СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА ВЛАГАЛИЩА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ КОНТРАЦЕПЦИИ

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Состояние микробиоценоза влагалища у женшин репродуктивного возраста на фоне различных методов контрацепиии

Летуновская А.Б., Серов В.Н., Донников А.Е.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

Представлены результаты проспективного сравнительного исследования оценки состояния микробиоценоза влагалища и генотипа у женщин репродуктивного возраста на фоне применения различных методов контрацепции.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Летуновская А.Б., Серов В.Н., Донников А.Е. Состояние микробиоценоза влагалища у женщин репродуктивного возраста на фоне различных методов контрацепции // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 2. С. 13-18. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-2-13-18 Статья поступила в редакцию 25.04.2021. Принята в печать 25.05.2021.

Ключевые слова:

микробиоценоз

влагалища,

гормональная

контрацепция,

полимеразная

цепная реакция,

полиморфизм

генов, дисбиоз,

вагинит

State of vaginal microbiocenosis in women of reproductive age against the background of various contraceptive methods

Letunovskaya A.B., Serov V.N., Donnikov A.E.

V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

Results of a prospective comparative study of assessing state of vaginal microbiocenosis and genotype in women of reproductive age against the background of various methods of contraception usage are represented.

Funding. The authors received no financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For citation: Letunovskaya A.B., Serov V.N., Donnikov A.E. State of vaginal microbiocenosis in women of reproductive age against the background of various contraceptive methods. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (2): 13-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-2-13-18 (in Russian) Received 25.04.2021. Accepted 25.05.2021

Keywords:

vaginal

microbiocenosis, hormonal contraception, polymerase chain reaction, gene polymorphism, dysbiosis, vaginitis

Гормональная контрацепция (ГК) является современным, постоянно совершенствующимся методом предохранения от нежелательной беременности. Комбинированные гормональные средства - наиболее востребованные

паттерны обратимой контрацепции. Гормональные контрацептивные средства используют 12,5% женщин репродуктивного возраста, внутриматочные средства (ВМС) -12,9% [6]. Спектр возможностей выбора метода контра-

цепции в настоящее время чрезвычайно широк: оральные контрацептивы, импланты, пластыри, влагалищные кольца, внутриматочные спирали, хирургические методы (женская и мужская стерилизация), барьерные средства, методы естественного планирования беременности (календарный, оценка цервикальной слизи), прерванный половой акт, метод лактационной аменореи, экстренная контрацепция. В основе данных контрацептивных стратегий лежат разнообразные механизмы предупреждения нежелательной беременности, эффективность их тоже существенно различается [3].

Известно, что микрофлора влагалища играет исключительно важную роль и ее следует рассматривать как своеобразную экологическую систему, реагирующую на любые изменения состояния организма женщины [1]. На состав влагалищной микрофлоры наряду с изменениями в соответствии с фазой менструального цикла также могут оказывать воздействие как экзо- и эндогенные факторы, так и сексуальная активность, и использование контрацептивных средств [4].

Рядом исследователей описано развитие вульвова-гинальных симптомов у пациенток, использующих влагалищное кольцо [8]. В рамках сравнительного исследования изучения влияния влагалищного кольца и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на микробиоценоз влагалища с оценкой вагинальных выделений с использованием бактериоскопического и бактериологического исследования (оценка роста культур дрожжеподобных грибов и лактобак-терий) до и через 2-4 мес использования контрацепции не отмечено увеличения количества вагинитов [2].

Однако существуют работы, которые указывают, что применение КОК ассоциируется с повышением частоты канди-доза влагалища за счет влияния эстрогенного препарата. Так, предполагают, что эстрогены способствуют формированию обогащенной гликогеном среды влагалища, благоприятной для роста грибков рода Candida и других видов дрожжевых грибков. Аналогичный механизм имеет место и при введении контрацептивного вагинального кольца [5].

Таким образом, тенденция к применению контрацепции не только с целью предупреждения нежелательной беременности, но и изучение ее влияния на биоценоз влагалища остается актуальным и окончательно нерешенным вопросом [7].

