СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ АНКИЛОЗИРУЮЩИХ СПОНДИЛИТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОМАРКЕТОВ

1. Способ определения эффективности человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в лечении анкилозирующего спондилита (AS), включающий в себя сравнение заранее определяемого уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита у пациента с AS после лечения человеческим антителом против TNFα с известным стандартным уровнем биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, ассоциированным с указанным болезненным состоянием; и
оценку того, снижается ли уровень биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита после лечения по сравнению с известным стандартным уровнем биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, причем снижение уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита у пациента после лечения человеческим антителом против TNFα по сравнению с известным стандартным уровнем указывает на эффективность человеческого антитела против TNFα в лечении AS.
2. Способ по п.1, в котором определяется эффективность человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в улучшении структурного повреждения, ассоциированного с AS.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя сравнение уровня C-реактивного белка (CRP) с известным стандартным уровнем CRP, ассоциированным с указанным болезненным состоянием; и
оценку того, повышается ли уровень CRP пациента по сравнению с известным стандартным уровнем CRP, причем снижение уровня C-реактивного белка по сравнению с известным стандартом указывает на эффективность лечения.
4. Способ определения эффективности человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части при анкилозирующем спондилите (AS), включающий в себя сравнение уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, полученного у пациента с AS до лечения, с уровнем биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, полученным у указанного пациента после лечения, причем снижение уровня биомаркера после лечения указывает на эффективность человеческого антитела против TN α или его антигенсвязывающей части.
5. Способ мониторинга эффективности человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части для уменьшения прогрессирования структурных повреждений, ассоциированных с анкилозирующим спондилитом (AS), у пациента, включающий в себя определение уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита у пациента и сравнение уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита с известным стандартным уровнем биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, ассоциированным с AS, причем уменьшение уровня биомаркера указывает на то, что человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть эффективны в уменьшении скорости прогрессирования структурных повреждений, ассоциированных с AS, у пациента.
6. Способ предсказания эффективности человеческого антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части в лечении AS у пациента, включающий в себя
сравнение заранее определяемого уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита у пациента после лечения человеческим антителом против TNFα или его антигенсвязывающей частью с известным стандартным уровнем биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, ассоциированным с AS, и
оценку того, снижается ли уровень биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита после лечения по сравнению с известным стандартным уровнем биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита, причем снижение уровня биомаркера деградации коллагена и/или биомаркера синовита у пациента по сравнению с известным стандартным уровнем указывает на то, что человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть могут быть эффективны в лечении AS у пациента.
7. Способ по любому из пп.1 и 4-6, в котором биомаркером деградации коллагена является C-телопептид коллагена II типа (CTX-II), необязательно, где CTX-II представляет собой мочевой C-телопептид коллагена II типа (CTX-II).
8. Способ по любому из пп.1 и 4-6, в котором биомаркером синовита является матриксная металлопротеиназа 3 (MMP3), необязательно, MMP3 представляет собой сывороточную матриксную металлопротеиназу 3 (MMP3).
9. Набор для выполнения способа по любому из пп.1, 4-6, включающий в себя
a) детектируемый агент, который специфически распознает биомаркер деградации коллагена и/или биомаркер синовита;
b) инструкции по применению; и
c) необязательно, реактивы для выделения образца из организма пациента.
10. Набор по п.9, где детектируемый агент распознает или мочевой CTX-II, или сывороточный MMP3.
11. Способ определения эффективности ингибитора TNFα в лечении AS у пациента, включающий в себя
сравнение заранее определяемого уровня CTX-II у пациента после лечения ингибитором TNFα с известным стандартным уровнем CTX-II, ассоциированным с болезненным состоянием; и
оценку того, снижается ли уровень CTX-II у пациента после лечения по сравнению с известным стандартным уровнем CTX-II, причем снижение уровня CTX-II у пациента по сравнению с известным стандартным уровнем указывает на то, что ингибитор TNFα эффективен в лечении AS у пациента.
12. Способ определения эффективности ингибитора TNFα в уменьшении структурных повреждений, ассоциированных с анкилозирующим спондилитом (AS), у пациента, включающий в себя сравнение заранее определяемого уровня CTX-II у пациента после лечения ингибитором TNFα с известным стандартным уровнем CTX-II, ассоциированным с указанным болезненным состоянием; и
оценку того, снижается ли уровень CTX-II у пациента после лечения по сравнению с известным стандартным уровнем CTX-II, причем снижение уровня CTX-II у пациента после лечения ингибитором TNFα по сравнению с известным стандартным уровнем указывает на то, что ингибитор TNFα эффективен в уменьшении структурных повреждений, ассоциированных с AS, у пациента.
