СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(6-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-5-ПИРИМИДИНСУЛЬФОН)-N'-ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗИДА
METHOD OF PRODUCING N-(6-METHYL-2,4-DIOXO-1,2,3,4-TETRAHYDRO-5-PYRIMIDINE-SULPHONE)-N'-ISONICOTINOYL HYDRAZIDE

Настоящее изобретение относится к области химии биологически активных препаратов, обладающих антимикобактериальной, иммуностимулирующей, противовирусной и анаболической активностью.
N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-№-изоникоти-ноилгидразид (препарат I), благодаря широкому спектру действия, находит применение в медицинской практике для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии, микобактериальных и вирусных инфекций (туберкулез, лепра, вирусные воспаления легких и т.д.).
Известен способ получения препарата I согласно патенту РФ: RU №2235723, который заключается во взаимодействии 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в среде безводного этилацетата в присутствии диоксана в качестве активатора реакции образования препарата I при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2,5 соответственно. Процесс проводился при температуре 50…75°С в течение не менее 6 часов с последующей обработкой продукта конденсации водным 10% раствором диметилформамида при рН 6 раствора и перекристаллизацией препарата I из высококипящих апротонных растворителей:
диметилформамида, диметилсульфоксида, диметилацетамида и т.д. Суммарный выход фармацевтически чистого препарата I с содержанием основного вещества не менее 99,0% составлял 38% от теории.
Основными недостатками данного способа является низкий выход целевого продукта и использование дефицитного диоксана в качестве растворителя.
Кроме того, известен способ получения препарата I, предложенный в патенте RU №2404977. Получение препарата I осуществлялось путем взаимодействия эквимолекулярных количеств 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в среде γ-бутиролактона при температуре 90…100°С. Реакция образования гидрохлорида препарата I завершалась в течение 2 часов. Выделяющийся промежуточный продукт - комплекс растворителя с гидрохлоридом препарата I очищался в среде водно-аммиачного раствора. Очищенный препарат I выделялся из водно-аммиачного раствора при его подкислении до рН не более 4,5.
Суммарный выход фармакопейного препарата I, по данным патента, составлял 80% от теории.
Данный способ является ближайшим аналогом предлагаемого авторами способа получения препарата I.
Несмотря на определенные преимущества по сравнению с предыдущим способом (RU №2235723) получения препарата I, данный способ (RU №2404977) обладал недостатками, препятствующими его внедрению в производство:
- использование дорогостоящего и высокотоксичного γ-бутиролактона;
- необходимость выделения высокотоксичного промежуточного комплекса растворителя с гидрохлоридом препарата I;
- образование в процессе синтеза нерегенерируемого жидкого отхода -маточного растворителя от операции конденсации 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида, позволяющего исключить использование опасных высокотоксичных растворителей, повысить технологичность способа, сократить количество образующихся отходов, снизить расходы по сырью, трудозатратам и стоимость препарата I.
Ожидаемый технический результат достигается за счет использования в качестве среды для взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты и образования препарата I широко используемых в синтезе медпрепаратов алифатических одноатомных спиртов этилового, изопропилового, метилового.
Показано, что при проведении взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в спиртовой среде не наблюдается эффекта комкования и налипания промежуточного гидрохлорида препарата I на стенках реактора, что неизбежно происходит при использовании в качестве среды реакции апротонных растворителей - этилапетата и γ-бутиролактона.
Использование спиртов в качестве среды реакции позволяет исключить промежуточную операцию выделения гидрохлорида препарата I из реактора, используя прием отгонки (испарения) отработанного растворителя из реакционной массы и последующего растворения продукта конденсации в водном растворе аммиака.
Очистку водно-аммиачного раствора препарата I активированным углем предлагается проводить в том же реакторе, в котором осуществляется взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты. Выделение препарата I осуществляется при нейтрализации очищенного водно-аммиачного раствора до рН не более 4,5. Выделенный препарат I подвергается промывке в 1% водном растворе уксусной кислоты и сушке при 100…110°С до постоянной массы навески. Выход препарата I составил 75…81,5% в зависимости от используемого спирта.
