МНОГОДОЗОВЫЙ ИНГАЛЯТОР
MULTI-DOSE INHALER

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингаляционному устройству для доставки лекарственных средств в легкие и, в частности, к многодозовому ингаляционному устройству, которое использует блистерную ленту, содержащую множество блистеров, хранящих порошковое лекарственное средство. В одном аспекте изобретение относится к устройству и способам распыления лекарственных средств в виде сухого порошка для выполнения ингаляции пациентом.
Уровень техники
Ингаляционная доставка лекарственных средств, при которой пациент выполняет ингаляцию лекарственного средства в виде аэрозоля через рот или нос для доставки активных фармацевтических компонентов в дыхательный тракт пациента, зарекомендовала себя как особенно эффективный способ и/или подходящая альтернатива другим видам доставки лекарственных средств. Много типов ингаляционных устройств выполнены с возможностью позволять пользователю выполнять ингаляцию лекарственного средства для приема содержащегося в нем активного фармацевтического компонента, к числу которых относятся устройства, обеспечивающие образование аэрозоля из лекарственного средства в виде сухого порошка. Некоторые ингаляторы содержат множеств доз лекарственного средства, доступ к которым может быть последовательно осуществлен пользователем, в то время как другие ингаляторы основаны на капсулах/блистерах и требует от пользователя вставлять по меньшей мере одну капсулу/блистер в устройство для каждой доставки.
Зачастую желательно или удобно доставлять лекарственное средство в легкие пациента, используя распылительное устройство, такое как ингаляционное устройства (или просто «ингалятор»). Ингаляционное устройство может быть выполнено с возможностью распыления продукта, например, дозы лекарственного средства, из блистеров, внутри которых хранится отдельная доза лекарственного средства. В таких ингаляторах лекарственное средство, как правило, находится в виде порошка, подлежащего ингаляции пациентом. Обычно блистерные однодозовые ингаляторы используют блистерные упаковки, имеющие только одну блистерную ячейку, которую можно вставить, раскрыть и из которой можно выполнить ингаляцию лекарственного средства. Однако такие однодозовые ингаляторы неудобны для всех пациентов, поскольку дополнительные одиночные блистеры необходимо переносить отдельно от ингаляционного устройства, чтобы пациент мог принимать множество доз в течение некоторого периода времени. Кроме того, однодозовые ингаляторы требуют, чтобы пациент размещал, манипулировал, вставлял и удалял блистер каждый раз, когда необходима доза лекарственного средства.
В связи с этим были разработаны многодозовые ингаляторы, которые используют блистерную ленту. В таких ингаляторах блистерная лента имеет множество расположенных на ней блистеров, и лента движется (продольно или вращательно) таким образом, чтобы блистеры последовательно подавались в положение для распыления, из которого лекарственное средство может быть распылено пациенту, например, во время ингаляции. Блистеры раскрываются, когда они расположены в положении для распыления, или по мере их перемещения в положение для распыления.
Ингаляторы сухих порошков (DPI) являются одним из популярных устройств ингаляционной доставки лекарственных средств, предназначенных для обеспечения доставки лекарственного средства из капсулы/блистера в дыхательные пути, например, легкое, пациента. Лекарственное средство может иметь лекарственную форму в виде сухих порошков и может включать в себя один или более активных компонентов для лечения одной или более стадий заболевания. Лекарственное средство, например, имеющее лекарственные формы в виде сухих порошков, может содержать одно или более активных веществ, включающих в себя препарат, лекарственное средство, биопрепарат, соединение, композицию или их смесь, которая обеспечивает некоторый фармакологический, зачастую целебный, эффект. Лекарственное средство также может быть, при необходимости, смешано с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами, которые подходят для введения в легкие. Более того, лекарственное средство может быть по существу лишено активного компонента, например, лекарственное средство может быть плацебо.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение содержит ингалятор, который содержит блок длительного пользования или корпус и сменный (кассетный) блок. Изобретение дополнительно относится к элементам, аспектам или подузлам устройства, таким как механизмы, механизм образования аэрозоля, механизм прокалывания контейнера и/или образования порошкообразной текучей среды, активируемый дыхательным усилием пусковой механизм, механизм или системы подсчета и блокировки доз, средства телемедицины и/или мониторинга и модульная конструкция устройства. В аспектах изобретения основные подсистемы считаются системами предпусковой подготовки, имеющими возможность защелкивания/отщелкивания, прокалывающими контейнер, пошагово перемещающими контейнер и блокирующимися в конце срока службы. В аспектах изобретения механизмы, которые выполняют предпусковую подготовку, защелкивание/отщелкивание и прокалывание контейнера, считаются составляющими механизм автоматического раскрытия блистера. В аспектах изобретения модульная конструкция устройства относится к способности расположения элементов любым модульным способом, обеспечивающим универсальность для разных конфигураций и/или разные функции устройства. Такие элементы или аспекты могут быть использованы в устройстве, включая, например, устройства для доставки композиции в легкие.
Варианты осуществления настоящего изобретения содержат многодозовый ингалятор сухих порошков (DPI), который предназначен и сконструирован для использования (но не только) при лечении астмы и COPD.
Настоящее изобретение относится к ингалятору с блистерной лентой, который содержит блок длительного пользования и сменный (кассетный) блок. В вариантах осуществления изобретения блок длительного пользования предназначен для пользования на протяжении приблизительно одного года и содержит механизм автоматического раскрытия блистера, механизм предпусковой подготовки, активируемый дыхательным усилием пусковой механизм и механизм автоматического подсчета доз (при необходимости, с блокировкой). В вариантах осуществления изобретения предусмотрены электроника для обеспечения пользовательской обратной связи и, при необходимости, средства телемедицины. Сменный блок содержит мундштук, блистерную ленту, канал для аэрозоля, счетчик доз, узел прокалывания блистера и узел с механизмом образования аэрозоля. Механизм блокировки предотвращает дальнейшее использование кассеты, когда счетчик доз достигает заранее выбранного предела, такого как нуль.
Ингалятор снабжен соответствующими механизмами для обеспечения функциональных возможностей «открытия-ингаляции-закрытия», чтобы гарантировать надежность и простоту использования пациентом. Дополнительно в вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрены как звуковые, например, посредством механического щелканья, так и визуальные, например, посредством LED сигнальных ламп, подтверждения дозировки или звуковые предупредительные сигналы, и соответствующие сообщения об ошибках формируются (с помощью электроники или механических индикаторов) для оповещения пользователя в случае, если доза не была надлежащим образом получена. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены только механические индикаторы, а в некоторых вариантах осуществления предусмотрены только электронно-управляемые индикаторы.
Энергия для приведения в действие систем ингалятора и, в конечном счете, для прокалывания блистера (иногда именуемого контейнером) формируется открытием крышки, покрывающей мундштук. Эта энергия накапливается в средстве накопления энергии, например, пружине или другом смещающем средстве, и высвобождается для задействования соответствующих механизмов, описанных в данном документе. Открытие крышки, таким образом, составляет этап предпусковой подготовки (с использованием связанных с этим механизмов, составляющих механизм предпусковой подготовки), на котором ряд зубчатых колес используется для приведения в действие пружины. В вариантах осуществления изобретения по мере открытия крышки энергия механически передается в зубчатую рейку через серию зубчатых колес, содержащих ряд зубчатых колес. Зубчатая рейка выдвигается вверх, т.е. в направлении пользователя устройства, и зубчатая рейка передает энергию пружине. Когда крышка полностью открыта, пружина полностью приведена в действие, и реечный компонент входит в зацепление с защелкивающим элементом, при этом рейка выходит из зацепления с рядом зубчатых колес. Активируемый дыхательным усилием пусковой механизм обнаруживает выполнение ингаляции пациентом и высвобождает защелкивающий элемент в подходящий момент, обеспечивая высвобождение пружиной накопленной энергии и передачу этой энергии механизму образования аэрозоля. Механизм образования аэрозоля, который дополнительно содержит прокалывающие элементы, перемещается линейно из первого во второе положение, обеспечивая прокалывание блистера и позволяя продолжить образование аэрозоля. Вслед за прокалыванием смещающий механизм, такой как пружина, возвращает механизм образования аэрозоля в его первое положение. В вариантах осуществления изобретения механизмы, сконструированные и выполненные с возможностью защелкивания и отщелкивания, можно рассматривать как поднабор механизма предпусковой подготовки.
После закрытия крышки механизм пошагового перемещения продвигает блистерную ленту посредством ряда зубчатых колес. Часть механизма пошагового перемещения находится в блоке длительного пользования, а часть - в сменном блоке или кассете. Если блистер не проколот, механизм пошагового перемещения не задействуется, тем самым минимизируя потерянные дозы.
В некоторых вариантах осуществления ингаляционное устройство содержит электронику, которая обычно находится в состоянии «сна», но будучи «пробужденной», приводится в действие или включается, когда крышка открыта. Электроника устройства определяет, находится ли механизм в состоянии готовности, т.е. устройство продуто и соответствующим образом отщелкано и готово для выполнения ингаляции пациентом. При этом ингаляция будет запускать или активировать механизмы, которые высвобождают накопленную энергию и прокалывают блистер. В некоторых вариантах осуществления датчик давления или датчик потока предусмотрен для обнаружения падения давления или изменения потока вследствие ингаляции, тем самым обеспечивая средство для мониторинга ингаляции. Соответствующая обрабатывающая электроника/программное обеспечение может записывать различные параметры, относящиеся к ингаляции, в том числе время ингаляции, падение давления, падение давления в течение времени и др. Визуальное сигнальное средство, такое как один или более LED, может быть предусмотрено для обеспечения альтернативной или дополнительной пользовательской обратной связи, включая готовность устройства к использованию, завершение дозы и состояние ошибки. Дополнительно или в качестве альтернативы, могут применяться звуковые и другие воспринимаемые человеком формы и форматы сигналов, чтобы предоставить пользователю информацию о состоянии устройства и/или также передать или предоставить информацию, которая может не относиться к состоянию устройства, такую как информация об исполнительности пациента, информация по применению и информация об условиях окружающей среды.
Блистерная лента загружается в кассету и в вариантах осуществления содержит 31 дозу, причем каждая доза находится в своем собственном герметичном контейнере. Блистерная лента пропускается через устройство вдоль ряда дорожек. После использования блистерная лента выталкивается назад на те же самые дорожки, тем самым экономя пространство и приводя к компактному устройству.
Механизм образования аэрозоля, содержащий двойную трубку Вентури, обеспечивает эффективное образование аэрозоля из дозы порошка внутри ингалятора сухих порошков, которое может быть достигнуто, воздействуя на агломераты доз подъемной силой и силой сопротивления, формируемыми воздушным потоком. Величина этих сил зависит от разности, достигаемой между скоростью воздуха и скоростью агломерированных частиц. Конструкция трубки Вентури, содержащая горловину и диффузор, эффективна для достижения высоких пиковых скоростей потока и, следовательно, больших аэрозольных сил, поскольку диффузор способен восстанавливать большую часть статического давления, требуемого для втягивания воздуха через горловину. Это позволяет достигать высоких пиковых скоростей потока, при этом ограничивая сопротивление воздушного канала. Двойная трубка Вентури с двумя конусами или расходящимися секциями на выходе механизма образования аэрозоля замедляет поток для способствования минимизации орофарингеального осаждения, а также обеспечения компактного устройства.
Высокое сопротивление может создаваться узкой горловиной, которая для заданного расхода потока будет стремиться увеличивать скорости воздуха и, следовательно, увеличивать аэрозольные силы. Кроме того, высокое сопротивление означает, что для заданного падения давления расход потока уменьшается, и максимальная скорость воздуха, выходящего из устройства, таким образом, снижается, что приводит к уменьшению осаждения тонкодисперсных частиц во рту пациента. Однако для некоторых пациентов ингалятор с высоким сопротивлением может сделать применение ингаляционного устройства неудобным. Параллельное размещение двух отдельных воздушных каналов в трубках Вентури с высоким сопротивлением создает общее сопротивление, которое значительно ниже, чем получаемое для каждого из воздушных каналов в отдельности, что приводит к устройству, которое легче использовать во всем диапазоне ожидаемых падений давления и, таким образом, является совместимым с требованиями большинства пациентов к ингаляции, такими как между около 0,5 и 6 кПа или между около 1 и 5 кПа, или между около 1,5 и 4,5 кПа.
В вариантах осуществления изобретения исполнительный механизм предусмотрен для обеспечения точного линейного перемещения прокалывающего или продавливающего элемента для прокалывания фольгового блистера в ответ на относительно грубое линейное перемещение исполнительного элемента, такого как кнопка или рычаг. Исполнительный механизм обеспечивает точность, требуемую для прокалывания, независимо от характера движения исполнительного элемента. Этот механизм также уменьшает необходимость в чрезмерно точном совмещении исполнительного механизма и исполнительного элемента, что упрощает процесс сборки устройства. Эта конфигурация дополнительно имеет практическую значимость, поскольку обеспечивает возможность исполнительному механизму находится в одном узле, например, в блоке длительного пользования, а прокалывающему механизму находиться в другом узле, например, в кассете. Механизм предпочтительно выполнен с самовозвратом, так чтобы он был всегда готов для следующего приведения в действие.
В вариантах осуществления изобретения счетчик доз снабжен цифровым устройством индикации для оповещения пациента об оставшихся дозах. В некоторых вариантах осуществления счетчик доз содержит концентрические кольца, имеющие разнесенные в пространстве цифры, которые видны через окошко в кассете. Различные цветовые схемы могут быть использованы для обеспечения дополнительной информации для пациента, такие как цветовое кодирование с использованием красных индикаторов от девяти до нуля для акцентирования внимания на ограниченном количестве оставшихся доз и напоминания пациенту о необходимости пополнения. Механическая блокировка включается после достижения счетчиком доз нуля, тем самым предотвращая дальнейшее использование пустой кассеты.
tm
tm
Устройство хорошо подходит для ингаляционных лекарственных форм, которые используют разработанные Novartis PulmoSphereчастицы, а также смеси лактозы и другие ингаляционные лекарственные формы. Хотя некоторые варианты осуществления оптимизированы для лекарственных форм с разработанными PulmoSphereчастицами, предполагается, что эффективность и возможность доставки будут улучшены вне зависимости от используемых в устройстве ингаляционных лекарственных форм. Примеры лекарственных форм с разработанными частицами можно найти в патентах США №№ 6565885, 7871598, 8349294 и 8168223.
