Трехкомпонентная тандемная гетероциклизация ацетофенона с диэтилоксалатом и м-аминофенолом новый метод получения 7-гидрокси-4фенилхинолин-2-карбоновой кислоты

Козьминых В.О., Кириллова Е.А., Гончаров В.И.*, Голоцван А.В.

Оренбургский государственный университет ‘Ставропольская государственная медицинская академия

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ ТАНДЕМНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ АЦЕТОФЕНОНА С ДИЭТИЛОКСАЛАТОМ И м-АМИНОФЕНОЛОМ - НОВЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ 7-ГИДРОКСИ-4-ФЕНИЛХИНОЛИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Сложноэфирная конденсация ацетофенона с диэтилоксалатом и м-аминофенолом в присутствии натрия с последующей обработкой реакционной смеси уксусной кислотой протекает необычно и приводит с препаративным выходом к образованию 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбо-новой кислоты. Эта трехкомпонентная тандемная гетероциклизация предлагается в качестве нового регионаправленного метода синтеза хинолин-2-карбоновых (хинальдиновых) кислот. Обсуждаются особенности протекания реакции и строение полученного соединения, а также рассматриваются альтернативные структуры.

Талантливому коллеге и другу - профессору А.В. Аксенову, одному из ведущих специалистов в области химии производных хинолина, посвящается...

Химия хинолинов и их карбонильных производных является одним из наиболее успешно, динамично и широко развивающихся направлений в исследовании шестичленных азотистых гетероциклов [1-4]. Среди классических способов построения хинолинового кольца (1) определенное значение имеет метод Комба (Combe), который заключается в конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с ароматическими аминами при нагревании (обычно в присутствии серной кислоты) [5-7] (рис. 1). В этой реакции промежуточно образуются арилимины (A), которые почти всегда выделяют в свободном виде и с препаративными выходами цикли-зуют в хинолины. В сравнении с другими традиционными способами получения хино-линов, в том числе производных хинолин-карбоновых кислот (реакциями Пфитцинге-ра, Кнорра или Дебнера), метод Комба используется реже и в последние полвека привлекает неоправданно мало внимания. Обзоры по конденсации Комба отсутствуют, механизм реакции схематично представлен в монографии [7].

Частным примером реакции Комба (или вариантом конденсации Дебнера) с использованием в-кетоэфиров является взаимодействие оксалацетатов (2) с ариламинами или 2-нафтиламином, в результате чего получены продукты конденсации промежуточных ими-нов (например, A: R = OC2H5, X = COOC2H5) -эфиры 4-гидроксихинолин-2-карбоновых (4-

гидроксихинальдиновых) кислот (3) [8] или 1 -гидроксибензо Щ хинолин-3-карбоновой кислоты (4) [9] (рис. 1).

Реакции других трикарбонильных соединений, в частности 2,4-диоксокарбоно-вых кислот и их эфиров, с аминами в условиях реакций Комба или Дебнера ранее подробно не изучались. Единственным известным примером является недавно опубликованная статья об ином протекании гетероциклизации метиловых эфиров 4-арил-2(2)-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (а-енольной формы ароилпировиноградных) кислот (5), которые получают реакцией Клайзена арил-метилкетонов с диэтилоксалатом в присутствии метилата натрия в метаноле, с м-ами-нофенолом в кислотной среде [10]. Сообщалось, что в результате конденсации через промежуточные енаминоэфиры (В) образуются 2-(2-арилэтилиден-2-оксо)-6-гидрокси-1,2-дигидро-3Н-индол-3-оны (6) [10] (рис. 1). В настоящей работе опровергается индок-сильная структура соединений (6), предложенная авторами статьи [10].

Нами разработан препаративный метод получения 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты (7) применением новой трехкомпонентной сложноэфирной конденсации эквимолярных количеств ацетофенона, диэтилоксалата и м-аминофенола в присутствии натрия с последующим нагреванием реакционной смеси в среде уксусной кислоты (рис. 2). Спектральные характеристики синте-

зированного соединения хорошо согласуются со строением замещенной хинальдиновой кислоты (7) и не соответствуют альтернативной индоксильной структуре (6а: Я’ = Н).

