Причины и способы устранения исходной резистентности к терапии эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа

Причины и способы устранения исходной резистентности к терапии эректильной дисфункции ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа

К.м.н. Р.В. РОЖИВАНОВ*, д.м.н., проф. Д.Г. КУРБАТОВ

Causes of primary refractoriness to the treatment of erectile dysfunction with phosphodiesterase type 5 inhibitors and means to overcome it

R.V. ROZHIVANOV, D.G. KURBATOV

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России

Цель — выявление и устранение причин исходной резистентности к ингибиторам фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). 28 мужчин в возрасте 46 [38; 59] лет с ЭД и исходной неэффективностью ингибиторов ФДЭ5 анкетировались опросником МИЭФ-5, проводились ультразвуковая допплерография полового члена, неврологические тесты, оценка уровней тестостерона, ТТГ, пролактина и гликемии. Причины резистентности: гипотиреоз — 3,5%, диабетическая нейропатия — 3,5%, осложнение радикальной простатэктомии — 3,5%, гиперпролактинемия — 7%, атеросклероз кавернозных артерий — 7%, веногенная дисфункция — 7%, гипогонадизм — 11%, сочетание гипогонадизма, диабетической нейропатии и ангиопатии — 57%. Гипотиреоз, гиперпролактинемия, гипогонадизм и СД 2-го типа (в 12,5% случаев) были выявлены у пациентов впервые. При гипотиреозе, гиперпролактинемии и изолированном гипогонадизме назначение больным патогенетической терапии устранило ЭД. Комбинированная терапия ЭД Небидо и Левитрой у пациентов с сочетанием гипогонадизма нейропатии и ангиопатии оказалась эффективной у 14 из 16 мужчин. Основными причинами исходной резистентности к ингибиторам ФДЭ5 являются эндокринопатии и диабетическая нейро-ангиопатия. При этом комплексное обследование позволяет выявить опасные заболевания, следовательно, самолечение ингибиторами ФДЭ5 нежелательно. Медикаментозная, в том числе комбинированная терапия препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ5 позволяет устранить ЭД в 75% случаев.

Ключевые слова: эректильная дисфункция, гипогонадизм, тестостерон, варденафил.

Aim: to elucidate causes of primary refractoriness to phosphodiesterase type 5 inhibitors. Materials and methods: 28 men aged from 38 to 59 (mean 46) years suffering from erectile dysfunction and primary refractoriness to the treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitors were interviewed using the International Index of Erectile Function (IIEF-5) questionnaire. In addition, they were examined by ultrasound dopplerography of penile vessels, subjected to neurologic testing and measurement of blood testosterone, TSH, prolactin, and glucose levels. Results and discussion: The primary refractoriness to the treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitors was attributable to hypothyroidism in 3.5% of the cases, to diabetic neuropathy in 3.5%, to complications of radical prostatectomy in 3.5%, to hyperprolactinemia in 7%, to atherosclerosis of cavernous arteries in 7%, to venogenic erectile dysfunction in 7%, to hypogonadism in 11%, to combination of hypogonadism, diabetic neuropathy and angiopathy in 57%. Hypothyroidism, hyperprolactinemia, hypogonadism, and type 2 diabetes mellitus (12.5% of the cases) were detected for the first time in the examined patients. Pathogenetic therapy resulted in the elimination of erectile dysfunction in the patients presenting with hypothyroidism, hyperprolactinemia, and isolated hypogonadism. Combined treatment of erectile dysfunction with Nebido and Levitra proved efficacious in 14 of the 16 patients with combined hypogonadism, diabetic neuropathy, and angiopathy. Conclusion: The main causes of primary refractoriness to phosphodiesterase type 5 inhibitors appear to be endocrinopathies and diabetic neuro/angiopathy. Combined examination of the patients in these conditions makes it possible to reveal dangerous disorders. Self-treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitors is undesirable. Medicamental therapy (including combined application of testosterone preparations and phosphodiesterase type 5 inhibitors) permits to cope with erectile dysfunction in 75% of the patients.

Key words: erectile dysfunction, hypogonadism, testosterone, vardenafil.

Наиболее эффективными среди препаратов, применяемых для терапии эректильной дисфункции (ЭД), в настоящее время являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Препараты этой группы являются модуляторами эрекции, усиливающими релаксирующий эффект оксида азота через цГМФ, блокируя фермент ФДЭ5 [1, 2]. В результате увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Они не оказывают эффекта непосредственно при половом акте без сексуальной стимуляции.

