Расчет возможного взаимного влияния компонентов в композитных таблетках противовоспалительного действия методами молекулярного моделирования и квантовой химии

12. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Методика получения нейрогенной фибрилляции предсердий у теплокровных животных // Вестник аритмологии. - 1998. - № 8. - Сообщение 473. - С. 121.

13. Шейх-Заде Ю. Р., Галенко-Ярошевский П. А, Чередник И. Л. Фибрилляция предсердий: новое объяснение старого явления // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2002. - Т. 134. - № 7. - С. 4-8.

14. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л., Галенко-Ярошевский П. А. Значение нейротропного компонента в терапевтическом действии антиаритмических средств // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1999. -Т. 127. - № 3. - С. 353-356.

15. Strauss H. G., Bigger J. T., Saroff A. L., Giardina E.-Y. V. Electrophysiologic evaluation of sinus node function in patients with sinus node dysfunction // Circulation. - 1976. - Vol. 53. - № 5. -P. 763-776.

16. Yarov-Yarovoy V., Brown J., Sharp E. M. et al. Molecular determinants of volta dependent gating and binding of pore-blocking drugs in transmembrane segment IIIS6 of Na(+) channel alpha subunit // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 5. - № 276 (1). - P. 20-27.

Поступила 05.12.2008

Т. М. ПОКРОВСКАЯ, А. В. ПОГРЕБНЯК, Э. Ф. СТЕПАНОВА

РАСЧЕТ ВОЗМОЖНОГО ВЗАИМНОГО ВЛИЯНИЯ КОМПОНЕНТОВ В КОМПОЗИТНЫХ ТАБЛЕТКАХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ И КВАНТОВОЙ ХИМИИ

Кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета; кафедра технологии Пятигорской государственной фармацевтической академии

Предложен новый способ оценки взаимного влияния компонентов лекарственной формы на химическую деструкцию, заключающийся в сравнительном анализе рассчитанных квантово-химическим методом энергетических характеристик граничных молекулярных орбиталей.

Исследовано взаимное влияние компонентов твёрдой лекарственной формы комплексного анальгетика на основе ибу-профена (КАНОИ). Ранжирование соединений-ингредиентов по степени их электрондонорной, электронакцепторной способности, а также по критерию их химической жесткости позволяет качественно и количественно оценивать влияние каждого вещества на общую стабильность смеси многокомпонентного анальгетика на основе ибупрофена. Сравнение теоретически найденной стабильности и химической активности веществ с их фактическим количественным содержанием позволяет сделать однозначные выводы в пользу данного соотношения компонентов.

Ключевые слова: комплексный анальгетик, геометрия молекул, энергетическая щель, молекулярная орбиталь, химическая активность.

T. M. POKROVSKAYA, A. V. POGREBNYAK, E. F. STEPANOVA

ASSESSMENT OF POTENTIAL MUTUAL COMPONENTS' INFLUENCE IN COMPOSITE TABLETS WITH ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS BY THE METHODS OF MOLECULAR MODELING AND QUANTUM CHEMISTRY

Department of Pharmacology Kursk State Medical University, Department of Technology Pyatigorsk State

Pharmacetiutical Academy

A new way in assessment of mutual components’ influence of a medicinal form on the chemical destruction, consisting in comparative analysis of the power characteristics of boundary molecular orbitals calculated by quantum-chemical method is offered.

Mutual components’ influence of the solid medicinal form of a complex analgetic on the basis of Ibuprofen (CAOBI) was investigated. Ranging of bonds-ingredients by the degree of their electron-donating, electron-accepting abilities and chemical rigidity gives us the possibility of qualitative and quantitative assessment of each component’s effect on the general stability of complex analgetic mixture. Comparison of theoretically determined stability and activity of these substances with their actual quantitative content allows us to draw unequivocal conclusions in favor of yielded relations between the components.

Key words: complex analgetic, molecular geometry, energy gap, molecular orbital, reactivity.

Хранение любого лекарственного препарата, особенно комбинированного состава, неизбежно сопровождается процессами деструкции его компонентов под действием внешних факторов (химических и физических), а также в результате внутренних процессов окислительно-восстанови-

тельного взаимодействия между отдельными его составляющими.

