ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЕТО-ЕНОЛЬНОЙ ТАУТОМЕРИИ В ЦИКЛИЧЕСКИХ β,β′-ТРИКЕТОНАХ

Вестник ДВО РАН. 2014. № 1

УДК 547:544.42 Д.В. БЕРДЫШЕВ

Внутримолекулярные механизмы кето-енольной таутомерии в циклических р,р'-трикетонах

Методами B3LYP и MP2 с применением различных базисов атомных орбиталей исследована топография поверхностей потенциальной энергии насыщенных и ненасыщенных циклических р,р'-трикетонов. Построена единая схема внутримолекулярных механизмов таутомерных переходов для соединений данного типа.

Ключевые слова: водородная связь, таутомерия, р,р'-трикетоны, поверхность потенциальной энергии.

The intramolecular mechanisms of keto-enol tautomeric rearrangements in cyclic p,P'-triketones.

D.V. BERDYSHEV (G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RAS, Vladivostok).

The topography of the potential energy surfaces of saturated and unsaturated cyclic p,p'-triketones was investigated by the B3LYP and MP2 methods using various atomic orbital basis sets. A global scheme of intramolecular mechanisms for tautomeric rearrangements for this type of compounds was proposed.

Key words: hydrogen bond, tautomeric rearrangement, p,p'-triketones, the potential energy surface.

Природные и синтетические циклические Р,Р'-трикетоны проявляют разнообразную биологическую активность [5, 9, 10], что вызывает большой интерес к ним как к веществам, потенциально интересным для нужд медицины. Многие особенности их уникальной реакционной способности связаны, очевидно, с тем, что в этих соединениях могут совершаться таутомерные переходы - реакции, посредством которых изменяются как физические, так и химические свойства природных соединений. В этих молекулах могут происходить сразу несколько различных движений с большой амплитудой смещения атомов или групп атомов из положения равновесия (Large Amplitude Motion, LAM) (рис. 1):

1) внутримолекулярный перенос протона или атома водорода между атомами кислорода и атомом углерода С(2), порождающий енол-енольную и кето-енольную таутомерию;

2) внутреннее вращение ОН-группы при С(8) в таутомерной форме с, внутреннее вращение ОН-группы при С(1) в таутомерной форме а, вращение -C(8)OR3 фрагмента вокруг простой связи С(2)-С(8) в таутомерной форме а и в кето-формах g, h, h';

3) внутренние вращения заместителей R1-R5.

Каждое из этих LAM-движений вызывает заметные изменения в распределении электронной плотности молекулы и, как следствие, ведет к модуляциям различных характеристик - потенциалов внутримолекулярной водородной связи, констант магнитного экранирования и спин-спинового взаимодействия и т.д. Наряду с работами [1, 4], в которых основное внимание уделяется изучению спектральных характеристик еноль-ных таутомерных форм этих соединений (в приближении «жесткий ротатор-гармонический осциллятор»), выполнено еще несколько исследований, посвященных расчету реакционных путей для таутомерных переходов в трех циклических р,р'-трикетонах [3], оценке вклада в изотропные константы магнитного экранирования этих соединений от некоторых из перечисленных выше LAM-движений [6] и сопоставлению результатов

БЕРДЫШЕВ Дмитрий Витальевич - научный сотрудник (Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, Владивосток). E-mail: berdyshev@piboc.dvo.ru

Рис. 1. Нумерация атомов и схематическое изображение енол-енольных и кето-енольных таутомерных переходов в р,р'-трикетонах

решения численными методами задач различной размерности о движении атома водорода в ангармонических диабатических потенциалах водородной связи [2]. Частный случай осуществления енол-енольных и кето-енольных переходов в р,р'-трикетонах по межмолекулярному механизму рассмотрен нами на примере кластеров, состоящих из молекул 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-диона и 2-ацетилциклопентан-1,3-диона и молекул метанола [7]. В этой работе показано, что в протонно-донорных средах эффективным одностадийным межмолекулярным механизмом прототропной таутомерии природных соединений является механизм, в котором происходит одновременный асинхронный перенос трех атомов водорода (протонов) между четырьмя реакционными центрами (the Four-Centers-Three-Particles-Transfer, FCTPT-механизм). В качестве примера рассмотрен частный случай его реализации в кластерах, образованных полигидроксизамещенными нафтохи-нонами (их радикалами) с молекулами воды и молекулой перекиси водорода. Вместе с тем из результатов этих же работ следует, что анализ межмолекулярных механизмов та-утомерных переходов удобно проводить, опираясь на результаты анализа реакционных путей для таутомерии, идущей по внутримолекулярному механизму. Актуальность таких исследований обусловлена и тем, что в апротонных средах последний механизм становится доминирующим.

