КАТЕТЕР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДЛЯ ПОДАЧИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА В СУБСТРАТ
CATHETER FOR INJECTIONS USED FOR THERAPEUTIC AGENT DELIVERY INTO SUBSTRATE

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение относится к области катетеров для инъекций. В частности, настоящее изобретение относится к катетеру для инъекций, используемому для подачи терапевтического средства в субстрат, и способу инъекции терапевтического средства в субстрат.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Сердечно-сосудистые заболевания рассматривают среди основных причин смертей в мире. С учетом непоправимого вреда, наносимого сердцу, сердечные приступы и инфаркт миокарда могут вызвать внезапную смерть или относительно широко распространены. Поэтому предотвращение и лечение таких заболеваний представляет собой важнейшую проблему, и для улучшения ухода за такими больными и для лечения расстройств сердечной деятельности предпринимают многочисленные клинические усилия.
[0003] Регенеративная медицина представляет собой один из современных исследовательских методов для уменьшения дисфункции органов, таких как, например, сердце (Sherman, Cellular Therapy for Chronic Myocardial Disease: Nonsurgical approaches, Basic Appl. Myol. 13(1) 11-14). Она включает инъекции терапевтических растворов непосредственно в орган посредством различных устройств. Такая терапия перспективна, однако требует некоторой оптимизации. Одно из ограничений состоит в низком коэффициенте удержания терапевтических растворов, инъецированных в орган, вследствие пористости указанного органа. Для сердечной мышцы коэффициент удержания может быть изменен, но не может превышать 5-10% в зависимости от используемых способов инъекции (Bartunek et al., Delivery of Biologies in Cardiovascular Regenerative Medicine, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2009). Соответственно, такой низкий коэффициент удержания подразумевает неоптимальную эффективность терапевтических растворов. Кроме того, при сравнительных испытаниях, проводимых авторами изобретения, был оценено устройство из уровня техники, устройство Myostar, разработанное компанией Biosense-Webster, указанное устройство показало удержание, составляющее приблизительно 25000 микросфер на грамм (см. фиг.8 и ее описание). Такой уровень удержания неоптимален с точки зрения подачи терапевтического средства и может быть значительно улучшен.
[0004] Терапевтические растворы в общем вводят с помощью медицинских приборов, таких как катетеры для инъекций, конструкция которых непосредственно влияет на эффективность и качество инъекции. Heldman с соавторами, Cell Therapy for myocardial infarction: Special delivery, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2008, 44, 473-476, описывает недостатки некоторых подающих устройств, перечисленных согласно типу инъекции (эпикардиальная, эндокардиальная, внутрикоронарная или внутривенная). В рамках эндокардиальной инъекции риск перфорации сердечной мышцы может быть увеличен, поскольку такое осложнение может привести к смерти пациента.
[0005] В ЕР 1301228 описано устройство для введения в сердце. Это устройство представляет собой катетер для инъекций, кончик которого, контактирующий с сердечной мышцей, содержит отверстие, расположенное на одной из его внешних поверхностей. Затем клеточный материал может быть инъецирован в сердечную мышцу через отверстие. Однако клеточный материал инъецируют в конкретное место в сердечной мышце, что не способствует его распространению. Кроме того, при удалении конца некоторое количество клеточного материала может попасть в желудочек. Наряду с низким коэффициентом удержания в ткани сердца и риском перфорации сердечной мышцы инъекция в конкретное место может способствовать образованию отека.
[0006] В US 2007/005018 описано катетерное устройство для прямых инъекций, содержащее полую вставную трубку (410) с изогнутыми элементами (310), снабженными обычными отверстиями (734), расположенными на их кончике. Изогнутые элементы могут быть использованы для закрепления вставной трубки в сердечной мышце и для частичного уменьшения риска перфорации через нее. Обычные отверстия, расположенные на изогнутых элементах, могут быть использованы для инъекции терапевтического раствора на низкой скорости. Однако предлагаемое устройство не обеспечивает возможность регулирования давления инъекции и возможность распространения терапевтического раствора в сердечной мышце.
2
2
[0007] В WO 01/45548 описана прямая игла для инъекций, содержащая пористую дистальную часть, формирующую градиент гидравлического импеданса в жидкости, проходящей через поры дистальной части. Игла для инъекций может быть соединена с хирургическим инструментом. Для подачи жидкости с помощью гидравлического импеданса пористость пористой дистальной части составляет, так или иначе, от 50% до 85%. Однако игла с пористостью более 20% может не иметь твердости, достаточной для обеспечения надлежащего размещения в субстрате, таком как биологическая ткань. Кроме того, игла для инъекций не обеспечена средствами, позволяющими избегать перфорации субстрата, или средствами для закрепления ее в субстрате в процессе подачи. Поэтому с применением такой иглы для инъекций невозможно подать жидкость надлежащим образом, в частности, в сокращающуюся сердечную мышцу. Кроме того, скорость инъекции может составлять от 0,1 см в секунду до 2 см в секунду. Скорость инъекции может не подходить для инъекции терапевтического средства, содержащего клетки, поскольку мембрана клеток может быть повреждена.
[0008] Таким образом, существует потребность в создании катетера для инъекций, способного подавать терапевтическое средство в субстрат по мере распространения указанного терапевтического средства в указанном субстрате и способного минимизировать потери указанного терапевтического средства при удалении иглы катетера и минимизировать риск перфорации указанного субстрата при одновременной максимизации удержания указанного терапевтического средства в субстрате. Кроме того, существует потребность в создании катетера для инъекций, способного подавать терапевтическое средство в субстрат при ограничении риска появления отека в месте инъекции.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Настоящее изобретение преодолевает все или некоторые из недостатков обычных методов и может также предоставить другие преимущества, не предусмотренные в обычных устройствах.
