Роль эпителиально-сосудистых взаимоотношений в становлении и развитии рака шейки матки

РОЛЬ ЭПИТЕЛИАЛЬНО-СОСУДИСТЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ В СТАНОВЛЕНИИ И РАЗВИТИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Бехтерева И.А., Судиловская В.В. УДК: 611.018.71.1:618.146:616-006.6

ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия «Минздравсоцразвития», кафедра патологической анатомии, Смоленск.

ФГУ НМХЦ им. Н.И.Пирогова Росздравсоцразвития, Москва

Резюме

Приводится обзор современных научных данных, посвященных роли эпителиально-сосудистых взаимоотношений в канцерогенезе рака шейки матки.

Ключевые слова: рак шейки матки, коммуникационные системы, канцерогенез.

THE ROLE OF EPITHELIAL-VASCULAR RELATIONSHIPS IN CARCINOGENESIS OF CERVICAL CANCER

Bekhtereva I.A., Sudilovskaya V.V.

A review of the modern scientific devoted to studying on the role of epithelial-vascular relationships in carcinogenesis of cervical cancer.

Keywords: cervical cancer of the uterus, communication systems, carcinogenesis.

Обобщение и творческое осмысление известных положений, касающихся морфометрических и имму-ногистохимических маркеров прогрессии рака шейки матки (РШМ), сегодня невозможно без учета изменений стромального компонента опухоли и прежде всего коммуникационных систем (КС). Коммуникационные системы

- это открытые системы, состоящие из совокупности структурно-функциональных единиц: сосуды микроцир-куляторного русла, нервные терминали, непосредственное клеточное окружение указанных структур - находящихся в гистофизиологических взаимоотношениях, обеспечивающих структурные основы гомеостаза [9].

С данных позиций представляется важным рассмотреть роль коммуникационных систем в процессах становления и прогрессии РШМ и уточнить значение взаимоотношений различных звеньев КС в прогнозе карцином шейки матки (ШМ).

Проблема становления и развития рака и его взаимодействия с регуляторными системами организма, в частности сосудистой, уже длительное время привлекает внимание исследователей [2, 9, 44]. Еще в 1930 г. Петр Львович Познанин в свой работе «Проблема развития и роста рака с морфологической стороны» писал, что «... в основе развития и роста плоскоклеточных раков лежит одна причина - корреляция эпителия и соединительной ткани, и раковое заболевание нужно считать поэтому циклическим процессом. Действительно, мы имеем с морфологической стороны в самом росте рака чередование троякого рода изменений: сначала фаза ва-скуляризации эпителия, затем фаза пролиферации его клеток и, наконец, фаза дифференцировки его клеток. За последней стадией роста и развития рака следует первая

- васкуляризация, и опять сначала» [23]. Современные литературные данные подтверждают правильность этого наблюдения.

Биология опухолей, как известно, определяется не только нестабильностью генетического аппарата, но и морфогенетическими особенностями, которые складываются из синхронности взаимодействия паренхиматозного и стромального компонентов [3, 9, 53].

Следует признать, что синхронное взаимодействие между паренхиматозным и стромальным компонентами опухоли является отражением гистофизиологических особенностей, происходящих и в нормальной ткани, но только в новых условиях жизнедеятельности организма. Можно предположить, что опухолевые клетки стараются обеспечить такое микроокружение, которое способствовало бы их максимальной выживаемости, несмотря на защитные системы макроорганизма [2].

Опухоль обладает системным и местным действием на организм. Местные изменения возникают в результате прямого влияния опухолевых клеток на неопухолевые клетки и экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) стромы путем воздействия на них секретированных новообразованием онкобелков факторов роста, цитокинов [15, 20]. Кроме того, местные изменения могут быть связаны с воздействием на ткань клеток стромального воспалительного инфильтрата, состоящего из Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, плазмоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов.

Стромообразование в опухоли является результатом взаимодействия опухолевых клеток с неопухолевыми клетками соединительной ткани гистиогенного и гематогенного происхождения [20, 31]. В процессе эволюции между эпителием и соединительной тканью выработалась функциональная и морфологическая взаимосвязь, проявляющаяся не только в физиологических условиях, но и при патологии. В литературе имеются указания о сохранении этой корреляции при опухолевом росте [5, 12, 19]. Функциональная роль стромы при опухолевом росте

многообразна: это и питание, и метаболизм, и элиминация продуктов обмена. Строма является механическим каркасом для паренхимы, местом противоопухолевого действия иммунной системы. Стромальные элементы опухолей представлены клетками и ЭЦМ соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями [9, 10]. ЭЦМ опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), про-теогликаны (гепарансульфат и др.). Интерстициальный соединительнотканный матрикс содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозамино-гликаны [40, 47].

