Первично-множественный рак молочной железы (комплексная лучевая и молекулярно-генетическая диагностика)

Текущий раздел: Молекулярная медицина

Первично-множественный рак молочной железы

Фролов И.М., Телышева Е.Н., Новикова Е.И., Агаджанян А.В., Фастовец Ю.Н., Снигирева Г.П.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, г. Москва. 117997, г. Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ

Адрес документа для ссылки: http://vestnik-mcrr.ru/vestnik/v15/papers/snigiryova_v15.htm Статья опубликована 17 декабря 2015 года.

Резюме

Профилактика и лечение первично-множественного рака молочной железы (ПМРМЖ), как синхронного, так и метахронного, во многом зависят от ранней диагностики заболевания, основными методами которой на сегодняшний день являются лучевые. Важную роль в предрасположенности к возникновению ПМРМЖ играют генетические факторы. Цель работы. Анализ эффективности комплексного лучевого и молекулярно-генетического обследования женщин с ПМРМЖ для выбора рациональной тактики лечения.

Методы. В обследование было включено 107 пациенток с ПМРМЖ, которым проводилась комплексная лучевая диагностика и молекулярно-генетическое тестирование на наличие наследственных мутаций в генах BRCA1/2.

Результаты. При возникновении первого рака в возрасте до сорока лет риск развития второго рака составляет около 60%. Если первый рак диагностировали у женщин старше сорока лет, то риск возникновения второго (метахронного) рака составляет 25%. ПМРМЖ чаще развивается у носителей мутаций в генах BRCA1/2 по сравнению с больными из общей популяции.

Заключение. Выявленный высокий процент носителей наследственных мутаций среди пациенток с ПМРМЖ обуславливает необходимость проведения молекулярно-генетического анализа, результаты которого позволяют корректировать методы лечения и профилактики заболевания с применением персонифицированного подхода.

Ключевые слова: первично-множественный рак молочной железы (ПМРМЖ), синхронный рак молочной железы, метахронный рак молочной железы, наследственный рак молочной железы, гены BRCA1/2, наследственные мутации.

Информация об авторах:

Фролов И. М. - к.м.н., с.н.с. лаборатории рентгенологических, ультразвуковых и рентгенохирургических технологий в маммологии

научно-исследовательского отдела раннего канцерогенеза, профилактики, диагностики и комплексного лечения онкологических заболеваний женских репродуктивных органов, ФГБУ РНЦ Рентгенорадиологии Минздрава РФ 117997, Москва, Профсоюзная, 86. Тел.+7(926)3907695 E-mail: quatermass@rambler.ru ;

Телышева Е. Н. - м.н.с. лабораторий молекулярной биологии и цитогенетики, ФГБУ РНЦ Рентгенорадиологии Минздрава РФ 117997, Москва, Профсоюзная,86 E-mail: snigiryova@rncrr.ru;

Новикова Е.И. - м.н.с. лабораторий молекулярной биологии и цитогенетики, ФГБУ РНЦ Рентгенорадиологии Минздрава РФ 117997, Москва, Профсоюзная,86 ; Агаджанян А.В. - к.б.н. Медицинский институт, Кафедра биологии и общей генетики ФГАОУ ВО "Российский Университет Дружбы Народов",

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

E-mail: ann-aghajanyan@yandex.ru;

Фастовец Ю.Н. - врач-рентгенолог лаборатории рентгенологических, ультразвуковых и рентгенохирургических технологий в маммологии (Федеральный маммологический центр) научно-исследовательского отдела раннего канцерогенеза, профилактики, диагностики и комплексного лечения онкологических заболеваний женских репродуктивных органов, ФГБУ РНЦ Рентгенологии Минздрава РФ 117997, Профсоюзная, 86

Снигирева Г. П. - д.б.н. зав. лабораторией молекулярной биологии и цитогенетики, ФГБУ РНЦ Рентгенорадиологии Минздрава РФ 117997, Москва, Профсоюзная, 86 E-mail: snigiryoval@rncrr.ru

Контактное лицо: Снигирева Галина Петровна

117997, Москва, Профсоюзная, 86, ФГБУ РНЦ Рентгенорадиологии МЗ РФ Тел.: 8 (495) 3349288, E-mail: sni_gal@mail. ru

