Синтез и биологическая активность производных пиримидина

А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов

Синтез и биологическая активность производных пиримидина

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; тел/факс: (347) 235-60-66

Рассмотрены методы синтеза пиримидиновых аналогов нуклеозидов и их биологическая активность.

Ключевые слова: пиримидины, аналоги нуклеозидов, биологическая активность.

Целый ряд аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит широкое применение в медицине, например, в качестве эффективных противораковых и противовирусных препаратов 1-14. 6-Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряет процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; ока-

15

зывает противовоспалительное действие . 1-(4-Метокси-6-метил-2-пиримидинил)-3-ме-тил-5-метоксипиразол (меброн) применяется для лечения острых воспалительных состояний 16. Пентоксил весьма эффективен при лечении агранулоцитарной ангины, лейкопении, вызванных химическими (бензол, сульфаниламиды, пиримидон) и физическими (рентгеновские лучи) агентами 17. Среди изученных производных пиримидина эффективными стимуляторами фагоцитарной активности оказались такие, как 5-оксиметилурацил и пенток-сил 18. Важное место среди галогенпроизвод-ных урацила занимают фторпроизводные. Так, фторафур — основной препарат для терапии опухолевых заболеваний 19, 20.

Цель настоящего обзора состоит в рассмотрении основных направлений исследований по созданию современных биологически активных веществ — будущих лекарственных препаратов — среди производных пиримидина.

1. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов

Проблема изыскания эффективных средств фармакотерапии вирусных заболеваний приобретает все большую актуальность в связи с пандемией СПИДа и широким распространением герпесвирусных инфекций.

В настоящее время приоритетным направлением стал поиск новых антивирусных агентов среди соединений ненуклеозидной природы, которые, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуют метаболической активации in vivo и способны непосредственно взаимодействовать с вирусспецифическими ферментами — мишенями 21. Среди производных урацила, проявляющих выраженные противовирусные свойства и имеющих ненуклеозидную природу, известны 6-бензил-5-изопропил-1-этокси-метилурацил (эмивирин, МКС 442 ) 22, производные Б-алкил-6-арилметил-2-тиоурацила (S-DABO) 23

1.1. Аллилоксиалкилпроизводные урацила

Открытие уникальных антигерпетических свойств ацикловира стимулировало высокий интерес к поиску новых аналогов нуклеозидов и изучению их противовирусного действия.

Аллилоксипроизводные урацила были получены взаимодействием предварительно си-лилированного урацила с синтезированными по реакции Анри аллил(пропил)хлоралкило-выми эфирами. В случае 5-замещенных ураци-лов реакция приводит исключительно к N1-моно-аллил(пропил)оксиалкилпроизводным с выходом 62—93 % 24.

о

OSiMe3

N^YRi r 1 20 oC, 24ч

2 а-г

Me3SiC

N

1 а-д

NH

N^*° l<°-*

4R2

3 а-л

1: И1 = Н (а); Б (б); С1 (в); Бг (г); Ме (д).

2: И3 = аллил, И2 = Н (а), Ме (б), Е1 (в); И3 = Рг, И2 = Н (г).

3: И3 = аллил; И2 = Н; И1 = Н (а), Б (б), С1 (в), Бг (г), Ме (д); И2 = Ме; И1 = Н (е), Б (ж); И2 = Е^ И1 = Н (з), Б (и), Бг (к); И3 = Рг; И2 = И1 = Н (л).

Наличие метильной группы в положении 6 пиримидинового цикла значительно снижает

Дата поступления 22.03.07

скорость ^-алкилирования, что может быть обусловлено стерическими факторами. Поэтому в ходе реакции образуются как 1-(аллил-оксиалкил)-6-метилурацилы (5 а-в), так и 1,3-ди(аллилокси-алкил)-6-метилурацилы (6 а-в).

РБіМе3 Ме РБіМез

4 а, б

Р

ку^И

Ме N^0

Р

20 °С, 24ч

Р

2 а-в

Р

С1

кс 5 а-в

Ме N^^0 Р

к1

и

6 а-в

4: И1 = Н (а), Бг (б).

5, 6: И = Ме, И1 = Н

Введение в молекулу жирнокислотного остатка придает образующемуся соединению 7 липофильные свойства.

3е

Осуществлен синтез аллилокси-2-этокси (пропокси)метилпроизводных пиримидиновых оснований 25. Исходные хлорэфиры 9 а,б были синтезированы по реакции Анри из спиртов 8 а,б с выходами 91 и 82 % соответственно. Взаимодействие эквимолярных количеств хлорэфиров 9 а,б с триметилсилилпроизвод-ными урацила приводило к Ы!-[2-(аллилокси)-этоксиметил]производным урацила 10 а-е с выходами 76—87 % и 1-[1,3-ди-(аллилокси)-2-пропоксиметил]производным урацила 11 а-д с выходами 74—90 %.

,р

ои

8 а,б

9 а,б

и

и

9 а,б

К3^~"'^^^05іМез 1 а,б,г,д, 4 а,б

и1

10 а-е, 11 а-д

1 и2 = и3 = и (а), и2 = Б, и3 = и (б), и2 = Бг, И3 = И (г), и2 = Ме, и3 = И (д); 4 и2 = И, и3 = Ме (а), и2 = Бг, и3 = Ме (б); 8 и1 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2 (б); 9 и1 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2 (б); 10 и1 = и2 = и3 = И (а), и1 = И, и2 = Ме, и3 = И (б), и1 = И, и2 = Б, и3 = И (в), и1 = И, и2 = Бг, и3 = И (г), и1 = и2 = И, и3 = Ме (д), и1 = И, и2 = Бг, и3 = Ме (е); 11 и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = и3 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = Ме, и3 = И (б), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2И, и2 = Б, и3 = И (в), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = И, и3 = Ме (г), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = Бг, и3 = Ме (д).

1.2. Аналоги НЕРТ

1-[(2-Гидроксиэтокси)-метил]-6-(фенил-тио)-тимин (ИЕРТ) и его 6-бензильные аналоги являются ингибиторами обратной транс-криптазы ВИЧ-1 и обладают высокой анти-ВИЧ-1 активностью. Ароматический фрагмент в них связан с положением 6 урацила через атом серы, либо через метиленовую группу 26.

Л А

о N

о С1

N X

Х=Б(НЕРТ), СН2; И=а1к С1-С3.

Обзор литературы позволяет выделить несколько основных способов синтеза аналогов НЕРТ: 1) замена гидроксильной группы в ациклонуклеозидах; 2) введение тиоарильно-го заместителя в положение 6 урацила; 3) построение урацильного фрагмента, исходя из фенилацетонитрила.

