СОЕДИНЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И МЕДИЦИНСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
CARBOXYLIC ACID COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF AS ACTIVE INGREDIENT

Изобретение относится к (1) соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)
где все символы имеют значения, которые указаны далее, его солям, его сольватам и его пролекарственным формам,
(2) к способу его получения,
(3) к фармацевтической композиции, содержащей ее в качестве активного ингредиента, и
(4) его применению.
2
2
2
2
2
2
2
in vivo
Простагландин D (сокращенно PGD) известен как один из метаболитов, образующийся через каскад арахидоновой кислоты, и считается одним из химических медиаторов, принимающих участие в аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхиальная астма и аллергический конъюктивит. Известно, что PGD, главным образом, образуется в мастоцитах и высвобождается из них и что высвобожденный PGD проявляет сужение бронхов, стимуляцию проницаемости сосудов, расширение или сужение кровеносных сосудов, стимуляцию выделения слизи и ингибирование агрегации тромбоцитов. Сообщалось также, что PGD вызывает бронхостеноз и закупорку носа , а также продуцирование избыточных количеств PGD на месте патологического поражения у пациентов, страдающих от системного мастоцитоза, аллергического ринита, бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы и т.п. (N. Engl. J. Med. 1989; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: 179- 83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 905- 12, N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8, J. Allergy Clin. Immunol 1986; 78: 458-61). PGD, что также сообщалось, принимает участие в нервной активности, в частности, в процессе сна, гормональной секреции и боли. Кроме того, были сообщения о том, что он принимает участие в агрегации тромбоцитов, в метаболизме гликогена и регулировании внутриглазного давления.
2
2
PGD проявляет свою биологическую активность через связывание с рецептором DP, который является одним из рецепторов PGD. Так как антагонисты рецептора DP связываются с их рецептором и проявляют антагонистическую активность, предполагается, что антагонисты рецептора DP применимы для профилактики и/или лечения болезней, таких как аллергические болезни (например, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, акне, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), болезни (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают вторично как результат поведения, сопровождающегося зудом (например, царапание и избивание), воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника, интерстициальный цистит, мышечная дистрофия, полимиозит, рассеянный склероз и т.п. Он также принимает участие в процессе сна и в агрегации тромбоцитов и, вероятно, применим также при таких болезнях.
Например, в описании WO86/05779 соединения, представленные формулой (T)
T
T
1T
1T
1T
1T
2T
2
(в формуле A представляет атом водорода, фенил или фенокси; n представляет целое число от 3 до 10; R представляет атом водорода или низший алкокси; X представляет -CH-Y- (в группе Y означает -O-, -S- или -NH-), -CO-Y- (в группе
2T
2T
4T
5T
2T
3T
4T
3T
4T
Y означает -О-, -S- или -NH-) и т.п.;  представляет группу, представленную формулой  и т.п.; R представляет атом водорода, атом галогена, нитро, гидроксил, низший алкокси, циано, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, галоген-низший алкил или группу, представленную -NRR-, и т.п.; X представляет формулу -Y-Y- (в группе Y означает одинарную связь, -O-, -S- или -NH- и Y представляет C1-6 алкилен, который может быть прерван атомом серы) и т.п.; и DT означает карбоксил или низший алкоксикарбонил и тому подобное), применимы в качестве антагонистов для SRS-A (медленно реагирующего вещества анафилаксии).
Среди рецепторов простагландина много рецепторов, включая подтипы, и каждый из них имеет особое фармакологическое действие. Итак, если новые соединения, которые специфически связываются с рецепторами DP и слабо связываются с другими рецепторами простагландина, могут быть обнаружены, они могут быть фармацевтическими агентами, имеющими незначительный побочный эффект, так как никакие другие функции не привносятся. Следовательно, такие фармацевтические агенты требуется найти.
Были проведены интенсивные исследования для выявления соединений, которые специфически связываются с рецепторами DP и проявляют антагонистическую активность, и в результате было обнаружено, что соединения карбоновых кислот, представленные формулой (I), решают проблему с завершением данного изобретения.
Таким образом, данное изобретение относится к следующему.
1. Соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)
1
где R представляет (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C2-4 алкенил или (4) бензил;
2
2
E представляет -CO-, -SO- или -CH-;
2
6
7
8
11
11
11
2
2
R представляет (1) атом галогена, (2) C1-6 алкил, (3) C1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NRR или (11) C1-4 алкил, замещенный -OR, (12) окисленный C1-6 алкил, (13) -SOR, (14) -SOR или (15) -SR, или два заместителя R на соседних атомах углерода вместе представляют (1) C2-5 алкилен, который может быть замещен заместителем, один атом углерода которого может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, который может быть окисленным, или (2) C2-5 алкенилен, который может быть замещен заместителем, один атом углерода которого может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы;
3
6
7
8
11
11
11
2
R представляет (1) атом галогена, (2) C1-6 алкил, (3) C1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NRR или (11) C1-4 алкил, замещенный -OR, (12) окисленный C1-6 алкил, (13) -SOR, (14) -SOR или (15) -SR;
6
7
R и R, каждый независимо, представляют атом водорода или C1-4 алкил;
8
R представляет C1-4 алкил, фенил или пиридил;
4
R представляет (1) атом водорода, (2) C1-6 алкил, (3) бензил или (4) окисленный C1-6 алкил;
5
9
10
11
11
11
2
R представляет (1) C1-6 алкил, (2) C1-10 алкокси, (3) C1-6 алкил, замещенный C1-6 алкокси, (4) атом галогена, (5) гидроксил, (6) тригалогенметил, (7) нитро, (8) -NRR, (9) фенил, (10) фенокси, (11) оксо, (12) C2-6 ацил, (13) циано или (14) -SOR, (15) -SOR, (16) -SR, (12) окисленный C1-6 алкил;
9
10
R и R, каждый независимо, представляют атом водорода или C1-4 алкил, и
11
R представляет C1-6 алкил или фенил, который может быть замещенным;
6
11
2
5
где радикалы R- R в радикалах R- R могут быть одинаковыми или, каждый независимо, разными;
представляет C5-12 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;
G представляет (1) C1-6 алкилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) C2-6 алкенилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (3) C2-6 алкинилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
представляет C5-12 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;
m представляет 0 или целое число от 1 до 4,
n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и
i представляет 0 или целое число от 1 до 11,
2
3
5
где R могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и
12
13
12
13
R и R, каждый независимо, представляют (1) C1-4 алкил, который может быть окисленным, (2) атом галогена, (3) тригалогенметил, (4) гидроксил, который может быть защищенным, (5) аминогруппу, которая может быть защищенной, (6) фенил, который может быть замещенным, (7) пиридил, который может быть замещенным, или (8) атом водорода, или R и R, взятые вместе, представляют (1) оксо, (2) C2-5 алкилен, который может быть замещенным заместителем, один атом углерода которого может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, или (3) C1-6 алкилиден, который может быть замещенным, и
12
13
где, когда R и R, оба одновременно, представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(32);
(1) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(2) (4-хлор-3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4) (4-хлор-3-((5-хлор-2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(5) (4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(6) (4-хлор-3-((2-фтор-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(7) (4-хлор-3-((2,5-дифтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(8) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(9) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(10) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(11) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(12) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(13) (5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(14) (5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(15) (5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(16) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(17) (5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(18) (5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(19) (5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(20) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(21) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(22) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(23) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(24) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(25) (4-хлор-3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(26) (2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(27) (2-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(28) (2-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(29) (4-хлор-3-((4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(30) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((3R)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(31) (4-хлор-3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота и
(32) (3-((4-(1,3-бензодиоксол-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-хлорфенил)уксусная кислота, их соли, их сольваты или их пролекарственные формы.
2. Соединению по п.1, где обозначение  представляет группу формулы
где обозначение  представляет C5-6 насыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы;
обозначение  представляет C5-6 насыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы;
представляет одинарную или двойную связь; и
другие символы имеют такие же значения, которые определены в п.1, его соли, его сольвату или его пролекарственной форме.
3. Соединению по п.2, где группа формулы  представляет группу, выбранную из дигидробензоксазин-2-ила, бензодиоксан-2-ила, бензоксатиан-2-ила, дигидробензофуран-2-ила, дигидробензофуран-3-ила, бензодиоксол-2-ила, индолин-2-ила и индолин-3-ила.
4. Соединению по п.2, где n означает целое число от 2 до 4.
5. Соединению по п.4, где группа формулы  представляет группу формулы , где все символы имеют указанные в п.1 значения.
6. Соединению по п.5, где группа формулы   представляет группу  или , где все символы имеют указанные в п.1 значения.
3
7. Соединению по п.6, где радикалы R, каждый независимо, представляют (1) атом галогена, (2) C1-6 алкил, (3) C1-6 алкокси или (4) тригалогенметил.
12
13
12
13
8. Соединению по п.2, где R и R, каждый независимо, представляют (1) C1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил, который может быть защищенным, или (4) атом водорода, или R и R, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) C2-5 алкилен, который может быть замещен заместителем, где один его атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы.
9. Соединению по п.7, которое выбрано из следующих:
(1) 2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(2) (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(3) (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(4) 2-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(5) 2-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(6) 2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
(7) 1-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,
(8) 1-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,
(9) 1-(4-хлор-3-((2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,
(10) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота и
(11) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота.
10. Фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I)
где все символы имеют такие же значения, как указанные в п.1, его соль, его сольват или его пролекарственную форму.
11. Фармацевтической композиции по п.10, которая является антагонистом рецептора DP.
12. Фармацевтической композиции по п.10, которая является агентом для профилактики и/или лечения болезней, опосредуемых рецептором DP.
13. Фармацевтической композиции по п.12, где болезнью, опосредуемой рецептором DP, является аллергическая болезнь, системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, акне, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом, болезни, возникающие вторично в результате поведения, сопровождающегося зудом, воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника, интерстициальный цистит, мышечная дистрофия, полимиозит, рассеянный склероз, нарушения сна или болезнь, относящаяся к агрегации тромбоцитов.
14. Фармацевтической композиции по п.13, где аллергической болезнью является аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма или пищевая аллергия.
15. Фармацевтической композиции, содержащий комбинацию соединения, представленного формулой (I) по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы и одного или нескольких других агентов, выбранных из таких, как антигистаминный агент, супрессор высвобождения медиатора, ингибитор тромбоксан-синтетазы, антагонист рецептора тромбоксана А2, антагонист рецептора лейкотриена, стероидный агент, стимулятор альфа-адренергического рецептора, производное ксантина, антихолинергический агент и ингибитор синтазы оксида азота.
16. Применению соединения, представленного формулой (I), по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы для производства фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредуемых рецептором DP.
17. Применению соединения, представленного формулой (I), по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы для получения антагониста рецептора DP.
18. Способу профилактики и/или лечения заболеваний, опосредуемых рецептором DP, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I), по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы.
В данном описании C1-4 алкил включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
В данном описании C1-6 алкил включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил.
В данном описании C2-4 алкенил включает линейный или разветвленный алкенил, такой как этенил, пропенил и бутенил.
В данном описании C1-6 алкокси включает линейный или разветвленный алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и изогексилокси.
В данном описании C1-10 алкокси включает линейный или разветвленный алкокси, выбранный из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси и децилокси.
В данном описании C2-6 ацил включает линейный или разветвленный ацил, такой как этаноил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, гексаноил, 2-метилпентаноил, 3-метилпентаноил, 4-метилпентаноил, 2-этилбутаноил и 2,3-диметилбутаноил.
В данном описании атом галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
В данном описании тригалогенметил представляет метил, замещенный тремя атомами галогена.
В данном описании C1-4 алкилен включает линейный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилены и изобутилен.
В данном описании C2-4 алкенилен включает линейный или разветвленный алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен.
В данном описании C2-4 алкинилен включает линейный или разветвленный алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен и 1- или 2-бутинилен.
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
В данном описании C1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, включает линейный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентилен и гексилен, или линейный или разветвленный C1-6 алкилен, в котором один или два атома углерода в метилене, этилене, пропилене, изопропилене, бутилене, изобутилене, пентилене и гексилене замещены одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота (остаточная связь указанного атома азота связана с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.)), атома кислорода и атома серы, например, линейный или разветвленный C1-6 алкилен, содержащий один или два гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в -(CH)-NH-, -(CH)-N(CH)-, -(CH)-O-, -(CH)-S-, -(CH)-NH-, -(CH)-N(CH)-, -CH-CH(CH)-CH-NH-, -CH-CH(CH)-CH-N(CH)-, -(CH)-O- и -(CH)-S-, где единственный атом углерода в алкилене связан с соседним -O-.
3
2
2
3
2
2
В данном описании C2-6 алкенилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, включает линейный или разветвленный алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен, пентенилен и гексенилен, или C2-6 алкенилен, в котором один или два атома углерода в винилене, пропенилене, 1- или 2-бутенилене, бутадиенилене, пентенилене и гексенилене замещены одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота (остаточная связь указанного атома азота связывается с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом и этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.)), атома кислорода и атома серы, например, линейный или разветвленный C2-6 алкенилен, содержащий один или два гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в -CH=CH-NH-, -CH=CH-N(CH)-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH-NH-, -CH=CH-CH-N(CH)-, -CH=CH-CH-O- и -CH=CH-CH-S-, где только атом углерода в алкенилене связывается с соседним -O-.
3
2
2
3
2
2
В данном описании C2-6 алкинилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, включает линейный или разветвленный алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен, 1- или 2-бутинилен, пентинилен и гексинилен, или C2-6 алкинилен, в котором один или два атома углерода в этинилене, 1- или 2-пропинилене, 1- или 2- бутинилене, пентинилене, гексинилене и гексенилене замещены одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота (остаточная связь указанного атома азота связывается с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.)), атома кислорода и атома серы, например, линейный или разветвленный C2-6 алкинилен, содержащий один или два гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в -C≡C-NH-, -C≡C-N(CH)-, -C≡C-O-, -C≡C-S-, -C≡C-CH-NH-, -C≡C-CH-N(CH)-, -C≡C-CH-O- и -C≡C-CH-S-, где только атом углерода в алкенилене связывается с соседним -O-.
