Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа)

Малышев П.П., Тюрина А.В., Рожкова Т.А., Зубарева М.Ю., Амелюшкина В.А., Шувалова Ю.А., Ребриков Д.В., Каминный А.И.

СЕМЕЙНАЯ ДИСБЕТАЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства

здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Целью данной работы было описание серии случаев семейной дисбеталипопротеинемии (СД) - редкого рецессивного нарушения липидного обмена. В исследование включено 18 пациентов обоего пола, средний возраст - 42,4 г. Количественное определение общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) осуществляли унифицированным ферментативным методом, ХС липопротеинов высокой (ЛВП) и низкой (ЛНП) плотности - прямым гомогенным методом. Генотип по позиции ге7412 гена АРОЕ определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) «в реальном времени» с использованием примыкающих проб и плавлением продуктов реакции после ПЦР. Частота СД среди 367 пациентов с разными типами гиперлипидемии по данным анализа ДНК составила 4,9%. ИБС была выявлена у 27,8% больных. Внешние признаки заболевания (различные типы ксантом) были выявлены у 22,2% больных. При сравнении исходного липидного профиля пациентов с СД и лиц контрольной группы отмечены достоверно более высокие

уровни ОХС, ТГ, ХС ЛНП и ХС не-ЛВП среди пациентов, тогда как уровни ХС ЛВП плазмы у них были значительно ниже, чем в контрольной группе. На фоне гиполипидемической терапии (статин и/ или фибрат) средние уровни общего ХС, ТГ и ХС не-ЛВП снизились примерно в 2 раза от исходного (р<0,002), а ХС ЛНП - в 1,5 раза (р<0,008). Целевой уровень ХС не-ЛВП среди больных высокого сердечно-сосудистого риска (<2,6 ммоль/л) на фоне терапии не был достигнут ни у кого, а высокого (<3,4 ммоль/л) - только у 2-х из 5 больных. Полученные данные показывают, что, несмотря на благоприятные сдвиги липидного профиля, многие больные с СД на текущей терапии остаются недолеченными; следовательно, для повышения эффективности терапии необходимо увеличивать дозу статина (при отсутствии противопоказаний) и/или комбинировать статины с фибратами.

Ключевые слова: аполипопротеин Е, гиперлипопротеинемия III типа, семейная дисбеталипопротеинемия

Сведения об авторах:

Тюрина Александра Вячеславовна Клинический ординатор отдела гипертонии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: sirkoffa@yandex.ru. Тел.: (495) 414 72 61

Рожкова Татьяна Алексеевна Н.с., к.м.н., лаборатория клинической липидологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: rozhkova.ta@mail.ru. Тел.: (495) 414 69 96

Зубарева Марина Юрьевна М.н.с., к.м.н., лаборатория клинической липидологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: mzubareva06@mail.ru. Тел.: (495) 414 69 96

Амелюшкина Вера Алексеевна Врач-лаборант, лаборатория клинической биохимии липидного обмена ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: vn_titov@mail.ru. Тел.: (495) 414 63 10

Шувалова Юлия Андреевна М.н.с., к.м.н., отдел проблем атеросклероза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: shuvalovaj@mail.ru. Тел.: (495) 414 63 48

Ребриков Денис Владимирович Проректор по научной работе, д.б.н., ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Москва, ул. Островитянова, 1; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Москва, ул. Академика Опарина, 4. E-mail: rebrikov_dv@rsmu.ru. Тел.: (495) 434 12 83

Каминный Александр Иванович С.н.с., д.м.н., отдел проблем атеросклероза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: akam67@rambler.ru. Тел.: (495) 414 63 48

И pavel-malyshev@mail.ru

Для цитирования: Малышев П.П., Тюрина А.В., Рожкова Т.А., Зубарева М.Ю., Амелюшкина В.А., Шувалова Ю.А., Ребриков Д.В., Каминный А.И. Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа). Евразийский кардиологический журнал. 2019, Февраль 25; 1:42-46 [Trans. into Eng. ed.: Malyshev P.P., Tyurina A.V., Rozhkova T.A., Zubareva M.Yu., Amelyushkina V.A., Shuvalova Yu.A., Rebrikov D.V., Kaminnyi A.I. Familial dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia). Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:48-52]

Автор, ответственный за связь с редакцией: Малышев Павел Прокопьевич

С.н.с., д.м.н., отдел проблем атеросклероза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а. E-mail: pavel-malyshev@mail.ru. Тел. (495) 414 67 89

ВВЕДЕНИЕ

Семейная дисбеталипопротеинемия (СД), или гиперлипопротеинемия (ГЛП) III типа, представляет собой ремнантную гиперлипидемию, связанную с генетическими дисфункциональными вариантами аполипопротеина (апо) Е или его отсутствием. АпоЕ является ключевым апобелком для рецепторов (LDLR, HSPG-рецептор, LRP), вовлечённых в удаление рем-нантов липопротеинов (ЛП) очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикронов (ХМ), т.е. остатков ЛП, богатых триглицерида-ми (ТГ), образующихся после гидролитического воздействия липопротеинлипазы. Три основные изоформы этого апобелка (апоЕ2, апоЕЗ и апоЕ4) кодируются тремя соответствующими аллелями (е2, е3 и е4) гена APOE. Изоформы апоЕ отличаются по остаткам 112 и 158 аминокислотной последовательности; так, апоЕ2 содержит цистеин/цистеин, апоЕЗ - цистеин/арги-нин, апоЕ4 - аргинин/аргинин, соответственно. АпоЕЗ является наиболее распространённой изоформой в популяции; гомо-зиготность по апоЕ2 отмечается у более, чем 90% пациентов с ГЛП III типа, тогда как апоЕ4 ассоциирован с гиперхолесте-ринемией и болезнью Альцгеймера [1]. Приблизительно у 10% больных с ГЛП III типа причиной развития заболевания являются другие генетические варианты апоЕ или полное его отсутствие. Хотя гомозиготность по е2 наблюдается примерно у 1% лиц в популяции, СД развивается лишь у 5% носителей е2/е2, поскольку для полной экспрессии метаболического дефекта необходим вклад других генетико-средовых факторов. Нераспознанная ГЛП III типа ассоциируется с высоким риском развития как коронарного, так и периферического атеросклероза, что связано с накоплением в плазме высокоатероген-ных ремнантных частиц. Диагноз при подозрении на СД легко подтверждается анализом ДНК. Тем не менее, в клинической практике диагноз ГЛП III типа является редким по причине недостаточной осведомлённости врачей об этом заболевании, невысокой распространённости этого типа нарушения липид-ного обмена в популяции и его маскирования сопутствующими метаболическими дефектами, такими как ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз и др.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

