КОМПОЗИЦИИ ЭЗЕТИМИБА

1. Композиция эзетимиба, содержащая эзетимиб, совместно измельченный с по меньшей мере одним гидрофильным наполнителем.
2. Композиция эзетимиба по п.1, в которой приблизительно 40% или более композиции растворяется за 20 мин в 450 мл фосфатного буфера при pH 4,5, содержащего 0,15% лаурилсульфата натрия, при 37°С с использованием метода USP с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
3. Композиция эзетимиба по п.2, в которой от приблизительно 40% до приблизительно 70% композиции эзетимиба растворяется за 20 мин.
4. Композиция эзетимиба по п.п.2 или 3, в которой приблизительно 50% или более композиции эзетимиба растворяется за 20 мин.
5. Композиция эзетимиба по любому из пп.2 или 3, в которой приблизительно 50% или более композиции эзетимиба растворяется за 40 мин.
6. Композиция эзетимиба по любому из пп.2 или 3, в которой приблизительно 60% или более композиции эзетимиба растворяется за 20 мин.
7. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой гидрофильный наполнитель представляет собой сахарид или полисахарид.
8. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой гидрофильный наполнитель представляет собой крахмал.
9. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой гидрофильный наполнитель представляет собой крахмальный клейстер.
10. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой весовое соотношение эзетимиб:гидрофильный наполнитель составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1.
11. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой весовое соотношение эзетимиб:гидрофильный наполнитель составляет от приблизительно 1:6 до приблизительно 1:3.
12. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой весовое соотношение эзетимиб:гидрофильный наполнитель составляет приблизительно 1:5.
13. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,5) менее или равный приблизительно 25 мкм.
14. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,5) менее или равный приблизительно 10 мкм.
15. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,5) менее или равный приблизительно 5 мкм.
16. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, в которой совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,9) менее или равный приблизительно 20 мкм.
17. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из связующего вещества, создающего объем вещества или смазывающего вещества.
18. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из повидона, микрокристаллической целлюлозы или стеарата магния.
19. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая диспергирующее вещество.
20. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая по меньшей мере один повидон или полоксамер.
21. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3 в форме гранулы или гранул.
22. Способ получения композиции эзетимиба, включающий совместное измельчение эзетимиба и по меньшей мере одного гидрофильного наполнителя с образованием композиции эзетимиба.
23. Способ по п.22, в котором приблизительно 40% или более композиции растворяется за 20 мин в 450 мл фосфатного буфера при pH 4,5, содержащего 0,15% лаурилсульфата натрия, при 37°С при использовании метода USP с применением лопастей, вращающихся при 50 об/мин.
24. Способ по п.23, в котором от приблизительно 40% до приблизительно 70% композиции эзетимиба растворяется за 20 мин.
25. Способ по любому из пп.23 и 24, в котором приблизительно 50% или более композиции эзетимиба растворяется за 20 мин.
26. Способ по любому из пп.23 и 24, в котором приблизительно 50% или более композиции эзетимиба растворяется за 40 мин.
27. Способ по любому из пп.23 и 24, в котором приблизительно 60% или более композиции эзетимиба растворяется за 20 мин.
28. Способ по любому из пп.22-24, в котором совместное измельчение осуществляют с помощью по меньшей мере одной из струйных мельниц, кольцевых мельниц, молотковых мельниц, ударного измельчения и просеивания с помощью центробежных мельниц, шаровых мельниц, ножевых мельниц или ступки и пестика.
29. Способ по любому из пп.22-24, в котором гидрофильный наполнитель представляет собой сахарид или полисахарид.
30. Способ по любому из пп.22-24, в котором гидрофильный наполнитель представляет собой крахмал.
31. Способ по любому из пп.22-24, в котором гидрофильный наполнитель представляет собой крахмальный клейстер.
32. Способ по любому из пп.22-24, в котором весовое соотношение эзетимиб:гидрофильный наполнитель составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1.
33. Способ по любому из пп.22-24, в котором весовое соотношение эзетимиб:гидрофильный наполнитель составляет от приблизительно 1:6 до приблизительно 1:3.
34. Способ по любому из пп.22-24, в котором весовое соотношение эзетимиб:гидрофильный наполнитель составляет приблизительно 1:5.
35. Способ по любому из пп.22-24, в котором совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,5) менее или равный приблизительно 25 мкм.
36. Способ по любому из пп.22-24, в котором совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,5) менее или равный приблизительно 10 мкм.
37. Способ по любому из пп.22-24, в котором совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,5) менее или равный приблизительно 5 мкм.
38. Способ по любому из пп.22-24, в котором совместно измельченный эзетимиб имеет d(0,9) менее или равный приблизительно 20 мкм.
39. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающий следующие стадии: (а) агрегирование совместно измельченных эзетимиба и гидрофильного наполнителя с образованием комков и измельчение комков в порошок, или (б) пропускание совместно измельченных эзетимиба и гидрофильного наполнителя через сито с получением гранулята.
40. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающий прибавление одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей к совместно измельченным эзетимибу и гидрофильному наполнителю, агрегирование смеси с образованием комков и измельчение комков в порошок.
41. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающий грануляцию совместно измельченных эзетимиба и гидрофильного наполнителя.
42. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающий влажную грануляцию совместно измельченных эзетимиба и гидрофильного наполнителя.
43. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающий смешивание совместно измельченных эзетимиба и гидрофильного наполнителя с диспергирующим веществом.
44. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающий смешивание совместно измельченных эзетимиба и гидрофильного наполнителя с по меньшей мере одним повидоном или полоксамером.
45. Способ по любому из пп.22-24, в котором композиция находится в форме гранулы.
46. Способ по любому из пп.22-24, в котором композиция дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из связующего вещества, создающего объем вещества или смазывающего вещества.
47. Способ по любому из пп.22-24, в котором композиция дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из повидона, микрокристаллической целлюлозы или стеарата магния.
48. Композиция эзетимиба, полученная способом по любому из пп.22-47.
49. Способ снижения уровня холестерина у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-19 и 48.
50. Способ снижения уровня холестерина у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, полученной способом по любому из пп.22-47.
51. Композиция эзетимиба по любому из пп.1-3, содержащая приблизительно 50% (вес.) крахмального клейстера, приблизительно 15% (вес.) повидона, приблизительно 25% (вес.) микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2% (вес.) стеарата магния.
52. Способ по любому из пп.22-24, включающий следующие стадии:
(а) совместное измельчение эзетимиба и крахмала до среднего размера частиц приблизительно менее 5 мкм,
(б) прессование совместно измельченных эзетимиба и крахмала в комки,
(в) измельчение комков,
(г) грануляция комков с раствором для грануляции, содержащим этанол и повидон, с образованием гранул,
(д) высушивание и просеивание гранул через сито в 30-меш,
(е) смешивание гранул с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния и
(ж) прессование в форму таблетки.