Современный взгляд на лучевую терапию в сочетании с мастэктомией в комплексном лечении рака молочной железы

Текущий раздел: Обзоры

Современный взгляд на лучевую терапию в сочетании с мастэктомией в комплексном лечении рака молочной железы.

Понкратова Ю.А., ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Минздравсоцразвития РФ, г.Москва.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v11/papers/ponkr_v11.htm Статья опубликована 30 сентября 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Сведения об авторах:

Рабочий адрес: 117485, Москва, Профсоюзная ул, 86, ФГУ «РНЦРР»

Понкратова Юлия Анатольевна: аспирант РНЦРР, тел.+7(495)333-9360, e-mail: u.ponkratova@rambler.ru

Резюме

В статье представлена информация относительно современного состояния проблемы использования лучевой терапии при лечении местно-распространенного рака молочной железы в сочетании с хирургическим и системным лечением.

Ключевые слова: рак молочной железы, дозы, осложнения, мастэктомия

Modern approaches to breast cancer radiation treatment in combination with mastectomy. Ponkratova Y.A.

Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

Summary

The review is concerned modern approaches to radiation treatment of local breast cancer in compliance with surgery and systemic treatment.

Key words: radiation therapy, breast cancer, complications, dose, mastectomy.

Оглавление:

Введение

Влияние локального контроля на риск прогрессирования

Последовательность комбинации хирургического лечения, системной и лучевой терапии

Принятые стандарты и нерешенные проблемы Реализация и осложнения лучевой терапии Заключение Список литературы

Введение

Лучевая терапия - метод локального воздействия, использующийся в комбинации с хирургическим лечением с первой четверти XX века. До начала 40-х годов лучевое лечение вызывало недоверие со стороны хирургов и использовалось в основном при сомнительной резектабельности опухоли. В дальнейшем, после проведения ряда исследований, эффективность облучения, по крайней мере, в отношении снижения риска локального прогрессирования была общепризнанна. В настоящее время лучевая терапия прочно заняла собственное место в лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. В данном обзоре представлены основные этапы формирования современного взгляда на лучевую терапию в сочетании с хирургическим и системным лечением, методики постмастэктомического облучения и возможные осложнения лечения. Перейти в оглавление статьи >>>

Влияние локального контроля на риск диссеминации

Приблизительно 2\3 всех рандомизированных исследований продемонстрировали снижение относительного риска локорегионарного рецидивирования при проведении лучевой терапии в послеоперационном периоде. Было показано, что риск возникновения местного рецидива снижается с 35-32% до 8-9% [1-5]. В таблице 1 представлены результаты ряда исследований эффективности лучевой терапии (ЛТ) в сочетании с мастэктомией.

Таб. 1. Частота локально-регионарных рецидивов при использовании комбинации мастэктомия+ЛТ по сравнению с одной мастэктомией.

Исследовательская группа Частота локально-регионарных

рецидивов, %

мастэктомия мастэктомия +

ЛТ

Manchester 38 19

СЯС 29 11

NSABP (В-04) 14 5

Oslo 16 7

Согласно исследованию, проведенному в Российском Научном Центре

рентгенорадиологии, частота рецидивов после мастэктомии по Маддену составляет 14,8% (из них 7,4% - локальные рецидивы и такое же количество - регионарные). При введении в схему лечения послеоперационной лучевой терапии общее количество рецидивов снижается до 7% (5,6% - локальные, 1,4% - регионарные) [6]. Гипотеза о снижении риска отдаленного метастазирования как следствия послеоперационного облучения возникла в конце 90х годов. Однако если преимущество в показателях безрецидивной выживаемости (БРВ) к тому времени было уже общепризнанным фактом, то влияние локального контроля и, соответственно, постмастэктомической лучевой терапии после мастэктомии, на общую выживаемость (ОВ) до последнего времени оставалось предметом дискуссий. Поводом к ним служили противоречивые данные нескольких исследований, представленные ниже.

Согласно Датскому [1,2] и Канадскому [3,4] исследованиям (Danish and British Columbia trials), при проведении адъювантной лучевой терапии после мастэктомии, помимо снижения риска локорегионарного рецидивирования, наблюдалось увеличение общей выживаемости на 9% как в группе женщин в пременопаузе, получающих химиотерапию, так и в группе постменопаузальных женщин, которым проводилась гормонотерапия тамоксифеном. Впоследствии эти данные были поставлены под сомнение из-за высокого уровня локорегионарного рецидива в контрольной группе, который объясняли неадекватностью лимфодиссекции и адъювантной лекарственной терапии [7,8]. Оксфордские обзоры 1995 и 2000 годов не подтвердили гипотезу об увеличении общей выживаемости при добавлении в схему лечения послеоперационной лучевой терапии (в основном, вследствие увеличения смертности от сопутствующих заболеваний) [9,10].

Вопрос о влиянии локального контроля на общую выживаемость пациенток с раком молочной железы вновь был поднят в 2005 году после получения данных EBCTCG-метаанализа [11]. Этот метаанализ объединил данные 72 рандомизированных исследований (42 000 пациентки), которые проводились с 50-60х годов. Некоторые из методов, используемых в те годы, сейчас признаны неадекватыми, т.к. они увеличивали риск смерти от сопутствующих заболеваний. Тем не менее, метаанализ выявил статистически значимое влияние локального контроля на общую выживаемость больных.