Ведущую роль в механизмах регуляции в системе «эпителий-строма» играют эндокринная [13], иммунная [25] и нервная системы [3, 17]. В наибольшей степени на патологию тканевого роста влияет дисфункция системы стероидного синтеза, что в конечном итоге проводит к гормональной пролиферации, изменяет антигенную структуру пролиферирующих клеток [12]. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии половых стероидов на клетки стромы. Например, эстрогены могут обладать как иммуностимулирующим, так и им-мунодепрессивным эффектом на стромальные клетки, однако прямое регулирующее влияние гормональных факторов на строму органов считается доказанным [12]. Глубокая дезорганизация эпителия и соединительной ткани при развитии дисгормальных процессов (включая и опухолевый рост) дает повод анализировать изменения этих двух типов тканей одновременно с учетом степени гормонального дисбаланса. В экспериментальных работах Т.Б. Журавлевой с соавторами (1975) по изучению стромы и эпителия репродуктивного тракта самок золотистых хомячков установлено, что циклические изменения эпителия влагалища, шейки и тела матки сопровождаются синхронными изменениями стромы. При этом реакция свободных клеток стромы более выражена, чем изменения микроциркуляторного русла и волокнистых структур. Наиболее глубокие изменения эпителия репродуктивного тракта развиваются при насыщении организма эстрогенами. В многослойном плоском эпителии влагалища и ШМ выявляется пролиферация клеток базального слоя и гиперкератоз, при этом синхронные изменения наблюдаются и в строме с инфильтрацией ее эозинофильными лейкоцитами, плазмоцитами. Авторы подчеркивают, что накопление лимфоцитов и плазматических клеток в тканях гормонозависимых органов означает участие иммунных механизмов в наблюдающихся тканевых перестройках [12], и в ряде работ подчеркивается, что наличие воспалительной стромальной реакции в инвазивных РШМ является благоприятным прогностическим фактором [55].

В настоящее время известно, что иммунные влияния на паренхиму и строму эпителиальных опухолей

могут ускорять или замедлять ее рост [25, 26, 36]. Злокачественный процесс невозможен без формирования предракового окружения. При этом остается открытым вопрос, являются ли предраковые состояния тем общим связующим механизмом поддержания злокачественного роста для разных типов опухолей [20, 31]. Важную роль в стромообразовании опухолей и в разрушении ЭЦМ играют соединительнотканные клетки гистогенного и гематогенного происхождения, формирующие клеточные инфильтраты [19]. Клетки инфильтратов (макрофаги, лимфоциты, плазмоциты, полиморфноядерные лейкоциты) способны продуцировать как факторы, стимулирующие образование стромы (ростовые факторы, ИЛ-1, ФНОа, ТФР, фибронектин, различные типы коллагена и др.), так и различные протеолитические ферменты [20]. Ряд авторов в своих работах отмечают, что злокачественные новообразования обладают способностью индуцировать и сохранять вокруг себя in vivo раковое микроокружение. Так, в работе П.М. Шварцбурда (2006) под раковым микроокружением понимается «...комплекс функциональных и метаболических изменений, содействующих выживанию и росту опухолевых клеток в ущерб специализированным клеткам» [31]. Данный процесс сопровождается увеличением популяции незрелых эпителиальных клеток, активацией внеклеточного проте-олиза, ростом сосудов. Последние обеспечивают доставку кислорода и питательных веществ, но при этом ограничивают поступление гематогенных воспалительных клеток и их цитотоксическую активность [8, 35, 49]. Подобные изменения временно можно наблюдать в регенераторной стадии воспаления. При хроническом воспалении длительность регенераторной стадии возрастает, что сопровождается хронической активацией регенераторного микроокружения, идентичного опухолевому [13], а также наблюдается появление в эпителии предраковых состояний, а именно гиперплазии, дисплазии [55], метаплазии [38]. Следует подчеркнуть, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) ШМ у 64,2% пациенток сочетается с хроническим экзоцервицитом [17, 24]. Морфологическим субстратом ПВИ ШМ является: негнойный цервицит

- 100%, с истинными эрозиями или псевдоэрозиями

- 100%, дисплазией многослойного плоского эпителия (МПЭ) - 52,4% и развитием рака в 5% наблюдений. В МПЭ ПВИ вызывает альтернативные, пролиферативные, метапластические изменения в связи с цитолитическим эффектом вироцитов, нарушением апоптоза и митотической активности. Помимо эпителия значительные альтернативные и пролиферативные изменения развиваются в эндотелиоцитах, преимущественно капилляров. В них наблюдаются клазматоз и появление миелиноподобных структур в цитоплазматических мембранах, вакуолизация цитоплазмы, дехроматинизация ядер с появлением выпячиваний и инвагинаций в кариолемме. Часть клеток подвергается лизису и апоптозу, десквамируется [28]. При тяжелых дисплазиях ШМ выявляется массивная инфильтрация стромы гранулоцитами, лимфоцитами

и плазмоцитами. Нарастание интенсивности клеточной инфильтрации стромы может свидетельствовать об участии иммунокомпетентных клеток в защитной реакции организма в ответ на усиление пролиферативных процессов в тканях [6]. В онкологии состояние хронического воспаления называют синдромом «незаживающей раны». Патогенез данного синдрома и хронического воспаления имеет общие закономерности и при этом активируются одни и те же механизмы [33]. Правомерность таких предположений рассматривается на примере перманентного роста сосудов [15, 31]. Формирование новых сосудов происходит из примитивных отростков сосудов или из отростков предшествующих сосудистых структур, что наблюдается при различных патологиях - хроническом воспалении, заживлении ран, опухолевом росте.

