Адаптация к гипоксии как защитный механизм при патологических состояниях

© Макаренко А. Н., Карандеева Ю. К.

УДК 57. 04

Макаренко А. Н., Карандеева Ю. К.

АДАПТАЦИЯ К ГИПОКСИИ КАК ЗАЩИТНЫЙ МЕХАНИЗМ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Киевский национальный университет им. Т. Шевченко

Исследование является фрагментом комплексной научно-исследовательской работы кафедры гистологии и эмбриологии Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца «Органы нервной, иммунной и мочеполовой системы в условиях экспериментального повреждения», № гос. регистрации 011211001413.

Вступление. Критические состояния организма, вызванные различными факторами (экзогенные механические повреждения, травмы различной степени тяжести, инфекционные заболевания и патологии внутренних органов) до сих пор являются неотъемлемой частью человеческого существования. Критические состояния довольно часто приводят к инвалидизации и смерти пациентов. В силах человека снизить риск их возникновения и уменьшить негативные последствия, но не предотвратить.

Все критические состояния прямо или косвенно связаны с нарушением энергетического баланса организма. Собственно, сам по себе фактор гипоксии, находясь в своей экстремальной форме, может привести к летальному исходу, но чаще нарушение окислительных процессов становится потенцирующим фактором развития заболеваний.

Несмотря на наличие достаточного количества методик и лекарственных препаратов, способных снизить влияние гипоксии на организм, продолжается интенсивный поиск факторов и способов защиты, применяемых как в комплексной терапии, так и индивидуально.

Один из подходов к решению проблемы нарушения энергетического обмена клеток и тканей основан на использовании адаптации к гипоксии. Достаточно давно установлено, что неспецифическая резистентность, развивающаяся в процессе адаптации к гипоксии, играет существенную роль в снижении воздействия на организм неблагоприятных факторов внешней среды, профилактике и лечении ряда заболеваний [1, 4, 7, 8].

Срочные реакции адаптации к гипоксии. Различают срочные компенсаторные механизмы, направленные на предотвращение и восстановление последствий острой респираторной или токсической гипоксии в ближайший период после ее воздействия, и долгосрочные механизмы адаптации к гипоксии, реализующиеся в результате достаточно длительного действия гипоксии и приводящие к увеличению резистентности организма к кислородной недостаточности и неспецифической

резистентности к различным повреждающим фактором окружающей среды.

Срочные реакции адаптации к гипоксии представляют собой каскад регуляторно-компенсаторных механизмов, формирующихся на разных уровнях организации и позволяющих уменьшить эффект нарушения кислородного гомеостаза. Мобилизация данных механизмов осуществляется значительно эффективнее в организме предварительно адаптированном влиянием, так называемого гипок-сического прекондиционирования(ПК).

Гипоксическое ПК является профилактической мерой и заключается в активации механизмов адаптации в результате короткого воздействия слабого, неповреждающего гипоксического или ишемического стимула, приводящего к увеличению переносимости более тяжелого воздействия гипоксии. Это состояние воспроизводится как в условиях in vivo так и in vitro. Впервые этот эффект был описан в работе [б].

Процесс приспособления к возможному повреждающему воздействию в нервной системе может проявляться в следующей последовательности: адаптогенный стимул индуцирует пластические перестройки элементов клеток, подготавливая клетки к повреждающему воздействию, индуцируются эволюционно - приобретенные, генетически детерминированные защитные механизмы, - в результате происходит репрограммирование механизмов гибели и выживания клеток. Базисные каскадные механизмы формирования приспособительных реакций нейронов в ответ на адаптогенный стимул в свете последний достижений молекулярной нейробиологии можно представить в виде схем «сигнальная функция - носитель сигнала» (табл.).