Но, по данным разных исследователей, у 20— 40% пациентов с ЭД терапия ингибиторами ФДЭ5 оказывается неэффективной [3, 4]. В связи с этим нами было предпринято исследование, целью которого явилось выявление и устранение причин исходной резистентности к ингибиторам ФДЭ5.

Материал и методы

В исследование включены 28 мужчин в возрасте 46 [38; 59] лет с давностью развития ЭД не менее 6 мес, которые самостоятельно (без необходимого

© Р.В. Роживанов, Д.Г. Курбатов, 2011

*e-mail: rrozhivanov@mail.ru

обследования и назначений врача) предприняли не менее 3 попыток приема ингибиторов ФДЭ5 в условиях адекватной сексуальной стимуляции без эффекта (эрекция, достаточная для введения полового члена во влагалище, достигнута не была).

В исследование не включались пациенты с заболеваниями, при которых противопоказана половая активность — инфаркт миокарда в течение последних 3 мес, нестабильная стенокардия или стенокардия, связанная с половым актом, выраженная сердечная недостаточность в течение последних 6 мес, неконтролируемая аритмия, гипотония (90/50 мм рт.ст.), неконтролируемая артериальная гипер-тензия (>170/100 мм рт.ст.), выраженные нарушения внутрисердечной проводимости, или инсульт в течение последних 6 мес, а также больные, принимающие препараты органических нитратов в любой форме или препараты с доказанным негативным влиянием на половую функцию. Также в исследование не включались лица с психической патологией и/или принимавшие ингибиторы ФДЭ5 в условиях алкогольной или наркотической интоксикации.

При обследовании пациентов проводились: изучение анамнеза, анкетирование опросником Международного индекса эректильной функции-5 (МИЭФ-5), ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов полового члена (HP Image Point, датчик 10 МГц) в условиях фармакологической пробы с ал-

простадилом в дозе 10 мкг интракавернозно, неврологические тесты [5], оценка уровней тестостерона, тиреотропного гормона, пролактина и гликемии. Кровь для исследований забиралась в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены, анализ проводился на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа (руководитель — проф. Н.П. Гончаров) и клинической биохимии (руководитель — д.м.н. А.В. Ильин) ЭНЦ.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Сравнение показателей опросника МИЭФ-5, которые представлены в виде медиан и интерквартильных отрезков, осуществлялось непараметрическим методом с использованием критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при ^<0,05.

Результаты и обсуждение

Были выявлены следующие причины как ЭД, так и исходной резистентности к ингибиторам ФДЭ5: гипотиреоз, гиперпролактинемия, гипого-надизм, диабетическая нейропатия и ангиопатия, а также нейроваскулопатия, не связанная с сахарным диабетом (СД). Данные обследования пациентов представлены в таблице.

Данные обследования пациентов с исходной резистентностью к терапии ингибиторами ФДЭ5

Причина резистентности

Число, %

Клинико-лабораторная характеристика

Первичный гипотиреоз 1

Синдром гиперпролактинемии не- 1

опухолевого генеза без гипогона-

дизма

Пролактинома

Возрастной гипогонадизм у лиц 3

без СД, ангиопатии и нейропатии

Сочетание гипогонадизма у лиц 16

с СД, ангиопатией и нейропатией

Изолированная нейропатия при СД 1 (3,5%) 1-го типа

Атеросклероз кавернозных артерий 2 (7%) у лиц без СД и гипогонадизма

Веногенная ЭД 2

Нарушение иннервации и крово- 1 (3,5%) снабжения полового члена в исходе радикальной простатэктомии

Либидо снижено, ТТГ 9,6 ЕД/л (норма 0,25—3,5), тестостерон 14,3 нмоль/л (норма >12), тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 15 баллов (норма>20), УЗДГ полового члена и неврологические тесты нормальные Либидо снижено, пролактин 1823 ЕД/л (норма 60—570), тестостерон 16,1 нмоль/л, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 12 баллов, УЗДГ полового члена и неврологические тесты нормальные

Либидо снижено, пролактин 3970 ЕД/л, тестостерон 4,2 нмоль/л, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 10 баллов, УЗДГ полового члена и неврологические тесты нормальные

