АМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРОИЛАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
AMINO-SUBSTITUTED 3-HETEROAROYLAMINO-PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND USE THEREOF AS PHARMACEUTICAL AGENTS

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,
10
11
30
40
50
60
где A, D, E, G, R, R, R, R, R и R имеют указанные ниже значения, которые представляют собой фармацевтически активные соединения. Они являются ингибиторами протеазы катепсина A и могут использоваться для лечения таких заболеваний, как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания почек, заболевания печени или воспалительные заболевания. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, к их применению и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Катепсин A (EC=3.4.16.5; обозначение гена CTSA) представляет собой протеазу, также известную как лизосомальная карбоксипептидаза A или защитный белок. Она принадлежит к семейству сериновых карбоксипептидаз, которое содержит только два других белка млекопитающих, ретиноид-индуцируемую сериновую карбоксипептидазу и вителлогенный карбоксипептидаза-подобный белок. Внутриклеточный катепсин A локализуется в лизосомах, где он образует высокомолекулярный комплекс с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина A с указанными гликозидазами необходимо для корректной направленности к лизосомам и защиты от внутрилизосомального протеолиза. Дефицит катепсина A, являющийся следствием разных мутаций в гене ctsa, приводит ко вторичному дефициту бета-галактозидазы и нейраминидазы, который проявляется в виде аутосомального рецессивного нарушения лизосомального запаса, галактосиалидоза (cf. A. d'Azzo et al., в "The Metabolic и Molecular Bases of Inherited Disease", том 2 (1995), 2835-2837). Большинство идентифицированных мутаций в гене ctsa представляет собой бессмысленные мутации, влияющие на укладку или стабильность белка. Показано, что ни одна из них не затрагивает активный центр фермента (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Соответственно, нарушение лизосомального запаса можно скорректировать с помощью каталитически неактивных мутантных форм катепсина A (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Таким образом, структурная функция катепсина A не зависит от его каталитической активности. Это также подтверждается тем фактом, что, в отличие от мышей, дефицитных по гену ctsa, у мышей, несущих мутацию гена ctsa, дезактивирующую каталитическую функцию фермента, не развиваются симптомы человеческого заболевания галактосиалидоза (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
Катепсин A проявляет карбоксипептидазную активность при кислых значениях pH и деамидазную и эстеразную активность при нейтральных значениях pH в отношении разных природных биоактивных пептидов. Исследования in vitro демонстрируют, что катепсин A превращает ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом рецептора брадикинина B1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин и деамидирует вещество P (cf. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина A, обнаруженная в моче, позволяет предположить, что он отвечает за деградацию брадикинина в трубочках (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995) , 181-190). Однако данный фермент также может высвобождаться из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессироваться в антиген-презентирующих клетках, где он может участвовать в процессинге антигена (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett, (online Nov. 30, 2009)). Иммуногистохимический анализ человеческих органов демонстрирует наличие постоянной экспрессии в клетках почечных трубочек, клетках бронхиального эпителия, клетках Лейдига яичек и в больших нейронах мозга (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Он регулируется по типу положительной обратной связи в течение дифференциации моноцитов в макрофаги (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Показано, что помимо выполнения структурных и ферментативных функций катепсин A ассоциируется с нейраминидазой и участвует в альтернативном сплайсинге бета-галактозидазы с образованием клеточного поверхностного комплекса с рецептором ламинина и эластина, экспрессирующегося на фибробластах, клетках гладкой мускулатуры, хондробластах, лейкоцитах и раковых клетках некоторых типов (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
На животных моделях гипертензии показано, что катепсин A играет важную роль в регуляции локальных уровней брадикинина. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A приводит к увеличению уровней брадикинина в почках и предотварщает развитие индуцированной солью гипертензии (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Указанное ингибирование можно осуществить с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, подавляющих экспрессию катепсина A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Показано, что помимо гипертензии брадикинин оказывает благоприятное влияние на разные другие сердечно-сосудистые и другие заболевания (cf. J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Следовательно, основные показания для применения ингибиторов катепсина A включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, сердечную гипертрофию, сосудистую гипертрофию, дисфункцию левого желудочка, в частности, дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, заболевания почек, такие как фиброз почек, ренальный сбой и почечная недостаточность; заболевания печени, такие как фиброз печени и цирроз печени, осложнения при диабете, такие как нефропатия, а также защиту таких органов, как сердце и почки.
Как указано выше, ингибиторы катепсина A могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина B1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Следовательно, ингибиторы катепсина A можно использовать для лечения боли, в частности, невропатической боли, и воспаления, как показано для антагонистов рецептора брадикинина B1 (cf. F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина A также можно использовать в качестве анти-тромбоцитарных средств, как показано для ингибитора катепсина A эбелактона B, производного пропиолактона, который подавляет агрегацию тромбоцитов у животных с гипертензией (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Кроме того, как и другие сериновые протеазы, включающие простасин, эластазу или матриптазу, катепсин A может стимулировать амилорид-чувствительный эпителиальный натриевый канал (ENaC) и посредством этого участвовать в регуляции объемов жидкостей, проникающих через эпителиальные мембраны (cf. C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Таким образом, респираторные заболевания, при которых состояние организма можно улучшить путем применения ингибиторов катепсина A, включают кистозный фиброз, хронический бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких, астму, инфекции дыхательных путей и рак легких. Модуляцию функции почек с помощью катепсина A можно использовать для стимуляции диуреза и, как следствие, индуцирования гипотензивного эффекта.
Обнаружено, что помимо вышеуказанного соединения эбелактона B ингибиторовать катепсин A способны некоторые дипептидные производные фенилаланина, описанные в JP 2005/145839. Существует потребность в других соединениях, способных ингибировать катепсин A и пригодных для лечения упомянутых заболеваний, а также других заболеваний, в развитии которых участвует катепсин A. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность путем предоставления кислород-замещенных производных 3- гетероароиламинопропионовой кислоты формулы I, описанных ниже.
Некоторые соединения, в которых может присутствовать фрагмент 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже описаны. Например, в WO 2006/076202 описаны аминовые производные, способные модулировать активность ядерных рецепторов стероидов, где указанные производные несут на атоме азота аминофрагмента гетероароильную группу и другую группу, которая определена очень широко. В US 2004/0072802 описаны широко определенные производные бета-аминокислот, которые несут ацильную группу на бета-аминогруппе и являются ингибиторами матриксных металлопротеаз и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227 описаны пиразолоиламино-замещенные производные карбоновых кислот, которые относятся к антагонистам тромбоцитарного рецептора АДФ P2Y12 и ингибируют агрегацию тромбоцитов, и которые, однако, дополнительно несут дериватизированную карбоксильную группу на атоме углерода, несущем пиразолоиламиногруппу. Другие пиразолоиламино-замещенные соединения, в которых атом азота аминогруппы связан с циклической системой, и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови, фактора Xa и/или фактора VIIa, описаны в WO 2004/056815.
Предметом настоящего изобретения является соединение формулы I, находящееся в виде любой из его стереоизомерных форм, или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват одной из указанных форм,
где
1
A выбран из группы, включающей C(R) и N;
2
D выбран из группы, включающей N(R), O и S;
3
E выбран из группы, включающей C(R) и N;
71
72
73
G выбран из группы, включающей R-O-C(O)-, R-N(R)-C(O)-, NC- и тетразол-5-ил;
1
1
6
1
6
1
6
m
R выбран из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, Ar, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-;
2
1
7
3
7
s
2s
s
2s
R выбран из группы, включающей (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил-CH- и Ar-CH-, где s обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;
2
11
18
19
или R и R вместе обозначают -C(R)=C(R)-;
3
1
6
1
6
1
6
m
R выбран из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-;
10
11,
12
13
2
14
1
4
m
R выбран из группы, включающей R R-N(R)-C(O)- и Het-C(O)-, R-C(O)- и (C-C)-алкил-S(O)-;
11
14
3
3
7
R выбран из группы, включающей водород, R, (C-C)-циклоалкил, Ar и Het;
10
11
2
или R и R образуют Het;
15
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, R и Ar;
14
16
17
1
3
1
1
10
3
7
2
1
4
1
4
1
4
1
4
m
R обозначает (C-C)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Ar, Het, Het, NC-, HN-C(O)-, (C-C)-алкил-NH-C(O)-, ди((C-C)-алкил)N-C(O)-, Het-C(O)-, (C-C)-алкил-C(O)-NH- и (C-C)-алкил-S(O)-;
15
1
6
1
6
R обозначает (C-C)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO- и (C-C)- алкил-O-;
16
1
6
1
4
R обозначает (C-C)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей HO-, (C-C)-алкил-O- и NC-;
17
3
7
u
2u
1
6
1
6
R обозначает (C-C)-циклоалкил-CH-, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;
18
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-;
19
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-;
18
19
2
2
2
2
2
2
2
2
или R и R вместе выбраны из группы, включающей -(CH)-(CH)-(CH)-, -(CH)-(CH)-(CH)-(CH)-, -(CH)-(CH)=(CH)- и -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-;
30
31
32
3
3
7
u
2u
u
2u
R выбран из группы, включающей R, (C-C)-циклоалкил, R-CH- и Het-CH-, где u обозначает целое число выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;
31
1
10
3
7
1
6
1
6
m
R обозначает (C-C)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)- циклоалкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-;
32
33
33
33
1
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
2
2
1
4
2
1
4
2
2
1
6
1
6
1
4
1
4
2
R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, HO-, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, HN-, (C-C)-алкил-NH-, ди((C-C)алкил)N-, Het, (C-C)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C-C)-алкил-S(O)-NH- и NC-;
33
1
6
3
7
1
6
1
6
m
2
2
1
4
2
1
4
2
R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)- и NC-;
40
1
4
R выбран из группы, включающей водород и (C-C)-алкил;
30
40
2
X
1
4
или R и R вместе обозначают (CH), необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C-C)-алкильными заместителями, где x обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;
50
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей водород, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-;
60
1
6
R выбран из группы, включающей водород и (C-C)-алкил;
50
60
2
y
1
4
или R и R вместе обозначают (CH), необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C-C)-алкильными заместителями, где y обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;
30
50
2
Z
1
4
или R и R вместе обозначают (CH), необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C-C)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;
71
1
8
1
6
1
6
R выбран из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-C(O)-O-;
72
4
4
1
6
3
6
2
2
b
3
6
2
b
1
6
1
6
1
4
2
R выбран из группы, включающей водород, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, -CH-(CH)-(C-C)-циклоалкил, Het и -(CH)-Het, где алкил или циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C-C)-алкил), а b равен 0, 1 или 2;
73
1
6
R выбран из группы, включающей водород, (C-C)-алкил;
или
72
73
1
4
1
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-;
1
6
1
6
2
2
1
6
m
2
2
Ar, независимо от каждого другого заместителя Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, -O-CH-O- -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)- и NC-;
1
1
1
1
4
1
4
Het, независимо от каждой другой группы Het, обозначает насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один или два одинаковых или разных других циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, оксо и NC-;
2
2
1
4
1
4
Het обозначает насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, оксо и (C-C)-алкил-O-;
3
3
1
4
Het, независимо от каждой другой группы Het, обозначает насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил и оксо;
4
4
1
4
1
4
Het, независимо от каждой другой группы Het, обозначает насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, оксо и NC-;
m, независимо от каждого другого m, обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1 и 2;
1
4
где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и (C-C)-алкил;
s
2s
u
2u
2
x
2
y
где все алкил, CH, CH, (CH) и (CH) группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.
Если структурные элементы, такие как группы, заместители или числа, например, могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, все они не зависят друг от друга и в каждом случае имеют одно из указанных выше значений, и в каждом случае они могут быть идентичными другому такому элементу, или отличаться от него. Например, в диалкиламиногруппе алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
1
10
1
8
1
6
1
4
1
3
1
2
2
3
1
8
1
6
1
4
1
3
1
2
2
3
1
8
1
8
1
6
1
4
1
3
1
2
2
3
1
6
1
6
1
4
1
3
1
2
2
3
1
4
1
4
m
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (прямоцепочечными) или разветвленными. Это применимо также в тех случаях, когда указанные группы являются замещенными или входят в состав другой группы, такой как группа алкил-O- (алкилоксильная группа, алкоксильная группа) или HO- замещенная алкильная группа (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть равно, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 или 1. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где каждая (C-C)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может независимо от другой (C-C)-алкильной группы представлять собой группу, описанную в одном из указанных вариантов. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где каждая (C-C)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может независимо от другой (C-C)-алкильной группы представлять собой группу, описанную в одном из указанных вариантов. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где каждая (C-C)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может независимо от другой (C-C)-алкильной группы представлять собой группу, описанную в одном из указанных вариантов. Примеры алкильных групп включают такие группы, как метил, этил, пропил, в том числе пропил (т.е. н-пропил) и изопропил, бутил, в том числе бутил (т.е. н-бутил), втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе пентил (т.е. н-пентил), 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, в том числе гексил (т.е. н-гексил), 3,3-диметилбутил и изогексил, гептил, в том числе гептил (т.е. н-гептил), октил, в том числе октил (т.е. н-октил), нонил, в том числе нонил (т.е. н-нонил), и децил, в том числе децил (т.е. н-децил). Примеры групп алкил-O- включают метокси, этокси, пропокси (т.е. н-пропокси), изопропокси, бутокси (т.е. н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (т.е. н-пентокси). Примеры алкил-S(O)- включают метилсульфанил- (CH-S-), метансульфинил- (CH-S(O)-), метансульфонил (CH-S(O)-), этилсульфанил- (CH-CH-S-), этансульфинил- (CH-CH-S(O)-), этансульфонил (CH-CH-S(O)-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH)CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH)CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH)CH-S(O)-). В одном варианте настоящего изобретения число m выбрано из 0 и 2, причем все числа m не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте число m в одном случае, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом варианте число m в одном случае, независимо от его значения в других случаях, равно 2.
1
4
1
4
m
2
m
3
3
3
2
Замещенная алкильная группа может быть замещена по любым положениям, при условии, что полученное соединение является достаточно стабильным и может использоваться в качестве фармацевтически активного соединения. Указанное выше условие, что конкретная группа и соединение формулы I должны быть достаточно стабильными и подходить для применения в качестве фармацевтически активного соединения, применимо в целом к определениям всех групп, входящих в состав соединения формулы I. В одном варианте настоящего изобретения отдельный атом углерода любой алкильной группы, входящей в состав соединения формулы I, а также другой группы, такой как циклоалкильная группа и гетероциклическая группа, например, независимо от любого другого атома углерода, содержит не более одного заместителя, который присоединяется к остальной части молекулы через атом кислорода, атом азота или атом серы, такого как, например, заместители HO-, (C-C)-алкил-O- или (C-C)-алкил-S(O)-. Алкильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами фтора, может быть незамещенной, т.е. не содержащей атомов фтора, или замещенной, т.е. содержащей один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать атомов фтора, или один, два, три, четыре, пять, шесть или семь атомов фтора, или один, два, три, четыре или пять атомов фтора, или один, два или три атома фтора, которые могут находиться в любых положениях. Например, во фтор-замещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут содержать по три атома фтора каждая и находиться в виде трифторметильных групп, и/или одна или несколько метиленовых групп (CH) могут содержать два атома фтора каждая и находиться в виде дифторметиленовых групп. Разъяснения, касающиеся замещения группы фтором, также применимы к группам, которые дополнительно несут другие заместители и/или являются частью другой группы, такой как группа алкил-O-. Примерами фтор-замещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3- трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фтор-замещенных групп алкил-O- являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фтор-замещенных групп алкил-S(O)- являются трифторметилсульфанил- (CF-S-), трифторметансульфинил- (CF-S(O)-) и трифторметансульфонил- (CF-S(O)-).
s
2s
u
2u
2
x
2
y
s
2s
u
2u
2
X
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
Приведенные выше разъяснения, касающиеся алкильных групп, можно соответственно применять к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам), в том числе к двухвалентным группам CH, CH, (CH) и (CH). Кроме того, в качестве алкандиильной группы может выступать алкильная часть замещенной алкильной группы. Так, алкандиильные группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любых положениях и могут начинаться на одном атоме углерода или на разных атомах углерода, и они могут быть замещены атомами фтора. Примерами алкандиильных групп, включающих группы CH и CH, и, при условии, что они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH), являются -CH-, -CH-CH-, -CH-CH-CH-, -CH-CH-CH-CH-, -CH-CH-CH-CH-CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, -CH(CH)-CH-, -CH-CH(CH)-, -C(CH)-CH-, -CH-C(CH)-. Примеры фтор-замещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть атомов фтора, или один, два, три или четыре атомов фтора, или один или два атома фтора, например, включают -CHF-, -CF- -CF-CH-, -CH-CF-, -CF-CF-, -CF(CH)-, -C(CF)-, -C(CH)-CF-, -CF-C(CH)-.