Цель настоящей работы - построение общей схемы реакционных путей для прото-тропной таутомерии в циклических р,р'-трикетонах.

Конформационный анализ заявленных соединений состоял в поиске и идентификации стационарных точек на глобальной поверхности потенциальной энергии (ППЭ),

отражающей все три LAM-движения. Оптимизация геометрии и расчет матриц Гессиана проведены по теории функционала плотности (Density Functional Theory, DFT) с обмен-но-корреляционным функционалом B3LYP (Becke Three-Parameter + Lee-Yang-Parr functional) [11] и по теории возмущений Меллера-Плессета второго порядка (MP2) в базисах атомных орбиталей 6-31G, 6-311G(d), 6-311++G(d,p), cc-pVDZ и cc-pVTZ, реализованных в пакете программ Gaussian 03 [8]. Отнесение стационарных точек к минимумам, максимумам и седловым точкам проводилось на основе анализа теоретических колебательных спектров на наличие/отсутствие мнимых частот, соотнесение седловых точек с переходными состояниями (TS) для конкретных элементарных стадий реакций изомеризации - на основе построения сечений ППЭ вдоль естественно-определенных координат реакции (вдоль Intrinsic Reaction Coordinates, IRC-траекторий). В результате обнаружено, что при внутримолекулярной перестройке структуры как насыщенных, так и ненасыщенных р,р'-трикетонов 1-10 реализуются одни и те же механизмы прототропной таутомерии (рис. 2). Для удобства схема приведена для случая ненасыщенных соединений (реакционные пути, не очерченные пунктирной рамкой, относятся исключительно к ненасыщенным Р,Р'-трикетонам). Структуры a, c, d, g, h , a-r, c-r, o и a', c', d', g', h' , a'-r, c'-r, o' соответствуют минимумам, а структуры e, f, i, j, k, l, m, n, p, q, r, s, e', f', i', j', k', l', m', n', p', q', r', s', d-r - седловым точкам на ППЭ.

Схема на рис. 2 отражает главные изомеризационные механизмы прототропной таутомерии РР'-трикетонов, находящихся в газовой фазе. Построение IRC-траекторий из седловых точек e и f показало принципиальную возможность одностадийного перехода из дике-то-форм в трикето-формы; при этом дикето-форма типа а превращается в трикето-форму типа h, а дикето-форма типа с превращается в трикето-форму типа g. Характерный вид одномерных сечений ППЭ вдоль IRC-траекторий VIRC(a ^ h) и VIRC(c ^ g) показан на рис. 3.

Аналогичные расчеты, выполненные для других р,р'-трикетонов, показали, что введение в цикл или в боковую цепь различных заместителей приводит к изменению лишь численных характеристик одномерных потенциалов VIRC(a ^ h) и VIRC(c ^ g), однако не меняет качественных закономерностей в изменении энергии молекулы при ее «движении по данным IRC-траекториям».

Переходы из дикето- в трикето-формы и обратно характеризуются большими высотами потенциальных барьеров (-60-70 ккал/моль для прямых реакций) и происходят по сложному сценарию. На начальном этапе движения по IRC-траектории, стартующей из дикето-формы, происходит деформация молекулярного скелета, в результате которой пятичленный цикл перестает быть плоским, атомы кислорода и С(8)(Ме)О(9)-группа выходят из плоскости, в которой лежат атомы С(3), С(4) и С(5), а сама эта группа поворачивается вокруг связи С(2)-С(8). При этом переносимый атом водорода остается «связанным» с атомом кислорода гидроксильной группы (О(6) или О(9)). Вблизи переходного состояния в области значений координаты реакции |s-sTS| <1 (ат. ед. м.)12 • А перестройка молекулярного скелета «замедляется» и происходит собственно перенос атома водорода, в результате которого он оказывается «связанным» с атомом углерода С(2). На третьем этапе происходит окончательная перестройка молекулярного скелета, молекула переходит в трикето-формы g или h; при этом окончательный участок IRC-траекторий представлен главным образом вращением С(8)(Ме)О(9) группы вокруг связи С(2)-С(8).

