КОМПОЗИЦИИ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2, 3]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ получения твердой дисперсии, содержащей аморфную форму соединения формулы 1
и HPMCAS, включающий следующие стадии:
(a) растворение соединения формулы 1 и HPMCAS в том же самом органическом растворителе, при этом получают одну органическую фазу,
(b) непрерывное добавление органической фазы, полученной на стадии (а), в водную фазу, которая присутствует в смесительной камере, причем указанная смесительная камера оборудована смесительным устройством с высоким сдвигом и двумя дополнительными отверстиями, которые соединяют указанную смесительную камеру с замкнутой системой, через которую указанная водная фаза циркулирует и проходит через смесительную камеру,
(c) высаживание смеси, включающей аморфную форму соединения формулы 1 и HPMCAS, из водной фазы, указанной в стадии (b), при включенном смесителе с высоким сдвигом, а указанная водная фаза циркулирует через смесительную камеру и замкнутую систему, при этом образуется водная суспензия осадка,
(d) непрерывная циркуляция водной суспензии через смесительную камеру до образования частиц определенного размера и/или до достижения определенного распределения частиц по размерам, при включенном смесителе с высоким сдвигом и после завершения добавления органического раствора, полученного на стадии (а) в водную фазу,
(e) выделение твердой фазы из суспензии,
(f) промывка выделенной твердой фазы 0,01 н. HCl и/или водой, и
(g) разрушение и сушка твердой фазы.
2. Способ по п.1, где
- органическая фаза на стадии (а) представляет собой от 10% до 40% раствор соединения 1 и HPMCAS в диметилацетамиде, соотношение соединения 1 и HPMCAS составляет от приблизительно 10:90 (мас.%/мас.%) до приблизительно 60:40 (мас.%/мас.%) и
- непрерывное добавление на стадии (b) осуществляют через сопло инжектора, которое установлено под углом от 40° до 50° к продольной оси смесителя с высоким сдвигом и находится на расстоянии от приблизительно 1 мм до приблизительно 10 мм от ротора указанного смесителя с высоким сдвигом, причем окружная скорость вращения ротора составляет от приблизительно 15 м/с до приблизительно 25 м/с.
3. Способ по п.2, где органическая фаза на стадии (а) представляет собой 35% раствор соединения 1 и HPMCAS в диметилацетамиде, соотношение соединения 1 и HPMCAS составляет 30:70 (мас.%/мас.%).
4. Способ по любому из пп.1-3, где органическая фаза на стадии (а) включает диметилацетамид, соединение формулы 1 и HPMCAS-L, а стадия (b) включает добавление указанной органической фазы в водную (0,01н.) HCl при массовом соотношении потока (водная фаза/органическая фаза) в интервале от приблизительно 80:1 до 200:1, причем температуру указанной водной HCl поддерживают на уровне приблизительно 2-8°С.
5. Твердая дисперсия, полученная способом по любому из пп.1-4.
6. Твердая дисперсия по п.5, отличающаяся тем, что она является микроосажденным нерасфасованным порошком (МНП), в котором соединение формулы 1 преимущественно находится в аморфной форме.
7. Фармацевтический препарат, содержащий твердую дисперсию, полученную способом по пп.1-4, необязательно в смеси с дополнительными фармацевтически приемлемыми адьювантами.
8. Твердая дисперсия, полученная способом по пп.1-4, для применения в качестве лекарственного средства.
9. Твердая дисперсия, полученная способом по пп.1-4, для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, прежде всего солидных опухолей, более предпочтительно злокачественной меланомы.
10. Новые композиции, способы и применения, в основном как они описаны в данном контексте.