В некоторых аспектах изобретение содержит многодозовое ингаляционное устройство для порошков, содержащее: корпус, содержащий внутреннюю полость; и кассету, которая вставлена съемным образом во внутреннюю полость корпуса, причем кассета содержит мундштук, через который порошкообразное лекарственное средство в виде аэрозоля может быть доставлено пользователю; при этом кассета вмещает: ленту контейнеров, причем каждый контейнер выполнен с возможностью хранения дозы порошкообразного лекарственного средства; механизм прокалывания и механизм образования аэрозоля, при этом корпус содержит механизм предпусковой подготовки и активируемый дыхательным усилием механизм, который сообщается с лентой контейнеров в кассете для избирательного продвижения ленты контейнеров, и корпус дополнительно содержит исполнительный механизм, который сообщается с механизмом прокалывания в кассете для обеспечения избирательного создания механизмом прокалывания одного или более отверстий в контейнере.
В некоторых аспектах изобретение содержит многодозовое ингаляционное устройство для порошков, содержащее: корпус, содержащий внутреннюю полость; и кассету, которая вставлена съемным образом во внутреннюю полость корпуса, причем кассета содержит мундштук, через который порошкообразное лекарственное средство в виде аэрозоля может быть доставлено пользователю; при этом кассета вмещает: ленту контейнеров, причем каждый контейнер выполнен с возможностью хранения дозы порошкообразного лекарственного средства; механизм подсчета доз, механизм автоматического раскрытия контейнера и механизм образования аэрозоля; и при этом корпус содержит крышку, которая может быть перемещена из закрытого положения, в котором она покрывает мундштук на кассете, в открытое положение, в котором она обнажает мундштук, причем перемещение крышки в открытое положение накапливает энергию в пружине, которая затем защелкивается в смещенном положении; и при этом механизм автоматического раскрытия контейнера содержит активируемый дыхательным усилием механизм, который расположен, по меньшей мере частично, в корпусе и отщелкивает смещенную пружину для обеспечения прокалывания контейнера.
В некоторых аспектах изобретение содержит многодозовое ингаляционное устройство для порошков, содержащее: корпус, содержащий внутреннюю полость; и кассету, которая вставлена съемным образом во внутреннюю полость корпуса, причем кассета содержит мундштук, через который порошкообразное лекарственное средство в виде аэрозоля может быть доставлено пользователю; при этом кассета вмещает: ленту контейнеров, причем каждый контейнер выполнен с возможностью хранения дозы порошкообразного лекарственного средства; механизм прокалывания контейнера и механизм образования аэрозоля; при этом механизм образования аэрозоля содержит двойную трубку Вентури, причем трубка Вентури расположена параллельно относительно направления воздушного потока.
В некоторых аспектах изобретение содержит многодозовое ингаляционное устройство для порошков, содержащее: корпус, содержащий внутреннюю полость; и кассету, которая вставлена съемным образом во внутреннюю полость корпуса, причем кассета содержит мундштук, через который порошкообразное лекарственное средство в виде аэрозоля может быть доставлено пользователю; при этом кассета вмещает: ленту контейнеров, причем каждый контейнер выполнен с возможностью хранения дозы порошкообразного лекарственного средства; механизм прокалывания и механизм образования аэрозоля; при этом корпус сообщается с кассетой для обеспечения приведения в действие механизма прокалывания и/или обеспечения продвижения ленты контейнеров, причем корпус дополнительно содержит электронную схему, которая осуществляет мониторинг этого состояния механизмов в корпусе ингалятора и обеспечивает свечение или активирует индикаторы обратной связи в ответ на изменения состояния механизма.
В некоторых аспектах настоящее изобретение содержит многодозовое ингаляционное устройство для порошков, содержащее: корпус, содержащий внутреннюю полость, механизм предпусковой подготовки, исполнительный механизм для прокалывания блистера и приводной механизм для пошагового перемещения; и кассету, которая вставлена съемным образом во внутреннюю полость корпуса, причем кассета содержит мундштук, через который порошкообразное лекарственное средство в виде аэрозоля может быть доставлено пользователю; при этом кассета содержит ленту контейнеров, причем каждый контейнер выполнен с возможностью хранения дозы порошкообразного лекарственного средства, причем кассета дополнительно содержит механизм прокалывания контейнера и механизм образования аэрозоля; при этом корпус сообщается с кассетой для обеспечения приведения в действие механизма прокалывания и обеспечения продвижения ленты контейнеров; при этом корпус дополнительно содержит электронную схему, которая осуществляет мониторинг состояния механизмов в корпусе ингалятора и обеспечивает свечение индикаторов обратной связи в ответ на изменения состояния механизма.
В некоторых аспектах настоящее изобретение содержит многодозовое ингаляционное устройство для порошков, содержащее: корпус, содержащий внутреннюю полость, механизм пошагового перемещения контейнера, механизм предпусковой подготовки, механизм защелкивания и отщелкивания, приводной механизм прокалывания контейнера; и кассету, которая вставлена съемным образом во внутреннюю полость корпуса, причем кассета содержит мундштук, через который порошкообразное лекарственное средство в виде аэрозоля может быть доставлено пользователю, механизм прокалывания контейнера, счетчик доз, механизм блокировки доз и механизм образования аэрозоля; при этом кассета содержит ленту контейнеров, причем каждый контейнер выполнен с возможностью хранения дозы порошкообразного лекарственного средства; при этом корпус сообщается с кассетой для обеспечения приведения в действие механизма прокалывания и/или обеспечения продвижения ленты контейнеров; при этом механизм блокировки кассеты предотвращает дальнейшее использование кассеты при одном или более заданных условиях.
В некоторых аспектах настоящее изобретение содержит способ доставки посредством введения в легкие лекарственного средства в виде порошка, при этом способ содержит этапы, на которых: обеспечивают многодозовый блистерный ингалятор, состоящий из первого блока, содержащего корпус, содержащий открываемую крышку, механически соединенную со средством накопления механической энергии, электронное средство обнаружения ингаляции и активируемый дыхательным усилием механизм для задействования накопленной энергии; и второго блока, содержащего мундштук, механизм подсчета доз, механизм образования аэрозоля, содержащий механизм прокалывания, канал для аэрозоля и механизм перемещения блистерной ленты и блистерную ленту, содержащую от 20 до 65 доз; и открывают крышку, выполняют ингаляцию лекарственного средства и закрывают крышку.
Термины
«Лекарственное средство» представляет собой лекарственное средство, используемое для постановки диагноза, устранения, лечения или предотвращения заболевания, а также упоминается как фармацевтическое лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарство, средство для лечения и т.д.
Термин «дыхательный тракт» включает в себя верхние дыхательные пути и нижние дыхательные пути. Верхние дыхательные пути или верхний дыхательный тракт включает в себя носовые проходы, околоносовые пазухи, глотку и участок гортани выше голосовых связок. Нижние дыхательные пути или нижний дыхательный тракт включает в себя участок гортани ниже голосовых связок, трахею, бронхи и бронхиолы. Легкие могут быть включены в нижний дыхательный тракт или как отдельный объект и включают в себя дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы.
Термин «пассивный DPI» относится к ингалятору порошков, которые использует дыхательное усилие пациента для деагломерации и распыления нерасфасованного порошка в виде аэрозоля. В отличие от этого, активный DPI использует некоторый механизм в устройстве в качестве, по меньшей мере, части устройства образования аэрозоля.
Термины относительного положения, используемые в данном документе, такие как «сверху-вниз», «снизу-вверх», «вертикальный» и т.д., должны интерпретироваться со ссылкой на устройство, ориентированное пользователем во время ингаляции, если из контекста в явном виде не следует иное. Аналогичным образом, направления, такие как «по часовой стрелке» или «против часовой стрелки», должны интерпретироваться в контексте фигуры, к которой они относятся.
Краткое описание чертежей
Данные признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут лучше поняты с учетом нижеследующего описания, приложенной формулы изобретения и сопроводительных чертежей, которые иллюстрируют примеры признаков изобретения. Однако должно быть понятно, что каждый из признаков может быть использован в изобретении в общем, не только применительно к определенным чертежам, и изобретение включает в себя любое сочетание этих признаков, при этом:
Фиг. 1а-1f представляют собой различные виды в перспективе примера варианта осуществления ингаляционного устройства по настоящему изобретению в виде: собранного ингалятора, корпуса или блока длительного пользования и кассеты.
Фиг. 2 представляет собой пример иллюстрации компонентов, содержащих систему автоматического раскрытия блистера согласно варианту осуществления ингаляционного устройства по настоящему изобретению.
Фиг. 3 представляет собой схематичный вид в плане части сменной кассеты по настоящему изобретению, показывающий конфигурацию блистерных дорожек согласно варианту осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 4 представляет собой частичный развернутый вид варианта осуществления настоящего изобретения, показывающий детали механизма образования аэрозоля и системы автоматического раскрытия блистера.
Фиг. 5а-5с содержат соответственно вид с местным разрезом, вид в перспективе и вид снизу варианта осуществления механизма образования аэрозоля по настоящему изобретению.
Фиг. 6 представляет собой иллюстрацию, показывающую результаты анализа вычислительной гидродинамики (CFD) для варианта осуществления изобретения с указанием скоростей воздушного потока в метрах на секунду (м/с).
Фиг. 7 представляет собой график, показывающий результаты отслеживания частиц, сравнивающие результирующие скорости частиц в вариантах осуществления настоящего изобретения с теми, которые получены с использованием традиционной трубки Вентури.
Фиг. 8 представляет собой чертеж, показывающий элементы системы предпусковой подготовки, содержащей часть системы автоматического раскрытия блистера согласно варианту осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 9а-9d показывают элементы активируемого дыхательным усилием пускового механизма, содержащего часть системы автоматического раскрытия блистера, согласно варианту осуществления настоящего изобретения. Активируемый дыхательным усилием пусковой механизм иногда упоминается как активируемый дыхательным усилием механизм или BAM.
Фиг. 10а-10с иллюстрируют компоненты на различных стадиях функционирования системы подсчета доз согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 11 представляет собой пример принципиальной электрической схемы электроники устройства.
Фиг. 12 представляет собой пример диаграммы состояний программного обеспечения, иллюстрирующей возможные пользовательские сообщения.
Фиг. 13 представляет собой график состояний устройства, показывающий элементы устройства в конкретные моменты времени в течение рабочего цикла.
Фиг. 14 представляет собой график выпущенных доз в зависимости от числа блистеров для трех разных падений давления при вдохе, используя устройство согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 15 представляет собой блок-схему, показывающую взаимосвязи и расположение конкретных систем и подсистем ингалятора.
Осуществление изобретения
Нижеследующее описание составлено с целью иллюстрации общих принципов настоящего изобретения и не подразумевается ограниченным изобретательскими идеями, изложенными в данном документе.
Кроме того, определенные признаки, описанные в данном документе, могут быть использованы в сочетании с другими описанными признаками в каждом из различных возможных сочетаний и перестановок.
До тех пора пока в данном документе прямо не указано иное, все термины должны использоваться в их широчайшей возможной интерпретации, включающей в себя значения, подразумеваемые из описания, а также значения, очевидные специалистам в данной области техники и/или приведенные в словарях, научных трудах и т.д.
Необходимо также отметить, что используемые в описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя формы множественного числа, пока не указано иное.
В вариантах осуществления изобретения механические системы можно рассматривать как отдельные, но взаимосвязанные подсистемы. Таким образом, в одном варианте осуществления подсистема содержит механизм предпусковой подготовки, который является механизмом, который изначально приводит в действие механический компонент накопления энергии, такой как пружина. В вариантах осуществления изобретения энергия накапливается в пружине, когда пользователь открывает крышку или колпачок, покрывающий конец интерфейса пациента или участок мундштука ингаляционного устройства. В вариантах осуществления изобретения система предпусковой подготовки содержит крышку, ряд зубчатых колес для предпусковой подготовки, поворотную рейку, направляющие дорожки и основную пружину.
В другой системе в варианте осуществления изобретения предусмотрен активируемый дыхательным усилием пусковой механизм, который является механизмом, выполненным с возможностью сохранять механическую энергию, поставляемую пружиной, и высвобождать механическую энергию при выполнении ингаляции пациентом. Система содержит элементы вращающейся рейки, поворотной качающейся кулисы и воздушной заслонки, и воздухозаборник.
В другой системе в вариантах осуществления изобретения предусмотрен механизм продавливания или прокалывания блистера, который является механизмом, использующим накопленную энергию (например, из пружины) для прокалывания блистера и, тем самым, высвобождения содержимого для выполнения ингаляции пациентом. Эта система прокалывания блистера содержит элементы основной пружины, зубчатой рейки, приводного рычага, подузла мундштука, специально выполненного кулачка, прокалывающего рычага и механизма образования аэрозоля.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения имеется механизм автоматического раскрытия блистера, который сконструирован и выполнен с возможностью автоматического раскрытия блистера, когда пациент выполняет ингаляцию. Этот механизм автоматического раскрытия блистера в некоторых вариантах осуществления содержит совокупность из системы предпусковой подготовки, активируемого дыхательным усилием пускового механизма и механизма прокалывания блистера.
Следует отметить, что системы и подсистемы, описанные выше и далее, описаны по существу для удобства и улучшения понимания элементов и признаков изобретения, но не предназначены быть ограничивающими; при этом предполагается, что различные сочетания и перестановки этих систем, подсистем и отдельных элементов попадают в объем настоящего изобретения.
МОДУЛЬНАЯ КОНСТРУКЦИЯ
Ингалятор представляет собой многодозовый ингалятор сухих порошков, состоящий из двух основных узлов: корпуса ингалятора (иногда упоминаемого как «блок или элемент длительного пользования») и сменной кассеты (иногда упоминаемой как «кассета» или «сменный блок или элемент»). В вариантах осуществления изобретения кассета хранит вплоть до 31 дозы средства для лечения, содержащегося в фольгированной с двух сторон блистерной ленте, соответствующей одному месяцу пользования для выполнения терапии один раз в день. Когда все дозы в ленте были использованы, кассета может быть изъята из корпуса ингалятора и заменена. Блистеры, предназначенные для использования с настоящим изобретением, содержат конфигурацию фольговых кювет на фольговой ленте, однако изобретение не ограничено этим. Примеры блистеров и блистерных лент хорошо известны в данной области техники и раскрыты в общем в публикации одновременно рассматриваемой заявки на патент США № US 2015-0090262, поданной 25 сентября 2014 года, правопреемником которой является правопреемник настоящего изобретения.