В первом случае серия ^-модифицированных аналогов НЕРТ получена замещением гидроксильной группы в исходном ациклонук-леозиде 12 27. Ключевым соединением в данной схеме является тозилат 13. Соединения

о

о

о

о

и

и

и

7

14-16 получены обработкой его №аИ (И = Бг, I, N3) с 80—85 % выходом. Действием первичных и вторичных аминов на тозилат 13 были синтезированы с хорошими выходами аминопроизводные 17-21.

О

НО-

^ ^ 12

О

ТзС1, Ру

Ме

Т8<

н*

ВРИ

13

14 И = Бг; 15 И = I; 16 И = №5; 17 И = №(СН2)20; 18 И = №(СН2)2№Н; 19 И = №(СН2С№)2; 20 И = №НРЬ; 21 И = №РЬ2.

О

-Ме

нхт"'^'1-

I У АгВВАт, и-БизР,

О^^БР ТНР’ 1 °кИ"Г

О

Н^АГМе

Н^О^

12, 28

О

О N

'П^

29-32

ш^лГМе т8с1, Ру HN

О

о^и^~бру

Н^О^ Т>

/I

БРИ

П-оО

РЬЫН,

Ру, 80 °С

28

О

НЫ

А

33

Ме

34

12 И = РЬ; 28 И = Ру; 29 И = РЬ, И1 = РЬ; 30 И = РЬ, И1 = Ру; 31 И = Ру, И1 = РЬ; 32 И = Ру, И1 = Ру.

Гидрированием азида 16 получен первичный амин 22, который в последующем был ацилирован с образованием соединениий 23-27.

“Лг

Л/

н2, 10% НЫ ра/с, бюН

N

О.

N БРИ

16

..Л-

БРИ

РС1, Ру

или ТНБ

р'р№

О

ны^Чг

Л/

~и°>

22

Ме

БРИ

По второму способу получены 5-нитроаналоги НЕРТ и эмивирина 40 а-д 29, 30. В данной схеме синтез начинается от урацила. Ключевой этап — замещение 6-метилтио-или тозильной группы на нуклеофильный агент, протекающее по механизму присоединения — отщепления.

23-27

23 И = СОРЬ, И1 = Н; 24 И = И1 = СОРЬ; 25 И = С0(СН2)2С1, И1 = Н; 26 И = С0(СН2)2Р03Н, И1 = Н; 27 И = С0СН2№НСН2Р03Н, И1 = Н.

Фенилтио- и (2-пиридил)тиопроизводные 29-32 получены замещением гидроксигруппы в ациклонуклеозидах 12, 28 соответствующим арилсульфидом в присутствии три-п-бутил-фосфина (выход 91—94 %) 28. При действии анилина на промежуточный тозилат 33 образуется соединение 34.

О

ш

Л

О

Я.

N

Н

35

БЮСН2С1,

СН2С12

Би4М, 10% О

2ч , 95%

Ме.

О

нб

ЬБЛ (2.2 экв.), ТНБ> 78 °С, 1ч, МеББМе

N

О

О

Н№

36

HNO2, ЛсОН,

Ме

О^^^БМе 17 0С

37

ТзС1, Ру 79%

Ме^

О

H^^YNC

О

О.

БЮН, Et3N НБР *

Ме

38, 39

38 И = С1; 39 И = 0Т8;

Н^^^-'Л'";КО: ^-О-40 а-д

40

О <*£><«)• О«

Н2К

С02Е1

<Г),

Ме02С

<д).

Синтез 6-бензилпроизводных 61-68 осу-

31

ществлен согласно приведенной ниже схеме 31. Производные 5-этилурацила 41, 42 подвергались нагреванию с LDA (2.2 экв.), а затем взаимодействовали с арилальдегидами (1.5 экв.), образуя в результате соединения 43-46, которые при ацилировании Ас20 в пиридине приводят к продуктам 53-56 с выходами 75—84 %. Взаимодействие же 5-изопропилурацилов 47, 48 с бензальдегидом дает производные 49-52 с низкими выходами. Ацилирование 49-52 приводит к ацетатам 57-60 с выходами 40—50 %. Восстановлением соединений 53-60 на Р^С получили целевые продукты 61-68.

о

1. <Н2М)2СЯ/ №0ЕІ/ ЕЮН

69 а-в ---------------------------------- I '

2. С1СН2С00Н

(У N Н

70 а-в

1. НМОЯ/ <КН4)2804

Сь

0 я1

А"

<У N

IV уК 3 0 я3

71 а-е

69, 70 и1 = И, и2 = Е1 (а), и1 = И, и2 = г-Рг (б), и1 = Ме, и2 = Е1 (в); 71 и1 = И, и2 = Е^ и3 = Ме, и4 = Ме (а), и1 = И, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = Е1 (б), и1 = И, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = СИ2СИ2РИ (в), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = И, и4 = Е1 (г), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = Ме (д), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = ЕІ, и4 = ЕІ (е).

я2

Нк ХЕ‘ЬОА» НХ X /“Vх

/V 2. АгСН0 ^^СНЛ ?

0Н , 43-46 АС20 49-52

РУ і

41, 42

Н202-№0Н

Н20 1

нК

47, 48

Н

•я2

К сЧ^

0^ 0АС

53-56

57-60

0

/V _ х

Ас0Н-Н20-йіохапе СН2-^2^Г

0

61-64

65-68

СНСИ

1. я2СНБгС00Е1/ гп/ ТНР

2. НС1<водн.)

69 а-в

В статье 34 описан синтез 6-фенилселени-лациклоуридиновых производных 75 и приведены данные об их антивирусной активности.

41, 43, 44, 47, 49, 50, 53, 54, 57, 58 и1 = ТБОМБРСИ2; 42, 45, 46, 48, 51, 52, 55, 56, 59, 60, 63, 64, 66, 68 и1 = Ме; 61, 62, 65, 66 и1 = ИРСИ2; 43-46, 53-56, 61-64 и2 = Е^ 49, 52, 57-60, 65-68 и2 = г-Рг; 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67 X = И; 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68 X = 3,5-диМе.

Построение урациловой структуры в работе 32 начинали от фенилацетонитрила с образованием в начале 3-оксоэфиров 69 а-в, которые превращали в 5-алкил-6-(арилметил)ура-цилы 70 а-в с помощью тиомочевины 33. Силилированные урацилы 70 а,в вводили в реакцию с ацеталями или 1,3-диоксоланами, получая в результате с высокими выходами ^-замещенные нуклеозиды 71.

