Клинический случай: возможность оптимизации терапии за счет замены ингибитора фосфодиэстеразы типа-5 силденафила на стимулятор растворимой гуанилатциклазы – риоцигуат при идиопатической легочной гипертензии

Таран И.Н, Парамонов В.М., Валиева З.С., Саидова М.А., Наконечников С.Н., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: ВОЗМОЖНОСТЬ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ЗА СЧЕТ ЗАМЕНЫ ИНГИБИТОРА ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ТИПА-5 СИЛДЕНАФИЛА НА СТИМУЛЯТОР РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ - РИОЦИГУАТ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ,

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, Отдел хронической ишемической болезни сердца,

г. Москва, Россия

Taran I.N., Paramonov V.M., Valieva Z.S., Saidova M.A., Nakonechnikov S.N., Martynyuk T.V., Chazova I.Ye.

CLINICAL CASE: OPPORTUNITY OF THERAPY OPTIMIZATION DUE TO TRANSITIONING FROM SILDENAFIL TO RIOCIGUAT IN PATIENT WITH IDIOPATHIC PULMONARY HYPERTENSION

Russian Cardiology Research and Production Complex, Scientific research institute of clinical cardiology of A. L. Myasnikov, Department of chronic ischemic heart disease,

Moscow, Russia

РЕЗЮМЕ

Пациентке с верифицированным диагнозом «идиопати-ческая лёгочная гипертензия», III функциональным классом (ФК) по ВОЗ, наряду с поддерживающей терапией (диуретики, антикоагулянты) была назначена патогенетическая терапия ингибитором фосфодиэстеразы типа-5 -силденафилом. На фоне лечения состояние больной оставалось стабильным, однако через полгода отмечалась отрицательная динамика в виде усиления одышки и снижения толерантности к физическим нагрузкам; по результатам комплексного инструментального обследования выявлены признаки не достижения целей лечения на фоне терапии силденафилом. Был произведен переход с терапии силденафилом на стимулятор растворимой гуанилатциклазы - риоцигуат. К 6 месяцам патогенетической терапии риоцигуатом у пациентки определялось существенное улучшение функционального статуса и положительная динамика показателей инструментальных методов исследования, достижение целей лечения по всей панели данных согласно шкале стратификации риска пациентов с ЛАГ.

Ключевые слова: идиопатическая лёгочная гипертензия, ингибитор фосфодиэстеразы типа 5, стимулятор растворимой гуанилатциклазы, силденафил, риоцигуат, стратификация риска.

SUMMERY

The patient with diagnosis of idiopathic pulmonary hypertension, functional class III (WHO) was treated by anticoagulants, diuretics. After 6 months of treatment with phosphodiesterase type 5-inhibitor sildenafil, there was observed the negative dynamic with systolic pulmonary arterial pressure, intolerance to exercises. The treatment goals were not achieved with sildenafil therapy. The transitioning from sildenafil to riociguat therapy was done. By 6 months of the riociguat therapy there was achieved the significant improvement of the functional and hemodynamic status. Acording to the stratification risk scale the treatment goals were reached.

Keywords: idiopathic pulmonary hypertension, phosphodiesterase type 5 inhibitor, sildenafil, soluble guanylate cyclase stimulators, riociguat, risk assessment.

Сведения об авторах:

Чазова Ирина Евгеньевна Академик РАН, профессор, д.м.н., и.о. генерального директора ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, директор ИКК им. А.Л. Мясникова, руководитель отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-63-05, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; Academician of Russian Academy of Sciences, Professor, MD, Acting Director General of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, Director of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov, Head of Department of Scientific research institute of clinical cardiology of A. L. Myasnikov, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Мартынюк Тамила Витальевна Д.м.н., в.н.с., руководитель отдела легочной гипертензии и болезней сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-64-50; MD, leading researcher, head of the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Наконечников Сергей Николаевич Д.м.н., профессор, первый заместитель генерального директора ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-61-18, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; MD, Professor, Deputy Director General of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Саидова Марина Абдулатиповна Д.м.н., профессор, руководитель лаборатории ультразвуковых методов исследования отдела новых методов исследования ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел. 8-495-414-63-57, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; MD, Professor, Head of the Laboratory of ultrasonic methods of research department of new research methods of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Валиева Зарина Солтановна К.м.н., научный сотрудник отдела легочной гипертензии и болезней сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; PhD, Researcher of the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Парамонов Виталий Михайлович Аспирант отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел. 8-915-284-57-69, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; Graduate student of department of hypertension of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Автор, ответственный за связь с редакцией: Таран Ирина Николаевна Аспирантка отдела легочной гипертензии и болезней сердца ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-968-654-94-06, e-mail: zaviirina@ mail.ru, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а; Graduate student the department of pulmonary hypertension and heart disease of Scientific research institute of clinical cardiology of A.L. Myasnikov of the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health, 121552, Moscow, 3rd Street Cherepkovskaya, Building 15a

Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся выраженным повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), часто прогрессирующим течением с быстрым развитием правожелудочковой недостаточности и фатальным исходом [1].

