Способ ранней диагностики эндотелиальной дисфункции почек у больных хронической обструктивной болезнью легких
METHOD FOR EARLY DIAGNOSIS OF ENDOTHELIAL RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, в частности, к способу ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких может быть использовано для профилактики и лечения в терапии, пульмонологии, нефрологии.
Уровень техники
Известен способ диагностики стадий хронической болезни почек, включающий определение в крови больного уровня липокалина -2 в нг/мл, при этом дополнительно определяют уровень мочевины в крови в моль/л и рассчитывают отношение уровня липокалина -2, выраженного в нг/мл, к уровню мочевины в моль/л, и при его значении
- 2,51-2,90 диагностируют 1 стадию хронической болезни почек;
- 2,91-3,50 соответствует 2 стадии хронической болезни почек;
- 3,51-3,80 - 3А стадия хронической болезни почек;
- 3,81-4,00 диагностируют 3Б стадию хронической болезни почек;
- 4,01-4,50 диагностируют 4 стадию хронической болезни почек;
->4,51 диагностируют 5 терминальную стадию хронической болезни почек (см. пат. RU №2565394 МПК G01N 33/53, опубл. 20.10.2015 г., бюл. №29).
Недостатком данного способа является невысокое качество диагностики и эффективность терапии больных.
Известен способ ранней диагностики хронической болезни почек, включающий определение в крови больного уровня липокалина-2, при этом дополнительно определяют уровень альбумина в крови и рассчитывают отношение липокалина-2 к альбумину и при его значении больше 0,27 диагностируют хроническую болезнь почек (см. пат. RU№2566709 МПК G01N 33/48, опубл. 27.10.2015 г., бюл. №30).
Недостаткомданного способа является невысокая лечебно-профилактическая эффективность и длительные сроки дорогостоящего лечения.
ФУ
акм
Urea
ФУ
aкм
Urea
ФУ
акм
Urea
I
возраст
-1,210
возраст
-0,412
возраст
I
-1,210
возраст
I
-0,328
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному эффекту и, принятый авторами за прототип являетсяспособ ранней диагностики хронической болезни почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, включающий проведение биохимического анализа крови, отличающийся тем, что определяют уровни сывороточного креатинина (SCr) и мочевины (SUrea), а также проводят исследование состава тела и определяют показатели: фазовый угол и долю активной клеточной массы; определяют коэффициент фазового угла (К) как отношение показателя в норме для мужчин - 6,5, для женщин - 6,1 к полученному показателю, коэффициент доли активной клеточной массы (К) как отношение показателя в норме для мужчин - 56%, для женщин -54% к полученному показателю, после чего определяют коэффициент сывороточной мочевины (K) как отношение полученного показателя к показателю в норме для мужчин - 5,5 ммоль/л, для женщин - 4,3 ммоль/л, затем выявляют R - корректирующий коэффициент: R=∑(К+К+K) для мужчин, при этом R=∑(К+К+К) для женщин, далее по формуле скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с применением корректирующего коэффициента уточняют ее значение: для мужчин при уровне креатинина >0,9 мг/100 мл -СКФ=141×(0,993) × (RxSCr/0,9), при уровне креатинина <0,9 мг/100 мл - СКФ=1411×(0,993) × (RxSCr/0,9); для женщин при уровне креатинина >0,7 мг/100 мл - СКФ=144×(0,993) × (RxSCr/0,7), при уровне креатинина <0,7 мг/100 мл -СКФ=144×(0,993) × (RxSCr/0,7) на основании полученных значений СКФ определяют стадию хронической болезни почек.(см. пат. RU №2647327 МПК А61В 5/00, G01N 33/48, опубл. 15.03.2018 г., бюл. №8).
Недостатком данного способа является сложность диагностики дисфункции почек, невысокая лечебно-профилактическая эффективность и длительные сроки дорогостоящего лечения.
Раскрытие изобретения
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких, обладающего ранней диагностикой эндотелиальной дисфункции почек у больных хронической обструктивной болезнью легких, повышением терапевтического эффекта и снижением сроков лечения.
Технический результат, который может быть достигнут с помощью предлагаемого изобретения, сводится к ранней диагностике хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких, повышению терапевтического эффекта и снижению сроков лечения.
