Поражение желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции у детей

ЛЕкиия

Поражение желудочно-кишечного тракта при ВИЧ-инфекции у детей

В. Н. Тимченко, Ю. А. Архиповд

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

В лекции представлены данные литературы о поражении желудочно-кишечного тракта и нарушении пищеварения при ВИЧ-инфекции у детей. Нарушения со стороны иммунной и пищеварительной систем, недостаточное питание, хронические и рекуррентные заболевания способствуют возникновению дефицита питания и нарушению физического развития, наблюдаемых у ВИЧ-инфицированных детей.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, желудочно-кишечный тракт УДК 616.98:578.828

Контактная информация: Тимченко Владимир Николаевич — д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных заболеваний у детей СПбГПМА; 195030, Санкт-Петербург, пр. Энтузиастов, 45, к. 2, кв. 104; (812) 254-61-88

Gastrointestinal Manifestations of Pediatric HIV-infection

V. N. TlMCHENKO, Yu. A. ARKHIPOVA

Saint-Petersburg State Pediatrics Medical Academy

The lecture presents the data contained in the issued publications about gastrointestinal and nutritional manifestations of HIV-infection in pediatrics. The immune and digestive system abnormalities, malnutrition, and chronic or recurrent infection interact and contribute to the nutritional deficiencies and problems with growth observed in the HIV-infected children.

Key words: HIV-infection, children, intestinal tract

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в финале которой развивается синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), является одним из опасных заболеваний. К концу 90-х годов XX века СПИД вошел в число пяти ведущих причин смертности в мире. Во всех странах мира, в том числе в России, происходит увеличение числа больных ВИЧ-инфекцией. Вовлечение в эпидемический процесс женщин детородного возраста приводит к неуклонному росту числа рожденных ими инфицированных детей [1]. Таким образом, ВИЧ-инфекция у детей и подростков в современных условиях приобретает все большую актуальность.

Основной путь инфицирования ВИЧ детей в настоящее время — вертикальная трансмиссия от ВИЧ-позитивных матерей. Перинатальное инфицирование составляет до 90% ВИЧ-инфекции у детей [2]. Инфицирование может происходить пре-, интра- или постнатально, при этом до 85% перинатальной трансмиссии осуществляется в родах или раннем неонатальном периоде, также передача вируса возможна при грудном вскармливании [3, 4].

Поражение органов пищеварительной системы является одним из основных элементов в ряду патологических изменений при ВИЧ-инфекции. Поражение желудочно-кишечного тракта — одно из центральных звеньев патогенеза ВИЧ-инфекции и таких ее проявлений как задержка развития и ухудшение иммунного статуса, которое развивается с про-грессированием заболевания [5]. По мере про-

грессирования ВИЧ-инфекции возрастает вероятность поражения желудочно-кишечного тракта. На ранних стадиях процесса, когда еще не присоединились оппортунистические инфекции и не проводилась массивная лекарственная терапия, лишь у каждого десятого ребенка обнаруживаются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Впоследствии происходит увеличение частоты патологии со стороны пищеварительной системы у ВИЧ-позитивных детей. Так, патология ЖКТ на стадии СПИД диагностируется у 80% детей, а в терминальной стадии — у всех детей [6].

Поражение пищеварительной системы при ВИЧ-инфекции может быть вызвано как прямым воздействием вируса на ЖКТ и оппортунистическими инфекциями, так и длительным приемом лекарственных препаратов (антибиотики, противовирусные, противогрибковые препараты), а также опухолями ЖКТ [2, 6, 7]. Необходимо подчеркнуть, что ВИЧ-ассоциированные онкологические заболевания для детей не характерны [8].

При любом из вариантов трансмиссии слизистые оболочки, в том числе и желудочно-кишечного тракта, являются возможными путями проникновения ВИЧ в организм ребенка. Предположительно, ВИЧ через эпителий проникает в lamina propria, где вирус инфицирует лимфоциты или поглощается макрофагами. Впоследствии пораженные лимфоциты и макрофаги проникают в мезенте-риальные лимфатические узлы, где и становятся резервуаром вируса. Изменения в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта начинают

происходить уже во время асимптоматического периода, следующего непосредственно за инфицированием. Происходит уменьшение содержания IgA и увеличение количества СйЭ-лимфоцитов в лимфо-идной популяции lamina propria. Эти иммунологические изменения могут способствовать избыточному росту бактерий в проксимальных отделах кишечника, а также абсорбции вырабатываемых бактериями веществ (например, эндотоксина), которые могут активировать иммунную систему в кишечнике и усилить репликацию вируса. Воздействие этих изменений на эпителиоциты выяснено не до конца, однако известно, что у ВИЧ-инфицированных детей рано развивается непереносимость лактозы вследствие изменений в биосинтезе лактазы [5].