Цель исследования - изучить частоту и факторы риска нарушения биоценоза влагалища с учетом клинических и молекулярно-генетических методов исследования на фоне применения различных методов ГК у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы

Было проанкетировано 300 женщин от 18 до 45 лет, обратившихся в научно-поликлиническое отделение за консультацией по подбору метода контрацепции. Средний возраст пациенток составил 30,7+7,03 года. Согласно критериям включения и исключения, в исследование было набрано 120 пациенток, которые методом случайных чисел были разделены на 4 равные группы.

В 1-ю группу были включены 30 пациенток, использующих барьерные методы контрацепции. Во 2-ю группу -30 пациенток, использующих монофазный комбинированный оральный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дро-спиренона.

В 3-ю группу - 30 пациенток, которые использовали влагалищное кольцо, содержащее эстроген - этинилэстрадиол (11,7 мг) и гестаген - этоногестрел (2,7 мг). В сутки выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела.

В 4-ю группу были включены 30 пациенток, которые использовали внутриматочную рилизинг-систему, содержащую 52 мг левоноргестрела. В полость матки ежедневно выделяется до 20 мкг гормона.

Критерии включения: репродуктивный возраст (1845 лет), регулярный менструальный цикл, отсутствие приема антибактериальных препаратов и гормональных контрацептивов в предшествующие 3 мес обследования, заинтересованность в надежной контрацепции, соматически и психически здоровые женщины, регулярная половая жизнь, отсутствие приема, отсутствие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

Критерии исключения формировались согласно рекомендациям приемлемости и безопасности ГК Всемирной организации здравоохранения (2015). Для влагалищного кольца дополнительно: цервикальные интраэпителиальные неоплазии умеренной и тяжелой степени, выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря. Для ВМС дополнительно: воспалительные заболевания органов малого таза в настоящее время, ИППП (в настоящее время), туберкулез внутренних половых органов, количество половых партнеров >1, врожденная аномалия половых органов (двурогая, седловидная или однорогая матка, перегородка в матке), миома матки (субмукозный узел или узел, деформирующий полость матки), трофобластическая болезнь, пузырный занос, хорио-карцинома (в анамнезе). В исследование были включены женщины, подписавшие информированное согласие.

Для оценки видового состава лактофлоры проводили определение количества Lactobacillus spp. и 8 видов лакто-бацилл (L. crispatus, L. iners, L. jensenii, L. gasseri, L. johnsonii, L. vaginalis, L. acidophilus, L. plantarum) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием реагентов для научного применения (ООО «НПО ДНК-Технология», Москва). Для анализа структуры нормофлоры были отобраны только те образцы, в которых сумма всех выделенных видов лактобацилл была сопоставима с общим количеством Lactobacillus spp. и составляла >50%.

Изучение полиморфизма генов. Выделение ДНК проводили из периферической крови по методу Higuchi (Higuchi R., Erlich H., 1989) с некоторыми модификациями. Определение замен одиночных нуклеотидов проводили модифицированным методом примыкающих проб (adjacentprobes, kissingprobes), используя оригинальные олигонуклеотиды.

ПЦР и определение температуры плавления олигонукле-отидных проб проводили с помощью детектирующего ампли-фикатора ДТ-96 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).

Генные полиморфизмы, определяемые в данной работе, представлены в табл. 1.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoftlnc. (США) и IBM SPSS Statistica v23 (США).

Результаты и обсуждение

До начала применения контрацепции состояние влагалищной микрофлоры у 75% женщин было классифицировано как нормоценоз, у 7 (5,8%) соответствовало критериям выраженного дисбиоза и у 35 (29,2%) - умеренного дисбиоза. Статистически значимых различий по частоте встречаемости дисбиоза на момент назначения контрацепции между группами не выявлено. В структуре умеренных дисбиозов доминировали анаэробные дисбиозы (81,0%), при выраженных дисбиозах наблюдалось увеличение роли факультативных анаэробов (42,9%). При этом у всех пациенток с дисбиозом в качестве доминирующих в составе микробиоценоза об-лигатных анаэробов чаще всего выявляли Gardnerella spp. и Eubacterium spp., а среди факультативных анаэробов -Enterobacteriaceae spp. Однако статистически значимых различий по абсолютному количеству микроорганизмов между группами не выявлено.