Либидо снижено, тестостерон 7,3 [5,6;8,9] нмоль/л, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 13 баллов [11;15], УЗДГ полового члена и неврологические тесты нормальные

Либидо снижено, НЬА1с 9,2 [8,1;11,4]% (норма<6,4), тестостерон 6,4 [4,1;8,3] нмоль/л, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 8 баллов [6;12], снижение пиковой систолической скорости кровотока по кавернозным артериям менее 20 см/с (норма>25), неврологические тесты нарушены

Либидо сохранено, НЬА1с 12,2%, тестостерон 23,6 нмоль/л, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 11 баллов, УЗДГ полового члена нормальная, неврологические тесты нарушены

Либидо сохранено, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 5 и 6 баллов, тестостерон 12,4 и 13,6 нмоль/л, снижение пиковой систолической скорости кровотока по кавернозным артериям менее 15 см/с (выраженный стеноз кавернозных артерий), неврологические тесты нормальные

Либидо сохранено, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 12 и 13 баллов, тестостерон 19,8 и 18,6 нмоль/л, повышение максимальной диастолической скорости кровотока по кавернозным артериям более 7 см/с (норма<5), неврологические тесты нормальные

Либидо сохранено, тяжесть ЭД по шкале МИЭФ-5 — 5 баллов, тестостерон 12,2 нмоль/л, пиковая систолическая скорость кровотока по кавернозным артериям 16 см/с, неврологические тесты нарушены

Общей характеристикой всех мужчин с исходной резистентностью к ингибиторам ФДЭ5 являлась ЭД средней и тяжелой степени. Для пациентов с гипотиреозом, гиперпролактинемией и гипогонадизмом (22 человека (79% выборки)) также было характерно снижение либидо. При назначении этим больным препаратов L-тироксина, агонистов дофамина и тестостерона у всех были устранены не только гипотиреоз, гиперпролактинемия и гипогонадизм, но и снижение либидо. Кроме того, у 6 пациентов (21% выборки) с гипотиреозом, гиперпролактинемией и изолированным гипогонадизмом вышеприведенная терапия устранила и ЭД (МИЭФ-5: 12 [11;15] баллов до и 21 [21;22] балл на фоне терапии, /»=0,028), поэтому назначения ингибиторов ФДЭ5 не потребовалось, что согласуется с данными литературы [6—8].

Следует отметить, что в основе негативного влияния гипогонадизма на эректильную функцию лежит снижение синтеза оксида азота [9, 10], основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел [11]. Нейроны, выделяющие оксид азота, и спинальные нейроны, иннервирующие поперечнополосатую мускулатуру промежности, являются андрогензависимыми [12]. Кроме того, получены данные о поражении нервных волокон кавернозных тел у больных СД, установлено повышение адренергического тонуса и дисфункция парасимпатического звена вегетативной нервной системы [13]. По мнению исследователей, при СД нейрогенно обусловленная дисфункция глад-комышечного компонента приводит к ухудшению эректильной функции [12, 14]. Следовательно, сочетание гипогонадизма с нейропатией и ангиопати-ей приводит к утяжелению ЭД и требует проведения комбинированной терапии.

Комбинированная терапия проводилась с использованием препаратов тиоктовой кислоты в суточной дозе 1200 мг 2 нед, далее 600 мг 2 мес; пролонгированной формы тестостерона ундека-ноата — Небидо («BayerHealthCare Pharmaceuticals», Германия) — 4,0 мл внутримышечно 1 раз в 12 нед, постоянно; а также ингибитором ФДЭ5 варденафи-лом — Левитра («BayerHealthCare Pharmaceuticals», Германия) в дозе 20 мг по требованию за 1 ч до полового акта. При этом обязательным являлось достижение компенсации углеводного обмена. Из 16 пациентов комбинированная терапия оказалась эффективной у 14 мужчин (МИЭФ-5: 8 [6;12] баллов до и 21 [21;22] балл на фоне терапии, /=0,001), что согласуется с данными литературы [8, 12, 14, 15].

При этом у 2 пациентов из этой группы, а также у мужчин с венозной утечкой, нейроваскулопатией в исходе радикальной простатэктомии и у больных с выраженным атеросклерозом кавернозных артерий без СД и гипогонадизма, терапия ингибиторами ФДЭ5 не устраняла ЭД из-за тяжелых нейроген-ных и васкулогенных осложнений. Этим 7 больным (25% выборки) было рекомендовано хирургическое лечение.

