Изучение процесса сополимеризации малеинового ангидрида с винилацетатом

УДК 541.64 : 544.42 :

ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССА СОПОЛИМЕРИЗАЦИИ МАЛЕИНОВОГО АНГИДРИДА С ВИНИЛАЦЕТАТОМ

Т.В.Крюк, Н^.Шевчук, Т.Г.Тюрина, С.П.Кобзев

STUDYING THE PROCESS OF COPOLYMERIZATION OF MALEIC ANHYDRIDE WITH VINYL ACETATE

T.V.Kriuk, N.O.Shevchuk, T.G.Tiurina, S.P.Kobzev

Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М.Литвиненко, Донецк

С целью получения сополимера малеинового ангидрида и винилацетата как перспективного полимерного носителя лекарственных препаратов изучено влияние природы растворителя на скорость реакции, молекулярную массу и состав сополимеров. Процесс сополимеризации, инициированный пероксидом бензоила, исследовали в среде 1,4-диоксана, а также в бензоле, который наиболее часто применяется для синтеза данного сополимера, и ацетонитриле. Показано, что процесс сополимеризации в бензоле и диоксане протекает с практически одинаковой начальной скоростью (75,6%/ч при 70°С и 27,9%/ч при 60°С), тогда как в ацетонитриле ее величина на порядок ниже. Молекулярная масса образцов, полученных в диоксане, находится в пределах 22000-30000 Da, в бензоле — более 100 тыс. Da, в ацетонитриле — менее 5000 Da. Состав сополимеров определен методами потенциометрического титрования и 1Н ЯМР спектроскопии, проведено уточнение отнесения сигналов в 1Н ЯМР спектрах. Подтверждено, что полученные сополимеры являются чередующимися. Данные молекулярной массы и состава образцов сополимеров, полученных в диоксане, указывают на возможность их использования для дальнейшей модификации с целью получения новых носителей лекарственных средств с контролируемым высвобождением медикаментов. Ключевые слова: малеиновый ангидрид, винилацетат, сополимеризация, молекулярная масса, гидролиз

71

With the purpose of prepearing poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate) as a promising polymeric carrier of drugs, the influence of solvent nature on the reaction rate, molecular weight, and copolymer composition has been studied. The copolymerization process initiated by benzoyl peroxide was investigated in 1,4-dioxane, and also in benzene which is most often used for the synthesis of this copolymer, and in acetonitrile. The initial copolymerization rates in benzene and dioxane (75.6%/h at 70°C and 27.9%/h at 60°C) are close with allowance for temperate difference, whereas in acetonitrile its value is an order of magnitude lower. The molecular weight of samples obtained in dioxane is in the range of 22000-30000 Da, in benzene it is more than 100000 Da, in acetonitrile its value is less than 5000 Da. The composition of the copolymers was studied by potentiometric titration and 1H NMR spectroscopy; the assignment of signals to 1H NMR spectra was ascertained. The copolymer composition is correspondent to the alternating ones. For the copolymer samples obtained in dioxane, the data on the molecular weight and composition raise the possibility of using them for further modification and producing new carriers of drugs with controlled release of medications. Keywords: maleic anhydride, vinyl acetate, copolymerization, molecular weight, hydrolysis

Введение

Сополимеры малеинового ангидрида (МА) с различными мономерами (например, винилацетатом (ВА), N-винилпирролидоном, стиролом и др.) находят широкое применение в медицине и фармацевтике благодаря ряду таких их свойств, как биосовместимость, растворимость в воде, малая токсичность, как правило, четко определенная структура, возможность варьирования гидрофильного/гидрофобного баланса путем правильного выбора сомо-номера или путем дальнейших химических превращений [1]. Последнее обуславливает эффективность сополимеров МА как носителей лекарственных препаратов [2-4] для их транспортировки в организме человека с целью безопасного достижения терапевтического эффекта при лечении раковых заболеваний, воспалений тканей и других тяжелых болезней [1].

Более того, сополимеры МА, являющиеся полиангидридами, имеют собственную биологическую и физиологическую активность, величина которой определяется природой сомономера, количеством водородных связей между карбоксильными группами и характером их распределения в боковых цепях [5]. В частности, полученные авторами [6] данные доказывают, что сополимеры МА с ВА (МА-ВА) с молекулярной массой 18000-23000 Dа, наряду с другими сополимерами МА, проявляют прямое противоопухолевое действие in vitro и in vivo, хотя наблюдаются также сильные вторичные эффекты (лейкопения, ги-перхолестеринемия). В работе [7] выявлено, что эти сополимеры имеют также антиамоэбицидальную активность.

