ПРОИЗВОДНЫЕ 2,5-ДИОКСОИМИДАЗОЛИДИН-1-ИЛ-3-ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ФОРМИЛПЕПТИДНОГО РЕЦЕПТОРА 1 (FPRL-1)
DERIVATIVES OF 2,5-DIOXOIMIDAZOLIDINE-1-YL-3-PHENYLUREA AS MODULATORS OF FORMYLPEEPTITIDE RECEPTOR 1 (FPRL-1)

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США серийный номер 61/558080, поданной 10 ноября 2011 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым производным 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил-3-фенилмочевины, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
N-Формилпептидный рецептор 1 (FPRL-1), известный также как N-формилпептидный рецептор 2 (FRP2) представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также Т-клетки, и было показано, что он играет важнейшую роль в транспорте лейкоцитов при воспалении и патологии человека. FPRL-1 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который реагирует на большое количество экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид А (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин А4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии А1. FPRL-1 во многих системах преобразовывает противовоспалительное действие LXA4, но он также может опосредовать провоспалительный сигнальный каскад пептидов, таких как SAA. Способность рецептора опосредовать два противоположных эффекта, предположительно, является результатом того, что различные агонисты используют различные рецепторные домены (Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006 г.) 501-519).
Было показано, что активация of FPRL-1 за счет LXA4 или его аналогов, а также белком аннексином I, приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активной нормализации воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом. Кроме того, было показано, что FPRL-1 ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPRL-1/LXA4 имеет преимущество в экспериментальных моделях ишемической реперфузии, ангиогенеза, кожного воспаления, алопеции в результате химиотерапии, глазного воспаления, такого как эндотоксин-индуцированный увеит, заживление роговичной раны, реэпителиализация и так далее. Таким образом, FPRL-1 представляет собой новую важную и перспективную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при заболеваниях с избыточным воспалительным ответом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения открыли группу новых соединений, которые являются сильнодействующими и селективными модуляторами FPRL-1. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист, частичный антагонист рецептора.
В настоящем изобретении описаны соединения Формулы I, которые обладают биологической активностью в отношении рецептора FPRL-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием FPRL-1.
В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, или его геометрические изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, цвиттер-ионы, гидраты, сольваты или фармацевтически приемлемые соли:
1
9
10
13
14
15
16
1-8
2
2
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Салкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR;
2
9
10
13
14
15
16
1-8
3
2
2
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, CF, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR;
3
5
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, необязательно замещенный Сциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
4
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил,
3-8
3-8
6-10
5
, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
5
4
3
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Сциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным, или вместе с R образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
6
9
10
13
14
15
16
1-8
2
2
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Салкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR;
7
9
10
13
14
15
16
1-8
2
2
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Салкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR;
8
9
10
13
14
15
16
1-8
2
2
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Салкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
10
11
12
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, O(Салкил), NRR или OH;
11
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
12
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
13
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный С арил или необязательно замещенный Салкил;
14
6-10
1-8
1-8
2
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный Салкил, С(O)(Салкил) или SO(Cалкил);
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил или O(Салкил);
16
11
12
1-8
1-8
R представляет собой ОН, O(Салкил), (Салкил) или NRR;
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, CF, SR, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил или необязательно замещенный Cциклоалкенил;
4
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Сциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный гетероцикл;
5
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, необязательно замещенный Сциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный гетероцикл;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил или O(Салкил); и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, CF, SR, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Cциклоалкил или необязательно замещенный Cциклоалкенил;
4
1-8
6-10
R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сарил,
или
5
1-8
3-8
R представляет собой необязательно замещенный Салкил или необязательно замещенный Cциклоалкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил или O(Салкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, SR, CF, OR или CN;
3
R представляет собой водород;
4
1-8
6-10
R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сарил,
5
1-8
3-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил или необязательно замещенный Сциклоалкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил или O(Cалкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, CF, SR, ORили CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкил или необязательно замещенный Cциклоалкенил;
4
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил,
5
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Салкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Салкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, CF, SR, OR или CN;
3
4
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил или необязательно замещенный Сциклоалкенил; R представляет собой
5
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Салкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, CF, SR, OR или CN;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой
5
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Салкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Cалкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкил или необязательно замещенный Сциклоалкенил;
4
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил;
5
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный гетероцикл;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Cалкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Салкил); и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкил или необязательно замещенный Сциклоалкенил;
4
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Салкил,
5
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный гетероцикл;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Cалкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
R представляет собой галоген или водород;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
R представляет собой водород;
4
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил;
5
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Салкил;
6
R представляет собой галоген или водород;
7
R представляет собой водород;
8
R представляет собой водород;
9
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил); и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
5
R вместе с R образует 5- или 6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
4
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл,
5
3
R вместе с R образует 5- или 6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
R представляет собой водород или необязательно замещенный Cалкил; и
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил).
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
6-10
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный гетероцикл;
4
5
R вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
5
4
R вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
R представляет собой водород или необязательно замещенный Cалкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил); и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cциклоалкил или необязательно замещенный Cциклоалкенил;
4
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил,
5
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, имеющее Формулу I, где:
1
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Салкил;
2
15
9
1-8
3
R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, SR, CF, OR или CN;
3
1-8
3-8
3-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Cциклоалкил или необязательно замещенный Сциклоалкенил;
4
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил,
5
1-8
R представляет собой необязательно замещенный Cалкил;
6
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
7
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
8
1-8
R представляет собой галоген, водород или необязательно замещенный Cалкил;
9
1-8
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил;
15
1-8
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил или O(Cалкил);
17
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
18
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
19
1-8
6-10
1-8
R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
20
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил;
21
6-10
1-8
R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
m равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры:
2
3-8
3-8
Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации, и содержащим от 1 до 8 углеродных атомов, если не указано иное. Одна метиленовая (-СН-) группа алкила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным Сциклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, С циклоалкильные группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, необязательно замещенными арильными группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, фосфонатными группами, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сложноэфирными группами, эфирными группами, кетоновыми группами, сульфонамидными группами.
