Особенности экспрессии генов рецепторов стероидных гормонов в тканях первичных и рецидивирующих эндометриодных образований яичников

ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ТКАНЯХ ПЕРВИЧНЫХ И РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ЭНДОМЕТРИОДНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЯИЧНИКОВ

Л. С. Булатова1 А. А. Соломатина1, Е. Н. Карева2, Н. А. Коцюбинская2

1 Кафедра акушерства и гинекологии, педиатрический факультет,

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова,

2 Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии, медико-биологический факультет, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова

Для разработки индивидуального плана послеоперационного ведения пациенток необходим поиск молекулярно-фар-макологического маркера принадлежности пациенток к группе риска рецидивирования эндометриоза яичников. Целью исследования было провести сравнительный анализ экспрессии генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERp) и прогестерона (PGRmC1, mPR, RR-А, PR-B) в ткани первичного эндометриоидного образования яичников и при рецидиве заболевания. В исследование вошли 94 пациентки репродуктивного возраста с эндометриоидными образованиями яичников: 82 пациентки с первичным эндометриозом и 12 с рецидивом заболевания. Для определения экспрессии генов стероидных рецепторов использовали метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). При рецидиве заболевания в эндометриоидной ткани яичника выявлен сдвиг спектра эстрогеновых рецепторов, а уровень рецепторов прогестерона оставался неизмененным. Уровень экспрессии mER в ткани первичного эндометриоза составил 15,09 ± 1,18. Обнаружено увеличение экспрессии mER в 3 раза (с 15,09 ± 1,18 в первичной эндометриоидной ткани до 44,45 ± 9,1 в ткани с рецидивом эндометриоза), ERp в 5 раз (с 11,71 ± 0,22 до 10,02 ± 3,81), а также снижение экспрессии рецептора ERa в 7 раз (с 10,47 ± 1,05 до 1,68 ± 0,55) по сравнению с эндометриоидной тканью яичника при первичном заболевании (р < 0,05). Транскрипция рецепторов эндометриоидной ткани яичника зависит от стадии заболевания: при рецидивировании наблюдается изменение спектра рецепторов эстрадиола на фоне интактного рецепторного аппарата для прогестерона. Клиническое значение имеет сохранность чувствительности ткани к гестагенам как основа успешной противорецидивной гормональной терапии.

Ключевые слова: эндометриоз яичников, ПЦР, рецепторы эстрадиола, рецепторы прогестерона

[X] Для корреспонденции: Булатова Лолита Сайдалиевна

ул. Островитянова, д. 1, г Москва, 117997; lolita.bulatova.87@mail.ru

Статья получена: 30.10.2017 Статья принята к печати: 13.04.2018

DOI: 10.24075/vrgmu.2018.014

EXPRESSION OF STEROID HORMONE RECEPTORS IN THE TISSUE OF ENDOMETRIOMAS IN FIRST-TIME AND RELAPSING PATIENTS

Bulatova LS1 Solomatina AA1, Kareva EN2, Kotsyubinskaya NA2

1 Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

2 Departnert of Molecular Pharmacology and Radiobiology, Biomedical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

A molecular marker for the risk of endometriosis recurrence can help to customize a post-operative treatment plan for an individual patient. The aim of this study was to compare the expression of genes coding for estradiol (mER, ERa, ERp) and progesterone (PGRmC1, mPR, РR-А, PR-B) receptors in first-time and relapsing patients with ovarian endometriosis. Our study included 94 women of reproductive age with ovarian endometriosis: 82 first-time and 12 relapsing patients. The expression of genes coding for steroid receptors was measured using reverse transcription polymerase chain reaction. Recurrent conditions were characterized by a change in the expression of estrogen receptors and unchanged expression of progesterone receptors. Expression of mER in the tissue of patients with first-time endometriosis was 15.09 ± 1.18. Patients undergoing recurrence demonstrated a 3-fold increase in mER expression (from 15.09 ± 1.18 to 44.45 ± 9.1). Also, in such patients ERp expression was 5 times higher increasing from 11.71 ± 0.22, which is an average value for first-time patients, to 10.02 ± 3.81, while ERa expression surged 7-fold from 10.47 ± 1.05 to 1.68 ± 0.55 (p < 0.05). Transcription of the studied receptors in the pathological tissue depended on the stage of the disease: in relapsing patients expression of estradiol receptors underwent some changes, while expression profile of progesterone receptors remained unchanged. Sensitivity of endometrial tissue to gestogens is clinically important and serves as a basis for a successful hormone-based relapse prevention.

Keywords: ovarian endometriosis, PCR, estradiol receptors, progesterone receptors

[><| Correspondence should be addressed: Lolita Bulatova

Ostrovityanova 1, Moscow, 117997; lolita.bulatova.87@mail.ru

Received: 30.10.2017 Accepted: 13.04.2018

DOI: 10.24075/brsmu.2018.014

Эндометриоз — рецидивирующее доброкачественное гор-монозависимое заболевание [1, 2]. Проблема эндометриоза приобретает все большее медико-социальное значение, что нередко связано с рецидивирующим течением заболевания и неблагоприятными последствиями для здоровья в целом, оказывающими негативное влияние на качество жизни и трудоспособность женщины. Частота рецидивов эндометриоза после хирургического лечения составляет 6,4% — через 2 года, 10% — через 3 года, 19,9% — через 5 лет и 30,9% спустя 6 лет [3]. Как в отечественной, так и в зарубежной литературе нет единого мнения о происхождении рецидивов заболевания, что вызывает трудности в выявлении биохимических маркеров эффективности лечения первичного и рецидивирующего эндометриоза яичников [4].

В литературе дискутируется вопрос, является рецидив эндометриоза яичников результатом неполного удаления эндометриоидной ткани при оперативном вмешательстве или это самостоятельно возникшее заболевание. Проти-ворецидивное гормональное лечение может отразиться на рецепторном статусе эндометриоидной ткани, что способно повлиять на чувствительность очагов к дальнейшей гормональной терапии. Следовательно, транскрипция рецепторов стероидных гормонов в эндометриоидной ткани яичника может отличаться при первичном заболевании и его рецидиве. Целью работы было проведение сравнительного анализа экспрессии генов мембранных и ядерных рецепторов эстрадиола (тЕЯ, ЕЯа, ЕЯр,) и прогестерона (РОЯМС1, тРЯ, РЯ-А, РЯ-В) в ткани ре цидивов по сравнению первичными эндометриоидными образованиями яичников. Сопоставление рецепторного профиля эндоме-триоидной ткани при первичном заболевании и рецидиве эдометриоза яичников позволит нам выявить целесообразность дальнейшего назначения гестагенов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Были обследованы 94 пациентки репродуктивного возраста: 82 с первичным эндометриозом яичников и 12 с рецидивирующими эндометриоидными образованиями. Перед включением в исследование у всех получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения для пациенток с первичным эн-дометриозом: репродуктивный возраст, эхографические признаки эндометриоидных образований яичников, лапа-роскопически и морфологически подтвержденный эндо-метриоз яичников.

Критерии включения для пациенток с рецидивом заболевания: репродуктивный возраст, наличие уже имевшихся хирургических вмешательств по поводу эндометриоза, эхографические признаки эндометриоидных образований яичников; лапароскопически и морфологически подтвержденный эндометриоз яичников.

Критерии исключения из исследования: пациентки с сопутствующей экстрагенитальной и генитальной патологией (миома матки, аденомиоз, опухоли яичников), пациентки после проведения гормональной терапии.

Все исследования выполняли в пролиферативную фазу менструального цикла.

С учетом верифицированного морфологического диагноза все наблюдаемые были разделены на две группы: I группу составили 82 пациентки с эндометриоидными образованиями яичников, II группу — 12 пациенток с рецидиви-

рующим эндометриозом. Возраст обследованных варьировал от 18 до 44 лет и составил в среднем 31,4 ± 5,2 года. Средний возраст наблюдаемых в I группе составил 34,2 ± 5,3 года с индивидуальными колебаниями от 22 до 41 года, во II группе — 33,4 ± 6,9 года, что свидетельствует о сопоставимости обследованных групп по возрасту. Длительность заболевания варьировала у больных I группы от 1,5 до 5 лет, у наблюдаемых II группы — от 2 месяцев до 1,5 лет. Наиболее часто пациентки с эндометриозом яичников предъявляли жалобы на боли в нижних отделах живота — в 35 (53,0%) случаях и в 6 (67,4%) случаях соответственно по группам.

Частота нарушений менструального цикла была достоверно ниже у пациенток в I группе в сравнении со II группой: 25,6% и 14,7% соответственно. В анамнезе у 35 (52,4%) обследованных из I группы и 4 (45,5%) обследованных из II группы отмечены беременности. Бесплодие выявлено у 8 (65,7%) пациенток с рецидивом заболевания и у 32 (25,9%) пациенток с первичным заболеванием. Доля пациенток с соматической патологией у обследованных больных обеих групп была практически одинаковой и составила 35,5 и 34,9% соответственно по группам.

Кроме общеклинического и гинекологического обследования нами выполнено ультразвуковое сканирование в режиме 2D с допплерометрией на аппарате VOLUSON-730 Expert (GEKretz, Zipf, Австрия) по стандартной методике с трансвагинальным датчиком (3,3-10,0 МГц). Всем обследованным проводили хирургическое вмешательство с использованием лапароскопического доступа с применением специального оборудования (Karl Storz, Германия). Выполняли гистологическое исследование эндометриоид-ной ткани, а также проводили исследование рецепторов стероидных гормонов.

В эндометриоидной ткани проводили исследование экспрессии генов: мембранного (mER) и ядерных (ERa и ERß) рецепторов эстрадиола, мембранных (mPR и PGRMC-1) и ядерных (PR-A и PR-B) рецепторов прогестерона. Из биоп-тата ткани выделяли мРНК с помощью комплекта реагентов «РИБО-преп» («AmpliSens», Россия) согласно инструкции производителя. Получение кДНК на матрице мРНК проводили с помощью реакции обратной транскрипции с использованием комплекта реагентов «РЕВЕРТА-L» («AmpliSens», Россия). Для ПЦР в реальном времени использовали набор готовых реактивов «Реакционная смесь 2,5* для проведения ОТ-ПЦР в присутствии SYBR Green I» на приборе iCycler iQ5 real-time PCR (BioRad, Германия). В качестве контрольного гена использовали гены GAPDH (глицеральдегидфосфатдегидрогеназы) (табл.).

Для определения уровней экспрессии генов использовали формулы 0,5-ACt (для выявления достоверных различий между группами данных) и 2-AACt (для выяснения кратности различий), где ACt = Ct (искомого гена) — Ct (GAPDH) и AACt = ACt (при первой патологии) - ACt (при второй патологии).

Все первичные экспериментальные данные обрабатывали с использованием программы GraphPadPrism 5.0. Анализ соответствия признака закону нормального распределения проводили с применением критерия Колмогорова-Смирнова. Сравнение независимых переменных в двух выборках осуществляли непараметрическим методом с применением критерия Манна-Уитни. Критерием значимости при статистических расчётах в данной работе являлось значение показателя вероятности ошибки (р) не более 5%, т. е. р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эстрадиол и прогестерон являются главными регуляторами пролиферации репродуктивного тракта женщины, в первую очередь эндометрия и родственных ему тканей. Каждый стероидный гормон регулирует экспрессию сотен генов в течение разных фаз менструального цикла [5]. Результаты сравнения относительного количества мРНК рецепторов эстрадиола (тЕЯ, ЕЯа, ЕЯр) и прогестерона (РвЯтС1, тРЯ, РЯ-А, РЯ-В) в эндометриоидной ткани яичника у пациенток с рецидивом и первичным заболеванием представлены на рис. 1.

Сравнительный анализ экспрессии генов рецепторов половых стероидов в ткани первичного эндометриоза яичников и ткани рецидива позволил выявить различие в экспрессии генов эстрадиола: увеличение экспрессии тЕЯ в 3 раза (р = 0,0016), ЕЯ в 5 раз (р = 0,0024), а снижение экспрессии рецептора ЕЯа в 7 раз (р = 0,0001) в эндоме-триоидной ткани при рецидиве по сравнению с первичным заболеванием.