Указанные свойства сополимеров МА-ВА обусловили интерес к изучению процесса их получения. На сегодняшний день установлены закономерности сополимеризации МА и ВА в различных растворителях (метилэтилкетон, ацетон, бензол, хлороформ и др.) [8,9]. При этом нет данных по величине степени конверсии, молекулярной массы и составу продукта при использовании в качестве среды для сополимеризации 1,4-диоксана (ДО), который также использовался для получения сополимеров МА с другими сомономерами, например, стиролом [10,11] и N-винилпирролидоном [12]. Целью представленной работы являлось изучение процесса сополимеризации МА и ВА в 1,4-диоксане.

Экспериментальная часть

Мономеры, инициатор и растворители очищали известными методами [9,11,12] (до содержания основного вещества 99,98%).

Сополимеризацию проводили в растворе ДО при соотношении мономеров 1 : 1 и суммарной их концентрации 2 моль/л, в качестве инициатора использовали пероксид бензоила (ПБ, 1 мас.% = 8,0 10-3 моль/л). Мономеры, инициатор и растворитель дозировали весовым способом, полимеризационную смесь заливали в дилатометр и ампулы и продували аргоном, после чего помещали в термостат, в котором поддерживали температуру 60 + 0,1°С. При достижении заданной степени конверсии процесс прерывали охлаждением и последующим высаживанием смеси в пятикратный объем высадителя, в качестве которого использовали петролейный эфир. Высажденный сополимер сушили в вакууме до постоянной массы.

Расчет величин средневязкостной молекулярной массы сополимеров (Мп) проводили с учетом результатов определения характеристической вязкости ([q]) в ацетоне при 30 ± 0,1°С и известных величин вискозиметрических констант K и а [6,9] по уравнению:

[q] = 9,32 • 10-6 • Mл0,94.

Потенциометрическое титрование проводили с использованием иономера И-160МИ со стеклянным электродом ЭС-10603 и хлорсеребряным электродом ЭСр-10103 в качестве индикаторного и электрода сравнения. В качестве титранта водных полимерных растворов использовали 0,1 н р-р KOH или №ОН, титр стандартизировали по янтарной кислоте [13]. Точку эквивалентности уточняли методом дифференцирования, при котором конечной точке титрования соответствует точка пересечения двух ветвей кривой второй производной (Д2рН/ДК2) с осью абсцисс.

Спектры 1Н ЯМР полимерных растворов в ДМСО^6 регистрировали с помощью прибора Bruker Avance II (400 МГц) при 25°С.

Результаты и их обсуждение

При изучении процесса сополимеризации в ДО получены кривые накопления полимера во времени (рис.1). Методом дилатометрии установлено, что степень конверсии мономерной смеси (S, %) на начальной стадии полимеризации (до 60 мин) линейно возрастает (рис.1,2).

8, %

Рис.1. Зависимость изменения степени конверсии (5) мономерной смеси в ДО от времени сополимеризации (0 при 60°С и концентрации ПБ 8,010-3 моль/л

Коэффициент контракции К, определенный по результатам дилатометрии и гравиметрии, составил 0,347. Начальная скорость процесса W, в соответствии с данными дилатометрии, достаточно высока и равна 27,9±0,5%/ч или (9,0±0,2>10-4 моль/(лс). В дальнейшем скорость процесса снижается, так что величина достигает ~ 45% за 2 ч и ~ 75% за 6 ч (рис.1). Таким образом, вид кривой — /» не соответствует 5-образному виду зависимости возрастания степени превращения с самоускорением.

Рис.2. Кривые накопления сополимера на начальной стадии процесса для системы ВА : МА 1 : 1 в бензоле

Для сопоставления полученных результатов с наиболее распространенным вариантом проведения сополимеризации изучаемых мономеров синтез сополимеров провели также и в бензоле при том же соотношении и концентрации мономеров и ПБ, но при более высокой температуре, как предлагается в опубликованных работах [5,6,14-16]. Начальная скорость сополимеризации составила 75,6%/ч (рис.2), что в 2,8

раз выше, чем в ДО. Такое увеличение величины скорости при повышении температуры на 10° является ожидаемым с учетом незначительного изменения энергии активации реакции. Таким образом, сополи-меризация МА с ВА в бензоле и ДО протекает с практически одинаковой скоростью.