Иными словами, улучшение локального контроля повлекло за собой как снижение смертности вследствие рака молочной железы, так и увеличение общей выживаемости за срок наблюдения 15 лет (абсолютное снижение локорегионарного рецидивирования на 19% влекло за собой снижение общей 5-летней опухолеспецифицеской смертности на 1,6%, 10-летней - на 3,7% и 15-летней - на 5,0%). Эти результаты оказались независимы от способа, которым был достигнут локальный контроль (операция или лучевая терапия). Таким образом, влияние локорегионарного контроля на общую выживаемость наиболее заметно при сроке наблюдения, превышающем 15 лет. Говоря другими словами, предотвращение каждых 4 случаев рецидива в течение 5 лет послеоперационного периода позволяет избежать смерти 1 пациентки в течение 15 лет (соотношение 4:1). Подобные данные позволяют предположить определенную биологическую связь между местнорегионарным и отдаленным прогрессированием. Эта связь может быть представлена как:

1) местно-регионарный рецидив - маркер отдаленного прогрессирования, а не прямой источник его. Однако это утверждение не подтверждается данными исследований, проведенных в РНЦРР, согласно которым, частота изолированных и диссеминированных постмастэктомических рецидивов приблизительно равна 1:1 [6];

2) местно-регионарный рецидив является источником метастазов. При этом склонность к метастазированию рецидивной опухоли может отличаться от метастатического потенциала исходной опухоли, что, скорее всего, связано с фенотипическими различиями между ними. Исследования РНЦРР показывают, что даже изолированные рецидивы чаще всего заканчиваются диссеминацией (из 5-6 женщин излечивается только одна, причем чаще это происходит в случае ранних стадий рака молочной железы и более продолжительного безрецидивного промежутка после операции

- более 5 лет).

По всей вероятности, обе этих теории, в той или иной степени, отражают реальную взаимосвязь между локальным и отдаленным прогрессированием. Однако лишь второй вариант позволяет рассчитывать на повышение общей выживаемости в случае снижения частоты местнорегионарных рецидивов. Логично заключить, что, скорее всего, постмастэктомическая терапия будет более эффективна при варианте рака молочной железы с меньшей склонностью к диссеминации, т.е. более низкой степенью злокачественности.

Несколько проведенных в последнее время международных исследований

подтверждают вывод о высоком риске отдаленного метастазирования при выявленном

4

локорегионарном рецидиве [12,13,14,15,16,17,18]. Более того, локальный рецидив оказался ассоциирован с более высоким риском опухолеспецифической смерти, чем первичный рак молочной железы [19,20,21].

Перейти в оглавление статьи >>>

Последовательность комбинации хирургического лечения, системной и лучевой терапии.

Различают следующие тактические схемы лучевой терапии:

В комбинации с хирургическим лечением: предоперационная и послеоперационная;

В комбинации с химиотерапией: одновременное химиолучевое лечение, альтернирующая и последовательная схемы.

Сочетание с хирургическим лечением

Активно использовавшаяся ранее в РФ предоперационная лучевая терапия в настоящее время потеряла свою актуальность. Именно на предоперационную лучевую терапию вначале возлагались надежды на предотвращение диссеминации опухолевых клеток в ходе операции. Однако эта гипотеза не нашла подтверждения в исследованиях отечественных ученых. Согласно результатам проведенного в РНЦРР клинического исследования, послеоперационное облучение в сочетании с мастэктомией по Маддену достоверно эффективнее однократного или крупнофракционного предоперационного воздействия (таблица 2) [22].

Таб. 2. Десятилетняя безрецидивная выживаемость в зависимости от распространенности опухолевого процесса [6,23].

Метод лечения 10-летняя безрецидивная выживаемость, %

Т2ШМ0 Т1-2ШМ0

ЛТоднокр+ МЭ±ПоЛТ 66,2±6,4 53,7±8,2

МЭ+ПоЛТ 83,4±5,4 69,0±7,9

МЭ 62,9±13,5 33,3±27,2

ЛТ однок. - однократное предоперационное облучение ПоЛТ -послеоперационная лучевая терапия МЭ - мастэктомия по Маддену

К недостаткам предоперационной лучевой терапии также следует отнести: во-первых, необходимость в ряде случаев дополнительного облучения надключичной и

парастернальной зон на стороне поражения в послеоперационном периоде, что осложняет процесс стыковки полей и приводит к возникновению «горячих» и «холодных» участков в облучаемом объеме; во-вторых, значительное увеличение количества послеоперационных осложнений при проведении предоперационной лучевой терапии (абсолютное увеличение на 11,9% по сравнению с послеоперационной).

На сегодняшний день послеоперационную лучевую терапию считают «золотым стандартом» в лечении рака молочной железы 11Ь-Ш стадии. Что касается сроков проведения лучевой терапии, общепринятыми рекомендациями на сегодняшний день является ее начало не позднее, чем через 6 месяцев после мастэктомии. В частности, ВисЬЬо^ Т. А. с соавт. (1993) [24] показали, что 5-летняя частота рецидивов составила 23% у женщин, подвергнутых облучению через 6 мес. и более после мастэктомии, и 5% -у тех, кто получил его в пределах 6 мес. Необходимо, правда, отметить, что длительная задержка послеоперационного облучения допустима только при использовании адъювантной ПХТ сразу после операции и до момента начала лучевой терапии (последовательная схема адъювантного химиолучевого лечения).

Комбинация лучевой и системной терапии

Предположение о снижении риска отдаленного метастазирования при предоперационном воздействии было также проверено на примере неоадъювантной системной лекарственной терапии. Полученные результаты оказались весьма обнадеживающими, как для химиотерапии, так и гормональной терапии, особенно при больших размерах первичной опухоли и наличии пораженных лимфоузлов, определяемых дооперационно.

Оптимальной на настоящий момент представляется комбинация: неоадъювантная ПХТ + мастэктомия + адъювантная системная терапия + послеоперационная лучевая терапия. Безрецидивная выживаемость через 5 лет при использовании неоадъювантной ПХТ выше в сравнении с только адъювантной на 10% и этот эффект сохраняется при последующем наблюдении [25].

