ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE FOR TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] Эта заявка испрашивает приоритета по предварительной заявке на патент США № 62/428271, поданной 30 ноября 2016 года, которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[2] Данное изобретение относится к области соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и способам применения указанных соединений и композиций. Это изобретение более конкретно относится к способам применения определенных соединений для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак.
Техническое обоснование
Рак, являясь неконтролируемой пролиферацией клеток, представляет собой многофакторное заболевание, характеризующееся образованием опухоли, ростом и, в некоторых случаях, метастазированием. В этом году в Соединенных Штатах рак будет диагностирован у более чем 1,5 миллиона человек, при этом более 500 000 человек умрут от рака. В целом, по оценкам, по меньшей мере у каждого третьего индивидуума в течение жизни развивается какая–либо форма рака. Существует более 200 различных гистопатологических типов рака, при этом на молочную железу, легкое, колоректальную область и предстательную железу приходится более половины всех новых случаев в США. Современные способы лечения рака варьируются в зависимости от локализации и стадии рака, но в большинстве случаев включают сочетание хирургического лечения, системной терапии, лучевой терапии и химиотерапии. Несмотря на усилия, которые были направлены на разработку противораковых стратегий, многие из них остаются неэффективными для конкретных видов рака.
Неконтролируемая пролиферация клеток, которая представляет собой сущность рака, включает в себя не только нерегулируемый контроль пролиферации клеток, но также соответствующие изменения энергетического метаболизма с целью стимуляции роста и деление клеток. Перепрограммирование клеточного метаболизма становится важным молекулярным признаком раковых клеток. В аэробных условиях нормальные клетки перерабатывают глюкозу, сначала в пируват с помощью гликолиза в цитозоле, а затем в диоксид углерода в митохондриях; в анаэробных условиях предпочтительным является гликолиз, и в митохондрии, потребляющие кислород, поступает относительно мало пирувата. Когда факторы роста и питательные вещества в изобилии, онкогенные сигнальные пути обеспечивают усиленный метаболизм, приводя к усиленному синтезу макромолекул, таких как липиды, белки и нуклеиновые кислоты. Суммарным эффектом является поддержка роста и пролиферации клеток. Однако во время образования опухоли существует жесткая, бескислородная среда, лишенная питательных веществ, которая препятствует способности клетки поддерживать ее метаболический гомеостаз. Раковые клетки могут перепрограммировать свой метаболизм глюкозы, и, следовательно, продукцию своей энергии, ограничивая свой энергетический обмен в основном гликолизом, который ранее биохимики рассматривали как примитивный и неэффективный. Несмотря на эти ранние убеждения, метаболические профили раковых клеток не являются пассивными реакциями на поврежденные митохондрии, а являются результатом онкоген–ориентированного метаболического перепрограммирования, необходимого для поддержки анаболического роста. Онкогенные мутации, которые позволяют увеличить и более эффективно использовать дефицитные питательные вещества, представляют собой уникальные мишени в лечении рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТНИЯ
В одном аспекте данного изобретения предлагаются соединения, имеющие любую из структурных формул (Ia)–(Ie):
(Ia),
(Ia),
(Ic)
(Id),
(Ie),
необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли или N–оксида и/или сольвата или гидрата, где
1
6
6
6
6
6
6
6
12
12
12
12
12
L выбран из группы, состоящей из связи, C(O), S, S(O), O, NR, C(O)NR, NRC(O), C(S)NR, NRC(S), C(O)O, OC(O), C(O)S, SC(O), C(S)O, OC(S), C(S)S, SC(S), S(O)O, OS(O), S(O)NR и NRS(O);
1
R выбран из группы, состоящей из
водорода,
1
8
1
8
1
8
CC алкила, C–C алкенила и C–C алкинила, каждый незамещенный или фторированный,
1E
циклоалкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещенный 1–2 R, и
1E
фенила и моноциклического гетероарила, каждый из которых необязательно замещенный 1–5 R,
где
1E
1F
1F
1F
1F
1G
1G
1G,
1G
1G
1G
1F
1F
1
4
1
4
5
3
12
2
2
n
2
2
2
n
2
2
n
каждый R независимо выбран из оксо, необязательно замещенного C –C алкила, C–C фторалкила, галогена, CN, SF, N, C(O)R, SR, S(O)R, OR, –(OCHCHO)–R, где n равно 1–4, N(R)C(O)CH–O–(CHCHO)R, где n равно 0–3, C(O)NR(CHCHO)R, NRR и C(O)R;
1F
1
3
1
3
каждый R независимо выбран из H, C–C алкила и C–C фторалкила и
1G
1
3
каждый R независимо выбран из H и C–C алкила;
2
2
3
2
2
L выбран из группы, состоящей из связи, –CH–, –CH(CH)– или –CHCH–;
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
1
3
2A
2B
2A
2B
2A
2B
2B
2A
2A
2A
2B
2A
2B
2A
Q выбран из группы, состоящей из H, CHOH, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NRR, C(O)NRS(O)R, C(O)NRS(O)NRR, C(O)R, S(O)OH, P(O)(OH), C(OH)(CF), S(O)R, N(R)S(O)R, S(O)NRR, C(O)NHOH, C(O)NH–O(C–C алкил), и CO(NH)CN, где
2A
1
3
каждый R независимо выбран из H и CC алкила и
2B
1
3
каждый R независимо выбран из H и C–C алкила;
3
6
12
2
3
L представляет собой связь, C(O), S, S(O), O, NR, –CH–, –CH(CH)(OH)– или –CH(OH)–;
3
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R представляет собой арил или гетероарил, каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L–(арил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R,
где
3C
3G
12
каждый L представляет собой связь, метилен, этилен, C(O), S, S(O), O или NR;
3D
3F
3F
3F
3F
3G
3F
3F
3G
3F
3G
3F
3G
3F
3G
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3G
3F
3G
3F
1
4
1
4
5
3
12
12
12
12
12
каждый R независимо выбран из оксо необязательно замещенного C –C алкила, C–C фторалкила, галогена, CN, SF, N, C(O)R, SR, S(O)R, OR, NRR, C(O)R, C(O)NRR, NRC(O)R, C(S)NRR, NRC(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)SR, SC(O)R, C(S)OR, OC(S)R, C(S)SR, SC(S)R, S(O)OR, OS(O)R, S(O)NRR и NRS(O)R;
3E
3F
3F
3F
3F
3G
3F
3F
3G
3F
3G
3F
3G
3F
3G
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3G
3F
3G
3F
1
4
1
4
5
3
12
12
12
12
12
каждый R независимо выбран из оксо необязательно замещенного C–C алкила, C–C фторалкила, галогена, CN, SF, N, C(O)R, SR, S(O)R, OR, NRR, C(O)R, C(O)NRR, NRC(O)R, C(S)NRR, NRC(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)SR, SC(O)R, C(S)OR, OC(S)R, C(S)SR, SC(S)R, S(O)OR, OS(O)R, S(O)NRR, NRS(O)R;
3F
1
3
1
3
каждый R независимо выбран из H, C–C алкила и C–C фторалкила и
3G
1
3
1
3
каждый R независимо выбран из H, C–C алкила и C–C фторалкила;
4
6
6
6
6
6
6
6
12
12
12
12
12
L выбран из группы, состоящей из связи, C(O), S, S(O), O, NR, C(O)NR, NRC(O), C(S)NR, NRC(S), C(O)O, OC(O), C(O)S, SC(O), C(S)O, OC(S), C(S)S, SC(S), S(O)O, OS(O), S(O)NR и NRS(O);
4
1
8
1
8
1
8
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C–C алкила, необязательно замещенного C–C алкенила и необязательно замещенного C–C алкинила;
5
6
12
2
2
2
3
L представляет собой связь, C(O), S, S(O), O, NR, –CHCH–, –CH=CH–, C≡C, –CH–, CH(CH)(OH)– или –CH(OH)–; и
5
5C
5D
5C
5D
5C
5D
5C
5D
5E
R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L– (фенил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 15 R) и –L–(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R,
где
5C
3G
12
каждый L представляет собой связь, метилен, этилен, C(O), S, S(O), O или NR;
5D
3F
3F
3F
3F
3G
3F
3F
3G
3F
3G
3F
3G
3F
3G
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3F
3G
3F
3G
3F
1
4
1
4
5
3
12
12
12
12
12
каждый R независимо выбран из оксо, необязательно замещенного CC алкила, C–C фторалкила, галогена, CN, SF, N, C(O)R, SR, S(O)R, OR, NRR, C(O)R, C(O)NRR, NRC(O)R, C(S)NRR, NRC(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)SR, SC(O)R, C(S)OR, OC(S)R, C(S)SR, SC(S)R, S(O)OR, OS(O)R, S(O)NRR и NRS(O)R;
5E
5F
5F
5F
5F
5G
5F
5F
5G
5F
5G
5F
5G
5F
1G
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5F
5G
5F
5G
5F
1
4
1
4
5
3
12
12
12
12
12
каждый R независимо выбран из оксо, необязательно замещенного CC алкила, C–C фторалкила, галогена, CN, SF, N, C(O)R, SR, S(O)R, OR, NRR, C(O)R, C(O)NRR, NRC(O)R, C(S)NRR, NRC(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)SR, SC(O)R, C(S)OR, OC(S)R, C(S)SR, SC(S)R, S(O)OR, OS(O)R, S(O)NRR и NRS(O)R;
5F
1
3
1
3
каждый R независимо выбран из H, C–C алкила и C–C фторалкила и
5G
1
3
каждый R независимо выбран из H, C–C алкила;
где
6
1
3
1
3
каждый R выбран из группы, состоящей из водорода, C–C алкила и –C(O)(CC алкила);
каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил является незамещенным, фторированным или замещенным одной или двумя гидроксильными группами;
каждый циклоалкил имеет 3–10 атомов углерода в кольце и является ненасыщенным или частично ненасыщенным и необязательно включает одно или два конденсированных циклоалкильных кольца, причем каждое конденсированное кольцо содержит 3–8 членов кольца;
каждый гетероциклоалкил имеет 3–10 членов кольца и 1–3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, ненасыщен или частично ненасыщен и необязательно включает один или два конденсированных циклоалкильных кольца, каждое из которых имеет 3–8 членов кольца;
каждый арил представляет собой фенил или нафтил и необязательно включает одно или два конденсированных циклоалкильных или гетероциклоалкильных кольца, причем каждое конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо имеет 4–8 членов кольца;
каждый гетероарил представляет собой 5–6–членное моноциклическое гетероарильное кольцо с 1–4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, или 8–10–членный бициклический гетероарил с 1–5 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, и необязательно включает один или два конденсированных циклоалкильных или гетероциклоалкильных кольца, причем каждое конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо имеет 4–8 членов кольца.
В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил и алкинилен является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил и алкинилен является незамещенным.
[4] В другом аспекте данного изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение, как описано в данном документе.
[5] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения гиперпролиферативного нарушения, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом. Указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, как описано в данном документе.
[6] В другом аспекте данного изобретения предлагаются соединения, описанные в данном документе, для применения при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак.
[7] В другом аспекте данного изобретения предлагается применение соединения, описанного в данном документе, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения, такого как рак.
[8] В определенных вариантах осуществления различных аспектов данного изобретения гиперпролиферативное нарушение представляет собой гематопоэтический рак. В некоторых альтернативных вариантах осуществления данного изобретения гиперпролиферативное нарушение представляет собой твердую опухоль.
KRAS
KRAS.
[9] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов данного изобретения гиперпролиферативное нарушениепредставляет собой рак (например, твердую опухоль, такую как колоректальный рак, рак легкого или рак поджелудочной железы), имеющий мутантный ген , например, гетерозиготный мутантный ген
KRAS
[10] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ ингибирования прогрессирования клеточного цикла в раковой клетке. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку. В других таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой раковую клетку твердой опухоли (например, рак поджелудочной железы, рак легкого или колоректальный рак). В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка имеет гетерозиготный мутантный ген . Прогрессирование клеточного цикла можно ингибировать, например, в фазе G0/G1.
[11] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ индукции апоптоза раковой клетки. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку.
KRAS
[12] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ индукции цитотоксического действия раковой клетки. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку. В других таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой раковую клетку твердой опухоли (например, рак поджелудочной железы, рак легкого или колоректальный рак). В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка имеет гетерозиготный мутантный ген .
KRAS
[13] В другом аспекте данного изобретения предлагается способ ингибирования синтеза глутатиона в раковой клетке. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой гематопоэтическую раковую клетку. В других таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка представляет собой раковую клетку твердой опухоли (например, рак поджелудочной железы, рак легкого или колоректальный рак). В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения раковая клетка имеет гетерозиготный мутантный ген .
[14] В определенных вариантах осуществления данного изобретения, соединение, применяемое в описанных в данном документе способах, соединениях и применениях, представляет собой соединение любой из структурных формул (I) ниже:
[15] Описаны и другие аспекты и варианты осуществления данного изобретения, которые являются очевидными с учетом подробного описания, представленного в данном документе.
[16] Все публикации, на которые приведены ссылки в данном документе, включены в этот документ посредством ссылки в полном объеме в той степени, в которой они не противоречат конкретному описанию, представленному в данном документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1
KRAS и
KRAS
представляет собой гистограмму, демонстрирующую реактивность клеточных линий на воздействие тестируемым соединением согласно полного описания с учетом генотипа  зиготности  клеточных линий.
Фиг.2
представляет собой график, демонстрирующий уровни глутатиона в трех клеточных линиях (BJAB, HCT116 и NHFL) после воздействия тестируемым соединением. BJAB представлена темно–серой (внизу) линией, HCT116 представлена черной (посредине) линией, а NHFL представлена светло–серой (вверху) линией.
Фиг.3
представляет собой пару гистограмм, демонстрирующих снижение уровней глутатиона в клетках HCT–116 после воздействия тестируемым соединением (вверху) и воздействия менадионом (внизу) как в присутствии, так и в отсутствие N–ацетилцистеина (NAC).
Фиг. 4А
Фиг. 4В
представляет собой набор графиков, представляющих данные проточной цитометрии, полученные из экспериментов репрезентативных клеточных циклов на клетках HCT116 после воздействия тестируемым соединением.  представляет собой гистограмму данных по Фиг. 4А как процент клеток в каждой фазе клеточного цикла.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
1
1
2
3
3
4
4
5
5
и след.,
и след.
и след.,
и след.
и след.,
и след.,
и след.,
и след.,
и след.,
и след.
и след.,
например
[17] В одном аспекте данного изобретения предлагаются способы, соединения и применения для лечения множества гиперпролиферативных нарушений с помощью соединения, описанного в данном документе. Указанное соединение может быть определено в общем случае в соответствии с любой из формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) выше или в различных подродных соединениях, в которых структурная формула, R, L, L, Q, L, R, L, R, L и R необязательно независимо выбраны из групп (Ia)  (1a) , (2a)  (3a) , (4a)  (5a)  (6a)  (7a)  (8a)  (9a)  И (10a)  определенных в данном документе ниже ( , где соединение имеет структурную формулу, как определено в любой комбинации приведенных ниже вариантов осуществления):
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, соединение имеет одну из следующих структурных формул:
[18]
(Iа);
(Ib);
(Iс);
(Id);
(Ie).
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R
выбран из одной из следующих групп (1a)–(1k):
1
[19]
(1a)
1
1E;
1
8
R выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C–C алкила и циклоалкила, необязательно замещенного 1–5 R
(1b)
1
R представляет собой водород;
(1c)
1
1
8
R представляет собой необязательно замещенный C–C алкил;
(1d)
1
1
8
1
8
R представляет собой незамещенный C–C алкил или фторированный C–C алкил, например, пропил или бутил;
(1e)
1
R представляет собой незамещенный циклоалкил;
(1f)
1
1
8
R представляет собой необязательно замещенный С–С алкенил;
(1g)
1
E;
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1–5 R
(1h)
1
R представляет собой пропил, бутил, или бутенил;
(1i)
1
R представляет собой трифторметилзамещенный фенил, метоксизамещенный фенил или фторзамещенный фенил.
(1j)
1
1G
1G
1G
1G
1G
2
2
n
2
2
2
n
2
2
n
R представляет собой фенил, замещенный –(OCHCHO)–R, где n равно 1–4, N(R)C(O)CH–O–(CHCHO)R, где n равно 0–3, или C(O)NR(CHCHO)R;
(1k)
1
R представляет собой гидроксиметил, метоксиметил, гидроксиэтил или метоксиэтил.
1
1E
1
1E
В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил R (включая алкилы R) является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил из R (включая такие из R) является незамещенным.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L
выбран из одной из следующих групп (2a)–(2e)
1
[20]
(2a)
1
2
L представляет собой связь, –S–, –S(O)– or –S(O)–;
(2b)
1
6
2
3
2
2
12
L выбран из связи, –CH–, –CH(CH)–, CHCH–, C(O), S, S(O), O и NR;
(2c)
1
L представляет собой O– или –S–.
(2d)
1
1
L представляет собой связь (например, когда R представляет собой (1d), (1f), (1g), (1i), (1j) или (1k) выше);
(2e)
1
6
L представляет собой –NR–.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L
выбран из одной из следующих групп (3a)–(3c)
2
[21]
(3a)
2
2
3
2
2
L представляет собой –CH–, –CH(CH)– или CHCH–;
(3b)
2
L представляет собой связь;
(3c)
2
2
L представляет собой связь или –CH–.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, Q выбран из одной из следующих групп (4a)–(4d)
[22]
(4a)
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
1
3
2A
2B
2A
2B
2A
2B
2B
2A
2A
2A
2B
2A
2B
2A
Q выбран из группы, состоящей из CHOH, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NRR, C(O)NRS(O)R, C(O)NRS(O)NRR, C(O)R, S(O)OH, P(O)(OH), C(OH)(CF), S(O)R, N(R)S(O)R, S(O)NRR, C(O)NH–O(C–C алкила), C(O)NHOH и CO(NH)CN;
(4b)
2
2
2
2
2
2A
2B
2A
2B
2A
2B
2B
2A
2A
Q выбран из группы, состоящей из CHOH, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NRR, C(O)NRS(O)R, C(O)NRS(O)NRR, C(O)R, S(O)OH, P(O)(OH).
(4c)
2
2A
Q представляет собой CHOH, C(O)OH or C(O)OR;
(4d)
Q представляет собой –COOH.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L
выбран из одной из следующих групп (5a)–(5c)
3
[23]
(5a)
3
6
12
2
3
L представляет собой связь, C(O), S, S(O), O, NR, –CH–, –CH(CH)(OH)– или –CH(OH)–;
(5b)
3
L представляет собой связь;
(5c)
3
2
3
L представляет собой связь, –CH–, –CH(CH)(OH)– или –CH(OH)–.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R
выбран из одной из следующих групп (6a)–(6k)
3
[24]
(6а)
3
3С
3D)
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R представляет собой арил (например, фенил) или гетероарил (например, моноциклический гетероарил), каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L––(арил, необязательно замещенный 1–5 R, –L–(гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R), L(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R ;
(6b)
3
3E
R представляет собой арил (например, фенил, бензодиоксол, или дигидро–1Н–изохинолин), необязательно замещенный 15 R;
(6с)
3
3C
3D
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R представляет собой арил (например, фенил, бензодиоксол или дигидро–1H–изохинолин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из –L(арил, необязательно замещенный 15 R), –L3C– (гетероарил, необязательно замещенный 15 R), L(циклоалкил, необязательно замещенный 15 R), L(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R) и (ii) необязательно замещенный 15 R;
(6d)
3
3C
3D)
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R представляет собой арил (например, фенил, бензодиоксол, или дигидро–1Н–изохинолин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из L(фенил, необязательно замещенный 1–5 R, –L–(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R ;
(6e)
3
3Е;
R, как определено в (6а)–(6d), где арил не является замещенным ни одним R
(6f)
3
3E
R представляет собой гетероарил (например, изотиазол, пиридон, тиадиазол, пиразин, пиразолопиримидин, пиразолопиридин, имидазол, бензофуран, индол, имидазопиридин, пиридин, пиразол, изоксазол, триазолопиридин, бензимидазол, тиофен, бензотиофен, фуран или пиримидин), необязательно замещенный 1–5 R ;
(6g)
3
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R представляет собой гетероарил (например, изотиазол, пиридон, тиадиазол, пиразин, пиразолопиримидин, пиразолопиридин, имидазол, бензофуран, индол, имидазопиридин, пиридин, пиразол, изоксазол, триазолопиридин, бензимидазол, тиофен, бензотиофен, фуран или пиримидин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из –L–(арил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(гетероарил необязательно замещенный 1–5 R), –L–(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), –L–(гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii) необязательно замещенный 1– 5 R;
(6h)
3
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R представляет собой гетероарил (например, изотиазол, пиридон, тиадиазол, пиразин, пиразолопиримидин, пиразолопиридин, имидазол, бензофуран, индол, имидазопиридин, пиридин, пиразол, изоксазол, триазолопиридин, бензимидазол, тиофен, бензотиофен, фуран или пиримидин) (i), замещенный одним заместителем, выбранным из –L–(фенил, необязательно замещенный 1–5 R ), –L– (моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R ), –L– (моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R ), –L– (моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R ) и (ii) необязательно замещенный 15 R ;
(6i)
3
3Е;
R является таким, как определено в (6f) – (6h), где гетероарил не замещен любым R
(6j)
3
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3C
3D
3E
R выбран из группы, состоящей из: фенила, бензодиоксолила, дигидро–1Н–изохинолинила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиазолила, пиридинила и пиразинила, пиридонила, тиадиазолила, пиразолопиримидинила, пиразолопиридинила, бензофуранила, индолила, имидазопиридинила, пиразолила, триазолопиридинила, бензимидазолила, бензимидазолила, тиенила, бензотиенила, фуранила и пиримидинила, каждый (i) необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из –L–(арил, необязательно замещенный 1–5 R ), –L– (гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R ), –L–(циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), –L– (гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii) необязательно замещенный 1–5 R.
(6k)
3
3Е.
R выбран из группы, состоящей из фенила и моноциклического гетероарила (например, пиридил, пиразолил), необязательно замещенного 1–5 R
3
3
3E
3
3
3E
3C
3E
В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R (включая R и R) является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R (включая R и R) является незамещенным. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой метилен или –O–. В некоторых таких вариантах осуществления осуществления данного изобретения необязательное количество заместителей R составляет 1–3 или 1–2.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R
выбран из одной из следующих групп (7a)–(7d)
4
[25]
(7а)
4
R представляет собой водород;
(7b)
4
1
8
1
8
1
8
R представляет собой необязательно замещенный C–C алкил, необязательно замещенный CC алкенил или необязательно замещенный CC алкинил;
(7с)
4
1
6
R представляет собой водород или незамещенный С–С алкил;
(7d)
4
1
3
R представляет собой незамещенный С –С алкил.
4
4
В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R является незамещенным.
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L
выбран из одной из следующих групп (8a)–(8c)
4
[26]
(8a)
4
6
12
L выбран из связи, –C(O), S, S(O), O, and NR;
(8b)
4
L представляет собой связь;
(8c)
4
4
L представляет собой –О– (например, когда R представляет собой любой из (7а), (7b), (7c) или (7d) выше).
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, L
выбран из одной из следующих групп (9a)–(9c)
5
[27]
(9a)
5
6
12
2
2
2
3
L представляет собой связь, C(O), S, S(O), O, NR, CHCH–, CH–, CH(CH)(OH)– или CH(OH)–;
(9b)
5
L представляет собой связь;
(
5
12
9c) L представляет собой связь, O–, S–, C(O) или S(O).
В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, R
выбран из одной из следующих групп (21o)–(21q)
5
[28]
(10а)
5
5E;
R представляет собой арил (например, фенил) или гетероарил (например, изоксазолил, пиридил, имидазопиридил, пиразолил), каждый из которых необязательно замещенный 1–5 R
(10b)
5
5Е;
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1–5 R
(10c)
5
5Е.
R выбран из группы, включающей фенил, изоксазолил, пиридил, имидазопиридил и пиразолил, каждый из которых необязательно замещенный 1–5 R
(10d)
5
5С
5D),
5C
5D),
5C
5D
5C
5D
5E
R представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из –L– (фенил, необязательно замещенный 1–5 R –L– (моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R и –L– (моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R ) –L– (моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), и (ii) необязательно замещенный 1–5 R;
(10e)
5
5C
5D
5E
R представляет собой фенил, замещенный одним заместителем L(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1–5 R) и (ii), необязательно замещенный 1–5 R;
(10f)
5
5С
5D
5E
R представляет собой фенил, замещенный одним заместителем –L –(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R), и (ii), необязательно замещенный 1–5 R;
(10g)
5C
(10d), (10e) или (10f) выше, где L представляет собой связь;
(10h)
5C
(10d), (10e) или (10f) выше, где L представляет собой –O– или –C(O)–;
(10h)
5
5Е;
Rпредставляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R
(10i)
5
5C
5D
5E
Rпредставляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним заместителем –L– (моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R). и (ii), необязательно замещенный 1–5 R;
(10j)
(10h) или (10i) выше, где гетероциклоалкил представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил, присоединенный к –L5– через атом азота;
(10k)
(10h), (10i) или (10j) выше, где гетероциклоалкил является моноциклическим;
(10l)
(10h), (10i) или (10j) выше, где гетероциклоалкил является бициклическим;
(10m)
любой из (10h)–(10l) выше, где гетероциклоалкил является насыщенным;
(10n)
5
5E
R представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный 1–5 R ;
(10o)
5E
(10n) выше, где циклоалкил является замещенным 1–5 R;
(10p)
(10n) или (10o) выше, гдециклоалкил является моноциклическим;
10q)
( – любой из (10n), (10o) или (10p) выше, где циклоалкил является насыщенным;
5
5D
5E
5
5D
5E
В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R (включая R и R) является незамещенным или фторированным. Например, в некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил R (включая R и R) является незамещенным.
