Способ мониторинга кардиотоксического действия бедаквилина у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания
METHOD FOR MONITORING THE CARDIOTOXIC EFFECT OF BEDAQUILINE IN OLDER CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH RESPIRATORY TUBERCULOSIS

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ).
Побочное действие лекарства - это нежелательные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности препарата и возникают при использовании лекарства в терапевтических дозах. При проведении противотуберкулезной химиотерапии побочные реакции по данным различных авторов возникают в 30,0-67,6% процентов случаев.
Развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП) требует исключения из схемы одного или нескольких препаратов, а в ряде случаев отмены всей комбинации, что увеличивает срок пребывания пациентов в стационаре. Однако, зачастую исключение отдельных препаратов недостаточно обосновано и приводит к снижению эффективности лечения.
Известен способ прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций при лечении туберкулеза легких [RU 2591615, С2, А61В 5/00, 20.07.2016], включающий проведение клинического, медико-социального исследований пациента при поступлении в стационар, причем, в первые 3-6 дней проводят клиническое, медико-социальное и лабораторное исследования пациента, где в качестве факторов риска при балльной оценке определяют распространенность туберкулезного процесса в легких - менее 2 сегментов «+1 балл», более 2 сегментов «+2 балла»; категорию больного - впервые выявленный «+2 балла», с рецидивом процесса «+1 балл», злоупотребление алкоголем - нет «0 баллов», есть «+1 балл»; пол - мужской «+1 балл», женский «+2 балла»; возраст 18-30 лет «+2 балла», 31-40 лет «+1 балл», 41 год и более «0 баллов»; аллергию в анамнезе - есть «+2 балла», нет «+1 балл»; гетерозигота - S2/S3; S1/S2; S3/n; S2/n; S1/S3 медленные ацетилляторы «+2 балла», гомозигота - n/n, S1/S1 быстрые ацетилляторы «0 баллов», подсчитывают сумму баллов и при сумме 1-4 балла прогнозируют вероятность развития нежелательных побочных реакций на специфическую химиотерапию как низкую, 5-9 - умеренную, 10-13 - высокую.
Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку он может использоваться только для прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций и не может быть использован для мониторинга кардиотоксического действия конкретных препаратов, например бедаквилина (Bdq), у детей и подростков больных туберкулезом органов дыхания. Что в отдельных практических случаях снижает эффективность лечения.
Известно, что в 2018 году ВОЗ внесла изменения в рекомендации по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ): левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин (Bdq) и линезолид отнесены к препаратам, которые должны быть использованы в первоочередном порядке (группа А).
Эксперты ВОЗ пришли к выводу о том, что применение Bdq, исходя из возможности экстраполирования профиля «воздействие - реакция» (эффективность) со взрослых на детей, очевидно, не сопровождаются воздействиями, которые повысили бы риск неудачного исхода лечения у пациентов в возрасте 6-7 лет.
Вариабельность ограниченного размера выборки проводимых исследований не позволила прокомментировать профиль «воздействие - реакция» (безопасность), необходимо получение новых данных [1]. Bdq разрешен к применению у детей с 6 лет: старше 6 лет (15-30 кг) - 200 мг ежедневно в первые 2 недели, затем 100 мг 3 раза в неделю (с 3 недели перерыв между приемом препарата не менее 48 часов); старше 12 лет (более 30 кг) - 400 мг ежедневно в первые 2 недели, затем 200 мг 3 раза в неделю (с 3 недели перерыв между приемом препарата не менее 48 часов).
Рекомендованная длительность назначения Bdq - 6 мес. (1 курс), более длительный срок назначения может рассматриваться на индивидуальной основе [1,2].
К часто встречающимся нежелательным побочным реакциям (НПР) на Bdq относится удлинение интервала QT. В инструкции к препарату указано, что с осторожностью следует применять Bdq при удлинении интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); при декомпенсированной сердечной недостаточности; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, развитием аритмии по типу "torsade de points"; у пациентов с клинически значимой брадикардией, электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия); при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT [3].
В отечественной и зарубежной научной литературе представлены многочисленные исследования по изучению частоты развития кардиотоксических побочных реакций на Bdq у взрослых больных туберкулезом.
По данным этих исследований, кардиотоксические реакции отмечены у 2,2-12,7% больных, что потребовало отмены препарата [4, 5, 6, 7]. Среди детской группы населения данные исследования - единичные, число больных недостаточное, что затрудняет анализ частоты развития нежелательных побочных реакций на препарат [8, 9, 10, 11].
Наиболее близким по технической сущности к предложенному является действующий способ мониторинга кардиотоксического действия Bdq [Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». РОФ, 2020. - 54 с], при его назначении, в соответствии с которым осуществляют сбор анамнеза: наличие у пациента или близких родственников удлинения интервала QT или аритмии по типу «torsade de pointes», брадиаритмии и т.д, проводят и исследуют ЭКГ до назначения препарата, первый месяц - 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц и при удлинении интервала QTc более 440 мс (норма у детей от 1 года до 18 лет: 340-450 мс) отменяют Bdq [12]. Однако известно, что проведение стандартного ЭКГ-мониторинга у детей и подростков не отражает истинной динамики интервала QTc в течение суток и может привести к гиподиагностике нарушения адаптации интервала QT к частоте сердечных сокращений (ЧСС) [13].