Отметим, что в результате представленной тандемной конденсации получен не хи-нальдиновый эфир (8), образование которого было наиболее вероятным, а кислота (7). Это является неожиданным, так как в реакции используется эквимолярное количество натрия в расчете на исходные компоненты, и основной гидролиз (или сольволиз) про-

к^х Аг_га2

дуктов конденсации - этилового эфира 2(2)-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (9), а также промежуточных таутомер-ных енаминоэфиров (С) и (Э) (рис. 2) мало вероятен. Кроме того, в реакционную смесь перед добавлением м-аминофенола добавляется уксусная кислота (см. экспериментальную химическую часть). Не исключено, что в среде уксусной кислоты в присутствии атмосферной влаги протекает кислотный гидролиз эфира (8) с образованием кислоты (7). Возможность перехода эфир - кислота в дан-

о о 1

Я, X = А1к Аг

Я о

Н5С2О

А

Аг—ічн2

ОС2Н5

оо

2 я = н, сн3

оН

о

З ОС2Н5

Н5С2О

о

о

2

ОС2Н5

ЛН2

о

ОС2Н5

Рисунок 1. Примеры гетероциклизаций 1,3-дикарбонильных соединений и их производных с ароматическими аминами

1

О

О

О

1

4

ных условиях нуждается в дополнительных исследованиях.

В ИК спектре полученного соединения (7) отсутствуют какие-либо заметные полосы поглощения в интервале 1650-2000 см-1 и 3200-3700 см-1 (см. экспериментальную химическую часть), что позволяет отвергнуть наиболее вероятные из индольных производных альтернативные структуры 2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-6-гидрокси-1,2-дигидро-3Н-индол-3-она (6а: Я’ = Н), описанного в работе [10] (рис. 1), и региоизомерного 6-гидро-кси-3-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (10) (рис. 2).

По литературным данным [11], в ИК спектре 2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1,2-ди-гидро-3Н-индол-3-она (11) (рис. 2), являющегося ближайшим аналогом по строению индоксилам (6), не имеющим заместителей в бензольных кольцах, присутствуют полосы 3320 см-1 (ЫН), 1710 см-1 (С3=0) и 1655 см-1 (С6Н5С0СН=). Таким образом, вполне очевидно, что сравниваемые соединения (7) и (11) резко различаются по ИК спектрам и полученный нами продукт не может иметь строение фенацилидениндоксила (6а). К сожалению, авторы статьи [10] не отметили этих различий, а также несогласованности

10

Рисунок 2. Трехкомпонентная тандемная конденсация ацетофенона с диэтилоксалатом и м-аминофенолом - новый метод получения 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты:

синтетическое и структурное разнообразие

других спектральных данных с индоксиль-ной структурой (6), и полученные ими соединения являются 4-арил-7-гидроксихинолин-2-карбоновыми кислотами.

В пользу структуры хинальдиновой кислоты (7), в отличие от вероятного фенацили-деноксиндола (10), свидетельствует отсутствие в ИК спектре синтезированного соединения полос валентных колебаний амидной группы NH в наиболее подходящей области 3200-3500 см-1 и карбонильной группы лакта-ма индолинонового кольца в области 16801740 см-1. Так, по литературным данным [12], в спектре соединения (10) имеются полосы поглощения 3240, 3460 см-1 (NHCO), 1739 см-1 (CONH) и 1677 см-1 (C6H5COCH=). Аналогичные полосы валентных колебаний перечисленных функциональных групп отмечены в спектрах широкого ряда ароилметиленоксин-долов: 1704-1718 см-1 (CONH), 1668-1684 см-1 и 1658-1676 см-1 (C6H5COCH=) (см., например, работу [13]). Таким образом, полученное нами соединение не может иметь строение оксиндо-ла (10), от которого a priori нельзя было отказаться, и, соответственно, реакция не может протекать в направлении образования вероятного амидного интермедиата (E) (рис. 2).

