Влияние полиморфизма гена ACE на течение артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 66-70

УДК: 616-092.11 DOI: 10.12737/23852

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ACE НА ТЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В

РАМКАХ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

А.П. КУБАНОВА, Т.Ю. ЗОТОВА, М.М. АЗОВА, А. АИТ АИССА

Российский Университет дружбы народов, Медицинский институт, ул. Миклухо-Маклая, д.8, г. Москва, 117198, Россия

Аннотация. Одним из приоритетных направлений современной медицины является поиск специфических маркеров для ранней диагностики артериальной гипертензии и ее своевременной профилактики. В проведенном исследовании была изучена ассоциация полиморфизма гена ангиотен-зин-превращающего фермента с клиническим течением артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом. В исследование включены 50 человек с артериальной гипертензией, у 25 из них диагностирована изолированная артериальная гипертензия, у 25 артериальная гипертензия наблюдалась в рамках метаболического синдрома. Критерием исключения являлось наличие сопутствующей патологии, способной изменить характер течения артериальной гипертензии. В качестве метода исследования генного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента использована полимеразная цепная реакция. Распределение по группам исследования было проведено в зависимости от наличия мутантного аллеля D (1 группа- пациенты с генотипом I/I, 2 группа - пациенты с генотипами I/D или D/D). Всем пациентам было проведено суточное мониторирование артериального давления. Выявлены статистически значимые различия по уровню артериальной гипертензии, частоте развития сопутствующей патологии, проводимому лечению. Также обнаружено, что во 2 группе пациентов выше частота развития метаболического синдрома, уровень гликемии, раньше происходит манифестация нарушений углеводного обмена.

Ключевые слова: ген ангиотензин-превращающего фермента (ACE), артериальная гипертензия, метаболический синдром.

THE ACE GENE POLYMORPHISM INFLUENCE ON THE COURSE OF HYPERTENSION IN THE CAUCASIANS AS PART OF THE METABOLIC SYNDROME

KUBATOVA A.P., ZOTOVA T.YU., AZOVA M.M., AISSA A.AIT

Russian University of Peoples' Friendship Medical Institute, Mikhlukh-Maklay str., 8, Moscow,117198, Russia

Abstract. One of the modern medicine problems is the search of specific markers for early detection and prevention of the hypertension. In this research the association between the ACE gene polymorphism and the clinical course of arterial hypertension with metabolic syndrome was studied. The study included 50 patients with the arterial hypertension. 25 of them had the isolated hypertension, and other 25 were with arterial hypertension as part of the metabolic syndrome. Withdrawal criterion was the presence of comorbidity which could influence the arterial hypertension. The polymerase chain reaction was used to study the ACE gene polymorphism. Patients were divided into two groups according to the presence of the mutant D allele: group 1 consisted of patients with genotype II, group 2 included patients with genotypes ID or DD. All patients under went ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). The statistically significant differences in the level of the arterial hypertension, frequency of comorbidity and the treatment were revealed. It was also found, that the metabolic syndrome, high blood sugar level and carbohydrate metabolism disorders occurred more frequently in the second group.

Key words: angiotensin-converting enzyme gene (ACE), hypertension, metabolic syndrome.

Введение. В связи с высокой распростра- чением смертности от ее осложнений в боль-ненностью артериальной гипертензии и увели- шинстве развитых стран мира, одним из при-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 66-70

оритетных направлений современной медицины является поиск специфических маркеров для ранней диагностики артериальной гипер-тензии и ее своевременной профилактики. В ходе многочисленных исследований изучаются генетические причины развития артериальной гипертензии (АГ) [1]. К генам-кандидатам, чей полиморфизм рассматривается как один из предрасполагающих факторов риска развития АГ относят гены РААС [11,12]. Немало внимания уделяется изучению полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента, катализирующего расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II. В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (де-леции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE. Соответственно, выделяют 3 генотипа: гомозиготы I/I, гомозиготы по делеции (D/D), гетеро-зиготы (I/D). Были высказаны предположения об ассоциации мутантного аллеля D с артериальной гипертензией и инсулинорезистентно-стью [6,7,10,13], однако, в некоторых исследованиях отрицается влияние полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) на развитие АГ [9], как и остается не полностью изученным влияние его на нарушения углеводного обмена.

