приблизительно 1323 мг∙сутки/л,
D
при этом IL-17-антитело связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи, при этом IL-17-антитело имеет Kприблизительно 100-200 пМ, и при этом IL-17-антитело имеет время полужизни in vivo приблизительно 4 недели.
13. Способ по п.12, в котором схема индукции поддерживает минимальный уровень IL-17-антитела выше 80 мкг/мл в течение 10-недельного периода.
14. Способ по п.12, в котором поддерживающая схема обеспечивает средний минимальный уровень в стационарном состоянии IL-17-антитела приблизительно от 8 мкг/мл до приблизительно 17 мкг/мл.
15. Способ лечения пациента с ревматоидным артритом (РА) или пациента с РА высокого риска, включающий:
max
a) введение пациенту, нуждающемуся в этом, IL-17-антитела во время осуществления схемы индукции, что обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (C) IL-17-антитела приблизительно 401 мкг/мл; и
b) затем введение пациенту IL-17-антитела во время осуществления поддерживающей схемы, что обеспечивает:
i) средний минимальный уровень IL-17-антитела в стационарном состоянии приблизительно от 9,4 до приблизительно 31 мкг/мл; и/или
tau
ii) среднюю AUC в стационарном состоянии приблизительно от 314 до приблизительно 1256 мг∙сутки/л,
D
при этом IL-17-антитело связывается с эпитопом гомодимера IL-17, имеющего две цепи зрелого белка IL-17, при этом указанный эпитоп содержит Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 в одной цепи и Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 в другой цепи, при этом IL-17-антитело имеет Kприблизительно 100-200 пМ, и при этом IL-17-антитело имеет время полужизни in vivo приблизительно 4 недели.
16. Способ по п.15, в котором поддерживающая схема обеспечивает средний минимальный уровень в стационарном состоянии IL-17-антитела приблизительно от 9,4 мкг/мл до приблизительно 17,3 мкг/мл.
17. Способ по любому из п.п.12-16, в котором схема индукции включает внутривенное введение IL-17-антитела через неделю, и при этом поддерживающая схема включает подкожное введение IL-17-антитела ежемесячно.
18. Способ по любому из п.п.12-16, в котором пациент является пациентом с РА высокого риска и в котором пациент с РА высокого риска:
a) является серопозитивным в отношении ревматоидного фактора (РФ+), антитела против цитруллинированного белка (ACPA+) или одновременно и РФ+, иACPA+; и
b) имеет высокий уровень C-реактивного белка (СРБ), высокую скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или одновременно и высокий уровень СРБ, и высокую СОЭ.
19. Способ по п.18, в котором высокий уровень СРБ≥10 мг/л согласно измерениям с использованием вчСРБ.
20. Способ по п.18, в котором высокая СОЭ≥28 мм/ч.
21. Способ по любому из п.п.1-16, в котором перед введением IL-17-антитела пациент подвергался предыдущему лечению РА, включающему введение, по меньшей мере, одного противоревматического средства, выбранного из группы, состоящей из иммунодепрессанта, модифицирующего заболевание противоревматического лекарственного средства (DMARD), обезболивающего лекарственного средства, стероида, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВС), антагониста цитокина, анаболического средства для роста костей, средства против резорбции костей и их сочетаний.
22. Способ по любому из п.п.1-16, в котором перед введением IL-17-антитела у пациента имел место неадекватный ответ, пациент не отвечал или не переносил лечение с применением DMARD, антагониста TNF-альфа или метотрексата.
23. Способ по любому из п.п.1-16, в котором пациенту дополнительно вводят терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного противоревматического средства, выбранного из группы, состоящей из иммунодепрессанта, DMARD, обезболивающего лекарственного средства, стероида, НПВС, антагониста цитокина, анаболического средства для роста костей, средства против резорбции костей и их сочетаний.
24. Способ по любому из п.п.1-16, в котором IL-17-антитело содержит:
H
a) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 8;
L
b) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 10;
H
L
c) домен V иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 8, и домен V иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 10;
H
d) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3;
L
e) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6;
H
f) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13;
H
L
g) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, и домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; или
H
L
h) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6.
25. Способ по п.24, в котором IL-17-антителом является секукинумаб.
26. Способ определения вероятности того, что пациент с ревматоидным артритом (РА) будет отвечать на лечение IL-17-антителом, включающий анализ образца от пациента в отношении
a) ревматоидного фактора (РФ), антитела против цитруллинированного белка (ACPA) или и РФ и ACPA; и
b) C-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или и СРБ, иСОЭ,
при этом пациент вероятно будет отвечать на лечение РА IL-17-антителом, если пациент является РФ+, ACPA+ или одновременно и РФ+, иACPA+; и пациент имеет высокий уровень СРБ, высокую СОЭ или одновременно и высокий уровень СРБ, ивысокую СОЭ.
27. Способ по п.26, в котором IL-17-антитело содержит:
H
a) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 8;
L
b) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (V), содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 10;
H
L
c) домен V иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 8, и домен V иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, указанную в виде SEQ ID NO: 10;
H
d) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3;
L
e) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6;
H
f) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13;
H
L
g) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, и домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6; или
H
L
h) домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13, и домен V иммуноглобулина, содержащий гипервариабельные области, указанные в виде SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6.
28. Способ по п.27, в котором IL-17-антителом является секукинумаб.