ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕВОЦЕТИРИЗИНА И МОНТЕЛУКАСТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРАВМАТИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ
USE OF LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST IN TREATMENT OF TRAUMATIC INJURY

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/780336, поданной 13 марта 2013 г. Содержание указанной заявки полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
2
2
2
2
[0002] Определения острого повреждения легкого (ОПЛ) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) были сформулированы группой экспертов в 2011 г. (по инициативе Европейского общества интенсивной терапии при поддержке Американского общества специалистов в области торакальной медицины и Общества медицины критических состояний) под названием "Берлинское определение". В настоящее время выделяется три стадии: легкая, умеренная и тяжелая, с которыми ассоциируется пропорциональное повышение смертности и увеличенная медианная продолжительность потребности в искусственной вентиляции легких у выживших. Как показывает Берлинское определение острого респираторного дистресс-синдрома (таблица VII), категории ОРДС основываются частично на степени гипоксемии, определяемой соотношением PaO/FiO, где PaO - парциальное давление кислорода в артериальной крови, a FiO - доля вдыхаемого кислорода. Терапия ОРДС включает лечение первопричинного состояния, механическую либо неинвазивную вентиляцию, жидкостную и гемодинамическую терапию, лечение оппортунистической инфекции, питание и фармакологическую терапию. В настоящее время не существует специфической фармакологической терапии СОПЛ/ОРДС. Агенты, не показавшие результативности в масштабных испытаниях включают, в частности, глюкокоротикоиды, альпростадил, сурфактант, кетоконазол, N-ацетилцистеин, процистеин, лизофиллин и сайт-инактивированный рекомбинантный фактор VIIa. Учитывая важность повышенного риска внутрибольничной инфекции или полинейропатии критических состояний, а также отсутствие улучшения по показателю смертности, широкое применение глюкокортикоидов при ОРДС не рекомендовано.
[0003] Гипоксически-ишемическое поражение мозга - общий термин для повреждений мозга, включающий, в частности, травму мозга, остановку сердечной деятельности, сосудистую катастрофу (геморрагический, тромботический инсульт), отравление (например, монооксидом углерода или при передозировке наркотиков) и инфекцию центральной нервной системы. Улучшенные методики привели к повышению выживаемости пациентов при различных стадиях повреждения мозга. Развитие гипотермической медицины сыграло особо важную роль в облегчении неврологической заболеваемости и снижении смертности у пациентов с остановкой сердечной деятельности и тяжелыми травмами мозга. Искусственная гипотермия от легкой до умеренной стадии, с целевой температурой 32-34°C улучшила неврологические результаты; тем не менее, требуется оптимизация существующих протоколов на основании подтвержденных исследований.
[0004] Основой терапии при всех видах гипоксически-ишемического поражения мозга остаются меры поддерживающего и предотвращающего ухода. В дополнение к целенаправленным попыткам восстановления центральной нервной системы до предшествующего повреждению состояния, клиницисты дополнительно предпринимают усилия по предотвращению внутригоспитальной инфекции, обеспечению адекватного питания и адекватной профилактики венозной тромбоэмболии и стрессовой язвы желудка.
[0005] Тяжелое травматическое повреждение мозга определяется как травма головы, ассоциируемая со значением по шкале комы Глазго (ШКГ) от 3 до 8. Традиционно для лечения травматических повреждений мозга использовали стероиды в высоких дозах для уменьшения набухания и отека, вызванного первичным повреждением (таким, как перелом черепа, сотрясение мозга и кровотечение). С другой стороны, в последнее время консенсус состоит в том, что высокие дозы стероидов увеличивают риск вторичной инфекции, язвы желудка, дисбаланса электролитов, задержки жидкости и вызванного стероидами сахарного диабета. Более того, высокая дозировка метилпреднизолона при лечении пациентов с тяжелыми травмами мозга в настоящее время стала считаться противопоказанной.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения травматического повреждения или симптома травматического повреждения у нуждающегося в этом пациента. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.
[0007] В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения повреждений легких и повреждений мозга у нуждающегося в этом пациента. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.
[0008] В одном варианте реализации раскрыт способ лечения повреждения легкого у нуждающегося пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.
[0009] В другом варианте раскрыт способ лечения симптома повреждения легкого у нуждающегося в этом пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.
[0010] В одном варианте раскрыт способ лечения повреждения мозга у нуждающегося в этом пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.
[0011] В одном варианте раскрыт способ лечения симптома повреждения мозга у нуждающегося в этом пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.
[0012] Все способы, описанные выше, либо описанные в ином месте данного документа, могут включать один или более из следующих признаков.
[0013] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена при возникновении симптомов. В некоторых случаях в зависимости от природы и глубины патологического процесса симптомы могут предшествовать явному клиническому проявлению на дни, недели, месяцы и даже годы, например головные боли, предшествующие обширному инсульту.
[0014] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена при постановке диагноза.
[0015] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена последовательным образом.
[0016] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена по существу одновременно.
[0017] В некоторых вариантах реализации раскрытых способов может быть введен дополнительный активный агент. Дополнительные активные агенты включают, но не ограничиваются ими, широкий спектр антибиотиков, противовирусных, противопаразитарных, противогрибковых, вазопрессорных, диуретических агентов, антикоагулянтов, противосудорожных лекарственных средств, ингибиторов протонного насоса, антагонистов Н2-рецепторов, антипиретических агентов, противовоспалительных лекарственных средств, антинеопластических лекарственных средства и их комбинаций. Например, в качестве антибиотика может быть использован ванкомицин, меропенем, амоксициллин/бета-клавулановая кислота, левофлоксацин, пиперациллин/тазобактам, цефтриаксон, клиндамицин, азитромицин, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин или их комбинации.
[0018] В некоторых вариантах реализации раскрытых способов указанную комбинацию вводят пациенту одним или более путей из группы, состоящей из энтерального, внутривенного, внутрибрюшинного, ингаляционного, внутримышечного, подкожного и перорального.
[0019] В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены одинаковым путем.
[0020] Один из вариантов реализации относится к способам, составам и наборам для лечения острых повреждений легкого или мозга. Указанные способы и составы включают, но не ограничиваются ими, способы и составы для доставки эффективных концентраций левоцетиризина и монтелукаста нуждающемуся пациенту. Способы и составы могут включать обычные элементы и/или элементы с модифицированным высвобождением, обеспечивая доставку лекарственных средств пациенту.
[0021] В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов, может быть введена в качестве лекарства для неотложной помощи. Например, в некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов, может быть введена немедленно при возникновении симптомов. В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов, может быть введена вскоре после проявления симптомов или при постановке диагноза.
[0022] В некоторых вариантах реализации способы лечения, составы и наборы могут включать, например, двуслойную таблетку, содержащую левоцетиризин и монтелукаст в раздельных слоях, для ежедневного введения. В альтернативном варианте каждое лекарственное средство может быть введено отдельно (одна таблетка левоцетиризина и одна таблетка монтелукаста в день, вечером). В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, в виде единого состава или раздельных составов, может быть введена в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 дней для лечения повреждения легкого или мозга. Двуслойные таблетки или раздельные таблетки могут быть расфасованы в блистерную упаковку, предназначенную для курса лечения длительностью от 7 до 10 дней, с инструкциями, включающими показания, инструкции по введению и меры предосторожности. В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, такого как двуслойная таблетка, либо в виде раздельных составов, может быть введена в течение приблизительно 15, 20, 30, 60, 90 или более дней для лечения повреждения легкого или мозга. В зависимости от природы и степени повреждений, может потребоваться лечение в течение длительного периода времени для очистки носовых пазух от крови и/или для сокращения времени восстановления, в частности для пациентов, подвергающихся нескольким процедурам за время госпитализации. Двуслойные таблетки или раздельные таблетки могут быть расфасованы в блистерную упаковку, предназначенную для курса лечения длительностью 30 дней, с инструкциями, включающими показания, инструкции по введению и меры предосторожности. В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть независимо введены через назогастральную трубку 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0023] На фигуре 1 представлена схема предполагаемого механизма противовоспалительного действия левоцетиризина и монтелукаста, в котором задействован путь согласно стероидной модели.
[0024] На фигурах 2А-В представлены цифровые рентгеновские томограммы пациента. На фигуре 2А представлены томограммы грудной клетки восемнадцатилетнего пациента мужского пола с травмой, у которого присутствуют повреждения мозга, легкого, лица и печени (см. пример 1). На фигуре 2А представлена томограмма с контрастом грудной клетки пациента на 4-й лень госпитализации; спустя тридцать шесть часов после применения левоцетиризина и монтелукаста. Отсутствие быстрого прогресса при применении указанных синергически действующих противовоспалительных молекул потребовало проведения бронхоскопии для удаления неизвлеченного инородного тела (пищи). После этого пациенту успешно провели экстубацию, примерно спустя 1,5 суток. На фигуре 2В представлен монтаж томограммы мозга без контраста спустя 72 часа после травмы и примерно 30 часов после начала применения левоцетиризина и монтелукаста. Отек мозга стабилизирован. Одновременно наблюдается некоторое улучшение интервала в областях двустороннего сотрясения передних долей.
[0025] На фигуре 3 представлена рентгенограмма грудной клетки пациента на 8-й лень госпитализации и 5,5-й лень комбинированной терапии. Затемнения в нижних отделах почти полностью рассосались (см. пример 1).
[0026] На фигуре 4 представлены цифровые рентгеновские томограммы грудной клетки девятнадцатилетнего пациента мужского пола с аспирационной пневмонией и ушибом легкого вскоре после госпитализации (см. пример 2). Изображение на томограмме соответствует ушибу легких и аспирации до лечения.
[0027] На фигуре 5А-В представлены рентгенограммы грудной клетки пациента девятнадцатилетнего мужского пола с аспирационной пневмонией и ушибом легких (См. пример 2). На фигуре 5А представлена рентгенограмма до начала лечения, поскольку состояние в ранние утренние часы после госпитализации ухудшалось (ОРДС средней тяжести согласно Берлинскому определению). На фигуре 5В представлена рентгенограмма спустя 8 дней после повреждения и лечения комбинированным лекарственным средством левоцетиризин плюс монтелукаст. Рентгенограмма грудной клетки чиста. Пациенту проводили экстубацию на 2-й день госпитализации, и на 4-й день его выписывали. Средняя длительность интубации для ОРДС средней тяжести согласно Берлинскому определению составляет 7 дней.
[0028] На фигуре 6 представлена диаграмма шкалы комы Глазго (ШКГ). Шкала ШКГ имеет значения от 3 до 15 и используется в качестве инструмента для оценки при оказании неотложной медицинской помощи для объективной оценки состояния сознания.
[0029] На фигуре 7 представлена диаграмма, на которой приведено сравнение действия внутривенного и перорального введения монтелукаста на функционирование дыхательных путей.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] Данные варианты реализации относятся к комбинации левоцетиризина и монтелукаста в качестве лекарственного средства для лечения острого, подострого и хронического воспаления. Некоторые варианты реализации относятся к комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения не опосредованного IgE, IgE-опосредованного и/или комбинированного не опосредованного IgE и IgE-опосредованного воспаления. Традиционный аллергический ринит является IgE-опосредованным заболеванием; до 70-80% пациентов с астмой также страдают от аллергического ринита (атопическая астма). Введение левоцетиризина и монтелукаста в комбинации демонстрирует синергические эффекты и неожиданно превосходные результаты при лечении гриппа, простуды, аллергического ринита и острого, подострого и хронического воспаления. Более того, комбинации левоцетиризина и монтелукаста могут быть безопасно использованы в сочетании с многими существующими протоколами лечения.
