КОМПОЗИЦИИ НАНОЧАСТИЦ АЛЬБУМИНА И ПАКЛИТАКСЕЛА
NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF ALBUMIN AND PACLITAXEL

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет к предварительной заявке на патент США №61/747123, поданной 28 декабря 2012 года, и заявке на патент США 13/794705, поданной 11 марта 2013 года, содержание каждой из которых включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Композиции наночастиц на основе альбумина были разработаны в качестве системы доставки лекарственного средства для доставки по существу нерастворимых в воде лекарственных средств, таких как таксан. Смотри, например, патенты США №5916596; 6506405; 6749868 и 6537579, 7820788 и 7923536. Абраксан, стабилизированный альбумином состав наночастиц паклитаксела был одобрен в США в 2005 году и в дальнейшем в различных других странах для лечения метастатического рака молочной железы. Он был недавно одобрен для лечения немелкоклеточного рака легких в США, и также показана терапевтическая эффективность в различных клинических испытаниях для подвергания обработке трудных для лечения раковых заболеваний, таких как рак поджелудочной железы и меланома. Альбумин, полученный из крови человека, использовали для получения Абраксана, также как различных других композиций наночастиц на основе альбумина.
Как правило, полагают, что наночастицы на основе альбумина, такие как в Абраксане при введении в поток крови будут растворяться в лекарственных комплексах на основе альбумина. Такие лекарственные комплексы на основе альбумина используют природные свойства альбумина для транспортировки и доставки по существу нерастворимых в воде лекарственных средств к месту заболевания, такому как локализация опухоли. Кроме того, технология наночастиц на основе альбумина предоставляет возможность улучшить растворимость лекарственного средства, обходясь без токсичных растворителей в способе введения, таким образом, потенциально повышая безопасность с помощью устранения побочных эффектов, связанных с растворителями.
Раскрытия всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, упомянутых в настоящем описании, включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, ОПИСАННОЕ В НАСТОЯЩЕЙ ЗАЯВКЕ
Настоящая заявка в некотором варианте осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин (в частности, человеческий альбумин) и паклитаксел, в которой не более чем приблизительно 2,4% (в частности, не более чем приблизительно 1,5% или приблизительно 0%) общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% (в частности, по меньшей мере, приблизительно 92%) общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления согласно любой одной из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше, не более чем приблизительно 10% общего альбумина в композиции находится в виде димеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 3% общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. Композиция (такая как фармацевтическая композиция), описанная выше, может или не может содержать сахарозу и/или эдетат.
В некоторых вариантах осуществления по любой одной из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерного альбумина в композиции имеет заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, и/или имеет профиль гликозилирования альбумина, который отличается от профиля нативного альбумина, полученного от человека (например, в некоторых вариантах осуществления композиция не содержит гликозилированный альбумин). В некоторых вариантах осуществления композиция по существу не содержит любое одно или более из следующего: жирные кислоты, каприлат, триптофан, компонент крови, вирус и/или прион.
В некоторых вариантах осуществления по любой одной из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше, не более чем приблизительно 0,5% 7-эпипаклитаксела образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель и/или не более чем приблизительно 0,7% 7-эпипаклитаксела образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 0,45% общего количества примесей образовывались при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель и/или не более чем приблизительно 0,65% общего количества примесей образовывались при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления по любой одной из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше, не более чем приблизительно 1% дополнительных полимеров альбумина образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель, не более чем приблизительно 1% дополнительных полимеров альбумина образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца, не более чем приблизительно 10% мономеров альбумина теряется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°С в течение приблизительно двух недель и/или не более чем приблизительно 20% мономеров альбумина теряется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°С в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления по любой одной из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции не связано с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином. В некоторых вариантах осуществления наночастицы по существу не содержат полимерный заполнитель матрицы. В некоторых вариантах осуществления наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:1 (включая, например, от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:1). В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) имеет два или более (в частности, все) данные характеристики.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию любой одной из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают способ лечения заболевания (такого как рак) у объекта (такого как человек), включающий введение объекту эффективного количества любой одной из фармацевтических композиций, описанных выше.
Также обеспечивают наборы, лекарственные средства и изделия, содержащие любую одну из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных выше.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящая заявка обеспечивает композиции наночастиц альбумина/паклитаксела (такие как фармацевтические композиции), имеющие определенный профиль альбумина. В частности, композиции наночастиц альбумина/паклитаксела, описанные в настоящей заявке, содержат не более чем приблизительно 2,4% полимеров альбумина, содержат менее чем приблизительно 92% мономеров альбумина и/или имеют массовое соотношение мономер/полимер, по меньшей мере, приблизительно 33:1. Например, в некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров и, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение мономера и полимера в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров и массовое соотношение мономера и полимера в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и массовое соотношение мономера и полимера в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит, по меньшей мере, приблизительно 80% мономеров альбумина, не более чем приблизительно 2,4% полимеров альбумина, не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) димеров альбумина и не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) олигомеров альбумина.
Композиции (такие как фармацевтические композиции), раскрытые в настоящем описании, являются пригодными для лечения различных заболеваний, таких как рак. Настоящая заявка, таким образом, обеспечивает композиции (такие как фармацевтические композиции, включая, например, промышленные партии), имеющие определенный профиль мономера/полимера альбумина, также как способы применения такой композиции для лечения заболеваний, включая рак. Также обеспечивают наборы, лекарственные средства и лекарственные формы, содержащие композиции (такие как фармацевтические композиции), описанные в настоящей заявке и для использования в способах, описанных в настоящей заявке.
Определения
Термин «объект» относится к млекопитающему и включает, но не ограничивается ими, человека, крупный рогатый скот, лошадей, кошек, собак, грызунов или приматов.
Следует понимать, что аспекты и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, включают «состоящие» и/или «состоящие по существу из» аспектов и вариантов осуществления.
Ссылка на «приблизительно» значение или параметр в настоящем описании включает (и описывает) изменения, которые направлены на данное значение или параметр по существу. Например, описание, относящееся к «приблизительно X» включает описание «Х».
Как используется в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа «или» включают множественные определяемые объекты, если из контекста явно не следует иначе.
Используемые в настоящем описании «мономеры» относятся к одной молекуле альбумина без межмолекулярных дисульфидных связей.
Используемое в настоящем описании «ОВУ» относится к времени удерживания по отношению к удерживанию мономеров альбумина на эксклюзионной ВЭЖХ.
Используемые в настоящем описании «димеры» относятся к видам альбумина, имеющим ОВУ от приблизительно 0,86 до приблизительно 0,97.
Используемые в настоящем описании «олигомеры» относятся к видам альбумина, имеющим ОВУ от приблизительно 0,70 до приблизительно 0,85.
Используемые в настоящем описании «полимеры» относятся к видам альбумина, имеющим ОВУ от приблизительно 0,57 до приблизительно 0,69.
Композиции наночастиц альбумина/паклитаксела
Настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу, т.е. не заблокированы группой, такой как цистеин. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу, например, заблокированную цистеином. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм) и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любое из 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1 или 48:1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любое из 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1 или 48:1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу, т.е. не заблокированы цистеином. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой от приблизительно 80% до приблизительно 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой от приблизительно 0% до приблизительно 1,5% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 0,5%, например, 0%) общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой от приблизительно 4% до приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 10%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 7%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем от приблизительно 0% до приблизительно 10% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0% до приблизительно 1%, включая от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,8%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,7%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой от приблизительно 80% до приблизительно 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой от приблизительно 0% до приблизительно 1,5% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 0,5%, например, 0%) общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой от приблизительно 4% до приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 10%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 7%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем от приблизительно 0% до приблизительно 10% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0% до приблизительно 1%, включая от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,8%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,7%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой от приблизительно 80% до приблизительно 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой от приблизительно 0% до приблизительно 1,5% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 0,5%, например, 0%) общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой от приблизительно 4% до приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 10%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 7%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем от приблизительно 0% до приблизительно 10% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0% до приблизительно 1%, включая от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,8%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,7%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином человека, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой от приблизительно 80% до приблизительно 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой от приблизительно 0% до приблизительно 1,5% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 0,5%, например, 0%) общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой от приблизительно 4% до приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 10%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 7%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем от приблизительно 0% до приблизительно 10% (в частности, от приблизительно 0% до приблизительно 5%, например, от приблизительно 0% до приблизительно 1%, включая от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,8%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,7%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
Количество мономеров, димеров и олигомеров альбумина могут определить с помощью эксклюзионной хроматографии. В некоторых вариантах осуществления количество полимеров основывается на количестве видов альбумина, элюированных из эксклюзионной ВЭЖХ с ОВУ от приблизительно 0,57 до приблизительно 0,69 (в частности, ОВУ от 0,57 до 0,69), например, от приблизительно 0,60 до приблизительно 0,65, например, приблизительно 0,63. В некоторых вариантах осуществления количество олигомеров основывается на количестве видов альбумина, элюированных из эксклюзионной ВЭЖХ с ОВУ от приблизительно 0,70 до приблизительно 0,85 (в частности, ОВУ от 0,70 до 0,85), например, от приблизительно 0,74 до приблизительно 0,81, например, приблизительно 0,79. В некоторых вариантах осуществления количество димеров основывается на количестве видов альбумина, элюированных из эксклюзионной ВЭЖХ с ОВУ от приблизительно 0,86 до приблизительно 0,97 (в частности, ОВУ от 0,86 до 0,97), например, от приблизительно 0,87 до приблизительно 0,91, например, приблизительно 0,88. В некоторых вариантах осуществления диапазон разделения для эксклюзионной ВЭЖХ представляет собой от приблизительно 10000 до приблизительно 500000 дальтон. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят на колонке TSKgel G3000 SWXL. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят на колонке TOSOH TSKgel G3000 SWXL, 7,8 × 300 мм, 5 мкм или эквивалент. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят со скоростью потока приблизительно 1 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят при температуре окружающей среды. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят на колонке TOSOH TSKgel G3000 SWXL, 7,8 × 300 мм, 5 мкм или эквивалент при скорости потока приблизительно 1 мл/мин при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят при условии, как указано в Примере 1. В некоторых вариантах осуществления эксклюзионную ВЭЖХ проводят при условии, как указано в Примере 3.
