Онкогинекологические заболевания и гестация: трудности диагностики, тактики ведения и оценки риска

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Онкогинекологические заболевания и гестация: трудности диагностики, тактики ведения и оценки риска

Девятова Е.А.1, 2, Бебнева Т.Н.1

1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

2 ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий

"Дети из пробирки"», Москва

Онкогинекологические заболевания продолжают составлять определенную часть в структуре причин материнской летальности и перинатальной заболеваемости и смертности в развитых странах. В обзоре освещены результаты последних исследований, опубликованных в международных базах данных MEDLINE и EMBASE, по проблемам диагностики и современных подходов к терапии онкогинекологиче-ских заболеваний при беременности, а также по ассоциированным с ними факторам риска неблагоприятных исходов для матери, плода и новорожденного.

Ключевые слова:

онкогинекологические заболевания, беременность, риск, химиотерапия

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 63-71.

сЫ: 10.24411/2303-9698-2018-13007. Статья поступила в редакцию: 15.05.2018. Принята в печать: 20.07.2018.

Gynecological malignancies and gestation: the difficulties in diagnosis, management and risk assessement

Devyatova E.A.1 Bebneva T.N.1

1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

2 Clinic of Assisted Reproductive Technologies "IVF babies", Moscow

Gynecological malignancies continue being a specific part of maternal lethality and perinatal morbidity and mortality in developed countries. The review covers recently published in MedLine and EMBASE data devoted to problems of diagnosis and modern therapeutic strategies in the field of gynecological malignancies verified during gestational period and the risks of unfavorable maternal, fetal and offspring outcomes.

Keywords:

gynecological malignancies, pregnancy, risk, chemotherapy

Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 63-71.

doi: 10.24411/2303-9698-2018-13007. Received: 15.05.2018. Accepted: 20.07.2018.

С каждым годом растет частота злокачественных новообразований, выявленных во время беременности. Из них наиболее частыми злокачественными новообразованиями являются рак молочной железы, рак шейки матки (РШМ), лимфогранулематоз и лейкозы. Данный факт объясним влиянием демографических и социальных процессов в экономически развитых странах: депопуляция,

снижение числа детей в семье, увеличение возраста первородящих (отложенное материнство) и др. Женщины позднего репродуктивного возраста чаще имеют отклонения в состоянии здоровья, поскольку с возрастом отмечается снижение индекса здоровья в целом. Отчет MBRRACE (Confidential Enquires into Maternal Deaths and Morbidity - Конфиденциальные сведения о материнской смертности и заболевае-

мости) показал, что 2/3 случаи материнской смертности (МС) в 2011-2013 гг. имели место среди женщин с установленными ранее сопутствующими заболеваниями [1]. Онкологические заболевания ассоциированы с риском развития угрожающих жизни осложнений (например, венозная тромбоэмболия). Решение проблемы риска развития тяжелых осложнений гестации и риска МС должно базироваться на комплексном междисциплинарном подходе.

За последние несколько лет национальными и международными сообществами в практику внедрены рекомендации по лечению гинекологического рака при беременности: в них особое внимание уделено информации по безопасности применения хирургического лечения и химиотерапии, включающих данные как об онкологических, так и о перинатальных исходах.

Диагностика онкогинекологических заболеваний при беременности

Рак шейки матки

РШМ - наиболее частая разновидность гинекологического рака при беременности; частота его составляет 1,512 случаев на 100 тыс. беременностей [1].

На сегодняшний день рекомендации по скринингу и диагностике РШМ при беременности определены четко. Цитологическое исследование шейки матки по методу Па-паниколау следует проводить во время первого пренаталь-ного визита к врачу. Дальнейшая тактика ведения будет зависеть от результата цитологического обследования. При наличии LSIL (Low grade squamous intraepithelial Lesion, плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой степени) в мазке цитологию и кольпоскопию выполняют через 6-8 нед после родов, при HSIL (high grade squamous intraepithelial Lesion, плоскоклеточное интраэпители-альное поражение тяжелой степени) пациентку направляют на кольпоскопию. Биопсию шейки матки выполняют только при подозрении на РШМ как цитологически, так и кольпоскопически. Эндоцервикальный кюретаж при беременности противопоказан [1]. В случаях, когда результаты исследования биопсийного материала подтверждают наличие инвазивного РШМ, дальнейшая тактика ведения пациентки обсуждается коллегиально, совместно с онкологами. Выбор терапевтического метода лечения РШМ у беременных женщин должен быть таким же, как и у небеременных пациенток. Лечение подбирается индивидуально; согласно классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), оно должно основываться на стадии заболевания, триместре беременности, желании сохранить беременность и рисках, связанных с лечением рака во время беременности. По завершении беременности пациентка может получать лечение согласно стадии заболевания. В случае сохранения беременности неинва-зивную стадию заболевания определяют по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) без использования гадолиния, инвазивную стадию - по данным лапароскопической оценки лимфоузлов.

У пациенток со стадией РШМ IB1 и выше дообследование должно включать рентгенографию органов грудной клетки,

исследования мочевыводящих путей с помощью ультразвука или МРТ. Оценка состояния лимфатических узлов критически важна для прогноза и определения тактики лечения РШМ, особенно при беременности.

Ввиду наличия единичных сообщений о радиоизотопной разметке сигнальных лимфатических узлов при беременности необходимо изучать безопасность применения данной диагностической процедуры [2].

