СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗАТЯЖНОГО ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА А У ДЕТЕЙ С ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИЕЙ
METHOD FOR PREDICTION OF LINGERING VIRAL HEPATITIS A IN CHILDREN WITH FOOD ALLERGY

Изобретение относится к области медицины, а именно к исследованию физических и химических свойств биологической жидкости, и может быть использовано для прогнозирования затяжного течения вирусного гепатита А (ВГА у детей с пищевой аллергией (ПА)) в острый период заболевания.
Вирусные гепатиты (ВГ) у детей, особенно ВГА, относятся к числу распространенных болезней. ВГА регистрируется не менее чем у 2/3 всех детей, больных острыми ВГ (Брико Н.И., Лыткина И.Н., Соболев В.И. и соавт. Клинико-эпидемиологическая характеристика и основные направления профилактики гепатита А. // Леч. врач. - 2001. - №5-6. - С.54-57). По данным ряда авторов, клиническая картина ВГА у детей в настоящее время обнаруживает отчетливую тенденцию к нарастанию тяжести заболевания, затяжной желтухе, увеличению частоты холестатических форм (Рейзис А.Р., Дрондина А.К., Никитина Т.С. и соавт. Изучение вирусных гепатитов в клиническом отделении детей. // Жур. микробиол. - 1997 - №6. - С.84-86).
Общеизвестно, что состояние реактивности организма оказывает существенное значение в формировании инфекционного процесса. Данные литературы свидетельствуют о значительном влиянии на формирование тяжелых форм и неблагоприятных исходов ВГ у детей их возраста, пола, хронических заболеваний родителей, патологии беременных и новорожденных, раннего искусственного вскармливания, перенесенных ребенком и сопутствующих гепатиту заболеваний, а также факторов загрязнения окружающей среды /Бондаренко А.Л. Клинико-иммунологический и генетический анализ гепатита В (Эпид. И инф. бол. - 1999. - №1.- С.42-46; Калагина Л.С. Особенности течения и исходов вирусных гепатитов А и В у детей с пищевой аллергией. // Дис. канд. мед. наук. - 1987. - 209 с.). То есть авторы представляют эти факторы как клинико-анамнестические критерии прогноза неблагоприятного течения ВГ у детей, в том числе ВГА.
Аллергия стала одной из актуальных медико-социальных проблем последнего десятилетия в связи с глобальной распространенностью и интенсивным ростом аллергической заболеваемости (Хаитов P.M., Богова А.В., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России. // Иммунология. - 1998. №3. - С.4-9). Наиболее тревожными являются данные о росте аллергических заболеваний среди детей. Удельный вес пищевой аллергии (ПА) среди больных атопией колеблется от 15% до 40% (Ладодо К.С., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. и соавт. Пищевая непереносимость у детей: клинические формы, подходы к диагностике и лечению. // Педиатрия. - 1998. - №2. - С.77-82). Нами констатировано неблагоприятное влияние ПА на клинику и исходы ВГА у детей, проявляющееся в замедлении их выздоровления (Калагина Л.С. Особенности течения и исходов вирусных гепатитов А и В у детей с пищевой аллергией. // Дис. канд. мед. наук. - 1987. - 209). Вышеприведенные исследователи в качестве прогнозируемых критериев затяжного течения ВГА у детей с ПА указывают общепринятые клинические /возраст и пол ребенка, интеркуррентные заболевания, ферментативные обострения болезни/ и лабораторные тесты-показатели биохимического анализа крови на билирубин и ферменты: АлАТ и тимоловой пробы.
Аллергические болезни в настоящее время рассматриваются с позиций измененной иммунологической реактивности. Принципиально новым этапом в развитии представлений о взаимодействии эндокринной и иммунной систем при атопии стало постулирование двусторонних отношений между глюкокортикостероидными гормонами (ГКС) и иммунологическими факторами. Установлено, что не только ГКС оказывают влияние на важнейшие механизмы иммунной системы, но и многие цитокины (интерлейкины) способны воздействовать на гормональный гемостаз (Корнева Е.А., Рыбакина Е.Г., Фомичева Е.Е. и соавт. Иммуномодулирующие эффекты интерлейкина 1 и глюкокортикоидных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегуляторной цепи // Internat J. Immunorehab. - 1998. - №10. - С.38-48). Глюкокортикостероидные гормоны (ГКС) участвуют в нейрогуморальном обеспечении иммунного гомеостаза, причем воздействуют на все стадии развития аллергического воспаления: иммунную, патохимическую и патофизиологическую, являясь, таким образом, мультимодальными иммунорегуляторами.
За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ прогнозирования затяжного течения ВГА у детей с ПА, включающий оценку клинических показателей и лабораторные исследования, в том числе биохимический анализ крови на билирубин и ферменты, в острый период заболевания (Калагина Л.С. Особенности течения и исходов вирусных гепатитов А и В у детей с пищевой аллергией. // Дис. канд. мед. наук. - 1987. - 209 с.). В качестве клинических показателей рассматривают такие, как возраст ребенка (подростковый), пол (мужской), обострения болезни (ферментативные, клинические), интеркуррентные заболевания. Из лабораторных параметров учитывают показатели биохимического анализа крови на билирубин и ферменты: АлАТ, тимоловой пробы, которые считаются наиболее значимыми в прогнозе затяжного течения болезни.
Однако известный способ недостаточно точный, так как критерии прогноза не отражают глубинную сущность реактивности больного ребенка, не позволяют на ранних сроках заболевания выделить детей с ПА, угрожаемых по затяжному течению болезни.
Задачей предлагаемого изобретения является повышение точности прогноза на ранних стадиях заболевания.
Поставленная задача решается тем, что в известном способе прогнозирования затяжного течения вирусного гепатита А у детей с ПА, включающем клинические и лабораторные исследования, в том числе биохимический анализ крови на содержание билирубина и ферментов, в острый период заболевания при поступлении больного в стационар, определяют утреннее содержание кортизола в сыворотке крови и при значениях кортизола менее 700 нг/мл прогнозируют затяжное течение болезни.
Предлагаемое изобретение отвечает критерию «новизна», так как в процессе патентно-информационных исследований не выявлены источники патентной и научно-технической информации, порочащие новизну предлагаемого способа.
Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «изобретательский уровень», так как в источниках литературы не обнаружены способы прогнозирования затяжного течения ВГА у детей с ПА с существенными признаками предлагаемого изобретения.
Кортизол - важнейший стрессорный гормон, обладающий широким спектром действия на клетки-мишени, в том числе и противовоспалительным. Традиционное измерение утреннего уровня кортизола в сыворотке крови позволяет оценить функциональную реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы - ГГН. Длительно существующий воспалительный процесс неизбежно приводит к сдвигам в ГГН, в этом случае говорят об изменении гормонального статуса у пациента (Д.А.Никитин, К.Н.Монахов, Е.В.Соколовский. Особенности фоновой секреции кортизола у больных атопическим дерматитом. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2000. - №1. - С.22-24).
Обобщение результатов большого числа работ, посвященных изучению кортизола как гормона адаптации, позволило сделать вывод, что негативные моменты жизни и здоровья людей, в том числе детей, сопровождаются снижением его показателей в сыворотке крови, а моменты стрессовых ситуаций здорового организма - повышением содержания кортизола в сыворотке крови (Blazejova К., Nevsimalova S., Illnerova Н. et al. Sleep disorders and the 24-hour profile of melatonin and cortisol. // Sb Lek. - 2000. - Vol.101. - №4. - P. 347-351; Goodyer I.M., Herbert J., Tamplin A. Psychoendocrine antecedents of persistent first-episode major depression in adolescents: a community-based longitudinal enquiry. // Psychol. Med. - 2003. - Vol.33. - №4. - P.601-610; Dettling A.C., Gunnar M.R., Donzella B. Cortisol levels of young children in full-day childcare centers: relations with age and temperament. // Psychoneuroendocrinology. - 1999. - Vol.24. - №5. - P. 519-536; Lewis M., Ramsay D. Cortisol response to embarrassment and shame. //Child Dev. - 2002. - Vol.73. - №4. - P.1034-1045).
Низкие показатели кортизола в сыворотке крови в раннем неонатальном периоде предлагается использовать как высокоинформативные признаки неблагоприятного прогноза формирования аллергических заболеваний у детей (Маркова Т.А., Авдеева Т.Г. Влияние течения раннего неонатального периода на формирование аллергических заболеваний у детей. // Рос.мед. вести. - 2000. - 3 1. - С.36-40.).
Авторы небольшого числа работ, посвященных изучению уровней кортизола в сыворотке крови при инфекционной патологии, отмечают низкие уровни кортизола в сыворотке крови при неблагоприятных исходах менингококковой инфекции (Bone М., Diver М., Selby A. et al. Assessment of adrenal function in the initial phase of meningococcal disease. // Pediatrics. - 2002. - Vol.110. - №3. -P.563-569), гнойных менингитах неуточненной этиологии (Riordan F.A., Thomson А.Р., Ratcliffe J.M. et al. Admission cortisol and adrenocorticotrophic hormone levels in children with meningococcal disease: evidence of adrenal insufficiency? // Crit Care Med. - 1999. - Vol.27. - №10. - P.2257-2261), хроническом течении вирусных гепатитов В и С (Kasianchuk N.R., Tyshchenko V.K., Tsypkun А.Н. Daily rhythms of cortisol and serotonin concentrations in children with chronic viral hepatitis. // Fiziol Zh. - 2003. - Vol.49. - №1. - P.46-51).
Изучая ВГА у детей с ПА, мы констатировали у них (против детей контрольной группы) более низкие уровни кортизола в сыворотке крови, что свидетельствовало об их более низкой адаптации в условиях патологического процесса (Калагина Л.С. Содержание кортизола в крови у детей с пищевой аллергией при вирусном гепатите А. // VII Российский съезд инфекционистов. - 2006. - Н.Н. - Мат: съезда. - С.123). Эти данные обуславливают поиск критериев прогнозирования неблагоприятных исходов ВГА у детей с ПА на ранних сроках болезни, позволяющих своевременно проводить коррекцию общепринятой терапии заболевания и повысить частоту выздоровления этих детей. В литературе отсутствуют данные о возможности прогноза затяжного течения ВГА у детей с ПА по уровню кортизола в сыворотке крови. Предлагаемое изобретение позволяет получить при использовании положительный эффект.
Авторами предлагаемого способа обследовано 69 детей с ПА, больных ВГА, в возрасте 3-14 лет. Около половины из них были девочки (49,0%). Пищевая аллергия у детей была документирована данными аллергологического кабинета, где они находились на диспансерном наблюдении до поступления в инфекционный стационар. Во всех случаях отмечалась полисенсибилизация одновременно к двум или трем пищевым продуктам. Преобладающей клинической формой ПА была крапивница (80,3%), реже - атопический дерматит (17,6%) и бронхиальная астма, сочетающаяся с крапивницей (1,8%). Группу сравнения (норму) составили 15 здоровых детей того же возраста и пола.
Диагноз ВГА ставили по общепринятым клинико-лабораторным и эпидемиологическим тестам, подтверждая этиологию заболевания во всех случаях обнаружением в сыворотке крови специфических антител к вирусу гепатита А (анти - HAV IgМ) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Клинический вариант, тяжесть заболевания, характер течения и исходы болезни оценивали в соответствии с приказом №408 от 12.07.89. Во всех случаях имела место легкая желтушная форма болезни. Все 69 детей (I группа) при легкой желтушной форме ВГА получили традиционную (базисную) терапию. Выписка детей из стационара осуществлялась по мере их выздоровления в соответствии с приказом МЗ СССР №408 от 12.07.89. Наблюдения за переболевшими ВГА проводили в течение шести месяцев после выписки из стационара, последовательно через один, три и шесть месяцев.
