СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОМОРФОЛИНОВ
METHOD FOR PRODUCING 4-SUBSTITUTED THIOMORPHOLINES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (I):
3
2
2
6
5
3
6
4
4
4
3
где R=СН(СН), CH, о-, р-СНСН, CHOH, СНСО.
N-замещенные тиоморфолины могут представлять интерес как фармацевтические средства с анальгезирующей активностью [Патент РФ, №2101284 С2, Ацусуке Терада, Иосио Иизука, Казуюки Вати, Кендзи Фудзибаяси], с антагонистической активностью по отношению к тахикининовым рецепторам [Патент РФ, №237905 С2, Такахаси Масами, Яманака Такеси, Мияки Цутому], как высокоэффективные сорбенты тяжелых металлов для очистки сточных вод, экстрагенты для разделения редких, благородных и драгоценных металлов [Б.А. Трофимов, С.И. Амосова. Дивинилсульфид и его производные. Новосибирск: Наука, 1983; А.В. Свиридова, Е.Н. Прилежаева, Успехи химии, 1974, Т.43, №3, С.519].
Известные способы получения 4-замещенных тиоморфолинов базируются на реакциях тиоморфолина с различными электрофилами.
Так, взаимодействие 2-(трет-бутоксикарбониламино-)пропилового эфира метансульфоновой кислоты с 4-тиоморфолином в присутствии карбоната калия в ацетонитриле при 50°С приводит к образованию (S)-1-метил-2-тиоморфолин-4-ил-этиламина (2) [By Chen, Li et al. From U. S. Pat. Appl. Publ., 20100152203, 17 Jun 2010] по схеме:
Известен способ [By Vennerstrom, Jonathan L. et al. From PCT Int. Appl., 2009058859, 07 May 2009] получения 4-(3-хлорпропил)-тиоморфолин гидрохлорида (3) взаимодейсвием тиоморфолина с 1-хлор-3-йодпропаном в сухом ТГФ в присутствии порошкообразного Zn при комнатной температуре с выходом 19% по схеме:
Известен способ [By Estevam, Idalia H.S. and Bieber, Lothar W., Tetrahedron Letters, 44 (4), 667-670, 2003] получения 4-(3-бутенил)-тиоморфолина (4) взаимодействием 4-тиоморфолина с формальдегидом и бромпропеном в уксусной кислоте в присутствии йодида меди при комнатной температуре по схеме:
Известен способ [By Apodaka, Richard et al, From U.S. Pat. Appl. PubL, 20040002604, 01 Jan 2004] получения 4-(3-бутинил)-тиоморфолина (5) взаимодействием тиоморфолина с 3-бутин-1-ил-4-толуилсульфонатом в этаноле в присутствии карбоната калия при 80°С в течение 2 ч по схеме:
2
2
Известен способ [By Baxter, Ellen W. and Reitz, Alien B. From Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 59, No pp. Given, 2002] получения 4-(1-метилпропил)-тиоморфолин-диоксида (6) взаимодействием 2-амино-бутана с сульфоксидсодержащим диальдегидом (7) в смеси растворителей CHCl:МеОН (4:1) при температуре -60°С с последующим восстановлением цианборгидридом натрия по схеме. Выход продукта (6) составляет 26%:
Известным способом не могут быть получены 4-замещенные тиоморфолины общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1).
Предлагается новый способ селективного получения 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1).
2
2
3
3
2
3
3
Сущность способа заключается во взаимодействии дивинилсульфида с аминосубстратом R-NH (пропиламин, анилин, о-, p-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl-CFCOOH-PhP, взятыми в мольном соотношении дивинилсульфид:аминосубстрат (пропиламин, анилин, о-, p-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид): PdCl:CFCOOH:PhP=10:10:(0.3-0.7):(1.5-3.5):(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5:2.5:0.5 в толуоле в качестве растворителя, при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течение 38-42 ч, предпочтительно 40 ч. Выход 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1) составляет 50-78%. Реакция протекает по схеме:
3
2
2
6
5
3
6
4
2
4
3
где R=СН(СН), СН, о-, p-СНСН, СНОН, СНСО.
2
2
3
4
4-Замещенные тиоморфолины общей формулы (1) образуются только лишь с участием дивинилсульфида и аминосубстрата (пропиламин, анилин, о-, p-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид), взятыми в стехиометрическом соотношении 1:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход 4-замещенных тиоморфолинов общей формулы (1). В присутствии других катализаторов (NiCl, CoCl, FeCl, ZrCl), а также в их отсутствие целевые продукты общей формулы (1) не образуются.