Известно, что опухолевый рост сосудов поддерживается состоянием хронической гипоксии [39] и постоянной активацией ферментативных систем и их рецепторов, в частности матриксных металлопротеиназ [37], цикло-геназы стромы и гемоксигеназы в ассоциированных с опухолью сосудах и макрофагах [34, 46, 50].

В межклеточных взаимодействиях значительная роль принадлежит так называемым внутриклеточным регуляторам [20]. Комплексное исследование взаимоотношений эпителиальных и стромальных элементов различного происхождения невозможно без синхронного изучения различных клеточных регуляторов, таких как: р53 (контролирует активность генов, продукты которых вызывают как остановку клеточного цикла в различных его фазах - G1, G2, так и апоптоз); р16ШК4а (продукт гена ШК4а), который обладает супрессорной функцией на р53 (следует отметить, что уровень экспрессии р16ШК-4а при дисплазиях ШМ и РШМ очень вариабелен); К67 (отражает пролиферативную активность клеток как эпителиального, так мезенхимального происхождения). Путем уточнения их взаимодействия со специфическими рецепторами на клетках-мишенях в периваскулярных зонах РШМ может быть раскрыта вероятно значимая роль таких взаимоотношений в стартовых процессах инвазии РШМ. Анализ механизмов, обеспечивающих прогрессию РШМ, необходим для выявления дополнительных объективных критериев оценки биологических свойств карцином ШМ и возможного построения индивидуального прогноза.

Модифицирующее влияние стромы на опухолевые клетки развивается через адгезивные молекулы и инте-гриновые рецепторы, передающие сигнал элементам цитоскелета и далее, вероятно, в геном клетки [20]. На современном этапе в качестве основного механизма неоплазии предполагается дефицит адгезивных взаимодействий [4] и постоянно меняющиеся адгезивные свойства опухолевых клеток за счет изменений в экспрессии ими рецепторов для коллагена IV типа ламинина, витронектина, фибронекти-нов, протеогликанов, кадгеринов и суперсемейства ГСАМ (молекулы межклеточного прилипания), что обеспечивает инвазивный рост и метастазирование опухолей [13, 20].

Суперсемейство иммуноглобулинов ГСАМ, состоящее из ГСАМ-1, ГСАМ-2 и УСАМ-1, вовлекается в Т-кле-точно-эндотелиальное взаимодействие. На эндотелиальных клетках они являются поверхностными лигандами (контррецептор, или встречный рецептор) для инте-гринов LFA-1 и VLA-4. Различная регуляция экспрессии ГСАМ-1, ГСАМ-2, ^АМ-1 играет важную роль в адгезии Т-лимфоцитов. Высокий уровень экспрессии ГСАМ-2 выявляется на покоящихся эндотелиоцитах - и экспрессия не усиливается при активации. Наоборот, ГСАМ-1 плохо выявляется на покоящихся эндотелиацитах, а ^АМ-1 просто отсутствует. При активации эндотелия экспрессия этих молекул быстро усиливается [20]. ^АМ-1 содержит либо 6, либо 7 иммуноглобулиновых доменов Н-типа и экспрессируется только после стимуляции клеток ИЛ-1, ФНОа или эндотоксином. Контррецептором для ^АМ-1 является VLA-4-интегрин, найденный на лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах [13, 51]. ^АМ-1 обладает селективной лейкоцитарной адгезией, обеспечивая накопление мононуклеарных клеток в процессе смены острой фазы воспаления на хроническую [20]. Дефицит гистонеспе-цифических молекул адгезии, с одной стороны, ведет к ослаблению контактных взаимодействий опухолевых клеток, а с другой - к усилению мембранной экспрессии на опухолевых клетках молекул адгезии к субстрату из семейства интегринов. Данные изменения приводят к ограничению взаимодействия молекул из суперсемейства ГСАМ с их лигандами, обеспечивающими в норме прикрепление иммунных эффекторов к клеткам-мишеням, сводя к минимуму элиминацию опухолевых клеток макрофагами, нейтрофилами, NK-клетками, цитотоксиче-скими лимф оцитами [4, 20], что вызыв ает экранирование опухолевых клеток от противоопухолевого иммунного надзора. Усиление мембранной экспрессии адгезивных молекул на опухолевых клетках сопровождается формированием собственной сосудистой сети опухоли через индукцию экспрессии ^АМ-1 [4]. Ослабление межклеточной адгезии в тканях является специфичным свойством опухолевого роста (увеличения клеточной массы ткани), при патологии другого генеза с потерей клеточной массы органа (воспаление, деструктивные процессы) - приводит к увеличению клеточной адгезии и соответственно повышению экспрессии молекул LFA-1, ГСАМ-1, ГСАМ-2 в ответ на медиаторы воспаления (противовоспалительные цитокины, гормоны, инфекции). Данный процесс сопровождается увеличением хелперно-супрессорного (СД4/ СД8) соотношения, активацией NK-клеток, макрофагов, нейтрофилов. Подавление повышенной экспрессии этих молекул с помощью моноклональных антител, а также глюкокортикоидов и кортикостероидов обеспечивает терапевтический эффект, снижая степень воспалительной реакции. При спонтанной регрессии злокачественных опухолей на мембранах ее клеток определена повышенная экспрессия ГСАМ-1 при множественной инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами [4]. Высокий уровень экспрессии VEGF является неблагоприятным прогностическим

признаком для РШМ, однако корреляция между экспрессией VEGF и стадией болезни или дифференцировкой опухоли не отмечена [32].

