Ключевая роль опухоль-ассоциированных макрофагов в прогрессировании и метастазировании опухолей

© Коллектив авторов, 2019

Богданова И.М.1, Болтовская М.Н.1, Рахмилевич А.Л.2 Артемьева K.A.1

Ключевая роль опухоль-ассоциированных макрофагов в прогрессировании и метастазировании опухолей

1 ФГБНУ «НИИ морфологии человека» Минобрнауки России, 117418, г. Москва, Россия

2 Висконсинский университет, г. Мэдисон, 4136 WIMR , Висконсин, США

Опухоль-ассоциированные макрофаги (tumor associated macrophages, TAM) - преобладающий подкласс лейкоцитов в солидных опухолях. Они характеризуются высокой степенью фенотипической и функциональной гетерогенности под влиянием локального опухолевого микроокружения. ТАМ с противовоспалительной и протуморогенной активностью модулируют микроокружение, способствуют росту опухоли, инвазии в окружающие опухоль ткани и метастазированию в отдаленные сайты. Они стимулируют ангиогенез, резистентность опухоли к химио- и радиотерапи и создают условия избегания опухолью иммунного надзора. ТАМ в опухолевых сайтах, как правило, имеют статус альтернативно активированных или М2-макрофагов, секретирующих противовоспалительные цитокины, интерлейкин (ИЛ) -10, простагландин Е2 и экспрессирующих CD206- и СБ163-рецепторы, а также CCL2-, CCL17-и CCL22-хемокины, участвующие в привлечении регуляторных Т-клеток (Трег). Данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о связи высокой плотности ТАМ в опухоли с неблагоприятным прогнозом для пациентов. Использование ТАМ в качестве терапевтических мишеней для многих типов опухоли является важным стратегическим направлением, основанным на подборе агентов, либо ингибирующих привлечение, либо активирующих проопухолевую эффекторную функцию ТАМ в первичных опухолях и метастатических сайтах.

Ключевые слова: канцерогенез; опухоль-асоциированные макрофаги; иммуносупрессия; регуляторные факторы; иммунотерапия; обзор

Статья поступила 18.03.2019. Принята в печать 16.04.2019.

Для цитирования: Богданова И.М., Болтовская М.Н., Рахмилевич А. Л., Артемьева К. А. Ключевая роль опухоль-ассоциированных макрофагов в прогрессировании и метастазировании опухолей. Иммунология. 2019; 40 (4): 41-47. doi: 10.24411/0206-4952-2019-14005

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Bogdanova I.M.1, Boltovskaya M.N.1, Rakhmilevich A.L.2, Artemyeva K.A.1

Key role of tumor-associated macrophages in the progression and metastasis of tumors

1 Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russia

2 University of Wisconsin-Madison, 4136 WIMR, Madison, WI 53705-2275, USA

Tumor-associated macrophages (TAM), the predominant leukocyte subclass in solid tumors, show high degree ofphenotypic and functional heterogeneity under the influence ofthe local tumor microenvironment. TAM with antiinflammatory and protumorogenic activity modulate the microenvironment, promote tumor growth, invasion of tissue surrounding the tumor and metastasis to distant sites. They promote angiogenesis, tumor resistance to chemotherapy and radiotherapy and provide a supportive environment for the tumor to avoid immune surveillance. In tumor sites, TAM usually are alternatively activated or M2 macrophages secreting anti-inflammatory cytokines, interleukin (IL) -10, prostaglandin E2 and expressing CD206- and CD163-receptors, as well as CCL2-, CCL17- and CCL22-chemokines involved in attracting regulatory T-cells (Treg). Data from clinical and experimental studies suggest a high TAM density in the tumor with an unfavorable prognosis for patients. The use of TAM as therapeutic targets in many types of tumors is an important strategy based on the selection of agents that either inhibit the attraction of TAM in the primary tumors and metastatic sites or convert protumor TAM to antitumor effector cells.

Keywords: carcinogenesis; tumor-associated macrophages; immunosupression; regulatory factors; immunotherapy; review

Received 18.03.2019. Accepted 16.04.2019.

For citation: Bogdanova I.M., Boltovskaya M.N., Rakhmilevich A.L., Artemyeva К.А. Key role of tumor-associated macrophages in the progressing and metastasis of tumors. Immunologiya. 2019; 40

Acknowledgements. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Для корреспонденции

Болтовская Марина Николаевна -доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории патологии репродукции ФГБНУ «НИИ морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия E-mail: maribolt@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-9751-2066

For correspondence

Boltovskaya Marina N. - PhD, Professor, Leading Researcher of Reproductive Pathology Laboratory, Research Institute of Human Morphology, Moscow, Russia E-mail: maribolt@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-9751-2066