В данном описании окисленный C1-6 алкил включает C1-6 алкил, замещенный 1-3 гидроксильными группами и/или 1-3 оксогруппами, где атом углерода, к которому присоединены две или более гидроксильных групп и/или оксогрупп, ограничивается атомом углерода в концевом положении, такой как гидроксиметил, формил, карбокси, 2-гидроксиэтил, 2-оксоэтил, карбоксиметил, 1-гидроксиэтил, ацетил, 3-гидроксипропил, 3-оксопропил, 2-карбоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 4-оксобутил, 3-карбоксипропил, 3-гидроксибутил, 3-оксобутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-3-оксопропил, 2-карбоксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-3-оксопропил, 2-карбокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидроксиметилпропил, 1-формилпропил, 1-карбоксипропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-оксоэтил и 1-карбокси-1-метилэтил и т.п.
В данном описании C1-4 алкил, который может быть окисленным, включает C1-4 алкил, который может быть замещенным 1-3 гидроксильными группами и/или 1-3 оксогруппами, где атом углерода, к которому присоединены две или более гидроксильных групп и/или оксогрупп, ограничивается атомом углерода в концевом положении, такой как линейный или разветвленный C1-4 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, гидроксиметил, формил, карбокси, 2-гидроксиэтил, 2-оксоэтил, карбоксиметил, 1-гидроксиэтил, ацетил, 3-гидроксипропил, 3-оксопропил, 2-карбоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 4-оксобутил, 3-карбоксипропил, 3-гидроксибутил, 3-оксобутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-3-оксопропил, 2-карбоксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-3-оксопропил, 2-карбокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидроксиметилпропил, 1-формилпропил, 1-карбоксипропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-оксоэтил, 1-карбокси-1-метилэтил и т.п.
В данном описании защитная группа в "гидроксиле, который может быть защищен", и "аминогруппе, которая может быть защищена", включает, например, алкил, который может иметь заместители, карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), гетероцикл, который может иметь заместитель (заместители), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил и т.п., такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое циклическое кольцо-сульфонил и т.п., такой как фенилсульфонил и т.п.), ацилгруппы и т.п. Алкил в "алкиле, который может иметь заместитель (заместители)", включает, например, линейный или разветвленный C1-20 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и т.п. Заместитель в "алкиле, который может иметь заместитель (заместители)" включает гидроксил, амино, карбокси, нитро, азид, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-амино (например, N-фениламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-N-алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино, N-фенил-N-этиламино, N-фенил-N-пропиламино, N-фенил-N-бутиламино, N-фенил-N-пентиламино, N-фенил-N-гексиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, гексилокси и т.п.), C3-7 циклоалкил-C1-6 алкокси (например, циклогексилметилокси, циклопентилэтилокси и т.п.), C3-7 циклоалкилокси (например, циклогексилокси и т.п.), C7-15 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси, нафтилэтилокси и т.п.), фенокси, C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил и т.п., такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонилгруппа (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил и т.п., такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил (например, C1-6 алканоил и т.п., такой как формил, ацетил, пропаноил и пивалоил, и C6-10 ароматическое кольцо-карбонил и т.п., такой как бензоил и т.п.) и т.п. Алкил может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. Карбоциклическое кольцо в "карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель (заместители)" включает C3-15 моноциклическое, дициклическое или трициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью, или частично.
C3-15 моноциклическое, дициклическое или трициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью, или частично, включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, нафталин, азулен, пергидроазулен, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, нафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, бифенилен, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен и т.п.
C3-15 моноциклическое, дициклическое или трициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью, или частично, включает бициклическое карбоциклическое кольцо, содержащее спиро-связь и сконструированное бициклическое карбоциклическое кольцо, такое как спиро[4,4]нонан, спиро[4,5]декан, спиро[5,5]ундекан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,1]гепт-2-ен, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[3,3,1]гепт-2-ен, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[2,2,2]окт-2-ен, кольцо адамантина, норадамантана и т.п.
Заместитель в "карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель (заместители)" включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. Гетероцикл в "гетероцикле, который может иметь заместитель (заместители)" включает 3-15-членный моноциклический, дициклический или трициклический ароматический гетероцикл, который может быть насыщенным или полностью, или частично, содержащим от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Среди 3-15-членных моноциклических, дициклических или трициклических гетероциклов, которые могут быть насыщенными или полностью, или частично, содержащими от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, 3-15-членный моноциклический, дициклический или трициклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиин, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенатридин, фенантролин, перимидин и т.п. Среди 3-15-членных моноциклических, дициклических или трициклических гетероциклов, которые могут быть насыщенными или полностью, или частично, содержащими от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атомом азота или атома серы, 3-15-членный моноциклический, дициклический или трициклический гетероцикл, который является насыщенным или полностью, или частично, содержащим от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, включает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиин (дигидротиопиран), тетрагидротиин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидроксaдиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидродибензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразинoморфолин, дигидробензооксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензооксазепин, тетрагидробензооксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан и бензодитиан и т.п. Заместитель в "гетероцикле, который может иметь заместитель (заместители)", включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. Гетероцикл может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. Ацил включает (1) алкилкарбонил, который может иметь заместитель (заместители), (2) алкенилкарбонил, который может иметь заместитель (заместители), (3) алкинилкарбонил, который может иметь заместитель (заместители), (4) карбоциклическую карбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), (5) гетероциклическую карбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители). Ацил может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. Алкил, который может иметь заместитель (заместители) в "алкилкарбониле, который может иметь заместитель (заместители)", означает то же, что "алкил, который может иметь заместитель (заместители)". Алкенил, который может иметь заместитель (заместители) в "алкенилкарбониле, который может иметь заместитель (заместители)", включает, например, линейный или разветвленный C2-20 алкенил и т.п., такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п. Заместитель в алкениле означает то же, что и заместитель в вышеупомянутом "алкиле, который может иметь заместитель (заместители)". Алкинил, который может иметь заместитель (заместители) в "алкинилкарбониле, который может иметь заместитель (заместители)", включает, например, линейный или разветвленный C2-20 алкинил и т.п., такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Здесь, заместитель в алкиниле означает то же, что и заместитель в вышеупомянутом "алкиниле, который может иметь заместитель (заместители)". Карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители) в "карбоциклической карбонильной группе, которая может иметь заместитель (заместители)", означает то же самое, что и вышеупомянутое "карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители)". Карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), в "гетероциклическом карбониле, который может иметь заместитель (заместители)", означает то же самое, что и вышеупомянутое "карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители)".
В данном описании заместитель в "фениле, который может иметь заместитель (заместители)", включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. Фенил может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении.
В данном описании заместитель в "пиридиле, который может иметь заместитель (заместители)", включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. Пиридил может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении.
В данном описании C2-5 алкилен, в котором атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, включает линейный или разветвленный C2-5 алкилен, такой как этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентилен и т.п., C2-5 алкилен и т.п., в котором атом углерода в этилене, пропилене, изопропилене, бутилене, изобутилене или пентилене заменяет атом кислорода, атом азота или атом серы.
Остаточная связь в атоме азота связывается с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.). C2-5 алкилен может быть замещенным заместителем (заместителями). Заместитель включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. C2-5 алкилен может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении.
2
2
2
3
2
4
2
5
2
2
2
2
3
2
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
4
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
4
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
C2-5 алкилен включает, например, -(CH)-, -(CH)-, -(CH)-, -(CH)-, -O-CH-, -O-(CH)-, -O-(CH)-, -O-(CH)-, -CH-O-CH-, -CH-O-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-(CH)-, -NH-CH-, -NH-(CH)-, -NH-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-NH-CH-, -CH-NH-(CH)-, -CH-NH-(CH)-, -(CH)-NH-(CH)-, -N(CH)-CH-, -N(CH)-(CH)-, -N(CH)-(CH)-, -N(CH)-(CH)-, -CH-N(CH)-CH-, -CH-N(CH)-(CH)-, -CH-N(CH)-(CH)-, -(CH)-N(CH)-(CH)-, -S-CH-, -S-(CH)-, -S-(CH)-, -S-(CH)-, -CH-S-CH-, -CH-S-(CH)-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-(CH)-, и т.п.
В данном описании C2-5 алкенилен, в котором атом углерода может замещать атом кислорода, атом азота или атом серы, включает линейный или разветвленный C2-5 алкенилен, такой как винилен, пропенилен, изопропенилен, бутенилен, изобутенилен, пентенилен и т.п., или C2-5 алкенилен и т.п., в котором атом углерода в винилене, пропенилене, изопропенилене, бутенилене, изобутенилене или пентенилене замещает атом кислорода, атом азота или атом серы. Остаточная связь в атоме азота связывается с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.). C2-5 алкенилен может быть замещенным заместителем (заместителями). Заместитель включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. C2-5 Алкенилен может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. C2-5 алкенилен включает, например, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-S-, -CH=CH-O-, -N=CH-NH- и т.п.
В данном описании C1-6 алкилиден в "C1-6 алкилидене, который может быть замещенным", включает, например, метилиден, этилиден, пропилиден, бутилиден, пентилиден, гексилиден и т.п. Заместитель в "C1-6 алкилидене, который может быть замещенным", включает гидроксил, амино, карбоксил, нитро, азидо, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-амино (например, N-фениламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-N-алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино, N-фенил-N-этиламино, N-фенил-N-пропиламино, N-фенил-N-бутиламино, N-фенил-N-пентиламино, N-фенил-N-гексиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, гексилокси и т.п.), C3-7 циклоалкил-C1-6 алкокси (например, циклогексилметилокси, циклопентилэтилокси и т.п.), C3-7 циклоалкилокси (например, циклогексилокси и т.п.), C7-15 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси, нафтилэтилокси и т.п.), фенокси, C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил и т.п., такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил и т.п., такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил (например, C1-6 алканоил и т.п., такой как формил, ацетил, пропаноил, пивалоил и т.п., и C6-10 ароматическое кольцо-карбонил и т.п., такой как бензоил и т.п.) и т.п. C1-6 алкилиден может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении.
В данном описании C5-12 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо включает моноциклическое или бициклическое C5-12 карбоциклическое кольцо арил или карбоциклическое кольцо, которое является насыщенным или полностью, или частично, такое как циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.
В данном описании 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл включает 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклический арил, содержащий гетероатом(ы), выбранный из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода и/или одного или двух атомов серы, и гетероцикл является насыщенным или полностью, или частично. Такой гетероцикл включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, тиазин, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензоазепин, бензодиазепин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин и тетрагидробензоксазепин.
В данном описании C5-6 насыщенное карбоциклическое кольцо включает циклопентан и циклогексан.
В данном описании 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы, включает, например, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан и т.п.
В данном описании C5-6 карбоциклическое кольцо включает, например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол и т.п.
В данном описании 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы, включает, например, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксазин, тиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидроксазол, тетрагидроксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидроксазин, тетрагидроксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан и т.п.
В данном описании заместитель в фениле, который может быть замещенным, означает то же, что и заместитель в алкиле, который может быть замещенным.
В данном описании атом серы, который может быть окисленным, включает сульфон, сульфоксид и сульфид.
Если не оговорено иначе, все изомеры включены в данное описание. Например, линейные или разветвленные алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилен, алкенилен и алкинилен включены. Дополнительно, все изомеры, возможные из-за наличия двойной связи, кольца и конденсированного кольца (E-, Z-, цис- и транс-соединения), изомеры из-за наличия асимметричного атома углерода и т.п. (R-, S-, α- и β-вещества, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества, обладающие оптическим вращением (D-, L-, d- и l-вещества), полярные вещества путем хроматографического разделения (высокополярное вещество и низкополярное вещество), равновесные соединения, ротационные изомеры, их смесь в любой пропорции и рацемическая смесь включены в данное изобретение.
Если иначе конкретно не оговорено, в данном описании, как должно быть очевидно специалистам в этой области, символ  означает связь с противоположной стороны бумаги (т.е. α-конфигурацию),  означает связь с лицевой стороны бумаги (т.е. β-конфигурацию),  означает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь и  означает α-конфигурацию или β-конфигурацию.
Соединения, представленные формулой (I), превращают в соли известными способами. Соли включают соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аммония, соль амина, аддитивную соль с кислотой и т.п. Соли являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми.
Соли являются предпочтительно растворимыми в воде. Подходящими солями являются соль щелочного металла (калия, натрия и т.п.), соль щелочноземельного металла (кальция, магния и т.п.), соль аммония, соль органического амина, который является фармацевтически приемлемым (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.).
Аддитивные соли с кислотами являются предпочтительно растворимыми в воде. Подходящие аддитивные соли с кислотами включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат, и соль органической кислоты, такую как ацетат, лактат, тартрат, оксалат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат.
Соединения, представленные формулой (I), и их соли превращают в сольваты.
