СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ БИФЕНИЛИМИДАЗОЛА

1. Способ получения соединения формулы I:
2
1-5
где R означает -Салкил, и P представляет защитную группу карбоновой кислоты, включающей стадию взаимодействия соединения формулы 1:
с соединением формулы 2:
в органическом разбавителе и водном разбавителе основного характера в присутствии межфазного катализатора, где разбавители являются по существу несмешивающимися, с образованием соединения формулы I.
2. Способ по п.1, где органическим разбавителем является толуол.
3. Способ по п.1, где водным разбавителем основного характера является NaOH.
4. Способ по п.1, где межфазным катализатором является тетрабутиламмонийбромид.
5. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения кристаллической формы соединения формулы I.
6. Способ получения соединения формулы II:
1
2
1-6
1-5
или его соли; где R представляет -Салкил, R представляет -Салкил, и P представляет защитную группу карбоновой кислоты; включающий стадии:
(a) взаимодействия соединения формулы I:
1-6
с реагентом калий-Салкилтрифторборатом в присутствии палладий-фосфинового катализатора, с образованием соединения формулы 3:
(b) взаимодействия соединения формулы 3 с гидроксиламином или его солью, с образованием соединения формулы 4:
и
(c) взаимодействия соединения формулы 4 с восстановителем, с образованием соединения формулы II или его соли.
7. Способ по п.6, где палладий-фосфиновым катализатором является комбинация палладиевого катализатора и источника фосфина.
8. Способ по п.7, где палладиевым катализатором является ацетат палладия(II), и источником фосфина является ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин.
9. Способ по п.6, где восстановителем является водород/никель Ренея или Pd/C.
10. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию получения кристаллической формы соединения формулы II.
11. Способ получения соединения формулы III:
1
2
3
4
1-6
1-5
1-6
0-3
0-3
0-3
3-7
1-6
0-6
3-7
0-6
0-6
или его соли; где R означает -Салкил; R означает -O-Салкил, R означает -Cалкил, -Cалкиленарил, -Cалкиленгетероарил или -Cалкилен-Cциклоалкил, и R означает -Салкил, -Салкилен-Cциклоалкил, -Салкиленарил или -Салкиленморфолин, включающий стадии:
(a) взаимодействия соединения формулы I:
1-6
с реагентом калий-Салкилтрифторборатом в присутствии палладий-фосфинового катализатора, с получением соединения формулы 3:
где P означает защитную группу карбоновой кислоты;
(b) взаимодействия соединения формулы 3 с гидроксиламином или его солью, с образованием соединения формулы 4:
(c) взаимодействия соединения формулы 4 с восстановителем, с образованием соединения формулы II:
или его соли;
(d) взаимодействия соединения формулы II или его соли с соединением формулы 5:
или его солью в присутствии реагента сочетания амин-карбоновая кислота, с образованием соединения формулы 6:
или его соли; и
(e) удаления защитной группы карбоновой кислоты, P, из соединения формулы 6 или его соли, с образованием соединения формулы III или его соли.
12. Способ по п.11, где палладий-фосфиновым катализатором на стадии (а) является комбинация палладиевого катализатора и источника фосфина.
13. Способ по п.12, где палладиевым катализатором является ацетат палладия(II), и источником фосфина является ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин.
14. Способ по п.11, где восстановителем на стадии (с) является водород/никель Ренея.
15. Способ по п.11, дополнительно включающий стадию получения кристаллической формы соединения формулы III.
16. Соединение формулы 3:
1
2
1-6
1-5
где R означает -Салкил, R означает -O-Салкил, и Р означает защитную группу карбоновой кислоты.
17. Соединение формулы 4:
1
2
1-6
1-5
где R означает -Салкил, R означает -O-Салкил, и Р означает защитную группу карбоновой кислоты.
18. Кристаллический трет-бутиловый эфир 4'-(5-аминометил-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты, характеризующийся порошковой рентгенограммой, включающей дифракционные пики при величинах 2θ 5,24±0,2, 10,43±0,2, 15,65±0,2, 20,63±0,2 и 31,91±0,2.
19. Соединение по п.18, где соединение дополнительно характеризуется наличием одного или нескольких дополнительных дифракционных пиков при величинах 2θ, выбранных из 12,74±0,2, 14,90±0,2, 18,20±0,2, 21,71±0,2, 23,03±0,2, 23,96±0,2 и 24,86±0,2.
20. Соединение по п.18, где соединение характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой положения пиков по существу согласуются с положениями пиков рентгенограммы, показанной на фиг.1.
21. Соединение по п.18, где соединение характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, которое имеет температуру плавления около 76,0°C.
22. Соединение по п.18, где соединение характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с показанной на фиг.2.
23. Способ получения кристаллического соединения по п.18, включающий:
a) обработку трет-бутилового эфира 4'-(5-аминометил-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил)-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты гептанами до полного растворения;
b) охлаждение для содействия кристаллизации и
c) выделение полученного твердого вещества, с получением кристаллического соединения по п.18.
24. Кристаллическая 4'-{5-[((S)-2-ацетилсульфанил-4-метилпентаноиламино)метил]-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил}-3'-фторбифенил-2-карбоновая кислота, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей дифракционные пики при величинах 2θ 5,24±0,2, 7,16±0,2, 13,68±0,2 и 15,98±0,2.
25. Соединение по п.24, где соединение дополнительно характеризуется наличием одного или нескольких дополнительных дифракционных пиков при величинах 2θ, выбранных из 8,10±0,2, 11,26±0,2, 12,06±0,2, 16,62±0,2, 20,12±0,2, 20,78±0,2, 23,24±0,2 и 26,28±0,2.
26. Соединение по п.24, где соединение характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой положения пиков по существу согласуются с положениями пиков рентгенограммы, показанной на фиг.3.
27. Соединение по п.24, где соединение характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, которое имеет температуру плавления около 130,9°C.
28. Соединение по п.24, где соединение характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с показанной на фиг.4.
29. Способ получения кристаллического соединения по п.24, включающий:
a) обработку 4'-{5-[((S)-2-ацетилсульфанил-4-метилпентаноиламино)метил]-2-этокси-4-этилимидазол-1-илметил}-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты изопропилацетатом до полного растворения;
b) охлаждение для содействия кристаллизации и
c) выделение полученных твердых веществ, с получением кристаллического соединения по п.24.