Primary Multiple Breast Cancer

FrolovI.M., TelishevaE.N., NovikovaE.I., AghajanyanA.V. Fastovets Y.N., Snigiryova G.P. Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health of Russian Federation (FSBE "RSCRR of Russian Ministry of Health"), 117997, GPS-7, Moscow, Profsoyuznaya, 86

Summary

The modern mammography, ultrasound and other diagnostic methods allow to diagnose early stage breast cancer (BS) with high clinical accuracy. However, specificity of these methods is low to provide preoperative assessment of lymphogenic tumor spread. Standard volume of lympadenectomy according to preoperative US examination of axillary lymph nodes can be too aggressive and can be accompanied by side effects because of prolonged lymphorhea. Sentinel lymph node (SLN) is considered as the method of chose for early BC staging. Purpose: analysis of the effectiveness of complex radiological and molecular-genetic study of women with PMBC to select the rational treatment strategy.

Experimental design: 107 patients with PMBC, who underwent the complex radiological diagnostics and molecular-genetic testing for the presence of hereditary mutations in the genes BRCA1/2, were included in this investigation.

Results: When the first cancer is diagnosed in patients older than forty years, the risk of the second (metachronous) cancer is 25%. If the first cancer occurs before the age of forty, the risk of the second cancer is approximately 60%. PMBC is more frequent among BRCA1/2 mutation carriers in comparison with the patients from the general population.

Conclusion: The high percentage of hereditary mutation carriers among patients with PMBC implies the necessity of the molecular-genetic analysis. The results of the analysis may help to choose the proper treatment option with the personalized approach.

Key words: primary multiple breast cancer (PMBC), synchronous breast cancer, metachronous breast cancer, hereditary breast cancer, genes BRCA1/2, hereditary mutations .

1. Введение

2. Материал и методы

• Характеристика обследованной группы

• Лучевая диагностика

• Молекулярно-генетическое обследование

3. Результаты и обсуждение

• Лучевая диагностика ПМРМЖ

• Молекулярно-генетическое обследование при ПМРМЖ

4. Заключение

5. Список литературы

Введение

Здоровье женщины остается наиболее актуальной проблемой во всем мире. Это связано с продолжающимся неуклонным ростом заболеваемости женской репродуктивной системы, в первую очередь, раком молочной железы (РМЖ), который в последние годы занимает одно из первых мест среди злокачественных новообразований и является основной причиной смерти женщин (Каприн и др., 2014). Значительный рост заболеваемости РМЖ ведет и к более частому выявлению первично-множественных опухолей. Частота встречаемости мультицентрического РМЖ колеблется от 3,7 до 84% от всех первично-множественных РМЖ, а синхронного (ПМСР) и метахронного (ПММР) РМЖ - от 0,1 до 20% (Демидов, Островцев, 1998). Однако до настоящего времени не существует достоверных клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторов, которые бы позволили прогнозировать риск возникновения первично-множественного рака

молочной железы (ПМРМЖ) и характер клинического течения заболевания. Профилактика и лечение ПМРМЖ, как синхронного, так и метахронного, во многом зависят от ранней диагностики заболевания, основным методом которой на сегодняшний день остается маммография. (Болотина и др., 2014). Несмотря на высокую чувствительность данного метода, маммография в отдельных случаях бывает малоинформативной. Дополнительными методами лучевой диагностики являются УЗИ, соноэластография, томосинтез, а также магнитно-резонансная маммография, которая применяется в случае неэффективности других методов визуализации. Однако, несмотря на постоянное совершенствование методов лучевой диагностики, имеются данные, что при ПМСР вторая опухоль при проведении обследования не диагностируется более чем у 25% женщин (Селезнева, 2007).

