АГЕНТ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ И/ИЛИ ЗАЩИТЫ НЕРВОВ
NEUROTISATION AND PROTECTION AGENT

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к агенту для регенерации и/или защиты нервов. Более конкретно, оно относится к агенту для регенерации и/или защиты нервов, включающему агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3.
Уровень техники
Нервную систему грубо делят на центральную нервную систему и периферическую нервную систему, и периферическая нервная система, в частности, принимает сигнал нейротрансмиттера посредством объединения сигнала, поступающего от головного мозга и позвоночника, с сигналом соматических периферий. Периферическую нервную систему можно классифицировать на соматическую нервную систему (цереброспинальную нервную систему) и автономную нервную систему. Дополнительно, соматическую нервную систему делят на краниальные нервы и спинальные нервы. Кроме того, когда соматическую нервную систему классифицируют функционально, нервы, которые переносят нервный сигнал (возбуждение), генерированный от чувствительного нервного окончания к нервам центральной нервной системы, классифицируют как афферентное или чувствительное нервное волокно, тогда как нервы, которые переносят невральный сигнал, направленный от головного мозга и позвоночника по направлению к эффекторным органам, таким как мышцы и железы, классифицируют как эфферентное или двигательное нервное волокно. Краниальные нервы являются периферическими нервами, простирающимися от головного мозга, и известными являются 12 пар таких нервов. Некоторые из них состоят из чувствительных нервных волокон, некоторые из них состоят из двигательных нервных волокон, и некоторые из них состоят из смешанных нервных волокон. Каждую от первой до двенадцатой пары нервов называют обонятельным нервом, зрительным нервом, глазодвигательным нервом, блоковым нервом, тройничным нервом, отводящим нервом, лицевым нервом, слуховым нервом, языкоглоточным нервом, блуждающим нервом, добавочным нервом и подъязычным нервом. Среди них в качестве нервов, состоящих из чувствительных или смешанных нервных волокон, известными являются обонятельный нерв, зрительный нерв, тройничный нерв, лицевой нерв, слуховой нерв, языкоглоточный нерв и блуждающий нерв. Спинальными нервами являются периферические нервы, простирающиеся от позвоночника, известными являются соответствующая 31 пара нервов. А именно, известными являются 8 пар шейных нервов, 12 пар нервов грудной клетки, 5 пар поясничных нервов, 5 пар нервов крестца и пара нервов копчика. Все из нервов позвоночника состоят из смешанных нервных волокон и содержат чувствительные нервные волокна (задние корешки спинно-мозговых нервов), простирающиеся до кожи и тому подобное, и двигательные нервные волокна (передние корешки спинно-мозговых нервов), простирающиеся до скелетных мышц.
Чувствительные нервные волокна, то есть чувствительные нервы, принимают сигнал функции, чтобы точно перенести стимулы, такие как свет, звук, температура и осязание, полученные чувствительными нервными окончаниями, например, зрительного органа, слухового органа, органа обоняния, органа вкуса и кожи, к центральной нервной системе. Нервные сигналы, перенесенные к центральной нервной системе, наконец, переносятся к каждой чувствительной зоне коры головного мозга, например зрительной зоне, слуховой зоне и тому подобное, и таким образом обычно распознается ощущение. Однако имеется случай, в котором различные невропатии этих чувствительных нервов, такие как гибель клеток и демиелинизация, индуцируются посредством повреждений оксонов, миелиновых оболочек, шванновских клеток или тому подобное, вызванных, например, вирусной инфекцией, опухолью, раком, сахарным диабетом, ишемией, повреждением, сдавливанием, лекарственными средствами, лучевой терапией и тому подобное. В результате этого, поскольку в чувствительном нерве не выполняется точная нейропередача, появляется нарушение, например происходит генерация таких заболеваний, как потеря слуха и невропатическая боль. Помимо этого имеется невропатия, при которой не только специфический чувствительный нерв, но также различные периферические нервы, включающие в себя чувствительные нервы, одновременно подвергаются повреждениям, вызванным, например, метаболическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием и подобными заболеваниями, повреждениями, интоксикацией лекарственным средством и тому подобное. При этом заболевании один нерв, два или больше нервов, которые присутствуют в отдельных областях, или большое число нервов иногда подвергаются нарушению одновременно. Его симптомы являются очень комплексными и изменяемыми и включают в себя боль, онемение и ощущение жжения в периферической области, и снижение проприоцептивного ощущения, вибрационную гипочувствительность, боль (включая невропатическую боль), аномальное ощущение, простуду, повышенную температуру тела и тому подобное.
Кроме того, двигательная единица (мотонейрон) включает в себя клетки переднего рога, их эфферентные аксоны и все мышечные волокна, регулируемые аксонами. Известно, что различные заболевания периферической нервной системы, сопровождаемые нарушениями двигательной функции, включающими в себя атрофию, слабость или общее истощение мышцы (скелетной мышцы или тому подобное), появляются, когда двигательная единица подвергается некоторому нарушению. Заболевания периферической нервной системы подразделяют на нейрогенное заболевание, миогенное заболевание и заболевание смешанного типа. Примеры нейрогенного заболевания включают в себя заболевания, которые генерируются, когда любая область от двигательной нервной клетки до нейромышечного соединения в двигательных единицах подвергается нарушению, и тому подобное. Нейрогенные заболевания особенно генерируются, когда подвергается нарушению клеточное тело, аксон или нейромышечное соединение двигательной единицы, и их симптомы проявляются в большинстве случаев на перифериях ног и рук.
Примеры заболеваний периферической нервной системы включают в себя поражения нижних и центральных мотонейронов (например, боковой амиотрофический склероз, паранеопластический синдром, бульбарный прогрессирующий паралич, прогрессирующая мышечная атрофия, первичный боковой склероз, псевдобульбарный прогрессирующий паралич, постполиомиелитный синдром, наследственная спинальная мышечная атрофия (спинальная мышечная атрофия типа I) (болезнь Верднига-Гоффмана), спинальная мышечная атрофия типа II (промежуточного), спинальная мышечная атрофия типа III (болезнь Wohlfart-Kugelberg-Welander), (спинальная мышечная атрофия типа IV) и тому подобное); заболевания нервных корешков (например, грыжа межпозвоночного диска, стеноз позвоночного канала, цервикальный спондилез и тому подобное); заболевания сплетений (например, острый плечевой плексит и тому подобное); синдром сдавления плечевого нервного сплетения; периферические нервные нарушения (например мононевропатия, множественная мононевропатия, множественная невропатия, синдром Гийена-Барре, наследственная невропатия (например, перонеальная мышечная атрофия (болезнь Шарко-Мари-Тута), гипертрофическая кишечная невропатия (болезнь Дежерина-Сотта), диабетические периферические нервные нарушения, нейрофиброматоз (например, периферическая нейрофиброма (болезнь Реклингхаузена), центральная нейрофиброма и тому подобное), синдром Proteus и тому подобное) и тому подобное); или нейромышечные трансмиссионные заболевания (например, тяжелую миастению, синдром врожденной амиотонии, синдром Итона-Ламберта, ботулизм, синдром системной тетании, синдром Исаакса и тому подобное) и тому подобное.
Однако поскольку указанные выше заболевания периферической нервной системы являются заболеваниями, механизмы генерации которых являются неизвестными, или физическими повреждениями нервов, поэтому симптоматическую терапию в основном проводят с целью улучшения симптомов при их лечении. Клинически полезные агенты, подходящие для фундаментальной терапии непосредственно действием на нервы, которые подвергались нарушениям, являются малоизвестными.
С одной стороны, простагландины известны в качестве метаболита в арахидонатном каскаде. Известно, что действие их обладает цитозащитной активностью, маточной сократительной активностью, вызывающим боль действием, стимулирующим действием на перистальтику пищеварительного тракта, придающим бодрость действием, подавляющим действием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивной активностью и диуретической активностью и тому подобное.
12
В последнем исследовании доказано существование различных подтипов рецепторов PGE, играющих отличную друг от друга физиологическую или фармакологическую роль. В настоящее время известны четыре подтипа рецепторов, они называются ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4 (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, , 379-391 (1995)).
Описано, что подобное простагландину соединение, описанное в ЕР 860430А1, обладает агонистическим действием на ЕР2 и является пригодным для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, астмы, аномального костеобразования, гибели нервных клеток, повреждения печени, преждевременных родов, выкидыша или ретинальной невропатии, такой как глаукома и т.д. (патентная ссылка 1).
В WO 98/34916 описано подобное простагландину соединение, которое обладает агонистическим действием на ЕР3 и является пригодным для профилактики и/или лечения заболеваний печени, заболеваний почек, панкреатита или инфаркта миокарда и т.д. (патентная ссылка 2).
В WO 03/074483 описано подобное простагландину соединение, которое обладает агонистическим действием на ЕР2 и является пригодным для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, аллергических заболеваний, гибели нервных клеток, дисменореи, преждевременных родов, выкидыша, алопеции, ретинальной невропатии, эректильной дисфункции, артрита, повреждения легких, фиброза легких, эмфиземы легких, бронхита, хронического закупоривающего легочного заболевания, повреждения печени, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита, почечной недостаточности, заболеваний кровообращения, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла-(Шоффара), болезни Кавасаки, ожога, системной гранулемы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, недостаточности многих органов или заболеваний костей и т.д. (патентная ссылка 3).
В WO 04/089411 описано, что комбинация соединения, которое обладает агонистическим действием на ЕР2, и соединения, которое обладает агонистическим действием на ЕР3, является пригодной при стенозе позвоночного канала (патентная ссылка 4).
В WO 05/053707 описано, что подобное простагландину соединение является пригодным в качестве агента для увеличения кровотока «конского хвоста» (патентная ссылка 5).
2
С одной стороны, известно, что рецептор ЕР2, который является подтипом рецептора PGE, связан с защитным действием нервов в головном мозге (непатентная ссылка 1).
Однако не указывается и не описывается, что агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, обладает регенерирующим или защитным действием на периферические нервы.
[Патентная ссылка 1] EP 860430A1
[Патентная ссылка 2] WO 98/34916
[Патентная ссылка 3] WO 03/074483
[Патентная ссылка 4] WO 04/089411
[Патентная ссылка 5] WO 05/053707
24
[Непатентная ссылка 1] Nurobiology of Disease, , 1, 257-268 (2004).
Описание изобретения
Проблемы, которые разрешаются изобретением
Большое внимание было обращено на очень безопасный и эффективный агент для регенерации и/или защиты нервов, который непосредственно действует на пораженные нервы при заболеваниях периферической нервной системы.
Способ разрешения проблем
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, обладает регенерирующим или защитным действием на нервы. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, оказывает незначительное влияние на кровяное давление и желудочковый ритм (сердца) и тому подобное, незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему и может быть очень безопасным и эффективным агентом для профилактики и/или лечения заболевания периферической нервной системы, и завершили настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к
1. агенту для регенерации и/или защиты нервов, включающему в себя агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3;
2. агенту для регенерации и/или защиты нервов, описанному в указанном выше пункте 1, включающему в себя агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3;
3. агенту, описанному в указанном выше пункте 2, где агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3, является соединением, представленным формулой (I):
,
где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, помимо Х и Y, и, кроме того, может иметь заместитель(и),
Х и Y представляют собой, каждый независимо, атом азота или углерода,
D представляет собой углеводород, который может иметь заместитель(и),
Е представляет собой связь, атом кислорода или необязательно окисленной серы,
G представляет собой связь, углеводород, который может иметь заместитель(и), или гетероцикл, который может иметь заместитель(и),
J представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена,
W представляет собой углеводород, который может иметь заместитель(и),
его солью, его N-оксидом, его S-оксидом, его сольватом или его пролекарством, или его клатратом циклодекстрина;
4. агенту, описанному выше в пункте 3, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-1):
,
1
где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, помимо Х и Y, и может иметь еще заместитель(и),
1
Е представляет собой атом кислорода или необязательно окисленной серы,
R представляет собой водород или С1-8-алифатическую углеводородную группу, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 3;
5. агенту, описанному выше в пункте 4, где соединение, представленное формулой (I-1), является соединением, представленным формулой (I-5):
,
1
2
где R представляет собой водород или С1-4-алифатическую углеводородную группу, R представляет собой углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и),  обозначает β-конфигурацию, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 4;
6. лекарственному средству, в котором агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3, комбинирован с одним или несколькими агонистами, выбранными из агониста ЕР2 и агониста ЕР3;
7. агенту, описанному выше в пункте 1, где регенерацией и/или защитой нервов является профилактика и/или лечение заболевания периферической нервной системы;
8. лекарственному средству, включающему в себя агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, в комбинации с одним или несколькими агентами, выбранными из простагландинов, производных простагландинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, витаминов, релаксантов мышц, антидепрессантов, ингибиторов синтазы оксида азота, ингибиторов альдозаредуктазы, ингибиторов поли-ADP-рибозаполимеразы, антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот, поглотителей радикалов, модуляторов астроцитов, ингибитора фосфодиэстеразы и иммуносупрессивного агента;
9. методу регенерации и/или защиты нервов, который включает в себя введение млекопитающему эффективного количества агониста ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3;
10. применению агониста ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, для изготовления агента для регенерации и/или защиты нервов;
11. соединению, представленному формулой (I-2):
,
2
где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и может иметь заместитель(и), и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 4, за исключением
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,3S,5S)-3-гидрокси-5-метил-1-ноненил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4,4-диметил-1-октенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-ноненил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты и
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты,
его соли, его N-оксиду, его S-оксиду, его сольвату или его пролекарству, или его клатрату циклодекстрина;
12. соединению, описанному выше в пункте 11, которое представлено формулой (I-3):
где  обозначает α-конфигурацию, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше в пункте 4 и выше в пункте 5;
1
2
13. соединению, описанному выше в пункте 12, где R представляет собой водород или С1-4-алкильную группу, R представляет собой С1-8-алифатическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), или (С3-8-циклоалкил)-(С1-4-алифатическую углеводородную) группу, которая может иметь заместитель(и);
14. соединению, описанному выше в пункте 11, которое выбрано из
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 17),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1,7-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 18-5),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 18-6),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 17-1),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 32),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-2a),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-3a),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-4a),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 25-5a),
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 31a) и
2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (соединение 31-1);
15. 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 24-1),
2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 24-2),
2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 24-3),
2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 34),
2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 34-1) или
2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоте (соединение 34-2),
его соли, его N-оксиду, его S-оксиду, его сольвату или его пролекарству, или его клатрату циклодекстрина;
16. агенту для регенерации и/или защиты нервов или агенту для повышения кровотока «конского хвоста», включающему в себя соединение, которое представлено формулой (I-2), или соединение, описанное выше в пункте 15, его соль, его N-оксид, его S-оксид, его сольват или его пролекарство, или его клатрат циклодекстрина;
17. агенту, описанному выше в пункте 16, который является профилактическим и/или терапевтическим агентом для стеноза позвоночного канала и/или симптома шейного позвонка.
«5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, может включать в себя 1-3-гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, помимо X и Y. «5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, является, например, «5- или 6-членным монокарбоциклическим кольцом» или «5- или 6-членным моногетероциклическим кольцом» и тому подобное. «5- или 6-членное монокарбоциклическое кольцо» включает в себя, например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен или бензол и тому подобное. «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо», которое является «5- или 6-членным моногетероциклическим кольцом», включающим в себя 1-5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, включает в себя, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, тетрагидротриазин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин или оксатиан и тому подобное. 5- или 6-членное мостиковое бигетероциклическое кольцо, такое как кольцо (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, также включено в «5- или 6-членное кольцо».
Кольцом А предпочтительно является кольцо циклопентана, циклопентена, пирролидина, имидазолидина, тетрагидрооксазола, тетрагидротиазола или (1R,5S)-3-азабицикло[3,1,0]гексана и тому подобное, более предпочтительно циклопентана или пирролидина и тому подобное.
Кольцо А может иметь необязательный заместитель(и). 1-5 заместителей, предпочтительно 1-3 заместителя, могут быть в замещаемых положениях. Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными. Когда число заместителей кольца А два или больше, например, два заместителя кольца А, взятые вместе с атомом на кольце А, могут образовывать кольцо. Образованное кольцо включает в себя С3-7-циклоалкан (такой как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и т.д.).
3
2
Заместитель кольца А включает в себя, например, (1) углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), (2) гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(и), (3) амино, которая может иметь защитную группу(ы), (4) С1-4-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и этилсульфонил и т.д., (5) фенилсульфонил, (6) атом галогена, такой как атом фтора, хлора, брома и йода, (7) карбокcил, (8) циано, (9) нитро, (10) оксо, (11) тиоксо, (12) гидрокси, который может иметь защитную группу(ы), (13) меркапто, который может иметь защитную группу(ы), (14) карбамоил, который может иметь заместитель(и), (15) сульфамоил, который может иметь заместитель(и), (16) алкоксикарбонил (например, С1-6-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил и т.д.), (17) сульфо (-SOH), (18) сульфино, (19) фосфоно, (20) амидино, (21) имино, (22) -В(ОН) или (23) С1-6-ацил, такой как формил, ацетил, пропионил и бутирил и тому подобное.
«Углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, неразветвленную или разветвленную алифатическую углеводородную группу; циклическую углеводородную группу; С7-16-аралкильную группу, такую как бензил и фенилэтил; (С3-8-циклоалкил)-(С1-8-алифатическую углеводородную) группу, такую как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, 1-метил-1-циклогексилметил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклобутилпропенил, циклобутилбутенил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклопентилпропенил, циклопропилметил и циклопропилэтил и тому подобное.
«Неразветвленная или разветвленная алифатическая углеводородная группа» включает в себя, например, С1-12-алифатическую углеводородную группу». «С1-12-алифатическая углеводородная группа» включает в себя, например, С1-С12-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил и т.д.; С2-12-алкенил, такой как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, октадиенил, нонадиенил, декадиенил, ундекадиенил, додекадиенил, гексатриенил, гептатриенил, октатриенил, нонатриенил, декатриенил, ундекатриенил и додекатриенил и т.д.; С2-12-алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, бутадиинил, пентадиинил, гексадиинил, гептадиинил, октадиинил, нонадиинил, декадиинил, ундекадиинил, додекадиинил, гексатриинил, гептатриинил, октатриинил, нонатриинил, декатриинил, ундекатриинил или додекатриинил и тому подобное.
«Циклический углеводород» в «циклической углеводородной группе» включает в себя «насыщенный циклический углеводород» или «ненасыщенный циклический углеводород» и тому подобное. «Насыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, «3-15-членный насыщенный циклический углеводород». «3-15-Членный насыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, 3-15-членный циклоалкан, такой как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан и циклопентадекан и т.д. или 3-15-членный насыщенный полициклический углеводород, такой как пергидропентален, пергидроазулен, пергидроинден, пергидронафталин, пергидрогептален, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан или норадамантан и тому подобное.
«Ненасыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, «3-15-членный ненасыщенный циклический углеводород». «3-15-Членный ненасыщенный циклический углеводород» включает в себя, например, 3-8-членный циклоалкен, такой как циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен и циклооктадиен и т.д.; 3-15-членный ароматический углеводород, такой как бензол, азулен, нафталин, фенантрен и антрацен и т.д.; 3-15-членный ненасыщенный полициклический углеводород, такой как пентален, инден, индан, дигидронафталин, тетрагидронафталин, гептален, бифенилен, несимм.-индацен, симм.-индацен, аценафтен, аценафтилен, флуорен, фенален, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен или бицикло[2.2.2]окт-2-ен и тому подобное.
3
2
«Заместитель» в углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и), в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, (1) углеводородную группу (здесь такая «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и), в качестве заместителя описанного выше кольца А), которая может иметь заместитель(и) (например, амино, сульфо, атом галогена, карбокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, гидрокси, С1-8-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклогексилметилокси, бензилокси и т.д.), трифторметил, трифторметокси и т.д.), (2) гетероциклическое кольцо (здесь такое «гетероциклическое кольцо» имеет такое же значение, как «гетероциклическое кольцо» в «(2) гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А, описанного ниже), которое может иметь заместитель(и) (например, углеводородную группу (здесь такая «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), амино, сульфо, атом галогена, карбокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, гидрокси, метокси, трифторметил, трифторметокси, ацетил и т.д.), (3) амино, (4) С1-6-ациламино, такая как ацетиламино и пропиониламино и тому подобное, (5) первичная или вторичная амино, замещенная углеводородной группой, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, циклогексиламино, 1-карбамоил-2-циклогексилэтиламино, N-бутил-N-циклогексилметиламино, фениламино и бутоксифениламино (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А, и может быть замещена С1-4-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.), оксо, амино, карбамоилом и т.д.), (6) С1-4-алкилсульфониламино, такую как метилсульфониламино и этилсульфониламино и тому подобное, (7) фенилсульфониламино, (8) С1-4-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил и этилсульфонил и тому подобное, (9) фенилсульфонил, (10) атом галогена (фтора, хлора, брома, йода), (11) карбокси, (12) циано, (13) нитро, (14) оксо, (15) тиоксо, (16) гидрокси, (17) С1-8-алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклогексилметилокси или бензилокси (здесь алкокси может быть замещен атомом галогена и тому подобное), (18) С3-8-циклоалкилокси, такой как циклогексилокси (С3-8-циклоалкилокси может быть замещен атомом галогена и т.д.), (19) фенокси, который может быть замещен метилом и атомом галогена и тому подобное, (20) меркапто, (21) С1-4-алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и трет-бутилтио и тому подобное, (22) фенилтио, (23) карбамоил, (24) аминокарбонил, замещенный углеводородной группой, такой как N-бутиламинокарбонил, N-циклогексилметиламинокарбонил, N-бутил-N-циклогексилметиламинокарбонил, N-циклогексиламинокарбонил и фениламинокарбонил (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), (25) сульфамоил, (26) аминосульфонил, замещенный углеводородной группой, такой как метиламиносульфонил (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), (27) аминосульфонил, который замещен углеводородной группой, замещенной амино, такой как диметиламиноэтиламиносульфонил и диметиламинопропиламиносульфонил (здесь эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), (28) С1-6-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил и тому подобное, (29) сульфо (-SOH), (30) сульфино, (31) фосфоно, (32) амидино, (33) имино, (34) -В(ОН), (35) С1-4-алкилсульфинил, такой как метилсульфинил и этилсульфинил и тому подобное, (36) С1-6-ацил, такой как формил, ацетил, пропионил и бутирил и тому подобное, (37) бензоил, (38) гидроксиимино или (39) алкилоксимино, такой как метилоксимино и этилоксимино и тому подобное. «Углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», может иметь 1-5 заместителей, выбранных из описанных выше пунктов (1)-(39). Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, например, два заместителя, взятые вместе с атомом углерода на углеводородной группе, могут образовывать кольцо.
«Гетероциклическое кольцо» в «(2) гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А, включает в себя, например, моно-, би- или тригетероциклическое кольцо, которое может включать в себя 1-7 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. «Гетероциклическое кольцо» включает в себя, например, «3-15-членное ненасыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо», «3-15-членное насыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо» и тому подобное.
«3-15-Членное ненасыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо» включает в себя, например, ароматическое моногетероциклическое кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол и тиадиазол и тому подобное, ароматическое конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензтриазол, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, дибензотиофен, фенантридин, фенантролин или перимидин и тому подобное, неароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо, такое как азепин, диазепин, пиран, оксепин, тиопиран, тиепин, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индолизин, дитианафталин, хинолизин, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензоазепин, бензодиазепин, ксантен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, тетрагидротриазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрофуразан, дигидрооксадиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, дигидротиазин, дигидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, дигидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензооксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензооксазол, дигидробензотиазол, дигидробензимидазол, дигидробензоазепин, тетрагидробензоазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, дигидро-β-карболин, тетрагидро-β-карболин, дигидроакридин, тетрагидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[4',3';4,5]пирроло[2,3-b]пиридин, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[3',4';4,5]пирроло[2,3-b]пиридин и тому подобное. Кроме того, «3-15-членное насыщенное моно-, би- или тригетероциклическое кольцо» включает в себя, например, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, пергидроазоцин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, пергидротиепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изооксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, пергидробензофуран, пергидроизобензофуран, пергидробензотиофен, пергидроизобензотиофен, пергидроиндазол, пергидрохинолин, пергидроизохинолин, пергидрофталазин, пергидронафтиридин, пергидрохиноксалин, пергидрохиназолин, пергидроциннолин, пергидробензооксазол, пергидробензотиазол, пергидробензимидазол, пергидрокарбазол, пергидро-β-карболин, пергидроакридин, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан или дитиан и тому подобное.
«Заместитель» в «(2) гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А, включает в себя, например, углеводородную группу (эта «углеводородная группа» имеет такое же значение, как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А), амино, сульфо, атом галогена, карбоксил, циано, нитро, оксо, тиоксо, гидроксил, метокси, трифторметил, трифторметокси или ацетильную группу и тому подобное. «(2) Гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместители», может иметь 1-5 заместителей, выбранных из описанного выше «заместителя». Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными.
«Защитная группа» в «(3) аминогруппе, которая может иметь защитную группу(ы)», в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, углеводородную группу, сульфогруппу или сульфонильную группу, связывающуюся с углеводородной группой, которая может иметь заместитель(и), и тому подобное. Здесь «углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», имеет такое же значение, как «(1) углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А. «(3) Аминогруппа, которая может иметь защитную группу(ы)», может иметь 1 или 2 защитные группы, выбранные из описанной выше «защитной группы». Когда число защитных групп два, защитные группы могут быть одинаковыми или разными.
«Защитная группа» в «(12) гидроксильной группе, которая может иметь защитную группу(ы)», или «(13) меркаптогруппе, которая может иметь защитную группу(ы)», в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), и тому подобное. Здесь «углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)» имеет такое же значение, как «(1) углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А.
«Заместитель» в «(14) карбамоильной группе, которая может иметь заместитель(и)», или «(15) сульфамоильной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя кольца А включает в себя, например, углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), и тому подобное. Здесь «углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», имеет такое же значение, как «(1) углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А.
Заместитель кольца А включает в себя предпочтительно С1-4-алкильную группу, такую как метил, этил, пропил и бутил, оксо, гидроксил или атом галогена.
1
«5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, помимо Х и Y.
1
«5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, включает в себя, например, «5- или 6-членное монокарбоциклическое кольцо» или «5- или 6-моногетероциклическое кольцо» и тому подобное. «5- или 6-членное монокарбоциклическое кольцо» включает в себя, например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен или циклогексадиен и тому подобное. «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо» включает в себя, например, пирролин, имидазолин, триазолин, тетразолин, пиразолин, тетрагидропиридин, тетрагидропиразин, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, тетрагидротриазин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидроизоксазол, дигидроизотиазол, дигидрооксазин, дигидрооксадиазин, дигидротиазин, дигидротиадиазин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пергидрооксепин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изооксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин или оксатиан и тому подобное. Кроме того, «5- или 6-членное кольцо» включает в себя также 5- или 6-членное мостиковое бигетероциклическое кольцо, такое как (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан.
1
1
1
1
1
1
Кроме того, кольцо А может иметь 1-3 необязательных заместителя, помимо заместителя (например, оксо), представленного формулой (I-1). Этот необязательный заместитель может быть в замещаемых положениях кольца А. Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, когда число заместителей в кольце А два или больше, например, два заместителя кольца А, взятые вместе с атомом кольца А, могут образовывать кольцо. Образованное кольцо включает в себя, например, С3-7-циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил) и тому подобное. Заместитель кольца А включает в себя, например, заместитель, описанный в качестве заместителя описанного выше кольца А.
1
Кольцом А предпочтительно является, например, циклопентан, циклопентен, пирролидин, имидазолидин, тетрагидрооксазол, тетрагидротиазол или (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и т.д., более предпочтительно циклопентан или пирролидин и тому подобное.
1
Заместителем, помимо заместителя, представленного формулой (I-1) кольца А, предпочтительно является С1-4-алкильная группа, такая как метил, этил, пропил и бутил, гидроксил или атом галогена.
2
«5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
2
«5- или 6-членное кольцо», представленное кольцом А, включает в себя, например, «5- или 6-членное монокарбоциклическое кольцо» или «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо» и тому подобное. «5- или 6-членное монокарбоциклическое кольцо» включает в себя, например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен или циклогексадиен и тому подобное. «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо» включает в себя, например, пиран, тиопиран, оксазин, тиазин, пирролин, пиразолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, тетрагидротриазин, дигидрофуран, дигидропиран, дигидротиофен, дигидротиопиран, дигидроизоксазол, дигидроизотиазол, дигидрооксазин, дигидротиазин, пирролидин, пиразолидин, пиперидин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидроизоксазол (изооксазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин или тетрагидротиазин и тому подобное.
2
2
2
2
2
2
Кроме того, кольцо А может иметь 1-3 необязательных заместителя помимо заместителя (например, оксо), представленного формулой (I-2). Этот необязательный заместитель может быть в замещаемых положениях кольца А. Когда число заместителей два или больше, заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, когда число заместителей в кольце А два или больше, например два заместителя кольца А, взятые вместе с атомом кольца А, могут образовывать кольцо. Образованное кольцо включает в себя, например, С3-7-циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил) и тому подобное. Заместитель, помимо заместителя, представленного формулой (I-2) кольца А, включает в себя, например, заместитель, описанный в качестве заместителя описанного выше кольца А.
2
Кольцом А предпочтительно является, например, циклопентан или циклопентен.
2
Заместителем, помимо заместителя, представленного формулой (I-2) кольца А, предпочтительно является С1-4-алкильная группа, такая как метил, этил, пропил и бутил, гидроксил или атом галогена.
«Углеводородная группа» в «углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», представленной D и G, включает в себя, например, двухвалентную неразветвленную или разветвленную алифатическую углеводородную группу и тому подобное. Двухвалентная неразветвленная или разветвленная алифатическая углеводородная группа» включает в себя, например, «С1-8-двухвалентную алифатическую углеводородную группу» и тому подобное. «С1-8-двухвалентная алифатическая углеводородная группа» включает в себя, например, С1-8-алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен, С2-8-алкенилен, такой как винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, бутадиенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен, октадиенилен, гексатриенилен, гептатриенилен или октатриенилен, С2-С8-алкинилен, такой как этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, бутадиинилен, пентадиинилен, гексадиинилен, гептадиинилен, октадиинилен, гексатриинилен, гептатриинилен или октатриинилен и тому подобное. «Углеводородная группа» может быть замещена «заместителем» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А.
D представляет собой предпочтительно, например, С1-6-алкилен или С2-6-алкенилен и тому подобное.
«Гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и)», представленное G, имеет такое же значение, как «(2) гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А. «Гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и)», представленное G, включает в себя предпочтительно, например, 5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо (это «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо» имеет такое же значение, как «5- или 6-членное моногетероциклическое кольцо» в описанном выше кольце А), и более предпочтительно
(где стрелка является связывающей частью Е с J) и тому подобное.
1
2
2
«Необязательно окисленная сера», представленная Е, Е и Е, включает в себя, например, -S-, -SO- или -SO-.
1
2
2
Е, Е и Е предпочтительно представляют собой необязательно окисленную серу и более предпочтительно -S- или -SO-.
3
2
2
2
3
2
6
4
101
101
«Кислотная группа» в «кислотной группе, которая может быть защищена», представленной J, означает «кислотную группу», которая может быть защищена «защитной группой». Примеры «кислотной группы» включают в себя карбокси (-СООН), сульфо (-SOH), сульфино (-SOH) и сульфонамид (-SONH или -NRSOH (R представляет собой водород или углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и). Здесь «углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», представляет собой «(1) углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А)), фосфоно (-РО(ОН)), фенол (-СНОН) или различные типы кислоты Бренстеда, такие как остаток азотсодержащего кольца, имеющий атом водорода, который можно удалить в виде протона. «Кислота Бренстеда» означает вещество, которое отдает ион водорода другому веществу. Примеры «остатка азотсодержащего кольца, имеющего атом водорода, который можно удалить в виде протона», включают в себя
«Кислотная группа» представляет собой предпочтительно, например, карбокси и тому подобное.
Кроме того, «защитная группа» включает в себя углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и), аминогруппу, которая может иметь защитную группу(ы), гидроксильную группу, которая может иметь защитную группу(ы), и тому подобное. Здесь «углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», «аминогруппа, которая может иметь защитную группу(ы)», и «гидроксильная группа, которая может иметь защитную группу(ы)», имеют такие же значения, как «(1) углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», «(3) аминогруппа, которая может иметь защитную группу(ы)», и «(12) гидроксильная группа, которая может иметь защитную группу(ы)», в качестве заместителя описанного выше кольца А, соответственно. «Защитная группа» включает в себя предпочтительно «углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и)», и в частности, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил и тому подобное.
J включает в себя предпочтительно, например, карбоксигруппу, которая может иметь защитную группу(ы), более предпочтительно -СООR (где R представляет собой водород или С1-8-алифатическую углеводородную группу) и более предпочтительно -СООН.
«С1-8-алифатическая углеводородная группа», представленная R, включает в себя С1-8-алкильную группу, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная, гептильная или октильная группа и тому подобное, С2-8-алкенильную группу, такую как винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, октадиенил, гексатриенил, гептатриенил или октатриенил и тому подобное, С2-12-алкинильную группу, такую как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, бутадиинил, пентадиинил, гексадиинил, гептадиинил, октадиинил, гексатриинил, гептатриинил или октатриинил и тому подобное.
«Углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», представленная W, имеет такое же значение, как «(1) углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А.
W предпочтительно представляет собой, например,
1
2
где R представляет собой водород или С1-4-алифатическую углеводородную группу, R представляет собой углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и),
означает β-конфигурацию.
1
С1-4-алифатическая углеводородная группа, представленная R, включает в себя, например, С1-4-алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил и тому подобное; С2-4-алкенильную группу, такую как винил, пропенил, бутенил или бутадиенил и тому подобное; С2-4-алкинильную группу, такую как этинил, пропинил или бутинил и тому подобное.
1
R представляет собой предпочтительно водород или С1-4-алифатическую углеводородную группу и тому подобное, в частности, например, водород, метил и этил, и тому подобное.
2
«Углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», представленная R, имеет такое же значение, как «(1) углеводородная группа, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А.
2
2
R включает в себя предпочтительно С1-8-алифатическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и) (определение «С1-8-алифатической углеводородной группы» зависит от определения «С1-С12-алифатической углеводородной группы», определяемой как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А, и число атомов углерода этой группы может быть 1-8), 3-8-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и) (определение «С3-8-членной насыщенной циклической углеводородной группы» зависит от определения «С3-15-членной насыщенной циклической углеводородной группы», определяемой как «углеводородная группа» в «(1) углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве заместителя описанного выше кольца А, и число атомов углерода этой группы может быть 3-8), фенил, который может иметь заместитель(и), или (С3-8-циклоалкил)-(С1-4-алифатическую углеводородную) группу, которая может иметь заместитель(и) (здесь «С3-8-циклоалкил» включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, «С1-4-алифатическая углеводородная группа» включает в себя метил, этил, пропил или бутил), более предпочтительно С1-8-алифатическую углеводородную группу или (С3-8-циклоалкил)-(С1-4-алифатическую углеводородную) группу, которая может иметь заместитель(и). «Заместитель» в «углеводородной группе, которая может иметь заместитель(и)», в качестве R включает в себя предпочтительно (1) циклическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и) (например, С1-4-алкильную группу, амино, сульфо, атом галогена, карбоксил, циано, нитро, оксо, тиокси, гидроксил, метокси, трифторметил, трифторметокси и ацетил, и тому подобное), (2) гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель(и) (например, С1-4-алкильную группу, амино, сульфо, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо, тиоксо, гидроксил, метокси, трифторметил, трифторметокси и ацетил, и тому подобное), (10) атом галогена (фтора, хлора, брома, йода), (11) карбоксил, (14) оксо, (16) гидроксил, (17) С1-8-алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклогексилметилокси и бензилокси (здесь алкоксигруппа может быть замещена, например, атомом галогена), (18) С3-8-циклоалкилоксигруппу, такую как циклогексилокси (циклоалкилоксигруппа может быть замещена, например, атомом галогена), (19) феноксигруппу, которая может быть замещена метилом и атомом галогена, и тому подобное, (28) С1-6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, и тому подобное, (36) С1-6-ацильную группу, такую как формил, ацетил, пропионил и бутирил, и тому подобное, или (37) бензоил.
В настоящем описании агонист ЕР2, который может оказывать агонистическое действие на ЕР3, является соединением, которое может оказывать агонистическое действие на ЕР3, другое, чем агонистическое действие на ЕР2, включает агонист ЕР2, который не оказывает агонистическое действие на ЕР3, и агонист ЕР2, который оказывает агонистическое действие на ЕР3, и предпочтительно является агонистом ЕР2, который оказывает агонистическое действие на ЕР3.
Кроме того, агент для генерации и/или защиты нервов, включающий в себя агонист ЕР2, который может оказывать агонистическое действие на ЕР3, в настоящем изобретении (далее сокращенно называемый как агент настоящего изобретения), может быть комбинацией одного или нескольких (i) агонистов ЕР2, которые оказывают агонистическое действие на ЕР3, с одним или несколькими агонистами, выбранными из (ii) агониста ЕР2 и (iii) агониста ЕР3. (i) Агонистом ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, описанным выше, предпочтительно является агонист ЕР2, который обладает агонистическим действием на ЕР3. (ii) Агонистом ЕР2, описанным выше, предпочтительно является соединение, действующее на ЕР2 селективно, которое может оказывать или может не оказывать агонистическое действие на ЕР3. (iii) Агонистом ЕР3, описанным выше, предпочтительно является соединение, действующее на ЕР3 селективно, которое может оказывать или может не оказывать агонистическое действие на ЕР2. Например, один или несколько (i) агонистов ЕР2, которые могут оказывать агонистическое действие на ЕР3, один или несколько (ii) агонистов ЕР2 и/или один или несколько (iii) агонистов ЕР3 могут содержаться в одном и том же фармацевтическом средстве, один или несколько (i) агонистов ЕР2, которые могут обладать агонистическим действием на ЕР3, один или несколько (ii) агонистов ЕР2 и/или один или несколько (iii) агонистов ЕР3 изготовляют в виде отдельных фармацевтических средств и вводят отдельно, другими словами, их можно применять в комбинированной лекарственной терапии. Эта комбинированная лекарственная терапия включает в себя одновременное введение и дозирование с интервалами времени. Дозирование с интервалами времени можно проводить введением, например, (i) сначала агониста ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, и позже (ii) агониста ЕР2 и/или (iii) агониста ЕР3. Можно вводить сначала (ii) агонист ЕР2 и/или (iii) агонист ЕР3 и позже (i) агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3. Такие методы введения могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, один или несколько (i) агонистов ЕР2, которые могут обладать агонистическим действием на ЕР3, один или несколько (ii) агонистов ЕР2 и/или один или несколько (iii) агонистов ЕР3 могут содержаться в одном и том же фармацевтическом средстве.
Кроме того, (i) агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, (ii) агонист ЕР2 и (iii) агонист ЕР3, все, включают в себя соединение, которое обнаружено только что, будет обнаружено в будущем, а также известное соединение.
(ii) Агонист ЕР2 включает в себя, например, соединения, описанные в EP860430A1, WO99/33794, EP974580A1, WO95/19964, US5698598, US6376533, WO98/28264, WO99/19300, EP0911321A1, WO98/58911, WO2003/074483, WO2004/078103, WO2005/012232, и ONO-8815Ly, AH-13205, CP-533536, бутапрост, риопрост, мизопростол или AY23626 и тому подобное.
(iii) Агонист EP3 включает в себя, например, соединения, описанные в WO98/34916, JP07-233145, JP10-168056, JP11-012249, WO99/25358, JP7-215929, JP8-239356, WO97/05091, и TEI-3356, M&B-28767, GR63799X, SC-46275, энпростил или сулпростон и тому подобное.
Агонист ЕР2, который оказывает агонистическое действие на ЕР3, включает в себя, например, соединение, представленное формулой (I):
где все символы имеют такие же значения, как описаны выше, его соль, его N-оксид, его S-оксид, его сольват или его пролекарство, или его клатрат циклодекстрина.
Соединение, представленное формулой (I), включает в себя предпочтительно соединение, представленное формулой (I-1):
1
1
где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, помимо Х и Y, и, кроме того, может иметь заместитель(и), Е представляет собой атом кислорода или необязательно окисленной серы, R представляет собой С1-8-алифатическую углеводородную группу, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше, более предпочтительно соединение, представленное формулой (I-2)
2
где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, и, кроме того, может иметь заместитель(и), и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше, более предпочтительно соединение, представленное формулой (I-3)
1
2
где R представляет собой водород или С1-4-алифатическую углеводородную группу, R представляет собой углеводородную группу, которая имеет заместитель(и),  означает α-конфигурацию,  означает β-конфигурацию, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше, и тому подобное.
Кроме того, соединение, представленное формулой (I-3), включает в себя более предпочтительно соединение, представленное формулой (I-4):
2
где Е представляет собой необязательно окисленный атом серы, и другие символы имеют такие же значения, как значения, описанные выше.
Кроме того, соединение формулы (I-1) включает в себя соединение, представленное формулой (I-5):
где все символы имеют такие значения, как значения, описанные выше.
Соединение, представленное формулой (I), включает в себя предпочтительно соединение, описанное в Примерах, его соль, его N-оксид, его S-оксид, его сольват или его пролекарство, или его клатрат циклодекстрина и тому подобное, более предпочтительно 2-[2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 17), 2-[2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 17-1), 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E)-8,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1-октенил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-1), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклопентил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-2), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-8-фтор-4-гидрокси-4-метил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-3), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-4), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1,7-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-5), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-6), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-7-метокси-4-метил-1-гептен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-10), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-9-фтор-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-12), 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 24-1), 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 24-2), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 32), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-2a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-3a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-4a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-5a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 31a) или 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 31-1) и тому подобное, особенно предпочтительно 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 17), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1,7-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-5), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 18-6), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 17-1), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 32), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-2a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-3a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-4a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 25-5a), 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 31a) или 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (соединение 31-1) и тому подобное.
Кроме того, соединение, представленное формулой (I), предпочтительно включает в себя 2-{[2-((4S)-4-{(1E,3R)-3-[1-(4-фторбутил)циклобутил]-3-гидрокси-1-пропенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этил]сульфанил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (далее сокращенно называемую соединением A), 2-[(2-{(4S)-4-[(1E,3R)-8-фтор-3-гидрокси-4,4-диметил-1-октенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, (2E)-7-{(1R,2R)-2-[(1E,3S,5S)-3-гидрокси-5-метил-1-ноненил]-5-оксоциклопентил}-2-гептеновую кислоту, 2-{[2-((4S)-4-{(1E,3R)-3-гидрокси-3-[1-(3-метоксипропил)циклобутил]-1-пропенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этил]сульфанил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, 2-{[2-((4S)-4-{(1E,3R)-3-[1-(2-циклогексилэтил)циклобутил]-3-гидрокси-1-пропенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этил]сульфанил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, 2-{[2-((4S,5S)-4-{(1E)-3-гидрокси-3-[1-(3-метоксипропил)циклобутил]-1-пропенил}-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этил]сульфанил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту, 2-[(2-{(4S,5S)-4-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-ноненил]-5-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту или 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфанил]-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту и тому подобное.
Согласно настоящему изобретению, если не оговорено особо, и как очевидно специалистам в данной области, символ  означает, что он связан с противоположной стороной листа (а именно имеет α-конфигурацию),  означает, что он связан с передней стороной листа (а именно имеет β-конфигурацию),  означает, что он имеет α-конфигурацию, β-конфигурацию или их необязательную смесь.
Например, в формуле (I) связь Х-D или связь Y-W может быть α-конфигурацией, β-конфигурацией или их необязательной смесью.
Если не оговорено, в частности, особо, в настоящее изобретение включены все изомеры. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилен, алкенилен и алкинилен включают в себя изомеры с неразветвленной и разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение включены все изомеры, обусловленные присутствием двойной связи, кольца и конденсированного кольца (E-, Z-, цис- и транс-формы), изомеры, обусловленные присутствием асимметричного атома(ов) углерода (R-, S-, α- и β-конфигурация, энантиомер и диастереомер) и тому подобное, оптически активные соединения, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d- и l-формы), полярное соединение, разделенное хроматографией (более полярное соединение и менее полярное соединение), равновесные соединения, ротационные изомеры, их необязательная смесь и рацемическая смесь.
Соль является предпочтительно фармацевтически приемлемой солью и водорастворимой солью. Подходящие соли включают в себя соль с щелочным металлом (например, калия, натрия и тому подобное), соль с щелочноземельным металлом (например, кальция, магния и тому подобное), соль аммония, соль с фармацевтически приемлемым органическим амином (например, тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и тому подобное) или кислотно-аддитивную соль и тому подобное.
Кислотно-аддитивная соль предпочтительно является водорастворимой. Подходящие кислотно-аддитивные соли включают в себя, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат, и тому подобное, или соль органической кислоты, такую как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат и тому подобное.
Соединение настоящего изобретения и его соль можно превратить в сольват.
Сольват является предпочтительно нетоксичным и водорастворимым. Подходящие сольваты включают в себя, например, сольват или гидрат, или алкоголят (например, этанолят и тому подобное).
0
Соединение настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемая соль, все, являются предпочтительными. В особенности включены соединения, описанные в Примерах, и их фармакологически приемлемые соли, и тому подобное. Кроме того, соль включает в себя четвертичную аммониевую соль. Четвертичной аммониевой солью является соединение, у которого атом азота соединения настоящего изобретения кватернизован R, и тому подобное.
0
R представляет собой С1-8-алкил и С1-8-алкил, замещенный фенилом.
Соединение настоящего изобретения можно превратить в N-оксид подходящими методами. N-оксид является соединением, у которого атом азота соединения настоящего изобретения окислен, и тому подобное. Соединение настоящего изобретения можно превратить в S-оксид подходящими методами. S-оксид является соединением, у которого атом серы соединения настоящего изобретения окислен, и тому подобное.
Соединение настоящего изобретения можно превратить в его клатрат циклодекстрина методом, описанным в JP50-3362, JP52-31404 или JP61-52146, с применением α-, β- или γ-циклодекстрина или его смеси. Превращение в соответствующие клатраты циклодекстринов служит для повышения стабильности и растворимости в воде соединений, и поэтому такое превращение является полезным при применении фармацевтических средств.
3
14
35
125
Пролекарство соединения настоящего изобретения включает в себя соединение, которое превращается в соединение настоящего изобретения взаимодействием с ферментом, желудочной кислотой или тому подобным в живом организме. Например, что касается пролекарства соединения настоящего изобретения, когда соединение настоящего изобретения имеет аминогруппу, соединения, у которых аминогруппа была, например, ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, у которых аминогруппа соединения настоящего изобретения была эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и тому подобное); когда соединение настоящего изобретения имеет гидроксильную группу, соединения, у которых гидроксильная группа была, например, ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борилирована (например, соединения, у которых гидроксильная группа соединения настоящего изобретения была ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); и когда соединение настоящего изобретения имеет карбоксильную группу, соединения, у которых карбоксильная группа была, например, этерифицирована или амидирована (например, соединения, у которых карбоксильная группа соединения настоящего изобретения превращена в этиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир или метиламид). Эти соединения можно получить известным методом per se. Пролекарством соединения настоящего изобретения может быть либо гидрат, либо негидрат. Пролекарством соединения настоящего изобретения может также быть соединение, которое превращается в соединение настоящего изобретения в физиологических условиях, как описано в “Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp.163~198 (Hirokawa-Shoten), 1990”. Соединение настоящего изобретения можно также метить радиоактивным изотопом (таким как H, C, S, I и тому подобное).
Способы получения соединения настоящего изобретения
Соединение, представленное формулой (I), можно получить методами, которые были надлежащим образом улучшенными и комбинированными известными методами, такими как метод, описанный в JP52-27753, JP55-100360, WO03/074483, WO05/053707, Synlett 2002, No.1, 239-242 or Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), метод, описанный ниже, или метод, описанный в Примерах.
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, у которого W представляет собой
1
(где W представляет собой углеводород, который может иметь заместитель(и)), т.е. соединение, представленное формулой (Iа):
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), можно получить нижеследующей реакцией с применением соединения, представленного формулой (II):
p
p
p
p
p
p
p
p
(где кольцо А, D, G и J имеют такие же значения, как кольцо А, D, G и J, соответственно, с условием, что, если необходимо, карбокси, гидрокси, амино или тиол в кольце А, D, G и J могут быть защищены, другие символы имеют такие же значения, как описаны выше), и соединения, представленного формулой (III):
201
1p
1
1p
(где R представляет собой С1-4-алкил, W имеет такое же значение, как W, с условием, что, если необходимо, карбокси, гидрокси, амино или тиол в W может быть защищен), если необходимо, с последующим удалением защитной группы.
Эта реакция является хорошо известной, и ее проводят, например, при температуре от -15 до 30°С в присутствии гидрида натрия в органическом растворителе (например, безводном тетрагидрофуране, диметилформамиде, диоксане и тому подобном).
Реакция удаления защитной группы является хорошо известной, и ее можно проводить методом, описанным ниже.
Защитная группа карбокси включает в себя, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn) и фенацил, и тому подобное.
Защитная группа гидрокси включает в себя, например, метил, тритил, метоксиметил (МОМ), 1-этоксиэтил (ЕЕ), метоксиэтоксиметил (МЕМ), 2-тетрагидропиранил (ТНР), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ас), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и тому подобное.
Защитная группа амино включает в себя, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Врос), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (ВОМ) или 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и тому подобное.
Защитная группа тиола включает в себя, например, бензил, метоксибензил, метоксиметил (МОМ), 2-тетрагидрофуранил (ТНР), дифенилметил или ацетил (Ас) и тому подобное.
