Актуальные вопросы профилактики папилломавирусной инфекции

Вакцинация в современном мире

Е.В. Уварова, З.Х. Кумыкова

Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России

Актуальные вопросы профилактики папилломавирусной инфекции

Контактная информация:

Уварова Елена Витальевна, доктор медицинских наук, главный внештатный специалист-гинеколог детского и юношеского возраста, руководитель 2 гинекологического отделения ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России

Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, тел.: (495) 438-85-42 Статья поступила: 19.09.2010 г., принята к печати: 16.12.2010 г.

В статье подробно освещаются проблемы злокачественных новообразований, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), а также свойства самого вируса. Его генетическая стабильность обеспечивает возможность эффективной профилактики данной патологии путем вакцинации. Для этой цели уже созданы и успешно применяются 2 вакцины, которые одобрены к применению FDA, ЕМЕА и зарегистрированы в России. Авторы считают, что наилучших результатов можно достичь сочетанием скрининговых программ обследования с повсеместной разумной организацией плановой добровольной вакцинации населения России.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, ВПЧ-инфекция, рак шейки матки, злокачественные новообразования, профилактика, вакцинация.

Иммунная система человека обладает уникальной способностью к запоминанию и быстрому реагированию ее клеток на повторный контакт с любым опасным агентом — микробами, вирусами, химическими веществами, биологическими молекулами и даже их частицами. Это свойство иммунокомпетентных клеток лежит в основе формирования иммунитета. Однако, большинство существующих в современном мире микроорганизмов обладают способностью «ускользать» от агрессивного контакта с антиген-презентирующими клетками при первичном и клетками «иммунной памя-

ти» при повторном попадании в организм человека. В результате иммунная система не может обеспечить адекватную защиту при повторном инфицировании, что приводит к персистенции или неуправляемому патогенному вмешательству микробов и вирусов в жизнедеятельность клеток хозяина. Исправить это неблагоприятное явление позволило изобретение различных противомикробных и противовирусных вакцин, давно нашедших свое законное место в медицинской практике врачей — педиатров и инфекционистов всего мира. Достижениями универсальной вакцинации в мире ста-

E.V. Uvarova, Z.Kh. Kumykova

V.I. Kulakov Federal State Institute Research Centre of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Russia's Agency of Healthcare and Social Development

Critical issues of papilloma virus infection prevention

The article details the issue of malignancy caused by human papilloma virus (HPV), as well as characteristics of this virus. Its genetic stability allows for efficient prevention of this pathology through vaccination. 2 vaccines, which are approved by the FDA end EMEA for use and are registered in Russia, have been created and are successfully used for this purpose. The authors believe that the best results may be achieved by combining screening examination programmes with universal reasonable administration of scheduled voluntary vaccination of Russia’s population.

Key words: human papilloma virus, HPV infection, cervical cancer, malignancies, prevention, vaccination.

ло уменьшение, вплоть до полного исчезновения, наиболее угрожаемых жизни человека острых инфекционных заболеваний.

Появилась возможность проведения углубленного изучения патогенеза смертоносных соматических заболеваний человека, что привело к открытию ведущей роли вирусов и микробов в возникновении многих из них. Так, по данным ВОЗ, более 80% некоторых форм рака вызваны инфекционными агентами [1]. Доказательство того, что рак шейки матки (РШМ) является последствием ВПЧ-инфекции, поставило его в ряд заболеваний, потенциально предотвратимых с помощью вакцинации.

Рак шейки матки занимает 2-е место среди злокачественных опухолей женских репродуктивных органов во всем мире, уступая лишь раку молочной железы, и 4-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения в мире. Показатели смертности от РШМ занимают 3-е место после рака молочной железы и рака легкого. По данным ВОЗ, ежегодно диагностируется около 470 тыс. новых случаев РШМ, то есть 14,2% всех злокачественных новообразований у женщин [2]. В развивающихся странах РШМ остается ведущей причиной гибели женщин от онкологических заболеваний. Расчеты показывают, что к 2050 г. заболеваемость РШМ удвоится и достигнет более 1 млн новых случаев в год [3-5]. Частота цервикальной интраэпителиальной неоплазии II и III стадии у девочек-подростков, имеющих аномальную цитологию, существенно не отличается от взрослых женщин, однако, риск развития РШМ в группе подростков значительно ниже. Лишь 0,1% всех случаев цервикального рака развивается в возрасте моложе 20 лет, в то время как 15,2% случаев инвазивного рака диагностируется в возрастном промежутке от 20 до 34 лет. Возрастное распределение заболеваемости РШМ на 100 тыс. молодых женщин может быть представлено следующим образом: до 20 лет — 0,26; от 20 до 24 лет — 1,9; от 25 до 29 лет — 6,45; от 30 до 34 лет — 11,37% случаев [6].

