Методы исследования кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга при гемобластозах

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ

Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Вахромеева М.Н., УДК: 612.17:616.419-089.819.843:615.28:616-006

Колесникова Д.С.

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова

Резюме

В обзоре представлены современные данные, касающиеся методов исследования кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток) у больных гемобластозами. Освещены перспективные направления оптимизации подходов оценки кардиологических осложнений у данной категории больных.

Ключевые слова: кардиотоксичность, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация костного мозга.

DIAGNOSTIC METHODS OF CARDIOTOXICITY ASSESSMENT DURING AND AFTER HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETIC TRANSPLANTATION I N PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES

Sarzhevskij V.O., Melnichenko V.Ja., Vahromeeva M.N., Kolesnikova D.S.

This review summarizes the current data concerning research methods cardiotoxicity high-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation (peripheral blood stem cells) in patients with hematological malignancies. Highlight promising directions of optimization approaches to evaluation of cardiac complications in these patients.

Keywords: cardiac toxicity, high-dose chemotherapy, autologous haematopoietic transplantation.

Введение

Высокодозная химиотерапия (ВХТ) с аутологичной трансплантацией костного мозга как метод лечения злокачественных новообразований кроветворной системы начал использоваться с середины 80 годов XX века [4,30]. Метод позволил существенно улучшить результаты лечения пациентов с лимфомами, у которых отсутствовал эффект от стандартной химиотерапии или лучевой терапии. В этот же период в медицинской литературе уже начали появляться сообщения о кардиотоксичности ВХТ и трансплантации [10]. В одной из первых работ, посвященных кардиотоксическим эффектам, авторы констатировали существенное влияние ВХТ и трансплантации на сердечно-сосудистую систему [10]. В группе из 63 больных (57 аутологичных, 6 аллогенных трансплантаций) 6 летальных исходов были связаны с кардиомиопатиями и перикардитом, в 14 случаях имелась тяжелая сердечная недостаточность, в 7 случаях - изолированный перикардит и в 32 случаях - аритмии. Такой высокий уровень кардиальных осложнений объяснялся, главным образом, использованием высоких доз цитостатического препарата циклофосфана в режимах предтрансплантационной высокодозной химиотерапии. Наиболее кардиотоксич-ными оказались дозы циклофосфана, превышающие 1,55 г/м2/день в течение 4 дней [15]. В дальнейшем по мере модификации протоколов химиотерапии (в т.ч. использование меньших доз циклофосфана или исключение его из протоколов) количество осложнений из-за кардиотоксичности регистрировалось все реже.

В настоящее время уровень фатальной кардиоток-сичности, обусловленной непосредственно предтран-сплантационной высокодозной химиотерапией, реги-

стрируется не более чем у 1% больных [27]. Наибольшую актуальность в последние годы приобретают отдаленные проявления кардиотоксичности ВХТ и аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток) (ауто-ТКМ), которые могут значимо снижать качество жизни больных и являться непосредственной причиной смерти.

Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ауто-ТКМ

Лабораторные методы диагностики кардиотоксич-ности включают исследование уровня тропонинов и натрийуретических пептидов. Исключительно редко с данной целью исследуются уровни кардиоспецифических ферментов.

Тропонин

Тропонины (тропонин I и тропонин Т) сыворотки крови являются высокочувствительными маркерами повреждения кардиомиоцитов, а определение их концентрации в сыворотке крови является основой для диагностики ишемического повреждения миокарда. Уровень тропони-нов может повышаться и вследствие кардиотоксического действия химиопрепаратов, используемых в онкологической практике [12]. В общей популяции больных (солидные новообразования, новообразования кроветворной системы), получающих высокодозную химиотерапию с потенциально кардиотоксическими цитостатиками, повышение уровней тропонинов регистрируется с частотой до 30% случаев [8, 9]. При ауто-ТКМ доля пациентов с повышенным показателем тропонина составляет не более 10% [11, 19]. Меньшее число пациентов с повышенным

уровнем тропонина при ауто-ТКМ по сравнению с общей популяцией больных, получающих высокодозную химиотерапию, вероятно, связано с отбором больных для трансплантации.