В исследование было включено 367 пациентов (155 лиц мужского пола, средний возраст - 43,7 г., и 212 лиц женского пола, средний возраст - 52,5 г.), у которых были доступны результаты анализа ДНК. Группа состояла из лиц с различными типами ГЛП, обратившихся первично или уже наблюдавшихся в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. Диагноз СД ставили на основании комбинации клинических

критериев (наличие смешанной ГЛП) и генетического тестирования (наличие генотипа е2/е2 APOE). К факторам риска развития ГЛП III типа относили: индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2, злоупотребление алкоголем (ежедневное употребление >20 и 30 г чистого спирта для лиц женского и мужского пола, соответственно), нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе), гипотиреоз (анамнестические указания или проведение гормональной заместительной терапии в настоящее время). Диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) устанавливали при наличии документированного инфаркта миокарда в анамнезе, гемодинамиче-ски значимого поражения коронарного русла при проведении коронарографии, эндоваскулярных коронарных вмешательств или операции коронарного шунтирования в анамнезе. Поражением периферических артерий считали наличие атеросклеро-тических бляшек, суживающих просвет сосуда более, чем на 50%, по данным визуализирующих исследований. Контрольную группу, при сравнении липидного профиля, составили лица с уровнями общего холестерина (ОХС) плазмы не более 6,2 и ТГ - не более 2,3 ммоль/л, не страдающие хроническими заболеваниями, способными влиять на липидный профиль или требующими постоянной гиполипидемической терапии/ приёма препаратов, способных оказывать влияние на липид-ный обмен.

Измерение липидов сыворотки крови

Количественное определение ОХС, ТГ и ХС ЛП высокой плотности (ЛВП) в сыворотке натощак проводили на биохимическом анализаторе «Architect C-8000» («Abbott», США) фотометрическими методами с использованием реактивов фирмы-производителя оборудования. ОХС и ТГ определяли унифицированным ферментативным методом, ХС ЛВП и ЛП низкой плотности (ЛНП) - прямым гомогенным методом. ХС не-ЛВП рассчитывали по формуле: ОХС - ХС ЛВП.

Генотипирование полиморфной позиции rs7412 гена АPOE

Генотип по позиции rs7412 гена APOE определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) «в реальном времени» с использованием примыкающих проб и плавлением продуктов реакции после ПЦР [2, 3]. Использовали коммерческую тест-систему «Генетика метаболизма» (ДНК-Технология, Россия, кат. №: R1-H908-N3/4). ПЦР проводили с помощью детектирующего амплификатора «ДТпрайм» («ДНК-Технология», Россия, кат. № 0-DTPRIME4M1). Использовали следующий температурный режим амплификации: 94°С - 10 сек, 64°С - 30 сек в течение 50 циклов. По завершении реакции амплификации получали кривые плавления путём повышения температуры реакционной смеси с 25°С до 75°С с шагом ГС, измеряя уровень

-1 43 I

Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика идентифицированных пациентов с ГЛП III типа

Признак Значение

Пол (м/ж) 9/9

Возраст (годы) 42,4±8,2

ИМТ 28,1±2,9

САД (мм рт. ст.) 134,1±14

ДАД (мм рт. ст.) 83,7±7,5

Злоупотребление алкоголем (%) 20

Курение (%) 27,8

Семейный анамнез ранних ССЗ (%) 38,9

Возраст при выявлении ГЛП (годы) 42,4±8,2

Менопауза у женщин (%) 55,5±1,5

Нарушение углеводного обмена (%) 27,7

Гипотиреоз (%) 16,7

Количество пациентов с наличием факторов риска СД (%): - 0 - 1 - 2 - 3 11,1 55,5 27,8 5,5

Панкреатит в анамнезе (%) 11,1

Периферический атеросклероз (%) 11,1

Клинические признаки ГЛП (%): - ксантомы сухожилий - липоидная дуга роговицы - кожные ксантомы - ксантелазмы - ладонные стрии 22,2 11,1 16,7 16,7 16,7

ИБС (%) 27,8

С-реактивный белок, мг/дл 0,24±0,19

Липопротеин (а), мг/дл 48,8±64,7

Примечание: данные представлены как среднее±стандартное отклонение ГЛП - гиперлипопротеинемия, ДАД - диастолическое артериальное давление, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМТ - индекс массы тела, САД -систолическое артериальное давление, СД - семейная дисбеталипопротеинемия, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Таблица 2. Исходные (без лечения) показатели липидного профиля больных с ГЛП III типа

Показатель Пациенты с ГЛП III типа (n=18) Контрольная группа (n=43) р-уровень

Возраст 42,4±8,2 43,5±14,2 н.Д.

ИМТ 28,1±2,9 26,9±4,3 н.Д.

