Применение стронция ранелата в терапии постменопаузального остеопороза

Применение стронция ранелата в терапии постменопаузального остеопороза

Д.м.н. И.Е. ЗАЗЕРСКАЯ1, к.м.н. Л.В. КУЗНЕЦОВА

Using of strontium ranelate in the treatment of postmenopausal osteoporosis

I.E. ZAZERSKAYA, L.V. KUZNETSOVA

Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздравсоцразвития России, Институт перинатологии и педиатрии, НКО репродукции и здоровья женщины, Санкт-Петербург

Рассмотрены современные тенденции в диагностике и лечении постменопаузального остеопороза. Проведен обзор результатов клинических исследований применения стронция ранелата. Сделан вывод о практической эффективности применения стронция ранелата в лечении постменопаузального остеопороза.

Ключевые слова: диагностика, лечение, постменопаузальный остеопороз, стронция ранелат.

The current trends in the diagnostics and treatment of postmenopausal osteoporosis are considered. A review of the results of clinical studies of strontium ranelate in patients with this condition is presented. It is concluded that this agent may be an efficacious tool for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

Key words: diagnostics, treatment, postmenopausal osteoporosis, strontium ranelate.

Остеопороз — заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности кости и повышение риска переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности кости (МПК) и качество кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация) [1]. Частота возникновения остеопороза в последние десятилетия постоянно увеличивается. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России выявлен у 30,5—33,1% женщин и у 22,8—24,1% мужчин. В данной возрастной группе 1 из 3 женщин и 1 из 5 мужчин имеют остеопороз. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительное увеличение уровня заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста и соответственно большие материальные затраты в области здравоохранения. Среди городского населения России у 24% женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше отмечается, по крайней мере, один клинически выраженный перелом [2]. Несмотря на то что потеря костной массы развивается у представителей обоих полов, этот процесс в 2—4 раза быстрее прогрессирует у женщин [1].

На протяжении всей жизни человека эстрогены обладают регулирующим свойством. Велико их значение для развития полового диморфизма скелета, набора пика костной массы в репродуктивном возрасте, поддержания минерального гомеостаза и

костного баланса до менопаузы. Среди патогенетических причин развития постменопаузального остеопороза дефицит эстрогенов является пусковым [3]. Изменения, которые развиваются в костной ткани вследствие недостаточной функции яичников и, следовательно, в результате дефицита эстрогенов, имеют комплексную природу. Известно, что дефицит эстрогенов увеличивает частоту активации новых ремоделирующих единиц в губчатой кости и эндокортикальном слое. Повышение активации ремоделирования приводит к снижению костной массы. К тому же возрастание частоты активации может и не привести к значительному снижению костной массы, если сохраняется баланс между количеством резорбированной кости и вновь синтезированной в каждом цикле ремоделирования. Связь между резорбцией кости и формированием может быть нарушена таким образом, что снижается скорость формирования кости и продуцируется меньше костной ткани, чем разрушается. В последующем несоответствие между формированием и резорбцией в каждом цикле ремоделирования приведет к постоянному дефициту костной массы, который не может быть самостоятельно восполнен, поскольку цикл ремоделирования уже закончен [3].

В настоящее время молекулярные механизмы действия эстрогенов на имеющиеся в клетках костной ткани рецепторы осуществляются посредством регуляции транскрипции специфических генов-мишеней. В результате этого воздействия включается регуляторная транскрипция белков и цитокинопо-добных факторов, которые влияют на аутокринные,

© И.Е. Зазерская, Л.В. Кузнецова, 2011

'e-mail: zazera@mail.ru

паракринные и/или эндокринные механизмы, регулирующие развитие костной ткани [1]. Биологическое действие эстрогенов опосредуется влиянием указанных белков и цитокинов в клетках-мишенях, которые содержат специфические ядерные рецепторы для эстрогенов. Гормонально-рецепторный комплекс связывается со специфическим акцептором, который обозначается как эстрогенотвечающий элемент. Взаимодействие гормонально-рецепторного комплекса с эстрогенотвечающим элементом приводит к стимуляции транскрипции гена-мишени [4].

