Математические модели нейросетевой активности с внеклеточным отведением потенциала

Физико-химическая биология Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2010, № 2 (2), с. 585-590

УДК 51-76+519.876.5

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ НЕЙРОСЕТЕВОЙ АКТИВНОСТИ С ВНЕКЛЕТОЧНЫМ ОТВЕДЕНИЕМ ПОТЕНЦИАЛА

© 2010 г. А.Ю. Симонов 1, В.И. Миронов 1, И.В. Мухина 1,г, В.Б. Казанцев 1

1 Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского

2 Нижегородская государственная медицинская академия

Simonov@neuro.nnov.ru

Поступила в редакцию 12.04.2010

Предлагается математическая модель описания процессов генерации паттернов биоэлектрической активности в нейронных сетях мозга. Реализовано внеклеточное отведение потенциала для связи с результатами записей активности нейрональных культур на мультиэлектродном зонде. Получены оценки параметров модели внеклеточного отведения, соответствующие наилучшей аппроксимации сигналов модельной сети экспериментальным данным. Проведены оценки эффективной площади внеклеточной регистрации.

Ключевые слова: нейробиология, нейронная сеть, моделирование, внеклеточное отведение потенциала, диссоциированные нейрональные культуры, синхронизация, полихронизация.

Введение

Ключевой фундаментальной проблемой современной нейронауки является исследование принципов обработки информации в мозге и соответствующих им структурно-функциональных преобразований, происходящих на клеточно-сетевом уровне. Известно, что основных сигнальные клетки мозга - нейроны, объединённые в сети посредством синаптических связей, способны генерировать повторяющиеся пространственно-временные последовательности импульсов или паттерны активности. Такие паттерны, как считается, являются универсальным средством кодирования информации в мозге на уровне клеточно-сетевых процессов [1-4]. Одна из концепций, предложенная для объяснения механизмов возникновения этих паттернов, связана с существованием так называемых синхронных цепочек активности (synfire chains) [1], в рамках которой нейронные сети представляются в виде системы взаимодействующих цепочек направленной передачи возбуждения от элемента к элементу. Импульс возбуждения проходит по такой сети, вызывая поочерёдную синхронную активацию нейронов, формируя, таким образом, пространственно-временной паттерн [1, 5-17]. Одной из активно изучаемых в настоящее время биологических моделей сетевой динамики являются диссоциированные нейрональные культуры на мультиэлектродных матрицах [13, 18-21]. Клетки мозга в культуре способны формировать сети определенной пространственной конфигурации. При длительном

культивировании такие сети начинают генерировать спонтанные спайковые паттерны в форме так называемой бёрстовой или пачечной активности. Регистрация электрических сигналов производится через матрицу внеклеточных отведений (планарных микроэлектродов), позволяющих получить достаточно хорошее пространственное разрешение и восстановить с хорошей точностью пространственно-временное распределение электрических потенциалов сети.

Механизмы генерации самовоспроизводя-щихся пространственно-временных паттернов нейросетевой активности [5, 6, 8, 10-12, 15], а также методы их детектирования и анализа [9,

16, 20] в последние годы оказались предметом интенсивных исследований. Ключевой в данном контексте является проблема сопоставления топологической и функциональной организаций сети (структурно-функциональной взаимосвязи), а именно - поиска соответствия между усреднённой полевой активностью, регистрируемой с некоторой области планарным электродом, и реальными паттернами активности близлежащих клеток.

В данной работе мы предлагаем биологически адекватную модельную динамическую систему на основе синаптически связанных нейронов, учитывающую реальные биофизические параметры клеток и временные задержки распространения возбуждения между клетками. В модели реализована возможность регистрировать усреднённую полевую активность с некоторой области, что соответствует расположе-

нию в данной области планарного микроэлектрода. В первом разделе последовательно приведено описание модели единичной клетки, синаптической связи и сетевой архитектуры. В разделе 2 описан метод получения повторяющихся паттернов активности в сети, изучены основные характеристики паттернов. Раздел 3 посвящён внеклеточному отведению потенциала в модели и настройке параметров для получения соответствия модельных и экспериментальных данных. Выводы о полученных результатах включают в себя обсуждение взаимосвязи между внутриклеточными сигналами и регистрируемыми в эксперименте паттернами внеклеточной активности для оценки структурнофункциональных взаимосвязей в нейрональных сетях.

