Синдром множественной эндокринной неоплазии 2b: клинический случай

Альманах клинической медицины. 2016 Апрель-май; 44 (4): 535-539

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2B клинический случай

Трош ина Е.А.1 • Мазурина Н.В.1 • Логвинова О.В.

В статье приводится собственное клиническое наблюдение пациента с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2B типа, ассоциированным с герминальной мутацией в протоонкогене RET. Несмотря на существующие высокоинформативные методы лабораторного обследования, в клинической практике имеет место несвоевременная диагностика синдрома, что влечет за собой снижение продолжительности и качества жизни пациентов.

Ключевые слова: синдром МЭН 2В типа, протоонкоген RET, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома

doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-535-539

Понятие «синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа» (МЭН 2) объединяет группу заболеваний, ассоциированных с развитием опухолей и/или гиперплазии клеток нейро-эктодермального происхождения в двух и более эндокринных органах. Причиной возникновения синдрома служит мутация в гене RET, расположенном в длинном плече 10-й хромосомы и включающем 21 экзон. Продуктом данного гена является трансмембранный рецептор с тирозин-киназной активностью, отвечающий за рост, диф-ференцировку и выживание клетки. В большинстве тканей ген экспрессирован слабо, однако его экспрессия высока в клеточных линиях медуллярного рака щитовидной железы и феохромо-цитомы. Мутация гена RET приводит к экспрессии измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию.

Исходя из клинических проявлений, синдром МЭН 2 классифицируют на 3 подтипа:

наследственный медуллярный рак щитовидной железы, МЭН 2А (синдром Сиппла), МЭН 2В (синдром Горлина). Эти разновидности заболевания различаются распространенностью, возрастом манифестации, типом мутации, обусловливающим агрессивность медуллярного рака щитовидной железы и определяющим прогноз для пациента (таблица).

Наследственный медуллярный рак щитовидной железы составляет 10-20% от всех случаев синдрома МЭН 2. Критериями диагноза семейной изолированной формы медуллярного рака щитовидной железы считаются диагностика данного вида рака более чем у 10 родственников - членов одной семьи, частое поражение большинства больных в семье в возрасте более 50 лет, успешные результаты лечения (особенно в старшей возрастной группе) [1].

Синдром Сиппла (МЭН 2А) характеризуется сочетанием медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и первичного гиперпара-тиреоза. С точки зрения прогноза медуллярный рак щитовидной железы относят к наиболее неблагоприятным проявлениям заболевания, манифестирующим, как правило, до 35 лет [2].

МЭН 2B - наиболее редкая и агрессивная форма МЭН 2, на долю которой приходится примерно 5% от всех случаев заболевания [3]. Более чем в половине случаев его причиной становится вновь возникшая герминальная мутация про-тоонкогена RET. По клиническим проявлениям синдром Горлина сходен с синдромом Сиппла. Однако при МЭН 2B медуллярный рак щитовидной железы развивается в более раннем возрасте (средний возраст клинической манифестации

Альманах клинической медицины. 2016 Апрель-май; 44 (4): 535-539

медуллярного рака щитовидном железы составляет 10 лет) и характеризуется большей агрессивностью течения, а именно тенденцией к быстрому метастазированию. Вторым проявлением синдрома - с частотой встречаемости около 50% - выступает феохромоцитома, которая в половине случаев оказывается билатеральной [3]. Самый ранний возраст выявления феохромоци-томы при мутации в М918Т в 16-м экзоне - 12 лет [4]. Наличие первичного гиперпаратиреоза для МЭН 2В не характерно.

В отличие от двух других типов МЭН 2 синдром Горлина имеет фенотипические проявления: ганглионейромы губ, переднелатеральной поверхности языка, твердого нёба и глотки, кишечника, мочевого пузыря; миелинизация нервных окончаний роговицы; марфаноподоб-ная внешность (удлиненные конечности и пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные промежутки, пролапс митрального клапана); костно-мышечные нарушения (полая стопа, воронкообразная грудная клетка, деформации позвоночника, слабость проксимальных мышц). Первоначальными проявлениями заболевания могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, дегидратация, кишечная непроходимость. У % пациентов развивается мегаколон, а около Уз нуждаются в хирургическом лечении. Следует отметить, что характерный фенотип в течение первого года жизни проявляется менее чем у 20% детей, тогда как у 86, 61 и 46% соответственно отмечаются неспецифические симптомы: синдром сухого глаза, отставание в прибавке массы тела, нарушение питания [4].