[0010] Согласно первому варианту настоящего изобретения предложен катетер для инъекций, используемый для подачи терапевтического средства в субстрат. Катетер для инъекций состоит по меньшей мере из одной полости и изогнутого подающего элемента, причем указанная по меньшей мере одна полость использована в качестве направляющего средства для изогнутого подающего элемента вне субстрата, подающий элемент содержит отверстия, расположенные на его дистальном кончике, а дистальный кончик содержит дистальную и проксимальную области; указанный катетер для инъекций отличается тем, что удельная поверхность указанных отверстий дистальной области больше, чем удельная поверхность указанных отверстий проксимальной области. Увеличение удельной поверхности между проксимальной и дистальной областями обеспечивает возможность лучшего удержания терапевтического средства в субстрате вследствие оптимального распределения в нем терапевтического средства.
[0011] Согласно второму варианту настоящего изобретения предложен способ подачи терапевтического средства в субстрат через катетер для инъекций согласно настоящему изобретению. Способ включает следующие этапы:
- размещение дистального кончика катетера для инъекций на поверхности субстрата,
- перемещение изогнутого подающего элемента по меньшей мере в одной полости и прохождение его в субстрате,
- инъецирование терапевтического средства в субстрат через указанный изогнутый подающий элемент.
[0012] Согласно еще одному варианту изобретение относится к применению катетера для инъекций, используемому для подачи терапевтического средства в субстрат согласно настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0013] На фиг.1А схематически показан катетер для инъекций согласно конкретному примеру реализации настоящего изобретения.
[0014] На фиг.1В показано поперечное сечение подающего элемента согласно конкретному примеру реализации настоящего изобретения.
[0015] На фиг.2 показан подающий элемент, содержащий щели с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении.
[0016] На фиг.3 показан подающий элемент, содержащий круглые отверстия с диаметром, увеличивающимся в дистальном направлении.
[0017] На фиг.4 показан подающий элемент, содержащий ромбовидные отверстия с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении.
[0018] На фиг.5 показан подающий элемент, содержащий прямоугольные отверстия с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении.
[0019] На фиг.6 показан подающий элемент, содержащий щелевидные отверстия.
[0020] На фиг.7 схематически показан подающий элемент, дистальный кончик которого содержит две области с различными плотностями отверстий.
[0021] На фиг.8 показана диаграмма, иллюстрирующая способность к удержанию стандартного раствора терапевтического средства в субстрате в месте инъекции. Микросферы инъецировали с использованием различных медицинских устройств.
[0022] На фиг.9 показана диаграмма, иллюстрирующая удержание клеток, меченных зеленым флуоресцентным белком (GFP-клеток) на грамм в местах инъекции для трех катетеров для инъекций.
[0023] На фиг.10 показан подающий элемент, содержащий семь круглых отверстий с диаметром, увеличивающимся в дистальном направлении.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0024] Термин "катетер", используемый в настоящем описании, относится к трубчатому медицинскому устройству для введения в канал, полость тела, вены или артерии для обеспечения возможности введения или удаления жидкости или для сохранения канала открытым.
[0025] Термин "полость" относится к отверстию или внутренней области полой трубки, способствующей введению второго элемента или инъекции жидкости в канал, полость тела, вены или артерии.
[0026] Термин "подающий элемент", используемый в настоящем описании, относится к трубке с дистальным отверстием; проксимальным отверстием, на котором может быть размещена крышка, также называемая "наконечник Люэра". Такая крышка может быть использована для закрытия проксимального отверстия подающего элемента безопасным способом.
2
[0027] Термин "удельная поверхность" относится к сумме поверхностей отверстий в заранее заданной области дистального кончика подающего элемента относительно единицы измерения длины подающего элемента. Далее удельные поверхности выражены в мм отверстия на мм длины подающего элемента.
max
max
max
[0028] Субстрат имеет толщину Е. Согласно фиг.1А изогнутый подающий элемент 2 проникает в субстрат 12 на глубину, изменяющуюся в зависимости от точки Р рассматриваемого подающего элемента. Наименьшее расстояние между рассматриваемой точкой Р и поверхностью субстрата представляет собой глубину D. Максимальная глубина D расположена в точке P с наибольшим расстоянием D. Термин "глубина проникновения" относится к соотношению, выраженному в процентах, между максимальной глубиной D и толщиной субстрата Е.
[0029] На фиг.1А схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2. Катетер 1 для инъекций расположен на субстрате 12 и содержит полость 14, в которой размещен подающий элемент 2. Дистальный кончик 4 подающего элемента 2 содержит отверстия 6, расположенные на его по меньшей мере одной стороне. Подающий элемент выполнен изогнутым. Дистальный кончик 4 содержит проксимальную область 8 и дистальную область 10. Дистальная область 10 содержит по меньшей мере одно отверстие 6. Дистальная область 10 может быть расположена в любом месте вдоль дистального кончика 4 при условии, что она расположена ближе к дистальному отверстию 22, чем проксимальная область 8. Согласно настоящему изобретению дистальное отверстие 22 не может быть рассмотрено в качестве отверстия 6. Дистальная область 10 и проксимальная область 8 могут иметь одинаковые размеры. Длина дистального кончика 4 может соответствовать расстоянию между отверстием, наиболее близким к дистальному отверстию 22, и отверстием, наиболее удаленным от дистального отверстия 22. Дистальный кончик не может быть более трех сантиметров.