ЯеРИ

ТБ0МЯ0

74 а-д

и-ВщКТУТГФ

Н0

0

нЛе

Ж X

ЯеРИ

ЧІ

Х^0Ч

75 а-д

С00Е1

72, 73, 74, 75 и = И (а), и = Ме (б), и = Б (в), и = С1 (г), и = Бг (д).

Авторы 26 предположили, что при условии сохранения общей структуры ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 его ароматический фрагмент может быть связан с остатком урацила не через положение 6, а через атом ^. Наиболее близкими структурами, соответствующими этому критерию являются 1-{[2-(фенокси)этокси]метил}урацилы (79-91), в состав цепи которых входят три метиленовые группы и два атома кислорода. Их синтез был осуществлен в соответствии с приведенной ниже схемой. Конденсация а-хлорэфиров

я

2. <я40)2СНК3/ ТМЯ й(Ые/ МеСИ

я

0

я

я

я

0

я

2

я

я

77 а,б с 2,4-бис(триметилсилокси)пиримиди-нами в условиях реакции Гилберта-Джонсона привела к целевым 1-{[2-(фенокси)этокси]ме-тил}урацилам 79—91.

OH

76 а,б

OSiMe3 N

OSiMe3

1 а,г,д, 4 а,б, 78 а,б

77 а,б

79-91

1 И1 = И2 = Н (а), И1 = Бг, И2 = Н (г), И1 = Ме,

И2 = Н (д); 4 И1 = Н, И2 = Ме (а), И1 = Бг, И2 = Ме (б); 78 И1 = И2 = Ме (а), И1 = Е^ И2 = Ме (б); 76, 77 И3 = С1 (а), И3 = Ме (б); 79 И1 = И2 = Н, И3 = С1; 80 И1 = Бг, И2 = Н, И3 = С1; 81 И1 = Ме, И2 = Н, И3 = С1; 82 И1 = Н, И2 = Ме, И3 = С1; 83 И1 = Бг, И2 = Ме, И3 = С1; 84 И1 = И2 = Ме, И3 = С1; 85 И1 = И2 = Н, И3 = Ме; 86 И1 = Бг, И2 = Н, И3 = Ме; 87 И1 = Ме, И2 = Н, И3 = Ме; 88 И1 = Н, И2 = Ме, И3 = Ме; 89 И1 = Бг, И2 = Ме, И3 = Ме; 90 И1 = И2 = И3 = Ме; 91 И1 = Е1, И2 = И3 = Ме.

1.3. Алкоксиалкилпроизводные урацила

Алкоксиалкилпроизводные урацила можно получить тремя путями:

1) подготовка алкилирующего агента и введение его в реакцию с основанием;

2) модификация №-алкил заместителя в ациклонуклеозиде;

3) введение заместителей в положение 5 или 6 пиримидинового кольца ациклонуклео-зидов.

По первому пути синтезирован ацикло-нуклеозид 94 с выходом 81% 35. Для получения алкилирующего агента был использован этил-(2-гидроксиметил)акрилат 92.

НО^_ »-БиР^С ТБРРБС ЕЮ2^^ 85% ЕЮ2С—

92

DIBALH

C6H5CH3, -70 oC 79%

TBDPS'

HO-

CH2(OMe)2, LiBr, Í-C6H5CH3SO3H*

TBDPS'

H2SO4, Ac2O 58%

TBDPS ” ,O

AcO-

MeO-

93

Me

O

íV

N^O

H

Me

NH

NO

TBDPS

HO

O

По второму пути синтезированы соединения 97—105. Вначале производные урацила

95 а-д по модифицированному методу Гильберта-Джонсона были селективно алкилирова-ны по ^-положению с образованием бензоатов 96 а-д, гидролизом которых получили гидроксипроизводные 97 а-д, а обработкой

96 а,б раствором аммиака в метаноле — цити-диновые аналоги 98 а,б. При взаимодействии производных 97 а,б с SOCl2 или с дымящей азотной кислотой получают хлор-99 а,б и нитро-100 а,б производные соответственно. Тозилирование 97 а,б производили в сухом пиридине yO-TsCl. Тозилаты 101 а,б превращали в бром- или иодпроизводные (102 а,б и 103 а,б) действием LiBr или Nal. Азидпроиз-водные 104 а,б, полученные из тозилатов 101 а,б, восстанавливали Pd/C в соответствующие амины 105 а,б 36.

OMe MeO N

95 а-д

C6H5COO(CH 2)2OCH2Cl OMe

R

OMe

хУ

' N

O

NaOH

-COOC6H5

O^N'

hn

ON

O

U0^^^NH2 105 а,б

O

R

96 а-д 97 а-д 101 а,б

SOCI2 или LiBr или

NH3 HNO3 | Nal

nh2

N' O^N

hn

O^N

hn o^"n

UO^X

102 а,б, 103 а,б

OH l/O^,—X

98 а,б 99 а,б, 100 а,б

95, 96, 97 R = H (а), R = Me (б), R = Br (в), R = I (г), R = F (д); 98 R = H (а), R = Me (б); 99 R = H, X = Cl (а), R = Me, X = Cl (б); 100 R = H, X = ONO2 (а), R = Me, X = ONO2 (б); 101 R = H (а), R = Me (б); 102 R = H, X = Br (а), R = Me, X = Br (б); 103 R = H, X = I (а), R = Me, X = I (б); 104, 105 R = H (а), R = Me (б).

O

R

O

O

O

O

R

R

R

По третьему пути получены 6-замещенные ациклонуклеозиды 110 а-д и 111 а-д и аналоги гуанина.

6-Замещенные ациклонуклеозиды 110 а-д и 111 а-д синтезированы через ряд превращений из 1-[2(гидроксиэтокси)метил]урацилов 106 а-д 37.

О

Р .^ттт ^БиМе^КС NH

О

Р

N О 106 а-д

т1ааг°1е

107 а-д

N0

108 а-д

109 а-д

N О

110 а-д

111 а-д

N0 1. ЬРЛ, ТНК, -70 °С

Л 2. РИЗЗРИ или -70 °С

О

106, 107 И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д); 108, 110 X = БРЬ, И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д); 109, 111 X = I, И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д).

Серия замещенных урацилов 113-115, 118 — аналогов 9-[[2-гидрокси-1-(гидроксиме-тил)этокси]метил]гуанина (BI0LF-62) синтезирована и охарактеризована в работе 38. Полученные соединения обладают слабой активностью против вируса герпеса.