Адъювантная системная терапия сама по себе снижает риск рецидива рака молочной железы. Прием тамоксифена в течение 5 лет позволяет на 50% сократить количество регионарных рецидивов в случае эстроген-чувствительной опухоли. Химиотерапия в свою очередь снижает это количество на 30% вне зависимости от гормонального статуса опухолевой ткани [26]. Комбинация системной и лучевой терапии обеспечивает еще более надежный контроль, по сравнению с использованием этих методов отдельно [27,28]. Данные исследований, подтверждающих это

утверждение, представлены ниже.

Исследование КБАВР В-21 доказало превосходство комбинации гормонотерапии тамоксифеном и лучевой терапии в адъювантном режиме над монотерапией одним из этих методов у женщин с интактными лимфоузлами после ограниченной секторальной резекции (лампэктомии). Вероятность развития локального рецидива при медиане наблюдения 8 лет составила 16,5% для группы тамоксифена, 9,3% - для лучевой терапии и 2,8% - для комбинации этих методов [27]. Сходные данные приводят I. Брап§епЬег§ и соавт. [29], сравнившие результаты лечения 131 пациентки с первично резектабельным РМЖ III стадии. Больным 1-й группы в послеоперационном периоде проводили ЛТ и химиотерапию, 2-й — только химиотерапию. При сравнении выявлено преимущество адъювантной химиолучевой терапии: показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных 1-й и 2-й группы составили соответственно 40 и 27%. Целесообразность применения адъювантной химиолучевой терапии после радикальной мастэктомии подтвердило также рандомизированное исследование А. Рараюаппои и соавт., в котором сравнивали результаты лечения в 2 группах больных. В 1-й группе проводилась адъювантная химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, метотрексат и 5-фторурацил), во 2-й — ЛТ с последующей химиотерапией по той же схеме. Химиолучевое воздействие обеспечило наибольшую продолжительность жизни больных местнораспространенным РМЖ. Безрецидивная выживаемость в 1-й и 2-й группе составила соответственно 73 и 79%. [5]

Возвращаясь к вопросу об оптимальной последовательности лучевого и лекарственного компонентов программы адъювантного лечения, следует отметить рандомизированное клиническое испытание, проведенное в четырех онкологических центрах Бостона, США, в 1996 году. При медиане наблюдения 5 лет количество случаев прогрессирования в группе, где вначале проводилась лучевая терапия, и в группе, где вначале проводилась химиотерапия, составлял соответственно 5 и 14% для местного рецидива и 32 и 20% для отдаленного или регионарного рецидива или того и другого. Различия не достигли статистической значимости (р = 0,07), тем не менее отмечена тенденция к улучшению результатов в группе, которая начала лечение с химиотерапии

[30]. Позднее было предпринято еще одно подобное исследование (хотя в отличие от предыдущего, вместо мастэктомии здесь проводилось органосохраняющее лечение). Оказалось, что оба варианта последовательности химиолучевого лечения равнозначны

[31].

В РНЦРР до последнего времени, помимо последовательного, использовался еще один

вариант сочетания лучевой и химиотерапии - альтернирующий (по принципу «сэндвич-

метода» в англоязычной литературе). Суть его заключается в следующем: в

послеоперационном периоде проводится 1 курс ПХТ, затем стартует адъювантная лучевая

7

терапия, при этом после СОД 24-26 Гр делается 2-3-недельный перерыв для проведения очередного курса ПХТ, затем прерванная лучевая терапия возобновляется: СОД доводится до полной рекомендованной дозы; после подведения полной дозы проводятся оставшиеся 2-4 курса ПХТ. Полная оценка отдаленной эффективности и переносимости такого режима пока не была проведена. Однако предварительные результаты свидетельствуют, что адъювантное лечение в таком режиме, по сравнению с последовательным, приводит к увеличению токсичности и, соответственно, большему числу вынужденных перерывов в лечении.

Возможности одновременного проведения химио- и лучевой терапии в адъювантном режиме оценивались в ретроспективном исследовании Р1го1к М.Б. с соавторами, где подвергались сравнению 3 режима постмастэктомической химиолучевой терапии: последовательный, одновременный и «сэндвич-метод». Результаты 5-летней общей и безрецидивной выживаемости оказались следующими: 53,2/56%, 64,2/50% и 38,1/32% соответственно (р=0,004). Однако при мультивариантном анализе различия между группами потеряли статистическую достоверность. Осложнения Ш/1У степени наблюдались в 3,6%, 3,5% и 0%. Однако при использовании режима одновременной химиолучевой терапии отмечалось большее количество отдаленных нежелательных реакций. Авторы исследования делают вывод об отсутствии различий в ОВ и БРВ между исследуемыми режимами сочетания послеоперационной химиолучевой терапии, однако приоритетным называют последовательный режим вследствие минимального количества побочных реакций этого метода [32].

Перейти в оглавление статьи >>>

Принятые стандарты и нерешенные проблемы.

На сегодняшний день, как Американское общество клинических онкологов в своих

практических рекомендациях, так и представители международной конференции в Сент-

Галлене, определили следующие показания к проведению лучевой терапии после

радикальной мастэктомии: стадии Т1-2К2М0 (при наличии 4 и более пораженных

лимфатических узлов), Т3-4К0-1М0, Т1-4К2-3М0 [33]. В объем облучаемых тканей

необходимо включать переднюю грудную стенку на стороне операции и все зоны

регионарного лимфооттока (парастернальные лимфоузлы облучают либо одновременно с

тканями грудной стенки, либо отдельным парастернальным полем). Облучение грудной

стенки чаще выполняется электронами с энергией 6-10МэВ, над-подключичного поля -

пучками гамма-квантов, либо электронами с энергией 15-20МэВ. Стандартно лечение

проводят в режиме мелкого фракционирования РОД 2 Гр до СОД 50 Гр на грудную

стенку и 44-50Гр на зоны регионарного лимфооттока. Лучевая терапия не рекомендуется

8

при стадии заболевания рТ1-2 и отсутствии метастатически измененных лимфоузлов. Ситуация со стадией рТ1-2№М0 (поражение 1-3 лимфоузлов) долгое время не находила однозначной оценки. В последних своих рекомендациях от 2009 года эксперты Сент-Галлена [34] ограничили показания к лучевой терапии больным с 1-3 пораженными лимфоузлами молодым возрастом пациенток и наличием других неблагоприятных прогностических признаков (четких рекомендаций при этом эксперты не указывают, поскольку исследования по поиску конкретных факторов риска продолжаются в настоящее время).

