СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ TIGIT АГЕНТЫ

1. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом опухоль представляет собой колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью, микросателлитно-стабильный колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, карциному из клеток Меркеля, рак эндометрия или рак пищевода; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
2. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1,
при этом опухоль представляет собой колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью, микросателлитно-стабильный колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, карциному из клеток Меркеля, рак эндометрия или рак пищевода, и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
3. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом указанная опухоль устойчива или рефрактерна к лечению антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
4. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1,
при этом указанная опухоль устойчива или рефрактерна к лечению антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1 в виде отдельного агента; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
5. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом указанный субъект ранее получал лечение антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1 в виде отдельного агента; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
6. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1,
при этом указанный субъект ранее получал лечение антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1 в виде отдельного агента; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
7. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом указанная опухоль экспрессирует рецептор полиовируса (PVR) и/или подобный рецептору полиовируса белок 2 (PVRL2); и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
8. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1,
при этом указанная опухоль экспрессирует рецептор полиовируса (PVR) и/или подобный рецептору полиовируса белок 2 (PVRL2); и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
9. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом указанная опухоль содержит инфильтрирующие опухоль лимфоциты (ИОЛ); и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
10. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1, при этом указанная опухоль содержит инфильтрирующие опухоль лимфоциты; и при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
11. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом указанная опухоль содержит регуляторные Т-клетки; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
12. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, в комбинации с антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1,
при этом указанная опухоль содержит регуляторные Т-клетки; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
13. Способ по любому из пп. 3-6, отличающийся тем, что происходит прогрессирование роста опухоли во время или после лечения антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1.
14. Способ по любому из пп. 3-6, отличающийся тем, что происходит рецидив роста опухоли после лечения антагонистом PD-1 или антагонистом PD-L1.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанный рецидив опухоли представляет собой местный рецидив, регионарный рецидив или отдаленный рецидив.
16. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что указанная опухоль устойчива или рефрактерна к лечению антителом против PD-1.
17. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что указанная опухоль устойчива или рефрактерна к лечению антителом против PD-L1.
18. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что указанный субъект ранее получал лечение антителом против PD-1.
19. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что указанный субъект ранее получал лечение антителом против PD-L1.
20. Способ по любому из пп. 2, 4, 6, 8, 10 или 12, отличающийся тем, что указанная комбинированная терапия включает антитело против PD-1.
21. Способ по любому из пп. 2, 4, 6, 8, 10 или 12, отличающийся тем, что указанная комбинированная терапия включает антитело против PD-L1.
22. Способ по любому из пп. 3-21, отличающийся тем, что указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из: опухоли легкого, опухоли печени, опухоли молочной железы, почечно-клеточной карциномы/опухоли почки, опухоли предстательной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта/желудка, меланомы, опухоли шейки матки, опухоли мочевого пузыря, глиобластомы, опухоли головы и шеи, опухоли поджелудочной железы, опухоли яичника, колоректальной опухоли, опухоли эндометрия и опухоли пищевода.
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 10, и вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 11.
24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, представляет собой моноклональное антитело.
25. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, представляет собой биспецифическое антитело.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающий участок.
27. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, представляет собой антитело IgG1.
28. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, представляет собой антитело IgG4.
29. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 13 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 15.
30. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 15.
31. Способ по любому из пп. 1-26, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую плазмидой, депонированной в АТСС под номером РТА-122346, и вариабельную область легкой цепи, кодируемую плазмидой, депонированной в АТСС под номером РТА-122347.
32. Способ по любому из пп. 1-31, который повышает количество эффекторных Т-клеток внутри опухоли и/или в микроокружении опухоли.
33. Способ по любому из пп. 1-31, который повышает активность эффекторных Т-клеток внутри опухоли и/или в микроокружении опухоли.
34. Способ по любому из пп. 1-31, который уменьшает количество регуляторных Т-клеток внутри опухоли и/или в микроокружении опухоли.
35. Способ по любому из пп. 1-31, который ингибирует и/или снижает супрессорную активность Treg внутри опухоли и/или в микроокружении опухоли.
36. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, вводят раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели или раз в четыре недели.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, вводят приблизительно раз в две недели или раз в три недели.
38. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, вводят в дозе, равной от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что антитело, которое связывает TIGIT человека, вводят в дозе, равной приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг.
40. Способ по любому из пп. 1-39, который дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент.
42. Способ по п. 40, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой антитело.
43. Способ по п. 40, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтический агент.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанный иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из: GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, В7-1 (CD80), В7-2 (CD86), лиганда 4-1ВВ, GITRL, OX40L, CD40L, антитела против CD3, антитела против CTLA-4, антитела против GITR, антитела против ОХ40, антитела против 4-1ВВ, антитела против LAG-3 и антитела против TIM-3.
45. Способ по п. 40, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор сигнального пути Notch, сигнального пути Wnt или сигнального пути RSPO/LGR.
46. Способ по любому из пп. 1-45, отличающийся тем, что у указанного субъекта по меньшей мере частично удалили опухоль или рак.
47. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека,
при этом опухоль представляет собой рак головы и шеи, рак пищевода/рак желудка и пищевода, рак желудка, колоректальный рак, рак заднего прохода, печеночно-клеточный рак/рак печени, рак шейки матки, рак легких, меланому, карциному из клеток Меркеля, почечно-клеточную карциному/рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак эндометрия и трижды негативный рак молочной железы, солидную опухоль с известной высокой MSI (включая КРР MSI) или колоректальный рак MSS;
при этом указанная опухоль устойчива или рефрактерна к лечению антителом против PD-1 или антителом против PD-L1; и
при этом антитело, которое связывает TIGIT человека, содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащий последовательность TSDYAWN (SEQ ID NO: 4), CDR2 тяжелой цепи, содержащий YISYSGSTSYNPSLRS (SEQ ID NO: 5), CDR3 тяжелой цепи, содержащий ARRQVGLGFAY (SEQ ID NO: 6), CDR1 легкой цепи, содержащий KASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 7), CDR2 легкой цепи, содержащий SASYRYT (SEQ ID NO: 8), и CDR3 легкой цепи, содержащий QQHYSTP (SEQ ID NO: 9).
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанный субъект ранее получал лечение антителом против PD-1 или антителом против PD-L1.
49. Способ по любому из пп. 1-48, отличающийся тем, что антитело, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, вводят субъекту в дозе, равной приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 1,5 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 2,5 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 7,5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг.
50. Способ по любому из пп. 1-49, отличающийся тем, что антитело, которое специфично связывает внеклеточный домен TIGIT человека, вводят раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели или раз в четыре недели.
51. Способ по любому из пп. 1-50, отличающийся тем, что у указанного субъекта есть гистологически подтвержденная распространенная рецидивировавшая или рефрактерная солидная опухоль.