СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ И АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ
METHOD OF DIAGNOSING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS AND ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, в частности к лучевой диагностике, и может быть использовано в клинической практике как способ диагностики системной красной волчанки (СКВ) и антифосфолипидного синдрома (АФС) у детей.
Известны многочисленные клинические и лабораторные критерии системной красной волчанки - системного аутоиммунного заболевания, при котором образуются органо-неспецифические антитела к широкому спектру антигенов клеток, приводящие к развитию иммунного воспаления во многих органах. Клинические проявления заболевания чрезвычайно разнообразны. Поражения кожи наблюдают у 97%, поражение суставов и мышц - у 95%, поражение сердца - более чем у половины, поражение легких и плевры - у 30-50%, почек - у 70%, нервной системы - у 50-80%, ЖКТ - у 25-40% детей (Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка. Книга «Кардиология и ревматология детского возраста» Под ред. Г.А.Самсыгиной, М.Ю.Щербаковой. - М.: Медпрактика-М, 2004, стр.672-703).
В среднем у трети больных СКВ развивается антифосфолипидный синдром - своеобразный симптомокомплекс, включающий венозные и/или рецидивирующие артериальные тромбозы, синдром потери плода и часто умеренную тромбоцитопению при наличии в крови в высоком титре антифосфолипидных антител (аФЛ), таких как волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (аКЛ) и антитела к β2-гликопротеину I. Диагностика АФС основывается на клинических и лабораторных критериях (Sapporo, 1998) - определенный АФС диагностируют при наличии одного клинического и одного серологического критерия. В целом ВА обладают более высокой специфичностью, а аКЛ - большей чувствительностью для диагностики АФС. ВА и аКЛ выявляются, соответственно, у 30-40 и 40-50% больных СКВ (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. - Ярославль: Верхняя Волга, 1999, 616 стр.).
Для диагностики СКВ в клинической практике наиболее широко используют классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации, которые неоднократно пересматривались (Подчерняева Н.С. Системная красная волчанка. В кн. Кардиология и ревматология детского возраста (избранные главы) / Под ред. Г.А.Самсыгиной, М.Ю.Щербаковой. - М.: Медпрактика-М, 2004, стр.672-703). Они включают 11 наиболее характерных признаков СКВ: высыпания в скуловой области; дискоидные высыпания; фотосенсибилизация; язвы полости рта; артрит; серозит; поражение почек; неврологические нарушения; гематологические нарушения; иммунные нарушения; антинуклеарные антитела. При наличии у больного 4 и более признаков в любом сочетании диагноз СКВ считается достоверным.
Указанные критерии диагностики СКВ имеют недостатки: наличие большого числа признаков СКВ затрудняет диагностику заболевания и требует проведения дифференциального диагноза с широким кругом заболеваний, что часто приводит к поздней постановке диагноза.
С другой стороны, необоснованная постановка диагноза СКВ влечет за собой неправильно назначенное лечение (в частности, высокие дозы глюкокортикоидов), которое может изменить клиническую картину и лабораторные показатели, маскируя основное заболевание.
Развитие АФС является одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов СКВ, его раннее определение позволяет выделять группу больных наибольшего риска, требующих проведения уже в начальном периоде интенсивной иммуносупрессивной терапии. Однако критерии АФС разработаны для взрослых и не адаптированы к детям. Так, один из основных диагностических критериев АФС - акушерская патология - не применим для детей; у детей, как правило, отсутствуют приобретенные факторы риска развития тромбозов, характерные для взрослых; у детей чаще, чем у взрослых, встречаются инфекционные заболевания, при которых может отмечаться повышение уровня антифосфолипидных антител без развития АФС.
Таким образом, поиск дополнительных диагностических признаков СКВ и АФС у детей в настоящее время остается актуальным.
Известен способ ультразвукового исследования стенки крупных артерий у взрослых при атеросклерозе (Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Основные принципы гемодинамики и ультразвукового исследования сосудов / Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике (под ред. В.В.Митькова). IV том (CD) / Видар, 2002). Согласно этому способу при ультразвуковом исследовании оценивают толщину сосудистой стенки, а именно комплекса интима-медиа (КИМ), ее эхоструктуру, эхогенность и форму поверхности. Начальными признаками атеросклеротического поражения является изменение КИМ: уплотнение, разрыхление, неровность контуров, неоднородность структуры, утолщение. Важным качественным параметром оценки состояния КИМ является ее эхогенность, которая зависит от плотности ткани. «Рыхлым» считается в той или иной мере утолщенный КИМ с низкой эхогенностью и неравномерной эхоструктурой. Видимая неоднородность поверхности позволяет говорить о ее неровности.
