КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗЕТИМИБ И РОЗУВАСТАТИН

1. Твердая комбинированная композиция для перорального введения, содержащая:
(0.9)
часть на основе гранул эзетимиба, включающую эзетимиб, где указанный эзетимиб имеет распределение частиц по размерам, где средний размер частиц d для нижнего предела 90% равен примерно 10 мкм или менее; и
часть на основе смеси розувастатина, включающую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Твердая комбинированная композиция по п. 1, где часть на основе гранул эзетимиба представляет собой часть на основе гранул, полученных посредством влажного гранулирования.
3. Твердая комбинированная композиция по п. 2, где часть на основе гранул эзетимиба или часть на основе смеси розувастатина содержит, исходя из 1 массовой части эзетимиба, разбавитель в количестве от примерно 0,5 до примерно 50 массовых частей, связующее вещество в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 массовых частей, разрыхлитель в количестве от примерно 0,1 до примерно 40 массовых частей, скользящее вещество в количестве от примерно 0,1 до примерно 3 массовых частей, или любые их комбинации.
4. Твердая комбинированная композиция по п. 3, где разбавитель выбран из группы, состоящей из лактозы, крахмала, маннита, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и любых их комбинаций,
где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, коповидона и любых их комбинаций,
где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия, натрия крахмал гликолята, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и любых их комбинации, и/или
где скользящее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, талька, легкой безводной кремниевой кислоты, натрия стеарилфумарата и любых их комбинаций.
(0.9)
5. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где средний размер частиц d для нижнего предела 90% эзетимиба находится в диапазоне от примерно 0,8 мкм до примерно 10 мкм.
6. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где часть на основе смеси розувастатина дополнительно содержит слабоосновный стабилизатор.
7. Твердая комбинированная композиция по п. 6, где слабоосновный стабилизатор выбран из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната магния, гидрокарбоната аммония и любых их комбинаций.
8. Твердая комбинированная композиция по п. 7, где часть на основе смеси розувастатина дополнительно содержит гидрокарбонат натрия в количестве от примерно 0,05 массовых частей до примерно 0,5 массовых частей, исходя из 1 массовой части розувастатина.
9. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где количество эзетимиба в стандартной лекарственной форме находится в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 20 мг.
10. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где количество розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли в стандартной лекарственной форме находится в диапазоне от примерно 2,5 мг до примерно 40 мг.
11. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где скорость растворения эзетимиба составляет примерно 85% или более в течение примерно 15 минут, когда комбинированную композицию испытывают в тесте на растворение при скорости вращения лопастной мешалки примерно 50 об/мин в буферном растворе с рН примерно 4,5, содержащем примерно 0,45% натрия лаурилсульфата, в соответствии со способом растворения II в корейской фармакопее.
12. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где (3R,6Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2-(N-метилметансульфонамидо)-6-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еноат кальция, или N-[4-(4-фторфенил)-6-(1-метилэтил)-5-[(1Е)-2-[(2S,4R)тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этенил]-2-пиримидинил]-N-метилметансульфонамид, который представляет собой родственное розувастатину соединение, присутсвует в количестве менее 1,0% после длительного хранения комбинированной композиции в течение примерно 24 месяцев в условиях температуры примерно 25°С и относительной влажности примерно 60%.
13. Твердая комбинированная композиция по любому из пп. 1-3, где количество всех родственных эзетимибу соединений составляет менее чем примерно 1,0% после длительного хранения комбинированной композиции в течение примерно 24 месяцев в условиях температуры примерно 25°С и относительной влажности примерно 60%.
14. Способ приготовления твердой комбинированной композиции для перорального введения, включающий:
(0.9)
приготовление части на основе гранул эзетимиб, содержащей эзетимиб, где указанный эзетимиб имеет распределение частиц по размерам, где средний размер частиц d для нижнего предела 90% равен примерно 10 мкм или менее; и
приготовление части на основе гранул эзетимиба и части на основе смеси розувастатина вместе в виде композиции, где часть на основе смеси розувастатина содержит розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п. 14, где часть на основе гранул эзетимиба получена посредством влажного гранулирования.