КОМПОЗИЦИИ НАНОСТРУКТУРИРОВАННОГО АПРЕПИТАНТА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
COMPOSITION OF NANOSTRUCTURED APREPITANT, SYNTHESIS METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на наноструктурированные композиции апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
Наночастицы апрепитанта согласно изобретению according to the invention имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по изобретению проявляют повышенную растворимость, скорость растворения, проницаемость, а также биологически эквивалентные или усиленные биологические свойства, характеризующиеся значительно сниженным пищевым эффектом по сравнению со стандартным и имеющимся в продаже лекарством.
Апрепитант представляет собой химическое соединение, которое принадлежит к классу лекарственных средств, названных антагонистами вещества P (SPA). Его эффект опосредован действием на рецептор нейрокинина 1. Апрепитант изготавливается фирмой Merck & Со. под торговым названием Эменд для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV, Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting), и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Предшествующий уровень техники, относящийся к образованию/получению наночастиц
В настоящее время разработчики активных ингредиентов испытывают недостаток новых химических соединений с высокой растворимостью; большинство соединений, которые одобрены или поступают в разработку, являются слаборастворимыми и/или обладают низкой проницаемостью. Традиционные подходы к увеличению растворимости и скорости растворения этих соединений очень ограничены. Химическая модификация, такая как образование соли или пролекарства и включение ионизируемых групп, могла бы привести в результате к более высокому качеству активных соединений. Однако эти структурные модификации во многих случаях могут приводить к неактивности или нестабильности активных соединений. Общепринятое приготовление твердых или жидких препаратов (например: микронизация, измельчение, твердая дисперсия, липосомы) также могли бы быть полезными инструментами для исследователей, чтобы увеличить растворимость соединений, но эффективность приготовления препарата значительно уступает химической модификации. Тем не менее, эти консервативные подходы являются методами, в значительной степени связанными с затратами времени и расходами, при высоких вероятностях неудач.
Получение нанопрепаратов в настоящее время является одной из прогрессивных областей фармацевтической промышленности для увеличения растворимости, биодоступности, а также снижения пищевых и побочных эффектов таких активных ингредиентов.
Получение нанопрепаратов представляет собой уменьшение размера частиц ниже 200 нм. Уменьшение размера частиц приводит к значительно повышенной скорости растворения активных ингредиентов, что, в свою очередь, может привести к повышениям биодоступности.
Существует два основных подхода к получению наночастиц: “нисходящие” и “восходящие” технологии. Общепринятый нисходящий подход, в основном, основан на механическом истирании, чтобы превращать крупные кристаллические частицы в наночастицы. Восходящий подход основан на контролируемом осаждении. Этот процесс включает растворение лекарственных средств в растворителе и осаждение контролируемым путем до наночастиц посредством добавления осадителя.
Технологии, основанные на измельчении (нисходящие) или гомогенизации высокого давления (смесь неконтролируемых восходящих и нисходящих технологий) являются способами, требующими затрат времени и расходов. Оба способа требуют высокой энергии. Это означает, что при таких подходах большое число активных соединений невозможно включить в нанопрепараты вследствие преобразования активной формы, индуцированного нагреванием. Например, соль или активные соединения с низкой точкой плавления невозможно измельчить или гомогенизировать при высоком давлении. Масштабирование (промышленная применимость) процессов высокой энергии во многих случаях затруднительно и ограничено. Эти технологии нацелены только на позднюю стадию приготовления препарата или изменения композиции препарата слаборастворимых активных соединений, чтобы улучшить их эффективность.
Композиции в виде наночастиц описаны, например, в патентах US 20080214535, WO 2007147160, WO 2008044102, US 5145684; 5719147; 6048859; 6096742 и 6235735.
Способ получения апрепитанта описан, например, в патентах WO/2008/104512, WO/2007/088483, WO/2007/147160, WO/2007/016582, WO/2007/112457, WO/2009/001203 и WO/2009/108828.