Трикето-формы различаются положениями атома кислорода О(9) и метильного заместителя С(11)Н3 относительно атома водорода Н(10). В трикето-форме g атомы Н(10) и О(9) находятся в c/s-положении друг к другу относительно связи С(2)-С(8). В трике-то-форме h эти атомы находятся в trans-положении. При этом c/s-форма g оказывается единственной (в случае вырожденных молекул двугранный угол 010 289 = 0,0°), а trans-формы h и h' характеризуются значениями угла ©10-2-8-9 - ± 150,0°. Трикето-формы различного типа могут переходить друг в друга в результате внутреннего вращения всей боковой цепи. Это движение характеризуется трехъямным потенциалом с низкими

Рис. 2. Общая схема таутомерных переходов в циклических р,р'-трикетонах

потенциальными барьерами. Так, согласно результатам расчетов методами МР2 и B3LYP в различных базисах (6-3Ш^), 6-311^,р), cc-pVTZ), для вырожденного ненасыщенного трикетона 1 высота потенциального барьера для перехода И ^ И' равна -0,4-0,7 ккал/моль, а для перехода И ^ g - -3,5-3,7 ккал/моль. Большая высота потенциального барьера для

Рис. 3. Изменение геометрических характеристик молекулы 1 при изомеризационных переходах а^И и

перехода h ^ g обусловлена тем, что при переходе в таутомерную форму h (или h') образуется дополнительная О(6/7) Н-С(11)-водородная связь, в то время как в конформере g данная связь разорвана. Замена в боковой цепи метильного заместителя на атом водорода приводит к тому, что в соединении 4 барьер для перехода h ^ g уменьшается в 2 раза - до величины -1,5 ккал/моль. Введение различных заместителей в положения С(4) и С(5) приводит к дополнительным изменениям в численных характеристиках одномерных потенциальных функций, нарушая одновременно с этим и их симметрию. В случае соединения 3 энергии трикето-форм h и h' и высоты барьеров i и i', как видно из рис. 4, различаются приблизительно на 0,5 ккал/моль. Тем не менее качественный вид потенциалов остается неизменным - взаимопереходы между трикето-формами характеризуются трехъямным потенциалом, а переходы c ^ g и a ^ h идут в одну стадию, как и в случае симметрично-замещенных трикетонов.

Вращение бокового заместителя вокруг связи С(2)-С(8), таким образом, играет роль переключателя каналов кето-енольной таутоумерии: g^-c; h^a; h'^-a', g^-c'. «Геометрическая структура» этих каналов (геометрия Н10 О-С = С фрагмента) оказывается устойчивой к возмущающему действию вращения боковой цепи: каждому из каналов соответствует достаточно широкий диапазон значений двугранного угла zO(9)-C(8)-C(2)-C(1), при которых перенос протона (таутомерный переход) осуществляется между одними и теми же реакционными центрами. Как показано в работе [6], это свойство сохраняется и в том случае, когда кето-енольный таутомерный переход осуществляется по межмолекулярному механизму.

Вращение боковой цепи, енол-енольный и кето-енольные таутомерные переходы, внутреннее вращение заместителей R1, R2 и R3 вокруг соответствующих С-С связей характеризуют структурную нежесткость ß,ß'-трикетонов. Все перечисленные выше движения оказываются взаимосвязанными. Так, внутреннее вращение (ВВ) ме-тильной группы бокового заместителя в соединениях 1-3 оказывает модулирующее влияние на потенциал для таутомерии, меняя относительную глубину потенциальных ям и высоту разделяющего их потенциального барьера (рис. 5).

Наиболее чувствительной к данному ВВ является таутомерная форма c, для которой высота барьера ВВ изменяется в пределах 0,5 < V# < 1,5 кал/моль. Переход в таутомер-ную форму a уменьшает влияние ВВ на энергию электронной подсистемы

0 9-8-2-10 , г р а д

\ с /

0 1—•—1—•—I—1—I—|—I—|—I—"—I—'—I—•—|——I—'—I—I—I—"—I

-25 -20 -15 -Ю -Б 0 5 10 15 20 25 30 35

Э, (ат.ед. м.)1'2- а0

Рис. 4. Сечение ППЭ вдоль 1ЯС-траекторий, характеризующих различные элементарные стадии прототропной таутомерии соединения 3

Рис. 5. Адиабатические потенциалы внутреннего вращения метильной группы в соединениях 1

молекулы в несколько раз (почти на два порядка в случае соединения 3). Свойства насыщенных и ненасыщенных р,р'-трикетонов в этом смысле качественно различаются. Так, таутомерный переход с ^ а в насыщенном р,р'-трикетоне 2 качественно не меняет условий, в которых происходит ВВ метильной группы (вращение остается заторможенным). В ненасыщенных же Р,Р'-трикетонах 1, 3 и 7 в результате аналогичного таутомерного перехода вращение метильной группы становится практически свободным (отсутствует предпочтительная ориентация протонов данной метильной группы относительно атома кислорода О(9)).