Механизмы, приводящие к росту концентрации тропонинов в сыворотке онкологических больных при проведении химиотерапии и после ее окончания, точно не изучены. Низкий риск развития кардиальной патологии, отсутствие данных об изменениях коронарного русла, в большинстве случаев нормальные показатели ЭКГ и Эхо-КГ у пациентов перед проведением высоко-дозной химиотерапии, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, указывают на отсутствие ишемического фактора гипертропонинемии [9]. Ишемическую теорию повреждения кардиомио-цита при химиотерапии опровергает и тот факт, что повышение уровня маркера может определяться через 1 месяц и позже после окончания лечения [5], тогда как классическим для острого коронарогенного повреждения является нормализация уровня тропонина спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда. Наиболее приемлемой считается гипотеза о непосредственном остром токсическом воздействии химиопрепарата на кардиомиоцит, приводящем к его некрозу. Ввиду того, что уровень тропонина может повышаться и достигать своего пика в различные строки после окончания химиотерапии [5], целесообразно исследовать несколько проб крови. Чем раньше после окончания лечения определяется повышение уровня маркера, тем выше вероятность развития в последующем дисфункции левого желудочка [9], а если повышенный уровень тропонина определяется спустя 1 месяц после окончания химиотерапии, то риск развития клинически значимой кардиальной патологии составляет 85% в течение первого года наблюдения [7, 9].

Перспективным направлением для оценки кардиологических осложнений у пациентов после ВХТ и ауто-ТСКК является использование высокочувствительных тестов на кардиальные тропонины. Метод высокочувствительного определения тропонинов (ВЧТ) относительно недавно вошел в кардиологическую практику [25], значимо изменив подходы к диагностике острого инфаркта миокарда. Данных об использовании ВЧТ в онкологической практике для оценки кардиотоксичности химиотерапии в настоящее время очень мало. Имеющаяся информация в основном касается солидных злокачественных новообразований (в частности, рака молочной железы) [20]. Опубликованы также единичные сообщения об оценке кардиотоксичности с использованием ВЧТ у больных с гемобластозами после аллогенных трансплантаций костного мозга [32]. Интересующей в данной контексте информации, касающейся аутологичных трансплантаций, в доступной медицинской литературе не найдено. Наш собственный опыт показывает, что повышение уровня тропонина I, измеренного при использовании высокочувствительных тестов, повышается у 28,6% больных после

ВХТ и ауто-ТСКК, в то время как тропонин Т, измеряемый при использовании обычный тестов, только у 3,8%.

Натрийуретические пептиды

Натрийуретические пептиды - предсердный, мозговой, С-натрийуретический - представляют собой гормоны одного семейства, которые секретируются в предсердиях, желудочках сердца и эндотелиальных клетках сосудов, соответственно. Эти гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме и участвуют в регуляции кровяного давления. Механизм физиологической регуляции реализуется за счет антагонистического действия в отношении альдостерон/ренин-ангиотензиновой системы, в результате чего уменьшается реабсорбция натрия в дистальных канальцах почек, усиливается его выделение с мочой, что ведет к диуретическому эффекту. Основным стимулом секреции натрийуретических пептидов является увеличение давления в камерах сердца (в том числе и при патологических состояниях, когда имеет место дисфункция левого желудочка). Мозговой гормон (BNP, brain natriuretic peptide) является наиболее чувствительным маркером желудочковой дисфункции (термин «мозговой» этот вид пептида получил из-за того, что впервые был выделен из мозга свиньи). В лабораторной диагностике используется также NT-proBNP (N-термальный мозговой натрийуретический пропеп-тид, N-terminal pro brain natriuretic peptide), который образуется после отщепления от предшественника мозгового натрийуретического пептида (proBNP) активного мозгового натрийуретического пептида - BNP. BNP и NT-proBNP используются в кардиологической практике для диагностики и мониторинга хронической сердечной недостаточности [1].

Первые попытки применить BNP и NT-proBNP для оценки кардиотоксичности в онкологической практике появились в конце 90-х годов прошлого столетия [29, 36]. Исследователи выявили повышение уровней натрийуретических пептидов у пациентов, получавших антрацикли-ны (группа цитостатиков наиболее часто используемых в онкологии). В последующем роль BNP и NT-proBNP в контексте кардиотоксичности изучалась в нескольких исследованиях, отличавшихся как характеристиками пациентов (возраст, нозологии, число включенных в исследование больных), так дизайном и поставленными целями [12]. Однозначных выводов в отношении практического использования данных биохимических маркеров для оценки и прогноза кардиотоксичности в общей популяции онкологических больных (гемобластозы, солидные новообразования), получающих химиотерапию, сделано не было [12].

