Глюкагоноподобный пептид-2 и глюкагон у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко-Кушинга: особенности секреции и влияние на метаболизм глюкозы

Глюкагоноподобный пептид-2 и глюкагон у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко—Кушинга: особенности секреции и влияние на метаболизм глюкозы

© Л.В. Мачехина1, Е.А. Шестакова1' 2, Ж.Е. Белая1, Л.В. Никанкина1, Л.И. Астафьева3, М.В. Шестакова1' 2

'ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия; 3ФГАУ «Национальный научно-практический центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва, Россия

Цель исследования — изучение секреции ГПП-2 и глюкагона у пациентов с БИК и акромегалией в ответ на углеводную нагрузку.

Материал и методы. В исследование были включены 62 пациента: 20 — с БИК, 21 — с акромегалией, 21 — контрольная группа. Контрольную группу составили лица без нарушений углеводного обмена, без БИК и акромегалии, сопоставимые по ИМТ и возрасту с исследуемыми больными. Всем пациентам был проведен оральный глюкозотолерантный тест с 82,5 г. моногидрата глюкозы и определением уровня глюкозы в плазме крови исходно и на 120-й минуте теста. Забор крови для опрделения содержания глюкагоноподобного пептида 2-го типа (ГПП-2) и глюкагона производился до, на 30-й и 120-й минуте теста.

Результаты. Наиболее высокий уровень глюкагона во всех точках по сравнению с контрольной группой наблюдался у пациентов с БИК (р=0,001); у пациентов с акромегалией различия с контролем не достигали статистически значимого уровня (р=0,12). Содержание ГПП-2 у пациентов с БИК было выше, чем в контрольной группе (р<0,001). У пациентов с акромегалией статистически значимых отличий от контроля обнаружено не было. У пациентов с БИК была установлена достоверная прямая связь концентрации ГПП-2 в нулевой точке с концентрацией глюкагона в нулевой точке и ее приростом к 30-й минуте теста. У пациентов с акромегалией корреляция между уровнем ГПП-2 и глюкагона также имела место в нулевой точке. Различный профиль секреции глюкагона и ГПП-2 в ответ на стимуляцию глюкозой у пациентов с БИК и акромегалией позволяет предположить стимулирующее влияние глюкокортикоидов на секрецию глюкагона и отсутствие такового со стороны ИРФ-1.

Заключение. Полученные данные о взаимодействии кортизола и ИРФ-1 с ГПП-2 и глюкагоном способствуют пониманию патогенеза вторичных гипергликемий.

Ключевые слова: ГПП-2, глюкагон, акромегалия, болезнь Иценко—Кушинга, сахарный диабет.

Glucagon-like peptide-2 and glucagon in patients with acromegaly and Cushing's disease: secretion features and influence on glucose metabolism

© Lyubov V. Machekhina1, Ekaterina A. Shestakova1, 2, Zhanna E. Belaya1, Lyudmila V. Nikankina1, Larisa I. Astafieva3, Marina V. Shestakova1, 2

'Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia; 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 3Burdenko Neurosurgical Institute, Moscow, Russia

Aim. To analyze secretion of GLP-2 and glucagon in patients with Cushing's disease (CD) and acromegaly in response to glucose load. Material and methods. The study included 42 patients with Cushing's disease and acromegaly; the mean patient age was 37.5 years. All patients were newly diagnosed with Cushing's disease and acromegaly: none of them had a history of previous drug therapy, radiotherapy, or pituitary surgery. All patients underwent the oral glucose tolerance test with measurements of glucose, glucagon, and GLP-2 levels at 0, 30, and 120 min, respectively.

Results. A significantly higher glucagon level was observed in CD patients at all cut-off points (р=0.001); in acromegaly patients, the glucagon level did not significantly differ from that in controls (р=0.12). The GLP-2 concentration in CD patients was also significantly higher compared to that in controls (р<0.001). There were no significant differences between acromegaly patients and controls. We also found a strong correlation between GLP-2 and glucagon levels at 0 and 30 min in CD patients. In acromegaly patients, a correlation between GLP-2 and glucagon levels was observed only at 0 min. Different GLP-2 and glucagon secretion patterns in patients with CD and acromegaly suggest a direct influence of glucocorticoids on glucagon secretion and no influence in the case of IGF-1.

Conclusion. The found correlation between GLP-2 and glucagon levels might help specify the role of GLP-2 in carbohydrate metabolism regulation. Interactions of cortisol, IGF-1, and GLP-2 look promising for a better understanding of secondary hyperglycemia pathogenesis.