N–
[29] Различные конкретные варианты осуществления №№ 1–1024 соединений для применениях в способах, соединениях и применениях по данному изобретению включают соединения формулы (I), каждое из которых определено в каждом из следующих рядов (или его фармацевтически приемлемая соль или его  оксид, или сольват, или гидрат), где каждая запись представляет собой номер группы, как определено выше:
<b>I</b>
<b>L</b><sup><b>1</b></sup>
<b>R</b><sup><b>1</b></sup>
<b>L</b><sup><b>2</b></sup>
<b>Q</b>
<b>L</b><sup><b>3</b></sup>
<b>R</b><sup><b>3</b></sup>
<b>L</b><sup><b>4</b></sup>
<b>R</b><sup><b>4</b></sup>
<b>L</b><sup><b>5</b></sup>
<b>R</b><sup><b>5</b></sup>
<b>1</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>2</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>3</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>4</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>5</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>6</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>7</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>8</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>9</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>10</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>11</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>12</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>13</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>14</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>15</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>16</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>17</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>18</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>19</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>20</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>21</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>22</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>23</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>24</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>25</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>26</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>27</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>28</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>29</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>30</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>31</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>32</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>33</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>34</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>35</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>36</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>37</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>38</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>39</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>40</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>41</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>42</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>43</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>44</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>45</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>46</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>47</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>48</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>49</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>50</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>51</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>52</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>53</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>54</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>55</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>56</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>57</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>58</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>59</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>60</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>61</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>62</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>63</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>64</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>65</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>66</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>67</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>68</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>69</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>70</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>71</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>72</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>73</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>74</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>75</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>76</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>77</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>78</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>79</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>80</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>81</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>82</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>83</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>84</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>85</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>86</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>87</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>88</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>89</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>90</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>91</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>92</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>93</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>94</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>95</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>96</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>97</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>98</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>99</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>100</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>101</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>102</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>103</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>104</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>105</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>106</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>107</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>108</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>109</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>110</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>111</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>112</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>113</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>114</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>115</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>116</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>117</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>118</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>119</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>120</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>121</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>122</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>123</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>124</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>125</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>126</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>127</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>128</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>129</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>130</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>131</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>132</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>133</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>134</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>135</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>136</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>137</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>138</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>139</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>140</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>141</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>142</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>143</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>144</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>145</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>146</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>147</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>148</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>149</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>150</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>151</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>152</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>153</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>154</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>155</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>156</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>157</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>158</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>159</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>160</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>161</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>162</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>163</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>164</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>165</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>166</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>167</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>168</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>169</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>170</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>171</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>172</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>173</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>174</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>175</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>176</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>177</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>178</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>179</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>180</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>181</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>182</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>183</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>184</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>185</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>186</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>187</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>188</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>189</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>190</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>191</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>192</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>193</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>194</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>195</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>196</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>197</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>198</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>199</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>200</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>201</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>202</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>203</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>204</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>205</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>206</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>207</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>208</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>209</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>210</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>211</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>212</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>213</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>214</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>215</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>216</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>217</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>218</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>219</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>220</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>221</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>222</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>223</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>224</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>225</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>226</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>227</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>228</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>229</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>230</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>231</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>232</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>233</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>234</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>235</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>236</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>237</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>238</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>239</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>240</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>241</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>242</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>243</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>244</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>245</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>246</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>247</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>248</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>249</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>250</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>251</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>252</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>253</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>254</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>255</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>256</b>
(Ia) – (Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>257</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>258</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>259</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>260</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>261</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>262</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>263</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>264</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>265</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>266</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>267</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>268</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>269</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>270</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>271</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>272</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>273</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>274</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>275</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>276</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>277</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>278</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>279</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>280</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>281</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>282</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>283</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>284</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>285</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>286</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>287</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>288</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>289</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>290</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>291</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>292</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>293</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>294</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>295</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>296</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>297</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>298</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>299</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>300</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>301</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>302</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>303</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>304</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>305</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>306</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>307</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>308</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>309</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>310</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>311</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>312</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>313</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>314</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>315</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>316</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>317</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>318</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>319</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>320</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>321</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>322</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>323</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>324</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>325</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>326</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>327</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>328</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>329</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>330</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>331</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>332</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>333</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>334</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>335</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>336</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>337</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>338</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>339</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>340</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>341</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>342</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>343</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>344</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>345</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>346</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>347</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>348</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>349</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>350</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>351</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>352</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>353</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>354</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>355</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>356</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>357</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>358</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>359</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>360</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>361</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>362</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>363</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>364</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>365</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>366</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>367</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>368</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>369</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>370</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>371</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>372</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>373</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>374</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>375</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>376</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>377</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>378</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>379</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>380</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>381</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>382</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>383</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>384</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>385</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>386</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>387</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>388</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>389</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>390</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>391</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>392</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>393</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>394</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>395</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>396</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>397</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>398</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>399</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>400</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>401</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>402</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>403</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>404</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>405</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>406</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>407</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>408</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>409</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>410</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>411</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>412</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>413</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>414</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>415</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>416</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>417</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>418</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>419</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>420</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>421</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>422</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>423</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>424</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>425</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>426</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>427</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>428</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>429</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>430</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>431</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>432</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>433</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>434</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>435</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>436</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>437</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>438</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>439</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>440</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>441</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>442</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>443</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>444</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>445</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>446</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>447</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>448</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>449</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>450</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>451</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>452</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>453</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>454</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>455</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>456</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>457</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>458</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>459</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>460</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>461</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>462</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>463</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>464</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>465</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>466</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>467</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>468</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>469</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>470</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>471</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>472</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>473</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>474</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>475</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>476</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>477</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>478</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>479</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>480</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>481</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>482</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>483</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>484</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>485</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>486</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>487</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>488</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>489</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>490</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>491</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>492</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>493</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>494</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>495</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>496</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>497</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>498</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>499</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>500</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>501</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>502</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>503</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>504</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>505</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>506</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>507</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>508</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>509</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>510</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>511</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>512</b>
(Ia) – (Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>513</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>514</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>515</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>516</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>517</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>518</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>519</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>520</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>521</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>522</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>523</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>524</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>525</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>526</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>527</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>528</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>529</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>530</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>531</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>532</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>533</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>534</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>535</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>536</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>537</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>538</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>539</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>540</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>541</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>542</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>543</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>544</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>545</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>546</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>547</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>548</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>549</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>550</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>551</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>552</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>553</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>554</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>555</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>556</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>557</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>558</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>559</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>560</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>561</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>562</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>563</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>564</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>565</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>566</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>567</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>568</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>569</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>570</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>571</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>572</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>573</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>574</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>575</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>576</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>577</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>578</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>579</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>580</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>581</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>582</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>583</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>584</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>585</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>586</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>587</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>588</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>589</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>590</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>591</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>592</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>593</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>594</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>595</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>596</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>597</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>598</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>599</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>600</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>601</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>602</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>603</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>604</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>605</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>606</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>607</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>608</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>609</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>610</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>611</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>612</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>613</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>614</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>615</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>616</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>617</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>618</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>619</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>620</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>621</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>622</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>623</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>624</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>625</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>626</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>627</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>628</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>629</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>630</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>631</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>632</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>633</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>634</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>635</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>636</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>637</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>638</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>639</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>640</b>
(Id)
(1a)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>641</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>642</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>643</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>644</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>645</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>646</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>647</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>648</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>649</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>650</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>651</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>652</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>653</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>654</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>655</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>656</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>657</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>658</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>659</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>660</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>661</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>662</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>663</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>664</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>665</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>666</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>667</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>668</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>669</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>670</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>671</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>672</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>673</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>674</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>675</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>676</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>677</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>678</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>679</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>680</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>681</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>682</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>683</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>684</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>685</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>686</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>687</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>688</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>689</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>690</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>691</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>692</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>693</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>694</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>695</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>696</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>697</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>698</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>699</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>700</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>701</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>702</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>703</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>704</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>705</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>706</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>707</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>708</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>709</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>710</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>711</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>712</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>713</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>714</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>715</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>716</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>717</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>718</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>719</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>720</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>721</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>722</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>723</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>724</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>725</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>726</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>727</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>728</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>729</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>730</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>731</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>732</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>733</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>734</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>735</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>736</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>737</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>738</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>739</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>740</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>741</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>742</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>743</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>744</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>745</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>746</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>747</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>748</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>749</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>750</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>751</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>752</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>753</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>754</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>755</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>756</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>757</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>758</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>759</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>760</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>761</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>762</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>763</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>764</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>765</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>766</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>767</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>768</b>
(Id)
(1a)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>769</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>770</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>771</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>772</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>773</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>774</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>775</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>776</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>777</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>778</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>779</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>780</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>781</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>782</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>783</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>784</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>785</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>786</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>787</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>788</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>789</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>790</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>791</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>792</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>793</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>794</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>795</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>796</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>797</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>798</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>799</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>800</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>801</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>802</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>803</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>804</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>805</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>806</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>807</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>808</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>809</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>810</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>811</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>812</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>813</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>814</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>815</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>816</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>817</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>818</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>819</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>820</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>821</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>822</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>823</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>824</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>825</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>826</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>827</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>828</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>829</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>830</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>831</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>832</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>833</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>834</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>835</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>836</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>837</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>838</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>839</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>840</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>841</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>842</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>843</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>844</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>845</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>846</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>847</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>848</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>849</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>850</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>851</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>852</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>853</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>854</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>855</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>856</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>857</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>858</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>859</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>860</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>861</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>862</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>863</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>864</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>865</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>866</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>867</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>868</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>869</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>870</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>871</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>872</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>873</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>874</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>875</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>876</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>877</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>878</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>879</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>880</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>881</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>882</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>883</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>884</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>885</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>886</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>887</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>888</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>889</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>890</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>891</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>892</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>893</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>894</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>895</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>896</b>
(Id)
(1d)
(2а)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>897</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>898</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>899</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>900</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>901</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>902</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>903</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>904</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>905</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>906</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>907</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>908</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>909</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>910</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>911</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>912</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>913</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>914</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>915</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>916</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>917</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>918</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>919</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>920</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>921</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>922</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>923</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>924</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>925</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>926</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>927</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>928</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>929</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>930</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>931</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>932</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>933</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>934</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>935</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>936</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>937</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>938</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>939</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>940</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>941</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>942</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>943</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>944</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>945</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>946</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>947</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>948</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>949</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>950</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>951</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>952</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>953</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>954</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>955</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>956</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>957</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>958</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>959</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>960</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3c)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>961</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>962</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>963</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>964</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>965</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>966</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>967</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>968</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>969</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>970</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>971</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>972</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>973</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>974</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>975</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>976</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>977</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>978</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>979</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>980</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>981</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>982</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>983</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>984</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>985</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>986</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>987</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>988</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>989</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>990</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>991</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>992</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4а)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>993</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>994</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>995</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>996</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>997</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>998</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>999</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1000</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>1001</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>1002</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>1003</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1004</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>1005</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>1006</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>1007</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1008</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5b)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>1009</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>1010</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>1011</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1012</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>1013</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>1014</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>1015</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1016</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6а)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>1017</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>1018</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>1019</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1020</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7а), (7b)
(8а)
(9b)
(10c)
<b>1021</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10a)
<b>1022</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9а)
(10c)
<b>1023</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10a)
<b>1024</b>
(Id)
(1d)
(2b)
(3b)
(4d)
(5а)
(6k)
(7d)
(8а)
(9b)
(10c)
[30] Определенные конкретные варианты осуществления соединений по данному изобретению представляют собой соединения по вариантам осуществления 1–512 приведенной выше таблицы, в которых структурная формула представляет собой (Ia).
1
2
3
3
4
4
5
5
1
1
1
8
[31] Например, некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia) или (Ie), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, L, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо) и где R представляет собой незамещенный или фторированный C–C алкенил. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
1
2
3
3
4
4
5
5
1
E.
1
[32] Например, некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia) или (Ie), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, L, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо) и где R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1–5 R В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
1
2
3
3
4
4
5
5
1
1
[33] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, L, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, нитро, метила, метокси, этила, этокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторметокси, пентафторэтила и 2,2,2–трифторэтокси. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
1
2
3
3
4
4
5
5
1
1
[34] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществлениякак описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, L, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R представляет собой трифторметилзамещенный фенил, метоксиметил, гидроксиметил, метоксизамещенный фенил или фторзамещенный фенил. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
1
2
3
3
4
4
5
5
1
1G
1G
1G
1G
1G
1
2
2
n
2
2
2
n
2
2
n
[35] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, L, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R представляет собой –фенил, замещенный –(OCHCHO)–R, где n равно 1–4, N(R)C(O)CH–O–(CHCHO)R, где n равно 0–3, или C(O)NR(CHCHO)R. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
1
2
3
3
4
4
5
5
1
1
Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, L, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где R представляет собой гидроксиметил, метоксиметил, гидроксиэтил или метоксиэтил. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
1
1
2
3
3
3
5
5
4
4
1
8
[36] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, Q, L, R, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой –ОН или –О– (незамещенный или фторированный C–C–алкил), например, метокси.
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5C
5D
5C
5D
5C
5E
5C
5E
5E.
[37] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia) – (Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, L, Q, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из L(фенил, необязательно замещенный 15 R), L(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 15 R), и L(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный15 R) L (моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R) и (ii) необязательно замещенный 15 R
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5
5C
5D
5E
[38] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, L, Q, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–Rпредставляет собой R, который представляет собой фенил, замещенный одним L–(моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 15 R) и (ii) необязательно замещенный 15 R. Моноциклический гетероарил может представлять собой, например, оксадиазол.
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5
5C
5E
5E
[39] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, L, Q, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой R, который представляет собой собой фенил, замещенный одним L(моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R) и (ii) необязательно замещенный 15 R. Моноциклический гетероциклоалкил может представлять собой, например, морфолинил, например, морфолин–1–ил, или оксетанил, например, оксетан–3–ил.
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5E
5–
[40] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, L, Q, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный 15 R. Гетероциклоалкил может представлять собой, например, азотсодержащий гетероциклоалкил, присоединенный к –Lчерез атом азота. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является моноциклическим. В других таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является бициклическим. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является насыщенным. В различных вариантах осуществления данного изобртения, описанных в данном документе, гетероциклоалкил представляет собой морфолинил (например, морфолин–1–ил), 1,4–диоксаспиро[4,5]дец–енил(например, 1,4–диоксаспиро[4,5]дец–ен–8–ил), пиперидинил (например, пиперидин–1–ил), азабицикло[3.2.1]октанил (например, азабицикло[3.2.1]октан–8–ил), пиперазинил (например, пиперазин–1–ил), пирролидинил (например, пирролидин–1–ил)или азаспиро[2.5]октанил (например, азаспиро[2.5]октан–6–ил).
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5C
5E
5E
5–
3
5
[41] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia) – (Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, L, Q, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним L(моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный 15 R) заместителем, и (ii) необязательно замещенный 15 R. Гетероциклоалкил может представлять собой, например, азотсодержащий гетероциклоалкил, присоединенный к –Lчерез атом азота. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является моноциклическим. В других таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является бициклическим. В некоторых таких вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкил является насыщенным. В различных вариантах осуществления данного изобртения, описанных в данном документе, гетероциклоалкил представляет собой морфолинил (например, морфолин–1–ил), 1,4–диоксаспиро[4,5]дек–енил(например, 1,4–диоксаспиро[4,5]дец–ен–8–ил), пиперидинил (например, пиперидин–1–ил), азабицикло[3.2.1]октанил (например, азабицикло[3.2.1]октан–8–ил), пиперазинил (например, пиперазин–1–ил), пирролидинил (например, пирролидин–1–ил)или азаспиро[2.5]октанил (например, азаспиро[2.5]октан–6–ил). Циклоалкил может представлять собой, например, насыщенный циклоалкил, такой как насыщенный С –С циклоалкил, например, циклопропил.
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5E
[42] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных L, R, L, Q, L, R, L и R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный 15 R. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения циклоалкил является моноциклическим. В других таких вариантах осуществления данного изобретения циклоалкил является бициклическим. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения циклоалкил является насыщенным. В различных вариантах осуществления данного изобретения, описанных в данном документе, циклоалкил представляет собой циклогексенил (например, циклогексен–1–ил, например, 4–трифторметилциклогексен–1–ил)или циклогексил.
1
1
2
3
3
4
4
5
5
5
[43] Другие варианты осуществления соединений, описанных в данном документеописанных в данном документе, имеют любую из структурных формул (Ia)–(Ie), приведенных выше, например, структурную формулу (Ia), где переменные являются такими, как описано в любом варианте осуществления данного изобретения (например, в отношении любого из альтернативных определений переменных , R, L, Q, L, R, Lи R, как описано в данном документе, и в отношении любого из вариантов осуществления 1–1024 приведенной выше таблицы, если применимо), и где –L–R представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, нитро, метила, метокси, этила, этокси, трифторметила, дифторметила, фторметила, трифторметокси, пентафторэтила и 2,2,2–трифторэтокси. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения L представляет собой связь.
[44] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, каждый необязательно замещенный алкилен, алкенилен и алкинилен, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным. В альтернативных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I)–(Io), и варианты осуществления 1–1024 выше, каждый необязательно замещенный алкилен, алкенилен и алкинилен, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным или фторированным.
[45] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в параграфе непосредственно выше, каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным. В альтернативных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I)–(Io), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в параграфе непосредственно выше, каждый необязательно замещенный алкил, алкенил и алкинил, который указан в любом из предыдущих вариантов осуществления, является незамещенным.
[46] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в двух параграфах непосредственно выше, каждый циклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой 3–7–членный моноциклический циклоалкил. В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)– If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в двух параграфах непосредственно выше, каждый циклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил.
[47] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в трех параграфах непосредственно выше, каждый гетероциклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой 4–7–членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1–2 гетероатома, выбранных из O, S и N. Например, в определенных конкретных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в трех параграфах непосредственно выше, каждый гетероциклоалкил, указанный в любом из предыдущих вариантов осуществления данного изобретения, представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидро–2Н–пиранил или тетрагидро–2Н–тиопиранил.
[48] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, каждый гетероарил представляет собой 5–6–членный моноциклический гетероарил, имеющий 1–3 гетероатома, выбранных из O, S и N. Например, в определенных конкретных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, каждый гетероарил представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил или тиазолил.
[49] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, каждый арил представляет собой фенил.
5
5
5
1
3
[50] В определенных дополнительных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, включая любой из вариантов осуществления, описанных со ссылкой на формулы (I) и (Ia)–(If), и варианты осуществления 1–1024 выше, и любой вариант осуществления, описанный в четырех параграфах непосредственно выше, R замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена (например, хлор– или фтор–) и фторированного C–C –алкила (например, трифторметил, дифторметил, фторметил, пентафторэтил, трифторэтил). Например, в определенном варианте осуществления данного изобретения, как описано выше, R представляет собой фенилзамещенный (например, 3–замещенный, 4–замещенный, 3,4–дизамещенный, 2,4–дизамещенный или 2,5–дизамещенный) с одним или двумя заместителями, выбранными из трифторметила, фтора и хлора. Например, в конкретных вариантах осуществления данного изобретения R может представлять собой дихлорфенил, например, 3,4–дихлорфенил, или трифторметилфенил, например, 4–трифторметилфенил.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
[51] В определенных вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представляет собой одно из соединений приведенной ниже таблицы соединений, необязательно представленное в виде фармацевтически приемлемой соли или N–оксида, и/или сольвата или гидрата. В таблице представлены данные о пролиферации клеток BJAB; «A» обозначает измеренное значение EC меньшее или равное 1 мкМ; «B» обозначает измеренное значение EC, превышающее 1 мкМ и меньшее или равное 5 мкМ; «C» обозначает измеренное значение EC, превышающее 5 мкМ и меньшее или равное 10 мкМ; «D» обозначает измеренное значение EC, превышающее 10 мкМ и меньшее или равное 25 мкМ; «Е» обозначает измеренное значение EC, превышающее 25 мкМ и меньшее или равное 50 мкМ; «F» обозначает измеренное значение EC, превышающее 50 мкМ и меньшее или равное 100 мкМ; «G» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС меньшего или равного 80 мкМ; «Н» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС меньшего или равного 50 мкМ; «I» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС меньшего или равного 40 мкМ; «J» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС меньшего или равного 25 мкМ; «К» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС меньшего или равного 20 мкМ; и «L» обозначает, что в проведенных экспериментах не было измеренного значения ЕС меньшего или равного 5 мкМ.
<b>Соед</b>
<b>Состав</b>
<b>Название</b>
<b>BJAB</b>
1
<img file="00000006.jpg" he="54" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил –3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
I
2
<img file="00000007.jpg" he="54" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–хлор–3–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил –3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
I
3
<img file="00000008.jpg" he="76" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
Е
4
<img file="00000009.jpg" he="59" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
В
5
<img file="00000010.jpg" he="62" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогексен–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
А
6
<img file="00000011.jpg" he="56" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
А
7
<img file="00000012.jpg" he="57" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро [4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
Е
8
<img file="00000013.jpg" he="58" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–хлор–3–(морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
I
9
<img file="00000014.jpg" he="63" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3,4–дихлорфенил)–2–(4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол
A, C, L
10
<img file="00000015.jpg" he="64" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2–(4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
I
11
<img file="00000016.jpg" he="52" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
D
12
<img file="00000017.jpg" he="62" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
13
<img file="00000018.jpg" he="61" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В
14
<img file="00000019.jpg" he="54" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–морфолинотиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
I
15
<img file="00000020.jpg" he="61" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
16
<img file="00000021.jpg" he="36" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
К
17
<img file="00000022.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(3–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
К
18
<img file="00000023.jpg" he="60" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В
19
<img file="00000024.jpg" he="28" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (энантиомерно чистый – неизвестная стереохимия)
А
20
<img file="00000024.jpg" he="28" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (энантиомерно чистый – неизвестная стереохимия)
А
21
<img file="00000025.jpg" he="54" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)циклогексил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
22
<img file="00000026.jpg" he="56" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
23
<img file="00000027.jpg" he="66" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
С
24
<img file="00000028.jpg" he="56" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–цианопиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
D
25
<img file="00000029.jpg" he="58" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–циклопропилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
С
26
<img file="00000030.jpg" he="56" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–этилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
27
<img file="00000031.jpg" he="58" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–ацетилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
28
<img file="00000032.jpg" he="56" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В
29
<img file="00000033.jpg" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
30
<img file="00000034.jpg" he="50" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
31
<img file="00000035.jpg" he="69" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–((2–метоксиэтил)(метил)амино)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
В
32
<img file="00000036.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4,4–диметилпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
33
<img file="00000037.jpg" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–(трет–бутоксикарбонил)пиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
К
34
<img file="00000038.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–(трифторметил)пирролидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В
35
<img file="00000039.jpg" he="23" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота соль соляной кислоты
К
36
<img file="00000040.jpg" he="58" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
37
<img file="00000041.jpg" he="62" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
D
38
<img file="00000042.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4,5–бис(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
39
<img file="00000043.jpg" he="29" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2–(4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–4,5–бис(4–(трифторметил)фенил)тиазол
К
40
<img file="00000044.jpg" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–(трет–бутил)пиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
А
41
<img file="00000045.jpg" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(6–азаспиро[2,5]октан–6–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
В
42
<img file="00000046.jpg" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метокси–4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол 5–карбоновая кислота
А
43
<img file="00000047.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–метоксифенил)–5(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В
44
<img file="00000048.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4,5–бис(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
D
45
<img file="00000049.jpg" he="28" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–метоксифенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
46
<img file="00000050.jpg" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(4–(4–(трет–бутил)–3–оксо–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
К
47
<img file="00000051.jpg" he="60" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(3–(метиламино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
К
48
<img file="00000052.jpg" he="30" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2–метоксиэтокси)–4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил– 1H–пиразол–5–карбоновая кислота
В
49
<img file="00000053.jpg" he="31" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
К
50
<img file="00000054.jpg" he="31" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–((2–метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
51
<img file="00000055.jpg" he="32" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метоксиацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
D
52
<img file="00000056.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–(2–метоксиэтокси)ацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
D
53
<img file="00000057.jpg" he="30" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–((2–метоксиэтил)амино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
54
<img file="00000058.jpg" he="30" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–((2–метоксиэтил)(метил)амино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
55
<img file="00000059.jpg" he="32" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метокси–N–метилацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота
К
56
<img file="00000060.jpg" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–(2–метоксиэтокси)–N–метилацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота
К
57
<img file="00000061.jpg" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(метоксиметил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
С
58
<img file="00000062.jpg" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1–(5–(4–(2–(2–этоксиэтокси)этокси)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
В
59
<img file="00000063.jpg" he="25" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–фторфенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
А
60
<img file="00000064.jpg" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(гидроксиметил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
61
<img file="00000065.jpg" he="62" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
А
62
<img file="00000066.jpg" he="28" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(4–(3–фторфенил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
С
63
<img file="00000067.jpg" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(1–гидроксиетил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
64
<img file="00000068.jpg" he="60" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(2–гидроксиетил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
К
65
<img file="00000069.jpg" he="28" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метоксиэтокси)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота
В
66
<img file="00000070.jpg" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–1–метоксиетил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
С
67
<img file="00000071.jpg" he="26" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–изопропилпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В
68
<img file="00000072.jpg" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метокси–3–(трифторметил)–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
–
Соединения, описанные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления данного изобретения содержать один или более асимметричных атомов углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут представлять собой, например, рацематы, хиральные нерацемические соединения или диастереомеры. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены путем асимметричного синтеза или разделения рацематов. Разделение рацематов может быть достигнуто, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделительного агента; хроматография с помощью, например, колонки для хиральной ВЭЖХ; или дериватизация рацемической смеси с помощью разделительного реагента для получения диастереомеров, разделение диастереомеров с помощью хроматографии и удаление разделительного агента с получением исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любую из описанных выше процедур можно повторить для повышения энантиомерной чистоты соединения.
Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не указано иное, подразумевается, что указанные соединения включают цис, транс, Z– и E–конфигурации. Аналогично, все таутомерные формы также предлагаются для включения.