Сольваты предпочтительно являются нетоксичными и растворимыми в воде. Подходящие сольваты включают такие сольваты, которые образованы с водой и спиртовым растворителем (например, этанолом и т.п.).
in vivo
Пролекарственная форма соединения, представленного формулой (I), означает соединение, которое превращается в соединение, представленное формулой (I), путем взаимодействия с ферментами, желудочной кислотой и т.п. . Пролекарственная форма соединения, представленного формулой (I), включает соединения, в которых аминогруппа была, например, ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых аминогруппа соединения, представленного формулой (I), была эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилмитилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и т.п.), когда соединение, представленное формулой (I), имеет аминогруппу; соединения, в которых гидроксильная группа была, например, ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боратирована (например, соединения, в которых гидроксильная группа соединения, представленного формулой (I), была ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована), когда соединение, представленное формулой (I), имеет гидроксильную группу; карбоксильная группа соединения, представленного формулой (I), была, например, этерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения, представленного формулой (I), была превращена в этиловый сложный эфир, фениловый сложный эфир, фенилэтиловый сложный эфир, карбоксиметиловый сложный эфир, диметиламинометиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый сложный эфир или метиламид), когда соединение, представленное формулой (I), имеет карбоксигруппу; соединения, в которых карбоксигруппа заменена гидроксиметильной группой. Такие соединения могут быть получены по существу известным способом. Пролекарственная форма соединения, представленного формулой (I), может быть или гидратом, или негидратом.
1
R в формуле (I) означает предпочтительно атом водорода, C1-4 алкил или бензил и, более предпочтительно, атом водорода или C1-4 алкил.
2
6
7
R в формуле (I) означает предпочтительно атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидроксил, тригалогенметил, циано, фенил, пиридил, нитро или NRR и, более предпочтительно, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или гидроксил.
3
R в формуле (I) означает предпочтительно атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидроксил, тригалогенметил или циано и, более предпочтительно, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или тригалогенметил.
8
R в формуле (I) означает предпочтительно C1-4 алкил или фенил.
4
R в формуле (I) означает предпочтительно атом водорода, C1-4 алкил или бензил и, более предпочтительно, атом водорода или C1-4 алкил.
5
R в формуле (I) означает предпочтительно C1-6 алкил, C1-10 алкокси, атом галогена, гидроксил, тригалогенметил, фенил или циано и, более предпочтительно, C1-6 алкил, C1-10 алкокси или атом галогена.
12
R в формуле (I) означает предпочтительно C1-4 алкил, атом галогена, гидроксил, который может быть защищенным, или атом водорода и, более предпочтительно, C1-4 алкил или атом галогена.
13
R в формуле (I) означает предпочтительно C1-4 алкил, атом галогена, гидроксил, который может быть защищенным, или атом водорода и, более предпочтительно, C1-4 алкил или атом галогена.
12
13
Группа, представленная комбинацией с R и R в формуле (I), означает предпочтительно группу, в которой элиминирован один из атомов водорода, и, более предпочтительно, группу, в которой элиминированы оба атома водорода.
12
13
2
2
2
2
Группа, представленная комбинацией с R и R в формуле (I), означает предпочтительно оксо или C2-5 алкилен, в котором один атом углерода может быть замещен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, и, более предпочтительно, оксо, этилен или -(CH)-O-(CH)-.
в формуле (I) означает предпочтительно C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы, такой как циклопентан, циклогексан, бензол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролидин, имидазолидин, пиперидин или пиперазин, и более предпочтительно кольцо бензола или пиридина.
К тому же предпочтительно C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо, такое как бензолы, представленные формулами  или .
3
Группа формулы  в формуле (I) означает предпочтительно группу формулы  (в формуле все символы имеют указанные выше значения) и более предпочтительно  или  (в формуле все символы имеют указанные выше значения, где два R могут быть одинаковыми или разными).
G в формуле (I) означает предпочтительно (1) C1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) C2-6 алкенилен или (3) C2-6 алкинилен, и, более предпочтительно, (1) C1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) C2-4 алкенилен или (3) C2-4 алкинилен, и, еще более предпочтительно (1) C1-4 алкилен, (2) C2-4 алкенилен или (3) C2-4 алкинилен.
в формуле (I) означает предпочтительно группу формулы  (в формуле группа формулы  означает C5-6 насыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы; и группа формулы  означает C5-6 карбоциклическое кольцо или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы).
Группа формулы  означает предпочтительно 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы, и, более предпочтительно 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота и/или один или два атома кислорода. Например, это предпочтительно морфолин, диоксан, оксатиан, тетрагидрофуран, пирролидин, тетрагидрооксазол (оксазолидин) или имидазолидин и, более предпочтительно, морфолин, тетрагидрофуран или пирролидин.
Группа формулы  означает предпочтительно C5-6 карбоциклическое кольцо или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота и/или один или два атома кислорода, и, более предпочтительно, C5-6 карбоциклическое кольцо или 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота. Например, предпочтительно это циклопентан, циклогексан, циклопентадиен, бензол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксазин, пиперидин или пиперазин и, более предпочтительно, циклогексан, бензол, пиридин, пиразин или пиримидин и, еще более предпочтительно, бензол.
означает предпочтительно дигидробензоксазин, бензодиоксан, бензоксатиан, дигидробензофуран или индолин и, более предпочтительно, дигидробензоксазин, дигидробензофуран или индолин и, еще более предпочтительно, дигидробензоксазин.
Группа формулы  означает предпочтительно дигидробензоксазин-2-ил, бензодиоксан-2-ил, бензоксатиан-2-ил, дигидробензофуран-2-ил, дигидробензофуран-3-ил, бензодиоксол-2-ил, индолин-2-ил или индолин-3-ил и, более предпочтительно, дигидробензоксазин-2-ил, дигидробензофуран-2-ил, дигидробензофуран-3-ил, индолин-2-ил или индолин-3-ил и, еще более предпочтительно, дигидробензоксазин-2-ил.
Символ “m” означает предпочтительно 0, 1 или 2.
Символ “n” означает предпочтительно 2, 3 или 4 и, более предпочтительно, 2.
Символ “i” означает предпочтительно 0 или целое число от 1 до 5.
Что касается соединения, представленного формулой (I), предпочтительным соединением является соединение, представленное формулой (I-a)
в которой все символы имеют указанные выше значения, соединение, представленное формулой (I-b)
в которой все символы имеют указанные выше значения, или соединение, представленное формулой (I-c)
в которой все символы имеют указанные выше значения.
В качестве конкретных соединений данное изобретение включает такие, как:
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((5-хлор-2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2-фтор-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,5-дифтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((3R)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-(1,3-бензодиоксол-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-хлорфенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,6-дифторбензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-((2,5-дифтор-4-(((2S)-6-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((4-(((2S)-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-дифторбензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,6-дихлор-4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-хлор-5-((2,5-дихлор-4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((2,3-дихлор-4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-фтор-6-метилбензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2-фтор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-5-метилбензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((2-фтор-3-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-5-фтор-2-метилбензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-фтор-5-((3-фтор-4-(((2S)-6-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(5-((2-хлор-4-(((2S)-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-6-метилбензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-5-метилбензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-хлор-5-((2-хлор-4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-3-метилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((5-хлор-4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-((3-хлор-4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-6-фтор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((2-хлор-4-((2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-5-фторбензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-3-фтор-4-(((2S)-6-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-((5-хлор-2-фтор-4-(((2S)-6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((3-хлор-4-(((2S)-6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-(((2R)-6-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2R)-7-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((4-(((2R)-7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2R)-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2R)-7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2R)-1-этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2R)-5-хлор-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)-5-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((4-(((2R)-1-этил-5-метил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-(((2S)-5-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-хлор-5-((4-(((2S)-5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-((3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-5-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(3-хлор-5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
2-(4-фтор-3-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-фтор-3-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-фтор-3-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(4-метил-3-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(3-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(4-метил-3-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(3-метил-5-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(3-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(3-метил-5-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-фтор-5-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-фтор-5-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-фтор-5-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(2-метил-5-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(5-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(2-метил-5-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-фтор-5-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-фтор-5-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-фтор-5-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(3-((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(3-((2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-метил-2-(3-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((3-хлор-2-фтор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((5-хлор-4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2-хлор-3-фтор-4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-5-фторбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((2-хлор-6-фтор-4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((3-хлор-4-(((2S)-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((5-хлор-4-(((2S)-6-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-3-метилбензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2-хлор-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-(((2R)-7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-6-метилбензоил)амино)-4-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((4-(((2S)-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-3-фтор-2-метилбензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-фтор-5-((5-фтор-4-(((2S)-7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-фтор-5-((2-фтор-3-метил-4-(((2R)-7-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-фтор-3-((2-фтор-4-(((2R)-6-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-5-метилбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((4-(((2R)-6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)-2-фтор-6-метилбензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,3-дихлор-4-(((2S)-6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,5-дихлор-4-(((2S)-6-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((2,6-дихлор-4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((4-(((2R)-1-этил-5-метил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,3-дифторбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-хлор-5-((4-(((2R)-5-хлор-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,5-дифторбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((4-(((2R)-1-этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,6-дифторбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((4-(((2S)-5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-фтор-3-((2-фтор-4-(((2S)-5-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(4-хлор-3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(3-((2-хлор-4-((3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(2-хлор-5-((4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
2-(5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,3-диметилбензоил)амино)-2-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
(3-(((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-(((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)(метил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-(((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)(этил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-(((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)(изобутил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-хлор-5-(((4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)сульфонил)амино) фенил)уксусная кислота,
(2-хлор-5-(((4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)сульфонил)(метил) амино)фенил)уксусная кислота,
(3-(((4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)сульфонил) (этил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(4-фтор-3-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)-5-фторфенил)(оксо)уксусная кислота,
(5-((2-хлор-4-(((2S)-6-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил) (оксо)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-(((2S)-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил) (оксо)уксусная кислота,
(3-хлор-5-((4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил) (оксо)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)фенил) (оксо)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)-4-метилфенил) (оксо)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,6-дифторбензоил)амино)-5-метилфенил) (оксо)уксусная кислота,
(5-((2,5-дихлор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил) (оксо)уксусная кислота,
(3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2-фтор-3-метилбензоил)амино)-4-фторфенил)(оксо)уксусная кислота,
(3-((5-хлор-4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)-5-фторфенил)(оксо)уксусная кислота,
(5-((3-хлор-4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2-фторбензоил)амино)-2-фторфенил)(оксо)уксусная кислота,
(3-((2-фтор-6-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-5-метилбензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-3-фторбензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(3-хлор-5-((4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)фенил) (дифтор)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((2-хлор-4-(((2S)-6-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) (дифтор)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)-4-метилфенил) (дифтор)уксусная кислота,
дифтор(3-((4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(5-((4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)-2-метилфенил) (дифтор)уксусная кислота,
дифтор(4-фтор-3-((4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,6-дифторбензоил)амино)-5-фторфенил) (дифтор)уксусная кислота,
(5-((2,5-дихлор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил) (дифтор)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2-фтор-3-метилбензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(3-хлор-5-((5-хлор-4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(2-хлор-5-((3-хлор-4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2-фторбензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
дифтор(3-((2-фтор-6-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-5-метилбензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-3-фторбензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
1-(3-((4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)-4-фторфенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(3-фтор-5-((4-(((2S)-6-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(5-((4-(((2S)-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-2-фторфенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(4-хлор-3-((4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(3-хлор-5-((2-хлор-4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(2-хлор-5-((4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(3-((4-(((2S)-7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)-4-метилфенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(3-((2,6-дихлор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2-фтор-5-метилбензоил)амино)-2-метилфенил)циклопропанкарбоновая кислота,
1-(3-((2-хлор-3-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(4-хлор-3-((5-хлор-4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,
1-(3-((2-хлор-4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси) -6-метилбензоил)амино)-4-метилфенил)циклопропанкарбоновая кислота,
1-(5-((2-хлор-4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси) -5-фторбензоил)амино)-2-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота,
1-(2-хлор-5-((5-фтор-2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
1-(5-((3-хлор-4-((2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2-метилбензоил)амино)-2-метилфенил) циклопропанкарбоновая кислота,
4-(3-((4-(((2S)-4,6-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2,3-диметилбензоил)амино)-4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота,
4-(4-хлор-3-((4-(((2S)-6-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилбензоил)амино)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота,
4-(5-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2-фтор-5-метилбензоил)амино)-2-метилфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота,
4-(4-хлор-3-((5-хлор-4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2-фторбензоил)амино)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота,
4-(3-((2-хлор-3-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота,
2-метил-2-(3-(((4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)амино)фенил)пропановая кислота,
2-метил-2-(3-(метил((2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)амино)фенил) пропановая кислота,
(3-(((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)(изобутил)амино)фенил) (дифтор)уксусная кислота,
1-(2-хлор-5-(((4-(((2S)-7-фтор-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)-2-метилфенил)сульфонил) (метил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,
(3-(((2-хлор-4-(((2S)-7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)(изобутил)амино)-5-метилфенил)(оксо)уксусная кислота,
(3-хлор-5-(((4-(((2S)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)фенил)сульфонил)амино)фенил) (дифтор)уксусная кислота,
2-(2-хлор-5-(((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)фенил)сульфонил)(изобутил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2R)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-(((2S)-5-хлор-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2,5-диметилбензоил)амино)-5-фторфенил)уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-(((2R)-5-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-этилфенил)уксусная кислота,
(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-изопропилфенил) уксусная кислота,
(3-((2-этил-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(5-((5-этил-2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метоксифенил)уксусная кислота и
(2-хлор-5-((2,5-диметокси-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота, соединения, представленные, например, их солями, их сольватами и их пролекарственными формами.
В качестве более предпочтительных соединений данное изобретение включает такие, как:
(1) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(2) (4-хлор-3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(4) (4-хлор-3-((5-хлор-2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(5) (4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(6) (4-хлор-3-((2-фтор-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) уксусная кислота,
(7) (4-хлор-3-((2,5-дифтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(8) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(9) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(10) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(11) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(12) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(13) (5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(14) (5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(15) (5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(16) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(17) (5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,
(18) (5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(19) (5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
(20) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(21) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(22) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(23) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,
(24) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,
(25) (4-хлор-3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(26) (2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(27) (2-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(28) (2-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(29) (4-хлор-3-((4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(30) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((3R)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(31) (4-хлор-3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(32) (3-((4-(1,3-бензодиоксол-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-хлорфенил)уксусная кислота и т.п.