Новообразование сосудов, сопутствующее опухолевому росту, является одним из важнейших факторов, регулирующих процессы пролиферации и влияющих на регрессию злокачественных новообразований [10, 14]. Ангиогенным стимулом в опухолевой ткани являются различные гуморальные факторы, которые продуцируются как клетками опухоли (гепарин, связанные факторы роста эндотелия, активаторы плазминогена), так и лимфоцитами, макрофагами, тучными и эндотелиальными клетками. Гистамин, серотонин способствуют неоваску-ляризации, протеазы разрушают базальную мембрану [13, 46]. Гепарин, присутствующий на эндотелиоцитах, является промотором ангиогенеза [13, 52]. К медиаторам ангиогенеза относится простагландин Е1, который продуцируют лимфоциты, макрофаги, эндотелиоциты и тучные клетки [13]. Макрофаги и опухолевые клетки способны вырабатывать урокиназный активатор плазмино-гена, что приводит к формированию клеток сосудов [83]. Кроме неоваскуляризации и ангиоинвазии урокиназный активатор плазминогена может активировать опухолевую прогрессию и метастазирование. Дефект сосудистой стенки, вызванный действием урокиназного активатора плазминогена, с одной стороны, может стимулировать пролиферацию эндотелиоцитов с формированием новых микрососудов, а с другой - обеспечивать место инвазии опухолевых клеток [13, 46].

Система кровообращения злокачественных опухолей характеризуется неполной зрелостью, атипией и полиморфизмом. Она включает внесосудистое звено, представленное псевдососудами - примитивными тканевыми каналами и щелями, ограниченными опухолевыми клетками, и сосудистое звено, в котором выделены микрососуды типа протокапилляров, капилляров, синусоидов, венул, различающихся по структурным характеристикам и степени зрелости [5, 11, 45]. Следует отметить, что отсутствие эндотелиальной выстилки, базальной мембраны и прочих компонентов, обеспечивающих структурно-функциональную полноценность гистогематического барьера, исключает возможность иннервации подобных структур, избирательного транспорта веществ, необходимых для специализированных функций паренхимы, что является одним из условий для клеточного атипизма [13, 45].

Данный факт наглядно подтверждается в работах по изучению иннервации злокачественных образований влагалищной порции ШМ. Авторы [10], используя методы

В. Falck - для выявления катехоламинсодержащих вегетативных нервных терминалей (ВНТ) и Kamovsky-Roots

- для выявления холинсодержащих ВНТ, обнаружили изменения в их гистоархитектонике. Адренергические нервные терминали (АНТ) представлены единичными пучками со слабой люминесценцией и неравномерным распределением медиатора по ходу волокон. В опухолевой

ткани они распределяются хаотично в виде единичных, тонких волоконец. АНТ сохраняются на выраженном отдалении от опухолевых клеток. В непосредственной близости от сосудистого компонента АНТ встречаются крайне редко. Холинергические нервные терминали (ХНТ) представлены немногочисленными нервными волоконцами, хаотично расположенными в строме, и имеют светло-коричневую окраску. Распределение аце-тилхолинэстеразы по ходу таких волокон неравномерное, отмечается глыбчатый распад. Часто ХНТ выявляются рядом с сосудами микроциркуляторного русла (МЦР), наилучшее сохранение их наблюдается на отдалении от опухолевых клеток. В тканях ШМ при ПВИ авторы выявили, что ВНТ сохраняют свое гистологическое строение. АНТ имеют вид тонких нитей изумрудно-зеленого цвета с варикозными утолщениями, крупные нервные стволики встречаются редко. Данные нервные терминали расположены вокруг сосудов и вблизи многослойного плоского эпителия. ХНТ представлены крупными стволами с высоким содержанием ацетилхолинэстеразы и окрашены в коричневый цвет. Местами распределение ацетилхолинэстеразы по ходу волокон неравномерное. В строме встречается большое количество ХНТ среднего и малого калибра с менее интенсивным восприятием красителя. Холинергические нервные структуры располагаются вблизи не только сосудистого компонента, но и паренхиматозного [10].

Ангиоархитектоника злокачественных опухолей зависит от гистологического типа [13], глубины инфиль-тративного роста и плотности сосудов микроциркулятор-ного русла в опухоли и перитуморозной зоне [1]. Следует отметить, что независимо от пускового момента развитие внутриопухолевых сосудов в целом однообразно. Раньше всего на опухолевый имплантат начинают реагировать венулы. Размножение опухолевых клеток начинается после того, как образуются контакты между сосудистой сетью и опухолевыми клетками [11]. С увеличением объема новообразования отмечается снижение объема сосудистого русла, митотическая активность и жизнеспособность клеток падает с увеличением расстояния от стенки ближайшего сосуда [5]. Если в зоне опухолевого очага обнаруживаются сосуды с нормально развитой мускулатурой, они не являются новообразованными. Некоторые авторы полагают, что по мере стабилизации роста опухолевые сосуды становятся более дифференцированными [13, 43].