Доступных в литературе работ, в которых оценивается роль BNP и NT-proBNP при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации при гемобластозах, в настоящее время немного [11, 19, 24, 34, 37]. В большинстве исследований было отмечено повышение уровня BNP (или NT-proBNP) после трансплантации в сравнении

с исходным показателем. Повышенный уровень маркера может сохраняться в течение длительного времени после завершения лечения, что важно в плане мониторинга кардиотоксичности [19, 24]. Существует мнение, что BNP и NT-proBNP могут являться прогностическими маркерами кардиотоксичности после трансплантации, причем более чувствительными, чем уровень тропонина и данные эхокардиографии [19, 37]. Хотя эта точка зрения поддерживается не всеми авторами [11].

При оценке уровней маркеров следует учитывать иные причины, приводящие к росту показателя, в частности почечную недостаточность. Имеющиеся данные свидетельствуют о прямой корреляционной связи между уровнем креатинина и уровнем BNP [34] (однако в этом исследовании уровень креатинина оставался в пределах нормальных значений). Также отмечено, что повышение уровня BNP значимо коррелирует с использованием циклофосфана в режиме кондиционирования [34] и высокой кумулятивной дозой антрациклинов (> 450 мг/м2) [19]. Тем не менее, в настоящее время нет четких данных о том, какие уровни BNP и NT-proBNP можно считать значимыми в плане оценки и прогноза кардиотоксич-ности ВХТ и ауто-ТКМ при гемобластозах.

ЭКГ и Эхо-КГ

ЭКГ является наиболее часто используемым методом мониторинга кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. Изменения на ЭКГ выявляются практически у всех больных, получающих данных вид лечения. Наиболее распространёнными изменениями являются нарушения ритма сердца в виде синусовой тахикардии, синусовой брадикардии и экстрасистолии (чаще - предсердной). Вышеперечисленные нарушения неспецифичны и могут быть связаны не только с непосредственным токсическим воздействием химиопрепаратов, но и другими факторами ( анемия, лихорадка, инф екция, электролитные нарушения и пр.). Реже выявляют более серьезные виды нарушения ритма и проводимости: желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, атриовентрикулярная блокада различных степеней (в т.ч. и полная), внутрижелудочковые блокады [23, 35]. Могут регистрироваться изменения сегмента ST и зубца Т (рис. 1), снижение вольтажа комплекса QRS [10, 23]. В целом частота серьезных нарушений, требующих проведения специфической антиаритмической терапии, невелика и составляет примерно 1% наблюдений [26].

Эхо-КГ традиционно считается основным методом, позволяющим как оценивать исходное состояние сердца перед проведением высокодозной химиотерапии (карди-оскрининг), так и мониторировать в последующем возможные кардиотоксические эффекты. Наиболее частым параметром, измеряемым при помощи Эхо-Кг, является фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Снижение ФВЛЖ менее 40-45% может являться противопоказанием для проведения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга [26]. При Эхо-КГ оцениваются

Рис. 1. ЭКГ пациентки с лимфомой Ходжкина. Колебания конечной части желудочкового комплекса на 3 сутки после ВХТ и ауто-ТКМ

те же параметры, что и в кардиологической практике. Однако в отличие от общей когорты кардиологических пациентов, спектр выявляемых при Эхо-Кг нарушений у онкогематологических больных, получивших ВХТ и ауто-ТКМ, значимо уже (факт, объясняющийся отбором больных). У последних наиболее часто выявляемые нарушения - изменения параметров, отражающих систолическую и диастолическую дисфункции. Проявлением систолической дисфункции является снижение показателя фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) после проведения ВПХТ и ауто-ТКМ, причем как в раннем, так и позднем посттрансплантационном периодах [11, 31]; в абсолютном большинстве случаев снижение ФВ ЛЖ - бессимптомное. Нарушения диастолической функции проявляется в изменениях показателей скорости раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ и их соотношения (Е/А), измеренных с помощью доплер-эхокардиографии. Проведенные исследования выявляли снижение соотношения Е/А [31, 38], что обычно соответствует легкой степени диастолической дисфункции. Перспективным направлением для оценки ранней диастолической дисфункции ЛЖ является использование импульсно-вол-новой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана [2]. По аналогии с трансмитральным кровотоком (ранним - Е и поздним - А) максимальные скорости диастолических движений фиброзного кольца чаще всего обозначаются заглавными буквами Е и А со штрихом или прописными буквами е и а (Е', е и А', а, соответственно). Также оценивается соотношение этих двух показателей (Е'/А', е/а). Считается, что именно изменение показателей импульсно-волновой тканевой доплерогра-фии фиброзного кольца митрального клапана являются более чувствительными в плане оценки ранней диастолической дисфункции левого желудочка [28].

