КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ГИДРОХЛОРИДА ЭПИРУБИЦИНА

1. Способ получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, включающий стадии:
(a) получение гидрохлорида эпирубицина,
(b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и
(c) кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из данной смеси.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (a) получают раствор гидрохлорида эпирубицина.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что получают водный раствор гидрохлорида эпирубицина.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида эпирубицина составляет 100-400 г/л и предпочтительно 150-350 г/л по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (a) получают гидрохлорид эпирубицина в кристаллической или аморфной форме.
6. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что содержание по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области 5-100 об.%, предпочтительно в области 5-50 об.% и более предпочтительно в области 7-15 об.% по отношению ко всему объему смеси на стадии (b).
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь на стадии (b) содержит по меньшей мере один дополнительный спирт, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что содержание по меньшей мере одного дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, находится в области 5-95 об.% по отношению ко всему объему смеси.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что отношение объема дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропнола и 2-пропанола, к объему спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области от 3:1 к 20:1, более предпочтительно в области от 5:1 до 15:1 и еще более предпочтительно в области от 7:1 до 10:1.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что содержание воды в смеси находится в области 0,5-7 об.% и предпочтительно в области 3-5 об.% по отношению ко всему объему смеси.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (b) содержание гидрохлорида эпирубицина находится в области 5-100 г/л, предпочтительно в области 10-50 г/л и более предпочтительно в области 25-35 г/л по отношению к объему смеси.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что значение pH смеси на стадии (b) находится в области 2,5-4,5, предпочтительно в области 3,0-4,5, более предпочтительно в области 3,5-4,5 и еще более предпочтительно в области 3,9-4,1.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (c) смесь нагревают до температуры в области 50-75ºC, предпочтительно в области 60-70ºC.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь выдерживают при температуре в области 50-75ºC, предпочтительно в области 60-70ºC в течение 2-8 часов, предпочтительно в течение 4-6 часов.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученные кристаллы отделяют от остальной смеси.
17. Кристаллический гидрохлорид эпирубицина, полученный с помощью способа по одному из пп. 1-16.
18. Кристаллический гидрохлорид эпирубицина по п. 17, отличающийся пиком на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с максимальной интенсивностью области температур 195-205ºC.
19. Кристаллический гидрохлорид эпирубицина по п. 17 или 18, отличающийся пиком на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с максимальной интенсивностью в области температур 240-260ºC.
20. Кристаллический гидрохлорид эпирубицина по одному из пп. 17 или 18, отличающийся пиками на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции со средними значениями угла дифракции (2θ) в следующих областях: 5,04-5,14, 9,00-9,20, 13,50-13,80, 22,00-22,20, 22,40-22,50, 22,51-22,60, 23,90-24,10 и 25,70-25,90.