Композиция для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта
COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING INFLAMMATORY DISEASES OF ORAL CAVITY

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и может быть использовано в качестве средства для ополаскивания ротовой полости с целью лечения и профилактики воспалительных заболеваний полости рта, в том числе в качестве гигиенического средства для повседневного ухода за полостью рта.
Агрессивный состав микробной флоры и дисфункция местного иммунитета ротовой полости, связанные с курением, отягощенностью по соматической патологии (в особенности наличием сахарного диабета), нерегулярными профилактическими осмотрами у стоматолога, а также неправильной и недостаточной гигиеной полости рта обусловливают высокий риск развития воспалительных заболеваний (гингивит, периодонтит и др.) (Oliver R.C., Brown L.J.,  Periodontal diseases in the United States population // Journal of periodontology. 1998. V. 69. №. 2. P. 269-278). Воспалительные заболевания полости рта, в особенности периодонтиты, чреваты не только локальными осложнениями (например, потеря зубов), но и системными. Так, иммунные нарушения, обусловленные изменением состава микрофлоры полости рта, способны потенцировать развитие хронического воспаления, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (Slocum С., Kramer С., Genco С.A. Immune dysregulation mediated by the oral microbiome: potential link to chronic inflammation and atherosclerosis // Journal of internal medicine. 2016. V. 280. №. 1. P. 114-128).
В настоящее время ключевым направлением в профилактике воспалительных заболеваний полости рта является проведение своевременной и полноценной гигиенической обработки ротовой полости с использованием подходящих средств - зубные щетки, зубные пасты и порошки, ополаскиватели. Поиск новых средств, направленных на профилактику и лечение воспалительных заболеваний полости рта, является актуальной задачей современной стоматологии.
Основным направлением в терапии воспалительных заболеваний полости рта является санация очага воспаления. В ходе данного мероприятия местно, а в запущенных случаях - системно применяют антибактериальные препараты (антибиотики, антисептики). В частности, для лечения воспалительных заболеваний полости рта предпочтение отдается следующим антибиотикам и антисептикам: пенициллины широкого спектра действия, пенициллины в сочетании с ингибиторами β - лактамаз, линкозамины, макролиды, цефалоспорины 1-2 поколения, аминогликозиды 1-2 поколения, растворы перекиси водорода, йодинола, хлоргексидина, этакридина, мирамистина, мази «Ируксол», «Лингезин», «Гиоксизон», гель «Метрогил-дента» и др. (Луцкая И.К., Мартов В.Ю. Лекарственные средства в стоматологии. Москва: Медицинская литература. 2013. 339 с.).
Использование антибиотиков для лечения воспалительных заболеваний полости рта сопряжено с определенными трудностями. Перед применением данной группы препаратов необходимо проведение идентификации возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам. Далее, с учетом особенностей фармакокинетики и имеющихся противопоказаний, проводят выбор препарата, определение его оптимальной дозы, способа введения и продолжительности курса лечения (Тимофеев А.А. Профилактика гнойно-воспалительных осложнений в хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии // Современная стоматология. 2015. №. 5. С. 44-47). Использование антибиотиков и антисептиков сопряжено со следующими побочными эффектами: токсические поражения, аллергические реакции, окрашивание зубов, изменение структуры костной ткани, тошнота, рвота, диарея, иногда - склеротизация полости зуба и канала за счет интенсивного формирования вторичного дентина, ксеростомия и др. (Poveda Roda R.,  J.V., Sanchis Bielsa J.M., Carbonell Pastor E. Antibiotic use in dental practice: A review // Medicina Oral,  Oral у  Bucal. 2007. V. 12. №. 3. P. 186-192).
Перспективным направлением в терапии воспалительных заболеваний полости рта, является использование иммуномодуляторов. Иммуномодуляторы способны повысить неспецифическую резистентность ротовой полости к действию условно-патогенной и патогенной микрофлоры, за счет чего становится возможной профилактика и лечение воспалительных заболеваний полости рта. В настоящее время широко применяют следующие иммуномодуляторы - интерлейкины, интерфероны, моноклональные антитела, биологически активные пептиды, полисахариды некоторых грибов и бактерий, лечебные вакцины, средства растительного происхождения (Zhang Y., Jiang М., Sun J. Advance of Research and Application of Immunomodulator [J] // Progress in Modern Biomedicine. 2009. V. 16. P. 62). Однако, большинство известных иммуномодуляторов не подходят для местного применения в составе композиций для ополаскивания ротовой полости, так как обладают узкоспециализированным действием (вакцины), имеют выраженные побочные эффекты (интерлейкины, интерфероны, моноклональные антитела), имеют малый срок годности и высокую стоимость (биологически активные пептиды). В связи с этим, в состав большинства композиций ополаскивателей, в качестве биологически активных добавок, вводят компоненты растительного происхождения (Kaur R., Tirth A., Ravishankar T.L., Kaur S., Bhattacharyya S., Hamid N. Dental herbalism: A review//Journal of Medicinal Plants. 2017. V. 5(5). P. 196-199).