ОБСУЖДЕНИЕ

Действие эстрогена или прогестерона опосредуется в первую очередь их ядерными рецепторами (ЕЯ и РЯ). Эстрадиол и прогестерон взаимодействуют с соответствующими рецепторами и активируют их в качестве факторов транскрипции. В отличие от ЕЯ и РЯ, мембранные рецепторы стероидов изучены недостаточно, однако известно, что они выполняют вспомогательную модулирующую роль по отношению к ядерным рецепторам [6].

Эстрадиол является ключевым гормоном роста и выживания эндометриоидной ткани, а также воспаления и боли, связанных с ней. Эстрадиол, достигая ткани эндометриоза с кровью или продуцируясь локально, действует как стероидный гормон, регулирующий рост эндометрио-идной ткани. Подтипы рецептора ЕЯ (ЕЯа и ЕЯр) представляют собой белки с высоким сродством к эстрадиолу и кодируются отдельными генами. Хотя ЕЯа и ЕЯр оба присутствуют в эндометрии, ЕЯа, по-видимому, служит основным медиатором эстрогенного действия в этой ткани [7]. Увеличение количества ЕЯа связано с активацией пролиферации ткани-мишени, в то время, как ЕЯр ограничивает транскрипционную активность ЕЯа, т. е. оказывает анти-пролиферативный эффект [8, 9].

Эндометриоидная ткань отличается уникальным профилем рецепторов стероидных гормонов по сравнению с эутопическим эндометрием. В литературных источниках имеются немногочисленные сообщения о значительно более высоких уровнях ЕЯр и более низких уровнях ЕЯа, тогда как уровни обеих изоформ РЯ, особенно РЯ-В, значительно ниже в ткани эндометриоза по сравнению с эутопическим эндометрием [10, 11]. Для количественного определения уровней мРНК ядерных рецепторов в первичных эндометриальных и эндометриоидных стромальных клетках мы использовали ОТ-ПЦР. Уровни мРНК рецептора ЕЯа были значительно ниже (в 7 раз) в клетках стромы эндометриоза по сравнению со стромальными клетками эндометрия. Уровень мРНК рецептора ЕЯр разительно выше (в ~34 раза) в эндометриоидных стромальных клетках, в то же время отмечалось значительно снижение уровня мРНК рецептора ЕЯр или его отсутствие в эндо-метриальных стромальных клетках. Содержание общего мРНК рецепторов РЯ и РЯ-В в эндометриоидных стромальных клетках значительно ниже, чем в стромальных

клетках эндометрия [12]. В настоящее время имеются сообщения о повышении уровня РЯ-А при эндометриозе независимо от менструальной фазы [13]. Известно, что активация ЕЯр приводит к транскрипции нескольких генов в стромальных клетках очагов эндометриоза, например Б0К1-киназы, которая поддерживает выживаемость таких стромальных клеток очагов эндометриоза путем ингиби-рования проапоптотических факторов и способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и инактивации белка РОХОЗа [14].

В результате исследования, проведенного нами ранее, обнаружена повышенная экспрессия ядерного рецептора ЕЯр в патологической ткани по сравнению с неизмененной тканью яичника, что согласуется с литературными данными [14]. В эндометриоидной ткани повышение уровня ЕЯр подавляет экспрессию ЕЯа, а увеличение отношения ЕЯр к ЕЯа в эндометриоидных стромальных клетках пропорционально связано с подавлением экспрессии рецепторов прогестерона и повышением уровня мРНК циклооксигеназы-2.

В нашем исследовании при определении стероидных рецепторов мы не делили эндометриоидную ткань у пациенток с рецидивом на гистологические варианты. Подобные процессы могут приводить к развитию резистентности ткани к гестагенам и локальному воспалению [15]. В нашем исследовании на фоне сдвига эстроген-рецепторного профиля не выявлено изменения экспрессии генов рецепторов прогестерона (ни ядерных, ни мембранных).