Примечательно, что снижение ФВ ЛЖ и развитие диа-столической дисфункции развиваются уже на этапе высоко-

дозной немиелоаблативаной химиотерапии, предшествующей миелоаблативной ВХТ и трансплантации [3].

Кроме субклинических изменений с помощью ЭХО-КГ в редких случаях получают данные, соответствующие тяжелым проявлениям кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТКМ. Известны случаи тяжелого перикардита, обусловленного токсическим действием кармустина, одного из химиопрепаратов, входящих в режим предтранспланта-ционной высокодозной химиотерапии по схеме ВЕАМ [21]. Авторы располагают собственным наблюдением этого редкого осложнения (рис. 2).

Магнитно-резонансная томография сердца

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца в настоящее время является методом, исключительно редко использующимся для оценки кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. В доступной литературе имеется лишь несколько сообщений, в которых состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось вышеупомянутым методом [6, 22]. Так, оценивая кардиотоксичность высоких доз циклофосфана, входящего в режим кондиционирования ВЕАС, при помощи МРТ, авторы выявили увеличение конечного систолического объема левого предсердия и конечного диастолического и систолического объемов левого желудочка при отсутствии достоверных изменений показателя ФВ ЛЖ [22].

Сцинтиграфия миокарда

Сцинтиграфия миокарда, широко использующаяся в кардиологической практике для оценки перфузии и сократительной способности миокарда ЛЖ, в настоящее время относительно редко включается в перечень обследования пациентов с гемобластозами. При анализе литературных данных за последние несколько десятилетий можно встретить ряд сообщений, в которых с помощью перфузионной сцинтиграфии оценивали токсические эффекты химиотерапии и лучевой терапии на миокард левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с лимфомой Ход-жкина [13, 14, 16]. Примечательно, что результаты ис-

следований отличались в зависимости от того, какой из радиофармпрепаратов был использован. Сцинтиграфия с 201Таллием (201Т1) выявляла нарушения перфузии миокарда ЛЖ примерно у 70% больных с лимфомой Ход-жкина, получивших лучевую терапию, как единственный метод лечения или в сочетании с химиотерапией [13,16]. При использовании радиофармпрепаратов, меченных 99тТехнецием (99тТс), доля пациентов с дефектами перфузии составляла лишь 5% [14]. Такие существенные отличия связаны, вероятно, с тем, что исследования с 201Т1 датируются 80-90 гг прошлого века, когда режимы лучевой терапии отличались значимо большей лучевой нагрузкой и соответственно большим кардиотоксиче-ским воздействием. Кроме того, совершенствование методов радионуклидной диагностики и широкое внедрение в клиническую практику метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, в том числе с синхронизацией ЭКГ пациента (синхро-ОФЭКТ), когда в большинстве случаев используются препарата технецие-вого ряда), возможно, позволило исключить число ложно-положительных результатов. Исследов аний, в которых для оценки кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТКМ у больных с гемобластозами использовались методы радионуклидной диагностики, в доступной литературе не много. В одном из исследований [33] с помощью равновесной радиону-клидной вентрикулографии (РРВГ) оценивали динамику изменения ФВ ЛЖ у пациентов со злокачественными лимфомами (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз) после ВХТ по схеме ВЕАМ и ауто-ТКМ: при этом метод не выявил значимых изменений показателя ФВ ЛЖ. В другом исследовании [18] авторы выявили корреляцию между частотой кардиологических осложнений и снижением показателя (ниже 55%) ФВ ЛЖ, измеренного до трансплантации с помощью РРВГ.

Наш собственный опыт применения синхро-ОФЭКТ, при которой мы проводили комплексную оценку, и перфузии и функции миокарда ЛЖ, у данной категории больных до и после лечения показывает, что ВХТ и ауто-ТКМ влияют, как на показатели сегментарной перфузии,

Рис. 3. Перфузионные полярные диаграммы миокарда ЛЖ пациента с неходжкинской лимфомой: умеренное увеличение зоны диффузной гипоперфузии после ВХТ и ауто-ТКМ

так и региональной функции миокарда ЛЖ. Однако, согласно нашим данным, эти изменения носят диффузный характер без четкой дифференциации локальных дефектов перфузии или локальных зон снижения сократимости миокарда ЛЖ. При этом достоверных различий по площади общей зоны гипоперфузии, а также общей ФВ ЛЖ до и после лечения нами не выявлено (р > 0,05) (рис. 3).

