БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА

1. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, когда соотношение интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках в той же опухолевой ткани или крови составляет около 0,7 или более.
2. Агент по п.1, где соотношение, описанное в п.1, составляет примерно 1,2 или более.
3. Агент по п.1, где соотношение, описанное в п.1, составляет примерно 1,5 или более.
4. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, если одно из (а):
(а1) отношение интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови от пациента со злокачественной опухолью к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках в той же опухолевой ткани или крови, и
(а2) отношение процента (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток к проценту (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции тех же самых Treg-клеток,
составляет около 0,8 или более, и
(b) процент (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди тех же самых CD8+ Т-клеток составляет примерно 35% или более.
5. Агент по п.4, где соотношение, описанное в предшествующих (а1) или (а2) п. 4, составляет примерно 0,9 или более.
6. Агент по п.4, где соотношение, описанное в предшествующих (а1) или (а2) п. 4, составляет примерно 1,0 или более.
7. Агент по п.4, где соотношение, описанное в предшествующих (а1) или (а2) п. 4, составляет примерно 1,1 или более.
8. Агент по любому из пп. 4-7, где процент, описанный в предшествующем (b) п. 4, составляет около 40% или более.
9. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, у которого численное значение, рассчитанное путем умножения соотношения интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках в той же опухолевой ткани или крови на процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток составляет около 25 или более.
10. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, у которого численное значение, рассчитанное путем деления квадрата процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди CD8+ Т-клеток в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью на процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди Treg-клеток в той же ткани или крови составляет около 25 и более.
11. Агент по п.9 или 10, где числовое значение, описанное в п.9 или 10, составляет около 60 или более.
12. Агент по любому из пп. 1-11, где Treg-клетки представляют собой Treg-клетки (Fr. II).
13. Агент по любому из пп. 1-12, где пациент со злокачественной опухолью прелставляет собой пациента перед введением лекарственного средства, содержащего вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, в качестве активного ингредиента.
14. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, у которого соотношение интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ T-клеток в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью до введения препарата, содержащего вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, в качестве активного ингредиента, к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках (Fr. II) в в той же опухолевой ткани или крови составляет около 0,7 или более.
15. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольную точку иммунного ответа, в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, у которого одно из (а):
(a1) отношение интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью до введения препарата, содержащего вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа в качестве активного ингредиента, к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках (Fr. II) в той же опухолевой ткани или крови, и
(а2) отношение процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток к процентному содержанию (%) количества PD-1-экспрессирующих клеток среди тех же Treg-клеток (Fr. II),
составляет около 1,0 или более, и
(b) процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток составляет около 40% или более.
16. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащий вещество, ингибирующее контрольную точку иммунного ответа, в качестве активного ингредиента, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, у которого числовое значение рассчитанное умножением соотношения интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью до введения лекарственного средства, содержащего вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа в качестве активного ингредиента, к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg клеток (Fr. II) в той же самой опухолевой ткани или крови на процент (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток составляет около 60 или более.
17. Агент для подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, характеризуемый тем, что вводится пациенту со злокачественной опухолью, у которого числовое значение, рассчитанное путем деления квадрата процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди CD8+ Т-клеток в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью до введения лекарственного средства, содержащего вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа в качестве активного ингредиента, на процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции клеток Treg (Fr.II) в той же ткани или крови составляет около 60 или более.
18. Агент по любому из пп. 1-17, где вещество, ингибирующее контрольные точки иммунного ответа, представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, антагонист PD-1, антагонист PD-L1/VISTA, антагонист PD-L1/TIM3, анти-PD-L2 антитело, слитый белок PD-L1, слитый белок PD-L2, анти-CTLA-4 антитело, анти-LAG-3 антитело, слитый белок LAG-3, анти-Tim3 антитело, анти- KIR антитело, анти-BTLA антитело, анти-TIGIT антитело, анти-VISTA антитело, анти-CSF-1R антитело или ингибитор CSF-1R.
19. Агент по п. 18, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб, цемиплимаб, пембролизумаб, спартализумаб, тислелизумаб, AMP-514, достарлимаб, торипалимаб, камрелизумаб, генолимзумаб, синтилимаб, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 или JNJ-63723283.
20. Агент по п. 18, где анти-PD-L1 антитело представляет собой атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 или CX-072.