[0031] Левоцетиризин представляет собой антигистамин, а монтелукаст представляет собой антагонист рецепторов лейкотриена. Как описано в настоящем документе, синергизм между левоцетиризином и монтелукастом сокращает течение заболевания, таким образом сокращая заболеваемость и смертность. Данный вид комбинированной терапии также может улучшить качество жизни благодаря облегчению симптомов /побочных эффектов/ самого процесса заболевания и снизить расходы на здравоохранение. Данный синергический эффект может наблюдаться при применении комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения не опосредованного IgE и комбинированного не опосредованного IgE и IgE-опосредованного воспаления. Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что не опосредованный IgE ответ по крайней мере частично может быть связан с тем, что и левоцетиризин, и монтелукаст действуют на миграцию эозинофилов - лейкоцитов, считающихся характерным признаком воспаления.
[0032] Левоцетиризин является мощным Н1-антигистамином и оказывает действие главным образом благодаря понижающей регуляции рецептора H1 на поверхности тучных клеток и базофилов, блокируя IgE-опосредованное высвобождение гистамина, которое вызывает основные симптомы аллергического ринита: чихание, слизетечение, заложенность носа, зуд неба, зуд, покраснение и слезоточивость глаз. Левоцетиризин достигает пиковой концентрации в плазме крови быстро (за 0,9 часа), быстро достигает плато концентрации (за 40 часов) при низком уровне распределения 0,4 л/кг и повышенном сродстве к рецепторам - в 5 раз выше, чем у мепирамина первого поколения в кислой среде (многие острые воспалительные болезненные состояния ассоциируются с ацидозом, низким физиологическим pH). Левоцетиризин демонстрирует занятость рецепторов ~75% спустя 24 часа, это наибольший результат среди коммерчески доступных антигистаминов. Занятость рецепторов антигистаминами второго поколения, как представляется, коррелирует с фармакодинамической активностью по данным исследований с применением метода кожной сыпи и покраснения, как и с эффективностью в исследованиях с применением аллергенпровоцирующей камеры. Левоцетиризин одобрен в США для лечения круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы у пациентов в возрасте от шести месяцев.
[0033] Объективно установлено, что левоцетиризин является наиболее действенным из пяти антигистаминов современного поколения по данным с применением метода вызванной гистамином кожной сыпи и покраснения. Например, левоцетиризин в дозировке 5 мг/день более эффективен, чем фексофенадин в обычно прописываемой в США дозе 180 мг/день. В Европе дозировка для взрослых составляет 120 мг/день. Левоцетиризин имеет меньший распространяемый объем, большее сродство к гистаминовым рецепторам в воспаленном состоянии (при низком pH) и большую занятость рецепторов спустя 24 часа в физиологических дозах, чем фексофенадин. Соответствующие значения приведены в таблице I.
[0034] Левоцетиризин снижает титр риновируса человека in vitro на log-2. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно предположить в качестве клеточного механизма действия активацию внутриклеточного белкового комплекса NF-kB (ядерный фактор каппа В), который, в свою очередь, ответственен за снижение I-CAM-1. I-CAM-1, трансмембранный белок, рассматривается как портал, через который риновирус человека попадает в клетку. Риновирус обнаруживается в ~50% случаев острой астмы и вызывает 30-50% случаев простуды. Снижение титра вируса на 1 log по независимым данным коррелирует с улучшением симптомов. Кроме того, показано, что левоцетиризин уменьшает миграцию эозинофилов и снижает уровень воспалительных медиаторов: интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8). Сигнальный белок ИЛ-6 регулирует, частично: температуру, ответ организма на травму и острую (немедленную) фазу аллергической реакции.
[0035] Монтелукаст, антагонист рецепторов лейкотриена, оказывает действие путем связывания с рецептором CysLT1 с высоким сродством и селективностью, ингибируя физиологическое воздействие лейкотриена LTD4. Лейкотриены представляют собой сигнальные молекулы липидного происхождения, эффекты которых включают отек дыхательных путей, сокращение гладкой мускулатуры и измененную клеточную активность, связанную с воспалительным процессом. Избыточная выработка лейкотриена является важной причиной воспаления при астме и аллергическом рините. Цистениловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LDE4) являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты. Эти лейкотриены высвобождаются различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Они связываются с рецепторами в дыхательных путях человека и на других провоспалительных клетках, включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки. Показана корреляция цистениловых лейкотриенов с патофизиологией астмы и аллергического ринита.
4
1
[0036] Лейкотриен D является наиболее сильнодействующим из цистениловых лейкотриенов в отношении сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей. Рецепторы лейкотриена, такие как CysLT, обнаруживаются в клетках всех дыхательных путей (включая клетки гладкой мусулатуры дыхательных путей и макрофаги дыхательных путей), а также на других провоспалительных клетках организма, в частности эозинофилах и некоторых миелоидных стволовых клетках. Лейкотриены также стимулируют мобилизацию эозинофилов, дендритных клеток и Т-клеток. Инфильтрация эозинофилами рассматривается некоторыми специалистами как характерный признак воспаления.
[0037] Монтелукаст в США одобрен Федеральным управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения круглогодичного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита и вызванного физической нагрузкой бронхоспазма. Эффективности монтелукаста в улучшении контроля показателей астмы или симптомов простуды, вызванных экспериментальным заражением риновирусом, не обнаружено. См. Kloepfer KM et al. Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011; 106:252-257. В отличие от левоцетиризина, при применении монтелукаста не обнаружено уменьшения вирусовыделения у инфицированных риновирусом испытуемых, и не обнаружено значимой разницы в оценке симптомов простуды по сравнению с субъектами, получавшими плацебо. Анализ вторичных критериев эффективности позволяет предположить, что монтелукаст может предотвращать снижение функции легких и повышение эозинофилов в мокроте, вызываемое простудными инфекциями. Во время фазы выздоровления процент эозинофилов в мокроте был повышен в группе, получавшей плацебо, в то время как в группе, получавшей монтелукаст, он оставался на базовом уровне. Далее у пациентов, получавших монтелукаст, максимальная скорость выдоха не снижалась. Другие исследования показали, что лечение монтелукастом не оказывает влияния на дыхательные симптомы у пациентов с острым респираторным синцитиальновирусным бронхиолитом. См. Bisgaard, Н., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854-860; и Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis. Acta Paediatr. 2009; 98:1830-34. Тем не менее, некоторые исследования показывают, что лечение монтелукастом снижает количество дней с ухудшениями симптомов астмы и внеплановыми посещениями врача у детей с легкой аллергической астмой, и приводит к небольшому уменьшению симптомов у детей с возвратным хрипом, если применять монтелукаст при первых признаках заболевания верхних дыхательных путей. См. Sears, M.R. and Johnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526-29; Bacharier, L.B., et al., Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127-35.
[0038] Монтелукаст достигает плато концентрации, подобно антигистамину второго поколения, левоцетиризину, менее чем за два дня. В отличие от любых других доступных модуляторов лейкотриена, зилеутона и зафирлукаста, постоянный мониторинг показателей функционирования печени не требуется. Лекарственные взаимодействия с варфарином, теофиллином, дигоксином, терфенадином, пероральными контрацептивами или преднизоном отсутствуют.
[0039] Две вышеописанные молекулы безопасны, т.е. одобрены FDA в США для лечения аллергических расстройств, начиная с шестимесячного возраста. Они могут применяться в качестве основного препарата или в сочетании со многими существующими протоколами лечения воспаления, включая, но не ограничиваясь ими, грипп, острую астму и простуду. Оба лекарственных средства относятся к категории В относительно беременности (таблица II).
[0040] Существующие способы лечения воспаления нацелены на первопричинное заболевание и природу проявления. Обычно используется множество агентов, таких как: дифенилгидрамин (Бенадрил (Benadryl)), кислород, эпинефрин, стероиды, бета-агонисты, нестероидные противовоспалительные агенты (НПВС), антипиретики, антибиотики, противогрибковые и противовирусные агенты. Парадоксально, что обычно используемые НПВС фактически увеличивают выработку лейкотриенов.
[0041] Стероиды, широко применяемые для лечения воспаления, обладают значительными краткосрочными и долгосрочными эффектами (таблица III). В отношении лечения воспаления, связанного с риносинуситом, назальные стероиды имеют ограничения, особенно в отношении пожилых пациентов и пациентов, принимающих аспирин, клопидогрел или варфарин, прописанные для снижения риска инсульта и инфаркта. Даже у пациентов, не принимающих эти традиционные "разжижители крови", риск спонтанного носового кровотечения, вызванного назальными стероидными спреями, составляет от 4 до 22%. Риск носового кровотечения зависит от препарата. Носовое кровотечение является серьезным фактором для многих пациентов в возрасте 55 и более лет.
[0042] Обычная суточная доза левоцетиризина для взрослых составляет 5 мг, и левоцетиризин демонстрирует следующие благоприятные свойства: i) малое время достижения максимальной концентрации в плазме: 0,9 часа; ii) малое время достижения уровня плато концентрации: 40 часов; iii) низкий распределяемый объем (попадает напрямую к целевому рецептору); iv) высокая занятость рецепторов спустя 24 часа ~75%; v) повышенное сродство к рецепторам в воспаленной ткани (кислый pH; до 5 раз выше, чем у молекул первого поколения); vi) категория В относительно беременности; vii) одобрен FDA для применения с шести месяцев при других болезненных состояниях, например круглогодичном аллергическом рините и хронической идиопатической крапивнице; viii) противовоспалительные свойства и ix) противовирусные свойства. Исследования на человеке показали, что можно безопасно вводить дозы левоцетиризина вплоть до 30 мг/день.
4
1
1
4
[0043] Монтелукаст, антагонист рецепторов лейкотриена, оказывает одновременное действие, защищая дыхательные пути, а также блокируя медиаторы в воспалительном каскаде. Обычная суточная доза монтелукаста для взрослых составляет 10 мг, и монтелукаст демонстрирует следующие благоприятные свойства: i) монтелукаст является селективным антагонистом рецепторов, ингибирующим физиологическое действие LTD на рецептор CysLT; ii) монтелукаст связывается с рецептором CysLT с высоким сродством и селективностью, не проявляя никакой агонистической активности; iii) монтелукаст быстро всасывается; iv) монтелукаст достигает пиковой концентрации в плазме за 3-4 часа; v) биодоступность при пероральном введении и максимальная концентрация монтелукаста не зависят от стандартного рациона; vi) монтелукаст обладает линейной фармакокинетикой в дозах до 50 мг; vii) даже столь низкие дозировки, как 5 мг для взрослых, демонстрируют значительное блокирование вызываемого LTD бронхоспазма; viii) в плацебо-контролируемом перекрестном исследовании монтелукаст ингибировал раннюю стадию бронхоспазма, вызванного антигенной стимуляцией, на 75%; ix) монтелукаст одобрен FDA для применения с шести месяцев; и х) монтелукаст не имеет лекарственного взаимодействия с варфарином, теофиллином, дигоксином, терфенадином, пероральными контрацептивами или преднизоном. Монтелукаст вводят в дозах до 200 мг/день у взрослых пациентов в течение 22 недель и в краткосрочных исследованиях - в дозах до 900 мг/день в течение примерно одной недели без клинически значимых побочных эффектов.
