Коррекция факторов риска колоректального рака - путь к первичной патогенетической профилактике

Раздел - обзоры

Коррекция факторов риска колоректального рака - путь к первичной патогенетической профилактике

Станоевич У.

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации 117997, г.Москва, ул.Профсоюзная, д.86

Аннотация

Проведен анализ исследований последних лет, показывающих роль различных модифицируемых факторов риска, таких как «западная» диета, образ жизни и различные лекарственные препараты в развитии колоректального рака. Взаимодействуя друг с другом, данные факторы через систему внутриклеточных сигнальных путей на молекулярном уровне нарушают регуляцию нормального клеточного цикла, способствуя онкотрансформации слизистой оболочки толстой кишки и создавая благоприятные условия для выживания и пролиферации опухолевых клеток. Отмечено, что применение мер первичной профилактики позволяет снизить риск развития колоректального рака на 30-70%.

Ключевые слова: колоректальный рак, факторы риска, первичная профилактика, диета, ожирение, воспаление, запор

Risk factors correction of colorectal cancer prevention

U. Stanoevich

- the way to the primary pathogenetic

Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

86 Profsoyuznaya str., Moscow, Russia, 117997.

Abstract

The carried out analysis of the latest studies shows the role of different modified risk factors in the development of colorectal cancer such as: "Western" diet, lifestyle and medical drugs. Together, these factors through the system of intracellular signal pathways on a molecular level destroy the regulation of the normal cell cycle, promoting oncological transformation of colon mucosa and creating favorable conditions for the survival and proliferation of tumor cells. It is noted that the use of primary prevention measures can reduce the risk of colorectal cancer by 3070%.

Keywords: colorectal cancer, risk factors, primary prevention, diet, fatness, inflammation and costiveness.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения злокачественные новообразования (ЗНО) являются одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения в развитых странах. В 2012 году в мире зарегистрировано около 14 миллионов новых случаев онкологических заболеваний, при этом смертность составила 8,2 миллиона пациентов. Из всех ЗНО колоректальный рак (КРР) является третьим наиболее распространенным раком у мужчин (746 000 случаев или 10,0% от общего количества) и вторым у женщин (614 000 случаев или 9,2% от общего числа). Смертность от данного заболевания находится на 4-ом месте среди всех ЗНО во всем мире и составляет около 694 000 случаев ежегодно. (Чисов, Дарялова, 2008, Stewart, Wild, 2014). По данным Каприна А.Д. и соавторов распространенность КРР в России продолжает прогрессивно увеличиваться и на 2014 г. составляет 236 случаев на 100000 населения, тогда как еще 5

лет назад этот показатель составлял 183,4 случая на 100000 населения, а в 2004 году -147,7 случаев на 100000 населения (Каприн и др., 2015).

Определение факторов риска онкологических заболеваний должно привести к усилению позиций первичной профилактики и снижению онкозаболеваний во всем мире, однако этого не происходит, и на сегодняшний день, мы имеем противоположную картину (Stewart, Wild, 2014).

При изучении мировой статистики, обращает на себя внимание то, что более 70% заболевших являются жителями экономически развитых стран, таких как страны Австралии и Новой Зеландии, западной Европы и Северной Америки (Stewart, Wild, 2014). При этом заболеваемость КРР может меняться даже в пределах одного государства в зависимости от стиля жизни в различных областях (Чисов, Дарялова, 2008; Станоевич и др., 2012; Stewart, Wild, 2014).

Среди основных факторов, определяющих повышенную частоту развития ЗНО в «благополучных» странах, обычно рассматривают различные аспекты «западного» образа жизни, а именно: гиподинамию, изменение культуры питания в сторону «быстрой еды» с высоким содержанием жиров, рафинированных углеводов и низким содержанием клетчатки, ожирение, увеличение потребления алкоголя и др. Данные факторы и являются главными факторами риска КРР (Чисов, Дарялова, 2008; Станоевич и др, 2012; Stewart, Wild, 2014).