Макрофаги (Мф) входят в состав популяции моно-нуклеарных фагоцитов системы врожденного иммунитета. Они широко представлены в тканях организма и играют ключевую роль в качестве первой линии защиты хозяина от патогенов и в поддержании иммунологического гомеостаза. Основными свойствами Мф являются высокая степень гетерогенности и пластичности. Источниками их происхождения служат терминально дифференцированные моноциты, генерируемые из гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге, а также эритромиелоидные предшественники эмбрионального происхождения, которые персистируют в организме взрослых и способны к самоподдержанию [1, 2]. Мф являются самой большой по численности популяцией иммунных клеток в опухолевом микроокружении, и их присутствие коррелирует со снижением продолжительности жизни онкологических больных. Мф участвуют в ускорении роста опухоли, инициации и поддержании неоангиогенеза, опосредуют эпителиально-мезенхимальный переход и изменяют метаболизм в опухоли, играют важную роль в инвазии опухолевых клеток (ОК) в окружающие нормальные ткани, пролиферации и поддержании жизнеспособности ОК, а также в их метастазировании в близлежащие и отдаленные области. Результаты клинических и экспериментальных исследований показали, что высокий уровень макрофагальной инфильтрации опухолевой ткани ассоциирован с неблагоприятным прогнозом для пациентов и приобретением резистентности к терапии [3, 4]. Мф составляют основной компонент воспалительного инфильтрата в первичных и вторичных опухолевых сайтах. Опухоль-ассоциированные макрофаги (tumor associated macrophages - TAM) могут быть представлены фенотипически различными подтипами - классически активированными Мф (М1) и альтернативно активированными Мф (М2). Мф в здоровых тканях или очагах воспаления, представленные классически активированными Мф, способны in vitro лизи-ровать опухолевые клетки (ОК), представляя опухоль-ассоциированные антигены Т-клеткам и продуцируя цитокины, стимулирующие пролиферацию и противоопухолевую функцию Т-клеток и естественных киллер-ных клеток (НК-клеток). Они подавляют рост опухоли через выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) -6, ИЛ-12, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли (ФНО) а. Однако, в отличие от классически активированных Мф М1, у Мф экспериментальных опухолей и опухолей человека эти функции резко подавлены, как полагают, вследствие их экспозиции с молекулами опухолевого происхождения, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (ТФР) pi и простагландин Е2 [5]. ТАМ продуцируют цитокины, включая ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-23, и ингибируют функцию противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [6]. В ряде работ показано, что ТАМ могут быть вовлечены в инвазию опухолевых клеток в окружающие ткани. Так, сокультивирование опухолевых клеток с Мф приводит к усилению их инвазивной активности,

зависимому от ФНОа и матриксных металлопротеиназ (ММР) [7]. В других экспериментах инвазия опухолевых клеток в коллагеновый матрикс усиливается при сокультивировании с Мф, которые синтезируют эпи-дермальный фактор роста (ЭФР) в ответ на макрофа-гальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) или КСФ-1 опухолевого происхождения [8]. Экспрессия КСФ-1, основного индуктора дифференцировки Мф, или его рецептора КСФ-1Я в опухоли коррелирует с неблагоприятным прогнозом при раке печени и молочной железы и раке поджелудочной железы соответственно [9, 10]. ТАМ с высоким уровнем продукции ИЛ-10, мощного иммуносупрессорного цитокина, могут играть важную роль в прогрессировании рака легких [11].

В настоящем обзоре представлены современные представления о функциональной роли Мф в опухолевом микроокружении и молекулярно-клеточных механизмах, определяющих способность опухоли преодолевать иммунологический надзор и обеспечивать толерогенное микроокружение в опухолевых сайтах. Обсуждаются новые интервенциональные стратегические направления, основанные на таргетировании ТАМ в доклинических и ранних клинических испытаниях, которые имеют значительный потенциал в улучшении эффективности современных химиотерапевтических и иммунотерапевтических подходов в онкологии.

Поляризация и фенотипические характеристики макрофагов

Мф, классифицированные как часть системы моно-нуклеарных фагоцитов, представлены терминально дифференцированными клетками, которые играют ключевую роль в тканевом гомеостазе, воспалении и защите от патогенных инфекций. В классической модели развития Мф проходят последовательные этапы диффе-ренцировки от стволовых клеток в костном мозге и ми-елоидных предшественников циркулирующих моноцитов, которые при экстравазации в ткани через эндотелий приобретают статус терминально дифференцированных или тканерезидентных Мф. Недавно было установлено, что тканерезидентные Мф в здоровых тканях имеют эмбриональное происхождение, т. е. генерируются от эри-тромиелоидных предшественников в желточном мешке и эмбриональной печени и способны к самоподдержанию [12, 13].

Благодаря высокой пластичности Мф могут приобретать различные функциональные свойства в зависимости от тканевого микроокружения [14]. Согласно М1/М2-классификации Мф представлены двумя фенотипически поляризованными подтипами - классически активированными М1 и альтернативно активированными М2.

