КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ЖЕЛЕЗО
IRON-CONTAINING COMPOSITIONS FOR PARENTERAL FEEDING

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Данная заявка в соответствии со статьей 199(е) раздела 35 Кодекса законов США, испрашивает приоритет Предварительной заявки на Патент США 60/753815, заявленной 23 декабря 2005 года, содержание которой во всей полноте введено в данное описание в виде ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к композиции, содержащей биодоступное железо, подходящей для парентерального питания.
Уровень техники
Парентеральное питание (ПП), известное также как парентеральная гипералиментация, представляет собой медицинское лечение, при котором композиции, содержащие питательные вещества, доставляются внутривенно и которое показано при различных расстройствах млекопитающих, таких как рак, желудочно-кишечные заболевания, общие ожоги тела, обширные раны и СПИД. Частичное парентеральное питание восполняет только часть суточной потребности в питании, дополняя пероральное поглощение. Многие пациенты, находящиеся на лечении в стационаре, таким способом получают растворы декстрозы или аминокислот. Полное парентеральное питание (ППП) восполняет всю суточную потребность в питании внутривенно, в обход кишечника. ППП может применяться после хирургической операции, когда питание через рот или с использованием кишечника невозможно, когда пищеварительная система пациента неспособна абсорбировать питательные вещества вследствие хронического заболевания или если питание не может поступать или добавляться через тонкий кишечник. Для недоношенных или ослабленных младенцев зачастую ППП требуется в течение длительных периодов.
Композиции для парентерального питания обычно содержат, по меньшей мере, воду, глюкозу, аминокислоты и, необязательно, эмульгированные жиры. Они могут асептически приготавливаться из растворов аминокислот, растворов декстрозы и/или эмульсий липидов. Композиции для ПП дополнительно могут содержать витамины, электролиты и незаменимые микроэлементы.
Композиции для ПП обычно содержат лишь незначительные количества железа. Вследствие опасения наличия несовместимости или токсичности железо обычно не добавляется в смеси для ПП.
12
У пациентов, которым необходимо ППП, железодефицитная анемия может развиться, несмотря на введение гемопоэтических питательных веществ (например, эфира фолиевой кислоты, витамина В, пиридоксина, аскорбиновой кислоты, меди, цинка и аминокислот). Недостаток железа является главной причиной анемии у пациентов, принимающих ППП, и отражает неспособность пациента компенсировать потерю крови, связанную с основным заболеванием, множеством хирургических операций или частыми кровопусканиями.
Недостаток железа компенсируется введением железосодержащих соединений. Обычно здоровые субъекты, страдающие недостатком железа, принимают внутрь препараты перорального введения, содержащие соли железа в качестве безопасных, недорогих и эффективных средств пополнения запасов железа в организме. Однако пациентам зачастую не подходит пероральное введение вследствие связанных с ним побочных желудочно-кишечных эффектов, например тошноты, рвоты, вздутия живота, дискомфорта, нарушения пищеварения, изжоги, запора. Пациентам, принимающим ППП, пероральное введение железа может не подходить либо вследствие механических факторов, которые препятствуют введению питания через тонкий кишечник и которые препятствуют также применению перорального и/или парентерального введения железа, либо вследствие неспособности пациентов абсорбировать перорально введенное железо, как, например, у пациентов, страдающих синдромом мальабсорбции. Кроме того, пероральное введение железа обычно связано с неприятными и/или неблагоприятными желудочно-кишечными побочными эффектами, что приводит к плохому его усвоению.
Разработаны различные формы железа для внутривенного введения, включая, например, низкомолекулярные соединения двухвалентного железа, такие как цитрат железа (II) или глюконат железа, и железо, связанное с полимерными материалами, например декстран железа и сахараты железа. Считается, что препараты, содержащие простые соли железа, такие как хлорид, сульфат или аскорбат железа, являются слишком токсичными для парентерального введения, поскольку при поступлении этих солей железа в кровь пациента высвобождается свободное железо, то есть железо, которое не связано с природным или синтетическим лигандом, таким как трансферрин или ферритин. Свободное железо как со степенью окисления +2, так и со степенью окисления +3, является переходным элементом, способным катализировать образование радикалов и пероксидацию липидов. Ион двухвалентного железа (Fe(II)) является реакционноспособным и в результате последовательности окислительно-восстановительных реакций приводит согласно реакции Фентона к получению реакционноспособных гидроксильных радикалов или в результате разрушения пероксидов липидов к получению алкоксильных или пероксильных радикалов. Аналогично акваион трехвалентного железа (Fe(III)), несущий большой заряд, при физиологических значениях рН будет иметь тенденцию осаждаться вследствие реакций гидролиза с образованием нерастворимых гидроксидов, и его взаимодействие с белками крови может приводить к денатурации белков и частичному осаждению. Все эти действия являются токсичными, вызывая значительные побочные эффекты, и препятствуют клиническому применению стандартных солей двухвалентного или трехвалентного железа в препаратах, которые вводятся внутривенно.
Physicians' Desk Reference
et al
Kidney Intl
et al
et
al
J. Am. Soc. Nephrol
th
Коллоидные соединения железа, которые представляют собой комплексы железа с углеводами, в настоящее время вводятся в препараты для парентерального введения железа. В США коллоидные соединения железа, разрешенные для i.v. введения Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, включают декстран железа INFeD, Watson Pharma, Inc.; Dexferrum, American Regent, Inc.), глюконат железа (Ferrlecit, Watson Pharma, Inc.) или сахарозу железа (Venofer, American Regent, Inc.). Известно, что внутривенное введение коллоидных соединений железа, таких как указанные выше, вызывает серьезные неблагоприятные эффекты, включая боль, тяжелые и/или угрожающие жизни псевдоафилактические реакции, органическую токсичность, высвобождение каталитически активного железа, которое связано с повышенным риском или обострением инфекции и возможным развитием рака, и окислительную нагрузку и хроническое воспаление, которые связаны с атеросклерозом, ишемической болезнью и инсультами (, 58 Ed., pages 568-570, 3319-3322 (2004)). Кроме того, препараты для парентерального введения, содержащие традиционные препараты коллоидного железа, обладают высокими, но в значительной степени изменяемыми цитотоксическими потенциалами (Zager ., 2004, . 66: 144-156). В упомянутой публикации Zager . сделан вывод, что парентеральные препараты коллоидных комплексов железа обладают значительными цитотоксическими потенциалами, которые могут быть показаны при клинически релевантных концентрациях железа. Персистентность полимерных комплектов железа в системе кровообращения в течение нескольких дней после i.v. введения может обеспечить возможность его поглощения микроорганизмами и таким образом способствовать росту микроорганизмов. Последние исследования также показали, что i.v. введение коллоидных соединений железа может быть связано с повышенной заболеваемостью и смертностью от инфекций (Collins ., 1998, . 9: 205A). Следовательно, i.v. введение железа требует тщательного контроля проявления неблагоприятных реакций пациентов при каждом введении.
Journal of Parenteral and
Enteral Nutrition
Journal of American College of Nutrition
Было высказано предложение, чтобы пациенты, находящиеся на поддерживающем парентеральном питании, дополнительно внутривенно получали полимерные соединения железа. Перспективное исследование для оценки внутривенной дозировки декстрана железа (Imferon, Merrill National Laboratories, Cincinnati, Ohio, US), необходимой для восстановления содержания железа в крови у пациентов, принимающих ППП, показало, что доза в интервале 87,5-175 мг железа/неделя эффективно повышает уровни содержания железа в течение периода, равного 3 неделям (Norton et al., 1983,  7: 457-461). Для простоты введения полимерный декстран железа вводился в качестве добавки к смесям парентерального питания (Porter et al., 1988,  7(2): 107-110).
et al
J. Parenter. Enteral Nutr
et al
Am. J. Hosp. Pharm
et al
Am. J. Health-Syst. Pharm
et al
Am. J. Hosp. Pharm
et al
выше
et al
Однако совместимость железа со смесями для парентерального питания четко не была установлена. Одно исследование показало 1-дневную совместимость цитрата железа, мономерной соли двухвалентного железа, с единственным компонентом парентерального питания - раствором аминокислоты (Sayers ., 1983, . 7(2): 117-120). Второе исследование показало совместимость декстрана железа с парентеральными смесями аминокислота-декстроза (Wan ., 1980, . 37: 206-210). И напротив, несколько исследований показали, что декстран железа, добавленный к препарату для ППП, вызывает разрушение смеси, коалесценцию липидных капель, разрушение и расслаивание липидного компонента (Driscoll ., 1995, . 52: 623-634; Vaughan ., 1990, . 47: 1745-1748). Анализировалось также влияние коллоидного декстрана железа на стабильность эмульсий для парентерального питания (ПП) (Driscoll ., 1995, ). В исследовании Driscoll . (1995, выше) показано, что содержание трехвалентного катиона, полученного из коллоидного декстрана железа, являлось единственной переменной, влияющей на стабильность питательных эмульсий и являющейся причиной потенциального опасного увеличения размеров частиц жира приблизительно на 60%. Кроме того, было обнаружено, процентное содержание частиц жира большого размера (т.е. частиц жира диаметром более 5 мкм; PFAT5) более 0,4% приводит к нестабильности ПП эмульсий и разрушению их целостности.