Анализ изученной литературы показал, что в неизмененной ШМ в различные возрастные периоды обнаруживается вариабельность соотношения паренхимы и стромы, проявляющаяся изменениями эпителия, клеточных и волокнистых элементов стромы, сосудов, а также качественными и количественными особенностями клеточного инфильтрата [6, 18, 29, 30]. По мере нарастания катаплазии происходит увеличение ангиогенеза [48, 57]. В ряде работ, посвященных васкуляризации ШМ при различной патологии, такой как деформация и

гипертрофия, которые, как известно, нередко сочетаются с эндоцервикозом, лейкоплакией, ВПЧ-поражениями, отмечено, что кровеносные сосуды подвергаются выраженной перестройке и нередко сопровождаются образованием ангиоматозных гнезд. Последние представляют собой растянутые и переполненные кровью синусоидные вены, располагающиеся по ходу артерий, либо состоят из широких вен и полнокровных синусоидных вен с тонкими стенками [18]. При электронной микроскопии Т.О. Холодная и И.С. Дерижанова (2007) проследили ангиогенез при ПВИ. Вначале происходит размножение и выпячивание эндотелиальных клеток внутрь сосуда и кнаружи от базальной мембраны, далее между ними появляются узкие щели и каналы. Сопряженная пролиферация эпителиоцитов и эндотелиоцитов приводит к образованию своеобразных сосудисто-эпителиальных розеток в эпителиальном пласте, представляющих очень характерный морфологический признак ПВИ. Они могут прогрессировать или подвергаться регрессии. При раках количество их резко увеличивается, отмечается выраженный атипизм эндотелиоцитов, окруженных полиморфными опухолевыми клетками, в которых имеется положительная реакция с АТ к мутантному гену р53. При иммунногистохимическом исследовании (ИГХ) антигена ВПЧ значительная пролиферативная активность выявляется как в эпителиоцитах, так и в эндотелиоцитах капилляров, что свидетельствует об общности процессов, способствующих гиперплазии указанных клеток. Сочетание пролиферации эпителиоцитов и сосудов лежит в основе патогномоничного для ПВИ признака - формирования кондилом, которые могут быть экзофитными, плоскими и инвертированными. Морфологически можно выделить прогрессирующую и стационарную форму ПВИ ШМ. Стационарная форма чаще всего наблюдается у пожилых женщин или после лечения, характеризуется слабовыра-женной воспалительной реакцией в субэпителиальных отделах слизистой оболочки, койлоцитозом, некоторым утолщением многослойного плоского эпителия со сла-бовыраженной базальноклеточной гиперактивностью. Прогрессирующие формы ПВИ отмечены выраженными альтернативными и воспалительными изменениями в слизистой оболочке ШМ, часто осложнены образованием истинных эрозий и железистых псевдоэрозий, присоединением вторичной инфекции вследствие блокады местного иммунитета. Таким образом, ПВИ значительно ухудшает течение таких состояний, как истинная эрозия, железистая псевдоэрозия, обусловливая их хронизацию и развитие грубых морфологических изменений в виде кондилом, резко выраженного пара- и гиперкератоза МПЭ, формирования лейкоплакий, ретенционных кист. Выявленные цервикальные интраэпителиальные неоплазии (СШ) составляют 55,4% к общему числу наблюдений, среди них СШ 1-ой степени - 19,02%, 2-ой

- 28,8%, 3-й - 7,6% наблюдений. СШ 2-й и 3-й степени чаще выявляются в инвертированных кондиломах и при заживлении эрозий. При ИГХ исследовании в эпи-

телиальном пласте происходит увеличение содержания клеток с положительной реакцией на Ki-67, в базальных отделах появляются клетки, содержащие мутантный ген р53 в ядрах. По-видимому, размножающиеся клетки при регенерации являются местом наименьшего сопротивления для трансформирующего воздействия вируса. Именно здесь создаются условия для развития рака [7,

21, 28]. Известно, что пролиферативная активность опухолевых клеток зависит от их близости к кровеносному руслу, при этом пролиферация эндотелия сосудов МЦР происходит значительно быстрее, чем в аналогичных сосудах нормальной ткани [27].

