СПОСОБ ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕОПЛАСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ У МУЖЧИН СТАРШЕ СОРОКА ЛЕТ
METHOD OF RISK EVALUATION OF DEVELOPING OF NEOPLASTIC PROCESS IN PROSTATE GLAND IN MEN OVER FORTY

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии. Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкологии. На Первой международной консультации по раку простаты в 1996 г. было подчеркнуто, что по-прежнему отмечается тенденция к росту заболеваемости РПЖ и смертности мужчин пожилого возраста во многих странах мира. В последнее десятилетие наметилась тенденция к распространению заболевания у больных сравнительно молодого и работоспособного возраста.
Рак простаты занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и второе место (после рака легких) в структуре онкологической смертности у мужчин в промышленно-развитых странах.
Из используемых в современной практике инструментальных методов диагностики рака предстательной железы в качестве примера можно привести компьютерную томографию, магниторезонансную томографию (МРТ). Однако одним из существенных недостатков данных методов является лучевая нагрузка на пациентов, что соответственно ограничивает их применение, особенно в качестве скрининга (Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Синицин В.Е. Место МРТ при обследовании больных РПЖ. М., 2002, с.4-6).
Наибольшее распространение получил метод трансректальной ультразвуковой эхографии (ТРУЗИ), особенно с применением таких технологий, как тканевая гармоника, режимы цветового (ЦДК) и энергетического картирования (ЭД) (Мазо Е.Б. и др. Трехмерная эхография в диагностике и прогнозировании лечения рака предстательной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, т.19, №1, 2008, с.7-14). При помощи ТРУЗИ исследователь получает качественное двухмерное либо трехмерное (в зависимости от технических возможностей) изображение, позволяющее оценить детальные изменения структуры предстательной железы (ПЖ), а с применением режимов ЦДК и ЭД характер изменений интраорганного кровотока. Однако, как указывают сами исследователи, характер изменений в режиме серой шкалы при различных патологических состояниях ПЖ, а особенно при РПЖ не имеет характерных патогномоничных признаков. Изучение изменения показателей кровотока в различных образованиях и участках с измененной структурой ПЖ имеет свои затруднения за счет хаотичности развития патологического сосудистого русла, а по данным литературы лишь 50% РПЖ имеет аномальное кровоснабжение. Кроме того, в некоторых случаях для исследования интраорганного кровотока необходимо применение специального эхоконтраста, что значительно усложняет процесс исследования и в качестве скрининга делает его невозможным. Кроме того, известный метод не является визуализирующей методикой, сама реовазография - это косвенная оценка показателей степени кровоснабжения и в настоящее время не используется. Необходимость введения одного электрода в уретру относит данный метод к инвазивным, а соответственно не исключает возможных осложнений. Как метод ранней диагностики РПЖ вообще не приемлем, т.к. оценивает изменения кровоснабжения «всей» доли (правой или левой) ПЖ.
Наиболее близким аналогом является способ оценки риска развития неопластического процесса в предстательной железе путем определения факторов риска - возраст, диета, наследственность (Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология рака предстательной железы. Практическая онкология. №2(6) (июнь) 2001, с.3-7).
Достигаемым (при осуществлении настоящего изобретения) техническим результатом являются
- возможность осуществления с высокой точностью оценки риска развития неопластического процесса в предстательной железе у мужчин старше сорока лет. При использовании разработанного метода за последние 10 лет не было случая «запущенных раков», т.е. неопластический процесс выявлялся в пределах ПЖ.
- используемый датчик позволяет получать качественное изображение в серошкальном режиме, а также проводить исследования венозного простатического сплетения в режиме цветового и энергетического картирования для оценки факта наличия спонтанного кровотока в этих венах (как наиболее информативного показателя, с т.з. выявления неопластических процессов), их проходимости, а также проводить исследования в режиме импульсного доплера для спектральной оценки венозного оттока.
