Интраоперационная лучевая терапия - инновационная технология в комбинированном лечении опухолей желудочно-кишечного тракта

Новые технологии в онкологии

© В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Л.В. Евдокимов, Л.Н. Титова, 2013

УДК 616.33/.34-006-085.849.114

интраоперационная лучевая терапия — инновационная технология в комбинированном лечении опухолей желудочно-кишечного тракта

В.Ю. скоропад, Б.А. Бердов, л.В. Евдокимов, л.Н. титова

intraoperative radiation therapy— an innovative technology in the multimodal treatment of tumors of the gastrointestinal tract

V.Yu. Skoropad, B.A. Berdov, L.V. Evdokimov, L.N. Titova

ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава РФ, Обнинск, Россия

Реферат. В статье представлена методика проведения интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), включая теоретические, методические и технические аспекты, проанализированы результаты комбинированного лечения опухолей желудочно-кишечного тракта. Показано, что интенсивные курсы предоперационного облучения и ИОЛТ в дозе 20 Гр совместимы с любыми оперативными вмешательствами на желудке и толстой кишке, включая расширенные и комбинированные. Анализ отдаленных результатов показал, что комбинированное лечение более эффективно, чем хирургическое, в случае местно-распространенных форм, а также когда опухоль имеет строение низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака. При сроках наблюдения за больными более 15 лет показано отсутствие влияния высоких однократных доз излучения на развитие метахронных злокачественных опухолей. Перспективы применения ИОЛТ связаны с совершенствованием технического оснащения, в первую очередь — с использованием мобильных ускорителей. Ключевые слова: интраоперационная лучевая терапия, опухоли желудочно-кишечного тракта, комбинированное лечение, метахронные опухоли.

Abstract. The paper presents a method of intraoperative radiation therapy (IORT), including theoretical, methodological and technical aspects, analyzed the results of the multimodal treatment of tumors of the gastrointestinal tract. It is shown that intensive courses of preoperative irradiation and IORT dose of 20 Gy are compatible with any surgical interventions on the stomach and colon, including extended and combined ones. Analysis of long-term results showed that combination therapy is more effective than surgery in the case of locally advanced forms, and when the tumor has the structure of poorly differentiated, signet ring cell and undifferentiated cancers. After the timing observations of patients over 15 years, no effect of high single doses of radiation on the development of metachronous tumors was registered. Future perspectives for use of IORT associates with the improvement of technical equipment including the use of mobile accelerators.

Key words: intraoperative radiation therapy, tumors of the gastrointestinal tract, multimodal treatment, metachronous tumors.

Введение

Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) заключается в подведении в течение оперативного вмешательства высокой дозы ионизирующего излучения непосредственно на опухоль либо, в случае выполнения потенциально радикальной операции, на область наибольшего риска развития рецидива — ложе опухоли и зону регионарных лимфатических коллекторов. ИОЛТ интегрирует и неразрывно связывает два основных метода лечения рака — лучевую терапию и хирургию, соединяя их преимущества и нивелируя недостатки. ИОЛТ создает возможность для подведе-

ния высоких доз ионизирующего излучения к таким анатомическим областям, к которым подведение соответствующих доз традиционными методами лучевой терапии невозможно либо сопряжено с неизбежным развитием тяжелых лучевых осложнений. Применение ИОЛТ в комбинации с радикальным оперативным вмешательством имеет теоретические предпосылки к уменьшению числа локорегионарных рецидивов при отсутствии выраженных лучевых осложнений. Другим несомненным достоинством метода является значительное сокращение срока лечения.

Впервые идея облучения обнаженной хирургическим путем опухоли была реализована C. Comas и

А. Рпо в 1905 г. Современная эра развития ИОЛТ началась с клинических исследований в Университете Киото (Япония) в конце 60-х гг. XX в. [1]. В настоящее время метод применяется более чем в 150 специализированных центрах на всех континентах. Интерес к ИОЛТ не ослабевает, и публикации последних лет отразили наметившиеся ранее новые подходы к ее использованию. Во-первых, это интеграция ИОЛТ в многокомпонентные схемы комбинированного лечения в сочетании с расширенными оперативными вмешательствами, пред- или послеоперационной фракционированной лучевой терапией, химиотерапией. Во-вторых, применение высоких однократных доз ионизирующего излучения создает уникальные возможности для включения в лечебные схемы радиомодификаторов [2, 3]. В-третьих, в последние годы все большее распространение получают мобильные ускорители электронов, с помощью которых применение ИОЛТ становится гораздо более удобным, быстрым, прецизионным.