Материалы и методы исследования. В исследование включены 50 человек с АГ, которые являются пациентами ГП № 31 г. Москвы. У 25 из них диагностирована изолированная АГ, у 25 - АГ наблюдалась в рамках метаболического синдрома. Метаболический синдром установлен согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр, 2009 г.) при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 дополнительных. Основной критерий - центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Дополнительные критерии: уровень АД>140 и 90 мм рт.ст. или лечение АГ препаратами [2]. Всем пациентам проведен пероральный тест на определение толерантности к углеводам.

Критерием исключения являлось наличие сопутствующей патологии, способной изме-

нить характер течения артериальной гипертензии. В качестве метода исследования генного полиморфизма гена ACE использована поли-меразная цепная реакция с детекцией продуктов амплификации методом горизонтального электрофореза в агарозном геле. Материалом для исследования является ДНК, выделенная из образцов венозной крови с использованием реагентов НПФ «Литех». Группа исследования представлена 2 подгруппами: 1-я группа с генотипом I/I (n=10) и 40 человек с генотипом I/D+D/D). Всем пациентам было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД). Данные СМАД были обработаны с помощью программы EZDoctor. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием углового преобразования Фишера, для количественных признаков был использован критерий Стьюдента. Значения считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение. Полученные результаты распределения частот аллелей и генотипов по I/D полиморфизму гена АСЕ у пациентов с изолированной АГ и АГ в рамках метаболического синдрома приведены в табл. 1. Согласно полученным данным, в обеих группах исследуемых преобладает гетерозиготный генотип I/D (p<0,4), но показатель не достигает уровня достоверности. Гомозиготный генотип D/D встречается достоверно чаще в группе пациентов с МС (p<0,05) в сравнении с первой группой исследуемых. При анализе частот аллелей можно отметить, что распределение де-леционного аллеля D не имеет значимых различий в изучаемых группах (p<0,4).

Учитывая зависимость артериальной ги-пертензии и метаболического синдрома от пола и возраста, проводился анализ на сопоставимость пациентов по этим признакам, а также по ИМТ, ОТ. Кроме того, изучалась частота сопутствующей патологии по данным анамнеза. Результаты демонстрирует табл. 2.

Статистически значимые различия определены по показателю уровня гликемии, р<0,05. На следующем этапе был проведен анализ анамнестических данных, который показал достоверное увеличение частоты стенокардии напряжения и заболеваний щитовидной железы и рост встречаемости аллергических реакций и заболеваний ЦВБ при наличии мутантного аллеля D гена АСЕ.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 66-70

Таблица 1

Частоты генотипов и аллелей по гену ACE в группах пациентов с артериальной гипертензией

Примечание: Ир - аргумент нормального распределения; р - односторонний коэффициент достоверности отличий <0,05

Таблица 2

Особенности анамнеза и развития артериальной гипертензии в зависимости от генотипа гена АСЕ

Примечание: * - р <0,05; • - развитие ранних осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников

С целью выявления особенностей течения артериальной гипертензии в зависимости от

генотипа у всех пациентов проведен анализ базовой терапии и число применяемых групп препаратов (табл. 3). Под понятием базовая терапия подразумевается объем лекарственных средств, необходимых для поддержания рабочих цифр АД. Оценивались основные группы гипотензивных препаратов. В ходе исследования нами выявлена необходимость терапии пациентов из 2 группы 4 и 5 гипотензивными препаратами, чаще применялись ингибиторы АПФ, блокаторы Са+2 каналов, р-блокаторы.

