Новые возможности терапии аллергического ринита

Новые возможности терапии аллергического ринита

К.С. Павлова

Аллергический ринит (АР), будучи одним из самых распространенных аллергических заболеваний, представляет собой существенную медико-социальную проблему. Распространенность АР в странах мира варьирует от 4 до 32%, а в России - от 10 до 24%. При этом статистические данные о заболеваемости АР не отражают истинной его распространенности, так как не учитывают огромное количество лиц, не обращающихся к врачу, и пациентов, у которых АР не был диагностирован.

У 50-90% больных АР сочетается с аллергическим конъюнктивитом, особенно это характерно для пациентов с пыльцевой аллергией. У детей АР часто сопровождается гипертрофией и воспалением аденоидных вегетаций. Другим осложнением АР является формирование полипов носа, которые даже после радикальных хирургических вмешательств склонны к рецидивам. Для пациентов с АР особенно сочетающимся с аденоидитом или полипозом, характерны частые вирусные и бактериальные респираторные инфекции с развитием синуситов. Это приводит к необходимости антибактериальной терапии, неоднократных рентгенологических исследований, нередко - пункций пазух и госпитализации. Нередко АР сочетается с серозным средним отитом и евстахиитом.

По данным разных авторов 30-50% больных АР страдают бронхиальной астмой (БА), в то же время 55-85% больных БА отмечают симптомы АР. В части случаев АР предшествует дебюту БА, в других оба заболевания начинаются одновременно. Существует взаимосвязь между выраженностью симптомов АР и тяжестью проявлений БА.

Физический дискомфорт, вызванный симптомами АР и сопутствующими заболеваниями, мешает учебе у детей и работе у взрослых, существенно ухудшая качество жизни больных.

Проведенный в Институте иммунологии ФМБА России ретроспективный анализ показал, что, за редким исключением, атопические заболевания, начинаясь с легких проявлений АР, имеют тенденцию к утяжелению. Проявления круглогодичного (бытового) АР обычно неярко выражены в отсутствие массивной провокации (например, контакта с домашними животными), и пациент со временем адаптируется к ним. Часто проявления АР пациенты расценивают как “простудные” и бесконтрольно используют сосудосуживающие капли, что приводит к развитию

медикаментозного ринита. Более половины больных со временем (через 7-11 лет) отметили ухудшение течения круглогодичного АР: симптомы стали более выраженными и постоянными, а терапия - малоэффективной. Почти у 30% больных (в среднем через 7-10 лет) присоединились кашель и удушье, и у 25% впоследствии была диагностирована БА.

Пациенты с сезонным АР отмечали постепенное увеличение продолжительности обострения, а у 25% заболевание стало носить круглогодичный характер. У части больных (10%) с исходно имевшейся бытовой и эпидермальной сенсибилизацией, наоборот, с течением времени появились симптомы пыльцевой аллергии.

Следует отметить низкий уровень обращаемости больных к врачу на ранних стадиях АР и позднее направление пациентов к аллергологу (спустя 6-13 лет от дебюта заболевания). Некоторые пациенты длительное время наблюдались у ЛОР-врача по поводу сопутствующей патологии (аденоидит, искривление носовой перегородки, хронический гайморит) и получали неадекватное лечение, в том числе хирургическое, не приводившее к желаемому результату. Многие пациенты длительное время прибегали к самолечению, как правило, с чрезмерным употреблением деконгестантов и антигистаминных препаратов первого поколения.

Лечение АР

Обследование и лечение больных АР должно проводиться параллельно оториноларингологом и аллергологом, что позволит обеспечить оптимальный подход к терапии АР. За последние 10 лет был принят ряд международных и национальных согласительных документов, согласно которым лечение АР включает мероприятия по элиминации аллергенов, рациональную медикаментозную терапию и аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ).

Больные персистирующим АР должны быть тщательно обследованы на наличие БА, а у пациентов с БА необходимо проводить диагностику АР Ранняя диагностика АР позволяет не только своевременно назначить адекватную терапию, но и в некоторых случаях предотвратить утяжеление заболевания и развитие БА. У больных БА в сочетании с АР важно использовать комбинированное лечение верхних и нижних дыхательных путей.

Элиминация причинно-значимых аллергенов относится к этиопатогенетическим методам лечения аллергических заболеваний. В большинстве случаев полное исключение контакта с аллергеном невозможно, однако даже

Ксения Сергеевна Павлова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела клинико-эпидемиологических исследований Института иммунологии ФМБА России.

