Динамика минеральной плотности кости, маркеров костного обмена и качества жизни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом после достижения ремиссии эндогенного гиперкортицизма

ДИНАМИКА МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ, МАРКЕРОВ КОСТНОГО ОБМЕНА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ с эндогенным

гиперкортицизмом после достижения ремиссии эндогенного гиперкортицизма

Н.В.ДРАГУНОВА*, Ж.Е.БЕЛАЯ, Л.Я.РОЖИНСКАЯ, Н.И.САЗОНОВА, Т.О.ЧЕРНОВА, А В.ИЛЬИН

ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ

Цель: изучить степень восстановления минеральной плотности кости (МПК), маркеров костного обмена, качества жизни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом (ЭГ) через 12 месяцев после достижения ремиссии заболевания.

Материалы и методы: выполнена проспективная оценка состояния 21 пациента в активной стадии ЭГ и после достижения ремиссии заболевания (пациенты получали заместительную гормональную терапию - гидрокортизона ацетат или имели нормальный уровень свободного кортизола в суточной моче и нормальные показатели кортизола крови в 23:00) через 12 месяцев. Всем пациентам была выполнена рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника с целью выявления переломов. Измерение МПК проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела бедра (Prodigy, Lunar, GE, USA). Измерение уровня свободного кортизола в суточной моче выполнено на аппарате VitrosECi Маркеры костного обмена, а также кортизол крови в вечернее время измерялись на аппарате ECLIA Cobase 601 Roche. Оценка качества жизни пациентов проводилась с помощью опросников EQ5-D, визуально - аналоговой шкалы ECOS-16, шкалы болевого синдрома Вонг-Бейкера Для оценки функциональных возможностей проводились следующие тесты: тест «подъема» со стула, тест «встать и идти» и «тандем».

Результаты: в исследование были включены 17 (80%) женщин и 4 (20%) мужчины, медиана возраста (Q25-Q75) - 41 (33-49) лет, у 10 (48%) пациентов были диагностированы низкотравматичные переломы: у 7 были выявлены переломы тел позвонков и у 3— переломы ребер до излечения БИК. После достижения ремиссии заболевания через 12 месяцев новых переломов не диагностировано, выявлено улучшение показателей Z -критерия во всех областях: L1—L4 -1,8 стандартных отклонений (СО) (-2.6; -0.5) в активной стадии ЭГ is -1,2 СО [-2,2; -0,5] после достижения ремиссии заболевания через 12 месяцев (p=0,05); в шейке бедраZ- критерий -0,9С0 [-1,7;- 0,8] is -0,7С0 [-1,6;-0,3] (p=0,003); повышение содержания маркеров костного обмена: остеокальцина с 8,2 (6,9-12,0) до 22,7 (12,1-36,5) ng/ml (p=0,01) и СТх с 0,35(0,22-0,63) до 0,7(0,28-1,05) ng/ml (p=0,01; в то же время уровень свободного кортизола в суточной моче снизился с 1449 (926,4-2371) nmol/24h до 66,4 (54,2-76,4) nmol/24h (p=0,01). Значительное улучшение качества жизни получено по всем доменам опросника ECOS16. Согласно опроснику EQ-5D у пациентов уменьшился болевой синдром 1,35 (0,49) vs 1,12 (0,34) (p=0,04), и они отмечали улучшение своего здоровья согласно самостоятельной отметке визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) с 49 (18,9) до 68 (10,9) баллов (p=0,004), статистически значимых различий по другим показателям не получено. В100% случаев пациенты отмечают улучшения со стороны функциональных возможностей, но согласно функциональным тестам, достичь статистически значимых различий не удалось.

Выводы: после достижения ремиссии ЭГ выявлено улучшение как МПК, так и качества жизни пациентов с ЭГ, но необходим более длительный период для полного восстановления.