Таблица 3

Проводимая гипотензивная терапия

Генотип I/I Генотип I/D+D/D

терапия n=10 n=40

блокаторы РААС 48% 43%

ингибиторы АПФ 47% 58%

блокаторы Са+2 каналов 29% 35%

р-блокаторы 0% 39%

терапия 3 препаратами 29% 17%

терапия 4 препаратами 29% 35%

терапия 5 препаратами 0 13*

Примечание: * - р<0,05

Таблица 4

Особенности изменения АД в зависимости от генотипа по гену АСЕ

показатели Генотип I/I Генотип I/D+D/D

n=10 n=40

офисное АД с 131,43±4,11 141,74±3,75

Офисное АДд 75,71±4,36 85,65±1,76*

мах АДс СМАД день 188,71±9,65 182,83±4,87

мах АДс СМАД ночь 169,15±6,69 158,87±5,25

Среднее АДс день 139,4±4,69 137,83±3,19

Среднее АДс ночь 130,14±7,07 125,91±4,16

мах АДд СМАД день 125,14±8,83 119,38±4,88

Мах АДд ночь 104±6,22 92,22±3,53

Среднее АДд день 80,43±2,07 81±2,33

Среднее АДд ночь 74,86±3,28 72,087±2,05

длительность АГ 12,71±2,28 13,35±1,76

мах АД систол в анамнезе 191,43±4,11 208,27±3,7*

рабочее АД систол 128,57±5,17 140,43±3,11

рабочее АД диастол 81,43±2,65 83,48±1,84

Индекс времени САД 66±13,47 58,74±7,41

Индекс времени ДАД 35,43±9,033 26,04±5,38

Индекс площади САД 15,29±4,63 12,61±2,68

Индекс площади ДАД 3,86±1,2 2,67±0,78

СИ САД 5,14±3,16 7,91±1,54

СИ ДАД 5,71±2,03 11,04±1,82

% дипперов 14,29% 21,74%

%овер-дипперов 0 4,34

%найт-пиккер 14,29% 17,4%

%нон -дипперов 71,43% 56,52%

Примечание: * - р<0,05

Общая группа пациентов, n=50 пациенты с изолированной АГ, n=25 пациенты с АГ в рамках МС, n=25 Популяция PI

Генотипы (%) I/I (n=10) 20 24 16 27

I/D (n=32) 64 68 60* 48* *ир=0,9; p<0,4

D/D (n=8) 16 8* 24* 25 *мр=1,6; p<0,05

Аллели PLI 0,52 0,58 0,46 0,51

PLD 0,48 0,42* 0,54* 0,49 *мр=0,9; p<0,4

Признаки Генотип I/I n=10

Пол Ж-100%, М-0% Ж-85%, М-15%

возраст, лет 66,2±2,43 64,35±1,1

ИМТ, кг/м2 28±0,47 29,19±0,39

ОТ, см 96,6±2,07 99,9±1,23

повышение гликемии, лет 1,9±0,9 3,63±0,75

Гликемия, ммоль/л 4,67±0,16 5,19±0,19*

Метаболический синдром 42% 53%

заболевания щитовидной железы 0% 18%*

заболевания опорно-двигательного аппарата 57% 43%

заболевания мочевыделительной системы 29% 26%

заболевания нервной системы (Цереброваскулярная болезнь) 43% 13%*

заболевания сосудов (ВРВ) 14% 22%

стенокардия напряжения 14% 39%*

новообразования 57% 39%

Аллергические реакции 29% 9%*

наследственность по ССЗ [•] 43% 48%

Изменения в общем анализе мочи 14% 9%

ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 4 - С. 66-70 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 66-70

При анализе суточных изменений основных показателей АД в исследуемых группах выявлено достоверное увеличение офисного диастолического АД, максимального АД систолического в анамнезе и рабочего АД систолического во второй группе пациентов. Повышение диастолического АД соответствовало данным Фрименгамского исследования [4]. Однако, учитывая, что РААС, одним из важных компонентов которой является АПФ, отводится ведущая роль в регуляции сосудистого тонуса и АГ [1,4,6,7], отсутствие ожидаемого активного влияния на показатели АД обусловлено, вероятно, комплексным влиянием ассоциации генов при развитии АГ (табл. 5).