3
7
1
4
1
4
3
7
2
х
2
y
2
х
2
y
11
30
30
40
50
60
30
40
50
60
Число циклических атомов углерода в (C-C)-циклоалкильной группе может быть равно 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Необязательное замещение циклоалкильных групп одним или несколькими (C-C)-алкильными заместителями, означает, что они могут быть незамещенными, т.е. не содержащими алкильных заместителей, или замещенными, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, одинаковыми или разными (C-C)-алкильными заместителями, такими как метильные группы, причем заместители могут находиться в любых положениях. Примерами таких алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Необязательное замещение циклоалкильных групп одним или несколькими атомами фтора означает, что они могут быть незамещенными, т.е. не содержащими атомов фтора, или замещенными, т.е. содержащими, например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать атомов фтора, или один, два, три, четыре, пять или шесть атомов фтора, или один, два, три или четыре атома фтора, или один или два атома фтора. Атомы фтора могут находиться в любых положениях циклоалкильной группы и, кроме того, они могут находиться в алкильных заместителях, присутствующих на циклоалкильной группе. Примерами фтор-замещенной циклоалкильной группы являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть одновременно замещены фтором и алкилом. Примерами (C-C)-циклоалкил-замещенных алкильных групп, которые могут быть обозначены как R или R, например, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1- циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Разъяснения, касающиеся циклоалкильных групп, можно соответственно применять к двухвалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильным группам), которые могут встречаться в том случае, когда две группы R и R вместе образуют (CH), или две группы R и R вместе образуют (CH). Кроме того, циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы может выступать в качестве циклоалкандиильной группы. Так, например, связи, посредством которых циклоалкандиильная группа присоединяется к соседним группам, могут находиться в любых положениях и могут начинаться на одном циклическом атоме углерода, как в случае циклоалкандиильной группы, присутствующей в том случае, когда две группы R и R вместе образуют (CH), или две группы R и R вместе образуют (CH), или на разных циклических атомах углерода.
2
2
2
2
В замещенных фенильных группах заместители могут находиться в любых положениях. В случае двухвалентных заместителей -O-CH-O- (метилендиокси), -O-CH-CH-O- и -O-CF-O- (дифторметилендиокси), которые могут присутствовать на фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода связаны с соседними циклическими атомами углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и замещают два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться во 2 положении, в 3 положении или в 4 положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Если фенильная группа несет четыре заместителя, среди которых может быть несколько атомов фтора, заместители могут находиться, например, в 2,3,4,5-положениях, 2,3,4,6-положениях или 2,3,5,6-положениях. Если полизамещенная фенильная группа несет разные заместители, каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении, и настоящее изобретение охватывает все позиционные изомеры. Число заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может составлять один, два, три, четыре или пять. В одном варианте настоящего изобретения необязательно замещенная фенильная группа, независимо от любой другой необязательно замещенной фенильной группы, входящей в состав соединения формулы I, содержит один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два одинаковых или разных заместителя, в другом варианте один заместитель, и в другом варианте она является незамещенной.
32
33
1
2
3
33
32
33
1
2
3
32
33
-
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
4
Подобным образом, в замещенных гетероциклических группах, включающих ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут обозначаться как R, R и Ar, насыщенные и ненасыщенные 4-8-членные моноциклические гетероциклы, которые могут обозначаться как Het, и насыщенные 4-7-членные моноциклические гетероциклы, которые могут обозначаться как Het и Het, заместители могут находиться в любых положениях и могут присутствовать на циклических атомах углерода и/или на подходящих циклических атомах азота. Настоящее изобретение охватывает все позиционные изомеры. Число заместителей, которые могут присутствовать на замещенных гетероциклах, входящих в состав соединений формулы I, зависит от размера цикла, числа и вида циклических гетероатомов и степени ненасыщенности. В одном варианте настоящего изобретения число одинаковых или разных заместителей на одной из гетероциклических групп, входящих в состав соединений формулы I, независимо от числа заместителей, присутствующих на любом другом представителе данной группы, и от числа заместителей, присутствующих на любой другой гетероциклической группе, входящей в состав соединения формулы I, составляет один, два, три, четыре или пять, в другом варианте один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. Циклические атомы азота, которые необязательно несут заместитель, включают циклические атомы азота, входящие в состав насыщенных гетероциклических циклов, отличные от атомов азота, через которые такой цикл присоединяется к остальной части молекулы, и циклические атомы азота, входящие в состав 5-членных ароматических гетероциклов, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые в исходном гетероцикле несут атом водорода. В одном варианте настоящего изобретения заместители на любом таком циклическом атоме азота, входящем в состав гетероциклической группы, выбраны из заместителей, описанных в определении соответствующей группы, которая присоединена через атом углерода и включает в себя, например, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил и R, в другом варианте указанная группа включает (C-C)-алкил и (C-C)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, который может быть обозначен как R, заместители могут быть выбраны из группы, включающей (C-C)-алкил и (C-C)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, который может быть обозначен как R, и заместители могут представлять собой (C-C)-алкил в случае ароматического гетероцикла, который может представлять собой Ar и (C-C)-алкил в случае Het, Het и Het. Как правило, помимо циклических атомов азота, необязательно несущих заместители, указанные в определении соответствующей группы, подходящие циклические атомы азота гетероциклических групп, входящих в состав соединений формулы I, в частности, ароматических гетероциклических групп, таких как гетероциклические группы, которые могут быть обозначены как R, R и Ar, например, циклический атом азота, входящий в состав пиридинильной группы, также могут нести оксидо-заместитель -O, образуя N-оксид.
32
33
1
2
3
4
1
1
1
1
2
3
Циклические гетероатомы, описанные в определениях гетероциклических групп, входящих в состав соединений формулы I, включающих ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут быть обозначены как R, R и Ar, и гетероциклы, которые могут быть обозначены как Het, Het, Het и Het, как правило, могут присутствовать в любом сочетании и могут находиться в любых подходящих положениях цикла, при условии, что полученная группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и могут использоваться в качестве фармацевтически активного соединения, как указано выше. В одном варианте настоящего изобретения два атома кислорода одного гетероциклического цикла, входящего в состав соединений формулы I, не могут находиться в соседних положениях цикла. в другом варианте два циклических гетероатома одного неароматического гетероциклического цикла, входящего в состав соединений формулы I, не могут находиться в соседних положениях цикла. В другом варианте два циклических гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы N, которые несут атом водорода или заместитель и связаны с соседними циклическими атомами одинарными связями, атомы O и атомы S в неароматическом гетероцикле не могут находиться в соседних положениях цикла. Выбор циклических гетероатомов, входящих в состав ароматического гетероцикла, и их положения ограничены указанным выше условием, что цикл является ароматическим, т.е., он включает циклическую систему, содержащую шесть делокализованных пи-электронов. Так, например, в состав ароматического моноциклического 6-членного гетероцикла в качестве циклических гетероатомов могут входить только атомы азота, а в состав ароматического моноциклического 5-членного гетероцикла может входить только один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы O, атомы S и атомы N, несущие атом водорода или заместитель. Ненасыщенный гетероцикл, удовлетворяющий определению Het, может быть ароматическим, например, в случае пирролильной, имидазолильной или триазолильной группы, которая присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом азота и может быть обозначена как Het, или он может быть неароматическим и содержать в цикле одну или две двойные связи, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте 4-членный гетероцикл, обозначенный Het, не может быть ненасыщенным. Гетероциклическая группа может присоединяться к остальной части молекулы через любой циклический атом углерода или через любой подходящий циклический атом азота, соответственно, как указано в определении соответствующей группы. Группа Het может представлять собой 4-членный, 5-членный, 6-членный или 7-членный или 8-членный цикл. Группы Het и Het могут представлять собой 4-членные, 5-членные, 6-членные или 7-членные циклы.
32
33
1
32
33
1
Примеры ароматических гетероциклов, один или несколько из которых в одном варианте настоящего изобретения могут представлять собой ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут быть обозначены как R, R и Ar и, если это применимо, как группа Het, включают пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол ([1,3]оксазол), изоксазол ([1,2]оксазол), тиазол ([1,3]тиазол), изотиазол ([1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,3,4]оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, которые могут быть присоединены к остальной части молекулы через любой циклический атом углерода или через любой подходящий циклический атом азота, и которые могут быть необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. Примеры конкретных остатков ароматических гетероциклов, один или несколько из которых в одном варианте настоящего изобретения могут представлять собой ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклические остатки, которые могут быть обозначены как R, R и Ar и, если это применимо, как группа Het, включают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил (2-тиенил), тиофен-3-ил (3-тиенил), имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол- 5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-4-ил, [1,2,3]триазол-5-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, пиридин-2-ил (2-пиридил), пиридин-3-ил (3-пиридил), пиридин-4-ил (4-пиридил), пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиразин-2-ил, которые могут быть необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже.
1
2
3
4
1
2
3
4
Примеры насыщенных гетероциклов и неароматических ненасыщенных гетероциклов, один или несколько из которых в одном варианте настоящего изобретения независимо друг от друга могут представлять собой группы Het, Het, Het и Het, если это применимо с учетом размера цикла и степени насыщения, включают азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолидин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1H-имидазол, [1,3]диоксолан, оксазолидин, тиазолидин, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперазин, [1,3]диоксан, [1,4]диоксан, морфолин, тиоморфолин, азепан, оксепан, тиепан, [1,3]диазепан, [1,4]диазепан, [1,4]оксазепан, [1,4]тиазепан и азокан, которые могут быть необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. Примеры конкретных остатков насыщенных и неароматических ненасыщенных гетероциклов, один или несколько из которых в одном варианте настоящего изобретения независимо друг от друга могут представлять собой группы Het, Het, Het и Het, если это применимо с учетом размера цикла, степени насыщения и вида атома, через который остаток присоединяется к остальной части молекулы, включают азетидин-1-ил, оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-4-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, оксазолидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, оксазолидин-4-ил, оксазолидин-5-ил, тиазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-4-ил, тиазолидин-5-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, [1,3]диоксан-2-ил, [1,3]диоксан-4-ил, [1,3]диоксан-5-ил, [1,4]диоксан-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил, оксепан-4-ил, [1,3]диазепан-1-ил, [1,4]диазепан-1-ил, [1,4]оксазепан-1-ил и [1,4]тиазепан-1-ил, которые могут быть необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте настоящего изобретения в соединениях формулы I галоген в любом случае, независимо от всех других случаев, представляет собой фтор, хлор или бром, в другом варианте фтор или хлор, в другом варианте фтор.
2
2
2
1
4
1
1
3
1
3
Оксо-заместитель, т.е. атом кислорода, который присоединяется к остальной части молекулы посредством двойной связи, при присоединении к атому углерода замещает два атома водорода на атоме углерода исходной системы, к которой он присоединяется. Так, если CH-группа замещена оксо-группой, она образует карбонильную группу (C(O), C=O). Оксо-заместитель не может присутствовать на атоме углерода ароматического цикла. Помимо атомов углерода, оксо-заместители также могут присутствовать на циклическом атоме серы в группе Het, в особенности, если группа Het является насыщенной, и в группе Het, с образованием циклического члена S(O) (S=O, т.е. сульфоксидной группы), если один оксо-заместитель присутствует на атоме серы, или циклического члена S(O) (S(=O), т.е. сульфоновой группы), если два оксо-заместителя присутствуют на атоме серы. В качестве примеров гетероциклов, которые могут быть обозначены как Het и Het, и которые несут оксо-заместитель на циклическом атоме серы, можно привести 1,1-диоксотетрагидротиофен, 1-оксотиоморфолин и 1,1-диоксотиоморфолин, которые могут быть необязательно замещены другими заместителями, такими как (C-C)-алкил, как указано в отношении соединений формулы I в целом или в любом варианте, описанном выше или ниже.
1
4
Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например, все энантиомеры и диастереомеры, в том числе цис/транс-изомеры. Изобретение также охватывает смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включающие цис/транс изомеры, в любых соотношениях. Все асимметричные центры, содержащиеся в соединениях формулы I, например, в незамещенных или замещенных алкильных группах, могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Настоящее изобретение включает энантиомеры, как левовращающие, так и их правовращающие антиподы, в энантиомерно чистой форме и в энантиомерно практически чистой форме, например, включающей смеси с молярным отношением двух энантиомеров 99:1 или больше, а также рацематы и смеси двух энантиомеров во всех соотношениях. Подобным образом, изобретение включает диастереомеры в чистой и практически чистой форме, а также смеси двух или более диастереомеров в любых соотношениях. Изобретение также охватывает все цис/транс-изомеры соединений формулы I в чистой и практически чистой форме, например, смеси цис/транс-изомеров в молярном соотношении 99:1 или больше, а также смеси цис-изомеров и транс-изомеров в любых соотношениях. Цис/транс-изомерия может встречаться в замещенных циклах. При необходимости отдельные стереоизомеры можно получить путем разделения смеси с помощью традиционных методов, включающих в себя, например, хроматографию или кристаллизацию, или путем применения в синтезе стереохимически чистых исходных соединений или стереоселективных реакций. В некоторых случаях перед разделением стереоизомеров можно провести дериватизацию. Стадию разделения смеси стереоизомеров можно проводить после получения соединения формулы I или в процессе синтеза, подвергая разделению промежуточное соединение. Изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I. Физиологически приемлемые соли, в том числе фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, как правило, включают нетоксичные солевые компоненты. Они могут содержать неорганические или органические солевые компоненты. Такие соли можно получить, например, из соединений формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как карбоксильная группа (гидроксикарбонильная группа, HO-C(O)-), и нетоксичных неорганических или органических оснований. Подходящими основаниями являются, например, соединения щелочных металлов или соединения щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или аммиак, органические аминосоединения и гидроксиды четвертичного аммония. Реакции соединений формулы I с основаниями с целью получения солей, как правило, проводят с помощью традиционных способов в растворителе или разбавителе. Таким образом, примерами солей кислых групп являются соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония, которые также могут нести одну или несколько органических групп на атоме азота. Соединения формулы I, которые содержат основную, т.е. протонофильную группу, такую как аминогруппа или основной гетероцикл, могут присутствовать в виде кислотно-аддитивных солей физиологически приемлемых кислот, например, в виде солей хлористого водорода, бромистого водорода, фосфорной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, которые, как правило, можно получить путем взаимодействия соединения формулы I с кислотой в растворителе или разбавителе с помощью традиционных способов. Если молекула соединения формулы I одновременно содержит кислую и основную группы, помимо описанных солевых форм могут образовываться внутренние соли (бетаины, цвиттерионы), которые также входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также охватывает все соли соединений формулы I, которые из-за низкой физиологической переносимости не могут непосредственно использоваться в качестве фармацевтических средств, однако они являются стабильными и могут использоваться в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, путем анионного обмена или катионного обмена. Настоящее изобретение также охватывает все сольваты соединений формулы I и их соли, в том числе физиологически приемлемые сольваты, такие как гидраты, т.е. аддукты с водой, и аддукты со спиртами, такими как (C-C)-алканолы, а также активные метаболиты соединений формулы I и пролекарственные формы соединений формулы I, т.е. соединения, которые in vitro могут не проявлять фармакологическую активность, но in vivo превращаются в фармакологически активные соединения формулы I, например, соединения, которые превращаются в результате метаболического гидролиза в соединение формулы I, такие как соединения, в которых карбоксильная группа находится в этерифицированной форме, или в виде амида.
1
2
2
2
3
1
2
3
1
2
1
2
3
1
2
1
2
2
3
2
3
1
3
1
3
В одном варианте настоящего изобретения группа A представляет собой C(R), в другом варианте A представляет собой N. В одном варианте настоящего изобретения группа D выбрана из группы, включающей N(R) и O, в другом варианте из группы, включающей N(R) и S, в другом варианте из группы, включающей О и S, в другом варианте D обозначает N(R), в другом варианте D обозначает О, в следующем варианте D обозначает S. В одном варианте настоящего изобретения группа E представляет собой C(R), в другом варианте E представляет собой N. В одном варианте настоящего изобретения, одна или несколько из групп A, D и E имеют любое одно значение, или несколько значений, а все остальные группы A, D и E имеют все свои значения. Например, в одном варианте A выбран из группы, включающей C(R) и N, D обозначает N(R), а E выбран из группы, включающей C(R) и N, в другом варианте A выбран из группы, включающей C(R) и N, D представляет собой N(R), а E обозначает N, в другом варианте A обозначает C(R), D обозначает N(R), а E выбран из группы, включающей C(R) и N, в другом варианте A представляет собой C(R), D обозначает N(R), а E обозначает N, в другом варианте A представляет собой C(R), D выбран из группы, включающей N(R) и O, а D обозначает N, в другом варианте A представляет собой N, D выбран из группы, включающей N(R), O и S, а E обозначает C(R), в другом варианте A представляет собой N, D представляет собой N(R), а E выбран из группы, включающей C(R) и N. В одном варианте настоящего изобретения, одна из групп A и D представляет собой N, а другая из групп A и D представляет собой C(R) или C(R), соответственно, в другом варианте одна или обе группы A и D представляют собой N, а все остальные группы A или D обозначают C(R) или C(R), соответственно, в другом варианте обе группы A и D обозначают N, и в следующем варианте ни одна из групп A и D не обозначает N.