Что касается защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино или тиола, не имеется конкретного ограничения по указанным выше защитным группам, поскольку они являются группами, которые способны легко и селективно удаляться. Например, реакцию удаления защитной группы можно проводить методом, указанным в “T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999”.
Реакция для удаления защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино или тиола хорошо известна, и ее примерами являются следующие реакции:
(1) реакция гидролиза щелочью,
(2) реакция снятия защиты в кислотных условиях,
(3) реакция снятия защиты гидрогенолизом,
(4) реакция удаления защитного силила,
(5) реакция снятия защиты с применением металла и
(6) реакция снятия защиты с применением комплекса металла.
Эти методы можно в частности иллюстрировать следующим образом:
(1) реакцию снятия защиты реакцией гидролиза щелочью проводят, например, приблизительно при 0-40°С с применением гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития, и тому подобного), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария и гидроксида кальция, и тому подобного) или карбоната (например, карбоната натрия и карбоната калия, и тому подобного) или его водного раствора или смеси их в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране и диоксане, и тому подобном);
(2) реакцию снятия защиты в кислотных условиях проводят, например, приблизительно при 0-100°С в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте и п-тозилате, и тому подобном) или неорганической кислоте (например, хлористоводородной кислоте и серной кислоте, и тому подобном) или их смеси (например, бромид водорода/уксусная кислота и тому подобное) в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате и анизоле, и тому подобном);
(3) реакцию снятия защиты гидрогенолизом проводят, например, приблизительно при 0-200°С в атмосфере водорода при обычном давлении или высоком давлении или применением формиата аммония в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины и никеля Ренея, и тому подобного) в растворителе (таком как тип простого эфира (например, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане и диэтиловом эфире, и тому подобном), спиртовый тип (такой как метанол и этанол, и тому подобное), тип бензола (такой как бензол и толуол, и тому подобное), тип кетона (такой как ацетон и метилэтилкетон, и тому подобное), тип нитрила (такой как ацетонитрил и тому подобное), тип амида (такой как диметилформамид и тому подобное), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель, включающий в себя два или больше таких растворителей, и тому подобное);
(4) реакцию удаления защитного силила проводят, например, приблизительно при 0-40°С с применением фторида тетрабутиламмония в органическом растворителе, смешиваемом с водой (например, тетрагидрофуране и ацетонитриле, и тому подобном);
(5) реакцию снятия защиты с применением металла проводят, например, приблизительно при 0-40°С при обработке ультразвуковыми волнами или без такой обработки в присутствии порошка цинка в кислотном растворителе (например, уксусной кислоте, буфер с рН 4,2-7,2, или смешанном растворе ее с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран);
(6) реакцию снятия защиты с применением комплекса металла проводят, например, приблизительно при 0-40°С с применением комплекса металла (например, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), бис(трифенилфосфин)палладия(II)дихлорида, ацетата палладия(II) и трис(трифенилфосфин)родий(I)хлорида, и тому подобного) в присутствии или в отсутствие фосфинового агента (например, трифенилфосфина и тому подобное), в присутствии реагента-уловителя (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина и пирролидина, и тому подобного), органической кислоты (например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и 2-этилгексановой кислоты, и тому подобного) и/или соли органической кислоты (например, 2-этилгексаноата натрия и 2-этилгексаноата калия) в органическом растворителе (например, дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане и этаноле, и тому подобном), воде или ее смешанном растворителе.
Помимо указанного выше, реакцию удаления защитной группы можно также проводить, например, по методам, описанным в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
Специалисты в данной области могут легко понять, что требуемое соединение настоящего изобретения можно легко получить с применением подходящей реакции из этих реакций удаления защитной группы.
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, у которого -W представляет собой
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), т.е. соединение, представленное формулой (Iа-1):
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), можно получить восстановлением соединения, представленного формулой (IV):
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), если необходимо, с последующим удалением защитной группы.
Указанная реакция хорошо известна, и ее проводят, например, приблизительно при температуре от -78°С до 30°С с применением восстанавливающего агента (например, борогидрида натрия, комплекса боран-тетрагидрофуран и комплекса боран-диметилсульфид и тому подобного) в присутствии или в отсутствие (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина или (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, в присутствии или в отсутствие хлорида церия, в органическом растворителе (например, безводном тетрагидрофуране, метаноле и дихлорметане, и тому подобном).
Реакцию удаления защитной группы можно проводить таким же методом, как описано выше.
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, у которого -W представляет собой
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), т.е. соединение, представленное формулой (Ib):
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), можно получить нижеследующей реакцией с применением соединения, представленного формулой (II), и соединения, представленного формулой (V):
202
203
1p
2p
1
2
1p
2p
(где R представляет собой арил (например, 1-фенил-1Н-тетразолил и фенил, и тому подобное), R представляет собой защитную группу (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил, и тому подобное), и R и R имеют такие же значения, как R и R, соответственно, с условием, что карбокси, гидрокси, амино или тиол в R и R, если необходимо, может быть защищен) с последующим, если необходимо, удалением защитной группы.
Эта реакция хорошо известна и ее проводят, например, при температуре приблизительно от -100 до -20°С в присутствии основания (например, калия, гексаметилдисилазида, диизопропиламида лития и бутиллития, и тому подобного) в органическом растворителе (например, безводном тетрагидрофуране, диметоксиэтане, толуоле и диметилформамиде, и тому подобном).
Реакцию удаления защитной группы можно проводить таким же методом, как описано выше.
Кроме того, соединения, представленные формулой (Ib), можно получить нижеследующей реакцией с применением соединения, представленного формулой (II), и соединения, представленного формулой (VI):
204
205
206
-
(где R, R и R представляют собой, каждый независимо, арил (например, фенил и тому подобное), Q представляет собой ион галогена, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше), если нужно, с последующим удалением защитной группы.
Эта реакция хорошо известна, и ее проводят, например, при температуре приблизительно от -100 до -20°С в присутствии основания (например, диизопропиламида лития, бутиллития и гидрида лития, и тому подобного) в органическом растворителе (например, безводном тетрагидрофуране, диметоксиэтане, толуоле и диметилформамиде, и тому подобном).
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, у которого -W представляет собой
2
(где W представляет собой углеводородную группу, которая может иметь заместитель(и)), т.е. соединение, представленное формулой (Iс):
(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), можно получить восстановительным аминированием с участием соединения, представленного формулой (II), и соединения, представленного формулой (VII):
2p
2
2p
(где W имеет такое же значение, как W, с условием, что карбокси, гидрокси, амино или тиол в W, если необходимо, может быть защищен) с последующим, если необходимо, удалением защитной группы.
Это восстановительное аминирование хорошо известно, и его проводят, например, приблизительно при 0-100°С в присутствии восстанавливающего агента (например, цианоборогидрида натрия, борогидрида натрия, триацетоксиборогидрида натрия и пиридинбората, и тому подобного) в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, дихлорметане, тетрагидрофуране, диметоксиэтане и диэтиловом простом эфире, и тому подобном).
Реакцию удаления защитной группы можно проводить таким же методом, как описано выше.
nd
Среди соединений настоящего изобретения соединения, другие, чем описанные выше, можно легко получить комбинацией известных методов, таких как методы, описанные в JP52-27753, JP55-100360, WO2003/74483, WO05/053707, Synlett 2002, No.1, 239-242 or Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2 Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc., 1999), или частично модифицированных таких методов.
nd
Другие исходные соединения или соединения, применяемые в качестве реагентов, являются известными соединениями, и их можно легко получить комбинацией известных методов, таких как методы, описанные в JP52-27753, JP55-100360, WO2003/074483, WO05/053707, Synlett 2002, No.1, 239-242 or Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2 Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) or Elmer J.Rauckman et. al., J.Org.Chem., vol.41, No.3, 1976, p.564-565, и тому подобное. Кроме того, исходные соединения можно применять в виде их солей. В качестве солей применяют соли, описанные в качестве солей соединения настоящего изобретения, описанные выше.
В каждой реакции настоящего описания реакции с нагреванием, как должно быть очевидно специалистам в настоящей области, можно проводить с применением водяной бани, масляной бани и микроволновых лучей, и тому подобного.
В каждой реакции настоящего изобретения можно применять твердофазный реагент, который был нанесен на полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен или полиэтиленгликоль и тому подобное).
В каждой реакции настоящего описания полученные продукты можно очищать общепринятыми методиками. Например, очистку можно проводить дистилляцией при атмосферном давлении или в вакууме, высокоэффективной жидкостной хроматографией с силикагелем или силикатом магния, тонкослойной хроматографией, ионообменной хроматографией, смолой-уловителем, колоночной хроматографией или перекристаллизацией. Очистку можно проводить после каждой реакции или после нескольких реакций.
Токсичность
Токсичность соединений настоящего изобретения является очень низкой, и поэтому соединения могут считаться безопасными для фармацевтического применения.
Применение для изготовления фармацевтических средств
Агонист ЕР2, который может оказывать агонистическое действие на ЕР3, обладает регенерирующим и/или защитным действием на нервы и поэтому является полезным для профилактики и/или лечения заболеваний периферической нервной системы, таких как поражения нижнего мотонейрона и верхнего мотонейрона (например, боковой амиотрофический склероз, паранеопластический синдром, бульбарный прогрессирующий паралич, прогрессирующая мышечная атрофия, начальный боковой склероз, псевдобульбарный прогрессирующий паралич, постполиомиелитный синдром, наследственная спинальная мышечная атрофия (спинальная мышечная атрофия типа I) (болезнь Верднига-Гоффмана), спинальная мышечная атрофия типа II (промежуточного), спинальная мышечная атрофия типа III (болезнь Wohlfart-Kugelberg-Welander), (спинальная мышечная атрофия типа IV) и тому подобное); заболевания нервных корешков (например, грыжа межпозвоночного диска, стеноз позвоночного канала, цервикальный спондилез и тому подобное); заболевания сплетений (например, острый плечевой плексит и тому подобное); синдром сдавления плечевого нервного сплетения; периферические нервные нарушения (например, мононевропатия, множественная мононевропатия, множественная невропатия, синдром Гийена-Барре, наследственная невропатия (например, перонеальная мышечная атрофия (болезнь Шарко-Мари-Тута), гипертрофическая кишечная невропатия (болезнь Дежерина-Сотта), диабетические периферические нервные нарушения, нейрофиброматоз (например, периферическая нейрофиброма (болезнь Реклингхаузена), центральная нейрофиброма и тому подобное), синдром Proteus и тому подобное); нейромышечные трансмиссионные заболевания (например, тяжелая миастения, синдром врожденной амиотонии, синдром Итона-Ламберта, ботулизм, синдром системной тетании, синдром Исаакса и тому подобное) и тому подобное.
Кроме того, агонист ЕР2, оказывающий агонистическое действие на ЕР3, обладает небольшим влиянием на кровяное давление и желудочковый ритм и имеет небольшую вероятность значительного побочного действия на сердечно-сосудистую систему.
Кроме того, лекарственные средства настоящего изобретения оказывают также действие по увеличению кровотока «конского хвоста» и являются полезными для профилактики и/или лечения, например, люмбаго, боли нижних конечностей, онемения нижних конечностей, перемежающейся хромоты, мочепузырного нарушения, нарушения прямой кишки или половой дисфункции, и их можно применять в качестве агента для профилактики и/или терапии, например стеноза позвоночного канала и/или симптома шейного позвонка.
В настоящем описании нервное защитное действие включает в себя профилактику ухудшения нервной функции и нервного некроза.
Лекарственные средства настоящего изобретения можно вводить в виде комбинированного препарата комбинированием их с другими лекарственными средствами для цели 1) дополнения и/или усиления действия соединения по профилактике и/или лечению, 2) улучшения фармакокинетик и абсорбции соединения и снижения дозы соединения и/или 3) снижения побочного действия соединения.
Комбинированный препарат лекарственных средств настоящего изобретения с другими лекарственными средствами можно вводить в форме смешанного агента, в котором оба компонента смешаны в препарате, или может быть в форме, в которой их вводят в виде отдельных препаратов. Случай введения в виде отдельных препаратов включает в себя одновременное введение и введения в разное время. В случае введения в разное время лекарственное средство настоящего изобретения можно ввести первым с последующим введением другого лекарственного средства, или первым вводят другое лекарственное средство с последующим введением лекарственного средства настоящего изобретения. Методы для каждого введения являются одинаковыми или разными.
Заболевания, которые предупреждают и/или лечат сопутствующей лекарственной терапией, особенно не ограничивают. Включено любое заболевание, при профилактике и/или лечении которого дополняется и/или усиливается действие лекарственных средств настоящего изобретения.
Другие лекарственные средства для цели дополнения и/или усиления действия профилактики и/или лечения стеноза позвоночного канала лекарственными средствами настоящего изобретения включают в себя, например, простагландины, производные простагландинов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), витамины, релаксанты мышц, антидепрессанты, ингибиторы синтазы оксида азота, ингибиторы альдозаредуктазы, ингибиторы поли-ADP-рибозаполимеразы (PARP), антагонисты рецепторов возбуждающих аминокислот (например, антагонисты рецептора NMDA и антагонисты рецептора АМРА и т.д.), поглотители радикалов, модуляторы астроцитов, ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) и иммуносупрессивные лекарственные средства (например, циклоспорин и FK506), и тому подобное.
Примеры простагландинов (далее сокращенно называемые как PG) включают в себя агонисты рецептора PG и тому подобное. Примеры рецепторов PG включают в себя рецепторы PGE (ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4), рецепторы PGD (DP и CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI (IP), рецепторы ТХ (ТР) и тому подобное. Кроме того, примеры производных простагландинов включают в себя лимапрост, лимапрост алфадекс, берапрост и тому подобное.
Примеры нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) включают в себя сазапирин, натрия салицилат, аспирин, аспирина диалюминат, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметина натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацин, фарнезил, ацеметацин, проглуметацина малеат, амфенака натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофена пиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофенаксетил, кетопрофен, фенопрофена кальций, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофена натрий, алминопрофен, залтопрофен, мефенамовую кислоту, мефенамовую кислоту-алюминий, толфенамовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь напагелна, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, тиноридина гидрохлорид, эморфазон, сулпирин, мигренин, саридон, седес G, амипило-N, солвон, пиринсодержащее лекарственное средство против простуды, ацетаминофен, фенацетин, диметотиазина мезилат, комбинированное с циметоридом лекарственное средство, не содержащее пирина лекарственное средство против простуды и тому подобное.
Примеры релаксантов мышц включают в себя толперизона гидрохлорид, хлорзоксазон, хлормезанон, метокарбамол, фенпробамат, придинола мезилат, хлорфенезина карбамат, баклофен, эперизона гидрохлорид, афлоквалон, тизанидина гидрохлорид, алкурония хлорид, суксаметония хлорид, тубокурарина хлорид, дантролена натрий, панкурония бромид, векурония бромид и тому подобное.
Антидепрессанты включают в себя трициклические антидепрессанты или тетрациклические антидепрессанты. Примеры трициклических антидепрессантов включают в себя имипрамина гидрохлорид, дезипрамина гидрохлорид, кломипрамина гидрохлорид, тримипрамина малеат, амитриптилина гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, лофепрамина гидрохлорид, амоксапин, дозулепина гидрохлорид и тому подобное. Примеры тетрациклических антидепрессантов включают в себя мапротилин, миансерин и тому подобное.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) включают в себя, например, ингибиторы PDE3, ингибиторы PDE4 или ингибиторы PDE5 и тому подобное. Примеры ингибиторов PDE4 включают в себя циломиласт (название брэнда: Ariflo), рофлумиласт (BY-217), арофиллин, ОРС-6535, ONO-6126, IC-485, AWD-12-281, CC-10004, CC-1088, KW-4490, лиримиласт, ZK-117137, YM-976, BY-61-9987, CC-7085, CDC-998, MEM-1414, ND-1251, бай19-8004, D-4396, PD-168787, атизорам (СР-80633), ципамфиллин (BRL-61063), ролипрам, NIK-616, SCH-351591 или V-11294А и тому подобное. Примеры ингибиторов PDE5 включают в себя силденафил, силденафила цитрат и тому подобное. Ингибиторы PDE включают в себя NT-702 и тому подобное.
ω
ω
ω
ω
ω
ω
ω
ω
ω
δ
ω
6
Примеры ингибиторов синтазы оксида азота включают в себя N-монометил-L-аргинин (L-NMMA), N-нитро-L-аргинин (L-NNA), метиловый эфир N-нитро-L-аргинина (L-NAME), N-амино-L-аргинин (L-NAA), N-циклопропил-L-аргинин (L-CPA), N-аллил-L-аргинин (L-ALA), N-нитро-L-аргинин-п-нитроанилид, N,N-диметиларгинин, 2-иминобиотин, S-метил-L-тиоцитруллин, S-этил-L-тиоцитруллин, L-тиоцитруллин, L-гомотиоцитруллин, 2-иминопиперидин, 2-иминогомопиперидин, S-метилизотиомочевину, S-этилизотиомочевину (EIT), S-изопропилизотиомочевину, S,S'-(1,3-фениленбис-(1,2-этандиил)бисизотиомочевину, 2-аминотиазолин, 2-аминотиазол, N-(3-(аминометил)бензил)ацетамигин, N-(4,5-дигидротиазол-2-ил)орнитин, N-иминоэтилорнитин (L-NIO), L-N-(1-иминоэтил)лизин, 2-амино-5,6-дигидро-6-метил-4Н-1,3-тиазин (АМТ) или (+)-транс-3-имино-5-метил-7-хлор-2-азабицикло[4.1.0]гептан и тому подобное.
