СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УРГЕНТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ У БОЛЬНЫХ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ В АНАМНЕЗЕ
METHOD FOR PREDICTION OF URGENT CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN ACUTE CORONARY SYNDROME IN PATIENTS WITH ONCOLOGICAL DISEASE IN PAST HISTORY

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования развития ургентных сердечнососудистых осложнений (ССО) в госпитальном периоде при остром коронарном синдроме (ОКС) у больных с онкологическим заболеванием (ОЗ) в анамнезе.
Известно, что наибольший вклад среди причин смертности населения принадлежит сердечно-сосудистым заболеваниям, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС) и ОЗ. Высокая распространенность ИБС и ОЗ приводит к появлению большого количества пациентов с сочетанной патологией, требующих особого подхода к ведению [1]. В независимости от давности верификации диагноза «ОЗ» и проведения противоопухолевой терапии у 1,9-4,2% больных развивается ОКС [2]. При этом максимальный риск обострения ИБС наблюдается при прогрессировании ОЗ, проведении химио- и лучевой терапии, хирургических вмешательствах [3]. Iannaccone М. et al (2018) было показано, что наличие ОЗ является сильным независимым предиктором (ЛИ) и повторного инфаркта миокарда (ИМ) (ОР 2,1, 1,8-2,5, р<0,001)при ОКС [4].
Основной причиной госпитальной летальности при ОКС остается развитие ургентных ССО. В то же время, в действующих рекомендациях по ведению больных ОКС не представлено четкой позиции в отношении пациентов с ОЗ в анамнезе [5, 6].
В настоящее время предложены различные способы, в том числе модели и шкалы, для прогнозирования течения ОКС, которые позволяют стратифицировать риск развития осложнений и ЛИ у больных в госпитальном периоде. Однако при разработке таких способов не учитывалось наличие ОЗ в анамнезе. Более того, наличие ОЗ в анамнезе, как правило, является критерием исключения из исследований.
Для стратификации риска смерти и/или повторного ИМ от момента поступления до 6 месяцев после выписки, чаще всего применяют шкалу GRACE. Однако по данной шкале оценивается только риск ЛИ и/или повторного ИМ, без учета других ССО в госпитальном периоде.
Для прогнозирования течения ОКС активно изучаются различные биомаркеры. Одним из наиболее изученных является мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP). NT-proBNP повышается при ОКС, при * этом динамика его уровня отражает как выраженность сердечной недостаточности, так и является независимым предиктором низкой выживаемости больных ОКС как в ближайшем, так и в отдаленном периоде [7]. В тоже время контроль уровня NT-proBNP используется у больных ОЗ, получающих курсы химиотерапии, с целью оценки риска развития и выраженности кардиотоксичности [8].
Однако в настоящее время нет специальных шкал и моделей для больных ОКС с наличием ОЗ в анамнезе. В качестве прототипа использовали модель «GRACE-NGAL - ФВ», разработанную Шаленковой М.А., Михайловой З.Д., Климкиным П.Ф., Манюковой Э.Т., Куликановым С.А. (RU 2567031 С1, 2015 г.), для прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений ОКС с подъемом сегмента ST (ОКС) [9]. В предложенной модели авторы использовали 3 переменные, полученные при проведении логистического регрессионного анализа: баллы по шкале GRACE, содержание липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (s-NGAL, нг/мл), фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (%). Диагностическая значимость данной модели: AUC=0,834 (95% ДИ, 0,708-0,921), р=0,0001. Однако модель предназначена для использования только при ОКС и в ней не учитывалось наличие ОЗ в анамнезе.
Целью изобретения является прогнозирование развития ургентных ССО в госпитальном периоде при ОКС у больных с ОЗ в анамнезе.
Для решения поставленной цели у больных ОКС с ОЗ анамнезе (в стадии подготовки к лечению, в период активного лечения или после его завершения) вычисляется суммарный показатель
«ОЗ: GRACE - NT-proBNP» путем подставления соответствующих числовых значений: баллов по шкале GRACE, уровня NT-proBNP (пг/мл) в крови в 1-е сутки госпитализации, в построенное уравнение логистической регрессии. При величине показателя «ОЗ: GRACE - NT-proBNP» более -0,1667, рассчитанного в 1-е сутки госпитализации, увеличивается вероятность развития ургентных ССО в госпитальном периоде при ОКС у больных с ОЗ в анамнезе. Статистическая значимость полученной модели р<0,0001.
