ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА
LIPID COMPOSITIONS OF RACECADOTRIL

Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к микроэмульсионным композициям на основе липидов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к микроэмульсионным композициям на основе липидов, содержащим фармакологически активный ингредиент, и способу получения указанных композиций.
Смежный уровень техники
Диарея представляет собой кишечное расстройство, которое характеризуется увеличением частоты водянистых испражнений. Она может быть вызвана различными причинами, включая диарею бактериальной и вирусной природы. Непереносимость пищи в результате аллергии или употребления пищи, такой как жирная или острая пища, может вызывать диарею. Пищевое отравление может также приводить к диарее. В некоторых случаях диарея может быть симптомом других расстройств и заболеваний.
Диарея является симптомом кишечного расстройства или другого расстройства функций организма. Для облегчения могут быть использованы различные рецептурные и безрецептурные препараты. Однако многие из этих препаратов обеспечивают облегчение симптомов с некоторыми побочными эффектами.
Рацекадотрил также используют при лечении диареи. Он снижает (i) повышенную секрецию воды и электролитов в просвет кишечника, (ii) частоту случаев и продолжительность острой диареи и (iii) связанные с диареей симптомы.
Кроме того, рацекадотрил является фармакологически активным ингредиентом, который показывает слабую растворимость и слабую биодоступность при пероральном приеме. В настоящий момент рацекадотрил доступен в твердой дозированной форме для перорального приема.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к микроэмульсионным композициям, содержащим рацекадотрил, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и липид.
В одном варианте осуществления микроэмульсионная композиция, обладающая признаками изобретения, содержит от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 24,0% вес. рацекадотрила, от приблизительно 1% вес. до приблизительно 95% вес. поверхностно-активного вещества в целом и от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 60% вес. липида, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
Настоящее изобретение также включает способ лечения субъекта, страдающего диареей, причем способ содержит стадию перорального введения субъекту композиции, содержащей рацекадотрил, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и липид.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Использованный в настоящем документе термин «микроэмульсия» относится к жидкой смеси липида, воды и по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества. Микроэмульсия характеризуется прозрачным, термодинамически стабильным и изотропным внешним видом.
Использованный в настоящем документе термин «стабильный» относится к композиции, прозрачной на невооруженный взгляд и по существу не содержащей продуктов химического разложения рацекадотрила, существенного изменения цвета, мутности или маслянистых глобул. В водных и/или неводных компонентах не должно наблюдаться разделение фаз в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев при 40°C. Более предпочтительно, чтобы в водных и/или неводных компонентах не наблюдалось разделения фаз в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев при 40°C. В одном варианте осуществления общая доля продуктов химического разложения рацекадотрила должна составлять менее 0,5 процента по весу (% вес.), т.е. менее 0,2% вес. на основании общего % вес. рацекадотрила при 3 месяцах хранения при 40°C. В другом варианте осуществления общая доля продуктов химического разложения рацекадотрила должна составлять менее 0,5 процента по весу (% вес.), т.е. менее 0,2% вес. на основании общего % вес. рацекадотрила при 6 месяцах хранения при 40°C. Процент продуктов разложения определяют путем вычисления % площади пика продуктов разложения относительно площадей пика рацекадотрила на хроматограмме ВЭЖХ. В одном варианте осуществления общая доля продуктов химического разложения рацекадотрила должна составлять менее 0,5% рацекадотрила, т.е. менее 0,2% на основании общего % рацекадотрила при 3 месяцах хранения при 40°C.
Использованный в настоящем документе термин «самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств» (SMEDDS) относится к смесям масел поверхностно-активных веществ и иногда сорастворителей. SMEDDS могут быть использованы для изготовления систем для улучшения пероральной абсорбции соединений с высокой липофильностью. При введении в водную фазу SMEDDS эмульгируются спонтанно при использовании легкого встряхивания для образования мелких эмульсий типа «масло в воде». Лекарственное средство в SMEDDS имеет размер маленькой капли и показывает улучшенную растворимость и проницаемость. SMEDDS могут быть изготовлены как для жидких, так и для твердых лекарственных форм. Для использования в твердых формах твердое вещество упаковывают в капсулы или таблетки. Капсулы, заполненные жидкостью или заполненные полутвердыми веществами, являются предпочтительной дозированной формой для определенных потребителей, благодаря общему представлению о быстродействии, внешней привлекательности лекарственной композиции и легкости проглатывания.