[0030] На фиг.1В показано поперечное сечение изогнутого подающего элемента 2 на уровне дистального кончика 4. Изогнутый подающий элемент имеет внутренний диаметр ID и внешний диаметр OD. Подающий элемент содержит отверстие 6. Отверстие 6 имеет трехмерную форму с внешней поверхностью 24 и внутренней поверхностью 26 и проходит на высоту Н. Термин "поверхность", используемый в настоящем изобретении, относится к внешней поверхности 24 отверстия 6. Это отверстие может иметь внутреннюю поверхность 26, которая соответствует, больше или меньше, чем внешняя поверхность 24. Форма отверстия согласно описанию настоящего изобретения соответствует форме подающего элемента 2 на уровне внешней поверхности 24.
[0031] Согласно первому варианту настоящее изобретение относится к катетеру 1 для инъекций, используемому для подачи терапевтического средства в субстрат и содержащему по меньшей мере одну полость 14 и изогнутый подающий элемент 2, причем указанная по меньшей мере одна полость может быть использована в качестве направляющего средства для направления изогнутого подающего элемента 2 вне субстрата 12, а изогнутый подающий элемент 2 может содержать отверстия 6, расположенные на его дистальном кончике 4, а дистальный кончик 4 содержит дистальную область 10 и проксимальную область 8, и отличающемуся тем, что удельная поверхность отверстий 6 в указанной дистальной области 10 дистального кончика 4 изогнутого подающего элемента 2 больше, чем удельная поверхность отверстий 6 в указанной проксимальной области 8 дистального кончика 4 изогнутого подающего элемента 2. Удельная поверхность отверстий 6, увеличивающаяся между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10, позволяет устанавливать регулируемое распределение терапевтического средства в субстрате, что приведет к более эффективному удержанию указанного терапевтического средства в субстрате. Изогнутый подающий элемент содержит на своем дистальном кончике отверстия. Количество отверстий может составлять от 2 до 100, а предпочтительно, если составляет от 2 до 50, а более предпочтительно, если составляет от 2 до 20. Количество отверстий может составлять 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20, или эта величина может быть расположена в диапазоне, задаваемом двумя из любых вышеперечисленных значений. Предпочтительно, если катетер для инъекций содержит одну полость. Если подающий элемент 2 расположен в полости 14 катетера, то указанный подающий элемент расположен по существу в прямой форме. При размещении в субстрате подающий элемент 2 может принять свою изогнутую форму.
2
2
2
2
[0032] Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения удельная поверхность отверстий 6 в дистальной области 10 и в проксимальной области 8 дистального кончика 4 может составлять от 0,01 мм/мм до 0,25 мм/мм, а более предпочтительно, если составляет от 0,015 мм/мм до 0,1 мм/мм.
2
2
2
2
[0033] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения удельная поверхность между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10 увеличена вследствие увеличения средней поверхности отверстий 6, расположенных между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10 дистального кончика 4 изогнутого подающего элемента 2. Термин "средняя поверхность" относится к сумме поверхностей отверстий 6 в рассматриваемой области, поделенной на количество отверстий 6 в указанной рассматриваемой области, то есть в проксимальной области 8 или дистальной области 10 дистального кончика 4 изогнутого подающего элемента 2. Предпочтительно, если средняя поверхность отверстий 6 составляет от 0,001 мм до 0,06 мм. Более предпочтительно, если средняя поверхность отверстий 6 составляет от 0,007 мм до 0,02 мм.
2
2
2
[0034] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения удельная поверхность между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10 увеличена вследствие увеличения плотности отверстий 6, расположенных между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10. Термин "плотность" относится к количеству отверстий на мм поверхности изогнутого подающего элемента 2 в заранее заданной области, то есть в проксимальной области 8 или в дистальной области 10. Таким образом, плотность отверстий 6 в дистальной области 10 и в проксимальной области 8 может составлять от 0,04 отверстий/мм до 25 отверстий/мм.
[0035] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения удельная поверхность между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10 увеличена вследствие увеличения плотности и средней поверхности отверстий 6 в проксимальных областях 8 и в дистальных областях 10.
2
2
[0036] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения удельная поверхность между проксимальной областью 8 и дистальной областью 10 увеличена вследствие увеличения общей поверхности отверстий 6. Например, общая поверхность отверстий относится к сумме поверхностей каждого отверстия 6 в рассматриваемой области, такой как дистальная область 10 и проксимальная область 8. Например, общая поверхность отверстий в области, такой как проксимальная область 8 и дистальная область 10, может составлять от 0,001 мм до 1,5 мм. В дистальной области 10 и проксимальной области 8 поверхность отверстий может быть постоянной, увеличивающейся или уменьшающейся в дистальном направлении по всем областям или части из них при условии, что удельная поверхность указанных отверстий в дистальной области 10 больше, чем в проксимальной области 8.
[0037] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения отверстия 6 могут иметь различные формы, такие как овальная, квадратная, круглая, прямоугольная, треугольная, эллиптическая, или они также могут быть выполнены щелевидными, ромбовидными, спиралевидными или винтовыми. Отверстия 6 можно расположить в любом месте вдоль всех внешних поверхностей дистального кончика 4 изогнутого подающего элемента 2. Кроме того, отверстия могут обеспечивать возможность прохождения через них клеток с диаметром от 10 до 60 мкм.
[0038] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения катетер 1 для инъекций может также содержать средства для регулирования глубины проникновения подающего элемента в субстрат. Наличие средств регулирования позволило избежать и преодолеть проблемы, связанные с риском перфорации субстрата. Таким образом, средства регулирования позволяют обеспечить под контролем глубину проникновения, составляющую от 25% до 75% от толщины субстрата. Таким образом, терапевтическое средство может быть инъецировано в субстрат при обеспечении полной безопасности.