Таблица

Сигнальная функиия Носитель сигнала, медиатор

Распознающая, декодирующая Рецепторы, сенсоры

Усиливающая Ионные каналы, й-белки

Регуляторная, преобразующая Вторичные и ретроградные посредники, протеинкиназы, ранние гены, транскрипционные факторы

Детекторно- индуцирующая Поздние гены

Модулирующая Нейромодуляторы, пептиды

Эффекторная Рецепторы, ионные каналы, геном

Известно, что первичные сигнальные пути ПК ведут к выбросу аденозина, опиоидов, брадикини-на, которые связываются с рецепторами й-белков и инициируют сигнальные пути, контролируемые различными киназами: фосфотидилинозитол-3-

киназой, эндотелиальной ЫО-синтазой, протеинки-назой, гликогенсинтетазой-киназой, митоген-акти-вированной протеинкиназой и др. [21, 22].

Активация различных форм протеинкиназы С -главного медиатора процесса адаптивно-регуляторного прекондиционирования приводит к открытию митоКАТр-канала, усилению связанного с ним АТФ-зависимого транспорта калия, повышению генерации Н2О2. Это сопровождается активацией кальциевой и фосфоинозитольной систем, а также глутаматергической аденозин- и ацетилхолинерги-ческих сигнальных путей [11, 21, 22].

Роль митохондрий в формировании резистентности. Снижение доставки кислорода к нервной клетке в условиях острой ишемии приводит к ряду регуляторных функционально-метаболических изменений в митохондриях, среди которых нарушения состояния митохондриальных ферментных комплексов (МФК) играют ведущую роль (приводят к подавлению аэробного синтеза энергии). Общая ответная реакция организма на острую кислородную недостаточность характеризуется активацией срочных регуляторных компенсаторных механизмов. В клетке включаются каскадные механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции, ответственные за экспрессию генов и формирование адаптивных признаков. Такая активация проявляется уже через 2-5 минут кислородного голодания и протекает на фоне снижения дыхания, связанного с подавлением МФК I. Подтверждением вовлечения в адаптивные процессы внутриклеточных сигнальных систем, необходимых для формирования геномза-висимых адаптивных реакций, являются активация протеинкиназ - конечных звеньев этих систем, открытие мито-КАТФ-канала, усиление связанного с ним АТФ-зависимого транспорта К+, повышенная генерация Н2О2.

На этом этапе приспособительных реакций ключевая роль отводится семействам так называемых ранних генов, продукты которых регулируют экспрессию генов позднего действия. На сегодняшний день установлено, что в мозге к таким генам относятся ЫОР1-А, сфп, ]ипБ, с^ов, играющие важную роль в процессах нейрональной пластичности, обучения, выживаемости/гибели нейронов. В том случае, когда прекондиционирование оказывало защитное действие и корригировало нарушения, вызванные тяжелым гипоксическим воздействием в чувствительных к гипоксии структурах мозга, наблюдалось повышение экспрессии мРНК всех этих генов, так же как и мРНК генов митохондриальных антиоксидантов [25].

Более длительное пребывание в условиях сниженного содержания кислорода сопровождается переходом на новый уровень регуляции кислородного гомеостаза, который характеризуется

экономизацией энергетического обмена - изменением кинетических свойств ферментов окислительного метаболизма, которому сопутствует увеличение эффективности окислительного фос-форилирования, появлением новой популяции мелких митохондрий с набором ферментов, позволяющих им работать в этом новом режиме. Кроме того, в данных условиях адаптация к гипоксии на клеточном уровне тесно связана с транскрипционной экспрессией индуцируемых гипоксией генов позднего действия, которые участвуют в регуляции множественных клеточных и системных функций и необходимы для формирования адаптивных признаков.

Известно, что при низких концентрациях кислорода этот процесс контролируется прежде всего специфическим транскрипционным фактором HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor), индуцируемым при гипоксии во всех тканях. Этот фактор, открытый в начале 90-х годов, функционирует как главный регулятор кислородного гомеостаза и является механизмом, с помощью которого организм, отвечая на тканевую гипоксию, контролирует экспрессию белков, ответственных за механизм доставки кислорода в клетку, т. е. регулирует адаптивные ответы клетки на изменения оксигенации тканей [27].