В стоматологии в качестве противовоспалительных средств, при заболеваниях периодонта используют композиции биофлавоноидов из экстрактов Ункарии, Скутеллярии и Акации. Данные биофлавоноиды снижают выработку важнейших медиаторов воспаления (лейкотриенов, простагландинов и провоспалительных цитокинов) (Патент США №8945518 В2, 03.02.2015).
Ближайшим аналогом предлагаемой композиции является состав для ухода за полостью рта (Патент США №2007/0110683 А1, 17.05.2007), содержащий в своем составе следующие целевые компоненты: АС11 (экстракт Ункарии Опушенной), экстракт Зеленого Чая, пикногенол (биофлавоноид), коэнзим Q10, стабилизированный витамин С, а также комплекс вспомогательных добавок - подсластитель, ароматизатор, консервант, буфер, дистиллированную воду.
Терапевтическая эффективность приведенного состава для ухода за полостью рта по данным авторов обусловлена свойствами входящих в него компонентов, а также их синергетическим действием. Пикногенол обладает выраженными антиоксидантными, противовоспалительными, сосудоукрепляющими, антибактериальными и противогрибковыми свойствами. АС11 (экстракт Ункарии Опушенной) способствует репарации ДНК поврежденной при оксидативном стрессе, а также стимулирует клеточную регенерацию. Коэнзим Q10 обладает выраженными антиоксидантными свойствами, а также нормализует энергетический метаболизм поврежденных клеток. Стабилизированный витамин С повышает устойчивость мягких тканей полости рта к инфекционным агентам, подавляет воспаление и снижает риск периодонтита.
Основным недостатком использования указанного состава для ухода за полостью рта является его преимущественная направленность для применения у здоровых пациентов, при низкой эффективности его использования для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта. Синергетическое действие компонентов в указанном составе обладает преимущественно антиоксидантной активностью. При этом декларируемые авторами антибактериальные, противовоспалительные и иммуностимулирующие свойства предлагаемого ими состава являются крайне слабыми, что не позволяет эффективно использовать данное средство для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта. В составе указанного средства отсутствуют компоненты способные создать пленку на поверхности слизистой ротовой полости, что обусловливает малую продолжительность действия после применения. Задачи:
1) Повышение эффективности профилактики и лечения воспалительных заболеваний ротовой полости.
2) Снижение риска развития побочных эффектов, неблагоприятных лекарственных взаимодействий и противопоказаний при профилактике и лечении воспалительных заболеваний полости рта.
3) Расширение базы средств на основе сырья природного происхождения для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, а также гигиенических средств, для повседневного ухода за полостью рта.
Сущностью предлагаемого изобретения является композиция для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, содержащая экстракты растительного происхождения, отличающаяся тем, что в качестве целевых компонентов в ее состав включены сухой экстракт коры Ункарии Опушенной и CO2-экстракт Базилика Тонкоцветного, а также: глицерин, ксилит, натрия бензоат, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, калия пирофосфат, натрия дигидропирофосфат, ментол и высокоочищенная вода, при следующем соотношении компонентов, масс. %:
- Сухой экстракт коры Ункарии Опушенной - 0,05-0,5
2
- СО-экстракт Базилика Тонкоцветного - 0,1-2,0
- Глицерин - 7,0
- Ксилит - 2,0
- Натрия бензоат - 0,1
- ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло - 4,0
- Калия пирофосфат - 0,53
- Натрия дигидропирофосфат - 0,75
- Ментол - 0,05
- Высокоочищенная вода - остальное.
2
Преимуществом изобретения является то, что совместное использование сухого экстракта коры Ункарии Опушенной и СО-экстракта Базилика Тонкоцветного в составе композиции позволяет повысить ее эффективность для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, что продемонстрировано при апробации средства. При этом предлагаемая композиция для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта позволяет нивелировать побочные эффекты и противопоказания до уровня реакций индивидуальной непереносимости, что обусловлено безопасностью входящих в ее состав компонентов (используются в качестве добавок в пищевой и фармацевтической промышленности). Комбинация перечисленных ингредиентов в составе предлагаемой композиции позволяет повысить эффективность использования экстрактов коры Ункарии Опушенной и Базилика Тонкоцветного и тем самым, расширить объем решаемых задач. Использование предлагаемой композиции расширяет базу средств на основе сырья природного происхождения для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, а также гигиенических средств, для повседневного ухода за полостью рта.