Примеры ингибиторов альдозаредуктазы включают в себя толрестат, эпалрестат, 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту, имирестат, зенарестат и тому подобное.
Примеры ингибиторов ADP-рибозаполимеразы (PARP) включают в себя 1,5-дигидроксиизохинолин и тому подобное.
Массовое отношение лекарственных средств настоящего изобретения и других лекарственных средств, в частности, не ограничивается.
С необязательной комбинацией двух или более типов лекарственных средств настоящего изобретения, которые являются одинаковыми или разными, можно вводить другие лекарственные средства.
Кроме того, примеры других лекарственных средств для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия лекарственных средств настоящего изобретения включают в себя не только известные соединения, но также новое соединение на основе описанного выше механизма.
Для применения лекарственных средств настоящего изобретения их обычно вводят во все тело или локальную часть тела человека перорально или парентерально.
В то же время из-за различия лекарственных средств, применяемых в настоящем изобретении, дозы, которые нужно ввести, определяют в зависимости, например, от возраста, массы тела, симптома, требуемого терапевтического действия, пути введения и продолжительности лечения. В случае взрослого человека дозы в основном составляют от 1 нг до 100 мг для перорального введения до нескольких раз в день и от 0,1 нг до 10 мг для парентерального введения до нескольких раз в день или непрерывного введения 1-24 часа в день в вену.
Как указано выше, дозы зависят от различных условий. Поэтому имеются случаи, в которых можно применять дозы, ниже или выше, чем описанные выше диапазоны.
Лекарственные средства настоящего изобретения или комбинированные лекарственные средства, содержащие лекарственные средства настоящего изобретения и другие лекарственные средства, можно вводить в виде твердых препаратов для внутреннего применения и жидких препаратов для внутреннего применения каждого пероральным введением и инъекциями, препаратов для наружного применения в виде суппозиториев, глазных капель или лекарственной формы для ингаляции для парентерального введения и тому подобного.
Примеры твердых препаратов для внутреннего применения пероральным введением включают в себя таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы, и тому подобное. Капсулы включают в себя твердые капсулы и мягкие капсулы.
При получении таких твердых препаратов для внутреннего применения, например, одно или несколько активных веществ можно смешать с наполнителями (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой или крахмалом и тому подобным), связывающими веществами (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном или метасиликат-алюминатом магния и тому подобным), дезинтегрирующими агентами (например, кальциевой солью гликолята целлюлозы и тому подобным), смазывающими веществами (например, стеаратом магния и тому подобным), стабилизирующими агентами и адъювантами для растворов (например, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой и тому подобным), и смесь обрабатывать согласно методам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Твердые препараты для внутреннего применения можно, если требуется, покрыть агентами для образования оболочки (например, сахаром, желатином, гидроксипропилцеллюлозой или фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и тому подобным) или покрыть одной или несколькими пленками. И далее, покрытие может включать защитную оболочку в капсулах абсорбируемых материалов, таких как желатин.
Жидкие препараты для внутреннего применения пероральным введением включают в себя фармацевтически приемлемые растворы, суспензии и эмульсии, сиропы и эликсиры. В таких жидких препаратах одно или несколько активных веществ могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в разбавителе(ях), обычно применяемых в настоящей области (например, очищенной воде, этаноле или их смеси и тому подобном). Помимо этого, такие жидкие препараты могут включать в себя также некоторые добавки, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, подслащивающие агенты, корригенты, ароматизирующие агенты, консерванты или буферные агенты.
Лекарственные формы препарата для наружного применения парентеральным введением включают в себя, например, мазь, гель, крем, припарку, пластырь, линимент, пропеллент, форму для ингаляции, спрей, глазные капли и капли для носа, и тому подобное. Эти продукты включают в себя одно или несколько активных веществ и их получают известным методом или обычным методом.
Мази получают известным методом или обычным методом. Ее получают, например, растиранием или растворением одного или нескольких активных веществ в основе. Субстрат мази выбирают из известного или обычного субстрата. Например, субстраты, выбранные из высшей жирной кислоты или эфира высшей жирной кислоты (например, адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, эфира адипиновой кислоты, эфира миристиновой кислоты, эфира пальмитиновой кислоты, эфира стеариновой кислоты, эфира олеиновой кислоты и тому подобного), воска (например, пчелиного воска, воска жировых тканей кита, церезина и тому подобного), поверхностно-активного вещества (например, эфира фосфорной кислоты и алкилового простого эфира полиоксиэтилена и тому подобного), высшего спирта (например, цетанола, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта и тому подобного), силиконового масла (например, диметилполисилоксана и тому подобного), углеводорода (например, гидрофильного петролатума, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и тому подобного), гликоля (например, этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, макрогола и тому подобного), растительного масла (например, касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла, терпентинного масла и тому подобного), животного масла (например, масла норки, масла яичного желтка, сквалана, сквалена и тому подобного), воды, ускорителей абсорбции, агентов для профилактики контактного дерматита, применяют как таковые или в комбинации. Кроме того, мази могут содержать увлажнители, консерванты, стабилизаторы, антиокислительные агенты, корригенты и тому подобное.
Гель получают известным методом или обычным методом. Например, его получают растворением одного или нескольких активных веществ в основе. Субстрат геля выбирают из известных или обычных субстратов. Например, субстраты, выбранные из низшего спирта (например, этанола, изопропилового спирта и тому подобного), гелеобразующего агента (например, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы и тому подобного), нейтрализующего агента (например, триэтаноламина, диизопропаноламина и тому подобного), поверхностно-активного вещества (например, моностеарата полиэтиленгликоля и тому подобного), камеди, ускорителя адсорбции и агента для профилактики контактного дерматита, применяют как таковые или в комбинации. Кроме того, гели могут содержать консерванты, антиокислительные агенты, корригенты и тому подобное.
Крем получают известным методом или обычным методом. Например, его получают растворением или эмульгированием одного или нескольких активных веществ в основе. Субстрат крема выбирают из известного или обычного субстрата. Например, субстраты, выбранные из эфира высшей жирной кислоты, низшего спирта, углеводорода, полиспирта (например, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля и тому подобного), высшего спирта (например, 2-гексилдеканола, цетанола и тому подобного), эмульгирующего агента (например, алкилового простого эфира полиоксиэтилена, эфира жирной кислоты и тому подобного), воды, ускорителя абсорбции и агента для профилактики контактного дерматита, применяют как таковые или в комбинации. Кроме того, кремы могут содержать консерванты, антиокислительные агенты, корригенты и тому подобное.
Средство для компресса получают известным методом или обычным методом. Например, его получают растворением одного или нескольких активных веществ в основе с образованием подвергнутой разминанию смеси и распределением подвергнутой разминанию смеси на субстрате. Субстрат средства для компресса выбирают из известного или обычного субстрата. Например субстраты, выбранные из загустителя (полиакриловой кислоты, поливинилпирролидона, аравийской камеди, крахмала, желатина, метилцеллюлозы и тому подобного), увлажнителя (например, мочевины, глицерина, пропиленгликоля и тому подобного), наполнителя (например, каолина, оксида цинка, талька, кальция, магния и тому подобного), воды, солюбилизирующих агентов, веществ для повышения клейкости и агентов для профилактики контактного дерматита, применяют как таковые или в комбинации. Кроме того, они могут содержать консерванты, антиокислительные агенты, корригенты и тому подобное.
Пластырь получают известным методом или обычным методом. Например, его получают растворением одного или нескольких активных веществ в основе и распределением раствора на субстрате. Субстрат пластыря выбирают из известного или обычного субстрата. Например, субстраты, выбранные из полимерных основ, жиров и масел, высших жирных кислот, веществ для повышения клейкости и агентов для профилактики контактного дерматита, применяют как таковые или в комбинации. Кроме того, пластыри могут содержать консерванты, антиокислительные агенты, корригенты и тому подобное.
Линимент получают известным методом или обычным методом. Например, его получают растворением, суспендированием или эмульгированием одного или нескольких активных веществ в одной или нескольких основах, выбранных из воды, спирта (например, этанола, полиэтиленгликоля и тому подобного), высших жирных кислот, глицерина, мыла, эмульгаторов и суспендирующих агентов. Кроме того, линименты могут содержать консерванты, антиокислительные агенты, корригенты и тому подобное.
Пропеллент, лекарственная форма для ингаляции и спрей могут включать в себя помимо обычно применяемого разбавителя стабилизатор, такой как бисульфит натрия, и буфер изотонизации, такой как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота.
Формы для инъекций для парентерального введения включают в себя растворы, суспензии, эмульсии и твердые формы, которые растворяют или суспендируют в растворителе(ях) для инъекции непосредственно перед применением. Форму для инъекции применяют после растворения, суспендирования или эмульгирования одного или нескольких активных веществ в растворителе. В качестве растворителя применяют, например, дистиллированную воду для инъекции, физиологический солевой раствор, растительное масло и спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или этанол, как таковой или в комбинации. Формы для инъекции могут включать в себя стабилизирующие агенты, адъюванты для раствора (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту или полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак) и тому подобное), суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, успокаивающий агент, буферные агенты, консервант. Эти формы для инъекции можно стерилизовать в конечной стадии или можно получить изготовлением в асептических условиях. Кроме того, эти формы для инъекции можно также изготовить в виде стерильных твердых форм, например, высушенных замораживанием продуктов, которые можно растворить в стерильной воде или некотором другом растворителе(ях) для инъекции непосредственно перед применением.
Глазные капли для парентерального введения включают в себя офтальмический раствор, офтальмическую суспензию, офтальмическую эмульсию, офтальмический раствор, растворимый при применении, и глазную мазь.
Эти глазные капли получают согласно известному методу. Например, одно или несколько активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе перед применением. В качестве растворителя для глазных капель применяют, например, стерилизованную очищенную воду, физиологический солевой раствор и другой водный растворитель или неводный агент для инъекции (например, растительное масло и тому подобное), как таковой или в комбинации. Если необходимо, глазные капли могут содержать подходящим образом выбранные изотонизирующие агенты (например, хлорид натрия, концентрированный глицерин и тому подобное), буферные агенты (например, фосфат натрия, ацетат натрия и тому подобное), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80 (фирменное название), полиоксил-40-стеарат, отвержденное полиоксиэтиленкасторовое масло и тому подобное), стабилизаторы (например, цитрат натрия, эдетат натрия и тому подобное) и антисептики (например, хлорид бензалкония, парабен и тому подобное). Эти глазные капли получают стерилизацией в конечной стадии или получают асептической обработкой. Кроме того, стерильный твердый продукт, например, высушенный замораживанием продукт, можно получить и применять после растворения в стерилизованной дистиллированной воде или стерилизованной очищенной воде для стерильной инъекции или другом растворителе перед применением.
Лекарственные формы для парентерального введения ингаляцией включают в себя аэрозоль, порошки для ингаляции или жидкости для ингаляции. Жидкости для ингаляции, если необходимо, можно растворить или суспендировать в воде или другом подходящем растворителе.
Эти лекарственные формы для ингаляции получают согласно известному методу.
Например, жидкость для ингаляции получают выбором подходящих добавок из антисептиков (например, хлорида бензалкония или парабена и тому подобного), красящих агентов, изотонизирующих агентов (например, хлорида натрия или концентрированного глицерина и тому подобного), загущающих агентов (например, карбоксивинилового полимера и тому подобного) или ускорителей абсорбции и тому подобного.
Порошок для ингаляции получают выбором, если необходимо, подходящих добавок из смазывающих агентов (например, стеариновой кислоты и ее соли и тому подобного), связывающих агентов (например, крахмала, декстрина и тому подобного), разбавляющих агентов (например, лактозы, целлюлозы и тому подобного), окрашивающих агентов, антисептиков (например, хлорида бензалкония или п-аминобензойной кислоты и тому подобного), ускорителей абсорбции и тому подобного.
В случае введения жидкости для ингаляции обычно применяют спрей (например, пульверизатор, распылитель и тому подобное), и в случае введения порошка для ингаляции обычно применяют устройство для ингаляционного введения порошкообразных агентов.
Другие композиции для парентерального введения включают в себя суппозитории для интраректального введения и пессарии для вагинального введения, которые включают в себя одно или несколько активных веществ, их можно получить методами, известными per se.
Лекарственные средства настоящего изобретения можно применять для человека и помимо человека для млекопитающего (например, обезьяны, коровы, лошади, свиньи, овцы, собаки, кошки, крысы, мыши и тому подобного).
Эффект изобретения
Лекарственные средства настоящего изобретения являются полезными для новой терапии заболеваний периферической нервной системы, обеспечивая генерирующее и/или защитное действие на нервы.
Лучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение объясняется ниже подробно в Примерах, но не ограничивается ими.
При хроматографических разделениях и ТСХ в скобках указываются элюирующие и проявляющие растворители и объемные отношения применяемых растворителей.
1
Если не оговорено особо, данные ЯМР являются данными Н ЯМР. Растворители в скобках в данных ЯМР означают растворители, применяемые для измерения. Все соединения, описанные в настоящем описании, называли с применением компьютерной программы, которая обычно называет соединения на основе ИЮПАК с применением ACD/Name Batch (зарегистрированный товарный знак) или согласно системе номенклатуры ИЮПАК. Например, соединение, представленное
называли 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E)-8,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1-октенил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислотой.
Пример 1: этил 4-циклогексил-3-гидрокси-3-метилбутаноат (соединение 1)
К раствору 1-циклогексилацетона (10 г) в 1,4-диоксане (70 мл) добавляют этилбромацетат (11 мл), цинк (9,1 г) и йод (1,7 г) при комнатной температуре, и смесь обрабатывают ультразвуковыми волнами в течение 2 часов. К реакционному раствору по каплям добавляют 1Н хлористоводородную кислоту, и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=15:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (15,8 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,15 (н-гексан:этилацетат=10:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,84-1,92, 2,37-2,58, 4,18.
Пример 2: 4-циклогексил-3-метил-1,3-бутандиол (соединение 2)
К суспендированному раствору литийалюминийгидрида (3,68 г) в тетрагидрофуране (70 мл) по каплям добавляют раствор соединения 1 (15,8 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 35 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат при 0°С до исчезновения пены и по каплям добавляют 5Н хлористоводородную кислоту (10 мл). Температуру реакционного раствора повышают до комнатной температуры, и раствор перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (9,0 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,24 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,84-2,13, 3,77-3,98.
Пример 3: 1-циклогексил-2-метил-4-[(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)тио]-2-бутанол (соединение 3)
К раствору соединения 2 (5,95 г) в толуоле (60 мл) добавляют бромид тетрабутиламмония (1,1 г) и 5Н гидроксид натрия (27 мл) при 0°С и добавляют по каплям суспендированный раствор тозилхлорида (6,7 г) в толуоле (20 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиол (6,8 г), и реакционный раствор перемешивают в течение 3,5 часа при 60°С. Реакционный раствор экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=17:3), получая при этом указанное в заголовке соединение (9,56 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,45 (толуол:этилацетат=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,84-1,87, 1,92-2,11, 3,40-3,56, 7,45-7,67.
Пример 4: 1-циклогексил-2-метил-4-[(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)сульфонил]-2-бутанол (соединение 4)
К раствору соединения 3 (9,56 г) в метиленхлориде (138 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (16,7 г) при 0°С. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционный раствор концентрируют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (10,4 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,50 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,88-1,89, 1,96-2,20, 3,82-3,95, 7,55-7,74.
Пример 5: 5-({4-циклогексил-3-метил-3-[(триметилсилил)окси]бутил}сульфонил)-1-фенил-1Н-тетразол (соединение 5)
К раствору соединения 4 (10,4 г) в метиленхлориде (28 мл) добавляют имидазол (3,8 г) и триметилсилилхлорид (5,3 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение часа. К реакционному раствору добавляют воду, и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (10,2 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,67 (н-гексан:этилацетат=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,13, 0,84-1,81, 1,90-2,15, 3,72-3,88, 7,54-7,76.