О

О

Бп

О

О0

О

HN

РаО (или БС13) HN

О

1.Лс2О HN

2.1С1

112

ОБп

N

Л

НО^/°\1

1. НМББ

2. БпО

О

С1

О

ОБп

ОН

Лс^П/О^| 113 г ^

1. Hg(OЛc)2 ОЛс

2. Аллил хлорид

3. Ы2РаС14

N

116

ра(ОЛс)2

СО2Ме

HN

ОН

Л

О

HN

N

35

НО^О\1

О

HN

А^^^СО2СНз

114

ОН

ЛсОП^

117

ОЛс

Н2

1. ОН-

2. ШБ

О

О

1.4. Аминопроизводные урацила

Урацил (35) и тимин (119) легко реагируют

39

с различными хлоралкиламидами кислот 39. В водно-ацетоновой среде, при 0 оС в присутствии щелочи образуются Ы^замещенные про-

изводные 121, 122. В присутствии триэтилами-на амидоалкилирование происходит по двум атомам азота цикла с образованием 1,3-диза-мещенного производного 123. Ы3-Замещенный урацил 126 удалось получить лишь после предварительной защиты ^-положения.

О СС13 О

Н

N^0

О

125

ОН'

О СС13 О

‘N'^0

Н

126

35 И = Н; 119 И = Ме; 120 И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И1 = СС13, И2 = С6Н5 (в), И1 = СС13, И2 = С4Н3О (г), И1 = Н, С6Н5 (д); И1 = СОС6Н5, И2 = С6Н5 (е); 121 И = Н, И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И = Н, И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И = Н, И1 = СС13, И2 = С6Н5 (в), И = Н, И1 = СС13,

И2 = С4Н3О (г), И = И1 = Н, И2 = С6Н5 (д), И = Н, И1 = СОС6Н5, И2 = С6Н5 (е); 122 И = Ме, И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И = Ме, И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И = Ме, И1 = СС13, И2 = С4Н3О (г), И = Ме, И1 = Н,

С6Н5 (д).

Реакция 2(3)-(урацилил-1-)этил(пропил)-бромидов 127, 128 с монокарбобензоксиполи-метилендиаминами в ДМФА легко протекает при комнатной температуре и дает с хорошими выходами соответствующие гидробромиды 129 а-г, 130 а-г. После отщепления карбобен-зоксигруппы 33% раствором НВг в ледяной уксусной кислоте получены дигидробромиды 131 а-г, 132 а-г 40.

127, 128

О

ОМе

Ме

129 а-г

130 а-г

О

нА

(СН2)пЖ(ОН2)шЖ2 • 2НБг

131 а-г

132 а-г

127 п = 2; 128 п = 3; 129 п = 2, т = 3 (а), п = 2 т = 4 (б), п = 2, т = 5 (в), п = 2, т = 6 (г) 130 п = 3, т = 3 (а), п = 3, т = 4 (б), п = 3, т = 5 (в) п = 3, т = 6 (г); 131 п = 2, т = 3 (а), п = 2, т = 4 (б) п = 2, т = 5 (в), п = 2, т = 6 (г); 132 п = 3, т = 3 (а) п = 3, т = 4 (б), п = 3, т = 5 (в), п = 3, т = 6 (г).

1.5. Алкилпроизводные урацила

В работе 41 ключевым интермедиатом для получения ряда ациклических нуклеози-дов пиримидина служит 2,4-диметокси-6-ме-тилпиримидин (133). Конденсация его с ал-лилбромидом или бензилбромидом по модифицированному методу Гилберта-Джонсона дает смесь продуктов 134 и 135 или 141 и 142 соответственно.

N

-Л

О^к^Ме о^к^Ме МеО^Ы^"Ме

ОМе

N""4

а!.

141

133

О^ N Ме О^ N Ме

143 а-г

144

О

ОМе

N

+ Т

^ "Ме "Ме

135

О

ОМе

I

* ЮГ>1

2

136

Он

137

12

138 а-г

О

НИ

Л

^^"Ме N Ме

Он 139 а-г

Он

Он

Он

140

138, 139, 143 И1 = И2 = Н (а), И1 = Н, И2 = Ме (б) И1 = Н, И2 = (в), И1 = И2 = Ме (г).

+

Гидроксилированием соединения 135 ЫаС103 и 0в04 в водном метаноле получен рацемический диол 137. Деметилирование 135, 137, 142 водным ЫаОН или хлороводородом дает производные урацила 136, 140, 144. Ами-нирование 135, 137 и 142 метанольным раствором аммиака приводит к соответствующим ци-тозиновым аналогам 138 а, 139 а и 143 а. Эти же соединения были аминированы водными растворами метиламина, этиламина, диме-

41

тиламина .

Обработка тимина дибензилэпоксидом 145 дает Ы1-замещенные производные 146 вместе с небольшим количеством региоизомера и диалкилпроизводного. Снятие бензильной защиты позволяет получить тригидроксинук-леозид 147 42.

О

Вп^о

Вп

145

Ме

ОН ОН

146

147

Реакция Ы3-бензоилтимина с этил(2-ги-дроксиметил)акрилатом приводит к единственному аддукту 148, восстановление которого, сопровождающееся снятием защитной группы, позволяет получить аналог пенцикло-вира 149 (58%) 43.

В работах 44-46 сообщается о синтезе 5-за-мещенных пиримидинациклонуклеозидов 154 а-в.

ОН ОН 154 а-в

РЮС№

О __

Ме

N

Н

ОН 0

С02И РЬОСЭТ

N

БМР или MeCN 79%

НО

Ме

/У'

Са(БН4)2, ТН 2^3/Ме0Н 38%

ЕЮ2С

148

Для синтеза ациклического нуклеозида 152 был использован диметилитаконат 150. Реакцию проводили в щелочной среде и целевой продукт 151 был получен с удовлетворительным выходом. Снятие защитной группы привело к нуклеозиду 152 (53%) 43.

35 И = Н; 119 И = Ме; 153 И = Б; 154 И = Н (а), Ме (б), И = Б (б).

1.6. Алкенилпроизводные урацила

Синтез производного 157 осуществлялся по следующей схеме 42. Эпоксид 145, взаимодействуя с тимином, приводит к 146, которое с (КЮ)2РС1 и серой дает 155. Соединение 156 можно получить двумя способами: обработкой либо трет-амилоксидом натрия, либо трет-бутоксидом калия. Использование ВС13 дает целевой продукт 157.

Вп^ДО И9 ^ її 1) (ЕЮ^РСІ, і и

Вп^^№Но^^ 2) "8 о^/1

О

Ме

О

НС

ОВп

ОВп

Н^^у'Ме

^ ОВп ОВп

(ОЕ^^Рі

145

146

155

О

О

O

O

В работе 27 описано получение 5,6-дизаме-щенных урацилов 161 а,б исходя из 5-этилбар-битуровой кислоты 158.

OH

N^VEt

HO^N^OH

158

OMe N^N-Et

i II ArSH, Py

JL Jl 120 0C*

MeCT^^Cl

159

163

O» CT <б); O- <B); Q- <r);

O2N

(д);

<е);

<ж)

161 R1 = Et, R2 = H (a), R1 = Et, R2 = Me (б);

162 R1 = Me, R2 = H; 164 R = Ph, R1 = Et, R2 = H (a), R = 2-фурил, R1 = Et, R2 = H (б), R = 2-тиенил, R1 = Et, R2 = H (e), R = 5-нитро-2-тиенил, R1 = Et, R2 = H (г), R = 2-бензофураил, R1 = Et, R2 = H (d); 165 R = Ph, R1 = Et, R2 = Me (a), R = 2-фурил,

R1 = Et, R2 = Ме (б), R = 2

тиенил,

R1 = Et,

R2 = Ме (e); 166 R = Ph, R1 = Me, R2 = H (a), R = 3-пиридил, R1 = Me, R2 = H (б), R = 2-фурил, R1 = Me, R2 = H (e), R = 2-тиенил, R1 = Me, R2 = H (г), R = 5-нитро-2-тиенил, R1 = Me, R2 = H (d), R = 2-бензофураил, R1 = Me, R2 = H (e), R = циклогексил, R1 = Me, R2 = H (ж).

5 O

Et /R u^^VEt R

r=K TMSCl, Nal, || /

-w N S\_^ MeCN ^H

160 а,б 161 а,б R

160, 161 R = H (a), R = Me (б).

Реакции замещенных £-аллилацетатов 163 а -ж с О,О-бис-силилированными пирими-динами 161 а,б, 162, катализируемые Pd(0), приводят к целевым Ы*-аллилурацилам 164—166 с примесью М1,Ы3-диалкиланалогов (15-25 %) 27.

O

hn^r

H

161 а,б, 162

R2 1. HMDS, Ру

120 0С

- OAc 163 а-ж

R2

Pd(PPh3)4,PPh3, THF, 60 0C

O

hAr,R2

O^N

R2

164 а-д, 165 а-в 166 а-ж

Монозащищенный диеновый спирт 168 реагирует с Ы-3-бензоилтимином 167 в условиях реакции Митсунобу с образованием производного 169 (67%) 47. После снятия защиты получен диеновый аналог урацила 170.

OSiíBuPh2

o Jo

BzN^ír''Me PPh3 BzN

A.J + r —~ X

OH

NH.OH-

O n"

H

O N

OSiíBuPh2

167 168

O

169

O

2. Синтез циклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов

Исходя из уридина и 5-метилуридина были получены ненасыщенные ациклические пиримидиновые аналоги 174 а,б, имеющие два асимметрических углеродных атома 48. Исходные соединения 171 а,б подвергают обработке избытком ТгС1 или 4,4'-ЭМТгС1 в пиридине

с образованием соответствующих тритилпро-изводных. Окислительное раскрытие цис-дио-ла в 2',3'-положениях соединений 172 а,б проводилось Ма1О4 в системе спирт — вода. Полученные альдегиды нестабильны, поэтому сразу проводилось их двойное олефинирование по Виттигу. Заключительной стадией было снятие защиты, которое осуществлялось 80% АсОН при 50 оС для 174 а и при комнатной температуре для 174 б.

О О

171 а,б

172 а,б

О

О

1. NaI04, ЕЮН/ Н20 Я1 ^ К

2 РЬ3РСН3Бг (-БцСК NH АсСН-Н?С (4:1), 50 °С-

4о1иеПе АсСН-Н2° («Х 20 °С

я2о

С N С ~ -О.

НС

МН ^О

173 а,б 174 а,6

171 И1 = Н (а), И1 = Ме (б); 172, 173 И1 = Н, И2 = ЭМТг (а), И1 = Ме, И2 = Тг (б); 174 И1 = Н (а), И1 = Ме (б).

Хлорированием (при —10 оС) 2-фторме-тилтетрагидрофурана (175) была получена смесь а-хлорэфиров 176 и 177 (5 : 1) 2.

ГЛ гл

Л'- / і °С

ТзОСН2 С

СІ2/ ку

ч^/'""сн2е -10 °С 175

+ Ос“

сі^оХн2б ^^гн^ 176 177

О

Ввиду нестабильности смесь без разделения использовали для алкилирования 2,4-бис-(триметилсилил)-производных урацила и 5-за-мещенных урацилов 1 а,б,д. В результате получена смесь цис- и транс-изомеров 2,5-диза-мещенных тетрагидрофуранов (178—180) а,б и 2,2-дизамещенные тетрагидрофураны 181—1832.

Работа 4 посвящена исследованию кар-боциклических 2',3'-дидезоксинуклеозидов. Синтез пирролидиновых аналогов пиримидиновых нуклеозидов 185—188 заключался в следующем.

(Ме0ьСНСН9С00М^ NaH/ БМБО/ 1 °С ,

N -NHC0NH2--

(X

I

185 Я- /-БиМе28І') 80% АсСН/ і

186 Я-Н У

(Еі0)?СНСНМеС00Е|/

1-БиОК/ 1-БиОН/ 1 °С ко—у |

\У

N '"о

187 Я- ?-БиМе28і.

188 Я-Н )

80% АсОН/ 1

Реакция мочевины 184 с метиловым эфиром 3,3-диметоксипропионовой кислоты приводит к образованию производного урацила 185, а с этиловым эфиром 3,3-диэтокси-2-ме-тилпропионовой кислоты — к соединению 187. Снятие защиты позволяет получить карбоцик-лические нуклеозиды 186, 188.

Конденсация силилированного 70 а с пентафуранозидом 190 и последующее снятие защиты дает нуклеозид 191 32.

НО

С 1. НС1 / МеОН

ОН 2 >-БиРЬ,ЗіС1 ПМАР Ру,

?-ВиРЬ2$І(

ОН

ОН

189

ОСБОРЬ

190

1 И = Н(а), И = Б(б), И = Ме(д); 178 И = Н, цис- (а), транс- (б); 179 И = Ме, цис- (а), транс- (б);

180 И = Б, цис- (а), транс- (б); 181 И = Н;

182 И = Ме; 183 И = Б.

191

О

184

В условиях реакции Митсунобу 3-бензо-илурацил (192 а) и 3-бензоилтимин (192 б) реагируют с транс-спиртом 193 по азоту Ы1 кольца с образованием цис-циклобутилпроиз-водных 194 а,б. Соединения 194 а,б были превращены в цис-урацилы 195 а,б 10.