В Российской Федерации к концу 2009 г. под наблюдением по поводу РШМ находилось более 158 тыс. женщин. За 2009 г. выявлено 13867 новых случаев рака шейки матки, 28,2% из них — на профилактическом осмотре; 40,3% женщин имели III-IV стадии заболевания, из них 18,1% умерли на 1 году с момента выявления заболевания. В России за последние 10 лет абсолютное число больных со злокачественными опухолями шейки матки в стадии in situ увеличилось с 11946 до 12729, что составило 19,7% всех форм злокачественных новообразований шейки матки или 111,6 на 100 тыс. населения (при расчете численности населения в 2007 г.) [7]. Важно отметить увеличение заболеваемости РШМ у женщин в возрастной группе до 29 лет — прирост этого показателя составил 150% [8]. В целом, в нашей стране от РШМ ежегодно умирают около 6 тыс. женщин, т. е. 17 женщин ежедневно [9, 10].

Важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки является инфицирование женщин вирусом папилломы человека (ВПЧ), или ДНК-содержащим вирусом. Типирование ВПЧ основано на ДНК-гомологии. Вирусы папилломы человека классифицируются в соответствии с последовательностью нуклеотидов в ДНК, где каждый тип более

чем на 10% отличается от ближайшего генетического родственника. Типы ВПЧ пронумерованы в порядке идентификации. В пределах каждого типа имеются подтипы, которые отличаются на 2-10 или только на 1-2%.

Вирусы папилломы человека — широко распространенная и очень вариабельная группа вирусов, обладающих онкогенным потенциалом. На сегодняшний день идентифицировано более 300 типов новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию [11]. Идентифицировано и введено в таксономию более 140 различных его типов: 75 из них молекулярно клонированы и полностью сек-венированы; около 40 — способны поражать слизистую генитального тракта человека, 15 из них классифицируются как высокоонкогенные — ВПЧ высокого риска (16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 и 66-й типы) [12]. Различные типы ВПЧ выявляются по всему миру в 99,7% биоптатов, взятых у больных с плоскоклеточным раком и аденокарциномой шейки матки. В мировом масштабе 16 и 18 типы ответственны более чем за 70% случаев цервикального рака. Следующими по значимости (14,3%) в генезе рака шейки матки ВПЧ являются 45, 31 и 33 типы [13]. Не следует забывать, что спектр злокачественных заболеваний человека, ассоциированных с ВПЧ, продолжает расти. Согласно литературным данным, доля раковых заболеваний, связанных с ВПЧ (преимущественно 16 типа) колеблется от 100% при цервикальном раке до 25% при злокачественных процессах полости рта [14]. ВПЧ обнаруживают при некоторых других видах рака (карцинома вульвы, рак пениса, анальной и перианальной областей, некоторые опухоли ротовой полости, карцинома среднего уха). ДНК ВПЧ 16, 18 типа была найдена в лимфатических узлах и гранулоцитах женщин с раком шейки матки, яичниках и эндометрии, в опухолях мочевого пузыря, при раке протоков молочной железы, папилломатозе гортани. С ВПЧ 16 и 18 типов связывают более 28 тыс. ежегодно регистрируемых злокачественных новообразований у мужчин. Так, в Дании и Швеции 90% женщин и 100% гомосексуальных мужчин с анальным раком оказались позитивными в отношении ВПЧ высокого риска [15, 16]. Важно отметить, что ВПЧ передается только при тесном контакте инфицированного и неинфицированного эпителия. Как установлено, зрелые вирусы выделяются при естественном разрушении (слущивании) клеток поверхностных слоев, но инфицируют только клетки базального слоя многослойного плоского эпителия. Их последующая репликация и формирование зрелых вирионов проходит в ядрах клеток по мере созревания многослойного плоского эпителия.