Рак яичника

Выявление опухолей придатков обычно происходит так же, как и в отсутствие беременности, т.е. с помощью фи-зикального обследования и ультразвуковой диагностики. Хирургическое вмешательство при опухолях яичника показано при подозрении на злокачественный характер опухоли. К факторам, связанным с повышенным риском развития рака яичника (РЯ) при беременности, относят размер опухоли >10 см [отношение шансов (ОШ) 11,2] и скорость роста опухоли >3,5 см/нед (ОШ 10,2) [3]. В тех случаях, когда известен или подозревается РЯ, показано хирургическое определение стадии заболевания. Нюансы, связанные с диагностикой и лечением РЯ во время беременности, обусловлены типом опухоли. Поэтому при выполнении сальпингоофорэктомии рекомендуется хирургически подтверждать стадию заболевания.

Инновационные подходы к лечению онкогинекологических заболеваний при беременности

Учитывая трудности при лечении пациенток, желающих сохранить беременность, необходимо принять во внимание все возможные варианты терапии, способные обеспечить надлежащее лечение с учетом любых имеющихся рисков. Опрос врачей (48% респондентов - онкогинекологи, 37% -акушеры-гинекологи), которые входят в профессиональные европейские сообщества (14 стран) и занимаются лечением беременных с онкологическими заболеваниями, показал, что 44% опрошенных врачей при диагностике новообразования в I или во II триместрах беременности в качестве первой рекомендации по лечению посоветовали бы прерывание беременности, а 37% не назначили бы химиотерапию или лучевую терапию в том случае, если бы опухоль была обнаружена в III триместре беременности [1]. Это резко контрастирует с увеличивающимся количеством публикаций, сообщающих о хороших постлечебных результатах и положительных исходах для плода у женщин, получавших химиотерапию или лучевую терапию во время беременности. Выбор подходящих препаратов для химиотерапии может представлять проблемы, особенно при прогрессиро-вании либо рецидиве злокачественной опухоли во время I триместра [4]. Информирование пациенток о том, что химиотерапия может проводиться во время беременности, имеет важное значение: химиотерапия не является причиной для ее прерывания [5].

Применение химиопрепаратов возможно во II и в III триместрах беременности. Химиотерапия может проводиться начиная с 12-й до 35-37-й недели беременности. Она от-

носительно безопасна по двум параметрам: 1) проводится со II триместра, по окончании органогенеза; 2) плацента является барьером, защищающим плод. При использовании всех исследованных препаратов их концентрации в тканях плода были ниже таковых в крови матери. Анализ трансплацентарного переноса средств химиотерапии проводили в моделях на животных и in vitro, его результаты показали зависимость от параметров фармакокинетики у матери, плацентарного кровотока и физико-химических свойств препарата. Плацента представляет собой активный орган, а трансплацентарный перенос лекарственных средств регулируется белками. Этот перенос может быть низким (паклитаксел -0-1%), промежуточным (антрациклины - 5-7%) или высоким (карбоплатин - 60%) [5]. Если одновременно назначают кортикостероиды, метилпреднизолон более предпочтителен перед дексаметазоном или бетаметазоном, поскольку он метаболизируется в плаценте и переносится через нее в меньших количествах [5].

Некоторые физиологические изменения во время беременности могут приводить к общему снижению уровней хи-миотерапевтических лекарственных средств в плазме крови, однако доказательных данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для улучшения эффективности препаратов, пока не получено. Очень немногие фармакологические средства для химиотерапии зарегистрированы для использования во время беременности, однако растет число доказательств безопасности применения лекарственных средств во время беременности, и крайне важно избегать прекращения приема важных препаратов из-за необоснованных или теоретических рисков. Специалисту необходимо помнить о том, что существуют данные о распространенности врожденных пороков развития (2-3%), выкидышей (10-20%) и мертворождений (0,5%), и общепо-пуляционная частота развития данных осложнений гестации не зависит от воздействия лекарств [3], о чем с учетом беременности необходимо информировать пациентку до начала терапии основного заболевания.

Варианты лечения рака шейки матки у беременных

Стандарты лечения РШМ у беременных не разработаны, однако существует ряд вариантов, которые можно использовать в зависимости от гестационного срока и стадии заболевания. Радикальная ампутация шейки матки во время беременности опасна - она сопряжена со значительной кровопотерей. Акушерские исходы, скорее, являются неблагоприятными: 6 из 19 описанных случаев (32%) привели к ранним абортам, связанным с процедурой, поэтому выполнение данной операции при беременности не рекомендуется, кроме того, она связана с существенным риском невынашивания беременности (32%) [1, 5].

До середины II триместра возможно выполнение ко-низации, в том числе расширенной, и тазовой лимфаден-эктомии [4]. Хирургическое лечение РШМ IA стадии, выявленного на сроке беременности >22 нед, можно проводить после родов при отсутствии известных нежелательных онкологических проявлений; при наличии таких проявлений на более раннем сроке беременности показано лечение в интра-натальном периоде. Лечение IA1 стадии РШМ заключается

в конизации, а в качестве следующего метода при РШМ IA2 стадии и выше рекомендуется лимфодиссекция. Согласно последним рекомендациям рабочей группы Европейского общества гинекологов-онкологов по злокачественным новообразованиям во время беременности, для лечения РШМ IA2 и IB1 стадий размером <2 см при отсутствии поражения лимфатических узлов применяется обширная конизация. Одним из многообещающих подходов к снижению частоты невынашивания, связанной с этой процедурой, является цервикальный серкляж - Loopcone (электрохирургическое петлевое иссечение с последующим наложением шва по McDonald). Анализ данных 13 пациенток, перенесших эту процедуру, свидетельствует об отсутствии случаев кровотечения или прерывания беременности. Разумеется, необходимы дальнейшие исследования для изучения безопасности этой хирургической техники по сравнению со стандартной конизацией [1]. Общепринято мнение о том, что токолитики показаны при всех манипуляциях с беременной маткой [5].