Наночастицы активных фармацевтических соединений могут быть получены, используя, например, технологии измельчения, гомогенизации, осаждения или технологии сверхкритических жидкостей, которые известны на уровне техники. Способы получения композиций в виде наночастиц также описаны в документах US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270.
Предшествующий уровень техники, относящийся к апрепитанту
1
Апрепитант представляет собой антагонист вещества Р/рецептора нейрокинина 1 (NK), химически описанный как 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.
23
21
7
4
3
Его эмпирическая формула представляет собой CHFNO, и его структурная формула представляет собой:
Апрепитант представляет собой кристаллическое твердое вещество от белого до беловатого цвета с молекулярной массой 534,43. Он практически нерастворим в воде. Апрепитант слабо растворим в этаноле и изопропилацетате и мало растворим в ацетонитриле.
Каждая капсула Эменда для перорального введения содержит либо 40 мг, либо 80 мг, либо 125 мг апрепитанта и нижеследующие неактивные ингредиенты: сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия. Эксципиентами оболочки капсулы являются желатин, диоксид титана, и она может содержать лаурилсульфат натрия и диоксид кремния. Оболочка капсулы 40 мг также содержит оксид железа желтый, а оболочка капсулы 125 мг также содержит оксид железа красный и оксид железа желтый.
Фармакокинетика
Всасывание
0-∞
max
max
После перорального введения однократной дозы 40 мг Эменда натощак средняя площадь под кривой концентрации в плазме по времени (AUC) составляла 7,8 мкг.ч/мл, а средняя пиковая концентрация в плазме (C) составляла 0,7 мкг/мл, проявляясь примерно через 3 часа после введения дозы (t). Абсолютная биодоступность при дозе 40 мг не определена.
max
max
После перорального введения однократной дозы 125 мг Эменда на сутки 1 и 80 мг один раз в сутки на сутки 2 и 3 А11С0-24 ч составляла примерно 19,6 мкг.ч/мл и 21,2 мкг.ч/мл на сутки 1 и сутки 3 соответственно. Значения C 1,6 мкг/мл и 1,4 мкг/мл были достигнуты примерно за 4 часа (T) на сутки 1 и сутки 3 соответственно. При диапазоне дозы 80-125 мг средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет примерно от 60 до 65%. Пероральное введение капсулы со стандартным завтраком с высоким содержанием жиров не обладало клинически значимым эффектом на биодоступность апрепитанта.
Метаболизм
14
Апрепитант претерпевает интенсивный метаболизм. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется, прежде всего, CYP3A4 при минорном метаболизме CYP1A2 и CYP2C19. Метаболизм происходит в значительной степени посредством окисления на морфолиновом кольце и его боковых цепях. Метаболизм CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 не обнаружен. У здоровых молодых взрослых людей апрепитант составляет примерно 24% радиоактивности в плазме в течение 72 часов после однократной пероральной дозы 300 мг [C]-апрепитанта, что указывает на существенное присутствие метаболитов в плазме. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые являются только слабо активными.
Побочные эффекты
При обычном применении апрепитанта описаны нижеследующие побочные эффекты: аллергические реакции, которые могут быть серьезными и могут включать крапивницу, высыпания и зуд и вызывать затруднение при дыхании или глотании.
max
В связи с нерастворимостью апрепитанта в биологически релевантных средах и значительным пищевым эффектом в данной области техники существует потребность в повышении биодоступности натощак/увеличении всасывания натощак/более быстром начале действия и снижении дозировки в целях преодоления проблем, связанных с общепринятыми препаратами апрепитанта предшествующего уровня техники. Эти проблемы могут быть решены за счет нового препарата апрепитанта в виде наноструктурированных частиц, характеризующегося повышенной растворимостью/скоростью растворения, сниженным пищевым эффектом, биологической эквивалентностью или более высокой C и более быстрым началом действия по сравнению со стандартным активным соединением и/или имеющимся в продаже лекарством, описанным в настоящем изобретении. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описан наноструктурированный апрепитант и его фармацевтическая композиция с повышенной растворимостью/скоростью растворения, сниженным пищевым эффектом, биологической эквивалентностью или более высокой Cmax и более быстрым началом действия по сравнению со стандартным активным соединением и/или имеющимся в продаже лекарством, описанным в настоящем изобретении.
