Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа

ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ, ассоциированный с вирусом ГЕРПЕСА 6 ТИПА

Е. В. Новосдд, О. В. Шамшева, Н. Д. Львов, А. В. Мельниченко, Н. Ю. Егорова, Г. В. Михайловская, А. А. Никитина, Т. П. Зоненшайн

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава,

Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского PAMk

ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

Под наблюдением находились 159 детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ) в возрасте от 8 мес. до 14 лет. У 83 из них диагностирован Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз (ЭБВМ), у 32 — вирус герпеса человека-6 мононуклеоз (ВГЧ-6М), у 3 — цитомегаловирусный мононуклеоз (ЦМВМ), у 41 — смешанный мононуклеоз. Выявлены клинико-лабораторные особенности ВГЧ-6М. Показано, что ВГЧ-6М встречается как микст инфекция в 22% и моноинфекция — в 20% случаев. Установлено, что для диагностики ИМ необходимо обязательное обследование на маркеры герпесов 4, 5 и 6 типов с использованием методов ПЦР и ИФА. Ключевые слова: инфекционный мононуклеоз, вирусы герпеса 4, 5, 6 типов, дети

Infectious mononucleosis, associated with herpes virus type 6

Ye. V. Novosad, O. V. Snamsneva, N. D. Lvov, A. V. Melnichenko, N. Yu. Yegorova, G. V. Mikhaylovskaja, A. A. Nikitina, Т. P. Zonenshayn

COB VPD Russian State MedicaL University Ministry of Pubuc Heaun of Russian FedeRAtion,

D. I. Ivanovsky Institute of Virology Russian Academy of Medical Sciences,

FederaL State Institution of Science CentraL Scientific Research Institute of EpidemioLogy, Moscow

159 children with infectious mononucleosis (IM) aged from 8 months until 14 years were observed. 83 of them were diagnosed with Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis (EBV-M), 32 — with human herpes virus type 6 induced mononucleosis (HHV-6M), 3 — with cytomegalovirus induced mononucleosis (CMV-M), 41 — with mixed mononucleosis. Clinical laboratory properties of HHV-6M were made out. It is evidenced that HHV-6M is encountered as mixed infection in 22 % cases and a monoinfection — in 20 % cases. It is assumed that for diagnostics of IM it is obligatory to be examined for viral infection markers types 4, 5 and 6 using PCR and ELISA methods.

Key words: infectious mononucleosis, herpes viruses types 4, 5, 6, children

Последнее время большой интерес исследователей вызывает относительно новый представитель семейства герпесвирусов — вирус герпеса человека 6.

Вирус был выделен в 1986 г. группой американских ученых из лимфоцитов периферической крови больных, страдающих лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе СПИДом. Он получил название человеческого В-лимфотропного вируса (ЧВЛВ) из-за избирательного инфицирования В-лимфоцитов. В 1987—1988 гг., когда был доказан тропизм выделенных вирусов к Т-лимфоцитам и клеткам моноцитарно-макрофагально-го ряда, вирус получил название вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) [1 ]. ВГЧ-6 относится к подсемейству в-Негрезу1псСае, роду Козео/оу/гиз. Вирусы в-Негрезу1п-с!ае, куда также входят ЦМВ и ВГЧ-7, обладают менее выраженной цитопатичностью и длительным циклом репликации в отличие от альфа-герпесвирусов; поражают различные типы клеток, вызывают иммуносупрессив-ные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. Резервуаром латентной инфекции являются слюнные железы и ткани мозга, также моноциты и клетки-предшедственники костного мозга [2].

ВГЧ-6 имеет два варианта А и В, нуклеотидная последовательность которых идентична на 90%. ВГЧ-6В вызывает внезапную экзантему, в то время как этиологическая роль ВГЧ-6 А еще не определена [1—3].

Сероэпидемиологические исследования показали, что ВГЧ-6 распространен повсеместно. Инфицирова-

Новосад Екатерина Викторовна — аспирант кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ, т. (495) 236-25-51

ние, как правило, происходит в первые годы жизни. Высокий процент серонегативных среди детей первых месяцев жизни, по видимому, связан с циркуляцией материнских антител [2, 3].

