Способ прогнозирования индивидуального риска повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости через 6 месяцев от начала липидснижающей терапии
METHOD FOR PREDICTING THE INDIVIDUAL RISK OF INCREASING THE CARDIO-MALLEOLAR VASCULAR STRESS COMPLEX IN 6 MONTHS FROM THE START OF LIPID-LOWERING THERAPY

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования роста артериальной жесткости у пациентов, получающих липидснижающую терапию.
Лидирующее место сердечно-сосудистой патологии в структуре общей смертности побуждает к поиску эффективных и современных методов прогнозирования сердечнососудистых рисков, позволяющих проводить индивидуализированную профилактику.
Артериальная жесткость является одним из ранних проявлений повреждения сосудистой стенки и развития атеросклероза. В многочисленных исследованиях подтверждено, что артериальная жесткость представляет собой независимый предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наиболее доступными являются методы определения региональной артериальной жесткости, в первую очередь оценка скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). Предложенный Европейским консенсусом экспертов по артериальной жесткости метод определения скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке, имеет ряд ограничений и недостатков. В частности, СРПВ зависит не только от жесткости сосудистой стенки, но и от уровня среднего АД в артериальной системе, вазомоторного тонуса, ЧСС [1,2]. Напротив, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс CAVI позволяет оценить истинную жесткость сосудистой стенки вне зависимости от уровня артериального давления [3]. Показано также, что данный показатель ассоциируется с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза и предполагается в качестве его предиктора [4].
В стратегии первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза терапия статинами занимает одно из ведущих мест, снижая риск серьезных сердечно-сосудистых событий примерно на 25-40% [5]. На основе терапии статинами разрабатываются альтернативные схемы липидснижающей терапии, одной из которых является комбинация статина с эзетимибом, способным снижать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) путем подавления его всасывания в кишечнике. Тем не менее, несмотря на снижение ХС ЛПНП, которое является главным показателем эффективности контроля терапии, до целевых значений или ниже, остаточный сердечно-сосудистый риск сохраняется достаточно высоким. Показано, что сохраняющийся сердечно-сосудистый риск связан с нарушением липидных компонентов, иных, чем ХС ЛПНП, категорий [6]. В качестве обобщающего понятия был выбран термин холестерин нелипопротеинов высокой плотности (ХС неЛПВП), включающий холестерин липопротеинов высокой, низкой, очень низкой плотности и триглицериды. Связь уровня ХС неЛПВП до начала терапии статинами с риском возникновения значимых сердечно-сосудистых событий в ходе ее проведения подтверждена в ряде исследований [7]. Показано также, что ХС неЛПВП является лучшим предиктором субклинического атеросклероза и кардиоваскулярного риска среди показателей липидного обмена [8].
В исследовании Khera A.V. et al. (2015) в качестве нового предиктора остаточного сердечно-сосудистого риска у пациентов, получающих липидснижающую терапию статинами, представлен специфический вазоактивный фактор резистин [9]. Резистин продуцируется клетками жировой ткани, способствует развитию внутрисосудистого воспаления, активации эндотелиальных клеток с экспрессией множества провоспалительных факторов (МСР-1, эндотелии-1, матриксные металлопротеиназы, молекулы адгезии), формированию эндотелиальной дисфункции, пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток, трансформации пенистых клеток, участвуя таким образом в патогенезе атеросклероза (Park Н.K. et al, 2017) [10]. Доказана связь резистина с коронарным и периферическим атеросклерозом, нарушением мозгового кровообращения и хронической сердечной недостаточностью, рестенозом после стентирования коронарных артерий и развитием значимых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с коронарной недостаточностью [11]. Ji-Hung Wang et al. (2017) рассматривают резистин как маркер артериальной ригидности у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий [12].
Известен способ прогнозирования повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости при сочетанном течении хронической обструктивной болезни и ишемической болезни сердца (RU2522218C1), в котором решается дискриминантное уравнение с использованием значений биомаркеров системного воспаления С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и противовоспалительного интерлейкина 4 (ИЛ-4) и на основании полученного результата прогнозируется повышение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (CAVI). Недостатком предложенного способа следует считать возможность его применения только у ограниченного контингента больных (сочетание ишемической болезни с хронической обструктивной болезнью легких), а также в данном способе не учитывается липидснижающая терапия.
В качестве прототипа нами выбран способ прогнозирования повышения артериальной жесткости у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, получающих терапию статинами (RU 2584350C1). Способ заключается в определении в сыворотке крови секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2) до начала терапии статинами и при исходном значении sPLA2 равном 7,69 нг/мл и более прогнозируют повышение артериальной жесткости в течение 6 месяцев от начала терапии статинами. Однако, при реализации способа не учитываются такие факторы, способствующие развитию и прогрессированию артериальной ригидности, как ХС неЛПВП и резистин, а также прототип не предлагает четкой математической модели для прогнозирования прогрессирования артериальной жесткости, что снижает точность и объективность метода прогнозирования. Вышеуказанные недостатки устраняются в предлагаемом изобретении.