Появились данные, свидетельствующие о том, что отсроченная терапия РШМ IB1 стадии при отсутствии поражения лимфатических узлов и сроке беременности >22 нед - безопасный с онкологической точки зрения вариант лечения. В нескольких обзорах отмечено, что при РШМ IB1 стадии без поражения лимфатических узлов, когда терапия была отсрочена до родов (средний отложенный период составил 16 нед), зарегистрирована 95% выживаемость при отсутствии рецидива после среднего периода наблюдения 37,5 мес (n=76). При максимальном отложенном периоде до начала терапии длительностью в 32 нед (n=21) 2 пациентки умерли от заболевания, однако среди выживших случаев прогрессирования заболевания не отмечено. Имеется также сообщение о серии случаев РШМ IA1 стадии (n=24), где отложенный период составил 19,8 нед (n=3), и 1 пациентка с РШМ IB стадии (отложенный период 7 нед) - рецидив или смерть от заболевания не отмечены, а отсрочка терапии не повлияла на 5-летнюю выживаемость [1].

В России, как и за рубежом, пока не разработан единый протокол химиотерапии при РШМ во время беременности. Европейское общество онкогинекологов (ESGO) рекомендует проведение неоадъювантной химиотерапии при РШМ IB2 и более распространенной стадии. Рекомендуемый режим включает химиотерапию на основе препарата платины (цисплатин, 75 мг/м2) преимущественно в комбинации с паклитакселом (175 мг/м2) с интервалами 3 нед. Использование карбоплатины является альтернативным (по отношению к цисплатину) вариантом, характеризующимся меньшей токсичностью для матери [4].

При РШМ IB1 стадии с поражением лимфатических узлов или IB2 стадии с размером опухоли >2 см в случае желаемого пролонгирования беременности вариантом лечения является неоадъювантная химиотерапия. Однако стандартные схемы химиотерапии еще не определены. Последний международный отчет (Франция) по оценке рекомендаций по химиотерапии РШМ при беременности свидетельствует в пользу комбинированного подхода с применением паклитаксела и цисплатина по сравнению с монотерапией цисплатином, когда при РШМ IB2 стадии во время беременности такая те-

рапия привела к частичному ответу (уменьшение размера опухоли до 1,0 см по наибольшему диаметру) и полному ответу у 2 пациенток.

В небольшой серии исследований описано применение неоадъювантной химиотерапии с отсроченным хирургическим лечением по поводу РШМ II и более распространенных стадий [1]. В обзоре исходов 36 беременностей с РШМ IB1-IIIB стадии [применение неоадъювантной химиотерапии в сочетании с кесаревым сечением (КС) и дальнейшей радикальной гистерэктомией] отмечено, что у 9 (25%) умерших в период наблюдения пациенток диагностирован РШМ IB2-IIIB стадии и у многих из них имелись негативные прогностические факторы: пораженные лимфатические узлы и инвазия в параметральную клетчатку. Описан также 1 случай РШМ IIB стадии, диагностированный в сроке 19 нед гестации, с применением неоадъювантной химиотерапии цисплатином и паклитакселом (1 цикл) и дальнейшей монотерапией цисплатином (отмечена аллергическая реакция на паклитаксел) с хорошим онкологическим ответом в виде отсутствия поражения лимфатических узлов при размерах опухоли 2,5 см после КС на сроке 35 нед с последующей безотлагательной радикальной гистерэктомией.

Лечение рака яичников во время беременности

Развитие современных хирургических технологий сделало возможным широкое применение лапароскопического доступа для удаления опухолей придатков матки при беременности. Однако к лапароскопическим хирургическим вмешательствам следует прибегать только в тех случаях, когда размер опухоли не превышает 6-8 см, нет подозрения на наличие РЯ или можно полностью удалить неповрежденную опухоль с помощью специальных мешков Endo Catch (Medtronic, Миннеаполис). Следует также принять во внимание, что рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие лапароскопию и лапаротомию во время беременности при наличии онкогинекологического заболевания, отсутствуют [1].

Наиболее распространенный хирургический подход к лечению РЯ при беременности обычно включает одностороннюю сальпингоофорэктомию с биопсией и, возможно, оментэктомию, аппендэктомию, получение биоптата брюшины, а также тазовую и парааортальную лимфаденэктомию. При стандартном лечении эпителиального РЯ проводится 6 курсов химиотерапии карбоплатином с паклитакселом с последующим циторедуктивным хирургическим вмешательством, включающим двустороннюю сальпингоофор-эктомию и радикальную гистерэктомию. Вариант сохранения матки и контралатерального яичника можно рассматривать в качестве возможного варианта лечения при эпителиальном РЯ IA стадии после хирургического определения стадии заболевания в случаях с неясным гистологическим типом опухоли.