Следует отметить, что сополимеры МА-ВА характеризуются низкой растворимостью в ДО, что приводит к значительному нарастанию вязкости реакционной массы уже через 1,5 ч полимеризации. С целью подбора растворителя, дающего менее вязкие растворы, сополимеризация МА и ВА была проведена в среде ацетонитрила при 70°С и концентрации инициатора (ПБ) 1,53 10-3 моль/л. Однако скорость процесса в этих условиях, как показал эксперимент, в ~ 7 раз ниже, чем при сополимеризации в ДО: 4,02 и 27,9%/ч соответственно (рис.2), хотя уменьшение концентрации ПБ теоретически должно было компенсироваться ростом температуры на 10° и следовало ожидать близких величин скорости сополимериза-ции в этих условиях. При этом, несмотря на низкую концентрацию инициатора, продукт сополимериза-ции имел малую молекулярную массу, поэтому аце-тонитрил нельзя применять для получения данного сополимера.

Рассчитанные по данным вискозиметрии значения молекулярной массы Мп сополимеров находятся в пределах 22000-30000 Da и незначительно зависят от величины конверсии (табл. 1).

Таблица 1

Характеристическая вязкость ([п]) и молекулярная масса (Мп) сополимеров МА-ВА

5, % [п], 100 см3/г Мп-10-4, Da

16,7 0,013 0,22

32,4 0,135 2,67

57,4 0,118 2,31

59,1 0,115 2,25

61,1 0,115 2,25

74,3 0,149 2,97

Найденные значения Мп ниже величины 50 000 Da, что соответствует необходимому условию для полимеров, используемых в системах контролируемой доставки лекарственных средств [17]. Таким образом, проведение сополимеризации в ДО при выбранных нами условиях процесса позволяет получить сополимеры, пригодные к применению в медицинских целях. Для образцов сополимеров, полученных в бензоле, величина Мп также незначительно изменяется со степенью конверсии, но ее величина существенно выше и составляет 100-120 тыс. Da.

Для определения состава полученных сополимеров использовали метод потенциометрического титрования, с помощью которого рассчитывали количество звеньев МА в сополимере (ю, мас. %). Титрование образцов проводили после получения сополимера, а также через три недели после сополимериза-ции для того, чтобы исключить или подтвердить изменение структуры сополимера вследствие возможной сшивки [15]. Поскольку в звене ВА присутствует

группа -ОСОСН3, которая также может подвергнуться гидролизу [16], важным является выбор условий растворения, при которых будет гидролизоваться только цикл МА.

Следует отметить, что описанные в литературе процедуры проведения гидролиза МА-ВА и титрования водного раствора сополимера щелочными растворами отличаются по методикам растворения навески и процесса титрования. Так, при титровании водного раствора МА-ВА используют раствор №ОН с концентрацией 0,1 н [16], 0,5 н [18], 1 н [19], при этом в работе [18] реакцию проводят в атмосфере азота. В ряде работ [14,16] отмечается, что скорость раскрытия ангидридных колец в водной среде обусловлена скоростью растворения сополимера, т.е. гидролиз звена МА происходит при температурах 40-50°С, при этом гидролиз ацетатных групп протекает значительно медленнее и требует повышения температуры до 90-100°С [16]. Кроме того, при изучении сополимеров МА с ^винилпироллидоном [20] было отмечено, что на результаты титрования влияет при-

рода катиона: при титровании этих сополимеров №ОН наблюдается четкий перегиб на кривых или пик 1-й производной в точке полунейтрализации, тогда как КОН дает размытый перегиб при меньшем объеме титранта.

Учитывая имеющиеся в литературе данные и наш опыт [21], был отработан следующий способ подготовки сополимера к титрованию: навеску массой, достаточной для проведения анализа (~ 0,03 г), растворяли в 50 мл бидистиллята, который подвергали кипячению непосредственно перед титрованием. Для растворения сополимеров МА-ВА в воде при комнатной температуре потребовалось несколько часов, при 50°С сополимер растворялся в течение 1 ч, при 80°С — в течение 20 мин. После полного растворения навески раствор охлаждали до комнатной температуры и титровали 0,1 н раствором щелочи (КОН, №ОН). Титрант приливали порциями по 0,1 мл; равновесие после добавления титранта устанавливалось в течение 1 мин и до 5 мин вблизи точки эквивалентности. Скачок наблюдали при значениях рН, равных 6,5-7,0.