Изменения спектра венозного кровотока в простатическом сплетении при неопластическом процессе в предстательной железе можно объяснить следующим образом. Предстательная железа, как сторомальный орган не имеет капиллярного резерва, имеет три пути венозного оттока. Неопластический процесс приводит к аутоимунной реакции с развитием локальных или диффузных инфильтративных изменений в тканях (в зависимости от выраженности неопластического процесса), что приводит к "сдавливанию" капилляров и, как следствие, раскрытию патологических артериоло-венулярных шунтов, что позволяет, в свою очередь, "передавать энергию систолы" на волну венозного спектра, делая его прерывистым (формируя псевдопульсирующий кровоток).
Способ осуществляется следующим образом. У мужчины старше сорока лет проводят трансректальное доплеровское исследование венозного простатического сплетения с применением эндокавитального датчика 7-9 МГц. Оценивают изменения спектральных характеристик кровотока. При наличии на спектрограмме монофазного псевдопульсирующего кровотока, не синхронизированного с актом дыхания, делают вывод о наличии атипичного типа кровотока и оценивают риск развития неопластического процесса в предстательной железе как средний. При наличии на спектрограмме монофазного псевдопульсирующего кровотока с преобладанием пульсовых волн, синхронизированных с актом дыхания, делают вывод о наличии переходного типа кровотока и оценивают риск развития неопластического процесса в предстательной железе как низкий. При наличии на спектрограмме монофазного, сглаженного по форме огибающей доплеровского спектра кровотока делают вывод о наличии выраженно-атипичного типа кровотока, риск - высокий.
Для подтверждения эффективности предлагаемого способа было обследовано 350 мужчин с гиперплазией простаты и с различным уровнем простатического специфического антигена (ПСА) в периферической крови. Больные были в возрасте от 45 до 68 лет (средний возраст 65,8 года). Гиперплазия простаты была выявлена в результате обследования прикрепленного контингента в соответствии с программой диспансерного наблюдения в рамках обязательного медицинского страхования с включением в скрининг комплексного ультразвукового исследования, а в системе добровольного медицинского страхования - по направлению лечащих врачей.
В контрольную группу вошли 40 мужчин от 55 до 65 лет с различной степенью выраженности гиперплазии предстательной железы, с ПСА до 2 нг/мл и отсутствием «подозрительных участков» при ТРУЗИ. При этом кровоток в простатическом венозном сплетении характеризовался монофазностью и с четкой взаимосвязью с актом дыхания, что соответствовало спектральным характеристикам кровотока в простатическом венозном сплетении у лиц контрольной группы практически здоровых мужчин (Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. - М.: Медицина. - 1998. С.25-37).
Всем больным было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее изучение жалоб и анамнеза, физикальное обследование, в том числе пальцевое ректальное обследование, лабораторное исследование крови с определением уровня ПСА, мочи, ультразвуковые исследования с включением трансректальной доплерографии. У 148 (42,3%) мужчин в анамнезе были хламидиоз, уреамикоплазменная инфекция, остальные - не отметили перенесенные инфекции.
Трансректальное доплеровское исследование предусматривало трансректальную ультрасонографию кровотока в венах простатического сплетения, цветовое доплеровское картирование, регистрацию и анализ характеристик кровотока в режиме спектрального доплера. Трансректальное ультразвуковое исследование выполнялось по общепринятой методике в положении больного на левом боку. Исследование проводилось на ультразвуковых сканерах: Voluson 730 Expert, Voluson 730 PRO, HDI3500 с применением эндокавитального датчика 7-9 МГц.
При исследовании венозного простатического сплетения у обследованных пациентов с различным уровнем ПСА был выявлен на спектрограмме монофазный псевдопульсирующий кровоток, не синхронизированный с актом дыхания (атипичный тип кровотока), с одной стороны, и монофазный псевдопульсирующий кровоток с преобладанием пульсовых волн, синхронизированных с актом дыхания (переходный тип кровотока), - с другой. Кроме того, был установлен тип кровотока, не выявляемый при инфекционно-воспалительных процессах органов малого таза у мужчин и характеризующийся наличием монофазного, сглаженного по форме огибающей доплеровского спектра кровотока (выраженно-атипичный тип кровотока).
