ПРИДАНИЕ ВКУСА ЖЕВАТЕЛЬНЫМ РЕЗИНКАМ, СОДЕРЖАЩИМ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
MEDICATED CHEWING GUM FLAVOURING

Область техники
Это изобретение относится к улучшенным жевательным резинкам, содержащим лекарственное средство, в особенности к тем, что содержат никотин.
Уровень техники
Настоящее изобретение применимо для любого активного фармацевтического ингредиента (API), который может быть введен в жевательную резинку. Предпочтительным API является никотин. Нижеследующий уровень техники главным образом касается никотина как API.
Зависимость от табака и ее уменьшение является важной областью. В последние годы, в связи с признанием вредных эффектов от курения табака, были развернуты многочисленные кампании и программы при поддержке правительства и различных оздоровительных групп и других заинтересованных организаций с целью распространения информации о неблагоприятном воздействии на здоровье, происходящем от табакокурения. Кроме того, в результате этого признания неблагоприятных воздействий многие программы были направлены на то, чтобы попытаться уменьшить процент курящих.
Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является главным вызывающим привыкание ингредиентом, используемым в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и т.п. Никотин также является вызывающим привыкание наркотическим средством, хотя среди курящих проявляется характерно сильная тенденция рецидива после успешного прекращения курения на некоторое время. Никотин является вторым в мире наиболее используемым наркотическим средством после кофеина из кофе и чая.
Главная проблема табакокурения заключается в его чудовищных последствиях для здоровья. По некоторым оценкам заболевания, связанные с курением, ежегодно вызывают 3-4 миллиона смертей. Согласно Центрам по Контролю и Предупреждению Заболеваний. Курение сигарет среди взрослых - Соединенные Штаты. 1995. MMWR 1997; 46:1217-1220, около 500,000 человек в США умирает каждый год в результате применения табака. Действительно, неумеренное курение сейчас признано в качестве одной из главных проблем здоровья во всем мире. Это страшное следствие табакокурения подвигло многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения принять очень серьезные меры против применения табака.
Даже если сегодня табакокурение уменьшается во многих развитых странах, трудно понять, как сообщества смогут избавиться от второго в мире наиболее применяемого наркотического средства.
Самое лучшее, что может сделать излишне курящий - это уменьшить или, предпочтительно, даже совсем прекратить курение. Однако опыт показывает, что большинство курящих находит это крайне трудным, поскольку в большинстве табакокурение приводит в результате к заболеванию, вызывающем зависимость или тягу. ВОЗ включила в свою Международную Классификацию Заболеваний диагноз, называемый Табакозависимость. Другие, такие как Американская Психиатрическая Ассоциация, называют привыкание Никотинозависимостью. В основном признается, что эти трудности с прекращением курения происходят из того факта, что эти излишне курящие являются зависимыми от никотина. Наиболее важными факторами риска, однако, являются вещества, которые образуются во время процесса горения табака, такие как монооксид углерода, смолянистые продукты, альдегиды и синильная кислота.
Воздействия от никотина должны быть приняты во внимание. Введение никотина может доставлять удовлетворение, и обычным способом для его достижения является курение, причем курение, например, или сигареты, или сигары, или трубки. Однако курение несет в себе опасности для здоровья, и, таким образом, желательно разработать альтернативный путь введения никотина приемлемым способом, который мог бы применяться для облегчения процесса прекращения курения и/или в качестве замены курения.
При курении сигареты никотин быстро всасывается в кровь курящего и достигает мозга в течение примерно десяти секунд после вдыхания. В результате быстрого усвоения никотина потребитель получает быстрое удовлетворение или возбуждение. Удовлетворение затем длится в течение времени курения сигареты и в течение некоторого периода времени после этого. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая привыкание природа курения обусловила усилия, направленные на разработку способов, композиций и приспособлений, которые помогают избавиться от привычки курить сигареты.
5
4
4
7
3
Никотин представляет собой вызывающий привыкание ядовитый алкалоид CHNCHNCH, выделенный из растения табака. Никотин также используется как инсектицид. Приблизительно 40 миллиграммов никотина способны убить взрослого человека (Merck Индекс). Заменяющие никотин продукты важны для уменьшения курения. Один путь уменьшить курение - это получать никотин в форме или способом, отличным от курения, и некоторые продукты были разработаны, чтобы удовлетворить эту потребность. Составы, содержащие никотин, в настоящее время превалируют при лечении табакозависимости.
Успехи в достижении уменьшения процента курящих были относительно низкими при применении известных в настоящее время продуктов. Настоящее состояние уровня техники включает как поведенческие подходы, так и фармакологические подходы. Более чем 80% из курящих табак, кто в начальной стадии прекратил курение после применения некоторых поведенческих или фармакологических подходов. Эти люди, кто самостоятельно уменьшил процент курения, в основном совершают рецидив и возвращаются к привычке курения с их прежней частотой курения в течение периода времени, составляющего примерно один год.
В качестве помощи для тех, кто собирается прекратить курение, существует несколько путей, и формы продуктов, заменяющих никотин, доступны на рынке; такие как никотиновая жевательная резинка. Было описано несколько способов и путей для уменьшения у пациента желания применять табак, которые включают стадию введения пациенту никотина или его производного, как описано в, например, Патенте США № 5,810,018 (пероральный никотиновый спрей), Патенте США № 5,939,100 (содержащие никотин микросферы) и Патенте США № 4,967,773 (содержащиеникотин лепешки).