Таким образом, недостатком наиболее близкого по технической сущности способа является его относительно низкая достоверность, что приводит, зачастую, к неоправданному отказу от применения Bdq и снижению эффективности лечения.
Задачей изобретения является разработка способа мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания, обладающего более высокой достоверностью, и выработке в соответствии с этим более обоснованных рекомендаций по его применению в процессе лечения.
Требуемый технический результат заключается в повышении достоверности результатов мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания с целью повышения эффективности лечения.
Поставленная задача решается, требуемый технический результат достигается тем, что, для определения кардиотоксического действия бедаквилина у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания проводят и анализируют ЭКГ с определением корригированного интервала QT в положении лежа и стоя до начала терапии бедаквилином первый месяц - 1 раз в неделю, а затем 1 раз в месяц, проводят и анализируют результаты суточного холтеровского ЭКГ-мониторирования с определением средней дневной/ночной и суточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), минимальной и максимальной ЧСС, значения интервала QT/QTc на максимальной и минимальной ЧСС, длительности среднего корригированного интервала QTc за сутки, длительность пауз ритма, наличия сопутствующих нарушений ритма и проводимости перед началом терапии бедаквилином и через 3 недели лечения, и при регистрации значимого удлинения интервала QTc>460 мс на ЭКГ в положении лежа проводят повторное суточное холтеровское мониторирование ЭКГ с динамической оценкой параметров сердечного ритма, продолжительности интервалов QT и QTc, мануальной оценкой интервалов QT и QTc на минимальной и максимальной ЧСС и при выявлении нормальных или пограничных значений интервала QTc<450 мс по данным мануальной оценки интервала QTc на минимальной/максимальной ЧСС и среднего корригированного интервала QT принимают решение о возможности использовании Bdq в стандартной возрастной дозировке 400 мг, и о противопоказании к назначению при среднем QTc>470 мс.
Предложенный способ мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей и подростков больных туберкулезом органов дыхания проводится следующим образом.
Материалы и методы.
Проведено когортное ретроспективно-проспективное исследование с 2015 г. по 2021 г., в которое включены 35 больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) МБТ в возрасте 13-17 лет в схемах химиотерапии которых использовали Bdq.
Получены информированные согласия от родителей детей на применение Bdq.
В период с 2015 г. по 2018 г. Bdq получили 16 человек. В связи с отсутствием в РФ рекомендаций по применению Bdq у детей, мониторинг переносимости препарата проводился в соответствии с действующими клиническими рекомендациями «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя» (2015 г.) и инструкцией по применению препарата: сбор анамнеза (наличие у пациента или близких родственников удлинения интервала QT или аритмии по типу «torsade de pointes», брадиаритмии и т.д.); контроль ЭКГ с оценкой интервала QT: до назначения Bdq, первый месяц - 1 раз в неделю; далее 1 раз в месяц. В случае удлинения интервала QT более 440 мс - отмена препарата.
С целью исключения ортостатической реакции проводят клиноортостатическую пробу и проводят оценку динамики интервала QT при регистрации ЭКГ в ходе ортостатической пробы обладает диагностической значимостью, позволяя в ряде случаев выявить больных с подозрением на первичный синдром удлиненного интервала QT. После перехода в вертикальное положение отмечается умеренное увеличение частоты синусового ритма, при этом у здоровых пациентов длительность интервала QT уменьшается (соответственно, интервал QTc значимо не меняется). В случае выраженной синусовой тахикардии, интервал QTc может удлиняться значительно (более 470 мс). С целью оценки адаптации интервала QT к ЧСС до начала терапии бедаквилином, проводится ЭКГ в положении стоя, затем пациент в течение 2 минут стоит и при нормализации ЧСС повторно проводится ЭКГ исследование в положении стоя (с оценкой QTc).
С целью подтверждения достижения требуемого технического результата с 2019 г. по 2021 г. Bdq получили 19 человек.
Мониторинг переносимости препарата включал следующие процедуры.
1. ЭКГ-мониторинг с определением корригированного интервала QT в положении стоя и лежа (по формуле Bazetta, Framingham) до старта терапии бедаквилином, первый месяц - 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц.
При удлинении QT/QTc в положении стоя более 0.500 в сочетании с тахикардией, с целью исключения ортостатической реакции проводили клиноортостатическую пробу (после предшествующего ЭКГ в положении стоя, ребенок в течение 2 минут стоит, при нормализации ЧСС, повторно проводится ЭКГ исследование в положении стоя).