После хирургического вмешательства, если желательно сохранить беременность, можно рассмотреть применение двух основных подходов к лечению: отложить проведение химиотерапии до момента родоразрешения (путем КС по достижении созревания легких плода) или провести курс неоадъювантной химиотерапии. На III или IV стадии РЯ

лечение будет зависеть от триместра беременности. Кроме циторедуктивных вмешательств, при беременности можно выполнять органосохраняющие операции, а прерывание беременности в I триместре необходимо из-за рисков, которые несет в себе химиотерапия. Во II триместре проводят одно-или двустороннюю оофорэктомию, радикальную оментэктомию, резекцию пораженных опухолью участков брюшины, аппендэктомию и иссечение тазовых/парааортальных лимфатических узлов с последующей химиотерапией. При обнаружении РЯ в III триместре беременности рекомендовано оперативное родоразрешение путем КС с последующей радикальной гистерэктомией, хирургическим определением стадии заболевания и последующей химиотерапией. В зависимости от способа родоразрешения некоторые авторы предлагали проводить несколько циклов химиотерапии препаратами платины с отсрочкой радикального хирургического лечения через несколько недель после спонтанных родов через естественные родовые пути, а другие - родоразрешить пациентку с помощью КС после созревания легких плода [1].

Согласно рекомендациям ESGO, при инвазивном эпителиальном РЯ рекомендуется проведение неоадъювантной химиотерапии комбинацией карбоплатина и паклитаксела, как это проводится у небеременных пациенток. Использование бевацизумаба не рекомендуется ввиду отсутствия данных об использовании этого препарата у беременных. Как уже говорилось ранее, обычно в I триместре избегают назначения химиотерапии. Для химиотерапии РЯ рекомендуют применять схемы терапии на основе препаратов платины. Использование карбоплатина в сравнении с цисплатином предпочтительно ввиду лучшего профиля безопасности первого при беременности. В отличие от цисплатина применение карбоплатина не сопровождалось никакими нежелательными эффектами, однако малый объем серии клинических случаев не позволяет сделать однозначных выводов в пользу применения карбо-платина. Эти данные могут быть лишь основанием для более частого применения карбоплатина, а не цисплатина. Авторы сообщают о хороших онкологических результатах и положительных исходах для плода при использовании комбинации паклитаксела с карбоплатином [1, 4]. Подобная щадящая в отношении плода тактика ведения с использованием комбинированной химиотерапии и последующим хирургическим подтверждением стадии заболевания оказалась эффективной в нескольких случаях лечения эпителиального РЯ на поздних сроках беременности. Применение монохимиотерапии представляется будущим привлекательным направлением для исследований в области лечения онкогинекологических заболеваний при беременности.

Стратегия перинатальной безопасности

На момент постановки онкологического диагноза важно оценить рост и развитие плода, соответствие этих показателей сроку гестации по данным ультразвукового исследования, а также исключить возможные врожденные аномалии развития у плода. Затем необходим регулярный ультразвуковой мониторинг динамики роста и состояния плода. Особое внимание также необходимо уделять оценке риска преждевременных родов, анемии плода и кардиоток-

сичности химиотерапии для плода [5]. После оперативных вмешательств на шейке матки рекомендуется динамическая цервикометрия для своевременного выявления несостоятельности и коррекции истмико-цервикальной недостаточности.

Принимая решение о пролонгировании беременности на фоне онкогинекологического заболевания, в первую очередь необходимо обеспечить мониторинг состояния плода (доступными для конкретного гестационного возраста диагностическими методами), провести профилактику тромбоза глубоких вен и адекватный контроль болевого синдрома. Применение кортикостероидов для профилактики дыхательных расстройств у недоношенного новорожденного (при гестационном возрасте <34 нед) возможно за 48 ч до предстоящего запланированного КС или у пациенток со спонтанными преждевременными родами [1]. Беременность, оперативное вмешательство, иммобилизация и злокачественное новообразование являются факторами высокого риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, потому обязательна тромбопрофилактика нефракционированными или низкомолекулярными гепаринами [5].

Цель всех мероприятий антенатального наблюдения -донашивание беременности, поскольку преждевременные роды ассоциированы со значимым повышением частоты осложнений у новорожденного.

Принципы родоразрешения при наличии онкогинекологического заболевания

Если проводится химиотерапия, родоразрешение следует планировать минимум через 3 нед после последнего цикла для устранения риска накопления химиопрепарата у новорожденного и рисков, ассоциированных с подавлением кроветворения. По этой же причине химиотерапия не должна проводиться после 35 нед, поскольку в этот срок гестации наиболее вероятны спонтанные роды.

Способ родоразрешения преимущественно определяется акушерскими показаниями. Как и в общей популяции, для большинства пациенток имеется ряд важных преимуществ родов через естественные родовые пути, в частности снижение кровопотери, операционного риска, риска инфекции, уменьшение длительности госпитализации и более полное сохранение репродуктивной функции в будущем.

При лапаротомии для обеспечения оптимального хирургического доступа рекомендуется срединный вертикальный разрез. Касательно оперативной тактики существует экспертное мнение, что при проведении КС использование низкого поперечного разреза на матке более предпочтительно, так как оно позволяет снизить объем кровопотери, однако при расположении плаценты на передней стенке матки возможно возникновение метастатических очагов в передней брюшной стенке. Радикальная гистерэктомия - «золотой стандарт» после выполненного КС [1].

Несмотря на то что цервикальная интраэпителиальная опухоль не является абсолютным показанием для оперативного родоразрешения, роды через естественные родовые пути могут приводить к летальным исходам. Пациентки с РШМ 1А1 стадии без лимфоваскулярной инвазии опухоли (что под-

тверждается после конизации шейки матки) могут быть ро-доразрешены в срок через естественные родовые пути. Ввиду возможного возникновения инфекционных осложнений, кровотечения или диссеминации опухолевого процесса при раскрытии шейки матки в ходе родовой деятельности для родоразрешения пациенток с РШМ стадий IA2, IB или IIA рекомендовано КС [5].