У каждой 10-й женщины исходно наблюдалось нарушение микробиоценоза влагалища, однако он не проявлялся клинически. Мы предполагаем, что отсутствие клинических проявлений дисбиоза влагалища было обусловлено пониженной индивидуальной реактивностью данных пациенток. Через 1-3 мес применения контрацепции в исследуемых группах нами была выделена подгруппа женщин, предъявляющих жалобы на выделения из половых путей, дискомфорт в области вульвы. В связи с этим через 1 мес после начала применения контрацепции 14 пациенткам была назначена местная антибактериальная терапия. При этом в 1-й группе (барьерная контрацепция) лечение назначено 37,9% пациенткам, во 2-й группе (КОК) - 11,1% [отношение шансов (ОШ) = 0,20 (0,05-0,82), р=0,03], в 3-й (влагалищное кольцо) и в 4-й группе (ВМС) - ни одна пациентка не нуждались в лечении [0Ш=0,06 (0-0,93), p=0,008]. Все 14 пациенток, получавшие противовоспалительную терапию, были выделены в отдельную подгруппу для дальнейшего анализа.

При ретроспективном анализе было установлено, что 2/3 пациенток, которые в дальнейшем нуждались в лечении, до назначения контрацепции имели дисбиоз влагалища (63,3% в 1-й группе и 66,7% в 3-й группе). Таким образом, вероятность применения противовоспалительного лечения на фоне контрацепции повышалась более чем в 3 раза при исходном дисбиозе. Полученные данные позволили считать дисбиотическое состояние микрофлоры влагалища при назначении контрацепции фактором риска развития воспалительных заболеваний влагалища в последующем.

Был проведен анализ возможных предикторов возникновения воспалительных заболеваний. Профиль микроорганизмов, выявленных на первом визите у пациенток, которые в дальнейшем нуждались в лечении, в целом был сходен с таковым у пациенток, не нуждавшихся в лечении, однако мы обнаружили и некоторые различия (рис. 1).

Таблица 1. Генные полиморфизмы

Обозначение в базе NCBI Тривиальное название

rs2569190 CD14: -260 (-159) C>T

rs1800872 IL10: -592 A/C

rs1800587 IL1A: -889 C>T

rs1143627 IL1B: -31 T>C

rs1143633 IL1B: 3953 (3954) C>T

rs2234650 IL1R1: Pst11970 C>T

rs315952 IL1RN: 11100 msp1 T>C

rs2070874 IL4: -33 C>T

rs2243250 IL4: -590 C>T

rs1801275 IL4R: 1902 A>G

rs1800795 IL6: 174 C>G

rs2228145 IL6R: 1510 (1073) A>C

rs4073 IL8: -251 A>T

rs1800469 TGFB1: -509 C>T

rs187084 TLR9: -1486 T>C

rs361525 TNF: -238 G>A

Исходно абсолютное количество G. vaginalis у пациенток, впоследствии получивших лечение, было статистически значимо выше, чем у женщин, не нуждавшихся в лечении [4,9 (3,1-6,6) и 3,2 (2,4-4,9) ГЭ/образец, р=0,02]. При этом в первом случае доля G. vaginalis в структуре биоценоза была достаточно значительной и составляла 8,13 (0,04-41,50)% по сравнению со здоровыми женщинами, у которых данный микроорганизм не превышал 1% [0,02 (0-0,88)%]. Также для этих пациенток характерно начительное количество U. parvum 3,7 (0-4,3) ГЭ/образец (р=0,03).

Следует отметить, что U. parvum не является прямым антагонистом лактобактерий и может существовать как при дисбиозе, так и на фоне сохранной нормофлоры. Среди пациенток, не требовавших лечения, в 3/4 случаев при наличии U. parvum преобладала нормофлора, т.е. условный нормо-ценоз, и только в 26% случаев U. parvum выявлялась при дисбиозе. При этом не выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости нормоценоза при наличии и отсутствии U. parvum. Для пациенток, в дальнейшем нуждавшихся в лечении, наблюдалось обратное соотношение: 75% женщин с U. parvum во влагалище имели дисбиоз различной степени выраженности, тогда как условный нормоценоз, обусловленный U. parvum, выявлялся только у 25% пациенток, нуждавшихся в лечении. Такое распределение свидетельствует о вторичности наблюдаемых изменений. Появление U. parvum в составе микробиоценоза, по-видимому, не является этиологически значимым и свидетельствует о снижении колонизационной резистентности. Терапия у таких пациенток должна основываться на элиминации этиологически значимых групп микроорганизмов, в первую очередь G. vaginalis, и нормализации микробиоценоза в целом.