13. Способ определения эффективности ингибитора TNFα в лечении AS у пациента, включающий в себя
сравнение заранее определяемого уровня CTX-II у пациента после лечения ингибитором TNFα с определяемым заранее уровнем CTX-II у пациента перед лечением, ассоциированным с указанным болезненным состоянием; и
оценку того, снижается ли уровень CTX-II у пациента после лечения по сравнению с уровнем CTX-II перед лечением, причем снижение уровня CTX-II у пациента по сравнению с уровнем CTX-II до лечения указывает на то, что ингибитор TNFα эффективен в лечении AS у пациента.
14. Способ по любому из пп.11-13, где уровень CTX-II снижается не менее чем приблизительно на 9% по сравнению с уровнем CTX-II перед лечением.
15. Способ по любому из пп.11-13, где CTX-II представляет собой мочевой CTX-II.
16. Способ по любому из пп.11-13, где уровень CTX-II определяют с использованием ELISA.
17. Способ по любому из п.п.11-13, где ингибитор TNFα выбран из группы, состоящей из антитела против TNFα или его антигенсвязывающей части, слитого белка TNF или рекомбинантного TNF-связывающего белка, необязательно, где слитый белок TNF является этанерцептом.
18. Способ по п.17, в котором антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть выбрано из группы, состоящей из химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела и поливалентного антитела.
19. Способ по п.17, в котором антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть выбрано из группы, состоящей из инфликсимаба, голимумаба и адалимумаба.
20. Способ по любому из пп.1, 4-6 и 18, где человеческое антитело против TNFα или его антигенсвязывающая часть выбраны из группы, состоящей из:
-8
-3
-1
-7
off
50
(i) антитела человека против TNFα или его антигенсвязывающей части, которое диссоциирует от человеческого TNFα с Kd порядка 1·10 M или менее и константой скорости K порядка 1·10 сек или менее, причем обе [константы] определены с помощью поверхностного плазмонного резонанса, и нейтрализует цитотоксичность человеческого TNFα в стандартном анализе in vitro L929 с IC порядка 1·10 M или менее;
(ii) антитела человека против TNFα или его антигенсвязывающей части, которое имеет следующие характеристики:
off
-3
-1
a) диссоциирует от человеческого TNFα с константой скорости K порядка 1·10 сек или менее, как определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса;
b) имеет домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, или последовательность, модифицированную одной заменой аланина в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или от одной до пяти консервативными аминокислотными заменами в положениях 1, 5, 4, 6, 7, 8 и/или 9 последовательности SEQ ID NO:3;
с) имеет домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, или последовательность, модифицированную одной заменой аланина в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или от одной до пяти консервативными аминокислотными заменами в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12 последовательности SEQ ID NO:4;
(iii) антитела человека против TNFα или его антигенсвязывающей части, которое содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, или последовательность, модифицированную одной заменой аланина в положении 1, 4, 5, 7 или 8 последовательности SEQ ID NO:3, и которое содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, или последовательность, модифицированную одной заменой аланина в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11;
(iv) антитела человека против TNFα или его антигенсвязывающей части, которое содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2;
(v) адалимумаб; и
(vi) глимумаб.
21. Способ по любому из пп.11-13, дополнительно включающий в себя сравнение предварительно определяемого уровня биомаркера синовита, уровня, полученного у пациента после лечения, с известным стандартным уровнем биомаркера синовита, ассоциированного с AS; и
оценку того, уменьшается ли уровень биомаркера синовита, полученного у пациента после лечения, по сравнению с известным стандартным уровнем биомаркера синовита, причем снижение уровня биомаркера синовита, полученного у пациента после лечения, по сравнению с известным стандартным уровнем биомаркера синовита указывает на то, что ингибитор TNFα эффективен в лечении AS у пациента.
22. Способ по п.21, где биомаркер синовита представляет собой MMP-3.
23. Способ по любому из пп.1, и 4-6, где уровень биомаркера определяют с использованием ELISA.
24. Набор для реализации способа по любому из пп.11-13, включающий в себя
a) детектируемый агент, который специфически распознает CTX-II;
b) инструкции по применению; и
c) необязательно, реактивы для выделения образца из организма пациента.
25. Набор по п.24, дополнительно включающий в себя детектируемый агент, который специфически распознает MMP-3.