1
2
3
10
11
30
40
50
60
С учетом формул, полученных из формулы I путем включения значений A, D или E, в одном варианте настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, имеющее одну или несколько формул I-1 - I-35, например соединение формулы I-1, или соединение формулы I-2, или соединение формулы I-6, или соединение формулы I-9, или соединение формулы I-10, или соединение формулы I-14, или соединение формулы I-17, или соединение формулы I-19, или соединение формулы I-6 или формулы I-14, или соединение формулы I-11 или формулы I-12, или соединение формулы I-6 или формулы I-10 или формулы I-14, в любой из их стереоизомерных форм, или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемую соль, или физиологически приемлемый сольват одного из указанных соединений, причем в соединениях формул I-1 - I-35 группы A, D, E, G, R, R, R, R, R, R, R, R и R имеют такие же определения, как и в соединениях формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже.
2
11
1
2
3
10
11
30
40
50
60
С учетом формул, полученных из формулы I путем включения значений A, N(R), E и R, в одном варианте настоящего изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, имеющее одну или несколько формул I-36 и I-37, и находящееся в виде любой из его стереоизомерных форм, или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемую соль, или физиологически приемлемый сольват любой из них, где группы A, E, G, R, R, R, R, R, R, R, R и R, входящие в состав соединений формул I-36 и I-37, имеют такие же определения, как и в соединениях формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже.
71
72
73
71
72
73
71
72
73
В одном варианте настоящего изобретения, группа G выбрана из группы, включающей R-O-C(O)-, R-N(R)-C(O)- и тетразол-5-ил, в другом варианте из группы, включающей R-O-C(O)-, R-N(R)-C(O)-, в другом варианте G обозначает R-O-C(O)-, и в следующем варианте G обозначает R-N(R)-C(O)-.
1
1
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
2
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил и NC-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и галоген, в другом варианте из группы, включающей водород, фтор и хлор, и в следующем варианте R обозначает водород. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в следующем варианте она представляет собой метил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
7
3
7
s
2s
3
7
s
2s
s
2s
1
7
3
7
s
2s
s
2s
s
2s
s
2s
1
7
3
7
3
6
3
7
3
6
5
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
4
1
2
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей (C-C)-алкил и (C-C)-циклоалкил-CH-, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-циклоалкил-CH- и Ar-CH-, в другом варианте R обозначает (C-C)-алкил, в другом варианте R обозначает (C-C)-циклоалкил-CH-, и в следующем варианте R обозначает Ar-CH-. В одном варианте, s обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1 и 2, в другом варианте из группы, включающей 0 и 1, в другом варианте из группы, включающей 1 и 2, в другом варианте s равен 0, и в следующем варианте s равен 1. В одном варианте настоящего изобретения R обозначает Ar-CH-, а s равен 0, т.е., R обозначает группу Ar и, следовательно, группа D обозначает группу N(Ar). В одном варианте двухвалентная алкандиильная группа CH является линейной. В одном варианте (C-C)-алкильная группа, обозначаемая R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу. В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, присутствующая в R, обозначает (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте циклопропильную группу. В одном варианте группа Ar, присутствующая в R, выбрана из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и который присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, в другом варианте из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве циклических гетероатомов, в другом варианте из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридинил и пиримидинил, в другом варианте из группы, включающей фенил и тиофенил, в другом варианте из группы, включающей фенил, пиридинил и пиримидинил, в другом варианте из группы, включающей фенил и пиридинил, и в следующем варианте группа Ar, присутствующая в R, обозначает фенил, причем перечисленные группы необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Ar, присутствующая в R, необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним заместителем, в другом варианте она замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, и в следующем варианте она замещена одним заместителем. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, входящей в состав R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей галоген, в другом варианте из группы, включающей фтор и хлор, в другом варианте из группы, включающей фтор, хлор и метил. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте она представляет собой метил.
2
В одном варианте настоящего изобретения группа Ar, присутствующая в R, может быть выбрана из одного или нескольких примеров, включающих фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-метилфенил (о-толил), 3-метилфенил (м-толил), 4-метилфенил (п-толил), 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 3-изопропилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет- бутилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 5-хлор-2-трифторметилфенил, 5-хлор-3-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил, 5-хлор-2- метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 5-фтор-3-изопропоксифенил, 2-фтор-3-трифторметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 2,3-метилендиоксифенил, 2,3-дифторметилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дифторметилендиоксифенил, 3-метилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 3- метансульфонилфенил, 3-этансульфонилфенил, 3-сульфамоилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 4-хлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-3-ил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 4,5-диметилтиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил.
3
3
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
2
В одном варианте настоящего изобретения, группа R выбрана из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил и NC-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей водород, галоген и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и галоген, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород, фтор и хлор, в другом варианте R обозначает водород, и в другом варианте R обозначает (C-C)-алкил. В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, присутствующая в R, обозначает (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте она обозначает метил.
10
11
12
13
12
13
2
10
11
10
14
2
10
2
2
10
2
2
10
2
2
10
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей R и R-N(R)-C(O), в другом варианте из группы, включающей R-N(R)-C(O) и Het-C(O), в другом варианте R представляет собой R, а в другом варианте R представляет собой R-C(O) или (C-C)-алкил-S(O)-. В одном варианте, группа Het, которая может присутствовать в группе R, представляет собой насыщенный 4-6-членный, в другом варианте 5-членный или 6-членный, в другом варианте 5-членный моноциклический гетероцикл, который кроме атома азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы, необязательно содержит один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу. В одном варианте группа Het, которая может присутствовать в группе R, не содержит другой циклический гетероатом помимо циклического атома азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих в группе Het, которая может входить в состав R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один, и в следующем варианте такая группа Het является незамещенной. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие в группе Het, которая может входить в состав R, выбраны из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-алкил и HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте они представляют собой заместители (C-C)-алкил, а в другом варианте представляют собой заместители HO-.
11
14
3
14
14
3
3
11
11
14
11
11
11
11
11
3
11
3
7
3
7
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
3
6
1
4
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей водород, R, (C-C)-циклоалкил и Het, в другом варианте из группы, включающей водород и R, в другом варианте из группы, включающей водород, R и (C-C)-циклоалкил, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-циклоалкил, Ar и Het, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-циклоалкил и Het, в другом варианте R обозначает водород, в другом варианте R обозначает R, и в следующем варианте R обозначает Ar. В одном варианте группа Ar, обозначаемая R, представляет собой фенил, необязательно замещенный, как указано в отношении соединений формулы I в целом или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Ar, обозначаемая R, необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она необязательно замещена одним заместителем. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил. В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, обозначаемая R, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу. В одном варианте группа Het, обозначаемая R, представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, в другом варианте один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, в другом варианте он содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и серу, и в другом варианте он содержит один атом кислорода в качестве циклического гетероатома, где гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода и необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя, в другом варианте одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор и (C-C)-алкил.
10
11
2
2
2
1
4
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группы R и R образуют группу Het, где Het необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя, в другом варианте одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, оксо и (C-C)-алкил-O-. В другом варианте Het выбран из группы, включающей пиперидинил и пирролидинил, необязательно замещенные, как описано выше.
12
13
15
15
15
12
13
15
15
12
13
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группы R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и R, в другом варианте из группы, включающей R и Ar, и в другом варианте они представляют собой одинаковые или разные группы R. В одном варианте одна из групп R и R выбрана из группы, включающей R и Ar, а другая представляет собой группу R. В одном варианте группа Ar, обозначаемая R или R, представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил, и в следующем варианте она представляет собой незамещенный фенил.
1
10
1
8
1
7
1
4
1
3
1
2
4
8
4
7
5
7
6
14
14
14
В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, обозначаемая как группа R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте C-алкильную группу, где все указанные алкильные группы являются линейными или разветвленными, как и в случае алкильных групп, входящих в состав соединений формулы I в целом, и необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте настоящего изобретения число необязательных заместителей в алкильной группе, обозначаемой R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. В одном варианте алкильная группа, обозначаемая R, является незамещенной, а в другом варианте она замещена одним, двумя, тремя или четырьмя, в другом варианте одним, двумя или тремя, в другом варианте одним или двумя, в другом варианте одним заместителем, как указано.
3
7
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
14
14
14
14
14
В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте она представляет собой циклопропильную группу. В одном варианте группа Ar, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и в следующем варианте он содержит один атом азота в качестве циклического гетероатома, а в случае 5-членного гетероцикла - один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и в другом варианте группа Ar, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, выбрана из фенила, пиразолила, изоксазолила и тиазолила, где все указанные группы Ar необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте число необязательных заместителей на группе Ar, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, составляет один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. В одном варианте заместители, которые необязательно присутствуют на группе Ar, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил, и в другом варианте они представляют собой (C-C)-алкильные группы.
1
14
1
1
14
1
1
14
1
14
1
14
1
14
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-6-членный гетероцикл, в другом варианте 5-членный или 6-членный гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, не содержит какой-либо другой циклический гетероатом помимо циклического атома азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы. В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, является насыщенный, в другом варианте она является ненасыщенной. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил, HO- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил и оксо, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-алкил и оксо, и в следующем варианте они представляют собой оксо-заместители. В одном варианте число оксо-заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, не превышает два, и в другом варианте оно не превышает единицу.
1
1
14
1
1
1
14
1
1
1
14
1
1
14
1
1
14
1
1
14
1
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте группа Het, присутствующая в заместителе Het-C(O)- на алкильной группе, обозначаемой R, представляет собой 4-6-членный гетероцикл, в другом варианте 5-членный или 6-членный гетероцикл, который является насыщенным или ненасыщенным и содержит циклический атом азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы, и, необязательно, один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте, группа Het, присутствующая в заместителе Het-C(O)- на алкильной группе, обозначаемой R, не содержит какой-либо другой циклический гетероатом помимо циклического атома азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы. В одном варианте группа Het, присутствующая в заместителе Het-C(O)- на алкильной группе, обозначаемой R, является насыщенной или содержит одну двойную связь в цикле, и в другом варианте она является насыщенной. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в заместителе Het-C(O)- на алкильной группе, обозначаемой R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на группе Het, присутствующей в заместителе Het-C(O)- на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил, HO- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил и оксо, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-алкил и оксо, в другом варианте они представляют собой оксо-заместители, и в следующем варианте они представляют собой (C-C)-алкильные заместители. В одном варианте число оксо-заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в заместителе Het-C(O)- на алкильной группе, обозначаемой R, не превышает два, и в другом варианте оно не превышает единицу, и в следующем варианте на такой группе Het оксо-заместители отсутствуют.
3
14
3
14
3
14
3
14
3
14
1
4
1
4
1
4
В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, а в другом варианте он содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода и является необязательно замещенным, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте циклические гетероатомы, входящие в состав группы Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте они представляют собой атомы азота, и в следующем варианте они представляют собой атомы кислорода. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей фтор и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-алкил и оксо, в другом варианте они представляют собой (C-C)-алкильные заместители, и в следующем варианте они представляют собой оксо-заместители. В одном варианте, число оксо-заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, не превышает два, и в следующем варианте оно не превышает единицу.
14
16
17
1
3
1
16
17
1
3
1
16
17
1
3
1
16
1
3
16
17
1
3
16
17
1
1
16
17
1
16
17
16
1
16
17
1
3
16
17
3
3
3
16
17
3
3
3
14
14
14
3
7
2
1
4
1
4
3
7
2
1
4
1
4
3
7
1
4
3
7
3
7
3
7
1
4
3
7
1
4
3
7
3
7
1
4
3
7
3
7
3
7
3
7
3
7
3
7
3
7
В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей галоген, HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Ar, Het, Het, HN-C(O)-, (C-C)-алкил-NH-C(O)-, ди((C-C)-алкил)N-C(O)- и Het-C(O)-, в другом варианте из группы, включающей галоген, HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Het, Het, HN-C(O)-, (C-C)-алкил-NH-C(O)-, ди((C-C)-алкил)N-C(O)- и Het-C(O)-, в другом варианте из группы, включающей галоген, HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Het, Het, ди((C-C)-алкил)N-C(O)- и Het-C(O)-, в другом варианте из группы, включающей галоген, HO-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Het и Het, в другом варианте из группы, включающей галоген, HO-, R-O-, R-O-, окс, (C-C)-циклоалкил, Ar, Het и Het, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Ar, Het, ди((C-C)-алкил)N-C(O)- и Het-C(O)-, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Ar, ди((C-C)-алкил)N-C(O)- и Het-C(O)-, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил и Ar, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, ди((C-C)-алкил)N-C(O)- и Het-C(O)-, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил, Het и Het, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, R-O-, оксо, (C-C)-циклоалкил и Het, в другом варианте из группы, включающей HO-, оксо, (C-C)-циклоалкил и Het, в другом варианте из группы, включающей HO-, оксо и (C-C)-циклоалкил, в другом варианте из группы, включающей HO-, оксо и Het, в другом варианте из группы, включающей HO- и оксо, в другом варианте из группы, включающей HO-, R-O-, R-O-, (C-C)-циклоалкил и Het, в другом варианте из группы, включающей HO-, (C-C)-циклоалкил и Het, в другом варианте из группы, включающей HO- и (C-C)-циклоалкил, в другом варианте из группы, включающей HO- и Het, в другом варианте они представляют собой HO-заместители, и в следующем варианте они представляют собой оксо-заместители. В одном варианте число оксо-заместителей, необязательно присутствующих на алкильной группе, обозначаемой R, не превышает два, и в следующем варианте оно не превышает единицу. В одном варианте атомы галогена, присутствующие в качестве заместителей на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей атомы фтора и хлора, и в следующем варианте они представляют собой атомы фтора, таким образом, в последнем варианте помимо других заместителей алкильная группа, обозначаемая R, необязательно замещена атомами фтора, что применимо к алкильным группам, входящим в состав соединений формулы I в целом.
14
14
Примеры групп, которые могут быть обозначены R, причем в одном варианте настоящего изобретения R может быть выбран из одного или нескольких нижеперечисленных примеров, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропилметил, бензил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси-2,3-диметилбутил, 2-гидрокси-3,3-диметилбутил, 2-этил-2-гидроксибутил, 2-гидрокси-2,3,3-триметилбутил, 2-этил-2-гидрокси-3-метилбутил, 2-этил-2-гидрокси-3,3-диметилбутил, 2-циклопропил-2-гидроксиэтил, 2-циклопропил-2-гидроксипропил, 2-циклопропил-2-гидроксибутил, 2-оксопропил, 2-оксобутил, 3-метил-2-оксобутил, 3,3-диметил-2-оксобутил, 2-циклопропил-2-оксоэтил.
14
14
14
Если необязательно замещенная алкильная группа, обозначаемая R, включающая перечисленные выше примеры, которые могут удовлетворять определению R, содержит хиральный атом углерода, соединение формулы I может присутствовать в любой из стереоизомерных форм, обусловленных данным атомом углерода, т.е. в R-конфигурации или в S-конфигурации, или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, например в виде смеси двух стереоизомерных форм в молярном отношении 1:1, что применимо ко всем хиральным атомам углерода, входящим в состав соединений формулы I. В одном варианте настоящего изобретения соединение формулы I по хиральному атому углерода, входящему в состав R, имеет чистую стереохимическую конфигурацию, а именно, либо R-конфигурацию, либо S-конфигурацию, или практически чистую стереохимическую конфигурацию, например, оно включает две конфигурации с молярным отношением 99:1 или выше.
1
6
1
4
1
2
1
4
15
15
15
15
В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, обозначаемая R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где все указанные алкильные группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте настоящего изобретения число необязательных заместителей в алкильной группе, обозначаемой R, составляет один или два, в другом варианте один. В одном варианте алкильная группа, обозначаемая R, является незамещенной. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей HO-, оксо и (C-C)-алкил-O-.
