СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫТЯЖЕК ИЗ ТРАВ
METHOD OF PRODUCING GRASS EXTRACTS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения вытяжек, применяемых в средстве традиционной китайской медицины (TCM), из трав. Настоящее изобретение также относится к новым продуктам, получаемым с помощью способа, описанного в данном документе, а также к путям их применения, как, например, при лечении «удара» и разных неврологических расстройств.
Уровень техники
Настоящее изобретение связано с новым упрощенным способом одновременного получения вытяжек из определенных трав и с новыми продуктами, получаемыми с помощью способа. Способ согласно настоящему изобретению включает новейшую стадию экстрагирования, при этом полученные в результате вытяжки применяют при получении продуктов, обладающих полезными с точки зрения медицины свойствами, на основе трав.
TM
TM
TM
TM
TM
TM
Настоящее изобретение, в частности, можно применять для получения разнообразных вытяжек, применяемых при получении коммерческих продуктов MLC601 и MLC901. MLC601 и MLC901 являются TCM, содержащими девять вытяжек для TCM из трав. MLC601 и MLC901 первоначально применяли при лечении мозгового «удара», но сообщалось о разных других путях применения, включая пути применения, описанные в WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 и WO 2013/141818, содержания которых включены в данный документ посредством ссылки.
В CN 1965966A описан способ получения MLC601, содержащего девять вытяжек для TCM из трав из MLC901 в дополнение к пяти вытяжкам для TCM животного происхождения. Способ включает стадию экстрагирования водой, которая состоит из кипячения в воде девяти TCM, представляющих собой травы, три раза в течение от 1 до 4 часов каждый раз. Полученные в результате вытяжки дополнительно подвергают обработке с помощью стадий концентрирования, осаждения спиртом, извлечения с помощью этанола и высушивания с получением пасты. Затем добавляют пять вытяжек для TCM животного происхождения, пасту растирают в порошок и формируют в гранулы, на которые распыляют летучие масла из Rhizoma Chuanxiong, Angelica и Acorus gramineus, и заполняют ими капсулы.
Способ по настоящему изобретению характеризуется значительными разнообразными и неявными модификациями в сравнении с уже существующими способами получения вытяжек для TCM из трав, которые можно включать в продукты, такие как MLC601 и MLC901.
Краткое описание
В соответствии с настоящим изобретением представлен способ получения вытяжек из трав, который предусматривает нагревание смеси из следующих трав:
(i) Radix Astragali (корня астрагала перепончатого или Huang Qi);
(ii) корневища Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);
(iii) Radix Angelicae sinensis (корня Chinese Angelica или DanGui) и
(iv) Radix Polygalae (корня тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi)
в водном органическом растворителе с получением раствора, содержащего вытяжки из трав.
Данный способ также необязательно может включать экстрагирование из одной или более дополнительных трав, выбранных из:
a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (корня шалфея краснокорневищного или Dan Shen);
b) Radix Paeoniae rubra (корня красного пиона):
c) цветка Carthamus Tinctorius (сафлора или HongHua);
d) Semen Persicae (семян Prunus Persica или Taoren) и
e) Rhizoma Acori tatarinowii (корневища травянистого растения аира болотного или Shichangpu).
Способ согласно настоящему изобретению позволяет улучшить производительную возможность за счет его повышенных свойств простоты, удобства и эффективности. В частности, при осуществлении данного способа требуется меньшее количество стадий, чем при осуществлении описанных ранее способов, и можно пропускать разные времязатратные стадии. Полученные в результате преимущества включают снижение времени, энергии и затрат при обработке.
Способ согласно настоящему изобретению можно применять для получения продуктов MLC601 или MLC901 без включения стадии, подразумевающей удаление и применение летучего масла из Rhizoma Chuanxiong, Angelica и Acorus gramineus. При осуществлении данного способа также не требуется осаждение спиртом или многочисленные экстрагирования одной и той же массы, как сообщается в отношении уже существующих способов получения MLC601 и MLC901. Фактически, способ согласно настоящему изобретению может в целях удобства предусматривать единичную стадию экстрагирования.
Настоящее изобретение также иллюстрирует повышенную воспроизводимость способа, что приводит к более однородным партиям продукта, при увеличении объема производства.
Терминология
Данный раздел предназначен для предоставления руководства по толкованию слов и фраз, изложенных ниже (и в случае их соответствующих грамматических вариантов). Дополнительное руководство по толкованию конкретных слов и фраз, используемых в данном документе (и в случае их соответствующих грамматических вариантов), дополнительно можно найти в других разделах данного описания.
Для описания элементов и компонентов настоящего изобретения используются слова «некоторый» и «определенный». Это делают лишь для удобства и для того, чтобы донести общий смысл настоящего изобретения. Данное описание следует читать как включающее один или по меньшей мере один, и форма единственного числа также включает в себя форму множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, термин «некоторое вспомогательное средство» включает в себя ссылку на одно вспомогательное средство, а также на множество вспомогательных средств (в том числе смеси вспомогательных средств) и ссылку на «определенное вспомогательное средство», которая, как правило, включает ссылку на одно или более вспомогательных средств. Также следует отметить, что термин «или», как правило, применяется в его значении, включая «и/или», если из контекста явно не следует иное.
Будет понятно, что хотя термины «первый», «второй», «третий», «a)», «b)» и «c)» и т. п. можно использовать в данном документе для описания разных элементов настоящего изобретения, термины «первый», «второй», «третий», «a)», «b)» и «c)» и т. п. не предназначены для безусловной передачи последовательности или другой иерархии в отношении связанных элементов, но их можно использовать исключительно для целей идентификации. Последовательность действий (или стадий) не ограничена представленным порядком, если иное не указано особым образом или не подразумевается обратное, как, например, исходя из контекста, в котором упомянутая комбинация приводится. Любую комбинацию стадий способа или процесса, используемых в данном документе, можно выполнять в любом порядке (и в некоторых случаях одновременно), если иное не указано особым образом или не подразумевается обратное, как, например, исходя из контекста, в котором упомянутая комбинация приводится.
Используемый в данном документе термин «приблизительно», который используется в отношении числового значения, подразумевается как охватывающий варьирования, составляющие ± 50%, ± 40%, ± 30%, ± 25%, ± 20%, +15%, ± 10%, ± 5%, +3%, +2%, ± 1%, ± 0,5%, 0,25% или даже ± 0,1% по отношению к заданному количеству. При необходимости слово «приблизительно» можно выпустить из определения или описания настоящего изобретения.
Термин «объединение», используемый в данном документе в отношении комбинации двух или более фрагментов, предполагается как таковой, который можно истолковать в широком смысле. Термин включает в себя приведение двух или более фрагментов к сопряжению друг с другом любым подходящим образом и в любом необходимом или подходящем порядке. В определенных вариантах осуществления это может подразумевать приведение фрагментов вместе к сопряжению постоянно и непосредственно. В определенных вариантах осуществления термин «объединение» может относиться к примешиванию, смешиванию, нанесению покрытия или к любым другим подходящим способам объединения двух или более фрагментов.
Под используемым в данном документе термином «содержащий» подразумевают «включающий». Таким образом, будет понятно, что термин «содержащий» включает в себя варианты осуществления, в которых присутствуют один или более дополнительных неперечисленных элементов, а также более ограничивающий термин «состоящий из» (т. е. когда присутствуют только перечисленные элементы). Термин «включающий» подлежит толкованию подобным образом с тем, чтобы охватывать «включающий без ограничения...».
Термин «суточная доза», используемый в данном документе, может означать одну таблетку или капсулу и т. п. или многочисленные таблетки или капсулы и т. п., подлежащие приему в данные сутки. Тем не менее, будет понятно, что дозы можно изменять в зависимости от потребностей пациентов и тяжести состояния, подлежащего лечению, и т. п.
Термин «трава», используемый в данном документе, включает в себя ссылку на растение, ценное за его лечебные свойства, и на любую часть такого растения или материал, полученный из такого растения (например, вытяжки из трав или настои трав), которые содержат активную(активные) составляющую(составляющие) травы, и предпочтительно главную(главные) с медицинской точки зрения активную(активные) составляющую(составляющие) травы. Одним примером травы является TCM растительного происхождения, но предусматриваются и другие травы, как, например, материалы растительного происхождения, применяемые в средстве кампо-медицины или аюрведической медицины.
Термин «нейрокондиционирование», используемый в данном документе, включает в себя ссылку на фармакологически индуцированные молекулярные явления, предупреждающие возможное будущее повреждение головного мозга или снижающие его вероятность. Результатами нейрокондиционирования является придание головному мозгу устойчивости к ишемическому, эпилептическому или другому вредному явлению. Эффект подобен прекондиционированию (показанные клинический и экспериментальный подходы являются эффективными), но не требуется воздействие стрессовых стимулов. Нейрокондиционирование индуцирует профилактическую устойчивость у пациента, как, например, такового, который подвержен риску возникновения инсульта. Примеры таких видов инсульта включают в себя виды инсульта, являющиеся результатом состояния, выбранного из группы, состоящей из: ишемического, транзиторного или необратимого, фокального или генерализованного; связанного с приступом, фокального или генерализованного; воспалительного; токсического (например, связанного с облучением, химическим воздействием или лекарственными средствами); обусловленного ответом иммунной системы; инфекционного; метаболического, обусловленного питанием; травматического; компрессионного; обусловленного опухолью; дегенеративного; генетического, врожденного и обусловленного процедурами (в том числе, например, такового, требующего общего наркоза, пережимания крупных сосудов или вскрытия полости черепа).
Термин «нейропротекция», используемый в данном документе, включает в себя ссылку на предохранение нервной ткани от риска гибели, как, например, во время «удара» или после «удара». Термин «нейропротекция» (и, во избежание недопонимания, его грамматические варианты), соответственно, может относиться к стимулированию или активированию клеточного выживания или предупреждению клеточной смерти, когда клетка подвергается риску клеточной смерти, как, например, когда клетка была травмирована, и с высокой вероятностью погибла бы при нормальных обстоятельствах (т. е. без вмешательства / лечения).
Нейропротекцию можно применять для защиты клеток от стресса (например, недостатка кислорода, недостатка глюкозы, стресса, обусловленного глутаматом, свободных радикалов) в пределах нервной системы, как, например, в головном мозге. Также путем активирования выживания возможно предупредить или замедлить развитие заболеваний или предупредить или замедлить дальнейшую дегенерацию нервной системы у индивидуумов, страдающих от дегенеративного расстройства.
Термин «удар» относится ко внезапной гибели клеток ткани в результате недостатка кислорода, когда ток крови нарушен из-за закупорки или разрыва артерии. «Удар» представляет собой острое сосудистое нарушение, которое имеет место в головном мозге или в кардиосистеме. Последнее состояние в медицине известно как «инфаркт миокарда» и более широко известно как «сердечный приступ». Мозговой «удар» включает в себя ишемический и геморрагический типы мозгового «удара».
Термин «лечение», используемый в данном документе, предназначен для широкого толкования и включает в себя ссылку на любой и все пути применения, которые ликвидируют заболевание или расстройство или симптомы заболевания или расстройства (например, ослабляют тяжесть заболевания/расстройства или их симптомов, снижают частоту проявления симптомов и т. п.), предупреждают образование заболевания/расстройства или иным образом предупреждают, задерживают, тормозят или обращают ход прогрессирования заболевания/расстройства или других нежелательных симптомов любым образом вообще, даже если лечение в конечном итоге безуспешное. Лечение может быть применительно к пациенту, у которого уже есть заболевание/расстройство, или применительно к пациенту, который предрасположен к заболеванию/расстройству или у которого заболевание/расстройство следует предупредить. Таким образом, термин «лечение» (и, во избежание недопонимания, его грамматические варианты, такие как «осуществление лечения» и т. п.) могут означать терапевтическое лечение или профилактическое или превентивное лечение.
Термин «стандартная лекарственная форма» (и подобные выражения, такие как «стандартная доза») означает одиночный объект для доставки лекарственного средства, например таблетку, капсулу или пакетик-саше, при этом предпочтительные стандартные лекарственные формы являются такими, которые содержат суточную дозу или единицу, суточную часть дозы или соответствующее предварительно определенное количество вытяжки.
По всему данному описанию разные аспекты настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона приведено лишь для удобства и лаконичности и не должно рассматриваться как жесткое ограничение по отношению к объему настоящего изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как характеризующееся конкретно раскрытыми всеми возможными поддиапазонами, а также отдельными числовыми значениями в таком диапазоне. Например, описание диапазона, как, например, от 1 до 6, следует рассматривать как характеризующееся конкретно раскрытыми поддиапазонами, такими как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т. п., а также отдельными числами в таком диапазоне, например 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Это применяется независимо от пределов диапазона.
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, характеризуются тем же значением, которое обычно понимается специалистом в данной области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1. Схематическое изображение одного варианта осуществления способа получения сыпучих гранул из девяти трав.
Фигура 2. На схематическом изображении показано общее представление одного варианта осуществления способа получения сыпучих гранул из девяти трав.
Фигура 3. Схематическое изображение одного варианта осуществления способа получения сыпучих гранул из четырех трав.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает новый и улучшенный способ получения MLC901, а также продуктов на основе трав, содержащих девять вытяжек для TCM из трав из MLC901, совместно с их подкомбинациями, где подкомбинации включают вытяжки, полученные из следующих четырех трав:
(i) Radix Astragali (корня астрагала перепончатого или Huang Qi);
(ii) корневища Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);
(iii) Radix Angelicae sinensis (корня Chinese Angelica или DanGui) и
(iv) Radix Polygalae (корня тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi).
Как показано в таблице 1, MLC901 (также известный как NeuroAiD II) составлен из девяти природных растительных ингредиентов или трав. Все эти травы являются травами для TCM.
Таблица 1. TCM, применяемые в MLC901
TCM / трава
Использованные части
Radix Astragali (корень астрагала перепончатого или Huang Qi)
Корни
Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (корень шалфея краснокорневищного или Dan Shen)
Корни и корневища
Radix Paeoniae rubra (корень красного пиона)
Корни
Корневище Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong)
Стебель/корневище
Radix Angelicae sinensis (корень Chinese Angelica или DanGui)
Корни
Цветок Carthamus Tinctorius (сафлора или HongHua)
Цветок
Semen Persicae (семена Prunus Persica или Taoren)
Спелые семена
Radix Polygalae (корень тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi)
Корни
Rhizoma Acori tatarinowii (корневище травянистого растения аира болотного или Shichangpu)
Стебель/корневище
В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения смеси вытяжек из трав, при этом способ предусматривает нагревание трав:
(i) Radix Astragali (корня астрагала перепончатого или Huang Qi);
(ii) корневища Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);
(iii) Radix Angelicae sinensis (корня Chinese Angelica или DanGui) и
(iv) Radix Polygalae (корня тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi)
в водном органическом растворителе с получением раствора, содержащего смесь вытяжек из трав.