Фенольная гидроксильная группа в положении ^-OH бензольного кольца хиналь-диновой кислоты (7), по-видимому, связана межмолекулярной водородной связью (МВС) с карбоксильной функцией, так как в ИК спектре соответствующие максимумы полос поглощения этих групп находятся в сравнительно низкочастотной области - около 3180 см-1 и 1648 см-1.

Спектр ЯМР 1H хинальдиновой кислоты (7), снятый в растворе ДМСО-dg, представлен на рис. 3. Данные спектра приведены в экспериментальной части и практически совпадают со спектральными характеристиками соединения, которому ранее ошибочно была придана структура фенацилиде-ниндоксила (6а: R’ = H) [10]. Наличие в спектре синглетов с химическими сдвигами 7,38 м.д. (по литературным данным 7,40 м.д. [10]) и 8,21 м.д. (по литературным данным 8,15 м.д. [10]) подтверждает присутствие двух ароматических метиновых групп C8H и C3H, изолированных от соседства с другими прото-

нами. Этот факт полностью подтверждает строение 4,7-дизамещенной хинальдиновой кислоты (7), а также позволяет отвергнуть возможную региоизомерную структуру 5-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты (12) и соответствующее альтернативное направление гетероциклизации с участием орто-атома водорода м-аминофениль-ного звена интермедиата (Э) (рис. 2). В связи с этим отметим, что спектр ЯМР 1Н соединения (12) по сравнению со спектром соединения (7) должен содержать только один синглет метинового протона С3Н в области ароматических протонов.

Расчетный спектр ЯМР 1Н (ЛСЭ/Ьа^) соединения (7), полученный для сравнения с экспериментальным, представлен на рис. 4. Неожиданно оказалось, что данные расчета в значительной степени не согласуются с экспериментом. Вероятно, это обусловлено влиянием специфически сольватирующего растворителя (ДМСО-^) и наличием МВС в молекулах гидроксикислоты (7), которые не учитываются при расчетах.

В масс-спектре кислоты (7) (см. экспериментальную химическую часть) имеется максимальный по интенсивности пик молекулярного иона [М]+ с массовым числом 265. Кроме молекулярного наиболее интенсивными являются пики фрагментных ионов, соответствующие основному и практически единственному отчетливому направлению распада под действием электронного удара - декар-боксилированию ионизированной молекулы (Ф1 ш^ 221 [М - С02]+ и Ф2 ш^ 220 [М - С02 -Н]+). Другие осколочные ионы в спектре слабо выражены, и отсутствуют ожидаемые ионы [М - СбН/, [Ф1 (Ф2) - СбН/, [Ф1 (Ф2) -С6Н5 - ОН (Н20)]+. Эти факты свидетельствуют об ароматичности структуры и отсутствии гетерофункциональных заместителей, кроме карбоксильной и гидроксильной групп.

Спектральные данные полученного соединения (7), к сожалению, не позволяют нам однозначно отвергнуть возможное направление конденсации с участием промежуточного у-иминоэфира (Б) и образованием в итоге региоизомерной 7-гидрокси-2-фенилхино-лин-4-карбоновой кислоты (13) (рис. 5). Однако вероятность получения интермедиата

©їєііпвііу Іп&ШіЛе с£ Огдаліс СЬвтіаіту, Иззсси; Вшкег ИЙХБОО БР=500.13 Иіі {1Н} Я=1И ЄИЬІОООО 01=4006 №12.0 АО-1.63 Н3=1 21^2.985 ТЬЗЮК 19 ВесетЬвг 2007 С^>с: їеікгііікіу А.І.; Рг^>: 1,-7135; ЕаЬ» ІН£0-іЗ«!

РРт________________________________________________________________________________________________________'Діє ае5С йсс:іеа 1І-ЧН

Рисунок 3. Спектр ЯМР ‘Ы

Рисунок 4. Расчетный спектр ЯМР ‘Ы

(Б) в ходе реакции оксобутеноата (9) с м-ами-нофенолом невелика, о чем, в частности, можно уверенно судить по литературным данным [14-16].