Диагностическая эффективность предлагаемого способа была изучена у поступивших экстренно в региональный сосудистый центр больных ОКС (n=34) которые имели верифицированное ОЗ в анамнезе (в стадии подготовки к лечению, в период активного лечения или после его завершения). Средний возраст больных составил 66,4±7,7 лет. При поступлении ОКСпST был у 13, ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) - у 21 больного; число мужчин (n=17) и женщин (n=17) было равное. Диагноз ОКСпST/ОКСбпST устанавливали в соответствии с Национальными рекомендациями [5, 6] по следующим критериям: ангинозная боль более 20 мин и давностью менее 24, высокочувствительный тропонин I более 0,1 нг/мл и/или ЭКГ критерии ОКСпST/ОКСбпST.
1-2
3-4
У больных ОКС (n=34) были следующие локализации ОЗ: легкие (n=8), онкогематология (n=7), молочные железы (n=5), предстательная железа (n=4), толстый кишечник (n=3), матка (n=3), меланома (n=1), почка (n=1), мочевой пузырь (n=1), глиобластома (n=1). Число пациентов с Т составило 50%, Т - 27%, а у 23% - не классифицировались (больные с онкогематологией и глиобластомой).
Обследование и лечение больных ОКС с ОЗ (n=34) проводилось в соответствии с действующими стандартами и рекомендациями ведения больных ОКСпST [5] и ОКСбпST [6].
В госпитальном периоде оценивали частоту развития ургентных ССО и ЛИ. На основании данных литературы [5, 6] и собственных наблюдений, выделили следующие ургентные ССО: разрыв миокарда (гемоперикард), кардиогенный шок, отек легких, тромбоз стента, атриовентрикулярная блокада III ст.
У всех больных ОКС с ОЗ (n=34) в 1-е сутки госпитализации: 1) проводили подсчет баллов по шкале GRACE с использованием общедоступного калькулятора, представленного на сайте https://medicalc.ru/grace; 2) определяли содержание: NT-proBNP (пг/мл) в крови методом одностадийного твердофазного иммуноферментного анализа с применением двух типов моноклональных антител к NT-proBNP с помощью набора фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск), с оценкой оптической плотности спектрофотометром Sunrise, Тесал, Австрия.
За время госпитализации у 56% (n=19) пациентов, в среднем на 3,2±1,8 сутки развились ургентные ССО. При этом у 4 больных было несколько (>1) ургентных ССО; у 3 - ургентные ССО имели рецидивирующее течение. У 2 (6%) из 34 больных был ЛИ. Следует отметить, что забор крови и подсчет баллов по шкале GRACE у всех больных ОКС с ОЗ выполнен до развития ургентных ССО.
При разработке предлагаемого способа у больных ОКС с ОЗ в анамнезе (n=34) анализировались клинические и лабораторные показатели (количественные и качественные) (n=46). Выбор переменных для включения в регрессионный анализ осуществлялся с учетом эффекта мультиколлинеарности. Переменная отклика была закодирована следующим образом: код «1» (развитие ургентных ССО), код «0» (без развития ургентных ССО). При развитии нескольких ургентных ССО у одного пациента, или при рецидиве одного и того же ургентного ССО переменной отклика также присваивался код «1».
При использовании логистического регрессионного анализа в группе ОКС с ОЗ в анамнезе (n=34) получены 2 значимые переменные (баллы по шкале GRACE и величина NT-proBNP). Параметры логистической регрессии для прогнозирования развития ургентных ССО при ОКС с ОЗ в госпитальном периоде по значимым переменным представлены в таблице на фигуре 1, где Hosmer & Lemeshow test (Chi-squared = 6,4389 with 10 DF, P=0,7771); Percent of cases correctly classified - 85,29%; AUC=0,951 (95% ДИ, 0,817-0,996).
Установлено, что значимыми предикторами развития ургентных ССО при ОКС с ОЗ в анамнезе в госпитальном периоде были баллы по шкале GRACE и уровень NT-proBNP. Диагностическая значимость данной модели превышала установленный уровень (AUC>0,70), что позволило считать ее достаточно устойчивой (AUC=0,951 (95% ДИ, 0,817 - 0,996), р<0,0001).
Для построения уравнения логистической регрессии, позволяющего прогнозировать принадлежность конкретного объекта к тому или иному состоянию, использовали следующую формулу:
1
1
2
2
Y=a+β×X+β×Х [10],
1
2
1
2
2
где Y - переменная отклика, а - константа, X и Х - предикторные переменные (Х - количество баллов по шкале GRACE, Х, - содержание NT-proBNP (пг/мл)), β1, β - коэффициенты соответствующих предикторных переменных.
1
2
В таблице, представленной на фигуре 1, указаны константа уравнения логистической регрессии (а), и коэффициенты предикторных переменных (β, β).