В одном варианте осуществления способ также необязательно может включать экстрагирование одной или более дополнительных трав, выбранных из:
a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (корня шалфея краснокорневищного или Dan Shen);
b) Radix Paeoniae rubra (корня красного пиона):
c) цветка Carthamus Tinctorius (сафлора или HongHua);
d) Semen Persicae (семян Prunus Persica или Taoren) и
e) Rhizoma Acori tatarinowii (корневища травянистого растения аира болотного или Shichangpu).
Необязательными последующими стадиями после способа экстрагирования, описанного выше, являются:
i. отделение материала в виде частиц от раствора, полученного в результате экстрагирования;
ii. концентрирование смеси для экстрагирования путем удаления растворителя и
iii. высушивание концентрированной смеси для экстрагирования с получением высушенного продукта экстрагирования.
В одном варианте осуществления девять трав применяют в способе экстрагирования, а именно (i), (ii), (iii) и (iv), указанные выше, совместно с a), b), c), d) и e), указанными выше.
В другом варианте осуществления только четыре травы применяют в способе экстрагирования, а именно (i), (ii), (iii) и (iv), указанные выше.
В других вариантах осуществления по меньшей мере четыре травы (i), (ii), (iii) и (iv), указанные выше, применяют в способе экстрагирования совместно с 1, 2, 3 или 4 из трав a), b), c), d) и e), указанных выше.
В другом варианте осуществления продукт, полученный из девяти трав, (i), (ii), (iii) и (iv) совместно с a), b), c), d) и e), указанными выше, смешивают с одним или более TCM животного происхождения, в том числе одним или более из: Buthus martensii, Eupolyphaga Seu Setelephaga, Calculus Bovis Artifactus, Cornu Saigae Tataricae и Hirudo.
В определенных вариантах осуществления вытяжки из трав или продукты на основе трав, полученные с помощью способа согласно настоящему изобретению, дополнительно могут содержать один или более дополнительных активных ингредиентов, в том числе одну или более вытяжек для TCM, полученных из растений (например, трав), и/или животного происхождения, один или более природных активных ингредиентов, одно или более фармацевтических соединений или их смеси. В случае наличия, дополнительные вытяжки из трав можно получать или извлекать отдельно и в комбинации с вытяжками, полученными с помощью способа согласно настоящему изобретению. При необходимости дополнительные вытяжки из трав также можно получать с применением способа согласно настоящему изобретению в целях удобства «однореакторным» способом, где экстрагирование всех трав проводят вместе.
В дополнительном варианте осуществления одну или более из трав можно подвергать одной или более стадиям предварительной обработки перед проведением экстрагирования в соответствии со способом согласно настоящему изобретению. Стадия(стадии) предварительной обработки может(могут) давать на выходе травы в более удобной или более подходящей форме для применения в качестве исходного материала в способе согласно настоящему изобретению. Примеры стадий предварительной обработки включают очистку, высушивание и увеличение площади поверхности трав (например, путем измельчения или помола) и их комбинации. В одном варианте осуществления одну или более трав очищают (например, путем промывания водой) с удалением грязи или частиц почвы и прочего.
Несмотря на то, что способ согласно настоящему изобретению можно выполнять с материалом из свежесобранных трав, желательным может быть применение высушенных трав. Таким образом, в одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения одну или более (например, все) из трав высушивают перед проведением экстрагирования. Подходящие способы высушивания трав будут известны из уровня техники, и они включают в себя высушивание на воздухе и нагревание.
Травы, выбранные для способа экстрагирования согласно настоящему изобретению также можно предварительно обрабатывать для увеличения их площади поверхности. Например, травы можно перемалывать с получением частиц (например, порошка), кусочков трав меньшего размера или их смеси. Размер материала из трав может влиять на выход полученной в результате вытяжки. Выбранные травы можно предварительно обрабатывать совместно или в отдельности для увеличения их площади поверхности, и, в случае последнего, отдельные травы впоследствии объединяют перед экстрагированием.
Подходящие способы помола будут известны специалисту в данной области, например измельчение, нарезание или порошкование. Травы также можно замораживать (например, в жидком азоте) и затем измельчать или фрагментировать на кусочки или частицы меньшего размера, как, например, порошок.
Порошкования или истирания в порошок (термины можно использовать взаимозаменяемо) можно достигать с помощью любых подходящих способов, как с применением дробилки или размалывающей машины. При применении дробилки или подобного можно применять низкое количество оборотов в минуту с большим размером ячеек сита для получения материала из трав относительно большего размера (как, например, нарезанные кусочки), тогда как высокая скорость и малый размер ячеек сита (например, № 8–10) дадут в результате порошок. Частицы, больше чем ячейка сита, будут оставаться в машине, и их можно подвергать дополнительному дроблению. Неограничивающие примеры дробилок, которые можно применять, включают в себя молотковую дробилку, шаровую дробилку и цилиндрическую мельницу.
При применении фильтрации в способе травы должны иметь соответствующий размер для минимизации забивки пор фильтра. В случае, если материал из трав слишком крупный, то это может сделать экстрагирование более медленным и менее эффективным.
Размер частиц порошкообразного материала из трав может составлять до приблизительно 3,5 мм, до приблизительно 3 мм, до приблизительно 2,7 мм, до приблизительно 2,5 мм, до приблизительно 2,4 мм, до приблизительно 2,3 мм, до приблизительно 2,2 мм, до приблизительно 2,1 мм, до приблизительно 2 мм или до приблизительно 2,0 мм, до приблизительно 1,9 мм, до приблизительно 1,8 мм, до приблизительно 1,7 мм, до приблизительно 1,6 мм или до приблизительно 1,5 мм. В одном варианте осуществления размер частиц составляет до приблизительно 2,6 мм, 2,5 мм, до приблизительно 2,4 мм, до приблизительно 2,3 мм, до приблизительно 2,2 мм, до приблизительно 2,1 мм, до приблизительно 2 мм или до приблизительно 2,0 мм, до приблизительно 1,9 мм или до приблизительно 1,8 мм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет до приблизительно 2,4 мм или до приблизительно 2 мм.
В определенных вариантах осуществления порошкообразный материал из трав пропускают через сито, как, например, сито с размером ячеек 8 или 10, для получения материала из трав необходимого размера. Величина размера ячеек сита основана на стандарте размера ячеек сита США, где размер 8 соответствует отверстию 2,38 мм и размер 10 соответствует отверстию 2,00 мм. Таким образом, частицы с размером до приблизительно 2,00 мм можно получать с применением сита с размером ячеек 10, и частицы с размером до приблизительно 2,38 мм можно получать с применением сита с размером ячеек 8.
В определенных вариантах осуществления одну или более из трав предварительно обрабатывают перед экстрагированием путем фрагментирования трав на меньшие кусочки, например кусочки размером приблизительно 5 см или меньше, приблизительно 4 см или меньше, приблизительно 3 см или меньше, приблизительно 2,5 см или меньше, приблизительно 2 см или меньше, приблизительно 1,5 см или меньше, приблизительно 1 см или меньше или приблизительно 0,5 см или меньше.
В определенных вариантах осуществления одну или более из трав подвергают порошкованию, и одна или более из трав представлена кусочками небольшого размера перед экстрагированием. Также предусматриваются варианты осуществления, в которых одна или более из трав представляют собой смесь из порошкообразной травы и кусочков травы небольшого размера. Соответственно, каждая из трав может быть порошкообразной, в виде кусочков небольшого размера или смесью порошкообразной травы и кусочков травы небольшого размера.
В конкретном варианте осуществления травы предварительно обрабатывают путем:
(i) очистки;
(ii) высушивания и/или
(iii) увеличения площади поверхности, например путем образования частиц (например, порошка) и/или кусочков трав меньшего размера.
Одну или более стадий предварительной обработки можно выполнять в любом подходящем порядке. Несмотря на это, может быть желательным выполнять (i), (ii) и (iii), указанные выше, по порядку.
Необходимое количество каждой травы, используемое в способе согласно настоящему изобретению, можно отмерить на любой подходящей стадии предварительной обработки, например после высушивания или увеличения площади поверхности травы.
В одном варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae и Radix Astragali. Соотношение сухого веса Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют Radix Paeoniae rubra (корень красного пиона) и Radix Astragali. Соотношение сухого веса Radix Paeoniae rubra (корня красного пиона) и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют корневище Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) и Radix Astragali. Соотношение сухого веса корневища Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют Radix Angelicae sinensis и Radix Astragali. Соотношение сухого веса Radix Angelicae sinensis и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют цветок Carthamus Tinctorius (сафлора или HongHua) и Radix Astragali. Соотношение сухого веса цветка Carthamus Tinctorius и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют Semen Persicae (семена Prunus Persica или Taoren) и Radix Astragali. Соотношение сухого веса Semen Persicae и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют Radix Polygalae (корень тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi) и Radix Astragali. Соотношение сухого веса Radix Polygalae и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
В другом варианте осуществления в способе согласно настоящему изобретению применяют Rhizoma Acori tatarinowii (корневище травянистого растения аира болотного или Shichangpu) и Radix Astragali. Соотношение сухого веса Rhizoma Acori tatarinowii и Radix Astragali может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10; или в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 1:9; или в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:8; или в диапазоне от приблизительно 1:3,5 до приблизительно 1:7; или в диапазоне от приблизительно 1:4 до приблизительно 1.6; или в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5.
Будет понятно, что свежесобранные или «влажные» травы также можно применять в настоящем изобретении. При применении свежих или «влажных» трав соотношения сухого веса, указанные выше по тексту и ниже по тексту, представляют собой высушенный эквивалентный вес веса свежих трав во влажном состоянии.
При применении Rhizoma Acori tatarinowii (корневища травянистого растения аира болотного или Shichangpu) в способе согласно настоящему изобретению может быть необходимо понизить уровни любых потенциально токсических эфирных (также называемых в данном документе как «летучие») масел, как правило, до (но возможно после) осуществления способа экстрагирования. Для удобства эту траву также можно называть в данном документе как «Acori» или «Acori rhizoma». В частности, может быть необходимым снижать уровень азарона (например, его альфа- и бета-изомеров), который является главной составляющей эфирного масла из Acori, для того чтобы обеспечить или облегчить получение продукта на основе трав с нетоксическим уровнем азарона с сохранением в то же время некоторого количества азарона из-за его полезных терапевтических свойств. Допустимые пределы в отношении потребления бета-азарона были установлены на уровне 0,115 мг на индивида в сутки (приравнено к 0,002 мг/кг массы тела/сутки) (см. Chen et al. Planta Med 2009 Oct 8;75(13):1448-52. Epub от 8 июня 2009 г.). Очевидно, что количество бета-азарона, которое можно безопасно вводить пациенту, будет зависеть не только от количества или концентрации бета-азарона в продукте, но также от дозы продукта, которую получает пациент. Содержание бета-азарона можно проанализировать с помощью любого подходящего способа, такого как газовая хроматография или HPLC.
В определенных вариантах осуществления уровень присутствующего альфа- и бета-азарона можно снизить с помощью перегонки, как, например, с помощью перегонки с паром или гидродистилляции. Параметры, которые можно использовать для контроля концентрации азарона в дистилляте Acori при осуществлении способа, включают время перегонки и объем дистиллятов и масляной фазы в дистиллятах.
При применении перегонки с паром, как правило, будут использовать соответствующее количество воды, чтобы увлажнить слой с Acori. Во время перегонки с паром пар впрыскивается в перегонную камеру из другого резервуара (например, испарителя).
При определении соответствующего объема воды для использования для гидродистилляции или перегонки с паром учитываемые факторы, как правило, будут включать в себя количество имеющегося Acori, вместимость сосуда для перегонки, время перегонки и затраты. Использование чрезмерного количества воды замедлит скорость осуществления способа, поскольку потребуется больше времени для кипячения / испарения, а также потребуется больше энергии. И наоборот, если использовать слишком мало воды, то выделиться недостаточное количество масла. Также можно учитывать необходимую концентрацию спирта на стадии экстрагирования, поскольку концентрация спирта смеси для экстрагирования будет зависеть от количеств воды и спирта, добавленных в экстрактор, и использование чрезмерного количества воды при перегонке Acori даст в результате более разбавленный настой, который при добавлении в экстрактор может дать в результате смесь для экстрагирования с концентрацией спирта, ниже чем необходимая концентрация спирта.
Гидродистилляцию или перегонку с паром можно в целях удобства выполнять при атмосферном давлении, хотя их также можно выполнять при повышенном давлении.
В одном варианте осуществления перегонку продолжают до практически полной отгонки масла.
В определенных вариантах осуществления соотношение сухого веса (г) Acori, применяемого на стадии перегонки, и объема настоя Acori, полученного в результате перегонки (мл), находится в диапазоне от приблизительно 1:3 (г/мл) до приблизительно 1:35 (г/мл), или от приблизительно 1:5 (г/мл) до приблизительно 1:30 (г/мл), или от приблизительно 1:7 (г/мл) до приблизительно 1:30 (г/мл), или от приблизительно 1:7 (г/мл) до приблизительно 1:27 (г/мл), или от приблизительно 1:7 (г/мл) до приблизительно 1:25 (г/мл), или от приблизительно 1:8 (г/мл) до приблизительно 1:23 (г/мл).
В определенных вариантах осуществления соотношение сухого веса (г) Acori, применяемого на стадии перегонки, и объема настоя Acori, полученного в результате перегонки (мл), находится в диапазоне от приблизительно 1:5 (г/мл) до приблизительно 1:15 (г/мл), или от приблизительно 1:7 (г/мл) до приблизительно 1:13 (г/мл), или от приблизительно 1:8 (г/мл) до приблизительно 1:12 (г/мл), или от приблизительно 1:9 (г/мл) до приблизительно 1:11 (г/мл), или от приблизительно 1:10 (г/мл).
В определенных вариантах осуществления соотношение сухого веса (г) Acori, применяемого на стадии перегонки, и объема настоя Acori, полученного в результате перегонки (мл), находится в диапазоне от приблизительно 1:10 (г/мл) до приблизительно 1:30 (г/мл), или от приблизительно 1:15 (г/мл) до приблизительно 1:25 (г/мл), или от приблизительно 1:17 (г/мл) до приблизительно 1:23 (г/мл), или от приблизительно 1:19 (г/мл) до приблизительно 1:21 (г/мл), или приблизительно 1:20 (г/мл).