2
Техническим результатом изобретения является: повышение эффективности профилактики и лечения воспалительных заболеваний ротовой полости; снижение риска развития побочных эффектов, неблагоприятных лекарственных взаимодействий и противопоказаний при профилактике и лечении воспалительных заболеваний полости рта. Указанные эффекты достигаются за счет синергетического противовоспалительного, иммуномодулирующего, антисептического эффектов компонентов композиции для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта. Так, сухой экстракт коры Ункарии Опушенной обладает выраженными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, его совместное применение с СО-экстрактом Базилика Тонкоцветного усиливает совместный эффект за счет его противовоспалительных и антисептических свойств. Указанные свойства композиции дополнительно усиливаются за счет совместного применения ксилита (подсластитель), натрия бензоата (консервант) и ментола (ароматизатор и вкусовая добавка), каждый из них при этом, обладает определенной антибактериальной активностью. Использование калия пирофосфата и натрия дигидропирофосфата предотвращает формирование зубного камня, важного этиологического фактора гингивитов и периодонтитов. ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, глицерин и ксилит способствуют стабилизации в растворе перечисленных компонентов, а также создают на поверхности ротовой полости пленку, которая пролонгирует эффект композиции.
Таким образом, применение композиции на основе предлагаемой комбинации компонентов, на основе сухого экстракта коры Ункарии Опушенной, CO2-экстракта Базилика Тонкоцветного, глицерина, ксилита, натрия бензоата, ПЭГ-40 гидрогенизированного касторового масла, калия пирофосфата, натрия дигидропирофосфата, ментола, высокоочищенной воды перспективно для разработки новых способов профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта.
2
Действующими компонентами композиции для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта являются - сухой экстракт коры Ункарии Опушенной, СО-экстракт Базилика Тонкоцветного, глицерин, ксилит, натрия бензоат, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, калия пирофосфат, натрия дигидропирофосфат, ментол.
Сухой экстракт коры Ункарии Опушенной предлагаемый в качестве целевого компонента в составе композиции для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, содержит следующие биологически активные вещества - пентациклические оксииндоловые алкалоиды (птероподин, изопртероподин, специофиллин, ункарин, митрафиллин, изомитрафиллин), тетрациклические оксииндоловые алкалоиды (ринкофиллин, изоринкофиллин, кориноксеин, изокориноксеин), смесь гликозидов хиновиновой и хиновой кислот, а также биофлавоноиды.
В связи с большим содержанием целевых биологически активных веществ (пентациклические оксииндоловые алкалоиды), предпочтительным является использование сухого экстракта коры Ункарии Опушенной, приготовленного путем экстракции с использованием многоатомных спиртов (например, глицерина). Особым преимуществом Ункарии Опушенной является крайне низкая токсичность, что показано при тестировании ее экстрактов на клетках яичника китайского хомячка (Santa Maria A., Lopez А., Diaz М.М., Alban J., De Mera A.G., Orellana J.V., Pozuelo J.M. Evaluation of the toxicity of Uncaria tomentosa by bioassays in vitro // Journal of ethnopharmacology. 1997. V. 57. №. 3. P. 183-187). LD50 при пероральном однократном введении экстракта Ункарии Опушенной у крыс составляет выше 8 г/кг, а медиана его летальной дозы для мышей составляет выше 16 г/кг веса тела (Sheng Y., Bryngelsson С., Pero R.W. Enhanced DNA repair, immune function and reduced toxicity of C-MED-100™, a novel aqueous extract from Uncaria tomentosa // Journal of Ethnopharmacology. 2000. V. 69. №. 2. P. 115-126).