По данным ВОЗ более 30% случаев онкологических заболеваний можно предотвратить путем эффективного контроля и оптимизации действующих на организм факторов внешней среды (Станоевич и др., 2012; Chan, Giovannucci 2010; Stewart, Wild 2014). Последнее десятилетие факторы риска КРР стали разделять на «модифицируемые» и «немодифицируемые». В 2010 году был опубликован посвященный факторам риска КРР подробный обзор литературы, в котором все существующие модифицируемые факторы разделены на 3 группы: диета, образ жизни и медикаменты (Chan, Giovannucci 2010).

Данная обзорная статья посвящена описанию модифицируемых факторов риска развития КРР, так как понимание этих факторов, по мнению большинства авторов, является основным ключом к разработке мер первичной профилактики.

Изложение основного материала

Первые обзорные публикации, посвященные факторам риска онкологических заболеваний, появились в 70-х годах прошлого столетия и указывали на неправильную диету, как один из основных факторов риска КРР (Reddy 1975; Lowenfels, Anderson, 1977). В публикациях чаще всего говорилось об увеличенном потреблении жиров как основного фактора риска.

В 1994 г. Giovannucci E. и Willett W.C. расширили перечень и детализировали диету как фактор риска КРР среди населения. Так, помимо жиров, к неблагоприятным факторам отнесены «красное» мясо и большое количество рафинированных углеводов (Giovannucci, Willett 1994). Несбалансированная диета представлена многими исследователями как основной фактор риска КРР, причем, важное значение придается системности и режиму питания, а не разовому употреблению конкретных продуктов или микроэлементов, что ставит под сомнение целесообразность курсового назначения неких витаминно-минеральных комплексов или биологически активных добавок к пище. Таким образом, c учетом эпидемиологии, риск КРР связан с «западной диетой», характеризующейся значительным потреблением красного мяса, рафинированных углеводов и жиров (Chan, Giovannucci 2010).

В подтверждение вышесказанного в 2005 году опубликованы результаты большого рандомизированного проспективного исследования, в котором изучен риск развития КРР в зависимости от преимущественного употребления в пищу красного мяса, рыбы или мяса птиц у 478 040 мужчин и женщин в 10 европейских странах. По результатам данного исследования выявлена положительная корреляция между частотой

и количеством употребления красного мяса и риском КРР и отрицательная корреляция при преимущественном употреблении в пищу рыбы (Norat et al., 2005).

Вместе с тем, с накоплением опыта, многие авторы ищут и часто находят связь некоторых продуктов с увеличением риска тех или иных отделов ободочной и/или прямой кишки. Так Adam M. Bernstein с соавторами в 2015 г. опубликовали данные о связи потребления красного мяса с «дистальным» КРР, однако до настоящего времени патогенез подобного рода влияния до конца не установлен. Предположительно, главную роль в данном вопросе играют нитрозосоединения, а также азотосодержащие продукты белкового метаболизма, в частности ароматические амины и индолы, образующиеся в процессе гниения белка в толстой кишке (Ялкут, 2006; Bernstein et al., 2015).

Ряд авторов указывает и на то, что помимо собственно диеты, важное значение имеют особенности микронутриентного состава почвы и воды, влияющие на поступление эссенциальных микроэлементов с продуктами питания. Эссенциальность многих микроэлементов обусловлена участием и незаменимостью их в окислительно-восстановительных и других процессах в живых системах. Субоптимальное поступление микроэлементов может быть недостаточным для тех или иных физиологических процессов. Безусловно, повышенную нагрузку на антиоксидантную систему и систему детоксикации тяжелых металлов обусловливают проживание и работа в условиях мегаполиса, что частично может объяснить повышенную заболеваемость в экономически развитых странах (Pearson et al., 2009; Espejo-Herrera et al., 2016). Количество ксенобиотиков, которые, в результате метаболизма в организме человека, могут превращаться в соединения с канцерогенными свойствами, чрезвычайно велико. Для ряда искусственно синтезированных человеком соединений организм человека еще не успел выработать адекватную детоксикацию. Такие соединения могут использоваться в промышленном земледелии, производстве товаров народного потребления. (Andersen et al., 2009; Andersen et al., 2013).

