Исследование показателей системы гемостаза при гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом

А. В. Кобчикова

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТОЗОМ

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Несмотря на большое количество исследований, направленных на изучение патогенеза гестоза, частота гестоза из года в год увеличивается и достигает 16-21% [1].

На сегодняшний день хорошо известно, что гестоз — клиническая модель ДВС-син-дрома, а в его развитии важное место занимают тромбофилические состояния.

Гипергомоцистеинемия в списке тромбофилий стоит несколько особняком. В отличие от других форм генетической тромбофилии при гипергомоцистеинемии нет исходных нарушений в системе гемостаза, они развиваются опосредованно, при сбое в работе ферментных систем, накоплении гомоцистеина в плазме крови, развитии окислительного стресса. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) при этом становится независимым фактором риска развития тромботических и акушерских осложнений (независимо от пола, возраста, диеты, наличия других генетических мутаций, предрасполагающих к тромбозам), связано это с развитием артериальных и венозных тромбозов [2-5]. При наличии ГГЦ риск развития коронарной патологии повышается в 1,7 раза, цереброваскулярной патологии — в 2,5 раза, периферических сосудистых заболеваний — в 6,8 раза [6].

Ведущим патогенетическим звеном при ГГЦ, по мнению большинства исследователей, является дисфункция эндотелия, которая проявляется в угнетении его антикоагу-лянтных и активации прокоагулянтных свойств. Биохимической основой данного процесса является индуцируемый избытком гомоцистеина оксидантный стресс. А именно — увеличение продукции активных кислородных радикалов и нарушение способности к детоксикации перекисей [7, 8].

В настоящее время данные о частоте ГГЦ у беременных с гестозом, концентрации уровня гомоцистеина во время физиологической беременности, дозировке применения витаминопрепаратов группы В имеют неоднозначный ответ.

С целью изучения закономерностей частоты и выраженности ГГЦ у пациенток с гестозом, а также оценки патогенетически обоснованных способов медикаментозной коррекции этого состояния на клинической базе нашей кафедры выполнено исследование 275 человек.

Материалы и методы. Работа состояла из двух этапов. На первом этапе мы определяли процент встречаемости гипергомоцистиенемии у беременных с гестозом, оценивали ее влияние на систему гемостаза, проводили терапию гестоза с учетом изменений гемостаза и наличия ГГЦ. Целью второго этапа исследования было выявить процент гестоза у беременных с дефектом в гене МТНЕИ,, принимающих витамины группы В в течение всей беременности, с исследованием у них системы гемостаза.

Все обследованные были разделены на три группы.

Контрольную группу составили беременные с физиологическим течением гестаци-онного процесса — 31 женщина в возрасте от 20 до 37 лет, обследованные во всех трех

© А. В. Кобчикова, 2009

триместрах беременности. Средний возраст пациенток в группе — 24,5±5,0 лет. Критерием отбора явилось отсутствие хронических заболеваний, осложненного тромботического и акушерского анамнеза, а также семейного тромботического и акушерского анамнеза, кровотечений в анамнезе. Здоровые беременные женщины были обследованы при условии неосложненного течения данной беременности.

Первая группа включала беременных с подтвержденным диагнозом гестоза и составила 107 человек в возрасте от 18 до 37 лет. Средний возраст беременных в группе — 25,4±4,7 лет. Группа была разделена на две подгруппы: 1-я подгруппа — 56 пациенток с гестозом легкой степени тяжести; 2-я подгруппа — 51 пациентка с гестозом средней, тяжелой степени, преэклампсией.

Для получения достоверного результата в исследование первой и контрольной групп включали лишь беременных, по тем или иным причинам не принимавших фолиевую кислоту и другие витамины группы В на момент исследования, либо принимавшие ее в дозах до 1 мг.

Для того чтобы сформировать вторую группу, нами были отобраны в гематологическом центре при родильном доме №6 им. проф. В. Ф. Снегирева 135 человек с выявленным полиморфизмом С677^Т в гене MTHFR до наступления беременности. Из 135 женщин с последующей беременностью у 33-х развился гестоз различной степени тяжести, они и были включены во вторую группу. Средний возраст женщин в группе — 29,2±4,0 лет.

В соответствии с целями и задачами настоящей работы мы проводили исследование уровня гомоцистеина, генетических маркеров, трех ключевых функциональных компонентов системы гемостаза. Особое внимание было уделено методам распознавания и количественной оценки некоторых важных показателей и молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного звена, гемокоагуляции, фибринолиза и тромби-немии.