2. Холтеровское ЭКГ-мониторирование с определением средней дневной/ночной и суточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), минимальной и максимальной ЧСС и значения интервала QT/QTc на максимальной и минимальной ЧСС с автоматическим подсчетом длительности среднего корригированного интервала QT (средний QTc за сутки, длительность пауз ритма, наличие сопутствующих нарушений ритма и проводимости) до старта терапии бедаквилином и через 3 недели лечения, по показаниям дополнительно.
После получения результатов по этапам 1 и 2 принимают следующие варианты решения.
При нормальных показателях интервала QTc (<450 мс) по данным ЭКГ (лежа и стоя) - противопоказаний для назначения Bdq (возрастная доза 400 мг) нет.
При выявлении удлинения интервала QTc>460 мс на ЭКГ покоя и удлинения QTc>470 мс по данным клиноортостатической пробы проводится повторное суточное холтеровское мониторирование, по результатам которого при нормальных или пограничных значениях интервала QTc (<450 мс) по данным мануальной оценки интервала QTc на минимальной/максимальной ЧСС и среднего корригированного интервала QT по данным автоматического анализа принимают решение о продолжении терапии Bdq, а противопоказанием к назначению и критерием отмены Bdq в процессе лечения служит средний QTc>470 мс.
2
С целью оценки наличия статистической взаимосвязи между изучаемым фактором риска (проведение мониторинга по стандартной ЭКГ) и исходом (отмена Bdq) проведен расчет критерия χ Пирсона.
Результаты.
Удлинение интервала QT более 440 мс при проведении стандартного ЭКГ исследования в положении лежа у пациентов, получающих Bdq в период с 2015 г. по 2018 г. отмечено в 3 (18,8%) из 16 случаев. Выявленные изменения расценены как кардиотоксическое действие бедаквилина.
Проведение мониторинга по разработанной методике в период с 2019 г. по 2021 г. позволило провести дифференцированную оценку причин удлинения интервала QT: кардиотоксическое действие Bdq и/или вторичное удлинение интервала QTc на фоне тахикардии (нарушение адаптации интервала QT к ЧСС). В результате, у 12 (63,2%) из 19 подростков изменения выявленные на ЭКГ, расценены, как функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и не потребовали отмены препарата.
2
При сравнении частоты отмены Bdq в группах, в зависимости от применяемой методики контроля интервала QT, установлена статистическая взаимосвязь между изучаемым фактором риска (проведение мониторинга по стандартной ЭКГ) и исходом (отмена Bdq) (χ=3.896; р=0.049).
Таким образом, разработанная методика может быть использована для дифференцированной оценки причин удлинения интервала QT у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/ШЛУ МБТ, что позволит безопасно включать бедаквилин в режимы химиотерапии.
В результате следует отметить, что, в предложении заявителя достигается требуемый технический результат, который заключается в повышении достоверности результатов мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания с целью повышения эффективности лечения.
Литература
1. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. 2020. - 32 p. https://www.who.int/publications/i/item/9789240007048.
2. Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». РОФ, 2020. - 54 с.
3. Справочник лекарственных средств VIDAL. Сиртуро (Sirturo) инструкция по применению. https://www.vidal.ru/drugs/sirturo_41138#side_effects.
4. Review of available evidence on the use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Data analysis report Prepared for: The World Health Organization MARCH 8, 2017.
5. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Кардиотоксические свойства фторхинолонов и бедаквилина // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97. - №4. - С. 56-62.
6. Борисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, №5. - С. 28-40.
7. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. - Geneva: WHO, 2013. - 57 p.
8. Крушинская E.A., Панова Л.В., Овсянкина E.C. К вопросу об эффективности и безопасности применения бедаквилина в схемах химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков // Вестник ЦНИИТ. - 2020. - Т. 12, №3. - С. 43-49.
9. Jenkins НЕ, Tolman AW, Yuen CM, Parr JB, Keshavjee S, Perez-Velez CM, et al. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis disease in children: systematic review and globalestimates. Lancet. 2014; 383:1572-9. http://dx.d0i.0rg/l 0.1016/SO140-6736(14)60195-1
10. Аксенова B.A., Клевно Н.И., Пахлавонова А.Д., Казаков А.В., Сокольская Е.А. Опыт применения препарата бедаквилин в схеме лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (клиническое наблюдение). Медицинский Совет. 2020; (17):91-97. https://d0i.0rg/l0.21518/2079-701Х-2020-17-91-97.
11. Gubkina M.F., Khokhlova J.Y., Yukhimenko N.V., Petrakova I.Y. Prolonged use of bedaquiline in the treatment for MDR-TB in a child. ID Cases 26 (2021) e01311. https://d0i.0rg/l0.1016/j.idcr.2021.e01311.
12. Нормативные параметры ЭКГ у детей и подростков. // Под редакцией Школьниковой М.А., Миклашевич И.М., Калинин Л.А. Москва, 2010 - С. 232.
13. Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации. https://cr/minzdrav.gov.ru/recomend/569_1.