[0039] В частности, средства для регулирования глубины проникновения могут представлять собой изогнутый элемент с эффектом запоминания формы, элемент с ограничителем или элемент, выполненный с возможностью определения ультразвуковым или радиолокационным методами, такими как, например, флуороскопия. С учетом его конструкции катетер для инъекций согласно настоящему изобретению может проникать в субстрат на значительное расстояние, по существу увеличивая поверхность субстрата, обрабатываемого терапевтическим средством. Увеличение поверхности субстрата, контактирующего с терапевтическим средством, позволило увеличить его доступность в субстрате и, таким образом, воздействует на общее удержание указанного терапевтического средства в субстрате.
[0040] Предпочтительно, если средство для регулирования глубины проникновения может представляет собой изогнутый элемент с эффектом запоминания формы. В частности, изогнутый элемент с эффектом запоминания формы может представлять собой изогнутый подающий элемент 2, содержащий отверстия 6 на своем дистальном кончике 4, причем дистальный кончик 4 содержит дистальную область 10 и проксимальную область 8, и отличающийся тем, что удельная поверхность отверстий 6 дистальной области 10 больше, чем удельная поверхность отверстий 6 проксимальной области 8. Таким образом, глубина проникновения изогнутого подающего элемента 2 в субстрат отрегулирована посредством его кривизны. Кривизна изогнутого подающего элемента 2 задана углом между продольной осью, проходящей через центр полости при размещении катетера для инъекций на субстрате, и продольной осью, проходящей через центр дистального отверстия 22 после размещения изогнутого подающего элемента 2 в субстрате. Предпочтительно, если угол составляет от 60° до 120°, а более предпочтительно, если составляет от 80° до 120°. В частности, угол может составлять от 85° до 100°. Предпочтительна постоянная кривизна дистального кончика 4.
[0041] В альтернативном варианте средство для регулирования глубины проникновения может представлять собой элемент с ограничителем, не показанным на чертежах. В частности, элемент с ограничителем может представлять собой изогнутый подающий элемент 2. Таким образом, изогнутый подающий элемент 2 может быть снабжен ограничителем, расположенным на его проксимальном кончике, для определения глубины его проникновения в субстрат.
[0042] В альтернативном варианте средство для регулирования глубины проникновения может представлять собой элемент, выполненный с возможностью определения с помощью ультразвукового или радиолокационного методов, таких как, например, флуороскопия. В частности, определяемый элемент может представлять собой изогнутый подающий элемент 2, содержащий отверстия 6 на своем дистальном кончике 4, причем дистальный кончик 4 содержит дистальную область 10 и проксимальную область 8, и отличающийся тем, что удельная поверхность отверстий 6 дистальной области 10 больше, чем удельная поверхность отверстий 6 проксимальной области 8.
[0043] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения катетер для инъекций содержит крепежные средства, не допускающие удаления изогнутого подающего элемента при подаче терапевтического средства. Крепежное средство может представлять собой изогнутый подающий элемент.
[0044] Подающий элемент может быть выполнен выдвижным. Если к нажимной кнопке, расположенной вблизи наконечника Люэра, не приложено усилие, то подающий элемент может быть перемещен назад вследствие силы противодействия, оказываемого пружиной, расположенной дистально по отношению к наконечнику Люэра.
[0045] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения изогнутый подающий элемент 2 может представлять собой полую иглу или рукав, расположенный вокруг прокалывающего элемента. Калибр внешнего диаметра изогнутого подающего элемента может составлять от 20 до 34, а предпочтительно, если составляет от 25 до 32. Таким образом, внешний диаметр подающего элемента может составлять 0,184 мм и 0,908 мм. Предпочтительно, если внешний диаметр подающего элемента составляет от 0,235 мм до 0,514 мм. В общем, внутренний диаметр подающего элемента может составлять от 0,0826 мм до 0,603 мм; предпочтительно, если внутренний диаметр составляет от 0,108 мм до 0,260 мм. Длина подающего элемента от его дистального отверстия 22 до его проксимального кончика может составлять более 100 см. Например, длина подающего элемента может составлять приблизительно 120 см. Внутренний и внешний диаметры части подающего элемента, проникающего в субстрат, могут быть одинаковыми.
2
2
2
2
2
2
2
2
[0046] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения общая поверхность отверстий 6 на дистальном кончике 4 изогнутого подающего элемента 2 может составлять от 0,002 мм до 3,0 мм. Термин "общая поверхность отверстий 6 на дистальном кончике 4" относится к сумме поверхностей каждого отверстия, находящегося на дистальном кончике подающего элемента. Более предпочтительно, если общая поверхность отверстий 6 дистального кончика 4 составляет от 0,2 мм до 3,0 мм, а наиболее предпочтительно, если составляет от 0,3 мм до 2,0 мм. В альтернативном варианте общая поверхность отверстий 6 дистального кончика 4 может составлять от 0,02 мм до 3,0 мм. Вследствие таких средних значений поверхностей отверстий терапевтическое средство может быть полностью распределено в субстрате, обеспечивая возможность лучшего усвоения указанного терапевтического средства в субстрате и, таким образом, не допуская образования отека на уровне места инъекции.
