Хронобиологический подход к терапии депрессии

Герасимчук М.Ю.

Кафедра психиатрии и наркологии лечебного факультета ФГАОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия 119021, Москва, ул. Россолимо, 11, стр.9

Хронобиологический подход к терапии депрессии

В современном мире рассогласование между биологическими и социальными ритмами на фоне существующей генетической предрасположенности повышает риск возникновения и хронизации депрессии. Для решения этой проблемы используются разные подходы, в том числе и хронобиологический.

Цель исследования — изучение взаимосвязи хронобиологических особенностей и психофармакотерапии у пациентов с депрессией. Пациенты и методы. Обследовано 80 больных с депрессией, среди которых преобладали женщины (68,7%). Возраст больных составил 18—75лет (47,6+15,6 года). Хронотип больных был установлен на основании опросника для определения типа суточного ритма (Morningness-Eveningness Questionnaire, MEQ). Динамика состояния оценивалась клинически и по психометрическим показателям.

Результаты. Нарушения сна были наиболее выражены при рекуррентном расстройстве — 4,1+1,1 балла (Montgomery—Asberg Depression Rating Scale, MADRS, пункт 4). Инвертированный характер суточных колебаний чаще наблюдался у больных с первым депрессивным эпизодом (р<0,05). На основании данных MEQ были выделены три группы пациентов: с утренним (5%), промежуточным (65%) и вечерним (30%) хронотипами. При этом последний хронотип отчетливо ассоциировался с семейной отягощенно-стью, более ранним возникновением депрессии, большим числом перенесенных эпизодов, более высокой средней продолжительностью эпизода в анамнезе, более молодым возрастом и тяжелым состоянием на момент обращения, требовал назначения дополнительной психофармакотерапии. При вечернем хронотипе эффективнее оказалось назначение антидепрессантов утром, при утреннем/промежуточном хронотипе — вечером.

Заключение. У больных с исходно разными хронотипами выявлены различия в преморбиде, дебюте и течении заболевания. Учет хро-нотипа может быть рассмотрен как один из подходов к оптимизации психофармакотерапии.

Ключевые слова: депрессия; опросник MEQ; сон; хронотип; психофармакотерапия. Контакты: Мария Юрьевна Герасимчук; mygerasimchuk@gmail.com

Для ссылки: Герасимчук М.Ю. Хронобиологический подход к терапии депрессии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(3):31—35.

A chronobiological approach to therapy for depression Gerasimchuk M.Yu.

Department of Psychiatry and Narcology, Faculty of General Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Ministry of Health of Russia 11, Rossolimo St., Build. 9, Moscow 119021

In the modern world, the discrepancy between biological and social rhythms in the presence of the existing genetic predisposition increases a risk for the occurrence and chronicity of depression. To solve this problem, various approaches, including a chronobiological one, are applied. Objective: to explore the relationship between chronobiological characteristics andpsychopharmacotherapy in patients with depression. Patients and methods Eighty patients with depression, among whom women (68.7%) predominated, were examined. The age of the patients was 18—75years (47.6+15.6years). Their chronotype was identified using the Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) to determine the type of circadian rhythm. Changes in the patients' status were clinically assessed utilizing the psychometric indicators.

Results. Sleep disorders were most pronounced in recurrent depression (4.1+1.1 scores) (Montgomery—Asberg Depression Rating Scale, MADRS, item 4). The inverted pattern of daily variations was more frequently observed in patients with a first depressive episode (p<0.05). According to MEQ scores, the investigators identified three groups of patients with morning (5%), intermediate (65%), and evening (30%) chronotypes. At the same type, the latter chronotype was clearly associated with the positive family history of affective disorders, earlier onset of depression, a larger number of experienced episodes, a higher average duration of an episode in the history, younger age, and severe condition when visiting a physician's office required additional psychopharmacotherapy. It was more effective to use antidepressants in the morning, if the patient had an evening chronotype, and in the evening, if he/she had a morning/intermediate chronotype.

Conclusion. The patients with initially different chronotypes showed differences in the premorbid, onset, and course of the disease. The account of a chronotype can be considered as one of the approaches to optimize psychopharmacotherapy.

Keywords: depression; MEQ; sleep; chronotype; psychopharmacotherapy. Contact: Maria Yurevna Gerasimchuk; mygerasimchuk@gmail.com

For reference: Gerasimchuk MYu. A chronobiological approach to therapy for depression. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2017;9(3):31—35. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2017-3-31-35

В настоящее время наблюдается устойчивая тенденция к увеличению доли депрессивных расстройств в общей структуре психических заболеваний. По прогнозам ВОЗ и Национального института психического здоровья США (Depression Guideline Panel), к 2020 г. депрессия выйдет на 2-е место по числу лет нетрудоспособности, а к 2030 г. — на 1-е место по распространенности в мире [1]. При депрессии повышается риск развития инсульта, инфаркта миокарда и осложнений сахарного диабета, вероятность инвалидизации увеличивается в 1,78 раза, смерти — в 1,8 раза [2—4].

Рекуррентность и хронизация депрессии со снижением порога стресса и повышением спонтанной дезрегуляции (kindling hypothesis) ухудшают перспективы терапии [5, 6]. В современном мире уязвимость организма к возникновению нового приступа сопряжена с воздействием экзогенных факторов, в том числе рассогласования между биологическими предпочтениями индивида по времени активности (хронотип) и реально существующими социальными ритмами (изменение режима сна-бодрствования).

Актуальность данной проблемы возрастает в связи с глубинными связями между различными системами организма: доказано, что инверсия гормона эпифиза мелатони-на, регулятора суточных ритмов, влияет на пространственную память [7]. Мелатонергическая система может быть вовлечена в патогенез головокружения (matutinal vertigo), синдрома «выгорания» (burnout) и других клинических феноменов [8]. Таким образом, все ритмы организма синхронизированы между собой, что указывает на комплексность и междисциплинарность этой проблемы [9, 10]. Однако проводимые исследования ограничиваются лишь констатацией выявляемых нарушений.

Широкое применение антидепрессантов в рутинной клинической практике обусловливает необходимость создания новых диагностических подходов и терапевтических стратегий: хронобиология исследует изменения колебательных процессов как при заболеваниях (хронопатология), так и на фоне действия лекарственных веществ (хронофармако-логия) [11].

Цель настоящей работы — изучение взаимосвязи хро-нобиологических особенностей и психофармакотерапии у пациентов с депрессией.

Пациенты и методы. В исследование включено 80 пациентов с депрессией (F31.3—31.5; F32; F33 по МКБ-10) в возрасте 18—75 лет (47,6+15,6 года), преимущественно женщины (68,7%). Исследование выполнялось в Клинике психиатрии им. С.С. Корсакова (университетской клинической больнице № 3).

В исследование включали больных, давших письменное информированное согласие на участие в нем. Основными критериями исключения были: беременность, кормление грудью; наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии; депрессивное состояние в рамках шизофрении, органического поражения ЦНС, болезней зависимости от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомания).

При поступлении для каждого больного заполнялась специально разработанная формализованная карта исследования (демографические данные и данные анамнеза, эффективность проводившейся ранее психофармакотерапии); состояние оценивалось до начала и при проведении психофармакотерапии еженедельно клинически и с применением стандартизированных психометрических шкал.

Оценку депрессии и тревоги осуществляли с использованием широко применяемых в клинической практике шкал MADRS (Montgomery—Asberg Depression Rating Scale; от 16 баллов и выше) и HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale; от 11 баллов и выше, что соответствует клинически выраженным тревоге и депрессии).

Для определения клинического впечатления об эффективности и переносимости лечения применяли шкалу CGI (Clinical Global Impression Scale), которая позволяет оценить наличие и выраженность терапевтического эффекта (минимальный, умеренный, выраженный) и побочных явлений (незначительные, значительные, превышающие терапевтический эффект). Для исключения пациентов с деменцией использовали шкалу оценки когнитивных функций MMSE (Mini-mental State Examination). При поступлении пациентов показатели шкалы MMSE составляли 27,5±2,9 балла [24; 30], что указывало на отсутствие деменции.

Наиболее распространенным является установление хронотипа на основании опросника для определения типа суточного ритма MEQ-SA (Morningness-Eveningness Questionnaire, Self-Assessment Version; адаптированная версия Путилова, 2008) [12]. Принято деление лиц на три категории: с утренним (morningness, M-type), промежуточным (intermediate; neither, N-type) и вечерним (eveningness, E-type) хронотипа-ми [11, 13]. Опросник MEQ-SA содержит 19 вопросов, суммарный балл составляет от 16 до 86, большее значение говорит о тенденции к утреннему предпочтению.

В настоящем исследовании больные получали в стандартных терапевтических дозах антидепрессанты различных классов: амитриптилин, агомелатин, анафранил, вен-лафаксин, имипрамин, миансерин, миртазапин, дулоксе-тин, пароксетин, пипофезин, флувоксамин, эсциталопрам. При недостаточной эффективности назначали комплексную терапию, включая нейролептики (хлорпротиксен, тио-ридазин, клозапин, кветиапин, рисперидон, галоперидол, перфеназин, сульпирид, тиоридазин, левомепромазин, трифлуоперазин); стабилизаторы настроения — нормоти-мики (вальпроаты, карбамазепин, лития карбонат), анксио-литики (алпразолам, феназепам, тофизопам, гидроксизин, диазепам).

Проведено сравнение текущей терапии с TAU-тера-пией (therapy as usual) в период предыдущих депрессивных эпизодов по данным медицинской документации.

Длительность наблюдения после начала психофармакотерапии составляла не менее 8 нед. Динамику состояния оценивали клинически и по психометрическим показателям, включая число респондеров (больные со снижением исходного суммарного числа баллов MADRS >50%) и число больных с ремиссией (суммарный балл MADRS <12).

Полученные данные анализировали с использованием программы Statistica 13. Для представления полученных данных использовали методы описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значения, размах, число валидных случаев для количественных переменных; число, доля и распределение для качественных переменных).

Результаты и обсуждение. Нарушения сна по шкале MADRS (пункт 4, от 0 до 6 баллов) были наиболее выражены при рекуррентном депрессивном расстройстве (РДР) — 4,1±1,1 балла: первичный депрессивный эпизод (ПДЭ) —

3,3±1,6 балла; биполярное аффективное расстройство (БАР), эпизод депрессии — 3,6±1,01 балла соответственно, что свидетельствует о высокой частоте аномальной ритмичности при повторных эпизодах (р=0,09 при сравнении групп ПДЭ и РДР; р=0,23 в целом при сравнении всех групп).

У большинства больных с РДР и БАР наблюдалось утреннее ухудшение настроения (в 81,8 и 66,7% случаев соответственно). Инвертированный характер суточных колебаний был характерен для больных с ПДЭ (р=0,00004 при сравнении групп РДР и ПДЭ; р=0,044 при сравнении групп БАР и ПДЭ). Таким образом, патологический ритм отражал обострение восприятия основных проявлений гипотимии.

На основании данных опросника MEQ-SA были выделены три группы больных: с утренним (5%), промежуточным (65%) и вечерним (30%) хронотипами (рис. 1). В ходе исследования установлены гендерные различия: преобладание в группе утреннего хронотипа лиц женского пола.

Вечерний хронотип был отчетливо ассоциирован с наличием семейной отягощенности. По сравнению с больными с утренним/промежуточным хронотипами у пациентов с вечерним хро-нотипом отмечены более раннее начало заболевания (30,67+13,08 и 38,97+14,77 года), более молодой возраст на момент настоящего обращения (41,43+ 15,85 и 49,6+15,79 года), а также большее число перенесенных эпизодов и более высокая средняя продолжительность эпизода в анамнезе.

Проанализирована психофармакотерапия, которую получали больные. Каждый больной принимал одновременно от 1 до 4 препаратов. При вечернем хронотипе чаще требовалось назначение 2 и более дополнительных препаратов: ноотропов (холина альфосцерат), нормотимиков, снотворных (диазепам + циклобарбитал, зопиклон, золпидем). Проведена оценка динамики состояния больных по средним значениям баллов MADRS (рис. 2).

Исходно тяжесть депрессии в группе с вечерним хро-нотипом была несколько выше (30,25+4,03 и 28,44+3,49 балла). Отмечалось более быстрое снижение баллов MADRS в этой группе, при дальнейшем наблюдении различия нивелировались, и купирование симптомов происходило в сопоставимом темпе (59,3 и 61,7%). Число респондеров (доля больных на 8-й неделе, у которых исходные показатели по MADRS уменьшились более чем наполовину) было практически одинаковым (74,6 и 70,3%).

При вечернем хронотипе более эффективным оказалось назначение антидепрессантов утром, при утреннем/промежуточном хронотипах — вечером (рис. 3).

20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хронотип

16-30 31-41 42-58 59-69 70-86

определенно вечерний умеренно вечерний промежуточный умеренно утренний определенно утренний

Рис. 1. Распределение баллов MEQ-SA у пациентов с депрессией

Рис. 2. Динамика тяжести депрессии при психофармакотерапии у больных с утренним/промежуточным (УП) и вечерним (В) хронотипами

В группе с утренним/промежуточным хронотипами более эффективным было назначение селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксети-на, в группе с вечерним хронотипом — СИОЗС флувоксами-на и селективного ингибитора обратного захвата серотони-на и норадреналина (СИОЗСН) дулоксетина. Трицикличе-ский антидепрессант (ТЦА) амитриптилин, блокатор пре-синаптических а2-адренергических и 5-НТ-рецепторов миртазапин были эффективны в обеих группах.

В настоящем исследовании продемонстрировано нарастание ритмологических нарушений в динамике заболевания: так, выраженные нарушения сна преобладали в группе с рекуррентным течением депрессии. Во многом это связано с тем, что десинхроноз выступал одновременно и как причина, и как следствие аффективного расстройства: с одной стороны, психосоциальные факторы, оказывая влияние на супрахиазматические ядра переднего гипоталамуса, вызывали нарушение ритма, и стойкая инсомния являлась одним из наиболее значимых предикторов развития депрессии [14]. С другой стороны, в нашей выборке подавляющее большинство составили больные с повторным эпизодом

Рис. 3. Распределение психофармакологических препаратов в зависимости от времени приема. * — достоверные различия между группами

(66%). По мере течения заболевания формируется своеобразный «порочный круг»: нарастание тяжести и увеличение продолжительности фаз потенцирует дальнейшее рассогласование ритмов (цикл сон-бодрствование, суточные колебания настроения), что рассматривается уже как классические симптомы заболевания.

У наших пациентов инвертированный характер суточных колебаний с наибольшей выраженностью феноменов во второй половине дня у лиц с ПДЭ (р<0,05) предположительно был связан с манифестацией после экзогенной провокации и развитием реактивных по структуре депрессий, полиморфной клинической картиной.

Результаты настоящего исследования (30%), как и данные зарубежных коллег, свидетельствуют о значительном возрастании при депрессии доли лиц с преимущественной активностью во второй половине дня по сравнению с популяцией в целом (1,4—10,4%) [15—17]. Превалирование в

группе с утренним хронотипом лиц женского пола, старшего возраста (утренний хронотип — 55,33+14,16 года; промежуточный — 49,25+16,32 года; вечерний — 42,73+15,79 года; p=0,0541, критерий Краскела—Уол-лиса) объясняется как изменением суточного предпочтения, социальных потребностей на протяжении жизни, так и, независимо от возраста, сознательным выбором женщины быть более деятельной в первой половине дня (сошшепйошпевв) [18].

Существенными представляются различия в течении заболевания при разных хронотипах. Результаты нашей работы свидетельствуют о необходимости дополнительного назначения препаратов (ноотропы, нормотимики, снотворные) у лиц с вечерним предпочтением, а установленная более выраженная тяжесть депрессии исходно при поступлении согласуется с данными недавно опубликованного метаанализа [11].

Наше исследование подтверждает факт ресинхрони-зирующего влияния антидепрессантов различных классов с практических позиций. Эквифинальная эффективность психофармакотерапии спустя 8 нед (74,6; 70,3%; p>0,05), достигнутая за счет дифференцированного назначения препаратов, отражает важность учета индивидуальных особенностей больных.

Заключение. Хронобиологические нарушения занимают важное место при депрессии. У больных с исходно разными хронотипами выявлены различия в преморбиде, дебюте и течении заболевания. Предпочтительно назначение препаратов в зависимости от хронотипа. Учет хронотипа позволяет по-новому посмотреть на взаимосвязь этиопато-генеза, клинико-динамических и терапевтических аспектов аффективной патологии.

1. Chaudhury D, Liu H, Han MH. Neuronal correlates of depression. Cell Mol Life Sci. 2015;72(24):4825-48. doi: 10.1007/s00018-015-2044-6. Epub 2015 Nov 5.

2. Парфенов ВА. Постинсультная депрессия: распространенность, патогенез, диагностика и лечение. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012;4(4):84-8. [Parfenov VA. Poststroke depression: prevalence, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2012;4(4):84-8. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074 -2711-2012-428

3. Czeh B, Fuchs E, Wiborg O, Simon M. Animal models of major depression and their clinical implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Jan 4;64:293-310.

doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.04.004. Epub 2015 Apr 17.

4. Wedegaertner F, Arnhold-Kerri S,

ЛИТЕРАТУРА

Sittaro NA, et al. Depression — and anxiety-related sick leave and the risk of permanent disability and mortality in the working population in Germany: a cohort study. BMC Public Health. 2013 Feb 17;13:145. doi: 10.1186/14712458-13-145.

5. Shapero BG, Weiss RB, Burke TA, et al. Kindling of Life Stress in Bipolar Disorder: Effects of Early Adversity. Behav Ther. 2017 May; 48(3):322-34. doi: 10.1016/j.beth.2016. 12.003. Epub 2016 Dec 26.

6. Тиганов АС, редактор. Психиатрия: руководство для врачей. Москва: Медицина; 2012. С. 638-677. [Tiganov AS, editor. Psikhiatriya: rukovodstvo dlya vrachei [Psychiatry: a guide for physicians]. Moscow: Meditsina; 2012. P. 638-77.]

7. Парфенов ВА, Абдулина ОВ, Замерград МВ. Дифференциальная диагностика и лечение вестибулярного головокружения. Неврология, нейропсихиатрия, пси-

хосоматика. 2010;2(2):49-54. [Parfenov VA, Abdulina OV, Zamergrad MV. Differential diagnosis and treatment of vestibular vertigo. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2010;2(2):49-54. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2010-84

8. Kohyama J. Neurochemical and Neuropharmacological Aspects of Orcadian Disruptions: An Introduction to Asynchroni-zation. CurrNeuropharmacol. 2011 Jun;9(2): 330-41. doi: 10.2174/157015911795596522.

9. Pfeffer M, Korf HW, Wicht H. Synchronizing effects of melatonin on diurnal and circadian rhythms. Gen Comp Endocrinol. 2017 May 19. pii: S0016-6480(17)30172-7. doi: 10.1016/j.ygcen. 2017.05.013. [Epub ahead of print].

10. Герасимчук МЮ. Персонифицированная и трансляционная психиатрия. Медицина и высокие технологии. 2017;(1):25-7. [Gerasimchuk MYu. Personalized and transla-

tional psychiatry. Meditsina i vysokie tekhnologii. 2017;(l):25-7. (In Russ.)].

11. Au J, Reece J. The relationship between chronotype and depressive symptoms:

A meta-analysis. J Affect Disord. 2017 Apr 26; 218:93-104. doi: 10.1016/j.jad.2017.04.021. Epub 2017 Apr 26.

12. Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int J Chronobiol. 1976;4(2):97-110.

13. Герасимчук МЮ. Депрессия: перспективы дифференцированной психофармакотерапии. Архив внутренней медицины. 2016;6(4):8-13. [Gerasimchuk MYu.

Поступила 9.07.2017

Depression: perspectives of differentiated psy-chopharmacotherapy. Arkhiv vnutrennei med-itsiny. 2016;6(4):8-13. (In Russ.)]. doi:10.20514/2226-6704-2016-6-4-8-13

14. Pigeon WR, Bishop TM, Krueger KM. Insomnia as a Precipitating Factor in New Onset Mental Illness: a Systematic Review of Recent Findings. Curr Psychiatry Rep. 2017 Aug; 19(8):44. doi: 10.1007/s11920-017-0802-x.

15. von Schantz M, Taporoski TP, Horimoto AR, et al. Distribution and heritability of diurnal preference (chronotype)in a rural Brazilian family-based cohort, the Baependi study. Sci Rep. 2015 Mar 18;5: 9214. doi: 10.1038/ srep09214.

16. Furusawa M, Okubo Y, Kuroda R, et al. Relationship between morningness-eveningness typology and cumulative fatigue or depressiona-mong Japanese male workers. IndHealth. 2015; 53(4):361-7. doi: 10.2486/indhealth.2013-0068. Epub 2015 Jun 6.

17. Bielen J, Melada A, Markeli? I. Depression and circadian typology. Psychiatr Danub. 2015 Jun;27(2):190-2.

18. Rahafar A, Castellana I, Randler C, Antunez JM. Conscientiousness but not agree-ableness mediates females' tendency toward being a morning person. Scand J Psychol. 2017 Jun; 58(3):249-253. doi: 10.1111/sjop.12362.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор несет полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Окончательная версия рукописи была одобрена автором.