Оценка медицинской технологии химиотерапии колоректального рака с использованием афлиберцепта

Оценка медицинской технологии химиотерапии колоректального рака с использованием афлиберцепта

Колбин А.С.1, Вилюм И.А.1, Балыкина Ю.Е.2, Проскурин М.А.2

1 — Первый Санкт-петербургский государственный медицинский университет

им. акад. И.П. Павлова

2 — Санкт-Петербургский государственный университет

Резюме. Колоректальный рак (КРР) является актуальной медицинской проблемой отечественного здравоохранения вследствие высоких показателей заболеваемости и смертности. В течение ряда последних лет в практику внедряются новые методы химиотерапии (ХТ) этого заболевания, в том числе и во 2-ой линии. Вместе с тем, оценка медицинских технологий (ОМТ) с применением современных лекарственных препаратов не проводилась. Целью работы была ОМТ 2-ой линии ХТ метастатического КРР (МКРР) с применением нового противоопухолевого препарата афлиберцепта в комбинации с традиционной схемой иринотекан+кальция фолинат+фторурацил (FOLFIRI) с позиции государственной системы здравоохранения в условиях РФ на кратко- и долгосрочную перспективу. Методы. На основании опубликованных данных исследования VELOUR проведено марковское моделирование с горизонтом 30 мес. для 2-х схем: афлиберцепт+FOLFIRI и FOLFIRI с целью прогноза эффективности. Под эффективностью понимали общую выживаемость (ОВ), время до про-грессирования (ВДП) и QALY. Далее проведён анализ эффективности затрат, в том числе, инкрементальный, проведено сопоставление полученных результатов с «порогом готовности общества платить». Подсчитывали стоимость ХТ, затраты на коррекцию нежелательных явлений ХТ и в случае прогрессирования опухолевого процесса после завершения курсов ХТ сравниваемых режимов. Стоимостные параметры учтены по расходам государственной системы здравоохранения. Результаты. Определено, что стратегия афлиберцепт+FOLFIRI более эффективна в сравнении с FOLFIRI по всем параметрам эффективности (по ОВ — на 12%, по ВДП — на 16%, по QALY — на 26%). При оценке эффективности по критерию ОВ показатели CER для стратегий афлиберцепт+FOLFIRI и FOLFIRI составили 322 348 руб. и 253 685 руб., соответственно (статистически несущественны). При горизонте моделирования 30 мес. для параметра ВДП ICER для схемы афлибер-цепт+FOLFIRI составил 994 039 руб., что в 1,35 раза ниже «порога готовности общества платить». При расчёте ICER для QALY экономического эффекта, подобного для ОВ и ВДП не получено. При горизонте моделирования 30 мес. суммарные затраты при использовании режима FOLFIRI были на 42% меньше в расчёте на одного пациента. При этом разница возникала вследствие того, что в сравниваемую схему был включён афлиберцепт. Вместе с тем, в связи с меньшей эффективностью FOLFIRI в общей структуре затрат этой технологии доля расходов на лечение вследствие её неэффективности была значительно больше (78% от всех затрат), чем при использовании афлиберцепт+FOLFIRI (56%). Вероятностный анализ чувствительности, выполненный путём многократного одновременного изменения показателей эффективности и стоимости афлиберцепта+FOLFIRI и FOLFIRI, подтвердил, что комбинация афлиберцепт+FOLFIRI более эффективна, но при этом более затратна. Заключение. Применение для ХТ 2-ой линии МКРР стратегии афлиберцепт+FOLFIRI по критериям ОВ и ВДП является более экономически эффективным в сравнении со стратегией FOLFIRI. При применении схемы FOLFIRI потенциальные расходы на лечение вследствие её неэффективности больше, чем в таком же случае после неудачи использования схемы афлиберцепт+FOLFIRI. Стратегия афлиберцепт+FOLFIRI соответствует критерию «готовности общества платить», и поэтому целесообразна для возмещения государственных расходов.

Ключевые слова: афлиберцепт, метастатический колоректальный рак, FOLFIRI, анализ эффективности затрат, оценка медицинских технологий, фармакоэкономика

Health technology assessment of colorectal cancer chemotherapy with aflibercept

Kolbin A.S.1, Vilum I.A.1, Balykina U.E.2, Proskurin M.A.2 1 — First State Saint-Petersburg Pavlov Medical University 2 — Saint-Petersburg State University

Abstract. Colorectal cancer (CRC) is an actual medical problem of the Russian Health Care system due to high morbidity and mortality rates. Despite the arrival of newer anti-cancer agents in the second-line setting for CRC treatment during the last years, no Health Technology Assessments (HTA) were preformed for modern agents. Aim: HTA of second line chemotherapy for

metastatic CRC (mCRC) with a new anti-cancer agent aflibercept in combination with chemotherapy regimen FOLFIRI during the short- and long-term perspectives for the Government Health Care System. Methods. Markov's modelling has been performed based on published data of VELOUR study with 30-months horizon for two strategies of treatment: aflibercept+FOLFIRI and FOLFIRI only for prognosis of efficacy establishing. Overall survival (OS), time to progression (TTP) and QALY were used for efficacy criteria definition. Cost-effectiveness analysis, including incremental, has been performed and results were compared with willingness to pay (WTP) parameter. Cost of chemotherapy, side effects correction, as well as expenditures for treatment in case of second line failure, have been calculated for both technologies. Costs were allowed by Governmental Health Care System expenditures. Results. It was concluded that aflibercept+FOLFIRI is more effective vs FOLFIRI on all parameters of efficacy (for OS — by 12%, for TTP — by 16%, for QALY — by 26%). CER's for OS parameter were RUR 322 348 for aflibercept+FOLFIRI and RUR 253 685 for FOLFIRI only (NS). For TTP parameter based on 30-months horizon ICER for aflibercept+FOLFIRI was RUR 994 039, it was 1,35 times less than WTP. ICER for QALY was different from such kind for OS and TTP. Total expenditures for 30-months modelling horizon for FOLFIRI were less by 42% due to add of aflibercept cost in the calculation. Cost of treatment in case of second line failure was 78% of the total structure of expenditures for FOLFIRI and only 56% for aflibercept+FOLFIRI. Probabilistic sensitivity analysis has been performed by multiplex changes of efficacy parameters and costs of aflibercept+FOLFIRI and FOLFIRI only and has confirmed that aflibercept+FOLFIRI is more effective and more expensive scheme. Conclusion. Second line strategy of mCRC chemotherapy with aflibercept+FOLFIRI is more cost-effective vs FOLFIRI for OS and TTP criteria. When compared with aflibercept+FOLFIRI, with FOLFIRI use, the treatment costs rise as a result of decreased efficacy. Aflibercept+FOLFIRI meets the criteria of WTP and is reasonable for reimbursement on Governmental level.

Key words: aflibercept, metastatic colorectal cancer, FOLFIRI, cost-effectiveness analysis, health technology assessment, pharmacoeconomics

Автор, ответственный за переписку:

Колбин Алексей Сергеевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова; e-mail: а1ех.ко1Ып@таП.ги

Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает одно из самых первых мест в структуре онкозаболеваемости в странах Европы и США в последние десятилетия. Ежегодно в мире регистрируют около 800 тыс. вновь заболевших с КРР, из них более половины умирает. При этом около 130 тыс. вновь заболевших и 50-60 тыс. смертей в год приходится на США. Наиболее часто КРР наблюдают в возрасте 40-60 лет. Однако рак может возникать и в более молодом возрасте (20-30 лет), причём даже чаще, чем другие формы рака [1, 2]. Примерно у 25% больных уже при первом обращении к врачу обнаруживают отдалённые метастазы (метастатический колоректальный рак (МКРР)), а у половины пациентов они развиваются в дальнейшем [3, 4].

На этом фоне, повсеместно наблюдают повышение частоты встречаемости этого вида злокачественной опухоли. В Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируют 16 и 13 новых случаев рака ободочной кишки и КРР соответственно на каждые 100 тыс. населения. Не может не вызывать настороженности, что на 100 новых больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из них на 1-м году с момента установления диагноза около 40%. Данное обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III-IV стадии) диагностируются у 71,4% больных раком ободочной кишки и у 62,4% в случаях заболевания КРР [5, 6].

Действительно, метастатическая стадия КРР является крайне актуальной медико-экономической проблемой. Прогноз пациентов с МКРР можно приблизительно оценить, используя общепринятую классификацию по Dukes (табл. 1).

Таблица 1

Классификация Dukes и прогноз рака ободочной и прямой кишок [6]

Стадия Признаки Частота, % 5-летняя выживаемость, %

А Опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки 20-25 Более 90

В Опухоль прорастает мышечную оболочку 40-45 60-70

С Поражены лимфатические узлы 15-20 35-45

D Отдалённые метастазы или рецидив опухоли 20-30 0-5

Все стадии (при оптимальной терапии и своевременной диагностике) 50-60

Лечение МКРР — сложная медицинская и экономическая проблемы. Учитывая неуклонный рост заболеваемости и высокий уровень смертности от данной опухолевой патологии, поиск и систематизация новых методов оказания полноценной помощи этой тяжёлой категории больных является важнейшей за-

дачей современной клинической онкологии. Долгое время пациенты с подобной распространённостью опухолевого процесса не получали адекватной терапии и ограничивались симптоматическим лечением. С появлением в 60-х годах противоопухолевых лекарственных средств (ЛС), впервые стало возможно оказание специфической медицинской помощи больным МКРР [6]. Если химиотерапия 1-ой линии в различных режимах показывает неплохие результаты по выживаемости, то выбор терапии во 2-ой линии в случае прогрессирования опухолевого процесса остаётся сложной задачей, поэтому данная область лечения МКРР является одной из активно развивающихся. Для осуществления лечения во 2-ой линии разрабатываются новые ЛС с отличной от предшественников фармакодинамикой, например, афлиберцепт.

Афлиберцепт — новый препарат, зарегистрированный для применения в РФ в 2014 г., предназначен для лечения МКРР, резистентного к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или при прогрессии опухоли после её применения, в сочетании с режимом, включающим иринотекан, фторурацил и кальция фо-линат (FOLFIRI) [7]. Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGFR (vascular endothelial growth factor) — эндотелиальный фактор роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGFR 1 и рецептора VEGFR 2, соединённых с доменом Fс иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Действуя в качестве «ловушки» лигандов, он предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, благодаря чему блокирует передачу сигналов, подавляя тем самым пролиферацию эндо-телиальных клеток и образование новых сосудов, питающих опухоль [8].

У пациентов с МКРР, получавших оксалипла-тин-содержащую химиотерапию (с предшествующим введением бевацизумаба или без него), химиотерапев-тическая схема афлиберцепт+FOLFIRI продемонстрировала достоверное увеличение продолжительности жизни в сравнении только с FOLFIRI [9]. Афлиберцепт включён в ряд международных и отечественных рекомендаций по диагностике и лечению МКРР, в режимы химиотерапии 2-ой линии, в частности в NCCN (National comprehensive cancer network — Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть) [10] и RUSSCO (Russian society of clinical oncology — Российское общество онкологов химиотерапевтов) [11].

Согласно зарубежным фармакоэкономическим анализам применения афлиберцепта он экономически оправдан для государственного (страхового) возмещения при использовании во 2-ой линии химиотерапии МКРР [12, 13]. Нами была проведена оценка медицинских технологий для нескольких вариантов химиотерапии различных онкологических заболеваний. В частности, нами была продемонстри-

рована экономическая целесообразность применения во 2-ой линии химиотерапии МКРР оксали-платина [14]. Для новых препаратов этой группы, в частности, для афлиберцепта, экономический анализ эффективности в условиях отечественного здравоохранения не проводился. Анализ технологии с применением афлиберцепта (Залтрап, Санофи-авентис, Германия) представляется важным, поскольку его использование в российском здравоохранении для лечения больных МКРР постепенно расширяется.

Цель анализа

Определить фармакоэкономическую целесообразность применения афлиберцепта во 2-ой линии терапии МКРР с позиции государственной системы здравоохранения в условиях РФ на кратко- и долгосрочную перспективу.

Методы

Для клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-эконо-мического исследования» [15] с соблюдением требований, предъявляемых к фармакоэкономическому анализу для включения препаратов в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [16]. Анализ выполнен по следующей схеме:

• определение цели исследования;

• выбор альтернатив;

• выбор методов анализа;

• определение затрат (издержек);

• определение критериев эффективности, выбор исходов;

• анализ медицинской технологии;

• анализ чувствительности;

• формирование выводов и рекомендаций [17-20].

При проведении фармакоэкономического анализа был применён анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis — CEA) с расчётом показателя коэффициента эффективности затрат (cost-effectiveness ratio — CER) [17].

При превышении эффективности и прямых затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим, выполнялся инкрементальный анализ с расчётом соответствующего коэффициента (incremental cost-effectiveness ratios — ICER's). Данный анализ проводят для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая смерти и/или 1 года сохранённой жизни (или других показателей).

Результаты были оценены по показателю «порог готовности общества платить» (порог фармакоэ-кономической целесообразности, cost-effectiveness threshold), который рассчитан как трёхкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [18]. В 2014 г. порог составлял 1 341 308 руб.

Характеристика затрат и показателей эффективности

В перечень затрат включены:

• стоимость лечения основного заболевания (МКРР) — затраты на ЛС 2-ой линии;

• стоимость курса лекарственной терапии для коррекции нежелательных явлений (НЯ), вызванных применением ЛС 2-ой линии;

• стоимость лабораторных и инструментальных методов исследований, а также госпитализации и амбулаторного лечения;

• стоимость лечения при прогрессировании.

Затраты на лечение были оценены на основании данных «Медлюкс — наличие ЛС в аптеках Москвы» [22], Государственного реестра предельных отпускных цен препаратов перечня ЖНВЛП [20], на основании Программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи [21], Генерального тарифного соглашения на 2015 г. (ГТС) [22] и других источников.

Анализ клинических исследований

Критерии включения в анализ. В анализ вошли клинические исследования по применению ЛС, используемых в терапии МКРР 2-ой линии:

• афлиберцепт (Залтрап, Санофи, Германия);

• иринотекан (Иринакс, Сандоз д.д., Словения);

• кальция фолинат (Кальциумфолинат-Эбеве, Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия);

• фторурацил (5-Фторурацил-Эбеве, Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия).

Критерии исключения из анализа. В анализ не вошли клинические исследования, в которых указанные ЛС использовались в режимах, не соответствующих 2-ой линии химиотерапии МКРР.

Ключевые слова поиска: aflibercept, FOLFIRI, metastatic colorectal cancer, cost-effectiveness, randomized placebo-controlled trial, мeta-analysis.

В качестве критерия эффективности использовали действенность (efficacy), оцениваемую по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) и мета-анализов. Критериями эффективности химиотерапии выбраны:

• общая выживаемость (ОВ);

• время до прогрессирования (ВДП);

• QALY (quality adjusted life of year — количество добавленных лет жизни с поправкой на качество).

Структура моделей

Была использована «модель анализа решений» для клинико-экономической оценки ЛС во 2-ой линии терапии МКРР. При построении «модели анализа решений» опирались на рекомендации международного общества фармакоэкономических исследова-

ний (ISPOR, 2002 г.) [23]. В основу положено крупное РКИ VELOUR [24, 25], которое, к тому же показало экономическую целесообразность применения аф-либерцепта по заявляемым показаниям для системы государственного возмещения на Западе [26-27]. С помощью VELOUR определены демографические показатели оцениваемой когорты пациентов и соотношение между стратегиями оказания медицинской помощи. Базовые характеристики пациентов приведены в табл. 2.

Фармакоэкономическая модель анализа решений для двух ветвей была построена таким образом, что в каждой из них проанализированы затраты и эффективность в группе из расчёта 100 пациентов. Затем для каждой из групп рассчитана стоимость лечения одного пациента. Модель начинали с выбора ЛС 2-ой линии терапии: афлиберцепт+FOLFIRI или FOLFIRI. Далее считалось, что пациенты «входили» в цикл Маркова, при прогрессировании заболевания терапию 2-ой линии «прекращали», при этом допускалось, что пациент продолжал получать медицинскую помощь и лекарственную терапию по основному заболеванию в соответствии с международными рекомендациями. Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход после химиотерапии 2-й линии или вследствие прогрессирования заболевания. Длительность цикла — 6 мес., максимальный горизонт моделирования — 30 мес.

Схематическое представление модели «дерева решений» и цикла Маркова для модели пациентов с МКРР приведено на рис. 1.

Дополнительно оценивали вероятность развития тех или иных НЯ оцениваемых стратегий терапии с учётом стоимости оказания медицинской помощи, направленной на их купирование.

Источники данных для математического моделирования

Оценочная модель определяла стоимость болезни, вероятность развития тех или иных событий в различных стратегиях терапии больных с МКРР — частоту эффективного лечения, а также частоту развития осложнений. В табл. 3 суммированы показатели эффективности терапии 2-ой линии МКРР при резистентности к оксалиплатин-содержащей ХТ или прогрессировании после её применения.

Расчёт стоимости оказания медицинской помощи по различным стратегиям

В основе расчётов — данные из нормативов финансовых затрат на единицу объёма медицинской помощи [28] и Генерального тарифного соглашения на 2015 г., действующие в соответствии с Правилами обязательного медицинского страхования [22].

Стоимость лечения основного заболевания МКРР включает в себя затраты на терапию 2-ой линии хи-миотерапевтическими ЛС из оцениваемых стратегий

Таблица 2

Базовые характеристики пациентов [24, 25]

Характеристики Афлиберцепт+FOLFIRI FOLFIRI

Количество пациентов, п 612 614

Средний возраст, лет 61

Пол, % Мужчины Женщины 59,6 41,4 57,5 42,5

Соматический статус по БСОО, % 0 2 57,2 40,7 2,7 57,7 40,4 2,0

Предшествующая химиотерапия, %: Только адьювантная (рецидив <6 мес. после оксалиплатин-содержащей терапии) Адьювантная + лечебная (при метастатическом процессе) Лечебная (при метастатическом процессе) 9,8 16,7 73,5 10,4 17,6 72,0

Терапия до рандомизации Оксалиплатин-содержащая, % Оксалиплатин, монотерапия Оксалиплатин+флуропиримидин Оксалиплатин+флуропиримидин+ биологический агент Режим с бевацизумабом, % 99,8 0,3 66,8 32,7 27,6 99.8 0,7 64,5 34.9 28,8

Первоначальная локализации опухоли, % Ободочная кишка Сигмовидная кишка Прямая кишка Другая 47,2 20,1 32,2 0,5 49.2 22,1 28.3 0,3

Локализация метастазов, % Печень (общая частота) Печень (без других локализаций) Лёгкие Брюшина 75 25 44,3 11,1 70.2 23,8 45,1 14.3

Другие особенности клинического состояния, % Анемия Повышение уровня щелочной фосфатазы крови Гипоальбуминемия Все степени 44,2 52,5 15,0 3-4 степень 0 1,0 0 Все степени 47,6 54,0 15,6 3-4 степень 0 0,8 0,2

Повышение уровня лактатдегидрогеназы (% превышения референтного уровня) 53,6 55,2

Примечания:

• Афлиберцепт+БОЬИШ: афлиберцепт 4 мг/кг в/в каждые 2 недели, БОЬИШ — иринотекан 180 мг/м2 в/в в течение 90 мин, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч, фторурацил в/в болюсно 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч, лечение возобновляют на 15 день.

• БОЬИИ (иринотекан+кальция фолинат+фторурацил): иринотекан 180 мг/м2 в/в в течение 90 мин, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч, фторурацил в/в болюсно 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч, лечение возобновляют на 15 день.

Таблица 3

Эффективность сравниваемых стратегий [24, 25

Показатели эффективности Афлиберцепт+FOLFIRI FOLFIRI

Медиана общей выживаемости, мес. 13,50

Смертность, n/N

Прогрессирование, n

Медиана времени до прогрессирования, мес. 9,4 8,1

QALY 1,43 1,13

Рис. 1. Схематическое представление последовательностей переходов в цикле Маркова при использовании различных стратегий химиотерапии 2-ой линии у пациентов с МКРР

Таблица 4

Стоимость химиотерапии лекарственными средствами оцениваемых стратегийС

Стратегия терапии МНН Торговые наименования Оорма выпуска Цена, РУб- Стоимость 1 курса, руб.

Афлиберцепт+ FOLFIRI Афлиберцепт Иринотекан Кальция фолинат Фторурацил Залтрап Иринакс Кальциумфолинат-Эбеве 5-Фторурацил-Эбеве концентрат 25 мг/мл, 4 мл концентрат 20 мг/мл, 15 мл раствор 100 мг/10 мл, 10 мл концентрат 50 мг/мл, 100 мл 26829,00 24524,99 380,46 995,48 94 915,17

FOLFIRI Иринотекан Кальция фолинат Фторурацил Иринакс Кальциумф олинат-Эбеве 5-Фторурацил-Эбеве концентрат 20 мг/мл, 15 мл раствор 100 мг/10 мл, 10 мл концентрат 50 мг/мл, 100 мл 24524,99 380,46 995,48 29 020,41

и средние затраты на консультативную и диагностическую медицинскую помощь, а также на сопроводительную терапию и диагностические ЛС [29], срок лечения — 30 дней.

Расчёт стоимости ЛС сравниваемых стратегий 2-ой линии терапии МКРР представлен в табл. 4.

Стоимость лабораторных и инструментальных

методов исследований, сопроводительной противорвотной терапии и диагностических ЛС

Расчёт стоимости на консультативную и диагностическую медицинскую помощь и дополнительные ЛС представлены в табл. 5 и 6.

Итоговые затраты на применение оцениваемых стратегий терапии 2-ой линии МКРР

Итоговые затраты на применение оцениваемых стратегий представлены в табл. 7 на расчётный период — месяц.

Стоимость оказания медицинской помощи в случае развития НЯ

Стоимость терапии, направленной на коррекцию НЯ, возникающих на фоне применения ЛС 2-ой линии терапии МКРР складывалась из стоимости ЛС, амбулаторных визитов и госпитализаций в связи с развитием НЯ. При расчете стоимости коррекции НЯ в группах сравнения исходили из того, что

Таблица 5

Лабораторные и инструментальные методы диагностики, частота применения

Код услуги Наименование Усреднённый показатель частоты предоставления Стоимость, руб. [22] Стоимость с учётом частоты предоставления, руб. Общая стоимость лабораторных и инструментальных услуг, руб.

Приём (осмотр, консультация) врача-специалиста

В01.027.001 Приём (осмотр, консультация) врача-онколога первичный 1 522,30 522,30 1 044,60

В01.027.002 Приём (осмотр, консультация) врача-онколога повторный 1 522,30 522,30

Инструментальные

А03.18.001.001 Толстокишечная видеоэндоскопия 0,1 1 658,50 165,85

А04.06.002 Ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) 0,2 386,60 77,32

А04.16.001 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 0,2 1 159,80 231,96

А04.30.003 Ультразвуковое исследование забрюшинного пространства 0,2 773,20 154,64

А05.10.006 Регистрация электрокардиограммы 1 538,20 538,20 3 323,08

А05.23.009. Магнитно-резонансная томография головного мозга 0,15 6 859,80 1028,97

А06.09.005. Компьютерная томография грудной полости 0,1 2 480,10 248,01

А06.09.007 Рентгенография лёгких 0,2 655,40 131,08

А06.09.005.002 Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием 0,1 5 778,50 577,85

А07.03.001 Сцинтиграфия костей 0,1 1 692,00 169,20

Лабораторные

А09.05.124 Исследование уровня серотони-на, его предшественников и метаболитов в крови 0,01 860,00 8,60

В03.016.002 Общий клинический анализ крови 1 117,81 117,81 448,74

В03.016.004 Анализ крови биохимический общетерапевтический 1 263,37 263,37

В03.016.006 Анализ мочи общий 1 58,96 58,96

Итого: 4 816,42

в случае развития реакции легкой и средней степени тяжести (<3 степени) необходимо амбулаторное лечение, предусмотренное в ГТС [22] по соответствующей нозологии или клиническому состоянию. НЯ тяжёлой степени (>3 степени) «сопровождались» госпитализацией пациента. При отсутствии достоверных данных о порядке оказания медицинской помощи и длительности госпитализации при осложнениях химиотерапевтического лечения указана средняя длительность госпитализации по сходным КСГ (клинико-статистическая группа) [22]. Затраты на оказание медицинской помощи по каждому случаю тяжёлых НЯ представлены в табл. 8.

Дополнительные затраты в терминальной стадии заболевания

Нам не удалось обнаружить Стандарта оказания медицинской помощи в РФ пациентам с терминальной стадией онкологического заболевания. Поэтому для расчёта стоимости паллиативной терапии использовали стоимость 1 койко-дня для хосписа, стоимость которого на 2015 г. составляет 3 116,65 руб.

[30], при среднем пребывании пациента 30 дней. Итоговые прогнозные затраты для терминальной стадии составили 93 499,50 руб./пациент.

Результаты

Основной сценарий. В основном сценарии была оценена стоимость каждой стратегии лечения пациента целевой группы.

Были рассчитаны суммарные прямые затраты при применении сравниваемых стратегий. Расходы на лечение в расчёте на одного пациента включали в себя следующие стоимости:

• лечение основного заболевания (МКРР) — затраты на ЛС 2-ой линии;

• курс лекарственной терапии, направленного на коррекцию НЯ, вызванных применением ЛС 2-ой линии для лечения основного заболевания;

• лабораторные и инструментальные методы исследований, а также госпитализация и амбулаторное лечение;

Таблица 6

Затраты на диагностические и противорвотные препараты

МНН Усреднённый показатель частоты предоставления [29] Курсовая доза Оорма выпуска Цена, руб. Стоимость наименования, руб.

Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов

Гранисетрон 0,15 12 мг таблетки 1 мг, 10 шт. 5 035,40 906,37

Ондансе-трон 32 мг раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 2 мг/мл, 4 мл — ампулы (5) 1 988,81 298,32

Трописе-трон 20 мг раствор для внутривенного введения, 1 мг/мл 5 мл — флакон (1) 1 250,00 750,00

Водорастворимые нефротропные низкоосмолярные рентгеноконтрастные средства

Йогексол 0,2 300 мл раствор для инъекций 300 мг йода/мл, 100 мл — флаконы (10) 4 775,50 955,10

Йопрамид 100 мл раствор для инъекций 300 мг йода/мл, 100 мл — 10 шт 6 072,11 404,81

Йопрамид 100 мл раствор для инъекций 370 мг йода/мл, 100 мл — 10 шт 29 106,31 582,13

Итого: 3 896,73

Итоговые затраты на применение оцениваемых стратегий

Перечень затрат Кфлиберцепт+FOLFIRI FOLFIRI

Затраты на лекарственную стратегию, руб./пациент 189 830,34 58 040,82

Затраты на консультативно-диагностическую помощь, руб./пациент 4 816,42

Затраты на противорвотные и диагностические средства, руб./пациент 3 896,73

Итого, руб./пациент 198 543,49 66 753,97

Таблица 7

• стоимость лечения в случае прогрессирования — неэффективности терапии 2-ой линии составляла для схемы афлиберцепт+БОЬБТШ — 2,426 млн. руб., для БОЬБТШ — 2, 391 млн. руб. Для всех стратегий сравнения временной горизонт моделирования составлял 30 мес. На рис. 2 представлены полученные результаты.

Как видно из данных рис. 2, при горизонте моделирования 30 мес. суммарные затраты при использовании режима БОЬБТШ были на 42% меньше в расчёте на одного пациента. При этом наибольшая разница возникала вследствие различной стоимости курса ЛС. Вместе с тем, в связи с меньшей эффективностью схемы БОЬБТШ в общей структуре затрат доля расходов на лечение вследствие неэффективности 2-ой линии химиотерапии была значительно

больше (78% от всех затрат), чем при использовании афлиберцепта+БОЬБШ (56%).

По результатам моделирования определяли эффективность. В качестве критериев эффективности рассматривали время до прогрессирования заболевания, общую выживаемость, смертность и QALY (рис. 3).

Стратегия афлиберцепт+FOLFIRI обладала большей эффективностью по сравнению с FOLFIRI по всем рассматриваемым показателям эффективности. Так, при рассмотрении ОВ соответствующий показатель в группе афлиберцепт+FOLFIRI был выше показателя группы FOLFIRI на 12%. При рассмотрении показателя ВДП стратегия использования афлибер-цепт+FOLFIRI также показала лучший результат — на 16% выше соответствующего показателя в группе FOLFIRI.

Таблица 8

Затраты на 1 случай НЯ тяжёлой степени

Осложнение Длительность госпитализации, согласно КСГ, дни Стоимость лечения по КСГ*, руб.

Диарея 20 25 704,00

Астения 17 26 280,30

Стоматиты, язвенное поражение 7 7 476,70

Тошнота 20 25 704,00

Инфекции и инвазии 65 48 269,00

Гипертензия 15 23 524,50

Геморрагии 12 36 596,40

Носовое кровотечение 10 11 147,00

Абдоминальные/гастроинтестинальные боли 8 8 342,40

Рвота 20 25 704,00

Снижение аппетита 12 11 412,00

Потеря веса 20 25 704,00

Дисфония 16 21 051,20

Запоры 20 25 704,00

Головная боль 16 21 051,20

Ладонный плантарный синдром 16 20 529,60

Артериальная тромбоэмболия 18 73 431,00

Венозная тромбоэмболия 16 33 998,40

Гастроинтестинальные свищи 20 41 552,00

Гастроинтестинальная перфорация 12 36 596,40

Анемия 28 28 316,40

Нейтропения 23 23 665,50

Осложнения, связанные с нейтропенией 21 31 859,10

Тромбоцитопения 17 21 336,70

Протеинурия 26 49 834,20

Повышение АЛТ 16 40 790,40

Примечание. *КСГ — клинико-статистическая группа

Рис. 2. Суммарные прямые затраты на лечение стратегиями сравнения в расчёте на одного пациента на период моделирования

1.« 1,43 (¿А! Л

1.40

1.20 1,13

1.00

0.80 0,60  ОАМГ

0.40

0.20

Афя 1'>ггл Ю1Н х 1 гсшш

Рис. 3. Эффективность ^АЬУ) в группах сравнения, результаты на конец периода моделирования

Графическое представление итогов анализа эффективности затрат для терапии различных стратегий показано на рис. 4-6.

Как следует из данных на рис. 4-6, с точки зрения соотношения затрат и эффективности, стратегия аф-либерцепт+РОЬБШ обладала большей эффективностью по сравнению со стратегией БОЬБТШ по всем показателям эффективности, но при этом затраты на её применение были также выше.

При оценке эффективности по критерию общая выживаемость показатель СБИ, характеризующий эффективность затрат на терапию одного пациента для стратегий афлиберцепт+БОЬБТШ и БОЬБТШ составили, 322 348 руб. и 253 685 руб., соответственно (рис. 7). Различия в показателях эффективности затрат по результатам моделирования были несущественны. Тем не менее, следует учитывать, что эффективность схемы афлиберцепт+ БОЬБТШ выше, чем просто БОЬБТШ.

Проводили расчёт 1СБИ (табл. 9).

Как видно из данных, представленных в табл. 9, при сравнении со стратегией БОЬБШ1 использование комбинации афлиберцепт+ГОЬИЫ влекло за собой рост затрат, но при этом увеличивалась эффективность. При горизонте моделирования 30 мес. прирост затрат составил 1 292 251 руб., при этом прирост

5 ООО ООО 4 500 ООО 4 ООО ООО 3 500 000 1 3 000 000 £ 2 500 000 £ 2 000 000 1 500 000 1 000 000 500 000

• Афлиберцепт+ГОШШ

• РО!ЛМ

12.00 12.50 13.00 13.50 Эффективность, ОВ мес.

Рис. 4. Соотношение затрат и показателя эффективности (ОВ), горизонт моделирования 30 мес.

5 000 ООО 4 500 000 4 000 000 3 500 000 1 3 000 000 ^ 2 500 000 & 2 000 000 1 500 000 1 000 000 500 000

• Афпиберцепт+РОЬР1Ы

• РОЬПШ

7.50 8.00 8.50 9.00 9.50 10.00 Эффективность, ВДГТ мес.

Рис. 5. Соотношение затрат и показателя эффективности (ВДП), горизонт моделирования 30 мес.

5 ООО ооо 4 500 000 4 000 000 3 500 000 3 000 000 2 500 000 2 000 000 1 500 000 1 000 000 500 000

• Афлиберцепт+РОШМ

• РОШШ

0.50 1.00 1.50 2.00 Эффективность, ОАЬУ лет

Рис. 6. Соотношение затрат и показателя эффективности ^АЬУ), горизонт моделирования 30 мес.

СЕИ Общая выживаемость

350 000 322 348

300 000

253 685

250 000

200 000

150 000

100 000

50 000

Афлиберцепт+РОШШ РОШШ

Рис. 7. Показатель СЕВ. для ОВ в группах сравнения, горизонт моделирования 30 мес.

Таблица 9

Расчёт ICER для сравниваемых стратегий

Стратегия Затраты, руб. Прирост затрат, руб. Эффект Прирост эффективности ICER, руб.

Параметр «Медиана общей выживаемости»

Афлиберцепт+ FOLFIRI 4 351 694 1 292 251 13,50 1,44 897 396

FOLFIRI 3 059 443 12,06

Параметр «Медиана времени до прогрессирования»

Афлиберцепт+ FOLFIRI 4 351 694 1 292 251 9,40 1,30 994 039

FOLFIRI 3 059 443 8,10

эффективности был 1,44 мес. Соответствующий коэффициент ICER составил 897 396 руб., что в 1,5 раза ниже «порога готовности общества платить».

Такие же результаты получены при расчёте ICER для медианы времени до прогрессирования (табл. 9). При горизонте моделирования 30 мес. прирост затрат составил 1 292 251 руб., при этом прирост эффективности был 1,3 мес. Соответствующий коэффициент ICER составил 994 039 руб., что в 1,35 раза ниже «порога готовности общества платить».

При расчёте ICER для QALY экономического эффекта, подобного для ОВ и ВДП не получено.

Таким образом, можно заключить, что применение комбинации афлиберцепт+FOLFIRI во 2-ой линии терапии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком является экономически целесообразным с точки зрения соотношения стоимости и эффективности, по крайне мере, по двум ключевым параметрам.

Анализ чувствительности

Вероятностный анализ чувствительности выполняли путём многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность и стоимость ЛС. Его результаты подтвердили, что комбинация афлиберцепт+FOLFIRI более эффективна, но при этом более затратна, чем FOLFIRI, что подтверждает выводы, полученные в основном сценарии.

Выводы

1. Применение афлиберцепта в сочетании со схемой FOLFIRI в качестве терапии 2-ой линии МКРР является экономически целесообразным с точки зрения соотношения затрат и эффективности.

2. Применение во 2-ой линии терапии МКРР стратегии с использованием афлиберцепта отличалось наилучшим показателями выживаемости и беспрогрессивной выживаемости на протяжении всего горизонта моделирования в течении 30 мес.

3. При использовании схемы FOLFIRI следует учи тывать потенциально большие расходы на дальнейшее лечение вследствие неэффективности, чем в таком же случае после неудачи применения афлиберцепт+FOLFIRI.

4. Применение во 2-ой линии химиотерапии МКРР стратегии афлиберцепт+FOLFIRI по критериям ОВ и ВДП является более экономически выгодным и эффективным по сравнению со стратегией FOLFIRI.

5. Применение стратегии афлиберцепт+FOLFIRI соответствует критерию «готовности общества платить» и целесообразно для возмещения расходов.

Ограничения исследования

Данные, используемые для показателей эффективности, получены в РКИ и отличаются от условий

реальной клинической практики.

Литература

1. Мартынюк В.В. Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) Практическая онкология: избранные лекции. — СПб.,2004.—С.151—161.

2. http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=643 обращение к ресурсу 25 ноября 2015 г.

3. Ferlay J., ShinH.R., Bray F. etal. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.

4. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (Е8МО) // Ред. С.А.Тюляндин, Д.А.Носов, Н.И.Перевод-чикова. — М.: Издательская группа РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2010. — 436 с.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 21, №2 (80) (прил. 1), 2010.

6. Колоректальный рак для специалистов. // http://www.oncology.ru/specialist/treatment/references/colon-rectum.pdf [Дата обращения к ресурсу 25 ноября 2015 г.].

7. Sanz-Garcia E., Grasselli J., Argiles G. et al. Current and advancing treatments for metastatic colorectal cancer. // Expert Opin Biol Ther. 2015;7:1-18.

8. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Залтрап. http://grls.rosminzdrav.ru/ImgInstr.aspx?folder=ScanVa vilova&Filepath=Vneseno_v_Grls436719IP&idReg=147932&isOld=0&fileType=jpg&pfolder=2.

9. Joulain F., Proskorovsky I., Allegra C. et al. Mean overall survival gain with aflibercept plus FOLFIRI vs placebo plus FOLFIRI in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. // Br J Cancer 2013;109(7): 1735-1743.

10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer. v2.2015.

11. Рекомендации RUSSCO Ресурс: http://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/20-2.pdf стр. 211-242. [Дата обращения к ресурсу 24 ноября 2015 г.].

12. Pericay C, Frías C, Abad A. et al. Cost-effectiveness analysis of aflibercept in combination with FOLFIRI in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer. // Farm Hosp. 2014;38(4):317-327.

13. Wade R., Duarte A., Simmonds M. et al. The clinical and cost effectiveness of aflibercept in combination with irinotecan and fluorouracil-based therapy (FOLFIRI) for the treatment of metastatic colorectal cancer which has progressed following prior oxaliplatin-based chemotherapy: a critique of the evidence. // Pharmacoeconomics. 2015;33(5):457-466.

14. Колбин А.С., Орлова Р.В., Павлыш А.В. с соавт. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономическая оценка оксалиплатина при паллиативной химиотерапии метастатического колоректального рака. //Клин. фармакол. тер., 2010, 19 (2), 91-96.

15. Авксентьева М.А., Герасимов Б.В., Сура М.В. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управления качеством медицинской помощи) / Ред. П.А.Воробьев — М.: Ньюдиамед, 2004. — 404с.

16. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 №871 «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» // http://www.consultant. ru/document/cons_doc_LAW_167999 [Дата обращения к ресурсу 25 ноября 2015 г.].

17. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология — практика приемлемых решений. Ред. В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов. — М.Медицина, 2005. — 352с.

18. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Нгуен Т. Определение «порога готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ. // Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. — Т. 4. — № 1. — С. 7-13.

19. www.medlux.ru. [Дата обращения к ресурсу 20 сентября 2015 г.].

20. Сайт Государственного реестра лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru.

21. Постановление Правительства РФ от 28.11.2014 N 1273 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2015 год и на плановый период 2016 и 2017 годов»

22. Информационный портал Фонда ОМС Санкт-Петербурга http://www.spboms.ru/kiop/main?page_id=338 [Дата обращения к ресурсу 20 июля 2015 г.].

23. Weinstein M.C., O'Brien B., Hornberger J. et al. Principles of good practice for decision analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices—Modeling Studies. // Value Health. 2003;6(1):9-17.

24. Allegra C. Sanofi. Clinical Study Report: A multinational, randomized, double-blind study, comparing the efficacy of aflibercept once every 2 weeks versus placebo in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with irinotecan/5-FU combination (FOLFIRI) after failure of an oxaliplatin based regimen. 2011:Study Number: EFC10262.

25. Tabernero J., Van Cutsem E., Lakomy R. et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously

treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. // Eur J Cancer. 2014;50(2):320-331.

26. Kirstein M.M., Lange A., Prenzler A. et al. Targeted therapies in metastatic colorectal cancer: a systematic review and assessment of currently available data. // Oncologist. 2014;19(11):1156-1168.

27. Sanz-Garcia E., Grasselli J., Argiles G. et al. Current and advancing treatments for metastatic colorectal cancer. // Expert Opin Biol Ther. 2015;7:1-18.

28. Постановление Правительства РФ от 28.11.2014 №1273 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2015 год и на плановый период 2016 и 2017 годов».

29. Приказ МЗ РФ №1531н от 24.12.2012 г. «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при злокачественных метастатических и рецидивных новообразованиях ободочной и прямой кишки IV стадии (химиотерапевтическое лечение)».

30. Распоряжение Комитета по экономической политике и стратегическому планированию Санкт-Петербурга «Об утверждении нормативов финансовых затрат на оказание государственных услуг (выполнение работ) по специализированной медицинской помощи, оказываемой в гериатрических учреждениях (отделениях, кабинетах), медицинской помощи, оказываемой в хосписах (отделениях-хосписах), и медицинской помощи, оказываемой в отделениях сестринского ухода, государственными автономными и бюджетными учреждениями» №90-р от 07.07.2014 г. http://lawru.info/dok/2014/07/07/ n1003916.htm [Дата обращения к ресурсу 1 июля 2015 г.].