Было сообщено о содержащих никотин каплях для носа (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Однако капли для носа трудно вводить, и они не удобны для применения на работе или в других публичных ситуациях. Пути введения никотина путем доставки никотина непосредственно в назальную полость с помощью спрея известны из US Патента № 4,579,858; DE 3241 437; и WO 93/127 64. Однако может быть локальное назальное раздражение при применении назальных никотиновых составов. Трудность введения также приводит в результате к непредсказуемости вводимой никотиновой дозы.
Было сообщено о применении пластырей на кожу для трансдермального введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Содержащие никотин пластыри на кожу, которые сегодня широко применяются, могут вызывать локальное раздражение, и всасывание никотина замедляется и поражается кожный кровоток.
Также известны приспособления, напоминающие сигареты, для вдыхания и потребления никотиновых паров, как предложено в Патенте США № 5,167,242. Указанные приемы и способы адресованы к решению проблем, связанных с привыканием к никотину.
Применение никотиновой жевательной резинки представляет собой важный подход. В настоящее время в основе одного из наиболее успешных подходов по уменьшению процента курения лежит содержащая никотин жевательная резинка, которая разработана для уменьшения симптомов прекращения курения. Сообщают, что доля успешных попыток приблизительно в два раза больше по сравнению с контролем. Обсуждались различные подходы для уменьшения курения и/или прекращения.

Один успешный продукт на основе никотина, который используется в качестве заменяющего курение и/или в качестве помощи для прекращения курения, представляет собой жевательную резинку Nicorette. Этот продукт являлся одной из первых форм, заменяющих никотин, санкционированных Управлением по Санитарному Надзору за Качеством Пищевых Продуктов и Медикаментов (FDA), и все еще остается одним из наиболее применяемых продуктов, заменяющих никотин. Жевательная резинка Nicoretteприсутствует на рынке многих стран в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым катионным фильтром (полакрилекс), который распределен в основе жевательной резинки. Никотин медленно высвобождается из жевательной резинки во время жевания и, в зависимости от техники жевания, т.е. медленной или активной, достигает уровня в плазме, подобного тому как, примерно, через 30 минут после курения сигареты. Патентами, относящимися к этому продукту, являются патенты США 3,877,468; 3,901,248; и 3,845,217.
В WO 98/23165 описана жевательная резинка, где никотин может быть в покрытии.
С помощью этой идеи может обеспечиваться быстрое высвобождение никотина из покрытой оболочкой жевательной резинки, но не может обеспечиваться достаточно быстрое буккальное потребление никотина. Фракция высвобожденного никотина, которая не всасывается сразу, будет смыта в желудочно-кишечный (G.I.) тракт с помощью слюны, в связи с чем возможно возникновение икоты или других эффектов со стороны G.I. После всасывания по пути G.I., этот никотин будет подвергнут первой стадии метаболизма.
В WO 00/13662 описана жевательная резинка для систематического, перорального введения активного элемента, посредством чего указанный активный элемент вводится с помощью композиции жевательной резинки двухстадийным способом. Двухстадийная доставки осуществляется с помощью матрикса жевательной резинки как такового, а не из какого-либо покрытия.
В WO 00/19977 описана по существу свободная от влаги и, возможно, покрытая оболочкой жевательная резинка для доставки активного элемента. Возможное покрытие не описано как забуференное.
В патенте США № 5,433,960 на имя William Wrigley Jr. Company описана жевательная резинка в форме пластинки, покрытая оболочкой из пищевой пленки, которая включает по меньшей мере один активный агент жевательной резинки, такой как подсластитель, вкусовой агент, размягчитель, агент глазури, усилитель вкуса, антиоксидант и/или агент, придающий цвет. Покрытие может включать первый слой в виде пищевой пленки и второй слой, включающий, например, воск, жир, масло и/или липидное производное. Не описано, что жевательная резинка в форме пластинки с покрытием может включать другие лекарственные средства, отличные от указанного активного агента жевательной резинки.
В WO 02/102357 на имя Pharmacia AB описан содержащий никотин продукт в виде жевательной резинки, включающий по меньшей мере одно покрытие, которое забуферено.
В патенте США № 5,135,761 на имя Wrigley Company описана покрытая оболочкой жевательная резинка, включающая центральную часть, покрытие из эмульгатора, закрывающее центральную часть, и формовое твердое покрытие, закрывающее покрытие из эмульгатора. Покрытие из эмульгатора не содержит полимер.
В EP 302024A на имя Warner-Lambert описана жевательная резинка, включающая первую часть, содержащую выделенный из L-аспарагиновой кислоты подсластитель, вторую часть, содержащую по меньшей мере один вкусовой агент и защитный барьер из пленки между первой и второй частью.
В патенте США № 4,828,845 на имя Warner-Lambert описан способ получения покрытой оболочкой жевательной резинки, в котором по меньшей мере три раствора покрытий наносятся один за другим путем распыления на внутреннюю часть жевательной резинки.
В ZA 8702849 на имя Warner-Lambert описана жевательная резинка, содержащая внутреннюю часть и по меньшей мере два раствора покрытий, причем оба раствора включают сорбитол и агенты, образующие пленку, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза ("HPMC").
В патенте США № 4,933,190 на имя Warner-Lambert описана жевательная резинка, способная высвобождать увеличенные количества сладости, которую содержит первое внутреннее покрытие, включающее поливинилацетат и второе внешнее покрытие, включающее гидрофильный полимер.
Ни в одной из вышеприведенных ссылок не описано какого-либо решения комплексных проблем получения длящегося долгое время эффекта от вкусового агента(ов), превалирования вкусовых агентов в покрытии(ях) над вкусовым агентом(ами) во внутренней части, избегая проблем химической или фармацевтической несовместимости между лекарственным средством во внутренней части и вкусовым агентом(ами) в покрытии(ях), и/или увеличения контроля за высвобождением лекарственного средства.