Задачей заявленного изобретения является создание точного и информативного способа, позволяющего определить индивидуальный риск повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости у пациентов, получающих липидснижающую терапию.
Поставленную задачу решают с помощью способа, разработанного на основе дискриминантного анализа,. имеющего удовлетворительное качество классификации (коэффициент конкордации 86,4%, чувствительность составила 71,4%, специфичность -93,4%) и представляющего собой расчет значения канонической линейной дискриминантной функции (d) с использованием параметров резистина и холестерина нелипопротеинов высокой плотности (ХС неЛПВП, мМ/л), измеренных в крови пациентов до начала липидснижающей терапии, и найденных для них коэффициентов и констант смещения (табл. 1).
Изобретение будет понятно из следующего описания.
При применении вышеперечисленных показателей, измеренных в крови пациента до начала лечения, и найденных для них коэффициентов и констант смещения рассчитывают величину дискриминантной функции (d) по формуле:
d=Резистин*(-0,749)+ХС неЛПВП*(0,715)+а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -0,215.
При величине (d), лежащей в области значений менее -0,367, прогнозируют повышение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса через 6 месяцев от начала липидснижающей терапии, а при величине (d), лежащей в области значений более -0,367, прогнозируют отсутствие повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса через 6 месяцев от начала липидснижающей терапии.
Способ осуществлялся следующим образом:
2
1. После подписания информированного согласия в исследование включены 22 пациента высокого (риск по европейской шкале SCORE>5% и <10%, выраженное проявление отдельных факторов риска) и очень высокого сердечно-сосудистого риска (пациенты с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания атеросклеротического генеза, пациенты с сахарным диабетом II или I типа с микроальбуминурией, пациенты с хронической болезнью почек и скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м, пациенты с риском по европейской шкале SCORE>10%).
Пациенты не имели существенных различий по основным клиническим данным, все пациенты находились на регулярной кардиоактивной терапии, в течение всего исследования схемы текущей терапии не менялись. Все пациенты нуждались в назначении липидснижающей терапии, им назначалась терапия розувастатином, комбинированная терапия аторвастатин с эзетимибом.
2. Испытуемым проводили исследование эластических свойств сосудистой стенки методом объемной сфигмографии на аппарате VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония) с оценкой сердечно-лодыжечного сосудистого индекса справа и слева (CAVI-R, CAVI-L) до начала липидснижающей терапии и спустя 24 недели.
Методика проведения исследования. Пациент находится в положении лежа на спине на кушетке, в расслабленном состоянии, в тихом помещении при температуре комфорта. На каждое плечо и голень накладываются манжеты, на правое и левое запястье устанавливаются электрокардиографические электроды, в область II межреберья слева от края грудины крепится микрофон фонокардиографа. Путем нажатия кнопки «СТАРТ» производится запуск процесса компрессии с целью регистрации показателей, далее следуют получение и распечатка автоматически получаемых результатов измерения. Из исследования исключались пациенты с низкими значениями лодыжечно-плечевого индекса, измеряемого автоматически во время процедуры объемной сфигмографии -менее 0,9 ед, поскольку данный показатель может давать ложно заниженные результаты CAVI.
3. До начала липидснижающей терапии у испытуемых определяли уровень резистина и ХС неЛПВП в крови.
Методика проведения исследования. В утренние часы натощак в положении пациента сидя на стуле осуществлялось взятие крови из кубитальной вены в объеме 10 мл в пробирку с коагулянтом для получения сыворотки крови. Полученный образец крови при комнатной температуре доставляли в клинико-диагностическую лабораторию. Путем центрифугирования получали сыворотку крови для приготовления биообразцов для дальнейшего анализа. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли концентрацию резистина (нг/мл), в соответствии с инструкцией (human Resistin, catalog № Е50, Mediagnost, Germany). Проводилось определение содержания в крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) с использованием наборов фирмы «ДДС» (Россия) и сыворотки фирмы «DiaSys Diagnostic Systems» (Германия) в качестве контрольного материала. Значение ХС неЛПВП рассчитывалось как разница между уровнем ОХС и ХС ЛПВП.
4. Статистический анализ материала проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0.
5. Через 6 месяцев липидснижающей терапии все пациенты были разделены на две группы - пациенты с отрицательной динамикой в виде повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (группа «повышение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса есть», n=7) и пациенты без отрицательной динамики по сердечно-лодыжечному сосудистому индексу (группа «повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса нет», n=15). Далее был выполнен пошаговый многофакторный дискриминантный анализ с ипользованием пакета прикладных программ Statistica 10.0, в котором в качестве зависимой переменной рассматривали наличие либо отсутствие повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса, а в качестве признаков-предикторов - резистин и ХС неЛПВП.