У пациента с изолированной нейропатией при СД 1-го типа была достигнута компенсация углеводного обмена и проведена терапия тиоктовой кислотой по вышеприведенной схеме, что привело к уменьшению выраженности нейропатии и к устранению ЭД при использовании ингибиторов ФДЭ5 (устранение резистентности).

В итоге в нашем исследовании консервативная терапия ЭД оказалась эффективной у 75% пациентов с исходной резистентностью к ингибиторам ФДЭ5, причем 21% мужчин после лечения основного заболевания прием этих препаратов был не показан, так как ЭД была устранена. На фоне проведенной терапии нами не было выявлено значимых побочных эффектов, никто из пациентов из исследования не выбыл. Следует отметить, что гипотиреоз, гиперпро-лактинемия, гипогонадизм и СД 2-го типа (в 12,5% случаев) были выявлены у пациентов впервые, что свидетельствует о необходимости обязательного медицинского обследования при ЭД и нежелательности самолечения ингибиторами ФДЭ5.

Выводы

1. Основными причинами исходной резистентности к ингибиторам ФДЭ5 являются эндокринопа-тии, приводящие к снижению либидо (гипотиреоз, гиперпролактинемия, гипогонадизм), а также выраженная нейроваскулопатия, в том числе у лиц с СД.

2. Комплексное обследование пациентов позволяет не только выявить причины ЭД и резистентности терапии к ингибиторам ФДЭ5, но и основные, нередко более грозные заболевания, в связи с чем самолечение ингибиторами ФДЭ5 является нежелательным.

3. Консервативное лечение у мужчин с исходной резистентностью к ингибиторам ФДЭ5, в том числе комбинированная терапия препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ5 позволяет устранить ЭД в 75% случаев.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рафальский В.В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа. Фарматека 2004; 19/20: 1—8.

2. Brock G. Oral agents: First-line therapy for erectile dysfunction. Eur Urol 2002; Suppl 1: 12—18.

3. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете. Под ред. М.И. Коган. М 2005; 224.

4. Park K, Ku J.H., Kim S.W., Paick J.S. Risk factors in predicting a poor response to sildenafil citrate in elderly men with erectile dysfunction. BJU Int 2005; 95: 3: 366—370.

5. Rozhivanov R.V., Kalinchenko S.Yu. Neurological criteria of neurogenic erictile dysfunction diagnostics in patients with diabetes. Andrologia 2004; 36: 4: 193.

6. Дедов И.И., Роживанов Р.В., Мельниченко Г.А., Григорьев А.Ю., Манченко О.В., Рожинская Л.Я. Влияние методов лечения опухолей гипофиза на мужскую половую функцию. Врач 2010; 6: 56—58.

7. Carani С., Granata A.R., Bancroft J., Marrama P. The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men. Psychoneuroendocrinology 1995; 20: 7: 743—753.

8. Yassin A., Diede H.-E, Saad F., Traish A. Combination therapy of Tadalafil&Testosterone in hypogonadal non-responders. Int J Impot Res 2003; 15: Suppl 6: 27.

9. Holmquist F., Persson K, Bodker A., Andersson K.E. Some pre- and postjunctional effects of castration in rabbit isolated corpus caver-nosum and urethra. J Urol (Baltimore) 1994; 152: 1011—1016.

10. Vernet D., Cai L., Garbin H., Babbit M.L., Murray F.T., Fajfer J., Gonzales-Cadavid N.F. Reduction of penile nitrogen oxide synthase in diabetic BB/WOR (type 1) and BBZ/WOZ (type II) rats with erectile dysfunction. Endocrinology 1995; 136: 5709—5717.

11. Shabsigh R. The effects of testosterone on the cavernous tissue and erectile function. World J Urol 1997; 15: 1: 21—26.

12. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. Diabetes Rev 1998; 6: 1: 16—33.

13. Vardi Y., Sprecher E, Kanter Y. et al. Polyneuropathy in impotence. Int J Impot Res 1996; 8: 2: 65—68.

14. Hakim L.S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 379—400.

15. Ziegler D., Hanefeld M, Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). Diabetes Care 1999; 22: 1296—1301.