Сущность изобретения
Это изобретение относится к содержащим лекарственное средство жевательным резинкам, включающим внутреннюю часть жевательной резинки, на которую наносится по меньшей мере одно внутреннее покрытие из полимерной пленки и на которое наносится по меньшей мере одно внешнее твердое покрытие поверх внутреннего покрытия из полимерной пленки. Вкусовые агенты могут быть введены во внутреннюю часть по меньшей мере в одно внутреннее покрытие из полимерной пленки и/или по меньшей мере во внешнее твердое покрытие. Предпочтительным лекарственным средством является никотин. Преимущества изобретения включают длящийся долгое время эффект от вкусового агента(ов), превалирование вкусовых агентов в покрытии(ях) над вкусовым агентом(ами) во внутренней части, избежание проблем химической или фармацевтической несовместимости между лекарственным средством во внутренней части и вкусовым агентом(ами) в покрытии(ях), и/или увеличение контроля за высвобождением лекарственного средства и не активных вспомогательных веществ. В настоящем изобретении также представлены в качестве особых вариантов осуществления новые и улучшенные продукты в виде покрытых оболочкой жевательных резинок, содержащих активный фармацевтический ингредиент (API) и обеспечивающих длящийся долгое время эффект от вкусового агента(ов), превалирование вкусовых агентов в покрытии(ях) над вкусовым агентом(ами) во внутренней части, избежание проблем химической или фармацевтической несовместимости между API во внутренней части и вкусовым агентом(ами) в покрытии(ях), и/или увеличение контроля за высвобождением лекарственного средства. Предпочтительным API является никотин в любой форме.
Подробное описание изобретения
По отношению к этому изобретению термин "жевательная резинка" обозначает все продукты жевательной резинки. Термин "APF" будет обозначать фармацевтический ингредиент. Термин "никотин" будет обозначать никотин в любой форме, будь это форма свободного основания, соли, комплекса или любая другая форма.
Для вкусовых, содержащих API жевательных резинок в изобретении представлено решение комплексной проблемы получения длящегося долгое время эффекта от вкусового агента(ов), получение превалирования вкусовых агентов в покрытии(ях) над вкусовым агентом(ами) во внутренней части, с избежанием проблем химической или фармацевтической несовместимости между API во внутренней части и вкусовым агентом(ами) в покрытии(ях), и/или увеличения контроля за высвобождением лекарственного средства. Известные методики для придания вкуса жевательным резинкам подразумевают, что вкусовые агенты добавляют во внутреннюю часть жевательной резинки и, необязательно, в твердое покрытие на внутренней части. Так или иначе, такой способ придания вкуса не разрешает упомянутой проблемы.
Согласно настоящему изобретению указанная комплексная проблема разрешается путем получения внутренней части жевательной резинки с по меньшей мере одним внутренним покрытием из полимерной пленки и по меньшей мере одним внешним твердым покрытием, причем вкусовой агент(ы) добавляют по меньшей мере во внутреннее покрытие из полимерной пленки. API может содержаться во внутренней части и/или в одном или более покрытиях. Что касается содержащей никотин жевательной резинки, никотин предпочтительно содержится во внутренней части и по меньшей мере в одном внутреннем покрытии из полимерной пленки для обеспечения быстрого высвобождения никотина из пленки и медленного высвобождения никотина из внутренней части. Что касается содержащей декстрометорфан жевательной резинки, то декстрометорфан предпочтительно содержится только по меньшей мере в одном внутреннем покрытии из полимерной пленки, чтобы избежать удержания декстрометорфана во внутренней части и для быстрого высвобождения из пленки. API может быть любым API, подходящим для доставки с помощью жевательной резинки. Наиболее предпочтительным API является никотин. Другие подходящие API предпочтительно выбраны среди ниже перечисленных соединений.
Активные элементы для отбеливания зубов могут быть включены в одно или более покрытий по настоящему изобретению. Активные элементы, подходящие для отбеливания, выбраны из группы, состоящей из оксалатов, пероксидов, хлоритов металлов, перфоратов, перкарбонатов, пероксикислот и смесей на их основе. Подходящие пероксидные соединения включают пероксид водорода, пероксид кальция, пероксид натрия, пероксид карбамида, пероксид мочевины, перкарбонат натрия и смеси на их основе. Необязательно пероксид является пероксидом водорода. Подходящие хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия. Дополнительные активные элементы для отбеливания могут быть гипохлоритом или диоксидом хлора. Предпочтительным хлоритом является хлорит натрия. Эффективность активных элементов для отбеливания необязательно может быть усилена посредством катализатора, т.е. посредством двухкомпонентной пероксидной каталитической системы. Применяемые катализаторы агентов для отбеливания или каталитические агенты можно найти в патенте США № 6,440,396 на имя McLaughlin, полностью введенном сюда с помощью ссылки, содержащем все, что касается описания агентов и систем для отбеливания.

При введении пероксидных активных элементов, композиции покрытий по настоящему изобретению необязательно содержат пероксидные активные стабилизаторы. Пероксидные активные стабилизаторы, подходящие для применения здесь, включают, но не ограничены ими, полиэтиленгликоли, тикие как ПЭГ 40 или ПЭГ 600; соли цинка, такие как цитрат цинка; полиоксиалкилен-блок сополимеры (например, Pluronics); аминокарбоновые кислоты или соли на их основе; глицерины; красители, такие как Голубой #1 или Зеленый #3; фосфаты, такие как фосфорная кислота, фосфат натрия или кислый пирофосфат натрия; соли олова, такие как хлорид олова (II); станнат натрия; лимонная кислота; этидроновая кислота; карбомеры или карбоксиполиметилены, такие как из серии Carbopol, бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и смеси на их основе.
