АНТИСМЫСЛОВЫЕ ОЛИГОМЕРЫ ТАУ-БЕЛКА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Олигомер длиной от 10 до 50 нуклеотидов, содержащий непрерывную нуклеотидную последовательность, которая гибридизуется с последовательностью нуклеиновой кислоты внутри транскрипта ассоциированного с микротрубочками тау-белка (МАРТ), причем последовательность нуклеиновой кислоты соответствует нуклеотидам 138884-138903 SEQ ID NO: 1.
2. Олигомер по п. 1, в котором непрерывная нуклеотидная последовательность имеет длину 10-20 нуклеотидов.
3. Олигомер по любому из пп. 1 или 2, в котором непрерывная нуклеотидная последовательность содержит по меньшей мере один нуклеозидный аналог с модифицированным остатком сахара.
4. Олигомер по любому из пп. 1-3, который представляет собой гэпмер, блокмер, миксмер, хедмер, тейлмер или тоталмер.
5. Олигомер по любому из пп. 1-4, который имеет формулу: 5'-А-В-С-3' (I), в которой
(i) В представляет собой непрерывную последовательность из 7-23 единиц ДНК;
(ii) А представляет собой первую винг последовательность 1-10 нуклеотидов, причем первая винг последовательность содержит один или более нуклеотидных аналогов и необязательно одну или более единиц ДНК, и при этом по меньшей мере один из нуклеотидных аналогов расположен на 5'-конце А; и
(iii) С представляет собой вторую винг последовательность 1-10 нуклеотидов, причем вторая винг последовательность содержит один или более нуклеотидных аналогов и необязательно одну или более единиц ДНК, и при этом по меньшей мере один из нуклеотидных аналогов расположен на 3'-конце С.
6. Олигомер по п. 5, в котором А выбирают из L, LL, LDL, LLL, LLLL, LLDL, LDLL, LDDL, LLDD, LLLLL, LLLDL, LLDLL, LDLLL, LLDDL, LDDLL, LLDLD, LDLLD, LDLDL, LDDDL, LLLLLL, LLLLDL, LLLDLL, LLDLLL, LDLLLL, LLLDDL, LLDLDL, LLDDLL, LDDLLL, LDLLDL, LDLDLL, LDDDLL, LLDDDL и LDLDLD, а С выбирают из L, LL, LDL, LLL, LLLL, LLDL, LDLL, LDDL, LLDD, LLLLL, LLLDL, LLDLL, LDLLL, LLDDL, LDDLL, LLDLD, LDLLD, LDLDL, LDDDL, LLLLLL, LLLLDL, LLLDLL, LLDLLL, LDLLLL, LLLDDL, LLDLDL, LLDDLL, LDDLLL, LDLLDL, LDLDLL, LDDDLL, LLDDDL и LDLDLD, где L представляет собой нуклеозидный аналог с модифицированным сахаром и D представляет собой нуклеозид ДНК.
7. Олигомер по любому из пп. 3-6, в котором нуклеозидный аналог или аналоги с модифицированным сахаром выбирают из закрытых нуклеиновых кислот (LNA); 2'-O-алкил-РНК; 2'-амино-ДНК; 2'-фтор-ДНК; арабинонуклеиновой кислоты (ANA); 2'-фтор-ANA, гекситонуклеиновой кислоты (HNA), интеркалирующей нуклеиновой кислоты (INA), конформационно ограниченного этил нуклеозид a (cEt), 2'-O-метил-нуклеиновой кислоты (2'-ОМе), 2'-O-метоксиэтил-нуклеиновой кислоты (2'-МОЕ) и любой их комбинации.
8. Олигомер по любому из пп. 3-7, в котором нуклеозидный аналог или аналоги с модифицированным сахаром содержат бициклический сахар и выбраны из cEt, 2',4'- конформационно ограниченного 2'-O-метоксиэтила (сМОЕ), α-LNA, β-LNA, 2'-O,4'-С-этилен-мостиковых нуклеиновых кислот (ENA), амино-LNA, окси-LNA или тио-LNA.
9. Олигомер по любому из пп. 3-8, в котором нуклеозидный аналог или аналоги с модифицированным сахаром представляют собой бета-D-окси-LNA нуклеозиды.
10. Олигомер по любому из пп. 1-9, в котором непрерывная нуклеотидная последовательность по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 96%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98%, по меньшей мере приблизительно на 99% или на 100% идентична последовательности atttccaaattcacttttac (SEQ ID NO 466).
11. Олигомер по любому из пп. 1-10, который имеет конфигурацию, выбранную из группы, состоящей из: ATTtCcaaattcacTtTtAC (SEQ ID NO: 487) и AtTTCcaaattcactTTtAC (SEQ ID NO: 473), где буква верхнего регистра соответствует нуклеозидному аналогу с модифицированным сахаром, а буква нижнего регистра соответствует нуклеозиду ДНК.
12. Олигомер по любому из пп. 1-10, который имеет химическую структуру: 5' OxyAs DNAts OxyTs OxyTs OxyMCs DNAcs DNAas DNAas DNAas DNAts DNAts DNAcs DNAas DNAcs DNAts OxyTs OxyTs DNAts OxyAs OxyMC 3', где OxyA соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему аденин, ОхуТ соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему тимин, OxyG соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему гуанин, ОхуМС соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему 5-метилцитозин, DNAa соответствует нуклеозиду ДНК, содержащему аденин, DNAt соответствует нуклеозиду ДНК, содержащему тимин, DNAg соответствует нуклеозиду ДНК, содержащему гуанин, и s соответствует фосфоротиоатной межнуклеозидной связи.
13. Олигомер по любому из пп. 1-10, который имеет химическую структуру OxyAs OxyTs OxyTs DNAts OxyMCs DNAcs DNAas DNAas DNAas DNAts DNAts DNAcs DNAas DNAcs OxyTs DNAts OxyTs DNAts OxyAs OxyMC 3', где OxyA соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему аденин, ОхуТ соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему тимин, OxyG соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему гуанин, ОхуМС соответствует нуклеозиду бета-D-окси-LNA, содержащему 5-метилцитозин, DNAa соответствует нуклеозиду ДНК, содержащему аденин, DNAt соответствует нуклеозиду ДНК, содержащему тимин, DNAg соответствует нуклеозиду ДНК, содержащему гуанин, и s соответствует фосфоротиоатной межнуклеозидной связи.
14. Олигомер по любому из пп. 1-12, способный понижать экспрессию мРНК МАРТ в человеческой клетке, такой как нейронная клетка.
15. Конъюгат, содержащий олигомер по любому из пп. 1-14, причем олигомер ковалентно присоединен к по меньшей мере одной ненуклеотидной или неполинуклеотидной функциональной группе.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая олигомер по любому из пп. 1-14 или конъюгат по п. 15 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель, соль или адъювант.
17. Олигомер по любому из пп. 1-14, или конъюгат по п. 15, или композиция по п. 16 для применения в качестве лекарственного средства.
18. Олигомер по любому из пп. 1-14, или конъюгат по п. 15, или композиция по п. 16 для применения в качестве лекарственного средства для лечения расстройства, связанного со сверхэкспрессией или экспрессией мутантной версии тау-белка, например, для лечения таупатий.
19. Применение олигомера по любому из пп. 1-14, или конъюгата по п. 15, или композиции по п. 16 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, связанного со сверхэкспрессией или экспрессией мутантной версии тау-белка, например, для лечения таупатий.