СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМОЙ (ГЦК)
METHOD FOR DETERMINING INDICATIONS FOR LIVER TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC)

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно к трансплантации печени, и может быть использовано для селекции пациентов с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой на трансплантацию печени.
Уровень техники
В клинической практике известны способы отбора пациентов на трансплантацию печени с гепатоцеллюлярной карциномой, основанные на объеме опухолевого поражения печени. Золотым стандартом считаются так называемые "Миланские критерии", суть которых заключается в том, что при гепатоцеллюлярной карциноме, ограниченной одним узлом не более 5 см или 3 узлами, наибольший из которых не превышает 3 см, и при отсутствии сосудистой инвазии 5-летняя выживаемость после трансплантации сопоставима с результатами трансплантаций, выполняемых у пациентов без гепатоцеллюлярного рака. (Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, Montalto F, Ammatuna M, Morabito A, Gennari L. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996 Mar 14; 334(11):693-9).
Однако, «Миланские критерии» встречаются у очень небольшой части пациентов в популяции с гепатоцеллюлярной карциномой и ориентация исключительно на "Миланские критерии" лишает надежды на излечение потенциально курабельных пациентов с более распространенной формой рака.
Из клинической практики известен также способ отбора пациентов на трансплантацию, в котором учитываются объем опухолевого поражения и степень тяжести цирроза (так называемая «Барселонская» классификация). Согласно «Барселонской» классификации, трансплантации печени подлежат пациенты, удовлетворяющие «Миланским» критериям и имеющие сохранный физический статус. Так, с учетом «Барселонских» рекомендаций, пациент удовлетворяющий «Миланским» критериям, но имеющий класс цирроза Child-Pugh «C» не должен рассматриваться в качестве кандидата на пересадку печени (Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis. 1999; 19:329-338). Таким образом, имея в своей основе «Миланскую» модель, «Барселонская классификация» ограничивает применение ТП в еще большей степени, чем «Миланские» критерии.
Из клинической практики известен также способ отбора пациентов на трансплантацию, заключающийся в расширении критериев опухолевой нагрузки - так называемые «Калифорнийские критерии»: одиночный опухолевый узел ≤ 6.5 см, или 2-3 узла, наибольший из которых ≤ 4.5 см, суммарный размер опухолевых очагов ≤ 8 см. Способ является наиболее близким к предлагаемому, однако, известный способ незначительно увеличивает (по сравнению с «Миланскими критериями») доступность трансплантации печени для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.
Технической проблемой является дифференцирование пациентов с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, у которых объем опухолевого поражения выходит за пределы Миланских критериев, при этом существует высокая вероятность 5-летней выживаемости после трансплантации.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом является объективное определение клинической картины, позволяющей осуществить трансплантацию печени пациенту с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, при условии высокой вероятности 5-летней выживаемости.
Изобретение позволяет повысить доступность трансплантации печени для пациентов с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой, расширить границы опухолевого поражения печени гепатоцеллюлярной карциномой для отбора пациентов на трансплантацию печени.
Поставленная задача решается способом определения показаний для трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), включающим исследование опухолевого поражения печени с определением:
- количества опухолевых узлов,
- наибольших диаметров опухолевых узлов,
- наличия сосудистой инвазии
- и внепеченочного распространения опухоли,
и при одновременном выявлении не более 4-х опухолевых узлов, суммарном их диаметре не более 10 см, отсутствии внепеченочного распространения опухоли, отсутствии сосудистой макроваскулярной инвазии опухоли, считают показанной трансплантацию печени.
Исследование было проведено с использованием следующих методов статистического анализа: анализа выживаемости методом Каплана-Майера, t-теста для независимых выборок, ROC-аналиаз, анализа методом кросстабуляции.
Краткое описание чертежей
Изобретение поясняется иллюстративным материалом, где на фиг. 1-8, 11-12, и 14-18 представлены графики кумулятивной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от объема опухолевого поражения (метод Каплана-Майера), на фиг. 9-10 представлены графики для двух независимых переменных (Т-тест Стьюдента), на фиг. 13 представлен график площади под ROC-кривой (ROC-анализ).
Осуществление изобретения.