Physicians
Desk Reference
et al
J. Pediatr
th
Маркировка, используемая для каждого стандартного препарата, содержащего коллоидное железо, специально предупреждает, что препарат не должен добавляться к растворам парентерального питания для внутривенного введения (' , 58 Ed., pages 568-570, 3319-3322 (2004)). Указывается также, что длительное введение железа в парентеральном питании может иметь нежелательные неблагоприятные эффекты. Сообщалось также о передозировке железа у детей, получающих в течение длительного периода дополнительное железо в ППП (Ben Hariz ., 1993, . 123: 238-241).
Следовательно, существует потребность в альтернативном и более физиологичном способе внутривенного введения биодоступного железа в качестве компонента композиции парентерального питания. Настоящее изобретение направлено на восполнение этой потребности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую в себя биодоступное железо и подходящую для парентерального питания. В одном варианте осуществления изобретения композиция включает в себя терапевтически эффективное количество растворимого пирофосфата железа (III), аминокислоты, углевод и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления изобретения композиция дополнительно включает липид. Композиция отличается физико-химической стабильностью. В одном варианте осуществления изобретения композиция физико-химически стабильна в течение, по меньшей мере, 24 часов после получения, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С.
В одном варианте осуществления изобретения средний размер капель композиции составляет менее приблизительно 500 нанометров в течение, по меньшей мере, 30 часов после получения композиции, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С. В другом варианте осуществления изобретения средний размер капель композиции составляет менее приблизительно 285 нанометров в течение, по меньшей мере, приблизительно 30 часов после получения, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С.
В еще одном варианте осуществления изобретения распределение сферических частиц композиции по размеру, представленное как содержание в композиции частиц жира диаметром более 5 мкм и выраженное в объемно-массовых процентах, составляет менее приблизительно 0,05% в течение приблизительно 30 часов после получения композиции, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С. В еще одном варианте осуществления изобретения распределение сферических частиц композиции по размеру, представленное как содержание в композиции частиц жира диаметром более 5 мкм и выраженное в объемно-массовых процентах, составляет менее приблизительно 0,03% в течение 30 часов после получения композиции, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С.
В одном варианте осуществления изобретения растворимый пирофосфат железа (III) добавлен в композицию таким образом, что содержание железа, присутствующего в композиции, находится в интервале от приблизительно 1 мг/л до приблизительно 150 мг/л.
В некоторых вариантах осуществления изобретения содержание аминокислот, присутствующих в композиции, находится в интервале от приблизительно 2,5% до приблизительно 7% (мас./об.), и содержание углевода, присутствующего в композиции, находится в интервале от приблизительно 5% до приблизительно 20% (мас./об.). В некоторых вариантах осуществления изобретения углевод включает декстрозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда композиция включает в себя липид, содержание липида находится в интервале от приблизительно 2% до приблизительно 5% (мас./об.).
Описывается способ получения композиции, подходящей для парентерального питания, включающий асептическое объединение пирофосфата железа (III), аминокислот, углевода, фармацевтически приемлемого носителя и необязательно липида.
Описывается также способ обеспечения парентеральным питанием, включающим биодоступное железо, введением субъекту композиции согласно настоящему изобретению.
Описывается также способ обеспечения индивидуума парентеральным питанием, включающим биодоступное железо. Способ включает внутривенное введение первой композиции, включающей в себя аминокислоты, углеводы и фармацевтически приемлемый носитель, и внутривенное введение второй композиции, включающей в себя липид. При этом, по меньшей мере, одна из первой и второй композиций содержит растворимый FePPi.
Описывается набор для обеспечения парентеральным питанием, который включает в себя первый контейнер, содержащий первую композицию, включающую в себя аминокислоты, углеводы и фармацевтически приемлемый носитель, и второй контейнер, содержащий вторую композицию, включающую в себя липид. При этом, по меньшей мере, одна из первой и второй композиций содержит растворимый FePPi, или указанный FePPi находится в третьем контейнере в наборе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Существительные единственного числа, когда используются в описании, включают и существительные множественного числа, когда контекст четко не предписывает иного.
Термин «индивидуум» (как субъект лечения), когда используется в данном описании, означает млекопитающих и не млекопитающих. Млекопитающие включают, например, людей, приматов, кроме человека, крупный рогатый скот, лошадей, овец, свиней и коз.
Термин «биодоступное железо», когда используется в данном описании, относится к железу в химической и физической форме, которая позволяет ему абсорбироваться и использоваться организмом.
Термин «инструкционный материал», когда используется в данном описании, включает публикацию, запись, диаграмму или любое другое средство выражения, которое может использоваться для передачи информации о пользе набора при его целевом применении при практическом осуществлении способа согласно изобретению. Инструкционный материал набора согласно изобретению может, например, прикрепляться к контейнеру, который содержит композицию, или может поставляться вместе с контейнером, который содержит композицию. Альтернативно инструкционный материал может поставляться отдельно от контейнера согласно изобретению для совместного применения пользователем инструкционного материала и композиции.
Термины «стерильный» и «стерилизованный», используемые в данном описании, имеют их традиционные значения, которые понятны специалисту данной области техники, когда они относятся к стерильности, фармацевтически необходимой для препаратов внутривенного введения. Стерилизация достигается традиционным способом либо с применением нагрева (например, стерилизация паром высокого давления или быстрая высокотемпературная стерилизация паром), либо с использованием фильтров, размер пор которых является достаточно малым для задержки патогенов.
Термин «подходящий для внутривенной инъекции», используемый в данном описании, имеет традиционное значение, которое понятно специалисту данной области техники, когда термин относится к композиции, которая удовлетворяет общим требованиям, предъявляемым к растворам для инъекции, как указано в Обобщающей Главе Фармакопеи США, озаглавленной «Инъекции» (“Injections”) (U.S. Pharmacopoeia, U.S. Pharmacopeias Convention, Inc., Rockville, MD, 2004).
Термины «лечить» и «лечение» и т.п. используются в описании для общего обозначения способа достижения желательного фармакологического и физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим, то есть предотвращать или частично предотвращать заболевание, его симптом или состояние, и/или терапевтическим, то есть частично или полностью лечить заболевание, состояние, симптом или неблагоприятное действие, относящееся к заболеванию. Термин «лечение», когда используется в данном описании, включает любое лечение заболевания млекопитающего, в частности человека, и включает: (а) профилактику заболевания, встречающегося у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не диагностирован как страдающий данным заболеванием; (b) ингибирование заболевания или приостановку его развития; (с) облегчение заболевания, инициирование регрессии заболевания и/или его симптомов или состояний; (d) возврат значения клинического показателя в область концентраций, обычно встречающихся у субъекта.
Фраза «терапевтически эффективный» предназначена для оценки количества растворимого пирофосфата железа (III), применяемого во внутривенно вводимой терапии, при котором будет достигаться цель предоставления биологически доступной (т.е. биодоступной) концентрации трехвалентного железа для достижения эффекта ослабления, смягчения, снижения или профилактики, например, железодефицитной анемии, без неблагоприятных побочных эффектов, обычно сопровождающих применение стандартных низкомолекулярных солей железа или препаратов полимерных соединений, содержащих железо и сахараты.
Термин «композиция для парентерального питания» означает композицию гипералиментации для внутривенного введения, включающую один или несколько компонентов, выбранных из группы, включающей раствор углевода, раствор аминокислот и липид.
Термин «физико-химически совместимый», относящийся к компоненту композиции для парентерального питания, означает, что не наблюдается разрушения композиции, визуально наблюдаемого как разделение фаз, расслаивание, образование частиц, повышение содержания сферических частиц липида с диаметром более 5 мкм, которое определяется методом рассеяния света, матирования света или методами определения размера частиц и т.п.
Следует представлять, что любые и все целые и дробные числа между любыми интервалами, приведенными в описании, включены в указанные интервалы.