Настоящее изобретение представляет собой микроэмульсионную композицию, содержащую рацекадотрил, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и липид.
Различные исследования показали, что рацекадотрил эффективно снижает симптомы диареи. Одним из преимуществ использования рацекадотрила в сравнении с другими препаратами является то, что рацекадотрил показал наличие меньшего количества побочных эффектов, таких как возникающий после лечения запор.
Рацекадотрил имеет низкую растворимость в воде (приблизительно 10 мкг/мл при комнатной температуре). В композиции, обладающей признаками изобретения, растворимость рацекадотрила может быть повышена за счет микроэмульсии.
Рацекадотрил включен в микроэмульсионную композицию в количестве от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 24,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. Предпочтительно рацекадотрил составляет от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 18,0% вес., более предпочтительно - от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 12,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции и еще более предпочтительно - от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 10,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. В одном варианте осуществления рацекадотрил составляет от приблизительно 4,0% вес. до приблизительно 24,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. В другом варианте осуществления рацекадотрил составляет от приблизительно 4,0% вес. до приблизительно 18,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. В еще одном варианте осуществления рацекадотрил составляет от приблизительно 4,0% вес. до приблизительно 12,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. В еще одном варианте осуществления рацекадотрил составляет от приблизительно 4,0% вес. до приблизительно 10,0% вес. на 100 мл эмульсионной композиции.
Микроэмульсионная композиция, обладающая признаками изобретения, включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активным веществом может быть, например, неионогенное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество или их смеси.
Подходящие поверхностно-активные вещества включают, например, нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества со значениями гидрофильно-липофильного баланса (HLB) менее 12 и водорастворимые поверхностно-активные вещества со значениями HLB выше 12. Поверхностно-активные вещества с высокими значениями HLB и гидрофильности способствуют формированию масляно-водяных капель. Поверхностно-активные вещества имеют амфифильную природу и способны растворять или повышать растворимость относительно большого количества гидрофобных лекарственных соединений.
Не имеющие ограничительного характера примеры включают твин, диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), этанол, глицерин, N-метил-2-пирролидон (NMP), полиэтиленгликоль (PEG) 300, PEG 400, полоксамер 407, пропиленгликоль, фосфолипиды, гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), L-α-димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), полиоксил 35 касторовое масло (CREMOPHOR EL, CREMOPHOR ELP), полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor RH 40), полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло (CREMOPHOR RH 60), полисорбат 20 (TWEEN 20), полисорбат 80 (TWEEN 80), d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), солютол HS-15, сорбитанмоноолеат (SPAN 20), PEG 300 глицериды каприловой/каприновой кислот (SOFTIGEN 767), PEG 400 глицериды каприловой/каприновой кислот (LABRASOL), PEG 300 глицериды олеиновой кислоты (LABRAFIL M-1944CS), полиоксил 35 касторовое масло (ETOCAS 35), глицерилкаприлат (моно- и диглицериды) (IMWITOR), PEG 300 глицериды линолевой кислоты (LABRAFIL M-2125CS), полиоксил 8 стеарат (PEG 400 моностеарат), полиоксил 40 стеарат (PEG 1750 моностеарат), масло перечной мяты и их комбинации.
Кроме того, подходящие поверхностно-активные вещества включают, например, полиоксиэтиленовые производные сорбитанмонолаурата, такие как полисорбат, глицериды каприлкапроилмакрогола, полигликолизированные глицериды и т.п.
В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой комбинацию полиоксила 35 касторового масла и глицерилкаприлата (моно- и диглицериды) NF.