В клинической практике определение показаний для трансплантации печени у пациентов с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) проводят с соблюдением необходимой последовательности действий. Пациенту с циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой перед постановкой в лист ожидания трансплантации печени осуществляют спиральную компьютерную томографию брюшной полости с болюсным внутривенным контрастированием. По результатам исследования оценивают число и размер опухолевых узлов. В том случае, если сосудистая инвазия и внепеченочное распространение опухоли отсутствуют, число опухолевых узлов не превышает 4, а сумма диаметров всех узлов не превышает 10 см (при определении суммы используют максимальные значения из измеренных диаметров каждого узла), пациента включают в лист ожидания трансплантации печени с последующим выполнением такой трансплантации.
Заявляемый способ разработан по результатам исследования ретроспективных данных 116 пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы. Все 116 пациентов были ретроспективно распределены на две группы в соответствии с количеством узлов ГЦК из расчета 1 или более узлов. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) (74%) были достоверно выше в группе с солитарным поражением: при расчете Gehan's Wilcoxon Test значение р составило 0,05, однако для Cox F-теста (p=0,01), Cox-Mantel теста (p=0,02) и Log-Rank-теста (p=0,02) различия в БРВ были достоверными. Показатели общей выживаемости (ОВ) были также достоверно выше в группе пациентов, имевших солитарный узел ГЦК. При дальнейшем распределении пациентов по количеству опухолевых узлов установлено, что при поражении, ограниченным 3 узлами ГЦК, 5-летняя БРВ и ОВ достоверно выше, чем при поражении, превышающем 3 узла ГЦК (р=0,0005). При опухолевой нагрузке, не превышающей 4 очага ГЦР, показатели 5-летней БРВ и ОВ составляют 74% и 81% соответственно, в то время как при опухолевом распространении, превышающим указанные границы, показатели 5-летней БРВ и ОВ снижаются до 43% и 45 % соответственно (Gehan's Wilcoxon-test, p=0,006; Log-Rank - test p=0,001). Полученные результаты отражены в таблице 1.
Таблица 1 Количество узлов ГЦК и показатели БРВ
Количество узлов ГЦК
БРВ
Медиана БРВ(мес)
1-летняя (%)
3-летняя (%)
5-летняя (%)
1
85
76
74
42
2 и более
73
62
62
25
ОВ
1
96
87
82
51
2 и более
88
66
58
31
БРВ
До 3 узлов
88
78
76
39
4 и более
60
51
51
15
ОВ
До 3 узлов
96
87
83
50
4 и более
82
56
44
30
БРВ
До 4 узлов
85
76
74
31
Более 4 узлов
57
45
45
21
ОВ
До 4 узлов
95
84
81
39
Более 4 узлов
85
56
43
31,5
Для более точного определения максимально допустимой опухолевой нагрузки, исследуемая база данных была модифицирована:
• в анализ были включены все пациенты, достигшие 5 летнего рубежа ОВ
• в анализ были включены все пациенты с прогрессией ГЦК независимо от показателя ОВ
• из анализа были исключены все пациенты без прогрессии, не достигшие 5 летнего рубежа ОВ
По результатам проведенного анализа, содержащего информацию о 74 пациентах установлено, что с учетом критерия до 4 узлов (включительно), показатели 1-,3- и 5-летней БРВ составляют 77%, 65% и 63%, соответственно. При превышении указанных критериев показатели БРВ для аналогичных периодов составили 47%, 33% и 33%, соответственно (Gehan's Wilcoxon-test, p=0,008; Log-Rank - test p=0,004). Медиана БРВ в исследуемых группах составила 64 и 12 месяцев соответственно. Показатели 1-,3-,5-летней ОВ в исследуемых группах составили 90%, 78% 74% и 80%, 39% и 34%, соответственно. Медиана ОВ в исследуемых группах составила 66 и 30 месяцев соответственно (р=0,004).
Полученные данные подтверждаются анализом таблиц сопряженности и t-тестом для независимых выборок. Так, частота посттрансплантационной прогрессии в группе пациентов, превышавших критерии до 4 узлов (включительно) ГЦК была достоверно выше, чем в группе с меньшей опухолевой нагрузкой (р=0,004, таблица 2). При проведении t-теста объем опухолевого поражения узлов для выживших пациентов составил 2,2±2,0 узла, для посттрансплантационной прогрессии - 5±4,3 узла (р=0,0007).
Таблица 2. Посттрансплантационная прогрессия ГЦК и критерии до 4 узлов (включительно)
Количество узлов ГЦК
Без прогрессии n, (%)
Прогрессия n, (%)
Всего n, (%)
≤4
32 (62,7)
21(37,3)
53(100)
>4
5(23,8)
16 (76,2)
21(100)
Таким образом, на основании полученных данных допустимая опухолевая нагрузка у пациентов с циррозом печени ограничивается 4 узлами ГЦК.
При определении максимального суммарного суммарного диаметра опухоли (из расчета суммы наибольших диаметров всех выявленных узлов ГЦК) ретроспективный анализ показал, что в группе пациентов без прогрессии суммарный размер диаметров всех узлов ГЦК составил 6,1±4,6 см, в то время как в группе пациентов с прогрессированием ГЦК в посттрансплантационном периоде этот показатель 10,1±5,6 см. Различия в группах были статистически достоверными (р=0,0001).
Так, среди пациентов, у которых сумма диаметров всех узлов ГЦК не превышала 6 см частота послеоперационной прогрессии составила 20,3%, в то время как у пациентов, у которых суммарный диаметр был более 6 см частота послеоперационной прогрессии составила 49% (р=0,01), таблица 3. Объем опухолевой нагрузки, ограниченный 6 см суммой диаметров всех узлов характеризуется 5-летней БРВ на уровне 80% (р=0,0004). В случае превышения указанных размеров ГЦК, 5-летняя выживаемость снижается (таблица 4)
Таблица 3. Прогрессия ГЦК и максимальный размер опухоли до 6 см.
Суммарный размер ГЦК
≤ 6 см
> 6 см
Без прогрессииn, (%)
51 (79,7)
25 (51)
Прогрессияn, (%)
13 (20,3)
24(49)
Всего
64
49
Таблица 4. БРВ и максимальный размер ГЦК до 6 см.
Размер ГЦК
БРВ
Медиана БРВ(мес)
1-летняя (%)
3-летняя (%)
5-летняя (%)
≤6 см
90
82
80
51
>6 см
63
52
52
24
Объем опухолевой нагрузки, ограниченный 6 см, позволяет достичь 5-летней ОВ на уровне 90% (р=0,00001), табл. 5, фиг. 12.
Таблица 5. ОВ и максимальный размер ГЦК до 6 см.
Размер ГЦК
ОВ
Медиана ОВ(мес)
1-летняя (%)
3-летняя (%)
5-летняя (%)
≤6 см
98
94
90
52
>6 см
85
55
46
30
Полученная нами верхняя граница размера опухоли (6 см) была определена в общей популяции пациентов с ГЦК, развившейся на фоне цирроза. Нельзя не отметить, что значительная часть этих больных относилась к группе Миланских критериев. Вместе с тем, проведенные исследования включают 66 наблюдений, в которых распространенность опухоли превышала Миланские критерии, при этом из этого числа 5-летняя выживаемость достигнута у 10 (15%) пациентов. Таким образом, критерии селекции пациентов с ГЦК на трансплантацию печени могут быть расширены. Для определения максимально допустимого порога суммы диаметров очагов ГЦК была сформирована следующая выборка, аналогичная выборке, при которой были определены критерии "до 4" узлов ГЦК (включительно). Целевым значением считали наличие 5-летней ОВ на уровне не ниже 70% барьера
Характеристики выборки:
• в анализ включены все пациенты, достигшие 5 летнего рубежа ОВ
• в анализ включены все пациенты, умершие в результате прогрессии ГЦК независимо от продолжительности ОВ
• из анализа исключены все пациенты, живые к моменту настоящего исследования, но не достигшие 5 летнего рубежа ОВ.