2
3-8
1-8
1-8
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Одна метиленовая (-CH-) группа циклоалкила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным Сциклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил(Салкил) группами, сульфоксид(Салкил) группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC алкильными группами, -SH, -SC алкильными группами, -C алкильными группами, -С алкенильными группами, -С алкинильными группами, амидными группами, сложноэфирными группами, эфирными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, C циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
2
3-8
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Одна метиленовая (-СН-) группа циклоалкенила может быть заменена двухвалентным Сциклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC алкильными группами,- -SC алкильными группами, -C алкильными группами, -С алкенильными группами, -С алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, амидными группами, сложноэфирными группами, эфирными группами, аминогруппами, арильными группами, сульфонамидными группами, C циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.
2-6
Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Салкенил может быть в конфигурации Е или Z. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.
Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом С=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Гетероциклические кольцевые фрагменты могут быть замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -OC алкильными группами, -SC алкильными группами, -C алкильными группами, -С алкенильными группами, -С алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламино-группами, аминогруппами, арильными группами, амидными группами, сложноэфирными группами, эфирными группами, С циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 углеродных атомов, путем удаления одного атома водорода. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими. Один или более атомов водорода могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонил(Салкил)группами, сульфоксид(Салкил) группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, группами C алкильных карбоксилатов (сложных эфиров), амидными группами, нитрогруппами, цимно-группами, -OC алкильными группами, -SH, -SC алкильными группами, -С алкильными группами, -С алкенильными группами, -С алкинильными группами, эфирными группами, кетоновыми группами, альдегидными группами, сульфонамидными группами, алкиламино-группами, сложноэфирными группами, аминогруппами, арильными группами, С циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».
Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».
Термин «альдегид», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы «-С(O)Н».
x
x
Термин «кетон», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы -C(O)R, где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
x
x
Термин «эфир», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы -(O)R, где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
x
y
x
y
Термин «амин», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NRR», где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше, и R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)O-».
2
Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO-».
2
Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)-O-».
2
Термин «сульфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-O-».
Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».
x
x
Термин «сложный эфир», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы «-C(O)OR», где R представляет собой алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
2
Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO».
Термин «циано», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».
x
y
x
y
Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)NRR», где R и R независимо могут представлять собой водород, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
2
x
y
x
y
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)NRR», где R и R независимо могут представлять собой водород, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.
Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
2
Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-Р(O)(ОН)».
1-8
1-8
1-8
Термин «фосфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формул «-P(O)(OH)(OCалкил)» или «-P(O)(OCалкил)(ОСалкил)».
2
Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОР(O)(ОН)».
2
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)OH».
Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.
Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.
1
9
10
13
14
15
16
1
1
1-8
2
2
Как правило, R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR. Предпочтительный R представляет собой галоген или водород. Более предпочтительный R представляет собой водород или фтор.
2
9
10
13
14
15
16
2
9
15
2
1-8
3
2
2
1-8
3
Как правило, R представляет собой галоген, необязательно замещенный Cалкил, OR, C(O)R, CF, NO, NRR, CN, SR или SOR. Предпочтительный R представляет собой галоген, необязательно замещенный Салкил, OR, CN или SR. Более предпочтительный R представляет собой хлор, бром, метокси, CF, метил, этил, циано, тиометил.
3
5
3
5
3
5
1-8
3-8
3-8
6-10
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным. Предпочтительный R представляет собой водород или вместе с R образует 5- или 6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным. Более предпочтительный R представляет собой водород или вместе с R образует 6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным.
4
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Cалкил,
3-8
3-8
6-10
1-8
3-8
5
4
5
, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным. Предпочтительный R представляет собой необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным.
4
Более предпочтительный R представляет собой метил, изопропил, этил, циклопропил, изобутил,
5
4
, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо. Наиболее предпочтительный R представляет собой метил, изопропил, этил, циклопропил, изобутил,
5
, или вместе с R образует спиро-циклопентиловое или циклогексиловое моноциклическое насыщенное карбоциклическое или спиро-полициклическое частично ненасыщенное 8- или 10-членное кольцо, такое как 2,3-дигидро-1Н-инден или 1,2,3,4-тетрагидронафталин.
5
4
3
5
4
3
1-8
3-8
3-8
6-10
1-8
3-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, необязательно замещенный Cциклоалкенил, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным, или вместе с R образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным. Предпочтительный R представляет собой необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным, или вместе с R образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным.
5
4
Более предпочтительный R представляет собой метил, этил, изо-пропил, изо-бутил, этил, замещенный необязательно замещенным фенилом, этил, замещенный необязательно замещенным фураном, этил, замещенный необязательно замещенным тиофеном, необязательно замещенный индол, циклопропил, или вместе с R образует спиро-циклопентиловое или циклогексиловое моноциклическое насыщенное карбоциклическое или спиро-полициклическое частично ненасыщенное 8- или 10-членное кольцо, такое как 2,3-дигидро-1H-инден или 1,2,3,4-тетрагидронафталин, или образует 6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным.
6
9
10
13
14
15
16
6
6
1-8
2
2
Как правило, R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR. Предпочтительный R представляет собой галоген или водород. Более предпочтительный R представляет собой фтор или водород.
7
9
10
13
14
15
16
7
1-8
2
2
Как правило, R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR. Предпочтительный R представляет собой водород.
8
9
10
13
14
15
16
8
1-8
2
2
Как правило, R представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный Cалкил, OR, C(O)R, NO, NRR, CN, SR или SOR. Предпочтительный R представляет собой водород.
9
9
9
1-8
1-8
1-8
Как правило, R представляет собой водород, C(O)(Cалкил) или необязательно замещенный Салкил. Предпочтительный R представляет собой необязательно замещенный Cалкил. Более предпочтительный R представляет собой метил.
10
13
12
1-8
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил, O(Салкил), NRR или ОН.
11
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил.
12
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил.
13
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил.
14
6-10
1-8
1-8
2
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил, необязательно замещенный Cалкил, С(O)(Салкил) или SO(Салкил).
15
1-8
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Салкил или O(Салкил).
16
11
12
1-8
1-8
Как правило, R представляет собой гидроксил, O(Салкил), (Салкил) или NRR.
17
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил.
17
Предпочтительный R представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил.
18
18
1-8
6-10
1-8
2
n
1-8
2
n
2
n
1-8
2
2
n
1-8
2
n
2
n
1-8
2
n
2
2
n
1-8
1-8
2
n
3
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
2
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
2
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
1-8
n
3
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
n
1-8
2
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
n
1-8
1-8
n
2
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
3
Как правило, R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил. Предпочтительный R представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил -(СН)-(COOCалкил), -(СН)-ОН, -(CH)-P(O)(OCалкил), -(СН)-Р(O)(ОН)(ОСалкил), -(СН)-(СООН), -(CH)-(CONH(Cалкил)), -(CH)-(CONH), -(CH)-(CON(Cалкил)(Салкил)), -(СН)-(SOH), -(C(Cалкил)(Cалкил))(СОО Cалкил), -(C(Cалкил)(Cалкил))(ОН), -(C(Cалкил)(Cалкил))P(O)(OCалкил), -(С(Салкил)(Cалкил))P(O)(OH)(OCалкил), -(C(Cалкил)(Cалкил))(СООН), -(C(Cалкил)(Cалкил))(CONH(Салкил)), -(C(Cалкил)(Cалкил))(CONH), -(C(Cалкил)(Cалкил))(CON(Салкил)(Салкил)), -(C(Cалкил)(Cалкил))-(SOH), -(CH(Cалкил))(СОО Cалкил), -(CH(Cалкил))(ОН), -(CH(Cалкил))P(O)(OCалкил), -(СН(Салкил))P(O)(OH)(OCалкил), -(CH(Cалкил))(СООН), -(CH(Cалкил))(CONH(Салкил)), -(CH(Cалкил))(CONH), -(CH(Cалкил))(CON(Салкил)(Салкил)), -(CH(Cалкил))-(SOH).
18
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Более предпочтительный R представляет собой водород, -(CH)(OH), -(CH)(COOtBu), -(CH)(CONH), -(С(СН))(СООН), -(С(СН))(COOtBu), -(CH)P(O)(OiPr), -(CH)P(O)(OEt), -(CH)P(O)(OH)(OEt), -(CH)(COOtBu), -(CH)(CONH), -(С(СН))(СН)(СООН), -(С(СН))(СН)(COOtBu), -(CH)P(O)(OiPr), -(CH)P(O)(OEt) или (CH)P(O)(OH)(OEt).
19
1-8
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, C(O)(Cалкил), необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил.
19
2
n
1-8
2
n
2
n
1-8
2
2
n
1-8
2
n
2
n
1-8
2
n
2
2
n
1-8
1-8
2
n
3
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
2
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
2
1-8
1-8
n
1-8
1-8
1-8
1-8
n
3
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
n
1-8
2
1-8
n
1-8
1-8
n
1-8
n
1-8
1-8
n
2
1-8
n
1-8
1-8
1-8
n
3
Предпочтительный R представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил, -(СН)-(COOCалкил), -(СН)-ОН, -(СН)-Р(O)(ОСалкил), -(СН)-Р(O)(ОН)(ОСалкил), -(СН)-(СООН), -(CH)-(CONH(Cалкил)), -(CH)-(CONH), -(CH)-(CON(Cалкил)(Салкил)), -(СН)-(SOH), -(C(Cалкил)(Cалкил))(СОО Cалкил), -(C(Cалкил)(Cалкил))(ОН), -(C(Cалкил)(Cалкил))P(O)(OCалкил), -(C(Cалкил)(Cалкил))P(O)(OH)(OCалкил), -(C(Cалкил)(Cалкил))(СООН), -(C(Cалкил)(Cалкил))(CONH(Салкил)), -(C(Cалкил)(Cалкил))(CONH), -(C(Cалкил)(Cалкил))(CON(Cалкил)(Салкил)), -(C(Cалкил)(Cалкил))-(SOH), -(CH(Cалкил))(СОО Cалкил), -(CH(Cалкил))(ОН), -(CH(Cалкил))P(O)(OCалкил), -(СН(Салкил))P(O)(OH)(OCалкил), -(CH(Cалкил))(СООН), -(CH(Cалкил))(CONH(Салкил)), -(CH(Cалкил))(CONH), -(CH(Cалкил))(СОН(Салкил)(Салкил)), -(CH(Cалкил))-(SOH).
19
Предпочтительный R представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил.
20
20
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Салкил. Предпочтительный R представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил.
21
21
6-10
1-8
Как правило, R представляет собой водород, необязательно замещенный Сарил или необязательно замещенный Cалкил. Предпочтительный R представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил.
Как правило, n равен 1,2, 3,4 или 5. Предпочтительный n равен 1, 2 или 3. Наиболее предпочтительный n равен 1 или 2.
Как правило, m равен 1, 2, 3,4 или 5. Предпочтительный m равен 1, 2 или 3. Наиболее предпочтительный m равен 1 или 2.
Соединения настоящего изобретения представляют собой:
1-(4-Бромфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Хлорфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Метоксифенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Этилфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Цианофенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Метилфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Метилтиофенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-фенетилимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-3-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-3-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(2,5-диоксо-1',3'-дигидроспиро[имидазолидин-4,2'-инден]-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)мочевину;
1-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-фенетилимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-этил-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Хлор-3-фторфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-этил-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(2,4-Диоксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-(4-метоксифенил)мочевину;
(S)-1-(4-Бромфенил)-3-(1,3-диоксо-10,10а-дигидроимидазо[1,5-b]изохинолин-2(1Н,3H,5Н)-ил)мочевину;
(S)-1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(1,3-диоксо-10,10а-дигидроимидазо[1,5-b]изохинолин-2(1Н,3H,5Н)-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(2,5-диоксо-1',3'-дигидроспиро[имидазолидин-4,2'-инден]-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-(феноксиметил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(2,5-диоксо-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[имидазолидин-4.2'нафталин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(2,5-диоксо-3',4'-дигидро-1'Н-спиро[имидазолидин-4.2'нафталин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-(феноксиметил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-этил-2,5-диоксо-4-(фенетил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-этил-2,5-диоксо-4-(фенетил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-изобутил-2,5-диоксо-4-фенетил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-изобутил-2,5-диоксо-4-фенетил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(4-хлорфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-хлорфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(2-фуран-2-ил)этил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(2-фуран-2-ил)этил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(2-фторфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(2-фторфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(4-фторфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(4-фторфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(3-фторфенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(4-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-(2-тиофен-2-ил)этил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-(2-тиофен-2-ил)этил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(4-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-4-(2-(5-метилфуран-2-ил)этил)2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(3-фтор-4-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(3-фтор-4-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-изопропил-4-(2-((4-метоксибензил)окси)этил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(2-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(2-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(3-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(3-гидроксифенетил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-(2-(пиридин-4-ил)этил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-(пиридин-4-ил)этил)имидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-изопропил-4-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-изопропил-4-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
Метил 4-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензоат;
Метил 2-(2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензоат;
Метил 2-(2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензоат;
Метил 2-(2-(1-(3-(4-бром-2-фторфенил)уреидо)-4-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензоат;
Этил 2-(1-(3-(4-бром-2-фторфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетат;
Этил 2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетат;
1-(4-Бромфенил)-3-[4-(1Н-индол-3-илметил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-[4-(5-этил-1Н-индол-2-ил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4,4-дициклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-[2,5-диоксо-4,4-ди(пропан-2-ил)имидазолидин-1-ил]мочевину;
Этил-3-[1-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,5-диоксо-4-(пропан-2-ил)имидазолидин-4-ил]пропаноат;
1-(4-Бромфенил)-3-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-фенилимидазолидин-1-ил)мочевину;
(-)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-фенетилимидазолидин-1-ил)мочевину;
(+)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-фенетилимидазолидин-1-ил)мочевину;
(+)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-этил-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
(-)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-этил-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(гидроксиметил)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(2-гидроксиэтил)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(2-гидроксиметил)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевину;
4-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензойную кислоту;
2-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензойную кислоту;
2-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензойную кислоту;
Метил 2-(2-(1-(3-(4-бром-2-фторфенил)уреидо)-4-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензоат;
2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(3-(4-Бром-2-фторфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)уксусную кислоту;
3-[1-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,5-диоксо-4-(пропан-2-ил)имидазолидин-4-ил]пропановую кислоту;
3-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)пропановую кислоту;
2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
трет-Бутил 2-(2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)ацетат;
Диэтил((2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)метил)фосфонат;
2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N,N-бис(2-гидроксиэтил)ацетамид;
Диизопропил((2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)метил)фосфонат;
Этил гидро((2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)метил)фосфонат;
трет-Бутил 2-(2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)2-метилпропаноат;
трет-Бутил 3-(2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)пропаноат;
2-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)уксусную кислоту;
3-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)пропановую кислоту;
2-(1-(3-(4-Бром-2-фторфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
2-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)2-метилпропановую кислоту;
N-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид.
Некоторые соединения Формулы I и некоторые из их промежуточных соединений имеют в своей структуре по меньшей мере один асимметричный центр. Этот асимметричный центр может быть представлен в R или S конфигурации, указанные R и S обозначения используются в соответствии с правилами, описанными в книге Pure Appli. Chem. (1976 г. ), 45, 11-13.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли», согласно настоящему изобретению, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Формулы I.
Солевая форма присоединения кислоты соединения Формулы I, которое находится в своей свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой этого свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобными; или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропановая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная и тому подобными (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta - Zürich, 2002 г., 329-345).
Солевая форма присоединения основания соединения Формулы I, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобными. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta - Zürich, 2002 г., 329-345).
Соединения Формулы I и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.
В отношении настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения охватывает это соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если специально не указана конкретная изомерная форма.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Хотя это однозначно не указано в представленной выше формуле, такие формы входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения предназначены для применения при лечении или предупреждении состояний, в которых есть вероятность существования компонента, затрагивающего N-формилпептидный рецептор 1.
В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1.
Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.
Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистевидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистевидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010 г.) 175-188).
Эти соединения применимы для лечения млекопитающих, включая людей, с рядом состояний и заболеваний, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора-1: включая, но не ограничиваясь этим, лечение воспалительных заболеваний глаз: влажной и сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD), увеита, сухости глаз, кератита, аллергических заболеваний глаз и состояний, поражающих заднюю часть глаза, таких как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистевидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционного кератита, увеита, герпетического кератита, роговичного ангиогенеза, лимфангиогенеза, увеита, ретинита и хориоидита, такого как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистых заболеваний/экссудативных заболеваний, таких как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистевидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматических/хирургических состояний, таких как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативных расстройств, таких как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционных расстройств, таких как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетических расстройств, таких как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывоц/отверстиц сетчатки, таких как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухолей, таких как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различных других заболеваний, поражающих заднюю часть глаза, таких как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологаческие расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецепторов FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I и Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистевидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистевидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.
Фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае зависит от лечащего врача, принимающего во внимание релевантные обстоятельства, такие как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и способ введения.
Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательные другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, могут быть разработаны композиции для замедленного высвобождения активного соединения в течение заданного периода времени, или для тщательного контроля количества высвобожденного лекарства в заданное время в течение курса терапии.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, при этом полученная композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения настоящего изобретения могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любых других форм, пригодных для применения. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой, или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие средства и отдушки. Соединения по настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, вкусовых добавок, таких как перечная мята, масло гаультерии или вишни, красители и консервирующие средства, с целью получения фармацевтически простых и приятных на вкус композиций. Таблетки, содержащие соединения настоящего изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми формообразующими средствами, также могут быть получены известными способами. Вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими средствами и средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающими агентами, такими как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, и (4) смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным известными способами, для замедления распадаемости и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть использован такой материал для временной задержки, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения настоящего изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения по настоящему изобретению смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели может быть использовано мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и так далее, или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть использованы буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.
Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с соответствующими не раздражающими формообразующими средствами, такими как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.
Поскольку отдельные пациенты могут проявлять значительные различия в тяжести симптомов, и каждая композиция обладает собственными уникальными терапевтическими характеристиками, то точный способ введения и используемая дозировка для каждого пациента остается на усмотрение лечащего врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений Формулы I. Соединения Формулы I по настоящему изобретению могут быть получены аналогично обычным способам, что является понятным специалистам в области синтетической органической химии. Схема синтеза 1, представленная ниже, иллюстрирует способ получения соединений по настоящему изобретению.
Схема 1
Соединения, входящие в рамки настоящего изобретения, могут быть получены так, как показано на Схеме 1. Как правило, 3-амино-2,4-имидазолидиндион может взаимодействовать с фенилизоцианатом в толуоле при 100°C с образованием соединений Формулы I. На этой стадии специалистам в данной области понятно, что осуществлением различных общеизвестных химических реакций могут быть получены многочисленные дополнительные соединения, которые входят в рамки настоящего изобретения. Подробности некоторых конкретных химических преобразований представлены в примерах.
Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующую схему для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой I.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не ограничивают заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе, применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное.
Специалистам в данной области очевидно, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, то в рамки настоящего изобретения входят все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, также входят в рамки настоящего изобретения.
2
1
13
12
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения, обогащенные изотопами. Любые соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько изотопных атомов, обогащенных или отличных от природного соотношения, таких как дейтерий Н (или D) вместо водорода H (или Н), или использовать С-обогащенный материал вместо С и тому подобные. Аналогичные замещения могут быть использованы для N, О и S. Применение изотопов может способствовать аналитическим, а также терапевтическим аспектам настоящего изобретения. Например, применение дейтерия может повышать период полувыведения in vivo за счет изменения метаболизма (скорости) соединений настоящего изобретения. Эти соединения могут быть получены по описанным способам получения с использованием реагентов, обогащенных изотопами.
Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации следующих примеров, не выходя за пределы общей идеи или рамок настоящего изобретения.
Специалистам в данной области очевидно, что индивидуальные изомерные формы могут быть получены разделением их смесей обычным образом. Например, в случае диастереоизомерных изомеров может быть использовано хроматографическое разделение.
Названия соединений были получены при помощи программы ACD версии 12.5; а названия некоторых промежуточных соединений и реагентов, используемых в примерах, были получены при помощи таких программ как Chem Bio Draw Ultra версии 12.0, ACD версии 12.5 или Auto Nom 2000 из MDL ISIS Draw 2.5 SP1.
В общем, описание соединений выполнили с использованием ЯМР-спектров, которые были записаны на приборе Varian 300 или 600 МГц и были получены при комнатной температуре. Химические сдвиги даны в миллионных долях по отношению к внутреннему сигналу тетраметилсилана или к сигналу растворителя. Оптическое вращение записали на поляриметре Perkin Elmer при 341, 589 нм, при 20°C, Na/Hal лампа.
Все реагенты, растворители, катализаторы, для которых не описан синтез, были закуплены у поставщиков реактивов, таких как Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; хотя некоторые известные промежуточные соединения были получены по опубликованным методикам.
Как правило, соединения по настоящему изобретению были очищены колоночной хроматографией (автоматическая жидкостная флэш-хроматография) на Teledyne-ISCO CombiFlash с колонкой из диоксида кремния, если не указано иное.
Энантиомеры и рацемические соединения выделили с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с хиральной неподвижной фазой.
В примерах использованы следующие сокращения:
Et<sub>3</sub>N
триэтиламин
ТГФ
тетрагидрофуран
ч
часы
ДЭА
диэтаноламин
CF<sub>3</sub>CO<sub>2</sub>H
трифторуксусная кислота
MgSO<sub>4</sub>
сульфат магния
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
дихлорметан
EtOAc
этилацетат
NaHCO<sub>3</sub>
бикарбонат натрия
CDCl<sub>3</sub>
дейтерированный хлороформ
МеОН
метанол
CD<sub>3</sub>OD
дейтерированный метанол
HCl
хлороводородная кислота
(NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат аммония
KCN
цианид калия
К<sub>2</sub>СО<sub>3</sub>
карбонат калия
ДМСО
диметилсульфонамид
Pd(OAc)<sub>2</sub>
ацетат палладия
DDQ
2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон
RT
комнатная температура
i-PrMgCl-ТГФ
Изопропилмагния хлорид в тетрагидрофуране
EtOH
этанол
ДМФ
диметилформамид
NH<sub>3</sub>
аммиак
КОН
гидроксид калия
DMAP
4-Диметиламинопиридин
LiOH
гидроксид лития
ClCO<sub>2</sub>Et
этилхлорформиат
Следующие способы синтеза иллюстрируют способы получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующие схемы для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой I.
Пример 1
Промежуточное соединение 1
трет-Бутил (2,5-Диоксо-1',3'-дигидроспиро[имидазолидин-4,2'-инден]-l-ил)карбамат
3
К раствору ди-1Н-имидазол-1-ил-метанона, CAS 530-62-1 (486 мг, 3 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили раствор 1,1-диметилэтилового эфира гидразинкарбоновой кислоты, CAS 870-46-2 (330 мг, 2,5 ммоль) в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавили твердый метиловый эфир 2-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты, CAS 199330-64-8 (570 мг, 2,5 ммоль), затем сразу добавили EtN (505 мг, 5 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали до ~15 мл и оставили осаждаться при комнатной температуре. Промежуточное соединение 1 выделили в виде белого твердого вещества и собрали фильтрацией.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 1.50 (s, 9H), 3.16 (br d, J=15 Гц, 2Н), 3.69 (d, J=15 Гц, 2Н), 7.23 (br s, 4H).
Пример 2
Промежуточное соединение 2
1-Амино-1',3'-дигидроспиро[имидазолидин-4,2'-инден]-1-ил)-2,5-дион
3
2
3
2
3
2
2
4
К холодному (-78°C) Промежуточному соединению 1 (300 мг, 0,94 ммоль) добавили CFCOH (3 мл). Затем охлаждающую баню убрали, а перемешанную реакционную смесь оставили нагреваться при комнатной температуре. Через 30 минут весь CFCOH удалили, а неочищенную смесь погасили водным раствором NaHCO до щелочной реакции. Смесь экстрагировали CHCl (2×30 мл). Органические слои объединили и высушили с помощью MgSO, и отфильтровали, а растворитель удалили под пониженным давлением. Выделили Промежуточное соединение 2.
1
3
Н ЯМР (CDOD): δ 3.10 (d, J=16.2 Гц, 2Н), 3.51 (d, J=16.2 Гц, 2Н), 7.19-7.25 (m, 4H).
Пример 3
Промежуточное соединение 3
1-((4-Метоксибензил)окси)-4-метилпентан-3-он
2
2
2
2
3
2
2
4
К холодному раствору (0°C) 1-гидрокси-4-метилпентан-3-она, CAS 132350-33-5 (580 мг, 5 ммоль) в CHCl (8 мл) добавили камфорсульфоновую кислоту (58 мг), затем добавили раствор 4-метоксибензил-2,2,2-трихлорацетимидата, CAS 89238-99-3 (1,42 г, 5 ммоль) в CHCl (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию погасили добавлением водного раствора NaHCO (10 мл), экстрагировали CHCl (30 мл). Органический слой высушили (MgSO), а растворитель удалили под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, используя EtOAc в гексане в качестве элюента. Промежуточное соединение 3 выделили в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 1.10 (d, J=6.9 Гц, 6H), 2.50-2.67 (m, 1H), 2.74 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.71 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.80 (s, 3H), 4.44 (s, 2Н), 6.84-6.89 (m, 2Н), 7.21-7.27 (m, 2H
Пример 4
Промежуточное соединение 4
1-((4-Метоксибензил)окси)-3-метилбутин-2-он
4
К холодному (-78°С) раствору N-метокси-2-((4-метоксибензил)окси)-N-метилацетамида, CAS 191731-32-5 (856 мг, 3,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили раствор i-PrMgCl-ТГФ. Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в холодный 2 н. раствор HCl и экстрагировали EtOAc, органический слой высушили (MgSO), а растворитель удалили под пониженным давлением. Неочищенную смесь очистили силикагелевой хроматографией, используя EtOAc в гексане. Промежуточное соединение 4 выделили в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 1.08 (d, J=6.7 Гц, 6H), 2.70-2.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.28 (d, J=8.8 Гц, 2H).
Пример 5
Промежуточное соединение 5
5-изо-Пропил-5-(2-((4-метоксибензил)окси)этил)имидазолидин-2,4-дион
4
2
3
Смесь Промежуточного соединения 3 (1,82 г, 10 ммоль), (NH)CO (4,24 г, 40 ммоль), KCN (2,5 г, 37,5 ммоль) и EtOH (20 мл) нагревали до 60°C в течение 15 часов. Неочищенную смесь отфильтровали через короткую колонку целита. Затем растворитель удалили под пониженным давлением и выделили Промежуточное соединение 5 в виде твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl): δ 0.94 (d, J=4.2 Гц, 3H), 0.96 (d, J=4.2 Гц, 3H), 1.90-2.21 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.38 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H).
Промежуточные соединения 6-10 получили по такому же способу, который описан в Примере 5 для Промежуточного соединения 5. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 1.
Пример 6
Промежуточное соединение 12
3-Амино-5-этил-5-изопропилимидазолидин-2,4-дион
2
2
Смесь 5-этил-5-(1-метилэтил)-2,4-имидазолидиндиона, CAS 98492-91-2 (2,47 г, 14,53 ммоль) и гидразингидрата (10 мл) нагревали при 150°C в закрытой пробирке в течение 5 дней. Неочищенную смесь очистили силикагелевой флэш-хроматографией, используя МеОН:CHCl, (1:19). Промежуточное соединение 12 выделили в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD): δ 0.78-0.92 (m, 6H), 0.95 (d, J=6.00 Гц, 3H), 1.78 (q, J=7.33 Гц, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H).
Промежуточные соединения 13-19 получили по такому же способу, который описан в Примере 6 для Промежуточного соединения 12. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 2.
Пример 7
Промежуточное соединение 20
3-Амино-5-(4-хлорфенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион
4
2
3
Смесь 4-(4-хлорфенил)бутан-2-она, CAS 3506-75-0 (1,82 г, 10 ммоль), (NH)CO (4,24 г, 40 ммоль), KCN (2,5 г, 37,5 ммоль) и EtOH (20 мл) нагревали до 60°C в течение 15 часов. Неочищенную смесь отфильтровали через короткую колонку целита. Затем удалили растворитель под пониженным давлением.
2
2
Промежуточное соединение 5-(4-хлорфенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион выделили в виде коричневого твердого вещества. Смесь 5-(4-хлорфенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (400 мг, 1,9 ммоль) и гидразингидрата (4 мл) нагревали до 100°C в течение 5 часов в закрытой пробирке. Смесь очистили силикагелевой хроматографией, используя МеОН в CHCl в качестве элюента, а Промежуточное соединение 20 выделили в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (COOD): δ 1.40 (s, 3H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.25 (d, J=8.4 Гц, 2Н).
Промежуточные соединения 21-31 получили по такому же способу, который описан в Примере 7 для Промежуточного соединения 20. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 3.
Пример 8
Промежуточное соединение 32
3-Амино-5-изопропил-5-(2-((4-метоксибензил)окси)этил)имидазолидин-2,4-дион
2
3
2
3
2
3
4
Смесь Промежуточного соединения 5 (320 мг, 1,05 ммоль), KCO, ДМФ (3 мл), ТГФ (3 мл) нагрели до 70°C и одной частью добавили 0-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин, CAS 17508-17-7 (224 мг, 1,55 ммоль). С интервалами 15 минут четыре раза добавляли 0-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин, CAS 17508-17-7 (112 мг каждый раз) и KСО (120 мг). Смесь охладили до комнатной температуры, экстрагировали EtOAc (70 мл), промыли водным раствором KСО, высушили (MgSO), а растворитель удалили. Неочищенное промежуточное соединение очистили силикагелевой хроматографией, используя EtOAc в гексане в качестве элюента, и выделили Промежуточное соединение 32.
1
3
Н ЯМР (CDOD): δ 0.86 (d, J=4.2 Гц, 3H), 0.95 (d, J=4.2 Гц, 3H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.26 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 4.34 (d, J=10.8 Гц, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H).
Промежуточные соединения 33-39 получили по такому же способу, который описан в Примере 8 для Промежуточного соединения 32. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 4.
Пример 9
Промежуточное соединение 41
Метил-4(2-(1-амино-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензоат
2
2
3
3
2
2
Промежуточное соединение 33 (460 мг, 1,5 ммоль), фосфин, 1,1'-(1,3-пропандиил)бис[1,1-дициклогексил-, тетрафторборат(1-), CAS 1002345-50-7 (40 мг, 0,08 ммоль), Pd(OAc) (9 мг), KСО (600 мг, 4,5 ммоль), молекулярные сита (4А, 600 мг), ДМСО (6 мл) продували монооксидом углерода, затем к реакционной смеси добавили МеОН (250 мг), реакционную смесь закрыли резиновой пробкой и вставили в пробку трубку для модачи монооксида углерода из баллона. Реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 16 часов и выделили продукт, удалив растворитель под пониженным давлением, неочищенное вещество очистили силикагелевой хроматографией, используя 5% 7 н. NH-MeOH и 95% CHCl. Промежуточное соединение 41 выделили в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD): δ 1.41 (s, 3H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.91 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 2Н).
Промежуточные соединения 42 и 43 получили по такому же способу, который описан в Примере 9 для Промежуточного соединения 41. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 5.
Пример 10
Соединение 1
1-(4-Бромфенил)-3-(4,4-диэтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевина
Смесь 3-амино-5,5-диэтилимидазолидин-2,4-диона, CAS 1007-61-0 (70 мг, 0,4 ммоль), 4-бромфенилизоцианата, CAS 2493-02-9 (80 мг, 0,4 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 100°C в течение 8 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры. Соединение 1 выделили в виде белого твердого вещества, которое собрали фильтрацией и высушили под высоким вакуумом.
1
3
Н ЯМР (CDOD): δ 0.95 (br s, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 7.36 (d, J=6.00 Гц, 2H), 7.40 (d, J=6.00 Гц, 2Н).
Соединения 2-68 получили по такому же способу, который описан в Примере 10 для Соединения 1. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 6.
Пример 11
Соединение 70
(-)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-фенетилимидазолидин-1-ил)мочевина
Соединение 71
(+)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-метил-2,5-диоксо-4-фенетилимидазолидин-1-ил)мочевина
2
Рацемическое Соединение 9 разделили на индивидуальные энантиомеры, Соединение 70 и Соединение 71, с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с хиральной неподвижной фазой: препаративная колонка (IC, 2×15 см) и подвижная фаза (сверхкритическая жидкость) 20% метанол (0,1% ДЭА)/СО, 100 бар; 70 мл/мин., УФ 220 нм.
(-) Энантиомер, пик 1, время удерживания 0,86 мин. - Соединение 70
D
[α]=-16,52°, МеОН, с=0,0115 г/мл
(+) Энантиомер, пик 2, время удерживания 1,09 мин. - Соединение 71
D
[α]=+16,69°, МеОН, с=0,0115 г/мл
Пример 12
Соединение 72
(+)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-этил-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевина
Соединение 73
(-)-1-(4-Бромфенил)-3-(4-этил-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевина
2
Рацемическое Соединение 18 разделили на индивидуальные энантиомеры, Соединение 72 и Соединение 73, с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с хиральной неподвижной фазой: препаративная колонка (IA, 2×15 см) и подвижная фаза (сверхкритическая жидкость) 50% метанол (0,1% ДЭА)/CO, 100 бар; 70 мл/мин., УФ 254 нм.
(+) Энантиомер, пик 1, время удерживания 2,22 мин. - Соединение 72
D
[α]=+15,9°, МеОН, с=0,9364 г/мл
(-) Энантиомер, пик 2, время удерживания 4,82 мин. - Соединение 73
D
[α]=-15,4°, МеОН, с=0,9182 г/мл
Пример 13
Соединение 74
1-(4-Бромфенил)-3-(4-(гидроксиметил)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)мочевина
2
2
2
2
К холодному (0°C) раствору Соединения 56 (100 мг, 0,2 ммоль) в CHCl (5 мл) добавили DDQ, CAS 84-58-2 (100 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали в течение 90 минут. К реакционной смеси добавили насыщенный раствор тиосульфата натрия (2 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением и очистили силикагелевой хроматографией, используя МеОН в CHCl. Продукт получили в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD): δ 0.98 (d, J=7.0 Гц, 6Н), 2.06-2.20 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H).
Соединения 75 и 76 получили по такому же способу, который описан в Примере 13 для Соединения 74. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 7.
Пример 14
Соединение 77
4-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)этил)бензойная кислота
2
2
2
К раствору Соединения 58 (30 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили KОН-HO (0,5 М раствор, 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, затем реакционную смесь охладили (0°C) и подкислили до рН 2 с помощью 10% HCl. Неочищенный продукт очистили силикагелевой хроматографией, используя МеОН в CHCl. Соединение 77 выделили в виде белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDOD): δ 1.50 (s, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.62-2.85 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.92-7.97 (m, 2H).
Соединения 78-83 получили по такому же способу, который описан в Примере 14 для Соединения 77. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 8.
Пример 15
Соединение 84
2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид
2
2
3
К раствору Соединения 81 (50 мг, 0,12 ммоль) в CHCl (5 мл) добавили этаноламин (15 мг, 0,24 ммоль), пропил-пропионовый ангидрид (0,1 мл, 50% вес./вес. в EtOAc), EtN (61 мг, 0,6 ммоль), DMAP (4 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удалили на ротационном испатителе, а неочищенную реакционную смесь очистили препаративной тонкослойной хроматографией. Соединение 84 выделили в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD) δ 0.90-1.08 (m, 6H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.4 Гц, 2Н), 3.52-3.66 (m, 4H), 7.31-7.47 (m, 2Н), 7.56 (br. s, 2H).
Соединения 85-91 получили по такому же способу, который описан в Примере 15 для Соединения 84. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 9.
Пример 16
Соединение 92
2-(2-(1-(3-(4-Бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамидо)уксусная кислота
К Соединению 85 (131 мг, 0,23 ммоль) добавили муравьиную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили при комнатной температуре под вакуумом. Соединение 92 выделили в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDOD) δ 0.94 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.03 (d, J=6.9 Гц, 3H), 2.03 (m, 1H), 3.00 (d, J=6.2 Гц, 2H), 3.90 (d, J=4.4 Гц, 2Н), 7.37 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.47-7.60 (m, 2H).
Соединения 93-96 получили по такому же способу, который описан в Примере 16 для Соединения 92. Используемые исходные материалы и результаты представлены ниже в Таблице 10.
Пример 17
Соединение 96
N-[2-Амино-2-оксоэтил)-2-(1-(3-(4-бромфенил)уреидо)-4-изопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид
3
2
3
2
2
К холодной (-31°C) мутной смеси Соединения 92 (180 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили EtN (118 мг, 1,18 ммоль). Через 5 минут добавили ClCOEt (66 мг, 0,61 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Через реакционную смесь продували газообразный NH. Затем реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь очитили хроматографией, элюируя 10% МеОН в CHCl. Затем продукт промыли 10% HCl для удаления щелочных примесей в продукте. Соединение 96 выделили в виде белого твердого вещества.
1
4
Н ЯМР (метанол-d) δ 0.95 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.03 (d, J=6.9 Гц, 3H), 1.94-2.12 (m, 1H), 2.88-3.14 (m, 2H), 3.84 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.49-7.63 (m, 2H).
Биологические данные
Tetra
50
Биологическая активность соединений Формулы 1 представлена ниже в Таблице 11. Клетки HEK-Gα16 и CHO-Gα16, устойчиво экспрессирующие FPRL1, выращивали в среде (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина), а клетки HEK-Gqi5, устойчиво экспрессирующие FPR1, выращивали в среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% FBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина). В общем, за день до эксперимента 18000 клеток/лунку помещали в 384-луночный планшет с прозрачным дном, покрытый поли-d-лизином. На следующий день выполняли скрининговый анализ кальциевой активности, вызыванной исследуемым соединением, на FLIPR. Планшеты с лекарством приготовили в 384-луночных микропланшетах с помощью автоматизированных систем для работы с жидкостями ЕР3 и MultiPROBE. Соединения испытывали в диапазоне концентраций от 0,61 до 10000 нМ. Результаты выражены в ЕС (нМ) и значениях эффективности.