Клиническое наблюдение

Пациент В., 1980 г.р., впервые обратился за медицинской помощью в 2003 г. по месту жительства с жалобами на диффузные боли в области живота, диарею. При объективном осмотре терапевтом было выявлено увеличение размеров щитовидной железы. После обследования в краевом консультативно-диагностическом центре установлен диагноз «многоузловой зоб», принято решение о проведении субтотальной резекции щитовидной железы. В мае 2003 г. проведено хирургическое вмешательство, гистологически имеющиеся образования представляли собой медуллярный рак с прорастанием капсулы щитовидной железы. Тонкоигольная аспирационная биопсия и определение уровня кальцитонина, ракового эмбрионального антигена ни до, ни после операции не проводились. В послеоперационном периоде был проведен курс лучевой терапии.

Сравнительная характеристика подтипов синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа

Признак

Подтипы синдрома МЭН 2

наследственный медуллярный рак щитовидной железы

МЭН 2А

МЭН 2В

Распространенность в структуре МЭН 2, %

Клинические проявления

Средний возраст манифестации медуллярного рака щитовидной железы, годы

10-20

Медуллярный рак щитовидной железы

В основном старше 50

70-80

Медуллярный рак щитовидной железы,

феохромоцитома,

первичный

гиперпаратиреоз

35

до 10

Медуллярный рак щитовидной железы,

феохромоцитома,

фенотипические

признаки

10

МЭН 2 - множественная эндокринная неоплазия 2-го типа

Трошина Екатерина Анатольевна - д-р

мед. наук, профессор, заведующая отделом терапевтической эндокринологии1 Мазурина Наталия Валентиновна -канд. мед. наук, вед. науч. сотр., отдел терапевтической эндокринологии1

Логвинова Оксана Викторовна -

клинический ординатор1 * 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация. Тел.: +7 (499) 124 41 01. Е-таИ: окэапа199@ yandex.ru

1 ФГБУ

«Эндокринологический научный центр» Минздрава России; 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация

Через месяц после хирургического лечения пациент стал отмечать периодическое повышение артериального давления максимально до 180/100 мм рт. ст. в сочетании с головной болью. По данным магнитно-резонансной томографии брюшной полости и забрюшинного пространства диагностировано объемное образование левого надпочечника размерами 60 х 36 мм, неоднородной структуры с четкими, ровными контурами. Определение уровня метилированных катехоламинов суточной мочи, плазмы не проводилось. Выполнена левосторонняя адреналэктомия, гистологически образование являлось феохромоцитомой.

В сентябре того же года возобновились клинические проявления феохромоцитомы. Визуализирующие методы обследования показали наличие объемного образования контралатерального надпочечника, по поводу чего выполнена частичная резекция органа с опухолью. В ходе этой госпитализации по данным ультразвукового исследования области шеи обнаружены метастазы медуллярного рака в передние шейные лимфатические узлы справа. Осуществлена тирео-идэктомия с фасциально-футлярным иссечением центральной клетчатки и лимфоузлов боковых треугольников шеи.

В 2004 г. выполнена компьютерная томография за-брюшинного пространства: выявлено объемное образование в проекции правого надпочечника размерами 31 х 28 мм, которое по данным контрольных обследований за период с 2005 по 2007 г. не имело признаков роста. На фоне постоянного приема метопролола в суточной дозе 50 мг подъемов артериального давления не отмечалось.

Альманах клинической медицины. 2016 Апрель-май; 44 (4): 535-539

Ф

В 2008 г. пациент обратился в отделение терапии с группой ожирения ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России с жалобами на общую слабость, потливость, боли в поясничной области при движениях, наклонах, онемение пальцев обеих верхних конечностей. При объективном осмотре были отмечены множественные стигмы дизэмбриогенеза: диспропорция мозгового и лицевого отделов черепа, макростомия, макрогения, диастема, брахидактилия кистей и стоп. Обращало на себя внимание наличие выступающих, пухлых губ, ганглионеврином передне-латеральной поверхности языка, долихоастеномели-ческого типа телосложения. Впервые с момента постановки диагноза феохромоцитомы определен уровень метилированных катехоламинов суточной мочи: метанефрин суточной мочи - 474 мкг/сут (референс-ные значения: 25-312), норметанефрин - 398 мкг/сут (35-445). Мультиспиральная компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства показала в проекции правого надпочечника образование овоидной формы, с четкими ровными контурами, неоднородной структуры, размерами 21,4 х 24 мм, плотностью в медиальном отделе 28 Н, в латеральной части -8 Н.