[52] В определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, указанное соединение не является одним из соединений, перечисленных ниже:
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(этилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(этилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(5–(бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(5–(бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
N–(2–((5–(4–(аминометил)пиперидин–1–карбонил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(пропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–4–ил)метил)фенил)метансульфонамид;
4–бром–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(имидазо [1,2–а]пиридин–6–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–фенил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(5–(циклогексилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(бензофуран–2–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–фторпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2', 5,5'–триметил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дифторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(5–хлор–2–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дихлорфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(5–хлор–2–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(3,5–диметилизоксазол–4–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1–метил–1Н–пиразол–4–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиридин–4–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиридин–3–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(имидазо[1,2–а]пиридин–6–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дихлорфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат;
1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(3,5–дихлорфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
метил 1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоновая кислота;
1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (гидроксиметил)–5–метилизоксазол–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (метоксиметил)–5–метилизоксазол–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–п–толилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–м–толилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–о–толилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(фенилэтинил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиридин–3–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(метилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (гидроксиметил)фенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–(аминометил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4–(гидроксиметил)фенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(трифторметил)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3– (трифторметил)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(4–(трифторметил)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(гидрокси (фенил)метил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилсульфинил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилсульфонил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–([1,2,4]триазоло[4,3–а]пиридин–3–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)– 3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–диметилизоксазол–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(1Н–бензо[d]имидазол–2–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
4–(3–хлор–2–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–изопропилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–имидазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиразоло[1,5–а]пиридин–3–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиразоло [1,5–а]пиримидин–3–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2', 5–диметил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилсульфонил)тиазол–2–ил)–2', 5–диметил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(1–метил–1Н–бензо[d]имидазол–2–ил)–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(5–цианопиридин–3–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–этоксипиридин–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2'–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2,5,5'–триметил–3,4'–би(2Н–пиразол)–3'– карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиримидин–5–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота ;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4,6–диметилпиримидин–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(пиридин–2–илметил)–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N–(2–гидроксиэтил)–N, 3 диметил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N,3–диметил–N–(5–(трифторметил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)(3–(диэтиламино) пирролидин–1–ил)метанон;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(пиразин–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–циано–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(1Н–тетразол 5–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(5–метил–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–циано–5–метоксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–циано–5–(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (метоксиметил)фенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–бензил–5–метилизоксазол–4–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3 – ((диметиламино)метил)фенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
(1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–фенил–1Н–пиразол–5–ил)метанол;
4–(бензо[d][1,3]диоксол–5–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4–метоксипиримидин–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(изотиазол–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–метилизотиазол–5–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(1–метил–2–оксо–1,2–дигидропиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1,5–диметил–6–оксо–1,6–дигидропиридин–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–гидрокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–изопропокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–метил–5–(оксетан–3–илокси)фенил)–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3– (диметиламино) –5–метилфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–(1H–имидазол–1–ил)–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2–(азетидин–1–ил)–6–метилпиридин–4–ил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метил–6–morpholinopyridin–4–ил)–1Н–пиразол–5 –карбоновая кислота;
1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопентилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(5–(втор–бутилтио)–4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–нитробензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–6–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–нитрофенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–5–метил–4,4“–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2–хлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(4–хлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(4–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–о–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–м–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–п–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(4–ацетамидофенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метилсульфонамидо)бензил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–(N, N–диметилсульфамоиламино)бензил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(4–аминофенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(4–(метилсульфонамидо)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3– (метилсульфонамидо)фенил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2' – (2–метоксиэтил)–5–метил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–7–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(1Н–индол–7–ил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2'–этил–5–метил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N–(2–метоксиэтил)–3–метил–4–м–толил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
(4–(аминометил)пиперидин–1–ил)(1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–о–толил–1Н–пиразол–5–ил)метанон;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(5–метоксипиридин–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–2'–изобутил–5–метил–4,4'–би(2Н–пиразол)–3–карбоновая кислота ;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–(метиламино) пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–1' – (диметилкарбамоил)–3–метил–1H,1'H–[4,4'–bipyrazole]–5–карбоновая кислота;
(4–(аминометил)пиперидин–1–ил)(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)метанон;
N–(2–аминоэтил)–4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N,3–диметил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
(3–аминоазетидин–1–ил)(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)метанон;
(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)(морфолино)метанон;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–N, N, 3–триметил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
(4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–ил)(4–(гидроксиметил)пиперидин–1–ил)метанон;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–изобутилтиазол–2–ил)–1', 3–диметил–1Н, 1'Н– [4,4'–бипиразол]–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3,5–диметилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–метоксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–метокси–5–(трифторметил)фенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–бис(трифторметил)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(метилсульфонил)–1H пиразол–5–карбоксамид;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(имидазо [1,2–а]пиридин–3–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(4–(3,5–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–гидроксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–амино–5–метилфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–гидроксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(1–метил–1Н–индол–7–ил)–1Н–пиразол–5 –карбоновая кислота;
4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)–2–(1H–пиразол–1–ил)тиазол;
1–(4–(2–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(2,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(2,5–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(фенилэтинил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–бензил–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–метоксифенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–метокси–5–метилфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метоксипиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метилпиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(1Н–индол–4–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(1Н–индол–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(1Н–индол–5–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(циклопропилэтинил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–циклопропил–1–(4–циклопропил–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–циклопропил–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–изопропоксифенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–(2–метоксиэтокси)фенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол 5–карбоновая кислота;
1–(4–(3–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(2,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–бром–1–(4–(6–(3–фторфенил)пиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
(R)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метил–6–((тетрагидрофуран–3–ил)окси)пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–(2–метоксиэтокси)–6–метилпиридин–4–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота;
(S)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(2–метил–6–((тетрагидрофуран–3–ил)окси)пиридин–4–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(циклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(циклопент–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–метоксифенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(метилсульфонил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–фтор–3–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–3–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–3–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–3,5–дифторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–3,5–дифторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–3–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–3–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–4–(3–метил–5–(оксетан–3–илокси)фенил)–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2–метокси–6–метилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фтор–5–(оксетан–3–илокси)фенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(4–(3–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(бензофуран–2–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(5–(изопропилтио)–4–фенилтиазол–2–ил)–1',3–диметил–1Н,1'Н– [4,4'–бипиразол]–5–карбоновая кислота;
4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–1–(4–(4–фторфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–2–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–2–метоксифенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
1–(4–(3–хлор–4–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(1,5–диметил–6–оксо–1,6–дигидропиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(2–хлор–5–(трифторметокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
1–(4–(5–цианопиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(1,3–диметил–1Н–пиразол–5–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5 –карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиримидин–5–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–цианофенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3–фтор–4–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(2–цианофенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–хлор–2–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–метил–4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
1–(4–(4–хлор–3–цианофенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,5–дихлорфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–(диметилкарбамоил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–хлор–5–метоксифенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметокси)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–метил–4–(трифторметокси)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
4–(3–хлор–5–фторфенил)–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–циано–3–метилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–изопропил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–(дифторметил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–изопропокситиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–этилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
2–(4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол;
4–(3–фторфенил)–1–(4–(5–фторпиридин–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(бензофуран–3–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3,4–дифторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(4–фтор–3–метилфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
4–(4–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(4–фтор–3–метоксифенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
1–(4–(4–хлор–2,6–диметилфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
1–(4–(4–(1,1–дифторэтил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
4–(4–фтор–3,5–диметилфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–(трифторметил)пиримидин–5–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
1–(4–(4–хлор–3–(этилкарбамоил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
1–(4–(2–амино–4–(трифторметил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–((4–(трифторметил)фенил)этинил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(5–(трифторметил)пиримидин–2–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ;
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–N–(2–метоксиэтил)–N, 3–диметил–1Н– пиразол–5–карбоксамид;
N–(2–(2–(2–(2–азидоэтокси)этокси)этокси)этил)–4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоксамид;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–N–(2–метоксиэтил)–3–метил–1H–пиразол 5–карбоксамид;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–N–(пропилсульфонил)–1H–пиразол–5–карбоксамид;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(2–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3– (трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропиламино) –4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
6
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(пентафтор–λ–сульфанил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–N–метокси–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксамид;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота;
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(6–(трифторметил)пиридин–3–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота ; а также
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1–(2,2,2–трифторэтил)–1H–пиразол–4–ил)тиазол–2–ил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота.
[53] В определенных вариантах осуществления соединений описанных в данном документе, указанное соединение находится в форме N–оксида. Но в определенных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, указанное соединение не находится в форме N–оксида.
[54] В определенных вариантах осуществления соединений описанных в данном документе, указанное соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли соединения или N–оксида, как описано в данном документе. Специалисту в данной области техники будет понятно, что могут быть предложены различные фармацевтически приемлемые соли, как описано более подробно ниже. Специалисту в данной области техники будет понятно, что фраза «необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли или N–оксида или сольвата или гидрата» включает соединения в форме фармацевтически приемлемой соли N–оксида. Но в определенных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, указанное соединение не находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
[55] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, соединение находится в форме сольвата (например, гидрата) соединения, N–оксида или соли, как описано в данном документе. Специалисту в данной области техники будет понятно, что могут образовываться различные сольваты и/или гидраты. Специалисту в данной области техники будет понятно, что фраза «необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли или N–оксида или сольвата или гидрата» включает соединения в форме сольватов и гидратов основных соединений, фармацевтически приемлемых солей и N–оксидов, как описано выше. Но в определенных вариантах осуществления данного изобретения, как описано выше, указанное соединение не находится в форме сольвата или гидрата.
[56] Соединение, как описано в данном документе, может быть с пользой предоставлено в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение, N–оксид, соль, сольват или гидрат согласно любому из предыдущих аспектов или вариантов осуществления данного изобретения, описанных в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым вспомагательным веществом, разбавителем или носителем. Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме таблетки, капсулы или парентерального состава, но специалисту в данной области техники будет понятно, что указанное соединение может быть представлено в широком разнообразии фармацевтических композиций.
Как отмечалось выше, мутации, которые обеспечивают повышенное и более эффективное использование дефицитных питательных веществ, способствуют образованию опухоли. Онкогенный Ras стимулирует как поглощение глюкозы через усиленную экспрессию GLUT1, так и утилизацию глюкозы анаболическими путями и превращение в глютатион, являющийся ключевым клеточным антиоксидантом. Ras также регулирует метаболизм глютамина, в частности направляя глюкозу и глутаминовый углерод в пути, которые поддерживают биосинтез, окислительно–восстановительный гомеостаз и, в конечном итоге, выживание и рост клеток.
В дополнение к этим воздействиям на клеточный метаболизм, Ras, как было также описано, оказывает влияние на прогрессирование клетки на протяжении клеточного цикла. В частности, Ras участвует в транзите через ограничительную точку в начале G1 и еще раз в G2. Активность Ras в ограничительной точке G1 является особенно важной, так как это явление является ключевой точкой интеграции для сигналинга фактора роста, что обуславливает дальнейшее деление клетуки или вход ее в G0 или фазу покоя. Ras координирует сигналинг фактора роста для регулирования уровней циклинов, циклин–зависимых киназ и антагонистических ингибиторов циклин–зависимых киназ.
Для получения дополнительной информации см. в общих чертах Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144(5):646–674; Ward PS, Thompson CB (2012) Metabolic Reprogramming: A Cancer Hallmark Even Warburg Did Not Anticipate. Cancer Cell 21(3):297–308; Prabakaran S (2016) Kras rewires metabolic networks. Sci Signal 9(418):ec56–ec56; Kerr EM, Gaude E, Turrell FK, Frezza C, Martins CP (2016) Mutant Kras copy number defines metabolic reprogramming and therapeutic susceptibilities. Nature 531(7592):110–113; Flier JS, Mueckler MM, Usher P, Lodish HF (1987) Elevated levels of glucose transport and transporter messenger RNA are induced by ras or src oncogenes. Science 235(4795):1492–1495; Yun J, et al. (2009) Glucose Deprivation Contributes to the Development of KRAS Pathway Mutations in Tumor Cells. Science 325(5947):1555–1559; Son J, et al. (2013) Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS–regulated metabolic pathway. Nature 496(7443):101–105; Kim MH, Kim H (2013) Oncogenes and tumor suppressors regulate glutamine metabolism in cancer cells. J Cancer Prev 18(3):221–226; Gaglio D, et al. (2011) Oncogenic K–Ras decouples glucose and glutamine metabolism to support cancer cell growth. Mol Syst Biol 7:523; Hitomi M, Stacey DW (1999) Cellular ras and cyclin D1 are required during different cell cycle periods in cycling NIH 3T3 cells. Mol Cell Biol 19(7):4623–4632; Hitomi M, Stacey DW (2001) Ras–dependent cell cycle commitment during G2 phase. FEBS Lett 490(3):123–131; Foster DA, Yellen P, Xu L, Saqcena M (2010) Regulation of G1 Cell Cycle Progression: Distinguishing the Restriction Point from a Nutrient–Sensing Cell Growth Checkpoint(s). Genes Cancer 1(11):1124–1131; Massagué J (2004) G1 cell–cycle control and cancer. Nature 432(7015):298–306; Pardee AB (1974) A restriction point for control of normal animal cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 71(4):1286–1290; Martinsson H–S, Starborg M, Erlandsson F, Zetterberg A (2005) Single cell analysis of G1 check points–the relationship between the restriction point and phosphorylation of pRb. Exp Cell Res 305(2):383–391; Larsson O, Zetterberg A (1995) Existence of a commitment program for mitosis in early G1 in tumour cells. Cell Prolif 28(1):33–43; Yen A, Pardee AB (1978) Exponential 3T3 cells escape in mid–G1 from their high serum requirement. Exp Cell Res 116(1):103–113; Novák B, Tyson JJ (2004) A model for restriction point control of the mammalian cell cycle. J Theor Biol 230(4):563–579; Weber JD, Hu W, Jefcoat SC, Raben DM, Baldassare JJ (1997) Ras–stimulated Extracellular Signal–related Kinase 1 and RhoA Activities Coordinate Platelet–derived Growth Factor–induced G1 Progression through the Independent Regulation of Cyclin D1 and p27KIP1. J Biol Chem 272(52):32966–32971; Kawada M, et al. (1997) Induction of p27Kip1 degradation and anchorage independence by Ras through the MAP kinase signaling pathway. Oncogene 15(6):629–637; Deng X, Mercer SE, Shah S, Ewton DZ, Friedman E (2004) The cyclin–dependent kinase inhibitor p27Kip1 is stabilized in G(0) by Mirk/dyrk1B kinase. J Biol Chem 279(21):22498–22504; Ladha MH, Lee KY, Upton TM, Reed MF, Ewen ME (1998) Regulation of exit from quiescence by p27 and cyclin D1–CDK4. Mol Cell Biol 18(11):6605–6615; Fan J, Bertino JR (1997) K–ras modulates the cell cycle via both positive and negative regulatory pathways. Oncogene 14(21):2595–2607.
KRAS
Mol Aspects Med
Id
(Id.).
(Id.).
Ras–связанные онкогены,  (также известные как гомологи вирусного онкогена саркомы крысы k–Ras или V–Ki–ras2), в частности, также оказывают прямое влияние на метаболизм клеток. Результатом этого является масштабная перестройка метаболических цепей. Было отмечено, что KRAS оказывает плейотропное действие на утилизацию глюкозы, синтез глутатиона, окислительно–восстановительный баланс и метаболизм глютамина. Глутатион, широко распространенный внутриклеточный пептид, выполняет разнообразные функции, включая модуляцию пролиферации клеток, детоксикацию и антиоксидантную защиту (Lu, Shelly C., . 2009; 30(1–2): 42–59). Увеличение уровней глутатиона ассоциируется с ранним пролиферативным ответом (например, путем стимуляции клеток к переходу от G 0 к G1 –фазе клеточного цикла), а также имеют важное значение для входа клетки в S–фазу (.). Глутатион также участвует в регуляции гибели клеток, вероятно, путем модуляции как апоптоза, так и некроза  Кроме того, повышенные уровни глутатиона определялись во многих опухолях и собщалось о их роли в придании резистентности к медикаментозному и/или лучевому лечению, а также препятствию проведения химиотерапии  Таким образом, ингибиторы синтеза глутатиона представляют собой уникальные химиотерапевтические мишени.
[57] Не желая быть связанными какой–либо теорией, авторы данного изобретения полагают, что соединения, описанные в данном документе, являются активными против раковых клеток, останавливая клеточный цикл в фазе G0/G1. Соответственно, как предложено выше, соединения, описанные в данном документе, можно применять с помощью различных способов и применений. Например, в определенных вариантах осуществления данного изобретения, способ лечения гиперпролиферативного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, как описано в данном документе. В других вариантах осуществления данного изобретения, соединение, как описано в данном документе, предлагается для применения при лечении гиперпролиферативного нарушения. В других вариантах осуществления данного изобретения предлагается соединение, описанное в данном документе, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения. В каждом из этих вариантов осуществления данного изобретения гиперпролиферативное нарушение может представлять собой, например, рак.
Авторы изобретения определили, что в определенных вариантах осуществления данного изобретения описанные в настоящее время соединения ингибируют прогрессирование клеточного цикла в раковых клетках. Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ ингибирования прогрессирования клеточного цикла в раковой клетке, при этом указанный способ включает приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. В определенных таких вариантах осуществления данного изобретения прогрессирование клеточного цикла ингибируется в фазе G0/G1.
Ингибирование прогрессирования клеточного цикла в фазе G0/G1 может в определенных вариантах осуществления данного изобретения индуцировать апоптоз раковой клетки. Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ индукции апоптоза в раковой клетке, такой как гематопоэтическая раковая клетка. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе. Однако в других вариантах осуществления данного изобретения, например, в некоторых твердых опухолях, апоптоз может быть необязательным для достижения значительного терапевтического эффекта.
Авторы данного изобретения определили, что соединения, описанные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления индуцировать цитотоксическое действие на раковую клетку (например, через механизм апоптоза, описанный выше, или через альтернативный механизм). Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ индуцирования цитотоксического действия на раковые клетки. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе.
Авторы данного изобретения определили, что соединения, описанные в данном документе, могут в определенных вариантах осуществления ингибировать синтез глутатиона в раковой клетке. Соответственно, в другом варианте осуществления данного изобретения предлагается способ ингибирования синтеза глутатиона в раковой клетке. Указанный способ включает в себя приведение в контакт раковой клетки с эффективным количеством соединения, как описано в данном документе.
Способы, соединения и применения, описанные в данном документе, могут применяться в отношении множества различных видов рака или в отношении клеток множества различных видов рака. Например, в определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой гематопоэтический рак. В других вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой твердую опухоль.
В определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой лимфому (например, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому из мантийных клеток, Т–клеточную лимфому, кожную Т–клеточную лимфому, В–клеточную лимфому, диффузную В–крупноклеточную лимфому, лимфому «двойного удара», макроглобулинемию Вальденстрема, первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС) и внутрисосудистую В–крупноклеточную лимфому (ВСВКЛ)). В других таких вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой лейкоз (например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), агрессивный NK–клеточный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз и истинную полицитемию), острый и хронический T–клеточный и B–клеточный лейкоз). В других таких вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой новообразование плазматических клеток (например, множественную миелому).
Тем не менее, специалисту в данной области техники после прочтения данного описания будет понятно, что способы, соединения и применения, описанные в данном документе, могут применяться при множестве других видов рака. Например, в определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак выбирают из рака червеобразного отростка, рака кости (например, саркомы Юинга, остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитомы), бронхиальных опухолей, карциномы неизвестной первичной локализации, хронических миелопролиферативных новообразований, рака ободочной и прямой кишки, рака органов головы и шеи (включая плоскоклеточный рак головы и шеи (ПКРГШ)), лейкоза (например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), агрессивный NK–клеточный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз и истинную полицитемию), острый и хронический T–клеточный и B–клеточный лейкоз), лимфомы (например, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома из мантийных клеток, Т–клеточная лимфома, кожная Т–клеточная лимфома, В–клеточная лимфома, диффузная В–крупноклеточная лимфома, лимфома «двойного удара», макроглобулинемиф Вальденстрема, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) и внутрисосудистая В–крупноклеточная лимфома (ВСВКЛ)), новообразований плазматических клеток (например, множественная миелома), миелодиспластического синдрома, миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований и хронических миелопролиферативных новообразований, рака поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (например, опухоли островковых клеток), рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей и плоскоклеточной карциномы.
И в других вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак выбирают из адренокортикальной карциномы, рака коры надпочечников, рака, связанного со СПИДом (например, саркома Капоши, лимфома, связанная со СПИДом, лимфома Беркитта и первичная лимфома ЦНС), рака анального канала, рака червеобразного отростка, астроцитомы (например, астроцитома мозжечка или мозга в детском возрасте), рака желчных протоков (например, холангиокарцинома), рака мочевого пузыря, рак кости (например, саркома Юинга, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), опухолей головного мозга (например, мультиформная глиобластома, астроцитома мозжечка, церебральная астроцитома/злокачественная глиома, эпендимома, медуллобластома, олигодендроглиома, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиома зрительного пути и гипоталамуса), глиомы головного мозга, рака молочной железы, бронхиальных опухолей, карциноидных опухолей желудочно–кишечного тракта, карциноидных опухолей, карциномы неизвестной первичной локализации, опухолей сердца (кардиальных опухолей), рака центральной нервной системы (например, атипичные тератоидные/рабдоидные опухоли, эмбриональные опухоли и опухоли половых клеток), рака шейки матки, раковых заболеваний у детей, хондросаркомы, хронических миелопролиферативных новообразований, рака ободочной и прямой кишки, краниофарингиомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, протоковой карциномы in situ (ПКIS), рака эндометрия, эпендимомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы (ЭГЭ), рака пищевода, эстезионейробластомы, экстракраниальной опухоли половых клеток, внегонадной опухоли половых клеток, рака глаза (например, внутриглазная меланома и ретинобластома), рак фаллопиевых труб, рака желчного пузыря, рака желудка (желудочный рак), стромальных опухолей желудочно–кишечного тракта (СОЖКТ), гестационной трофобластической болезни (ГТБ), глиомы, волосатоклеточного лейкоза, рака органов головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи (ПКРГШ)), гепатоцеллюлярного рака (рак печени), гистиоцитоза клеток Лангерганса, гипофарингеального рака, рака почки, гистиоцитоза клеток Лангерганса, рака гортани, рака и папилломатоза гортани, лейкоза (например, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), агрессивный NK–клеточный лейкоз, острый бифенотипический лейкоз и истинная полицитемия), острый и хронический T–клеточный и B–клеточный лейкоз), рака губ и полости рта, рака печени, рака легкого (например, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), аденокарцинома легкого, карцинома легкого и плоскоклеточная карцинома легкого), карциноидная опухоль легкого, лимфомы (например, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома, лимфома из мантийных клеток, Т–клеточная лимфома, кожная Т–клеточная лимфома, В–клеточная лимфома, диффузная В–крупноклеточная лимфома, лимфома «двойного удара», макроглобулинемиф Вальденстрема, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) и внутрисосудистая В–крупноклеточная лимфома (ВСВКЛ)), рака молочной железы у мужчин, менингиомы, мезотелиомы, срединной карциномы с участием гена NUT, рака ротовой полости, синдрома множественной эндокринной неоплазии, новообразования плазматических клеток (например, множественная миелома), фунгоидного микоза, миелодиспластического синдрома, миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований и хронических миелопролиферативных новообразований, рака полости носа и околоносовых пазух, назофарингеального рака (НФР), нейробластомы, рака ротовой полости, рака губ и ротовой полости, орофарингеального рака, рака яичников, рака поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (например, опухоли островковых клеток), параганглиомы, рака паращитовидной железы, рака полового члена, фарингеального рака, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, плевропульмональной бластомы, первичного рака брюшины, рака предстательной железы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, синдрома Сезари, рака кожи (например, базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома, карцинома из клеток Меркеляк и меланома), рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы, рака желудка (желудочный рак), рака яичка, рака горла, тимомы и карциномы тимуса, рака щитовидной железы, переходно–клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, рака уретры, рака матки и саркомы матки, рака влагалища, опухолей сосудов, рака вульвы и опухоли Вильмса.
Например, в нескольких конкретных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой твердую опухоль. Твердая опухоль может быть в различных вариантах, например, рак легких, колоректальный рак или рак поджелудочной железы.
В одном конкретном варианте осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак представляет собой диффузную В–крупноклеточную лимфому.
KRAS
KRAS
KRAS
Представленные в данном документе данные демонстрируют, что указанные соединения являются особенно эффективными против рака, имеющего гетерозиготный мутантный ген . Мутации  обнаруживаются в > 90% случаев рака поджелудочной железы, 50% случаев рака толстой кишки и 25% аденокарциномы легкого. Соответственно, в определенных вариантах осуществления способов, соединения и применений, описанных в данном документе, рак имеет мутантный ген , например, гетерозиготный мутант.
Однако, в определенных вариантах осуществления способов, соединений и применений, описанных в данном документе, рак или гиперпролиферативное нарушение не являются лимфомой Беркитта.
Специалист в данной области техники определит эффективные количества и дозы соединений, описанных в данном документе, на основании этого описании и с учетом современного уровня техники.
Определения
[58] Термины, применяемые в данном документе, могут предшествовать и/или сопровождаться одиночной чертой «–» или двойной чертой «=», чтобы указать порядок связи между указанным заместителем и его исходным фрагментом; одиночная черта обозначает одинарную связь, а двойная черта обозначает двойную связь или пару одинарных связей в случае спиро–заместителя. При отсутствии одинарной или двойной черты понятно, что между заместителем и его исходным фрагментом образуется одинарная связь; кроме того, заместители предназначены для чтения «слева направо» со ссылкой на химическую структуру, о которой идет речь, если черта не обозначает иное. Например, арилалкил, арилалкил– и –алкиларил обозначают одинаковую функциональность.