Попав внутрь базальной клетки эпителия, вирус активизирует синтез собственных ранних (Е-еаг1у), играющих ключевую роль в рецепции и онкотрансформации клеток хозяина, и поздних ^-1а1е) белков, самособирающихся в оболочку (капсид) зрелой вирусной частицы. Белки L1 и L2 образуют слой, защищающий вирусную ДНК, притом белок L1 является активным лигандом рецепторов поверхностных эпителиальных клеток, а оба белка играют основную роль в проникновении ДНК-вируса в ядро клетки. Кроме того, белок L1 служит презентирующим маркером ВПЧ, что позволяет вирусам распознавать друг

друга по принципу «свой-чужой». Белок Е1 является ферментом, ответственным за деспирализацию вирусной ДНК на этапе инициации репликации вирусного генома. Белок Е2 обеспечивает контроль за персистенцией и распространением вирусной инфекции, контролируя передачу вирусной ДНК дочерним эпителиальным клеткам в процессе их деления. Кроме того, белок Е2 играет ключевую роль в способности вирусной ДНК заякоривать митотические хромосомы клетки, но в то же время действует как транскрипционный фактор, контролирующий репрессию генов, ответственных за синтез онкогенных белков Е6 и Е7.

Вирусы могут оказывать на эпителий продуктивное или трансформирующее воздействие.

При продуктивном воздействии ДНК вирусов, существующая в эписомальной (плазмидной) форме, многократно копируется в инфицированных клетках, экспрессирует синтез поздних белков, составляющих оболочку новых папилломавирусов. При делении зараженных клеток базального слоя эпителия геном вируса передается в дочернюю клетку. Пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей. Одновременно происходит усиленное размножение клеток базального слоя эпителия, что ведет к прогрессированию инфекции и появлению вегетаций в форме папиллом и кондилом кожи и слизистых оболочек. Зрелая вирусная частица образуется в ядре только на последней стадии дифферен-цировки эпителиальной клетки.

Злокачественная перестройка базального слоя эпителиальных клеток хозяина начинается при интеграции ДНК-вируса в геном клетки, что сопровождается деле-цией гена-супрессора Е2 и ответной активацией синтеза вирусных белков Е6 и Е7. Взаимодействие этих онко-генных вирусных белков с регуляторными протеинами (p53 и pRb) обусловливает дисрегуляцию дифференци-ровки клеток, что является критической ступенью цервикального плоскоклеточного канцерогенеза [17, 18]. Злокачественному поражению шейки матки предшествует неопластическое изменение поверхностного эпителия — интраэпителиальная неоплазия. Для обозначения дисплазий различной степени тяжести был принят термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (CIN) и охарактеризованы морфологические стадии прогрессии рака шейки матки — CIN I, CIN II, CIN III/карцинома in situ (CIS). При этом дисплазия без лечения может наблюдаться в течение длительного времени. Стадии CIN I и CIN II обладают меньшей прогрессирующей способностью и могут спонтанно регрессировать. CIN III с вероятностью 35-50% может прогрессировать в инвазивный рак в течение 2-10 лет. Для возникновения необратимой интраэпителиальной неоплазии необходима избыточная экспрессия вирусных генов Е6 и Е7, в результате чего запускается механизм преимущественной конверсии эстрадиола в 16,2-гидроксистерон (16,2-ОН), и индукция множественных повреждений ДНК-хромосом в инфицированной клетке, которая заканчивает процесс перерождения [19].

Перенесенная ВПЧ-инфекция не защищает от повторного инфицирования тем же типом вируса, так как за тыся-

челетия ВПЧ приобрел уникальное свойство ускользать от иммунных механизмов. В результате антительный ответ организма человека к естественной ВПЧ-инфекции развивается относительно медленно и является слабым [20, 21].