Впервые за время заболевания определен уровень кальцитонина, осуществлена стимуляционная проба с глюконатом кальция. Уровень базального кальци-тонина соответствовал 352 пг/мл (0,4-18,9), на 5-й минуте пробы - 2000 пг/мл, что указывало на прогрес-сирование медуллярного рака щитовидной железы. Диагностированы метастазы в яремные лимфатические узлы с обеих сторон.

Принимая во внимание сочетание у пациента медуллярного рака щитовидной железы с феохромоци-томой, а также наличие характерных фенотипических синдромологических признаков, проведено определение нуклеотидной последовательности 16-го экзо-на гена RET. Подтверждена гетерозиготная мутация М918Т, ассоциированная с синдромом МЭН 2B. При сборе анамнестических данных выяснено, что у родственников со стороны как матери, так и отца фено-типических проявлений синдрома, заболеваний щитовидной железы, онкологических заболеваний не было. Выполнение генетического обследования родственников не представлялось возможным. Учитывая крайне высокую пенетрантность синдрома МЭН 2B, отсутствие жалоб на состояние здоровья у родителей пациента, можно предположить возникновение выявленной мутации de novo, что не противоречит данным литературы [5, 6].

Несмотря на повышение уровня метанефринов в пределах «серой зоны», учитывая ассоциацию в данном случае феохромоцитомы с синдромом МЭН 2B, имеющееся состояние было расценено как

рецидив, в связи с чем рекомендовано хирургическое лечение.

Первым этапом в отделении хирургии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России выполнена правосторонняя лапароскопическая адреналэктомия с опухолью, а затем - удаление метастазов медуллярного рака щитовидной железы в лимфатические узлы шеи.

В июне 2011 г. пациент повторно госпитализирован в отделение терапии с группой ожирения ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Диагностирован биохимический рецидив медуллярного рака щитовидной железы: уровень базаль-ного кальцитонина составлял 747 пг/мл. При ультразвуковом исследовании шеи эхографических данных за наличие метастатических изменений не получено. По данным мультиспиральной компьютерной томографии средостения, остеосцинтиграфии метастазов также выявлено не было. В ходе выполнения мультиспи-ральной компьютерной томографии брюшной полости обнаружены очаговые изменения в 5 и 8-м сегментах печени диаметром 1,5-2 см - метастазы медуллярного рака щитовидной железы, пациент консультирован в ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, где впоследствии инициирована иммунотерапия (интерферон альфа-2а) курсами.

На момент госпитализации пациента в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России в сентябре 2015 г. (12 лет с момента манифестации заболевания) суммарно проведено 10 курсов иммунотерапии, по данным магнитно-резонансной томографии размер очагов в печени стабилен. При ультразвуковом исследовании области шеи эхографиче-ских признаков объемных образований не выявлено. Базальный уровень кальцитонина составлял 96,9 пг/мл. Уровень метанефрина, норметанефрина суточной мочи в пределах референсного диапазона: метанефрин -196,42 мкг/сут (25-312), норметанефрин - 233,94 мкг/сут (35-445). Мультиспиральная компьютерная томография выявила в проекции правого надпочечника признаки объемного образования диаметром 1,3 см - по сравнению с данными, полученными при амбулаторном обследовании в сентябре 2014 г., без признаков роста. Учитывая двустороннюю адреналэктомию в анамнезе, пациент получает заместительную терапию по поводу надпочечниковой недостаточности, на фоне которой ге-модинамические показатели стабильны. Таким образом, состояние пациента расценено как удовлетворительное, динамическое наблюдение будет продолжено у эндокринолога и онколога по месту жительства, а также в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России и ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Трошина Е.А., Мазурина Н.В.,Логвинова О.В. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2B: клинический случай