Результаты исследования уровня ПСА в циркулирующей крови показали, что у 212 (60,6%) пациентов он определялся от 4,2 до 4,6 нг/мл, у 108 (30,8%) - от 4,8 до 6,5 нг/мл, у 30 (8,6%) - от 6,8 до 7,5 нг/мл. В таблице приведены данные уровня ПСА, отклонения параметров спектра венозного оттока в простатическом сплетении, полученные в результате определения методами трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) и дуплексного сканирования. Таблица демонстрирует, что измененный доплеровский спектр венозного оттока выявлен у всех обследованных мужчин с гиперплазией, при этом «переходный» тип определялся у 212 (60,6%), «атипичный» - у 108 (30,8%), «выраженно-атипичный» - у 30 (8,6%). Серошкальные признаки возможного злокачественного новообразования установлены у 88 (25,1%) пациентов гиперплазией.
Таблица
Показатели уровня ПСА и ультразвуковые параметры у обследованных мужчин
Уровень ПСА (общий) нг/мл
Доплеровский спектр венозного оттока
Серошкальные признаки злокачественного новообразования (ТРУЗИ)
4,2-4,6 (212 чел.)
Переходный (212 чел.)
Не выявлены
4,8-6,5 (108 чел.)
Атипичный (108 чел.)
У 58 пациентов - в периферической зоне и на границе гипоэхогенные образования без четких границ.
6,8-7,5 (30 чел.)
Выраженно-атипичный (30 чел.)
У всех 30 пациентов - гипоэхогенные образования в периферической зоне и на границе зон.
Пациенты с уровнем ПСА от 4,8 нг/мл до 6,5 нг/мл и атипичным спектром кровотока (108 чел.), а также 58 пациентов с серошкальными признаками возможного неопластического процесса были направлены на биопсию простаты, у 14 (24,1%) из них при первом же исследовании были выявлены атипичные клетки во взятом материале, у 44 - их не было.
Пациенты (30 чел.) с уровнем ПСА от 6,8 нг/мл до 7,5 нг/мл с выраженно-атипичным спектром кровотока также были направлены на биопсию предстательной железы. У данной группы больных при первом же исследовании были выявлены атипичные клетки во взятом материале.
44 пациента с отсутствием атипичных клеток в биопсийном материале и 50 пациентов, не имевших серошкальных признаков возможного неопластического процесса составили группу «повышенного онкориска», которым проводилось динамическое наблюдение один раз в три месяца: исследование уровня ПСА, пальцевое исследование простаты, комплексная ультразвуковая диагностика. Наблюдение за этими больными ведется в течение последних 5 лет.
Пациентов (212 чел.) переходным типом кровотока наблюдали не реже одного раза в год. У 184 (86,8%) из них отмечалась нормализация спектральных характеристик кровотока в венозном простатическом сплетении, снижение уровня ПСА до 4,0 нг/мл и ниже, при отсутствии взаимосвязи с возможным прогрессированием гиперплазии предстательной железы. Остальные 28 (13,2%) пациентов, у которых в процессе динамического наблюдения отмечался рост уровня ПСА относительно ранее выявленных показателей, изменение параметров кровотока в венозном простатическом сплетении по атипичному типу формировали группу «повышенного онкориска» и наблюдались один раз в три месяца, а при выявлении серошкальных признаков неопластического процесса в предстательной железе направлялись на биопсию органа.
По данным отечественных онкологов ПСА не является специфическим маркером рака предстательной железы, что обусловливает одинаковые показатели маркера у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты и начальными формами рака. Частота ложно-положительных значений при доброкачественной гиперплазии простаты при пороговом уровне 4 нг/мл колеблется от 20 до 55%, в связи с этим определяют плотность ПСА, представляющую собой отношение концентрации общего ПСА к объему предстательной железы, определяемому с помощью ТРУЗИ. Учитывая более высокие концентрации ПСА у больных раком по сравнению с доброкачественной гиперплазией простаты при одинаковом объеме железы плотность ПСА теоретически может быть использован для определения вероятности наличия аденокарциномы в нормальной при пальцевом исследовании железе при значениях ПСА 4-10 нг/мл и соответственно, для принятия решения о показаниях к биопсии. Некоторые авторы полагают, что при нормальных данных пальцевого исследования и плотности ПСА < 0,15 нг/мл больного можно оставить под наблюдением. Однако ряд других исследований говорит о ненадежности данного показателя, особенно при учете возрастных колебаний ПСА.