В некоторых вариантах осуществления альбумин, используемый при получении композиции наночастиц, представляет собой рекомбинантный альбумин. В некоторых вариантах осуществления рекомбинантный альбумин получают с помощью клетки неживотного происхождения, такой как дрожжи. Композиция (такая как фармацевтическая композиция), полученная посредством этого, таким образом, может быть по существу свободной (такой как свободная) от компонента крови или животного компонента. В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция), полученная с использованием рекомбинантного альбумина является по существу свободной (такой как свободная) от вируса или приона.
Рекомбинантный альбумин может быть проанализирован и обработан контролируемым образом: 1) изменение или удаление профилей гликозилирования альбумина; 2) получение более однородного состава альбумина; 3) избегание компонентов, которые получаются в естественных условиях из альбумина, полученного из природных источников (например, от человека); и 4) избегание определенных солей, необходимых для целей очистки нативного альбумина из клеток животного происхождения. Например, рекомбинантный альбумин в некоторых вариантах осуществления может быть по существу свободным (такой как свободный) от жирной кислоты, каприлата натрия и/или триптофаната. Рекомбинантный альбумин может быть по существу свободным от альбумина, не имеющего С-концевой Leu, и/или альбумина, не имеющего N-концевой Asp-Ala. Альбумин в композициях наночастиц, описанных в настоящей заявке, может обладать одним или более из данных свойств. В некоторых вариантах осуществления альбумин в композициях наночастиц не имеет ни одного из данных свойств. В некоторых вариантах осуществления альбумин в композициях наночастиц обладает всеми данными свойствами.
Таким образом, например, настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит каприлат, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит триптофанат, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет профиль гликозилирования, который отличается от профиля альбумина, полученного из природных источников (например, от человека), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) не имеет гликозилирования, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, каприлат и/или триптофанат и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, каприлат и/или триптофанат, в которой композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, каприлат и/или триптофанат, в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет профиль гликозилирования, который отличается от профиля альбумина, полученного из природных источников (например, от человека), и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, каприлат и/или триптофанат, в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) не имеет гликозилирования, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет профиль гликозилирования, который отличается от профиля альбумина, полученного из природных источников (например, от человека), и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) не имеет гликозилирования и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, каприлат и/или триптофанат, в которой композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет профиль гликозилирования, который отличается от профиля альбумина, полученного из природных источников (например, от человека), и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой композиция по существу не содержит жирных кислот, каприлат и/или триптофанат, в которой композиция по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala, в которой альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) не имеет гликозилирования и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой количество мономера в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно на 1% (в частности, по меньшей мере, любое из 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4% или 5%) больше, чем количество мономера в Абраксане при одинаковых условиях анализа. В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой количество полимеров в композиции представляет собой, по меньшей мере, на 1% (в частности, по меньшей мере, любое из 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4% или 5%) меньше, чем количество полимеров в Абраксане при одинаковых условиях анализа. В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) не содержит сахарозу. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно 9:1.
Во время хранения Абраксана примеси, такие как 7-эпитаксел образуются с течением времени. Согласно монографии USP для паклитаксела приемлемый верхний предел 7-эпипаклитаксела, присутствующий в паклитаксел-содержащей композиции, представляет собой 0,5%. Скорость образования примесей, таким образом, влияет на срок годности композиции наночастиц паклитаксела/альбумина. Подобным образом, мономеры альбумина в составе наночастиц паклитаксела/альбумина имеют тенденцию реагировать или образовывать соединения димеры, олигомеры и полимеры при хранении. Повышенные уровни димеров, олигомеров и полимеров альбумина, образованные при хранении, могут вызывать нежелательные реакции у человека, такие как высыпания, крапивница, аллергические реакции и, возможно, иммунные реакции. Повышенные уровни димеров, олигомеров и полимеров альбумина в составе могут также придать составу подверженность к агрегации, которая может повлиять на физическую стабильность состава.
Композиции (такие как фармацевтические композиции), представленные в настоящем описании в некоторых вариантах осуществления, содержат по существу сниженное количество примесей и профили альбумина, имеющие пониженную скорость образования примесей и/или полимеризации альбумина по сравнению с Абраксаном. Такая пониженная скорость может быть оценена, например, в условиях ускоренных испытаний, таких как хранение при 55°C. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 0,45% (в частности, не более чем приблизительно любое из 0,4%, 0,3% или 0,2%) общего количества примесей образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 0,65% (в частности, не более чем приблизительно любое из 0,6%, 0,5%, 0,4% или 0,3%) общего количества примесей образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 0,5% (в частности, не более чем приблизительно 0,4%, 0,3% или 0,2%) 7-эпитаксела образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 0,7% (в частности, не более чем приблизительно 0,6%, 0,5% или 0,4%) 7-эпитаксела образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и/или имеющие средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, например, не более чем приблизительно 150 нм), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 0,3% (в частности, не более чем приблизительно 0,2%, 0,1% или 0,05%) полимеров альбумина образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 0,4% (в частности, не более чем приблизительно 0,3%, 0,2% или 0,1%) полимеров альбумина образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит наночастицы со средним значением или средним диаметром не более чем приблизительно 1000 нанометров (нм), таким как не более чем приблизительно любой из 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 и 100 нм. В некоторых вариантах осуществления среднее значение или средние диаметры наночастиц представляют собой не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления среднее значение или средние диаметры наночастиц представляют собой не более чем приблизительно 150 нм. В некоторых вариантах осуществления среднее значение или средние диаметры наночастиц представляют собой не более чем приблизительно 100 нм. В некоторых вариантах осуществления среднее значение или средний диаметр наночастиц представляет собой от приблизительно 20 до приблизительно 400 нм. В некоторых вариантах осуществления среднее значение или средний диаметр наночастиц представляет собой от приблизительно 40 до приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления среднее значение или средний диаметр наночастиц представляет собой приблизительно 50-150 нм. В некоторых вариантах осуществления наночастицы представляют собой не менее чем приблизительно 50 нм. В некоторых вариантах осуществления наночастицы являются стерильно фильтруемыми.
В некоторых вариантах осуществления наночастицы в композиции, описанной в настоящей заявке, имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, включая, например не более чем приблизительно любой один из 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, приблизительно любое одно из 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем приблизительно 200 нм, включая, например не более чем приблизительно любой один из 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 50% (например, по меньшей мере, любое одно из 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) наночастиц в композиции находятся в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 400 нм, включая, например, от приблизительно 20 до приблизительно 200 нм, от приблизительно 40 до приблизительно 200 нм, от приблизительно 30 до приблизительно 180 нм и любой один из от приблизительно 40 до приблизительно 150, от приблизительно 50 до приблизительно 120 и от приблизительно 60 до приблизительно 100 нм.
В некоторых вариантах осуществления наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит паклитаксел в виде как наночастиц, так и не наночастиц, в которой, по меньшей мере, приблизительно любое одно из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% паклитаксела в композиции находится в виде наночастиц. В некоторых вариантах осуществления паклитаксел в наночастицах составляет более чем приблизительно любое одно из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% наночастиц по массе. В некоторых вариантах осуществления наночастицы имеют неполимерную матрицу. В некоторых вариантах осуществления наночастицы содержат ядро паклитаксела, которое по существу не содержит полимерных материалов (таких как полимерная матрица).
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, любое одно из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% альбумина в композиции находится в виде не наночастиц композиции.
В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина (такого как человеческий альбумин) и паклитаксела в композиции наночастиц представляет собой приблизительно 18:1 или менее, такое как приблизительно 15:1 или менее, например, приблизительно 10:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина (такого как человеческий альбумин) и паклитаксела в композиции находится в диапазоне из любого одного из от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 13:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 10:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в виде наночастиц части композиции представляет собой приблизительно любое одно из 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 15:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина (такого как человеческий альбумин) и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления композиция наночастиц включает один или более из вышеуказанных характерных признаков.
Наночастицы, описанные в настоящей заявке, могут быть представлены в виде сухого состава (такого как лиофилизированная композиция) или суспендированы в биосовместимой среде. Подходящие биосовместимые среды включают, но не ограничиваются ими, воду, буферные водные среды, солевой раствор, забуференный физиологический раствор, необязательно буферные растворы аминокислот, необязательно буферные растворы белков, необязательно буферные растворы сахаров, необязательно буферные растворы витаминов, необязательно буферные растворы синтетических полимеров, содержащие липиды эмульсии и подобное. В некоторых вариантах осуществления композиция находится в стерильном, лиофилизированном порошке. В некоторых вариантах осуществления композицию растворяют в буферном растворе. Например, композиция (такая как фармацевтическая композиция) может быть растворена в буферном растворе хлорида натрия, таком как 0,9% буферный раствор хлорида натрия. В некоторых вариантах осуществления растворенная композиция (такая как фармацевтическая композиция) содержит приблизительно 5 мг/мл паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления композиция по существу не содержит (например, свободна) органический растворитель.
Паклитаксел, используемый в настоящем описании, может быть получен из цельного растения, такого как Taxus media или может быть получен полусинтетическим способом. Композиция (такая как фармацевтическая композиция) настоящей заявки в некоторых вариантах осуществления содержит паклитаксел, полученный из цельного растения. В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) содержит паклитаксел, полученный полусинтетическим способом.