Изобретение включает новую композицию наноструктурированного апрепитанта, имеющего средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.
Изобретение включает стабильную композицию наноструктурированного апрепитанта, содержащую:
(A) наноструктурированный апрепитант, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 200 нм; и
(b) по меньшей мере один стабилизатор и
(c) необязательно любой дополнительный стабилизатор для стерической и электростатической стабилизации,
где композицию по изобретению предпочтительно получают в реакторе непрерывного действия, более предпочтительно в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе.
Композицию по изобретению можно использовать в фазе, выбранной из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы, сокристаллов, а также их смесей.
Как приведено ниже в примерах, не каждая комбинация стабилизаторов приведет в результате к образованию стабильных наноструктурированных частиц. Было обнаружено, что стабильные наноструктурированные частицы апрепитанта могут быть получены способом непрерывного осаждения с использованием выбранных стабилизаторов.
Для получения композиции по изобретению можно использовать стабилизаторы, включающие неионные, анионные, катионные, ионные полимеры/сурфактанты и цвиттерионные сурфактанты. Комбинации более чем одного стабилизатора можно также использовать в изобретении. Полезные стабилизаторы, которые можно применять в изобретении, включают, но не ограничены ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и сурфактанты.
Репрезентативные примеры стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, привитый сополимер, состоящий из полиэтилена, гликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата; лаурилсульфат натрия, желатин, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимер этенилового эфира уксусной кислоты с 1-этенил-2-пирролидоном (сополимеры PVP/VA), додецилбензолсульфонат натрия, токоферилполиэтиленгликольсукцинаты, мочевину, лимонную кислоту, ацетат натрия, полиэтоксилированные касторовые масла и их производные, полиоксиэтиленстеараты, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, плюроники, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, тетроник, также известный как полоксамин, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, образованный в результате последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину), D-альфа-токоферола полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(метилвиниловый эфир), статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Plasdone S630, и тому подобное.
Примеры полезных ионных стабилизаторов включают, но не ограничены ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозные полимеры, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антрилпиридиния хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмония бромид (PMMTMABr), бензалкония хлорид, гексадецилтриметиламмония бромид, гексилдезилтриметиламмония бромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата диметилсульфат.
max
max
Преимущества композиции по изобретению включают, но не ограничены ими: (1) она обладает биологически эквивалентным фармакокинетическим профилем или более высокой C, AUC (биодоступностью) и более низким t по сравнению со стандартными и/или имеющимися в продаже лекарствами; (2) она обладает повышенной растворимостью апрепитанта в средах FeSSIF и FeSSIF и (3) повышенной скоростью растворения наноструктурированных частиц апрепитанта по сравнению с общепринятыми формами того же активного соединения; (4) она обладает значительно повышенной проницаемостью in vitro и сниженным пищевым эффектом.
Другой аспект изобретения составляет способ получения наноструктурированного апрепитанта, включающий смешивание подходящего растворителя апрепитанта с раствором одного или более чем одного стабилизатора в реакторе непрерывного действия, предпочтительно в микрофлюидном реакторе непрерывного действия.
Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения апрепитанта и необязательно одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему по меньшей мере один стабилизатор; и (3) осаждение композиции со стадии (2).
Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения апрепитанта и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему возможно по меньшей мере один стабилизатор; и (3) осаждение композиции со стадии (2).
Способ осуществляют путем (a) использования двух различных растворителей, смешиваемых друг с другом, где апрепитант растворим только в одном из них, при ограничении, что применяемый стабилизатор (стабилизаторы) растворим в используемых растворителях. Такими растворителями могут быть диметилсульфоксид, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон и предпочтительно пиридин.
В качестве реактора непрерывного действия предпочтительно используют реактор непрерывного действия на микрофлюидной основе, описанный в публикации Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9 авторов I. Homyak, В. Borcsek и F. Darvas.
