КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ГИДРОФОБНЫХ АГЕНТОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)

1. Композиция, включающая:
(а) паклитаксел, аналог паклитаксела или его конъюгат;
(б) необязательный агент, регулирующий тоничность;
(в) буферный агент;
(г) наполнитель и
(д) солюбилизирующий агент, при этом указанный солюбилизирующий агент не является Cremophor'ом.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный конъюгат включает:
(i) полипептидный вектор и
(ii) терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из паклитаксела, и аналога паклитаксела, при этом терапевтический агент сопряжен с полипептидом.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что полипептидный вектор содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 1-116.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что полипептидный вектор содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к AngioPep-1 (SEQ ID NO: 67); AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97) или AngioPep-7 (SEQ ID NO: 112).
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что идентичность составляет 90%.
6. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что терапевтический агент представляет собой паклитаксел.
7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что конъюгат представляет собой ANG 1005.
8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферный агент поддерживает величину рН раствора менее 6.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что величина рН составляет 4-6.
11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферный агент представляет собой глицин.
12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буферный агент представляет собой лимонную кислоту или молочную кислоту.
13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что солюбилизирующий агент представляет собой полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что солюбилизирующий агент представляет собой Solutol HS 15.
15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой маннит или сорбит.
16. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит:
(e) 0,01-10% DMSO.
17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что количество DMSO меньше 5%.
18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что количество DMSO меньше 1%.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что количество DMSO находится в пределах от 0,2% до 1,0%.
20. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция практически не содержит Cremophor.
21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что композиция практически не содержит Cremophor.
22. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция растворена в воде.
23. Композиция, содержащая:
Соединение
Количество (вес без воды)
ANG 1005
0,1-5%
Агент, регулирующий тоничность
1-15%
Буферный агент
1-10%
Наполнитель
0-15%
Solutol HS 15
40-75%
DMSO
0,01-10%
24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия, буферный агент представляет собой глицин, и наполнитель представляет собой маннит.
25. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что она содержит:
Соединение
Количество (вес без воды)
ANG 1005
1,8-2,3%
Агент, регулирующий тоничность
9-11%
Буфер
4,5-6%
Наполнитель
8-10%
Solutol HS 15
69-75%
DMSO
0,1-2%
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия, буферный агент представляет собой глицин, и наполнитель представляет собой маннит.
27. Композиция, содержащая:
Соединение
Количество (вес без воды)
ANG 1005
1,8-4,0%
Буфер
0,1-6%
Наполнитель
2-10%
Solutol HS 15
80-95%
DMSO
0,2-1%
28. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что буферный агент представляет собой лимонную кислоту или молочную кислоту, и наполнитель представляет собой маннит.
29. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что она содержит следующие компоненты:
Соединение
Количество (вес без воды)
ANG 1005
2,0-3,0%
Буфер
0,5-6%
Наполнитель
4-7%
Solutol HS 15
85-95%
DMSO
0,2-0,6%
30. Композиция по п.29, отличающаяся тем, что буферный агент представляет собой молочную кислоту или лимонную кислоту, и наполнитель представляет собой маннит.
31. Способ лечения рака, заключающийся во введении пациенту эффективного количества композиции по любому из пп.1-30.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой рак мозга, яичника, легкого, печени, селезенки или почки.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что рак мозга выбран из группы, состоящей из глиобластомы, астроцитомы, глиомы, медулобластомы и олигодендромы, нейроглиомы, эпендимомы и менингиомы.
34. Герметичный контейнер, содержащий композицию по п.26.
35. Набор, включающий:
(а) герметичный контейнер по п.26 и
(б) инструкции по применению.
36. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий:
(а) растворение гидрофобного агента в первом солюбилизирующем агенте с образованием смеси;
(б) добавление второго солюбилизирующего агента к смеси со стадии (а);
(в) возможное добавление воды и буферного агента к указанной смеси;
(г) лиофилизацию смеси со стадии (в); при этом лиофилизация приводит к уменьшению по меньшей мере на 20% количества первого солюбилизирующего агента, но несущественно снижает количество второго солюбилизирующего агента.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что первый солюбилизирующий агент представляет собой DMSO.
38. Способ по п.36, отличающийся тем, что второй солюбилизирующий агент представляет собой полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты.
39. Способ по п.38, отличающийся тем, что полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты представляет собой Solutol HS 15.
40. Способ по п.36, отличающийся тем, что гидрофобный агент включает паклитаксел или аналог паклитаксела.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что гидрофобный агент включает конъюгат, содержащий:
(а) полипептидный вектор и
(б) агент, выбранный из группы, состоящей из паклитаксела и аналога паклитаксела, при этом указанный агент сопряжен с указанным вектором.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что полипептидный вектор включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 1-105 и 107-116.
43. Способ по п.41, отличающийся тем, что полипептидный вектор включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%-ную идентичность по отношению к AngioPep-1 (SEQ ID NO: 67), AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97) или AngioPep-7 (SEQ ID NO: 112).
44. Способ по п.42, отличающийся тем, что что идентичность равна по меньшей мере 90%.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что полипептид включает аминокислотную последовательность AngioPep-1 (SEQ ID NO: 67), AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97), или AngioPep-7 (SEQ ID NO: 112).
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что конъюгат представляет собой ANG 1005.
47. Способ по п.41, отличающийся тем, что воду и буферный агент добавляют на стадии (в) и стадия лиофилизации (г) включает:
(i) замораживание указанной смеси;
(ii) сушку замороженного продукта при первом значении температуры и давления, достаточных для удаления по меньшей мере части воды, и
(iii) сушку продукта при втором значении температуры и давления, достаточных для удаления по меньшей мере части первого растворителя.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что первый растворитель представляет собой DMSO, и второй растворитель представляет собой Solutol HS 15.
49. Способ по п.36, отличающийся тем, что смесь со стадии (б) подвергают фильтрованию перед проведением стадии (в) лиофилизации.
50. Способ по п.36, отличающийся тем, что указанную смесь помещают в сосуд перед проведением стадии (в) лиофилизации.
51. Способ по п.36, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию:
(д) повторного суспендирования лиофилизированного продукта.
52. Фармацевтическая композиция, полученная любым из способов по пп.36-51.
53. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий стадии:
(а) растворения в DMSO конъюгата, содержащего паклитаксел или аналог паклитаксела, сопряженного с полипептидным вектором, с образованием при этом смеси;
(б) добавления Solutol HS 15 к указанной смеси;
(в) добавления к указанной смеси воды, буферного агента и возможно соли или наполнителя и
(г) лиофилизации указанной смеси при условиях, которые приводят к удалению воды и DMSO из смеси.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что Solutol HS 15 смешивают с водой, буферным агентом и возможно с агентом, регулирующим тоничность, или наполнителем до добавления к указанной смеси, при этом вода, буферный агент и возможно агент, регулирующий тоничность, добавляют в количестве, которое поддерживает растворимость конъюгата в смеси.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что буферный агент поддерживает величину рН раствора между 4 и 6.
56. Способ по п.53, отличающийся тем, что DMSO подкисляют до величины рН между 3,5 и 4,5 перед стадией (а) растворения.
57. Способ по п.53, отличающийся тем, что указанная лиофилизация снижает количество Solutol HS 15 в смеси несущественно.
58. Способ по п.53, отличающийся тем, что конъюгат включает AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97).
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что конъюгат паклитаксел - полипептид представляет собой ANG 1005.
60. Фармацевтическая композиция, полученная любым из способов по пп.53-59.