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Используемые здесь агенты против зубного камня включают фосфаты. Фосфаты включают пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты и смеси на их основе. Пирофосфаты являются хорошо известными фосфатами, применяемыми в продуктах для профилактики заболеваний полости рта. Пирофосфатные ионы, доставляемые к зубам, выделены из пирофосфатных солей. Пирофосфатные соли, применяемые в настоящих композициях, включают двухосновные пирофосфатные соли щелочных металлов, тетраосновные пирофосфатные соли щелочных металлов и смеси на их основе. Динатрий дигидропирофосфат (NaHPO), тетранатрий пирофосфат (NaPO) и тетракалий пирофосфат (KPO) в их гидратированных, а также в негидратированных формах являются предпочтительными.
Антикалькулезные фосфаты включают пирофосфаты калия и натрия; трипирофосфат натрия; дифосфонаты, такие как этан-l-гидрокси-1,1-дифосфат; 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат; и не разветвленные алкилдифосфонаты; не разветвленные карбоновые кислоты и цитрат натрия и цинка.
Агенты, которые могут использоваться вместо или в комбинации с вышеописанной пирофосфатной солью, включают вещества, такие как синтетические анионные полимеры, включающие полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвиниловый эфир, например Гантрез, как описано, например, у Gaffar et al. в патенте США № 4,627, 977, полностью введенном сюда с помощью ссылки, содержащем все, что касается описания таких агентов, также как, например, полиаминопропансульфоновой кислоты (AMPS), тиргидрата цитрата цинка, полифосфатов, например, триполифосфата и гексаметафосфата, дифосфонатов, например, EHDP и AMP, полипептидов, таких как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты и смесей на их основе.
Антимикробные агенты могут также присутствовать в композициях покрытий по настоящему изобретению в качестве пероральных агентов и/или систематических активных элементов. Такие агенты могут включать, но не ограничены ими, 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси-фенол, обычно обозначаемый как триклозан, хлоргексидин, алексидин, гексетидин, сангвинарин, хлорид бензалкония, салициламид, домифен бромид, хлорид цетилпиридия (CPC), хлорид тетрадецилпиридиния (TPC); хлорид N-тетрадецил-4-этил пиридиния (TDEPC); октенидин; делмопинол, октапинол, и другие производные пиперидина, производные ниацина; ионные агенты на основе ионов цинка/олова; антибиотики, такие как АУГМЕНТИН, амоксициклин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, и метронидазол; и аналоги, производные и соли вышеописанных антимикробных агентов и смеси на их основе.
Противовоспалительные агенты могут также присутствовать в композициях покрытий по настоящему изобретению в качестве пероральных агентов и/или систематических активных элементов. Такие агенты могут включать, но не ограничены ими, нестероидные противовоспалительные агенты или NSAID, такие как производные пропионовой кислоты; производные уксусной кислоты; производные фенамовой кислоты; производные бифеникарбоновой кислоты; и оксикамы. Каждый из этих NS AID полностью описан Sunshine et al. в патенте США № 4,985,459, полностью введенном сюда с помощью ссылки, содержащей все, что касается описания таких NSADD. Примеры применяемых NSAID включают ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен, напроксен, беноксапрфен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флурпрофен, буклоксиновую кислоту (bucloxic acid) и смеси на их основе. Также применяются стероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как гидрокортизон и подобные, и ингибиторы COX-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб и смеси на их основе. Могут применяться смеси любых из вышеописанных противовоспалительных агентов.
Другие вещества, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают хорошо известные продукты, предназначенные для ротовой полости и горла. Эти продукты включают, но не ограничены ими, агенты для верхних дыхательных путей, такие как фенилэфрин, дифенгидрамин, декстрометорфан, бромгексин и хлорфенирамин, агенты для желудочно-кишечного тракта, такие как фамотидин, лоперамид и симетикон, противогрибковые агенты, такие как миконазол нитрат, антибиотики и анальгетики, такие как кетопрофен и флурибупрофен.
По меньшей мере одно внутреннее полимерное покрытие включает вкусовой агент. Внешнее твердое покрытие также может включать вкусовой агент. Одно или более покрытий могут включать подслащивающие агенты и/или дополнительные добавки, как описано ниже.
Один частный вариант осуществления включает внедрение вкусового агента в полимерное покрытие для продления вкусового ощущения. Для того чтобы уменьшить производственные затраты и облегчить санкционирование продукта органами здравоохранения, для подобных жевательных резинок часто желательно применять одну и ту же внутреннюю часть с различными вкусовыми покрытиями. Таким образом, необходимо, чтобы вкус внутренней части превалировал над вкусом покрытия(й). Этот эффект получают по настоящему изобретению, где вкус по меньшей мере одного внутреннего полимерного покрытия может превалировать над вкусом внутренней части. Пример такого превалирования вкуса - когда фруктовый вкус по меньшей мере одного внутреннего полимерного покрытия превалирует над вкусом мяты во внутренней части. Суть механизма этого превалирования вкуса в том, что вкус полимерного покрытия медленно из него высвобождается. Далее в процессе жевания часть полимерного покрытия внедряется во внутреннюю часть, откуда вкус полимерной пленки последовательно медленно высвобождается. Полимерное покрытие также предусматривает добавление большего процента вкусового агента по сравнению с твердым покрытием.