Композиция для парентерального питания
et al
выше
Автором изобретения было неожиданно сделано открытие, что композиции для парентерального питания и растворимый пирофосфат железа (III) физико-химически совместимы. В частности, композиции согласно настоящему изобретению, содержащие растворимый пирофосфат железа (III), являются физико-химически стабильными и не разлагаются с повышением размера сферических частиц жира, расслоением или разделению на фазы в течение приблизительно 30 часов при комнатной температуре (приблизительно 25°С). И напротив, стандартные полимерные комплексы железа при асептическом введении в ПП смеси, содержащие липид, вызывают разложение и разрушение полученной ПП смеси с увеличением размера сферических частиц, расслоением или разделением фаз в течение нескольких часов (Driscoll ., 1995, ).
Соответственно изобретение предоставляет композицию, содержащую железо, которая применима для парентерального питания и для общей терапии парентерального питания. В одном варианте осуществления изобретения композиция включает растворимый пирофосфат железа (III), аминокислоты и углевод. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно включает в себя липид. В предпочтительном варианте осуществления изобретения углевод представляет собой декстрозу. Компоненты композиции представлены в питательно эффективных количествах, как далее пояснено в примерах.
Терапевтическое лечение с применением парентерального питания с низким содержанием железа, когда обеспечивается введением питательной смеси, содержащей растворимый пирофосфат железа (III), предоставляет пациенту ряд преимуществ. Питательная смесь для парентерального введения, содержащая растворимый пирофосфат железа (III), обеспечивает медленный непрерывный перенос биосовместимого железа пациенту в процессе вливания. Количество железа в смеси может легко и многократно регулироваться в соответствии с потребностью пациента. При достижении стабильного состояния пациенты, вероятно, будут нуждаться в менее интенсивном контроле содержания железа, чем пациенты, получающие перорально или традиционно i.v. терапевтическое лечение с применением коллоидного железа.
r
et al
После внутривенного введения соединения коллоидного железа предшествующего уровня техники (например, декстран железа, сахароза железа и глюконат железа (М 45-350 кДа)) должны обрабатываться ретикулоэндотелиальной системой перед тем, как железо не превратится в трансферрин. Обычно лишь приблизительно 50-85% железа, доставленного внутривенно в виде коллоидного комплекса железа, является биодоступным и используется для синтеза гемоглобина (Gupta ., 2000, J. Lab. Clin. Med. 136: 371-378). Композиции растворимого пирофосфата железа (III) согласно настоящему изобретению, напротив, выводятся из системы кровообращения быстрее, поскольку пирофосфат железа связывается непосредственно с трансферрином. Когда растворимый пирофосфат железа (III) вводится пациентам посредством смеси для парентерального питания в соответствии с настоящим изобретением, медленное введение железа ускоряется, и содержание железа легче поддается контролю. Кроме того, композиции для парентерального питания согласно изобретению легче вводятся пациентам в домашних условиях. Пациентам, принимающим ППП, может не подходить пероральное введение железа либо вследствие механических факторов, которые препятствуют введению питания через тонкий кишечник и которые препятствуют также введению железа через рот и/или через тонкий кишечник, либо вследствие неспособности пациентов абсорбировать перорально введенное железо, как, например, у пациентов, страдающих синдромом мальабсорбции. Кроме того, пероральное введение железа обычно связано с неприятными и/или неблагоприятными побочными желудочно-кишечными эффектами, что приводит к его плохому усвоению. Устраняя или снижая потребность в дополнительном пероральном введении железа и, таким образом, в количестве принимаемых таблеток, композиции для парентерального питания согласно настоящему изобретению будут, вероятно, улучшать качество жизни и повышать соблюдение режима приема других лекарственных средств.
Композиции согласно изобретению в одном варианте осуществления изобретения представляют собой смесь растворимого пирофосфата железа (III) и стандартной композиции для парентерального питания. Стандартные композиции для парентерального введения могут содержать различные питательные компоненты, которые изменяются в зависимости от потребностей каждого конкретного пациента. Специалистам в данной области техники понятно, что при выборе подходящей композиции для парентерального введения должны учитываться специфические факторы состояния здоровья пациента. Такими факторами являются, но без ограничения: состояние питания и потребности в питательных веществах, электролитическое равновесие, пищеварительная и поглотительная способность, состояние болезни, функция почек и фармако- или лекарственная терапия. Квалифицированному специалисту данной области техники известен метод определения подходящей композиции для парентерального введения пациенту, нуждающемуся в парентеральном питании, и специалист без труда подберет ее.
Стандартные композиции для парентерального питания, применимые для получения железосодержащих композиций согласно изобретению, обычно обеспечивают следующие количества компонентов в сутки: от приблизительно 30 до приблизительно 40 миллилитров воды на килограмм массы тела (мл/кг); от приблизительно 20 до приблизительно 60 килокалорий энергии на килограмм массы тела (ккал/кг), в зависимости от количества потребляемой пациентом энергии; от приблизительно 0,8 до 3,0 граммов аминокислот на килограмм массы тела (г/кг), в зависимости от степени катаболизма пациента. Энергия поставляется, главным образом, углеводами и липидными компонентами композиции для парентерального питания, когда они присутствуют в композиции. Необязательные компоненты включают витамины, минералы и электролиты.
Соответственно клинически применимые композиции для парентерального питания, используемые при получении композиции согласно изобретению, могут асептически объединяться для обеспечения наличия аминокислот (в количестве 2,5-7% (мас./об.) и углевода, такого как гидратированная глюкоза или декстроза (в количестве 5-20% (мас./об.)). Липид необязательно и предпочтительно присутствует в форме эмульсии (в количестве 2 - 5% (мас./об.)). Добавки, такие как растворы микроэлементов и растворы поливитаминов, необязательно вводятся в препараты. Композиция согласно изобретению дополнительно включает растворимый пирофосфат железа (III) в терапевтически эффективном количестве.
Приблизительно у 15-20% пациентов с острым панкреатитом развивается гипертриглицеридемия. Некоторые из этих пациентов с молниеносно развивающимся и затяжным острым панкреатитом не могут питаться перорально в течение длительных периодов и им необходимо парентеральное питание. Введение липида в качестве компонента смеси для парентерального питания было противопоказано для таких пациентов. Для пациентов, которым противопоказано введение липидов, препараты для парентерального питания, используемые при получении композиции согласно изобретению, асептически смешиваются для обеспечения наличия аминокислот (в количестве 2,5-7% (мас./об.) и углевода, такого как гидратированная глюкоза или декстроза (в количестве 5-20% (мас./об.)), но без липида. Добавки, такие как растворы микроэлементов и растворы поливитаминов, не содержащие железо, вводятся необязательно. Композиция согласно изобретению дополнительно включает в себя растворимый пирофосфат железа (III) в терапевтически эффективном количестве.
Растворимый пирофосфат железа (III)
4
2
7
3
4
2
7
.
.
.
Пирофосфат железа (III) представляет собой мономерное соединение железа, которое доступно в двух различных формах. Чистый пирофосфат железа (“FePyP”) представляет собой порошок желтовато-коричневого цвета, эмпирическая молекулярная формула соединения соответствует Fe(PO), молекулярная масса (ММ) равна 745,2 и CAS регистрационный № 10058-44-3. FePyP нерастворим в воде. Вторая форма, растворимый пирофосфат железа (III) («растворимый FePPi»), представляет собой порошок цвета от зеленого до желтовато-зеленого с молекулярным составом (Цитрат) 2Fe(PO)Na, регистрационный № CAS 1332-96-3, молекулярная масса равна приблизительно 1000-1500. Растворимый FePPi представляет собой хелат, в котором железо в форме трехвалентного иона посредством хелатной связи связано с пирофосфатом и цитратом; растворимость хелату придает присутствие цитрата. Растворимость в воде растворимого FePPi составляет более 1000 мг/мл и, таким образом, превышает растворимость, необходимую для восполнения содержания железа в низкой дозе посредством парентерально вводимого питания. Таким образом, растворимый FePPi отличается от FePyP по составу, цвету, молекулярной массе и растворимости в воде.
