Диенильные 1-гидроксифосфонаты

И.С.Низамов, Ф.Д.Ямбушев, О.В.Большакова, И.Д.Низамов

ДИЕНИЛЬНЫЕ 1-ГИДРОКСИФОСФОНАТЫ

В целях моделирования процессов фосформодифицирования природных полиизопренилальдегидов, являющихся перспективными низкомолекулярными биорегуляторами [1-3], в данной работе исследованы реакции диенильных альдегидов со средними и кислыми фосфитами. Ранее нами было показано, что реакцию триметилфосфита с цитралем (3,7-диме-тил-2,6-октадиеналем, смесь Е- и 2-изомеров) удается провести в относительно мягких условиях (50 оС в течение 1.5 часов) при использовании катализаторов кислотного характера (например, уксусной кислоты) [4]. В этой реакции получен 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диметилфос-фонат в виде смеси Е- и 2-изомеров. В развитие методов синтеза непредельных 1-гидроксифосфонатов предприняты поиски третьих инициирующих агентов. Так, эффективным способом фосфорилирования низших альдегидов и кетонов средними фосфитами является использование эквимольных количеств воды [5-7]. Химическое поведение высших непредельных альдегидов по отношению к средним фосфитам в присутствии воды оставалось не изученным. Можно ожидать, что этот синтетический прием позволит открыть путь к получению фосформодифицированных полипреноидов. С этой целью нами изучены реакции средних фосфитов алифатического и ароматического рядов с диенильными альдегидами в присутствии воды.

Найдено, что трифенилфосфит медленно реагирует с цитралем в присутствии эквимольного количества воды с образованием 1-гидрокси-3,7-ди-метилокта-2,6-диенил-О,О-дифенилфосфоната.

+ н2о

-н + (рьо)3р -----------------

- РЬОН

Е, 1

Для более полного протеканияреакции смесь нагревали при 60-70 оС в течение 16.5 часов. Образующийся фенол удаляли отмывкой реакционной смеси водой. Полученный 1-гидроксифосфонат очищен колоночной хроматографией. В спектре ЯМР 31Р в растворечетыреххлористогоуглерода 1-гидрокси-3,7-диме-тилокта-2,6-диенил-О,О-дифенилфосфонатшаблюдаются два синглетных сиг-

нала при д 16.2 и 14.0 м.д. в соотношении 5:1 (по интегральной интенсивности), что обусловлено образованием смеси Е- и 2-изомеров. Полученные изомеры не разделяются хроматографированием на колонке. ИК спектр этого соединения показывает расположение полос поглощения, характерное для 1-гидроксифосфонатов.Так, при ^ 3346 см-1 имеется сильная широкая полоса поглощения валентных колебаний связи ОН. Валентные колебания связей С=С ароматических заместителей проявляются в виде полос поглощения при ^ 1595 с и 1490 с см-1. Полоса поглощения валентных

колебанийфосфорильной группы находится при ^ 1210 см-1. Массовыйпик 386, найденный в масс-спектре электронного удара данного 1-гидроксифосфоната,соответствует его молекулярномуиону [М] ' (вычислено М: 386.2). Протоны двух фенильных заместителей в спектре ЯМР 'Н в растворе СБС13 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-дифе-нилфосфонатздают два интенсивных мультиплета в области 6.80-6.90 и 6.92-7.22 м.д. (10Н, (С Н О) Р). Небольшой по интенсивности мультиплет при 6 5.06 м.д. (21 7.5

Гц) относится к протону при 1-углеродном атоме геранильного заместителя (фрагмент Р-С-Н).

Таким образом, обработка водой реакционных смесей средних арильных фосфитов с непредельными альдегидами является удобным методом синтеза 1-гидроксифосфонатов. С учетом полученного результата представляет интерес синтезировать 1-гидроксифосфонаты при обработке водой реакционных смесей алифатических средних фосфитов с непредельными альдегидами. С этой целью была исследована реакция триметилфосфита с цитралем в присутствии эквимольного количества воды. После перемешивания реагентов при комнатной температуре в течение 4 часов в спектре ЯМР 31Р реакционной смеси наблюдается дублетный сигнал (в режиме БО) при 6 11.3 м.д. (1рн 779.7 Гц). Этот сигнал соответствует диметилфосфористой кислоте (литературные данные: «5 Р 10 м.д. [8]). Учитывая промежуточное образование диметилфосфористой кислоты в результате омыления триметилфосфита, интересно провести эту реакцию в варианте реакции Абрамова в присутствии основных катализаторов. Для более полного проведения реакции в полученную реакционную смесь вводили триэтиламин при большом разведении в растворе метанола. Смесь нагревали при 60 оС в течение 13.5 часов.

