СПОСОБ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРСИСТИРУЮЩИХ ИНФЕКЦИЙ

1. Способ смягчения или предотвращения симптомов персистирующей инфекции или рака, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом соединении, которое понижает активность или экспрессию полипептида программируемой клеточной смерти (PD-1) у указанного субъекта.
2. Способ по п.1, где указанная персистирующая инфекция представляет собой вирусную инфекцию, бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, микоплазматическую инфекцию или паразитарную инфекцию.
3. Способ по п.2, где указанная вирусная инфекция представляет собой инфицирование вирусом гепатита, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотрофическим вирусом человека (HTLV), вирусом герпеса, вирусом Эпштейна-Барр или вирусом папилломы человека.
4. Способ по п.2, где указанная паразитарная инфекция представляет собой малярию.
5. Способ по п.2, где указанная паразитарная инфекция представляет собой туберкулез.
6. Способ по п.1, где указанное раковое заболевание представляет собой ангиоиммунобластическую лимфому или нодулярную с лимфоидным преобладанием лимфому Ходжкина.
7. Способ по п.1, где указанное соединение уменьшает экспрессию или активность лиганда PD-1 (PD-L1) или лиганда 2 PD-1 (PD-L2).
8. Способ по п.1, где указанное соединение уменьшает взаимодействие между PD-1 и PD-L1 или взаимодействие между PD-1 и PD-L2.
9. Способ по п.1, где указанное соединение увеличивает активность цитотоксических Т-клеток у указанного субъекта.
10. Способ по п.9, где указанная активность цитотоксических Т-клеток представляет собой продукцию цитокинов, Т-клеточную пролиферацию или выведение инфекционного агента.
11. Способ по п.10, где указанный инфекционный агент представляет собой вирус, бактерию, грибок, микоплазму или паразит.
12. Способ по п.9, где указанная Т-клетка представляет собой онкоспецифическую Т-клетку.
13. Способ по п.10, где указанный цитокин представляет собой IFNγ, TNFα или IL-2.
14. Способ по п.1, где указанное соединение представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело, анти-PD-1 РНКи, анти-PD-L1 РНКи, анти-PD-L2 РНКи, анти-PD-1 антисмысловая РНК, анти-PD-L1 антисмысловая РНК, анти-PD-L2 антисмысловая РНК, доминантно-негативный белок PD-L1 или доминантно-негативный белок PD-L2.
15. Способ по п.12, где указанное антитело является моноклональным антителом, гуманизированным антителом, деиммунизированным антителом или Ig-слитым белком.
16. Способ по п.1, где указанное соединение является малой молекулой.
17. Способ по п.1, далее включающий в себя введение вакцины указанному субъекту.
18. Способ по п.17, где указанная вакцина включает в себя адъювант или первую бустер-инъекцию.
19. Способ по п.1, далее включающий в себя введение второго соединения указанному субъекту.
20. Способ по п.19, где указанное второе соединение является противовирусным соединением, противобактериальным соединением, противогрибковым соединением, противопаразитарным соединением, противовоспалительным соединением, противо-опухолевым соединением или анальгетиком.
21. Способ по п.19, где указанное второе соединение уменьшает экспрессию или активность цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4) или В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA).
22. Способ по п.19, где указанное второе соединение уменьшает количество раковых клеток.
23. Способ по п.19, где указанное второе соединение представляет собой анти-CTLA-4 антитело, анти-BTLA антитело, анти-CD28 антитело, анти-ICOS антитело, анти-ICOS-L антитело, анти-B7-1 антитело, анти-B7-2 антитело, анти-B7-H3 антитело или анти-B7-H4 антитело.
24. Способ по п.1, где субъектом является человек.
25. Способ смягчения или предотвращения симптомов персистирующей инфекции или рака, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту соединения, которое уменьшает активность или экспрессию члена CD28 семейства, где указанный член CD28 семейства выбирают из группы, состоящей из PD-1, CTLA-4, BTLA и их функционального фрагмента и варианта.
26. Способ по п.25, где указанная персистирующая инфекция является вирусной инфекцией.
27. Способ по п.26, где указанная вирусная инфекция представляет собой инфицирование вирусом гепатита, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотрофическим вирусом человека (HTLV), вирусом герпеса, вирусом Эпштейна-Барр или вирусом папилломы человека.
28. Способ по п.25, где указанное соединение увеличивает цитотоксическую Т-клеточную активность у указанного субъекта.
29. Способ по п.28, где указанная цитотоксическая Т-клеточная активность представляет собой продукцию цитокинов, Т-клеточную пролиферацию или выведение инфекционного агента.
30. Способ по п.25, где указанное соединение представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело, анти-CTLA-4 антитело, анти-BTLA-4 антитело, анти-CD28 антитело, анти-ICOS антитело, анти-ICOS-L антитело, анти-B7-1 антитело, анти-B7-2 антитело, анти-B7-H3 антитело или анти-B7-H4 антитело.