На размер частиц наноструктурированного апрепитанта могут влиять используемые растворители, скорость потока и отношение апрепитант-стабилизатор.
Другой аспект изобретения направлен на хорошую/моментальную повторную диспергируемость твердой наноструктурированной формы апрепитанта в биологически релевантных средах, например в физиологическом растворе, растворе HCl pH 2,5, средах FeSSIF и FeSSIF.
Другой аспект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая стабильный наноструктурированный апрепитант или его композицию в соответствии с изобретением и необязательно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить: (a) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, интраперитонеального, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения; (b) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул; (c) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов контролируемого высвобождения, быстро плавящихся препаратов, препаратов отсроченного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения; или (d) любую комбинацию (а), (b) и (с).
Композиции можно готовить путем добавления различных типов эксципиентов для перорального введения в виде твердого вещества, жидкости, локального (порошков, мазей или капель) или местного введения и тому подобного.
Предпочтительной лекарственной формой по изобретению является твердая лекарственная форма, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан по меньшей мере с одним из нижеследующего: (a) одним или более чем одним инертным эксципиентом (или носителем), таким как натрия цитрат или дикальция фосфат; (b) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, 35 поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажняющими агентами, такими как глицерин; (e) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлителями растворения, такими как парафин; (g) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и j) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и ароматизирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению, раскрытые в данной заявке, проявляют повышенную липофильность/биодоступность/биологическую эквивалентность или повышенное всасывание и повышенную растворимость/скорость растворения/сниженный побочный эффект/более быстрое начало действия/сниженный пищевой эффект. Композиции по изобретению можно применять в сниженной дозе для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting) и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.
Предпочтительные характеристики наночастиц апрепитанта по изобретению
Повышенная растворимость и скорость растворения наноструктурированного апрепитанта
Композиции наноструктурированного апрепитанта по изобретению обладают повышенной растворимостью и кривой растворения параллельно с повышенной проницаемостью in vitro РАМРА и сниженным отношением проницаемости РАМРА, когда нанопрепарат повторно диспергируют в биологически релевантных средах FeSSIF и FeSSIF, за счет уменьшенного размера частиц и образования наноструктурированных частиц.
Пример 1:
Мгновенная смачиваемость и повторная диспергируемость наноструктурированного апрепитанта
Тесты на растворение проводили путем повторного диспергирования 4,0 мг стандартного апрепитанта, 24,0 мг порошка наноструктурированного апрепитанта, содержащего 4,0 мг апрепитанта, в 8,0 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали в течение 10 минут.
За счет мгновенной смачиваемости и повторной диспергируемости твердого порошка наноструктурированного апрепитанта он образует коллоидный раствор, тогда как кристаллы стандартного апрепитанта не смачиваются и не растворяются (фиг.1).
Фиг.1: Сравнительный тест на растворение стандартного апрепитанта и наноструктурированного апрепитанта
Тест на повторную диспергируемость наноструктурированного апрепитанта
Тест на повторную диспергируемость проводили путем повторного диспергирования порошка наноструктурированного апрепитанта в дистиллированной воде. 3,0 мг лиофилизированного наноструктурированного апрепитанта повторно диспергировали в 1,0 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании. Размер частиц повторно диспергированного образца измеряли методом ДРС (динамического рассеяния света) (прибор Nanotrac, Mictrotrac Co., USA).
Средний размер частиц повторно диспергированного наноструктурированного апрепитанта (среднее на основе интенсивности) составляет d(50)=79 нм, тогда как значение d(90) равно 198 нм, как показано на фиг.2.
Значительное преимущество, которое можно получить за счет включения в нанопрепарат, состоит в том, что наночастицы апрепитанта по настоящему изобретению могут быть повторно диспергированы после процедуры высушивания/приготовления твердого препарата, и они имеют сходный размер частиц. Имея подобный средний размер частиц после повторного диспергирования, лекарственная форма не может потерять свои преимущества, полученные в результате образования наночастиц. Наноразмер, подходящий для настоящего изобретения, представляет собой средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.
