ЭФФЕКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ В ЛЕЙКОЦИТЫ

1. Применение молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, для лечения, профилактики, ослабления и/или уменьшения интенсивности заболевания и/или нарушения, в котором принимают участие лейкоциты, где молекула-конъюгат, которая является транспортером карго-молекулы, содержит:
а) в качестве компонента (А): полипептид, имеющий остатки 49-57 (SEQ ID NO: 2) аминокислотной последовательности ТАТ ВИЧ, или ее вариант,
б) в качестве компонента (Б): (фармацевтически активную) карго-молекулу, и
в) необязательно один или несколько дополнительных компонентов,
где вариант SEQ ID NO: 2 выбирают из группы, включающей:
I) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235, или обратную ей последовательность, и
II) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 2-116, или обратную ей последовательность.
2. Применение по п.1, в котором заболевание и/или нарушение, в котором принимают участие лейкоциты, выбирают из группы, включающей: рак и опухолевые заболевания, включая болезни, вызываемые нарушенным апоптозом; воспалительные заболевания, инфекционные болезни, включая бактериальные и вирусные (инфекционные) болезни, болезни, в значительной степени связанные с передачей сигналов JNK, аутоиммунные нарушения или заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейронные или нейродегенеративные заболевания, болезни печени, болезни позвоночника, болезни матки, большие депрессивные нарушения, нехронические или хронические заболевания пищеварительной системы, диабет, потерю волос, потерю слуха или болезни внутреннего уха.
3. Применение по п.1 или 2, в котором заболевание и/или нарушение, в котором принимают участие лейкоциты, выбирают из вирусных инфекций, прежде всего вирусных инфекций лейкоцитов.
4. Применение по п.1 или 2, в котором заболевание и/или нарушение, в котором принимают участие лейкоциты, представляет собой инфекционные болезни, вызываемые агентом, выбранным из группы, включающей: ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, морбилливирус (корь), парамиксовирус, рубивирус, вирус герпеса типа 6, вирус герпеса, вирус лихорадки Денге, вирус герпеса простого 1, вирус герпеса простого 2, парвовирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус натуральной оспы, вирус ветряной оспы, флавивирус, человеческий Т-лимфотропный вирус типа 1, человеческий Т-лимфотропный вирус типа 2, человеческий Т-лимфотропный вирус типа 3, человеческий Т-лимфотропный вирус типа 4, вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита D, вирус гепатита Е, вирус лихорадки Ласса, вирус гриппа А (включая подтипы H1N1 и H3N2), вирус гриппа В, вирус гриппа С.
5. Применение по п.1 или 2, в котором заболевание и/или нарушение, в котором принимают участие лейкоциты, выбирают из группы, включающей: нейтрофилию, нейтропению, лейкопению, базопению, базофилию, эозинопению, эозинофилию, идиопатический гиперэозинофильный синдром, лимфолейкоз, лимфоцитоз, лимфоцитопению, моноцитоз, моноцитопению, аномалию Мая-Хеглина, аномалию Пельгера-Хюэта, аномалию Альдера-Рейли, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Джобса (гипер-IgE), синдром «ленивых» лейкоцитов, врожденный дефицит С3, хроническую гранулематозную болезнь, лейкоцитарный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, дефицит миелопероксидазы, доброкачественный, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Георге, синдром Незелоф, связанную с полом агаммаглобулинемию у детей, общую вариабельную гипогаммаглобулинемию, мукополисахаридоз, липодоз, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, ганглиозидоз; болезнь Тау Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, болезнь Краббе, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Вольмана, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз (L1, L2, L3), хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (AML), недифференцированный AML (МО), миелобластный лейкоз (M1), миелобластный лейкоз (М2), промиелоцитарный лейкоз (М3), миеломоноцитарный лейкоз (М4), моноцитарный лейкоз (М5), эритолейкоз (М6), мегакариобластный лейкоз (М7), хронический миелогенный лейкоз.
6. Применение по п.1 или 2, в котором доза (на кг веса тела) молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, составляет вплоть до 10 ммолей/кг, предпочтительно вплоть до 1 ммоля/кг, более предпочтительно вплоть до 100 мкмолей /кг, еще более предпочтительно вплоть до 10 мкмолей /кг, еще более предпочтительно вплоть до 1 мкмоля/кг, еще более предпочтительно вплоть доо 100 нмолей/кг, наиболее предпочтительно вплоть до 50 нмолей/кг.
7. Применение по п.6, в котором доза (на кг веса тела) молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, составляет от примерно 1 пмоля/кг до примерно 1 ммоля/кг, от примерно 10 пмолей/кг до примерно 0,1 ммоля/кг, от примерно 10 пмолей/кг до примерно 0,01 ммоля/кг, от примерно 50 пмолей/кг до примерно 1 мкмоля/кг, от примерно 100 пмолей/кг до примерно 500 нмолей/кг, от примерно 200 пмолей/кг до примерно 300 нмолей/кг, от примерно 300 пмолей/кг до примерно 100 нмолей/кг, от примерно 500 пмолей/кг до примерно 50 нмолей/кг, от примерно 750 пмолей/кг до примерно 30 нмолей/кг, от примерно 250 пмолей/кг до примерно 5 нмолей/кг, от примерно 1 нмоля/кг до примерно 10 нмолей/кг или находится в пределах, представляющих собой комбинацию любых двух из указанных значений.
8. Применение молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, для транспортировки представляющей интерес субстанции (карго-молекулы) в лейкоциты, где молекула-конъюгат, которая является транспортером карго-молекулы, содержит:
а) в качестве компонента (А): полипептид, имеющий остатки 49-57 (SEQ ID NO: 2) аминокислотной последовательности ТАТ ВИЧ, или ее вариант,
б) в качестве компонента (Б): карго-молекулу, и
в) необязательно один или несколько дополнительных компонентов,
где вариант SEQ ID NO: 2 выбирают из группы, включающей:
I) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235, или обратную ей последовательность, и
II) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 2-116, или обратную ей последовательность.
9. Применение полипептида, имеющего остатки 49-57 (SEQ ID NO: 2) аминокислотной последовательности ТАТ ВИЧ, или ее варианта, где вариант SEQ ID NO: 2 выбирают из группы, включающей:
I) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235, или обратную ей последовательность, и
II) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 2-116, или обратную ей последовательность,
для получения молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, для транспортировки представляющей интерес субстанции (карго-молекулы) в лейкоциты.
10. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором два или большее количество компонентов молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, ковалентно связаны друг с другом, прежде всего компоненты (А) и (Б) ковалентно связаны друг с другом.
11. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором карго-молекулу (компонент (Б)) выбирают из группы, включающей:
а) белки или полипептиды, включая терапевтически активные белки и/или полипептиды,
б) ингибиторы протеинкиназ, включая ингибиторы протеинкиназы, такой как аминоконцевая киназа c-Jun, или факторы,
в) антигены,
г) антитела,
д) проапоптозные факторы,
е) протеазы, участвующие в патологических состояниях, включая ингибиторы пептидных протеаз,
ж) ВН3-домены,
з) белки «ВН3-только»,
и) ДНК,
к) РНК, включая siPHK, антисмысловые РНК, микроРНК,
л) цитотоксические агенты,
м) небольшие органические соединения,
н) низкомолекулярные фармацевтические средства,
о) частицы золота,
п) флуоресцентные красители,
р) антибиотики и/или
с) вирусостатики.
12. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором вариант SEQ ID NO: 2 представляет собой (химическое) производное, выбранное из группы химических производных ID NO: 2-116, 235 или соответствующих обратных последовательностей.
13. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором необязательно один или несколько дополнительных компонентов выбирают из сигнальной последовательности или локализующей последовательности, которая обеспечивает направленность молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, в конкретную внутриклеточную целевую область локализации или в конкретный тип клеток.
14. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором один, два или большее количество и/или все компоненты молекулы-конъюгата, которая является транспортером карго-молекулы, представляет(ют) собой белковую или полипептидную последовательность и состоит(ят) из L-аминокислот, D-аминокислот или их смесей.
15. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором вариант содержит или состоит из полипептидной последовательности, которая идентична по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% последовательности полипептида, с которым проводят сравнение.
16. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором карго-молекула представляет собой ингибитор аминоконцевой киназы c-Jun, выбранный из SEQ ID NO: 117-200 или их фрагментов или вариантов.
17. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором транспорт в лейкоциты осуществляют ex vivo.
18. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором лейкоциты представляют собой первичные клетки.
19. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором лейкоциты представляют собой иммортализованные клетки.
20. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором лейкоциты представляют собой трансгенные клетки.
21. Применение по одному из пп.1, 2, 8 или 9, в котором лейкоциты выбирают из гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, клеток микроглии и/или тучных клеток.
22. Применение по п.21, в котором гранулоциты выбирают из группы, включающей нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.
23. Применение по п.21, в котором лимфоциты выбирают из NK-клеток, Т-клеток-хелперов, цитотоксических Т-клеток, γδ-Т-клеток и В-клеток.
24. Способ транспортировки представляющей интерес субстанции (карго-молекулы) в лейкоциты, заключающийся в том, что осуществляют следующую стадию:
I) приводят в контакт молекулу-конъюгат, которая является транспортером карго-молекулы, содержащую:
а) в качестве компонента (А): полипептид, имеющий остатки 49-57 (SEQ ID NO: 2) аминокислотной последовательности ТАТ ВИЧ, или ее (химическое) производное или ее вариант,
б) в качестве компонента (Б): карго-молекулу и
в) необязательно один или несколько дополнительных компонентов,
где вариант SEQ ID NO: 2 выбирают из группы, включающей:
I') полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235, ее (химические) производные или обратную ей последовательность, и
II') полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 2-116, ее (химические) производные или обратную ей последовательность,
и лейкоцит.
25. Выделенный лейкоцит, содержащий молекулу-конъюгат, которая является транспортером карго-молекулы, где молекул-конъюгат, которая является транспортером карго-молекулы, содержит:
а) в качестве компонента (А): полипептид, имеющий остатки 49-57 (SEQ ID NO: 2) аминокислотной последовательности ТАТ ВИЧ, или ее (химическое) производное или ее вариант,
б) в качестве компонента (Б): карго-молекулу и
в) необязательно один или несколько дополнительных компонентов,
где вариант SEQ ID NO: 2 выбирают из группы, включающей:
I) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235, ее (химические) производные или обратную ей последовательность, и
II) полипептид, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 2-116, ее (химические) производные или обратную ей последовательность, или его фрагменты.