Из 107 обследованных беременных первой группы у 56 человек выявлена легкая степень гестоза (52,34%) —первая подгруппа, у 51 (47,66%) —средняя, тяжелая степень гестоза и преэклампсия — вторая подгруппа.

Во второй группе гестоз легкой степени развился у 29 человек (87,9%), и у 4 человек (12,1%) выявлен гестоз средней и тяжелой степени, преэклампсия.

Определение уровня гомоцистеина проводилось в плазме венозной крови беременных с помощью иммуноферментного метода Axis Homocysteine EIA. У беременных с гестозом исследование на гомоцистеин проводили до начала лечения. Венозную кровь отбирали в охлажденные пробирки с ЭДТА натощак в утренние часы через 12 часов после последнего приема пищи. Это необходимо в связи с тем, что богатая белком пища приводит к повышению концентрации гомоцистеина на 15-20%. Образцы немедленно центрифугировались, так как гомоцистеин выделяется из эритроцитов и лейкоцитов после забора крови.

Активность фактора Виллебранда определяли по скорости агрегации стандартной взвеси тромбоцитов человека под действием ристомицина в присутствии плазмы обследованного пациента. Для построения стандартной кривой использовали бестромбоци-тарную объединенную донорскую плазму [9].

Исследование содержания антитромбина проводилось с помощью реактива производства «Орион-Диагностика» методом жидкофазной иммунопреципитации.

Для проведения скрининга нарушений в системе протеина С использовался набор производства «Технология-Стандарт» (Россия).

Определение концентрации D-димера проводилась количественным методом с использованием анализатора «BTS 370 PLUS».

Генотипирование полиморфизма С677Т в гене MTHFR проводили на основе амплификации ДНК in vitro методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [10] с последующей обработкой ПЦР-продукта специфической эндонуклеазой рестрикции Мзр1.

Результаты и их обсуждение. Число первородящих и повторнородящих было в первой группе — 46 (42,9%) и 61 (57,1%), соответственно; во вторй группе — 2 пациентки (6,1%) были первородящими и 31 (93,9%) —повторнородящими. В контрольной группе эти показатели составили 22 (71%) и 9 (29%) соответственно.

Срок гестации был на момент исследования в первой группе — 32,5±0,5 недели, во второй группе — 35,1±0,3, в контрольной группе — 34,3±0,4.

Анализ акушерского анамнеза у беременных выявил высокую частоту таких акушерских осложнений, как синдром задержки внутриутробного развития плода, самопроизвольные поздние аборты, преждевременные роды, антенатальная гибель плода (табл. 1). У беременных контрольной группы невынашивания отмечено не было.

Таблица 1

Исходы предыдущих беременностей у обследованных беременных

Исходы беременностей Первая группа п = 107 Вторая группа п = 33 Контрольная группа п = 31

Медицинский аборт до 12 недель 45

Самопроизвольный аборт до 12 недель 24 (22,43%) 19 (57,6%) 0

Самопроизвольный поздний аборт 2 (1,9%) 9 (27,3%) 0

Преждевременные роды 6

Гестоз 37 (34,6%) 16 (48,5%) 0

ПОНРП 6 (5,6%) 1 (3,0%) 0

СЗРП 10 (9,3%) 6 (18,2%) 0

Антенатальная гибель плода 5 (4,67%) 7 (21,2%) 0

Мертворождения 1 (0,9%) 3 (9,1%) 0

* различия достоверны по сравнению с контрольной группой (p < 0,01).

Таким образом, у беременных с гестозом процент самопроизвольных абортов, преждевременных родов, синдром задержки развития плода (СЗРП), антенатальной гибели, мертворождения достоверно выше по сравнению с контрольной группой.

Нами отмечена высокая частота соматической патологии у беременных первой и второй групп. Наиболее частыми факторами риска развития гестоза являются сосудистые заболевания, нарушение жирового обмена и заболевания мочевыводящей системы. В контрольной группе соматическая патология встречалась у 8 человек (25,8%) и включала в себя диффузный нетоксический зоб у 3 пациенток (9,7%), варикозную болезнь у 4 пациенток (12,9%) и миокардиодистрофию без недостаточности кровообращения у 1 пациентки (3,2%).