Независимо от пути инфицирования и длительности асимптоматического периода, у каждого ребенка с ВИЧ-инфекцией возникают проблемы, связанные с физическим развитием или потерей массы тела. Частота выявления нарушения физического развития ВИЧ-инфицированных детей колеблется от 20 до 80% (при наличии клинических симптомов заболевания). Нарушение функции желудочно-кишечного тракта способствует усугублению проблем физического развития — задержке увеличения массы тела и роста. Так, по мере возникновения и про-грессирования симптомов заболевания, проявления мальабсорбции (вторичный синдром нарушенного кишечного всасывания), диарея и кишечные инфекции становятся все более характерными [2, 8]. Также становится возможным добровольный отказ от пищи с целью уменьшения диареи и вследствие одинофагии. Указанные патологические процессы не могут не оказывать влияния на рост и развитие детей, инфицированных ВИЧ.

Дисфунция кишечных эпителиоцитов и, возможно, патологический рост бактериальной флоры кишечника приводят к нарушению всасывания питательных веществ. Недостаточное поступление белка в организм может привести к таким нарушениям со стороны иммунитета как уменьшение количества T-лимфоцитов и, в частности, CD-4-лимфо-цитов, развитие гиперчувствительности замедленного типа и повышение уровня иммуноглобулинов сыворотки.

При заболеваниях, протекающих с лихорадкой, происходит увеличение потребности в питательных веществах. Аномальная продукция гормонов и цитокинов может изменить промежуточный метаболизм и модифицировать потребности в питательных веществах. Увеличение метаболических потребностей при ВИЧ-инфекции возможно также вследствие изменений в регуляции метаболических

процессов. Цитокины, такие как фактор некроза опухолей и интерлейкин-1, играют роль в дисрегу-ляции метаболизма у таких пациентов [5].

Лекарственные препараты, стимулирующие аппетит, применяются ограниченно при ВИЧ-инфекции у взрослых и в меньшей степени у детей. Так, при ВИЧ-инфекции с целью стимуляции аппетита и увеличения массы тела возможно использование таких препаратов как мегестрол (Медеэ[го!), в ряде стран (в частности, в США и Канаде) — тетрагид-роканнабинол дериват (0е![а-9-[е[гаЬуСгосаппаЫ-по!), а также человеческий гормон роста (Бота-[о[гортит Ьитапит). Возможно применение различных пищевых добавок, как комплексных, так и малокомпонентных. Для детей, у которых энтераль-ное питание не отвечает калорийным потребностям, обязательно назначение парентерального питания. При состояниях, сопровождающихся не поддающимися лечению панкреатитом и энтеритом, в результате назначения парентерального питания возможно улучшение состояния [8].

Вастинг-синдром (синдром ВИЧ-истощения) является одним из признаков вступления ВИЧ-инфекции в стадию СПИД. Проявляется следующими симптомами: отставанием прибавки в массе более чем на 5% при двух последовательных измерениях с интервалом в течение месяца; стойкая потеря веса, более 10% от должного веса; хронической диареей (не менее чем 2-кратный жидкий стул в сутки в течение 30 дней); документированной лихорадкой более 30 дней, интермиттирующей или постоянной. Вастинг-синдром диагностируется при отсутствии заболеваний, сходных с ВИЧ-инфекцией, объясняющих данные симптомы [2, 9].

Желудочно-кишечная дисфункция и ее влияние на питание, иммунный статус и рост играют значительную роль в клиническом исходе ВИЧ-инфекции. Это влияние особенно важно для детей из-за важности питания для физического развития и роста, а также для созревания ЦНС. Так как при ВИЧ-инфекции у детей имеется множество возможных причин задержки физического развития, при коррекции нарушений необходимо комплексное воздействие с учетом вероятных причин [8].