ВПЧ имеет несколько характеристик, способствующих его уклонению от иммунной системы [22]:

• является исключительно внутриэпителиальным вирусом;

• проникает в цитоплазму без повреждения керати-ноцита;

• препятствует активации врожденного иммунитета посредством регуляции продукции противовирусных цитокинов, в частности ТНФ а и 7 интерферона;

• не экспрессирует антигенные белки ^1 и L2), имеющие основное значение в формировании гуморального (антительного) ответа до тех пор, пока не образует достаточное количество копий вируса (до фазы позднего репликативного цикла). Несмотря на способность ВПЧ уклоняться от иммунной системы, у 50-70% ВПЧ-инфицированных женщин происходит сероконвер-сия (в сыворотке крови определяются нейтрализующие антитела к белку L1 капсида). Однако, уровень этих антител настолько низкий, что защиты от ВПЧ даже при реактивации и реинфицировании человека не происходит.

Напротив, вакцины против ВПЧ, вводимые внутримышечно, легко и быстро доставляют антиген через кровоток и лимфатические пути к лимфатическим узлам, где инициируется иммунный ответ.

Вакцины состоят из молекул-клонов белка L1 ВПЧ 16 и 18 типов, синтезированных с помощью генной инженерии и биотехнологий, что обусловливает их запрограммированную самосборку в капсид без опасной начинки — ДНК-вируса. Искусственно синтезированные L1 белки в отличие от естественных аналогов вирусного капсида являются мощными иммуногенами, в том числе за счет добавления специальных адьювантов, что обеспечивает длительное сохранение способности их активного взаимодействия с дендритными клетками в месте введения вакцины. Указанные клетки, попадая в лимфатические узлы, представляют антиген Т лимфоцитам, в результате чего секретируется большое количество нейтрализующих антител и клеток «иммунной памяти». Эти антитела способны связываться с вирусами и предупреждать инфицирование эпителиальных клеток.

У подростков и молодых женщин, исходно серопозитивных в отношении ВПЧ 16 и/или 18 типов, вакцина вызывает выработку такого же уровня антител, как у исходно серонегативных женщин, притом титр антител после вакцинации значительно выше, чем вырабатываемый после перенесенной инфекции. В соответствии с этим, необходимость проведения ВПЧ-тестирования у женщин перед вакцинацией отсутствует, а вакцинация показана не только ВПЧ-наивным, но также ВПЧ-инфицированным женщинам, даже при наличии интраэпителиальной неоплазии, с целью защиты от заражения другими типами ВПЧ или реинфекции тем же типом ВПЧ в случае регрессии поражения [23]. Вакцинация оправдана в указанной

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1

группе пациенток, поскольку одновременное поражение несколькими типами ВПЧ встречается редко. При наличии CIN I/II вакцинировать женщину можно до, во время или после хирургического лечения патологических изменений эпителия шейки матки при решении врача о необходимости подобного лечения.

Согласно рекомендациям FDA, нецелесообразно проведение ВПЧ-тестирования в качестве скринингового метода диагностики патологии шейки матки в подростковой популяции, что объясняется широкой распространенностью повторного инфицирования и быстрой элиминацией ВПЧ в этой возрастной группе [24]. Так, например, более 3/4 подростков с ASC-US (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения) являются позитивными в отношении высокоонкогенных типов ВПЧ, однако эти изменения в преобладающем большинстве случаев оказываются транзиторными и разрешаются без лечения. Напротив, определение ДНК-онкогенных типов ВПЧ оправдано в качестве первичного скринингового теста у женщин старше 30 лет отдельно или в комбинации с Пап-тестом, пациенток с сомнительными результатами цитологического скрининга или поражениями низкой степени, а также как прогностический маркер терапевтических исходов после лечения CIN I-III.

ВПЧ — генетически стабильный ДНК-вирус, поэтому вероятность его генетической трансформации в результате массовой вакцинации ничтожна мала. Генетическая стабильность означает, что инфекцию этим вирусом можно предупредить на длительный срок путем вакцинации в отличие, например, от РНК-содержащего вируса гриппа, который часто модифицируется и требует регулярной ревакцинации.

Таким образом, вакцинация против 16 и 18 типов ВПЧ сможет предотвратить до 70% случаев РШМ. Кроме того, эффект перекрестной защиты, как ожидается, сможет предотвратить еще около 15% случаев РШМ, обусловленных филогенетически родственными 16 и 18 типу ВПЧ — 31, 33 и 45.