Точность диагностики рака простаты при ректальном пальцевом исследовании составляет 30-50%. Об ограниченности метода при выявлении ранних форм заболевания говорит тот факт, что в 85% случаев локального рака простаты при ПСА в диапазоне 3-4 нг/мл опухоль не пальпируется, а две трети новообразований не пальпируется и не визуализируется при ТРУЗИ.
Около половины узлов рака предстательной железы размерами 1 см не видны при ТРУЗИ, чувствительность метода в оценке стадии составляет 66%, специфичность - 46% (http//netoncology.m/view.php?id=325).
Между тем, результаты наших исследований свидетельствуют, что измененный доплеровский спектр венозного оттока выявляется в 100% случаев у больных доброкачественной гиперплазией при значениях ПСА от 4,2 до 7,5 нг/мл. Дальнейшее повышение уровня ПСА сопровождалось «атипичной» и «выраженно-атипичной» реакцией венозного оттока с наличием, как правило, серошкальных признаков злокачественного новообразования. При этом на показатели гемодинамики в простатическом венозном сплетении в отличие от ПСА не влияют возрастные аспекты.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет сформировать группу «повышенного онкориска» из мужчин старше сорока лет и избежать запущенных форм неопластических процессов в предстательной железе на первом этапе амбулаторно-поликлинического обследования населения.
Пример 1. Б-й М-ов П.Г., 44 г. (фиг.1).
При ТРУЗИ: предстательная железа симметричной округлой формы с ровным четким контуром незначительно выступает в просвет мочевого пузыря за счет «отечной средней доли», размеры не увеличены, объем 18 мл (норма до 22 мл), междолевая борозда сглажена. Внутрижелезистая дифференциация сглажена, нарушена мелко-кистозным компонентом с точечными гиперэхогенными включениями, частично сливающимися между собой в периуретральной зоне. Очагов фиброза и кальцинатов нет. Периферическая зона однородная, неравномерной эхогенности, без очаговых изменений. Васкуляризация железы неравномерная. Везикулы не расширены, симметричные.
При дуплексном сканировании: простатическое венозное сплетение расширено до 6 мм, скорость оттока увеличена до 16 см/с. На спектрограмме монофазный псевдопульсирующий кровоток, не синхронизированный с актом дыхания (атипичный тип кровотока). Риск развития неопластического процесса в предстательной железе оценен как средний.
Пример 2. Б-й П-ца И.А., 47 лет (фиг.2).
При ТРУЗИ: предстательная железа симметричной округлой формы, контур ровный, четкий, не выступает в просвет мочевого пузыря, размеры 43×36×38 мм, объем 31 мл, структурность нарушена начальной гиперплазией переходных зон без узлообразования, утолщены до 5 мм, в проекции железистых зон - застойно-воспалительные изменения собственного секрета больше выражены справа, с признаками частичного склерозирования железистой ткани, больше справа. В периферической зоне очаговых изменений нет. Везикулы симметричны, не расширены.
При дуплексном сканировании: простатическое венозное сплетение расширено до 4 мм, вены проходимы, на спектрограмме монофазный псевдопульсирующий кровоток, с преобладанием пульсовых волн, синхронизированных с актом дыхания (переходный тип кровотока). Риск развития неопластического процесса в предстательной железе оценен как низкий.
Пример 3. Б-й Л-ый А.П., 52 г. (фиг.3).
При ТРУЗИ: предстательная железа симметричной округлой формы с ровным четким контуром незначительно выступает в просвет мочевого пузыря, размеры 53×38×41 мм, объем 43 мл. Структурность нарушена узловой гиперплазией переходных зон общим объемом 13 мл, фиброзными изменениями в периуретральной зоне, застойными явлениями собственного секрета. Периферическая зона однородная, без очаговых изменений. Справа на границе зон - относительно гипоэхогенное образование 8 мм с нечетким контуром. Везикулы симметричны, не расширены.
При дуплексном сканировании: простатическое венозное сплетение не расширено, вены проходимы, на спектрограмме монофазный, сглаженный по форме огибающей доплеровского спектра кровоток (выраженно-атипичный тип кровотока). Риск развития неопластического процесса в предстательной железе оценен как высокий.