Механизм защитного воздействия эстрогенов на костную ткань многогранен. Доказано, что все основные типы костных клеток — остеокласты, остеобласты и остеоциты — имеют рецепторы к эстрогенам, но воздействуют они через целый ряд биологически активных веществ. В механизмах контроля костного метаболизма в исследованиях последних лет отводится большое внимание системе остеопротегерин (OPG) —поверхностный рецептор остеокластов (RANK) — рецептор предшественников остеобластов (RANKL) [5]. RANK и RANKL представляют собой поверхностные рецепторы, экспрессируемые, соответственно, предшественниками остеокластов и стромальными остеобластами. При активации остеокластогенеза между указанными рецепторами усиливается взаимодействие после предварительной активации образования RANKL на фоне пермиссивного действия макрофагально-го колониестимулирующего фактора. Возрастание RANKL и его взаимодействие с RANK приводит к каскадным геномным трансформациям в костномозговых предшественниках остеокластов, превращающихся последовательно в преостеокласты и зрелые активные остеокласты, осуществляющие интенсивную резорбцию костной ткани. При этом одновременно тормозится апоптоз зрелых остеокластов. В настоящее время подтверждено прямое действие эстрогенов на остеобласты [5]. Имеются данные о положительном влиянии эстрогенов на костное формирование, обусловленном увеличением продукции матричной РНК и белка для инсули-ноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [5].

Роль эстрогенов в регуляции костной резорбции наиболее изучена. Эстрогены предотвращают резорбцию костной ткани путем подавления активности остеокластов (путем увеличения продукции на остеобластах OPG — фактора, ингибирующего резорбтивную активность остеокластов) [4]. OPG является гликопротеином, образуемым остеобластами и клетками стромы, и относится к семейству рецепторов ФНО. Механизм действия OPG состоит в том, что он является своего рода «ловушкой» для остеобластных рецепторов RANKL. Взаимодействие OPG с RANKL лишает последние способности связываться с RANK-рецепторами предшественников остеокластов и стимулировать процесс

остеокластогенеза. Таким образом, OPG является фактором, ингибирующим взаимодействие RANK с RANKL, что обусловливает выраженный антире-зорбтивный эффект, ассоциируемый с ослаблением процессов дифференцировки, созревания и активации зрелых остеокластов. Ингибирующее действие эстрогенов на костную резорбцию может быть опосредовано подавлением продукции ими таких местных костнорезорбирующих факторов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, гранулоцитарно-макрофагальный колониеобразующий фактор [6].

Дефицит эстрогенов ведет к уменьшению продукции кальцитонина и усилению костной резорбции, что типично для женщин в постменопаузаль-ном периоде. Применение эстрогенов при возникновении дефицита эстрогенов нормализует уровень кальцитонина в крови [1].

Другой непрямой механизм развития остеопе-нии в постменопаузальном возрасте связывают с изменением продукции 1,25-дигидрохолекальцифе-рола (1а,25(ОН^3). Дефицит эстрогенов приводит к снижению выработки фермента 1а-гидроксилазы в эпителии проксимальных почечных канальцев, что в свою очередь уменьшает синтез активного метаболита витамина D 1a,25(OH)D3 и приводит к снижению абсорбции кальция в кишечнике [1]. Эстрогены могут оказывать прямое влияние на захват кальция клетками двенадцатиперстной кишки [7]. Кроме того, доказан позитивный эффект эстрогенов на снижение чувствительности остеокластов к ПТГ [1]. Также эстрогены способны замедлять остео-резорбцию, ингибируя коллагеназную активность макрофагов — предшественников остеокластов [5].

Таким образом, снижение уровня эстрогенов в крови в постменопаузальном периоде приводит к ускорению костного обмена в целом с преобладанием процессов резорбции. Несмотря на то что все женщины вступают в постменопаузу, постмено-паузальным остеопорозом страдает только каждая четвертая. Это пациентки с модифицируемыми (потенциально изменяемыми) и немодифицируемыми факторами риска [8].

К факторам, ассоциирующимся с развитием остеопороза и обусловленных им переломов, относятся немодифицируемые и модифицируемые факторы.