например
например,
например
то есть
3
2
2
2
a
[59] Для простоты, химические фрагменты определены и упоминаются по всему документу прежде всего как одновалентные химические фрагменты (, алкил, арил и т.д.). Тем не менее такие термины также применяются для обозначения соответствующих многовалентных фрагментов в соответствующих структурных условиях, понятных специалистам в данной области техники. Например, несмотря на то, что фрагмент «алкил» может относиться к одновалентному радикалу ( СН–СН–), в некоторых условиях двухвалентный связывающий фрагмент может быть «алкилом», и в этом случае специалисты в данной области техники поймут, что алкил будет двухвалентным радикалом (, –СН–СН –), который эквивалентен термину «алкилен». (Аналогично, в условиях, когда требуется двухвалентный фрагмент, и указывается, что он является «арилом», специалистам в данной области техники будет понятно, что термин «арил» относится к соответствующему двухвалентному фрагменту, арилену). Понятно, что все атомы имеют нормальное число валентностей для образования связи ( 4 для углерода, 3 для N, 2 для O и 2, 4 или 6 для S, в зависимости от степени окисления S). Азоты в описанных в настоящее время соединениях могут быть гипервалентными, например, солью N–оксида или тетразамещенного аммония. Иногда фрагмент может быть определен, например, как –B–(A), где a равно 0 или 1. В таких случаях, когда a равно 0, фрагмент представляет собой –B, а когда a равно 1, фрагмент представляет собой –B–A.
1
6
1
3
[60] В данном контексте термин «алкил» включает в себя насыщенный углеводород, имеющий заданное количество атомов углерода, например, от 1 до 10 атомов углерода (то есть включительно от 1 до 10), от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть алкиленовая группа). Например, фрагмент «–(CCалкил)O–» обозначает соединение кислорода через алкиленовый мостик, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, а C–C алкил представляет собой метильный, этильный и пропильный фрагменты. Примеры «алкила» включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо–, втор– и трет–бутил, пентил и гексил.
[61] Термин «алкокси» представляет собой алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик. Примеры «алкокси» включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
2
6
[62] В данном контексте термин «алкенил» означает ненасыщенный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (то есть включительно от 2 до 10), от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода или 2, 3, 4, 5 или 6, если не указано иное, и содержащий по меньшей мере одну углерод–углеродную двойную связь. Алкенильная группа может быть прямой или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть алкениленовая группа). Например, фрагмент «–(C–C алкенил)–O–» обозначает соединение кислорода через алкениленовый мостик, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Типовые примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 2–пропенил, 2–метил–2–пропенил, 3–бутенил, 4–пентенил, 5–гексенил, 2–гептенил, 2–метил–1–гептенил, 3–деценил и 3,7–диметилокта–2,6–диенил.
2
6
[63] В данном контексте термин «алкинил» означает ненасыщенный углеводород, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (то есть включительно от 2 до 10), от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода или 2, 3, 4, 5 или 6, если не указано иное, и содержащий по меньшей мере одну углерод–углеродную тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной и в зависимости от контекста может представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (то есть алкиниленовая группа). Например, фрагмент « (C–C алкинил)–O–» обозначает соединение кислорода через алкиниленовый мостик, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Типовые примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил, 1–пропинил, 2–пропинил, 3–бутинил, 2–пентинил и 1–бутинил.
[64] Термин «арил» обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую одно кольцо (например, фенил), которое необязательно слито с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными или гетероциклическими кольцами. «Арил» включает кольцевые системы, имеющие несколько конденсированных колец и в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим (например, 1,2,3,4–тетрагидронафтил, нафтил). Примеры арильных групп включают фенил, 1–нафтил, 2–нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил, а также 6,7,8,9–тетрагидро–5–бензо[а]циклогептенил. «Арил» также включает кольцевые системы, имеющие первое карбоциклическое ароматическое кольцо, слитое с неароматическим гетероциклом, например, 1H–2,3–дигидробензофуранил и тетрагидроизохинолинил. Арильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.
[65] Термины «галоген» или «галоген» обозначают фтор, хлор, бром и йод. В определенных вариантах осуществления всех и каждого варианта осуществления данного изобретения, как описано в данном документе, термин «галоген» или «гало» относится к фтору или хлору. В определенных вариантах осуществления всех и каждого варианта осуществления данного изобретения, описанного в данном документе, термин «галоген» или «гало» относится к фтору. Термин «фторалкил» обозначает алкильную группу (то есть, как описано в данном документе в другом отношении), которая замещена по меньшей мере одним атомом фтора. «Фторалкил» включает алкильные группы, замещенные множеством атомов фтора, такие как перфторалкильные группы. Примеры фторалкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2–трифторэтил, 1,1,1,3,3,3–гексафторпроп–2–ил и 2,2,3,3,3–пентафторпроп –1–ил.
N
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
N–
[66] Термин «гетероарил» относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один ароматический гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы в ароматическом кольце. Чаще всего гетероарильные группы будут иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероарил может быть слит с одним или большим количеством неароматических колец, например, циклоалкильными или гетероциклоалкильными кольцами, причем циклоалкильное и гетероциклоалкильное кольца описаны в данном документе. В одном варианте осуществления данного изобретения гетероарильная группа связана с остальной частью структуры через атом в ароматическом кольце гетероарильной группы. В другом варианте осуществления данного изобретения гетероарильная группа связана с остальной частью структуры через атом неароматического кольца. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензо [1,4] оксазинил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, изоиндолинил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, бензизоксазинил, бензоксазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридинил–N–оксид, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил N–оксид, пиримидинил N–оксид, пиридазинил N–оксид, пиразинил N–оксид, хинолинил N–оксид, индолил N–оксид, индолинил N–оксид, изохинолил N–оксид, хиназолинил N–оксид, хиноксалинил N–оксид, фталазинил N–оксид, имидазолил N–оксид, изоксазолил N–оксид, оксазолил N–оксид, тиазолил N–оксид, индолизинил N–оксид, индазолил N–оксид, бензотиазолил N–оксид, бензимидазолил N–оксид, пирролил N–оксид, оксадиазолил N–оксид, тиадиазолил N–оксид, триазолил N–оксид, тетразолил N–оксид, бензотиопиранил S–оксид, бензотиопиранил S,S–диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил и имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый гетероарил выбирают из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, тиенила, пирролила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, изотиазолила, пиридинил– – оксида, пирролил оксида, пиримидинил оксида, пиридазинил оксида, пиразинил  оксида, имидазолил  оксида, изоксазолил оксида, оксазолил  оксида, тиазолил  оксида, пирролил  оксида, оксадиазолил  оксида, тиадиазолил  оксида, триазолил  оксида и тетразолил  оксида. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, индолил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, индазолил, тиазолил и бензотиазолил. Гетероарильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.
Н)
1Н
[67] Термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому кольцу или кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, который предпочтительно выбран из азота, кислорода и серы, при этом указанный гетероатом находится в неароматическом кольце. Гетероциклоалкил может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероциклоалкил может быть насыщенным (то есть гетероциклоалкил) или частично ненасыщенным (то есть гетероциклоалкенил). Гетероциклоалкил включает моноциклические группы из трех–восьми кольцевых атомов, а также бициклические и полициклические кольцевые системы, включая мостиковые и слитые системы, при этом каждое кольцо включает от трех до восьми кольцевых атомов. Гетероциклоалкильное кольцо является необязательно слитым с другими гетероциклоалкильными кольцами и/или неароматическими углеводородными кольцами. В определенных вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов в одном кольце. В других вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкильные группы имеют 5 или 6 членов в одном кольце. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения гетероциклоалкильные группы имеют 3, 4, 5, 6 или 7 членов в одном кольце. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, азабицикло[2.2.2]октил (в каждом случае также «хинуклидинил» или производное хинуклидина), азабицикло[3.2.1]октил, 2,5–диазабицикло[2.2.1]гептил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S–оксид, тиоморфолинил S,S–диоксид, 2–оксазолидонил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинонил, пирролидинил, азепанил, азетидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 3,4–дигидроизохинолин–2(1–ил, изоиндолиндионил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил S,S–диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолидонил, тетрагидротиенил S–оксид, тетрагидротиенил S,S–диоксид и гомотиоморфолинил S–оксид. Особенно желательные гетероциклоалкильные группы включают морфолинил, 3,4–дигидроизохинолин–2( )–ил, тетрагидропиранил, пиперидинил, аза–бицикло[2.2.2]октил, γ–бутиролактонил (то есть оксо–замещенный тетрагидрофуранил), γ–бутриолактамил (то есть оксо–замещенный пирролидин), пирролидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S,S–диоксид, 2–оксазолидонил, имидазолидонил, изоиндолиндионил, пиперазинонил. Гетероциклоалкильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.
[68] Термин «циклоалкил» относится к неароматическому карбоциклическому кольцу или кольцевой системе, которая может быть насыщенной (то есть циклоалкил) или частично ненасыщенной (то есть циклоалкенил). Циклоалкильное кольцо необязательно является слитым или иным образом присоединенным (например, с помощью мостиковых систем) с другими циклоалкильными кольцами. Некоторые примеры циклоалкильных групп, присутствующих в описанных соединениях, имеют от 3 до 7 членов в одном кольце, например, имеют 5 или 6 членов в одном кольце. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения иклоалкильные группы имеют 3, 4, 5, 6 или 7 членов в одном кольце. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклогексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, тетрагидронафтил и бицикло[2.2.1]гептан. Циклоалкильные группы в данном описании являются незамещенными или, если указано как «необязательно замещенные», могут быть, если не указано иное, замещены различными группами в одном или большем количестве замещаемых положений, как указано.
[69] Термин «кольцевая система» охватывает моноциклы, а также слитые и/или мостиковые полициклы.
[70] Термин «оксо» означает, что кислород с двойной связью, иногда обозначаемый как =O, или, например, в описании карбонильного «C(O)», может применяться, чтобы показать оксозамещенный углерод.
[71] Термин «замещенный», при применении его для модификации указанной группы или радикала, означает, что один или более атомов водорода указанной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменены одинаковыми или разными группами заместителей, как определено ниже, если не указано иное.
2
n
[72] В данном контексте фраза «фармацевтически приемлемая соль» относится как к фармацевтически приемлемым кислотным, так и к основным аддитивным солям и сольватам. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот, таких как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, азотная, бензойная, лимонная, винная, малеиновая, йодистоводородная, алкановая, такая как уксусная, HOOC(CH)COOH, где n равно 04 и тому подобное. Нетоксичные фармацевтические основные аддитивные соли включают соли оснований, таких как натрий, калий, кальций, аммоний и тому подобное. Специалистам в данной области будет понятно широкое разнообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
18
13
[73] Специалисту в области медицинской химии также будет понятно, что опимсанные структуры предназначены для включения изотопно обогащенных форм описанных соединений. В данном контексте термин «изотопы» включает атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. Как известно специалистам в данной области техники, некоторые атомы, такие как водород, встречаются в различных изотопных формах. Например, водород включает три изотопные формы: протий, дейтерий и тритий. Как будет очевидно специалистам в данной области техники при рассмотрении описанных соединений, некоторые соединения могут быть обогащены в данном положении конкретным изотопом атома в этом положении. Например, соединения, имеющие атом фтора, могут быть синтезированы в форме, обогащенной радиоактивным изотопом фтора F. Аналогичным образом, соединения могут быть обогащены тяжелыми изотопами водорода: дейтерием и тритием; и аналогичным образом могут быть обогащены радиоактивным изотопом углерода, таким как C. Такие изотопные варианты соединений проходят различные метаболические пути и могут быть полезны, например, при изучении пути убиквитинирования и его роли в заболевании. Конечно, в определенных вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение имеет по существу те же изотопные харктеристики, что и природные материалы.
in vitro
in vivo
in vitro
in vivo
[74] В данном контексте термин «клетка» относится к клетке, которая существует , ex vivo или . В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанная клетка ex vivo может быть частью образца ткани, вырезанной из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанная клетка  может представлять собой клетку в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанная клетка  представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее.
[75] В данном контексте термины «индивидуум», «пациент» или «субъект» применяются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупного рогатого скота, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
[76] В данном контексте фраза «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ, который ожидает исследователь, ветеринарный врач, врач или другой клиницист в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке.
[77] В определенных вариантах осуществления данного изобретения эффективное количество может представлять собой количество, пригодное для
(i) ингибирования прогрессирования заболевания;
(ii) профилактического применения, например, предотвращения или ограничения развития заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен или иным образом подвержен риску заболевания, патологического состояния или нарушения, но еще не испытывает или не демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания;
(iii) ингибирования заболевания; например, ингибирования заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения;
(iv) облегчения течения описанного заболевания, например, облегчения заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения (то есть, обратное развитие или снижение активности патологического процесса и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания; или же
(v) получения описанного биологического эффекта.
[78] В данном контексте термины «лечение» и «воздействие» означают (i) облегчение течения описанного заболевания, патологического состояния или нарушения (или его симптома), такое как, например, облегчения заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который испытывает или демонстрирует патологический процесс или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения (то есть, обратное развитие или снижение активности патологического процесса и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания или его симптома или ингибирование прогрессирования заболевания; или (ii) получение описанного биологического эффекта (например, индуцирование апоптоза или ингибирование синтеза глутатиона).
Фармацевтические составы и лекарственные формы
[79] Соединения по данному изобретению можно вводить, например, перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или спрея или ректально в дозированных лекарственных формах, содержащих один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомагательных веществ. В данном контексте термин «парентеральный» включает методы чрескожной, подкожной, внутрисосудистой (например, внутривенной), внутримышечной или интратекальной инъекции или инфузии и тому подобное. Лекарственное средство, включающее соединение по данному изобретению, может быть предоставлено в любом подходящем составе и дозированной форме, как описано в данном документе.
[80] Фармацевтические композиции могут быть изготовлены с применением описанных в настоящем документе соединений. Например, в одном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомагательное вещество и соединение, как описано выше со ссылкой на любую одну из структурных формул.
[81] В фармацевтических композициях, описанных в данном документе, одно или большее количество соединений по данному изобретению могут присутствовать в сочетании с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомагательных веществ, и, если необходимо, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по данному изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, троше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров.
[82] Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым пригодным способом изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов с целью получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомагательными веществами, которые являются пригодными для изготовления таблеток. Этими вспомагательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть покрыты с помощью известных методов. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены с помощью пригодных методов, чтобы задержать дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно–кишечном тракте и тем самым обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал, обладающий свойством временной задержки дезинтеграции и абсорбции, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
[83] Композиции для перорального применения также могут быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
[84] Составы для перорального применения также могут быть представлены в форме пастилок.
[85] Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с вспомагательными веществами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такими вспомагательными веществами могут быть суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксиоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или большее количество консервантов, например, этил или n–пропил р–гидроксибензоат, один или большее количество красителей, один или большее количество ароматизаторов и один или большее количество подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
[86] Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус пероральных препаратов могут быть добавлены подсластители и ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
[87] Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или большим количеством консервантов. Примеры пригодных диспергирующих или смачивающих агентов, или суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомагательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
[88] Фармацевтические композиции также могут быть в форме эмульсий масло–в–воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть встречающиеся в природе камеди, например, гуаровая камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситола, ангидриды, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
[89] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомагательное вещество не является водой. В других вариантах осуществления данного изобретения вода составляет менее 50% композиции. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения композиции, содержащие менее 50% воды, содержат по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4% или 5% воды. В других вариантах осуществления данного изобретения содержание воды в композиции определяется в следовом количестве.
[90] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомагательное вещество не является спиртом. В других вариантах осуществления данного изобретения спирт составляет менее 50% композиции. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения композиции, содержащие менее 50% спирта, содержат по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4% или 5% спирта. В других вариантах осуществления данного изобретения содержание спирта в композиции определяется в следовом количестве.
[91] Сиропы и эликсиры могут быть составлены из подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, глюкозы или сахарозы. Такие составы могут также содержать смягчающие, консервирующие, ароматизирующие и красящие агенты Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем техники с применением тех пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3–бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла могут применяться в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно– или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[92] Соединения по данному изобретению также могут вводиться в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения с пригодным нераздражающим вспомагательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
[93] Соединения по данному изобретению также можно вводить парентерально в стерильной среде. Препарат, в зависимости от применяемого носителя и концентрации, может быть либо суспендирован, либо растворен в носителе. В предпочтительном варианте адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе.
[94] Указанные композиции могут быть составлены в виде стандартной лекарственной формы активного ингредиента. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая такая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим наполнителем.
[95] Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого соединения обычно определяет врач в зависимости от соответствующих обстоятельств, включая патологическое состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое введенное соединение, возраст, вес и ответ отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.
[96] Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомагательным веществом с образованием твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединения, описанного в данном документе. Когда эти композиции до придания им лекарственной формы называются гомогенными, активный ингредиент обычно равномерно распределен по всей композиции, так что указанную композицию можно легко поделить на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композицию до придания ей лекарственной формы подразделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента соединения, описанного в данном документе.
[97] Таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой или иным образом смешаны для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутреннюю дозу и наружный дозировочный компонент, причем последний находится в форме оболочки над первым. Указанные два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту без изменений проходить в двенадцатиперстную кишку или задерживаться при выделении. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут применяться различные материалы, такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
[98] Количество соединения или композиции, вводимых пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как профилактика или лечение, состояние пациента, способ введения и тому подобное. В терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичной приостановке развития симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от течения заболевания, подвергаемого лечению, а также от суждения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.п.
[99] Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть подвергнуты стерилизующему фильтрованию. Водные растворы могут быть упакованы для применения как есть или лиофилизированы, при этом лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. рН составных препаратов обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение определенных из вышеупомянутых вспомагательных веществ, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
например
in vitro
[100] Терапевтическая доза указанных соединений может варьироваться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого проводится лечение, от способа введения соединения, здоровья и состояния пациента, а также от решения лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения, описанного в данном документе, в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения, описанные в данном документе, могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типовые диапазоны доз составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения диапазон доз составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в день. Доза, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомагательного вещества, а также способ введения соединения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза–ответ, полученных из тест–систем  или на моделях животных.
[101] Описанные в данном документе соединения также могут быть составлены в комбинации с одним или большим количеством дополнительных активных ингредиентов, которые могут включать в себя любой фармацевтический агент, такой как противовирусные агенты, вакцины, антитела, усилители иммунитета, иммунодепрессанты, противовоспалительные агенты и тому подобное.
[102] Специалист в данной области техники составит соединение, как описано в фармацевтических композициях, приведенных в данном документе, например, исходя из физико–химических свойств соединения, количества соединения, необходимого для фармацевтически эффективного количества, и желаемого пути введения.
ПРИМЕРЫ
Общие методотики синтеза
[103] Доступны многие общие ссылки, в которых представлены широкоизвестные схемы и условия химического синтеза, пригодные для синтеза описанных соединений (см., например, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley–Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
[104] Соединения, как описано в данном документе, могут быть очищены любым из способов, известных в данной области техники, включая хроматографические методики, такие как ВЭЖХ, препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш–хроматография и ионообменная хроматография. Можно применять любую пригодную стационарную фазу, включая нормальную и обращенную фазы, а также ионные смолы. В типовых вариантах описанные соединения очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или оксиде алюминия. См., например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; и Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.
,
[105] В ходе любого из способов приготовления описанных соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из описанных молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, как описано в общеизвестных работах, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry,” Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis,” Third edition, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie,” Houben–Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.–D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine,” Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и/или в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate,” Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с помощью способов, известных в данной области техники.
[106] Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены с помощью процедур, знакомых специалисту в данной области техники с учетом конкретных препаративных процедур, описанных в данном документе. Специалист в данной области техники сможет адаптировать последовательности реакций, описанные в примерах ниже, для соответствия желаемой молекуле–мишени. Конечно, в определенных ситуациях специалист в данной области техники будет применять разные реагенты для воздействия на один или большее количество отдельных стадий или для применения защищенных версий некоторых из заместителей. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что соединения поданному изобретению могут быть синтезированы с помощью различных путей в целом.
[107] Соединения, пригодные для применения в описанных в данном документе фармацевтических композициях, включают соединения приведенной выше таблицы. Разнообразие типовых процессов синтеза приведено ниже; специалист в данной области техники адаптирует процедуры, описанные в данном документе, и/или другие процедуры, знакомые специалисту в данной области техники, для получения соединений, описанных в данном документе.
[108] Следующие примеры синтеза и биохимические данные предназначены для дополнительной иллюстрации определенных вариантов осуществления данного изобретения и не предназначены для ограничения объема описанных в данном документе соединений.
Соединение 1: 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
3–(2–бром–5–хлорфенокси)оксетан
Диизопропил диазокарбоксилат (292 мг, 1,45 ммоль) добавляли к раствору 2–бром–5–хлорфенола (200 мг, 0,964 ммоль), оксетан–3–ола (89 мг, 1,2 ммоль) и трифенилфосфина (379 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (4,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли этилацетат и смесь промывали 1N NaOH (3x). Органический слой сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (10%) с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 0,789 ммоль, 82%).
2–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан
o
Дегазированный диоксан добавляли к смеси 3–(2–бром–5–хлорфенокси)оксетана (100 мг, 0,379 ммоль), пинаколдиборана (116 мг, 0,455 ммоль), [1,1“–бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (28 мг, 0,038 ммоль) и ацетата калия (112 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85 C в течение 18 часов. Смесь фильтровали на целите и подложку промывали диоксаном. Фильтрат выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (219 мг, 186%, 50% мас./мас. из ЯМР–анализа), которое применяли как есть.
2–хлор–5–(изопропилтио)тиазол
n
o
2
2
2
4
2,5 М раствор –BuLi в смеси гексанов (20,5 мл, 51,2 ммоль) добавляли к ТГФ раствору (117 мл) 2–хлортиазола (4,9 г, 41,0 ммоль) при –78 C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Диизопропилдисульфид (13,1 мл, 82,0 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Для гашения реакции добавляли воду и затем EtO. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и водный слой экстрагировали с помолщью EtO (3x). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO  и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 5%), и получали указанное в заголовке соединение (2,31 г, 11,9 ммоль, 29%) в виде желтой жидкости.
4–бром–2–хлор–5–(изопропилтио)тиазол
2
3
2
4
2 М раствор брома (72,7 мкл, 1,42 ммоль) в дихлорметане («ДХМ») по каплям добавляли к раствору 2–хлор–5–(изопропилтио)тиазола (250 мг, 1,29 ммоль) в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор NaSO и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле, применяя раствор ДХМ в смеси гексанов (градиент от 50 до 100%), и получали указанное в заголовке соединение (271 мг, 0,99 ммоль, 77%) в виде бесцветной жидкости.
4–бром–2–гидразинил–5–(изопропилтио)тиазол
2
4
2
2
ДИПЭА (64 мкл, 0,37 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида гидразина (13,0 мг, 0,18 ммоль) и 4–бром–2–хлор–5–(изопропилтио)тиазола (50,0 мг, 0,18 ммоль) в NMP (2 мл) в стеклянном флаконе для микроволновой обработки. Флакон закрывали и нагревали до 150°C в течение 1 ч с помощью микроволнового излучения. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной флэш–хроматографии (С18, применяя градиент от 0 до 40 до 70% MeCN в HO с 10 мМ буфера NHCOH) и получали указанное в заголовке соединение (29,0 мг, 0,11 ммоль, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета после экстракции с помощью EtO и концентрации в вакууме.
метил 2–(метоксиимино)–3–(2–нитробензил)–4–оксопентаноат
2
4
Метилацетопируват (1,0 г, 6,94 ммоль), метоксигидроксиламина гидрохлорид (0,58 г, 6,94 ммоль) и молекулярные сита (2,5 г) помещали в высушенную пламенем круглодонную колбу, оснащенную входом для азота. Добавляли сухой ДМФ (23 мл), круглодонную колбу накрывали фольгой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и органическую фазу промывали водой (3 × 50 мл) и солевым рассолом (1 × 50 мл), сушили с применением NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединение (1,07 г, 6,16 ммоль, 89%) в виде жидкости красного цвета.
метил 1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
Метил 2–(метоксиимино)–3–(2–нитробензил)–4–оксопентаноат (4,00 г, 23,1 ммоль) растворяли в МеОН (115 мл). Добавляли 4–бром–2–гидразинил–5–(изопропилтио)тиазол (6,19 г, 23,1 ммоль) и затем к реакционной смеси по каплям добавляли HCl 12 N (7,70 мл, 92,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 5 до 20%), и очищали второй раз с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор ДХМ в гексане (градиент от 10 до 50%) и получали указанное в заголовке соединение (1,89 г, 5,02 ммоль, 22%) в виде масла оранжевого цвета.
метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
2
4
2 М раствор брома (3,32 мл, 6,64 ммоль) в MeCN по каплям добавляли к раствору метил 1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоксилата (500 мг, 1,33 ммоль) в растворе ДХМ/MeCN (7 мл, 1:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор NaSO и водный слой экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле, применяя раствор ДХМ в смеси гексанов (20%), и получали указанное в заголовке соединение (421 мг, 0,93 ммоль, 70%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
метил 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
трет–
°
Дегазированный ТГФ (2 мл) добавляли к смеси метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (100 мг, 0,220 ммоль), 2–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолана (137 мг, 0,220 ммоль, 50% мас./мас.], [1,1'–бис(ди– бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (11 мг, 0,022 ммоль) и карбоната калия (152 мг, 1,10 ммоль). Реакционная смесь нагревали при 90 С в течение 18 часов. Указанную смесь смешивали с диоксидом кремния и растворитель выпаривали для флэш – хроматографии с очисткой на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (от 2 до 40%), для получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,035 ммоль, 16%) в виде бледно–желтого масла.
1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил –3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
Метил 1–(4–(4–хлор–2–(оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (17 мг, 0,035 ммоль) разбавляли в 1:1 растворе ТГФ и МеОН (0,35 мл). Добавляли 1М NaOH (0,070 мл, 0,070 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl (1 мл), затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали с применением EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50), применяя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формиата аммония) (от 50 до 70%). Продукт лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (2 мг, 0,004 ммоль, 12%) в виде твердого вещества бледно–желтого цвета.
1
+
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,34 (d, =8,2 Гц, 1H), 7,14 (dd, =8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,83 (d, =1,9 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,38–5,31 (m, 1H), 4,89 (t, =6,8 Гц, 2H), 4,49 (dd, =7,3, 5,1 Гц, 2H), 3,21 (m, =6,6 Гц, 1H ), 2,25 (s, 3H), 1,14 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 466,1 [М+1].