В вариантах осуществления настоящего изобретения корпус ингалятора имеет срок службы по меньшей мере один год.
Фиг. 1а-1f показывают ингаляционное устройства по настоящему изобретению, указанное общим ссылочным обозначением 10. Ингалятор 10 содержит корпус 20 ингалятора и кассету 30. Средство для лечения в ингаляционном устройстве хранится в блистерной ленте 40, содержащей ряд из отдельно герметичных доз внутри блистерных кювет 42 (или просто «блистеров») (показанных на Фиг. 3). Последовательность дозировки сначала требует продавливания маленьких дырок в фольге блистера для обеспечения доступа к порошку. В вариантах осуществления изобретения дырки могут быть от 0,5 до 2 мм в диаметре, например, 1 мм в диаметре. Энергия от выполнения ингаляции пациентом достаточна для высасывания порошка из блистерной кюветы 42. В конце дозы блистерная лента 40 продвигается к следующей блистерной кювете 42 для подготовки к следующей дозе.
Кассета 30 содержит все элементы, необходимые для доставки лекарственных средств. В вариантах осуществления настоящего изобретения кассета 30 может не содержать механизмы, необходимые для приведения в действие этих элементов во время последовательности дозировки; такие механизмы могут быть частично расположены в корпусе 20 и частично в кассете 30. Как показано на Фиг. 2, кассета 30 содержит механизм 50 образования аэрозоля, имеющий множество прокалывающих элементов 52 и кулачок 54 для точного управления движением прокалывающих элементов и, тем самым, выполнения этого движения для прокалывания фольги блистера около верхней его поверхности для выпуска из него и распыления в виде аэрозоля порошкообразного содержимого. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены три прокалывающих элемента 52 для формирования трех дырок в фольге блистера. Кулачок 54 не двигается, пока он не будет приведен в действие приводным рычагом или плечом 56 которое находится в корпусе 20 (следует отметить, что на Фиг. 2 приводной рычаг 56 показан в соединении с кассетой 30, но он фактически расположен, как показано на других фигурах, на корпусе 20). Аналогично этому, блистерная лента 40 направляется рядом дорожек 44 и входит в зацепление с приводным или делительным колесом 46 внутри кассеты. Однако делительное колесо не двигает блистерную ленту, пока механизмы в корпусе 10 не приведут в действие это колесо в подходящий момент времени. Таким образом, есть два основных механических взаимодействия между корпусом и кассетой: приведение в действие прокалывающего кулачка и приведение в действие механизма продвижения блистера.
В вариантах осуществления настоящего изобретения имеются другие возможные конструкции, которые могли бы быть использованы для обеспечения формирования корпусом 20 механических входных воздействий на кассету 30. Например, механизм, который приводит в действие прокалывающий кулачок в кассете, мог бы представлять собой нажатие кнопки на корпусе 20 ингалятора или более проработанную активируемую дыхательным усилием защелку, которая высвобождает накопленную энергию пружины для приведения в действие кулачка, или даже электронно-управляемое исполнительное устройство, такое как соленоид. Все эти механизмы представляют собой разные способы выполнения одной и той же функции, т.е. перемещения элемента на заданное расстояние для приведения в действие прокалывающего кулачка в кассете. Следовательно, в аспектах изобретения эти механизмы представляются аналогичными для кассеты и поэтому взаимозаменяемы в представлении пользовательского взаимодействия и доставки дозы.
Вдобавок к механизмам, которые взаимодействуют с кассетой, имеется ряд способов, в которых корпус ингалятора мог бы предоставлять обратную связь о корректном функционировании пациенту. В вариантах осуществления настоящего изобретения механизмы обратной связи осуществляют мониторинг состояния механизмов в корпусе ингалятора и/или могут передавать информацию пользователю, но не оказывают влияния на режим работы этих механизмов. Следовательно, выбор того, какой механизм обратной связи реализовать, не оказывает воздействия на доставку аэрозоля из устройства.
Множество индикаторов обратной связи могло бы быть интегрировано в корпус ингалятора. В вариантах осуществления изобретения механический указатель прямо выше счетчика доз изменяет цвет (например, с белого на зеленый) для указания, что устройство функционировало правильно, т.е. пациент надлежащим образом манипулировал устройством для приема дозы. Эти индикаторы обратной связи могли бы содержать простую тактильную или звуковую обратную связь или механический указатель, который изменяет положение, или могли бы быть дополнены наличием электроники для осуществления мониторинга функционирования устройства и обеспечения свечения лампы или ряда ламп. В вариантах осуществления изобретения механический указатель может быть воспринимаемым пользователем сигнальным элементом, таким как окрашенный участок видимого зубчатого колеса, который информирует пользователя о вращении зубчатого колеса после ингаляции. Вновь, поскольку эти индикаторы не изменяют механические входные воздействия от корпуса ингалятора на кассету, доставка дозы не нарушается.
Как отмечено выше, в вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство содержит модули. Один модуль содержит кассету, которая содержит все элементы, необходимые для управления доставкой аэрозоля из устройства. Другой модуль содержит корпус ингалятора, и он обеспечивает пользовательский интерфейс для устройства и обладает механизмами для приведения в действие механизмов прокалывания и продвижения блистера в кассете. Еще один модуль представляет собой электронную схему, которая осуществляет мониторинг состояния механизмов в корпусе ингалятора и обеспечивает свечение индикаторов обратной связи в ответ на изменения состояния механизма. Поскольку границы раздела между модулями сохраняются по существу постоянными, изменения внутри каждого отдельного модуля функционально эквивалентны для системы и пациента или пользователя устройства.
В вариантах осуществления изобретения преимущество этой модульной конструкции состоит в том, что доставка аэрозоля определяется элементами исключительно внутри одного из этих модулей, и не подвержена воздействию изменений в других модулях. Аналогичным образом, изменения в деталях каждого модуля функционально эквивалентны при условии, что они не изменяют границы раздела со смежными модулями. Это обеспечивает потенциальные преимущества при регистрации лекарственных препаратов, потому что добавление новых модулей корпуса ингалятора или новых признаков к существующим модулям вполне возможно не потребует дополнительных клинических исследований для подтверждения того, что доставка лекарственных средств не нарушается. Таким образом, в вариантах осуществления изобретения предусмотрен ингалятор и по меньшей мере одна кассета, содержащая лекарственные средства, совместно с инструкциями по использованию (такими как листок-вкладыш в упаковку), которые предписывают пользователю вставить кассету в ингаляционное устройство и манипулировать устройством, открывая крышку, выполняя ингаляцию и закрывая крышку.
МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ АЭРОЗОЛЯ
На Фиг. 4 показан механизм 50 образования аэрозоля, который функционирует для высасывания (или извлечения) порошка из блистера 42, а также деагломерации порошка, содержащегося в нем, и дальнейшего образования текучей среды и аэрозоля из порошка для доставки пациенту. Механизм 50 образования аэрозоля является в некоторых вариантах осуществления единым литым компонентом, который обеспечивает как средство для прокалывания фольгового покровного материала блистерной ленты, так и структурные элементы или признаки направления воздушного потока для извлечения и деагломерации порошка из каждого блистера. Прокалывание фольгового слоистого материала происходит за счет перемещения механизма образования аэрозоля вертикально (в некоторых вариантах осуществления приблизительно на два мм) и затем возврата его назад в его первое или исходное (начальное) положение. При перемещении механизма образования аэрозоля три острых выступа, содержащих прокалывающие элементы 52 на нижней стороне механизма 50 образования аэрозоля, создают три соответствующих отверстия в покровном материале блистера 42. В некоторых вариантах осуществления прокалывающие элементы 52 имеют ромбовидную форму, однако предполагается, что множество форм попадает в объем настоящего изобретения.
Механизм 60 прокалывания и возврата используется для приведения в действие и управления перемещением механизма 50 образования аэрозоля. Этот механизм состоит из кулачка 54 с тремя выступами, который прикреплен к валу 62 на кулачковом рычаге 64. Кулачковый рычаг 64 прикреплен с возможностью движения к питающей пластине 65, так чтобы он мог перемещаться вертикально. Механизм 50 образования аэрозоля, в свою очередь, механически соединен с кулачковым рычагом 64. Кулачок, кулачковый рычаг и механизм 50 образования аэрозоля вместе со смещающей пружиной 68 образуют узел 66 прокалывания блистера. Механизм 60 прокалывания и возврата содержит все элементы узла 66 прокалывания блистера, а также пружину 68 и питающую пластину 65. Пружина 68 смещает узел 66 снизу-вверх (в направлении мундштука 70) и является ограниченной в своем движении снизу-вверх уступом (не показан) внутри мундштука 70, который воздействует на верхнюю поверхность механизма 50 образования аэрозоля.
Кулачковый рычаг 64 и механизм 50 образования аэрозоля механически соединены таким образом, что они двигаются вверх и вниз (вертикально) в унисон. Кулачок 54 удерживается на валу 62 кулачкового рычага 64 и может свободно вращаться вокруг этого вала. Пружина 68 смещает узел 66 прокалывания блистера снизу-вверх к мундштуку 70. Неподвижная плоская поверхность 72 на мундштуке обеспечивает опорную поверхность для кулачка 54. По мере вращения кулачка он перемещается к плоской поверхности на мундштуке 70 и оттягивает рычаг 64 сверху-вниз на требуемое расстояние, такое как от одного до трех мм.
Форма кулачка 54 определяет перемещение механизма 50 образования аэрозоля, и перемещение механизма 50 образования аэрозоля выбирается для обеспечения гарантии полноценного и соответствующего прокалывания контейнера. В вариантах осуществления изобретения кулачок 54 имеет три идентичных выступа, которые расположены в вершинах равностороннего треугольника. Обычно механизм 50 образования аэрозоля смещается снизу-вверх к мундштуку 70 посредством пружины 68. В этом положении два из выступов кулачка 54 опираются на опорную поверхность 72 мундштука. По мере вращения кулачка 54 один из выступов кулачка скользит по опорной поверхности 72, и литой рычаг 62 оттягивается сверху-вниз. Максимальное перемещение узла 66 сверху-вниз происходит, когда выступ кулачка 54 находится непосредственно выше вала 62 на кулачковом рычаге 64 - метастабильное состояние, известное как «мертвая точка». При вращении кулачка 54 возле мертвой точки пружина 68 приводит узел в движение снизу-вверх до тех пор, пока он не сможет достичь стабильного состояния, которое случается, когда два из выступов кулачка приходит в соприкосновение с опорной поверхностью 72 на мундштуке 70. Таким образом, полный цикл прокалывания и возврата происходит, когда кулачок вращается на 120 градусов.
В ингаляционном устройстве 10 (как показано на Фиг. 2 и 8) компоненты механизма 75 автоматического раскрытия блистера перемещают приводной рычаг 56 на заранее выбранное расстояние (например, от девяти до пятнадцати мм, такое как от десяти до тринадцати мм) в ответ на выполнение ингаляции пациентом посредством устройства. Отклонения в результирующем движении для прокалывания в основном определяются кулачком 54, а не приводным устройством, что делает движение более легким в управлении. Таким образом, в вариантах осуществления изобретения приводной рычаг 56 представляет собой единственную подсистему, которая является обособленной и отделенной от подсистемы, содержащей прокалывающие элементы. Следовательно, положение приводного рычага может изменяться незначительно относительно прокалывающего кулачка вследствие технологических отклонений или небольших нестыковок двух подсистем. Перемещение приводного рычага 56 длиннее, чем требуется для обеспечения гарантии приведения прокалывающего кулачка в движение на корректную величину хода или смещения, даже если две подсистемы неидеально состыкованы. Механизм прокалывания требует более точного перемещения для создания надлежащих отверстий в блистере. Это точное перемещение определяется в основном кулачком 54, который находится в той же подсистеме, что и прокалывающий элемент 52. Отклонения между кулачком и прокалывающим элементом можно регулировать с большей степенью точности. Кулачок 54 может иметь три по существу идентичных или похожих приводных стоек 80, расположенных аналогично выступам кулачка в вершинах равностороннего треугольника, но повернутых относительно треугольника для кулачка. Когда приводной рычаг 58 перемещается сверху-вниз, ведущая поверхность 78 на приводном рычаге 56 приходит в соприкосновение с одной из приводных стоек 80 и толкает ее сверху-вниз (см. Фиг. 2). Направленная вниз сила, приложенная к приводной стойке, обеспечивает вращение кулачка. Как только кулачок 54 достигнет мертвой точки, смещающая пружина 68 завершит вращение кулачка через 120 градусов, используемых в некоторых вариантах осуществления для полного цикла прокалывания и возврата.
Поскольку полный цикл механизма 60 прокалывания и возврата предусматривает действия прокалывания и возврата для механизма 50 образования аэрозоля, механическое действие кулачка 54 с тремя выступами заканчивается в том же состоянии, в котором оно начиналось. Возврат исполнительного рычага 56 в исходное состояние может управляться возвратной пружиной (не показана), и возврат в исходное состояние может быть мгновенным или может быть задержан, пока не возникнет некоторое другое событие (например, закрытие крышки). Эта задержка может использоваться для обеспечения гарантии завершения цикла дозировки (включая возврат механизма в исходное состояние) перед инициированием следующей дозы. Ведущая поверхность 78 на приводном рычаге 56 выполнена с возможностью приближаться вплотную к приводной стойке 80 на кулачке 54, что обеспечивает вращение кулачка слегка в обратном направлении, но недостаточном для обеспечения соприкосновения прокалывающих элементов механизма образования аэрозоля с блистером. Таким образом, возврат механизма в исходное состояние является по существу автоматическим.
Преимуществом конструкции является возможность ее задействования как вручную, так автоматически. Эта универсальность задействования также позволяет механизму быть без труда разделенным на части у границы раздела между приводным рычагом 56 и кулачком 54 либо в виде вспомогательного узла, либо для обеспечения системы на основе кассеты с множеством блистеров 42 и механизмом 60 прокалывания и возврата на кассете 30, при этом приводной рычаг 56 находится в блоке 20 длительного пользования.