В композиции, обладающей признаками изобретения, общий весовой процент поверхностно-активного вещества (веществ) составляет от приблизительно 1% вес. до приблизительно 95% вес. на 100 мл микроэмульсионной композиции. Предпочтительно поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 25% вес. до приблизительно 95% вес. и более предпочтительно - от приблизительно 30% вес. до приблизительно 90% вес. на 100 мл микроэмульсионной композиции. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 45% вес. до приблизительно 95% вес. на 100 мл микроэмульсионной композиции.
Другим существенным компонентом композиции, обладающей признаками изобретения, является липид. Липид способствует повышению растворимости рацекадотрила, а также облегчает процесс самоэмульгирования. Подходящие липиды включают, например, растительные масла (модифицированные и/или гидролизованные), длинноцепочечные триглицериды и среднецепочечные триглицериды, имеющие разные степени насыщенности, также могут быть использованы их комбинации.
Кроме того, в качестве липида могут быть использованы моноглицеридные, диглицеридные и/или триглицеридные эмульгаторы (жиров и масел), которые являются липофильными и нерастворимы в воде (можно приобрести в Abitec Corporation, продаются под торговым названием CAPMUL). Например, пчелиный воск, олеиновая кислота, соевые жирные кислоты, d-α-токоферол (витамин E), моно-, ди-, триглицериды кукурузного масла, среднецепочечные (C8/C10) моно- и диглицериды, длинноцепочечные триглицериды, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, среднецепочечные триглицериды, триглицериды каприловой/каприновой кислот, полученные из кокосового масла, пальмоядрового масла, и их комбинации.
Липид входит в композицию в количестве от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 60% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. Предпочтительно липид составляет от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 50% вес. В другом варианте осуществления липид составляет от приблизительно 1% вес. до приблизительно 20% вес. на 100 мл эмульсионной композиции, более предпочтительно - от приблизительно 1% вес. до приблизительно 15% вес. на 100 мл эмульсионной композиции и еще более предпочтительно - от приблизительно 1% вес. до приблизительно 10% вес. на 100 мл эмульсионной композиции. В одном конкретном варианте осуществления липид составляет от приблизительно 1% вес. до приблизительно 2% вес. на 100 мл эмульсионной композиции.
Желательно минимизировать количество воды в композиции. Количество воды в композиции будет в основном зависеть от содержания воды в каждом из компонентов, включенных в композицию. В одном варианте осуществления содержание воды в композиции составляет менее приблизительно 3,5% вес. на основании общего % вес. композиции. В другом варианте осуществления содержание воды в композиции составляет менее приблизительно 2,5% вес. на основании общего % вес. композиции. В еще одном варианте осуществления содержание воды в композиции составляет менее приблизительно 0,5% вес. на основании общего % вес. композиции. В еще одном варианте осуществления содержание воды в композиции составляет менее приблизительно 0,2% вес. на основании общего % вес. композиции.
Различные ингредиенты необязательно могут быть включены в эмульсионную композицию настоящего изобретения.
В настоящем изобретении могут быть использованы любые красители, подходящие для применения в пищевых или фармацевтических продуктах. Типичные красители включают, например, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси. Более конкретно, подходящие красители включают без ограничений синий патентованный V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубин, пунцовый 4R, амарант, D&C красный 33, D&C красный 22, D&C красный 26, D&C красный 28, D&C желтый 10, FD&C желтый 5, FD&C желтый 6, FD&C красный 3, FD&C красный 40, FD&C синий 1, FD&C синий 2, FD&C зеленый 3, бриллиантовый черный BN, краситель черная сажа, краситель оксид железа черный, краситель оксид железа красный, краситель оксид железа желтый, диоксид титана, рибофлавин, каротины, антоцианины, куркумовая вытяжка, экстракт кошенили, хлорофиллин, кантаксантин, карамель, бетанин и их смеси.
Аналогичным образом в эмульсионную композицию может входить вкусовая добавка. Количество вкусовой добавки в композиции зависит от желаемых вкусовых характеристик.