[0044] Соответственно, и левоцетиризин, и монтелукаст в США отнесены к категории В для применения при беременности, и одобрены FDA для применения с шести месяцев при других заболеваниях. Кроме того, оба лекарственных средства можно вводить один раз в день, и они не требуют постоянного мониторинга анализов крови для большинства клинических ситуаций. Кроме того, оба лекарственных средства демонстрируют минимальные клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами. Как описано в настоящем документе, и левоцетиризин, и монтелукаст [при пероральном введении] достигают плато концентрации менее чем за два дня и быстро оказывают синергический и взаимодополняющий противовоспалительный эффект.
[0045] Введение монтелукаста совместно с антигистамином второго поколения, фексофенадином, производит синергический эффект при лечении аллергического ринита. Аллергический ринит, также известный как поллиноз или сенная лихорадка, представляет собой аллергическое воспаление носовых ходов, возникающее при вдыхании аллергена, такого как пыльца или пыль, индивидом с генетической предрасположенной восприимчивостью иммунной системы (по оценкам, более 20 процентов популяции). Аллерген запускает выработку антитела, сывороткоспецифического иммуноглобулина Е (IgE), который, в свою очередь, может связываться с тучными клетками и базофилами, содержащими гистамин. При повторном контакте с провоцирующим антигеном гистамин высвобождается, вызывая зуд, отек и выработку слизи, хорошо известные тем, кто страдает сезонной аллергией. Комбинация монтелукаста и фексофенадина снижала заложенность носа как субъективно, по оценкам в дневнике пациента и согласно визуальной аналоговой шкале, так и объективно, по показаниям риноманометрии и визуального осмотра, со статистически значимым отличием от эффекта одного фексофенадина или фексофенадина с плацебо.
[0046] Тем не менее, в научной литературе нет четкого указания на то, действительно ли комбинация антигистамина с лейкотриеном имеет преимущество перед каждым из них по отдельности в целом для лечения. Например, при одном хроническом воспалительном болезненном состоянии, хронической идиопатической крапивнице, монтелукаст не показал преимущества по сравнению с антигистамином второго поколения - дезлоратадином. См. DiLorenzo G. et al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004; 114-:619-25. Далее в апреле 2008 г. FDA одобрила комбинацию лоратадина, также антигистамина второго поколения, и монтелукаста для лечения аллергического ринита и астмы, не обнаружив преимущества комбинированной таблетки.
[0047] В настоящем документе авторами настоящего изобретения описаны неожиданные синергические эффекты, достигаемые путем комбинирования левоцетиризина и монтелукаста. Не желая ограничиваться конкретной теорией, следует отметить, что подробная оценка фармакокинетики левоцетиризина на клеточном уровне позволяет обнаружить уникальные противовоспалительные свойства, распространяющиеся за пределы IgE-опосредованного высвобождения гистамина. Левоцетиризин демонстрирует низкий объем распределения (0,4 л/кг), длительное время диссоциации от H1-рецептора при кислом pH, повышенное сродство к рецептору (будучи чистым изомером цетиризина) и наибольшую занятость рецептора спустя 24 часа из всех доступных в настоящее время антигистаминов. Такие свойства ослабляют воспалительный эффект путем понижающей регуляции ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, а также молекул клеточной адгезии. Последние представляют собой однородную группу индуцибельных иммуноглобулинов, интегринов и селектинов, задействованных в адгезии между клетками, мобилизации, направлении и восстановлении клеток. Кроме того, как показано in vivo, левоцетиризин уменьшает экспрессию ICAM-1, ИЛ-6, ИЛ-8, TLR3 и активацию NF-каппа В, что приводит к снижению титра риновируса человека на Iog-2. Многие серотипы риновируса имеют такой же идентифицирующий клеточные рецепторы ICAM-1 в качестве портала для проникновения в клетку. Левоцетиризин ингибирует вызываемую риновирусом экспрессию ICAM-1 и цитокина и репликацию вирусов в клетках эпителия дыхательных путей. Снижение вирусовыделения на один логарифм приводит к значительному клиническому улучшению у инфицированных РВЧ (риновирусом человека) пациентов.
[0048] В 2009 году, во время пандемии H1N1, возникла нереализованная клиническая потребность. Лекарственное средство первого выбора против гриппа, осельтамивир, не обеспечивало снижения частоты вызываемых гриппом осложнений на нижние дыхательные пути. Ингибиторы нейраминидазы приводили к сокращению течения болезни только на полдня-день, что указывает на то, что ингибиторы нейраминидазы не предотвращают инфицирование или остановку высвобождения вируса в носовых ходах, и, следовательно, они не являются оптимальными средствами прекращения распространения вирусов при пандемии. Кроме того, в этот же период времени в Калифорнии были опубликованы тревожные данные о тяжести гриппа H1N1 у женщин во время беременности и в послеродовой период, то есть с 23 апреля по 11 августа 2009 г., для 22% из женщин во время беременности и в послеродовой период потребовалась интенсивная терапия и 8% скончались. Было клинически продемонстрировано, что комбинация левоцетиризина и монтелукаста (последний добавлен для защиты нижних дыхательных путей; оба лекарственных средства отнесены к категории В для применения при беременности), может быть безопасно и эффективно применена для облегчения/сокращения течения гриппа.
[0049] Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что согласно стероидной модели левоцетиризин оказывает не опосредованное IgE действие на уровне NF-kB (см. фигуру 1), в то время как монтелукаст оказывает действие на рецептор CysLT1, ингибируя физиологическое действие LTD4. Известно, что обе молекулы снижают количество эозинофилов или их миграцию к месту воспаления. Монтелукаст, кроме того, снижает мобилизацию дендритных клеток и Т-клеток.
[0050] Действие левоцетиризина и монтелукаста превосходит действие согласно индивидуальным физиологическим механизмам каждого из них и выходит далеко за пределы лечения аллергического ринита и астмы. По крайней мере частично указанное действие включает противовирусные и противовоспалительные свойства левоцетиризина в отношении ядерного фактора кВ; ингибирование действия LTD4 монтелукастом, подчеркнутое способностью как левоцетиризина, так и монтелукаста к снижению количества/подавлению миграции эозинофилов, что ведет к синергизму. Этот синергизм выражается в значительном улучшении клинических результатов при множестве острых и хронических воспалительных болезненных состояний.
[0051] Описанные в настоящем документе варианты реализации относятся к способам лечения воспаления всех дыхательных путей, включая, в частности, нос и околоносовые пазухи, известного как риносинусит при помощи монтелукаста и левоцетиризина. Риносинусит по продолжительности может быть острым, с длительностью менее шести недель (обычно 4-6 недель), подострым, с длительностью от шести до двенадцати недель, или хроническим, с длительностью двенадцать недель или более. Острый риносинусит может быть вызван многими факторами, включая, но не ограничиваясь ими, химическое раздражение, травму, аллергический ринит или предшествующую инфекцию верхних дыхательных путей, которая может быть бактериальной, вирусной или, реже, грибковой природы. Наиболее распространенными возбудителями острого бактериального синусита являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, другие виды стрептококков, анаэробные бактерии или, реже, грамотрицательные бактерии. Бактериальный синусит обычно бывает более длительным, чем вирусный риносинусит, т.е. простуда, которая обычно длится от 7 до 10 дней.
[0052] Несколько описанных в настоящем документе вариантов реализации относятся к лечению монтелукастом и левоцетиризином острого риносинусита, вызванного вирусной или бактериальной инфекцией. В некоторых вариантах реализации монтелукаст и левоцетиризин принимают профилактически для предотвращения перехода вирусной инфекции дыхательных путей в острую, зачастую оппортунистическую форму вторичного бактериального синусита, бронхит и/или пневмонию. В некоторых вариантах реализации монтелукаст и левоцетиризин вводят незамедлительно, через один час, 6 часов, 12 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 22 дня, 23 дня, 24 дня, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней и/или 30 дней после действия патогенов (вируса, бактерий, грибов и т.п.). Несколько вариантов реализации относятся к лечению монтелукастом и левоцетиризином пациентов с клиническими проявлениями гриппа. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином сокращает продолжительность гриппа. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином снижает тяжесть симптомов гриппа. Несколько вариантов реализации относится к лечению монтелукастом и левоцетиризином пациентов с клиническими проявлениями простуды. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином сокращает продолжительность простуды. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином снижает тяжесть симптомов простуды.
[0053] Хронический риносинусит представляет собой воспалительное состояние/заболевание носа и околоносовых пазух, которое длится двенадцать недель или более. Его симптомы включают, в частности, все сочетания заложенности носа, лицевых болей, головных болей, кашля, обострения симптомов астмы, недомогания, выделений из носа, напряженности лица, головокружения и/или зубной боли. Риносинусит в целом может быть подразделен на четыре категории: (1) острый бактериальный синусит (ОБРС), (2) хронический риносинусит без полипоза носа (ХРСбПН), (3) хронический синусит с полипозом носа (ХРСсПН) и (4) аллергический грибковый риносинусит). См. Meltzer, ЕО. Rhinosinusitis; Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006 November; S20. Полипоз носа представляет собой подгруппу хронического риносинусита, при котором воспаление носа связано с двумя или более из следующих признаков и симптомов: непроходимость или заложенность носа, выделения из носа, гипосмия или аносмия, лицевая боль или ощущение давления, эндоскопически обнаруженные полипы или слизисто-гнойные выделения из средней части носового хода, с или без отека либо слизистой непроходимости нового хода и томографические изображения, показывающие изменения слизистой остеомеатального комплекса или околоносовых пазух. См. Fokkens W. et al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583-601., Fokkens, W, et. al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007; 20,1-136. Традиционное лечение хронического риносинусита зачастую включает функциональную эндоскопическую хирургию пазух, антибиотики, системные и местные стероиды и в меньшей степени антигистамин или модулятор лейкотриена. Применение антигистаминов у пациентов с только полипами не было подробно изучено. См. Casale М. et al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163. Мометазона фуроата моногидрат, назальный стероидный аэрозоль для местного применения, является единственным одобренным FDA к применению в США лекарственным средством для лечения полипоза носа. Рекомендуемая доза составляет два впрыска в каждую ноздрю два раза в день.
[0054] Описываемые в настоящем документе варианты реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином. Описываемые в настоящем документе варианты реализации относятся к лечению полипоза носа монтелукастом и левоцетиризином. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином позволяет уменьшить размер и/или число полипов. Некоторые варианты реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином в отсутствии стероидов, антибиотиков или хирургического вмешательства. В других вариантах монтелукаст и левоцетиризин вводят в комбинации с антибиотиками, и/или стероидами, и/или с хирургическим вмешательством согласно клиническим показаниям. Протокол лечения хронического риносинусита с применением или без применения других способов лечения приведен в таблице IV.
[0055] Пациентам при клинической необходимости может быть назначено не менее чем ежеквартальное эндоскопическое исследование носа/околоносовых пазух. Спустя 6 месяцев - 1 год после начала лечения может быть проведена компьютерная томография околоносовых пазух для сбора объективных данных, согласно которым проводимое лечение может быть модифицировано.
[0056] Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения ринита монтелукастом и левоцетиризином. Ринит, воспаление носовых ходов, обычно вызывается вирусной или бактериальной инфекцией, включая простуду, вызываемую главным образом риновирусами и коронавирусами. См. Eccles R. Understanding the Symproms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718-725. Ринит подразделяется на: (i) инфекционный ринит; (ii) неаллергический ринит и (iii) аллергический ринит. Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения инфекционного ринита монтелукастом и левоцетиризином. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения неаллергического ринита монтелукастом и левоцетиризином. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения аллергического ринита монтелукастом и левоцетиризином.
