Особенности структурно-функционального состояния левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом при лечении глюкокортикоидами, нестероидными противовоспалительными препаратами и метотрексатом

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ, НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И МЕТОТРЕКСАТОМ

Завалина Д.Е., Колотова Г.Б., Гришина И.Ф., Серебренников В.А., Федотов И.Г.

Управление здравоохранения г. Екатеринбурга, Уральская государственная медицинская академия,

Екатеринбургский консультативно-диагностический центр»

Резюме

Изучались структурно-геометрические показатели левых камер сердца, состояние систолической и диастоличес-кой функций левого желудочка (ЛЖ) у 126 пациентов с ревматоидным артритом (РА) при использовании в терапии глюкокортикоидов (ГКС), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и метотрексата с учетом продолжительности их приема. Установлено, что у пациентов всех исследуемьх групп формируется сферическая модель левых отделов сердца; длительный прием ГКС ведет к формированию эксцентрического типа гипертрофии ЛЖ (ЭТГЛЖ) в 30,9% случаев, систолической дисфункции по гиперкинетическому типу, а также к искажению фазы активной релаксации ЛЖ; длительное применение НПВП приводит к развитию ЭТ ГЛЖ в 21,6% случаев, при этом использование в терапии указанных препаратов не является основным фактором, определяющим прогрессирование систолической и диастолической дисфункций ЛЖ у данной категории больных; длительное использование в терапии метотрексата ведет к развитию ГМЛЖв 39,3% случаев, с равной частотой по концентрическому и эксцентрическому типам — у 9,0% и 6,1% обследованных соответственно, способствует срыву компенсаторных механизмов систолы и возрастанию жесткости камеры ЛЖ.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, глюкокортикоиды, НПВП, метотрексат, структурно-геометрические показатели левых камер сердца, систолическая и диастолическая функция

Установлено, что составляющий основу патогенеза ревматоидного артрита (РА) хронический воспалительный процесс приводит не только к тяжелому, ин-валидизирующему поражению суставов, но и к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний, среди которых ведущее место занимает поражение сердечно-сосудистой системы [9, 17].

В лечении РА в настоящее время используются базисные препараты, глюкокортикоиды (ГКС) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВП). Несмотря на высокую частоту кардиоваскулярной патологии, развивающейся при РА [7, 9, 14, 17] и наличие сообщений об отрицательном действии указанных препаратов на сердечно-сосудистую систему в целом [4, 5, 6, 7, 8], в доступной литературе мы не встретили работ, посвященных исследованию влияния ГКС, НПВП и метотрексата на структурно-функциональное состояние отделов сердца при РА.

Целью настоящей работы явилась оценка влияния используемых в терапии РА лекарственных средств и продолжительности их приема на морфофункцио-нальные показатели гемодинамики у пациентов с РА.

Материалы и методы

В состав исследуемой группы включены 126 пациентов с достоверным диагнозом РА, из них 118 женщин (94%) и 8 мужчин (6%) в возрасте от 20 до 55 лет (в среднем — 41,23+ 0,79 лет) и продолжительностью заболевания более 5 лет (в среднем — 10,75+ 0,56 лет).

Диагноз РА установлен в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (1987 г.). Критериями исключения из исследования являлись клинические проявления ИБС, наличие ги-перхолестеринемии, артериальной гипертонии и сахарного диабета.

На основании общепринятых критериев у 3 больных диагностирована I (2,4%), у 106 — II (84,1%), у 17 — III степень активности РА (13,5%). II рентгенологическая стадия РА зарегистрирована у 59 (46,8%) пациентов, III - у 44 (34,9%), IV - в 23 (18,3%) случаях. При оценке функциональной недостаточности суставов I степень выявлена у 37 (29,4%) больных, II — у 88 (70%) и III — у 1 (0,8%) пациента. Из внесуставных проявлений допускалось только наличие ревматоидных узелков, которые диагностированы в 9 (7,1%) случаях. Ревматоидный фактор обнаружен у 98 обследованных больных (78%).