Гистологические исследования

Данные гистологического исследования сердца больных, перенесших ВХТ и ауто-ТКМ, были получены исключительно при аутопсии. Кроме описания немногочисленных клинических случаев умерших после проведения ауто-ТКМ, в доступной литературе цитируется исследование, выполненное на материале аутопсий 7 пациентов [17]. Авторы обнаружили участки коагуля-ционного некроза в миокарде, а также гистологические изменения, аналогичные тем, которые встречаются у больных с высокой кумулятивной дозой антрациклинов (глыбчатый хроматин ядер и вакуолизация миокардио-цитов, диффузный интерстициальный миокардиальный фиброз).

Заключение

Неуклонный рост заболеваемости гемобластозами в последние несколько десятилетий диктует необходимость оптимизации подходов к химиотерапевтическому лечению и адекватной оценки токсичности проводимой терапии. Появление новых технологий и развитие методов диагностики позволяют глубже оценивать влияние хими-

опрепаратов на различные органы и системы пациента. В данном контексте перспективными направлениями для оценки кардиотоксичности ВХТ и ауто-ТСКК являются мониторинг уровней натрийуретических пептидов, уровней тропонинов, измеренных высокочувствительными тестами, использование синхро-ОФЭКТ. Дальнейшие исследования по данной теме, в том числе проводимые на базе Пироговского центра, позволят на современном уровне оценить степень влияния ВХТ и ауто-ТСКК на сердечно-сосудистую систему больных гемобластозами.

Литература

1. Кардиология. Национальное руководство: краткое издание/ под ред. Ю.Н. Бе-ленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 864 с.

2. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), М.-2010, стр. 428.

3. Шкляева А.В. Ультразвуковая оценка функционального состояния левого желудочка сердца при высокодозной немиелоаблативной химиотерапии у больных злокачественными лимфомами: автореф. дис. канд. мед. наук / А. В. Шкляева. - Обнинск, 2011.

4. Appelbaum F.R., Sullivan K.M., Buckner C.D. et al. Treatment of malignant lymphoma in 100 patients with chemotherapy, total body irradiation, and marrow transplantation// J Clin Oncol. 1987 Sep; 5(9):1340-7.

5. Auner H.W., Tinchon C., Linkesch W. et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies// Ann Hematol. 2003 Apr; 82(4): 218-22. Epub 2003 Mar 25.

6. Bosch X., Esteve J., Sitges M. et al. Prevention of chemotherapy-induced left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol: rationale and design of the OVERCOME trial. J Card Fail. 2011 Aug; 17(8):643-8. Epub 2011 May 6.

7. Cardinale D., Colombo A., Sandri M.T. et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition// Circulation. 2006 Dec 5; 114(23):2474-81. Epub 2006 Nov 13.

8. Cardinale D., Sandri M.T., Martinoni A. et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy// J Am Coll Cardiol. 2000 Aug; 36(2):517-22.

9. Cardinale D., Sandri MT., Colombo A. et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy// Circulation. 2004 Jun 8; 109(22):2749-54. Epub 2004 May 17.

10. Cazin B., Gorin N.C., Laporte J.P. et al. Cardiac complications after bone marrow transplantation. A report on a series of 63 consecutive transplantations// Cancer. 1986 May 15;57(10):2061-9

11. Chung T., Lim W.C., Sy R. et al. Subacute cardiac toxicity following autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with normal cardiac function// Heart. 2008 Jul; 94(7):911-8. Epub 2007 Dec 10.

12. Dolci A., Dominici R., Cardinale D. et al. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use// Am J Clin Pathol. 2008 Nov; 130(5): 688-95.

13. Girinsky T., Cordova A., Rey A. et al. Thallium-201 scintigraphy is not predictive of late cardiac complications in patients with Hodgkin's disease treated with mediastinal radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys2000; 48: 1503-1506.

14. Glanzmann C., Kaufmann P., Jenni R. et al. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease. Radiother Oncol1998; 46: 51-62.

15. Goldberg M.A., Antin J.H., Guinan E.C. et al. Cyclophosphamide cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor// Blood. 1986 Nov; 68(5):1114-8.

16. Gustavsson A., Eskilsson J., Landberg T. et al. Late cardiac effects after mantle radiotherapy in patients with Hodgkin's disease. Ann 0ncol1990; 1: 355-363.