частичная элиминация аллергена облегчает течение заболевания и уменьшает потребность в лекарственной терапии. Особое внимание следует уделять этим мероприятиям, когда существуют ограничения для приема лекарственных препаратов (беременность, ранний детский возраст, наличие сопутствующей патологии). Помимо общеизвестных мер (ежедневная влажная уборка, исключение контакта с домашними животными, использование специальных фильтров и т.д.) особое значение в последнее время придается медикаментозной элиминации - применению солевых растворов или топических сорбентов в виде “назального душа”.

Аллерген-специфическая иммунотерапия является высокоэффективным методом лечения пациентов с АР и атопической БА. Воздействуя на все звенья патогенеза АР. АСИТ приводит к уменьшению симптомов и потребности в лекарствах и предотвращает переход легких форм болезни в тяжелые (в том числе развитие БА у больных АР). АСИТ не является альтернативой медикаментозной терапии, эти два метода дополняют друг друга, повышая эффективность лечения. Учитывая уникальность профилактического действия АСИТ, которая ограничивает расширение спектра сенсибилизации и прогрессирование патологического процесса, необходимо начинать ее как можно раньше.

Медикаментозное лечение занимает важнейшее место в контроле симптомов АР. В качестве первой линии медикаментозной терапии АР международные и национальные руководства рекомендуют применение неседативных антигистаминных препаратов (II поколения) и интрана-зальных глюкокортикостероидов (ГКС). Эффективность кромонов оценивается существенно ниже. В качестве симптоматической терапии часто используются деконгес-танты, но курс лечения не должен превышать 10 дней из-за риска развития медикаментозного ринита с усилением заложенности носа.

В детской практике предлагается придерживаться тех же подходов к лечению АР, что и у взрослых, но у детей младших возрастных групп существуют определенные ограничения по применению некоторых препаратов. Кроме того, при диагностике и терапии АР у детей необходимо учитывать их анатомо-физиологические особенности.

Интраназальные ГКС

Интраназальные ГКС (ИНГКС) являются высокоэффективными средствами для лечения таких заболеваний, как сезонный и круглогодичный АР, полипоз носа, неаллергический ринит с эозинофильным компонентом, риносину-сит (в комбинации с антибиотиками), медикаментозный ринит и др.

В последние десятилетия сформировалось представление о двухэтапной модели действия ГКС. Согласно ей ГКС путем пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где связываются с рецепторами. Образовавшийся комплекс ГКС-рецептор перемещается в клеточное ядро, где связывается с ко-активирую-

щими молекулами и чувствительным элементом генов, обусловливая геномный эффект ГКС. В результате активируется транскрипция генов и образование белков, обладающих противовоспалительными эффектами (липокорти-на-1, р2-адренорецепторов, нейтральной эндопептидазы и др.). Внегеномный эффект ГКС заключается в том, что комплексы ГКС-рецептор взаимодействуют с факторами транскрипции (активирующий протеин-1, ядерный фактор кВ и др.), активированными под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов. Результатом становится торможение транскрипции провоспалительных генов и уменьшение синтеза провоспалительных субстанций (ци-токинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.).

Эти молекулярные механизмы лежат в основе противоаллергического и противовоспалительного действия ГКС на большинство клеток, вовлеченных в аллергический процесс. В конечном счете в зоне аллергического воспаления уменьшается содержание тучных клеток, базофилов и эозинофилов, снижается проницаемость сосудов и секреция слизи. ГКС эффективно подавляют тканевую (назальную и бронхиальную) специфическую и неспецифическую гиперреактивность.

Современные топические ГКС обладают высокой липо-фильностью (для лучшего проникновения через мембрану клетки) и высокой аффинностью к рецептору, что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, а также низкой системной биодоступностью, которая снижает риск системных нежелательных эффектов (НЭ).

Многолетний клинический опыт применения ИНГКС показал их высокую эффективность и безопасность при лечении сезонного и круглогодичного АР. ИНГКС обладают более выраженным противовоспалительным действием по сравнению с системными антигистаминными препаратами и топическими кромонами; они эффективно уменьшают зуд, чихание, ринорею и заложенность носа. Отмечено положительное действие ИНГКС на глазные симптомы у больных АР, сочетающимся с аллергическим конъюнктивитом.