Ангиогенез в условиях опухолевого роста идет непрерывно. Новообразованные сосуды анастомозируют только с функционирующими микрососудами. Ангиогенез в опухоли может протекать прямым путем, обусловленным ангиогенными факторами, выделяемыми опухолевыми клетками, что приводит к образованию «сосудистого ободка», который располагается по периферии опухоли, и непрямым - через стимуляцию клеток стромы (макрофагов и эндотелиоцитов), что вызывает усиление стромальной васкуляризации [5, 11, 30]. Клетки опухоли выделяют целую группу полипептидных анги-огенных факторов, таких как факторы роста фибробла-стов (основной bFGF и кислый aFGF), эпидермальный ростовой фактор (EGF), трансформирующие ростовые факторы (TGFa и TGF1), фактор некроза опухоли (TNFa), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитар-ный ростовой фактор клеток эндотелия (PD-ECGF), ангиогенин, ИЛ-8 и др. [16, 20, 45, 52, 54]. Однако не все из указанных факторов являются специфичными для клеток эндотелия, они могут стимулировать размножение клеток других типов. Наиболее важными считаются bFGF и aFGF, которые высокоэффективны в отношении стимуляции пролиферации клеток сосудов эндотелия in vitro и индукции ангиогенеза in vivo, для них характерна выраженная аффинность к гепарину [20]. Ключевая роль в ангиогенезе опухолей отводится фактору VEGF. Он является сильным митогеном клеток эндотелия сосудов, при этом, очевидно, не обладает заметной митогенной активностью в отношении других типов клеток. [13, 20, 42, 43]. Данный фактор вызывает миграцию клеток эндотелия, их инвазию в коллагеновый гель и образование трубчатых структур, также он повышает проницаемость сосудов. Действием именно этого фактора обусловлена повышенная проницаемость опухолевых сосудов [16, 20, 42, 43]. Действие данных факторов вызывает врастание капилляров в опухоль из окружающих «нормальных» тканей. Нарушение межклеточных и стромально-па-ренхиматозных взаимоотношений в опухолевой ткани на фоне измененного ЭЦМ приводит к развитию неполноценных сосудов капиллярного типа с прерывистой базальной мембраной и нарушенной эндотелиальной выстилкой [20].

Экспрессия VEGF наблюдается в клетках большинства солидных опухолей. Повышенная его экспрессия

обнаружена в карциномах легкого, щитовидной железы, молочной железы, желудка, толстого кишечника, почки, мочевого пузыря, яичника, ШМ и других опухолях человека [41, 51, 54, 56]. Высокая прогностическая значимость степени выраженности ангиогенеза продемонстрирована для многих опухолей, включая РШМ. Было показано, что высокая экспрессия таких факторов, как сосудистый эндотелиальный фактор (тимидин-фосфорилаза), сопровождается большей инвазией, развитием метастазов и неблагоприятным исходом заболевания [22].

Нарушение баланса между этими системами отражают изменения паренхиматозно-стромальных взаимоотношений, следовательно, каждому этапу морфогенеза новообразований должны соответствовать определенные изменения в системе «эпителий - строма», кульминацией которых является злокачественная опухоль.

Литература

1. Авдалян А.М. Прогностическое значение исследования плотности сосудов микроциркуляторного русла в опухоли и перитуморозной зоне по данным выявления белка сd31 и количества аргирофильных белков области ядрышкового организатора (адпог) в эндотелии при лейомиосаркоме тела / А.М. Авдалян,

И.П. Бобров, В.В. Климачев, Н.М. Круглова, А.Ф. Лазарев // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 5 - С. 12-20 иВЬ: щш.гае.гі^№есйоп=оогїегї&о-p=show_aгticle&aгticle_id=7782360 (дата обращения: 07.04.2011).

2. Бехтерева И.А. Особенности гистоархитектоники вегетативных нервных терми-налей и их клеточное микроокружение в тканях рака молочной железы до и после лучевой терапии / И.А. Бехтерева // Арх. пат. 2004. - Т. 66. - № 1. - С. 31-34.

3. Бехтерева И.А. Гистофизиология эпителиального и соединительнотканного компонентов влагалищной части шейки матки / И.А.Бехтерева, А.Е. Доросевич // Морфология. 2009. - Т. 136. - № 5. - С. 90-96.

4. Бочарова О.А. Адгезивные взаимодействия в биологии рака / О.А. Бочарова // Вестник РАМН. - 2002. - № 1. - С. 22-25.

5. Габуния У.А. Васкуляризация раковой опухоли в процессе ее становления / У.А. Габуния, З.Г. Цагортин // Тезисы VIII съезда АГЭ. - Ташкент, 1974.

- С. 34-35.

6. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. Руководство для врачей. - СПб.: Фолиант, - 2000. - 574 с.

7. Дерижанова И.С. Гистологическая и цитологическая характеристика предраковых состояний и рака шейки матки при папилломавирусной инфекции /

И.С. Дерижанова, Т.О. Гамалеева // Тезисы VII научной конференции. Новые методы и разработки в онкологии. - М.: 1999. - С. 17-20.

8. Дикштейн Е.А. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и методы их изучения / Е.А. Дикштейн, И.В. Василенко // Арх. пат. - 1987. - № 6.

- С. 87-94.

9. Доросевич А.Е. Коммуникационные системы и опухолевый рост / А.Е. Доросевич // Актовая речь. Смоленск, «Универсум». - 2007. - 44 с.

10. Доросевич А.Е. Морфологические особенности нервного и сосудистого компонентов коммуникационных систем в тканях рака шейки матки / А.Е. Доросевич, И.А. Бехтерева, В.В. Судиловская // Арх. пат. 2009. - Т. 71. - № 5. - С. 43-46.

11. Жданов Д.А. Анатомия сосудов опухолей / Д.А. Жданов, Л.Е. Этин-ген, Б.П. Ахмедов. - Душанбе: Ирфон, 1974. - 190 с.