У всех 69 детей, больных легкой желтушной формой ВГА, на первой неделе поступления в стационар (вторая неделя болезни) были выполнены радиоиммунные анализы (РИА) по определению утреннего содержания кортизола в сыворотке крови. Данные исследования проводились в радиоизотопном центре при областной больнице имени Н.А. Семашко г. Н.Новгорода. Для определения кортизола в сыворотке крови были использованы реактивы производства Белоруссия. Аналогичные лабораторные исследования, включая биохимический анализ крови на билирубин и ферменты, маркерный спектр к ВГ (ИФА), были выполнены у 15 здоровых детей того же возраста и пола (группа сравнения).
Прогностическое значение показателей кортизола при различных исходах ВГА у детей с ПА в острый период болезни оценивали в сопоставлении со здоровыми детьми
- группой сравнения. Соотношение средних показателей кортизола у детей с ПА, перенесших легкую желтушную форму ВГА, против детей группы сравнения - здоровых - (617,96 нг/мл) при выздоровлении (724,06 нг/мл) и гепатомегалии (718,08 нг/мл) было 1,2, а при затяжной реконвалесценции и затяжным течением заболевания (700,20 нг/мл) - 1,1. Таким образом, наименьшие показатели кортизола в сыворотке крови у детей с ПА в начале легкой желтушной формы ВГА имели место при затяжной реконвалесценции и затяжном течении болезни. Следовательно, показатель кортизола в сыворотке крови у детей с ПА в начале легкой желтушной формы ВГА можно использовать как прогностический критерий затяжной реконвалесценции и затяжного течения заболевания. Низкие показатели кортизола в сыворотке крови у детей с ПА (менее 700 нг/мл) в острый период ВГА предлагается использовать как высокоинформативный критерий неблагоприятного прогноза формирования затяжного течения болезни.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. При поступлении ребенка в стационар - в острый период заболевания осуществляют оценку клинических показателей: возраст ребенка, пол, обострений болезни (ферментативных, клинических), интеркуррентных заболеваний. Проводят клинико-лабораторные исследования, определяют показатели биохимического анализа крови на билирубин и ферменты и определяют утреннее содержание кортизола в сыворотке крови. При значениях кортизола менее 700 нг/мл прогнозируют затяжное течение заболевания.
Пример конкретного осуществления способа прогнозирования затяжного течения ВГА у ребенка с ПА приведен в виде выписки из истории болезни.
Пример. Сережа П., 8 лет (история болезни №26, клинико-лабораторная диаграмма - см. таблицу) поступил на лечение в стационар 02.01.90. на 3-й день болезни, 1-й день желтухи. Заключительный клинический диагноз: Вирусный гепатит А, легкая желтушная форма, затяжное течение. Пищевая поливалентная аллергия - крапивница в стадии обострения.
Мальчик заболел остро, появились слабость, повышение температуры тела до 38°С, рвота. На 3-й день болезни отмечены боли в животе, темная моча и светлый кал, желтушная окраска кожи и слизистых. В этот же день (3-й день болезни) участковым врачом мальчик был направлен на лечение в стационар.
При поступлении на лечение в стационар 02.01.90. (3-й день болезни) состояние ребенка средней тяжести: мальчик вялый, температура тела 37,2°С, кожные покровы и слизистые желтушные, склеры иктеричные. На руках и туловище необильная розовая пятнисто-папулезная сыпь со следами расчесов. Язык умеренно обложен белым налетом, влажный. Подчелюстные, шейные и подмышечные лимфатические узлы мелкие, безболезненные, не спаенные с подлежащими тканями. В легких дыхание везикулярное с частотой 20 в 1 минуту. Тоны сердца слегка приглушены, ритмичные с частотой 84 в 1 минуту. Живот умеренно вздут, безболезненный. Печень пальпируется на 2,0-2,5-3,0 см из-под реберной дуги. Консистенция печени эластичная. Селезенка не пальпируется. Кал светлый, моча темная.