Источником инфекции является больной манифестной формой или бессимптомные носители этого вируса. Частое обнаружение ВГЧ-6 в слюне практически здоровых людей свидетельствует о воздушно-капельном пути передачи инфекции. Вирус передается также половым путем, через сперму инфицированных лиц, при переливании крови и пересадке органов от инфицированных доноров. Возможна вертикальная передача ВГЧ-6 от инфицированной женщины плоду, а также после родов, однако в последнем случае фактором передачи является не грудное молоко, а слюна [3].

90% инфицированных клеток представлено Т- лимфоцитами с детерминантами СД3+ и СД4+. Кроме того, ВГЧ-6 способен инфицировать В-лимфоциты и размножаться в них, а также лимфоциты с маркерами СД2+, СД5+, СД7+ разного возраста. Вирус способен инфицировать глиальные клетки, клетки костного мозга, крови, пуповины, фибробласты, печеночные клетки, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, эмбриональные аст-роциты, олигодендроциты [2—5].

Спектр заболеваний, связанных с ВГЧ-6 довольно широк: внезапная экзантема, лихорадка у детей раннего возраста; поражение ЦНС (энцефалит, менингоэнцефа-лит, церебеллит); острые гепатиты, в том числе злокачественные формы с фульминантным течением.

Острая ВГЧ-6-инфекция может протекать с высокой лихорадкой без видимого очага инфекции; имеются данные, указывающие на участие ВГЧ-6 в развитии злокачественной В-клеточной лимфомы, саркоидоза, синдрома

Е. В. Новослл и др. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа

Шегрена, лимфогранулематоза, рассеянного склероза, аутоиммунного тириоидита [1, 4—6].

Тропность ВГЧ-6 к лимфоидным и глиальным клеткам указывает на его возможное этиологическое значение в индукции лимфопролиферативных клеток, в том числе инфекционного мононуклеоза (ИМ).

По данным КатягинойМ. Г. (1999), Steeper G. (1990) около 12—30% случаев инфекционного мононуклеоза приходится на ВГЧ-6 [7, 8]. В настоящее время хорошо изучена клиника Эпштейна-Барр вирусного ИМ, в то время как клинико-лабораторная характеристика ИМ, ассоциированного с ВГЧ-6, представляет определенные трудности.

Целью работы было изучение особенностей клиники и течения инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом герпеса человека 6 типа.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 1 59 детей с ИМ в возрасте от 8 месяцев до 14 лет. Исследования проводились на базе 4-го ангиозно-диагностического отделения ИКБ № 1 и на базах МДГКБ в период с 2004 по 2007 гг.

Всем больным проводились следующие исследования: общий анализ крови (атипичные мононуклеары, лимфо-моноцитоз), биохимическое исследование крови (билирубин, тимоловая проба, АлТ и АсТ), реакция латекс-агглютинации на выявление гетерофильных антител (ЛАИМ). Для уточнения этиологии ИМ исследовалась сыворотка крови методом ИФА на определение специфических антител IgG и IgM к ВГЧ-6 и ЦМВ, IgG и IgM к кап-сидному антигену ЭБВ (VCA), IgG к раннему (ЕА) и IgG к ядерному антигенам (EBNA). Методом ПЦР определялась ДНК вирусов ВГЧ-6, ЭБВ и ЦМВ в лейкоцитах крови.

При необходимости определялись антитела к вирусам респираторной группы в парных сыворотках, либо РИФ в мазках из носоглотки.

Результаты и их обсуждение

По совокупности клинико-анамнестических и лабораторных данных у 83 больных (52%) был диагностирован Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз (ЭБВМ), у 32 (20%) — вирус герпеса-6 мононуклеоз (ВГЧ-6М), у 3 (2%) — цитомегаловирусный мононуклеоз (ЦМВМ), у 41 больных (26%) — смешанный мононуклеоз. При этом сочетанный ВГЧ-6 + ЭБВ вирусный мононуклеоз наблюдался у 29 детей (18,2%), ЭБВ + ЦМВ — у 6 (3,8%), ВГЧ-6 + ЭБВ + ЦМВ — у 4 (2,5%), ВГЧ-6 + ЦМВ — у 2 (1,2%) (рис. 1).