Л

(Г N

H

о

Ph3P, THF BzN OH 24ч, * І

MeNH2, EtOH 20 oC, 1ч

H

192 а,б

p/4 о^

193

¿à 194 а,б

HN^TTR 10%, Pd/ C HN I |l HCO2H MeOH I

^N^ 20 °C- 3ч ^N'

/\

Ph

HO^

192, 194, 195 И = Н (а), И = Ме (б).

Из ненасыщенного лактона 196, образованного из Д-маннозы, с помощью стереосе-лективного каталитического гидрирования получили насыщенный лактон 197. Он был превращен в 1-(2,3-дидеокси-2-фтор-^-^трео-пентафуранозил)тимин 203 — известный анти-ВИЧ препарат ^-2Б^^ 12.

TBDMSi D-mannose —

1. dibalh, 1ч

TBDMS<

F

196

197

78 °С > TBDMS^/^w, smto -n

(tms

N^vMe

J* J

2. AC2O, Py 0 °C, 8ч

vjoa°

TMS triflate h 0 °С, 3ч

Hi

о n ^ Y.

\ /.F

2. (h-Bu)4F, THF \ ¡S

198

1,3-Дигидробензо[с]фурановые нуклеози-ды 200 и 201 получены при взаимодействии циклического ацеталя 199 ( а- и ^-формы) с силилированным тимином14. Из образующейся смеси продуктов хроматографированием выделили /3-200 и а-201 аномеры.

1.

OSiMe3

^^V“e

X J

Me3SiO N

SnCl4, C2H4CI2

2. NaOH, dioxane H2O

200

Алкилированием 5-фторурацила бензилхлоридами в условиях межфазного катализа получены 202 и 203 49.

Mi

203

о

R

о

h, Pd/ C

20 °C, 24ч

F

о

3. Синтез ониевых пиримидинсодержащих структур

В рядах моно- и бистетраалкиламмоние-вых производных, содержащих урациловый цикл на различном расстоянии от ониевых групп, обнаружен новый класс высокоизбирательных и необратимых ингибиторов ацетил-холинэстеразы 50-53.

Соединения 206 а-и синтезированы взаимодействием 1,6-бис(диметиламино)гексана (205 а) или 1,10-бис(диметиламино)декана (205 б) с соответствующими 1-ю-бромалкил-3,6-диметилурацилами (204 а- д) при кипячении в абсолютном метилэтилкетоне 50.

Ме

Ме

(СЫ2)пБг

204 а-д

О

Ме2К ( )ш ММе2

205 а,б

Ме К'

№

Л

Ме

Ме

О Ме

I.

О

Ме

I

№

Л

№

I

(СЫ2)п

• 2 Бг

Ме

(СЫ2)п — N — ( )т

I I

Ме Ме

206 а-и

204 п = 3 (а), п = 4 (б), п = 5 (в), п = 6 (г), п = 7 (д);

205 т = 3 (а), т = 5 (б); 206 п = 3, т = 3 (а); п = 4,

т = 3 (б); п = 5, т = 3 (в); п = 6, т = 3 (г); п = 7,

т = 3 (д); п = 3, т = 5 (е); п = 4, т = 5 (ж); п = 6,

т = 5 (з); п = 7, т = 5 (и).

207, 208 И = о-Б (а), И = о-Бг (б), И = т-Бг (в) И = р-Бг (г), И = о-1 (д), И = т-Ы02 (е) И = р-Ы02 (ж), И = т-СЫ (з), И = о-ЫСБ (и) И = о-СН20СН3 (к), И = о-С(0)0СН3 (л) И = р-Б02Б (м), И = 3,4-ди-С1 (н), И = о,р-ди-Ы02 (о) И = о-Ы02, р-СН3 (п), И = о-Ы02, р-0СН3 (р) И = 3,4(-0СН20-) (с), И = 2,3-ди-СН30 (т) И = 3,4-ди-СН30 (у), И = 3,4(-0СН20-), 6-Ы02 (ф).

Производные 6-метилурацила 210-212, содержащие аммониевую группу при Ы1-атоме пиримидинового цикла, синтезированы действием замещенных бензилбромидов (209 а-в) на 3,6-диметил-1-[5-( диэтил амино)-пентил] урацил в абсолютном ацетонитриле при 20-80 оС 52:

О

Ме

1 • Бг

Ме^№ О Б*

(СЫ2)5- №_СН2-^=^

Е*

210-212

209 а, 210 И = Н; 209 б, 211 И = Ы02; 209 в, 212 И = Ме.

Соединения 208 а-ф получены взаимодействием 1,3-бис[5-(диэтиламино)пентил]-6-ме-тилурацила с соответствующими бензилброми-дами (207 а-ф) в абсолютном ацетонитриле при 20-80 оС 51.

О

№

Л

(СЫ2)з№Е*2 к

+ 2

Ме N О

I

(СЫ2)з№Е*2

О

Е*

^^СЫ2Бг‘ 207 а-ф

г=\^ к

№

,(СЫ2)з— N

Х. Е* м<Т О е*

-^-ССЫт\_)

• 2 Бг3

I©

К

(СЫ2)5 — N  —СЫ2-^^ Е*

208 а-ф

В аналогичных условиях получены соединения 215-219:

213 а,б

214 а-г

О

Ме

Е*

I©

Ме

215-219

213 п = 5 (а), п = 7 (б); 214 И = Ы02 (а), И = СЫ (б), И = Ме (в), И = Бг (г); 215 И = Ы02, п = 5;

О

2

О

216 И = СЫ, п = 5; 217 И = Ме, п = 5; 218 И = Бг, п = 5; 219 И = Ы02, п = 7.

Бис-ониевые производные 6-метилураци-ла 222-224, содержащие бензилдиэтилалкил-аммониевые группы при Ы1 и Ы3 атомах пиримидинового цикла, синтезированы взаимодействием соответствующих 1,3-бис[ю-(ди-этиламино)алкил]-6-метилурацилов 220 а,б с замещенными бензилбромидами 214 а, 221:

Ме'^^О

I

(CЫ2)пNEt2

220 а,б

(CЫ2)пNEt2

+ 2 БгСЫ2

V X

214 а, 221

Е*

О

ДСЫ2)п-^СЫГ

Л„

// %

Е*

2 Бг

9 \

Ме "О Е*

I и

(СЫ2)п— СЫ;

I

Е*

222-224

220 п = 5 (а), п = 7 (б); 214 а И = Ы02; 221 И = Н;

222 И = Н, п = 5; 223 И = Ы02, п = 5; 224 И = Ы02, п = 7.