В настоящее время для HIF-1 идентифицировано более 70 прямых генов-мишеней. Все они способствуют улучшению доставки кислорода (эри-тропоэза, ангиогенеза), метаболической адаптации (транспорту глюкозы, усилению гликолитической продукции АТФ, ионному транспорту) и клеточной пролиферации. Продукты, регулируемые HIF-1, действуют на разных функциональных уровнях. Конечным результатом такой активации является увеличение поступления O2 в клетку.

Идентификация и клонирование HIF-1 позволили установить, что он представляет собой гетеро-димерный redox-чувствительный белок, состоящий из двух субъединиц: индуцибельно экспрессируемой кислородчувствительной субъединицы HIF-1a и конститутивно экспрессируемой субъединицы HIF-1 р (транслокатор арилгидрокарбонового ядерного рецептора - aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator - ARNT). Гетеродимеризуясь с арил-карбоновым рецептором (AHR), он образует функциональный диоксиновый рецептор. Известны и другие белки семейства HIF-1a: HIF-2a, HIF-3a. Все они принадлежат к семейству основных белков, содержащих в аминокислотной концевой части каждой субъединицы базисный домен «спираль -петля - спираль» (basic helix-loop-helix - bHLH), характерный для самых различных транскрипционных факторов и необходимый для димеризации и связывания ДНК [27].

Вышеприведенные механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции происходят в клетке при ее адаптации к гипоксии. В случае, когда наступает дезадаптация, в клетке накапливается значительная концентрация АФК, активизируются процессы ее апоптической гибели.

В работах Лукьяновой Л. Д. [9,10] показано, что регуляторная роль митохондрий в ответной реакции на гипоксию генетически детерминирована: генотипические особенности реакции организма на гипоксию у высокоустойчивых (ВУ) и низкоустойчивых (ВУ) играют важную роль при формировании фенотипических ранних и долгосрочных признаков адаптации. В клетках мозга НУ крыс (линия «Вистар») острая гипоксия приводит к более быстрой и более выраженной инактивации МФК I, нежели в мозгу ВУ крыс (линия «Август») и сопровождается активацией МФК II [9].

Эта особенность реакции дыхательной цепи на гипоксию коррелирует с изменениями в содержании АТФ: снижение концентрации АТФ в нейронах и гепатоцитах НУ крыс начинается при более высоких значениях насыщенности кислородом и выражено гораздо сильнее, чем в тех же клетках у ВУ крыс.

Длительная адаптация к барокамерной гипоксии влияет на резистентность крыс противоположным образом: резистентность НУ увеличивается, ВУ- не меняется или незначительно снижается.

После длительной адаптации к гипоксии скорость окисления НАД-зависимых субстратов в клетках снижается, причем у НУ крыс больше, чем у ВУ, эффективность же фосфорилирования при этом выше, чем до адаптации [10].

Влияние дозированной нормбарической гипоксии на адаптативные свойства мозга. Окислительно-восстановительные процессы мозга теплокровных являются в последние годы предметом пристального внимания исследователей. Мозг, масса которого составляет всего 2 % от массы тела, потребляет около 20 % всех энергоресурсов, вырабатываемых в организме [19]. В связи с этим сделано предположение, что причиной таких высоких энергетических потребностей является специфическая функция центральной нервной системы по обеспечению приспособительного поведения. Это утверждение базируется на многочисленных экспериментальных данных, демонстрирующих, что активное состояние мозга, связанное с воздействием стрессовых факторов, приобретением или выполнением поведенческих навыков, требует повышенного уровня энергетического метаболизма в разных областях мозга [16, 18, 28].

Нейроны являются непосредственными регуляторами самых разнообразных адаптивных реакций и потребляют энергии в 12 раз больше, чем ткани мозга в целом [3]. Спайковая активность сопряжена с энергетически зависимыми процессами, такими как обратное поглощение выделенного при активации глутамата, экзо- и эндоцитоз везикул из преси-наптических окончаний, трансмембранный перенос ионов К+, Ыа+, Са2+. Эти процессы рассматриваются как основные потребители энергии в нервных тканях [20].