В процессе упаривания (отгонки) растворителя из реакционной массы после образования гидрохлорида препарата I выделяется практически чистый растворитель (спирт) с выходом до 70% от взятого на реакцию конденсации 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты. Показано, что отгонный растворитель может быть использован повторно на операции получения препарата I без дополнительной очистки и сушки.
Предлагаемый способ получения препарата I позволяет:
- исключить необходимость использования дорогостоящего и высокотоксичного γ-бутиролактона;
исключить необходимость операций выделения и фильтрования промежуточного продукта - гидрохлорида препарата I;
- снизить опасность и трудоемкость процесса получения за счет совмещения стадий от получения гидрохлорида препарата I до очистки в водно-аммиачном растворе в одном и том же реакционном объеме;
- возвращать в процесс до 70% используемого в качестве среды растворителя;
- исключить образование жидких органических отходов;
- снизить затраты на сырье за счет использования доступных спиртов в качестве среды реакции вместо γ-бутиролактона и регенерации растворителя.
Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого способа получения препарата I и способа прототипа по патенту RU №2404977.
Пример по прототипу
56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида и 34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты порциями одновременно при перемешивании дозируют к 350 мл γ-бутиролактона при температуре 70…80°С в течение часа.
Реакционную смесь нагревают до 100°С и дают 2-часовую выдержку при 95…100°С. Реакционную смесь после выдержки охлаждают до 50°С и кристаллический продукт отфильтровывают от маточного растворителя, промывают на вакуум-фильтре дважды ацетоном по 30 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.
Выделенный продукт помещают в 500 мл дистиллированной воды. Суспензию при перемешивании нагревают до 75°С и к ней дозируют под слой жидкой массы водный раствор аммиака до достижения рН 7 в реакционной среде. Дают получасовую выдержку при 75…80°С и к реакционной массе дозируют уксусную кислоту до достижения рН 4,5.
Суспензию в реакторе при интенсивном перемешивании охлаждают до 50°С, и кристаллический продукт на вакумм-фильтре отфильтровывают от маточного раствора, дважды промывают горячей (40…50°С) дистиллированной водой по 50 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.
Влажный продукт (« 20% воды) с вакуум-фильтра помещают в 1 л дистиллированной воды и суспензию при перемешивании нагревают до 75°С.
К нагретой реакционной массе под слой суспензии сливают 70 мл 25% раствора аммиака, дают 15-минутную выдержку при 75…80°С.
В случае, если кристаллический продукт полностью не растворился, дозируют дополнительное количество водного раствора аммиака до полного растворения продукта.
К раствору при 75…80°С при перемешивании добавляют 4 г активированного угля, дают 15-минутную выдержку при 75…80°С. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора на вакуум-фильтре.
К раствору при интенсивном перемешивании и температуре 75…80°С дозируют в течение 30 мин 70 мл уксусной кислоты до достижения рН среды 4,5. Суспензию при интенсивном перемешивании охлаждают до 40°С, и кристаллическую фракцию отфильтровывают от маточного раствора, промывают на фильтре дважды по 100 мл горячей (50…60°С) дистиллированной воды.
Влажный продукт сушат при атмосферном давлении и температуре 100…110°С до постоянной массы. Выход высушенного N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 65,9 г, 80% от теории, Тпл. 255°С(разл.).
- Найдено, %: С - 40,71; Н - 3,34; N - 21,4; S - 9,78.
11
11
5
5
CHONS.
Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85,
Пример 1 (заявляемый способ).