Ferri Pyrophosphas Solubilis
Растворимый FePPi существует в виде тонких прозрачных чешуек, бусинок, гранул или порошка цвета зеленых яблок. Растворимый FePPi может быть получен рядом способов, известных в данной области техники, включая обработку цитрата железа (III) пирофосфатом натрия в растворе (, in United States Pharmacopeia, vol. 8, New York, 1907, p. 161) или химическим взаимодействием FePyP с лимонной кислотой и гидроксидом натрия. Растворимый FePPi является коммерчески доступным в качестве химического вещества пищевого сорта (Dr. Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH, Emmerthal, Germany).
et al
Journal of Parenteral and Enteral Nutrition
Растворимый FePPi имеет изменяемую молекулярную массу и содержит изменяемое количество железа в интервале от 10,5 до 12,5% (мас./мас.). Ввиду изменяемости процентного содержания железа обычно в данной области техники указывается содержание элементарного железа, а не соответствующего количество хелата или комплекса железа, поскольку оно является клинически значимым содержанием железа. Следовательно, в данной заявке, за исключением особо оговоренных случаев, количество растворимого пирофосфата относится к количеству элементарного железа, обеспечиваемому хелатом, а не к количеству самого хелата. Концентрация растворимого FePPi в композиции для парентерального питания согласно изобретению будет зависеть от потребностей реципиента. Метод расчета потребности в железе хорошо известен специалисту в данной области техники. Обычно концентрация элементарного железа (в форме пирофосфата железа (III)) в композиции для парентерального питания согласно настоящему изобретению предпочтительно находится в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 150 мг/л (что соответствует от приблизительно 0,0001% до приблизительно 0,015% (мас./об.)), предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/л или соответствует потребности реципиента. Квалифицированный специалист в данной области техники может диагностировать железодефицитную анемию и определить количество, необходимое для пополнения содержания железа у пациентов с железодефицитной анемией и поддержания содержания железа у тех, кто теряет железо, которое не может восполняться пищей или препаратами для усиленного питания (Norton ., 1983,  7: 457-461). В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения с помощью вливания обеспечивается приблизительно 5-25 мг железа в сутки. Железо может вводиться ежедневно со смесью для парентерального питания, когда пациент страдает железодефицитной анемией. С другой стороны, когда цель состоит в поддержании пациента в состоянии c достаточным содержанием железа, железо может добавляться в ПП не каждый день или не чаще одного раза в неделю или даже одного раза в 2 недели. Традиционные способы определения статуса железа включают определение количества ферритина, общей способности связывания железа, содержания трансферрина, гемоглобина и показателей эритроцитов. Как и с любым компонентом композиции согласно изобретению, предпочтителен периодический пересчет потребности пациента в дополнительном железе.
Липид
Когда в композиции для парентерального питания присутствует липид, он обычно предоставлен в форме липидной эмульсии, которая включает животное и/или растительное масло и эмульгатор. Масло преимущественно содержит источник незаменимых жирных кислот (линолевой кислоты и линоленовой кислоты).
Масло, используемое для получения липидной эмульсии, подходящей в качестве липидного компонента в композиции для парентерального питания согласно изобретению включает, но без ограничения, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, сафлоровое масло, соевое масло, рыбий жир и триглицериды с цепями средней длины. Методы экстракции и рафинирования животных и растительных масел хорошо известны в данной области техники. Например, в Международной Заявке на Патент № РСТ/СА00/00028 описывается способ рафинирования животных или растительных масел при низких температурах. Применение низкотемпературных методов снижает до минимума количество вредных окисленных и трансжирных кислот, которые присутствуют в очищенном масле. Другие способы также доступны и хорошо известны специалистам в данной области техники.
Эмульгаторы, используемые для получения липидной эмульсии, подходящей в качестве липидного компонента в композиции для парентерального питания согласно изобретению, предпочтительно представляют собой фосфолипиды природного, синтетического или полусинтетического происхождения. Примеры таких фосфолипидов включают, но без ограничения, яичный фосфатидилхолин, яичный лецитин, соевый лецитин, L-α-дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), DL-α-дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE) и диолеоилфосфатидилхолин (DOPC).
Способы получения липидных эмульсий с использованием очищенного масла также хорошо известны в данной области техники (см., например, Публикацию Патента США № 20060127491). Обычно основной липид сначала смешивается с эмульгатором и, необязательно, антиоксидантом. Затем эмульсию получают медленным добавлением полученной масляной фазы в воду при постоянном перемешивании. При применении модификатора осмотического давления он добавляется в воду перед смешением с масляной фазой. Значение рН может регулироваться на данной стадии, если это необходимо, и конечный объем регулируется добавлением воды, если это необходимо.
Коммерчески доступные липидные эмульсии, используемые при получении композиции для парентерального питания согласно изобретению, включают, но без ограничения, INTRALIPID и STRUCTOLIPID (Fresenius, Германия), LIPOSYN, LIPOSYN II и LIPOSYN III (Hospira Inc.), TRAVAMULSION (Baxter), SOYACAL (Alpha Therapeutics) и LIPOFUNDIN (B. Braun Medical Inc.). Эти липидные эмульсии состоят из растительного масла, такого как соевое масло или сафлоровое масло, эмульгатора, такого как яичные фосфолипиды, глицерина и воды. OMEGAVEN (Fresenius, Германия) представляет собой 10% эмульсию рыбьего жира с высоким содержанием омега-3-жирных кислот, эйкозапентановой кислоты (ЭПК) и докозапентановой кислоты (ДПК). Коммерчески доступные липидные эмульсии обычно предоставлены с концентрациями 10%, 20% и 30% (масс./об.). Энергетическая ценность 10% липидной эмульсии равна приблизительно 1,1 ккал на миллилитр (ккал/мл). Энергетическая ценность 20% липидной эмульсии составляет приблизительно 2,0 ккал/мл, энергетическая ценность 30% липидной эмульсии составляет приблизительно 2,9 ккал/мл.
В настоящее время нормативные документы рекомендуют ограничить потребление жира до менее 30% от общего количества потребленных калорий. Композиции для парентерального питания согласно изобретению предпочтительно включают от приблизительно 2% до приблизительно 5% (мас./об.) липида. Данный интервал значений соответствует от приблизительно 0,2 ккал/мл до приблизительно 0,55 ккал/мл, что в целом достаточно для удовлетворения суточной энергетической потребности пациента, обеспечиваемой липидами.
Углевод
in
vivo
Углеводы представляют собой наиболее важный источник энергии при парентеральном питании. Любой углевод (СНО), который метаболизируется и используется в качестве источника энергии , может использоваться в композиции согласно изобретению. Углевод может представлять собой простые моносахариды, дисахариды, олигосахариды и сложные углеводы. Источники углеводов, которые могут использоваться в препарате согласно изобретению, включают гидролизованные или негидролизованные крахмалы. Примеры углеводов, применимых в композиции согласно изобретению, включают, но без ограничения, глюкозу, в частности D-глюкозу (декстрозу); фруктозу; мальтодекстрин; кукурузный сироп; кукурузный крахмал и ксилит. В одном варианте осуществления изобретения углевод включает D-глюкозу. В другом варианте осуществления изобретения углевод включает гидратированную D-глюкозу.
Композиция для парентерального питания согласно изобретению предпочтительно включает от приблизительно 5% до приблизительно 20% (мас./об.) углевода. Данный интервал значений в целом является достаточным для удовлетворения суточной энергетической потребности пациента, обеспечиваемой углеводами. В зависимости от потребностей реципиента углевод может обеспечивать, например, от приблизительно 10% до приблизительно 80% суточной энергетической потребности, предпочтительно от приблизительно 15% до приблизительно 60%. Декстроза для i.v. введения обеспечивает 3,4 ккал/грамм. Энергетическая ценность других углеводов известна в данной области техники или легко определяется с использованием традиционных методов. Коммерчески доступные источники декстрозы, подходящие для применения в композициях для парентерального питания согласно изобретению, обычно обеспечивают от приблизительно 10% до приблизительно 70% (мас./об.) декстрозы в стерильном, непирогенном, гипертоническом водном растворе.
Аминокислоты
L-аминокислоты предоставляют биологически доступный источник азота. Предпочтительно аминокислотный компонент композиции для парентерального питания согласно изобретению включает аминокислоты, в частности L-аминокислоты, которые не могут вырабатываться организмом. Эти девять незаменимых аминокислот представляют собой изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, гистидин и валин. В композицию могут также включаться заменимые аминокислоты, такие как аланин, глицин, аргинин, пролин, тирозин, глутаминовая кислота, аспаргиновая кислота и серин. Глутамин важен в метаболизме стрессовых состояний, как таковой может присутствовать вследствие тяжелой болезни и, следовательно, применим в некоторых примерах композиций для парентерального питания согласно изобретению. Аминокислоты, введенные в аминокислотный компонент, могут быть в свободной форме или в форме соли. Таким образом, термин «аминокислота», когда используется в данном описании, включает аминокислоту в свободной форме и в форме соли. Пример соли аминокислоты представляет собой ее соль с органической кислотой, такой как яблочная кислота, олеиновая кислота, уксусная кислота, глутаминовая кислота или соляная кислота.