Обращали на себя внимание различия в частоте возникновения дисбиозов в зависимости от типа используемой контрацепции. Учитывая высокую частоту необходимости лечения в группе женщин, использующих барьерные методы контрацепции, нами было сделано предположение о более благоприятном воздействии ГК на влагалищную микрофлору,

---Здоровые -Нуждавшиеся в лечении

Рис. 1. Медиана абсолютного количества микроорганизмов, выявленных на первом визите у пациенток, потребовавших и не потребовавших лечения в дальнейшем

Красной рамкой выделены микроорганизмы, статистически значимо различавшиеся между группами (р<0,05 по критерию Манна-Уитни для несвязанных совокупностей).

а выраженность эффекта зависела от метода контрацепции. В ходе динамического наблюдения частота выявления дис-биоза во 2-й и в 4-й группах существенно не менялась, хотя и имела незначительную тенденцию к снижению.

У 10% женщин без клинических признаков дисбиоти-ческих процессов во влагалище были выявлены дрожже-подобные грибы в количествах >104 ГЭ/мл. Учитывая отсутствие каких-либо клинических признаков воспаления и дискомфорта, мы рассматривали данное состояние как вариант нормального микробиоценоза.

Была проанализирована структура нормофлоры в зависимости от состояния микробиоценоза влагалища (рис. 2).

При дисбиозе общая частота встречаемости L. iners и L. gasseri была статистически значимо выше (56 против 40%, р=0,03, и 60 против 22%, р=1,4х10-8). При нормоце-нозе в структуре нормофлоры чаще доминировал 1 вид. Так, при 48 случаев нормоценоза L. iners доминировал в 44 (92%) случаях, тогда как при дисбиозе - только в 29 (57%) [0Ш=8,3 (3,2-21,9), р=8,0х10-5]. Аналогичная картина наблюдалась для L. jensenii (46 из 54 - 85% при нормоценозе против 11 из 31 - 35% при дисбиозе [0Ш=10,5 (3,7-29,5), р=7,0х10-6] и для и gasseri [26 из 26 - 100% против 38 из 55 -69% (0Ш=24,1 (1.5-397), р=8,2х10-4]. Для и. стра^ имела место аналогичная тенденция, однако из-за редкой встречаемости этого вида в обеих группах различия не имели статистической значимости.

70,0

Нормоценоз Присутствуют

Дисбиоз Доминируют

Рис. 2. Частота встречаемости основных видов лактобак-терий по стратам в зависимости от состояния микробиоценоза влагалища у пациенток на фоне гормональной контрацепции

Таблица 2. Анализ моделей наследования факторов риска, приводящих к необходимости лечения на фоне контрацепции

Полиморфный локус J3 л <u Без лечения Нуждавшиеся в лечении Модель: нуждаются в лечении

генотипическая частота генотипиче-ская частота аутосомно-рецессивная модель аутосомно-доминантная модель

? < абс. доля абс. доля OR CI статистическая значимость для модели, р OR CI статистическая значимость для модели, р

IL4: C 170 0,80 15 0,54 0,29 0,13 0,64 0,08 0,37 0,12 1,15 0,0006

-33 C>T T 42 0,20 13 0,46 3,51 1,55 7,93 0,0006 7,86 2,07 29,86 0,08

IL4: -590 C>T C 170 0,80 15 0,54 0,29 0,13 0,64 0,077 0,37 0,12 1,15 0,0006

T 42 0,20 13 0,46 3,51 1,55 7,93 0,0006 7,86 2,07 29,86 0,077

IL1R1: Pst11970 C>T C 152 0,72 10 0,36 0,22 0,10 0,50 0,0001 0,03 0 0,50 0,02

T 60 0,28 18 0,64 4,56 1,99 10,44 0,02 4,31 1,12 16,56 0,0001

Примечание. OR - отношение шансов; CI - доверительный интервал.

Статистически значимых различий в структуре нормофлоры в зависимости от метода контрацепции в исследуемых группах на протяжении периода наблюдения не выявлено, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния контрацепции на условия существования лактобактерий во влагалище.