Проявления ВИЧ-инфекции со стороны пищеварительной системы могут охватывать весь ЖКТ. Поражение ротовой полости является обычным при ВИЧ-инфекции. Оральный кандидоз — наиболее часто встречающееся поражение ротовой полости при ВИЧ-инфекции у детей. Орофарингеальный кандидоз может появляться на любой стадии ВИЧ-инфекции. Оральный кандидоз может быть представлен 3 формами клинических проявлений:

Таблица 1. Возможные побочные эффекты со стороны пищеварительной системы у детей, получающих антиретровирусную терапию

Класс препаратов Препарат Ано-рексия Тошнота Рвота Боль в животе Диарея Панкреатит Повышение уровня трансаминаз Прочие

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Зидовудин + •

Диданозин • • • • • •

Ламивудин + + +

Зальцитабин • • • • Образование язв слизистой оболочки ротовой полости и пищевода, дисфагия

Абакавир +

Ставудин • + + Угнетение функции печени

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Невирапин + Гепатит

Эфавиренц + Гепатотоксичность

Делавирдин • +

Ингибиторы протеазы Саквинавир

Индинавир сульфат • Гепатит, гиперби-лирубинемия, металлический привкус во рту

Нельфинавир • Метеоризм

Ритонавир Горечь во рту

Ампренавир

Лопинавир/ ритонавир + +

псевдомембранозный кандидоз, эритематозный кандидоз, ангулярный хейлит [8]. Проявления заболевания включают образование участков гиперемии пятнистого или сливного характера, с образованием творожистых налетов, после удаления которых обнажается кровоточащая эрозированная слизистая оболочка. Ангулярный хейлит характеризуется покраснением и трещинами в углах рта. Эта форма кандидоза может существовать независимо или сопровождать другие формы орального кандидоза [10]. Орофарингеальный кандидоз, персистирующий более 2 месяцев у детей старше 6 месяцев, является одним из признаков клинической категории «В» ВИЧ-инфекции [9]. Лечение кандидоза ротовой полости проводят местно с использованием флюконазола (Fluconazole) или клотримазола (Clotrimazole) [10].

ВИЧ-ассоциированный периодонтит, острый не-кротизирующий язвенный гингивит и некротизирую-щий стоматит могут существовать как континуум, при этом каждое проявление представляет собой прогрессивный этап ухудшения заболеваний рото-

вой полости. Для заболевания характерны боль, кровотечения, неприятный запах изо рта. В процессе поражения ротовой полости могут быть задействованы такие возбудители как Porphyromonas gingi-valis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum и Actinobacillus actinomycetemcomitans [8].

Рекуррентное изъязвление возникает у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов в 2-6% случаев, среди детей этот показатель выше. Язвы могут быть различного размера и количества, течение заболевания может иметь различную продолжительность. Язвы часто очень болезненны. Их наличие препятствует жеванию и глотанию, что может усугублять патологическое состояние ВИЧ-инфицированных детей с уже имеющимися проблемами в питании. Рецидивирующий герпесвирусный стоматит (более 2 эпизодов в год) включен в список умеренно выраженных симптомов ВИЧ-инфекции у детей (клиническая категория «В»). Лечение гингивитов и стоматитов включает меры по улучшению гигиены полости рта, в том числе полоскания ротовой полости раствором хлоргексидина (Chlorhexi-

dine). Также необходимо применение антибиотиков с активностью в отношении оральных анаэробов, например, клиндамицина (Clindamycin) и метронидазола (Metronidazole). Предложена схема лечения тяжелых болезненных афтозных язв, включающая назначение орошений глюкокортико-идными растворами. Необходимо исключить грибковую и вирусную этиологию этих поражений до назначения кортикостероидов местно [5].

Недостаточное поступление питательных веществ в организм может быть вызвано множеством факторов, в том числе эзофагитом. Кандидиозный эзофагит включен в клиническую категорию «С» [9]. Кандидоз пищевода специфической картины не имеет, вызывает такие симптомы как боли и жжение за грудиной, дискомфорт и затруднение при глотании, что может приводить к анорексии [8]. Герпес-вирусный эзофагит при начале не ранее 1 месяца может диагностироваться на стадии «В» ВИЧ-инфекции у детей [9]. Его проявления также неспецифичны.

Тошнота может быть вызвана гастритом, но его этиология не во всех случаях может быть легко диагностирована. У старших детей и взрослых Helicobacter pylori — одна из наиболее вероятных причин гастрита. Однако у детей раннего возраста возможна лимфоидная инфильтрация без выявления возбудителя. Хроническая диарея — наиболее вероятная причина потери питательных веществ у таких пациентов [8].