Применение ИНГКС у детей с АР и аденоидитом позволяет не только снизить выраженность назальной обструкции и других симптомов ринита, но и уменьшить гипертрофию аденоидных вегетаций. Существуют публикации об эффективном применении ИНГКС у больных с гипертрофией аденоидных вегетаций в отсутствие атопии и АР.

Назначение ИНГКС при легких формах полипоза носа позволяет уменьшить размер полипов (вплоть до полного исчезновения), при всех формах - уменьшить отек, рино-рею, локальное воспаление и улучшить носовое дыхание. Назначение ИНГКС после оперативных вмешательств существенно снижает риск рецидива заболевания.

В Российской Федерации разрешены к применению следующие ИНГКС: беклометазона дипропионат (у детей с 6 лет), будесонид (с 6 лет), мометазона фуроат (у детей

о

О

§

5

VO

5

CU

I—

о

s

О

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

стз н

1 л

8 о.

Sé

CD ^

2 О

03 J-I со о I п о

Л s * с 5 °

t О.

е

С[

S

I

о

0

1

LÜ

о

го

03

н

Q3

2

03

2

<0

ct

Рис. 1. Системная биодоступность ИНГКС.

с 2 лет) и флутиказона пропионат (ФП, разрешен с 4 лет). Безопасность ИНГКС и вероятность развития системных НЭ определяется их системной биодоступностью и уровнем инактивации при первичном прохождении через печень. Среди современных ИНГКС наиболее быстрой и полной инактивацией характеризуются препараты моме-тазона фуроата и ФП, у которых биодоступность не превышает 2% (рис. 1). Согласно международным рекомендациям ARIA (2008 г.) у детей необходимо ограничивать применение ИНГКС с высокой биодоступностью, таких как будесонид и беклометазона дипропионат. Также при назначении терапии необходимо учитывать высокую биодоступность дексаметазона (более 80%), который входит в состав многих комбинированных топических препаратов для лечения воспалительных заболеваний носоглотки.

Местные НЭ одинаковы для всей группы ИНГКС и возникают в 5-10% случаев, наиболее часто встречаются чихание, жжение, раздражение слизистой оболочки носа, головная боль и носовые кровотечения. В большинстве случаев НЭ слабо выражены и не требуют отмены препарата. В очень редких случаях при неправильном применении ИНГКС (при направлении струи не на латеральную стенку, а на перегородку носа) может произойти перфорация носовой перегородки. Предпочтительно применение водных растворов ИНГКС, так как они вызывают меньшее раздражение слизистой оболочки.

Многочисленные исследования, проводившиеся у детей, показали, что применение современных ИНГКС в терапевтических дозах не влияет на линейный рост и гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Тем не менее ИНГКС следует назначать в минимально необходимых дозах и при длительном применении контролировать рост

ребенка. В педиатрической практике препаратами выбора среди ИНГКС являются препараты с низкой биодоступностью, такие как мометазона фуроат и флутиказона пропионат (с учетом возрастных ограничений).

Особенности Назарела

Назарел - это дженерический интраназальный флутиказона пропионат (50 мкг в разовой дозе), выпускаемый компанией ТЕВА (Израиль). Назарел обладает противовоспалительным, противоотечным и противоаллергическим действием и показан для лечения сезонного и круглогодичного АР у взрослых и детей с 4 лет. Взрослым пациентам и детям старше 12 лет Назарел рекомендуется назначать по 2 дозы (100 мкг) в каждый носовой ход один раз в сутки, желательно утром (максимальная суточная доза не должна превышать 400 мкг), а после достижения терапевтического эффекта можно вводить поддерживающую дозу - по 50 мкг в сутки в каждый носовой ход. Детям в возрасте 4-12 лет препарат назначают по 1 дозе (50 мкг) в каждый носовой ход один раз в сутки (максимальная суточная доза не должна превышать 200 мкг). Противоаллергический эффект проявляется уже через 2-4 ч после первого применения. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч после однократного введения. При интрана-зальном введении ФП добровольцам в дозировках, превышающих терапевтические в 20 раз (по 2 мг два раза в сутки в течение 7 дней), сывороточная концентрация препарата не превысила предел обнаружения (0,05 мкг/л) и не было обнаружено какого-либо влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Преимуществами Назарела являются оптимальное содержание ФП в разовой дозе (50 мкг), позволяющее легко корректировать и минимизировать терапевтическое воздействие, и возможность однократного приема в сутки, что повышает комплайнс больных. Также преимуществом На-зарела по сравнению с аналогами является его экономическая доступность для пациентов.