Важную роль в возможной предрасположенности к возникновению ПМРМЖ играют генетические факторы. Наследственные формы РМЖ, обусловленные наличием специфических мутаций, являются наиболее частой разновидностью семейного рака, при котором РМЖ или иная онкопатология наблюдается у одного или нескольких кровных родственников. Еще в 70-х годах прошлого столетия было показано, что РМЖ в семейном анамнезе является фактором риска развития билатерального РМЖ. Вероятность возникновения ПМРМЖ выше у женщин с «отягощенным» семейным анамнезом. Имеются данные, что у больных с двусторонним РМЖ в семейном анамнезе частота РМЖ значительно выше, чем у больных, страдающих односторонним раком (Begg et а1., 2008). Ответственными за возникновение большинства случаев наследственного РМЖ являются мутации в генах-супрессорах BRCA1 и BRCA2, которые кодируют ядерный белок, играющий ключевую роль в распознавании сложных повреждений ДНК и организации процесса их репарации. Дефекты генов BRCA характеризуются высокой пенетрантностью, зависящей от типа мутации. В многочисленных исследованиях было показано, что риск развития РМЖ у носителей мутаций в генах BRCA1/2 лежит в пределах от 50 до 90% в зависимости от типа мутации. ПМРМЖ значительно чаще, по сравнению с общей популяцией, развивается у носителей мутаций в генах BRCA1/2. По данным ряда исследователей у носительниц мутации в генах BRCA1/2 риск возникновения рака второй молочной железы приближается к 50% через 25 лет после постановки первичного диагноза (Имянитов, 2010; Батенева и др., 2013). Риск развития ПМРМЖ достигает 64% при наличии мутации в гене BRCA1 и 58% при наличии мутации в гене BRCA2 (Любченко, 2010). Следует особо подчеркнуть, что у женщин с мутациями в гене BRCA1, первый и второй рак молочной железы диагностируются в более раннем возрасте, т.е., чем моложе пациентка при постановке первого диагноза, тем у нее выше риск возникновения опухоли в другой молочной железе (Бит-Савва, 2005; Поспехова и др. 2010; Моисеенко, Волков, 2014). Учитывая, что наследственный РМЖ отличается от спорадической онкопатологии по этиологии, клиническим, гистологическим и прогностическим признакам, необходимо применять и совершенно иной подход при проведении диагностики, лечения и разработки профилактических мероприятий. Не доказана разница в общей выживаемости пациенток, классифицированных по мутационному статусу генов BRCA1/2, однако при этом безрецидивная выживаемость контралатерального ПММР, ассоциированного с наследственной мутацией в гене BRCA2, была значительно хуже (Verhoog et а1., 2000). Лечение ПМРМЖ весьма разнообразно и зависит от прогностических факторов, роль

одного из которых по праву принадлежит наследственным мутациям в генах BRCA. Длительное время основными методами лечения ПМРМЖ был хирургический, в основном двусторонняя радикальная мастэктомия, а также лучевая терапия и химиотерапия. Информация о мутационном статусе генов BRCA1/2 может существенно повлиять на результаты лечения РМЖ. Имеются сведения об особом спектре химиочувствительности BRCA-ассоциированных опухолей (Имянитов, 2010).

Наличие мутаций в генах BRCA1/2 делает клетки опухоли более чувствительными к таким цитостатическим агентам как препараты платины, митомицин С, мелфалан и хлорамбуцил, а также к ингибиторам PARP, в то время как терапия таксанами дает меньший эффект. Целью данной работы является анализ эффективности комплексного лучевого и молекулярно-генетического обследования женщин с ПМРМЖ для выбора рациональной тактики лечения. 2. Материал и методы Характеристика обследованной группы

В исследование были включены 107 пациенток с ПМРМЖ, которые проходили обследование и лечение в ФГБУ «РНЦРР» в период с 2010 по 2013 г. Из них у 40 человек (37,4%) был диагностирован первично-множественный синхронный рак молочной железы (ПМС РМЖ), а у 67 человек (62,6%) - первично-множественный метахронный рак молочной железы (ПММ РМЖ). Лучевая диагностика Комплексная лучевая диагностика включала цифровую маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез с определением скорости кровотока в опухоли и соноэластографию. Для подтверждения диагноза проводилась биопсия под контролем УЗИ и цифровой рентгеновской приставки с использованием системы пистолет-игла, а также аспирационная вакуумная биопсия непальпируемых опухолей молочных желез под рентгенологическим контролем и УЗИ с помощью аппарата «Маммотом». Предоперационная внутритканевая маркировка непальпируемых патологических образований молочных желез осуществлялась с помощью цифровой стереотаксической приставки. При обследовании преимущество отдавалось тому методу биопсии, который лучше визуализировал патологический очаг (при УЗИ или цифровой маммографии). Молекулярно-генетическое обследование