В РНЦРР для этой когорты больных до 2009 года была предусмотрена следующая тактика: пациенткам со стадиями Т1-2ШМ0 (с поражением не более 3 подмышечных лимфоузлов) проводилось облучение только надключичной и парастернальной зон на стороне операции с двух прямых смежных полей до СОД 44-46 Гр. С 2009 года лучевая терапия в этом случае проводится только при наличии хотя бы одного дополнительного негативного фактора прогноза (инвазия лимфатических сосудов, младшая возрастная группа - менее 40 лет, отсутствие рецепторов стероидных гормонов при ИГХ исследовании, гиперэкспрессия HER2, распространенный внутрипротоковый компонент или высокая степень злокачественности G3). При этом в объем облучаемых тканей, наряду с регионарными зонами, всегда включается область грудной стенки.

По данным EBCTCG, согласно которым среди больных с 1-3 метастатически измененными лимфоузлами абсолютное преимущество в локальном контроле в группе, получавшей адъювантную лучевую терапию, составило 11,6% (15,5% vs 4,0%). Различия тем не менее не достигли статистической значимости. Исследование необходимости лучевой терапии в данной группе пациенток продолжаются в настоящее время. Скоро ожидаются результаты метаанализа ABCTCG. Также в настоящее время по этой же проблеме проводится рандомизированное исследование III фазы SUPREMO (Selective Use of Postoperative after Mastectomy) BIG 2-04, одна из частей этого исследования TRANSSUPREMO посвящена изучению молекулярных маркеров, ассоциированных с риском локального рецидива [35].

Очевидно, что наиболее рациональным подходом в этой ситуации будет учет

только индивидуального прогноза рецидивирования. Так как для всей группы в целом, с

учетом уже отмеченного выше «соотношения 4:1», снижение риска локорегионарного

рецидива менее 10% обеспечит преимущество в выживаемости только одной или двум

женщинам из ста за 15 лет, соответственно при этом риск осложнений превысит

возможную пользу от лучевой терапии [36]. Таким образом, представляется необходимым

стратифицировать группу женщин с 1-3 метастатическими лимфоузлами по степени риска

местного рецидива. В качестве потенциальных прогностических факторов в научной

9

литературе рассматриваются: лмфоваскулярная инвазия, возраст пациентки, размер первичной опухоли, степень дифференцировки, количество пораженных лимфоузлов, состояние краев резекции [37,38,39,40,41,42,43,44,45].

Например, в мультивариантном анализе среди пациенток с 1-3 пораженными

лимфоузлами, проведенном Katz с соавт., факторами высокого риска рецидива оказались

лимфоваскулярная инвазия, микроинвазия кожи и соска, прорастание грудной фасции,

положительный край резекции [46]. Согласно анализу EGOG, такими факторами

являются большой размер первичной опухоли, отсутствие рецепторов эстрогенов,

большее количество вовлеченных лимфоузлов, равно как и малое количество

исследованных гистологически лимфоузлов [47]. Канадское исследование,

выполненное в провинции Британской - Колумбии, отметило преимущество в

выживаемости при проведении адъювантной лучевой терапии среди пациенток с 1-3

пораженными лимфоузлами при прорастании капсулы лимфоузлов [48].

Прогностическая значимость лимфоваскулярной инвазии среди группы больных с 1-3

метастатическими лимфоузлами остается невыясненной, т.к. ранее проведенные

исследования касались в основном женщин без поражения лимфоузлов [49,50,51,52,53].

Более того, наличие или отсутствие лимфоваскулярной инвазии по-разному трактуется

среди гистологов, особенно тех, кто не обладает значительным опытом в онкологии.

Внедрение иммуногистохимических маркеров, возможно, позволит стандартизировать

признаки лимфоваскулярной инвазии и повысить прогностическую ценность этого

признака (например, присутствие маркера D2-40 коррелирует с повышенным риском

отдаленного метастазирования у женщин при отсутствии поражения лимфоузлов). В

последнее время в литературе появилось много исследований по использованию

различных профилей экспрессии генов (70-генный [54,55] и 76-генный профиль

(MammaPrint), разработанный Швейцарским национальным институтом рака; профиль

HOXB13:IL17BR, -[56,57], исследованный в США; 21-генный (Oncotype DX) [58, 59] и

ряд других) для дополнительной стратификации пациенток с раком молочной железы по

риску прогрессирования. Nuyten с соавт. создали систему классификации, основанную на

степени экспрессии различных генов, которая позволяет прогнозировать риск

локорегионарного рецидива после органосохраняющего лечения рака молочной железы

[60]. В целом, смысл максимально точной стратификации по группам риска и

прогнозирования исходов заключается в избирательном и взвешенном подходе к

назначению адъювантной лучевой терапии, с учетом соотношения «польза-риск». Это

имеет особенно важное значение, поскольку поздние побочные эффекты облучения

влияют на конечную эффективность лечения, включая и уровень общей смертности. Это

иллюстрируется данными метаанализа EBCTCG, согласно которым наблюдается

10

постоянно увеличивающийся разрыв со временем между уровнем канцерспецифической и общей смертности после адъювантной лучевой терапии (абсолютное снижение канцерспецифической и общей смертности составляет 5,4% и 4,4% при медиане наблюдения 15 лет, 5,4% и 3,5% при медиане наблюдения 20 лет соответственно) [61]. Этот разрыв, возможно, связан с повышенным риском смерти от поздних осложнений лучевой терапии. Согласно данным анализа EBCTCG 2005, риск смертности от причин, не связанных с раком молочной железы, достоверно увеличивается при проведении облучения (15,9% vs 14,6%; р=0,001). Однако необходимо отметить, что часть этих данных была получена при использовании старых недостаточно конформных методик облучения (у-терапия с источником - Кобальт 60 или рентгенотерапия с энергией пучка 250кУ).

