СПОСОБ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE AND EVALUATION OF CLINICAL EFFECTIVENESS OF ATOPIC DERMATITIS TREATMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии.
Атопический дерматит (АтД) это хроническое воспалительное заболевание кожи, клинически характеризующееся зудом, возрастной морфологией высыпаний, сопровождающееся нарушением проницаемости кожного барьера, изменениями во врожденном и адаптивном иммунитете, включая IgE-опосредованную сенсибилизацию, генетически детерминированную гиперчувствительность и подверженность инфицированию патогенами. Актуальность проблемы АтД обусловлена прогрессирующим ростом числа больных, в т.ч. с развитием инвалидизирующих, торпидных к традиционной терапии форм заболевания, мультифакторной природой и неуточненными особенностями патогенеза аллергической и особенно IgE-независимой форм, а также отсутствием единой тактики ведения и критериев оценки эффективности лечения больных атопическим дерматитом.
На сегодняшний день для оценки степени тяжести и оценки эффективности лечения используется индекс SCOARD (Scoring of atopic dermatitis), разработанный Европейской рабочей группой по атопическому дерматиту в 1994 году.
Данный индекс включает комплексную оценку 3-х информационных блоков: распространенность кожных поражений (А), их выраженность или интенсивность (В) и субъективные симптомы (С).
(А) Распространенность оценивается по правилу "девятки", где за единицу принимается площадь ладонной поверхности кисти. Каждой зоне дается оценка в баллах и суммируется сумма баллов по передней поверхности и сумма баллов по задней поверхности. Общая сумма может составлять как 0 баллов (отсутствие кожных поражений), так и 100 баллов (тотальное поражение кожи).
(B) Интенсивность клинических проявлений АтД оценивается по шести симптомам: эритема, отек/папула, корки/мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи.
Степень выраженности (интенсивность) каждого симптома оценивается по 4-балльной шкале: 0 - симптом отсутствует, 1 - слабо выражен, 2 - выражен умеренно, 3 - выражен резко. Оценка симптома проводится на участке кожи, где этот симптом максимально выражен. Один и тот же участок кожи может быть использован для оценки интенсивности любого количества симптомов.
Сухость кожи оценивается визуально и пальпаторно на непораженных участках кожи, т.е. вне участков с острыми проявлениями АтД и лихенификацией. На оценочный лист выносится произведенная оценка интенсивности каждого симптома в баллах, баллы суммируются. Интенсивность может быть оценена в диапазоне от 0 баллов (кожные поражения отсутствуют) до 18 баллов (максимальная интенсивность по всем шести симптомам).
(C) Субъективные симптомы - зуд и нарушение сна, связанное с кожными поражениями и зудом. Пациенту предлагается указать точку в пределах 10-сантиметровой линейки, соответствующую выраженности зуда и нарушению сна, усредненную за последние 3 суток.
Каждый субъективный симптом оценивается в диапазоне от 0 до 10 баллов; баллы суммируются. Сумма баллов субъективных симптомов может колебаться в диапазоне от 0 до 20.
Таким образом, SCORAD - это комплексная оценка распространенности кожных поражений (А), их интенсивности (В) и субъективных симптомов (С). Расчет индекса SCORAD производился по формуле А/5+7В/2+С, где А - сумма баллов распространенности поражения кожи, В - сумма баллов интенсивности проявлений симптомов АтД, С - сумма баллов субъективных симптомов (зуд, нарушение сна). Значения индекса могут находиться в диапазоне от 0 (нет проявлений) до 103 (максимально выраженные проявления). Легким считается поражение кожи при коэффициенте менее 20 баллов, средней тяжести - 21-40 баллов, тяжелым - более 40.
Данный метод практически не требует затрат и в целом достаточно эффективен для широкого применения в клинической практике. Однако он во многом основывается на субъективных ощущениях врача (визуальный осмотр) и пациента (оценка выраженности зуда) и не может претендовать на абсолютную объективность и точность оценки.
Известен способ прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения атопического дерматита, прогрессирования ограниченной формы заболевания в распространенную, затем в эритродермию (Россия Патент №2508902, МПК А61В 5/00, G01N 33/48. Патентообладатель: Гарифуллина Э.Ф. Авторы: Гарифуллина Э.Ф., Тухватуллина З.Г. №2012155506/14, 20.12.2012. Публ. 10.03.2014). Для прогнозирования вероятности ухудшения клинического течения атопического дерматита прогрессирования ограниченной формы заболевания в распространенную, затем в эритродермию проводят интегрированную оценку патогенетической значимости выявленных факторов риска. Определяют прогностический коэффициент (ПК) для таких факторов как: пол; возраст; проживание в городе; проживание в сельской местности; материально жилищные условия; служащие; сельхозрабочие; строители; водители; рабочие разных специальностей (разнорабочие); гиперинсоляция; неблагоприятные условия сельхозтруда (контакт с пестицидами, удобрениями); контакт с нефтепродуктами; контакт со стройматериалами; контакт с канцтоварами; стрессовые ситуации на работе и в быту; нерациональное применение лекарств; наличие очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции; часто рецидивирующие ОРВИ; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и/или печени, желчного пузыря; хронические заболевания органов дыхания; хронические заболевания ЛОР-органов; нарушения детоксикационной функции печени; нарушения метаболической функции печени; увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов; увеличение среднего уровня иммуноглобулинов; уменьшение индекса стимуляции; уменьшение иммунорегуляторного индекса; уменьшение цитотоксического индекса; наличие кожного антигена в крови; увеличение уровня противотканевых антител; увеличение индекса торможения миграции лейкоцитов. При отсутствии фактора его ПК принимают за ноль. Суммируют полученные ПК. При значении суммы ПК от 7,92 до 17,92 прогнозируют низкую вероятность ухудшения клинического течения атопического дерматита и благоприятный прогноз без прогрессирования ограниченной формы заболевания в распространенную. При значении ПК от 17,93 до 37,93 - среднюю вероятность ухудшения клинического течения атопического дерматита, возможность прогрессирования ограниченной формы заболевания в распространенную, относительно благоприятный прогноз развития эритродермии. При значении суммы ПК от 37,94 до 57,94 и выше - высокую вероятность ухудшения клинического течения заболевания и неблагоприятный прогноз, возможность прогрессирования ограниченной формы атопического дерматита в распространенную, затем в эритродермию. Способ позволяет прогнозировать вероятность ухудшения клинического течения атопического дерматита и прогрессирования ограниченной формы заболевания в распространенную, а затем в эритродермию.
Данный способ также оценивает целый ряд параметров, включая субъективные (невозможно оценить количественно гиперинсоляцию, наличие стрессов и пр.) и неоднозначно трактуемые (вредность труда зависит не только от его характера, но и от экологических условий региона, обеспеченности трудового места соответствующим оборудованием, качества материалов и пр.).
Известен способ диагностики или прогноза течения атопического дерматита, основанный на выявлении значительного повышения galectin-10 или S100A9 при атопическом дерматите (Корея, KR 20140113152 (А) - 2014-09-24 G01N 33/48 G01N 33/53, G01N 33/68 Заявитель: Industry-academic cooperation foundation, Yonsei university. Изобретатели: Lee Kwang Hoon).
Однако вызывает сомнение, что только на основании одного показателя, не имеющего абсолютной специфичности по отношению к атопическому дерматиту, можно с достаточно большой вероятностью прогнозировать течение заболевания и тем более провести верифицированную диагностику от, к примеру, экземы.
Наиболее близким к заявленному является способ диагностики для оценки степени тяжести атопического дерматита по CTACK/CCL27 (Китай, Патент CN 104181307 (A) - 2014-12-03 G01N 33/68 Заявитель: Shenzhen pku hkust medical ct. Изобретатели: Zhang Wei; Wei Zhun; Yu Bo; Dou Xia; Yang Yang; Ou Guomin №заявки CN 20141412665 20140821). Сущность способа основана на наличии высокодостоверной корреляции между содержанием белка CTACK/CCL27 в крови с индексом SCORAD, используемым при диагностике атопического дерматита. Способ оценки степени тяжести атопического дерматита реализуется путем определения уровня CTACK/CCL27 методом иммуноферментного анализа, у пациентов с предварительно диагностированным атопическим дерматитом и подсчитанным SCORAD, что позволяет значительно повысить точность диагностики и объективность оценки степени тяжести заболевания.
Однако данный способ, вероятно вследствие недостаточной чувствительности либо специфичности, не претендует на роль самостоятельного диагностического критерия, независимого от индекса SCORAD, и не рекомендуются для прогноза течения либо оценки эффективности проводимого лечения.
Задачей изобретения является разработка способа прогноза течения и оценки эффективности лечения атопического дерматита, обладающего достаточной чувствительностью, специфичностью и позволяющего с большей объективностью оценить эффективность назначаемых препаратов и прогнозировать длительность последующей ремиссии.
Поставленная задача достигается способом прогноза течения и оценки эффективности лечения атопического дерматита, включающим проведение клинического и лабораторного обследований пациентов с верифицированным атопическим дерматитом с определением содержания в сыворотке крови белка. В сыворотке крови определяют содержание лактоферрина (ЛФ) в мкг/мл, альфа-1-антитрипсина (a1-AT) в г/л, альфа-2-макроглобулина (а2-МГ) в г/л. Вычисляют коэффициент К по формуле
К=ЛФ×a1-AT×а2-МГ
где ЛФ - концентрация лактоферрина, мкг/мл;
a1-AT - концентрация альфа-1-антитрипсина, г/л;
а2-МГ - концентрация альфа-2-макроглобулина в г/л.
При его значениях от 6 до 15 прогнозируют легкую степень тяжести заболевания, а при 15 и более - среднюю и тяжелую степень тяжести заболевания. Через месяц после лечения проводят повторное обследование с вычислением коэффициента К и при его снижении на 30% и более от его исходного значения лечение считают эффективным, прогнозируют длительную ремиссию, а при снижении коэффициента К менее 30% от его исходного значения лечение считают малоэффективным, прогнозируют короткий период ремиссии и высокий риск рецидива.
Новизна способа
У пациентов с верифицированным атопическим дерматитом определяют концентрацию лактоферрина (ЛФ), альфа-1-антитрипсина (a1-AT) и концентрацию альфа-2-макроглобулина (а2-МГ) в сыворотке крови.
Вычисляют коэффициент К по оригинальной формуле К=ЛФ×a1-AT×а2-МГ.
При значениях коэффициента К от 6 до 15 прогнозируют легкую степень тяжести заболевания, а при 15 и более - среднюю и тяжелую степень тяжести заболевания.
Через месяц после лечения проводят повторное обследование с вычислением коэффициента К и при его снижении на 30% и более от его исходного значения лечение считают эффективным, прогнозируют длительную ремиссию, а при снижении коэффициента К менее 30% от его исходного значения лечение считают малоэффективным, прогнозируют короткий период ремиссии и высокий риск рецидива.
Совокупность существенных признаков позволяет получить новый результат, заключающийся в создании способа прогнозирования степени тяжести течения атопического дерматита, оценки эффективности его лечения и дальнейшего течения.
Способ позволяет проводить оценку и прогнозировать течение заболевания, основываясь не только на субъективной оценке клинических проявлений и субъективной самооценке ощущений пациента, но и на объективных данных клинико-лабораторных исследований и математических подсчетов.
При этом предложенный способ не требует других условий забора крови, чем при определении большинства показателей, уже используемых в клинике, следовательно, уровень ЛФ, a1-AT и а2-МГ может быть определен в том же образце, что и другие показатели.
При осуществлении теста в условиях клинической лаборатории могут использоваться коммерческие тест-системы для иммуноферментного (ЛФ) и иммунотурбидиметрического (a1-AT и а2-МГ) методов анализа, уже внедренных в большинстве лабораторных баз и не требующих дополнительного обучения персонала.
Способ применим даже при неаллергической (IgE-независимой) форме атопического дерматита.
Тест обладает приемлемой специфичностью (81%) и чувствительностью от 80% до 90%, в зависимости от степени тяжести атопического дерматита при первичном обследовании.
Способ осуществляется следующим образом.
У больных с верифицированным атопическим дерматитом, обратившихся в клинику с обострением либо рецидивом данного хронического заболевания, после первичного клинико-лабораторного обследования определяют концентрацию лактоферрина (ЛФ), альфа-1-антитрипсина (a1-AT) и концентрацию альфа-2-макроглобулина (а2-МГ). Не менее 5 мл крови забирают из локтевой вены и оставляют до образования кровяного сгустка. Образовавшийся сгусток выбрасывают, а в оставшейся сыворотке крови дополнительно определяют концентрацию лактоферрина (ЛФ) методом твердофазного иммуноферментного анализа (Конышева Т.В., Лыкова О.Ф., Архипова С.В., и др. "Иммуноферментный метод определения лактоферрина" // Клин. Лаб. Диагн. 1998, №4: с. 33-34) и концентрацию альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина стандартным методом иммунотурбидиметрии с использованием стандартных наборов и калибраторов либо исследовательским методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза (Зорин Н.А. Высокочувствительные варианты количественного иммуноэлектрофореза // Лабораторное дело - 1983 - №10 - с. 40-43), но с более широким расстоянием между канавками для исключения явления диффузии образцов. Вычисляют коэффициент К по формуле
К=ЛФ×a1-AT×а2-МГ
где ЛФ - концентрация лактоферрина, мкг/мл;
a1-AT - концентрация альфа-1-антитрипсина, г/л;
а2-МГ - концентрация альфа-2-макроглобулина в г/л.
При значениях коэффициента от 6 до 15 прогнозируют легкую степень тяжести заболевания, а при 15 и более - среднюю и тяжелую степень тяжести заболевания, принимают это значение за исходное. Через месяц после лечения проводят повторное обследование с вычислением коэффициента К и при его снижении на 30% и более от его исходного значения лечение считают эффективным, прогнозируют длительную ремиссию, а при снижении коэффициента К менее 30% от его исходного значения лечение считают малоэффективным, прогнозируют короткий период ремиссии и высокий риск рецидива.
Используемые в предлагаемом методе белки выбраны нами после анализа данных, опубликованных в открытой печати исследований, а также по результатам серии предварительных исследований. Установлено что, при классической воспалительной реакции, а также при развитии другой мульти-факторной кожной патологии (псориаз) ЛФ и a1-AT ведут себя как позитивные реактанты воспалительной реакции, а а2-МГ - как негативный. Однако при атопическом дерматите происходит параллельное накопление всех трех показателей. При IgE-ассоциированном атопическом дерматите происходит более активное накопление ЛФ при умеренном повышении содержания а2-МГ и a1-AT, а при IgE-независимой форме (неаллергический атопический дерматит) напротив - в крови активно накапливается а2-МГ и a1-AT при умеренном повышении концентрации ЛФ. Вследствие этого было принято решение объединить три показателя в единый коэффициент К, демонстрирующий сопоставимую эффективность при IgE - ассоциированном атопическом дерматите и при IgE-независимой форме заболевания.
Данным методом обследовано 37 больных с диагнозом IgE-ассоциированый атопический дерматит и 17 с диагнозом IgE-независимый атопический дерматит. Из них 34 чел. были со средней и тяжелой степенью тяжести течения заболевания и 20 с легкой степенью тяжести течения заболевания. Контрольная группа - 15 здоровых доноров сопоставимого возраста имела коэффициент К до 5 (см. табл. 1).
При анализе среднестатистических значений коэффициента К до и после проведения лечения в зависимости от тяжести заболевания вне зависимости от формы заболевания (объединены IgE-зависимая атопия и IgE-независимая атопия) были получены следующие данные по коэффициенту К:
При этом анализ полученных данных позволил установить, что изменения коэффициента К после лечения различались даже у больных с исходно одинаковыми степенями тяжести и выраженностью клинических проявлений атопического дерматита, однако зависели от эффективности лечения и купирования симптоматики заболевания - при снижении коэффициента К на 30% и более наблюдалось значительное улучшение, а при отсутствии выраженных изменений коэффициента К менее 30% лечение было неэффективным, выраженность клинических признаков заболевания снижалась незначительно или оставалась на прежнем уровне. Таким образом коэффициент К увеличивается при утяжелении атопического дерматита, его снижение зависит от эффективности проводимого лечения.
При анализе результатов подсчета коэффициента К в зависимости от формы заболевания при применении широко распространенного комплекса методов симптоматического лечения: 1) цетрин 1 табл. 1 раз в день 14 дней; 2) полисорб 1 ст. л. 3 раза в день 7 дней; 3) 30% раствор тиосульфата натрия 1 раз в день в/в 10 дней; 4) аевит 1 капс. 2 раза в день; 5) физиотерапия, наружное лечение; были получены следующие данные (табл. 2):
Согласно полученным данным, распространенный комплекс методов лечения атопического дерматита демонстрирует достаточную эффективность, согласно подсчету коэффициента К при лечении IgE-зависимой формы атопии. Однако при лечении IgE-независимого атопического дерматита подобное симптоматическое лечение неэффективно, что подтверждается отсутствием выраженных изменений коэффициента К, сопровождаемым слабой редукцией симптоматики заболевания, либо отсутствием изменений в клинических проявлениях атопического дерматита. В данном случае рекомендуется поиск альтернативных методов лечения.
Углубленный анализ индивидуальных данных позволил установить, что снижение коэффициента на 30% и более после лечения по сравнению с исходным показателем сопровождается выраженным клиническим эффектом и более длительной ремиссией.
Пример 1.
Больная Л., 18 лет, поступила в клинику с жалобами на высыпания, представленные эритемато-сквамозными очагами с инфильтрацией и лихенизацией кожи на сгибательной поверхности конечностей, тыльной поверхности кистей и стоп, спины, поражение периорбитальной зоны, сухость кожи, интенсивный зуд в течение всего дня. Болеет с 2-х лет, обострения 3-4 раза в год, сезонность не отмечается, по материнской линии у бабушки экзема кистей и стоп. Ранее не получала стационарного лечения. Диагноз: Атопический дерматит, взрослая стадия, тяжелой степени тяжести (Индекс SCOARD 73). Проведены клиническое и лабораторное обследования. При дуоденальном зондировании паразитарная инвазия не выявлена, в соскобах и посевах с очагов на гладкой коже элементов грибов не обнаружено. В сыворотке крови определены концентрации: лактоферрина 5,3 мкг/мл, альфа-2-макроглобулина 3,07 г/л, альфа-1-антитрипсина 2,5 г/л. Рассчитанный коэффициент К составил 40,7, что подтверждает тяжелую степень тяжести течения заболевания. Было проведено стандартное симптоматическое лечение, наблюдалось клиническое улучшение: бледнела эритема, уменьшалось шелушение, зуд становился менее интенсивный, регресс накожных проявлений заболевания при выписке из отделения составлял 70%. Спустя 1 месяц произведен повторный забор крови с целью определения данных показателей - а2-МГ - 1,84 г/л, a1-AT - 2,05 г/л, ЛФ - 4 мкг/мл. Таким образом, рассчитанный коэффициент К был равен 15,1, то есть его снижение в сравнении с исходным уровнем составило 37%. При дальнейшем наблюдении за пациенткой в течение 6 месяцев нами была зафиксирована полная ремиссия заболевания, повторного обострение не зарегистрировано.
Пример 2.
Больная Д., 20 лет, поступила в клинику с жалобами на сухость кожи лица с выраженным покраснением и шелушением и иногда появляющимся умеренным зудом, наличие лихенизированных очагов на флексорных поверхностях. Болеет с 3-х лет, обострения 2 раза в год, отмечается сезонность (весна, осень), у матери псориаз. Ранее не получала стационарного лечения. Диагноз: Атопический дерматит, взрослая стадия, средней степени тяжести (Индекс SCOARD 25). Проведены клиническое и лабораторное обследования. При дуоденальном зондировании паразитарная инвазия не выявлена, в соскобах и посевах с очагов на гладкой коже элементов грибов не обнаружено. В сыворотке крови определены концентрации лактоферрина 1,78 мкг/мл, альфа-2-макроглобулина 3,82 г/л, альфа-1-антитрипсина 2,90 г/л. Рассчитанный коэффициент составил 19,7, что подтверждает среднюю и тяжелую степень тяжести течения заболевания. Было проведено стандартное симптоматическое лечение, наблюдалось слабовыраженное клиническое улучшение: кожа стала менее сухая, зуд сохранился, регресс заболевания при выписке из отделения составил 45%. Спустя 1 месяц произведен повторный забор крови с целью определения данных показателей - ЛФ - 1,9 мкг/мл, а2-МГ - 3,2 г/л, a1-АТ - 3 г/л. Таким образом, рассчитанный коэффициент был равен 18,2, то есть его снижение в сравнении с исходным уровнем составило 7,6%. При дальнейшем наблюдении за пациенткой в течении 6 месяцев нами не была зафиксирована полная ремиссия заболевания, повторное обострение после стационарного лечения было спустя 2 месяца после выписки из отделения.
Данные примеры подтверждают, что наш способ позволяет проводить оценку лечения заболевания и в дальнейшем прогнозировать его течение.
Таким образом, нам удалось разработать способ оценки эффективности лечения и прогноза течения атопического дерматита. Данный способ обладает достаточной чувствительностью, специфичностью и позволяет проводить оценку лечения и прогнозировать течение заболевания, основываясь не только на субъективной оценке клинических проявлений, но и на объективных данных клинико-лабораторных исследований и математических вычислений.