Хотя показанный кулачок 54 имеет три выступа для образования равностороннего треугольника, такая же концепция могла бы иметь два, четыре или более выступов. Ход кулачка определяется разностью в радиусах вписанной и описанной окружностей в отношении многоугольника, задаваемого выступами кулачка (в случае системы из двух выступов, эта была бы разность между половиной толщины кулачка и половиной его длины). По мере увеличения числа выступов общий размер кулачка становится больше для любого заданного хода кулачка. Хотя кулачок с двумя выступами является теоретически наименьшим, эта геометрическая форма может быть менее подходящей для вращательного движения с минимальной силой. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления предпочтителен кулачок 54 с тремя выступами.
В результате проектирования конфигурации механизма 60 прокалывания и возврата точное линейное перемещение кулачка преимущественно получается из обособленного грубого перемещения приводного устройства с целью прокалывания фольгового блистера. Отклонения регулируются кулачком 54, так что приводное устройство может находиться в отдельном узле, не оказывая негативного воздействия на точность движения для прокалывания. Это обеспечивает преимущество в том, что достигается надежное и точное прокалывание фольгового блистера. Во многих вариантах осуществления механизм прокалывания совместим с механизмом 75 автоматического раскрытия блистера, например, инициирующим посредством дыхательного усилия доступ к дозе (и/или с его поднабором). Характер канала для аэрозоля (показанного на Фиг. 5) такой, что отверстия в блистере, выполненные прокалывающими элементами 52, являются свободными, поскольку, как только механизм 60 прокалывает блистер, он затем возвращается за пределы блистера. Это означает, что канал для аэрозоля свободен, но это также означает, что отклонения между прокалывающими элементами 52 и их движением при проникновении в блистер и положением получающихся проделанных отверстий сверху блистера в течение доставки дозы должны точно регулироваться для обеспечения гарантии оптимального образования аэрозоля и доставки порошкообразного содержимого блистера.
Дополнительный аспект настоящего изобретения содержит механизм 50 образования аэрозоля, также иногда упоминаемый как механизм деагломерации для ингалятора 10. Механизм 50 образования аэрозоля использует объединение геометрий двух трубок Вентури параллельно для создания увеличенных скоростей воздуха в зоне горловины механизма 50 образования аэрозоля (по сравнению с механизмом с одной трубкой Вентури). Это улучшает характеристики ингалятора за счет воздействия на агломераты частиц бóльшими сдвиговыми силами, обеспечивающими деагломерацию. Кроме того, максимальная скорость, при которой тонкодисперсные частицы выходят из ингалятора, уменьшается по сравнению с механизмом с одной трубкой Вентури, имеющим такую же общую длину. Это улучшает характеристики ингалятора за счет снижения тенденции осаждения тонкодисперсных частиц в гортани и на языке пациента и увеличения части дозы, которая проникает вглубь в легкое.
Вариант осуществления конфигурации 100 с двойной трубкой Вентури показан схематически на Фиг. 5а-5b. Конфигурация с двойной трубкой Вентури содержит первую трубку 102 Вентури и вторую трубку 104 Вентури. Каждая из трубок Вентури имеет суживающуюся часть 106 и расширяющуюся часть 108. Каждая суживающаяся часть 106 имеет минимальное отверстие, максимальное отверстие и осевую длину L1, в то время как каждая расширяющаяся часть имеет минимальное отверстие, максимальное отверстие и осевую длину L2. Суживающиеся и расширяющиеся части 106 и 108 расположены так, что минимальные отверстия каждой суживающейся и расширяющейся части примыкают для образования горловины 110. Каждая расширяющаяся и сужающаяся часть в целом имеет коническую форму. Максимальные отверстия каждой из сужающихся частей 106 совместно задают впускное отверстие 112 для воздуха, а максимальное отверстие каждой расширяющейся части задает выпускное отверстие 114 для воздуха. Первая и вторая трубки 102 и 104 Вентури расположены таким образом, что между первой и второй трубками Вентури имеется центральная ось А. каждая из сужающейся и расширяющейся частей и горловина задают воздушный канал, через который ингаляционный порошок, содержащий частицы 118, которые могут быть отдельными частицами или в некоторых вариантах осуществления агломератами тонкодисперсных частиц или наночастиц, выходит из впускного отверстия для воздуха и распыляется через выходное отверстие для воздуха.
В одной версии каждый воздушный канал конфигурации 100 с двойной трубкой Вентури постепенно уменьшается в объеме от впускного отверстия для воздуха в направлении горловины, и каждый воздушный канал постепенно увеличивается в объеме от горловины в направлении выпускного отверстия для воздуха. Каждый воздушный канал по выбору выполнен параллельным один другому вдоль центральной оси. Каждая трубка Вентури может быть в целом функционально круглой в поперечном сечении. Кроме того, каждый из воздушных каналов в горловине по выбору выполнен идентичным в поперечном сечении.
В другой версии сужающиеся части конфигурации с двойной трубкой Вентури объединены в центральную сужающуюся часть. Центральная сужающаяся часть выполнена в целом круглой в поперечном сечении. В другой версии воздушный канал в каждой сужающейся части мог бы переходить в центральный воздушный канал.
Механизм 50 образования аэрозоля дополнительно включает в себя продавливающие контейнер элементы 52. В вариантах осуществления изобретения имеется первый и второй продавливающие контейнер элементы 52, функционально соединенные с сужающейся частью и параллельные центральной оси А, но смещенные от нее. Третий продавливающий контейнер элемент выполнен с возможностью расположения около центральной оси А. Каждый продавливающий контейнер элемент 52 содержит режущий или прокалывающий элемент.
В одной версии каждый воздушный канал механизма 50 образования аэрозоля постепенно уменьшается в объеме от впускного отверстия для воздуха в направлении горловины, и каждый воздушный канал постепенно увеличивается в объеме от горловины в направлении выпускного отверстия для воздуха. Каждый воздушный канал выполнен с возможностью быть в целом параллельным другому вдоль центральной оси. Каждая трубка Вентури может быть в целом функционально круглой в поперечном сечении. Сужающиеся части трубок Вентури расположены ближе к блистеру или контейнеру 42, в то время как расширяющиеся части трубок Вентури расположены ближе к мундштуку 70.
Следует понимать, что может быть выполнено более двух трубок Вентури для реализации той же самой функции, как и в конфигурации 100 с двумя трубками Вентури. Кроме того, применительно к ингалятору 10 или в общем возможны устройство для распыления ингаляционных частиц, другие конфигурации механизма 50 образования аэрозоля, в том числе с одной трубкой Вентури или объединением множества трубок Вентури, например, трех трубок Вентури.
Один схематический вид в перспективе механизма 50 образования аэрозоля показан на Фиг. 5b. Хотя могут быть реализованы различные общие длины механизма 50 образования аэрозоля, сужающихся частей 106 и расширяющихся частей 108, в одном варианте осуществления механизм 50 образования аэрозоля не длиннее, чем около двадцати пяти (25) мм вдоль центральной оси А, если измерять от нижней точки впускного отверстия 112 для воздуха до верхней точки выпускного отверстия 114 для воздуха. В некоторых вариантах осуществления общие размеры механизма 50 образования аэрозоля не больше, чем около двадцати пяти мм в длину, не больше, чем около двадцати мм в ширину, и не больше, чем около двенадцати мм в глубину. Эти размеры предпочтительны в том, что относительно короткая общая длина механизма образования аэрозоля приводит к относительно короткому пути воздушного потока, что способствует компактности всего ингаляционного устройства 10, при этом сохраняя хорошие свойства деагломерации порошка и/или образования текучей среды и/или образования аэрозоля. Короткий путь воздушного потока также способствует минимизации нежелательного осаждения порошка внутри устройства. Более того, преимущество состоит в том, что за счет использования множества трубок Вентури прикладываются подходящие силы образования текучей среды и деагломерации для оптимизации ингаляционной доставки частиц в целевые места внутри легкого.
Фиг. 5с представляет собой схематический вид снизу механизма 50 образования аэрозоля. Будучи не ограниченной конкретными размерами, ширина впускного отверстия 112 для воздуха в одном варианте осуществления находится в диапазоне между двенадцатью и семнадцатью мм. Аналогичным образом, диаметр каждой горловины 110 может быть около одного-двух мм. Воздушные каналы в горловине 110 могут быть идентичными или по выбору разными в размере и/или по форме.
Анализ CFD для механизма 50 образования аэрозоля показал, что скорость воздуха в каждом воздушном канале в сужающейся части стремительно ускоряется от впускного отверстия до горловины. После того, как высокая скорость воздуха, такая как около 80-120 м/с, создана в каждой горловине воздушного канала, скорость воздуха в каждом воздушном канале впоследствии снижается до около 10-30 м/с от горловины до выпускного отверстия за счет расширяющихся частей изобретения.
Отслеживание частиц при CFD (включая разности скоростей частиц и воздуха) в номинальном агломерате диаметром 10 мкм показывает, что агломерированные частицы (которые может содержать лекарственная форма в виде сухого порошка) подвержены высоким аэрозольным силам в горловинах и на всем протяжении диффузоров в воздушном канале. Разность скоростей частиц и воздуха указывает, что агломерированные частицы подвержены высоким аэрозольным силам в горловине и на всем протяжении диффузоров механизма 50 образования аэрозоля. См. Фиг. 6 и 7.
parallel
1
2
Параллельное размещение воздушных каналов двух трубок Вентури с высоким сопротивлением внутри изобретения создает общее сопротивление, которое значительно ниже, чем сопротивление каждого из воздушных каналов в отдельности. Это демонстрируется уравнением 1, в котором Rпредставляет собой суммарное параллельное сопротивление R и R. Следовательно, могут быть обеспечены преимущества геометрии с высоким сопротивлением, которая создает высокие пиковые скорости потока для меньших частиц и лучшее осаждение в легком, при этом общее сопротивление изобретения снижается, что обеспечивает пользовательское взаимодействие при комфортном сопротивлении устройства.
Уравнение 1
Результаты отслеживания частиц, сравнивающие варианты осуществления настоящего изобретения с традиционной трубкой Вентури, показаны на Фиг. 8. Прямое сравнение традиционной одинарной трубки Вентури и устройства с двойной трубкой Вентури согласно вариантам осуществления изобретения с одинаковой длиной и сопротивлением было выполнено с использованием CFD. Как проиллюстрировано на Фиг. 8, средняя скорость выхода частицы 3 мкм из механизма образования аэрозоля согласно вариантам осуществления настоящего изобретения составляет около 12,0 м/с, в то время как та же скорость для одинарной трубки Вентури, известной из уровня техники, составляет около 22,0 м/с. Аналогичным образом, средняя разность усредненных по времени скоростей частицы и воздуха для частицы 10 мкм составляет около 11,0 м/с, в то время как та же средняя разность для одинарной трубки Вентури является почти такой же. Средняя разность максимальных скоростей частицы и воздуха (для частицы 10 мкм) в варианте осуществления настоящего изобретения составляет около 122,0 м/с, в то время как та же средняя скорость для одинарной трубки Вентури составляет около 68,0 м/с. Это количественно характеризует преимущество изобретения применительно к достижению большей максимальной разности скоростей частицы и воздуха для агломератов 10 мкм, что указывает на улучшенные характеристики аэрозоля. Другими словами, механизм образования аэрозоля в настоящем изобретении достигает большей деагломерации в сравнении с известным из уровня техники механизмом образования аэрозоля с одинарной трубкой Вентури, при этом также приводя к меньшей скорости выхода частицы. Это подразумевает лучшую деагломерацию и меньшее нежелательное осаждение на языке и в гортани.
Вновь возвращаясь к Фиг. 5, полное устройство для распыления ингаляционных частиц (не показаны) содержит питающую пластину 150 и механизм 50 образования аэрозоля. Питающая пластина 150 дополнительно содержит питающую трубку 152, обходной кольцевой канал 154 и конусный элемент 155, который расположен относительно механизма 50 образования аэрозоля во впускном отверстии 112 для воздуха, чтобы приводить к формированию обходного кольцевого канала 154. Обходной кольцевой канал 154 содержит отверстие вокруг питающей трубки 152, через которую воздух, не переносящий частицы, может течь в трубки 102 и 104 Вентури. Другим словами, этот воздух представляет собой добавочный воздух, который не проходит через блистер 42. Механизм 50 образования аэрозоля расположен около питающей пластины 150 таким образом, что ингаляционные частицы могут проходить только через питающую трубку 152 из блока 156 хранения (например, блистера 42), содержащего ингаляционные частицы, в воздушный канал. Стрелки на Фиг. 5а показывают, как впускной воздух разделяется на воздух для образования аэрозоля (направленный в блок 156 хранения) и добавочный воздух (направленный во впускное отверстие 112 для воздуха). В каждой сужающейся части воздух без ингаляционных частиц может проходить только через обходной кольцевой канал 154 в воздушный канал в каждой расширяющейся части 106. Блок 156 хранения по выбору содержит выпускное отверстие для содержимого, через которое частицы могут выходить из блока хранения в питающую трубку 152. Блок хранения может иметь любую форму упаковки, такую как блистер 42, блистерная лента 40, мешочек, двойная алюминиевая фольга (мягкая или жесткая) и т.д.
Во многих вариантах осуществления блок 156 хранения (например, блистер 42), с помощью которого ингалятор 10 выполнен с возможностью функционирования, может иметь массу содержимого 0,5-10 миллиграмм. В вариантах осуществления изобретения масса содержимого составляет 1-5 миллиграмм, например, 1-3 миллиграмм, в частности, когда лекарственная форма, подлежащая доставке, содержит разработанный порошок.
В одной версии изобретения центрированные, продавливающие контейнер с порошком элементы 52 аксиально выровнены с питающей трубкой, в то время как их режущий или прокалывающий элемент опускается в блок хранения и затем возвращается из него таким образом, что в блоке хранения формируется выпускное отверстие, через которое извлекается или выпускается порошок в виде аэрозоля.
В вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрен в общем способ распыления ингаляционных частиц из ингаляционного устройства, применяющего механизм образования аэрозоля согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. В вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство может быть соответствующим образом выполнено таким, каким оно изложено в этом описании - содержащим питательную пластину и механизм образования аэрозоля. Механизм образования аэрозоля должным образом представляет собой механизм 50 образования аэрозоля. Питающая пластина должным образом представляет собой питающую пластину 150. Механизм образования аэрозоля может быть соединен с питающей пластиной таким образом, чтобы ингаляционные частицы могли проходить только через питающую трубку из блока хранения (например, блистера), предназначенного для хранения ингаляционных частиц, в воздушный канал в каждой сужающейся части, а воздух без ингаляционных частиц мог проходить только через обходной кольцевой канал в воздушный канал в каждой сужающейся части. Способ, следовательно, содержит этапы:
i) присоединения блока хранения к питающей пластине;
ii) манипулирования продавливающим элементом или множеством продавливающих элементов для прокалывания блока хранения с формированием выпускного отверстия для содержимого;
iii) манипулирования устройством распыления для обеспечения перемещения ингаляционных частиц из блока хранения в воздушный канал каждой сужающейся части через питающую трубку, при этом позволяя воздуху без ингаляционных частиц входить в воздушный канал в каждой сужающейся части через обходной кольцевой канал; и
iv) распыления ингаляционных частиц через выпускное отверстие для воздуха в каждой расширяющейся части за счет последовательного прохождения воздушного канала через каждую сужающуюся часть, горловину и каждую расширяющуюся часть.
В некоторых вариантах осуществления блок хранения может быть соединен посредством текучей среды с питающей пластиной через апертуры или отверстия, сформированные одним или более продавливающими блок хранения элементами.
Ингаляционные частицы лекарственного средства производятся или разрабатываются так, чтобы быть надлежаще малыми, например, иметь диаметры 1-4 мкм, для воздействия на конкретные представляющие интерес области легкого. Хотя соответствующие диапазоны размеров зачастую реально достичь при производстве, порошок, содержащий ингаляционные частицы, зачастую стремится к агломерации во время обработки и/или манипулирования, включая этапы заполнения, а также перемещения и хранения порошка. В таких случаях порошок имеет тенденцию к агломерации в бóльшие, чем оптимальные, частицы. Эти порошки могут содержать, например, лекарственные средства и вспомогательные вещества или смеси лекарственных средств с частицами-переносчиками (или в некоторых случаях чистых лекарственных средств). Таким образом, ингаляционные порошки предпочтительно подвергаются деагломерации перед и/или в течение ингаляции. Классический или традиционный ингалятор сухих порошков (DPI) обычно следует этим этапам: лекарственное средство, переносимое с использованием одного или более активных компонентов и переносчика или вспомогательного вещества, хранимое в контейнере или емкости, например, блистере (и в некоторых случаях - резервуаре), подвергается деагломерации на частицы посредством DPI либо с пассивными, либо с активными средствами. Необходимость деагломерации может в некоторых случаях требовать относительно интенсивного дыхательного потока для эффективной доставки лекарственных средств в дыхательные пути. Следовательно, одна сложность при конструировании пассивного DPI заключается в проектировании структуры, которая эффективна для деагломерации, но при этом минимизирующая дыхательные усилия пациента, такие как скорость воздушного потока при дыхании.
tm
Величина подъемной силы и силы сопротивления зависит от разности между скоростью воздуха и скоростью агломерированных частиц. Конструкция трубки Вентури с наличием горловины и расширяющейся частью эффективна для достижения высоких пиковых скоростей потока и, следовательно, больших аэрозольных сил. Сужающаяся часть способна восстанавливать большую часть статического давления, требуемого для просасывания воздуха через горловину. Эти признаки позволяют достичь высоких пиковых скоростей потока, при этом ограничивая сопротивление воздушного канала. В частности, варианты осуществления настоящего изобретения, содержащего механизм образования аэрозоля с двойной трубкой Вентури, способны создавать достаточно большие аэрозольные силы для получения в результате эффективной деагломерации, при этом также минимизируя дыхательные усилия пациента и, кроме того, доставляя частицы в мундштук с достаточно низкой скоростью, чтобы инерциальное столкновение было минимизировано, тем самым улучшая доставку в целевые области легкого с получением подходящих результатов образования аэрозоля. Варианты осуществления настоящего изобретения были показаны как обеспечивающие результаты с применением обеих лекарственных форм, содержащих разработанные PulmoSphere частицы, а также других лекарственных форм с разработанными частицами и более традиционных лекарственных форм в виде смеси частиц.
Высокое сопротивление можно создать с помощью трубки Вентури с узкой горловиной, которая для заданного расхода будет стремиться увеличить скорости воздуха и, следовательно, увеличить аэрозольные силы. Однако ингалятор с высоким сопротивлением может быть неудобен в использовании, и, кроме того, в целом высокие скорости выхода частиц при использовании таких конструкций ингалятора с высоким сопротивлением могут приводить к нежелательному осаждению в гортани и на языке.
Таким образом, желательно улучшать величину аэрозольных сил, при этом значительно снижая скорости выхода тонкодисперсных частиц лекарственного средства. Также желательно обеспечивать гарантию оптимального образования аэрозоля из медицинского средства и, кроме того, обеспечивать улучшенные характеристики аэрозоля в легко производимом и используемом ингаляционном устройстве. Также все еще желательно обеспечивать возможность выполнения вышеозвученного в виде пассивного блистерного ингалятора сухих порошков.
В одном аспекте изобретения механизм образования аэрозоля для ингалятора сухих порошков содержит первую и вторую трубки Вентури, причем каждая трубка Вентури имеет суживающуюся часть и расширяющуюся часть, каждая суживающаяся часть имеет минимальное отверстие, максимальное отверстие и осевую длину L1, и каждая расширяющаяся часть имеет минимальное отверстие, максимальное отверстие и осевую длину L2, при этом суживающиеся и расширяющиеся части расположены так, что минимальное отверстие каждой суживающейся и расширяющейся части примыкают для образования горловины, причем каждая расширяющаяся и сужающаяся часть в целом имеет коническую форму, максимальное отверстие сужающейся части задают впускное отверстие для воздуха, а максимальное отверстие расширяющейся части задает выпускное отверстие для воздуха, при этом первая и вторая трубки Вентури расположены таким образом, что между первой и второй трубками Вентури имеется центральная ось; причем механизм дополнительно включает в себя первый и второй продавливающие контейнер с порошком элементы, функционально соединенные с сужающейся частью и параллельные центральной оси, но смещенные от нее, и третий продавливающий контейнер с порошком элемент, расположенный около центральной оси, при этом каждый продавливающий контейнер с порошком элемент содержит режущий или прокалывающий элемент; причем каждая из сужающихся и расширяющихся частей и горловина задают воздушный канал, через который ингаляционные частицы выходят из контейнера и распыляются через выпускное отверстия для воздуха.
В одной версии изобретения каждый воздушный канал постепенно уменьшается в объеме от впускного отверстия для воздуха в направлении горловины, а затем каждый воздушный канал постепенно увеличивается в объеме от горловины в направлении выпускного отверстия для воздуха. В другой версии изобретения каждый воздушный канал параллелен другому вдоль центральной оси. В другой версии изобретения каждая трубка Вентури в целом круглая в поперечном сечении.
Другой аспект изобретения содержит распыляющее устройство для распыления ингаляционных частиц, причем устройство содержит питающую пластину и механизм образования аэрозоля, при этом механизм образования аэрозоля выполнен, как описано выше, питающая пластина содержит питающую трубку и конусный элемент для образования в сочетании с впускным отверстием 112 механизма 50 образования аэрозоля обходной кольцевой канал. Механизм образования аэрозоля соединен с питающей пластиной таким образом, что ингаляционные частицы могут проходить только через питающую трубку из блока хранения, содержащего ингаляционные частицы, в воздушный канал в каждой сужающейся части, и воздух без ингаляционных частиц может проходить только через обходной кольцевой канал в воздушный канал в каждой сужающейся части. В одной версии изобретения блок хранения дополнительно содержит выпускное отверстие для содержимого, через которое ингаляционные частицы могут выходить из блока хранения в питающую трубку. В другой версии изобретения третий продавливающий контейнер с порошком элемент проникает в питающую трубку, в то время как режущий или прокалывающий элемент третьего продавливающего контейнер с порошком элемента останавливается выше блока хранения таким образом, что третьим продавливающим контейнер с порошком элементом можно манипулировать для прокалывания блока хранения, чтобы образовать выпускное отверстие для содержимого.
Другой аспект изобретения содержит способ распыления ингаляционных частиц с использованием ингаляционного устройства, причем распыляющее устройство содержит питающую пластину и механизм образования аэрозоля, при этом механизм образования аэрозоля выполнен, как описано выше, питающая пластина содержит питающую трубку и конусный элемент, содержащий обходной кольцевой канал, причем механизм образования аэрозоля соединен с питающей пластиной таким образом, что ингаляционные частицы могут проходить только через питающую трубку из блока хранения, предназначенного для хранения ингаляционных частиц, в воздушный канал в каждой сужающейся части, и воздух без ингаляционных частиц может проходить только через обходной кольцевой канал в воздушный канал в каждой сужающейся части, при этом способ содержит этапы: i) присоединения блока хранения к питающей пластине; ii) манипулирования блоком хранения для обеспечения вхождения ингаляционных частиц из блока хранения в воздушный канал в каждой сужающейся части через питающую трубку, при этом позволяя воздуху без ингаляционных частиц входить в воздушный канал в каждой сужающейся части через обходной кольцевой канал; и iii) распыления ингаляционных частиц через выпускное отверстие для воздуха в каждой расширяющейся части за счет последовательного прохождения воздушного канала в каждой сужающейся части, горловине и каждой расширяющейся части.
БЛИСТЕРНАЯ ДОРОЖКА
В одном варианте осуществления изобретение содержит ингаляционное устройство, содержащее кассету 30, и, как показано на Фиг. 3, предусмотрен узел 206 опустошения блистера, который содержит структурные элементы, функционирующие для изъятия или удаления ингаляционного порошка из блистеров 42. В некоторых вариантах осуществления узел 206 опустошения блистера содержит механизм 60 прокалывания и возврата, расположенный внутри кассеты 30. Узел 206 опустошения блистера выполнен с возможностью способствования изъятию лекарственного средства из целевого блистера 42 блистерной ленты 50 и переноса медицинского средства в направлении внешней части ингаляционного устройства 10.
Блистерная дорожка 44 расположена внутри корпуса, содержащего кассету 30, и блистерная дорожка 44 выполнена с возможностью направления каждого блистера блистерной ленты 40 в узел 206 опустошения блистера последовательно и хранения блистерной ленты 40 перед, в течение и после использования блистеров блистерной ленты. Дополнительно предусмотрен продвигающий механизм 220, имеющий в качестве одного своего элемента делительное колесо 46, причем продвигающий механизм выполнен с возможностью продвижения блистерной ленты 40 на заданное расстояние каждый раз, когда продвигающий механизм задействован для продвижения блистерной ленты 40, и продвигающий механизм 220 активируется пользователем устройства 10.
В некоторых вариантах осуществления продвигающий механизм 220 является автоматическим в том смысле, что он приводится в действие за счет энергии, накапливаемой, когда пользователь вручную открывает крышку 300 (показанную на Фиг. 9), как правило, покрывающую мундштук 70. Аналогичным образом, в вариантах осуществления изобретения узел 206 опустошения блистера является автоматическим в том смысле, что он приводится в действие за счет энергии, накапливаемой, когда пользователь вручную открывает крышку 300. Эти системы служат для обеспечения функциональных возможностей «открытия-ингаляции-закрытия» в ингаляторе 10. Под фразой «открытие-ингаляция-закрытие» подразумеваются все действия, которые требуются от пользователя для получения требуемой дозы и подготовки устройства к следующему использованию. Таким образом, открытие крышки 300 обеспечивает всей энергией различные системы и подсистемы, и выполнение ингаляции пользователем обеспечивает порог или условие срабатывания для активации систем, требуемых для дозировки и продвижения блистерной ленты. Закрытие крышки 300 возвращает устройство в состояние готовности, чтобы оно было готово для следующего использования.
Узел 206 опустошения блистера включает в себя компоненты, элементы или средства для раскрытия блистера 42 и образования аэрозоля и переноса его содержимого в мундштук 70, которые в вариантах осуществления настоящего изобретения содержат прокалывающие блистер элементы 52 и связанные с ними механизмы переноса, при этом целевой блистер (который является блистером, из которого должен быть извлечен ингаляционный порошок) расположен в узле 206 опустошения блистера.
В некоторых вариантах осуществления блистерная дорожка 44 содержит первичную спиральную структуру 210 с первым радиусом, вторичную спиральную структуру 212 со вторым радиусом, третьем радиусом и пятым радиусом и третичную спиральную структуру 214 со вторым радиусом, четвертым радиусом и пятым радиусом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство содержит: корпус; узел опустошения блистера, расположенный, по меньшей мере частично, внутри корпуса, причем узел опустошения блистера выполнен с возможностью способствования извлечению медицинского средства из целевого блистера блистерной ленты и переноса медицинского средства в направлении внешней части ингаляционного устройства, причем узел опустошения блистера содержит раскрывающий элемент, выполненный с возможностью раскрытия целевого блистера блистерной ленты, в то время как целевой блистер расположен в узле опустошения блистера; и распыляющий элемент, выполненный с возможностью направления извлеченного лекарственного средства в направлении внешней части ингаляционного устройства; блистерную дорожку, расположенную внутри корпуса, причем блистерная дорожка выполнена с возможностью направления каждого блистера блистерной ленты в узел опустошения блистера последовательно и хранения блистерной ленты перед, в течение и после использования блистеров блистерной ленты, при этом блистерная дорожка содержит первичную спиральную структуру с первым радиусом, вторичную спиральную структуру со вторым радиусом, третьим радиусом и пятым радиусом и третичную спиральную структуру со вторым радиусом, четвертым радиусом и пятым радиусом; продвигающий механизм, расположенный внутри корпуса, причем продвигающий механизм выполнен с возможностью продвижения блистерной ленты на заданное расстояние каждый раз, когда задействован продвигающий механизм; и активирующий элемент, выполненный с возможностью задействования продвигающего механизм для продвижения блистерной ленты, причем активирующий элемент управляется пользователем.