Перейти в оглавление статьи >>>

Реализация и осложнения лучевой терапии

Сегодня эксперты Сент-Галлена рекомендуют включение КТ-симуляции в стандарты подготовки к лучевой терапии, что позволяет снизить уровень лучевых кардиопатий и пульмонитов, которые наблюдаются примерно в 10-15% случаев. Эта рекомендация стала еще более актуальной после объявления результатов метаанализа EBCTCG, свидетельствующих о повышении смертности от кардиальных осложнений при средней кумулятивной дозе в области сердца более 5 Гр (относительный риск 1,27; р=0,0001) При использовании старых методик в 70-80хх годах прошлого столетия смертность от кардиальных осложнений была весьма высока (9,5-13% для левосторонней локализации рака молочной железы), с конца 80х годов этот показатель снизился до 5,8%) [62]. По подсчетам P.Lind и соавт. [63] возникновение пульмонита аналогично потере части легкого, что, в свою очередь, равносильно потере 15 лет жизни пациентки. Частота лучевых повреждений сердечно-сосудистой системы по различным данным колеблется от 1% до 54% [64,65,66,67,68].Исследование, проведенное G. Gagliardi с соавторами в 1997 г. выявило, что риск смерти после лучевой терапии рака молочной железы от сердечнососудистых заболеваний колеблется от 2,1% до 12%. Риск существенно уменьшался при минимизации очаговой дозы, получаемой сердечной мышцей в процессе облучения, за счет проведения трехмерного планирования, применения защитных блоков или использования оптимальных источников излучения [69]. По данным T. Girinsky, лучевая терапия в дозе более 40 Гр вызывает лучевой фиброз в 5% случаев, хронический перикардит - в 5%, ИБС - в 5-10%, дефекты клапанов - в 15-30%, дефекты проводимости

- в 0,5%, смертность - в 0,5% [70]. Согласно исследованию, проведенному в РНЦРР,

общая частота ранних изменений со стороны сердечно-сосудистой системы составила

11

50%. Учитывались как субъективные проявления - симптомы стенокардии и гипертонической болезни, нарушения ритма и сердечно-сосудистой недостаточности, так и объективные - определяемые на ЭКГ. Только у 1/3 больных изменения дебютировали клинически в виде жалоб, значительно чаще они были бессимптомными и регистрировались только на ЭКГ. Причем большее число реакций выявлено в группе больных с левосторонней локализацией опухолевого процесса, особенно в сочетании с полихимиотерапией, при очаговой дозе более 40 Гр (44,4±6,1% - при правосторонней, 65,7±6,6% - при левосторонней, р<0,05). Тогда как при очаговой дозе на область грудной клетки менее 40 Гр различий в частоте кардиальных осложнений не было (46,5±4,9% - при правосторонней, 47,0±6,6% - при левосторонней, р>0,05). Среди прогностических факторов достоверно повышали частоту ранних сердечно-сосудистых осложнений:

• Левосторонняя локализация - в 1,2 раза,

• Наличие сопутствующей кардиальной патологии - в 1,3 раза,

• Средняя возрастная группа (45-55 лет) - в 1,4 раза,

• Очаговая доза на грудную стенку более 40 Гр - в 1,5 раза,

• Сочетание с ХТ - в 1,5 раза.

Общая частота поздних изменений на ЭКГ составила 36,6±3,7%. В процессе исследования не выявлено достоверного влияния ПХТ на частоту поздних изменений (37% и 41% в группе получавших и не получавших ХТ соответственно, р>0,05). При суммарной очаговой дозе на область грудной клетки менее 40 Гр и локализации опухоли в правой молочной железе изменения появлялись в 24% случаев, при локализации в левой - в 32% (р>0,05). Достоверные изменения были получены в группе больных, получивших очаговую дозу на грудную клетку более 40 Гр: при правосторонней локализации опухоли они встречались в 36%, а при левосторонней - в 50% случаев (р<0,05).

Таким образом, среди факторов, достоверно повышающих вероятность поздних изменений, отмечены:

• Левосторонняя локализация - в 1,4 раза,

• Наличие сопутствующей кардиальной патологии - в 2 раза,

• Средняя возрастная группа _(45-55 лет) - в 2,7 раза,

• Очаговая доза на грудную стенку более 40 Гр - в 1,5 раза[71].

Согласно данным еще одного исследования, проведенного в РНЦРР, основным прогностическим фактором поздних постлучевых повреждений являлась величина

очаговой дозы, причем критической точкой для развития постлучевых фиброзов оказалась доза 66 Гр, а вероятность пневмосклероза возрастала более чем в 5 раз, достигая 70%-го уровня, в интервале доз 65-80 Гр на переднюю грудную стенку. Почти в 3 раза увеличивалась вероятность появления пневмосклероза при сочетании лучевой терапии и цикловой полихимиотерапии [72,6].