Совпадение температур разложения и спектральных характеристик (ИК, ЯМР 1Н) соединений (7) и (6а) свидетельствует об их идентичности. Таким образом, описанные ранее «индоксилы» (6) являются 4-арил-7-гидроксихинолин-2-карбоновыми кислотами. Некоторое расхождение масс-спектраль-ных данных сравниваемых соединений (7) и (6а) [10] может быть обусловлено недостаточной чистотой последнего. Об этом же в определенной степени можно судить по более темному - красному цвету литературного аналога (6а) [10]. Продукт (7) имеет светло-коричневый цвет. Красный оттенок, по-видимому, характерен для присутствия примеси мезоионного красителя (14) (рис. 5), вероятно, образующегося при самоконден-сации соединения (7) в уксуснокислой среде, что подтверждается литературными данными по хинальдиновой кислоте [1].

H5C2O р

+ ^ +та O OC2H5

O' 'СТ3

Таким образом, гидроксифенилхиналь-диновая кислота (7) образуется в результате внутримолекулярной тандемной конденсации нециклического интермедиата - гидроксии-миноэфира (Э) (рис. 2) - продукта промежуточной реакции м-аминофенола с этилбензо-илпируватом (9). Последний также промежуточно образуется в ходе катализируемой основанием сложноэфирной реакции Клайзена ацетофенона с диэтилоксалатом [15, 16].

По нашим предварительным данным, производные хинальдиновой кислоты образуются также при тандемной реакции разнообразных арил- и алкилметилкетонов с диэ-тилоксалатом и ароматическими аминами в присутствии основания. Таким образом, представленная трехкомпонентная тандемная гетероциклизация является новым реги-онаправленным методом получения хиналь-диновых кислот.

Экспериментальная химическая часть

ИК спектр 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты (7) записан на спект-

NH2

t CHзCOOH

------X—

-X-

Рисунок 5. Химическое разнообразие вероятных структур в трехкомпонентной тандемной гетероциклизации

C2H5OH

рофотометре «Инфралюм ФТ-02» в пасте твердого вещества в вазелиновом масле. Спектр ЯМР 1Н кислоты (7) получен на приборе Бгцкег ЭЯХ-500 (500,13 МГц) в ДМСО-«6 внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектр соединения (7) снят на спектрометре Finnigan МАТ ШС0Б-50 в режиме прямого ввода (электронный удар). Индивидуальность соединения подтверждена с помощью метода ТСХ на пластинке БйцЮ иУ-254 в системе бензол - диэтиловый эфир - ацетон 10:9:1, проявление парами иода.

Синтез 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты (7). К смеси 2,9 мл (25 ммоль) ацетофенона, 3,4 мл (25 ммоль) диэ-тилоксалата и 100 мл толуола добавляют при перемешивании и охлаждении небольшими кусочками 0,58 г (25 ммоль) натрия, кипятят 2 часа, затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл уксусной кислоты и 2,73 г (25 ммоль) м-амино-фенола и смесь вновь кипятят 4-6 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 100 мл холодной воды, сушат и отмывают горячим 95% этанолом от растворимых цветных примесей. Выход 3,0 г (45%),

Список использованной литературы:

1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Т. 4. Пер. с англ. Под ред. проф. Ю.К. Юрьева. Москва: Изд-во Иностранной Литературы, 1955. 539 с.

2. Общая органическая химия. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Пер. с англ. под ред. акад. Н.К. Кочеткова. Москва: изд-во «Химия», 1985. 752 с.

3. Greenhill J.V. Quinolines. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 32. Part 3. Ed. J. Gurnos. England, Chichester: Interscience Publ., J. Wiley & Sons Ltd., 1990. 565 p.

4. Гончаров В.И. Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (0^)-гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов. Автореф. дис. ... доктора хим. наук (02.00.03 - органическая химия). Научные консультанты: доктор хим. наук, проф. Аксенов А.В., доктор хим. наук, проф. Козьминых В.О. Астрахань, 2007. 47 с.

