Способ прогнозирования индивидуального риска развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни
METHOD FOR PREDICTING THE INDIVIDUAL RISK OF DEVELOPING ENDEMIC GOITER IN HUMANS FOR DIFFERENT LIFE PERIODS

Изобретение относится к области медицины и экологии и может быть использовано для прогнозирования у человека на индивидуальном уровне, пребывающего в различных условиях влияния среды обитания, риска возникновения заболевания эндемического зоба. Изобретение может быть использовано в целях профилактики развития эндемического зоба у населения.
Следует пояснить, что эндемический зоб - это хроническое заболевание щитовидной железы, характеризующееся увеличением ее в размерах (зоб), а также нарушением ее функции из-за дефицита йода. Эндемический зоб может возникать, с одной стороны, в связи с природно обусловленным дефицитом йода, с другой стороны, в связи с повышенным содержанием в крови марганца, хрома, свинца, никеля, цинка. Указанные металлы при повышенном содержании в крови вмешиваются в процесс синтеза гормонов щитовидной железы и, препятствует нормальному усвоению йода тиреоцитами. Такие нарушения состояния щитовидной железы характерны для населения, проживающего в условиях техногенного загрязнения объектов среды обитания (атмосферного воздуха, питьевой воды, почвы) металлами. Учитывая, что с каждым годом проживания человека в таких неблагополучных условиях, с точки зрения, качества объектов среды обитания, риск заболевания щитовидной железы (далее - ЩЖ), а, следовательно, развития эндемического зоба, возрастает. В этой связи, задача прогнозирования риска возникновения эндемического зоба является актуальной.
Из уровня техники известен ряд технических решений, направленных на прогнозирование заболевания ЩЖ, причем некоторые из них даже направлены на прогнозирование на небольшой (5-6 лет) период жизни человека.
Из патента РФ №2421127 известен Способ прогнозирования риска заболевании щитовидной железы у женщин перименопаузального возраста, согласно которому на основании данных о причине менопаузы, применении препаратов эстрогенов, величине индекса массы тела, объема щитовидной железы, концентрации антител к тиреоидной пероксидазе и тиреотропного гормона вычисляют прогностический индекс F по формуле F=-0,372⋅P1+0,288⋅P2+1,879⋅P3+0,397⋅P4+0,084⋅P5+0,382⋅P6-6,918,
где Р1 - причина менопаузы, если пременопауза или естественная менопауза, то Р1=0; если хирургическая менопауза (пангистерэктомия), то Р1=1,
Р2 - объем щитовидной железы в мл,
Р3 - концентрация антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) в крови (МЕ/мл), если АТ-ТПО>нормы, то Р3=1, если АТ-ТПО≤нормы, то Р3=0,
Р4 - концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в крови (мМЕ/л),
2
Р5 - индекс массы тела (ИМТ), ИМТ = вес в кг/рост в м,
Р6 - прием препаратов, содержащих эстрогены, если принимает, то Р6=1, если нет, то Р6=0,
Const=-6,918;
и при значении F больше нуля прогнозируют повышенный риск развития заболеваний ЩЖ в ближайшие пять лет, а при значении F меньше нуля делают вывод об отсутствии этого риска у пациентки.
Недостатком указанного способа является то, что способ предназначен только для ограниченного контингента населения (женщины перименопаузального возраста); короткий период прогнозирования (на 5 лет); не учитывается влияние природно обусловленных и антропогенных факторов среды обитания.
Из практики медицины известны способы прогнозирования числа случаев рака щитовидной железы на основании данных регистрации всех новых случаев заболевания, выявленного среди лиц, обратившихся за медицинской помощью, и при врачебных медицинских осмотрах, существенно увеличивающих возможности своевременной диагностики (З.А. Афанасьева. Организация своевременной и ранней диагностики рака щитовидной железы/Сб.: Современные аспекты хирургической эндокринологии, Смоленск, 2002. С. 30-31).
Также известен способ прогнозирования ожидаемого числа больных раком щитовидной железы на основе анализа среднего уровня заболеваемости (Е.П. Демидчик, А.Ф. Цыб, Е.Ф. Лушников. Рак щитовидной железы у детей (последствия аварии на Чернобыльской АЭС). М.: Медицина, 1996. С. 52-53).
Однако эти известные способы прогнозирования числа случаев рака щитовидной железы имеют следующие недостатки:
- в исследованиях чаще всего участвуют организованные контингенты, подверженные различным длительным внешним воздействиям, модифицирующим развитие злокачественных опухолей, а стандартизация этих воздействий практически невозможна, т.е. отсутствует возможность определения индивидуального риска для человека;
- получение близких реальным значений числа новых случаев заболевания является весьма затруднительным, чаще приходится использовать показатель распространенности рака ЩЖ;
- распространенность рака ЩЖ включает как новые случаи, так и зарегистрированные в различное время, что существенно изменяет представление о сроках начала заболевания;
- не выявлены ''облигатные'' формы ''предрака'', в связи с чем пациенты с различными узловыми заболеваниями могут рассматриваться в группе больных раком щитовидной железы, существенно изменяя результаты исследования и статистику.