Молекулярно-генетическое обследование пациенток с ПМРМЖ включало анализ семейного онкологического анамнеза и молекулярно-генетическое тестирование на наличие наследственных мутаций в генах BRCA1/2. Для анализа наследственных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 проводили забор венозной крови в пробирку с антикоагулянтом (K-EDTA). Перед взятием материала оформлялось добровольное согласие пациентки на проведение исследования.

Геномную ДНК выделяли из 100 мкл периферической крови c использованием готовых наборов реагентов для универсальной пробоподготовки фирмы «Изоген» (Россия). Генотипирование мутаций проводили методом ПЦР в режиме реального времени с использованием готовых наборов реагентов фирмы «НПФ ДНК-Технология» (Россия). Анализировали мутации в «горячих точках» генов BRCA1 (185del AG, 5382ins C, 4153del A, 3819del 5, 3875del 4, 300T>G, 2080delA) и BRCA2 (6174delT), характерных для российской популяции (Батенева и др., 2013).

Результаты генотипирования подтверждали путем секвенирования продуктов

амплификации по Сэнгеру на автоматическом капиллярном секвенаторе «ABI 3100»

(Applied Biosystems, США).

3. Результаты и обсуждение

Лучевая диагностика ПМРМЖ

Синхронный рак молочной железы

В таблице 1 представлены выявленные при диагностическом обследовании изменения в молочных железах у пациенток с ПМСР.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациенток с ПМСР

Возраст в годах Инволюция

До 30 - - - -

31-39 1 - 2 3

40-49 1 3 3 7

50-59 3 5 2 10

60-69 2 8 1 11

70 и старше 5 3 1 9

Всего 12 19 9 40

Из таблицы 1 видно, что в группе обследования преобладали женщины в возрастном интервале старше 50 лет (75%) случаев. Изменения в молочных железах у 31 пациентки соответствовали жировой трансформации или нерезко выраженной мастопатии, что улучшало визуализацию мельчайших изменений в ткани молочной железы. Использование в диагностическом процессе данной группы цифровой маммографии и сонографии позволило выявить непальпируемый рак. Опухоли в правой молочной железе не пальпировались в 37,5% случаев, в левой - в 32,5% случаев, что было подтверждено прицельной биопсией под контролем УЗИ или маммографии. При обследовании было установлено, что одинаковые стадии злокачественного процесса в обеих молочных железах встретились в 15% случаев. В правой молочной железе стадия Т1 была выявлена в 37,5% случаев, Т2 - в 22,5% случаев. В левой молочной железе стадия Т1 была выявлена в 32,5% случаев, а стадия Т2 - в 30% случаев. Следует подчеркнуть, что выявление ранних стадий злокачественного процесса при ПМСР обусловлено, в первую очередь, использованием комплексного лучевого метода диагностики.

При дальнейшем гистологическом исследовании операционного материала больных с ПМСР выявлено преобладание инфильтративно-протокового рака: в первой молочной железе - в 68% случаев, во второй - в 58% случаев. В 63% случаев отмечено идентичное гистологическое строение опухолей.

Синхронный рак молочной железы

В таблицах 2 и 3 представлены выявленные при лучевых методах исследования изменения в молочных железах при ПММР.

Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных пациенток с ПММР при поражении первой молочной железы_

Возраст в годах Инволюция

До 30 - - 2 2

31-40 2 3 6 11

41-50 3 4 13 20

51-60 12 8 4 24

61 и старше 2 8 - 10

Всего 19 23 25 67

Из таблицы 2 видно, что поражения первой молочной железы чаще наблюдались у женщин в возрастном интервале от 40 до 60 лет (66% случаев). При этом у 15 пациенток была выявлена инволюция, а у 12 - нерезко выраженная мастопатия.