При РЯ, как правило, проводят родоразрешение путем КС по достижении плодом жизнеспособности/при доношенной беременности (в зависимости от стадии основного заболевания) с последующей безотлагательной радикальной гистерэктомией. Однако способ родоразрешения остается предметом дискуссий, и в литературе [1] встречаются сообщения о случаях спонтанных родов через естественные родовые пути с проведением отсроченного на несколько недель после родов радикального оперативного вмешательства с последующими курсами химиотерапии.

Плацента должна подвергаться гистологическому исследованию во всех случаях, хотя метастазы в плаценту встречаются крайне редко. С момента первого описания в 1866 г. было зарегистрировано менее 8 случаев. Верифицированные метастазы злокачественной опухоли матери в ткани плода являются исключительной ситуацией, до сих пор описано только 11 таких случаев. Злокачественными новообразованиями, способными давать метастазы в ткани плода, являются меланома (32%), лейкозы и лимфомы (15%), рак молочной железы (13%), рак легкого (11%), саркома (8%), рак желудка (3%) и в том числе злокачественные опухоли женских половых органов (3%) [5]. Наличие метастазов в плаценту должно настораживать клинициста в отношении необходимости мониторинга новорожденного на предмет развития злокачественного процесса.

Грудное вскармливание допускается только при соответствующей мотивации у пациентки. В случаях когда химиотерапия продолжается в послеродовом периоде либо проводилась в течение последних недель перед родами, следует думать о выделении химиопрепаратов с грудным молоком. В данной ситуации от грудного вскармливания следует отказаться [5].

Риск и прогноз для матери, плода и новорожденного при онкогинекологических заболеваниях

На протяжении нескольких десятилетий предметом обсуждений было негативное влияние беременности на прогноз для матери. Теоретически установлено влияние ряда физиологических связанных с беременностью изменений на прогноз, таких как иммуносупрессия, гиперваскуляри-зация и повышение продукции гормонов. Другой потенциальной причиной неблагоприятного прогноза может служить более тяжелая стадия заболевания на момент постановки диагноза. В отношении большинства опубликованных серий клинических случаев наблюдается низкая статистическая мощность анализа собранных данных, что не позволяет выявить различий в прогнозе между исследуемой группой и группой небеременных пациенток с соответствующей

стадией заболевания. Недавно опубликованный анализ 2 популяционных когортных исследований (516 беременных, которым был установлен диагноз злокачественной опухоли в течение беременности, и 42 511 небеременных с онкологическим заболеванием в возрасте 16-49 лет) показал, что риск смерти от злокачественной опухоли не повышался [5].

Риск для матери в зависимости от тактики ведения и способа родоразрешения

Применение хирургического вмешательства может быть оправдано для уменьшения риска перекрута придатков при больших размерах опухоли яичника. В ходе ретроспективного исследования с участием 174 женщин с опухолями придатков размером >4 см, выявленных во время беременности, у 14,8% пациенток имел место перекрут яичника, а ОШ при этом равнялось 2,8 для опухолей размером от 6 до 8 см. 60% эпизодов перекрута яичника произошли в конце I или во II триместре [1]. При опухолях яичника размерами >5 см отмечалась более высокая вероятность преждевременных родов (п=13 677; роды в 36,6 уб 38,2 нед гестации), низкой массы новорожденного (2944 уб 3169 г). Результаты проведенных исследований показали, что при наличии опухолевых образований >4-5 см в диаметре показано хирургическое вмешательство, направленное на уменьшение риска перекрута яичника и/или наступления неблагоприятных акушерских исходов.

Отмечены значимые осложнения после конизации при РШМ во время беременности, хотя и менее тяжелые, чем осложнения после ампутации. Эти осложнения включают кровотечение, требующее гемотрансфузии, повторное оперативное вмешательство или повторное поступление в медицинское учреждение (6,2%), увеличение частоты разрывов шейки матки во время родов через естественные родовые пути (18%). Важным моментом для специалистов, которые занимаются лечением беременных с РШМ, является высокий риск послеоперационных осложнений при радикальной гистерэктомии. Выполнение радикальной гистерэктомии вторым этапом (безотлагательно после КС) может сопровождаться значительной кровопотерей; частота потребности в гемотрансфузии после радикальной гистерэктомии достигает 57% по сравнению с 9% при радикальной гистерэктомии и РШМ вне беременности [1].

При сопоставлении стадии заболевания, постановки диагноза после родов, гистологического типа опухоли оказывается, что роды через естественные родовые пути - наиболее значимый прогностический фактор рецидива заболевания (ОШ6,91; 95% доверительный интервал 1,45-32,8), при котором показатели выживаемости женщин в целом хуже, чем при абдоминальном родоразрешении (р=0,001).В одном исследовании типа «случай-контроль» сравнение частоты рецидивов основного заболевания проводили между сопоставимыми группами с участием пациенток с подтвержденным РШМ (у 56 женщин заболевание было выявлено во время беременности, у 27 женщин в течение <6 мес после родов). Их сравнивали с небеременными контрольной группы (у 19 женщин диагностирован РШМ I стадии, а у 8 - стадий НА и выше); сообщалось о более высокой частоте реци-

дивов (59 уб 14%) среди женщин, родивших естественным путем (п=10), по сравнению с теми, которых родоразрешали с помощью КС (п=1) [1].