М-КСФ и ГМ-КСФ - мощные гемопоэтические ростовые факторы, которые направляют дифференцировку Мф из моноцитов. Инициация путей поляризации Мф под действием сигналов микроокружения контролируется различными рецепторами на Мф. Активированные интерфероном-у (ИФН-у) и бактериальным липополи-сахаридом (ЛПС) или ГМ-КСФ М1-поляризованные

Мф продуцируют высокий уровень провоспалитель-ных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНОа, оксид азота и реактивные производные кислорода, способны представлять антиген и индуцировать ответ Т-хелперов I типа благодаря экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса и вспомогательных молекул CD80, CD86. Также М1 Мф экспрессируют рецепторы хемокинов CXCL9, CXCL10 и CCL5, которые необходимы для активации ЦТЛ, приобретения резистентности к внутриклеточным патогенам и опухолям. Функционально М1 Мф обладают мощной бактерицидной и противоопухолевой активностью [15]. Для М2 Мф, активированных ИЛ-4 и ИЛ-13, характерна продукция высокого уровня противовоспалительных цитокинов, включая ИЛ-10, а также TGF-P и простагландина Е2. Наряду с ИЛ-4 и ИЛ-13 ГМ-КСФ также является индуктором экспрессии М2 макрофа-гальных маркеров - CD14 (рецептор для ЛПС), CD163 (scavenger-рецептор), CD206 (маннозный рецептор), CD209 (лектин C-типа). Хемокины М2-подтипа Мф включают CCL2, CCL17 и CCL22, участвующие в привлечении Трег, репарации и ремоделировании тканей, а также в опухолевой прогрессии [16, 17].

Опухоль-ассоциированные макрофаги

В ряде работ показано, что высокий уровень инфильтрации ТАМ ассоциирован с неблагоприятным прогнозом для многих типов опухолей, таких как рак легких и желудка, гинекологические опухоли и лимфомы. Эти данные свидетельствуют о том, что ТАМ играют важную роль в туморогенезе [18]. Хотя распространено мнение о том, что Мф в опухоли представлены подтипом М2-поляризованных Мф [19], ТАМ являются субпопуляцией проопухолевых Мф с транскрипционными и фенотипическими характеристиками, отличными от М1 и М2 Мф. Следует признать, что М1-М2-дихотомия в классификации ТАМ в значительной степени упрощена и не учитывает различные факторы, влияющие на их функции: локальное микроокружение, тип и стадия опухолевого процесса. Вследствие функциональной и фенотипической гетерогенности инфильтрирующих опухоль Мф сложно идентифицировать специфические субпопуляции ТАМ, опираясь только на определение ряда специфических маркеров, во многом перекрывающихся. Наряду с методом детекции ранее описанных поверхностных маркеров для М2 Мф предлагается и разрабатывается новый подход для классификации ТАМ, основанный на их функциональной роли в опухолевом микроокружении. Экспрессию специфических маркеров или цитокинов/хемокинов, продуцируемых субпопуляцией ТАМ, сопоставляли с проопухолевой функцией, в частности с экспрессией рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 (vascular endothelial growth factor - VEGF) на ангиогенных и способствующих метастазированию ТАМ [4, 20].

Одним из важных механизмов, участвующих в создании благоприятного для поддержания опухолевого роста микроокружения, является развитие плотной

сосудистой сети, необходимой для оксигенации, питания опухоли и удаления продуктов метаболизма. Этот процесс, часто обозначаемый как ангиогенное переключение, облегчает доступ ОК в циркуляцию хозяина с последующим переносом ОК в дистантные сайты организма, где они формируют новые опухолевые очаги/ метастазы [21]. ТАМ играют важную роль на всех этапах ангиогенного процесса, включая деградацию базальной мембраны через продукцию MMP и катепсинов [22], секрецию проангиогенных факторов роста, таких, как VEGF, тромбоцитарный фактор роста (ТФР), основной фактор роста фибробластов (ФРФ), эпидермальный фактор роста (ЭФР), секрецию CCL2- и СХСЬ8-хемокинов, которые участвуют в формировании сосудистой сети, необходимой для поддержания роста опухоли и ее мета-стазирования [23]. Ангиогенез, индуцируемый в условиях гипоксии, регулируется гипоксия-индуцибельным фактором 1 (hypoxia-inducible factor 1 - HIF-1), который непосредственно участвует в повышении транскрипции VEGF. VEGF - мощный проангиогенный сигнальный белок, высокоэкспрессируемый клетками эндотелия и ОК, он является ключевым регулятором ангиогенеза в опухоли. В зонах с низким насыщением кислородом (зоны гипоксии) экспрессия VEGF ОК повышена. ТАМ также отвечают на гипоксию повышением секреции факторов транскрипции HIF-1 и HIF-2, а также VEGF [24, 25]. Экспрессирующие Т1е2-рецептор Мф - уникальная субпопуляция ТАМ, участвующая в регуляции ангиогенеза в опухоли. Генетическое удаление этой субпопуляции подавляет ангиогенез в экспериментальных опухолях, включая модели метастатической MMTV-PyMT-карциномы молочной железы и RIP1-Tag2-инсулиномы поджелудочной железы на мышах. CSF-1 повышает экспрессию Tie2 на ТАМ. Связывание ангиопоэтина 1 - лиганда Tie2, экспрессируемого на эн-дотелиальных клетках, с Tie2 приводит к выстраиванию Мф вдоль люминальной поверхности кровеносных сосудов и синтезу WNT7b, стимулирующего выработку VEGF клетками сосудистого эндотелия и развитию сосудистой сети [26]. Кроме того, эта периваскуляр-ная Tie2+-субпопуляция ТАМ способствует выходу ОК в циркуляцию [27, 28].

