Устройство облучения
EMITTER

Настоящее изобретение относится к устройству облучения для введения в естественное отверстие тела для проведения фотодинамической терапии или диагностики заболеваний, патологических изменений и степени их проявления.
Примером естественного отверстия тела, в котором преимущественно выполняют фотодинамическую обработку, являются женские половые пути. Состояния женских половых путей, при которых необходимо данное вмешательство, обсуждаются ниже. Подобные состояния или проявления, которые требуют проведения подобных обработок, могут возникнуть и в других естественных отверстиях, например, анальном, ушном или носовом.
Папилломавирус человека (HPV) представляет собой вирус, который может инфицировать кожу и слизистые оболочки человеческого организма. Идентифицировано более 100 разных типов HPV. Некоторые типы HPV передаются половым путем и являются патогенными. Установлено, что в США HPV является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем. Несколько сотен миллионов женщин по всему миру (примерно 70%) один раз за свою жизнь инфицируются HPV, при этом самый высокий уровень распространения вируса характерен для женщин молодого возраста и составляет 20-30%. Указанные вирусы могут вызвать инфекционные заболевания женской половой сферы и приводить к таким заболеваниям женских половых органов, как остроконечные кондиломы, дисплазия и рак шейки матки.
Рак шейки матки представляет собой опасное для жизни заболевание и на сегодняшний день является третьим в мире из числа самых распространенных форм рака среди женщин. Ученые полагают, что существует сильная взаимосвязь между развитием цервикального рака и HPV. Хроническая папилломовирусная инфекция шейки матки может вызывать отклонения на клеточном уровне, включая цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN), предопухолевые состояния и конечные формы рака шейки матки.
К счастью, легкие формы клеточных патологий, включая CIN1, отличаются высокой степенью спонтанных регрессий (>60%) и проявляются состоянием, которое, как правило, отслеживают проведением всего лишь кольпоскопии. Средние и тяжелые формы CIN (CIN2 и CIN3) имеют меньшую вероятность спонтанных регрессий и более высокий риск прогрессирования болезни. Таким образом, пациентам, у которых обнаружены CIN2 и CIN3, проводят конизацию, обычно посредством хирургических процедур, включая диатермию, лазерную конизацию и гистерэктомию. Эффективность указанных процедур составляет около 90%, но выздоровлению мешают побочные эффекты, приводящие к повышенному риску возникновения кровотечения, инфекции, стеноза, бесплодия и преждевременным родам.
Если не проводить соответствующего лечения, предраковые клетки будут прогрессировать до более тяжелых форм, наподобие карциномы и нейроэндокринной карциномы. Способы лечения цервикального рака, также как и большинства других форм рака, зависят от стадии развития болезни. Лечение цервикального рака на ранней стадии обычно выполняют разного рода хирургическими вмешательствами, тогда как лечение цервикального рака поздней стадии проводят, выполняя хирургическое вмешательство в комплексе с лучевой терапией и химиотерапией. Самая распространенная химиотерапия цервикального рака включает применение цисплатина. По оценкам, около 11 тысячам женщин ежегодно диагностируют цервикальный рак и почти 4000 из них умирают от болезни. Уровень выживаемости (около 5 лет) зависит от стадии болезни и в среднем составляет примерно 50%.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой способ лечения, использующий сочетание излучения и фотосенсибилизирующего вещества. При облучении светом соответствующей длины волны фотосенсибилизирующее вещество или «лекарственное средство для ФДТ» вступает в реакцию с кислородом ткани, образуя радикалы кислорода, взаимодействующие с органеллами клетки, в том числе митохондриями и клеточными мембранами. Указанные реакции приводят к некрозу клеток или апоптозу (программированному отмиранию клеток). На сегодняшний день ФДТ применяют клинически для лечения некоторых заболеваний, включая разнообразные кожные заболевания.
Как правило, для лечения кожи методом ФДТ применяют лекарства торговой марки Metvix (Galderma, Швейцария) и Levulan (Dusa Pharmaceuticals Inc, Wilmington, США).
Из научной литературы известен целый ряд фотосенсибилизаторов. Составы одного из известных типов являются сами по себе токсичными для клеток-мишеней или видов клеток, либо обладают светоизлучающими свойствами при световом экспонировании. Указанные составы отличаются сравнительно высоким молекулярным весом и часто являются сложными молекулами наподобие фталоцианинов, хлоринов, порфиринов и псораленов. К другому типу состава, более ценному в клиническом плане, относятся прекурсоры фотосенсибилизатора, которые сами по себе не являются фототоксичными или светоизлучающими, но образуют фотоактивные составы, например, эндогенные порфирины, in vivo. Такими составами, как правило, являются 5-аминолевулиновая кислота (5-ALA) и ее производные, типа сложных эфиров 5-ALA, и в данном документе они называются «прекурсоры».
В настоящее время на рынке лекарственных средств не существует препарата для ФДТ или диагностики заболеваний, патологических изменений или состояния шейки матки. Однако имеется несколько научных отчетов по клиническим исследованиям, касающимся ФДТ шейки матки, в том числе ФДТ папилломавирусных инфекций человека.
2
Согласно недавно опубликованной научной работе («Lasers in Surgery and Medicine» 40:611-615 (2008) (Лазеры в хирургии и медицине), Р. Soergel et al) 24 пациентки с диагнозом CIN2 или CIN-3, либо хроническая CIN1 получали местные аппликации гексил-эфира 5-ALA в виде термогеля. Пациенткам было рекомендовано оставаться в положении лежа на спине последующие 3-5 часов до облучения, которое выполняли лазером в течение 17 минут при высокой дозе облучения, составляющей 100 Дж/см. Спустя 2-3 месяца проводили оценку клинического эффекта и некоторым пациенткам с недостаточной реакцией на первый сеанс ФДТ, предлагали второй сеанс ФДТ. Все пациентки были проверены спустя 6 месяцев после первого курса лечения и было установлено, что общая эффективность терапии составляет 63%.
Из вышесказанного очевидно, что данная обработка отнимает много времени как у пациенток, так и у гинекологов. Пациентки должны явиться с визитом к гинекологу для нанесения лекарственного состава, после этого они должны оставаться в положении лежа на спине 3-5 часов, а затем снова прийти к гинекологу на сеанс облучения. Кроме того, многие из пациенток, те кто не отреагировал на первую обработку, должны пройти указанную процедуру еще раз.
Общий вывод из указанных исследований состоит в том, что существует поле деятельности для повышения клинической эффективности ФДТ при лечении папилломавируса человека и цервикальных патологий на клеточном уровне. Более того, процедура отнимает много времени как у пациентов, так и у лечащего персонала. Также существует необходимость повышения эффективности лечения других заболеваний женских половых путей и иных естественных отверстий тела.
В нескольких патентных документах описаны разнообразные устройства, предназначенные для вагинального применения, доставки лекарственного средства к шейке, либо фото-диагностики или лечения.
В документе US 2008/0065003 описано светодиодное устройство для фотодинамической терапии шейки, содержащее облучающую головную часть, вводимую в цервикальную зону. Светодиодная матрица расположена либо внутри облучающей головной части, либо в ручке, соединенной с головной частью посредством световода. Устройство соединено с внешним источником питания и излучение, испускаемое светодиодами, направляется на шейку посредством сферического отражателя, расположенного внутри облучающей головной части.
В документе GB 2370992 описано светодиодное устройство для фотодинамической терапии шейки. Устройство состоит из головной части, содержащей светодиодную матрицу, имеющую форму для введения во влагалище и плотного прилегания к зеву шейки. Головная часть соединена с ручкой посредством полого стержня, по которому к светодиодной матрице подают забираемый снаружи воздух и энергию от источника питания. В процессе обработки позиция устройства зафиксирована.
Понятно, что использование обоих устройств требует участия специалиста-медика и поэтому их применяют, как правило, в условиях медицинского учреждения, например, больницы или клиники общей практики. В продолжение всего облучения пациент должен оставаться неподвижным, что представляет собой неудобство и ограничивает фактическую продолжительность каждого сеанса лечения.
Кроме того, перед использованием устройства, на цервикальную зону должно быть нанесено фотосенсибилизирующее вещество. При использовании существующих на сегодняшний день обычных способов лечения пациент должен провести несколько часов ожидания между нанесением фотосенсибилизирующего вещества/предшественника и облучением.
На сегодняшний день ФДТ не является клинически результативным способом лечения CIN и других заболеваний/состояний шейки. Это обусловлено неэффективными результатами лечения, что отмечено в вышеупомянутом отчете. Таким образом, существует необходимость разработки усовершенствованных способов лечения системы цервикальных органов.
