ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПОМОЩЬЮ ВНУТРИОПУХОЛЕВОГО И/ИЛИ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО MVA, КОДИРУЮЩЕГО 4-1BBL (CD137L) И/ИЛИ CD40L

1. Способ уменьшения размера опухоли и/или повышения выживаемости у субъекта с раковой опухолью, включающий внутриопухолевое введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую опухолеассоциированный антиген (TAA), и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL, причем внутриопухолевое введение рекомбинантного MVA усиливает воспалительный ответ в раковой опухоли, усиливает уменьшение опухоли и/или повышает общую выживаемость субъекта по сравнению с отличной от внутриопухолевой инъекцией рекомбинантного вируса MVA, содержащего первую и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую TAA и антиген 4-1BBL.
2. Способ уменьшения размера опухоли и/или повышения выживаемости у субъекта с раковой опухолью, включающий внутривенное введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую опухолеассоциированный антиген (TAA) и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL, причем внутривенное введение рекомбинантного MVA усиливает ответ естественных клеток-киллеров (NK) и усиливает ответы CD8 T-клеток, специфичных к TAA по сравнению с отличной от внутривенной инъекцией рекомбинантного вируса MVA, содержащего первую и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую TAA и антиген 4-1BBL.
3. Способ уменьшения размера опухоли и/или повышения выживаемости субъекта с раковой опухолью, включающий введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую опухолеассоциированный антиген (TAA), и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL, причем введение рекомбинантного MVA усиливает уменьшение опухоли и/или повышает общую выживаемость субъекта по сравнению с введением рекомбинантного MVA и антигена 4-1BBL отдельно.
4. Способ индукции усиленного воспалительного ответа в раковой опухоли субъекта, включающий внутриопухолевое введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую первый гетерологичный опухолеассоциированный антиген (TAA), и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген 4-1BBL, причем внутриопухолевое введение рекомбинантного MVA генерирует усиленный воспалительный ответ в опухоли по сравнению с воспалительным ответом, сгенерированным посредством отличной от внутриопухолевой инъекции рекомбинантного вируса MVA, содержащего первую и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую гетерологичный опухолеассоциированный антиген и антиген 4-1BBL.
5. Способ по п.1, в котором субъект является человеком.
6. Способ по п.1, в котором TAA представляет собой эндогенный ретровирусный белок (ERV), экспрессируемый в опухолевой клетке.
7. Способ по п.6, в котором белок ERV происходит из семейства человеческих эндогенных ретровирусов K (HERV-K) и выбран из оболочечного белка HERV-K и белка gag HERV-K.
8. Способ по п.1, в котором TAA выбран из группы, включающей карциноэмбриональный антиген (CEA), ассоциированный с клеточной поверхностью муцин-1 (MUC-1), простатическую кислую фосфатазу (PAP), простатспецифический антиген (PSA), рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2), сурвивин, связанный с тирозином белок 1 (TRP1), связанный с тирозином белок 2 (TRP2), Brachyury, PRAME, FOLR1, HERV-K-env, HERV-K-gag, p15, MEL и их комбинации.
9. Способ уменьшения размера опухоли и/или повышения выживаемости субъекта с раковой опухолью, включающий введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую эндогенный ретровирусный белок (ERV), и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL, причем введение рекомбинантного MVA усиливает уменьшение опухоли и/или повышает общую выживаемость субъекта по сравнению с введением рекомбинантного MVA и антигена 4-1BBL отдельно.
10. Способ по п.9, в котором белок ERV происходит из семейства человеческих эндогенных ретровирусных белков K (HERV-K).
11. Способ по п.10, в котором ретровирусный белок K выбран из оболочечного белка HERV-K и белка HERV-K-gag.
12. Способ по п.1, в котором рекомбинантный MVA дополнительно содержит третью нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген CD40L.
13. Способ по п.1, дополнительно включающий введение субъекту по меньшей мере одного антагониста или агониста молекул иммунных контрольных точек.
