РАСТВОР ТРОМБИНА И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ лиофилизации водного раствора тромбина, включающий:
получение водного раствора тромбина, содержащего от приблизительно 1 до менее чем приблизительно 4,6% (вес./об.) сахарида или сахарного спирта; от по меньшей мере приблизительно 0,7 до менее чем приблизительно 1,75% (вес./об.) хлорида натрия; от приблизительно 0,2 до приблизительно 3% (вес./об.) альбумина; хлорид кальция; и ацетат натрия; причем водный раствор не содержит полиэтиленгликоля и
лиофилизацию водного раствора тромбина, причем высота водного раствора тромбина в сосуде для лиофилизации находится в диапазоне от 6 мм до 10 мм.
2. Способ по п. 1, в котором водный раствор тромбина содержит от приблизительно 200 до приблизительно 2000 МЕ/мл тромбина; от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5% (вес./об.) хлорида кальция; и от приблизительно 0,14 до приблизительно 1% (вес./об.) ацетата натрия.
3. Способ по п. 1, в котором водный раствор тромбина содержит от приблизительно 1,6 до менее чем приблизительно 4,6% (вес./об.) сахарида или сахарного спирта; от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,7% (вес./об.) хлорида натрия; от более чем приблизительно 0,2 до менее чем приблизительно 3% (вес./об.) альбумина; от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,2% (вес./об.) хлорида кальция; и от приблизительно 0,14 до приблизительно 0,7% (вес./об.) ацетата натрия.
4. Способ по п. 1, в котором сахарид или сахарный спирт присутствует в концентрации 2% (вес./об.); альбумин присутствует в концентрации приблизительно 0,6% (вес./об.); хлорид натрия присутствует в концентрации приблизительно 0,76% (вес./об.); хлорид кальция присутствует в концентрации приблизительно 0,6% (вес./об.); и ацетат натрия присутствует в концентрации приблизительно 0,27% (вес./об.).
5. Способ по п. 1, в котором водный раствор тромбина состоит, по существу, из тромбина; сахарида или сахарного спирта; хлорида натрия; альбумина; хлорида кальция и ацетата натрия.
6. Способ по п. 1, в котором сахарид представляет собой моно- и/или дисахарид.
7. Способ по п. 1, в котором дисахарид представляет собой сахарозу или мальтозу.
8. Способ по п. 1, в котором указанный сахарный спирт представляет собой сахарный спирт, полученный из моносахарида.
9. Способ по п. 8, в котором сахарный спирт, полученный из моносахарида, представляет собой маннит.
10. Способ по п. 9, в котором маннит присутствует в концентрации приблизительно 2% (вес./об.).
11. Способ по п. 1, в котором водный раствор тромбина содержит один сахарид или сахарный спирт.
12. Способ по п. 1, в котором водный раствор тромбина не содержит более чем один вид сахарида или сахарного спирта.
13. Способ по п. 1, в котором водный раствор тромбина не содержит по меньшей мере один из полиэтиленгликоля и гистидина.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий доведение pH водного раствора тромбина до pH в диапазоне от приблизительно 5,5 до приблизительно 9 перед лиофилизацией.
15. Способ по п. 1, в котором высота водного раствора тромбина в сосуде для лиофилизации составляет приблизительно 8 мм.
16. Способ по п. 1, в котором общее время лиофилизации не превышает приблизительно 35 часов.
17. Способ по п. 1, в котором общее время лиофилизации не превышает приблизительно 30 часов.
18. Способ по п. 1, в котором лиофилизация осуществляется на полке лиофилизатора и включает:
i. процедуру заморозки водного раствора тромбина для получения замороженного раствора тромбина;
ii. процедуру первичной сушки замороженного раствора тромбина, полученного на стадии i); и
iii. процедуру вторичной сушки продукта, полученного на стадии ii).
19. Способ по п. 18, в котором процедура заморозки включает выдерживание полки лиофилизатора при температуре заморозки от приблизительно -45°С до приблизительно 55°С.
20. Способ по п. 18, в котором процедуру заморозки осуществляют при давлении приблизительно 0,1 мегапаскаля (1 атмосфера).
21. Способ по п. 19, в котором температура заморозки составляет приблизительно -50°С.
22. Способ по п. 18, в котором процедура первичной сушки включает выдерживание полки лиофилизатора при температуре первичной сушки, составляющей от приблизительно -12°С до приблизительно -18°С, при давлении от 10 Па до приблизительно 16 Па (от приблизительно 100 мкбар до приблизительно 160 мкбар).
23. Способ по п. 22, в котором температура первичной сушки составляет приблизительно -15°С.
24. Способ по п. 18, в котором процедура вторичной сушки включает выдерживание полки лиофилизатора при температуре вторичной сушки, составляющей от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С, при давлении менее чем приблизительно 5 Па (50 мкбар).
25. Способ по п. 24, в котором давление составляет менее чем приблизительно 2 Па (20 мкбар).
26. Способ по п. 24, в котором температура вторичной сушки составляет приблизительно 25°С.
27. Способ по п. 18, дополнительно включающий перед стадией iii), выдерживание полки лиофилизатора при температуре промежуточной сушки, составляющей от приблизительно 5 до приблизительно 15°С.
28. Способ по п. 27, в котором выдерживание полки лиофилизатора при температуре промежуточной сушки осуществляют при давлении 12 Па (120 мкбар).
29. Способ по п. 18, в котором высота водного раствора тромбина в сосуде для лиофилизации не превышает приблизительно 10 мм и в котором лиофилизация на полке лиофилизатора включает:
а) доведение температуры полки лиофилизатора до температуры заморозки, составляющей приблизительно -50°С, в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 часа;
b) поддержание температуры заморозки стадии а) в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 6 часов для получения замороженного раствора тромбина;
c) повышение температуры полки лиофилизатора стадии b) до температуры первичной сушки, составляющей приблизительно -15°С, и доведение давления от приблизительно 10 до приблизительно 16 Па (от приблизительно 100 до приблизительно 160 мкбар) в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 90 минут;
d) поддержание температуры и давления стадии с) в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 11 до приблизительно 13 часов;
e) повышение температуры полки лиофилизатора стадии d) до температуры вторичной сушки, составляющей приблизительно 25°С, и снижение давления до менее чем приблизительно 5 Па (50 мкбар) в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 90 минут; и
f) поддержание температуры и давления стадии е) на уровне температуры и давления вторичной сушки в течение периода времени в диапазоне от приблизительно 9,5 до приблизительно 11 часов.
30. Способ по п. 29, в котором высота составляет приблизительно 8 мм.
31. Водный раствор тромбина, содержащий:
от приблизительно 1 до менее чем приблизительно 4,6% (вес./об.) сахарида или сахарного спирта;
от по меньшей мере приблизительно 0,7 до менее чем приблизительно 1,75% (вес./об.) хлорида натрия;
от приблизительно 0,2 до приблизительно 3% (вес./об.) альбумина;
хлорид кальция; и
ацетат натрия, причем водный раствор не содержит полиэтиленгликоля.
32. Водный раствор тромбина по п. 31,содержащий:
от приблизительно 200 до приблизительно 2000 МЕ/мл тромбина;
от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5% (вес./об.) хлорида кальция; и
от приблизительно 0,14 до приблизительно 1% (вес./об.) ацетата натрия.
33. Водный раствор тромбина по п. 31, содержащий:
от приблизительно 1,6 до менее чем приблизительно 4,6% (вес./об.) сахарида или сахарного спирта;
от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,7% (вес./об.) хлорида натрия;
от более чем приблизительно 0,2 до менее чем приблизительно 3% альбумина;
от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,2% (вес./об.) хлорида кальция; и
от приблизительно 0,14 до приблизительно 0,7% (вес./об.) ацетата натрия.
34. Водный раствор тромбина по п. 31, в котором сахарид или сахарный спирт присутствует в концентрации приблизительно 2% (вес./об.); альбумин присутствует в концентрации приблизительно 0,6% (вес./об.); хлорид натрия присутствует в концентрации приблизительно 0,76% (вес./об.); хлорид кальция присутствует в концентрации приблизительно 0,6% (вес./об.), и ацетат натрия присутствует в концентрации приблизительно 0,27% (вес./об.).
35. Водный раствор тромбина по п. 31, состоящий, по существу, из тромбина; сахарида или сахарного спирта; хлорида натрия; альбумина; хлорида кальция и ацетата натрия.
36. Водный раствор тромбина по п. 31, в котором сахарид представляет собой моно- и/или дисахарид.
37. Водный раствор тромбина по п. 36, в котором дисахарид представляет собой сахарозу или мальтозу.
38. Водный раствор тромбина по п. 31, в котором указанный сахарный спирт представляет собой сахарный спирт, полученный из моносахарида.
39. Водный раствор тромбина по п. 38, в котором сахарный спирт, полученный из моносахарида, представляет собой маннит.
40. Водный раствор тромбина по п. 39, в котором маннит присутствует в концентрации приблизительно 2% (вес./об.).
41. Водный раствор тромбина по п. 31, в котором водный раствор тромбина содержит один сахарид или сахарный спирт.
42. Водный раствор тромбина по п. 31, который не содержит более чем один вид сахарида или сахарного спирта.
43. Водный раствор тромбина по п. 31, который не содержит гистидина.
44. Водный раствор тромбина по п. 31, имеющий pH в диапазоне от приблизительно 5,5 до приблизительно 9.
45. Способ лиофилизации водного раствора тромбина, включающий:
получение водного раствора тромбина по п. 31; и
лиофилизацию водного раствора тромбина.
46. Твердая композиция тромбина, получаемая в соответствии со способом по п. 1.
47. Твердая композиция по п. 46, содержащая от приблизительно 19,5% до приблизительно 78% (вес./вес. от общего веса композиции) маннита, от приблизительно 1% до приблизительно 20% (вес./вес. от общего веса композиции) ацетата натрия; от приблизительно 2% до приблизительно 53% (вес./вес. от общего веса композиции) альбумина; от приблизительно 2,5% до приблизительно 31% (вес./вес. от общего веса композиции) хлорида кальция; и от приблизительно 6% до приблизительно 45% (вес./вес. от общего веса композиции) хлорида натрия.
48. Твердая композиция по п. 46, содержащая от приблизительно 22% до приблизительно 66% (вес./вес. от общего веса композиции) маннита, от приблизительно 1,5% до приблизительно 10% (вес./вес. от общего веса композиции) ацетата натрия; от приблизительно 2,5% до приблизительно 43% (вес./вес. от общего веса композиции) альбумина; от приблизительно 4% до приблизительно 17% (вес./вес. от общего веса композиции) хлорида кальция; и от приблизительно 9,5% до приблизительно 25% (вес./вес. общего веса композиции) хлорида натрия.