Общий ХС 10,4±2,4 5,2±0,7 <0,00001

Триглицериды 5,96±2,6 1,19±0,5 <0,00001

ХС ЛВП 1,02±0,2 1,38±0,3 <0,00001

ХС ЛНП 4,5±1,3 3,2±0,8 <0,005

ХС не-ЛВП 9,5±2,6 3,8±0,8 <0,00001

Примечание: Данные представлены как среднее±стандартное отклонение

ЛВП - липопротеины высокой плотности, ЛНП -липопротеины низкой плотности, ХС - холестерин

I 44 I-

флуоресценции на каждом шаге. Процедуру генотипирования проводили в двух повторностях.

Статистический анализ

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ STATISTICA 10.0. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (Mean±SD). При сравнении групп по количественным признакам использовали параметрический (t-критерий Стьюдента для двух независимых групп) и непараметрический (критерий Манна-Уитни для двух независимых групп, дисперсионный анализ ANOVA по Фридмену для трёх зависимых групп) методы. При сравнении групп по качественным признакам использовали точный критерий Фишера. Статистически достоверными считали различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При анализе ДНК 367 пациентов с разными типами нарушения липидного обмена было выявлено 18 гомозиготных носителей е2, что составило 4,9% от общего числа обследованных. Клинико-демографическая характеристика идентифицированных пациентов с ГЛП III типа представлена в таблице 1.

Из таблицы видно, что представители противоположных полов были представлены в одинаковой степени; возраст пациентов при первом обращении в клинику совпадал с возрастом, в котором впервые была обнаружена ГЛП; у половины больных отмечался хотя бы один фактор риска развития ГЛП III типа, а у одной трети - 2-3 фактора. ИБС была выявлена у 27,8% больных. Внешние клинические проявления заболевания представлены на рисунке 1.

При сравнении исходного липидного профиля пациентов с СД и лиц контрольной группы отмечены достоверно более высокие уровни ОХС, ТГ, ХС ЛНП и ХС не-ЛВП, тогда как уровни ХС ЛВП были значительно ниже (таблица 2).

Мы также оценили эффекты гиполипидемической терапии у 11 больных с ГЛП III типа. Среди них 8 пациентов относились к категории высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), т.к. страдали ИБС или периферическим атеросклерозом, сахарным диабетом 2 типа. При оценке промежуточных результатов

1 пациент находился на монотерапии фибратом, 3 - на монотерапии аторвастатином в дозе 10-40 мг/сут, 5 - на монотерапии розувастатином в дозе 10-40 мг/сут, 1 - на комбинированной терапии розувастатином (10 мг/сут) и фенофибратом. При оценке последних результатов 1 пациент находился на монотерапии фибратом, 4 - на монотерапии аторвастатином в дозе 40 мг/сут, 4 - на монотерапии розувастатином в дозе 5-40 мг/сут,

2 - на комбинированной терапии розувастатином (10 мг/сут) и фенофибратом. На рисунке 2 приведена динамика липидного профиля на фоне гиполипидемической терапии; визиты 1 и 2 осуществлялись с разными временными интервалами и отражают промежуточные и наиболее близкие к написанию статьи биохимические анализы. Средние уровни ОХС, ТГ и ХС не-ЛВП на фоне лечения снизились примерно в 2 раза от исходного (р<0,002), ХС ЛНП - в 1,5 раза (р<0,008), тогда как повышение уровней ХС ЛВП было статистически недостоверным.

ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛП III типа - редкое аутосомно-рецессивное нарушение липидного обмена с вариабельной пенетрантностью с частотой

Рисунок 1. Внешние клинические проявления ГЛП III типа: ладонные стрии и эруптивные ксантомы в области локтей

в общей популяции примерно 1:1000 [4], однако распространённость этого заболевания может быть выше в некоторых группах населения, например, среди лиц со смешанной гипер-липидемией (т.е. при наличии гипертриглицеридемии, ГТГ), или больных с ИБС/периферическим атеросклерозом. Частота СД среди пациентов с выраженной ГЛП в нашем исследовании составила 4,9%, что сопоставимо с данными, полученными в других популяциях высокого ССР. Так, в исследовании случай-контроль среди 653 пациентов с семейными формами ранней ИБС частота ГЛП III типа была 3,4% по сравнению с 1% в контрольной группе [5].

К развитию СД предрасполагают некоторые метаболические и генетические факторы, точнее, их взаимодействие. В нашем исследовании ИМТ больных в среднем составил 28,1±2,9, нарушение углеводного обмена отмечалось у 27,7%, гипотиреоз - у 16,7% пациентов, что близко к данным, полученным в одномоментном поперечном исследовании 305 пациентов с ГЛП III типа из 4 европейских популяций: 28,5, 28,5% и 12%, соответственно [4]. Стоит отметить, что у 40% больных мы не обнаружили явных нарушений углеводного обмена, гипо-

функции щитовидной железы, ожирения или злоупотребления алкоголем; в таких случаях вероятно более существенное влияние на развитие ГЛП III типа других генетических факторов, в частности, мутаций или генетических вариантов системы липо-лиза, включая APOC3, LPL и т.д. [6].

Практически патогномоничными для ГЛП III типа являются ладонные ксантомы (называемые также плоскими ладонными ксантомами или xanthoma striata palmaris), которые представляют собой узелковые отложения липидов жёлтого цвета в ладонных складках; у некоторых пациентов они могут выглядеть как всего лишь жёлтое окрашивание складок без развития узелков. Туберозные ксантомы (твёрдые или мягкие узелки) или туберозно-эруптивные ксантомы (скопления эруптивных ксантом, приводящие к увеличению поражений, приподнятых над поверхностью кожи) часто встречаются у нелеченых пациентов. Они, как правило, располагаются над бугристостью большеберцовой кости, на локтях и ягодицах. В одной из работ американских исследователей у больных с СД частота ладонных ксантом составила 64%, ксантом сухожилий - 23%, туберозных или туберозно-эруптивных ксантом - 51% и эруп-

ОбщийХС

ТГ

ХС-ЛПВП

ХС-ЛПНП

ХС-не-ЛПВН

Исходно Визит 1 Визит 2

Рисунок 2. Динамика липидного профиля пациентов с ГЛП III типа на фоне различных режимов гиполипидемической терапии

-1 45

тивных ксантом - 4% [7]. В нашем исследовании ладонные, сухожильные и туберозно-эруптивные ксантомы встречались значительно реже (16,7%, 22,2% и 16,7%, соответственно), что можно объяснить существенным различием в арсенале эффективных гиполипидемических препаратов в настоящее время и в прошлом, когда проводилась зарубежная работа.