Соединение 2: 1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
3– (5–бром–2–хлорфенокси)оксетан
Диизопропил диазокарбоксилат (292 мг, 1,45 ммоль) добавляли к раствору 5–бром–2–хлорфенола (200 мг, 0,964 ммоль), оксетан–3–ола (89 мг, 1,2 ммоль) и трифенилфосфина (379 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (4,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли этилацетат и смесь промывали 1N NaOH (3x). Органический слой сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (10%) с получением указанного в заголовке соединения (222 мг, 0,842 ммоль, 87%).
2–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан
o
Дегазированный диоксан добавляли к смеси 3–(5–бром–2–хлорфенокси)оксетана (100 мг, 0,379 ммоль), пинаколдиборана (116 мг, 0,455 ммоль), [1,1“–бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (28 мг, 0,038 ммоль) и ацетата калия (112 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85 C в течение 18 часов. Смесь фильтровали на целите и подложку промывали диоксаном. Фильтрат выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (238 мг, 202%, 50% мас./мас. из ЯМР–анализа), которое применяли как есть.
метил 1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
трет–
°
Дегазированный ТГФ (2 мл) добавляли к смеси метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (100 мг, 0,220 ммоль), приготовленного в примере 27, 2–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолана (137 мг, 0,220 ммоль, 50% мас./мас.), [1,1'–бис(ди– бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (11 мг, 0,022 ммоль) и карбоната калия (152 мг, 1,10 ммоль). Реакционная смесь нагревали при 90 С в течение 18 часов. Указанную смесь смешивали с диоксидом кремния и растворитель выпаривали для флэш – хроматографии с очисткой на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (от 2 до 40%), для получения указанного в заголовке соединения (6.2 мг, 0,013 ммоль, 66%) в виде масла бледно–оранжевого цвета.
1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 1–(4–(4–хлор–3– (оксетан–3–илокси)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (6,2 мг, 0,013 ммоль) разбавляли в 1:1 растворе ТГФ и МеОН (0,13 мл). Добавляли 1М NaOH (0,026 мл, 0,026 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl (1 мл), затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали с применением EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50), применяя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формиата аммония) (от 50 до 70%). Продукт лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (1.2 мг, 0,003 ммоль, 20%) в виде твердого вещества бледно–желтого цвета.
1
+
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,71–7,66 (m, 1H), 7,57 (d, =8,3 Гц, 1H), 7,36 (d, =1,8 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,43–5,35 (m, 1H), 5,04 (t, =6,8 Гц, 2H), 4,62 (dd, =7,9, 4,9 Гц, 2H), 3,33 (sept, J=6,7 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,22 (d, =6,7 Гц, 6H); MC (m/z): 466,1 [M+1].
Соединение 3: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
,
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), (4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)бороновую кислоту (38,1 мг 0,187 ммоль) и KCO (152 мг, 1,10 ммоль) азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (14,3 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 50%), и получали указанное в заголовке соединение (57,8 г, 0,108 ммоль, 49%) в виде масла коричневого цвета.
метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3 метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4) –оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (57,8 мг, 0,108 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (18,2 мг, 0,130 ммоль) и NaCO (57,3 мг, 0,541 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(12,5 мг, 0,011 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85°С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в гексане (градиент от 5 до 40%), и получали указанное в заголовке соединение (25,4 мг, 0,046 ммоль, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В круглодонной колбе объемом 25 мл разбавляли метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–метил–1,3,4–оксадиазол–2–ил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (25,4 мг, 0,046 ммоль) смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 М (92,4 мкл, 0,092 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 1 М HCl и неочищенный продукт концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 40–60% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,99 мг, 0,007 ммоль, 16%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
H ЯМР (500 Mгц, ДМСО) δ 8,26 (d, =8,2 Гц, 2H), 8,06 (d, =8,5 Гц, 2H), 7,52–7,33 (m, 3H), 7,12 (s, 2H), 3,37–3,24 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,24 (d, =6,7 Hz, 6H); MC (m/z): 536,1 [M+1].
Соединение 4: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4,4,5,5–тетраметил–2– (4–метилциклогекс–1–ен–1–ил) –1,3,2–диоксаборолан (41,5 мг, 0,187 ммоль) и KCO (152 мг, 1,10 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (14,3 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 10%), и получали указанное в заголовке соединение (45,6 г, 0,097 ммоль, 44%) в виде коричневого масла.
метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
3
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (44,6 мг, 0,085 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (14,3 мг, 0,102 ммоль) и NaCO (45,2 мг, 0,427 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(9,86 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (влажная загрузка с ДХМ), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (1% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 0,082 ммоль, 97%) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В круглодонной колбе объемом 25 мл разбавляли метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(5–мет метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилциклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил– 1H–пиразол–5–карбоксилат (40,0 мг, 0,082 ммоль) смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 М (165 мкл, 0,165 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 1 М HCl и неочищенный продукт концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 60–80% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,55 мг, 0,005 ммоль, 7%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
H ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ 7,50 (dd, =14,9, 7,8 Гц, 1H), 7,35–7,27 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,32–3,16 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,86–1,74 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,33–1,26 (m, 1H), 1,24 (d, =6,6 Hz, 6H), 0,98 (d, =6,6 Гц, 3H); MC (m/z): 472,1 [M+1].
Соединение 5: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4,4,5,5–тетраметил–2–(4– (трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)–1,3,2–диоксаборолан (51,6 мг, 0,187 ммоль) и KCO (152 мг, 1,10 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (14,3 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 10%), и получали указанное в заголовке соединение (47,4 г, 0,090 ммоль, 41%) в виде масла коричневого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогексен–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
2
2
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4– (трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (47,4 мг, 0,090 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (15,2 мг, 0,108 ммоль) и NaCO (47,9 мг, 0,452 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(10,4 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85°С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc и переносили в экстракционную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1) и NaOH 1M (181 мкл, 0,181 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (12,8 мг, 0,024 ммоль, 27%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
H ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ 7,53–7,42 (m, 1H), 7,30–7,23 (m, 2H), 7,22–7,15 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,32–3,22 (m, 1H), 2,74–2,60 (m, 1H), 2,50–2,33 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23–2,15 (m, 1H), 2,07–1,97 (m, 1H), 1,57–1,46 (m, 1H), 1,23 (dd, =6,7, 3,4 Hz, 6H); MC (m/z): 526,3 [M+1].
Соединение 6: 1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 2–(4,4–диметилциклогекс–2–ен–1–ил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан (52 мг, 0,22 ммоль), KCO (152 мг, 1,10 ммоль) и ТГФ (2 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (11 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 10% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 0,12 ммоль, 54%) в виде масла желтого цвета. MC (m/z): 484.0 [M+1]+.
1–(4–(4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4– (4,4–диметилциклогекс–1–ен–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (53 мг, 0,11 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль) и NaCO (58 мг, 0,55 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(13 мг, 0,011 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (13 мг, 0,55 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Растворитель выпаривали в вакууме и указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 70–90% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 0,027 ммоль, 24%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H NMR (500 Mгц, ДМСО) δ 7,52–7,44 (m, 1H), 7,35–7,27 (m, 2H), 7,23–7,15 (m, 1H), 6,33–6,27 (m, 1H), 3,28–3,19 (m, 1H), 2,48–2,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00–1,95 (m, 2H), 1,43 (t, =6,4 Гц, 2H), 1,23 (d, =6,7 Гц, 6H), 0,94 (s, 6H). MC (m/z): 486.1 [M+1].
Соединение 7: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро [4,5]дека–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3– метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро [4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4,4,5,5–тетраметил–2– (1,4–диоксаспиро[4,5]дец–6–ен–8–ил)–1,3,2–диоксаборолан (59 мг, 0,22 ммоль), KCO (152 мг, 1,10 ммоль) и ТГФ (2 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (11 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 20% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,11 ммоль, 49%) в виде масла желтого цвета. MC (m/z): 514.0 [M+1]+.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(1,4–диоксаспиро[4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H –пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
4
2
в вакууме
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4– (1,4–диоксаспиро[4,5]дец–7–ен–8–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоксилат (53 мг, 0,10 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (17 мг, 0,12 ммоль) и NaCO (54 мг, 0,51 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(12 мг, 0,010 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc, промывали водой и соляным рассолом. Сушили MgSO, фильтровали и концентрировали . Реакционную смесь растворяли в 1/1 смеси ТГФ/МеОН (2 мл) и обрабатывали 1N NaOH (102 мкл, 0,204 ммоль). Через 1 час добавляли еще 1N NaOH (102 мкл, 0,204 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 0,027 ммоль, 26%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 Mгц, ДМСО) δ 7,53–7,45 (m, 1H), 7,34–7,27 (m, 2H), 7,25–7,16 (m, 1H), 6,34–6,28 (m, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,32–3,19 (m, 1H), 2,67–2,60 (m, 2H), 2,43–2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,77 (t, =6,5 Гц, 2H), 1,25 (d, =6,7 Гц, 6H). MC (m/z): 516.1[M+1].
Соединение 8: 1–(4–(4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(4–(4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
трет)
°
Дегазированный ТГФ (2 мл) добавляли к смеси метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (75,0 мг 0,165 ммоль), приготовленного с помощью вышеописанного способа в отношении Соединения 1, (4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)бороновой кислоты (44 мг, 0,16 ммоль), [1,1'–бис(ди– –бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (8,2 мг, 0,016 ммоль) и карбоната калия (114 мг, 0,824 ммоль). Реакционная смесь нагревали при 90 С в течение 18 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали с применением этилацетата (2х). Объединенные органические слои сушили с применением сульфата натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (от 2% до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 0,078 ммоль, 47%) в виде бледно–оранжевого масла.
1–(4–(4–хлор–3–(морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
3
4
2
3
2
°
Раствор метил 4–бром–1–(4–(4–хлор–3– (морфолин–4–карбонил)фенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (47 мг, 0,078 ммоль), (3–фторфенил)борной кислоты (13 мг, 0,094 ммоль), Pd (PPh) (9 мг, 0,008 ммоль), NaCO (41 мг, 0,39 ммоль) в дегазированном 1,4–диоксане и HO (4:1, 1,6 мл) нагревали при 85 C в течение 18 часов. Добавляли гидрат LiOH (16 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°C под микроволновым излучением в течение 45 минут. Добавляли 1N HCl (1 мл), затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали с применением EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50), применяя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формиата аммония) (от 45 до 65%). Продукт лиофилизовали, получая указанное в заголовке соединение (2 мг, 0,003 ммоль, 4%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1
+
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,06 (d, =8,1 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (d, =8,5 Гц, 1H), 7,52–7,44 (m, 1H), 7,41–7,31 (m, 2H), 7,22–7,13 (m, 1H), 3,75–3,62 (m, 4H), 3,61–3,51 (m, 2H), 3,33 (1H, сигнал под водой), 3,22–3,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (d, =5,8 Гц, 6H); МС (m/z): 552,1 [М+1].
Соединение 9: 4–(3,4–дихлорфенил)–2–(4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол
4
2
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(2,6–диметилпиридин–4–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновую кислоту (38,0 мг, 0,071 ммоль), хромит меди (12,0 мг, 0,085 ммоль) и хинолин (0,6 мл) нагревали при 230 °С в течение 15 минут под микроволновым излучением. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCO H) (от 55 до 80 до 100%), получая указанное в заголовке соединение (24,7 мг, 0,050 ммоль. 71%) в виде твердого вещества бежевого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 1H), 8,32 (d, =2,0 Гц, 1H), 8,14 (dd, =8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,79 (d, =8,5 Гц, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,38–3,32 (m, =13,4, 6,7 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 1,23 (d, =6,7 Гц). 6Н); МС (m/z): 489,2 [М+1].
Соединение 10: 2–(4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
4–иод–3,5–диметил–1Н–пиразол
3,5–диметил–1Н–пиразол (100 мг, 1,04 ммоль) растворяли в 1,0 мл TFA. N–йодсукцинимид (234 мг, 1,04 ммоль) добавляли в одной порции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ЖХМС демонстрировала чистую реакцию. Добавляли воду и EtOAc и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водным насыщенным раствором сульфита натрия и сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Получали 230 мг неочищенного продукта (1,04 ммоль, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол
3
4
4–йод–3,5–диметил–1Н–пиразол (231 мг, 1,04 ммоль), бороновую кислоту (281 мг, 2,01 ммоль), карбонат натрия (551 мг, 5,20 ммоль), диоксан (5,2 мл) и воду (1,3 мл) загружали в пробирку с завинчивающейся крышкой. Смесь дегазировали в течение 10 минут и добавляли Pd(PPh) (60 мг, 0,05 ммоль). Пробирку закрывали и смесь нагревали до 85 °С. Через 1 ч реакции не было. Через 16 часов соотношение йодпиразол:продукт составляло 1:6. Смесь нагревали до 110 °С. Через 6 ч исходного материала иодпиразола не осталось, поэтому смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу промывали солевым рассолом. К органической фазе добавляли SiO2 и концентрировали досуха. Неочищенный продукт на силикагеле очищали на Isco с помощью градиента гексанов к EtOAc. Получали 144 мг (0,76 ммоль, 73%) продукта в виде бесцветного масла.
2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанон
o
4
в вакууме,
Тиоцианат калия (9,55 г, 98,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2–бром–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (25,0 г, 93,6 ммоль) в MeCN (178 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (90 C) в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO, фильтровали и концентрировали  получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, 94,9 ммоль, 97%), которое применяли без дополнительного очищения.
2–хлор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
в вакууме
в вакууме,
3
4
Смесь 2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (23,3 г, 94,9 ммоль) и 4 М HCl в диоксане (142 мл, 569 ммоль) в диоксане (95 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали  и остаток разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO  и экстрагировли с применением EtOAc (2 х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO, фильтровали и концентрировали  получая указанное в заголовке соединение (25,0 г, 94,8 ммоль, 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
2–хлор–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
n
2
2
2
4
2,5 М раствор –BuLi в смеси гексанов (18,8 мл, 40,3 ммоль) добавляли к ТГФ раствору (107 мл) 2–хлор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (10,0 г, 32,3 ммоль) при –78 °С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Диизопропилдисульфид (10,3 мл, 64,5 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Для гашения реакции добавляли воду и затем EtO. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с применением EtO (2х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 1%), и получали указанное в заголовке соединение (3,05 г, 9,03 ммоль, 28%) в виде масла желтого цвета.
2–(4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол–1–ил)–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
2
3
Во флакон для микроволновой обработки объемом 10 мл помещали 4–(3–фторфенил)–3,5–диметил–1Н–пиразол (140 мг, 1,0 ммоль), полученный выше тиазол (372 мг, 1,1 ммоль), KCO (690 мг, 5,0 ммоль) и ДМСО (3,3 мл). Азот барботировали в ДМСО в течение 10 минут. И затем добавляли CuI (57 мг, 0,30 ммоль). Полученный раствор закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи при 100 °С в течение 3 часов. ЖХМС демонстрировала 40% конверсию (соотношение пиразол:продукт) и чистую реакцию. Смесь нагревали на масляной бане в течение 3 часов. ЖХМС демонстрировала 74% конверсию. Нагревание продолжали в течение 16 часов. ЖХМС демонстрировала полную конверсию. Смесь разбавляли EtOAc и водой, фазы разделяли и органическую фазу промывали 3 раза водой, а затем солевым рассолом. К органической фазе добавляли силикагель и концентрировали досуха. Неочищенный продукт на SiO2 очищали на Isco с помощью градиента гексанов к 10% ДХМ. Получали 151 мг (0,307 ммоль, 31%) продукта в виде бесцветного масла. Эту смесь повторно очищали на обращенной фазе Isco с применением колонки C18, элюируя с градиентом 50–100% MeCN/вода (10 мМ формиат аммония, pH 3,8). Фракции, содержащие указанный продукт, концентрировали для удаления большей части ацетонитрила, добавляли воду, и колбу замораживали и лиофилизировали. Продукт (99 мг, 0,201 ммоль, 20% выход) получали в виде бледно–твердого вещества желтого цвета.
1
+
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,24 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,87 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,53 (dd, =14,2, 7,9 Гц, 1H), 7,29–7,18 (m, 3H), 3,39–3,33 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,23 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 492,3 [М+1].
Соединение 11: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
,
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), XantPhos (12,7 мг, 0,022 ммоль) и CsCO (358 мг, 1,10 ммоль) азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана (2 мл) и пиперидина (21,7 мкл, 0,220 ммоль), затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора RuPhos Palladacycle (17,9 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (1% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (41,0 мг, 0,089 ммоль, 41%) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
2
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (41,0 мг, 0,089 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (15,0 мг, 0,108 ммоль) и NaCO (47,3 мг, 0,446 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(10.3 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (18,7 мг, 0,446 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и 0,1 М HCl. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,24 мг, 0,007 ммоль, 8%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,55–7,40 (m, 1H), 7,41–7,24 (m, 2H), 7,23–7,05 (m, 1H), 3,59–3,49 (m, 4H), 3,18–3,06 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 461,2 [М+1].
Соединение 12: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5 –карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
,
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (100 мг, 0,220 ммоль), 4–(трифторметил)пиперидин (41,7 мг, 0,220 ммоль), XantPhos (12,7 мг, 0,022 ммоль) и CsCO (358 мг, 1,10 ммоль) азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через диоксан (2 мл), который затем добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора RuPhos Palladacycle (17,9 мг, 0,022 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (1% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (52,0 мг, 0,099 ммоль, 45%) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
,
3
4
2
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (52,0 мг, 0,099 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (16,6 мг, 0,118 ммоль) и NaCO (52,3 мг, 0,493 ммоль) азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(11,4 мг, 0,010 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (42,0 мг, 0,493 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и 0,1 М HCl. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,41 мг, 0,007 ммоль, 7%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,52–7,43 (m, 1H), 7,36–7,26 (m, 2H), 7,19 (t, =7,6 Гц, 1H), 4,38 (d, =12,8 Гц, 2H ), 3,19–3,07 (m, 1H), 2,95–2,86 (m, 2H), 2,58–2,51 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,80 (d, =10,7 Гц, 2H), 1,49 ( qd, =12,6, 4,1 Гц, 2H), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 529,1 [М+1].
Соединение 13: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанон
o
4
в вакууме,
Тиоцианат калия (9,55 г, 98,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2–бром–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (25,0 г, 93,6 ммоль) в MeCN (178 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (90 C) в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO, фильтровали и концентрировали  получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, 94,9 ммоль, 97%), которое применяли без дополнительного очищения.
2–хлор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
в вакууме
в вакууме,
3
4
Смесь 2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (23,3 г, 94,9 ммоль) и 4 М HCl в диоксане (142 мл, 569 ммоль) в диоксане (95 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали  и остаток разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO  и экстрагировли с применением EtOAc (2 х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO, фильтровали и концентрировали  получая указанное в заголовке соединение (25,0 г, 94,8 ммоль, 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
2–хлор–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
n
2
2
2
4
2,5 М раствор –BuLi в смеси гексанов (18,8 мл, 40,3 ммоль) добавляли к ТГФ раствору (107 мл) 2–хлор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (10,0 г, 32,3 ммоль) при –78 °С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Диизопропилдисульфид (10,3 мл, 64,5 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Для гашения реакции добавляли воду и затем EtO. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с применением EtO (2х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 1%), и получали указанное в заголовке соединение (3,05 г, 9,03 ммоль, 28%) в виде масла желтого цвета.
2–гидразинил–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
2
2
4
ДИПЭА (3,2 мл, 18,2 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида гидразина (1,2 г, 18,2 ммоль) и 2–хлор–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (3,1 г, 9,1 ммоль) в NMP (18 мл) в круглодонную колбу. Колбу нагревали до 135°C в течение 2 ч на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с применением EtO. Объединенные органические слои промывали солевым рассолом (3х), сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,85 г, 8,55 ммоль, 95%) в виде синего масла.
метил 3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
Раствор 2–гидразинил–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (1,9 г, 5,76 ммоль) в толуоле (5 мл) медленно добавляли к раствору диметил 2,5–диоксогекс–3–индиоата (900 мг, 6,33 ммоль) в толуоле (3 мл) и AcOH (4 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 5 до 30%), с получением указанного в заголовке соединения (714 мг, 1,61 ммоль, 28%) в виде масла желтого цвета.
метил 1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
В круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали ADDP (171 мг, 0,677 ммоль) и трибутилфосфин (205 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (7 мл) с последующим добавлением метил 3 –гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилата (150 мг, 0,338 ммоль) и MeOH (20,6 мкл, 0,550 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80 °С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в EtO для фильтрации трибутилфосфиноксида. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 10 до 30%), получая указанное в заголовке соединение (115 мг, 0,251 ммоль, 74% ) в виде масла желтого цвета.
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
2 М раствор брома в ацетонитриле (0,45 мл, 0,900 ммоль) добавляли к раствору метил 1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3– метокси–1Н–пиразол–5–карбоксилата (137 мг, 0,300 ммоль) в MeCN/ДХМ (4 мл, 1:1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NaSO и реакционную смесь экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (от 2 до 10%), получая указанное в заголовке соединение (98,0 мг, 0,183 ммоль, 61%) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
2
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метокси–1Н–пиразол–5–карбоксилат (98,0 мг, 0,183 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (60,7 мг, 0,219 ммоль) и NaCO (96,8 мг, 0,914 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(21,1 мг, 0,018 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (38,3 мг, 0,914 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и 0,1 М HCl. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 40–60% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,95 мг, 0,005 ммоль, 3%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,31 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,60–7,55 (m, 2H), 7,40–7,34 (m, 1H ), 7,02–6,97 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,29–3,21 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 538,2 [М+1].
Соединение 14: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–морфолинотиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–морфолинотиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
,
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (300 мг, 0,659 ммоль), XantPhos (38,1 мг, 0,066 ммоль) и CsCO (1.07 мг, 3,30 ммоль) азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана (3 мл) и морфолина (57,4 мкл, 0,659 ммоль), который затем добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора RuPhos Palladacycle (53,8 мг, 0,066 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 5 до 20%), получая указанное в заголовке соединение (108 мг, 0,234 ммоль, 36% ) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–морфолинотиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
2
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–морфолинотиазол–2–ил)–3–метил–1Н– выполняли пиразол–5–карбоксилат (108 мг, 0,234 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (39,3 мг, 0,281 ммоль) и NaCO  (124 мг, 1,17 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(27,0 мг, 0,023 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (49,1 мг, 1,17 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и 0,1 М HCl. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 30–50% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (18,0 мг, 0,039 ммоль, 16%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,46 (dd, =14,4, 7,6 Гц, 1H), 7,39–7,29 (m, 2H), 3,70–3,63 (m, 4H), 3,58–3,51 (m, 4H) 3,16–3,07 (m, =13,4, 6,7 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 463,2 [М+1].
Соединение 15: 4–(3–фторфенил)–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанон
o
4
в вакууме,
Тиоцианат калия (9,55 г, 98,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2–бром–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (25,0 г, 93,6 ммоль) в MeCN (178 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (90 C) в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO, фильтровали и концентрировали  получая указанное в заголовке соединение (23,3 г, 94,9 ммоль, 97%), которое применяли без дополнительного очищения.
2–хлор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
в вакууме
в вакууме,
3
4
Смесь 2–тиоцианато–1–(4–(трифторметил)фенил)этанона (23,3 г, 94,9 ммоль) и 4 М HCl в диоксане (142 мл, 569 ммоль) в диоксане (95 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали  и остаток разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO и экстрагировли с применением EtOAc (2 х). Объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством MgSO, фильтровали и концентрировали  получая указанное в заголовке соединение (25,0 г, 94,8 ммоль, 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
2–хлор–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
n
2
2
2
4
2,5 М раствор –BuLi в смеси гексанов (18,8 мл, 40,3 ммоль) добавляли к ТГФ раствору (107 мл) 2–хлор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (10,0 г, 32,3 ммоль) при –78 °С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Диизопропилдисульфид (10,3 мл, 64,5 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Для гашения реакции добавляли воду и затем EtO. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с применением EtO (2х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 1%), и получали указанное в заголовке соединение (3,05 г, 9,03 ммоль, 28%) в виде масла желтого цвета.
2–гидразинил–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол
2
2
4
Диизопропилэтиамин (3,2 мл, 18,2 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида гидразина (1,2 г, 18,2 ммоль) и 2–хлор–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (3,1 г, 9,1 ммоль) в N–метилпирролидине («NMP») (18 мл) в круглодонную колбу. Колбу нагревали до 135°C в течение 2 ч на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с применением EtO. Объединенные органические слои промывали солевым рассолом (3х), сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате получали указанное в заголовке соединение (2,85 г, 8,55 ммоль, 95%) в виде синего масла.
метил 3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
Раствор 2–гидразинил–5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазола (1,9 г, 5,76 ммоль) в толуоле (5 мл) медленно добавляли к раствору диметил 2,5–диоксогекс–3–индиоата (900 мг, 6,33 ммоль) в толуоле (3 мл) и AcOH (4 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 5 до 30%), с получением указанного в заголовке соединения (714 мг, 1,61 ммоль, 28%) в виде масла желтого цвета.
метил 4–бром–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
2
3
2
4
N–бромсукцинимид (188 мг, 1,06 ммоль) добавляли порциями к раствору метил 3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1H –пиразол–5–карбоксилату (469 мг, 1,06 ммоль) в MeCN/ДХМ (8 мл, 1:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. И затем гасили водой и каплями NaSO. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 30%), и получали указанное в заголовке соединение (139 мг, 0,266 ммоль, 25%) в виде твердого вещества розового цвета.
метил 3–ацетокси–4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
метил 4–бром–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (89 мг, 0,17 ммоль) помещали в уксусный ангидрид (5,00 мл) с последующим добавлением пиридина (2 капли). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (5% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,089 ммоль, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
метил 4–(3–фторфенил)–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
t
3
2
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 3–ацетокси–4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол)–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (30,0 мг, 0,053 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (8,93 мг, 0,064 ммоль) и KF (10,2 мг, 0,175 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (0.5 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PBu)(2,72 мг, 0,005 ммоль). Флакон закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCO H) (от 40 до 80%), получая указанное в заголовке соединение (4,00 мг, 0,007 ммоль. 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
4–(3–фторфенил)–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В круглодонной колбе объемом 10 мл метил 4–(3–фторфенил)–3–гидрокси–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (4,00 мг, 0,007 ммоль) разбавляли смесью ТГФ/MeOH (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 M (15 мкл, 0,015 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCO H) (от 35 до 65%), получая указанное в заголовке соединение (0,548 мг, 0,001 ммоль, 14%) в виде порошка бледно–зеленого цвета после лиофилизации.