Таблица 3. Клиническая характеристика обследованных пациенток с ПММР при поражении второй молочной железы_

Возраст в годах Инволюция

До 30 - - - -

31-40 - - 5 5

41-50 2 2 3 7

51-60 8 5 2 15

61 и старше 10 13 17 40

Всего 20 20 27 67

Данные таблицы 3 позволяют заключить, что поражение второй молочной железы чаще наблюдалось у женщин в возрасте старше 60 лет (60% случаев). Двадцатилетний период вполне достаточный для появления второй самостоятельной злокачественной опухоли. Наблюдаемые изменения во второй молочной железе представлены в виде инволюции в 18% случаев, нерезко выраженной мастопатии - в 32,5% случаев и фиброзно-кистозной мастопатии - в 42,5% случаев, что могло быть одной из причин развития метахронного рака молочной железы. В группе больных с ПММР опухоль в первой и второй молочных

железах в большинстве случаев (80% и 70%, соответственно) проявлялась в виде узлового образования. Стадия Т1 при первой опухоли выявлена в 40% случаев, стадия Т2 - в 48% случаев. В 7,5% случаев заболевание было диагностировано на стадии Т3, и в 4,5% случаев - на стадии Т4. При обнаружении патологии во второй молочной железе наблюдали следующую картину: в 57% случаев была диагностирована стадия Т1, в 33% случаев -стадия Т2, в 4,5% случаев - стадия Т3 и в 5% случаев - стадия Т4. Выявление заболевания на ранней стадии во второй молочной железе связано, в первую очередь, с тщательным динамическим наблюдением за оставшейся молочной железой с использованием новейшей современной лучевой аппаратуры. Представляет интерес в этой группе больных влияние стадии злокачественного процесса при первом РМЖ на сроки возникновения второго РМЖ. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сроки диагностирования второго рака в зависимости от стадии

злокачественного процесса по ТКМ первого РМЖ

Стадия первого РМЖ Сроки диагностирования второго рака, года

2-3 4-5 6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 18 и > Всего

Т1 8 3 2 2 1 1 5 3 5 30

Т2 3 1 4 2 1 - 1 - 4 16

Т3 - - - - - - - - 2 2

Т4 1 - - - - - - - 1 2

Из таблицы 4 видно, что из 30 человек с Т1 стадией ПММР второй рак был диагностирован в 37% случаев в первые 5 лет после лечения, а в 50% случаев через 10 и более лет после удаления первой опухоли молочной железы.

Молекулярно-генетическое обследование при ПМРМЖ

Принимая во внимание, что одним из критериев для постановки генетического диагноза наследственного рака молочной железы является наличие первично-множественных опухолей, всем пациенткам проводилось молекулярно-генетическое обследование, которое включало медико-генетическое консультирование и молекулярно-генетическое тестирование на наличие наследственных мутаций в генах BRCA1/2. Проведенный анализ семейного онкологического анамнеза позволил выявить случаи злокачественных заболеваний у кровных родственников, установить возраст возникновения патологии и наличие первично-множественных форм заболевания. В результате была получена информация, позволяющая заподозрить наследственную форму заболевания, и выделить группу пациенток с семейной отягощенностью. Результаты анализа представлены в таблице 5. В группе с ПМСР 12 человек (30%) имели в семье двух или более родственников Ы1 линии родства, страдающих РМЖ и/или раком яичника, а в группе с ПММР пациенток с отягощенным семейным анамнезом было выявлено в 1,5 раза больше - 30 человек (45%). Как известно, наследственные факторы играют важную роль в предрасположенности к

РМЖ. Показано, что риск развития РМЖ в 2,5 раза выше при отягощенном семейном анамнезе (Агаджанян, Фролов, 2015). В тоже время отягощенный семейный анамнез в 2 раза чаще наблюдается у больных с ПМСР по сравнению с общей популяцией.