В зависимости от получаемой терапии все пациенты были разделены на 3 группы. Первую группу (группа ГКС) составили 42 (33,3%) пациента с РА, которые не менее 6 последних месяцев (в среднем 29,60+ 5,29 месяцев) получали ГКС в суточной дозе, не превышающей 7,5 мг из расчета на преднизолон, вторую группу (группа НПВП) составили 51 (40,5%) больной РА, принимающих постоянно только НПВП, в среднем, 36,00+ 4,98 месяцев, третью группу (группа МТ) — 33 (26,2%) пациента с РА, которые не менее 6 последних месяцев (в среднем — 32,05+

Таблица 1

Структурно-функциональные показатели левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом

Показатель Группа ГКС,

КДО и 70,28± 2,25*** 63,19± 1,90*** 57,69± 2,34** 48,11± 1,42

ОТ МЖП 0,37± 0,01*** 0,37± 0,01*** 0,41 ± 0,01 0,43± 0,01

ОТ ЗСЛЖ 0,39± 0,01*** 0,38± 0,01*** 0,41 ± 0,01 0,43± 0,01

ОТС 0,38± 0,01*** 0,38± 0,01*** 0,41 ± 0,01 0,43± 0,01

ИС ЛП 0,73± 0,01*** 0,77± 0,01*** 0,70± 0,02*** 0,64± 0,002

ИС ЛЖ диаст 0,75± 0,01*** 0,73± 0,01*** 0,73± 0,02*** 0,60± 0,002

ИММЛЖ 100,71 ± 3,66*** 90,78± 2,55*** 86,65± 2,92 78,35± 2,01

КДОи/ ИММЛЖ 0,72± 0,03*** 0,70± 0,02*** 0,66± 0,02 0,62± 0,01

РБ 43,64± 0,95*** 40,24± 0,60*** 43,30± 1,38*** 36,06± 0,47

РЕ 74,21± 1,08*** 70,76± 0,77 71,45± 1,27 69,14± 0,41

УО и 46,63± 1,54*** 43,37± 1,30*** 41,83± 2,11*** 30,68± 0,80

КСМС 81,34± 4,80 84,86± 3,64 70,58± 6,11 73,89± 3,55

ИСИР 99,41 ± 1,98*** 98,14± 1,96*** 101,62± 3,48*** 115,57± 0,75

Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,01, ***-р<0,001 - различия достоверны по сравнению с группой контроля.

5,91 месяцев) принимали метотрексат в дозе 7,5-15 мг/неделю.

Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, продолжительности заболевания, степени активности процесса и длительности приема препаратов, что позволяет объяснить основные различия в морфофункциональном состоянии левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом в указанных группах влиянием проводимой фармакотерапии.

Контрольная группа состояла из 60 здоровых добровольцев (54 женщины и 6 мужчин), возраст которых составил, в среднем, 42,45± 0,81 лет. Пациенты с РА не отличались по полу и возрасту от контрольной группы.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось эхокардиографическое обследование на ультразвуковом диагностическом аппарате «Ultramark-8» фирмы ATL (США) по стандартной методике, рекомендованной Ассоциацией американских кардиологов. Изучались структурно-геометрические, диастолические и систолические показатели левых отделов сердца. Для оценки морфофункцио-нального состояния сердца измерялись и рассчитывались следующие показатели: конечно-диастоли-ческий объем левого желудочка (ЛЖ), индексированный к площади тела (КДОи) (мл/м2); конечно-систолический объем левого желудочка (ЛЖ), индексированный к площади тела (КСОи) (мл/м2); относительная толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в диастолу (ОТ МЖП, ОТЗСЛЖ); относительная толщина стенки ЛЖ (ОТС) [1]; индекс сферичности левого предсердия (ИСЛП) и индекс сферичности ЛЖ в диастолу (ИСЛЖдиаст) [1]; индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) (г/м2); фракция выброса (FE) (%); фракция сократимости ЛЖ (FS) (%); ударный объем, индексированный к площади тела (УОи) (мл/м2); конечно-систолический миокарди-

альный стресс (КСМС) (дин/см2) [15]; интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР) [2].

Для оценки диастолического наполнения ЛЖ регистрировался трансмитральный поток. Рассматривались следующие параметры: пиковая скорость ран-не-диастолического наполнения ЛЖ (скорость Е) (м/с); пиковая скорость поздне-диастолического наполнения (скорость А) (м/с); интеграл пиковой скорости ранне-диастолического наполнения (интеграл Е) (м); интеграл пиковой скорости поздне-диастоли-ческого наполнения (интеграл А) (м); отношение интеграла А к интегралу Е (интеграл А/Е) (ед); отношение интеграла Е к общему интегралу трансмитрального потока (интеграл Е/общий интеграл) (ед); отношение интеграла А к общему интегралу трансмитрального потока (интеграл А/общий интеграл) (ед); время изоволюмического расслабления (ВИР) (с); конечно-диастолическое давление в полости ЛЖ (КДД) (мм рт.ст.) [18]; конечное диастолическое напряжение стенки ЛЖ (КДНС) (дин/см2) [16].