Альбумин в композиции, как правило, служит в качестве носителя для паклитаксела, т.е. альбумин в композиции делает паклитаксел более суспендируемым в водной среде или помогает поддерживать суспензию, по сравнению с композициями, не содержащими альбумин. Это может позволить избежать применения токсичных растворителей (или поверхностно-активных веществ) для растворения паклитаксела и таким образом может уменьшить один или более побочных эффектов введения паклитаксела объекту (такому как человек). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления композиция, описанная в настоящей заявке, по существу не содержит (в частности, свободна) поверхностно-активных веществ, таких как Кремофор (включая Кремофор EL (BASF)). Композиция «по существу не содержит Кремофор» или «по существу не содержит поверхностно-активное вещество», если количество Кремофора или поверхностно-активного вещества в композиции не является достаточным, чтобы вызвать один или более побочный эффект(ов) у объекта, когда композицию наночастиц вводят объекту. В некоторых вариантах осуществления композиция наночастиц содержит менее чем приблизительно любое одно из 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% или 1% органического растворителя или поверхностно-активного вещества.
Количество альбумина в композиции, описанной в настоящей заявке, будет варьироваться в зависимости от других компонентов в композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин в количестве, которое является достаточным для стабилизации паклитаксела в водной суспензии, например, в форме стабильной коллоидной суспензии (такой как стабильная суспензия наночастиц). В некоторых вариантах осуществления альбумин находится в количестве, которое снижает скорость седиментации паклитаксела в водной среде. Количество альбумина может зависеть от размера и плотности наночастиц паклитаксела.
Паклитаксел является «стабилизированным» в водной суспензии, если он остается суспендированным в водной среде (в частности, без видимого осаждения или седиментации) в течение продолжительного периода времени, такого как, по меньшей мере, приблизительно любое из 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часа. Суспензия, как правило, но не обязательно, подходит для введения объекту (такому как человек). Стабильность суспензии, как правило, (но не обязательно) оценивают при температуре хранения (такой как комнатная температура (такая как 20-25°C) или в условиях холодильника (таких как 4°С). Например, суспензия является стабильной при температуре хранения, если в ней не обнаруживают флокуляции или агломерации частиц, видимых невооруженным глазом или при просмотре под оптическим микроскопом с увеличением 1000 раз через приблизительно пятнадцать минут после приготовления суспензии. Стабильность также может быть оценена в условиях ускоренных испытаний, таких как при температуре, которая является выше чем приблизительно 40°С (например, 55°C).
В некоторых вариантах осуществления альбумин присутствует в количестве, которое является достаточным для стабилизации паклитаксела в водной суспензии при определенной концентрации. Например, концентрация паклитаксела в композиции представляет собой от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/мл, включая, например, любую из от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 5-15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация паклитаксела представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любую из 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл и 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления альбумин присутствует в количестве, которое позволяет избежать применения поверхностно-активных веществ (таких как Кремофор), так что композиция не содержит или по существу не содержит поверхностно-активного вещества (такого как Кремофор).
В некоторых вариантах осуществления композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 50% (масс./об.) (например, приблизительно 0,5% (масс./об.), приблизительно 5% (масс./об.), приблизительно 10% (масс./об.), приблизительно 15% (масс./об.), приблизительно 20% (масс./об.), приблизительно 30% (масс./об.), приблизительно 40% (масс./об.) или приблизительно 50% (масс./об.)) альбумина. В некоторых вариантах осуществления композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% (масс./об.) альбумина.
В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина, например, альбумина и паклитаксела в композиции наночастиц представляет собой такое, что достаточное количество паклитаксела связывается или транспортируется с помощью клетки. В то время как массовое соотношение альбумина и паклитаксела должно быть оптимизировано для различных комбинаций альбумина и паклитаксела, обычно массовое соотношение альбумина, например, альбумина и паклитаксела (масс./масс.) представляет собой от приблизительно 0,01:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 0,02:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 0,05:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 или приблизительно 9:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела представляет собой приблизительно любое из 18:1 или менее, 15:1 или менее, 14:1 или менее, 13:1 или менее, 12:1 или менее, 11:1 или менее, 10:1 или менее, 9:1 или менее, 8:1 или менее, 7:1 или менее, 6:1 или менее, 5:1 или менее, 4:1 или менее и 3:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина (такого как человеческий альбумин) и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления альбумин позволяет получить композицию, которую вводят объекту (такому как человек) без значительных побочных эффектов. В некоторых вариантах осуществления альбумин находится в количестве, которое является эффективным для снижения одного или более побочных эффектов введения паклитаксела человеку. Термин «снижение одного или более побочных эффектов введения паклитаксела» относится к уменьшению, облегчению, исключению или предотвращению одного или более нежелательных эффектов, вызванных паклитакселом, также как побочных эффектов, вызванных наполнителями доставки (такими как растворители, которые предоставляют паклитаксел, подходящий для инъекций), используемыми для доставки паклитаксела. Такие побочные эффекты включают, например, миелосупрессию, нейротоксичность, гиперчувствительность, воспаление, венозное раздражение, флебит, боль, кожное раздражение, периферическую невропатию, нейтропеническую лихорадку, анафилактическую реакцию, венозный тромбоз, экстравазацию и их комбинации. Данные побочные эффекты, однако, являются просто иллюстративными и другие побочные эффекты или комбинации побочных эффектов, связанные с паклитакселом, могут быть уменьшены.
В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 150 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и человеческий альбумин, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм.
В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, в которых массовое соотношение альбумина и таксана в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 150 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 150 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел и человеческий альбумин, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм, в которых массовое соотношение альбумина и таксана в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 150 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм.
В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 150 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 150 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 150 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм. В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный человеческим альбумином, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм.
В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр не более чем приблизительно 150 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный альбумином (таким как человеческий альбумин или человеческий сывороточный альбумин), в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 150 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой не более чем приблизительно 9:1 (такое как приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, содержат наночастицы, содержащие паклитаксел, стабилизированный человеческим альбумином, в которых наночастицы имеют средний диаметр приблизительно 130 нм, в которых массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления экспозиция лекарственного средства (AUCs) композиции представляет собой дозу, пропорциональную более от приблизительно 80 до приблизительно 375 мг/м (например, при введении с помощью 30-минутной инфузии). В некоторых вариантах осуществления фармакокинетика паклитаксела для композиции не зависит от продолжительности введения. В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) при введении в дозе 260 мг/м имеет среднюю максимальную концентрацию приблизительно 1800-2000 нг/мл (например, приблизительно 18741 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления средний общий клиренс композиции (такой как фармацевтическая композиция) представлял собой приблизительно 15 л/ч/м. В некоторых вариантах осуществления средний объем распределения в композиции представляет собой приблизительно 632 л/м.
Другие компоненты в композициях
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящей заявке, также включают антимикробный агент (например, агент в дополнение к паклитакселу) в количестве, достаточном для значительного ингибирования (например, задержки, уменьшения, замедления и/или предотвращения) микробного роста в композиции для применения в способах лечения, способах введения и схемах приема, описанных в настоящей заявке. Примерные микробные агенты и варианты для применения микробных агентов раскрыты в публ. пат. заяв. США №2007/0117744A1 (такие как описаны в пунктах от [0036] до [0058] в вышеуказанном), содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент представляет собой хелатирующий агент, такой как ЭДТА, эдетат, цитрат, пентетат, трометамин, сорбат, аскорбат, их производные или их смеси. В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент представляет собой полидентатный хелатирующий агент. В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент представляет собой нехелатирующий агент, такой как любой из сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола и парабена. В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент за исключением таксана, описанного выше, не содержится или используется в способах лечения, способах введения и схемах приема, описанных в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящей заявке, включают сахар. Примерные сахара и вариации для использования сахаров раскрыты в публ. пат. заяв. США №2007/0117744A1 (такие как описаны в пунктах от [0084] до [0090] в вышеуказанном), содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления сахар служит в качестве усилителя растворения, который заставляет лиофилизированную композицию растворяться или суспендироваться в воде и/или водном растворе быстрее, чем лиофилизированная композиция будет растворяться без сахара. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой жидкую (например, водную) композицию, полученную с помощью повторного растворения или повторного суспендирования сухой композиции. В некоторых вариантах осуществления концентрация сахара в композиции представляет собой более чем приблизительно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления сахар находится в количестве, которое является эффективным для повышения стабильности паклитаксела в композиции по сравнению с композицией без сахара. В некоторых вариантах осуществления сахар находится в количестве, которое является эффективным для улучшения способности к фильтрованию композиции по сравнению с композицией без сахара.
Сахар-содержащие композиции, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно содержать один или более антимикробных агентов, таких как антимикробные агенты, описанные в настоящей заявке или в публ. пат. заяв. США №2007/0117744 A1. В дополнение к одному или более сахарам другие усилители растворения (в частности, которые описаны в публикации пат. заяв. США №2005/0152979, которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки), также могут быть добавлены в композиции.
Таким образом, например, настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любое из 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1 или 48:1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, или 0,1% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой композиция дополнительно содержит сахарозу и/или эдетат, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
Фармацевтические композиции и промышленные партии
Композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы в фармацевтических композициях или составах с помощью объединения описанной композиции(й) наночастиц с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами, стабилизирующими агентами и/или другими агентами, которые известны в данной области техники, для применения в способах лечения, способах введения и схемах приема, описанных в настоящей заявке.
Для повышения стабильности с помощью увеличения отрицательного зета-потенциала наночастиц могут быть добавлены некоторые отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают, но не ограничиваются ими, соли желчных кислот, желчные кислоты, гликохолевую кислоту, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, дегидрохолевую кислоту и другие; фосфолипиды, включая основанные на лецитине (яичном желтке) фосфолипиды, которые включают следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Другие фосфолипиды, включая L-α-димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ), диолеоилфосфатидилхолин (ДОФХ), дистеароилфосфатидилхолин (ДСФХ), гидрированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ) и другие родственные соединения. Отрицательно заряженные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы также подходят в качестве добавок, например, холестерилсульфат натрия и подобные.