Фиг.2: Размер и распределение по размеру наночастиц апрепитанта до (в синтезированном виде) и после их повторного диспергирования.
Пример 3:
Кристаллографическая структура композиции наноструктурированного апрепитанта по изобретению
На химическую стабильность твердых лекарственных средств влияет кристаллическое состояние лекарственного средства. Многие лекарственные вещества проявляют полиморфизм. Каждое кристаллическое состояние имеет различную химическую реакционность. Стабильность лекарственных средств в их аморфной форме обычно ниже, чем стабильность лекарственных средств в их кристаллической форме, в связи с более высоким уровнем свободной энергии аморфного состояния. Сниженная химическая стабильность твердых лекарственных средств, вызванная механическими напряжениями, такими как измельчение, является результатом изменения в кристаллическом состоянии. На химическую стабильность твердых лекарственных средств также влияет кристаллическое состояние лекарственного средства за счет различий в площади поверхности. Для реакции, которая протекает на твердой поверхности лекарственного средства, увеличение площади поверхности может увеличить количество лекарственного средства, участвующего в реакции.
Структура наночастиц апрепитанта была исследована с помощью анализа рентгеновской дифракции (порошковый дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Неожиданно было обнаружено, что контролируемое наноосаждение апрепитанта в присутствии выбранного стабилизатора (стабилизаторов) привело в результате к образованию стабильных аморфных наноструктурированных частиц апрепитанта, которые могут характеризоваться повышенной растворимостью и скоростью растворения по сравнению со стандартными и имеющимися в продаже активными соединениями. Рентгеновские дифрактограммы показаны на фиг.3.
Фиг.3: Рентгеновские дифрактограммы стандартного апрепитанта и наноструктурированного апрепитанта по изобретению.
Пример 4:
max
Определение С
Растворимость наноструктурированного апрепитанта по сравнению со стандартной и имеющейся в продаже формой этого активного соединения определяли в средах FaSSIF и FeSSIF путем измерений UV-VIS при длине волны 271 нм и комнатной температуре. Повторно диспергированный образец фильтровали через одноразовый шприцевой фильтр 100 нм.
Растворимость наноструктурированного апрепитанта составляла 0,112 и 0,409 мг/мл в среде FaSSIF и FeSSIF, соответственно, то есть в 242 и в 8 раз выше, чем растворимость стандартного апрепитанта в FaSSIF и FeSSIF, соответственно, и в 1,6 и 2,1 раза выше, чем растворимость имеющейся в продаже формы в FaSSIF и FeSSIF, соответственно, как показано на фиг.4.
Фиг.4: Повышение растворимости апрепитанта за счет включения в нанопрепарат
Пример 5:
Проницаемость методом РАМРА
Чтобы продемонстрировать улучшенные фармакокинетические свойства нового наноструктурированного апрепитанта, были проведены измерения проницаемости методом РАМРА. Стандартный апрепитант, имеющуюся в продаже форму и твердый наноструктурированный апрепитант повторно диспергировали в биологически релевантной среде FaSSIF или FeSSIF и измеряли проницаемость через искусственную мембрану, состоящую из додекана с 20% лецитином сои. Образец, содержащий стандартное соединение, представлял собой суспензию кристаллов, видимых невооруженным глазом, тогда как два других образца представляли собой опалесцентные коллоидные растворы. Приемная ячейка содержала фосфатно-солевой буферный раствор с 1% лаурилсульфатом натрия и 5% ДМСО.
-6
-6
-6
-6
Fed/Fasted
Проницаемость методом РАМРА стандартного соединения составляла 0,044∗10±0,014∗10 см/с и 0,471∗10±0,043∗10 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно. Отношение проницаемости методом РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 10,7. Эти результаты in vitro находятся в хорошем согласовании с низкой биодоступностью апрепитанта in vivo натощак и значительно более высокой в состоянии после еды (AUC=5,1), описанной ранее изготовителем имеющегося в продаже препарата (www.elandrugtechnologies.com).