1)Н20

2) Е^Ыв метаноле

€-Н + (МеО)3Р

- МеОН

*

8

8

ПН

х 4 I О 5 /32 Р(ОМе)2

Е

ОН

1

В данной реакции в качестве конечного продукта получен 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диметилфосфонат в виде смеси E- и Z-изомеров. Проведение реакции при большом разбавлении в метаноле позволяет избежать осмоления целевого продукта и синтезировать его в более чистом виде. Полученный 1-гидроксифосфонат выделен при использовании прибора для молекулярно-пленочной перегонки. Физико-химические константы и параметры ИК, ЯМР 31Р, :Н и 13С и масс-спектров 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диметилфосфоната соответствуют данным [4].

Таким образом, реакция триалкилфосфитов с диенильными альдегидами в присутствии воды протекает через образование промежуточных диал-килфосфористых кислот. В связи с этим было интересно ввести чистые диал-килфосфористые кислоты в реакцию с непредельными альдегидами в присутствии основания в среде одноименных спиртов. В этих реакциях можно ожидать образования 1-гидроксифосфонатов с высокой степенью чистоты. Действительно, установлено, что диалкилфосфористые кислоты гладко фосфори-лируют цитраль в присутствии триэтиламина в молярном соотношении 4:2:8 при большом разведении в растворе соответствующих спиртов.

яон

Е

ОН

1

И.= Ме, Рг-1

В результате проведения данной реакции при небольшом нагревании (40-55оС) в течение 16-17.5 часов получены 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диалкилфосфонаты с высокими выходами (87-88 %). Синтезиро-

ванные вещества выделены с помощью прибора для молекулярно-пленочной перегонки. 1-Гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диизопропилфосфо-нат после выделения на приборе для молекулярно-пленочной перегонки был очищен хроматографированием на колонке. Физико-химические константы и спектральные данные диметильного гомолога идентичны данным этого соединения, полученного в предыдущем опыте. В спектре ЯМР 31Р 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диизопропилфосфонатав растворе бензола обнаружены два синглетных сигнала при 5 р 21.9 и 24.2 м.д.. в соотношении 5:1 (смесь E- и Z-изомеров). В спектре ЯМР 1Н этого вещества в растворе CDCl3

имеются два интенсивных дублетных сигнала при б 1.18 м.д. и 5 1.21 м.д.

1 2 2

ме-тильных протонов двух изопропокси-групп [(CH ) CHO] P ( J 6.2 Гц) и муль-типлет в области 5 4.47 м.д. метинового группы [(Ch ) CHO] P. ИК спектр 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-ди-изопропилфосфоната содержит полосы поглощения при ^ 3330 о.с.ш см-1 ^ (ОН), 1665 сл см-1 v (С=С), 1385 ср и 1370 ср см-1 S [(CH3)2C гем s] и 1223 с см-1 v (Р=О).

Таким образом, в результате исследования реакций цитраля со средними фосфитами в присутствии воды и с кислыми фосфитами в основной среде разработаны удобные методы синтеза 1-гидроксифосфонатов.

Экспериментальная часть

ИК спектры записаны на фурье-спектрометре Bruker Vector-22 в виде жидких пленок между пластинами KBr. Спектры ЯМР 13C записаны на спектрометре Bruker MSL-400 (100.6 МГц) в растворах CDCK Спектры ЯМР 1Н получены на спектрометре Bruker MSL-400 (400 МГц) в растворах CDCl3 без использования внутренного стандарта. Спектры ЯМР 31 Р сняты на спектрометре Bruker CXP-100 (36.5 МГц, эталон - 85%-ная Н3РО4) в растворах С6Н6. Масс-спектры зарегистрированы на хромато-масс-спектрометре Turbomass Gold Perkin Elmer.

1-Гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-дифенилфосфонат . К смеси 8.1 г (26.1 ммоль) трифенилфосфита и 4.0 г (26.2 ммоль) цитраля при ~20 оС в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли по каплям 0.5 г (27.8 ммоль) воды. Смесь нагревали при перемешивании при 60-70 оС в течение 16.5 часов, охлаждали и отмывали двумя порциями воды по 5 мл. Органический слой отделяли и сушили ~12 часов над CaCK После отделения осушителя фильтрованием фильтрат выдерживали 1 час при пониженном давлении (0.5 мм рт. ст.) при 40 оС и 1 час в вакууме (0.03 мм рт. ст.) при 40 оС. В остатке получили 7.3 г (72 %) 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-дифенилфос-фоната. Аликвоту остатка (2.0 г) хроматографировали на колонке (силикагель, элюент - этилацетат). Выделено 0.4 г целевого вещества, Rf 0.92 (Silufol UV-254, этилацетат). Найдено, %: Р 8.33. C22H27O4P. Вычислено, %: Р 8.02.

