Клиническая эффективность препарата «Нурофен для детей» при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом

Во II группе детей, не получавших противовирусное лечение, ни в одном случае не отмечалось полной ремиссии (неполная биохимическая или серологическая ремиссия отмечалась у 5 из 27 больных ХГВ и у 3 из 12 больных ХГС).

Важно отметить, что большинство детей, включенных в группу комбинированной терапии, были рефрактерными на монотерапии вифероном.

Побочных эффектов не наблюдалось ни в одном случае лечения фосфогливом.

Выводы

1. Проведенное клиническое исследование показало высокую эффективность препарата «фосфоглив» у больных острыми А, В, хроническими В, С и микст В и С гепатитами, а также хроническими диффузными заболеваниями печени, обусловленными метаболическими нарушениями (гиперлипидемия, алкогольное поражение печени).

2. фосфоглив — удачная комбинация фосфатидилхо-лина и глицирризиновой кислоты, обладающая гепатопро-тективной и выраженной противовирусной активностью.

3. фосфоглив существенно улучшает синтетическую функцию печени и снижает клинико-лаборатор-ные проявления печеночной недостаточности различной (особенно алиментарной) этиологии.

4. Открытое сравнительное исследование препарата «фосфоглив» и базисной терапии показало, что по клиническим и биохимическим показателям фосфоглив является более эффективным, чем общепринятая базисная терапия, и сопоставимым с интерферонотерапией.

5. Отмечается достоверное влияние фосфоглива на репликтивную активность НВУ и НСУ. Новый отечественный препарат «фосфоглив» обладает хорошей пе-

реносимостью, побочные реакции в виде аллергической сыпи встречаются лишь у единичных больных.

6. Фосфоглив является препаратом выбора при лечении больных с ХГС, особенно у пациентов с высоким риском развития значимых побочных явлений терапии ИфН-альфа или в группе больных, где традиционное противовирусное лечение гепатита С противопоказано.

7. Результаты клинических контролируемых испытаний позволяют рекомендовать фосфоглив для лечения острых и хронических вирусных и диффузных заболеваний печени. Курс лечения: по 2,5 г 2 раза в неделю в/в плюс 600 мг/сутки в виде капсул при острых вирусных и других гепатитах — не менее 1—3 мес., при хронических гепатитах и диффузных заболеваниях печени — не менее 6—12 мес.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Вирусные гепатиты у детей: от А до TTV / В. ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — М., 2003. — 431 с.

2. Учайкин В. ф. Комбинированная терапия хронических гепатитов В и С у детей / В. ф. Учайки н, Т. В. Чередниченко,

B. В. Малиновская // Педиатрия. — 2001. — Спец. вып. —

C. 58—61.

3. Байкова И. Е. Клинко-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопа-тогенетического лечения: Автор. дисс. ... к. м. н. — 2003.

4. Effects of glycyrrhizin on immune-mediated cytotoxicity / М. Yoshikawa et. al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — 12(3). — P. 243—248.

5. Effectivenes of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis С / Y. Abe, T. Ueda, T. Kato, Y. Kohli // Nippon Rinsho. — 1994. — 52(7). — P. 1817— 1822.

6. Richard N. Podell. Licorice Root May Deter Liver Cancer // Article info. Health and Nutrition. — Breakthroughs 09/98.

Клиническая эффективность препарата «Нурофен для Детей» при ОРВИ со стенозируюшим ларинготрахеитом

Ф. С. Харламова, Т. П. Легкова, О. В. Кладова, Е. В. Демина, В. Ф. Учайкин

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Морозовская детская клиническая больница, Москва

У 50 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет, страдающих ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом проводилась сравнительная оценка эффективности препаратов «Нурофена для Детей» и «Детского Панадола». Проводилась комбинированная терапия (симптоматическая, антигистаминная, противовирусная и/или антибактериальная). Эффективность лечения оценивалась в баллах в зависимости от сроков исчезновения интоксикации и лихорадки, выраженных воспалительных явлений со стороны дыхательных путей, ротоглотки и среднего уха).

