Влияние диминазена на цитотоксическое действие препаратов in vitro

78

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

в 1-ю вошли пациенты с опухолевой радикулопатией (n = 7), во 2-ю — с опухолевой миелопатией (n = 12). В результате проведения интратекальной химиотерапии цитозаром отмечено уменьшение внутриспинального роста на 70 и 46 %, увеличение двигательной активности по шкале Карновского с 30 и 45 баллов до 65 и 70 баллов, снижение интенсивности корешковых болей с 10 и 9,5 единиц до 5,5 и 4,5 единиц по 2 группам соответственно.

Заключение. Таким образом, клинические результаты интратекальной терапии цитозаром больных ММ, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом, показали его высокую противоопухолевую эффективность при лечении этой категории пациентов и подтвердили полученные данные в исследованиях чувствительности in vitro DISC-методом.

Ф.И. Турсунова1, Т.И. Фетисов12, О.А. Власова2, В.П. Максимова2, И.Е. Мойжесс2, Г.А. Белицкий2, М.Г. Якубовская2, К.И. Кирсанов2

ВЛИЯНИЕ ДИМИНАЗЕНА НА ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ IN VITRO

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия;

2ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. В последние годы для терапии злокачественных новообразований было разработано множество тар-гетных препаратов. Однако, несмотря на большое количество побочных эффектов и доказанную канцерогенную активность, противоопухолевые цитостатики продолжают применяться в качестве базовой терапии. Механизм действия генотоксических противоопухолевых препаратов тесно сопряжен с системой репарации, активность которой значительно влияет на эффективные дозы препарата. Частым событием при опухолевой трансформации является возникновение мутаций, которые приводят к инактивации путей репарации. Например, при мутации в генах BRCA-1 или BRCA-2 утрачивается такое звено репарации, как гомологическая рекомбинация. Подавление активности ферментов, отвечающих за NER- и BER-репарацию в данных клетках, приводит к увеличению эффективности генотоксических воздействий. Данный эффект получил название синтетическая летальность. Семейство белков PARP, которое играет ключевую роль в репарации одно-, двухцепо-чечных разрывов и в экцизионной репарации, является перспективным направлением таргетной терапии. В связи с этим разработаны ингибиторы белка PARP-1, которые уже нашли применение в терапии некоторых видов опухолей. Однако данные препараты не лишены некоторых недостатков, к которым относится низкая избирательность. Ранее мы показали, что узкобороздочные лиганды (УБЛ) ингибируют PARP-1 по ДНК-зависимому механизму. Высказано предположение, что при совместном использовании УБЛ с цитостатиками будет наблюдаться синергиче-ский эффект их действия.

Цель исследования — оценка эффекта от совместного применения УБЛ и цитостатиков на клетках опухолевых культур.

Материалы и методы. Использовали клетки рака молочной железы (MDA-MB-453) и рака толстого кишечни-

ка (НТ-29). Клетки обрабатывали УБЛ, доксорубицином и цисплатином, а также их комбинациями. Цитотоксич-ность препаратов и их комбинаций определяли при помощи MTT-теста.

Результаты. Показано, что при действии диминазена и доксорубицина на опухолевые клетки наблюдается си-нергический эффект действия препаратов (для HT-29—0 + 15 * 42, для MDA-MB-231-5 + 3 * 37), тогда как при совместном действии диминазена и цисплатина эффект был близок к аддитивному.

Заключение. Таким образом, продемонстрировано, что совместное применение классического цитостатика доксорубицина и ингибитора белка репарационной системы PARP-1 диминазена приводит к повышению чувствительности опухолей к химиопрепаратам и к возникновению эффекта синтетической летальности. Данный эффект может быть использован в терапии злокачественных новообразований с целью снижения дозы препаратов и тем самым уменьшения частоты возникновения нежелательных реакций на препараты.

А.Ю. Фадеев, М.Н. Якунина, Е.М. Трещалина ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ РАЗВИВШИХСЯ ПЕРЕВИВАЕМЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖИВОТНЫХ С ПОМОЩЬЮ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ МИКРОСФЕР НА ОСНОВЕ ПОЛИВИНИЛОВОГО СПИРТА ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. Трансартериальная (внутриартериальная, в/а) химиоэмболизация (ТАСЕ) с применением нагруженными цитостатиками микросфер (МС) — высокоэффективный малоинвазивный метод интервенционной радиологии для лечения нерезектабельных опухолей с регионарным кровотоком. Для ТАСЕ используют импортные МС (DC-Bead), которые в России отсутствуют, но изучаются МС из поливинилового спирта, не нагруженные и нагруженные доксорубицином (DOX) (МИТХТ им. М.В. Ломоносова, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). На этом фоне разработка отечественного аналогового препарата в условиях импортозамещения является актуальной.

Цель исследования — изучить эффективность ТАСЕ с помощью отечественных MC/DOX.

Задачи. 1. На крысах с внутримышечным (в/м) гепа-тоцеллюлярным раком РС1 скринировать МС/DOX в диапазоне доз. 2. На кроликах с в/м анапластическим раком VX2 оценить перспективность новых МС/DOX для ТАСЕ.

Материалы и методы. Опыты проводили на 49 крысах (7 гр. по 6 особей) с в/м РС1 Vcp = 4,5 см3, получивших МС/DOX d = 0,2 мм с высвобождением 60 % DOX за 7 дней, и 24 кроликах (4 гр. по 6 особей) с в/м VX2 Vcp > 2 см3, получивших МС/DOX d = 0,4 и 0,6 с высвобождением 70 % DOX за 16 дней. Агенты вводили крысам в бедренную артерию однократно в диапазоне доз в объемах не более 0,1 мл с кумулятивной дозой по DOX (КД) не более 10,5 мг/кг, кроликам в объемах не более 1,0 мл (КД — не более 12,8 мг/кг). Использовали контроли роста опухоли (КРО), разбавителя (КР) и эмболизации (МС). Об эф-

Спецвыпуск / том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