Подходящие фармацевтические носители включают стерильную воду; солевой раствор, декстрозу; декстрозу в воде или солевом растворе; продукты конденсации касторового масла и этиленоксида, объединяющие от приблизительно 30 до приблизительно 35 моль этиленоксида на моль касторового масла; жидкие кислоты; низшие спирты; масла, такие как кукурузное масло; арахисовое масло, кунжутное масло и подобное с эмульгаторами, такими как моно- или диглицериды жирной кислоты или фосфатид, например, лецитин и подобное; гликоли; полиалкиленгликоли; водные среды в присутствии суспендирующего агента, например, карбоксиметилцеллюлозы натрия; альгинат натрия; поли(винилпирролидон); и подобное, отдельно или с подходящими диспергирующими агентами, такими как лецитин; полиоксиэтиленстеарат; и подобное. Носитель может также содержать вспомогательные лекарственные вещества, такие как стабилизирующие, смачивающие, эмульгирующие агенты и подобные вместе с веществом, способствующим проникновению. Окончательная форма может быть стерильной и также может быть способной легко проходить через инъекционное устройство, такое как полая игла. Соответствующая вязкость может быть достигнута и поддерживаться с помощью надлежащего выбора растворителей или эксципиентов. Кроме того, могут использовать применение молекулярных или частичных покрытий, таких как лецитин, соответствующий подбор размера частиц в дисперсиях или применение материалов со свойствами поверхностно-активного вещества.
Композиции наночастиц, описанные в настоящей заявке, могут включать другие агенты, эксципиенты или стабилизаторы для улучшения свойств композиции. Примеры подходящих эксципиентов и разбавителей включают, но не ограничиваются ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, солевой раствор, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие агенты или ароматизирующие агенты. Примеры эмульгирующих агентов включают эфиры токоферола, такие как токоферилполиэтиленгликольсукцинат и подобное, плюроник, эмульгаторы на основе соединений полиоксиэтилена, Спэн 80 и родственных соединений и другие эмульгаторы, известные в данной области техники и одобренные для применения в лекарственных формах для животных или человека. Композиции могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, отсроченное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием методик, хорошо известных в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления композиция приготовлена таким образом, чтобы иметь рН в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 9,0, включая, например, диапазоны рН любого одного из от приблизительно 5,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5 и от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,0. В некоторых вариантах осуществления рН композиции получают не менее чем приблизительно 6, включая, например, не менее чем приблизительно любое одно из 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Композиция также может быть приготовлена изотонической по отношению к крови с помощью добавления подходящего регулятора тоничности, такого как глицерин.
В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для введения человеку. В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для введения человеку с помощью парентерального введения. Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые обеспечивают состав, совместимый с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загущающие агенты, стабилизирующие агенты и консерванты. Составы могут быть представлены в разовой дозе или в многодозовых герметичных контейнерах, таких как ампулы и виалы и могут храниться в замороженном (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого эксципиента способов лечения, способов введения и схем приема, описанных в настоящей заявке (т.е. воды) для инъекции непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Инъекционные составы являются предпочтительными. В некоторых вариантах осуществления композиция содержится во флаконе однократного применения, таком как запаянный флакон однократного применения. В некоторых вариантах осуществления каждый флакон однократного применения содержит приблизительно 100 мг паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления флакон однократного применения содержит приблизительно 900 мг альбумина. В некоторых вариантах осуществления композиция содержится во флаконе многократного применения. В некоторых вариантах осуществления композиция содержится в большом объеме в контейнере.
Также обеспечивают единичные лекарственные формы, содержащие композиции и составы, описанные в настоящей заявке. Данные единичные лекарственные формы могут быть сохранены в соответствующей упаковке в одной или многократных единицах дозировки и также могут быть дополнительно стерилизованы и запаяны. В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) также включает одно или более других соединений (или их фармацевтически приемлемые соли), которые являются пригодными для лечения рака. В различных вариациях количество паклитаксела в композиции включено в любой один из следующих диапазонов: от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг, от приблизительно от 175 до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг, от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 450 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела в композиции (например, дозировка или единичная лекарственная форма) находится в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг, таком как от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг или от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг производного. В некоторых вариантах осуществления носитель является пригодным для парентерального введения (например, внутривенного введения). В некоторых вариантах осуществления паклитаксел является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в композиции.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают лекарственную форму (например, единичную лекарственную форму) для лечения рака, содержащую любую одну из композиций (таких как фармацевтические композиции), описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают изделия, содержащие композиции, составы и единичные дозировки, описанные в настоящей заявке, в соответствующей упаковке для применения в способах лечения, способах введения и схемах приема, описанных в настоящей заявке. Подходящие упаковки для композиций, описанных в настоящей заявке, известны в данной области техники и включают, например, флаконы (такие как запаянные флаконы), сосуды (такие как запаянные сосуды), ампулы, бутылки, банки, гибкую упаковку (например, запечатанный Майлар или полиэтиленовые пакеты) и подобное. Данные изделия могут быть дополнительно стерилизованы и/или запечатаны.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), описанной в настоящей заявке. Используемая в настоящем описании «промышленная партия» относится к размеру партии, который представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 20 грамм (по массе паклитаксела). В некоторых вариантах осуществления размер партии представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000 или 10000 граммов (по массе паклитаксела).
Таким образом, настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм) и в которой, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любое из 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1 или 48:1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров и в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% или 95% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров и в которой массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 33:1. В некоторых вариантах осуществления не более чем приблизительно 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 0% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение мономеров альбумина к полимерам альбумина в композиции представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любое из 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1 или 48:1. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 200 нанометров, в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция), содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый человеческим альбумином, в которой средний диаметр наночастиц в композиции представляет собой не более чем приблизительно 150 нанометров (например, приблизительно 130 нм), в которой, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции находится в виде мономеров, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции находится в виде полимеров, в которой не более чем приблизительно 15% (в частности, от приблизительно 4% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 4% до приблизительно 10%) общего альбумина в композиции находится в виде димеров и в которой не более чем приблизительно 10% (в частности, не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 1%) общего альбумина в композиции находится в виде олигомеров. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют свободную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции имеют заблокированную тиольную группу. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит альбумин, не связанный с наночастицами. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой любое одно из следующих: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции представляет собой приблизительно 9:1.
В некоторых вариантах осуществления промышленная партия композиции по существу не содержит жирных кислот, каприлат, и/или триптофанат. В некоторых вариантах осуществления промышленная партия композиции по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и/или альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala. В некоторых вариантах осуществления промышленная партия композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет профиль гликозилирования альбумина, который отличается от профиля альбумина, полученного из природных источников (например, от человека). Промышленная партия композиции (такой как фармацевтическая композиция) может иметь любую одну или более из вышеуказанных характеристик. В некоторых вариантах осуществления промышленная партия композиции (такой как фармацевтическая композиция) не имеет ни одну из вышеуказанных характеристик. В некоторых вариантах осуществления промышленная партия композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет все из вышеуказанных характеристик.
Наборы
Настоящая заявка также обеспечивает наборы, содержащие композиции, составы, единицы дозировки и изделия, описанные в настоящей заявке, для применения в способах лечения, способах введения и схемах приема, описанных в настоящей заявке. Наборы, описанные в настоящей заявке, включают один или более контейнеров, содержащих композиции наночастиц паклитаксела (составы или единичные лекарственные формы и/или изделия), и в некоторых вариантах осуществления дополнительно содержат инструкции для применения в соответствии с любым из способов лечения, описанных в настоящей заявке. В различных вариантах осуществления количество паклитаксела в наборе входит в любой один из следующих диапазонов: от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг, от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 450 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела в наборе находится в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг, например, от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг или от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления набор включает одно или более других соединений (например, одно или более соединений, отличных от паклитаксела, которые являются пригодными для лечения рака).
Инструкции, поставляемые в наборах, описанных в настоящей заявке, как правило, представляют собой письменные инструкции на этикетке или вкладыше (например, лист бумаги, входящий в набор), но машинно-считываемые инструкции (например, инструкции, выполненные на магнитном или оптическом диске для хранения) также являются приемлемыми. Инструкции, относящиеся к использованию композиций наночастиц, обычно включают информацию как для дозировки, режима дозирования, так и для пути введения для предполагаемого лечения. Набор может дополнительно содержать описание выбора подходящего объекта или лечения.
Настоящая заявка также обеспечивает наборы, содержащие композиции (или единичные лекарственные формы и/или изделия), описанные в настоящей заявке, и может дополнительно содержать инструкцию(и) для способов применения композиции, таких как применения, дополнительно описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления набор, описанный в настоящей заявке, включает упаковку, описанную выше. В других вариантах набор, описанный в настоящей заявке, включает упаковку, описанную выше, и вторую упаковку, содержащую буферный раствор. Он может дополнительно содержать другие материалы, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и инструкции по применению препарата для выполнения любых способов, описанных в настоящей заявке.
Для комбинированных препаратов, описанных в настоящей заявке, набор может содержать инструкции для введения первого и второго препаратов одновременно и/или последовательно для эффективного лечения рака. Первый и второй препараты могут присутствовать в отдельных контейнерах или в одном контейнере. Понятно, что набор может включать одну отдельную композицию или две или более композиций, в которых одна композиция содержит первый препарат и одна композиция содержит второй препарат.
Также могут быть обеспечены наборы, которые содержат достаточные дозировки паклитаксела, как раскрыто в настоящем описании, чтобы обеспечить эффективное лечение для объекта в течение длительного периода, такого как любой один из недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать многократные единицы дозировки паклитаксела, композиции (такие как фармацевтические композиции) и составы, описанные в настоящей заявке и инструкциях по применению и упакованные в количествах, достаточных для хранения и использования в аптеках, например, больничных аптеках и аптеках, приготовляющих лекарственные средства. В некоторых вариантах осуществления набор содержит сухую (например, лиофилизированную) композицию, которая может быть растворена, ресуспендирована или разведена с образованием обычно стабильной водной суспензии наночастиц, содержащих паклитаксел и альбумин.