ясничном отделе позвоночника, что говорит о наибольшем влиянии ГК на трабекулярную костную ткань. Распространенность низкотравматичных переломов по данным различных авторов варьирует от 30—70% [6-9]. Структурные и функциональные изменения со стороны костной ткани приводят к инвалидизации пациентов и снижению качества жизни в активной стадии ЭГ [6,10]. Вместе с тем, в 79% случаев после хирургического лечения гиперкортицизма удается достигнуть ремиссии заболевания [11]. В стадии ремиссии ЭГ качество жизни пациентов значительно улучшается, но по ряду данных остается несколько хуже, чем в общей популяции [12]. Ухудшение качества жизни после достижения ремиссии заболевания может быть обусловлено развитием гипопитуитаризма в исходе трансназальной аденомэктомии и необходимостью пожизненной заместительной терапией [13]. Кроме того, развитие необратимых осложнений в активной фазе заболевания или неполная регрессия развившихся нарушений может стать причиной не

* e-mail: dragunova.natalia@gmail.com

ВВЕДЕНИЕ

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) - редкое, тяжелое многосимптомное эндокринное заболевание, связанное с избыточной продукций кортизола, обусловленное как первичной патологией надпочечников, так и гиперстимуляцией надпочечников вследствие гиперпродукции АКТГ. Одним из системных проявлений избытка глюкокортикоидов (ГК) является развитие глюкокортикоидного остеопороза (ГКО), сопровождающегося снижением МПК и переломами при минимальной травме [1,2]. Высокие концентрации ГК оказывают многофакторное воздействие на опорно-двигательную систему человека. Проксимальная миопатия, гипока-лиемия, приводящие к мышечной слабости, отрицательный кальциевый баланс, гипогонадизм, снижение соматотроп-ного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста 1 и витамина Dзначительно усугубляют локальное негативное воздействие ГК на костную ремоделирующую единицу [3,4,5]. Клинически наблюдается небольшое снижение минеральной плотности кости (МПК), преимущественно в по-

№ 1/2014 Остеопороз и остеопатии

только ухудшения качества жизни, но и стойкой инвалиди-зации больного [14].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить степень восстановления МПК, показателей костного метаболизма и качество жизни пациентов после достижения ремиссии ЭГ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В проспективное исследование был включен 21 пациент в активной стадии ЭГ, а затем в стадии ремиссии, подтвержденных клинически и на основании лабораторных исследований. С целью подтверждения ЭГ всем пациентам проводилось исследование свободного кортизола в суточной моче (референсные значения 60—413 нмоль/л), малая проба с дексаметазоном (исследование уровня кортизола крови в утренние часы на фоне 1 мг дексаметазона, принятого накануне вечером). Измерение уровня свободного кортизола в суточной моче выполнено на аппарате VitrosECi. Маркеры костного обмена (остеокальцин и С-концевой телопептид коллагена 1 типа - СТх), а также кортизол крови в вечернее время измерялись на аппарате ECLIA Cobase 601 Roche. В некоторых случаях, выполнялось определение свободного кортизола в вечерней слюне (референсный интервал 0,5-9,4нмоль/л) [15]. Ремиссия ЭГ устанавливалась либо при сохранении вторичной надпочечниковой недостаточности, требующей заместительной терапии, либо на основании регресса симптомов гиперкортицизма с нормализацией секреции кортизола и АКТГ.

Рост измерялся с помощью стадиометра, индекс массы тела рассчитывался как масса тела пациента в кг, деленная на рост в метрах, возведенный в квадрат.

Исследование качества жизни пациентов с ЭГ проводилось с помощью опросников: EQ-5D (самостоятельная оценка подвижности, возможности ухода за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия, а также визуально - аналоговую шкалы (ВАШ), в которой пациент может отметить состояние здоровья от 0 (наихудшее состояния здоровья до 100% (наилучшее состояние здоровья) [16]. Кроме того, больным выдавался опросник ECOS - 16, который был специально разработан для оценки качества жизни у пациентов с переломами позвонков [17 -20]. Болевой синдром оценивался по визуально-аналоговой шкале; шкале эмоциональнго восприятия болевого сидрома Wong - Baker и шкале ограничения активности, обусловленной болевым синдромом.