1
6
1
4
1
3
2
3
1
4
1
4
1
2
16
16
14
15
В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, обозначаемая R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте этильную группу, в другом варианте метильную группу, где все указанные алкильные группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте настоящего изобретения число необязательных заместителей в алкильной группе, обозначаемой R, составляет один или два, в другом варианте один. В одном варианте алкильная группа, обозначаемая R, является незамещенной, в другом варианте она замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, в другом варианте она замещена одним заместителем. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте они представляют собой HO-заместители, в другом варианте они представляют собой (C-C)-алкил-O-заместители, и в следующем варианте они представляют собой (C-C)-алкил-O-заместители.
17
17
17
3
7
u
2u
1
6
1
6
3
7
u
2u
1
6
1
6
3
7
u
2u
1
6
1
6
В одном варианте настоящего изобретения R обозначает (C-C)-циклоалкил-CH-, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; в другом варианте настоящего изобретения R обозначает (C-C)-циклоалкил-CH-, необязательно замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3. В другом варианте настоящего изобретения R обозначает (C-C)-циклоалкил-CH-, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, где u обозначает целое число 0 или 1.
18
18
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группа R обозначает водород или (C-C)-алкильную группу, в одном варианте настоящего изобретения R обозначает водород.
19
19
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группа R представляет собой водород или (C-C)-алкильную группу, в одном варианте настоящего изобретения R обозначает водород.
18
19
18
19
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте настоящего изобретения R и R вместе выбраны из группы, включающей -(CH)-(CH)-(CH)-, -(CH)-(CH)-(CH)-(CH)-, -(CH)-(CH)=(CH)- и -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-. В другом варианте настоящего изобретения R и R вместе обозначают -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-.
30
31
3
32
3
32
3
30
32
30
31
30
32
30
3
7
u
2u
3
7
u
2u
u
2u
u
2u
u
2u
u
2u
u
2u
u
2u
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей R, (C-C)-циклоалкил и Het-CH-, в другом варианте из группы, включающей (C-C)-циклоалкил, R-CH- и Het-CH-, в другом варианте из группы, включающей R-CH- и Het-CH-, в другом варианте R обозначает R-CH-, и в другом варианте R обозначает R. В одном варианте u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1 и 2, в другом варианте из группы, включающей 0 и 1, в другом варианте из группы, включающей 1 и 2, в другом варианте u равен 0, и в следующем варианте u равен 1. В одном варианте R обозначает R-CH-, а u равен 0, т.е. в данном варианте R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте двухвалентная алкандиильная группа CH представляет собой линейную группу.
3
7
3
6
5
6
1
4
1
4
30
3
30
3
30
3
30
3
30
3
30
В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, обозначаемая R, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте циклопропильную группу. В одном варианте группа Het, присутствующая в R, представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте насыщенный 5-членный или 6-членный гетероцикл, в другом варианте насыщенный 6-членный гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, и в другом варианте он содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода и является необязательно замещенным, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте циклические гетероатомы, входящие в состав группы Het, присутствующей в R, выбраны из группы, включающей азот и кислород, в другом варианте из группы, включающей кислород и серу, в другом варианте они представляют собой атомы азота, и в следующем варианте они представляют собой атомы кислорода. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один, и в следующем варианте группа Het, присутствующая в R, является незамещенной. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на группе Het, присутствующей в R, выбраны из группы, включающей фтор и (C-C)-алкил, в другом варианте они представляют собой (C-C)-алкильные заместители.
1
10
1
8
1
4
1
3
1
2
4
8
5
8
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
3
6
5
6
31
31
31
31
31
31
30
В одном варианте настоящего изобретения (C-C)-алкильная группа, обозначаемая R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, где все указанные алкильные группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте настоящего изобретения число необязательных заместителей на алкильной группе, обозначаемой R, составляет один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. В одном варианте алкильная группа, обозначаемая R, является незамещенной, а в другом варианте она замещена одним, двумя или тремя, в другом варианте одним или двумя, в другом варианте одним заместителем, как указано. В одном варианте необязательные заместители на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-циклоалкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-циклоалкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)- циклоалкил, и в следующем варианте они представляют собой (C-C)-циклоалкильные заместители. В одном варианте атомы галогена, присутствующие в качестве заместителей на алкильной группе, обозначаемой R, выбраны из группы, включающей атомы фтора и хлора, в другом варианте они представляют собой атомы фтора и, помимо того, что алкильная группа, обозначаемая R, замещена другими заместителями, в указанном последнем варианте она необязательно замещена атомами фтора, что применимо к алкильным группам, входящим в состав соединений формулы I в целом. В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на алкильной группе, обозначаемой R, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте циклопропильную группу.
32
32
32
32
32
32
32
32
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, в другом варианте один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, в другом варианте из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве циклических гетероатомов, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте, циклические гетероатомы, входящие в состав ароматического гетероцикла, обозначаемого R, выбраны из группы, включающей азот и серу, в другом варианте они обозначают атомы азота. В одном варианте R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, как указано, в другом варианте R обозначает 6-членный моноциклический гетероцикл, как указано, в другом варианте R выбран из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте он выбран из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте R обозначает фенил, и в следующем варианте R обозначает пиридинил, где все указанные группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте, число заместителей, необязательно присутствующих на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один.
32
33
33
33
1
33
33
33
1
33
33
33
1
33
33
1
33
33
33
33
33
33
33
1
33
33
33
1
33
33
33
1
33
33
33
1
33
33
33
33
32
33
33
33
1
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
2
2
1
4
2
1
4
2
1
6
1
6
1
4
1
4
2
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
2
2
1
4
2
1
4
2
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
m
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
1
4
2
2
1
6
1
4
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
1
4
2
2
1
6
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
1
4
2
1
6
1
6
3
7
1
6
1
4
1
6
m
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
4
2
2
В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, в особенности, на фенильной группе, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-, ди((C-C)-алкил)N-, Het, (C-C)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C-C)-алкил-S(O)-NH- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)алкил-S(O)-, HN-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-, ди((C-C)-алкил)N-, Het и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O- R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-, ди((C-C)-алкил)N-, Het и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, Het и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, HN-, ди((C-C)-алкил)N-, Het, (C-C)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, HN-, ди((C-C)-алкил)N-, Het и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-, Het и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, (C-C)-алкил-O-, R-О-, R-(C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-, Het и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, R, (C-C)-алкил-O- и R-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, R и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и R, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил. В одном варианте фенильная группа и ароматический гетероцикл, обозначаемый R, могут содержать не более двух заместителей, выбранных из группы, включающей (C-C)-циклоалкил, R, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, Het и Ar-C(O)-NH-, в другом варианте не более одного такого заместителя, в отсутствии или в присутствии других заместителей.
1
6
1
4
1
3
1
2
3
7
3
6
3
5
3
4
1
4
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
32
32
32
32
В одном варианте (C-C)-алкильная группа, присутствующая в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу. В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе и ароматическом гетероцикле обозначаемом R, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте она представляет собой циклопропильную группу. В одном варианте группа Ar, присутствующая в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, выбрана из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный гетероцикл который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, в другом варианте один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяются к остальной части молекулы через циклический атом углерода, а в другом варианте она представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте число необязательных заместителей на группе Ar, присутствующей в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, составляет один или два, в другом варианте один, а необязательные заместители выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил, и в следующем варианте такая группа Ar является незамещенной.
1
32
1
1
32
1
1
32
1
32
1
1
32
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте 5-членный или 6-членный гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один или два других циклических гетероатомов, в другом варианте один дополнительный циклический гетероатом, которые выбраны из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, не содержит какой-либо другой циклический гетероатом помимо циклического атома азота, через который Het присоединяется к остальной части молекулы. В одном варианте группа Het, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, является насыщенной, в другом варианте она является ненасыщенной. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один, и в следующем варианте такая группа Het является незамещенной. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на группе Het, присутствующей в качестве заместителя на фенильной группе или ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил, HO- и оксо, в другом варианте из группы, включающей фтор, (C-C)-алкил и оксо, и в следующем варианте они представляют собой (C-C)-алкильные заместители.
32
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из одного или нескольких примеров, включающих фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-метилфенил (o-толил), 3-метилфенил (м-толил), 4-метилфенил (п-толил), 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 3-изопропилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 5-хлор-2- трифторметилфенил, 5-хлор-3-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 5-фтор-3-изопропоксифенил, 2-фтор-3-трифторметоксифенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 2,3-метилендиоксифенил, 2,3-дифторметилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дифторметилендиоксифенил, 3-метилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 3- метансульфонилфенил, 3-этансульфонилфенил, 3-сульфамоилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 4-хлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 5-хлортиофен-3-ил, 2,5-дихлортиофен-3-ил, 4-метилтиофен-2-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 4,5-диметилтиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил.
33
33
33
33
33
33
33
33
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, в другом варианте один циклический гетероатом, который выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте циклические гетероатомы, входящие в состав ароматического гетероцикла, обозначаемого R, выбраны из группы, включающей азот и серу, в другом варианте они представляют собой атомы азота. В одном варианте R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, как указано, в другом варианте из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве циклических гетероатомов, в другом варианте R представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, как указано, в другом варианте он представляет собой ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве циклических гетероатомов, в другом варианте R выбран из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте R обозначает фенил, и в следующем варианте R обозначает пиридинил, где все указанные группы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, составляет один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один.
33
33
32
1
6
3
7
1
6
1
6
m
2
2
1
4
2
1
6
3
7
1
6
2
2
1
4
2
1
6
3
7
1
6
1
4
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
3
1
2
3
7
3
6
3
5
3
4
В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, HO-, (C-C)-алкил-О-, HN-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, HO-, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-О-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил. В одном варианте (C-C)-алкильная группа, присутствующая в заместителе на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте (C-C)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу. В одном варианте (C-C)-циклоалкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на фенильной группе и ароматическом гетероцикле, обозначаемом R, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте она представляет собой циклопропильную группу.
40
40
30
40
30
40
30
32
30
40
50
30
40
1
2
u
2u
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил, и в следующем варианте R обозначает водород. Если R и R разные, то атом углерода, несущий R и R, является хиральным, в одном варианте настоящего изобретения соединение формулы I имеет по данному атому углерода чистую стереохимическую конфигурацию, а именно, R-конфигурацию или S-конфигурацию, или практически чистую стереохимическую конфигурацию, например с молярным соотношением двух конфигураций 99:1 или выше. Если R обозначает R-CH-, а u равен 0, т.е. R обозначает фенил или ароматический гетероцикл, как указано, R обозначает водород и R обозначает водород, в одном варианте настоящего изобретения соединение формулы I имеет по атому углерода, несущему R и R, чистую S-конфигурацию, или практически чистую S-конфигурацию, например, молярное отношение S-конфигурации к R-конфигурации составляет 99:1 или выше.
30
40
30
40
50
60
30
40
30
40
2
x
1
4
2
x
2
x
1
4
2
x
2
x
Если R и R вместе обозначают двухвалентную группу (CH), две группы R и R вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклоалкановый цикл, выбранный из циклопропана, циклобутана, циклопентана и циклогексана, который несет фрагменты -C(O)-NH и -C(R)(R)-G, изображенные в формуле I, на одном циклическом атоме углерода. В одном варианте настоящего изобретения число (C-C)-алкильных заместителей, необязательно присутствующих на группе (CH), составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один или два, и в другом варианте алкильные заместители отсутствуют на группе (CH). В одном варианте (C-C)-алкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на группе (CH), обозначает метильную группу. В одном варианте целое число x выбрано из группы, включающей 2, 4 и 5, в другом варианте 4 и 5, в другом варианте x равен 2, и в следующем варианте x равен 4. В одном варианте настоящего изобретения R и R вместе не могут обозначать (CH), и, следовательно, в данном варианте R и R только могут иметь указанные выше другие значения.
50
50
1
4
1
4
1
2
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил и HO-, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил, в другом варианте из группы, включающей водород и HO-, и в другом варианте R обозначает водород.
60
60
50
60
50
60
50
60
1
4
i
3
i
2
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил, и в другом варианте R обозначает водород. В одном варианте настоящего изобретения R и R оба обозначают водород. Если R и R являются разными и, следовательно, атом углерода, несущий R и R, является хиральным, в одном варианте настоящего изобретения соединение формулы I имеет по данному атому углерода чистую стереохимическую конфигурацию, а именно, R-конфигурацию или S-конфигурацию, или практически чистую стереохимическую конфигурацию, например, с молярным отношением двух конфигураций 99:1 или выше.
50
60
50
60
30
40
50
60
50
60
50
60
30
40
2
y
1
4
2
y
2
y
1
4
2
y
2
y
2
y
2
x
Если R и R вместе обозначают двухвалентную группу (CH), две группы R и R вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклоалкановый цикл, выбранный из циклопропана, циклобутана, циклопентана и циклогексана, который несет фрагменты -C(R)(R)- и G, изображенные в формуле I, на том же циклическом атоме углерода. В одном варианте настоящего изобретения число (C-C)-алкильных заместителей, необязательно присутствующих на группе (CH), составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один или два, и в другом варианте алкильные заместители отсутствуют на группе (CH). В одном варианте (C-C)-алкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на группе (CH), обозначает метильную группу. В одном варианте целое число y выбрано из группы, включающей 2, 4 и 5, в другом варианте 4 и 5, в другом варианте y равен 2, и в следующем варианте y равен 4. В одном варианте настоящего изобретения R и R вместе не могут обозначать (CH), и, следовательно, в данном варианте R и R только могут иметь указанные выше другие значения. В одном варианте настоящего изобретения R и R вместе не могут обозначать (CH), если R и R вместе обозначают (CH).
30
50
50
60
30
50
30
50
2
z
1
4
2
z
2
z
1
4
2
z
2
z
Если R и R вместе обозначают двухвалентную группу (CH), две группы R и R вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклоалкановый цикл, выбранный из циклопропана, циклобутана, циклопентана и циклогексана. В одном варианте настоящего изобретения число (C-C)-алкильных заместителей, необязательно присутствующих на группе (CH), составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один или два, и в другом варианте алкильные заместители отсутствуют на группе (CH). В одном варианте (C-C)-алкильная группа, присутствующая в качестве заместителя на группе (CH), обозначает метильную группу. В одном варианте целое число z выбрано из группы, включающей 1, 2, 3 и 4, в другом варианте 3 и 4, в другом варианте z равен 2, и в следующем варианте z равен 3. В одном варианте настоящего изобретения R и R вместе не могут обозначать (CH), и, следовательно, в данном варианте R и R только могут иметь указанные выше другие значения.
71
71
71
71
71
71
71
71
71
1
6
1
4
1
3
1
2
1
6
1
4
1
3
1
2
1
6
1
4
1
3
1
6
1
4
1
3
В одном варианте настоящего изобретения группа R выбрана из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте R обозначает водород, в другом варианте R обозначает (C-C)-алкил, в другом варианте R обозначает (C-C)-алкил, в другом варианте R обозначает (C-C)-алкил, и в следующем варианте R обозначает (C-C)-алкил, где все перечисленные алкильные группы необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте, число заместителей, необязательно присутствующих на алкильной группе, обозначаемой R, составляет один или два, в другом варианте оно равно единице, в другом варианте алкильная группа, обозначаемая R, является незамещенной. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на алкильной группе, обозначаемой R, представляют собой (C-C)-алкил-O-заместители, в другом варианте (C-C)-алкил-O-заместители, в другом варианте (C-C)-алкил-O-заместители, в другом варианте (C-C)-алкил-C(O)-O-заместители, в другом варианте (C-C)-алкил-C(O)-O-заместители, в другом варианте (C-C)-алкил-C(O)-O-заместители.
72
4
73
72
73
1
6
3
6
2
2
b
3
6
2
b
1
6
1
6
1
4
2
1
6
1
4
1
4
В одном варианте группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил-CH-(CH)-(C-C)-циклоалкил и -((CH)-Het, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C-C)-алкил), b равен 0, 1 или 2, а группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил. В другом варианте группы R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-.
72
4
4
73
1
6
3
6
2
1
6
1
6
1
4
2
1
6
В другом варианте группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, Het и -CH-Het, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C-C)-алкил), а группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил.
72
73
1
4
1
4
В другом варианте группы R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-.
72
4
73
1
6
3
6
2
1
6
1
6
1
4
2
1
6
В одном варианте группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил и -CH-Het, где алкил или циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C-C)-алкил), а группа R выбрана из группы, включающей водород и (C-C)-алкил.