При анализе диастолической функции оценивались показатели активной релаксации (АР) и жесткости ЛЖ. Фаза АР оценивалась по следующим показателям: пиковая скорость ранне-диастолического наполнения ЛЖ (скорость Е) (м/с); интеграл пиковой скорости ранне-диастолического наполнения (интеграл Е) (м); время изоволюмического расслабления (ВИР) (мс) [13]. К показателям жесткости относили показатели, характеризующие позднее диас-толическое наполнение ЛЖ: пиковая скорость позд-не-диастолического наполнения (скорость А) (м/с); время замедления пика Е (вр. замедл. Е) (мс); КДД; КДНС. Показатель жесткости ЛЖ определялся как отношение КДО к КДД ЛЖ (КДО/КДД) [13].

Статистическая и математическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica

Таблица 2

Типы структурно-геометрического ремоделирования левого желудочка у больных РА в зависимости от принимаемой терапии

Тип ремоделирования Группа ГКС

Нормальная геометрия 20

ИГМЖП 1

ИГЗСЛЖ 4

КР ЛЖ 2

КТ ГЛЖ 2

ЭТ ГЛЖ 13

Примечание: *- р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 - различия достоверны при сравнении встречаемости типов ремоделирования в каждой группе в сравнении с частотой ЭТ ГЛЖ; л- р<0,05, р<0,01, ллл-р<0,001 - различия достоверны при сравнении встречаемости ЭТ ГЛЖ в группах ГКС и НПВП в сравнении с частотой ЭТ ГЛЖ в группе МТ.

6.0». Данные представлены в виде средних величин и стандартной ошибки среднего (М± т), для установления достоверности различий использовался 1-кри-терий Стьюдента. Для выявления взаимосвязей между переменными вычислялся коэффициент парной корреляции Пирсона. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Структурно-геометрические параметры в группе пациентов, использующих в лечении ГКС (табл. 1), характеризуются, прежде всего, изменением геометрической формы левых предсердия и желудочка. Это подтверждается ростом показателей ИС ЛП и ИС ЛЖ при сопоставлении с контролем (р<0,001).

Кроме того, принимая во внимание увеличение, в сравнении с контролем, в этой группе ИММЛЖ (р<0,001) и низкие значения ОТС (р<0,001) в сочетании с ростом КДОи (р<0,001), можно думать, что у пациентов, принимающих ГКС, основным вариантом структурной перестройки ЛЖ является развитие эксцентрического типа гипертрофии (ЭТ ГЛЖ). Подтверждением этого суждения может служить достоверное увеличение значений показателя КДОи/ИММЛЖ в исследуемой группе (р<0,001), указывающее на преобладание процессов расширения полости левого желудочка над его гипертрофией у данной категории больных.

Проведенный корреляционный анализ продемонстрировал четкую взаимосвязь давности применения глюкокортикоидов и таких параметров как ИС ЛП (г=0,61, р<0,01) и КДР ЛЖ (г=0,44, р=0,05). Это дает основание предполагать, что, по мере увеличения продолжительности терапии глюкокортикоидами будет прогрессировать сферизация левого предсердия и дилатация левого желудочка.

При анализе систолической функции ЛЖ у пациентов, получающих ГКС, установлено, что на фоне длительного использования данных препаратов в лечении РА имеет место рост, в сравнении с контролем, объемных показателей левого желудочка, сопровож-

дающийся увеличением FS (р<0,001), FE (р<0,001) и УОи (р<0,001), что указывает на наличие систолической дисфункции ЛЖ с формированием гиперкинетического варианта гемодинамики за счет включения механизма Франка-Старлинга и активации симпато-адреналовой системы малыми дозами ГКС.

Следует обратить внимание на то, что, хотя у пациентов данной группы не происходит увеличения КСМС в сравнении с контролем, наблюдается тесная корреляционная связь между продолжительностью лечения ГКС и величиной КСМС (г=0,56, р<0,01). Это может свидетельствовать о том, что при длительном использовании ГКС в лечении РА можно ожидать роста данного параметра и срыва адаптационных механизмов ЛЖ к перегрузке объемом. Пациенты, получающие НПВП, так же, как и больные, использующие в лечении ГКС, в целом характеризовались переходом нормальной эллипсоидной модели левых отделов сердца в сторону сферической и преобладанием формирования ЭТ ГЛЖ.