Результаты исследования свидетельствуют о более выраженном и быстром, в сравнении с Детским Панадолом, жаропонижающем, обезболивающем и противовоспалительном действии Нурофена для Детей при ОРВИ, сопровождающимся стенозом гортани, острым средним отитом и обструктивным бронхитом. Нурофен для Детей рекомендован для широкого использования в педиатрической практике при заболеваниях, отягощенных аллергопатологией.

Ключевые слова: Нурофен для Детей, Детский Панадол, стенозирующий ларинготрахеит, отит, лихорадка, интоксикация

Синдром лихорадки является ведущим клиническим признаком всех инфекционных заболеваний. С теоретической точки зрения повышение температуры тела можно считать защитной реакцией, направлен-

ной на элиминацию инфекционного патогена. Однако на практике такое объяснение не всегда бывает корректным. Нередко у детей на высоте температурной реакции возникают нежелательные проявления в виде

Нурофен для Детей

Детский Панадол

10%

35%

13%

27%

10%

45%

20%

40%

— отличная;  — хорошая;  — удовлетворительная;  нет эффекта

Рисунок 1. Оценка эффективности терапии Нурофеном для Детей у больных ОРВИ с синдромом крупа

энцефалических реакций (судороги, потеря сознания, нарушение сна, возбуждение и др.), что может явиться причиной тяжелых последствий, вплоть до возникновения отека и набухания головного мозга с нежелательным исходом. В связи с этим далеко не бесспорным представляется общепринятое положение о том, что назначение жаропонижающих средств при инфекционных заболеваниях оправдано только при подъеме температуры тела до 39° С и выше [1—3].

У детей с измененной реактивностью даже незначительный подъем температуры тела таит угрозу возникновения тяжелых синдромов и последствий [2, 9]. Следовательно, с практической точки зрения представляется особенно актуальным с одной стороны знать механизм развития лихорадочного состояния, а с другой — уметь управлять выраженностью этих механизмов, не допуская в каждом конкретном случае их патогенного действия и нежелательного влияния на темп восстановления структуры и функции пораженных органов и тканей. Вполне очевидно, что выбор антипиретика следует основывать прежде всего на его безопасности, что является одной из серьезных проблем современной педиатрии, из-за риска побочных эффектов, развивающихся при их приеме. В прошлом на протяжении длительного времени использовались препараты салициловой кислоты, метамизол натрия, производные пиразолона и парааминофенола. Однако в начале 80-х годов появились данные о необоснованности и бесконтрольном применении препаратов салициловой кислоты при вирусных инфекциях у детей, что может являться причиной развития жировой дегенерации печени с энцефалопатией (синдром Рея). Амидопирин также был исключен из номенклатуры лекарственных препаратов из-за своей токсичности, которая проявлялась аналогично и у метамизола натрия — анальгина воздействием на костный мозг, вплоть до развития фатального агранулоцитоза. Не рекомендован также в качестве антипиретического лекарственного средства нимесулид (Найз), обладающий гепато-токсичностью, вплоть до летального исхода [1, 10]. Накопление достоверных фактов о жаропонижающей эффективности и безопасности различных антипиретиков привело к значительному сокращению лекарственных средств, применяемых у детей при лихорадке. Особенно актуальным является поиск эффективного и безопасного жаропонижающего средства для детей, отягощенных аллергической патологией [1, 9]. К группе риска по развитию синдрома крупа при вирусных и

вирусно-бактериальных инфекциях относят детей с атопической аномалией конституции: с дерматитом, поллинозом, пищевой аллергией, часто и длительно болеющих, сенсибилизированных предшествующими инфекциями, приемом лекарственных препаратов, а также находящихся в поствакцинальном периоде.

Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) для использования при лихорадке у детей рекомендуются только парацетамол и ибупрофен. В последнее время клиницисты все большее предпочтение отдают ибупрофену. Если парацетамол оказывает только центральное жаропонижающее и анальгезирующее действие, то ибупрофен оказывает двойное антипире-тическое действие — центральное и периферическое, за счет ингибирования простагландина Е (ПГЕ) в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления, продукцию цитокинов его острой фазы, в т. ч. эндогенного пирогена — ИЛ-1; снижается продукция ПГЕ в ЦНС и нормализуется температура тела. При этом нет риска развития ларинго- или бронхоспазма на фоне ОРВИ [8,9]. Он хорошо переносится детьми и может применяться у младенцев и даже у недоношенных детей. Препарат выпускается с торговым названием «Нурофен для Детей». Оптимальный режим дозирования в педиатрической практике достигается при приеме препарата в форме суспензии или сиропа с использованием мерной ложки или мерного стаканчика. Этим требованиям соответствует препарат «Нурофен для Детей» (Nurofen for Children) фирмы Boots Healthcare International (Великобритания), химическое название — (1^5)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота.

1 мл суспензии содержит 20 мг ибупрофена (активное вещество), а также вспомогательные вещества: сироп мальтитола, глицерин, лимонную кислоту, натрия цитрат, натрия хлорид, натрия сахаринат, апельсиновый ароматизатор, ксантиновый наполнитель, полисорбат 80, домифена бромид. Суспензия дозируется с помощью прилагаемых двусторонней мерной ложки (вместимостью 2,5 и 5 мл) или мерного шприца.

Целью настоящей работы явилось изучение переносимости и терапевтической эффективности Нурофена для Детей при ОРЗ различной этиологии со стенози-рующим ларинготрахеитом у детей в качестве жаропонижающего, противовоспалительного и анальгези-рующего средства.

Материалы и методы исследования

Определялось влияние Нурофена для Детей на основные клинико-лабораторные показатели при ОРЗ с синдромом крупа и возможное побочное действие препарата в открытом рандомизированном контролируемом исследовании. Под наблюдением находилось 50 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет с обструктивным ларинготрахеитом (крупом) на фоне ОРВИ. Из исследования исключались дети с повышенной чувствительностью к ибупрофену, ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП, а также к другим компонентам препарата; страдающие бронхиальной астмой, крапивницей, ринитом, спровоцированными приемом ацетилсалициловой кислоты (салицилатами) или другими НПВП; с заболеваниями крови: гипокоагу-

ляцией, лейкопенией, гемофилией; язвенным поражением ЖКТ; почечной и/или печеночной недостаточностью; снижением слуха; дефицитом глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы.

Основную группу составили 30 детей, получавших Нурофен для Детей. Среди них ОРВИ со стенозирую-щим ларинготрахеитом 1 степени (ст.) стеноза была у 22 и со 2 ст. стеноза — у 6 больных; обструктивный бронхит был у 2 детей; острый средний отит (ОСО) — у 4; конъюнктивит — у 2 детей.

Группу сравнения составили 20 детей, получавших Детский Панадол. Среди них ОРВИ со стенозирую-щим ларинготрахеитом 1 ст. стеноза была у 14, со 2 ст. стеноза — у 6 детей. ОСО был у 2; конъюнктивит — у 1; атопический дерматит — у 2 детей.

Нурофен для Детей назначался per os в возрасте от 6 до 12 мес. по 2,5 мл; от 1 до 3 лет — по 5 мл; от 4 до 6 лет — по 7,5 мл; от 7 до 9 лет — по 10 мл; от 10 до 12 лет — по 15 мл 3 раза в течение 24 часов.

Разовая доза составляла 5—10 мг/кг массы тела ребенка 3—4 раза в сутки. Максимальная суточная доза не превышала 30 мг на кг массы тела ребенка в сутки. Лечение Нурофеном для Детей проводилось в составе комбинированной терапии (симптоматической, антигистаминной, противовирусной и/или антибактериальной). В обеих группах не применялись глю-кокортикоидные препараты и кетотифен.

Оценивались в динамике наблюдения основные клинические проявления болезни по бальной системе: продолжительность лихорадки и симптомов интоксикации, ларингита со стенозом гортани, болевого синдрома при ларингите и отите, сухого кашля и продукции мокроты, возможные симптомы побочного действия препарата.