В качестве еще более предпочтительных соединений данное изобретение включает следующие:
(1) 2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(2) (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,
(3) (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,
(4) 2-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(5) 2-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,
(6) 2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,
(7) 1-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
(8) 1-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
(9) 1-(4-хлор-3-((2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота,
(10) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(11) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота и т.п.
12
13
Данное изобретение включает соединения, в которых R и R в формуле (I) одновременно представляют атомы водорода и которые отвечают по меньшей мере одному из следующих условий (1)-(6);
2
2
2
3
4
5
(1) R представляет окисленный C1-6 алкил, (2) два R, являющиеся заместителями на соседних атомах углерода, вместе представляют C2-5 алкилен (указанный C2-5 алкилен может быть замещенным заместителем), в котором атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, который может быть окисленным, (3) два R, являющиеся заместителями на соседних атомах углерода, вместе представляют C2-5 алкенин (указанный C2-5 алкенин может быть замещенным заместителем), в котором атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, который может быть окисленным, (4) R представляет окисленный C1-6 алкил, (5) R представляет окисленный C1-6 алкил и (6) R представляет окисленный C1-6 алкил, их соли, их сольваты и их пролекарственные формы.
Конкретно, например, к ним относятся:
(3-((5-(гидроксиметил)-2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-(гидроксиметил)фенил) уксусная кислота,
(4-хлор-3-((4-(((3R)-5-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((5-формил-2-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-формилфенил)уксусная кислота,
(3-((2-хлор-3-фтор-4-(((2S)-6-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,
(5-((4-(((2R)-1-этил-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил)метокси)-2-(гидроксиметил)-6-метилбензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,
5-(((3-(карбоксиметил)фенил)амино)карбонил)-4-метил-2-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси) бензойная кислота,
4-(карбоксиметил)-2-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)бензойная кислота или
(6-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)уксусная кислота и т.п.
Так как соединения по данному изобретению специфически связываются с рецепторами DP и слабо связываются с другими рецепторами простагландинов, они обладают превосходной селективностью. Дополнительно соединения по данному изобретению имеют превосходную растворимость. По физическим, химическим и фармакологическим свойствам, которые являются наиболее необходимыми в разработке лекарств, соединения по данному изобретению отвечают необходимым условиям, по которым они могут стать превосходными лекарственными агентами (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), опубликовано Merck & Co).
Способ получения соединений по данному изобретению
Соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), могут быть получены известными способами, например, способами, которые показаны ниже, способами, аналогичными этим способам, и способами, показанными в примерах. Кроме того, соли исходного материала могут быть использованы в каждом из следующих процессов. В качестве таких солей могут быть использованы фармацевтически допустимые соли указанной формулы (I).
1
I. Из числа соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором R представляет C1-4 алкил, C2-4 алкенил или бензил, т.е. соединения, представленные формулой (IA)
12
13
1A
где Q означает -C(R)(R)-, R означает C1-4 алкил, C2-4 алкенил или бензил, и другие символы имеют указанные выше значения, могут быть получены согласно процессу, который приведен ниже.
2
(a) Соединение, в котором E представляет -C(=O)- или -S(O)- в формуле (IA), т.е. соединение, представленное формулой (IA-1)
A
2
где E представляет -C(=O)- или -S(O)- и другие символы имеют указанные выше значения, могут быть получены путем амидирования соединения, представленного формулой (II-1)
1
2-1
2
2-1
4-1
где Q представляет Q, R имеет такие же значения, как R, если необходимо, карбоксил, гидроксил, амино или тиол в группе, представленной R, является защищенным, R представляет атом водорода и другие символы имеют указанные выше значения, или соединения, представленного формулой (II-2)
4-2
где R представляет C1-6 алкил или бензил, и другие символы имеют указанные выше значения, с соединением, представленным формулой (III)
1
1
3-1
5-1
3
5
1
3-1
5-1
3
где E представляет -COOH или -SOH; G, R и R имеют такие же значения, как G, R и R, соответственно, если необходимо, карбоксил, гидроксил, амино, атомы азота или тиол в группе, представленной G, R и R, являются защищеными, и другие символы имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитной группы.
Реакция амидирования известна, и ее примерами являются
(1) процесс с использованием галогенангидрида кислоты,
(2) процесс с использованием смешанного ангидрида кислоты и
(3) процесс с использованием конденсирующего агента.
Такие процессы более точно пояснены далее.
(1) Процесс с использованием галогенангидрида кислоты проводят, например, таким образом, что карбоновую кислоту подвергают реакции с галогенангидридом кислоты (оксалилхлоридом и тионилхлоридом и т.п.) в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, толуол и т.п.) или без растворителя при температуре от -20°C до температуры кипячения с возвращением флегмы, и полученный галогенангидрид кислоты подвергают взаимодействию с амином в присутствии основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, 5-этил-2-метилпиридин (MEP) и т.п.) в инертном органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и т.п.) при температуре от 0 до 40°C. Эту реакцию предпочтительно проводят в безводных условиях в атмосфере инертного газа (аргон и азот и т.п.). Эта реакция может быть проведена путем взаимодействия полученного галогенангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п.) в присутствии катализатора фазового переноса или без него (соли четвертичного аммония, например, такие как хлорид тетрабутиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид три-н-октилметиламмония, хлорид триметилдециламмония, бромид тетраметиламмония и т.п.) с использованием щелочного раствора (водного бикарбоната натрия и раствора гидроксида натрия и т.п.) при температуре от 0 до 40°C.
(2) Процесс с использованием смешанного ангидрида кислоты проводят, например, таким образом, что карбоновую кислоту готовят для взаимодействия с галогенангидридом кислоты (пивалоилхлорид, тозилхлорид и мезилхлорид, и т.п.) или с производным кислоты (этилхлорформиат и изобутилхлорформиат, и т.п.) при температуре от 0 до 40°C в присутствии органического растворителя или без него (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый простой эфир и тетрагидрофуран, и т.п.) в присутствии основания (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, и т.п.), и полученный смешанный ангидрид кислоты подвергают реакции с амином в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и т.п.) при температуре от 0 до 40°C. Эту реакцию предпочтительно проводят в безводных условиях в атмосфере инертного газа (аргон и азот и т.п.).
(3) Процесс с использованием конденсирующего агента проводят, например, таким образом, что карбоновую кислоту подвергают реакции с амином с использованием конденсирующего агента (1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), йодид 2-хлор-1-метилпиридиния, циклический ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты; PPA и т.п., с 1-гидроксибензтриазолом (HOBt) или без, в присутствии основания или без него (пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и т.п.) в органическом растворителе (хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и т.п.) или без растворителя, при температуре 0 до 40°C. Эту реакцию предпочтительно проводят в безводных условиях в атмосфере инертного газа (аргон и азот и т.п.).
Реакция удаления защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино или тиола известна, и ее примерами являются следующие:
(1) реакция гидролиза со щелочью;
(2) реакция удаления защитной группы в кислотных условиях;
(3) реакция удаления защитной группы гидрогенолизом;
(4) реакция удаления защитной группы силила;
(5) реакция удаления защитной группы с использованием металла и
(6) реакция удаления защитной группы с использованием металлорганического соединения.
Эти способы будут подробнее пояснены далее.
(1) Реакцию удаления защитной группы с использованием щелочи проводят, например, при температуре от 0 до 40°C, используя гидроксид щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.), гидроксид щелочноземельного металла (гидроксид бария и гидроксид кальция и т.п.), карбонат (карбонат натрия и карбонат калия и т.п.), их водный раствор или их смесь в органическом растворителе (метанол, тетрагидрофуран и диоксан, и т.п.).
(2) Реакцию удаления защитной группы в кислотных условиях проводят, например, при температуре от 0 до 100°C в органической кислоте (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-тозиловая кислота и т.п.), в неорганической кислоте (хлороводородная кислота и серная кислота и т.п.) или в их смеси (бромид водорода/уксусная кислота и т.п.) в органическом растворителе (дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол и т.п.) в присутствии 2,2,2-трифторэтанола или без него.
(3) Реакцию удаления защитной группы гидрогенолизом проводят, например, при температуре от 0 до 200°C, в атмосфере водорода при обычном давлении или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония, в присутствии катализатора (палладий-углерод, палладиевая чернь, гидроксид палладия, гидроксид платины, оксид платины и никель Ренея и т.п.), в растворителе (простые эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.), спирты (метанол, этанол и т.п.), бензолы (бензол, толуол и т.п.), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и т.п.), нитрилы (ацетонитрил и т.п.), амиды (диметилформамид и т.п.), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель, содержащий два или более из них, и т.п.).
(4) Реакцию удаления защитной группы силила проводят, например, при температуре от 0 до 40°C, используя фторид тетрабутиламмония в органическом растворителе, смешивающемся с водой (тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п.).
(5) Реакцию удаления защитной группы с использованием металла проводят, например, при температуре от 0 до 40°C с ультразвуковой обработкой, если необходимо, в присутствии порошкообразного цинка в кислотном растворителе (уксусная кислота, буфер pH 4,2-7,2 и смешанный раствор их раствора и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран).
(6) Реакцию удаления защитной группы с использованием комплекса металла проводят, например, при температуре от 0 до 40°C, используя комплекс металла (тетракистрифенилфосфин палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия(II), хлорид трис(трифенилфосфин)родия(I) и т.п.), в присутствии фосфинового агента (трифенилфосфин и т.п.) или без него, в присутствии создающего центры захвата реагента (гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин, пирролидин и т.п.), органической кислоты (уксусная кислота, муравьиная кислота, 2-этилгексановая кислота и т.п.) и/или соли органической кислоты (2-этилгексаноат натрия, 2-этилгексаноат калия и т.п.) в органическом растворителе (дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, этанол и т.п.), в воде или смешанном растворителе.
Помимо указанного, удаление защитной группы проводят способом, описанным в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
Защитная группа для карбоксила включает такие, как, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтилгруппа, бензил (Bn), фенацил, п-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил, их твердофазный носитель и т.п.
Защитная группа гидроксила включает такие, как, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и т.п.
Защитная группа аминогруппы включает такие, как, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и т.п.
Защитная группа тиола включает такие как, например, бензил, метоксибензил, метоксиметил (MOM), 2-тетрагидропиранил (THP), дифенилметил, ацетил (Ac) и т.п.
Что касается защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино и тиола, конкретного ограничения для нее не существует, пока она является группой, которая может быть легко и селективно отщеплена. Например, могут быть использованы описанные в "T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999”.
Специалисту в данной области понятно, что соединение по данному изобретению легко может быть получено с использованием подходящих из указанных реакций удаления защитной группы.
2
(b) Соединение формулы (IA), в котором E представляет -CH-, т.е. соединение, представленное формулой (IA-2)
где все символы имеют указанные выше значения, могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (II-1) или формулой (II-2), соединением, представленным формулой (IV)
где все символы имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитной группы, если необходимо.
Реакция восстановительного аминирования известна, например, ее проводят при температуре от 0 до 40°C в присутствии восстановителя (триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п.) в органическом растворителе (тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид, уксусная кислота, их смесь и т.п.) или при температуре от 0 до 200°C в присутствии катализатора (палладий-углерод, палладиевая чернь, гидроксид палладия, окисленная платина, никель Ренея и т.п.) в растворителе (простые эфиры (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.), спирты (метанол, этанол и т.п.), бензолы (бензол, толуол и т.п.), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и т.п.), нитрилы (ацетонитрил и т.п.), амиды (диметилформамид и т.п.), вода, этилацетат, ацетат или два или более смешанных таких растворителей и т.п.) в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении.
(c) Соединение, представленное формулой (IA), также может быть получено путем этерификации соединения, представленного формулой (V)
где все символы имеют указанные выше значения, и соединения, представленного формулой (VI)
где Z означает уходящую группу или гидроксил, и все другие символы имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитной группы, если необходимо.
3
4
Реакция этерификации известна, и ее проводят, например, при температуре от 0°C до температуры кипячения с возвращением флегмы в присутствии гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция и т.п.), карбоната (карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция и т.п.), гидрида щелочного металла (гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), фосфата калия (KPO) или их раствора или их смеси в органическом растворителе (диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый простой эфир и т.п.), когда используют соединение, представленное формулой (VI), в которой Z означает уходящую группу. Ее проводят, например, при температуре от 0 до 60°C в присутствии азосоединения (диэтил-азодикарбоксилат, диизопропил-азодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) и т.п.) и фосфинового соединения (трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин, трифенилфосфин на полимерном носителе и т.п.) в органическом растворителе (дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол и т.п.), когда используют соединение, представленное формулой (VI), в которой Z означает гидроксил.
4
4-2
(d) Соединение, в котором R означает R или, например, соединение, представленное формулой (IA-3)
где все символы имеют указанные выше значения, также может быть получено посредством реакции N-алкилирования соединения, представленного формулой (IA-4)
где все символы имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитной группы, если необходимо.
Реакция N-алкилирования известна и ее проводят, например, при температуре от 0 до 40°C, используя алкил(C1-6)галогенид или бензилгалогенид в присутствии карбоната (карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.) в органическом растворителе (диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и т.п.).
2
В случае соединения, в котором E в формуле (IA-4) означает -SO-, ее также проводят, например, при температуре от 0 до 60°C, используя C1-6 алкиловый спирт или бензиловый спирт в присутствии азосоединения (диэтил-азодикарбоксилат, диизопропил-азодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) и т.п.) и фосфинового соединения (трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин, трифенилфосфин на полимерном носителе и т.п.) в органическом растворителе (дихлорметан, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол и т.п.).