Большое количество возбудителей могут вызывать энтерит или энтероколит, клинически проявляющиеся острой, хронической или рекуррентной диареей. Любой возбудитель, поражающий здоровых детей, может вызвать заболевание и у ВИЧ-инфицированных детей. Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter jejuni, G. lamblia, Cryptosporidium parvum, Cytomegalovirus и Rotavirus могут вызвать особенно тяжелые или длительные заболевания при ВИЧ-инфекции. Возможно появление энтерита, вызываемого Clostridium difficile вследствие частых и продолжительных курсов антибиотиков у таких пациентов [8].

Многие кишечные инфекции, характерные для взрослых больных ВИЧ-инфекцией, встречаются редко или не выявляются вообще у ВИЧ-позитивных детей. Так, заболевания, вызываемые Isospora belli, Microsporidium, Entamoeba histolytica, Coronavirus и Calicivirus, характерны только для взрослых и не определяются в детской популяции. В то же время, Cryptosporidium parvum, Giardia lamblia, Mycobacterium avium-complex, Mycobacterium intracellular, Clostridium difficile, Salmonella spp.,

Shigella spp., Campylobacter spp., Cytomegalovirus, Adenovirus, Rotavirus, Herpes simplex являются возбудителями кишечных инфекций и у детей [5]. Криптоспоридиоз с диареей, длящейся более 1 месяца, является одним из признаков клинической стадии «С» ВИЧ-инфекции [9]. Необходимо помнить, что острая кишечная инфекция входит в число заболеваний, часто требующих проведения интенсивной терапии у детей при ВИЧ-инфекции.

Неспецифическая ВИЧ-энтеропатия может быть вызвана избыточным ростом нормальной флоры кишечника, вторичной по отношению к местному иммунодефициту и/или частому применению антибиотиков [8]. При экссудативной энтеропатии элиминация белка из крови и лимфы в просвет желудочно-кишечного тракта возрастает в несколько раз, значительно превышая абсорбцию, при этом теряются практически все белковые фракции, включая ферритин и церулоплазмин, одновременно с белком в просвет кишки поступают минералы и витамины. Прогрессирование экссудативной энтеро-патии ведет к развитию гипопротеинемии, гипоонко-тических отеков, дистрофии, а также сопровождается повышением предрасположенности к инфекциям. Взаимодействие таких факторов как мальабсорб-ция, нарушение питания, иммунодефицит и кишечные инфекции усугубляет нарушения физического развития ВИЧ-инфицированных детей [11].

У детей раннего возраста с быстрым прогресси-рованием ВИЧ-инфекции часто отмечают увеличение живота, обусловленное вздутием кишечника и увеличением размеров печени и селезенки [2].

Гепатит может быть проявлением первичной ВИЧ-инфекции, однако важно рассмотреть возможность других причин поражения печени, которых имеется большое количество. Наиболее распространенные причины возникновения гепатита у ВИЧ-инфицированных детей — это инфекционные поражения (вирусные, бактериальные и оппортунистические) и лекарственно индуцированные. Необходимо проведение серологической диагностики для определения гепатитов А, В и С, однако это не во всех случаях ведет к постановке диагноза. В прогрессирующих или тяжелых случаях, а также при очаговых поражениях печени должны быть проведены биопсия с последующим гистологическим исследованием [8].

У ВИЧ-инфицированных детей с большей, чем в популяции, частотой выявляются гепатиты В и С. Клинически они протекают в виде персистирующе-го гепатита с умеренным увеличением размеров печени и селезенки. В момент обострения наблюдается умеренная гиперферментемия без повышения

уровня общего билирубина крови. Гепатомегалия и спленомегалия — частые симптомы ВИЧ-инфекции уже на ранних стадиях заболевания. К проявлениям ВИЧ-инфекции относят увеличение печени и селезенки в течение трех месяцев [2].

Холестаз, холецистит и панкреатит у ВИЧ-позитивных пациентов могут протекать тяжело. При поражении билиарного тракта отмечаются болезненность при пальпации и приступообразные боли в верхней части живота, диарея, холестатические изменения функциональных проб печени. Панкреатит может быть вторичным по отношению к камнеобра-зованию в билиарной системе, особенно у пациентов, нуждающихся в повышенном питании, но может также возникать вследствие оппортунистических заболеваний, лекарственной токсичности, особенно вследствие применения диданозина [8, 10].