При подставлении соответствующих числовых значений таблицы в данную формулу, было построено уравнение логистической регрессии для прогнозирования развития ургентных ССО при ОКС с ОЗ в анамнезе в госпитальном периоде:
Y=-8,87992+(0,048438× баллы по шкале GRACE) + (0,0031794× величина NT-proBNP (пг/мл)).
Полученному интегральному показателю «Y» присвоено имя - «ОЗ. GRACE - NT-proBNP».
Для оценки прогностической значимости модели, показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP», был включен в ROC-анализ, результаты которого представлены на фигуре 2. Установлено, что при значении показателя «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» более -0,1667 увеличивается вероятность развития ургентных ССО, а величина менее или равная -0,1667 связана с большей вероятностью отсутствия ургентных ССО при ОКС с ОЗ в анамнезе в госпитальном периоде (AUC=0,951 (95% ДИ, 0,817 - 0,996), р<0,0001).
Прогностическая чувствительность суммарного показателя «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» составила 94,74% (95% ДИ 74 - 99,9), специфичность - 86,67%) (95% ДИ 59,5-98,3); диагностическая эффективность - 90,71%; отношение правдоподобия для положительного результата теста - 7,11, а для отрицательного - 0,061.
Прогностическая точность данной модели составляет 95,1%), что соответствует площади под ROC-кривой. Процент общих случаев спрогнозированных верно составил 85,29%.
Статистическую обработку полученных результатов проводили в программе Statistica Version 12.0 фирмы StatSoft (США), MedCalc Version 19.1.7. фирмы Softwa (Бельгия). Для выявления параметров, связанных с развитием неблагоприятных событий (ургентных ССО при ОКС с ОЗ в анамнезе в госпитальном периоде), использовали метод логистической регрессии, с последующим построением уравнения логистической регрессии на основе статистически значимых параметров. Для определения оптимального соотношения значений чувствительности и специфичности созданной прогностической модели проводили ROC (Receiver Operating Characteristic) анализ с построением характеристической кривой (ROC-curve) и указанием площади под кривой (AUC - Area Under the Curve). Различия считали значимыми при р<0,05.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. При поступлении у больных ОКС с ОЗ в анамнезе (в стадии подготовки к лечению, в период активного лечения или после его завершения):
1) рассчитываются баллы по шкале GRACE «вручную» или с использованием общедоступных калькуляторов (например, на сайте https://medicalc.ru/grace);
2) в первые сутки госпитализации в сыворотке крови определяют содержание NT-proBNP (пг/мл) методом иммуноферментного анализа.
Полученные конкретные значения баллов по шкале GRACE и содержание NT-proBNP (пг/мл) подставляют в уравнение:
ОЗ. GRACE - NT-proBNP=-8,87992+(0,048438× баллы по шкале GRACE) + (0,0031794× величина NT-proBNP (пг/мл)).
При величине показателя «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» более -0,1667 прогнозируют возможное развитие ургентных ССО в госпитальном периоде при ОКС у больных с ОЗ в анамнезе.
Конкретные примеры использования предлагаемого способа Пример №1
Выписка из истории болезни №2019-8705. Больная Ж., 63 лет, находилась на стационарном лечении с 26.03.19 по 29.03.19 г. Переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с клиникой ОКСбпST в течение 30 мин. от впервые в жизни возникшего ангинозного приступа из гематологического отделения (диагноз: острый лейкоз). Состояние тяжелое, сознание ясное, положение полусидя, кожные покровы бледные, влажные, пастозность стоп. В легких дыхание везикулярное, единичные влажные хрипы в нижних отделах легких (до угла лопаток), ЧДД 24 в мин (Killip II). Тоны сердца приглушены ритмичные, ЧСС=пульс=85 в мин, АД 170/85 мм рт.ст., сатурация кислорода 96%. Живот мягкий безболезненный, печень не увеличена. На ЭКГ - ритм синусовый, Т(-) в отведениях I, II, aVL, VI-6. Тропонин I - 0,116 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл), в динамике - 2,11 нг/мл. Диагноз: ИБС: острый передний не Q ИМ ЛЖ.
При расчете по шкале GRACE получены значения - 124 балла, что соответствовало среднему риску смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде [6]. Содержание NT-proBNP при поступлении (1-е сутки) - 3440,22 пг/мл.
Проведен расчет показателя «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» путем подставления соответствующих значений в полученную формулу:
ОЗ. GRACE - NT-proBNP=-8,87992+(0,048438× 124)+(0,0031794× 3440,22=8,0642.
Таким образом вычисленный показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» оказался равным 8,0642, то есть больше -0,1667.