1
II. Соединение, в котором R в формуле (I) представляет атом водорода, т.е. соединение, представленное формулой (IB)
где все символы имеют указанные выше значения, могут быть получены путем удаления защитной группы для карбоксила соединения, представленного формулой (IA), с последующей реакцией удаления защитной группы для гидроксила, амино, атома азота или тиола, если необходимо.
Реакция удаления защитной группы карбоксила может быть проведена такими же способами, как указано выше.
Специалистам в этой области понятно, что конкретное соединение по данному изобретению легко может быть получено при использовании должным образом указанных реакций удаления защитных групп.
Реакции удаления защитных групп гидроксила, амино, атома азота или тиола могут быть проведены такими же способами, как указано выше.
Соединения, представленные формулами (II-1), (II-2), (III), (IV), (V) и (VI), сами по себе известны или легко могут быть получены известными способами.
1
Например, соединения, в которых Q означает метилен, представленные формулами (II-1) и (II-2), могут быть получены способом, приведенным в следующей формуле 1 стадии реакции.
4-3
В формуле 1 стадии реакции X представляет атом галогена, R представляет C1-5 алкил или фенил и другие символы имеют указанные выше значения.
1
12A
13A
12A
13A
Например, соединения, в которых Q представляет -C(R)(R)- (R и R, каждый независимо, представляют C1-4 алкил) среди соединений, представленных формулой (II-1), могут быть получены способом, приведенным в следующей формуле 2 стадии реакции.
В формуле 2 стадии реакции все символы имеют указанные выше значения.
1
12A
13A
12А
13А
Например, соединения, в которых Q представляет -C(R)(R)- (R и R вместе представляют C2-5 алкилен (указанный C2-5 алкилен может быть замещенным заместителем (заместителями)), где атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, который может быть окисленным), среди соединений, представленных формулой (II-1), могут быть получены способом, приведенным в следующей формуле 2-1 стадии реакции.
В формуле 2-1 стадии реакции Y представляет C2-5 алкилен (указанный C2-5 алкилен может быть замещенным заместителем (заместителями)), в котором атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, который может быть окисленным, и другие символы имеют указанные выше значения.
1
Например, соединения, в которых Q представляет дифторметилен или кето, среди соединений, представленных формулой (II-1), могут быть получены способом, приведенным в следующей формуле 3 стадии реакции.
В формуле 3 стадии реакции все символы имеют указанные выше значения.
В формуле 1-3 стадии реакции соединения, представленные формулами (VII), (XII) и (XV), используемые в качестве исходных материалов, известны или легко могут быть получены известными способами, например, способом, описанным в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
Среди соединений по данному изобретению, представленных формулой (I), соединения, как ожидается для указанных выше, могут быть легко получены сочетанием способов, описанных в примерах в данном описании, и известных способов, например, способов, описанных "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
Как хорошо известно специалистам в этой области, реакция с нагреванием в каждой реакции данного описания может быть проведена с использованием бани, масляной бани, песчаной бани или микроволновой.
В каждой реакции данного описания реагенты на твердофазном носителе, нанесенные на высокомолекулярный полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и т.п.) могут быть должным образом использованы.
В каждой реакции, описанной в данном описании, продукт реакции может быть очищен обычными методами очистки, например, перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, жидкостной хроматографией высокого разрешения, тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, промыванием или перекристаллизацией и т.п., очистка может быть проведена после каждой реакции или после нескольких реакций.
Применение в фармацевтических препаратах
Так как соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), связываются с рецепторами DP и проявляют антагонизм по отношению к ним, предполагается, что соединения применимы для профилактики и/или лечения болезней, опосредуемых рецепторами DP, таких как аллергическая болезнь (например, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия и т.п.), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, папулы, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом (такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), болезни (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция, нарушения сна и т.п.), которые проявляются вторично как результат поведения, сопровождающегося зудом (царапание, избивание и т.п.), воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника, интерстициальный цистит, мышечная дистрофия, полимиозит и рассеянный склероз. Кроме того, предполагается, что соединения имеют отношение к процессу сна и агрегации тромбоцитов и применимы при их патологиях.
Среди соединений по данному изобретению, представленных формулой (I), соединения, имеющие слабую активность связывания с иными рецепторами, чем рецепторы DP, могли бы быть применимыми в качестве фармацевтических агентов, имеющих уменьшенные побочные эффекты, потому что они не проявляют другой активности.
Токсичность
Токсичность соединений, представленных формулой (I), очень низкая, так что соединения достаточно безопасны для применения в качестве фармацевтических агентов.
Соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), их фармацевтически приемлемые соли и их растворители могут быть введены как комбинированный препарат путем объединения с другими фармацевтическими агентами с целью: (1) получить дополнительно и/или усилить профилактическое и/или лечебное действие соединений, (2) улучшения фармакокинетики и абсорбции, и снижения дозы соединения и/или (3) снижения побочных эффектов соединений.
Комбинированный препарат с соединением по данному изобретению, представленным формулой (I), и другими фармацевтическими агентами может быть введен в форме компаундированного средства, в котором оба компонента объединены в препарате, или могут быть в форме, в которой их вводят посредством отдельных препаратов. Случай введения посредством отдельных препаратов предусматривает одновременное введение и введение с разницей во времени. В случае введений с разницей во времени, соединение по данному изобретению, представленное формулой (I), может быть введено вначале с последующим введением другого фармацевтического агента или другой фармацевтический агент может быть введен вначале с последующим введением соединения по данному изобретению, представленного формулой (I). Способы каждого введения одинаковые или разные.
Вышеупомянутыми другими фармацевтическими агентами могут быть низкомолекулярные соединения, протеины, полипептиды, полинуклеотиды (ДНК, РНК и ген), десенсибилизаторы, приманки, антитела или вакцины и т.п. Дозы других фармацевтических агентов могут быть правильно выбраны на основе клинической дозы. Более того, отношение компаундирования другого фармацевтического агента и фармацевтического агента по данному изобретению может быть правильно выбрано в зависимости от возраста и массы субъекта, способа лечения, периода введения, болезни, симптома, комбинации и т.п. Например, может быть использовано массовое отношение от 0,01 до 100 другого фармацевтического агента на единицу массы фармацевтического агента по данному изобретению. Два или более произвольных других фармацевтических агентов могут быть совместно введены подходящим путем. Фармацевтические агенты, позволяющие получить дополнительный и/или усиливающий профилактический и/или лечебный эффект фармацевтического агента по данному изобретению, включают не только те, которые имеются на момент данного изобретения, но также и те, которые будут открыты в будущем.
Никакого конкретного ограничения заболеваний, поддающихся профилактике и/или лечению указанным комбинированным препаратом, не существует, коль скоро при этом заболевании профилактический и/или лечебный эффект при использовании фармацевтического агента по данному изобретению дополняется и/или усиливается.
Другие фармацевтические агенты для получения дополнительного и/или улучшенного профилактического и/или лечебного эффекта соединения по данному изобретению, представленного формулой (I), при аллергическом рините включают, например, антигистаминный агент, ингибитор высвобождения медиатора, ингибитор тромбоксан-синтетазы, антагонист рецептора тромбоксана А2, антагонист рецептора лейкотриена, стероид, стимулятор рецептора α-адреналина, производное ксантина, холинергический-блокирующий агент, ингибитор синтазы монооксида азота и т.п.
Другие фармацевтические агенты для получения дополнительного и/или улучшенного профилактического и/или лечебного эффекта соединения по данному изобретению, представленного формулой (I), при аллергическом конъюктивите включают, например, антагонист рецептора лейкотриена, антигистаминный агент, ингибитор высвобождения медиатора, нестероидный противовоспалительный агент, простагландины, стероид, ингибитор синтазы монооксида азота и т.п.
Антигистаминные агенты включают, например, фумарат кетотифена, меквитазин, гидрохлорид азеластина, оксатомид, терфенадин, фумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, астемизол, эбастин, гидрохлорид цетиризина, бепотастин, фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, гидрохлорид олопатидина, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, фуроат мометазона, мизоластин, BP-294, андраст, ауранофин, акривастин и т.п.
Ингибиторы высвобождения медиаторов включают, например, траниласт, кромогликат натрия, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт и пемироласт калий и т.п.
Ингибиторы тромбоксан-синтетазы включают, например, гидрохлорид озагреля, имитродаст натрий и т.п.
Ингибиторы тромбоксан-синтетазы включают, например, гидрохлорид озагреля, имитродаст натрий.
Антагонисты рецептора тромбоксана А2 включают, например, сератродаст, раматробан, гидрат домитробан кальция, KT-2-962 и т.п.
Антагонисты рецептора лейкотриена включают, например, гидрат пранлукаста, монтелукаст, зафирлукаст, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 и т.п.
Стероидные агенты для наружного применения включают, например, пропионат клобетазола, ацетат дифлоразона, флуоцинонид, фуранкарбоксилат мометазона, дипропионат бетаметазона, бутират-пропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будесонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, халцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, бутират-пропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валерат-пропионат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, пропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, пивалат флуметазона, пропионат алклометазона, валерат клобетазона, преднизолон, пропионат беклометазона, флудроксикортид и т.п.
Медикаменты для внутреннего применения и инъекций включают, например, ацетат кортизона, гидрокортизон, гидрокортизон фосфат натрия, гидрокортизон сукцинат натрия, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, преднизолон сукцинат натрия, бутил-ацетат преднизолона, преднизолон фосфат натрия, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, метилпреднизолон сукцинат натрия, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, дексаметазон фосфат натрия, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона, бетаметазон и т.п.
Агенты для ингаляции включают, например, пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будесонид, флунисолид, триамцинолон, ST-126P, циклесонид, пальмитиоат дексаметазона, фуранкарбонат мометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, сулептанат метилпреднизолона, метилпреднизолон сукцинат натрия и т.п.
Производные ксантина включают, например, аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин, дипрофиллин и т.п.
Антихолинергические агенты включают, например, бромид ипратропия, бромид окситропия, бромид флутропия, бромид циметропия, темиберин, бромид тиотропия, реватропат (UK-112166) и т.п.
Нестероидные противовоспалительные агенты включают, например, сасапирин, салицилат натрия, аспирин, диалюминат аспирина, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацин фарнезил, ацеметацин, проглуметацин малеат, амфенак натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен пиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофен аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальций, тиапрофен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен натрий, алюминопрофен, залтопрофен, мефенаминовая кислота, мефенамат алюминия, толфенаминовая кислота, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь Napageln, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сулпурин, мигренин, салидон, Седес G, Амирило-N, Солбон, лекарство от простуды пиразолонового типа, ацетаминофен, фенацетин, мезилат диметотиазина, симетрид-компаундированный агент, лекарство от простуды непиразолонового типа и т.п.
Не существует конкретного ограничения для отношения по массе соединения, представленного формулой (I), к другому фармацевтическому агенту.
Два или более произвольных других фармацевтических агентов могут быть введены комбинированно.
Другие фармацевтические агенты, которые позволяют получить дополнительный и/или улучшенный профилактический и/или лечебный эффект соединения, представленного формулой (I), включают не только те, которые уже найдены, но также и те, которые будут открыты в будущем на основе указанного механизма.
Когда соединения, представленные формулой (I), или их нетоксичные соли, используемые в данном изобретении, или комбинированные препараты соединения, представленного формулой (I), и другого фармацевтического агента используют по указанному назначению, обычно их системно или местно вводят в форме для перорального или парентерального введения.
Доза изменяется в зависимости от возраста, массы тела, симптома, терапевтического эффекта, способа введения, времени лечения и тому подобного. Как правило, взрослому перорально вводят от 1 мг до 1000 мг от одного до нескольких раз в день, или взрослому парентерально вводят от 1 мг до 100 мг (предпочтительно в виде средства для носа, глазных капель или мази) от одного до нескольких раз в день, или непрерывно вводят через вену в течение от 1 до 24 часов в день.
Так как изменения дозы зависят от различных условий, которые указаны выше, бывают случаи, когда могут быть использованы дозы ниже или выше указанных пределов.
Соединения, представленные формулой (I), или их нетоксичные соли или комбинированный препарат соединения, представленного формулой (I), и другого фармацевтического агента используют в виде твердой композиции, жидкой композиции и другой композиции для перорального введения или в виде препарата для инъекций, препарата для наружного применения, суппозитория и т.п. для парентерального введения.
Твердая композиция для перорального введения включает таблетки, пилюли, капсулы, разбавленный порошок, гранулы и т.п.
Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.
В такой твердой композиции одно или несколько активных веществ смешаны, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и смешанный метасиликат-алюминат магния. Композиция может содержать добавку, которая является иной, чем обычный инертный разбавитель, такую как смазка, такая как стеарат магния, дезинтегрирующий агент, такой как кальций глюкоза гликолят, стабилизатор, такой как лактоза, и солюбилизирующий агент, такой как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Таблетка или пилюля, если необходимо, может быть покрыта пленкой, растворимой в желудке, или растворимым в кишечнике веществом, таким как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, или может быть покрыта двумя или более слоями. Капсула из вещества, которое может абсорбироваться, такого как желатин, также включена.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсию/суспензию, сироп, эликсир и т.п. В такой жидкой композиции одно или несколько активных веществ включены в обычно используемый инертный разбавитель (такой как чистая вода и этанол). Композиция может содержать адъювант, такой как увлажнитель или суспендирующий агент, подсластитель, вкусовое вещество, ароматизатор и антисептик, помимо инертного разбавителя.
Другая композиция для перорального введения включает распыляющий агент, который содержит одно или несколько активных веществ и приготовлен по существу известным способом. Кроме инертного разбавителя, композиция может содержать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер, придающий изотоничность, например, придающий изотоничность агент, такой как хлорид натрия, цитрат натрия, лимонная кислота и т.п. Способ производства распыляющих агентов описан, например, в патенте США № 2868691 и № 3095355 более подробно.
