ЖИДКИЕ БЕЛКОВЫЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИОННЫЕ ЖИДКОСТИ

1. Фармацевтический состав для инъекции, который содержит:
(i) один или несколько белков;
(ii) одну или несколько снижающих вязкость ионных жидкостей;
(iii) фармацевтически приемлемый растворитель;
в котором, когда белки комбинируют с растворителем и снижающими вязкость ионными жидкостями в объеме, подходящем для инъекции, состав имеет абсолютную вязкость приблизительно от 1 спз приблизительно до 50 спз при 25°C, как измеряют с использованием вискозиметра с конусом и пластиной; и абсолютная вязкость состава меньше, чем абсолютная вязкость в остальном аналогичного состава, который содержит эквивалентное количество фосфата натрия вместо снижающей вязкость ионной жидкости,
в котором абсолютная вязкость в каждом случае представляет собой экстраполированную вязкость при нулевом сдвиге.
2. Состав по п. 1, в котором белок (белки) представляют собой высокомолекулярные белки, которые имеют молекулярную массу приблизительно от 70 кДа вплоть до 100 кДа, приблизительно от 100 кДа приблизительно до 250 кДа или приблизительно от 250 кДа приблизительно до 500 кДа.
3. Состав по любому одному из пп. 1 и 2, в котором белки имеют молекулярную массу приблизительно от 120 кДа приблизительно до 250 кДа.
4. Состав по любому из пп. 1-3, в котором по меньшей мере один из белков представляет собой фермент, антитело или фрагмент антитела, слитный белок или пегилированный белок.
5. Состав по любому одному из пп. 1-4, в котором белок (белки) присутствуют в суммарном количестве приблизительно от 100 мг приблизительно до 2000 мг на 1 мл (мг/мл); необязательно приблизительно больше 150 мг/мл.
6. Состав по любому одному из пп. 1-5, в котором состав содержит по меньшей мере два различных белка, в котором предпочтительно оба белка имеют молекулярную массу по меньшей мере приблизительно 50 кДа.
7. Состав по любому одному из пп. 1-6, в котором начальная абсолютная вязкость при той же концентрации белка до добавления снижающей вязкость ионной жидкости превышает приблизительно 50 спз, превышает приблизительно 80 спз или превышает приблизительно 100 спз.
8. Состав по любому одному из пп. 1-7, в котором жидкий состав является водным и имеет pH между приблизительно 5,0 и приблизительно 8,0.
9. Состав по любому одному из пп. 1-8, который содержит ионную жидкость, присутствующую в концентрации приблизительно от 0,01 М приблизительно до 1,0 М.
10. Состав по любому одному из пп. 1-9, который содержит ионную жидкость, которая присутствует в количестве меньше чем 0,3 М или меньше чем 0,15 М.
11. Состав по любому одному из пп. 1-10, который содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов для подкожной или внутримышечной инъекции, выбранных из группы, состоящей из сахаров или сахароспиртов, буферных средств, консервантов, носителей, антиоксидантов, хелатирующих средств, природных или синтетических полимеров, криопротекторов, лиопротекторов, поверхностно-активных веществ, наполнителей и стабилизирующих средств.
12. Состав по п. 11, в котором один или несколько эксципиентов выбирают из группы, состоящей из полисорбатов, полоксамера 188, лаурилсульфата натрия, полиола, выбранного из группы, состоящей из сахароспиртов, таких как маннит и сорбит, поли(этиленгликолей), глицерина, пропиленгликолей и поли(виниловых спиртов).
13. Состав по п. 11, который содержит поверхностно-активное вещество, присутствующее в количестве приблизительно меньше 10 мг/мл.
14. Состав по п. 12, который содержит полиол, присутствующий в количестве приблизительно от 2 мг/мл приблизительно до 900 мг/мл.
15. Состав по любому одному из пп. 1-14, в котором абсолютная вязкость составляет приблизительно от 5 спз приблизительно до 50 спз при 25°C.