При анализе распределения аллелей и генотипов исследованных полиморфизмов статистически значимой ассоциации с состоянием дисбиоза влагалища перед назначением контрацепции не выявлено.

В ходе поиска генетических предикторов развития клинической картины дисбиоза, потребовавшей применения местной антибактериальной терапии, было установлено, что статистически значимые различия между пациентками, нуждавшимися и не нуждавшимися в лечении, наблюдались для полиморфного локуса гена IL4 (гаплотип -33 C>T/-590 С>Т) (р=0,02), гена IL1R1: Pst11970 C>T (р=0,0001) и гена IL1RN: 11100 mspl T>C (р=0,014). Для установления наиболее вероятной модели наследования для каждого полиморфного локуса, различавшихся по распределению аллелей между пациентками, нуждавшимися и не нуждавшимися в лечении, был проведен статистический анализ аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной модели для каждого аллеля. Для полиморфного локуса гена IL4 (гаплотип -33 C>T/-590 С>Т) распределение генотипов соответствовало аутосомно-ре-цессивной модели наследования, ассоциированной с гапло-типом ТТ. У гомозиготных носительниц этого гаплотипа был повышен риск возникновения воспалительный заболеваний нижнего отдела полового тракта на фоне применения ГК, требующий проведения терапии [0Ш=3,51 (1,55-7,93), р=0,0006].

Для полиморфного локуса IL1R1: Pst11970 C>T статистически значимым оказались обе проверяемые модели. Исходя из значения р=0,0001 наиболее вероятным представляется аутосомно-доминантная модель, согласно которой OR для носителей аллеля Т полиморфного локуса IL1R1: Pst11970 C>T составило 4,31 (1,12-16,56), р=0,0001.

Для полиморфизма IL1RN: 11100 msp1 T>C была выявлена ассоциация частотного аллеля T с возникновением

необходимости применения антибактериальных препаратов. Генотипическая частота этого аллеля среди женщин, нуждавшихся в лечении, составляла 86% по сравнению с 62% (р=0,014). Малое количество пациенток, нуждавшихся в лечении, не позволило однозначно определить вероятную модель наследования для данного локуса. Широкое распространение носителей аллеля Т полиморфного локуса IL1RN: 11100 msp1 в популяции (83%, по нашим данным, табл. 2) приводит к низкой прогностической ценности положительного ответа и нецелесообразности использования данного маркера в диагностических целях. Тем не менее перспективными представляются дальнейшие исследования в этой области.

Таким образом, носительство гаплотипа ТТ по локусам -33 С>Т и -590 C>T гена IL4 в гомозиготном состоянии или аллеля Т полиморфного локуса IL1R1: Pst11970 C>T ассоциировано с повышенным риском необходимости лечения воспалительных заболеваний нижнего отдела полового тракта женщин на фоне применения ГК. Многофакторный анализ для выявления сочетанного влияния нескольких факторов риска на возникновение необходимости лечения на фоне ГК не проводился.

Заключение

Таким образом, наличие дисбиоза является важным прогностическим критерием при назначении метода контрацепции. У женщин, принимающих ГК, значимым фактором риска развития воспалительных заболеваний является дис-биоз влагалища, обусловленный повышением доли G. vaginalis. При нормоценозе в основном встречались L. crispatus, тогда как при дисбиозе преобладали L. iners.

Пациентки с генотипом IL4: -590 Т/Т или носители аллеля Т полиморфного локуса IL1R1: Pst11970 C>T имеют высокий риск развития воспалительных заболеваний и требуют контроля микробиоценоза влагалища на фоне применения ГК. Оценку состояния биоценоза влагалища на фоне использования КОК целесообразно проводить 1 раз в 12 мес.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Летунов^ая Анна Борисовна (Anna B. Letunovskaya) - акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: annletynovskaya@yandex.ru

Серов Владимир Николаевич (Vladimir N. Serov) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела научно-образовательных программ департамента организации научной деятельности ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Российского общества акушеров-гинекологов, Москва, Российская Федерация E-mail: v_serov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-6640-1235

Донников Андрей Евгеньевич (Andrey E. Donnikov) - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: donnikov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0003-3504-2406

ЛИТЕРАТУРА

1. Белякина И.В. Влияние различных методов контрацепции на микробиоценоз влагалища и качество жизни женщин : дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2013. 173 с.