Acori наряду с отваром можно применять в последующем способе экстрагирования согласно настоящему изобретению наряду с другими травами.
Соответственно, Acori и другие травы применяются в соответствии с соотношениями, указанными выше. Вес применяемого Acori, при ссылке на вышеупомянутые соотношения, считается весом Acori для получения Acori и настоя, который добавляют в экстрактор.
В определенных вариантах осуществления по меньшей мере часть дистиллята применяют в получении вытяжки из травы или продукта на основе трав согласно настоящему изобретению. При использовании по меньшей мере части водной фазы дистиллята ее либо вводят в емкость, содержащую остаток и настой Acori, либо добавляют в экстрактор наряду с остатком и настоем Acori и другими травами, подлежащими экстрагированию. При применении по меньшей мере части масляной фазы дистиллята масло можно вводить на любой подходящей стадии способа. В случаях, когда масло добавляют к одной или более из других трав (которые, например, могут быть в форме жидкой вытяжки, сыпучего продукта, например сыпучих гранул, и т. п.), тогда материал из трав, к которому добавляют масло, является практически сухим, чтобы облегчить абсорбцию масла. Соответственно, масло добавляют к одной или более другим травам на стадии способа, когда одна или более других трав больше не подвергается/подвергаются воздействию нагрева. Как правило, масло будут добавлять ближе к концу способа согласно настоящему изобретению, и в одном варианте осуществления добавляют к сыпучему продукту согласно настоящему изобретению (например, сыпучим гранулам) необязательно также со смазывающим веществом (например, стеаратом магния).
В определенных вариантах осуществления масло можно распылять на продукт (например, сыпучий продукт) перед упаковыванием, например в соответствии со способом(способами), описанным(описанными) в CN1965966.
В определенных вариантах осуществления применяют приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90% или приблизительно 95% масла. Необязательно применяют менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 40%, менее чем приблизительно 50%, менее чем приблизительно 60%, менее чем приблизительно 70%, менее чем приблизительно 80%, менее чем приблизительно 90% или менее чем приблизительно 95% масла. Необязательно применяют до приблизительно 5%, до приблизительно 10%, до приблизительно 20%, до приблизительно 30%, до приблизительно 40%, до приблизительно 50%, до приблизительно 60%, до приблизительно 70%, до приблизительно 80%, до приблизительно 90% или до приблизительно 95%. Необязательно применяют от приблизительно 5% до приблизительно 95%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 60%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 10% до приблизительно 40%, от приблизительно 5% до приблизительно 35%, от приблизительно 5% до приблизительно 30%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 5% до приблизительно 20%, от приблизительно 5% до приблизительно 15% или от приблизительно 5% до приблизительно 10% масла.
Другие способы снижения уровня азарона в вытяжке из трав/продукте на основе трав включают в себя: (1) удаление летучего масла путем экстрагирования с помощью сверхкритической текучей среды с использованием диоксида углерода в виде жидкости [см. Puri R. K. (1998) Indian J. Nat. Prod., 14(2), 3)] и (2) вываривание (экстрагирование с помощью кипящей воды). Способы получения отваров из трав описаны в части, регламентирующей работу с TCM, в Европейской фармакопее в отношении получения отваров. См. также Chen et al. Planta Med 2009 Oct 8;75(13):1448-52. Epub от 8 июня 2009 г., где описано длительное вываривание для снижения количества бета-азарона.
В одном варианте осуществления способ согласно настоящему изобретению включает удаление летучего масла из Radix Angelicae sinensis и/или Chuanxiong, например перед экстрагированием трав. Летучее масло при необходимости можно добавлять к продукту на более поздней стадии способа, как, например, к сыпучему продукту согласно настоящему изобретению. Это может обеспечивать благоприятный эффект относительно биологической активности полученного в результате продукта. Способы, описанные выше, для удаления летучего масла в Acori также применимы для Radix Angelicae sinensis и Chuanxiong. Подобным образом, настой трав и остаток трав, полученные в результате перегонки, в целях удобства можно применять на стадии экстрагирования согласно настоящему изобретению с летучим маслом, предназначенным для возможного последующего применения.
Водный органический растворитель, применяемый в способе (a) экстрагирования согласно настоящему изобретению, например, может быть водно-спиртовым растворителем. Спиртовой компонент водно-спиртового растворителя можно выбирать из спиртов, которые характеризуются достаточной смешиваемостью с водой для получения водно-спиртового растворителя. При выборе спирта также можно принимать во внимание предполагаемое применение вытяжки из трав или продукта на основе трав, как, например, пригодность (например, токсичность) спирта для экстрагирования продуктов, подлежащих применению в лекарственных препаратах или других композициях для потребления человеком или животным.  Неограничивающие примеры спиртов, подходящих для использования в качестве части водно-спиртового растворителя, включают C2, C3 или C4 алканолы, в том числе этанол, изопропанол и пропанол или их смеси. Предпочтительно спирт в водно-спиртовом растворителе предусматривает или представляет собой этанол. В другом варианте осуществления авторы настоящего изобретения предусматривают водный спиртовой растворитель, предусматривающий смесь этанола и изопропанола. Конкретным вариантом осуществления является смесь этанол : изопропанол : вода в соотношении 40 : 30 : 30.
Водный органический растворитель, применяемый в способе (a) экстрагирования согласно настоящему изобретению, также, например, может быть водным раствором ацетона или пропиленгликоля, необязательно также предусматривающим C2, C3 или C4 алканол, например этанол.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, концентрация спирта (например, этанола) в водно-спиртовом растворителе может находиться в диапазоне от приблизительно 30% (объем/объем) до приблизительно 90%(объем/объем), от приблизительно 35% (объем/объем) до приблизительно 90%(объем/объем), от приблизительно 35% (объем/объем) до приблизительно 85%(объем/объем) или от приблизительно 35% (объем/объем) до приблизительно 80% (объем/объем). В других вариантах осуществления концентрация спирта (например, этанола) в водно-спиртовом растворителе может находиться в диапазоне от приблизительно 50% (объем/объем) до приблизительно 80% (объем/объем), от приблизительно 55% (объем/объем) до приблизительно 75% (объем/объем), от приблизительно 60% (объем/объем) до приблизительно 70% (объем/объем), от приблизительно 63% (объем/объем) до приблизительно 70% (объем/объем) или от приблизительно 65% до приблизительно 69% (объем/объем), от приблизительно 70% (объем/объем) до приблизительно 90% (объем/объем), от приблизительно 75% (объем/объем) до приблизительно 85% (объем/объем), от приблизительно 77% (объем/объем) до приблизительно 83% (объем/объем), от приблизительно 30% (объем/объем) до приблизительно 50% (объем/объем), от приблизительно 35% (объем/объем) до приблизительно 45% (объем/объем) или от приблизительно 38% (объем/объем) до приблизительно 42% (объем/объем).
В конкретном варианте осуществления концентрация спирта (например, этанола) в водно-спиртовом растворителе может находиться в диапазоне от приблизительно 50% (объем/объем) до приблизительно 90% (объем/объем), конкретнее от приблизительно 57% (объем/объем) до приблизительно 88% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 60% (объем/объем) до приблизительно 85% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 63% (объем/объем) до приблизительно 82% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 65% (объем/объем) до приблизительно 80% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 68% (объем/объем) до приблизительно 78% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 69% (объем/объем) до приблизительно 75% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 70% (объем/объем) до приблизительно 74% (объем/объем); конкретнее от приблизительно 71% (объем/объем) до приблизительно 73% (объем/объем) и конкретнее приблизительно 72% (объем/объем).
Концентрация спирта в смеси для экстрагирования будет зависеть, среди прочих факторов, от объема и концентрации спирта, использованного для получения смеси для экстрагирования. Другие факторы будут включать объем воды или других жидкостей, добавленных в экстрактор. Такие другие жидкости, например, могут включать водные настои Acori, корневища Ligusticum Chuanxiong и/или Radix Angelicae sinensis, которые получены в результате их перегонки, с удалением или снижением количества летучего масла в траве(травах).
В определенных вариантах осуществления смесь для экстрагирования получают путем добавления трав и органического растворителя, как, например, спирта (например, этанола), в экстрактор. Как правило, воду также будут добавлять в экстрактор, хотя если в экстрактор добавляют большое количество водного настоя трав, то может не быть необходимости в добавлении воды. Необходимую концентрацию органического растворителя (например, спирта) можно получать путем регулирования количества воды (если используется) и органического растворителя (например, спирта), добавленных к смеси для экстрагирования. Травы, воду (если используется) и органический растворитель (например, спирт) можно объединять перед добавлением в экстрактор и/или объединять в экстракторе.
Травы предпочтительно добавляют в экстрактор в предварительно определенном соотношении. Подходящие соотношения рассматриваются выше. Предпочтительное соотношение для трав согласно настоящему изобретению представляет собой соотношение высушенного веса, составляющее приблизительно 1:1, за исключением Radix Astragali, который, например, может присутствовать в соотношении высушенного веса, составляющем соотношение приблизительно 5:1 (вес/вес) в отношении каждой из других использованных трав.
В определенных вариантах осуществления спирт, использованный в способе экстрагирования согласно настоящему изобретению, представляет собой этанол с начальной концентрацией, (т. е. концентрацией перед тем, как его разбавляют водой перед способом экстрагирования и/или как части способа экстрагирования) большей чем приблизительно 90% (объем/объем), 91% (объем/объем), 92% (объем/объем), 93% (объем/объем), 94% (объем/объем), 95% (объем/объем), 96% (объем/объем), 97% (объем/объем), 97,5% (объем/объем), 98% (объем/объем), 98,5% (объем/объем), 99% (объем/объем), 99,1% (объем/объем), 99,2% (объем/объем), 99,3% (объем/объем), 99,4% (объем/объем), 99,5% (объем/объем), 99,6% (объем/объем), 99,7% (объем/объем), 99,8% (объем/объем) или 99,9% (объем/объем).
В определенных вариантах осуществления выбранные травы, которые добавляют в экстрактор, являются высушенными (например, высушенной порошкообразной травой, высушенной травой, фрагментированной на кусочки меньшего размера, или их смесью). Альтернативно, в тех случаях, когда выбранные травы предусматривают Rhizoma Acori tatarinowii, корневище Ligusticum Chuanxiong или Radix Angelicae sinensis, их можно добавлять в экстрактор в виде остатка и настоя травы, например, таких, как те, которые получены после удаления или снижения количества летучего масла, как описано в данном документе.
Rhizoma Acori tatarinowii можно добавлять в экстрактор в форме остатка и настоя Acori, например, таких, как те, которые получены после удаления или снижения количества азарона, как описано в данном документе, или в виде высушенной травы (например, высушенного порошка или высушенной травы, фрагментированной на кусочки меньшего размера).
Корневище Ligusticum Chuanxiong можно добавлять в экстрактор в форме остатка и настоя корневища Ligusticum Chuanxiong, например, таких, как те, которые получены после удаления летучего масла, как описано в данном документе, или в виде высушенной травы (например, высушенного порошка или высушенной травы, фрагментированной на кусочки меньшего размера).
Radix Angelicae sinensis можно добавлять в экстрактор в форме остатка и настоя Radix Angelicae sinensis, например, таких, как те, которые получены после удаления летучего масла, как описано в данном документе, или в виде высушенной травы (например, высушенного порошка или высушенной травы, фрагментированной на кусочки меньшего размера).
Каждую из других используемых трав в целях удобства можно добавлять в экстрактор в виде высушенной травы (например, высушенного порошка или высушенной травы, фрагментированной на кусочки меньшего размера).
Подходящие сосуды экстрактора для применения на стадии (a) экстрагирования согласно настоящему изобретению будут известны специалисту в данной области. Например, сосуд экстрактора может представлять собой резервуар экстрактора с мешалкой (например, длинная лопасть, вращающаяся на дне или в середине экстрактора с низкой скоростью); резервуар необязательно также может быть снабжен ножом. Альтернативно можно использовать резервуар, который не снабжен ни мешалкой, ни ножом, а действует с использованием движения / потока, создаваемого нагревом (например, кипячением). В определенных вариантах осуществления экстрактор может быть экстрактором с рубашкой, оснащенным мешалкой и конденсатором. В рамках надлежащей практики организации производства экстрактор, соответственно, сделан из нержавеющей стали. Предпочтительно во время экстрагирования материал из трав гомогенизируют.
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
В одном варианте осуществления способ экстрагирования согласно настоящему изобретению осуществляют при температуре ниже 100C (например, от приблизительно 50C до приблизительно 90C). Такая температура обеспечивает повышенную эффективность и улучшенную безопасность, а также благоприятна при сведении к минимуму потери биологических активностей в травах, которые могут быть нестабильными при более высоких температурах. Пригодная температура может составлять менее чем приблизительно 80C, менее чем приблизительно 78C, менее чем приблизительно 75C, менее чем приблизительно 73C, менее чем приблизительно 72C, менее чем приблизительно 71C, менее чем приблизительно 70C, менее чем приблизительно 69C, менее чем приблизительно 68C, менее чем приблизительно 67C, менее чем приблизительно 66C или менее чем приблизительно 65C. В частности, способ экстрагирования согласно настоящему изобретению осуществляют при температуре в диапазоне от приблизительно 55C до приблизительно 80C; в диапазоне от приблизительно 57C до приблизительно 80C; в диапазоне от приблизительно 60C до приблизительно 70C; в диапазоне от приблизительно 60C до приблизительно 75C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 75C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 73C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 72C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 71C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 70C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 69C; в диапазоне от приблизительно 63C до приблизительно 75C; в диапазоне от приблизительно 63C до приблизительно 73C; в диапазоне от приблизительно 65C до приблизительно 73C; в диапазоне от приблизительно 63C до приблизительно 72C, в диапазоне от приблизительно 64C до приблизительно 71C или в диапазоне от приблизительно 65C до приблизительно 71C. В определенных вариантах осуществления смесь для экстрагирования нагревают и поддерживают при температуре в диапазоне от приблизительно 60C до приблизительно 75C; в диапазоне от приблизительно 61C до приблизительно 74C; в диапазоне от приблизительно 62C до приблизительно 73C; в диапазоне от приблизительно 63C до приблизительно 72C; в диапазоне от приблизительно 64C до приблизительно 71C или в диапазоне от приблизительно 65C до приблизительно 70C.
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
В определенных вариантах осуществления смесь для экстрагирования нагревают и поддерживают при температуре, составляющей приблизительно 60C, приблизительно 62C, приблизительно 63C, приблизительно 64C, приблизительно 65C, приблизительно 66C, приблизительно 67C, приблизительно 68C, приблизительно 69C, приблизительно 70C, приблизительно 71C или приблизительно 72C.
o
o
Температуру смеси для экстрагирования поддерживают в течение подходящего периода времени для осуществления полного экстрагирования. В одном варианте осуществления смесь для экстрагирования нагревают при температуре, составляющей от приблизительно 65C до приблизительно 70C, в течение приблизительно 3 часов.
Подходящую конечную точку экстрагирования можно получать по наличию и концентрации известных биологических маркеров в вытяжке. Примеры подходящих биологических маркеров описаны в таблице 2 ниже. Факторы, определяющие соответствующую конечную точку, включают в себя: получение пиков выбранных биологических маркеров и момент, когда концентрация выбранных биологических маркеров далее не повышается, вместе с экономическими факторами, основанными на оценке стоимости более высоких концентраций выбранных биологических маркеров по отношению к увеличенным затратам для продолжения способа экстрагирования с получением более высоких концентраций.
В определенных вариантах осуществления температуру смеси для экстрагирования можно поддерживать в течение от приблизительно 30 минут до приблизительно 360 минут, в течение от приблизительно 45 минут до приблизительно 330 минут, в течение от приблизительно 45 минут до приблизительно 300 минут, в течение от приблизительно 45 минут до приблизительно 270 минут, в течение от приблизительно 60 минут до приблизительно 240 минут, в течение от приблизительно 80 минут до приблизительно 220 минут или в течение от приблизительно 100 минут до приблизительно 200 минут. В одном варианте осуществления температуру смеси для экстрагирования поддерживают в течение от приблизительно 60 минут до приблизительно 240 минут. В определенных вариантах осуществления температуру смеси для экстрагирования поддерживают в течение приблизительно 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 240, 270, 300, 330 или 360 минут.
Как будет понятно из обсуждения в данном документе, способ экстрагирования согласно настоящему изобретению является преимущественным в том, что он не требует многочисленных экстрагирований одной и той же массы. Путем отказа от многочисленных экстрагирований способ демонстрирует преимущество в сравнении с уже существующими способами в отношении времени для завершения экстрагирования материала из трав, используемой энергии и следовательно затрат на экстрагирование. Также, простота способа (присутствует меньше переменных факторов) повышает точность и воспроизводимость способа, что, таким образом, способствует более однородным качеству и/или активности среди партий продукта.
С помощью способа экстрагирования согласно настоящему изобретению также возможно избежать, или по меньшей мере свести к минимуму, получение нежелательного материала, который может экстрагироваться из массы. Такой материал может быть получен в результате многочисленных экстрагирований одной и той же массы и включает, например, углеводы, виды крахмала и белки. Такой нежелательный материал добавляет объем продукту без содействия активности, таким образом снижая действенность продукта.
Хотя способ экстрагирования согласно настоящему изобретению не требует многочисленных экстрагирований одной и той же массы, предусматриваются варианты осуществления, в которых способ может предусматривать многочисленные экстрагирования. Например, экстрагирования трав можно достигать путем деления биомассы трав на две или более отдельных порций биомассы, при этом при каждом экстрагировании экстрагируют разные части биомассы.
В другом варианте осуществления способ экстрагирования согласно настоящему изобретению можно модифицировать с помощью: (I) нагревания двух или более смесей для экстрагирования, совместно содержащих по меньшей мере:
(i) Radix Astragali (корень астрагала перепончатого или Huang Qi);
(ii) корневище Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);
(iii) Radix Angelicae sinensis (корень Chinese Angelica или DanGui) и
(iv) Radix Polygalae (корень тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi)
в водном органическом растворителе и (II) объединения экстрагированного материала с получением единичной вытяжки из травы из указанных трав.
В тех случаях, когда экстрагированный материал получают с помощью двух или более экстрагирований, это может, например, подразумевать осуществление экстрагирования каждой из трав в отдельности, осуществление экстрагирования одной или более из трав в отдельности и осуществление экстрагирования оставшихся трав в объединенном экстрагировании или осуществление экстрагирования подкомбинаций трав отдельно (например, экстрагирование некоторых трав путем одного прогона стадии экстрагирования, тогда как оставшиеся травы экстрагируют путем одного или более дополнительных прогонов стадии экстрагирования). Также предусмотрены случаи, когда части одной и той же травы экстрагируют отдельно одна от другой, например траву можно делить на две или более долей, при этом две или более долей экстрагируют отдельно одна от другой.
В случаях, когда способ экстрагирования согласно настоящему изобретению модифицируют как описано выше, тогда стадию объединения экстрагированного материала с получением единичной вытяжки из трав можно осуществлять в любой подходящий момент способа. В определенных вариантах осуществления стадии объединения экстрагирванного материала с получением единичной вытяжки из трав достигают путем объединения растворов, полученных в результате экстрагирования, после того, как их отделили от материала в виде частиц. Отделения, например, можно достигать путем фильтрации с помощью отдельных фильтратов с объединением затем для получения единичной вытяжки из трав. Объединенные растворы, полученные в результате экстрагирования, затем можно подвергать дополнительной обработке, как, например, концентрированию и/или высушиванию и т. п. Альтернативно отдельные фильтраты можно отдельно подвергать удалению растворителя и/или высушиванию перед объединением.
После экстрагирования содержимое резервуара для экстрагирования предпочтительно охлаждают, например до температуры окружающей среды. Можно использовать любой подходящий способ охлаждения смеси для экстрагирования. Содержимое резервуара для экстрагирования, например, можно охлаждать с помощью циркулирующей холодной воды через рубашку резервуара для экстрагирования. Обычной практикой является фильтрование вытяжки в пустой резервуар или пустую емкость, которые затем переносят в холодное помещение для охлаждения.
Раствор, полученный в результате экстрагирования (который также можно называть в данном документе как «вытяжка»), затем можно подвергать обработке в соответствии с его предполагаемой пригодностью, которая, например, может проявляться в форме терапевтической и/или профилактической композиции на основе трав, фармацевтической композиции, нутрицевтика или средства для фитотерапии. Учитываемые факторы необязательно могут включать в себя путь введения (который предпочтительно представляет собой пероральное введение, хотя предусматриваются и другие пути введения) и лекарственную форму (например, либо в виде жидкого, либо в виде твердого состава, либо в виде таблеток, либо в виде капсул и т. п.).
Стадии при дополнительной обработке вытяжки необязательно могут включать отделение раствора, полученного в результате экстрагирования, от материала в виде частиц (например, с помощью фильтрации), концентрирование вытяжки, высушивание вытяжки, порошкование вытяжки, гранулирование вытяжки с формированием гранул (например, с помощью сухого гранулирования, влажного гранулирования или прямого прессования), образование сыпучего продукта вытяжки (например, сыпучих гранул), объединение вытяжки с одним или более дополнительными ингредиентами, получение стандартных лекарственных форм, содержащих вытяжку, и смеси любых двух или более из вышеупомянутого.
В случаях, когда раствор, полученный в результате экстрагирования, или вытяжку согласно настоящему изобретению подвергают порошкованию (например, с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем), тогда порошок можно превращать в сыпучий продукт, такой как сыпучий порошок или сыпучие гранулы, или применять «как есть» с получением продукта на основе трав согласно настоящему изобретению. Примеры последнего могут включать в себя применение порошка для получения твердых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, или объединение порошка с водой или другой жидкостью (например, сахарным сиропом) с получением жидкой композиции.
Как правило, дополнительная обработка вытяжки будет предусматривать отделение материала в виде частиц в смеси для экстрагирования от раствора, полученного в результате экстрагирования (например, путем фильтрации), с последующим концентрированием и/или высушиванием. Во время обработки один или более дополнительных ингредиентов можно объединять с вытяжкой, как, например, одно или более вспомогательных средств (например, разбавитель и/или смазывающее вещество) и/или один или более дополнительных активных ингредиентов [например, фармацевтическое средство или TCM (средство традиционной китайской медицины)].
В конкретном варианте осуществления разбавитель (например, декстрин, и/или мальтодекстрин, и/или микрокристаллическую целлюлозу в своих свободных формах) и/или смазывающее вещество (например, стеарат металла, предпочтительно стеарат магния) можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению, необязательно с одним или более дополнительными вспомогательными средствами (например, веществом, способствующим скольжению) и/или одним или более дополнительными активными ингредиентами (например, фармацевтическим ингредиентом или дополнительным ингредиентом TCM). В определенных вариантах осуществления мальтодекстрин и смазывающее вещество, такое как стеарат магния, можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению. В целях удобства можно применять смазывающее вещество, если вытяжка находится в форме гранул.
В другом варианте осуществления разбавитель (например, декстрин и/или мальтодекстрин) и/или вещество, способствующее скольжению, можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению, необязательно с одним или более дополнительными вспомогательными средствами (например, смазывающим веществом, таким как стеарат металла, предпочтительно стеарат магния) и/или одним или более дополнительными активными ингредиентами (например, фармацевтическим ингредиентом или дополнительным ингредиентом TCM). В определенных вариантах осуществления мальтодекстрин и вещество, способствующее скольжению, можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению. В целях удобства можно применять вещество, способствующее скольжению, если вытяжка находится в форме порошка. Необязательно, если вытяжка находится в форме порошка, вытяжку можно объединять с разбавителем (например, декстрином и/или мальтодекстрином), веществом, способствующим скольжению, и смазывающим веществом.
Неограничивающие примеры веществ, способствующих скольжению, включают в себя производные оксида кремния, безводный коллоидный кремнезем (Aerosil 200), силоиды, крахмал, стеарат магния, глицеролмоностеараты, тальк, а также другие, известные из уровня техники. Необязательно можно применять одно или более веществ, способствующих скольжению и, соответственно, два или более веществ, способствующих скольжению, можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению, как, например, вытяжкой в форме порошка.
В определенных вариантах осуществления дополнительная обработка вытяжки может предусматривать получение сыпучего продукта (например, сыпучих гранул), содержащего вытяжку, и получение продукта на основе трав (например, фармацевтической композиции, капсул, таблеток и т. п.) из сыпучего продукта. Соответственно, продукты на основе трав согласно настоящему изобретению, как, например, лекарственные формы согласно настоящему изобретению, можно получать с помощью сыпучего продукта. Такой сыпучий продукт может предусматривать удобные или подходящие способы хранения и/или транспортировки вытяжки согласно настоящему изобретению. В других вариантах осуществления стадию получения сыпучего продукта можно пропустить.
В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одно из фармацевтически приемлемых носителя, разбавителя или вспомогательного средства можно объединять с вытяжкой (например, путем примешивания). Таким образом, можно получать сыпучий продукт (например, сыпучие гранулы) или лекарственную форму, содержащие указанную вытяжку и указанные одно или более из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных средств. Предпочтительно лекарственная форма является пероральной лекарственной формой и/или таблеткой или капсулой.
Как правило, дополнительная обработка вытяжки может предусматривать отделение материала в виде частиц в смеси для экстрагирования от раствора, полученного в результате экстрагирования (т. е. жидкости, содержащей растворитель и экстрагированный материал из трав). Отделение можно выполнять с помощью любого подходящего способа, такого как фильтрование или центрифугирование. Отделение включает в себя по меньшей мере частичное отделение раствора, полученного в результате экстрагирования, от материала в виде частиц. В определенных вариантах осуществления отделение раствора, полученного в результате экстрагирования, от материала в виде частиц приводит к удалению практически всего материала в виде частиц из раствора, полученного в результате экстрагирования.
В конкретном варианте осуществления материал в виде частиц в смеси для экстрагирования можно отделять от раствора, полученного в результате экстрагирования, путем фильтрации, например фильтрации с помощью сита. Сито, например, может иметь размер ячеек, равный приблизительно 45, 40, 35, 30, 25 или 20 микронам или меньше. В определенных вариантах осуществления можно использовать сито с размером ячеек, выбранным из группы, состоящей из: 15–50 микрон; 15–45 микрон; 18–40 микрон; 18–35 микрон; 20–45 микрон; 20–40 микрон; 18–30 микрон; 18–25 микрон или 20–25 микрон. Также в целях удобства можно использовать размер ячеек сита, составляющий приблизительно 18, 20, 22 или 25 микрон; в частности размер ячеек сита, составляющий приблизительно 20 микрон.
В случаях, когда материал из трав, применяемый в способе экстрагирования, предусматривает травы, которые были фрагментированы на кусочки меньшего размера (в отличие от, например, порошкообразной травы), при фильтрации можно применять больший размер ячеек сита, и выбор соответствующего размера ячеек сита или другие способы фильтрации будут в пределах компетенции специалиста в данной области.
В одном варианте осуществления раствор, полученный в результате экстрагирования, можно концентрировать путем удаления растворителя с получением концентрированной вытяжки, например пасты или «сиропа». Перед концентрированием раствора, полученного в результате экстрагирования, материал в виде частиц в целях удобства можно отделять от раствора, полученного в результате экстрагирования, как описано выше (например, путем фильтрации). Соответственно, раствор, полученный в результате экстрагирования, например, можно отделять от материала в виде частиц, и затем раствор, полученный в результате экстрагирования, концентрируют.
+
+
+
+
+
В конкретных вариантах осуществления раствор, полученный в результате экстрагирования, можно концентрировать путем удаления растворителя с получением соотношения концентрированной вытяжки и раствора, полученного в результате экстрагирования, составляющего приблизительно 250 г концентрированной вытяжки и приблизительно 5 литров раствора, полученного в результате экстрагирования. Соответственно, такое соотношение может варьировать на 25%, 20% или 15%; и конкретнее на 10% или 5%.
В определенных вариантах осуществления удаление растворителя дает в результате вытяжку, которая сконцентрирована из раствора, полученного в результате экстрагирования, в от приблизительно 15 до приблизительно 25 раз; от приблизительно 17 до приблизительно 23 раз; от приблизительно 18 до приблизительно 22 раз или приблизительно 19 раз, 20 раз или 21 раз. В других вариантах осуществления можно осуществлять концентрирование в меньшей или большей степени или пропустить стадию концентрирования.
Методики удаления растворителя известны специалисту в данной области и включают без ограничения вращательное выпаривание, выпаривание центрифугированием в вакууме или лиофилизацию. Также можно применять сушильную камеру или сушилку с псевдоожиженным слоем. С помощью сушилки с псевдоожиженным слоем можно удалять растворитель и получать продукт в виде порошка, в этом случае стадию высушивания, описанную ниже, можно пропустить.