Кроме вышеуказанных продуктов, к диетическим факторам риска относят недостаточное потребление фруктов, овощей, продуктов с высоким содержанием кальция и витамина D, а также витаминов группы В, антиоксидантов и других микроэлементов (Song et al., 2015).

Не исключено, что гиперкалорийная диета с низким общим содержанием клетчатки, витаминов (например, фолиевой кислоты) и микроэлементов (например, кальция) реализует свое проканцерогенное действие через изменение состава кишечной микрофлоры, в том числе при хроническом запоре. Изменение состава кишечной микрофлоры влияет на эндогенную продукцию канцерогенов, их метаболизм, а также печеночную рециркуляцию ксенобиотиков и гормонов, а также, косвенно, на детоксикационную функцию печени (Ялкут, 2006; Faïs et al., 2016). Существенным эндогенным канцерогенным фактором являются вторичные желчные кислоты, образующиеся из первичных желчных кислот под действием ферментов кишечных бактерий (Ялкут, 2006).

Ко второй группе «модифицируемых» факторов риска - образу жизни - по данным Andrew T. Chan и Edward L. Giovannucci относятся потребление алкоголя, гиподинамия и ожирение (Chan, Giovannucci, 2010).

Yue Wang и соавторы в 2015 году опубликовали данные основанного на 22 публикациях метаанализа, по результатам которого установлена прямая корреляционная связь между количеством потребляемого алкоголя и риском рака ободочной и прямой кишки (Wang et al., 2015).

Основными причинами влияния алкоголя на канцерогенез считается его отрицательное воздействие на всасывание профилактических компонентов питания, прежде всего фолиевой кислоты, в кишечнике. Кроме того этиловый спирт оказывает прямой токсико-метаболический эффект на функциональные и структурные элементы органов пищеварительного тракта; он также обладает высокой энергоемкостью, и поэтому

нарушает оптимальный уровень потребления продуктов, составляющих основу профилактического питания (Ялкут, 2006).

Первая работа, в которой говорится о снижении риска онкологических заболеваний при увеличении физической нагрузки, опубликована в 1952 году американским врачом К. Раскисом. В эксперименте на мышах ученый доказал снижение риска заболеваний ЗНО различных локализаций при увеличении физической нагрузки (Rashkis, 1952).

Самое длительное исследование причин атеросклероза (Фремингемское исследование), продолжающееся с 1948 г., позволило проанализировать и онкозаболеваемость 2336 мужчин и 2873 женщины, в зависимости от факторов, включенных в исследование, в частности, от физической нагрузки. По результатам данного анализа, частота онкозаболеваний у физически активных мужчин была почти в 2 раза ниже, чем у мужчин с низкой физической активностью (Moore et al., 2014).

Результаты метаанализа, проведенного K.Y. Wolin и соавторами, подтверждают значение физической активности в профилактике КРР: физически активные люди имеют на 20-30% меньше риск заболеть КРР (Wolin et al., 2009).

Роль уровня физической активности как «антифактора» риска КРР можно объяснить несколькими механизмами. С одной стороны, умеренные физические нагрузки стимулируют мобилизацию жирных кислот из жировой ткани, а регулярные занятия ограничивают отложения жировой ткани. С другой стороны, умеренные физические нагрузки оказывают положительное влияние на различные звенья иммунитета и его состояние при различных видах патологии, и в частности, онкопатологии. В то же время, не исключено, что самым мощным положительным моментом физических нагрузок в отношении КРР является улучшение моторики желудочно-кишечного тракта и процесса пищеварения в целом (Ялкут, 2006; Pearson et al., 2009; Chan, Giovannucci, 2010).