Таблица 5. Пациентки с признаками «семейного» РМЖ

Диагноз Число обследованных Пациентки с * отягощенным семейным анамнезом

ПМСР 40 12

ПММР 67 30

Всего 107 42

* Наличие в семье двух или более родственников 1-11 линии родства, страдающих РМЖ и/или раком яичника

Следующий этап молекулярно-генетического обследования включал тестирование 8 наследственных мутаций в генах BRCA1/2. В результате было выявлено 13 случаев носительства наследственных мутаций, причем все они были выявлены в гене BRCA1 (таблица 6). Только одна пациентка из группы с ПМСР имела мутацию в гене BRCA1. В группе с ПММР было выявлено 12 пациенток - носителей герминальных мутаций. Преобладающей по частоте была мутация 5382^С (10 случаев, 77 %). В двух случаях выявлена мутация 185delAG (15%) и у одной пациентки - мутация 330T>G (8%).

Таблица 6. Пациентки с выявленными мутациями в генах BRCA 1/2

Диагноз Число обследованных Пациентки с выявленными мутациями, абс.

ПМСР 40 1

ПММР 67 12

Всего 107 13

В таблице 7 представлена характеристика обследованных пациенток с ПММР, у которых были выявлены наследственные мутации в гене BRCA1. У пяти пациенток возраст на момент постановки первоначального диагноза не превышал 40 лет, 5 пациенток заболели впервые в возрасте до 50 лет, а двое - в возрасте 52 и 54 года, соответственно. У шести пациенток отмечен отягощенный семейный анамнез - наличие в семье двух или более родственников 1-11 линии родства, страдающих онкологическими заболеваниями молочной железы и/или яичников. Следует отметить, что пять из шести пациенток с семейной отягощенностью заболели впервые в молодом возрасте, до 50 лет. Как известно, молодой возраст на момент выявления первой опухоли связан с более высоким риском развития рака второй молочной железы, особенно у пациенток-носительниц мутаций в гене BRCA1 (Любченко и др., 2014). По данным, представленным в работе (Verhoog et а1., 2000), ежегодный риск контралатерального рака для больных с наследственными мутациями в гене BRCA1 моложе 41 года составляет 4,5%, а в возрасте 42-50 лет - 6,3%. В то же время

для больных старше 60 лет риск развития контралатерального РМЖ равен нулю. Восемь человек из обследованной нами группы вторично заболели в течение пяти лет после постановки первичного диагноза. Из них 4 пациентки впервые заболели в молодом возрасте - до 40 лет. Имеются данные, что 5-летний риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гене BRCA1 в возрасте до 40 лет составляет примерно 20 - 30 % (КоЬбоп et а1., 1999; Narod, 2000), а кумулятивный (через 25 лет после постановки первого диагноза) достигает значений порядка 63 % (Graeser et а1., 2009) .

Таблица 7. Характеристика группы пациенток с ПММР - носителей мутаций в гене

БЯСЛ1

Пациентки Возраст на момент постановки первого диагноза Возраст на момент постановки второго диагноза Тип мутации Клинические признаки «наследственного» РМЖ

1 39 51 53821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст Семейная отягощенность

2 39 44 653821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст

3 49 54 53821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст

4 55 61 185ёе1ЛО БЯСЛ1 Семейная

5 49 68 53821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст

6 52 57 53821ПБС БЯСЛ1 -

7 32 39 53821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст Семейная отягощенность