72
73
1
4
1
4
В другом варианте группы R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который не содержит других циклических гетероатомов, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO- и (C-C)-алкил-O-.
72
4
73
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
5
2
3
2
2
2
3
2
2
В одном варианте группа R выбрана из группы, включающей водород, 2,2-диметилбутан-3-ил, 2,2-диметилпропан-3-ил, пентан-3-ил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-2-ил, бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилбутан-3-ил, 2-метилбутан-2-ил, -CHCHF, -CHCF, CHCN, -CHCHOCH, -CH(CHOH)CH(CH), -CHC(CH)-CHOH, CH(CH)CHOCH, CHCHCHN(CH), циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и -CH-Het, а группа R обозначает водород.
72
73
72
73
1
6
В другом варианте группы R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный HO-. В другом варианте группа R выбрана из группы, включающей водород, (C-C)-алкил, где алкил замещен один или несколько раз HO-, а группа R обозначает водород.
72
73
72
73
72
73
1
2
1
4
1
2
В одном варианте настоящего изобретения группы R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил. В одном варианте, одна из групп R и R обозначает водород, а другая выбрана из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и (C-C)-алкил, в другом варианте из группы, включающей водород и метил, и в следующем варианте обе группы R и R обозначают водород.
4
4
4
4
4
4
4
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном варианте настоящего изобретения группа Het, независимо от каждой другой группы Het, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, оксо и NC-; в другом варианте группа Het, независимо от каждой другой группы Het, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, оксо и NC-; в другом варианте группа Het, независимо от каждой другой группы Het, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, HO-, (C-C)-алкил-O- и NC-; в другом варианте группа Het, независимо от каждой другой группы Het, выбрана из группы, включающей 1,2-оксадиазолил, тетразолил, пиразолил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, необязательно замещенный метилом.
2
2
1
6
1
6
2
2
1
6
m
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
В одном варианте настоящего изобретения любой представитель группы Ar, ходящий в состав соединений формулы I, независимо от каждого другого заместителя Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, в другом варианте один циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, в другом варианте Ar выбран из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве циклических гетероатомов, в другом варианте Ar выбран из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте из группы, включающей фенил и тиофенил, в другом варианте из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте группа Ar обозначает фенил, и в следующем варианте группа Ar обозначает пиридинил, где фенил и все гетероциклы необязательно замещены, как указано в отношении соединений формулы I в целом, или в любом варианте, описанном выше или ниже. В одном варианте число заместителей, необязательно присутствующих на группе Ar, независимо от каждого другого заместителя Ar, составляет один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один, и в другом варианте группа Ar является незамещенной. В одном варианте, группа Ar содержит не более двух заместителей, выбранных из группы, включающей -O-CH-O- и -O-CF-O-, в другом варианте не более одного такого заместителя, в присутствии или в отсутствии других заместителей. В одном варианте заместители, необязательно присутствующие на группе Ar, независимо от каждого другого заместителя Ar, выбраны из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте из группы, включающей галоген и (C-C)-алкил.
Предметом настоящего изобретения являются все соединения формулы I, где один или несколько структурных элементов, таких как группы, заместители и числа, определены в одном из конкретных вариантов или определений элементов, или имеют одно или несколько конкретных значений, указанных в данном описании в качестве примеров элементов, где все сочетания одного или нескольких конкретных вариантов, и/или определений, и/или конкретных значений элементов являются предметом настоящего изобретения. Настоящее изобретение также включает все стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях соединений формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты.
Примеры соединений настоящего изобретения, содержащих структурные элементы, описанные в конкретных вариантах настоящего изобретения или в определениях таких элементов, включают соединения формулы I, где
71
72
73
G обозначает R-O-C(O)- и R-N(R)-C(O)-;
71
1
8
R выбран из группы, включающей водород и (C-C)-алкил;
72
1
6
R выбран из группы, включающей водород, (C-C)-алкил;
73
1
6
R выбран из группы, включающей водород, (C-C)-алкил;
а все другие группы и числа описаны в общем определении соединений формулы I, или в любых конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов, в виде любых стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, а также их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов.
Примеры соединений настоящего изобретения, содержащих структурные элементы, описанные в конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях таких элементов, включают соединения формулы I, где
50
R обозначает водород;
60
R обозначает водород;
а все другие группы и числа описаны в общем определении соединений формулы I, или в любых конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов, в виде любых стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, а также их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов.
Примеры соединений настоящего изобретения, содержащих структурные элементы, описанные в конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях таких элементов, включают соединения формулы I, где
1
A выбран из группы, включающей C(R);
2
D обозначает N(R);
E обозначает N;
1
1
4
R выбран из группы, включающей водород, галоген и (C-C)-алкил;
2
s
2s
R обозначает Ar-CH-, где s обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0 и 1; а все другие группы и числа описаны в общем определении соединений формулы I, или в любых конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов, в виде любых стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, а также их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов.
Примеры соединений настоящего изобретения, содержащих структурные элементы, описанные в конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях таких элементов, включают соединения формулы I, где
1
A выбран из группы, включающей C(R);
30
32
u
2u
R обозначает R-CH-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0 и 1;
32
33
33
33
1
1
6
3
7
1
6
1
4
2
2
1
6
m
2
2
1
4
2
1
4
2
2
1
6
1
6
1
4
1
4
2
R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, R, HO-, (C-C)-алкил-O-, R-O-, R-(C-C)-алкил-O-, -O-CH-O-, -O-CF-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)-, HN-, (C-C)-алкил-NH-, ди((C-C)-алкил)N-, Het, (C-C)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C-C)-алкил-S(O)-NH- и NC-;
33
1
6
3
7
1
6
1
6
m
2
2
1
4
2
1
4
2
R выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, HN-S(O)-, (C-C)-алкил-NH-S(O)-, ди((C-C)-алкил)N-S(O)- и NC-;
40
R обозначает водород;
а все другие группы и числа описаны в общем определении соединений формулы I, или в любых конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов, в виде любых стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, а также их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов.
Примеры соединений настоящего изобретения, содержащих структурные элементы, описанные в конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях таких элементов, включают соединения формулы I, где
1
A выбран из группы, включающей C(R);
2
s
2s
R обозначает Ar-CH-, где s обозначает целое число 0;
30
32
u
2u
R обозначает R-CH- где u обозначает целое число 0;
40
R обозначает водород;
а все другие группы и числа описаны в общем определении соединений формулы I, или в любых конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов, в виде любых стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, а также их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов.
Примеры соединений настоящего изобретения, содержащих структурные элементы, описанные в конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях таких элементов, включают соединения формулы I, где
1
A выбран из группы, включающей C(R);
2
D обозначает N(R);
E обозначает N;
1
1
4
R выбран из группы, включающей водород, галоген и (C-C)-алкил;
2
11
18
19
R и R вместе обозначают -C(R)=C(R)-;
18
19
R и R вместе обозначают -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-;
а все другие группы и числа описаны в общем определении соединений формулы I, или в любых конкретных вариантах настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов, в виде любых стереоизомерных форм или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, а также их физиологически приемлемых солей и физиологически приемлемых сольватов.
Предметом настоящего изобретения также является соединение формулы I, выбранное из конкретных соединений формулы I, раскрытых в данном описании, или представляющее собой одно из конкретных соединений формулы I, раскрытых в данном описании, независимо от того, описано ли оно в виде свободного соединения, и/или в виде конкретной соли, или в виде его физиологически приемлемой соли, или физиологически приемлемого сольвата любой из перечисленных форм, где соединение формулы I является предметом настоящего изобретения в виде любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении. Например, предметом настоящего изобретения является соединение формулы I, выбранное из группы, включающей такие соединения, как
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(3-хлорфенил)пропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(3,3-диметил-2-окс-бутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[1-фенил-5-(3-фенилуреидо)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
{1-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]циклопентил}уксусная кислота,
(S)-3-{[5-((S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-({5-[(2,2-диметилпропионил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(1,1-диоксо-1лямбда6-изотиазолидин-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(5-метансульфониламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-{[5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-пропионовая кислота,
3-{[5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота,
(S)-3-{[5-амино-4-циано-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
3-{[5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(4-пиридин-2-илфенил)пропионовая кислота,
(S)-3-{[1-(2-фторфенил)-5-пирролидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(2,3-дихлорфенил)пропионовая кислота,
3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-циклогексилпропионовая кислота,
(S)-3-[(5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[1-(2-фторфенил)-5-(2-оксопирролидин-1-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[1-фенил-5-(пиридин-2-иламино)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-((R)-2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-({5-[2-((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилокси)ацетиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(1,1-диоксо-1лямбда6-изотиазолидин-2-ил)-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[5-(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
(S)-3-({5-[(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота и
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота,
или которое представляет собой одно из вышеописанных соединений, или его физиологически приемлемую соль, или физиологически приемлемый сольват любой из перечисленных форм, где соединение формулы I является предметом настоящего изобретения в виде любой из его стереоизомерных форм, или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, если в соответствующем соединении не указана конкретная стереоизомерная форма по одному из атомов углерода.
Другим предметом настоящего изобретения являются описанные ниже способы получения соединений формулы I, с помощью которых получают соединения. Например, соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III с образованием амидной связи. Разные синтетические способы получения амидной связи описаны, например, в C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852.
10
11
30
40
50
60
1
4
1
3
Группы A, D, E, G, R, R, R, R, R и R, входящие в состав соединений формул II и III, определены как входящие в состав соединений формулы I, и, кроме того, могут присутствовать функциональные группы, которые могут находиться в защищенном виде, или в виде групп-предшественников, которые впоследствии превращаются в конечную группу. Группа J, входящая в состав соединений формулы II, может представлять собой HO- (гидрокси), т.е. соединение формулы II может представлять собой карбоновую кислоту, или другую группу, которая может быть замещена группой NH в соединении формулы III в результате реакции замещения, например, арилоксильную группу, такую как необязательно замещенная фенокси-группа, или алкилокси-группу, такую как группа (C-C)-алкил-O-, например, группа (C-C)-алкил-O-, включающая метокси или этокси, или галоген, например, хлор или бром, и, следовательно, соединение формулы II может представлять собой реакционноспособный сложный эфир, такой как ариловый сложный эфир или алкиловый сложный эфир, например, метиловый сложный эфир или этиловый сложный эфир, или галогенангидрид, такой как хлорангидрид или бромангидрид соответствующей карбоновой кислоты. Соединения формул II и III и полученные соединения формулы I также можно использовать в виде солей, включающих кислотно-аддитивные соли, такие как гидрогалогениды, например, гидрохлорид соединения формулы III, и/или соли щелочных металлов, такие как натриевая соль соединения формулы II, в котором J обозначает HO-. Подобным образом, во всех других реакциях, используемых для получения соединений формулы I, в том числе, для получения исходных соединений, соединения можно использовать и/или продукты можно получать в виде солей.
Если используют соединение формулы II, в котором J обозначает HO-, карбоксильную группу HO-C(O)- обычно активируют in situ путем применения реагента, традиционно используемого для присоединения амида, или ее превращают в реакционноспособное производное карбоновой кислоты, которое можно получить in situ или выделить. Например, соединение формулы II, в котором J обозначает HO-, можно превратить в галогенангидрид, такой как соединение формулы II, в котором J обозначает хлор или бром, путем обработки тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом, или путем обработки алкилхлорформатом, таким как этилхлорформат или изобутилхлорформат, с получением смешанного ангидрида. В предпочтительном способе кислоту превращают в хлорангидрид путем обработки оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества амида, такого как N,N-диметилформамид, в инертном растворителе, таком как углеводород, хлорированный углеводород или простой эфир, при температуре примерно от 0°C до 60°C, например, при комнатной температуре. Подходящие реагенты, традиционно используемые для присоединения амида, включают пропанфосфоновый ангидрид, N,N'-карбонилдиазолы, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимиды, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC), карбодиимиды вместе с добавками, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), конденсирующие реагенты на основе урония, такие как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU) или O- (циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TOTU), и конденсирующие реагенты на основе фосфония, такие как (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (BOP), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBOP), или бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBroP).
Реакционные условия, используемые для получения соединений формулы I из соединений формул II и III, зависят от особенностей, присутствующих в каждом конкретном случае, таких как, например, значение группы J или вид используемого конденсирующего реагента, и хорошо известны специалистам в данной области. Например, если соединение формулы II, в котором J обозначает алкил-O-, такой как метокси или этокси, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, реакцию, как правило, проводят в инертном растворителе, включающем углеводород или хлорированный углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простой эфир, такой как тетрагидрофуран (THF), 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметоксиэтан (DME), или смесь растворителей, при повышенных температурах, например, при температуре примерно от 40°C до 140°C, в особенности, при температуре примерно от 50°C до 120°C, например, примерно при температуре кипения растворителя. Если соединение формулы II, в котором J обозначает галоген, такой как хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, реакцию обычно также проводят в инертном растворителе, включающем углеводород, или хлорированный углеводород, или простой эфир, примеры которых приведены выше, сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат, нитрил, такой как ацетонитрил, или вода, или смесь растворителей, включающая смесь воды и органического растворителя, смешиваемого, или не смешиваемого с водой, при температурах примерно от -10°C до 100°C, в особенности, при температуре примерно от 0°C до 80°C, например, примерно при комнатной температуре. Предпочтительно взаимодействие соединения формулы II, в котором J обозначает галоген, с соединением формулы III проводят в присутствии основания, включающего третичный амин, такой как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин (EDIA), N-метилморфолин, N-этилморфолин или пиридин, или неорганическое основание, такое как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.
Если соединение формулы II, в котором J обозначает HO-, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, а карбоксильную группу активируют с помощью реагента, используемого для присоединения амида, такого как, например, карбодиимид или TOTU, реакцию обычно проводят в безводных условиях в инертном апротонном растворителе, например, в простом эфире, таком как ТГФ, диоксан или DME, амиде, таком как N,N-диметилформамид (DMF) или N-метилпирролидон (NMP), при температурах примерно от -10°C до 40°C, в особенности, при температурах примерно от 0°C до 30°C, например при комнатной температуре, в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, EDIA, N-метилморфолин или N-этилморфолин. Если соединение формулы III используют в реакции с соединением формулы II в виде кислотно-аддитивной соли, обычно добавляют достаточное количество основания, чтобы высвободить свободное соединение формулы III.
Как указано выше, в процессе образования амидной связи между соединениями формул II и III функциональные группы в соединениях формул II и III могут присутствовать в защищенном виде или в виде групп-предшественников. В зависимости от особенностей в каждом конкретном случае может быть необходимо или желательно для избежания нежелательного протекания реакции или побочных реакций временно блокировать все функциональные группы защитными группами и удалить их позже, или оставить функциональные группы в виде групп-предщественников, которые впоследствии превращаются в желательные конечные группы. Это соответственно применимо ко всем реакциям, участвующим в синтезе соединений формулы I, в том числе, в синтезе промежуточных соединений, исходных соединений и билдинг-блоков. Соответствующие стратегии синтеза широко используются в данной области. Подробности, касающиеся защитных групп, их введения и удаления, описаны например, в P. G. M. Wuts и T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. Примерами подходящих защитных групп являются бензильные защитные группы, которые могут встречаться в виде бензильных простых эфиров гидроксильных групп и бензильных сложных эфиров карбоксильных групп, из которых бензильную группу можно удалить путем каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, которые могут находиться в виде трет-бутильных сложных эфиров карбоксильных групп, из которых трет-бутильную группу можно удалить путем обработки трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, которые можно использовать для защиты гидроксильных групп и аминогрупп в виде сложных эфиров и амидов и которые можно удалить путем кислого или основного гидролиза, и алкилоксикарбонильные защитные группы, которые могут находиться в виде трет-бутоксикарбонильных производных аминогрупп, которые можно удалить путем обработки трифторуксусной кислотой. Нежелательных реакций карбоксильной группы, например, карбоксильной группы, присутствующей в соединении формулы III, если G обозначает карбоксильную группу в целевом соединении формулы I, также можно избежать путем применения их в реакции с соединениями формулы II в виде других сложных эфиров, например, в виде алкиловых сложных эфиров, таких как метиловый или этиловый сложный эфир, который можно расщепить путем гидролиза, например, с использованием гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития. Примером группы-предшественника может служить цианогруппа (NC-, N≡C-), которую можно превратить в карбоксильную группу, сложноэфирную группу и карбоксамидную группу в условиях гидролиза, или в аминометильную группу путем восстановления, и нитрогруппа, которую можно превратить в аминогруппу путем восстановления, например, путем каталитического гидрирования или путем восстановления, например, дитионитом натрия. Другим примером группы-предшественника является оксо-группа, которая может присутствовать вначале синтеза соединений формулы I, содержащих гидроксильную группу, и которую можно восстановить, например, сложным гидридом, таким как боргидрид натрия, или путем взаимодействия с органометаллическим соединением, таким как реагент Гриньяра. Если в соединениях формул II и III присутствуют какие-либо защитные группы или группы-предшественники, а непосредственный продукт реакции еще не является целевым конечным соединением, удаление защитной группы или превращение в целевое соединение, как правило, также проводят in situ.