17. Herbay A., Dörken B., Mall G. et al. Cardiac damage in autologous bone marrow transplant patients: an autopsy study. Cardiotoxic pretreatment as a major risk factor// Klin Wochenschr. 1988 Dec 1; 66(23): 1175-81.

18. Hertenstein B., Stefanic M., Schmeiser T. et al. Cardiac toxicity of bone marrow transplantation: predictive value of cardiologic evaluation before transplant// J Clin Oncol. 1994 May; 12(5):998-1004.

19. Horacek J.M., Pudil R., Tichy M. et al. Biochemical markers and assessment of cardiotoxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation in acute leukemia// Exp Oncol. 2007 Sep; 29(3):u243-7.

20. Katsurada K, Ichida M, Hozumi Y et al. High sensitive troponin T and peak early diastolic velocity of septal mitral annulus predict cardiac damage in breast cancer patients with adjuvant trastuzumab therapy// JACC., 2013; 61 (10): E584.

21. Krishnan G.S., Chaudhary V., Al-Janadi A. et al. BCNU toxicity presenting with a large pericardial and pleural effusion// Ann Transplant. 2008; 13(1):44-7.

22. Kuittinen T., Husso-Saastamoinen M., Sipola P. et al. Very acute cardiac toxicity during BEAC chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2005 Dec; 36(12):1-077-82.

23. Kupari M., Volin L., Suokas A. et al. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocardiographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings// Bone Marrow Transplant. 1990 Feb; 5(2):91-8.

24. Masuko M., Ito M., Kurasaki T. et al. Plasma brain natriuretic peptide during myeloablative stem cell transplantation// Intern Med. 2007; 46(9):551-5. Epub 2007 May 1.

25. Melanson SE, Conrad MJ, Mosammaparast N et al. Implementation of a highly sensitive cardiac troponin I assay: test volumes, positivity rates and interpretation of results// Clin Chim Acta. 2008 Sep;395(1-2):57-61.

26. Munker R., Lazarus H. M., Atkinson K. The BMT Data Book, 2nd ed. Cambridge University Press, 2009, p. 237.

27. Murdych T., Weisdorf D.J. Serious cardiac complications during bone marrow transplantation at the University of Minnesota, 1977-1997// Bone Marrow Transplant. 2001 Aug; 28(3):283-7.

28. Nagueh S.F., Sua H., Kopelen H.A. et al. Hemodynamic determinants of the mitral annulus diastolic velocities by tissue Doppler // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 278-285.

29. Nousiainen T., Jantunen E., Vanninen E. et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur J Haematol. 1998 Nov; 61(5):347-53.

30. Phillips G.L., Reece D.E. Clinical studies of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's disease// Clin Haematol. 1986 Feb; 15(1):151-66.

31. Pihkala J., Saarinen U.M., Lundström U. et al. Effects of bone marrow transplantation on myocardial function in children// Bone Marrow Transplant. 1994 Feb;13(2-):149-55.

32. Roziakova L, Bojtarova E, Mistrik MJ et al. Serial measurements of cardiac biomarkers in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation// Exp Clin Cancer Res. 2012 Feb 9;31:13.

33. Salloum E., Jillella A.P., Nadkarni R. et al. Assessment of pulmonary and cardiac function after high dose chemotherapy with BEAM and peripheral blood progenitor cell transplantation// Cancer. 1998 Apr 15; 82(8):1506-12.

34. Snowden J.A., Hill G.R., Hunt P. et al. Assessment of cardiotoxicity during haem-opoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant. 2000 Aug; 26(3):309-13.

35. Styler M.J., Topolsky D.L., Crilley P.A. et al. Transient high grade heart block following autologous bone marrow infusion//Bone Marrow Transplant. 1992 Nov; 10(5):435-8.

36. Suzuki T., Hayashi D., Yamazaki T. et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration // Am Heart J. 1998 Aug; 136(2):362-3.

37. Zver S., Zadnik V., Bunc M., et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphami-de in patients with multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation// Int J Hematol. 2007 Jun; 85(5):408-14.

38. Zver S., Zadnik V., Cernelc P. et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophospha-mide and melphalan in patients with multiple myeloma treated with tandem autolog-ous hematopoietic stem cell transplantation//Int J Hematol. 2008 Sep; 88(2):227-36. Epub 2008 Jun 12.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Яшкин Максим Николаевич

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70

e-mail: maxim.yashkin@doctor.com