. 1

о- 2

-А- 3

12

10

Я

а

б

/

эВ*

с?

У

V, мл

. 4

-о- 5

V, мл

Рис.3. Интегральные кривые потенциометрического титрования сополимера МА-ВА 0,1 н раствором КОН

8

8

6

6

4

4

0

1

2

3

4

0

1

2

3

4

2

Г"

/

»¿ал»-10

-о- 1 2

4 5

V, мл

12 8

<ч 4 >

<

¡5 о <

-4 -8 -12

б п1 _ /м

/7  2/7

/\ // 'V г ' V /

V ¿У1 . К/ 1 1

1 '/ 1 7 1 '/ ' '/ V, мл

V/ 1\

Рис.4. Кривые потенциометрического титрования сополимера МА-ВА, гидролизованного при 80°С: а — исходная кривая; б — ее вторая производная. Титрант: 1 — КОН, 2 — NaOH

8

6

4

0

1

2

3

12

10

X л

а

/ с

гР

2

-О- 1 — 2

'(Р

<4

1" а

"2 -4

-8

0 1 2 3 4 5

V, мл -12

Рис.5. Кривые потенциометрического титрования сополимера МА-ВА, гидролизованного при 50°С: а — исходная кривая; б — ее вторая производная. Титрант: 1 — КОН, 2 — NaOH

Таблица 2

Химические сдвиги протонов в:Н ЯМР-спектрах сополимеров МА-ВА по данным различных исследователей

Характеристика сигналов для групп атомов

>СН-СООН (МА) -СН2-(ВА) >СН-О-С(О)-(ВА) -С(О)-СН3 (ВА) Ссылка

Широкий пик с центром 3,5 м. д. Широкий пик с центром 2,5 м. Д. Широкий пик с центром 5,7 м. д. Уширенный синглет при 2,0 м. д. [9]

Широкий пик от 2,5 до 3,6 м. д. — Широкий пик от 4,8 до 5,6 м. д. Уширенный синглет при 2,1 м. д. [16]

Широкий пик от 4,8 до 5,6 м. д. Мультиплет с центром 2,5 м. д. Мультиплет с центром 1,1 м. д. Уширенный синглет при 2,0 м. д. [5]

Интегральные кривые потенциометрического титрования сополимера МА-ВА приведены на рис.3 и 4а, 5а. Как видно из них, зависимости рН = f (Кщелочи) характеризуются двумя скачками титрования. Наличие на кривой титрования нескольких скачков обуславливает достаточно сложный вид дифференциальной кривой: наблюдается двойное пересечение кривой с осью абсцисс (рис.4б, 5б).

Для выяснения влияния природы катиона (К+ и №+) на процесс титрования сополимера совместили интегральные и дифференциальные кривые, полученные с использованием обоих титрантов. Как видно из рис.4, 5, характер кривых титрования образцов сополимера при одной температуре слабо зависит от природы титранта. Более того, практически совпадают и кривые титрования сополимеров, гидролизованных при 50 и 80°С (рис.5). Такое совпадение указывает на то, что в процессе растворения сополимеров МА-ВА при температуре не выше 80°С гидролиз ацетатной группы не протекает, что соответствует данным работ [14,16].

Состав сополимеров определяли также по данным их 1Н ЯМР-спектров. Типичный спектр представлен на рис.6. Следует отметить, что в литературе нет однозначного описания протонных спектров сополимера МА-ВА; это видно из данных, приведенных в табл.2.

Рис.6. Спектр 1Н ЯМР сополимера МА-ВА, полученного при 60°С в ДО; конверсия 61,8%

Данные о центрах мультиплетов в спектрах :Н ЯМР сополимера МА-ВА приводятся также в [22], однако без их отнесения: 5 = 5,06, 2,94, 2,52, 1,92 м. д. (400 МГц, ДМСО^).