5. Bergstrom F.W. Heterocyclic Nitrogen Compounds. Part II A. Hexacyclic Compounds: Pyridine, Quinoline, and Isoquinoline // Chem. Reviews. 1944. Vol. 35. N 2. P. 77-277.

6. Hassner A., Stumer C. Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions. Oxford, New York, Tokyo: Pergamon Press, Elsevier Science Ltd., 1994. P. 71.

7. Li J.J. Name Reactions. A Collection of Detailed Reaction Mechanisms. Berlin: Springer-Verlag, 2002. P. 71-72.

8. Steck E.A., Hallock L.L., Holland A.J. Quinolines. IV. Some Bz-iodo-3-methyl-4-(1'-methyl-4'-diethylaminobutylamino)-quinolines // J. Amer. Chem. Soc. 1946. Vol. 68. N 7. P. 1241-1243.

9. Козлов Н.С. 5,6-Бензохинолины. Минск: изд-во «Наука и техника», 1970. С. 12.

10. Гейн В.Л., Деменева А.В., Рассудихина Н.А., Вахрин М.И. Синтез 2-ароилметилен-6-гидрокси-2,3-дигидроиндол-3-онов // Журнал органич. химии. 2006. Т. 42. Вып. 4. С. 634-635.

11. Bond C.C., Hooper M. Isatogens. Part VI. Synthesis of Isatogens via Tolan (Diphenylacetylene) Intermediates // J. Chem. Soc. 1969. Vol. C. N 18. P. 2453-2460.

12. Zacharova-Kalavska D., Kosturiak A. Electroreduction of 3-Phenacylideneoxindole // Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 1975. Vol. 40. N 9. P. 2626-2631.

13. Козьминых Е.Н., Березина Е.С., Козьминых В.О. Взаимодействие изатинов с ацилметилентрифенилфосфоранами / / Журнал общей химии. 1996. Т. 66. Вып. 7. С. 1128-1133.

14. Перевалов С.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза // Успехи химии. 2001. Т. 70. Вып. 11. С. 1039-1058.

15. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор) // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. Вып. 2. С. 10-20.

16. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ноздрин И.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалки-локсалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 1) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 1. С. 124-133.

т. разл. 328-329° С (> 300° С для сравниваемого «индоксила» (6а: Я’ = Н) [10]). С16НПШ3. М 265,26. ИК спектр, V, см-1: 3180 (3060 [10]) (С7-ОН, МВС), 1648 (1660 [10]) (СООН), 1620 (1620 [10]) (С=С, С=Щ 1598, 1530, 1410 (СН= плоские), 1323, 1313, 1255, 1242, 1212, 1167, 1137, 997, 973, 876, 849, 827 (СН= неплоские), 777, 753, 697, 656, 575, 537. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 7,26 д (1Н, С6Н, 3 10,0 Гц), 7,38 с (1Н, С8Н), 7,51-7,55, 8,23-8,25 м (5Н, С6Н5), 8,21 с (1Н, С3Н), 8,51 д (1Н, С5Н, 3 11,0 Гц), 10,35 уш. с (1Н, С7ОН). Масс-спектр, m/z (I , %; приведены пики с I >

г ’ 4 отн.’ 7 г ^ отн

3%): 266 (19) [М + 1]+, 265 (100) [М]+, 264 (8) [М - Н]+, 248 (3) [М - ОН]+, 247 (4) [М - Н2О]+, 236 (4) [М - СО - Н]+, 222 (9), 221 (54) [М -СО2]+, 220 (60) [М - СО2 - Н]+, 219 (6) [М -СО2 - 2Н]+, 204 (7) [М - СО2 - ОН]+ или

[C„Hl0N]+, 191 (10) [ ]+ или

HN-----Ч

[Cl4H9N]+, 190 (9) [Cl4H8N]+, 165 (7), 110 (6), 95 (8), 91 (6), 89 (12), 88 (5), 77 (13) ОДГ, 76

(6), 75 (5), 63 (22), 62 (10), 53 (5), 51 (12), 50

(7), 45 (15), 43 (7), 39 (12).