В 1993—2008 гг. в МРНЦ было проведено исследование безопасности и эффективности ИОЛТ (на ускорительном комплексе «Микротрон М») в составе комбинированного лечения злокачественных новообразований основных локализаций.

Целью данной статьи является анализ результатов комбинированного лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, а также попытка выявить специфический вклад ИОЛТ в развитие поздних осложнений и метахронных опухолей.

материал и методы

Для клинического применения ИОЛТ в МРНЦ в начале 90-х гг. XX в. был построен и оснащен специальный блок, состоящий из операционной, комнаты дистанционного контроля и каньона ускорителя электронов. Создано оригинальное съемное устройство для перемещения больного под наркозом с операционного стола на облучательную установку и обратно, набор коллиматоров, а также соответствующих им по размерам и форме металлических ретракторов с ровным и скошенным концом.

Для проведения ИОЛТ использовали электронное излучение отечественного ускорительного комплекса «Микротрон М». Процедура ИОЛТ включала в себя выполнение следующих этапов: 1) лапаротомию, ревизию, удаление первичной опухоли, лимфодиссекцию; 2) установку аппликатора, ограничивающего поле облучения; выбор дозы и энергии электронного излуче-

ния; 3) транспортировку больного, укладку в каньоне ускорителя с формированием необходимой конфигурации поля облучения; 4) ИОЛТ, дистанционный визуальный и электрокардиоскопический контроль; 5) транспортировку больного в операционную, пластический этап операции. Общее время выполнения ИОЛТ не превышало 30 мин. Объектом ИОЛТ было «ложе» опухоли и зона регионарного лимфогенного метастазирования. Использовали круглые поля от 6 до 10 см в диаметре. Однократные дозы составили 20 Гр, энергия пучка электронов варьировала от 8 до 12 МэВ. С 2012 г. в Центре установлен и применяется для проведения ИОЛТ мобильный ускоритель электронов «Ыоуас 11» (рис. 1).

рис. 1. Мобильный ускоритель электронов «Ыоуас 11» и его пульт управления

результаты и их обсуждение

Для оценки безопасности и эффективности пред- и интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака желудка было проведено рандомизированное исследование. Исследуемая группа состояла из 42 пациентов, контрольная (хирургическое лечение) — из 38 больных. Существенных различий по основным факторам прогноза между группами сравнения не было. Следующим этапом было изучение эффективности комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка с предоперационной и интраоперационной лучевой терапией в сочетании с расширенными и расширенно-комбинированными оперативными вмешательствами. В две фазы данного исследования было включено 27 больных.

В целом послеоперационные осложнения имели 15—20% больных, с равной частотой при комбинированном и хирургическом лечении. При расширении объема лимфодиссекции до Р2, а также при выполнении комбинированных операций увеличения частоты послеоперационных осложнений и летальности не наблюдали. В отношении безопасности комбинированного лечения с ИОЛТ наши данные хорошо соотносятся с литературными [4, 5].

Анализ отдаленных результатов лечения больных в рамках рандомизированного исследования при медиане наблюдения за больными более 5 лет показал, что от рецидива рака желудка умерли 17 (40%) больных в первой группе и 19 (50%) больных во второй. В качестве причины смерти доминировали отдаленные метастазы, в то же время регионарный рецидив развивался в 2 раза реже после комбинированного лечения по сравнению с хирургическим (7 и 13% соответственно). Комбинированный метод с пред- и интраоперационной лучевой терапией имел значительные преимущества перед хирургическим в тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки желудка, и имелись метастазы в регионарные лимфатические узлы (р=0,04-0,05), а также при лечении рака желудка низко- и недифференцированного строения (5-летняя выживаемость составила 60% при комбинированном лечении и 35% — при хирургическом лечении, р=0,05). В дальнейшем было проведено исследование, которое, в отличие от предыдущего, было сконцентрировано на больных, у которых, по данным клинического обследования, был установлен местно-распространенный рак желудка. У всех больных было выполнено оперативное вмешательство с лимфодис-секцией Р2. Трехлетняя выживаемость в этой группе больных оказалась весьма высокой и составила 70%. Ни в одном случае не было зафиксировано развития локорегионарного рецидива. Прогрессирование рака желудка также отмечалось только у больных с сочетанием нескольких наиболее прогностически неблагоприятных факторов. Для того чтобы определить причины неэффективности комбинированного и хирургического лечения, были проанализированы клинико-морфологические характеристики больных, умерших от прогрессирования рака желудка в течение первого года после лечения. Анализ показал, что у всех этих больных имело место сочетание не менее 6 из 7 прогностически неблагоприятных факторов: прорастание всей толщи стенки желудка, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, инфильтративный характер роста, большие

размеры (5 см и более) опухоли, морфологическое строение — низкодифференцированная аденокарци-нома и перстневидно-клеточный рак, субциркулярное и циркулярное поражение желудка, субтотальное и тотальное поражение органа, а также локализация опухоли в проксимальном отделе желудка. Раннее прогрессирование и генерализация рака желудка у этих больных, очевидно, свидетельствует о том, что отдаленные метастазы уже имели место к моменту лечения. То есть усиление локорегионарного воздействия не могло принести успех.