Согласно результатам, полученным в нашем исследовании, уровень мРНК рецептора ЕЯр (вероятно в связи с патологическим гипометилированием его промотора) значительно выше в эндометриоидной ткани при рецидиве по сравнению с тканью при первичном эндометриозе. В то же время концентрация мРНК рецептора ЕЯа в ткани эндометриоидного образования у пациенток с рецидивом ниже. В исследовании не было получено сведений о достоверном снижении экспрессии генов рецепторов прогестерона на фоне сдвигов уровня рецепторов эстрадиола, следовательно, чувствительность рецидивирующей эндомет-риоидной ткани яичника к экзогенным гестагенам не утрачена.

Таким образом, изменение экспрессии генов рецепторов эстрадиола в эндометриоидной ткани у пациенток с рецидивом заболевания может быть отражением усугубления эстрогензависимых процессов в ткани при более активном процессе. Известно, что эндометриоидная стро-мальная клетка содержит полный комплект генов стерои-догенного каскада, достаточного для преобразования холестерина в эстрадиол [16]. Кроме того, эндометриоидная

Таблица. Последовательность синтетических олигонуклеотидов для исследования экспрессии генов стероидных рецепторов и вАРОИ методом ОТ-ПЦР [http://www.ncbi.nlm.nih.goV/protein/l

ир _ош

ЭАРЭН даа-дд^аа-дд^дд^ gaa-gat-ggt-gat-ggg-att-tcc

тЕЯ адд-да^аад-^д-адд-^д^а gtc-tac-acg-gca-ctg-ctg-aa

ЕЯа tgc-caa-gga-gac-tcg-cta-ct ctg-gcg-ctt-gtg-ttt-caa-c

ЕЯв tca-gct-tgt-gac-ctc-tgt-gg tgt-atg-acc-tgc-tgc-tgg-ac

РЯ-А aaa-tca-ttg-cca-ggt-ttt-cg tac-agc-atc-tgc-cca-ctg-ac

РЯ-В gac-tga-gct-gaa-ggc-aaa-gg cga-aac-tcc-agg-caa-ggt-gt

тРЯ tgc-cct-gct-gtg-tga-tct-ta gat-agc-tga-ggc-tcc-tgg-at

РОЯтС1 tgc-cct-gct-gtg-tga-tct-ta gat-agc-tga-ggc-tcc-tgg-at

Примечание: вАРОИ — глицеральдегидфосфатдегидрогеназа, тЕЯ — мембранный рецептор эстрадиола, ЕЯа, ЕЯр — ядерные рецепторы эстрадиола, РЯ-А, РЯ-В — ядерные рецепторы прогестерона, тРЯ, РвЯтС1 — мембранные рецепторы прогестерона

ERa

p = 0,0001

- первичный случай заболевания

- рецидив

PR-A

1,5 п

PR-B

p = 0,1211

Рис 1. Уровни экспрессии генов рецепторов половых стероидов в эндометриоидной ткани яичника у пациенток с рецидивом эндометриоза и первичным заболеванием

Примечание: p — уровень достоверности

ткань отличается аберрантной экспрессией ароматазы, в результате чего повышен локальный синтез эстрогенов, а также некоторых цитокинов и металлопротеиназ. Более того, дефицит в ткани 17р-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, переводящей 17р-эстрадиол в малоактивный эстрон, способствует накоплению активного эстрогена в ткани [17].

В более раннем нашем исследовании были получены данные по уровням экспрессии стероидных рецепторов в эндометриоидной ткани по сравнению с неизмененной тканью яичника: экспрессия ERß при эндометриозе яичников (2,3 ± 0,6) достоверно выше (р = 0,022) в 2,4 раза, по сравнению с неизмененной тканью яичника (0,8 ± 0,3); экспрессия PR-A при эндометриозе яичников (5,5 ± 2,0) достоверно выше (р = 0,008) в 9,7 раз, чем у неизмененной ткани яичника (1,3 ± 1,3); экспрессия PR-B при эндометриозе яичников (0,7 ± 0,2) достоверно выше (р = 0,005) в 3,5 раза, чем у контрольной группы (0,08 ± 0,03) [18].

Анализ рецепторного состояния ткани эндометриоза яичников при рецидиве свидетельствует о том, что на фоне изменения уровня мРНК всех рецепторов эстрадиола экспрессия генов рецептора прогестерона не изменилась, что является теоретическим обоснованием для дальней-

шего приема гестагенов с целью предотвращения возможного рецидива.