Авторами данного изобретения было обнаружено, что применение специального устройства в сочетании с использованием фотосенсибилизирующего вещества или прекурсора повышает эффективность лечения цервикального рака и других цервикальных заболеваний, патологий и состояний, особенно тех заболеваний, патологий и состояний, которые вызваны HPV инфекцией. Подобные усовершенствования могут быть выполнены применительно к фотодинамическому лечению других заболеваний женских половых путей, например, вульварной интраэпителиальной неоплазии (VIN) или вульварных карцином. Более того, подобные усовершенствования могут быть выполнены применительно к ФДТ раковых или предраковых состояний или патологий любого другого естественного отверстия в теле человека или животного.
Согласно одному аспекту данного изобретения предложено устройство облучения для введения в естественное отверстие в теле для выполнения фотодинамической терапии или диагностики, содержащее: корпус, выполненный с возможностью полного введения и надежного удержания в отверстии, который вмещает светодиодную систему освещения и источник питания для подачи питания к указанной светодиодной системе, при этом установленное в отверстии устройство работает автономно.
В отличие от устройств известного уровня техники, устройство, выполненное согласно настоящему изобретению, не требует, чтобы пациент оставался в медицинском учреждении во время проведения сеанса лечения.
Точнее, применение устройства зачастую будет предполагать всего лишь один визит в медучреждение, после которого пациенту будет позволено уйти. Пролонгированный непрерывный курс лечения может продолжаться в то время как пациент продолжает свою ежедневную деятельность.
Это обусловлено тем, что устройство предполагает полное введение и надежное удерживание в отверстии и в процессе использования не требует соединения с внешним источником питания или источником излучения. Выражение «работает автономно» подразумевает, что устройство может осуществлять облучение для проведения ФДТ без сопутствующего соединения с каким-либо внешним устройством. Поэтому устройство является полностью автономным и образует модуль закрытого типа, включающий как источник излучения, так и источник питания, необходимые для проведения фотодинамических процедур.
2
2
Кроме повышения комфорта и минимизации повреждения пациента другое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что облучение может выполняться предпочтительно при очень низких плотностях потока. Плотностью потока F называют мощность излучения, падающего на единицу площади и измеряемую в Вт/см. Излучение, имеющее низкие плотности потока (например, 10 мВт/см), предполагает, что облучение требуется проводить сравнительно долго, например, много часов, для того, чтобы достичь требуемой дозы облучения, необходимой для достижения терапевтического эффекта, и поэтому применять его в условиях клиники (госпиталя) не представляется возможным. Тем не менее известно, что облучение с применением низких плотностей потока в значительной степени уменьшает дискомфорт (боль) пациента в процессе облучения и, кроме того, может повышать эффект ФДТ за счет возможности постоянного накопления эндогенных порфиринов (из прекурсоров) и предотвращения кислородного голодания в процессе облучения (статья S. Jacques et al. «PDT with ALA/PPIX is enhanced by prolonged light exposure putatively by targeting mitochondria» (Повышение эффективности ФДТ с применением ALA/PPIX путем пролонгированного облучения, воздействующего предположительно на митохондрии), опубликованная в журнале «SPIE Proceedings» Vol.2972, и статья «Optical Methods for Tumor Treatment and Detection» (Оптические способы лечения и обнаружения новообразований), T. Dougherty, San Jose, February 1997, и M. Seshadri et al., опубликованная в журнале «Clin Cancer Res» 14(9), 2796-2805 (2008)).
Следовательно, устройство не только более удобно для пациента, но и может обеспечить повышение эффективности лечения.
Форма корпуса может меняться, но, как правило, корпус сконструирован таким образом, чтобы обеспечивать комфортное размещение внутри отверстия и оставаться на своем месте независимо от физической активности пациента. Если упомянутое отверстие относится к женским половым путям, соответствующие формы наружной части корпуса могут быть похожими, например, на форму некоторых контрацептивных средств, применяемых для предупреждения беременности, к примеру, шеечный колпачок FemCap и другие подобные приспособления, предназначенные для недопущения попадания спермы в матку. Для других естественных отверстий можно применять другие соответствующие формы и конструкции, например, на основе известных конфигураций, используемых в качестве суппозиториев и/или фармацевтических пессариев.
Несмотря на то, что данное изобретение было разработано с учетом лечения пациентов-людей, также возможно применять настоящее устройство для лечения животных. Соответственно, форма корпуса будет зависеть от естественного отверстия, в котором требуется провести обработку, и от анатомического строения животного, для лечения которого предполагают применять устройство.
Устройство может содержать тонкий корпус, при этом стенки отверстия будут обхватывать корпус и удерживать его по месту. Если устройство предназначено для вагинального применения, то форма и размер корпуса может напоминать, например, тампон. Наружная поверхность корпуса может быть рельефной для лучшего удерживания устройства. Кроме того, рельефная поверхность может иметь преимущества при создании поверхности, обеспечивающей доставку лекарственных средств к той области тела, которая требует лечения.
Для того чтобы обеспечить комфортное и эффективное лечение каждого пациента, могут быть изготовлены устройства разных размеров и/или форм. Например, в случае лечения шейки могут быть выполнены устройства трех размеров: 1) для пациенток, у которых еще не было беременности 2) для беременных пациенток, которые еще не родили и 3) для пациенток, которые уже рожали.
Для некоторых естественных отверстий, например, анального, введение и надежное удерживание устройства обеспечит простая форма типа «торпеда». Однако для других применений могут быть предусмотрены дополнительные конструктивные особенности, обеспечивающие в процессе использования надежное удерживание устройства внутри отверстия. В связи с этим, для вагинального применения корпус предпочтительно имеет гибкую наружную часть, форма которой может меняться, обеспечивая надежное удерживание стенками влагалища, что позволяет применять прибор с учетом большого разнообразия форм и размеров влагалища. Кроме того, гибкая наружная часть способствует уменьшению риска выскальзывания или смещения устройства в течение продолжительного периода лечения, в ходе которого пациент может проявлять физическую активность. При необходимости, подобная наружная часть может быть применена и для устройства, предназначенного для введения в другие естественные отверстия тела.
Для введения в ухо или нос форма устройства может быть выполнена с учетом известных конструкций ушных или носовых тампонов.
Гибкая наружная часть может быть изготовлена из любого материала, который обладает способностью изменять свою форму. Например, гибкая часть может быть выполнена из материала, обладающего способностью к расширению, сжатию или деформации. Корпус, по меньшей мере частично изготовленный из деформирующегося материала, может изменять свою форму в процессе введения устройства, согласуясь с диаметром отверстия. В альтернативном варианте, может быть применен расширяющийся материал, так чтобы после введения наружная часть корпуса расширилась для плотного обхвата стенками отверстия. Расширение может происходить под воздействием тепла тела, воздействием текучей среды, подаваемой из распределительного устройства /инструмента и т.д.
Тем не менее, предпочтительно, чтобы гибкая наружная часть была выполнена из эластичного материала. Это обеспечит изменение формы гибкой части, создавая при этом распирающую силу, направленную в радиальном направлении от центра наружу и удерживающую устройство на месте. Для достижения данного эффекта внешний диаметр наружной части должен уменьшаться, чтобы обеспечить введение устройства в отверстие. При этом наружная часть будет создавать силу, направленную радиально от центра наружу, к стенкам отверстия.
Упругий материал может представлять собой любой эластичный материал, широко известный в производстве медицинских приборов, например, резину, латекс, силикон или иные натуральные, полусинтетические или синтетические полимеры или сополимеры.
Гибкая наружная часть может иметь любую форму, которая способна обеспечить надежное удерживание стенками отверстия. Например, гибкая наружная часть может быть изготовлена в виде ряда отдельных ножек, гребешков или иных выступов, отстоящих в радиальном и/или продольном направлении вокруг корпуса, отходя от него в наружном направлении. В других вариантах выполнения гибкая наружная часть может образовывать сплошную наружную поверхность корпуса. Данная поверхность может представлять собой либо всю, либо часть наружной поверхности корпуса. Например, наружная часть может представлять собой деталь в виде диска или чаши, установленную либо на переднем, либо на заднем конце устройства, или закрывающий элемент, проходящий по всей длине корпуса.
В предпочтительном варианте выполнения гибкая наружная часть образует сплошную поверхность, которая расширяется к заднему концу устройства, то есть тому концу устройства, который в процессе использования ближе всего расположен ко входу в отверстие. К примеру, наружная часть может иметь форму, напоминающую усеченный конус.
Хотя требование гибкости относится только к наружной части корпуса, в некоторых предпочтительных вариантах выполнения весь корпус выполнен гибким. Создание устройства, имеющего гибкий корпус, повышает степень комфортности устройства и упрощает изготовление корпуса вследствие необходимости применения единого материала.
Предпочтительно, корпус имеет обрабатывающую поверхность, при этом светодиодная система предназначена для испускания излучения из указанной поверхности. Устройство может обеспечивать облучение стенок отверстия, в данном случае обрабатывающая поверхность может представлять собой наружную периферическую поверхность корпуса.
Размер и форму обрабатывающей поверхности предпочтительно выбирают таким образом, чтобы она обеспечивала плотное прилегание к зоне обработки и предпочтительно противостояла всей области, по которой нужно проводить ФДТ. Светодиодная система освещения и обрабатывающая поверхность предпочтительно расположены таким образом, что излучение в направлении зоны обработки испускается на таком расстоянии и имеет такую интенсивность, которые позволяют добиться необходимого эффекта лечения.
Устройство может обеспечивать облучение конкретной области, расположенной внутри отверстия. Соответственно, устройство может иметь обрабатывающую поверхность, которая в процессе использования устройства направляет и/или фокусирует облучение на конкретной области, расположенной внутри отверстия. В одном предпочтительном варианте выполнения устройство предназначено для проведения ФДТ шейки. Таким образом, предпочтительно, чтобы в процессе использования форма обрабатывающей поверхности закрывала зев шейки. При этом, если устройство введено во влагалище правильно, обрабатывающая поверхность будет закрывать зев шейки и, следовательно, может обеспечивать облучение зоны шейки.
Размер данной обрабатывающей поверхности должен быть таким, чтобы она прилегала по всей части шейки матки, например, ее диаметр составляет 20-50 мм, более предпочтительно, 20-35 мм, а еще более предпочтительно, 22-30 мм.
Предпочтительно, обрабатывающая поверхность выполнена по меньшей мере частично прозрачной, для пропускания излучения, идущего от светодиода, сквозь поверхность и обеспечения требуемого выполнения ФДТ или диагностики. В некоторых вариантах выполнения обрабатывающая поверхность может быть полностью прозрачной для света с длиной волны, обеспечивающей проведение ФДТ и испускаемого по меньшей мере одним светодиодом. Тем не менее, предпочтительно, материал обрабатывающей поверхности и/или другой материал, расположенный между обрабатывающей поверхностью и светоизлучающим участком (участками) светодиодной системы освещения, рассеивает излучение, тем самым, обеспечивая равномерное распределение света, идущего от нескольких светодиодов. В одном варианте выполнения прозрачный материал применяют, как для изготовления корпуса, окружающего светодиодную систему освещения, так и для обрабатывающей поверхности и, таким образом, он служит и в качестве корпуса для системы освещения, и в качестве рассеивателя излучения. В альтернативном варианте выполнения прозрачный материал применяют для формирования обрабатывающей поверхности, тогда как непрозрачный материал применяют для изготовления корпуса. Это гарантирует, что облучению подвергается только область, нуждающаяся в лечении, в то время как другие области, контактирующие с устройством, облучению не подвержены. Предпочтительно, в качестве материала обрабатывающей поверхности, которая работает как рассеиватель испускаемого излучения, применяют прозрачный силикон.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения на обрабатывающей поверхности может быть расположен по меньшей мере один светодиод, либо по меньшей мере один светодиод выходит из указанной поверхности. В таких вариантах выполнения свет не должен проходить сквозь обрабатывающую поверхность и поэтому на ее прозрачность не накладываются никакие ограничения.
В одном предпочтительном варианте выполнения обрабатывающая поверхность выполнена вогнутой. Это может способствовать направленности испускаемого света к зоне обработки, например, к шейке.
В вариантах выполнения, предназначенных для облучения шейки матки, устройство содержит выступ, который отходит от обрабатывающей поверхности. Предпочтительно данный выступ образует цилиндрическую трубку. Указанный выступ может способствовать, как правильному позиционированию устройства внутри влагалища, так и направлению излучения в цервикальный канал. В последнем случае трубка действует как световой туннель.
Предпочтительно, гибкая наружная часть расположена позади обрабатывающей поверхности. Это исключает любые помехи при лечении излучением. В предпочтительных вариантах, в которых наружная часть представляет собой сплошную поверхность, указанная наружная часть может отходить от обрабатывающей поверхности в направлении задней части устройства, расширяясь, так что самое широкое сечение наружной части расположено с обратной стороны обрабатывающей поверхности.
Устройство содержит светодиодную систему освещения, которая при расположении устройства внутри отверстия может работать автономно.
Система освещения может содержать один светодиод или предпочтительно светодиодную матрицу. Для ФДТ шейки матки особенно предпочтительно, чтобы светодиодная матрица содержала 3-15 светодиодов. Термин «светодиод» (LED) распространяется на любой тип светоиспускающего диода, например, OLED (органический светоиспускающий диод) светодиоды.
2
2
2
2
Энергопотребление светодиодной системы освещения в единицу времени должно быть таковым, чтобы нагрев ткани не вызывал чрезмерного дискомфорта или вреда для пациента. Как правило, используют облучение с уровнем дозы, составляющим от 10 до 200 Дж/см, например, 50 Дж/см. Таким образом, в процессе использования светодиодная система освещения предпочтительно обеспечивает плотность потока в диапазоне от 0,5 до 100 мВт/см, а более предпочтительно, в диапазоне от 1 до 10 мВт/см. Такая низкая плотность потока приводит к тому, что общая доза распределяется в течение сравнительно долгого периода времени, например, нескольких часов. Как уже упомянуто ранее, это является преимущественным как в плане уменьшения дискомфорта для пациента, так и эффективности лечения.
Длина волны света, применяемого для облучения, может быть выбрана для достижения действенного фотодинамического эффекта, и поэтому при выборе светодиодов учитывают их способность испускать свет той длины волны, которая обеспечивает данный эффект. В одном предпочтительном варианте выполнения по меньшей мере один светодиод в процессе использования испускает свет, длина волны которого соответствует диапазону от 300 до 800 нм, например, установлено, что диапазон 500-700 нм будет особенно эффективен. Особенно важно иметь длину волны, составляющую 630 и 690 нм. Таким образом, предпочтительно, чтобы в процессе использования по меньшей мере один светодиод испускал свет, длина волны которого соответствует диапазону 630-690 нм. В самом предпочтительном варианте выполнения (особенно, если устройство применяют совместно с составом, содержащим прекурсор фотосенсибилизатора, выбираемый из 5-аминолевулиновой кислоты или ее производной, например, сложного эфира данной кислоты) используют красный свет (с длиной волны 600-700 нм), поскольку известно, что свет с данной длиной волны хорошо проникает в ткани. В некоторых вариантах выполнения светодиодная система освещения содержит фильтры, гарантирующие излучение устройством только света с длиной волны определенного диапазона, как упомянуто выше. Обрабатывающая поверхность может быть выполнена таким образом, что пропускает только свет, имеющий указанную предпочтительную длину волны.
2
Источник питания предпочтительно содержит одну или более батарей. Предпочтительно, батареи должны работать посредством электрохимических реакций с применением химических реактивов, которые не являются слишком токсичными для пациента, в случае если находящееся внутри организма устройство сломается или протечет. Соответствующие батареи представляют литиевые или эквивалентные батареи достаточной емкости, которые к тому же могут храниться в течение 10 лет. Например, можно применять батарею типа ½ АА LiMnO. Низкая потеря заряда и небольшой размер ионно-литиевых батарей делает их особенно пригодными для использовании в качестве источника питания данного устройства. Для того чтобы повысить безопасность устройства, предпочтительно, чтобы источник питания был изолирован внутри корпуса. Под изоляцией понимают, что в процессе использования корпус непроницаем для текучей среды и исключает протекание текучей среды в устройство или из устройства.
На самом базовом уровне система освещения может просто содержать электрические соединения для источника питания и одного или более светодиодов. При данной конфигурации, непосредственно перед введением устройства система освещения должна быть активирована для включения одного или более светодиодов. Затем устройство может быть введено в отверстие, в котором светодиод (светодиоды) будут облучать зону лечения до момента извлечения устройства или разрядки источника питания.
Активация системы освещения может быть запущена переключателем. Для поддержания стерильности устройства и сохранения источника питания и других элементов устройства закрытыми, переключатель предпочтительно заключен внутрь корпуса и работает, оставаясь изолированным внутри корпуса. Переключатель может представлять собой механический переключатель, расположенный под гибкой частью корпуса, при этом функция переключателя может быть обеспечена за счет упругости гибкой части. В альтернативном варианте переключатель может приводиться в действие электрическим или магнитным полем, проходящим через корпус. Переключатель, основанный на магнитном принципе действия, может быть выполнен с использованием магнита, расположенного снаружи корпуса, удерживающего герконовый «нормально замкнутый» переключатель разомкнутым. При удалении магнита герконовый переключатель будет замыкаться, и этот принцип можно использовать для активации устройства.