16. Состав по любому одному из пп. 1-15, в котором абсолютная вязкость составляет по меньшей мере приблизительно на 30% меньше чем абсолютная вязкость состава без ионной жидкости при измерении в тех же условиях, за исключением замены ионной жидкости на подходящий буфер приблизительно той же концентрации.
17. Состав по любому одному из пп. 1-16, в котором абсолютная вязкость составляет по меньшей мере приблизительно в 2 раза или 4 раза меньше, чем абсолютная вязкость состава без ионной жидкости при измерении в тех же условиях, за исключением замены ионной жидкости на подходящий буфер приблизительно той же концентрации.
18. Состав по любому одному из пп. 1-17 во флаконе, контейнере или предварительно заполненном шприце стандартной дозы.
19. Состав по п. 18, в котором белок, снижающая вязкость ионная жидкость и/или эксципиенты находятся в сухой форме, предпочтительно лиофилизированной.
20. Состав по любому из пп. 1-19, в котором объем состава, когда объединяют ионную жидкость, белок и растворитель, составляет приблизительно меньше 1,5 мл для п/к инъекции и приблизительно меньше 3 мл для в/м инъекций.
21. Состав по любому одному из пп. 1-20, в котором состав является изотоническим для сыворотки крови человека.
22. Состав по любому одному из пп. 1-21, реологические свойства которого по существу соответствуют ньютоновской жидкости в условиях, в которых его вводят человеку, нуждающемуся в этом.
23. Состав по любому одному из пп. 1-22, который достигает терапевтически эффективной дозы по сравнению с той же дозой белка, вводимого посредством внутривенной инфузии.
24. Состав по любому одному из пп. 1-23, в котором ионная жидкость(жидкости) присутствуют в концентрации, которая не вызывает значительных признаков токсичности или раздражения места инъекции при введении через подкожную или внутримышечную инъекцию.
-1
25. Состав по любому из пп. 1-24, в котором абсолютную вязкость состава измеряют при скорости сдвига по меньшей мере приблизительно 0,5 с, при измерении с использованием вискозиметра с конусом и пластиной.
-1
26. Состав по любому из пп. 1-24, в котором абсолютную вязкость состава измеряют при скорости сдвига по меньшей мере приблизительно 1,0 с, при измерении с использованием микрожидкостного вискозиметра.
27. Способ введения терапевтически эффективного количества белка, который включает подкожную или внутримышечную инъекцию состава по любому одному из пп. 1-26.
28. Способ по п. 27, в котором подкожные или внутримышечные инъекции осуществляют с использованием шприца, выбранного из группы, состоящей из нагретых шприцов, самостоятельно смешивающих шприцов, автоинъекторов, предварительно заполненных шприцов и их сочетаний.
29. Способ по п. 28, в котором шприц представляет собой нагретый шприц, и состав вводят при температуре между 25°C и 40°C.
30. Способ по любому одному из пп. 27-29, в котором состав дает индекс первичного раздражения меньше 3, когда оценивают с использованием системы оценок Дрейза.
31. Способ по любому одному из пп. 27-30, в котором усилие при инъекции по меньшей мере на 10% или 20% меньше, чем усилие при инъекции в остальном аналогичного состава без ионной жидкости, вводимого аналогичным образом.
32. Способ по любому одному из пп. 27-31, в котором инъекцию вводят с использованием иглы между 27 и 31 калибром в диаметре и усилие при инъекции составляет меньше 30 Н при использовании иглы 27 калибра.
33. Способ получения фармацевтического состава, который включает стадию объединения белка, растворителя и ионной жидкости по любому из пп. 1-26.
34. Способ по п. 33, в котором состав находится в предварительно заполненном шприце или картридже.
35. Способ облегчения очистки белка, который включает добавление к раствору белка эффективного количества ионной жидкости по любому из пп. 1 или 7-10, чтобы снижать вязкость раствора белка.
36. Способ по п. 35, в котором белковый ионный жидкий раствор очищают или концентрируют с использованием способа, выбранного из группы, состоящей из ультрафильтрования/диафильтрования, тангенциального проточного фильтрования, центробежного концентрирования и диализа.