1. Описание модели

Динамика единичного элемента представленной модели определяется уравнениями Ходжкина - Хаксли [22], взятыми в следующей форме. Изменение V, мембранного потенциала нейрона, описывается дифференциальным уравнением

Ст 1 Ка — 1К — 11еак — 1 ьуп + 1 арр ,

где Ст - мембранная ёмкость, Iуп и 1арр - соответственно входные синаптический и внешний приложенный токи. Трансмембранные токи 1Ка - Ка-евый, 1К - К-евый, 11еак - ток утечки описываются выражениями (2):

Na

= gNam3h -(V - ENa )’

g к n 4 .(V - Ek )’

вационных функций:

= - 0.1

а m V+40 ’

10

e -1

в m = 4e 18

а h = 0.07e

- 0.01

V+65

V+55

Pn 8e

-1

Начальные условия выбираются таким образом, что клетка находится в состоянии устойчивого равновесия со значением потенциала покоя на мембране.

Нейроны в модели связаны между собой однонаправленными динамическими синаптическими связями, подобно тому как описано в работе [23]. Изменение концентрации нейротрансмиттера в синаптической щели считается мгновенным и описывается пороговой функцией в зависимости от мембранного потенциала пресинаптической терминали Vpre:

V..1 .

F V'pr. )!

ksyn

+ 1

где значения сдвига 0 ,уп =0 мВ и наклона

$уп

k = 2 мВ выбраны так, что нейротрансмиттер

выбрасывается только при возникновении спайка на пресинапсе. При этом динамика воротной переменной, отражающей фракцию открытых синаптических ионных каналов, описывается дифференциальным уравнением:

ds

— = oF (Vpre )(1 - s) - ps,

где а = 12 мс и р = 0.1мс - постоянные, отвечающие, соответственно, за скорости открытия и закрытия синаптических ионных каналов. Тогда синаптический ток на постсинаптическом нейроне определяется как

4ак=к* -XV - 1;еак)

Здесь gi и Еі - соответствующие максимальные проводимости и реверсивные потенциалы. Воротные переменные т, h и п имеют схожую между собой динамику, которую можно описать уравнением (3):

^Т= Ф '(ах (УX1 - х)-Р х (У И Х = т,^п. (3) Ниже приведён вид соответствующих акти-

I = g s -

л syn & syn X syn / ’

где gsyn - значение максимальной проводимости синаптического контакта, т.е. сила связи; Е$уп - реверсивный синаптический потенциал,

определяющий знак синаптического тока, а следовательно, и тип синаптической связи (возбуждающая или тормозная).

Все элементны сети случайно расположены на плоской подложке, так что каждая клетка (её сома) имеет пару координат (хь у). Скорость распространения потенциала действия по аксону от одной клетки к другой считается одинаковой ^рГОр) для любого участка сети; таким образом, значение аксональной задержки пропорционально расстоянию между клетками и равно:

At

'\l(Xi - Xj)2 +(yi - yj)2

e 10 - 1

1

V

prop

80

а

n

10

e

e

1

20

в

h

Рис. 1. Растр спайковой активности

Значение пресинаптического потенциала определяется через мембранный потенциал на соме пресинаптического нейрона с учётом аксональной задержки. Для каждой пары связанных клеток вычисляются значения нормированной концентрации нейротрансмиттера в синаптической щели и воротной синаптической переменной:

-£- = -Ь„))

Предположим, что /-тый нейрон принимает входящие синаптические контакты от Si других нейронов сети. Тогда значение его синаптического тока, подставляемое в уравнение (1), будет иметь вид:

SI

Гуп= 2 §^]у

1=1

Все нейроны связаны между собой с вероятностью р = 0.05, образуя распределённую на подложке сетевую динамическую систему с богатым репертуаром коллективной динамики.

2. Структуры импульсной активности

Исследование подобных моделей нейронных сетей являлось предметом многих теоретических исследований последних лет [10, 12, 15]. Было показано, что в таких сетях в ответ на уникальную внешнюю стимуляцию группы нейронов способны генерировать импульсные последовательности, воспроизводящиеся с миллисекундной точностью и определяемые архитектурой сети. Подобным образом, входной сигнал, проходя через большие сети, вызывает появление пространственно-временных паттернов нейронной активности. В основе генерации таких паттернов лежит активация нейрональных групп, которые определенным образом связаны с геометрией сети с учётом задержек рас-

пространения сигнала. Число таких групп может быть существенно больше количества нейронов в сети, а в некоторых случаях даже превышать число синапсов [10, 12].

Пример генерации паттерна нейрональной активности в модели (1)-(9) проиллюстрирован на рис. 1 в виде спайкового растра. Здесь по оси абсцисс отложено время, а по оси ординат -номер клетки, генерирующей спайк. Моделируемая сеть состоит из 200 нейронов и 2000 связей между ними. Для простоты все клетки сети находятся в состоянии покоя. В момент времени ?* мс происходит подача стимула на нейрон № 32. Приложенный ток по форме имитирует входное синаптическое событие, по интенсивности достаточное для достижения порога генерации потенциала действия. Входной нейрон выбран таким образом, что исходящие от него синаптические связи достаточно сильные, чтобы вызвать распространение возбуждения на следующие за ним клетки. Дальнейшее распространение возбуждения по сети возможно происходит при прохождении сигнала через такие же сильные связи, либо за счёт пространственно-временной суммации сигнала при условии совпадения разницы в задержках с разницей во временах генерации спайков на пре-синаптических нейронах.

