КОМБИНИРОВАННАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ С НЕМЕДЛЕННЫМ/ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С КОРОТКИМ ПЕРИОДОМ ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ДЛЯ РЕМОГЛИФЛОЗИНА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) твердую фазу отдельных частиц замедленного высвобождения, и (2) твердую фазу немедленного высвобождения, в которой частицы твердой фазы отдельных частиц с замедленным высвобождением диспергированы и заключены, при этом частицы твердой фазы отдельных частиц замедленного высвобождения содержат (а) фармацевтический препарат, имеющий соединение с коротким периодом полувыведения, таким как выбранный из ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли; и (b) материал замедленного высвобождения, и твердую фазу немедленного высвобождения, содержащую материал немедленного высвобождения, где общее содержание высвобождаемого материала, как в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, так и в твердой фазе немедленного высвобождения, находится в диапазоне примерно от 25 примерно до 75% от массы фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой двухфазную гетерогенную композицию немедленного и замедленного высвобождения, разработанную для высвобождения фармацевтического препарата из частиц, образующих твердую фазу отдельных частиц замедленного высвобождения через твердую фазу немедленного высвобождения, в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой общее содержание высвобождаемого материала, как в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, так и в твердой фазе немедленного высвобождения, находится в диапазоне примерно от 30 примерно до 65% от массы фармацевтической композиции.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтическим препаратом является ремоглифлозина этабонат.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой материал замедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, отличается от материала немедленного высвобождения, присутствующего в твердой фазе немедленного высвобождения.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой общее содержание высвобождаемого материала, как в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, так и в твердой фазе немедленного высвобождения, находится в диапазоне примерно от 35 примерно до 60% от массы фармацевтической композиции.
7. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения содержит материал замедленного высвобождения в количестве примерно от 5 примерно до 95% из расчета на массу твердой фазы отдельных частиц замедленного высвобождения, и твердая фаза немедленного высвобождения содержит материал немедленного высвобождения в количестве примерно от 40 примерно до 100% из расчета на массу твердой фазы немедленного высвобождения.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой при проглатывании человеком увеличивается время достижения максимальной концентрации в плазме ремоглифлозина (Tmax), по меньшей мере, примерно на 3 часа из материала замедленного высвобождения, при этом допускаемое время для материала немедленного высвобождения составляет примерно 1 час.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая ремоглифлозина этабонат в терапевтически эффективном количестве, которое позволяет пациенту соблюдать схему введения один раз в сутки, обеспечивая, при этом, эффективный контроль глюкозы в плазме крови.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая оптимально ослабляет колебания в циркулирующей крови уровня глюкозы, поступающей из пищи в организм пациента исключительно во время бодрствования, и позволяет иметь минимальную эффективную концентрацию соединения в крови во время сна.
11. Фармацевтическая композиция по п.9 в форме одной или более таблеток и/или одной или более капсул.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, которая обеспечивает схему дозирования примерно от 250 мг до 500 мг один раз в сутки.
13. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения имеет форму дискретных отдельных частиц или гранул, и твердая фаза немедленного высвобождения представляет собой по существу матрицу, имеющую отдельные частицы, которые образуют твердую фазу отдельных частиц замедленного высвобождения, заключенную в данную матрицу и диспергированную в ней.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой материал замедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, содержит один или более гидрофильных полимеров, и/или один или более гидрофобных полимеров, и/или один или более других гидрофобных материалов; и материал замедленного высвобождения в твердой фазе немедленного высвобождения содержит один или более гидрофильных полимеров, и/или один или более гидрофобных полимеров, и/или один или более других гидрофобных материалов.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой материал замедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, содержит один или более ионных полимеров, и материал немедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе немедленного высвобождения, содержит один или более неионных полимеров.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой ионный полимер включает альгинат натрия, карбомер, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу или натрийкарбоксиметилцеллюлозу, и неионный полимер содержит гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP, с классом вязкости в диапазоне примерно от 4000 примерно до 100000 сПз и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP с классом вязкости в диапазоне примерно от 3 примерно до 150 сПз.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой средний размер частиц в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения находится в диапазоне примерно от 30 мкм примерно до 0,8 мм.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения содержит ремоглифлозина этабонат, и этилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или глицерилмоностеарат, и твердая фаза немедленного высвобождения содержит гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP (100000 сПз), и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP (5 сПз), и/или микрокристаллическую целлюлозу.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая другое антигипергликемическое средство, и/или средство против ожирения, и/или гиполипидемическое средство.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой другое антигипергликемическое средство представляет собой сульфонилмочевину, метформин, ингибитор глюкозидазы, тиазолидиндион, инсулин, глюкагон-подобный пептид-1 или ингибитор DPP-IV.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой другое антигипергликемическое средство представляет собой метформин, глибенкламид, глипизид, пиоглитазон, розиглитазон, ситаглиптин или экзенатид.
22. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой гиполипидемическое средство представляет собой ингибитор MTP, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор HMG CoA-редуктазы, производное фиброевой кислоты, ингибитор АСАТ, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор котранспортера Na.sup.+/желчных кислот подвздошной кишки, секвестрант желчных кислот и/или никотиновую кислоту или ее производное.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой гиполипидемическое средство представляет собой правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин или церивастатин.
24. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой средство против ожирения представляет собой ингибитор панкреатической липазы, анорексическое средство, антагонист каннабиноидных рецепторов (CB-1), агонист 5HTC, антагонист дофаминовых рецепторов.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой средством против ожирения является ксеникал, сибутрамин, фентермин, фенфлюрамин, римонабант, лоркасерин или бупропион.
26. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ремоглифлозина этабонат присутствует в массовом соотношении к другому антигипергликемическому средству, средству против ожирения или гиполипидемическому средству в диапазоне примерно от 0,01:1 примерно до 300:1.
27. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 в форме двухфазной системы доставки с немедленным/замедленным высвобождением, включающий получение твердой фазы отдельных частиц, содержащей отдельные частицы, которые содержат ремоглифлозина этабонат или его фармацевтически приемлемую соль и материал замедленного высвобождения, и смешивание отдельных частиц, образующих твердую фазу отдельных частиц, с твердой фазой, содержащей материал немедленного высвобождения, чтобы таким образом диспергировать и заключить отдельные частицы, образующие твердую фазу отдельных частиц замедленного высвобождения, в твердой фазе немедленного высвобождения.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) твердую фазу отдельных частиц, состоящую из ремоглифлозина этабоната и агента замедленного высвобождения, и (2) твердую фазу, в которой диспергированы и заключены частицы агента замедленного высвобождения плюс твердая фаза отдельных частиц с ремоглифлозина этабонатом, причем частицы твердой фазы отдельных частиц содержат (а) ремоглифлозина этабонат или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) материал замедленного высвобождения, и твердая фаза содержит материал немедленного высвобождения, где материал замедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе отдельных частиц немедленного высвобождении, отличается от материала немедленного высвобождения, присутствующего в твердой фазе; и где общее содержание высвобождаемого материала, как в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, так и в твердой фазе немедленного высвобождения, находится в диапазоне примерно от 25 примерно до 75% от массы фармацевтической композиции.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, которая представляет собой двухфазную гетерогенную композицию немедленного/замедленного высвобождения, разработанную для высвобождения ремоглифлозина из частиц, образующих твердую фазу отдельных частиц замедленного высвобождения, через твердую фазу немедленного высвобождения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой общее содержание высвобождаемого материала, как в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, так и в твердой фазе немедленного высвобождения, находится в диапазоне примерно от 30 примерно до 65% от массы фармацевтической композиции.
31. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения содержит примерно от 5 примерно до 95% материала замедленного высвобождения из расчета на массу твердой фазы отдельных частиц замедленного высвобождения.
32. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой твердая фаза немедленного высвобождения содержит примерно от 40 примерно до 100% материала немедленного высвобождения из расчета на массу твердой фазы немедленного высвобождения.
33. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения находится в форме дискретных отдельных частиц или гранул, и твердая фаза немедленного высвобождения представляет собой по существу матрицу, имеющую отдельные частицы, которые образуют твердую фазу отдельных частиц замедленного высвобождения, заключенную в данную матрицу и диспергированную в ней.
34. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения присутствуют в массовом соотношении к твердой фазе немедленного высвобождения в диапазоне примерно от 0,5:1 примерно до 4:1.
35. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой ремоглифлозина этабонат присутствует в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения в количестве в диапазоне примерно от 10 примерно до 98% от массы твердой фазы отдельных частиц замедленного высвобождения.
36. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой материал замедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, содержит один или более гидрофильных полимеров, и/или один или более гидрофобных полимеров, и/или один или более других гидрофобных материалов; и материал немедленного высвобождения в твердой фазе немедленного высвобождения содержит один или более гидрофильных полимеров, и/или один или более гидрофобных полимеров, и/или один или более других гидрофобных материалов.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, в которой материал замедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения, содержит один или более ионных полимеров, и материал немедленного высвобождения, присутствующий в твердой фазе немедленного высвобождения, содержит один или более неионных полимеров.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, в которой ионный полимер включает альгинат натрия, карбомер, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу или натрийкарбоксиметилцеллюлозу, и неионный полимер включает гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP с классом вязкости в диапазоне примерно от 4000 примерно до 100000 сПз и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP с классом вязкости в диапазоне примерно от 3 примерно до 150 сПз.
39. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой средний размер частиц в твердой фазе отдельных частиц замедленного высвобождения находится в диапазоне примерно от 30 мкм примерно до 0,8 мм.
40. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой твердая фаза отдельных частиц замедленного высвобождения содержит ремоглифлозина этабонат и этилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или глицерилмоностеарат, и твердая фаза немедленного высвобождения содержит гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP (100000 сПз), и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP (5 сПз), и/или микрокристаллическую целлюлозу.