Внешнее твердое покрытие может закрывать покрытие из полимерной пленки, посредством чего можно избежать нежелательного вкуса API или другого вспомогательного вещества в покрытии из полимерной пленки, которое воздействует непосредственно на слизистую оболочку ротовой полости. Путем содержания вкусового агента в полимерном покрытии и, необязательно, также в твердом покрытии, вкусовой агент удерживается от выделения API во внутреннюю часть, таким образом, избегая проблемы химической или фармацевтической несовместимости между API и вкусовым агентом. Примером такой несовместимости является никотин, находящийся в непосредственном контакте с корицей, посредством чего коричные альдегиды, придающие вкус корицы, разрушают никотин.
Полимеры, подходящие для применения по меньшей мере в одном внутреннем полимерном покрытии предпочтительно выбраны из группы, но не ограничены ими, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, альгината натрия, полиэтиленгликоля, пуллулана, трагакантной смолы, гуаровой смолы, аравийской смолы, гуммиарабика, полиакриловой кислоты, сополимера метилметакрилата, карбоксивинилового полимера, амилозы, крахмала с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированного крахмала с высоким содержанием амилозы, декстрина, пектина, хитина, хитозана, желатина, зеина, глютена, изолята соевого белка, изолята сывороточного белка, казеина и смесей на их основе.
Подходящие полимеры также включают не растворимые в воде полимеры, выбранные из группы, состоящей из гидрогенизированных растительных масел, гидрогенизированного касторового масла, поливинилхлорида, шеллака, полиуретана, производных целлюлозы, живичных канифолей, экстракционных канифолей, восков, полимеров акрилата и метакрилата, сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот и смесей на их основе. Количество основы жевательной резинки в покрытой оболочкой жевательной резинке согласно изобретению составляет примерно 15-80% по весу от общего количества внутренней части жевательной резинки, и предпочтительно, по меньшей мере, примерно 40% по весу. В случае когда никотин применяется сам по себе или когда применяется абсорбированная форма, то количество основы жевательной резинки, применяемое для наиболее желательного медленного высвобождения никотина, обычно колеблется в высоких пределах. Основа жевательной резинки может быть любой обычной природы, известной из уровня техники. Например, она может включать основу жевательной резинки природного или синтетического происхождения, легко доступную коммерчески. Природные основы жевательной резинки включают, например, чикл, джелутонг-, лечи де каспи-, сох-, сиак-, катиау-, сорва-, балата-, пендаре-, малая- и персиковые смолы, природный каучук и природные смолы, такие даммар и мастикс. Синтетические основы жевательной резинки представляют собой смесь из:
- эластомеров (полимеров, пластифицирующих веществ),
- пластификаторов (смолы, эластомеров, растворителя, гидрофобной смолы),
- наполнителя (определителя текстуры, не растворимый в воде адъювант),
- размягчителя (жира),
- эмульгатора,
- воска,
- антиоксиданта, и
- антисклеивающих агентов (винилполимера, гидрофильной смолы).
Другие примеры основ жевательной резинки представляют собой жевательные резинки, включающие агар, альгинат, гуммиарабик, цератониевую смолу, ирландский мох, смолу гхатти, гуаровую смолу, смолу карая, пектин, трагакантовую смолу, смолу плодов рожкового дерева, геллановую смолу и ксантановую смолу.
Примеры гелеобразующих агентов включают гуммиарабик, крахмал, желатин, агар и пектин. При введении никотина в любой форме в массу жевательной резинки согласно настоящему изобретению, возможно применять широкое разнообразие композиций жевательных резинок и количеств основы жевательной резинки. Различные продукты жевательной резинки могут быть составлены в зависимости от предпочтения потребителя и цели применения - это касается уровня никотина, распределения никотина и других добавок. Согласно одному аспекту изобретения, жевательная резинка может включать никотин в любой форме. Никотин может действовать как стимулятор, чтобы, например, получить быстрое уменьшение побуждения к курению или применению табака. Более конкретно, никотин должен быть в растворимой в слюне форме для того, чтобы облегчить высвобождение агента в слюну в ротовой полости и затем последовательное потребление никотина из слюны в ротовой полости в систему кровообращения субъекта.
Относительно никотина подразумевается, что он включает никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, в его основной форме, включая синтетический никотин, также как экстракты никотина из растений табака или его частей, таких как один сорт Никотиана или в комбинации с фармацевтически приемлемыми солями. В предпочтительных вариантах осуществления никотин вводят в виде
(a) формы свободного основания;
(b) водорастворимой фармацевтически приемлемой соли как самой по себе, так и адсорбированной на адсорбент;
(c) комплекса с катионообменником;
(d) смесей любых из (a)-(c);
(e) комплекса включения, такого как циклодекстриновый комплекс, например, β-циклодекстриновый или никотиновый в любой форме не ковалентного связывания;
(f) никотина, связанного с цеолитами;
(g) никотина, связанного с целлюлозой или микросферами крахмала; и
(h) смесей любых из вышеперечисленных агентов.
Также любая другая подходящая фармацевтически приемлемая форма может быть применена.
Как замечено выше, могут использоваться многочисленные известные соли никотина. Конкретные примеры подходящих солей включают соли, представленные в Таблице 1, предпочтительно, такие как тартрат, гидротартрат, цитрат, малат и/или гидрохлорид.