Из патента РФ №2264168 известен Способ прогнозирования числа случаев рака щитовидной железы, включающий анализ показателей заболеваемости раком ЩЖ и расчет прогнозируемого числа случаев заболевания им, при этом в анализ включают также все показатели узловых заболеваний щитовидной железы, прогноз осуществляют на 5-6-летний срок на основании определения максимальных и минимальных значений гармоник периодической функции ежегодной заболеваемости с помощью уравнения регрессии, принимая за период периодической функции заболеваемости значение периода третьей гармоники этой функции, равный 11 годам, а расчет прогнозируемого числа X случаев заболевания раком осуществляют в интервале Хср<Х<Хmax или Xmin<X<Xcp,
при этом при расчете от Хmax используют формулу
X=Xmax-×t,
а при расчете от Xmin используют формулу
X=Xmin+×t,
где X - предполагаемое значение числа случаев рака;
Хmax - максимальное значение периодической функции за предшествующий 11-летний период;
Xmin - минимальное значение периодической функции за предшествующий 11-летний период;
Хср - среднее значение периодической функции за предшествующий 11-летний период;
А - амплитуда колебаний значений периодической функции, выявленная за предшествующий 11-летний период;
t - период, на который проводится прогноз (5-6 лет).
Недостатком указанного способа является то, что прогнозирование рака щитовидной железы осуществляется на популяционном уровне, а не на индивидуальном; прогноз осуществляется на короткий временной период (5-6 лет), не учитывается влияние природно обусловленных и антропогенных факторов среды обитания.
Из уровня техники еще известен способ гигиенической диагностики и оценки напряженности йоддефицитных состояний (ЙДС) на территории с сочетанным воздействием экологических факторов (Патент РФ №2206272). Он основан на диагностике состояния йодного дефицита у населения в условиях химического загрязнения территории по клиническим и биохимическим параметрам. На основании выделения приоритетных химических загрязнителей в известном способе проводится картографирование напряженности ЙДС на данной территории, выделение приоритетных показателей ЙДС. На основании полученных данных формируется территориальная программа мониторинга, профилактики и коррекции ЙДС на исследуемой территории. Анализ приведенных примеров показывает влияние химических экотоксикантов окружающей среды (ОС) на возникновение и распространение ЙДС у населения исследуемой территории.
Однако используемые в указанном известном способе подходы к санитарно-гигиенической оценке опасности химического загрязнения объектов ОС, определению реальной и допустимой нагрузки на человека химических веществ и разработке критериев оценки экологической обстановки в основном предусматривают качественную оценку опасности нагрузки неблагоприятных факторов на возникновение у населения ЙДС. Это обстоятельство ограничивает возможности для прикладного использования известного способа и системы такой оценки для управления здоровьем населения исследуемой территории, разработки и внедрения конкретных систем интегральной оценки множественных сочетаний различных неблагоприятных факторов внешней среды на развитие у населения ЙДС с учетом совокупности факторов интегрального воздействия в системе «среда обитания - здоровье населения» на административной территории. В качестве основы территориальной программы мониторинга, коррекции и профилактики ЙДС на исследуемой территории в известном способе предлагается схема оценки вредной нагрузки на среду обитания и прогноза развития ЙДС у населения, а также реальной нагрузки неблагоприятных факторов ОС на здоровье населения с учетом суммарных клинических и биохимических показателей. Однако предложенные методические подходы не предусматривают установление зависимости между выявленной реальной химической нагрузкой и изменениями здоровья населения, в частности, функциональным состоянием тиреоидной системы.
х
x
x
x
x
x
Известен Способ прогнозирования риска развития йоддефицитного состояния у населения административной территории в условиях антропотехногенного химического загрязнения окружающей среды (Патент РФ №2316260), согласно которому определяют показатель загрязнения окружающей среды для каждого химического элемента, представляющего опасность для каждой из возрастной группы здоровья (Р), определяют для каждого района исследуемой территории заболеваемость ЩЖ, ассоциируемой с йоддефицитным состоянием (ЙДС), причем заболеваемость определяют для различных возрастных групп, и на основании выявленной заболеваемости определяют вероятность развития ЙДС (D), на основании полученной заболеваемости ЩЖ, ассоциируемой с ЙДС, определяют нозологические формы заболеваний, определяют риск R развития различных нозологических форм заболеваний ЩЖ, ассоциируемых с ЙДС, по формуле: R=PD,
где x - какой-либо химический экотоксикант;
наносят полученные риски на карту района, отражающую заболеваемость в районе, на основании чего осуществляют прогноз риска развития йоддефицитного состояния.
Однако указанный известный способ не предназначен для прогнозирования индивидуального риска развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни, что является основным недостатком известного способа.
При этом из уровня техники не были выявлены известные способы прогнозирования индивидуального риска развития эндемического зоба у человека на предстоящий период жизни, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.
Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в создании информативного и доказательного способа прогнозирования индивидуального риска развития эндемического зоба у человека, проживающего в условиях загрязнения среды обитания металлами (марганцем, свинцом, хромом, никелем, цинком), представляющими опасность для состояния щитовидной железы, так как данные металлы являются струмогенами.
o
o
4 свободный
Поставленный технический результат достигается предлагаемым Способом прогнозирования индивидуального риска развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни, заключающимся в том, что в биосредах человека определяют содержание химических элементов, представляющих опасность для состояния щитовидной железы (ЩЖ) и антиоксидантной системы организма: йод, цинк, никель, марганец, хром и свинец; проводят расчет начального значения вероятности p(t) возникновения эндемического зоба у человека на текущий возраст человека t на момент обследования, для этого определяют следующие диагностические лабораторные показатели: тироксин свободный (Т); тиреотропный гормон (ТТГ); антитела к тироглобулину (антитела к ТГ); антитела к тиреоидной пероксидазе (антитела к ТПО); маркерные показатели ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы: объем ЩЖ, ее структура и кровоток; сравнивают указанные показатели с физиологической нормой; далее для каждого количественного  человека [Онищенко, Зайцева, Май, Андреева, 2016; Онищенко, 2015]. Ведущую роль среди регуляторных систем, обеспечивающих адаптацию организма человека к условиям среды обитания, занимает эндокринная система, и в частности, щитовидная железа, при этом она наиболее подвержена негативному воздействию различных факторов, например, химических [Лужецкий, Устинова, Палагина, 2013; Лужецкий и др. 2010].
При этом велика вероятность заболевания человека эндемическим зобом, причем это может произойти или в ближайшее время, или в перспективе. Вот почему очень важным представляется прогнозирование риска этого заболевания как в краткосрочной, так и среднесрочной перспективе, с использованием строго определенной совокупности диагностических и прогностических показателей, с последующей их математической обработкой. Такой подход, является очень актуальным и позволяет эффективно предотвращать возникновение эндемического зоба за счет своевременного проведения профилактических мероприятий.
Благодаря тому, что при реализации предлагаемого способа используют, наряду с лабораторными диагностическими показателями, и диагностические показатели, полученные при ультразвуковом исследовании (УЗИ), обеспечивается расширение информационной базы для прогнозирования индивидуального риска развития эндемического зоба на предстоящий период жизни, вплоть до 30 лет. В результате повышается достоверность полученной величины индивидуального риска, а значит, и выводы, полученные в ходе исследований, будут отвечать условию достоверности и точности.
i
Следует отметить, что оценка текущего состояния индивида является необходимым условием для построения прогноза вероятности заболевания эндемическим зобом с помощью инструментов математического моделирования. Но использование показателей по отдельности в качестве оценочных не является корректным, т.к. снижается точность оценки диагностического показателя, кроме качественного показателя - структуры и кровотока ЩЖ, находят функцию его нарушения Ф по формуле:
4 свободный
где 5 - количество диагностических показателей: Т; ТТГ; антитела к ТГ; антитела к ТПО; объем ЩЖ;
i
х - концентрация диагностического показателя;
- минимальное нормативное значение диагностического показателя;
- максимальное нормативное значение диагностического показателя;
- среднее значение нормативного интервала для выбранного диагностического показателя;
i
i
i
при этом для качественного диагностического показателя - структура и кровоток ЩЖ, принимают Ф=1 в случае наличия нарушения структуры и кровотока ЩЖ, и Ф=0 - при отсутствии нарушения; далее, каждому указанному диагностическому показателю придают следующий весовой коэффициент ϕ, в соответствии с его вкладом в формирование вероятности развития эндемического зоба:
i
i
0
и с учетом ранее установленных функций нарушения Ф указанных диагностических показателей и их весовых коэффициентов ϕ вычисляют начальное значение вероятности p(t) возникновения эндемического зоба на текущий возраст человека, по формуле:
o
где p(t) - начальное значение вероятности возникновения эндемического зоба у человека на текущий возраст на момент обследования;
4 свободный
6 - количество диагностических показателей: Т; ТТГ; антитела к ТГ; антитела к ТПО; объем ЩЖ; структура и кровоток ЩЖ, характеризующих возникновение эндемического зоба;
i
ϕ - весовой коэффициент диагностического показателя;
i
Ф - значение функции отклонения диагностического показателя от нормы;
затем с использованием итерационной процедуры, учитывающей особенности изменения прогностических показателей во времени t, производят прогнозирование индивидуального риска развития эндемического зоба у человека с временным шагом 1 день, для этого вначале определяют прирост вероятности отклонения от физиологической нормы прогностических показателей от влияния ранее установленных вредных химических элементов среды обитания человека: йод, цинк, никель, марганец, хром и свинец; при этом в качестве прогностических показателей у обследуемого человека определяют на текущий возраст человека уровень в крови следующих показателей: тиреотропный гормон (ТТГ), антитела к ТГ, антитела к ТПО, малоновый диальдегид (МДА), антиоксидантная активность (АОА) и глутатионпероксидаза (ГлПО);
0
i