Наборы, описанные в настоящей заявке, находятся в соответствующей упаковке. Подходящая упаковка включает, но не ограничивается ими, флаконы, бутылки, банки, гибкую упаковку (например, запечатанный Майлар или полиэтиленовые пакеты) и подобное. Наборы могут необязательно обеспечивать дополнительные компоненты, такие как буферные растворы и интерпретирующую информацию.
Способы получения композиций наночастиц
Настоящая заявка также обеспечивает способы получения композиций наночастиц паклитаксела, описанные в настоящей заявке. Наночастицы, содержащие плохо растворимые в воде фармацевтические агенты и белки-носители (например, альбумин), могут быть получены в условиях с высоким усилием сдвига (например, обработка ультразвуком, гомогенизация под высоким давлением или подобное). Данные способы раскрыты, например, в патентах США №5916596; 6096331; 6749868; 6537579; и заявке PCT публ. WO 98/14174; WO 99/00113; WO 07/027941; и WO 07/027819. Содержание данных публикаций, в частности в отношении способа получения композиции, содержащей белки-носители, включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
Как правило, для получения композиций наночастиц паклитаксела, описанных в настоящей заявке, паклитаксел, растворяют в органическом растворителе. Подходящие органические растворители включают, например, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорированные растворители и другие растворители, известные в данной области техники. Например, органический растворитель может представлять собой метиленхлорид/этанол, хлороформ/этанол или хлороформ/трет-бутанол (например, с соотношением приблизительно любым одним из 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 или 9:1 или соотношением приблизительно любым одним из 3:7, 5:7, 4:6, 5:5, 6:5, 8:5, 9:5, 9,5:5, 5:3, 7:3, 6:4 или 9,5:0,5). Альбумин (такой как рекомбинантный альбумин, например, рекомбинантный альбумин Novozyme или рекомбинантный альбумин Intrivia, раскрытый в настоящем описании) растворяют в воде и объединяют с раствором паклитаксела. Смесь подвергают гомогенизации под высоким давлением (например, с использованием Avestin, APV Gaulin, Микрофлюидизатора™, такого как Микрофлюидизатор™ Processor M-110EH от Microfluidics, Stansted или гомогенизатора Ultra Turrax). Эмульсия может циклически проходить через гомогенизатор высокого давления в течение от приблизительно 2 до приблизительно 100 циклов, например, от приблизительно 5 до приблизительно 50 циклов или от приблизительно 8 до приблизительно 20 циклов (например, приблизительно любой один из 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 циклов). Органический растворитель может быть удален с помощью использующего испарение подходящего оборудования, известного для этой цели, включая, но не ограничиваясь ими, роторные испарители, испарители с падающей пленкой, испарители с распределяемой пленкой, распылительные сушилки и подобные, которые могут работать в периодическом режиме или в непрерывном режиме. Растворитель может быть удален при пониженном давлении (таком как приблизительно любое одно из 25 мм рт.ст., 30 мм рт.ст., 40 мм рт.ст., 50 мм рт.ст., 100 мм рт.ст., 200 мм рт.ст. или 300 мм рт.ст.). Количество времени, используемое для удаления растворителя при пониженном давлении, может быть скорректировано на основе объема состава. Например, для состава, полученного в масштабе 300 мл, растворитель может быть удален при от приблизительно 1 до приблизительно 300 мм рт.ст. (например, приблизительно любое одно из 5-100 мм рт.ст., 10-50 мм рт.ст., 20-40 мм рт.ст. или 25 мм рт.ст.) в течение от приблизительно 5 до приблизительно 60 минут (например, приблизительно любое одно из 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 16, 18, 20, 25 или 30 минут). Полученную дисперсию могут дополнительно лиофилизировать.
При необходимости дополнительный раствор альбумина может быть добавлен к дисперсии для регулирования соотношения альбумина и паклитаксела или регулирования концентрации паклитаксела в дисперсии. Например, раствор альбумина (например, 25% масс./об.) может быть добавлен для регулирования соотношения альбумина и паклитаксела до приблизительно любого одного из 18:1, 15:1 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7,5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1 или 3:1. В другом примере раствор альбумина (например, 25% масс./об.) или другой раствор добавляют для регулирования концентрации паклитаксела в дисперсии до любой одной из 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл. Дисперсию могут последовательно отфильтровать через несколько фильтров, таких как комбинация фильтров 1,2 мкм и 0,8/0,2 мкм; комбинация фильтров 1,2 мкм, 0,8 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм; или комбинация любых других фильтров, известных в данной области техники. Полученную дисперсию могут дополнительно лиофилизировать. Композиции наночастиц могут быть получены с использованием периодического процесса или непрерывного процесса (например, производство композиции в крупном масштабе).
При необходимости второй препарат (например, одно или более соединений, пригодных для лечения рака), противомикробный агент, сахар и/или стабилизирующий агент также может быть включен в композицию. Например, данный дополнительный агент или может быть смешан с паклитакселом и/или альбумином при получении композиции наночастиц паклитаксела, или может быть добавлен после того, как получена композиция наночастиц паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления агент смешивают с композицией наночастиц паклитаксела до лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления агент добавляют к лиофилизированной композиции наночастиц паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления, когда добавление агента изменяет рН композиции, рН в композиции обычно (но не обязательно) устанавливают до желаемого рН. Примерные значения рН композиций включают, например, в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 8,5. В некоторых вариантах осуществления рН композиции устанавливают до не менее приблизительно 6, включая, например, не менее чем любое одно из приблизительно 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8).
Способы лечения заболеваний
Композиции наночастиц настоящего изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией или гиперпролиферацией, таких как раковые заболевания.
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью способов, описанных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, рак молочной железы (такой как метастатический рак молочной железы), рак легких (такой как немелкоклеточный рак легких), рак поджелудочной железы (такой как метастатический рак поджелудочной железы или местнораспространенный неоперабельный рак поджелудочной железы), множественную миелому, почечно-клеточную карциному, рак предстательной железы, меланому (такую как метастатическая меланома), рак толстой кишки, колоректальный рак, рак яичников, рак печени, рак почек и рак желудка. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы после неэффективности комбинированной химиотерапии метастатического заболевания или рецидива в течение 6 месяцев адъювантной химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления предшествующая терапия включает лечение антрациклином.
Раковые заболевания, которые лечат с помощью композиций, описанных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью композиций, описанных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, плоскоклеточный рак, рак легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, включая плоскоклеточный НМРЛ), рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта или желудка (включая опухоль желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы (такой как рак поджелудочной железы на поздней стадии), глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени (такой как гепатоцеллюлярная карцинома), рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, меланому, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, почечный или ренальный рак, рак печени, рак предстательной железы (такой как рак предстательной железы на поздней стадии), рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак прямой кишки, саркому мягких тканей, саркому Капоши, B-клеточную лимфому (включая слабо выраженную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ), мелкоклеточную лимфоцитарную (МЛ) НХЛ, умеренно выраженную/фолликулярную НХЛ, умеренно выраженную диффузную НХЛ, высокозлокачественную иммунобластную НХЛ, высокозлокачественную лимфобластную НХЛ, высокозлокачественную мелкоклеточную с нерассеченными ядрами НХЛ, массивную НХЛ, лимфому из клеток зоны мантии, СПИД-ассоциированную лимфому и макроглобулинемию Вальденстрема), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), миелому, лейкоз ворсистых клеток, хронический миелоцитарный лейкоз и посттрансплантационное лимфопролиферативное нарушение (ПТЛН), также как патологическую пролиферацию сосудов, связанную с факоматозами, отек (такой как связанный с опухолями головного мозга) и синдром Мейгса. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают способ лечения метастатического рака (другими словами, рака, который имеет метастазы от первичной опухоли). В некоторых вариантах осуществления обеспечивают способ снижения клеточной пролиферации и/или клеточной миграции. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают способ лечения гиперплазии, например, гиперплазии в сердечно-сосудистой системе, которая может привести к рестенозу или гиперплазии, которая может привести к артериальной или венозной гипертензии.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают способы лечения рака на поздней стадии(ях). В некоторых вариантах осуществления обеспечивают способы лечения рака молочной железы (который может быть HER2-положительным или HER2-отрицательным), включая, например, рак молочной железы на поздней стадии, рак молочной железы на стадии IV, местнораспространенный рак молочной железы и метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак легких, включая, например, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ, такой как НМРЛ на поздней стадии), мелкоклеточный рак легких (МРЛ, такой как МРЛ на поздней стадии) и солидную злокачественную опухоль легких на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак яичников, рак головы и шеи, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, меланому (включая метастатическую меланому), колоректальный рак, рак поджелудочной железы и солидные опухоли (такие как солидные опухоли на поздней стадии). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой любой из (и в некоторых вариантах осуществления выбранный из группы, состоящей из) рака молочной железы, колоректального рака, рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легких, неходжкинской лимфомы (НХЛ), почечно-клеточного рака, рака простаты, рака печени, рака поджелудочной железы, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, карциноидной опухоли, рака головы и шеи, меланомы, рака яичника, мезотелиомы, глиомы, глиобластомы, нейробластомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой солидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления рак, который лечат, представляет собой рак молочной железы, такой как метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак, который лечат, представляет собой рак легких, такой как немелкоклеточный рак легких, включая немелкоклеточный рак легких на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления рак, который лечат, представляет собой рак поджелудочной железы, такой как рак поджелудочной железы на ранней стадии или на поздней стадии или метастатический рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак, который лечат, представляет собой меланому, такую как меланома на стадии III или IV.