Исходя из полученных нами данных, можно отметить, что с наличием аллеля D гена АСЕ ассоциирован достоверно более высокий уровень гликемии, достоверно более высокий уровень максимального и офисного АД, достоверно более частое назначение многокомпонентной терапии. Следует отметить увеличение частоты развития МС во второй группе исследуемых (53% среди пациентов второй группы и 42% среди пациентов первой группы). Согласно литературным данным [7,8,13], существует взаимосвязь полиморфизма гена АСЕ и нарушения углеводного обмена посредством влияния на чувствительность периферических тканей к инсулину. Кроме того, была

Литература

1. Влияние I/D полиморфизма гена ангиотензинпрев-ращающего фермента на диабетическую нефропа-тию / Василькова О.Н., Силин А.Е., Мартинков В.Н., Тропашко И.Б. [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. 2014. Т. 40, № 2. С. 35-40.

2. Волков В.И., Серик С.А. Бета-адреноблокаторы при сахарном диабете: метаболические проблемы и их оптимальное решение // Практическая ангиология. 2008. Т. 5(16).

3. Инсерционно - делеционный полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у лиц с семейной артериальной гипертензией коренного населения республики Мордовия / Гончарова Л.Н., Бирлюкова Д.В., Федоткина Л.К., Хасанова З.Б., Коновалова Н.В. [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2009. № 1. С. 26-29.

выдвинута теория о специфическом эффекте полиморфизма гена АСЕ на функцию ß-клеток поджелудочной железы [7].

Таким образом, на основании полученных данных (достоверно высокий уровень гликемии, тенденция к увеличению частоты аллеля D в группе пациентов с МС, во второй группе исследуемых отмечены более ранние углеводные нарушения), можно предположить наличие ассоциации мутантного аллеля D гена ACE с метаболическим синдромом. Однако необходимо отметить возможное влияние терапии ß-блокаторами на реализацию метаболического синдрома у пациентов, у которых в генотипе присутствует полиморфный аллель D гена АСЕ, что подтверждается имеющимися данными литературы [2,9].

Заключение. Полученные в проведенном исследовании результаты позволяют оценить влияние полиморфизма гена ACE на особенности формирования и развития АГ, в частности, дают нам возможность предположить ассоциацию мутантного аллеля D с развитием метаболического синдрома. Однако, с учетом неоднозначных литературных данных, данная гипотеза требует дальнейшего изучения, в том числе для определения тактики лечения.

References

Vasil'kova ON, Silin AE, Martinkov VN, Tropashko IB, et al. Vliyanie I/D polimorfizma gena angiotenzinpre-vrashchayushchego fermenta na diabeticheskuyu ne-fropatiyu [Effect of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism on nephropathy in diabetic patients]. Problemy zdorov'ya i ekologii. 2014;2(40):35-40. Russian.

Volkov VI, Serik SA. Beta-adrenoblokatory pri sakhar-nom diabete: metabolicheskie problemy i ikh optim-al'noe reshenie [Beta-blockers in diabetes mellitus: metabolic problems and the optimal solution]. Prakticheskaya angiologiya. 2008;5(16). Russian. Goncharova LN, Birlyukova DV, Fedotkina LK, Khasa-nova ZB, Konovalova NV, et al. Insertsionno - delet-sionnyy polimorfizm gena angiotenzinprevrash-chayushchego fermenta u lits s semeynoy arterial'noy gipertenziey korennogo naseleniya respubliki Mordo-viya [The insertion-deletion polymorphism of angi-otensin - converting enzyme gene at people with familial arterial hypertension - of the mordovia republic citizens]. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. 2009;1:26-9. Russian.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 230-237

4. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у людей с гипертонической болезнью и хронической формой ИБС / Котловский М.Ю., Кот-ловская О.С., Оседко О.Я. Кириченко Д.С. [и др.] // Фундаментальные исследования. 2011. №11. С. 49-52.

5.

6. Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Серебрякова В.Н., Афанасьев С.А., Трубачева И.А. Ассоциация полиморфизмов генов ACE, NOS3, ITGB3 и P2RY12 с уровнем общего холестерина и глюкозы у женщин трудоспособного возраста западно-сибирского региона // Теоретическая и экспериментальная медицина. 2015. №2.

7. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Аксенов Е.В., Ушакова Т.И. Влияние полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента на формирование синдрома инсулинорезистентности // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2013. №1.