В настоящей работе мы предлагаем новый способ теоретического анализа взаимного влияния компонентов лекарственной формы (таблеток), основанный на сравнении тонкого электронного строения молекул,

Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009 УДК 615.014.21: 615.212

Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009

б) -

в) - Г) - ф

д) -

С *

е) -

ж) -

з) -

Формулы исследованных соединений в трёхмерном изображении (атомы водорода не показаны, полимеры представлены фрагментами):

а) - кофеин; б) - дротаверин; в) - ибупрофен; г) - лактоза; д) - парацетамол; е) - полиэтиленгликоль

в частности, энергетических характеристик граничных твенной формы комплексного анальгетика на ос-

молекулярных орбиталей. нове ибупрофена (КАНОИ), содержащего в своём

Целью данной работы явилось исследование составе ибупрофен, кофеин, дротаверин, парацета-

взаимного влияния компонентов твёрдой лекарс- мол, фенобарбитал. Вспомогательные вещества -

Результаты расчетов дескрипторов, молекулярной структуры компонентов комплексного анальгетика на основе ибупрофена

Наименование компонента КАНОИ Eвзмо, aB Eнсмо, aB Энергетическая щель, aB Жесткость молекулы, aB Мягкость молекулы, aB

Ибупрофен -9,42 0,17 9,59 4,80 0,10

Парацетамол -8,46 0,25 8,71 4,36 0,11

Дротаверин -8,02 0,02 8,04 4,02 0,12

Кофеин -8,95 -0,35 8,60 4,30 0,12

Фенобарбитал -10,01 -0,19 9,82 4,91 0,10

Лактоза -10,71 1,68 12,39 6,20 0,08

ПВП -9,91 2,26 12,17 6,09 0,08

ПЭГ -9,93 2,30 12,23 6,12 0,08

Таблица 2

Результаты расчетов дескрипторов, молекулярных структур компонентов комплексного анальгетика на основе ибупрофена

Наименование компонента КАНОИ Eвзмо, aB Eнсмо, aB Энергетическая щель, aB Жесткость молекулы, aB Мягкость молекулы, aB Теплота гидратации, ккал/моль log P

Ибупрофен -9,54 0,04 9,58 4,79 0,10 -3,45 3,83

Парацетамол -8,45 0,15 8,60 4,30 0,12 -10,71 0,61

Дротаверин -8,27 -0,10 8,17 4,09 0,12 -4,34 3,29

Кофеин -8,88 -0,51 8,37 4,19 0,12 -2,31 -1,06

Фенобарбитал -10,06 -0,27 9,79 4,90 0,10 -7,40 1,56

Лактоза -10,83 1,60 12,43 6,22 0,08 -34,41 -2,98

ПВП -10,19 2,29 12,48 6,24 0,08 2,42 -7,25

ПЭГ -10,23 2,23 12,46 6,23 0,08 -26,80 -3,18

лактоза, полиэтиленгликоль(ПЭГ), поливинилпирроли-дон (ПВП).

Методика исследования

Оптимизация геометрии молекул исследуемых веществ производилась при помощи итерационной процедуры поиска локального (в случае удачи - глобального) минимума на поверхности потенциальной энергии молекулы (ППЭМ). Локализация минимума на ППЭМ осуществлялась двумя основными расчетными схемами: молекулярная механика (предварительно) и методом молекулярных орбиталей (МО).

Не подвергались расчету производные крахмала и целлюлозы с переменным составом, а также неорганические и имеющие минеральную природу компоненты.

Определение глобального минимума на ППЭМ представляет собой отдельную сложную задачу [1]. В большинстве случаев она решалась нами путем предварительного анализа конформационной заселенности методом молекулярной динамики [2].

Для первичной оптимизации геометрии использовано силовое поле ММР2 [3, 4]. В силу своей экономичности с точки зрения затрат машинного времени дан-

ный метод использовался в основном для первичного анализа конформационной заселенности. В качестве стартовой для методов МО была взята геометрия, полученная методом MMP2. С одной стороны, оптимизация геометрии молекулы средних размеров (40 тяжелых атомов) в расширенном базисе занимает месяцы машинного времени даже при использовании параллельных вычислений.

С другой стороны, метод молекулярной механики при оптимизации дает геометрию, более близкую к экспериментальной (в сравнении с полуэмпиричес-кими и ab initio (в минимальном базисе STO-3G) моделями [5, 6]). В связи с этим в случае невозможности проведения оптимизации геометрии для расчета физико-химических дескрипторов методами ab initio нами была использована геометрия, полученная методом MMP2.

Полученная в результате оптимизации методом AM1 [7] геометрия использовалась далее для расчета физико-химических дескрипторов полуэмпирическими методами (кроме PM3 [8], оптимизация геометрии в котором производилась независимо), а также для расчета дескрипторов молекулярной структуры (AM1).

Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009

Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009

Результаты ранжирования по дескрипторам молекулярных структур компонентов комплексного анальгетика на основе ибупрофена

Наименование компонента КАНОИ E взмо, aB Наименование компонента КАНОИ E нсмо, aB Наименование компонента КАНОИ Энергетическая щель, aB

Лактоза -10,71 ПЭГ 2,30 Лактоза 12,39

Фенобарбитал -10,01 ПВП 2,26 ПЭГ 12,23

ПЭГ -9,93 Лактоза 1,68 ПВП 12,17

ПВП -9,91 Парацетамол 0,25 Фенобарбитал 9,82

Ибупрофен -9,42 Ибупрофен 0,17 Ибупрофен 9,59

Кофеин -8,95 Дротаверин 0,02 Парацетамол 8,71

Парацетамол -8,46 Фенобарбитал -0,19 Кофеин 8,60

Дротаверин -8,02 Кофеин -0,35 Дротаверин 8,04

Наименование компонента КАНОИ Жесткость молекулы, aB Наименование компонента КАНОИ Мягкость молекулы, aB

Лактоза 6,20 Кофеин 0,12

ПЭГ 6,12 Дротаверин 0,12

ПВП 6,09 Парацетамол 0,11

Фенобарбитал 4,91 Фенобарбитал 0,10

Ибупрофен 4,80 Ибупрофен 0,10

Парацетамол 4,36 Лактоза 0,08

Кофеин 4,30 ПЭГ 0,08

Дротаверин 4,02 ПВП 0,08

Таблица 4

Результаты ранжирования по дескрипторам молекулярных структур компонентов комплексного анальгетика на основе ибупрофена

Наименование компонента КАНОИ Eвзмо, aB Наименование компонента КАНОИ Eнсмо, aB Наименование компонента КАНОИ Энергетическая щель, aB

Лактоза -10,83 ПВП 2,29 ПВП 12,48

ПЭГ -10,23 ПЭГ 2,23 ПЭГ 12,46

ПВП -10,19 Лактоза 1,60 Лактоза 12,43

Фенобарбитал -10,06 Парацетамол 0,15 Фенобарбитал 9,79

Ибупрофен -9,54 Ибупрофен 0,04 Ибупрофен 9,58

Кофеин -8,88 Дротаверин -0,10 Парацетамол 8,60

Парацетамол -8,45 Фенобарбитал -0,27 Кофеин 8,37

Дротаверин -8,27 Кофеин -0,51 Дротаверин 8,17

При расчете и отборе дескрипторов, характеризующих наиболее значимые свойства молекул, присутствовали несколько важных особенностей: оптимизация геометрии молекул методами AM1 и 6-31G [9] производилась как в газовой фазе, так и с учетом эффектов гидратации при физиологической температуре, для чего использовалась модель поляризуемого континуума (МПК, в иностранной литературе -PCM) [10, 11].

Процедура поиска минимально-энергетической конформации проводилась методом молекулярной

динамики в модификации Ланжевена (Langevin, Paul), позволяющим быстро, но достаточно точно учитывать влияние молекул растворителя [12].

Результаты исследования

С привлечением описанных в предыдущем разделе процедур расчета нами было охарактеризовано геометрическое и электронное строение основных и вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток КАНОИ.

Результаты расчетов приведены в таблицах 1, 2, 3, 4.

Примечания к таблицам: Евзмо - энергия высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО), характеризует энергию, требующуюся для отрыва самого низкоэнергетического электрона, и является количественной характеристикой электронодонор-ной (окисляющей) способности молекул. Выражена в электрон-вольтах (эВ); Енсмо - энергия низшей свободной молекулярной орбитали (МО), (НСМО), характеризует электронакцепторную (восстанавливающую) способность молекул. Выражена в электрон-вольтах (эВ); Энергетическая щель - энергетическая щель, дистанция между ВЗМО и НСМО, примерно соответствует длинноволновой полосе поглощения в УФ-спектре молекул. Выражена в электрон-вольтах (эВ). Жесткость молекулы рассчитывается по формуле:

И = (ЕНСМО - ЕВЗМО)/2; выражена в электрон-вольтах (эВ). Мягкость молекулы связана с жесткостью соотношением: Б = 1/(ЕНСМО - ЕВЗМО); выражена в электрон-вольтах (эВ).

Из таблицы 1 следует, что энергия высшей занятой молекулярной орбитали (Евзмо) характеризует энергию, требующуюся для отрыва самого низкоэнергетического электрона и является количественной характеристикой электронодонорной (окисляющей) способности молекул.