Немодифицируемые факторы:

— низкая минеральная плотность костной ткани;

— женский пол;

— возраст старше 65 лет;

— белая (европеоидная) раса;

— семейный анамнез остеопороза и/или переломов при низком уровне травмы у родственников (мать, отец, сестры) в возрасте 50 лет и старше;

— предшествующие переломы без существенной травмы, например падение с высоты собственного роста;

— гипогонадизм у мужчин и женщин (ранняя менопауза; позднее начало менструаций; аменорея; бесплодие, овариэктомия);

— ранняя, в том числе хирургическая, менопауза у женщин;

— хронические заболевания (эндокринные, ревматологические), прием некоторых фармакологи -ческих препаратов;

— длительная иммобилизация, системный прием глюкокортикоидов более 3 мес.

Модифицируемые факторы:

— низкая физическая активность;

— курение;

— недостаточное потребление кальция и состояния, приводящие к уменьшению всасывания кальция в кишечнике;

— дефицит витамина D;

— склонность к падениям (заболевания ЦНС, вестибулярного аппарата, слепота, миастения и т.д.);

— злоупотребление алкоголем;

— низкий ИМТ и/или низкая масса тела (ИМТ <20 кг/м2 и/или масса тела <57 кг);

— чрезмерный прием кофеина.

Согласно рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП), основанным на анализе опыта работы международных ассоциаций, скри-нинговым методом диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбцио-метрия (dual-energy X-ray absorbtiometry — DXA), так как на основании многочисленных методов оценки показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПК в аксиальном скелете: поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедренных костей [9]. DXA аксиального скелета проводится с использованием веерной или пучковой технологии, а также пучка в виде узкого веера. Эти методы обеспечивают получение точных и воспроизводимых результатов определения МПК. В современной клинической практике индивидуальная МПК сравнивается с референсной базой данных. Из-за разных методов измерения, в зависимости от аппаратуры, наиболее приемлемым способом оценки минеральной плотности костной ткани является оценка с использованием Т- и Z-критериев. Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной массы при увеличении возраста обследуемых лиц. Z-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста.

Всемирная организация здравоохранения разработала определение остеопороза для женщин европеоидной расы, которое основано на определении

МПК в любой точке по Т-критерию [8]. До настоящего времени классификация остеопороза по ВОЗ не пересмотрена с 1994 г., но Международное общество по клинической денситометрии в 2007 г. предложило новую интерпретацию результатов денситометрии по Т- и Z-критериям [9].

Интерпретация результатов исследования минеральной плотности кости

— нормальные показатели МПК: Т-критерий от +2,5 до —1 SD от пиковой костной массы;

— остеопения: Т-критерий от —1 до —2,5 SD;

— остеопороз: Т-критерий —2,5 SD и ниже;

— тяжелый остеопороз: Т-критерий —2,5 SD и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов.

Рентгенография костно-суставной системы как метод оценки снижения МПК не утратила своего значения и до настоящего времени остается единственным методом исследования, позволяющим оценивать анатомические особенности и структуру костной ткани, а также различные повреждения костей как у мужчин, так и у женщин. Одним из недостатков рентгенографии в диагностике первичного остеопороза является низкая чувствительность, позволяющая определять уменьшение костной массы тогда, когда степень снижения минерализации достигает 20—40%. В то же время в отличие от рентгеновской денситометрии стандартная рентгенография позволяет оценить структуру, истинную форму и размеры костей. В настоящее время эти два метода лучевой диагностики являются взаимодополняющими. Их сочетание дает значительно больше объективной информации по оценке остеопороза и его осложнений, что позволяет выяснить причину снижения МПК и провести при необходимости дифференциальный диагноз между различными патологическими процессами в костной ткани при первичном и вторичном остеопорозе.

Ремоделирование является естественным процессом поддержания прочности кости, заживления микропереломов и регуляции гомеостаза кальция. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. К маркерам костного формирования относятся остеокальцин (ОС), карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена 1-го типа (P1CP, P1NP), общая щелочная фосфатаза (ALP) и ее костный изофермент (bALP). Во время резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации костной ткани, которые также выделяются в циркулирующую кровь и в последующем выводятся с мочой. К маркерам костной резорбции относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и С-телопептиды мо-

