ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛА К PD-L1 И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент и буфер, где буфер предпочтительно представляет собой сукцинатный буфер или ацетатный буфер, более предпочтительно сукцинатный буфер.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где pH фармацевтической композиции составляет от приблизительно 4,5 до 6,0, предпочтительно от приблизительно 5,0 до 6,0, более предпочтительно от приблизительно 5,0 до 5,5, наиболее предпочтительно 5,2.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где концентрация буфера составляет от приблизительно 5 мM до 50 мM, предпочтительно от приблизительно 10 мM до 30 мM, более предпочтительно от 10 мM до 20 мM, наиболее предпочтительно 20 мM.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1–3, где концентрация антитела составляет от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 40 мг/мл до 60 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 45 мг/мл до 55 мг/мл, наиболее предпочтительно 50 мг/мл.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1–4, дополнительно содержащая сахарид; при этом сахарид предпочтительно представляет собой дисахарид, более предпочтительно трегалозу или сахарозу, наиболее предпочтительно сахарозу.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где концентрация сахарида составляет от приблизительно 30 мг/мл до 90 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 40 мг/мл до 80 мг/мл, более предпочтительно от 55 мг/мл до 65 мг/мл, наиболее предпочтительно 60 мг/мл.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1–6, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество; при этом поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой полисорбат, более предпочтительно полисорбат 80 или полисорбат 20.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где концентрация поверхностно-активного вещества составляет от приблизительно 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл, предпочтительно от 0,4 мг/мл до 0,8 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 мг/мл до 0,7 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,6 мг/мл.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1–8, содержащая:
(a) 30–80 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента;
(b) 5–50 мM сукцинатного буфера с pH 5,0–6,0;
(c) 30–90 мг/мл дисахарида и
(d) 0,1–1,0 мг/мл полисорбата 80;
предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 40–60 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 10–30 мM сукцинатного буфера с pH 5,0–5,5, 40–80 мг/мл сахарозы и 0,4–0,8 мг/мл полисорбата 80;
более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 45–55 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 10–20 мM сукцинатного буфера с pH 5,0–5,5, 55–65 мг/мл сахарозы и 0,5–0,7 мг/мл полисорбата 80.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где фармацевтическая композиция выбрана из одной из следующих композиций:
фармацевтической композиции A, содержащей 50 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 20 мM сукцинатного буфера с pH 5,2, 60 мг/мл сахарозы и 0,4 мг/мл полисорбата 80;
фармацевтической композиции B, содержащей 50 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 20 мM сукцинатного буфера с pH 5,2, 60 мг/мл сахарозы и 0,6 мг/мл полисорбата 80;
фармацевтической композиции C, содержащей 50 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 20 мM сукцинатного буфера с pH 5,2, 60 мг/мл сахарозы и 0,8 мг/мл полисорбата 80;
фармацевтической композиции D, содержащей 50 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 20 мM сукцинатного буфера с pH 5,5, 60 мг/мл сахарозы и 0,6 мг/мл полисорбата 80;
фармацевтической композиции E, содержащей 50 мг/мл антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента, 20 мM сукцинатного буфера с pH 5,8, 60 мг/мл сахарозы и 0,6 мг/мл полисорбата 80.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1–10, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит любую из следующих последовательностей области CDR или их мутантных последовательностей, выбранную из группы, состоящей из:
последовательности HCDR вариабельной области тяжелой цепи антитела, представленной под SEQ ID NO: 1–3, SEQ ID NO: 7–9; и/или последовательности LCDR вариабельной области легкой цепи антитела под SEQ ID NO: 4–6, SEQ ID NO: 10–12; предпочтительно
1
HCDR1 выбрана из   NDYWX                    под SEQ ID NO: 1
или                SYWMH                     под SEQ ID NO: 7,
HCDR2 выбрана из  YISYTGSTYYNPSLKS         под SEQ ID NO: 2
4
5
или               RIXPNSG XTSYNEKFKN      под SEQ ID NO: 8, и/или
HCDR3 выбрана из  SGGWLAPFDY                под SEQ ID NO: 3
или               GGSSYDYFDY                под SEQ ID NO: 9; и/или
2
3
LCDR1 выбрана из  KSSQSLFY X SNQK XSLA     под SEQ ID NO: 4
или                RASESVSIHGTHLMH         под SEQ ID NO: 10,
LCDR2 выбрана из   GASTRES                   под SEQ ID NO: 5
или                AASNLES                   под SEQ ID NO: 11, и/или
LCDR3 выбрана из   QQYYGYPYT                под SEQ ID NO: 6
или                QQSFEDPLT                 под SEQ ID NO: 12;
1
2
3
4
5
где X выбран из N или T, X выбран из R или H, X выбран из N или H, X выбран из H или G, и X выбран из G или F.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательность CDR вариабельной области легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 или их мутантной последовательности, и последовательность CDR вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 9 или их мутантной последовательности; предпочтительно антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности LCDR1, LCDR2 и LCDR3, которые представлены под SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12 соответственно, и последовательности HCDR1, HCDR2 и HCDR3, которые представлены под SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO:9 соответственно; или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательность CDR вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 или их мутантной последовательности, и последовательность CDR вариабельной области легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6 или их мутантной последовательности; предпочтительно антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности HCDR1, HCDR2 и HCDR3, которые представлены под SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3 соответственно, и последовательности LCDR1, LCDR2 и LCDR3, которые представлены под SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6 соответственно.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1–12, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, состоящей из мышиного антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела и человеческого антитела, предпочтительно гуманизированного антитела.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента представлена под SEQ ID NO: 13, последовательность вариабельной области легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента представлена под SEQ ID NO: 14.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12, где последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента представлена под SEQ ID NO: 15, последовательность вариабельной области легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента представлена под SEQ ID NO: 17.
16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1–15, включающий смешивание антитела к PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
17. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1–15 в изготовлении лекарственного препарата для лечения PD-L1-опосредованного заболевания или состояния, где заболевание или состояние предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, характеризующийся экспрессией PD-L1; наиболее предпочтительно рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому или немелкоклеточный рак легкого; еще более предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак мочевого пузыря или рак почки.
18. Способ лечения и предупреждения PD-L1-опосредованного заболевания или состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1–15 субъекту, нуждающемуся в этом; где заболевание предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, характеризующийся экспрессией PD-L1; наиболее предпочтительно рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому, немелкоклеточный рак легкого или рак мочевого пузыря; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак мочевого пузыря или рак почки.