Исходные соединения для синтеза соединений формулы I, как правило, можно получить с помощью описанных в литературе или аналогичных им способов, или их можно приобрести на рынке.
50
60
30
40
32
40
50
60
30
32
β-Аминокислоты и производные формулы III можно приобрести на рынке, или их можно синтезировать с помощью хорошо известных стандартных способов, или аналогичных им способов, из легко доступных исходных соединений. Например, для получения β-аминокислот и их сложных алкиловых эфиров формулы III, в которых R и R обозначают водород, карбонильные соединения формулы R-C(O)-R, в частности, альдегиды формулы R-C(O)-H, можно подвергнуть взаимодействию с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты и аммиаком в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид калия, в растворителе, таком как спирт, например, этанол, как описано в V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888), или аммиак можно присоединить к двойной связи, присутствующей в продукте конденсации карбонильного соединения и малоновой кислоты, или диэтилмалоната, и, в случае конденсации с диэтилмалонатом, продукт реакции обрабатывают кислотой, такой как хлористоводородная кислота, как описано в V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; или M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, после чего в полученном продукте сложноэфирную группу гидролизуют с получением карбоновой кислоты, или, в зависимости от потребности, карбоксильную группу этерифицируют, соответственно, как описано выше. Энантиомерно чистые указанные соединения формулы III, например, можно получить из рацемических смесей путем кристаллизации соли с оптически активной кислотой, такой как винная кислота, путем стереоселективной ферментной или микробной деградации, например, как описано в указанной статье M. K. Tse et al., или в J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology и Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. В другой стратегии синтеза таких соединений, в частности, соединений, в которых R, R и R обозначают водород, а R обозначает R, соответствующую 3-замещенную акриловую кислоту, которую можно получить из подходящего альдегида, превращают в хлорангидрид, например, с помощью оксалилхлорида, после чего хлорангидрид превращают с использованием спирта в сложный эфир, например, в трет-бутиловый сложный эфир с использованием трет-бутанола, и затем вводят аминогруппу путем взаимодействия с литиевой солью (R)-(+)-N-бензил-N-(1-фенилэтил)амина, после чего бензильную группу и фенилэтильную группу полученного 3-замещенного трет-бутил 3-(N-бензил-N-(1-фенилэтил)амино)пропионата отщепляют путем каталитического гидрирования (cf. S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991 ), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
Другим предметом настоящего изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные соединения, участвующие в синтезе соединений формулы I, в виде любой из стереоизомерных форм, или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их соли, а также сольваты всех вышеперечисленных форм, и их применение в качестве синтетических промежуточных или исходных соединений. Все общие разъяснения, описания вариантов и определения численных значений и групп, приведенные выше в отношении соединений формулы I, соответственно можно применять к указанным промежуточным и исходным соединениям. В частности, предметом настоящего изобретения являются описанные здесь новые конкретные исходные и промежуточные соединения. Независимо от того, описаны ли они в виде свободных соединений, и/или в виде конкретной соли, они являются предметом настоящего изобретения как в виде свободных соединений, так и в виде их солей, и если описана конкретная соль, также в виде данной конкретной соли.
72
73
Соединения формулы I ингибируют протеазу катепсин A, что демонстрируется в описанном ниже фармакологическом анализе, а также в других анализах, известных специалистам в данной области. Следовательно, соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты являются полезными фармацевтически активными соединениями. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты можно использовать, например, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, в том числе систолическая сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, диабетическая сердечная недостаточность и порок сердца с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка в том числе дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда, сердечная гипертрофия, ремоделирование миокарда, в том числе ремоделирование миокарда после инфаркта или после хирургической операции на сердце, порок клапана сердца, сосудистая гипертрофия, ремоделирование сосудов, в том числе ригидность сосудов, гипертензия, в том числе легочная гипертензия, портальная гипертензия и систолическая гипертензия, атеросклероз, окклюзивная болезнь периферических сосудов (PAOD), рестеноз, тромбоз и нарушения проницаемости сосудов, ишемия и/или реперфузионное повреждение, в том числе ишемия и/или реперфузионное повреждение сердца и ишемия и/или реперфузионное повреждение сетчатки, воспаления и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, заболеваний почек, таких как папиллярный некроз почек и почечная недостаточность, в том числе почечная недостаточность после ишемии/реперфузии, легочных болезней, таких как кистозный фиброз, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), инфекции дыхательных путей и рак легких, иммунологических заболеваний, осложнений при диабете, таких как диабетическая нефропатия и диабетическая кардиомиопатия, фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, в том числе идиопатический фиброз легких, фиброз сердца, фиброз сосудов, периваскулярный фиброз, фиброз почек, в том числе тубулоинтерстициальный фиброз почек, фиброзные состояния кожи, в том числе образование келоида, коллагеноз и склеродермия, а также фиброз печени, заболеваний печени, таких как цирроз печени, боли, такой как невропатическая боль, диабетическая боль и воспалительная боль, дегенерации желтого пятна, нейродегенеративных заболеваний или психиатрических расстройств, или для кардиопротекции, включающей кардиопротекцию после инфаркта миокарда и после хирургической операции на сердце, или для ренопротекции. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты можно использовать в качестве диуретиков (в виде монотерапии или в сочетании с традиционными диуретиками). Следует понимать, что термин лечение заболеваний включает как лечение существующих патологических изменений, или ухудшения функций организма, или существующих симптомов с целью улучшения, облегчения или излечения, так и профилактику или предотвращение патологических изменений, или ухудшения функций организма, или симптомов, у людей или животных, предрасположенных к указанным заболеваниям и нуждающихся в такой профилактике, или в таком предотвращении или подавлении их встречаемости, или уменьшении симптомов в случае их присутствия. Например, у пациентов, история болезни которых свидетельствует о предрасположенности к инфаркту миокарда, можно предотвратить наступление инфаркта миокарда, или его рецидив, или уменьшить его степень и тяжесть, путем профилактического или превентивного медицинского лечения, или у пациентов, предрасположенных к приступам астмы, можно предотвратить появление таких приступов или уменьшить их тяжесть путем профилактического или превентивного медицинского лечения. Лечение заболеваний можно осуществлять в острых случаях и в хронических случаях. Эффективность соединений формулы I можно продемонстрировать с помощью описанного ниже фармакологического анализа, а также с помощью других анализов, известных специалистам в данной области. Соединения формулы I, содержащие G, выбранный из R-N(R)-C(O)-, и их физиологически приемлемые соли и сольваты также можно использовать в качестве пролекарств.
Следовательно, соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты можно использовать для лечения животных, в частности, млекопитающих, и в особенности людей в виде фармацевтического или лекарственного средства сами по себе, в смеси друг с другом, или в виде фармацевтических композиций. Предметом настоящего изобретения также являются соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты, пригодные для применения в качестве фармацевтических средств, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых соли и/или сольвата, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. один или несколько из фармацевтически инертных или безвредных сред и/или наполнителей, и, необязательно, одно или несколько других фармацевтически активных соединений. Кроме того, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты, подходящие для лечения перечисленных выше или ниже заболеваний, в том числе для лечения любого из перечисленных заболеваний, например, такого как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, фиброз сердца, или ишемия и/или реперфузионное повреждение, или для кардиопротекции, применение соединений формулы I и их физиологически приемлемых солей и сольватов в производстве лекарственного средства для лечения перечисленных выше или ниже заболеваний, в том числе, для лечения любого из перечисленных заболеваний, например, такого как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, фиброз сердца, или ишемия и/или реперфузионное повреждение, или для кардиопротекции, где лечение заболеваний включает лечение и профилактику, как указано выше, а также их применение в производстве лекарственного средства для ингибирования катепсина A. Предметом настоящего изобретения также являются способы лечения перечисленных выше или ниже заболеваний, в том числе способы лечения любого из перечисленных заболеваний, например, такого как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, фиброз сердца, или ишемия и/или реперфузионное повреждение, или для кардиопротекции, которые включают введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых соли и/или сольвата человеку или животному, нуждающемуся в таком введении. Соединения формулы I, а также содержащие их фармацевтические композиции и лекарственные средства можно вводить энтерально, например, путем перорального, сублингвального или ректального введения, парентерально, например, путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или внутрибрюшинной инъекции или инфузии, или с помощью другого способа введения, такого как местное, кожное, чрезкожное, внутрисуставное или внутриглазное введение.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты также можно использовать в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, причем в случае применения таких сочетаний соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли и/или сольваты и одно или несколько других фармацевтически активных соединений могут входить в состав одной фармацевтической композиции, или в состав двух или более фармацевтических композиций, и их можно вводить раздельно, одновременно или последовательно. Примеры таких других фармацевтически активных соединений включают диуретики, акваретики, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE), блокаторы рецептора ангиотензина, ингибиторы ренина, бета-блокаторы, дигоксин, антагонисты альдостерона, доноры NO, нитраты, гидралазины, ионотропы, антагонисты рецептора вазопрессина, активаторы растворимой гуанилатциклазы, статины, активаторы пероксисомального пролифератор-активируемого рецептора-альфа (PPAR-α), активаторы пероксисомального пролифератор-активируемого рецептора-гамма (PPAR-γ), розиглитазон, пиоглитазон, метформин, сульфонилчевины, агонисты глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPPIV), инсулины, противоаритмические средства, антагонисты рецептора эндотелина, антагонисты кальция, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), ингибиторы фактора II/фактора IIa, ингибиторы фактора IX/фактора IXa, ингибиторы фактора X/фактора Xa, ингибиторы фактора XIII/фактора XIIIa, гепарины, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, антагонисты рецептора P2Y12, клопидогрель, кумарины, ингибиторы циклооксигеназы, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы киназы RAF и ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы p38. Предметом настоящего изобретения также является применение указанного сочетания, содержащего одно или несколько соединений формулы I, раскрытых в настоящем описании, и их физиологически приемлемые соли и сольваты, и одно или несколько, например, одно или два из упомянутых других фармацевтически активных соединений.
Фармацевтические композиции и лекарственные средства настоящего изобретения обычно содержат примерно от 0,5 до 90 процентов по массе соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и/или сольватов, и количество активного ингредиента формулы I и/или его физиологически приемлемых соли и/или сольвата, которое, как правило, составляет примерно от 0,2 мг до 1,5 г, предпочтительно примерно от 0,2 мг до 1 г, более предпочтительно примерно от 0,5 мг до 0,5 г, например, примерно от 1 мг до 0,3 г на одну дозу. В зависимости от вида фармацевтической композиции и других особенностей конкретного случая, количество может отклоняться от указанных значений. Получение фармацевтических композиции и лекарственных средств можно проводить с помощью известных способов. Например, соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли и/или сольваты смешивают с одним или несколькими твердыми или жидкими средами и/или наполнителями, при желании также в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, такими как указанные выше соединения, и получают форму, подходящую для дозирования и введения, которую затем можно использовать для лечения человека или животного.
В качестве сред, которые также называют разбавители или носители, и наполнителей можно использовать подходящие органические и неорганические вещества, которые не вступают в нежелательное взаимодействие с соединениями формулы I. В качестве примеров типов наполнителей или добавок, которые могут входить в состав фармацевтических композиций и лекарственных средств, можно упомянуть смазывающие средства, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтеграторы, увлажняющие средства, средства, обеспечивающие эффект депо, эмульгаторы, соли, например, оказывающие влияние на осмотическое давление, забуферивающие средства, красители, ароматизаторы и ароматические вещества. Примерами сред и наполнителей являются вода, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловые спирты, глицерин, полиолы, полиэтиленгликоли или полипропиленгликоли, глицерина триацетат, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, углеводы такие как лактоза или крахмал, такой как кукурузный крахмал, натрия хлорид, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или их смеси, например, физиологический раствор или смеси воды с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Для перорального и ректального применения можно использовать такие фармацевтические формы, как, например, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с сахарным покрытием, гранулы, твердые и мягкие желатиновые капсулы, свечи, растворы, в том числе масляные, спиртовые или водные растворы, сиропы, соки или капли, а также суспензии или эмульсии. Для парентерального применения, например, путем инъекции или инфузии, можно использовать такие фармацевтические формы, как растворы, например водные растворы. Для местного применения можно использовать такие фармацевтические формы, как мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пенки, аэрозоли, растворы или порошки. Другие подходящие фармацевтические формы включают в себя, например, имплантанты и пластыри, а также формы для ингаляций. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты можно использовать, например, для получения инъецируемых композиций. В частности, для местного введения также можно использовать липосомальные композиции. Фармацевтические композиции и лекарственные средства также могут содержать один или несколько других активных ингредиентов и/или, например, один или несколько витаминов.
Как правило, доза соединений формулы I зависит от условий в каждом конкретном случае и устанавливается врачом в соответствии с традиционными правилами и процедурами. Она зависит, например, от вида вводимого соединения формулы I, его активности и продолжительности действия, от природы и тяжести конкретного синдрома, пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности человека или животного, подлежащего лечению, от того, используются ли соединения для лечения острого или хронического заболевания, или для профилактики, или от применения других фармацевтически активных соединений помимо соединения формулы I. Как правило, взрослому массой примерно 75 кг соединения вводят в дозе, составляющей примерно от 0,1 мг до 100 мг на кг в день, предпочтительно примерно от 1 мг до 20 мг на кг в день, например, примерно от 1 мг до 10 мг на кг в день (в каждом случае значение дозы приводят в мг на кг массы тела). Суточную дозу можно вводить в один прием, или ее можно разделить на несколько приемов, например, на два, три или четыре приема. Введение также можно осуществлять непрерывно, например, путем непрерывной инъекции или инфузии. В зависимости от индивидуальных особенностей в каждом конкретном случае можно использовать более высокие или более низкие дозы, по сравнению с указанными.
Помимо применения в качестве фармацевтически активных соединений в медицине и ветеринарии соединения формулы I также можно использовать в качестве вспомогательного средства в биохимических исследованиях, или в качестве научного инструмента, или для диагностики, например, диагностики биологических образцов in vitro, если требуется анализ ингибирования катепсина A. Соединения формулы I и их соли также можно использовать в качестве промежуточных соединений, например, для получения других фармацевтически активных веществ.
Нижеследующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения.
Сокращения
ACN
ацетонитрил
DCM
дихлорметан
DMF
N,N-диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
EA
этилацетат
EDIA
N-этилдиизопропиламин
FA
муравьиная кислота
MOH
метанол
NEM
N-этилморфолин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
TOTU
О-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат
Если иллюстративные соединения, содержащие основную группу, очищают методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой (ОФ), используя, в соответствии с традиционной практикой, в качестве элюента градиентную смесь воды и ацетонитрила, содержащую трифторуксусную кислоту, после очистки они отчасти присутствуют в виде кислотно-аддитивных солей с трифторуксусной кислотой, в зависимости от деталей обработки, таких как условия упаривания или лиофилизации. В названиях иллюстративных соединений и структурных формул такая трифторуксусная кислота не указывается. Подобным образом, другие кислотные компоненты иллюстративных соединений, полученных в виде кислотно-аддитивных солей, не указываются в названиях и формулах.
1
+
+
+
-
-
6
Полученные соединения, как правило, характеризуют с помощью спектроскопических и хроматографических данных, таких как масс-спектр (МС) и время удерживания на ВЭЖХ (Rt; мин), которые получают путем объединенного анализа ВЭЖХ/МС (ЖХ/МС), и/или спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Если не указано иначе, спектр H-ЯМР регистрируют при 500 мГц, используя D-DMSO в качестве растворителя при 298 K. Характеристики ЯМР, определяемые на основе графического изображения, включают значения химического сдвига δ (м.д.), число атомов водорода (H) и множественность (с: синглет, д: дублет, дд: двойной дублет, т: триплет, кв: квартет, м: мультиплет) пиков. Характеристики МС, как правило, включают массовое число (m/z) пика молекулярного иона [M], например [M], или родственного иона, такого как ион [M+1], например [(M+1)], т.е. протонированного молекулярного иона [(M+H)], или иона [M-1], например [(M-1)], т.е. депротонированного молекулярного иона [(M-H)], которые могут образовываться в зависимости от используемого метода ионизации. Как правило, в качестве метода ионизации используют ионизацию электрораспылением (ES). Ниже приведены условия методов ЖХ/МС.
Метод ЖХ1
+
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; скорость потока: 1,3 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: от 95% A+5% B до 5% A +95% B в течение 2,5 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ2
-
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,3 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,1% FA; элюент B: ACN+0,08% FA; градиент: от 97% A+3% B до 40% A +60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A+98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A+98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A+3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A+3% B в течение 1,3 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ2_2
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,3 мл/мин; 30°C; элюент A: вода+0,1% FA; элюент B: ACN+0,08% FA; градиент: от 97% A+3% B до 40% A +60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A+98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A+98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A+3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A+3% B в течение 1,3 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ3
+
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; скорость потока: 1,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: 98% A+2% B в течение 1,0 мин, затем до 5% A +95% B в течение 4,0 мин, затем 5% A+95% B в течение 1,25 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ4
-
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,3 мл/мин; 40°C; элюент A: вода+0,1% FA; элюент B: ACN+0,1% FA; градиент: от 97% A+3% B до 40% A+60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A+98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A+98% B в течение 1,0 мин затем до 97% A+3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A+3% B в течение 1,3 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ5
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: от 95% A+5% B до 5% A+95% B в течение 3,3 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,55 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,15 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ5_2
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA в течение 0,2 мин; градиент: от 95% A+5% B до 5% A+95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,8 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин; затем 95% A+5% B в течение 0,7 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ6
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,7 мл/мин; 50°C; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: 95% A+5% B в течение 0,2 мин, затем до 5% A +95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A+95% B в течение 1,1 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,9 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ7
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: 95% A+5% B в течение 0,2 мин, затем до 5% A +95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,8 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,7 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ8
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: 95% A+5% B в течение 0,3 мин, затем до 5% A +95% B в течение 3,2 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,5 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ9
+
Колонка: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50×2 мм; скорость потока: 2,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: 98% A+2% B в течение 0,2 мин, затем до 2% A+98% B в течение 2,2 мин, затем 2% A+98% B в течение 0,8 мин, затем до 98% A+2% B в течение 0,1 мин, затем 98% A+2% B в течение 0,7 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ9_2
+
Колонка: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50×2 мм; скорость потока: 2,0 мл/мин; 50°C; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: ACN+0,05% TFA; градиент: 98% A+2% B в течение 0,2 мин, затем до 2% A+98% B в течение 2,2 мин, затем 2% A+98% B в течение 0,8 мин, затем до 98% A+2% B в течение 0,1 мин, затем 98% A+2% B в течение 0,7 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ10
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; скорость потока: 1,3 мл/мин; 45°C; элюент A: вода+0,1% FA; элюент B: ACN+0,1% FA; градиент: от 97% A+3% B до 40% A+60% B в течение 3,5 мин, затем до 2% A+98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A+98% B в течение 1,0 мин, затем до 97% A+3% B в течение 0,2 мин, затем 97% A+3% B в течение 1,3 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ11
+
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; скорость потока: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода+0,1% FA; элюент B: ACN+0,08% FA; градиент: от 95% A+5% B до 5% A+95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,2 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ12
+
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; скорость потока: 1,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,05% TFA; элюент B: MOH+0,05% TFA; градиент: 98% A+2% B в течение 1,0 мин, затем до 5% A +95% B в течение 4,0 мин, затем 5% A+95% B в течение 1,25 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ13
+
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6, 2,5 мкм; скорость потока: 1,3 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,1% FA; элюент B: ACN+0,08% FA; градиент: от 97% A+3% B до 2% A+98% B в течение 18,0 мин, затем 2% A+98% B в течение 1 ,0 мин, затем до 97% A+3% B в течение 0,5 мин, затем 97% A+3% B в течение 0,5 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ14
2
Колонка: Waters XBridge C18 4,6×50 мм; 2,5 мкм, скорость потока: 1,3 мл/мин; элюент A HO+0,1% FA; элюент B: ACN+0,08% FA; градиент: от 97% A+3% B до 2% A+98% B в течение 18 мин, затем 2% A+98% B в течение 1 мин, затем до 97% A+3% B в течение 0,5 мин затем до 97:3 в течение 0,5 мин.
Метод ЖХ15
-
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; скорость потока: 0,9 мл/мин; 55C; элюент A: вода+0,05% FA; элюент B: ACN+0,0035% FA; градиент: от 98% A+2% B до 5% A+95% B в течение 2,0 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,3 мин; метод ионизации МС: ES
Метод ЖХ16
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; скорость потока: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода+0,05% FA; элюент B: ACN+0,0035% FA; градиент: от 98% A+2% B до 5% A+95% B в течение 2,0 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,3 мин; метод ионизации МС: ES+
Экспериментальная часть
Как правило, соединения формулы I синтезируют по общей схеме:
Образование амидной связи между карбоновой кислотой и β-аминокислотой можно осуществить путем применения конденсирующих реагентов, хорошо известных специалистам в данной области, и описанных, например, in Tetrahedron (2005), 61 (46), 10827-10852. Альтернативно вместо карбоновой кислоты можно использовать ее хлорангидрид, а вместо свободной β-аминокислоты можно использовать сложный эфир β-аминокислоты, предпочтительно метиловый или этиловый сложный эфир.
Β-аминокислоты, используемые в данной работе, можно приобрести на рынке или получить с помощью способов, описанных, например, в JACS 1935, 1279, или Rhodionow in Chem. Abstr. 1953, 1051. Схема Родионова изображена ниже:
Энантиочистые β-аминокислоты можно либо приобрести на рынке, либо получить из рацемического вещества с помощью способов, описанных в Bioscience, Biotechnology и Biochemistry, 2006, 1941.
Общий способ процесса конденсации с использованием гетероциклов, синтез которых описан далее в тексте, и β-аминокислот приведен ниже:
Общий способ A
0,25 ммоль карбоновой кислоты взвешивают в реакционном флаконе, добавляют 1,25 ммоль N-этилморфолина в 1 мл DMF и затем 0,245 ммоль TOTU в 0,5 мл DMF. Смесь оставляют взаимодействовать в течение 30 мин при к.т. Добавляют 0,275 ммоль аминокислоты, суспендированной в 0,5 мл DMF, флакон закрывают завинчивающейся крышкой и встряхивают в течение ночи при к.т. Добавляют 0,2 мл TFA, раствор фильтруют через шприц-фильтры и сразу подвергают препаративной ВЭЖХ.
Выход продуктов: от 5% до 80%.
Указанный способ подходит для всех продуктов, перечисленных в данном описании, причем используемые гетероциклические карбоновые кислоты можно приобрести на рынке или синтезировать с помощью описанных ниже способов:
Способы синтеза производных 5-аминопиразола:
Этил 5-амино-1-арил-1H-пиразол-3-карбоксилаты (общий способ)
3
4
Серную кислоту (10 ммоль, 1 эквив.) медленно добавляют к раствору гидрохлорида арилгидразина (10 ммоль, 1 эквив.) в воде (15 мл) при 0°C. Полученный раствор добавляют по каплям к суспензии натриевой соли этил 3-циано-2-оксопропионата (10 ммоль, 1 эквив.), полученной из диэтилоксалата, ацетонитрила и этанолята натрия по способу DE 101 43 858 A 1) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания двухфазной смеси в течение 12 ч превращение в соответствующий гидразон завершается. Фазы разделяют и водные фазы экстрагируют дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором NaHCO (1×20 мл) и сушат над MgSO. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в этаноле (15 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 16 ч циклизация завершается и растворитель удаляют путем перегонки. При необходимости неочищенный продукт очищают методом хроматографии на силикагеле, используя смеси гептан-EtOAc в качестве элюентов.
Этил 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилат
Выход: 57%
ВЭЖХ (метод TOP): 0,980 мин
+
МС (ESI): 232,1 [M+H]
Этил 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат
Выход: 22%
ВЭЖХ (метод TOP): 0,965 мин
+
МС (ESI): 250,1 [M+H]
Этил 5-амино-1-(2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат
Выход: 24%
ВЭЖХ (метод TOP): 1,020 мин
+
МС (ESI): 246,1 [M+H]
Общий способ E1
5-Амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2 г (8,65 ммоль) этил 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилата растворяют в 20 мл EtOH и добавляют 20 мл 1M раствора NaOH. Смесь перемешивают в течение ночи, растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт подвергают ВЭЖХ: Выход: 65%
С помощью описанного способа синтезируют следующие свободные карбоновые кислоты:
5-Амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
5-Амино-1-o-толил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
5-Амино-4-циано-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
Общий способ E2:
(S)-3-[(5-Амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
100 мг (0,492 ммоль) 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл DMF и добавляют 194 мг (0,59 ммоль) TOTU и 142 мг (1,23 ммоль) N-этилморфолина. После перемешивания в течение 10 минут при к.т. добавляют 97 мг (1,1 экв, 0,54 ммоль) (S)-3-амино-3-(2-метилфенил)пропионовой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Растворитель удаляют в вакууме и полученный неочищенный продукт подвергают ВЭЖХ: Выход: 32 мг, 18%
Специальные способы: Синтез карбоновых кислот
1-Фенил-5-пирролидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
500 мг (2,16 ммоль) этил 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилата растворяют в 5 мл диоксана и добавляют к суспензии 190 мг (4,76 ммоль, 2,2 экв) 60% NaH (суспензия в минеральном масле) в 5 мл диоксана. После перемешивания в течение 10 мин при к.т. добавляют 1,4-дибромбутан (0,26 мл, 467 мг, 2,2 ммоль, 1 экв) и полученную смесь нагревают до 80°C в течение 8 часов. Чтобы разрушить оставшийся NaH, добавляют 5 мл смеси MeOH/HO (1:1). Затем добавляют 5 мл 1 M NaOH и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт подвергают ВЭЖХ. Выход после хроматографии: 150 мг, 27%.
С помощью данного способа получают 1-(2-фторфенил)-5-пирролидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту, используя в качестве исходного соединения этиловый эфир 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
5-(1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-2-ил)-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
700 мг (2,81 ммоль) этил 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилата растворяют в 20 мл THF, добавляют 1,17 мл (852,4 мг, 8,42 ммоль, 3 экв) и 745,7 мг (4,21 ммоль, 1,5 экв) 3-хлорпропансульфонилхлорида и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Несмотря на то, что превращение не завершено, добавляют 6 мл 1 M NaOH и смесь перемешивают в течение ночи при к.т., чтобы гидролизовать сложный эфир. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенное вещество подвергают ВЭЖХ. Выход: 46%, 420 мг.
С помощью данного способа получают 5-(1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту, используя в качестве исходного соединения этиловый эфир 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.
1-фенил-5-(3-фенилуреидо)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
145,3 мг (3,63 ммоль, 1,2 экв) 60% суспензии NaH в минеральном масле суспендируют в 25 мл диоксана, добавляют 700 мг (3,03 ммоль) этил 5-амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилата и полученную смесь перемешивают 10 минут при к.т.: затем добавляют фенилизоцианат (360,6 мг, 3,03 ммоль, 1 экв) и полученную смесь нагревают до 80°C в течение 5 часов. После охлаждения добавляют 7 мл 1M NaOH и полученную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Растворитель упаривают в вакууме и полученный неочищенный продукт подвергают ВЭЖХ. Получают 257 мг (26%) чистого продукта.
5-метансульфониламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
500 мг (2,0 ммоль) этилового эфира 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл THF и добавляют 0,56 мл (4,0 ммоль) триэтиламина и 230 мг (2,0 ммоль) метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при к.т., растворитель удаляют в вакууме, неочищенный продукт обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Выделенный продукт растворяют в 10 мл DMF, добавляют 8 ммоль 12,5 ммоль 1M раствора NaOH и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт подвергают ВЭЖХ. Выход после двух стадий: 170 мг, 30%.
5-(2-Оксопирролидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
700 мг (3,0 ммоль) этилового эфира 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл диоксана и добавляют к суспензии NaH (266 мг 60% суспензии в минеральном масле, 6,66 ммоль) в 10 мл диоксана. После перемешивания в течение 10 минут при к.т. добавляют 4-бромбутирилхлорид (617,5 мг, 3,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Чтобы разрушить избыток NaH, добавляют смесь MeOH/HO (10 мл, 1:1) и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт перерастворяют в 15 мл EtOH, добавляют 8 ммоль 1 M NaOH и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают ВЭЖХ: Выход: 554 мг, 68%.
С помощью данного способа синтезируют следующие производные:
1-(2-фторфенил)-5-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
1-фенил-5-(пиридин-2-иламино)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
3
200 мг (0,865 ммоль) этилового эфира 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл DMF, добавляют 108 мг (0,95 ммоль, 1,1 экв) 2-хлорпиридина, 620 мг (1,9 ммоль, 2,2 экв) CsCO, 20 мг (0,1 экв) ацетата палладия(II) и 60 мг ксантфоса (0,12 экв) и полученную смесь нагревают до 100°C в течение 6 часов. Смесь фильтруют через слой целита и добавляют 2 мл 1N NaOH (2 ммоль, 2,3 экв) одновременно с 2 мл EtOH. После перемешивания в течение ночи при к.т. неочищенную реакционную смесь подвергают ВЭЖХ и получают 60 мг продукта. (Выход: 25%).
4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбоновая кислота
Синтез данного соединения описан в Kravtchenko, S.; Lagrange, A, Fr. Demande FR2830192
5-(Циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота и 5-(бис-циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
2
2
4
200 мг (0,98 ммоль) 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты суспендируют в 10 мл изопропанола и добавляют 103 мг (1,48 ммоль, 1,5 экв) циклопропан-карбоксальдегида. Раствор получают после добавления 0,1 мл TFA. Прозрачный раствор перемешивают в течение 20 мин при к.т., после чего добавляют триацетоксиборгидрид натрия (420 мг, 1,99 ммоль, 2,0 экв). Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при к.т., затем растворитель удаляют в вакууме и остаток помещают в 20 мл CHCl и 10 мл 1N HCl. Органическую фазу отделяют, сушат над NaSO и растворитель упаривают. Анализ показывает, что неочищенное вещество представляет собой смесь 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты и 5-(бис-циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в соотношении 1:1, которую используют на следующей стадии присоединения амида, описанной в общем способе A, с получением (S)-3-{[5-циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты и S)-3-{[5-(бис-циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
3 г (12,97 ммоль) этилового эфира 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл THF, 1,6 мл (1,49 г, 12,97 ммоль, 1 экв) N-этилморфолина, добавляют 1,56 г (12,97 ммоль, 1 экв) триметилацетилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Растворитель удаляют в вакууме и полученное неочищенное вещество (3,8 г, выход: 93%) используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.
С помощью данного способа получают следующие производные:
этиловый эфир 5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
этиловый эфир 5-[(5-метил-фуран-2-карбонил)амино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
этиловый эфир 5-дифенилацетиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
этиловый эфир 5-[2-((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси)ацетиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
5-[(2,2-диметилпропионил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
2
2
4
250 мг (0,8 ммоль) этилового эфира 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл ацетона, добавляют 1,0 г (3,2 ммоль, 4 экв) карбоната цезия и 225 мг (1,6 ммоль, 2 экв) йодметана и полученную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, неочищенный продукт растворяют в 10 мл этанола и перемешивают в течение ночи при к.т. после добавления 1,6 мл (2 экв) 1N раствора NaOH. После упаривания растворителя остаток помещают в смесь 10 мл CHCl и 10 мл 0,1N HCl, органическую фазу отделяют, сушат над NaSO и растворитель удаляют в вакууме, получая 75 мг (31%) 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты. Полученное вещество используют на стадиях присоединения амина.
С помощью данного способа получают следующие производные:
5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
2
2
4
2,3 г (7,42 ммоль) этилового эфира 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл этанола, добавляют 16 мл (16 ммоль, 2,16 экв) 1N NaOH и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при к.т. После упаривания растворителя остаток помещают в смесь 10 мл CHCl и 10 мл 0,1N HCl, органическую фазу отделяют, сушат над NaSO и растворитель удаляют в вакууме, получая 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту с выходом 89% (1,9 г).
Полученное вещество используют на стадиях присоединения амина.
С помощью данного способа получают следующие производные:
5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
5-[(5-метилфуран-2-карбонил)амино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
5-дифенилацетиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
5-[2-((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси)ацетиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
этиловый эфир 5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
2
3
6 г (25,9 ммоль) этилового эфира 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл DMF, добавляют 4,65 г (25,9 ммоль) 1-бромпинаколона и 16 г (49,1 ммоль, 1,9 экв) CsCO и полученную смесь нагревают до 100°C в течение 4 часов.
Реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают препаративной ВЭЖХ, получая 2 г (23%) продукта.