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Для удаления растворителя путем выпаривания температуру соответственно повышают до температуры, которая немного ниже температуры кипения растворителя. Температура кипения растворителя также будет зависеть от давления. В определенных вариантах осуществления раствор, полученный в результате экстрагирования, концентрируют при пониженном давлении (например, 3–5 фунтах/кв. дюйм или 0,207–0,345 бар) и при повышенной температуре (т. е. при температуре, больше температуры окружающей среды). В конкретных вариантах осуществления температура не превышает приблизительно 80C, приблизительно 78C, приблизительно 75C, приблизительно 73C, приблизительно 72C, приблизительно 71C, приблизительно 70C, приблизительно 69C, приблизительно 68C, приблизительно 67C, приблизительно 66C или приблизительно 65C.
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
В определенных вариантах осуществления раствор, полученный в результате экстрагирования, концентрируют при пониженном давлении и при температуре в диапазоне от приблизительно 55C до приблизительно 75C; от приблизительно 55C до приблизительно 72C; от приблизительно 55C до приблизительно 70C; от приблизительно 57C до приблизительно 75C; от приблизительно 57C до приблизительно 72C; от приблизительно 57C до приблизительно 70C; от приблизительно 60C до приблизительно 75C; от приблизительно 60C до приблизительно 72C; от приблизительно 60C до приблизительно 70C или от приблизительно 60C до приблизительно 65C.
o
o
o
o
o
o
В определенных вариантах осуществления раствор, полученный в результате экстрагирования, концентрируют при пониженном давлении и при температуре в диапазоне от приблизительно 60C до приблизительно 70C. Температура может составлять, например, приблизительно 60C, приблизительно 62C, приблизительно 65C или приблизительно 70C.
После концентрирования и/или отделения вытяжки от материала в виде частиц, как описано выше, вытяжку в целях удобства можно высушивать с получением пасты, которая все еще содержит некоторое количество влаги из растворителя. В случае, когда вытяжку предварительно концентрировали путем удаления растворителя, с помощью способа высушивания можно превращать сиропообразную пасту, полученную на стадии извлечения растворителя, в суховатую пасту. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение продукта перед стадией высушивания и после нее составляет от приблизительно 25 до приблизительно 18–19.
В других вариантах осуществления можно достигать большей степени высушивания. Большая степень высушивания может быть необходима в случае, когда описываемую позже стадию формирования гранул пропускают – это, например, может быть возможно с применением сушилки с псевдоожиженным слоем. В свою очередь, стадию высушивания можно пропустить или осуществлять высушивание в меньшей степени. Это, например, может быть необходимым в случае, когда нужен жидкий или полужидкий состав.
Если высушивание предусматривает применение нагрева, то его следует осуществлять осторожно, поскольку качество биологически активных вытяжек может падать при подвергании их нагреву, и, таким образом, можно оказывать на активность разрушительное воздействие. В большинстве случаев может быть предпочтительным нагревание в течение возможного наименьшего времени для ограничения снижения качества. В целях удобства можно применять любой способ, известный специалисту в данной области, в котором отсутствует какое-либо нагревание или по меньшей мере чрезмерное нагревание, в том числе, например, высушивание в осушителе при комнатной температуре, высушивание распылением, вакуумную сушку, сушку замораживанием, высушивание в критической точке, замену растворителя и любую их комбинацию, известную специалисту в данной области. В определенных вариантах осуществления вытяжку можно высушивать путем индукционного высушивания, с помощью сухожарового шкафа, высушивания на подносе или путем RVD (ротационного вакуумного высушивания).
Высушенную вытяжку можно дополнительно подвергать обработке в соответствии с предполагаемым применением. В определенных вариантах осуществления вытяжку можно составлять в сыпучий продукт (также называемый в данном документе как сырьевой продукт). Сыпучий продукт затем можно применять для получения продукта на основе трав согласно настоящему изобретению, как, например, стандартной лекарственной формы.
В определенных вариантах осуществления вытяжку согласно настоящему изобретению можно составлять в качестве «конечного продукта», как, например, терапевтической и/или профилактической композиции на основе трав, фармацевтической композиции, нутрицевтика или средства для фитотерапии.
Вытяжки согласно настоящему изобретению необязательно можно объединять с одним или более дополнительными ингредиентами. Один или более дополнительных ингредиентов можно объединять с вытяжками согласно настоящему изобретению в любой подходящий момент во время осуществления способа согласно настоящему изобретению, как будет понятно специалисту в данной области.
Неограничивающие примеры могут включать добавление одного или более дополнительных ингредиентов в раствор, полученный в результате экстрагирования (перед тем, как его необязательно отделили от материала в виде частиц или после этого), к вытяжке, полученной с помощью необязательной стадии концентрирования, к вытяжке, полученной с помощью необязательной стадии высушивания, к вытяжке, когда она находится в необязательной форме сыпучего продукта (например, сыпучих гранул), во время получения вышеупомянутого (например, в ходе способа формирования гранул или формирования лекарственной формы), во время формирования лекарственной формы, содержащей вытяжку (например, в ходе способа получения вытяжки в форме капсулы, таблетки или т. п.), в качестве покрытия лекарственной формы, содержащей вытяжку, или любую комбинацию вышеупомянутого. Разные дополнительные ингредиенты можно добавлять к вытяжке в разные моменты осуществления способа согласно настоящему изобретению, и этот же дополнительный ингредиент также можно добавлять к вытяжке в два или более моментов осуществления способа согласно настоящему изобретению.
Подходящие способы объединения одного или более дополнительных ингредиентов с вытяжкой согласно настоящему изобретению будут известны специалисту в данной области. Такие композиции, например, можно получать путем примешивания вытяжки к дополнительному ингредиенту и/или путем нанесения на вытяжку покрытия (например, в случае, когда вытяжка находится в форме гранул или в лекарственной форме). Соответственно, можно применять общепринятые фармацевтические техники соединения составляющих и можно ссылаться на последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing, Истон, Пенсильвания).
Примеры дополнительного(дополнительных) добавочного(добавочных) ингредиента(ингредиентов), который(которые) можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению (независимо от нахождения в форме раствора вытяжки, сиропообразной или суховатой пасты вытяжки, вытяжки в форме сыпучего продукта и т. п.) включают без ограничения следующее: один или более дополнительных активных ингредиентов (например, фармацевтические соединения или композиции, другие терапевтические средства; средства традиционной медицины [например, TCM или средство кампо-медицины) и т. п.], наполнители (также называемые в данном документе как разбавители); другие травы / вытяжки из трав / материал из трав; ингредиенты TCM, которые необязательно могут быть растительного или животного происхождения; природные продукты, полученные от животных или из продуктов животного происхождения; консерванты; фармацевтически приемлемые добавки, носители, наполнители (разбавители) или вспомогательные средства и смеси двух или более из вышеупомянутого.
Неограничивающие примеры дополнительных активных или терапевтических средств включают в себя средства, пригодные при лечении одного или более из медицинских показаний, описанных в данном документе в отношении продуктов на основе трав согласно настоящему изобретению, например лечении «удара», нейродегенеративного расстройства (например, болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона) или травмы головного мозга или нервной системы.
В определенных вариантах осуществления одно или более дополнительных активных или терапевтических средств выбраны из группы состоящей из: антитромбоцитарных средств (например, аспирина), антикоагулянтов, нейропротекторов, соединений для лечения «удара» и соединений для активации калиевых каналов, TREK-1.
Неограничивающие примеры вспомогательных средств включают в себя среды-носители, связывающие вещества, буферы, вспомогательные вещества, стабилизаторы, разрыхлители, наполнители (разбавители), носители, смазывающие вещества, суспендирующие/диспергирующие средства, поглощающие вещества, средства для гранулирования, вещества, способствующие скольжению, красящие вещества, добавки, клеящие вещества, средства для покрытия, антиоксиданты, консерванты, подсластители, средства, способствующие распадаемости, суспендирующие средства, средства для гранулирования, обезвоживающие вещества, растворители, красящие вещества, антиадгезивы, антистатические средства, поверхностно-активные вещества, пластификаторы, эмульгаторы, арома-вкусовые вещества, средства, способствующие регулированию вязкости, антиоксиданты и их смеси. Вспомогательное(вспомогательные) средство(средства) необязательно могут быть фармацевтически приемлемыми.
В определенных вариантах осуществления вытяжку согласно настоящему изобретению (например, в случае формы раствора вытяжки, сиропообразной или суховатой пасты вытяжки, гранул вытяжки и т. п.) объединяют с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями (разбавителями). Неограничивающие примеры наполнителей включают в себя крахмал, декстрин, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, карбонат кальция, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, безводную кремниевую кислоту, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, прежелатинизированный крахмал, глицин и их смеси.
В конкретных вариантах осуществления наполнитель представляет собой декстрин, мальтодекстрин или их смесь. В особенно предпочтительном варианте осуществления наполнитель предусматривает или представляет собой мальтодекстрин.
Вытяжку можно объединять с наполнителем(наполнителями) (например, мальтодекстрином или декстрином и мальтодекстрином) в один или более моментов при осуществлении способа (например, в начале осуществления стадии концентрирования; после стадии концентрирования к сиропообразной пасте, полученной на ней; в ходе способа высушивания; после стадии высушивания к суховатой пасте, полученной на ней; перед образованием сыпучего продукта, во время или после него (например, перед формированием сыпучих гранул); во время получения лекарственной формы, которая может быть стандартной лекарственной формой, как, например, капсулой или таблеткой). Соответственно, вытяжку можно объединять с наполнителем(наполнителями), когда вытяжка находится в разных формах или на разных стадиях проведения обработки, как, например, к продукту, представляющему собой вытяжку, со стадии концентрирования или к продукту, представляющему собой вытяжку, со стадии высушивания. Вытяжку можно объединять с наполнителем(наполнителями), когда вытяжка находится в форме сиропообразной пасты согласно настоящему изобретению, суховатой пасты согласно настоящему изобретению, комковатой смеси согласно настоящему изобретению или сыпучего продукта согласно настоящему изобретению и т. п.
В определенных вариантах осуществления наполнитель(наполнители), при наличии, объединяют с продуктом со стадии высушивания. Полученную смесь вытяжки и наполнителя(наполнителей) в целях удобства затем можно превращать в сыпучий продукт, как, например, сыпучие гранулы.
В случае, когда наполнитель(наполнители) объединяют с вытяжкой, смесь можно гомогенизировать, например с использованием смесителя. Использование смесителя также может позволить уменьшить размер комков, образованных смесью наполнителя и вытяжки.
Количество наполнителя, объединенное с вытяжкой, можно регулировать относительно «клейкости» вытяжки. В частности, в случае, когда вытяжка очень липкая (например, как в случае сиропообразной пасты, полученной с помощью стадии удаления растворителя / концентрирования), могут быть необходимы большие количества наполнителя. Смеситель, как, например, смеситель с большими сдвиговыми усилиями, необязательно можно применять для облегчения смешивания наполнителя и вытяжки, особенно когда вытяжка характеризуется высокой степенью «клейкости».
Как правило, тем не менее, вытяжку можно объединять с наполнителем (например, мальтодекстрином) с получением композиции, в которой количество наполнителя составляет: от приблизительно 10% до приблизительно 30% общего веса наполнителя и вытяжки; предпочтительно от приблизительно 15% до приблизительно 25% общего веса наполнителя и вытяжки; более предпочтительно от приблизительно 18% до приблизительно 22% общего веса наполнителя и вытяжки и еще более предпочтительно приблизительно 20% общего веса наполнителя и вытяжки. Для достижения таких количеств наполнитель можно объединять с вытяжкой на одной или более (например, двух, трех или четырех) стадиях способа.
В определенных вариантах осуществления наполнитель объединяют с вытяжкой после того, как ее подвергли стадии высушивания. В конкретном варианте осуществления наполнитель объединяют с вытяжкой после того, как ее подвергли стадии высушивания и перед образованием сыпучего продукта, как, например, сыпучих гранул. После добавления к вытяжке наполнитель, например, может представлять от приблизительно 10% до приблизительно 30%, от приблизительно 15% до приблизительно 25%, от приблизительно 18% до приблизительно 22% или приблизительно 20% общего веса наполнителя и вытяжки. Как описано ниже, смесь наполнителя и вытяжки затем необязательно можно перерабатывать в сыпучий продукт, как, например, сыпучие гранулы (например, путем дробления и просеивания).
В определенных вариантах осуществления один или более наполнителей объединяют с вытяжкой на момент проведения двух или более стадий способа. Например, наполнитель(наполнители) можно объединять с вытяжкой после того, как ее подвергли стадии высушивания (например, с суховатой пастой согласно настоящему изобретению), с дополнительным наполнителем, а затем объединяют с вытяжкой, когда вытяжку перерабатывают в гранулы, как, например, путем дробления и просеивания. Последнее необязательно можно выполнять во время формирования единицы дозирования, как, например, во время наполнения капсул вытяжкой или во время таблетирования. Следовательно, один или более наполнителей (например, мальтодекстрин) можно поделить на две или более частей, которые необходимо добавить к вытяжке, на момент проведения двух или более стадий при обработке вытяжки после экстрагирования, предпочтительно с получением продукта, в котором вес наполнителя составляет от приблизительно 10% до приблизительно 30%, от приблизительно 15% до приблизительно 25%, от приблизительно 18% до приблизительно 22% или приблизительно 20% от общего веса наполнителя и вытяжки.
В определенных вариантах осуществления вытяжка согласно настоящему изобретению предусматривается в форме сыпучего продукта. Сыпучий продукт, как правило, предназначен или приспособлен для наполнения стандартных лекарственных форм или формования в них, как, например, для наполнения капсул или для формования в таблетки. Соответственно, в определенных вариантах осуществления сыпучий продукт согласно настоящему изобретению применяют для наполнения стандартных лекарственных форм или формования в них. Подобным образом, в определенных вариантах осуществления стандартные лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно получать путем наполнения сыпучим продуктом согласно настоящему изобретению указанных стандартных лекарственных форм или формования в них.
Необязательно сыпучий продукт содержит, в дополнение к вытяжке согласно настоящему изобретению, один или более дополнительных фрагментов, как, например, одно или более вспомогательных средств. Необязательно указанное одно или более вспомогательных средств включают в себя наполнитель и также могут включать в себя смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению.
В определенных вариантах осуществления сыпучий продукт представляет собой сыпучие гранулы. В конкретном варианте осуществления смесь, содержащую вытяжку и наполнитель (например, мальтодекстрин), которая описана выше, применяют для получения сыпучих гранул. Необязательно получение сыпучих гранул из смеси вытяжка / наполнитель согласно настоящему изобретению (которая, во избежание недопонимания, необязательно может содержать один или более дополнительных ингредиентов, как, например, одно или более дополнительных вспомогательных средств и/или один или более дополнительных активных ингредиентов) предусматривает получение гранул необходимого и/или однородного размера из смеси вытяжка / наполнитель. Подходящие способы будут известны специалисту в данной области, но в одном варианте осуществления могут предусматривать дробление и просеивание смеси вытяжка / наполнитель. Получаемые в результате гранулы необязательно можно подвергать стадии высушивания, например с использованием сушилки, как, например, сушилки с псевдоожиженным слоем или стеллажной сушилки. В других вариантах осуществления эту стадию высушивания пропускают, как, например, когда высушивание считается излишним или когда достаточного высушивания гранул можно достигать в ходе способа формования гранул. К примеру, при применении дробления нагрев, созданный во время способа дробления, будет способствовать выпариванию любого остаточного количества растворителя.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения сыпучий продукт согласно настоящему изобретению может содержать одно или более смазывающих веществ. Соответственно, получение сыпучего продукта согласно настоящему изобретению может предусматривать добавление одного или более смазывающих веществ к сыпучему продукту. Неограничивающие примеры смазывающих веществ включают в себя: стеараты металлов (как, например,стеарат магния, стеарат кальция или стеарат алюминия), тальк, гидрогенизированное касторовое масло, натрия стеарил фумарат, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, типы воска, гидрогенизированные растительные масла, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, полиэтиленгликоль, легкую безводную кремниевую кислоту, высушенный гель гидроксида алюминия, стеариновую кислоту, синтетические силикат алюминия и силикат магния. В случае наличия одно или более смазывающих веществ в целях удобства может предусматривать или представлять собой один или более стеаратов металлов, например стеарат магния и/или стеарат кальция. В определенных вариантах осуществления одно или более смазывающих веществ представляет собой мальтодекстрин.
Дополнительно, как рассматривается выше, в определенных вариантах осуществления масло Acori можно добавлять к сыпучему продукту согласно настоящему изобретению, как, например, в ходе способа смешивания сыпучих гранул со смазывающим веществом. В других вариантах осуществления масло Acori не используют в получении продуктов согласно настоящему изобретению и, вследствие этого, оно является побочным продуктом или отходом производства, который можно отбрасывать.
В определенных вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, можно анализировать один или более биологических маркеров. Биологические маркеры, например, можно анализировать в одном или более из: исходного материала (т. е. трав) с обеспечением способов контроля качества для исходного материала; среды, в которой проходит экстрагирование (например, для отслеживания хода экстрагирования или для определения подходящей конечной точки способа экстрагирования); вытяжки способа, как, например, раствора, полученного в результате экстрагирования на стадии экстрагирования (например, после охлаждения раствора, полученного в результате экстрагирования, и/или отделения от него нерастворимых твердых веществ); вытяжки, полученной после стадии удаления растворителя (которая по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления находится в форме сиропообразной пасты); вытяжки, полученной после стадии высушивания (которая по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления находится в форме суховатой пасты); и/или сыпучего продукта согласно настоящему изобретению (например, сыпучих гранул) или любого другого продукта на основе трав согласно настоящему изобретению. Может быть предпочтительным анализ исходного материала, вытяжки, полученной после стадии высушивания (например, в формы суховатой пасты) или сыпучего продукта (например, сыпучих гранул).
Анализ конкретных биологических маркеров может предусматривать качественное и/или количественное измерение биологических маркеров. Применяемой методикой может быть любой подходящий способ, известный из уровня техники, и она включает в себя любой способ, принятый или разработанный специалистом в данной области для анализа в отношении конкретного биологического маркера. Примеры способов анализа включают в себя HPLC и GC. В таблице 2 ниже в целях удобства применяют HPLC, за исключением GC, который можно применять для анализа летучего масла из травы Rhizoma Acori tatarinowii.
В одном варианте осуществления анализ осуществляют в отношении одного или более биологических маркеров (например, одного) для каждой используемой травы. Биологический(биологические) маркер(маркеры) предпочтительно является(являются) уникальным(уникальными) для такой конкретной травы. Необязательно можно использовать биологические маркеры, предлагаемые официальными изданиями (например, фармакопеями) или другими доступными литературными материалами. В определенных вариантах осуществления биологический(биологические) маркер(маркеры) представляет(представляют) главный ингредиент травы и/или по меньшей мере отчасти обуславливает(обуславливают) биологическую активность травы.
Таблица 2. Травы из MLC901 и соответствующие биологические маркеры
Трава
Биологические маркеры (согласно Китайской фармакопее)
Другие предлагаемые биологические маркеры
Radix Astragali
Астрагалозид IV; каликозин; 7-O-b-D-гликозид
Rhizoma Chuanxiong
Феруловая кислота
Z-бутилиеденфталид; тетраметилпиразин
Radix Angelicae sinesis
Феруловая кислота
Z-лигуистилид
Radix Paeoniae rubra
Паеонифлорин
Radix Polygalae
Тенуифолин; полигаларантрон III; 3,6’дизинаполисахароза
Radix Salvia miltiorrhizae
Таншинон II; сальвианоловая кислота B
Carthamus tinctorius
Гидрокси-соединение сафлора, желтый A; кемпферол
Semen Persicae
Амигдалин
Rhizoma Acori tatarinowii
Общее содержание летучего масла
Вытяжки, композиции и другие продукты на основе трав, полученные в соответствии с настоящим изобретением, можно применять в широком спектре полезных применений.
В определенных вариантах осуществления вытяжка из трав или продукт на основе трав выбраны из группы, состоящей из:
1. вытяжки, полученной или получаемой способом согласно настоящему изобретению;
2. композиции, содержащей вытяжку, полученную или получаемую способом согласно настоящему изобретению, где композиция необязательно содержит по меньшей мере одно из носителя, разбавителя или вспомогательного средства; и
3. композиции, содержащей вытяжку, полученную или получаемую способом согласно настоящему изобретению, где композиция представляет собой терапевтическую и/или профилактическую композицию на основе трав, фармацевтическую композицию, нутрицевтик или средство для фитотерапии.
Соответственно, вытяжку согласно настоящему изобретению необязательно можно составлять в виде терапевтической и/или профилактической композиции на основе трав, фармацевтической композиции, нутрицевтика или средства для фитотерапии. В определенных вариантах осуществления композицию согласно настоящему изобретению можно составлять в стандартную лекарственную форму, как, например, лекарственную форму для перорального введения.
В дополнение к вытяжке согласно настоящему изобретению продукты или композиции на основе трав согласно настоящему изобретению дополнительно могут содержать один или более дополнительных активных ингредиентов.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать вытяжку согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно из фармацевтически приемлемых носителя, разбавителя или вспомогательного средства. Подходящие примеры носителей, разбавителя и вспомогательных средств рассмотрены в других частях данного документа. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один разбавитель (например, мальтодекстрин) и необязательно также смазывающее вещество (например, стеарат магния) и/или вещество, способствующее скольжению.
Используемый в данном документе термин «фармацевтическая композиция» включает в себя ссылку на комбинацию вытяжки согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми несущей средой, разбавителем или вспомогательным средством. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, как правило, будут применяться в качестве профилактической или терапевтической фармацевтической композиции для in vivo применения у человека.
Средства для фитотерапии согласно настоящему изобретению, в дополнение к содержанию вытяжки согласно настоящему изобретению, необязательно могут содержать другие полученные из растений компоненты. Средства для фитотерапии можно доставлять с помощью таких неограничивающих сред-носителей как виды чая, тонизирующие средства, соки или сиропы.
Нутрицевтики, предполагаемые настоящим изобретением, могут предусматривать связанные с питанием и/или дополнительные преимущества, и, вследствие этого, их доставляют, например, в виде пищевого или питьевого продукта, диетической добавки, вытяжки или т. п. Термин «диетическая добавка», используемый в данном документе, включает в себя ссылку на препарат или состав, которые добавляют к повседневному рациону субъекта или иным образом включают в него, и, таким образом, он присутствует в дополнение к повседневному рациону.
Настоящее изобретение предусматривает вытяжки и другие продукты на основе трав, достигнутые или полученные (термины «достигнутый» и «полученный» можно использовать взаимозаменяемо) способом согласно настоящему изобретению. Вытяжка может быть вытяжкой, которую получают или которую обрабатывают на любой стадии способов согласно настоящему изобретению. Как будет понятно из обсуждения в данном документе, вытяжку, которая получена с помощью стадии экстрагирования способа, можно подвергать разным дополнительным стадиям обработки, как, например, отделению от материала в виде частиц, концентрированию, высушиванию, гранулированию и т. п., и такие формы вытяжки образуют часть настоящего изобретения.
Термин «вытяжка», используемый в данном документе, предназначен для широкого толкования и включает в себя ссылку на любую субстанцию, как, например, композицию, которая содержит или состоит из вытяжки(вытяжек) для TCM, которая(которые) присутствует(присутствуют) в жидком растворе, полученном в результате экстрагирования, который получен с помощью стадии(стадий) экстрагирования согласно настоящему изобретению. Следует понимать, что термин «вытяжка» можно использовать при ссылке на вытяжку, когда она в твердой или жидкой форме.
Вытяжка согласно настоящему изобретению необязательно может быть в приведенной ниже форме.
1. Жидкость, полученная в результате экстрагирования, т. е. жидкий раствор, присутствующий в конце способа экстрагирования согласно настоящему изобретению. Жидкость, полученную в результате экстрагирования, необязательно можно отделять от материала в виде частиц, присутствующих в конце способа экстрагирования.
2. Концентрированная вытяжка, которую получают с помощью стадии концентрирования (извлечения растворителя) – эта вытяжка может быть в форме сиропообразной пасты.
3. Высушенная вытяжка, которую получают с помощью стадии высушивания. Как рассматривается в данном документе, в вытяжке, как правило, сохраняется некоторое количество влаги из растворителя, поэтому может быть более правильно называть ее «суховатой» вытяжкой, но для удобства два термина можно использовать взаимозаменяемо. Высушенная вытяжка может быть в форме суховатой пасты.
4. Высушенная вытяжка в комбинации с одним или более вспомогательными средствами, таким как мальтодекстрин.
5. Сыпучий продукт, например сыпучие гранулы.
6. Сыпучий продукт (например, сыпучие гранулы) в комбинации с одним или более смазывающими веществами (например, стеаратом Mg) и/или веществами, способствующими скольжению.
7. Терапевтическая и/или профилактическая композиция на основе трав, фармацевтическая композиция, нутрицевтик или средство для фитотерапии.
8. Любое из указанного выше, содержащее один или более дополнительных ингредиентов.
Как указано в перечне выше, вытяжки согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более дополнительными ингредиентами. Примеры дополнительного(дополнительных) добавочного(добавочных) ингредиента(ингредиентов), который(которые) можно объединять с вытяжкой согласно настоящему изобретению (независимо от нахождения в форме раствора вытяжки, сиропообразной или суховатой пасты вытяжки, гранул вытяжки и т. п.), включают без ограничения следующее: один или более дополнительных активных ингредиентов (например, фармацевтические соединения или композиции, другие терапевтические средства; средства традиционной медицины (например, TCM или средство кампо-медицины) и т. п.), наполнители; другие травы / вытяжки из трав / материал из трав; ингредиенты TCM; консерванты; фармацевтически приемлемые добавки, носители, наполнители (разбавители) или вспомогательные средства и смеси двух или более из вышеупомянутого.
Также в объеме настоящего изобретения предусмотрены другие формы или композиции, содержащие вытяжку согласно настоящему изобретению, которую можно получать с помощью дополнительной обработки вытяжки. Например, в одном варианте осуществления вытяжку можно перерабатывать в «сыпучий» или «сырьевой» продукт, который необязательно может быть сыпучими гранулами, сыпучим порошком, сыпучими шариками, сыпучими зернышками и/или сыпучими пеллетами. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления вытяжка из трав или продукт на основе трав могут быть сыпучим продуктом, содержащим вытяжку согласно настоящему изобретению. Сыпучий продукт согласно настоящему изобретению можно использовать для загрузки в капсулы, или формования в таблетки, или для получения других лекарственных форм. Сырьевой гранулированный продукт согласно настоящему изобретению в целях удобства можно составлять или дополнительно подвергать обработке с получением терапевтической и/или профилактической композиции на основе трав, фармацевтической композиции, нутрицевтика или средства для фитотерапии согласно настоящему изобретению.
Вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению могут быть в твердой или жидкой форме. Также предусмотрены полутвердые или полужидкие композиции.
Форма вытяжки из трав или продукта на основе трав может варьировать в соответствии с предполагаемыми применением или их назначением (например, в качестве фармацевтической композиции или диетической добавки), а также способа их предполагаемого применения (например, пути введения). Неограничивающие примеры форм продукта вытяжек из трав и продуктов на основе трав согласно настоящему изобретению могут включать в себя: капсулы, капсулированные таблетки, таблетки, шарики, гранулы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, продукты сублимационной сушки, порошок, пасты, эмульсии, пастилки, таблетки для рассасывания, диспергируемые порошки или гранулы, сиропы, эликсиры, жидкие эмульсии по типу «масло в воде», жидкие эмульсии по типу «вода в масле» или любые их комбинации. Предпочтительно вытяжки из трав или продукты на основе трав согласно настоящему изобретению составляют в виде капсул, капсулированных таблеток, таблеток, шариков или гранул; капсулы и гранулы являются особенно предпочтительными.
В определенных вариантах осуществления вытяжка из трав или продукт на основе трав согласно настоящему изобретению находятся в форме гранул, порошка, шариков, пеллет или т. п. для загрузки в капсулы, формования в таблетки или для получения одной или более других лекарственных форм, которые являются предпочтительно стандартными лекарственными формами.
Такие гранулы, порошок, шарики, пеллеты или т. п., которые можно рассматривать в качестве промежуточного продукта или предшественника конечных состава / лекарственной формы, которые предоставляются конечному потребителю (например, пациенту), названы в данном документе как «сыпучие гранулы», «сыпучий порошок», «сыпучие шарики» и «сыпучие пеллеты». Такие промежуточные продукты совместно можно называть как «сыпучий продукт». Предпочтительно такой сыпучий продукт представлен для загрузки в капсулы, и предпочтительно сыпучий продукт представляет собой сыпучие гранулы. Альтернативно такой сыпучий продукт, независимо от того, находится ли он в форме «сыпучих гранул», «сыпучего порошка», «сыпучих шариков» и «сыпучих пеллет» или т. п., можно применять для формования таблеток, например путем сжатия или прессования.
В определенных вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, которые предпочтительно могут быть в форме состава, представляющего собой капсулы или таблетки, и/или предпочтительно для перорального применения. Соответственно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат вытяжку согласно настоящему изобретению и одно или более их фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных средств.
Лекарственные формы, стандартные лекарственные формы и составы согласно настоящему изобретению (например, терапевтические и/или профилактические композиции на основе трав, фармацевтические композиции, нутрицевтики, средства для фитотерапии) можно получать или составлять с помощью любого подходящего способа, и они могут включать в себя применение общепринятых фармацевтических техник соединения составляющих. Термин «составление», используемый в данном документе, предназначен для широкого толкования и включает в себя ссылку на любой подходящий способ (или способы) получения вытяжки из трав или продукта на основе трав согласно настоящему изобретению в форме, пригодной для введения субъекту, например человеку. Термин «составление» можно использовать взаимозаменяемо с термином «получение».
Способы получения капсул хорошо известны из уровня техники. В определенных вариантах осуществления капсулы можно формировать путем загрузки капсул сыпучими гранулами или другим сыпучим продуктом.
Способы формования таблеток хорошо известны из уровня техники и, например, могут включать в себя получение с помощью сжатия или прессования. Таблетки необязательно можно получать с использованием сыпучего продукта (например, сыпучих гранул или сыпучих шариков).
Необязательно таблетки и/или капсулы согласно настоящему изобретению могут включать внешнее защитное покрытие, которое предусматривает полимер для покрытия, такой как, например, поливиниловый спирт (PVA), гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, и/или пластификатор(пластификаторы) и необязательное(необязательные) красящее(красящие) вещество(вещества). Другие необязательные компоненты внешнего защитного покрытия включают в себя антиадгезив(антиадгезивы) и/или ( ) и замутняющее(замутняющие) средство(средства).
В определенных вариантах осуществления вытяжка из трав или продукт на основе трав согласно настоящему изобретению представляют собой жидкий состав. Жидкий состав, например, можно получать путем объединения вытяжки с пригодной жидкостью с образованием жидкого состава как варианта осуществления настоящего изобретения. Пригодная жидкость, например, может быть водной жидкостью (например, водой или другой пригодной жидкостью, как, например, раствором разбавленной кислоты или водным раствором с вкусо-ароматической добавкой) или неводной жидкостью. В одном варианте осуществления жидкость может быть нетоксической спиртовой средой-носителем. Как и в случае с другими составами согласно настоящему изобретению жидкие составы согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более вспомогательных средств в дополнение к вытяжке согласно настоящему изобретению.
Жидкие составы для перорального введения являются особенно предпочтительными. Неограничивающие примеры вспомогательных средств, используемых в пероральных текучих средах для перорального введения включают в себя без ограничения солюбилизаторы, эмульгаторы, вкусо-ароматические вещества, консерванты и окрашивающие средства.
Вытяжки из трав или продукты на основе трав согласно настоящему изобретению могут быть для введения отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами или терапевтическими средствами. В случаях, когда любое из вытяжек из трав или продуктов на основе трав согласно настоящему изобретению используют в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами или терапевтическими средствами, каждый из компонентов комбинации можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты можно вводить отдельно или в виде установленной комбинации. Одно или более из дополнительных активных ингредиентов или терапевтических средств необязательно могут быть в той же лекарственной форме, что и вытяжка из трав или продукт на основе трав согласно настоящему изобретению или в отдельной лекарственной форме.
Вытяжки из трав или продукты на основе трав согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, как, например, перорально, парентерально, внутривенно, подкожно, внутрикожно, внутрибрюшинно или местно, в жидкой, полужидкой или твердой форме. Соответственно, предусмотрены вытяжки из трав и продукты на основе трав, составленные для вышеупомянутых путей введения, и они образуют часть настоящего изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления представлена вытяжка из трав или продукт на основе трав в соответствии с настоящим изобретением, где вытяжка из трав или продукт на основе трав приспособлены для перорального введения, предпочтительно для перорального введения человеку. Вытяжки из трав и продукты на основе трав для перорального введения можно составлять в любую известную или иную пригодную форму продукта для перорального введения. Предпочтительно вытяжки из трав и продукты на основе трав для перорального введения представлены в стандартной лекарственной форме для введения перорально, как, например, в форме капсул или таблеток. Капсулы являются особенно предпочтительными.
Доза вытяжек из трав и продуктов на основе трав, описанных в данном документе (например, фармацевтической, терапевтической композиции или композиции на основе трав), подлежащих введению, не ограничена, но, по большей части, будет эффективным количеством. Величина, обеспечивающая эффективное количество, может содержаться в одной или множестве отдельных лекарственных форм, например в одной капсуле или во множестве капсул.
Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», используемые в данном документе, включают ссылку на достаточное вводимое количество, с помощью которого будут осуществлять лечение профилактически или терапевтически до некоторой степени, как, например, клинически значимой степени, одного или более из признаков, симптомов или причин заболевания или расстройства, подвергаемых лечению. Термин также включает в свой объем количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции или для достижения любого другого необходимого изменения биологической системы. Надлежащее «эффективное» количество в каждом отдельном случае можно определять с помощью общепринятых эмпирических способов, которые хорошо известны из уровня техники, как, например, исследования с увеличением дозы.
MLC901, как правило, вводят перорально дважды в сутки (BID), при этом каждый раз вводят три капсулы по 0,4 г. Следовательно, предусмотрена суточная доза, составляющая приблизительно 2,4 г. Длительность лечения, как правило, составляет 3 месяца, которые представляют собой 3 курса лечения, адаптируемые относительно состояния пациента. Эта доза пригодна для лечения «удара». В отношении других заболеваний лечение может длиться дольше. Для пациентов, которым трудно глотать, капсулы можно открывать и порошок разводить в воде, которую можно пить как таковую или вводить посредством желудочного зонда.
Таблица 3. Вес компонентов MLC901 (в виде высушенных трав), используемых в одном варианте осуществления способа экстрагирования согласно настоящему изобретению
Компоненты MLC901
Вес (мг) для получения прим. 300 мг вытяжки
Radix astragali
800
Radix salviae miltiorrhizae
160
Radix paeoniae rubra
160
Rhizoma chuanxiong
160
Radix Angelicae sinensis
160
Carthamus tinctorius
160
Semen persica
160
Radix polygalae
160
Rhizoma acori tatarinowii
160
Вытяжку, полученную из ингредиентов, приведенных в таблице 3 выше, можно объединять с декстрином (57 мг), мальтодекстрином (51 мг или 61 мг) и стеаратом магния (2 мг) и наполнять ею капсулы размером номер ноль.
Если сыпучий продукт (например, сыпучие гранулы) складируют, транспортируют, упаковывают для продажи или т. п., то его, соответственно, хранят при условиях для препятствования или сведения к минимуму поглощения воды гранулами, и/или с помощью которых препятствуют или сводят к минимуму любые другие нежелательные изменение или порчу продукта. Подходящие условия для содержания гранул будут очевидны специалисту в данной области. Предпочтительно гранулы хранят при герметичных условиях в материале, который непроницаем для водяного пара и воздуха или который допускает только незначительное проникание водяного пара и воздуха. Гранулы можно защищать с помощью обезвоживающего вещества, например в виде пакетиков-саше или других подходящих емкостей с обезвоживающим веществом. Кроме того, гранулы можно упаковывать с инструкциями по применению и/или какой-нибудь другой формой подачи информации относительно продукта.
В определенных вариантах осуществления вытяжка из трав или продукт на основе трав согласно настоящему изобретению, как, например, фармацевтические композиция, состав или лекарственная форма (например, таблетки, капсулы или капсулированные таблетки), содержаться при условиях для препятствования или сведения к минимуму поглощения воды продуктом, и/или с помощью которых препятствуют или сводят к минимуму любые другие нежелательные изменение или порчу продукта. Подходящие условия будут очевидны специалисту в данной области. Предпочтительно продукт содержится при герметичных условиях в материале, который непроницаем для водяного пара и воздуха или который допускает только незначительное проникание водяного пара и воздуха. Необязательно продукт можно защищать с помощью обезвоживающего вещества, например в виде пакетиков-саше или других подходящих емкостей с обезвоживающим веществом.
В одном варианте осуществления подходящие условия могут предусматривать такое, когда продукт содержится в блистерной упаковке. Предпочтительно блистерная упаковка сделана из материала, который допускает только незначительное проникание водяного пара и кислорода. В одном варианте осуществления блистерная упаковка составлена из металлической фольги. Блистерную упаковку можно дополнительно защищать путем хранения в алюминиевой емкости, как, например, алюминиевых пакетике-саше или мешочке.
В другом варианте осуществления подходящие условия могут предусматривать хранения продукта в бутылке, которая характеризуется низкой или наименьшей непроницаемостью в отношении кислорода и водяного пара. В одном варианте осуществления бутылка дополнительно содержит обезвоживающее вещество. В одном варианте осуществления бутылка дополнительно содержит поглотитель кислорода или молекулярное сито.
В определенных вариантах осуществления продукты согласно настоящему изобретению можно упаковывать с инструкциями по применению и/или какой-нибудь другой формой подачи информации относительно продукта.
Вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению (например, фармацевтические композиции) не ограничены только применением для людей, а также предусматривают применения для разных животных, в частности, других млекопитающих. Здоровым индивидуумам можно вводить вытяжку из трав или продукт на основе трав согласно настоящему изобретению (например, в качестве диетической или биологически активной добавки), а также индивидуумам, страдающим от заболевания или расстройства, в отношении которых вытяжки из трав или продукты на основе трав согласно настоящему изобретению могут обеспечивать профилактическую или терапевтическую выгоду, а также индивидуумам, предрасположенным к такому заболеванию или расстройству или подверженным риску их развития.
TM
TM
Как рассматривалось выше, разные применения были описаны в уровне техники для конкретных известных продуктов, которые включают в себя вытяжки из трав, полученные в соответствии с данным изобретением (например, MLC601 и MLC901; NeuroAiD и NeuroAiD II). Предусмотрено, что вытяжки из трав и продукты на основе трав, полученные способом экстрагирования согласно настоящему изобретению, подобным образом можно применять для лечения состояний, описанных для MLC601, MLC901 и т. п. в WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 и WO2013141818, содержания которых включены в полном объеме.
Вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению, могут находить особое практическое применение при лечении (терапевтическом или профилактическом) индивидуумов, страдающих от заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из: удара, мозгового «удара», который может быть ишемическим или геморрагическим мозговым «ударом», инфаркта миокарда, неврологических расстройств, нейродегенеративных расстройств, в том числе болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, состояний, связанных с нейропластичностью, психиатрических показателей (например, тревожных расстройств, шизофрении, угнетенного состояния и послеродовой депрессии), эпилепсии, приступов, демиелинизирующих заболеваний (например, рассеянного склероза), церебрального паралича, травматических повреждений головного мозга, спинного мозга или периферических нервов или их опухолей, деменции, ожирения, недержания (например, недержания мочи), гипертензии, ишемического или реперфузионного повреждения; заболеваний или расстройств, облегчаемых нейропротекцией; и заболеваний или расстройств, облегчаемых нейрокондиционированием, или которые предрасположены к ним или подвержены риску их развития.
Вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению характеризуются улучшенной структурой относительно химической композиции и/или биологической активности. Биологические маркеры, в том числе те, которые описаны в данном документе, могут обеспечивать приемлемую оценку таких структуры и/или биологической активности продуктов. Анализы и животные модели также могут предоставить средства для подтверждения биологической активности. Подходящие анализы могут включать в себя анализы относительно нейробиологических свойств продуктов согласно настоящему изобретению, как, например, их способности уменьшать объем инфаркта после ишемии и ослаблять неврологические нарушения после «удара». Одна подходящая животная модель описана в разделе «Примеры» далее в данном документе.
Как рассматривается выше, способ согласно настоящему изобретению не требует многочисленных экстрагирований одной и той же массы. Отказ от многочисленных экстрагирований одной и той же массы может не только обеспечить определенные преимущества относительно эффективности процедуры и возможного сокращения затрат, возникающих в результате сниженного потребления энергии или растворителя, но также может предусматривать определенные преимущества в отношении полученных в результате продуктов. В частности, многочисленные экстрагирования одного и того же материала, вероятно, дадут в результате нежелательный растительный материал (например, крахмал, сахара, белки и жиры) в вытяжке, таким образом добавляя нежелательный объем продукту без какой-либо дополнительной терапевтической ценности продукта. Продукты согласно настоящему изобретению также могут выигрывать от повышенной действенности благодаря сниженному количеству нежелательного присутствующего материала.
Вытяжки / продукты согласно настоящему изобретению также могут отличаться по химической композиции от известных продуктов и вытяжек благодаря примененным условиям способа экстрагирования. Таким образом, условия, примененные для настоящего изобретения для экстрагирования трав для TCM, могут давать в результате разные экстрагируемые фрагменты или фрагменты, экстрагируемые в более выгодной концентрации для выявления необходимой биологической активности, нежели в более ранних известных способах экстрагирования. Принимая во внимание вышеупомянутое, будет понятно, что вытяжки / продукты согласно настоящему изобретению могут обладать благоприятными и новыми свойствами, в том числе одним или более из следующих:
i. большего уровня одного или более биологических маркеров относительно одной или более из применяемых трав; при этом в определенных вариантах осуществления один или более биологических маркеров могут предусматривать один или более из биологических маркеров, изложенных в таблице 2 выше, или могут быть выбраны из биологических маркеров, изложенных в таблице 2;
ii. сниженного уровня нежелательного или инертного экстрагированного растительного материала; причем такой нежелательный растительный материал может содержать, например, крахмал, сахара, белки и жиры; и/или
iii. повышенной действенности.
Один аспект данного изобретения предусматривает вытяжку из трав или продукт на основе трав, полученные способом, который предусматривает нагревание смеси из следующих трав:
(i) Radix Astragali (корня астрагала перепончатого или Huang Qi);
(ii) корневища Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);
(iii) Radix Angelicae sinensis (корня Chinese Angelica или DanGui) и
(iv) Radix Polygalae (корня тонколистного молочая, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. или Yuanzhi) в водном органическом растворителе.
Другой аспект данного изобретения предусматривает новые вытяжку из трав или продукт на основе трав с повышенным уровнем одного или более биологических маркеров в одной или более из вытяжек трав (i), (ii), (iii) и (iv), указанных выше, относительно известных продуктов, полученных из трав, включающих (i), (ii), (iii) и (iv), указанные выше, как, например, MLC601 и/или MLC901. В конкретном аспекте вытяжка из трав или продукт на основе трав характеризуются повышенным уровнем одного или более из биологических маркеров, описанных в таблице 2 выше.
