Синтез иминов 4-акридонкарбоксоамидов

ВестникВГУИТ, №1, 2013_

УДК 547.835.5

Аспирант П.И. Сысоев, доцент Т.Н. Кудрявцева, аспирант К.В. Богатырев

(Курский государственный университет) кафедра химии, тел. (4712) 52-01-97

Синтез иминов 4-акридонкарбоксоамидов

Синтезировано восемь новых иминов 4-акридонкарбоксоамидов с помощью реакции конденсации гидразида 4-карбоксиакридона с различными альдегидами.

Eight novel 4-acridonecarboxamide azomethines have been prepared by the condensation of 9-oxo-9,10-dihydroacridine-4-carboxylic acid hydrazide with various aldehydes.

Ключевые слова: 4-карбоксиакридон, гидразид, азометин.

Синтез биологически активных веществ на основе различных, в том числе, гетероциклических соединений, являющихся структурными фрагментами применяемых в медицине препаратов, является одним из важных направлений поиска новых лекарственных средств.

Среди биологически активных соединений, активно изучаемых в настоящее время гетероциклических соединений, весьма важное место занимают производные 4 - карбоксиакридона (9 - оксо - 9,10 -дигидро-акридин - 4 -карбоновой кислоты), для которых обнаружено противовирусное, противоопухолевое и противомикробное действие [1-3]. Кроме того, среди производных гидразидов

ряда карбоновых кислот (2 - аминобензойной, изоникотиновой, никотиновой, цинхониновой) также обнаружены и применяются в фармако-терапевтической практике высокоэффективные биологически активные соединения, проявляющие антимикробную, противовоспалительную, противосудорожную активность [4]. Биологическую активность проявляют и некоторые гидразоны [5]. В связи с этим практический интерес представляет синтез арилиденгидразидов 4 - карбоксиакридона.

Исходный бутиловый эфир

4 - карбоксиакридона ((1), рис. 1) синтезировали с помощью реакции этерификации между бутанолом и 4 - карбоксиакридоном (рис. 1).

BuOH

H2SO4

о

о

Рис. 1. Реакция этерификации между бутанолом и 4-карбоксиакридоном

Гидразид 4 -карбоксиакридона ((2), рис. 2) был синтезирован реакцией гидразинолиза бу-

тилового эфира 4 - карбоксиакридона (рис. 2) в кипящем бутаноле [2]:

nh2-nh2

BuOH

о' N H

Рис. 2. Реакция гидразинолиза бутилового эфира 4 - карбоксиакридона в кипящем бутаноле

© Сысоев П. И., Кудрявцева Т. Н., Богатырев К. В., 2013

о

о

ВестникВГУИТ, №1, 2013_

Полученный гидразид представляет собой желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде и углеводородных растворителях, плохо растворимое в спиртах, хорошо растворимое в N,N - диметилформамиде, раствор обладает выраженной голубой флуоресценцией. Структура полученного соединения подтверждена методами ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. В масс-спектре полученного соединения присутствует пик, соответствующий молекулярному иону с m / z 254. В ИК спектре соединения ((2), рис.2) присутствуют полосы поглощения, отвечающие колебаниям карбонильной группы акридонового цикла и амидной группы (1622, 1647 см-1 соответственно), а также полоса поглощения, соответствующая колебаниям N - Н связей (3285 см-1). В отличие от спектра бутилового эфира 4 - карбоксиакридона, в ИК - спектре гидразида 4 - карбоксиакридона исчезает по-

лоса, соответствующая колебаниям сложно-эфирной группы 1685 см-1.

Реакцию конденсации гидразида 4 - карбоксиакридона ((2), рис. 3) с ароматическими альдегидами проводили в бутаноле при комнатной температуре при эквимольном соотношении реагентов (рис. 3). На всех стадиях реакции реакционная смесь представляет собой гетерогенную систему (и исходный гидразид, и продукт реакции плохо растворимы в бутаноле), однако внешний вид твердой фазы по ходу реакции претерпевает изменения. Полноту протекания реакции контролировали методом ТСХ [6]. Ароматические альдегиды, содержащие в ядре как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители, легко реагировали с соединением ((2), рис. 3) в результате чего был получен ряд соответствующих арилиденгидразидов 4 - карбоксиакридона (соединения (3 a-h)):

Рис. 3. Реакция конденсации гидразида 4-карбоксиакридона с ароматическими альдегидами. R = 4-нитро-фенил

Полученные арилиденгидразиды 4-кар-боксиакридона представляют собой высокоплавкие кристаллические вещества, цвет которых варьируется от желтого до оранжевого. Это вещества нерастворимые в воде и углеводородных растворителях, плохо растворимые в спиртах, хорошо растворимые в ^^диметилформамиде, растворы обладают хорошо выраженной голубой флуоресценцией.