Известны ультразвуковые критерии диагностики ранних проявлений диабетической макроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (Арутюнян Н.М., Лелюк С.Э. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2007. - №5. - С.76-82). При исследовании КИМ общих сонных артерий более чем у половины пациентов были выявлены различные варианты нарушений эхоструктуры: повышение эхогенности в сочетании с частичной или полной утратой дифференцировки на слои (1-й тип), повышение эхогенности с появлением в структуре КИМ дополнительных слоев повышенной эхогенности («слоистость») (2-й тип). Повышение эхогенности КИМ в сочетании с нарушением дифференцировки на слои чаще рассматривают как ультразвуковой эквивалент атеросклероза, а также артериальной гипертензии, поэтому авторы предлагают считать характерным эхографическим признаком диабетической макроангиопатии «слоистость» сосудистой стенки, которая была выявлена у 11 (15%) пациентов.
Известен способ ультразвукового исследования бедренных артерий при СКВ у взрослых (Н.В.Железницкая «Место дуплексного сканирования периферических сосудов нижних конечностей в диагностике СКВ», материалы национального конгресса терапевтов. - М., 2006, - стр.134). Способ включает ультразвуковое исследование бедренных артерий, оценку структуры сосудистой стенки, эхогенности и толщины комплекса интима-медиа. У взрослых пациентов с СКВ отмечено повышение эхогенности и утолщение комплекса интима-медиа общей бедренной артерии с нарушением дифференцировки на слои в 90,6% наблюдений.
Этот способ выбран в качестве прототипа.
Недостатком способа является недостаточная достоверность при постановке диагноза СКВ, т.к. с возрастом увеличивается распространенность атеросклеротического поражения сосудов, причем у пациентов с СКВ эти изменения проявляются раньше и встречаются чаще, чем в среднем в популяции (Maksimowicz-McKinnon K., Magder L.S., Petri М. Predictors of carotid atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. - 2006. - V.33, №12. - P.2458-2463). Возможно, выявленные Н.В.Железницкой у взрослых пациентов изменения стенок артерий были проявлением атеросклероза, а не специфическим для СКВ поражением. У детей же и подростков с СКВ атеросклеротические изменения сосудов при ультразвуковом исследовании обнаруживают крайне редко.
Данных об изменениях стенки крупных артерий у детей с СКВ в доступной нам литературе обнаружить не удалось.
Задачей заявляемого изобретения является разработка нового точного, эффективного способа диагностики системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома у детей.
Техническим результатом, направленным на решение поставленной задачи, является доступность способа и высокая точность диагностики.
Поставленная задача решается тем, что проводят ультразвуковое исследование общих сонных артерий (ОСА), оценивают состояние поверхности, эхогенности, степени дифференцировки на слои и толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий и при обнаружении неровности внутренней поверхности, повышения эхогенности медии, превышающей эхогенность просвета сосуда, нарушения дифференцировки на слои комплекса интима-медиа, его истончения делают вывод о наличии у ребенка системной красной волчанки и/или антифосфолипидного синдрома.
Способ осуществляется следующим образом: ребенку с предполагаемым диагнозом системная красная волчанка или антифосфолипидный синдром проводят ультразвуковое исследование общих сонных артерий высокочастотным линейным датчиком по стандартной методике, оценивают структуру и толщину комплекса интима-медиа по следующим параметрам: состояние внутренней поверхности, структура и эхогенность, степень дифференцировки на слои, толщина. При обнаружении неровности внутренней поверхности, повышения эхогенности медии, превышающей эхогенность просвета сосуда, нарушения дифференцировки на слои комплекса интима-медиа, его истончения делают вывод о наличии у ребенка системной красной волчанки и/или антифосфолипидного синдрома.
Было обследовано 33 ребенка с подозрением на СКВ в возрасте от 6 до 17 лет (5 мальчиков и 28 девочек). Из них у 17 пациентов (51,5%) имелся АФС. В контрольную группу вошли 44 условно здоровых ребенка в возрасте от 2 до 17 лет. Группу сравнения составил 41 ребенок с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) в возрасте от 4 лет 9 месяцев 18 лет.
Ультразвуковое исследование общих сонных артерий (ОСА) проводилось по стандартной методике (Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Дуплексное сканирование в диагностике поражения артерий дуги аорты и основания мозга. Гл.4 в книге Ультразвуковая доплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Под ред. Никитина Ю.М., Труханова А.И. - М.: Видар, 1998. - С.128-162) на ультразвуковом аппарате Sonos-5500 (Philips, США) широкополосным линейным датчиком с частотой 3,0-11,0 МГц. Оценку состояния стенки ОСА осуществляли по данным В-режима. За условный эталон при оценке эхогенности интимы принимали эхогенность окружающих сосуд тканей, медии - эхогенность просвета сосуда. Толщину комплекса интима-медиа измеряли по задней относительно поверхности датчика стенке сосуда на 1,0-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА, плоскость сканирования ориентировали перпендикулярно к продольной оси сосуда.