Пациентка отказалась от проведения селективной коронароангиографии (СКГ), консервативное лечение проводилось в соответствии с действующими рекомендациями. На 3-й сутки у больной стала появилась выраженная одышка с нарастающей клиникой отека легких. Несмотря на проводимое лечение состояние прогрессивно ухудшалось и наступил ЛИ (реанимационные мероприятия - в течении 30 мин. без эффекта). Заключение патологоанатомического исследования: ИБС: острый переднебоковой, высокий боковой не Q ИМ ЛЖ. Killip IV. Отек легких, кардиогенный шок, асистолия от 29.03.2019 г. Острый лейкоз. Двусторонний гидроторакс. Двустороння полисегментарная алейкоцитарно-геморрагическая пневмония.
Таким образом, у больной Ж., 63 лет, с ОКСбпST и ОЗ на 3-й сутки заболевания развились ургентные ССО (отек легких, кардиогенный шок), которые привели к ЛИ. Показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP», рассчитанный в 1-е сутки заболевания, был равен 8,0642 (больше -0,1667), что свидетельствовало о высокой вероятности развития ургентных ССО в госпитальном периоде при ОКС с ОЗ в анамнезе. Это подтвердилось клиническим течением заболевания. В тоже время, при стандартной оценке по шкале GRACE (124 балла) риск смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде был определен как «средний».
Пример №2
3
0
0
Выписка из истории болезни №2019-01957. Больной М., 64 лет, находился на стационарном лечении с 19.01.19 по 29.01.19 г. Доставлен в стационар из дома с клиникой ОКСпST через 12 ч от развития ангинозного болевого синдрома, госпитализирован в ОРИТ. В анамнезе ИМ (2014 г), рак правой почки (TNM, состояние после оперативного лечения, 2010 г., метастаз в левое легкое, 2018 г.). При поступлении: состояние тяжелое, сознание ясное, кожные покровы обычной окраски, сухие, отеков нет, в легких дыхание жесткое, хрипов нет, ЧДД 22 в мин. (Killip I). Тоны сердца приглушены ритмичные, ЧСС=пульс=84 уд. в мин, АД 150/90 мм рт.ст. Живот мягкий безболезненный, печень не увеличена. На ЭКГ - подъем сегмента ST во II, III, avF до 4 мм. Тропонин 1-1,5 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл). По Эхо-КГ (в 1-е сутки) - гипокинез базальных, средних нижних, нижнеперегородочных, нижнебоковых сегментов, ФВ ЛЖ 54%. Диагноз: ИБС: острый нижний ИМ ЛЖ. При расчете по шкале GRACE получены значения - 141 балл, что соответствовало высокому риску смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде [5]. Содержание NT-pro BNP при поступлении (1 сутки) - 645,86 пг/мл.
Проведен расчет показателя «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» путем подставления соответствующих значений в полученную формулу:
ОЗ. GRACE - NT-proBNP=-8,87992+(0,048438× 141)+(0,0031794× 645,86 -0,0033.
Таким образом, вычисленный показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» оказался равным 0,0033, то есть больше -0,1667.
Лечение проводилось в соответствии с действующими рекомендациями. При СКГ - острая окклюзия правой коронарной артерии (ПКА), проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой 2 стентов без лекарственного покрытия. На 4-е сутки у больного: рецидив ангинозных болей, на ЭКГ увеличился подъем сегмента ST во II, III, avF до 6 мм. При повторной СКГ - окклюзия ранее установленного стента в ПКА (класс IV по R. Merhran). Выполнено повторное стентирование ПКА, установлен 1 стент с лекарственным покрытием (кровоток TIMI III).
Пациент выписан на 10-е сутки в стабильном состоянии для дальнейшего лечения в условиях санатория. Диагноз при выписке: ИБС: острый нижний Q ИМ с распространением на задне-базальные и боковые отделы ЛЖ. Killip I. Стентирование ПКА от 19.01.19, тромбоз стента ПКА от 22.01.19, стентирование ПКА от 22.01.19 г. ХСН II А, II ФК. Рак правой почки с метастазированием в левое легкое.
Таким образом, у больного М., 63 лет, течение ОКС осложнилось тромбозом стента на 4 сутки заболевания. Показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP», рассчитанный в 1-е сутки заболевания, был равен 0,0033 (больше -0,1667), что свидетельствовало о высокой вероятности развития ургентных ССО в госпитальном периоде при ОКС с ОЗ в анамнезе. При стандартной оценке по шкале GRACE (141 балл) риск смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде был определен как «высокий».