[0057] Несколько описываемых в настоящем документе вариантов реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином. Некоторые варианты реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином в отсутствии лечения стероидами или антибиотиками. В других вариантах реализации монтелукаст и левоцетиризин вводят в сочетании с антибиотиками и/или стероидами.
[0058] Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения не опосредованного IgE воспаления монтелукастом и левоцетиризином.
[0059] Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения комбинированного IgE-опосредованного и не опосредованного IgE воспаления монтелукастом и левоцетиризином.
[0060] В таблице V представлены существующие национальные рекомендации США по дозировке для лечения аллергических расстройств.
[0061] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения бактериальной инфекции. Примеры бактериальной инфекции, для лечения которой может быть использована комбинация левоцетиризина и монтелукаста, включают острый бактериальный риносинусит (ОБРС), но не ограничиваются им. В некоторых вариантах реализации в зависимости от конкретного случая левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены с антибиотиком.
[0062] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения отита среднего уха и связанных с ним нарушений уха, таких, как хронический мастоидит и дисфункция евстахиевой трубы (слухового прохода, ведущего от задней части носа в среднее ухо). В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены с антибиотиками для лечения, например, острого отита среднего уха с гнойными выделениями из среднего уха. В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены без антибиотиков для лечения хронических выделений из среднего уха, например, хронического отита среднего уха. В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены совместно с другими лечебными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, стероиды и противовирусные агенты.
[0063] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения аллергического грибкового риносинусита (АГРС). В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут вводиться совместно с другими лечебными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, стероиды и/или противогрибковые агенты.
[0064] Внутривенная терапия левоцетиризином и монтелукастом (последний в настоящее время изучается в США) имеет потенциал к улучшению клинического ответа на отдельное и комбинированное введение, по сравнению с ответом, наблюдаемым в настоящее время при пероральном введении лекарственных средств. Площадь под фармакокинетической кривой концентрации монтелукаста в плазме при введении 7 мг внутривенно сравнима с площадью для одобренной перорально вводимой таблетки монтелукаста с дозировкой 10 мг.
Показано, что первое значительно улучшает ОФВ1 (объем форсированного выдоха в секунду) у пациентов с острой астмой спустя 10 минут, по сравнению с плацебо.
[0065] Соответственно, дозирование при остром воспалении может быть ежедневным, как описывалось выше отдельно для тех же условий и представлять собой двуслойною таблетку(-и) и/или блистерную упаковку, содержащую оба лекарственных средства на 10-дневный курс лечения. Для клинических состояний, от умеренных до сильных, левоцетиризиновый компонент можно вводить в нулевой момент времени (5 мг), через 12 часов (5 мг) и 24 часа (5 мг) в течение первых суток (24 ч), с целью достичь стабильного плато концентрации молекулы менее чем за 40 часов. Исследование безопасности дозировок левоцетиризина на людях проводилось в дозах до 30 мг/день. Основным обнаруженным побочным эффектом при высоких дозах является сонливость. Независимые исследования показали, что левоцетиризин по отдельности может применяться в дозах 20 мг/день для лечения острых случаев идиопатической крапивницы.
[0066] Применение комбинации левоцетиризина и монтелукаста включает, но не ограничиваются ими, лечение, облегчение или предотвращение следующих симптомов. При гриппе указанная комбинация может быть использована для сокращения течения сезонного гриппа и предотвращения или минимизации развития инфекций/осложнений нижних дыхательных путей и/или для создания улучшенного, безопасного, применимого во всем мире протокола лечения гриппа перед следующей пандемией, например, H5N1, с которой связана летальность 50%. При инфекциях верхних дыхательных путей, не ограниченных риновирусом, указанная комбинация может быть применена для ограничения самой инфекции и/или для предотвращения и уменьшения потенциального развития вторичного синусита, бронхита и пневмонии. Указанная комбинация может быть подходящей для лечения вируса Эпштейн-Барра, в частности у пациентов с поражением дыхательной системы, но не ограничиваясь ими.
[0067] При острой астме в сочетании с существующими протоколами, не ограничиваясь обострениями, вызванными риновирусом (~50% случаев), указанная комбинация может быть применена для сокращения течения процесса, снижения потребности в госпитализации и смертности. Указанная комбинация может быть применима для предварительного лечения пациентов, требующих противомикробного лечения на фоне аллергии на один или более классов антибиотиков. У таких пациентов повышен (в 4-10 раз по сравнению с общей популяцией) развития последующего аллергоподобного состояния. Для пациентов с угрожающим жизни заболеванием от умеренной до сильной стадии, которым требуется прием двойных/тройных антибиотиков, указанная комбинация может быть применима для снижения вероятности развития побочного(-ых) эффекта(-ов) от основных средств, используемых при лечении. Указанная комбинация может быть применима при лучевой терапии и после нее для облегчения воспалительного ответа. Указанная комбинация может быть применима для пациентов, которым требуются стероиды для лечения воспаления при повышенном риске возникновения вызванных стероидами осложнений. Примеры включают, но не ограничиваются ими, следующие случаи: i) тяжелый случай инсулинозависимого диабета при инфекции, такой как паралич лица, и ii) пациент с латентным туберкулезом. Для пациентов, получающих противовирусные лекарственные средства при острых заболеваниях, указанная комбинация может быть применена с целью предотвращения осложнений, вызванных лекарственным(-и) средством(-ами), а также осложнений, связанных с самим процессом заболевания. Указанная комбинация может быть применена для лечения сывороточной болезни, совместно со стероидами или без них. При предварительном лечении пациентов, получающих иммунотерапию, указанная комбинация может быть применена для предотвращения или уменьшения риска системной реакции. Примеры пациентов высокого риска с потенциалом развития угрожающей жизни системной реакции включают, но не ограничиваются ими, пациентов с тяжелой астмой, пациентов с сопутствующей инфекцией дыхательных путей и пациентов с историй предшествующей системной реакции. При предварительном и сопутствующем лечении этих пациентов во время химиотерапии, комбинация может быть применена для облегчения побочных эффектов, связанных с введением химиотерапевтического лекарственного(-ых) средства (средств). Для пациентов, демонстрирующих реакцию на переливание крови, комбинация может быть применена для ограничения побочных эффектов/угрожающего жизни эффекта при первичной реакции и при подготовке к любым требуемым впоследствии переливаниям.
[0068] Как будет очевидно для специалиста в данной области техники, подходящая для введения дозировка комбинации левоцетиризина и монтелукаста in vivo и конкретный способ введения будут меняться в зависимости от возраста, веса, медицинского состояния пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, пути введения, почечной и печеночной функции, вида млекопитающего, подвергаемого лечению, конкретных используемых соединений и специфического назначения, для которого применяют эти соединения. Определение эффективного уровня дозировки, то есть уровня дозировки, необходимого для достижения желаемого эффекта, может быть достигнуто специалистом в данной отрасли при помощи обычных фармакологических методов. Как правило, клиническое применение продуктов у людей начинается с меньших уровней дозировки с увеличением уровня дозировки до достижения желаемого эффекта. Соединения, рассматриваемые в данном варианте реализации, имеют преимущество, заключающееся в том, что их можно вводить, например, в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена при ее разделении на две, три или четыре дозы ежедневно.
[0069] В зависимости от тяжести острого процесса приведенные в таблице VI дозы могут быть изменены. Например, соответствующую возрасту дозу левоцетиризина можно давать в нулевой момент времени (при обращении), а дополнительную соответствующую возрасту дозу - через 12 часов. Для защиты нижних дыхательных путей, особенно при угрозе бронхита/пневмонии, дозу монтелукаста можно давать в нулевой момент времени (при обращении), а дополнительную соответствующую возрасту дозу - через 12 часов. Таким образом, плато концентрации обоих препаратов будет достигнуто в течение 24 часов. Монтелукаст, как и левоцетиризин, считается очень безопасной молекулой. Монтелукаст вводили в дозах до 200 мг/день (20-кратная стандартная суточная доза для взрослых) взрослым пациентам в течение 22 недель и в кратковременных исследованиях в дозах до 900 мг/день (90-кратная стандартная суточная доза для взрослых) пациентам в течение примерно недели без клинически значимых побочных эффектов. Продолжительность дозирования может отражать общепринятые протоколы для соответствующих заболеваний. Например, обычное лечение острого инфекционного заболевания чаще всего ведется в течение 5-14 дней. Курс комбинации левоцетиризина один раз в день плюс монтелукаста один раз в день может назначаться с той же продолжительностью. Для лечения хронических воспалительных болезненных состояний можно также вводить соответствующую возрасту дозу каждого из лекарственных средств один раз в день.
Повреждения мозга
[0070] Гипоксически-ишемическое поражение мозга представляет собой общее определение повреждения мозга, включающее, в частности, травму мозга, остановку сердечной деятельности, сосудистую катастрофу (геморрагический, тромботический инсульт), отравление (например, монооксидом углерода или при передозировке наркотиков) и инфекцию центральной нервной системы. Улучшение способов лечения привело к повышению выживаемости пациентов с травмами мозга различной тяжести. Развитие гипотермической терапии имело особое значение для снижения неврологической заболеваемости и снижения смертности у пациентов, переживших остановку сердечной деятельности и тяжелые травмы мозга. Создание мягкой до умеренной гипотермии с целевой температурой 32-34°C улучшило неврологические результаты; тем не менее, требуется дальнейшая разработка существующих протоколов на основании подтвержденных исследований.
[0071] Основой терапии при всех видах гипоксически-ишемического поражения мозга остаются меры поддерживающего и предотвращающего ухода. В дополнение к объединенным усилиям, направленным на восстановление центральной нервной системы до предшествующего травме состоянию, клиницисты дополнительно уделяют внимание предотвращению внутрибольничной инфекции, обеспечение адекватного питания и обеспечение адекватной профилактики венозной тромбоэмболии и стрессовой язвы желудка.
[0072] Острое травматическое повреждение мозга определяется как травма головы со значением по шкале комы Глазго (ШКГ) от 3 до 8. ШКГ имеет значение от 3 до 15 и представляет собой оценочный инструмент, используемый при оказании неотложной медицинской помощи для объективной оценки уровня сознания. Используется следующее уравнение: Е + М + V = от 3 до 15; на фигуре 6 приведены определения всех этих переменных. Показатель ШКГ, равный или больше 9 обычно означает, что пациент не находится в коме. Подробнее, значение 9-11 означает умеренную тяжесть, а равное или большее 12 значение означает легкое повреждение. Таким образом, значение ШКГ 8 является критическим: 50% пациентов с ШКГ 8 или менее умирают в течение 6 часов и 90% пациентов с ШКГ 8 или менее находятся в коме.
[0073] Оценочная стоимость лечения всех видов травматических повреждений мозга (ТПМ) составляет 80 миллиардов долларов в год. ТПМ является ведущей причиной смерти TBI американцев в возрасте от одного до сорока пяти лет. За прошедшие два десятилетия были разработаны указания для улучшения исходов травмы, в особенности рекомендованные Комитетом по нейротравматологии Всемирной организации здравоохранения.
[0074] Из современной литературы можно заключить, что течение травматического повреждения мозга подразделяется на два явно различимых периода: первичный и вторичный. Первичное повреждение мозга - физическое повреждение паренхимы (ткани, сосудов), возникающее при травматическом событии, например переломе черепа, ушибе мозга и кровотечении.