Прогноз для матери в зависимости от стадии основного заболевания и способа лечения

В ретроспективном обзоре исходов беременности при РШМ Ш и !В2 стадий (диагноз установлен в I или во II триместре) описано применение цисплатина и вин-кристина до родов (медианная продолжительность 16 нед) и не отмечено случаев спонтанных преждевременных родов. Все пациентки с РШМ !В1 стадии были живы после 65 мес наблюдения. У 2 пациенток, получавших адъювантную лучевую терапию, возник рецидив; 1 пациентка умерла. С.^ СогСето и МХ. Gemignani (2017) пришли к заключению, что смертность среди пациенток с РШМ Ш и более высоких стадий сопоставима со смертностью среди женщин с РШМ данных стадий вне беременности и что химиотерапия, позволяющая пролонгировать беременность, безопасна с онкологической точки зрения в этой популяции. В целом выживаемость при раке !В1 стадии составила 94%, а при раке !В2 стадии и выше - до 70%, когда пациентки получают химиотерапию при отсроченном периоде до 33 нед гестации на момент родоразрешения с последующим радикальным оперативным лечением и неоадъювантной химиотерапией в необходимом объеме. Связанное с химиотерапией токсическое действие на организм матери также может включать алопецию и мие-лосупрессию.

Учитывая хорошие прогнозы в отношении опухолей яичника из герминативных клеток и стромальных опухолей из зародышевых тяжей, обычно рекомендуется использовать хирургические вмешательства, позволяющие сохранить репродуктивную функцию. По результатам обзора 102 случаев злокачественных опухолей из герминативных клеток было установлено, что в 76% случаев заболевание находилось в I стадии, 67% пациенток была проведена односторонняя сальпингоофорэктомия и около половины пациенток получили системную химиотерапию. Показатель общей 5-летней выживаемости равнялся 80,1%. По результатам обзора 46 случаев стромальных опухолей из зародышевых тяжей сообщалось, что большинству пациенток во II или в III триместрах беременности была проведена односторонняя сальпингоофорэктомия или удаление лимфоузлов, что в 69,4% случаев позволило сохранить беременность [1].

В литературе представлены сообщения об онкологических результатах и исходах для матерей после лечения злокачественных новообразований яичника. В целом у 95,2% женщин оказалось возможным отложить лечение РЯ в интересах плода, однако осложнения возникли в общей сложности в 40% случаев, включая развитие у матери состояния шока/гемоперитонеума, рецидив заболевания во время беременности, тяжелую артериальную гипертензию, смерть матери. Чем старше женщина и чем тяжелее стадия ее заболевания, тем выше риск развития жизнеугрожающих состояний. Половине пациенток была проведена химиотерапия во время беременности, и в 76,9% случаев для этого использовали цисплатин с блеомицином. Рецидивы РЯ возникли

у 6,9% пациенток, а показатель общей 5-летней выживаемости равнялся 80,1% [1]. Также описаны 3 случая эпителиального рака яичника III стадии. Диагноз установлен на 15, 22 и 27-й неделях гестации, лечение проводили с использованием неоадъювантной химиотерапии карбоплатином и последующим досрочным родоразрешением путем КС (на 33, 34 и 37-й неделе соответственно) с одновременной радикальной гистерэктомией, хирургическим подтверждением стадии заболевания и послеоперационным курсом химиотерапии карбоплатином и паклитакселом. В течение 18 мес наблюдения отмечены ремиссия заболевания и нормальное развитие новорожденных. В случае с диагностикой РЯ на 27-й неделе беременности пациентка получила 3 дополнительных цикла химиотерапии, через 6 нед после ее завершения развился рецидив заболевания, женщина умерла через 29 мес после постановки диагноза.

Прогноз для плода и новорожденного в зависимости от тактики ведения онкогинекологического заболевания матери

Антенатальный период

В настоящее время руководства рекомендуют избегать планового хирургического вмешательства при новообразованиях яичников раньше II триместра беременности. Однако эти данные основаны на ретроспективных сообщениях 1970-х гг. о рождении детей с экстремально низкой и низкой массой тела, а также о риске ранней неонатальной смертности. Позднее были описаны единичные случаи безопасного лапароскопического лечения осложненного новообразования яичника в I триметре, что может подтверждать целесообразность хирургического лечения злокачественных новообразований в любом триместре беременности. В то же время существует повышенный риск невынашивания, связанный с хирургическим вмешательством в I триместре беременности, поэтому, по возможности, плановую операцию следует отложить до II или III триместра. Выполнение ко-низации при РШМ во II триместре также несет риск потери беременности или гибели плода (19,1%).

