СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ НА РАННЕМ ЭТАПЕ ИХ РАЗВИТИЯ У БОЛЬНЫХ С ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR COGNITIVE DISORDERS AT EARLY STAGE IN PATIENTS WITH DYSCIRCULATORY ENCEPHALOPATHY

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностическим методам нейровизуализации у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, вызванной хронической ишемией мозга.
Социальная значимость дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) определяется выраженностью и степенью прогрессирования когнитивных нарушений (КН), которые она вызывает. Основной проблемой поздней диагностики когнитивной дисфункции, обусловленной ДЭ, является выявление данного состояния уже на необратимой стадии деменции [Локшина А. Тяжелая деменция: диагностика, ведение пациентов, профилактика осложнении? Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. №6(1). С. 54-60; Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М.: Ремедиум, 2015. 192 с.; Scrobot О.А.,  Black S. [et al.]. The vascular impairment of cognition classification consensus study // Alzheimers Dement. 2016. Vol. 13, N 6. P. 624-633]. Диагностика КН должна опираться на возможность выделения в ее ходе различных критериев, позволяющих на основе полученной информации прогнозировать фатальный исход заболевания. В настоящее время в этом достигнут определенный прогресс, обусловленный внедрением в клиническую практику высокопольной магнитно-резонансной томографии (МРТ), обеспечивающей качественную нейровизуализацию [Потапов А.А., Коновалов А.Н. Современные технологии и фундаментальные исследования в нейрохирургии // Вестник РАН. 2015. Т. 85, №4, С. 299-309; Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А., Пахомов А.В. Лучевая диагностика рассеянного склероза. СПб.: Элби, 2010. 128 с.]. Морфологическим субстратом КН, видимым при рутинной (стандартной) МРТ, являются церебральные сосудистые изменения - кортикальная атрофия в сочетании с диффузными и очаговыми изменениями белого вещества головного мозга [Локшина А.Б, Захаров В.В. Вопросы терапии хронической ишемии головного мозга // Неврология и психиатрия. 2017. №3 С. 48-54; Лобзин В.Ю. Комплексная ранняя диагностика нарушений когнитивных функций / Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. Т. 115, №11. С. 72-79; Баранова Г.А., Ермолаева А.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (хроническая недостаточность мозгового кровообращения): учеб. пособие. Пенза: ПТУ, 2012. 49 с.; Vries L.S. de, Van Haastert I.С, Benders M.J. [et al.]. Myth: cerebral palsy cannot be predicted by neonatal brain imaging // Semin Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 16, N 5. P. 279-287]. Однако данная MP-картина, свойственная ДЭ в разных стадиях, носит неспецифический характер. Количественно измерить степень микроструктурных изменений проводящих путей головного мозга можно лишь с помощью передовой методики высокопольной МРТ - диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ).
ДТ-МРТ - метод оценки направленности диффузии воды в мозге человека, позволяющий производить количественную оценку состояния белого вещества головного мозга с помощью определения коэффициентов, характеризующих диффузионный процесс [Ермолина Ю.В. Особенности структурных и функциональных изменений головного мозга у детей со спастическими формами церебрального паралича: дис. … канд. мед. наук. М., 2016. 126 с.; Потапов А.А., Горяйнов С.А., Жуков В.Ю. [и др.]. Длинные ассоциативные пути белого вещества головного мозга: современный взгляд с позиции нейронаук // Вопр. нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2014. Т. 78, №5. С .66-77].
ДТ-МРТ применяют для определения анизотропного движения молекул воды в нервных волокнах, окруженных миелиновой оболочкой. Визуализация направленного движения протонов отображается на картах диффузионного тензора, позволяя получить данные о величине анизотропии и направления диффузии в каждом трехмерном элементе изображения [Фокин В.А., Одинак М.М., Шамрей В.К. Возможности количественной диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии в диагностике неопухолевых заболеваний головного мозга // Вестн. Рос. Воен. - мед. акад. 2009. №3. С. 145-150].
Наиболее важным вычисляемым параметром является коэффициент фракционной анизотропии (КФА). Его снижение является достоверным маркером повреждения миелиновой оболочки аксона [Jones D.K. Studying connections in the living human brain with diffusion MRI // Cortex. 2008. Vol. 44, N 8. P. 936-952]. Скалярные значения КФА измеряются в диапазоне от 0 до 1000, где 0 - это изотропная диффузия, а 1000 - максимальная анизотропная диффузия, и очень удобны для статистического учета степени деструкции проводящих путей [Китаев С.В., Попова Т.А. Принципы визуализации диффузионного тензора и его применение в неврологии. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012. Т. 6, №1. С. 48-53].