Технический результат достигается с помощью способа ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких, включающий проведение биохимического анализа крови сывороточного креатинина (SCr), мочевины (SUrea), подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гомоцистеина (ГЦ), при этом дополнительно определяют С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли TNF-а(ФНО-а), интерлейкин-6 ИЛ-6 (IL-6), интерлейкин-8 ИЛ-8 (IL-8), при этом при понижении СКФ от 90-60 до 45-60 мл/мин, и повышениисывороточного креатинина (SCr) от 101,9±7,8 до 463±8,7 мкмоль/л, гомоцистеина (ГЦ) от 17,5±6,49 до 39,9±6,17 мкмоль /л, С-реактивного белка (СРБ) от 7,21±3,08 до 16,23±3,9 мг/л фактора некроза опухоли TNF-a(ФHO-a) от 5,6±1,25 до 16,19±5,38 пг/мл, интерлейкина - 6 ИЛ-6 (IL-6) от 8,67±5,12 пг/мл до 10,07±2,52, интерлейкина-8 ИЛ-8 (IL-8) от 129,8±10,11 до 149,91±27,64 пг/мл, определяют стадию хронической болезни почек.
Таким образом, воспаление дыхательных путей является основным компонентом в патогенезе хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). На сегодняшний день одним из наиболее изученных биомаркеров при ХОБЛ является скорость клубочковой фильтрации (СРФ). Его уровень повышается независимо от других факторов, в частности курения и наличия сопутствующих заболеваний и достоверно коррелирует со скоростью и степенью тяжести прогрессирования ХОБЛ. Среди предикторов сосудистого повреждения важное место занимает гомоцистеин (ГЦ). Большая концентрация ГЦ токсична для клеток, нарушения его метаболизма в организме приводят к резкому возрастанию его концентрации в крови и могут стать причиной развития многих заболеваний(см. Гусина, А.А. Гипергомоцистеинемия: причины и механизмы повреждающего действия / А.А. Гусина // Весцi Нац. Акад. навук Беларусi. -2007. - №2. - С.117-123. [Husina A. A. Bulletin of NAT. Acad. Navy, Belarus. 2007;2:117-123.]. Гомоцистеинемия почти всегда наблюдается на конечной стадии почечных заболеваний и образует четкую обратную взаимосвязь между уровнемгомоцистеина (ГЦ) и функцией почек, а также для ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких, дополнительно введено определение С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкина -6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), таким образом, ранняя диагностика начальных патологических изменений со стороны почек является одной из актуальных проблем в лечении больных с ХОБЛ. Именно на ранней стадии формирования заболевания, когда патологический процесс частично обратим, профилактические мероприятия могут быть наиболее эффективными.
Сущность способа заключается в следующем.
Исследование проводят в течение 12 месяцев. В ходе наблюдения проводят 4 контрольных обследования - первичное обследование, через 3, 6 мес.и 12 мес.С пациентами постоянно осуществляют телефонную связь для контроля общего самочувствия. Всем больным разрешен прием препаратов, необходимых для лечения ХОБЛ в течение всего исследования, способа ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких, включающий проведение биохимического анализа крови сывороточного креатинина (SCr), мочевины (SUrea), подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гомоцистеина (ГЦ), при этом дополнительно определяют С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли ТNF-а(ФНО-а), интерлейкин-6 ИЛ-6 (IL-6), интерлейкин-8 ИЛ-8 (IL-8), при этом при понижении СКФ от 90-60 до 45-60 мл/мин, и повышениисывороточного креатинина (SCr) от 101,9±7,8 до 463±8,7 мкмоль/л, гомоцистеина (ГЦ) от 17,5±6,49 до 39,9±6,17 мкмоль /л, С-реактивного белка (СРБ) от 7,21±3,08 до 16,23±3,9 мг/л фактора некроза опухоли TNF-а(ФНО-а) от 5,6±1,25 до 16,19±5,38 пг/мл, интерлейкина - 6 ИЛ-6 (IL-6) от 8,67±5,12 пг/мл до 10,07±2,52, интерлейкина-8 ИЛ-8 (IL-8) от 129,8±10,11 до 149,91±27,64 пг/мл, определяют стадию хронической болезни почек.
Краткое описание чертежей и иных материалов
На фиг. 1 дан способ ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), характеристика больных с ХОБЛ, таблица 1.
На фиг. 2, тоже, биохимические показатели хронической болезни у больных ХОБЛ, таблица 2.
На фиг. 3, тоже, взаимосвязь уровня гомоцистеина и показателей нарушения функции почек у больных 1 и 2 групп, таблица 3.
Осуществление изобретения
Примеры конкретного выполнения способа ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Пример 1. В исследовании принимают участие 123 пациента страдающих хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с различной степенью тяжести, без установленного ранее диагноза поражения почек, в возрасте 55-79 лет, которые находятся под наблюдением пульмонолога в стационаре и городских поликлиниках города Ставрополя. Мужчин было 71 человек (57,7%), женщин - 52 человека (42,3%), (см. фиг. 1, таблица 1) Диагноз ХОБЛ был выставлен в соответствии с критериями (см.
GloballnitiativeforChronicObstructiveLungDisease (GOLD, Peжим дocтyпa:http://www.goldcopd.org (GloballnitiativeforChronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2016). Availableat: http://www.goldcopd.org).
Для ранней диагностики хронической болезни почек у больных с ХОБЛ используют следующие методы исследования:
- метод наблюдения;
- физикальное обследование, интерпретация и оценка полученных данных;
- клинические и биохимические лабораторные исследования: общий анализ крови (OAK), общий анализ мочи (ОАМ), общий белок и фракции (ОБ), холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), сывороточный креатинин(SCr), мочевина, С-реактивный белок (СРБ);
- определение маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД): фактор некроза опухоли (TNF-α), (ФНО-а) интерлейкин - 6 (ИЛ-6), (IL-6), интерлейкин - 8(ИЛ-8), (IL-8),, гомоцистеин (ГЦ);
- определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI, хроническая почечная недостаточность (ХПН).
Все больные, включенные в исследование, разделены на 3 группы, (см. фиг.1, таблица 1; фиг. 2, таблица 2; фиг. 3, таблица 3).
Контрольная группа: 25 здоровых добровольцев.
1-я группа сравнения: 61 чел. - пациенты с установленным диагнозом ХОБЛ без нарушения функции почек.
2-я группа сравнения: 62 чел. - больные ХОБЛ с установленным в ходе исследования диагнозом хроническая болезнь почек (ХБП).
Исследование проводят в течение 12 месяцев. В ходе наблюдения проведено 4 контрольных обследования - первичное обследование, через 3, 6 мес.и 12 мес. С пациентами постоянно осуществляют телефонную связь для контроля общего самочувствия. Всем больным разрешен прием препаратов, необходимых для лечения ХОБЛ в течение всего исследования.
Сравнительный анализ полученных данных проводят с использованием пакета программ «SPSS Statistics 21.0 forWindows». Для описания признаков с нормальным распределением данные представлены как средняя арифметическая величина и стандартная ошибка средней (М±m). Достоверность различий между исследуемыми группами при нормальном распределении рассчитывают с использованием t-критерия для парных выборок. Различия считают значимыми при р<0,05.
Анализ клинико-антропометрических характеристик исследуемых больных показывает, что средний возраст пациентов составляет 65,7±1,11 лет, 63,2% имеют вредную привычку - курение. Преимущественно это были мужчины. Частота обострений ХОБЛ у мужчин была на 10% выше, чем у женщин. Общее число госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ было достоверно выше у больных с тяжелым течением заболевания (табл. 1).
Понижение СКФ, предложенное рассматривать в качестве самого раннего маркера ХБП в проведенном исследовании, впервые выявлену 62 обследованных пациентов ХОБЛ, которые составляют вторую группу сравнения в исследовании. В эту группу вошли все больные с тяжелым течением ХОБЛ (46 чел.) и 17 больных со средней тяжестью заболевания. Это говорит о достоверной связи между степенью тяжести заболевания и вероятностью развития нарушения функции почек у больных ХОБЛ, что демонстрирует влияние системных эффектов заболевания на состояние почечной паренхимы.
Раннее снижение СКФ является важным признаком развития ХБП, так как данный показатель проявляется обычно раньше проявления клинических признаков заболевания почек - макроальбуминурии и повышения уровня креатинина в сыворотке крови и расценивают как «преклиническая болезнь почек» (ПБП, preclinicalkidneydisease). Однако это тот отрезок времени, который является наиболее эффективным в проведении профилактических мероприятий с целью снижения прогрессирования заболевания и развития хронической почечной недостаточности. Отсутствие четкой взаимосвязи между истинной СКФ и уровнями сывороточного креатинина у коморбидных больных ХОБЛ привел к необходимости поиска более чувствительных и специфичных маркеров почечной дисфункции. В проведенном исследовании выявлено повышение уровня СРБ, TNF-α у всех больных ХОБЛ. Причем, значительно выше у больных курильщиков, чем некурящих.
2
Маркеры хронической болезни ИЛ-6, ИЛ-8, наиболее высокими, наблюдаются у пациентов 2-й группы с тяжелым течением заболевания, при этом значимо высокие показатели данных маркеров были у больных с СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м. У этих же больных выявлены повышенные уровни сывороточного креатинина и мочевины крови (табл.2).
В ходе исследования выявляют повышение сывороточного креатинина 87,1% пациентов второй группы (44 чел. с тяжелой степенью ХОБЛ и 10 чел. - со средней тяжестью). У 9 пациентов второй группы отмечают значительные отклонения от нормального показателя сывороточного креатинина и мочевины в сторону повышения, им впервые был выставлен диагноз ХБП с ХПН II степени.
Повышенный уровень TNF-α определялся у 12% больных ХОБЛ и у 97% у коморбидных пациентов ХОБЛ и ХБП, особенно имеющих ХПН. Данный факт свидетельствует о невысокой значимости показателя TNF-α в качестве биомаркера при ХОБЛ, но может быть значимым эндотелиальным маркером почечной дисфункции и использован для ранней диагностики развития ХБП.
Одним из этапов исследования является определение роли гомоцистеина в развитии хронической почечной дисфункции. Гипергомоцистеинемия является токсином, вызывающим эндотелиальное повреждение. Повреждение эндотелия инициирует изменения, которые предрасполагают к атеросклерозу и связанных с ним сосудистыми заболеваниями, в том числе и почечных артерий. Это обосновывает, что у больных в терминальной стадии почечной недостаточности всегда определяется гипергомоцистеинемия.
В исследовании у всех больных ХОБЛ со сниженной СКФ уровень гомоцистеина был повышен. Наиболее высокие показатели оказались у пациентов с наличием ХПН. Клиренссывороточного креатинина достоверно обратно коррелировал с уровнем плазменного ГЦ.
Таким образом, исследования подтверждают тесную взаимосвязь между уровнем ГЦ и функцией почек, а также его роль, в качестве специфического маркера для ранней диагностики заболевания почек при ХОБЛ, а результаты проведенных исследований с участием больных ХОБЛ позволяют получить сведения о взаимосвязи биомаркеров ЭД гомоцистеина, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8 с развитием и прогрессированием хронической болезни почек у коморбидных больных с ХОБЛ. Включение данных биомаркеров в протоколы обследования больных ХОБЛ способствуют улучшению ранней диагностики ХБП, повышению эффективности профилактики и лечения заболевания, снижению частоты осложнений, госпитализаций.
Результаты исследования показывают, что при нарушении функции почек происходит повышение содержания гомоцистеина в крови, отмечается его положительная корреляция с концентрацией сывороточного креатинина крови, а наличие гипергомоцистеинемии объясняет быстрое прогрессирование атеросклероза у больных с заболеваниями почек.
Клинические примеры конкретного выполнения способа ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких на больных.
Клинический пример 2.
Пациентка Н.Н., женщина 57 лет. Планово поступила в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ средней степени тяжести без установленного ранее диагноза поражения почек. СКФ по формуле СKD-EPI (2011 г.) для женщин - 92,3 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует оптимальной скорости клубочковой фильтрации. Помимо стандартных исследований было проведено определение предложенных нами маркеров хронической болезни почек. Показатели на момент обследования: креатинин - 64 мкмоль/л, мочевина -5,9 ммоль/л, СРБ - 5,68 мг/л, ИЛ-6 - 6,5 пг/мл, ИЛ-8 - 46,8 пг/мл, ФНО-а -4,3 пг/мл, гомоцистеин - 15,7 мкмоль/л.
2
Через 8 месяцев эта пациентка была повторно госпитализирована и обследована. За прошедший период больная отмечала трижды обострение основного заболевания. При обследовании выявлено: креатинин - 78 мкмоль/л, мочевина - 6,3 ммоль/л, СРБ - 6,07 мг/л, ИЛ-6-7,9 пг/мл, ИЛ-8 -64,3 пг/мл, ФНО-а - 9,6 пг/мл, гомоцистеин - 17,0 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI (2011 г. ) для женщин = 80,7 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 1-2 стадии, или незначительное снижение СКФ.
Вывод: результаты обследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи биомаркеров хронической болезни почек с развитием ХБП при ХОБЛ.
При первом обследовании пациентки было выявлено незначительное повышенные показателей хронической болезни почек - СРБ, ГЦ. Хотя, показатели функции почек оставались в пределах референтных значений. При повторном обследовании на фоне более выраженного увеличения показателей системного воспаления было отмечено снижение функциональной способности почек, с развитием ХБП (СКФ 79,7 мл/мин/1,73 м2).
Включение данных маркеров в протоколы исследования больных ХОБЛ будет способствовать улучшению ранней диагностики ХБП, повышению эффективности профилактического лечения, что обеспечит снижение частоты осложнений ХПБ, госпитализаций и смертности у пациентов с ХОБЛ.
Клинический пример 3.
2
2
2
Пациент Г.В., мужчина, 63 года. Планово поступил в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ - тяжелое течение без установленного ранее диагноза поражения почек. Согласно предлагаемому алгоритму обследования провели биохимический анализ крови и определили маркеры хронической болезни почек. Креатинин - 78 мкмоль/л, мочевина - 6,5 ммоль/л, СРБ - 4,49 мг/л, ИЛ-6 - 5,7 пг/мл, ИЛ-8 - 53,0 пг/мл, ФНО-а - 7,3 пг/мл, гомоцистеин- 14,2 мкмоль/л. СКФ по формуле CKD-EPI (2011 г.) для мужчин-91,3 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует оптимальной скорости клубочковой фильтрации. В течение года этот пациент был дважды обследован. Повторное обследование через 6 месяцев:креатинин - 110 мкмоль/л, мочевина - 8,5 ммоль/л, СРБ - 5,84 мг/л, ИЛ-6 - 8,9 пг/мл, ИЛ-8 - 73,2 пг/мл, ФНО-а - 13,8 пг/мл, гомоцистеин - 24,9 мкмоль/л. СКФ по формуле для мужчин - 61,2 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 2 стадии или незначительное снижение СКФ. Повторное обследование через 12 месяцев: креатинин - 130 мкмоль/л, мочевина - 9,1 ммоль/л, СРБ - 11,27 мг/л, ИЛ-6 - 11,6 пг/мл, ИЛ-8 - 137,0 пг/мл, ФНО-а -23,1 пг/мл, гомоцистеин - 31,3 мкмоль/л. СКФ по формуле для мужчин - 55 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 3а стадии.
Вывод: результаты обследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи биомаркеров хронической болезни почек с функциональным состоянием почек. Отмечена прямая корреляция между уровнем показателей ЭД (СРБ, гомоцистеина, ФНО-а, ИЛ-6) и прогрессированием ХБП (СКФ по формуле CKD-EPI, креатинина, мочевины крови) при ХОБЛ. Включение данных маркеров в протоколы исследования больных ХОБЛ будет способствовать улучшению ранней диагностики ХБП, повышению эффективности лечения, снижению частоты осложнений, госпитализаций и смертности.
Клинический пример 4.
2
Пациент В.Н., мужчина 70 лет. Поступил в пульмонологическое отделение с диагнозом ХОБЛ тяжелое течение, ХБП. Помимо стандартных исследований было проведено исследование маркеров хронической болезни почек: креатинин - 203 мкмоль/л, мочевина - 10,8 ммоль/л, СРБ - 9,29 мг/л, ИЛ-6 - 18,5 пг/мл, ИЛ-8 - 175,0 пг/мл, ФНО-а - 29,5 пг/мл, гомоцистеин -37,7 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI для мужчин - 40,1 мл/мин/1,73 м. Данный уровень согласно классификации соответствует ХБП 36 стадии.
Вывод: результаты показателей хронической болезни почек подтверждают наличие взаимосвязи данных биомаркеров со степенью ХБП при ХОБЛ. Включение данных маркеров в протоколы исследования больных ХОБЛ будет способствовать улучшению лечения ХБП, повышению эффективности лечения, снижению частоты осложнений, госпитализаций.
Таким образом, одной из актуальных проблем ХОБЛ является ранняя диагностика начальных проявлений и осложнений со стороны мочевыделительной системы, а лабораторный скрининг на гомоцистеинемию необходимо проводить всем лицам ХОБЛ с высоким риском развития почечной патологии. Это позволяет проводить своевременные профилактические мероприятия по снижению частоты развития и прогрессирования почечной дисфункции у коморбидных пациентов, в частности с ХОБЛ. Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом и другимизвестными техническими решениями имеет следующие преимущества:
- ранняя диагностика хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких;
- повышение терапевтического эффекта восстановительного лечения ХОБЛ;
- снижение сроков лечения.