Среди причин артериальной гипертензии, предшествовавшей беременности у пациенток с гестозом, наиболее часто встречались вегето-сосудистая дистония по гипертоническому типу у 26 человек (24,3%) первой группы, у 5 (15,2%) пациенток второй группы и гипертоническая болезнь I и 11а стадии у 25 (23,4%) беременных первой группы и 2-х (6,1%) —второй группы.

У беременных с гестозом при данной беременности обострение хронического пиелонефрита имело место в 11 случаях в первой группе и в 5 случаях — во второй. Обострения хронического воспалительного процесса органов мочевыводящей системы к мо-

менту проведения исследования выявлено не было. У одной пациентки второй группы была обнаружена рецидивирующая тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, у двух — тромбофлебит нижних конечностей, а также у одной — выявлено нарушение мозгового кровообращения.

Все пациентки были обследованы на наличие у них гипергомоцистеинемии и других генетических и приобретенных тромбофилий. Структура выявленной патологии представлена в табл. 2.

Таблица 2

Частота врожденных дефектов системы гемостаза женщин с гестозом

Показатель Первая группа п = 107, % Вторая группа п = 33, % Контроль п = 31, %

Мутация фактора V Leiden: гомозиготная гетерозиготная 2(1,87%) 12(11%) 0 3 (9%) 0 0

Мутация G/A-455 в гене фибриногена: гомозиготная гетерозиготная 2 (1,87%) 15(14,0%) 1 (3%) 4 (12,1%) 0 0

Мутация С677—>Т в гене MTHFR: гомозиготная гетерозиготная 18

Мутация G20210—>А в гене протромбина:

гомозиготная 0 0 0

гетерозиготная 2 (1,87%) 0 0

Полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1: гомозиготный гетерозиготный 19

Полиморфизм PI А1/А2 в гене GpIIIa: гомозиготный 10 (9,3%) 0 0

гетерозиготный 19

Мультигенная форма тромбофилии 67 (62,6%) 23 (69,7%) 0

Тромбофилии

Из приведенных данных мы видим, что суммарно тромбофилия того или иного ге-неза была выявлена у 72,9% пациенток первой группы и 19,3% — в контрольной группе.

В первой группе достоверно чаще была частота гомозиготной мутации MTFHR (p < 0,005), гомозиготного (p < 0,001) и гетерозиготного (p < 0,005) полиморфизма гена PAI-1, гетерозиготных полиморфизмов тромбоцитарных рецепторов GPIIIa (p < 0,05), а также гетерозиготной мутации FV Leiden (p < 0,05). В абсолютном большинстве случаев имела место мультигенная форма тромбофилии (62,6%).

Во второй группе находились пациентки, обследованные до беременности, и в 100% случаев у них была выявлена наследственная тромбофилия. У 69,7% — были обнаружены генетические изменения в нескольких генах. Данный процент достоверно не отличался от такового беременных, обследованных во время беременности.

Проведенный генетический анализ выявил частоту мутации фермента MTHFR C677T в первой группе пациенток — 60,8% (65 человек): гомозиготная форма была выявлена у 18 (16,8%) пациенток, гетерозиготная — у 47 (44%). Это достоверно превышает частоту генетической формы гипергомоцистеинемии здоровых женщин при физиологическом гестационном процессе. Такая же тенденция наблюдается во второй группе.

В первой группе гомозиготная форма мутации MTHFR C677T не была выявлена

ни у одной пациентки с гестозом легкой степени тяжести в отличие от пациенток с гестозом средней, тяжелой степени, преэклампсией (18 пациенток).

В первой группе гетерозиготная форма мутации выявилась у 23 пациенток (41,1%) с гестозом легкой степени тяжести и у 24 пациенток (42,9%) с гестозом средней и тяжелой степени, преэклампсией.

Во второй группе у 27 пациенток с гетерозиготной мутацией и у 2 пациенток с гомозиготной мутацией развился гестоз легкой степени тяжести, а у 4 беременных с гомозиготной мутацией развился гестоз средней и тяжелой степени, преэклампсия.

Среди пациенток с нормально протекающей беременностью мутация гена МТНЕИ С677Т была обнаружена у четырех (12,9%) женщин (гетерозиготная форма). Концентрация гомоцистеина у них при этом оставалась в пределах нормы и соответствовала 2,0—4,1 мкмоль/л. Гомозиготной формы мутации гена МТНЕИ, С677Т в контрольной группе выявлено не было.