В ИК-спектрах соединений ((3 а^) рис. 3) карбонильной группе акридонового скелета соответствует интенсивная полоса поглощения в области 1621 - 1617 см-1. Карбонильной амидной группе во всех соединениях отвечает полоса поглощения в области 1690 - 1646 см-1 . Иминной (N3 = С4) группе соответствует полоса поглощения в области 1597 - 1592 см-1 [7]. Для полученных соединений вероятно существо- вание Е / Z изомеров. Однако ни

метод ТСХ, ни хромато-

масс-спектрометрические исследова- ния полученных веществ не выявили существования изомерных форм. В хроматограммах всех полученных соединений присутствует единственный пик, для которого в масспектре обнаруживается пик молекулярного иона ари-лиденгидразида. Полученные результаты согласуются с исследованием авторов [6], которые считают, что в растворах исследуемых соединений имеет место быстрое равновесное взаимопревращение Е и Ъ изомерных форм.

Таким образом, с помощью реакции конденсации гидразида 4 - карбоксиакридона с различными ароматическими альдегидами был осуществлен синтез новых соединений ряда арилиденгидразидов 4 - карбоксиакридона, предположительно обладающих биологической активностью и способных выступать в

ВестникВТУИЖ №1, 2011

качестве синтонов в синтезе новых биологически активных соединений.

Порядок осуществления синтеза представлен далее. Чистоту исходных соединений и продуктов реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии (пластины «Сорбфил» ПТСХ-П-В-УФ, элюент - толуол: ацетон: уксусная кислота 5:5:0,1). Состав и структуру продуктов реакции подтверждали методами ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр типа IR - 200, фирма Nicolet, таблетки в KBr), методами хроматомасс-спектрометрии (система ACQUITY UPLC H- Class с УФ/масс-детекторами ACQUITY SQD компании Waters) и методами УФ спектроскопии (УФ-спектрометр UV-1800 фирмы Shimadzu). Бутиловый эфир 4-карбоксиакридона был получен следующим образом: к 10 г (0,021 моль) 4-карбоксиакридона приливают 50 мл бутилового спирта и 13 мл серной кислоты. Смесь кипятят при перемешивании. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ. Растворитель упаривают, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из бутанола. Выход составил 65 %. Т.пл. = 175±2 °С; Rf = 0,84. Масс-спектр (Электроспрей, 70 эВ), m/z

(1отн (%)): 296 [М+Н]+ (100). ИК-спектр (KBr), v/cm-1: 1685 (С1' = О сл.эф.); 1616 (C9 = Оакр.).

Получение гидразид 4-карбоксиакридона (2) происходит по представленной далее схеме. К смеси 10 г (3,2 ммоль) бутилового эфира 4-карбоксиакридона и 20 мл бутилового спирта, добавляют 8,2 мл гидразина моногидрата, реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение 2 часов. Выпавший осадок фильтруют, перекристаллизовывают из ДМФА. Выход составил 84 %. Т.пл. = 315 ± 2 °С; Rf = 0,25. Масс-спектр (Электроспрей, 70 эВ), m / z (/отн (%)): 254 [М + H]+ (100). ИК - спектр (KBr), v/см1: 3275 (NH - NH2); 1647 (Cr = Оамид); 1624 (C9 = Оакр.).

Общая методика синтеза иминов 4-акридонкарбоксоамидов (3 a-h) заключается в следующем: смесь 3.7 ммоль гидразид 4-карбоксиакридона и 4.1 ммоль соответствующего ароматического альдегида в 40 мл BuOH, подкисленную 1-2 каплями концентрированной HCl, выдерживают при комнатной температуре и перемешивании в течение 1 часа. Образовавшийся продукт фильтруют и перекристаллизовывают из ДМФА. Характеристики синтезированных соединений представлены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

Характеристики иминов 4-акридонкарбоксоамидов

R Выход % Тпл °С m/z Rf ИК - спектр (KBr ', V / см 1

Cr=O C9=O N3'=C4'