41. Фармацевтическая композиция по п.29, дополнительно содержащая другое антигипергликемическое средство, и/или средство против ожирения, и/или гиполипидемическое средство.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, в которой другое антигипергликемическое средство представляет собой метформин, сульфонилмочевину, ингибитор глюкозидазы, тиазолидиндион, инсулин, ингибитор DPP-IV или глюкагон-подобный пептид-1.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой другим антигипергликемическим средством является метформин, глибенкламид, глипизид, пиоглитазон, розиглитазон, ситаглиптин или экзенатид.
44. Фармацевтическая композиция по п.41, в которой гиполипидемическое средство представляет собой ингибитор MTP, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор HMG CoA-редуктазы, производное фиброевой кислоты, ингибитор АСАТ, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор котранспортера Na.sup.+/желчных кислот в подвздошной кишке, секвестрант желчных кислот и/или никотиновую кислоту или ее производное.
45. Фармацевтическая композиция по п.44, в которой гиполипидемическое средство представляет собой правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин или церивастатин.
46. Фармацевтическая композиция по п.41, в которой средство против ожирения представляет собой ингибитор панкреатической липазы, анорексическое средство, антагонист каннабиноидных рецепторов (CB-1), агонист 5HTC, антагонист дофаминовых рецепторов.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, в которой средством против ожирения является ксеникал, сибутрамин, фентермин, фенфлюрамин, римонабант, лоркасерин или бупропион.
48. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой после проглатывания человеком происходит высвобождение ремоглифлозина этабоната с Tmax, составляющем примерно 1 час, и увеличивается время достижения максимальной концентрации в плазме ремоглифлозина (Tmax), по меньшей мере, на 3-4 часа, при этом проявляется незначительное влияние на площадь под кривой (AUC) концентрации в плазме ремоглифлозина.
49. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтический препарат с коротким периодом полувыведения представляет собой ремоглифлозина этабоната гидрохлорид.
50. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения млекопитающим, содержащая:
i) первую фазу, содержащую фармацевтически активный ингредиент, и который высвобождается немедленно после проглатывания, и
ii) вторую фазу, содержащую указанный фармацевтически активный ингредиент, и который высвобождается после по существу полного высвобождения указанного активного ингредиента из первой фазы i),
где указанный фармацевтически активный ингредиент представляет собой ремоглифлозина этабонат или его фармацевтически приемлемую соль.
51. Твердая фармацевтическая композиция по п.50, где указанная композиция представляет собой таблетку.
52. Твердая фармацевтическая композиция по п.51, где указанная композиция содержит внешний слой, содержащий указанную первую фазу i), и внутреннее ядро, содержащее указанную вторую фазу ii).
53. Твердая фармацевтическая композиция по п.52, в которой указанный наружный слой полностью покрывает указанное внутреннее ядро.
54. Твердая фармацевтическая композиция по п.51, где указанная композиция содержит наружный слой и внутреннее ядро, и указанное внутреннее ядро содержит дискретные частицы из обеих указанных первой фазы i) и второй фазы ii).
55. Твердая фармацевтическая композиция по п.50, в которой указанный фармацевтически активный ингредиент представляет собой ремоглифлозина этабоната гидрохлорид.
56. Твердая фармацевтическая композиция по п.50, где указанная композиция дополнительно содержит второй фармацевтически активный ингредиент.
57. Твердая фармацевтическая композиция по п.50, где указанная композиция содержит примерно от 250 до 500 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли.
58. Твердая фармацевтическая композиция по п.57, где указанная композиция содержит примерно от 50 до 200 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли в указанной первой фазе i) и примерно от 200 до 400 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли в указанной второй фазе ii).
59. Твердая фармацевтическая композиция по п.50, где указанная композиция представляет собой капсулу.
60. Способ лечения сахарного диабета, включающий введение в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, фармацевтической композиции по п.50.
61. Способ по п.60, в котором указанную композицию вводят один раз в сутки.
62. Пероральная лекарственная форма ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная пероральная лекарственная форма содержит две отдельные композиции ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная первая композиция показывает Tmax при приеме внутрь примерно через 1 час или менее после перорального приема, и вторая композиция показывает второе значение Tmax примерно через 2-6 часов.
63. Пероральная лекарственная форма по п.62, в которой указанная первая композиция содержит примерно от 50 до 100 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли, и вторая композиция содержит примерно от 200 до 400 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли.
64. Пероральная лекарственная форма по п.63, в которой указанная первая композиция содержит 50 или 100 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли, и указанная вторая композиция содержит 200, 250, 300 или 400 мг ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли.
65. Пероральная лекарственная форма по п.62, где указанная лекарственная форма содержит примерно 500 мг или менее ремоглифлозина этабоната или его фармацевтически приемлемой соли на единичную дозированную форму.