21. Агент по п. 18, где анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб, AGEN1884 или тремелимумаб.
22. Агент по любому из пп. 1-21, где злокачественная опухоль представляет собой солидный рак или рак крови.
23. Агент по п. 22, где солидный рак представляет собой один или более видов рака, выбранных из списка: злокачественная меланома, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, почечно-клеточная карцинома, светлоклеточная почечно-клеточная карцинома, рак молочной железы, рак яичников, серозный рак яичников, светлоклеточная карцинома яичника, рак носоглотки, рак матки, рак ануса, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак пищевода, аденокарцинома пищевода, рак желудка, рак пищевода, рак кишечника, рак поджелудочной железы, уротелиальный рак, рак простаты, рак маточной трубы, первичный рак брюшины, злокачественная мезотелиома плевры, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак желчных путей, рак кожи, рак яичек, рак влагалища, рак вульвы, рак полового члена, рак тонкой кишки, эндокринный рак, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, опухоль позвоночника, опухоль головного мозга, плоскоклеточная карцинома, саркома костей/мягких тканей и саркома Капоши.
24. Агент по любому из пп. 1-23, где пациента со злокачественной опухолью не лечили никакими другими противоопухолевыми средствами.
25. Агент по любому из пп. 1-24, где TPS или CPS составляет менее 50%, менее 25%, менее 10%, менее 5% или менее 1%.
26. Агент по любому из пп. 1-25, где злокачественная опухоль не имеет MSI-H и/или dMMR компонента.
27. Агент по любому из пп. 1-26, где ТМВ злокачественной опухоли имеет низкую частоту.
28. Способ идентификации пациента со злокачественной опухолью, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, на основе следующего соотношения, полученного путем сбора популяции клеток, содержащих Treg клетки и CD8+ Т-клетки из опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью, очистки популяции клеток при необходимости, измерения интенсивности экспрессии PD-1 в тех же Treg-клетках и CD8+ Т-клетках, соответственно, с помощью методов проточной цитометрии, множественного иммуногистохимического окрашивания, гибридизации in situ, массовой цитометрии, секвенирования РНК отдельных клеток или масс-визуализации и определения соотношения интенсивности экспрессии PD-1 в этих CD8+ T-клетках к интенсивности экспрессии PD-1 в этих Treg-клетках.
29. Способ по п. 28, где соотношение у пациента, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, составляет около 0,7 или более.
30. Способ по п. 28, где соотношение у пациента, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, составляет около 1,2 или более.
31. Способ по п. 28, где соотношение у пациента, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, составляет около 1,5 или более.
32. Способ идентификации пациента со злокачественной опухолью, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, основанный на оценке комбинации рассчитанных соотношений в нижеследующих (a1) или (a2) и процентного содержания в нижеследующем (b), определение которых включает:
(i) сбор популяции клеток, содержащих CD8+ Т-клетки и Treg-клетки, из опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью и очистку популяции клеток, при необходимости;
(ii) измерение (iia) соответствующей интенсивности экспрессии PD-1 в тех же CD8+ T-клетках и Treg-клетках или (iib) соответствующего количества тех же CD8+ T-клеток и Treg-клеток и соответствующего количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди них с использованием методов проточной цитометрии, иммуноокрашивания, множественного иммуногистохимического окрашивания, гибридизации in situ, массовой цитометрии, секвенирования РНК отдельных клеток или масс-визуализации; и
(iii) определение (a1) соотношения интенсивности экспрессии PD-1 в тех же CD8+ T-клетках к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках, или (a2) соотношения процентного содержания (%) количества PD -1-экспрессирующих клеток в популяции CD8+ Т-клеток к процентному содержанию (%) количества экспрессирующих PD-1 клеток среди тех же Treg-клеток, и
(b) определение процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди тех же CD8+ Т-клеток.
33. Способ по п. 32, где пациентом со злокачественной опухолью, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольной точки иммунного ответа, является пациент, у которого соотношение, описанное в (а1) или (а2) по п. 32, составляет примерно 0,8 или более, а процентное содержание, указанное в пункте (b) того же пункта формулы, составляет примерно 35% или более.
34. Способ по п. 32 или 33, где соотношение, описанное в (а1) или (а2) по п. 32, составляет примерно 0,9 или более.