Исходя из этого, клетки ЦНС являются наиболее уязвимыми к нарушениям энергетического обеспечения тканей. Повреждающее действие гипоксии и ацидоза на нейрональные структуры

характеризуется нарушением внутриклеточного синтеза белков и аминокислот. В митохондриях нервных клеток накапливаются свободные радикалы, инактивирующие фосфолипиды, и таким образом блокируется одно из ведущих звеньев энергопродукции. Повреждаются также клеточные (митохондриальные) мембраны, и из-за нарушения ионного насоса - внутриклеточный калий заменяется натрием. Тканевая жидкость поступает в поврежденные нервные клетки. В результате развивается цитотоксический отек мозга (его отличают от вазогенного отека, возникающего в результате перемещения сыворотки крови в межклеточное пространство и клеточные структуры мозга) [5].

Нейропротекторные эффекты гипоксического прекондиционирования были выявлены в ряду комплексных исследований, выполненных с использованием различных экспериментальных моделей (предъявление асфиксии in vivo кошкам, аноксии -переживающим срезам коры мозга in vitro, гипоба-рической гипоксии - крысам) [11, 12, 13, 24]. Было установлено, что прекондиционирование кратковременной асфиксией протектирует индуцируемые повреждающей долговременной асфиксией нарушения генерации фокальных потенциалов, активности кальциевой, фосфоинозитольной регуляторных систем. Прекондиционирование умеренной гипо-барической гипоксией предотвращает структурные (гибель нейронов гипокампа, новой коры мозга) и функциональные повреждения на поведенческом уровне (нарушения обучения, памяти) вызываемые тяжелой гипобарической гипоксией[24].

Установлено, что трехкратное прекондиционирование умеренной гипоксией крыс (давление в барокамере 360 мм. рт. ст по 2 часа через сутки) снижает долю гибнущих в условиях тяжелой гипоксии животных с 50 % до 15 % [14].

В эксперименте по моделированию ишемии головного мозга на самцах крыс использовали модификацию методики [15,17]. Фокальное ишемическое повреждение создавали необратимой окклюзией левой ветви средней мозговой артерии и подходящей к ней вены с одновременной перевязкой ипсилатеральной сонной артерии. Параллельно проводили эксперимент с моделированием норм-барического гипоксического прекондиционирования (в изолированной камере с газовой смесью с 10 % содержанием кислорода, по 10 мин 4 раза с 5 мин. интервалами).

Дистальное прекондиционирование создавали при помощи 5-ти минутной окклюзии брыжеечной артерии с последующей 5-ти минутной реперфузией.

Было выявлено, что из использованных типов прекондиционирования наиболее выраженным защитным эффектом обладает гипоксический и ишемический типы. Ишемия-реперфузия сонных артерий привела к уменьшению области некроза в 3,7-3,8 раза. Под влиянием гипоксического прекондиционирования объем некроза снизился в 2,2 раза по сравнению с группой контроля. Дистальное

прекондиционирование оказалось неэффективным: размер области поражения в опытной группе не отличался от такового у контрольных животных.

Отсроченная фаза адаптации начинается через несколько часов после прекондиционирования, достигает пика через 2-3 суток и может продолжаться вплоть до 7 суток [26]. В это время происходит синтез белков de novo и запускаются различные сигнальные каскады, связанные с активацией генов раннего реагирования, синтезом ростовых и нейротрофических факторов [23]. Отсроченное гипоксическое и ишемическое прекондиционирование, проведенное за 24 часа до моделирования фокального инсульта, оказалось весьма эффективным. Введение блокатора митохондриальных К+АТФ-каналов - 5-гидроксидеканоата - полностью отменило нейропротекторный эффект нормбарического гипокического прекондиционирования.

Выводы. Сигнальные системы адаптации являются незаменимой составляющей прекондиционирования и поддержания гомеостаза при гипок-сических состояниях. Эти системы запускают ряд

важнейших регуляторных функций: 1) связанной с изменениями состояния МФК в ответ на снижение концентрации кислорода в ткани, 2) ответственной за формирование срочных реакций адаптации к гипоксии, 3) направленной на активацию ранних и поздних генов, обеспечивающих транскрипцию Н!Р-1 и др. гипоксиустойчивых белков.