Таблица 1Возможные кислоты, применяемые для образования солей никотина
Кислота
Молярное соотношение<sup>*</sup> кислота:никотин
Муравьиная
2:1
Уксусная
3:1
Пропионовая
3:1
Масляная
3:1
2-Метилмасляная
3:1
3-Метилмасляная
3:1
Валериановая
3:1
Лауриновая
3:1
Пальмитиновая
3:1
Винная
2:1
Лимонная
2:1
Яблочная
2:1
Щавелевая
2:1
Бензойная
1:1
Гентизиновая
1:1
Галловая
1:1
Фенилуксусная
3:1
Салициловая
1:1
Фталевая
1:1
Пикриновая
2:1
Сульфосалициловая
1:1
Дубильная
1:5
Пектиновая
1:3
Альгиновая
1:2
Гидрохлорная
2:1
Хлороплатиновая
1:1
Кремневольфрамовая
1:1
Пировиноградная
2:1
Глутаминовая
1:1
Аспарагиновая
1:1
* рекомендуемое при получении
Как замечено выше, никотин может присутствовать в жевательной резинке в комплексе с катионообменниками. Подходящие катионообменники приведены ниже в Таблице 2 и дополнительно описаны в патенте США № 3,845,217, введенном сюда с помощью ссылки, содержащей все, что касается описания таких катионообменников. Предпочтительными являются катионообменники полиакрилатов, такие как продукты AMBERLITE из Rohm & Haas в Таблице 2.
Таблица 2Характерные катионообменники
Наименование
Производитель
Amberlite IRC 50
Rohm & Haas
Amberlite IRP 64
Rohm & Haas
Amberlite IRP 64М
Rohm & Haas
BIO-REX 70
BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 118
Rohm & Haas
Amberlite IRP 69
Rohm & Haas
Amberlite IRP 69М
Rohm & Haas
BIO-REX 40
BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 120
Rohm & Haas
Dowex 50
Dow Chemical
Dowex 50W
Dow Chemical
Duolite С 25
Chemical Process Co
Lewatit S 100
Farbenfabriken Bayer
Ionac С 240
Ionac Chem.
Wofatit KP S 200
I.G. Farben Wolfen
Amberlyst 15
Rohm & Haas
Duolite C-3
Chemical Process
Duolite C-10
Chemical Process
Lewatit KS
Farbenfabriken Bayer.
Zerolit 215
The Permutit Co.
Duolite ES-62
Chemical Process
BIO-REX 63
BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63
Chemical Process
Duolite ES-65
Chemical Process
Ohelex 100
BIO-RAD Lab.
Dow Chelating Resin A-1
Dow Chemical Company
Purolite C115HMR
Purolite International Ltd.
CM Sephadex C-25
Pharmacia Fine Chemicals
SE Sephadex C-25
Pharmacia Fine Chemicals
Покрытая оболочкой жевательная резинка согласно настоящему изобретению может включать один или более дополнительных не активных вспомогательных веществ или дополнительные активные ингредиенты, предпочтительно выбранные из приведенных здесь соединений.
Один или более источников фтора может быть введен в композиции покрытия в качестве противокариесных агентов. Ионы фтора могут быть включены для этой цели. Подробные примеры таких источников ионов фтора можно найти в описанном Nair et al. US Патенте № 6,121,315, введенном сюда с помощью ссылки, содержащей все, что касается описания таких источников ионов фтора.
Также здесь используются агенты для десенсибилизации зубов. Агенты для десенсибилизации зубов, которые могут применяться по настоящему изобретению, включают нитрат калия, лимонную кислоту, соли лимонной кислоты, хлорид стронция и подобные, также как другие агенты для десенсибилизации зубов, известные из уровня техники. Один конкретный вариант осуществления включает агент для десенсибилизации в комбинации с агентом для отбеливания зубов. Количество агента для десенсибилизации, включенного в композиции для отбеливания зубов по настоящему изобретению, может варьироваться по концентрации нитратов калия, желаемой интенсивности и по времени обработки. Таким образом, если включено все, то другие агенты для десенсибилизации предпочтительно будут включены в количестве, которое находится в пределах от, примерно, 0,1% до, примерно, 10% по весу от массы композиции для десенсибилизации зубов, более предпочтительно в пределах от, примерно, 1 до, примерно, 7% по весу от массы влажной пленки композиции.
Индивидуальный фермент или комбинация нескольких совместимых ферментов также может быть включена в композицию по настоящему изобретению.
Антиоксиданты в основном признаны пригодными для применения в таких композициях, как композиции по настоящему изобретению. Антиоксиданты, которые могут быть включены в композиции покрытий по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, Витамин Е, аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, каротеноиды, Витамин А, флавоноиды или полифенолы, травяные антиоксиданты, мелатонин, аминоиндолы, липоевую кислоту и смеси на их основе.
Может быть желательным добавить во внутреннюю часть и/или в любое из покрытий регулирующие pH агенты или буферы, такие как бикарбонат натрия, фосфат натрия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, станнат натрия, лимонная кислота, гидрохлорная кислота, цитрат натрия и комбинации на их основе. Агенты, регулирующие pH, добавляют в подходящем количестве так, чтобы регулировать pH в полости рта до подходящей величины, например, от, примерно, 4,5 до, примерно, 11, предпочтительно от, примерно, 5,5 до, примерно, 8,5.
Примеры
Следующие Примеры, предложенные в качестве иллюстрации к изобретению, не должны быть истолкованы как его ограничения. В Примерах или где-либо еще в описании изобретения химические символы и терминология имеют их обычные и привычные значения. Термин "набор" включает в себя все, и используется для обозначения одного или более чем одного ингредиента описываемого типа. В Примерах и где-либо еще в заявке пропорции компонентов даны в процентах от веса согласно описанному стандарту, или, если нет описанного стандарта, то от общего веса композиции. Примеры могут быть модифицированы согласно подходящим и обычным способам производства, известным из уровня техники. Способы Примеров могут быть модифицированы, например, в соответствии со способами, описанными в WO 02/102357, введенном сюда с помощью ссылки, содержащей все, что касается описания способов получения.
Пример 1. Содержащие никотин жевательные резинки
Жевательные резинки согласно настоящему изобретению, предпочтительно каждая содержит 2 мг или 4 мг никотина, рассчитанного как для свободного основания, и производятся согласно ниже описанному способу. Количество жевательных резинок, произведенных на партию, будет зависеть от применяемого оборудования.
