Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов больных раком эндометрия после неоадъювантной полихимиотерапии или лучевой болезни

СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ОБЩИХ ПОДВЗДОШНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ИЛИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Е.В. Бабаянц, А.П. Кулиджанян, Н.А. Афанасьева, О.В. Куликова, А.А. Лебедев, В. И. Майбородина, Н.В. Юкляева, С.Э. Красильников, И. В. Майбородин

Новосибирский областной онкологический диспансер Новосибирский государственный медицинский университет

Химиотерапия рака - важная точка в эволюции медицины. Начиная с 1962 г., когда были впервые открыты противоопухолевые свойства даунорубицина, было создано и оценено несколько сот препаратов антрациклинового ряда. Антрациклины индуцируют апоптоз в неактивированных и активированных фито-гемагглютинином лимфоцитах периферической крови. Однократная внутрибрюшинная инъекция препарата этого ряда приводит к истощению Т- и В-клеток в селезенке, лимфатических узлах и сокращению размеров тимуса [9, 13]. Лучевая терапия широко применяется не только для терапии злокачественных опухолей, но и для профилактики и лечения развития метастазов в лимфатических узлах. Облучение лимфатических узлов приводит к уменьшению объема лимфоидной ткани и замещению ее фиброзной [11,14].

Несмотря на большой объем литературных данных, посвященных антипролиферативному действию противоопухолевых препаратов и ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов и клетки опухолей, мало результатов исследований действия этих методов лечения на строение лимфатических узлов, регионарных к опухоли. В связи с этим исследовали влияние лучевой терапии и цитос-татиков на общие подвздошные лимфатические узлы больных раком эндометрия.

Морфологическое исследование реакции общих подвздошных лимфатических узлов на развитие злокачественной опухоли в регионе лимфосбора проводили у больных раком эндометрия различного возраста без неоадъювантной терапии (53 человека), после введения комплекса цитостатических препаратов (12 пациенток) или лучевой терапии (10 больных). Исследовались лимфатические узлы без метастазов. Лим-

фатические узлы были взяты из патологоанатомического архива Новосибирского областного онкологического диспансера, где все пациентки находились на лечении с диагнозом - рак тела матки, все женщины соответствовали Т^Мо, Т3АМ(М или Т3АМ,Мо.

Полихимитерапию проводили по следующей схеме: Циклофосфамид 600 мг/м2, Платидиам 75 мг/м2 и Адриамицин 50 мг/м2 однократно внутривенно. Больные получали 1 курс химиотерапии, через 14 дней пациенток оперировали. Дистанционную и внутри-полостную предоперационную лучевую терапию применяли в дозе 30 Гр. Пациентки были оперированы и в плановом порядке, и по экстренным показаниям, в связи с кровотечением. Во время экстирпации матки (операции Вертгейма или Бохмана) удаляли подвздошные лимфатические узлы, которые впоследствии были использованы в нашем исследовании.

Лимфатические узлы фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина не менее 24 ч, обезвоживали в серии этанола возрастающей концентрации, просветляли в ксилоле и заключали в парафин. Срезы толщиной 710 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон и по Романовскому. Определение структурной организации различных отделов исследуемых органов проводили при увеличении светового микроскопа до 1200 раз.

У больных, не получавших неоадъювантное лечение, была достаточно высока относительная площадь лимфоидных фолликулов как без центров размножения, так и с герминативными центрами. Процент фолликулов без центров размножения на срезе подвздошных лимфатических узлов у пациенток колебался от 4 до 11 % (7,89 ± 1,76 %), площадь узелков с герминативными центрами составляла 7-12 % (10 ± 1,44 %).

Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов больных раком эндометрия после неоадъювантной полихимиотерапии или лучевой болезни ................................................................................. 17

Развитие злокачественной опухоли происходит на фоне хронического воспалительного процесса. Развитие самой опухоли, ее инфильтративньгй рост приводят к повреждению окружающих тканей. Часто из-за нарушений оксигенации клеток опухоли часть ее некротизируется. Все эти причины способствуют тому, что в региональные лимфатические узлы поступает много клеточного и тканевого детрита. Большинство веществ из погибших клеток и тканей обладает антигенной активностью и стимулирует деление и диффе-ренцировку В-клеток в лимфатических узлах [1—3].

В синусной системе лимфатических узлов отдельных пациенток было очень много форменных элементов крови, расположенных свободно, а не в цитоплазме фагоцитов. Скорее всего, эти эритроциты попали в мозговые синусы из региона лимфосбора. В данном исследовании представлены общие подвздошные лимфатические узлы, удаленные во время хирургической операции экстирпации матки по Вер-тгейму или Бохману. Экстирпация матки - длительное хирургическое вмешательство, сопровождающееся повреждением больших массивов тканей. В таком случае надо очень осторожно относиться к трактовке результатов изучения клеток в синусной системе лимфатических узлов, биоптированных в течение или после хирургических вмешательств, особенно ; длительных и травматичных.

У больных после введения химиотерапевтических препаратов на срезе лимфатических узлов значительно снижена относительная плотность лимфоидных фолликулов без герминативных центров до 0,286 ± 0,991 % (данные структуры были обнаружены только у 2 из 32 обследованных женщин). У данной категории пациенток относительная площадь данных структур была меньше в 27,6 раза, чем у женщин без предшествующего консервативного лечения. При этом в лимфатических узлах оставалось достаточно много нормальных и гипертрофированных лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. В отдельных лимфатических узлах, удаленных у женщин после лучевой терапии, присутствовали обширные некрозы лимфоидной паренхимы и различные по размерам кровоизлияния. Кроме того, в других узлах были найдены отложения гемосидерина, видимо, также связанные с геморрагиями, которые успели рассосаться к моменту исследования. Образование не-1 крозов и геморрагии в лимфоидных органах после

облучения давно известно и хорошо описано в литературе [6, 12]. Иногда в лимфатических узлах после лучевой терапии было найдено множество кровеносных сосудов различного размера, эти сосуды присутствовали как в лимфоидной паренхиме, так и в соединительной ткани, развившейся на месте структур данных органов. На срезе лимфатических узлов больных после облучения также значительно снижена относительная плотность лимфоидных фолликулов без герминативных центров до 0,371 ± 0,973 % (данные структуры были обнаружены только у 3 из 21 обследованной пациентки). После лучевой терапии относительная площадь данных структур была меньше в 27 раз, чем у женщин без предшествующего консервативного лечения.

По нашему мнению, именно с опухолевой антигенной стимуляцией лимфатических узлов связано снижение относительной плотности на срезе органов лимфоидных фолликулов без герминативных центров после полихимиотерапии и облучения. В лимфатических узлах наиболее выражены процессы пролиферации и дифференцировки клеток в лимфоидных фолликулах как с центрами размножения, так и без них, эти клетки активированы антигенами вследствие хронического воспаления и развития рака [2,3].

Цитостатики в первую очередь оказывают воздействие на активно пролиферирующие и дифференцирующиеся клетки. Причем происходит не только торможение этих процессов, но в таких высокоактивных клетках включаются механизмы индукции апоптоза, приводящие эти клетки к гибели [11, 13]. Ионизирующая радиация также приводит к супрессии митотической активности и дифференцировки клеток В-лимфоцитарной линии [4, 5, 7]. Причем, чем митотически активнее клетки, тем более выражено супрессивное действие ионизирующей радиации [5].

После стимуляции антигенами из места развития опухоли в фолликулах лимфатических узлов должны начинаться пролиферация и созревание клеток-пред-шественников плазмоцитов. Однако противоопухолевые препараты и ионизирующая радиация как раз подавляют клеточную пролиферацию и дифферен-цировку, причем действие этих методов воздействия тем более выражено, чем более активированы клетки. Следует ожидать не просто торможения пролиферации клеток, а некробиотических изменений в ак-

Е.В. БАБАЯНЦ АЛ. КУЛИДЖАНЯН, Н.А. АФАНАСЬЕВА, О.В. КУЛИКОВА, А.А. ЛЕБЕДЕВ, ВИ. МАЙБОРОДИНА, Н.В. ЮКЛЯЕВА, С.Э. КРАСИЛЬНИКОВ, И.В. МАЙБОРОДИН

тивных структурах за счет включения апоптоза в делящихся клетках [8-10,13]. В мозговых синусах узлов отдельных пациенток после полихимиотерапии или облучения присутствовал темно-коричневый пигмент в виде овальных четко очерченных гранул. Возможно, что это - или капли жира, или тканевой и клеточный детрит, или эритроциты, поступившие в узлы из участка старого кровоизлияния в регионе лимфос-бора.

Инфильтративный рост опухоли приводит к повреждению окружающих тканей, в том числе и кровеносных сосудов. Вследствие этого вокруг опухоли присутствуют различные по срокам формирования и размерам геморрагии. При распаде этих кровоизлияний поврежденные эритроциты, гемосидерин и сидерофаги поступают в регионарные к опухоли лимфатические узлы и их можно обнаружить в синусной системе.

Следует отметить, что лимфатические узлы окружены жировой клетчаткой. При ее опухолевой инфильтрации возможен некроз и распад липоцитов, липиды из которых могут поступать в регионарные узлы и присутствовать в их синусной системе в виде овальных капель с четкой границей. Кроме этого, после лучевой терапии происходит некроз опухоли и окружающих облученных тканей. Продукты распада некротизированных вследствие лучевой терапии клеток и тканей также могут оказаться в синусной системе регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, особенностью общих подвздошных лимфатических узлов пациенток со злокачественными процессами в матке без предварительного специального лечения являются гипертрофия и гиперплазия лимфоидных фолликулов без центров размножения и с герминативными центрами. После неоадъювантной полихимиотерапии или лучевой терапии на срезе лимфатических узлов резко уменьшается, вплоть до полного исчезновения, относительная площадь лимфоидных фолликулов без герминативных центров. Кроме того, лучевая терапия приводит к появлению участков некрозов и различных по размерам геморрагии, увеличению числа кровеносных сосудов в лимфатических узлах. В синусной системе узлов, биоптированных после длительного и травматичного хирургического вмешательства, могут присутствовать в больших количествах тканевой детрит и

форменные элементы крови. Если операция произведена после полихимиотерапии или облучения злокачественной опухоли, в структурах лимфатических узлов могут быть найдены продукты распада опухолевых клеток. После лучевой терапии в синусах присутствуют продукты рассасывания геморрагии. В заключение следует отметить, что после полихимиотерапии и лучевой терапии рака происходит нарушение некоторых специфических функций региональных лимфатических узлов. В связи с этим целесообразен поиск методов сохранения и восстановления структур данных лимфоидных органов без снижения противоопухолевого действия неоадъювантного лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кравченко СВ., Микульская С.К. Структурные изме нения в регионарных подчелюстных лимфатических узлах при злокачественных опухолях челюстно-лицевой области // Сто матология. 1983. Т. 62, № 4. С. 51-53.

2. Цыплаков Д.Э., Петров СВ. Гиперпластическая фол ликулярная реакция регионарных лимфатических узлов при раке (иммуногистохимия, ультраструктура, прогностичес кое значение) // Арх. патол. 1997. Т. 59, № 4. С. 55-60.

3. Цыплаков Д.Э., Петров СВ. Рак и регионарные лим фатические узлы (иммуногистохимическое и ультраструктур ное исследование) // Арх. патол. 1997. Т. 59, № 1. С. 12-19.

4. Шарецкий A.M., Абрамова М.Р., Замуляева И.А., Ку лиш IO.C. Сочетанный эффект ионизирующего излучения и бензола на некоторые показатели иммунореактивности в се лезенке и лимфатических узлах // Радиан, биол. и радиоэкол. 1997. Т. 37, № 3. С. 387-394.

5. Anderson R.E., Warner N.L. Radiosensitivity of T and В lymphocytes. 111. Effect of radiation on immunoglobulin production by В cells // J. Immunol. 1975. Vol. 115, № 1. P. 161-169.

6. Bajrovic A., Rades D., Fehlauer F. et al. Is there a life long risk of brachial plexopathy after radiotherapy of supraclavicular lymph nodes in breast cancer patients? // Radiother. Oncol. 2004. Vol. 71, № 3. P. 297-301.

7. Chen D., Hoshi H., Tanaka K. el al. Effect of sublethal X-irradiation on follicular trapping of immune complexes in the mouse lymph node // Okajimas Folia Anat. Jpn. 1997. Vol. 74, № 5. P. 181-191.

8. Houten van N.. Blake S.F., Li E.J. et al. Elevated expression of Bcl-2 and Bcl-x by intestinal intraepithelial lymphocytes: resistance to apoptosis by glucocorticoids and irradiation // Int. Immunol. 1997. Vol. 9, № 7. P. 945-953.

9. Ikezawa Y., Nakazawa M., Tamura C. et al. Cyclophosphamide decreases the number, percentage and the function of CD25 + CD4+ regulatory T cells, which suppress induction of contact hypersensitivity // J. Dermatol. Sci. 2005. Vol. 39, № 2. P. 105-112.

10. Malcomson R.D., Clarke A.R., Peter A. et al. Apoptosis induced by gamma-irradiation, but not CD4 ligation, of peripheral

Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов больных раком эндометрия после неоадъювантной полихимиотерапии или лучевой болезни

T lymphocytes in vivo is p53-dependent // J. Pathol. 1997. Vol. 181, № 2. P. 166-171.

1 1. Maschirw K., Kress R., Ramaswamy A. et a/. Short-term preoperative radiotherapy in rectal cancer patients leads to a reduction of the detectable number of lymph nodes in resection specimens // Langenbecks Arch. Surg. 2006. Vol. 391, № 4. P. 364-368.

12. Neuhof D., Debus J. Outcome and late complications of radiotherapy in patients with unicentric Castleman disease // Acta Oncol. 2006. Vol. 45, № 8. P. 1126-1131.

13. Su Y.C., Rolph M.S., Cooley M.A., Sewell W.A. Cyclophosphamide augments inflammation by reducing immunosuppression in a mouse model of allergic airway disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117, № 3. P. 635641.

14. Wijesuriya R.E., Deen K.I., Hewavisenthi J. et al. Neoadjuvant therapy for rectal cancer down-stages the tumor but reduces lymph node harvest significantly // Surg. Today. 2005. Vol. 35, № 6. P. 442-445.