Матриксные протеолитические ферменты, участвующие в деградации внеклеточного матрикса и базаль-ной мембраны, вовлечены в тканевое ремоделирование, инвазию ОК и неоваскуляризацию опухоли. Один из ключевых ангиогенез-индуцирующих факторов - про-MMP-9, доставляемая в опухолевое микроокружение ТАМ. ММP-9 играет важную роль в ангиогенезе и метастазировании опухоли, индуцируя ангиогенное переключение в аваскулярных опухолях [29, 30]. Деградация окружающего опухоль матрикса под действием ММР приводит к освобождению гепарин-связывающих факторов роста, поддерживающих ангиогенез.

Мф в опухолевом микроокружении непосредственно участвуют в процессах прогрессирования опухоли и ее метастазирования. Генетическое удаление Мф у мышей (через гомозиготную ноль-мутацию

гена, кодирующего КСФ-1) снижает скорость прогрес-сирования и почти полностью отменяет метастазиро-вание опухоли в модельной системе рака легких [31]. ТАМ, как ключевые участники метастазирования, вовлечены в основные этапы этого процесса, включая эпителиально-мезенхимальный переход, интравазацию, диссеминацию и остановку ОК в преметастатических нишах, а также выживание и рост ОК в этих сайтах. ТАМ способствуют прогрессированию опухоли и ме-тастазированию ОК через продукцию хемокинов, воспалительных и ростовых факторов [32, 33]. Следует отметить важную роль опухолевых стволовых клеток, которые наряду с ТАМ являются основными участниками эпителиально-мезенхимального перехода, про-грессирования опухоли и формирования метастазов, а также вносят вклад в развитие резистентности ОК к традиционной химиотерапии [34, 35].

Иммуносупрессорная функция ТАМ

Ключевым вопросом онкоиммунологии является возможность противодействия иммуносупрессорным факторам в опухолевом микроокружении, подавляющем нормальный противоопухолевой ответ. Переключение ТАМ на проопухолевый фенотип приводит к нарушению функций опухоль-инфильтрирующих Т-лимфоцитов и преобладанию проопухолевых регуляторных функций над противоопухолевыми эффекторными функциями [36]. Главная функция ТАМ - обеспечение иммуносу-прессорного опухолевого микроокружения. Опухолевое иммунное микроокружение сформировано главным образом Мф, Т-лимфоцитами, НК-клетками, дендритными клетками, супрессорами миелоидного происхождения, нейтрофилами. Подробный анализ прогностической значимости опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при различных типах злокачественных новообразований представлен в работе М.В. Киселевского и соавт. [37].

Активация СБ8+-ЦТЛ - один из ключевых механизмов противоопухолевого иммунитета. Деструкция ОК, распознаваемых СБ8+-Т-клетками, осуществляется за счет активации апоптоза через РБ-рецепторы, освобождения цитолитических гранул и продукции провоспалитель-ных цитокинов и хемокинов для создания микроокружения, неблагоприятного для роста ОК. Однако опухоль активно защищается, формируя супрессорное микроокружение, и важная роль в этом процессе принадлежит ТАМ. ТАМ супрессируют активацию СБ8+-Т-клеток, используя ряд механизмов, включающих нарушение метаболизма Ь-аргинина и Ь-триптофана, существенных для Т-клеточной пролиферации, ингибирование функций Т-клеток через продукцию противовоспалительных цитокинов и блокаду активации Т-клеток с вовлечением ингибиторных рецепторов [20, 38].

Аналогичная ситуация, но с положительным эффектом, характерна для развития нормальной беременности, где накопление Мф в маточно-плацентарной зоне обеспечивает супрессорное/толерогенное микроокружение для развивающегося полуаллогенного эмбриона, оберегая его от отторжения материнской иммунной системой.

ТАМ секретируют ряд цитокинов, хемокинов и ферментов, которые подавляют эффекторную функцию СБ4+- и СБ8+-Т-клеток как напрямую, так и через привлечение натуральных Трег (нТрег) в опухолевое микроокружение, а также индуцируя СБ4+-Трег (иТрег) и поддерживая их жизнеспособность. Хемокиновые рецепторы ССЯ4, ССЯ5, ССЯ6 и ССЯ10, экспрессируемые на нТрег, участвуют в их миграции в опухолевые сайты. Так, ССЬ22, секретируемый ТАМ, привлекает ССЯ4+-Трег в карциному яичника человека и ускоряет ее рост [39]. Индукция иТрег в опухолевом микроокружении зависит от продуцируемых ТАМ иммуносупрессорных ци-токинов ИЛ-10 и ТФРр, которые повышают экспрессию основного регуляторного фактора транскрипции Бохр3 в СБ4+-клетках. ИЛ-10 и ТФРр также вовлечены в прямую модуляцию Т-клеточных функций. ТФРр ингиби-рует функции СБ8+-ЦТЛ, СБ4+-Т-хелперов 1 и 2 типов (ТЫ и ТЬ2), в то время как ИЛ-10 оказывает супрессор-ное действие на функцию ТЫ- и ТЬ2-клеток [40].

Мф человека экспрессируют классические молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС), или НЬА, в норме участвующие в презентации антигена Т-клеткам. Однако Мф также могут экспрессиро-вать неклассические НЬА-в-молекулы, как связанные с мембраной, так и растворимые, которые ингибируют активацию НК-клеток и подавляют функцию подклассов активированных Т-клеток при связывании с иммуноглобулин-подобным рецептором киллерных клеток ККв2 или ингибиторными иммуноглобулин-подобными рецепторами лейкоцитов Ь1Т-2 соответственно. Некоторые опухоли также экспрессируют НЬА-в, что позволяет им избегать опосредуемого НК-клетками и Т-клетками лизиса ОК.

Кроме того, ТАМ индуцируют дисфункцию опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов через экспрессию лигандов ингибиторных рецепторов - белка 1 программируемой клеточной гибели РБ-1 и антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов СТЬА-4. Активация РБ-1 и СТЬА-4 на Т-лимфоцитах их лигандами РБ-Ь1 и В7 (СБ80/86) соответственно ингибирует цитотокси-ческую функцию и активацию Т-клеток и регулируют их клеточный цикл [41].

ТАМ как терапевтические мишени

Значительный интерес к использованию ТАМ в качестве потенциальных мишеней в иммунотерапии онкозаболеваний основан на их присутствии в большом количестве в микроокружении многих типов опухолей в сочетании с уникальной способностью модулировать различные функции клеточного иммунитета, а также неиммунные процессы в опухоли. Полагают, что тар-гетинг ТАМ может обеспечить новое направление в терапии типов рака, не отвечающих на классические химиопрепараты, в том числе в сочетании с химиотерапией. Для преодоления иммуносупрессорной и проопу-холевой функции ТАМ новые терапевтические подходы к лечению могут быть основаны на трех стратегических направлениях: а) снижение количества Мф путем исто-

щения существующих ТАМ или их предшественников; б) предотвращение накопления ТАМ путем блокирования их миграции в опухоль; в) индукция репрограмми-рования ТАМ с проопухолевой на противоопухолевую функцию.

Высокий уровень пластичности ТАМ может быть использован для репрограммирования иммуносупрес-сорного М2-фенотипа в туморицидный М1-фенотип. Так как активация TLR, экспрессированных на Мф, приводит к М1-поляризации и выработке провоспали-тельных цитокинов, таких как ИФН-у, ФНОа и ИЛ-12, оценивали способность TLR-агонистов репрограмми-ровать функцию ТАМ на разрушение ОК в различных модельных системах на мышах. TLR7-агонист имикви-мод не только усиливает инфильтрацию опухоли Т-лимфоцитами и подавляет рост опухоли молочной железы, но также в синергизме с ионизирующей радиацией приводит к полной регрессии опухоли у мышей [42]. TLR7/8-агонист 3М-052 повышает системный противоопухолевый иммунитет, репрограммирует ТАМ в NO-продуцирующий М1-фенотип и способствует излечению мышей от метастатической меланомы [43]. TLR9-агонист CpG синергичен с анти-СБ40-антителами в активации противопухолевых Мф у мышей [44]. CpG в сочетании с анти-CD40-антителами репрограммирует Мф внутри опухолей к продукции противоопухолевых М1-цитокинов вместо проопухолевых М2-цитокинов: этот эффект усиливается в сочетании с химиотерапией [45]. В результате действия CpG и анти-CD40-антител внутриопухолевые Мф становятся противоопухолевыми эффекторными клетками [46]. КСФ1 - ключевой фактор дифференцировки Мф, в том числе ТАМ, способствующий формированию высокоплотной сосудистой сети в опухоли, - может служить хорошей мишенью для иммунотерапии опухоли [47]. Блокада КСФ1-КСФЖ-сигнального пути нейтрализующими моноклональными антителами или антагонистами малых молекул приводит к эффективному снижению количества ТАМ в опухоли и к нарушению их активации. В доклинических исследованиях с использованием экспериментальных моделей рака легких и глиобластомы у мышей показано, что блокада КСФ1-КСФЖ-сигнального пути приводит к подавлению роста первичных опухолей, снижению их метастатического потенциала и продлению срока жизни мышей-опухоленосителей. BLZ945 - мощный селективный ингибитор рецептора КСФ1 - уменьшает

Литература/References

1. Yona S., Kim K.W., Wolf Y., Mildner A., et al. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis. Immunity. 2013; 38 (1): 78-91. doi: 10. 1016/j. immuni.2012.12.001.

2. Ginhoux F., Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (6): 392404. doi: 10. 1038/nri3671.

3. Goswami K.K., Ghosh T., Ghosh S., Sarkar M., et al. Tumor promoting role of anti-tumor macrophages in tumor microenvironment. Cell. Immunol. 2017; 316: 1-10. doi: 10. 1016/j.cellimm. 2017. 04.005.

скорость роста опухоли, что прямо коррелирует со снижением числа ТАМ и обогащением стромы опухоли СБ8+-Т-клетками в модели цервикального рака у мышей [48, 49].

Макрофагальная инфильтрация в опухолевом микроокружении, опосредуемая активацией ССЬ2/ССИ2-сигнального пути, может служить потенциальной мишенью в иммунотерапии опухолей. Блокада ССЬ2/ ССИ2-сигнального пути путем нокаута гена ССЯ2 или антагонистами ССИ2 в модели гепатоцеллюлярной карциномы у мышей приводит к подавлению роста и ме-тастазирования опухоли и повышению продолжительности жизни животных. Дальнейшая терапевтическая ССЬ2/ССЯ2-блокада ингибирует миграцию воспалительных моноцитов, инфильтрацию и М2-поляризацию ТАМ и приводит к отмене иммуносупрессорного статуса опухолевого микроокружения и активации противоопухолевого ответа СБ8+-Т-лимфоцитов [50].

Заключение

Анализ экспрессии проопухолевых молекул ТАМ в опухолях человека и функциональные исследования с истощением Мф на моделях опухолей у мышей свидетельствуют о важной роли ТАМ на ключевых этапах прогрессирования опухолей. Очевидно, в ранних преинвазивных зонах малигнизации ОК продуцируют хемокины для привлечения Мф и других клеток воспаления в строму, окружающую опухоль. Мф обнаружены в плотных кластерах как часть лейкоцитарных инфильтратов в области нарушения базальной мембраны. ОК, таким образом, способны проходить через базаль-ные мембраны и мигрировать в окружающие здоровые ткани, где они совместно с МФ стимулируют ангиоге-нез. Мф преобладают в стромальных компартментах практически всех типов злокачественных новообразований. Благодаря высокой пластичности ТАМ отвечают на сигналы микроокружения в различных опухолевых зонах продукцией широкого спектра ростовых факторов, цитокинов, хемокинов и ферментов, которые регулируют рост опухоли, ангиогенез, инвазию и метаста-зирование. Дифференциальная регуляция ТАМ в этих зонах способна привести к модуляции туморогенеза и восстановлению иммунных функций в опухолевой строме, что может повысить эффективность современных иммунотерапевтических подходов.

4. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 2010; 141 (1): 39-51. doi: 10. 1016/j. cell. 2010.03.014.

5. Elgert K.D., Alleva D.G., Mullins D.W. Tumor-induced immune dysfunction: macrophage connection. J. Leukoc. Biol. 1998; 64: 275-90.

6. Dwyer A.R., Greenland E.L., Pixley F.J. Promotion of tumor invasion by tumor-associated macrophages: the role of CSF-1- activated phosphatidylinisitol 3 kinase and Src family kinase motility signaling. Cancer (Basel). 2017; 9 (6). pii: E68. doi: 10. 3390/cancers9060068.

7. Hagemann T., Robinson S.C., Schulz M., Trümper Enhanced invasiveness of breast cancer cell lines upon cocultivation

with macrophages is due to TNF-a dependent up regulatijn of matrix metalloproteses. Carcinogenesis. 2004; 25: 1543-9. doi: 10.1093/carcin/ bgh146.

8. Goswami S., Sahai E., Wyckoff J.B., Cammer M., et al. Macrophages promote the invasion of breast carcinoma cells via a colony-stimulating factor-1/epidermal growth factor paracrine loop. Cancer Res. 2005; 65 (12): 5278-83. doi: 10. 1158/0008-5472. CAN-04-1853.

9. Kluger H.M., Dolled-Filhart M., Rodov S., Kacinski B.M., et al. Macrophage colony-stimulating factor-1 receptor expression is associated with poor outcome in breast cancer by large cohort tissue microarray analysis. Clin. Cancer Res. 2004; 10 (1 Pt 1): 173-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-0699-3.

10. Zhu Y., Knolhoff B.L., Meyer M.A. CSF-1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Cancer Res. 2014; 74 (18): 5057-69. doi: 10. 1158/0008-5472. CAN-13-3723.

11. Hatanaka H., Abe Y., Kamlya T., Morino F., et al. Clinical implication of interleukin (IL)-10 induced by non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2000; 9 (5): 815-9. doi: 10. 1023/a: 1008375208574.

12. Hoeffel G., Ginhoux F. Fetal monocytes and the origins of tissue-resident macrophages. Cell. Immunol. 2018; 330: 5-15. doi: 10. 1016/j. cellimm. 2018.01.001.

13. Zhao Y., Zou W., Du J., Zhao Y. The origins and homeostasis of monocytes and tissue-resident macrophages in physiological situation. J. Cell. Physiol. 2018; 233 (10): 6425-39. doi: 10.1002/jcp.26461.

14. Lewis C.E., Pollard J.W. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Res. 2006; 66 (2): 605-12. doi: 10. 1158/0008-5472. CAN-05-4005.

15. Murray P.J. Macrophage polarization. Annu. Rev. Physiol. 2017; 10 (79): 541-66. doi: 10.1146/annurev-physiol-022516-034339.

16. Mantovani A., Biswas S.K., Galdiero M.R., Sica A., et al. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodeling. J. Pathol. 2013; 229 (2): 176-85. doi: 10.1002/path.4133.

17. Porta C., Riboldi E., Ippolito A., Sica A. Molecular and epigenetic basis of macrophage polarized activation. Semin. Immunol. 2015; 27 (4): 237-48. doi: 10.1016/j.smim.2015. 10.003.

18. Liu Y., Can X. The origin and function of tumor-associated macrophages. Cell. Mol. Immunol. 2015; 12 (1): 1-4. doi: 10.1038/ cmi.2014.83.

19. Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., et al. Macrophage polarization : tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends. Immunol. 2002; 23 (11): 549-55. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5.

20. Heusinkveld M., van der Burg S.H. Identification and manipulation of tumor associated macrophages in human cancers. J. Transl. Med. 2011; 16 (9): 216. doi: 10.1186/1479-5876-9-216.

21. Lin E.Y., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages press the angiogenic switch in breast cancer. Cancer Res. 2007; 67 (11): 5064-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0912.

22. Kessenbrock K., Plaks V., Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell. 2010; 141 (1): 52-67. doi: 10. 1016/j.cell.2010.03.015.

23. Valkovic T., Dobrila F., Melato M., Sasso F., et al. Correlation between vascular endothelial growth factor, angiogenesis and tumor-associated macrophages in invasive ductal breast carcinoma. Virchows Arch. 2002; 440 (6): 583-8. doi: 10.1007/s004280100458.

24. Elbarghati L., Murdoch C., Lewis C.E. Effects of hypoxia on transcription factor expression in human monocytes and macrophages. Immunobiology. 2008; 213 (9-10): 899-908. doi: 10.1016/j. imbio.2008.07.016.

25. Nieves B.J., D'Amore P.A., Bryan B.A. The function of vascular endothelial growth factor. Biofactors 2009; 35 (4): 332-7. doi: 10.1002/ biof.46.

26. Yeo E.J., Cassetta L., Qian B.Z., Lewkowich I., et al. Myeloid WNT7b mediates the angiogenic switch and metastasis in breast cancer. Cancer Res. 2014; 74 (11): 2962-73. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2421.

27. Wickoff J.B., Wang Y., Lin E.Y., Li J.F., et al. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors.

Cancer Res. 2007; 67 (6): 2649-56. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-06-1823.

28. De Palma M., Naldini L. Angiopoietin-2 TIEs up macrophages in tumor angiogenesis. Clin. Cancer Res. 2011; 17 (16): 5226-32. doi: 10. 1158/1078-0432. CCR-10-0171.

29. Decock J., Thirkettle S., Wagstaff L., Edwards D.R. Matrix metalloproteinases: protective roles in cancer. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 (6): 1254-65. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01302.

30. Deryugina E.I., Zajac E., Juncker-Jensen A., Kupriyanova T.A., et al. Tissue-infiltrating neutrophils constitute the major in vivo source of angiogenesis-inducing MMP-9 in the tumor microenvironment. Neoplasia. 2014; 16 (10): 771-88. doi: 10.1016/j/neo.2014.08.013.

31. Condeelis J., Pollard J.W. Macrophages: obligate partners for tumor cell migration, invasion and metastasis. Cell. 2006; 124 (2): 263-6. doi: 10.1016/j.cell.2006.02.007.

32. Smith H.A., Kang Y. The metastasis-promoting roles of tumor-associated immune cells. J. Mol. Med. (Berl.). 2013; 91 (4): 411-29. doi: 10.1007/s00109-013-1021-5.