Длительные (до 10 лет) сроки наблюдения за больными позволили объективно оценить вероятность развития поздних осложнений комбинированного лечения с ИОЛТ. Было изучено функциональное и структурное состояние поджелудочной железы, печени, почек, поскольку эти органы находились в зоне воздействия всех компонентов комбинированного лечения. Функциональное состояние печени, о котором судили на основании биохимических тестов у больных обеих групп, не претерпевало существенных изменений в течение 1 года после лечения. Увеличение отдельных показателей у ряда больных было связано либо с клинической манифестацией метастатического поражения печени, либо с воспалительными заболеваниями панкреатобилиарной системы (холецистит, панкреатит и др.). Содержание холестерина в сыворотке крови как показатель липидного обмена у всех больных было в пределах нормальных значений. Нами также не отмечено влияния метода лечения на функцию почек. Как экзокринная, так и эндокринная функция поджелудочной железы в сроки до 1 года после окончания лечения не различалась у больных обеих групп.

В сроки от 5 до 10 лет после лечения было обследовано 58 больных, пролеченных в рамках рандомизированного исследования, по 29 больных из каждой группы. При анализе учитывались клиническая картина, лабораторные показатели, а также структурные изменения органов. Основными методами диагностики были: физикальное обследование, СКТ, УЗИ, радионуклидные исследования, биохимический и общий анализы крови, анализ мочи. При сравнении основной и контрольной групп была выявлена сходная картина как функциональных нарушений (хронический панкреатит, сахарный диабет), так и структурных изменений в поджелудочной железе. Последние у всех больных проявлялись явлениями атрофии и фиброза паренхимы. Интересными представляются результаты анализа функционального

состояния почек. Количество выявленных случаев больных хроническим пиелонефритом в контрольной (хирургической) группе было в 2 раза больше. В то же время в основной группе был отмечен один случай аплазии левой почки, которая, вероятнее всего, явилась конечным результатом хронического пиелонефрита. Исход во вторичное сморщивание почки, по-видимому, может быть связан с применением комбинированного лечения на фоне скрытого хронического заболевания, но этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении. Частота фиброзных изменений левой почки, которая частично попадает в поле предоперационной лучевой терапии, была одинаковой в обеих группах.

Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения 163 больных раком различных отделов ободочной кишки T34N0M0 и T1_4N1_2M0. В зависимости от локализации опухоли применяли 2 метода комбинированного лечения: при раке фиксированных отделов ободочной кишки (слепая, восходящий отдел, печеночный угол, селезеночный угол, нисходящий отдел; 40 больных) — сочетание предоперационной и интраоперационной лучевой терапии с радикальным оперативным вмешательством; при раке подвижных отделов ободочной кишки (поперечная и сигмовидная кишка; 31 больной) — ИОЛТ + радикальную операцию. В последнем случае предоперационная лучевая терапия не проводилась по причине физиологической подвижности этих сегментов кишки и невозможностью точной локализации поля облучения. Для сравнения непосредственных и отдаленных результатов использовали группы хирургического контроля — 92 больных. Основное количество больных в обеих группах имело 2-ю стадию заболевания (T3—4N0M0).

Интенсивное предоперационное облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 18 Гр за 3 дня проводили на линейном ускорителе «Phillips SL-20» с энергией фотонов 6 МэВ, мишень включала пораженный опухолью сегмент толстой кишки с брыжейкой. Проксимальная, дистальная и латеральные границы полей облучения отстояли от границ опухоли на 4—5 см. Оперативное вмешательство выполняли через 24—48 ч после окончания предоперационной лучевой терапии. Выбор вида и объема оперативного вмешательства осуществлялся в соответствии с общепринятыми онкологическими принципами.