сравнивают их уровень с физиологической нормой; при этом для ТТГ, антитела к ТГ, антитела к ТПО, МДА, АОА, помимо его числового значения, измеренного для текущего возраста человека на момент обследования, задают вероятность превышения  его относительно нормы, а для ГлПО - вероятность снижения  его относительно нормы: где t - текущий возраст на момент обследования, год p - вероятность отклонения от нормы i-ого прогностического показателя; причем, если значение i-го прогностического показателя соответствует норме, то указанная вероятность равна нулю, а если значение выше или ниже нормы, то указанная вероятность равна единице; затем, принимая во внимание следующую систему взаимосвязей между отклонением от физиологической нормы указанных прогностических показателей и экспозицией химических элементов в биосредах человека: вероятность превышения нормы уровня ТТГ возникает под воздействием йода, никеля, марганца; вероятность превышения нормы уровня антитела к ТГ - под воздействием хрома, йода, никеля, марганца; вероятность превышения нормы уровня антитела к ТПО - под воздействием никеля и свинца; вероятность превышения нормы уровня МДА - под воздействием цинка, никеля, марганца, хрома; вероятность превышения нормы уровня АОА - под воздействием марганца; а также принимая во внимание систему зависимостей между следующими прогностическими показателями из вышеуказанного перечня: зависимость антител к ТГ от ТТГ; зависимость антител к ТПО от антител к ТГ; зависимость МДА от антител к ТПО; зависимость АОА от МДА; определяют прирост вероятности отклонения от физиологической нормы указанных показателей по следующим математическим формулам:
- прирост вероятности превышения нормы уровня ТТГ в сыворотке крови на возраст человека t выражается следующими функциями от влияния химических элементов:
+
1
где Δp(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня ТТГ, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
2
3
F(t) - концентрация никеля в крови, мкг/см;
3
3
F(t) - концентрация марганца в крови, мкг/см;
6
3
F(t) - концентрация йода в моче, мкг/(100⋅см);
- прирост вероятности превышения нормы концентрации антител к ТГ в сыворотке крови в возрасте человека t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
2
где Δр(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТГ, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
4
3
F(t) - концентрация хрома в крови, мкг/см;
+
+
2
1
Δр(р(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТГ, связанного с вероятностью превышения нормы уровня ТТГ;
- прирост вероятности превышения нормы концентрации антител к ТПО в сыворотке крови в возрасте человека связанного с влиянием t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
3
где Δр(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТПО, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
2
3
F(t) - концентрация никеля в крови, мкг/см;
5
3
F(t) - концентрация свинца в крови, мкг/см;
+
+
3
2
Δр(p(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТПО, связанного с вероятностью превышения нормы уровня антител к ТГ;
- прирост вероятности превышения нормы концентрации МДА в плазме крови в возрасте человека t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
4
где Δp(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня МДА, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
1
3
F(t) - концентрация цинка в крови, мкг/см;
2
3
F(t) - концентрация никеля в крови, мкг/см;
3
3
F(t) - концентрация марганца в крови, мкг/см;
4
3
F(t) - концентрация хрома в крови, мкг/см;
+
+
4
3
Δр(p(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня МДА, связанного с вероятностью превышения нормы уровня антител к ТПО;
- прирост вероятности превышения нормы концентрации АОА в плазме крови в возрасте человека t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
5
где Δp(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня АОА в плазме крови, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
3
3
F(t) - концентрация марганца в крови, мкг/см;
+
+
5
4
Δр(р(t) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня АОА, связанного с вероятностью превышения нормы уровня МДА;
+
i
и, исходя из полученных значений прироста вероятностей, устанавливают для каждого из указанных прогностических показателей: ТТГ, антитела к ТГ, антитела к ТПО, МДА, АОА, общую вероятность p(t) превышения его над нормой в возрасте человека t по следующим формулам:
- для ТТГ:
- для антител к ТГ:
- для антител к ТПО:
- для МДА:
- для АОА:
а учитывая, что прогностический показатель ГлПО в сыворотке крови не имеет внутренних связей с другими прогностическими показателями, то значение вероятности отклонения от нормы для него является константой и принимает значение: если значение ГлПО ниже нормы, то ; если значение в норме, то ; затем производят расчет общей вероятности развития у человека эндемического зоба; учитывая, что при расчете используют итерационную процедуру, расчет указанной общей вероятности развития эндемического зоба проводят последовательно на каждом временном шаге, основываясь на результатах расчета предыдущего временного шага; расчет выполняется до достижения возраста обследуемого, соответствующего периоду, для которого выполняется прогнозирование риска, по следующей формуле:
где p(t+К) - общая вероятность развития эндемического зоба у человека в возрасте, соответствующему временному шагу t+К (лет);
0
К - величина временного шага, причем временной шаг, адекватный задаче прогнозирования риска развития эндемического зоба, составляет 1 день, что соответствует значению К=1/365 лет, причем на первом временном шаге расчет выполняется, основываясь на данных с временного шага, соответствующего начальному возрасту обследуемого, т.е. t на первом шаге будет равно t;
p(t) - общая вероятность развития эндемического зоба у человека в возрасте, соответствующему временному шагу;
1
2
3
4
k(t), k(t), k(t), k(t) - расчетные переменные;
при этом указанные расчетные переменные определяют по следующим формулам:
а индивидуальный риск R развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни определяют по формуле: R(t+K)=g(t+K)⋅P(t+K),
где R(t+K) - индивидуальный риск эндемического зоба на момент времени t+K;
g(t+K) - тяжесть заболевания «эндемический зоб» на момент времени t+K;
p(t+K) - вероятность заболевания эндемическим зобом на момент времени t+K;
t+K - это возраст человека на момент на момент времени прогнозирования риска развития эндемического зоба;
-5
0,0933t
причем тяжесть заболевания «эндемический зоб» определяется по формуле: g(t+К)=2,84⋅10⋅е; и при величине индивидуального риска менее 0,05 риск развития эндемического зоба у человека прогнозируют как пренебрежимо малый; при величине от 0,05 до 0,35 как умеренный; при величине 0,35-0,6 как высокий; при величине более 0,6 как очень высокий.
Указанный технический результат обеспечивается за счет:
- использования определенной совокупности диагностических показателей на начальном периоде времени обследования человека и определенной совокупности прогностических показателей при последующих расчетах вероятности риска;
- применения при реализации предлагаемого способа расширенной системы взаимосвязей прогностических показателей между собой и их взаимосвязи с химическими элементами, представляющими опасность для состояния ЩЖ и антиоксидантной системы организма: йод, цинк, никель, марганец, хром и свинец;
использования итерационной расчетной процедуры, обеспечивающей расчет в условиях переменных отклонений от физиологической нормы уровней прогностических показателей во времени при заданных временных шагах.
Использование при реализации нового способа совокупности предлагаемых операций, их последовательности и оценка полученных значений вероятности отклонения от нормы прогностических показателей, характеризующих заболевание ЩЖ и нарушение антиоксидантной системы, позволяет с достаточной достоверностью производить оценку индивидуального риска развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни, вплоть до 30 лет.
Для понимания существа вопроса следует пояснить следующее. Большое внимание в настоящее время приковано к работам по изучению особенностей негативного влияния факторов среды обитания на здоровье.
Поэтому в предлагаемом способе и была выстроена необходимость построения интегральных параметров.
i
Использование при реализации предлагаемого способа инструментов математического моделирования через нахождение по математической формуле функции нарушения Ф по каждому заявленному диагностическому показателю по формуле:
где 5 - количество диагностических показателей;
i
x - концентрация диагностического показателя;
- минимальное нормативное значение диагностического показателя;
- максимальное нормативное значение диагностического показателя;
- середина нормативного интервала для выбранного диагностического показателя;
обеспечивает объективный характер полученных результатов.
i
Кроме того, в заявляемом способе было предложено классифицировать все отклонения диагностических показателей состояний ЩЖ по условной интервальной шкале от 0 до 1 соответствующим численным значением весового коэффициента ϕ. Было установлено, что использование этого коэффициента позволяет наиболее точно определить в последующем начальное значение вероятности возникновения эндемического зоба на текущий возраст человека, по формуле:
что делает предлагаемый способ информативным и точным.
i
Числовые значения ϕ были установлены опытным путем, исходя из задач настоящего изобретения.
Благодаря тому, что на стадии прогноза был использован определенный комплекс прогностических показателей, а также учтены их взаимосвязи между собой и между вероятностью их отклонения от нормы при воздействии природнообусловленного дефицита йода и повышенного содержания в крови цинка, никеля, марганца, хрома и свинца, обеспечивается точность предлагаемого способа, т.к. при последующих расчетах все указанные факторы были учтены.
1
2
3
4
0
0
На основе математических формул и значений начального уровня показателей на момент обследования, выполнялись последовательно расчеты по вероятности на последующих временных шагах: p, p, p, p и т.д. Здесь используется итерационная процедура расчета вероятности по времени от возраста человека t на момент обследования до периода прогнозного времени Т.е. для того, что бы посчитать вероятность, например, на 16-тый прогнозный год, необходимо знать эту вероятность на 15-тый прогнозный год, которая, в свою очередь, определяется через вероятность на 14-тый прогнозный год, и т.д. (рассматривая это пояснение конечно, следует принимать во внимание не годовой временной шаг, а заявляемый в предлагаемом способе временной шаг 1 день. Наглядно это поясняет Рис. 2, где показана принципиальная схема прогнозирования предлагаемым способом вероятности заболевания эндемическим зобом). Естественно, что такая процедура расчета начинается с некоторого «начального» значения вероятности при возрасте на момент обследования. Удобно и понятно использовать в качестве начального уровня значение, когда возраст человека t соответствует возрасту человека на момент обследования t (т.е. t=t).
Выбор временного шага при выполнении расчетов с использованием математических формул зависит от детализации задания экспозиции. Но в преимущественном варианте в предлагаемом способе он установлен 1 день.
Благодаря тому, что при расчете предлагаемыми математическими формулами общего индивидуального риска человека принимается во внимание также прирост вероятности отклонения от физиологической нормы каждого прогностического показателя в зависимости от влияния других показателей и от влияния химических элементов, обеспечивается практически полный учет всех степеней и факторов риска при прогнозировании развития эндемического зоба у человека, что обеспечивает достаточную точность определения. Общий вид системы связей между показателями развития эндемического зоба, которые были учтены в предлагаемом способе, приведен на Рис. 1.
Расчет по предлагаемому способу индивидуального риска R развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни, производится по формуле:
R(t+K)=g(t+K)⋅P(t+K),
где R(t+K) - индивидуальный риск эндемического зоба на момент времени t+K;
g(t+K) - тяжесть заболевания «эндемический зоб» на момент времени t+K;
p(t+K) - вероятность заболевания эндемическим зобом на момент времени t+K;
t+K - это возраст человека на момент на момент времени прогнозирования риска развития эндемического зоба.
При этом видно, что в этом случае учитывается и тяжесть заболевания, как характеристика ущерба для здоровья. Причем тяжесть заболевания «эндемический зоб» определяется по определенной формуле:
-5
0,0933t
g(t+К)=2,84⋅10⋅е.
Кроме того, в предлагаемом способе введена количественная величина индивидуального риска, а именно: при величине индивидуального риска менее 0,05 риск развития эндемического зоба у человека прогнозируют как пренебрежимо малый; при величине от 0,05 до 0,35 как умеренный; при величине 0,35-0,6 как высокий; при величине более 0,6 как очень высокий. Данная шкала известна и применяется для оценки неканцерогенного риска [MP 2.1.10.0062-12 Количественная оценка неканцерогенного риска при воздействии химических веществ на основе построения эволюционных моделей].
