Влияние пикамилона на эффективность и безопасность кватернидина при остром окклюзионно-реперфузионном повреждении сердца

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЛИЯНИЕ ПИКАМИЛОНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КВАТЕРНИДИНА ПРИ ОСТРОМ ОККЛЮЗИОННО-РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА

Котляров А.А., Фомичева Е.Д., Моисеева И.Я., Бабин В.В.

Мордовский государственный университет им Н.П.Огарева, кафедра госпитальной терапии, Саранск; Пензенский государственный университет, кафедра общей и клинической фармакологии

Изменение электрофизиологических параметров сердца под влиянием антиаритмиков обеспечивает их основной фармакологический эффект — лечение и профилактику нарушений ритма сердца. Однако эти электрофизиологические эффекты могут носить не только антиаритмический, но и аритмогенный характер. В связи с этим нами была проведена серия экспериментов на кошках для изучения влияния метаболи-ка пикамилона на активность антиаритмика кватер-нидина и его электрофизиологические эффекты при ишемических и реперфузионных поражениях сердца.

Цель работы — оценить влияние профилактического введения кватернидина и его комбинации с пи-камилоном на электрофизиологические параметры сердца и течение аритмий при острой ишемии миокарда.

Задачи исследования:

— изучить изменение электрофизиологических параметров сердца при острой ишемии миокарда;

— оценить электрофизиологические эффекты кватернидина (2,7 мг/кг) и его комбинации с пикамило-ном (10 мг/кг) при окклюзии коронарной артерии и последующей реперфузии;

— исследовать влияние на гемодинамику и антиаритмическую активность антиаритмика и его комбинации с пикамилоном.

Материал и методы

Эксперименты проведены на 18 кошках массой 2,2-3,1 кг. Все манипуляции осуществлялись под общим наркозом с использованием этаминала натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и внутривенно. Исследуемыми препаратами были: Кватернидин - 0,5% раствор в ампулах по 5 мл производства ООО «Фарм-синтез» и Пикамилон 10% раствор в ампулах по 5 мл производства ОАО «Биохимик». Препараты изучались в дозах, составляющих 5% от LD50, соответственно 2,7 и 10 мг/кг.

Для изучения антиаритмического действия нами была выбрана модель воспроизведения желудочковых аритмий 15-минутной окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии и ее последующей реперфузией на кошках. Параллельно оценивали из-

менение электрофизиологических и гемодинамичес-ких параметров.

Противоаритмическая активность при острых ок-клюзионных и реперфузионных аритмиях. Учитывали количество животных в серии с желудочковыми экстрасистолами, спонтанной и индуцированной при электрофизиологическом исследовании (ЭФИ) желудочковой тахикардией/фибрилляцией желудочков (ЖТ/ФЖ).

Измерение электрофизиологических параметров. Оценивали ЧСС (по длительности интервала РР на электрокардиограмме) и время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) — автоматизм синусового узла; длительность интервалов Р, PQ и QRS по чреспищеводной электрограмме — проводимость; продолжительность эффективных рефрактерных периодов предсердия (ЭРПП), атриовентрикулярного узла (ЭРПАВУ) и желудочка (ЭРПЖ) — рефрактер-ность; величину порогов возбуждения предсердия (ПП) и желудочка (ПЖ) — возбудимость [2].

Измерение гемодинамических параметров. У подопытных животных производили катетеризацию бедренной артерии. Уровень артериального давления определяли при помощи датчиков давления «Бентли» на самописце фирмы «Уго Базиль» [1,2].

Изучаемые параметры оценивали через 5, 10 и 15 минут после пережатия нисходящей ветви левой коронарной артерии и сразу после реперфузии. Изменения электрофизиологических и гемодинамических параметров оценены в процентах по отношению к исходному уровню.

Результаты

В контрольной серии опытов ишемия сопровождалась повышением автоматической активности синусового узла (по сравнению с интактными животными) [3], улучшением внутрижелудочковой проводимости, укорочением эффективных рефрактерных периодов предсердия и желудочка, повышением возбудимости желудочков, то есть повышались аритмо-генные свойства миокарда. В контрольной серии опытов желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) были зафиксированы у всех животных. Спонтанные парок-

Таблица 1

Влияние кватернидина в комбинации с пикамилоном на показатели автоматизма синусового узла и проводимости при острой окклюзии коронарной артерии

Регистрируемые параметры Время, мин Контроль ОКА Кватернидин Кватернидин 2,7 мг/кг +

2,7 мг/кг пикамилон 10 мг/кг

Интервал РР, % 5 117±2* 132±8*- 117±2*

10 108±1* 137±12*- 122±1*-

15 107±2* 142±11*- 126±1*-

Реперфузия - 146±10* #133±2*

ВВФСУ, % 5 114±3* - -

10 108±3* - -

15 108±7 137±4*- 121±2*-

Реперфузия - 142±5* ••125±2*

Интервал ^ % 5 98±3 100±2 102±2

10 95±5 100±1 103±4

15 95±5 100±4 101±7

Реперфузия - 100±2 108±9

Интервал PQ, % 5 107±4 123±9* ••106±0,3*

10 104±2 128±12*- 109±2*

15 100±0 134±10*- ..112±1*.