Keywords: GLP-2, glucagon, acromegaly, Cushing's disease, diabetes mellitus.

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) и акромегалия характеризуются частым развитием нарушений углеводного обмена (при акромегалии до 56%, а при эндогенном гиперкортицизме до 50%) [1]. Эти нарушения обусловлены воздействием кортизола и ИРФ-1/СТГ на гомеостаз глюкозы. Однако непо-

средственные механизмы развития предиабета и сахарного диабета (СД) при этих заболеваниях требуют уточнения.

В патогенезе СД 2-го типа существенную роль играет нарушение оси инсулин-глюкагон, а также снижение секреции и действия гормонов инкрети-

Copyright © 2017 by the MediaSphere Licensee: CC BY-NC-ND doi: 10.14341/probl2017635299-306

Проблемы эндокринологии 2017;63(5):299-306 Problems of Endocrinology 2017;63(5):299-306

нового ряда — глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотроп-ного полипептида (ГИП) [2, 3]. Участие данных гормонов в развитии других типов диабета неясно. Мы предположили, что дисфункция инкретиновой системы может усугублять нарушения углеводного обмена у больных с БИК и акромегалией. Однако ранее проведенное нами исследование не выявило существенных отклонений от нормы в секреции ГПП-1 и ГИП у больных с БИК и акромегалией, имеющих предиабет и СД [4]. В то же время основной находкой этого исследования было обнаружение гиперсекреции глюкагона у больных с БИК и акромегалией.

Имеются данные о том, что секреция глюкагона стимулируется глюкагоноподобным пептидом 2-го типа (ГПП-2) [2]. ГПП-2 — производное проглюка-гона; он синтезируется субпопуляцией энтероэндо-кринных L-клеток в эпителии тонкой кишки из проглюкагона, расщепление которого приводит к образованию, помимо ГПП-2, еще и ГПП-1, оксин-томодулина и глицентина [5, 7]. ГПП-2 также синтезируется отдельной популяцией нейронов в стволе головного мозга, которая контролируется гипоталамусом, играющим ключевую роль в регуляции пищевого поведения [6]. Рецептор ГПП-2 имеется в центральной нервной системе, особенно в ключевых зонах регуляции энергетического баланса, включая гипоталамус, гиппокамп и ствол мозга [8, 9]. Являясь нейротрансмиттером, ГПП-2 может опосредовать проглюкагонергическую синаптиче-скую трансмиссию, связывающую гипоталамус и ствол мозга, и играть роль сигнала насыщения в контроле пищевого поведения [10].

Возросший в последнее время интерес к ГПП-1 отвлек внимание от изучения других производных проглюкагона. Изначально ГПП-2 не был оценен как гормон, способный влиять на секрецию инсулина и углеводный обмен; однако результаты последних исследований свидетельствуют о возможном положительном влиянии ГПП-2 на метаболизм глюкозы [11, 12].

К настоящему времени отсутствует полное понимание механизмов действия ГПП-2 у лиц с СД 2-го типа другими типами диабета. В ряде исследований утверждалось, что дефицит рецепторов ГПП-2 не связан с изменениями уровня гликемии натощак, толерантности к глюкозе или концентрации глюка-гона [13]. В других экспериментах было обнаружено, что внутривенное введение данного пептида приводит к повышению концентрации глюкагона в плазме [14, 15].

Редкие исследования инкретиновой системы при нейроэндокринных заболеваниях также дают мало информации о роли ГПП-2 в развитии нарушений углеводного обмена. В одном из исследований [16] было продемонстрировано, что кортизол стимулирует секрецию ГПП-2 посредством влияния

на эндокринные клетки кишечника. У животных ГПП-2 повышает эндогенную экспрессию факторов роста, в том числе ИРФ-1 [17]; это обусловливает эффективность препарата ГПП-2 в отношении регенерации эпителия тонкой кишки при синдроме короткой кишки. Возможность активации факторов роста под действием ГПП-2 при акромегалии остается неизвестной.

Цель исследования — изучение секреторного ответа ГПП-2 и глюкагона на углеводную нагрузку у пациентов с БИК и акромегалией.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено экспериментальное контролируемое нерандомизированное одномоментное исследование с участием пациентов с активной стадией БИК и акромегалии, не получавших лечения по поводу основного заболевания.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование являлись возраст старше 18 лет, впервые установленный диагноз акромегалии или БИК, отсутствие медикаментозной терапии основного заболевания, оказывающей влияние на углеводный обмен (аналоги сомато-статина), отсутствие нарушений углеводного обмена и терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) в анамнезе.