При анализе параметров систолической функции левого желудочка у лиц, использующих в лечении НПВП, в сравнении с контролем, выявлено, что у данной категории больных, так же, как и у пациентов группы ГКС, имело место достоверное увеличение КДОи (р<0,001), УОи (р<0,001) и FS (р<0,001), однако показатель FE не отличался от контроля. Указанные изменения свидетельствуют об имеющейся у больных группы НПВП систолической дисфункции ЛЖ. Вместе с тем, в отличие от пациентов, принимающих ГКС, в данной группе формирование сферической модели ЛЖ обеспечивает поддержание сердечного выброса в пределах нормы. Отсутствие корреляционных связей между продолжительностью приема НПВП и параметрами систолической функции может свидетельствовать о том, что продолжительный прием НПВП менее агрессивно, чем использование в лечении ГКС, воздействует на морфо-функциональное состояние левых отделов сердца и, таким образом, у пациентов данной группы длительно сохраняется адаптивный характер структурной пе-

Таблица 3

Показатели диастолической функции ЛЖ у больных РА

Показатель Группа ГКС,

Скорость Е 0,72± 0,02*** 0,76± 0,02** 0,69± 0,03*** 0,84± 0,01

Скорость А 0,65± 0,03 0,60± 0,02 0,68± 0,03 0,61± 0,02

Интеграл Е 0,11± 0,01*** 0,12± 0,004*** 0,11± 0,01*** 0,14± 0,003

Интеграл А 0,08± 0,01 0,08± 0,03 0,09± 0,004** 0,08± 0,002

Интеграл А/интеграл Е 0,83± 0,05** 0,77± 0,04* 0,98± 0,06*** 0,65± 0,02

Интеграл Е/ общий интеграл потока 0,60± 0,02 0,60± 0,01 0,57± 0,02** 0,63± 0,01

Интеграл А/общ. интеграл потока 0,50± 0,02*** 0,44± 0,02** 0,55± 0,03*** 0,37± 0,01

Время замедления Е 145,02± 3,12*** 150,90± 3,13*** 148,03± 4,27*** 180,35± 2,73

ВИР 86,79± 2,43*** 90,49± 1,80*** 88,00± 3,09*** 66,45± 0,85

КДД 14,49± 0,84*** 12,94± 0,60 ** 16,29± 0,98*** 10,43± 0,37

КДНС 18,89± 1,10*** 18,46± 1,00*** 20,12± 1,30*** 12,25± 0,50

Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,01, ***-р<0,001 - различия достоверны по сравнению с группой контроля.

рестройки сердца.

У больных РА на фоне приема метотрексата, так же, как и у пациентов, получающих ГКС и НПВП, имеет место изменение геометрии левых предсердия и желудочка, о чем свидетельствует достоверное увеличение, в сравнении с контролем, ИС ЛП и ИС ЛЖ в диастолу (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Несмотря на то, что при анализе структурно-функционального состояния левых камер сердца мы не выявили достоверных различий в показателях, указывающих на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) у пациентов с РА, использующих в терапии метотрексат, и контролем, мы обратили внимание на то, что у ряда больных указанной группы при проведении углубленного эхокардиографического исследования регистрировались случаи развития различных типов ГМЛЖ.

Имеющееся сходство показателей, отражающих состояние систолической функции у пациентов, принимающих метотрексат, с больными, использующими в лечении НПВП, а именно — достоверное увеличение объемных показателей левого желудочка (р<0,01) в сочетании с ростом FS (р<0,001) и УОи (р<0,001), при нормальных, не отличающихся от контроля значениях FE, свидетельствует о том, что у пациентов, получающих метотрексат, имеют место начальные признаки нарушения систолической функции левого желудочка и в поддержании адекватного сердечного выброса принимает участие изменение геометрии левых камер.

Однако выявленная тесная корреляционная связь между длительностью применения метотрексата и ростом объемных показателей ЛЖ (г=0,46, р<0,05), позволяет предположить, что при длительном приеме метотрексата, так же, как при использовании в терапии ГКС, следует ожидать нарастания систолической дисфункции.