Реперфузия - 138±8* #0119±2*

Интервал QRS, % 5 94±3 100±6 107±3*-

10 94±3 101±14 110±3*-

15 88±2* 107±16 115±5*-

Реперфузия - 112±10 117±3*

Примечание: * - отличия достоверны по сравнению с исходными значениями при р<0,05; • - отличие от контроля достоверно при p<0,05; # - отличие реперфузии по сравнению с 15-ю минутами окклюзии при p<0,05; •• - отличие от аналогичных значений в серии с кватернидином при p<0,05. сизмы желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ) отмечались у 4 животных в серии; пароксизмы ЖТ/ФЖ удалось спровоцировать при проведении электростимуляции желудочков во всех экспериментах

Профилактическое введение кватернидина предупреждает некоторые аритмогенные электрофизиологические изменения в сердце, вызываемые острой окклюзией коронарной артерии. При профилактическом введении антиаритмика в дозе 2,7 мг/кг (п=6) окклюзия коронарной артерии (ОКА) сопровождалась достоверным удлинением интервала РР на 32, 37, 42% по сравнению с исходным значением через 5, 10 и 15 минут соответственно. Указанные значения превышали аналогичные в контрольной серии опытов (табл. 1). ВВФСУ увеличивается на 37% по сравнению с исходным уровнем через 15 минут после ОКА (р<0,05). Длительность зубца Р достоверно не изменяется. Интервал PQ увеличивается на 23, 28, 34% по сравнению с исходным (р<0,05) и достоверно превышает аналогичные значения в контроле. Продолжительность комплекса QRS на фоне введения кватернидина достоверно не отличается от исходных и контрольных значений. На фоне введения препаратов нами была также оценена динамика изучаемых параметров сердца после восстановления коронарного кровотока. Реперфузия сопровождалась достоверным увеличением, по сравнению с исходным уровнем, следующих параметров: РР

- на 46%, ВВФСУ - на 42%, PQ - на 38% (табл. 1).

Таким образом, профилактическое введение ква-тернидина сопровождается угнетением автоматизма синусового узла и замедлением АВ проведения как на фоне окклюзии коронарной артерии, так и после ре-перфузии (табл. 1).

Комбинированное введение кватернидина с пика-милоном также сопровождается достоверным увеличением параметров, характеризующих автоматизм синусового узла (РР, ВВФСУ) по сравнению с исходными значениями. Но угнетение автоматизма синусового узла выражено слабее, чем после введения одного антиаритмика, так как длительность интервала РР и ВВФСУ увеличиваются менее чем на 30% по сравнению с исходным уровнем, за исключением длительности интервала РР после реперфузии (33%) (табл. 1). Комбинация антиаритмика с метаболическим препаратом не влияет на длительность Р. Интервал PQ увеличивается на 6, 9, 12% по сравнению с исходным уровнем (р<0,05) после окклюзии и на 19% — после реперфузии (р<0,05). Указанные изменения достоверно менее выражены, чем при введении только антиа-ритмика. Окклюзия коронарной артерии приводит к улучшению желудочковой проводимости, что может способствовать появлению реентри-волн в миокарде и, как следствие, желудочковым аритмиям. После введения кватернидина внутрижелудочковая проводимость не улучшается, но и не отличается от конт-

Таблица 2

Влияние кватернидина в комбинации с пикамилоном на показатели рефрактерности и возбудимости миокарда при острой окклюзии коронарной артерии

Регистрируемые параметры Время, мин Контроль ОКА Кватернидин 2,7 мг/кг Кватернидин 2,7