В вариантах осуществления настоящего изобретения узел опустошения блистера, раскрывающий элемент и продвигающий механизм активируются пользователем и зависят от энергии, накапливаемой в устройстве после изначальной активации пользователем, например, открытия пользователем крышки 300 или крышечного элемента на устройстве 10. Однако иные виды накапливаемой энергии, высвобождение которой может быть активировано пользователем, попадают в объем настоящего изобретения в виде альтернативы или дополнения к устройству 10. Такие иные виды накапливаемой энергии могут подразумевать автономные устройства подачи энергии внутри устройства 10, такие как аккумулятор, или средства сбора энергии, такие как фотоэлектрические ячейки и т.д.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство содержит: корпус; узел опустошения блистера, расположенный, по меньшей мере частично, внутри корпуса, причем узел опустошения блистера выполнен с возможностью способствования извлечению медицинского средства из целевого блистера блистерной ленты и переноса медицинского средства в направлении внешней части ингаляционного устройства; и продвигающий блистер механизм, расположенный внутри корпуса и выполненный с возможностью продвижения блистерной ленты из начального положения, в котором ведущий край блистерной ленты расположен в первичной спирали, в конечное положение, в котором ведущий край блистерной ленты расположен во вторичной спирали, причем, по меньшей мере, ведущий край блистерной полосы проходит через стартовое положение заднего края блистерной ленты вдоль первичной спирали, когда блистерная лента продвигается из начального положения в конечное положение.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство содержит продвигающий блистерную дорожку и блистер механизм, выполненный с возможностью обеспечения по существу согласованного сопротивления перемещению блистерной ленты 40 через него.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство содержит продвигающий блистерную дорожку и блистер механизм, выполненный с возможностью обеспечения для пользователя приблизительно равной величины сопротивления срабатывания активирующего элемента, вне зависимости от того, какой из блистеров блистерной ленты расположен в качестве целевого блистера.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингаляционное устройство содержит продвигающий блистерную дорожку и блистер механизм, в котором величина сопротивления срабатывания активирующего элемента для продвижения блистерной ленты около первого блистера приблизительно равна величине сопротивления срабатывания активирующего элемента для продвижения блистерной ленты около конечного блистера.
Структура, расположение и конфигурация системы блистерной дорожки более подробно описаны в публикации одновременно рассматриваемой заявки на патент США № US 2015-0090262, поданной 25 сентября 2014 года, правопреемником которой является правопреемник настоящего изобретения.
АКТИВИРУЕМЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫМ УСИЛИЕМ МЕХАНИЗМ
Варианты осуществления ингаляционного устройства содержат механизм 75 автоматического раскрытия блистера для автоматического раскрытия блистера, когда пациент выполняет ингаляцию. В одном варианте осуществления механизм для автоматического раскрытия блистера содержит средство применения входной энергии от пациента (например, посредством открытия крышки ингалятора) для приведения в действие и защелкивания пружинного механизма. Защелкивание устраняется, когда механизм обнаруживает выполнение ингаляции пациентом. При отщелкивании энергия от пружины используется для прокалывания блистера, а также для подготовки обособленного механизма к пошаговому перемещению блистерной ленты для следующей дозы при закрытии крышки. Этот механизм 75 автоматического раскрытия блистера соединен с активируемым дыхательным усилием пусковым механизмом 268, как описано в данном документе.
В вариантах осуществления изобретения активируемый дыхательным усилием пусковой механизм содержит следующие основные компоненты:
заслонку для обнаружения дыхательного усилия, смещенную пружиной по часовой стрелке;
связующий рычаг, смещенный пружиной против часовой стрелки;
приводной рычаг, смещенный пружиной снизу-вверх;
опорный рычаг для ряда зубчатых колес, смещенный пружиной по часовой стрелке;
ряд зубчатых колес;
вращающуюся рейку, прикрепленную к основной пружине;
основную пружину;
корпус или кожух; и
воздухозаборник.
В вариантах осуществления изобретения компоненты системы структурно и функционально выполнены следующим образом. Как показано на Фиг. 8-10, пациент/пользователь ингаляционного устройства 10 изначально открывает крышку 300, покрывающую мундштук 70. Ряд 301 зубчатых колес механически сцепляется и вращается с крышкой 300. По мере открытия крышки ряд 301 зубчатых колес вносит вращательное движение в зубчатое колесо 302, которое приводит вращающуюся рейку 304 в движение снизу-вверх, т.е. в направлении к пользователю. Ось 306 вращения для вращающейся рейки 304 идет вертикально в направляющей 308, которая соответствующим образом расположена внутри корпуса 20 ингалятора. Основная пружина 312, таким образом, растягивается, что приводит к приложению противодействующей или направленной вниз силы к вращающейся рейке 304, а также к крутящему моменту, который воздействует на вращающуюся рейку с попыткой ее вращения против часовой стрелки (в направлении стрелки А, как показано на Фиг. 11). Этому крутящему моменту противодействует одиночный более толстый или выступающий (в сравнении с наименьшим размером рейки 304) зубец 314 на вращающейся рейке 304, который движется к направляющим ребрам 309а и 309b, расположенным внутри кассеты 20 (см. Фиг. 8).
Фиг. 9A-9D показывают вертикальное перемещение вращающейся рейки 304 в полной мере, когда зубец 314 примыкает сверху к направляющему ребру 309а. При этом вращающаяся рейка свободно вращается против часовой стрелки (в направлении приводного рычага 56) вокруг оси 306, что приводит к расцеплению вращающейся рейки от зубчатого колеса 302. После расцепления крышка 300 и зубчатое колесо 302 не оказывают какого-либо дальнейшего воздействия на механизм сразу же после высвобождения энергии (реализующего прокалывание блистера и образование аэрозоля из порошка) и закрытия крышки.
Как только зубец 314 на вращающейся рейке примкнет к направляющему ребру 309a, вращающаяся рейка вращается против часовой стрелки (см. Фиг. 9В), и крючок 320 захватывается буртиком 322 на связующем рычаге 324. Результирующему крутящему моменту на связующем рычаге 324 противодействует край связующего рычага 324, упирающийся в вал 326 (см. Фиг. 9С) заслонки 328 для обнаружения дыхательного усилия, образующей стопор 327. Связующий рычаг 324 сконструирован и выполнен с такой геометрией, что большая направленная вниз сила от основной пружины 312 почти находится в соответствии с крючком 320 и буртиком 322, и, таким образом, составляет малое плечо (D2) момента относительно вращающегося вала 329 для связующего рычага 324, приводя к относительно малому крутящему моменту. Длина (D1) от вала до края связующего рычага образует более длинное плечо момента, что минимизирует контактную силу у вала 326 заслонки для обнаружения дыхательного усилия. Вдобавок, может присутствовать пружина (не показана), которая смещает связующий рычаг против часовой стрелки, что дополнительно снижает контактную силу у вала 326 заслонки для обнаружения дыхательного усилия. Чем меньше контактная сила у этой границы раздела, тем меньшая энергия требуется для вращения заслонки для обнаружения дыхательного усилия в ответ на попытки выполнения ингаляции пациентом. В некоторых вариантах осуществления сила, требуемая для вращения заслонки для обнаружения дыхательного усилия, регулируется отношением D1/D2.
Как, в частности, показано на Фиг. 8 и 9, по мере выполнения ингаляции пациентом добавочный или вспомогательный воздух течет через впускные отверстия для добавочного воздуха, расположенные около верхней части кассеты 30, в воздухозаборник 330. Воздухозаборник 330 представляет собой напорную камеру, которая соединена с мундштуком 70 около одной его стороны, а на другой стороне содержит заслонку 328 для обнаружения дыхательного усилия таким образом, чтобы весь воздух, входящий в мундштук 70, должен был идти мимо заслонки 328 и через воздухозаборник 330. Заслонка 328 обычно обеспечивает герметичность воздухозаборника 330 при закрытии, предотвращая прохождение через него воздушного потока. Выполнение ингаляции пациентом обеспечивает вращение заслонки 328 сверху-вниз таким образом, что после вращения (или перемещения) заслонки примерно на 30 градусов заслонка открывает обходной канал внутри воздухозаборника, приводя к негерметичной конфигурации и обеспечивая воздушный поток из впускных отверстий для добавочного воздуха через воздухозаборник наружу мундштука 70.
Возвращаясь вновь к Фиг. 9А-9B, энергия, передаваемая ингаляционным воздушным потоком, вращает заслонку 328 для обнаружения дыхательного усилия в направлении против часовой стрелки, как видно из Фиг. 9, что позволяет вершине 330 связующего рычага 324 примыкать к стопору 327 на валу заслонки 328 для обнаружения дыхательного усилия. Связующий рычаг 324 больше не в способен противодействовать силе, прикладываемой к вращающейся рейке 304 основной пружиной 312, и связующий рычаг вращается по часовой стрелке и высвобождает вращающуюся рейку. После высвобождения крючок 320 на вращающейся рейке зацепляет буртик 332 на приводном рычаге 56 и оттягивает приводной рычаг сверху-вниз. Движение приводного рычага 56 сверху-вниз приводит в действие механизм 60 прокалывания блистера (показанный на Фиг. 2 и 4) и приводит в готовность механизм пошагового перемещения, как видно на Фиг. 3, 9-10. Механизм пошагового перемещения состоит из храпового колеса, которое зацепляет зубцы на делительном колесе 46 и служит для корректного пошагового продвижения блистера. Этот механизм пошагового перемещения более подробно описан в вышеуказанной публикации заявки на патент США № US2015-0090262. Блокирующий язычок 342 используется для предотвращения удаления кассеты 30 из корпуса перед тем, как механизм будет возвращен в исходное состояние, а блистер продвинут для следующей дозы.
После доставки дозы, но при все еще открытой крышке 300, движение вращающейся рейки 304 сверху-вниз прекращается посредством штыря 350 на корпусе 20. При этом энергия сохраняется в основной пружине 310, и эта энергия теперь передает крутящий момент в направлении часовой стрелки (как следует из вида в перспективе на Фиг. 9) на вращающуюся рейку 304, используя штырь 350 в качестве точки поворота. Этот крутящий момент действует для обеспечения зацепления вращающейся рейки обратно с зубчатым колесом, но блокируется более толстым/выступающим зубцом 314 на вращающейся рейке, упирающимся в гребень 352 на зубчатом колесе 302. Гребень приостанавливается только в положении 354, которое соответствует положению зубчатого колеса, когда крышка полностью закрыта. Таким образом, вращающаяся рейка не может вновь войти в зацепление с рядом зубчатых колес, пока крышка не будет полностью закрыта.
Приводной рычаг 56 имеет буртик 355, который удерживает приводной рычаг внизу, пока вращающаяся рейка 304 не войдет вновь в зацепление с рядом 301 зубчатых колес. Это обеспечивает гарантию того, что зубчатое колесо 302 вновь войдет в зацепление с вращающейся рейкой 304 в правильном положении.
Как только крышка полностью закрыта, механизм возвращается в состояние, показанное на Фиг. 9D. Таким образом, остаточная энергия в основной пружине используется для возврата в исходное состояние механизмов (включая указатель в механических вариантах осуществления, который используется для указания правильной дозировки), и устройство подготовлено для следующей дозы.
Дополнительным признаком активируемого дыхательным усилием пускового механизма 268 является обнаружение того, присутствует или отсутствует кассета и выведен ли из действия механизм 75 автоматического раскрытия блистера в случае отсутствия кассеты. Опорный рычаг 356 ряда зубчатых колес имеет крючок 357, который входит в зацепление с блокирующей защелкой 428 (показанной на Фиг. 10) на кассете 30 для удержания опорного рычага ряда зубчатых колес на месте во время функционирования. Если кассета 30 отсутствует, рычаг свободно вращается против часовой стрелки, что препятствует зацеплению зубчатого колеса 302 с вращающейся рейкой 304. Этот признак также используется для вывода из действия механизма, если в кассете не осталось доз. Как только новая кассета установлена, смещающая пружина (не показана) на опорном рычаге 356 ряда зубчатых колес используется для повторного зацепления крючка со смежным крючком на кассете 30, тем самым удерживая ряд 301 зубчатых колес на месте и обеспечивая его зацепление с вращающейся рейкой 304.
Благодаря конструкции и выполнению этого подузла общий механизм предусматривает простой и относительно понятный каждому сценарий применения и обеспечивает пользовательское взаимодействие для «открытия-ингаляции-закрытия».
Элемент 304 вращающейся рейки представляет собой эффективный способ соединения, отсоединения и возврата в исходное состояние приводного элемента (крышки и ряда зубчатых колес) из механизма, приводимого в действие пружиной. Это позволяет объединять накопление энергии с другим пользовательским этапом (т.е. открытием крышки) для упрощения использования.
Опорный рычаг 356 ряда зубчатых колес обладает элементами, которые временно и обратимо выводят из действия механизм 266 автоматического раскрытия, если в кассете 30 не осталось доз, или если кассета отсутствует. Это помогает минимизировать пользовательские ошибки, описанные в данном документе.
Связующий рычаг 324 может иметь связанную с ним смещающую пружину (не показана), которая создает направленную вниз силу (как следует из вида в перспективе на Фиг. 9) и обеспечивает дополнительный выигрыш в силе для защелкивающей подсистемы, так что энергия для отщелкивания у заслонки для обнаружения дыхательного усилия является настолько малой, насколько возможно, даже если сила защелкивания больше силы отщелкивания. Это приводит к намного меньшему порогу дыхательного усилия для функционирования устройства в сравнении с приводимыми дыхательным усилием устройствами из уровня техники. В вариантах осуществления настоящего изобретения падение давления, достаточное для запуска активируемого дыхательным усилием механизма 268, приводящему к активации механизма 266 автоматического раскрытия, меньше, чем около 2 кПа, или меньше, чем около 1,5 кПа, или меньше, чем около 1 кПа.
Как механизм 75 автоматического раскрытия блистера, так и активируемый дыхательным усилием пусковой механизм 268 совместимы с электроникой, осуществляющей мониторинг функционирования устройства, обеспечивая дополнительную обратную связь пользователю через сигнальные лампы. Способность обеспечивать дополнительную обратную связь может помочь минимизировать пользовательские ошибки.
СЧЕТЧИК ДОЗ
В вариантах осуществления ингалятора по настоящему изобретению, как показано на Фиг. 10, предусмотрен счетчик 400 доз, который находится в кассете 30, причем числа для подсчета доз видны через отверстие 402 в блоке 20 длительного пользования. Когда кассета 30 пуста, счетчик 400 доз должен информировать об этом факте блок длительного пользования. Это позволяет устройству 10 вывести из действия механизм 266 автоматического раскрытия блистера, пока не будет вставлена новая кассета. В вариантах осуществления изобретения вывод из действия применяется к ряду 301 зубчатых колес для предотвращения приведения в действия им вращающейся рейки 304. В вариантах осуществления изобретения механизм 400 подсчета доз является измененным мальтийским механизмом.