Данные о выраженном иммуностимулирующем действии экстракта коры Ункарии Опушенной, нашли подтверждение в ходе апробации, проведенной на людях (Lamm S., Sheng Y., Pero R.W. Persistent response to pneumococcal vaccine in individuals supplemented with a novel water soluble extract of Uncaria tomentosa, C-Med-100 // Phytomedicine. 2001. V. 8. №. 4. P. 267-274). При этом тетрациклические оксиндольные алкалоиды выступали в качестве конкурентных антагонистов пентациклических (Wurm М., Kacani L., Laus G., Keplinger K., Dierich M.P. Pentacyclic oxindole alkaloids from Uncaria tomentosa induce human endothelial cells to release a lymphocyte-proliferation-regulating factor // Planta Medica. 1998. V. 64. №. 8. P. 701-704). Интересной особенностью лиофилизированных экстрактов коры Ункарии Опушенной является их антиоксидантная активность, которая продемонстрирована на различных субклеточных и клеточных моделях оксидативного стресса (Ostrakhovich Е.А., Mikhal'chik E.V., Getmanskaya N.V., Durnev A.D. Antioxidant activity of the extract fromUncaria Tomentosa // Pharmaceutical chemistry journal. 1997. V. 31. №. 6. P. 326-329). Исследование свойств экстрактов коры Ункарии Опушенной показало выраженное противовоспалительное действие гликозида хиновиновой кислоты (Aquino R., De Feo V., De Simone F., Pizza C., Cirino G. Plant metabolites. New compounds and anti-inflammatory activity of Uncaria tomentosa // Journal of Natural Products. 1991. V. 54. №. 2. P. 453-459) и cinchonain Ib (Wirth C., Wagner H. Pharmacologically active procyanidines from the bark of Uncaria tomentosa // Phytomedicine: international journal of phytotherapy and phytopharmacology. 1997. V. 4. №. 3. P. 265-266). Однако, основным механизмом противовоспалительного действия экстрактов коры Ункарии Опушенной является подавление синтеза ФНОα за счет ингибирования активации NF-κВ (Sandoval М., Okuhama N.N., Zhang X.-J., Condezo L.A., Lao J., Angeles F.M., Musah R.A., Bobrowski P., Miller M.J.S. Anti-inflammatory and antioxidant activities of cat's claw (Uncaria tomentosa and Uncaria guianensis) are independent of their alkaloid content // Phytomedicine. 2002. V. 9. №. 4. P. 325-337). Показано, что биофлавоноиды из коры Ункарии Опушенной обладают противогрибковыми свойствами (Moraes R.C., Carvalho A.R., Lana A.J.D., Kaiser S., Pippi В., Fuentefria A.M., Ortega G.G. In vitro synergism of a water insoluble fraction of Uncaria tomentosa combined with fluconazole and terbinafine against resistant non-Candida albicans isolates // Pharmaceutical biology. 2017. V. 55. №. 1. P. 406-415). Большой интерес представляет выраженная противовирусная активность экстрактов Ункарии Опушенной, которая обусловлена гликозидами хиновой кислоты (Aquino R., De Simone F., Pizza С., Cont С., Stein M.L. Plant metabolites. Structure and in vitro antiviral activity of quinovic acid glycosides from uncaria tomentosa and guettarda platyipoda // Journal of natural products. 1989. V. 52. №. 4. P. 679-685).
CO2-экстракт Базилика Тонкоцветного - предлагаемый в качестве целевого компонента в составе композиции для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, обладает выраженными антисептическими, иммуномодулирующими и ранозаживляющими свойствами. Выраженная антимикробная активность водного экстракта Базилика Тонкоцветного, показана, в том числе, против основного представителя кариесогенной флоры - Streptococcus mutans (Agarwal P., Nagesh L. Evaluation of the antimicrobial activity of various concentrations of Tulsi (Ocimum sanctum) extract against Streptococcus mutans: An in vitro study // Indian Journal of Dental Research. 2010. V. 21. №. 3. P. 357). Антисептические свойства Базилика Тонкоцветного превосходят хлоргексидин (Manipal S., Hussain S., Wadgave U., Duraiswamy P., Ravi K. The mouthwash war-chlorhexidine vs. herbal mouth rinses: A meta-analysis // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. 2016. V. 10. №. 5. P. ZC81).
Глицерин - многоатомный спирт, название по номенклатуре ИЮПАК - 1,2,3-пропантриол. Глицерин представляет собой вязкую, прозрачную, гигроскопичную жидкость со сладковатым вкусом. Глицерин является одной из наиболее распространенных добавок при производстве косметической продукции и средств личной гигиены. В составе композиции для ополаскивания ротовой полости глицерин является влагоудерживающей добавкой, а также стабилизатором и эмульгатором.
Ксилит - многоатомный спирт, название по номенклатуре ИЮПАК - (2R,3r,4S)-пентан-l,2,3,4,5-ол, химическая формула: CH2OH(СНОН)3CH2OH. Ксилит представляет собой бесцветные, сладкие, гигроскопические кристаллы, обладающие хорошей растворимостью в воде. В пищевой промышленности ксилит применяют как подсластитель, влагоудерживающий агент, стабилизатор и эмульгатор, зарегистрирован в качестве пищевой добавки Е967. Ксилит считается углеводосодержащим неферментируемым спиртом, дружественным зубам (Drucker D.B., Verran J. Comparative effects of the substance-sweeteners glucose, sorbitol, sucrose, xylitol and trichlorosucrose on lowering of pH by two oral Streptococcus mutans strains in vitro // Archives of oral biology. 1979. V. 24. №. 12. P. 965-970). Ксилит более эффективен для предотвращения кариеса, в сравнении с другими многоатомными спиртами (Maguire A., Rugg-Gunn A.J. Xylitol and caries prevention - is it a magic bullet? // British Dental Journal. 2003. V. 194. №. 8. P. 429). В составе композиции ксилит используется как стабилизатор, влагоудерживающий агент, подсластитель, а также средство, угнетающее кариесогенную микрофлору.