При измерении уровня гомоцистеина в контрольной группе в течение беременности нами отмечено, что происходит достоверное снижение уровня гомоцистеина во втором и третьем триместрах. В первом триместре концентрация гомоцистеина (см. рис.) составила 6,1±0,5 мкмоль/л (4,5^8,9 мкмоль/л). В группе второго триместра средняя концентрация гомоцистеина составила 4,5±0,6 мкмоль/л (3,1 ^7,8 мкмоль/л). В третьем триместре концентрация гомоцистеина составила 3,2±0,5 мкмоль/л (2,0^6,5 мкмоль/л).

Изменение концентрации гомоцистеина на протяжении беременности

Таким образом, оценка концентрации гомоцистеина у беременных должна проводиться с учетом норм концентрации гомоцистеина в различные сроки беременности.

Вероятно, причиной такого значительного снижения концентрации гомоцистеина во время беременности являются гемодилюция, повышение концентрации стероидов в крови беременной и утилизация больших количеств метионина и гомоцистеина организмом плода. Все эти процессы активизируются в полной мере именно к началу второго триместра [11].

Концентрация гомоцистеина при гестозе достоверно превышала средние показатели в контрольной группе здоровых беременных ^ < 0,05), причем повышение его содержания соответствовало степени тяжести заболевания.

Таблица 3

Частота генетической формы гипергомоцистеинемии и концентрация гомоцистеина

Беременные с гестозом

легкой средней и легкой средней и

Показатель степени тяжелой степеней, степени тяжелой степеней, Контрольная

тяжести

первая группа вторая группа

Мутация С677^Т в гене

МТН№

гомозиготная 0 18 2 4 0

гетерозиготная 23 24 27 0 4

Концентрация гомоцистеина, 5,78±1,6 9,94±4,9 5,74±1,25 8,2±2,09 3,2±0,4

мкмоль/л (гшп-тах) 4,2^7,8 5,6-г 17,8 4,0-г 7,0 6,5Н-11,2 2,0Н-6,5

Как видно из приведенных данных (табл. 3), концентрация гомоцистеина в плазме крови достоверно увеличивалась по мере утяжеления течения гестоза ^ < 0,05).

Уровень гомоцистеина у здоровых беременных был достоверно ниже, чем у беременных с гестозом и составил 3,2±0,4 мкмоль/л (р < 0,01).

Гомозиготная форма мутации МТНЕИ, достоверно чаще встречалась при гестозе средней и тяжелой степени по сравнению с легкой степенью тяжести соответственно (р < 0,05).

У двух пациенток в первой группе с гестозом средней и тяжелой степени и преэк-лампсией была выявлена гипергомоцистеинемия без наличия генетической предрасположенности. Возможно это было связано с выраженным дефицитом фолиевой кислоты и других витаминов группы В, о чем косвенно может свидетельствовать наличие у этих пациенток анемии III степени.

Известно, что к числу факторов, приводящих к повышению тромбогенного потенциала эндотелия с его последующим повреждением, относится фактор Виллебранда (табл.4). Согласно полученным нами данным, отмечено достоверное нарастание этого показателя при гестозе, наиболее выраженное при тяжелой степени, что является доказательством прогрессирующего повреждения сосудистой стенки и увеличения содержания тромбина при утяжелении гестоза.

Определение количества фибриногена у беременных с гестозом в первой группе показало достоверное повышение показателя, что является признаком гиперкоагуляции у пациенток указанных подгрупп, наиболее выраженной при тяжелой степени гестоза.

При оценке физиологических антикоагулянтов в первой группе выявлено прогрессирующее снижение концентрации как антитромбина III (АТ III) и протеина С (ПС).

При этом, в подгруппе больных с тяжелым гестозом уровень активности АТ III оказался за пределом минимальных значений нормы, что может свидетельствовать о вероятности развития внутрисосудистого свертывания крови у этих пациенток.

Определение количества РФМК у беременных с гестозом показало достоверное повышение показателя во всех подгруппах и значительный их рост при тяжелом течении данного осложнения на фоне гипергомоцистеинемии. Указанные данные являются подтверждением развития тромбинемии и гиперкоагуляции при гестозе и их нарастания при увеличении тяжести осложнения.

Количественное определение D-димера показало выраженное увеличение показателя при развитии гестоза, что подтверждает нарастание степени внутрисосудистого свертывания крови и увеличение напряжения фибринолитической системы при утяжелении гестоза.