3. Внеклеточное отведение потенциала

В работах по культивированию нейрональных культур на многоэлектродных матрицах наблюдались различные пространственно-временные последовательности импульсной активности [13, 18-21]. В полученных результатах отсутствует детальная информация о конкретной структурной организации сети, поскольку электроды регистрируют лишь внеклеточную усреднённую активность с нескольких близлежащих клеток. Чтобы связать экспериментальные

£ ис

Рис. 2. Сравнение экспериментальных (а, б) и модельных (в, г) данных на разных временных масштабах

Рис. 3. Определение эффективной площади регистрации

а

в

г

б

б

а

в

результаты с биологически релевантной математической моделью, в последней реализована возможность внеклеточного отведения. Следует отметить некоторые упрощения, принимаемые в рассмотрение в данной модели. Точечный электрод регистрирует изменение потенциала, которое наводится только соматическими трансмембранными токами, при этом все точки поверхности тела клетки дают одинаковый вклад в наведение потенциала на электроде. Мембранный потенциал и плотность трансмембранного тока одинаковы и изменяются одновременно для всех точек поверхности сомы. Для простоты сома аппроксимируются сферической поверхностью с радиусом г = 5

мкм. Тогда ток, генерируемый /-той клеткой, можно определить как плотность тока, взятую из уравнения (1) и умноженную на площадь поверхности клетки:

(

С

\

Внеклеточный электрод, помещённый среди нейронной сети, должен регистрировать значение потенциала, определяемое формулой [24]:

1 ™ т

ф=—2 ^, 4ш “ г

г=1 г

где гг - расстояние между /-тым нейроном и электродом (рис. 2) иллюстрирует сходство модельных (справа) и экспериментальных (слева) данных. Методика проведения эксперимента описана в работе [21]. Значение параметра удельной проводимости среды а =3 См-м подобрано в соответствии с экспериментальным. На основании сравнения можно делать предположения об определённой нейросетевой структурной организации, лежащей в основе генерации наблюдаемых паттернов.

Для выявления структурно-функциональных взаимодействий в живых нейрональных культурах необходимо иметь сведения о том, с каких именно близлежащих клеток был записан полученный сигнал. Предложенная модель позволяет провести оценку эффективного радиуса внеклеточной регистрации. Считается, что амплитуда событий, для которых соотношение сигнал-шум превышает единицу, составляет не менее 0.01 мВ. Схематически данная оценка изображена на рис. 3 а, где квадратом обозначен внеклеточный электрод, а кружками - 3 близлежащих нейрона. Нейроны последовательно возбуждаются и генерируют потенциалы действия одинаковой амплитуды (рис. 3б). Активация разных нейронов вносит различный вклад в изменение наведённого на электрод потенциала (рис. 3в) из-за разной удалённости клеток от электрода. Согласно вышеописанным оценкам, эффективный радиус внеклеточной регистрации составляет около 3.8 мкм.

Заключение

В работе предложена модель диссоциированной нейрональной культуры на основе сети синаптически связанных нейронов с учётом аксональных задержек. В модели реализована возможность внеклеточного отведения потенциала. Для верификации адекватности модели проведено сравнение результатов компьютерной симуляции с экспериментальными записями активности диссоциированных гиппокампальных культур, выращенных на многоэлектродном зонде. В результате настройки параметров внеклеточного отведения потенциала получены хорошо согласующиеся с экспериментом модельные реализации. На основе сравнения экспериментальных и модельных данных проведена оценка эффективного радиуса внеклеточной регистрации. Предложенная модель при оговоренных упрощениях адекватно описывает динамику нейрональных культур. Выбор модели диктуется разнообразием демонстрируемых культурами паттернов нейрональной активности.

Богатый репертуар импульсных последовательностей, наблюдаемый в подобных моделях, объясняется их сложностью. Так, с математической точки зрения динамические системы с задержками являются бесконечномерными, поскольку требуют задания континуального множества начальных условий.

В заключение следует отметить значимость данного направления исследований и обозначить его место в рамках доминирующих парадигм. Являясь универсальным концептом кодирования информации в мозге, пространственновременной паттерн может состоять из активности как сенсорных, так и моторных нейронов и, конвертируясь в мышечную активность, может отражать реализацию конкретного поведенческого акта, направленного на достижение определённой цели. Таким образом, прослеживается связь математического моделирования нейро-ных сетей с концепцией функциональных систем [25]. С другой стороны, генерация этого же паттерна отвечает за преобразование информации и предоставление ответа на входной стимул

и, следовательно, может быть описана в терминах «стимул-реакция», то есть в рамках концепции рефлекторной дуги [26].