31. Способ по п.25, далее включающий в себя введение указанному субъекту вакцины.
32. Способ по п.25, далее включающий в себя введение указанному субъекту второго компонента.
33. Способ смягчения или предотвращения симптомов персистирующей инфекции или рака у субъекта, включающий в себя введение указанному субъекту антигенспецифической Т-клетки, которая находилась в контакте с соединением, которое уменьшает экспрессию или активность полипептида PD-1 в указанной клетке.
34. Способ по п.33, где субъекту далее вводится антигенспецифическая В-клетка, на которую подействовали соединением, которое уменьшает экспрессию или активность полипептида PD-1 в указанной клетке.
35. Способ по п.33, где указанная Т-клетка получена из аутологичного источника.
36. Способ по п.33, где указанная Т-клетка происходит из субъекта того же вида, что и указанный субъект.
37. Способ по п.33, где указанная Т-клетка происходит из субъекта другого вида, нежели чем указанный субъект, подвергаемый лечению.
38. Способ по п.33, где указанная антигенспецифическая Т-клетка является специфичной для вирусного антигена, бактериального антигена, грибкового антигена или паразитарного антигена, или ракового антигена.
39. Способ по п.38, где указанный вирусный антиген представляет собой антиген вируса гепатита, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотрофического вируса человека (HTLV), вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барр или вируса папилломы человека.
40. Способ увеличения цитотоксической активности Т-клетки, включающий в себя действие на указанную Т-клетку соединением, которое понижает активность или экспрессию полипептида PD-1.
41. Способ по п.40, где указанная биологическая активность снижается путем снижения экспрессии или активности лиганда PD-1 (PD-L1) или лиганда PD-2 (PD-2L).
42. Способ по п.40, где указанное соединение уменьшает взаимодействие между PD-1 и PD-L1 или взаимодействие между PD-1 и PD-L2.
43. Способ по п.40, где указанная цитотоксическая активность представляет собой продукцию цитокинов, Т-клеточную пролиферацию или удаление инфекционного агента.
44. Способ по п.40, где указанное соединение представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело, анти-PD-1 РНКи, анти-PD-L1 РНКи, анти-PD-L2 РНКи, анти-PD-1 антисмысловая РНК, анти-PD-L1 антисмысловая РНК, анти-PD-L2 антисмысловая РНК, доминантно-негативный белок PD-1, доминантно-негативный белок PD-L1 или доминантно-негативный белок PD-L2.
45. Способ по п.40, далее включающий в себя воздействие на указанную клетку анти-PD-1 антителом, анти-PD-L1 антителом, анти-PD-L2 антителом анти-CTLA-4 антителом, анти-BTLA антителом, анти-CD28 антителом, анти-ICOS антителом, анти-ICOS-L антителом, анти-B7-1 антителом, анти-B7-2 антителом, анти-B7-H3 антителом или анти-B7-H4 антителом.
46. Способ диагностирования субъекта, как уже имеющего или с повышенным риском иметь персистирующую инфекцию или рак, включающий в себя:
(а) предоставление пробы от указанного субъекта, причем указанная проба содержит иммунные клетки; и
(b) измерение экспрессии или активности PD-1 в указанной пробе от указанного субъекта, где увеличение экспрессии или активности PD-1 по сравнению с такими же экспрессией и активностью контрольной пробе определяет указанного субъекта как уже имеющего или с повышенным риском иметь персистирующую инфекцию или рак.
47. Способ выбора метода лечения субъекта, уже имеющего или с повышенным риском иметь персистирующую инфекцию или рак, включающий в себя стадии:
(а) предоставление пробы от указанного субъекта, содержащей иммунные клетки;
(b) измерение экспрессии или активности PD-1 в указанных иммунных клетках, где увеличение экспрессии или активности PD-1 по сравнению с такими же экспрессией или активностью в контрольной пробе определяет указанного субъекта как уже имеющего или с повышенным риском иметь персистирующую инфекцию или онкологическое заболевание;
(с) выбор метода лечения субъекта, диагностированного как имеющего или с повышенным риском иметь персистирующую инфекцию или рак, где указанный метод лечения включает в себя соединение, которое понижает экспрессию или активность PD-1.
48. Способ по п.46 или 47, где указанная стадия (b) далее включает в себя идентификацию антиген-специфических иммунных клеток, где указанный антиген представляет собой вирусный антиген, бактериальный антиген, паразитарный антиген или грибковый антиген.
49. Способ по п.46 или 47, где указанная проба представляет собой пробу крови, биопсию ткани или пробу костного мозга.
50. Способ по п.46 или 47, где указанные контрольные клетки происходят от субъекта, который не имеет или не подвержен иметь персистирующую инфекцию или рак.