Самым частым, упоминаемым в литературе, фактором риска КРР является заболевание, объединяющее практически все «модифицируемые» факторы риска -ожирение. Именно к ожирению приводят и гиподинамия, и диета с повышенным содержанием углеводов, жиров и низким содержанием клетчатки (Станоевич и др., 2012; Giovannucci, Willett, 1994; Renehan et al., 2008; Chan, Giovannucci 2010; Stewart, Wild, 2014).

В 2008 году группой авторов проведен крупный метаанализ, в котором рассмотрена 141 научная публикация, посвященная изучению связи онкопатологии и ожирения. Данное исследование показало наличие связи между увеличением ИМТ на 5 кг/м и аденокарциномой толстой кишки (ОР = 1,24; р<0,0001). При этом для КРР ассоциация была более выражена (р<0,0001) у мужчин, чем у женщин (Renehan et al., 2008).

Рассматривая ожирение как фактор канцерогенеза КРР, необходимо отметить важную роль характера накопления жировой ткани. Висцеральный жир (бурая жировая ткань), представленный сальником, брыжеечным жиром и др., метаболически активнее периферического подкожного жира (белая жировая ткань) (Станоевич и др., 2012; Galic, Oakhill, 2010). Фактором риска является не просто ожирение и увеличение индекса массы тела, а именно висцеральное ожирение, так как именно висцеральная жировая ткань характеризуется интенсивным липолизом, что в свою очередь, является источником избытка свободных жирных кислот (СЖК) в крови, которые используются клетками в качестве преимущественного источника энергии. Такое «замещение» приводит к развитию гиперглюкозэмии, и как следствие, к гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (Чубриева и др., 2008; Giovannucci, 2001). Блокада физиологических эффектов инсулина стимулирует экспрессию факторов роста, в частности, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), сосудистого фактора роста (VEGF) и ряда других. Подобная стимуляция содействует прогрессии неопластической

трансформации путем патологической активации внутриклеточных сигнальных путей с последующей индукцией экспрессии генов, участвующих в стимуляции воспаления, ангиогенезе и пролиферации (Feldser et al.., 1999; Donovan, Kummar, 2008; Frasca et al., 2008; Donohoe et al., 2011). Ожирение приводит к системной провоспалительной реакции и, как следствие, повышению окислительного стресса и запуску сигнальных путей, способствующих выживанию опухолевых клеток толстой кишки, что играет важнейшую роль в развитии КРР (Станоевич и др. 2012). Иллюстрирует данное положение публикация Дехисси Е.И. (2015), в которой показано неблагоприятное влияние ожирения, гиперлептинемии, и отсутствие влияния концентрации резистина и инсулина на прогрессирование КРР (Дехисси и др., 2013; Дехисси, 2015). При этом автор предложил оценивать концентрацию лептина и характер распределения жировой клетчатки для формирования группы риска по прогрессированию КРР (Дехисси, 2015; Чхиквадзе и др., 2015).

Еще одним фактором, с одной стороны, тесно связанным с ожирением, а с другой стороны имеющим самостоятельное значение в связи с риском КРР, является воспаление. Несмотря на то, что уже длительный период известно, что воспаление и злокачественная трансформация тканей связаны, четкие механизмы этой взаимосвязи остаются недостаточно понятными. Некоторые работы указывают на роль локальной воспалительной реакции в развитии эпигеномных изменений (метилирования ряда чувствительных генов), ассоциированных с онкотрансформацией (Станоевич, 2013). Среди различных цитокинов, связанных с процессом злокачественной трансформации на фоне воспаления, основным представляется фактор некроза опухолей (TNF) (Sethi et al., 2008).

Ряд авторов указывает на то, что воспаление имеет свою определенную патогенетическую функцию на любом этапе опухолевого процесса от инициации до прогрессии (Aqqarwal, Gehlot, 2009). Именно на фоне воспаления происходит

высвобождение различных цитокинов и хемокинов, что вызывает окислительное повреждение, мутации ДНК и различные изменения микросреды, которая становится «благоприятной почвой» для трансформации клеток, снижения уровня апоптоза и увеличения пролиферативной активности. Воспаление также способствует ремоделированию межклеточного матрикса, стимуляции ангиогенеза, фибротизации тканей. Незрелость/постоянное ремоделирование межклеточного матрикса, неполноценность в функциональном отношении стромы зоны онкотрансформации и, в конечном итоге, фиброз/ склероз стромы, приводит к явным ишемическим и некротическим процессам в опухоли, что может быть фактором развития таких осложнений как кровотечение, перфорация; а также может способствовать процессам метастазирования. Среды всех воспалительных сигнальных путей клетки, сигнальный путь, регулируемый фактором транскрипции КР-кВ, играет наибольшую роль в опухолевой трансформаци, а фактор некроза опухолей (Т№а) является самым мощным активатором этого пути (СЬа1игуеё1 й а1., 2011; А§§ата1 й а1., 2012). СоЫ^ с соавторами считают, что практически 50% всех онкологических заболеваний возможно предотвратить путем своевременного и адекватного лечения воспалительных заболеваний (Соё^ е! а1., 2012).

С применения нестероидных противовоспалительных препаратов началось изучение третьей группы модифицируемых факторов риска КРР, а точнее так называемых «антифакторов» риска.

При анализе результатов Фремингемского исследования отмечено более редкое появление аденом и рака ободочной и прямой кишок у пациентов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Вместе с тем, некоторые авторы отмечают снижение риска КРР на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов только среди пациентов с индексом массы тела более 25 кг/м2 (Вгеиег-Ка18сЫпвк1 е! а1., 2000; Бг^ е! а1., 2009; Мооге е! а1., 2014). С другой

стороны, в 2015 году Pommergaard H.C. и соавторы опубликовали результаты рандомизированного исследования об отсутствии влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на риск рецидива аденом прямой и ободочной кишки (Pommergaard et al., 2015).

Кроме противоопухолевой активности противовоспалительных препаратов, в настоящее время активно обсуждается и целесообразность применения различных витаминно-минеральных комплексов, как для профилактики, так и в качестве факторов риска колоректального рака. Применение препаратов витаминов в онкологии требует особого подхода, с учетом закономерностей взаимоотношения опухоли и макроорганизма и опасности стимуляции опухолевой прогрессии (Ялкут, 2006).

В 2015 году Yan Liu с соавторами опубликовали результаты проведенного метаанализа когортных исследований о влиянии витаминов на риск возникновения КРР. По результатам метаанализа отмечено снижение риска развития КРР при приеме витаминов В9 (фолиевой кислоты), D, В6, В2. В то же время, исследователи не нашли никакой корреляции между приемом витаминов А, C, E, В12, В3 и риском КРР (Liu et al., 2015).

По данным систематического обзора Chaterine C. Applegate и Michelle A. Lane (2015), ретиноиды оказывают супрессивное действие на большинство сигнальных путей прогрессирования КРР. Ретиноиды снижают уровень матриксных металлопротеиназ (MMP), циклина D1 (CND1) и других факторов, отвечающих за клеточную пролиферацию или инвазию. Кроме того, авторами отмечена эффективность применения витамина А в качестве средства вторичной и третичной профилактики колоректального рака (Applegate, Lane, 2015).

Вероятная эффективность витамина С в лечении и профилактике КРР связана с механизмом, реализуемым при увеличенном поглощении окисленной формы витамина С через белок GLUT1 (глюкозный транспортёр тип 1). Насыщение клетки

дегидроаскорбатом приводит к окислительному стрессу с истощением глутатиона. Далее происходит подавление фермента глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы, что в клетках с мутациями генов KRAS и BRAF приводит к энергетическому кризису с последующей гибелью этих клеток. Таким образом, ряд авторов рекомендуют прием высоких доз витамина С в качестве дополнительной терапии КРР, особенно при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF (Yun et al., 2015).

В настоящее время проводится множество исследований в отношении влияния кальция и витамина D на возникновение и течение КРР. Это связано, прежде всего, с известной антипролиферативной активностью витамина D. Тем не менее, Azeem S. и соавторы в своем систематическом обзоре, посвященном факторам риска КРР, указывают на противоречивость данных о влиянии витамина D на онкопатологию в целом и КРР в частности (Azeem et al., 2015). С другой стороны, Omar A. Masri с коллегами в обзорной статье о роли витаминов в развитии заболеваний органов желудочно-кишечного тракта отметили незначительное протективное влияние витаминов группы B на заболеваемость ККР и отсутствие влияния всех других групп витаминов на данный показатель (Masri et al., 2015).

В целом, к системному научному изучению влияния состава пищи, соотношения различных витаминов и микроэлементов с попыткой разработки «антионкологической диеты», обращалось крайне малое количество исследователей. Тем не менее, на основании вышеперечисленных факторов риска КРР существует значительный потенциал для разработки и применения мер первичной профилактики КРР. С учетом неспецифичности всех перечисленных факторов риска, а также факторов, являющихся профилактическими в отношении развития и течения КРР, еще длительное время будет существовать полемика относительно конкретных составляющих диеты, медикаментозного лечения и физической нагрузки, что требует дальнейших крупных рандомизированных исследований. В то же время, разработка рекомендаций для

населения об изменении структуры питания в целом в сторону увеличения потребления клетчатки и растительных белков, использования неочищенного зерна, бобовых и фруктов, как основного источника углеводов, и уменьшения употребления жиров, сможет в значительной мере снизить показатели заболеваемости КРР. Так, Platz E.A. и соавторы считают, что умеренные изменения в стандартной диете и стиле жизни среди мужчин среднего возраста в США, способны на 70 % снизить риск заболевания КРР (Platz et al., 2000). Несмотря на не до конца определенную роль витамина Д, употребление 1000-2000 МЕ / день может улучшить общее состояние здоровья и, возможно, снизить риск развития КРР (Brown Rufini, 2015).

В рекомендациях по здоровому образу жизни необходимо обращать пристальное внимание на отказ от курения и алкоголя, предотвращение увеличения массы тела и поддержание приемлемого уровня физической активности.

В настоящее время существует ряд работ, доказывающих пользу от приема нестероидных противовоспалительных препаратов с целью профилактики КРР, однако ввиду широкого профиля побочных эффектов указанных препаратов, они не рекомендованы в качестве лекарственных средств для проведения первичной профилактики КРР (Chan, Giovannucci, 2010).

Таким образом, основные модифицируемые факторы ненаследственного КРР в современной профилактической медицине охарактеризованы. Основная трудность заключается в необходимости массового изменения стиля жизни, что и представляет собой наиболее сложную и в то же время, самую важную, задачу, посильную только при государственной поддержке в ее решении.

Список литературы

1. Дехисси Е.И. Изучение влияния степени, характера отложения и метаболической активности жировой ткани на прогноз колоректального рака Автореф. дисс. ... к.м.н. Москва. 2015. 19 с.

2. Дехисси Е.И., Станоевич У.С., Гребенкин Е.Н., Чхиквадзе В.Д. Патогенетические особенности колоректального рака на фоне нарушений жирового и углеводного обмена. Вестник РНЦРР. 2013. Вып. 2013. URL:

http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/dekhissi_v13.htm (дата обращения 29.08.2016).

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году . Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. 236 с.

4. Станоевич И.В. Доброкачественные гиперпластические заболевания матки: патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Автореферат дисс... д.м.н. Москва. 2013. 48 с.

5. Станоевич У., Дехисси Е., Чхиквадзе В. Колоректальный рак при ожирении: патогенетические аспекты. Врач. 2012. № 8. С. 23-26.

6. Чисов В.И., Дарьялова С.Л. (ред.). Руководство по онкологии. Москва : Медицинское информационное агенство. 2008. 840 с.

7. Чубриева С.Ю. , Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008. T. 11. № 1. С.32-43.

8. Чхиквадзе В., Станоевич У., Дехисси Е. и др. Роль адипокинов в прогрессировании колоректального рака . Врач. 2015. № 6. С. 61-63.

9. Ялкут С. И. Профилактика опухолей. Москва. Книга плюс. 2006. 452 с.

10. AggarwalB.B., Gupta S.C., Kim J.H. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood. 2012. V. 119. No. 3. P. 651665.

11. Andersen V., Holst R., Vogel U. Systematic review: diet-gene interactions and the risk of colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2013. V. 37. No. 4. P. 383-391.

12. Andersen V., OstergaardM., Christensen J., et al. Polymorphisms in the xenobiotic transporter Multidrug Resistance 1 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort study. BMC Cancer.

2009. V. 9. P. 407.

13. Applegate C.C., Lane M.A. Role of retinoids in the prevention and treatment of colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2015. V. 7. No. 10. P. 184-203.

14. AqqarwalB.B., Gehlot P. Inflammation and cancer: how friendly is the relationship for cancer patients? Curr Opin Pharmacol. 2009. V. 9. No. 4. P. 351-369.

15. Azeem S., Gillani S.W., Siddiqui A., et al. Diet and colorectal cancer risk in Asia-- a systematic review. Asian Pac J Cancer Prev. 2015. V. 16. No. 13. P. 5389-5396.

16. Bernstein A.M., SongM., ZhangX., et al. Processed and unprocessed red meat and risk of colorectal cancer: analysis by tumor location and modification by time. PLoS One. 2015. V. 10. No. 8. P. e0135959.

17. Breuer-Katschinski B., Nemes K., Rump B., et al. Long-term use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of colorectal adenomas. The Colorectal Adenoma Study Group. Digestion. 2000. V. 61. No. 2. P. 129-134.

18. Brown K., Rufini A. New concepts and challenges in the clinical translation of cancer preventive therapies: the role of pharmacodynamic biomarkers. Ecancermedicalscience. 2015. V. 9. P. 601.

19. Chan A.T., Giovannucci E.L. Primary prevention of colorectal cancer. Gastroenterology.

2010. V. 138. No. 6. P. 2029-2043.

20. Chaturvedi M.M., Sung B., Yadav V.R., et al. NF-kB addiction and its role in cancer: 'one size does not fit all'. Oncogene. 2011. V. 30. No. 14. P. 1615-1630.

21. Coditz G.A., WolinK.Y., Gehlert S. Applying what we know to accelerate cancer prevention. Sci Transl Med. 2012. V. 4. No. 127. P. 127rv4.

22. Donohoe C., Doyle S., Reynolds J. Visceral adiposity, insulin resistance and cancer risk. Diabetol Metab Syndr. 2011. V. 3. P. 12.

23. Donovan E., Kummar S. Role of insulin-like growth factor-1R system in colorectal carcinogenesis. Crit Rev Oncol Hematol. 2008. V. 66. No. 2. P. 91-98.

24. Espejo-Herrera N., Gracia-Lavedan E., Boldo E., et al. Colorectal cancer risk and nitrate exposure through drinking water and diet. Int J Cancer. 2016. V. 139. No. 15. P. 334-346.

25. Fai's T., Delmas J., Cougnoux A., et al. Targeting colorectal cancer-associated bacteria: A new area of research for personalized treatments. Gut Microbes. 2016. V. 7. No. 4. P. 329-333.

26. Feldser D., Agani F., Iyer N.V., et al. Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha and insulin-like growth factor 2. Cancer Res. 1999. V. 59. No. 16. P. 39153928.