При анализе типов структурно-геометрического ремоделирования у больных РА, в зависимости от

принимаемой терапии (табл. 2), установлено, что при использовании ГКС ГМЛЖ регистрируется у 47,6% больных, при этом ЭТ ГЛЖ формируется в 30,9% случаев, тогда как концентрический тип гипертрофии миокарда ЛЖ (КТ ГЛЖ) развивается достаточно редко - в 4,8%.

Среди больных, получающих НПВП, ГМЛЖ развивается в 31,4% случаев, в том числе, достаточно часто, как и в группе ГКС, регистрируется ЭТ ГЛЖ — у 21,6% пациентов, однако, в отличие от последних, отсутствуют случаи формирования КТ ГЛЖ.

Значительный удельный вес эксцентрического типа гипертрофии в структуре геометрических моделей левого желудочка у больных ревматоидным артритом, использующих в терапии ГКС и НПВП, вероятно, обусловлен не только воспалительным процессом, но и хронической перегрузкой объемом вследствие задержки натрия и воды на фоне приема указанных лекарственных средств [8, 12]. Отсутствие формирования КТ ГЛЖ у пациентов, принимающих НПВП, может свидетельствовать о том, что последние в меньшей степени оказывают влияние на повышение периферического сопротивления, нежели ГКС, и не способствуют формированию указанного типа гипертрофии.

У больных, принимающих метотрексат, обращает на себя внимание тот факт, что несмотря на то, что ГМЛЖ встречается у них практически с той же частотой, что и у больных на фоне приема ГКС и НПВП, — в 39,3% случаев, частота формирования ЭТ ГЛЖ достоверно меньше, чем в вышеуказанных группах, — 6,1% случаев, тогда как КТ ГЛЖ регистрировался также часто, как и в группе ГКС — у 9% пациентов. Это вполне закономерно и обусловлено, с одной стороны, отсутствием перегрузки объемом, при использовании метотрексата, ведущей к развитию ЭТ ГЛЖ, а с другой — гипергомоцистеинемией на фоне его приема, приводящей к повышению ОПСС и способствующей формированию КТ ГЛЖ [10].

При анализе диастолической функции левого желудочка во всех исследуемых группах больных РА выявлено изменение диастолического наполнения ЛЖ, включающее нарушение фазы активной релаксации (АР) и увеличение жесткости миокарда (табл. 3).

У пациентов, принимающих ГКС, нарушение ди-астолической функции проявляется, прежде всего, нарушением процесса АР миокарда ЛЖ, о чем свидетельствует нарастание, в сравнении с контролем, ВИР (р<0,001), скорости Е (р<0,001) и интеграла Е (р<0,001).

Увеличение при сопоставлении с контрольной группой активного предсердного вклада, показателей КДД (р<0,001) и КДНС (р<0,001) и снижение времени замедления Е (р<0,001) указывает на возрастание жесткости миокарда у больных РА на фоне приема ГКС.

Установленная тесная корреляционная связь продолжительности применения ГКС и соотношения интеграл Е/общий интеграл (г=-0,48, р<0,05), может свидетельствовать о том, что длительный прием ГКС в большей степени влияет на фазу активной релаксации, чем на жесткость миокарда левого желудочка. Это может быть обусловлено усилением на фоне приема глюкокортикоидов почечной экскреции и ослаблением канальцевой реабсорбции фосфора и кальция, что создает предпосылки для избыточной продукции паратиреоидного гормона, увеличивающего поступление кальция в кардиомиоциты и нарушающего их расслабление [11].

У пациентов, использующих в терапии НПВП, также имеет место нарушение АР и увеличение жесткости миокарда ЛЖ, однако отсутствие корреляционных связей между длительностью приема данных препаратов и параметрами, характеризующими диастолическое наполнение, позволяет предположить, что использование в терапии НПВП в меньшей степени оказывает влияние на диастоли-ческую дисфункцию, чем прием ГКС пациентами с РА.

У пациентов с РА, использующих в терапии метот-рексат, имеется диастолическая дисфункция, проявляющаяся нарушением АР и увеличением жесткости камеры ЛЖ, а установленная корреляционная связь длительности применения препарата и пиковой скорости А (г=0,52, р<0,05) свидетельствует о том, что продолжительное применение вышеуказанного пре-

парата может способствовать быстрому нарастанию диастолической дисфункции, при этом в большей степени — увеличению жесткости миокарда ЛЖ за счет прогрессирования миокардиального фиброза, так как метотрексат-опосредованное увеличение образования аденозина тормозит синтез коллагеназы, и, возможно, приводит к гиперпродукции коллагена в миокарде [10].