Атеросклеротическое поражение сосудов является наиболее важным клиническим проявлением и последствием ГЛП III типа, поскольку ремнанты ЛОНП и ХМ, богатые ХС, являются высокоатерогенными частицами. При первом обращении больных в нашу клинику гемодинамически значимое поражение коронарных или периферических артерий отмечалось в Уз случаев, что при среднем возрасте пациентов 42,5 г говорит о раннем развитии атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Данные по частоте ИБС и поражения периферических артерий (27,8% и 11,1%, соответственно) у больных с ГЛП III типа в нашей работе близки к результатам, полученным в исследовании Koopal et al, где ИБС и периферический атеросклероз встречались с частотой 19% и 11%, соответственно [4].

ХС не-ЛВП плазмы отражает содержание ХС всех частиц ЛП, богатых ТГ, включая ЛОНП, ХМ и ремнанты, наряду с ЛНП. Современные практические руководства рекомендуют ХС не-ЛВП как более лучший индикатор риска, чем ХС ЛНП [8]. Это особенно актуально в ряде ситуаций, в частности, при оценке у лиц с ГТГ, когда использование формулы Friedewald для оценки ХС ЛНП имеет определённые ограничения. С другой стороны, оценка ССР у больных с СД только с помощью ХС ЛНП будет некорректной в связи с тем, что генотип е2/е2 обычно ассоциируется с более низкими уровнями ХС ЛНП по сравнению с другими генотипами АРОЕ [9]. В нашем исследовании уровень ХС не-ЛВП у больных с ГЛП III типа был в 2,5 раза выше, чем в контрольной группе лиц.

Рассматривая медикаментозную терапию ГЛП III типа, следует отметить, что большинство пациентов обычно хорошо реагирует на статины. Если в липидном профиле преобладает ГТГ, препаратами выбора могут быть фибраты; в некоторых случаях требуется комбинация обоих препаратов [10]. При оценке эффектов гиполипидемической терапии большая часть наших больных (8 из 11) относились к группе очень высокого ССР; таким образом, целевой уровень ХС не-ЛВП у них составляет <2,6 ммоль/л. Анализ, проведённый в нашей работе, показал, что среди этих пациентов целевой уровень ХС не-ЛВП не был достигнут ни у кого. Среди пациентов высокого ССР целевой уровень ХС не-ЛВП (<3,4 ммоль/л) был достигнут только у 2-х из 5-и больных. Нормальным уровнем ТГ плазмы большинство экспертов считают значения менее 1,7 ммоль/л [10]. В нашем исследовании такой уровень ТГ на фоне терапии был достигнут у 27% пациентов. Уровни ХС ЛВП плазмы выше 1 ммоль/л у лиц мужского пола и выше 1,2 ммоль/л у лиц женского пола считаются оптимальными [10]. В нашей работе на фоне гиполипидемической терапии такие уровни были достигнуты у 45% пациентов против 23% исходно.

Таким образом, данные проведённого исследования показывают, что, несмотря на значительные благоприятные сдвиги липидного профиля под влиянием гиполипидемической терапии, многие больные с СД на текущей терапии остаются недолеченными, если судить по такому интегральному показателю, как ХС не-ЛВП. В таких случаях для повышения эффективно-

сти терапии необходимо увеличивать дозу статина (до максимально разрешённой и безопасной у конкретного пациента) и/

или комбинировать статинотерапию с фибратами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Blum CB. Type III Hyperlipoproteinemia: Still Worth Considering? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):119-124

2. Rebrikov DV, TrofimovDIu. Real-time PCR: approaches to data analysis (a review). Prikl Biokhim Mikrobiol. 2006;42(5):520-528

3. Ребриков ДВ, Саматов ГА, Трофимов ДЮ. ПЦР в реальном времени. - М.: BINOM, 2009. - 215 с.

4. Koopal C, Retterstol K, Sjouke B, Hovingh GK, Ros E, de Graaf J, Dullaart RP, Bertolini S, Visseren FL. Vascular risk factors, vascular disease, lipids and lipid targets in patients with familial dysbetalipoproteinemia: a European cross-sectional study. Atherosclerosis 2015;240(1):90-97

5. Hopkins PN, Wu LL, Hunt SC, Brinton EA. Plasma triglycerides and type III hyperlipidemia are independently associated with premature familial coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1003-1012

6. Henneman P, van der Sman-de Beer F, Moghaddam PH, Huijts P, Stalenhoef AF, Kastelein JJ, et al. The expression of type III hyperlipoproteinemia: involvement of lipolysis genes. Eur J Hum Genet. 2009;17:620-628

7. Morganroth J, Levy RI, Fredrickson DS. The biochemical, clinical, and genetic features of type III hyperlipoproteinemia. Ann Intern Med. 1975;82(2):158-174

8. National Institute for Health and Care Excellence. Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. London: National Institute for Health and Care Excellence, 2014

9. Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, Wensley F, Dahlin A, Ahlbom A, Keavney B, Collins R, Wiman B, de Faire U, Danesh J. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA 2007;298(11):1300-1311

10.2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Authors/ Task Force Members: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL. Atherosclerosis 2016;253:281-344

Принята к публикации: 28.01.2019 г.

ЭКВАПРЕСС

Фиксированная комбинация для лечения любой формы неконтролируемой АГ1

Три формы выпуска.

Легкий подбор дозы для каждого пациента1

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эквапресс.