Парентеральный препарат для инъекций по данному изобретению включает асептический водный и/или неводный раствор, суспензию и эмульсию. Водный раствор и эмульсия содержат дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Неводный раствор и эмульсия содержат пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, и Полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак). Возможно также, что асептическое средство и водный или неводный раствор, суспензия и эмульсия могут быть смешаны и использованы. Такая композиция может дополнительно содержать адъюванты, такие как антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизатор (такой как лактоза) и солюбилизирующий агент (такой как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота). Их стерилизуют, например, фильтрованием, пропуская через улавливающий бактерии фильтр, смешиванием с дезинфицирующим веществом или облучением. Они могут быть использованы также таким образом, что вначале из них получают лиофилизованную твердую активную композицию, которую затем растворяют в стерилизованной или асептической дистиллированной воде для инъекций или в других растворителях.
Форма введения в виде глазных капель для парентерального введения включает глазные капли, глазные капли суспензионного типа, глазные капли эмульсионного типа, глазные капли, которые растворяют перед применением, и глазную мазь.
Такие глазные капли могут быть приготовлены согласно известному способу. Например, в случае глазных капель, придающий изотоничность агент (хлорид натрия, концентрированный глицерин и т.п.), буферный агент (фосфат натрия, ацетат натрия и т.п.), поверхностно-активное вещество (полисорбат 80 (торговое наименование), полиоксил стеарат 40, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и т.п.), стабилизатор (цитрат натрия, эдентат натрия и т.п.), антисептический агент (хлорид бензалкония, парабен и т.п.) и тому подобное соответствующим образом выбирают и готовят по мере необходимости. Их стерилизуют на конечной стадии или готовят в асептических условиях.
Агент для ингаляции для парентерального введения включает аэрозольный препарат, порошок для ингаляции и жидкость для ингаляции. Жидкость для ингаляции может быть в такой форме, что ингредиент растворяют или суспендируют в воде или в другой подходящей среде непосредственно перед применением.
Указанные агенты для ингаляции получают согласно известному способу. Например, в случае жидкости для ингаляции, антисептический агент (хлорид бензалкония, парабен и т.п.), окрашивающий агент, буфер (фосфат натрия, ацетат натрия и т.п.), придающий изотоничность агент (хлорид натрия, концентрированный глицерин и т.п.), загуститель (карбоксивиниловый полимер и т.п.), промотор абсорбции и т.п. подходяще выбирают и готовят по мере необходимости.
В случае порошка для ингаляции смазку (стеариновую кислоту, ее соль и т.п.), связующее (крахмал, декстрин и т.п.), разбавитель (лактозу, целлюлозу и т.п.), окращивающий агент, антисептик (хлорид бензалкония, парабен и т.п.), промотор абсорбции и т.п. подходяще выбирают и готовят по мере необходимости.
При введении жидкости для ингаляции обычно используют распыляющее устройство (пульверизатор, разбрызгиватель и т.п.) и при введении порошка для ингаляции обычно используют устройство для ингаляции порошкового фармацевтического агента.
Другие композиции для парентерального введения включают раствор для наружного применения, мазь, жидкую мазь и суппозиторий для интраректального введения и пессарий для интравагинального введения и т.п., содержащие одно или несколько активных соединений, которые могут быть получены известными способами.
Преимущества изобретения
Так как соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), связываются с рецепторами DP и проявляют антагонизм по отношению к ним, предполагается, что соединения применимы для профилактики и/или лечения болезней, опосредуемых рецептором DP, таких как аллергическая болезнь (например, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия и т.п.), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, папулы, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом (такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), болезни (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция, нарушения сна и т.п.), которые возникают вторично как результат поведения, сопровождающегося зудом (царапание, избивание и т.п.), воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника, интерстициальный цистит, мышечная дистрофия, полимиозит и рассеянный склероз. Дополнительно, соединения, как предполагается, имеют отношение к процессу сна и агрегации тромбоцитов и должны быть применимы против указанных патологий.
Наилучший образ действий для осуществления изобретения
Следующий сравнительные примеры и примеры поясняют данное изобретение, но не ограничивают данное изобретение.
Растворители в скобках представляют проявляющие или элюирующие растворители, и используемые отношения растворителей являются отношениями по объему в хроматографических разделениях или ТСХ. Растворители в скобках в ЯМР представляют растворители для измерения.
Наименования соединений, представленные в примерах, даны по ACD/Name (Version 6,00, Advanced Chemistry Development Inc.).
Пример 1
4-метокси-2,3-диметилбензойная кислота
4-метокси-2,3-диметилбензальдегид (14,8 г) растворяют в смешанном растворителе из 2,2-диметилпропанола (160 мл) и воды (40 мл) и к смеси последовательно добавляют дигидрат дигидрофосфата натрия (15,5 г), 2-метил-2-бутен (43 мл) и хлорит натрия (28,5 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Воду и 1 н. хлороводородную кислоту добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (14,3 г), имеющее следующие физические данные, получают, давая возможность осадку, полученному удалением растворителя, перекристаллизоваться из смешанного растворителя из н-гексана и этилацетата.
ТСХ:Rf 0,52 (хлороформ:метанол:ацетат = 9:1:0,1).
Пример 2
4-гидрокси-2,3-диметилбензойная кислота
В атмосфере аргона к раствору в дихлорметане (50 мл), в котором растворено полученное в примере 1 соединение (14,3 г), добавляют раствор в дихлорметане трибромида бора (1 M, 160 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и водный слой, отделенный от смеси, экстрагируют этилацетатом. С экстрактом смешивают органический слой и смесь промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (13,2 г), имеющее следующие физические данные, получают, давая возможность осадку, полученному удалением растворителя, перекристаллизоваться из смешанного растворителя из н-гексана и этилацетата.
ТСХ:Rf 0,32 (хлороформ:метанол:ацетат = 9:1:0,1).
Пример 3
Метил 4-гидрокси-2,3-диметилбензоат
В атмосфере аргона к безводному метанолу (20 мл), к которому добавляют тионилхлорид (4,4 мл) при 0°C, добавляют раствор соединения (5 г), полученного в примере 2, в безводном метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 65°С и охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют. Указанное в заголовке соединение (2,36 г), имеющее следующие физические данные, получают очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1).
ТСХ:Rf 0,29 (н-гексан:ацетат = 4:1).
Пример 4
(2-фторфенил)метиламин
В атмосфере аргона формиат (6,1 мл) добавляют по каплям к уксусному ангидриду (15,5 мл) при 0°C, который перемешивают в течение 2 часов при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют тетрагидрофураном (ТГФ; 10 мл). К разбавленному добавляют раствор 2-фторанилина (5,56 г) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Остаток, полученный концентрированием реакционной смеси, растворяют в безводном ТГФ (25 мл). В атмосфере аргона к безводному раствору ТГФ (25 мл) добавляют комплекс борана и тетрагидрофурана (1 M ТГФ раствор; 125 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 2 часов при 50°C. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, метанол (30 мл) и 4 н. раствор хлорида водорода в диоксане (10 мл) добавляют на бане со льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа при 60°C. Концентрированную реакционную смесь добавляют к 2 н. раствору гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют целитом (торговое наименование) и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют смешанный растворитель (гексан:этилацетат = 10:1) и фильтруют на силикагеле. Указанное в заголовке соединение (6,45 г) получают концентрированием элюента.
Пример 5
(2S)-3-((2-фторфенил)(метил)амино)-1,2-пропандиол
В атмосфере аргона смесь соединения (1,24 г), полученного в примере 4, (R)-(+)-глицидола (1,11 г, aldrich, 98%ee) и этанола (1 мл) перемешивают в течение 12 часов при 50°C. Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные, получают концентрированием реакционной смеси. Полученное указанное в заголовке соединение используют для следующей реакции без очистки.
ТСХ:Rf 0,40 (н-гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 6
((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метанол
К раствору соединения, полученного в примере 5, в безводном диметилформамиде (ДМФА; 10 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1,68 г) и смесь перемешивают в течение 3 часов при 80°C. Реакционную смесь добавляют к воде, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют целитом (торговое наименование) и концентрируют. Указанное в заголовке соединение (1,55 г, 97,6%ee), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1).
ТСХ:Rf 0,35 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Оптическую чистоту указанного в заголовке соединения точно определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР).
Колонка: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.), 0,46 см × 25 см
Скорость потока: 1 мл/минута
Растворитель: гексан:2-пропанол = 93:7
Длина волны детектирования: 254 нм
Время удерживания: 30-70 минут
Температура: 24°С.
Пример 7
((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
В атмосфере аргона к раствору соединения (3,06 г), полученного в примере 6, в тетрагидрофуране (9 мл), добавляют триэтиламин (5 мл). К реакционному раствору добавляют раствор хлорида п-толуолсульфоновой кислоты (3,42 г) в тетрагидрофуране (9 мл) и N,N-диметиламинопиридин (209 мг) и смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После добавления воды реакционный раствор экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром. Экстракт отверждают добавлением изопропилового спирта к остатку, полученному концентрированием органического слоя. Указанное в заголовке соединение (5,12 г), имеющее следующие физические данные, получают промыванием отфильтрованного твердого вещества изопропиловым спиртом и сушкой.
ТСХ:Rf 0,81 (н-гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 8
Метил 2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоат
В атмосфере аргона к раствору в безводном N,N-диметилформамиде (40 мл) соединения (2,05 г), полученного в примере 3, добавляют последовательно карбонат цезия (7,82 г) и соединение (4,0 г), полученное в примере 7. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 75°C. После охлаждения до комнатной температуры воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (3,89 г), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1).
ТСХ:Rf 0,73 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 9
2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензойная кислота
К соединению (3,85 г), полученному в примере 8, добавляют 1,2-диметоксиэтан (40 мл), метанол (40 мл) и 1 н. раствор гидроксида натрия (30 мл). Реакционную смесь карбонизируют в течение ночи при 67°C. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют метил трет-бутиловый простой эфир. После экстрагирования 1 н. раствором гидроксида натрия водный слой нейтрализуют 5 н. хлороводородной кислотой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (3,70 г), имеющее следующие физические данные, получают, давая возможность осадку, полученному удалением растворителя, перекристаллизоваться из смешанного растворителя из н-гексана и этилацетата.
ТСХ:Rf 0,24 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 10
2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид
В атмосфере аргона соединение (400 мг), полученное в примере 9, растворяют в 1,2-диметоксиэтане (6,0 мл). Безводный N,N-диметилформамид (одна капля) и оксалилхлорид (0,22 мл) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают в течение 30 минут при 40°C. Указанное в заголовке соединение получают концентрированием реакционной смеси.
Пример 11
Метил (3-амино-4-фторфенил)ацетат
Смесь 4-фтор-2-нитробензойной кислоты (23,1 г), оксалилхлорида (16 мл), N,N-диметилформамида (0,10 мл) и 1,2-диметоксиэтана (250 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Хлорид кислоты получают концентрированием реакционной смеси.
К раствору (2,0 M, 75 мл) триметилсилилдиазометана в н-гексане и раствору триэтиламина (35 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют по каплям раствор ранее полученного хлорида кислоты в тетрагидрофуране (250 мл) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагированное твердое вещество отделяют. Воду добавляют к фильтрату, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Диазокетон получают удалением растворителя.
К раствору (250 мл) диазокетона и триэтиламина (15,7 мл) в этаноле добавляют ацетат серебра (2,09 г) при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и в течение 30 минут при 66°C. В дополнение ацетат серебра (2,09 г) добавляют и перемешивают в течение 30 минут при 66°C. После охлаждения до комнатной температуры этилацетат и воду добавляют к реакционной смеси, которую фильтруют целитом (торговое наименование). Органический слой, который отделяют от фильтрата, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния.
Этиловый сложный эфир (3,89 г) получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 8:1). Раствор (135 мл) этилового сложного эфира и железа (18,8 г) в уксусной кислоте перемешивают в течение 0,5 часа при 60°C. Реакционную смесь разбавляют толуолом и фильтруют целитом (торговое наименование). Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (10,4 г), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,69 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 12
Метил (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)ацетат
К раствору (1,0 мл) соединения (135 мг), полученного в примере 11, в дихлорметане последовательно добавляют пиридин (0,10 мл) и раствор (1,5 мл) соединения (210 мг), полученного в примере 10, в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. 1 н. хлороводородную кислоту (3,0 мл) и воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (250 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1).
ТСХ:Rf 0,44 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 13
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота
К смеси соединения (240 мг), полученного в примере 12, 1,2-диметоксиэтана (5,0 мл) и метанола (5,0 мл) добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Метил трет-бутилметиловый простой эфир добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют 1 н. раствором гидроксида натрия. Водный слой нейтрализуют добавлением 5 н. хлороводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (208 мг), имеющее следующие физические данные, получают, давая возможность осадку, полученному удалением растворителя, перекристаллизоваться из смешанного растворителя из н-гексана, этилацетата и тетрагидрофурана.
Свойство: кристаллический;
ТСХ:Rf 0,53 (хлороформ:метанол:ацетат = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,16, 2,29, 2,85, 3,22, 3,40, 3,57, 4,22, 4,60, 6,59, 6,76, 6,94, 7,10, 7,19, 7,29, 7,57, 9,88, 12,35.
Пример 13(1) - пример 13(31)
Соединения по данному изобретению, имеющие следующие физические данные, получают такими же процедурами, как пример 12 → пример 13, используя соответствующий хлорид кислоты вместо соединения, полученного в примере 10, или используя соответствующий амин вместо соединения, полученного в примере 11.
Пример 13(1)
(4-хлор-3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,40 (н-гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,23, 2,43, 2,92, 3,29, 3,42, 3,70, 4,16, 4,27, 4,67, 6,69, 6,85, 7,02, 7,36, 7,94, 8,52.