Соединения 226 а-с образованы взаимодействием о-нитробензилбромида (214 а) с соответствующими 1,3-бис[5-(диэтил-амино)пен-тил]урацилами 225 а-с, имеющими заместите-

53

ли в урациловом цикле 53.

О

К

К

N

А

.(СЫ:^!*

+ 2

N О

(CЫ2)5NEt2

225 а-с

О

214 а

СЫ2Бг

2 Бг

238, 239 И = И1 = Н (а); И = Н, И1 = Б (б); И = Н, И1 = Ме (в); И = Н, И1 = 0Ме (г); И = Н, И1 = Ы02 (д); И = Н, И1 = СЫ (е); И = Ме, И1 = Бг (ж);

И = Ме, И1 = СЫ (з); И = Ме, И1 = Ы02 (и); И = Ме, И1 = Ме2ЫБ02 (к); И = Ме, И1 = С6Н5СН2 (л); И = Ме, И1 = н-С4Н9 (м); И = Ме, И1 = н-С10Н21 (н); И = Ме, И1 = н-С16Н33 (о); И = 0Ме, И1 = Н (п); И = Ме0СН2, И1 = 0Ме (р); И = С6Н5, И1 = Н (с).

5. Биологическая активность

Известно, что производные урацила обладают широким спектром биологической активности 18, 20. Соединения, описанные в данном обзоре, были испытаны на противовирусную, противоопухолевую, противотуберкулезную и миорелаксантную активность. Данные по биологической активности обобщены в табл. 1. Приведенные в статьях 22, 24,30,3153,54 данные по зависимости структура - активность позволяют сделать следующие выводы.

1. В ряду ациклонуклеозидов 3, 5-7, 10, 11, проявляющих противовирусную активность, введение в положение 5 базовой структуры 1-(аллилоксиметил)урацила (3а) метиль-ной группы, фтора или хлора приводит к полной потере противогерпетической активности, а введение брома повышает токсичность соединения. Наличие метильной группы в положении 6 снижает противогерпетическую активность, но при этом появляется активность в отношении РС-вируса (респираторно-синцитиальный вирус). Теряется активность и при введении дополнительных заместителей в боковую цепь. Аналогичная зависимость наблюдается при переходе от моноаллилоксиал-килпроизводных к диаллилоксиалкилпроиз-водным. Необходимым условием наличия высокой активности является незамещенное положение Ы3 пиримидинового цикла, так, введение ацильного заместителя приводит к полной потере противовирусной активности базового соединения 3а. Важно и наличие двойной углерод-углеродной связи на конце боковой цепи. Так, насыщенный аналог 1-(ал-лилоксиметил)урацила (3а) проявил очень слабую активность в отношении вирусов герпеса 24.

2. Анти-ВИЧ активность аналогов НЕРТ повышается в случае замещения метильной группы в положении 5 урацилового кольца на более объемный алкильный заместитель 22,

замещения положений 3 и 5 6-фенильного

22

кольца на две метильные группы 22, удаления гидроксильной группы в 2-гидрокси(этокси)-метильном заместителе 54. Так, введение этильного и изопропильного заместителей в положение 5 повышает активность в 66 и 365

31

раз соответственно

О

К

N

Башкирский химический журнал. 2007. Том 14.

Биологическая активность производных урацила

— нет активности; + слабая активность; ++ умеренная активность; +++ выраженная активность. РС-вирус — респираторно-синцитиальный вирус

№ соединения Лит. источ- ник Биологическая активность

Противови русная п/опухолевая и- туберкулезная Миорелак- сантная

осповак- цина Герпес-типа I РС-вирус Чума птиц энтеровирус ЕСНО-6 ротавирус ВИЧ-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

За 24 +++

Зж 24 +

Зк 24 +

5а 24 + ++

10в 25 - +

Юг, 116 25 - ++

11д 25 +++ - ++ ++

40 30 -

61-64 31 ++

65 31 +++

66-68 31 ++

716 32 -

71 д 32 ++

71 ж 32 +

83, 89 26 ++

79, 85 26 +

80-82, 84, 86-88, 90, 91 26 -

94 35 - - -

976 36 ++

11 Од 37 ++

113-115, 118 38 -

121-126 39 -

131 а, в, 132а, 6 40 -

147 42 -

149, 152 43 - -

154а, 6 44 -

170 47 -

180 2 -

195 10 +

203 49 +

206 а-и 50 +

208а,е,з,к,л,у,ф 51 +++

208 г,ж,м,п,р 51 +

3. Разветвление алкильного заместителя в положении N-1 соединений 73 приводит к значительному снижению анти-ВИЧ-актив-ности, а в некоторых случаях к полной ее потере 30.

4. Существенное влияние на миорелак-сантную активность и «широту терапевтического действия» соединений оказывают заместители в урациловом цикле. Наибольшую активность, а также «широту терапевтического действия» проявляют соединения с малыми по объему заместителями (H, F, Br, CH3, CN, NO2, CH3O группы) в положениях 5 и 6 ура-цилового цикла, причем их электронное влияние на пиримидиновый цикл не играет определяющей роли. Увеличение объема заместителей или наличие длинных алифатических радикалов в положении 5 урацилового цикла сопряжено со снижением миорелаксантной активности и «широты терапевтического дей-

53

ствия» .

Таким образом, представленные данные о фармакологической активности производных урацила свидетельствуют о перспективности поиска лекарственных препаратов в ряду указанных соединений.

Литература

1. Ewing D. F., Glacon V., Mackenzie G., Postel D. // Tetrahedron.— 2003.— V. 59.— P. 941.

2. Каулиня Л. Т., Ягупольский Л. М., Кондратенко Н. В., Вечирко Е. П., Берзиня А. Э., Сили-ня В. Н., Лиепиньш Э.Э., Лидак М.Ю., Жук Р.А. // ХГС.- 1982.- № 2.- C. 256.

3. Nishyama S., Ueki S., Watanabe T., Yamamura S., Kato K., Takita T. // Tetrahedron Lett.-

1991.- V. 32, № 19.- P. 2141.

4. Harnden M. R., Jarvest R. L. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 31.- P. 3863.

5. Joros M. F., Noble S. A., Robertson C. A., Storer R. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 2.-P. 247.

6. Bamford M. J., Humber D. C., Storer R. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 2.- P. 271.

7. Huryn D. M., Sluboski B. S., Tam S. Y., Todaro L. J., Weigele M. // Tetrahedron Lett.-1989.- V. 30, № 46.- P. 6259.

8. Norlek D. W., Spanton S., Broder S., Mitsuya H. // Tetrahedron Lett.- 1989. - V. 30, № 46.-P. 6263.

9. Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem.- 1997.- V. 62.- P. 88.