1
+
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,33–8,28 (m, 2H), 7,74–7,70 (m, 2H), 7,54–7,48 (m, 2H), 7,29–7,20 (m, 1H), 6,82–6,75 (m, 1H), 4,57 (br s, 1H), 3,25–3,17 (m, 1H), 1,22 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 524,2 [М+1].
Соединения 16 и 17: 1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоновая кислота и 1–(3–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
3,4–дихлорбензогидразид
Гидразингидрат (20,2 мл, 324 ммоль) добавляли к метил 3,4–дихлорбензоату (4,52 г, 21,6 ммоль) в EtOH (108 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. ЖХМС демонстрировала завершение реакции. Большую часть этанола выпаривали, и продукт растирали в воде. После сушки в высоком вакууме получали продукт (4,42 г, 21,6 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета.
N–(5–(3,4–дихлорфенил)–1H–1,2,4–триазол–3–ил)нитрамид
Нитрогуанидин (3,04 г, 29,3 ммоль) суспендировали в 1 N NaOH (19,5 мл, 19,5 ммоль). Добавляли 3,4–дихлорбензогидразид (2,00 г, 9,75 ммоль) (он оставался на поверхности, но при нагревании поступал в раствор). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 3 часов. Добавляли 1 н. HCl (20 мл) для подкисления смеси (продукт разрушался). Смесь фильтровали и промывали водой. С помощью ЖХМС определили продукт как основной. Получали продукт (2,36 г, 6,80 ммоль, 70%) в виде твердого вещества почти белого цвета после сушки в высоком вакууме.
5–(3,4–дихлорфенил)–3–гидразинил–1H–1,2,4–триазол
В колбу, содержащую N–(5–(3,4–дихлорфенил)–1H–1,2,4–триазол–3–ил)нитрамид (250 мг, 0,91 ммоль), добавляли уксусную кислоту (4,56 мл). Суспензию перемешивали при 10 °С и добавляли суспензию порошка цинка (298 мг, 4,56 ммоль) в воде (4,56 мл). Через 16 ч смесь охлаждали до 0° С и добавляли раствор 8 М водного гидроксида натрия (15 мл) и проверяли, что рН является основным (рН > 10). Указанную смесь применяли для следующей стадии.
трет–бутил 2–(5–(3,4–дихлорфенил)–1H–1,2,4–триазол–3–ил)гидразинкарбоксилат
В колбе, содержащей неочищенный раствор 5–(3,4–дихлорфенил)–3–гидразинил–1Н–1,2,4–триазола в воде (рН <10, водная фаза с предыдущей стадии, теоретическое количество 223 мг. 0,91 ммоль) добавляли ТГФ (9 мл). Добавляли ди–трет–бутилдикарбонат (499 мг, 2,28 ммоль). Через 16 часов ЖХМС демонстрировала отсутствие s.m. и многих продуктов. Указанную смесь переносили в делительную воронку EtOAc и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым рассолом и сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Получали смесь Boc–продукта и Boc–примесей в виде светло–коричневого масла. Указанную смесь применяли непосредственно на следующей стадии.
Метил 1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
В колбу, содержащую неочищенный Boc–защищенный материал из предыдущей стадии (теоретическое количество 314 мг, 0,91 ммоль), добавляли MeOH (9,1 мл). Добавляли кетооксим (332 мг, 1,92 ммоль), а затем конц. HCl 37% в воде (0,33 мл, 4,0 ммоль). Смесь нагревали до 80°С на масляной бане и через 1 ч и 3 ч ЖХМС демонстрировала только след продукта. Добавляли больше конц. HCl 37% в воде (0,33 мл, 4,0 ммоль) и после 4 ч нагревания s.m. не было. Смесь переносили в делительную воронку с применением EtOAc, и органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем – солевым рассолом. Органическую фазу сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на Isco с применением колонки C18, загружая ДМСО, элюируя с градиентом 35–55% MeCN/вода (с содержанием 10 мМ формиата аммония, pH 3,8). Фракции, содержащие указанный продукт, лиофилизировали, получая продукт (72 мг, 0,20 ммоль, 22%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
Метил 1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1H–1,2,4–триазол–3–ил)–4–йод–3–метил–1H–пиразол–5–карбоксилат
В колбу, содержащую триазолилпиразол из предыдущей стадии (72 мг, 0,20 ммоль), добавляли TFA (1 мл). Добавляли N–йодсукцинимид (115 мг, 0,51 ммоль) и после перемешивания в течение 16 ч ЖХМС не демонстрировала исходного материала и чистого продукта. Указанную смесь переносили в делительную воронку с применением EtOAc, органическую фазу промывали водой, затем – насыщенным раствором бикарбоната натрия, а после этого – солевым рассолом. Органическую фазу сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (98 мг, 0,20 ммоль, 100%) получали в виде светло–желтого масла и применяли на следующей стадии как есть.
Метил 1–(3–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–йод–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат и метил 1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–йод–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
В колбу, содержащую продукт из предыдущей стадии (98 мг, 0,205 ммоль), добавляли карбонат цезия (200 мг, 0,61 ммоль), ДМФ (2 мл), затем – изобутилиодид (189 мкл, 302 мг, 1,64 ммоль). Через 16 часов не было s.m. пиразола, а соотношение продуктов составляло 77:13. Указанную смесь добавляли в колонку C18, элюируя с градиентом 65–100% MeCN/вода (с содержанием 10 мМ формиат аммония, pH 3,8). Фракции, содержащие указанные продукты, объединяли и лиофилизировали с получением смеси продукта сложных эфиров (110 мг, 0,205 ммоль, 100%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота и 1–(3– (3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
Смесь из предыдущей стадии (соотношение 5:1, 110 мг, 0,21 ммоль), бороновую кислоту (58 мг, 0,41 ммоль), карбонат натрия (109 мг, 1,03 ммоль), диоксан (2,1 мл) и воду (0,5 мл) помещали в пробирку с винтовой крышкой. Смесь дегазировали в течение 10 минут и добавляли Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль). Пробирку герметично закрывали и смесь нагревали до 85 °С. Через 16 часов с помощью ЖХМС не обнаруживали продукта, поэтому добавляли больше борной кислоты (58 мг, 0,41 ммоль), карбоната натрия (109 мг, 1,03 ммоль) и дегазированной воды (0,5 мл). Смесь дегазировали в течение 10 минут и добавляли Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль). Через 4 чс помощью ЖХМС не обнаруживали йодпиразол s.m., поэтому смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали с применением 2 мл 1 М HCl в воде и добавляли в колонку С18 с ДМСО. Смесь очищали на Isco, применяя градиент 25–100% MeCN/вода (с содержанием 10 мМ формиата аммония, pH 3,8). В результате лиофилизации фракций сложных эфиров получали смесь сложных эфиров (38 мг, 0,076 ммоль, 37%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота и 1–(3– (3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
й
й
Во флакон для микроволновой обработки, содержащий смесь сложных эфиров из предыдущей стадии (соотношение изомеров 1:3, 35 мг, 70 мкмоль), добавляли диоксан (0,70 мл), метанол (70 мкл) и раствор NaOH 1M в воде 0,70 мл, 0,70 ммоль). Указанную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 100 °С в течение 20 мин. ЖХМС демонстрировала завершенную реакцию. Добавляли раствор 1М HCl в воде (0,70 мл, 0,70 ммоль) и смесь очищали на обращенной фазе Isco с применением колонки С18, элюируя с градиентом 30–70% MeCN/вода (10 мМ формиат аммония, рН 3,8). Чистые фракции, содержащие 1– элюируемый продукт, объединяли, концентрировали для удаления большей части ацетонитрила, замораживали и лиофилизировали. 1–(5–(3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–3–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновую кислоту (5 мг, 0,010 ммоль, выход 15%) получали в виде твердого вещества почти белого цвета. Чистые фракции, содержащие 2– элюируемый продукт, объединяли, концентрировали для удаления большей части ацетонитрила, замораживали и лиофилизировали. 1–(3– (3,4–дихлорфенил)–1–изобутил–1Н–1,2,4–триазол–5–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновую кислоту (8 мг, 0,016 ммоль, выход 24%) получали в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, CDCl ) δ 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, =8,2 Гц, 1H), 7,47 (d, =7,1 Гц, 1H), 7,33 (dd, =14,1, 7,7 Гц, 1H), 7,08 (d, =7,4 Гц, 1H), 7,06–6,98 (m, 2H), 4,03 (d, =7,2 Гц, 2H), 2,38–2,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,87 (d, =6,6 Гц, 6H). Сигнал OH карбоновой кислоты не наблюдался или был скрыт под сигналом воды (br s, 3,7–2,5 ч/млн); МС (m/z): 488,12 [М+1].
1
+
3
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,07 (d, =2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, =8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,42 (d, =8,4 Гц, 1H), 7,32 (td, =8,0, 6,0 Гц, 1H), 7,06–6,92 (m, 3H), 4,03 (d, =7,3 Гц, 2H), 2,31–2,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 0,88 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 488,12 [М+1].
Соединение 18: 1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный с помощью вышеописанного способа (300 мг, 0,659 ммоль), 4,4–дифторпиперидин (104 мг, 0,659 ммоль), XantPhos (38,1 мг, 0,066 ммоль) и CsCO(1,07 г, 3,30 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через диоксан (3 мл), который затем добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора RuPhos Palladacycle (53,8 мг, 0,066 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя смесь гексанов (100% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (173 мг, 0,350 ммоль, 53%) в виде масла желтого цвета.
метил 1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
3
4
2
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол– 2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (173 мг, 0,349 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (58,6 мг, 0,419 ммоль) и NaCO (185 мг, 1,75 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(40,4 мг, 0,035 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением tOAc. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 1%), и получали указанное в заголовке соединение (150 г, 0,294 ммоль, 84%) в виде масла желтого цвета.
1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил 1–(4–(4,4–дифторпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоксилат (150 мг, 0,294 ммоль) разбавляли смесью ТГФ/MeOH (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 M (588 мкл, 0,588 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор HCl 1 M (588 мкл, 0,588 ммоль) и воду (2 мл). Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCOH) (от 40 до 70%), получая указанное в заголовке соединение (31,5 мг, 0,064 ммоль, 22%) в виде порошка желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,50 (dd, =14,6, 7,9 Гц, 1H), 7,34–7,27 (m, 2H), 7,25–7,18 (m, 1H), 3,74–3,66 (m, 4H), 3,22–3,13 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,07–1,95 (m, 4H), 1,25 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 497,1 [М+1].
Соединение 19: метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (энантиомерно чистый – неизвестная стереохимия)
2
2
4
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–пропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (полученный, как описано выше, и растворенный, энантиомерно чистый (12,7 мг, 0,024 ммоль) разбавляли смесью ТГФ/MeOH (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 M (235 мкл, 0,235 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 часов при температуре 60 °C. Добавляли раствор HCl 1 M (235 мкл, 0,235 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc и переносили в экстракционную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9,00 мг, 0,017 ммоль, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49–7,42 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 7,22–7,17 (m, 1H), 7,15–7,09 (m, 1H), 6,53–6,44 (m, 1Н), 3,30–3,21 (m, 1Н), 2,80 (d, =18,1 Гц, 1Н), 2,59–2,40 (m, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,18–2,10 (m, 1Н), 1,71–1,56 (m, 2H), 1,30 (dd, =6,7, 1,9 Гц, 6H); МС (m/z): 526,1 [М+1].
Соединение 19: метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (энантиомерно чистый – неизвестная стереохимия)
2
2
4
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–пропилтио)–4–(4–(трифторметил)циклогекс–1–ен–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат энантиомерно чистый (30,7 мг, 0,057 ммоль) (полученный, как описано выше, и растворенный) разбавляли смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 M (569 мкл, 0,569 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 часов при температуре 60 °C. Добавляли раствор HCl 1 M (569 мкл, 0,569 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc и переносили в экстракционную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (20,0 мг, 0,038 ммоль, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,36 (td, =8,0, 6,0 Гц, 1H), 7,18–7,13 (m, 1H), 7,11–7,07 (m, 1H), 7,05–6,99 (m, 1H) 6,41–3,34 (m, 1H), 3,21–3,11 (m, 1H), 2,70 (d, =18,3 Гц, 1H), 2,50–2,30 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08–1,99. (m, 1H), 1,59–1,42 (m, 2H), 1,20 (dd, =6,7, 1,9 Гц, 6H); МС (m/z): 526,1 [М+1].
Соединение 20: 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)циклогексил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В стеклянном флаконе объемом 10 мл, оснащенном магнитной мешалкой, растворяли Соединение 5 (20,0 мг, 0,037 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл). Добавляли Pd на активированном угле (3,94 мг, 0,004 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80 °C в атмосфере водорода в течение 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCO H) (от 35 до 65%), получая указанное в заголовке соединение (3,00 мг, 0,007 ммоль, 18%) в виде белого порошка после лиофилизации.
1
+
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,47–7,40 (m, 1H), 7,30–7,25 (m, 1H), 7,24–7,18 (m, 1H), 7,13–7,06 (m, 2H), 3,09–3,01 (m, 1Н), 2,36–2,28 (m, 4Н), 2,27–2,16 (m, 1Н), 2,05 (d, =11,6 Гц, 1Н), 1,89–1,72 (m, 3Н), 1,67–1,56 (m, 2H), 1,54–1,41 (m, 1H), 1,35–1,20 (m, 1H); МС (m/z): 454,1 [М+1].
Соединение 22: 4–(3–фторфенил)–1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 1–(5–йод–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
N–
2
2
3
Метил 3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный в целом, как описано выше в отношении аналога бутилтио (100 мг, 0,272 ммоль), растворяли в TFA (1,4 мл) и добавляли  йодсукцинимид (73 мг, 0,33 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали 45 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с применением EtOAc. Органический слой последовательно промывали водным раствором, насыщенным NaHCO3, 10% водным раствором NaSOи солевым рассолом. Органические слои сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 10% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 0,16 ммоль, 59%) в виде твердого вещества розового цвета. MC (m/z): 493,9 [M+1]+.
метил 3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 1–(5–йод–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил –1H–пиразол–5–карбоксилат (200 мг, 0,405 ммоль), (2–метилпроп–1–ен–1–ил)бороновую кислоту (49 мг, 0,49 ммоль), KCO (280 мг, 2,03 ммоль) и ТГФ (3 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf) (26 мг, 0,041 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 10% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 0,059 ммоль, 38%) в виде масла желтого цвета. MC (m/z): 422,3 [M+1]+.
метил 1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2

в вакууме
Метил 3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (64 мг, 0,15 ммоль) растворяли в MeOH/AcOH (3 мл) и добавляли 20% Pd(OH)/C (16 мг). Указанную реакционную смесь продували и перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через подложку Celite и концентрировали . Неочищенную реакционную смесь повторно вводили в условия реакции в течение двух дополнительных циклов с получением после выпаривания указанного в заголовке соединения (36 мг, 0,084 ммоль, 55%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. МС (m/z): 424,2 [М+1]+.
метил 4–бром–1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
2
3
Метил 1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (36 мг, 0,084 ммоль) растворяли в MeCN/ДХМ (1 мл) и добавляли по каплям 2 М раствор брома в MeCN (210 мкл, 0,420 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. и гасили 10% водным раствором NaSO. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc, промывали водой и соляным рассолом. Органический слой сушили посредством сульфата натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, 0,072 ммоль, 85%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (m/z): 502,0 [М+1]+.
4–(3–фторфенил)–1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–изобутил–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (36 мг, 0,072 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (12 мг, 0,086 ммоль) и NaCO (38 мг, 0,36 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(8,3 мг, 0,0072 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (8,5 мг, 0,36 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 60–80% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7,5 мг, 0,015 ммоль, 21%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,83 (s, 4H), 7,53–7,47 (m, 1H), 7,34–7,28 (m, 2H), 7,25–7,18 (m, 1H), 2,89 (d,, =7,2 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,96–1,83 (m, 1H), 0,93 (d, =6,6 Гц, 6H). МС (m/z): 504,0 [М+1].
Соединение 23: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
трет–бутил 4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–карбоксилат
Трифториодоэтан (0,794 мл, 8,05 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси boc–пиперазина (1,25 г, 6,71 ммоль), ДИПЭА (6,25 мл, 33,6 ммоль) и ДМФ (7 мл). Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 20 до 100%), и получали указанное в заголовке соединение (253 г, 0,943 ммоль, 14%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин гидрохлорид
Трет–бутил–4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–карбоксилат (253 мг, 0,94 ммоль) растворяли в ДХМ (9 мл) и добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (4,72 мл, 18,9 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем продукт концентрировали в вакууме и выпаривали вместе с ДХМ 3 раза, получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 0,977 ммоль, 100%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5 карбоксилат
2
3
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (300 мг, 0,659 ммоль), 1–(2,2,2–трифторэтил)пиперазина гидрохлорид (135 мг, 0,659 ммоль), XantPhos (38,1 мг, 0,066 ммоль) и CsCO (1,07 г, 3,30 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через диоксан (3 мл), который затем добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора RuPhos Palladacycle (53,8 мг, 0,066 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 10 до 30%), получая указанное в заголовке соединение (123 мг, 0,227 ммоль, 34% ) в виде масла желтого цвета.
метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
,
3
4
2
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин) –1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (123 мг, 0,227 ммоль), 3–фторфенилбороновe. кислотe (38,1 мг, 0,272 ммоль) и NaCO (120 мг, 1,13 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(26,2 мг, 0,023 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением tOAc. Водный слой экстрагировали с применением EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым рассолом, сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищают флэш–хроматографией на силикагеле (сухая упаковка), используя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 15%), получая указанное в заголовке соединение (41,3 мг, 0,074 ммоль, 33%) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2,2,2–трифторэтил)пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (41,3 мг, 0,076 ммоль) разбавляли смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 M (381 мкл, 0,381 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор HCl 1 M (381 мкл, 0,381 ммоль) и воду (2 мл). Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCOH) (от 40 до 70%), получая указанное в заголовке соединение (32,0 мг, 0,059 ммоль, 77%) в виде порошка желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,56–7,46 (m, =14,4, 8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,26–7,19 (m, =9,0 Гц, 1H ), 3,59–3,53 (m, 4H), 3,21 (dd, =20,5, 10,2 Гц, 2H), 3,17–3,07 (m, =13,4, 6,7 Гц, 1H), 2,73–2,66 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6H); МС (m/z): 544,1 [М+1].
Соединение 24: 1–(4–(4–цианопиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(4–(4–цианопиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (150 мг, 0,330 ммоль), пиперидин–4–карбонитрил (36 мг, 0,33 ммоль), CsCO (537 мг, 1,65 ммоль), XantPhos (19 мг, 0,033 ммоль) и диоксан (3 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора RuPhos Pd G1 (27 мг, 0,033 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 70–90% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (29 мг, 0,059 ммоль, 18%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации. MC (m/z): 484.0 [M+1]+.
1–(4–(4–цианопиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–(4–цианопиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2 ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (29 мг, 0,059 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (9,9 мг, 0,071 ммоль) и NaCO(31 мг, 0,29 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(6,8 мг, 0,0059 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (7,0 мг, 0,29 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 50–70% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,3 мг, 0,0047 ммоль, 8%) в виде твердого вещества желтоватого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (td, =8,0, 6,1 Гц, 1H), 7,37–7,34 (m, 1H), 7,33–7,28 (m, 1H), 7,07–7,01 (m, 1H) 4,02–3,95 (m, 2Н), 3,54–3,47 (m, 2Н), 3,22–3,10 (m, 1Н), 3,01–2,91 (m, 1Н), 2,32 (s, 3Н), 2,09–1,98 (m, 2H), 1,93–1,80 (m, 2H), 1,30 (d, =6,7 Гц, 6H). MC (m/z): 486.1 [M+1].
Соединение 25:
1–(4–(4–циклопропилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(4–(4–циклопропилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (150 мг, 0,330 ммоль), 1–циклопропилпиперазин (42 мг, 0,33 ммоль), CsCO (537 мг, 1,65 ммоль), XantPhos (19 мг, 0,033 ммоль) и диоксан (3 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора RuPhos Pd G1 (27 мг, 0,033 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя градиент от 0 до 10% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,055 ммоль, 17%) в виде масла желтого цвета. MC (m/z): 500,0 [M+1]+.
1–(4–(4–циклопропилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
4
3
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–(4–циклопропилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2 ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (28 мг, 0,055 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (9,2 мг, 0,066 ммоль) и NaCO(29 мг, 0,28 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(6,3 мг, 0,0055 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (6,6 мг, 0,28 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 35–55% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин, а затем с 35–55% 35–55% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 10/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,0 мг, 0,0060 ммоль, 11%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,46–7,40 (m, 1H), 7,39–7,35 (m, 1H), 7,35–7,31 (m, 1H), 7,09–7,03 (m, 1H), 3,93–3,75 (m, 4H), 3,40–3,32 (m, 4H), 3,26–3,15 (m, 1H), 2,76–2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,31 (d, =6,7 Гц, 6H) 0,95–0,81 (s, 4H). МС (m/z): 502,1 [М+1].
Соединение 26: 1–(4–(4–этилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(4–(4–этилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (150 мг, 0,330 ммоль), 1–этилпиперазин (38 мг, 0,33 ммоль), CsCO (537 мг, 1,65 ммоль), XantPhos (19 мг, 0,033 ммоль) и диоксан (3 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора RuPhos Pd G1 (27 мг, 0,033 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали один раз с применением 50–70% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (49 мг, 0,10 ммоль, 31%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации. MC (m/z): 488,0 [M+1]+.
1–(4–(4–этилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–(4–этилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2 ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (49 мг, 0,10 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (17 мг, 0,12 ммоль) и NaCO (53 мг, 0,50 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(12 мг, 0,010 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (12 мг, 0,50 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали один раз с применением 35–55% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,1 мг, 0,0022 ммоль, 2%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,49 (s, 1H), 7,43 (td, =7,9, 6,0 Гц, 1H), 7,40–7,32 (m, 2H), 7,09–7,02 (m, 1H), 4,06–3,63 (m, 4H), 3,40–3,27 (m, 4H), 3,27–3,12 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,36 (t, =7,3 Гц, 3H), 1,31 (d, =6,7 Гц, 6H). Соль формиата аммония. МС (m/z): 490,1 [М+1].
Соединение 27: 1–(4–(4–ацетилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 1–(4–(4–ацетилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–бром–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (150 мг, 0,330 ммоль), 1–(пиперазин–1–ил)этанон (42 мг, 0,33 ммоль), CsCO (537 мг 1,65 ммоль), XantPhos (19 мг, 0,033 ммоль) и диоксан (3 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора RuPhos Pd G1 (27 мг, 0,033 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали один раз с применением 65–85% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 0,059 ммоль, 18%) в виде масла желтого цвета после лиофилизации.
МС (m/z): 502,0 [М+1]+.
1–(4–(4–ацетилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 1–(4–(4–ацетилпиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)– 4–бром–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (30 мг, 0,059 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (10 мг, 0,071 ммоль) и NaCO(31 мг, 0,30 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(12 мг, 0,010 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (7,1 мг, 0,30 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали один раз с применением 40–60% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4,1 мг, 0,0081 ммоль, 14%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (td, =8,0, 6,1 Гц, 1H), 7,36–7,32 (m, 1H), 7,31–7,27 (m, 1H), 7,09–7,03 (m, 1H), 3,74–3,60 (m, 8H), 3,26–3,13 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 504,1 [М+1].
Соединение 28: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, полученный, как описано выше, в отношении Соединения 1 (150 мг, 0,330 ммоль), 4–метилпиперидин (33 мг, 0,33 ммоль), CsCO (537 мг, 1,65 ммоль), XantPhos (19 мг, 0,033 ммоль) и диоксан (3 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора RuPhos Pd G1 (27 мг, 0,033 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали один раз с применением 80– 100% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (9.5 мг, 0,020 ммоль, 6%) в виде масла желтого цвета после лиофилизации. МС (m/z): 473,1 [М+1]+.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперидин–1–ил)тиазол–2 ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (9,5 мг, 0,020 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (3,4 мг, 0,024 ммоль) и NaCO (11 мг, 0,10 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(2.3 мг, 0,0020 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (2,4 мг, 0,10 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 110°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали один раз с применением 65–85% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,6 мг, 0,0034 ммоль, 17%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,45–7,39 (m, 1H), 7,35–7,31 (m, 1H), 7,31–7,26 (m, 1H), 7,010–7,03 (m, 1H), 4,43–4,34 (m, 2Н), 3,23–3,10 (m, 1Н), 2,95–2,86 (m, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 1,74–1,62 (m, 2Н), 1,61–1,49 (m, 1Н), 1,38–1,19 (m, 2H), 1,29 (d, =6,7 Гц, 6H), 0,98 (d, =6,6 Гц, 3H). МС (m/z): 475,2 [М+1].
Соединение 29: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метилпиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше.
1
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (td, =7,9, 6,1 Гц, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,37–7,32 (m, 1H), 7,09–7,03 (m, 1H), 4,43–3,50 (m, 4H), 3,42–3,31 (m, 4H), 3,29–3,14 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (d, =6,7 Гц, 6Н). МС (m/z): 476,1 [М+1]+.