Композиция может включать другие ингредиенты или компоненты, такие как ароматизаторы; подсластители, такие как сукралоза, сорбит, высокофруктозный кукурузный сироп, сахар и т.п.; модификаторы вязкости, такие как ксантановая камедь; консерванты, такие как бензоат натрия NF, буферы, такие как лимонная кислота и/или хлорид натрия; или их смеси.
Эмульсионная композиция настоящего изобретения может быть получена любым способом, известным специалистам в данной области, при условии, что такой способ приводит к желаемой композиции.
Подходящие способы включают, например, смешивание каждого ингредиента в смесительном реакторе, причем ингредиенты могут быть добавлены последовательно или иным способом, который обеспечивает достижение заданного результата. Более того, смешивание должно быть достаточным для введения в композицию каждого ингредиента.
Основной метод оценки стабильности эмульсии основан на анализе разложения. Эффективность самоэмульгирования можно оценить путем измерения скорости эмульгирования, распределения размеров капель и мутности.
Кроме того, стабильность можно оценить путем измерения мутности эмульсии. Эта оценка позволяет определить, достигает ли эмульсия равновесия быстро и в воспроизводимое время.
Стабильность также оценивают проверкой на перенасыщенность (выпадение осадка). Оценку проводят путем помещения 1 мл состава в лабораторный стакан с 250 мл 0,1 Н HCL. Если наблюдается образование осадка, система перенасыщена.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения микроэмульсионную композицию вводят в виде упакованной эмульсии для прямого перорального приема. В другом варианте осуществления микроэмульсионную композицию вводят перорально в виде мягкой желатиновой капсулы, содержащей микроэмульсионную композицию. В еще одном варианте осуществления микроэмульсионную композицию вводят в виде множества шариков микрогеля, содержащих микроэмульсионную композицию. В еще одном варианте осуществления микроэмульсионную композицию вводят в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей микроэмульсионную композицию. Когда микроэмульсионная композиция содержится в твердой желатиновой капсуле, твердая желатиновая капсула может быть перетянута. В еще одном варианте осуществления микроэмульсионную композицию вводят в виде суппозитория или клизмы, содержащей микроэмульсионную композицию.
Микроэмульсионная композиция настоящего изобретения необязательно содержит второй активный ингредиент. В одном варианте осуществления вторым активным ингредиентом является активный ингредиент, влияющий на состояние пищеварительного тракта. Не имеющие ограничительного характера примеры, включают, например, слабительные средства, противокислотные средства, ингибиторы протонного насоса, ветрогонные средства, противорвотные средства, блокаторы H2 или второе противодиарейное средство.
В одном варианте осуществления второй активный ингредиент включен в матрицу микроэмульсии. В другом варианте осуществления второй активный ингредиент присутствует в другой части дозированной формы композиции, которая отделена от микроэмульсионной композиции. В другом варианте осуществления второй активный ингредиент микроинкапсулирован.
Подходящие ветрогонные средства включают без ограничений симетикон.
Подходящие дополнительные противодиарейные средства включают без ограничений лоперамид.
В одном варианте осуществления микроэмульсионная композиция, обладающая признаками изобретения, включает от приблизительно 8,0% вес. до приблизительно 10,0% вес. рацекадотрила, от приблизительно 88% вес. до приблизительно 91% вес. поверхностно-активного вещества в целом и от приблизительно 1% вес. до приблизительно 2% вес. липида, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
В другом варианте осуществления микроэмульсионная композиция, обладающая признаками изобретения, включает от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 24,0% вес. рацекадотрила, от приблизительно 1% вес. до приблизительно 95% вес. поверхностно-активного вещества в целом и от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 60% вес. липида, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
В еще одном варианте осуществления микроэмульсионная композиция, обладающая признаками изобретения, включает от приблизительно 3,0% вес. до приблизительно 7,0% вес. рацекадотрила, от приблизительно 40% вес. до приблизительно 53% вес. поверхностно-активного вещества в целом и от приблизительно 40% вес. до приблизительно 53% вес. липида, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
Микроэмульсионная композиция, обладающая признаками изобретения, может быть доставлена с помощью любой подходящей системы доставки. Например, в одном варианте осуществления микроэмульсионную композицию доставляют перорально. В другом варианте осуществления микроэмульсионную композицию доставляют в виде дозированной формы с мягкой оболочкой. В еще одном варианте осуществления микроэмульсионную композицию доставляют в виде дозированной формы с жесткой оболочкой. В еще одном варианте осуществления для доставки микроэмульсионной композиции используют дозированную форму таблетки.
Настоящее изобретение также включает способ лечения субъекта, страдающего диареей, причем способ содержит стадию перорального введения субъекту композиции, содержащей рацекадотрил, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и липид.
Следующий пример представлен для дополнительной иллюстрации композиций и способов настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными примерами.
ПРИМЕР 1
КОНЦЕНТРИРОВАННАЯ ЛИПИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ РАЦЕКАДОТРИЛА: ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЗАПОЛНЕННЫХ ЖИДКОСТЬЮ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ
Таблица 1Композиция рацекадотрила на основе липида как процентная доля композиции: триглицерид типа 1
Ингредиент
Формула 1 (% вес./вес.)
Формула 3 (% вес./вес.)
Формула 5 (% вес./вес.)
Рацекадотрил
9,60
9,31
8,34
Полиоксил 35 касторовое масло<sup>1</sup>
79,55
52,60
27,50
Глицерилкаприлат (моно- и диглицериды) NF<sup>2</sup>
9,04
36,27
62,33
Среднецепочечные триглицериды<sup>3 </sup>
1,81
1,81
1,83
Итого
100
100
100
Содержание рацекадотрила (мг/мл)
96,04
93,14
83,37
1. Доступен в продаже от компании CRODA Healthcare как ETOCAS 35, Фармакопея США/Национальный формуляр (USP/NF), Европейская фармакопея (EP), Фармакопея Японии (JP).2. Доступен в продаже от компании CREMER как IMWITOR 988 USP/NF, EP, JP.3. Доступны в продаже от компании CREMER как MIGLYOL 810N (триглицериды каприловой/каприновой кислот; 70:30/C8:C10) USP/NF, EP, JP.
Таблица 2Композиция рацекадотрила на основе липида как процентная доля композиции: триглицерид типа 2
Ингредиент
Формула 2 (% вес./вес.)
Формула 4 (% вес./вес.)
Формула 6 (% вес./вес.)
Рацекадотрил
9,47
8,98
8,33
Полиоксил 35 касторовое масло<sup>1</sup>
79,67
52,79
27,50
Глицерилкаприлат (моно- и диглицериды) NF<sup>2</sup>
9,05
36,41
62,33
Среднецепочечные триглицериды<sup>3 </sup>
1,81
1,82
1,83
Итого
100
100
100
Содержание рацекадотрила (мг/мл)
94,68
89,77
83,34
1. Доступен в продаже от компании CRODA Healthcare как ETOCAS 35 USP/NF, EP, JP.2. Доступен в продаже от компании CREMER как IMWITOR 988 USP/NF, EP, JP.3. Доступны в продаже от компании CREMER как MIGLYOL 812N (триглицериды каприловой/каприновой кислот; 60:40/C8:C10) USP/NF, EP, JP.
Для получения микроэмульсии выполнены следующие стадии смешивания с использованием материалов из таблицы 1 и таблицы 2. Всего с использованием 3 соотношений приготовили 6 смесей, каждую из которых приготовили с MIGLYOL 810N (таблица 1) и MIGLYOL 812N (таблица 2).
Стадия 1. В подходящем сосуде приготовили три отдельные смеси: смесь полиоксил 35 касторового масла (ETOCAS 35), глицерилкаприлата (IMWITOR 988) исреднецепочечных триглицеридов (MIGLYOL 810N и 812N) в следующих весовых соотношениях: 88:10:2 (соотношение 1), 58:40:2 (соотношение 2) и 30:68:2 (соотношение 3).
Стадия 2. Смесь (-и) из стадии 1 перемешали с использованием вортексного смесителя.
Стадия 3. К смеси (-ям) из стадии 2 медленно добавили рацекадотрил с использованием вортексного смесителя и перемешивали в течение 5 минут.
Стадия 4. Смесь из стадии 3 поместили в лабораторный шейкер и перемешивали в течение 36 часов до образования прозрачного раствора.
Стабильность липидной композиции рацекадотрила
Химическую стабильность композиций, приготовленных в примере 1, исследовали на предмет разложения рацекадотрила после хранения в течение 3 месяцев при 40°C в герметичных бутылях (данные приведены в таблице 3).
Таблица 3Данные по стабильности рацекадотрила в растворе на основе липида (3 месяца при 40°C)
Формула*
1
2
3
4
5
6
Рацекадотрил (%)
99,46
99,41
98,45
98,37
98,61
98,49
Тиорфан (%)
н/о
н/о
н/о
н/о
н/о
н/о
Бензиловый спирт (%)
0,13
0,12
0,48
0,52
0,32
0,45
Примесь C (%)
н/о
н/о
н/о
н/о
0,04
н/о
Примесь G (%)
0,01
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Растворимость (мг/мл)
96
94,7
93,1
89,8
83,4
83,3
Растворимость (мг/г)
92,2
90,7
90,6
87,7
82,1
82,1
*: формула:1. 88% Super Refined Etocas 35, 10% Imwitor 988, 2% Miglyol 810N (соотношение 1)2. 88% Super Refined Etocas 35, 10% Imwitor 988, 2% Miglyol 812N (соотношение 1)3. 58% Super Refined Etocas 35, 40% Imwitor 988, 2% Miglyol 810N (соотношение 2)4. 58% Super Refined Etocas 35, 40% Imwitor 988, 2% Miglyol 812N (соотношение 2)5. 30% Super Refined Etocas 35, 68% Imwitor 988, 2% Miglyol 810N (соотношение 3)6. 30% Super Refined Etocas 35, 68% Imwitor 988, 2% Miglyol 812N (соотношение 3)н/о — не определяется.
Ингредиент:
А. Super Refined Etocas 35 (NF, EP, JP):
Производитель: CRODA Health Care
Полиоксил 35 касторовое масло
Значение HLB: 14
B. Imwitor 988: неполные среднецепочечные триглицериды
Производитель: CREMER
Глицерилкаприлат (моно- и диглицериды)
Температура плавления ~ 25°C
Значение HLB: 4
C. Imwitor 742: неполные среднецепочечные триглицериды
Производитель: CREMER
Глицериды каприловой/каприновой кислот
Температура плавления ~ 25°C
Значение HLB: 3–4
D. Miglyol: среднецепочечные триглицериды (масла из среднецепочечных триглицеридов, ректифицированное кокосовое масло)
Производитель: CREMER
Триглицериды каприловой (C8)/каприновой (C10) кислот
810N-70:30 смесь C8/C10
812N-60:40 смесь C8/C10
Степень превращения на основании плотности каждой формулы:
Формула 1/формула 2: 1,042 г/мл
Формула 3/формула 4: 1,028 г/мл
Формула 5/формула 6: 1,016 г/мл
Содержание воды (% вес./вес.):
Рацекадотрил
0,5%
Super Refined Etocas 0–3% (EP)
0%
Super Refined Etocas 0–1% (JP):
0%
Imwitor 988:
0,2%
Miglyol 810N:
0,01%
Miglyol 812N:
0,01%
Формула
Содержание воды (% вес./вес.)
1
0,02
2
0,02
3
0,08
4
0,08
5
0,13
6
0,13
7
0,09
8
0,09
9
0,10
10
0,10
ПРИМЕР 2
КОНЦЕНТРИРОВАННАЯ ЛИПИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ РАЦЕКАДОТРИЛА: ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЗАПОЛНЕННЫХ ЖИДКОСТЬЮ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ
Таблица 4
Ингредиент
Формула 7 (% вес./вес.)<sup>a.</sup>
Формула 8 (% вес./вес.)