Другой аспект данного изобретения предусматривает новые вытяжку из трав или продукт на основе трав со сниженным уровнем нежелательного или инертного экстрагированного растительного материала относительно известных продуктов, полученных из трав, включающих (i), (ii), (iii) и (iv), указанные выше, как, например, MLC601 и/или MLC901.
Другой аспект данного изобретения предусматривает новые вытяжку из трав или продукт на основе трав с повышенной действенностью относительно известных продуктов, полученных из трав, включающих (i), (ii), (iii) и (iv), указанные выше, как, например, MLC601 и/или MLC901.
Новые вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению предусматривают вытяжки по меньшей мере из (i), (ii), (iii) и (iv), указанных выше, и необязательно также могут предусматривать вытяжки из одной или более (т. е. 1, 2, 3, 4 или 5) из следующих трав:
a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (корня шалфея краснокорневищного или Dan Shen);
b) Radix Paeoniae rubra (корня красного пиона);
c) цветка Carthamus Tinctorius (сафлора или HongHua);
d) Semen Persicae (семян Prunus Persica или Taoren) и
e) Rhizoma Acori tatarinowii (корневища травянистого растения аира болотного или Shichangpu).
В определенных вариантах осуществления новые вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению предусматривают вытяжки, полученные из девяти трав (i), (ii), (iii) и (iv) и a), b), c), d) и e), указанных выше.
Новые вытяжки из трав и продукты на основе трав согласно настоящему изобретению получают в соответствии со способом экстрагирования согласно настоящему изобретению с последующими, в случае необходимости, дальнейшими стадиями обработки, включающими:
i. отделение материала в виде частиц от раствора, полученного в результате экстрагирования;
ii. концентрирование смеси для экстрагирования путем удаления растворителя и
iii. высушивание концентрированной смеси для экстрагирования с получением высушенного продукта экстрагирования.
В определенных вариантах осуществления летучее масло из Radix Angelicae sinensis и/или Chuanxiong в целях удобства можно добавлять к вытяжке из трав или продукту на основе трав. Подобным образом способ согласно настоящему изобретению для получения вытяжек из трав или продуктов на основе трав необязательно может предусматривать стадии удаления летучего масла из Radix Angelicae sinensis и/или Chuanxiong и добавления удаленного масла к дальнейшим вытяжке из трав или продукту на основе трав.
Для того, чтобы данное изобретение можно было легко понять и получить при осуществлении практический результат, конкретные варианты осуществления описаны в следующих неограничивающих примерах.
ПРИМЕР 1
Активные материалы
Наименование
Использованные части
Количество /партия
1
Astragali membranaceous Radix
Высушенные корни
2
Salvia miltiorrhiza Radix
Высушенные корни и корневища
3
Paeoniae rubra Radix
Высушенные корни
4
Chuanxiong (Ligusticum chuanxiong) Rhizoma
Высушенные стебель/корневище
5
Radix Angelicae sinensis
Высушенные корни
6
Carthami (Carthamus tinctorius) Flos
Высушенный цветок
7
Persicae (Prunus persica) Semen
Высушенные зрелые семена
8
Polygalae (P. Tenuifolia) Radix
Высушенные корни
9
Acori tatarinowii Rhizoma
Высушенные стебель/корневище
Общий вес
Стадия 1.
Каждый исходный материал (за исключением Flos carthami) в отдельности подвергали порошкованию в измельчающей машине с размером отверстий сита, составляющим приблизительно номер 8–10. Для сведения к минимуму степени нагревания, образующегося во время размельчения, можно использовать измельчающую машину с рубашкой, через которую может циркулировать холодная вода.
Стадия 2.
Каждый порошкообразный материал взвешивали согласно величине, упомянутой в таблице выше.
Стадия 3.
Flos carthami подвергали порошкованию в электронном смесителе внутреннего назначения вместе с Chuanxiong и Angelica, которые обе предварительно подвергали порошкованию в отдельности.
Стадия 4.
55 г порошка Acori переносили в круглодонную колбу на 3 литра и 50 мл дистиллированной воды добавляли для увлажнения материала с облегчением перегонки с паром. Acori подвергали перегонке с паром путем барботирования пара через слой Acori и пар вместе с летучим маслом затем пропускали через конденсатор с конденсированием. Способ продолжали до тех пор, пока не собирали 1100 мл дистиллята, что занимало приблизительно 4,5–5 часов. Пар образовывали отдельно путем нагревания воды в закрытом сосуде. С помощью этой стадии удаляли бета- и альфа-азарон, присутствующие в летучем масле Acori.
Стадия 5.
Обеспечивали охлаждение дистиллята со стадии 4, указанной выше. Acori вместе с настоем, оставшимся в колбе, использовали на последующей стадии экстрагирования вместе с другими травами.
Стадия 6.
1100 мл настоя Acori и остаток Acori переносили в экстрактор и другие восемь трав добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше, с последующим добавлением 650 мл дистиллированной воды и 4,5 литров абсолютного спирта (99,9%) с получением конечной концентрации спирта, составляющей приблизительно 72%. Экстрактор представлял собой 20-литровый экстрактор из нержавеющей стали (сорт 316) с рубашкой, оснащенный мешалкой и конденсатором. Экстрактор снабжали рубашкой для обеспечения циркуляции воды, которую можно нагревать с помощью электрического нагревательного элемента с повышением температуры содержимого реактора. Экстрактор также оснащали мешалкой в виде пилообразного лезвия со скоростью 100–200 об./мин.
Стадия 7.
0
0
Нагревательный элемент реактора включали и начинали нагревание содержимого при перемешивании (мешалка со скоростью 200 об./мин.). Это занимало приблизительно 15 минут до достижения температуры, составляющей 65–70C. После этого экстрагирование продолжали в течение 3 часов с температурой, поддерживаемой на уровне 65–70C.
Стадия 8.
Полученную в результате вытяжку фильтровали с помощью центрифуги с сетчатым барабаном с фильтровальным мешком PP на 20 микрон. Выход вытяжки составлял 5,060 литра, и необходимое время составляло 15 мин.
Стадия 9.
0
Водно-спиртовой растворитель затем удаляли с получением в результате вытяжки, концентрированной при пониженном давлении (3–5 фунта/кв. дюйм или 0,207–0,345 бар) при температуре, составляющей 60–70C, до сиропообразной консистенции. Выход пасты составлял приблизительно 250 г.
Стадия 10.
Пастообразную массу вытяжки затем высушивали с использованием индукционной печи с получением сухой пасты (приблизительно от 180 г до 190 г).
Стадия 11.
Сухую пасту затем смешивали с 20% мальтодекстрина, и подвергали порошкованию в смесителе, и распределяли в ампулы на 5 г.
ПРИМЕР 2A
Активные материалы
Наименование
Использованные части
Количество /партия
1
Astragali membranaceous Radix
Высушенные корни
2
Chuanxiong (Ligusticum chuanxiong) Rhizoma
Высушенные стебель/корневище
3
Radix Angelicae sinensis
Высушенные корни
4
Polygalae (P. Tenuifolia) Radix
Высушенные корни
Общий вес
Стадия 1.
Каждый исходный материал в отдельности подвергали порошкованию в измельчающей машине с размером отверстий сита, составляющим приблизительно номер 8–10. Для сведения к минимуму степени нагревания, образующегося во время размельчения, можно использовать измельчающую машину с рубашкой, через которую может циркулировать холодная вода.
Стадия 2.
Каждый порошкообразный материал взвешивали согласно величине, упомянутой в таблице выше.
Стадия 3.
Chuanxiong и Angelica, обе из которых предварительно подвергали порошкованию в отдельности, переносили в круглодонную колбу на 3 литра и добавляли 250 мл дистиллированной воды для увлажнения материала с облегчением перегонки с паром. Влажный материал подвергали перегонке с паром путем барботирования пара через слой и пар вместе с летучим маслом затем пропускали через конденсатор с конденсированием. Способ продолжали до тех пор, пока не собирали приблизительно 1000 мл дистиллята, что занимало приблизительно 4 часа. Пар образовывали отдельно путем нагревания воды в закрытом сосуде. Летучее масло, удаленное с помощью этой стадии перегонки, отбрасывали.
Стадия 4.
Обеспечивали охлаждение дистиллята со стадии 3, указанной выше, вместе с конденсированным паром с получением 1400 мл вытяжки.
Стадия 5.
1400 мл вытяжки переносили в экстрактор и другие две травы добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше, с последующим добавлением 2,8 литра абсолютного спирта (99,9%) с получением конечной концентрации спирта, составляющей приблизительно 66,6%. Экстрактор представлял собой 20-литровый экстрактор из нержавеющей стали (сорт 316) с рубашкой, оснащенный мешалкой и конденсатором. Экстрактор снабжали рубашкой для обеспечения циркуляции воды, которую можно нагревать с помощью электрического нагревательного элемента с повышением температуры содержимого реактора. Экстрактор также оснащали мешалкой в виде пилообразного лезвия со скоростью 100–200 об./мин.
Стадия 6.
о
о
Нагревательный элемент реактора включали и начинали нагревание содержимого при перемешивании (мешалка со скоростью 200 об./мин.). Это занимало приблизительно 15 минут до достижения температуры, составляющей 65–70C. После этого экстрагирование продолжали в течение 3 часов с температурой, поддерживаемой на уровне 65–70C.
Стадия 7.
Полученную в результате вытяжку фильтровали с помощью центрифуги с сетчатым барабаном с фильтровальным мешком PP на 20 микрон. Выход вытяжки составлял 3,080 литра, и необходимое время составляло 15 мин.
Стадия 8.
о
Водно-спиртовой растворитель затем удаляли с получением в результате вытяжки, концентрированной при пониженном давлении (3–5 фунта/кв. дюйм или 0,207–0,345 бар) при температуре 70C до сиропообразной консистенции. Выход пасты составлял приблизительно 225 г.
Стадия 9.
Пастообразную массу вытяжки затем высушивали с использованием индукционной печи с получением сухой пасты (приблизительно от 140 г до 150 г).
Стадия 11.
Сухую пасту затем смешивали с 20% мальтодекстрина, и подвергали порошкованию в смесителе, и распределяли в ампулы на 5 г.
ПРИМЕР 2B
Продукт также получали подобным примеру 2A способом, помимо того, что стадии 3 и 4 исключали, а все четыре порошкообразные травы добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше. В этом примере при экстрагировании использовали 66,66% абсолютного спирта и 33,33% воды.
ПРИМЕР 2C
Продукт также получали подобным примеру 2A способом, помимо того, что стадии 3 и 4 исключали, а все четыре порошкообразные травы добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше. В этом примере при экстрагировании использовали 80% абсолютного спирта и 20% воды.
ПРИМЕР 2D
Продукт также получали подобным примеру 2A способом, помимо того, что стадии 3 и 4 исключали, а все четыре порошкообразные травы добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше. В этом примере при экстрагировании использовали 40% абсолютного спирта и 60% воды.
ПРИМЕР 2E
Продукт также получали подобным примеру 2A способом, помимо того, что стадии 3 и 4 исключали, а все четыре порошкообразные травы добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше. В этом примере при экстрагировании использовали смесь изопропилового спирта и воды в качестве растворителя в соотношении 70:30.
ПРИМЕР 2F
Продукт также получали подобным примеру 2A способом, помимо того, что стадии 3 и 4 исключали, а все четыре порошкообразные травы добавляли в экстрактор согласно величинам, упомянутым в таблице выше. В этом примере при экстрагировании использовали смесь этанола, изопропилового спирта и воды в качестве растворителя в соотношении 40:30:30.
В определенных вариантах осуществления при увеличении масштаба данного способа можно использовать смеситель с большими сдвиговыми усилиями с тупым лезвием для смешивания пасты с мальтодекстрином (или другим наполнителем, при использовании) и гомогенизирования смеси. Для получения гранул одинакового размера затем можно использовать дробилку и сито.
ПРИМЕР 3 – ЖИВОТНАЯ МОДЕЛЬ
Самцов крыс линии SD (от 240 г до 280 г) подвергали исследованию с развитием фокальной церебральной ишемии с использованием общеизвестной процедуры окклюзии средней артерии головного мозга (MCAo). В исследовании внутреннюю сонную артерию каждой крысы пережимали с помощью коммерческой мононити, в то время как левую общую сонную артерию и левую наружную сонную артерию обосабливали и лигировали. Затем лигировали правую общую сонную артерию. Через 50 минут правую общую сонную артерию освобождали и мононить удаляли через 10 минут наряду с освобождением левой общей сонной артерии с обеспечением реперфузии.
Тестовый продукт в виде физиологического раствора и среду-носитель (раствор хлорида натрия) вводили крысам посредством внутрибрюшинной инъекции через 30 минут после реперфузии. Животных умерщвляли через 24 часа после реперфузии, выделяли головной мозг каждой крысы и срезы каждого головного мозга анализировали в отношении значений объема инфаркта. Процент области с инфарктом рассчитывали следующим образом:
противоположная область полушария – (ипсилатеральная область полушария – область с инфарктом)/противоположная область полушария x 100%.
ПРИМЕР 4 - РЕЗУЛЬТАТЫ
A. При помощи способа согласно примеру 1 четыре партии продукта лабораторного масштаба исследовали на неврологической мышиной модели (см. пример 3 выше). Результаты вычисления объема инфаркта указаны в таблице ниже.
Партия
Пример 1, продукт
Среда-носитель
SEM*, продукт
SEM**, среда-носитель
1
32,91
48,22
4,72
4,65
2
23,9
40,01
3,77
8,4
3
32,57
45,5
6,4
4,47
4
25,14
42,41
4,79
2,99
*Стандартная погрешность среднего значения результатов для продукта согласно примеру 1
** Стандартная погрешность среднего значения результатов для среды-носителя
B. При помощи способа согласно примеру 2 партии продукта лабораторного масштаба исследовали на неврологической мышиной модели (см. пример 3 выше). Результаты вычисления объема инфаркта для продукта согласно примеру 2C являются такими, как указаны в таблице ниже.
Пример
Пример 2, продукт
Среда-носитель
SEM*, продукт
SEM**, среда-носитель
22,64
44,91
4,48
6,65
31,32
46,80
3,55
4,89
*Стандартная погрешность среднего значения результатов для продукта согласно примерам 2C и 2F
** Стандартная погрешность среднего значения результатов для среды-носителя