Этанэрцепт в лечении АА-амилоидоза при ювенильном ревматоидном артрите

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ

ЭТАНЭРЦЕПТ В ЛЕЧЕНИИ АА-АМИЛОИДОЗА ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ ИДИОПАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ

X. Михельс Детская ревматологическая клиника Гармиш-Партенкирхен, ФРГ

Резюме -

Цель. Изучить действие этанэрцепта - антагониста образования сывороточного амилоида А в лечении амилоидоза АА при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА).

Материал и методы. Начиная с 2000 г. все пациенты Детской ревматологической клиники Гар-миш-Партенкирхен с амилоидозом АА лечились этанэрцептом. Предварительными параметрами оценки эффективности лечения служили С-реактивный белок, степень протеинурии и сывороточный креатинин.

Результаты. В исследование были включены 11 пациентов с РФ-негативным ЮИА: 6 мальчиков, 5 девочек. Катамнез после назначения этанэрцепта составил 1,9 + 1,01 лет. 8 детей имели системный, 2 - олигоартикулярный и I полиартикулярный РФ-негативный дебют заболевания. До начала исследования у всех пациентов отмечалось повышение уровня СРВ (1,03-8,29 мг/дл, среднее 4,53 мг/дл); у 8 из 11 - выраженная протеинурия (364-7400 мг/24 часа, в среднем 1186 мг/24 часа); 2 из II имели повышенный уровень сывороточного креатинина. На фоне лечения этанэрцептом уровень СРВ нормализовался у 2-х и значимо снизился еще у 4-х пациентов. Протеинурия уменьшилась у 4-х из 8 детей. Значимого влияния на уровень креатинина отмечено не было. У одной девушки, не имевшей улучшения на фоне лечения этанэрцептом, отмечена нормализация СРВ и снижение протеинурии после замены препарата на инфлик-симаб.

Выводы. Почти у 2/3 из 11 пациентов с ЮИА и АА-амилоидозом отмечен положительный эффект лечения этанэрцептом. В случае нормального уровня креатинина и отсутствия протеинурии в начале лечения этанэрцепт может быть наиболее предпочтительным препаратом. При не-эффективностии этанэрцепта, целесообразно использовать другой агент, блокирующий фактор некроза опухоли-а (ФНОа), например инфликсимаб. Необходимо расширение объемов и сроков исследования для получения более достоверных данных об эффективности этанэрцепта при АА-амилоидозе у больных ЮИА.

Ключевые слова: ювенильный идионатический артрит, АА-амилоидоз, этанэрцепт

АА-амилоидоз является тяжелым осложнением хронических воспалительных заболеваний. Это состояние характеризуется внеклеточным отложением амилоида в различных тканях и органах, что может привести к нарушению их функции |4|. Основным компонентом амилоида являются амилоидные фибриллы, которые формируются путем превращения циркулирующего в крови предшественника- сывороточного амилоида А в АА-амилоид. В прошлом наиболее частыми заболеваниями, приводившими к амилоидозу, были хронические инфекции, включая туберкулез. В наши дни их место заняли такие ревматические болезни, как ревматоидный артрит и ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), анкилознрующий спондилит, болезнь Крона, семейная средиземноморская лихорадка. Лечение АА-ами-лоидоза направлено на подавление ревматоидного воспаления.При ЮИА амилоидоз обычно развивается при неэффективности метотрексата и др. базисных препаратов . В таких случаях наиболее часто используется хлорамбуцил (хлорбутин) [1,5].

Этанэрцепт продемонстрировал свою эффективность при ЮИА. Он представляет собой соединение белковой природы, состоящее из двух рецепторов фактора некроза опухоли-а (ФНОа), связанных с Ис-фрагментом молекулы Подавляя механизмы воспаления путем блокирования ФНОа, этанэрцепт таким образом имитирует физиологический механизм, осуществляемый растворимыми рецепторами ФНОа. Таким образом, он является-антагонистом образования сывороточного амилоида А (БАА) и может быть

предложен в качестве нового метода лечения АА-амилои-доза [4| (рис.) Мы попытались своей работой ответить на два вопроса:

1. Может ли развитие амилоидоза быть остановлено?