Обеспечивает достижение целевого уровня АД и кардиопротективного эффекта благодаря синергии амлодипина, индапамида илизиноприла1

©ЭКВАПРЕСС мой сердечный

амлодипин+индапамид+лизиноприл / [гУ

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЭКВАПРЕСС

Регистрационный номер: ЛП-004622 от 26.12.2017. Торговое наименование: Эквапресс (Ekvapress). Группировочное наименование: амлодипин + индапамид + лизиноприл (amlodipine + indapamide + lisinopril).

Лекарственная форма: капсулы с модифицированным высвобождением. Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное средство комбинированное (блокатор «медленных» кальциевых каналов + диуретик + АПФ ингибитор). Код ATX: С09ВХ. Форма выпуска: капсулы с модифицированным высвобождением, 5 мг+ 1,5 мг + 10 мг, 10 мг +1,5 мг+ 20 мг, 5 мг + 1,5 мг + 20мг. По 14 капсул в блистере из ПВХ/ПЗ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 1, 2,4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Показания к применению: Артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Противопоказания: Повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина; повышенная чувствительность к лиэиноприлу или другим ингибиторам АПФ; повышенная чувствительность к индапамиду или другим компонентам препарата; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.); наследственный или идиопатический ангионевротический отёк; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин); печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени; гипокалиемия; гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка, гемодинамически значимый митральный стеноз; гемодина-

мически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; шок (включая кардиогенный); нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); беременность и грудное вскармливание; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Способ применения и дозы: Препарат Эквапресс принимается внутрь, независимо от приема пищи, 1 капсула в сутки, предпочтительно утром, в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза 1 капсула.

Побочное действие: ожидающиеся при одновременном применении амлодипина, индапамида и лизиноприла: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения зрения, шум в ушах, сердцебиение, «приливы» крови к коже лица, снижение АД, кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства, макулопапулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость. С другими возможными побочными эффектами вы можете ознакомиться в инструкции по применению препарата. Условия хранения: при температуре не выше 25'С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Гр /ID ТТ Т YTFP ООО «ГЕДЕОН РИХТЕР ФАРМА» Информация предназначена для медицинских

1 С^БиП Г ЛЛ 1 СГ Россия, 119049, Москва, и фармацевтических работников.

4-й Добрынинский пер., д. 8 Обязательно ознакомьтесь с полной инструкцией

Тел.; +7(495) 987-18-80 по медицинскому применению препарата.

e-mail; GRFarma@g-richter.ru Регистрационное удостоверение Л П-004622 от 26.12.2017

Malyshev P.P., Tyurina A.V., Rozhkova T.A., Zubareva M.Yu., Amelyushkina V.A., Shuvalova Yu.A., Rebrikov D.V., Kaminnyi A.I.

FAMILIAL DYSBETALIPOPROTEINEMIA

Federal

SUMMARY

The aim of this work was to describe a series of cases of familial dysbetalipoproteinaemia (FD) - a rare recessive disorder of lipid metabolism. The study included 18 patients of both sexes, mean age was 42.4 years. Quantitative determination of total cholesterol (TC) and triglycerides (TG) was carried out by a unified enzymatic method, high density lipoprotein (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) - by a direct homogeneous method. The APOE gene rs7412 variant was determined by real-time polymerase chain reaction (PCR) using adjacent samples and by melting reaction products after PCR. The frequency of FD according to DNA analysis among 367 patients with different types of hyperlipidemia was 4.9%. CHD was detected in 27.8% of patients. Different types of xanthomas were detected in 22.2% of patients. When comparing the initial lipid profile of patients with FD and those in the control group, significantly higher levels of TC, TG,

State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

LDL-C and non-HDL-C were observed, while plasma HDL-C levels were significantly lower than in the control group. On lipid-lowering therapy (statin and/or fibrate), the average levels of TC, TG and non-HDL cholesterol decreased approximately 2 times from baseline (p<0.002), and LDL decreased 1.5 times (p<0.008). The goal level of non-HDL-C among patients with high cardiovascular risk (<2.6 mmol/l) during therapy was not achieved in anyone, and high risk (<3.4 mmol/l) was achieved only in 2 of 5 patients. The data obtained show that, despite the favorable changes in the lipid profile, many patients with FD on current therapy remain untreated; therefore, to increase the effectiveness of therapy, it is necessary to increase the dose of statin (in the absence of contraindications) and/or combine statins with fibrates.

Keywords: apolipoprotein E, familial dysbetalipoproteinaemia, type III hyperlipoproteinaemia

Information about authors:

Tyurina Alexandra Vyacheslavovna Clinical resident of the Department of Hypertension, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: sirkoffa@yandex.ru. Phone: (495) 414 72 61

Rozhkova Tatiana Alexeyevna Researcher, PhD (medicine), Laboratory of Clinical Lipidology, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: rozhkova.ta@mail.ru. Phone: (495) 414 69 96

Zubareva Marina Yurievna Junior researcher, PhD (medicine), Laboratory of Clinical Lipidology, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: mzubareva06@mail.ru. Phone: (495) 414 69 96

Amelyushkina Vera Alexeyevna Laboratory physician, Laboratory of Clinical Lipid Metabolism Biochemistry, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: vn_titov@mail.ru. Phone: (495) 414 63 10

Shuvalova Yulia Andreyevna Junior researcher, PhD (medicine), Department of Atherosclerosis Problems, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: shuvalovaj@mail.ru. Phone: (495) 414 63 48

Rebrikov Denis Vladimirovich Provost for scientific work, Doctor of Biological Sciences, Federal State Budget-funded Educational Institution for Vocational Education Russian National Pirogov Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997; Federal State Budget-funded Institution National Academician Kulakov Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 4 Akademika Oparina str., Moscow, 117997. E-mail: rebrikov_dv@rsmu.ru. Phone: (495) 434 12 83