При исследовании структуры стенки ОСА у детей контрольной группы во всех случаях поверхность интимы-медии была ровной, слои стенки четко дифференцировались на эхопозитивную интиму и эхонегативную медию однородной структуры и эхогенности, толщина КИМ на визуализируемом участке, равном по длине ширине датчика, была одинаковой (фиг.1). У значительной части пациентов с СКВ (12 детей - 36,4%), у 7 пациентов с системным вариантом ЮРА (11,9%) были выявлены структурные нарушения стенки ОСА - частичная или полная утрата дифференцировки на слои с общим повышением эхогенности интимы-медии, неровность внутренней поверхности сосудистой стенки, неоднородность структуры, а также истончение слоя интима-медиа (фиг.2,3). У части пациентов изменения были столь выражены, что становилось невозможным измерение толщины КИМ. В большинстве случаев (71%) структурные нарушения стенки не сопровождались увеличением толщины КИМ ОСА. В подгруппе пациентов с СКВ и АФС (17 детей) изменения стенки ОСА встречались в 59% случаев.
Корреляционный анализ не выявил зависимости нарушения структуры стенки ОСА у детей с СКВ от возраста, антропометрических показателей (роста и массы тела), длительности болезни, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, избыточной массы тела, уровней холестерина и глюкозы в сыворотке крови), показателей активности болезни.
Была проведена оценка значимости признака (нарушение структуры стенки ОСА) в диагностике СКВ и АФС (Таблица 1). Оценка значимости признака в диагностике СКВ проводилась при сравнении группы пациентов с установленным диагнозом СКВ и группы пациентов с системным вариантом ЮРА. Оценка значимости признака в диагностике АФС проводилась при сравнении подгруппы пациентов с СКВ и установленным АФС (17 детей) и пациентов с СКВ без АФС (16 детей).
Таблица 1
Значения нарушения строения стенки ОСА в диагностике СКВ и АФС у детей
СКВ
АФС
Чувствительность
36%
59%
Специфичность
83%
88%
Частота ложноотрицательных результатов
64%
41%
Частота ложноположительных результатов
17%
13%
Положительная предсказательная ценность
63%
83%
Отрицательная предсказательная ценность
63%
67%
Общая точность
61%
73%
Пример 1.
У девочки Ж. 16 лет в дебюте заболевания отмечались боли в горле, подъем температуры до 37-38° в течение месяца, затем появились боли, припухлость и сыпь в области суставов, умеренное повышение СОЭ. По месту жительства был поставлен диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит. В течение года получала преднизолон с положительным эффектом, но при снижении дозы отмечено обострение в виде слабости, субфебрильной температуры, выпадения волос, высыпаний на коже, в том числе на лице в виде «бабочки», припухлости суставов. При обследовании обнаружены лейкопения, тромбоцитопения, повышение СОЭ, протеинурия. Позже появились признаки тромбофлебита локтевой вены справа. Был поставлен предположительный диагноз: СКВ, проведена пульс-терапия преднизолоном, суточная доза преднизолона повышена до 1 мг/сут, назначена антикоагулянтная терапия. Девочка поступила в ревматологическое отделение НЦЗД РАМН для уточнения диагноза и коррекции терапии. Однако при лабораторном обследовании повышения уровня антинуклеарных антител выявлено не было, возможно, вследствие длительной (более года) терапии глюкокортикоидами. Из иммунных нарушений обнаружено повышение титров антител к двуцепочечной ДНК. При ультразвуковом исследовании ОСА обнаружены выраженные структурные изменения сосудистой стенки - значительное истончение комплекса интима-медиа, вплоть до невозможности его измерения, отсутствие его дифференцировки на слои, общее повышение эхогенности (фиг.3). На основании данных анамнеза, клинического осмотра и дополнительных исследований поставлен диагноз: Системная красная волчанка, подострое течение, высокая активность. Антифосфолипидный синдром.
Пример 2.
У девочки В. 13 лет в начале заболевания после длительной инсоляции появились яркие высыпания на лице и руках, расцененные как солнечные ожоги, рецидивировавшие в течение летних месяцев. Через полгода без видимых причин повысилась температура до 39°, в анализах мочи обнаружена протеинурия, в анализе крови - повышение СОЭ, по поводу чего были назначены антибиотики. Изменения в анализах мочи сохранялись, через месяц ребенок был госпитализирован в больницу по месту жительства, где при обследовании обнаружены иммунологические изменения в анализах крови, назначен плаквенил. Выписана с диагнозом: Возможная СКВ с поражением почек. Через 2 месяца вновь появились небольшие высыпания на лице, сохранялась протеинурия. Девочка была направлена в ревматологическое отделение НЦЗ РАМН для подтверждения диагноза, обследования и определения терапевтической тактики. При осмотре - легкая гиперемия щек, мелкие нежные рубчики в области переносицы; в клиническом анализе крови - без патологии; в анализах мочи - небольшая протеинурия; в иммунологическом анализе крови - небольшое повышение антител к двуспиральной ДНК, положительный антинуклеарный фактор. При ультразвуковом исследовании ОСА - комплекс интима-медиа истончен, слои не дифференцируются. На основании данных анамнеза, осмотра и клинико-лабораторного обследования подтвержден диагноз: Системная красная волчанка, подострое течение, активность 1 степени. Волчаночный нефрит.
Способ обладает высокой специфичностью и положительной предсказательной ценностью, доступен в выполнении, неинвазивен, на его результат не влияют длительность, активность болезни и проводимая терапия.