До появления новых препаратов патогенетической терапии продолжительность жизни у пациентов ИЛГ с III функциональным классом (ФК) от момента установления диагноза в среднем составляла около 2,6 года, а для пациентов с IV ФК - около 6 месяцев [2]. ИЛГ формируется в результате

прогрессирующего повышения ЛСС, которое является следствием сложных необратимых патобиологических процессов в сосудистой стенке, таких как воспаление, вазоконстрик-ция, пролиферация и тромбоз, приводящих в совокупности к обструктивной реконструкции мелких легочных артерий и артериол. Считается, что в патогенезе ИЛГ основную роль играет эндотелиальная дисфункция, которая приводит к хроническому нарушению выработки сосудорасширяющих и антипролиферативных веществ (оксида азота - (N0) и про-стациклина) наряду с гиперэкспрессией сосудосуживающих и пролиферативных веществ (тромбоксан А2 и эндотелин-1),

что и предопределяет основные подходы к лечению. Современные лекарственные препараты обладают вазодилатиру-ющими, цитопротективными, антипролиферативными, анти-агрегационными свойствами. Они способны стабилизировать и даже улучшить клиническое состояние, повысить переносимость физических нагрузок и гемодинамические показатели, улучшить качество жизни больных, замедлить темпы про-грессирования заболевания, снизить потребность в госпитализациях, что, в свою очередь, улучшает прогноз больных [3].

Современные исследования направлены на изучение фундаментальных терапевтических мишеней и на создание новых лекарственных препаратов, воздействующих на ранее установленные мишени. Нарушение продукции оксида азота играет важную роль в патогенезе ИЛГ, что обусловлено его мощным вазодилатирующим действием, цитопротективным, антипролиферативным, противовоспалительным и антиагре-гационным эффектами.

Еще до недавних пор единственной терапевтической стратегией воздействия на путь превращения NO-растворимая гуанилатциклаза (рГЦ)-циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и замедления деградации цГМФ являлось использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа-5 (ИФДЭ-5), таких как силденафил. Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ- зависимой ФДЭ-5, предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение ЛСС и перегрузку правого желудочка (ПЖ).

Первым представителем нового класса лекарственных препаратов - стимуляторов рГЦ явился Риоцигуат. Риоцигуат доказал эффективность во II фазе клинических исследований и в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension soluble Guanilatcyclase-Stimulator Trial) у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

Согласно полученным результатам на фоне терапии риоци-гуатом отмечалось значительное повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение вторичных конечных точек, включающих гемодинамические показатели, ФК (ВОЗ) и время до клинического ухудшения [4].

Эффективность лечения сохранялась при длительном наблюдении в исследовании PATENT-2. Ко 2 году наблюдения в группе риоцигуата увеличилось среднее значение дистанции теста-6-минутной ходьбы (Д6МХ) на 47 метров (n=296) по сравнению с исходными данными. Уровень выживаемости ко 2 году наблюдения составил 93%, уровень пациентов без клинического ухудшения ко 2 году наблюдения составил 79% [5,6].

Известно, что современные цели терапии пациентов с ЛАГ включают: достижение ФК I или II по классификации ВОЗ, нормализацию размеров правых отделов сердца и функции ПЖ согласно данным трансторакального эхокардиографи-ческого исследования (ЭхоКГ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) (площадь правого предсердия (Snn) <18см2, отсутствие жидкости в перикарде), снижение среднего давления в правом предсердии (ср. ДПП) менее 8 мм рт. ст. и повышение сердечного индекса (СИ) более 2,5 л/мин/м2, ДТ6МХ более 440 метров, значение пикового потребления кислорода (VO2peak) >15 мл/мин/кг и вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <36 л/мин, нормальные значения N-терминального мозгового натрийуретического пептида Nt-pro-BNP [1,3].

В клинической практике часто встречаются пациенты с ЛАГ, не достигающие цели лечения на фоне терапии ИФДЭ-5. Также существует ряд пациентов, имеющих неадекватный ответ на терапию ИФДЭ-5. Вопрос о возможности замены патогенетической терапии ИФДЭ-5 на препарат из группы стимуляторов рГЦ является актуальным в настоящее время.

В качестве примера, иллюстрирующего возможность и эффективность перехода с терапии силденафилом на риоцигуат при не достижении целей лечения, предоставляем клинический случай пациентки с ИЛГ, не достигшей цели лечения на фоне длительного приема терапии силденафилом, с после-дуюущим переходом на терапию риоцигуатом и достижением низкого риска согласно шкале стратификации риска пациентов с ЛАГ.