Kaminny Alexander Ivanovich Senior researcher, MD, Department of Atherosclerosis Problems, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: akam67@rambler.ru. Phone: (495) 414 63 48

Corresponding author: Malyshev Pavel Prokopievich Senior researcher, MD, Department of Atherosclerosis Problems, Federal State Budget-funded Institution National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 15a, 3rd Cherepkovskaya Str., Moscow, 121552. E-mail: pavel-malyshev@mail.ru. Phone: (495) 414 67 89

И pavel-malyshev@mail.ru

For citation: Малышев П.П., Тюрина А.В., Рожкова Т.А., Зубарева М.Ю., Амелюшкина В.А., Шувалова Ю.А., Ребриков Д.В., Каминный А.И. Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа). Евразийский кардиологический журнал. 2019, Февраль 25; 1:42-46 [Trans. into Eng. ed.: Malyshev P.P., Tyurina A.V., Rozhkova T.A., Zubareva M.Yu., Amelyushkina V.A., Shuvalova Yu.A., Rebrikov D.V., Kaminnyi A.I. Familial dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia). Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:48-52]

INTRODUCTION

Familial dysbetalipoproteinemia(FD)ortypeIII hyperlipoproteinemia (HLP) is remnant hyperlipidemia associated with genetic dysfunctional apolipoprotein (apo) E variants or its absence. ApoE is a key apoprotein for receptors (LDLR, HSPG-receptor, LRP) involved in elimination of very low density lipoproteins (VLDL) and chylomicrons (CM) remnants, i.e. residues of lipoproteins (LP) with high content of triglycerides (TG) formed by hydrolytical effect of lipoprotein lipase. Three basic isoforms of this apoprotein (apoE2, apoE3 and apoE4) are coded by three respective alleles (e2, e3 and e4) of APOE gene. ApoE isoforms differ in 112 and 158 sites of amino acid sequence; so, apoE2 contains cysteine/cysteine, apoE3 -cysteine/arginine and apoE4 - arginine/arginine, respectively. ApoE3 is the most common isoform in the population; homozygosity by apoE2 is observed in more than 90% of patients with FD while apoE4 is associated with hypercholesterolemia and Alzheimer's disease [1]. Other genetic apoE variants or its complete absence are the cause of disease in approximately 10% of the patients with FD. Although e2 homozygosity is observed in approximately 1% of persons in the population FD takes place only in 5% of e2/e2 carriers because the contribution of other genetic and environmental factors is required for full expression of the metabolic defect. Unrecognized FD is associated with high risk of both coronary and peripheral atherosclerosis because of accumulation of highly atherogenic remnant particles in the plasma. When FD is suspected diagnosis is easily confirmed by DNA analysis. Nevertheless, diagnosis of FD is rare because of insufficient awareness of physicians about this disease, low prevalence of the lipid metabolism disorder in the population and its masking by concomitant metabolic defects such as obesity, diabetes mellitus, hypothyroidism, etc.

MATERIAL AND METHODS

Patients

The study included 367 patients (155 males, mean age: 43.7 y, and 212 females, mean age: 52.5 y) who had available of DNA analysis. The group consisted of subjects with different HLP types who took medical advice for the first time or who had been already followed-up at the Myasnikov Institute of Clinical Cardiology. FD was diagnosed basing on the combination of clinical criteria (presence of mixed HLP) and genetic testing (presence of s2/s2 APOE genotype). The risk factors of FD included BMI >25 kg/m2, alcohol abuse (daily use of >20 and 30 g of pure alcohol for females and males, respectively), glucose metabolism disorder (diabetes mellitus or impaired glucose tolerance), hypothyroidism (data in the medical history or hormone replacement therapy at present). Diagnosis of coronary heart disease (CHD) was made in subjects with medical history of myocardial infarction, significant coronary artery atherosclerosis by coronarography, endovascular coronary interventions and coronary artery bypass grafting surgery. Presence of atherosclerotic plaques constricting the vascular lumen by more than 50% basing on the findings of visualizing investigations was considered as pathology of the peripheral arteries. The control group for comparison of the lipid profile included the subjects with plasma total cholesterol (TC) level less than 6.2 mmol/l and TG level less than 2.3 mmol/l, without chronic diseases, which can influence the lipid profile or require

hypolipidemic therapy/administration of the drugs capable of exerting effect of lipid metabolism.

Measurement of blood serum lipids

Analysis of serum fasting TC, TG and high density LP cholesterol (HDL-C) was performed by the Architect C-8000 Biochemical Analyzer (Abbott, USA) using photometric methods with reagents of the equipment manufacturer. TC and TG levels were determined by the unified enzymatic method, HDL-C and LDL-C was measured by the direct homogenic methods. Non-HDLC was calculated using formula: TC - HDL-C.

Genotyping of rs7412 variant of APOE gene

Analysis for rs7412 variant of APOE gene was performed by the method of real-time polymerase chain reaction (PCR) using adjacent samples and melting of reaction products after PCR [2, 3]. The commercial Metabolism Genetics test-system (DNA-Technology, Russia, cat. No.: R1-H908-N3/4) was used. PCR was performed by of the DTprime Detecting Amplifier (DNA-Technology, Russia, cat. No.: 0-DTPRIME4M1). The following temperature amplification mode was used: 94°C for 10 s, 64°C for 30 s, 50 cycles. After completion of amplification reaction, we obtained melting curves by increasing the reaction mixture temperature from 25°C to 75°C with increment of 1°C measuring the fluorescence level at each increment. The genotyping procedure was performed in two directions.

Statistical analysis

Statistical analysis was performed using STATISTICA 10.0 statistical software. The results are presented as mean and standard deviation (Mean ± SD). When comparing groups by quantitative variables, we used parametric (Student test for two independent groups) and nonparametric (Mann-Whitney test for two independent groups, analysis of variance ANOVA according to Friedman for three dependent groups) methods. Fisher's exact test was used when comparing groups by qualitative signs. Differences were considered as statistically significant at p<0.05.