Соединение 30: 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–амин
Тиосемикарбазид (480 мг, 5,26 ммоль) и 4–(трифторметил)бензойную кислоту (1,00 г, 5,26 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора (1,40 мл) и нагревали при 75°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (5,5 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали до рН 8 путем добавления по каплям раствора 6 N NaOH при перемешивании. Осадок отфильтровывали и промывали водой, получая указанное в заголовке соединение (1,09 г, 4,44 ммоль, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
2–хлор–5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол
o
Перемешанную суспензию 5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–амина (700 мг, 2,85 ммоль) и меди (18 мг, 0,29 ммоль) в конц. соляной кислоте (2,8 мл) и уксусной кислоту (14 мл) охлаждали до 0 C. К указанной суспензии порциями добавляли раствор нитрита натрия (206 мг, 2,99 ммоль) в воде (0,94 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до 0°C добавляли еще раствора нитрита натрия (41 мг, 0,59 ммоль) в воде (0,20 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к холодному раствору воды (150 мл) и осадок фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (627 мг, 2,37 ммоль, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.
2–гидразинил–5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол
o
2
2–хлор–5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол (425 мг, 1,61 ммоль) и гидрат гидразина (176 мг, 1,93 ммоль) перемешивали в диоксане при 82 C. Через 3 часа добавляли еще гидрата гидразина (65 мг, 0,71 ммоль) и перемешивание продолжали при 82°C в течение 16 часов. К суспензии добавляли еще гидрата гидразина (60 мг, 0,66 ммоль), после чего для завершения реакции требовалось еще 4 часа. Желтый осадок отфильтровывали и промывали с применением EtO, получая указанное в заголовке соединение (346 мг, 1,33 ммоль, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил 3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
Метил 2–(метоксиимино) –4–оксопентаноат (127 мг, 0,734 ммоль) растворяли в MeOH (4 мл) и 2–гидразинил–5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол (191 мг, 0,734 ммоль), а затем по каплям добавляли HCl 12 N (245 мкл, 2,94 ммоль). Указанную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаточный исходный материал удаляли с помощью растирания в ДХМ. Фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (градиент от 0% до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (55.6 мг, 0,151 ммоль, 21%) в виде масла желтого цвета.
Метил 4–бром–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
N–
N–
N–
Метил 3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (88 мг, 0,24 ммоль) растворяли в TFA (1,2 мл) и добавляли  бромсукцинимид (47 мг, 0,26 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре с последующим добавлением еще  бромсукцинимида (12 мг, 0,067 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 16 часов. Добавляли еще  бромсукцинимида (12 мг, 0,067 ммоль) и перемешивание продолжали еще 16 часов. Реакционную смесь медленно добавляли в ледяную воду, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, 0,19 ммоль, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4–тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–1,3,4 –тиадиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (42 мг, 0,094 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (16 мг, 0,11 ммоль) и NaCO(50 мг, 0,47 ммоль).Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (1,2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(11 мг, 0,00095 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (11 мг, 0,47 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 115°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 40–60% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6,4 мг, 0,014 ммоль, 15%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,23 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,95 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,48–7,36 (m, 3H), 7,18–7,09 (m, 1H ) 2,32 (s, 3Н); МС (m/z): 448,9 [М+1]
Соединение 31: 4–(3–фторфенил)–1–(5 – ((2–метоксиэтил)(метил)амино) –4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоновая кислота
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
2
4
Метил 2–(метоксиимино)–4–оксопентаноат (1,00 г, 5,77 ммоль) растворяли в МеОН (60 мл) и 4–(3,4–дихлорфенил)–2–гидразинилтиазоле (1,52 г, 5,77 ммоль), приготовленном, как описано, а затем добавляли по каплям HCl 12 N (1,82 мл, 23,1 ммоль). Указанную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc и переносили в экстракционную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор 1:2:18 EtOAc/ДХМ/смесь гексанов в 1:9 ДХМ/смесь гексанов (градиент от 0 до 100%), и получали указанное в заголовке соединение (1,23 мг, 2,19 ммоль, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (500 мг, 1,36 ммоль) растворяли в MeCN/DCE (4 мл, 1:1). Добавляли SelectFluor (577 мг, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 18 ч при 80 °C. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (влажная загрузка с ДХМ), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 5 до 20%), с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 0,492 ммоль, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
метил 4–бром–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
Бром (0,126 мл, 2,46 ммоль) добавляли к раствору метил 1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата (190 мг (0,492 ммоль) в MeCN/ДХМ (5 мл, 1:1 мл). Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NaSO и реакционную смесь экстрагировали с применением EtO (3х). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор DCM в смеси гексанов (от 10 до 40%), получая указанное в заголовке соединение (42,6 мг, 0,092 ммоль, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–(3,4–дихлорфенил)–5–фтортиазол–2–ил)–3– метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (42,6 мг, 0,092 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (15,4 мг, 0,110 ммоль) и NaCO (48,5 мг, 0,458 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(10.6 мг, 0,009 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (19,2 мг, 0,458 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 120°C в течение 10 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8,93 мг, 0,019 ммоль, 21%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,92 (t, =1,1 Гц, 1H), 7,76 (d, =1,1 Гц, 2H), 7,48 (dd, =14,4, 8,0 Гц, 1H), 7,41–7,30 (m, =15,4, 9,1 Гц, 2H), 7,19 (t, =7,6 Гц, 1H), 3,33 (1H, сигнал ниже уровня воды), 2,29 (s, 3H); МС (m/z): 466,9 [М+1].
4–(3–фторфенил)–1–(5–((2–метоксиэтил)(метил)амино)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой, помещали 1–(5–фтор–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновую кислоту (10 мг, 0,021 ммоль) и (2–метоксиэтил)метиламин (246 мг, 2,75 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 80 °С на 16 часов. Указанную реакционную смесь нагревают до 90 °С и перемешивали еще 3 дня. Указанный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 55–75% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,3 мг, 0,0062 ммоль, 29%) в виде твердого вещества желтоватого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,38 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,68 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,50–7,44 (m, 1H), 7,33–7,29 (m, 1H ), 7,28–7,23 (m, 1H), 7,16–7,09 (m, 1H), 3,56 (t, =5,3 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20 (t, =5,3 Гц, 2H). 2,89 (s, 3Н); 2,35 (s, 3Н); МС (m/z): 535,1 [М+1]
Соединение 32: 1–(4–(4,4–диметилпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,47–7,46 (m, 1H), 7,34–7,30 (m, 2H), 7,17 (bs, 1H), 3,59–3,53 (m, 4H), 3,11 (q, =5,0 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,38–1,34 (m, 4H), 1,23 (d, =6,7 Гц, 6H), 0,95 (s, 6H). МС (m/z): 489,2 [М+1].
Соединение 33: 1–(4–(4–(трет–бутоксикарбонил)пиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,53–7,48 (m, 1H), 7,30–7,28 (m, 2H), 7,24–7,21 (m, 1H), 3,53–3,51 (m, 4H), 3,40 (bs, 4H), 3,19–3,14 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 562,2 [М+1].
Соединение 34: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3– (трифторметил)пирролидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5 –карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,53–7,49 (m, 1H), 7,30–7,27 (m, 2H), 7,25–7,21 (m, 1H), 3,82–3,70 (m, 3H), 3,64–3,59 (m, 1Н), 3,06–3,01 (m, 1Н), 2,28 (s, 3Н), 2,25–2,18 (m, 1Н), 2,06–1,99 (m, 1Н), 1,22 (d, =6,7, Гц, 6Н ). МС (m/z): 515,1 [М+1].
Соединение 35: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(пиперазин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота соль соляной кислоты
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,45 (bs, 1H), 7,44–7,39 (m, 1H), 7,37–7,31 (m, 2H), 7,06–7,03 (m, 1H), 3,85–3,83 (m, 4H), 3,28–3,26 (m, 4H), 3,23–3,17 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 462,1 [М+1].
Соединение 36: 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
Метил 4–йод–1–(5–йод–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
N–
N–
Метил 3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат, приготовленный, как описано выше (1,86 г, 5,06 ммоль), растворяли в TFA (25 мл) и добавляли  йодсукцинимид (2,39 г, 10,6 ммоль). Указанную реакционную смесь перемешивали 1 ч 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением еще  иодосукцинимида (190 мг, 0,844 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Реакционную смесь медленно добавляли в ледяную воду, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2.45 мг, 3,96 ммоль, 78%) в виде твердого вещества розового цвета.
Метил 4–йод–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5 карбоксилат
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–йод–1–(5–йод–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3– метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (800 мг, 1,29 ммоль), (2–метилпроп–1–ен–1–ил)бороновую кислоту (129 мг, 1,29 ммоль) и KCO (893 мг, 6,46 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (13 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (84,2 мг, 0,129 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc, промывали водой и соляным рассолом. Органический слой сушили с помощью сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (градиент от 0% до 10%), с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 0,314 ммоль, 24%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н пиразол–5–карбоксилат
2
3
3
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–йод–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (172 мг, 0,314 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (52,8 мг, 0,377 ммоль) и NaCO (167 мг, 1,57 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (3 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(36.3 мг, 0,0314 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле, применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 0 до 10%), и получали указанное в заголовке соединение (111 мг, 0,215 ммоль, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл помещали метил 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (20 мг, 0,039 ммоль) и LiOH (4,6 мг, 0,19 ммоль). Добавляли раствор диоксан/вода (2 мл, 4:1). Флакон нагревали до 110 °С под микроволновым излучением в течение 15 минут. Неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 60–80% MeCN/AmForm 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8,2 мг, 0,016 ммоль, 42%) в виде твердого вещества желтого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,89 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,81 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,51–7,44 (m, 1H), 7,39–7,30 (m, 2H), 7,22–7,14 (m, 1H), 6,41–6,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); МС (m/z): 502,0 [М+1]
Соединение 37: 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
Метил 4–бром–1–(4,5–дибромтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
4,
К раствору метил 1–(4–бром–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилата, приготовленного, как описано выше в отношении Соединения 1 (27,9 г, 74,07 ммоль) в MeCN (570 мл) при 0°C добавляли раствор Br (21 мл) в MeCN (170 мл). Указанной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтровали и маточный раствор переносили в экстракционную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с применением ДХМ (3х). Объединенные органические слои сушили посредством MgSOфильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (8,76 мг, 19,0 ммоль, 26%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Метил 4–бром–1–(4–бром–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объмом 20 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4,5–дибромтиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (1,50 г, 3,26 ммоль), (4–(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (619 мг, 3,26 ммоль) и KCO (2,25 г, 16,3 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (11 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (212 мг, 0,326 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (градиент от 1 до 5%), и затем снова очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащим 10 мМ NHCOH) (от 60 до 100%), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (490 мг, 0,933 ммоль, 29%) в виде порошка белого цвета после лиофилизации.
Метил 4–бром–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5 карбоксилат
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)– 3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (200 мг, 0,381 ммоль), (2–метилпроп–1–ен–1–ил)бороновую кислоту (38.0 мг, 0,381 ммоль) и KCO (263 мг, 1,90 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор ТГФ (2 мл) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(dtbpf)Cl (24,8 мг, 0,0381 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 90 °С на 16 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле (сухой способ заполнения колонок), применяя раствор EtOAc в смеси гексанов ( градиент от 0 до 5%), с получением указанного в заголовке соединения (62,0 мг, 0,124 ммоль, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
Метил 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1H пиразол–5–карбоксилат
2
3
3
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5 – (4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (62,0 мг, 0,124 ммоль), 3–фторфенилбороновую кислоту (20,8 мг, 0,149 ммоль) и NaCO (65,7 мг, 0,620 ммоль), азот и выполняли вакуумные циклы (2х). Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(13.8 мг, 0,012 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш–хроматографии на силикагеле, применяя раствор EtOAc в смеси гексанов (1% изократический), с получением указанного в заголовке соединения (27,0 мг, 0,052 ммоль, 42%) в виде бесцветного масла.
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
4
2
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(2–метилпроп–1–ен–1–ил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (27,0 мг, 0,052 ммоль) разбавляли смесью ТГФ/МеОН (2 мл, 1:1). Добавляли раствор NaOH 1 М (262 мкл, 0,262 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Добавляли раствор HCl 1 M (262 мкл, 0,262 ммоль) и воду (2 мл). Указанную реакционную смесь непосредственно очищали с помощью обратной хроматографии на колонке С–18 с раствором MeCN в воде (содержащем 10 мМ NHCOH) (от 35 до 75%), получая указанное в заголовке соединение (3,00 мг, 0,006 ммоль, 11%) в виде порошка белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,75 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,69 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,43–7,30 (m, 3H), 7,06–6,99 (m, 1H ), 6,14–6,09 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (d, =1,0 Гц, 3H), 1,88 (d, =1,1 Гц, 3H); МС (m/z): 502,1 [М+1].
Соединение 38: 1–(4,5–бис(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 37, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,82 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,73 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,65 (dd, =8,1, 3,6 Гц, 4H), 7,53–7,46 (m, 1Н), 7,40–7,33 (m, 2Н), 7,23–7,17 (m, 1Н), 2,32 (s, 3Н). МС (m/z): 592,2 [М+1].
Соединение 39: 2–(4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–1–ил)–4,5–бис(4–(трифторметил)фенил)тиазол
1
+
J
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 37, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,94 (s, 1H), 7,82 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,78 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,73 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,66 (d, =8,0 Гц, 2H), 7,54–7,48 (m, 3H), 7,22–7,15 (m, 1H), 2,48 (s, 3H). МС (m/z): 548,2 [М+1].
Соединение 40: 1–(4–(4–(трет–бутил)пиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,53–7,48 (m, 1H), 7,29–7,21 (m, 3H), 4,37 (d, =12,9 Гц, 2H), 3,15–3,10 (m, 1H), 2,76 (t, =11,6 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,66 (d, =12,6 Гц, 2H), 1,27–1,20 (m, 8H), 1,18–1,14 (m, 1H), 0,85 (s, 9Н). МС (m/z): 517,2 [М+1].
Соединение 41: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(6–азаспиро [2,5]октан–6–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол– 5–карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,47 (bs, 1H), 7,31 (bs, 2H), 7,18 (bs, 1H), 3,62–3,60 (m, 4H), 3,16–3,11 (m, 1H), 2,27 (s, 3Н), 1,40–1,38 (m, 4Н), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6Н), 0,32 (s, 4Н). МС (m/z): 487,2 [М+1].
Соединение 42: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–метокси–4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н –пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,50–7,46 (m, 1H), 7,32–7,29 (m, 2H), 7,21–7,18 (m, 1H), 4,24 (d, =13,1 Гц, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18–3,13 (m, 1H), 3,05 (t, =11,9 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (d, =12,6 Гц, 2H), 1,76 (td, =13,5, 4,4 Гц, 2H), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 559,1 [М+1].
Соединение 43: 4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–метоксифенил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 37, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,79 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,64 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,54–7,46 (m, 1H), 7,41–7,36 (m, 2H). ), 7,36–7,31 (m, 2H), 7,26–7,17 (m, 1H), 6,95–6,90 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). МС (m/z): 554,0 [М+1]+.
Соединение 44: 1–(4,5–бис(4–метоксифенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 37, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,56–7,46 (m, 1H), 7,43–7,29 (m, 6H), 7,27–7,14 (m, 1H), 7,03–6,97 (m, 2H), 6,92–6,85 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н). МС (m/z): 516,4 [М+1]+.
Соединение 45: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–метоксифенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 37, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,70 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,65 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,54–7,47 (m, 1H), 7,340–7,30 (m, 4H ), 7,27–7,18 (m, 1H), 7,05–7,00 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). МС (m/z): 553,9 [М+1]+.
Соединение 46: 1–(4–(4–(трет–бутил)–3–оксопиперазин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил– 1H–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,44–7,40 (m, 2H), 7,36–7,34 (m, 1H), 7,12–7,09 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,77–3,75 (m, 2H), 3,46–3,44 (m, 2H), 3,12–3,07 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,23 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 532,1 [М+1].
Соединение 47: 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(3– (метиламино)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1H –пиразол–5–карбоновая кислота
Метил 1–(5–(3– (трет–бутокси)–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–йод–3 метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой при комнатной температуре, помещали метил 4–йод–1–(5–йод–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3– метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, приготовленный согласно описанию Соединения 36 (500 мг, 0,807 ммоль), трет–бутилакрилат (113 мкл, 0,888 ммоль), KCO (558 мг, 4,035 ммоль) и катализатор Pd(dtbpf)Cl  (53 мг, 0,0807 ммоль). ТГФ (8,1 мл, 0,1 М) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, и поток азота барботировали через коричневую смесь в течение 5 минут. Флакон закрывали и перемешивали на масляной бане при 90 °С в течение 16 часов. Через 16 часов реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем, применяя подвижную фазу 0–5% EtOAc в смеси гексанов. Фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (215 мг, 0,347 ммоль, 43%) в виде пены почти белого цвета.
Метил 1–(5–(3– (трет–бутокси)–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3– фторфенил)–3–метил–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
3
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой при комнатной температуре помещали метил 1–(5–(3–(трет–бутокси)–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–4–( 4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–йод–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (105 мг, 0,169 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (24 мг, 0,169 ммоль), NaCO (90 мг, 0,845 ммоль) и катализатор Pd(PPh) (20 мг, 0,0169 ммоль). Смесь ТГФ:вода (1,7 мл, 4:1, 0,1 М), которую деоксигенировали потоком азота в течение 5 минут, добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Флакон закрывали и перемешивали на масляной бане при 90 °С в течение 16 часов. Через 16 часов реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем, применяя подвижную фазу 0–5% EtOAc в смеси гексанов. Фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (69 мг, 0,117 ммоль, 70%) в виде бесцветного масла.
метил 1–(5–(3–(трет–бутокси)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н пиразол–5–карбоновая кислота
2
В круглодонную колбу объемом 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, при комнатной температуре помещали метил 1–(5–(3– (трет–бутокси)–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–4–( 4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (68 мг, 0,115 ммоль), катализатор Pd(OH) (15 мг) и MeOH:AcOH (1 мл, 1:1, 0,1 М). Колба была оснащена баллоном с водородом. Реакционную смесь трижды продували водородом и вакуумом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 часов. Через 16 ч реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем, применяя подвижную фазу 0–5% EtOAc в смеси гексанов. Фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,0848 ммоль, 75%) в виде желтого масла.
3–(2–(4–(3–фторфенил)–5–(метоксикарбонил)–3–метил–1H–пиразол–1–ил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–5–ил)пропановая кислота
3
2
2
4
В круглодонную колбу объемом 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, при комнатной температуре помещали метил 1–(5–(3– (трет–бутокси)–3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат (50 мг, 0,0848 ммоль), CeCl⋅7HO (47 мг, 0,127 ммоль) NaI (16 мг, 0,110 ммоль) и MeCN (0,7 мл, 0,1 М). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли с применением EtOAc и обрабатывали 0,5 М HCl. Соединение трижды экстрагировали с применением EtOAc. Объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (38 мг, 0,0729 ммоль, 86%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(3–(метиламино) –3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–1H–пиразол– 5–карбоновая кислота
2
4
2
В круглодонную колбу объемом 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, при комнатной температуре помещали 3– (2–(4–(3–фторфенил)–5–(метоксикарбонил)–3–метил–1Н–пиразол–1–ил). ) –4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–5–ил)пропановая кислота (48 мг, 0,0899 ммоль), HATU (51 мг, 0,134 ммоль), MeNH (67 мкл, 0,134 ммоль) и основание Хунига (39 мкл, 0,224 ммоль) в ДМФ (0,9 мл, 0,1 М). Оранжевый раствор ставал желтоватым в течение 5 минут. Через 5 минут анализ реакционной смеси с помощью ВЭЖХ–МС показал, что реакция завершилась. Соединение выпаривали досуха. Желтоватый остаток переносили во флакон для микроволновой обработки, в который добавляли LiOH (21 мг, 0,899 ммоль) и смесь ТГФ:вода (4:1, 2 мл, 0,04 М). Флакон для микроволновой обработки закрывали крышкой и нагревали при 110 °С в течение 15 минут под микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали и неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 40–60% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 0,015 ммоль, 17%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,93–7,87 (m, 3H), 7,83–7,81 (m, 2H), 7,46–7,39 (m, 2H), 7,36–7,34 (m, 1H), 7,13–7,10 ( m, 1H), 3,19 (t, =7,2 Гц, 2H), 2,58 (d, =4,6 Гц, 3H), 2,53–2,51 (m, 2H), 2,28 (s, 3H); МС (m/z): 533,0 [М+1].
Соединение 48: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(4–(2–метоксиэтокси)–4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–3 –метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 11, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 14,16 (s, 1H), 7,54–7,47 (m, 1H), 7,28 (d, =7,7 Гц, 2H), 7,24 (t, =8,1 Гц, 1H), 4,22 (d, =13,2 Гц, 2H), 3,72–3,67 (m, 2H), 3,53–3,48 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20–3,08 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (d, =12,8 Гц, 2H), 1,77 (td, =13,4, 4,4 Гц, 2H), 1,24 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 603,3 [М+1].
Соединение 49: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил –1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,56 (t, =5,3 Гц, 1H), 7,87–7,81 (m, 2H), 7,65 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,58 (d, =8,3 Гц, 2H), 7,49–7,40 (m, 3H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,19–7,10 (m, 1H), 3,42–3,34 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3Н). МС (m/z): 625,2 [М+1]+.
Соединение 50: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–((2–метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)– 3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,75–7,62 (m, 4H), 7,54–7,42 (m, 5H), 7,41–7,32 (m, 2H), 7,26–7,16 (m, 1H), 3,69–3,35 (m, 4Н), 3,17 (s, 3Н), 2,98 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н). МС (m/z): 639,2 [М+1].
Соединение 51: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метоксиацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота
1
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,92 (s, 1H), 7,72–7,66 (m, 2H), 7,66–7,57 (m, 4H), 7,44–7,36 (m, 1H), 7,36–7,27 (m, 4H), 7,13–7,05 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). МС (m/z): 611,2 [М+1].
Соединение 52: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–(2–метоксиэтокси)ацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3 –метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,87 (s, 1H), 7,77–7,65 (m, 6H), 7,49–7,36 (m, 5H), 7,17–7,07 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,72–3,65 (m, 2Н), 3,57–3,51 (m, 2Н), 3,31 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н). МС (m/z): 655,1 [М+1].
Соединение 53: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–((2–метоксиэтил)амино) –3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)– 3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 47, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,49 (bs, 1H), 7,97–7,95 (m, 2H), 7,73–7,71 (m, 2H), 7,42–7,30 (m, 3H), 7,04–7,00 (m, 1H), 3,44–3,42 (m, 2H), 3,38–3,32 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,64 (t, =7,4 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H). МС (m/z): 577,1 [М+1].
Соединение 54: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–((2–метоксиэтил)(метил)амино) –3–оксопропил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2– ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 47, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,91–7,90 (m, 2H), 7,75–7,74 (m, 2H), 7,47–7,42 (m, 1H), 7,29–7,27 (m, 1H), 7,24–7,22 (m, 1Н), 7,12–7,08 (m, 1Н), 3,58–3,49 (m, 4Н), 3,35–3,32 (m, 2Н), 3,33–3,29 (m, 3Н), 3,07–2,96 (m, 3Н), 2,91 (t, =7,1 Гц, 1H), 2,85 (t, =7,0 Гц, 1H), 2,32 (d, =1,3 Гц, 3H). МС (m/z): 591,1 [М+1].
Соединение 55: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метокси–N–метилацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3– метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,73–7,64 (m, 4H), 7,52–7,32 (m, 7H), 7,22–7,15 (m, 1H), 4,02–3,86 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). МС (m/z): 625,2 [М+1].
Соединение 56: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–(2–метоксиэтокси)–N–метилацетамидо)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,72–7,63 (m, 4H), 7,51–7,33 (m, 7H), 7,21–7,13 (m, 1H), 4,08–3,91 (m, 2H), 3,55–3,44 (m, 2Н), 3,42–3,35 (m, 2Н), 3,22 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н). МС (m/z): 669,4 [М+1].
Соединение 57: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(метоксиметил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,90 –7,81 (m, 4H), 7,56–7,46 (m, 1H), 7,36–7,28 (m, 2H), 7,25–7,18 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). МС (m/z): 492,0 [М+1].
Соединение 58: 1–(5–(4–(2–(2–этоксиэтокси)этокси)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–4–(3–фторфенил)–3 –метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,66–7,56 (m, 4H), 7,48–7,41 (m, 1H), 7,32–7,24 (m, 4H), 7,20–7,11 (m, 1H), 7,00–6,94 (m, 2H), 4,08 (dd, =5,4, 3,8 Гц, 2H), 3,69 (dd, =5,4, 3,8 Гц, 2H), 3,52 (dd, =5,8, 3,8 Гц, 2H), 3,43 (dd, =5,8, 3,9 Гц, 2H), 3,37 (q, =7,0 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,03 (t, =7,0 Гц, 3H). МС (m/z): 656,3 [М+1].
Соединение 59: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(3–фторфенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,70 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,65 (d, =8,4 Гц, 2H), 7,54–7,45 (m, 2H), 7,41–7,34 (m, 2H ), 7,33–7,28 (m, 2H), 7,27–7,24 (m, 1H), 7,23–7,17 (m, 1H), 2,32 (s, 3H). МС (m/z): 542,0 [М+1].
Соединение 60: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(гидроксиметил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,91–7,80 (m, 4H), 7,57–7,45 (m, 1H), 7,36–7,27 (m, 2H), 7,26–7,16 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,85 (d, =4,0 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H). МС (m/z): 478,1 [М+1].
Соединение 61: 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)– 1H–пиразол–5–карбоновая кислота
Метил 4–бром–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота, при комнатной температуре помещали метил 4–бром–1–(4–бром–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоксилат, приготовленный, как описано выше, в отношении Соединения 37 (131 мг, 0,249 ммоль), 4–(трифторметил)пиперидин (47,3 мг, 0,249 ммоль), CsCO (406 мг, 1,25 ммоль), XantPhos (14 мг, 0,025 ммоль) и диоксан (2,5 мл). Азот барботировали в растворителе в течение 10 минут с последующим добавлением катализатора RuPhos Pd G1 (20 мг, 0,025 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 105 °С на 16 часов. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш – хроматографии на силикагеле, применяя раствор этилацетата в смеси гексанов (градиент от 0 до 10%), с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 0,12 ммоль, 50%) в виде масла желтого цвета.
4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–4–(4–(трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–1H–пиразол–5–карбоновая кислота
2
3
.