Эффективность Нурофена для Детей определялась на основании сравнительного анализа динамики купирования основных клинических симптомов заболевания в основной и контрольной группах, а также на основании результатов клинического анализа крови и мочи, по показаниям — рентгенологического исследования органов грудной клетки.

Критериями эффективности были бальные оценки: «отличная» — при улучшении общего состояния, исчезновении лихорадки, симптомов интоксикации, выраженных воспалительных явлений со стороны дыхательных путей и ротоглотки в первые 2—3 дня от начала приема препарата; «хорошая» — при улучшении общего состояния, исчезновении симптомов интоксикации и катаральных явлений спустя 2—3 дня после отмены Нурофена для Детей; «удовлетворительная» — при улучшении общего состояния и исчезновении симптомов респираторного заболевания более, чем через 4—5 дней после отмены препарата; «нет эффекта» — при отсутствии динамики в вышеперечисленных симптомах на фоне приема препарата (рис. 1).

Большинство больных поступали в 1—2 сутки от начала заболевания с симптомами стеноза гортани, лихорадкой выше 38° С, из них у 87% температура тела была выше 39° С, интоксикация была умеренной или выраженной, у 100% больных воспалительные яв-

— Детский Панадол  — Нурофен для Детей

¡д

дни болезни

Рисунок 2. Динамика лихорадки и симптомов интоксикации у больных ОРВИ с синдромом крупа на фоне лечения Нурофеном для Детей и Детским Панадолом

ления в ротоглотке сопровождались выраженной гиперемией, отеком миндалин. Дети старших возрастных групп жаловались на боль в горле при глотании и/или в ухе при наличии ОСО; у всех детей отмечался сухой грубый кашель без (или при слабой) продукции мокроты. У 2 детей испытуемой группы, у которых стеноз гортани сопровождался бронхообструкцией, одышка носила смешанный и более затяжной характер.

Обе группы больных были сопоставимы по основным клиническим проявлениям заболевания.

Результаты и их обсуждение

У больных, получавших Нурофен для Детей, быстрая и стойкая нормализация температуры тела и исчезновение симптомов интоксикации ко 2— 3 суткам от начала терапии отмечена у 44 и 60% соответственно, а в группе сравнения — только у 30 и 40% детей соответственно. Кроме того, прием Детского Панадола у большинства детей требовался каждые 3—4 часа на фоне нового подъема температуры. В последующие 4—5 дней приема препарата мы не выявили достоверных различий в скорости купирования указанных симптомов (рис. 2).

— Детский Панадол  — Нурофен для Детей

5 6 7 дни болезни

Рисунок 3. Динамика симптомов стеноза гортани у больных ОРВИ с синдромом крупа на фоне лечения Нурофеном для Детей и Детским Панадолом

35

30

X 25

н

о 20

б

о со 15

л

о 10

— Детский Панадол  — Нурофен для Детей

дни болезни

Рйсунок 4. Динамика болевого синдрома при ОРВИ со стенозом гортани и острым средним отитом на фоне терапии Нуро-феном для Детей и Детским Панадолом

Симптомы стеноза гортани ко 2—3 суткам от начала терапии в испытуемой группе исчезали у 52 и 88% больных соответственно и проходили к 4 суткам у всех больных; в то же время у получавших Детский Панадол эти симптомы сохранялись у 10% детей с полным исчезновением таковых к 5 суткам терапии (рис. 3). При этом жалобы на боль в ротоглотке и среднем ухе у получавших Нурофен для Детей ко 2 суткам терапии исчезали у 90% больных, а в группе сравнения — только у 30% детей (рис. 4).

Сухой кашель исчезал быстрее с эффектом разжижения мокроты у детей испытуемой группы (со 2 суток), а с 3—4 суток достоверных различий в его исчезновении и появлении влажного продуктивного кашля у детей обеих групп уже не выявлялось (рис. 5, 6).

С оценкой эффективности терапии «отлично» и «хорошо» регистрировалось 80% детей, получавших Нурофен для Детей и 67% — Детский Панадол (рис. !).