Основной проблемой при использовании химиотерапии во время беременности является развитие врожденных аномалий у плода [1]. В период имплантации она связана с феноменом «все или ничего», а между 2-й и 8-й неделями беременности она индуцирует пороки развития. По оценкам, риск аномалий развития составляет 10-20%. Некоторые органы более чувствительны, включая глаза, уши, кроветворную систему и головной мозг [5]. Химиотерапия в период органогенеза (4-12 нед) сопряжена с наибольшим риском тератогенного действия на плод, при этом при использовании нескольких препаратов риск повышается. Точная частота аномалий развития плода, обусловленных химиотерапией, не установлена [4]. Частота врожденных пороков, связанных с химиотерапией во время беременности, составляет до 16% и 8% в I и во II триместрах соответственно [1]. Риск тератогенного действия карбопла-тина при лечении РЯ в I триместре приближается к 25% по сравнению с 1,3% при применении препарата во II или

в III триместре гестации. Анализ исходов у 217 пациенток с множеством разных типов злокачественных новообразований (лейкоз, злокачественная лимфома, злокачественные новообразования женских половых органов и рак молочной железы), терапию которым во время беременности проводили с применением различных комбинаций хи-миотерапевтических препаратов (комбинаций алкалоидов, аналогов пуринов, циклофосфамида, доксорубицина, блео-мицина, винбластина и винкристина), показал, что у 18 новорожденных имелись врожденные, а у 2 - хромосомные аномалии. Из них 15 пациенток подвергались воздействию препаратов в I триместре. Химиотерапия после I триместра не была связана с повышением частоты пороков развития более чем на 3% (данная частота наблюдается в общей популяции) [1, 4]. В идеальной ситуации химиотерапию необходимо проводить по завершению I триместра беременности.

Влияние химиотерапии на плод в III триместре включает задержку роста, недоношенность и низкую массу тела при рождении. По данным наиболее крупного опубликованного в литературе медицинского регистра (n=376) новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию противоопухолевых препаратов, возможным осложнением химиотерапии являются задержка роста плода (7%), преждевременные роды (5%), антенатальная гибель плода (5%) и гибель новорожденного (1%) [4]. Применение циспла-тина при лечении РЯ связано с некоторыми нежелательными эффектами: задержка роста плода (8,3%), преждевременные роды (8,3%), мало- (5,6%) и многоводие (2,8%), респираторный дистресс-синдром (8,0%) и анемия новорожденных (5,6%). По результатам обзора 46 случаев стро-мальных опухолей из зародышевых тяжей сообщалось, что преждевременные роды произошли у 17,4%, задержка роста плода отмечалась у 22,8%, внутриутробная гибель плода зарегистрирована в 6,5% случаев, рождение мертвого плода во II триместре и спонтанные аборты - в 2,2% случаев. Следует отметить, что нежелательные исходы развивались только у пациенток немолодого возраста с более тяжелыми стадиями основного заболевания [1].

В 2010 г. были представлены результаты анализа американского регистра перинатальных исходов с описанием 152 беременных, получавших химиотерапию. Средний ге-стационный возраст на момент рождения у новорожденных, подвергавшихся воздействию химиотерапии, составил 35,8±2,8 нед, средняя масса тела при рождении - 2647± 713 г. У 6 (3,8%) новорожденных выявлены врожденные аномалии, зафиксирован 1 случай внутриутробной гибели плода и 1 случай гибели новорожденного (в обоих случаях -0,7% плодов). В 12 (7,7%) случаях отмечалась задержка роста плода. Авторы [4] сравнили свои результаты с данными 67 женщин, не получавших химиотерапию во время беременности, и сделали вывод об отсутствии повышения риска этих осложнений при использовании химиотерапии после I триместра беременности по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции.

Период новорожденности и детства

Многие клиницисты ранее откладывали химиотерапию во время беременности вследствие неизвестных отдаленных

последствий для новорожденного. Недавно полученные доказательства свидетельствуют о том, что химиотерапия по окончании эмбриогенеза не оказывает выраженного отрицательного влияния на состояние плода. В то же время химиотерапия, проводимая после I триместра, потенциально может оказывать негативное влияние на развитие головного мозга, особенно лобных его отделов, ответственных за механизмы внимания, памяти и исполнительное функционирование. Результаты серии случаев, описанные в литературе, показали, что химиотерапия способна вызывать незначительные различия в функционировании лобных отделов головного мозга у детей с лейкозами, получавших только химиотерапию, по сравнению с соответствующей контрольной группой. Различий в способности поддержания внимания, подавлении ответных реакций и их организации не выявлено. Однако при необходимости обработки большого объема информации либо направлении внимания на специфические стимулы данное нарушение оказалось более выражено. В последнем опубликованном исследовании нейропсихологическое и поведенческое развитие детей из Бельгии, Нидерландов и Чешской Республики (2005-2015 гг.) оценивали с использованием стандартизованной серии тестов, предназначенных для соответствующего возраста. Дети подвергались скрининговому обследованию в период новорожденности, в возрасте 18 мес, 5-6, 8-9, 11-12, 15-16 и 18 лет. Промежуточные результаты наблюдения 70 детей, рожденных в 35,7 нед в течение 22,3 мес после внутриутробного воздействия химиотерапии по поводу основного заболевания у матери, показали, что в целом нейрокогнитивные исходы были в пределах нормы. Когнитивное развитие было ниже нормы лишь у недоношенных детей; у них зафиксировано отклонение на 39% результатов оценки, касающихся речевого развития, по сравнению с 15% в нормальной популяции, и наблюдалась более выраженная склонность к поведенческим нарушениям. В целом, общее состояние здоровья, показатели роста, слух, размеры и функция сердца, и темпы развития у детей от матерей, перенесших химиотерапию при беременности, сопоставимы с данными параметрами у детей, не подвергавшихся воздействию химиотерапии во внутриутробном периоде. Небольшие с клинической точки зрения, но статистически значимые различия отмечены при оценке фракции выброса, фракции сокращения (укорочения) и толщины межжелудочковой перегородки. Это свидетельствует о возможном нежелательном влиянии химиотерапии в антенатальном периоде, хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно [1, 5].