12. Журавлева Т.Б. Свободные клетки соединительной ткани при патологической пролиферации эпителия и при опухолевом росте / Т.Б. Журавлева, Л.М. Антипова // Арх. пат. - 1975. - Т. XXXVII. - № 3. - С. 3-13.

13. Заридзе Д.Г. Канцерогенез / Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - 576 с.

14. Зербино Д.Д. Внутриопухолевая пролиферация сосудов / Д.Д. Зербино,

И.М. Дмитрук // Арх. пат. 1983. - Т. 45. - № 4. - С. 80-83.

15. Капланская И.Б. Ангиогенез, межклеточные контакты и стромально-паренхи-матозные взаимоотношения в норме и патологии / И.Б. Капланская, Е.Н. Гласко, Г.А. Франк // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 4. - С. 53-57.

16. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: Механизмы, новые подходы к терапии / Д.Г. Заридзе. // Канцерогенез - М.: Медицина. - 2004. - С. 429-447.

17. Куперт А.Ф. Псевдоэрозии шейки матки (терминология, классификация) /

А.Ф. Куперт // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней. - 2000. - Т. ХЫХ.

- № 2. - С. 54-58.

18. Мягкова М.А. Изменения кровеносных сосудов шейки матки при ее деформациях и гипертрофии / М.А. Мягкова // Арх. пат. 1988. - Т. 50. № 2. - С. 43-49.

19. Николаев А.А. О стромообразовании в эпителиальных злокачественных опухолях / А.А. Николаев, А.С. Ягубов // Арх. пат. - 1975. - Т. 37. - № 2. - С. 21-28.

20. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов,

С.Т. Северин. - М.: Медицина, 2003. - 287 с.

21. Пименова В.В. Ранняя диагностика плоскоэпителиальных поражений шейки матки при помощи кольпоскопического и цитологического методов / В.В. Пименова, Т.О. Холодная // Современные диагностические и лечебные технологии. Сборник статей научно-практической конференции. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 292-294.

22. Пожарисский К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Арх. пат. 2000. - Т. 62. - № 5. - С. 3-11.

23. Познанин П.Л. Проблема развития и роста рака с морфологической стороны / П.Л. Познанин // Труды смоленского общества естествоиспытателей и врачей при Смоленском государственном университете. - Смоленск. - 1930. - Т. IV.

- С. 9-15.

24. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. В помощь практикующему врачу / С.И. Роговская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

25. Суслов А.П. Макрофаги и противоопухолевый иммунитет / А.П. Суслов // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия. Онкология. М.: 1990. - Т. 19. - С. 1-162.

26. Уманский Ю.А. Лимфоциты и опухолевый рост / Ю.А. Уманский В.Г. Пинчук.

- Киев: Наук. думка, 1982. - 255 с.

27. Ушморов А.Г. Ангиогенез как мишень для противоопухолевых воздействий / А.Г. Ушморов, В.А. Александров // Вопросы онкологии - 1989. - № 3.

- С. 263-270.

28. Холодная Т.О. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) и патология шейки матки / Т.О. Холодная [и др.] // Труды II-го Съезда Российского общества патологоанатомов. - М.: ГУ НИИ МЧ РАМН, 2006. - Т. 1. - С. 400-402.

29. Царева Н.В. Состояние шейки матки у женщин в постменопаузе до и в процессе заместительной гормонотерапии: дис... канд. мед наук / Н.В. Царева.

- Москва, 1998. - 132 с.

30. Черный А.П., Яковлева Н.И. Эпителиальные стыковые зоны анального канала и шейки матки: ультраструктура некоторых опухолей этих зон / А.П. Черный, Н.И. Яковлева // Арх. пат. - 1990. - Т. 52. - № 9. - С. 34-39.

31. Шварцбурд П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение: анализ механизмов дисрегуляции / П.М. Шварцбурд // Вопросы онкологии - 2006.

- Т. 52. - № 2. - С. 137-144.

32. Швец Н.А. Иммуноморфология лучевого патоморфоза и прогноз лучевой терапии рака шейки матки / Швец Н.А. [и др.] // Труды II-го Съезда Российского общества патологоанатомов, 11-14 апреля. - М.: ГУ НИИ МЧ РАМН, 2006.

- Т. II. - С. 374-376.

33. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева // Арх. пат. 1997. - Т.59. - № 2. - С. 3-8.

34. Amano H. Host prostaglandin E2-EP3 signaling regulates tumor-associated angi-ogenesis and tumor growth / H. Amano, I. Hayashi, H. Endo // J. Exp. Med. - 2003.

- Vol. 197. - P. 221-232.

35. Bissel M.J. Context, tissue plasticity, and cancer: Are tumor stem cells also regulated by the microenvironment? / M.J. Bissel, M.A. LaBarge // Cancer Cell. - 2005.

- Vol. 7. - P. 17-23.

36. Boon T. Tumor antigens recognized by T-lymphocytes / T. Boon, J.-C. Cerottini,

B. Van den Eynde, P. Van der Bruggen, A. Van Pel // Ann. Rev. Immonol. - 1994.

- Vol. 12. - P. 337-365.