8 36 38 53821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст

9 49 52 185ёе1ЛО БЯСЛ1 Молодой возраст

10 30 33 53821ПБС БЯСЛ1 Молодой возраст Семейная отягощенность

11 44 63 5382insC BRCA1 Молодой возраст Семейная отягощенность

12 48 76 330T>G Молодой возраст

BRCA1 Семейная

отягощенность

4. Заключение

Профилактика и лечение ПМРМЖ в первую очередь зависят от ранней диагностики заболевания, которая наряду с лучевыми методами исследования, широко применяемыми с этой целью, включает и многочисленные молекулярно-биологические технологии. РМЖ, являясь гетерогенным заболеванием, характеризуется различными клиническими проявлениями. Молекулярно-генетические и иммуногистохимические свойства опухоли, которые определяют биологический подтип заболевания, оказывают существенное влияние на прогноз заболевания и выживаемость. Наследственный РМЖ, связанный с наличием мутаций в генах BRCA1/2, СНЕК2 и др., заслуживает особого внимания. Диагностика и лечение этой формы РМЖ имеет ряд особенностей по сравнению со спорадическим раком. Мутации в генах BRCA являются наиболее распространенными и изученными генетическими дефектами, которые увеличивают риск развития первично-множественных опухолей (Агаджанян, Фролов, 2015, Metcalfe et al., 2004). При этом величина риска может зависеть от типа выявленной мутации. Как оказалось, мутация 185delAG BRCA1 коррелирует с высоким риском развития РЯ, что позволяет задуматься о проведении профилактической овариэктомии. Другая часто встречающаяся мутация 5382insC BRCA1 определяет высокий риск развития билатерального РМЖ, что является веским основанием для проведения профилактической мастэктомии. Полученные нами данные являются наглядным подтверждением данного факта.

Высокий процент носителей наследственных мутаций в гене BRCA1 среди пациенток с ПМРМЖ, а также имеющиеся многочисленные данные о влиянии мутаций на чувствительность к различным химиотерапевтическим препаратам, обуславливают необходимость проведения молекулярно-генетического обследования, результаты которого позволяют корректировать методы лечения и профилактики заболевания с применением персонифицированного подхода.

5. Список литературы

1. Агаджанян А.В., Фролов И.М. Особенности BRCA - ассоциированной патологии молочной железы и яичников. Вестник РНЦРР. 2015. T.1. http:vestnik-rncrr.ru/vestnik/v15/papers/aghajanyan_v15.htm

2. Батенева Е.И., Кадочникова В.В., Трофимов Д.Ю. и др. Обоснование состава диагностической панели для генетического тестирования больных раком молочной железы и/или раком яичников: спектр частых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в российской популяции Медицинская генетика. -2013. №12(7). С. 2631.

3. Бит-Савва Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рак молочной железы. Автореф. дис. канд. Санкт-П. 2005 .

4. Болотина Л.В., Закиряходжаев А.Д., Малыгин С.Е. и др. Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению больных раком молочной железы. Ассоциация онкологов России. ИГ РОНЦ. 2014. 51с.

5. Демидов В.П., Островцев Л.Д. Первично-множественный рак молочной железы. Российский онкологический журнал.1998. №5. С.21-26.

6. Имянитов Е.Н Скрининг для лиц с наследственной предрасположенностью к раку. Практическая онкология 2010. Т.11. №2. С.102-109.

7. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы Практическая онкология. 2010. №11(4). С. 258-266.

8. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва. 2014. 250 с.

9. Любченко Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика Автореф. дисс. докт. мед. наук. /Москва. 2009. 50 с.

10. Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Воротников И.К. и др., Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска. Успехи молекулярной онкологии. 2014. №2. С.16-25.

11. Моисеенко В.М., Волков Н.М. Особенности лечения пациентов с наследственными опухолями. Практическая онкология. Т.15. №3. 2014. С.118-125.

12. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Шубин В.П. и др. Двусторонний рак молочной железы в Российской популяции: молекулярно-генетические, семейные и клинические характеристики Молекулярная медицина. 2010. С.38 -42.

13. Селезнева Т.Д. Факторы риска и диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук: 12.01. Москва. 2007. 176 с.

14. Begg C.B., Haile R.W., Borg A. et al. Variation of breast cancer risk among BRCA1/2 carriers. JAMA. 2008. V. 299 (2). P. 194-201.

15. GraeserM.K., Engel C., Rhiem K. et al., Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA 2 mutation carriers Journal of Clinical Oncology. 2009. V.27. Р. 5887-5892.

16. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers Journal of Clinical Oncology. 2004. V. 22. P. 2328-2335.

17. Narod S.A. Effect of radiotherapy after breast-conserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA1/1 mutations. J.Clin. Oncol. 2000. V.18 (19). P. 3360-3369.

18. Robson N., Levin D., Federici M et al. Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations.J. Nat. Cancer Inst. 1999. V 91. N 24. P. 2112-2117.

19. VerhoogL.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C., Meijers-Heijboer E.J. andKlijn J.G.M.. Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1-associated breast cancer. British Journal of Cancer. 2000. V. 83(3). P. 384-386.