В традиционном мальтийском механизме полное вращение приводного или делительного колеса 46 вызывает мгновенное прерывистое вращение ведомого колеса 406. Как показано на фигуре, штырь 408 на приводном колесе входит в зацепление с пазом 410 в ведомом колесе 411, обеспечивая вращение ведомого колеса на 90 градусов, а затем его остановку, пока штырь 408 не совершит круговое движение вновь и не войдет в зацепление со следующим пазом 410. Величина вращения и остановки может регулироваться изменением геометрии.
Счетчик 400 доз по настоящему изобретению в одном варианте осуществления содержит мальтийский приводной механизм, содержащий приводное колесо 46 (иногда именуемое делительным колесом), которое находится в механическом соединении с блистерной лентой 40. Полное вращение приводного колеса продвигает блистерную ленту на десять доз. Счетчик доз представляет собой двухразрядный дисплей. В вариантах осуществления изобретения числа в разряде единиц указаны на ведомом колесе, содержащем первичный счетчик 411, связанный напрямую с приводным колесом 46. После десятой дозы штырь 408 на приводном колесе 46 поворачивает вспомогательное колесо 406 (мальтийский крест) на 90 градусов. Числа в разряде десятков указаны на вспомогательном счетном колесе 413, находящемся в механическом соединении со вспомогательным колесом 406.
Для достижения блокировки, когда кассета 30 достигает конца блистерной ленты 40, мальтийский приводной механизм снабжен уникальным состоянием, когда счетчик показывает «00». Это уникальное состояние предусматривает зацепление вспомогательного крутого участка 416 на приводном колесе с выступом вспомогательного колеса 406, который соответствует разряду десятков «0» на вспомогательном счетном колесе 413.
В вариантах осуществления настоящего изобретения основные компоненты, таким образом, содержат:
счетчик десятков (соединенный вращательным образом с мальтийским крестом, но свободно выдвигающийся вдоль его вращательной оси);
счетчик единиц (соединенный вращательным образом с делительным колесом);
мальтийский крест (ведомое колесо);
блокирующая защелка; и
делительное колесо (приводное колесо).
Возвращаясь вновь к Фиг. 10, на ней показан развернутый вид одного варианта осуществления механизма 400 подсчета доз по настоящему изобретению. Делительное колесо 46 имеет десять ребер 418 для зацепления блистерных кювет 42 блистерной ленты. Приводной штырь 412 и вспомогательный крутой участок 416 входят в зацепление с мальтийским крестом, который имеет первый выступ 420 на другой высоте в сравнении с тремя другими выступами 422. Таким образом, первый выступ 420 ниже, чем другие три выступа 422. Когда мальтийский крест 406 вращается для перемещения первого выступа 420 в направлении центра делительного колеса, крутой участок 416 будет приведен, в конечном счете, в соприкосновение с первым выступом 420 и будет толкать мальтийский крест 406 наружу. Торец 424 вала мальтийского креста 406 обычно зацеплен с дугообразной поверхностью 426 на блокирующей защелке 428, предотвращая вращение блокирующей защелки 428 вокруг своей оси. Блокирующая защелка 428 обычно смещена для зацепления с штырем 424. Как только мальтийский крест вытолкнут наружу крутым участком 416, блокирующая защелка 428 затем свободно вращается (как показано стрелкой на Фиг. 10С), что выводит из действия ряд 301 зубчатых колес, тем самым предотвращая накопление энергии в основной пружине 312.
Фиг. 10В показывает счетчик 400 доз прямо перед изменением номера дозы от 10 до 09. На этой фигуре можно видеть, что штырь 412 приготовлен к зацеплению с мальтийским крестом 406 по мере вращения делительного колеса 46 от номера дозы 10 к номеру дозы 09. Первый, нижний, выступ 420 мальтийского креста в данный момент находится в положении в направлении центра делительного колеса 46, так что торец 424 вала мальтийского креста остается в соприкосновении с дугообразной поверхностью 426 блокирующей защелки 428. Механизм остается в этом состоянии для следующего, 9/10, вращения делительного колеса 46.
Фиг. 10C показывает счетчик 400 доз сразу после изменения номера дозы от 01 к 00. На этой фигуре крутой участок 416 показан сразу после того, как он сдвинул вниз нижний выступ 420 мальтийского креста. Торец 424 вала, как следствие, выведен из зацепления с дугообразной поверхностью 426 блокирующей защелки, так что блокирующая защелка 428 больше не ограничена во вращении вокруг своей оси. В результате, блокирующая защелка может вращаться, что выводит из действия ряд 301 зубчатых колес, тем самым означая, что зубчатое колесо не может войти в зацепление с вращающейся рейкой, и предотвращая накопление энергии.
Крючок на блокирующей защелке 428 используется для сохранения зацепления ряда 301 зубчатых колес на корпусе 20 ингаляционного устройства 10. Если блокирующая защелка 428 свободно вращается, ряд 301 зубчатых колес не может войти в зацепление, и механизм выводится из действия, пока не будет вставлена новая кассета. Как обсуждалось, когда механизм предпусковой подготовки выведен из действия, это также выводит из действия механизмы накопления энергии и предотвращает дальнейшее прокалывание блистера.
Варианты осуществления изобретения, описанные в данном документе, охватывают набор соединенных между собой элементов конструкции устройства. В вариантах осуществления изобретения структурная конфигурация и конструкция различных систем, подсистем и элементов обеспечивают простое и относительно понятное каждому пользовательское взаимодействие. Это, в свою очередь, подавляет потенциально существенный источник ошибок дозировки, например, неспособность к фактическому выполнению ингаляции лекарственного средства, неспособность к введению доз регулярно и прочее.
Преимущество состоит в том, что в вариантах осуществления настоящего изобретения механизм 400 подсчета доз расположен на сменной кассете 30, но способ передавать блоку длительного пользования или корпусу 20 информацию о состоянии. Это может обеспечивать в результате эффективную способность счетчика 400 доз выводить из действия все устройство, когда кассета 30 пуста. Практическая ценность состоит в том, что в вариантах осуществления изобретения при отсутствии кассеты 30 механизм 400 подсчета доз не позволяет устройству быть приведенным в действие. Это предотвращает ошибки, при которых пользователь может подумать, что он или она принимают дозу, но в действительно ее нет в наличии.
ЭЛЕКТРОНИКА
В некоторых вариантах осуществления ингаляционное устройство, при необходимости, использует электронную схему для измерения состояния механизма 75 автоматического раскрытия блистера и обнаружения дыхательного усилия пациента через мундштук 70. В вариантах осуществления изобретения эта схема функционирует только для осуществления мониторинга функционирования устройства 10 и не управляет любым аспектом доставки лекарственного средства. Однако в вариантах осуществления изобретения электронная схема может быть реализована таким образом, чтобы управлять или содействовать в управлении конкретными аспектами устройства и/или доставки лекарственного средства. Более того, устройство 10 выполнено с механическими избыточными средствами для электрической системы, так что имеется звуковая и/или тактильная пользовательская обратная связь, например, щелчок для указания, что доза была принята. В вариантах осуществления изобретения щелчок обусловлен звуком защелки, высвобождающей энергию пружины и приводящей в действие механизм прокалывания.
В показанной на Фиг. 11 примерной принципиальной электрической схеме предусмотрено взаимодействие между электроникой и активируемым дыхательным усилием пусковым механизмом, содержащим датчик давления, потока или другой подходящий датчик для обнаружения ингаляции, первый и второй переключатели для обнаружения, когда крышка полностью закрыта, а когда она в достаточной степени открыта, и третий переключатель для обнаружения, когда энергия пружины накоплена в механизме для использования активируемым дыхательным усилием механизмом доступа к дозам. Схема и программное обеспечение используются для реализации логики, которая включает один из трех LED в ответ на эти электромеханические входные воздействия. Например, если крышка в достаточной степени открыта, и энергия пружины надлежащим образом накоплена в механизме, тогда устройство можно считать готовым к использованию, и загорается синий LED. Если датчик давления показывает, что дыхательное усилие было совершено, и энергия пружины уже высвобождена, тогда устройство узнает, что доза была доставлена, и загорается зеленый LED. Основная печатная плата имеет один переключатель для обнаружения открытия крышки, и другой - для обнаружения фиксируемой защелкой энергии пружины. Переключатель для обнаружения открытия крышки включает электронику. Как только электроника включена, если переключатель обнаруживает фиксируемую защелкой энергию пружины, тогда устройство готово к выполнению ингаляции пациентом. Синий LED загорается для информирования о том, что устройство готово.
В вариантах осуществления изобретения пациент выполняет ингаляцию, и дыхательное усилие используется для приведения в действие активируемого дыхательным усилием пускового механизма, высвобождая накопленную энергию пружины для приведения в действие рычага, который обеспечивает прокалывание блистера. Этот рычаг также используется для подготовки к действию механизма пошагового перемещения блистера.
Когда энергия пружины высвобождена, в вариантах осуществления изобретения электроника будет обнаруживать изменение в состоянии переключателя защелки. Датчик давления может обнаруживать, выполнял ли пациент ингаляцию в тот момент, когда была убрана защелка. Если да, то устройство управлялось правильно, и зеленый LED загорается для информирования о том, что доза была доставлена. При этом устройство может использовать протокол беспроводной короткодействующей связи, такой как Bluetooth, для отправки данных о дозе в специализированный центр.
Вслед за подготовкой к действию механизма пошагового перемещения закрытие крышки будет приводить в действие ряд делительных зубчатых колес для подготовки блистера для следующей дозы. Ряд делительный зубчатых колес сообщает движение крышки 300 счетчику доз. Счетчик доз будет уменьшаться (т.е. снижаться от 31 до 0) по мере продвижения блистера. Когда крышка полностью закрыта, остаточная энергия в пружине используется для возврата механизмов в их начальное состояние, и устройство после этого готово для следующей дозы.
В вариантах осуществления изобретения переключатель, такой как миниатюрный переключатель мгновенного действия или микропереключатель, установлен в положении включения и находится в механическом соединении с крышкой 300. Этот переключатель обнаруживает полное закрытие крышки. Как только она закрывается, электроника выключается, и все LED гаснут. Электроника остается в режиме сна, пока крышка не будет открыта снова.
В вариантах осуществления изобретения янтарный LED загорается, если программное обеспечение определяет, что была совершена ошибка при использовании. Это могло бы быть вследствие ошибки использования (например, ингаляция не была выполнена достаточно сильно для запуска BAM), механической ошибки (например, устройство упало, и BAM перестал работать) и т.д.
Во всех исключительно механических и механико-электронных вариантах осуществления устройства предусмотрены элементы, который обнаруживают состояние устройство либо в отсутствии кассеты, либо в случае пустой кассеты. Всякий раз, когда устройство обнаруживает отсутствие кассеты или пустую кассету, механические элементы устройства, как пояснено выше, предотвращают подготовку устройства к действию. В вариантах осуществления, в которых предусмотрена электроника для мониторинга, LED загорается для предоставления дополнительной пользовательской обратной связи об этом состоянии.
В некоторых версиях пользовательская реакция на предупреждение о состоянии ошибки состоит в том, что пользователю предписывается проверить, что остались дозы, затем закрыть крышку полностью и открыть ее снова. Если ошибка сохраняется, может потребоваться замена устройства.
Варианты осуществления изобретения обеспечивают возможность соединения между устройством и удаленным вычислительным устройством (специализированным центром, сервером, смартфоном, планшетом и т.д.). Возможность соединения может быть достигнута, как известно из данной области техники, через протоколы и стандарт беспроводной связи, например, Bluetooth, BLE и т.д., или может быть реализована через индуктивную связь с базовой станцией или посредством проводных соединений. В вариантах осуществления изобретения использование отслеживается и загружается. В вариантах осуществления изобретения пользовательская обратная связь может быть обеспечена дополнительно или в качестве альтернативы через загрузку и последующую выгрузку или независимо посредством альтернативного устройства, такого как смартфон.
Аналогично тому, как кассета могла бы функционировать с использованием множества разных корпусов ингалятора, имеется множество конструкций печатных плат, которые могли бы принимать входные данные от доступных датчиков, таких как датчик давления и/или переключатели, для включения LED в подходящее время. Поскольку доступность специфических электронных компонентов может изменяться, эта модульная конструкция предусматривает замену этих компонентов подходящими альтернативами, не оказывая влияния на доставку аэрозоля из устройства или пользовательское взаимодействие пациента.
В вариантах осуществления изобретения электроника осуществляет мониторинг состояний устройства, таких как готовность устройства, наличие дозы и т.д., но не требуется для доставки дозы. В вариантах осуществления изобретения, в дополнение к или в качестве альтернативы электронике, или если событие вызывает вывод из действия или поломку важного электронного компонента, может быть доступен механический компонент для обеспечения пользовательской обратной связи, например, относительно правильной дозировки. Такие механические компоненты могут содержит визуальный индикатор, такой как указатель, звуковой индикатор, такой как щелканье или легко различимый звук, и т.д.
Фиг. 12 представляет собой пример диаграммы состояний программного обеспечения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, которая показывает, как программное обеспечение будет реагировать на различные входные данные от датчиков и переключателей. Эта фигура иллюстрирует различные протоколы состояний и последовательные визуальные индикаторы.
Фиг. 13 представляет собой диаграмму состояний устройства, показывающую состояние различных компонентов устройства 10 с течением времени по мере возникновения конкретных инициируемых пользователем и устройством этапов и действий, в том числе: неактивность устройства, открытие крышки на 120°, выполнение ингаляции пациентом, инициирование закрытия крышки и полное закрытие крышки.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГАЛЯТОРА/МОДЕЛИРОВАНИЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
В вариантах осуществления настоящего изобретения множество признаков человеческих факторов предусмотрено в ингаляторе 10. Отсюда важно, что ингалятор 10 содержит упрощенные признаки использования и инструкции по использованию. Исследование человеческих факторов было проведено среди двух релевантных сообществ пользователей - пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD) и астмой и их практикующими специалистами в сфере здравоохранения, и полученные результаты были учтены в конструкции ингалятора по настоящему изобретению для получения в результате устройства, которое является интуитивно понятным, обеспечивает звуковую и визуальную обратную связь для пациента о правильном использовании и которое оставляет без внимания различия в обычном поведении пациента.