5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2 г (6,07 ммоль) этилового эфира 5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл этанола, добавляют 12,1 мл (12,1 ммоль, 2 экв) 1N NaOH и полученную смесь перемешивают в течение ночи при к.т.
2
2
2
4
После упаривания растворителя остаток помещают в смесь 10 мл CHCl и 10 мл 0,1N HCl, органическую фазу отделяют, сушат над NaSO и растворитель удаляют в вакууме, получая 5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту с выходом 82% (1,5 г)
5-[(3,3-диметил-2-оксобутил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
3
800 мг (2,43 ммоль) этилового эфира 5-(3,3-диметил-2-оксо-бутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл DMF, добавляют 1,6 г (4,86 ммоль, 2 экв) CsCO и 690 мг (4,86 ммоль, 2 экв) иодметана и полученную смесь нагревают до 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и полученное неочищенное вещество перерастворяют в 15 мл этанола. После добавления 4,86 мл (2 экв) 1N раствора NaOH реакционную смесь перемешивают в течение ночи при к.т.
2
2
2
4
После упаривания растворителя остаток помещают в смесь 10 мл CHCl и 10 мл 0,1N HCl, органическую фазу отделяют, сушат над NaSO и растворитель удаляют в вакууме, получая 5-[(3,3-диметил-2-оксобутил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту с выходом 36% (300 мг).
5-(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота
2
2
4
200 мг (0,664 ммоль) 5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту растворяют в 10 мл сухого THF в атмосфере аргона и охлаждают до 0°C на бане со льдом. В течение 5 минут добавляют 0,664 ммоль (1 экв) MeMgBr (3,0M раствор в EtO) и полученную смесь оставляют нагреваться до к.т. в течение ночи. Добавляют 20 мл воды и EtOAc, после чего pH доводят до 3-4 путем добавления 10% раствора HCl и разделяют фазы. Органическую фазу сушат над NaSO и растворитель удаляют, получая 110 мг (51%) 5-(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту.
Две стадии синтеза (S)-3-{[5-(2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты
Стадия 1:
(S)-3-{[5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
Данный синтез проводят путем сочетания 5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты и (S)-3-амино-3-o-толилпропионовой кислоты, используя общий способ A.
Стадия 2:
4
231 мг (0,5 ммоль) (S)-3-{[5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты растворяют в 10 мл MeOH и медленно добавляют 56,8 мг (1,5 ммоль, 3 экв) NaBH. После перемешивания в течение 2ч при к.т. реакционную смесь подвергают ВЭЖХ и выделяют 200 мг (81%) (S)-3-{[5-(2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовой кислоты.
Используя данный способ и 5-[(3,3-диметил-2-оксобутил)метил амино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту в качестве исходного соединения, синтезируют следующее соединение:
(S)-3-({5-[(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-((R)-2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота и (S)-3-{[5-((S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
(S)-3-{[5-(2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовую кислоту подвергают хроматографии на хиральной колонке (Chiralpak AD-H/119, 250x4,6 мм), используя Hep:EtOH:MeOH=20:1:1+0,1% TFA в качестве элюента. Соединение с наименьшим временем удерживания имеет R-конфигурацию на спиртовом атоме углерода.
С помощью способов, аналогичных описанным в примерах синтеза, получают иллюстративные соединения формулы I, перечисленные в таблице 1.
Таблица 1Иллюстративные соединения формулы I
№ При-мера
Название соединения
m/z(1)
Rt(мин)
Метод ЖХ/МС
Активность [мкМ] (2)
1
(S)-3-[(5-Амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
365,14
2,73
LC8
0,0251
2
3-[(5-Амино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота
445,13
3,07
LC8
0,0532
3
(S)-3-{[5-Амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
386,16
1,98
LC5_2
0,0138
4
3-{[5-Амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота
463,12
3,04
LC8
0,0185
5
(S)-3-{[5-Амино-4-циано-1-(2-фтор-фенил)-1H-пиразол-3-карбонил]-амино}-3-o-толилпропионовая кислота
408,14
2,04
LC5_2
0,0187
6
(S)-3-[(1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толил-пропионовая кислота
419,11
2,4
LC6
0,0156
7
3-{[5-Амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(4-пиридин-2-илфенил)пропионовая кислота
446,16
1,58
LC5_2
0,0204
8
(S)-3-{[5-Амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(2,3-дихлорфенил)пропионовая кислота
437,03
2,09
LC5_2
0,0232
9
3-{[5-Амино-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(2,5-дихлорфенил)пропионовая кислота
437,02
2,1
LC5_2
0,2002
10
(S)-3-{[1-Фенил-5-(3-фенилуреидо)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
484,21
2,19
LC5_2
0,0140
11
(S)-3-[(5-Метансульфониламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
443,15
2,03
LC5_2
0,0252
12
(S)-3-{[5-(1,1-диоксо-1лямбда6-изотиазолидин-2-ил)-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
487,09
3,05
LC3
0,0136
13
(S)-3-{[1-(2-фторфенил)-5-пирролидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
437,17
2,32
LC5_2
0,0084
14
(S)-3-{[1-(2-фторфенил)-5-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толил-пропионовая кислота
451,1
2,03
LC6
0,0258
15
(S)-3-{[5-(2-оксопирролидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]-амино}-3-o-толилпропионовая кислота
433,1
2,04
LC6
0,0255
16
(S)-3-{[5-(1,1-диоксо-1лямбда6-изотиазолидин-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
469,06
2,09
LC6
0,0179
17
(S)-3-{[5-(2-оксопиперидин-1-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
447,11
2,07
LC6
0,0645
18
(S)-3-{[1-(2-фторфенил)-5-(2-оксопиперидин-1-ил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
465,1
2,07
LC6
0,0456
19
(S)-3-{[1-фенил-5-(пиридин-2-иламино)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
442,19
1,32
LC9_2
0,0497
20
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(3,4-дифторфенил)пропионовая кислота
385,07
1,02
LC11
3,28
21
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(4-цианофенил)пропионовая кислота
374,15
0,96
LC11
2,39
22
3-бензо[1,3]диоксол-4-ил-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]пропионовая кислота
393,07
0,99
LC11
1,11
23
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропионовая кислота
367,09
1
LC11
3,12
24
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
367,1
1
LC11
1,75
25
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-4,4-диметилпентановая кислота
329,13
1,01
LC11
26
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(3-феноксифенил)пропионовая кислота
441,17
1,11
LC11
2,61
27
2-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-метокси-3-метилмасляная кислота
331,09
0,96
LC11
28
(1R,2R)-2-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота
327,12
0,97
LC11
29
(1S,2R)-2-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновая кислота
311,12
0,93
LC11
30
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2-феноксифенил)пропионовая кислота
441,19
1,12
LC11
31
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)пропионовая кислота
447,16
1,08
LC11
32
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2-хлор-5-фторфенил)пропионовая кислота
401,06
1,03
LC11
0,664
33
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2,5-дифторфенил)пропионовая кислота
385,08
1,01
LC11
2,67
34
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота
367,1
1
LC11
2,52
35
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
363,08
1,02
LC11
0,9
36
(R)-1-(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)-пиперидин-3-карбоновая кислота
313,13
0,88
LC11
37
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(3-цианофенил)пропионовая кислота
374,11
0,96
LC11
3,57
38
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
363,1
1,02
LC11
0,219
39
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-м-толилпропионовая кислота
363,1
1,03
LC11
0,94
40
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
367,1
1
LC11
1,17
41
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота
349,13
0,99
LC11
1,23
42
(R)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
363,02
1,03
LC11
43
3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота
301,12
0,93
LC11
5,18
44
(R)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-4-метилпентановая кислота
315,13
0,97
LC11
45
(S)-1-(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота
313,1
0,88
LC11
46
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-4-фенилмасляная кислота
363,14
1,02
LC11
47
(R)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
363,11
1,02
LC11
48
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-5-метилгексановая кислота
329,13
1,02
LC11
49
(S)-3-[(4H-бензо[4,5]имидазо[1,2-b]пиразол-2-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
383,05
1,02
LC11
0,392
50
(S)-3-{[5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
419,34
1,26
LC11
0,049
51
(S)-3-{[5-(бисциклопропилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
473,43
1,38
LC11
0,524
52
(S)-3-{[5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
449,21
1,22
LC11
0,0286
53
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-{[5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
503,11
1,26
LC11
0,0271
54
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}пропионовая кислота
469,16
1,22
LC11
0,0313
55
(S)-3-({5-[(2,2-диметилпропионил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
463,22
1,26
LC11
0,0175
56
(S)-3-{[5-(3,3-диметил-2-оксобутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
463,26
1,29
LC11
0,0161
57
(S)-3-{[5-(2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
465,31
1,26
LC11
0,0121
58
(S)-3-{[5-(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
479,28
1,28
LC11
0,0385
59
(S)-3-{[5-((R)-2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
465,27
1,26
LC11
0,0249
60
(S)-3-{[5-((S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
465,27
1,26
LC11
0,0113
61
(S)-3-({5-[(5-метилфуран-2-карбонил)амино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
471,31
1,2
LC11
0,0626
62
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-({5-[(5-метилфуран-2-карбонил)амино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)пропионовая кислота
525,26
1,25
LC11
0,175
63
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-o-толилпропионовая кислота
481,36
1,23
LC11
0,0572
64
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовая кислота
537,22
1,28
LC11
0,0647
65
(S)-3-({5-[(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
479,26
1,3
LC11
0,0783
66
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
469,29
1,21
LC11
0,0301
67
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовая кислота
523,07
1,26
LC11
0,106
68
(S)-3-({5-[2-((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси)-ацетиламино]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-3-o-толилпропионовая кислота
561,31
1,43
LC11
1,78
69
(S)-3-[(5-дифенилацетиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
559,21
1,33
LC11
0,125
70
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
503,25
1,23
LC11
0,0057
71
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-(3-хлорфенил)пропионовая кислота
503,25
1,24
LC11
0,0567
72
(S)-3-{[5-(бензоилметиламино)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил]амино}-3-п-толилпропионовая кислота
483,33
1,23
LC11
0,102
73
3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-5-метилгексановая кислота
433,4
1,21
LC11
74
3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-циклогексилпропионовая кислота
461,31
1,25
LC11
0,0786
75
3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-4-фенилмасляная кислота
467,5
1,21
LC11
0,37
76
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-5-метилгексановая кислота
433,48
1,21
LC11
22
77
{1-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]циклопентил}уксусная кислота
433,24
1,19
LC11
0,0734
78
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота
473,21
1,2
LC11
0,0341
79
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(2,4-диметилфенил)пропионовая кислота
483,29
1,25
LC11
0,1077
80
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовая кислота
469,25
1,22
LC11
81
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(2-хлорфенил)пропионовая кислота
489,23
1,21
LC11
82
3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-2-фенилпропионовая кислота
455,24
1,18
LC11
4,87
83
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(2-фторфенил)пропионовая кислота
473,23
1,2
LC11
0,147
84
(S)-3-[(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-(2-трифторметилфенил)пропионовая кислота
523,29
1,23
LC11
0,386
85
(S)-3-[(5-этиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]-3-o-толилпропионовая кислота
393,35
4,18
LC2_2
0,0802
86
(3R,4S)-1-(5-бензоиламино-1-фенил-1H-пиразол-3-карбонил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновая кислота
479,36
1,81
LC15
87
(3R,4S)-4-фенил-1-(1-фенил-5-фенилацетиламино-1H-пиразол-3-карбонил)пирролидин-3-карбоновая кислота
495,27
2,83
LC16
88
(3S,4R)-4-фенил-1-(1-фенил-5-фенилацетиламино-1H-пиразол-3-карбонил)пирролидин-3-карбоновая кислота
495,31
1,71
LC16
(1) Масс-спектроскопическая характеристика; если не указано иначе, приведено наблюдаемое массовое число иона [(M+H)<sup>+</sup>].(2) Ингибиторная активность в отношении катепсина A, определенная в описанном ниже фармакологическом анализе "Ингибиторная активность в отношении катепсина A".
Фармакологические тесты
A) Ингибиторная активность в отношении катепсина A
Рекомбинантный человеческий катепсин A (остатки 29-480, содержит C-концевой маркер 10-His; R&D Systems, # 1049-SE) протеолитически активируют с помощью рекомбинантного человеческого катепсина L (R&D Systems, # 952-CY). Вкратце, катепсин A инкубируют в концентрации 10 мкг/мл с катепсином L в концентрации 1 мкг/мл в буфере для активации (25 мМ 2-(морфолин-4-ил)этансульфоновая кислота (MES), pH 6,0, содержащая 5 мМ дитиотреитол (DTT)) в течение 15 мин при 37°C. Затем активность катепсина L останавливают путем добавления цистеин-протеазного ингибитора E-64 (N-(транс-эпоксисукцинил)-L-лейцин-4-гуанидинобутиламид; Sigma-Aldrich, # E3132; растворенный в буфере для активации/DMSO) до конечной концентрации 10 мкМ.
Активированный катепсин A растворяют в буфере для анализа (25 mM MES, pH 5,5, содержащий 5 мМ DTT) и смешивают с тестируемым соединением (растворенным в буфере для анализа, содержащем (об/об) 3% DMSO) или, в контрольных экспериментах, со средой в аналитическом планшете с множеством лунок. После инкубации в течение 15 мин при комнатной температуре в качестве субстрата к смеси добавляют брадикинин, несущий N-концевую метку Bodipy FL (4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3α,4α-диаза-5-индацен-3-пропионил) (JPT Peptide Technologies GmbH; растворенный в буфере для анализа). Конечная концентрация катепсина A составляет 833 мкг/мл, а конечная концентрация меченного брадикинина составляет 2 мкМ. После инкубации в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию останавливают путем добавления останавливающего буфера (130 мМ раствор 2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этансульфоновой кислоты, pH 7,4, содержащий (об/об) 0,013% Triton X-100, 0,13% покрывающего реагента 3 (Caliper Life Sciences), 6,5% DMSO и 20 мкМ эбелактон B (Sigma, # E0886)).
50
50
Затем нерасщепленный субстрат и продукт разделяют методом микрожидкостного капиллярного электрофореза на LabChip 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) и определяют их количество путем вычисления площадей под соответствующими пиками. Превращение субстрата рассчитывают путем деления площади под пиком продукта на сумму площадей под пиками субстрата и продукта, после чего количественно определяют ферментативную и ингибиторную активность тестируемого соединения. Исходя из процента ингибирования активности катепсина A под действием тестируемого соединения в некоторых концентрациях, рассчитывают ингибирующую концентрацию IC, т.е. концентрацию, которая вызывает 50% ингибирование активности фермента. Значения IC для разных типичных соединений приведены в таблице 1 в мкМ.
B) Антигипертрофическая и ренопротекторная активность in vivo
Фармакологическую активность соединений настоящего изобретения можно исследовать in vivo, например, у модели DOCA-соль-чувствительных крыс с односторонней нефректомией. Вкратце, чтобы получить указанную модель, крыс Sprague Dawley с массой тела от 150 до 200 г подвергают односторонней нефректомии, удаляя левую почку (UNX). После операции, а также в начале каждой из следующих недель крысам вводят 30 мг/кг массы тела DOCA (дезоксикортикостерона ацетата) путем подкожной инъекции. После нефректомии крысам, получающим DOCA (крысы UNX/DOCA), дают питьевую воду, содержащую 1% хлорида натрия. У крыс UNX/DOCA развивается высокое кровяное давление, эндотелиальная дисфункция, гипертрофия и фиброз миокарда, а также почечная дисфункция. Крысам из тестируемой группы (UNX/DOCA-тест) и из группы, получающей плацебо (UNX/DOCA-плацебо), которая состоит из случайно отобранных крыс UNX/DOCA, вводят перорально через зонд в два приема, в 6 ч утра и в 6 ч вечера, суточную дозу тестируемого соединения (например, 10 мг/кг массы тела соединения, растворенного в среде) или только среду, соответственно. Животным из контрольной группы (контроль), которая состоит из животных, которых не подвергают UNX и введению DOCA, дают только среду и нормальную питьевую воду. После лечения в течение пяти недель неинвазивным методом измеряют систолическое кровяное давление (SBP) и частоту сердечных сокращений (HR), используя хвостовую манжету. Чтобы определить альбуминурию и креатинин, собирают 24-ч мочу в метаболических клетках. Эндотелиальную функцию анализируют на вырезанных кольцах грудной аорты, как описано ранее (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). Чтобы измерить гипертрофию и фиброз миокарда, удаляют сердца и определяют массу сердца, массу левого желудочка и отношение гидроксипролина и пролина.