Пример 6: этил 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-5-гидроксициклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 6)
К раствору (3aR,4S,6aS)-4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)гексагидро-2Н-циклопента[b]фуран-2-она (1,00 г) в безводном тетрагидрофуране (9,00 мл) добавляют литийалюминийгидрид (97,0 мг) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляют воду при 0°С, и смесь экстрагируют этилацетатом. Реакционный раствор промывают водным насыщенным раствором тартрата натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К раствору метансульфонилхлорида (0,23 мл) в безводном тетрагидрофуране (5,00 мл) добавляют полученный остаток и раствор диизопропилэтиламина (1,29 мл) в безводном тетрагидрофуране (9,00 мл) при -5°С, и смесь перемешивают в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляют безводный метанол (43,0 мкл) при -5°С, и смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют триметилсилилхлорид (0,49 мл) при -5°С, и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют карбонат калия (1,10 г), тиоацетат калия (578 мг) и безводный диметилформамид (20,0 мл), и смесь перемешивают в течение 5 часов при 50°С. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, смесь экстрагируют трет-бутилметиловым простым эфиром, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К раствору полученного остатка в этаноле (13,0 мл) добавляют три-н-бутилфосфин (0,07 мл), этил-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксилат (657 мг) и карбонат калия (770 мг), и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Далее реакционный раствор перемешивают при 50°С на протяжении ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным раствором соли. Реакционный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (8,60 мл). К раствору при 0°С добавляют 1Н хлористоводородную кислоту (1,86 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (624 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,36 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,05, 1,38, 1,77, 2,82, 3,20, 3,58, 4,41, 7,41, 7,65, 7,96.
Пример 7: этил 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(ацетилокси)-5-(гидроксиметил)циклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 7)
К раствору соединения 6 (42,2 г) в пиридине (75 мл) добавляют уксусный ангидрид (13 мл) при 0°С, затем добавляют 4-N,N-диметиламинопиридин (453 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают 1Н хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (140 мл) добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (110 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение (20,2 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,48 (н-гексан:этилацетат=1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,39, 1,44-2,16, 3,16-3,37, 3,53-3,75, 4,40, 5,23-5,35, 8,02.
Пример 8: этил 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(ацетилокси)-5-формилциклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 8)
К раствору соединения 7 (2,95 г) в смеси диметилсульфоксид (20 мл)/этилацетат (30 мл) добавляют триэтиламин (7,8 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (4,5 г) при 10°С, и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 1Н хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,93 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,27 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,32-1,49, 1,78-2,15, 2,35-2,51, 2,69-2,84, 3,10-3,31, 4,32-4,48, 5,29-5,37, 8,02, 9,67.
Пример 9: этил 2-{[2-((1R,2S,5S)-2-(ацетилокси)-5-{(1E)-5-циклогексил-4-метил-4-[(триметилсилил)окси]-1-пентенил}циклопентил)этил]тио}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 9)
К раствору соединения 5 (7,20 г) в диметоксиэтане (40,0 мл) медленно добавляют по каплям бис(триметилсилил)амид калия (0,5М раствор в толуоле, 32,0 мл), и смесь перемешивают в течение 60 минут при -78°С. К реакционному раствору медленно добавляют по каплям раствор соединения 8 (2,93 г) в диметоксиэтане (40,0 мл), и смесь перемешивают в течение 25 минут при -78°С. Температуру реакционной смеси повышают до 0°С, и реакционный раствор перемешивают в течение 50 минут. К реакционному раствору добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (2,23 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,63 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,08-0,11, 0,79-2,24, 2,30-2,45, 3,11-3,37, 4,40, 5,16-5,32, 5,35-5,53, 8,02.
Пример 10: этил 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(ацетилокси)-5-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 10)
К раствору соединения 9 (2,23 г) в этилацетате (10 мл) медленно добавляют по каплям при 0°С раствор 4Н хлорид водорода/этилацетат (9,4 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционному раствору медленно добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,41 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,33 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,81-2,23, 2,31-2,50, 3,16-3,35, 4,40, 5,19-5,40, 5,42-5,62, 8,02.
Пример 11: 2-[(2-{(1R,2R,5S)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-гидроксициклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 11)
К раствору соединения 10 (1,32 г) в метаноле (25 мл) добавляют по каплям 2Н водный раствор гидроксида натрия (6,4 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. После охлаждения до 0°С к реакционному раствору добавляют 2Н хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,14 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,39 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,84-2,25, 2,33-2,53, 2,77-3,92, 4,48-4,57, 5,28-5,40, 5,42-5,57, 8,08.
Пример 12: 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(ацетилокси)-5-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 12)
Соединение 11 (486 мг) растворяют в пиридине (6,00 мл) и к раствору добавляют уксусный ангидрид (0,21 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают 1Н хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (540 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,72 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,83-2,28, 2,31-2,51, 3,06-3,53, 5,27-5,44, 5,45-5,62, 8,09.
Пример 13: (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-(циклогексилметил)-10-метил-8-оксо-1,10,11,13a,14,15,16,16a-октагидро-2H,8H-7,4-(азено)циклопента[j][1,5,7]оксадитиациклопентадецин-16-илацетат (соединение 13)
К раствору соединения 12 (531 мг) в безводном тетрагидрофуране (11 мл) добавляют триэтиламин (0,18 мл) и 2,4,6-трихлорбензоилхлорид (0,19 мл) при 0°С, и смесь после перемешивания в течение часа перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют безводный толуол (90 мл), и смесь фильтруют. Полученный фильтрат добавляют к раствору 4-(диметиламино)пиридина (654 мг) в безводном толуоле (100 мл) при 100°С, и смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Реакционный раствор добавляют к 1Н хлористоводородной кислоте, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (225 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,48 (н-гексан:этилацетат=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,84-2,30, 2,38, 2,59-2,99, 3,25-3,42, 5,24-5,37, 5,37-5,53, 5,54-5,73, 7,92.
Пример 14: 2-[(2-{(1R,2R,5S)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-гидроксициклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 14)
К раствору соединения 13 (225 мг) в смешанном растворе метанола и тетрагидрофурана (8,0 мл) добавляют 2Н водный раствор гидроксида натрия (0,71 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 2Н хлористоводородную кислоту (2,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Реакционный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (214 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,39 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,85-2,26, 2,34-2,56, 2,83-3,01, 3,18-3,69, 4,49-4,56, 5,34, 5,40-5,56, 8,07.
Пример 15: этил 2-[(2-{(1R,2R,5S)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-гидроксициклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 15)
К раствору соединения 14 (214 мг) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляют карбонат калия (261 мг) и йодэтан (0,08 мл) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют водный насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:2), получая при этом указанное в заголовке соединение (225 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,18 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,83-2,12, 2,16, 2,30-2,46, 2,82-2,95, 3,52-3,67, 4,39, 4,44-4,51, 5,24-5,52, 7,97.
Пример 16: этил 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 16)
К раствору соединения 15 (225 мг) в растворе диметилсульфоксид (2,0 мл)/этилацетат (4,0 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,65 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (298 мг) при 10°С, и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1Н хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение (188 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,81-2,28, 2,31-2,61, 3,37-3,47, 4,41, 5,47, 5,60-5,76, 8,01.
Пример 17: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 17), далее сокращенно называемая соединением 17:
К раствору соединения 16 (188 мг) в растворе диметилсульфоксид (20 мл)/забуференный фосфатом раствор (20 мл) добавляют эстеразу свиной печени (1,1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водным насыщенным раствором сульфата аммония, 1Н хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли. Реакционный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), получая при этом указанное в заголовке соединение (156 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,85-1,87, 1,90-2,30, 2,32-2,58, 3,36, 5,52, 5,62-5,77, 8,11.
Пример 17(1): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 17-1)
Такой же методикой, как описана в примере 9→примере 10→примере 11→примере 12→примере 13→примере 14→примере 15→примере 16→примере 17, с применением 5-({3-метил-3-[(триметилсилил)окси]октил}сульфонил)-1-фенил-1Н-тетразола вместо соединения 5 получают указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,84-0,95, 1,09-1,79, 1,86-2,62, 3,36, 5,52, 5,62-5,77, 8,11.
Пример 18(1)~(19)
Такой же методикой, как описана в примере 9→примере 10→примере 11→примере 15→примере 16→примере 17, с применением соответствующего соединения вместо соединения 5 получают следующие соединения.
Пример 18(1): 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E)-8,8,8-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1-октенил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-1)
ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,19, 1,43-1,76, 1,85-2,61, 3,10, 3,30-3,45, 5,53, 5,61-5,79, 8,11.
Пример 18(2): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклопентил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-2)
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,99-2,62, 3,36, 5,51, 5,60-5,78, 8,10.
Пример 18(3): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-8-фтор-4-гидрокси-4-метил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-3)
ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:метанол:вода=40:10:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,18, 1,39-2,33, 2,33-2,58, 3,36, 4,34-4,40, 4,47-4,60, 5,46-5,60, 5,60-5,76, 8,10.
Пример 18(4): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-4)
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,73-0,96, 0,99-1,77, 1,83-2,62, 2,62-3,62, 3,19-3,48, 5,45-5,60, 5,61-5,78, 8,11.
Пример 18(5): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,8-диметил-1,7-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-5)
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,17-1,21, 1,44-1,56, 1,62, 1,68, 1,91-2,32, 2,36-2,53, 3,36, 5,03-5,15, 5,53, 5,62-5,77, 8,11.
Пример 18(6): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-6)
ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,18-1,22, 1,54-1,70, 1,73-1,75, 1,92-2,31, 2,35-2,58, 3,36, 4,66-4,75, 5,53, 5,63-5,78, 8,11.
Пример 18(7): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-7)
ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,12-1,21, 1,22-2,83, 3,26-3,45, 5,44-5,60, 5,60-5,77, 8,11.
Пример 18(8): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-8)
ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,83-0,93, 1,11-1,31, 1,39-1,57, 1,57-1,78, 1,90-2,30, 2,34-2,59, 3,36, 5,52, 5,59-5,78, 8,10.
Пример 18(9): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-6-циклопропил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-9)
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ -0,21-0,15, 0,30-0,54, 0,52-0,73, 0,80-4,57, 1,02-1,39, 1,46-1,77, 1,85-2,34, 2,33-2,59, 3,21-3,47, 5,43-5,58, 5,59-5,79, 8,10.
Пример 18(10): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-7-метокси-4-метил-1-гептен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-10)
ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,16, 1,46-2,61, 3,26-3,56, 5,43-5,57, 5,60-5,80, 8,07.
Пример 18(11): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-октен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-11)
ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,02-1,18, 1,40-1,53, 1,58-1,79, 1,89-2,61, 3,28-3,45, 5,57, 5,68-5,85, 8,11.
Пример 18(12): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-9-фтор-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-12)
ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат:метанол:вода=40:10:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,17, 1,32-2,63, 3,37, 4,36, 4,52, 5,46-5,59, 5,61-5,80, 8,11.
Пример 18(13): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-7-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-13)
ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,18, 1,56-1,74, 1,77, 1,88-2,60, 3,36, 3,70-4,00, 5,51, 5,68, 8,10.
Пример 18(14): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-10-фтор-4-гидрокси-4-метил-1-децен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-14)
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол:вода=40:10:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,18, 1,22-2,61, 3,26-3,46, 4,35, 4,51, 5,43-5,60, 5,59-5,78, 8,10.
Пример 18(15): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-15)
ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,78-1,00, 1,15-1,20, 1,22-1,54, 1,57-1,80, 1,84-2,35, 2,34-2,61, 2,68-4,99, 3,17-3,52, 5,44-5,60, 5,61-5,79, 8,11.
Пример 18(16): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-5-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-16)
ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,09, 1,49-2,60, 3,22-3,48, 5,50, 5,59-5,79, 8,10.
Пример 18(17): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-гидрокси-4-метил-1,5-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-17)
ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,81-0,96, 1,19-1,45, 1,57-1,75, 1,86-2,59, 3,28-3,45, 5,42-5,68, 8,08-8,14.
Пример 18(18): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-18)
ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,23-4,53, 0,74-1,00, 1,03-1,55, 1,55-1,78, 1,84-2,64, 3,15-3,54, 5,43-5,59, 5,60-5,77, 8,09.
Пример 18(19): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,6E)-4-гидрокси-4-метил-1,6-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 18-19)
ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:метанол:вода=40:10:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,99, 1,12-1,19, 1,56-1,77, 1,89-2,61, 3,36, 5,23-5,90, 8,09.
Пример 19: этил 2-({2-[(1R,2R)-2-((1E,5E)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1,5-нонадиен-1-ил)-5-оксоциклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 19)
Такой же методикой, как описано в примере 9→примере 11→примере 15→примере 16, с применением 1-фенил-5-({(4E)-3-[(триметилсилил)окси]-4-октен-1-ил}сульфонил)-1H-тетразола вместо соединения 5, получают указанное в заголовке соединение (210 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,50 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ -0,03-0,08, 0,83-0,96, 1,33-1,46, 1,56-1,70, 1,82-2,54, 3,21-3,54, 3,96-4,41, 4,40, 5,23-5,69, 8,02.
Пример 20: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-гидрокси-1,5-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 20)
Раствор соединения 19 (119 мг) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (97 мг) в метаноле (4,0 мл) перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После разбавления реакционного раствора этилацетатом его промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гексан=1:2→1:1). Такой же методикой, как описано в примере 17, с применением полученного соединения вместо соединения 16 получают указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,58 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,89, 1,30-1,48, 1,54-1,77, 1,88-2,58, 3,21-3,55, 3,98-4,29, 5,26-5,86, 8,10.
Пример 20(1)~пример 20(3)
Такой же методикой, как описано в примере 9→примере 11→примере 15→примере 16→примере 20, с применением соответствующего соединения вместо соединения 5 получают следующие соединения.
Пример 20(1): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-6-циклобутил-4-гидрокси-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 20-1)
ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,30-2,34, 2,36-2,55, 3,27-3,42, 3,59-3,71, 5,54, 5,59-5,71, 8,08-8,14.
Пример 20(2): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-гидрокси-5-метил-1,5-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 20-2)
ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,89, 1,30-1,43, 1,53-1,74, 1,86-2,60, 3,22-3,49, 3,99-4,09, 5,37, 5,43-5,64, 8,09.
Пример 20(3): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 20-3)
ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,90-1,06, 1,41-1,59, 1,60-2,27, 2,34-2,60, 3,14-3,51, 4,28-4,55, 5,57, 5,63-5,80, 8,09-8,12.
Пример 21: (5R)-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидинон (соединение 21)
К раствору (5R)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (50 г) в диметилформамиде (434 мл) добавляют имидазол (35 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (68,7 г) при охлаждении ледяной баней, и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в холодную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. К раствору полученного остатка в безводном тетрагидрофуране (869 мл) добавляют трет-бутоксид калия (53,6 г) при охлаждении ледяной баней, и смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционному раствору по каплям добавляют этилбромацетат (53 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в водный насыщенный раствор хлорида аммония, который охлаждают до 0°С и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. К раствору полученного остатка в растворе (869 мл) тетрагидрофуран/этанол (7:1) добавляют борогидрид натрия (49 г) и метанол (30 мл) при охлаждении ледяной баней, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в водный насыщенный раствор хлорида аммония, который охлаждают до 0°С, и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (118,8 г), имеющее следующие физические данные. Это соединение применяют для следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,07, 0,89, 1,60, 1,75-1,94, 2,06-2,24, 2,24-2,58, 3,21-4,07.
Пример 22: S-{2-[(2R)-2-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-5-оксо-1-пирролидинил]этил}этантиоат (соединение 22)
К раствору соединения 21 (118,8 г) и триэтиламина (72,6 мл) в тетрагидрофуране (869 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (37 мл) при охлаждении ледяной баней, и смесь перемешивают в течение 5 минут при 0°С. К реакционному раствору добавляют диметилформамид (1,2 л), карбонат калия (90 г) и калиевую соль тиоуксусной кислоты (99 г), и смесь перемешивают в течение 50 минут при 50°С. Реакционный раствор выливают в холодную воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (143,99 г), имеющее нижеследующие физические данные. Это соединение применяют для следующей реакции без очистки.
ТСХ: Rf 0,66 (этилацетат);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,05, 0,06, 0,88, 1,77-1,94, 1,99-2,19, 2,19-2,57, 2,93-3,14, 3,14-3,32, 3,40-3,96.
Пример 23: бутил 2-({2-[(2R)-2-(гидроксиметил)-5-оксо-1-пирролидинил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 23)
К раствору соединения 22 (143,99 г) в н-бутаноле (869 мл) добавляют этил-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксилат (102,53 г), трибутилфосфин (10,7 мл) и карбонат калия (96 г) при охлаждении ледяной баней, и смесь перемешивают при 80°С на протяжении ночи. Реакционный раствор выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. К раствору полученного остатка (205,75 г) в этилацетате (489 мл) добавляют раствор (244 мл) 4Н хлористоводородная кислота/этилацетат и н-бутанол (400 мл), и смесь перемешивают в течение часа при 45°С. К реакционному раствору добавляют толуол, и смесь концентрируют. Полученный остаток, который делят пополам на две части, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=9:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (143 г), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=9:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,35-4,75, 0,97, 1,35-1,54, 1,65-1,81, 1,82-1,98, 2,06-2,23, 2,23-2,57, 3,30-3,96, 4,33, 7,99.