37. Coussens L.M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature.

- 2002. - Vol. 420. - P. 860-867.

38. Delvenne P. Epithelial metaplasia: an inadequate environment for antitumor immunity? / P. Delvenne, P. Hubert, N. Jacobs // Trends in immunology. - 2004.

- Vol. - 25. - P. 169-172.

39. De Sarmishtha. VEGF-integrin interplay controls tumor growth and vascularization / De Sarmishtha, O. Razorenova, McCabe, N. Patrick, O’T. Timothy, Q. Jun, T. V. Byzova // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2005. - Vol. 102. - P. 7589-7594.

40. Ervasti J.M. A role for the dystrophin-glycoprotein complex as a transmembrane linker between laminin and actin / J.M. Ervasti, K.P. Compbell // Journal of Cell Biology. - 1993. - Vol. 122. - P. 809-823.

41. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogene-sis / N. Ferrara// Brest Cancer Res. Treat. - 1995. - Vol. 36. - P. 127-137.

42. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? /

J. Folkman / J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol.82. - P. 4-6.

43. Folkman J. The role of angiogenesis in tumour growth / J. Folkman // Semin. Cancer Biol.. - 1992. - Vol. 3. - P. 65-71.

44. Graflund M. The prognostic value of histopathlogic grading parameters and microvessel density in patients with early squamous cell carcinoma of the uterine cervix / M. Graflund , B. Sorbe, A Hussein, M. Bryne, M. Karlsson // Int. J. Gynecol. Cancer.

- 2002. - Vol. 12. - № 1. - P. 32-34.

45. Gullino P.M. Prostaglandins and gangliosides of tumor microenvironment: their role in angiogenesis / P.M. Gullino // Acta Oncol. - 1995. - Vol. 34. - № 3.

- P.439-41.

46. Hildenbrand R. Urokinase and macrophages in tumour angiogenesis / R. Hilde-nbrand, I. Dilger, A. Horlin, H.J. Stutte // Br. J. Cancer. - 1995. - Vol. 72. - № 4.

- P. 818-23.

47. Kubota Y. Role of laminin and basement membrane in the morphological differentiation of human endothelial cells into capillary-like structures / Y. Kubota,

H.K. Kleinman, G. Martin, T. Lawley // Journal of Cell Biology. - 1988. - Vol. 107.

- P. 1589-1598.

48. Lenczewski A. Angiogenesis as a prognostic factor in infasive carcinoma of the uterine cervix / A. Lenczewski, S. Terlikowski, W. Famulski et al. // Folia Histochem. Cytobiol. - 2001. - Vol. - 39. - № 2. - P. 165-166.

49. Liotta L.A. The microenvironment of the tumor-host interface / L.A. Liotta, E. Kohn // Nature. - 2001. - Vol. 411. - P. 375-379.

50. Majima M. Prostanoid receptor signaling relevant to tumor growth and angiogenesis / M. Majima, H. Amano, I. Hayashi // Trends in Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 24.

- P. 524-529.

51. Martiny-Baron G. VEGF-mediated tumour angiogenesis: a new target for cancer therapy / G. Martiny-Baron, D. Marme // Current option in Biotechnology. - 1995.

- Vol. 6. - P. 675-680.

52. Rissau W. Mechanisms of angiogenesis / W. Rissau // Nature. - 1997.

- Vol. - 386. - P. 671-674.

53. Schoppmann S.F. Inflammatory stromal reaction correlates with lymphatic microvessel density in early-stage cervical cancer / S.F. Schoppmann, M. Schind, S. Breite-neder-Geleff et al. // Anticancer Res. - 2001. - Vol. 21. - № 5. - P. 3419-3423.

54. Senger D.R. Vascular permeabily factor (VPF, VEGF) in tumor biology / D.R.

Senger, L. Van De Water, L.F. Brown et al. // Cancer and Metastasis Rev. - 1993.

- Vol. 12. - P. 303-324.

55. Smith-McCune K.K. Demonstration and characterization of the angiogenic properties of cervical dysplasia / K.K. Smith-McCune, N. Weidner // Cancer Res. - 1994.

- Vol. - 54. - P. 800-804.

56. Terlikowski S. Nissue expression of VEGF as a prognostic in early cervical squamous cell carcinoma / S. Terlikowski, A. Lenczewski, M. Sulkowska et. al. // Folia Histochem Cytobiol. - 2001. - Vol. 39. - № 2. - P. 112-113.

57. Tjalma W.A. The importance of biological factors (bcl-2, bax, p53, PCNA, MI, HPV and angiogenesis) in invasive cervical cancer / W.A. Tjalma, J.J. Weyler, J.J. Bogers et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - № 97. - P. 223-230.

Контактная информация

Бехтерева Ирина Анатольевна

214036, г. Смоленск, ул. Попова, д. 120, кв.168.

Тел.: +7 (910) 711-40-74, раб. +8 (4812) 38-31-02 e-mail: biapatan@yahoo.com

Судиловская Варвара Владимировна

105215, г. Москва, ул. 13-ая Парковая д. 27, к. 2, кв 44.

Тел.:+7 (915) 655-14-42, 8 (495) 465-22-67

e-mail: triple-aaa@yandex.ru