8. Chung O., Stoll M., Unger T. Physiologic and pharmacologic implications of ATI versus AT2 receptors // Blood Press Suppl. 1996. Vol. 5, №2. Р. 47-52.

9. Cruickshank J.M. Beta-blockers continue to surprise // Eur Heart J. 2000. Vol. 21, № 5. P. 354-364.

10. De Kloet A.D., Krause E.G., Woods S.C. The renin angi-otensin system and the metabolic syndrome // Physiol-Behav. 2010. Vol. 100, N5. P. 525-534.

11. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD-genotype of angiotensin-converting-enzyme gene is risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. 1994. Vol. 90, N 6. P. 2622-2628.

12. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension / Jeu-nemaitre X., Lifton R. P., Hunt S.C. [et al.] // Nature Genet. 1992;1:72-5.

13. Johnston C.I., Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists: update and outstanding issues // Am J Hypertens. 1997. Vol. 10, N. 12 Pt 2. P. 306S-310S.

Kotlovskiy MYu, Kotlovskaya OS, Osedko OYa, Kiri-chenko DS, et al. Polimorfizm gena angiotenzin-prevrashchayushchego fermenta u lyudey s gipertoni-cheskoy bolezn'yu i khronicheskoy formoy IBS [Polymorphism of angiotensin converting enzyme in patients with hypertension and chronic form of ischemic heart disease]. Fundamental'nye issledovaniya. 2011;11:49-52. Russian.

Muzhenya DV, Ashkanova TM, Kalakutok KB. Assot-siatsiya MET235THR polimorfizma gena angiotenzino-gena i A1166S alleli gena retseptora I tipa angiotenzi-nogena-2 s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami u zhiteley Respubliki Adygeya [Association of angioten-sinogen gene polymorphism met235thr and a1166c al-lele type i receptor gene angiotensinogen-2 with cardiovascular disease among residents of the republic of adygea]. Vestnik Adygeyskogo gosudarstvennogo un-iversiteta.: Estestvenno-matematicheskie i tekhni-cheskie nauki. 2010;3. Russian.

Muslimova EF, Rebrova TYu, Serebryakova VN, Afa-nas'ev SA, Trubacheva IA. Assotsiatsiya polimorfizmov genov ACE, NOS3, ITGB3 i P2RY12 s urovnem obsh-chego kholesterina i glyukozy u zhenshchin trudospo-sobnogo vozrasta zapadno-sibirskogo regiona [Association of polymorphisms of genes ACE, NOS3, ITGB3 and P2RY12 with total cholesterol and glucose levels in women of working age the West Siberian region]. Teoreticheskaya i eksperimental'naya meditsina. 2015;2. Russian.

Roytberg GE, Dorosh ZhV, Aksenov EV, Ushakova TI. Vliyanie polimorfizma gena angiotenzinprevrash-chayushchego fermenta na formirovanie sindroma in-sulinorezistentnosti. Vestnik Rossiyskogo gosu-darstvennogo meditsinskogo universiteta. 2013;1. Russian.

Chung O, Stoll M, Unger T. Physiologic and pharmaco-logic implications of AT1 versus AT2 receptors. Blood Press Suppl 1996;5(2):47-52.

Cruickshank JM. Beta-blockers continue to surprise. Eur Heart J. 2000;21(5):354-64.

De Kloet AD, Krause EG, Woods SC. The renin angi-otensin system and the metabolic syndrome. Physiol-Behav. 2010;100(5):525-34.

Iwai N, Ohmichi N, Nakamura Y, Kinoshita M. DD-genotype of angiotensin-converting-enzyme gene is risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation. 1994;90(6):2622-8.

Jeunemaitre X, Lifton RP, Hunt SC, et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension. Nature Genet. 1992;1:72-5.

Johnston CI, Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists: update and outstanding issues. Am J Hypertens. 1997;10(12 Pt 2):306S-10S.

Муженя Д.В., Ашканова Т.М., Калакуток К.Б. Ассоциация МЕТ235ТНК полиморфизма гена ангиотен-зиногена и А1166С аллели гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями у жителей Республики Адыгея // Вестник Адыгейского государственного университета.: Естественно-математические и технические науки. 2010. №3.