Экспериментально установлено, что прекондиционирование гипоксией в различных моделях, проведенное на различных видах животных (повышенное давление, окклюзия средней мозговой артерии) значительно снижает долю гибнущих особей в условиях тяжелой гипоксии.

Перспективы дальнейших исследований. Последующие задачи в исследовании данной проблемы сводятся к возможности выделения биологически активных факторов прекондиционирования с целью дальнейшего изучения их влияния при введении в неадаптированный к гипоксии организм.

Стоит внимания идея разработки органопрепаратов содержащих митохондриальную фракцию прекондиционированных животных.

Литература

1. Абель Г. Н. Воспаление / Г. Н. Абель // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. - № 10. - С. 29-33.

2. Богомолов В. И. Сравнительный анализ белков КГМ крыс с разной чувствительностью к гипоксии / В. И. Богомолов,

Л. Д. Лукьянова // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 1992. - Т. 114, Вып. 12. - С. 657 -659.

3. Иванов К. П. Основы энергетики организма. Т. 4. Энергоресурсы организма и основы выживания / К. П. Иванов. -СПб. : Наука, 2004. - 250 с.

4. Игнатьева Г. А. Иммунная система и патология (лекция) / Г. А. Игнатьева // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1997. - № 4. - С. 26-37.

5. Исмагилов М. Ф. Ишемический мозговой инсульт: терминология, эпидемиология, принципы диагностики, патогенетические подтипы, терапия острого периода заболевания / М. Ф. Исмагилов // Неврологический вестник. - 2005. -Т. 37, № 1-2. - С. 67-76.

6. Кондрашова М. Н. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / Отв. ред.

М. Н Кондрашова / М. Н. Кондрашова, Ю. Г. Каминский, Е. И. Маевский. - Пущино, 1996. - 300 с.

7. Лапкин В. 3. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В. 3. Лапкин, А. К. Тихадзе, Ю. Н. Беленков. - М., 2001. - 78 с.

8. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки / А. Ленинджер. - М. : «Мир», 1999. -С. 390-422.

9. Лукьянова Л. Д. О корреляции между особенностями роботы дыхательной цепи у животных с различной резистентностью к гипоксии и функционально-метаболическим портретом // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические аспекты / Под ред. Л. Д. Лукьяновой, И. Б. Ушакова. - М., 2004. - С. 184-203.

10. Лукьянова Л. Д. Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические аспекты / Под ред. Л. Д. Лукьяновой, И. Б. Ушакова. - М., 2004. - С. 5-31.

11. Самойлов О. М. Молекулярные механизмы кратко- и долговременных эффектов гипоксического прекондиционирования // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и клинические аспекты / Под ред. Лукьяновой Л. Д., Ушакова И. Б. / О. М. Самойлов, Д. Г. Семенов, Е. А. Тюлькова [и др.]. - М., 2004. - С. 96-112.

12. Самойлов О. М. Мозг и адаптация. Молекулярно клеточные механизмы / О. М. Самойлов. - СПб. : ИНФ РАН, 1999. -272 с.

13. Самойлов О. М. Молекулярно-клеточные и гормональные механизмы индуцированной толерантности мозга к экстремальным факторам среды / О. М. Самойлов, Е. А. Рыбникова // Росс. Физиол. Журнал им. Сеченова. - 2012. -

С. 108-126.

14. Самойлов О. М. Влияние гипобарической гипоксии на поведенческие реакции и экспрессию ранних генов в мозге крыс: корректирующий эффект прекондиционирующего воздействия / О. М. Самойлов, Е. А. Рыбникова, Е. А. Тюлькова [и др.] // Доклады АН. - 2001. - Т. 381, № 1. - С. 513-515.

15. Chen S. T. A model of focal ischemic stroke in the rat: reproducible extensive cortical infarction / S. T. Chen, C. Y Hsu, E. L. Hogan [et al.] // Stroke. - 1986. - Vol. 17, № 4. - P. 738-743.