537

ф

Альманах клинической медицины. 2016 Апрель-май; 44 (4): 535-539

Обсуждение

Данный клинический случай представляет собой пример ряда ошибок, допущенных в диагностике и лечении синдрома МЭН 2В, повлекших за собой негативные последствия для здоровья пациента. В этой ситуации уместно привести заключение, сделанное по результатам мультивариант-ного анализа, согласно которому более высокий уровень смертности при МЭН 2В определяется в большей степени именно поздней диагностикой, нежели особенностями самой опухоли [4]. Такие высокоинформативные лабораторные методы обследования, как определение уровня кальцитонина (для исключения медуллярного рака щитовидной железы) и уровня метилированных катехоламинов суточной мочи и/или плазмы (для диагностики феохромоцитомы), не были использованы на начальном этапе. Это повлекло за собой неадекватный объем оперативного вмешательства на щитовидной железе, требующий повторных операций в данной области с более высоким риском интра- и послеоперационных осложнений. Кроме того, подтвержденный по данным гистологического исследования медуллярный рак щитовидной железы не вызвал настороженности по поводу синдрома МЭН 2 (несмотря на наличие фенотипических проявлений) и, соответственно, не было проведено обследования на предмет феохромоцитомы. В то же время выполнение первым этапом оперативного вмешательства на щитовидной железе по поводу медуллярного рака щитовидной железы без предварительного исключения у пациента феохро-моцитомы сопряжено с риском развития осложнений вплоть до летальных исходов вследствие интраоперационных катехоламиновых кризов. Целесообразность лучевой терапии на область шеи также вызывает сомнение в связи с тем, что медуллярный рак щитовидной железы нечувствителен к данному виду лечения [1]. Наконец, выполнение органосохраняющих операций при генетически детерминированной феохромоцито-ме, предполагающей прогрессирование первично-множественного процесса, является малоэффективным, связано с частым рецидивированием заболевания [7].

Заключение

Анализ приведенного клинического случая позволяет сделать следующие выводы и рекомендации:

1. Всем пациентам перед проведением оперативного вмешательства по поводу узлового/многоузлового зоба следует определять базальный уровень кальцитонина для исключения медуллярного рака щитовидной железы в связи с высокой агрессивностью данного вида опухолей и с низкой информативностью тонкоигольной аспирационной биопсии при медуллярном раке щитовидной железы [8].

2. У всех пациентов с медуллярным раком щитовидной железы перед оперативным вмешательством необходимо исключить наличие феохромоцитомы путем определения уровня метилированных катехоламинов суточной мочи или плазмы. Следует обратить внимание, что для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2 типа характерен метанефриновый тип секреции.

3. Целесообразной представляется генетическая диагностика синдрома МЭН 2: определение конкретной мутации в гене RET, наличие которой обусловливает дальнейшую тактику ведения, лечения и наблюдения пациента.

4. В случае выявления у пациента феохромоци-томы в сочетании с медуллярным раком щитовидной железы первым этапом хирургического лечения должна быть адреналэктомия. Определяя объем хирургического вмешательства на надпочечниках, следует руководствоваться имеющимся опытом, свидетельствующим о неэффективности органосохраняющих операций при генетически детерминированной феохромоцитоме.

5. Минимальным объемом оперативного вмешательства у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в отсутствие обширной местной инвазии первичной опухоли, метастазов в шейные лимфатические узлы, а также в отсутствие отдаленных метастазов является экстафасциальная тиреоидэктомия с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи [9]. ф

Литература

1. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, ред. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 752 с.

2. Cohen MS, Moley JF. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma. J Intern Med.

2003;253(6):616-26. doi: 10.1046/]. 1365-2796.2003.01166.x. 3. Любченко ЛН, Амосенко ФА, Филиппова МГ, Доброхотова ВЗ, Матякин ЕГ. Медуллярный рак щитовидной железы в составе синдрома

МЭН 2Б. Клинический случай. Опухоли головы и шеи. 2013;(4):23-8. 4. Бельцевич ДГ, Герасименко ОА, Фадеев ВВ, Ванушко ВЭ, Кузнецов НС, Мельниченко ГА. По материалам клинических рекомендаций

Almanac of Clinical Medicine. 2016 April-May; 44 (4): 535-539

Ф

Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009;5(3):3-36.

5. Castellone MD, Verrienti A, Magendra Rao D, Sponziello M, Fabbro D, Muthu M, Durante C, Maranghi M, Damante G, Pizzolitto S, Costante G, Russo D, Santoro M, Filetti S. A novel de novo germ-line V292M mutation in the extracellular region of RET in a patient with phaeo-chromocytoma and medullary thyroid carcinoma: functional characterization. Clin Endocrinol

References

1. Dedov II, Mel'nichenko GA, editors. Endokri-nologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie [Endocrinology. National guidelines. Short edition]. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. 752 p. (in Russian).

2. Cohen MS, Moley JF. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma. J Intern Med. 2003;253(6):616-26. doi: 10.1046/j.1365-2796.2003.01166.x.

3. Lyubchenko LN, Amosenko FA, Filippova MG, Dobrokhotova VZ, Matyakin EG. Medullyarnyy rak shchitovidnoy zhelezy v sostave sindroma MEN 2B. Klinicheskiy sluchay [Medullary thyroid cancer as part of MEN 2B syndrome. Case report]. Opukholi golovy i shei [Head and neck tumors]. 2013;(4):23-8 (in Russian).

4. Bel'tsevich DG, Gerasimenko OA, Fadeev VV, Vanushko VE, Kuznetsov NS, Mel'nichenko GA. Po materialam klinicheskikh rekomendatsiy Amerikanskoy tireoidologicheskoy assotsi-atsii po medullyarnomu raku shchitovidnoy zhelezy [On clinical guidelines of the American Thyroid Association on the management of

This article provides our own clinical observation of the patient with multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN2B) associated with a germinal mutation in the RET proto-oncogene. Although there are highly informative laboratory methods available, in clinical practice MEN2B syndrome is often diagnosed lately, which

(Oxf). 2010;73(4):529-34. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03757.x.

6. Chang TJ, Wu SL, Chang TC, Huang SH, Chang TJ. De novo RET proto-oncogene mutation in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B. J Formos Med Assoc. 1999;98(10):692-7.

7. Юкина МЮ, Гончаров НП, Бельцевич ДГ, Трошина ЕА. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа. Проблемы эндокринологии. 2011;57(6):21-6.

8. Газизова ДО. Прогностические критерии клинического течения и лечебная тактика

medullary thyroid carcinoma]. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya [Clinical and experimental thyroidology]. 2009;5(3):3-36 (in Russian).

5. Castellone MD, Verrienti A, Magendra Rao D, Sponziello M, Fabbro D, Muthu M, Durante C, Maranghi M, Damante G, Pizzolitto S, Costante G, Russo D, Santoro M, Filetti S. A novel de novo germ-line V292M mutation in the extracellular region of RET in a patient with phaeochromocytoma and medullary thyroid carcinoma: functional characterization. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(4):529-34. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03757.x.

6. Chang TJ, Wu SL, Chang TC, Huang SH, Chang TJ. De novo RET proto-oncogene mutation in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B. J Formos Med Assoc. 1999;98(10):692-7.

7. Yukina MYu, Goncharov NP, Bel'tsevich DG, Troshina EA. Mnozhestvennaya endokrin-naya neoplaziya 2-go tipa [Multiple type 2 endocrine neoplasia (case report)]. Problemy

results in decrease in patients' life expectancy and quality.

Key words: multiple endocrine neoplasia type 2B, proto-oncogene RET, medullary thyroid cancer, pheochromocytoma

doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-535-539

при медуллярном раке щитовидной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 2013. 24 с.

9. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы. Утверждены на VII Всероссийском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий». Москва, 24-28 февраля 2015 г. М.; 2015. Доступно на: http:// www.endocrincentr.ru/images/material-images/20121.pdf.

endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2011;57(6):21-6 (in Russian).

8. Gazizova DO. Prognosticheskie kriterii klinich-eskogo techeniya i lechebnaya taktika pri medullyarnom rake shchitovidnoy zhelezy [Prognostic criteria of the clinical course and management strategies in medullary thyroid carcinoma] [Dissertation]. Moscow; 2013. 24 p. (in Russian).

9. Natsional'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu medullyarnogo raka shchitovidnoy zhelezy. Utverzhdeny na VII Vserossiyskom diabetologicheskom kongresse «Sakharnyy diabet v XXI veke - vremya ob"edineniya usiliy». Moskva, 24-28 fevralya 2015 g. [Medullary thyroid cancer: management guidelines. Approved by the VII Russian Congress on Diabetology "Diabetes mellitus in XXI century - the time to join the efforts", Moscow, February 24-28, 2015]. Moscow; 2015 (in Russian). Available from: http://www.endo-crincentr.ru/images/material-images/20121. pdf.

Troshina Ekaterina A. - MD, PhD, Professor, Head of Department of Therapeutic Endocrinology1 Mazurina Nataliya V. - MD, PhD, Leading Research Fellow, Department of Therapeutic Endocrinology1 Logvinova Oksana V. - Clinical Resident1 * 11 Dmitriya Ul'yanova ul., Moscow, 117036, Russian Federation. Tel.: +7 (499) 124 41 01. E-mail: oksana199@yandex.ru

1 Endocrinology Research Center; 11 Dmitriya Ul'yanova ul., Moscow, 117036, Russian Federation

Multiple endocrine neoplasia type 2B: a case report

Troshina E.A.1 • Mazurina N.V.1 • Logvinova O.V.1