[0075] Вторичное повреждение является результатом сложных процессов, развивающихся за последующие часы и дни. Многочисленные вторичные повреждения мозга могут возникнуть в результате внутричерепной, внечерепной и системной терапии, или ее отсутствия. Вторичные повреждения, главным образом ишемической природы, включают в том числе отек мозга, гематомы, гидроцефалию, повышенное внутричерепное давление, сосудистый спазм, метаболическое расстройство, эксайтотоксичность, токсичность ионов кальция, инфекции и эпилептиформные припадки. Другие расстройства (например, бактериальный менингит) также могут вести к вторичной ишемии и, таким образом, к повреждению нейронов.
[0076] Традиционно для лечения травматического повреждения мозга использовали высокие дозы стероидов (например, 24 мг дексаметазона за 24 часа) с целью уменьшения набухания и отека, вызванного первичным повреждением (таким, как перелом черепа, ушиб мозга и кровотечение). Стероиды эффективно, по крайней мере частично, облегчали посттравматическую ишемию, связанную с высвобождением свободных кислородных радикалов, возбуждающих аминокислот, цитокинов и других воспалительных медиаторов. В мае 2004 г. были опубликованы данные исследования CRASH на 10008 пациентах, согласно которым риск смерти по любым причинам в течение 2 недель после травматического повреждения мозга был выше в группе, получавшей стероиды по сравнению с группой плацебо (21,1% и 17,9%, соответственно). Хотя повышение риска смерти не было объяснено, ясно, консенсус состоит в том, что высокие дозы стероидов повышают риск вторичной инфекции, язвы желудка, дисбаланса электролитов, задержки жидкости и вызванного стероидами сахарного диабета. В недавно опубликованном руководстве (Bullock R. J Neurotrauma. 3. Supple 1. Vol. 24. 2007, p. S1-S106), полностью включенное в настоящее описание посредством ссылки, указано, что высокие дозы метилпреднизолона при лечении пациентов с тяжелыми травматическими повреждениями мозга противопоказаны.
[0077] Кроме того, применение глюкокортикоидов для лечения вторичной ишемии, вызванной, например, бактериальным менингитом, давало неоднозначные результаты. При этом некоторые исследования показывают, что взрослые, получавшие дексаметазон для лечения бактериального менингита, реже имели неблагоприятный исход заболевания, включая смерть, чем получавшие плацебо; в исследовании пациентов детского возраста, получавшие дексаметазон пациенты также демонстрировали снижение менингеального воспаления и снижение аудиологических и неврологических остаточных явлений по сравнению с получавшими плацебо. Кроме того, пациенты, которых лечили стероидами от инфекции гемофильного гриппа типа В, реже страдали от долговременной потери слуха, чем получавшие только антибиотики. Впрочем, дексаметазон также способен снизить проникновение антибиотиков в центральную нервную систему, и, таким образом, применение стероидов может помешать уничтожению высокорезистентных штаммов бактерий в спинномозговой жидкости и усилить повреждение нейронов в структуре гиппокампа.
[0078] Введение левоцетиризина и монтелукаста в комбинации демонстрирует синергические эффекты и неожиданно превосходящие ожидания результаты при лечении повреждений мозга, особенно повреждений мозга травматической природы. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно предположить, что левоцетиризин и монтелукаст оказывают действие, Н1-рецепторы и рецепторы лейкотриена соответственно. Таким образом, левоцетиризин и монтелукаст быстро блокируют высвобождение гистамина, что приводит к снижению системного отека и улучшению легочной функции за счет ингибирования высвобождения лейкотриенов. Далее, левоцетиризин и монтелукаст в сочетании синергетически снижают миграцию и количество эозинофилов (белых кровяных клеток, считающихся характерным признаком воспаления. Далее, левоцетиризин блокирует ИЛ-6 (интерлейкин-6). Будучи сигнальным белком, ИЛ-6 выступает в роли одного из важнейших медиаторов острой стадии реакции на травму и повышение температуры. Важно отметить, что ИЛ-6 способен проходить через гематоэнцефалический барьер, что делает его важным цитокином даже в случае не очень обширной, закрытой травмы головы.
[0079] Образцы биопсии, полученные из легких пациентов, скончавшихся от ОРДС, как первичного, так и вторичного относительно травмы, отличаются наличием нейтрофилов. Левоцетиризин дополнительно блокирует ИЛ-8 (интерлейкин 8), сигнальный белок, ответственный за хемотаксис клеток-мишеней, в первую очередь нейтрофилов, принуждая их мигрировать к месту повреждения. В дополнение к нейтрофилам, существует широкий спектр других клеток, например эндотелиальных клеток, тучных клеток, макрофагов и кератиноцитов, которые также реагируют на ИЛ-8. Таким образом, ожидается, что комбинация левоцетиризина и монтелукаста снизит заболеваемость и смертность пациентов, страдающих от травматического повреждения мозга, повысит купирование воспалительного процесса и улучшит долговременный неврологические результаты.
[0080] В качестве преимущества можно отметить возможность избежать применения стероидов. Как рассмотрено далее в примере 1, комбинация левоцетиризина и монтелукаста может также улучшить клинический ответ пациента (ускорить выздоровление) после добавления левоцетиризина и монтелукаста к протоколу лечения острой травмы мозга. Таким образом, комбинация левоцетиризина и монтелукаста может безопасно применена в сочетании с многими существующими протоколами лечения (например острой травмы мозга, острой травмы легкого, острого инсульта, менингита, пневмонии, сепсиса). Например, пациенту в комбинации с левоцетиризином и монтелукастом могут быть введены типичные антибиотики; такие антибиотики включают ванкомицин, меропенем, амоксициллин/бета-клавулановую кислоту, левофлоксацин, пиперациллин/тазобактам, цефтриаксон, клиндамицин, азитромицин, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин или их комбинации. Дополнительные агенты также включают, но не ограничиваются ими, широкий спектр антибиотиков, противовирусных, противопаразитических и противогрибковых агентов. Далее, учитывая прекрасные показатели безопасности как левоцетиризина, так и монтелукаста, комбинация может быть применена совместно с многими обычными классами лекарственных средств, используемыми в интенсивной терапии, в больницах или при амбулаторном лечении, включая но не ограничиваясь ими, вазопрессоры, диуретики, антикоагулянты, противосудорожные препараты, ингибиторы протонного насоса, глюкокортикоиды (при необходимости), антагонисты H1-рецептора, антипиретические агенты, противовоспалительные и противонеопластические лекарственные средства. Существует очень мало применяемых в острых случаях/при интенсивной терапии препаратов, которые могли бы представить значительную проблему при лечении (например, серьезное взаимодействие между лекарственными средствами), за исключением коррекции дозировки в случае имеющей место печеночной или почечной недостаточности.
[0081] Комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена пациенту одним или более путей, таких как энтеральный, внутривенный, внутрибрюшинный, ингаляционный, внутримышечный, подкожный и пероральный. Кроме того, комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена внутривенно, например, для быстрой доставки комбинации в качестве двойного средства неотложного лечения, таким образом обеспечивая еще более выраженный эффект.
[0082] Как будет очевидно для специалиста в данной области техники, подходящая для введения in vivo дозировка левоцетиризина и монтелукаста и конкретный способ введения будут зависеть от возраста, веса, медицинского состояния пациента, тяжести состояния, лечение которого ведется, пути введения, почечной и печеночной функции, вида млекопитающего, подвергаемого лечению, конкретных применяемых соединений и конкретного назначения, для которого применяют эти соединения. Определение эффективного уровня дозировки, то есть уровня дозировки, необходимого для достижения желаемого эффекта, может быть достигнуто специалистом в данной области техники при помощи обычных фармакологических методов. Как правило, клиническое применение продуктов у людей начинается с меньших уровней дозировки с увеличением уровня дозировки до достижения желаемого эффекта. Соединения, рассматриваемые в данном варианте реализации, имеют преимущество, заключающееся в том, что их можно вводить, например, в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена при разделении на две, три или четыре дозы ежедневно.
Повреждения легкого
2
[0083] Определения острого повреждения легкого (ОПЛ) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) были сформулированы группой экспертов в 2011 г. (по инициативе Европейского общества интенсивной терапии при поддержке Американского общества специалистов в области торакальной медицины и Общества медицины критических состояний) под названием "Берлинское определение". В настоящее время выделяется три степени: легкая, умеренная и тяжелая, с ассоциируемым увеличением смертности (27%; 95% CI (доверительный интервал), 24%-30%; 32%; 95% CI, 29%-34%; и 45%; 95% CI, 42%-48%, соответственно; Р < ,001) и увеличенной медианной продолжительностью потребности в искусственной вентиляции легких у выживших [IQR (интерквартильный размах) 2-11; 7 дней; IQR, 4-14; и 9 дней; IQR, 5-17, соответственно; Р < .001). Определение было оценено эмпирическим путем на основе мета-анализа данных по 4188 пациентам с ОРДС из 4 наборов клинических данных, собранных по нескольким центрам, и 269 пациентов с ОРДС из 3 наборов клинических данных из одного центра, содержащих физиологическую информацию. Категории ОРДС основываются на уровне гипоксемии, определяемому соотношением PaO2/FiO, где PaO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови, a FiO2 - доля вдыхаемого кислорода. В частности, степени определяются следующим образом: (1) Легкий ОРДС: 200 мм. рт.ст. < PaO2/FiO2 и менее либо равно 300 мм рт.ст.; (2) Умеренный ОРДС: 100 мм. рт.ст. < PaO2/FiO2 и менее либо равно 200 мм рт.ст.; и (3) Тяжелый ОРДС: PaO2/FiO2 менее либо равно 100 мм рт.ст. В таблице VII приводится Берлинское определение острого респираторного дистресс-синдрома.
[0084] Данные позволяют предположить, что общая проблема с ОПЛ, вызывающим осложнения широкого спектра критических заболеваний, возникает примерно в 190000 случаев в год в США. В то время как здоровое легкое регулирует жидкостный обмен, обеспечивая небольшое количество тканевой жидкости при сухих альвеолах, повреждение легкого приводит к скоплению избыточной жидкости как в межклеточных пространствах, так и в альвеолах. Последствия повреждения включают, в частности, затрудненный газообмен, уменьшенную растяжимость легкого и повышенное давление в легочной артерии.
[0085] Насчитано более 60 причин, могущих вызывать ОРДС, наиболее обычные из которых: сепсис, аспирация, пневмония, острая травма (двусторонний ушиб легких, жировая эмболия после перелома трубчатой кости, сепсис, развивающийся спустя несколько дней после тяжелой травмы или ожога и массивное травматическое повреждение тканей), массивные переливания крови, острое повреждение легкого, связанное с переливанием крови, пересадки легкого и стволовых кроветворных клеток, передозировки наркотиками и алкоголем и генетические предпосылки, такие как мутации гена белка В сурфактанта (SP-B).
[0086] Патофизиология сложна и остается не до конца понятой. Нейтрофилы играют важную роль в первичном воспалительном ответе. Ранний ОПЛ/ОРДС характеризуется миграцией нейтрофилов в альвеолярные перегородки, которые, в свою очередь, высвобождают повреждающие вещества, такие, как протеазы и желатиназы А и В.
2
[0087] Клинически острая стадия определяется появлением заметного на рентгенограмме инфильтрата, в присутствии отека легкого, гипоксемии и увеличенной дыхательной нагрузки. Поздняя стадия, наблюдаемая спустя 7-10 дней, характеризуется фиброзирующим альвеолитом. На рентгенограмме обнаруживаются линейные затемнения, подчеркнутые воздушными пространствами, заполненными грануляционной тканью. Обычно требуется искусственная вентиляция легких с высоким уровнем ПДКВ (положительное давление в конце выдоха) и высоким уровнем вдыхаемого кислорода (FiO).