Пример №3
Выписка из истории болезни №2019-08927. Больная М., 53 лет, находилась на стационарном лечении с 02.04.19 по 12.04.19 г. доставлена в стационар экстренно с клиникой ОКСбпST через 3 ч от начала затянувшегося приступа стенокардии. В анамнезе хронический миелолейкоз, хроническая стадия, в процессе терапии иматинибом. При поступлении: состояние тяжелое, сознание ясное, кожные покровы обычной окраски, чистые, сухие. В легких дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах, хрипов нет, ЧДД 18 в мин. (Killip I). Тоны сердца приглушены ритмичные, ЧСС=пульс=68 уд/мин, АД 160/80 мм рт.ст. На ЭКГ - Т (-) во И, III, aVF. Тропонин I - 0,255 нг/мл (норма до 0,1 нг/мл). Диагноз: ИБС: острый нижний не Q ИМ. При расчете по шкале GRACE получены значения - 109 баллов, что соответствовало среднему риску смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде [7]. Содержание NT-proBNP при поступлении - 303,82 пг/мл.
Проведен расчет показателя «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» путем подставления соответствующих значений в полученную формулу:
ОЗ. GRACE - NT-proBNP=-8,87992+(0,048438× 109)+(0,0031794× 303,82=-2,6342.
Таким образом, вычисленный показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP» оказался равным -2,6342, то есть меньше -0,1667.
Лечение проводилось в соответствии с действующими рекомендациями. При СКГ - субтотальный стеноз ПКА проксимальной, средней, дистальной трети, проведено ЧКВ со стентированием (4 стента без лекарственного покрытия).
Пациентка выписана на 10-е сутки в стабильном состоянии для дальнейшего лечения в условиях санатория. Диагноз при выписке: ИБС: острый нижний не Q ИМ. Стентирование ПКА от 03.04.19 г. ХСН ПА (II ФК) Хронический миелолейкоз, хроническая стадия, в процессе терапии иматинибом.
Таким образом, у больной М., 53 лет, госпитальный период ОКС протекал без развития ургентных ССО. Показатель «ОЗ. GRACE - NT-proBNP», рассчитанный в 1-е сутки заболевания, был равен -2,6342 (меньше -0,1667), что свидетельствовало о низкой вероятности развития ургентных ССО в госпитальном периоде при ОКС с ОЗ в анамнезе. Это подтвердилось клиническим течением заболевания. В тоже время, при стандартной оценке по шкале GRACE (109 баллов) был определен средний риск смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Sturgeon K.М., Deng L., Bluethmann S.M. et al. A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. Eur Heart J. 2019; 40(48): 3889-3897, doi: 10.1093/eurheartj/ehz766.
2. Лубоятникова E.C., Дупляков Д.В. Острый коронарный синдром у пациентов со злокачественными новообразованиями. Российский кардиологический журнал. 2017; 3 (143): 140-144, doi: 10.15829/1560-4071-2017-3-140-144.
3. Баллюзек М.Ф., Ионова А.К. Кардиоонкология в программах лечениях и реабилитации онкологических больных. Российский кардиологический журнал. 2014;5 (109): 75-80, doi: 10.15829/1560-4071-2014-5-75-80.
4. Iannaccone М., DAscenzo F., Vadala P., et al. Prevalence and outcome of patients with cancer and acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: a BleeMACS substudy. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2018; 7(7): 631-638, doi: 10.1177/2048872617706501.
5. Рекомендации по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 2017/ Рабочая группа по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Европейского общества кардиологов. Российский кардиологический журнал. 2018, 23 (5): 103-158, doi: 10.15829/1560-4071-2018-5-103-158.
6. Рекомендации ESC по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST 2015 / Рабочая группа Европейского кардиологического общества (ESC) по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST. Российский кардиологический журнал. 2016; 3 (131): 9-63, doi: 10.15829/1560-4071-2016-3-9-63.
7. Хоролец Е.В., Шлык С.В. Оценка прогноза сердечной недостаточности у пациентов с острым инфарктом миокарда в период стационарного лечения. Современные проблемы науки и образования. 2018; 4:162-172.
8. Lopez-Sendon J., Alvarez-Ortega С, Zamora Aunon P. et al. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy-induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry. Eur Heart J. 2020, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa006
9. Шаленкова M.A., Михайлова З.Д., Климкин П.Ф., Куликанов С.А., Погребецкая В.А. Способ прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST: пат.RU 2567031 С1 Россия 2015.
10. StatSoft, Inc. (2012). Электронный учебник по статистике. Москва, StatSoft. WEB: http://www.statsoft.ru/home/textbookydefault.htm.