Критериями исключения были беременность или период лактации, подтвержденный АКТГ-эктопи-ческий синдром, острый панкреатит или хронический панкреатит в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Диагноз БИК был установлен в стационаре с использованием как минимум трех тестов, подтверждающих эндогенный гиперкортицизм [повышение уровня свободного кортизола в моче (референсное значение 413 нмоль/сут), кортизола в слюне, собранной в 23:00 (0,5—9,4 нмоль/л) [5], кортизола в крови вечером (46—270 нмоль/л) и отсутствие падения уровня кортизола ниже 50 нмоль/л в ходе малой пробы с дексаметазоном]. АКТГ-зависимый гиперкортицизм диагностировался при уровне АКТГ выше 10 пг/мл; дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого гиперкортицизма проводилась согласно Российским клиническим рекомендациям по БИК [6], а именно применялись большая проба с дексаметазоном (БПД) (снижение уровня кортизола утром на 60% от исходного при приеме 8 мг дексаметазона накануне в 23:00), двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции кортиколиберином, МРТ головного мозга.

Диагноз акромегалии был установлен при отсутствии подавления уровня СТГ до менее 1 нг/мл в ходе

орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) и повышение уровня ИРФ-1 выше возрастных значений.

Виды нарушений углеводного обмена устанавливались на основании критериев ВОЗ от 2013 г. [18]:

— нарушенная толерантность к глюкозе: уровень глюкозы в плазме натощак менее 7,0 ммоль/л, через 2 ч после ОГТТ >7,8 — <11,1 ммоль/л;

— нарушенная гликемия натощак: уровень глюкозы в плазме натощак от 6,1 до 7,0 ммоль/л, через 2 ч после ОГТТ <7,8 ммоль/л;

— СД: уровень глюкозы в плазме натощак 7,0 ммоль/л и более, через 2 ч после ОГТТ >11,1 ммоль/л.

При дальнейшем изложении нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак будут объединены общим термином «предиа-бет».

Условия проведения

Исследование проводилось на базе ФГБУ ЭНЦ. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, проходили стационарное лечение в отделении ней-роэндокринологии и остеопатий.

Продолжительность исследования

Набор пациентов проводился в период с 11.2014 по 11.2015 г.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам был проведен оральный глюко-зотолерантный тест (ОГТТ) с 82,5 г моногидрата глюкозы (данное количество моногидрата глюкозы эквивалентно 75 г чистой глюкозы. Использование моногидрата глюкозы объясняется его большей доступностью на момент проведения исследования). Забор крови производился на 0, 30-й и 120-й минуте. Для определения концентрации ГПП-2 периферическая венозная кровь бралась в пробирки с апро-тинином объемом 3 мл. На 0, 3 и 120-й минуте теста производилось определение концентрации глюкозы, глюкагона и ГПП-2 в плазме.

Основной исход исследования

Основными показателями, оценивавшимися в ходе исследования, были концентрации глюкагона и ГПП-2 в ходе ОГТТ у пациентов с БИК и акромегалией.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительно оценивалась взаимосвязь между концентрацией кортизола и уровнем глюкагона у пациентов с БИК для уточнения влияния избытка глюкокортикоидов на углеводный обмен.

Анализ в подгруппах

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, были разделены на три группы: группа пациентов с

БИК, группа пациентов с акромегалией и контрольная группа.

Контрольную группу составили лица без нарушений углеводного обмена, без БИК и акромегалии, сопоставимые по ИМТ и возрасту с исследуемыми больными. Рандомизации пациентов не проводилось.

Методы регистрации исходов

Биохимические исследования проводили на биохимическом анализаторе Architect c4000 («Abbott Diagnostics, Abbot park, IL», США) стандартными наборами фирмы.

Гликированный гемоглобин (HbAlc) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 («BioRad», США).

Гормональные исследования: уровень суммарного ГПП-l (диапазон измеряемых значений 0,206—50 нг/мл) и панкреатического глюкагона (диапазон измеряемых значений 0,05—10 нг/мл) определялись методом ИФА (ELISA) наборами BioVendor (США). Содержание суммарного ГИП определялось методом ИФА наборами компании USCN, США (диапазон измеряемых значений 0,0617—5 нг/мл), уровень суммарного грелина определялся методом ИФА (диапазон измеряемых значений 0,1—1000 нг/мл) наборами компании «RayBiotech», США.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, протокол №12 от 22.10.14. Пациенты при госпитализации подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: расчет производился с помощью программы Statistica 12 («StatSoft Inc.», США). В ходе анализа количественных данных рассчитывали средние значения и стандартные отклонения (M±SD). В случае отличия распределения количественных данных от нормального, рассчитывали медиану и квартили (Me [Q1; Q3]). Сравнение количественных данных в трех группах проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с последующими попарными сравнениями (post-hoc анализ — тест Шеффе) в случае выявления значимых различий. Статистически значимым считалось различие при р<0,05. При отличии распределения данных от нормального, для сравнения количественных данных использовали критерий Крускала—Уоллиса и post-hoc анализ с тестом Данна. Корреляционный анализ проводили с применением критерия корреляции Спирмена.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов

Показатель

БИК

Акромегалия

Контроль

Значение p

Возраст, годы ИМТ, кг/м2

Время от появления клинических симптомов до постановки диагноза, годы

37,50+13,83 28,63+5,01

3+2

43,71+14,02 29,03+5,78

3+1

44,14+14,56 26,13+4,43

0,254 0,147

Таблица 2. Распространенность нарушений углеводного обмена в выборке исследования

Болезнь Иценко— Акромегалия

Показатель Кушинга

абс. % абс. %

Норма 9 45,00 13 61,90

Предиабет 8 40,00 5 23,81

Сахарный диабет 3 15,00 3 14,29

Таблица 3. Индекс инсулинорезистентности в зависимости от состояния углеводного обмена у пациентов с БИК и акромегалией

Показатель

HOMA-IR

Значение p

БИК:

норма (п=9) 15,2+0,9 0,035

предиабет+СД (п=11) 22,2+1,2 Акромегалия:

норма (п=13) 12,4+1,13 0,09

предиабет+СД (п=8) 15,6+0,85

В ходе анализа качественных данных рассчитывали абсолютные и относительные (%) значения. Сравнение проводили с использованием критерия х2.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 62 пациента: 20 — с впервые выявленной БИК (в активной фазе заболевания), 21 — с впервые выявленной акромегалией (в активной фазе заболевания), 21 — контрольная группа. Мужчин 20 (32,26%), женщин 42 (67,74%), средний возраст пациентов 41,8 года. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Основные результаты исследования

Частота встречаемости ранних нарушений углеводного обмена (предиабет) была значимо выше у пациентов с БИК и составила 40%. В группе пациентов с акромегалией распространенность предиа-бета составила 24% (табл. 2).

В обеих исследуемых группах по результатам ОГТТ манифестный СД выявлялся с одинаковой частотой (около 15%).

При разделении пациентов на подгруппы в зависимости от состояния углеводного обмена было отмечено, что индекс НОМА, как и ожидалось, был значимо выше у пациентов с предиабетом и манифестным СД; у пациентов с БИК данное различие проявлялось более отчетливо (табл. 3).

Секреция глюкагона у пациентов с акромегалией и БИК (рис. 1).

В контрольной группе при ОГТТ отмечалось выраженное подавление секреции глюкагона через 30 мин после нагрузки глюкозой. Это соответствует закономерной реакции на повышение секреции инсулина и подтверждено данными ранее проведенных исследований [2, 3, 10].

Среди пациентов с нейроэндокринными заболеваниями наиболее высокий уровень глюкагона во всех точках наблюдался у пациентов с БИК (р=0,001); при этом на 30-й минуте подавления его секреции не происходило. Известно, что одним из основных механизмов действия глюкокортикоидов (ГК) на углеводный обмен является стимуляция глюконеогенеза [16]. Взаимодействие ГК с рецепторами глюкагона на альфа-клетках поджелудочной железы приводит к гиперсекреции глюкагона, что и нашло отражение в нашем исследовании. Необходимо отметить, что повышение концентрации глюкагона в группе пациентов с БИК не зависело от степени выраженности нарушений углеводного обмена.

У пациентов с акромегалией секреция глюкаго-на в ходе теста значимо не отличалась от таковой в контрольной группе. Вероятно, избыток ИФР-1 не оказывает прямого стимулирующего влияния на синтез глюкагона.