[0088] Ведение ОРДС (таблица VIII) включает лечение первопричинного заболевания или травмы, механическую или неинвазивную вентиляцию, жидкостную и гемодинамическую терапию, лечение оппортунистической инфекции, питание и фармакологическую терапию. В настоящее время не существует специфического фармакологического лечения ОПЛ/ОРДС. Агенты, не показавшие эффективность в масштабных испытаниях, включают, в частности, глюкокорктикоиды, альпростадил, сурфактант, кетоконазол, N-ацетилцистеин, процистеин, лизофиллин и сайт-инактивированный рекомбинантный фактор VIIa. Учитывая обеспокоенность повышением риска внутрибольничных инфекций или полинейропатии критических состояний, а также отсутствие улучшения по смертности, обычное применение глюкокортикоидов при ОРДС не рекомендуется.
[0089] Применение левоцетиризина плюс монтелукаста реализует ранее нереализованную потребность в данной отрасли медицины критических состояний. Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что левоцетиризин не только является эффективным антигистамином, но и в физиологических дозах блокирует ИЛ-8 (интерлейкин-8). ИЛ-8 является сигнальным белком (хемокином), который регулирует наплыв нейтрофилов, наблюдаемый в острой стадии ОПЛ/ОРДС. Более того, левоцетиризин блокирует ИЛ-6 (интерлейкин-6), сигнальный белок, выступающий в роли важного медиатора острой стадии ответа и на травму, и на повышение температуры. Монтелукаст является безопасным и эффективным антагонистом рецепторов лейкотриена и блокирует сокращающее действие LTD4, самого мощного из цистениловых лейкотриенов на гладкую мускулатуру дыхательных путей. При пероральном или внутривенном введении 15% улучшение FEV1 (объема форсированного выдоха за 1 секунду) может быть достигнуто в течение от минут до часов, как показано на фигуре 7.
[0090] Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что обе молекулы действуют синергически, снижая количество и/или миграцию эозинофилов, которые считаются характерным признаком воспаления. Будучи разрешенной для применения при беременности согласно Категории В, комбинация левоцетиризина с монтелукастом может безопасно применяться во множестве случаев интенсивной терапии, дополняя существующие протоколы лечения и таким образом, снижая заболеваемость/смертность.
[0091] Как будет показано ниже в примере 2, комбинация левоцетиризина с монтелукастом снижает потребность в оперативных процедурах, таких как бронхоскопия и трахеотомия, содействуя ранней экстубации. В свою очередь, это приведет к снижению частоты осложнений, обычно встречающихся в отделениях интенсивной терапии, например внутрибольничных инфекций, пневмоторакса после механической вентиляции легких, тромбоэмболий, вторичных кровотечений, стрессов и пролежневых язв. Сокращение времени восстановления легкого и центральной нервной системы, таким образом, сократит время пребывания в стационаре и снизит потребность в томографических процедурах и ревизионных операциях, в дополнение к вышеприведенному неисключительному списку осложнений. Пациенты получат улучшение за счет улучшения работы легких и неврологических результатов лечения. Например, как показано в пример 2, пациент с закрытой травмой головы и умеренным ОРДС согласно международным критериям получал комбинацию левоцетиризина с монтелукастом через назогастральный зонд. Пациенту проводили экстубацию на 2-й день, и на 4-й день его выписывали из госпиталя. Среднее статистическое время только на интубации для этой категории травмы легких составляет 7 дней.
[0092] В качестве преимущества можно отметить возможность избежать применения глюкокортикоидов. Более того, комбинации левоцетиризина и монтелукаста могут быть безопасно применены в сочетании с многими существующими протоколами лечения (например при острой травме мозга, острой травме легких, остром инсульте, менингите, пневмонии, сепсисе). Например, обычные антибиотики могут вводиться пациенту в сочетании с левоцетиризином и монтелукастом; эти антибиотики включают ванкомицин, меропенем, амоксициллин/бета-клавулановую кислоту, левофлоксацин, пиперациллин/ тазобактам, цефтриаксон, клиндамицин, азитромицин, триметоприм/ сульфаметоксазол, доксициклин или их комбинации. Дополнительные агенты включают, но не ограничиваются ими, широкий спектр антибиотиков, противовирусных, противопаразитарных, противогрибковых агентов. Более того, учитывая превосходные показатели безопасности как левоцетиризина, так и монтелукаста, комбинация может вводиться совместно со многими обычными классами лекарственных средств, используемых в интенсивной терапии, в больницах или при амбулаторном лечении, включая, но не ограничиваясь ими, вазопрессоры, диуретики, антикоагулянты, противосудорожные лекарственные средства, ингибиторы протонного насоса, глюкокортикоиды (при необходимости), антагонисты H1-рецептора, антипретические агенты, противовоспалительные и противонеопластические лекарственные средства. Существует очень мало применяемых в острых случаях/при интенсивной терапии препаратов, которые могли бы представить значительную проблему при лечении (например, серьезное взаимодействие между лекарственными средствами), за исключением коррекции дозировки в случае имеющей место печеночной или почечной недостаточности.
[0093] Комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена пациенту одним или более путей, таких как энтеральный, внутривенный, внутрибрюшинный, ингаляционный, внутримышечный, подкожный и пероральный. Кроме того, комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена внутривенно, например, для быстрой доставки комбинации в качестве комбинации для неотложного лечения.
[0094] Как будет очевидно для специалиста, подходящая для введения in vivo дозировка комбинации левоцетиризина и монтелукаста и конкретный способ введения будут меняться в зависимости от возраста, веса, медицинского состояния пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, пути введения, почечной и печеночной функции у пациента, вида млекопитающего, подвергаемого лечению, конкретных применяемых соединений и конкретного назначения, для которого применяют эти соединения. Определение эффективного уровня дозировки, то есть уровня дозировки, необходимого для достижения желаемого эффекта, может быть достигнуто специалистом в данной области техники при помощи обычных фармакологических методов. Как правило, клиническое применение у людей начинается с меньших уровней дозировки с увеличением уровня дозировки до достижения желаемого эффекта. Соединения согласно рассматриваемым вариантам реализации имеют преимущество, заключающееся в том, что они могут быть введены, например, в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена при ее разделении на две, три или четыре дозы ежедневно.
Определения
[0095] Термин "эффективное количество" включает количество, эффективное в требуемой дозе и на требуемый период времени, для достижения желаемого результата, т.е. достаточное для лечения повреждений легкого и/или мозга. Эффективное количество левоцетиризина и монтелукаста может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст и вес пациента и способности левоцетиризина и монтелукаста вызывать у субъекта желаемый ответ. Режим дозировки может быть изменен с целью достижения оптимального терапевтического ответа. Эффективным количеством также является то, при котором любые токсические или отрицательные (например, побочные) эффекты левоцетиризина и монтелукаста перевешиваются терапевтически благотворными эффектами.
[0096] "Облегчать", "облегчение", "улучшение" и тому подобные выражения обозначают, например, обнаружимое улучшение или обнаружимое изменение, соответствующее улучшению, наступающее у субъекта или как минимум у меньшинства субъектов, например, по меньшей мере у примерно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% субъектов, или у числа субъектов в интервале между любыми двумя из этих значений. Такое улучшение или изменение может наблюдаться у субъектов, получавших лечение левоцетиризином и монтелукастом по сравнению с не получавшими лечения, причем не получавшие лечения субъекты имели или были склонны к развитию того же или подобного заболевания, состояния, симптома и тому подобного. Облегчение заболевания, состояния, симптома или измеряемого показателя может быть определено субъективно либо объективно, например путем самооценки субъекта (субъектов), по оценке клинициста или путем проведения соответствующего обследования или измерения, включая, например, оценку качества жизни, замедление прогресса болезни (болезней) или состояния (состояний), снижения тяжести болезни (болезней) или состояния (состояний), или проведения соответствующей оценки уровня активности (активностей) биомолекулы (молекул), клетки (клеток), путем обнаружения у пациента дыхательных или воспалительных расстройств и/или различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, фотографии, видеосъемку, томографию и измерения функции легких. Облегчение может быть преходящим, длительным или постоянным, или может быть переменным в соответствующие моменты во время или после того, как левоцетиризин и монтелукаст введены пациенту, или используются в обследовании или ином способе, рассматриваемом здесь либо в цитируемом документе, например в описанных ниже временных рамках, или спустя примерно от 1 часа после введения или применения левоцетиризина и монтелукаста до 28 дней или 1, 3, 6, 9 месяцев и более после того, как субъект(-ы) получал(-и) такое лечение.
[0097] "Модулирование", например, симптома, уровня или биологической активности молекулы и тому подобного относится, например, к симптому, активности и тому подобному, который обнаружимо увеличивается или уменьшается. Такое увеличение или уменьшение может быть обнаружено у субъектов, получавших лечение по сравнению с не получавшими лечения левоцетиризином и монтелукастом, причем не получавшие лечения субъекты имели или были склонны к развитию того же или подобного заболевания, состояния, симптома и тому подобного. Подобное увеличение или уменьшение может составлять по меньшей мере примерно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% или более, или его значение моет находиться в интервале между любыми двумя из этих значений. Модулирование может быть определено субъективно или объективно, например посредством самооценки субъекта, по оценке клинициста или путем проведения соответствующего исследования или измерения, включая, например, оценку качества жизни, подходящего исследования уровня активности биомолекул, клеток или миграции клеток у субъекта и/или различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, фотографии, видеосъемку, цифровую визуализацию и измерения функции легких. Модулирование может быть преходящим, длительным или постоянным, или может быть переменным в соответствующие моменты во время или после того, как левоцетиризин и монтелукаст вводят субъекту, или используются в исследовании или ином способе, описанном в настоящем документе либо в цитируемом источнике, например в описанных ниже временных рамках, или спустя примерно от 1 часа после введения или применения левоцетиризина и монтелукаста до примерно 3, 6, 9 месяцев и более поле того, как субъект получал левоцетиризин и монтелукаст.
[0098] В контексте настоящего описания термины "предотвращать", "предотвращающий" и "предотвращение" обозначают предотвращение рецидива, возникновения или развития повреждения легкого и/или мозга. Предотвращение включает защиту от возникновения и тяжести инфекций верхних и/или нижних дыхательных путей.
[0099] В контексте настоящего описания термин "профилактически эффективное количество" обозначает количество лечебного средства (например фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст и левоцетиризин), которое достаточно для обеспечения предотвращения развития, рецидива или возникновения повреждения легкого и/или мозга или для улучшения или повышения профилактического(-их) эффекта(-ов) другого лечения.
[0100] В контексте настоящего описания термин "субъект" включает организм, способный страдать от повреждения легкого и/или мозга, или другого расстройства, поддающегося лечению комбинацией монтелукаста и левоцетиризина, или способный иным образом получить пользу от введения монтелукаста и левоцетиризина, как описано в настоящем документе, например, человека или животные, не являющиеся человеком. Предпочтительным видом субъектов является человек. Термин "животное, не являющееся человеком" включает всех позвоночных, например млекопитающих, например грызунов, например мышей, а также немлекопитающих, а также приматов, не являющихся человеком, например овцу, собаку, корову, кур, земноводных, рептилий и т.п.
[0101] Следующие примеры приведены для иллюстративных целей и не должны рассматриваться в качестве ограничений.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[0102] Анализ клинического случая: Мужчина, 18 лет, с травмами мозга, легкого, лица и печени
[0103] Пациент - мужчина, 18 лет, поступивший и прошедший оценку в отделении хирургической неотложной помощи госпиталя Санта-Барбара Коттедж после падения со скалы на Исла Виста, Калифорния, примерно в полночь, 02/17/2012 года. Примерная высота падения составила 10-12 метров. Оценка по шкале комы Глазго на момент госпитализации была 7/15, что отражает более чем половинную вероятность смертельного исхода. Сопутствующий фактор: алкоголь в количестве 10 порций с 9 вечера до полуночи, содержание в крови 0,252 г/дл.
[0104] Социальный анамнез: студент Калифорнийского Университета, Санта-Барбара
[0105] Серьезные предсуществующие медицинские проблемы: нет
Соответствующий физический осмотр:
[0106] На момент консультации, суббота 02/18/2012 (10:30-13:15 дня), CR был интубирован, находился под седацией и на искусственной вентиляции легких.
[0107] Жизненные показатели: Температура 36,9°C АД 95/39 мм рт.ст. Пульс 76 ударов/мин Частота дыхания под контролем, 20 /мин.
[0108] Объем вдоха 500 мл FiO2 (вдыхаемый кислород) 40%. ПДКВ: 5 см. вод.ст.
[0109] Вес: 73 кг Рост: 177,8 см
Голова, глаза, уши, нос, горло:
Лабораторные данные:
[0110] 02/18/2012 в 11:13 часов
2
2
2
[0111] Газы артериальной крови: pH 7,28, PaO 129 мм рт.ст., FiO .40, РаСО 41 мм рт.ст.
[0112] Лейкоциты: 19100 клеток/мкл, гемоглобин 11,8 г/дл, гематокрит 33,3%,
[0113] тромбоциты 253000 / мкл
[0114] САК (содержание алкоголя в крови) .252 г/дл на 12:40 час.
[0115] Протромбиновое время 12,8 сек., частичное тромбопластиновое время 30,1 сек. на 04:55 час.
[0116] натрий 139 мэкв/л, калий 4,0 мэкв/л, хлор 109 мэкв/л,
[0117] бикарбонат 19 мэкв/л, остаточный азот мочевины 17 мг/дл, креатинин 0,83 мг/дл
Томограммы: радиологическое обследование на 1-й лень госпитализации
[0118] КТ головы без контраста 01:10, 02/18/2012: Ушиб лобных долей с точечными кровотечениями, справа больше, чем слева.
[0119] КТ лица 01:10, 02/18/2012: множественные оскольчатые переломы
- [0120] Кости носа
- [0121] Правая максиллярная пазуха с жировой грыжей из правой орбиты в пазухи решетчатой кости, а также снизу в максиллярную пазуху, т.е. перелом нижней стенки глазницы, ~1,25 см
- [0122] Перелом боковой и средней стенок правой максиллярной пазухи; перелом без смещения правой скуловой дуги.
[0123] КТ грудной клетки, живота и таза: 01:18 часов, 02/18/2012: соответствует аспирационной пневмонии, справа более чем слева, т.е. плотные сгустки в нижних частях легких, справа больше, чем слева, и затемнения по типу матового стекла в задних областях легких с обеих сторон, а также частицы в дальних бронхиолах, соответствующие аспирации.
[0124] Живот и таз: подозрение на местный разрыв боковой доли печени.
[0125] Шея: переломов не выявлено. Распрямление обычного шейного лордоза.
Оценка: Мужчина 18 лет, состояние после падения со скалы высотой ~1012 метров в Исла Виста, Ка. незадолго до полуночи, 02/17/2012 г.
[0126] Множественные переломы костей лица, как описано
[0127] Ушиб передних долей мозга, справа более чем слева
[0128] Аспирационная пневмония, справа более чем слева
[0127] Местный разрыв правой доли печени
Режим лечения:
[0129] Показано, что стероиды в данных условиях интенсивной терапии коррелируют с повышенным риском вторичной инфекции, с ассоциируемым повышением заболеваемости и смертности.
Курс лечения (легкое):
[0130] Пациент подвергался двум бронхоскопиям в палате, первая из которых определил только густые выделения в нижних дыхательных путях 02/19/2012, на 2-й лень госпитализации. Прогрессирующее ухудшение с показателями PaO2/FiO2 247,4 (легкий ОРДС согласно Берлинскому определению) привело к лечению введением левоцетиризина и монтелукаста через назогастральный зонд вечером 02/19/2012, на 2-й лень госпитализации.
[0131] КТ грудной клетки пациента (см. фигура 2А), проведенная в 09:30, 02/21/2012, на 4-й день госпитализации и после 36 часов лечения, показала: (1) очаговую инфильтрацию правей верхней доли с многоузелковым видом и более плотной консолидацией в правой нижней доле, что позволяет предположить многоочаговую пневмонию. Также нельзя исключить аспирацию. (2) Также отмечены мелкие очаги плеврального выпота, с обеих сторон, справа больше, чем слева, с консолидацией (3) в задней части левой нижней доли, указывая на спадание легкого либо третий очаг пневмонии. На КТ не обнаружено доказательств легочной эмболии. На основе этих данных, 02/21/2012, на 4-й день госпитализации проведена вторая бронхоскопия, при которой определены и извлечены значительные инородные тела пищевого происхождения, особенно из главного правого бронха. После этого у пациента наступило быстрое улучшение, как предсказывалось, под прикрытием левоцетиризина и монтелукаста, экстубация проведена в 09:30, 02/23/2012, на 6-й лень госпитализации.
[0132] Последующая рентгеноскопия грудной клетки, проведенная на 8-й лень госпитализации (представлена на фигуре 3) показала почти рассосавшиеся затемнения в нижних отделах (и, вероятно, отражающие снижение объема) без затупления реберно-диафрагмального угла (что иначе указывало бы на жидкость или спадание). Рентгенограмма также не обнаружила новых инфильтратов, выпотов или застойной сердечной недостаточности. Левая подключичная линия осталась на месте.
[0133] Быстрое разрешение от аспирационной пневмонии было поддержано применением левоцетиризина плюс монтелукаста (значительно сокращенное на несколько дней время прояснения по сравнению с обычным лечением, т.е. почти полное прояснение с 4 дня, когда было удалено инородное тело до 8 дня госпитализации) с томограммой в качестве объективного показателя. В дальнейшем ходе госпитализации не потребовалось дополнительного вмешательства по легочным показаниям.
Курс лечения (мозг):
[0134] Пациент был выведен из медикаментозной комы 02/22/2012, на 4-й лень после травмы. КТ мозга на 0243 часа, 02/22/2012 года, (как показано на фигуре 2В) показала следующее: (1) некоторое улучшение за прошедшее время множественных узелковых уплотнений по всем лобным долям, на обеих сторонах соответствующих паренхиматозному сотрясению; стабильный двусторонний отек мозга в области нижних передних долей; (2) стабильный наконечник введенного через правый передний подход вентрикулостомического катетера и датчик давления в правой лобной доле; (3) множественные переломы лицевых костей, лучше видные на предыдущем КТ; и (3) стабильные околоносовые пазухи.
[0135] Данные отражают улучшенный клинический ответ (сокращение времени восстановления) за менее чем 2,5 для после добавления левоцетиризина + монтелукаста (02/19/2012 РМ, на 2-й лень госпитализации) к протоколу лечения травмы мозга. Еще более сильный ответ мог бы быть получен от введения комбинации левоцетиризина + монтелукаста внутривенно (в настоящий момент лекарственной формы не существует) внутривенно незамедлительно при поступлении в отделение экстренной медицинской (нулевое время).
[0136] Пациенту проводили экстубацию в 09:30 часов, 02/23/2012 на 5-й день после травмы, несмотря на аспирацию и две бронхоскопии. Он вышел из комы, был стабилизирован и переведен 03/02/2012, на 14-й лень госпитализации в реабилитационный госпиталь Коттедж, практически с оценкой когнитивной функции 4 по шкале Ранчо. Перед переводом была проведена коррекция челюстнолицевых переломов. Пациент выписан 03/14/2012 и передан родителям для отбытия по месту проживания на Восточном побережье.
[0137] При госпитализации в реабилитационном госпитале Коттедж, функциональный статус CR показал, что требуется наблюдение при еде. Поддержание опрятности с минимальной помощью. Купание с минимальной помощью. Одевание верхней и нижней части тела под наблюдением. Пациент контролировал функции кишечника и мочевого пузыря, но требовал наблюдения ввиду некоторой импульсивности. Пациент находился под наблюдением при переводе. Он был довольно импульсивен и очень стремился продолжить ходить. Ему было очень трудно сесть и расслабиться. Он жаловался на двоение в глазах при поступлении, но это улучшилось в ходе госпитализации. Его память была умеренно нарушена, как и принятие решений и решение задач. Исходно у него была очень слабая память и плохое сохранение информации между сессиями и между днями.
[0138] При выписке ему требовалась минимальная поддержка для воспоминания и минимальная поддержка при решении задач. Социальные взаимодействия не пострадали.
[0139] Обсуждение по телефону с обоими родителями 05/08/2012 года подтвердило, что их сын чувствует себя хорошо и вернется к учебе и занятиям спортом осенью 2012 года.
Обзор:
[0140] Данный случай является клиническим примером примечательной противовоспалительной синергии между двумя чрезвычайно безопасными молекулами: левоцетиризином и монтелукастом при лечении острого повреждения легкого и мозга. При двукратном и однократном ежедневном применении в течение пятнадцатидневной госпитализации/реабилитации осложнений не возникло.
Пример 2
[0141] Анализ клинического случая: Мужчина 19 лет с аспирационной пневмонией / ушибом легких / закрытой травмой головы
2
[0142] Пациент - мужчина 19 лет, поступивший после падения со здания высотой 7 метров в Исла Виста, Калифорния, 10/28/2012 в воскресенье, около 01:00, с результирующими серьезными переломами средней части лица, ушибом легких, аспирацией и закрытой травмой головы. Оценка сознания по шкале комы Глазго на месте составила 3/15 (при норме 15/15). Спонтанные движения отсутствовали, травма лица выглядела тяжелой. EL был доставлен на скорой в отделение хирургической неотложной помощи госпиталя Санта-Барбара Коттедж для осмотра и госпитализации. На момент первичного оториноларингологического осмотра он был интубирован и переведен на искусственную вентиляцию легких в отделении интенсивной хирургии. Настройки респиратора были следующими: FIO 60% (вдыхаемый кислород), ПДКВ 5 см вод.ст., объем вдоха 500 мл, режим вспомогательной поддерживающей вентиляции, поддерживающее давление, 10 см вод.ст.
[0143] Жизненные показатели: Температура 38,1°C Пульс 114 уд/мин.
[0144] Частота дыхания 29-32 вдохов/мин АД 117/50 мм рт.ст.
[0145] Вес 58 кг Рост 167 см Индекс массы тела 24,2.
Голова, глаза, уши, нос, горло:
[0146] Лекарства, вводившиеся до госпитализации: нет
[0147] Предыдущие операционные вмешательства: нет
[0148] Серьезные предсуществующие медицинские проблемы: нет
[0149] Социальный анамнез: студент Калифорнийского Лютеранского
[0150] Аллергии на лекарственные препараты: нет
Лабораторные данные: на 0456 час, 10/28/2012: лейкоциты 5000 /мкл,
[0151] гемоглобин 15,1 г/дл, гематокрит 45,3%, тромбоциты 171000 /мкл, тропонин менее 0,03 мкг/л, натрий 137 мэкв/л, калий 3,3 мэкв/л, хлор 106 мэкв/л, бикарбонат 22 мэкв/л, остаточный азот мочевины 11 мг/дл, креатинин 0,7 мг/дл, глюкоза 138 мг/дл. САК (содержание алкоголя в крови) .225 г/дл
[0152] Газы артериальной крови на полдень, 10/28/2012, воскресенье: FIO2 .50, pH 7,28,
2
[0153] РаСО 30 рт.ст., PaO2 68 рт.ст., бикарбонат 14 мэкв/л. (ОРДС средней тяжести согласно Берлинскому определению - ожидаемый медианная продолжительность интубации 7 дней)
Визуализация: рентгенотомография проведена утром 10/28/2012:
[0154] КТ мозга и лицевых костей 10/28/2012 01:52:
[0155] Острой внутричерепной патологии не определено.
[0156] Набухание мягких тканей правой щеки.
[0157] Старый перелом перегородки - справа.
[0158] Новый осколочный перелом носовой перегородки.
[0159] Перелом правой глазничной пластинки.
[0160] Перелом боковой стенки левой верхней челюсти.
[0161] Воздух в правой орбите.
[0162] Кровь в носовых ходах, пазухах решетчатой кости, левой лобной и левой верхнечелюстной пазухах.
[0163] Шейные позвонки на 01:52, 10/28/2012: переломов нет.
[0164] Рентген грудной клетки 02:50, 10/28/2012: двусторонние инфильтраты. Вторая рентгенограмма, сделанная в 0503, 10/28/2012, перед началом лечения, представлена на фигуре 5А.
[0165] КТ грудной клетки: на 01:59, 10/28/2012: обнаружены двусторонние ушибы/аспирации легких (как показано на фигуре 4).
[0166] Рентгенограмма таза на 01:33, 10/28/2012: переломов не обнаружено.
[0167] Антибиотики: Ванкомицин 1 грамм внутривенно каждые 8 часов, Zosyn (пиперациллин/тазобактам) 3,375 мг внутривенно каждые 6 часов, что является стандартной терапией для перечисленных травм (открытая травма лица + аспирационная пневмония)
План:
[0168] Базовая СРБ (C-реактивный белок) и СОЭ (скорость оседания)
[0169] Левоцетиризин 5 мг через орогастральный зонд каждые 12 часов × 2 дозы, после чего 5 мг каждые 24 часа × 10 дней.
[0170] Монтелукаст 10 мг через орогастральный зонд каждые 12 часов × 2 дозы, после чего 10 мг каждые 24 часа
[0171] Комбинация левоцетиризина и монтелукаста вводилась для достижения плато концентрации за ~24 часа (в противоположность ~40 часам); для синергического блокирования острого воспалительного ответа без использования стероидов.
Больничный курс:
[0172] Пациент продемонстрировал примечательное выздоровление при лечении согласно вышеописанному протоколу. Ему проводили экстубацию на 2-й день госпитализации, 10/29/2012, далее его переводили в палату на 3-й день госпитализации, 10/30/2012, и выписывали домой на 4-й день, 10/31/2012. Антибиотики Аугментин (амоксициллин/бета-клавулановая кислота) и Левакуин (левофлоксацин) продолжали приниматься в амбулаторный период лечения, так же как и левоцетиризин и монтелукаст. Перелом носовой перегородки был выправлен в амбулаторной хирургии 11/07/2012. Рентгенограмма грудной клетки 11/5/2012, на 8-й день после травмы (фигура 5В) объективно показывает, что легкие пациента прояснились, демонстрируя разрешение ушиба легких / двустороннего легочного инфильтрата.
Обзор:
[0173] Данный случая является примером примечательного противовоспалительного действия двух чрезвычайно безопасных молекул: левоцетиризина плюс монтелукаста в лечении острой травмы легких. Внутренней бронхоскопии не требовалось, и обширная травма не привела к осложнениям. В дополнение к сокращенному времени восстановления легких (8 дней) сравнительно с двумя-тремя неделями, легкие прояснились без необходимости в бронхоскопическом вмешательстве для отбора посева/очистки и у критически больного пациента не возникло осложнений.
[0174] Пациенту проводили экстубацию на 2-й день госпитализации, и на 4-й день его выписывали. Средняя продолжительность только интубации при умеренном ОРДС согласно Берлинскому определению составляет 7 дней с ассоциируемым риском смертности 32%.
Пример 3
[0175] Прогностическое исследование: Пациенты с легким, умеренным и тяжелым синдромом расстройства дыхания у взрослых.
[0176] В данном исследовании комбинация левоцетиризина и монтелукаста вводилась пациентам, страдающим от легкого синдрома расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), страдающим от умеренного синдрома расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), и пациентам, страдающим от тяжелого СРДВ. Производился мониторинг следующих параметров: продолжительность госпитализации, количество дней на ИВЛ (интубации), смертность и вторичные инфекции. Всем пациентам вводилась комбинация левоцетиризина и монтелукаста при госпитализации. Учитывая безопасность молекул и синергический эффект, блокирующий множественные пути во время острой или естественной стадии ответа на травму, в исходной группе из 20 пациентов, сравниваемой с ретроспективными данными, собранными по пациентам, получавшим лечение согласно существующим протоколам.
Ожидаемые результаты включают следующее:
[0177] Сокращение длительности интубации по сравнению с пациентами, демонстрирующими те же или подобные степени травмы и ту же оценку по Берлинской классификации;
[0178] Сокращение длительности госпитализации;
[0179] Снижение смертности; и
[0180] Снижение количества внутригоспитальных инфекций.
Комбинация левоцетиризина и монтелукаста
[0181] Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что монтелукаст по отдельности мог бы улучшить функцию легких и потенциально снизить общее время интубации, в то время как левоцетиризин не обладает достаточно сильным действием для прояснения легких пациента. При этом комбинация левоцетиризина и монтелукаста демонстрирует синергию, обеспечивающую эффективное лечение СРДВ и связанных с ним симптомов у пациентов трех выше обозначенных классов (легкая, умеренная, тяжелая степень).
[0182] Данный эффект можно приемлемо объяснить с точки зрения цитологии. Левоцетиризин блокирует острую или естественную стадию ответа на травму не только как антигистамин, но и за счет своих противовоспалительных свойств, которые включают, в частности, модулирование толл-подобных рецепторов, интерлейкина 6 (ИЛ-6) и интерлейкина 8 (ИЛ-8). ИЛ-6 является одним из наиболее важных медиаторов в острой стадии ответа на травму и повышение температуры.
[0183] Кроме того, образцы тканей легких пациентов, скончавшихся от СРДВ, как первичного, так и вторичного после травмы, отмечены наличием нейтрофилов. Левоцетиризин блокирует ИЛ-8, сигнальный белок, ответственный за хемотаксис в клетках-мишенях, главным образом нейтрофилах, вызывая их миграцию к месту травмы. В дополнение к нейтрофилам существует широкий спектр других клеток, например эндотелиальные клетки, тучные клетки, макрофаги и кератиноциты, также отвечающих на ИЛ-8. Монтелукаст блокирует действие LTD4 на рецепторе. Лейкотриен D4 является самым мощным из цистениловых лейкотриенов по воздействию на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Он содействует мобилизации эозинофилов, дендритных клеток (антиген-презентирующих клеток) и Т-клеток, что в свою очередь увеличивает мобилизацию и активацию клеток. Клинически показано, что монтелукаст увеличивает ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) на 15% за время от минут до часов после введения.
[0184] Как левоцетиризин, так и монтелукаст влияют на количество/миграцию эозинофилов. Инфильтрация эозинофилами считается признаком воспаления.
[0185] Таким образом, учитывая множественные места воздействия на развитие воспалительного процесса и подчеркнутую безопасность молекул, комбинация левоцетиризина и монтелукаста улучшит результаты по сравнению с существующим протоколами, снизит заболеваемость и смертность в этой выборке пациентов.
Пример 4
[0186] Прогностическое исследование: Пациенты с острым повреждением мозга / травматическим повреждением мозга
[0187] В данном исследовании комбинация левоцетиризина и монтелукаста вводится пациентам, страдающим от острого повреждения мозга или пациентам, страдающим от травматического повреждения мозга.
[0188] Производился мониторинг следующих параметров: насыщение кислородом и температура тканей мозга, оценка неврологического состояния в начале и спустя 30 дней лечения левоцетиризином и монтелукастом, оценка по шкале комы Глазго (статистически значимые для смертности в первые две недели госпитализации), продолжительность госпитализации, количество дней на ИВЛ (интубации) и вторичные инфекции. Все пациенты получали комбинацию левоцетиризина и монтелукаста при обращении. Учитывая присущую молекулам безопасность и синергический эффект, блокирующий множественные пути ответа во время острой или естественной стадии ответа на травму, данные первичной группы из 20 пациентов сравниваются с соответствующими данными, собранными на пациентах, получавших лечение согласно существующим протоколам.
Ожидаемые результаты включают следующие:
[0189] Улучшение неврологической функции по стандартным показателям когнитивной функции
[0190] Сокращение времени интубации по сравнению с пациентами, имеющими одинаковую или подобную тяжесть травм и ту же оценку по Берлинской шкале.
[0191] Сокращение длительности госпитализации
[0192] Сокращение смертности
[0193] Сокращение количества внутрибольничных инфекций
Комбинация левоцетиризина и монтелукаста
[0194] Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что монтелукаст по отдельности имел бы минимальный эффект, в то время как левоцетиризин снижал бы отечность и гипоксию/ишемию тканей. По сравнению, комбинация левоцетиризина и монтелукаста безопасно демонстрирует примечательную синергию, эффективную при лечении острого повреждения мозга или травматического повреждения мозга и связанных с ними симптомов.
[0195] Данный эффект можно приемлемо объяснить на цитологической основе. Левоцетиризин блокирует острую или естественную стадию ответа на травму не только как антигистамин, но и за счет своих противовоспалительных свойств, которые включают, в частности, модуляцию толл-подобных рецепторов, ИЛ-6 и ИЛ-8. ИЛ-6 является одним из наиболее важных медиаторов в острой стадии ответа на травму и повышение температуры. Важно, что ИЛ-6 способен пересекать гематоэнцефалический барьер, что делает его важным цитокином даже в случае менее тяжелой, закрытой травмы головы.
[0196] Образцы тканей легких пациентов, скончавшихся от СРДВ, как первичного, так и вторичного после травмы, отмечены наличием нейтрофилов. Левоцетиризин блокирует ИЛ-8, сигнальный белок, ответственный за хемотаксис в клетках-мишенях, главным образом нейтрофилах, вызывая их миграцию к месту травмы. В дополнение к нейтрофилам существует широкий спектр других клеток, например эндотелиальные клетки, тучные клетки, макрофаги и кератиноциты, также отвечающих на ИЛ-8.
[0197] Монтелукаст блокирует действие лейкотриена D4 (LTD4) на рецепторе. LTD4 является самым мощным из цистениловых лейкотриенов по воздействию на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Он содействует мобилизации эозинофилов, дендритных клеток (антиген-презентирующих клеток) и Т-клеток, что в свою очередь увеличивает мобилизацию и активацию клеток. Клинически показано, что монтелукаст увеличивает ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) на 15% за время от минут до часов после введения.
[0198] Как левоцетиризин, так и монтелукаст влияют на количество/миграцию эозинофилов. Инфильтрация эозинофилами считается признаком воспаления.
[0199] В заключение следует отметить, что учитывая множественные места воздействия на развитие воспалительного процесса в совокупности с безопасностью молекул, комбинация левоцетиризина и монтелукаста улучшит результаты по сравнению с существующими протоколами и снизит заболеваемость и смертность в данной выборке пациентов.