Реакции проводили при температуре 55-65°С. При температуре ниже 55°С (например, 40°С) снижается скорость реакции, и уменьшается выход продукта (1). При температуре выше 65°С (например, 100°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты. Опыты проводили в толуоле, т.к. в указанном растворителе хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты (1).
Существенные отличия предлагаемого способа
2
3
3
2
3
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются дивинилсульфид и аминосубстраты (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид), а в качестве катализатора PdCl-CFCOOH-PPh. Способ позволяет селективно получать 4-замещенные тиоморфолины общей формулы (1). В известных способах в качестве исходных реагентов применяются тиоморфолин или сульфоксидсодержащий диальдегид, а в качестве катализатора CuI, КСО или Zn.
Способ поясняется примерами
2
3
3
Пример 1. В сосуд Шлейка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной температуре (~20°С) помещают 5 мл толуола, 0.09 г (0.5 ммоль) PdCl, 0.3 мл (2.5 ммоль) CFCOOH и 0.13 г (0.5 ммоль) PPh, перемешивают в течение 30 мин, добавляют 0.9 мл (10 ммоль) дивинилсульфида и 0.6 мл (10 ммоль) пропиламина, перемешивают при температуре 60°С в течение 40 ч. Из реакционной массы выделяют 4-(пропил)-тиоморфолин (1а) с выходом 64%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
Примеры получения 4-замещенных тиоморфолинов
№п/п
Исходный аминосубстрат R-NH<sub>2</sub>
Соотношение R-NH<sub>2</sub>: дивинилсульфид: PdCl<sub>2</sub>:CF<sub>3</sub>COOH:PPh<sub>3</sub>, ммоль
Температура, °С
Время реакции, ч
Выход (1), %
1
Пропиламин
10:10:0,5:2,5:0,5
60
40
64
2
10:10:0,7:3,5:0,7
60
40
78
3
10:10:0,3:1,5:0,3
60
40
50
4
10:10:0,5:2,5:0,5
65
40
69
5
10:10:0,5:2,5:0,5
55
40
60
6
10:10:0,5:2,5:0,5
60
42
65
7
10:10:0,5:2,5:0,5
60
38
61
8
Анилин
10:10:0,5:2,5:0,5
60
40
52
9
о-Толуидин
10:10:0,5:2,5:0,5
60
40
65
10
р-Толуидин
10:10:0,5:2,5:0,5
60
40
68
11
Моноэтаноламин
10:10:0,5:2,5:0,5
60
40
73
12
Ацетамид
10:10:0,5:2,5:0,5
60
40
75
6
6
3
Все опыты проводили в толуоле. ТСХ осуществляли на пластинах ″Sorbfie″ в системе СН-CHCl-EtOAc-МеОН, 2:3:2:1.
Физико-химические и спектральные характеристики полученных соединений:
4-(Пропил)-тиоморфолин (1a)
f
D
Масло желтого цвета. R=0,65, n=1.5650
-1
ИК-спектр, ν, см: 690, 720, 1098, 1120, 1380, 1469, 1475, 3428.
1
3
2
2
2
2
ЯМР Н (δ, м.д. J, Гц,): 0.91 (т, 3Н,, СН, J=6.8); 1.36 (м, 2Н, СН (8)); 2.40 (т, 2Н, СН (7), J=5.4); 2.57 (д, 4Н, СН (2, 6). J=9.4); 3.24 (д, 4Н, СН (3, 5), J=7.6);
13
9
8
2,6
7
3,5
ЯМР С (δ, м.д.): 13.92 (С); 20.57 (С); 27.76 (С); 29.70 (С); 54.33 (С).
+
+
+
+
+
+
+
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
7
7
15
теор
Масс-спектр, m/z 144 (10) [М-Н], m/z 130 (87) [М-СН], m/z 116 (55) [М-СНСН], m/z 102 (34) [М-СНСНСН], m/z 85 (14) [М-CHSCH], m/z 60 (74) [CHSCH], m/z 43 (100) [CH]. CHNS. М=145,27.
4-(-Фенил)-тиоморфолин (1b)
f
D
Масло желтого цвета. R=0.71, n=1.6452
-1
ИК-спектр, ν, см: 690, 750, 1105, 1180, 1495, 1639.
1
2
2
Ar
Ar
Ar
ЯМР Н (δ, м.д.б J, Гц,): 2.58 (уш.с, 4Н, СН (2, 6)); 3.26 (д, 4Н, СН (3, 5), J=10); 6.36 (1Н, CH,); 6.76 (2Н, CH,); 7.22 (2Н, CH,).
13
2,6
3,5
Ar
ЯМР С (δ, м.д.): 27.84 (С); 54.44 (С); 115.02, 129.88, 130.52, 149.06 (C).