Течение ВГЧ-6-моноинфекции было подтверждено наличием ДНК вируса в крови и антител класса IgM + IgG к ВГЧ-6. Среди заболевших преобладали дети дошкольного возраста от 3 до 6 лет. Мальчиков было в 1,5 раза больше, чем девочек (20 и 12 соответственно). В 62,5% случаев при поступлении был выставлен диагноз ОРВИ или ОРВИ с осложнениями (лакунарная ангина, отит, шейный лимфаденит, гайморит).

Рисунок 1. Этиологическая структура инфекционного мононуклеоза у детей от 8 мес. до 14 лет, n = 159

Также как и при ЭБВМ заболевание, ассоциированное с ВГЧ-6, в большинстве случаев (90,6%) начиналось остро, с подъема температуры до высоких значений (71,9%); симптомы умеренной интоксикации в виде вялости, снижения аппетита, сохранявшиеся до нормализации температуры (в среднем на 7 день), были отмечены у 12 из 32 больных (37,5%).

Ведущими и наиболее часто встречающимися симптомами были: лимфаденопатия (100%), гепатомегалия (87,5%), поражение ротоглотки (62%) и носоглотки (87,5%), спле-номегалия (53%), сыпь (18%). В ряде случаев ИМ протекал с кашлем (40%), осиплостью голоса (12,5%), отитом (15,6%) и обструктивным синдромом (6,3%) (рис. 2).

Увеличение лимфатических узлов затрагивало в основном шейные и тонзилярные группы, нередко подчелюстные, и в половине случаев было умеренным (до 1,5 см). Лишь в 9,4% случаев заднешейные и переднешейные группы лимфатических узлов представляли собой обшир-

0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

_I_I_I_I_I_I_I_I_I_1

" Температура 100 %_

Симптомы интоксикации 37,5 %

" Затруднение носового дыхания 87,5 %

" Катаральный тонзиллит 37,5 %

~ Ангина 62,5 %_

" Увеличение лимфоузлов 100 %_

" Гепатомегалия 87,5 %

" Спленомегалия 50 %

- Сыпь 18,8 %

~ Кашель 40,6 %_

Насморк 21,9 %

- Отит 15,6 %

Боли в горле 40,6 %

" Осиплость голоса 12,5 %

Сухие хрипы в легких 6,3 %

Рисунок 2. Основные клинические симптомы ВГЧ-6 мононуклеоза, n = 32

Е. В. Новослл и др. Инфекционный мононуклЕоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа

0 20% 40% 60% 80% 100% _i_i_i_i_i_i_i_i_i_i

" Плазм. кл. 25 %

- ^тип^ОН-рЫнби^^ш

- Ускор. СОЭ 71,9 % ^

Тромбоцитоз 56,2 %

- Моноцитоз 21,9 %

- Лимфоцитоз 68,7 %

" Нейтрофилез 78,1 % ^

Лейкоцитоз 71,9 %

Рисунок 3. Гемограмма при ВГЧ-6М

ные конгломераты, «пакеты», легко различимые на глаз. Незначительное затруднение носового дыхания отмечалось у 60% детей, в 40% случаев оно было «храпящим». Характерный для течения ИМ вид больного, с отдутлова-тостью лица, пастозностью век, полуоткрытым ртом и «храпящим» дыханием наблюдался нами у 5 детей (1 7,8%). В то же время у 6 из 28 детей с ВГЧ-6-инфекци-ей (21,4%) заложенность носа сопровождалась серозным отделяемым из носовых ходов и кашлем (40,6%). Однако результаты анализов на маркёры вирусов гриппа, парагриппа, адено-, РС-, энтеровирусов в парных сыворотках крови были отрицательные.

Гиперемия слизистой миндалин, дужек, мягкого нёба, зернистость задней стенки глотки отмечались у всех больных; гипертрофия миндалин I степени — у 3 (9,4%), II— III степени — у 29 детей (90,6%).

В 62,5% случаев миндалины были покрыты налетом, не обильным, по типу лакунарной ангины, полностью растирающимся между предметными стёклами. Бактериологическое исследование мазков из зева на флору выявило Candida albicans у 3 (15%), непатогенную Nesseriae — у

1 из 20 детей (5%), у остальных детей патогенная флора не обнаружена. Бета-гемолитический стрептококк не был выделен ни в одном случае.

