КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С ОХ40, И ИНГИБИТОРОВ TIGIT

1. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
2. Способ уменьшения или подавления рецидива рака или прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
3. Способ лечения или замедления прогрессирования иммуноопосредованного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
4. Способ уменьшения или подавления прогрессирования иммуноопосредованного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
5. Способ по п. 3 или 4, где иммуноопосредованное заболевание связано с дисфункцией Т-клеток.
6. Способ по п. 5, где нарушение, связанное с дисфункцией Т-клеток, характеризуется снижением ответной реакции на антигенную стимуляцию.
7. Способ по п. 5, где нарушение, связанное с дисфункцией Т-клеток, характеризуется Т-клеточной анергией или снижением способности к секреции цитокинов Т-клетками, их пролиферации или цитолитической активности.
8. Способ по п. 5, где нарушение, связанное с дисфункцией Т-клеток, характеризуется истощением функциональной активности Т-клеток.
9. Способ по любому из пп. 3-8, где Т-клетки представляют собой CD4+ и CD8+ Т-клетки.
10. Способ по любому из пп. 3-9, где иммуноопосредованное заболевание выбрано из группы, состоящей из неразрешившейся острой инфекции, хронической инфекции или состояния иммунитета при опухоли.
11. Способ увеличения, усиления или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
12. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
13. Способ уменьшения или подавления рецидива рака или прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
14. Способ лечения или замедления прогрессирования иммуноопосредованного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
15. Способ уменьшения или подавления прогрессирования иммуноопосредованного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
16. Способ по п. 14 или 15, где иммуноопосредованное заболевание связано с дисфункцией Т-клеток.
17. Способ по п. 16, где нарушение, связанное с дисфункцией Т-клеток, характеризуется снижением ответной реакции на антигенную стимуляцию.
18. Способ по п. 16, где нарушение, связанное с дисфункцией Т-клеток, характеризуется Т-клеточной анергией или снижением способности к секреции цитокинов Т-клетками, их пролиферации или цитолитической активности.
19. Способ по п. 16, где нарушение, связанное с дисфункцией Т-клеток, характеризуется истощением функциональной активности Т-клеток.
20. Способ по любому из пп. 16-19, где Т-клетки представляют собой CD4+ и/или CD8+ Т-клетки.
21. Способ по любому из пп. 14-20, где иммуноопосредованное заболевание выбрано из группы, состоящей из неразрешившейся острой инфекции, хронической инфекции или состояния иммунитета при опухоли.
22. Способ увеличения, усиления или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
23. Способ по любому из пп. 12-22, где средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет собой средство, которое увеличивает и/или стимулирует экспрессию и/или активность CD226.
24. Способ по любому из пп. 12-23, где средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет собой средство, которое увеличивает и/или стимулирует взаимодействие CD226 с PVR.
25. Способ по любому из пп. 12-24, где средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет собой средство, которое увеличивает и/или стимулирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием CD226 с PVR.
26. Способ по любому из пп. 12-25, где средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, выбрано из группы, состоящей из средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, антагониста, подавляющего экспрессию и/или активность TIGIT, антагониста, подавляющего экспрессию и/или активность PVR, средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, средства, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, средства, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, средства, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3, и их комбинаций.
27. Способ по п. 26, где средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет собой средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT.
28. Способ по п. 26 или 27, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет собой низкомолекулярный ингибитор, ингибирующее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, аптамер, ингибирующую нуклеиновую кислоту или ингибирующий полипептид.
29. Способ по п. 26 или 27 где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет собой антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Способ по п. 26 или 27, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из антисмыслового полинуклеотида, интерферирующей РНК, каталитической РНК и химерной молекулы РНК-ДНК.
31. Способ по п. 26, где средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет собой антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT.
32. Способ по п. 26 или 31, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT, представляет собой низкомолекулярный ингибитор, ингибирующее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, аптамер, ингибирующую нуклеиновую кислоту или ингибирующий полипептид.
33. Способ по п. 26 или 31, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT, представляет собой антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент.
34. Способ по п. 26 или 31, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT, представляет собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из антисмыслового полинуклеотида, интерферирующей РНК, каталитической РНК и химерной молекулы РНК-ДНК.
35. Способ по п. 26, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность PVR, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
36. Способ по п. 26, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
37. Способ по п. 26, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
38. Способ по п. 26, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
39. Способ по п. 26, где средство, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
40. Способ по п. 26, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
41. Способ по п. 26, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
42. Способ увеличения, усиления или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, эффективного количества средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и средства, которое уменьшает количество или ингибирует один или более дополнительных коингибиторных рецепторов клеток иммунной системы.
43. Способ по п. 42, где один или более дополнительных коингибиторных рецепторов клеток иммунной системы выбраны из группы, состоящей из PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, VISTA, В7Н4 и CD96.
44. Способ по п. 42, где один или более дополнительных коингибиторных рецепторов клеток иммунной системы выбраны из группы, состоящей из PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3 и TIM3.
45. Способ увеличения, усиления или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста, связывающегося с ОХ40, эффективного количества средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и средства, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
46. Способ по п. 45, где один или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов выбраны из группы, состоящей из CD226, CD28, CD27, CD137, HVEM, GITR, MICA, ICOS, NKG2D и 2В4.
47. Способ по п. 45, где один или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов выбраны из группы, состоящей из CD226, CD28, CD27, CD137, HVEM, GITR.
48. Способ по п. 45, где один или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов представляет собой CD27.
49. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного химиотерапевтического средства.
50. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъект болен раком.
51. Способ по любому из предшествующих пунктов, где CD4 и/или CD8 Т-клетки субъекта характеризуются повышенным или усиленным примированием, активацией, пролиферацией, высвобождением цитокинов и/или цитолитической активностью по сравнению с клетками до введения комбинации.
52. Способ по любому из предшествующих пунктов, где количество CD4 и/или CD8 Т-клеток повышается по сравнению с таковым до введения комбинации.
53. Способ по любому из предшествующих пунктов, где количество активированных CD4 и/или CD8 Т-клеток повышается по сравнению с таковым до введения комбинации.
+
54. Способ по любому из предшествующих пунктов, где активированные CD4 и/или CD8 Т-клетки представляют собой CD4 и/или CD8 Т-клетки, продуцирующие IFN-γ, и/или обладающие повышенной цитолитической активностью по сравнению с клетками до введения комбинации.
55. Способ по любому из пп. 51-54, где CD4 и/или CD8 Т-клетки характеризуются увеличением высвобождения цитокинов, выбранных из группы, состоящей из IFN-γ, TNF-α и интерлейкинов.
56. Способ по любому из пп. 51-55, где CD4 и/или CD8 Т-клетки представляют собой эффекторные Т-клетки памяти.
+
57. Способ по п. 56, где CD4 и/или CD8 эффекторные Т-клетки памяти представляют собой CD4 и/или CD8 Т-клетки, продуцирующие IFN-γ, и/или обладающие повышенной цитолитической активностью.
выс
низ
58. Способ по п. 56, где CD4 и/или CD8 эффекторные Т-клетки памяти характеризуются экспрессией CD44 и CD62L.
59. Способ по любому из пп. 1, 2, 12, 13, 23-24 и 49-58, где злокачественная опухоль характеризуется повышенной степенью инфильтрации Т-клеток.
60. Способ по любому из пп. 1-11 и 42-59, где средство, которое вызывает уменьшение или ингибирование экспрессии и/или активности TIGIT, выбрано из группы, состоящей из антагониста, подавляющего экспрессию и/или активность TIGIT, антагониста, подавляющего экспрессию и/или активность PVR, средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, средства, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, средства, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, средства, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, средства, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3, и их комбинаций.
61. Способ по п. 60, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
62. Способ по п. 60, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность PVR, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
63. Способ по п. 60, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
64. Способ по п. 60, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
65. Способ по п. 60, где средство, которое ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
66. Способ по п. 60, где средство, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
67. Способ по п. 60, где средство, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
68. Способ по п. 60, где средство, которое ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3, выбрано из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты или ингибирующего полипептида.
69. Способ по п. 60 или 61, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT, представляет собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из антисмыслового полинуклеотида, интерферирующей РНК, каталитической РНК и химерной молекулы РНК-ДНК.
70. Способ по п. 60 или 61, где антагонист, подавляющий экспрессию и/или активность TIGIT, представляет собой антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент.
71. Способ по п. 29 или 70, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит по меньшей мере один HVR, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей:
(a) KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO: 1), ASIRFT (SEQ ID NO: 2), QQGINNPLT (SEQ ID NO: 3), GFTFSSFTMH (SEQ ID NO: 4), FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO: 5), и RPLGHNTFDS (SEQ ID NO: 6); или
(b) RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO: 7), GISNRFS (SEQ ID NO: 8), LQGTHQPPT (SEQ ID NO: 9), GYSFTGHLMN (SEQ ID NO: 10), LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 11), и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO: 12).
72. Способ по п. 71, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит по меньшей мере один из следующих наборов из шести последовательностей HVR:
(a) KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO: 1), ASIRFT (SEQ ID NO: 2), QQGINNPLT (SEQ ID NO: 3), GFTFSSFTMH (SEQ ID NO: 4), FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO: 5), и RPLGHNTFDS (SEQ ID NO: 6); или
(b) RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO: 7), GISNRFS (SEQ ID NO: 8), LQGTHQPPT (SEQ ID NO: 9), GYSFTGHLMN (SEQ ID NO: 10), LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 11), и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO: 12).
73. Способ по любому из пп. 29 и 70-72, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR (SEQ ID NO: 13) или DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK (SEQ ID NO: 14).
74. Способ по любому из пп. 29 и 70-73, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 15) или EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 16).
75. Способ по любому из пп. 29 и 70-74, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR (SEQ ID NO: 13) или DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK (SEQ ID NO: 14), и
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 15) или EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVT VSS (SEQ ID NO: 16).
76. Способ по любому из пп. 29 или 70-75, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, отличаются тем, что антитело выбрано из группы, состоящей из гуманизированного антитела, химерного антитела, биспецифическего антитела, гетероконъюгированного антитела и иммунотоксина.
77. Способ по любому из пп. 29 или 70-76, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит по меньшей мере один HVR, который по меньшей мере на 90% идентичен HVR, изложенному в любом из KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO: 1); ASIRFT (SEQ ID NO: 2); QQGINNPLT (SEQ ID NO: 3); GFTFSSFTMH (SEQ ID NO: 4); FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO: 5); RPLGHNTFDS (SEQ ID NO: 6); RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO: 7); GISNRFS (SEQ ID NO: 8); LQGTHQPPT (SEQ ID NO: 9); GYSFTGHLMN (SEQ ID NO: 10); LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 11); и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO: 12).
78. Способ по любому из пп. 29, 70-72 и 77, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит легкую цепь, содержащую аминокислотные последовательности, которые по меньшей мере на 90% идентичны аминокислотным последовательностям, изложенным в DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR (SEQ ID NO: 13) или DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK (SEQ ID NO: 14); и/или
содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотные последовательности, которые по меньшей мере на 90% идентичны аминокислотным последовательностям, изложенным в EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15) или EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 16).
79. Способ по любому из пп. 29 и 70-77, где антитело к TIGIT, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с тем же эпитопом, что и антитело, содержащее один из следующих наборов из шести последовательностей HVR:
(a) KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO: 1), ASIRFT (SEQ ID NO: 2), QQGINNPLT (SEQ ID NO: 3), GFTFSSFTMH (SEQ ID NO: 4), FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO: 5), и RPLGHNTFDS (SEQ ID NO: 6); или
(b) RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO: 7), GISNRFS (SEQ ID NO: 8), LQGTHQPPT (SEQ ID NO: 9), GYSFTGHLMN (SEQ ID NO: 10), LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 11), и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO: 12).
80. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист, связывающийся с ОХ40, выбран из группы, состоящей из агонистического антитела к ОХ40, фрагмента агонистического OX40L, олигомерного рецептора ОХ40 и иммуноадгезина ОХ40.
81. Способ по п. 80, где агонистическое антитело к ОХ40 вызывает истощение клеток, которые экспрессируют ОХ40 человека.
82. Способ по п. 81, где клетки, которые экспрессируют ОХ40 человека, представляют собой эффекторные CD4+ Т-клетки.
83. Способ по п. 81, где клетки, которые экспрессируют ОХ40 человека, представляют собой регуляторные Т-клетки (Трег).
84. Способ по любому из предшествующих пунктов, где истощение происходит в результате АЗКЦ и/или фагоцитоза.
85. Способ по п. 84, где истощение происходит в результате АЗКЦ.
86. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 связывает ОХ40 человека с аффинностью, меньшей или равной около 0,45 нМ.
87. Способ по п. 86, где агонистическое антитело к ОХ40 связывает ОХ40 человека с аффинностью, меньшей или равной около 0,4 нМ.
88. Способ по п. 86 или 87, где аффинность связывания агонистического антитела к ОХ40 определяют с использованием радиоиммунологического анализа.
89. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 связывает ОХ40 человека и ОХ40 яванского макака.
90. Способ по п. 89, где уровень связывания определяют с помощью FACS-анализа.
91. Способ по п. 89 или 90, где ЕС50 связывания с ОХ40 человека меньше или равно 0,3 мкг/мл.
92. Способ по п. 89 или 90, где ЕС50 связывания с ОХ40 человека меньше или равно 0,2 мкг/мл.
93. Способ по п. 89-92, где ЕС50 связывания с ОХ40 яванского макака меньше или равно 1,5 мкг/мл.
94. Способ по п. 93, где ЕС50 связывания с ОХ40 яванского макака меньше или равно 1,4 мкг/мл.
95. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 увеличивает пролиферацию эффекторных CD4+ Т-клеток и/или вызывает увеличение продукции цитокинов эффекторными CD4+ Т-клетками по сравнению с пролиферацией и/или продукцией цитокинов до лечения агонистическим антителом к ОХ40.
96. Способ по п. 95, где цитокин представляет собой IFN-γ.
97. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 увеличивает пролиферацию Т-клеток памяти и/или увеличивает продукцию цитокинов клетками памяти.
98. Способ по п. 97, где цитокин представляет собой IFN-γ.
99. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 ингибирует функцию Трег.
100. Способ по п. 99, где агонистическое антитело к ОХ40 ингибирует супрессию клетками Трег функции эффекторных Т-клеток.
101. Способ по п. 100, где функция эффекторных Т-клеток представляет собой пролиферацию Т-клеток и/или продукцию цитокинов.
102. Способ по п. 100 или 101, где эффекторные Т-клетки представляют собой CD4+ Т-клетки.
103. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 усиливает передачу сигнала ОХ40 в клетки-мишени, которые экспрессируют ОХ40.
104. Способ по п. 103, где передача сигнала ОХ40 определяется с помощью мониторинга нисходящей передачи сигнала NFkB.
105. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 является стабильным после обработки при температуре 40°С в течение двух недель.
106. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40, содержащее вариантный Fc-полипептид иммуноглобулина G1 (IgG1) с мутацией, предотвращающей связывание с эффекторными клетками человека, обладает пониженной активностью по сравнению с агонистическим антителом к ОХ40, содержащим нативную последовательность Fc-фрагмента IgG1.
107. Способ по п. 106, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит вариантный Fc-фрагмент, содержащий мутацию DANA.
108. Способ по любому из предшествующих пунктов, где для функции агонистического антитела к ОХ40 человека необходимо перекрестное сшивание антитела.
109. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH-домен, содержащий (i) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, 28 или 29, (ii) HVR-H2, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, 30, 31, 32, 33 или 34, и (iii) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 24, 35 или 39; и (iv) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, (v) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и (vi) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, 42, 43, 44, 45, 46, 47 или 48.
110. Способ по п. 109, где, что агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) HVR-Н1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (с) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 25; (е) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 27.
111. Способ по п. 109, где, что агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) HVR-Н1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (с) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 25; (е) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 46.
112. Способ по п. 109, где, что агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) HVR-Н1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (с) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; (d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 25; (е) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 47.
113. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH, идентичную по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 128, 134 или 136.
114. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VL, идентичную по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 129, 135 или 137.
115. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH, идентичную по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 76.
116. Способ по п. 115, где агонистическое антитело к ОХ40 сохраняет способность связываться с ОХ40 человека.
117. Способ по п. 115 или 116, где в SEQ ID NO: 76 были произведены замены, вставки и/или делеции в общей сложности от 1 до 10 аминокислот.
118. Способ по любому из пп. 115-117, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит VH, содержащую один, два или три HVR, выбранных из: (a) HVR-H1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; (b) HVR-H2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; и (с) HVR-H3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.
119. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VL, идентичную по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 77.
120. Способ по п. 119, где агонистическое антитело к ОХ40 сохраняет способность связываться с ОХ40 человека.
121. Способ по п. 119 или 120, где в SEQ ID NO: 77 были произведены замены, вставки и/или делеции в общей сложности от 1 до 10 аминокислот.
122. Способ по любому из пп. 119-121, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит VL, содержащий один, два или три HVR, выбранных из (a) HVR-L1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, (b) HVR-L2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (с) HVR-L3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
123. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH SEQ ID NO: 76.
124. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VL SEQ ID NO: 77.
125. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH SEQ ID NO: 76 и последовательность VL SEQ ID NO: 77.
126. Способ по любому из пп. 1-122, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH SEQ ID NO: 114.
127. Способ по любому из пп. 1-122, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VL SEQ ID NO: 115.
128. Способ по любому из пп. 1-122, 126 и 127, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH SEQ ID NO: 114 и последовательность VL SEQ ID NO: 115.
129. Способ по любому из пп. 1-122, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH SEQ ID NO: 116.
130. Способ по любому из пп. 1-122, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VL SEQ ID NO: 117.
131. Способ по любому из пп. 1-122, 129 и 130, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит последовательность VH SEQ ID NO: 116 и последовательность VL SEQ ID NO: 117.
132. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 200; (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 201; или (с) как тяжелую цепь, аналогичную (а), так и легкую цепь, аналогичную (b).
133. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 203; (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 204; или (с) как тяжелую цепь, аналогичную (а), так и легкую цепь, аналогичную (b).
134. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 205; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 206; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
135. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 207; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 208; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
136. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 209; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 210; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
137. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 211; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 212; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
138. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 213; (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 214; или (с) как тяжелую цепь, аналогичную (а), так и легкую цепь, аналогичную (b).
139. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 215; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 216; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
140. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 217; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 218; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
141. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 219; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 220; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
142. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 219; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 221; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
143. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 222; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 220; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
144. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 222; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 221; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
145. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 223; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 220; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
146. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 223; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 221; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
147. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 224; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 225; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
148. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 224; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 226; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
149. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 227; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 225; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
150. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 227; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 226; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
151. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 228; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 225; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
152. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 содержит (a) VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 228; (b) VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 226; или (с) как VH, аналогичный (а), так и VL, аналогичный (b).
153. Способ по любому из пп. 80-108, где агонистическое антитело к ОХ40 представляет собой антитело L106, антитело АСТ35, MEDI6469 или MEDI0562.
154. Способ по любому из пп. 80-153, где агонистическое антитело к ОХ40 представляет собой полноразмерное антитело IgG1.
155. Способ по п. 80, где иммуноадгезин ОХ40 представляет собой тримерный белковый комплекс OX40-Fc.
156. Способ по любому из пп. 1, 2, 12, 13, 23-24 и 49-155, где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, колоректального рака, рака яичников, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, саркомы, рака предстательной железы, глиобластомы, рака шейки матки, карциномы вилочковой железы, лейкоза, лимфом, миелом, фунгоидного микоза, рака из клеток Меркеля и других гематологических злокачественных опухолей.
157. Способ по любому из пп. 1-11 и 42-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят непрерывно.
158. Способ по любому из пп. 1-11 и 42-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят периодически.
159. Способ по любому из пп. 1-11 и 42-158, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят до агониста, связывающегося с ОХ40.
160. Способ по любому из пп. 1-11 и 42-158, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят одновременно с агонистом, связывающимся с ОХ40.
161. Способ по любому из пп. 1-11 и 42-158, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят после агониста, связывающегося с ОХ40.
162. Способ по любому из пп. 12-41 или 49-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят до средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
163. Способ по любому из пп. 12-41 или 49-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят одновременно со средством, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
164. Способ по любому из пп. 12-41 или 49-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят после средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226.
165. Способ по любому из пп. 42-44 и 49-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят до средства, которое вызывает уменьшение количества или ингибирование одного или более дополнительных коингибиторных рецепторов клеток иммунной системы.
166. Способ по любому из пп. 42-44 и 49-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят одновременно со средством, которое вызывает уменьшение количества или ингибирование одного или более дополнительных коингибиторных рецепторов клеток иммунной системы.
167. Способ по любому из пп. 42-44 и 49-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят после средства, которое вызывает уменьшение количества или ингибирование одного или более дополнительных коингибиторных рецепторов клеток иммунной системы.
168. Способ по любому из пп. 45-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят до средства, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
169. Способ по любому из пп. 45-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят одновременно со средством, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
170. Способ по любому из пп. 45-156, где средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят после средства, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
171. Способ по любому из пп. 42-44 и 49-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят до средства, которое вызывает уменьшение количества или ингибирование одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы.
172. Способ по любому из пп. 42-44 и 49-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят одновременно со средством, которое вызывает уменьшение количества или ингибирование одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы.
173. Способ по любому из пп. 42-44 и 49-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят после средства, которое вызывает уменьшение количества или ингибирование одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы.
174. Способ по любому из пп. 45-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят до средства, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
175. Способ по любому из пп. 45-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят одновременно со средством, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
176. Способ по любому из пп. 45-156, где агонист, связывающийся с ОХ40, вводят после средства, которое вызывает увеличение количества или активацию одного или более дополнительных костимуляторных рецепторов клеток иммунной системы или их лигандов.
177. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, в комбинации со средством, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
178. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, и средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
179. Набор, содержащий средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с агонистом, связывающимся с ОХ40, для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
180. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, в комбинации со средством, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для усиления функции иммунной системы субъекта, больного раком.
181. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, и средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для усиления функции иммунной системы субъекта, больного раком.
182. Набор, содержащий средство, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению средства, которое снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с агонистом, связывающимся с ОХ40, для усиления функции иммунной системы субъекта, больного раком.
183. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, в комбинации со средством, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
184. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, и средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
185. Набор, содержащий средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, в комбинации с агонистом, связывающимся с ОХ40, для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
186. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, в комбинации со средством, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, для усиления функции иммунной системы субъекта, больного раком.
187. Набор, содержащий агонист, связывающийся с ОХ40, и средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению агониста, связывающегося с ОХ40, и средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, для усиления функции иммунной системы субъекта, больного раком.
188. Набор, содержащий средство, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, а также вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению средства, которое модулирует экспрессию и/или активность CD226, в комбинации с агонистом, связывающимся с ОХ40, для усиления функции иммунной системы субъекта, больного раком.