лекул коллагена 1-го типа, связанные поперечными сшивками ^Тх, СТх) в сыворотке крови или моче, а также тартрат-резистентная кислая фосфатаза (TRACP) в плазме крови, характеризующая активность остеокластов. Маркеры образования и резорбции костной ткани в настоящее время используются для оценки скорости обмена кости и спаренности процессов ремоделирования. Ускорение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования ведут к потерям костной ткани, развитию остеопе-нии и остеопороза, осложняющихся переломами. Ранее в одномоментных и проспективных исследованиях было показано, что у женщин в постменопаузе происходит ускорение костного обмена и высокие базовые уровни маркеров формирования и резорбции ассоциируются с более быстрыми и более выраженными потерями МПК тел позвонков и/или шейки бедра и с увеличением риска возникновения переломов в 2—2,5 раза [10]. Однако возможность использования костных маркеров для предсказания выраженности потерь МПК и риска переломов в клинической практике не была доказана, что в значительной степени связано с выраженной индивидуальной вариабельностью значений исследуемых маркеров. Вместе с тем проблема выбора и возможности использования различных маркеров костного обмена для прогноза степени снижения МПК и риска переломов у постменопаузальных женщин в разные временные интервалы постменопаузы, а также для оценки эффективности различных схем лечения постменопаузального остеопороза остается актуальной.

В ряде стран разработаны программы по профилактике остеопороза, что является экономически оправданным. Большинство этих программ основано на компенсации дефицита витамина D. Изолированное применение препаратов кальция по-прежнему обсуждается, поэтому проблема профилактики остеопороза в мире требует дальнейшей доработки. Эстрогенсодержащие препараты заместительной гормональной терапии сохраняют лидирующие позиции в профилактике постмено-паузального остеопороза, однако большинство пациенток обращаются с уже выраженным остеопоро-зом, когда эффект лечения достигается не сразу, или есть противопоказания к применению этой группы препаратов. Заместительная гормональная терапия имеет временные ограничения по применению (до 60 лет) и не всегда успевает оказать лечебный эффект в связи с запоздалым обращением.

Основными задачами лечения остеопороза являются нормализация процесса костного ремоделирования, что приводит к увеличению МПК или к ее стабилизации, улучшению качества кости и снижению частоты новых переломов. Клинически это проявляется уменьшением болевого синдрома, расширением двигательной активности, улучшением качества

жизни. Лечение остеопороза является очень сложной задачей, поэтому в мире изучаются новые современные препараты. Патогенетическая терапия остеопороза включает препараты группы бисфосфонатов, замедляющих костную резорбцию, в пероральной и инфузионной формах. К сожалению, эти препараты имеют ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение. Антирезорбтивные препараты селективных модуляторов эстрогенных рецепторов не имеют широкого распространения из-за негативных проявлений. Медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование, находятся в стадии разработки, как и ингибиторы ряда ферментов. К средствам, обладающим двойным механизмом действия, относятся стронция ранелат (бивалос) и активные метаболиты витамина D.

Стронция ранелат, применяемый в медицинской практике, содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой. В исследованиях на животных и с участием людей было доказано, что стронция ранелат обладает двунаправленным действием на костную ткань: стимулирует костеобразование и подавляет костную резорбцию [1, 4, 11, 12]. Точный механизм действия стронция ранелата неизвестен. Высказываются гипотезы о том, что препарат реализует свои эффекты через кальцийчувствительный или какой-то другой катиончувствительный рецептор; влияет на систему RANK/RANKL/OPG; выработку факторов роста, зависящих от простагландина Е2, и другие регуляторные системы, и приводит к восстановлению баланса костного метаболизма в пользу образования костной ткани [8, 17]. Теоретический расчет элиминации стронция из костной ткани показал, что первая быстрая фаза выведения (период полувыведения — 41 день) сменяется фазой медленного выведения с периодом полувыведения 3 года [5]. Во второй фазе выведение стронция стимулируется витамином D и подавляется бисфосфонатами [7, 13].

