К вопросу об эндотелиальном резерве у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С.

К ВОПРОСУ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОМ РЕЗЕРВЕ У ПАЦИЕНТОВ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

К ВОПРОСУ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОМ РЕЗЕРВЕ У ПАЦИЕНТОВ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Калинин Р.Е.1, Сучков И.А.2, Пшенников А.С.1 УДК: 616.13-004.6:611.018.74

1ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России 2 ГУЗ Рязанский областной клинический кардиологический диспансер

Резюме

Проведен анализ уровня секреции оксида азота, как основного маркера эндо-телиальной дисфункции, на фоне эндотелиотропной терапии в зависимости от стадии заболевания у пациентов с облитерирующем атеросклерозом артерий нижних конечностей. Установлено, что пациенты со 11а стадией заболевания по Фонтену-Покровскому имеют более выраженный ответ на эндотелиотропную терапию, чем пациенты со II6 стадией заболевания.Введено понятие эндотелиального резерва, которое заключается в возможности адекватного ответа эндотелия на стимулирующие факторы, путём выработки оксида азота. На поздних стадиях заболевания (III, IV стадии) ответная реакция на эндотелиотропную стимуляцию может быть резко снижена или утрачена вовсе.

Ключевые слова: оксид азота, эндотелиальный резерв, дисфункция эндотелия, эндотелиотропная терапия.

SPEAKING OF ENDOTHELIAL RESERVE IN PATIENTS WITH PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE

Kalinin R.E., Suchkov I.A., Pshennikov A.S.

We analysed the level of secretion of nitric oxide as the main marker of endothelial dysfunction upon endotheliotropic therapy in patients with peripheral arterial disease. We found that patients with stage IIa disease according to Fontaine-Pokrovsky classification showed a better response to endotheliotropic therapy compared to patients with stage IIb disease. We introduced the term 'endothelial reserve' which implies the possibility of adequate endothelial response to the stimulating factors through nitric oxide production. At advanced stages of the disease (stages III and IV) response to endothelial stimulation may be either considerably reduced or completely lost.

Keywords: nitric oxide, endothelial reserve, endothelial dysfunction, endotheliotropic therapy.

Введение

Рестеноз зоны реконструкции основная проблема современной сосудистой хирургии, которая существенно снижает оптимизм сосудистых хирургов, появившийся после внедрения в широкую практику синтетических сосудистых протезов. По мнению многих авторов, основ-ноезвено патогенеза рестеноза зоны сосудистых анастомозов - это дисфункция эндотелия. В последнее время все больше внимания в терапии эндотелиальной дисфункции отдается стимуляции секреции оксида азота[1-4, 10].

Одним из вариантов эндотелиотропной терапии является применение L-аргинина - это предшественник оксида азота, синтезируемый в эндотелии конститутивной изоформой синтазы N0. Зависящая от функции эндотелия вазодилатация, опосредованная оксидом азота, нарушена у пациентов с атеросклерозом. L-аргинин улучшает зависящую от функции эндотелия вазодилатацию у пациентов с гиперхолестеринемией и атеросклерозом [6]. Существуют рекомендации в отношении эффективности L-аргинина для лечения больных ОААНК [5, 10]. Заместительная терапия L-аргинином у больных с ише-мической болезнью сердца или гиперхолестеринемией достоверно приводит к коррекции ЭД [6-9]. Согласно заключению экспертов Трансатлантического согласительного документа по ведению пациентов с заболеванием периферических артерий (TASCП), L-аргинин увеличивает содержание эндотелиального оксида азота, что улучшает функцию эндотелия [10].

В нашей клинической практике встречались наблюдения различной эффективности эндотелиотропной терапии у пациентов с различными стадиями ОААНК. При изучении генетического статуса у данных пациен-

тов не выявлено мутаций в определяемых генах. Однако заболевание характеризовалось неуклонным прогресси-рованием, несмотря на применение различных методов лечения.

Цель исследования: оценить уровень секреции оксида азота на фоне эндотелиотропной терапии в зависимости от стадии заболевания у пациентов с облитерирующем атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Материалы и методы

Исследование выполнялось в рамках гранта Президента РФ № МД-2536.2011.7. Исследуемую группу составили 46 пациентов страдающих ОААНК, которые в 2011 году проходили лечение в клинике сосудистой хирургии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития. Всем пациентам выполнялась только консервативная терапия, уровень поражения бедренно-подколенный сегмент. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от стадии заболевания по Фонтену-Покровскому: 16 пациентов со 11а стадией заболевания (1 группа) и 30 пациентов со 11б стадией заболевания (2 группа). Контрольная группа включала 60 пациентов, из которых 11 пациентов со 11а стадией (3 группа), 49 пациентов - 11б стадией(4 группа) по классификации Фонтена-Покровского. Все группы пациентов были сопоставимы между собой и могли быть подвергнуты статистическому сравнению. В ходе исследования всем пациентам дважды проводили определение метаболитов N0 в сыворотке крови: до начала лечения и через месяц лечения.