Методом Enter (включение всех независимых переменных в модель) нами была построена дискриминантная модель, обладающая статистической значимостью (Лямбда Вилкса = 0,507, р<0,0016), также как и отдельные переменные, включенные в нее (табл. 2).
На основании оценки нормированных коэффициентов канонической линейной дискриминантной функции, отражающих вклад каждой переменной в модель, установлено, что наибольший вклад вносит значение резистина до начала лечения, наименьший - исходный уровень ХС неЛПВП (табл. 3).
С учетом полученных данных был предложен способ прогнозирования индивидуального риска повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости у пациентов, получающих липидснижающую терапию, основанный на формуле канонической линейной дискриминантной функции (d) с использованием вышеперечисленных переменных, выявленных и соответствующих им коэффициентов и константы смещения (табл. 1):
d = Резистин*(-0,749)+ХС неЛПВП*(0,715)+а, где а - константа смещения канонической линейной дискриминантной функции равная -0,215.
При подстановке в дискриминантное уравнение средних значений предикторов в группах "повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса нет" (n=15) и "повышение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса есть" (n=7) были определены центроиды для каждого из кластеров: 0,642 (центроид 1) и -1,375 (центроид 2), соответственно. Точка разделения кластеров определена равной -0,367. Для каждого нового объекта рассчитывается величина (d) и при величине (d), лежащей в области значений менее -0,367, прогнозируется повышение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса через шесть месяцев от начала липидснижающей терапии, а при величине (d), лежащей в области значений более -0,367, прогнозируется отсутствие повышения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса через шесть месяцев от начала липидснижающей терапии.
Эффективность способа прогнозирования. Для объектов обучающей выборки способ продемонстрировал удовлетворительное качество классификации: коэффициент конкордации (процент правильных решений) 86,4%, чувствительность прогностической модели составила 71,4%, специфичность прогностической модели - оставили 93,4%, что говорит о ее достоверности и высокой эффективности в предсказании характера изменений базальной гликемии при проведении липидснижающей терапии.
Так, 19 случаев из 22 были классифицирован правильно (табл. 4). Таблица 4. Эффективность разработанного способа в прогнозировании повышения уровня CAVI шесть месяцев от начала липидснижающей терапии.
Примечание: 0 - нет повышения CAVI, 1 - есть повышение CAVI.
Ниже приводится два примера использования заявляемого способа.
Пример 1. Пациент У., 57 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии, достигнута
1 степень. ИБС. Стенокардия напряжения ФК II. Атеросклероз коронарных артерий.
Атеросклероз сонных артерий. Дислипидемия. Нарушение толерантности к глюкозе. Риск 4. ХСН I стадия, ФК II (NYHA).
Концентрация резистина до липидснижающей терапии: 7,70 нг/мл, ОХС: 6,56 ммоль/л, ХС ЛПВП: 0,85 ммоль/л. Определен ХС неЛПВП по формуле ХС неЛПВП = ОХС - ХС ЛПВП, равный 5,71. Исходные значения CAVI-R 8,6 ед., CAVI-L 8,4 ед.
Регулярная терапия лозартаном, бисопрололом. Назначена липидснижающая терапия: эзетимиб 10 мг и аторвастатин 10 мг.
Расчет величины (d): 7,70*-0,749+5,71*0,715+-0,215=-2,117
Таким образом, величина (d) находится в области значений менее -0,367, в связи с чем прогнозировалось повышение CAVI-R/L через 6 месяцев липидснижающей терапии. Через 6 месяцев значения индекса CAVI-R повысилось до 9,9 ед., CAVI-L до 9,3 ед.
Пример 2. Пациент К., 55 лет, диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения ФК II. Атеросклероз коронарных артерий. Гипертоническая болезнь III стадии, достигнута 1 степень. Гипертрофия левого желудочка. Атеросклероз сонных артерий. Ожирение 2 степени. Дислипидемия. Сахарный диабет 2 типа. ХСН I стадия, ФК II (NYHA). Концентрация резистина до липидснижающей терапии: 4,43 нг/мл, ОХС: 6,45 ммоль/л, ХС ЛПВП: 0,97 ммоль/л. Определен ХС неЛПВП по формуле ХС неЛПВП = ОХС - ХС ЛПВП, равный 5,48. Исходные значения CAVI-R 9,1 ед., CAVI-L 8,3 ед.
Регулярная терапия бисопрололом, амлодипином, периндоприлом, метформином, гликлазидом. Назначена липидснижающая терапия: розувастатин 10 мг.