В простой системе, состоящей только из источника питания и светодиода, трудно проконтролировать уровень дозирования, поскольку точный срок службы и выходная мощность источника питания будут меняться. Кроме того, излучение, создаваемое светодиодной матрицей, будет постоянным. Для того чтобы предотвратить неприемлемое нагревание ткани, применяют излучение предпочтительно низкой интенсивности, помимо этого, преимущественной может являться способность устройства создавать импульсное излучение.
Таким образом, предпочтительно, система освещения дополнительно содержит схему управления, такую как микроконтроллер или микропроцессор, предназначенную для регулирования излучения, создаваемого по меньшей мере одним светодиодом. Схема управления системы освещения может быть активирована переключателем, который описан выше. В предпочтительном варианте выполнения цепь управления содержит таймер. В этом случае система освещения может быть запрограммирована на то, чтобы облучение начиналось через заранее заданный промежуток времени после активации системы. Это гарантирует, что с момента активации до начала облучения пройдет достаточное количество времени. Например, для обеспечения поглощения или накопления порфиринов, требуется, чтобы с момента применения фотосенсибилизирующего вещества или лекарства-прекурсора прошло определенное количество времени. Кроме того, продолжительность облучения можно строго контролировать, так как схема управления может обеспечивать выключение излучения после истечения заданного времени дозирования. Для дополнительного накопления эндогенных фотосенсибилизаторов (из прекурсоров), по истечении определенного периода времени после первого облучения, например 3 часов, с помощью устройства можно выполнить повторное облучение (повторную ФДТ).
Помимо этого, схема управления может быть предназначена для создания импульсного излучения. Этого можно добиться, встроив в микропроцессор генератор функций. Как упомянуто выше, импульсный свет является преимущественным, так как гарантирует отсутствие неприемлемого нагревания ткани. Кроме того, перерывы в облучении усиливают насыщение ткани кислородом и эффект от ФДТ. Более того, это обеспечивает повторное накопление эндогенных порфиринов в оставшихся в живых клетках, которые могут быть обработаны при повторных сеансах облучения. Частота и продолжительность импульсов могут быть выбраны в соответствии с требованиями, предъявляемыми к режиму обработки и установочными параметрами схемы управления.
В одном варианте выполнения схема управления может быть запрограммирована пользователем. Это позволяет регулировать продолжительность, интенсивность и вид излучения в соответствии с индивидуальными схемами лечения. Соответствующие типы запоминающих устройств, способных к перезаписи, включают EPROM, EEPROM, флеш и т.д. Тем не менее запоминающее устройство схемы управления предпочтительно имеет только функцию чтения (ПЗУ) и запрограммировано в процессе изготовления.
Доступ к схеме управления может быть получен посредством пользовательского интерфейса, расположенного на устройстве. Путем ответа на ряд вопросов пользователь может изначально установить время задержки, продолжительность дозирования, число и длительность световых импульсов и т.п.Интерфейс может быть выполнен как единое целое с устройством. Соответственно, устройство может иметь небольшие кнопки, которые можно нажимать соответствующим приспособлением, или герконовые переключатели. Каждая кнопка или переключатель может активировать заданный установочный параметр, например, дозу излучения, интенсивность, импульсное/постоянное излучение и т.д.
Важно, чтобы в процессе использования была обеспечена изоляция всех электрических компонентов системы освещения и источника питания внутри или по корпусу. Таким образом, схема управления предпочтительно должна быть изолирована внутри корпуса. Как уже упомянуто ранее, светодиод (светодиоды) могут быть расположены таким образом, чтобы они выступали из корпуса. Тем не менее, предпочтительно, чтобы в процессе использования светодиодная система освещения была полностью изолирована внутри корпуса.
В некоторых вариантах выполнения доступ к интерфейсу пользователя может быть обеспечен через гибкий участок корпуса. В альтернативном варианте, корпус может иметь изолируемое отверстие, которое обеспечивает доступ к интерфейсу.
Однако наличие интерфейса пользователя увеличивает размер системы освещения, что может быть нежелательным в некоторых областях применения. Поэтому, в альтернативном варианте, схема управления может иметь приемник, предназначенный для соединения с удаленным терминалом. При этом из удаленного терминала, например, компьютера, в схему управления могут поступать конкретные программные команды.
В некоторых вариантах выполнения приемник содержит входной порт, соединяемый с кабелем. В таких вариантах выполнения входной порт имеет соответствующий тип разъема, например, USB или иную вилку разъема.
В процессе использования входной порт должен быть изолирован. Поэтому корпус может содержать штекер, вставляемый в порт.В альтернативном варианте корпус может состоять из двух компонентов, которые могут быть соединены посредством, например, винтовой резьбы, проталкивающегося или защелкивающегося соединения, либо байонетного сочленения. Соединение имеет изоляцию, гарантирующую в процессе использования изолирование цепи управления внутри корпуса.
В альтернативном варианте программные команды могут быть переданы в устройство посредством беспроводной связи. Например, приемник может представлять собой инфракрасный или радио приемник. В данном случае преимущество заключается в том, что физический порт ввода необязателен, а схема управления может быть постоянно изолирована внутри корпуса.
Предпочтительно схема управления дополнительно включает систему обратной связи. Это обеспечивает внесение изменений в программу лечения, выполняемое схемой управления с учетом отклонений в расчетной характеристике светодиода.
Например, система обратной связи может включать оптический монитор или иное прямое или косвенное контролирующее устройство, измеряющее дозу облучения, полученную пациентом. В данных системах схема управления может быть запрограммирована на выключение светодиода (светодиодов) после достижения заранее заданной дозы, а не через заранее определенное время.
В альтернативном варианте, в случае, если режим работы светодиодов не соответствует ожидаемому, таймер может быть заменен дозиметром. Например, если источник питания неисправен, выходная мощность светодиодов может быть снижена. Таким образом, для того чтобы получить полную дозу, необходимо будет продолжить облучение сверх заданного времени. И наоборот, если выходная мощность светодиодов больше ожидаемой, облучение может быть остановлено, не дожидаясь заданной продолжительности сеанса, либо может быть укорочена длительность каждого импульса, чтобы не допустить перегревание ткани.
Другой дополнительной особенностью схемы управления является использование одного или более световых индикаторов процесса, предназначенных для информирования пользователя о том, правильно ли работает устройство или возникла неисправность. При завершении лечения схема управления может выдавать сигнал пользователю, указывая на то, что устройство можно извлечь. Например, может быть подан звуковой и/или визуальный сигнал, например, сигнал оповещения и/или световой сигнал. В альтернативном варианте или в дополнение, в качестве сигнала, указывающего на окончание обработки, может быть применена вибрация. Как правило, пациент заранее будет информирован о длительности обработки, и поэтому сигнал может быть использован для подтверждения ожидаемого окончания обработки и, следовательно, он не должен быть слишком сильным.
Преимущественно, поскольку выключение светодиодов по окончании цикла обработки может выполнять схема управления, то если устройство и останется внутри пациента на более длительное время, чем время обработки, это не окажет на него существенного побочного действия. Тем не менее предполагается, что пациенты пожелают узнать, когда обработка будет закончена и можно будет извлечь устройство.
Предпочтительно, некоторые или все вышеупомянутые функции схемы управления выполняет микропроцессор.
Предпочтительно, устройство дополнительно содержит систему линз, предназначенную для получения однородного излучения по всей зоне лечения. В качестве системы линз может быть использована обрабатывающая поверхность. Например, данная поверхность может быть сформирована из силикона или другого материала, содержащего поверхностные элементы, предназначенные для рассеивания света, испускаемого светодиодами.
В процессе использования устройство предпочтительно располагают в отверстии при помощи врача, медсестры или другого персонала, имеющего опыт или образование в данной области. Тем не менее в некоторых ситуациях пациент может предпочесть ввести устройство самостоятельно.
В одном предпочтительном варианте выполнения устройство содержит ручку на заднем конце. Пациент или медперсонал могут использовать ручку для надежного захвата устройства в процессе его введения или извлечения.
Ручка может представлять собой удлиненную рукоятку, выходящую из корпуса устройства. Однако в предпочтительном варианте выполнения рукоятка имеет дугообразную форму, так как плавные края будут предотвращать возможность дискомфорта или травмирования пациента. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения дугообразная ручка прикреплена к устройству в двух или более местах на гибкой наружной части. Это является предпочтительным, поскольку, когда рукоятку захватывают или тянут, гибкая наружная часть будет втягиваться внутрь, тем самым, облегчая извлечение устройства. Подобный эффект можно получить, прикрепив нить или шнур по меньшей мере в двух местах на наружной части, хотя данный последний вариант выполнения не способствует введению устройства.
Таким образом, предпочтительно, чтобы устройство дополнительно содержало механизм извлечения, прикрепленный в двух или более местах к гибкой наружной части и имеющий центральную часть для захвата.