[0047] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения изогнутый подающий элемент подачи 2 может представлять собой полую иглу. Полая игла может содержать острый конец для обеспечения проникновения в субстрат 12. Полая игла может быть выполнена из материала с эффектом запоминания формы. Термин "материал с эффектом запоминания формы" относится к материалу, способному запоминать свою первоначальную форму и принимать ее даже после деформации. Материал с эффектом запоминания формы может представлять собой никелевый и титановый сплав, сплав на основе меди, на основе кобальта, на основе хрома или на основе железа. Предпочтительно, если материал с эффектом запоминания формы представляет собой никелевый и титановый сплав, такой как, например, нитинол. Кроме того, никелевый и титановый сплав может содержать небольшое количество меди, железа, ниобия, палладия или платины. Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения дистальный кончик полой иглы может содержать отверстия. Предпочтительно, если открытая поверхность дистального кончика полой иглы составляет от 0,5% до 30%; более предпочтительно, если открытая поверхность дистального кончика полой иглы составляет от 2% до 20%. Термин "открытая поверхность" соответствует процентному соотношению общей поверхности отверстий и общей поверхности дистального кончика подающего элемента. Такая открытая поверхность обеспечивает возможность оптимального использования катетера для инъекций согласно настоящему изобретению. Полая игла может сохранять достаточную жесткость для обеспечения возможности проникновения в субстрат, максимизируя введение в него терапевтического средства. При более 20% игла может потерять жесткость, что может помешать ее надлежащему размещению в субстрате. При менее 2% маленькая удельная поверхность отверстий не обеспечивает возможность регулируемого распределения терапевтического средства и минимизирует его удержание в субстрате.
[0048] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения подающий элемент может представлять собой рукав, расположенный вокруг прокалывающего элемента. Прокалывающий элемент может быть использован для перфорирования субстрата и направления рукава в субстрат. Прокалывающий элемент может быть выполнен из материала с эффектом запоминания формы согласно описанному выше. В такой конструкции отверстия расположены на дистальном кончике рукава. Таким образом, дистальный конец рукава аналогичен дистальному кончику 4 изогнутого подающего элемента 2, описанного выше. Рукав может быть выполнен из полимерного материала, композитного материала, металла или сплава. Например, рукав может быть выполнен, в частности, из полиимида, полиэфирэфиркетона или нержавеющей стали.
Предпочтительно, если открытая поверхность рукава составляет более 2%. Более предпочтительно, если открытая поверхность рукава составляет от 2% до 50%. Таким образом, открытая поверхность рукава может составлять более 20%. В действительности, вследствие своей конструкции, если подающий элемент представляет собой рукав, расположенный на прокалывающем элементе, то можно избежать недостатков, связанных с недостаточной жесткостью подающего элемента, открытая поверхность которого составляет более 20%.
[0049] Катетер для инъекций может быть снабжен насосом, регулирующим давление инъекции терапевтического средства. Наличие насоса позволяет поддерживать постоянное давление на проксимальном кончике катетера для инъекций. Постоянное давление при инъекции и регулируемое распределение терапевтического средства посредством отверстий, расположенных на дистальном кончике подающего элемента, позволяют минимизировать, ограничить и даже избежать риск появления отека на уровне мест инъекций. Кроме того, расход инъекции терапевтического средства через катетер не может быть слишком большим. Таким образом, согласно предпочтительному примеру реализации изобретения расход инъекции может составлять менее 6 мл в минуту; предпочтительно, если расход инъекции составляет менее 3 мл в минуту.
[0050] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения удельная поверхность отверстий может возрастать линейно. Предпочтительно однородное распределение отверстий на дистальном кончике. Термин "однородный" относится к одинаковому расстоянию между двумя отверстиями. Расстояние между двумя отверстиями рассчитывается между центрами указанных двух отверстий.
[0051] Согласно второму варианту настоящее изобретение относится к способу подачи средства в субстрат через катетер для инъекций согласно настоящему изобретению, отличающемуся тем, что включает следующие этапы:
- размещение дистального кончика 4 катетера 1 для инъекций на поверхности субстрата 12,
- перемещение изогнутого подающего элемента 2 катетера 1 для инъекций в полость 14 и размещение его в субстрате 12,
- инъекция терапевтического средства в субстрат 12 через изогнутый подающий элемент 2.
[0052] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения катетер для инъекций может быть снабжен насосом, регулирующим давление инъекции терапевтического средства. Наличие насоса позволяет поддерживать постоянное давление на дистальном кончике изогнутого подающего элемента. Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения давление, оказываемое насосом на проксимальный кончик катетера для подачи терапевтического средства, может быть по существу постоянным при подаче указанного терапевтического средства. Постоянное давление инъекции и регулируемое распределение терапевтического средства позволяет минимизировать, ограничить и даже избежать риск отека на уровне мест инъекций. Кроме того, при инъекции скорость потока терапевтического средства через катетер не может быть слишком высока. Таким образом, согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения расход инъекции может составлять менее 6 мл в минуту; предпочтительно, если расход инъекции составляет менее 3 мл в минуту. Расход инъекции может быть постоянным.
[0053] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения терапевтическое средство в объеме 1 мл может быть подано за период, составляющий от 20 секунд до 3 минут.
[0054] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения способ может также включать этап регулирования глубины проникновения подающего элемента 2 в субстрат 12 согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, если глубина проникновения составляет от 25% до 75% от толщины субстрата 12. Регулирование глубины проникновения в субстрат позволяет избегать и преодолевать проблемы, связанные с риском перфорации субстрата. Таким образом, терапевтическое средство может быть инъецировано в субстрат при обеспечении полной безопасности.