Расчет величины (d): 4,43*-0,749+5,48*0,715+-0,215=0,385
Таким образом, величина (d) находится в области значений более -0,367, в связи с чем повышения индексов CAVI-R/L через 6 месяцев липидснижающей терапии не прогнозировалось. Через 6 месяцев значения индекса CAVI-R составили 8,4 ед., CAVI-L 8,2 ед.
Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет оценить персональный риск повышения артериальной жесткости, несмотря на активную кардиоваскулярную терапию, и определить пациентов для проведения соответствующей патогенетической профилактической терапии: назначение лекарственных препаратов, в отношении которых доказано положительное влияние на сердечно-лодыжечный сосудистый индекс жесткости - антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов или их комбинация [13-17].
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, Pannier B, Vlachopoulos C, Wilkinson I, Struijker-Boudier H. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27(21):2588-605.
2. Hayward CS, Avolio AP,  MF. Arterial pulse wave velocity and heart rate. Hypertension. 2002;40(6):8-9.
3. Shirai K, Utino J, Otsuka K, Takata M. A novel blood pressure-independent arterial wall stiffness parameter; cardio-ankle vascular index (CAVI). J Atheroscler Thromb. 2006;13(2):101-7.
4. Nakamura K, Tomaru T, Yamamura S, Miyashita Y, Shirai K, Noike H. Cardio-ankle vascular index is a candidate predictor of coronary atherosclerosis. Circ J. 2008;72(4):598-604.
5. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al Treating to New Targets Investigators: Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: The Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.
6. Hermans MP, Fruchart JC. Reducing Residual Vascular Risk in Patients with Atherogenic Dyslipidemia: Where do we go from here? Clin Lipidology. 2010;5(6):811-826.
7. Boekholdt S.M., Arsenault B.J., Mora S. Association of LDL Cholesterol, Non-HDL Cholesterol, and apolipoprotein В levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA. 2012;307(12):1302-1309.
8. Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Versus Apolipoprotein В in Cardiovascular Risk Stratification: Do the Math. V. Ramjee, L.S. Sperling, T.A. Jacobson https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.05.009
9. Khera Amit V. et al. On-Statin Resistin, Leptin, and Risk of Recurrent Coronary Events After Hospitalization for ah Acute Coronary Syndrome (from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Study). American Journal of Cardiology. 2015; 116(5):694-698. DPI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amj card.2015.05.038.
10. Park H.K. et al. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med 2017;32(2):239-247. DOI: https://doi.org/10.3904/kjim.2016.229.
11. Ding Q, White SP, Ling C, Zhou W. Resistin and cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med 2011;21:20-27, Park HK, Ahima RS. Resistin in rodents and humans. Diabetes Metab J 2013;37:404-414.
12. Wang J-H, Lee C-J, Yang C-F, Chen Y-C, Hsu B-G. Serum resistin as an independent marker of aortic stiffness in patients with coronary artery disease. Chen Y, ed. PLoS ONE. 2017;12(8):e0183123. doi:10.1371/journal.pone.0183123.
13. Bokuda K., Ichihara A., Sakoda M., Mito A., Kinouchi K., Itoh H. Blood pressure-independent effect of candesartan on cardio-ankle vascular index in hypertensive patients with metabolic syndrome. Vascular Health and Risk Management. 2010;6:571-578.
14. K. Kinouchi, A. Ichihara, M. Sakoda, A. Kurauchi-Mito, and H. Itoh, "Safety and benefits of a tablet combining losartan and hydrochlorothiazide in Japanese diabetic patients with hypertension," Hypertension Research, vol. 32, no. 12, pp. 1143-1147, 2009.
15. K. Kinouchi, A. Ichihara, M. Sakoda, A. Kurauchi-Mito, K. Murohashi-Bokuda, and H. Itoh, "Effects of telmisartan on arterial stiffness assessed by the cardio-ankle vascular index in hypertensive patients," Kidney and Blood Pressure Research, vol. 33, no. 4, pp. 304-312, 2010.
16. Differential Effects in Cardiovascular Markers between High-Dose Angiotensin II Receptor Blocker Monotherapy and Combination Therapy of ARB with Calcium Channel Blocker in Hypertension (DEAR Trial) Kenichiro Kinouchi, 1 Atsuhiro Ichihara, 2 Kanako Bokuda, 1 Hideaki Kurosawa, 1 and Hiroshi Itohl International Journal of Hypertension Volume 2011, Article ID 284823, 11 pages.
17. Effect of ARB or Ca Channel Blocker or Both on Arterial Stiffness Estimated by Cardio Ankle Vascular in Patients With Essential Hypertension M. KURATA, T. OKURA, K. MIYOSHI, J. IRITA, M. JOTOKU, T. NAGAO, D. ENOMOTO, J. HIGAKI International Journal of Cardiology_Volume 137, Supplement 1 Pages S150-S150.