RESULTS

The DNA analysis of 367 patients with different types of lipid metabolism disorders revealed eighteen s2 homozygotes what was 4.9% of the total subject number. The clinical and demographic characteristics of identified patients with FD are presented in Table 1.

Table shows that subjects of opposite sexes were represented equally; the patients' at the first visit to the clinic coincided with the age when HLP was revealed for the first time; one half of the patients had at least one risk factor of FD and one third of the patients had 2-3 factors. CHD was revealed in 27.8% of the patients. Physical clinical symptoms of the disease are presented in Figure 1.

When comparing the baseline lipid profile of the patients with FD and control group, we found significantly higher TC, TG, LDL-C and non-HDL- C levels while HDL-C levels were considerably lower (Table 2).

We assessed also effects of the hypolipidemic therapy in 11 patients with FD. Among these, 8 patients were referred to the high cardiovascular risk category because they suffered from CHD or peripheral atherosclerosis, diabetes mellitus type 2. When interim results were estimated, 1 patient received monotherapy with fibrate, 3 patients received monotherapy with Atorvastatin in the dose of 10-

40 mg/day, 5 patients received monotherapy with Rosuvastatin in the dose of 10-40 mg/day and 1 patient was treated with combined therapy with Rosuvastatin (10 mg/day) and Fenofibrate. When the last results were estimated, 1 patient received monotherapy with fibrate, 4 patients received monotherapy with Atorvastatin in the dose of 40 mg/day, 4 patients received monotherapy with Rosuvastatin in

Table 1. Baseline clinical and demographic characteristics of identified patients with FD

Characteristic Value Значение

Sex (m/f) 9/9 9/9

Age (years) 42.4±8.2 42,4±8,2

BMI 28.1±2.9 28,1±2,9

SBP (mm Hg) 134.1±14 134,1±14

DBP (mm Hg) 83.7±7.5 83,7±7,5

Alcohol abuse (%) 20 20

Smoking (%) 27.8 2 8

Family history of early CVD (%) 38.9 38,9

Age when FD was revealed (years) 42.4±8.2 42,4±8,2

Menopause in females (%) 55.5±1.5 55,5±1,5

Glucose metabolism disorder (%) 27.7 27,7

Hypothyroidism (%) 16.7 16,7

Number of patients having risk factors of FD (%): - 0 - 1 - 2 - 3 11,1 55,5 27,8 5,5

Medical history of pancreatitis (%) 11,1

Peripheral atherosclerosis (%) 11,1

Clinical symptoms of FD (%): - tendon xan-thomas - corneal lipoid arch - skin xan-thomas - xanthelasmas - palm striae 22,2 11,1 16,7 16,7 16,7

CHD (%) 2 8

C-reactive protein, mg/dl 0,24±0,19

Lipoprotein (a), mg/dl 48,8±64,7

The data is presented as mean ± standard deviation. DBP = diastolic blood pressure, CHD = coronary heart disease, BMI = body mass index, SBP = systolic blood pressure; FD = familial dysbetalipoproteinemia; CVD = cardiovascular diseases

The data are present as mean ± standard deviation.

HDL = high density lipoproteins; LDL = low density lipoproteins; TC = total cholesterol

50 I-

the dose of 5-40 mg/day and 2 patients were treated with combined therapy with Rosuvastatin (10 mg/day) and Fenofibrate. Figure 2 presents changes in the lipid profile during the hypolipidemic therapy; visits 1 and 2 occurred with different intervals and reflected interim biochemical analyses and those which were the closest to the time of preparing the paper. Mean TC, HDL-C levels during the treatment decreased approximately 2 times as compared to the baseline (p<0.002), LDL-C level lowered 1.5 times (p<0.008) while the increase of HDL-C levels was statistically insignificant.

DISCUSSION

FD is a rare autosomal-recessive lipid metabolism disorder with variable penetrance with rate in the general population of about 1:1000 [4] but prevalence of this disease may be higher in some population groups, e.g., among subjects with mixed hyperlipidemia (i.e. with hypertriglyceridemia (HTG)) or in the patients with CHD/ peripheral atherosclerosis. The rate of FD among the patients with pronounced HLP included in our study was 4.9% what is comparable with the data obtained in other populations with high cardiovascular risk. So, the prevalence of FD was 3.4% among 653 patients with familial forms of early CHD as compared to 1% in control group in a case-control study [5].

Some metabolic and genetic factors, more precisely, their interaction, predispose to FD development. In our study, patients' BMI was on average 28.1±2.9, glucose metabolism disorder was observed in 27.7% of the patients, hypothyroidism was found in 16.7% what is similar to the data obtained in a one-step crossover study including 305 patients with FD from four European populations: 28.5, 28.5% and 12%, respectively [4]. It is worth mentioning that we did not reveal evident glucose metabolism disorders, hypothyroidism, obesity or alcohol abuse in 40% of the patients; a considerable influence of other genetic factors, in particular mutations or genetic lipolysis system variants including APOC3, LPL, etc., on the development of FD is more probable in such cases [6].

Palmar xanthomas (called also flat palmar xanthomas or xanthoma striata palmaris) which are nodular lipid depositions of yellow color in the palm folds are practically pathognomonic for FD; they may look like only yellow coloring of the folds without nodules in some patients. Tuberous xanthomas (solid or soft nodules) or tuberous-eruptive xanthomas (eruptive xanthoma clusters resulting in enlargement of lesions elevated above the skin surface) are often revealed in untreated patients. They are located as a rule above the tuberosity of tibia, on the elbows and buttocks. One of the studies performed by American researchers reports the rate of palmar xanthomas of 64%, rate of tendon xanthomas - 23%, rate of tuberous or tuberous-eruptive xanthomas - 51% and the rate of eruptive xanthomas of 4% in the patients with FD [7]. In our study, palmar, tendon and tuberous-eruptive xanthomas were observed considerably rarer (16.7%, 22.2% and 16.7%, respectively) what may be explained by significant difference in the range of effective hypolipidemic drugs at present and previously when the foreign study was performed.

Atherosclerotic vascular lesions are the most important clinical manifestation and consequence of FD because VLDL and CM remnants with high cholesterol content are highly atherogenic particles. When the patients visited our clinic for the first time, hemodynamically significant pathology of the coronary or peripheral arteries was observed in one third of cases what indicates early development of the atherosclerotic cardiovascular disease taking into account the patients' mean age of 42.5 years. The data on the rate of CHD and peripheral artery involvement (27.8% and 11.1%, respectively) in the patients with FD included in our study are similar to the results obtained in the study performed by Koopal et

Table 2. Baseline (without treatment) lipid profile in the patients with FD

Parameter Patients with FD (n=18) Control group (n=43) р-level

Age 42,4±8,2 43,5±14,2 н.Д.

BMI 28,1±2,9 26,9±4,3 н.Д.

TC 10,4±2,4 5,2±0,7 <0,00001

Triglycerides 5,96±2,6 1,19±0,5 <0,00001

HDL-C 1,02±0,2 1,38±0,3 <0,00001

LDL-C 4,5±1,3 3,2±0,8 <0,005

non-HDL-C 9,5±2,6 3,8±0,8 <0,00001

Figure 1. External clinical symptoms of type III HLP: palm striae

al., where CHD and peripheral atherosclerosis were revealed with the rate of 19% and 11%, respectively [4].

Plasma non-HDL-C level reflects cholesterol content in all LP particles with high TG content including VLDL, CM and their remnants in addition to LDL. Modern practical guidelines recommend non-HDL-C as the better risk indicator than LDL-C [8]. This is especially urgent in some situations, in particular, when performing assessment in subjects with HTG when the use of Friedewald formula for estimation of LDL-C has certain limitations. On the other hand, assessment of cardiovascular risk in the patients with FD using only LDL-C will be incorrect because of the fact that e2/e2 genotype is usually associated with lower LDL-C levels as compared to other APOE genotypes [9]. The non-HDL-C level in the patients with FD was 2.5 times as high as that in control group in our study.

When considering pharmacotherapy of FD, one should mention that most patients usually react well to statins. If HTG predominated in the lipid profile, fibrates may be drugs of choice; combination of both drugs is required in some cases [10]. When assessing the effects of hypolipidemic therapy, most our patients (8 of 11) were referred to very high risk group; thus, the target non-HDL Chol

level in them was <2.6 mmol/l. The analysis performed in our study showed that the target non-HDL-C level was reached in none of these patients. The target non-HDL-C (<3.4 mmol/l) was reached only in 2 of 5 patients among the patients with high cardiovascular risk. Most experts consider values of less than 1.7 mmol/l as normal plasma TG level [10]. Such TG level was reached in 27% of the patients receiving the therapy in our study. The plasma HDL-C levels of higher than 1 mmol/l in males and higher than 1.2 mmol/l in females are considered optimum [10]. In our study such levels were reached in 45%of the patients receiving the hypolipidemic therapy as compared to baseline value of 23%.

Thus, the data of this study shows that, in spite of significant favorable shift in the lipid profile caused by the hypolipidemic therapy, many patients with FD receiving the current therapy, remain treated insufficiently if we make judgement basing on such integral parameter as non-HDL-C. It is necessary to increase the dose of statin (up to maximum permissible and safe for a specific patient) and/or combine statin therapy with fibrates in order to enhance the efficiency of the therapy is such cases.

Total cholesterol

TG

HDL

LDL

not LDL

Initial VIsit 1 VIsit 2

Figure 2. Changes of the lipid profile in the patients with type III HLP during the period of hypolipidemic therapy of different regimens

REFERENCES

1. Blum CB. Type III Hyperlipoproteinemia: Still Worth Consider-ing?ProgCardiovasc Dis. 2016;59(2):119-124.

2. Rebrikov DV, TrofimovDIu. Real-time PCR: approaches to data analysis (a review). PriklBiokhimMikrobiol. 2006;42(5):520-528.

3. Rebrikov D.V., Samatov G.A., Trofimov D.Yu. Real-time PCR. -M: BINOM, 2009. - 215 p.

4. Koopal C, Retterst0l K, Sjouke B, Hovingh GK, Ros E, de Graaf J, Dullaart RP, Bertolini S, Visseren FL. Vascular risk factors, vascular disease, lipids and lipid targets in patients with familial dysbetalipoproteinemia: a European cross-sectional study. Atherosclerosis 2015;240(1):90-97.

5. Hopkins PN, Wu LL, Hunt SC, Brinton EA. Plasma triglycerides and type III hyperlipidemia are independently associated with premature familial coronary artery disease. J Am CollCardiol. 2005;45:1003-1012.

6. Henneman P, van der Sman-de Beer F, Moghaddam PH, Huijts P, Stalenhoef AF, Kastelein JJ, et al. The expression of type III hyperlipoproteinemia: involvement of lipolysis genes. Eur J Hum Genet. 2009; 17:620-628.

7. Morganroth J, Levy RI, Fredrickson DS. The biochemical, clinical, and genetic features of type III hyperlipoproteinemia. Ann Intern Med. 1975;82(2):158-174.

8. National Institute for Health and Care Excellence. Lipid modification: cardiovascularrisk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. London: National Institute for Health and Care Excellence, 2014.

9. Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, Wensley F, Dahlin A, Ahlbom A, Keavney B, Collins R, Wiman B, de Faire U, Danesh J. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary riskJAMA 2007;298(11):1300-1311.

10. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Authors/ Task Force Members: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL. Atherosclerosis 2016;253:281-344.

Accepted for publication: January 28,2019.