2. Возможно ли предотвратить нарушение функции органа, вызванное отложением амилоидных белков или даже восстановить ее?

Наш первый опыт дает только предварительные ответы на эти вопросы.

Материал и методы

С 2001 по 2003 гг. мы наблюдали 11 пациентов (6 мальчиков, 5 девочек) с серонегативным по РФ ЮИА и АА-амилоидозом, которые лечились этанэрцептом (табл. I). Большинство (8 детей) имели системный дебют заболевания. У всех пациентов в последующем отмечалось полиар-тикулярное течение заболевания. Одна девушка за период наблюдения умерла от септицемии. Катамнез после назначения этанэрцепта составил в среднем 1,9 + 1,01 лет. Длительность курса этанэрцепта колебалась от 9 до 43 мес.

Поскольку показано, что уровень СРВ параллелен сывороточной концентрации БАА, мы использовали сывороточную концентрацию СРВ для оценки амилоидогенеза. Нормализация концентрации СРВ расценивалась как показатель прекращения амилоидогенеза, высокое его содержание -как свидетельство усиленного амилоидогенеза.

Уровень гемоглобина отражает различные ситуации.

Рисунок

СХЕМА РАЗВИТИЯ АМИЛОИДОЗА ПРИ ЮНА

TNFa

"Физиологическое"

состояние

П ровоспалительный у Гепатоцит SAA

стимул

Полная деструкция амилоида

Патологическое состояние

IL-I

IL-6

Неполная деструкция амилоида

Амилоид

В патогенезе АА-амилоида (также как при "обычном" воспалении) ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6 стимулируют продукцию гспатоцитом сывороточного амилоида А (БАА) - предшественника амилоида А. Таким образом. анти-ФНОа-препараты должны благоприятно влиять на развитие и течение АА-амилоида.

Таблица I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ЮИА, ПОЛУЧАВШИХ ЭТАНЭРЦЕПТ

Имя Пол F -женск. М -мужск. ЮИА Возраст

Тип дебюта Течение началу ЮИА появлению амилоидоза началу лечения этанэрцептом последнему визит

RBR М Системный Поли-РФ-негативный 5.1 12.9 15 16 12

SLA F Олиго- Поли-РФ-негативный 2.8 10.2 19.2 20.8 19

IJU М Системный Поли-РФ-негативный 3.2 10.4 10.5 12.5 24

МНА F Системный Поли-РФ-негативный 5.4 12.2 12.5 14.9 29

TEF F Системный Поли-РФ-негативный 1.1 4.2 6.8 8.1 16

АОК М Системный Поли-РФ-негативный 4.4 13.0 22.8 24.8 24

JHU* F Системный Поли-РФ-негативный 2.9 15.1 19.8 21.3 t 18

ТРО М Системный Поли-РФ-негативный 1.0 8.3 18.4 22.0 43

MCI М Системный Поли-РФ-негативный 1.3 4.4 14.5 16.5 24

LTA м Олиго- Поли-РФ-негативный 4.2 10.6 12.9 16.3 41

SDL F Поли-РФ-негативный Поли-РФ-негативный 2.5 13.5 18.3 20.6 9

* умерла 3 января 2003 г вследствие сепсиса с полиорганной недостаточностью

Низкий гемоглобин как признак "воспалительной анемии" может свидетельствовать о воспалении. С другой стороны, низкий гемоглобин может быть вызван кровопотерей в результате побочного действия нестероидных противовоспалительных препаратов или в следствие амилоидоза кишечника. В случае имеющегося амилоидоза нормальный уровень гемоглобина является отражением более благоприятной ситуации. Критерием эффективности этанэрцепта в отношении предотвращения нарушения или возможного восстановления функции такого важного органа, как почки, служит динамика суточной протеинурии и сывороточной концентрации креатинина.