Таблица 4

Содержание показателей тромбоцитарного, коагуляционного звеньев и системы

фибринолиза и тромбинемии

Показатели гемостаза Первая группа Контроль

Гестоз легкой степени Гестоз средней и тяжелой степеней, преэклампсия

Фактор Виллебранда, % 127,5±0,4* 160±4,4* 115,4±0,3

Фибриноген, г/л 5,16±0,1* 5,3±0,21* 4,13 ±0,09

Антитромбин III, мг/л 164,9±2,6* 142±4,4* 236,6±6,96

Протеин С, НО 0,95±0,01* 0,85±0,02* 1,07±0,01

РФМК в плазме, х 10~2 г/л 16,4±0,2* 23,7±0,6* 6,6±0,06

Ю-димеры, нг/мл 945,2±215,0* 1500±110,0* 532,3±124,9

После проведения генетических исследований и определения концентрации гомоци-стеина всем пациенткам с гипергомоцистеинемией, помимо стандартной терапии гесто-за, назначалась фолиевая кислота и другие витамины группы В (витаминный комплекс «Ангиовит» от 5 до 10 мг в день или «Фолацин» от 5 до 15 мг в день в сочетании с «Нейромультивитом»). Всем женщинам с гипергомоцистеинемией была также рекомендована соответствующая диета с ограничением пищи богатой метионином и, наоборот, обогащением их рациона продуктами, содержащими фолаты и витамины группы В. В качестве антикоагулянта прямого действия использовали препарат низкомолекулярного гепарина «Фраксипарин» (надропорин кальций, 2850 МЕ анти-Ха), который назначали в дозе 0,3 мл, подкожно, 1-2 раза в сутки. В качестве дезагреганта использовали курантил по 25 мг 3 раза в день в течение 14 дней. Через две недели проводили контроль показателей сиситемы гемостаза и уровня гомоцистеина.

Во второй группе, несмотря на проведение патогенетической терапии гипергомо-цистеинемии, гестоз развился в 23% случаев. Со стороны показателей гемостаза были выявление достоверные отличия от группы контроля. Но эти изменения со стороны со-судисто-тромбоцитарного звена, коагуляционного звена, системы фибринолиза и тром-бинемии имели достоверно менее выраженный характер и менее тяжелые проявления гестоза (в 12,1% случаев развивался гестоз тяжелой степени, а 87,9% — гестоз легкой степени тяжести) (табл. 5).

Таблица 5

Содержание показателей тромбоцитарного, коагуляционного звеньев и системы

фибринолиза и тромбинемии

Показатели гемостаза Вторая группа Контроль

Гестоз легкой степени Гестоз средней и тяжелой степеней, преэклампсия

Фактор Виллебранда, % 125,5±2,8* Ц5±0,9* 115,4±0,3

Фибриноген, г/л 4,2±0,07* 4,6±0,1* 4,13 ±0,09

Антитромбин III, мг/л 190±2,0* 154±2,0* 236,6±6,96

Протеин С, НО 1,04 ±0,02* 0,87±0,02* 1,07±0,01

РФМК в плазме, х 10~2 г/л 10,4±0,04* 16±0,6* 6,6±0,06

Ю-димеры, нг/мл 545±136,6* 700±195* 532,3±124,9

При обследовании первой и второй групп была выявлена умеренная корреляция между уровнем гомоцистеина и концентрацией D-димеров р < 0,05 (г = 0,6) (маркеры тромбинемии) при легкой степени гестоза.

При обследовании группы, включающей беременных со средней и тяжелой степенями тяжести гестоза, преэклампсией, в первой и второй группах были выявлены сильные корреляционные связи между показателями сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев и маркеров тромбинемии. Уровень гомоцистеина напрямую коррелировал с фактором Виллебранда г = 0,96 (р < 0,001), концентрацией фибриногена г = 0,83 (р < 0,001), концентрацией D-димеров г = 0,74 (р < 0,001) и обратно —с антитромбином III г = -0,79 (р < 0,001), протеином С г = -0,75 (р < 0,001).

Среди осложнений беременности у пациенток встречались хроническая плацентарная недостаточность, врожденная задержка развития плода (ВЗРП), угроза прерывания беременности, многоводие, маловодие, анемический синдром (табл. 6).

