Плейотропные эффекты статинов и резистентность лечения

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-4-95-98

УДК 616-036.8

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Маль Г. С., Арефина М.В., Киршанкова М.А., Стягов В.Ю.

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет», г. Курск, Российская Федерация

Аннотация. Проведено исследование плейотропных эффектов статинов IV поколения у больных ишемической болезнью сердца с изолированной или сочетанной гиперхолестеринемией и острой респираторной вирусной инфекцией в сравнении с больными ишемической болезнью сердца вне инфекционного процесса. В настоящем исследовании на основе данных о прогрессирующем влиянии вирусной инфекции на атеросклероз, оценивали взаимосвязь генетического полиморфизма генов про (1Ь-1@ и 1Ь-б) - и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4 и 1Ь-10), как наиболее доказанных цитокинов, играющих ведущую роль в реализации воспалительной теории атерогенеза. Необходимым было индивидуализировать дозовый режим фармакологической коррекции гиперлипидемией статинами IV поколения у больных ишемической болезнью сердца с изолированной или сочетанной гиперхолестеринемией и острой респираторной вирусной инфекцией с учетом генетических особенностей, так как с присоединением полиморбидной патологии количество пациентов резистентных к терапии статинами увеличивается. Показана целесообразность вариаций дозового режима для формирования эффективного лекарственного ответа на основании исследования влияния генотипов цитокинов с целью определения приверженности к статиноте-рапии с достижением целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у больных в период заболевания острой респираторной вирусной инфекцией.

Ключевые слова: плейотропный эффект, цитокины, ИБС, ОРВИ, гиперхолестеринемия, резистентность.

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущими в структуре летальных исходов в промышленно-развитых странах. 50% смертей в России обусловлено болезнями системы кровообращения - 52% из них составляют умершие от ишемической болезни сердца. [2,3]

По статистическим данным Минздрава России за 2016 год зарегистрировано 343,9 больных ИБС (установленным впервые в жизни) на 100 000 взрослого населениях [4].

Отсутствие лекарственного ответа на фармакологическую коррекцию гиперлипидемии демонстрирует каждый пятый пациент [5].

По результатам эпидемиологических исследований выявлены факты дестабилизации хронической формы ИБС в различные сезоны года. Прослеживается сезонная тенденция увеличения числа госпитализаций больных ИБС, предвидя связь с присоединением инфекционной патологии в осенне-весенний периоды [3]. Фармакологическая коррекция пациентов в этот период изменяется по сравнению со стандартным ведением. Это обусловливает поиск современных фармакологических подходов для коррекции таких пациентов.

В настоящее время воспалительная теория атеро-генеза, предполагающая сопровождение местным воспалением в сосудистой стенке всех стадий разви-

тия атеросклеротической бляшки признана актуальной [6].

Высокий функциональный класс стенокардии связан с повышением синтеза провоспалительных цитокинов на этапе стабильной стенокардии с наличием персистирующего воспаления, что повышает риск тромбоза и острого коронарного синдрома. По мере дестабилизации течения стенокардии уровень про-воспалительных цитокинов повышается, а противовоспалительных снижается [7].

Во многих работах было показано, что количество провоспалительных цитокинов у больных с нестабильными формами стенокардии, превышало значение таковых у пациентов со стабильной ИБС. [2].

Цель исследования: оценить выраженность плей-отропных эффектов статинов у больных ИБС с гипер-холестеринемией и ОРВИ в сравнении с больными ИБС вне инфекционного процесса и резистентность к проводимому лечению.

Материалы и методы. В исследование было включено 70 больных ИБС стенокардией напряжения II-III ФК с изолированной или сочетанной гиперхолестеринемией: 55 - в сочетании с ОРВИ, 15- только с ИБС. Пациентам, удовлетворяющим критериям включения в основную и контрольную группы наблюдения, проводилось скрининговое инструментальное обследование. Оно включало: объективное

исследование пациентов; оценку базального липидно-го профиля с определением ХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП; биохимических показателей: мочевины, креа-тинина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартата-минотрансферазы (АСТ); регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ); проведение иммуноферментного анализа (ИФА) крови для определения антител к ци-томегаловирусу (ЦМВ) и C. pneumoniae; определение уровня цитокинов методом твердофазного ИФА (анализатор «Текан» (Австрия), идентификацию вирусов гриппа в мазках из носоглотки методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) и изучение полиморфизма генов цитокинов (IL-1ß, IL-4, IL-6, IL-10). Статистический анализ данных проводился в программе Statistica v.10 (StatSoft Inc., США).