Пример 13(2)
(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,38, 2,91, 3,24, 3,39, 3,72, 4,12, 4,24, 4,63, 6,69, 6,86, 7,05, 7,37, 7,74, 8,50.
Пример 13(3)
(4-хлор-3-((5-хлор-2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
ТСХ:Rf 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,84, 3,22, 3,39, 3,61, 4,41, 4,63, 6,59, 6,77, 7,16, 7,37, 7,48, 7,71, 7,84, 9,82, 12,42.
Пример 13(4)
(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,29 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,42, 2,85, 3,22, 3,38, 3,58, 4,22, 4,59, 6,58, 6,70, 6,78, 6,87, 7,12, 7,38, 7,41, 7,54, 9,61, 12,36.
Пример 13(5)
(4-хлор-3-((2-фтор-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,49 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,85, 3,21, 3,41, 3,60, 4,30, 4,61, 6,60, 6,76, 7,11, 7,47, 7,64, 7,81, 9,57.
Пример 13(6)
(4-хлор-3-((2,5-дифтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,84, 3,17, 3,38, 3,61, 4,38, 4,62, 6,60, 6,76, 7,15, 7,39, 7,48, 7,65, 7,74, 9,75, 12,42.
Пример 13(7)
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,16, 2,22, 2,32, 2,85, 3,22, 3,40, 3,52, 4,21, 4,60, 6,59, 6,77, 6,99, 7,17, 7,30, 9,59, 12,28.
Пример 13(8)
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,55 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,15, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,47, 4,21, 4,59, 6,59, 6,76, 6,93, 7,23, 7,44, 10,08, 12,29.
Пример 13(9)
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,42 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,16, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,52, 4,22, 4,59, 6,59, 6,76, 6,95, 7,25, 7,56, 7,68, 10,15, 12,30.
Пример 13(10)
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,53 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,24, 2,83, 3,16, 3,35, 3,53, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 6,96, 7,25, 7,55, 7,67, 10,25, 12,31.
Пример 13(11)
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,24, 2,83, 3,16, 3,36, 3,47, 4,17, 4,55, 6,59, 6,75, 7,43, 10,17, 12,28.
Пример 13(12)
(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,55 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,23, 2,83, 3,16, 3,36, 3,58, 4,18, 4,55, 6,59, 6,75, 7,13, 7,56, 7,72, 10,29.
Пример 13(13)
(5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,36 (н-гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,17, 2,19, 2,35, 2,84, 3,21, 3,39, 3,52, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,90, 7,09, 7,28, 7,47, 7,56, 9,99.
Пример 13(14)
(5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,37 (н-гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,36, 2,84, 3,21, 3,39, 3,57, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,12, 7,30, 7,58, 7,71, 10,12.
Пример 13(15)
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,36, 2,84, 3,21, 3,39, 3,51, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,94, 7,24, 7,29, 7,57, 7,66, 10,08.
Пример 13(16)
(5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,41 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,16, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,59, 4,21, 4,59, 6,59, 6,76, 6,94, 7,13, 7,25, 7,57, 7,73, 10,20, 12,46.
Пример 13(17)
(5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,15, 2,18, 2,26, 2,84, 3,21, 3,40, 3,52, 4,21, 4,59, 6,59, 6,77, 6,93, 7,09, 7,23, 7,47, 7,57, 10,06.
Пример 13(18)
(5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,23, 2,83, 3,16, 3,36, 3,52, 4,17, 4,55, 6,59, 6,76, 7,09, 7,46, 7,56, 10,14.
Пример 13(19)
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,46 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,24, 2,32, 2,84, 3,16, 3,36, 3,52, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 7,02, 7,17, 7,28, 9,71.
Пример 13(20)
(3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,28, 2,83, 3,16, 3,36, 3,56, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 7,14, 7,54, 10,02.
Пример 13(21)
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,17, 2,38, 2,84, 3,21, 3,39, 3,56, 4,23, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,09, 7,18, 7,35, 7,54, 9,81.
Пример 13(22)
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,62 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,21, 2,40, 2,84, 3,21, 3,39, 3,51, 4,23, 4,59, 6,60, 6,72, 6,79, 6,91, 7,01, 7,16, 7,25, 7,35, 9,55.
Пример 13(23)
(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,17, 2,26, 2,35, 2,84, 3,21, 3,39, 3,46, 4,23, 4,59, 6,61, 6,76, 6,91, 7,28, 7,43, 10,00.
Пример 13(24)
(4-хлор-3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,39, 3,73, 4,21, 4,40, 4,57, 6,66, 6,88, 7,06, 7,37, 7,73, 8,51.
Пример 13(25)
(2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,46 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,16, 2,26, 2,84, 3,22, 3,40, 3,67, 4,22, 4,59, 6,59, 6,76, 6,95, 7,26, 7,37, 7,61, 7,80, 10,29, 12,46.
Пример 13(26)
(2-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,39 (н-гексан:этилацетат:уксусная кислота = 66:33:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,23, 2,83, 3,16, 3,36, 3,67, 4,18, 4,55, 6,59, 6,75, 7,38, 7,60, 7,79, 10,39.
Пример 13(27)
(2-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,42 (н-гексан:этилацетат:уксусная кислота = 66:33:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,18, 2,36, 2,84, 3,21, 3,39, 3,66, 4,24, 4,59, 6,59, 6,72, 6,79, 6,92, 7,31, 7,37, 7,61, 7,79, 10,21.
Пример 13(28)
(4-хлор-3-((4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,38, 3,72, 3,92, 4,02, 4,16, 4,51, 4,71, 6,63, 6,84, 6,89, 7,05, 7,18, 7,30, 7,37, 7,73, 8,51.
Пример 13(29)
(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((3R)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,30, 2,38, 3,73, 3,88, 3,99, 4,16, 4,50, 4,69, 6,63, 6,73, 6,98, 7,05, 7,09, 7,37, 7,73, 8,52.
Пример 13(30)
(4-хлор-3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,38, 3,13, 3,40, 3,73, 4,10, 4,22, 5,15, 6,65, 6,85, 7,05, 7,17, 7,37, 7,73, 8,51.
Пример 13(31)
(3-((4-(1,3-бензодиоксол-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-хлорфенил)уксусная кислота
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,38, 3,72, 4,27, 6,44, 6,66, 6,85, 7,05, 7,37, 7,73, 8,50.
Пример 14
Метил 2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропаноат
В атмосфере аргона к раствору (14 мл) метил (4-хлор-3-нитрофенил)ацетата (300 мг) в тетрагидрофуране добавляют по каплям метилйодид (0,26 мл), раствор N,N-диизопропил-амидоциклогексан лития (1,5 M, 2,32 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов с повышением температуры вплоть до комнатной температуры. Воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной хлороводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат безводным сульфатом магния. Соединение (245 мг) по данному изобретению, имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1).
ТСХ:Rf 0,37 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 15
Метил 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-метилпропаноат
В атмосфере аргона к раствору (5 мл) соединения, полученного в примере 14, в тетрагидрофуране добавляют по каплям метилйодид (0,01 мл) и раствор N,N-диизопропиламидоциклогексан лития (1,5 M, 0,83 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов с повышением температуры вплоть до комнатной температуры. Воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной хлороводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Соединение (118 мг) по данному изобретению, имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 8:1).
ТСХ:Rf 0,42 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 16
Метил 2-(3-амино-4-хлорфенил)-2-метилпропаноат
Соединение (116 мг), полученное в примере 15, растворяют в смешанном растворителе из ацетата (2,5 мл) и воды (0,5 мл). Железные опилки (133 мг) добавляют к реакционной смеси, которую нагревают до 80°C, которую перемешивают в течение 30 минут. Воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Соединение (102 мг) по данному изобретению, имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 17
2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид
В атмосфере аргона оксалилхлорид (0,3 мл) и N,N-диметилформамид (1 капля) добавляют к раствору (4,5 мл) 2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензойной кислоты (488 мг, соединение, полученное такими же процедурами, как серии из примера 8 → примера 9 → примера 10, с использованием метил 4-гидрокси-2-хлорбензоата вместо соединения, полученного в примере 3) в 1,2-диметоксиэтане, который перемешивают в течение 1 часа при 40°C. Указанное в заголовке соединение получают концентрированием реакционной смеси.
Пример 18
Метил 2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропаноат
Раствор соединения, полученного в примере 17, в дихлорметане (1,8 мл) добавляют по каплям к раствору соединения (100 мг), полученного в примере 16, в дихлорметане (1,8 мл). Пиридин (0,057 мл) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь, растворенную в воде, экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной хлороводородной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (164 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1).
ТСХ:Rf 0,41 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 19
2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота
К смеси соединения (162 мг), полученного в примере 18, тетрагидрофурана (1,5 мл) и метанола (1,5 мл) добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов при 50°C. В дополнение, 2 н. раствор гидроксида натрия (0,6 мл) добавляют к смеси, которую перемешивают в течение 3 часов при 50°C. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 2 н. хлороводородной кислоты (0,6 мл) и экстрагируют этилацетатом после добавления воды. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (124 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 4:1).
Свойство: аморфное;
ТСХ:Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат = 1:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,64, 2,91, 3,25, 3,38, 4,18, 4,27, 4,66, 6,71, 6,87, 6,96, 7,04, 7,11, 7,36, 7,88, 8,71.
Пример 20
(4-хлор-3-нитрофенил)((триметилсилил)окси)ацетонитрил
К смеси 4-хлор-3-нитробензальдегида (3,71 г), йодида цинка (128 мг) и дихлорметана (50 мл) добавляют триметилсилилцианид (2,9 мл) при температуре охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. 1 н. хлороводородную кислоту добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (5,95 г), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,55 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 21
(4-хлор-3-нитрофенил)(гидрокси)уксусная кислота
Концентрированную хлороводородную кислоту (30 мл) добавляют к раствору соединения (5,95 г), полученного в примере 20, в ацетате (30 мл), смесь перемешивают в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь погружают в лед и после охлаждения экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (4,48 г), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,14 (н-гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 22
Этил (4-хлор-3-нитрофенил)(гидрокси)ацетат
Р-толуолсульфоновую кислоту (367 мг) добавляют к раствору (50 мл) соединения (4,48 г), полученного в примере 21, в этаноле, затем перемешивают в течение 4 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют этилацетатом после добавления воды. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (4,83 г), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,37 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 23
Этил (4-хлор-3-нитрофенил)(оксо)ацетат
К раствору (10 мл) соединения (1,59 г), полученного в примере 22, в уксусной кислоте добавляют 10% раствор гипохлорита натрия (6,78 г) при температуре охлаждения льдом и перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Ацетат (10 мл) и 10% раствор гипохлорита натрия (6,78 г) добавляют к реакционной смеси и дополнительно добавляют ацетат (10 мл) и 10% раствор гипохлорита натрия (6,78 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (414 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1).
ТСХ:Rf 0,59 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 24
Этил (4-хлор-3-нитрофенил)(дифтор)ацетат
В атмосфере аргона диэтиламиносульфатрифторид (DAST) (311 мг) добавляют к раствору (5 мл) соединения (414 мг), полученного в примере 23, в дихлорметане при температуре охлаждения льдом, затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и еще в течение 2 часов при 45°C. Воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (278 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой (н-гексан:этилацетат = 9:7).
ТСХ:Rf 0,57 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 25
Этил (3-амино-4-хлор)(дифтор)ацетат
Соединение (253 мг), полученное в примере 24, растворяют в смешанном растворителе из ацетата (3 мл) и воды (0,3 мл). Железные опилки (253 мг) добавляют к реакционной смеси при 80°C, смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Реакционную смесь погружают в лед и экстрагируют смешанным растворителем (1:1) из н-гексана и этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (194 мг), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,48 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 26
Этил (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)ацетат
В атмосфере аргона к смеси соединения (180 мг), полученного в примере 25, пиридина (0,5 мл) и дихлорметана (1 мл) добавляют по каплям раствор (4 мл) соединения (303 мг), полученного в примере 17, в дихлорметане при температуре охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. 1 н. хлороводородную кислоту добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (207 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1 → 3:1).
ТСХ:Rf 0,55 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 27
(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)ацетат
К смеси соединения (207 мг), полученного в примере 26, этанола (4 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После нейтрализации добавлением 1 н. хлороводородной кислоты реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Остаток, полученный удалением растворителя, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 → метиленхлорид:метанол = 9:1). Соединение (135 мг) по данному изобретению, имеющее следующие физические данные, получают промыванием полученного твердого вещества метил трет-бутиловым простым эфиром.
Свойство: аморфное;
ТСХ:Rf 0,50 (дихлорметан:метанол:вода = 80:20:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,84, 3,17, 3,37, 4,28, 4,57, 6,59, 6,76, 7,09, 7,21, 7,40, 7 ,58, 7,80, 10,12.
Пример 28
Этил (ацетилокси)(4-хлор-3-нитрофенил)ацетат
К раствору (6 мл) соединения (1,46 г), полученного в примере 22, в пиридине добавляют уксусный ангидрид (2 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение (135 мг), имеющее следующие физические данные, получают концентрированием реакционной смеси и азеотропной обработкой в толуоле.
ТСХ:Rf 0,56 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 29
Этил (ацетилокси)(3-амино-4-хлорфенил)ацетат
Соединение (1,94 мг), полученное в примере 28, растворяют в смешанном растворителе из ацетата (10 мл) и воды (1 мл). Железные опилки (1,57 мг) добавляют к реакционной смеси при 80°C, затем перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Реакционную смесь погружают в лед и экстрагируют смешанным растворителем (1:1) из н-гексана и этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (1,53 г), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,47 (н-гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 30
Этил (ацетилокси)(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) ацетат
В атмосфере аргона к смеси соединения (196 мг), полученного в примере 29, пиридина (0,5 мл) и дихлорметана (1 мл) добавляют по каплям раствор (4 мл) соединения (303 мг), полученного в примере 17, в дихлорметане при температуре охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. 1 н. хлороводородную кислоту добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (207 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1 → 2:1).
