СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
METHOD OF TREATING RECURRENT NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и предназначено для лечения рецидивного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
После проведения хирургического лечения у больных НМРЛ в 15-25% случаев происходит прогрессирование заболевания за счет развития рецидива в зоне операции или поражения лимфоузлов средостения [1]. Несмотря на применение нео- и адъювантного лечения, частота местных рецидивов у больных резектабельным раком легкого с поражением регионарных лимфатических узлов достигает 20-40% [2, 3]. Наиболее часто местные рецидивы развиваются через 10 мес после окончания лечения, при этом повторное хирургическое вмешательство возможно только у 39,2% больных [4].
Известно применение лучевой терапии по поводу рецидива рака легкого, развившегося после хирургического лечения [5]. Лучевая терапия проводилась в режиме классического фракционирования до суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр (30 фракций в течение 6 недель). Объективный ответ зафиксирован в 87%. Общая одно- и 2-летняя выживаемость составила 61 и 30% соответственно, медиана выживаемости - 14 мес.
Наиболее близким к предлагаемому способу лечения рецидивного НМРЛ является способ, включающий одновременное проведение химиотерапии и дистанционной лучевой терапии в конвенциональном режиме до СОД 30-60 Гр (прототип) [6]. Недостатками данного способа являются: 1) постлучевые осложнения в виде острой легочной токсичности 2-3 степени; 2) неудовлетворительные результаты лечения: медиана выживаемости составила 6,5 мес, а 1-годичная выживаемость - 27,7%.
Таким образом, лечение рецидивов НМРЛ является крайне актуальной проблемой современной онкологии. Сложность клинической проблемы обусловлена значительной распространенностью рецидивных опухолей, осложнениями лечения, тяжелым состоянием больных, приобретенной резистентностью к лучевой терапии и химиопрепаратам. В связи с этим, в настоящее время при выявлении местных рецидивов предпринимаются многочисленные попытки по разработке и внедрению новых, ранее не использовавшихся методов противоопухолевого воздействия.
Новый технический результат - улучшение показателей выживаемости больных рецидивным немелкоклеточным раком легкого за счет повышения локорегионарного контроля и профилактики отдаленных метастазов.
2
2
Способ лечения рецидивного немелкоклеточного рака легкого, включающий проведение одновременной дистанционной лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (XT), отличающийся тем, что ЛТ до СОД 64 Гр проводят на протяжении 5 недель, 5 дней в неделю: вначале РОД 3,0 Гр×1 раз в день, до СОД 40 Гр, а затем РОД 1,2 Гр×2 раза в день, при этом за 2,5 часа до облучения 2 раза в неделю проводят гипертермию при температуре 42-44°C в течение 45 мин, 10 сеансов, проводят химиотерапию: в 1 и 8 дни облучения - гемцитабин 1000 мг/м, в 1 день - цисплатин 70 мг/м, два цикла с интервалом в 3 недели.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:
а) лучевая терапия проводится в режиме нетрадиционного фракционирования
в 2 этапа на протяжении 5 недель до СОД 64 Гр;
б) противоопухолевые препараты гемцитабин и цисплатин используются в дозировках, которые обеспечивают как цитотоксическое, так и радиосенсибилизирующее
действие;
в) с целью повышения эффективности химиолучевой терапии используется локальная гипертермия, которая проводится за 2,5 часа до облучения в течение 45 мин и используется температура от 42 до 44°C, периодичность сеансов гипертермии составляет 2 раза в неделю, всего 10 сеансов.
Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для лечения больных рецидивным НМРЛ.
2
2
Способ осуществляют следующим образом: лучевую терапию проводят на аппарате Theraton Equinox 1,25 МэВ (Канада) в 2 этапа на протяжении 5 недель (I этап -РОД 3,0 Гр×1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 40 Гр, II этап - РОД 1,2 Гр×2 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 64 Гр), одновременно с началом лучевой терапии проводят 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин 1000 мг/м в 1, 8 дни и цисплатин 70 мг/м в 1 день (2 цикла с интервалом в 3 недели), а все химиолучевое лечение проходит на фоне локальной гипертермии, которую проводят на аппарате Celsius ТСS (Германия) по схеме:
2 раза в неделю (10 сеансов) за 2,5 часа до облучения в течение 45 мин при температуре от 42 до 44°C.
Обоснование способа: немелкоклеточный рак легкого характеризуется относительно невысокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии, особенно при проведении повторных курсов лечения в связи с развитием резистентности к проводимому лечению.
Многие авторы указывают на то, что традиционная лучевая терапия (ежедневное подведение к опухоли разовой дозы 1,8-2 Гр пять раз в неделю до общей дозы 65-70 Гр за 6,5-7 недель) не может считаться приемлемым вариантом лечения местнораспространенного неоперабельного или рецидивного НМРЛ.
Неудовлетворительные результаты лучевой терапии связаны с фактической невозможностью подведения к опухолевому очагу необходимой тумороцидной дозы, которая составляет порядка 100 Гр, без того, чтобы не повредить при этом окружающие здоровые структуры, прежде всего легочную ткань, сердце, спинной мозг и пищевод.