Следствием этих различий в свойствах насыщенных и ненасыщенных р,р'-трикетонов становится и различное «сопряжение» двух ЬЛМ-движений - движения протона в канале водородной связи и рассмотренного выше вращения метильной группы в боковом заместителе. Когда молекула трикетона находится в таутомерной форме с (не важно - насыщенный или ненасыщенный р,р'-трикетон), то оба эти движения оказываются «динамически связанными». Переход с ^ а в насыщенном р,р'-трикетоне 2 происходит со сменой предпочтительной ориентации атомов водорода метильной группы С(11)Н3 относительно атома кислорода О(9), при этом оба движения остаются «динамически связанными». В случае же ненасыщенных р,р'-трикетонов 1 и 3 тот же переход приводит к тому, что оба эти ЬЛМ-движения становятся «динамически не связанными».

На рис. 6 представлено сечение ППЭ вдоль ГЯС-траектории, соединяющей минимумы а и с и проходящей через переходное состояние для енол-енольной таутомерии в 2.

При движении по траектории наискорейшего спуска из седловой точки поверхности потенциальной энергии (ППЭ) в долину, соответствующую таутомерной форме а, с/5-ориентация метильной группы (9Ме = zН(14)-С(11)-С(8)-С(2) - 0,0°) не меняется вплоть до точки «а-е1з». В небольшой окрестности этой точки меняется форма реакционного вектора, который на участке а-мз^а^гапз представлен главным образом крутильным колебанием фрагмента С(8)-С(11)Н3. Расчет матрицы Гессе показал, что в малой окрестности точки «а-мз» в колебательном спектре 2 имеется лишь одно колебание с мнимой частотой. Точка «а-мз» соответствует, таким образом, вершине потенциального барьера для ЬЛМ-движения, которое является внутренним вращением метильной группы.

На участке а-е1«^Ь^е форма реакционного вектора меняется по сценарию, характерному для О-Н...О водородных связей (рис. 6б): на участках а4гаш^ТК1 и с^ТК2 скелет молекулы остается практически неизменным, а основным внутримолекулярным движением является встречное движение атомов кислорода О(6) и О(9), приводящее к изменению расстояния Я(О О) на -0,2 А. Мостиковый атом водорода Н(10) при этом остается «связанным» с енольным атомом кислорода. Таким образом, на этом этапе гидроксильная группа смещается по направлению к атому кислорода карбонильной группы без заметного изменения длины О-Н связи. В области вблизи вершины потенциального барьера

-Q

О

4.0

3.5  3.02.5  2.0

го

* 1.5

1.0 0.5 0.0 -0.5

I :i

„-С-

йсАсА^н \ / I

a-trans

—i-

-5

~~i— -4

-3

-1--1—

-2 -1

S, (ат. ед. м.)1

3.0 2.5 2.0

1.5 ^ m

1.0

0.5

0.0

60 50 40 30 20 10

CTJ Q_

<Х>

Рис. 6. Сечение ППЭ вдоль IRC-траектории, рассчитанной методом B3LYP/6-31G

а

б

ТК1^TS^TК2 происходит перестройка углеродного скелета молекулы и собственно перенос атома водорода Н(10) от одного атома кислорода к другому. Расстояние между последними на этом участке реакционного пути практически не меняется.