Проведенный нами анализ :Н ЯМР спектров сополимеров МА-ВА позволяет сделать следующее

8

6

4

заключение: во всех спектрах полученных образцов присутствуют три группы уширенных сигналов в области 2,1-2,8, 2,8-4,6, 4,8-5,6 м. д., относящихся к основной полимерной цепи, а также интенсивный сигнал в области 1,6-2,1 м. д. с максимумом при 1,9 м. д., соответствующий метильной группе в боковой цепи звена ВА. Соотношение интегральных интенсивно-стей сигналов группы СН3-С(О)О- и сигналов в области 2,1-2,8, 4,8-5,6 м. д. составляет 3 : 2 : 1, что подтверждает соответствие указанных сигналов резонансу метиленовых и метиновых протонов цепи звена ВА. Сигналы в области 2,8-4,6 м. д., интенсивность которых близка к интенсивности сигнала СН2 цепи ВА, несомненно, принадлежат метиновым протонам цепи звена МА, что совпадает с выводами авторов [9]. Более того, такое отнесение согласуется с опубликованными данными по положению сигналов СН звена МА: для поли-МА (3-5 м. д.) [23], (3,5; 3,48 и 3,45м. д.) [24], сополимеров ^винилпирролидона с МА (4.08-4.45 м. д.), с малеимидом (3,12-3,58 м. д.), с этил-малеимидом (3.50-3.75 м. д.) [12], сополимеров МА с акрилонитрилом (3,3-4,0 м. д.) [25] или с ме-тилметакрилатом (пик с центром при 3,4 м. д.) [26]. Разделение в указанной области на два неравных по интенсивности сигнала связано, по нашему мнению, с различиями в окружении СН звена МА вследствие несимметричности основной цепи звена ВА (СН2 либо СН(СОСН3)) и их конформации.

С учетом данных, полученных с помощью по-тенциометрического титрования и спектроскопии ЯМР, исходя из соотношения интенсивностей, приходящихся на 1 Н звеньев МА и ВА, был рассчитан состав сополимера, а также определено соотношение звеньев малеинового ангидрида и винилацетата во всех полученных сополимерах. Результаты представлены в табл.3.

Таблица 3

Состав сополимеров МА-ВА

S, % t, ч ю(МА), % мол. Соотношение звеньев МА : ВА в сополимере

Сополимеризация в ДО

16,7 0,7 44,3 0,8 1

32,4 1,5 60,3 1,5 1

57,4 3,0 55,1 1,2 1

59,1 3,5 55,0 1,2 1

61,1 5,5 48,7 1,0 1

74,3 6,0 51,6 1,1 1

Сополимеризация в бензоле

31,6 0,3 47,1 1,1 : 1

83,1 5,5 47,6 1,1 : 1

Как видно из табл.3, при проведении сополи-меризации мономеров в среде 1,4-диоксана при 60°С образуются сополимеры, в которых соотношение звеньев МА и ВА близко к эквимолярному при высоких степенях конверсии. Для образцов, полученных в бензоле, также характерно чередование звеньев со-мономеров в цепи.

Таким образом, в результате изучения процесса сополимеризации малеинового ангидрида и винил-ацетата в среде 1,4-диоксана при температуре 60°С, инициированнии пероксидом бензоила и соотношении реагентов в мономерной смеси 1 : 1, определены начальная скорость сополимеризации, составы и молекулярная масса сополимеров, показана зависимость степени конверсии от времени в диапазоне от 0 до 75%. При проведении процесса в течение 3-6 ч образуются чередующиеся сополимеры с молекулярной массой 22000-30000 Da. Такие образцы являются перспективными для дальнейшей их модификации с целью получения новых носителей лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением медикаментов.

1. Popescu I., Suflet D.M., Pelin I.M. et al. Biomedical applications of maleic anhydride copolymers // Rev. Roum. Chim. 2011. Vol.56. №3. Р.173-188.

2. Кабанов В.А. и др. Полимеры в медицине // Энциклопедия полимеров / Под ред. В.А.Кабанова. М.: Советская энциклопедия, 1974. Т.2. С.924-936.

3. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986. 296 с.

4. Штильман М.И. Полимеры в биологически активных системах // Сорос. обр. журн. 1996. №5. С.48-53.

5. Karakus G., Sahin Yaglioglu A., Zengin H.B. et al. Synthesis, characterization and antiproliferative activities of novel modified poly (maleic anhydride-co-vinyl acetate)/cytosine ß-Darabinofuranoside hydrochloride conjugate // Marmara Pharm. J. 2015. Vol.19. №1. Р.73-81.