Стронгилоидоз - единственный гельминтоз, являющийся оппортунистическим. Заболевание протекает с поражением тонкой кишки, однако при выраженных иммунодефицитах возможно развитие стронгилоидной гиперинвазии или диссеминиро-ванного стронгилоидоза [7, 10].

ВИЧ-ассоциированные опухоли встречаются у детей крайне редко [2, 8]. У взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов может выявляться неходж-кинская лимфома с локализацией в полости рта. Также лимфомы при СПИДе могут возникать в желудке и кишечнике. Возможно поражение желудка и кишечника саркомой Капоши. При ВИЧ-инфекции описаны случаи лимфогранулематоза с поражением ЖКТ. У взрослых пациентов также встречаются сквамозно-клеточная карцинома языка и ано-ректальной области [7, 10].

Одной из возможных причин поражения желудочно-кишечного тракта у ВИЧ-позитивных пациентов является токсическое действие антирет-ровирусных препаратов, используемых при лечении ВИЧ-инфекции [2]. Среди осложнений проводимой терапии с наибольшей частотой отмечаются проявления со стороны желудочно-кишечного тракта. В начале терапии все антиретро-вирусные препараты обычно оказывают преходящее побочное действие: тошноту, рвоту, диарею. Возможные побочные эффекты со стороны пищеварительной системы у детей, получающих анти-ретровирусную терапию, представлены в табл. 1 [2, 3, 12].

При проведении контроля безопасности проводимой терапии, которая назначается пожизненно, необходим в том числе регулярный мониторинг активности трансаминаз, ферментов поджелудочной железы, уровня билирубина. Если при лечении

антиретровирусными препаратами развиваются такие тяжелые побочные эффекты как острый гепатит или острый панкреатит, необходима замена препарата. В соответствии с протоколами высокоактивной антиретровирусной терапии тремя или четырьмя препаратами, при ее назначении учитывают возможность наличия сходного профиля побочных реакций. Так, не рекомендовано назначение одновременно диданозина (Didanosine) и ставудина (Stavudine) [2].

Таким образом, симптомы поражения органов желудочно-кишечного тракта являются одной из ведущих составляющих клинической картины у больных ВИЧ-инфекцией, определяющей нередко течение и прогноз заболевания.

Литература:

1. Петрова А.Г. Клинико-иммунологические аспекты перинатальной ВИЧ-инфекции у детей — оптимизация диагностики, лечения и реабилитации: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Красноярск, 2008. — 47 с.

2. Диспансерное наблюдение, уход и лечение детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, и детей с ВИЧ-инфекцией: Краткое руководство для специалистов центров по профилактике и борьбе со СПИДом. — М., 2006.— 108 с.

3. Кулаков В.И. ВИЧ: профилактика передачи от матери ребенку: учеб. пособие / В.И. Кулаков, И.И. Баранов — М.: ВЕДИ, 2003. — 168 с.

4. Рахманова А.Г. Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. — СПб: изд-во НИИХ СПбГУ, 2001.— 164 с.

5. Winter H. Gastrointestinal Tract Function and Malnutrition in HIV-infected children // The Journal of nutrition. — 1996. — № 196. — 2620S—2622S.

6. Змушко Е.И. ВИЧ-инфекция: руководство для врачей / Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров — СПб.: издательство «Питер», 2000. — 320 с.

7. Гранитов В.М. ВИЧ-инфекция / СПИД, СПИД-ассоци-ированные инфекции и инвазии. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: издательство НГМА, 2003. — 124 с.

8. Domachowske J.B. Pediatric Human Immunodeficiency Virus Infection / / Clinical microbiology reviews. — 1996. - № 4. — Р. 448—468.

9. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция у детей / А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин — СПб.: Питер, 2003. — 448 с.

1 0. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н.Ермак, В.В.Беляева, О.Г. Юрин // Под общ. ред. В.В.Покровского. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. — 496 с. 11. ВИЧ/СПИД в гастроэнтерологической практике: соблюдение врачебной тайны / И.В. Маев и др. — М., 2006. — 64 с.

1 2. Краткий справочник по терапии ВИЧ/СПИД // Ю.В. Лоб-зин, В.М. Волжанин, Ю.И. Буланьков, Ю.А. Фомин. — СПб.: Издательство ФОЛИАНТ, 2005. — 144 с.