2
2
[0055] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения подающий элемент, используемый в способе подачи согласно настоящему изобретению, может содержать отверстия, расположенные на его дистальном кончике. Дистальный кончик может содержать дистальную и проксимальную области, при этом подающий элемент отличается тем, что удельная поверхность в указанной дистальной области дистального кончика может быть больше, чем удельная поверхность в указанной проксимальной области дистального кончика. Удельная поверхность отверстий, увеличивающаяся между проксимальной и дистальной областями, позволяет установить регулируемое распределение терапевтического средства в субстрате, что может привести к более эффективному удержанию указанного терапевтического средства в субстрате. Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения удельная поверхность в дистальной области 10 и в проксимальной области 8 дистального кончика может составлять от 0,01 мм/мм до 0,25 мм/мм.
2
2
2
2
2
2
[0056] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения можно увеличить среднюю поверхность отверстия, расположенного между проксимальной и дистальной областями дистального кончика подающего элемента. Предпочтительно, если средняя поверхность отверстия составляет от 0,001 мм до 0,06 мм. Более предпочтительно, если средняя поверхность отверстий составляет от 0,007 мм до 0,02 мм. Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения плотность отверстий, расположенных между проксимальной и дистальной областями, может быть увеличена. Таким образом, плотность отверстий в дистальной и проксимальной областях может составлять от 0,04 отверстий/мм до 25 отверстий/мм.
2
2
2
2
2
2
2
2
[0057] Согласно предпочтительному примеру реализации изобретения, общая поверхность отверстий, расположенных на дистальном кончике подающего элемента, может составлять от 0,002 мм до 3,0 мм. Термин "общая поверхность" относится к сумме поверхностей каждого отверстия, расположенного на дистальном кончике подающего элемента. Более предпочтительно, если общая поверхность отверстий дистального кончика составляет от 0,2 мм до 3,0 мм, а наиболее предпочтительно, если составляет от 0,3 ммдо 2,0 мм. В альтернативном варианте общая поверхность отверстий 6 дистального кончика 4 может составлять от 0,02 мм до 3,0 мм. Увеличение поверхности субстрата, контактирующего с терапевтическим средством, позволило улучшить его доступность в субстрате и, таким образом, повлиять на общее удержание указанного терапевтического средства в субстрате.
[0058] Согласно еще одному предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения отверстия 6 могут иметь различные формы, такие как овальная, квадратная, круглая, прямоугольная, треугольная, эллиптическая, или указанные отверстия также могут быть выполнены щелевидными, ромбовидными или спиралевидными. Отверстия могут быть расположены в любом месте на всех внешних поверхностях дистального кончика подающего элемента.
[0059] Например, глубину проникновения подающего элемента в субстрат можно регулировать с помощью изогнутого элемента с эффектом запоминания формы, элемента с ограничителем или элемента, определяемого с помощью ультразвукового или другого радиолокационного методов, таких как, например, флуороскопия.
[0060] Предпочтительна регулировка глубины проникновения с помощью изогнутого элемента с эффектом запоминания формы. В частности, изогнутый элемент с эффектом запоминания формы может представлять собой подающий элемент, содержащий отверстия, расположенные на по меньшей мере одной из внешних поверхностей его дистального кончика, и отличающийся тем, что удельная поверхность отверстий может быть увеличена в дистальном направлении на по меньшей мере части указанного дистального кончика подающего элемента. Таким образом, глубина проникновения подающего элемента в субстрат может быть отрегулирована с помощью его кривизны. Кривизна изогнутого подающего элемента 2 задана углом между продольной осью, проходящей через центр полости при размещении катетера для инъекций на субстрате, и продольной осью, проходящей через центр дистального отверстия 22 после размещения изогнутого подающего элемента 2 в субстрате. Предпочтительно, если угол составляет от 60° до 120°; более предпочтительно, если составляет от 80° до 120°. В частности, угол может составлять от 85° до 100°. Предпочтительна постоянная кривизна дистального кончика 4.
[0061] В альтернативном варианте глубину проникновения можно регулировать посредством элемента с ограничителем. В частности, элемент с ограничителем может представлять собой подающий элемент, содержащий отверстия, расположенные на по меньшей мере одной из внешних поверхностей его дистального кончика, и отличающийся тем, что удельная поверхность отверстий может быть увеличена в дистальном направлении на по меньшей мере одной части указанного дистального кончика подающего элемента. Таким образом, подающий элемент может быть снабжен ограничителем, расположенным на его проксимальном кончике, для определения глубины его проникновения в субстрат.
[0062] В альтернативном варианте глубину проникновения можно регулировать посредством элемента, выполненного с возможностью определения с помощью ультразвукового или радиоолокационного методов (например, методами рентгенографии, флуороскопии или ядерно-магнитного резонанса). В частности, определяемый элемент может представлять собой подающий элемент, содержащий отверстия, расположенные на по меньшей мере одной из внешних поверхностей его дистального кончика, и отличающийся тем, что удельная поверхность отверстий может быть увеличена в дистальном направлении на по меньшей мере одной части указанного дистального кончика подающего элемента.