27. Frasca F., Pandini G., Sciacca L. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases. Arch Physiol Biochem. 2008. V. 114. No. 1. P. 23-37.

28. Friis S., Poulsen A.H., S0rensenH.T., et al. Aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of colorectal cancer: a Danish cohort study. Cancer Causes Control. 2009. V. 20. No. 5. P. 731-740.

29. Galic S., Oakhill J., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol. 2010. V. 316. No. 2. P. 129-139.

30. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr. 2001. V. 131. No. 11 Suppl. P. 3109S-3120S.

31. GiovannucciE., Willett W.C. Dietary factors and risk of colon cancer. Ann Med. 1994. V. 26. No. 6. P. 443-452.

32. IARC WHO - Colorectal Cancer. Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. URL:

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=colorectal (дата обращения 29.08.2016).

33. Liu Y., Yu Q., Zhu Z., et al. Vitamin and multiple-vitamin supplement intake and incidence of colorectal cancer: a meta-analysis of cohort studies. Med Oncol. 2015. V. 32. No. 1. P. 434.

34. Lowenfels A.B., AndersonM.E. Diet and cancer. Cancer. 1977. V. 39. No. 4. P. 18091814.

35. Masri O.A., Chalhoub J.M., Sharara A.I. Role of vitamins in gastrointestinal diseases. World J Gastroenterol. 2015. V. 21. No. 17. P. 5191-5209.

36. Moore L.L., Chadid S., Singer M.R., et al. Metabolic health reduces risk of obesity-related cancer in framingham study adults. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014. V. 23. No. 10. P. 2057-2065.

37. Norat T., Bingham S., Ferrari P., et al. Meat, fish, and colorectal cancer risk: the European Prospective Investigation into cancer and nutrition. J Natl Cancer Inst. 2005. V. 97. No. 12. P. 906-916.

38. Pearson J.R., Gill C.I., RowlandI.R. Diet, fecal water, and colon cancer--development of a biomarker. Nutr Rev. 2009. V. 67. No. 9. P. 509-526.

39. Platz E.A., Willett W.C., Colditz G.A., et al. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men. Cancer Causes Control. 2000. V. 11. No. 7. P. 579-588.

40. PommergaardH.C. , Burcharth J., Rosenberg J., RaskovH. Aspirin, calcitriol, and calcium do not prevent adenoma recurrence in a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2016. V. 150. No. 1. P. 114-122e4.

41. Rashkis H.A. Systemic stress as an inhibitor of experimental tumors in Swiss mice. Science. 1952. V. 116. No. 3007. P. 169-171.

42. Reddy B.S. Role of bile metabolites in colon carcinogenesis. Animal models. Cancer. 1975. V. 36. No. 6. P. 2401-2406.

43. Renehan A.G., TysonM., Egger M., et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008. V. 371. No. 9612. P. 569-578.

44. Sethi G., SungB., AqqarwalB.B. TNF: a master switch for inflammation to cancer. Front Biosci. 2008. V. 13. No. 13. P. 5094-5107.

45. SongM., Garrett W.S., Chan A.T. Nutrients, foods, and colorectal cancer prevention. Gastroenterology. 2015. V. 148. No. 6. P. 1244-1246.

46. Stewart B.W., Wild, C.P. (eds.). World cancer report. Lyon. IARC. 2014. 630 p.

47. Wang Y., Duan H., YangH., Lin J. A pooled analysis of alcohol intake and colorectal cancer. Int J Clin Exp Med. 2015. V. 8. No. 5. P. 6878-6889.

48. Wolin K.Y., Yan Y., Colditz G.A., Lee I.M. Physical activity and colon cancer prevention: a meta-analysis. Br J Cancer.2009. V. 100. No. 4. P. 611-616.

49. Yun J., Mullarky E., Lu C. et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science. 2015. V. 350. No. 6266. P. 13911396.