Доля отдельных аминокислот в композиции согласно изобретению конкретно не ограничена и может определяться в соответствии с любым показателем, известным в данной области техники. Примеры показателей раскрыты, например, в Патенте США № 5767123.
Содержание аминокислот в композиции согласно изобретению находится, например, в интервале от приблизительно 2,5% до приблизительно 7% (мас./об.). Коммерчески доступные растворы аминокислот, применимые в композиции согласно изобретению, включают AMINOSYN, AMINOSYN II и специальные растворы аминокислот AMINOSYN (Hospira Inc.), FREAMINE II (B. Braun Medical), AMINVEN (Fresenius Kabi, Германия), PRIMENE и SYNTHAMIN (Baxter Clintec).
Необязательные компоненты
Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать необязательные компоненты, включая, но без ограничения, витамины, электролиты, микроэлементы и лекарственные средства, такие как гепарин, инсулин и Н2-антагонисты.
Витамины, применимые в парентеральной композиции согласно изобретению, включают как витамины, растворимые в жирах, так и витамины, растворимые в воде. Растворимые в жирах витамины включают ретинол (витамин А), 25-гидроксихолекальциферол (витамин D), альфа- и/или гамма-токоферол (витамин Е) и филлохинон (витамин К). Растворимые в воде витамины включают тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), ниацин (витамин В3), фолевую кислоту, кобаламин (витамин В12), биотин, пантотеновую кислоту (витамин В5) и аскорбиновую кислоту (витамин С). Витамины могут предоставляться в суточных количествах, согласующихся с Рекомендациями Управления по санитарному надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), которые представлены в таблице 1, или в соответствии с потребностями пациента.
Таблица 1
Витамин
Суточное количество в соответствии с рекомендациями FDA
Тиамин
6 миллиграммов (мг)
Рибофлавин
3,6 мг
Пиридоксин
6 мг
Кобаламин
5 микрограммов (мкг)
Ниацин
40 мг
Фолевая кислота
600 мкг
Пантотеновая кислота
15 мг
Биотин
60 мкг
Аскорбиновая кислота
200 мг
Витамин А
3300 Международных единиц (IU)
Витамин D
200 IU
Витамин E
10 IU
Витамин K
150 мкг
Электролиты, применимые в парентеральной композиции согласно изобретению, включают, например, кальций, хлорид, магний, фосфат, калий, ацетат, глюконат и натрий. Нормативы суточных потребностей в электролитах представлены в таблице 2. Ацетат предоставляется в качестве компонента, необходимого для поддержания кислотно-основного баланса. Подходящие соединения для предоставления любого конкретного электролита хорошо известны в данной области техники.
Таблица 2
<b>Электролит</b>
<b>Суточная потребность</b><b>(mEq - миллиэквивалент)</b>
Натрий
60-150 mEq
Калий
60-240 mEq
Хлорид
60-150 mEq
Магний
8-24 mEq
Фосфат
15-30 mEq (или приблизительно 7-10 мМоль на 1000 ккал)
Кальций
9-22 mEq
В одном варианте осуществления изобретения содержание в композиции одновалентных катионов (например, натрия или калия) находится в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 150 mEq/л, содержание двухвалентых катионов (например, кальция или магния) находится в интервале от приблизительно 4 до приблизительно 20 mEq/л.
Микроэлементы, применимые в парентеральной композиции согласно изобретению, включают, например, хром, медь, марганец, селен, йод, молибден и цинк. Микроэлементы обеспечивают суточные количества, соответствующие Рекомендациям FDA или потребностям пациента. Рекомендованное суточное количество микроэлемента для внутривенного введения для большинства обычных микроэлементов, добавляемое в композиции для парентерального введения для взрослого, представлено в таблице 3.
Таблица 3
<b>Микроэлемент</b>
<b>Рекомендованное суточное количество для взрослого</b>
Хром
10-15 мкг
Медь
0,3-0,5 мг
Марганец
60-100 мкг
Селен
20-60 мкг
Цинк
2,5-5,0 мкг
Другие необязательные компоненты, которые могут добавляться в композицию согласно изобретению, включают, но без ограничения, нуклеотиды, бета-каротин, карнитин, таурин и лекарственные средства, такие как инсулин, гепарин и Н2-антагонисты (например, ранитидина гидрохлорид).
Получение композиции для парентерального питания
Получение композиции для парентерального питания согласно изобретению соответствует стандартным способам получения асептических композиций, подходящих для внутривенного введения. В одном варианте осуществления изобретения подходящие количества отдельных стерильных концентрированных растворов растворимого FePPi, аминокислот, углевода, фармацевтически приемлемого носителя и, необязательно, липида асептически смешиваются с получением композиции для парентерального питания, содержащей желаемое количество каждого компонента. В другом варианте осуществления изобретения растворимый FePPi асептически добавляется к заранее приготовленному стандартному препарату для парентерального питания. В соответствии с одним аспектом такого варианта с получением предварительно смешанного препарата в смешанный препарат для парентерального питания, включающий аминокислоты и углевод, добавляется растворимый FePPi и липид с получением композиции для парентерального питания согласно изобретению. В соответствии с другим аспектом в предварительно полученный смешанный препарат для парентерального питания, включающий липид, аминокислоты и углевод, добавляется растворимый FePPi с получением композиции согласно изобретению, содержащей растворимый FePPi. Необязательные компоненты, такие как витамины, микроэлементы, отличные от железа, и электролиты также асептически добавляются.
Как показано в настоящем описании, композиции для парентерального питания согласно изобретению, содержащие добавленный растворимый FePPi, являются стабильными в течение, по меньшей мере, приблизительно 30 часов при комнатной температуре (приблизительно 25°С). Таким образом, композиции могут быть получены за несколько часов до введения. Например, если композиция разработана для вливания в течение 24 часов, композиция может быть получена приблизительно за 6 часов до начала вливания. Альтернативно композицию получают непосредственно перед применением. Например, растворимый пирофосфат железа (III) может добавляться к композиции для парентерального питания, содержащей липид, аминокислоты и углевод в фармацевтически приемлемом носителе, непосредственно перед введением, например, у постели пациента. Преимущественно, композиция для парентерального питания согласно изобретению, содержащая растворимый FePPi, стабильна и может безопасно вводиться в течение вливания продолжительностью 24 часа.
th
Композиции согласно изобретению могут быть получены в подходящих лекарственных формах для любого вида внутривенного введения с учетом традиционных положений фармации (Gennaro AR, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20 Edition. Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000). Композиции, используемые для парентерального введения, могут представлять собой растворы, предпочтительно водные растворы, эмульсии или импланты.
Растворимый FePPi может добавляться в композицию для парентерального питания или к ее компоненту в виде стерильного концентрированного водного раствора. Предпочтительно раствор растворимого FePPi является апирогенным. Стерильный раствор растворимого пирофосфата железа (III) получают добавлением растворимого пирофосфата железа (III) к фармацевтически приемлемому носителю при перемешивании и стерилизацией полученного раствора. Фармацевтический носитель предпочтительно представляет собой воду, предпочтительно стерилизованную и апирогенную воду. Могут также применяться другие фармацевтически приемлемые носители, совместимые с композицией, содержащей железо. Вода необязательно содержит буфер для сохранения значения рН в интервале от приблизительно 5 до приблизительно 8. Необязательно значение рН полученного раствора растворимого FePPi доводится с помощью водного раствора гидроксида щелочного металла до любого значения в интервале от приблизительно 5,0 до приблизительно 8,0, предпочтительно до приблизительно 7,0. Гидроксид щелочного металла представляет собой, например, гидроксид натрия или гидроксид калия, предпочтительно гидроксид натрия.
В некоторых примерах раствора растворимого FePPi фармацевтический носитель представляет собой водный раствор, содержащий воду для инъекции и одно или несколько вспомогательных веществ и наполнителей, которые добавляются для стандартных фармацевтических целей, таких как повышение осмотического давления, действие в качестве антиоксидантов и т.п. Концентрация элементарного железа (в виде растворимого пирофосфата железа (III)) в фармацевтическом носителе обычно находится в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл. Необязательно во время изготовления через фармацевтический носитель барботируется инертный газ, такой как азот или аргон, для снижения концентрации кислорода в фармацевтическом носителе и приготавливаемом растворе растворимого FePPi. Необязательно выдерживание полученного раствора на свету ограничивается в процессе изготовления и хранения. Полученный раствор растворимого FePPi подвергается стерилизации стандартными методами, известными специалистам в данной области техники. Стерилизованный раствор расфасовывается и хранится в контейнерах, таких как ампулы, шприцы, пузырьки, флаконы для вливания, мягкие контейнеры и т.д. Такие условия производства могут определяться специалистом в данной области техники с использованием традиционных знаний для получения больших и малых объемов.