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что длительное использование в лечении ГКС в большей степени оказывает влияние на фазу АР, продолжительный прием метотрексата — на жесткость миокарда ЛЖ, тогда как у пациентов, получающих НПВП, мы не обнаружили четкой зависимости усугубления диастолической дисфункции от продолжительности приема данных лекарственных средств.

Выводы

1. Длительный прием ГКС у больных РА ведет к прогрессирующей сферизации левых отделов сердца, развитию ГМЛЖ в 47,6% случаев, при этом у каждого второго — по эксцентрическому типу (30,9%), росту КСМС и, следовательно, нарушению систолической функции, а также к искажению фазы АР ЛЖ.

2. Длительное применение НПВП у пациентов с РА приводит к изменению геометрии левых отделов сердца, развитию ГМЛЖ в 31,4% случаев, в том числе у 21,6% обследованных по эксцентрическому типу, при этом использование в терапии указанных препаратов не является основным фактором, определяющим прогрессирование систолической и диас-толической дисфункций ЛЖ.

3. Длительное использование в терапии метотрек-сата у больных РА ведет к сферизации левых камер сердца, развитию ГМЛЖ в 39,3% случаев, с равной частотой по концентрическому и эксцентрическому типам — у 9,0% и 6,1% обследованных соответственно, способствует срыву компенсаторных механизмов систолы и возрастанию жесткости камеры ЛЖ.

4. Результаты исследования подтверждают высокую информативность эхокардиографии в выявлении структурно-функциональных нарушений левых отделов сердца при РА, что позволяет рекомендовать использование этого метода в процессе динамического диспансерного наблюдения данной категории больных.

Литература

1. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографичес-кого исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность 2003; 4(2): 107110.

2. Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Сердечная недостаточность 2003; 4(2): 79-80.

3. Истомин А.В., Каракин А.А., Хрусталев О.А. Пульс-терапия метилпреднизолоном у больных ревматоидным артритом // Клиническая фармакология и терапия 2000; 9 (1): 64-65.

4. Мазуров В.И., Якушева В.А., Баляева И.Б. Применение ме-локсикама (мовалиса) у больных с ревматическими заболеваниями и сопутствующей ИБС // Клиническая медицина 2004; 12: 54-59.

5. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой // Клиническая фармакология и терапия 2003; 12 (1): 64-69.

6. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов ЦОГ-2 в начале XXI века // Русский медицинский журнал 2003; 7: 375-378.

7. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН 2003; 7: 6-10.

8. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: «М-Сити», 1996, 345 с.

9. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская

проблема // Терапевтический архив 2004; 5: 5-7.

10. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М., 2002; 128.

11. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикои-ды в ревматологии. М., 1998; 160.

12. Цурко В.В., Преображенский Д.В., Обухова О.А. Взаимодействие нестероидных противовоспалительных препаратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных с ревматическими заболеваниями // Тер. архив, 2003; 5: 64-70.

13. Шестаков В.А., Пажитнев Д.Е., Шестакова Н.В. Диагностика диастолической дисфункции сердца. Диастолическая дисфункция миокарда: Сб. статей. М.; 2001. 12-31.

14. Эрдес Ш., Демина А.Б., Фоломеева О.М. и др. Анализ летальных исходов при ревматических заболеваниях в Москве // Тер. архив 2003; 5: 78-82.

15. Devereux R.B., Savage D.D., Sachs I.I. et al. Relation of hemodynamic load to left ventricular hypertrophy and perfomance in hypertension // Am. J. Cardiol 1983; Vol.51: 171-176.

16. Esler M. High blood pressure management: potential benefits of 11 agents // J. Hypertens 1998; 16(3): 19-24.

17. Sakomura Y, Nishikawa H., Kasanyki H., Nishikawa T.Myocardial involvement in rheumatic diseases // Nippon. Rinsho 2000; 58 (1): 186-90.

18. Stork Th.K., Miller R.M., Riske G. Noninvasive measurement of left ventricular filling pressures by means of transmitral pulsed Doppler ultrasound // Am. J. Cardiol. 1989; Vol.64: 655-660.

Поступила