С учетом существующих у некоторых врачей сомнений относительно эффективности дженерических препаратов в сравнении с оригинальными было проведено несколько клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность Назарела.

В США было проведено рандомизированное открытое перекрестное исследование, сравнивавшее фармакокинетический профиль и безопасность Назарела (ТЕВА, в США поставляется под торговой маркой FANS) с инновационными препаратами флутиказона пропионата Фликсо-назе (GlaxoSmithKline Ltd., Великобритания) и Флоназе (GlaxoSmithKline Ltd., США). В исследовании приняли участие 60 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 54 лет. Добровольцы получали разовую дозу ФП, превышающую максимальную терапевтическую в 2 раза, - 800 мкг (8 ин-суффляций по 50 мкг в каждый носовой ход) одного из исследуемых препаратов в три отдельных приема с интервалом между ними 2-7 сут. Контроль концентрации ФП в

плазме осуществлялся в течение 24 ч после введения препарата.

Биоэквивалентность всех трех препаратов ФП была статистически достоверно подтверждена по следующим параметрам:

• максимальная концентрация ФП в плазме;

• время достижения максимальной концентрации в плазме;

• период полувыведения из плазмы;

• период выведения из плазмы (время до последней обнаруживаемой концентрации).

Безопасность оценивали с учетом данных физикально-го обследования, ЭКГ, лабораторных анализов и наличия НЭ. Все три препарата переносились хорошо, серьезных или неожиданных НЭ не наблюдалось. Наиболее часто встречались головная боль и местные НЭ (назальный дискомфорт, носовое кровотечение и фарингит), которые были легкими или умеренными. Между препаратами не выявлено каких-либо достоверных различий по типу, выраженности и частоте возникновения НЭ. Отклонений результатов клинико-инструментального обследования не было обнаружено ни в одном случае.

Терапевтическая эквивалентность Назарела и инновационных препаратов ФП (Фликсоназе и Флона-зе, GlaxoSmithKline) изучалась также у пациентов старше 12 лет (n = 514) с сезонным АР (аллергия к пыльце горного кедра). Данное рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование проводилось в США. Пациенты в период цветения горного кедра в течение 14 дней получали один из препаратов ФП в суточной дозе 200 мкг или плацебо. Эффективность терапии оценивали по динамике основных назальных симптомов (заложенность носа, чихание, ринорея, зуд), а первичной конечной точкой служил средний суммарный балл назальных симптомов. Во всех трех группах, получавших ФП, произошло достоверное улучшение назальных симптомов по сравнению с исходным уровнем и с группой плацебо, при этом не было существенных различий между эффективностью разных препаратов ФП (рис. 2). Также не было отмечено достоверных отличий по типу, выраженности или частоте возникновения НЭ в ходе лечения исследуемыми препаратами ФП.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали биологическую и терапевтическую эквивалентность дженерического (Назарел, ТЕВА) и инновационного (Фликсоназе/Флоназе, GlaxoSmithKline) флутиказона пропионата.

В России с целью оценки эффективности и безопасности Назарела у больных АР было проведено проспективное открытое несравнительное многоцентровое исследование (в Институте иммунологии ФМБА России под рук. проф. Н.И. Ильиной и в отделении оториноларингологии ЦКБ УДП РФ под рук. проф. В.С. Козлова). В исследовании приняли участие 50 пациентов, страдающих сезонным (25 человек) или круглогодичным АР (25 человек) средне-

§10

¡9 ¡8

0

— 7

Л •

¡в

ГО

1 5

^ 4 я 4

VO

3

л

I* I 1

До лечения

После лечения

I I I

Плацебо

Назарел

Флоназе

Фликсоназе

(GSK,

Велико-

британия)

Рис. 2. Изучение терапевтической эквивалентности дженерического и инновационного ФП. Во всех группах ФП динамика на фоне лечения и ее различия по сравнению с группой плацебо достоверны.