Другой вариант предполагает расположение (и извлечение) устройства с использованием специального инструмента, например, пинцетов.
Преимущественно, устройство предназначено для одноразового использования и утилизации после этого. Предпочтительно, устройство отличается одним или более признаками, которые обеспечивают одноразовое использование и/или предотвращают его повторное использование. Например, источник питания может быть рассчитан лишь на такое количество энергии, которой хватает только для однократного использования, то есть после завершения необходимой обработки ресурс источника питания будет исчерпан. Источник питания может не предполагать перезарядку, и/или схема управления может не иметь возможности обеспечения перезарядки источника питания. Схема управления может исключать повторную зарядку посредством особенностей ее программирования, и/или может включать механизм деактивации, который уничтожает схему или программное обеспечение при приведении его в действие. Кроме того, для предотвращения непредусмотренного влияния на пациента в процессе использования устройства, схема управления может быть при желании деактивирована, если обнаружено указанное влияние. За счет обязательного одноразового использования повышена безопасность для пациента и обеспечен строгий контроль за стерильностью устройства.
Устройство, выполненное в соответствии с данным изобретением, можно применять для выполнения ФДТ согласно приведенному ниже способу. Сначала врач наносит на зону, требующую обработки, состав, содержащий фотосенсибилизирующее вещество или прекурсор, используя специальный аппликатор, либо необходимую зону обрабатывают посредством систематического воздействия лекарственного средства. Такое систематически воздействующее лекарственное средство пациент может получать, например, внутривенно или орально. Затем запрограммированное устройство включают и вводят.После этого пациент может сразу же покинуть медицинское учреждение и продолжить свою обычную деятельность, при этом зона обработки подвергается облучению устройством. В данном случае обработка может иметь место в течение долгого периода времени, не причиняя неудобства пациенту. Это позволяет использовать низкую плотность потока, повышая эффективность обработки. После завершения обработки пациенты могут либо вернуться в медицинское учреждение для извлечения устройства, либо удалить его самостоятельно. Устройство можно выбросить, или вернуть в медицинское учреждение для утилизации.
В предпочтительном варианте выполнения устройство согласно данному изобретению дополнительно содержит систему доставки лекарственного средства. Система доставки лекарственного средства может включать зону переноса лекарственного средства, расположенную на корпусе, например, на обрабатывающей поверхности. Это может быть рельефная поверхность для хранения состава фотосенсибилизирующего вещества или прекурсора, либо сама обрабатывающая поверхность, без каких-либо дополнительных модификаций, может действовать в качестве системы доставки лекарственного средства. В альтернативном варианте система доставки лекарственного средства может иметь емкость для хранения состава, содержащего фотосенсибилизирующее вещество или его прекурсор (в данном документе применяют термин «состав»).
Преимущество данного варианта выполнения настоящего изобретения заключается в том, что пациенту не требуется проводить несколько часов ожидания в больнице между нанесением состава и облучением, как обычно происходит при выполнении существующих ФДТ процедур. Устройство может автоматически выполнять облучение либо сразу после введения, либо предпочтительно спустя некоторое время. Кроме того, пациенту требуется провести только одну инвазивную процедуру.
В некоторых случаях, система доставки лекарственного средства дополнительно содержит физическую, механическую или электрическую систему, связанную с доставкой лекарства. Такая дополнительная система может включать, например, фильтры, мембраны, одну или более емкостей для подачи фотосенсибилизатора или прекурсора, исходя из предварительно заданной схемы подачи лекарственного средства или на основании физических параметров, например, таких как pH, осмотическая концентрация раствора, температура, давление, содержание воды в окружающем пространстве. Тем не менее простейшая и в большинстве случаев наиболее предпочтительная система доставки лекарственного средства представляет собой всего лишь единичную зону переноса лекарственного средства, в которой находится состав, а в самом предпочтительном варианте выполнения указанная система доставки представляет собой саму обрабатывающую поверхность.
В данном предпочтительном варианте выполнения способ использования подобен вышеописанному способу, за исключением того, что нанесение состава на зону обработки происходит не в ходе отдельной процедуры. Вместо этого, состав закладывают в зону переноса лекарственного средства, например, обрабатывающую поверхность, и поэтому он переносится на тело после введения устройства в отверстие. Затем проводят облучение, как описано ранее.
Состав может поставляться совместно с устройством. В таких случаях система доставки лекарственного средства, то есть зона переноса лекарственного средства или емкость, предпочтительно обрабатывающая поверхность, может иметь покрытие, например, фольгу или обертку, изолирующую состав внутри устройства до момента использования. Перед введением устройства покрытие снимают, в результате чего может происходить выделение состава. В альтернативном варианте состав может поставляться отдельно от устройства. Это позволяет врачу выбирать оптимальный состав для каждого конкретного случая и перед введением устройства добавлять его в систему доставки лекарственного средства, то есть в зону переноса лекарственного средства или емкость, предпочтительно обрабатывающую поверхность.
Состав, используемый совместно с устройством, предварительно помещенный в устройство, либо закладываемый в устройство перед использованием, либо наносимый на зону обработки в ходе отдельной процедуры, может содержать любой соответствующий фотосенсибилизатор или его прекурсор.
Из научной литературы известен целый ряд фотосенсибилизаторов. Как описано выше, к одному типу таких составов относятся составы, которые сами по себе являются токсичными для клеток-мишеней или видов клеток, либо обладают светоизлучающими свойствами при облучении их светом. Данные составы имеют сравнительно высокий молекулярный вес и часто представляют собой сложные молекулы типа фталоцианинов, хлоринов, порфиринов или псораленов. К другому типу фотосенсибилизаторов относятся составы, которые сами по себе не являются токсичными или светоизлучающими, но образуют такие активные составы в живом организме. Указанные составы, в данном документе называемые прекурсорами, обычно представляют собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) и ее производные, например, сложные эфиры 5-ALA. Любой тип состава можно применять в данном устройстве или подавать при помощи данного устройства.
5-аминолевулиновая кислота (5-ALA) и ее производные относятся к числу самых клинически целесообразных прекурсоров фотосенсибилизаторов, известных в данной области. Указанные составы превращаются в теле в протопорфирин IX (PpIX), который является фотосенсибилизатором, поглощающим излучение и при взаимодействии с кислородом образует атомарный кислород. Атомарный кислород является в высшей степени реактивным и быстро реагирует с различными биомолекулами клетки, приводя к ее гибели.
5-аминолевулиновая кислота (5-ALA) и ее производные хорошо известны и нашли применение в способах фотодинамической терапии (ФДТ), выполняемой с целью лечения различных патологий или кожных расстройств, либо других эпителиальных органов или слизистых оболочек, особенно раковых или предраковых очагов, а также некоторых доброкачественных патологий, например, таких кожных заболеваний, как псориаз, старческие кератозы (AK) и акне. Кислота 5-ALA (торговой марки Levulan, Dusa) и метилэфир 5-ALA (торговой марки Metvix, Galderma, Швейцария) являются товарными терапевтическими препаратами для лечения методом ФДТ старческих кератозов и базально-клеточной карциномы.
О применении 5-ALA и ее производных, например, эфиров 5-ALA, при проведении ФДТ хорошо известно из научной и патентной литературы (смотри, например, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120 и US 6034267). Все указанные производные 5-ALA и их фармацевтические соли подходят для использования с устройством, описанным в данном документе.
Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты и ее N-замещенные производные являются предпочтительными прекурсорами в составе, предназначенном для использования согласно изобретению. Указанные составы, в которых 5-аминогруппа является незамещенной, а именно, эфиры 5-АЛА, являются особенно предпочтительными. Указанные составы общеизвестны и описаны в литературе (смотри, например, WO 96/28412 и WO 02/10120, Photocure ASA).
Эсриры 5-аминолевулиновой кислоты с замещенными или незамещенными, а предпочтительно замещенными алканолами, а именно, алкилэфирами или более предпочтительно замещенными алкилэфирами, являются особенно предпочтительными прекурсорами в составе, используемом согласно изобретению.
Примеры таких прекурсоров включают соединения, указанные в формуле (1), и их фармацевтически приемлемые соли:
,
где
1
R представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу; а
2
1
R каждый независимо представляет собой атом водорода или группу R.
Применяемый в данном документе термин «алкил», если не указано иное, включает любую длинную или короткую цепь циклической, с неразветвленной или разветвленной цепью, насыщенной или ненасыщенной алифатической углеводородной группы. Ненасыщенные алкильные группы могут являться моно- или полиненасыщенными и включают как алкеновую, так и алкенильную группы. Если не указано иначе, данные алкильные группы могут содержать до 40 атомов углерода. Однако предпочтительны алкильные группы, содержащие до 30 атомов углерода, предпочтительно до 10, особенно предпочтительно до 8, а еще более предпочтительно до 6 атомов углерода.
