ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ включает стадии, на которых:
a) осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1):
(A1)
с мономером индолбензодиазепина (IBD) формулы (M1):
(M1)
с образованием соединения формулы (A2):
(A2);
b) осуществляют взаимодействие соединения формулы (A2) с мономером IBD формулы (M2):
(M2)
с образованием соединения формулы (A3):
(A3); и
c) снимают защитные группы с соединения формулы (A3) с образованием соединения формулы (A), где:
1
R представляет собой аминозащитную группу;
2
2
R представляет собой -I, -Br или -OSOMe; и
L’ представляет собой связывающую группу с реакционноспособной группой, связанной с ней.
2. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
(A),
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ включает стадии, на которых:
a) осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1):
(A1)
со смесью мономера индолбензодиазепина (IBD) формулы (M1):
(M1)
и мономера IBD формулы (M2):
(M2)
с образованием соединения формулы (A3):
(A3); и
b) снимают защитные группы с соединения формулы (A3) с образованием соединения формулы (A), где:
1
R представляет собой аминозащитную группу;
2
2
R представляет собой -I, -Br или -OSOMe; и
L’ представляет собой связывающую группу с реакционноспособной группой, связанной с ней.
3. Способ по п. 2, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1) со смесью мономера IBD формулы (M1) и мономера IBD формулы (M2) в присутствии карбоната калия.
4. Способ по п. 3, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1) со смесью мономера IBD формулы (M1) и мономера IBD формулы (M2) с дополнительным присутствием диметилформамида.
5. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
(A),
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ включает стадии, на которых:
a) осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1):
(A1)
с мономером индолбензодиазепина (IBD) формулы (M2):
(M2)
с образованием соединения формулы (A4):
(A4); и
b) осуществляют взаимодействие соединения формулы (A4) с восстановителем с образованием соединения формулы (A), где:
2
R представляет собой галоген, трифлат, тозилат или мезилат; и
L’ представляет собой связывающую группу с реакционноспособной группой, связанной с ней.
2
6. Способ по п. 5, при котором R представляет собой мезилат.
7. Способ по п. 6, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1) с мономером IBD формулы (M2) в присутствии карбоната калия.
8. Способ по п. 7, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (A1) с мономером IBD формулы (M2) с дополнительным присутствием диметилформамида.
9. Способ по любому из пп. 5-8, в котором восстановителем является боргидрид натрия.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором L’ представлен формулой:
x
y
-W’-R-V-R-J,
где:
e
e’
e
e
e
e
e
e
e
e
2
2
2
2
2
2
n
W’ и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -CRR-, -O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -S-, -SO-, -SO-, -CH-S-,-CHO-, -CHNR-, -O-(C=O)O-, -O-(C=O)N(R)-, -N(R)-, -N(R)-C(=O)-, -C(=O)-N(R)-,-N(R)-C(=O)O-, -N(C(=O)R)C(=O)-, -N(C(=O)R)-, -(O-CH-CH)-, -SS- или -C(=O)- или аминокислоты или пептида, содержащего от 2 до 8 аминокислот;
x
y
R и Rявляются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из O, N или S;
e
e’
k
k
101
101
102
101
102
101
102
2
2
n
R и R являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH-CH-O)-R, где R является -H, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR) или третичную аминогруппу (-NRR) или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R и R независимо является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно, каждая R и Rнезависимо является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24;
d
c1
c1
c1
c1
2
2
2
2
J содержит реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из малеимида, галоацетамидо, -SH, -SSR, -CHSH, -CH(Me)SH, -C(Me)SH, -NHR, -CHNHR, -NRNH,-COOH и -COE, где -COE является реакционноспособным сложным эфиром, выбранным, без ограничения, из N-гидроксисукцинимидного сложного эфира, N-гидроксисульфосукцинимидного сложного эфира, нитрофенилового (например, 2- или 4-нитрофенилового) сложного эфира, динитрофенилового (например, 2,4-динитрофенилового) сложного эфира, сульфотетрафторфенилового (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенилового) сложного эфира и пентафторфенилового сложного эфира, и где Rявляется -H или замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, и
d
R выбрана из фенила, нитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), динитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), карбоксинитрофенила (например, 3-карбокси-4-нитрофенила), пиридила или нитропиридила (например, 4-нитропиридила).
11. Способ по п. 10, в котором L’ представлена следующей формулой:
x
s
-W’-R-S-Z
s
m
m
d
где Z представляет собой H или –SR; и R представляет собой R.
e
12. Способ по п. 11, в котором W’ представляет собой -N(R)-.
e
k
k
2
2
n
13. Способ по п. 12, в котором R представляет собой -(CH-CH-O)-R, где R представляет собой -H, линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
x
14. Способ по любому из пп. 11-13, в котором R представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
2
p
f
g
f
g
15. Способ по п. 14, при котором -(CH)-(CRR)-, где каждая R и R независимо выбрана из H или линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; и p представляет собой 0, 1, 2 или 3.
f
g
16. Способ по п. 15, при котором R и R являются одинаковыми или разными, и выбраны из –H или –Me; и p представляет собой 1.
17. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
(1d),
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом способ предусматривает стадии, на которых:
а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (1h):
(1h)
с мономером индолбензодиазепина (IBD) формулы (M2):
(M2)
с образованием соединения формулы (1c):
(1c); и
b) осуществляют взаимодействие соединения формулы (1c) с восстановителем с образованием соединения формулы (1d).
18. Способ по п. 17, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (1h) с мономером IBD формулы (M2) в присутствии карбоната калия.
19. Способ по п. 18, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (1h) с мономером IBD формулы (M2) с дополнительным присутствием диметилформамида.
20. Способ по любому из пп. 17-19, в котором восстановителем является борогидрид натрия.
21. Способ по п. 20, при котором восстановление проводят в смеси этанола и дихлорметана.
22. Способ по любому из пп. 17-21, при этом способ дополнительно включает стадию, на которой восстанавливают соединение формулы (1d) восстановителем с образованием соединения формулы (1f):
23. Способ по п. 22, в котором восстановителем является трис(2-карбоксиэтил)фосфин (TCEP).
24. Способ по любому из пп. 17-23, в котором соединение формулы (1h) получают осуществлением взаимодействия соединения формулы (1b) с метансульфонилхлоридом.