тяжелого и тяжелого течения в стадии обострения. Суточная доза ФП (Назарел, ТЕВА) составила 200 мкг, продолжительность лечения - 28 дней. На фоне терапии Назаре-лом было отмечено достоверное (р < 0,001) уменьшение ринореи, заложенности носа, чихания, зуда и стекания слизи по задней стенке глотки. Улучшение состояния отмечалось уже к концу первой недели лечения, и данная тенденция сохранялась в течение 4 нед наблюдения. Интрана-зальное применение Назарела также способствовало уменьшению выраженности глазных симптомов у пациентов, страдающих аллергическим конъюнктивитом. Назначение Назарела приводило к нормализации трудоспособности и сна, улучшая качество жизни пациентов. На фоне терапии у всех пациентов, исходно пользовавшихся топическими деконгестантами, удалось сократить кратность их приема вплоть до полной отмены.

Данные о высокой эффективности Назарела при АР полученные при самооценке пациентами, были подтверждены объективно - результатами эндоскопического исследования полости носа, передней активной риномано-метрии и цитологического исследования назального секрета. На фоне терапии Назарелом были отмечены положительная динамика эндоскопической картины, достоверное (р < 0,001) уменьшение эозинофилии назального секрета и улучшение показателей риноманометрии (восстановление суммарного объемного потока и снижение суммарного сопротивления).

Безопасность препарата оценивалась на основании жалоб пациентов и данных физикального и лабораторного обследования. В целом переносимость Назарела была хорошей. Наблюдавшиеся в ходе терапии НЭ (местные реакции в виде жжения и сухости в носу, головная боль) характерны для всей группы ИНГКС. Они отмечались у

небольшого числа пациентов (8%) и самостоятельно прошли на фоне продолжающейся терапии или после отмены препарата.

Заключение

При выборе терапии АР, особенно у детей, необходимо руководствоваться принципами безопасности и с помощью реабилитационных программ сводить медикаментозное воздействие к минимуму. Ранняя диагностика и комплексный подход к терапии АР позволяют не только контролировать симптомы заболевания, но также предотвращать утяжеление ринита, присоединение новых симптомов и развитие БА.

Опыт применения Назарела (флутиказона пропионат, ТЕВА) в России и за рубежом свидетельствует о том, что препарат хорошо контролирует назофарингеальные симптомы АР, способствует уменьшению выраженности глазных симптомов при сопутствующем аллергическом конъюнктивите и приводит к улучшению качества жизни. Высокая безопасность делает возможным применение Назарела в педиатрической практике (с 4-летнего возраста). Назарел может быть рекомендован в качестве монотерапии у больных легким и среднетяжелым АР и в составе комплексной терапии у больных тяжелым АР. Также можно рекомендовать Назарел для комплексной терапии медикаментозного ринита, обусловленного чрезмерным применением топических деконгестантов.

Комплайнс пациента к определенному виду терапии зависит от ее эффективности и безопасности, а также от

удобства применения и стоимости препарата. Появление высокоэффективных и безопасных дженерических препаратов, одним из которых является Назарел, повышает доступность качественного лечения для большего числа пациентов с АР

Рекомендуемая литература

Гущин И.С. и др. Аллергический ринит: Пособие для врачей. М., 2002.

Ильина Н.И. и др. // Рос. аллергол. журн. 2009. № 1. С. 85. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей. М., 2007. Курбачева О.М. Клинические, патогенетические и экономические аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2007.

Лопатин А.С. и др. // Consilium Medicum. 2001. Прилож. С. 33. Международный консенсус в лечении аллергического ринита (Версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) // Рос. ринология. 2000. № 3. С. 5.

Ревякина В.А. // Лечащий врач. 2001. № 3. С. 22.

Хаитов РМ. и др. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний. М., 2007.

Allen D.B. et al. // Allergy Asthma Proc. 2002. V. 23. P 407.

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update // Allergy. 2008. V 63. Suppl. 86. P 1.

IVAX Pharmaceuticals. Fluticasone propionate 50 microgram nasal spray. The clinical review. Data on file. 2005.

Rather PH. et al. // J. Fam. Pract. 1998. V. 47. P. 118.

Vargas R. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102. P 191.

WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. 1998. V. 53. Suppl. 44. P 1. j

Книги Издательского холдинга “А

Эмфизема легких: Монография / Под ред. Аверьянова А^.

Вторая монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с эмфиземой легких. Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, лечение. Представлено описание гетерогенных форм эмфиземы легких - у больных хронической обструктивной болезнью легких, с дефицитом а1-антитрипсина, синдромом Маклеода, в детской популяции, старческой эмфиземы. В монографии обсуждаются современные технологии хирургического лечения эмфиземы, включая трансплантацию и эндобронхи-альную редукцию объема легких. 136 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru