ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ДОЗИРУЮЩЕГО ИНГАЛЯТОРА И ДОЗИРУЮЩИЙ ИНГАЛЯТОР
ACTUATING MECHANISM OF DOSING INHALER AND DOSING INHALER

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к созданию исполнительного механизма дозирующего ингалятора, дозирующего ингалятора и к способу их использования.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Среди устройств, которые имеются для доставки медикаментов в легкие, широко используют дозирующие ингаляторы (MDIs).
Дозирующие ингаляторы представляют собой системы доставки аэрозоля, предназначенные для доставки составов, содержащих медикамент с растворителем, таким как сжатый, имеющий низкую температуру кипения сжиженный газ-вытеснитель. Дозирующие ингаляторы предназначены для дозирования заданного количества медикамента, полностью растворенного (в растворе) или суспендированного в составе, и для выпуска дозы в виде вдыхаемого аэрозольного облака или шлейфа.
Обычный дозирующий ингалятор 100 показан на Фиг.40. Дозирующий ингалятор 100 содержит исполнительный механизм 101, в котором установлен контейнер 102. Контейнер 102 содержит состав, в котором медикамент находится в растворе или в суспензии с имеющим низкую температуру кипения вытеснителем. Контейнер 102 обычно снабжен дозирующим клапаном, имеющим полый шток 103 клапана, чтобы отмеривать дискретные дозы состава медикамента. Дозу выпускают в виде вдыхаемого облака или шлейфа 104.
Типичные исполнительные механизмы 101 имеют сопло или блок 105 штока клапана, который принимает полый шток 103 клапана аэрозольного контейнера 102. Блок 105 штока клапана образует стенки держателя штока клапана, расширительную камеру 106 и отверстие 107. Отверстие 107 служит для выталкивания аэрозольного состава к отверстию ПО мундштука и содействует распылению аэрозольного состава. Традиционно, отверстие 107 выполнено так, что его продольная ось совмещена с продольной осью 109 участка мундштука исполнительного механизма, так что аэрозоль выходит из отверстия 107 в среднем направлении к отверстию ПО мундштука, то есть отверстие 107 в блоке 105 штока клапана традиционно расположено под углом ориентировочно от 90° до 110° к направлению полого штока 103 клапана, так что когда контейнер 102 приводят в действие, состав, содержащий вытеснитель, движется вниз по штоку 103 и расширяется в расширительной камере 106 ранее его выпуска через отверстие 107 к отверстию 110 мундштука. Состав распыляется в направлении, идущем под углом ориентировочно от 90° до 110° к продольному направлению аэрозольного контейнера 102. Примеры построения блока 105 штока клапана в кожухе исполнительного механизма, показанные на Фиг.40, описаны, например, в публикации WO 2009/003657 A1.
В традиционной конструкции исполнительного механизма, такой как показанная на Фиг.40, технологический процесс создает ограничения возможных форм отверстия 107, которое может быть выполнено в блоке 105 штока клапана. Например, в традиционных операциях формовки, штырь может быть предусмотрен в пресс-форме, чтобы можно было образовать отверстие 107. Так как этот штырь необходимо извлечь из отверстия после завершения формовки исполнительного механизма, то конструкции отверстия могут быть ограничены цилиндрическими конфигурациями или конфигурациями, которые расходятся раструбом к отверстию 110 мундштука. Например, идущий раструбом (расширяющийся) участок 108 может быть образован на внешней стороне блока 105 штока клапана и вокруг выхода отверстия 107.
С учетом ориентации отверстия 107 и расширительной камеры 106 внутри блока 105 штока клапана, модификации конструкции отверстия являются ограниченными. Например, некоторые модификации могут быть сделаны для исследования различных диаметров и длин цилиндрических отверстий 107. Однако желательной является большая гибкость в выборе конструкции отверстия.
При достижении большей гибкости в выборе конструкции отверстия, необходимо получить рабочие характеристики исполнительного механизма, по меньшей мере сравнимые или даже лучшие чем характеристики исполнительного механизма традиционных конструкций. Например, может быть желательно иметь большую гибкость в выборе конструкции отверстия, чтобы уменьшить пропорцию не вдыхаемых частиц или капель, которые выпущены из исполнительного механизма в процессе ингаляции.
Влияние картины воздушного потока на характеристики исполнительного механизма было исследовано в различных работах. Например, в патенте США 4,972,830 описан ингалятор, в котором канал, который направляет сжатый медикамент из контейнера в отверстие мундштука, имеет специфическую конфигурацию, чтобы снизить скорость распыленной жидкости и усилить рассеивание медикамента в воздушном потоке. Ингалятор, описанный в патенте США 4,972,830, имеет обычную конструкцию отверстия, которое ориентировано под углом 90° относительно оси штока клапана, что делает многообещающим использование конфигураций отверстия, которое сужается к отверстию мундштука в традиционных технологиях массового производства.
С учетом изложенного, можно считать, что в данной области существует постоянная необходимость в исполнительных механизмах для дозирующих ингаляторов и постоянная необходимость в дозирующих ингаляторах, которые позволяют решать по меньшей мере некоторые из указанных выше проблем. В частности, существует постоянная необходимость в исполнительных механизмах для дозирующих ингаляторов и постоянная необходимость в дозирующих ингаляторах, которые позволяют реализовать большее разнообразие конфигураций отверстия. Также существует необходимость в исполнительных механизмах и в дозирующих ингаляторах, которые позволяют снизить значительное трение не вдыхаемых частиц или капель, которые удаляют из облака аэрозоля ранее выпуска облака аэрозоля через отверстие мундштука.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эти и другие задачи выполнены при помощи исполнительного механизма дозирующего ингалятора, дозирующего ингалятора и способа их использования в соответствии с пунктами 1, 14 и 15 формулы изобретения. В зависимых пунктах формулы изобретения заявлены варианты осуществления изобретения.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предложен исполнительный механизм дозирующего ингалятора. Исполнительный механизм содержит кожух, имеющий участок мундштука и участок приема контейнера, выполненный с возможностью приема контейнера. Кожух проходит от отверстия для приема контейнера для медикамента до отверстия мундштука. Исполнительный механизм дополнительно содержит блок, расположенный внутри кожуха и образующий держатель штока клапана, выполненный с возможностью приема штока клапана контейнера. Отверстие образовано в указанном блоке, при этом указанное отверстие находится в жидкостном соединении с держателем штока клапана и проходит к лицевой стороне блока, противоположной от держателя штока клапана. Продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана. По меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха выполнено во внешней оболочке кожуха со смещением от отверстия для приема контейнера для медикамента и от отверстия мундштука, причем по меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха находится в жидкостном соединении с отверстием мундштука.
Использованный здесь термин "совмещены", когда он относится к двум осям, означает "совпадают или идут параллельно друг другу".
В исполнительном механизме продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана. Это позволяет реализовать большее разнообразие конфигураций отверстия, даже когда используют традиционные технологии изготовления исполнительного механизма. Ориентация продольной оси отверстия позволяет реализовать большее разнообразие конфигураций отверстия без требования изготовления блока, образующего отверстие, отдельно от кожуха исполнительного механизма. Не вдыхаемые частицы или капли могут соударяться с внутренней поверхностью кожуха исполнительного механизма, так что значительная доля не вдыхаемых частиц или капель может быть удалена ранее выпуска облака или шлейфа аэрозоля из исполнительного механизма, например, может быть образовано отверстие, имеющее сужающийся участок, причем указанный участок сужается в направлении удаления от держателя штока клапана. По меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха, выполненное во внешней оболочке кожуха, позволяет создать в кожухе воздушный поток, в который увлекаются частицы или капли, когда используют исполнительный механизм.
Исполнительный механизм выполнен так, что распыленные брызги могут быть выпущены из отверстия, продольная ось которого совпадает с продольной осью держателя штока клапана и, при использовании устройства, с продольной осью контейнера.
По меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха может быть выполнено в части внешней оболочки кожуха, которая проходит от блока, образующего держатель штока клапана, к отверстию мундштука. За счет этого может быть образован воздушный поток, который позволяет выпускать высокую долю очень мелких частиц.
Участок мундштука может иметь продольную ось, а кожух может иметь стенку, которая ориентирована под углом относительно продольной оси участка мундштука (то есть которая не является параллельной продольной оси участка мундштука). Одно отверстие для впуска воздуха из отверстий для впуска воздуха может быть выполнено в стенке. Стенка может быть расположена главным образом параллельно продольной оси отверстия. Стенка может быть задней стенкой участка приема контейнера. За счет этого может быть образован воздушный поток, который позволяет выпускать высокую долю очень мелких частиц.
Отверстие для впуска воздуха может быть расположено так, что его видно через отверстие мундштука по меньшей мере в одном направлении наблюдения. Все отверстия для впуска воздуха могут быть расположены так, что их видно через отверстие мундштука по меньшей мере в одном направлении наблюдения. За счет этого может быть установлена (создана) картина воздушного потока, при использовании исполнительного механизма, в которой воздушный поток взаимодействует со шлейфом аэрозоля. Вдыхаемые частицы или капли могут быть эффективно перенесены к отверстию мундштука в картине воздушного потока.
Отверстие для впуска воздуха может быть расположено в основании исполнительного механизма, которое образовано границей участка мундштука, которая, при работе исполнительного механизма, является нижней границей участка мундштука. Множество отверстий для впуска воздуха могут быть расположены в основании исполнительного механизма. За счет расположения одного или нескольких отверстий для впуска воздуха на основании исполнительного механизма, создается воздушный поток, который, в непосредственной близости от отверстий для впуска воздуха, имеет направление почти противоположное направлению шлейфа. За счет этого может быть снижено осаждение в исполнительном механизме. Это позволяет улучшить характеристики аэрозоля, при этом может быть получена фракция очень мелких частиц. В случае отверстия (отверстий) для впуска воздуха, расположенных на основании исполнительного механизма, расстояние между выходным отверстием и отверстием (отверстиями) для впуска воздуха может быть больше, чем в случае расположения отверстия (отверстий) для впуска воздуха в боковой стенке исполнительного механизма. Число и положение отверстий для впуска воздуха может быть выбрано как функция от расстояния между выходным отверстием и основанием исполнительного механизма.
По меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха, образованное в основании исполнительного механизма, может быть расположено ближе к задней стенке исполнительного механизма, относительно точки соударения шлейфа. Таким образом, точка пересечения продольной оси выходного отверстия с основанием исполнительного механизма может быть расположена на расстоянии от отверстия мундштука, которое меньше, чем расстояние по меньшей мере от одного отверстия для впуска воздуха в основании от отверстия мундштука, причем указанные расстояния соответственно измерены вдоль линии, параллельной продольной оси участка мундштука.
Если несколько отверстий для впуска воздуха расположены в основании исполнительного механизма, то может быть задано смещение между отверстиями для впуска воздуха в направлении, перпендикулярном к продольной оси участка мундштука, соответствующее ширине шлейфа, когда он соударяется с основанием исполнительного механизма.
В дополнительных или альтернативных вариантах осуществления изобретения несколько отверстий для впуска воздуха могут быть расположены в основании исполнительного механизма вокруг точки пересечения продольной оси отверстия с основанием исполнительного механизма.
Отверстие для впуска воздуха может быть расположено на прямой линии, которая является параллельной продольной оси участка мундштука и которая проходит через отверстие мундштука. Исполнительный механизм может быть выполнен так, что прямая линия проходит через полую внутреннюю часть кожуха, не проходя через какие-либо компоненты исполнительного механизма. Это позволяет создать картину воздушного потока при использовании исполнительного механизма, в которой вдыхаемые частицы или капли могут быть эффективно перенесены к отверстию мундштука.
Блок и отверстие для впуска воздуха могут быть выполнены так, чтобы при использовании исполнительного механизма весь воздух, выходящий через отверстие мундштука, всасывался внутрь кожуха по меньшей мере через одно отверстие для впуска воздуха. Это позволяет управлять картинами воздушного потока в кожухе за счет выбора положения по меньшей мере одного отверстия для впуска воздуха.
Блок может проходить от края до края площади поперечного сечения (занимать всю площадь поперечного сечения) участка приема контейнера. Это позволяет блоку создавать соответствующую поддержку для контейнера при использовании исполнительного механизма, при этом конструкции с продольными осями отверстия и держателя штока клапана, совмещенными друг с другом, могут быть реализованы при простой геометрии.
Блок может быть выполнен с возможностью блокировки прохода газа за блок в любое место, расположенное радиально снаружи от отверстия; то есть блок может быть выполнен так, чтобы газ мог выходить из лицевой стороны, противоположной от держателя штока клапана, только через отверстие. При использовании исполнительного механизма, воздух протекает вдоль продольной оси участка приема контейнера и его отклонение к основанию исполнительного механизма может быть снижено или запрещено.
Участок мундштука может образовывать основание исполнительного механизма, и блок может быть расположен со смещением от основания. Блок может быть расположен, в частности, в участке приема контейнера, так что его не видно через отверстие мундштука. За счет этого, воздействие блока на картину воздушного потока, текущего по меньшей мере из одного отверстия для впуска воздуха к отверстию мундштука, может быть снижено или запрещено.
Расстояние между плоскостью лицевой стороны блока, в которой расположено выходное отверстие, и основанием исполнительного механизма, измеренное вдоль задней стенки исполнительного механизма, образует высоту основания. Высота основания может быть в диапазоне от 8 мм до 52 мм. Высота основания, в частности, может быть в диапазоне от 12 мм до 32 мм. Высота основания, в частности, может быть в диапазоне от 12 мм до 22 мм. Высота основания, в частности, может быть 22 мм. При таких высотах основания могут быть получены дозы с очень мелкими частицами.
Отверстие может иметь по меньшей мере участок, который сужается к лицевой стороне блока, противоположной от держателя. За счет этого может быть улучшено распыление аэрозольных составов, имеющих высокую концентрацию полярных низколетучих соединений, которыми могут быть один или несколько полярных сорастворителей, таких как спирт, вода или гликоль.
Максимальный диаметр сужающегося участка отверстия может быть согласован с внешним диаметром штока клапана. За счет этого может быть снижено осаждение медикаментов внутри штока клапана.
Максимальный диаметр сужающегося участка отверстия может быть согласован с внутренним диаметром штока клапана. За счет этого может быть снижено образование вихревых потоков, непосредственно ниже штока клапана, и снижено осаждение медикаментов внутри штока клапана.
Расширительная камера может быть образована в блоке. Расширительная камера может находиться в жидкостном соединении с отверстием и держателем штока клапана, и может иметь продольную ось, которая совмещена с продольной осью держателя штока клапана. За счет этого, внутренняя расширительная камера может быть интегрирована в линейную конфигурацию с держателем штока клапана и отверстием, в зависимости от требований, налагаемых выпускаемым из отверстия аэрозольным составом. Расширительная камера может иметь по меньшей мере участок, который сужается к лицевой стороне блока, противоположной от держателя штока клапана. Сужающийся участок расширительной камеры обеспечивает гладкий переход к выпускному отверстию.
Продольная ось отверстия может быть расположена под углом, равным или большим 90° относительно продольной оси участка мундштука. Эта конфигурация позволяет увлекать большее количество мелких частиц или капель в воздушный поток, протекающий через основание исполнительного механизма.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения, продольная ось отверстия может совпадать с продольной осью держателя штока клапана. Если расширительная камера встроена в блок, то продольная ось расширительной камеры может совпадать с продольной осью держателя штока клапана.
Исполнительный механизм может быть выполнен как исполнительный механизм для запускаемого вдыханием ингалятора (BAI). Это позволяет использовать исполнительный механизм в системе, в которой исключена необходимость ручной координации, за счет автоматического начала выпуска дозы аэрозоля, когда пациент производит вдох, при контакте своими губами с мундштуком.
Когда исполнительный механизм выполнен как исполнительный механизм для BAI, тогда исполнительный механизм может быть выполнен так, что воздушный поток инициируется ранее срабатывания узла клапана, то есть ранее выпуска дозы из контейнера. За счет эго может быть обеспечена хорошая работа устройства.
Исполнительный механизм может иметь компоненты, позволяющие автоматически начинать выпуск дозы из контейнера медикамента, когда пациент производит вдох, при контакте своими губами с мундштуком. При такой конфигурации исполнительного механизма, единственное вдыхательное усилие пациента позволяет выпускать дозу аэрозоля и может управлять разделением вдыхаемых и невдыхаемых частиц шлейфа.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен дозирующий ингалятор. Дозирующий ингалятор содержит исполнительный механизм, выполненный в соответствии с любым одним описанным здесь ранее аспектом или вариантом осуществления изобретения, и контейнер, имеющий дозирующий клапан. Контейнер содержит шток клапана, установленный в держателе штока клапана, образованном в блоке исполнительного механизма. Контейнер содержит аэрозольный состав.
Аэрозольным составом может быть состав аэрозольного раствора или состав аэрозольной суспензии. Аэрозольный состав может содержать по меньшей мере один активный ингредиент в вытеснителе или в системе вытеснителя/растворителя, и, факультативно, дополнительные наполнители.
Дозирующим ингалятором может быть запускаемый вдыханием ингалятор. Эта конфигурация исключает необходимость ручной координации при использовании ингалятора, за счет автоматического начала выпуска дозы аэрозоля, когда пациент производит вдох, при контакте своими губами с мундштуком. Кроме того, единственное вдыхательное усилие пациента позволяет выпускать дозу аэрозоля и может управлять разделением вдыхаемых и невдыхаемых частиц шлейфа.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ, в котором исполнительный механизм, выполненный в соответствии с любым одним описанным здесь ранее аспектом или вариантом осуществления изобретения, используют для выпуска с дозированием аэрозольного состава из контейнера. Способ может быть использован для выпуска с дозированием аэрозольного состава, без взаимодействия с телом человека или животного. Способ может быть использован, например, для выпуска с дозированием аэрозольного состава, когда производят зарядку дозирующего ингалятора.
Аэрозольным составом может быть состав аэрозольного раствора или состав аэрозольной суспензии. Аэрозольный состав может содержать по меньшей мере один активный ингредиент в вытеснителе или в системе вытеснителя/растворителя, и, факультативно, дополнительные наполнители.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен исполнительный механизм дозирующего ингалятора. Исполнительный механизм содержит кожух, имеющий участок мундштука и участок приема контейнера, выполненный с возможностью приема контейнера. Исполнительный механизм дополнительно содержит блок, расположенный внутри кожуха и образующий держатель штока клапана, выполненный с возможностью приема штока клапана контейнера. Отверстие образовано в указанном блоке, при этом указанное отверстие находится в жидкостном соединении с держателем штока клапана и проходит к лицевой стороне блока, противоположной от держателя штока клапана. Отверстие, образованное в указанном блоке, имеет участок, который сужается к лицевой стороне блока, противоположной от держателя.
При использовании исполнительного механизма, выполненного в соответствии с этим аспектом, может быть улучшено распыление аэрозольных составов, имеющих высокую концентрацию полярных соединений.
В исполнительном механизме, выполненном в соответствии с этим аспектом, продольная ось отверстия может быть совмещена с продольной осью держателя штока клапана. Если расширительная камера образована в блоке, то продольная ось расширительной камеры также может быть совмещена с продольной осью держателя штока клапана. Эта конфигурация позволяет легко образовать сужающийся участок при изготовлении исполнительного механизма.
В исполнительном механизме, выполненном в соответствии с этим аспектом, по меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха может быть выполнено во внешней оболочке кожуха.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ изготовления исполнительного механизма для дозирующего ингалятора. Способ предусматривает изготовление кожуха, имеющего участок мундштука и участок приема контейнера, выполненный с возможностью приема контейнера, причем кожух идет от отверстия для приема контейнера медикамента до отверстия мундштука. Способ предусматривает изготовление блока, расположенного внутри кожуха и образующего держатель штока клапана, выполненный с возможностью приема штока клапана контейнера, причем в блоке образовано отверстие, которое находится в жидкостном соединении с держателем штока клапана и проходит до лицевой стороны блока, противоположной от держателя штока клапана. Блок выполнен так, что продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана. По меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха образовано во внешней оболочке кожуха, со смещением от отверстия для приема контейнера медикамента и от отверстия мундштука, причем по меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха образовано так, что оно находится в жидкостном соединении с отверстием мундштука.
Блок может быть выполнен так, что выход его отверстия расположен на расстоянии от основания исполнительного механизма. Положение по меньшей мере одного отверстия для впуска воздуха может быть выбрано как функция этого расстояния. Положения нескольких отверстий для впуска воздуха могут быть выбраны как функция расстояния между выходом отверстия блока и основанием исполнительного механизма.
Различные эффекты могут быть достигнуты с использованием исполнительных механизмов, дозирующих ингаляторов и способов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Например, исполнительный механизм в соответствии с вариантом осуществления изобретения может быть выполнен так, чтобы достичь сниженного осаждения медикамента внутри оро-фарингеальной области.
Указанные ранее и другие характеристики изобретения будут более ясны из последующего детального описания примерных вариантов осуществления изобретения, приведенного со ссылкой на сопроводительные чертежи.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора, содержащего исполнительный механизм в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.2 схематично показан вид спереди дозирующего ингалятора, показанного на Фиг.1.
На Фиг.3 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора, содержащего исполнительный механизм в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.4 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора, содержащего исполнительный механизм в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.5 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора, содержащего исполнительный механизм в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.6 показана диаграмма, отображающая доставленную дозу при использовании различных конструкций исполнительного механизма.
На Фиг.7 схематично показана внешняя конфигурация дозирующего ингалятора, имеющего исполнительный механизм в соответствии с вариантом осуществления изобретения (справа), в сравнении с поперечным сечением традиционного дозирующего ингалятора (слева).
На Фиг.8 показана диаграмма, отображающая доставленную дозу при использовании различных конструкций исполнительного механизма.
На Фиг.9-14 показаны конструкции отверстия в исполнительных механизмах, выполненных в соответствии с вариантами осуществления изобретения.
На Фиг.15 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора, содержащего исполнительный механизм в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.16 схематично показано основание исполнительного механизма в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.17 схематично показаны различные конфигурации отверстий для впуска воздуха.
На Фиг.18A и 18В схематично показаны конфигурации отверстий для впуска воздуха, расположенных соответственно на задней стенке исполнительного механизма и на основании исполнительного механизма.
На Фиг.19 показана схема устройства, использованного для измерения падения давления.
На Фиг.20А, 20В и 20С показаны диаграммы, отображающие характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, имеющих отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, для трех различных составов.
На Фиг.21А, 21В и 21С показаны диаграммы, отображающие характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, имеющих отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке исполнительного механизма, для трех различных составов.
На Фиг.22А показан график падения давления для исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, имеющих отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма.
На Фиг.22В показан график падения давления для исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, имеющих отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке исполнительного механизма.
На Фиг.23 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, имеющих одно отверстие для впуска воздуха, расположенное в основании исполнительного механизма, для различных диаметров отверстия для впуска воздуха.
На Фиг.24 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, для различных конфигураций и размеров отверстий для впуска воздуха.
На Фиг.25 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, которые имеют два отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, для различных диаметров отверстий для впуска воздуха.
На Фиг.26 схематично показаны дополнительные конфигурации отверстий для впуска воздуха в исполнительных механизмах в соответствии с дополнительными вариантами осуществления изобретения.
На Фиг.27А и 27В показаны соответственно диаграммы, отображающие характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, которые имеют два или три отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма.
На Фиг.28 схематично показаны дополнительные конфигурации отверстий для впуска воздуха в исполнительных механизмах в соответствии с дополнительными вариантами осуществления изобретения.
На Фиг.29 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, которые имеют два отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, для различных зазоров между центрами отверстий для впуска воздуха.
На фиг.30 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, которые имеют одно или два отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, для различных расстояний от отверстия блока штока клапана до основания исполнительного механизма.
На Фиг.31 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, которые имеют два или три отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, в сравнении с характеристиками доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с вариантами осуществления изобретения, которые имеют дополнительное отверстие для впуска воздуха в задней стенке исполнительного механизма.
На Фиг.32 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с вариантами осуществления изобретения, измеренные при помощи каскадного импактора Андерсена (ACI).
На Фиг.33 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с вариантами осуществления изобретения, измеренные при помощи каскадного импактора Андерсена (АО), для другого состава.
На Фиг.34 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с вариантами осуществления изобретения, измеренные при помощи каскадного импактора Андерсена (ACI), для еще одного состава.
На Фиг.35 показан график, отображающий гранулометрический состав для исполнительных механизмов, выполненных в соответствии с вариантами осуществления изобретения, в сравнении с гранулометрическим составом для традиционного исполнительного механизма.
На Фиг.36 показана диаграмма, отображающая характеристики доставки исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения, для состава суспензии, содержащего этиловый спирт, измеренная при помощи каскадного импактора Андерсена (ACI).
На Фиг.37 показан график, отображающий гранулометрический состав для исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения, в сравнении с гранулометрическим составом для контрольного исполнительного механизма, для состава суспензии, содержащего этиловый спирт.
На Фиг.38 показана диаграмма, отображающая доставленную дозу в функции объемной скорости потока через исполнительный механизм, для исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.39 показана диаграмма, отображающая осаждение на исполнительном механизме в функции объемной скорости потока через исполнительный механизм, для исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.40 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора, содержащего традиционный исполнительный механизм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее примерные варианты осуществления изобретения будут описаны со ссылкой на чертежи. Признаки вариантов осуществления изобретения могут быть объединены друг с другом, если только специально не указано иное.
На Фиг.1 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора (MDI). Поперечное сечение проведено вдоль центральной плоскости симметрии дозирующего ингалятора. В обведенной окружностью области 4 на Фиг.1 детально показан блок штока клапана. На Фиг.2 показан вид спереди дозирующего ингалятора, если смотреть вдоль продольной оси участка мундштука
Дозирующий ингалятор 1 содержит контейнер 2 и исполнительный механизм 11. Контейнер 2 содержит аэрозольный состав. Аэрозольным составом может быть состав в виде раствора-аэрозоля или состав в виде суспензии-аэрозоля. Аэрозольный состав может содержать по меньшей мере один активный ингредиент в вытеснителе или в системе вытеснителя / растворителя, и, в некоторых случаях, дополнительные наполнители. Контейнер может быть выполнен в форме типового контейнера для герметизированного ингалятора (pMDI). Контейнер 2 снабжен клапаном, имеющим шток 3 клапана. Клапаном может быть дозирующий клапан, который позволяет выпускать отмеренную дозу через полый шток 3 клапана при запуске.
Исполнительный механизм 11 имеет кожух, который образует участок 12 приема контейнера и участок 13 мундштука. Участок 12 приема контейнера выполнен с возможностью приема контейнера 2, который по меньшей мере частично входит в кожух 11 исполнительного механизма через отверстие 21 для приема контейнера. Участок 13 мундштука содержит отверстие 22 мундштука, через которое может быть выпущено облако аэрозоля.
Исполнительный механизм 11 содержит блок 14 штока клапана. Блок 14 штока клапана может быть выполнен в виде единого целого с кожухом 11 исполнительного механизма. Блок 14 штока клапана образует держатель 15 штока клапана, в который входит передний конец штока 3 клапана контейнера 2. Отверстие 16 выполнено в блоке 14 штока клапана. Отверстие 16 проходит до лицевой стороны 19 блока 14 штока клапана, которая расположена напротив лицевой стороны, на которой выполнен держатель 15 штока клапана. Форма отверстия 16 может быть самой различной. Для примера, на Фиг.1 показано цилиндрическое отверстие 16.
Для приема внутрь медикамента через дозирующий ингалятор пациент захватывает концевой участок мундштука 13 своими губами и приводит дозирующий ингалятор в действие, вдавливая контейнер 2 в исполнительный механизм 11. Альтернативно, дозирующий ингалятор может быть приводимым в действие вдыханием ингалятором (BAI), который автоматически начинает выпускать дозу аэрозоля, когда пациент производит вдох, при контакте своими губами с мундштуком, и который не требует дополнительного ручного запуска. После приведения ингалятора в действие отмеренная доза, измеренная при помощи клапана, выталкивается из штока 3 клапана. Выпущенная доза проходит через внутренний канал сопла, образованный при помощи отверстия 16 в блоке 14 штока клапана. После прохода через отверстие 16, аэрозольный состав распыляется. Пациент начинает ингаляцию через мундштук при выпуске отмеренной дозы после срабатывания дозирующего ингалятора.
В исполнительном механизме 11, блок 14 штока клапана расположен со смещением относительно основания исполнительного механизма, которое образовано нижней границей участка 13 мундштука, когда дозирующий ингалятор 1 удерживают в положении использования, показанном на Фиг.1 и 2. Блок 14 штока клапана расположен над продольной осью участка 13 мундштука. В показанном варианте осуществления изобретения блок 14 штока клапана расположен на расстоянии 27 от основания исполнительного механизма. Расстояние 27 больше чем высота 26 отверстия мундштука 22, измеренная от основания исполнительного механизма. Таким образом, блок 14 штока клапана расположен так, что его не видно, когда в дозирующий ингалятор смотрят от отверстия 22 мундштука, в направлении наблюдения, параллельном продольной оси участка 13 мундштука.
Расстояние 27 отображает высоту 27 основания, которая представляет собой расстояние между лицевой стороной 19 блока 14 штока клапана и основанием исполнительного механизма. Высота основания может быть определена как расстояние между плоскостью, в которой расположен выход отверстия 16, и основанием исполнительного механизма, измеренное вдоль задней стенки исполнительного механизма.
Как это лучше показано в обведенной окружностью области 4 на Фиг.1, отверстие 16 выполнено в блоке 14 штока клапана так, что продольная ось 18 отверстия совмещена с продольной осью 17 держателя 15 штока клапана. Продольная ось 17 держателя 15 штока штока клапана может совпадать с продольной осью 24 участка приема контейнера. Использованный здесь термин "продольная ось" относится к центральной продольной оси соответствующей полости или соответствующего компонента.
Блок 14 штока клапана расположен в кожухе так, что он полностью занимает внутреннюю площадь поперечного сечения исполнительного механизма, за исключением отверстия 16. Блок 14 штока клапана выполнен с возможностью блокировки прохода газа за блок 14 штока клапана в любое место, расположенное радиально снаружи от отверстия 16. В частности, блок 14 штока клапана не содержит никаких вентиляционных отверстий, позволяющих воздуху проходить за блок 14 штока клапана, когда шток 3 клапана введен в держатель штока штока клапана. Когда контейнер 2 вставлен в участок 12 приема контейнера и шток 3 клапана введен в держатель 15 штока штока клапана, воздух не может проходить из отверстия 21 приема контейнера к отверстию 22 мундштука.
Одно отверстие 20 для впуска воздуха или множество отверстий 20 для впуска воздуха, или воздухозаборников 20, выполнены во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма. Термины воздухозаборники и отверстия для впуска воздуха используют здесь как синонимы. При использовании дозирующего ингалятора приток 23 воздуха будет создаваться через отверстия 20 для впуска воздуха за счет вдыхательного усилия пациента. Отверстия 20 для впуска воздуха расположены в положении, которое смещено как от отверстия 21 приема контейнера, так и от отверстия 22 мундштука.
В исполнительном механизме 11 отверстия 20 для впуска воздуха выполнены на части кожуха исполнительного механизма, которая идет от блока 14 штока клапана к отверстию 22 мундштука, то есть отверстия 20 для впуска воздуха выполнены ниже по течению от выходного отверстия 16, так что, при использовании дозирующего ингалятора вдыхаемые частицы или капли могут быть увлечены в поток 23 движущегося воздуха, проходящего через отверстия 20 для впуска воздуха внутрь исполнительного механизма в процессе ингаляции.
Три отверстия 20 для впуска воздуха показаны на Фиг.2 для примера. Однако, число, форма и расположение отверстий для впуска воздуха могут изменяться в широком диапазоне. Варианты осуществления изобретения не ограничены показанными специфическими числом, формой и расположением отверстий для впуска воздуха. Скорее, широкое многообразие числа, форм и расположений отверстий для впуска воздуха может быть использовано в различных вариантах осуществления изобретения.
В исполнительном механизме 11, отверстия 20 для впуска воздуха расположены на задней стенке кожуха исполнительного механизма и в непосредственной близости от основания исполнительного механизма. Термин "задняя стенка" относится к стенке, расположенной напротив отверстия 22 мундштука. Отверстия 20 для впуска воздуха расположены так, что каждое из отверстий 20 для впуска воздуха имеет прямую связь с отверстием 22 мундштука. Прямая линия 29, параллельная продольной оси мундштука и проходящая через одно из отверстий 20 для впуска воздуха, пересекает отверстие 22 мундштука без прохода через какой-либо сплошной участок или блок исполнительного механизма.
Когда дозирующий ингалятор 1 используют для выпуска с дозированием аэрозольного состава из контейнера 2, тогда распыленные брызги выходят из отверстия 16 вдоль продольной оси 18 отверстия 16, которая совпадает с продольной осью 17 держателя штока штока клапана и штока 3 клапана. Воздух всасывается в кожух исполнительного механизма через отверстия 20 для впуска воздуха, за счет вдыхательного усилия пациента при ингаляции. Создается поток 23 движущегося воздуха, который проходит через основание исполнительного механизма. Вдыхаемые частицы или капли, полученные за счет распыления состава при вдавливании контейнера 2 в исполнительный механизм 11, увлекаются в воздушный поток. Не вдыхаемые частицы или капли с меньшей вероятностью увлекаются воздушным потоком, и с большей вероятностью соударяются с основанием исполнительного механизма.
В исполнительном механизме 11 отверстия 20 для впуска воздуха позволяют увлекать вдыхаемые частицы или капли, полученные за счет распыления состава, в то время как не вдыхаемые частицы или капли с большей вероятностью соударяются с внутренней стенкой исполнительного механизма и удерживаются в исполнительном механизме. Пропорция вдыхаемых частиц или капель относительно не вдыхаемых частиц или капель может быть повышена в этой конфигурации.
Различные модификации исполнительного механизма 11 могут быть предложены в дополнительных вариантах осуществления изобретения. Например, могут быть использованы другие числа, размеры, геометрии или расположения отверстий для впуска воздуха. Кроме того, угол между продольной осью участка 13 мундштука и продольной осью 24 участка 12 приема контейнера может быть выбран в интервале от 90° до 180°. Угол между продольной осью участка 13 мундштука и продольной осью 24 участка 12 приема контейнера преимущественно может быть выбран в интервале от 90° до 130°, а предпочтительно, в диапазоне от 90° до 110°.
Кроме того, несмотря на то, что показано цилиндрическое отверстие 16, выполненное в блоке 14 штока клапана, в других вариантах осуществления изобретения могут быть выполнены отверстия другой формы. Расположение отверстия 16, когда его продольная ось совмещена с продольной осью штока клапана, позволяет реализовать конструкции отверстий, которые сужаются к лицевой стороне 19 блока 14 штока клапана.
На Фиг.3 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора (MDI). Поперечное сечение проведено вдоль центральной плоскости симметрии дозирующего ингалятора. Элементы или детали, которые соответствуют, по их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора 1 на Фиг.1 и 2, обозначены одинаковыми ссылочными позициями.
Дозирующий ингалятор содержит контейнер 2 и исполнительный механизм 31. Контейнер 2 содержит аэрозольный состав. Контейнер 2 имеет блок 32 клапана, который содержит шток 3 клапана.
Исполнительный механизм 31 содержит блок 14 штока клапана, который содержит держатель штока клапана и отверстие. Блок 14 штока клапана полностью занимает внутреннюю площадь поперечного сечения исполнительного механизма, чтобы блокировать проход газа за блок 14 штока клапана в любое место, расположенное радиально снаружи от отверстия. Продольные оси держателя штока клапана и отверстия совмещены друг с другом. Отверстие имеет сужающийся участок. Сужающийся участок, который может иметь форму усеченного конуса, сужается в направлении удаления от держателя штока клапана (то есть в направлении вниз на Фиг.3), то есть в направлении течения аэрозоля. Изготовление исполнительного механизма с отверстием, которое сужается вниз в направлении течения аэрозоля, облегчено в конструкции, в которой продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана.
Одно или несколько отверстий 20 для впуска воздуха выполнены во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма. Отверстия 20 для впуска воздуха смещены от основания исполнительного механизма, и расположены в непосредственной близости от блока 14 штока клапана. Отверстия 20 для впуска воздуха выполнены в задней стенке кожуха исполнительного механизма, которая идет цилиндрически вокруг продольной оси держателя штока клапана и продольной оси 18 отверстия.
Исполнительный механизм 31 выполнен так, что угол 33 между продольной осью участка 12 мундштука и продольной осью 18 отверстия, которая соответствует продольной оси контейнера 2, когда контейнер 2 вставлен в исполнительный механизм 31, равен или больше 90°.
На Фиг.4 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора (MDI). Поперечное сечение проведено вдоль центральной плоскости симметрии дозирующего ингалятора. Элементы или детали, которые соответствуют, по их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора на Фиг.3, имеют обозначение одинаковыми ссылочными позициями.
Дозирующий ингалятор содержит исполнительный механизм 41 и контейнер 2. Блок 14 штока клапана выполнен в кожухе исполнительного механизма. Отверстие, выполненное в блоке 14 штока клапана, сужается вниз в направлении потока аэрозоля. Угол 33 между продольной осью участка 12 мундштука и продольной осью 18 отверстия, которая соответствует продольной оси контейнера 2, когда контейнер 2 вставлен в исполнительный механизм 31, составляет больше 90°.
В исполнительном механизме 41, одно или несколько отверстий 20 для впуска воздуха выполнены во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма. Отверстия 20 для впуска воздуха выполнены в непосредственной близости от основания исполнительного механизма.
На Фиг.5 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора (MDI). Поперечное сечение проведено вдоль центральной плоскости симметрии дозирующего ингалятора. Элементы или детали, которые соответствуют, по их конфигурации и/или функции, элементам или деталям дозирующего ингалятора на фиг.1 и 2, обозначены одинаковыми ссылочными позициями.
Дозирующий ингалятор содержит исполнительный механизм 1 и контейнер 2. Блок 14 штока клапана выполнен в кожухе исполнительного механизма. Цилиндрическое отверстие 16 выполнено в блоке 14 штока клапана. Участок 13 мундштука кожуха исполнительного механизма расположен под углом около 90° относительно участка 12 приема контейнера.
Множество отверстий 20 для впуска воздуха выполнены в задней стенке исполнительного механизма 1. По меньшей мере два отверстия для впуска воздуха смещены вдоль продольной оси участка 12 приема контейнера. Отверстия 20 для впуска воздуха выполнены в непосредственной близости от основания исполнительного механизма, так что они видны из отверстия мундштука. Другими словами, отверстия 20 для впуска воздуха расположены так, что они имеют прямую связь с отверстием мундштука, причем отсутствуют сплошные детали исполнительного механизма, расположенные между отверстиями 20 для впуска воздуха и отверстием мундштука.
Различные другие конфигурации отверстий для впуска воздуха могут быть использованы в исполнительных механизмах, выполненных в соответствии с другими вариантами осуществления изобретения. Например, одно или несколько отверстий для впуска воздуха могут быть образованы в основании исполнительного механизма, в дополнение к отверстиям для впуска воздуха, образованным в задней стенке исполнительного механизма, или вместо них. Одно или несколько отверстий для впуска воздуха, выполненные в основании исполнительного механизма, могут быть расположены так, что они обращены к блоку штока клапана.
В исполнительных механизмах дозирующего ингалятора, выполненных в соответствии с описанными выше вариантами осуществления изобретения, отверстие, образованное в блоке штока клапана, расположено так, что его продольная ось совмещена с продольной осью держателя штока клапана. Отверстия для впуска воздуха выполнены во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма, и через них всасывается воздух в исполнительный механизм во время ингаляции. Результирующий воздушный поток может увлекать значительную порцию вдыхаемых частиц или капель распыленного состава. Значительная порция не вдыхаемых частиц или капель распыленного состава может соударяться с внутренней поверхностью исполнительного механизма. Фракция не вдыхаемых частиц или капель в облаке аэрозоля может быть уменьшена до того, как облако аэрозоля выпускают через отверстие мундштука.
На Фиг.6 показана диаграмма, иллюстрирующая доставленную дозу. Для различия, на Фиг.6 показана вдыхаемая доза (доза мелких частиц), которая содержит количество частиц, имеющих аэродинамический диаметр ≤5 мкм, полученных при срабатывании ингалятора, и не вдыхаемая доза, которая содержит количество частиц, имеющих аэродинамический диаметр больше 5 мкм, полученных при срабатывании ингалятора, содержащего состав раствора биклометазон дипропианта (BDP) (50 мкм /50 мкл), 8% по весу этилового спирта и до 100% по весу вытеснителя HFA 134а (1,1,1,2-тетрафторэтан).
Доставленная доза и вдыхаемая доза были соответственно оценены при помощи каскадного импактора Андерсена, снабженного USP горловиной (Устройство 1, United States Pharmacopoeia - USP34-NF29). Осаждение медикамента в каждой колонке было количественно определено при помощи UPLC/MS (высокоэффективной жидкостной хроматографии/ масс-спектрометрии).
2
В колонке 52, доставленная вдыхаемая доза и не вдыхаемая доза показаны для исполнительного механизма, в котором выходное отверстие, образованное в блоке штока клапана, расположено на расстоянии 22 мм выше основания исполнительного механизма, причем это расстояние было измерено вдоль продольной оси участка приема контейнера. Три отверстия для впуска воздуха выполнены в задней стенке исполнительного механизма, как это показано для конфигурации на Фиг.1 и 2. Отверстия для впуска воздуха соответственно имеют круглое поперечное сечение и диаметр 3 мм, что дает полную площадь поперечного сечения отверстий для впуска воздуха 21,2 мм.
Данные, показанные в колонках 53 и 54, были получены для исполнительных механизмов, которые не содержат отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма, в местоположениях, смещенных от отверстия для приема контейнера и от отверстия мундштука. Данные, показанные в колонке 53, получены для исполнительного механизма, в котором выходное отверстие, образованное в блоке штока клапана, расположено на расстоянии 22 мм выше основания исполнительного механизма, причем это расстояние было измерено вдоль продольной оси участка приема контейнера. Данные, показанные в колонке 54, получены для исполнительного механизма, в котором выходное отверстие, образованное в блоке штока клапана, расположено на расстоянии 42 мм выше основания исполнительного механизма, причем это расстояние было измерено вдоль продольной оси участка приема контейнера.
В каждом из исполнительных механизмов, которые были использованы для получения данных 52-54, блок штока клапана расположен со смещением от основания исполнительного механизма, а продольная ось отверстия, выполненного в блоке штока клапана, совмещена с продольной осью держателя штока клапана. Цилиндрическая внутренняя расширительная камера образована между держателем штока клапана и цилиндрическим отверстием, как это показано на Фиг.13. Размеры отверстия являются одинаковыми для всех трех исполнительных механизмов, при помощи которых были получены данные 52-54.
Как это показано в колонках 52, 53 и 54 на Фиг.6, конфигурация исполнительного механизма, в которой продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана, обеспечивает то, что только малая фракция не вдыхаемых частиц увлекается в облако аэрозоля, выпускаемое через отверстие мундштука. Не вдыхаемые частицы с большей вероятностью будут сталкиваться с внутренней поверхностью кожуха исполнительного механизма, когда продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана, чем в конструкциях, в которых продольная ось отверстия совмещена с осью мундштука.
Как можно понять из сравнения данных 52 и данных 53 на Фиг.6, наличие отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма позволяет увеличить вдыхаемую дозу (данные 52 для исполнительного механизма, имеющего отверстия для впуска воздуха) по сравнению со случаем отсутствия таких отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма (данные 53 для исполнительного механизма, не имеющего отверстий для впуска воздуха).
Как можно понять из сравнения данных 52 и данных 54 на Фиг.6, наличие отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке исполнительного механизма позволяет увеличить вдыхаемую дозу (данные 52) почти до вдыхаемой дозы, полученной для исполнительного механизма, имеющего большее расстояние от выходного отверстия от основания исполнительного механизма (данные 54), но не имеющего отверстий для впуска воздуха. Для одной и той же необходимой вдыхаемой дозы, наличие отверстия (отверстий) для впуска воздуха во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма позволяет реализовать конструкцию исполнительного механизма, в которой внешние размеры исполнительного механизма главным образом соответствуют внешним размерам типового исполнительного механизма.
На Фиг.7 для примера показано, что исполнительный механизм в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения может иметь внешние размеры, соответствующие внешним размерам типового исполнительного механизма 61 (показанного слева). Для примера на Фиг.7 справа показан исполнительный механизм 41, показанный на Фиг.4, однако следует иметь в виду, что внешние размеры, соответствующие внешним размерам типового исполнительного механизма, могут быть получены для любых исполнительных механизмов, показанных на Фиг.1-5.
Как уже было описано выше со ссылкой на Фиг.6, наличие одного или нескольких отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке исполнительного механизма, в положении, смешенном от отверстия для приема контейнера и от отверстия мундштука, приводит к тому, что необходимая вдыхаемая доза может быть получена для меньшего расстояния 42 от отверстия, выполненного в блоке штока клапана, до основания исполнительного механизма, по сравнению с исполнительным механизмом, не имеющим отверстий для впуска воздуха, выполненных в его внешней оболочке.
Расстояние 42 представляет собой высоту 42 основания. Высотой основания является расстояние между плоскостью лицевой стороны блока, в которой расположено выходное отверстие, и основанием исполнительного механизма, измеренным вдоль задней стенки исполнительного механизма и параллельно продольной оси отверстия.
Таким образом, исполнительный механизм 41 в соответствии с настоящим изобретением может иметь внешние размеры, соответствующие внешним размерам типового исполнительного механизма 61 на Фиг.7.
Дозирующий ингалятор в соответствии с вариантом осуществления изобретения, с контейнером 2, вставленным в участок приема контейнера исполнительного механизма, может быть выполнен так, что он имеет внешние размеры, соответствующие внешним размерам типового дозирующего контейнера, содержащего исполнительный механизм 61 и контейнер 62. Чтобы это обеспечить, может быть использован контейнер 2, имеющий уменьшенный объем. Например, контейнер 2, имеющий емкость 10-14 мл, может быть использован в комбинации с исполнительным механизмом в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
На Фиг.8 приведена диаграмма, показывающая вдыхаемую дозу (дозу мелких частиц), то есть количество доставленных частиц, имеющих аэродинамический диаметр ≤5 мкм, и не вдыхаемую дозу, полученные из раствора состава беклометазон дипропианта (BDP) (100 мкм /50 мкл), 12% по весу этилового спирта и до 100% по весу вытеснителя HFA 134а (1,1,1,2-тетрафторэтан).
Данные 63, 64 и 65 были получены с использованием исполнительных механизмов, в которых блок штока клапана расположен на расстоянии от основания исполнительного механизма, и продольная ось отверстия, образованного в блоке штока клапана, совмещена с продольной осью держателя штока клапана. Цилиндрическая внутренняя расширительная камера образована между держателем штока клапана и цилиндрическим отверстием, как это показано на Фиг.13. Размеры отверстия являются одинаковыми для всех трех исполнительных механизмов, при помощи которых были получены данные 63, 64 и 65.
Данные, показанные в колонке 63, были получены для исполнительного механизма, который не имеет отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма, в положениях, смещенных от отверстия для приема контейнера и от отверстия мундштука. Исполнительный механизм имеет мундштук, расположенный под углом больше чем 90°, и в частности около 98°, относительно продольной оси держателя штока клапана.
Данные, показанные в колонке 64, были получены для исполнительного механизма, который не имеет отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма, в местоположениях, смещенных от отверстия для приема контейнера и от отверстия мундштука. Исполнительный механизм имеет мундштук, в котором угол был увеличен свыше 110° относительно продольной оси держателя штока клапана.
Данные, показанные в колонке 65, были получены для исполнительного механизма, который имеет три круглых отверстия для впуска воздуха, выполненные во внешней оболочке кожуха исполнительного механизма. Каждое из круглых отверстий для впуска воздуха имеет диаметр 3 мм. Отверстия для впуска воздуха выполнены в основании исполнительного механизма. Исполнительный механизм имеет мундштук, расположенный под углом больше чем 90°, и в частности около 98°, относительно продольной оси держателя штока клапана. Данные 65 были получены для исполнительного механизма с внешней оболочкой, который в целом аналогичен исполнительному механизму на Фиг.4, но в котором отверстия для впуска воздуха расположены несколько ближе к отверстию мундштука.
Данные, показанные в колонке 66, были получены для типового исполнительного механизма, показанного на Фиг.40. Типовой исполнительный механизм имеет блок штока клапана, расположенный на основании исполнительного механизма. Отверстие, выполненное в блоке штока клапана, имеет продольную ось, направленную к отверстию мундштука. Диаметр отверстия типового исполнительного механизма равен диаметрам отверстий исполнительных механизмов, при помощи которых были получены данные 63, 64 и 65.
Как это можно понять из рассмотрения данных 63-66, конфигурация исполнительного механизма, в которой продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана (данные 63, 64 и 65), позволяет получить фракцию не вдыхаемых частиц, увлеченных в облако аэрозоля, выпускаемое через отверстие мундштука, которая уменьшена по сравнению с традиционной конструкцией (данные 66). Не вдыхаемые частицы с большей вероятностью соударяются с внутренней поверхностью кожуха исполнительного механизма, когда продольная ось отверстия совмещена с продольной осью держателя штока клапана, так что большая доля не вдыхаемых частиц может быть удалена из облака аэрозоля ранее выпуска облака аэрозоля из отверстия мундштука.
Как это можно понять из сравнения данных 65 с данными 63, наличие отверстий для впуска воздуха в исполнительном механизме, в котором продольная ось участка мундштука расположена под углом больше 90° относительно продольной оси держателя штока клапана, или продольной оси отверстия, удивительным образом увеличивает доставленную дозу вдыхаемых частиц.
Как показывает сравнение данных 65 с данными 66, наличие отверстий для впуска воздуха во внешней оболочке исполнительного механизма и расположение продольной оси участка мундштука под углом больше 90° относительно продольной оси держателя штока клапана, существенно снижают не вдыхаемую дозу по сравнению с типовым исполнительным механизмом и способствует согласованию вдыхаемой дозы со вдыхаемой дозой типового исполнительного механизма.
Исполнительные механизмы в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения позволяют образовывать полости в блоке 14 штока клапана с широким разнообразием конфигураций. Исполнительные механизмы в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения позволяют образовывать отверстия с широким разнообразием конфигураций так, что не требуется изготавливать блок 14 штока клапана отдельно и затем вставлять его в кожух исполнительного механизма. Несмотря на то, что примерные геометрии держателя штока клапана и отверстия показаны на Фиг.1-5, следует иметь в виду, что широкое многообразие различных конструкций отверстия, расширительной камеры и держателя штока клапана могут быть реализованы в любой из геометрий описанного здесь исполнительного механизма.
На Фиг.9-14 показаны поперечные сечения центральных участков блока 14 штока клапана, со штоком 3 клапана, введенным в держателя 15 штока клапана. Различные геометрии полостей, описанные со ссылкой на Фиг.9-13, могут быть реализованы в блоке штока клапана любого описанного здесь исполнительного механизма.
На Фиг.9 показано поперечное сечение 71 блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Блок 14 штока клапана дополнительно содержит цилиндрическое отверстие 16 для распыления состава, выпускаемого из штока 3 клапана. Отверстие 16 может быть выполнено как вращательно симметричное отверстие, то есть как отверстие цилиндрической формы, имеющее кольцевое основание.
На Фиг.10А показано поперечное сечение 72 блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Отверстие, имеющее сужающийся участок 73 и цилиндрический участок 74, выполнено в блоке 14 штока клапана. Сужающийся участок 73 может служить упором для штока 3 клапана. Сужающийся участок 73 может иметь форму усеченного конуса. Цилиндрический участок 73 может быть образован как участок вращательной симметрии, то есть как участок цилиндрической формы, имеющий кольцевое основание.
В блоке 14 штока клапана на Фиг.10А, участок 73 сужается вниз в направлении течения аэрозоля, то есть к лицевой стороне блока 14 штока клапана, противоположной держателю 15 штока клапана. Такая конусная геометрия легко может быть реализована при изготовлении исполнительного механизма с использованием традиционной формовки или других технологий изготовления.
На Фиг.10В показано поперечное сечение блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Отверстие, выполненное в блоке 14 штока клапана, имеет сужающийся участок 73, соответствующий участку 73 на Фиг.10А, но не имеет оконечного цилиндрического участка на границе с мундштуком.
На Фиг.11A показано поперечное сечение 75 блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Отверстие, имеющее сужающийся участок 76 и цилиндрический участок 77, выполнено в блоке 14 штока клапана. Сужающийся участок 76 может иметь форму усеченного конуса. Цилиндрический участок 77 может быть образован как участок вращательной симметрии, то есть как участок цилиндрической формы, имеющий кольцевое основание.
В блоке 14 штока клапана на Фиг.11A, максимальный диаметр сужающегося участка 76 согласован с внутренним диаметром штока 3 клапана; то есть поверхность сужающегося участка 76 сопряжена с внутренней кромкой полого штока 3 клапана. Уступ, который может быть образован у верхней кромки сужающегося участка 76, служит упором для штока 3 клапана. Эта конфигурация позволяет предотвращать осаждение медикамента внутри отверстия, образованного в блоке 14 штока клапана. Эта конфигурация также позволяет уменьшить образование вихревых потоков, когда аэрозольный состав, содержащий высокую концентрацию полярных соединений, таких как вода или этиловый спирт, выпускают из штока 3 клапана.
На Фиг.11B показано поперечное сечение блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Отверстие, образованное в блоке 14 штока клапана, имеет сужающийся участок 76, соответствующий показанному на Фиг.11А, но не имеет оконечного цилиндрического участка на границе с мундштуком.
На Фиг.12 показано поперечное сечение 78 блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Отверстие, имеющее сужающийся участок 79 и цилиндрический участок 80, выполнено в блоке 14 штока клапана. Сужающийся участок 79 может иметь форму усеченного конуса. Цилиндрический участок 80 может быть образован как участок вращательной симметрии, то есть как участок цилиндрической формы, имеющий кольцевое основание.
В блоке 14 штока клапана на Фиг.12, максимальный диаметр сужающегося участка 79 согласован с внешним диаметром штока 3 клапана; то есть поверхность сужающегося участка 79 сопряжена с внешней кромкой полого штока 3 клапана.
На Фиг.13 показано поперечное сечение 81 блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Расширительная камера 82, или отстойник, выполнена в блоке 14 штока клапана. Расширительная камера 82 может иметь цилиндрическую форму. Расширительная камера 82 может иметь объем, который меньше чем типичный объем внутренних расширительных камер, образованных в типовых исполнительных механизмах, в которых блок сопла расположен на основании исполнительного механизма. Расширительная камера 82 имеет гладко сужающийся участок 83. Сужающийся участок 83 может иметь форму усеченного конуса. Цилиндрическое отверстие 84 может быть выполнено в блоке штока клапана. Цилиндрическое отверстие 84 может быть выполнено как отверстие вращательной симметрии, то есть как отверстие цилиндрической формы, имеющее кольцевое основание.
На Фиг.14 показано поперечное сечение 85 блока 14 штока клапана исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Блок 14 штока клапана имеет цилиндрический держатель 15 штока клапана. Расширительная камера 86, или отстойник, образована в блоке 14 штока клапана. Расширительная камера 86 может иметь цилиндрическую форму. Расширительная камера 86 имеет нижнюю стенку 87, идущую перпендикулярно к боковым стенкам расширительной камеры 86. Цилиндрическое отверстие 88 может быть выполнено в блоке штока клапана. Цилиндрическое отверстие 88 может быть выполнено как отверстие вращательной симметрии, то есть как отверстие цилиндрической формы, имеющее кольцевое основание.
Различные модификации могут быть введены в конфигурации блока штока клапана. Например, в соответствии с дополнительными вариантами осуществления, отверстие может иметь эллиптическое поперечное сечение, то есть отверстие может быть не вращательно симметричным.
Различные конфигурации блока штока клапана, показанные на Фиг.9-14, содержат участки, которые сужаются вниз в направлении течения аэрозоля, то есть к лицевой стороне блока штока клапана, которая расположена напротив держателя 15 штока клапана. Такие сужающиеся геометрии легко могут быть реализованы при изготовлении исполнительного механизма с использованием традиционной формовки или других технологий изготовления. Например, штырь, который сужается к основанию исполнительного механизма, может быть использован при формовке исполнительного механизма, так что он образует конусную поверхность. Этот штырь легко может быть извлечен из отформованного исполнительного механизма в направлении удаления из основания исполнительного механизма.
Геометрии сужающегося отверстия, показанные на Фиг.10-13, могут быть использованы для улучшения распыления, в частности, для улучшения распыления аэрозольных составов, имеющих высокую концентрацию полярных соединений, которыми могут быть один или несколько полярных сорастворителей, таких как спирт (например, этиловый спирт), вода или гликоль. Такие составы позволяют обеспечивать более высокую загрузку медикамента, по сравнению со многими традиционными pMDI растворами. Увеличенная фракция медикамента, которая может быть доставлена в виде вдыхаемых частиц или капель из составов, имеющих высокую концентрацию полярных соединений, является необходимой. Использование геометрий сужающегося отверстия также позволяет повысить скорость распыленной аэрозоля, что ведет к получению формы распыла с малым конусным углом.
Когда отверстие, которое сужается вниз в направлении течения аэрозоля, выполнено в блоке штока клапана, тогда может быть достигнуто более эффективное распыление, по меньшей мере для некоторых составов. С использованием сужающегося отверстия могут быть получены капли более мелкого размера, чем в случае не сужающихся отверстий.
Использование блока штока клапана, имеющего сужающееся отверстие, с продольной осью отверстия, совмещенной с продольной осью держателя штока клапана, в кожухе исполнительного механизма, имеющего отверстия для впуска воздуха в его внешней оболочке, как это описано со ссылкой на Фиг.1-8, позволяет увеличить фракцию вдыхаемых частиц или капель, по меньшей мере для некоторых типов составов, таких как составы, имеющие более высокую концентрацию полярных низколетучих соединений. Поток воздуха через основание исполнительного механизма, который проходит через отверстия для впуска воздуха, образованные во внешней оболочке исполнительного механизма, может увлекать большее количество распыленных капель. Доля не вдыхаемых частиц или капель, которые не увлекаются в поток воздуха, может быть снижена за счет того, что не вдыхаемые частицы или капли с большей вероятностью соударяются с основанием исполнительного механизма. За счет этого увеличивается доля более мелких капель, при исключении соударения более крупных капель с горлом пациента.
Как это показано на Фиг.10-13, сужающиеся отверстия могут быть выполнены в исполнительных механизмах в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения. Площадь поперечного сечения отверстия, в функции положения вдоль продольной оси отверстия, может уменьшаться, однако не обязательно с постоянной степенью снижения. Отношение диаметра отверстия на лицевой стороне блока штока клапана, противоположной держателю, к максимальному диаметру отверстия, может быть меньше чем 1:10. Отношение диаметра отверстия на лицевой стороне блока штока клапана, противоположной держателю, к максимальному диаметру отверстия, может быть больше чем 1:30.
Несмотря на то, что отверстия для впуска воздуха могут быть расположены в задней стенке исполнительного механизма, по меньшей мере одно или все отверстия для впуска воздуха также могут быть расположены в основании исполнительного механизма. Основание исполнительного механизма может быть задано границей участка мундштука, который расположен с противоположной стороны от участка приема контейнера, так что нижняя сторона участка мундштука образует основание исполнительного механизма.
На Фиг.15 схематично показано поперечное сечение дозирующего ингалятора в соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения. Дозирующий ингалятор содержит исполнительный механизм 91 и контейнер 2, который может быть вставлен в участок приема контейнера исполнительного механизма 91. Исполнительный механизм 91 имеет конфигурацию в целом аналогичную одному из исполнительных механизмов, показанных на Фиг.1-5 и 7. Блок 94 штока клапана занимает поперечное сечение участка приема контейнера. Блок 94 штока клапана может быть выполнен с возможностью блокировки прохода воздуха радиально снаружи от отверстия, выполненного в блоке 94 штока клапана. Блок 94 штока клапана и отверстие, образованное в нем, расположены так, что продольная ось отверстия совмещена с продольной осью участка приема контейнера исполнительного механизма 91.
Одно или несколько отверстий 20 для впуска воздуха выполнены во внешней оболочке исполнительного механизма 91. Отверстия (отверстие) 20 для впуска воздуха выполнены в основании 92 исполнительного механизма. Основание 92 исполнительного механизма задано участком мундштука. Когда исполнительный механизм 91 удерживают в рабочем положении, в котором продольная ось участка приема контейнера идет в вертикальном направлении, а контейнер вставлен или может быть вставлены в верхний конец отверстия исполнительного механизма, тогда основание 92 исполнительного механизма образует нижнюю стенку участка мундштука.
В исполнительном механизме 91, по меньшей мере одно отверстие 20 для впуска воздуха расположено так, что оно смещено относительно задней стенки 94 исполнительного механизма 91.
Отверстия (отверстие) 20 для впуска воздуха могут быть расположены в основании 92 исполнительного механизма так, что они расположены ближе к задней стенке 94, относительно виртуальной точки 93 пересечения между продольной осью отверстия исполнительного механизма и основанием 92 исполнительного механизма. Отверстия (отверстие) 20 для впуска воздуха могут быть расположены в основании 92 исполнительного механизма так, что они расположены ближе к задней стенке 94 относительно точки соударения шлейфа, который выпускают после приведения в действие контейнера 2. Другими словами, расстояние 95 от отверстия для впуска воздуха до отверстия мундштука, измеренное вдоль линии, параллельной продольной оси мундштука, может быть больше, чем расстояние 96 от точки 93 до отверстия мундштука, также измеренное вдоль линии, параллельной продольной оси мундштука.
Такая конфигурация, в которой отверстие для впуска воздуха или множество отверстий для впуска воздуха расположены на основании исполнительного механизма, позволяет создавать воздушный поток, который, в непосредственной близости от отверстия (отверстий) для впуска воздуха, направлен почти противоположно направлению шлейфа. Это позволяет улучшить характеристики аэрозоля.
За счет расположения отверстий для впуска воздуха в задней части исполнительного механизма, как это показано на Фиг.1 или на Фиг.2, получают воздушный поток, в основном перпендикулярный направлению шлейфа. В случае отверстий для впуска воздуха, расположенных в основании исполнительного механизма, взаимодействие между шлейфом и воздушным потоком может быть усилено, в том смысле, что воздушный поток влияет на траектории частиц сильнее, когда отверстия для впуска воздуха выполнены в основании исполнительного механизма. Это позволяет уменьшить осаждение медикамента в исполнительном механизме.
Положение отверстий для впуска воздуха на основании исполнительного механизма может быть дополнительно выбрано в функции боковых размеров области соударения шлейфа с основанием исполнительного механизма. Это показано на Фиг.16.
На Фиг.16 схематично показан вид сверху основания 92 исполнительного механизма. На одном продольном конце, основание 92 исполнительного механизма образует кромку 99 отверстия мундштука. Два отверстия 20 для впуска воздуха расположены на основании 92 исполнительного механизма. Отверстия 20 для впуска воздуха смещены друг от друга в направлении, перпендикулярном к продольному направлению участка мундштука. Расстояние 98 между центрами отверстий 20 для впуска воздуха может быть выбрано с учетом размера области 97 соударения шлейфа с основанием 92 исполнительного механизма.
Расстояние 98 может быть выбрано так, что отверстия 20 для впуска воздуха расположены у кромки области 97 соударения. Расстояние 98 может быть выбрано с учетом высоты основания.
Могут быть предусмотрены дополнительные отверстия для впуска воздуха. Например, одно дополнительное отверстие для впуска воздуха может быть расположено в основании исполнительного механизма, так что три отверстия для впуска воздуха образуют треугольную схему расположения или линейную схему расположения.
Положение отверстий для впуска воздуха на основании исполнительного механизма может быть соответственно задано в функции размера основания.
Различные эффекты могут быть получены с использованием исполнительных механизмов дозирующего ингалятора, дозирующего ингалятора MDIs и способов в соответствии с вариантами осуществления изобретения. Например, после приведения в действие контейнера, шлейф может быть выпущен вдоль общей оси 17, 24, показанной на Фиг.1. Значительная доля не вдыхаемой дозы или в основном вся не вдыхаемая доза может быть удалена из аэрозоля за счет внутреннего соударения в исполнительном механизме, что приводит к получению значительной фракции мелких частиц (частиц с размерами ≤5 мкм), которая может составлять 90% или больше. Это позволяет уменьшить оро- фарингеальное осаждение медикамента и связанные с этим побочные желудочно-кишечные эффекты.
Для дополнительного пояснения, учитывая, что фракция не вдыхаемых частиц может быть снижена по сравнению с получаемой в традиционном исполнительном механизме, было проведено сравнение характеристик аэрозоля в дозирующем ингаляторе, имеющем исполнительный механизм в соответствии с вариантом осуществления изобретения, с характеристиками аэрозоля в традиционном исполнительном механизме, для каждого состава, вне зависимости от содержания не летучих частиц (% по весу). Это относится как к составам суспензии, так и к составам раствора. Это подсказывает, что выбранная конструкция может быть успешно использована для различных составов.
Несмотря на то, что варианты осуществления дозирующего ингалятора исполнительных механизмов уже были описаны здесь со ссылкой на чертежи, следует иметь в виду, что различные модификации могут быть предложены в других вариантах осуществления. Например, несмотря на то, что расположение отверстия, когда его продольная ось совмещена с продольной осью держателя штока клапана, позволяет реализовать геометрии сужающегося отверстия, это отверстие не обязательно должно иметь сужающуюся конфигурацию. Геометрия отверстия может быть выбрана в соответствии с использованным составом.
Следует также иметь в виду, что исполнительный механизм для любого из различных вариантов осуществления изобретения может быть выполнен как исполнительный механизм для запускаемого вдыханием ингалятора (BAI). Исполнительный механизм может содержать дополнительные компоненты для автоматического запуска выпуска дозы аэрозоля, когда пациент производит вдох, при контакте своими губами с мундштуком. Дозирующим ингалятором MDI в соответствии с различными вариантами осуществления может быть ингалятор BAI.
Несмотря на то, что исполнительные механизмы дозирующего ингалятора в соответствии с вариантами осуществления изобретения, имеющие примерное число, формы, размеры и расположения отверстий для впуска воздуха, были описаны в контексте пояснительных вариантов осуществления, другие числа, формы, размеры и расположения отверстий для впуска воздуха могут быть реализованы в исполнительных механизмах в соответствии с другими вариантами осуществления.
Исполнительные механизмы дозирующих ингаляторов MDI и MDIs могут быть использованы для различных аэрозольных составов. Например, несмотря на то, что исполнительные механизмы в некоторых вариантах осуществления изобретения могут быть использованы для выпуска с дозированием составов, имеющих высокую концентрацию полярных низколетучих соединений, таких как вода, этиловый спирт или гликоль, следует иметь в виду, что исполнительные механизмы не ограничены только этой специфической областью применения.
Несмотря на то, что были описаны варианты осуществления изобретения, в которых сужающееся выходное отверстие образовано в блоке штока клапана исполнительного механизма, который имеет отверстия для впуска воздуха в его внешней оболочке, в положениях, смещенных от отверстия для приема контейнера и от отверстия мундштука, сужающееся отверстие также может быть образовано в других исполнительных механизмах. Например, отверстие, которое сужается вниз в направлении течения аэрозоля, может быть образовано в блоке штока клапана, объединенном с кожухом исполнительного механизма, который не имеет отверстий для впуска воздуха в его внешней оболочке, в положениях, смещенных от отверстия для приема контейнера и от отверстия мундштука.
Для дополнительного пояснения, ингаляторы MDIs в соответствии с различными вариантами осуществления будут описаны далее со ссылкой на примеры.
ПРИМЕРЫ
Скрининг герметизированных ингаляторов MDIs в соответствии с вариантами осуществления изобретения
-1
Для быстрого скрининга различных исполнительных механизмов в соответствии с вариантами осуществления изобретения, в которых имеется линейная конфигурация (ось выходного отверстия совмещена с продольной осью участка приема контейнера), определения доставленной дозы, фракции мелких частиц (%) и вдыхаемой дозы (частицы ≤5 мкм) были произведены с использованием импактора Андерсена для быстрого скрининга (импактора FSA) (фирма Copley) при расходе 28.3 (±5%) л.мин.
FSA имеет две ступени, ≤5 мкм и ≤1 мкм, и фильтр. После проведения каждого впрыска в собранный FSA, мундштук и USP горловину промывали, чтобы определить осаждение биклометазон дипропианта (BDP). Собирающие пластины и фильтр извлекали из FSA для определения осаждения BDP в каждой ступени. FSA затем вновь собирали с чистыми собирающими пластинами, горловиной и мундштуком. Затем производили второй впрыск в FSA и повторяли сбор данных. После трех срабатываний, исполнительный механизм и контейнер разбирали и определяли среднее осаждение на исполнительном механизме для трех срабатываний. Пробы отбирали в растворе 15:85 вода:метиловый спирт и анализировали при помощи сверхэффективной жидкостной хроматографии (UPLC).
FSA был использован как инструмент для скрининга, чтобы быстро произвести оценку доставленной дозы, фракции мелких частиц и дозы мелких частиц (≤5 мкм) линейных исполнительных механизмов относительно контрольных данных. Контрольные данные были получены с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр отверстия 0.22 мм, при помощи описанного здесь выше FSA, или с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр отверстия 0.30 мм.
-1
Перспективные опытные образцы предложенных исполнительных механизмов были дополнительно оценены при помощи каскадного импактора Андерсена (АО), снабженного USP горловиной (Устройство 1 USP34-NF29), с расходом 28.3 (±5%) л·мин, чтобы определить отличия гранулометрического состава от контрольных данных.
Полученные характеристики аэрозоля содержат средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD), то есть диаметр, вокруг которого равномерно распределены массовые аэродинамические диаметры выпущенных частиц; дозу мелких частиц (FPD), соответствующих частицам с диаметром ≤5 мкм; фракцию мелких частиц (FPF), которая отображает процентное соотношение между вдыхаемой дозой и доставленной дозой; и дозу очень мелких частиц и фракцию очень мелких частиц, соответственно, соответствующих частицам с диаметром меньше 1 мкм, собранным в ACI.
Конструкция опытного образца исполнительного механизма
Опытные образцы исполнительных механизмов, использованные в тестах, содержат блок штока, имеющий отверстие, с продольной осью отверстия, совмещенной с продольной осью участка приема контейнера исполнительного механизма (который также называют как "линейный исполнительный механизм" или "линейная конфигурация"). Блок штока изготовлен из алюминия. Нижняя и верхняя части исполнительного механизма традиционного pMDI прикреплены к этому блоку штока клапана.
Конструкция отверстия блока штока, использованного в экспериментах, в основном соответствует показанной на Фиг.13. Диаметр отверстия 84, который был измерен при помощи стереомикроскопа, равен 0.26 мм для длины около 0.6 мм. Расширительная камера 82 имеет длину 7.02 мм и диаметр 2.10 мм.
Опытные образцы исполнительных механизмов в соответствии с вариантами осуществления имеют угол между продольной осью участка мундштука и продольной осью участка приема контейнера, равный 107°. Контрольные исполнительные механизмы, то есть традиционные или стандартные исполнительные механизмы, которые были использованы для сравнения, имеют такой же угол между двумя продольными осями.
Составы
Различные устройства были испытаны с использованием указанных в таблице 1 составов биклометазон дипропианта (BDP). Эти составы имеют различные характеристики распыления, в том, что касается гранулометрического состава и интенсивности испарения. Каждый состав был упакован в стандартный алюминиевый контейнер емкостью 19 мл, снабженный традиционным клапаном 50 мкл.
Таблица 1
Композиция состава с использованием HFA 134а (вес заливки 13.6 г)
Состав
Доза BDP (мкг/мкл)
Содержание этанола (% по весу)
Содержание глицерина (% по весу)
Содержание HFA 134а (% по весу)
EF
100/50
13
-
86.8
LVC
100/50
13
1.3
85.5
HE
100/50
26
-
73.8
Низкое NVC
6/50
13
-
86.99
Высокое NVC
20/50
13
-
86,5
этанол = этиловый спирт;
EF = Сверхмелкий состав (состав, в котором нет низколетучего компонента);
LVC = Состав низколетучего компонента (состав, который содержит глицерин в качестве низколетучего компонента);
НЕ = Состав с высоким содержанием этилового спирта (состав, который имеет двойную концентрацию этилового спирта по сравнению с концентрацией в EF или LVC);
Низкое или высокое NVC = Составы с низким или высоким содержанием нелетучего компонента (то есть составы, имеющие низкую или высокую концентрацию активного ингредиента).
Конфигурации отверстий для впуска воздуха
Опытные образцы исполнительных механизмов в соответствии с вариантами осуществления изобретения имеют различное число, положения и размеры отверстий для впуска воздуха (то есть имеют различные конструкции вентиляционного канала), а также имеют различную высоту основания. Влияние высоты основания, конструкции вентиляционного канала и полной площади поперечного сечения отверстий для впуска воздуха на характеристики исполнительного механизма было определено для каждого из испытуемых составов.
Основные конструкции использованных отверстий для впуска воздуха (конструкции I, II, III, IV вентиляционного канала) показаны на Фиг.17.
2
Конструкция I, обозначенная 121, имеет единственное отверстие для впуска воздуха, расположенное в основании или в задней стенке исполнительного механизма. Диаметр отверстия для впуска воздуха равен 3.0 мм. Площадь отверстия для впуска воздуха равна 7 мм.
2
Конструкция II, обозначенная 122, имеет два отверстия для впуска воздуха, расположенных в основании или в задней стенке исполнительного механизма. Диаметр каждого из отверстий для впуска воздуха равен 3.0 мм. Полная площадь отверстий для впуска воздуха равна 14 мм.
2
Конструкция III, обозначенная 123, имеет три отверстия для впуска воздуха, расположенных в основании или в задней стенке исполнительного механизма. Отверстия для впуска воздуха имеют линейную схему расположения. Диаметр каждого из отверстий для впуска воздуха равен 3.0 мм. Полная площадь отверстий для впуска воздуха равна 21 мм.
2
Конструкция IV, обозначенная 124, имеет три отверстие для впуска воздуха, расположенных в основании или в задней стенке исполнительного механизма. Отверстия для впуска воздуха имеют линейную схему расположения. Диаметр каждого из отверстий для впуска воздуха равен 4.25 мм. Полная площадь отверстий для впуска воздуха равна 43 мм.
Для изучения были также изготовлены дополнительные опытные образцы исполнительных механизмов в соответствии с другими вариантами осуществления. Конфигурации таких исполнительных механизмов описаны в соответствующих секциях, вместе с результатами и обсуждением.
Оценка различных конфигураций отверстий для впуска воздуха
Был проведен быстрый скрининг исполнительных механизмов в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения, чтобы оценить характеристики, связанные с различными конфигурациями отверстий для впуска воздуха, для различных расстояний отверстия от основания исполнительного механизма.
(a) Высоты основания
Высота основания представляет собой расстояние от основания исполнительного механизма до блока штока клапана (например, расстояние 27 на Фиг.1 и расстояние 42 на Фиг.7), соответственно измеренное вдоль задней внешней границы кожуха от основания кожуха до нижней стенки блока, в котором образовано выходное отверстие; то есть высота основания может быть определена как расстояние нижнего конца задней стенки исполнительного механизма от плоскости, в которой расположено выходное отверстие. Были изготовлены исполнительные механизмы, имеющие различные расстояния между отверстием и основанием исполнительного механизма, а именно, расстояния 12 мм, 22 мм, 32 мм, 42 мм и 52 мм.
Три высоты основания, а именно, 12 мм, 32 мм и 52 мм, отображающие нижнее и верхнее предельные значения и среднюю точку, были выбраны для оценки того, какая из различных конфигураций отверстий для впуска воздуха дает наилучшие характеристики (имеет "оптимизированную конструкцию", где оптимизация относится к различным конфигурациям отверстий для впуска воздуха и не отображает общую оптимизацию). Для каждой высоты основания, исполнительные механизмы, имеющие такую высоту основания, подвергались оценке для каждой из конструкций отверстий для впуска и каждого из их положений. Дополнительное испытание было проведено с использованием высоты основания 22 мм.
(b) Конфигурации отверстий для впуска воздуха и полная площадь поперечного сечения
2
Было показано, что отверстия для впуска воздуха, расположенные в нижней части исполнительного механизма, улучшают характеристики аэрозоля в ингаляторе MDI, в котором используют исполнительный механизм в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Чтобы оценить влияние схемы расположения отверстий для впуска воздуха (влияние конструкций вентиляционного канала) и полной площади поперечного сечения на характеристики аэрозоля составов, сначала были использованы четыре различные конструкции I-IV (Фиг.17), соответствующие полной площади поперечного сечения, равной 7, 14, 21 или 43 мм. Конструкции вентиляционного канала показаны на Фиг.17. Были изготовлены опытные образцы исполнительных механизмов, имеющих различные конструкции вентиляционного канала, для трех высот основания, равных 12 мм, 32 мм и 52 мм.
(с) Расположение отверстий для впуска воздуха
Были исследованы два расположения для конструкций вентиляционного канала. Отверстия для впуска воздуха были расположены на нижнем участке исполнительного механизма, в основании исполнительного механизма или в задней части исполнительного механизма.
Для тех конструкций вентиляционного канала, в которых предусмотрены множество отверстий для впуска воздуха, использовали обычно фиксированное расстояние 5 мм между центрами отверстий для впуска воздуха.
На Фиг.18А показаны отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании 92 исполнительного механизма. Отверстия для впуска воздуха были расположены на расстоянии 126, равном 10 мм, от задней стенки. Расстояние 125 между центрами отверстий для впуска воздуха равно 5 мм. Отверстия для впуска воздуха расположены параллельно отверстию мундштука. Положение отверстий для впуска воздуха не изменяли, если только специально не указано иное.
На Фиг.18В показаны отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке 94 исполнительного механизма. Задняя стенка 94 представляет собой стенку, которая идет в целом параллельно продольной оси участка приема контейнера, на стороне, обращенной в направлении удаления от участка мундштука. Отверстия для впуска воздуха расположены на расстоянии 127, равном 10 мм, от основания исполнительного механизма. Однако, для исполнительных механизмов, имеющих высоту основания 12 мм, с конструкцией I (одно отверстие для впуска воздуха), и при расположении отверстия для впуска воздуха в задней стенке, расстояние 127 равно только 5 мм. Расстояние 125 между центрами отверстий для впуска воздуха равно 5 мм. Отверстия для впуска воздуха расположены параллельно верхней части исполнительного механизма, то есть отверстию для приема контейнера. Положение отверстий для впуска воздуха не изменяли, если только специально не указано иное. Также были проведены измерения для исполнительных механизмов, имеющих другие высоты 128 основания, то есть другие расстояния между выходным отверстием и основанием исполнительного механизма.
(d) Сопротивление устройства
Сопротивление устройства, или падение давления, непосредственно связано с перепадом давлений через устройство, возникающим при протекании состава через линейный исполнительный механизм. Сопротивление устройства также связано со скоростью воздушного потока через отверстия для впуска воздуха. Падение давления через линейный опытный образец измеряли с использованием устройства, которое содержит трубку для отбора проб со штуцером для измерения давления (Устройство В; Однородность доставленной дозы - USP34-NF29), которое показано на Фиг.19.
Устройство 130, показанное на Фиг.19, содержит трубку 131 для отбора проб, фильтр 132, двухпутевой электромагнитный клапан 133, вакуумный насос 134, таймер 13, регулятор 136 потока, переходник 137 мундштука и впуск 138. Точки P1, P2 и P3 отбора давления отображают точки измерения давления.
-1
Исполнительный механизм в соответствии с вариантом осуществления изобретения устанавливают во впускное отверстие 138 устройства 130 с использованием отформованного мундштука. Воздух пропускают через трубку 131 для отбора проб при помощи вакуумного насоса 134 и устанавливают расход 28.3 (±5%) л.мин при помощи двухпутевого электромагнитного клапана 133. Дифференциальный манометр закрепляют в точке P1 отбора давления и падение давления (кПа) через устройство измеряют при помощи дифференциального манометра (фирма Digitron).
Характеристики различных конфигураций отверстий для впуска воздуха, для различных высот основания
Каждая из четырех конструкций I-IV вентиляционного канала (Фиг.17) при трех высотах 12 мм, 32 мм и 52 мм основания была испытана с использованием BDP (100/50) составов (таблица 1), то есть с использованием EF, LVC и HE составов. Отверстия для впуска воздуха были расположены на основании или на задней стенке нижней части исполнительного механизма. Исследования проводили для того, чтобы найти связь между конструкцией исполнительного механизма и характеристиками устройства.
(а) Отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма.
На Фиг.20А-20С показаны характеристики аэрозоля BDP (100 мкг/ 50 мкл) для сверхмелкого состава, состава низколетучего компонента и состава с высоким содержанием этилового спирта, полученные с использованием исполнительного механизма с отверстием (отверстиями) для впуска воздуха, расположенными в основании исполнительного механизма. Характеристики аэрозоля BDP (100/50) для различных составов (EF, LVC и НЕ), полученные с использованием различных конструкций исполнительного механизма, приведены соответственно на Фиг.20А (для сверхмелкого состава, EF), на Фиг.20В (для состава низколетучего компонента, LVC) и на Фиг.20С (для состава с высоким содержанием этилового спирта, НЕ). Данные, показанные на Фиг.20А-20С, получены с использованием исполнительного механизма с отверстиями для впуска воздуха, расположенными на основании исполнительного механизма. Различные конструкции I-IV вентиляционного канала, показанные на Фиг.17, были соответственно использованы в исполнительных механизмах, имеющих высоты основания 12 мм, 32 мм и 52 мм.
Использование исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением позволяет уменьшить не вдыхаемую дозу (>5 мкм) по сравнению с контрольными данными для всех конструкций и составов. Контрольные данные были получены при помощи традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.22 мм, продольная ось которого не совмещена с продольной осью участка приема контейнера.
При высоте 12 мм основания, отсутствие отверстий для впуска воздуха резко снижает доставленную и вдыхаемую дозу по сравнению с контрольными данными. Увеличение высоты основания до 32 мм улучшает характеристики дозы, но не позволяет достичь вдыхаемой дозы (частицы ≤5 мкм) контрольных данных, полученных при отсутствии отверстий для впуска воздуха.
Когда отверстия для впуска воздуха вводят в конструкцию, при их расположении в основании исполнительного механизма, тогда увеличение вдыхаемой дозы наблюдают при каждой высоте основания. Влияние конструкции вентиляционного канала и полной площади поперечного сечения наиболее заметно при малых высотах основания. Например, введение единственного отверстия для впуска воздуха (конструкция I) при высоте основания 12 мм приводит ориентировочно к пятикратному увеличению вдыхаемой дозы для сверхмелкого состава BDP (100/50) по сравнению с отсутствием отверстия для впуска воздуха. Этот эффект снижен в случае других составов, причем относительное увеличение больше для сверхмелкого состава (EF), чем для состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), причем эффект более выражен для состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), чем для состава низколетучего компонента (LVC). Это может быть связано с другим размером капель при высоте основания 12 мм, возникающим за счет включения глицерина или повышения концентрации этилового спирта.
Использование конструкции I вентиляционного канала позволяет получить вдыхаемую дозу, равную 81.8% и 77.5% вдыхаемой дозы для традиционного исполнительного механизма, для сверхмелкого состава (EF) и состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), соответственно. Однако, может быть достигнуто только 46.6% вдыхаемой дозы для традиционного исполнительного механизма при выпуске с дозированием LVC состава. При высоте основания 12 мм, увеличение полной площади поперечного сечения отверстий (отверстия) для впуска воздуха приводит к соответствующему снижению вдыхаемой дозы. Несмотря на то, что этот тренд наблюдается для всех составов, он ослаблен для LVC и HE составов.
Когда высоту основания увеличивают до 32 мм, вдыхаемая доза увеличивается в конструкциях I и II, и соответственно снижается линейно при увеличении полной площади поперечного сечения отверстий для впуска воздуха (конструкция III и конструкция IV). Эта тенденция аналогична для всех составов. Эффект снижения характеристики за счет увеличения площади поперечного сечения при высоте основания 12 мм изменяется при высоте основания 32 мм. При этой высоте, характеристика растет от конструкции I вентиляционного канала к конструкции II вентиляционного канала. Конструкция с двумя отверстиями для впуска воздуха (конструкция II) в основании позволяет получить максимальную вдыхаемую дозу среди различных рассмотренных конструкций вентиляционного канала.
Влияние конфигурации отверстий для впуска воздуха и/или площади поперечного сечения снижается, когда высоту основания увеличивают до 52 мм. Небольшое различие или его отсутствие наблюдается между конструкциями I, II и III вентиляционного канала. Однако, небольшое снижение характеристики наблюдается в случае сверхмелкого состава (EF), когда используют конструкцию IV. Это может быть связано с увеличением диаметра отверстий для впуска воздуха от 3.0 мм до 4.25 мм и последующим влиянием этого на воздушный поток в опытном образце.
Конструкция опытного образца, которая имеет наилучшие характеристики для каждого состава, содержит два отверстия для впуска воздуха в основании (конструкция II на Фиг.17), при высоте основания 32 мм. Характеристики аэрозоля каждого состава в сравнении с контрольными данными, полученными при помощи традиционного дозирующего ингалятора (диаметр отверстия 0.22 мм), приведены в Таблице 2. Вдыхаемая доза, полученная с использованием этого линейного (in-line) опытного образца, составляет 9.3%, 89.7% и 122.1% от вдыхаемой дозы, полученной с использованием традиционного дозирующего ингалятора для сверхмелкого состава (EF), состава низколетучего компонента (LVC) и состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), соответственно.
Таблица 2
Характеристики аэрозолей BDP (100/50) испытуемых составов, когда используют исполнительный механизм с высотой основания 32 мм и с конструкцией II вентиляционного канала (см. Фиг.17) линейного (in-line) варианта осуществления, в сравнении с традиционным дозирующим ингалятором (число измерений: n=3; среднее значение ± стандартное отклонение)
Характеристики дозы (мкг)
EF
LVC
HE
контроль
контроль
контроль
In-line
MDI
In-line
MDI
In-line
MDI
Измеренная доза
104.1
95.9
99.6
97.1
95.6
89.3
(0.1)
(2.7)
(2-3)
(1.5)
(1.5)
(1.0)
Доставленная доза
49.0
85.9
43.0
86.0
32.1
76.9
(0.2)
(3.2)
(2.3)
(1.8)
(1.5)
(0.78)
Не вдыхаемая доза (>5 мкм)
5.1
39.9
6.9
45.7
8.2
57.3
(0.4)
(3.1)
(1.0)
(1.8)
(0.6)
(0.9)
Вдыхаемая доза (≤5 мкм)
43.9
46.0
36.1
40.3
23.9
19.6
(0.5)
(0.5)
(1.9)
(0.9)
(0.9)
(1.6)
Сверхмелкая доза (≤1 мкм)
21.2
21.3
3.9
4.3
10.6
8.1
(0.4)
(1.4)
(0.0)
(0.2)
(0.7)
(1.3)
При использовании исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления изобретения, фракция не вдыхаемых частиц может быть уменьшена. Вдыхаемая доза главным образом может достигать величины вдыхаемой дозы традиционного исполнительного механизма, когда используют отверстия для впуска воздуха.
(b) Отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке исполнительного механизма.
На Фиг.21А-21С показаны характеристики аэрозоля BDP (100 мкг/50 мкл) для сверхмелкого состава (EF), состава низколетучего компонента (LVC) и состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), полученные с использованием исполнительного механизма с отверстием (отверстиями) для впуска воздуха, расположенными в задней стенке исполнительного механизма. Характеристики аэрозоля BDP (100/50) для различных составов (EF, LVC и HE), полученные с использованием различных конструкций исполнительного механизма, приведены соответственно на Фиг.21А (для сверхмелкого состава, EF), на Фиг.21В (для состава низколетучего компонента, LVC) и на Фиг.21С (для состава с высоким содержанием этилового спирта, HE). Данные, показанные на Фиг.21А-21С, получены с использованием исполнительного механизма с отверстиями для впуска воздуха, расположенными на задней стенке исполнительного механизма. Различные конструкции I-IV вентиляционного канала, показанные на Фиг.17, были соответственно использованы в исполнительных механизмах, имеющих высоты основания 12 мм, 32 мм и 52 мм.
Как это показано на Фиг.21А-21С, влияние на вдыхаемую дозу, вызванное введением отверстий для впуска воздуха в задней стенке, отличается от влияния, вызванного введением отверстий для впуска воздуха в основании. Например, изменение конструкции вентиляционного канала и полной площади поперечного сечения оказывают малое влияние на вдыхаемую дозу, даже при низких высотах основания.
При высоте основания 12 мм, небольшое снижение вдыхаемой дозы наблюдается для EF состава при увеличении полной площади поперечного сечения. Полная разность усредненной вдыхаемой дозы между конструкцией I вентиляционного канала и конструкцией IV вентиляционного канала составляет 5.8 мкг. Для сравнения, разность вдыхаемой дозы между конструкцией I вентиляционного канала и конструкцией IV вентиляционного канала для отверстий для впуска воздуха, расположенных в основании, составляет 23 мкг.
Для всех других составов, вдыхаемая доза для всех конструкций является приблизительно одинаковой, в пределах стандартного отклонения. Несмотря на то, что имеется малое различие между конструкциями, введение отверстий для впуска воздуха в задней части исполнительного механизма улучшает характеристики по сравнению с опытным образцом, не имеющим отверстий для впуска воздуха.
Несмотря на то, что конструкции вентиляционного канала оказывают малое влияние на характеристики, состав с высоким содержанием этилового спирта (HE) позволяет получать вдыхаемую дозу, приближающуюся к вдыхаемой дозе традиционного MDI исполнительного механизма. Для сверхмелкого состава (EF) и для состава низколетучего компонента (LVC), вдыхаемая доза составляет меньше половины вдыхаемой дозы традиционного исполнительного механизма (контрольные данные), однако все еще наблюдается значительное снижение не вдыхаемой дозы. Это различие характеристик составов может быть вызвано изменением содержания HFA, от 73.8% по весу (для HE состава) до 86.8% по весу и 85.5% по весу для EF и LVC составов, соответственно.
Когда высоту основания увеличивают до 32 мм, не происходит значительного увеличения вдыхаемой дозы, достигаемого при помощи исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых случаях, чаще всего для состава с высоким содержанием этилового спирта, доза даже уменьшается. Аналогично, при высоте основания 52 мм, увеличения вдыхаемой дозы не наблюдается. При 52 мм, характеристики исполнительного механизма являются аналогичными при наличии и отсутствии отверстий для впуска воздуха.
(с) Сводка результатов
Как правило, отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, оказывают большее влияние на вдыхаемую дозу, полученную с использованием исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, чем отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке исполнительного механизма.
Влияние на вдыхаемую дозу отверстий для впуска воздуха, расположенных в основании исполнительного механизма, изменяется в зависимости от высоты основания. Это влияние может быть связано со схемой расположения или с полной площадью поперечного сечения отверстий для впуска воздуха.
Влияние конструкции вентиляционного канала, которое зависит от высоты основания, связано с изменением шлейфа в функции исследованных высот основания. Это влияние не сильно зависит от типа состава.
Отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке, позволяют создавать вдыхаемую дозу, на которую не так сильно влияет конструкция вентиляционного канала, полная площадь поперечного сечения или высота основания. Характеристики исполнительного механизма, имеющего линейную конфигурацию с отверстиями для впуска воздуха в задней стенке, по сравнению с традиционным исполнительным механизмом, зависят от состава. Для состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), вдыхаемая доза может доходить до вдыхаемой дозы традиционного дозирующего ингалятора.
Дополнительные примеры, иллюстрирующие связь между конструкцией вентиляционного канала и характеристиками
(а) Сопротивление устройства и скорость воздуха у отверстий для впуска воздуха Чтобы показать влияние конструкции вентиляционного канала на сопротивление воздушному потоку в случае исполнительного механизма, имеющего линейную конфигурацию, было измерено падение давления (кПа) через дозирующий ингалятор.
На Фиг.22А показано изменение падения давления через дозирующий ингалятор для различных конструкций I-IV вентиляционного канала, с отверстиями для впуска воздуха, расположенными в основании исполнительного механизма. На Фиг.22В показано изменение падения давления через дозирующий ингалятор для различных конструкций I-IV вентиляционного канала, с отверстиями для впуска воздуха, расположенными в задней части исполнительного механизма.
Ни высота основания (от 12 мм до 52 мм), ни положение отверстий для впуска воздуха (на основании или на задней стенке) не оказывают существенного влияния на сопротивление устройства. Высокое сопротивление наблюдается при использовании единственного 3.0 мм отверстия для впуска воздуха (конструкция I вентиляционного канала на Фиг.17), но это сопротивление резко снижается, когда вводят второе 3.0 мм отверстие для впуска воздуха (конструкция II вентиляционного канала на Фиг.17). Добавление третьего отверстия для впуска воздуха (конструкция III вентиляционного канала на Фиг.17) и увеличение диаметра отверстия (конструкция IV вентиляционного канала на Фиг.17) вызывают дополнительное, но меньшее снижение сопротивления устройства.
Также вычисляли среднюю скорость воздуха для каждой конструкции вентиляционного канала:
<mrow><mi>v</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Q</mi><mo>×</mo><mn>1000</mn></mrow><mrow><mi>A</mi><mo>×</mo><mi>n</mi></mrow></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mrow><mn>60</mn></mrow></mfrac><mo>,</mo></mrow>
-1
-1
2
где v представляет собой среднюю скорость воздуха (мсек); Q представляет собой объемную скорость потока (л·мин); А представляет собой площадь поперечного сечения отверстий для впуска воздуха (мм) и n представляет собой число отверстий для впуска воздуха. Вычисленные значения приведены в Таблице 3. Средняя скорость воздуха обратно пропорциональна полной площади поперечного сечения. Таким образом, ожидаемая средняя скорость воздуха снижается при увеличении числа отверстий для впуска воздуха с диаметром 3.0 мм (конструкции I-III вентиляционного канала на Фиг.17). Дополнительное снижение происходит при увеличении диаметра отверстий для впуска воздуха от 3.0 мм до 4.25 мм (от конструкции III вентиляционного канала до конструкции IV вентиляционного канала, показанных на Фиг.17).
Таблица 3
Средняя скорость воздуха у отверстий для впуска воздуха, вычисленная при объемной скорости потока 28.3 л·мин<sup>-1</sup>
Конструкция ветиляционного канала
Число отверстий для впуска воздуха
Падение давления в устройстве (кПа)
Полная площадь поперечного сечения (мм<sup>2</sup>)
Расчетная средняя скорость воздуха (мсек<sup>1</sup>)
I
1
4.3
7
66.7
II
2
1.0
14
33.4
III
3
0.6
21
22.2
IV
3
0.2
43
11.1
(b) Исполнительный механизм, имеющий высоту основания 12 мм и конструкцию I вентиляционного канала (см. Фиг.17), с отверстиями для впуска воздуха, расположенными в основании исполнительного механизма
Для определения связи падения давления через устройство с уменьшением вдыхаемой дозы, наблюдаемым при использовании конструкций вентиляционного канала, расположенных в основании, при высоте основания 12 мм, были изготовлены несколько исполнительных механизмов, имеющих высоту основания 12 мм. Единственный вентиляционный канал был образован в основании исполнительного механизма. Диаметр отверстия для впуска воздуха в основании изменяли в диапазоне от 3.0 мм до 4.5 мм с интервалами 0.5 мм.
Падение давления в этих устройствах, имеющих единственное отверстие для впуска воздуха, лежит в диапазоне от ~4 кПа до ~1 кПа. Влияние снижения падения давления на вдыхаемую дозу в случае BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), когда его выпускают с использованием исполнительного механизма, имеющего высоту основания 12 мм, с единственным отверстием для впуска воздуха в основании исполнительного механизма, показано на Фиг.23.
На Фиг.23 показаны характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) в функции диаметра отверстий для впуска воздуха, при заданной высоте основания 12 мм. Два измерения были произведены для каждого диаметра отверстия для впуска воздуха.
Падение давления уменьшается при увеличении диаметра отверстия для впуска воздуха в основании. Однако это не оказывает никакого влияния на вдыхаемую дозу.
2
2
2
Полная площадь поперечного сечения единственного отверстия для впуска воздуха в основании, при диаметре 4.5 мм отверстия для впуска воздуха, составляет 16 мм. Это сравнимо с полной площадью поперечного сечения 7 мм для конструкции I вентиляционного канала на Фиг.17 (единственное отверстие для впуска воздуха в основании) и с 14 мм для конструкции II вентиляционного канала на Фиг.17 (два отверстия для впуска воздуха в основании).
На Фиг.24 показаны характеристики частиц BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), измеренные при помощи FSA. Характеристики дозы были получены с конструкциями I и II вентиляционного канала при высоте основания 12 мм, и было произведено их сравнение с исполнительным механизмом, имеющим единственное отверстие для впуска воздуха в основании диаметром 4.5 мм. Число измерений составило n=3 для каждой конфигурации исполнительного механизма.
2
2
2
Снижение дозы мелких частиц и дозы сверхмелких частиц от конструкции I вентиляционного канала, имеющей одно отверстие для впуска воздуха (см. Фиг.17) и к конструкции II вентиляционного канала, имеющей два отверстия для впуска воздуха (см. Фиг.17), является заметным. Однако, если причиной этого снижения является уменьшение сопротивления устройства (от ~4 кПа до ~1 кПа) или увеличение полной площади поперечного сечения (от 7 мм до 14 мм), связанное с различными конфигурациями, то тогда аналогичное снижение можно было бы ожидать в случае использования единственного отверстия для впуска воздуха диаметром 4.5 мм, расположенного в основании исполнительного механизма (~1 кПа и 16 мм). Так как имеется только небольшое различие в характеристиках дозы для единственного отверстия 3.0 мм для впуска воздуха в основании (конструкция I вентиляционного канала) и для единственного отверстия 4.5 мм для впуска воздуха в основании, то этот эффект можно приписать увеличению полной площади поперечного сечения или снижению сопротивления устройства.
(с) Исполнительный механизм, имеющий высоту основания 32 мм и различные конструкции вентиляционного канала, с отверстием для впуска воздуха, расположенным в основании исполнительного механизма
Среди конструкций I-IV вентиляционного канала и для высот основания 12 мм, 32 мм и 52 мм, наибольшую вдыхаемую дозу получали с исполнительным механизмом, имеющим высоту основания 32 мм, с двумя отверстиями для впуска воздуха диаметром 3.0 мм, образованными в основании исполнительного механизма (конструкция II вентиляционного канала на фиг.17), для всех трех составов (см. Фиг.20А-20С). Следует иметь в виду, что увеличение диаметра единственного отверстия для впуска воздуха при высоте основания 12 мм оказывает малое влияние на вдыхаемую дозу, несмотря на увеличение полной площади поперечного сечения и снижение сопротивления устройства.
Чтобы это подтвердить, диаметр отверстий для впуска воздуха конструкции вентиляционного канала, имеющей два отверстие для впуска воздуха в основании исполнительного механизма, изменяли от 2.0 мм до 3.5 мм с интервалами 0.5 мм.
На Фиг.25 показаны характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) в функции диаметра отверстий для впуска воздуха, при высоте основания 32 мм. Число измерений составило n=3 для каждой конфигурации исполнительного механизма.
-1
Интересным оказалось то, что вдыхаемая доза увеличивается при росте диаметра отверстия для впуска воздуха до 3.0 мм, после чего вдыхаемая доза уменьшается (Фиг.25). Эти наблюдения показывают, что оптимальным среди всех исследованных диаметров является диаметр 3.0 мм. Вычисленная средняя скорость воздуха через исполнительный механизм, имеющий такую конфигурацию, составляет 33.4 мсек (Таблица 3).
Чтобы подтвердить, что эта средняя скорость воздуха является оптимальной скоростью, были изготовлены опытные образцы, имеющие высоту основания 32 мм, позволяющие найти связь скорости с полной площадью поперечного сечения в конструкции вентиляционного канала. Конфигурации отверстий для впуска воздуха с диаметром 2.5 мм показаны на Фиг.26.
Конструкция V, показанная в местоположении 135, имеет три отверстие для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма. Отверстия для впуска воздуха имеют линейную схему расположения. Диаметр каждого отверстия для впуска воздуха составляет 2.5 мм.
Конструкция VI, показанная в местоположении 136, и конструкция VII, показанная в местоположении 137, соответственно имеют треугольную схему расположения отверстий для впуска воздуха. Для обеих треугольных схем расположения, положения двух отверстий 134 для впуска воздуха на Фиг.26 соответствуют конструкции II вентиляционного канала на Фиг.17, хоти отверстия и имеют меньший диаметр 2.5 мм вместо 3.0 мм. Конструкция VI образует "задний" треугольник, нацеленный к задней части исполнительного механизма, а конструкция VII образует "передний" треугольник, нацеленный к отверстию мундштука исполнительного механизма.
2
-1
Все отверстия для впуска воздуха в конструкциях V, VI и VII имеют диаметр 2.5 мм. Конструкции вентиляционного канала различаются по схеме расположения отверстий для впуска воздуха. Фактическая полная площадь поперечного сечения отверстий исполнительного механизма составляет 14.7 мм, а расчетная средняя скорость воздуха у отверстий для впуска воздуха составляет 32.0 мсек, что сравнимо с величинами для конструкции II вентиляционного канала (Таблица 3).
Характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) были определены с использованием конфигураций отверстий для впуска воздуха на Фиг.26, чтобы подтвердить, что расчетная средняя скорость воздуха и полная площадь поперечного сечения позволяют получить "оптимизированную" вдыхаемую дозу, полученную ранее с использованием двух отверстий для впуска воздуха.
На Фиг.27А показаны характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) в зависимости от конструкций с тремя отверстиями для впуска воздуха диаметром 2.5 мм (конструкции V-VII на Фиг.26), в сравнении с конструкцией с двумя отверстиями для впуска воздуха (конструкция II на Фиг.17), имеющими диаметр 3.0 мм, при высоте основания 32 мм. Всего были произведены n=3 измерения. Показаны средние значения данных ±SD.
Полученная вдыхаемая доза с использованием конфигураций с тремя отверстиями для впуска воздуха была ниже, чем в конфигурациях, имеющих два отверстия для впуска воздуха (конструкция II на Фиг.17). Имеется малое различие между исполнительными механизмами с различной конфигурацией трех отверстий для впуска воздуха. Конфигурация заднего треугольника (конструкция VI) имеет лучшие характеристики чем линейная конфигурация (конструкция V) и конфигурация переднего треугольника (конструкция VII).
На Фиг.27 В показаны характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) при сравнении конструкций, имеющих три отверстия для впуска воздуха, с конструкциями, имеющими два отверстия для впуска воздуха такого же диаметра, то есть имеющими два отверстия для впуска воздуха диаметром 2.5 мм, при высоте основания 32 мм. Всего были произведены n=3 измерения. Показаны средние значения данных ±SD.
Интересным оказалось то, что характеристики, полученные с конструкциями, имеющими три отверстия для впуска воздуха, в случае конфигурации заднего треугольника (конструкция VI на Фиг.26), при сравнении с конструкциями, имеющими два отверстия для впуска воздуха диаметром 2.5 мм, являются почти одинаковыми. Более того, характеристики конфигурации переднего треугольника (конструкция VII на Фиг.26) являются только слегка пониженными. Это подсказывает, что схема расположения и размер отверстий 134 на Фиг.26 для впуска воздуха вносят наибольший вклад в полученную вдыхаемую дозу, а третье отверстие для впуска воздуха оказывает минимальное влияние.
Линейная конструкция с тремя отверстиями для впуска воздуха (конструкция V на Фиг.26) позволяет выпускать самую малую вдыхаемую дозу, так как ни одно из положений отверстий для впуска воздуха не совпадает с конструкцией, имеющей два отверстия для впуска воздуха (см. данные на Фиг.27В).
Для определения важности положений двух отверстий для впуска воздуха в конфигурации с двумя отверстиями для впуска воздуха был изготовлен дополнительный опытный образец с увеличенным промежутком между отверстиями для впуска воздуха. Различные конфигурации показаны на Фиг.28. Конфигурация II, показанная в местоположении 122, и конфигурация V, показанная в местоположении 135, уже были рассмотрены со ссылкой на Фиг.17 и 26.
Конструкция VIII, показанная в местоположении 138, имеет два отверстие для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма. Диаметр каждого отверстия для впуска воздуха равен 3 мм. Расстояние (зазор) между центрами отверстий для впуска воздуха в конструкции VIII равно 10 мм, то есть в 2 раза превышает зазор в конструкции II.
Положение отверстий для впуска воздуха в конструкции VIII, смещенных друг от друга на 10 мм, совпадает с положением внешних отверстий для впуска воздуха, использованных в конструкции III вентиляционного канала или в конструкции V вентиляционного канала (линейный вентиляционный канал с тремя отверстиями, см. Фиг.17 и 26).
На Фиг.29 показаны характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) в случае использования конструкции II вентиляционного канала (два отверстия для впуска воздуха в основании, с диаметром 3.0 мм и зазором 5 мм) и в случае использования конструкции VIII вентиляционного канала (два отверстия для впуска воздуха в основании, с диаметром 3.0 мм и зазором 10 мм).
При увеличении расстояния между двумя отверстиями для впуска воздуха, характеристики резко снижаются, с полным снижением вдыхаемой дозы, составляющим 37% (от 44 мкг до 28 мкг). Более того, снижение вдыхаемой дозы в основном вызвано снижением дозы мелких частиц (1-5 мкм), а не сверхмелких частиц доз (<1 мкм).
(d) Конструкции вентиляционного канала, имеющие наилучшие характеристики для исполнительных механизмов, имеющих высоты основания 12 мм, 22 мм и 32 мм.
Для всех составов, конструкция I вентиляционного канала (единственное отверстие для впуска воздуха в основании) и конструкция II вентиляционного канала (два отверстие для впуска воздуха в основании) позволяют получать наибольшую вдыхаемую дозу при соответствующих высотах основания 12 мм и 32 мм (Фиг.20А-20С).
Дополнительные исследования показали, что положение отверстий для впуска воздуха оказывает значительное влияние на вдыхаемую дозу. Влияние положения отверстий может быть связано с распространением шлейфа на некоторое расстояние. Например, такие характеристики шлейфа, как размер капель, скорость частиц и расширение, являются другими при высоте 12 мм основания, чем при высоте 32 мм основания. Таким образом, единственное отверстие для впуска воздуха может производить основной вклад в получение большой вдыхаемой дозы, при высоте 12 мм основания, так как оно расположено в специфической области шлейфа. Так как эта область изменяется с расстоянием, при высоте 32 мм основания, то конструкция, имеющая два отверстие для впуска воздуха в основании, позволяет производить основной вклад в получение большой вдыхаемой дозы.
Чтобы определить, какая схема расположения и конфигурация отверстий для впуска воздуха позволяет производить большую вдыхаемую дозу при использовании линейного исполнительного механизма, имеющего высоту 22 мм основания, были изготовлены два опытных образца линейных исполнительных механизмов, имеющих высоту 22 мм основания. Два исполнительных механизма имеют соответственно конструкции I и II вентиляционного канала, показанные на Фиг.17. Характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученные при использовании исполнительных механизмов при высоте 22 мм основания с конструкцией I вентиляционного канала и с конструкцией II вентиляционного канала, при сравнении с характеристиками, полученными при высотах 12 мм и 32 мм основания, показаны на Фиг.30.
На Фиг.30 показаны характеристики аэрозоля BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученные при использовании исполнительных механизмов, имеющих конструкцию I вентиляционного канала (единственное отверстие для впуска воздуха) и конструкцию II вентиляционного канала (два отверстия для впуска воздуха), при высотах 12 мм, 22 мм и 32 мм основания (усредненные данные для n=3 измерений, ±SD). Эти характеристики приведены в сравнении с характеристиками традиционного исполнительного механизма с выпускным отверстием, имеющим диаметр 0.22 мм (n=3; ±SD).
Для высоты 22 мм основания, вдыхаемая доза больше, когда используют конструкцию II вентиляционного канала, чем когда используют конструкцию I вентиляционного канала.
Разность вдыхаемых доз между исполнительными механизмами, имеющими высоты 22 мм и 32 мм основания, когда используют конструкцию II вентиляционного канала, составляет 5.2 мкг (Таблица 4). Эта разность в большой степени определяется снижением доли мелких частиц ≤5 мкм и >1 мкм, в то время как доля сверхмелких частиц <1 мкм остается в пределах одного стандартного отклонения. Наоборот, разность вдыхаемых доз между исполнительными механизмами, имеющими высоты основания 12 мм и 22 мм, является минимальной. Однако имеется увеличение пропорции сверхмелких частиц относительно мелких частиц, которые вносят вклад во вдыхаемую дозу. Все вдыхаемые дозы, полученные при помощи линейных опытных образцов, имеют отклонения в пределах ±25% от традиционного дозирующего ингалятора. Количество не вдыхаемых частиц значительно снижается по сравнению с традиционным дозирующим ингалятором.
Таблица 4
Характеристики дозы BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученные при использовании конструкции I вентиляционного канала при высоте основания 12 мм и конструкции II вентиляционного канала  при высотах основания 22 мм и 32 мм, в сравнении с традиционным дозирующим ингалятором (число измерений: n=3; среднее значение ±SD)
Традиционный MDI,
Высота
Высота
Высота
Характеристики дозы (мкг)
отверстие 0.22 мм
основания 12 мм
основания 22 мм
основания 32 мм
Конструкция I
Конструкция II
Конструкция II
Измеренная доза
95.9
97.8
93.5
104.1
(2.7)
(3.7)
(3.3)
(0.1)
Доставленная доза
85.9
40.3
42.4
49.0
(3.2)
(2.8)
(3.1)
(0.2)
Не вдыхаемая доза (≥5мкм)
39.9
2.7
3.7
5.1
(3.1)
(1.1)
(0.5)
(0.4)
Вдыхаемая доза (≤5 мкм)
46.0
37.6
38.7
43.9
(0.5)
(2.0)
(3.4)
(0.5)
Доза мелких частиц (≤5 мкм и >1 мкм)
24.8
11.7
18.9
22.7
(0.9)
(1.8)
(0.7)
(0.7)
Свермелкая доза (≤1 мкм)
21.3
26.0
19.8
21.2
(1.4)
(0.3)
(2.8)
(0.4)
(d) Итоги
При высоте 12 мм основания, увеличение и уменьшение диаметра единственного отверстия для впуска воздуха (расположенного в конструкции I вентиляционного канала на Фиг.1) не оказывает влияния на вдыхаемую дозу, полученную в линейной конфигурации исполнительного механизма.
При высоте 32 мм основания, увеличение и уменьшение диаметра отверстий для впуска воздуха в конструкции вентиляционного канала с двумя отверстиями оказывает влияние на вдыхаемую дозу. Среди исследованных диаметров, диаметр 3.0 мм позволяет получить максимальную вдыхаемую дозу.
Характеристики, полученные при использовании конфигурации с двумя отверстиями для впуска воздуха в основании, каждое из которых имеет диаметр 3.0 мм, не связаны с площадью поперечного сечения или с расчетной средней скоростью воздуха, но сильно зависят от выбора положения отверстий.
Скорость воздуха играет роль в получении наблюдаемой вдыхаемой дозы, но не такую критическую, как выбор положения отверстий (отверстия) для впуска воздуха.
Между высотами основания 12 мм и 32 мм, конфигурация отверстий для впуска воздуха, которая дает наилучшие результаты, среди различных исследованных конфигураций, изменяется по сравнению с конфигурацией, имеющей одно отверстие для впуска воздуха, к конфигурации, имеющей два отверстие для впуска воздуха.
Распространение шлейфа вызывает увеличение расширения при увеличении расстояния, до достижения максимального расширения. Во время этого расширения изменяются размер капель и скорость. Эта форма распыла в исполнительном механизме возможно влияет на наблюдаемые эффекты.
Исполнительные механизмы, имеющие по меньшей мере одно отверстие для впуска воздуха в основании исполнительного механизма и по меньшей мере одно отверстие для впуска
воздуха в задней стенке Для исследования характеристик дозы с использованием комбинированных конструкций вентиляционного канала, были изготовлены два дополнительных опытных образца исполнительных механизмов в соответствии с настоящим изобретением. Исполнительные механизмы имеют высоту основания 32 мм.
Исполнительные механизмы имели конфигурацию отверстий для впуска воздуха или конструкцию вентиляционного канала, которая содержит как отверстия для впуска воздуха, расположенные в основании исполнительного механизма, так и отверстия для впуска воздуха, расположенные в задней стенке. Более конкретно, были использованы следующие конструкции вентиляционного канала:
Конструкция IX имеет два отверстия для впуска воздуха диаметром 3.0 мм в основании исполнительного механизма (расположенные так, как это показано на Фиг.17 для конструкции II вентиляционного канала), в комбинации с одним отверстием для впуска воздуха, расположенным в задней стенке исполнительного механизма. Отверстие для впуска воздуха, расположенное в задней стенке, имеет диаметр 3.0 мм. Центр отверстия для впуска воздуха, расположенного в задней стенке, находился на расстоянии 10 мм от основания исполнительного механизма.
Конструкция X имеет два отверстия для впуска воздуха диаметром 3.0 мм в основании исполнительного механизма (расположенные так, как это показано на Фиг.17 для конструкции II вентиляционного канала), в комбинации с одним отверстием для впуска воздуха, расположенным в задней стенке исполнительного механизма. Отверстие для впуска воздуха, расположенное в задней стенке, имеет диаметр 3.0 мм. Центр отверстия для впуска воздуха, расположенного в задней стенке, находился на расстоянии 20 мм от основания исполнительного механизма.
На Фиг.31 показаны характеристики BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученные с использованием комбинированных конструкций IX и X вентиляционного канала, с отверстиями в основании и в задней стенке, для высоты основания 32 мм (усредненные данные для n=3 измерений ±SD). Результаты приведены в сравнении с конструкциями II и III вентиляционного канала (см. Фиг.17) при высоте основания 32 мм (усредненные данные для n=3 измерений ±SD).
При сравнении друг с другом, конструкция вентиляционного канала, в которой отверстие для впуска воздуха в задней стенке расположено ближе к выходному отверстию (то есть на высоте 20 мм от основания исполнительного механизма), позволяет получить большую вдыхаемую дозу. При сравнении характеристик этих опытных образцов, имеющих комбинированный вентиляционный канал, с конструкцией III вентиляционного канала, при одинаковом числе отверстий для впуска воздуха, обнаружено небольшое увеличение вдыхаемой дозы, что может быть связано с положением третьего отверстия для впуска воздуха. Однако это увеличение является небольшим и его нельзя сравнить с характеристиками, полученными с использованием конструкции II вентиляционного канала.
Исследования с использованием ACI
Проведенные исследования показали, что после оптимизации конфигураций отверстий для впуска воздуха, при высотах основания от 12 мм до 32 мм, ингаляторы в соответствии с настоящим изобретением позволяют создавать вдыхаемую дозу с отклонением в пределах ±25% от получаемой при помощи традиционных MDI. В этой секции содержится подтверждение этих результатов, полученное при помощи FSA с ACI, с использованием описанной здесь выше методики.
(а) Исследования с использованием ACI исполнительных механизмов, имеющих высоты основания 12 мм, 22 мм и 32 мм
Характеристики конфигураций исполнительного механизма, дающих наилучшие результаты для высот основания 12 мм, 22 мм и 32 мм (конструкция I вентиляционного канала для высоты основания 12 мм, конструкция II вентиляционного канала для высоты основания 22 мм и для высоты основания 32 мм), для трех испытуемых составов, измеренные с использованием ACI, показаны на Фиг.32-34. Отверстия для впуска воздуха были соответственно выполнены в основании исполнительного механизма.
На Фиг.32 показаны данные для BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), которые были получены с использованием исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 12 мм и конструкцию I вентиляционного канала, исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 22 мм и конструкцию II вентиляционного канала, и исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 32 мм и конструкцию II вентиляционного канала. Показаны данные двух измерений (n=2) для каждого исполнительного механизма.
На Фиг.33 показаны данные для BDP (100/50) состава низколетучего компонента (LVC), которые были получены с использованием исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 12 мм и конструкцию I вентиляционного канала, исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 22 мм и конструкцию II вентиляционного канала, и исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 32 мм и конструкцию II вентиляционного канала. Показаны данные двух измерений (n=2) для каждого исполнительного механизма.
На Фиг.34 показаны данные для BDP (100/50) состава с высоким содержанием этилового спирта (НЕ), которые были получены с использованием исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 12 мм и конструкцию I вентиляционного канала, исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 22 мм и конструкцию II вентиляционного канала, и исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 32 мм и конструкцию II вентиляционного канала. Показаны данные двух измерений (n=2) для каждого исполнительного механизма.
Характеристики дозы для каждого состава приведены в Таблицах 5-7. Для сравнения были включены данные для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.22 мм, и для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.30 мм.
Характеристики аэрозолей, полученные с использованием ACI, позволяют сделать вывод о том, что доза мелких частиц (<1 мкм), полученная при высоте основания 12 мм с использованием единственного отверстия для впуска воздуха (конструкция I вентиляционного канала на Фиг.17) меньше чем в случае исполнительных механизмов, имеющих высоты основания 22 мм и 32 мм и два отверстия для впуска воздуха (конструкция II вентиляционного канала). Это различие между FSA и ACI данными может быть вызвано разными объемом полостей в двух импакторах, в комбинации с использованием единственного отверстия для впуска воздуха, когда создается более высокое сопротивление воздушному потоку. Различие данных между традиционным исполнительным механизмом, имеющим диаметр выходного отверстия 0.22 мм, и исполнительным механизмом в соответствии с настоящим изобретением, имеющим высоту основания 12 мм, является самым большим для сверхмелкого состава, причем вдыхаемая доза исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением составляет только 69.4% вдыхаемой дозы традиционного исполнительного механизма (Таблица 5). Это сравнимо с 72.3% и 77.7% вдыхаемой дозы традиционного исполнительного механизма с диаметром выходного отверстия 0.22 мм, полученных соответственно для состава с высоким содержанием этилового спирта (НЕ) и состава низколетучего компонента (LVC).
Для исполнительных механизмов, имеющих высоты основания 22 мм и 32 мм, получают дозы мелких частиц, которые лежат в пределах ±25% от доз традиционного исполнительного механизма с диаметром выходного отверстия 0.22 мм.
Также были получены данные для характеристик BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF) и состава низколетучего компонента (LVC) в традиционном исполнительном механизме, имеющем диаметр выходного отверстия 0.30 мм (Таблицы 5 и 6). В том и другом случаях, исполнительный механизм в соответствии с настоящим изобретением, имеющий линейную конфигурацию, превосходит традиционный исполнительный механизм с диаметром выходного отверстия 0.30 мм, в том, что касается величины дозы мелких частиц, особенно при высотах основания 22 мм и 32 мм. При высоте основания 12 мм, данные являются сравнимыми, однако массовый средний аэродинамический диаметр (MMAD), полученный с использованием линейного исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, все еще является меньшим чем для традиционного исполнительного механизма.
Таблица 5
Характеристики дозы для BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученные с использованием исполнительных механизмов в соответствии с настоящим изобретением при трех высотах основания (число измерений n=2). Приведены также характеристики аэрозоля для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.22 мм (усредненные данные для n=3 измерений ±SD), и для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.30 мм (усредненные данные для n=2 измерений).
Высота основания
Высота основания
Высота основания
Контроль 0.22 мм
Контроль 0.30 мм
Измеренная доза (мкг)
96.8
95.6
99.2
103.8
102.6 104.2
98.2±1.8
95.9
Доставленная доза (мкг)
38.3
37.7
44.9
48.6
48.5 47.8
88.2±2.5
86.7
FPD
3.6
34.9
42.0
45.1
45.1 42.5
50.8±3.1
33.0
(мкг) FPF
93.0
92.7
93.4
92.7
92.9 88.9
57.5±2.0
38.1
(%) MMAD
0.9
0.9
1.1
1.0
1.2 1.3
1.3±0.0
1.5
(мкм) GSD
1.8
1.8
2.1
2.1
2.4 2.3
2.1±0.0
2.4
Вес впрыска (мг)
56.4
55.0
56.2
57.3
56.5 57.9
55.2±0.3
53.5
В случае опытных образцов исполнительных механизмов в соответствии с настоящим изобретением, диаметр выходного отверстия составляет 0.26 мм, точно посредине между диаметрами 0.22 мм и 0.30 мм сопел традиционных исполнительных механизмов. Поэтому характеристики опытных образцов линейно связаны с диаметром выходного отверстия.
На Фиг.35 показана нижняя фракция накопленной массы BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученная с использованием исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 12 мм и конструкцию I вентиляционного канала, исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 22 мм и конструкцию II вентиляционного канала, и исполнительного механизма в соответствии с настоящим изобретением, имеющего высоту основания 32 мм и конструкцию II вентиляционного канала. Для сравнения, также показаны данные, полученные с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.22 мм (усредненные данные для n=3 измерений).
Интересно, что увеличение высоты основания линейного исполнительного механизма вызывает сдвиг вверх MMAD состава, и постепенное приближение к характеристике традиционного исполнительного механизма с диаметром выходного отверстия 0.22 мм. Таким образом, результирующий гранулометрический состав может быть изменен путем выбора соответствующей оптимизированной высоты основания.
При увеличении высоты основания, MMAD (Таблица 5) и нижняя фракция накопленной массы (%) приближаются к аналогичным данным традиционного исполнительного механизма с диаметром отверстия 0.22 мм. Величина сдвига MMAD является наибольшей для состава низколетучего компонента (LVC) (таблица 6), с ростом 0.9 мкм при возрастании высоты основания от 12 мм до 32 мм. Для состава с высоким содержанием этилового спирта (НЕ) и для сверхмелкого состава (EF), рост составляет соответственно 0.5 мкм и 0.4 мкм. Эта разница может быть связана с количеством нелетучего компонента (NVC) в каждом составе. Введение глицерина в состав низколетучего компонента (LVC) увеличивает NVC от 0.17% по весу до 1.47% по весу, относительно сверхмелкого состава (EF) и состава с высоким содержанием этилового спирта (НЕ). Таким образом, вклад частиц больших размеров в вычисленные значения MMAD будет больше. Следовательно, исключение частиц больших размеров при помощи заявленного исполнительного механизма оказывает большое влияние на MMAD.
Таблица 6
Характеристики дозы для BDP(100/50) состава низколетучего компонента (LVC), полученные с использованием исполнительных механизмов в соответствии с настоящим изобретением при трех высотах основания (число измерений n=2). Приведены также характеристики аэрозолей для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.22 мм (усредненные данные для n=3 измерений ±SD), и для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.30 мм (усредненные данные для n=3 измерений ±SD).
Высота основания 12 мм
Высота основания 22 мм
Высота основания 32 мм
Контроль 0.22 мм
Контроль 0.30 мм
Измеренная доза (мкг)
106.2
102.8
93.4
107.4
99.5
100.1
95.4±1.4
99.1
Доставленная доза (мкг)
36.3
34.2
34.1
44.1
47.5
47.6
85.5±1.8
89.1
FPD (мкг)
32.7
31.5
30.3
39.0
39.6
40.0
41.4±2.1
26.2
FPF (%)
90.3
92.2
88.9
88.5
83.5
84.1
48.4±3.0
29.4
MMAD (мкм)
1.8
1.8
2.4
2.2
2.7
2.6
2.8±0.2
3.3
GSD
2.0
2.1
2.0
2.0
2.1
2.1
2.2±0.1
2.4
Вес впрыска (мг)
56.5
56.0
54.1
56.3
55.1
56.8
56.2±0.4
54.7
Таблица 7:
Характеристики дозы для BDP (100/50) состава с высоким содержанием этилового спирта (HE), полученные с использованием исполнительных механизмов в соответствии с настоящим изобретением при трех высотах основания (число измерений n=2). Приведены также характеристики аэрозолей для традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр отверстия 0.22 (усредненные данные для n=3 измерений ±SD)
±SD)
Высота основания 12 мм
Высота основания 22 мм
Высота основания 32 мм
Контроль 0.22 мм
Измеренная доза (мкг)
97.2
101.6
96.6
97.3
96.5
98.5
96.5±1.5
Доставленная доза (мкг)
26.3
20.5
30.3
32.5
31.3
34.0
84.8±1.9
FPD (мкг)
21.9
18.0
24.6
27.8
24.2
26.7
27.6±1.5
FPF (%)
83.4
87.8
81.1
85.8
77.4
78.4
32.6±1.2
MMAD (мкм)
1.0
0.9
1.3
1.2
1.4
1.5
1.6±0.1
GSD
2.2
2.2
2.4
2.5
2.7
2.4
2.4
Вес впрыска (мг)
51.4
51.5
51.4
51.7
51.9
51.5
50.6±0.6
(b) Влияние нелетучего содержимого
Для оценки влияния повышения содержания нелетучего компонента на характеристики заявленного исполнительного механизма в сравнении с традиционным исполнительным механизмом, были проведены дополнительные испытания опытного образца исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, имеющего высоту основания 32 мм и конструкцию II вентиляционного канала (Фиг.17). В идеальном случае, на характеристики линейного исполнительного механизма, который имеет надлежащим образом выбранную высоту основания и/или конструкцию вентиляционного канала, или линейного исполнительного механизма, который оптимизирован по высоте основания и конструкции вентиляционного канала, только слабо влияют или в основном не влияют различия составов. Как уже было указано здесь выше, увеличение содержания нелетучего компонента (NVC) в составах (например, в составе низколетучего компонента, LVC, по сравнению со сверхмелким составом, EF и с составом с высоким содержанием этилового спирта, НЕ) приводит к увеличению сдвига вверх MMAD, когда высота основания увеличивается.
Эффект увеличения нелетучего содержимого был исследован для исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, имеющего высоту основания 32 мм и конструкцию II вентиляционного канала (Фиг.17). Были приготовлены дополнительные BDP составы "Высокое NVC" и "Низкое NVC", указанные в таблице 1. Упаковка составов была произведена в соответствии с указанным здесь выше. Состав низколетучего компонента (LVC) и сверхмелкий состав (EF) состав были использованы для сравнения, в полном диапазоне NVC от 0.01% по весу до 1.47% по весу (Таблица 8). Характеристики доставки каждого состава были проверены в заявленном исполнительном механизме с высотой основания 32 мм и в традиционном исполнительном механизме, имеющим диаметр выходного отверстия 0.22 мм. Результаты сравнения приведены в Таблице 8.
Таблица 8
Сравнение доз и гранулометрического состава для BDP составов, имеющих диапазон нелетучего содержимого с 13% по весу этилового спирта (усредненные данные для n=2 измерений для BDP (6/50) и BDP (250/50); n=3 для BDP (100/50) и BDP (100/50))
BDP(6/50)
BDP(100/50)
BDP
BDP (100/50)
EF состав
(250/50)
LVC состав
NVC (% по весу)
0.010
0.17
0.438
1.47
Вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением:
FPD
2.2
43.8
97.9
39.8
MMAD
0.7
1.3
1.6
2.7
Традиционный вариант осуществления:
FPD
3.0
0.8
114.6
41.3
MMAD
0.7
1.3
1.8
2.8
% FPD от традиционного
73.3%
86.2%
8.4%
96.6%
Разность MMAD
0.0
0.0
0.2
0.1
При увеличении нелетучего содержимого, соответствие между дозой мелких частиц (≤5 мкм), полученной с использованием линейного исполнительного механизма с высотой основания 32 мм и с использованием традиционного исполнительного механизма, имеющего диаметр выходного отверстия 0.22 мм, улучшается. Несмотря на то, что при увеличении нелетучего содержимого слегка уменьшается значение MMAD для составов, это изменение является небольшим. Это показывает, что оптимизированная линейная конструкция с высотой основания 32 мм позволяет получить такой же гранулометрический состав, как и традиционный исполнительный механизм с диаметром выходного отверстия 0.22 мм.
(с) Состав суспензии, содержащей этиловый спирт
Для оценки эффективности исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, имеющего линейную конфигурацию, при использовании состава суспензии, был выбран модельный продукт, содержащий сальбутамол сульфат (Salamol IVАХ).
Одна измеренная (отмеренная) доза, содержащая сальбутамол сульфат, эквивалентна 100 мкг сальбутамола.
Наполнители:
этиловый спирт, безводный;
norflurane (вытеснитель HFA-134a).
Состав содержится в герметизированном алюминиевом контейнере с дозирующим клапаном.
Традиционный исполнительный механизм, снабженный устройством Salamol, представляет собой устройство, приводимое в действие вдыханием. Для оценки характеристик продукта, традиционный исполнительный механизм открывали и приводили в действие вручную, что служило контролем. В случае исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, контейнер извлекали из устройства Salamol и помещали в опытный образец исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, имеющий высоту основания 32 мм и два отверстия для впуска воздуха, образованные в основании исполнительного механизма (конструкция II вентиляционного канала на Фиг.17), для оценки характеристик продукта. Размер выходного отверстия контрольного устройства, измеренный при помощи оптического стереомикроскопа (Nikon SM2800), составляет 0.24 мм. Это сравнимо с диаметром выходного отверстия линейного исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, который составляет 0.26 мм. Поэтому мала вероятность появления различий между характеристиками аэрозоля за счет различия диаметров отверстий.
На Фиг.36 показаны характеристики аэрозоля (гранулометрический состав) суспендированного сальбутамол сульфата (100 мкг/25 мкл) (100 мкг сальбутамола; 117.01 мкг сальбутамол сульфата), полученные с использованием опытного образца исполнительного механизма с высотой основания 32 мм и конструкцией II вентиляционного канала, и с использованием контрольного устройства. Два измерения были произведены для каждого устройства (n=2).
На Фиг.37 показана нижняя фракция накопленной массы сальбутамол сульфата (100/25), полученная с использованием линейного исполнительного механизма с высотой основания 32 мм и с использованием контрольного устройства. Показаны данные, полученные в двух измерениях (n=2) для каждого устройства. Характеристики дозы приведены в Таблице 9.
Сравнение данных между контрольным устройством и опытным образцом линейного исполнительного механизма показывает, что имеются аналогичные профили осаждения до ступени 5. Кроме того, контрольное устройство выпускает немного большую дозу (имеется также очень высокое осаждение в горловине).
Таблица 9
Характеристики дозы для сальбутамол сульфата (100/25) (фактическая доза: 117.01 мкг сальбутамол сульфата), полученные с использованием линейного исполнительного механизма с высотой основания 32 мм и с использованием контрольного устройства (n=2 измерения)
Линейный исполнительный механизм с высотой основания 32 мм
Контроль
Измеренная доза (мкг)
107.2
111.0
130.9
117.2
Доставленная доза (мкг)
46.8
50.3
117.6
106.2
FPD (мкг)
41.7
45.6
54.6
52.5
FPF (%)
89.1
90.6
46.4
49.5
MMAD (мкм)
2.4
2.4
2.7
2.6
GSD
1.7
1.7
1.7
1.7
Вес впрыска (мкг)
33.
33.8
34.6
33.5
Процентная разность между усредненной дозой мелких частиц, полученной с использованием линейного исполнительного механизма, и полученной с использованием контрольного устройства, равна 81.5%. Эта разность сравнима с разностью для сверхмелкого состава (EF) (в приведенной ранее Таблице 8). С учетом накопленной нижней фракции, можно сказать, что имеется сдвиг в MMAD между линейным исполнительным механизмом и контрольным устройством (Фиг.37), который немного больше чем наблюдаемый в составах раствора, оцененных при помощи линейного исполнительного механизма, имеющего высоту основания 32 мм. Вероятно, это вызвано небольшим различием поведения состава суспензии и состава раствора.
Зависимость скорости потока
-1
-1
-1
-1
В случае исполнительных механизмов в соответствии с вариантами осуществления, их работа зависит от вдыхательного усилия пациента, создающего воздушный поток через линейный исполнительный механизм. Приведенные выше экспериментальные данные были получены для скорости потока 28.3 (±5%) л. мин, в соответствии со стандартными требованиями испытания системы дозирующего ингалятора. Однако, так как воздушный поток внутри устройства определяет вдыхаемую дозу, то было бы желательно оценить, как зависят характеристики от инспираторной скорости потока. Анализ размера частиц с использованием импакторов FSA и ACI основан на тщательной калибровке при единственной скорости потока, что делает их непригодными для использования при различных скоростях потока. Поэтому зависимость скорости потока была определена путем оценки различий доставленной дозы с использованием простой трубки для отбора проб в диапазоне скоростей потока от 10 л. мин до 50 л. мин, со ступенями 10 л. мин. Так как исполнительный механизм в соответствии с настоящим изобретением создает большую фракцию мелких частиц за счет удаления более крупных частиц в конструкции устройства, то измерение доставленной дозы будут точно отражать эту характеристику.
Испытания были проведены с использованием опытного образца исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, имеющего высоту основания 32 мм и два отверстия для впуска воздуха (конструкция II вентиляционного канала на Фиг.17), расположенные в основании.
Доставленная доза, полученная в диапазоне скоростей потока, показана на Фиг.38, а результирующее осаждение на исполнительном механизме показано на Фиг.39. На Фиг.38 показана доставленная доза в случае BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), полученная с использованием опытного образца исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, с высотой основания 32 мм (показаны усредненные данные для n=4 измерений ±SD). На Фиг.39 показано усредненное осаждение на исполнительном механизме в случае BDP (100/50) сверхмелкого состава (EF), в диапазоне объемных скоростей потока. Показаны усредненные данные, полученные с использованием опытного образца исполнительного механизма в соответствии с вариантом осуществления, с высотой основания 32 мм и конструкцией II вентиляционного канала (Фиг.17).
-1
-1
-1
Когда скорость потока возрастает до 30 л·мин, тогда возникает существенная зависимость характеристик устройства от скорости потока. Однако при скоростях потока свыше 30 л·мин повышение характеристик не наблюдается и характеристики имеют пологий участок. Вероятно, будет возникать потеря дозы, если пациенту не удается создать скорость потока около 30 л·мин, однако использование более значительных скоростей потока не приводит к повышению дозы.