На первом этапе операции удаляли сегмент ободочной кишки с опухолью и клетчаткой с лимфатическими узлами 1-го и 2-го коллекторов. Далее

проводилась подготовка к проведению ИОЛТ, установка аппликатора, транспортировка больного в каньон ускорителя электронов. Интактные органы и ткани выводили из поля облучения путем ретракции или частичной мобилизации (двенадцатиперстная кишка, мочеточники, поджелудочная железа); также использовали дополнительные алюминиевые блоки различных конфигураций. Доза ИОЛТ составила 20 Гр, энергия пучка — 8 МэВ, поле круглое, 8 см в диаметре. Объектом ИОЛТ являлась клетчатка с лимфоузлами, расположенными по ходу центральных артериальных стволов, кровоснабжающих ободочную кишку. После окончания интраоперационного облучения больного возвращали в операционную для проведения реконструктивного этапа операции.

Только у 3 (7,5%) больных, получивших интенсивную предоперационную лучевую терапию, были отмечены незначительные лучевые реакции: умеренная слабость, тошнота, недомогание в первый день облучения. В группе с пред- и интраоперационным облучением умер 1 (2,5%) больной вследствие несостоятельности швов межкишечного анастомоза и развития перитонита. Наиболее частыми осложнениями в раннем послеоперационном периоде во всех группах были гнойно-воспалительные, в том числе — нагноение лапаротомной раны (5—7,5%).

Анализ общей и скорректированной выживаемости показал отчетливое преимущество комбинированного лечения с пред- и интраоперационным облучением перед хирургическим методом у больных раком фиксированных отделов ободочной кишки. Скорректированная 5-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения составила 87%, в группе хирургического лечения — 53% (р=0,009). Факторный анализ выживаемости по критерию степени дифференцировки опухоли выявил статистически достоверные преимущества комбинированного лечения у больных низко- и недифференцированным раком (р=0,002). Также достоверное преимущество комбинированного лечения зафиксировано в группе больных при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (Т3—4Ы0М0), 5-летняя выживаемость составила 88 и 63% соответственно (р=0,02). Основное количество рецидивов и метастазов наблюдали в первые 2 года после лечения. В группе больных с пред- и интраоперационным облучением не было ни одного случая регионарного рецидива в зоне центрального лимфоколлектора. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с предоперационной лучевой терапией и ИОЛТ соста-

вила 76%, что было статистически достоверно выше аналогичного показателя в группе хирургического контроля — 42% (р=0,029). Полученные результаты соотносятся с отечественным и зарубежным опытом [6, 7, 8].

Поздние осложнения изучены у 74 больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ. У одного больного через 3 года после комбинированного лечения рака правой половины толстой кишки развилась стриктура правого мочеточника. Попытки стентирования, а также пластики мочеточника успеха не имели, и в последующем больному была выполнена нефрэктомия. Больной наблюдается более 10 лет без признаков рецидива. Несмотря на то что у всех больных выделяли мочеточники, брали их на держалки и выводили из поля облучения, развитие этого осложнения мы связываем с ИОЛТ, поскольку подобные осложнения описаны и другими авторами [9]. У остальных больных при сроках наблюдения до 15 лет каких-либо поздних осложнений, которые можно было бы связать с лучевым компонентом лечения, выявлено не было.

По данным популяционных исследований, количество больных с полинеоплазиями постоянно увеличивается и становится одной из наиболее серьезных проблем современной онкологии, с другой стороны, эта тема в мировой и, особенно, отечественной литературе освещена крайне скудно, в том числе и в отношении ИОЛТ. Механизмы развития вторых опухолей могут существенно различаться: генетические нарушения, канцерогенный эффект внешней среды, индукция проводимым лечением и т.д. Клинических исследований, посвященных развитию полинеопла-зий после ИОЛТ, в мировой литературе крайне мало. I. Д21поу1с а1. [9] сообщили о развитии метахрон-ных злокачественных новообразований у 8 (4%) из 195 больных, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ в сроки 15—85 мес (медиана — 56,5 мес). Ни одна из вторых опухолей не была в поле ИОЛТ, три находились на границе с полем дистанционной фракционированной лучевой терапии.

В нашем исследовании метахронные злокачественные опухоли (таблица) были выявлены у 4 из 78 больных раком желудка, получивших комбинированное лечение с ИОЛТ. В контрольной хирургической группе в рамках рандомизированного исследования (41 больной) метахронные опухоли были диагностированы у двух больных. Спектр вторых опухолей и частота их развития в группах сравнения не различались. В группе больных раком ободочной

кишки вторые опухоли были диагностированы в 9 (12%) случаях. В целом у больных раком желудка все вторые опухоли локализовались в различных отделах желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железе. У больных раком ободочной кишки спектр вторых опухолей был шире, преимущественных локализаций не наблюдали. Метахронные опухоли выявляли в сроки от 2 до 16 лет, медиана составила 6 лет. Ни одна из вторых опухолей, за исключением рака поджелудочной железы, выявленного через 10 лет после лечения рака желудка, не находилась в поле ИОЛТ.