Заключение

Приведенная в данной работе схема таутомерных переходов (рис. 2) носит общий характер и справедлива для любых циклических р,р'-трикетонов и их аналогов, отличающихся от р,р'-трикетонов наличием в структуре гетероатомов. Реакционные пути, по которым реализуются таутомерные формы a, c, g, h, a-r, c-r, a', c', g', h', a'-r, c'-r' и переходные состояния e, f, i, j, d, k, e', f', i', j', d', k', также присущи прототропной таутомерии p-дикарбонильных соединений и их аналогов . Эти же пути и соответствующие им особенности перестройки молекулярного скелета необходимо учитывать при анализе реакционной способности биологически значимых молекул, в частности аминокислот, нуклеотидных остатков, порфиринов, гидроксизамещенных нафтохинонов и мн. др.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авакян В.Г., Громак В.В., Яценко А.Е. Спектроскопическое обнаружение эндо-енольной формы 2-ацетилциклопентан-1,3-диона // Изв. АН. Сер. хим. 1994. № 1. С. 57-62.

2. Бердышев Д.В., Гузев М.А., Израильский Ю.Г. Исследование диабатических потенциалов и квантовых характеристик в р,р'-трикетонах // Экол. вестн. науч. центров ЧЭС. 2010. № 4. С. 13-22.

3. Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Новиков В.Л. Квантово-химическое исследование строения и таутомерии 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов - структурных аналогов уникальных природных циклопентеновых р,р'-три-кетонов // Химия и медицина: тез. докл. VI Всерос. науч. семинара с Молодежной научной школой (26-29 нояб. 2007 г., г. Уфа). Уфа: Гилем, 2007. С. 133-135.

4. Громак В.В., Авакян В.Г., Пашковский Ф.С., Лахвич О.Ф., Скородумов Е.В., Хлебникова Т. Анализ таутомерных свойств 2-формилциклопентан-1,3-диона по данным ИК спектроскопии и неэмпирических (ab initio и DFT) квантово-химических расчетов // ЖПС. Т. 70, № 1. С. 16-27.

5. Aoyama Y., Konoike T., Kanda A., Naya N., Nakajima M. Total synthesis of human chymase inhibitor methyllinderone and structure - activity relationships of its derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. Vol. 11, N 13. P. 1695-1697.

6. Berdyshev D.V., Izrailskii Yu.G., Novikov V.L., Glazunov V.P. Intramolecular dynamics as a factor, determining magnetic properties of molecules // 1st Far-East. Intern. Symp. on Life Sciences (Vladivostok, 2008, Sept. 2-7). Vladivostok, 2008. P. 13-14.

7. Berdyshev D.V., Glazunov. V.P. The DFT study of the influence of methanol solvent on the tautomeric equilibrium in p,p'-triketones // 2nd Intern. Symp. on Life Sciences (Vladivostok, 2013, sept. 4-9). Vladivostok, 2013. P. 72-73.

8. Gaussian 03, Revision D.01 / Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A., Cheese-man J.R., Montgomery Jr., J.A., Vreven T., Kudin K.N., Burant J.C., Millam J.M., Iyengar S.S., Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson G.A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fuku-da R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Klene M., Li X., Knox J.E., Hratchian H.P., Cross J.B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J.W., Ayala P.Y., Morokuma K., Voth G.A., Salvador P., Dannenberg J.J., Zakrzewski V.G., Dapprich S., Daniels A.D., Strain M.C., Farkas O., Malick D.K., Rabuck A.D., Raghavachari K., Foresman J.B., Ortiz J.V., Cui Q., Baboul A.G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B.B., Liu G., Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R.L., Fox D.J., Keith T., Al-Laham M.A., Peng C.Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.M.W., Johnson B., Chen W., Wong M.W., Gonzalez C., Pople J.A. Wallingford, CT: Gaussian, Inc., 2004.

9. Li X.-C., Ferreira D., Jacob M.R., Zhang Q., Khan S.I., ElSohly H.N., Nagle D.G., Smillie T.J., Khan I.A., Walker L.A., Clark A.M. Antifungal cyclopentenediones from Piper coruscans // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126, N 22. P. 6872-6873.

10. Oh H.-M., Choi S.-K., Lee J.M., Lee S.-K., Kim H.-U., Han D.Ch., Kim H.-M., Son K.-H., Kwon B.-M. Cyclopentenediones, inhibitors of farnesyl protein transferase and anti-tumor compounds, isolated from the fruit of Lindera erythrocarpa Makino // Bioogr. Med. Chem. 2005. Vol. 13, N 22. P. 6182-6187.

11. Stephens P.J., Devlin F.J., Chabalowski C.F., Frisch M.J. Ab Initio Calculation of Vibrational Absorption and Circular Dichroism Spectra Using Density Functional Force Fields // J. Phys. Chem. 1994. Vol. 98 (45). P. 11623-11627.