Клинико-диагностическое значение антител к циклическим цитруллинированным пептидам у пациентов со спондилоартропатиями

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К ЦИКЛИЧЕСКИМ ЦИТРУЛЛИНИРОВАННЫМ ПЕПТИДАМ У ПАЦИЕНТОВ СО СПОНДИЛОАРТРОПАТИЯМИ

КУНДЕР Е.В.

УО «Витебский государственный орденаДружбы народов медицинский университет»

Резюме. В статье приводятся результаты определения уровней антител к циклическим цитруллинированным пептидам у пациентов со спондилоартропатиями (псориатическим артритом и реактивным артритом). Установлено. что частота встречаемости диагностически значимых (более 5 Е/мл) уровней данных антител в сыворотке крови при псориатическом артрите составляет 4.8%. а при реактивном артрите равняется 3.1%.

Учитывая полученные результаты. сделаны выводы о возможности использования определения антител к циклическим цитруллинированным пептидам в качестве критерия дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и спондилоартропатий (псориатического артрита и реактивного артрита). а также необходимости комплексного динамического наблюдения за пациентами. страдающими спондилоартропатиями и имеющими диагностически значимые уровни антител к циклическим цитруллинированным пептидам с целью своевременной верификации у данной категории пациентов ревматоидного артрита.

Ключевые слова: спондилоартропатии. антитела к циклическим цитруллинированным пептидам.

Abstract. The levels of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with spondyloarthropathies were evaluated. The positive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide (more than 5 U/ml) were detected in 4.8% of the patients with psoriatic arthritis and in 3.1% of the patients with reactive arthritis.

We conclude that the detection of antibodies to cyclic citrullinated peptide levels in patients with inflammatory joints diseases is an addition criterion for

differentiation between rheumatoid arthritis and spondyloarthropathies. The clinical supervision of the patients with spondyloarthropathies and positive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide is necessary for diagnosis of rheumatoid arthritis in these patients

Key words: spondyloarthropathies. antibodies to cyclic citrullinated peptide.

Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь. 210023. г. Витебск. пр. Фрунзе. 27. УО «Витебский государственный медицинский университет» - Кундер Е.В.

Введение. Антитела к циклическим цитруллинированным пептидам (анти-ЦЦП) представляют собой аутоантитела. относящиеся к классу IgG и направленные против белков. содержащих цитруллин. образующийся из аргинина в ходе метаболической конверсии [13]. Патологически высокое образование L-цитруллина из L-аргинина в аминокислотной

последовательности белков может быть связано с повышением экспрессии пептидиларгининдезиминаз (PADI). Существует несколько типов данного фермента: PADI 1. PADI 2. PADI 3. PADI 4. PADI 5. PADI 6 [15]. Они относятся к группе энзимов. участвующих в посттрансляционной

модификации белков. в результате чего происходит изменение их

активности. PADI ко-локализованы с филаггрином и участвуют в его модификации.

Метаболические превращения. происходящие при участии PADI следующие: протеин. содержащий L-аргинин + H2O = протеин. содержащий L-цитруллин + NH3 [6]. Активация PADI происходит при участии ионов кальция. Концентрации ионов кальция. необходимые для активации дезиминаз. не типичны для здоровых клеток. они достигаются при развитии воспалительного процесса.

Продолжается рост количества исследований. посвященных изучению роли анти-ЦЦП в патогенезе аутоиммунных ревматологических заболеваний

и возможностей использования данных антител в качестве их диагностического критерия.

Доказано. что уровень данных антител при ревматоидном артрите является наибольшим по сравнению с другими заболеваниями суставов. По данным разных исследователей чувствительность метода составляет 68-82%. а специфичность для ревматоидного артрита равна 96%. что превышает аналогичные показатели в отношении ревматоидного фактора [1.11.13]. Низкое содержание анти-ЦЦП выявлено при системной красной волчанке [8]. инфекционных артритах. псориатическом артрите. остеоартрозе. фибромиалгии. синдроме Шегрена [9].

Нами определены уровни анти-ЦЦП в сыворотке крови пациентов со спондилоартропатиями (СпА) (псориатическим артритом (ПА) и реактивным артритом (РеА)) с целью изучения возможности использования данного метода в качестве критерия дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и спондилоартропатий.

Методы

Всего в исследовании приняло участие 127 пациентов со СпА (63 - с ПА и 64 - с РеА). Принадлежность заболеваний к СпА устанавливалась в соответствии с критериями ESSG (European Spondyloarthropathy Study Group) [14] и общими классификационными критериями спондилоартропатий Amor B. et al. [3]. Диагноз ПА выставлялся согласно критериям CASPAR 2006 года [5]. Характеристика пациентов с ПА и РеА по полу и возрасту представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов с ПА и РеА по полу и возрасту

ПА РеА

Количество мужчин 25

Количество женщин 38

Средний возраст 43,73±7,99

Средний возраст мужчин 42,40±10,00

Средний возраст женщин 44,61±6,33

Характеристика пациентов с ПА представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пациентов с ПА

Признаки Пациенты с ПА

Количество пациентов 63

Общая характеристика больных

Инвалидность 2 группы 11

Инвалидность 3 группы 1

Отягощенная наследственность по псориазу 17

Характеристика кожного синдрома

Распространенный псориаз 32

Ограниченный псориаз 26

Обыковенный

Обыкновенный и интертригинозный псориаз 14

Эритродермический псориаз 6

Экссудативный псориаз 2

Стационарная стадия 49

Регрессирующая стадия 6

Стационарно-регрессирующая стадия 8

Непрерывно рецидивирующее течение 36

Торпидное течение 11

Характеристика синдрома поражения ногтей

Поражение ногтей 55

Характеристика суставного синдрома

Полиартрит 56

Олигоартрит 8

Дактилит 20

Сакроилеит 26

Спондилит 35

Внутрисуставной остеолиз 5

Акральный остеолиз 4

Активность 1 степени 23

Активность 2 степени 29

Активность 3 степени 11

Рентгенологическая 2 стадия 38

Рентгенологическая 3 стадия 16

Рентгенологическая 4 стадия 9

Функциональная недостаточность 1 степени 43

Функциональная недостаточность 2 степени 17

Функциональная недостаточность 3 степени 3

Характеристика сопутствующей патологии

НПВП - гастропатия 19

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения 5

Артериальная гипертензия 1 степени 2

Артериальная гипертензия 2 степени 2

Характеристика лечебных мероприятий

Терапия НПВП 63

Базисная терапия метотрексатом

Характеристика пациентов с РеА представлена в таблице 3.

Таблица 3

Характеристика пациентов с РеА

Признаки Пациенты с РеА

Количество пациентов 64

Общая характеристика больных

Инвалидность2 группы 2

Характеристика суставного синдрома

Полиартрит 27

Олигоартрит 29

Сакроилеит 12

Спондилит 15

Ахиллобурсит 34

Артрит суставов кистей 23

Артрит суставов стоп 29

Гонартрит 14

Коксартрит 9

Энтезопатии 39

Активность 1 степени 28

Активность 2 степени 16

Активность 3 степени 19

Рентгенологическая 1 стадия 25

Рентгенологическая 2 стадия 36

Рентгенологическая 3 стадия 2

Функциональная недостаточность 1 степени 63

Функциональная недостаточность 2 степени 1

Характеристика экстраартикулярных проявлений

Конъюнктивит 6

Увеит 2

Иридоциклит 2

Кератодермия 1

Лихорадка 4

Характеристика урогенитальной патологии

Анамнестическая связь с урогенитальной патологией 52

Клинически выраженный уретрит 52

Изолированная хламидийная урогенитальная инфекция 52

Хламидийная инфекция и трихомониаз 8

Хламидийная. уреаплазменная инфекция и трихомониаз 4

Характеристика сопутствующей патологии

НПВП - гастропатия 8

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения 2

Артериальная гипертензия 1 степени 2

Артериальная гипертензия 2 степени 3

Синдром Жильбера 1

Варикозная болезнь вен нижних конечностей

Характеристика лечебных мероприятий

Терапия НПВП 64

Определение содержания антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием набора реагентов Anti-CCP antibodies (Axis-Shield. Велико британия).

Результаты и обсуждение

Антитела. направленные против белков. содержащих цитруллин. являются особо специфичными для ревматоидного артрита. При раннем ревматоидном артрите повышенный уровень данных аутоантител наблюдается в 90% случаев. причем даже при серонегативных вариантах болезни [1. 11. 13]. Ряд исследователей подчеркивают. что диагностическая эффективность анти-ЦЦП антител превышает значимость определения ревматоидного фактора при ревматоидном артрите [1. 13].

Дальнейшие работы продемонстрировали корреляцию уровней антител с эрозивным процессом в суставах при данном заболевании [7. 10]. Определение анти-ЦЦП рекомендуется также в качестве прогностического маркера суставной деструкции при раннем ревматоидном артрите [10]. При ювенильном ревматоидном артрите лишь около 30% больных повышены уровни анти-ЦЦП. причем все эти пациенты имеют тяжелый эрозивный артрит [7].

Высказывается мнение о том. что анти-ЦЦП и изотипы ревматоидного фактора могут обнаруживаться за несколько лет до клинически выраженного артрита. т.е. могут являться прогностическим маркером развития заболевания [12]. Наибольшая прогностическая ценность присуща сочетанию выявления анти-ЦЦП аутоантител и IgA РФ [12].

Установлены две генерации анти-ЦЦП антител: анти-ЦЦП 1 и анти-ЦЦП 2. При сравнении их диагностического значения и прогностического уровня обнаружено. что при одинаковой специфичности тест на анти-ЦЦП 2 имел большую чувствительность. Оба варианта исследований позволяют выделить когорту больных ревматоидным артритом с

предрасположенностью к быстрой прогрессии поражения суставов. На степень прогрессии заболевания в большей степени указывают анти-ЦЦП 2 антитела [2].