[0063] Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения подающий элемент, используемый в способе согласно настоящему изобретению, может представлять собой иглу или рукав, расположенный вокруг прокалывающего элемента. Если подающий элемент представляет собой иглу, то указанная игла может иметь открытую поверхность, составляющую от 0,5% до 30%, а предпочтительно составляющую от 2 до 20%. Кроме того, игла может быть выполнена из материала с эффектом запоминания формы согласно описанному выше. В альтернативном варианте подающий элемент может представлять собой рукав, расположенный вокруг прокалывающего элемента. Прокалывающий элемент может быть использован для перфорирования субстрата и направления рукава в субстрат. Прокалывающий элемент может быть выполнен из материала с эффектом запоминания формы согласно описанному выше. Рукав может быть выполнен из полимерного материала, композитного материала, металла или сплава. Например, рукав может быть выполен, в частности, из полиимида, полиэфирэфиркетона или из нержавеющей стали. Предпочтительно наличие у рукава открытой поверхности, составляющей более 2%. Более предпочтительно, если открытая поверхность рукава составляет от 2% до 50%. Таким образом, открытая поверхность рукава может составлять более 20%. В действительности, вследствие своей конструкции, если подающий элемент представляет собой рукав, расположенный на прокалывающем элементе, то можно избежать недостатков, связанных с недостаточной жесткостью подающего элемента, открытая поверхность которого составляет более 20%. Если подающий элемент представляет собой рукав, расположенный вокруг прокалывающего элемента, то способ согласно настоящему изобретению может также включать этап извлечения указанного прокалывающего элемента перед инъекцией терапевтического средства в субстрат.
[0064] В третьем варианте настоящее изобретение может быть связано с использованием катетера для инъекций для подачи терапевтического средства в субстрат согласно настоящему изобретению. Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения субстрат может представлять собой орган. Предпочтительно, если субстрат представляет собой миокард, печень, почку, поджелудочную железу, спинной мозг или головной мозг. Более предпочтительно, если субстрат представляет собой миокард. Согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения терапевтическое средство может представлять собой раствор, содержащий ингредиент, оказывающий терапевтическое действие на субстрат. Например, терапевтическое средство может представлять собой, в частности, раствор, содержащий клетки или макромолекулы, такие как белки, например, гормоны роста, лекарственные препараты, природные или синтетические микро- или наночастицы. Например, диаметр клеток, используемых в качестве терапевтического средства, может составлять от 10 до 60 мкм. В альтернативном варианте терапевтическое средство может представлять собой любое средство, известное в данной области техники. Предпочтительно, если терапевтическое средство представляет собой раствор, содержащий клетки или стволовые клетки.
ПРИМЕРЫ
[0065] Термины и описания, используемые в настоящей заявке, предназначены только для иллюстративных целей и не устанавливают ограничений. Специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны многочисленные варианты в пределах сущности и объема настоящего изобретения согласно приводимым далее пунктам формулы изобретения и их эквиваленты; в них все термины следует понимать в их наиболее широком смысле, если не указано иное.
[0066] На фиг.2 схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2, содержащего отверстия 6 с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения. Изогнутый подающий элемент 2 представляет собой полую иглу 16. Отверстия могут быть выполнены в виде щелей с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении.
[0067] На фиг.3 схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2, содержащего круглые отверстия 6 с диаметром, увеличивающимся в дистальном направлении, согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения. Изогнутый подающий элемент представляет собой полую иглу 16.
[0068] На фиг.4 схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2, содержащего ромбовидные отверстия 6 с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении, согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения. Изогнутый подающий элемент 2 представляет собой полую иглу 16.
[0069] На фиг.5 схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2 согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения. Изогнутый подающий элемент 2 представляет собой рукав 20, расположенный выше прокалывающего элемента 18. Рукав 20 содержит наклонные прямоугольные отверстия 6 с поверхностью, увеличивающейся в дистальном направлении.
[0070] На фиг.6 схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2 согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения. Изогнутый подающий элемент 2 представляет собой рукав 20, расположенный выше прокалывающего элемента 18. Рукав 20 содержит щелевидные отверстия 6.
[0071] На фиг.7 схематически показан дистальный кончик 4 изогнутого подающего элемента 2 согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения. Изогнутый подающий элемент 2 может представлять собой полую иглу 16 с отверстиями 6, дистальный кончик которой содержит две области с различными плотностями указанных отверстий. Плотность отверстий 6 увеличена в дистальном направлении. Удельная поверхность отверстий 6 в проксимальной области 8 меньше, чем в дистальной области 10.
2
2
2
2
[0072] На фиг.10 схематически показан дистальный кончик подающего элемента, содержащего семь круглых отверстий с диаметром, увеличивающимся в дистальном направлении. Отверстия 6а-g расположены на дистальном кончике 4 изогнутого подающего элемента 2. Размеры отверстий (в настоящей заявке, диаметр) могут быть линейно увеличены от отверстия 6а к 6g и могут составлять соответственно 100 мкм, 107 мкм, 114 мкм, 121 мкм, 127 мкм, 133 мкм и 140 мкм. Кривизна подающего элемента может составлять около 90°. Глубина проникновения может составлять около 3,0 мм. Проксимальная область 8 содержит отверстия 6а, 6b и 6с. Дистальная область 10 содержит отверстия 6е, 6f и 6g. Длина дистального кончика может составлять примерно 4 мм. Длина каждой из проксимальной и дистальной областей может составлять 1,133 мм. Суммарная поверхность отверстий в проксимальной области может составлять 0,027 мм. Удельная поверхность в проксимальной области может составлять 0,024 мм/мм. Суммарная поверхность отверстий в дистальной области может составлять 0,0419 мм. Удельная поверхность дистальной области может составлять 0,037 мм/мм.