1
1
3
3
3
3
2
2
1-6
3
3
В составах, соответствующих формуле (1), группы R представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Если R является замещенной алкильной группой, один или более заместителей или прикрепляются к алкильной группе и/или прерывают алкильную группу. Соответствующие заместители, которые прикрепляются к алкильной группе, выбирают из следующих: гидрокси-, алкокси-, ацилокси-, алкоксикарбонилокси-, амино-, арил-, нитро-, оксо-, фтор-, - SR, - NR и PR, причем R представляет собой атом водорода или C алкильную группу. Соответствующие заместители, которые прерывают алкильную группу, относятся к нижеперечисленным: -O-, -NR-, -S- или - PR.
1
Если R представляет собой замещенную алкильную группу, то предпочтителен один или более арильных заместителей, то есть арильных групп, преимущественно, одна арильная группа.
1-6
1-4
1-6
Применяемое в данном документе выражение «арильная группа» относится к ароматической группе, которая может содержать или не содержать гетероатомы типа азота, кислорода или серы. Предпочтительны арильные группы, которые не содержат гетероатомов. Предпочтительно, арильные группы содержат до 20 атомов углерода, более предпочтительно до 12 атомов углерода, например, 10 или 6 атомов углерода. Предпочтительными вариантами арильных групп являются фенил и нафтил, особенно фенил. Более того, арильная группа может при необходимости быть замещена одним или более, а более предпочтительно одним или двумя заместителями. Предпочтительно, арильная группа замещается в мета- или параположение, наиболее предпочтительно параположение. Соответствующие заместители включают галогеналкил, например, трифторметил, алкокси-, предпочтительно алкокси-группы, состоящие из 1-6 атомов углерода, галогено-, например, иодо-, бромо-, хлоро- или фторо-, предпочтительно хлоро- и фторо-, нитро- и C алкил-, предпочтительно C алкил-. Предпочтительные C алкильные группы включают метил-, изоприл- и t-бутил-, особенно метил-. Особенно предпочтительными заместителями арила являются хлоро- и нитро-. Тем не менее, еще более предпочтительно, чтобы арильная группа была незамещенной.
1
1
Такими предпочтительными R группами являются бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[t-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[дихлор]бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенилбутил, 3-пиридинилметил, 4-дифенил-метил и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]. Более предпочтительно, такими R группами являются бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 4-нитробензил и 4-хлорбензил. Самым предпочтительным является бензил.
1
1-4
Если R представляет собой замещенную алкильную группу, предпочтительны один или более оксо-заместителей. Предпочтительно, такие группы являются C алкильными группами с неразветвленной цепью, которые замещаются одной, двумя или тремя оксо-группами. Примеры указанных групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.
1
1
1
1
1-10
1-6
1-6
Если R представляет собой незамещенную алкильную группу, предпочтительны R группы, которые являются насыщенными группами с неразветвленной цепью или разветвленные алкильные группы. Если Rпредставляет собой насыщенную алкильную группу с неразветвленной цепью, предпочтительна С алкильная группа с неразветвленной цепью. Репрезентативные примеры соответствующих алкильных групп с неразветвленной цепью включают метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-пентил, n-гексил и n-октил. Особенно предпочтительной является C алкильная группа с неразветвленной цепью, а самой предпочтительной является метил- и n-гексил-группа. Если R представляет собой насыщенную алкильную группу с разветвленной цепью, данные группы предпочтительно состоят из основы из 4-8, предпочтительно 5-8 атомов углерода с неразветвленной цепью, которая разветвляется одной или более C алкильными группами. Примеры таких насыщенных алкильных групп с разветвленной цепью включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил.
2
1
2
2
В составах, соответствующих формуле (1), каждая группа R независимо представляет атом водорода или группу R. Особенно предпочтительным для использования согласно данному изобретению являются те составы, соответствующие формуле (1), в которых по меньшей мере одна R группа представляет атом водорода. В особенно предпочтительных составах каждая R группа представляет атом водорода.
1
2
1-6
1
6
Самыми предпочтительными прекурсорами, входящими в состав, используемый совместно с устройствами согласно изобретению, являются составы, соответствующие формуле (1) и их фармацевтически применяемые соли, причем R представляет собой C алкил, например, гексил, более предпочтительно, C-C алкил с неразветвленной цепью, например, n-гексил, и оба R представляют собой водород, то есть гексил-эфир 5-ALA и его фармацевтически применяемые соли, предпочтительно, HCl соли. Самым предпочтительным прекурсором является гексил-эфир 5-ALA, а самой предпочтительной фармацевтически применяемой солью гексил-эфира 5-ALA является соль HCl.
Состав, содержащий фотосенсибилизатор или прекурсор, применяемый совместно с настоящим устройством, может иметь любую фармацевтическую лекарственную форму и может быть приготовлен любым обычным способом, известным в данной области (смотри WO 02/10120 компании Photocure ASA). Например, эфиры 5-ALA могут быть получены в результате реакции 5-ALA с соответствующим спиртом в присутствии основания. В альтернативном варианте составы, применяемые в изобретении, могут быть в общедоступной продаже (например, от компании-производителя Photocure ASA, Норвегия).
Предпочтительными лекарственными формами являются жидкости (на водной и неводной основе), твердые вещества, такие как присыпка, таблетки или суппозитории, полутвердые вещества, такие как крема, мази, гели или пасты, пенные композиции или иные расширяемые композиции (например, в результате нагревания под воздействием температуры тела) и лекарственные формы/системы типа прокладок. Компоненты, входящие в состав, можно найти на рынке фармацевтической продукции, а перечень указанных компонентов можно найти в фармацевтических справочниках.
При выборе лекарственной формы важно, чтобы состав полностью впитывался в обрабатываемые ткани или был прозрачным, чтобы не взаимодействовать с излучением. Как отмечено выше, также возможно использование составов, которые применяют систематически, например, лекарственные средства, вводимые пациенту внутривенно.
С точки зрения другого аспекта, в настоящем изобретении предложен способ фотодинамической терапии зоны обработки, расположенной внутри естественного отверстия тела, включающий: нанесение на зону обработки состава, содержащего фотосенсибилизатор или прекурсор, и введение в указанное отверстие устройства облучения, выполненного согласно данному изобретению, так чтобы светодиодная система освещения устройства обеспечивала облучение зоны обработки.
Способ может включать этап выбора устройства, соответствующего по размеру и/или форме. Во-первых, устройство может быть выбрано так, чтобы соответствовать необходимому отверстию, а во-вторых, в зависимости от состояния болезни пациента. Например, устройство для обработки шейки предпочтительно выбирать по размеру, с учетом истории беременности пациентки.
Состав может быть нанесен на зону обработки до введения устройства, и это может быть сделано путем непосредственного нанесения состава, с использованием соответствующего аппликатора, либо посредством систематического приема лекарственного средства, к примеру, вводимого пациенту внутривенно. В альтернативном предпочтительном варианте выполнения состав подают посредством системы доставки лекарственного средства, предусмотренной в устройстве, так что этапы нанесения состава и введения устройства происходят одновременно. Система доставки лекарственного средства может содержать зону переноса лекарственного средства или емкость, либо может просто представлять собой обрабатывающую поверхность устройства, как описано выше.
2
2
Предпочтительно, система освещения обеспечивает уровень дозы от 10 до 200 Дж/см, например, 50 Дж/см. Система освещения может отличаться особенностями, которые были описаны ранее.
Устройство может быть выполнено без состава, либо уже вместе с составом, который содержится в системе доставки лекарственного средства. В альтернативном варианте устройство может быть выполнено в виде комплекта, содержащего устройство и по меньшей мере один состав, используемый совместно с устройством.
Данное изобретение и способ фотодинамической обработки можно сочетать с другими терапевтическими процедурами, например, назначением приема других лекарственных средств. Указанные лекарственные средства могут быть назначены внутрь перед введением устройства в отверстие тела или одновременно с этим действием, либо могут быть получены посредством других курсов назначения (например, орально, интраваскулярно или дермально). Обычно указанные лекарственные средства включают гормоны, антибактериальные, противогрибковые, антивирусные, антиканцерогенные средства или их сочетание.
Хотя некоторые предпочтительные признаки изобретения были описаны применительно к ФДТ, выполняемой во влагалище и шейке, понятно, что указанные признаки устройства могут относиться к устройствам, предназначенным для использования в других естественных отверстиях тела, например, устройства для анального, ушного или носового отверстия, как описано выше. Данное изобретение не ограничено применением в каком-либо конкретном отверстии тела, а наоборот, предлагает устройство и способ, которые можно с пользой применять при обработке разных отверстий и при различных заболеваниях.