34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты загружают при перемешивании и температуре 15…25°С в 450 мл 96% этилового спирта. Суспензию нагревают до 40°С и к ней через штуцер реактора порциями в течение часа дозируют 56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида, дают часовую выдержку при 40…50°С. Реактор подсоединяют к обратному холодильнику для конденсации паров растворителя и возврата его в реакционную массу. Суспензию в реакторе после часовой выдержки нагревают до 75…77°С и дают двухчасовую выдержку.
По окончании выдержки обратный холодильник (конденсатор) заменяют на прямой, и растворитель упаривают при атмосферном давлении до ≈10% объема, от взятого на операцию, отгонный растворитель собирают для повторного использования.
К суспензии, оставшейся в реакторе, приливают 500 мл дистиллированной воды, нагревают до 60…70°С и дозируют к реакционной массе под слой жидкости водный раствор аммиака (25%) до полного растворения кристаллического продукта, дают 10 мин. выдержку. Температура при дозировке раствора аммиака и выдержке 60…70°С.
К раствору в реактор загружают 4 г активированного угля и дают 15 мин выдержку при 70…80°С. Горячий раствор отфильтровывают от активированного угля. К очищенному раствору продукта конденсации при перемешивании и температуре 60…70°С дозируют в течение 30 мин уксусную кислоту до достижения рН в реакционной массе не более 4,5. Дают 10…15 минутную выдержку и реакционную массу охлаждают до 30°С в течение не менее часа.
Суспензию из реактора сливают на вакуум-фильтр и продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают на вакуум-фильтре дистиллированной водой.
Влажный препарат I промывают в реакторе 1% водной уксусной кислотой при 60…70°С, при модуле 7 об.д. уксусной кислоты на 1 м.д. влажного препарата I, и сушат при 100…110°С до постоянной массы.
Выход высушенного N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидин-сульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 67 г (81,5%). Т пл. 253°С (разл.).
Найдено, %: С - 40,58; Н - 3,25; N - 21,6; S - 9,81;
11
11
5
5
CHONS.
Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.
Пример 2 (заявляемый способ).
34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты дозируют при перемешивании и температуре 15…25°С в 450 мл безводного изопропилового спирта. Далее процесс проводят в режимах по аналогии с примером 1.
Выход препарата I составил 64,3 г (79%), Тпл. 252°С.
Найдено, %: С - 40,41; Н - 3,30; N - 21,23; S - 9,78.
11
11
5
5
CHONS.
Вычислено, %: С - 40,61; H - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.
Пример 3 (заявляемый способ).
34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты загружают в 450 мл абсолютизированного метилового спирта при перемешивании и температуре 15…25°С. Суспензию в реакторе нагревают до 35°С и к ней порциями в течение часа дозируют 56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида, дают часовую выдержку при 35…40°С. Температуру реакционной массы поднимают до 63…65°С и дают шестичасовую выдержку.
Далее процесс осуществляют в режимах по аналогии с примером 1.
Выход препарата I составил 61 г (75%), Тпл. 253°С.
Найдено, %: С - 40,51; Н - 3,15; N - 21,60; S - 9,79.
11
11
5
5
CHONS.
Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.
Пример 4 (заявляемый способ).
34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты загружают в 450 мл отгонного от операции получения препарата I этилового спирта с содержанием основного вещества 92-96%.
Далее процесс проводят по аналогии с примером 1.
Выход препарата I составил 66,7 г (81%), Тпл. разл.252°С.
Найдено, %: С - 40,80; Н - 3,31; N - 21,05; S - 9,90.
11
11
5
5
CHONS.
Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.
11
11
5
5
Молекулярная масса, определенная методом масс-спектрального анализа, для полученного препарата I (CHONS; 325,3) составила 324,5.
Определенное методом титрования в растворе муравьиной кислоты хлорной кислотой (индикатор кристаллический фиолетовый) содержание препарата I в полученных по разработанному способу образцах составило 99,0…99,3%.
Определение содержания в образцах препарата I воды биометрическим методом с использованием реактива Фишера показало практическое ее отсутствие (0,1…0,2%.).