Для снижения кардиотоксичности в настоящее время можно использовать методики IMRT с многолепестковым коллиматором, специальные краевые защитные блоки, методику с положением пациентки на животе, протонотерапию, а также методику облучения с коррекцией дыхания, что позволяет увеличить расстояние между грудной стенкой и сердцем. Исследование SEER подтвердило эффективность новых методик отсутствием достоверной разницы в 15-летней кардиоспецифической смертности среди пациенток с лево- и правосторонней локализацией рака молочной железы [73,74,75].Тем не менее, эксперты Сент-Галлена считают возможным воздержаться от проведения лучевой терапии у пожилых пациенток, особенно при выраженной сопутствующей патологии [35]. Есть мнение, что переход от режима классического фракционирования к более крупным фракциям не влечет за собой снижения локального контроля и увеличения частоты осложнений. Режим гипофракционирования более удобен с точки зрения укорочения срока госпитализации больной как с позиции качества жизни пациенток, так и с позиций фармэкономики. 10-летние результаты Канадского исследования [76] показали отсутствие различий в безрецидивной выживаемости и выраженности осложнений, в том числе и сходный косметический эффект, в группах стандартного фракционирования (25 сеансов) и гипофракционирования (16 сеансов, с более высокой разовой очаговой дозой РОД). Хотя надо отметить, что ряд ученых пока скептически воспринимают эти данные, указывая на то, что частота поздних осложнений может значимо возрасти после 10летнего срока наблюдения. Таким образом, для окончательного определения преимуществ того или иного способа фракционирования необходимо дождаться более отдаленных результатов.

Перейти в оглавление статьи >>>

Заключение

В настоящее время не вызывает сомнений, что адъювантная лучевая терапия после

мастэктомии улучшает локальный контроль заболевания и увеличивает отдаленную

общую выживаемость. Однако преимущество в выживаемости отмечается у пациенток с

риском локорегионарного рецидива более 10%. К этой группе относятся пациентки с 4 и

более пораженными лимфоузлами вне зависимости от сопутствующей системной терапии.

Среди больных с 1-3 метастатическими лимфоузлами пока не удается точно выделить

подгруппу с наибольшим риском рецидивирования, которая могла бы получить

13

наибольшую пользу от проведения адъювантной лучевой терапии. Дальнейшие исследования в области профилей экспрессии генов и новых биологических маркеров, возможно, приведут к созданию более индивидуализированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии. Естественно, что потенциальная польза облучения должна быть тщательно взвешена относительно риска возможных осложнений. Перед началом лучевой терапии должно быть проведено тщательное планирование для минимизации дозовой нагрузки на критические органы. Также одной из главных задач научного поиска в области лучевой терапии рака молочной железы остается разработка методов подведения очаговой дозы, достаточной для сохранения уровня локального контроля на уже достигнутом уровне при минимизации побочных эффектов.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

Overgaard M., Hansen P.S., Overgaard J., et al.Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group82b Trial // N Engl J Med. 1997. № 337 (14). Р. 949955.

Overgaard M., Jensen M.B., Overgaard J., et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomized trial. // Lancet. 1999. № 353 (9165). Р. 16411648.

Ragaz J., Jackson S.M., Le N., et al.Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in nodepositive premenopausal women with breast cancer. // N Engl J Med. 1997. №337(14). Р. 956-962.

1. Ragaz J., Olivotto I.A., Spinelli J.J., et al. Locoregional radiation therapy in patient with high-risk breast-cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. // J Natl Cancer Inst. 2005. №97(2). Р. 116-126.

2. Papaioannou A., Lissaios B., Vasilaros S., et al. Pre- and postoperative chemoendocrine treatment with or without postoperative radiotherapy for locally advanced breast cancer // Cancer. 1983. V.51(7).P.1284-90.

3. Хмелевский Е.В. Современная лучевая терапия в лечении

местнораспространенного и рецидивирующего рака молочной железы: Диссертация на соискание степени доктора медицинских наук. / РНЦРР. Москва.

1997.

4. El-Tamer M, Homel P, Braverman AS. Radiotherapy and chemotherapy in high-risk breast cancer.// N Engl J Med. 1998. 338(5). Р.329

Goldhirch A., Coates A.S., Cjlleoni M., Gelber R.D. Radiotherapy and chemotherapy in high-risk breast cancer. // N Engl J Med. 1998. №338(5). Р. 330-331.

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Favorable and unfavorable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. // Lancet. 2000. №355(9217). Р. 1757-1770.

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: аn overview of the randomized trials. // N Engl J Med. 1995. №333(22). 1444-55.

5. Clarke M., Collins R., Darby S., et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. // Lancet. 2005. №366(9503). Р. 2087-2106.

Nielsen H.M., Overgaard M., Grau C. et al. Overgaard Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies. // J Clin Oncol. 2006. №24(15). Р. 2268-2275.

Wapnir I.L., Anderson S.J., Mamounas E.P., et al. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrences in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project node-positive adjuvant breast cancer trials // J Clin Oncol. 2006. №24(13). Р. 2028-2037.

Elkhuizen PH, Hermans J, Leer JW, van d EVML. Isolated late local recurrence with high mitotic count and early local recurrences following breast-conserving therapy are assotiated with increased risk on distant metastasis.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001.№50(2). Р.387-396.

Haffty B.G., Reiss M., Beinfield M., et al. I psilateral breast tumor recurrence as a predictor of distant disease: implications for systemic therapy at the time of local relapse. // J Clin Oncol. 1996. №14(1). Р. 52-57.

Meric F., Mirza N.Q., Vlastos G., et al. Positive surgical margins and ipsilateral breast tumor recurrence predict disease-specific survival after breast-conserving therapy. // Cancer.

2003. №97(4). Р.926-933.