Далее описаны некоторые предпочтительные варианты выполнения данного изобретения, исключительно для примера и со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
на фиг.1А и фиг.1В изображены, соответственно, вид в аксонометрии и разрез устройства облучения первого предпочтительного варианта выполнения;
на фиг.2А и фиг.2В изображены, соответственно, вид в аксонометрии и разрез устройства облучения второго предпочтительного варианта выполнения;
на фиг.3A и фиг.3В изображены, соответственно, вид в аксонометрии и разрез устройства облучения третьего предпочтительного варианта выполнения;
на фиг.4 изображена схема управления, используемая в устройстве облучения предпочтительных вариантов выполнения;
на фиг.5A и фиг.5B изображены вид в изометрии и разрез устройства облучения четвертого предпочтительного варианта выполнения;
на фиг.6A, фиг.6B, фиг.6C и фиг.6D изображены вид в аксонометрии, вид сбоку, вид с торца и разрез устройства облучения пятого предпочтительного варианта выполнения; и
на фиг.7A, фиг.7B, фиг.7C и фиг.7D изображены вид в аксонометрии, вид сбоку, вид с торца и разрез устройства облучения шестого предпочтительного варианта выполнения.
На фиг.1A и фиг.1B изображен первый вариант выполнения устройства 10 облучения, предназначенного для проведения фотодинамической терапии. Устройство 10 первого варианта выполнения применяют для проведения фотодинамической обработки шейки. Устройство 10 имеет гибкий корпус 1. Наружная часть 7 данного корпуса имеет форму, напоминающую усеченный конус, и расширяется от переднего конца устройства к заднему концу. Наружная часть 7 обладает такой степенью упругости, что в процессе использования она прижимается к стенкам влагалища, надежно удерживая устройство 10 на месте.
Внутри корпуса 1 изолирована система 12 освещения. Система 12 содержит светодиодную матрицу 5 и схему 6 управления. Данная схема 6 управления более подробно будет описана далее. Схема обеспечивает подачу питания к светодиодам 5, обеспечивая в процессе использования облучение шейки указанными светодиодами.
Передний конец корпуса 1 представляет обрабатывающую поверхность 2. Форма данной обрабатывающей поверхности 2 выбрана таким образом, чтобы в процессе использования закрывать зев шейки, тем самым, гарантируя, что излучение, испускаемое светодиодами 5, направлено на зону обработки. Обрабатывающая поверхность 2 имеет контактную поверхность 2a в форме кольца и вогнутую часть 2b. Как правило, диаметр контактной поверхности 2a составляет от 20 до 50 мм.
Для облегчения извлечения устройства 10 по меньшей мере в двух местах наружной части 7 прикреплена нить 4. Если захватить и потянуть за нить 4, наружная часть 7 сожмется, тем самым облегчая извлечение устройства 10.
На фиг.2A и фиг.2B изображен альтернативный вариант выполнения устройства 20, которое тоже применяют при обработке шейки. В данном варианте выполнения устройство 20 также имеет упругую наружную часть 27, которая, как правило, имеет форму усеченного конуса. Кроме того, обрабатывающая поверхность 22 тоже состоит из кольцевой контактной поверхности 22a и вогнутой части 22b. Однако в данном варианте выполнения внутри корпуса 21 заизолирована только схема 26 управления. Светодиодная матрица 25 выступает из вогнутой части 22b контактной поверхности 22.
Более того, устройство 20 содержит дугообразную ручку 23, которая отходит от заднего конца корпуса 21. В отличие от нити, применяемой в первом варианте выполнения, ручка 23 устройства 20 может способствовать как введению, так и извлечению устройства.
Третий вариант устройства 30 изображен на фиг.3A и фиг.3B. И в этом случае форма корпуса 31 и наружной части 37 остаются неизменными.
Конструкция устройства 30 подобна конструкции устройства 10. И светодиодная матрица 35 и схема 36 управления расположены внутри корпуса 31, а нить 34 облегчает извлечение устройства 30.
Тем не менее существуют два важных отличия. Во-первых, от обрабатывающей поверхности 32 отходит выступ 38. Данный выступ 38 образует систему доставки лекарственного средства и оптическую трубку, по которой направляется излучение, идущее от светодиодов 35. Форма данного выступа 38 выбрана таким образом, чтобы в процессе использования контактировать с цервикальным каналом. Трубка обеспечивает доставку фотосенсибилизатора или прекурсора в цервикальный канал (эндоцервикальный), а также излучения от светодиодов 35 и, таким образом, повышает возможности устройства 30 для выполнения фотодинамической терапии.
Более того, вогнутая часть 32b обрабатывающей поверхности служит в качестве емкости, внутри которой может быть расположен обрабатывающий состав 39. Видно, что вогнутые части 2b, 22b предыдущих вариантов выполнения тоже могут подходить для хранения данного состава 39. В таком случае, устройство согласно настоящему варианту выполнения может работать и как устройство доставки лекарственного средства. Состав 39 содержит фотосенсибилизатор или прекурсор, который подходит для выполнения фотодинамической обработки или диагностики. Располагая данный состав 39 внутри устройства 10, 20, 30, можно обеспечить его нанесение на зону обработки при введении устройства. Кроме того, подачу состава в цервикальный канал также можно обеспечить, покрыв выступ 38 составом еще до введения устройства в пациента. В данном случае, перед проведением фотодинамической обработки или диагностики пациент должен пройти всего лишь одну инвазивную процедуру.
На фиг.4 изображена схема управления, предназначенная для использования в любом из предпочтительных вариантов выполнения устройства облучения. Данная цепь 40 управления получает питание от литиевых батареек 41, которые применяют для подачи питания к светодиодной матрице 45. Цепь 40 управления включает микропроцессор 42, который управляет работой светодиодной матрицы 45.
Например, микропроцессор 42 может содержать таймер и память, в которой может быть запрограммирован режим дозирования. Таким образом, светодиодная матрица 45 может обеспечивать облучение зоны обработки в течение заданного промежутка времени и работать в постоянном или импульсном режиме излучения. Помимо этого, цепь 40 управления включает оптический датчик 43. Это обеспечивает схему обратной связи, регулирующую работу светодиодной матрицы 45 посредством микропроцессора 42, гарантируя, что любые неисправности или отказы цепи 40 управления не повлияют на дозировку, получаемую пациентом.
Перед введением устройства, чтобы включить цепь 40 управления, замыкают переключатель 46. Может быть, например, инициирован «период задержки», по истечении которого микропроцессор 42 начнет работу светодиодной матрицы 45 согласно запрограммированному режиму. После заданного периода времени или по завершении получения конкретной дозы облучения (определяемой оптическим датчиком 43) микропроцессор 42 отключит светодиодную матрицу 45. После этого устройство можно извлечь.
В модифицированных вариантах выполнения схема управления также содержит два световых индикатора процесса (не показаны). Указанные индикаторы могут содержать два светодиода, один из которых светится, когда устройство работает правильно, а второй светодиод загорается, если возник какой-либо сбой; сочетание световых сигналов может указывать на конкретные неисправности. В альтернативном варианте может быть предусмотрен лишь один световой индикатор процесса, который светится при правильной работе устройства и который не горит, если возникла какая-либо неисправность. Схема управления может включать сигнальное устройство, подающее звуковой сигнал, и/или устройство вибрации, подающее сигнал путем вибрации.
Данная система оповещает пациента и медицинского работника при возникновении любого сбоя, при котором не соблюдается точная дозировка, получаемая пациентом. Сигналы от схемы управления могут также указывать на то, что обработка завершена успешно.
На фиг.5A и фиг.5B изображен четвертый вариант выполнения устройства облучения, и в данном варианте выполнения устройство предназначено для обработки стенок естественного отверстия в теле человека или животного. К примеру, отверстие может являться вагинальным, анальным, ушным или носовым. Конкретный размер устройства и определенная форма могут меняться в зависимости от размера и формы отверстия.
Устройство содержит корпус 51, который окружает светодиодную матрицу 54 и источник питания, а также схему 55 управления. Корпус 51 представленного варианта выполнения имеет вытянутую цилиндрическую форму с полусферическим концом 52. Данная форма является предпочтительной для введения во влагалище и анальное отверстие, для введения же в другие отверстия вместо полусферического конца 52 можно применять конический конец (не показан). Для введения в нос можно применять устройство меньшего размера, и коническую форму, как правило, желательно сделать более выраженной. Для введения в ухо можно применять устройство еще меньшего размера и более узкой формы. На конце, противоположном полусферическому концу 52 (или в других вариантах коническому концу), устройство имеет дужку 53, способствующую введению или извлечению устройства, к которой при необходимости прикрепляют нить.