Ряд авторов, изучающих раннюю нейродегенерацию аксонов белого вещества мозга в остром периоде инсульта [Дробаха В.Е., Кулеш А.А., Шестаков В.В. Фракционная анизотропия белого и серого вещества головного мозга в остром периоде ишемического инсульта как маркер неврологического, когнитивного и функционального статуса // Медицинская визуализация. 2015. №6. С. 8-15] и после перенесенных диффузных аксональных повреждений [Захарова Н.Е., Пронин И.Н., Потапов А.А.. Количественная и качественная оценка состояния проводящих путей головного мозга с помощью диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии в норме и при диффузных аксональных повреждениях // Лучевая диагностика и терапия. 2012. №3. С. 92-108], отмечает высокую информативность ДТ-МРТ в возможности количественной оценки КФА. Работ, применяющих диффузионно-тензорную визуализацию при хроническом сосудистом поражении, учитывая новизну и связанную с этим малую распространенность метода, на данный момент немного.
Известно, что снижение КФА у пациентов с ДЭ в переднем бедре внутренней капсулы, белом веществе лобных долей, мозолистом теле и базальных ядрах, свидетельствует о диффузной демиелинизации волокон этих структур дисциркуляторной природы [Ходжаева Д.Т., Хайдарова Д.К. Поражения проводящих путей при различных типах умеренно-когнитивных расстройств на фоне хронической ишемии мозга. // Евразийский союз ученых. ООО «Международный образовательный центр». 2015. №10. С. 122-124; Borroni В., Grassi М., Premi Е. [et al.]. Neuroanatomical correlates of behavioural phenotypes in behavioural variant of frontotemporal dementia // Behav. Brain Res. 2012. Vol. 235, N 2. P. 124-129].
Также известно, что клинически значимыми для когнитивных функций являются лобные и височные доли, а также переднее бедро внутренней капсулы, через которое проходит лобно-таламический путь, связывающий кору лобных долей с таламусами и лимбической системой [Мироненко Т.В., Пеннер В.А., Пицул Н.Л., Лавренко О.В., Казарцева М.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия и ее сочетание с другими заболеваниями нервной системы у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС (диагностические и терпевтические подходы) // Междунар. неврологич. журн. 2010. №4. С. 30-40]. Ассоциативные зоны лобной коры (верхний продольный пучок), зоны стыка теменновисочнозатылочной коры и структуры гиппокампового круга (нижний продольный пучок) являются стратегически важными для когнитивной деятельности.
В исследованиях Левашкиной И.М. [Левашкина И.М., Серебрякова С.В., Кожевникова В.В., Алексанин С.С Возможности диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии в комплексной оценке когнитивных расстройств у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде (клинико-лучевые сопоставления) // Мед. - биол. и соц. - психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. 2017. №4. С. 13-19 - прототип] было выявлено снижение анизотропии с высокой достоверностью (р<0,05) в белом веществе лобных долей, в переднем бедре внутренней капсулы, в области нижнего продольного пучка в группах пациентов с ДЭ, имеющих в анамнезе когнитивные нарушения.
Необходимо отметить, что на традиционных MP-томограммах передние отделы лобных долей, внутренняя капсула и, особенно, белое вещество височных долей редко подвергаются выраженным очаговым или диффузным изменениям. Зоны лейкоареоза и очаги глиоза локализуются в основном в перивентрикулярной зоне, поражают центральные отделы лучистого венца, базальные ядра, и судить о процессе скрытой демиелинизации в других областях мозга можно лишь по изменениям КФА. При этом во всех вышеперечисленных работах исследователи не использовали показатели КФА для количественной характеристики степени когнитивных нарушений и определения его пороговых значений при угрозе наступления когнитивного дефицита; так же не была создана отечественная база референсных значений КФА в норме в вышеуказанных зонах.
Достигаемым при использовании предлагаемого изобретения техническим результатом является определение КН на раннем этапе их развития у больных с хронической дисциркуляторной патологией головного мозга, за счет получения на основе ДТ-МРТ количественных пороговых значений КФА (индекс, %) при измерении в четырех зонах (по ходу верхнего продольного, в передних отделах лучистого венца, по ходу нижнего продольного пучка, в переднем бедре внутренней капсулы). Это позволяет прогнозировать течение заболевания и планировать реабилитационные мероприятия на стадии риска когнитивного снижения или, при его наличии, на додементой стадии процесса.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Проводят исследование головного мозга в режиме диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (ДТ-МРТ) с расчетом коэффициента фракционной анизотропии (КФА) в процентах в зонах интереса: верхний продольный пучок, передние отделы лучистого венца, нижний продольный пучок, переднее бедро внутренней капсулы, по формуле:
где КФАп - среднее из билатеральных значений КФА пациента в конкретном тракте;
КФАрс - референсное значение КФА в норме.