Результаты

Как видно из табл. 2, демонстрирующей изменения лабораторных показателей под влиянием курса этанэрцепта у 11 больных ЮИА, осложненного АА-амилоидозом,нормализация СРБ как признак прекращения амилоидогенеза

наблюдалась только у 2-х пациентов, одна из них с небольшой продолжительностью амилоидоза, другой с амилоидо-зом, диагностированным 9 лет назад. У 4 пациентов сывороточная концентрация СРБ снизилась, у 3-х - не изменилась, а у 2-х других даже повысилась.

Величины гемоглобина повысились у 6 больных, остались без изменения у 4 и снизились у I пациента; т.е. у 5 пациентов из 11 отмечена нормализация уровня гемоглобина.

Сывороточный креатинин в результате лечения остался нормальным у 5 из II пациентов, у 2-х - снизился. У остальных 4 уровень креатинина либо не изменился, оставаясь выше нормы, либо даже повысился.

Суточная протеинурия оставалась в пределах нормы у 3 пациентов, снизилась у 4, сохранилась на прежнем уровне у 2-х и наросла у 2-х больных.

Поскольку у одной девушки (SDL) этанэрцепт не продемонстрировал эффекта в течение 9 мес ей был назначен

Таблица 2

ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭТАНЭРЦЕПТОМ

Имя СРБ

До лечения Последний визит До лечения Последний визит До лечения Последний визит До лечения Последний визит До лечеиия Последний визит

RBR 6.21 1.38 9.7 10.2 0.42 0.44 80 110 I10/65 110/60

SLA 3.63 0.01 13.0 12.6 1.12 0.84 7400 2576 120/75 105/70

IJU 5.08 0.01 9.1 12.2 0.31 0.43 1019 160 100/60 110/60

MHA 8.29 3.11 5.5 7.2 0.81 0.85 120 123 115/70 110/70

TEF 7.11 11.64 11.4 12.3 0.45 0.42 594 221 105/65 95/70

AOK 4.68 0.80 7.8 9.0 0.87 2.29 2440 1547 120/80 120/70

JHU* 2.68 4.04 8.6 9.0 2.01 1.99 5170 7236 115/70 130/85

TPO 2.89 0.92 10.7 13.7 0.60 0.77 364 1605 135/75 130/85

MGI 1.56 1.25 14.6 8.1 0.74 1.02 1186 1313 120/80 130/70

LTA 4.37 1.58 11.3 13.9 0.41 0.34 88 120 115/60 120/80

SDL 1.49 1.95 II.1 11.5 0.31 0.32 1568 1485 115/70 110/60

инфликсимаб, на фоне которого отмечены положительные сдвиги: нормализация СРБ и значительное уменьшение протеинурии.

Обсуждение

АА-амилоидоз при ЮИА развивается при малоэффективном лечении основного заболевания. Продемонстрировано улучшение течения АА-амилоидоза при ЮИА при применении хлорамбуцила [1,5). Однако токсичность хло-рамбуцила проявляется тяжелыми побочными эффектами, такими как лейкемия и необратимое бесплодие у юношей. Следовательно, появление новых средств для лечения данной патологии с повышенной эффективностью и уменьшенной токсичностью является весьма важным. Поскольку ФНОа играет важную роль в развитии АА-амилоидоза, представляется обоснованным применение антагониста ФНОа - этанэрцепта как новой формы лечения. В пользу этого свидетельствуют данные о том, что почти у 2/3 наших пациентов получен положительный результат от проведения курса этанэрцепта. У 7 из II больных, у которых удалось достигнуть улучшения, результат по ряду параметров был отличным. Однако одна из важнейших целей - нормализация СРБ, рассматриваемая как признак прекращения амилоидогенеза, была достигнута только у 2-х пациентов. Протеинурия снизилась у 2-х из 8 пациентов, исходно имевших признаки повышения потери белка с мочой. В случаях с нормальным уровнем креатинина и отсутствием

протеинурии до начала лечения этанэрцептом удалось сохранить это состояние.