Работа поддержана РФФИ (08-02-00724, 08-0497109, 09-04-12254, 09-04-12304, 09-02-92611, 09-0497090), Программой МКБ Президиума РАН, Ведомственной целевой программой «Развитие научного потенциала высшей школы», проект 2.1.1/6223.

Список литературы

1. Abeles M. Corticonics: neural circuits of the cerebral cortex. Cambridge: Cambridge University Press, 1991. 280 p.

2. Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessell T.M. Principles of neural science. N.Y.: McGraw-Hill, Health Professions Division, 2000. 1414 p.

3. Nicholls J.G., Martin A.R., Wallace P.G. and Fuchs P.A. From neuron to brain. Sunderland: Sinauer Associates, Inc., 2001. 580 p.

4. Llinas R. I of the vortex. From neurons to self. Massachusetts: The MIT Press, 2002. 324 p.

5. Aertsen A., Diesmann M., Gewaltig M.O. // J. Physiol. Paris. 1996. V. 90. № 3-4. P. 243-247.

6. Diesmann M., Gewaltig M.O., Aertsen A. // Nature. 1999. V. 402. P. 529-533.

7. Durstewitz D., Seamans J.K., Sejnowski T.J. // Nat. Neurosci. 2000. V. 3. P. 1184-1191.

8. Mehring C., Hehl U., Kubo M., Diesmann M., Aertsen A. // Biological Cybernetics. 2003. V. 88. № 5. P. 395-408.

9. Ikegaya Y., Aaron G., Cossart R., Aronov D. et al. // Science. 2004. V. 304. № 5670. P. 559-564.

10. Izhikevich E.M., Gally J.A., Edelman G.M. // Ce-reb. Cortex. 2004. V. 14. P. 933-944.

11. Hayon G., Abeles M., Lehmann D. // J. Comput. Neurosci. 2005. V. 18. № 1. P. 41-53.

12. Izhikevich E.M. // Neural Comput. 2006. V. 18. № 2. P. 245-282.

13. Wagenaar D.A., Nadasdy Z., Potter S.M. // Phys. Rev. E. 2006. V. 73. № 5. P. 051907-051908.

14. Mokeichev A., Okun M., Barak O., Katz Y. et al. // Neuron. 2007. V. 53. № 3. P. 413-425.

15. Gong P., van Leeuwen C. // Phys. Rev. Lett.

2007. V. 98. № 4. P. 048104- 048107.

16. Schrader S., Gruen S., Diesmann M., Gerstein G.L. // J. Neurophysiol. 2008. V. 100. P. 2165-2176.

17. Pulvermuller F., Shtyrov Y. // Cereb. Cortex. 2009. V. 19. № 1. P. 79-88.

18. DeMarse T.B., Wagenaar D.A., Blau A.W., Potter S.M. // Autonom. Robots. 2001. V. 11. P. 305310.

19. Baruchi I., Ben-Jacob E. // Phys. Rev. E. 2007. V. 75. № 5. P. 050901- 050904.

20. Ben-Jacob E., Raichman N. // J. Neurosci. meth.

2008. V. 170. № 1. P. 96-110.

21. Мухина И.В., Казанцев В.Б., Хаспеков Л.Г. и др. // Современные технологии в медицине. 2009. № 1. С. 8-15.

22. Hodgkin A.L., Huxley A.F. // J. Physiol. 1952. V. 117. № 4. P 500-544.

23. Wang X.-J., Buzsaki G. // J. Neurosci. 1996. V. 16. № 20. P. 6402-6413.

24. Malmivuo J. and Plonsey R. Bioelectromagnetism -principles and applications of bioelectric and biomagnetic field. N.Y.: Oxford University Press, 1995. 482 p.

25. Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем // В кн.: Принципы системной организации функций. М.: Наука, 1973. С. 5-61.

26. Павлов И.П. Лекции о работе больших полушарий головного мозга. М.: АМН СССР, 1952. 288 с.

MATHEMATICAL MODELS OF NEURAL NETWORK ACTIVITY WITH EXTRACELLULAR POTENTIAL RECORDING

A. Yu. Simonov, V.I. Mironov, I.V. Mukhina, V.B. Kazantsev

A mathematical model to describe the processes of bioelectrical activity pattern generation in brain neural networks is proposed. Extracellular potential recording has been realized to bridge the gap to the results of neuronal culture activity recordings on a multiple electrode probe. The parameters of extracellular recording model for the best approximation to the experimental data have been estimated as well as the effective area size of extracellular recording.

Keywords: neurobiology, neural network, modelling, extracellular potential recording, dissociated neuronal cultures, synchronization, polychronization.