Натрия бензоат. Химическая формула - C6H5COONa. Натрия бензоат включен в состав композиции качестве консерванта. Известно, что натрия бензоат широко применяется в качестве консерванта в пищевой промышленности (пищевая добавка Е211), медицине и косметике (Chipley J.R. Sodium benzoate and benzoic acid // Food Science and Technology-New York-Marcel Dekker. 2005. V. 145. P. 11). Данные свойства бензоата натрия обусловлены тем, что при его диссоциации в кислых водных растворах образуется бензойная кислота, обладающая выраженными бактериостатическими и фунгистатическими свойствами.
ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло - это неионный солюбилизатор, сурфактант, эмульгатор и эмолент, получаемый путем реакции этоксилирования гидрогенизированного касторового масла с этиленгликолем. ПЭГ-40 представляет собой желтоватую, вязкую жидкость, хорошо растворимую в полярных и неполярных растворителях. Главной составляющей ПЭГ-40 является глицерил полиэтиленгликоль оксистеарат, формирующий гидрофобную часть продукта вместе с молочнокислыми эфирами глицерил полиглицерила. Гидрофильная часть состоит из полиэтиленгликоля и глицерил этоксилата. ПЭГ-40 образует практически прозрачные в водных и водно-спиртовых растворах эмульсии эфирных масел и других парфюмерных композиций, жирорастворимых витаминов, альфа-бисаболола и других гидрофобных активов. ПЭГ-40 стабилен в водном растворе при рН 4-8. и других видов продукции. ПЭГ-40 является безопасной добавкой при включении в состав косметических средств в широком диапазоне концентраций (Jang H.J., Shin C.Y., Kim K.В. Safety evaluation of polyethylene glycol (PEG) compounds for cosmetic use // Toxicological research. 2015. V. 31. №. 2. P. 105). Дополнительным преимуществом применения ПЭГ-40 является то, что он не вызывает значительного пенообразования. В связи с вышеперечисленными свойствами, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло включено в состав композиции ополаскивателя полости рта.
4
2
7
Пирофосфат калия. Химическая формула - KPO. Представляет собой белый порошок, обладающий высокой гигроскопичностью, хорошо растворимый в воде и нерастворимый в неполярных растворителях. Пирофосфат является значимой добавкой в средство по уходу за полостью рта, так как обладает буферными и хелатирующими свойствами, а также препятствует отложению зубного камня.
2
2
2
7
Дигидропирофосфат натрия. Химическая формула - NaHPO. Представляет собой неорганическое, водорастворимое соединение, белого цвета, которое применяется в качестве буфера и хелатирующего агента, главным образом в пищевой промышленности (пищевая добавка Е450) и при производстве средств для ухода за полостью рта. Дигидропирофосфат натрия является добавкой в средство по уходу за полостью рта, так как обладает буферными и хелатирующими свойствами, а также препятствует отложению зубного камня (Segreto V.A., Stevens D.P., Schulte М.С., Fortna R.H., Gerlach R.W. Safety and efficacy of novel tartar control dentifrice containing 3.3% phyrophosphate: a controlled six-month clinical trial // J. Clin. Dent. 1998. V.9. P. 26-29).
Ментол. Химическое название по номенклатуре ИЮПАК - (2S)-(2-пропил)-(5R)-метил-(1R)-циклогексанол. Ментол - это органическое соединение, которое получают синтетическим путем либо выделяют из природных источников, например, из эфирного масла мяты. Ментол представляет собой прозрачную, либо белого цвета кристаллическую субстанцию, твердую при комнатной температуре и плавящуюся при легком нагреве. Ментол обладает легкими анестезирующими и успокаивающими свойствами, что широко используется при приготовлении фармацевтических препаратов безрецептурной группы для местного, перорального, а иногда ингаляционного применения. Ментол широко применяется в стоматологии в качестве добавки с антибактериальной активностью в составе таких средств для местного применения, как ополаскиватели, зубные пасты, спреи и т.д. (Freires I.A., Denny С., Benso В., de Alencar S.M., Rosalen P.L. Antibacterial Activity of Essential Oils and Their Isolated Constituents against Cariogenic Bacteria: A Systematic Review // Molecules. 2015. V. 20. №. 4. P. 7329-7358).