-6
-6
-6
-6
Fed/Fasted
Для имеющейся в продаже формы проницаемость методом РАМРА составляла 0,287∗10±0,033∗10 см/с и 1,614∗10±0,067∗10 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно. Отношение проницаемости методом РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 5,6. Улучшенная проницаемость РАМРА между экспериментами, где проницаемость в обеих средах и снижение отношения проницаемости РАМРА в FaSSIF и FeSSIF использовали для сред для повторного диспергирования, находится в хорошем согласовании с улучшенным всасыванием и сниженным пищевым эффектом (AUC=1-2), описанным ранее изготовителем имеющегося в продаже препарата (www.elandrugtechnologies.com).
-6
-6
-6
-6
Проницаемость РАМРА нового наноструктурированного препарата составляла 1,643∗10±0,115∗10 см/с и 4,645∗10±0,095∗10 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно.
max
max
Отношение проницаемости РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 2,8. На основании улучшенной проницаемости РАМРА наноструктурированного апрепитанта по сравнению с имеющейся в продаже формой и хорошая корреляция между проницаемостью РАМРА и данными in vivo, описанными выше, авторы изобретения заключили, что наноструктурированный апрепитант может обладать лучшими фармакокинетическими свойствами (более высокой биодоступностью, более ранним t, более высокой C, более низким отношением после еды/натощак) по сравнению с имеющейся в продаже формой.
Фиг.5: Усиление проницаемости апрепитанта методом РАМРА за счет включения в нанопрепарат.
В. Композиции
Наночастицы апрепитанта и его композиций в соответствии с изобретением имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по настоящему изобретению характеризуются повышенной растворимостью, скоростью растворения и биологически эквивалентными или лучшими биологическими характеристиками, снижают пищевой эффект по сравнению со стандартными и имеющимися в продаже формами.
Стабилизаторы предпочтительно связаны или взаимодействуют с апрепитантом и его фармацевтически приемлемыми солями, но не вступают в химические реакции с апрепитантом или между собой.
Наночастицы апрепитанта по изобретению могут быть получены способами наноосаждения растворителем - осадителем с использованием стабилизатора (ов).
Размер частиц наноструктурированных частиц апрепитанта
Изобретение включает наночастицы апрепитанта, которые имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм, который измерен методом динамического рассеяния света.
Под “средним размером частиц менее чем примерно 200 нм” подразумевают, что по меньшей мере 50% апрепитанта и его фармацевтически приемлемых солей имеет меньший размер частиц, чем средний размер, по числу/интенсивности, то есть менее чем примерно 200 нм, и т.д., при измерении вышеуказанным методом.
Пример 6:
Способ получения твердых наноструктурированных частиц апрепитанта
В ходе экспериментов наночастицы апрепитанта были получены в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе. В качестве исходного раствора 1400 мг апрепитанта, 700 мг додецилсульфата натрия и 7000 мг Soluplus растворяли в 100 мл этанола. Полученный раствор пропускали в реактор при скорости потока 3,0 мл/мин, используя подающее устройство. Тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускали в смесительное устройство при скорости потока 40,0 мл/мин, где она смешивалась с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора. Наночастицы непрерывно получали при атмосферном давлении при 50С° за счет химического осаждения водой, поступающей в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор направляли через второй реактор, где он попадал в устройство динамического рассеяния света (Nanotrac), интегрированное с данным устройством, которое может непрерывно определять размер частиц полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей потока, давления и типов стабилизаторов. Средний размер частиц апрепитанта в лучшем случае составлял 75 нм (фиг.2).
Из коллоидного раствора получали твердый препарат, используя роторное выпаривание и лиофилизацию. Твердый порошок повторно диспергировали в дистиллированной воде, и размер частиц повторно диспергированного коллоидного раствора определяли, используя динамическое рассеяние света (Nanotrac). Средний размер частиц апрепитанта составлял 79 нм (фиг.2).