СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТОВ ПОЛИГЛУТАМАТОВ

1. Способ получения полимерного конъюгата, включающий:
осуществление реакции первого реагента и второго реагента в присутствии водорастворимого связывающего агента с получением реакционной смеси;
причем первый реагент является полимером, содержащим повторяющееся звено формулы (I):
1
где R выбран из группы, состоящей из водорода, щелочного металла и аммония;
при этом второй реагент содержит соединение, которое содержит первое противораковое лекарственное средство;
причем реакционная смесь содержит полимерный конъюгат, содержащий повторяющееся звено формулы (I) и повторяющееся звено формулы (Ia):
2
где R содержит первое противораковое лекарственное средство
при условии, что способ не включает реакцию третьего реагента с первым реагентом, при этом третий реагент содержит агент, выбранный из группы, состоящей из второго противоракового лекарственного средства, нацеливающего агента, агента для оптической визуализации, агента для магнитно-резонансной визуализации и стабилизирующего агента; и
полимерный конъюгат включает количества повторяющихся звеньев формулы (I) и количества повторяющихся звеньев формулы (Iа), причем сумма количеств повторяющихся звеньев формулы (I) и количеств повторяющихся звеньев формулы (Iа) составляет более примерно 50% по молям от общего количества молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
2. Способ по п.1, включающий осуществление реакции первого реагента и второго реагента в присутствии катализатора.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое противораковое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из таксана, камптотеки, антрациклина, этопозида, тенипозида и эпотилона.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что первое противораковое лекарственное средство представляет собой таксан.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что первое противораковое лекарственное средство представляет собой камптотеку.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что камптотека представляет собой камптотецин.
8. Способ по п.3, отличающийся тем, что первое противораковое лекарственное средство представляет собой антрациклин.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что антрациклин представляет собой доксорубицин.
10. Способ по п.1, дополнительно включающий смешивание первого реагента и второго реагента в растворителе.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворитель представляет собой диметилформамид.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что сумма количеств повторяющихся звеньев формулы (I) и количеств повторяющихся звеньев формулы (Iа) составляет более, чем примерно 60% по молям.
13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что сумма количеств повторяющихся звеньев формулы (I) и количеств повторяющихся звеньев формулы (Iа) составляет более чем примерно 70% по молям.
14. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что сумма количеств повторяющихся звеньев формулы (I) и количеств повторяющихся звеньев формулы (Iа) составляет более чем примерно 80% по молям.
15. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что сумма количеств повторяющихся звеньев формулы (I) и количеств повторяющихся звеньев формулы (Iа) составляет более чем примерно 90% по молям.
16. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что сумма количеств повторяющихся звеньев формулы (I) и количеств повторяющихся звеньев формулы (Iа) составляет более чем примерно 95% по молям.
17. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 50% по молям из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате, повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III):
где n и m независимо равны 1 или 2;
1
2
7
А и А представляют собой кислород или NR;
3
4
А и А представляют собой кислород;
3
4
5
6
1-10
6-20
каждый R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С алкила, необязательно замещенного С арила, аммония, щелочного металла, полидентатного лиганда, предшественника полидентатного лиганда с защищенными атомами кислорода и соединения, включающего агент, при этом указанный агент выбран из группы, состоящей из нацеливающего агента, агента для оптической визуализации, агента для магнитно-резонансной визуализации и стабилизирующего агента; и
7
1-4
R представляет собой водород или С алкил.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 40% по молям повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III), из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 30% по молям повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III), из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 20% по молям повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III), из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
21. Способ по п.17, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 10% по молям повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III), из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
22. Способ по п.17, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 5% по молям повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III), из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
23. Способ по п.17, отличающийся тем, что полимерный конъюгат содержит менее чем примерно 1% по молям повторяющегося звена, выбранного из группы, состоящей из повторяющегося звена формулы (II) и повторяющегося звена формулы (III), из расчета на общее количество молей повторяющихся звеньев в полимерном конъюгате.
24. Способ по пп.1-11, отличающийся тем, что полимер представляет собой полиглутаминовую кислоту или полиглутамат.
25. Способ выделения полимерного конъюгата, полученного по способу по п.1, включающий смешивание кислого водного раствора с реакционной смесью и сбор полимерного конъюгата.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор имеет значение рН меньшее чем примерно 3.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор имеет значение рН меньшее чем примерно 4.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор имеет значение рН меньшее чем примерно 5.
29. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор имеет значение рН меньшее чем примерно 6.
30. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор имеет значение рН меньшее чем примерно 7.
31. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере примерно 0,5 М минеральную кислоту.
32. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере примерно 0,3 М минеральную кислоту.
33. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере примерно 0,2 М минеральную кислоту.
34. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере примерно 0,1 М минеральную кислоту.
35. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере примерно 0,05 М минеральную кислоту.
36. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислый водный раствор представляет собой по меньшей мере примерно 0,01 М минеральную кислоту.
37. Способ по любому из пп.31-36, отличающийся тем, что минеральная кислота представляет собой хлороводородную кислоту.
38. Способ по любому из пп.25-36, отличающийся тем, что смешивание кислого водного раствора с реакционной смесью вызывает осаждение полимерного конъюгата.
39. Способ по любому из пп.25-36, отличающийся тем, что полимерный конъюгат собирают фильтрованием.
40. Способ по любому из пп.25-36, отличающийся тем, что полимерный конъюгат собирают центрифугированием.
41. Способ по любому из пп.25-36, отличающийся тем, что смешивание кислого водного раствора с реакционной смесью не включает смешивание дополнительного количества органического растворителя, при этом дополнительное количество органического растворителя больше, чем примерно 5% по объему относительно общего объема кислого водного раствора.
42. Способ по любому из пп.25-36, отличающийся тем, что смешивание кислого водного раствора с реакционной смесью не включает смешивание дополнительного количества органического растворителя, при этом указанное дополнительное количество органического растворителя больше, чем примерно 1% по объему относительно общего объема кислого водного раствора.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой хлорсодержащий растворитель.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что хлорсодержащий растворитель выбран из группы, состоящей из хлороформа и дихлорметана.
45. Способ по любому из пп.26-36, отличающийся тем, что смешивание кислого водного раствора с реакционной смесью не включает смешивание дополнительного существенного количества органического растворителя.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой хлорсодержащий растворитель.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что хлорсодержащий растворитель выбран из группы, состоящей из хлороформа и дихлорметана.
48. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что водорастворимый связывающий агент представляет собой 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид (EDC).