Для получения композиции для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта последовательно растворяют при постоянном перемешивании на магнитной мешалке с подогревом до 40°С в предлагаемом соотношении компонентов калия пирофосфат, натрия дигидропирофосфат, натрия бензоат и ксилит в высокоочищенной воде. Затем к полученному раствору добавляют ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло и CO2-экстракт Базилика Тонкоцветного, помещают емкость со смесью в орбитальный шейкер инкубатор при 42°С и 140 rpm до получения однородной прозрачной зеленовато-коричневой опалесцирующей эмульсии. К полученной эмульсии добавляют смесь, которую получают при растворении сухого экстракта коры Ункарии Опушенной в растворе, получаемом при смешении глицерина с высокоочищенной водой. Затем добавляют ментол. Доводят смесь до 100 масс, % добавляя высокоочищенную воду, затем снова помещают емкость со смесью в орбитальный шейкер инкубатор при 37°С и 140 rpm до получения однородной, прозрачной, светло коричневой с зеленоватым оттенком, слегка опалесцирующей жидкости. Полученную жидкость подвергают фильтрованию через стерильный фильтр с размером пор 0,44 мкм и укупоривают в стерильную емкость в асептических условиях.
Композиция для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, апробирована на 40 белых нелинейных самцах крыс средней массой - 312±16 гр с моделью апикального периодонтита, а также на 20 пациентах в возрасте от 18 до 50 лет с хроническим гингивитом.
Все оперативные вмешательства и эвтаназию у крыс выполняли под комбинированным инъекционным наркозом: золетил (тилетамина гидрохлорид и золазепама гидрохлорид) 20 мг/кг в/м («Virbac», Франция) и ксиланит (ксилазина гидрохлорид) 6 мг/кг в/м (ЗАО «НИТА-ФАРМ, Россия, г. Саратов). Наркоз верифицировали по угнетению роговичного рефлекса и исчезновению реакции на болевые раздражители (укол лапы). В ходе эксперимента ежедневно производили осмотр полости рта, перкуссию задействованного зуба, учет количества принятой пищи и воды, а также взвешивание крыс. Для моделирования верхушечного периодонтита у крыс через вестибулярную поверхность правого нижнего резца при помощи микромотора с прямым наконечником STRONG 204-102L (Saeshin Precision Ind. Co, Южная Корея) вначале алмазным шаровидным бором №2 (АО Казанский медико-инструментальный завод, Россия), а затем игольчатым алмазным бором №1 (АО Казанский медико-инструментальный завод, Россия), выполняли вскрытие полости зуба. После обнаружения канала проводили экстирпацию корневой пульпы пульпоэкстрактором №1 (АО Казанский медико-инструментальный завод, Россия). После препарирования зуба корневой канал оставляли открытым для инфицирования его и периапикальных тканей собственной микрофлорой ротовой полости (Каде А.Х., Туровая А.Ю., Трофименко А.И., Сидоренко А.Н., Петросян Э.А., Цымбалов О.В., Уварова Е.А., Тарасова С.Р., Ефременко А.В., Унаньян К.С., Мясникова В.В. Разработка модели острого периодонтита в эксперименте у крыс // Кубанский научный медицинский вестник. 2016. №6. С. 77-80). В основной группе (20 крыс) с первых по 14-е сутки эксперимента, проводили обработку ротовой полости крыс с моделью верхушечного периодонтита, предлагаемой композицией, а в группе сравнения (20 крыс) использовали физиологический раствор хлорида натрия. Обработку выполняли 4 раза в сутки, ротовую полость промывали 4-5 мл состава из шприца со снятой иглой. На 14 сутки от начала эксперимента произвели эвтаназию животных. Для исследования осуществлен забор нижней челюсти с задействованным зубом, которую затем поместили в 10% нейтральный забуференный фосфатами раствор параформальдегида. Декальцинация проведена в течение 5 суток с использованием смеси натрия цитрата и муравьиной кислоты по Evans&Krajian. По завершении декальцинации провели вырезку образцов, проводку через изопропанол с последующей заливкой в парафин. Парафиновые блоки нарезали на срезы толщиной 10 мкм на микротоме МПС-2 (СССР). Окрашивание полученных микропрепаратов проводили по Маллори. При осмотре ротовой полости крыс наблюдали классическое для грызунов строение зубной формулы по 1 резцу и по 3 коренных зуба в каждом секторе. Начиная с 3-4-х суток эксперимента, наблюдали первые симптомы острого периодонтита в виде гиперемии и отека десны в области задействованного зуба, отмечалась выраженная болевая реакция на перкуссию зуба, вес крыс существенно не изменился. На 5-е сутки у крыс наблюдалась I степень подвижности по Д.А. Энтину. К 7-м суткам у крыс отмечалось уменьшение отека и другие признаки регресса воспалительного процесса. На 9-е сутки у крыс полностью восстановились задействованные зубы, но сохранялась их умеренная подвижность. В течение последующих 5 суток у крыс происходило прекращение распространения гнойного воспаления на здоровые мягкие ткани и слизистую оболочку полости рта, крысы набрали в весе, происходила ускоренная регенерация зубных тканей. На 14 сутки было замечено, что крысы набрали вес (+19-23 г.). На микропрепаратах нижней челюсти, с задействованным зубом, полученных на 14-е сутки эксперимента в основной группе, при окраске по Маллори и последующем микроскопическом исследовании не выявлялись признаки выраженной воспалительной инфильтрации и деструкции ткани периодонта, периостита, появление секвестров прилежащей к задействованному зубу кости также не были выявлены. В то же время в группе сравнения наблюдалась микроскопическая картина тяжелого пульпита и периодонтита (Фиг. 3; Фиг. 4).
Пример 1. Белый нелинейный самец крысы, массой - 306 гр. Под комбинированным инъекционным наркозом: золетил (тилетамина гидрохлорид и золазепама гидрохлорид) 20 мг/кг в/м («Virbac», Франция) и ксиланит (ксилазина гидрохлорид) 6 мг/кг в/м (ЗАО «НИТА-ФАРМ, Россия, г. Саратов) выполнено моделирование верхушечного периодонтита. Наркоз верифицировали по угнетению роговичного рефлекса и исчезновению реакции на болевые раздражители (укол лапы). В ходе эксперимента ежедневно производили осмотр полости рта, перкуссию задействованного зуба, учет количества принятой пищи и воды, а также взвешивание крысы. Для моделирования верхушечного периодонтита у самца крысы через вестибулярную поверхность правого нижнего резца при помощи микромотора с прямым наконечником STRONG 204-102L (Saeshin Precision Ind. Co, Южная Корея) вначале алмазным шаровидным бором №2 (АО Казанский медико-инструментальный завод, Россия), а затем игольчатым алмазным бором №1 (АО Казанский медико-инструментальный завод, Россия), выполняли вскрытие полости зуба. После обнаружения канала проводили экстирпацию корневой пульпы пульпоэкстрактором №1 (АО Казанский медико-инструментальный завод, Россия). После препарирования зуба корневой канал оставляли открытым для инфицирования его и периапикальных тканей собственной микрофлорой ротовой полости (Каде А.Х., Туровая А.Ю., Трофименко А.И., Сидоренко А.Н., Петросян Э.А., Цымбалов О.В., Уварова Е.А., Тарасова С.Р., Ефременко А.В., Унаньян К.С, Мясникова В.В. Разработка модели острого периодонтита в эксперименте у крыс // Кубанский научный медицинский вестник. 2016. №6. С. 77-80). Начиная с первых по 14-е сутки эксперимента, проводили обработку ротовой полости, у исследуемого животного с моделью верхушечного периодонтита, предлагаемой композицией. Обработку выполняли 4 раза в сутки, ротовую полость промывали 4-5 мл состава из шприца со снятой иглой. На 14 сутки от начала эксперимента произвели эвтаназию животного. Для исследования осуществлен забор нижней челюсти с задействованным зубом, которую затем поместили в 10% нейтральный забуференный фосфатами раствор параформальдегида. Декальцинация проведена в течение 5 суток с использованием смеси натрия цитрата и муравьиной кислоты по Evans&Krajian. По завершении декальцинации провели вырезку образцов, проводку через изопропанол с последующей заливкой в парафин. Парафиновые блоки нарезали на срезы толщиной 10 мкм на микротоме МПС-2 (СССР). Окрашивание полученных микропрепаратов проводили по Маллори. При осмотре ротовой полости у исследуемой крысы наблюдали классическое для грызунов строение зубной формулы по 1 резцу и по 3 коренных зуба в каждом секторе. Начиная с 3-4-х суток эксперимента, наблюдали первые симптомы острого периодонтита в виде гиперемии и отека десны в области задействованного зуба, отмечалась выраженная болевая реакция на перкуссию зуба, вес животного существенно не изменился. На 5-е сутки наблюдалась I степень подвижности по Д.А. Энтину. К 7-м суткам отмечалось уменьшение отека и другие признаки регресса воспалительного процесса. На 9-е сутки полностью восстановились задействованные зубы, но сохранялась их умеренная подвижность. В течение последующих 5 суток происходило прекращение распространения гнойного воспаления на здоровые мягкие ткани и слизистую оболочку полости рта. На микропрепаратах нижней челюсти, с задействованным зубом, полученных на 14-е сутки эксперимента при окраске по Маллори и последующем микроскопическом исследовании не выявлялись признаки выраженной воспалительной инфильтрации и деструкции ткани периодонта, периостита, появление секвестров прилежащей к задействованному зубу кости также не были выявлены (Фиг. 1; Фиг. 2).