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.
Предлагаемый способ иллюстрируется рисунками, где на Рис. 1 представлен общий вид системы связей между химическими соединениями и прогностическими показателями, а также между самими прогностическими показателями; на Рис. 2 - принципиальная схема прогнозирования предлагаемым способом вероятности заболевания эндемическим зобом.
При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности. При этом для иллюстрации сразу же после наименования операции приведен пример конкретного осуществления.
1. В биосредах человека, у которого следует спрогнозировать индивидуальный риск развития эндемического зоба, отбирают пробу венозной крови и пробу мочи. В пробе крови определяют содержание цинка, никеля, марганца, хрома и свинца. Определение проводят с помощью масс-спектрометра с индуктивно связанной плазмой с октопольной ячейкой Agilent 7500 сх. Применяется метод масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Измерения проводятся в соответствии с МУК 4.1.3230-14, МУК 4.1.3161-14. В пробе мочи определяют содержание йода церий - арсенитным методом с использованием спектрофотометра ПЭ 5300.
Например, данные измерений содержания химических веществ в биосредах у индивида - мужчины в возрасте 30 лет приведены в таблице 1.
4 свободный
2. В пробе крови определяют следующие диагностические лабораторные показатели: тироксин свободный (Т); тиреотропный гормон (ТТГ); антитела к тироглобулину (антитела к ТГ); антитела к тиреоидной пероксидазе (антитела к ТПО), и маркерные диагностические показатели ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы: объем ЩЖ, ее структура и кровоток. Методы определения указанных показателей изложены в источнике информации: «Клиническая лабораторная аналитика», Том II. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории/Под редакцией В.В. Меньшикова; М.: Лабинформ-РАМЛД, - 1999. - 352 с. (стр 198-220, 239).
Сравнивают указанные показатели с физиологической нормой. Полученные данные приведены в таблице 2.
В заявляемом способе в качестве критериев оценки отклонений диагностических показателей используются стандартные общепринятые возрастные физиологические уровни [Клиническая лабораторная аналитика. Том II. Частные Аналитические технологии в клинической лаборатории / Под редакцией В.В. Меньшикова. М.: Лабинформ-РАМЛД, 1999. - 352 с.].
i
3. Для каждого количественного диагностического показателя, кроме качественного показателя - структуры и кровотока ЩЖ, находят функцию его нарушения Ф по формуле:
4 свободный
где 5 - количество диагностических показателей: Т; ТТГ; антитела к ТГ; антитела к ТПО; объем ЩЖ;
i
x - концентрация диагностического показателя;
- минимальное нормативное значение диагностического показателя;
- максимальное нормативное значение диагностического показателя;
- среднее значение нормативного интервала для выбранного диагностического показателя;
При этом для качественного диагностического показателя:
i
i
структура и кровоток ЩЖ, принимают Ф=1 в случае наличия нарушения структуры и кровотока ЩЖ, и Ф=0 - при отсутствии нарушения.
i
С учетом данных таблицы 2 расчет функции нарушения Ф для каждого диагностического показателя производили следующим образом:
T4 св
2
2
Ф=(17-17,5)/(25-17,5)=0,00444;
ТТГ
2
2
Ф=(2,3-2,15)/(4-2,15)=0,00657;
ант.к ТГ
2
2
Ф=(52 -50)/(100-50)=0,0016;
ант.к ТПО
2
2
Ф=(16-15)/(30-15)=0,00444;
об ЩЖ
2
2
Ф=(12-11,2)/(18-11,2)=0,0138;
стр и кров ЩЖ
Ф=0
i
4. Далее, каждому указанному диагностическому показателю придают следующий весовой коэффициент ϕ, в соответствии с его вкладом в формирование вероятности развития эндемического зоба:
i
i
0
и с учетом ранее установленных функций нарушения Ф указанных диагностических показателей и их весовых коэффициентов ϕ вычисляют начальное значение вероятности p(t) возникновения эндемического зоба на текущий возраст человека, по формуле:
o
где p(t) - начальное значение вероятности возникновения эндемического зоба у человека на текущий возраст на момент обследования;
4 свободный
6 - количество диагностических показателей: Т; ТТГ; антитела к ТГ; антитела к ТПО; объем ЩЖ; структура и кровоток ЩЖ, характеризующих возникновение эндемического зоба;
i
ϕ - весовой коэффициент диагностического показателя;
i
Ф - значение функции отклонения диагностического показателя от нормы.
i
i
o
Данные по конкретному индивиду о ϕ, Ф, p(t) приведены в таблице 3.
o
Начальное значение вероятности возникновения эндемического зоба у обследуемого человека на текущий возраст (30 лет) на момент обследования равно p(t)=0,0223.
5 min
5 max
2
2
При этом следует пояснить, что норма объема щитовидной железы зависит от площади поверхности тела. У лиц мужского пола объем щитовидной железы рассчитывается по формулам: x=0,9S+2S-0,07; x=2,5437S+1,6744S+0,2392,
5 min
5 max
3
где x, x - минимальное и максимальное значение нормы объема щитовидной железы, см.
5 min
5 max
2
2
У лиц женского пола объем щитовидной железы рассчитывается по формулам: x=0,68S+3,34S-1,02; x=0,777S+6,52S+2,269.
0,425
0,725
Площадь поверхности тела в зависимости от роста и веса индивида рассчитывается по формуле: S=0,00714WН.
2
где S - площадь поверхности тела индивида, м,
W - масса индивида, кг;
Н - рост индивида, см.
5. Затем с использованием итерационной процедуры, учитывающей особенности изменения прогностических показателей во времени t, производят прогнозирование индивидуального риска развития эндемического зоба у человека с временным шагом 1 день:
- для этого вначале определяют прирост вероятности отклонения от физиологической нормы прогностических показателей от влияния ранее установленных вредных химических элементов среды обитания человека: йод, цинк, никель, марганец, хром и свинец;
- при этом в качестве прогностических показателей у обследуемого человека определяют на текущий возраст человека уровень в крови следующих показателей: тиреотропный гормон (ТТГ), антитела к ТГ, антитела к ТПО, малоновый диальдегид (МДА), антиоксидантная активность (АОА) и глутатионпероксидаза (ГлПО),
- сравнивают их уровень с физиологической нормой;
0
i
- для ТТГ, антитела к ТГ, антитела к ТПО, МДА, АОА, помимо его числового значения, измеренного для текущего возраста человека на момент обследования, задают вероятность превышения  его относительно нормы, а для ГлПО - вероятность снижения  его относительно нормы: где t - текущий возраст на момент обследования, год; p - вероятность отклонения от нормы i-ого прогностического показателя,
- причем, если значение i-го прогностического показателя соответствует норме, то указанная вероятность равна нулю, а если значение выше или ниже нормы, то указанная вероятность равна единице;
0
У индивида на текущий возраст (t) на момент обследования, т.е. на возраст 30 лет, определяли в крови содержание шести прогностических показателей: ТТГ, антитела к ТГ, антитела к ТПО, МДА, АОА и ГлПО.
Полученные данные приведены в таблице 4.
6. Затем, принимая во внимание следующую систему взаимосвязей между отклонением от физиологической нормы указанных прогностических показателей и экспозицией химических элементов в биосредах человека:
- вероятность превышения нормы уровня ТТГ возникает под воздействием йода, никеля, марганца;
- вероятность превышения нормы уровня антитела к ТГ - под воздействием хрома, йода, никеля, марганца;
- вероятность превышения нормы уровня антитела к ТПО - под воздействием никеля и свинца;
- вероятность превышения нормы уровня МДА - под воздействием цинка, никеля, марганца, хрома;
- вероятность превышения нормы уровня АОА - под воздействием марганца;
а также принимая во внимание систему зависимостей между следующими прогностическими показателями из вышеуказанного перечня:
- зависимость антител к ТГ от ТТГ;
- зависимость антител к ТПО от антител к ТГ;
- зависимость МДА от антител к ТПО;
- зависимость АОА от МДА;
определяют прирост вероятности отклонения от физиологической нормы указанных прогностических показателей по следующим математическим формулам:
- прирост вероятности превышения нормы уровня ТТГ в сыворотке крови на возраст человека t выражается следующими функциями от влияния химических элементов:
+
1
где Δp(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня ТТГ, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
2
3
F(t) - концентрация никеля в крови, мкг/см;
3
3
F(t) - концентрация марганца в крови, мкг/см;
6
3
F(t) - концентрация йода в моче, мкг/(100⋅см);
- прирост вероятности превышения нормы концентрации антител к ТГ в сыворотке крови в возрасте человека t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
2
где Δр(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТГ, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека
4
3
F(t) - концентрация хрома в крови, мкг/см;
+
+
2
1
Δр(р(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТГ, связанного с вероятностью превышения нормы уровня ТТГ;
- прирост вероятности превышения нормы концентрации антител к ТПО в сыворотке крови в возрасте человека связанного с влиянием t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
3
где Δр(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТПО, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
2
3
F(t) - концентрация никеля в крови, мкг/см;
5
3
F(t) - концентрация свинца в крови, мкг/см;
+
+
3
2
Δp(р(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня антител к ТПО, связанного с вероятностью превышения нормы уровня антител к ТГ;
- прирост вероятности превышения нормы концентрации МДА в плазме крови в возрасте человека t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
4
где Δp(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня МДА, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
1
3
F(t) - концентрация цинка в крови, мкг/см;
2
3
F(t) - концентрация никеля в крови, мкг/см;
3
3
F(t) - концентрация марганца в крови, мкг/см;
4
3
F(t) - концентрация хрома в крови, мкг/см;
+
+
4
3
Δр(p(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня МДА, связанного с вероятностью превышения нормы уровня антител к ТПО;
- прирост вероятности превышения нормы концентрации АОА в плазме крови в возрасте человека t выражается следующими функциями влияния химических элементов:
+
5
где Δp(F(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня АОА в плазме крови, связанного с влиянием химического элемента F среды обитания в возрасте человека t;
3
3
F(t) - концентрация марганца в крови, мкг/см;
+
+
5
4
Δр(р(t)) - функция прироста вероятности превышения нормы уровня АОА, связанного с вероятностью превышения нормы уровня МДА.
Для обследуемого индивидуума вышеуказанные расчеты производили с использованием результатов, приведенных в таблицах 1 и 4.