Рацекадотрил
4,61
4,25
Глицерилкаприлат (моно- и диглицериды) NF<sup>1</sup>
47,95
48,00
Среднецепочечные триглицериды<sup>2</sup>
47,44
-
Среднецепочечные триглицериды<sup>3 </sup>
-
47,75
Итого
100
100
Содержание рацекадотрила (мг/мл)
46,11
42,49
1. Доступен в продаже от компании CREMER как IMWITOR 742 USP/NF, EP, JP.2. Доступны в продаже от компании CREMER как MIGLYOL 810N (триглицериды каприловой/каприновой кислот; 70:30/C8:C10) USP/NF, EP, JP.3. Доступны в продаже от компании CREMER как MIGLYOL 812N (триглицериды каприловой/каприновой кислот; 60:40/C8:C10) USP/NF, EP, JP.
Таблица 5
Ингредиент
Формула 9 (51,5:48,5)<sup>a</sup>
Формула 10 (51,4:48,6)
Рацекадотрил
5,28
5,59
Глицерилкаприлат (моно- и диглицериды) NF<sup>1</sup>
48,83
48,54
Среднецепочечные триглицериды<sup>2</sup>
45,90
-
Среднецепочечные триглицериды<sup>3 </sup>
-
45,87
Итого
100
100
Содержание рацекадотрила (мг/мл)
52,78
55,93
1. Доступен в продаже от компании CREMER как IMWITOR 988 USP/NF, EP, JP.2. Доступны в продаже от компании CREMER как MIGLYOL 810N (триглицериды каприловой/каприновой кислот; 70:30/C8:C10) USP/NF, EP, JP.3. Доступны в продаже от компании CREMER как MIGLYOL 812N (триглицериды каприловой/каприновой кислот; 60:40/C8:C10) USP/NF, EP, JP.
Способы испытаний:
Приготовление образца (в ацетонитриле):
1. Пипеткой перенести 1 мл липидного раствора рацекадотрила в мерную колбу (V.F.) объемом 100 мл.
2. Разбавить до объема ацетонитрилом. При необходимости добавить приблизительно 20 мл диметилацетамида.
3. При необходимости дополнительно разбавить раствор образца ацетонитрилом до приблизительно 0,1 мг/мл.
Анализ образца
Ввести эталонные стандарты (0,1 мг/мл рацекадотрила в ацетонитриле) и образцы в подходящую систему ВЭЖХ в условиях, аналогичных предложенным ниже. Параметры могут быть изменены для оптимизации хроматографии.
Определить содержание рацекадотрила, используя площади пика рацекадотрила в растворах с образцами в условиях проведения теста по сравнению с площадью пика рацекадотрила в стандартном растворе. Уровни продуктов разложения определяют как % площади пика относительно пика рацекадотрила.
Условия для проведения хроматографии (Европейская фармакопея, способ анализа рацекадотрила):
Колонка:
Phenomenex Luna 5 мкм C18 (2), 100 Å; 250 мм × 4,6 мм внутр. диам.(внутр. диам. колонки в EP - 4,0 мм)
Нагрев колонки:
30°C
Длина волны:
210 нм
Вводимый объем:
10 мкл
Скорость потока:
1 мл/мин
Таблица градиентов:
Время (мин)
Поток
%A
%B
Изначально
1,0
60
40
5
1,0
60
40
25
1,0
20
80
35
1,0
20
80
36
1,0
60
40
45
1,0
60
40
Подвижная фаза A: фосфатный буфер, pH 2,5 (приготовление буфера: разбавить 1 г дигидрофосфата калия в воде, довести pH до 2,5 фосфорной кислотой, разбавить до 1000 мл водой).
Подвижная фаза B: 100% ацетонитрил.
Несмотря на то что настоящее изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты осуществления изобретения, очевидно, что допускается множество изменений, модификаций и вариаций, не противоречащих сути изложенной в настоящем документе концепции, обладающей признаками изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые попадают под сущность и широкую область применения прилагаемой формулы изобретения. Все заявки на патент, патенты и другие публикации, процитированные в настоящем документе, полностью включены в него путем ссылки.