2
Пример 2. Для получения композиции для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта, последовательно растворили при постоянном перемешивании на магнитной мешалке с подогревом до 40°С в 72 мл высокоочищенной воды 0,53 г калия пирофосфата, 0,75 г натрия дигидропирофосфата, 0,1 г натрия бензоата и 2,0 г ксилита. К полученному раствору добавили 4,0 г ПЭГ-40 гидрогенизированного касторового масла и 0,1 г СО-экстракта Базилика Тонкоцветного. Смесь поместили в орбитальный шейкер инкубатор при t=42°C и 140 грм до получения однородной прозрачной зеленовато-коричневой опалесцирующей эмульсии. К полученной эмульсии добавили смесь, полученную при растворении 0,05 г сухого экстракта коры Ункарии Опушенной в растворе, получаемом при смешении 7,0 г глицерина с 12,0 г высокоочищенной воды. Затем добавили 0,05 г ментола. Довели смесь до 100 г добавляя высокоочищенную воду, затем снова поместили емкость со смесью в орбитальный шейкер инкубатор при 37°С и 140 rpm до получения однородной, прозрачной, светло коричневой с зеленоватым оттенком, слегка опалесцирующей жидкости. Полученную жидкость профильтровали через стерильный фильтр с размером пор 0,44 мкм и укупорили в стерильную емкость в асептических условиях.
Пример 3. Композиция получена подобным в примере 2 методом, но при этом сухого экстракта коры Ункарии Опушенной было взято 0,5 г, в том же объеме остальных компонентов и до 100 мл - высокоочищенной воды.
2
Пример 4. Композиция получена подобным в примере 2 методом, но при этом СО-экстракта Базилика Тонкоцветного было взято 2,0 г, в том же объеме остальных компонентов и до 100 мл - высокоочищенной воды.
Пример 5. Композиция получена подобным в примере 2 методом, но при этом сухого экстракта коры Ункарии Опушенной было взято 0,5 г, а CO2-экстракта Базилика Тонкоцветного было взято 2,0 г, в том же объеме остальных компонентов и до 100 мл - высокоочищенной воды.
2
Пример 6. Больной Н., 54 года, обратился с жалобами на болезненность слизистой оболочки ротовой полости, появление острой боли в области десен при употреблении холодной и горячей пищи, припухлость и болезненность десен, усиливающуюся при сжатии челюстей. Указанные жалобы беспокоят пациента на протяжении последних 2-х недель до настоящего обращения. При осмотре выявлено: гингивит прогрессирующий в пародонтит (выраженное воспаление десен и частично межзубных перегородок). Возможной причиной является несоблюдение гигиены полости рта. Индекс гигиены-3,0 (плохой). После проведения профессиональной гигиенической обработки полости рта пациенту предложен курс лечения ополаскивателем, содержащем в своем составе, масс, %: сухой экстракт коры Ункарии Опушенной - 0,5, СО-экстракт Базилика Тонкоцветного - 2,0, глицерин -7,0, ксилит - 2,0, натрия бензоат - 0,1, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло - 4,0, калия пирофосфат - 0,53, натрия дигидропирофосфат - 0,75, ментол - 0,05, высокоочищенную воду - остальное. Пациент выполнял полоскание ротовой полости данным ополаскивателем в течение 1 минуты, 4 раза в сутки, на протяжении 10 дней. Уже через 6 дней состояние полости рта значительно улучшилось: компенсирована функция приема пищи, на 80-90% устранены признаки воспаления слизистых оболочек, ремиссия заболевания наступила через 10 дней. В последующие дни, несмотря на отсутствие жалоб, пациент продолжил использование данной композиции, но концентрация сухого экстракта коры Ункарии Опушенной снижена до 0,05, а CO2-экстракта Базилика Тонкоцветного - до 0,1 масс, % на 100 г ополаскивателя. Пациент выполнял процедуры полоскания ежедневно, по известному алгоритму, периодически (1 раз в квартал) проводились осмотры у стоматолога. В течение 1 года рецидивов не выявлено. Состояние полости рта удовлетворительное, жалоб пациент не предъявлял. Индекс гигиены - 1,8 (удовлетворительный).
Таким образом, создана возможность эффективного устранения воспалительных заболеваний и профилактического поддержания нормального состояния слизистой оболочки полости рта в случае гингивита, пародонтита и других воспалительных заболеваний полости рта.