В связи с этим для улучшения местного контроля и уменьшения метастатической болезни возможно применение следующих подходов: увеличение физической дозы (конформальная пространственная лучевая терапия - 3D-CRT, эндобронхиальное облучение - brachytherapy, интраоперационная лучевая терапия - IORT), увеличение биологической дозы (гиперфракционирование, радиосенсибилизация) или объединение лекарств и облучения [7, 8].
В предлагаемом способе при проведении лучевой терапии используется сочетание двух видов нетрадиционного фракционирования дозы: на первом этапе применяется гипофракционирование с целью максимального повреждающего действия ионизирующего излучения на опухоль, а на втором этапе - мультифракционирование, что позволяет существенно снизить лучевую нагрузку на здоровые органы и ткани, расположенные рядом с патологическим очагом.
2
2
2
2
2
С целью воздействия на рецидивную опухоль и возможные субклинические микрометастазы используется химиотерапия гемцитабин/цисплатин в дозах, которые оказывают как непосредственное цитотоксическое, так и дополнительное радиосенсибилизирующее действие. По данным литературы [9, 10, 11, 12], с целью радиосенсибилизации гемцитабин используется в дозах 300-500 мг/м 1 раз в неделю и цисплатин 5-6 мг/м ежедневно или 20-30 мг/м 1 раз в неделю. Учитывая, что рецидивные опухоли являются более радиорезистентными, чем первичные процессы, мы используем для радиосенсибилизации более высокие дозы препаратов: гемцитабин 1000 мг/м в 1 и 8 дни, цисплатин - 70 мг/мв 1 день.
В связи с вышеуказанными особенностями рецидивного НМРЛ в предлагаемом способе используют принцип полимодификации. Так, кроме применения с целью радиосенсибилизации цитостатиков (гемцитабин и цисплатин), также проводят гипертермию, которая значительно повышает эффективность как лучевой, так и химиотерапии.
При проведении лучевой терапии гипертермия приводит к усилению кровотока, тем самым улучшая оксигенацию опухоли. Кроме того, происходит частичная или полная блокировка восстановления сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений. Так, по данным литературы [13], у больных рецидивным НМРЛ дистанционная лучевая терапия в СОД 50 Гр в сочетании с локальной гипертермией обеспечивала надежный локальный контроль. Необходимо отметить, что гипертермия проводилась через 15 минут после лучевой терапии, всего 5 сеансов. При этом у 9% больных наблюдалась токсичность 3 степени.
В результате одновременного применения химиотерапии и гипертермии происходит увеличение перфузии в ткани опухоли, что способствует абсорбции химиопрепаратов через клеточную оболочку. Кроме того, высокая температура ускоряет химические реакции и позволяет повысить эффективность химиотерапии [14]. По данным Jiang Zhu с соавт.[15], при местнораспространенном НМРЛ проведение химиотерапии таксанами на фоне локальной гипертермии обеспечивает хороший локальный контроль и приемлемый уровень безрецидивной и общей выживаемости - 4 и 11 мес соответственно. Из осложнений проводимой химиотерапии преобладала нейтропения 3-4 степени токсичности (24,1%). При этом гипертермия проводилась через 1 час после введения химиопрепарата, дважды в неделю, всего 32 сеанса, а длительность нагревания составляла 60 минут при температуре 41-43°C.
Учитывая, что проводится многокомпонентное лечение и используется полирадиомодификация, в предлагаемом способе проводят 10 сеансов гипертермии (2 раза в неделю). Кроме того, в отличие от вышеуказанных данных, гипертермию проводят за 2,5 часа до облучения, в результате чего достигается оптимальная оксигенация опухоли и повышается повреждающее действие ионизирующего облучения на опухоль, а также нарастает концентрация цитостатиков в зоне интереса. Необходимо отметить, что выбранный температурный диапазон 42-44°C оказывает как сенсибилизирующее действие для химиолучевой терапии, так оказывает и собственное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, за счет чего время сеанса гипертермии было сокращено до 45 мин.
Таким образом, применение одновременного химиолучевого лечения, включающего 2 курса химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин, и лучевую терапию в режиме нетрадиционного фракционирования на фоне локальной гипертермии позволяет улучшить выживаемость больных рецидивным НМРЛ за счет повышения локорегионарного контроля и снижения частоты отдаленных метастазов.
Клинический пример
2
x
0
Больной Г., 62 года, Диагноз: периферический рак нижней доли правого легкого. Ст. II, TNM. Гистология - аденокарцинома легкого. В связи с низкими вентиляционными показателями и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией была проведена лучевая терапия в режиме классического фракционирования в СОД 60 Гр. Через 1 год после окончания лечения выявлен рецидив опухолевого процесса. По данным спиральной компьютерной томографии - в нижней доле правого легкого (S6) на фоне явлений локального пневмофиброза определяется опухоль размерами 3×4 см, которая прорастает висцеральную и париетальную плевру. Проведено лечение заявленным способом: с 04.03.2013 по 05.04.201 - лучевая терапия в РОД 3,0 Гр×1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 40 Гр (I этап) и затем в РОД 1,2 Гр×2 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 64 Гр (II этап); параллельно с лучевой терапией - химиотерапия по схеме гемцитабин в дозе 1700 мг 04.03.13 и 11.03.13 и цисплатин в дозе 120 мг 04.03.13 (второй подобный цикл химиотерапии через 3 недели) на фоне 10 сеансов гипертермии (04.03.13-03.04.13): 2 раза в неделю, за 2,5 часа до облучения при температуре 42-44°C в течение 45 мин. Побочные эффекты лечения: тошнота/рвота и лейкопения I степени - восстановление показателей произошло самостоятельно после окончания лечения. По результатам проведенного обследования - полная регрессия опухоли. При динамическом наблюдении через 14 мес признаков прогрессирования заболевания не выявлено.
Данным способом пролечено 3 больных рецидивным НМРЛ IB-IIIA стадии в возрасте 56-64 лет. Во всех случаях больные были мужчины. Из них в 2 случаях - плоскоклеточный рак - 3 случая, в 1 случае - аденокарцинома. По результатам комплексного обследования после проведенного обследования полная регрессия выявлена у 1 больного, частичная регрессия - у 2 больных. Из осложнений у 2 из 3 больных была тошнота/рвота I степени и лейкопения I степени, которые не требовали прерывания лечения и хорошо купировались назначением симптоматической терапии. Время наблюдения за больными составило 14 месяцев, признаков прогрессирования в виде рецидивов и метастазов выявлено не было.
Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить показатели выживаемости больных рецидивным НМРЛ за счет повышения локорегионарного контроля и снижения частоты отдаленных метастазов.
Список литературы
1. Тюляндин С.А., Полоцкий Б.Е. Тактика лечения немелкоклеточного рака III стадии // Практическая онкология. - 2006. - Т.7. - №3. - С. 161-169.
2. Рагулин Ю.А. Послеоперационная лучевая терапия рака легкого // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. - №2. - С. 88-93.
2
3. Betticher D., Schmitz S.F., Totsch М. et al. Mediastinal lymph node clearance after docetaxel-cisplatin neoadjuvant chemotherapy in prognostic lung of survival In patients with stage III A pN non-small cell lung cancer: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. - 2003. - 21. - P. 1752-1759.
4. Stojiljkovic D., Mandaric D., Miletic N., et al. Characteristics of local recurrence of lung cancer and possibilities for surgical management // J BUON 2013; 18 (1): 169-175.
5. Tada Т., Fukuda H., Nakagawa K., et al. Non-small cell lung cancer: radiation therapy for locoregional recurrence after complete resection // Int J Clin Oncol. 2005 Dec; 10 (6): 425-8.
6. Ebara Т., Tanio N., Etoh Т., et al. Palliative Re-irradiation for In-field Recurrence after Definitive Radiotherapy in Patients with Primary Lung Cancer // Anticancer Research, 2007, 27: 531-534.
7. Черниченко A.B., Бойко A.B., Смирнов A.K. и др. Интраоперационная лучевая терапия в лечении рецидивов злокачественных опухолей / Современные технологии в онкологии: Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Том II. - М., 2005. - С. - 98-99.
8. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Радиомодификация при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №4 (20). - С. 63-67.
9. van Putten J.W., Price A., van der Leest A.H. et al. A Phase I study of gemcitabine with concurrent radiotherapy in stage III, locally advanced non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2003. - Jul; 9 (7). - P. 2472-7.
10. Gagel В., Piroth M., Pinkawa M. et al. Sequential (gemcitabine/vinorelbine) and concurrent (gemcitabine) radiochemotherapy with FDG-PET-based target volume definition in locally advanced non-small cell lung cancer: first results of a phase I/II study // BMC Cancer. - 2007. - Jun 28 (7). - P. 112.
11. Ardizzoni A., Scolaro Т., Mereu C. et al. Induction chemotherapy with carboplatin-paclitaxel followed by standard radiotherapy with concurrent daily low-dose cisplatin plus weekly paclitaxel for inoperable non-small-cell lung cancer // Am. J. Clin. Oncol. - 2005. - Feb; 28 (1). - P. 58-64.
12. Pradier О., Lederer К., Hille A. et al. Concurrent low-dose cisplatin and thoracic radiotherapy in patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer: a phase II trial with special reference to the hemoglobin level as prognostic parameter // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2005. - Apr; 131 (4). - P. 261-9.
13. Ohguri T, Imada H, Yahara K. et al. Re-irradiation plus regional hyperthermia for recurrent non-small cell lung cancer: a potential modality for inducing long-term survival in selected patients // Lung Cancer, 2012 Jul; 77 (1): 140-5.
14. Малюта  С., Далль Оглио С., Палацци М. Гипертермия в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией при лечении рака. Новая многообещающая терапия / Материалы XIV Российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. - С. 7-18.
15. Jiang Zhu, Yongshu Diao, Ming Jiang, Yu Yang. A pilot study of weekly docetaxel chemotherapy combined with regional hyperthermia for pretreated stage III non-small cell lung cancer // Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 2008 (January), Vol. 7, No. 1, P. 35-39.