4-нитро-фенил (3a) 77 312±2 387 0,77 1690 1621 1592

2-нитро-фенил (3b) 79 307±2 387 0,81 1653 1621 1593

4-(диэтиламино)-фенил (3c) 86 274±2 413 0,79 1648 1617 1594

4-(диметиламино)-фенил (3d) 79 269±2 384 0,73 1674 1605 1643

4-хлор-фенил (3e) 78 301±2 376 0,78 1677 1621 1593

3,4-диоксо-фенил (3f) 81 290±2 374 0,48 1662 1621 1594

а-бромстирил (3g) 78 233±2 446 0,78 1646 1621 1595

4-изопропил-фенил (3h) 89 266±2 384 0,81 1649 1620 1597

ЛИТЕРАТУРА

1 Stankiewicz-Drogon, A. New acridone- 4-carboxylic acid derivatives as potential inhibitors of hepatitis C virus infection [Text] / A. Stankiewicz-Drogon, L. G. Palchykovska, V. G. Kostina et al // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2008. - №16. - P. 8846.

2 Frohlichova, Z. Spectroscopic, structural and theoretical studies of novel, potentially cyto-

toxic 4-acridonecarboxamide imines [Text] / Z. Frohlichova, J. Tomascikova, J. Imrich et al // Heterocycles. - 2009. - №77. - P. 1019.

3 Kumar, P. Synthesis and biological evaluation of new 9-amino-acridine-4-carboxa- mide derivatives as anticancer agents [Text] / P. Kumar, R. Kumar, D. N. Prasad // Arabian journal of chemistry. - 2013. - №6. - P. 59.

ВестникВТУИЖ №1, 2011

4 Ефремов, А. Л. Синтез, свойства потенциально биологически активных производных гидразидов замещенных 2-аминони-котиновых и 2-аминоцинхониновых кислот [Текст]: автореф. ... дис. кан. фарм. наук: 14.04.02 / А. Л. Ефремов - Пермь: ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» , 2011. - 23 с.

5 Машковский, М. Д. Лекарственные средства [Текст] / М. Д. Машковский. - М.: Издательство Новая Волна, 2002. - 540 с.

6 Frohlichova, Z. Synthesis and properties of novel biologically interesting polycyclic 1,3,4-oxadiazoles containing acridine/acridone moieties [Text] / Z. Frohlichova, J. Imrich, I. Danihel et al // Spectrochim. acta. Part A. - 2009. -№73. - P. 238.

7 Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных [Текст] / Э. Преч. - М.: Мир БИНОМ, 2006. - 248 с.

REFERENCES

1 Stankiewicz-Drogon, A. New acridone- 4-carboxylic acid derivatives as potential inhibitors of hepatitis C virus infection [Text] / A. Stankiewicz-Drogon, L. G. Palchykovska, V. G. Kostina et al // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2008. - №16. - P. 8846.

2 Frohlichova, Z. Spectroscopic, structural and theoretical studies of novel, potentially cytotoxic 4-acridonecarboxamide imines [Text] / Z. Frohlichova, J. Tomascikova, J. Imrich et al // Heterocycles. - 2009. - №77. - P.1019.

3 Kumar, P. Synthesis and biological evaluation of new 9-amino-acridine-4-carboxa- mide derivatives as anticancer agents [Text] / P. Kumar, R. Kumar, D. N. Prasad // Arabian journal of chemistry. - 2013. - №6. - P. 59.

4 Efremov, A. L. Synthesis and properties of potentially biologically active derivatives of 2-substituted hydrazides aminonikotinovyh and 2 aminotsinhoninovyh acids [Text]: ]: abstr. dis. ... cand. farm. sciences: 14.04.02 / A. L. Efremov. -Perm.: SBEA HPE "Perm State Pharmaceutical academy", 2011. - 23 p.

5 Mashkovsky, M. D. Medicines [Text] / M. D. Mashkovsky. - M.: Publishing House of the New Wave, 2002. - 540 p.

6 Frohlichova, Z. Synthesis and properties of novel biologically interesting polycyclic 1,3,4-oxadiazoles containing acridine/acridone moieties [Text] / Z. Frohlichova, J. Imrich, I. Danihel et al // Spectrochim. acta. Part A. - 2009. -№73. - P. 238.

7 Prech, E. Determination of the structure of organic compounds. Table spectral data [Text] / E. Prech. - M.: Mir BINOM, 2006. - 248 p.