В настоящее время имеются две вакцины против ВПЧ — Церварикс и Гардасил. Обе вакцины содержат монобел-ковые искусственно полученные капсиды, внешний вид которых не отличается по своим антигенным свойствам от частиц двух самых распространенных высокоонкогенных типов ВПЧ — 16 и 18. Вакцина Гардасил дополнительно содержит синтетические капсиды, сходные внешне с двумя низкоонкогенными ВПЧ 6 и 11 типа.

Для усиления иммунного ответа на антигены ВПЧ каждая вакцина содержит свой адъювант. Адъювантная система АSO4 в вакцине Церварикс содержит как алюминиевую соль, так и монофосфорил липида А, имеет клинически приемлемый профиль безопасности, сходный с другими лицензированными вакцинами. Адъювант в вакцине Гардасил содержит алюминиевую соль под названием гидроксифосфат сульфата алюминия (Al (OH)3) [25]. Новые адъюванты, такие как AS04, индуцируют более сильный иммунный ответ, чем традиционные адъюванты, такие как Al (OH)3. Уровень аутоиммунных заболеваний, наблюдаемый в клинических исследованиях после вакцинации Цервариксом, был сравним с таковым в общей популяции молодых женщин. Кроме того, не было клинически

значимых различий в исходах беременностей у женщин, вакцинированных исследуемой вакциной, и в группе плацебо.

На сегодняшний день вакцина Церварикс зарегистрирована более чем в 100 странах, в том числе нашей стране в 2008 г., более 15 млн доз вакцины применено в мире к настоящему времени. В августе 2009 г. вакцина одобрена FDA США (наряду с Гардасилом).

Одним из наиболее важных в практическом отношении вопросов остается длительность защиты от ВПЧ-инфекции после введения вакцины. Ключевым механизмом подобной защиты является сохранение индуцированного вакциной высокого уровня нейтрализующих антител [21]. Как оказалось, введение вакцины против ВПЧ увеличивает содержание ВПЧ-специфичных антител в сыворотке и особенно цервикальном секрете. Клиническая эффективность вакцины прослеживается в течение 6,4 лет, и уровень серопозитивности в отношении ней-трализущих антител против ВПЧ 16 и 18 типов в цервико-вагинальном секрете оказался достоверно выше в группе вакцинированных Цервариксом, чем Гардасилом. Математическое моделирование эффективности вакцинации Цервариксом позволяет предсказать уровень антител к ВПЧ 16 и 18 типов, превышающий таковой после естественной ВПЧ-инфекции даже спустя 20 лет [26]. Адъювантная система АS04, входящая в состав вакцины Церварикс, обеспечивает персистенцию антител до 7,3 лет, уровень которых превышает таковой у женщин с иммунной реакцией на естественное ВПЧ-инфицирование в 11 раз, что свидетельствует об отсутствии необходимости ревакцинации [27].

Изучение безопасности вакцины Церварикс продемонстрировало низкий профиль реактогенности, так как частота неблагоприятных явлений, включая важные с медицинской точки зрения состояния, была схожа в группах контроля и плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями были местные реакции: боль, покраснение и отек в месте инъекции.

Дополнительными преимуществами вакцины Церварикс является не только обеспечение более выраженного и длительного иммунного ответа за счет адъювантной системы AS04, превосходящий таковой при использовании солей алюминия (титр антител при применении AS04 был в 2 раза выше на протяжении 4 лет после введения 1-й дозы), но также перекрестной защиты у 40,6% вакцинированных в отношении любых цитологических нарушений, вызванных другими онкогенными типами вируса (45, 31, 33, 52, 58) [25]. После введения Церварикса антитела образуются не только к вакцинным типам ВПЧ (16 и 18), но к 31, 33, 45 типам за счет филогенетической близости 16 типа с 31 и 33, а 18 типа — с 45. В отношении ВПЧ 45 типа эффективность достигает 100%, а 31 типа — 92%. Кроме того, перекрестная защита обусловлена большим количеством антител, вырабатывающихся после вакцинации [28].