Для облегчения асептического смешения раствора растворимого FePPi с другими растворами при получении композиций для парентерального питания может использоваться многокамерный баллон. Такие многокамерные контейнеры хорошо известны в данной области техники и являются полезными для снижения риска загрязнения и предотвращения ошибок при смешении, обеспечивая быстрое и точное получение смесей. Камеры баллона разделены, например, перегородками, разделительными стержнями, хрупкими клапанными или другими открывающимися перемычками. Для смешения растворов перемычки открываются, и содержимое камер смешивается. В качестве примера можно рассмотреть трехкамерный баллон, содержащий стерильный раствор FePPi в одной камере, стерильный раствор углевода во второй камере и стерильный раствор аминокислот в третьей камере. Обеспечивается достаточное пространство для возможности необязательного добавления липидов. Может также использоваться трехкамерный баллон, в котором одна камера содержит липид, вторая камера содержит стерильный раствор углевода и третья камера содержит стерильный раствор аминокислоты, и отдельный контейнер содержит растворимый FePPi. Растворимый FePPi может быть представлен в виде стерильного раствора или, в другом примере осуществления изобретения, в твердой форме, которая может асептически растворяться в фармацевтически приемлемом разбавителе перед добавлением в композицию для парентерального питания. Аналогично может применяться четырехкамерный баллон, в котором одна камера содержит стерильный раствор растворимого FePPi, вторая камера содержит стерильный раствор углевода, третья камера содержит стерильный раствор аминокислоты и четвертая камера содержит липид. Другие компоненты могут добавляться после смешения или могут добавляться к раствору, например, углевода перед смешением.
Изобретение дополнительно предоставляет набор для практического применения настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретения предоставлен набор, который включает в себя первый контейнер, содержащий первую композицию, включающую аминокислоты, углеводы и фармацевтически приемлемый носитель, и второй контейнер, содержащий вторую композицию, включающую липид. И, по меньшей мере, одна из первой и второй композиций содержит растворимый FePPi, или растворимый FePPi содержится в отдельном контейнере для добавления в первый или второй контейнеры. Объединенное количество растворимого FePPi в первом и втором контейнерах обеспечивает предоставление субъекту терапевтически эффективного количества железа в форме растворимого FePPi. Набор приспособлен для раздельного внутривенного вливания первой и второй композиций, когда растворимый FePPi содержится, по меньшей мере, в одной из них. Набор необязательно снабжается инструкцией по применению для предоставления субъекту парентерального питания.
В другом варианте осуществления изобретения набор включает единственный контейнер, содержащий растворимый пирофосфат, аминокислоты, углевод, липид, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, инструкции по применению для предоставления субъекту парентерального питания посредством введения композиции.
В другом варианте осуществления изобретения набор включает в себя, по меньшей мере, растворимый FePPi в первом контейнере и липид во втором контейнере. Набор включает в себя также инструкционный материал, который относится к получению композиции для парентерального питания, включающей в себя растворимый FePPi и липид, присутствующие в наборе, и экзогенно предоставляемые аминокислоты и углевод. Следовательно, данный вариант осуществления набора может применяться с использованием двухкамерного баллона, в котором одна камера содержит стерильный раствор аминокислот и вторая камера содержит стерильный раствор углевода. Такие двухкамерные баллоны коммерчески доступны. В другом варианте осуществления изобретения набор дополнительно включает один или несколько растворов, выбранных из стерильного раствора аминокислот и стерильного раствора углевода. В данном варианте набор включает отдельные стерильные контейнеры растворимого FePPi, липида, аминокислот и углевода и инструкционный материал, описывающий способ получения композиции для парентерального питания с использованием компонентов, предоставленных набором.
Растворимый FePPi в наборах согласно изобретению может присутствовать в наборе в виде стерильного раствора в фармацевтически приемлемом разбавителе или в твердой форме, которая может асептически растворяться в фармацевтически приемлемом разбавителе перед смешением для получения композиции для парентерального питания согласно изобретению. Набор с растворимым FePPi в твердой форме необязательно снабжается контейнером с фармацевтически приемлемым разбавителем. Липид в наборе согласно изобретению предпочтительно представлен в форме липидной эмульсии. Углевод в наборе согласно изобретению предпочтительно представляет собой декстрозу.
Физико-химическая стабильность
et al
Am. J. Health-Syst. Pharm.
et al
Am. J. Hosp. Pharm
Композиция согласно изобретению является физико-химически стабильной в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 часов, предпочтительно в течение, по меньшей мере, приблизительно 30 часов после получения, когда содержится при температуре приблизительно 25°С. Физико-химическая стабильность может оцениваться, например, определением распределения сферических частиц по размеру частиц и целостностью эмульсии композиции, включая проверку композиции на разрушение и расслоение липидного компонента и разделения на фазы (Driscoll ., 1995,  52: 623-634; Vaughan ., 1990, . 47: 1745-1748).
Для контроля стабильности липидных эмульсий Фармакопеей США (U.S. Pharmacopeiea - "USP") предложены два критерия ("Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Chapter <729>), Proposed chapter, In-process revision, Pharm. Forum 31:1448-1453). Первый критерий представляет собой интенсивно взвешенный средний размер капель (MDS), который выражается в нанометрах (нм) и измеряется динамическим рассеянием света. MDS является важным качественным показателем гомогенности липидной эмульсии. Второй показатель, остаток частиц большего диаметра в распределении сферических частиц по размерам (GSD), выражается как процентное содержание (мас./об.) жира с диаметром частиц более 5 мкм (“PFAT5”) и определяется с использованием светового затухания методом оптической чувствительности одиночных частиц. Данные о размерах сферических частиц обрабатывают для вычисления процентного содержания жира в протокол, то есть процентного содержания жира с частицами, диаметр которых составляет более 5 мкм. Размер диаметра 5 мкм был выбран как определитель стабильности эмульсии в опытных композициях согласно изобретению. Пять микрон представляет минимальный размер, при котором возможно затруднение проходимости наименьших капилляров легких, внутренний диаметр которых равен 4-9 мкм, что может служить причиной эмболического синдрома.
Согласно USP верхний предел значений MDS липидных эмульсий для инъекций, подходящих для фармацевтических применений, равен 500 нм, верхний предел значений PFAT5 равен 0,05%. Критерий PFAT5 представляет собой воспроизводимую единицу измерения крайней отбрасываемой совокупности в распределении частиц по размеру и отражает изменения в длине остатка большого диаметра намного раньше, чем могут быть определены изменения в MDS. Кроме того, сообщалось, что совокупность этих сферических частиц большого размера (т.е. частиц диаметром более 5 мкм) в стабильных липидных эмульсиях стабильно составляла менее 0,05%, и когда совокупность частиц PFAT5 возрастает до 0,4%, зачастую обнаруживается визуальное доказательство нестабильности (т.е. разделение на фазы). Соответственно PFAT5 критерий предоставляет количественную меру распределения сферических частиц по размерам и является показателем стабильности, описанным в <729>, для липидных эмульсий для инъекций.
Композиции согласно изобретению отличаются тем, что интенсивно взвешенный MDS составляет менее приблизительно 500 нм, предпочтительно менее приблизительно 300 нм, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С. Композиции согласно изобретению характеризуются также остатком большего диаметра в GSD, выраженным как PFAT5, равным менее приблизительно 0,05%, предпочтительно менее приблизительно 0,03%, когда композиция хранится при температуре приблизительно 25°С.
Способ применения композиции
Композиции согласно изобретению могут вводиться для обеспечения индивидуума парентеральным питанием, включающим биодоступное железо. В одном варианте осуществления изобретения индивидууму требуется биодоступное железо для поддержания питательного статуса. В другом варианте осуществления изобретения индивидууму требуется биодоступное железо для лечения железодефицитного расстройства.
Композиции согласно изобретению могут вводиться животным, в частности теплокровным животным. Предпочтительно индивидуум представляет собой примат. Более предпочтительно индивидуум представляет собой человека.