ТСХ:Rf 0,39 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 31
Этил (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(гидрокси)ацетат
К раствору соединения (207 мг), полученного в примере 30, в смешанном растворителе из этанола и тетрагидрофурана (6 мл и 2:1) добавляют карбонат калия (138 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при 50°С. Воду добавляют к охлажденной реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (169 мг), имеющее следующие физические данные, получают удалением растворителя.
ТСХ:Rf 0,38 (н-гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 32
Этил (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)ацетат
В атмосфере аргона к смеси соединения (159 мг), полученного в примере 31, диизопропилэтиламина (0,30 мл), диметилсульфоксида (2 мл) и этилацетата (4 мл) добавляют комплекс триоксида серы и пиридина (139 мг) при температуре охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. Воду добавляют к реакционной смеси, которую экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Указанное в заголовке соединение (104 мг), имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1 → 2:1).
Пример 33
Этил (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота
К смеси соединения (104 мг), полученного в примере 32, этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После нейтрализации добавлением 1 н. хлороводородной кислоты реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат безводным сульфатом магния. Соединение (37 мг) по данному изобретению, имеющее следующие физические данные, получают очисткой остатка, полученного удалением растворителя, колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 → метиленхлорид:метанол = 9:1).
Свойство: аморфное;
ТСХ:Rf 0,45 (дихлорметан:метанол:вода = 80:20:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,84, 3,17, 3,37, 4,30, 4,58, 6,60, 6,76, 7,09, 7,21, 7,67, 8 ,10, 10,19.
Пример 34
2-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота
Путем таких же процедур, как серии примера 18 и примера 19, используя соединение (121 мг), полученное в примере 16, и 2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид (211 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как серии пример 8 → пример 9 → пример 10, с использованием метил 4-гидрокси-2,6-диметилбензоата), получают указанное в заголовке соединение (132 мг), имеющее следующие физические данные.
Свойство: кристаллическое;
ТСХ:Rf 0,17 (гексан:этилацетат = 2:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,47, 2,32, 2,84, 3,16, 3,36, 4,18, 4,55, 6,59, 6,75, 7,24, 7,48, 7,55, 9,94.
Пример 34(1)
2-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота
Путем таких же процедур, как серии примера 18 и примера 19, используя соединение (139 мг), полученное в примере 16, и 2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид (211 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как серии пример 8 → пример 9 → пример 10, с использованием метил 4-гидрокси-2,5-диметилбензоата), получают указанное в заголовке соединение (211 мг), имеющее следующие физические данные.
Свойство: аморфное;
ТСХ:Rf 0,18 (гексан:этилацетат = 2:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,47, 2,18, 2,42, 2,84, 3,21, 3,39, 4,24, 4,60, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,22, 7,41, 7,47, 7,57, 9,69.
Пример 35
2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота
Путем таких же процедур, как серии примера 18 и примера 19 с использованием метил 2-(3-амино-4-метилфенил)-2-метилпропаноата (132 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как пример 16) и 2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорида (210 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как серии пример 8 → пример 9 → пример 10, с использованием метил 4-гидрокси-2,5-диметилбензоата), получают указанное в заголовке соединение (202 мг), имеющее следующие физические данные.
Свойство: кристаллическое;
ТСХ:Rf 0,43 (хлороформ:метанол:этилацетат = 9:1:0,1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,45, 2,18, 2,20, 2,40, 2,84, 3,21, 3,39, 4,23, 4,59, 6,60, 6,75, 6,91, 7,10, 7,19, 7,32, 7,37, 9,56, 12,29.
Пример 36
Метил 2-(4-хлор-3-нитрофенил)циклопропаноат
К раствору метил 2-(4-хлор-3-нитрофенил)ацетата (2,0 г) и дибромэтана (3,8 мл) в N-метил-2-пирролидоне (58 мл) добавляют гидрид натрия (766 мг) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, в течение 1 часа при 40°C и затем в течение 1 часа при 60°C. Дополнительно добавляют к ней гидрид натрия (766 мг) и перемешивают в течение 20 минут. 1 н. хлороводородную кислоту добавляют в реакционный раствор при температуре охлаждения льдом, раствор экстрагируют смесью гексан-этилацетат (1:1). Экстракт сушат безводным сульфатом магния после промывки насыщенным раствором соли. Указанное в заголовке соединение (762 мг), имеющее следующие физические данные, получают фильтрованием, концентрированием и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 6:1).
ТСХ:Rf 0,62 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 37
Метил 2-(4-хлор-3-аминофенил)циклопропаноат
Указанное в заголовке соединение (769 мг), имеющее следующие физические данные, получают путем тех же процедур, как пример 16, используя соединение (899 мг), полученное в примере 36.
ТСХ:Rf 0,58 (н-гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 38
1-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота
Путем таких же процедур, как серии примера 18 и примера 19, используя соединение (138 мг), полученное в примере 37, и 2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид (211 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как серии пример 8 → пример 9 → пример 10, с использованием метил 4-гидрокси-2,6-диметилбензоата), получают указанное в заголовке соединение (79 мг), имеющее следующие физические данные.
Свойство: кристалл;
ТСХ:Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,13, 1,47, 2,32, 2,84, 3,16, 3,36, 4,18, 4,56, 6,59, 6,76, 7,21, 7,43, 7,54, 9,93.
Пример 38(1)
1-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота
Путем тех же процедур, как серии реакций примера 18 и примера 19, используя соединение (138 мг), полученное в примере 37, и 2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид (211 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как серии пример 8 → пример 9 → пример 10, с использованием метил 4-гидрокси-2,5-диметилбензоата), получают указанное в заголовке соединение (79 мг), имеющее следующие физические данные.
Свойство: аморфное;
ТСХ:Rf 0,59 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,13, 1,46, 2,18, 2,42, 2,84, 3,21, 3,39, 4,24, 4,60, 6,59, 6,72, 6,79, 6,91, 7,20, 7,42, 7,56, 9,67.
Пример 38(2)
1-(4-хлор-3-((2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил) циклопропанкарбоновая кислота
Путем тех же процедур, как серии реакций примера 18 и примера 19, используя соединение (207 мг), полученное в примере 37, и 2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоилхлорид (211 мг) (соединение, полученное путем таких же процедур, как серии пример 8 → пример 9 → пример 10 с использованием метил 4-гидрокси-2-этилбензоата), получают указанное в заголовке соединение (330 мг), имеющее следующие физические данные.
Свойство: аморфное;
ТСХ:Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,27, 1,34, 1,71, 2,93, 2,93, 3,28, 3,42, 4,17, 4,29, 4,67, 6,73, 6,86, 7,10, 7,34, 7,49, 7,94, 8,56.
Пример 39
Связывание лиганда с использованием клеток, экспрессирующих простаноидный рецептор DP
2+
2+
3
2
2
2
Клетки яичника китайского хомяка (CHO), экспрессирующие рецептор DP человека, культивируют и, согласно общепринятому способу, готовят мембранную фракцию. Мембранную фракцию (50 мкл) (содержание белка: 42,65 мкг), 100 мкл буфера для анализа (25 ммоль/л HEPES-NaOH, содержащего 1 ммоль/л ЭДТА, 5 ммоль/л Mg и 10 ммоль/л Mn; pH 7,4), 1 мкл носителя (диметилсульфоксид; ДМСО) или соединение по данному изобретению (конечная концентрация ДМСО: 0,5%) и 50 мкл 10 нмоль/л [H]-PGD (конечная концентрация: 2,5 нмоль/л) добавляют в полиэтиленовую пробирку и инкубационную смесь инкубируют при комнатной температуре. В группе неспецифического связывания 2 ммоль/л PGD добавляют вместо носителя (конечная концентрация PGD: 10 мкмоль/л). Двадцать минут спустя, 1 мл охлажденного льдом буфера для промывки (10 ммоль/л буфера Tris-HCl, содержащего 0,01% бычьего сывороточного альбумина (BSA) и 100 ммоль/л NaCl; pH 7,4) добавляют в пробирку, чтобы прекратить реакцию. Сразу же собирают мембранную фракцию на фильтре из стекловолокна (GF/B) фильтрованием при пониженном давлении. Мембранную фракцию на фильтре из стекловолокна промывают один раз приблизительно 2 мл буфера для промывки и фильтр из стекловолокна сушат. Сухой фильтр из стекловолокна помещают в стеклянный сосуд, добавляют туда коктейль для сцинтилляционного счета и измеряют радиоактивность сцинтилляционным счетчиком.
3
3
2
2
50
Специфическое связывание [H]-PGD с рецептором DP рассчитывают вычитанием величины радиоактивности в группе неспецифического связывания из величин радиоактивности в иных группах, чем группа неспецифического связывания. Ингибирование соединением по данному изобретению рассчитывают на основе специфического связывания [H]-PGD в группах носителя и данного изобретения. Величину Ki (константа диссоциации соединения по данному изобретению) рассчитывают согласно следующей формуле, используя предполагаемую величину IC (концентрация соединения по данному изобретению, необходимая для ингибирования специфического связывания в группе носителя на 50%).
50
Ki = IC/(1+([L]*/Kd))
3
2
[L]*: концентрация [H]-PGD (2,5 ммоль/л)
3
2
Kd: константа диссоциации [H]-PGD
3
3
3
2
2
2
Величину Kd [H]-PGD устанавливают исходя из нелинейного регрессионного анализа после подсчета специфических связываний [H]-PGD при добавлении различных концентраций [H]-PGD в соответствии с указанным выше методом.
Из результатов проведенного измерения обнаружено, что соединения по данному изобретению проявляют сильное связывание с рецептором DP при величинах Ki не более чем 10 мкмоль/л.
Пример 40
Измерение антагонистической активности против рецептора DP с использованием клеток, экспрессирующих простаноидный рецептор DP
5
125
125
2
2
2
2
Клетки CHO, стабильно экспрессирующие рецептор DP человека, конструируют, высевают на 24-луночный планшет для культивирования при плотности клеток 1×10 клеток/лунка и инкубируют при 37°C в течение 2 дней в 5% CO. Каждую лунку промывают 500 мкл MEM (минимальная поддерживающая среда) и клетки инкубируют при 37°C в течение 10 минут после добавления 500 мкл MEM, содержащей 2 мкмоль/л диклофенака. После удаления супернатанта аспирацией добавляют 450 мкл MEM, содержащащей 1 ммоль/л 3-изобутил-1-метилксантина, 2 мкмоль/л диклофенака и 1% BSA (среда для анализа) с последующим инкубированием при 37°C в течение 10 минут. Реакцию инициируют добавлением 50 мкл среды для анализа, содержащей PGD и носитель, или среды для анализа, содержащей PGD и соединение по данному изобретению (конечная концентрация PGD: 10 нмоль/л) с последующим инкубированием при 37°C. Десять минут спустя добавляют 500 мкл охлажденной льдом трихлоруксусной кислоты (TCA, 10% мас./об.), чтобы остановить реакцию. После замораживания (-80°C) и оттаивания реакционной смеси клетки извлекают из нее с помощью скребка для клеток с последующим центрифугированием при 13000 оборотов в минуту в течение 3 минут. Полученный супернатант собирают и концентрацию cAMP в супернатанте определяют радиоиммунным анализом, используя набор для анализа cAMP (изготовленный Amersham). Так, буфер из набора для анализа [I]cAMP добавляют к аликвотной пробе 125 мкл полученного выше супернатанта до объема 500 мкл и полученный раствор смешивают с 1 мл 0,5 моль/л три-н-октиламина в хлороформе. После экстракции TCA в слой хлороформа количество cAMP в водном слое количественно определяют согласно процедуре, указанной в наборе для анализа [I]cAMP.
50
2
Антагонистическую активность соединения по данному изобретению для рецептора DP выражают, рассчитывая как величину IC (концентрация соединения по данному изобретению, которая необходима для подавления продуцирования cAMP в отсутствие соединения по данному изобретению на 50%) из процентного ингибирования продуцирования к продуцированию cAMP при 10 нмоль/л, где PGD выявляет субмаксимум продуцирования cAMP.
50
Из указанных выше результатов измерения обнаружено, что соединения по данному изобретению проявляют сильный антагонизм по отношению к рецептору DP при величинах IC не более чем 10 мкмоль/л.
Пример приготовления композиции 1
Следующие компоненты смешивают обычным способом и таблетируют с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота
100 г
Карбоксиметилцеллюлоза кальций (дезинтегратор)
20 г
Стеарат магния (смазка)
10 г
Микрокристаллическая целлюлоза
870 г
Пример приготовления композиции 2
Следующие компоненты смешивают обычным способом, где смесь фильтруют с помощью удаляющего пыль фильтра и помещают по 5 мл в ампулы. Ампулы стерилизуют нагреванием в автоклаве, чтобы получить тем самым 10000 ампул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.
(3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота
200 г
Маннит
20 г
Дистиллированная вода
50 л
Промышленное применение
Так как соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), связываются с рецептором DP и проявляют антагонистическую активность по отношению к нему, предполагается, что соединения применимы для профилактики и/или лечения болезней, опосредуемых рецепторами DP, таких как аллергическая болезнь (например, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия и т.п.), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, папулы, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом (такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), болезни (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция, нарушения сна и т.п.), которые возникают вторично как результат поведения, сопровождающегося зудом (царапание, избивание и т.п.), воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит и синдром повышенной раздражимости кишечника. Кроме того, соединения, как предполагается, имеют отношение к процессу сна и агрегации тромбоцитов и применимы при таких патологиях.