Пример 24(1)~пример 24(3)
Такой же методикой, как описано в примере 8→примере 9→примере 10→примере 11, с применением соединения 5 или 5-({3,6-диметил-3-[(триметилсилил)окси]гептил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразола, или 5-({3-метил-3-[(триметилсилил)окси]-4-нонин-1-ил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразола вместо соединения 5 и соединение 23 вместо соединения 7, получают следующие соединения.
Пример 24(1): 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентенил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 24-1)
ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,81-1,89, 2,11-2,60, 3,23-3,44, 3,44-3,62, 3,72-3,90, 4,04-4,22, 5,36, 5,71-5,97, 8,09.
Пример 24(2): 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 24-2)
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=8:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,67-1,01, 1,03-1,32, 1,34-1,58, 1,62-1,88, 2,10-2,59, 3,00-4,95, 3,18-3,43, 3,43-3,59, 3,71-3,90, 4,05-4,22, 5,19-5,48, 5,70-5,97, 8,09.
Пример 24(3): 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 24-3)
ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=8:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,78-0,99, 1,28-1,57, 1,65-1,89, 2,08-2,61, 2,75-4,84, 3,19-3,46, 3,44-3,67, 3,68-3,94, 4,01-4,25, 5,20-5,58, 5,71-6,06, 8,08.
Пример 25: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-5-циклогексил-4-гидрокси-4-метил-1-пентен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25)
Такой же методикой, как описана в примере 14→примере 15→примере 16→примере 17, с применением (10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-(циклогексилметил)-10-метил-8-оксо-1,10,11,13a,14,15,16,16a-октагидро-2H,8H-7,4-(азено)циклопента[j][1,5,7]оксадитиациклопентадецин-16-илацетата (более полярный), который получают такой же методикой, как описана в примере 13, вместо соединения 13 получают указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,77-1,87 (м, 18H), 1,86-2,59 (м, 8H), 3,24-3,47 (м, 4H), 5,52 (дд, J=15,40, 7,70 Гц, 1H), 5,61-5,76 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 25(1)~пример 25(9)
Такой же методикой, как описано в примере 9→примере 10→примере 11→примере 12→примере 13→примере 14→примере 15→примере 16→примере 17, с применением соответствующего соединения вместо соединения 5 получают следующие соединения.
Пример 25(1): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-1)
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,89 (т, J=6,68 Гц, 3H), 1,11-1,78 (м, 12H), 1,86-2,61 (м, 9H), 3,24-3,47 (м, 4H), 5,53 (дд, J=15,00, 8,25 Гц, 1H), 5,62-5,77 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 25(2):
Менее полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-2a)
ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,95 (д, J=6,60 Гц, 6H), 1,46 (с, 3H), 1,58-1,88 (м, 2H), 1,91-2,26 (м, 7H), 2,27-2,57 (м, 4H), 3,20-3,53 (м, 2H), 4,49-6,26 (м, 2H), 5,56 (дд, J=15,21, 7,88 Гц, 1H), 5,65-5,83 (м, 1H), 8,10 (с, 1H).
Более полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,8-диметил-1-нонен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15 1:1);
3
ЯМР (СDCl): δ 0,93 (д, j=6,97 ГЦ, 6Н), 1,48 (С, 3H), 1,57-1,84 (М, 2Н), 1,87-2,26 (м, 7Н.), 2,26-2,62 (м, 4Н), 3,23-3,54 (м, 2Н), 3,63-5,17 (м, 2Н), 5,56 (дд, J=15,21, 8.25 Гц, 1Н). 5,67-5,88 (м. 1Н), 8,09 (с, 2Н).
Пример 25 (3):
Менее полярное соединение: 2-[(2-{(1R, 2R)-2-[(1Е, 4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-окткен-1-ил)-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (Соединение 25-3а)
ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (СDCl): δ 0,93 (д, j=6,97 Гц, 6Н), 1,11-1,32 (м, 5Н), 1,39-1,56 (м, 3Н), 1,56-1,76 (м, 1Н), 1,88-2,28 (м, 7Н), 2,35-2,57 (м, 2Н), 3,36 (т, j=7,32 Гц, 2Н). 5,52 (дд, j=15,57, 7,68 Гц, 1Н), 5,61-5,78 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
Более полярное соединение. 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1Е,4R)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-3b)
ТСХ Rf 0,53 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (СDCl): δ 0,93 (д, j=6,97 Гц, 6Н), 1,09-1,33 (м, 5Н), 1,36-1,56 (м, 3Н), 1,56-1,75 (м, 1Н), 1,90-2,32 (м, 7Н), 2,32-2,56 (м, 2Н), 3,35 (т, j=7,68 Гц, 2Н). 5,51 (дд,j=15,21, 7,89 Гц, 1Н), 5,62-5.75 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).
Пример 25 (4)
Менее полярное соединение: 2-[(2-{(1R, 2R)-2-[(1Е, 4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-4a)
ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,16 (с, 3H), 1,29-2,30 (м, 19H), 2,33-2,58 (м, 2H), 3,36 (т, J=7,50 Гц, 2H), 5,52 (дд, J=16,08, 8,04 Гц, 1H), 5,61-5,80 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Более полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-6-циклобутил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-4b)
ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,17 (с, 3H), 1,25-2,32 (м, 19H), 2,34-2,60 (м, 2H), 3,36 (т, J=7,14 Гц, 2H), 5,53 (дд, J=15,36, 7,86 Гц, 1H), 5,60-5,77 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 25(5):
Менее полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-5a)
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,38-3,85 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,27-1,54 (м, 7H), 1,55-1,78 (м, 1H), 1,93-2,62 (м, 11H), 3,10-3,60 (м, 2H), 5,47-5,65 (м, 1H), 5,66-5,86 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Более полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-5b)
ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,35-3,01 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,17-1,54 (м, 7H), 1,54-1,76 (м, 1H), 1,89-2,65 (м, 11H), 3,20-3,53 (м, 2H), 5,50-5,64 (м, 1H), 5,68-5,88 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 25(6): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклопентил-4-гидрокси-4-метил-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-6)
ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,95-1,73 (м, 17H), 1,76-2,34 (м, 8H), 2,37-2,63 (м, 2H), 3,35 (т, J=7,68 Гц, 1H), 3,52-3,66 (м, 2H), 5,53 (дд, J=15,18, 7,86 Гц, 1H), 5,63-5,80 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 25(7): 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-9,9,9-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1-нонен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-7)
ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,17 (с, 3H), 1,32-1,79 (м, 7H), 1,87-2,26 (м, 9H), 2,34-2,58 (м, 2H), 3,28-3,45 (м, 2H), 5,51 (дд, J=15,00, 8,04 Гц, 1H), 5,60-5,77 (м, 1H), 8,09 (с, 1H).
Пример 25(8): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S,7S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-8)
ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,76-0,96 (м, 6H), 1,04-1,80 (м, 11H), 1,91-2,31 (м, 7H), 2,33-2,58 (м, 2H), 3,36 (т, J=7,32 Гц, 2H), 5,52 (дд, J=15,36, 8,04 Гц, 1H), 5,62-5,76 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 25(9): 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,7,7-трифтор-4-гидрокси-4-метил-1-гептен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 25-9)
ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,19 (с, 3H), 1,55-1,81 (м, 3H), 1,88-2,31 (м, 9H), 2,35-2,57 (м, 2H), 3,37 (т, J=6,77 Гц, 2H), 5,53 (дд, J=15,18, 7,68 Гц, 1H), 5,60-5,75 (м, 1H), 8,10 (с, 1H).
Пример 26: этил 2-({2-[(1R,2S,5R)-2-(ацетокси)-5-((1E)-4-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-7-метил-1,7-октадиен-1-ил)циклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 26)
Такой же методикой, как описана в примере 9, с применением 5-[(3-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-6-метил-6-гептан-1-ил)сульфонил]-1-фенил-1H-тетразола вместо соединения 5, получают указанное в заголовке соединение (389 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,51 (н-гексан:этилацетат=3:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,01-0,12 (м, 6H), 0,80-0,97 (м, 9H), 1,30-2,23 (м, 22H), 2,24-2,48 (м, 1H), 3,07-3,37 (м, 2H), 3,57-3,73 (м, 1H), 4,39 (кв., J=7,14 Гц, 2H), 4,57-4,74 (м, 2H), 5,13-5,34 (м, 2H), 5,36-5,55 (м, 1H), 8,00 (с, 1H).
Пример 27: 2-({2-[(1R,2R,5S)-2-((1E)-4-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-7-метил-1,7-октадиен-1-ил)-5-гидроксициклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 27)
К раствору соединения 26 (389 мг) в этаноле (3 мл) добавляют 2Н водный раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждают на ледяной бане, рН его устанавливают 5 добавлением 5% водного раствора лимонной кислоты, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (314 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,04 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 1,30-2,24 (м, 15H), 2,27-2,50 (м, 1H), 2,74-2,97 (м, 1H), 3,47-3,78 (м, 3H), 4,47-4,59 (м, 1H), 4,60-4,75 (м, 2H), 5,14-5,32 (м, 1H), 5,32-5,54 (м, 1H), 8,06 (с, 1H).
Пример 28: этил 2-({2-[(1R,2R,5S)-2-((1E)-4-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-7-метил-1,7-октадиен-1-ил)-5-гидроксициклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 28)
К раствору соединения 27 (314 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют карбонат калия (334 мг) и йодэтан (96 мкл), и смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (315 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,39 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,04 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 1,26-2,10 (м, 16H), 2,16 (т, J=6,50 Гц, 2H), 2,23-2,45 (м, 1H), 2,76-2,98 (м, 1H), 3,48-3,74 (м, 3H), 4,38 (кв., J=7,14 Гц, 2H), 4,42-4,51 (м, 1H), 4,58-4,73 (м, 2H), 5,15-5,30 (м, 1H), 5,30-5,50 (м, 1H), 7,95 (м, 1H).
Пример 29: этил 2-({2-[(1R,2R)-2-((1E)-4-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-7-метил-1,7-октадиен-1-ил)-5-оксоциклопентил]этил}тио)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 29)
К раствору соединения 28 (315 мг) в этилацетате (1,5 мл) добавляют диметилсульфоксид (1,5 мл), диизопропилэтиламин (0,84 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (387 мг) при охлаждении водяной баней, и смесь перемешивают в течение часа. К реакционному раствору добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты, и смесь интенсивно перемешивают. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=90:10→67:33), получая при этом указанное в заголовке соединение (279 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,51 (н-гексан:этилацетат=2:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,01-0,12 (м, 6H), 0,88 (с, 9H), 1,39 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,46-1,68 (м, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,81-2,53 (м, 11H), 3,24-3,55 (м, 2H), 3,59-3,76 (м, 1H), 4,39 (кв., J=7,14 Гц, 2H), 4,58-4,74 (м, 2H), 5,32-5,50 (м, 1H), 5,50-5,71 (м, 1H), 8,02 (с, 1H).
Пример 30:
Менее полярное соединение: этил 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 30a)
Более полярное соединение: этил 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (соединение 30b)
Раствор соединения 29 (279 мг) в метаноле (5 мл) охлаждают на ледяной бане и к нему добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (17,6 мг). Смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют ледяную воду. Смесь интенсивно перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=75:25→55:45), получая при этом указанные в заголовке соединения (соединение 30а: 57 мг, соединение 30b: 66 мг), имеющие следующие физические данные.
Соединение 30a:
ТСХ: Rf 0,50 (н-гексан:этилацетат=1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,39 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,48-1,69 (м, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,79-1,96 (м, 1H), 1,96-2,58 (м, 10H), 3,25-3,43 (м, 1H), 3,43-3,58 (м, 1H), 3,58-3,75 (м, 1H), 4,38 (кв., J=7,14 Гц, 2H), 4,60-4,76 (м, 2H), 5,51 (дд, J=15,20, 8,00 Гц, 1H), 5,68 (ддд, J=15,20, 7,50, 6,40 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H).
Соединение 30b:
ТСХ: Rf 0,46 (н-гексан:этилацетат=1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,39 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,48-1,70 (м, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,79-2,60 (м, 11H), 3,42 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,52-3,71 (м, 1H), 4,38 (кв., J=7,14 Гц, 2H), 4,62-4,76 (м, 2H), 5,51 (дд, J=15,30, 8,00 Гц, 1H), 5,68 (дт, J=15,30, 6,80 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H).
Пример 31:
Менее полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31a)
Более полярное соединение: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31b)
К раствору соединения 30а (57 мг) в этаноле (2 мл) добавляют забуференный фосфатом раствор (10 мл) и эстеразу свиной печени (0,70 мл), и смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют водный раствор сульфата аммония, и смесь интенсивно перемешивают. К реакционному раствору добавляют водный раствор лимонной кислоты, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол=9:1), получая при этом соединение 31а (52 мг).
Такой же методикой, как описано выше, с применением соединения 30b (66 мг) вместо соединения 30а получают соединение 31b (38 мг).
Соединение 31a:
ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,51-1,71 (м, 3H), 1,73 (с, 3H), 1,84-2,60 (м, 11H), 3,22-3,49 (м, 2H), 3,59-3,79 (с, 1H), 4,64-4,76 (м, 2H), 5,53 (дд, J=15,20, 7,80 Гц, 1H), 5,66 (ддд, J=15,20, 7,80, 6,00 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H).
Соединение 31b:
ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид:метанол=4:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,50-1,82 (м, 6H), 1,86-2,59 (м, 11H), 3,26-3,47 (м, 2H), 3,58-3,78 (м, 1H), 4,71 (д, J=5,12 Гц, 2H), 5,53 (дд, J=15,23, 7,80 Гц, 1H), 5,67 (дт, J=15,23, 6,72, 6,59 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H).
Пример 31(1)~пример 31(5)
Такой же процедурой, как описано в примере 26→примере 27→пример 28→примере 29→примере 30→примере 31, с применением соответствующих соединений вместо соединения 5 получают следующие соединения.
Пример 31(1): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-6-циклобутил-4-гидрокси-1-гексен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31-1)
ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,30-2,59 (м, 21H), 3,24-3,45 (м, 2H), 3,56-3,75 (м, 1H), 5,54 (дд, J=15,00, 7,50 Гц, 1H), 5,59-5,74 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 31(2): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-8-метил-1,8-нонадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31-2)
ТСХ: Rf 0,56 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,38-1,55 (м, 4H), 1,54-2,35 (м, 13H), 2,36-2,62 (м, 2H), 3,23-3,51 (м, 2H), 3,56-3,88 (м, 3H), 4,69 (дд, J=10,06, 0,73 Гц, 2H), 5,54 (дд, J=15,18, 7,86 Гц, 1H), 5,60-5,78 (м, 1H), 8,10 (с, 1H).
Пример 31(3): 2-[(2-{(1R,5R)-2-оксо-5-[(1E,4S)-7,7,7-трифтор-4-гидрокси-1-гептен-1-ил]циклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31-3)
ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,53-1,85 (м, 3H), 1,84-2,60 (м, 11H), 2,61-3,85 (м, 2H), 3,22-3,50 (м, 2H), 3,63-3,81 (м, 1H), 5,32-5,80 (м, 2H), 8,10 (с, 1H).
Пример 31(4): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S,7S)-4-гидрокси-7-метил-1-нонен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31-4)
ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,79-0,94 (м, 6H), 1,01-1,76 (м, 8H), 1,83-2,61 (м, 9H), 3,22-3,45 (м, 2H), 3,57-3,72 (м, 1H), 5,54 (дд, J=15,00, 7,68 Гц, 1H), 5,60-5,76 (м, 1H), 8,11 (с, 1H).
Пример 31(5): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-7-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 31-5)
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,55-1,72 (м, 3H), 1,74 (с, 3H), 1,88-2,50 (м, 11H), 3,52-3,89 (м, 3H), 4,72 (д, J=5,49 Гц, 2H), 5,52 (дд, J=14,82, 8,04 Гц, 1H), 5,59-5,74 (м, 1H), 8,58 (с, 1H).
Пример 32: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4-метил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксоциклопентил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 32)
Такой же методикой, как описано в примере 9→примере10→примере 11→примере 15→примере 16→примере 17, с применением 5-({3-метил-3-[(триметилсилил)окси]-6-гептан-1-ил}сульфонил)-1-фенил-1H-тетразола вместо соединения 5 получают указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=15:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,18 (с, 3H), 1,46-1,73 (м, 3H), 1,84-2,29 (м, 9H), 2,30-2,58 (м, 2H), 3,35 (т, J=7,50 Гц, 2H), 4,89-5,09 (м, 2H), 5,51 (дд, J=15,75, 6,96 Гц, 1H), 5,59-5,92 (м, 2H), 8,09 (с, 1H).