Кандидаты на получение парентерального питания, включающего биодоступное железо, включают, например, пациентов, страдающих болезнью Крона, ишемической болезнью кишечника, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, врожденным дефектом кишечника, гиперемезисом беременных, хроническим панкреатитом, послелучевым энтеритом, хроническими спаечными непроходимостями кишечника, муковисцедозом, раком и СПИДом. Пациенты с критическими заболеваниями, такими как ожоги, абдоминальная травма, хирургические операции, а также сепсис также являются кандидатами на терапевтическое лечение с использованием парентерального питания, включающего биодоступное железо.
Композиции для парентерального питания согласно изобретению, содержащие железо, вводятся парентерально, главным образом внутривенно. Обычно подробности введения, такие как скорость введения, общий объем, подлежащий введению, частота введения и продолжительность введения, определяются соображениями, традиционными для композиций парентерального питания и лечения железодефицитной анемии и известны специалистам в данной области техники.
Компоненты композиций для парентерального питания согласно изобретению могут вводиться в смеси в виде единственной композиции. Подразумевается также, что компоненты могут вводиться раздельно в раздельных вливаниях, хотя это может быть менее удобно.
В соответствии с одним вариантом осуществления отдельных вливаний способ парентерального питания включает введение первой композиции, включающей в себя аминокислоты, углеводы и фармацевтически приемлемый носитель, и введение второй композиции, включающей в себя липид. По меньшей мере, одна из указанных первой и второй композиций содержит терапевтически эффективное количество растворимого FePPi. Отдельные композиции могут поставляться в форме набора, как описано выше.
Конкретная доза для каждого отдельного пациента зависит от различных факторов, включая, например, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол и режим питания пациента; от времени и способа введения; величины недостатка железа; комбинированного терапевтического лечения, которое принимает пациент, и от тяжести конкретного расстройства, для которого показано терапевтическое лечение, например, содержание гемоглобина у пациента, уровня насыщения трансферрином сыворотки, концентрация ферритина и т.д. Специалисту в данной области техники известно количество, частота и продолжительность терапии введения железа для поддержания питания или для лечения железодефицитного расстройства. Обычно пациенты с анемией будут получать более высокую дозу железа, которая может вводиться чаще и в течение более продолжительного лечения. Подходящие дозировки любым способом введения могут традиционно определяться в соответствии со стандартными опытами, клиническими анализами и/или стандартными методиками с учетом желательных уровней содержания железа, которые должны быть достигнуты, например, при профилактике или лечении недостатка железа или железодефицитной анемии. Обычно подходящая суточная доза железа составляет приблизительно 1-1000 мг. Подразумевается, что данный интервал доз не является ограниченным, поскольку в любом случае при необходимости могут вводиться большие или меньшие количества.
Не вдаваясь в теорию, считается, что композиции согласно изобретению, содержащие железо, демонстрируют биодоступность железа и отсутствие токсичностей после их внутривенного введения субъекту, поскольку они доставляют железо непосредственно к находящемуся в системе кровообращения трансферрину физиологическим образом, что предотвращает повышение концентрации свободного железа в системе кровообращения. Это отличает их от традиционных коллоидных соединений железа, которые после внутривенного введения должны подвергаться переработке в ретикулоэндотелиальной системе реципиента перед тем, как железо будет доставлено к трансферрину. У пациентов с воспалительным состоянием, таким как почечная недостаточность, ВИЧ, воспаление кишечника, рак или хронические инфекции, зачастую блокирована ретикулоэндотелиальная система и не происходит эффективного высвобождения железа из ретикулоэндотелиальных хранилищ. Поэтому считается, что введение железа в композицию для парентерального питания согласно настоящему изобретению полезно для таких пациентов тем, что напрямую ускоряет связывание железа с трансферрином, преодолевая таким образом блокирование ретикулоэндотелиальной системы.
Считается также, что композиции для парентерального питания согласно изобретению, содержащие растворимый FePPi, не вызывают гипокальцинемию и не способствуют ей. Сообщалось, что пирофосфатный комплекс другого металла, пирофосфат олова, вызывает гипокальцинемию и прямые токсические эффекты. Поскольку ион железа образует более прочный комплекс с пирофосфатом, чем ион олова или ион кальция, ожидается, что гипокальцинемия не станет побочным эффектов введения растворимого пирофосфата железа. В самом деле, растворимый FePPi может ингибировать кальцификацию предоставлением пирофосфата, очень сильного ингибитора кальцификации сосудов и мягких тканей.
Практическое применение изобретения иллюстрируется с помощью представленных далее примеров, которые не являются ограничением области данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение раствора растворимого FePPi, подходящего для смешения с композицией для парентерального питания
Препарат растворимого FePPi в стерильной воде получают следующим образом. Двести (200) граммов растворимого пирофосфата железа (III) (эквивалентны ~20 граммам элементарного железа) добавляют в остеклованную емкость, содержащую 4 л очищенной воды, через которую предварительно в течение тридцати минут барботируют азот USP для снижения содержания кислорода. В процессе получения поддерживается избыточное давление азота. После завершения растворения полученный раствор зеленого цвета пропускают через нейлоновый фильтр с размером пор 22 мкм (стерилизующий фильтр), и фильтрат собирают в остеклованную емкость. Пузырьки янтарного цвета заполняют аликвотами стерильного препарата, закрывают РТЕЕ-футерованными пробками и закрепляют алюминиевыми обжимными укупорочными устройствами. Таким образом получают раствор с концентрацией 50 мг/мл растворимого пирофосфата железа (приблизительно 5 мг элементарного железа/мл), расфасованный в пузырьки.
Пример 2: Композиция для парентерального питания, содержащая растворимый FePPi и липид
et al
Для исследования влияния растворимого FePPi на питательные эмульсии во время хранения повторяют исследования, описанные в публикации Driscoll . (1995), выше, с использованием растворимого FePPi вместо коллоидного декстрана железа.
Приготавливают сорок пять (45) клинически релевантных препаратов для внутривенного введения (таблица 4). Препараты содержат следующие компоненты: (1) аминокислоты (содержание в интервале 2,5-7% (мас./об.)), (2) гидратированная глюкоза (содержание в интервале 2-20% (мас./об.); (3) липидная эмульсия (содержание в интервале 2-5% (мас./об.); (4) одновалентные катионы (натрий и калий, содержание в интервале 0-150 mEq/л); (5) двухвалентные катионы (кальций и магний, содержание в интервале 4-20 mEq/л); (6) железо (0-10 мг элементарного железа/л) в форме растворимого FePPi. Выбранные интервалы концентраций представляют количества, часто применяемые пациентами, принимающими терапию парентерального питания.
Каждый препарат, не содержащий растворимый FePPi, асептически получают в форме 1,5 л препарата в этилен-винилацетатных пакетах для вливания в стерильных условиях в вытяжном шкафу с ламинарным потоков воздуха Class 100 при использовании автоматизированного составителя смесей. Препараты получают в трех экземплярах. Раствор растворимого FePPi получают растворением 100 мг растворимого FePPi в 5 мл стерильной воды. После этого подходящий объем водного раствора растворимого FePPi вручную добавляют к конечной смеси для получения заданной концентрации железа в виде растворимого FePPi в опытном препарате для ПП питания (последняя колонка таблицы 4). Сразу после смешения препараты переносят в лабораторию для анализа в момент времени 0 и затем помещают в камеру с контролируемой температурой при 25±2°С для анализа каждые 30 часов.
Таблица 4Композиция опытных препаратов для парентерального введения
Препа-рат №
Аминокислоты (% мас./об.)
Декстроза (% мас./об.)
Жир (% мас./об.)