В настоящее время большое внимание уделяется вопросам иммунологической диагностики заболеваний. объединенных в группу спондилоартропатий. в том числе изучению содержания анти-ЦЦП при псориатическом артрите. реактивных артритах и анкилозирующем спондилите. Согласно литературным данным диагностически значимые уровни анти-ЦЦП антител выявляются 0.7% больных с кожным псориазом. В группе пациентов с ПА повышение уровня анти-ЦЦП антител было обнаружено в 6.9% случаев. а у здоровых доноров - в 2%.

Данный показатель не коррелировал с рентгенологическими изменениями и недостаточностью функции суставов. Несмотря на достаточно низкие уровни анти-ЦЦП при ПА. он оказался выше ожидаемого. учитывая высокую специфичность данного показателя для ревматоидного артрита Необходимо отметить. однако. что у большинства больных псориатическим артритом. продемонстрировавших высокие величины анти-ЦЦП антител в течение динамического наблюдения диагноз был изменен на ревматоидный артрит. поскольку все они продемонстрировали АСЯ-критерии данного заболевания. Также исследователи не исключают сосуществование у ряда пациентов ревматоидного и псориатического поражения кожи [4].

В нашем исследовании диагностически значимые (более 5 Е/мл) уровни анти-ЦЦП в сыворотке крови обнаружены у 3 пациентов с ПА (4.8%) и у 2 пациентов с Ре А (3.1%). В течение трехлетнего динамического наблюдения за обследованными пациентами было установлено. что у 1 из 3 пациентов с ПА. а также у 1 из 2 пациентов с РеА. имеющих повышенное содержание анти-ЦЦП. развился ревматоидный артрит. соответствующий критериям АСЯ.

Таким образом. уровень определяемых анти-ЦЦП антител позволяет разграничить такие заболевания как ревматоидный артрит и спондилоартропатии (ПА и РеА). что особенно актуально в связи с гетерогенностью клинического течения псориатического артрита. а также развитием в ряде случаев тяжелого деструктивного артрита с прогрессирующим течением заболевания.

При ПА обнаружение анти-ЦЦП может предвосхитить начало ревматоидного артрита. Эти антитела могут появиться за несколько лет до развития заболевания [13]. Проводимая базисная терапия по поводу ПА может препятствовать реализации клинической картины ревматоидного артрита. Учитывая существенные различия в терапии РеА и ревматоидного артрита. проблема дифференциальной диагностики данных заболеваний является еще более существенной. Следовательно. пациенты с ПА и РеА. имеющие высокие уровни анти-ЦЦП антител должны подвергаться динамическому наблюдению с периодическим рентгенографическим и клиническим обследованием [7].

Заключение

Определение уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду является высокоэффективным методом дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и спондилоартропатий.

Пациенты со спондилоартропатиями. имеющие диагностически значимые уровни антител к циклическому цитруллинированному пептиду. нуждаются в динамическом наблюдении для максимальной ранней верификации ревматоидного артрита.

Литература

1. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите / Е. Н. Александрова [и др.] // Тер. архив. - 2004. - №

12. - С. 64-65.

2. A comparison of the diagnostic accuracy and prognostic value of the first and second anti-cyclic citrullinated peptides (CCP1 and CCP2) autoantibody tests for rheumatoid arthritis / F. A. Gaalen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1510-1512.

3. Amor. B. Criteria of classification of spondyloarthropathies / B. Amor. M. Dougados. M. Mijiyama // Rev. Rheum. Mal. Osteoartic. - 1990. - Vol. 7. N 2. - P. 85-89.

4. Anti-citrullinated peptide antibodies may occur in patients with psoriatic arthritis / B. Vander Gruyssen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1145 - 1149.

5. CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study / W. Taylor [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 54. - P. 2665-2673.

6. Kinetic characterization of protein arginine deiminase 4: a transcriptional corepressor implicated in the onset and progression of rheumatoid arthritis / P. L. Kearney [et al.] // Biochemistry. - 2005. - Vol. 44. - P. 10570-10582.

7. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / E. J. Kroot [et al.] // Arthritis Rheum. -2000. - Vol. 43. - P. 1831-1835.

8. Presence of rheumatoid factor and antibodies to citrullinated peptides in systemic lupus erythematosus / I.E.A. Hoffmann [et al] // Ann. Rheum. Dis. -2005. - Vol. 64. - P. 330-332.

9. Prevalence of anti-cyclic citrullinated peptide and anti-keratin antibodies in patients with primary Sjogrens syndrome / J. E. Gottenberg [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 34. - P. 456-458.

10. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis / E. Lindqvist [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 196-201.

11. Value of laboratory tests in early prediction of rheumatoid arthritis / A. Saraux [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 47. - P. 155-165.

12. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors / M. M. Nielen [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 380-386.

13. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide / G. A. Schellekens [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000 -Vol. 43. - P. 155-163.

14. The European Spondyloarthropathy Study Group preliminary criteria for classification of spondyloarthropathy / M. Dougados [et al.] // Arthritis Rheum. -1991. - Vol. 34. - P. 1218-1227.

15. The peptidylarginine deiminases expressed in human epidermis differ in their substrate specificities and subcellular locations / M. C. Mechin [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 1984-1995.

Республика Беларусь. 210038. г. Витебск. пр-т Победы. д. 2. кв. 48. -