14. Способ по п.13, в котором антагонист или агонист молекул иммунных контрольных точек выбран из антагониста или агониста CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 и ICOS.
15. Способ по п.14, в котором антагонист молекул иммунных контрольных точек представляет собой антитело.
16. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара (MVA) для применения в лечении рака, содержащий a) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую опухолеассоциированный антиген (TAA); и b) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL; причем внутриопухолевое введение рекомбинантного MVA усиливает воспалительный ответ в раковой опухоли, уменьшает размер раковой опухоли и/или повышает общую выживаемость пациента-человека по сравнению с отличной от внутриопухолевой инъекции указанного рекомбинантного MVA.
17. Рекомбинантный MVA для применения по п.16, дополнительно содержащий c) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую CD40L.
18. Рекомбинантный MVA для применения по п.16, в котором TAA представляет собой эндогенный ретровирусный белок (ERV).
19. Рекомбинантный MVA для применения по п.18, в котором ERV происходит из семейства человеческих ретровирусов K (HERV-K) и выбран из HERV-K-env и HERV-K-gag.
20. Рекомбинантный MVA для применения по п.16, в котором TAA выбран из группы, включающей карциноэмбриональный антиген (CEA), ассоциированный с клеточной поверхностью муцин-1 (MUC-1), простатическую кислую фосфатазу (PAP), простатспецифический антиген (PSA), рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER-2), сурвивин, связанный с тирозином белок 1 (TRP1), связанный с тирозином белок 2 (TRP2), Brachyury, FOLR1, PRAME, HERV-K-env, HERV-K-gag, p15, MEL и их комбинации.
21. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара (MVA) для лечения субъекта с раком, причем рекомбинантный MVA содержит (a) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую опухолеассоциированный антиген (TAA) и (b) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL.
22. Рекомбинантный MVA по п.21, в котором указанный TAA представляет собой белок ERV из семейства человеческих эндогенных ретровирусов K (HERV-K).
23. Рекомбинантный MVA по п.22, в котором белок ERV выбран из белка HERV-K env и белка HERV-K gag.
24. Рекомбинантный MVA по п.23, дополнительно содержащий c) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую CD40L.
25. Фармацевтическая комбинация, содержащая (a) рекомбинантный MVA по п.24; и (b) по меньшей мере один антагонист или агонист молекул иммунных контрольных точек.
26. Фармацевтическая комбинация по п.25, в которой антагонист или агонист молекул иммунных контрольных точек выбран из антагониста или агониста CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 и ICOS.
27. Способ уменьшения размера опухоли и/или повышения выживаемости у субъекта с раковой опухолью, включающий введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую опухолеассоциированный антиген (TAA), вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую 4-1BBL, и третью нуклеиновую кислоту, кодирующую CD40L, причем введение рекомбинантного MVA усиливает уменьшение опухоли и/или повышает общую выживаемость субъекта по сравнению с введением рекомбинантного MVA, антигена 4-1BBL и антигена CD40L отдельно.
28. Способ индукции усиленного воспалительного ответа в раковой опухоли субъекта, включающий внутриопухолевое введение субъекту рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую первый гетерологичный опухолеассоциированный антиген (TAA), вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген 4-1BBL, и третью нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген CD40L, причем внутриопухолевое введение рекомбинантного MVA генерирует усиленный воспалительный ответ в опухоли по сравнению с воспалительным ответом, сгенерированным посредством отличной от внутриопухолевой инъекции рекомбинантного вируса MVA, содержащего первую нуклеиновую кислоту, кодирующую гетерологичный опухолеассоциированный антиген, вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген 4-1BBL, и третью нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген CD40L.
29. Способ по п.27, включающий введение субъекту указанного рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA) посредством внутривенного введения.
30. Способ по п.27, включающий введение субъекту указанного рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA) посредством внутриопухолевого введения.
31. Способ по п.27, включающий введение субъекту указанного рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA) посредством внутривенного введения и внутриопухолевого введения.
32. Способ по п.31, в котором указанное внутривенное введение и указанное внутриопухолевое введение осуществляют в различные моменты времени.