Сравнительный пример 1
3
[0073] На фиг.8 показана диаграмма, иллюстрирующая удержание микросфер на участке, на котором их инъецируют в сердце. Микросферы были инъецированы через три различных катетера для инъекций. Первый катетер А представляет собой подающее устройство Myostar, содержащее в качестве подающего элемента прямую полую иглу только с одним отверстием, расположенным на ее дистальном кончике. Второй катетер В представляет собой катетер для инъекций согласно настоящему изобретению. Катетер В содержит в качестве подающего устройства полую иглу, дистальный кончик которой содержит пять отверстий, расположенных радиально. Диаметр отверстий, выполненных круглыми, может быть увеличен в дистальном направлении. Игла выполнена изогнутой. Угол между продольной осью, проходящей через центр полости, и продольной осью, проходящей через центр дистального отверстия, составляет примерно 90°. Согласно еще одному примеру реализации настоящего изобретения угол может составлять около 100°. Третий катетер С (Corkscrew) содержит в качестве подающего элемента спиралевидную полую иглу. Игла может иметь пять круглых отверстий, расположенных на ее дистальном кончике, с диаметром, составляющим 0,1 мм. На фиг.8 показана диаграмма, иллюстрирующая способность к удержанию микросфер. Удержание может быть выражено в количестве удерживаемых микросфер (/10) на грамм субстрата согласно применяемому катетеру для инъекций. В этом примере, субстрат представляет собой миокард. Используемые микросферы могут представлять собой пластмассовые шарики с диаметром, составляющим 15 мкм.
[0074] На миокарде свиньи были проведены испытания ex-vivo. Сердце было закреплено на устройстве PhysioHeart (HemoLab, Eindhoven, Нидерланды), позволяющем реанимировать сердце и сохранять его равномерное сокращение (от 80 до 110 ударов в минуту) в течение нескольких часов при перфузии обогащенной кислородом крови, содержащей глюкозу. Дистальный кончик катетера для инъекций размещали на поверхности субстрата, а затем подающий элемент катетера для инъекций был перемещен в полость и размещен в субстрате. Был инъецирован раствор микросфер. Микросферы были использованы в качестве модели стандартного терапевтического средства. Раствор микросфер (объемом 2 мл, содержащим 5 миллионов микросфер) инъецировали в течение 1 минуты при постоянной скорости.
3
3
3
[0075] При применении катетера А коэффициент удержания составлял не более 30×10 микросфер на грамм субстрата, что несколько больше, чем удержание, достигаемое катетером С для инъекций, при применении которого коэффициент удержания достигал 18×10 микросфер на грамм. Вследствие использования катетера В для инъекций удержание микросфер на грамм субстрата достигало 105×10 микросфер на грамм субстрата согласно настоящему изобретению. В этом случае коэффициент удержания в отдельных тканях может составлять приблизительно 30%. Удержание терапевтического средства в субстрате может быть очевидно улучшено вследствие использования катетера для инъекций согласно настоящему изобретению.
Сравнительный пример 2
[0076] Цель этого сравнительного примера состоит в сравнении одного из коммерчески доступных катетеров (Myostar, поставляемого компанией Biologies Delivery System BDS - Johnson & Johnson) и двух катетеров для инъекций согласно настоящему изобретению. Исследование было основано на оценке удержания флюоресцирующих клеток в миокарде свиньи. Всем свиньям ввели одну трансэпикардиальную инъекцию в переднюю стенку левого желудочка после открытия сердца при проведении левосторонней торакотомии. В левый желудочек каждой свиньи была введена одна инъекция объемом 0,5 мл, содержащая 50 миллионов клеток (предоставленных компанией Transgenic Services, Charleroi, Бельгия). Клетки представляли собой клетки, меченные зеленым флуоресцентным белком (GFP-меченные клетки). Выполняли следующую экспериментальную процедуру:
- Т0-1h30: медикаментозная подготовка к операции;
- Т0-1h15: медицинская оценка и электрокардиограмма;
- Т0-1h: анестезия;
- Т0-0.5h: левосторонняя торакотомия;
- Т0: одна трансэпикардиальная инъекция в переднюю стенку левого желудочка;
- Т0+1h: взятие пробы крови и эвтаназия.
После эвтаназии сердце было удалено, и были проанализированы образцы ткани, взятые с поверхности эпикарда на месте инъекции (в передней стенке середины левого желудочка). Анализ выполняли путем подсчета GFP-меченных клеток, удержанных в ткани, способом возбужденной флуоресценции сортированных клеток (FACS). Кроме того, следует отметить, что в течение эксперимента не наблюдалась аритмия и все свиньи выжили.
[0077] Были сравнены три катетера, имеющие следующую конструкцию:
- Катетер D представлял собой Myostar с прямой иглой и без боковых отверстий.
- Катетер Е представлял собой катетер согласно настоящему изобретению. Нитиноловая игла содержит дистальный кончик, изогнутый под углом 100°, и снабжена четырьмя боковыми отверстиями.
- Катетер F представлял собой катетер согласно настоящему изобретению. Нитиноловая проволока содержит дистальный кончик, изогнутый под углом 100°, и полиимидную оболочку, содержащую четыре расположенных на ней боковых отверстия.
[0078] Анализ образцов ткани обеспечил возможность определения удержания клеток в месте инъекции. В таблице 1 показаны средние результаты FACS анализа тканей, взятых в месте инъекции. На фиг.9 показана диаграмма, иллюстрирующая количество GFP-клеток на грамм для испытываемых катетеров для инъекций.
Таблица 1
Катетер
GFP-клетки на 100000 клеток
GFP-клетки на грамм
D
48,2
295790
Е
653,2
4004388
F
175,8
1077691
[0079] Полученные данные точно отражают, что катетер для инъекций, согласно настоящему изобретению, может удивительно хорошо и существенно улучшать удержание клеток в миокарде. Такое улучшение может быть обеспечено увеличением удельной поверхности в дистальном направлении согласно приведенному выше описанию.