В некоторых вариантах осуществления объект, подлежащий лечению пролиферативного заболевания, был идентифицирован как имеющий одно или более из описанных в настоящей заявке состояний. Идентификация состояний, как описано в настоящей заявке, квалифицированным врачом является стандартной в данной области техники (например, с помощью анализов крови, результатов рентгенологических исследований, КТ-сканирования, эндоскопии, биопсии, ангиографии, КТ-ангиографии и т.д.) и также может заподозрена объектом или другими, например, из-за роста опухоли, кровоизлияния, образования язвы, боли, увеличенных лимфоузлов, кашля, желтухи, опухания, потери веса, кахексии, потоотделения, анемии, паранеопластических синдромов, тромбоза и подобного. В некоторых вариантах осуществления объект был идентифицирован как восприимчивый к одному или более из состояний, как описано в настоящей заявке. Восприимчивость объекта может быть основана на любом одном или более из ряда факторов риска и/или диагностических подходов, принимаемых во внимание специалистом в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, генетическое профилирование, семейный анамнез, медицинский анамнез (например, проявление родственных состояний), образ жизни или привычки.
В некоторых вариантах осуществления способы и/или композиции, используемые в настоящей заявке, снижают тяжесть одного или более симптомов, связанных с пролиферативным заболеванием (например, раком), по меньшей мере, приблизительно на любое одно из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующим симптомом у того же объекта до лечения или по сравнению с соответствующим симптомом у других объектов, не получающих способы и/или композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция), описанная в настоящей заявке, используется в комбинации с другим способом введения или лечения.
Дозирование и способ введения
Количество фармацевтической композиции, вводимой объекту (такому как человек) может изменяться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и от конкретного типа рецидивирующего рака, который лечат. Количество должно быть достаточным для получения желаемого положительного эффекта. Например, в некоторых вариантах осуществления количество композиции является эффективным, чтобы привести к объективному ответу (такому как частичный ответ или полный ответ). В некоторых вариантах осуществления количество композиции наночастиц является достаточным, чтобы привести к полному ответу у объекта. В некоторых вариантах осуществления количество композиции наночастиц является достаточным, чтобы привести к частичному ответу у объекта. В некоторых вариантах осуществления количество композиции, вводимой отдельно, является достаточным для получения общего процента пациентов с объективным ответом более чем приблизительно любой один из 40%, 50%, 60% или 64% среди группы объектов, получавших композиции. Ответы объекта на лечение способами, описанными в настоящей заявке, могут быть определены, например, на основе уровня RECIST или СА-125. Например, при использовании СА-125 полный ответ может быть определен как возвращение к нормальному значению диапазона, по меньшей мере, через 28 дней от значения предварительного лечения. Частичный ответ может быть определен как устойчивое более 50% сокращение от значения предварительного лечения.
В некоторых вариантах осуществления количество композиции наночастиц является достаточным для продления выживаемости объекта без прогрессирования заболевания (например, как измерено с помощью изменений RECIST или СА-125). В некоторых вариантах осуществления количество композиции наночастиц является достаточным для продления общей выживаемости объекта. В некоторых вариантах осуществления количество композиции является достаточным для получения клинического результата более чем приблизительно любой один из 50%, 60%, 70% или 77% среди группы объектов, получавших композиции.
В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела в композиции является ниже уровня, который вызывает токсическое воздействие (т.е. воздействие выше клинически приемлемого уровня токсичности), или находится на уровне, где потенциальный побочный эффект может быть контролируемым или допустимым при введении композиции объекту. В некоторых вариантах осуществления количество композиции приближается к максимально переносимой дозе (МПД) композиции после того же режима дозирования. В некоторых вариантах осуществления количество композиции представляет собой более чем приблизительно любое одно из 80%, 90%, 95% или 98% МПД.
В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела и/или композиции представляет собой количество, достаточное для сокращения размера опухоли, сокращения количества раковых клеток или сокращения скорости роста опухоли, по меньшей мере, приблизительно на любое одно из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующим размером опухоли, количеством раковых клеток или скоростью роста опухоли у того же объекта перед лечением или по сравнению с соответствующей активностью у других объектов, не получающих лечения. Стандартные способы могут быть использованы для измерения величины данного эффекта, такие как анализы in vitro с очищенным ферментом, клеточные анализы, животные модели или исследования на человеке.
В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела в композиции включено в любой один из следующих диапазонов: от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 15 до приблизительно 20 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 25 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг, от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 450 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела в композиции (например, единичной лекарственной форме) находится в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг, таком как от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг или от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления концентрация паклитаксела в композиции является разбавленной (приблизительно 0,1 мг/мл) или концентрированной (приблизительно 100 мг/мл), включая, например, любую одну из от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация паклитаксела представляет собой, по меньшей мере, приблизительно любую одну из 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл , 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Примерные дозы паклитаксела в композиции наночастиц включают, но не ограничиваются ими, приблизительно любую одну из 25 мг/м, 30 мг/м, 50 мг/м, 60 мг/м, 75 мг/м, 80 мг/м, 90 мг/м, 100 мг/м, 120 мг/м, 160 мг/м, 175 мг/м, 180 мг/м, 200 мг/м, 210 мг/м, 220 мг/м, 250 мг/м, 260 мг/м, 300 мг/м, 350 мг/м, 400 мг/м, 500 мг/м, 540 мг/м, 750 мг/м, 1000 мг/м или 1080 мг/м паклитаксела. В различных вариантах осуществления композиция содержит менее чем приблизительно любую одну из 350 мг/м, 300 мг/м, 250 мг/м, 200 мг/м, 150 мг/м, 120 мг/м, 100 мг/м, 90 мг/м, 50 мг/м или 30 мг/м паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления количество паклитаксела для введения представляет собой менее чем приблизительно любое одно из 25 мг/м, 22 мг/м, 20 мг/м, 18 мг/м, 15 мг/м, 14 мг/м, 13 мг/м, 12 мг/м, 11 мг/м, 10 мг/м, 9 мг/м, 8 мг/м, 7 мг/м, 6 мг/м, 5 мг/м, 4 мг/м, 3 мг/м, 2 мг/м или 1 мг/м. В некоторых вариантах осуществления доза паклитаксела в композиции включена в любой один из следующих диапазонов: от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/м, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг/м, от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/м, от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг/м, от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг/м, от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг/м, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/м, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг/м, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг/м, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг/м, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг/м, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг/м, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг/м, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг/м или от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг/м. Предпочтительно, доза паклитаксела в композиции представляет собой от приблизительно 5 до приблизительно 300 мг/м, в частности, от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг/м, приблизительно 120 мг/м, приблизительно 130 мг/м или приблизительно 140 мг/м. В некоторых вариантах осуществления наночастицы, содержащие паклитаксел, не вводят в дозе 300 мг/м или 900 мг/м.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеупомянутых аспектов доза паклитаксела в композиции включает, по меньшей мере, приблизительно любую одну из 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг или 20 мг/кг. В различных вариациях доза паклитаксела в композиции включает менее чем приблизительно любую одну из 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг, 2 мг/кг, 1,5 мг/кг, или 1 мг/кг паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления доза паклитаксела в композиции включает менее чем приблизительно любую одну из 500 мкг/кг, 350 мкг/кг, 300 мкг/кг, 250 мкг/кг, 200 мкг/кг, 150 мкг/кг, 100 мкг/кг, 50 мкг/кг, 25 мкг/кг, 20 мкг/кг, 10 мкг/кг, 7,5 мкг/кг, 6,5 мкг/кг, 5 мкг/кг, 3,5 мкг/кг, 2,5 мкг/кг, 2 мкг/кг, 1,5 мкг/кг, 1 мкг/кг или 0,5 мкг/кг паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления наночастицы, содержащие паклитаксел, не вводят в дозе 60 мг/кг или 90 мг/кг.
Примерная частота дозирования включает, но не ограничивается ими, любую одну из еженедельно без перерыва; еженедельно, три из четырех недель; один раз в три недели; один раз в две недели; еженедельно, две из трех недель. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят приблизительно один раз в 2 недели, один раз в 3 недели, один раз в 4 недели, один раз в 6 недель или один раз в 8 недель. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по меньшей мере, приблизительно любой один из 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x или 7x (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждым введением представляют собой менее чем приблизительно любой один из 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяца, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждым введением представляют собой более чем приблизительно любой один из 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления не существует никакого перерыва в режиме дозирования. В некоторых вариантах осуществления интервал между каждым введением представляет собой не более чем приблизительно неделя.
2
2
2
2
2
2
Введение композиции может продолжаться в течение длительного периода времени, такого как от приблизительно одного месяца до приблизительно семи лет. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение периода, по меньшей мере, приблизительно любого одного из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяцев. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение периода, по меньшей мере, один месяц, в котором интервал между каждым введением представляет собой не более чем приблизительно неделя и в котором доза паклитаксела при каждом введении представляет собой от приблизительно 0,25 мг/м до приблизительно 75 мг/м, такая от приблизительно 0,25 мг/м до приблизительно 25 мг/м или от приблизительно 25 мг/м до приблизительно 50 мг/м.
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления дозировка паклитаксела в композиции наночастиц может находиться в диапазоне 5-400 мг/м при введении в режиме 3 недель или 5-250 мг/м при введении в режиме один раз в неделю. Например, количество паклитаксела представляет собой от приблизительно 60 до приблизительно 300 мг/м (например, приблизительно 260 мг/м).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Другие примерные режимы дозирования для введения композиции наночастиц включают, но не ограничиваются ими, любой один из 100 мг/м, еженедельно, без перерыва; 75 мг/м еженедельно, 3 из четырех недель; 100 мг/м, еженедельно, 3 из 4-х недель; 125 мг/м, еженедельно, 3 из 4-х недель; 125 мг/м, еженедельно, 2 из 3-х недель; 130 мг/м, еженедельно, без перерыва; 175 мг/м, один раз в 2 недели; 260 мг/м, один раз в 2 недели; 260 мг/м, один раз в 3 недели; 180-300 мг/м, один раз в три недели; 60-175 мг/м, еженедельно, без перерыва; 20-150 мг/м дважды в неделю; и 150-250 мг/м дважды в неделю. Частота дозирования композиции может быть скорректирована в течение курса лечения на усмотрение лечащего врача.
