КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛИ

1. Выделенное антитело, содержащее три гипервариабельные области легкой цепи (HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3) и три гипервариабельные области тяжелой цепи (HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3), где:
(a) HVR-L1 включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:119;
(б) HVR-L2 включает аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей, представленных SEQ ID NO:120-121;
(в) HVR-L3 включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:122;
(г) HVR-H1 включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:123;
(д) HVR-H2 включает аминокислотную последовательность, выбранную из представленных в SEQ ID NO:124-127; и
(е) HVR-H3 включает аминокислотную последовательность, выбранную из представленных в SEQ ID NO:128-183.
2. Выделенное антитело по п.1, дополнительно содержащее последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка HV, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:184-193.
3. Выделенное антитело по п.1, дополнительно содержащее последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка HL, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:194-197.
4. Выделенное антитело по п.1, дополнительно содержащее последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка VН, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:184-193, и последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка VL, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:194-197.
5. Антитело по п.1, представляющее собой фрагмент антитела.
6. Антитело по п.1, представляющее собой химерное или гуманизированное антитело.
7. Антитело по п.1, конъюгированное с ингибирующим рост агентом.
8. Антитело по п.1, конъюгированное с цитотоксическим агентом.
9. Антитело по п.8, в котором цитотоксический агент выбран из группы, включающей токсины, антибиотики, радиоактивные изотопы или нуклеолитические ферменты.
10. Антитело по п.8, в котором цитотоксический агент представляет собой токсин.
11. Антитело по п.10, в котором токсин выбран из группы, включающей майтансиноид и калихеамицин.
12. Антитело по п.10, в котором токсин представляет собой майтансиноид.
13. Антитело по п.1, которое продуцируется в бактериях.
14. Антитело по п.1, которое продуцируется в CHO-клетках.
15. Антитело по п.1, которое индуцирует гибель клетки, с которой оно связывается.
16. Антитело по п.15, где клетка представляет собой клетку рака яичника.
17. Антитело по п.1, которое несет обнаруживаемую метку.
18. Антитело по п.17, которое включает поcледовательность VH, которая приведена в SEQ ID NO:208.
19. Антитело по п.17, которое включает поcледовательность VL, которая приведена в SEQ ID NO:211.
20. Антитело по п.17, которое включает поcледовательность VH, которая приведена в SEQ ID NO:208 и последовательность VL, которая приведена в SEQ ID NO:211.
21. Конъюгат антитела с лекарственным средством, включающий антитело ковалентно присоединенное посредством линкера с одним или несколькими частицами лекарственного средства, представляющего собой токсин, где соединение имеет формулу
p
Ab-(L-D)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ab - является антителом по п. 1,
L - является линкером,
D - частицей лекарственного средства, представляющего токсин и
р равно от 1 до около 20.
22. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, где Ab представляет собой 3А5 или 11D10.
23. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, где D является майтансиноидом.
24. Конъюгат антитела с лекарственным средством по 23, где майтансиноидом является DM1.
25. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, где D является ауристатином.
26. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.25, где ауристатином является ММАЕ или ММАF.
27. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, где L является МС-val-cit-PAB или МС.
28. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, где L является SMCC, SPP или BMPEO.
29. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, выбранный из формул Ab-МС-val-cit-PAB-MMAE, Ab-МС-val-cit-PAB-MMAF, Ab-МС-MMAE, Ab-МС-MMAF, Ab- SPP-DM1 и Ab- SМСС-DM1.
30. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.29, где Ab представляет собой 3А5 или 11D10.
31. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21, где антитело присоединено к линкеру посредством цистеинтиола антитела.
32. Фармацевтический состав, включающий конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21 и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или эксципиент.
33. Фармацевтический состав по п.32, дополнительно содержащий терапевтически эффективное количество хемотерапевтического агента выбранного из летрозола, оксиплатины, доксетаксела, 5-FU, лейковорина, лапатиниба и гемцитабина.
34. Способ ингибирования клеточной пролиферации, включающий обработку клеток опухоли млекопитающего в клеточной культуральной среде конъюгатом антитела с лекарственным средством по п.21, при котором пролиферация клеток опухоли ингибируется.
35. Способ по п.34, в котором клетка представляет собой клетку рака яичника.
36. Способ лечения рака, предусматривающий введение пациенту фармацевтического состава по п.32.
37. Способ по п.36, в котором опухоль выбрана из группы, включающей рак простаты, рак мочевыводящих путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак груди, рак толстой кишки и рак яичника.
38. Способ по п.36, при котором пациенту вводят хемотерапевтический агент в комбинации с конъюгатом антитела с лекарственным средством, где хемотерапевтический агент, выбирают из группы, включающей летрозол, оксиплатину, доксетаксел, 5-FU, лейковорин, лапатиниб и гемцитабин.
39. Анализ для обнаружения раковых клеток, включающий:
(а) обрабатывают клетки конъюгатом антитела с лекарственным средством по п.21; и
(б) определяют величину связывания конъюгата антитела с лекарственным средством с клетками.
40. Анализ по п.39, в котором клетка представляет собой клетку рака простаты, поджелудочной железы, легкого, груди, толстой кишки и яичника.
41. Полученное изделие, включающее
конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21;
контейнер; и
упаковку с вкладышем или наклейкой, в которой указывается, что соединение может быть использовано для лечения рака, характеризующегося сверхэксперссией связанного с опухолью полипептида, включающего аминокислотную последовательность, которая на 80% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2.
42. Полученное изделие по п.41, где опухоль выбрана из группы, включающей рак простаты, рак мочевыводящих путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак груди, рак толстой кишки и рак яичника.