Vicini F.A., Kestin L., Huang R., Martinez A. Does local recurrence affect the rate of distant metastasis and survival in patients with early-stage breast carcinoma treated with breast-conserving therapy? // Cancer. 2003. №97(4). Р. 910-919.

Whelan T., Clark R., Roberts R., et al. Ipsilateral breast tumor recurrence postlumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial. Investigators of the Ontario Clinical Oncology Group. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994. №30(1). Р. 11-

16.

Smith T.E., Lee D., Carter D., Haffty B.G. True recurrence vs new primary ipsilateral breast tumor relapse:an analysis of clinical and pathologic differences and their implications in natural history, prognoses, and therapeutic management. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2000. №48(5). Р. 1281-1289.

Goldstein NS, Vicini FA, Hunter S, et al. Molecular clonality determination of ipsilateral recurrence of invasive breast carcinomas after breast-conserving therapy: comparison with clinical and biologic factors. // Am J Clin Pathol. 2005. №123(5). Р.679-689.

Harris JR, Lipman ME, Morrow M, et al. Diseases of the breast. - Philadelphia. 2004.

6. Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А., Шишкин А.М.. Повышает ли предоперационная

лучевая терапия риск диссеминации при раке молочной железы? // 3-я ежегодная Российская онкологическая конференция. С.Пб. 1999. с.98

Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Чхиквадзе В.Д., и др. Особенности развития и факторы риска постмастэктомических местно-регионарных рецидивов рака

молочной железы. // Вопросы онкологии. 2009. том 55. №4. с 11.

7. Buchholz T.A., Austin-Seymour M.M., Moe R.E., et al. Effect of delay in radiation in the combined modality treatment of breast cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993. V.26(1). P.23-35.

Харченко В.П., Рожкова Н.И. Маммология. Национальное руководство. - Москва. Геотар-Медиа.2009. с. 257-8.

Olivitto I.A. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on

recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. // Lancet 2005. №365(9472). P.1687-717.

Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, et al. Tamoxifen, radiation therapy,or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter and less. // J Clin Oncol. 2002. №20(20). P.4141-9.

8. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, et al. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. // N Engl J Med. 2004. №351(10). P.963-70.

9. Spangenberg JP, Nel CJ, Anderson JD, Doman MJ. A prospective study of the treatment of stage III breast cancer.// S Afr J Surg. 1986. Vol.Jun;24(2). P.57-60.

10. Recht A, Come SE, Craig Henderson I et al. The sequencing of chemotherapy and radiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. // N Engl J Med. 1996. №334. P.1356-61.

11. Bellon JR, Come SE, Gelman RS, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early-stage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial. // J Clin Oncol. 2005. № Mar 20;23(9). P.1934-40.

Piroth MD, Pinkawa M, Gagel B, et al. Sequencing chemotherapy and radiotherapy in locoregional advanced breast cancer patients after mastectomy - a retrospective analysis. // BMC Cancer. 2008. Apr 23. P. 114.

Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al. Postmastectomy radiotherapy: clinical practice guigelines of the American Society of Clinical Oncology. // J Clin Oncol. 2001. V.19(5)/ P.1539-69.

12. Gnant M, Harbeck N, Thomssen C. / St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion // Breast Care (Basel). 2011.V.6(2).P.136-141.

13. Kunkler I.H., Price A., Dixon M., et al. SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy after Mastectomy) - a phase III randomized trial assessing the role of postmastectomy chest wall irradiation in “intermediate risk” women with operable breast cancer receiving adjuvant systemic therapy. // International congress of radiation research. Brisbane, Australia, 2003. P. 1159.

14. Truong P.T., Chua B. Postmastectomy radiation therapy: who needs it? // J Clin Oncol. 2004. №22(21). P. 4237-4239.

Recht A., Gray R., Davidson N.E., et al. Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of Eastern Cooperative Oncology Group. // J Cln Oncol. 1999. №17(6). P. 1689-1700.

Katz A., Strom E.A., Buchholz T.A., et al. The influence of pathologic tumor characteristic on locoregional recurrence rates following mastectomy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001. №50(3). P. 735-742.

Wallgren A., Bonetti M., Gelber R.D., et al. Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer patients: results from International Breast Cancer Study Group Trials I through VII. // J Clin Oncol. 2003. №. 21(17). P. 1205-1213.

Truong P.T., Olivotto I.A., Kader H.A., et al. Selecting breast cancer patients with T1-2 tumors and one to three positive axillary nodes at high postmastectomy locoregional risk for adjuvant radiotherapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. №61(5). P. 1337-1347.

Truong P.T., Olivotto I.A., Speers C.H., et al. A positive margin is not always an indication for radiotherapy after mastectomy in early breast cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2004. №58(3). P. 797-804.

Huang E.H., Tucker S.L., Strom E.A., et al. Predictors of locoregional recurrence in patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy, mastectomy and radiotherapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. №62. P. 351-7.

Huang E.H., Strom E.A., Perkins G.H., et al. Comparison of risk of locoregional recurrence

after mastectomy or breast concervation therapy for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiation stratified according to prognostic index score. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006. №66(2). P. 352-357.

Truong P.T., Berthelet E., Lee J.,. et al. The prognostic significance of the percentage of positive\dissected axillary lymph nodes in breast cancer recurrence and survival in patients with one to three positive axillary lymph nodes. // Cancer. 2005. №103(10). P. 2006-2014.

Cheng J.C., Chen C.M., Liu M.C., et al. Locoregional failure of postmastectomy patients with 1-3 positive axillary lymph nodes without adjuvant radiotherapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. №52(4). P. 980-988.

Katz A., Strom E.A., Buchholz T.A., et al. The influence of pathologic tumor characteristic on locoregional recurrence rates following mastectomy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2001. №50(3). P. 735-742.

Recht A., Gray R., Davidson N.E., et al.Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of Eastern Cooperative Oncology Group. // J Clin Oncol. 1999. №17(6). P. 1689-1700.