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 260 мг/м каждые три недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 220 мг/м каждые три недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 180 мг/м каждые три недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 200 мг/м каждые три недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 130 мг/м каждые три недели.
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 150 мг/м в дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 125 мг/м в дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 100 мг/м в дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 75 мг/м в дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (например, внутривенно) при 50 мг/м в дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели.
Композиции, описанные в настоящей заявке, предусматривают инфузию композиции объекту в течение времени инфузии, которое представляет собой менее чем приблизительно 24 часа. Например, в некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение периода инфузии менее чем приблизительно любой один из 24 часов, 12 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 2 часов, 1 часа, 30 минут, 20 минут или 10 минут. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение периода инфузии приблизительно 30 минут. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение периода инфузии от приблизительно 30 минут до приблизительно 40 минут.
В некоторых вариантах осуществления настоящая заявка обеспечивает способ лечения рака у объекта с помощью парентерального введения объекту (например, человеку) эффективного количества композиции (такой как фармацевтическая композиция), описанной в настоящей заявке. Настоящая заявка также обеспечивает способ лечения рака у объекта с помощью внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, подкожного, ингаляционного, перорального, внутрибрюшинного, назального или эндотрахеального введения объекту (например, человеку) эффективного количества композиции наночастиц паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления путь введения представляет собой внутрибрюшинный. В некоторых вариантах осуществления путь введения представляет собой внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный или подкожный. В различных вариациях от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг, например, от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг паклитаксела вводят за одну дозу. В некоторых вариантах осуществления паклитаксел представляет собой единственный фармацевтически активный агент для лечения рака, который содержится в композиции.
Любую из композиций, описанных в настоящей заявке, могут вводить объекту (например, человеку) с помощью различных путей, включая, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, пероральный, ингаляционный, внутрипузырный, внутримышечный, эндотрахеальный, подкожный, интраокулярный, интратекальный, трансмукозальный, трансдермальный, внутриопухолевый, прямой впрыск в стенку кровеносного сосуда, внутричерепной или внутриполостной. В некоторых вариантах осуществления может быть использован состав композиции с замедленным непрерывным высвобождением. В одном варианте, описанном в настоящей заявке, наночастицы (такие как наночастицы альбумина) соединений изобретения могут быть введены с помощью любого приемлемого пути, включая, но не ограничиваясь ими, перорально, внутримышечно, трансдермально, внутривенно, через ингалятор или другие системы подачи воздуха и подобные.
В некоторых вариантах осуществления содержащие лекарственное средство композиции наночастиц могут вводить со вторым терапевтическим соединением и/или вторым препаратом. Частота дозирования композиции и второго соединения может быть скорректирована в течение курса лечения на усмотрение лечащего врача. В некоторых вариантах осуществления первый и второй препараты вводят одновременно, последовательно или параллельно. При раздельном введении композиция наночастиц и второе соединение могут вводить с различной частотой или интервалами дозирования. Например, композиция может быть введена раз в неделю, в то время как второе соединение может быть введено более или менее часто. В некоторых вариантах осуществления могут использовать состав содержащих паклитаксел наночастиц с замедленным непрерывным высвобождением и/или второе соединение. Различные составы и устройства для достижения замедленного высвобождения известны в данной области техники. Могут использовать комбинацию конфигураций введения, описанных в настоящей заявке.
Режимы метрономной терапии
Настоящее изобретение также обеспечивает режимы метрономной терапии для любого из способов лечения и способов введения, описанных в настоящей заявке. Примерные режимы метрономной терапии и варианты для использования режимов метрономной терапии описаны ниже и раскрыты в U.S.S.N. 11/359286, поданной 2/21/2006, опубликованной как США публ. №2006/0263434 (такая как описанная в пунктах от [0138] до [0157] в ней), которая включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц вводят в течение периода, по меньшей мере, одного месяца, в котором интервал между каждым введением представляет собой не более чем приблизительно неделя и в котором доза паклитаксела при каждом введении представляет собой от приблизительно 0,25% до приблизительно 25% его максимально переносимой дозы после традиционного режима дозирования. В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц вводят в течение периода, по меньшей мере, двух месяцев, в котором интервал между каждым введением представляет собой не более чем приблизительно неделя и в котором доза паклитаксела при каждом введении представляет собой от приблизительно 1% до приблизительно 20% его максимально переносимой дозы после традиционного режима дозирования. В некоторых вариантах осуществления доза паклитаксела за одно введение представляет собой менее чем приблизительно любая одна из 25%, 24%, 23%, 22%, 20%, 18%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1% максимально переносимой дозы. В некоторых вариантах осуществления любую композицию наночастиц вводят, по меньшей мере, приблизительно любой один из 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x или 7x (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждым введением представляют собой менее чем приблизительно любой один из 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяца, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждым введением представляют собой более чем приблизительно любой один из 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят в течение периода, по меньшей мере, приблизительно любого одного из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяцев.
Примерные варианты осуществления
Настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает композицию (такую как фармацевтическая композиция), содержащую наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, в которой не более чем приблизительно 2,4% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде полимеров.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде мономеров.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 92% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде мономеров.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеют свободную тиольную группу.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 60% мономерных альбуминов в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеют заблокированную тиольную группу.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 10% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде димеров.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 3% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) находится в виде олигомеров.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) по существу не содержит альбумин, не имеющий С-концевой Leu, и альбумин, не имеющий N-концевой Asp-Ala.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеет профиль гликозилирования, который отличается от профиля нативного альбумина, полученного от человека.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления альбумин в композиции (такой как фармацевтическая композиция) не имеет гликозилирования.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) по существу не содержит жирных кислот.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) по существу не содержит каприлат.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) по существу не содержит триптофан.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) по существу не содержит компонент крови.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) по существу не содержит вирус и прион.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 0,5% 7-эпипаклитаксела образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 0,7% 7-эпипаклитаксела образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 0,45% общего количества примесей образовывались при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 0,65% общего количества примесей образовывались при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 1% дополнительных полимеров альбумина образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно двух недель.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 1% дополнительных полимеров альбумина образуется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°C в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 10% мономеров альбумина теряется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°С в течение приблизительно двух недель.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления не более чем приблизительно 20% мономеров альбумина теряется при хранении композиции (такой как фармацевтическая композиция) при 55°С в течение приблизительно 1 месяца.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% общего альбумина в композиции (такой как фармацевтическая композиция) не связано с наночастицами.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления наночастицы в композиции (такой как фармацевтическая композиция) по существу не содержат полимерную основную матрицу.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления наночастицы в композиции (такой как фармацевтическая композиция) имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции (такой как фармацевтическая композиция) представляет собой от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления массовое соотношение альбумина и паклитаксела в композиции (такой как фармацевтическая композиция) представляет собой от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:1.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) дополнительно содержит сахарозу.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) не содержит сахарозу.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) дополнительно содержит эдетат.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления композиция (такая как фармацевтическая композиция) не содержит эдетат.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления альбумин представляет собой человеческий альбумин.
Настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает промышленную партию композиции (такой как фармацевтическая композиция) в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления.
Настоящая заявка в некоторых вариантах осуществления обеспечивает способ лечения заболевания у объекта, включающий введение объекту эффективного количества композиции (такой как фармацевтическая композиция) в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления заболевание представляет собой рак.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с (или применительно к) любым из вышеприведенных вариантов осуществления объект является человеком.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
В данном примере показано получение композиций наночастиц паклитаксела/альбумина с использованием рекомбинантного человеческого альбумина (рЧА) от Novozyme и человеческого сывороточного альбумина от Baxter (ЧСА).
Для получения наночастиц паклитаксела/альбумина 1,6 мл органической фазы (90:10 CHCl3/EtOH (об./об.)), содержащей 200 мг/мл паклитаксела, добавляли в 28,4 мл водной фазы альбумина (52 мг/мл). Смесь предварительно гомогенизировали с помощью Silverson в течение 5 минут при 5500 об/мин и затем переносили в гомогенизатор высокого давления (Avestin). Гомогенизацию проводили при 18000-20000 фунт/кв. дюйм, в то время как рециркулируя эмульсию в течение 12 проходов. Полученную систему переносили в роторный испаритель и органические растворители удаляли при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) в течение 10-15 минут. Полученную суспензию анализировали для определения содержания альбумина, размера частиц и 72 часов допустимого времени хранения. Затем суспензию отфильтровывали через стерильные фильтры, заполняли в 10 мл флакон (3 мл/флакон) и лиофилизировали. Содержание альбумина, распределение альбумина и размер частиц анализировали до и после фильтрования и после лиофилизации.
Составы, полученные с рЧА и ЧСА, имели подобные размеры нефильтрованных и фильтрованных частиц приблизительно 140 нм. Оба состава были стабильными в течение 72 часов во время процесса хранения. Оба состава фильтровали приемлемо и восстанавливали до одинакового размера частиц. Восстановленные суспензии обоих составов были стабильными.
Авторы наблюдали, однако, различие в профиле полимера/олигомера/мономера альбумина между составами, полученными с рЧА и ЧСА. Профиль альбумина композиций наночастиц анализировали на эксклюзионной хроматографии. Условия для эксклюзионной ВЭЖХ представлены ниже:
А. Колонка: TOSOH TSKgel G3000 SWXL, 7,8 × 300 мм, 5 мкм или эквивалент
В. Предколонка: TOSOH TSKgel Guard SWXL 6,0 × 40 мм, 7 мкм или эквивалент
С. Температура автоматического дозатора: температура окружающей среды
D. Температура колонки: температура окружающей среды
Е. Детектор длины волны: 280 нм
F. Скорость потока: 1,0 мл/мин
G. Объем вводимой пробы: 50 мкл
H. Растворитель для промывки иглы: вода
I. Время хроматографирования: 22 минуты
Результаты анализа представлены в Таблице 1.