Всем пациентам проводилась оценка рентгенограмм поясничного и грудного отделов позвоночника в боковой проекции Th4-L4, выполненных на аппарате AxiomIcons R200 «Siemens» [21]. Измерение МПК проводили с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциоме-трии (ДРА) на аппарате Prodigy, LUNAR (GE, USA) в поясничном отделе позвоночника (L1-L4), шейке бедра (Neck) и в проксимальном отделе бедренной кости в целом (TotalHip).

С целью оценки мышечной силы пациентам проводились функциональные тесты:

оригинальные статьи

Тест «подъема» со стула. Для проведения теста «подъем со стула» пациента просили встать со стула 5 раз подряд с руками, сложенными на груди, при каждом подъеме пациент должен был полностью разогнуть колени. Время, за которое пациент выполнял тест, измерялось с помощью секундомера. Тест оценивает преимущественно функциональные возможности мышц нижних конечностей. Если пациент выполняет тест за 10 секунд или же меньше, это говорит о хороших функциональных возможностях мышц, 11 секунд и более свидетельствует о неустойчивости походки [22,23].

Тест «встать и идти на время». Для проведения теста «встать и идти на время» пациента просили встать со стула, пройти 3 м, обойти предмет на полу, вернуться и сесть на стул. Время, за которое пациент выполнял тест, измерялось с помощью секундомера. Было разрешено использовать предметы, которые пациент использовал в повседневной жизни для поддержания равновесия (трость, ходунки) [24,25].

Тест «тандем». Для проведения теста пациента просили поставить обе ноги в одну линию, соприкасаясь носком одной ноги с пяткой другой ноги и так стоять в течение 30 секунд, не используя дополнительные предметы для поддержания равновесия [26].

Полученные данные обрабатывались с использование пакета программы Statistica 8,0 (StatSoftlnc., США) и SPSS 16,0. Если количественные параметры не соответствовали нормальному распределению, результаты были представлены как медианы (Ме) и интерквартильный интервал (Q25-Q75), а также максимальное и минимальное значение (Min-Max), в других случаях среднее (М) и стандартное отклонение (данные опросников и качества жизни). Для сравнения двух зависимых групп использовался Т-критерий Вилкоксона. Для выявления корреляционной зависимости использовался корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмана. За статистически значимое принимали значение р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-инструментальное и лабораторное обследование проведено 21 пациенту в активной стадии ЭГ различного генеза и затем после достижения ремиссии заболевания (4 мужчин и 17 женщин). Медиана возраста на момент включения в исследование составила 41 год [33—49]. Болезнь Иценко-Кушинга была диагностирована у 18 пациентов (85%), синдром эктопической продукции АКТГ -у 2-х пациентов (10%) и синдром Иценко - Кушинга - у 1 пациента (5%). У 10 (48%) пациентов были диагностированы переломы различной локализации и у 11(52%) переломы отсутствовали. У 7 пациентов были выявлены переломы тел позвонков, у 1 - переломы плюсневых костей, у 3 - переломы ребер. Общая характеристика пациентов на момент включения в исследование и через год их динамической оценки представлена в табл.1. Все пациенты в активной стадии ЭГ имели повышенный уровень кортизола в суточной моче, низкий уровень остеокальцина. Статистически значимой корреляционной зависимости между уровнем остеокальци-на и СТх у пациентов в активной стадии ЭГ не получено

Таблица 1.

Общая характеристика включенных пациентов исходно и через год после достижения ремиссии.

Таблица 2.

Характеристика МПК у пациентов в активной стадии ЭГ и после достижения ремиссии заболевания

Таблица 3.

Характеристика функциональных возможностей у пациентов в активной стадии ЭГ и после достижения ремиссии 12 месяцев.

Показатель п=21 ЭГ, активная стадия Me (Q25-Q75) Min - Max ЭГ, ремиссия заболевания Me (Q25-Q75) Min-Max P

Тест «подъема со стула» 11 (9,5—12,5) 9-25 14 (11—15,5) 8-25 0,2

Тест «встать и идти на время» 9 (8—9) 8-9 10 (8—12) 6-41 0,1

Тест - тандем 30 (21 - 30) 15—30 30 (27—30) 1—30 0,5

Таблица 4.

Качество жизни пациентов, оцененное с помощью опросника EQ 5D

Показатель ЭГ, активная стадия Me (Q25— Q75) Min-Max ЭГ, ремиссия 12 месяцев Me (Q25— Q75) Min - Max P

L1-L4 г/см2 1,002 (0,926 - 1,09) 0,619—1,244 0,893 (0,637— 0,929) 0,637-0,929 0,001

L1-L4 Z-критерий -1,8 (-2,6 — -0,4) -4,5 — -0,1 -1,2 (-2,2— -0,5) -4,9 -0,3 0,05

Neck г/см2 0,893 (0,805—0,929) 0,637—1,054 0,887 (0,817—0,958) 0,600—1073 0,06

Neck Z-критерий -0,9 (-1,5 — -0,7) -2,6 - 0,2 -0,7 (-1,6 — -0,3) -2,3 - 0,8 0,2

Total hip г/см2 0,965 (0,850—1,072) 0,604 - 1,191 0,950 (0,873—1059) 0,624—1148 0,4

Total hip Z-кр. -0,3 (-2-0,8) -2,7-1,3 -0,3 (-0,9-0,3) -2,4 -1,2 0,05

Radius 33% г/ см2 0,762 (0,720—0,796) 0,639—0,947 0,706 (0,674—0,737) 0,507 - 0,948 0,1

Radius 33% Z-кр. 0,7 (-0,6 - 0,7) -0,3-1,7 -0,4 (-0,8-0,8) -2,9-3,1 0,1

Показатель ЭГ, ЭГ, Р

п=21 активная стадия ремиссия заболевания 12 мес

Боль в спине за 3,25 (1,48) 3,18 (1,6) 0,3

последнюю неделю

Сила боли в спине 2,62 (0,95) 2,25 (0,7) 0,06

Больно долго стоять 3 (0,81) 2,62 (0,95) 0,05

Боль в спине при 3 (1,26) 2,31 (1,07) 0,03

наклоне

Нарушение сна из-за 1,75 (1,23) 1,87 (1,45) 0,6

боли в спине

Работа по дому 3,12 (1,02) 2,62 (1,08) 0,09

Подняться на 1-ый этаж 2 (1,03) 1,37 (0,5) 0,1

Самостоятельно одеться 2,37 (1,36) 1,37 (0,61) 0,05

Тяжело наклоняться 2,62 (1,36) 2,25 (1,06) 0,3

Возможность ходить 2,37 (1,14) 2 (1,03) 0,09

Поход к друзьям или 2,81 (1,37) 2 (1,03) 0,02

родственникам

Параметр ЭГ, активная фаза Me Min-Max (Q25-Q75) N= 21 ЭГ, ремиссия 12 мес Me Min-Max (Q25-Q75) N=21 P

ИМТ, кг/см2 30,4 21-41,2 (25-35,4) 27,2 19,03-37,18 (23,1430,42) 0,009

ИФР - 1 (нг/мл) 185 73,7-283,1 (137,7-220,3) 149,9 24,4-359 (51,1-217,8) 0,86

Остеокальцин 8,2 22,7 0,01

С-концевой 0,35 0,7 0,01

телопептид коллеагена 0,14-0,73 0,12-20,2

типа I

Витамин Д 15,8 19,5 0,02

Свободный кортизол в 1449 66,4 0,01

суточной моче 224,1-926,4 12-346,4

Показатель ЭГ, активная ЭГ, ремиссия Р

п=21 стадия M

Подвижность 1,37 (0,6) 1,06 (0,25) 0,06

Уход за собой 1,31 (0,6) 1,06 (0,25) 0,1

Привычная 1,56 (0,72) 1,18 (0,40) 0,09

деятельность

Боль/дискомфорт 1,35 (0,49) 1,12 (0,34) 0,04

Тревога/ 1,43 (0,62) 1,18 (0,40) 0,1

депрессия

Общий 49 (18,9) 68 (10,9) 0,004

показатель

визуально -

аналоговой

шкалы здоровья

Таблица 5.

Оценка качества жизни пациентов с ЭГ в активной стадии и после достижения ремиссии заболевания

№ 1/2014 Остеопороз и остеопатии

оригинальные статьи

Таблица 6.

Оценка боли по шкалам болевого синдрома

Показатель ЭГ, активная ЭГ, ремиссия P

п=21 стадия Me (Q25-Q75) Min-Max заболевания 12 мес Me (Q25-Q75) Min- Max

Визуально - 5 (3-7) 4 (1-5) 0,08

аналоговая 1—4 1-4

шкала боли

Шкала 2(2-3) 2 (1-2) 0,02

выражений 1-4 1—4

Вонг - Бекэра

Шкала 2 (2—3) 2 (1—3) 0,2

возможности 1—5 1—5

выполнять

действия

Рис. 1.

Корреляционная зависимость уровня остеокальцина и свободного кортизола в моче у пациентов в активной стадии заболевания

У пациентов после достижения ремиссии заболевания выявлено достоверное улучшение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника по Z-критерию

Значительно меняется и степень оценки болевого синдрома, тревоги, депрессии после достижения ремиссии заболевания. Пациенты отмечают снижение выраженности

болевого синдрома в спине (3 vs 2,31; p-0,03), разочарования (2,43 vs 2,06; p-0,05), депрессии (3,06 vs 2,37; p-0,03). По общей визуально-аналоговой шкале здоровья пациенты отмечают в целом улучшение состояния здоровья (49 vs 68; р-0,04).

Статистически значимых улучшений показателей функциональных возможностей мышечной системы после достижения ремиссии заболевания в течение года не получено.

Пациенты нуждаются в длительном наблюдении и динамическом обследовании даже после достижения ремиссии заболевания, включающем не только оценку МПК, коррекцию заместительной терапии, получаемой по поводу вторичной надпочечниковой недостаточности, но и обязательную оценку психо-эмоционального состояния и физическую реабилитацию.

SUMMARY

This study estimates the recovery of bone mineral density (BMD), markers of bone remodeling and quality of life in patients with endogenous Cushing's syndrome (CS) after 12 months of achieving remission.

Materials and methods: 21 patients with CS were prospectively evaluated at active stage of the disease and after being in a full remission (substitutional therapy with hydrocortisone or normal 24 hours urinary free Cortisol (24h UFC) and late-night Cortisol) during 12 months.A thoracic and lumbar X-ray was performed to reveal vertebral fractures. Bone mineral density (BMD) was measured by DXA ((Prodigy, Lunar, GE, USA). The level of 24h UFC was measured on a VitrosECi. Late-night serum cortisol and markers of bone remodeling were assayed by ECLIA Cobas e601 Roche. Patients fulfilled EQ-5D, ECOS-16 questionnaires and performed "up-and-go", "tandem " and "chair-rising" tests.

Results: Among enrolled patients 17 (80%) were females and 4 (20%) - males; median of age (Q25-Q75) - 41 (33-49) years old; in 10 cases (48%) low traumatic fractures were diagnosed: 7 patients suffered from vertebral fractures; in 3 cases - ribs fractures. After the achieving remission no new fractures were registered and significant improvement in Z-score was reviled at all regions: L1-L4 -1,8 [-2,6; -0.5] at active stage vs -1,2 [-2,2; -0.5] after 12 months of remission (p=0.05); Neck Z-score -0,9 [-1,7; - 0,8] vs -0,7 [-1,6; -0,3], (p=0,003). The level of both bone metabolism markers increased: osteocalcin from 8,2 (6,912,0) to 22,7 (12,1-36,5) ng/ml (p=0,01) and CTx from 0,35 (0,22-0,63) to 0,7(0,28-1,05) ng/ml (p=0,01); whereas 24hUFC decreased from 1449 (926,4-2371) nmol/24h to 66,4(54,2-76,4) nmol/24h (p=0,01). The quality of life significantly improved at all dimensions if measured by ECOS-16. According to the EQ-5D patients suffered less from pain 1,35 (0,49) vs 1,12 (0,34), (p=0,04) and reported the improvement in their health (visual analogue scale) from 49 (18,9) to 68 (10,9), (p=0,004), but did not differ in others dimensions. Although 100% of patients admitted the improvement in their functional ability, the difference in functional tests did not reach statistical significance.

Conclusions: Achieving the remission of CS improves BMD and quality of life in patients with CS. However, longer time is needed for full recovery, including the functional performance.

оригинальные статьи

№ 1/2014 остеопороз и остеопатии

ЛИТЕРАТУРА

1. Toth M, Grossman A., Glucocorticoid-induced osteoporosis: lessons from Cushing's syndrome; ClinEndocrinol (Oxf). 2013 Mar 2. doi: 10.1111/cen.12189.

2. Lekva T, Ueland T, B0yum H, Evang JA, Godang K, Bollerslev J.TXNIP is highly regulated in bone biopsies from patients with endogenous Cushing's syndrome and related to bone turnover.Eur J Endocrinol. 2012 Jun;166(6):1039-48. doi: 10.1530/EJE-11-1082. Epub 2012 Mar 26.

3. Belaya Z.E, Rozhinskaya L.Y, Solodovnikov A.G, Dragunova N.V, MelnichenkoGA.: Glucocorticoid -inducedosteoporosis: fracture sand bone remodeling inpatients with endogenous Cushing's syndrome. Series: Endocrinology Research and Clinica lDevelopments. Online Book, Published by Nova Science Publishers, Inc New-York, 2013, 55 pp; ISBN: 978-1-62948-341-2

4. Драгунова Н.В, Белая Ж.Е, Рожинская Л.Я.: Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкорти-цизме. Остеопороз и Остеопатии 2012; 3: с.18—24

5. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., Солодовников А.Г., Ильин А. В., Дзеранова Л.К., Мельниченко Г. А., Дедов И.И. Сывороточные концентрации белков регуляторов остеобластогенеза и остеокластогенеза у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. Остеопороз и остеопатии 2012;2: с.3—8

6. Белая Ж.Е., Драгунова Н.В, Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А, Дзеранова Л.К., Дедов И.И. Низкотравматичные переломы у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. Предикторы и факторы риска, влияние на качество жизни. Остеопороз и остеопатии 2013; 1: с.7—13

7. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз: патогенетические аспекты, диагностика и лечение. Дисс. Док. Мед наук; Москва 2002

8. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Laet C, Melton J, Tenenhouse A, Reeve J, Silman AJ, Pols HAP, Eisman JA, McCloskey EV, Mellsrom D.: A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone and Mineral Research 2004; Vol. 19: p. 893—899

9. Tauchmaonova L, Pivonello R, Di Somma C, Rossi R, De Martino MC, Camera L, Klain M, Salvatore M, Lombardi G, Colao A.: Bone Demineralization and vertebral fractures in endogenous cortisol excess: role of disease etiology and gonadal status. J. Clin Endocrinol. Metab 2006; Vol. 91: p. 1779—1784

10. Kaltsas G, Makras P. Skeletal diseases in Cushing's syndrome: osteoporosis versus arthropathy. Neuroendocrinology 2010; 92 Suppl 1:60-4. doi: 10.1159/000314298. Epub 2010 Sep 10.

11. Григорьев А.Ю. Нейрохирургическое лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией. Дисс. Док. Мед наук 2011: с. 257

12. Lindsay J.R, Nansel T, Baid S, Gumovski J, Nieman L.K. Long-term impaired quality of life in Cushing's syndrome despite initial improvement after surgical remission. J. Clin. Endocrinol. Metab 2006; Vol. 91:p. 447—453

13. Heald A.H, Ghosh S, Bray S, Gibson C, Anderson S.G, Buckler H, Fowler H.L. Long-term negative impact on quality of life in patients with successfully treated Cushing's disease. Clin Endocrinol 2004; Vol. 61:p. 458—465

14. Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, Tauchmanova L, Facciano A, Lombardi G, Colao A. Cushing's syndrome: Aftermath of the cure. Arq Bras Endowim! Metab 2007; Vol. 51: p.1381—1391

15. Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Рожин-ская Л.Я., Драгунова Н.В., Дзеранова Л.К., Огнева Н.А., Бутрова С.А., Трошина Е.А, Колесникова Г.С., Дедов И.И.: Автоматизированный электрохемилюминисцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенно-

го гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. Ожирение и метаболизм 2011; том 27: 2: с. 56—63

16. Balestroni G, Bertolotti G., EuroQol-5D (EQ-5D): an instrument for measuring quality of life. Monaldi Arch Chest Dis 2012 Sep;78(3):p.155-159.

17. RabinR, OemarM, OppeM.: EQ-5D-3LU ser Guide: Basic information on how to use the EQ-5D-3L instrument. Version 4.0 April 2011

18. Abourzazzak F.E, Allali F, Rostom S, Hmamouchi I, Ichchou L, Mansouri L.E, Bennani L, Khazzani H, Abouqal R, Hajjaj-Hassouni N.: Factors influencing quality of life in Moroccan postmenopausal women with osteoporotic vertebral fracture assessed by ECOS 16 questionnaire. Health and quality of life outcomes 2009; Vol. 7:p. 23—31

19. Badia X, Diez-Perez A, Lahoz R, Lizan L, Nogues X, Iborra J.: The ECOS-16 questionnaire for the evaluation of health related quality of life in post-menopausal women with osteoporosis. Health and quality of life outcomes 2004; Vol. 2:p. 41-52;

20. Salaffi F, Malavolta N, Cimmino MA, Di Matteo L, Scendoni P, Carotti M, Stancati A, Mule R, Fringato M, Gutierrez M, Grassi W, Italian Multicentre Osteoporotic Fracture (MOF) Study Group.: Validity and reliability of the Italian version of the ECOS-16 questionnaire in postmenopausal women with prevalent vertebral fractures due to osteoporosis. Clin Exp Rheumatol 2007; Vol. 25:p. 390—403

21. Genant H.K, Wu C.Y, van Kujik C, Nevitt M.C. Vertebral fracture assessment using a semiquantative technique. J. Bone Miner Res 1993; 8: p.1137-1148

22. Podsialdo D, et.al. J. Am. Geriatr Soc, 1991, Vol. 39 (2), pp. 142—14834,

23. Mathias S, et.al. Arch Phys Med Rehabil, 1986, Vol. 67, pp. 387—389

24. Runge M, Rehfeld G, Resnicek E.: Balance training and exercise in geriatric patients. J. Musculoskel Neuronal Interact 2000; Vol. 1:p. 54-58

25. Gill TM, Williams CS, Tinetti ME.: Assessing risk for the onset of functional dependence among older adults: the role of physical performance. J. American Geriatr Soc 1995; Vol. 43:p. 603-609

26. Williams CS, et.al. J. American Geriatr Soc 1995; Vol. 43:p. 603-609 GuralnikJM, et.all. NewEnglandJ. Medicine, 1995, Vol. 332, pp. 556—561

27. Kristo C, Jemtland R, Ueland T, Godang K, Bollerslev J. Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing's syndrome: a prospective long-term study. European J. Endocrinology 2006; Vol. 154:p. 109—118

28. Futo L, Toke J, Patocs A, Szappanos A, et all. Skeletal differences in bone mineral area and content before and after cure of endogenous Cushing's syndrome. J. Osteoporosis Int 2008; Vol. 19:p. 941—949

29. Barahona M, Sucunza N, Resmini E, et all. Deletorious Effects of Glucocorticoid replacement on bone in women after long-term remission of Cushing's syndrome. J. of Bone Miner. Res. 2009, Vol. 24, pp. 1841—1846

30. Vestergaard P, Lindholm J, Jorgensen J, et all. Increased risk of osteoporotic fractures in patients with Cushing's syndrome. European J. Endocrinol 2002; Vol. 146:p. 51—56

31. Ammini A.C, Tandon N, Gupta N, et all. Etiology and clinical profile of patients with Cushing's syndrome: A single center experience. Indian J Endocrinol Metab 2014 Jan;18(1):99-105. doi: 10.4103/2230-8210.126586..

32. Ragnarsson O, Johannsson G. Cushing's syndrome: a structured short- and long-term management plan for patients in remission. Eur J Endocrinol 2013 Oct 4;169(5): R139-152. doi: 10.1530/EJE-13-0534. Print 2013 Nov.