Таким образом, вакцинопрофилактика ВПЧ-инфекции впервые в истории человечества открывает возможности превентивной борьбы с ВПЧ-ассоциированными злокачественными новообразованиями. В первую очередь, это доказанное решение проблемы рака шейки

матки — тяжелого инвалидизирующего и жизнеугрожающего заболевания женщин активного трудоспособного возраста. Помимо этого, результаты исследований последних лет показали высокую эффективность ВПЧ-вакцин против преинвазивных поражений вульвы и влагалища (VIN и VAIN) среди вакцинированных женщин [29] и рака аноректальной области среди мужчин. В этом контексте наилучших результатов можно достичь соче-

танием скрининговых программ обследования с повсеместной разумной организацией плановой добровольной вакцинации населения России, особенно определенных медико-социальных контингентов: девственниц, подростков из группы рискового поведения, сексуально-активных женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, гомосексуалистов и лиц с иммунодефицитом различного генеза.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сергиев В. П., Филатова Н. Н. Инфекционные болезни на рубеже веков. Осознание биологической угрозы. — М., 2006. — С. 230-231.

2. Waggoner S. Cervical cancer // Lancet. — 2003; 361: 2217-2225.

3. Ferlay J. et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase. — IARCPress, Lyon, 2004.

4. Kitchener H. C. et al. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening // Vaccine. — 2006; 24 (3): 63-70.

5. Parkin D. M. et al. Cancer burden in the year 2000. The global picture // Eur. J. Cancer. — 2001; 37 (8): 4-66.

6. Waxman A. G. Cervical cancer screening in the early postvaccine era // Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. — 2008; 35: 537-548.

7. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году / Статистический ежегодный сборник. — М., 2010.

8. Козаченко В. П. Рак шейки матки // Современная онкология. — 2001; 2 (2): 2-4.

9. Кулаков В. И., Паавонен Й., Прилепская В. Н. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — Москва: МЕДпресс-информ, 2007. — С. 6-7.

10. GLOBOCAN database. URL: http://www-dep.iarc.fr/last access 25.01.2007.

11. Tristan A., Flander A. Human papillomavirus (including vaccines) // Obstet. Gynecol. and Reprod. Medicine. — 2007; 17: 324-329.

12. Baseman J. G., Koutsky L. A. The epidemiology of human papillomavirus infections // J. Clin. Virol. — 2005; 32 (1): 16-24.

13. Munoz N. et al. Against which humanpapillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. — 2004; 111: 278-285.

14. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: ГЭОТАР-Медиа», 2005. — С. 15-17.

15. D'Souza G., Kreimer A. R., Viscidi R. et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer // New. Engl. J. of Med. — 2007; 356: 1944-1956.

16. Frish M., Fenger C., Brule A. J. et al. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their

relation to human papillomavirus // Cancer. Research. — 1999; 59: 753-757.

17. Киселев В. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М.: Димитрейд График Групп, 2004. — С. 17-22.

18. Cripe Т., Alderboru A., Anderson R. et al. Human papillomavirus and cervical cancer // New Biologist. — 1995; 199: 450-463.

19. Киселев В. И., Киселев О. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — СПб.-М.: Роза мира, 2003. — С. 42.

20. Pulendram B., Ahrmed R. Translating innate immunity into im munological memory: implications for vaccine development // Cell. — 2006; 124: 849-863.

21. Stanley M., Gissmann L., Nardelli-Haefligerc D. Immunobiology of Human Papillomavirus Infection and Vaccination — Implications for Second Generation Vaccines // Vaccine. — 2008; 26 (10): K62-67.

22. Villa L. L. et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus types 6, 11, 16 and 18 // Vaccine. — 2006; 24: 5571-5583.

23. Harper D. M., Franco E. L., Wheeler C. M. et al. Sustained efficacy up to 4,5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomized controlled trial // Lancet. — 2006; 367: 1247-1255.

24. Moscicki A. B. Management of adolescents who have abnormal cytology and histology // Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. — 2008; 35: 633-643.

25. Harper D. M., Franco E. L., Wheeler C. M. et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial // Lancet. — 2004; 364: 1757-1765.

26. David M. P et al. Long-term persistence of anti-HPV // Gynecol. Oncol. — 2009; 115: 1-6.

27. Teixeira J. et al. FIGO, 4-9 October 2009; устная презентация FC109.

28. Paavonen J. et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV) 16/18 // Lancet. — 2009; 374: 300-314.

29. De Vuyst H. et al. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: a meta-analysis // Int. J. Cancer. — 2009; 124 (7): 1626-36.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 1