В качестве конкретного примера приведены математические расчеты прироста вероятности превышения над нормой уровня ТТГ в сыворотке крови на возраст человека 30 лет от влияния никеля (Ni), марганца (Mn), йода (J):
Расчеты прироста вероятности превышения над нормой уровней других прогностических показателей, в зависимости от химических элементов, производили аналогичным образом, используя математические формулы, указанные выше для каждого показателя. Полученные данные для индивидуума в возрасте 30 лет приведены в таблице 5.
В таблице 6 приведены результаты расчета прироста вероятности превышения над нормой уровня прогностических показателей у индивида в возрасте 40 лет (т.е. при прогнозном периоде 10 лет).
+
i
7. Исходя из полученных значений прироста вероятностей, устанавливают для каждого прогностического показателя общую вероятность p(t) превышения его над нормой в возрасте человека t по следующим формулам:
- для ТТГ:
- для антител к ТГ:
- для антител к ТПО:
- для МДА:
- для АОА:
- а учитывая, что прогностический показатель ГлПО в сыворотке крови не имеет внутренних связей с другими прогностическими показателями, то значение вероятности отклонения от нормы для него является константой и принимает значение: если значение ГлПО ниже нормы, то ; если значение в норме, то .
+
i
Для конкретного индивида рассчитывают общую вероятность р(t) превышения его над нормой в возрасте индивидуума 30 лет, используя результаты таблиц 3 и 5. Данные об общей вероятности, полученные в результате расчетов по вышеприведенным формулам, приведены в таблице 7. В этом случае, можно видеть, что прогностические показатели, рассчитанные по формулам, совпадают с начальными значениями уровней показателей индивидуума в возрасте 30 лет.
В таблице 8 приведены результаты расчета вероятности превышения показателя над нормой в возрасте человека 40 лет.
9. Затем производят расчет общей вероятности развития у человека эндемического зоба:
- учитывая, что при расчете используют итерационную процедуру, расчет указанной общей вероятности развития эндемического зоба проводят последовательно на каждом временном шаге, основываясь на результатах расчета предыдущего временного шага;
- расчет выполняется до достижения возраста обследуемого, соответствующего периоду, для которого выполняется прогнозирование риска:
где p(t+К) - общая вероятность развития эндемического зоба у человека в возрасте, соответствующему временному шагу t+К (лет);
0
К - величина временного шага. Временной шаг, адекватный задаче прогнозирования риска развития эндемического зоба, составляет 1 день, что соответствует значению К=1/365 лет, причем на первом временном шаге расчет выполняется, основываясь на данных с временного шага, соответствующего начальному возрасту обследуемого, т.е. t на первом шаге будет равно t;
p(t) - общая вероятность развития эндемического зоба у человека в возрасте, соответствующему временному шагу;
1
2
3
4
k(t), k(t), k(t), k(t) - расчетные переменные;
- при этом указанные расчетные переменные определяют по следующим формулам:
- а индивидуальный риск развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни определяют по формуле: R(t+K)=g(t+K)⋅P(t+K),
где R(t+K) - индивидуальный риск эндемического зоба на момент времени t+K;
g(t+K) - тяжесть заболевания «эндемический зоб» на момент времени t+K;
p(t+K) - вероятность заболевания эндемическим зобом на момент времени t+K;
t+K - это возраст человека на момент на момент времени прогнозирования риска развития эндемического зоба;
- причем тяжесть заболевания «эндемический зоб» определяется по формуле:
-5
0,0933t
g(t+К)=2,84⋅10⋅e;
- и при величине индивидуального риска менее 0,05 риск развития эндемического зоба у человека прогнозируют как пренебрежимо малый; при величине от 0,05 до 0,35 как умеренный; при величине 0,35-0,6 как высокий; при величине более 0,6 как очень высокий.
При расчете общей вероятности развития у обследуемого индивида эндемического зоба по формуле  были приняты следующие параметры:
прогнозируемый период 10 лет;
прогноз начинается с t=30 лет;
К - временной шаг 1 день;
1
2
3
4
k(t), k(t), k(t), k(t) - расчетные переменные.
В результате применения формул 3650 раз (прогноз при шаге 1 день на 10 лет) общая вероятность развития у обследуемого человека эндемического зоба в возрасте 40 лет была определена в виде величины 0,0253.
-5
А при расчете индивидуального риска развития эндемического зоба у человека в возрасте 40 лет, по формуле: R(40)=g(40)⋅Р(40), риск определили равным 3,01⋅10. При этом была принята во внимание тяжесть заболевания g(40) равная 0,00119.
Применяя далее шкалу риска, было установлено, что при установленной величине индивидуального риска у обследуемого человека через 10 лет прогнозируется риск развития эндемического зоба как пренебрежимо малый.
Для доказательства достоверности получаемых результатов по предлагаемому способу, было обследовано 50 индивидов (20 мужчин, 20 женщин, 10 детей) с различных территорий. Прогнозируемый период составлял от 1 года до 3 лет включительно. Через указанный период было проведено сравнение прогнозируемых показателей и фактических. Было установлено, что в 95% случаев разница между данными, полученными предлагаемым способом, и реальными показателями не превысила 5%, что подтверждает достоверность заявляемого способа.
Новый способ может быть использован при прогнозировании индивидуального риска развития эндемического зоба у человека на различные по продолжительности периоды жизни.
0
Примечание: t - текущий возраст на момент обследования, год;
i
p - вероятность отклонения от нормы i-го прогностического показателя