Результаты исследования. В настоящем исследовании использовался статин IV поколения - розува-статин (Розукард, Санофи-авентис груп), цель назна-

чения - достижение показателей липидного спектра, рекомендованных для пациентов очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Исследование было разделено на 6 визитов:1 визит - включение, согласно результатам амбулаторного наблюдения (не ранее 1 месяца до госпитализации); 2 визит - 1 день госпитализации в связи с ОРВИ; 3 визит - 7 день госпитализации; 4 визит - 14 день госпитализации; 5 визит - 1 мес. (4 нед.) -амбулаторное наблюдение; 6 визит - 3 мес. (12 нед.)-амбулаторное наблюдение.

При фармакологической коррекции ГЛП розува-статином 10мг/сут. у больных с сопутствующей патологией (ИБС+ОРВИ) целевого уровня ХС ЛНП достиг следующий процент исследуемых пациентов (табл.1).

Таблица 1

Достижение целевого уровня ХС ЛПН при динамическом наблюдении у больных с сопутствующей патологией

Категория больных ИБС III визит IV визит V визит VI визит

ИБС с сочетанной ГХС 47% 50% 56% 62%

ИБС с изолированной ГХС 52% 56% 60% 64%

У больных с сочетанной ГХС зафиксирован по- В те же сроки наблюдения у больных ИБС без вышенный уровень общего холестерина, ХС ЛНП и признаков ОРВИ получены следующие результаты АИ по сравнению с изолированной ГХС при динами- (табл. 2). ческом наблюдении.

Таблица 2

Достижение целевого уровня ХС ЛПН при динамическом наблюдении у больных без

сопутствующей патологии

Категория больных ИБС I визит II визит III визит IV визит V визит VI визит

ИБС с сочетанной ГХС 51% 50% 54% 55% 60% 64%

ИБС с изолированной ГХС 54% 56% 60% 64% 68% 72%

Для индивидуализации подходов к фармакотерапии в исследовании проведено изучение характеристики цитокинового статуса пациентов, в связи с участием про- и противовоспалительных цитокинов в процессах воспаления, а также для оценки эффективности реализации плейотропных эффектов розуваста-тина.

У больных ИБС на фоне вирусной инфекции про-воспалительные цитокины (1Ь-1р и ГЬ-6), являющиеся основными маркерами противовирусного иммунитета, значительно превышают таковые у больных без признаков ОРВИ.

Полученные изменения цитокинового профиля связаны с активацией воспаления в момент присоединения вирусной инфекции и изменением клинического статуса пациентов с ОРВИ (переходу к периоду

реконвалесценции), и реализацией плейотропных эффектов розувастатина, ведущие к снижению показателей ГЬ-1р и ГЬ-6 к концу наблюдения. Больные после перенесенной вирусной инфекции к 3 месяцу достигли уровня цитокинов, сопоставимых с результатами, полученными у больных ИБС без проявления вирусной инфекции. У больных ИБС без признаков ОРВИ уровень ГЬ-1р и ГЬ-6 оставался стабильным на всем периоде наблюдения и был гораздо ниже, чем у больных в условиях вирусной инфекции. Данная закономерность объясняется стабильностью баланса про-воспалительных цитокинов при хроническом воспалительном процессе.

Уровень противовоспалительных цитокинов у больных с вирусной инфекцией имел тенденцию к снижению, в связи с активным воспалительным про-

цессом на II визите, что сопровождалось восстановлением баланса к концу наблюдения (12 неделя).

Что касается динамики противовоспалительных цитокинов у больных ИБС без проявления вирусной инфекции, уровень IL-4 и IL-10 был значительно выше, нежели провоспалительных, и противовоспалительных в группе больных с ОРВИ, что объясняется активацией механизмов компенсации для поддержания равновесия, характерного, именно, для ХИБС с целью подавления процессов воспаления в атерома-тозной бляшке за счет блокады секреции провоспали-тельных цитокинов.

С целью осуществления персонализированного подхода к проведению фармакологической коррекции у больных ИБС с атерогенными ГХС была изучена генотипическая гетерогенность субпопуляции, как известно, оказывающая влияние на эффективность лечения. Для этого проведено генотипирование полиморфизмов генов про- и противовоспалительных ци-токинов.

Среди пациентов, получавших мототерапию ро-зувастатином, частота генотипов —511CC, —511СТ, -511ТТ по полиморфизму (—589511C> T) IL-lfî соответствовала 41,2%, 46,2% и 12,2%; для генотипов — 174GG, —174GC, —174CC по полиморфизму (— 174G>C) IL-6 - 21,8%, 44,5%, 33,6%; для генотипов — 589СС, -589СТ, -589ТТ по полиморфизму (—589C> T) IL-4 - 58,3%, 36,6%, 5,1%; и для генотипов —1082AA, -1082AG, -1082GG по полиморфизму (—1082G> А) IL-10 - 32,5%, 40,8%, 26,7%.