Если КФА по меньшей мере по одной зоне интереса попадает в соответствующий интервал:
- в верхнем продольном пучке от 87,10% до 86,22%,
- в передних отделах лучистого венца от 85,10% до 81,79%,
- в нижнем продольном пучке от 83,41% до 76,53%,
- в переднем бедре внутренней капсулы от 84,07% до 81,82%,
то у больных с дисциркуляторной энцефалопатией диагностируют когнитивные нарушения на раннем этапе их развития.
Способ осуществляется следующим образом.
Проводится исследование в режиме диффузионно-тензорной МРТ на MP-сканере «Magnetom Verio» с напряженностью магнитного поля 3 Тл (Siemens, Германия), с использованием импульсной последовательности DTI с измерением диффузии в 12 направлениях и параметрами: TR=3600 мс, ТЕ=95 мс, FOV=230×230 мм, толщина среза - 4 мм, количество срезов - 25, различные значения фактора взвешенности для каждого из 12 направлений измеряемой диффузии, длительность исследования - 3 мин 59 с. После чего вычисляются диффузионные тензоры в каждом вокселе (программное обеспечение приложения Neuro 3D рабочей станции Syngo Imaging XS, Siemens), и на основании собственных значений диффузионных тензоров строятся цветные карты фракционной анизотропии.
В соответствии с МРТ-атласом трактов белого вещества [Mori S., Wakana S., Nagae-Poetscher L.M., Van Zijl P.C.M. MRI atlas of human white matter. Elsevier, 2010. 284 p.] вручную выделяются 4 области интереса в обоих полушариях головного мозга (фиг. 1):
1) верхний продольный пучок;
2) передние отделы лучистого венца;
3) нижний продольный пучок;
4) переднее бедро внутренней капсулы.
На указанной фиг. 1, соответствующем черно-белой карте фракционной анизотропии в режиме Texture в аксиальной проекции, обозначены четыре ассоциативных тракта, ответственных за когнитивную функцию: первая зона интереса - зона верхнего продольного пучка в семиовальных центрах; вторая - передние отделы лучистого венца в передних отделах лобных долей; третья - нижний продольный пучок в центральных отделах височных долей; четвертая - переднее бедро внутренней капсулы.
Для всех четырех зон интереса рассчитывается нормализованное (в процентах) отношение (индекс):
где КФАп - среднее из билатеральных значений КФА пациента в конкретном тракте;
КФАрс - референсное значение КФА в норме.
Большее процентное значение отражает лучшую структурную целостность тракта.
В исследование было включено 150 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I, II и III степени [Максудов Г.А. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Сосудистые заболевания нервной системы / под ред. Е.В. Шмидта. М., 1975. С. 12-17.], отобранных случайным образом. Средний возраст пациентов составлял 65,1±0,8 года.
Когнитивные функции оценивали по результатам нейропсихологического тестирования, включавшего краткое исследование психического статуса по шкале MMSE (англ. Mini-Mental State Examination - MMSE) [Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-Mental State: a practical guide for grading the mental state of patients for the clinical // J. Psych. Res. 1975. Vol. 12. P. 189-198.] и батареи лобной дисфункции (англ. Frontal Assessment Battery - FAB) [Dubois В., Slachevsky A., Litvan I. [et al.]. The FAB: A frontal assessment battery at bedside // Neurology. 2000. Vol. 55, N11. P. 1621-1626.]. Каждый пациент набирал определенное количество баллов, что являлось количественным показателем функционального состояния высших мозговых функций и было удобным для статистического учета.
По результатам нейропсихологического тестирования происходило разделение пациентов на две подгруппы. В 1-ю подгруппу (51 человек) вошли пациенты без нарушений когнитивных функций, у которых при нейропсихологическом тестировании результаты теста MMSE составили от 28 до 30 баллов, результаты теста FAB - от 17 до 18 баллов. Во 2-ю подгруппу (80 чел.) были включены пациенты с умеренными когнитивными нарушениями и наличием деменции легкой степени выраженности. Результаты теста MMSE у пациентов составили от 20 до 27 баллов, FAB - от 12 до 16 баллов. В группу здоровых добровольцев вошли 50 человек без проявлений ДЭ и других сопутствующих заболеваний, в результате исследования сформировавшие базу референсных значений диффузионного тензора. Выбирались пациенты, не имеющие в анамнезе сотрясений и ушибов головного мозга, эндокринной и соматической патологии, токсических поражений, метаболических расстройств, психических отклонений, эпилепсии, когнитивных нарушений. Допускалось наличие в анамнезе испытуемых головных болей напряжения, умеренных проявлений вегетососудистой дистонии. При рутинном MP-исследовании у пациентов референсной группы не визуализировалось патологических изменений головного мозга. Средний возраст референсной группы составил 40,6±1,2 года.