Ragaz J., Jackson S M. Significance of axillary lymph node extranodal soft tissue extension and indications for postmastectomy irradiation. // Cancer. 2000. №89(1). P. 223-225.

Truong P.T., Yong C.M., Abnoursi F., et al. Lymphovascular invasion is associated with reduced locoregional control and survival in women with node-negative breast cancer treated with mastectomy and systemic therapy. // J Am Coll Surg. 2005. №200(6). P. 912-921.

Schoppmann S.F., Bayer G., Aumayr K., et al. Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer. // Ann Surg. 2004. №240(2). P. 306312.

Pinder S.E., Ellis I.O., Galea M., et al. Pathological prognostic factors in breast cancer. III. Vascular invasion: relationship with recurrence and survival in a large study with longterm follow-up. // Histopathology. 1994. №24(1). P. 41-47.

Hasebe T., Sasaki S., Imoto S., Ochiai A. Histological characteristic of tumor in vessels and lymph nodes are significant predictors of progression of invasive ductal carcinoma of the breast: a prospective study. // Hum Pathol. 2004. №35(3). P. 298-308.

Goldhirsch A., Glick J.H., Gelber R.D., et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. // Ann Oncol. 2005. №16(10) . P. 1569-1583.

Weigelt B., Hu Z., He X., et al. Molecular portraits and 70-gene prognosis signature are preserved throughout the metastatic process of breast cancer // Cancer Res. 2005. №65. P. 9155-9158.

15. Bender R.A., Knauer M., Rutgers E.J., et al.The 70-gene profile and chemotherapy benefit in 1600 breast cancer patients. // J Clin Oncol. 2009. №27(suppl 15s). Abstract 512.

Jerevall PL,Brommesson P.L., Strand C., et al. Exploring the two-gene ratio in breast cancer-independent roles for HOXB13 and IL 17BR in prediction of clinical outcome // Breast Cancer Res Treat. 2008. №107. P. 225-234.

16. Ma X.J., Hilsenback S.G., Wang W., et al. The HOXB13:IL17BR expression index is a prognostic factor in early-stage breast cancer. // J Clin Oncol. 2006. №24. P. 46114617.

17. Dowsett M., Cuzick J., Wales C., et al. Risk of distant recurrence using oncotype DX in postmenopausal primary breast cancer patients treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study. // Cancer Res. 2009. №69(suppl). Abstract 53.

Kreike B., Halfwerk H., Armstrong N., et al. Local recurrence after breast-conserving therapy in relation to gene expression patterns in a large series of patients. // Clin Cancer Res. 2009. №15(12). Р. 4181-4190.

18. Nuyten D.S., Hastie T., Chi J.T., et al. Combining biological gene expression signatures in predicting outcome in breast cancer: An alternative to supervised classification // Eur J Cancer. 2008.44(15).P.2319-29.

19. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 2087-106.

20. Giordano S.H., Kuo Y.F., Freeman J.L., et al. Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. // J Natl Cancer Inst. 2005. №16;97(6). Р. 419-424.

21. Lind P., Rosfors S., Wennberg В., et al. Pulmonary function following adjuvant chemotherapy and radiotherapy for breast cancer and the issue of three-dimentional treatment planning. // Radiother Oncol. 1998. V.49. P.245-254.

22. Байсоголов Г.Д. Актуальные проблемы лучевой терапии// Медицинская радиология. 1987. №3. С.3-6.

23. Байсоголов Г.Д., Кирюшкин В.И. Результаты электрокардиографического

обследования больных хронической лучевой болезнью. // Бюллетень

радиационной медицины. 1961.№4. С.143-150.

24. Байсоголов Г.Д., Кирюшкин В.И. Состояние сердечной мышцы у больных хронической лучевой болезнью в различные периоды заболевания (по данным эхокардиографического исследования). - Радиация и риск. Обнинск. 2000. С.43-47.

25. Иваницкая В.И., Кисличенко В. А., Геринштейн И.Г. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. // Здоровье. Киев, 1989 С. 181.

26. Корытников В.И., Эттингер Т.С., Проскурина Т.В. Изменения сердца, обусловленные отдаленными последствиями лучевой терапии. // Клиническая медицина. 1999. №11. С. 52-55.

27. Gagliardi G., Ingmar Lax., Gabor G. Prediction of excess risk of long-term cardiac mortality after radiotherapy of stage I breast cancer. // Radiotherapy and oncology.

1998. Vol 46 (1). Р. 63-71.

28. Girinsky T., Cosset J.M. Pulmonary and cardiac late effects of ionizing radiations alone or combined with chemotherapy. // Cancer Radiotherapy. 1997. Vol 1(6). Р. 43-735

29. Сергоманова Н.Н. Постлучевые изменения сердечно-сосудистой системы при комплексном лечении рака молочной железы : Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / РНЦРР. Москва. 2005.

30. Хмелевский Е.В., Добренький М.Н., Сергоманова Н.Н. и др. Факторы риска постлучевых повреждений у больных раком молочной железы. // Вестник РНЦРР. №5. 2005. С. 42-45.

31. Darby SC, McGale P, Taylor CW, Peto R. Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries. // Lancet Oncol. 2005. №6(8). Р. 557565.

32. McGale P., Darby S.C. Commentary: A dose-response relationship for radiation-induced heart disease-current issues and future prospects. // Int J Epidemiol. 2008. №37(3). Р.518-523.

33. Patt D.A., Goodwin J.S., Kuo Y.F., et al. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer. // J Clin Oncol. 2005. №20;23(30). Р. 7475-7482.

34. Dewar J.A., Haviland J.S., Agrawal R.K. et al. // START trials. 2007. Vol. 25. -LBA518.

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264