ВЫВОДЫ

Сравнительный анализ экспрессии генов рецепторов половых стероидов в ткани первичного эндометриоза яичников и ткани рецидива заболевания позволил выявить различия в экспрессии генов эстрадиола: увеличение уровней мРНК тЕЯ в 3 раза (р = 0,0016), ЕЯр — в 5 раз (р = 0,0024) и снижение экспрессии рецептора ЕЯа — в 7 раз (р = 0,0001) в ткани с рецидивом по сравнению с первичным заболеванием. Таким образом, рецепторное состояние эндометриоидной ткани при первичном заболевании и рецепторное состояние при рецидиве отличаются друг от друга по уровню мРНК рецепторов эстрадиола. Полученный результат исследования подтверждает участие рецепторов эстрадиола в качестве промоторов пролиферации гормонозависимых тканей репродуктивного тракта женщины. Отсутствие различий в экспрессии рецепторов прогестерона свидетельствует о неизмененной чувствительности к гестагенотерапии эндометриоидной ткани при рецидиве заболевания.

0

Литература

1. Leyland N, Casper R, Laberge Ph et al. Endometriosis: diagnosis 11. and management. SOGC Clinical and practical guideline. J Obstet Gynaecol (Canada) 2010; 32 (7): 1-28.

2. Баскаков В. П. Клиника и лечение эндометриоза. М.: Меди- 12. цина; 1990. 238 с.

3. Lee SY, Kim ML, Seong SJ, Bae JW, Cho YJ. Recurrence of Ovarian Endometrioma in Adolescents after Conservative, 13. Laparoscopic Cyst Enucleation. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017

Apr; 30 (2): 228-33.

4. Стрыгина В. А., Соломатина А. А., Булатова Л. С., Садовни-кова Е. А., Хамзин И. З. Recurrence of ovarian endometriosis. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015; 14 14. (6): 29-33.

5. Kao LC, Tulac S, Lobo S, Imani B, Yang JP, Germeyer A et al. Global gene profiling in human endometrium during the window of 15. implantation. Endocrinology. 2002 Jun; 143 (6): 2119-38.

6. Карева Е. Н., Шимановский Н. Л. Молекулярные механизмы действия гестагенов. Экспериментальная и клиническая 16. фармакология. 2011; 74 (4): 36-42.

7. Hewitt SC, Harrell JC, Korach KS. Lessons in estrogen biology from knockout and transgenic animals. Annu Rev Physiol. 2005;

67: 285-308. 17.

8. Gustafsson JA. ER-beta scientific visions translate to clinical uses. Climacteric. 2006 Jun. 9 (3): 156-60.

9. Сергеев П. В., Ткачева Н. Ю., Карева Е. Н., Высоцкий М. М. 18. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте. Акушерство и гинекология. 1994; 5: 6-8.

10. Bulun SE, Cheng YH, Yin P, Imir G, Utsunomiya H, Attar E. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol. Mol Cell Endocrinol. 2006 Mar 27; 248 (1-2): 94-103.

Attia GR, Zeitoun K, Edwards D, Johns A, Carr BR, Bulun SE. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Aug; 85 (8): 2897-902. Xue Q, Lin Z, Cheng YH, Huang CC, Marsh E, Yin P et al. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis. Biol Reprod. 2007 Oct; 77 (4): 681-7. Bedaiwy MA, Dahoud W, Skomorovska-Prokvolit Y, Yi L, Liu JH, Falcone T et al. Abundance and localization of progesterone receptor isoforms in endometrium in women with and without endometriosis and in peritoneal and ovarian endometriotic implants. Reproductive Sciences. 2015; 22: 1153-61. Monsivais D, Dyson MT, Yin P, Navarro A, Coon JS, Pavone ME et al. Estrogen receptor p regulates endometriotic cell survival through SGK1 activation. Fertil Steril. 2016 May; 105 (5): 1266-73. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Qing Xue, Erkut Attar et al. Role of Estrogen Receptor-р in Endometriosis. Nat Med. 2012 Jul; 18 (7): 1016-18.

Bulun SE, Lin Z, Imir G, Amin S, Demura M, Yilmaz B et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev. 2005 Sep; 57 (3): 359-83.

Bulun SE, Zeitoun KM, Takayama K, Sasano H. Estrogen biosynthesis in endometriosis: molecular basis and clinical relevance. Journal of Molecular Endocrinology. 2000; 25: 35-42. Савельева Г. М., Соломатина А. А., Карева Е. Н., Булатова Л. С., Коцюбинская Н. А. Эндометриоидные образования яичников: особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов в ткани. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015; 14 (5): 5-9.

References

1. Leyland N, Casper R, Laberge Ph et al. Endometriosis: diagnosis 11. and management. SOGC Clinical and practical guideline. J Obstet Gynaecol (Canada) 2010; 32 (7): 1-28.

2. Baskakov VP. Klinika i lechenie endometrioza. Moscow Publ Meditsina. 1990; 238 s. 12.

3. Lee SY, Kim ML, Seong SJ, Bae JW, Cho YJ. Recurrence of Ovarian Endometrioma in Adolescents after Conservative, Laparoscopic Cyst Enucleation. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017 13. Apr; 30 (2): 228-33.

4. Strygina VA, Solomatina A A, Bulatova LS, Sadovnikova EA, Khamzin IZ. Recurrence of ovarian endometriosis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2015; 14 (6): 29-33.

5. Kao LC, Tulac S, Lobo S, Imani B, Yang JP, Germeyer A et al. 14. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation. Endocrinology. 2002 Jun; 143 (6): 2119-38.

6. Kareva EN, Shimanovskii NL. Molekulyarnye mekhanizmy deistviya gestagenov. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 15. 2011; 74 (4): 36-42.

7. Hewitt SC, Harrell JC, Korach KS. Lessons in estrogen biology from knockout and transgenic animals. Annu Rev Physiol. 2005; 16. 67: 285-308.

8. Gustafsson JA. ER-beta scientific visions translate to clinical uses. Climacteric. 2006 Jun. 9 (3): 156-60.

9. Sergeev PV, Tkacheva NYu, Kareva EN, Vysotskii MM. 17. Progesteron: retseptornyi mekhanizm deistviya v norme i pri opukholevom roste. Akusherstvo i ginekologiya. 1994; 5: 6-8.

10. Bulun SE, Cheng YH, Yin P, Imir G, Utsunomiya H, Attar E. 18. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol. Mol Cell Endocrinol. 2006 Mar 27; 248 (1-2): 94-103.

Attia GR, Zeitoun K, Edwards D, Johns A, Carr BR, Bulun SE. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Aug; 85 (8): 2897902.

Xue Q, Lin Z, Cheng YH, Huang CC, Marsh E, Yin P et al. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis. Biol Reprod. 2007 Oct; 77 (4): 681-7. Bedaiwy MA, Dahoud W, Skomorovska-Prokvolit Y, Yi L, Liu JH, Falcone T et al. Abundance and localization of progesterone receptor isoforms in endometrium in women with and without endometriosis and in peritoneal and ovarian endometriotic implants. Reproductive Sciences. 2015; 22: 1153-61. Monsivais D, Dyson MT, Yin P, Navarro A, Coon JS, Pavone ME et al. Estrogen receptor ß regulates endometriotic cell survival through SGK1 activation. Fertil Steril. 2016 May; 105 (5): 126673.

Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Qing Xue, Erkut Attar et al. Role of Estrogen Receptor-ß in Endometriosis. Nat Med. 2012 Jul; 18 (7): 1016-18.

Bulun SE, Lin Z, Imir G, Amin S, Demura M, Yilmaz B et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev. 2005 Sep; 57 (3): 359-83.

Bulun SE, Zeitoun KM, Takayama K, Sasano H. Estrogen biosynthesis in endometriosis: molecular basis and clinical relevance. Journal of Molecular Endocrinology. 2000; 25: 35-42. Saveleva GM, Solomatina AA, Kareva EN, Bulatova LS, Kotsyubinskaya NA. Endometrioidnye obrazovaniya yaichnikov: osobennosti ekspressii retseptorov steroidnykh gormonov v tkani. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2015; 14 (5): 5-9.