Способ получения амфифильных статистических сополимеров
METHOD OF PRODUCING AMPHIPHILIC RANDOM COPOLYMERS

Настоящее изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным статистическим сополимерам, которые можно использовать в фармацевтической отрасли в качестве полимерной составляющей в составе лекарственных форм, лакокрасочной промышленности в качестве полимерной основы для создания лакокрасочной продукции и способу их получения.
Амфифильные сополимеры в научной литературе рассматриваются как блок-сополимеры [Будкина О.А Структурно-функциональные закономерности воздействия амфифильных блок-сополимеров на раковые клетки: дис. канд. хим. наук. - Москва, 2015. - 135 с.] или сополимеры статистического строения с ярко выраженными гидрофобными и гидрофильными звеньями, которые располагаются в цепи в хаотическом порядке [Зайцев С.Д Статистическая и блок-сополимеризация виниловых мономеров в широком диапазоне условий: автореф. дис. на соиск. учен. степ. док. хим. наук (02.00.06) /
Зайцев Сергей Дмитриевич. - Нижний Новгород, 2009. - 44 с]. В данном изобретении термин «амфифильные» означает, что сополимер растворим в водных средах и содержит как гидрофобные, так и гидрофильные фрагменты, которые образованы звеньями различных мономеров, расположенных хаотически, поскольку присоединение того или иного мономера к радикалу роста носит случайный характер, случайным также считается и распеделение звеньев по длине макромолекулы статистического сополимера. Сополимеры, имеющие дифильное строение, получают либо полимеризацией мономеров различных типов [Симонова М.А Структурно-конформационные свойства амфифильных блок-сополимеров на основе N-винилпирролидона и стирола / М.А Симонова, О.Г Замышляева, О.С Лаптева, А.П Филиппов, Ю.Д Семчиков // Весник Нижегородского университета им. Н.И Лобачевского. Химия. 2013, выпуск 4 (1). - С. 89-92], либо последующей модификацией водорастворимого полимера по функциональным группам, например путем гидролиза полиангидридов [Рзаев, З.М Полимеры и сополимеры малеинового ангидрида / З.М. Рзаев. - Баку: Элм, 1984. - 160 с].
Известен способ получения карбоксилированного полибутадиена путем его каталитического карбонилирования окисью углерода [Лобанова Н.А. Получение полистирольных суспензий с карбоксильными группами на поверхности частиц для создания диагностических тест-систем на сальмонеллез / Н.А. Лобанова, И.А. Грицкова, Н.И. Прокопов, Н.С Серхачева., А.Н. Лобанов, Я.М. Станишевский // Научно-производственный журнал Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №9. - С. 100-105.], который можно отнести в соответствии с предлагаемой терминологией к амфифильным статистическим сополимерам. В данном источнике получаемый сополимер схож по химическому строению с сополимером, получаемым в настоящем изобретении. Этот способ позволяет получать амфифильные сополимеры на основе таких же мономеров, как и в настоящем изобретении, однако, образующийся сополимер отличается от получаемого в настоящем изобретении конфигурацией макромолекулы. Недостатком этого способа получения является многостадийность процесса (получение сополимера с последующим его карбоксилированием) и, кроме этого, ограничивается содержание карбоксильных групп (13% и 17%).
Известен способ получения амфифильного сополимера, изложенный в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Комина А.В «Синтез анионных полимерных поверхностно-активных веществ на основе метакриловой кислоты, нитрила акриловой кислоты и пиперилина», в котором проводится радикальная сополимеризация метакриловой кислоты (МАК) и пиперилена. Образующийся сополимер обладает схожими свойствами с сополимером настоящего изобретения. Однако, недостатком данного способа является образование сополимера с большой композиционной неоднородностью, обусловленной проведением радикальной (со)полимеризации в гетерофазной среде. Применение такого сополимера в фармацевтической промышленности может оказать токсические свойства, так как различный состав сополимера может обладать различными физико-химическими и физиологическими свойствами [Платэ, Н.А. Физиологически активные полимеры / Н.А. Платэ, А.Е. Васильев. - М.: Химия. - 1986. - 296 с].
В работе [Christine Fernyhough рН controlled assembly of a polybutadiene -poly(methacrylic acid) copolymer in water: packing considerations and kinetic limitations / Sort Matter. - 2009. - 5. - P. 1674-1682.] приведена методика получения амфифильных блок-сополимеров на основе бутадиена- 1,3 и МАК и описаны их свойства. Недостатком данного способа получения является многостадийность процесса.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения амфифильного статистического сополимера, описанный в RU 2599579, который включает радикальную сополимеризацию двух различных мономеров, выбранных из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акриловых эфиров, N-винилпирролидона, N-изопропилакриламида, N-(2-гидроксипропил) метакриламид, этиленамина, 2-аллилоксибензальдегида, акриламида, и ее эфиров, N-диалкилакриламида в среде органического растворителя. Недостатком этого способа получения является использование меркаптанов с различной длиной углеводородной цепи для регулирования ГЛБ. Широко известно, что меркаптаны имеют резкий неприятный запах, что в свою очередь накладывает определенные ограничения на процесс синтеза, кроме это наличие непрореагировавших меркаптанов в готовом продукте крайне нежелательно, поэтому требуется сложная очистка, которая значительно увеличит стоимость конечного продукта. Еще одним недостатком является то, что согласно описанию изобретения получаемые сополимеры имеют статистическую природу только в пределах гидрофильного блока, однако макромолекулу в целом можно охарактеризовать как блок-сополимер.
Задачей заявляемого изобретения является получение новых амфифильных статистических сополимеров с возможностью варьирования ГЛБ без регуляторов молекулярной массы, а также разработка способа их получения, предполагаемого использование крупнотоннажных мономеров и характеризующегося простотой выделения и очистки готовых продуктов, осуществление которого обеспечит достижение технического результата.
Решение поставленной задачи основывается на проведении радикальной сополимеризации мономеров, выбранных из группы, включающей:
при этом теоретически рассчитанная среднечисленная молекулярная масса по числу концевых групп не превышает 50000.
Также поставленная задача решается тем, что разработан одностадийный способ получения амфифильных статистических сополимеров с помощью проведения радикальной сополимеризации мономеров в среде органического растворителя в присутствии инициатора радикального типа при температуре 65-75°С в течение 3-21 часа с возможностью регулирования ГЛБ в сополимерах при использовании различного мономерного состава. Длительность процесса радикальной сополимеризации объясняется низкой реакционной способностью диеновых углеводородов, выбранных в качестве мономеров, обусловленной их строением и концентрацией в реакционной смеси.
Органический растворитель выбирают из группы, включающей диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид или другие, которые растворяют мономеры и сам образующийся сополимер.
Инициатор радикального типа выбирают из группы, включающей азобисизобутиронитрил, бензоилпероксид, дитретбутилпероксид или другие, растворимые в реакционной смеси.
Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 1.
Увеличение МАК в мономерной смеси способствует увеличению выхода сополимера (таблица 1), однако, анализируя таблицу 2, видно, что сополимеры разного состава имеют различную растворимость в физиологических условиях. Растворение сополимеров в данных условиях не происходит при содержании звеньев бутадиена-1,3 в сополимере 1,11 и 1,29% (мол.), а при содержании звеньев пентадиена-1,3 в сополимере 1,03, 1,06 и 1,22% (мол.).
В таблице 3 предоставлены данные эксперимента, которые устанавливают содержание звеньев МАК в сополимере, при котором наблюдается образование надмолекулярных структур.
Анализируя таблицу 3, видно, что сополимеры, содержащие звенья бутадиена-1,3 от 0,41 до 1,01% (мол.), а пентадиена-1,3 от 0,32 до 0,89% (мол.) способны к самоорганизации в физиологических условиях.
Ниже представлены примеры получения амфифильных сополимеров на основе бутадиена-1,3 и метакриловой кислоты, пентадиена-1,3 и метакриловой кислоты.
Пример 1
3
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 90% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 0,18:1,04, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 3 часа. После проведения (со)полимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный (со)полимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный (со)полимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 82%. Количественный состав (со)полимера определяют методом обратного потенциометрического титрования. Для этого точную навеску (со)полимера, высушенную до постоянной массы, растворяют в водно-щелочном растворе. Полученный раствор титруют 0,1N раствором соляной кислоты. Полученный сополимер в водных средах при рН≥6,3 существует в виде мицеллярного раствора. Критическую концентрацию мицеллообразования определяли методом тензиометрии.
Пример 2
3
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 80% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 смзагружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 0,32:1,02, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 5 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 83%.
Пример 3
3
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 70% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 смзагружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 0,55:1,04, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равное 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 6,5 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 88%.
Пример 4
3
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 60% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 1,01:0,64, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 15,5 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 79%.
Пример 5
3
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 50% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 смзагружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 1,11:1,05, мольное соотношение мономеры органический растворитель равное 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 11 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 78%.
Пример 6
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 40% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 1,02:0,52, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равное 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 14,5 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 80%.
Пример 7
3
Амфифильный статистический сополимер бутадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 30% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество бутадиена-1,3, МАК, диоксан и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 1,11:0,47, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 17 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 76%.
Пример 8
3
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 90% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение пентадиена-1,3 : МАК равно 0,15:1,04, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 5,5 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 80%.
Пример 9
3
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 80% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 смзагружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение бутадиена-1,3 : МАК равно 0,32:1,02, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 9 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 82%.
Пример 10
3
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 70% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение пентадиена-1,3 : МАК равно 0,44:1,04, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 12 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 83%.
Пример 11
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 60% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение пентадиена-1,3 : МАК равно 1,22:0,81, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 19 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 81%.
Пример 12
3
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 50% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 смзагружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение пентадиена-1,3 : МАК равно 0,89:1,05, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 17,5 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 79%.
Пример 13
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 40% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 см загружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение пентадиена-1,3 : МАК равно 1,05:0,69, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 19 часов. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 78%.
Пример 14
3
Амфифильный статистический сополимер пентадиена-1,3 и МАК с содержанием в сополимере звеньев МАК 30% (масс.) получают следующим образом. В толстостенный стеклянный реактор вместимостью 100 смзагружают расчетное количество пентадиена-1,3, МАК, диоксана и азобисизобутиронитрила (мольное соотношение пентадиена-1,3 : МАК равно 1,06:0,56, мольное соотношение мономеры : органический растворитель равно 1:1), затем реактор закрывают пробкой из инертного материала по отношению к компонентам реакционной среды и фиксируют специальным металлическим устройством, обеспечивающим герметичность реактора. Реактор помещают в термостат. Температура в термостате поддерживается 65-75°С. Время реакции 21 час. После проведения сополимеризации сополимер выделяют путем переосаждения содержимого реактора в десятикратный избыток гексана. Выделенный сополимер промывают десятикратным избытком осадителем, затем сушат в сушильном шкафу под вакуумном и температуре 65°С. Выделенный и высушенный сополимер представляет собой твердую массу. Конечная суммарная конверсия 81%.
Ниже представлены примеры типов присоединения мономеров в макромолекулах получаемых амфифильных статистических сополимеров:
Полученные сополимеры бутадиена -1,3 и МАК разного состава были изучены с помощью метода ИК спектроскопии, результаты которого приведены на фиг. 1.
-1
Полоса поглощения на ИК спектре равная 1698,53 соответствует карбоксильным группам, 986,4 - звеньям бутадиена -1,3, присоединенных в сополимере в транс - положении, также наблюдается полоса поглощения небольшого количества звеньев бутадиена -1,3, присоединенных в сополимере в цис - положении при 914,68 и функциональной группы инициатора в области от 3000 до 2000 см. Исходя из исследований ИК спектроскопии, можно сделать вывод о том, что звенья бутадиена -1,3 в сополимере имеют преимущественно 1,4-транс конфигурацию.
Таким образом, получены новые амфифильные статистические сополимеры, которые можно использовать в фармацевтической отрасли в качестве полимерной составляющей в составе лекарственных форм, лакокрасочной промышленности в качестве полимерной основы для создания лакокрасочной продукции, а также разработан способ получения амфифильных статистических сополимеров, в которых возможно регулирование ГЛБ спомощью использования различного соотношения мономеров, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата.