КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ IGF1R И PI3K

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая:
a) специфичный к альфа-изоформе ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), и
b) ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R).
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что специфичный к альфа-изоформе ингибитор PI3K представляет собой 1-{4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амида (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид (СОЕДИНЕНИЕ А) или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор IGF1R представляет собой антитело, ингибирующее IGF1R, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область, содержащую три определяющие комплементарность области (CDRs), содержащих последовательности аминокислот, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 6 и 7, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область, содержащую три CDRs, содержащие последовательности аминокислот, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 9 и 10.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 3, отличающаяся тем, что антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 4.
5. Фармацевтическая комбинация по п. 4, отличающаяся тем, что антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 2 (АНТИТЕЛО А).
6. Фармацевтическая комбинация по п. 1 для применения для лечения рака у субъекта, который в этом нуждается.
7. Фармацевтическая комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что рак выбран из группы, состоящей из саркомы, рака легких (например, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легких), рака бронхов, простаты, молочной железы (в том числе спорадических случаев рака молочной железы, рака молочной железы с мутацией PI3KCA, полостного рака молочной железы и болезни Коудена), рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака толстой кишки, рака прямой кишки, карциномы толстой кишки, колоректальной аденомы, рака щитовидной железы, печени, рака внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного рака, рака надпочечников, рака желудка (stomach), рака желудка (gastric), глиомы (например, ствола головного мозга у взрослых и детей, астроцитомы головного мозга у детей, зрительного пути и гипоталамуса у детей), глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, рака почек, почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, влагалища, яичников, множественной миеломы, рака пищевода, лейкоза (например, острого лимфобластного, острого миелоидного, хронического лимфоцитарного, хронического миелогенного лейкоза и лейкоза ворсистых клеток), острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, лимфоцитарного лейкоза, миелоидного лейкоза, рака мозга (например, глиомы ствола головного мозга, астроцитомы мозжечка, астроцитомы головного мозга/злокачественной глиомы, эпендимомы, медуллобластомы, супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, глиомы зрительного пути и гипоталамуса), рака губы и полости рта и глотки, рака гортани, тонкой кишки, меланомы, аденомы ворсинок толстой кишки, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, лимфом (например, СПИД-ассоциированной лимфомы, лимфомы Беркитта, кожной Т-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы и первичной лимфомы центральной нервной системы), карциномы молочной железы, базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, актинического кератоза, опухолевых заболеваний, в том числе солидных опухолей, опухолей шеи и головы, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелофиброза с миелоидной метаплазией и болезни Вальденстрема, карциномы коры надпочечников, СПИД-ассоциированных раковых заболеваний, астроцитомы мозжечка у детей, астроцитомы головного мозга у детей, базально-клеточной карциномы, рака внепеченочных желчных протоков, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости, бронхиальных аденом/карциноидов, карциноидных опухолей, карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта, первичного рака центральной нервной системы, мозжечковой астроцитомы, раковых заболеваний у детей, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронических миелопролиферативных заболеваний, эпендимомы, опухолей семейства Юинга, внечерепной герминогенной опухоли, внегонадной герминогенной опухоли, рака внепеченочных желчных протоков, интраокулярной меланомы глаз, ретинобластомы глаз, рака желчного пузыря, карционидной опухоли желудочно-кишечного тракта, герминогенной опухоли (например, экстракраниальной опухоли, внегонадной опухоли и опухоли яичников), гестационной трофобластической опухоли, лейкоза ворсистых клеток, гепатоцеллюлярного рака, гипофарингеального рака, глиомы гипоталамуса и зрительных путей, карциномы островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы), саркомы Капоши, рака гортани, злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости/остеосаркомы, медуллобластомы, карциномы из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатического плоскоклеточного рака шеи неизвестной первичной локализации, синдрома множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы/неоплазмы плазматических клеток, грибовидного микоза, миелодиспластических синдромов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, миелогенного лейкоза, рака полости носа и околоносовых пазух, рака носоглотки, нейробластомы, рака полости рта, рака ротоглотки, эпителиального рака яичников, герминогенной опухоли яичников, опухоли яичника с низким злокачественным потенциалом, рака островковых клеток поджелудочной железы, рака паращитовидной железы, феохромоцитомы, пинеобластомы, опухоли гипофиза, плевролегочной бластомы, переходно-клеточного рака мочеточника, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнной железы, синдрома Сезари, немеланомного рака кожи, карциномы кожи из клеток Меркеля, плоскоклеточной карциномы, рака яичек, тимомы, гестационной трофобластической опухоли и опухоли Вильмса.