Из результатов ROC-анализа следует, что относительно 5-летней выживаемости, наибольшей прогностической значимостью обладают небольшие по диаметру опухоли. Результаты чувствительности и специфичности будут тем выше, чем меньше окажется суммарная опухолевая нагрузка. Так, для опухолей диаметром до 1,5 см чувствительность составит 94%, 1 - специфичность - 100%. При опухолях, размер которых не превышает 4,5 см чувствительность снижается до 50%, 1 - специфичность составляет 92%. Если же суммарный размер опухолевых узлов составляет 6 см то чувствительность составляет только 35%, однако 1 - специфичность остается высокой - 75% (фиг. 13, табл. 6-7).
Таблица 6. Площадь (AUC) под кривой (суммарный размер ГЦК и 5-летняя выживаемость)
Область
Стандартная ошибка<sup>a</sup>
Асимптотическая знч.<sup>b</sup>
Асимптотический 95% доверительный интервал
Нижняя граница
Верхняя граница
,830
,052
,000
,728
,931
Таблица 7. Координаты ROC-кривой
Верно, если больше или равно<sup>a</sup>
Чувствительность
1 - Специфичность
,5000
1,000
1,000
1,6500
,914
1,000
1,9000
,857
1,000
2,1000
,800
1,000
2,3500
,771
1,000
2,6500
,714
,963
2,9000
,686
,963
3,1000
,629
,963
3,2500
,600
,963
3,4000
,571
,963
3,7500
,543
,963
4,2500
,514
,926
4,7000
,486
,926
4,9500
,457
,926
5,2500
,371
,852
5,7500
,343
,852
6,5000
,229
,741
7,2500
,229
,630
7,7500
,200
,630
8,2500
,171
,593
8,7500
,143
,593
9,2500
,143
,519
9,7500
,114
,519
10,2500
,057
,481
11,2500
,057
,444
13,0000
,029
,296
14,2500
,029
,259
14,8500
,029
,222
16,6000
,029
,185
19,0000
,029
,148
21,0000
,000
,000
Анализ ОВ, выполненный методом Каплана-Майера для представленной выборки продемонстрировал 5-летнюю ОВ на уровне 73% для наблюдений, где суммарный размер ГЦК не превышал 10 см (таблица 8).
Таблица 8. Показатели ОВ для пациентов вне Миланских критериев без сосудистой инвазии и внепеченочного распространения опухоли в зависимости от суммарного размера опухоли.
Размер ГЦКв см
ОВ (%)
Медиана ОВ (мес)
Значение р
1-летняя
3-летняя
5-летняя
≤6
97
92
86
77
0,00001
> 6
77
39
32
30
≤7
94
87
80
74
0,001
>7
78
36
36
29,5
≤8
91
86
79
73
0,00009
>8
75
33
33
29
≤9
93
83
76
72
0,0002
>9
77
33
33
28
≤10
92
81
74
73
0,0002
>10
76
23
23
27
≤11
89
77
72
69
0,005
>11
86
26
26
29
≤12
88
76
70
64
0,008
>12
80
20
20
29,5
Таким образом, по результатам исследования оптимальной опухолевой нагрузкой у пациентов с циррозом и ГЦК следует считать объем поражения, ограниченный 4 узлами без сосудистой инвазии и внепеченочного распространения опухоли с суммарным диаметром опухолевого поражения до 10 см включительно.
Заявляемый способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Пациент Б. 61 года., диагноз Цирроз печени HCV этиологии, гепатоцеллюлярный рак 2-3 сегментов печени. По данным СКТ брюшной полости (до операции) объем опухолевого поражения был ограничен 1 узлом гепатоцеллюлярной карциномы, размером 9,5 см без внепеченочного распространения опухоли и в отсутствии сосудистой макроваскулярной инвазии опухоли. В 2008 году пациент перенес ортотопическую трансплантацию печени, показатель безрецидивной и общей выживаемости составил 9 лет. Объем опухолевого поражения у данного пациента превышал Миланские и Калифорнийские критерии.
Пример 2. Пациент К. 56 лет, диагноз Цирроз печени HCV этиологии, гепатоцеллюлярный рак. По данным СКТ брюшной полости (до операции) объем опухолевого поражения был ограничен 5 узлами гепатоцеллюлярной карциномы, сумма диаметров которых составила 12 см. В 2018 году пациент перенес ортотопическую трансплантацию печени, показатель безрецидивной и общей выживаемости составил 32 месяца, умер от прогрессирования рака через 33 месяца после трансплантации.