35. Способ по п. 32 или 33, где соотношение, описанное в (а1) или (а2) по п. 32, составляет примерно 1,0 или более.
36. Способ по п. 32 или 33, где соотношение, описанное в (а1) или (а2) по п. 32, составляет около 1,1 или более.
37. Способ по любому из пп. 33-36, где процент, описанный в (b) по п.32, составляет около 40% или более.
38. Способ по п. 32, где пациентом со злокачественной опухолью, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, является пациент, у которого соотношение, описанное в (а1) или (а2) по п. 32, составляет примерно 1,0 или более, а процентное содержание, описанное в пункте (b) того же пункта формулы, составляет около 40% или более.
39. Способ идентификации пациента со злокачественной опухолью, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, основаный на следующем числовом значении, полученном путем:
(i) сбора популяции клеток, содержащих CD8+ Т-клетки и Treg-клетки, из опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью и очистки популяции клеток, при необходимости;
(ii) измерения соответствующих интенсивностей экспрессии PD-1 в тех же CD8+ T-клетках и Treg-клетках, а также количества тех же CD8+ T-клеток и количества клеток, экспрессирующих PD-1 среди них, с использованием методов проточной цитометрии, иммуноокрашивания, множественного иммуногистохимического окрашивания, гибридизации in situ, масс-цитометрии, секвенирования РНК отдельных клеток или масс-спектрометрии; и
(iii) определения численного значения, рассчитанного путем умножения отношения интенсивности экспрессии PD-1 в тех же CD8+ T-клетках к интенсивности экспрессии PD-1 в тех же Treg-клетках на процентное содержание (%) количества PD-1 -экспрессирующих клеток среди тех же CD8+ Т-клеток.
40. Способ идентификации пациента со злокачественной опухолью, при лечении которого можно ожидать большего эффекта воздействия ингибитора контрольных точек иммунного ответа, основаный на следующем числовом значении, полученном путем:
(i) сбора популяции клеток, содержащих CD8+ Т-клетки и Treg-клетки, из опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью и очистки популяции клеток, при необходимости;
(ii) измерения соответствующего количества тех же CD8+ Т-клеток и Treg-клеток и. среди них, соответствующего количества клеток, экспрессирующих PD-1, с использованием методов проточной цитометрии или иммуноокрашивания;
(iii) определения числового значения, рассчитанного путем деления квадрата процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток на процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1 в популяции Treg-клеток.
41. Способ по п. 39 или 40, где числовое значение, описанное в п. 39 или 40, составляет около 60 или более.
42. Способ по любому из пп. 28-41, где Treg-клетки представляют собой Treg-клетки (Fr. II).
43. Способ по любому из пп. 28-42, где пациент со злокачественной опухолью представляет собой пациента перед введением ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
44. Применение отношения интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках в той же опухолевой ткани или крови в качестве Биомаркера для прогнозирования эффективности подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли с помощью ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
45. Применение комбинации данных, включающих:
(a1) отношение интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках в той же опухолевой ткани или крови, или
(а2) отношение процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток к процентному содержанию (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди тех же Treg-клеток; и
(b) процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди тех же CD8+ Т-клеток,
в качестве Биомаркера для прогнозирования эффективности подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли с помощью ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
46. Применение числового значения, рассчитанного путем умножения отношения интенсивности экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью к интенсивности экспрессии PD-1 в Treg-клетках в той же опухолевой ткани или крови на процентное содержание (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, в популяции CD8+ Т-клеток в качестве Биомаркера для прогнозирования эффективности подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли с помощью ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
47. Применение числового значения, рассчитанного путем деления квадрата процентного содержания (%) количества клеток, экспрессирующих PD-1, среди CD8+ Т-клеток в опухолевой ткани или крови пациента со злокачественной опухолью на процентное содержание (%) количества PD-1-экспрессирующих клеток среди Treg-клеток в той же ткани или крови в качестве Биомаркера для прогнозирования эффективности подавления прогрессирования, подавления рецидива и/или лечения злокачественной опухоли с помощью ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
48. Применение по любому из пп. 44-47, где Treg-клетки представляют собой Treg-клетки (Fr. II).
49. Применение по любому из пп. 44-48, где пациент со злокачественной опухолью представляет собой пациента перед введением ингибитора контрольных точек иммунного ответа.