Пример 33: (10R,12E,13aR)-10-(1-гексин-1-ил)-10-метил-1,2,11,13a,14,15-гексагидро-8H-7,4-(азено)пирроло[1,2-j][1,5,7,10]оксадитиазациклопентадецин-8,16(10H)-дион (соединение 33)
К раствору соединения 24-3 (50 мг) и 4-(диметиламино)пиридина (70 мг) в толуоле (11,5 мл) по каплям в условиях кипячения с обратным холодильником добавляют по каплям 2,4,6-трихлорбензоилхлорид (0,036 мл). Через час реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и к нему добавляют 1Н хлористоводородную кислоту. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Реакционный раствор фильтруют через целит (фирменное название) и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=60:40→45:55), получая при этом указанное в заголовке соединение (18,6 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,36 (н-гексан:этилацетат=2:3);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,90 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,31-1,59 (м, 4H), 1,62-1,79 (м, 1H), 1,81-1,87 (м, 3H), 2,09-2,58 (м, 6H), 2,92 (дд, J=14,27, 11,16 Гц, 1H), 3,17-3,33 (м, 1H), 3,32-3,48 (м, 1H), 3,60-3,87 (м, 2H), 4,04-4,18 (м, 1H), 5,58 (ддд, J=14,91, 8,87, 1,65 Гц, 1H), 5,81 (ддд, J=14,91, 11,16, 3,29 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H).
Пример 34: 2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4R)-4-гидрокси-4-метил-1-децен-5-ин-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 34)
К раствору соединения 33 (18,6 мг) в растворе смеси этанол (0,44 мл)/диметоксиэтан (0,44 мл) добавляют по каплям 2Н гидроксид натрия (0,067 мл), и смесь перемешивают на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют 1Н хлористоводородную кислоту (1,0 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (19,4 мг), имеющее следующие физические данные.
ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=8:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,90 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,12-1,57 (м, 7H), 1,64-1,88 (м, 1H), 2,01-2,65 (м, 7H), 3,00-4,93 (м, 2H), 3,23-3,44 (м, 2H), 3,44-3,60 (м, 1H), 3,74-3,96 (м, 1H), 4,05-4,23 (м, 1H), 5,42 (дд, J=15,19, 8,78 Гц, 1H), 5,64-6,10 (м, 1H), 8,08 (с, 1H).
Пример 34(1), пример 34(2)
Такой же методикой, как описана в примере 33→примере 34, с применением соединения 24-2 или 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты вместо соединения 24-3 получают следующие соединения.
Пример 34(1):
2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1-октен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 34-1)
ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=8:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 0,87 (т, J=6,59 Гц, 6H), 1,06-1,31 (м, 5H), 1,33-1,55 (м, 3H), 1,65-1,88 (м, 1H), 2,13-2,59 (м, 5H), 3,15-3,61 (м, 3H), 3,71-3,95 (м, 1H), 4,02-4,26 (м, 1H), 4,32-6,22 (м, 2H), 5,37 (дд, J=15,19, 8,97 Гц, 1H), 5,71-6,01 (м, 1H), 8,09 (с, 1H).
Пример 34(2):
2-[(2-{(2R)-2-[(1E,4S)-4-гидрокси-4,7-диметил-1,7-октадиен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соединение 34-2)
ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат:метанол:уксусная кислота=5:1:1);
3
ЯМР (CDCl): δ 1,20 (с, 3H), 1,52-1,68 (м, 2H), 1,67-1,87 (м, 4H), 1,98-2,16 (м, 2H), 2,15-2,57 (м, 5H), 2,66-4,90 (м, 2H), 3,18-3,43 (м, 2H), 3,42-3,59 (м, 1H), 3,72-3,91 (м, 1H), 4,02-4,25 (м, 1H), 4,51-4,89 (м, 2H), 5,38 (дд, J=15,28, 9,06 Гц, 1H), 5,87 (дт, J=15,28, 7,50, 7,32 Гц, 1H), 8,09.
Биологический пример
Нижеследующими экспериментами доказано, например, что агонист ЕР2, который может оказывать агонистическое действие на ЕР3, обладает регенерирующей и/или защитной активностью для нервов.
Всю операцию проводили с применением обычно применяемых методов на основе фундаментальных биологических методик. Кроме того, для цели оценки соединений настоящего изобретения ввели повышение точности измерения и/или повышение чувствительности измерения следующим образом. Ниже приводятся подробные экспериментальные методы.
(1) Измерение активностей агониста ЕР2 и агониста ЕР3.
(1-1) Измерение активности агониста ЕР2 (измерение внутриклеточной концентрации циклического АМФ (цАМФ) (анализ цАМФ)).
Культура клеток
2
5
5
Клетки индуцированной экспрессии рецептора ЕР2 крыс (клетки rEP2-CHO) инкубировали в инкубаторе (5% СО) при 37°С с применением минимальной поддерживающей среды Игла (Sigma, M4526), к которой была добавлена 10% фетальная бычья сыворотка (FBS, JRH) и пенициллин-стрептомицин-глутамин (GIBCO, 10378-016) в количестве 1/100 общего объема. Клетки, которые достигали уровня конфлюэнтности, отделяли с применением трипсина и суспендировали в среде (среде МЕМ, содержащей 10% FBS) до плотности 2,0×10 клеток на мл. Таким образом, полученную суспензию засевали в 24-луночном планшете, чтобы были порции 1,0×10 клеток на лунку, и инкубировали в течение 48 часов.
Обработка соединением
2
2
После культивирования каждую лунку планшета промывали минимальной поддерживающей альфа-средой (средой α-МЕМ, GIBCO, 41061-029 (500 мкл)) и инкубировали в течение 10 минут в инкубаторе (5% СО) при 37°С добавлением среды α-МЕМ (500 мкл), дополненной диклофенак натрием (2 мкмоль/л). После этого среду выгружали. К каждой лунке в планшете добавляли буфер для анализа (содержащую 1% альбумина бычьей сыворотки (BSA) среду α-МЕМ, дополненную диклофенак натрием (2 мкмоль/л) и изобутилметилксантином (IBMX, 1 ммоль/л)) порциями по 450 мкл/лунку, и культивирование снова проводили в течение 10 минут. Обработку соединением проводили добавлением 50 мкл раствора соединения (5% ДМСО), который получали с применением буфера для анализа до концентрации, которая в 10 раз выше, чем его конечная концентрация, к каждой лунке планшета и проведением культивирования в инкубаторе (5% СО) при 37°С в течение 10 минут. После обработки соединением реакцию останавливали добавлением 10% трифторуксусной кислоты (500 мкл) к каждой лунке, и образец замораживали при -80°С.
Измерение концентрации цАМФ
Замороженный образец размораживали и переносили в пробирку микроцентрифуги для центрифугирования (15000 об./мин, 4°С, 3 минуты). Затем собирали супернатант (500 мкл). К супернатанту добавляли 500 мкл раствора для экстракции (раствор в хлороформе, содержащий три-н-октиламин (0,5 моль/л)), и смесь снова центрифугировали (15000 об/мин, 4°С, 3 минуты). Затем собирали верхний слой (100 мкл). С применением верхнего слоя в качестве образца концентрацию цАМФ измеряли системой cAMP EIA (cAMP Enzyme Immunoassay System, Amersham Biosciences).
Анализ данных
50
50
2
Степени активности соответствующих соединений сравнивали вычислением величин ЕС. Величину ЕС вычисляли по измененной величине концентрации цАМФ, когда PGE (1 мкмоль/л) добавляли вместо каждого соединения, как максимально измененную концентрацию, и определением величины, которая дает половину измененного количества, как концентрацию каждого соединения.
2+
(1-2) Измерение активности агониста ЕР3 (визуализация реального времени концентрации внутриклеточного кальция (анализ Са)).
Культура клеток
2
5
Клетки индуцированной экспрессии рецептора ЕР3 крыс (клетки rEP3-CHO) инкубировали в инкубаторе (5% СО) при 37°С с применением минимальной поддерживающей среды Игла (Sigma, M4526), к которой была добавлена 10% фетальная бычья сыворотка (FBS, JRH) и пенициллин-стрептомицин-глутамин (GIBCO, 10378-016) в количестве 1/100 общего объема. Клетки, которые достигали уровня конфлюэнтности, отделяли с применением трипсина и суспендировали в среде (среде МЕМ, содержащей 10% FBS) до плотности 1,0×10 клеток на мл. Таким образом, полученную суспензию засевали в FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics)-соответствующий 96-луночный планшет порциями по 100 мкл на лунку и инкубировали в течение 48 часов.
Измерение внутриклеточной концентрации кальция
2
2
После инкубации из каждой лунки планшета удаляли культуральную жидкость и в нее добавляли загружающий буфер Fura2 (содержащая 10% FBS среда МЕМ, дополненная Fura2-AM (5 мкмоль/л), HEPES (10 ммоль/л), пробенецидом (2,5 ммоль/л) и индометацином (20 мкмоль/л)) с последующей инкубацией в инкубаторе (5% СО) при 37°С. Затем загружающий буфер Fura2 удаляли. Каждую лунку дважды промывали (100 мкл × 2) с применением буфера для промывки (содержащего 0,1% BSA буфера Hanks-HEPES, дополненного пробенецидом (2,5 ммоль/л) и индометацином (2 мкмоль/л)), добавляли в нее 120 мкл буфера для анализа (содержащего 1% BSA буфера Hanks-HEPES, дополненного пробенецидом (2,5 ммоль/л) и индометацином (2 мкмоль/л)) и инкубировали в инкубаторе (5% СО) при 37°С в течение 30 минут. Планшет далее выдерживали еще в течение 15 минут при комнатной температуре в темноте и подвергали визуализации реального времени концентрации внутриклеточного кальция с применением FDSS-3000. Получали раствор соединения (5% ДМСО) с концентрацией, превышающей его конечную концентрацию до 5 раз. После предварительной инкубации планшета в течение 5,5 минут к каждой лунке сразу добавляли 30 мкл раствора соединения. Измерение интенсивности флуоресценции непрерывно проводили в течение 3 минут после добавления соединения.
Анализ данных
50
50
2
Степень активности каждого соединения сравнивали вычислением их величин ЕС. Величину EC вычисляли с учетом средней измененной величины концентрации кальция, когда PGE (100 нмоль/л) добавляли вместо каждого соединения как максимально измененную величину, и определением величины, которая дает половину измененной величины как концентрацию каждого соединения. В связи с этим измененную величину концентрации кальция вычисляли вычитанием отношения «интенсивности флуоресценции при 500 нм, вызванной лучами возбуждения 380 нм», к «интенсивности флуоресценции при 500 нм, вызванной лучами возбуждения 340 нм» (Ех340/Ех380) в течение 10-20 секунд перед добавлением соединения или среды, из пиковой величины Ех340/Ех380 в течение 3 минут после добавления соединения или среды.
Результаты
50
50
Активности как агониста ЕР2 и агониста ЕР3 соединений, представленных формулой (I), измеряли применением указанного выше метода. Например, величины ЕС как агониста ЕР2 и агониста ЕР3 соединения А были 0,016 мкМ и 0,099 мкМ, соответственно, тогда как величины ЕС как агониста ЕР2 и агониста ЕР3 соединения 17 были 0,011 мкМ и 0,031 мкМ, соответственно.
(2) Измерение активности ускорения восстановления функции нерва «конского хвоста»
Модель повреждения усилением сдавливания нерва «конского хвоста» получали методом Takenobu et al. (J. Neurosci. Methods, 104(2), 191-198, 2002). А именно, крысу анестезировали пентобарбитал-натрием и после бритья в дорсальной области закрепляли у абдоминального положения. После дезинфекции дорсальной области глюконатом хлоргексидина (5% жидкости гибитана; Sumitomo Pharmaceuticals) область талии рассекали по середине для обнажения позвоночника. После рассечения пятой поясничной геммулы в четвертый поясничный и шестой поясничный позвоночные каналы вставляли силиконовый каучук размером 1×4×1,25 мм (высота × длина × ширина) из небольшого отверстия на вертебральной дуге, просверленного мини-сверлом. С целью предотвращения попадания инфекций калиевую соль бензилпенициллина (кристаллическая калиевая соль пенициллина G Meiji; Meiji Seika Kaisha, Ltd.) по каплям добавляли к рассеченной части и внутримышечной инъекцией вводили в бедренные части. Мышцу и кожу рассеченной части сшивали хирургическим шовным материалом и на сшитую часть наносили йодную настойку. Животных группы симулированной операции получали согласно указанному выше методу, но введение силиконового каучука не проводили. После операции соединение А в качестве соединения, представленного формулой (I), и физиологический солевой раствор вводили внутривенным непрерывным введением (2 часа × два раза/день, 2 недели). Образец спинного мозга крысы после завершения введения испытуемого вещества подвергали декальцификации методом ионообменной смолы, и нерв «конский хвост» пятой поясничной части извлекали для получения парафиновой секции толщиной приблизительно 4 мкм для проведения патологического и гистологического осмотра после окрашивания гематоксилином и эозином. Пучки нервных волокон классифицировали согласно следующей классификации состояний для подсчета степени появления регенерации пучков нервных волокон.
Состояние
Описание
Регенерация
Нервные пучки на стадии образования шванновских трубок
Фагоцитоз и элиминация
Нервные пучки на стадии фагоцитоза и элиминации дебриса шванновских клеток и макрофагов
Дегенерация
Нервные пучки на стадии аксональной дегенерации
Нормальное
Нормальные нервные пучки
В результате этого группа введения соединения А обнаружила значительное высокую степень появления регенерации нервных пучков по сравнению с группой введения физиологического солевого раствора. На основании вышеуказанного было предположено, что агент настоящего изобретения обладает активностью регенерации нервной ткани.
(3) Измерение кровотока «конского хвоста» и кровяного давления
Уретан в количестве 1,5 г/кг вводили внутрибрюшинным путем крысе для анестезии, и в левую сонную артерию в положении супинации помещали катетер (для измерения кровяного давления и желудочкового ритма). Крысу возвращали в положение лежа на животе, и поясничную часть рассекали по средней линии. Ламинэктомию проводили на пятом поясничном позвонке, и обнажали спинной мозг («конский хвост»). Кровоток «конского хвоста» измеряли лазерным измерителем скорости кровотока Допплера (OMEGAFLD FLO-NI and ADVANCE LASER FLOWMETER ALF21N, OMEGA WAVE Inc.) посредством неконтактного зонда (ST-N type, OMEGA WAVE Inc.) и регистрировали LINEARCORDER (Graphtech). Общее кровяное давление и желудочковый ритм измеряли на левой сонной артерии усилителем для измерения давления (GOULD) посредством датчика давления и регистрировали LINEARCORDER (Graphtech). После подтверждения того, что каждый параметр кровяного давления, желудочкового ритма и кровотока был стабилизирован, испытуемое соединение вводили непрерывной инфузией через крыловидную иглу, помещенную в каудальную вену, в течение 30 минут. Наблюдение проводили до 30 минут после введения и вычисляли степень повышения кровотока «конского хвоста».
Степень повышения кровотока «конского хвоста» (%)=(В-А)/А×100.
А: кровоток «конского хвоста» до введения испытуемого соединения.
В: кровоток «конского хвоста» после введения испытуемого соединения.
В результате установили, что соединения, которые представлены формулой (I), повышали кровоток «конского хвоста», хотя они обладали слабым эффектом снижения кровяного давления. Например, соединение 17 из соединений, которые представлены формулой (I), повышало на 30% кровоток «конского хвоста», тогда как оно снижало только на 5 мм Hg кровяного давления.
Пример готовой препаративной формы
Пример 1 готовой препаративной формы
Соединение 17 (5,0 г), кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы (20 г), стеарат магния (10 г) и микрокристаллическую целлюлозу (920 г) смешивали общепринятым методом, и смесь таблетировали штампованием с получением 10000 таблеток, причем каждая содержит 0,5 мг активного ингредиента.
Пример 2 готовой препаративной формы
Соединение 17 (2,0 г), маннит (500 г) и дистиллированную воду смешивали общепринятым методом и раствор стерилизовали общепринятым методом, помещали по 1 мл в ампулы и сушили вымораживанием общепринятым методом, получая таким образом 10000 ампул, причем каждая содержит 0,2 мг активного ингредиента.
Промышленная применимость
Агонист ЕР2, который может обладать агонистическим действием на ЕР3, оказывает регенерирующее и/или защитное действие на нервы и поэтому является полезным для терапии такого заболевания, как заболевание периферической нервной системы. Агонист ЕР2, обладающий агонистическим действием на ЕР3, является полезным в качестве безопасного и эффективного агента для регенерации и/или защиты нервов и оказывает незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему.