СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКОСАМИДА

1. Способ синтеза лакосамида, включающий следующие этапы:
(a) гидроксиметилирование соединения формулы V
с получением соединения формулы VI
(b) гидролиз соединения формулы VI с получением соединения формулы VII
(c) реакция солеобразования соединения формулы VII с хиральной кислотой (НХ*) в органическом растворителе, с получением смеси диастереоизомеров VIII;
(d) разделение смеси диастереоизомеров VIII с получением соли IX;
(е) превращение соли IX в лакосамид.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксиметилирование (а) осуществляют путем проведения реакции соединения формулы V с алкилирующим агентом в присутствии основания.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный алкилирующий агент выбирают из таких агентов, как йодистый метил, диметилсульфат, метилмезилат, метилпаратолуосульфонат, и в предпочтительном случае алкилирующий агент представляет собой метилпаратолуолсульфонат.
1
2
3
1
2
3
1
4
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой органическое основание, предпочтительно имеющее формулу NRRR, где R, R или R, одинаковые или отличающие друг от друга, представляют собой линейные или разветвленные С-С алкильные цепи, более предпочтительно представляет собой триэтиламин, и/или неорганическое основание, предпочтительно, гидроксид щелочноземельного или щелочного металла, более предпочтительно КОН или NaOH.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксиметилирование (а) осуществляют при температуре в диапазоне от 20°C до 40°C, предпочтительно от 30°C до 35°C.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксиметилирование (а) осуществляют в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз (b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный органический растворитель представляет собой апротонный полярный органический растворитель.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную хиральную кислоту (НХ*) выбирают из следующих кислот: дибензоил-винная кислота, винная кислота, камфорсульфокислота, миндальная кислота, 2-хлорминдальная кислота, 3-хлорминдальная кислота, 4-хлорминдальная кислота, и предпочтительно она представляет собой 2-(S)-хлорминдальную кислоту.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную хиральную кислоту используют в количестве от 0.5 до 1.5 эквивалентов.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный апротонный полярный органический растворитель выбирают из следующих растворителей: этилацетат, изопропилацетат, ацетон, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, и предпочтительно он представляет собой изопропилацетат.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделение (d) смеси диастереоизомеров VIII осуществляют путем преципитации из смеси по меньшей мере одного апротонного органического растворителя и по меньшей мере одного протонного растворителя.
1
4
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один апротонный органический растворитель выбирают из следующих растворителей: ТГФ, метил-ТГФ, этилацетат, изопропилацетат, более предпочтительно этилацетат или изопропилацетат, и/или указанный по меньшей мере один протонный растворитель выбирают из следующих растворителей: вода и С-С спирты, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол, i-бутанол и s-бутанол.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанная смесь состоит из этилацетата и этанола.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют от 10 до 40 объемов апротонного растворителя на объем протонного растворителя.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап (е) осуществляют в присутствии ацилирующего агента по меньшей мере в одном органическом растворителе, предпочтительно неполярном растворителе, необязательно смешанном с водой.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный ацилирующий агент представляет собой уксуснокислый ангидрид или галогенангидрид кислоты.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что этап (е) осуществляют при температуре в диапазоне от 0°C до 40°C, предпочтительно от 20°C до 25°C.
2
8
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один органический растворитель представляет собой эфир, предпочтительно, C-C эфир, еще более предпочтительно, метил-трет-бутиловый эфир.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что вода присутствует в количестве в диапазоне от 0 до 50 мас.%, по отношению к соединению IX, предпочтительно в диапазоне от 5 до 20%.
21. Способ по любому из из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение V получают путем:
(аа) амидирования соединения формулы II бензиламином
с получением соединения IV
(bb) ацилирования полученного таким образом соединения формулы IV с получением соединения V;
или
(сс) амидирования соединения формулы III
с получением соединения формулы V.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что бензиламин присутствует в количестве от 2 до 10 эквивалентов.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что этап (аа) осуществляют при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы растворителя, предпочтительно от 30°C до 40°C; этап (bb) осуществляют при температуре в диапазоне от 10°C до 40°C, предпочтительно от 15°C до 30°C, более предпочтительно от 20°C до 25°C; и/или этап (сс) осуществляют при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы растворителя, предпочтительно при температуре 65°C.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что этап (аа) осуществляют в бензиламине или в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ; этап (bb) осуществляют в присутствии уксуснокислого ангидрида, смеси ангидрида и/или галогенангидрида кислоты, предпочтительно ацетилхлорида, в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ; и/или этап (сс) осуществляют в бензиламине или в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ.
25. Соль формулы VIII
,
где НХ* имеет перечисленные выше значения.
26. Соль формулы XI
,
где НХ* имеет перечисленные выше значения.