Вокруг наружной периферической поверхности вытянутой цилиндрической части корпуса 51 проходит обрабатывающая поверхность. Обрабатывающая поверхность контактирует с внутренней стенкой отверстия, обеспечивая облучение зоны обработки, расположенной на стенке отверстия. С этой целью, светодиодная система освещения содержит светодиодную матрицу 54, расположенную вокруг вытянутой цилиндрической части, ниже обрабатывающей поверхности. Светодиоды 54 обеспечивают облучение сквозь цилиндрическую обрабатывающую поверхность. В модифицированных вариантах выполнения светодиоды могут быть расположены под обрабатывающей поверхностью полусферической или конической концевой части устройства. Корпус 51 изготовлен из прозрачного силикона и тоже образует обрабатывающую поверхность, которая к тому же действует как система доставки лекарственного средства. Прозрачный силикон работает как линза, рассеивающая излучение, испускаемое светодиодной матрицей и, следовательно обеспечивает равномерное распределение испускаемого излучения.
На фиг.6A, 6B, 6C и 6D изображен пятый вариант выполнения устройства 60 облучения, предназначенного для проведения фотодинамической терапии. На фиг.6D представлен разрез по линии A-A фиг.6C. Устройство 60 пятого варианта выполнения применяют при фотодинамической обработке шейки, при этом устройство имеет корпус 61, включающий верхнюю часть 61a, особенности которой подобны первому и второму вариантам выполнения, и дополнительно нижнюю цилиндрическую часть 61b, проходящую под верхней частью корпуса. Верхняя часть 61a корпуса выполнена гибкой и имеет наружную часть 67, форма которой похожа на усеченный конус, и расширяется от переднего конца устройства 60 к его заднему концу. Наружная часть 67 обладает упругостью, так что при использовании он прижимается к стенкам влагалища, надежно удерживая устройство 60 на месте. Форму верхней части 61 а корпуса и ее наружной части 67 лучше всего можно рассмотреть на фиг.6D.
Светодиодная система 62 освещения изолирована внутри верхней части 61a корпуса и отличается особенностями, которые подобны вышеописанным вариантам выполнения. Источником питания для системы 62 освещения является батарея 68, заключенная внутри цилиндрической части 61b корпуса. Батарея представляет собой батарею типа ½ AA, при этом вокруг нее сравнительно плотно установлена цилиндрическая часть 61b корпуса. Кроме того, вместе с батареей в корпус заключена схема 69 управления, которая для эффективного использования пространства преимущественно имеет вид печатной платы, диаметр которой такой же, что и диаметр батареи.
Передний конец верхней части 61a корпуса образует обрабатывающую поверхность 63, которая представляет собой линзу из прозрачного материала, покрывающего светодиоды системы 62 освещения. Как и в четвертом варианте выполнения данный материал может представлять собой прозрачный силикон, из которого также выполнена остальная часть гибкого корпуса устройства 60. Для покрытия боковых поверхностей верхнего части корпуса 61a, как вокруг наружного участка 67, так и на боковых поверхностях внутри наружного участка 67, а также для сплошного покрытия цилиндрической части 61b, может быть применен непрозрачный белый силикон сплошной отливки. Данный белый силикон действует как отражатель для линз обрабатывающей поверхности и укрывает внутренние части цилиндрического участка, который может содержать батарею 68 и схему 69 управления. В одном варианте выполнения нижняя поверхность части 61a корпуса может быть выполнена черного цвета, защищая слизистую оболочку влагалища, которая не должна подвергаться облучению.
Форма обрабатывающей поверхности 63 выбрана таким образом, чтобы в процессе использования она закрывала зев шейки, тем самым, обеспечивая направленность излучения от светодиодов на зону обработки. Обрабатывающая поверхность 63 имеет контактную поверхность 63a, диаметр которой обычно составляет от 22 до 30 мм. В предпочтительном варианте выполнения указанная контактная поверхность 63a действует в качестве системы доставки лекарственного средства, то есть зоны переноса лекарственного средства или емкости, и служит носителем фотосенсибилизатора или прекурсора.
В основании цилиндрической части 61b корпуса выполнена дужка 64, способствующая введению или извлечению устройства. К дужке 64 при необходимости может быть прикреплена нить. В альтернативном варианте дужка 64 отсутствует и нить прикреплена непосредственно по меньшей мере к двум участкам на цилиндрической части 61b корпуса (не показано).
Шестой вариант выполнения устройства 70 изображен на фиг.7A, 7B, 7C и 7D. Фиг.7D представляет собой разрез по линии B-B фиг.7C. Устройство 70 облучения имеет корпус 71, состоящий из верхней части 71a и нижней части 71b, причем верхняя часть 71a корпуса подобна верхней части 61а корпуса устройства 60 пятого варианта выполнения. Соответственно, верхняя часть 71a корпуса включает наружную часть 77, имеющий, как правило, форму усеченного конуса, при этом обрабатывающая поверхность 73 образована контактной частью 73a и вогнутой зоной, расположенной внутри усеченной верхней части указанной части 77. Наружная часть 77 шестого варианта выполнения короче по сравнению с наружной частью 67 пятого варианта выполнения, что представляет альтернативный способ конфигурирования устройства, и следует отметить, что и пятый и шестой вариант выполнения можно применять в случае либо более короткого, либо более длинного входа в малый таз, причем каждый из вариантов имеет разные особенности и преимущества. Подобно четвертому и пятому вариантам выполнения, в шестом варианте выполнения тоже предусмотрена дужка 74. В альтернативном варианте выполнения дужка 74 отсутствует и нить прикрепляют непосредственно по меньшей мере к двум участкам на нижней части 71b корпуса (не показано).
Нижняя цилиндрическая часть 61b корпуса шестого варианта выполнения заменена альтернативной нижней частью 71b корпуса, которая имеет вид, как правило, треугольной призмы, длинная ось которой проходит через диаметр верхней части 71a. Треугольная призма предназначена для установки батареи типа ½ АА, расположенной поперек устройства, в отличие от продольного расположения в цилиндрической секции шестого варианта выполнения. Края призмы закруглены, чтобы не причинять дискомфорт пациенту. И схема 79 управления, и светодиодная система 72 освещения расположены над батареей 78.
Как и в пятом варианте выполнения, шестой вариант выполнения может включать белую сплошную отливку, направляющую свет к обрабатывающей поверхности 73.
Как уже обсуждалось выше, преимущественно, чтобы устройство, предназначенное для обработки шейки, было выполнено разных размеров, поскольку это обеспечило бы эффективную обработку пациентов с разными историями беременности. В пятом и шестом варианте выполнения указанное отличие размеров может быть обеспечено за счет изменения размера верхних частей 61a, 71a, так как эти части обеспечивают удерживание устройства внутри влагалища, при этом обрабатывающая поверхность расположена напротив шейки. Нижние части 61b, 71b, в которых расположен источник питания, могут быть изготовлены единого размера, что позволяет использовать стандартные батареи 68, 78 и схему 69, 79 управления.
Фотосенсибилизирующий состав для фотодинамической терапии пациент может получать перед введением устройства, либо непосредственно на поверхность зоны обработки, либо в виде систематических назначений внутривенно или орально. Предпочтительно, состав наносят на обрабатывающую поверхность, так что пациент получает фотосенсибилизирующий состав в процессе введения устройства. В тех вариантах выполнения, в которых применяют вогнутую обрабатывающую поверхность, фотосенсибилизирующий состав может быть расположен внутри вогнутой области, представляющей емкость для хранения состава, как было описано выше. В альтернативном варианте выполнения материал, из которого изготовлено устройство, может быть выбран таким образом, что нужный фотосенсибилизирующий состав будет прикреплен к обрабатывающей поверхности в количестве, достаточном для передачи пациенту, и тогда состав может быть просто нанесен слоем на обрабатывающую поверхность. Например, в устройстве четвертого варианта выполнения слой состава может быть нанесен вокруг наружной поверхности цилиндрического корпуса.
Понятно, что устройство, выполненное согласно данному изобретению, обеспечивает удобный способ выполнения фотодинамической терапии, проводимой в любом естественном отверстии тела человека или животного в течение продолжительных периодов времени и при низких плотностях потока излучения. Это создает большее удобство для пациента, а в некоторых случаях повышает эффективность обработки.
Описанные выше варианты выполнения приведены исключительно в иллюстративных целях и не должны считаться ограничивающими объем изобретения. Специалистам должно быть понятно, что в указанных вариантах выполнения могут быть выполнены изменения, не выходящие за рамки формулы изобретения. Например, корпус может иметь любую форму, которая обеспечивает полное и надежное введение устройства в отверстие, а точная форма данного корпуса будет зависеть от того, предназначено ли устройство для применения на человеке или животном и от того, в каком отверстии выполняют обработку. Кроме того, в рамках изобретения могут быть применены другие конфигурации схемы управления и светодиодной матрицы.