В сущности, исследования с длительным периодом наблюдения детей, подвергшихся внутриутробному воздействию химиотерапии, крайне ограничены, необходимо дальнейшее наблюдение для установления долгосрочной безопасности такого метода лечения.

Заключение

Женщины, страдающие онкогинекологическими заболеваниями при беременности, могут столкнуться с необходимостью принятия сложного решения. При проведении лечения необходимо использовать мультидисциплинарный подход, привлекая к оказанию помощи акушера, онкогине-

колога и/или специалиста по химиотерапии. Пациенткам необходимо предоставлять информацию об исходах и проблемах лечения, которые могут быть связаны с попыткой сохранения беременности. Особую важность при принятии решения о лечении представляет определение баланса рисков преждевременных родов для младенца и отсрочки лечения для пациентки, а также тех рисков, которые связаны с комбинированным применением акушерских и оперативных онкологических вмешательств.

При консультировании по возможностям лечения каждая пациентка должна быть наилучшим образом проинформирована о прогнозах течения своего заболевания, о рисках лечения во время беременности для матери и плода и об относительных рисках и преимуществах ранних родов. Врачам необходимо как можно более полно информировать пациенток об их заболеваниях и о возможностях терапии, исходя из соотношения рисков, которые несет тот или иной вид лечения для матери и плода. Родоразрешение должно проводиться через небольшой промежуток времени после самого последнего курса химиотерапии, чтобы не дожидаться падения гематологических показателей у матери и плода до наименьших значений, но это не означает, что необходимо более раннее родоразрешение с целью последующего проведения химиотерапии. Одним важным исключением из этого является ситуация, в которой рак был диагностирован на очень поздних сроках беременности, когда преждевременные роды уже не могут привести к серьезному нежелательному воздействию на организм новорожденного и можно одновременно избежать воздействия хи-миопрепаратов на организм плода. Подобные нюансы лечения в каждом случае должны учитываться индивидуально. В конечном итоге в приоритете должны быть максимальное увеличение осведомленности пациентки и соответствие ее желаниям относительно ее дальнейшего здоровья и здоровья ее ребенка при соблюдении этического принципа «не навреди». В частности, в случае злокачественных новообразований на поздних сроках следует уделять внимание вопросам выживания и моральной составляющей принятия решения.

В настоящее время отсутствуют национальные рекомендации по оптимальной химиотерапии во время беременности. Большинство опубликованных в литературе данных приводят описание отдельных случаев или результаты ретроспективных исследований, включавших небольшое количество пациенток. Проспективные исследования влияния химиотерапии на внутриутробный рост плода отсутствуют. Есть насущная потребность дальнейших исследований по изучению безопасности применения у беременных тех диагностических и лечебных процедур, которые традиционно используются у небеременных, включая изучение данных по их онкологической безопасности в долгосрочной перспективе. Более того, хотя имеющиеся на данный момент исследования хирургического и химио-терапевтического лечения злокачественных новообразований женской репродуктивной системы во время беременности в целом свидетельствуют о благоприятных исходах для плода, нужны долгосрочные данные о детях, которые подвергались воздействию соответствующих лекарственных средств внутриутробно, чтобы по-настоящему понять особенности эффектов подобной терапии.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва E-maiL: katepiLLar@maiL.ru

Бебнева Тамара Николаевна - кандидат медицинских наук, врач гинеколог-эндокринолог ФГБУ «Научный исследовательский медицинский центр эндокринологии» Минздрава России, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-maiL: bebn@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Cordeiro C.N., Gemignani M.L. GynecoLogic maLignancies in pregnancy: baLancing fetaL risks with oncoLogic safety // Obstet. GynecoL. Surv. 2017. VoL. 72, N 3. Р. 184-193.

2. Pentheroudakis G., Orecchia R., Hoekstra H.J., PavLidis N. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению онкологических заболеваний у беременных. М., 2010.

3. Narayan B., NeLson-Piercy C. MedicaL probLems in pregnancy // CLin. Med. 2016. VoL. 16, N 6. Р. s110-s116.

4. Abdalla N., Bizon M., Piorkowski R., et al. Does chemotherapy for gynecological malignancies during pregnancy cause fetal growth restriction? BioMed Research International, 2017. doi.org/10.1155/2017/ 7543421.

5. Amant F., Han S.N., Gziri M.M., Vandenbroucke T. et al. Management of Cancer in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 2015. doi:10.1016/j.bpobgyn.2015.02.006.

REFERENCES

1. Cordeiro C.N., Gemignani M.L. Gynecologic malignancies in pregnancy: balancing fetal risks with oncologic safety. Obstet Gynecol Surv. 2017; 72 (3): 184-93.

2. Pentheroudakis G., Orecchia R., Hoekstra H.J., PavLidis N. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO CLinicaL Practice Guidelines for diagnosis, treatment and foLLow-up. https://rosoncoweb.ru/Library/treatment/esmo2010/ pregnancy.pdf

3. Narayan B., NeLson-Piercy C. MedicaL ProbLems in Pregnancy. CLin Med. 2016; 16 (6): s110-s6.

4. Abdalla N., Bizon M., Piorkowski R., et al. Does Chemotherapy for Gynecological Malignancies During Pregnancy Cause Fetal Growth Restriction? BioMed Research International, 2017. doi.org/10.1155/2017/ 7543421.

5. Amant F., Han S.N., Gziri M.M., Vandenbroucke T., et al. Management of Cancer in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 2015. doi:10.1016/j.bpobgyn.2015.02.006.