СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТА
METHOD FOR OBTAINING XANTINOL NICOTINATE

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного ксантинола никотината.
Известен способ получения ксантинола никотината из теофиллина путем введения аминоалкильной цепочки с последующим получением соли при взаимодействии с никотиновой кислотой (см. http://lektsii.org/3-13433.html).
Недостатком известного способа является неполное протекание реакции на первой стадии, образование значительного количества примеси бис-теофиллина в полупродукте.
Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении ксантинола никотината фармакопейного качества с меньшим количеством побочных соединений.
Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ получения ксантинола никотината, по которому в водный раствор теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают до температуры 50±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки в реактор добавляют первую часть раствора гидроксида натрия, нагревают ее до температуры 55±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки прибавляют вторую часть раствора гидроксида натрия, которая нагревается до температуры 60±10°С, и процесс выдержки повторяют, по окончании выдержки добавляют третью часть раствора гидроксида натрия, нагревают его до температуры 65±10°С и выдерживают в течение 2-3 часов, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в течение 13-20 часов, затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают, промывают водой и сушат при температуре 80±10°С до остаточной влаги 0,5%, затем 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол с выдержкой реакционной массы в течение 10-30 минут, далее загружают раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы при температуре 80±10°С и рН 7,5-10 в течение 1,5-3,0 часов, по окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают уголь активированный и выдерживают при перемешивании в течение 20-40 минут, затем реакционную массу перемещают на друк-фильтр, спиртовый раствор основания ксантинола проверяют на внешний вид - это должна быть бесцветная прозрачная жидкость - и содержание основного вещества, которое должно быть 26,5±3,5% объемных. Далее раствор охлаждают до температуры 25±10°С и загружают фармакопейную никотиновую кислоту, реакционную массу нагревают до температуры 90±10°С и выдерживают в течение 5-15 минут, затем реакционной массе дают охладиться при перемешивании до температуры 25±10°C и при перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение 1-2 часов, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают охлажденным до температуры 15±5°С изопропиловым спиртом. Затем проводят сушку технического ксантинола никотината при температуре 65°С до остаточной влаги не более 1%. Далее для получения ксантинола никотината фармакопейного качества проводят перекристаллизацию технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.
Осуществление изобретения
Сущность способа получения ксантинола никотината заключается в следующем.
Стадия получения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин формулы
путем алкилирования теофиллина с эпихлоргидрином в присутствии раствора гидроксида натрия.
В реактор при перемешивании загружают воду в количестве (600,0-700,0) л и теофиллин в количестве (90,0-110,0) кг, затем - (130,5-150,0) кг эпихлоргидрина. Реакционную массу нагревают при перемешивании до температуры (50±10)°С и выдерживают в течение (1-2) часов.
По окончании выдержки в реактор добавляют 1-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (55±10)°С и выдерживают при данной температуре в течение (1-2) часов.
По окончании выдержки прибавляют 2-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (60±10)°С и процесс выдержки повторяют.
По окончании выдержки добавляют 3-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (65±10)°С и выдерживают при данной температуре в течение (2-3) часов.
По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры (10±5)°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина при данной температуре в течение (13-20) часов.
Затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают водой и сушат при температуре (80±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.
Стадия получения технического ксантинола никотината формулы
путем растворения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в изопропиловом спирте при кипении при полном протекании реакции замещения хлора с добавлением К-(2-гидроксиэтил)-метиламина.
Получение спиртового раствора «основания ксантинола».
В реактор загружают (270,0-330,0) л изопропилового спирта и нагревают до температуры (80±10)°С, затем при перемешивании загружают полупродукт 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в количестве (90,0-110,0) кг. Отбирают пробу на полноту растворения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина. При положительном результате в реактор загружают (35,0-45,0) кг метиламиноэтанола. Проводят выдержку реакционной массы при перемешивании в течение (10-30) минут. По окончании выдержки загружают (20,0-25,0) л (30-40)% раствора гидроксида натрия и проводят выдержку при температуре (80±10)°С и рН реакционной массы - (7,5-10) в течение (1,5-3,0) часов.
По окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают (3,0-8,0) кг угля активированного и выдерживают при перемешивании в течение (20-40) минут.
Образовавшийся во время выдержки хлорид натрия в виде осадка вместе углем отфильтровывают. Отбирают пробу спиртового раствора «основания ксантинола» на внешний вид и содержание основного вещества. Внешний вид раствора _ бесцветная прозрачная жидкость. Содержание основного вещества «основания ксантинола» в растворе должно составлять - (26,5±3,5)% объемных. При положительном результате спиртовой раствор «основания ксантинола» охлаждают до температуры (25±10)°С.
Получение технического ксантинола никотината.
В реактор со спиртовым раствором «основания ксантинола» загружают (40,0-45,0) кг фармакопейной никотиновой кислоты. Реакционную массу нагревают до температуры (90±10)°С и выдерживают в течение (5-15) минут. Затем реакционной массе дают самоохладиться при перемешивании до температуры (25±10)°С. При достижении указанной температуры и перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение (1-2) часов. Полученную суспензия перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают охлажденным до температуры (10-20)°С изопропиловым спиртом.
Сушка технического ксантинола никотината проводится при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 1,0%.
Стадия получения фармакопейного ксантинола никотината формулы
перекристаллизацией технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.
В реактор 1 загружают (550,0-650,0) л спирта изопропилового и нагревают до температуры (40±5)°С, затем загружают (290,0-310,0) кг технического ксантинола никотината. Реакционную массу нагревают до температуры (80±10)°С и выдерживают в течение (10-30) минут. По окончании выдержки отбирают пробу реакционной массы для определения полноты растворения ксантинола никотината, раствор должен быть прозрачным. При положительном результате анализа реакционную массу перемещают через друк-фильтр в реактор 2.
В реакторе 2 реакционной массе дают самоохладиться при перемешивании до температуры (10-20)°С, далее проводят кристаллизацию в течение (1-2) часов.
Полученную суспензию перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают охлажденным до температуры (10-20)°С изопропиловым спиртом.
Отбирают пробу пасты ксантинола никотината для определения содержания хлоридов, которое должно быть не более 0,02%.
При положительном результате анализа пасту ксантинола никотината выгружают и передают на стадию сушки.
Сушку фармакопейного ксантинола никотината проводят при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.
Стадия промывки ксантинола никотината спиртом изопропиловым.
При несоответствии ксантинола никотината по содержанию хлоридов его промывают спиртом изопропиловым.
В реактор загружают (500,0,0-600,0) л спирта изопропилового и (450,0-500,0) кг ксантинола никотината, перемешивают в течение (10-30) минут до образования однородной суспензии, которую перемещают на центрифугу и отжимают от маточника.
Отбирают пробу пасты ксантинола никотината на содержание хлоридов, которое должно быть не более 0,02%.
При положительном результате анализа пасту ксантинола никотината выгружают и передают на стадию сушки.
Сушку фармакопейного ксантинола никотината проводят при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.