1-Гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диметилфосфонат . А. К смеси 3.25 г (26.2 ммоль) триметилфосфита и 4.0 г (26.2 ммоль) цитраля при ~20 оС в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли по каплям 0.5 г

(27.8 ммоль) воды. Смесь перемешивали 4 часа при ~20 оС. К полученной смеси прибавляли раствор 8.2 мл триэтиламина в 50 мл метанола и нагревали при перемешивании при 60 оС в течение 13.5 часов. Смесь выдерживали 1 час при пониженном давлении (0.5 мм рт. ст.) при 40 оС и 1 час в вакууме (0.02 мм рт. ст.) при 40 оС. Из остатка с помощью прибора для молекулярно-пленочной перегонки выделяли 4.9 г (71 %) 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диметилфосфоната при температуре термоэлемента 165оС (0.03 мм рт. ст.), n 20 1.4855. Найдено, %: Р 12.05. CHOP. Вычислено, %: Р 11.84. D

’ 12 23 4 ’

Б. К смеси 8.7 г (79.1 ммоль) диметилфосфита и 6.0 г (39.4 ммоль) цитраля при ~20 оС в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли по каплям раствор 16.0 г (158.1 ммоль) триэтиламина в 150 мл безводного метанола и нагревали при перемешивании при 40-50 оС в течение 16 часов. Смесь выдерживали 1 час при пониженном давлении (0.5 мм рт. ст.) при 40 оС и 1 час в вакууме (0.03 мм рт. ст.) при 40 оС. В остатке получили 4.6 г (88 %) 1-гидро-кси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диметилфосфоната, из которого с помощью прибора для молекулярно-пленочной перегонки выделено 2.4 г (46 %) целевого соединения.

1-Гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диизопропилфосфонат .

К смеси 13.1 г (78.1 ммоль) диизопропилфосфита и 6.0 г (39.4 ммоль) цитраля при ~20 оС в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли по каплям раствор 16.0 г (158.1 ммоль) триэтиламинав 150 мл безводного изопропанола и нагревали при перемешивании при 50-55 оС в течение 17.5 часов. Смесь выдерживали 2 часа при пониженном давлении (0.5 мм рт. ст.) при 40оС и 1 час в вакууме (0.02 мм рт. ст.) при 40 оС. Из остатка отгоняли легколетучие примеси на приборе для молекулярно-пленочной перегонки при температуре термоэлемента 100-115 оС (0.02 мм рт. ст.). В тяжелокипящей фракции получили 5.5 г (87 %) 1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-О,О-диизопропилфосфоната, который очищали хроматографированием на колонке (силикагель, элюент -этилацетат), R 0.57 (Silufol UV-254, этилацетат), n 20 1.4865. Найдено, %: Р 10.12. C H OfP. Вычислено, %: Р 9.73. D

16 31 4

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ-АНТ (№ 03-03-96208).

Литература

[1] Hemming F. W. // Bioscience Rep. 1982. V. 2. P. 203-221.

[2] Keenan R. W., Fischer J. B., Kruczek M. E. // Arch. Biochem. 1977. V. 179. P. 634-642.

[3] Oda-Tamai S., Kato S., Hara S., Akamatsu N. // J. Biol. Chem. 1985. V. 200. P.

57- 63.

[4] Низамов И.С., Ямбушев Ф.Д., Низамов И.Д. // Вест. Казанск. гос. педагог. ун-та. 2004. № 2. С. 129-138.

[5] Абрамов В.С., Семенова Н.А. // Журн. общ. химии. 1958. Т. 28. № 11. С. 3056-3058.

[6] Арбузов А.Е., Имаев М.Г. // Докл. АН СССР. 1957. Т. 112. № 5. С. 856-859.

[7] Мизюк В.Л., Черепанова Е.Г., Пудовик М.А. // Журн. общ. химии. 1980. Т. 50. № 8. С. 1878-1879.

[8] Crutchfield M.M., Dungan C.H., Letcher J.H., Mark V., Van Wazer J.R. Topics in phosphorus chemistry. P31 Nuclear magnetic resonance. / Eds. by M. Grayson, E.J. Griffith. New York, London, Sidney. 1967. V. 5.