8. Фармацевтическая комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что рак выбран из группы, состоящей из рака яичников и рака молочной железы.
9. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор PI3K и ингибитор IGF1R содержатся в одном составе.
10. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор PI3K и ингибитор IGF1R содержатся в разных составах.
11. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества:
a) специфичного к альфа-изоформе ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и
b) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R).
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что ингибитор PI3K представляет собой 1-{4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амида (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид (СОЕДИНЕНИЕ А) или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ингибитор IGF1R представляет собой антитело, ингибирующее IGF1R, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем тяжелая цепь содержит вариабельную область, содержащую три определяющие комплементарность области (CDRs), содержащие последовательности аминокислот, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 6 и 7, и при этом легкая цепь содержит вариабельную область, содержащую три CDRs, содержащие последовательности аминокислот, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 9 и 10.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 4.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, приведенную в SEQ ID NO: 2 (АНТИТЕЛО А).
16. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ингибитор PI3K и ингибитор IGF1R содержатся в одном составе или в одной лекарственной форме с однократной дозировкой.
17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ингибитор PI3K и ингибитор IGF1R содержатся в отдельных составах или отдельных лекарственных формах с однократной дозировкой.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что ингибитор PI3K вводят перорально, и ингибитор IGF1R вводят внутривенно.
19. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ингибитор PI3K и/или ингибитор IGF1R вводят по существу одновременно.
20. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ингибитор PI3K и/или ингибитор IGF1R вводят в разное время.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что ингибитор PI3K вводят перорально, и ингибитор IGF1R вводят внутривенно.
22. Способ по п. 11, отличающийся тем, что рак представляет собой рак, указанный в п. 7 или 8.
23. Способ по п. 11, отличающийся тем, что рак является резистентным к лечению с применением ингибитора EGFR или ингибитора IGF1R или не поддается лечению с применением ингибитора EGFR или ингибитора IGF1R.
24. Применение фармацевтической комбинации по п. 1 для получения фармацевтического препарата или лекарственного средства для лечения рака.
25. Способ лечения рака, который является резистентным к лечению с применением ингибитора IGF1R (АНТИТЕЛА А) или не поддается лечению с применением ингибитора IGF1R (АНТИТЕЛА А), включающий введение терапевтически эффективного количества 1-{4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амида (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида (СОЕДИНЕНИЯ А) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.
26. Способ лечения рака, который является резистентным к лечению с применением ингибитора PI3K или не поддается лечению с применением ингибитора PI3K, представляющего собой 1-{4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амида (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид (СОЕДИНЕНИЕ А) или его фармацевтически приемлемую соль, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора IGF1R (АНТИТЕЛА А).
27. Фармацевтическая композиция, содержащая СОЕДИНЕНИЕ А или его фармацевтически приемлемую соль и АНТИТЕЛО А и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
28. Способ по п. 11, 25 или 26, отличающийся тем, что СОЕДИНЕНИЕ А вводят в диапазоне доз от примерно 0,05 до примерно 50 мг на килограмм массы тела реципиента в день.
29. Способ по п. 11, 25 или 26, отличающийся тем, что СОЕДИНЕНИЕ А вводят в диапазоне доз от 0,05 до 50 мг на килограмм массы тела реципиента в день.
30. Способ по п. 11, 25 или 26, отличающийся тем, что АНТИТЕЛО А вводят в дозировке примерно от 9 до 20 мг/кг.
31. Способ по п. 11, 25 или 26, отличающийся тем, что АНТИТЕЛО А вводят в дозировке от 9 до 20 мг/кг.
32. Способ по п. 11, 25 или 26, отличающийся тем, что рак представляет собой гормон-рецептор-положительный рак молочной железы с мутацией или амплификацией PIK3CA.
33. Способ по п. 11, 25 или 26, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак яичников с мутацией или амплификацией PIK3CA.
34. Фармацевтическая комбинация по п. 8, отличающаяся тем, что рак молочной железы представляет собой рак молочной железы с мутацией PI3KCA.