Метахронные злокачественные опухоли

Первичная опухоль,

метод лечения, количество больных

Рак желудка (+ИОЛТ), п=78

Рак желудка (контрольная группа,хирургическое лечение), п=41

Рак ободочной кишки (+ИОЛТ), п=74

Количество метахрон-ных

опухолей

4

Локализация метахронной опухоли

Ободочная кишка — 2

2 (4) Поджелудочная железа (5 лет).

Пищевод

9 (12) Яичники — 2 (3 и 6 лет).

Предстательная железа — 2 (12 и 13 лет). Тело матки (2 года). Вульва (2 года). Поджелудочная железа (5 лет).

Желудок

В 2012 г. В МРНЦ впервые в России был установлен специализированный для проведения ИОЛТ мобильный ускоритель электронов «Novac 11», производства компании New Radiant Technology (Италия). Ускоритель имеет следующий диапазон энергии: 4, 6, 8, 10 МэВ. Вес аппарата — 600 кг. Ускоритель имеет 6 степеней свободы, является весьма маневренным и удобным для использования, установлен непосредственно в операционной, что позволяет избежать перемещения больного и связанных с этим потерь времени и возможных осложнений (рис. 2). Несомненным преимуществом является также наличие интегрированной планирующей системы Radiance, впервые позволившей осуществлять дооперационное

рис. 2. Интраоперационная лучевая терапия рака толстой кишки на аппарате «Ыоуас 11»

трехмерное планирование ИОЛТ (рис. 3). Первый же опыт применения мобильного ускорителя показал его преимущество по сравнению со стационарным.

заключение

В заключение нам хотелось бы еще раз подтвердить свою приверженность к комплексному подходу в лечении опухолей желудочно-кишечного тракта, особенно местно-распространенных и низкодиффе-ренцированных форм. Основой лечебной программы является выполнение радикального оперативного вмешательства, включая адекватный объем лимфо-диссекции. Однако наличие неблагоприятных прогностических факторов, а особенно их сочетание, приводит к неэффективности хирургического лечения у большинства больных. На наш взгляд, представленные материалы со всей очевидностью показывают необходимость применения комбинированных методов, в том числе интраоперационной лучевой терапии, позволяющих у значительного числа больных улучшить результаты радикальных оперативных вмешательств. Перспективы продолжения исследований в этом направлении мы связываем и с применением мобильного ускорителя электронов «Novac 11», который может быть размещен в пределах стандартного операционного блока.

рис. 3. Трехмерное планирование ИОЛТ с помощью программы Radiance

Литература

1. Abe, M. Intraoperative irradiation in abdominal and cerebral tumors / M. Abe, M. Fukuda, K. Yamano, H. Handa // Acta Radiol. — 1971. — Vol. 10. — P.408—416.

2. Завьялов, А.А. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии / А.А. Завьялов, Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2004. — № 2/3. — С.75—85.

3. Shibata, S.I. A study of radiotherapy modalities combined with continuous 5-FU infusion for locally advanced gastrointestinal malignancies / S.I. Shibata, R. Pezner, D. Chu [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. — 2004. — Vol. 30. — Р.650—657.

4. Афанасьев, С.Г. Современные подходы к лечению местно-распространенного рака желудка: дис. ... д-ра мед. наук / С.Г. Афанасьев. — Томск, 2005.

5. Glehen, O. Pattern of failures in gastric cancer patients with lymph node involvement treated by surgery, intraoperative and external beam radiotherapy / O. Glehen, P. Peyrat,

A.C. Beaujard [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2003.— Vol. 67. — P.171 —175.

6. Воробьев, Г.И. Диагностика и лечение рака толстой кишки / Г.И. Воробьев, Т.С. Одарюк, Ю.Л. Шелыгин // Русский медицинский журнал. — 1998. — Т. 6, № 19. — С.1244—1256.

7. Воробьев, Г.И. Результаты предоперационной лучевой терапии у больных раком ободочной кишки / Г.И. Воробьев, К.Н. Саламов, А.П. Жученко [и др.] // Российский онкологический журнал. — 1999. — № 36. — С.23—25.

8. Taylor,W. The Mayo Clinic Experience With Multimodality Treatment of Locally Advanced or Recurrent Colon Cancer / W. Taylor, J. Donohue, L. Gunderson [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2002. — Vol. 9. — Р.177—185.

9. Azinovic, I. Long-term normal tissue effects of intraoperative electron radiation therapy (IOERT): late sequelae, tumor recurrence, and second malignancies / I. Azinovic, F.A. Calvo, F. Puebla [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2001. — Vol. 49. — Р.597—604.