Пример 2
В данном примере показано получение композиций паклитаксела/альбумина с использованием рекомбинантного человеческого альбумина от Intrivia (рЧСА) и человеческого сывороточного альбумина от Baxter (ЧСА).
Для получения наночастиц паклитаксела/альбумина 1,6 мл органической фазы (90:10 CHCl3/EtOH (об./об.)) добавляли в 28,4 мл водной фазы альбумина (52 мг/мл). Смесь предварительно гомогенизировали с помощью Silverson в течение 5 минут при 5500 об/мин и затем переносили в гомогенизатор высокого давления (Avestin). Гомогенизацию проводили при 18000-20000 фунт/кв. дюйм, в то время как рециркулируя эмульсию в течение 12 проходов. Полученную систему переносили в роторный испаритель и органические растворители быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) в течение 10-15 минут. Полученную суспензию анализировали для определения содержания альбумина, размера частиц и 72 часов допустимого времени хранения. Затем суспензию отфильтровывали через 1,2, 0,8, 0,45 и 0,22 мкм шприцевые фильтры, заполняли в 10 мл флакон (3 мл/флакон) и лиофилизировали. Содержание альбумина, распределение альбумина и размер частиц анализировали до и после фильтрования и после лиофилизации.
Составы, полученные с ЧСА, имели размер нефильтрованных частиц 156 нм, тогда как сравнимые составы, полученные с рЧСА, имели размер нефильтрованных частиц 173 нм. Оба состава проявляли стабильные размеры частиц более 72 часов во время процесса хранения. Оба состава фильтровали сравнительно. Восстановление паклитаксела фильтрования составляло приблизительно 70% в обоих случаях. Оба состава восстанавливали до одинакового размера частиц до лиофилизации, и восстановленные суспензии обоих составов были стабильными.
Авторы наблюдали различие в профиле полимера/олигомера/мономера альбумина между составами, полученными с рЧА и ЧСА. Проводили способы эксклюзионной хроматографии, как показано в Примере 1. Результаты анализа представлены в Таблице 2.
Пример 3
В данном примере дополнительно показан анализ различных составов наночастиц. Различные составы, используемые в данном примере, представлены в Таблице 3. рЧА относится к рекомбинантному альбумину, полученному от Novozyme. ЧА относится к человеческому сывороточному альбумину от Grifols. Данные составы были получены с использованием одинаковых способов гомогенизации под высоким давлением, описанных в Примерах 1 и 2.
Таблица 3Составы NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА
Целевая композиция
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ(рЧА)
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ(ЧА)
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFI
Паклитаксел
100 мг/флакон
Человеческий альбумин(ЧА)
800 мг/флакон
Рекомбинантный ЧА
ЧА
Рекомбинантный ЧА
ЧА
Сахароза
н.д.
н.д.
450 мг/флакон
ЭДТА
н.д.
н.д.
1 мг/флакон
Профили мономера/полимера альбумина различных составов наночастиц паклитаксела/альбумина анализировали с помощью эксклюзионной хроматографии (ВЭЖХ). Условия для эксклюзионной ВЭЖХ представлены ниже:
А. Колонка (Предколонка): TOSOH BioScience, LLC Guard SWxL, 6,0 мм × 40 мм, 7 мкм
В. Температура колонки: температура окружающей среды
С. Колонка: TOSOH BioScience, LLC TSKgel G3000SWxL, 7,8 мм × 300 мм, 5 мкм
D. Детектор длины волны: 228 нм
Е. Скорость потока: 1,0 мл/мин
F. Объем вводимой пробы 10 мкл
G. Растворитель для промывки иглы: вода
H. Время хроматографирования: 60 мин (20 мин или менее для стандартного препарата 1, 2 и 3 и подтверждение стандартного препарата, если не обнаружено интерференции в базовой линий)
В Таблице 4 представлены профили альбумина.
Таблица 4Сравнение изомеров альбумина для составов NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА, содержащих рекомбинантный человеческий альбумин или человеческий альбумин.
Составы
Изомеры альбумина (% раствора)
Мономер
Димер
Олигомер
Полимер
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ (рЧА)
87
9
4
0
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ (ЧА)
85
8
2
4,70
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
87
9
4
0
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NF1
86
8
2
4,27
Было проанализировано общее количество примесей и 7-эпипаклитаксела, образованное во время хранения. Результаты представлены в Таблице 5.
Таблица 5Сравнение примесей паклитаксела для составов NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА, содержащих рекомбинантный человеческий альбумин или человеческий альбумин.
Время хранения при55°C
Составы
Примеси паклитаксела (% раствора)
7-Эпипаклитаксел
Общее количество примесей
0-время
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ (рЧА)
0,09
0,29
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ(ЧА)
0,11
0,32
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
0,08
0,28
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NF1
0,19
0,35
Таблица 5 (продолжение)
Время хранения при55°C
Составы
Примеси паклитаксела(% раствора)
7-Эпипаклитаксел
Общее количество примесей
2 недели
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ (рЧА)
0,51
0,71
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ(ЧА)
0,68
0,92
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
0,36
0,56
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NF1
0,53
0,68
1 месяц
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ (рЧА)
0,71
0,92
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ(ЧА)
0,82
1,01
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
0,51
0,72
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NF1
0,73
0,93
Пример 5
В данном эксперименте авторы оценили влияние соотношений альбумина/паклитаксела (масс./масс.) на профили альбумина, размер частиц и время восстановления в композициях наночастиц паклитаксела/альбумина, полученных с использованием 20% человеческого сывороточного альбумина от Grifols (NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ) и 20% рекомбинантного человеческого альбумина от Novozyme (NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ), как описано в Примере 5. Составы наночастиц паклитаксела/альбумина получали в соответствии со способами, описанными в Примерах 1 и 2. Окончательные соотношения альбумина/паклитаксела были скорректированы с помощью регулирования количества общего альбумина, добавленного в состав.
Были проанализированы профили альбумина составов паклитаксела/альбумина, имеющих соотношения альбумина/паклитаксела 4:1, 5:1, 6:1 и 8:1. Результаты представлены в Таблице 6.
Таблица 6Сравнение соотношений изомеров альбумина для составов NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА, содержащих различный человеческий альбумин, и паклитаксела.
Соотношение альбумина и паклитаксела
Изомеры альбумина (% раствора)
Мономер
Димер
Неназванный Олигомер
Полимер
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
4:1
78
74
15
20
3
6
4,34
0
5:1
79
79
13
16
3
5
4,50
0
6:1
81
82
11
13
3
5
4,56
0
8:1
83
86
9
10
2
4
4,66
0
Было проанализировано общее количество примесей и 7-эпипаклитаксела, образованное во время хранения. Результаты представлены в Таблице 7.
Таблица 7Сравнение соотношений примесей паклитаксела для составов NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА, содержащих различный человеческий альбумин, и паклитаксела.
Время хранения при55°C
Соотношение альбумина и паклитаксела
Примеси паклитаксела (% раствора)
7-Эпипаклитаксел
Общее количество примесей
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
0-время
4:1
0,09
0,06
0,32
0,23
5:1
0,10
0,06
0,27
0,19
6:1
0,09
0,06
0,26
0,19
8:1
0,11
0,06
0,33
0,24
2 недели
4:1
0,60
0,30
0,80
0,43
5:1
0,65
0,33
0,86
0,46
6:1
0,60
0,35
0,80
0,48
8:1
0,64
0,42
0,78
0,55
Время хранения при55°C
Соотношение альбумина и паклитаксела
Примеси паклитаксела (% раствора)
7-Эпипаклитаксел
Общее количество примесей
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
1 месяц
4:1
0,84
н.д.
1,05
н.д.
5:1
0,87
н.д.
1,13
н.д.
6:1
0,82
н.д.
1,03
н.д.
8:1
0,83
н.д.
1,04
н.д.
Время восстановления анализируют для различных составов, и результаты представлены в Таблице 8.
Таблица 8Сравнение соотношений времени восстановления для составов NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА, содержащих различный человеческий альбумин, и паклитаксела.
Время хранения при55°C
Соотношение альбумина и паклитаксела
Время восстановления (Мин:Сек)
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
0-время
4:1
5:00
0:25
5:1
5:00
0:44
6:1
5:07
0:52
8:1
5:26
2:23
2 недели
4:1
5:20
0:33
5:1
5:37
0:42
6:1
5:22
0:51
8:1
7:10
3:10
1 месяц
4:1
5:11
н.д.
5:1
5:21
н.д.
6:1
5:30
н.д.
8:1
5:54
н.д.
Размеры частиц были проанализированы для различных составов, и результаты представлены в Таблице 9.
Таблица 9Сравнение соотношений размера частиц для составов NAB-ПАКЛИТАКСЕЛА, содержащих различный человеческий альбумин, и паклитаксела.
Время хранения при55°C
Соотношение альбумина и паклитаксела
Размер частиц (нм)
Средний размер
<5%
<95%
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ
NAB-ПАКЛИТАКСЕЛ-NFZ
0-время
4:1
119
121
76
78
173
172
5:1
117
119
75
77
170
169
6:1
120
120
78
78
175
171
8:1
115
120
75
78
165
170
2 недели
4:1
125
118
80
77
179
169
5:1
123
116
80
74
176
167
6:1
126
118
82
77
178
170
8:1
121
116
79
72
171
168
1 месяц
4:1
125
н.д.
79
н.д.
183
н.д.
5:1
124
н.д.
79
н.д.
177
н.д.
6:1
122
н.д.
79
н.д.
175
н.д.
8:1
120
н.д.
78
н.д.
171
н.д.
Хотя вышеизложенное изобретение было описано довольно подробно посредством иллюстрации и примера в целях ясности понимания, специалисту в данной области техники очевидно, что определенные незначительные изменения и модификации будут применяться на практике. Таким образом, описание и примеры не должны быть истолкованы как ограничение объема, описанного в настоящей заявке.