В качестве медикаментозной терапии все пациенты получали общепринятую терапию, существенных различий между группами по этому признаку не было.

Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С.

К ВОПРОСУ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОМ РЕЗЕРВЕ У ПАЦИЕНТОВ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

В качестве эндотелиотропной терапии пациенты 1 и 2 групп получали L-аргинин («Алтайвитамины», Россия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования были получены следующие результаты. Концентрация метаболитов оксида азота в сыворотке крови до начала терапии не имела достоверных различий и составляла: 5,9 ± 0,61мкМ в первой группе, 6,9 ± 0,76 мкМ во второй группе, 7,05 ± 1,19 мкМ в 3 группе, 6,57 ± 1,29 мкМ в 4 группе(рис. 1).

Исходный уровень оксида азота в исследуемых группах не имел достоверных различий.

Через месяц всем пациентам повторно провелио-пределение метаболитов N0 в сыворотке крови. Концентрация изучаемого показателя составила: 42,85 ± 1,6 мкМ в первой группе, 25,1 ± 1,09 мкМ во второй группе, 7,09 ± 1,25 мкМ в 3 группе, 6, 24 ± 1, 32 мкМ в 4 группе-(рис. 2).

Как видно из диаграммы (рис. 2), через месяц лечения в опытных группах (группы 1 и 2) уровень метаболитов возрос, а в контрольных группах (группы 3 и 4) практически не изменился. Данный факт подтверждает эндотелиотропной действие L-аргинина и отсутствие данного эффекта у общепринятой на сегодняшний день терапии.

Для оценки влиянияэндотелиотропной терапии науровень секреции оксида азота в зависимости от стадии заболевания у пациентов с ОААНК сравним уровень N0 у пациентов 1 и 2 групп до и после лечения (рис. 3).

Как видно из диаграммы (рис. 3), прирост показателей уровня оксида азота весьма существенный. В первой группе прирост составил 521%, а во второй 412%. То есть пациенты со 11а стадией заболевания по Фонтену-Покровскому имеют более выраженный ответ на эндотелиотропную терапию, чем пациенты со 11б стадией заболевания. Данная разница является статистически достоверной.

Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана, прежде всего, с дефицитом синтеза N0 - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки [3, 8].

Учитывая различный ответ эндотелия на стимуляцию выработки оксида азота в зависимости от стадии заболевания можно предположить, что с повышением стадии заболевания секреторные возможности эндотелия по выработки N0 снижаются. Данное наблюдение позволяет нам сформулировать теоретические основы понятия эндотелиального резерва (с позиции продукции N0).

Эндотелиальный резерв - возможность адекватного ответа эндотелия на стимулирующие факторы, путём выработки оксида азота.

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Рис. 1. Уровень метаболитов 1\Ю до начала лечения

L

6,24

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Рис. 2. Уровень метаболитов N0 через 1 месяц лечения

1 группа I I До лечения

2 группа I  Через месяц

Рис. 3. Сравнение уровня N0 до лечения и через месяц у пациентов 1 и 2 групп

Причем на поздних стадиях заболевания (III, IV стадии) у ряда пациентов ответная реакция на эндоте-лиотропную стимуляцию может быть резко снижена или утрачена вовсе при отсутствии мутаций по генам N0-синтазы. Данное состояние является предиктором прогрессирования заболевания и одной из причин неудовлетворительных результатов как консервативной терапии, так и реконструктивных операций.

Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С.

К ВОПРОСУ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОМ РЕЗЕРВЕ У ПАЦИЕНТОВ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Приводим клиническое наблюдение.

Клинический пример № 6:

Больной Г., 53 лет, поступил в отделение сосудистой хирургии Рязанского областного клинического кардиологического диспансера 28.03.2011 с диагнозом ОААНК, подвздошно-бедренная окклюзия справа, III стадия. Обследован, диагноз подтверждён. 29.03.2011 выполне-нааортоартериография (рис. 4, 5). Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) до операции 0,31/0,81.

Больному 06.04.2011 выполнена операция - бифуркационное аорто-бедренное шунтирование протезом «Экофлон» диаметром 16x8x8 мм. (рис. 6, 7).

После операции пульс на артериях нижних конечностей периферический, кровообращение компенсировано, безболезненно проходимое расстояние более 200 м. ЛПИ на обеих нижних конечностях 1,0. Метаболиты N0 4,21 мкМ, «РГ» 7%.

Выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по приёму L-аргинина 500 мг 2 раза в день в течение 30 дней, с последующим контрольными визитами через 1 и 3 месяца.

Контрольный визит 05.05.2011: ЛПИ 1,0/1,0, тредмил 205 м., N0 4,35 мкМ. При контрольном визите 05.07.2011: ЛПИ 0,83/1,0, тредмил 150 м., N0 4,09 мкМ. Выполнено ультразвуковое исследование дистальных анастомозов, на котором выявлена гиперплазия зоны дистального анастомоза справа (рис. 8).

10.08.2011 госпитализирован в отделение сосудистой хирургии в экстренном порядке. Диагноз: тромбоз правой бранши протеза, ишемия II Б степени.

В экстренном порядке выполненатромбэктомия из протеза с реконструкцией дистального анастомоза. Интраоперационно выявлена гиперплазия интимы дистального анастомоза, окклюзирующая его просвет, что и послужило причиной тромбоза браншипротеза(рис. 9).

Рис. 4. Стенозы брюшного отдела аорты, общей подвздошной артерии слева, окклюзия общей подвздошной артерии справа

Рис. 5. Отсутствие контрастирования подвздошно-бедренного сегмента справа

Рис. 6. Контрастирование бифуркационного протеза

Рис. 7. Визуализация дистальных анастомозов

Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С.

К ВОПРОСУ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОМ РЕЗЕРВЕ У ПАЦИЕНТОВ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Рис. 8. Гиперплазия интимы в зоне дистального анастомоза

Рис. 9. Дистальный анастомоз. Гиперплазия интимы на пинцете

Выписан из ОСХ РОККД с компенсацией кровообращения, периферическим пульсом с обеих сторон.

После проведения второго курса L-аргинина базальная

секреция NO не изменилась.

Выводы

1. Пациенты со 11а стадией заболевания по Фонтену-По-кровскому имеют более выраженный ответ на эндо-телиотропную терапию, чем пациенты со 11б стадией заболевания.

2. Введено понятие эндотелиального резерва, которое заключается в возможности адекватного ответа эндотелия на стимулирующие факторы, путём выработки оксида азота. На результаты лечения пациентов с ОААНК оказывает влияние эндотелиальный резерв.

3. На поздних стадиях заболевания (III, IV стадии) ответная реакция на эндотелиотропную стимуляцию может быть резко снижена или утрачена вовсе.

8. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hyper-cholcsterolcrnic humans / M. A. Crcager [et al. ] // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 1242-1253.

9. Oral L-arginine in patients with coronary artery disease on medical man-agement / A. Blum [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 2160-2164.

10. TASC Working Group: Management of peripheral arterial disease // J. Vasc. Surg. - 2000. - Vol. 31, № 1. - P. 1-296.

Литература

1. Белов Ю.В. Повторные реконструктивные операции на аорте и маги-стральных артериях / Ю.В. Белов, А.Б. Степаненко. - М. : ООО «Моск. информ. агентство», 2009. - 176 с.

2. Гиперплазия интимы как причина рестеноза после реконструктивных и эндова-скулярных операций на артериях нижних конечностей / П. Г. Швальб [и др. ] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2007. - Т. 13, № 4. - С. 144-146.

3. Калинин Р.Е. Комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при различных методах оперативного лечения: дис... д-ра мед. наук / Р.Е. Калинин. - Рязань, 2008.- 250 с.

4. Клиническая ангиология: руководство: в 2-х т. / под ред. А.В. Покровского. - М. : Медицина, 2004.

5. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. Часть 1. Периферические артерии. - М. , 2010. - 78 с.

6. Correction of endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholester-olemic patients by L-arginine / H. Drexler [et al.] // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - Р. 1546-1550.

7. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans / Y. Hirooka [et al.] // J Am CollCardiol. - 1994. - Vol. 24. - Р. 948-955.

Контактная информация

Сучков Игорь Александрович 390026, г. Рязань, ул.Стройкова, д.96. Тел.: +7 (903) 836-24-17 e-mail: Suchkov med@mail.ru