В биохимическом анализе крови на билирубин и ферменты от 03.01.90 билирубин общий 92,00 ммоль/л, прямой - 80,00 ммоль/л, непрямой - 12,00 ммоль/л; АлАТ - 6,2 ммоль/л; тимоловая проба - 18 ед. Констатированы цитолитический, экскреторно-билиарный и воспалительный синдромы. В сыворотке крови в ИФА (13.01.90.) обнаружены анти - HAV-Ig М. (+).
В сыворотке крови больного ребенка от 09.01.90. (11-й день болезни) определены показатели кортизола (407,2 нг/мл). У больного ребенка в сыворотке крови против нормы (средние показатели детей группы сравнения - 617,96 нг/мл) отмечены пониженные показатели кортизола.
Из анамнеза жизни известно, что родители ребенка и ближайшие родственники здоровы. Мальчик рожден от второй беременности, протекавшей с токсикозом первой половины, в срочных физиологических родах, без асфиксии. К груди ребенок приложен через 24 часа после рождения, грудное молоко получал 2 месяца, затем смеси. Прикорм (каши) в питание ребенка был введен с 4-х месяцев. Через 1 месяц после перевода ребенка на питание смесями у мальчика отмечались сыпи преходящего характера. С 3-х лет ребенок состоит на учете у аллерголога. У мальчика диагносцирована пищевая аллергия на сладкое, белок яйца и молоко. Последнее обострение пищевой аллергии у ребенка отмечено за неделю до поступления на лечение в стационар. Мальчик часто болеет ОРЗ, переболел ветряной оспой, краснухой. За месяц до поступления в стационар ребенок имел контакт с больным ВГА в школе. Какие-либо лечебно-диагностические инъекционные манипуляции в течение года до настоящего заболевания у мальчика не установлены.
В стационаре мальчик, кроме исключения из питания сладкого, яйца и молока, получил традиционную терапию. В результате проведенного лечения состояние мальчика улучшилось на 10-й день болезни, нормализация температуры тела, окраски кала и мочи, кожи и слизистых наблюдалась соответственно на 7-й, 12-й и 45-й дни болезни. К выписке из стационара (55-й день болезни) у ребенка сохранялось увеличение печени на 1,0-1,5-2,0 см из-под реберной дуги и показателя АлАТ до 1,8 ммоль/л. Ребенок выписан из стационара через 52 дня на 55-й день болезни с остаточными явлениями.
После выписки из стационара ребенок получал общепринятый оздоровительный режим реконвалесцента ВГ (Приказ МЗ СССР от 12.07.89.). Через 1-3 месяца у мальчика сохранялось увеличение печени на 1,0-1,5-2,0 см и показателя АлАТ (соответственно: 1,4 ммоль/л и 1,2 ммоль/л). Таким образом, у мальчика после выписки из стационара констатирована затяжная реконвалесценция и затяжное течение заболевания.
Клинико-лабораторные показатели:
Периоды болезни - сроки нормализации:
Острый (55 дней)
Реконвалесценции - месяцы после выписки из стационара:
1
3
6
>6
Лихорадка
7 дней
Интоксикация
10 дней
Окраска кала и мочи
12 дней
Окраска кожи и слизистых
45 дней
Увеличение печени

Интеркуррентные заболевания

Обострение пищевой аллергии

Билирубин общий, моль/л
92
23,0
12,0
30,0
связанный, моль/л
80,0
8,0
4,0
12,0
АлАТ, моль/л
6,2
1,4
1,2
0,3
Тимоловая проба, ед.
18
2
2
2
Поражение (осложнение):
- поджелудочной железы
- желчевыводящих путей:

- желудка и двенадцатиперстной кишки
Клинико-лабораторная диаграмма истории болезни №26. Сережа П., 8 лет. Заключительный клинический диагноз: Вирусный гепатит А, среднетяжелая желтушная форма, затяжное течение. Пищевая поливалентная аллергия - крапивница в стадии обострения.
Как видно из приведенного клинического примера больного легкой желтушной формой ВГА с ПА, при пониженных показателях кортизола в сыворотке крови в разгар ВГА (против средних значений детей группы сравнения - здоровых) имело место затяжное течение заболевания.