2. Байрамова Г.Р., Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Каткова А.С., Нестерова Л.А. Современный подход к выбору контрацепции с учетом индивидуальных потребностей женщин в разные периоды жизни // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 27-30.

3. Ворошилина Е.С., Тумбинская Л.В., Донников А.Е. и др. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной полимеразной цепной реакции: что есть норма? // Акушерство и гинекология. 2011. № 1. С. 57-65.

4. Dahiya P., Dalal M., Yadav A., Dahiya K., Jain S., Silan V. Efficacy of combined hormonal vaginal ring in comparison to combined hormonal pills in heavy menstrual bleeding // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016. Vol. 203. P. 147-151. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.05.009

5. Lethaby A., Wise M.R., Weterings M.A., Bofill Rodriguez M., Brown J. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 2. CD000154. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD000154.pub3

6. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Эффективность и приемлемость влагалищной комбинированной гормональной системы, содержащей этинилэстрадиол и этоногестрел. Обзор литературы // Гинекология. 2019. Т. 21, № 2. С. 6-11.

7. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации в 2018 г. Москва : Минздрав России, 2019. 169 с.

8. Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Бестаева Н.В. Микробиоценоз влагалища и контрацептивное кольцо // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012. Т. 11, № 1. С. 75-78.

9. Прилепская В.Н., Назаренко Е.Г. Современная контрацепция: от профилактики к эффективному лечению // Медицинский оппонент. 2018. № 2. С. 62-68.

10. Прилепская В.Н., Назаренко Е.Г. Контрацепция и фолаты: новые возможности профилактики и лечения // Гинекология. 2018. Т. 20, № 1. С. 47-49.

11. Wang X., Fan X., Deng H., Zhang X., Zhang K., Xu J. et al. Use of oral contraceptives and risk of ulcerative colitis - a systematic review and metaanalysis // Pharmacol. Res. 2019. Vol. 139. P. 367-374. DOI: https://doi. org/10.1016/j.phrs.2018.11.036

REFERENCES

1. Belyakina I.V. Influence of various methods of contraception on vaginal microbiocenosis and quality of life in women: Diss. Moscow, 2013: 173 р.

2. Bayramova G.R., Baranov 1.1., Katkova A.S., Nesterova L.A. The modern approach to choice of contraception tailored to the individual needs of women in different periods of life. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2016;

3. Voroshilina E.S., Tumbinskaya L.V., Donnikov A.E., Plotko E.A., Kha-yutin L.V. Vaginal biocenosis in the context of view of quantitative polymerase chain reaction: what is its norm? Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2011;

4. Dahiya P., Dalal M., Yadav A., Dahiya K., Jain S., Silan V. Efficacy of combined hormonal vaginal ring in comparison to combined hormonal pills in heavy menstrual bleeding. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 203: 147-51. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.05.009

5. Lethaby A., Wise M.R., Weterings M.A., Bofill Rodriguez M., Brown J. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2: CD000154. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD000154.pub3

6. Mezhevitinova E.A., Prilepskaya V.N. The efficacy and acceptability of the vaginal combined hormonal system containing ethinyl estradiol and etonogestrel. Literature review. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21

7. Main indicators of maternal and child health, the activities of the child protection and obstetric service in the Russian Federation in 2018. Moscow: Minzdrav Possii, 2019: 169 p.

8. Prilepskaya V.N., Nazarova N.M., Bestaeva N.V. Vaginal microbiocenosis and contraceptive ring. Voprosy ginekologii, akusherstva i perina-tologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2012; 11

9. Prilepskaya V.N., Nazarenko E.G. Modern contraception: from prevention to effective treatment. Meditsinskiy opponent [Medical Opponent]. 2018;

10. Prilepskaia V.N., Nazarenko E.G. Contraception and folates: new opportunities for prevention and treatment Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20

11. Wang X., Fan X., Deng H., Zhang X., Zhang K., Xu J., et al. Use of oral contraceptives and risk of ulcerative colitis - a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2019; 139: 367-74. DOI: https://doi. org/10.1016/j.phrs.2018.11.036