6. Spridon D., Panaitescu L., Ursu D. et al. Synthesis and Biocompatibility of Maleic Anhydride Copolymers: 1. Maleic Anhydride-Vinyl Acetate, Maleic Anhydride-Methyl Methacrylate and Maleic Anhydride-Styrene // Polym. Int. 1997. Vol.43. №2. P.175-181.

7. Karakus G., Malatyali E., Zengin H.B. et al. In vitro amoebicidal activity of poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate) copolymer on Acanthamoeba spp. trophozoites and cysts // Basic Clin. Sci. 2013. Vol.2. №1. P.1-14.

8. Caze C., Loucheux C. Mechanism of Alternating Copolymerization of Vinyl Acetate and Maleic Anhydride // J. Macromol. Sci. Part A: Pure Appl. Chem. 1975. V.9. №1. Р.29-43.

9. Chitanu G.C., Popescu I., Carpov А. Synthesis and characterization of maleic anhydride copolymers and their derivatives. 2. New data on the copolymerization of maleic anhydride with vinyl acetate // Rev. Roum. Chim. 2006. Vol.51. №9. Р.923-929.

10. Агаркова Ю.В., Булавин А.С., Зайцева В.В. и др. Исследование возможности очистки сточных вод с помощью сополимеров малеинового ангидрида // Науч. тр. Донецкого национального техн. Ун-та. Сер.: Хим. и хим. тех-нол. 2012. Вып.198 (18). С.151-155.

11. Ratzsch M., Schicht G., Arnold M. et al. Fotopolymerisation von Styren mit Maleinsaureanhydrid // Chem. zvesti. 1984. Vol.38. №6. Р.823-838.

12. Guven G., Rzaev Z.M.O. Complex-radical copolymerization of N-vinylpyrrolidone with isostructural analogs of maleic anhydride // Polymer Bull. 2008. Vol.60. P.741-752.

13. Сусленникова В.М., Кисилева Е.К. Руководство по приготовлению титрованных растворов. Л.: Химия, 1978. 183 с.

14. Душек К., Клабан И., Копецка Я. К вопросу о гидролизе сополимера винилацетата с малеиновым ангидридом // Высокомолекул. соед. 1962. Т.4. №10. С.1595-1603.

15. Staudner E., Kysela G., Kruppova T. et al. Study of the stability of maleic anhydride-vinyl acetate copolymers // Eur. Polym. J. 1997. Vol.33. №4. P.463-465.

16. Nemtoi G., Beldie C., Tircolea C. et al. Behaviour of the poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate) copolymer in aqueous solutions // Eur. Polym. J. 2001. Vol.37. №4. P.729-735.

17. Elvira C., Gallardo A., San Roman J. et al. Covalent Polymer-Drug Conjugates // Molecules. 2005. V.10. №1. Р.114-125.

18. Nagasawa M., Rice S.A. A Chain Model for Polyelectrolytes. V. A Study of the Effects of Local Charge Density // J. Amer. Chem. Soc. 1960. Vol.82. №19. P.5070-5076.

19. Monobe K. Studies on the electrochemical properties of copolymers of maleic acid, I. Potentiometric Titration at Low Ionic Strength // Rev. Phys. Chem. Japan. 1960. V.30. №2. Р.138-144.

20. Csakvari E., Azori M., Tudos F. Physico-Chemical Studies of Polymeric Carriers. 3. Potentiometric Titrational Behavior of Poly(N-Vinyl-Pyrrolidone-Co-Maleic Acid) // Polymer Bull. 1984. Vol.11. Р.437-442.

21. Зайцев С.Ю., Тюрина Т.Г., Зайцева В.В. Синтез сополимеров N-винилпирролидона для гелевых полимерных пленок биомедицинского назначения // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2015. № 8. С.64-69.

22. Zhao E., Lam J.W.Y., Meng L. et al. Poly[(maleic anhydride)-alt-(vinyl acetate)]: A Pure Oxygenic Nonconjugated Macromolecule with Strong Light Emission and Solvatochromic Effect // Macromolecules. 2015. V.48. №1. Р.64-71.

23. Bacskai R. Structure of poly(maleic anhydride) // J. Polym. Sci.: Part A. 1976. Vol.14. №7. P.1797-1807.

24. Kim W.C., Lee D.C. Synthesis of poly(maleic anhydride) and its conformation in DMF // Polymer Eng. Sci. 1995. Vol.35. №20. P.1600-1604.

25. Chitanu G.C., Popescu I., Pelin I.M. et al. Synthesis and characterization of maleic anhydride copolymers and their derivatives. 4. Synthesis and characterization of maleic anhydride-acrylonitrile copolymers // Rev. Roum. Chim. 2008. Vol.53. №7. Р.577-583.

26. Chitanu G.C., Popescu I., Carpov A. Synthesis and characterization of maleic anhydride copolymers and their derivatives. 3. Synthesis and characterization of maleic anhydride - methyl methacrylate copolymers // Rev. Roum. Chim. 2007. Vol.52. №1-2. Р.135-141.

References

1. Popescu I., Suflet D.M., Pelin I.M., Chitanu G.C. Biomedical applications of maleic anhydride copolymers. Revue Roumaine de Chimie, 2011, vol. 56, no. 3, pp. 173-188. doi: 10.1016/S0014-3057(00)00161-0.

2. Kabanov V.A., ed. Polimery v meditsine. Entsiklopediia polimerov [Polymers in medicine. Encyclopedia of polymers]. Moscow, "Sovetskaia entsiklopediia" Publ., 1974, vol. 2, pp. 924-936.

3. Plate N.A., Vasil'ev A.E. Fiziologicheski aktivnye polimery [Physiologically active polymers]. Moscow, "Khimiia" Publ., 1986. 296 p.

4. Shtil'man M.I. Polimery v biologicheski aktivnykh sistemakh [Polymers in biologically active systems]. Sorosovskii obrazovatel'nyi zhurnal - Soros Educational Journal, 1996, no. 5, pp. 48-53.

5. Karakus G., Sahin Yaglioglu A., Zengin H.B., Karakus N. Synthesis, characterization and antiproliferative activities of novel modified poly (maleic anhydride-co-vinyl acetate)/cytosine p-Darabinofuranoside hydrochloride conjugate. Marmara Pharmaceutical Journal, 2015, vol. 19, no. 1, pp. 73-81. doi: 10.12991/mpj.2015198613.

6. Spridon D., Panaitescu L., Ursu D., Uglea C.V., Popa I., Ottenbrite R.M. Synthesis and biocompatibility of maleic anhydride copolymers: 1. Maleic anhydride-vinyl acetate, maleic anhydride-methyl methacrylate and maleic anhydride-styrene. Polymer International, 1997, vol. 43, no. 2, pp. 175181. doi: 10.1002/(SICI)1097-0126(199706)43:23.0.C0;2-I.

7. Karakus G., Malatyali E., Zengin H.B., Degerli S. In vitro amoebicidal activity of poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate) copolymer on Acanthamoeba spp. trophozoites and cysts. Basic and Clinical Sciences, 2013, vol. 2, no. 1, pp. 114. doi: 10.12808/bcs.v2i1.16.

8. Caze C., Loucheux C. Mechanism of alternating copolymerization of vinyl acetate and maleic anhydride. Journal of Macromolecular Science: Part A - Chemistry: Pure and Applied Chemistry, 1975, vol. 9, no. 1, pp. 29-43. doi: 10.1080/00222337508068645.

9. Chitanu G.C., Popescu I., Carpov А. Synthesis and characterization of maleic anhydride copolymers and their

derivatives. 2. New data on the copolymerization of maleic anhydride with vinyl acetate. Revue Roumaine de Chimie, 2006, vol. 51, no. 9, pp. 923-929.

10. Agarkova I.V., Bulavin A.S., Zaitseva V.V., Tiurina T.G. Issledovanie vozmozhnosti ochistki stochnykh vod s pomoshch'iu sopolimerov maleinovogo angidrida [Investigation of the possibility of wastewater treatment with copolymers of maleic anhydride]. Nauchnye trudy Donetskogo natsional'nogo tekhnicheskogo universiteta. Seriia: khimiia i khimicheskaia tekhnologiia, 2012, no. 198 (18), pp. 151-155.

11. Ratzsch M., Schicht G., Arnold M., Barton J., I. Capek. Fotopolymerisation von Styren mit Maleinsaureanhydrid. Chemicke Zvesti, 1984, vol. 38, no. 6, pp. 823-838.

12. Guven G., Rzaev Z.M.O. Complex-radical copolymerization of N-vinylpyrrolidone with isostructural analogs of maleic anhydride. Polymer Bulletin, 2008, vol. 60, pp. 741-752. doi: 10.1007/s00289-008-0931-9.

13. Suslennikova V.M., Kisileva E.K. Rukovodstvo po prigotovleniiu titrovannykh rastvorov [Guidelines on the preparation of titrated solutions]. Leningrad, "Khimiia" Publ., 1978. 183 p.

14. Dushek K., Klaban I., Kopetska Ia. K voprosu o gidrolize sopolimera vinilatsetata s maleinovym angidridom [Towards the problem of hydrolysis of a copolymer of vinyl acetate with maleic anhydride]. Vysokomolekuliarnye soedineniia -Polymer Science, 1962, vol. 4, no. 10, pp. 1595-1603.

15. Staudner E., Kysela G., Kruppova T., Turayova Z. Study of the stability of maleic anhydride-vinyl acetate copolymers. European Polymer Journal, 1997, vol. 33, no. 4, pp. 463-465. doi: 10.1016/S0014-3057(96)00166-8.

16. Nemtoi G., Beldie C., Tircolea C., Popa I., Cretescu I., Humelnicu I., Humelnicu D. Behaviour of the poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate) copolymer in aqueous solutions. European Polymer Journal, 2001, vol. 37, no. 4, pp. 729-735. doi: 10.1016/S0014-3057(00)00161-0.

17. Elvira C., Gallardo A., San Roman J., Cifuentes A. Covalent polymer-drug conjugates. Molecules, 2005, vol. 10, no. 1, pp. 114-125. doi: 10.3390/10010114.

18. Nagasawa M., Rice S. A. A chain model for polyelectrolytes. V. A study of the effects of local charge density. Journal of the American Chemical Society, 1960, vol. 82, no. 19, pp. 5070-5076. doi: 10.1021/ja01504a016.

19. Monobe K. Studies on the electrochemical properties of copolymers of maleic acid, I. Potentiometric titration at low ionic strength. Review of Physical Chemistry of Japan, 1960, vol. 30, no. 2, pp. 138-144.

20. Csakvari E., Azori M., Tudos F. Physico-chemical studies of polymeric carriers. 3. Potentiometric titrational behavior of poly(N-vinyl-pyrrolidone-co-maleic acid). Polymer Bulletin, 1984, vol. 11, pp. 437-442. doi:10.1007/BF00265484.

21. Zaitsev S.I., Tiurina T.G., Zaitseva V.V. Sintez sopolimerov N-vinilpirrolidona dlia gelevykh polimernykh plenok biomeditsinskogo naznacheniia [Synthesis of copolymers of N-vinylpyrrolidone for gel polymer films of biomedical applications]. Veterinariya, zootekhniya i biotekhnologiya, 2015, no. 8, pp. 64-69.

22. Zhao E., Lam J.W.Y., Meng L., Hong Y., Deng H., Bai G., Huang X., Hao J., Tang Z.B. Poly[(maleic anhydride)-alt-(vinyl acetate)]: A pure oxygenic nonconjugated macromolecule with strong light emission and solvatochromic effect. Macromolecules, 2015, vol. 48, no. 1, pp. 64-71. doi: 10.1021/ma502160w.

23. Bacskai R. Structure of poly(maleic anhydride). Journal of Polymer Science: Part A, 1976, vol. 14, no. 7, pp. 1797-1807. doi: 10.1002/pol.1976.170140719.

24. Kim W.C., Lee D.C. Synthesis of poly(maleic anhydride) and its conformation in DMF. Polymer Engineering and Science, 1995, v.35, no.20, p.1600-1604. doi: 10.1002/pen.760352005.

25. Chitanu G.C., Popescu I., Pelin I.M., Avadanei M.I. Synthesis and characterization of maleic anhydride copolymers and their derivatives. 4. Synthesis and characterization of maleic anhydride-acrylonitrile copolymers. Revue Roumaine de Chimie, 2008, v.53, no.7, p.577-583.

26. Chitanu G.C., Popescu I., Carpov A. Synthesis and characterization of maleic anhydride copolymers and their derivatives. 3. Synthesis and characterization of maleic anhydride - methyl methacrylate copolymers. Revue Roumaine de Chimie, 2007, vol. 52, no. 1-2, pp. 135-141.