10. Frieden M., Giraud M., Reese C. B., Song Q. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.- 1998.- P. 2827.

11. Levin S., Sterin M., Magora A., Popescu A. // J. of Chromatography (A).- 1996.- V. 752. — P. 131.

12. Patrick T. B., Ye W. // J. Fluor. Chem.-1998.- V. 90.- P. 53.

13. Lee M., Lee D., Zhao Y., Newton M.G., Chun M.W., Chu C.K. // Tetrahedron Lett.— 1995.— V. 36.- № 20.- P. 3499.

14. Egron D., Perigaud C., Gosselin G., Aubertin A.-M., Faraj A., Seloudne M., Postel D., Len C. // Bioorg. &Med. Chem. Let.- 2003.- V. 131. — P. 4473.

15. Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П. А., Петров В. И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. / Под ред. В. И. Петрова. - Волгоград, 1996.- 451 с.

16. Кривоногов В. П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С., Давыдова В. А., Исма-гилова А. Ф., Лазарева Д. Н., Спирихин Л. В. // Хим.-фарм. ж.- 1997.- Т. 31, № 6.- С. 23.

17. Лазарев В. Н., Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение при аллейкиях.- Ленинград, 1954.

18. Камилов Ф. Х., Лазарева Д. Н., Плечев В. В. Пиримидины и их применение в медицине.— Уфа, 1992.- 156 с.

19. Гиллер С. А, Жук Р. А., Лидак М. Ю. // ДАН.- 1967.- Т. 176.- С. 332.

20. Преображенская М. Н. // ХГС.- 1985. — № 1.- С. 18.

21. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С., Паннекуик К., Бальзарини Я., Де Клерк Э. // ХГС.- 2003.- № 9.- С. 1389.

22. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa H., Sekiya K., Nitta J., Baba H., Shigeta S., Walker R. T., De Clerq E., Miyasaka T. // J. Med. Chem.- 1992.- V. 35.- P. 337.

23. Mai A., Artico M., Sbardella G., Massa S., Loi A. G., Tramontano E., Scano P., La Colla P. // J. Med Chem.- 1995.- V. 38.- P. 3258.

24. Озеров А. А., Новиков М. С., Брель А. К., Андреева О. Т., Владыко Г. В., Бореко Е. И., Ко-робченко Л. В., Верветченко С. Г. // Хим.-фарм. ж.- 1991.- Т. 25.- № 8.- С. 44.

25. Новиков М. С., Озеров А. А., Брель А. К., Бореко Е. И., Коробченко Л. В., Владыко Г. В. // Хим.-фарм. ж.- 1994.- Т. 28.- № 2.- С. 26.

26. Новиков М. С., Озеров А. А., Орлова Ю. А., Букхайт Р. У. // ХГС.- 2005.- № 5.- С. 726.

27. Pontikis R., Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Monneret C. // J. Med. Chem.— 1997.- V. 40.- P. 1845.

28. Nakagawa I., Aki K., Hata T. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1983.- P. 1315.

29. Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Monneret C. // Tetrahedron Lett.- 1996. — V. 37.- № 7.- P. 1031.

30. Dolle V., Fan E., Nguyen C. H., Aubertin A. -M., Kirn A., Andreola M. L., Jamieson G., Tarrago-Litvak L., Bisagni E. // J. Med. Chem.- 1995. — V. 38.- P. 4679.

31. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Inouye N., Baba M., Shigeta S., Walker R.T., De Clerq E., Miyasaka T. // J. Med. Chem.- 1995.- V. 38.- P. 2860.

32. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B., Vestergaard

B. F., Nielsen C. // J. Med. Chem.- 1996. — V. 39.- P. 2427.

33. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B. // Synthesis.— 1995.— P. 934.

34. Goudgaon N. M., Schinazi R. F. // J. Med. Chem.- 1991.- V. 34.- P. 3305.

35. Guillarme S., Legoupy S., Bourgougnon N., Aubertin A.-M., Huet F. // Tetrahedron.-2003.- V. 59.- P. 9635.

36. Abrams H. M., Ho L., Chu S. H. // J. Heterocyclic Chem.- 1981.- V. 18.- P. 947.

37. Miyasaka T., Tanaka H., Baba M., Hayakana H., Walker R. T., Balzarini J., De Clerq E. // J. Med. Chem.- 1989.- V. 32.- P. 2507.

38. Ogilvie K. K., Hamilton R. G., Gillen M. F., Radatus B. K. // Can. J. Chem.- 1984.-V. 62.- P. 16.

39. Хутова Б. М., Ключко С. В., Приказчикова Л. П. // ХГС.- 1991.- № 4.- C. 512.

40. Лулле И. Ж., Каган Т. И., Паэгле Р. А., Лидак М. Ю. // ХГС.- 1983.- № 11.-

C. 1540.

41. Bhat S. // Collect. Czech. Chem. Commun.-1993.- V. 58.- P 683.

42. Boesen T., Hadsen C., Pedersen D. S., Nielsen B. M., Petersen A. B., Petersen M. A., Munk M., Henriksen U., Nielsen C., Dahl O. // Org. Biomol. Chem.- 2004.- V. 2.- P. 1245.

43. Guillarme S., Legoupy S., Aubertin A.-M., Olicard C., Bourgougnon N., Huet F. // Tetrahedron.- 2003.- V. 59.- P. 2177.

44. Chu C. K., Cutler S. J. // J. Heterocyclic Chem.- 1986.- V. 23.- P. 289.

45. Ueda N., Kawabata T., Takemoto K. // J. Heterocyclic. Chem.- 1971.- V. 8.- P. 827.

46. Seita T., Kinoshita M., Imoto M. // Bull. Chem. Soc (Japan).- 1973.- V. 46.- P. 1572.

47. Hubert C., Alexandre C., Aubertin A.-M., Huet F. // Tetrahedron.- 2003.- V. 59.-P. 3127.

48. Ewing D. F., Glacon V., Mackenzie G., Len C. // Tetrahedron Lett.- 2002.- V. 43.- P. 989.

49. Alksnis E., Korneeva D., Lulevics E. // Chem. Heterocyclic Compounds.- 2001.- V. 37, № 6.-P. 743.

50. Зобов В. В., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Нафикова А. А. // Хим.-фарм. ж.- 2004.-Т. 38, № 10.- C. 20.

51. Зобов В. В., Петров К. А., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 4.- C. 13.

52. Зобов В. В., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х., Нафикова А. А., Латыпов Ш. К. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 5.- C. 15.

53. Зобов В. В., Петров К. А., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 6.- C. 12.

54. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Nitta I., Baba M. // J. Med. Chem.-

1992.- V. 35.- P. 4713.