16. Conejo N. M. Changes in brain oxidative metabolism induced by water maze training / N. M. Conejo, H. Gonzales-Padro,

G. Vallejo, J. L. Arias // Neurosci. - 2007. - Vol. 145. - P. 403-412.

17. Durukan A. Acute ischemic stroke: overview of major experimental rodern models, pathophisiologi and terapy of focal cerebral ischemia / A. Durukan, T. Tatlisumak // Pharmacol. Biochem. Behavior. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P 179-197.

18. Fox P. T. Nonoxidative glucose consumption during focal physiologic neural activity / P. T. Fox, M. R. Raichle, M. A. Mintun,

C. Dence // Science. - 1998. - Vol. 241, № 4864. - P 462-464.

19. Kasischke K. A. Neural activity triggers neural oxidative metabolism followed by astrocytic glycolysis / K. A. Kasischke,

H. D. Vishwasrao, P. J. Fesher [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 305, № 2. - P. 99-103.

20. Laughlin S. B. Neural energy consumption and the representation of mental events// Brain energetic and Neuronal Activity [Eds. R. G. Shulman, D. L. Rothman] / S. B. Laughlin, D. Attwell. - Chichester : Wiley a. Sons, 2005. - P. 111-124.

21. Murphy E. Primary and Secondare Signaling Pathways in Early Preconditioning That Converge on the Mitochondria to Produce Card oprotection / E. Murphy // Circulation Research. - 2004. - Vol. 94. - P. 7-16.

22. Murry C. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injuri in ischemic miocardium / C. E. Murry, R. B. Jennings,

K. A. Reimer // Circulation. - 1986. - Vol. 4. - P 1124-1136.

23. Obrenovich T. P Molekular physiology of preconditioning-induced brain tolerance to ischemia / T. P Obrenovich // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, № 1. - P. 211-247.

24. Ribnicova E. Fntidepressant-like effects of mild hypoxia preconditioning in the learned helplessness model in rats / E. Rib-nicova, V. Mironova, S. Pivina [et al.] // Neurosci. Lett. . - 2007. - Vol. 417, № 3. - P. 243-239.

25. Semenza G. L. Signal transducktion to hypoxia-inducible factor 1 / G. L. Semenza // Genes & Development. - 2000. -Vol. 14. - P. 1983-1991.

26. Steiger H. J. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications / H. J. Steiger, D. Hanggi // Acta Neuro-chir. - 2007. - Vol. 149, № 1. - P. 1-10.

27. Stroka D. M. HIF -1 is expressed in normoxia tissue and displays an organ-specific regulation under systemic hypoxia /

D. M. Stroka, T. Burkhardt, I. Desballerts [et al.] // The FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 2445-2453.

28. Swanson R. F Sensory stimulation snduces local cerebral glycogenolysis: demonstration by autoradiography / R. F. Swanson, M. M. Morton, S. M. Sagar, F R. Sharp // Neurosci. - 1992. - Vol. 51, № 2. - P. 451-461.

УДК 57. 04

АДАПТАЦИЯ К ГИПОКСИИ КАК ЗАЩИТНЫЙ МЕХАНИЗМ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Макаренко А. Н., Карандеева Ю. К.

Резюме. Фактор гипоксии, сопровождающий многие критические состояния организма человека (травмы, интоксикации различной этиологии, острое нарушение мозгового кровообращения, инфекционные заболевания и патологии внутренних органов) осложняет течение заболеваний и часто является потенцирующим фактором их развития. В работе рассматриваются компенсаторные механизмы, направленные на предотвращение и восстановление последствий гипоксии в ближайший период после ее воздействия и долгосрочные механизмы адаптации к ней, в частности механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции и функционально-метаболические изменения в митохондриях клеток. Показано, что гипоксическое прекондиционирование является профилактической мерой: в результате активации механизмов адаптации при кратком воздействии слабого, неповреждающего гипоксического или ишемического стимула значительно увеличивается переносимость более тяжелого воздействия гипоксии.