Абсолютные значения КФА, полученные в четырех зонах, ответственных за когнитивную функцию в референсной группе, даны в Таблице 1.
Для статистической обработки применялась программа Statistica 6.0 for Windows. Уровень статистической значимости р<0,05. Уточнение взаимосвязи КФА (индекс, %) во всех четырех исследуемых областях с наличием когнитивных нарушений в баллах проводилось с помощью корреляционного анализа Spearman. При сопоставлении значений КФА (индекс, %) между группами пациентов с наличием и отсутствием когнитивных нарушений использовался t-Student-тест. Пороговые значения области риска КФА (индекс, %) рассчитывались как отношение среднего значения КФА в группе без наличия когнитивных нарушений (но со сниженным функционалом) к среднему значению КФА в референсной группе норм, с учетом среднеквадратичного отклонения.
В соответствии с проведенным анализом, интервал значений КФА (индекс, %) в пределах которого происходят изменения целостности трактов, ведущие к когнитивным нарушениям, составил: в верхнем продольном пучке от 89,86±2,76 до 84,51±1,71%, в передних отделах лучистого венца от 87,24±2,14 до 79,41±2,38%, в нижнем продольном пучке от 84,99±1,58 до 74,98±1,55%, в переднем бедре внутренней капсулы от 88,77±1,70 до 80,35±1,47%.
Пороговые значения КФА (индекс, %) верхней границы интервала риска когнитивного снижения в вышеуказанных трактах, а также, значения при клинически подтвержденных когнитивных нарушениях, указаны в Таблице 2.
Значения фракционной анизотропии, попадающие в диапазон или выходящие за его нижнюю границу, подтверждают наличие или прогнозируют риск развития КН. Высокая диагностическая точность показателей позволяет использовать их в качестве критериев для выделения больных с повышенным риском когнитивного снижения, несмотря на данные стандартной МРТ. Попадание в интервал риска когнитивного снижения говорит о необходимости принятия соответствующих мер для предотвращения возможного начала КН. Выход за нижнюю границу пороговых значений индекса КФА по одному или всем четырем пучкам может означать высокий риск развития КН или утяжеление клинической картины уже имеющегося КН.
Клинические примеры:
1. Пациент М., 77 лет, ДЭ II степени, на МРТ выявляются мультиочаговое поражение головного мозга (количество очагов 20), наружная заместительная гидроцефалия, ширина III желудочка 8 мм, умеренный перивентрикулярный лейкоареоз. По данным нейропсихологического тестирования когнитивного снижения не выявлено.
2. Пациент Ю. 58 лет, ДЭ II степени, на МРТ выявляются мультиочаговое поражение головного мозга (количество очагов 16), смешанная заместительная гидроцефалия, ширина III желудочка 10 мм, перивентрикулярный лейкоареоз отсутствует. По данным нейропсихологического тестирования когнитивного снижения не выявлено.
Обоим пациентам проведена ДТ-МРТ с определением пороговых значений КФА (индекс, %) в четырех трактах головного мозга.
Данные клинико-неврологического и нейровизуализационного исследований пациентов приведены в Таблице 3.
Как видно из Таблицы 3, MP-картина морфологических изменений, свойственных ДЭ II степени у обоих пациентов существенно не отличалась. В то же время, по данным тестирования у пациентов М. и Ю. не отмечалось когнитивной дисфункции - различались лишь показатели анизотропии. Значения КФА (индекс, %) у пациента М. находились выше зоны риска, несмотря на выраженные дисциркуляторные изменения головного мозга. Значения КФА (индекс, %) у пациента Ю. были ниже, чем у пациента М. и по трем трактам (передние отделы лучистого венца, верхний продольный пучок и переднее бедро внутренней капсулы) попадали в диапазон риска когнитивного снижения. Динамическое наблюдение пациента Ю. в течение года отметило ухудшение его состояние в виде нарастания когнитивного дефицита. Таким образом, при применении методики ДТ-МРТ можно было заранее судить о высоком риске развития КН у пациента Ю., что и произошло.
Исходя из полученных данных ДТ-МРТ пациент Ю. нуждался в усилении терапевтических мероприятий, направленных на улучшение микроциркуляции в головном мозге: нейропротекторы, холестеринснижающие, сосудорасширяющие препараты, упражнения для улучшения памяти и др.
Использование методики ДТ-МРТ позволяет выявить риск заболевания на доклинической стадии когнитивного дефицита (пациент Ю.) когда изменения белого вещества мозга, ведущие к КН, достоверно не определяются ни нейропсихологическими, ни традиционными диагностическими (рутинное МРТ) методами.