Увеличение печени отмечено у 28 из 32 (87,5%) детей с ВГЧ-6М, при этом в большинстве случаев (85,7%) незначительно — на 1,5—3 см ниже края реберной дуги. Активность печеночных ферментов (АлАт, АсАт) была повышена у 6 из 32 детей (1 8,7%), но не более чем в 1,5—

2 раза от нормы (45 ед/л). Маркеры гепатитов В и С были отрицательные. Уровни билирубина у всех больных

находились в пределах нормы. Повышение тимоловой

пробы отмечено у 3 из 32 больных (9,4%).

Увеличение селезёнки, как правило, незначительное,

наблюдалось реже, чем при ЭБВМ — всего у 17 из

32 детей (53%).

Сыпь пятнисто-папулезная с экссудативным компонентом, розового цвета, местами сливная с геморрагическим пропитыванием, отмечалась у 6 детей, из которых 5 получали антибиотики по поводу ангины (флемоксин, амок-

сициллин, сумамед, бисептол, эритромицин).

При ВГЧ-6М в 83,3% случаев был выявлен умеренный лейкоцитоз (до 15—28,1 X 109/л). СОЭ была умеренно повышена до 20—30мм/час. В начале болезни у 22 детей (68,7%) значительно снизилось содержание сег-ментоядерных и увеличилось количество палочкоядер-ных нейтрофилов. В разгаре болезни в 68,7% случаев отмечался лимфоцитоз и в 21,9% — моноцитоз (рис. 3).

Характерные для ИМ атипичные мононуклеары обнаруживались в 46,8% случаев в первые дни болезни или в разгар заболевания, однако их количество не превышало 10%.

Серологическая диагностика не выявила в сыворотке крови всех больных с ВГЧ-6М гетерофильных антител

(ЛАИМ).

Таким образом, сравнительный анализ клинико-лабо-раторной характеристики ЭБВМ и ВГЧ-6М показал, что для обоих заболеваний характерно острое начало, повышение температуры до высоких значений, увеличение шейных лимфатических узлов, гипертрофия миндалин, ге-патомегалия. При ВГЧ-6М значительно реже, чем при ЭБВМ наблюдается ангина, спленомегалия, повышение уровня трансаминаз, реже выявляются атипичные моно-нуклеары.

Выводы

1. В этиологической структуре инфекционного моно-нуклеоза ВГЧ-6-мононуклеоз вместе с микст инфекцией занимает почти половину всех нозологических форм.

2. Клиническая картина ВГЧ-6М принципиально не отличается от ЭБВМ, но с меньшей частотой выявляются такие симптомы, как ангина и спленомегалия, и такие лабораторные данные, как повышение трансаминаз и выявление атипичных мононуклеаров.

4. При ВГЧ-6М всегда отрицательная реакция на гетерофильные антитела.

Литература:

1. Исаков В. А. Вирус герпеса человека 6-го типа и СПИД/

B.А.Исаков, Н. А. Чайка, Д. К. Ермолаенко. — Л., 1990.—

C. 4—8.

2. Leen De Bolle. Update on Human Herpesvirus 6: Biology, Clinical Features and Therapy// Leen De Bolle, Lieve Naesens, Erik De Clercq // Clin. Microbiol. Rewiews — 2005. — P. 21 8—222.

3. Эпидемиологические аспекты инфекции, связанной с вирусом герпеса человека 6-го типа / В. А. Исаков и др. // Вопр. вирусологии. — 1994. — № 5. — С. 15—17.

4. Львов Н. Д. Вирусы герпеса человека 6, 7и 8-го типов — новые патогенны семейства Herpesviridae / Н. Д. Львов, А. В. Мельниченко // Вопр. вирусологии. — 1999. — № 3. — С. 106—109.

5. Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека / В. А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков // Рук. для врачей. — 2006. — С. 12—22.

6. Мюкке Н. А. Герпетическая инфекция 6-го типа у детей: Авто-реф. дисс. ... к. м. н. — 2006.

7. C. Kanegane et al.// Acta paediat. jap.— 1995.— V. 37.— P. 227—229.

8. Катягина М. Г., Мартынкина А. С. Инфекционный мононуклеоз: учеб.- метод. пособие. — СПб., 1999. — 44 с.