Ключевые слова: прекондиционирование, гипоксия, адаптация, митохондриальные ферментные комплексы.

УДК 57. 04

АДАПТАЦІЯ ДО ГІПОКСІЇ ЯК ЗАХИСНИЙ МЕХАНІЗМ ПРИ ПАТОЛОГІЧНИХ СТАНАХ

Макаренко А. Н., Карандєєва Ю. К.

Резюме. Фактор гіпоксії, супроводжуючий більшість критичних станів організму людини (травми, інтоксикації різної етіології, гостре порушення мозкового кровообігу, інфекційні захворювання і патології внутрішніх органів) ускладнює перебіг захворювань і часто є потенціюють чинником їх розвитку. У роботі розглядаються компенсаторні механізми, спрямовані на запобігання та відновлення наслідків гіпоксії в найближчий період після її впливу і довгострокові механізми адаптації до неї, зокрема механізми внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції і функціонально-метаболічні зміни в мітохондріях клітин. Показано, що гіпоксичне прекондиціонування є профілактичним заходом: у результаті активації механізмів адаптації при короткому впливі слабкого, ушкодженим гіпоксичного або ішемічного стимулу значно збільшується переносимість більш важкого впливу гіпоксії.

Ключові слова: прекондиціонування, гіпоксія, адаптація, мітохондріальні ферментні комплекси.

UDC 57. 04

Adaptation to Hypoxia as a Protective Mechanism in Pathological Conditions

Makarenko A., Karandeyeva J.

Summary. Factor hypoxia followed by many of the critical state of the human body (injury, intoxication of various etiologies, acute ischemic stroke, infections and diseases of internal organs) complicates the course of disease and is often potentiating factor in their development. We consider the compensatory mechanisms to prevent and restore the effects of hypoxia in the near future after the impact and long-term mechanisms to adapt to it, in particular the mechanisms of intracellular signal transduction, and functional and metabolic changes in the mitochondria of cells.

In particular mitochondrial enzyme complexes involved in the activation of compensatory term regulatory mechanisms. Confirmation of involvement in the adaptive processes of intracellular signaling systems required for the formation of gene dependent adaptive responses are activated protein kinases - the final chains of these systems, the opening of mitochondrial KATF channel gain associated ATP-dependent transport of K +, the increased generation of H2O2.

A main role in adaptive responses given to the families of so-called early genes whose products regulate the expression of genes of the late action. To date found in the brain such genes include NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, which play an important role in neuronal plasticity, learning survival / death of neurons. In the case where the preconditioning exerted a protective effect and correct disorders caused by exposure to the severe hypoxic hypoxia-sensitive structures of the brain, there was an increase in mRNA expression of these genes, as well as mRNA and mitochondrial antioxidants. Adaptation to hypoxic at the cellular level are closely linked to the transcriptional expression of hypoxia inducible genes later steps are involved in the regulation of cellular and multi-system functions necessary for the formation of adaptive features.

This process is primarily controlled by the specific transcription factor HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor), hypoxia inducible in all tissues.

Currently, HIF-1 identified more than 70 lines of target genes. They all contribute to improving the delivery of oxygen (erythropoiesis, angiogenesis), metabolic adaptation (glucose transport, increased glycolytic ATP production, ion transport) and cell proliferation.

Identification and cloning of HIF-1 revealed that it is a redox-sensitive heterodimeric protein composed of two subunits: inducibly-expressed oxygen sensitive subunit HIF-1a subunit and a constitutively-expressed HIF-1 p (translocator arilgidrokarbonovogo nuclear receptor - aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator - ARNT).

It is shown that hypoxic preconditioning is a preventive measure: by activating the mechanisms of adaptation in the brief exposure of the weak, infallible hypoxic or ischemic stimulus significantly increases portability heavier hypoxia.

Key words: preconditioning, hypoxia, adaptation, mitochondrial enzyme complexes.

Рецензент - проф. Костенко В. О.

Стаття надійшла 28. 04. 2013 р.