Функциональные преимущества этого процесса проектирования включают в себя преимущество трехэтапного способа использования: открытие-ингаляция-закрытие, который учитывает типичное человеческое поведение и устраняет вероятность растрачивания доз. За счет минимизации этапов для введения дозы вероятность или ошибки в использовании уменьшаются посредством исключения каких-либо этапов для подготовки и вставки капсулы или загрузки дозы (например, нажатие кнопки, раскручивание устройства). Ингалятор по настоящему изобретению, как было обнаружено, минимизирует ошибки в подготовке дозы. В вариантах осуществления изобретения ошибки в подготовке дозы меньше, чем 3%, или меньше, чем 2%, или меньше, чем 1%.
Ключевым аспектом конструкции комбинационного продукта «лекарственное средство/устройство» является обеспечение удобства эксплуатации конструкции устройства, тем самым минимизируя вероятность допущения ошибок пациентами. Сложности с привыканием к устройству могут быть связаны с ошибками при подготовке дозы, подлежащей ингаляции (т.е. ошибки в подготовке дозы), и при самом событии ингаляции (т.е. ошибки при ингаляции дозы). Важной частью этой конструкции, учитывающей человеческие факторы, является набор уникальных признаков удобства применения. Таким образом, ингалятор по настоящему изобретению обеспечивает самый простой и удобный режим дозировки с наименьшим числом возможных этапов (т.е. «открытие-ингаляция-закрытие»). Активируемый дыхательным усилием механизм доступа к блистеру (ВАМ) прокалывает блистер во время ингаляции при заданном падении давления, например, когда достигается около 1,5 кПа. Это устраняет вероятность растрачивания доз, которая имеет место быть в ингаляторах, в которых прокалывание блистера совпадает с открытием крышки. ВАМ также минимизирует воздействие ошибок, которые могут случиться во время между подготовкой дозы и ингаляцией дозы (например, пациент выдыхает в устройство). В целом, признаки, системы, аспекты и варианты осуществления ингалятора по настоящему изобретению способствуют улучшенному привыканию пациента, что может само по себе привести к улучшенным результатам, т.е. более эффективной терапии применительно к заданному заболеванию или состоянию.
Возвращаясь вновь к Фиг. 11 и 12, помимо прочего предусмотрена сенсорная обратная связь для пациента о правильном использовании устройства: светодиоды (LED) обеспечивают обратную связь, включающую в себя готовность к использованию (синий), завершение доставки дозы (зеленый) и состояние ошибки (янтарный). Звуковая обратная связь указывает, что ингалятор функционирует правильно, поскольку происходит различимое щелканье, инициируемое активируемым дыхательным усилием пусковым механизмом. Варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают четкую обратную связь, когда не остается доз. Например, когда счетчик доз считывает «00», загорается янтарный LED, и крышку легче открыть вследствие меньшего сопротивления, когда в кассете не остается доз. Янтарный LED зажигается, если кассета отсутствует или кассета не вставлена в блок длительного пользования правильно.
tm
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, и в частности, когда оно используется с описанными в данном документе лекарственными формами с разработанными PulmoSpheresчастицами, уникальная лекарственная форма лекарственного средства устраняет определенные ошибки, традиционно связанные с выполнением ингаляции при использовании DPI.
В вариантах осуществления изобретения характеристики лекарственного средства/устройства предусматривают ингаляцию, которая не требует ингаляции большого объема.
В вариантах осуществления изобретения аэродинамические свойства комбинации «лекарственное средство/устройство» исключают значительное выделение частиц даже без задержки дыхания.
В вариантах осуществления изобретения нет зависимости расхода потока от ингалятора. Активируемый дыхательным усилием пусковой механизм выполнен с возможностью запуска при около 1,5 кПа, и все событие ингаляции завершается в пределах около 0,5 л, гарантируя доставку лекарственного средства для широкого круга пациентов, начиная с педиатрии для умеренной астмы до пациентов преклонного возраста с тяжелым COPD.
Несложный процесс ингаляции лекарственного средства обеспечивает упрощенные инструкции по пользованию, которые позволяют пациенту четко осознать уникальные признаки конструкции и удобства использования ингалятора.
Были предприняты два формативные оценки: одна для пациентов с астмой/COPD и характерных пользователей, другая для практикующих специалистов в сфере здравоохранения. Результаты этих оценок показывают, что: концепция «открытие-ингаляция-закрытие» легка в понимании; визуальные индикаторы, такие как LED, интуитивно понятны, и пользователи способны следовать записанным инструкциям для нахождения и устранения символа предупреждения об ошибке состояния; требования к обучению пользователя/пациента являются минимальными; и практикующие специалисты в сфере здравоохранения и лечащие врачи подтвердили, что признаки ингалятора по настоящему изобретению подходят для пользования пациентами, и его конструкция способствует облегчению обучения пациентов тому, как им пользоваться.
выдох перед ингаляцией
задержка дыхания
В сочетании с подходящей лекарственной формой лекарственного средства для вдыхания ингалятор 10 минимизирует ошибки, связанные с ингаляцией дозы. Исследования дыхания, проведенные в отношении пациентов с астмой и COPD, указывают на то, что около 97% пациентов способны достигать падения давления 1,5 кПа, требуемого для запуска активируемого дыхательным усилием механизма высвобождения и, тем самым, полной последовательности автоматических механических операций, а также для достижения ингаляционного объема, по меньшей мере, около 0,5 л для эффективной доставки дозы. При использовании с лекарственной формой, содержащей небольшие пористые частицы (например, разработанные PulmoSphere™ частицы), такие как описанные, например, в патентах США №№ 6565885, 7306787, 8168223, 7442388 и 8709484, ингалятор 10 обеспечивает суммарное осаждение в легких, которое является значительным - около 70% или более от номинальной дозы, и не зависит от профиля потока при вдохе пациента выше около 1,0 кПа. Мощная ингаляция не является необходимым требованием для эффективной доставки лекарственного средства с использованием ингалятора 10. Активируемый дыхательным усилием механизм высвобождения также устраняет влияние низких скоростей линейного изменения максимальной скорости вдоха на доставку лекарственного средства. Высокие КПД доставки в легкие, достигаемые благодаря конструкции и конфигурации вариантов осуществления ингалятора 10, уменьшают ошибки, связанные с орофарингеальной фильтрацией частиц. Было обнаружено, что порошок (например, содержащий ингаляционные частицы), выпускается из ингалятора 10 в виде шарика в пределах первых 0,2 л от ингаляционного объема. Это обеспечивает гарантию того, что  не является критичным этапом в достижении эффективной доставки лекарственного средства. Более того, распределение аэродинамического размера частиц для пористых частиц обеспечивает гарантию того, что  не критична для уменьшения вероятности выдоха часты. Эти конструктивные признаки упрощают инструкцию по пользованию для пациентов, тем самым уменьшая многие возможные ошибки, связанные с обычным поведением пациентов, а также улучшая понимание инструкций.
Хотя приведенное выше было описано применительно к блистерному ингалятору, в объем настоящего изобретения попадает применение систем, узлов и подсистем в сочетании с контейнерами, отличными от блистеров. Варианты осуществления настоящего изобретения или их компоненты могут быть использованы с содержащими лекарственные средства капсулами; например, капсулы могут быть связаны или сцеплены ремнем вместе для образования либо непрерывного, либо прерывающегося контура. Системы, подсистемы и узлы могут быть надлежащим образом использованы в других формах в либо блистерном, либо капсульном ингаляторе.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1
tm
Экспериментальные данные с характеристиками аэрозоля, показанными в приведенной ниже таблице 1, с двумя разными сериями лекарственного порошка PulmoSphere со значительными отличиями в насыпной плотности показывают, что устройство не чувствительно к плотности порошка. EPM=испускаемая масса порошка, и SD=стандартное отклонение.
Таблица 1
<b>Серия порошка</b>
<b>Насыпная плотность</b><b>[г/см</b><sup><b>3</b></sup><b>]</b>
<b>1,5 кПа</b><b>EPM (SD)</b>
<b>2 кПа</b><b>EPM (SD)</b>
<b>4 кПа EPM (SD)</b>
A
0,057
75 (4)
81 (3)
91 (2)
B
0,089
72 (6)
79 (5)
88 (5)
tm
Фиг. 14 показывает испускаемую массу (причем EPM=испускаемая масса порошка) лекарственной формулы с разработанными PulmoSphere частицами при трех разных падениях давления с использованием устройства согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. То обстоятельство, что эти три набора данных являются аналогичными, показывает, что устройству свойственна приемлемая независимость от расхода потока.
Пример 2
Влияние расхода потока на характеристики аэрозоля из разработанного порошка в виде сухого спрея, доставляемого с использованием ингалятора согласно вариантам осуществления изобретения (зашифрованного как ингалятор «Aspire» для внутреннего пользования), было оценено посредством измерения доставляемой дозы (DD) и суммарной «легочной» дозы (TLD). DD была измерена как масса порошка, собираемого на фильтре после выхода из устройства; TLD была измерена как масса порошка, которая была способна к добавочному осаждению в анатомической модели горла (идеализированное горло Альберта).
Доставляемая доза (DD) и суммарная «легочная» доза (TLD) разработанного порошка в виде сухого спрея, доставляемого с использованием ингалятора «Aspire», были измерены при разных падениях давления. Данные представлены в таблице 2 в виде среднего и стандартного отклонения (показано в скобках) для 10 и 5 повторов DD и TLD соответственно.
Таблица 2
Падение давления в ингаляторе [кПа]
Расход в ингаляторе, Q [л/мин]
DD[% от номинала]
TLD[% от номинала]
1,5
22
88 (3)
76 (3)
2
26
90 (5)
76 (2)
4
38
94 (2)
82 (1)
6
46
94 (3)
80 (3)
Pharm. Res.
индекс Q
Индекс Q
Была задана метрика (Weers и Clark - The Impact of Inspiratory Flow Rate on Drug Delivery to the Lungs with Dry Powder Inhalers. 2016, 1-22) для количественного определения степени зависимости от расхода потока, обозначенная как .  вычисляется из линейной регрессии графика TLD в зависимости от падения давления в ингаляторе (ΔP). Он представляет собой процентное различие в TLD между падениями давления в 1,0 кПа и 6,0 кПа, нормированное на более высокое из этих двух значений TLD:
индекса Q
индекса Q
Этот диапазон падений давления охватывает все падения давления, которые могут быть достигнуты большинством пациентов при использовании ингаляторов сухих порошков. Знак  указывает, что TLD увеличивается с ΔP (положительное) или уменьшается с ΔP (отрицательное). В целях ранжирования, используется абсолютное значение , . Низкая зависимость от расхода потока была определена при  менее 15%, средняя зависимость от расхода потока - при  между 15% и 40%, а высокая зависимость от расхода потока - при  более 40%.
индекс Q
индекса Q
индекса Q
Исходя из данных, приведенных в таблице 2, ингалятора «Aspire» с разработанными пористыми частицами составляет +7%. Таким образом, это сочетание ингалятора сухих порошков и разработанного порошка демонстрирует низкую зависимость от расхода потока. Значения  для широкого разнообразия сочетаний устройство/порошок (оцененные с использованием идеализированного горла Альберта), согласно данным Weers и Clark, представлены в таблице 2. Примечательно, что абсолютное значение  для ингалятора «Aspire» с разработанными пористыми частицами ниже, чем для любого из широкого разнообразия ингаляторов сухих порошков с порошками, использующими разные варианты исполнения лекарственной формулы.
индекса Q
Таблица 3. Значение  для Aspire в сравнении со значениями, сообщаемыми Weers и Clark для рыночных продуктов, использующих разные ингаляторы сухих порошков. Записи перечислены в порядке увеличения . Simoon представляет собой запатентованный Novartis однодозовый DPI (не реализованный на рынке).
Продукт
Лекарственное средство
Тип лекарственной формулы
<i>Индекс Q</i> (%)
Зависимость от расхода потока
Aspire
[Запатентованно] PulmoSphere
Пористая частица
+7,0
Низкая
Simoon
Основа PulmoSphere
Пористая частица
+12,5
Низкая
Indacaterol Concept1
Индакатерол
Пористая частица
-14,6
Низкая
Advair Diskus
ФлутиказонСальметерол
Смесь лактозы
+21,7+13,9
СредняяНизкая
Spiriva Handihaler
Тиотропий
Смесь лактозы
-25.0
Средняя
Onbrez Breezhaler
Индакатерол
Смесь лактозы
-31,0
Средняя
Asmanex Twisthaler
Мометазон
Сферонизированная
+62,5
Высокая
Budesonide Flexhaler
Будесонид
Сферонизированная
+76,0
Высокая
Фиг. 15 представляет собой идеализированную блок-схему, показывающую взаимосвязи и расположение конкретных систем и подсистем ингалятора. На этой фигуре первый блок иллюстрирует три простых операции пациента последовательно: открытие крышки, выполнение ингаляции, закрытие крышки. Второй блок является примером того, как может функционировать электроника для мониторинга. Третий и четвертый блоки являются иллюстрациями функциональных взаимосвязей различных систем и подсистем и их относительных положений реализации относительно корпуса 20 и кассеты 30. Однако следует понимать, что они являются иллюстративными и неограничивающими; таким образом, в вариантах осуществления изобретения некоторые системы, проиллюстрированные связанными с корпусом 20, могут включать в себя элементы на кассете 30, а некоторые системы, проиллюстрированные связанными с кассетой 30, могут включать в себя элементы на корпусе 30. Вдобавок, некоторые системы или подсистемы проиллюстрированы модульными или независимыми, могут содержать в вариантах осуществления большую или более сложную систему. Некоторые системы или подсистемы, проиллюстрированные модульными или независимыми, могут содержать в вариантах осуществления единую систему; например, структура и функция могут быть объединены в меньшем количестве систем или подсистем. В вариантах осуществления изобретения некоторые системы или подсистемы могут содержать большее количество систем или подсистем, чем показанное на фигуре.
Теперь, после полного описания данного изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены с использованием широкого и эквивалентного диапазона условий, лекарственных форм и других параметров, не выходя за пределы объема изобретения или любых его вариантов осуществления. Например, большинство вариантов осуществления было описано с использованием элемента длительного пользования или корпусного элемента и сменного или кассетного элемента в виде независимых элементов, однако специалисту в данной области техники может быть очевидно, что он/она мог/могла бы реализовать их в едином исполнении.
Все патенты и публикации, процитированные в данном документе, тем самым, полностью включены сюда посредством ссылки во всей их полноте. Цитирование любой публикации означает ее раскрытие до даты подачи и не должно восприниматься как признание, что такая публикация представляет собой уровень техники.