У больных ИБС частоты генотипов распределились следующим образом: 40%, 48%, 12% для генотипов полиморфизма (—511C> T) IL-lfi СС, СТ, ТТ; 20%, 46% и 34% — для генотипов —174G> C IL-6 - GG, GC, CC; для генотипов —589 СС, СТ, ТТ по полиморфизму (—589C> T) IL-4 - 62%, 30%, 8%; и для генотипов —1082AA, -1082AG, —1082GG по полиморфизму (—1082G> А) IL-10 - 30%, 50%, 20%. Так превалирующими генотипами стали —511CT по полиморфизму — 511C> T, —174GC по полиморфизму —174G>C, — 598CC по полиморфизму —589C> T и —1082AA по полиморфизму —1082G> A.

Анализ влияния генетического полиморфизма на плеотропность розовастатина, проявившийся в достижении целевого ХС ЛНП в группе сравнения (ИБС без ОРВИ), показал слабую прямую корреляционную связь между уровнем IL-1P и IL-6 в сыворотке крови и генотипами -511TT и -174GC соответственно. У носителей генотипа -511TT выявлен наиболее низкий уровень ХС ЛНП и высокий - ХС ЛВП, что свидетельствовало о реализации гиполипидемического эффекта розувастатина.

В исследовании DISCOVERY при 12-ти недельной фармакологической коррекции ГЛП розувастатином в

дозе 10 мг/сут. у больных с первичной гиперхолестеринемией достижение целевого холестерина превосходило другие статины. В нашем исследовании также у больных данной группы получен выраженный гипо-липидемический эффект.

Результаты исследования LUNAR показали высокую активность розувастатина в дозе 20 и 40 мг/сут. по отношению к ХС ЛНП и ХС ЛВП у лиц с ОКС. В сравнении с нашим исследованием, изучаемая группа больных представлена больными с ХИБС, дестабилизировавшейся при присоединении ОРВИ, что проявилось потерей достигнутого целевого ХС ЛНП, но не изменением клинического статуса пациентов. Для данной группы дозой для достижения целевого ХС ЛНП с учетом выявленного полиморфизма генов про-и противовоспалительных цитокинов стала 20 мг/сут. В то время как, доза 40 мг/сут. не использовалась на данном этапе, но была рекомендована для больных, не достигших целевого уровня при фармакологической коррекции ГЛП 20 мг/сут.

Интерлейкин-lß, как один их наиболее активных провоспалительных цитокинов, способен модулировать цитотоксические свойства иммунокомпетентных клеток и, тем самым, усиливать воспалительный процесс, явления альтерации, деструкции и апоптоза [1]. По всей видимости, процессы биосинтеза ЛВП и выработки провоспалительного интерлейкина-1 у больных ИБС сопряжены и могут контролироваться влияниями ни сколько самих генов цитокинов, сколько генами, вовлеченными в молекулярные механизмы атеросклероза, плейотропные эффекты которые реализуются в поддержании воспалительного процесса в стенке артерий и снижении синтеза антиатерогенной фракции ЛВП.

Содержание противовоспалительных интерлейки-нов IL-4 и IL-10 негативно коррелировало с уровнем триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Данная особенность вполне закономерна - противовоспалительные эффекты цитокинов сопровождаются снижением атерогенных показателей липидного обмена. Это может объясняться непрямым взаимодействием данных показателей, а скорее обусловлено общими регуляторными механизмами, контролирующими патогенез атеросклероза.

Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфизма -174G>C гена IL-6 среди исследуемых групп больных не выявил статистически значимых различий. Однако стратифицированный по полу анализ позволил выявить ассоциацию гомозиготного генотипа GG гена IL- с риском развития ИБС у мужчин с ОРВИ.

Выводы:

1) Плейотропные эффекты розувастатина значительно сильнее выражены и достигаются быстрее в

группе исследуемых пациентов с ИБС без сочетания с ОРВИ.

2) Плейотропные эффекты розувастатина не реализовались у больных носителей генотипа -511СТ по полиморфизму -5110 Т (ге16944) гена -

174GG по полиморфизму -174G>C (rs1800795) гена ^-6 и -1082АА по полиморфизму -1082G> A(rs1800896) гена 1Ь-10.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Влияние генотипов белка - переносчика эфиров холестерина на эффективность гиполипидемической терапии розувастатином у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными гиперлипидемиями / М.В. Звягина, Г.С. Маль, О.Ю. Бушуева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1/3. - С. 517521.