Таблица 6

Структура осложнений беременности

Осложнение беременности Первая группа Вторая группа Контрольная группа

п = 107 М±т% п = 33 М±т% її = 31 М±т%

Угроза прерывания беременности 19 17,8±3,7* 4 12,1±5,7* 0 0

ВЗРП 43 40,2±4,7* 1 3,0±2,97* 0 0

Нарушение кровотока в системе мать-плацента-плод 47 43,9±4,8* 5 15,2±6,2* 0 0

Многоводие 15 14±3,4* 0 0 1 3,23

Маловодие 9 8,4±2,3 1 3,0±2,97 0 0

Анемия 75 70±4,3* 7 21,2±7,1* 1 3,23

* различия достоверны по сравнению с контрольной группой ф < 0,01).

Таким образом, мы видим, что гестоз у беременных, с наследственной ГГЦ и получающих терапию витаминами группы В, развивается в 23% случаев. Полностью исключить возникновение данного заболевания несмотря на патогентическую терапию не удается, что говорит о том, что патогенез гестоза многофакторен. Однако пациентки, получавшие терапию ГГЦ на фоне всей беременности, имели достоверно низкие значения показателей — сосудисто-тромбоцитарного, системы фибринолиза и тромбинемии, более высокие показатели антикоагулянтов, а также менее выраженную клиническую картину гестоза (в 12,1% случаев развивался гестоз тяжелой степени, а 87,9% — гестоз легкой степени). Кроме того, гестоз во второй группе развился на сроке 35,1±0,3 недель, что достоверно больше, чем в первой группе — 31,8±0,4 недель и с меньшим процентом акушерских осложнений.

Таким образом, уровень гомоцистеина у 63,5% пациенток с гестозом был достоверно выше, чем в контрольной группе — 3,2±0,5 мкмоль/л (р < 0,05). Концентрация гомоци-стеина в плазме крови достоверно увеличивается по мере нарастания степени тяжести гестоза (р < 0,05). Так, при легкой, средней, тяжелой степени гестоза и преэклампсии концентрация гомоцистеина составляет соответственно 5,78+1,6 и 9,94+4,9 мкмоль/л.

Генетическая предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии (мутация МТНЕИ, С677Т) встречается у 60,8% беременных с гестозом (гетерозиготная форма — у 44%, гомозиготная — у 16,8%).

Выявлены корреляции между гипергомоцистеинемией и значениями РФМК, фибриногена, D-димеров, фактора Виллебранда, АТ III, протеина С.

Назначение препаратов, включающих фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в сутки и другие витамины группы В, у пациентов с гипергомоцистеинемией позволяет снизить концентрацию гомоцистеина и уменьшить тяжесть проявления гестоза.

У беременных женщин с гипергомоцистенемией, получавших в составе комплексной терапии витамины группы В, а при коагуляционном синдроме и активации внутрисосу-дистого свертывания — низкомолекулярные гепарины, гипергагрегации тромбоцитов — антиагреганты, при повышении индекса резистентности в маточных артериях — нитропрепараты, антиоксиданты, отмечено достоверное снижение процента преждевременных родов, синдрома задержки развития плода, высокий процент родоразрешения через естественные родовые пути в доношенном сроке.

Литература

1. Айламазян Э. К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. СПб.: «Издательство Н-Л», 2002. 281 с.

2. Clark R., Frost C., Leroy V., Collins R. For the Homocysteine Lowering Trialists Collabore-tion. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: Meta-analysis of randomized trials // Br. Med. J. 1998. Vol. 316. P. 894-898.

3. D’Angelo A., Selhab J. Homocysteine and thrombotic disease // Blood. 1997. Vol. 9. P. 1-11.

4. Den Heijer M., Rosendaal F. R., Blom H. J. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis // Thromb. Haemost. 1998. Vol. 80. P. 874-877.

5. Макацария А. Д., Белобородова Е. В., Баймурадова С. М., Бицадзе В. О. Гипергомоци-стеинемия и осложнения беременности. М.: ТРИАДА-X, 2005. 216 с.

6. Carmel R., Jacobsen D. W. Homocysteine in Health and Disease // Cambridge University Press. 2001. P. 500.

7. Medina M., Urdiales J., Amores-Sanchez M. Roles of homocysteine in cell metabolism. Old and new functions // Eur. J. Biochem. 2001. Vol. 268. P. 3871-3882.

8. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherothrombosis // New Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 1042-1050.

9. Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб., 2000.

10. Mulls K.B. Specific synthesis of DNA via a polymerase-catalysed chain reaction / Eds K.B.Mullis, F. A. Faloona // Methods Enzymol. 1987. Vol. 155. P. 335-350.

11. Белобородова Е. В. Клиническое значение выявления генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии при ведении беременности высокого риска: Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. М., 2005. 25 с.

Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.