Секреция ГПП-2 у пациентов с акромегалией и БИК

Анализ секреции ГПП-2 у здоровых лиц и пациентов с БИК и акромегалией в ответ на прием глюкозы в ходе ОГТТ представлен на рис. 2.

В контрольной группе секреция ГПП-2 в ответ на ОГТТ соответствовала паттерну, описанному ранее: пик секреции приходился на 30-ю минуту с постепенным снижением к концу теста [2].

При анализе секреции ГПП-2 в группе пациентов с акромегалией статистически значимых отличий от контроля обнаружено не было, однако отмечался измененный ритм секреции ГПП-2 с отсутствием пика на 30-й минуте и снижения концентрации гормона на 120-й минуте теста.

Рис. 1. Секреция глюкагона.

200-

5. 150-

S. 100-

179,51

115,53 109,9

184,57

Болезнь Иценко-Кушинга

152,36

30

Время, мин

Акромегалия

120

Контроль

250-

50-

0

0

8,15

Болезнь Иценко-Кушинга

30

Время, мин

Акромегалия

120

Контроль

Рис. 2. Секреция ГПП-2.

0

У пациентов с БИК уровень ГПП-2 был выше, чем в контрольной группе, и эти различия были статистически значимыми (р<0,001). Ритм секреции был сохранен. При корреляционном анализе между уровнем кортизола и ГПП-2 была выявлена прямая связь (/=0,41), которая не достигала статистической значимости (р=0,076). Ранее в экспериментах Guan [11] было показано, что рецепторы ГПП-2 в гипота-ламических ПОМК-нейронах необходимы для улучшения чувствительности к инсулину и поддержания стабильного уровня глюкозы, а повышение уровня кортизола связано с увеличением концентрации ГПП-2.

Отсутствие достоверной ассоциации уровня кортизола и ГПП-2 в нашем исследовании может быть связано с небольшим объемом выборки.

Взаимосвязь показателей секреции ГПП-2

и глюкагона

При сопоставлении графиков секреции глюка-гона и ГПП-2 прослеживается очевидное совпаде-

ние профиля их секреции при БИК: концентрация и глюкагона, и ГПП-2 во всех точках ОГТТ у пациентов с БИК была существенно выше, чем у пациентов с акромегалией и здоровых лиц. Это может свидетельствовать о непосредственном влиянии ГК на выработку глюкагона и ГПП-2.

При корреляционном анализе в группе пациентов с БИК (табл. 4) была установлена достоверная прямая связь концентрации ГПП-2 с концентрацией глюкагона в нулевой точке и ее приростом к 30-й минуте ОГТТ. В группе пациентов с акромегалией также наблюдалась корреляция между ГПП-2 и глюкагоном в нулевой точке. Интересно отметить, что в контрольной группе (табл. 5) подобной ассоциации обнаружено не было.

В исследованиях, посвященных изучению секреции ГПП-2 у лиц без нейроэндокринных заболеваний [6, 23] было описано глюкагонотропное действие ГПП-2. Данный эффект подтверждался путем внутривенного введения ГПП-2 в низких концентрациях и оценке последующего увеличения секре-

Таблица 4. Корреляция между уровнями ГПП-2 и глюкагона у больных с БИК и акромегалией в ходе ОГТТ

Показатель

Valid

Spearman

p-value

БИК:

ГПП-2 и глюкагон в точке 0

ГПП-2 в точке 0 и Д глюкагона между точками 0 и 30 мин Акромегалия:

ГПП-2 и глюкагон в точке 0

ГПП-2 в точке 0 и Д глюкагона между точками 0 и 30 мин

20 20

21 21

0,56 0,48

0,44 -0,12

0,010 0,031

0,045 0,614

Примечание. Здесь и в табл. 5: ГПП-2 0 — концентрация ГПП-2 в исходной точке ОГТТ; Глн 0 — концентрация глюкагона в исходной точке ОГТТ; Дельта глн 0—30 — прирост глюкагона к 30-й минуте ОГТТ.

Таблица 5. Корреляция между уровнями ГПП-2 и глюкагона у контрольной группы лиц в ходе ОГТТ

_Контроль_Valid_Spearman_p-value

ГПП-2 и глюкагон в точке 0 21 0,01 0,973

ГПП-2 в точке 0 и Д глюкагона между точками 0 и 30 мин 21 -0,18 0,434

Таблица 6. Динамика уровней глюкагона и ГПП-2 у пациентов с БИК и нарушением углеводного обмена п=11

Показатель 0 мин 30 мин 120 мин

Глюкагон, пг/мл 227,3 [193,2; 256,9] 223,7 [175,3; 240,1] 187 [170,3; 264,2]

ГПП-2, нг/мл 4,47 [3,98; 4,7] 6,4 [6,03; 6,42] 4,67 [3,89; 4,9]

Таблица 7. Динамика секреции глюкагона и ГПП-2 у пациентов с акромегалией и нарушением углеводного обмена n=8

Показатель 0 мин 30 мин 120 мин

Глюкагон, пг/мл 145,8 [127,6; 154,1] 136,3 [119,7; 167] 117,1 [76,5; 124,3]

ГПП-2, нг/мл 3,58 [3,01; 4,2] 5,9 [5,03; 6,11] 3,08 [2,74; 3,2]

ции глюкагона. При дальнейшем изучении секреции ГПП-2 в группах пациентов с различными нарушениями углеводного обмена данное наблюдение получило подтверждение [24]. В нашем исследовании у пациентов с БИК также была подтверждена эта закономерность.

При выделении пациентов с нарушениями углеводного обмена (предиабет, манифестный СД) профиль секреции глюкагона и ГПП-2 при обоих ней-роэндокринных заболеваниях оставался схожим: у пациентов с БИК имелась тенденция к гиперглюка-гонемии [25, 26] и более высокой секреции ГПП-2 (табл. 6, 7).

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в ходе проведения исследования не возникло.

Ограничение исследования

Небольшое число пациентов в группах не может считаться достаточной репрезентативной выборкой (пилотное исследование), в связи с чем выявленные различия при исследовании больших выборок могут проявляться иначе.

Набор пациентов был ограничен возможностями одного крупного федерального центра, специализирующегося на лечении данных патологий, что

могло привести к смещению выборки участников исследования.

Выбор временных интервалов для анализа характера секреции глюкагона и ГПП-2 в ходе углеводной нагрузки был обусловлен данными предыдущих исследований у пациентов без нейроэндокрин-ных заболеваний. В связи с тем, что исследования, подобные нашему, ранее не проводились, вполне вероятно, что предполагаемый пик секреции глюка-гона и ГПП-2 у пациентов с БИК и акромегалией мог быть смещен относительно 30-й минуты.

Заключение

Для пациентов с БИК и акромегалией характерен различный профиль секреции глюкагона и ГПП-2 в ответ на стимуляцию глюкозой: высокий уровень глюкагона и ГПП-2 у пациентов с БИК и неизмененный уровень у пациентов с акромегалией. Можно предположить непосредственное стимулирующее влияние глюкокортикоидов на синтез глюкагона и отсутствие такового со стороны ИРФ-1. Для пациентов с БИК установлена прямая зависимость между изменениями уровня ГПП-2 и глюкагона в ответ на нагрузку глюкозой, что может говорить о глюкагоно-тропном действии ГПП-2. Полученные данные о взаимовлиянии ГПП-2 и глюкагона способствуют

уточнению роли ГПП-2 в регуляции углеводного обмена. Характер взаимодействия кортизола и ИРФ-1 с ГПП-2 и глюкагоном важен для понимания патогенеза вторичных гипергликемий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда: исследование глюкагона, ГПП-2 выполнено в рамках реализации научной программы по соглашению №14-35-00026; исследование гормонального профиля для диагностики БИК и акромегалии выполнено в рамках реализации научной программы по соглашению МД-3204.2017.7.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: сбор материала, статистический анализ данных, написание текста рукописи — Мачехина Л.В.; написание текста рукописи — Шестакова Е.А.; редактирование текста рукописи — Белая Ж.Е.; Астафьева Л.И. Никанкина Л.В, Шестакова М.В.; лабораторное определение исследуемых биохимических и гормональных показателей, редактирование текста рукописи — Никанкина Л. В.; разработка дизайна исследования — Шестакова М.В.

AMTEPATYPAlREFERENCES

1. Biller BM, Colao A, Petersenn S, et al. Prolactinomas, Cushing's disease and acromegaly: debating the role of medical therapy for secretory pituitary adenomas. BMCEndocr Disord. 2010;10:10. doi: 10.1186/1472-6823-10-10

2. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. — 2014. — Т. 86. — №10. — С. 10—14. [Shesta-kova EA, Il'in AV, Shestakova MV, Dedov II. Secretion of incretin hormones in people having risk factors for type 2 diabetes mellitus. Terarkh. 2014;86(10):10-14. (In Russ.)].

3. van Raalte DH, van Genugten RE, Linssen MM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment prevents glucocorticoid-induced glucose intolerance and islet-cell dysfunction in humans. Diabetes Care. 2011;34(2):412-417. doi: 10.2337/dc10-1677

4. Мачехина Л.В., Шестакова Е.А., Белая Ж.Е., и др. Особенности углеводного обмена и секреции гормонов инкрети-нового ряда у пациентов с болезнью Иценко—Кушинга и акромегалией. Сахарный диабет (в печати). [Machekhina LV, Shestakova EA, Belaya ZE, et al. Features of carbohydrate metabolism and incretin secretion in patients with Cushing disease and acromegaly. Diabetes Mellitus. in press (In Russ.)].

doi: 10.14341/dm8672

5. Yusta B, Huang L, Munroe D, et al. Enteroendocrine localization of GLP-2 receptor expression in humans and rodents. Gastroenterology. 2000;119(3):744-755.

6. Vrang N, Hansen M, Larsen PJ, Tang-Christensen M. Characterization of brainstem preproglucagon projections to the paraventricular and dorsomedial hypothalamic nuclei. Brain Res. 2007;1149:118-126. doi: 10.1016/j.brainres.2007.02.043

7. Ugleholdt R, Zhu X, Deacon CF, et al. Impaired intestinal proglu-cagon processing in mice lacking prohormone convertase 1. Endocrinology. 2004;145(3):1349-1355. doi: 10.1210/en.2003-0801

8. Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T, et al. Changes in gut mi-crobiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut. 2009;58(8):1091-1103. doi: 10.1136/gut.2008.165886

9. Baldassano S, Amato A, Rappa F, et al. Influence of endogenous glucagon-like peptide-2 on lipid disorders in mice fed a high-fat diet. Endocr Res. 2016;41(4):317-324.

doi: 10.3109/07435800.2016.1141950

10. Lovshin J, Estall J, Yusta B, et al. Glucagon-like peptide (GLP)-2 action in the murine central nervous system is enhanced by elimination of GLP-1 receptor signaling. J Biol Chem. 2001;276(24):21489-21499. doi: 10.1074/jbc.M009382200

11. Guan X. The CNS glucagon-like peptide-2 receptor in the control of energy balance and glucose homeostasis. Am J Physiol Regul In-tegr Comp Physiol. 2014;307(6):R585-R596.

doi: 10.1152/ajpregu.00096.2014

12. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Thulesen J, et al. The pro-glucagon-derived peptide, glucagon-like peptide-2, is a neurotransmitter involved in the regulation of food intake. Nat Med. 2000;6(7):802-807. doi: 10.1038/77535

13. Bahrami J, Longuet C, Baggio LL, et al. Glucagon-like peptide-2 receptor modulates islet adaptation to metabolic stress in the ob/ ob mouse. Gastroenterology. 2010;139(3):857-868.

doi: 10.1053/j.gastro.2010.05.006

14. Sorensen LB, Flint A, Raben A, et al. No effect of physiological concentrations of glucagon-like peptide-2 on appetite and energy intake in normal weight subjects. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(4):450-456. doi: 10.1038/sj.ijo.0802247

15. Meier JJ, Nauck MA, Pott A, et al. Glucagon-like peptide 2 stimulates glucagon secretion, enhances lipid absorption, and inhibits gastric acid secretion in humans. Gastroenterology. 2006;130(1):44-54. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.004

16. Biller BM, Colao A, Petersenn S, et al. Prolactinomas, Cushing's disease and acromegaly: debating the role of medical therapy for secretory pituitary adenomas. BMC Endocr Disord. 2010;10:10. doi: 10.1186/1472-6823-10-10

17. Drozdowski L, Thomson AB. Intestinal hormones and growth factors: Effects on the small intestine. World J Gastroenterol. 2009;15(4):385-406. doi: 10.3748/wjg.15.385

18. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1S. — C. 1—121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, Vikulova OK, Galstyan GR, Kuraeva TL, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM20171S8

19. Bortvedt SF, Lund PK. Insulin-like growth factor 1: common mediator of multiple enterotrophic hormones and growth factors. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(2):89-98.

doi: 10.1097/M0G.0b013e32835004c6

20. Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного ги-перкортицизма среди пациентов с ожирением // Ожирение и метаболизм. — 2011. — Т. 8. — №2. — С. 56—63. [Belaya ZE, Il'in AV, Mel'nichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elek-trokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011;8(2):56-63. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2071-8713-4954

21. Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко—Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы Эндокрино-

логии. — 2015. — Т. 61. — №2. — C. 55—77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, et al. Cushing's disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2015;61(2):55-77. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561255-77

22. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии // Проблемы Эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №6. — C. 4—18. [Dedov II, Molit-voslovova NN, Rozhinskaia LYa, Mel'nichenko GA. Russian association of endocrinologists national practice guidelines (clinical signs, diagnosis, differential diagnosis, treatment). Acromegaly. Problems of Endocrinology. 2013;59(6):4-18. (In Russ.)].

doi: 10.14341/probl20135964-18

23. Meier JJ, Nauck MA, Pott A, et al. Glucagon-like peptide 2 stimulates glucagon secretion, enhances lipid absorption, and inhibits gastric acid secretion in humans. Gastroenterology. 2006;130(1):44-54. doi: 10.1053/j.gastro.2005.10.004

24. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Деев А.Д., и др. Регуляция секреции глюкагона гормонами инкретинового ряда у лиц

с факторами риска сахарного диабета 2-го типа // Проблемы Эндокринологии. — 2014. — Т. 60. — №1. — C. 32—35. [Shestakova EA, Ilyin AV, Deev AD, et al. Regulation of glucagon secretion by incretin-like hormone family in the patients at risk of developing type 2 diabetes mellitus.Problems of Endocrinology. 2014;60(1):32-35. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201460132-35

25. Арапова С.Д., Завадский П.С., Марова Е.И. Динамика содержания глюкагона и C-пептида у больных с болезнью Иценко—Кушинга // Советская медицина. — 1980. — №2. — С. 42—46. [Arapova SD, Zavadskij PS, Marova EI. Dinamika soderzhanija gljukagona i C-peptida u bol'nyh s bolezn'ju Icenko-Kushinga. Sovetskaja medicina. 1980;(2):42-46. (In Russ.)].

26. Dedov II, Marova EI, Abrosimov AI, и др. Экспрессия рецепторов соматостатина и дофамина в АКТГ-продуцирующих опухолях // Проблемы Эндокринологии. — 2010. — Т. 56. — №1. — C. 14—18. [Dedov II, Marova EI, Abrosimov AI, et al. Expression of somatostatin and dopamine receptors in ACTH-producing tumours. Problems of Endocrinology. 2010;56(1):14-18. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201056114-18

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Мачехина Любовь Викторовна [Lubov V. Machekhina, MD, PhD-student]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2028-3939; eLibrary SPIN: 6453-5835; e-mail: mlv66@list.ru

Шестакова Екатерина Алексеевна, к.м.н. [Ekaterina А. Shestakova, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6612-6851; eLibrary SPIN: 4821-5271; e-mail: katiashestakova@mail.ru

Белая Жанна Евгеньевна, д.м.н. [Zhanna Е. Belaya, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; eLibrary SPIN: 3585-7481; e-mail: jannabelaya@gmail.com

Никанкина Лариса Вячеславовна, к.м.н. [Larisa V. Nikankina, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3199-4998; eLibrary SPIN: 4679-9356; e-mail: lnikankina@mail.ru

Астафьева Людмила Игоревна, д.м.н. [Lyudmila I. Astafi eva, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3699-7637; eLibrary SPIN: 5342-6754; e-mail: last@nsi.ru

Шестакова Марина Владимировна, профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, professor, academician of Russian Academy of Sciences]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 3482-7651; e-mail: nephro@endocrincentr.ru

ИНФОРМАЦИЯ

Рукопись получена: 17.06.2016. Одобрена к публикации: 19.09.2017. КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мачехина Л.В., Шестакова Е.А., Белая Ж.Е., Никанкина Л.В., Астафьева Л.И., Шестакова М.В. Глюкагоноподобный пептид-2 и глюкагон у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко—Кушинга: особенности секреции и влияние на метаболизм глюкозы // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63. — №5. — С. 299—306. doi: 10.14341/probl2017635299-306

TO CITE THIS ARTICLE:

Machekhina LV, Shestakova EA, Belaya ZE, Nikankina LV, Astafieva LI, Shestakova MV. Glucagon-like peptide-2 and glucagon in patients with acromegaly and Cushing's disease: secretion features and influence on glucose metabolism. Problems of Endocrinology. 2017;63(5):299-306. doi: 10.14341/probl2017635299-306