КОНСТРУКЦИИ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ 4-1BB И ОПУХОЛЕАССОЦИИРОВАННЫЕ АНТИГЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Конструкция на основе антитела, содержащая:
a) первый 4-1BB-связывающий домен, который связывается с внеклеточным доменом 4-1BB (ECD 4-1BB), и
b) первый антигенсвязывающий домен опухолеассоциированного антигена (TAA) (антигенсвязывающий домен TAA), который связывается с ТАА,
где первый 4-1BB-связывающий домен и первый антигенсвязывающий домен TAA напрямую или опосредовано связаны с каркасом.
2. Конструкция на основе антитела по п. 1, где первый 4-1BB-связывающий домен представляет собой второй антигенсвязывающий домен 4-1BB.
3. Конструкция по п. 1 или 2, где первый антигенсвязывающий домен 4-1BB получен из агонистического антитела к 4-1BB.
4. Конструкция по любому из пп. 1-3, где:
D
а) первый антигенсвязывающий домен 4-1BB в моновалентной форме имеет K для 4-1BB человека от около 1 мкМ до 100 пМ; и/или
b) конструкция на основе антитела 4-1BB x TAA связывается с одной или более клеточными линиями, экспрессирующими TAA, как определено при помощи проточной цитометрии; и/или
c) конструкция на основе антитела 4-1BB x TAA связывается с 4-1BB человека, как измерено при помощи ППР, и связывается с TAA, как измерено при помощи ППР; и/или
d) конструкция на основе антитела 4-1BB x TAA стимулирует активность 4-1BB в Т-клетках, как измерено по продукции цитокинов, в присутствии клеток, экспрессирующих TAA; и/или
e) конструкция на основе антитела 4-1BB x TAA связывается с клетками, экспрессирующими 4-1BB, и связывается с клетками, экспрессирующими TAA, как измерено при помощи проточной цитометрии; и/или
f) конструкции на основе антител 4-1BB x TAA способны стимулировать передачу сигналов 4-1BB в клетках, экспрессирующих 4-1BB, в присутствии клеток, экспрессирующих TAA.
5. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-4, где первый антигенсвязывающий домен 4-1BB содержит: a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 1C3, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 1C3; b) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 1C8, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 1C8; c) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 1G1, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 1G1; d) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 2E8, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 2E8; e) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 3E7, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 3E7; f) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 4E6, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 4E6; g) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 5G8, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 5G8; или h) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 6B3, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 6B3.
6. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-5, где второй антигенсвязывающий домен 4-1BB представляет собой человеческий или гуманизированный антигенсвязывающий домен.
7. Конструкция на основе антитела по п. 6, где первый антигенсвязывающий домен 4-1BB содержит:
а) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28726, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28726;
b) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28727, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28727;
c) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28728, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28728;
d) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28730, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28730;
e) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28700, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28700;
f) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28704, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28704;
g) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28705, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28705;
h) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28706, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28706;
i) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28711, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28711;
j) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28712, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28712;
k) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28713, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28713;
l) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28696, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28696;
m) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28697, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28697;
n) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28698, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28698;
o) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28701, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28701;
p) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28702, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28702;
q) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28703, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28703;
r) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28707, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28707;
s) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28683, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28683;
t) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28684, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28684;
u) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28685, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28685;
v) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28686, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28686;
w) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28687, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28687;
x) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28688, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28688;
y) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28689, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28689;
z) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28690, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28690;
aa) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28691, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28691;
ab) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28692, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28692;
ac) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28694, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28694; или
ad) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28695, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28695.
8. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-7, дополнительно содержащая второй 4-1BB-связывающий домен.
9. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-8, где второй 4-1BB-связывающий домен представляет собой второй антигенсвязывающий домен 4-1BB.
10. Конструкция на основе антитела по п. 9, где второй 4-1BB-связывающий домен представляет собой второй антигенсвязывающий домен 4-1BB.
11. Конструкция на основе антитела по п. 10, где первый антигенсвязывающий домен 4-1BB и/или второй антигенсвязывающий домен 4-1BB находятся в формате Fab.
12. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-11, где антигенсвязывающий домен TAA представляет собой антигенсвязывающий домен рецептора фолиевой кислоты-α (FRα), антигенсвязывающий домен члена 2 семейства транспортеров растворенных веществ 34 (NaPi2b), антигенсвязывающий домен HER2, антигенсвязывающий домен мезотелина или антигенсвязывающий домен члена 6 семейства транспортеров растворенных веществ 39 (LIV-1).
13. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-12, где конструкция на основе антитела содержит второй антигенсвязывающий домен TAA.
14. Конструкция на основе антитела по п. 13, где первый и второй антигенсвязывающий домен TAA связываются с одним и тем же TAA.
15. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-14, где первый антигенсвязывающий домен TAA представляет собой антигенсвязывающий домен FRα.
16. Конструкция на основе антитела по п. 15, где антигенсвязывающий домен FRα содержит: a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 8K22, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 8K22; или b) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 1H06, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 1H06.
17. Конструкция на основе антитела по п. 16, где антигенсвязывающий домен FRα представляет собой человеческий или гуманизированный антигенсвязывающий домен.
18. Конструкция на основе антитела по п. 17, где первый антигенсвязывающий домен FRα содержит:
а) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23794, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23794;
b) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23795, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23795;
c) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23796, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23796;
d) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23797, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23797;
e) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23798, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23798;
f) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23799, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23799;
g) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23800, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23800;
h) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23801, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23801;
i) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23802, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23802;
j) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23803, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23803;
k) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23804, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23804;
l) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23805, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23805;
m) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23806, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23806;
n) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23807, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23807;
o) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23808, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23808;
p) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23809, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23809;
q) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23810, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23810;
r) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23811, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23811;
s) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23812, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23812;
t) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23813, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23813;
u) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23814, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23814;
v) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23815, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23815;
w) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23816, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23816;
x) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23817, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23817; или
y) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23818, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23818.
19. Конструкция антитела по любому из пп. 1-18, где антигенсвязывающий домен TAA находится в формате scFv.
20. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-18, где антигенсвязывающий домен ТАА находится в формате Fab.
21. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-20, где каркас представляет собой димерную Fc-конструкцию, имеющую первый Fc-полипептид и второй Fc-полипептид, каждый Fc-полипептид содержит последовательность CH3, или каркас представляет собой линкер или полипептид альбумин.
22. Конструкция на основе антитела по п. 21, где каркас представляет собой гетеродимерную Fc-конструкцию, имеющую первый Fc-полипептид, который отличается от второго Fc-полипептида, и где последовательности CH3 первого Fc-полипептида и второго Fc-полипептида содержат аминокислотные замены, которые способствуют образованию гетеродимерного Fc.
23. Конструкция на основе антитела по п. 22, где:
a) один Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T350V_L351Y_F405A_Y407V, а другой Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T350V_T366L_K392L_T394W;
b) один Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T350V_T366L_K392M_T394W, а другой Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T350V_L351Y_F405A_Y407V;
c) один Fc-полипептид содержит аминокислотные замены L351Y_F405A_Y407V, а другой Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T366L_K392M_T394W;
d) один Fc-полипептид содержит аминокислотные замены L351Y_F405A_Y407V, а другой Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T366L_K392L_T394W; или
e) один Fc-полипептид содержит аминокислотные замены L351Y_S400E_F405A_Y407V, а другой Fc-полипептид содержит аминокислотные замены T366I_N390R_K392M_T394W,
при этом нумерация остатков соответствует системе нумерации EU.
24. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 21-23, дополнительно содержащая одну или более аминокислотных модификаций, которые снижают эффекторную функцию.
25. Конструкция на основе антитела по п. 24, где одна или более аминокислотных модификаций представляют собой L234A, L235A и D265S, при этом нумерация остатков соответствует системе нумерации EU.
26. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-25, где первый антигенсвязывающий домен 4-1BB связан с N-концом первого Fc-полипептида, а первый антигенсвязывающий домен TAA связан с C-концом первого Fc-полипептида.
27. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-25, где первый антигенсвязывающий домен 4-1BB связан с N-концом первого Fc-полипептида, а первый антигенсвязывающий домен TAA связан с C-концом первого Fc-полипептида.
28. Конструкция на основе антитела по п. 26 или 27, дополнительно содержащая второй антигенсвязывающий домен 4-1BB, связанный с N-концом второго Fc-полипептида.
29. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-25, содержащая первый антигенсвязывающий домен 4-1BB, связанный с N-концом первого Fc-полипептида, второй антигенсвязывающий домен 4-1BB, связанный с N-концом второго Fc-полипептида, первый антигенсвязывающий домен TAA, связанный с С-концом первого Fc-полипептида, и второй антигенсвязывающий домен TAA, связанный с С-концом второго Fc-полипептида.
30. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-25, содержащая первый антигенсвязывающий домен 4-1BB, связанный с N-концом первого Fc-полипептида или с N-концом второго Fc-полипептида, первый антигенсвязывающий домен TAA, связанный с С-концом первого Fc-полипептида, и второй антигенсвязывающий домен TAA, связанный с С-концом второго Fc-полипептида.
31. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-30, где первый и/или второй антигенсвязывающий домен 4-1BB содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 1G1, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 1G1, а первый и/или второй антигенсвязывающий домен FRα содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий три CDR тяжелой цепи антитела 8K22, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий три CDR легкой цепи антитела 8К22.
32. Конструкция на основе антитела по п. 31, где первый и второй антигенсвязывающий домен 4-1BB содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v28614 и последовательность вариабельного домена легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v28614, а первый и/или второй антигенсвязывающий домен FRα содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VH v23807 и последовательность вариабельного домена легкой цепи (VL), которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности VL v23807.
33. Конструкция на основе антитела по п. 32, содержащая первую полипептидную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:353, вторую полипептидную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:349, и полипептидную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:346.
34. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-33, конъюгированная с лекарственным средством.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию на основе антитела по любому из пп. 1-34.
36. Одна или более нуклеиновых кислот, кодирующих конструкцию на основе антитела, по любому из пп. 1-33.
37. Один или более векторов, содержащих одну или более нуклеиновых кислот по п. 36.
38. Выделенная клетка, содержащая одну или более нуклеиновых кислот по п. 36 или один или более векторов по п. 37.
39. Способ получения конструкции на основе антитела по любому из пп. 1-34, включающий культивирование выделенной клетки по п. 38 в условиях, подходящих для экспрессии конструкции на основе антитела, и очистку конструкции на основе антитела.
40. Способ лечения субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества конструкции на основе антитела по любому из пп. 1-34.
41. Применение эффективного количества конструкции на основе антитела по любому из пп. 1-34 для лечения рака у нуждающегося в этом субъекта.
42. Применение конструкции на основе антитела по любому из пп. 1-34 при приготовлении лекарственного средства для лечения рака.
43. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 1-34 для применения при лечении рака у субъекта.
44. Конструкция на основе антитела или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с 4-1BB, содержащий: последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи, и последовательность вариабельной области легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи, где CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи получены любого из антител 1G1, 1B2, 1C3, 1C8, 2A7, 2E8, 2H9, 3D7, 3H1, 3E7, 3G4, 4B11, 4E6, 4F9, 4G10, 5E2, 5G8 или 6B3.
45. Конструкция на основе антитела по п. 44, причем конструкция антитела агонизирует 4-1BB.
46. Конструкция на основе антитела по п. 45 содержащая последовательность вариабельной области тяжелой цепи (VH), содержащую три CDR, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), содержащую три CDR, при этом CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи получены из любого из антител 1G1, 1C3, 1C8, 2E8, 3E7, 4E6, 5G8 или 6B3.
47. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-46, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело или содержит его.
48. Конструкция на основе антитела по п. 44 или 45, содержащая последовательность VH и последовательность VL, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с последовательностями VH и VL любого из вариантов v28726, v28727, v28728, v28730, v28700, v28704, v28705, v28706, v28711, v28712, v28713, v28696, v28697, v28698, v28701, v28702, v28703, v28707, v28683, v28684, v28685, v28686, v28687, v28688, v28689, v28690, v28691, v28692, v28694 или v28695.
D
49. Конструкция антитела по любому из пп. 44-48, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент имеет аффинность связывания (K) с молекулой 4-1BB человека от около 10 нМ до около 500 нМ.
50. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-49, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с эпитопом в пределах внеклеточного домена полипептида 4-1BB человека.
51. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-50, где конструкция на основе антитела включает константные домены иммуноглобулина, причем константные домены получены из IgG1 или его варианта, IgG2 или его варианта, IgG4 или его варианта, IgA или его варианта, IgE или его варианта, IgM или его варианта, или IgD или его варианта.
52. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-51, где антитело представляет собой IgG1 человека или содержит его.
53. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-52, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой моноклональное антитело.
54. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-50, где фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab, фрагмент Fab', фрагмент F(ab')2, фрагмент Fv, фрагмент scFv, однодоменное антитело или диатело.
55. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-54, конъюгированная с лекарственным средством.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию на основе антитела по любому из пп. 44-55.
57. Одна или более нуклеиновых кислот, кодирующих конструкцию на основе антитела, по любому из пп. 44-54.
58. Один или более векторов, содержащих одну или более нуклеиновых кислот по п. 57.
59. Выделенная клетка, содержащая одну или более нуклеиновых кислот по п. 57 или один или более векторов по п. 58.
60. Способ получения конструкции на основе антитела по любому из пп. 44-55, включающий культивирование выделенной клетки по п. 59 в условиях, подходящих для экспрессии конструкции на основе антитела, и очистку конструкции на основе антитела.
61. Способ лечения субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества конструкции на основе антитела по любому из пп. 44-55.
62. Применение эффективного количества конструкции на основе антитела по любому из пп. 44-55 для лечения рака у нуждающегося в этом субъекта.
63. Применение конструкции на основе антитела по любому из пп. 44-55 при приготовлении лекарственного средства для лечения рака.
64. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 44-55 для применения при лечении рака у субъекта.
65. Конструкция на основе антитела или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с FRα, содержащий: последовательность вариабельной области тяжелой цепи (VH), содержащую три CDR, и последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), содержащую три CDR, где CDR легкой цепи получены из любого из антител 8K22 или 1H06.
66. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 65, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело или содержит его.
67. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 65 или 66, содержащий последовательность VH и последовательность VL, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с последовательностями VH и VL любого из вариантов 23794, 23795, 23796, 23797, 23798, 23799, 23800, 23801, 23802, 23803, 23804, 23805, 23806, 23807, 23808, 23809, 23810, 23811, 23812, 23813, 23814, 23815, 23816, 23817 или 23818.
68. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 65 или 66, содержащий последовательность VH, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с последовательностью VH, как указано в SEQ ID NO:300, и последовательность VL, имеющую по меньшей мере 85% идентичности последовательности с последовательностью VL, как указано в SEQ ID NO:301.
D
69. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 65-68, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент имеет аффинность связывания (K) с молекулой FRα человека от около 100 пМ до около 100 нМ.
70. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 65-69, где антитело включает константный домен иммуноглобулина, причем константный домен выбран из IgG1 или его варианта, IgG2 или его варианта, IgG4 или его варианта, IgA или его варианта, IgE или его варианта, IgM или его варианта, и IgD или его варианта.
71. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 65-70, где антитело представляет собой IgG1 человека или содержит его.
72. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 65-71, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой моноклональное антитело.
73. Антитело к FRα или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 65-72, где фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab, фрагмент Fab', фрагмент F(ab')2, фрагмент Fv, фрагмент scFv, однодоменное антитело или диатело.
74. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 65-73, конъюгированная с лекарственным средством.
75. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию на основе антитела по любому из пп. 65-74.
76. Одна или более нуклеиновых кислот, кодирующих конструкцию на основе антитела, по любому из пп. 65-73.
77. Один или более векторов, содержащих одну или более нуклеиновых кислот по п. 76.
78. Выделенная клетка, содержащая одну или более нуклеиновых кислот по п. 76 или один или более векторов по п. 77.
79. Способ получения конструкции на основе антитела по любому из пп. 65-74, включающий культивирование выделенной клетки по п. 78 в условиях, подходящих для экспрессии конструкции на основе антитела, и очистку конструкции на основе антитела.
80. Способ лечения субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества конструкции на основе антитела по любому из пп. 65-74.
81. Применение эффективного количества конструкции на основе антитела по любому из пп. 65-74 для лечения рака у нуждающегося в этом субъекта.
82. Применение конструкции на основе антитела по любому из пп. 65-74 при приготовлении лекарственного средства для лечения рака.
83. Конструкция на основе антитела по любому из пп. 65-74 для применения при лечении рака у субъекта.