Пациентка, умершая от септицемии в другом стационаре, имела длительный анамнез ЮИА, отличавшегося тяжелым течением (Жи, табл. I и 2). Лечение этанэрцептом у неё было прекращено через 18 мес при первых признаках инфекции. Однако нельзя исключить, что этанэриепт мог спровоцировать или усилить проявления этой инфекции.

Таким образом, наши предварительные результаты демонстрируют улучшение ряда лабораторных параметров у большинства пациентов. Однако положительный эффект препарата в плане торможения амилоидогенеза был получен лишь в единичных случаях. Следует помнить, что только около 30% пациентов с системным ЮИА хорошо отвечают на этанэрцепт. Чем раньше начато лечение этанэрцептом, тем более эффективным оно может оказаться. В тех случаях, когда этанэрцепт оказывается неэффективным, целесообразно подключить другой агент, блокирующий ФНОа, например инфликсимаб. Для того чтобы предотвратить тяжелые побочные эффекты терапии биологическими препаратами, в особенности развитие и усиление инфекции, необходим тщательный мониторинг. Для окончательного суждения о степени эффективности этанэрцепта у больных ЮИА, осложненном АА-амилоидозом необходимо увеличить группу таких пациентов и длительность проспективного наблюдения.

ЛИТЕРАТУРА

1. David J., Vouyiouka О., Ansell В.М. et al. Amyloidosis in juvenile chronic arthritis: A morbidity and mortality study. Clin. Exp. Rheumato., 1993, II, 85-90

2. Lovell D.J., Giannini E.H.. ReifT A. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyanic-ular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treat-ment trial. Arthr. Rheum., 2003, 48, 218-219

3. Lovell D.J., Giannini E.H., ReifT A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. New Engl. J. Medic., 2000, 342, 763-769 4. Merlini G. Bellotti V. Mechanisms of disease: Molecular mechanisms of amyloidosis. N.Engl.J.Med. 2003, 349, 583-596 5. Schnitzer T.J., Ansell B.M. Amyloidosis in juvenile chronic polyarthritis. Arthritis Rheum., 1977, 20 (suppl.), 245252 '

Поступила 15.01.04

Abstract

H. Miliels

Etanercept in the treatment or AA-aniyloidosis in juvenile idiopathic arthritis

Objective. To study effect of etanercept, an antagonist of serum A amyloid production in the AA amyloidosis treatment in juvenile idiopathic arthritis (JIA).

Material and methods. Etanercept was administered to all pts with AA amyloidosis admitted to Garmisch-Paterkirchen pediatric rheumatological clinic beginning with 2000. C-reactive protein (CRP), degree of proteinuria and serum creatinin were used as preliminary outcome measures.

Results. 11 pts with seronegative JIA (6 boys and 5 girls) were included in the study. Mean follow up duration was 1,9± 1,01 years. 8 children had systemic, 2 - olygoarticular and one - polyarticular disease onset. Before the study all pts had CRP level elevation (1,03-8,29 mg/dl, mean 4,53 mg/dl). 8 from 11 had marked proteinuria (364-7400 mg/24 hours, mean 1186 mg/24 hours). 2 from 11 had serum creatinin elevation. During etanercept treatment CRP level normalized in 2 and significantly decreased in 4 pts. Proteinuria decreased in 4 from 8 pts. Significant change of creatinin level was not achieved. One girl who did not have improvement during etanercept treatment showed CRP normalization and decrease of proteinuria when the drug was changed to infliximab.

Conclusion. Treatment with etanercept provided improvement in almost 2/3 from 11 pts with JIA and AA amyloidosis. Etanercept may be the drug of choice in pts with normal creatinine level in the absence of proteinuria. When it fails another tumor necrosis factor antagonist such as infliximab should be used. It is necessary to extend volume and duration of the study to get more reliable data on etanercept efficacy in JIA pts with AA amyloidosis.

Key words: juvenile idiopathic arthritis, AA amyloidosis, etanercept