мг/кг +пикамилон 10

мг/кг

QT, % 5 112±3* 134±6*- 123±1*-

10 111±3* 150±6*- --131±1*-

15 104±3 161±5*- ••140±2*-

Реперфузия - 164±5* #151±2*-

ЭРП предсердия, % 5 72±3* - -

10 78±2* - -

15 80±1* 120±2*- 116±2*-

Реперфузия - 118±3* 116±1*

ЭРП желудочка, % 5 87±5* - -

10 79±4* - -

15 85±9* 134±5*- 135±5*-

Реперфузия - 139±5* 139±6*

Порог возбуждения предсердия, % 5 98±2 100±0 100±0

10 98±2 100±0 100±0

15 99±2 100±0 100±0

Реперфузия - 100±0 100±0

Порог возбуждения желудочка, % 5 93±2* 100±0 100±0

10 93±3* 100±0- 100±0-

15 97±4 100±0 100±0

Реперфузия - 100±0 100±0

Примечание: * - отличия достоверны по сравнению с исходными значениями при р<0,05; • - отличие от контроля достоверно при p<0,05; # - отличие реперфузии по сравнению с 15-ю минутами окклюзии при p<0,05; •• - отличие от аналогичных значений в серии с кватернидином при p<0,05.

рольных значений. Комбинированное введение анти-аритмика с пикамилоном сопровождается достоверным, но не более, чем на 30%, удлинением комплекса QRS по сравнению с исходным уровнем (табл. 1).

Кватернидин в исследуемой дозе увеличивает длительность интервала QT по сравнению с исходным уровнем на 34, 50, 61% через 5, 10, 15 минут, соответственно, после окклюзии (р<0,05). Интервал QT на фоне введения антиаритмика больше аналогичного параметра в контрольной серии. После реперфузии QT увеличивается на 64% по сравнению с исходным (р<0,05). Указанные изменения превышают 30%-й уровень, что считается фактором риска развития полиморфных желудочковых тахикардий. При комби -нированном использовании кватернидина с пиками-лоном длительность QT также достоверно превышает исходные и контрольные значения, но через 10 и 15 минут после окклюзии интервал QT был достоверно меньше, чем в серии с антиаритмиком (табл. 2).

Таким образом, метаболический препарат может уменьшать аритмогенное действие кватернидина.

Профилактическое введение антиаритмика и его комбинации с пикамилоном приводит к одинаковому достоверному увеличению длительности эффективного рефрактерного периода предсердий и желудочков по сравнению с исходными и контрольными значениями (табл. 2). Величина порога возбуждения

предсердий и желудочков после введения исследуемых препаратов не отличается от исходных значений. Однако через 10 минут после окклюзии порог возбуждения желудочков был достоверно больше, чем аналогичный показатель в контрольной серии (табл. 2).

Профилактическое введение кватернидина (2,7 мг/кг) (п=6) предотвратило возникновение фатальных аритмий (ФЖ/ЖТ) у экспериментальных животных. Одиночные желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) регистрировались у всех животных, парные и полиморфные ЖЭС — у одной кошки. На фоне комбинации кватернидина с пикамилоном (п=6) также не зарегистрировано появление ФЖ/ЖТ. ЖЭС выявлены у 5 животных. Таким образом, антиаритмик и его комбинация с метаболическим препаратом пика-милоном достоверно уменьшает вероятность появления фатальных аритмий после окклюзии и реперфу-зии коронарной артерии.

Окклюзия коронарной артерии сопровождается развитием артериальной гипотензии. АД снижается на 42-37% по сравнению с исходным уровнем (р<0,05). Профилактическое введение кватернидина и его комбинация с пикамилоном не предотвращает, но и не усугубляет гипотензивное действие ишемии на сердце. АД на фоне введения антиаритмика снижается на 45-32%, при профилактическом использовании кватернидина с пикамилоном - на 34-24%.

Выводы

1. Профилактическое введение кватернидина (2,7 мг/кг) и его комбинации с пикамилоном (10 мг/кг) достоверно уменьшает вероятность появления ФЖ/ЖТ после окклюзии и реперфузии коронарной артерии. Применение препаратов не усугубляет гипотензивное действие ишемии.

2. Антиаритмический эффект кватернидина сопровождается угнетением автоматизма синусового узла, замедлением проведения по атриовентрикулярно-

Литература

1. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000;352 с.

2. Фисенко В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.:ИИА Ремедиум, 2000:398с.

му узлу и выраженным удлинением интервала QT.

3. Применение кватернидина в комбинации с пи-камилоном сопровождается ослаблением негативного действия антиаритмика: угнетающего влияния последнего на автоматизм синусового узла, отрицательного дромотропного воздействия на атриовент-рикулярный узел.

4. При комбинированном использовании кватер-нидина с пикамилоном имеет место достоверное уменьшение длительности интервала QT.

3. Котляров А.А. Метаболическая кардиопротекция - эффективный метод профилактики побочных эффектов противоарит-мических средств. Саранск: Изд-во Красный Октябрь. 2004.-160с.

Поступила 19/10-2006