33. Nielsen S.R., Schmid M.C. Macrophages as key drivers of cancer progression and metastasis. Mediators Inflamm. 2017; 2017: 9624760. doi: 10.1155/2017/9624760.

34. Guo Q., Jin Z., Yuan Y., Liu R., et al. New mechanisms of tumor-associated macrophages on promoting tumor progression: recent research advances and potential targets for tumor immunotherapy. J. Immunol. Res. 2016; 2016: 9720912. doi: 10.1155/2016/9720912.

35. Desai A., Yan Y., Gerson S.L. Concise reviews: cancer stem cell targeted therapies: toward clinical success. Stem Cells Transl. Med. 2019; 8 (1): 75-81. doi: 10.1002/sctm. 18-0123.

36. Croci D.O., Salatino M. Tumor immune escape mechanisms that operate during metastasis. Curr. Pharm. Biotechnol. 2011; 12 (11): 1923-36.

37. Киселевский М.В., Власенко Р.Я., Заботина Т.Н.. Кадагид-зе З.Г. Прогностическая значимость опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Иммунология. 2019; 40 (1): 73-82. doi: 10.24411/02064952-2019-11009. [Kiselevskiy M.V., Vlasenko R.Ya., Zabotina T.N., Kadagidze Z.G. Prognostic significance oftumor-infiltrating lymphocytes. Immunologiya. 2019; 40 (1): 73-82. doi: 10.24411/0206-4952-201911009. (in Russian)]

38. Petty A.J., Yang Y. Tumor-associated macrophages: implication in cancer immunotherapy. Immunotherapy. 2017; 9 (3): 289-302. doi: 10.2217/imt-2016-0135.

39. Curiel T.J., Coukos G., Zou L., Alvarez X., et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predict reduced survival. Nat. Med. 2004; 10 (9): 942-9. doi: 10.1038/nm1093.

40. Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., et al. Regulation of adaptive immunity; the role of interleukin-10. Front. Immunol. 2013; 4: 129. doi: 10.3389/fimmu.2013.00129.

41. Kuang D.M., Zhao Q., Peng C., Xu J., et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1. J. Exp. Med. 2009; 206 (6): 1327-37. doi: 10. 1084/jem.20082173.

42. Dewan M.Z., Vanpouille-Box C., Kawashima N., DiNapoli S., et al. Synergy of topical toll-like receptor 7 agonist with radiation and low-dose cyclophosphamide in a mouse model of cutaneous breast cancer. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (24): 6668-78. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0984.

43. Singh M., Khong H., Dai Z., Huang X.F., et al. Effective innate and adaptive antimelanoma immunity through localized TLR7/8 activation. J. Immunol. 2014; 193 (9): 4722-31. doi: 10.4049/jimmunol.1401160.

44. Buhtoiarov I.N., Lum H., Berke G., Sondel P.M., et al. Synergistic activation of macrophages via CD40 and TLR9 results in T cell independent antitumor effects. J. Immunol. 2006; 176 (1): 309-18. doi: 10.4049/jimmunol.176.1.309.

45. Buhtoiarov I.N., Sondel P.M., Wigginton J.M., Buhtoiarova T.N., et al. Antitumor synergy of cytotoxic chemotherapy and anti-CD40 plus CpG-ODN immunotherapy through repolarization of tumor associated macrophages. Immunology 2011; 132 (2): 226-39. doi: 10.1111/j.1365-2567.2010.03357.x.

46. Rakhmilevich A.L., Baldeshwiler M.J., Van De Voort T.J., Felder M.A.R., et al. Tumor-associated myeloid cells can be activated in vitro and in vivo to mediate antitumor effects. Cancer Immunol. Immunother. 2012; 61: 1683-97. doi: 10.1007/s00262-012-1236-2.

47. Kubota Y., Takubo K., Shimizu T., Ohno H., et al. M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis. J. Exp. Med. 2009; 206 (5): 1089-102. doi: 10.1084/jem. 20081605.

48. Strachan D.C., Ruffell B., Oei Y., Bissell M.J., et al. CSF1R inhibition delays cervical and mammary tumor growth in murine models by attenuating the turnover of tumor-associated macrophages and

enhancing infiltration by CD8+ T cells. Oncoimmunology. 2013; 2 (12): e26968. doi: 10.4161/onci.26968.

49. Cannarile M.A., Weisser M., Jacob W., Jegg A.M., et al. Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitors in cancer therapy. J. Immunother. Cancer. 2017; 5 (1): 53. doi: 10.1186/s40425-017-0257-y.

50. Li X., Yao W., Yuan Y., Chen P., et al. Targeting of tumour-infiltrating macrophages via CCL2/CCR2 signalling as a therapeutic strategy against hepatocellular carcinoma. Gut. 2017; 66 (1): 157-67. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310514.