Больная Щ., 1963 года рождения, наблюдается в ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова с сентября 2014 г., когда впервые поступила для уточнения причины высокой легочной гипертензии (ЛГ).

Из анамнеза жизни и заболевания известно, что пациентка в детстве и подростковом возрасте в развитии от сверстников не отставала, вела активный образ жизни. Единственная беременность в 1987 г. протекала без осложнений.

В мае 2010 году в связи с развитием тромбофлебита большой и малой подкожной вены правой нижней конечности была проведена комбинированная флебэктомия. С августа 2010 года дебют одышки при подъеме на 4 этаж, быстрой ходьбе по ровной местности. С 2012 года постепенное про-грессирование одышки, возникновение отеков нижних конечностей до средней трети голеней, при многократном обращении в городскую больницу по месту жительства по данным проведенного неинвазивного обследования не было выявлено причины данной симптоматики. С 2013 года синкопальные состояния, возникновение жалоб на учащенное сердцебиение. При обследовании по месту жительства впервые был выявлен диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз средней степени тяжести, стадия субкомпенсации; выявлен полисерозит (правосторонний плеврит, асцит). Была начата терапия Тирозолом 20 мг 1 раз в сутки, Ивабрадином 10 мг в сутки. С июля 2014 года ухудшение состояния в виде возникновения одышки при ходьбе по ровной местности до 200 метров, возникновение сухого непродуктивного кашля, отеков нижних конечностей до колен. Впервые по данным ЭХО-КГ обнаружены признаки ЛГ, дилатации правых камер сердца. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) грудной клетки: узелковые образования в легких с перилимфа-тическим перераспределением, плевральный выпот, асцит, небольшое количество жидкости в полости перикарда, остео-литический мтс в теле Th12. При проведении ультразвукового исследования органов малого таза было выявлено очаговое изменение правого яичника, жидкость в малом тазу. В августе 2014 года пациентка была госпитализирована в РАМН им. Блохина для исключения онкологического процесса. По данным МСКТ грудной клетки: гемангиома тела Th9 позвонка размером до 1,2 см, эностоз тела Th11 размерами до 1,2*1,6 см. Объемной, инфильтративной патологии легких и средостения не выявлено. По данным МРТ органов малого таза: эндометриоидные кисты правого яичника до 8 мм, аденоми-оз, небольшое количество жидкости в полости малого таза. Пациентка была проконсультирована гинекологом, было рекомендовано воздержаться от хирургического и медикамен-

тозного гормонального лечения. По данным анализов крови на уровень маркеров опухолевого роста и онкомаркеры РЭА, СА 125, СА 19-9, СА 15-3 - показатели в пределах нормальных значений. Онкологический процесс был исключен. По данным сцинтиграфии легких - диффузное снижение кровоснабжения в правом легком с наличием аваскулярных зон в верхних и нижних отделах. Подозревался диагноз хронической тром-боэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ). Были даны рекомендации по приему Ивабрадина 10 мг в сутки, Фракси-парина 120 мг в сути, Тирозола 20 мг в сутки. Пациентка была направлена с целью дообследования и решения вопроса о дальнейшей тактики ведения в РКНПК.

В сентябре 2014 г. пациентка впервые поступила в 5 кардиологическое отделение НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова с целью уточнения диагноза и коррекции терапии.

При поступлении предъявляла жалобы на одышку при незначительных физических нагрузках, слабость, синкопаль-ные состояния, отеки стоп и голеней до средней трети. При объективном осмотре больной состояние средней тяжести, индекс массы тела=26 кг/м2. В лёгких дыхание проводилось во все отделы, с жестким оттенком, ЧДД - 16 в минуту. При аускультации тоны сердца ясные, ритм правильный; акцент II тона над легочной артерией. Выслушивался систолический шум над проекцией трикуспидального клапана. АД 130/80 мм рт. ст., ЧСС 71 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный. Отеки ног до средней трети голеней.

По данным электрокардиографии (ЭКГ) ритм синусовый, ЧСС 72 уд/мин., отклонение электрической оси сердца вправо, ротационные сдвиги. Изменение предсердного компонента по типу р-рШтопа1е, признаки гипертрофии правого желудочка (рис. 1). По результатам рентгенографии органов грудной клетки: лёгкие без инфильтративных изменений. Легочный рисунок обеднен на периферии за счет сосудистого компонента. Выявлены признаки ЛГ: повышение коэффициента Мура до 38%, коэффициента Люпи - до 40%. Корни лёгких расширены, ширина правого корня 16 мм. Кардиоторакальный индекс (КТИ) - 57%. Заключение: лёгочная артериальная гипертензия, увеличение правых отделов сердца (рис. 2). По данным ЭхоКГ было выявлено расширение правых отделов сердца (увеличение переднезаднего размера ПЖ (ПЗР ПЖ) до 3,3 см, SПП до 20 см2), гипертрофия миокарда ПЖ (толщина передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ) - 0,75 см), дилатация лёгочной артерии (ЛА) до 3,1 см, относительная недостаточность трикуспидального клапана (ТК) II степени, расчетное систолическое давление легочной артерии (СДЛА) составило 75 мм рт. ст. (табл. 1). При оценке функции внешнего дыхания патологии не выявлено, жизненная емкость легких и показатели вентиляции были в пределах возрастной нормы. По данным вентиляцион-но-перфузионной сцинтиграфии легких -дефекты перфузии левого легкого. По данным МСКТ с ангиопульмонографией -признаков тромбоэмболического поражения легочных артерий выявлено не было. Катетеризацию правых отделов сердца с ангиопульмонографией на тот момент провести не удалось по техническим причинам.

Рисунок 1. Данные электрокардиографического исследования от сентября 2014 г.

Рисунок 2. Рентгенография органов грудной клетки от сентября 2014 года

заболевания, тромбофилии, генетические мутации, которые оказались отрицательными.

Для оценки функциональной способности проводился тест 6 минутной ходьбы (Т6МХ) с оценкой степени одышки по шкале Борга. Пройденная дистанция в тесте составила 379 метров, одышка 3 балла (умеренная).

Таким образом, по результатам тщательного диагностического поиска данных, указывающих на вторичный генез ЛГ, выявлено не было.

Пациентке был выставлен клинический диагноз: идиопа-тическая легочная гипертензия, функциональный класс III (ВОЗ). Легочное сердце: относительная недостаточность три-куспидального клапана II степени. Хроническая сердечная недостаточность II А стадии.

Учитывая выраженное снижение толерантности к физическим нагрузкам, высокую ЛГ, III ФК (ВОЗ), нахождение пациентки в зоне высокого риска (табл. 2), в качестве патогенетической терапии был добавлен препарат из группы ИФДЭ-типа 5 -силденафил в дозе 60 мг в сутки.

Больной было рекомендовано продолжить прием ивабра-дина 10 мг в сутки для контроля ЧСС, была начата терапия варфарином 2,5 мг под контролем МНО (целевые значения В ходе дискуссии и оценки представленных изображений 1,5-2,5), торасемидом 7,5 мг , спиронолактоном 50 мг/сутки. сцинтиграфии легких и МСКТ с ангиопульмонографией муль- После выписки состояния пациентки оставалось стабиль-тидисциплинарным консилиумом экспертов были высказаны ным, однако сохранялись жалобы на одышку при незначи-сомнения в возможности формирования высокой ЛГ на фоне тельных нагрузках, низкую толерантность к нагрузкам. перенесенной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), диа- С ухудшением состояния в январе 2015 года повторно по-гноз ХТЭЛГ был исключен. ступила в РКНПК. По данным комплексного обследования

Были выполнены УЗИ печени и желчного пузыря, почек: была выявлена отрицательная динамика по сравнению с сен-патологических изменений не выявлено. В клиническом ана- тябрем 2014 г. в виде увеличения СДЛА с 75 до 89 мм рт. ст., лизе крови и биохимическом анализе крови без особенно- увеличения ствола ЛА с 3,0 см до 3,2 см (по данным ЭХО-КГ) стей; тест на ВИЧ-инфекцию отрицательный. D-димер крови (табл. 2), снижения пройденной дистанции в Т6МХ с 379 м в пределах нормальных значений. Проанализированы тесты до 342 м. По данным анализа крови отмечалось увеличение на антифосфолипидный синдром, скрининг на системные уровня NT-proBNP до 1552 пг/л.

Таблица 1. Данные трансторакальной эхокардиографии сентябрь 2014 г.

Сентябрь 2014 г. Эхокардиография N

Ао, см 3,1 2,0 - 3,7

ЛП,см 3,0 2,0 - 4,0

КДР ЛЖ,см 3,5 4,0 - 5,5

ФВ,% 60 >60

ТМЖП,см 1,0 0,7 - 1,1

ТЗСЛЖ,см 1,0 0,7 - 1,1

SПП,см 20 <18

ПЗР ПЖ, см 3,3 < 3,0

ТПСПЖ , см 0,7 < 0,5

СДЛА, мм.рт.ст 75 < 25

Ствол ЛА, см 3,1 <2,5

НПВ, см 2,2/1,5 коллабирование >50%

Степень ТР 2 1

Таблица 2. Стратификация риска в сентябре 2014 года.

Стратификация риска в сентябре 2014 го^а

OipcflcnuuE [фола» Лрашлунчы* :нн J 194 Ьы:скгн DIKE )!(№

КЛНЬМЧЮМЕ признай йзвдчнои иедМгакччйсм Пгсутацуии Отсутствуют npÉCÏltT^HT

Гретрвссирмэняв имчиоиса fcblLlftlt

ФбЫОрСИИ ЛИЮДОЩДО* CCBÏ'PDÏN1

Ф>шщйешльнцН масс N

ТОМ* cl 05"

ггърсмгожоиырм pCÎI vu <11 mn.'wtrit [<m wfvcü:

V рое «ft HT-pf о № BW >3DD nf/É NY.pioBNP nr/a 1850

JUHHLIË âiû.sr .' MfT &in iî-?&CM'20 Her ftiM мнмнлпьное количества ЖКДЮСГЦ t npp^'ipi? s-пп г-п. LU ЖщДМйъ* пер^эзше

ганацрччиткн? ншпали ЕЯВЯЯ1 ДПП B-H мм рт. ci. fifr-ÉSii. Д'Р1 >14 №и ft ct СИ <£js1 whhh.'w'

ÜLjäH] лрплы*0с1и(19чвнч 1 года 'Эпиашмскн* овицхжч! тгцн* НЛЦЛЧШЙ OH.HHHSLhHJt h.ir .IT л при ЛИУЩНМ) îhkjlfli-' oïh'.u'jkdj.jlfwcnli' миинньпындим pflrjruphbli hi pyskà* üalio "i л Eur flesüii J ssss; Gah.' ïi £-1 Elm нечч J ifr«; 3JÎ M1&

С целью оценки показателей центральной гемодинамики и определения вазореактивности, исключения тромботиче-ского поражения легочных артерий больной проводилась катетеризация правых отделов сердца

=1 мм рт. ст., сердечный выброс (СВ) = 4,6 л/мин, СИ= 2,6 л/ мин*м*2, сатурация смешанной венозной крови кислородом ( SVO2) = 60%, ЛСС = 782 дин * сек/смл5 (табл. 3). При проведении ангиопульмонографии данных за перенесенную тромбоэмболию в системе легочной артерии получено не было.

Было рекомендовано увеличение дозы Силденафила до 120 мг в сутки.

Состояние пациентки после выписки оставалось стабильным, отмечалось незначительное субъективное улучшение.

Таблица 3. Динамика показателей ЭХО-КГ

ЭХО-КГ Сентябрь 2014 год

Ао, см 3.1 3.3 3,2 3,2 2.0-3.7

ЛП, см 3.0 3.3 3,3 3.1 2.0-4.0

КДР ЛЖ, см 3.5 4.1 4,2 4.2 4.0-5.5

ФВ,% 60 60 60 60 >60

ТМЖП, см 1.0 1.0 1,0 1.0 0.7-1.1

ТЗСЛЖ, см 1.0 1.0 1,0 1.0 0.7-1.1

S ПП,см 20 20 20 17.5 <18

ПЗР ПЖ, см 3.3 3.4 3,2 2.7 <3.0

ТПСПЖ, см 0.7 0.6 0,6 0.55 <0.5

СДЛА, мм рт. ст. 75 75^89 105 105^73 <25

Ствол ЛА, см 3.1 3.2 3,2 3.0 <2.5

НПВ, см 2.2/1.5 коллабирование >50% 2.1/1.5 коллабирование >50% 2.0/0.7 коллабирование >50% 2.1/1.5 коллабирование >50% 2.2/1.5 коллабирование >50%

Степень ТР 2 1-2 1-2 1-2 1

Жидкость в перикарде - - 100ml - -

Однако с декабря 2016 года заметила прогрессирование одышки, возникновение ее при ранее привычных нагрузках.

Повторно была госпитализирована в РКНПК в январе 2016 года на фоне терапии силденафилом в течение 1 года.

По данным ЭХО-КГ была обнаружена отрицательная динамика в виде увеличения СДЛА с 89 до 105 мм рт. ст. (табл. 2). По данным КПОС отмечалось увеличение СДЛА с 85 до 110 мм рт. ст., ср. ДЛА - с 47 до 66 мм рт. ст., ср. ДПП - с 9 до 11 мм. рт. ст., снижение СВ - с 4,6 до 3,9 л/мин, СИ - с 2,6 до 2,2 л/мин*м*2, SVO2 - с 60 до 58 %, увеличение ЛСС с 772 до 1169 дин * сек/смл5 .

ДТ6МХ уменьшилась с 342 метров до 319 метров, одышка по Боргу 4 (табл. 3).

По данным спировелоэргометрии (СВЭМ) значение VO2peak=4,8 мл/мин/кг, VE/VCО2=58. По данным анализа крови отмечалось увеличение уровня ЫТ-ргоВЫР с 1552 до 1726 пг/л.

Учитывая не достижение целей лечения на фоне длительной терапии силденафилом, нахождение пациентки в зоне высокого риска согласно шкале стратификации риска, была произведена замена терапии силденафилом на риоцигуат в дозе 1 мг 3 раза в сутки с дальнейшими рекомендациями ти-трации дозы на 0,5 мг 3 раза в сутки каждые 2 недели до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки. Отмечалась хорошая переносимость терапии. Пациентка отметила субъективное улучшение состояния.

На фоне 4-х месяцев приема терапии риоцигуатом с постепенной титрацией дозы до 4,5 мг в сутки при проведении комплексного обследования в мае 2016 года была выявлена положительная динамика: уменьшение ПЗР ПЖ с 3,3 до 2,7 см, SПП с 20 до 17,5 см2, снижение СДЛА с 105 до 73 мм рт. ст , уменьшение ствола ЛА с 3,2 см до 3,0 см (по данным ЭХО-КГ). Было выявлено значительное улучшение толерантности к физическим нагрузкам, подтвержденное данными Т6МХ и СВЭМ. Наблюдалось увеличение дистанции с 319 метров до 423 метров (одышка по Боргу 3), увеличение VO2peak с 4,8 до 11,2 мл/мин/кг, снижение VE/VСО2 с 58 до 35. Была выявлена положительная динамика уровня ЫТ-ргоВЫР и снижение его с 1726 до 296 пг /л.

При проведении КПОС наблюдалось снижение ср.ДЛА с 66 до 39 мм рт. ст., увеличение СВ с 3,9 до 4,8 л/мин, СИ с 2,2 до 2,7 л/мин*м*2, снижение ЛСС с 1169 до 500 дин*сек/смЛ5 (табл. 3).

Таким образом, на фоне приема терапии риоцигуатом в течение 4 месяцев пациентка перешла из зоны высокого риска в зону промежуточного риска, отмечалось улучшение толерантности к нагрузкам, уменьшение интенсивности одышки и возникновение ее при чрезмерных физических нагрузках (табл. 4).

На фоне терапии риоцигуатом в течение 6 месяцев при выполнении на амбулаторном этапе спировелоэргометрии (июль 2016 года) отмечается увеличение VO2peak до 15,2 мл/

Один для ЛАГ и ХТЭЛГ

Ж Ж

,и>.. г-

АДЕМПАС

Международное непатентованное наименование: риоцигуат. Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,50 мг, 1,00,1,50, 2,00 или 2,50 мг риоцигуата микронизированно-го.Показания к применению:-хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), фуппа k по классификации ВОЗ, в том числе неоперабельная ХТЭЛГ и персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения; - легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, И-Ш ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами), в том числе идиопатическая ЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани. Противопоказания: повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэсгеразы (ФДЭ), в том числе с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глкжазо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С, опыт клинического применения отсутствует); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., опыт клинического применения отсутствует); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует). С осторожностью: необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях: у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию; при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А; у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше). Способ применения и дозы: Препарат Адемпас может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи. Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в сутки с интервалом примерно 6-8 часов, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи. Поддерживающая доза: подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза Адемпаса составляет 7,5 мг. Побочное действие: Очень часто - головокружение, головная боль, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, периферические отеки, часто - гастроэнтерит, анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), учащенное сердцебиение, снижение артериального давления, кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота. Регистрационный номер: ЛП-002639. Актуальная версия инструкции от 30.03.2015. Производитель: Байер Фарма АГ, Германия. Отпускается по рецепту врача Подробная информация (включая информацию по подбору индивидуальной дозы) содержится в инструкции по применению.

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия; ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; РГЦ - растворимая гуанилат циклаза.

Инструкция по медицинскому применению препарата Адемпас. Материал для специалистов здравоохранения.

АО «БАЙЕР». 107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел.: +7 (495) 231 1200. www.pharma.bayer.rulru.sm.oi.2015.0141

Адемпас

риоцигуат

Таблица 4. Положительная динамика функционального и гемодинамического статуса на фоне терапии риоцигуатом Плпсйкнгельнан динамика на фоне терапии ршщигуитм

ЙМЛрь Z01Ü года (5 мНИЦ** При(Мй силденафилл) Январь ZDL6 ГОД [ПЧ^РМЗДС СМЛДЬиДфиЛЙ ив риоципгы Мей 1016 год [ Hi фон» 4 мтспцфр приема риоцнг>«т«)) H

нпос

Ср ДПП, мм.рт.Ст 11 è 2-6

ДЗЛАмы. рт.ет. 1 7 9 1-15

СВ, q/w 4-е 3,9 J-S 4-0-3,0

СИ г л/мнн/м2 2.6 ¿2 2.7

SvQZft 50 H 67 6D-S0

ЛСС, flWH-çm-w1 703 111« ИМ <J4Q

NT-proBNP, шУд 1532 1786 ill <330

ДТ6МХ

Сентябри 2014

Январь 2016

Май 2016

F ' 379 Борг - 3 L- ^ 1 319 m. Борг = A 423 ллг Борг = 3

Смлденафил 60 iVii —V 120 мг риоцигуат э-4г5 мг

кг/мин, снижение VE/VCO2 с 35 до 31.

При выполнении Т6МХ наблюдается прирост дистанции с 424 до 479 метров, одышка по Боргу 3. Таким образом, пациентка достигает целей лечения на фоне патогенетической терапии риоцигуатом.

Учитывая особенности механизма действия, имеются некоторые преимущества стимуляторов рГЦ над ИФДЭ-5:

- терапевтическое действие ИФДЭ-5 зависит от исходной концентрации NO, которая снижена у пациентов с ЛАГ. В противоположность ИФДЭ-5, рГЦ за счет NO-независимого механизма действия остаются эффективными даже при заметно сниженной продукции NO;

- ИФДЭ-5 влияют на предотвращение деградации цГМФ, но при наличии заболеваний, когда уровень цГМФ низкий, как при ЛАГ, эффективность ИФДЭ-5 заметно ограничена. Более того, в условиях блокады фосфодиэстеразы 5 типа с помощью ИФДЭ-5, сохраняется активность фосфодиэстераз других типов, способствующих деградации цГМФ;

- в экспериментальных работах ЛАГ было выявлено, что рГЦ активируется в артериях малого калибра, как компенсаторный механизм, повышая возможность усиления терапевтических действий стимуляторов рГЦ.

Концепция преимущества стимуляторов рГЦ над ИФДЭ-5 тестировалась в проспективном, международном, многоцентровом открытом не сравнительном исследовании RESPITE (Riociguat clinical effects Studied in Patients with insufficient

treatment response to PDE5). Оценивалась безопасность и эффективность перехода с терапии ИФДЭ-5 на терапиию риоцигуатом у пациентов ЛАГ, не достигших целей лечения (имеющих неадекватный ответ) на терапию ИФДЭ-5. Дизайн исследования состоял из 8-недельной фазы титрации дозы риоцигуата и дальнейшей 16-недельной фазой с поддерживающей дозой риоцигуата 2,5 мг 3 раза в сутки.

Исследуемыми конечными точками к 12 неделе являлись изменения ДТ6МХ и ФК (ВОЗ), значения NT-proBNP, уровня качества жизни (Европейский опросник EuroQol и опросник the Living with Pulmonary Hypertension, адаптированный вариант Миннесотского опросника при сердечной недостаточности), время до развития клинического ухудшения к 24 неделе наблюдения. К 24 неделе у 50% пациентов отмечалось улучшение ФК с III (ВОЗ) до II ФК (ВОЗ). По сравнению с исходными данными к 24 неделе отмечалось увеличение ДТ6МХ с 353±78 м до 392±112 м (среднее значение ± СО) (n=20); снижение ЛСС с 856±266 дин*сек*см-5 до 772±465 дин*сек*см-5 (среднее значение ± СО) (n=25); увеличение СИ с 2,2±0,3 л/ мин/мин2 до 2,6±0,6 л/мин/мин2 (среднее значение ± СО) (n=25); и снижение уровня NT-proBNP с 2208±2961 пг/мл до 817±1066 пг/мл (среднее значение ± СО) (n=26) [22] (рис. 3).

Переход с терапии ИФДЭ-5 на риоцигуат оказался безопасным. Результаты данного исследования поддерживают гипотезу успешного перехода с терапии ИФДЭ-5 на терапию риоцигуатом у пациентов с ЛАГ, имеющих неадекватный от-

Рисунок 3. Исследование RESPITE

RESPITE: риоцигуат у пациентов ЛАГ с недостаточным ответом на

терапию ингибиторами ФДЭ-5 - промежуточные результаты

30 пациентов (73% женщин) в промежуточном анализе RESPITE

ФК по ВОЗ III

Д6МХ

ЛСС

Ш

NT-proBNP

1 0 1 24 нед.

Силденафил получали 21 пациент

Тадалафил получали 9 пациентов АРЭ получали 22 пациента

В промежуточном анализе исследования RESPITE риоцигуат улучшал ряд показателей (Д6МХ, гемодинамика, ФК, NT -proBNP^ пациентов с ЛАГ, которые ранее получали терапию иФДЭ-5и/или АРЭ. Новых нежелательных явлений не наблюдалось. Эти результаты свидетельствуют (в пользу гипотезы) о том, что пациенты с ЛАГ с недостаточным ответом на терапию иФДЭ -5 могут успешно лечиться при смене терапии на риоцигуат. В дальнейшем необходимы РКИ для того, чтобы детально изучить данный подход к терапии.

MM. Hoeper et al. The RESPITE Study: Riociguat In Patients With PAH And An Inadequate Response To Phosphodiesterase 5

Inhibitors. Am J Crit Care Med 193; 2016:

Таблица 5. Стратификация риска в мае 2016 года на фоне терапии риоцигуатом

Стратификация риска a ivaG 2016 года

0~ :cjc.i[ri£ njCTUDit 1 fboikayidvbii низ & 19% Ёы:йкнн riF':c .'lû'-i

КЛНМЧНИЕ признай ОДцачнот нВДКгЫсччШн отсутствую? DrçyrçinyiQr

НрОфЫХЛртЭДМЁ ntUdlOMDH her НЕДпачни

Ойисдаки Нет Зпичшилек» o6*H)p<Hut'

Фунщиотльный класс ГБйЗ) 1 11 tu

ОДНКК >440 ü Hib4iUtf 423

С™рснгааргочЕ1р«н pürtk Ift^yiS Wl/UrtllW доп:«.;| ^(WIAhAT П.£ (3545K ADrx i vf/v«]. бкци <з& h.a 25

Уровень hT-pofl№ MPdOw/n NT-рноЕМР -i3ffl пг.-п :":. 6NP M-3M пг/л ffrfwBNP 300-14« 1vm

Д1ччый ЭХОКГ.'МРТ Snn^6i4: 17,5 Hp ыадрадщйпврьщрще Snn :5-2L см Hül иЛичтиийГилйч кИлчННО ишйстм'нжаов

ЁеЫ0Ш1>£ИйЧ(К|« ".-Г1 р:Г.- ï 1  IÏI-' ДПП <fi им рт.-cF. Б сл^л'мхмш' 'i. > Svn:>«55l G? ДПП е- Ii 4M pï ct. гъымнУи' S','LI

'OWPfi^UWn ё гечине 1 гол? 'Эишодинкт oüuorpciti' f ейнвни* iMmnwfiH фн^нчеинх югриошпи при др ycngwwt ЭпвМДЫ СС-млр-З-.ЗН ."JKE Пр.1 МИНШВДЬЧЫЯ ИЛ.1 р€Гу^ПрНЫХ ИЗ Грузде

it Eur Res-pir J 2C-1 h: liai:. -.1 г  HMrtJiClö Я." г:' Гн

вет на терапию ИФДЭ-5. Данная терапевтическая стратегия является перспективной в лечении пациентов с ЛАГ. Необходимо проведение рандомизированных исследований с целью дальнейшего изучения этого вопроса.

Таким образом, данный клинический случай демонстрирует возможности перехода с терапии силденафилом на ри-оцигуат в случае неэффективности и не достижения целей на фоне терапии силденафилом. Замена терапии силдена-филом на риоцигуат у данной пациентки способствовало улучшению клинико-гемодинамического и функционального статуса, качества жизни пациентки. Применение патогенетической монотерапии риоцигуатом позволяет контролировать течение заболевания и замедлять его прогрессирование, улучшать прогноз и снижать потребность в госпитализациях у больных ИЛГ с ФК II-III (ВОЗ).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Итоги Европейского конгресса кардиологов 2015 года: новая версия рекомендаций по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал 2015; 4: 3-10 / Чазова I.E., Martynjuk T.V., Nakonechnikov S.N. Itogi Evropejskogo kongressa kardiologov 2015 goda: novaja versija rekomendacij po diagnostike i lecheniju legochnoj gipertenzii. Evrazijskij kardiologicheskij zhurnal 2015; 4:3-10

2. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M., et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann. Intern. Med. 1991; 115:343-349.

3. Galie N, Humbert M, Vachiery J-L, Gibbs JS, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, GhofraniA, Gomez-Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci-Cerinic M, McDonagh T, Pierard L, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37:67 - 124.

4. Adempas [full prescribing information]. Whippany: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc September; 2014.

5. Rubin LJ, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015 May;45(5):1303-13.

6. Ghofrani HA, Grimminger F, Grünig E, Huang Y, Jansa P, Jing ZC, et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. The Lancet Respiratory Medicine 2016 Apr; S2213-2600(16)30019-4

7. Hoeper MM, Corris PA, Kinger JR, Langleben D, Naeije R, Simonneau G, et al. The RESPITE Study: Riociguat In Patients With PAH And An Inadequate Response To Phosphodiesterase 5 Inhibitors. Am J Crit Care Med 193; 2016: A6315.