Таблица 2 свидетельствует, что энергия низшей свободной молекулярной орбитали (Енсмо) характеризует электронакцепторную (восстанавливающую) способность молекул.

Из таблиц 3 и 4 можно заключить, что энергетическая щель, дистанция между высшей занятой молекулярной орбиталью (ВЗМО) и низшей свободной молекулярной орбиталью (НСМО), примерно соответствует длинноволновой полосе поглощения в УФ-спектре молекул.

Таблицы 3 и 4 показывают , что молекула считается жесткой, если её граничная молекулярная орбиталь (МО) (ВЗМО нуклеофила или НСМО электрофила) близка по энергии к другим МО (менее 1 эВ). Жесткость молекулы рассчитывается по формуле: И = (Енсмо -Евзмо)/2.

Молекула считается мягкой, если её граничная МО (ВЗМО нуклеофила или НСМО электрофила) отделена от других МО энергетической щелью более 1 эВ. Мягкость молекулы связана с жесткостью соотношением:

Б = 1/(Енсмо - Евзмо).

Обсуждение

Сравнительный анализ результатов расчетов, приведенных в таблицах, показывает, что по абсолютной (выраженной в электрон-вольтах [эВ]) электронодонор-ной (окисляющей) способности среди компонентов таблеток выделяются дротаверин, парацетамол и кофеин. В наименьшей степени окислению подвержены лактоза, ПЭГ, ПВП и фенобарбитал.

Абсолютная электронакцепторная (восстанавливающая) сила максимальна у кофеина и фенобарбитала и минимальна у ПЭГ и ПВП.

Жесткость или мягкость молекул качественно практически совпадает с энергиями граничных молекулярных орбиталей, т. е. общая реакционная способность (в том числе по отношению к термической и химической деструкции) минимальна в случае лактозы, ПЭГ и ПВП, находится в среднем диапазоне для фенобарбитала и ибупрофена и максимальна для парацетамола, кофеина и дротаверина.

Поэтому состав лекарственной формы (таблетки) был подобран нами таким образом, что вещества, способные отрицательно влиять на стабильность других компонентов, присутствовали в не достаточных для этого количествах, с другой стороны, их содержания достаточно для проявления надлежащего фармакологического эффекта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Huzinaga S., Andzelm J., Klobukowsi M., Radzio-Andzelm E, Sakai Y., Tatewaki H. Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations, Elsevier. - Amsterdam, 1984.

2. Berkert U., Allinger N. L. Molecular Mechanics. - American Chemical Society Monograph 177, Washington, D. C. - 1982.

3. Allen M. P., Tildesley D. J. Computer Simulation of Liquids. -Clarendon Press: Oxford. - 1987. - Ch. 9. - P. 261.

4. Anglada J. M., Bofill J. M. A Reduced-Restricted-Quasi-Newton-Raphson Method for Locating and Optimizing Energy Crossing Points Between Two Potential Energy Surfaces // J. Comp. Chem. - 1997. -Vol. 18. - P. 992-1003.

5. Dewar M. J. S., Zoebisch E. G., Stewart J. J. P. AM1: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J.Am.Chem. Soc. - 1985. - Vol. 107. - P. 3902-3909.

6. Van Gunsteren W. F., Berendsen H. J. C. Computer simulation of molecular dynamics - methodology, applications, and perspectives in chemistry // Angewandte Chemie (International Edition in English). -1990. - Vol. 29. - P. 992-1023.

7. Liotard D. A., Hawkins G. D., Lynch G. C., Cramer C. J., TruhlarD. G. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models // J.Comput.Chem. - 1995. - Vol. 16. - P. 422-431.

8. Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilization of ab-initio molecular potentials for the prevision of solvent effects // Chem.Phys. - 1981. -Vol .55. - P. 117-129.

9. Orozco M., Bachs M., Luque F. J. Development of Optimized MST/SCRF Methods for Semiempirical Calculations. The MNDO and PM3 Hamiltonians // J.Comp.Chem. - 1995. - № 16. - P. 563-585.

10. Rzepa H. S., Yi M. Y., Karelson M. M., Zerner M. C. Geometry Optimisation at the Semiempirical Self-consistent-reaction-field Level l using the AMPAC and MOPAC programs // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1991. - № 2. - P. 635.

11. Tomasi J., Persico M. Molecular interactions in solution: an overview of methods based on continuous distributions of the solvent // Chem. Rev. - 1994. - Vol. 94. - P. 2027-2094.

Поступила 03.12.2008

Кубанский научный медицинский вестник № 1 (106) 2009