Ни у кого из пациентов, получавших Нурофен для Детей, не отмечалось побочных проявлений. В группе, получавших Детский Панадол, у 3 детей появилась аллергическая экзантема, которая исчезла сразу после парентерального введения антигистаминного препарата — супрастина. Прием Детского Панадола к момен-

— Детский Панадол

— Нурофен для Детей

5 6 7

дни боле3ни

Рйсунок 5. Динамика показателей сухого кашля на фоне терапии Нурофеном для Детей и Детским Панадолом

ту появления аллергической реакции отменялся в связи со снижением или нормализацией температуры тела. Ни один из наблюдавшихся пациентов на фоне приема Нурофена для Детей или Детского Панадола не был исключен из исследования. Отказов больных или их представителей от дальнейшего приема препарата не было.

Заключение

Среди инфекционной патологии детского возраста острые респираторные заболевания являются самыми распространенными и чаще всего сопровождаются лихорадкой. Воспалительная реакция в верхнем отделе респираторного тракта возникает в результате повреждения вирусами, бактериями и др. патогенами эпителиального пласта и презентации их антигенов макрофагальными, дендритными клетками и В-лимфоцитами, входящими в этот пласт, Т-лимфоци-тами. В результате клеточного иммунного реагирования при ОРВИ в очаге поражения активизируется избыточный синтез множества цитокинов и многочисленных хемокинов — эндогенных пирогенов (ИЛ-laß, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, фнО-а, INF-y), на которые организм реагирует лихорадкой и болевым синдромом. В развитии лихорадки существенную роль играет высвобождение макрофагами эндогенных пиро-генов (цитокинов) ИЛ-1, 6, 8, TNF и проникновение их в OVLT-капиллярное ложе преоптической области передней части гипофиза. Выход ИЛ -1 за пределы сосудов усиливает синтез циклооксигеназы, способствуя продукции простагландинов, цАМф, накоплению Са++. ПГЕ легко проходят барьер между OVLT и тканью мозга и воздействуют на центр терморегуляции, повышая «установочную точку» за счет усиления метаболических процессов. Уменьшается теплоотдача и увеличивается теплопродукция за счет усиления сократительного термогенеза [1—3].

Отмеченные механизмы иммунологического реагирования бывают особенно выраженными у детей первых лет жизни при возникновении острого обструк-тивного (стенозирующего) ларингита (крупа), на фоне гиперчувствительности дыхательных путей к инфекционным триггерным факторам, являющихся причиной ОРЗ. Синдром крупа может возникать при всех ОРВИ: гриппе, парагриппе, аденовирусной, РС-инфекции, риновирусной инфекции, а также при смешанной вирусно-вирусной или вирусно-бактериаль-ной этиологии ОРЗ. Наиболее часто этот синдром возникает при парагриппе, а более тяжело протекает при гриппе, являясь существенной причиной летальности детей при этой инфекции.

В патогенезе развития стеноза гортани существенное значение имеют: избыточная продукция лейкот-риенов и провоспалительных цитокинов на фоне накопления ИК «IgE-аг», индуцирующих выброс БАВ (се-ротонина, гистамина и др.). Это способствует развитию аллергического воспаления по экссудатив-но-деструктивному варианту с аллергическим отеком в области гортани, сопровождающимся рефлекторным спазмом голосовой щели (стенозом гортани), болью

при глотании на фоне воздействия медиаторов воспаления [4, 5].

С учетом изложенных механизмов развития основных клинических синдромов, нам представлялось патогенетически обоснованным у больных ОРЗ с синдромом крупа назначать и6упрофен в качестве средства, направленного на угнетение синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ) и тем самым способствующего нормализации температуры тела, анальгезирующему эффекту и уменьшению воспалительной реакции.

Данные мета-анализа 17 слепых рандомизированных контролируемых исследований в педиатрии свидетельствуют о превосходстве ибупрофена (НПВС) над парацетамолом в отношении антипиретической, противовоспалительной и анальгезирующей активности [6].