+
+
+
+
+
2
6
5
2
2
2
2
2
6
4
2
2
10
13
теор
Масс-спектр, m/z 178 (32) [М-Н], m/z 119 (100) [М-CHNCHCH], m/z 102 (55) [М-NCHCHSCHCH], m/z 11 (55) [М-CH], m/z 60 (84) [CHSCH]. CHNS. М=179,28.
4-(о-Толуидин)-тиоморфолин (1c)
f
D
Масло желтого цвета. R=0,70, n=1.6615
-1
ИК-спектр, ν, см: 690, 750, 1105, 1180, 1479, 1495, 1639.
1
3
2
2
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц,) 2.17 (с, 3Н,, СН (13)); 2.58 (с, 4Н, СН (2, 6)); 3.26 (уш.с, 4Н, СН (3, 5)); 6.60 (1Н, CH,); 6.98 (1Н, CH,); 7.27 (1Н, CH,); 7.38 (1H, CH,).
13
2,6
3,5
Ar
3
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 16.45 (СН); 29.79 (С); 55.16 (С); 120.39, 124.63, 128.81, 133.12, 135.06, 152.02 (C).
+
+
+
+
+
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
6
4
11
15
теор
Масс-спектр, m/z 192 (6) [М-Н] 178 (23) [М-СН], m/z 105 (51) [М-CHCHSCHCH], m/z 91 (100) [М-CHCHSCHCHN], m/z 81 (55) [М-CHCHN]. CHNS. М=193,31.
4-(р-Толуидин)-тиоморфолин (1d)
f
D
Масло желтого цвета. R=0,69, n=1.6303
-1
ИК-спектр, ν, см: 690, 750, 1100, 1380, 1479, 1739.
1
3
2
2
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц,) 2.16 (с, 3Н,, СН (13)); 2.56 (т, 4Н, СН (2, 6)); 3.24 (т, 4Н, СН (3, 5)); 6.60 (д, 1Н, CH,); 6.98 (д, 1Н, CH,); 7.30 (т, 1Н, CH,); 7.31 (д, 1H CH,).
13
2,6
3,5
Ar
3
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 16.45 (СН); 29.79 (С); 55.16 (С); 119.89-151.92 (C).
+
+
+
+
+
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
6
4
11
15
теор
Масс-спектр, m/z 192 (10) [М-Н] 178 (23) [М-СН], m/z 105 (51) [М-CHCHSCHCH], m/z 91 (100) [М-CHCHSCHCHN], m/z 81 (55) [М-CHCHN]. CHNS. М=193,31.
2-(Тиоморфолин-4-ил)этанол (1e)
f
D
Масло желтого цвета. R=0,70. n=1.5601
-1
ИК-спектр, см: 695, 744, 998, 1300, 1112, 1290, 1253, 1352, 3338.
1
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц, 20°С): 2,0 (уш.с, 2Н, СН (6)); 2,079 (уш.с, 2Н, СН (2)); 2,58 (уш.с, 2Н, СН (5)); 2,64 (уш.с, 2Н, СН (3)); 3,45 (уш.с, 2Н, СН (7)); 3,79 (уш.с, 2Н, СН (8)).
13
2,6
3,5
7
8
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 27.31 (С); 54.53 (С); 56.06 (С); 60.15 (С).
+
+
+
+
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
6
13
теор
Масс-спектр, m/z 146 (15) [М-Н], m/z 101 (38) [М-СНСНОН], m/z 31 (100) [М-CHCHSCHCHNCH], m/z 45 (25) [М-CHCHSCHCHN], 115 (21) [М-СНОН]. CHNSO. М=147,24
4-(Ацил)-тиоморфолин (1f)
f
D
Масло желтого цвета. R=0,67, n=1.5803
-1
ИК-спектр, см: 695, 744, 1020, 1200, 1339, 1290,1700, 1745, 1405.
1
3
2
2
ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц,) 2.06 (с, 3Н,, СН (9)); 2.83 (с, 4Н, СН (2, 6)); 3.72 (m, 4Н, СН (3,5), J=8.4).
13
2,6
3
5
7
3
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 21.92 (СН); 28.04 (С); 47.80 (С); 51.03 (С) 169.06 (С).
+
+
+
+
+
+
3
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
6
11
теор
Масс-спектр, m/z 144 (17) [М-Н] , m/z 130 (42) [М-СН], m/z 102 (100) [М-СНСО] , m/z 98 (25) [М-CHCHSCHCH], m/z 47 (37) [М-CHNCOCH], m/z 43 (17) [M-NCHCHSCHCH]. CHNSO. M=145,22.