Проводятся следующие стадии:
1. Вводят основу жевательной резинки в предварительно нагретый смеситель с перемешиванием.
2. Добавляют первый набор вкусовых агентов(а), подсластителя(ей), pH регулирующего(их) агента(ов) и комплекса никотиновой смолы и образующуюся смесь получают с перемешиванием до гомогенного распределения ингредиентов.
3. Массу жевательной резинки экструдируют, кондиционируют и прокатывают и размечают листов жевательной резинки.
4. Листы жевательной резинки кондиционируют и разламывают с образованием индивидуальных внутренних частей жевательной резинки.
5. Получают раствор полимерсодержащего покрытия, например, включающего HPMC. Добавляют к раствору второй набор подсластителя(ей) и вкусового агента(ов).
6. Вводят внутренние части жевательной резинки в формы для покрытий, где на них распыляют раствор покрытия стадии 5.
7. Получают раствор твердого покрытия, включающего третий набор подсластителя(ей) и, необязательно, третий набор вкусового агента(ов).
8. Снова вводят покрытые оболочкой внутренние части жевательной резинки в формы для покрытий. Периодически распыляют на покрытые оболочкой внутренние части жевательной резинки раствора раствор покрытия стадии 7.
9. Необязательно распыляют воск на покрытые оболочкой внутренние части жевательной резинки для того, чтобы получить глянцевую поверхность.
Раствор покрытия в стадии 6 наносят с применением распыляющей машины для нанесения покрытия. Например, внутренние части жевательной резинки покрывают пленкой внутри перфорированного вращающегося барабана с контролируемым давлением. Угловые перегородки помещены в барабан, и поток воздуха внутри барабана обеспечивает способы перемешивания в месте внутренних частей жевательной резинки. В результате, внутренние части жевательной резинки поднимают и разворачивают с боков в центр барабана, подвергая каждую поверхность внутренней части жевательной резинки равномерному воздействию осажденного/распыленного агента, образующего пленку с получением покрытия. Жидкое распыленное покрытие затем высушивают на внутренней части жевательной резинки с помощью потока воздуха, проходящего сквозь место плитки из внутреннего вентилятора. Поток воздуха регулируют по температуре и объему, чтобы обеспечить контролируемое высушивание и скорости выделения, и в то же время поддерживать давление в барабане слегка отрицательным по отношению к комнатному, для того чтобы обеспечить для оператора полностью изолированный от атмосферы процесс.
Подходящее оборудование для покрытия может включать пульверизаторы, форму для покрытия, формы для полировки, чаны для растворов, блендеры и миксеры, гомогенизаторы, дробилки, перистальтические насосы, вентиляторы, паровые рубашки, вытяжку и обогревающие трубы, весы и фильтры. Конкретно, любая коммерческая распыляющая машина для нанесения покрытия может применяться для нанесения покрытия. Примерами применяемых машин для нанесения покрытия являются Vector High Coaters, производимые Корпорацией Vector, и Accela-Coat, производимые Thomas Engineering. Изменение оборудования, которое может производить специалист в данной области, чтобы обеспечить покрытие на основе HPMC или HPC, включает внутреннюю температуру, внешнюю температуру, поток воздуха, скорость вращения формы для покрытия и скорость, с которой состав для покрытия поступает в машину для нанесения покрытия. Важно, что внешняя и внутренняя температуры должны быть под контролем так, чтобы они были достаточно высокими, чтобы эффективно высушивать покрытие для предотвращения разрушения вращательного воздействия уже покрытых оболочкой пластин на вновь нанесенные покрытия перед тем, как наносят больше покрытия на те же пластины.
Жевательная резинка, включающая 2 мг никотина, произведенная в соответствии с вышеописанным процессом, может иметь следующую композицию: внутренняя часть жевательной резинки: 314 мг ксилита, 20 мг безводного карбоната натрия, 10 мг гидрокарбоната натрия, 1 мг легкого оксида магния, 2 мг ацесульфама калия, 11 мг комплекса 20% никотиновой смол, 560 мг основы жевательной резинки, 2 мг левоментола и 30 мг масла перечной мяты;
полимерное покрытие
: 11,5 мг Метоцела K3 Prem LV (HPMC 2208, 3 cps), 5 мг сукралозы NF, 0,5 мг Полисорбата 80 NF/EP, 10 мг вкусового агента корицы и 3 мг вкусового агента Индийский огонь;
твердое покрытие
: 270 мг ксилита, 6 мг распыленного-высушенного вкусового агента акации, 5 мг диоксида титана, 6,15 мг вкусового агента корицы, 1,85 мг вкусового агента Индийский огонь и 1 мг карнубского воска.
Пример 2. Альтернативные содержащие никотин жевательные резинки
Возможны некоторые модификации способа и получающегося в результате продукта, описанных в Примере 1. Например:
(a) Вместо HPMC кто-то может применять гидроксипропилцеллюлозу (HPC), такую как Клуцел EF от Aqualon.

(b) Пластификатор можно смешивать с полимерной пленкой, чтобы улучшить эластичность пленки. Примеры подходящих пластификаторов включают, но не ограничены ими, алкиловые эфиры лимонной кислоты, глицериновые эфиры, такие как моноолеат глицерина и моностеарат глицерина, алкиловые эфиры фталевой кислоты, алкиловые эфиры себациновой кислоты, эфиры сахарозы, эфиры сорбита, ацетилированные моноглицериды, глицерины, эфиры жирных кислот, гликоли, пропиленгликоли и полиэтиленгликоли 200-12,000 и смеси на их основе. Специфические пластификаторы включают, но не ограничены ими, лауриновую кислоту, сахарозу, сорбит, триэтилцитрат, ацетилметилцитрат, триацетин (глицерилтриацетат), полоксамеры, алкиларилфосфаты, диэтилфталат, моно- и диглицериды пищевых жиров или масел, поставляемых Lonza Inc., трибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебацат, полисорбат, Карбовакс из серии полиэтиленгликолей (Union Carbide Corporation) и смесей на их основе. Предпочтительные пластификаторы включают полиэтиленгликоль 400 (PEG 400) в количестве, которое колеблется в пределах, примерно, от 0 до, примерно, 10% по весу, предпочтительно, примерно, от 0 до, примерно, 3% по весу.
(c) Конкретный вариант осуществления включают те, где уровень полимерного покрытия, нанесенного на внутренние части жевательной резинки, предпочтительно находится между, примерно, 0,5% и, примерно, 20% по весу от не покрытых оболочкой внутренних частей жевательной резинки, более предпочтительно между, примерно, 2% и примерно, 3,5% по весу от не покрытых оболочкой внутренних частей жевательной резинки. Этот уровень покрытия обеспечивает изящное и прочное покрытие. Наносить более тяжелое покрытие не является экономичным и может неблагоприятно воздействовать на высвобождение активного элемента или на другие свойства. Слишком легкое покрытие не обеспечит оптимальных свойств, обычно ожидаемых от покрытия.
(d) В основном, эффективное количество вспомогательного подсластителя применяется для обеспечения уровня сладости, желаемого для конкретной композиции, и это количество будет варьироваться в зависимости от выбранного подсластителя. Это количество будет обычно находиться, примерно, от 0,01% до, примерно, 30% по весу от покрытия из полимерной пленки при применении сукралозы и, более предпочтительно, в количестве, примерно, от 10% до, примерно, 20% по весу. Эти количества могут применяться для достижения желаемого уровня сладости независимо от уровня вкуса, достигаемого с применением любых необязательных вкусовых масел.
(e) Используемый полимер в полимерном покрытии является предпочтительно водорастворимым и присутствует везде в количестве до, примерно, 99% по весу, предпочтительно, до 80% по весу, более предпочтительно, примерно, до 50% по весу, и наиболее предпочтительно, примерно, до 40% по весу от полимерного покрытия.
(f) В стадии 7 могут быть добавлены не ионные эмульгаторы, такие как моно- и диглицериды жирных кислот, эфиры жирных кислот и этиленгиликоля, эфиры жирных кислот и пропиленгиликоля, моностеарат глицерина и эфиры полиоксиэтиленсорбита. Специфическими примерами являются Атмос 300 и Полисорбат 80. Указанные эмульгаторы могут быть добавлены в количествах, которые колеблются в пределах, примерно, от 0,5% до, примерно, 15% по весу, предпочтительно, примерно, от 1% до, примерно, 5% по весу от покрытия из полимерной пленки.
(g) Количество используемого вкусового вещества обычно является вопросом предпочтения пациента в отношении таких факторов, как тип вкуса, индивидуальный вкус и желаемая интенсивность. Таким образом, количество может варьировать для того, чтобы получить желаемый результат в конечном продукте. Такие вариации находятся в компетенции специалиста в данной области без необходимости излишнего экспериментирования. В основном, во внутренней полимерной пленке используют количества, примерно, от 0,1% до, примерно, 60% по весу с предпочтительными количествами, примерно, от 2% до, примерно, 50% по весу, и более предпочтительные количества, примерно, от 30% до, примерно, 50% по весу.
(h) Дополнительные добавки, как установлено выше, могут быть введены в жевательные резинки. Типичное внутреннее покрытие из полимерной пленки включает гидроксипропилметилцеллюлозу Метоцел K3, поверхностно-активное вещество Полисорбат 80, подсластитель сукралозу и вкусовой агент. Внутреннее покрытие из полимерной пленки может дополнительно включать гидроксипропилцеллюлозу Клуцел EF. Типичное внешнее твердое покрытие включает подсластитель Ксилит, образующий пленку агент Гуммиарабик, агент, придающий цвет, диоксид титана, вкусовые агенты и Карнаубский воск.
Пример 3: Жевательные резинки, включающие отличные от никотина API
Жевательные резинки согласно настоящему изобретению, включающие отличные от никотина API, могут быть произведены согласно Примеру 1 или Примеру 2.
Пример 3A: Жевательные резинки, включающие декстрометорфан
Содержащая декстрометорфан жевательная резинка, например, имеющая внутреннюю часть, включающую 10 мг AIP декстрометорфана, может включать внутреннюю полимерную пленку, включающую гидроксипропилметилцеллюлозу Метоцел K3, поверхностно-активное вещество Полисорбат 80, подсластитель Сукралозу, AIP декстрометорфан и Мятный вкусовой агент. Внешнее твердое покрытие может включать подсластитель Ксилит, образующий пленку агент Гуммиарабик, агент, придающий цвет, диоксид титана, Мятный вкусовой агент и Карнаубский воск.
Пример 3B: жевательные резинки для ухода за полостью рта
Жевательная резинка для ухода за полостью рта может иметь внутреннюю полимерную пленку, включающую гидроксипропилметилцеллюлозу Метоцел K3; поверхностно-активное вещество Полисорбат 80; подсластитель Сукралозу; AIP ментол, Тимол, Эвкалипт и метилсалицилат; и вкусовой агент, такой как вкусовой агент перечной мяты. Внешнее твердое покрытие может включать подсластитель Ксилит, образующий пленку агент, агент, придающий цвет, диоксид титана, Гуммиарабик, вкусовой агент перечной мяты и Карнаубский воск.