Ибупрофен является нестероидным противовоспалительным препаратом группы пропионовых кислот. Мы считали перспективным использование ибупрофена в виде суспензии (Нурофена для Детей) у пациентов с лихорадочным состоянием на фоне ОРЗ с гиперчувствительностью дыхательных путей, проявляющейся крупом и/или бронхообструкцией, и нередко сопровождающихся отитом.

Отмеченные нами более выраженные и длительные жаропонижающий, противовоспалительный и аналге-зирующий эффекты ибупрофена в сравнении с парацетамолом у детей при ОРЗ со стенозом гортани и отитом полностью согласовывались с данными Lesko S. М., Mitchell А. А. [6, 7].

Нурофен для Детей хорошо переносится, побочных и нежелательных эффектов не регистрируется, в то время как на фоне приема Детского Панадола у части детей отмечалась аллергическая сыпь. Эти данные согласуются с литературными, свидетельствующими о том, что в отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсические метаболиты [6, 7]. Препарат метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы с относительно коротким периодом полувыведения, составляющим около 2 часов. Менее 10% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Экскреция метаболитов с мочой завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы и находится в линейной зависимости от нее. Его терапевтический индекс примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола [11].

Результаты проведенного исследования позволяют считать суспензию «Нурофен для Детей» высокоэффективным жаропонижающим, противовоспалительным и обезболивающим средством.

Выводы

Препарат «Нурофен для детей» оказывает более выраженное и быстрое, в сравнении с Детским Пана-долом, жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие у детей при ОРВИ, сопровождающихся стенозом гортани, острым средним отитом и обструктивным бронхитом.

Нурофен для Детей является безопасным, высокоэффективным препаратом, который приносит облег-

100

80

60

о

40

20

— Детский Панадол

— Нурофен для Детей

m г

6 ' 7

дни болезни

РИсунок 6. Динамика появления кашля с продукцией мокроты у больных ОРВИ с синдромом крупа на фоне лечения Нурофе-ном для Детей и Детским Панадолом

чение ребенку, улучшает его самочувствие, ускоряет сроки выздоровления и госпитализации при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом.

Нурофен для Детей целесообразно применять при ОРВИ, сопровождающихся стенозирующим ларинготрахеитом и отитом, наряду с этиотропной терапией в качестве патогенетического жаропонижающего, противовоспалительного и обезболивающего средства и рекомендовать его для широкого использования в педиатрической практике у детей, отягощенных аллер-гопатологией.

Литература:

1. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств / Н. А. Коровина Н. А. и др. Руководство для врачей. — М., 2000. — 67 с.

2. Геппе Н. А. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии / Н. А. Геппе, О. В. Зайцева // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 1 (173). — С. 31—37.

3. Рациональное использование антипиретиков в детском возрасте / Пособие для врачей под ред. Царегородцева А. Д. — М, 2005. — 25 с.

4. Клиника, диагностика, лечение и профилактика острых и рецидивирующих стенозов верхних дыхательных путей у детей / М. Я. Студеникин и др. — Пермь, 1991.

5. Кладова О. В. Иммунопатогенез, клиника, лечение рецидивирующего крупа у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Москва, 2003. — 55 с.

6. Lesko S. M. An Assesment of the Safety of Pediatric Ibupro-fen / S. М. Lesko, А. А. Mitchell // JAMA. — 1995. — 273. — P. 929—933.

7. Lesko S. M. The safety of ibuprofen suspension in children // Int. J. Clin. Pract. Suppl. — 2003, Apr. — V. 135. — Р. 50— 53.

8. Efficacy and safety of acetominophen, ibuprofen for treating childrens pain or fever: f meta- analysis / D. А. Perrott et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2004, Jun. — V. 158 (6). — Р. 521—526.

9. Зайцева О. В. Лихорадка у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями // Лечащий врач. — 2003. — № 3. — С. 48—52.

10. Kunal S. Use of nimesulide in Indian children must be stopped // BMJ. — 2003. — 326. — P. 713.

11. Pharmakokinetics and pharmacodinamics of ibuprophen isomers and acetominophen in febrile children / М. Т. Kelley et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1992. — 52. — P. 181—189.