[2] Грибовская И.А. Оценка иммуновоспалительных реакций у больных ишемической болезнью сердца при сопутствующем инфекционном процессе / И.А. Грибовская // Теоретические и прикладные вопросы науки

и образования: материалы Междунар. заоч. науч.-практ. конф. (31 янв. 2015 г., г. Тамбов). - Тамбов, 2015. - С. 63-65.

[3] Драпкина О.М. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов / О.М. Драпкина, Л.О. Палаткина, Е.В. Зятенкова // Врач. - 2012. - № 9. - С. 5-10.

[4] Заболеваемость взрослого населения России в 2016 году. Стат.сб./Министерство здравоохранения РФ -М., 2017. - 161 с.

[5] Уровни липидных и нелипидных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в Новосибирске / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, А.В. Тихонов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2009. - № 2. - С. 31-36.

[6] Alexopoulos, N. Calcification in atherosclerosis / N. Alexopoulos, P. Raggi // Nat. Rev. Cardiol. - 2009. - Vol. 6, N 11. - P. 681-688.

[7] Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) as a coronary atherosclerosis risk factor in HIV-infected men: multicenter AIDS cohort study / R.C. Hechter, M. Budoff, H.N. Hodis [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 22, N 3. - P. 433436.

PLEIOTROPIC EFFECTS OF STATINES AND RESISTANCE OF TREATMENT

Mal G.S., Arefina M.V., Kirshankova M.A., Styagov V.Yu.

Kursk state medical university, Kursk, Russian Federation

Annotation. A study was made of the pleiotropic effects of IVIV statins in patients with coronary heart disease with isolated or combined hypercholesterolemia and acute respiratory viral infection in comparison with patients with ischemic heart disease outside the infectious process. In this study, the relationship between the genetic polymorphism of genes about (IL-1fi and IL-6) - and antiinflammatory cytokines (IL-4 and IL-10), as the most studied cytokines playing the leading role in the implementation of the inflammatory theory of atherogenesis. It became necessary to individualize the pharmacological correction of hyperlipidemia with IV-generation statins in patients with ischemic heart disease with isolated or combined hypercholesterolemia and acute respiratory viral infection, taking into account genetic features, since with the addition of polymorbid pathology the number of patients with statin-resistant therapies increases. The advisability of variations in the dose regimen for the formation of an effective drug response based on the study of the effect of cytokine genotypes is shown to determine adherence to statin therapy with the achievement of target cholesterol of low density lipoproteins in patients with acute respiratory viral infection. Key words: pleiotropic effect, cytokines, IHD, ARVI, hypercholesterolemia, resistance.

REFERENCES

[1] Effect of genotypes of the protein-carrier of cholesterol esters on the effectiveness of lipid-lowering therapy with rosuvastatin in patients with ischemic heart disease with atherogenic hyperlipidemia. M.B. Zvyagina, G.S. Mal, O.Yu. Bushueva [and others] / / Fundamental research. -2015. - No. 1/3. - P. 517-521.

[2] Gribovskaya I.A. Evaluation of immuno-inflammatory reactions in patients with coronary heart disease with concomitant infectious process. Gribovskaya // Theoretical and applied problems of science and education: materials of Intern. zajach. scientific-practical. Conf. (January 31, 2015, Tambov). - Tambov, 2015. - P. 63-65.

[3] Drapkina O.M. Pleiotropic effects of statins. Influence on stiffness of blood vessels / O.M. Drapkina, L.O. Paltkina, E.V. Zyatenkova // The doctor. - 2012. - No. 9. - P. 5-10.

[4] Morbidity of the adult population of Russia in 2016. Stat.sb./ Ministry of Health of the Russian Federation -M., 2017. - 161 p.

[5] Levels of lipid and non-lipid biomarkers in blood in men with coronary atherosclerosis in Novosibirsk / Yu.I. Ragino, A.M. Chernyavsky, A.V. Tikhonov [and others] // Ros. cardiol. journal. - 2009. - No. 2. - P. 31-36.

[6] Alexopoulos N. Calcification in atherosclerosis / N. Alexopoulos, P. Raggi // Nat. Rev. Cardiol. - 2009. - Vol. 6, N 11.-P. 681-688.

[7] Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) as a coronary atherosclerosis risk factor in HIV-infected men: multicenter AIDS cohort study / R.C. Hechter, M. Budoff, H.N. Hodis [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 22, No. 3. P. 433436.