Исследования по оценке эффективности стронция ранелата для предупреждения постменопаузаль-ных остеопоротических переломов прошли в 75 центрах в 12 странах мира. Всем пациенткам до участия в исследовании был компенсирован дефицит витамина D, затем женщины в постменопаузе были включены в исследование SOTI (1649 человек, средний возраст 69,4 года), основной целью которого являлась оценка снижения риска переломов позвонков, или в исследование TROPOS (5091 человек в возрасте старше 74 лет или 70—74 лет с наличием фактора риска), первичная цель которого — профилактика периферических переломов. В клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SOTI через 3 года лечения в группе стронция ранелата прирост МПК составил 12,7% в поясничных позвонках, 7,2% в шейке бедра и 8,6% в целом в бедре, что превышало показатели в группе плацебо на 14,4, 8,3 и 9,8% со-

ответственно (p<0,001) [14]. При анализе результатов 3-летнего лечения в исследовании SOTI показано, что прием стронция ранелата позволил снизить относительный риск (ОР) новых переломов позвонков на 49% за 1-й год лечения (0P=0,51, 95% ДИ=0,36-0,74, p<0,001) и на 41% в течение 3- летнего периода исследования (0Р=0,59, 95% ДИ=0,48-0,73, p<0,001) [14]. Более того, частота симптоматических переломов тел позвонков снизилась на 52% уже на 1-м году лечения (р<0,003 по сравнению с плацебо).Через 4 года применения стронция ранелата (1445 пациенток) наблюдалось снижение риска переломов позвонков на 33% [15].

По результатам клинического рандомизированного плацебо-контролируемого исследования TROPOS, у женщин с постменопаузальным остео-порозом в группе лечения через 3 года МПК увеличилась в шейке бедра на 5,7% и в целом в бедре — на 7,1% от начального уровня и соответственно на 8,2 и 9,8% по сравнению с плацебо (p<0,001) [16]. По данным исследования TROPOS, прием 2 г стронция ранелата статистически значимо снижал ОР всех периферических переломов на 16% (0Р=0,84, 95% ДИ=0,702—0,995, p=0,04) и наиболее часто встречающихся периферических переломов на 19% (бедро, луч, таз и крестец, ребра и грудина, ключица, плечевая кость: 0Р=0,81, 95% ДИ=0,66—0,98). Снижение риска переломов бедренной кости на 36% наблюдалось в группе высокого риска (Т-критерий в шейке бедра -3 SD) (0Р=0,64, 95% ДИ=0,412—0,997). Относительный риск переломов позвонков снижался на 45% (0Р=0,55, 95% ДИ=0,39—0,77) за 1-й год лечения и на 39% (0Р=0,61, 95% ДИ=0,51—0,73) через 3 года лечения [16]. Через 5 лет лечения сохранялось статистически значимое снижение риска периферических переломов на 15% и переломов тел позвонков на 24% [15, 16].

Кроме того, стронция ранелат продемонстрировал эффективность в лечении остеопороза у пациенток в раннем периоде постменопаузы, характеризующемся наиболее высокой скоростью костного обмена. В этой связи чрезвычайный интерес представляет оценка эффективности антиостеопоро-тического препарата в профилактике переломов у женщин в первые годы после менопаузы (в возрасте 50—65 лет), которые подвержены возрастающему риску переломов. Для изучения эффективности стронция ранелата у женщин в ранней постменопаузе был проведен дополнительный анализ данных исследования SOTI в возрастной группе от 50 до 65 лет (353 женщины). Результаты анализа в зависимости от назначенного лечения показали, что в этой возрастной группе пациенток терапия стронция ранелатом в течение 3 лет приводила к достоверному снижению риска перелома позвонка на 47% (p=0,006), увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 15,8%, в шейке бедра на 7,1%.

При анализе эффективности стронция ранела-та в зависимости от факторов риска остеопороза и переломов выявлено, что наличие предшествующих переломов, наследственная предрасположенность к остеопорозу, исходный ИМТ, базальная МПК, курение не влияют на успешность лечения [12, 17].

По данным метаанализа 4 исследований, стронция ранелат ежедневно в дозе 2 г увеличивает риск диареи (ОР=1,38 95% ДИ=1,02—1,87), однако это не приводило к выбыванию пациентов из исследования. Кроме того, при анализе двух исследований (6669 человек в группе), получавшей стронция ра-нелат, была выявлена большая по сравнению с группой плацебо частота венозных тромбозов (2,2% против 1,5%: ОР=1,5, 95% ДИ=1,1-2,1) и тромбоэмболии легочных артерий (0,8% против 0,4%: ОР=1,7, 95% ДИ=1,0—3,1). Кроме того, в группе стронция ранелата несколько чаще, чем в группе плацебо, выявляли нарушения со стороны нервной системы, такие как головная боль (3,9% против 2,9%), судороги (0,3% против 0,1%), потеря памяти (2,4% против 1,9%) и нарушение сознания (2,5% против 2,0%), но расстройства нервной системы встречались чаще через 4 года терапии [18].