Моновалентные катионы(mEq/л);
Двухвалентные катионы (mEq/л);
Железо(мг/л)
1
7
12,5
3,5
75
12
5
2
4,75
5
3,5
75
12
5
3
3,4
17
4,4
30
7,2
2
4
3,4
17
2,6
30
16,8
2
5
6,1
17
2,6
105
7,2
8
6
3,4
17
4,4
105
16,8
2
7
4,75
12,5
3,5
75
12
0
8
3,4
17
2,6
105
16,8
8
9
3,4
17
4,4
105
7,2
8
10
4,75
12,5
3,5
75
12
10
11
3,4
17
4,4
30
16,8
8
12
4,75
12,5
3,5
150
12
5
13
6,1
17
2,6
30
16,8
8
14
6,1
17
2,6
105
16,8
2
15
3,4
8
2,6
105
16,8
2
16
4,75
12,5
3,5
75
4
5
17
6,1
8
2,6
30
16,8
2
18
6,1
8
2,6
105
7,2
2
19
4,75
12,5
3,5
75
12
5
20
6,1
8
4,4
30
7,2
2
21
3,4
17
2,6
30
7,2
8
22
3,4
8
4,4
105
16,8
8
23
2,5
12,5
3,5
75
12
5
24
6,1
8
2,6
30
7,2
8
25
3,4
8
4,4
30
16,8
2
26
6,1
8
4,4
105
16,8
2
27
6,1
17
2,6
30
7,2
2
28
6,1
8
4,4
105
7,2
8
29
6,1
8
4,4
30
16,8
8
30
4,75
12,5
2
75
12
5
31
4,75
12,5
3,5
0
12
5
32
6,1
17
4,4
30
16,8
2
33
6,1
17
4,4
105
16,8
8
34
3,4
17
2,6
105
7,2
2
35
3,4
8
4,4
30
7,2
8
36
3,4
8
2,6
30
16,8
8
37
6,1
17
4,4
30
7,2
8
38
3,4
8
2,6
30
7,2
2
39
3,4
8
2,6
105
7,2
8
40
4,75
20
3,5
75
12
5
41
4,75
12,5
3,5
75
20
5
42
4,75
12,5
5
75
12
5
43
6,1
8
2,6
30
16,8
8
44
3,4
8
4,4
105
7,2
2
45
6,1
17
4,4
105
7,2
2
Оценка физических свойств препаратов включает определение MDS методом динамического рассеяние света (DLS) для субмикронной совокупности капель диспергированной липидной фазы и определение значения рН в начале и в конце исследования. Определение содержания сферических капель жира большого диаметра (5 мкм), которое является показателем стабильности смеси, проводят с использованием светового матирования или светового затухания методом оптической чувствительности одиночных частиц (LE/SPOS). Данные о содержании частиц большого диаметра представляют как содержание частиц жира диаметром более пяти микрон в объемно-массовых процентах (PFAT5). Указанные измерения проводят в момент времени 0 (сразу после получения препаратов) и затем по истечение 6, 24 и 30 часов хранения при 25°С±2°С.
a priori
Непрерывные переменные выражают в виде среднего значения ± среднеквадратичное отклонение (S.D.) и подвергают проверке подходящим параметрическим анализом. Дихотомные переменные сравнивают хи-квадратичным анализом. Данные, полученные методом светового матирования, анализируют методом многоступенчатого регрессионного анализа. Для способствования идентификации и разделения стабильных и нестабильных опытных эмульсий проводят анализ чувствительности и специфичности, а также анализ методом «хи-квадрат», чтобы исключить многозначное число или источник внутривенной жировой эмульсии как фактор, влияющий на устойчивость эмульсии. Процентное содержание частиц жира с диаметром более 5 мкм, представленное в каждом интервале, является зависимой переменной, зависящей от шести факторов, которые являются независимыми переменными. Данные, полученные в результате анализа методом динамического светорассеяния и оценки физических параметров эмульсий, анализируют с помощью любых непарных t тестов независимых групп, когда эмульсии разделены на стабильную и нестабильную группы. При прогнозе стабильности для оценки влияния экспрессии также используют хи-квадратичный анализ, исходя из правила Шультца-Харди, названного критическим числом агрегации. Уровень значимости  равен 0,05. Для статистического анализа используют коммерческое программное обеспечение.
Таблица 5Стабильность смесей для парентерального питания, содержащих растворимый FePPi
Препарат № (примечание 1)
Совокупность частиц жира с диаметром более 5 мкм (PFAT)(%)
Средний размер капель (MDS)(нм)
Время (час.)
Время (час.)
0
6
24
30
0
30
1
0,007
0,017
0,008
0,014
273
274
2
0,018
0,017
0,007
0,006
277
276
3
0,007
0,011
0,009
0,047
274
276
4
0,013
0,011
0,007
0,005
279
276
5
0,022
0,018
0,010
0,009
276
276
6
0,028
0,021
0,006
0,004
276
277
7
0,010
0,007
0,003
0,003
283
284
8
0,017
0,013
0,007
0,009
289
253
9
0,027
0,022
0,008
0,008
285
281
10
0,010
0,006
0,003
0,002
273
278
11
0,014
0,012
0,006
0,006
285
279
12
0,040
0,027
0,009
0,009
284
281
13
0,004
0,004
0,004
0,004
274
274
14
0,026
0,023
0,010
0,007
282
283
15
0,011
0,008
0,005
0,004
283
279
16
0,016
0,013
0,007
0,006
282
286
17
0,017
0,019
0,003
0,006
188
285
18
0,007
0,008
0,004
0,004
284
192
19
0,013
0,010
0,004
0,003
285
189
20
0,010
0,009
0,006
0,005
289
194
21
0,031
0,020
0,008
0,007
285
190
22
0,011
0,013
0,005
0,022
274
182
23
0,015
0,011
0,015
0,030
275
182
24
0,005
0,011
0,002
0,004
275
183
25
0,015
0,010
0,004
0,004
287
159
26
0,045
0,029
0,013
0,009
285
190
27
0,080
0,123
0,008
0,008
289
192
28
0,050
0,041
0,017
0,010
282
188
29
0,007
0,017
0,006
0,017
273
183
30
0,006
0,004
0,004
0,014
269
181
31
0,003
0,004
0,004
0,017
278
223
32
0,006
0,009
0,010
0,009
278
185
33
0,039
0,028
0,019
0,010
281
187
34
0,011
0,016
0,006
0,018
277
182
35
0,008
0,011
0,005
0,019
278
185
36
0,008
0,011
0,010
0,020
271
182
37
0,006
0,020
0,010
0,012
278
187
38
0,017
0,013
0,014
0,009
279
186
39
0,018
0,013
0,005
0,009
274
181
40
0,063
0,040
0,085
0,013
281
188
41
0,024
0,037
0,010
0,017
273
180
42
0,008
0,007
0,011
0,014
280
185
43
0,082
0,033
0,013
0,027
285
188
44
0,008
0,012
0,009
0,020
277
185
45
0,081
0,042
0,009
0,008
285
193
Примечание 1. Состав каждой композиции приведен в таблице 4.
Для исследования влияния шести независимых факторов на стабильность 45 клинически релевантных композиций для внутривенного питания при хранении в обычных условиях используют сбалансированный фракционный факториальный расчет. Данные показывают, что растворимый FePPi незначительно влияет на стабильность пищевых эмульсий или разрушение их целостности. Увеличения среднего размера капель (MDS) не наблюдается. Содержание частиц жира с диаметром более 5 мкм (PFAT5) не возрастает. Неожиданно оказывается, что ни одна из испытываемых эмульсий в течение 30-часового периода не является нестабильной. Интересно, что не наблюдается никаких разрушений целостности эмульсии, таких как расслоение, разделение на фазы или образование различимых сферических частиц жира.
et al
Таким образом, данный эксперимент показывает, что композиции, которые асептически получены из растворимого FePPi и композиций для парентерального питания, являются стабильными. Этот результат полностью отличается от того, что наблюдается с композициями для парентерального питания, содержащими стандартные коллоидные соединения железа (Driscoll ., 1995, выше).
Пример 3: Клиническое введение композиции для парентерального питания, содержащей растворимый FePPi, субъектам, страдающим анемией
Пациент с резекцией кишечника в анамнезе, вторичной по отношению к воспалению кишечника, в настоящее время получает ППП терапию на дому. У пациента развивается железодефицитная анемия, вторичная по отношению к наблюдающейся геморрагической диарее и мальабсорбции. Пациент не может перорально принимать дополнительное железо вследствие вздутия живота и диареи. Эритропоэтическая терапия неэффективна, поскольку пациент страдает недостатком железа.
Асептическое добавление 15 мг растворимого FePPi к стандартной композиции для парентерального питания обеспечивает получение смеси для парентерального питания, восполняющей недостаток железа, которая ежедневно вводится пациенту в течение 6 дней. Лечение таким образом эффективно корректирует железодефицитную анемию в течение 3 месяцев. Впоследствии дозу растворимого FePPi снижают до 20 мг на литр композиции для парентерального питания, вводимой три раза в неделю.
Все публикации, обсужденные в описании, введены в описании в виде ссылки. Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение хорошо адаптировано для осуществления предметов изобретения и получения описанных в изобретении конечных продуктов и преимуществ, присущих изобретению. Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без выделения их из области изобретения или его важных отличительных признаков и соответственно следует делать ссылки на прилагаемую формулу изобретения, а не на предшествующее ей описание, поскольку формула изобретения определяет область настоящего изобретения.