Стронция ранелат необходимо назначать совместно с препаратами кальция (в дозе 1000 мг/сут) и витамина D (в дозе 400 МЕ/сут) при их недостаточном потреблении с продуктами питания [11].

Заключение об эффективности применения стронция ранелата по степени доказательности [1].

1. Стронция ранелат увеличивает МПК позвонков и проксимальных отделов бедренной кости и уменьшает риск переломов тел позвонков и периферических переломов у женщин с постменопаузаль-ным остеопорозом (А).

2. Стронция ранелат не нарушает структуру костной ткани (В).

3. Наличие предшествующих переломов, наследственная предрасположенность к остеопорозу, исходный ИМТ, базальная МПК, курение не влияют на эффективность лечения стронция ранелатом (В).

4. Длительность лечения стронция ранелатом составляет 3-5 лет, при этом безопасность лечения оценена за период лечения до 8 лет (С).

5. Стронция ранелат — препарат первой линии для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе (А).

6. Стронция ранелат необходимо назначать в сочетании с кальцием и витамином D, дозы которых рассчитаны в зависимости от их пищевого потребления (С).

Несомненно, в мировой научной литературе не прекращаются рассуждения о несовершенстве диагностики и трудностях лечения остеопороза, но внедрение новых препаратов для лечения постмено-паузального остеопороза открывает новые возможности и для врача, и для пациента.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение. М 2008.

2. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат стронция (бивалос) — препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза. Остеопороз и остеопатии 2006;1:32—37.

3. Marie P.J., Ammann P., Boivin G., Rey C. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 2001;69:3:121-129.

4. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:5:459—468.

5. Meunier P.J., Arlot M.E., Roux J.P. et al. How to rebalance bone turnover in favor of formation. Osteoporosis Int 2006;17:Suppl 1: S114.

6. Meunier P.J., Slosman D.O., Delmas P.D. et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis — a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5:2060—2066.

7. Malaise O, Bruyere O., Reginster J.Y. Strontium ranelate normalizes bone mineral density in osteopenic patients. Aging Clin Exp Res 2007;19:4:330—333.

8. Sydney Lou Bonnick. Bone Densitometry in Clinical Practice. Humana Press Inc 2004.

9. WHO Study Group «Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis», Geneva, Switzerland: World Health Organization 1994.

10. Nielsen P.S., Slosman D, Sorensen O.H. et al. Influence of strontium on bone mineral density and bone mineral content measurements by dual X-ray absorptiometry. J Clin Densitomet 1999;2:4:371—379.

11. Марченкова Л.А., Древаль А.В., Крюкова И.В. и др. Эффективность бивалоса (стронция ранелата) у больных постменопау-зальным остеопорозом, не принимающих добавки кальция и витамин D. Пробл эндокринол 2010;1:35—41.

12. Reginster J.Y., Seeman E, De Vernejoul M.C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5:2816—2822.

13. Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Дзеранова Л.К. и др. Результаты российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости бивалоса (стронция ранелата) у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Остеопороз и остеопатии 2007;3:24—30.

14. O'Donnell S., Cranney A., Wells G.A. et al. Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoporosis. Cochrane Database Systematic Review 2006;4:CD005326.

15. Roux C, Reginster J.Y., Fechtenbaum J. et al. Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors. J Bone Miner Res 2006;21:4:536—542.

16. Roux C. (ed) The living skeleton. Wolters Kluwer Health 2007;41 — 60.

17. Seeman E, Vellas B., Benhamou C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and nonvertebral fractures in women eighty years of age and older. J Bone Miner Res 2006;21:7:1113— 1120.

18. Reginster J.Y., Meuniier P.J., Roux J. et al. Strontium ranelate: an anti-osteoporotic treatment demonstrated vertebral and nonvertebral anti fracture efficacy over 5 years in post menopausal osteoporotic women. Osteoporosis Int 2006;17:Suppl 1:S11—S12.