3
4
4
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой и потоком азота при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–3–метил–1–(5–(4–(трифторметил)фенил)–4–(4–). (трифторметил)пиперидин–1–ил)тиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (74 мг, 0,12 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (21 мг, 0,15 ммоль) и NaCO(66 мг, 0,62 ммоль)Газообразный азот барботировали через раствор диоксана/воды (2 мл, 4:1) и затем указанный раствор добавляли во флакон для микроволновой обработки с последующим добавлением катализатора Pd(PPh)(14 мг, 0,012 ммоль). Флакон закрывали и помещали на масляную баню при 85 °С на 16 часов. LiOH (15 мг, 0,62 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали под микроволновым излучением при 115°C в течение 15 минут. Продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 60–80% MeCN/NHCOH 10 мМ, рН 3,8/поток 45 мл/мин/10 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4,2 мг, 0,0070 ммоль, 6%) в виде твердого вещества желтоватого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,91 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,74 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,50–7,43 (m, 1H), 7,38–7,32 (m, 1H ), 7,32–7,27 (m, 1H), 7,15–7,08 (m, 1H), 3,59–3,50 (m, 2H), 3,00–2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,39–2,25 (m, 1Н), 1,95–1,88 (m, 2Н), 1,81–1,68 (m, 2Н); МС (m/z): 599,1 [М+1]
Соединение 62: 4–(3–фторфенил)–1–(4–(3–фторфенил)–5–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,76 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,66 (d, =8,2 Гц, 2H), 7,51–7,45 (m, 1H), 7,38–7,28 (m, 5H ), 7,15–7,10 (m, 1H), 7,09–7,04 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). МС (m/z): 542,1 [М+1].
Соединение 63: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(1–гидроксиэтил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 64, как описано ниже. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,52 (bs, 1H), 7,96 (d, =8,1 Гц, 2H), 7,72 (d, =8,0 Гц, 2H), 7,43–7,31 (m, 3H), 7,05–7,01 (m, 1H), 5,30 (q, =6,2 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, =6,3 Гц, 3H). МС (m/z): 492,1 [М+1].
Соединение 64: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(2–гидроксиэтил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
метил 4–бром–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)–5–винилтиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
2
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой при комнатной температуре, помещали метил 4–бром–1–(5–бром–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил –1H–пиразол–5–карбоксилат, приготовленный, как описано выше в отношении Cоединения 36 (200 мг, 0,380 ммоль), винилтрифторборат калия (51 мг, 0,380 ммоль), KCO (158 мг, 1,14 ммоль) и катализатор Pd(dtbpf)Cl (25 мг, 0,0380 ммоль). ТГФ (1,9 мл, 0,2 М) добавляли в пробирку для микроволновой обработки и поток азота барботировали через коричневую смесь в течение 5 минут. Флакон закрывали и перемешивали на масляной бане при 90 °С в течение 16 часов. Через 16 часов реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем, применяя подвижную фазу 0–5% EtOAc в смеси гексанов. Фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (104 мг, 0,220 ммоль, 58%) в виде твердого вещества почти белого цвета.
метил 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)–5–винилтиазол–2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат
2
3
3
4
В стеклянный флакон для микроволновой обработки объемом 5 мл, оснащенный магнитной мешалкой, при комнатной температуре помещали метил 4–бром–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)–5–винилтиазол–2–ил)–1H–пиразол–5–карбоксилат (101 мг, 0,213 ммоль), (3–фторфенил)бороновую кислоту (30 мг, 0,213 ммоль), NaCO (68 мг, 0,639 ммоль) и катализатор Pd(PPh) (25 мг, 0,0213 ммоль). Смесь ТГФ:вода (2,1 мл, 4:1, 0,1 М), которую деоксигенировали потоком азота в течение 5 минут, добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Флакон закрывали и перемешивали на масляной бане при 90 °С в течение 16 часов. Через 16 часов реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем, применяя подвижную фазу 0–5% EtOAc в смеси гексанов. Фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (77 мг, 0,159 ммоль, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
4–(3–фторфенил)–1–(5–(2–гидроксиэтил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
2
4
4
2
В круглодонную колбу объемом 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, при комнатной температуре помещали метил 4–(3–фторфенил)–3–метил–1–(4–(4–(трифторметил)фенил)–5–винилтиазол– 2–ил)–1Н–пиразол–5–карбоксилат (22 мг, 0,0451 ммоль) в сухом ТГФ (0,5 мл, 0,1 М). Раствор охлаждали до 0 °C и по каплям добавляли боран·DMS (225 мкл, 0,451 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. Через 16 часов добавляли 30% пероксид в воде (250 мкл) и NaOH (18 мг, 0,451 ммоль) в воде (250 мкл) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь трижды экстрагировали с применением EtOAc. Объединенные органические слои сушили посредством NaSO, фильтровали и выпаривали. Твердое вещество белого цвета переносиливо флакон для микроволновой обработки, в который добавляли LiOH (11 мг, 0,451 ммоль) и смесь ТГФ:вода (1,5 мл; 4:1, 0,03 М). Флакон для микроволновой обработки закрывали крышкой и нагревали при 110 °С в течение 15 минут под микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали, и неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ–МС (колонка X–Bridge 30×50, элюировали с применением 40–60% MeCN/NHCOH 10 мМ, pH 3,8/поток 45 мл/мин/11 мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1 мг, 0,002 ммоль, 5%) в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
1
+
J
J
J
J
H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,96 (d, =8,1 Гц, 2H), 7,71 (d, =7,7 Гц, 2H), 7,42–7,30 (m, 3H), 7,05–7,01 (m, 1H ), 3,86 (t, =6,2 Гц, 2H), 3,20 (t, =6,2 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H); МС (m/z): 492,1 [М+1].
Соединение 65: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(4–(2–метоксиэтокси)фенил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н– пиразол–5–карбоновая кислота
1
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 36, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,71–7,63 (m, 4H), 7,53–7,46 (m, 1H), 7,39–7,32 (m, 4H), 7,24–7,16 (m, 1H), 7,06–7,00 (m,, 2Н), 4,16–4,12 (m, 2Н), 3,70–3,66 (m, 2Н), 3,32 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н). МС (m/z): 598,2 [М+1]+.
Соединение 66: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(1–метоксиэтил)–4–(4–(трифторметил)фенил)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 64, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,88 (d, =7,9 Гц, 2H), 7,74 (d, =8,1 Гц, 2H), 7,44–7,39 (m, 1H), 7,36–7,34 (m, 1H ), 7,31–7,29 (m, 1H), 7,07–7,03 (m, 1H), 4,89–4,87 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,63 (d, =6,3 Гц, 3Н). МС (m/z): 506,1 [М+1].
Соединение 67: 4–(3–фторфенил)–1–(4–(4–изопропилпиперидин–1–ил)–5–(изопропилтио)тиазол–2–ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
J
J
J
J
J
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 12, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,44–7,40 (m, 1H), 7,29 (d, =7,6 Гц, 1H), 7,24 (d, =9,7 Гц, 1H), 7,08–7,05 (m, 1H ), 4,41 (d, =12,8 Гц, 2H), 3,17–3,12 (m, 1H), 2,82 (t, =12,3 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,71 (d, =12,2 Гц, 2H), 1,48–1,40 (m, 1H), 1,37–1,31 (m, 2H), 1,28 (d, =6,7 Гц, 6H), 1,23–1,18 (m, 1H), 0,91 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 503,3 [М+1].
Соединение 68: 4–(3–фторфенил)–1–(5–(изопропилтио)–4–(3–метокси–3– (трифторметил)–8–азабицикло [3.2.1]октан–8–ил)тиазол–2 ил)–3–метил–1Н–пиразол–5–карбоновая кислота
1
+
J
Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, аналогичного для Соединения 47, как описано выше. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,50–7,41 (m, 1H), 7,38–7,27 (m, 2H), 7,24–7,08 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,37 (s, 3H) 3,16–3,07 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09–1,82 (m, 8H), 1,23 (d, =6,7 Гц, 6H). МС (m/z): 585,1 [М+1].
Данные BJAB
2
50
et al.
53
Клетки BJAB (DSMZ) содержали в среде для выращивания RPMI 1640+10% FBS при 37 °C/5% CO и применяли до пассажа 34. Клетки высевали на белые 96–луночные планшеты для количественного определения Corning Costar по 2500 клеток/лунку в 50 мкл среды. Серийные разведения тестируемых соединений осуществляли в среде для культивирования клеток/FBS+0.2% ДМСО и переносили на планшеты для количественного определения в объеме 50 мкл (ДМСО при конечной концентрации 0,1%). Планшеты выдерживали при 37 °С в течение приблизительно 72 часов. Влияние соединений на пролиферацию клеток оценивали с помощью реагента Cell Titer Glo (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, 100 мкл реагента добавляли влунку и после 10–минутной инкубации значения люминесценции определяли на планшет–ридере (Tecan F200PRO). Процент сигнала люминесценции относительно необработанных контролей рассчитывали для каждой концентрации соединения, а значения EC определяли по данным доза–ответ с помощью нелинейного регрессионного анализа с помощью программного обеспечения Prism (GraphPad). Данные приведены в таблице соединений выше. В качестве контроля применяли mTor ингибитор Torin1 (Liu,  (2010) J.Med.Chem. , 7146.). Данные суммированы в приведенной выше таблице соединений.
Дальнейшие исследования различных тестируемых соединений продемонстрировали, что жизнеспособность клеток снижалась в зависимости от дозы и что тестируемые соединения вызывали гибель клеток в зависимости от дозы через 48 часов после обработки.
Биологические примеры
Авторы данного изобретения определили, что, несмотря на первоначальные данные, свидетельствующие о ингибировании описанными соединениями инициации трансляции РНК, важным биологическим эффектом, вызываемым соединениями, как описано в настоящем документе, является ингибирование прогрессирования клеточного цикла, как описано посредством данных, представленных в данном документе. Не намереваясь быть связанными какой–либо теорией, авторы данного изобретения предполагают, что описанные в данном документе соединения нарушают клеточный цикл в фазе G0/G1, предотвращая дальнейшую пролиферацию раковой клетки.
50
KRAS
Приведенные ниже примеры обеспечивают четыре измерения активности соединений по данному изобретению, в частности, в отношении тестируемого соединения, попадающего в широкий диапазон соединений, описанных в данном документе, имеющих значение IC в диапазоне «А». Предполагается, что тестируемое соединение является репрезентативным для активных соединений, как описано в данном документе. Во–первых, это общая чувствительность опухолевых клеточных линий к тестируемому соединению. Во–вторых, роль генотипа  в чувствительности клеток к тестируемому соединению. В–третьих, влияние тестируемого соединения на ключевой клеточный метаболит – глутатион. И, в–четвертых, влияние тестируемого соединения на клеточный цикл.
Пример 1. Противораковая активность
50
Панель из 96 опухолевых и 3 нормальных клеточных линий была проанализирована на чувствительность к тестируемому соединению. Клеточные линии культивировали в стандартных средах и пипетировали на 96–луночные планшеты при требуемой плотности посева. Клетки акклиматизировались в течение 24 часов до тестирования соединения. Указанное соединение готовили в виде исходной смеси 20 мМ в ДМСО. Для получения кривых зависимости доза–ответ соединение последовательно разбавляли в ДМСО и разливали в лунки планшета с помощью цифрового дозатора Tecan D300e. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,15%. После 72 часов инкубации количество клеток определяли согласно протоколу CellTiter–Glo (Promega). В этом количественном анализе уровень АТФ измерется как суррогат числа клеток. Активность соединения определяли, сравнивая необработанные клетки с обработанными клетками и вычисляя % оставшегося сигнала. Активность соединения измеряли как ЕС максимального уровня эффективности, и эти два значения применяли для расчета кривой площади активности.
50
Из 96 линий опухолевых клеток, 39 опухолей (40%) продемонстрировали значительный ответ на тестируемое соединение (что определялось возможностью оценивать IC ; Таблица 1). Из них, гематопоэтические опухоли продемонстрировали более высокий уровень ответа. Более 89% всех гематопоэтических опухолей характеризовались ответом на соединение, в то время как среди твердых опухолей ответ наблюдали у 28,5%.
Таблица 1. Сводные данные относительно ответов опухолей
Тип опухоли
Количество ответов
Частота ответа (%)
нет
да
Гематопоэтическая
2
17
89
Твердая
55
22
28,5
Данные для различных клеточных линий представлены в Таблице 2 ниже:
Таблица 2. Ответы специфических опухолей
Клеточная линия
Тип опухоли
Категория опухоли
KRAS
<i>Зиготность KRAS</i>
Вычисленное IC50
Площадь активности
Макс. ингибирование_%
143b
Твердая
Саркома
MUT
HET
Да
2,00
63,84
786–0
Твердая
Почка
WT
HOMO
Нет
1, 05
24,32
A204
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Нет
1, 37
34,89
А2058
Твердая
Кожа
WT
HOMO
Нет
–0, 08
6,18
A2780
Твердая
Яичник
WT
HOMO
Да
3, 88
70,89
A375
Твердая
Кожа
WT
HOMO
Нет
1, 14
29,08
A498
Твердая
Почка
WT
HOMO
Нет
2, 29
46,35
A549
Твердая
Легкое
MUT
HOMO
Да
3,92
81,53
A673
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Да
2, 29
57,68
AU565
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Да
2, 82
84,45
BT–474
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
–,12
–1,00
BT–483
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0, 22
6,13
BxPC–3
Твердая
Поджелудочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 46
30,79
CaCo–2
Твердая
Колоректальный
WT
HOMO
Нет
0,07
22,11
CAL–27
Твердая
Голова и шея
WT
HOMO
Нет
–,05
23,28
COLO 205
Твердая
Колоректальная
WT
HOMO
Нет
2, 40
49,77
COLO–824
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
–0, 06
29,16
Daudi
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
4, 33
92,47
DOHH–2
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
5, 04
100,21
DU–145
Твердая
Предстательная железа
WT
HOMO
Нет
1, 48
33,20
EFM–19
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0,51
29,01
FADU
Твердая
Голова и шея
WT
HOMO
Нет
2, 88
49,81
HCC1143
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0, 95
19,79
HCC1187
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 38
31,76
HCC1395
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 08
33,13
HCC1419
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0, 25
5,82
HCC1500
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0,82
55,17
HCC1569
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
–1, 27
26,60
HCC1806
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1,00
56,75
HCC1937
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1,12
40,02
HCC1954
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 08
21,92
HCC38
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0, 13
9,67
НСТ–116
Твердая
Колоректальная
MUT
HET
Да
4, 13
86,23
Hep 3B2.1–7
Твердая
Печень
WT
HOMO
Нет
1,21
23,73
HepG2
Твердая
Печень
WT
HOMO
Нет
0, 70
19,20
HL–60
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
2, 45
103,55
Hs–445
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
2,76
57,67
HT–1080
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Да
3, 03
77,72
HT–29
Твердая
Колоректальная
WT
HOMO
Нет
1, 89
46,47
Jurkat
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
4, 91
94,46
K–562
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Нет
0, 30
30,94
Kasumi–1
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
2, 70
63,46
KHOS/NP
Твердая
Саркома
NA
Н/д
Нет
1,43
32,83
LoVo
Твердая
Колоректальная
MUT
HET
Да
3, 70
61,30
Malme–3М
Твердая
Кожа
WT
HOMO
Нет
–1, 41
29,79
MCF7
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Да
2, 43
54,45
MDA–MB–157
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 77
31,44
MDA–MB–231
Твердая
Молочная железа
MUT
HET
Нет
0, 92
32,97
MDA–MB–435S
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0, 02
32,16
MDA–MB–436
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 33
28,79
MDA–MB–453
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
0, 83
42,71
MDA–MB–468
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Да
2, 85
60,30
MFM–223
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1, 12
22,49
MG–63
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Нет
0, 59
55,53
MIA PaCa–2
Твердая
Поджелудочная железа
MUT
HOMO
Да
2, 56
53,12
MOLТ–4
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
3, 12
65,24
MV–4–11
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
2, 97
74,31
NALM–6
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
2,95
66,29
NAMALWA
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
4, 32
88,24
NCI–H1734
Твердая
Легкое
MUT
HET
Да
2, 43
62,45
NCI–H2122
Твердая
Легкое
MUT
HET
Да
3, 73
71,82
NCI–H2444
Твердая
Легкое
MUT
HOMO
Нет
–0, 45
15,70
NCI–H460
Твердая
Легкое
MUT
HET
Да
3, 52
64,86
NCI–H929
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Нет
1,22
31,23
OCI–LY7
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
NA
NA
Да
5,40
99,53
OVCAR–3
Твердая
Яичник
WT
HOMO
Да
2, 44
59,46
PANC–1
Твердая
Поджелудочная железа
MUT
HET
Да
2, 73
60,76
PC–3
Твердая
Предстательная железа
WT
HOMO
Нет
0,27
15,52
PC–9
Твердая
Легкое
WT
HOMO
Да
3,37
67,08
Raji
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
3, 21
80,38
RL95–2
Твердая
Эндометриальная
WT
HOMO
Нет
2,38
45,56
RPMI–2650
Твердая
Голова и шея
WT
HOMO
Нет
2,34
45,63
RPMI–8226
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
MUT
HET
Да
2,94
60,91
SJSA–1
Твердая
Саркома
MUT
HOMO
Нет
0,46
36,32
SK–BR–3
Твердая
Молочная железа
NA
NA
Нет
0,98
70,35
SK–ES–1
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Нет
1,24
33,95
SK–HEP–1
Твердая
Печень
WT
HOMO
Да
2,72
60,08
SK–MEL–28
Твердая
Кожа
WT
HOMO
Нет
–1,15
8,99
SK–N–АС
Твердая
Нейробластома
WT
HOMO
Нет
–0,08
30,60
SK–NEP–1
Твердая
Почка
WT
HOMO
Нет
1,22
36,63
SK–OV–3
Твердая
Яичник
WT
HOMO
Нет
0,60
33,48
SU–DHL–10
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
MUT
HET
Да
5, 37
100,83
SU–DHL–4
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
4, 08
99,94
SU–DHL–6
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
4, 76
100,72
SUM190PT
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Да
2,69
77,18
SUP–B15
Гематопоэтическая
Гематопоэтическая
WT
HOMO
Да
4, 21
100,03
SW48
Твердая
Колоректальная
WT
HOMO
Нет
0,06
11,53
SW480
Твердая
Колоректальная
MUT
HOMO
Нет
0,90
20,83
SW620
Твердая
Колоректальная
MUT
HOMO
Нет
2,04
47,00
T.Tn
Твердая
Пищевод
NA
NA
Да
2,26
65,75
T47D
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1,41
26,52
ТК–71
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Да
4, 23
80,00
U–118–MG
Твердая
Мозг
WT
HOMO
Нет
–0,24
18,15
U–2 OS
Твердая
Саркома
WT
HOMO
Да
1,80
55,04
U–87–MG
Твердая
Мозг
WT
HOMO
Нет
0,82
24,25
ZR–75–30
Твердая
Молочная железа
WT
HOMO
Нет
1,04
23,13
Пример 2. Роль
KRAS
в активности
KRAS
KRAS
Затем определяли генотип аллеля  для линий твердых опухолей. Используя базу данных COSMIC, генотип  и зиготность (гомозиготная или гетерозиготная) можно было определить для 74 из 77 клеточных линий твердых опухолей (Таблица 3).
KRAS
Таблица 3. Частота ответа опухоли относитильно генотипа
Генотип KRAS
Количество ответов
Частота ответа (%)
Нет
Да
MUT
5
9
65
NA
2
1
33
WT
48
12
20
KRAS
аллеле KRAS,
KRAS
аллеле KRAS,
Только 20% типов клеток, имеющих аллель  дикого типа, были чувствительными к тестируемому соединению. Напротив, среди типов клеток, несущих мутацию в  чувствительными к тестируемому соединению были 65%. Когда анализ распространялся на определение того, является ли аллель  гомозиготным или гетерозиготным, наблюдали отчетливый раскол в результатах (Таблица 4). Клеточные линии, несущие гетерозиготную мутацию в  продемонстрировалаи наибольшую частоту ответа.
Таблица 4. Частота ответа опухоли относительно зиготности KRAS
Количество ответов
KRAS MUT
Частота ответа (%)
Нет
Да
HET
1
7
87,5
HOMO
4
2
30
NA
0
1
KRAS
KRAS
KRAS
KRAS,
Для окончательного анализа роли  в формировании ответа на тестируемое соединение применяли объединенные данные, основанные на области активности соединения. Ответы всех клеточных линий были включены в анализ с применением теста Tukey's All Pairs HSD. Данные представлены на Фиг. 1 в виде графика зависимости площади активности от генотипа  и зиготности . Средняя частота ответа на тестируемое соединение в клеточных линиях, содержащих мутантный гетерозиготный генотип  была значительно выше, чем в соответствующих линиях клеток WT.
Пример 3. Клеточный метаболизм и активность
Измерение уровней глутатиона после обработки с применением трех клеточных линий:
2
2
BJAB, HCT116 и нормальные фибробласты легких человека (NHLF) поддерживали в среде RPMI (Wisent), McCoy (Wisent) или FGM–2 (Lonza) соответственно. Для измерения уровня общего глутатиона, 5000 клеток/лунку (BJAB или HCT116) или 10000 клеток/лунку (NHLF) переносили на 96–луночные планшеты с прозрачным дном для количественного анализа (Thermo Fisher) в объеме 50 мкл. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37 °С в 5% СО в незапечатанном пластиковом пакете с влажной бумагой. Тестируемое соединение серийно разводили в среде плюс 0,4% ДМСО, и 50 мкл/лунку каждого разведения переносили на планшет для количественного анализа. Планшеты для количественного анализа инкубировали при 37 °С в 5% СО в незапечатанном пластиковом пакете с влажной бумагой в течение указанного времени. Для измерения уровня общего глутатиона реагент GSH–Glo™ (Promega) готовили путем разбавления предоставленного луциферина–NT (1:100), глутатион–S–трансферазы (1:100) и DTT (1 мМ, конечная концентрация) в реакционном буфере GSH–Glo™ и 100 мкл добавляли на планшеты для количественного анализа с последующей 30–минутной инкубацией при комнатной температуре, а затем добавляли 100 мкл реагента для определения люциферина. Планшеты выдерживали в темноте при комнатной температуре в течение 10 мин. Люминесценцию измеряли с помощью Tecan Infinite 200Pro.
Фиг. 2 представляет данные типового эксперимента, демонстрирующие, что тестируемое соединение снижало клеточный уровень глутатиона дозозависимым образом. Клеточные линии, рост и выживаемость которых являлись чувствительными к тестируемому соединению (BJAB и HCT116), демонстрировали дозозависимое снижение уровней клеточного глутатиона, тогда как клеточные линии, которые не являлись чувствительными (NHLF), не изменялись.
Для оценки пролиферации (параллельно с измерением уровней глутатиона) 50 мкл/лунку клеток в среде, описанной выше, добавляли на прозрачные 96–луночные планшеты (TPP). В указанное время клетки фиксировали путем добавления 50 мкл холодной 50% трихлоруксусной кислоты (TCA Sigma) и инкубировали при 4 °С в течение по меньшей мере 45 минут перед тем, как промыть дистиллированной водой. Сульфородамин B 0,4% (вес/объем) (SRB, Sigma) в объеме 50 мкл/лунку в 1% уксусной кислоте добавляли в лунки для определения общего содержания белка. Планшеты несколько раз промывали большим объемом 1% уксусной кислоты для удаления избытка красителя, затем общий белок растворяли в 200 мкл 10 мМ небуферизованного трис–основания, перемешивая в течение 30 минут. Поглощение измеряли при 560 нм на Tecan Infinite 200Pro.
Влияние на уровни глутатиона:
2
2
клетки BJAB и HCT116 поддерживали в среде RPMI (Wisent) или среде McCoy (Wisent) соответственно. 5000 клеток/лунку переносили на 96–луночные аналитические планшеты с прозрачным дном (Thermo Fisher) в объеме 50 мкл. Планшеты инкубировали в течение ночи при 37 °С в 5% СО в незапечатанном пластиковом пакете с влажной бумагой. Менадион (Sigma) растворяли в ДМСО и разбавляли в 10% инактивированной нагреванием FBS плюс культуральная среда до 20 мкМ и 5 мкМ (0,2% ДМСО для каждого). Культуральную среду осторожно аспирировали из клеток и заменяли разведенным менадионом 50 мкл или 0,2% ДМСО в качестве контроля. Тестируемое соединение разбавляли до 80 мкМ (0,2% ДМСО) в 10% FBS, инактивированном теплом, плюс культуральная среда, затем дополнительно разбавляли до 5 мкМ, 1 мкМ, 0,5 мкМ и 0,05 мкМ (в 0,2% ДМСО). 50 мкл раствора тестируемого соединения добавляли в каждую лунку с менадионом или без него. Один мкл раствора N–ацетилцистеина (Sigma) в концентрации 100 мМ в воде добавляли в случае, если это указано. Планшеты для количественного анализа инкубировали в течение указанного времени при 37 °С, 5% СО в открытом полиэтиленовом пакете с влажной бумагой. Уровни общего глутатиона определяли в соответствии с процедурой, описанной выше.
Включение N–ацетилцистеина в среду предотвращает снижение уровня глутатиона, обусловленное менадионом. На Фиг. 3, верхняя панель, представлено опосредованное тестируемым соединением снижение уровня глутатиона в клетках HCT116. В уровнях глутатиона в присутствии или отсутствии N–ацетилцистеина различий не было. Фиг. 3, нижняя панель, демонстрирует опосредованное менадионом снижение уровней глутатиона в клетках HCT116. Эти данные свидетельствуют о том, что тестируемое соединение снижает уровень клеточного глутатиона посредством способа, отличающегося от агентов, которые влияют на функцию митохондрий и индуцируют клеточные АФК. Без привязки к конкретной теории полагают, что, поскольку N–ацетилцистеин не восстанавливает уровни глутатиона, считается, что дефект в уровнях глутатиона в обработанных клетках вызван неспособностью синтезировать глутатион после обработки тестируемым соединением.
Пример 4. Анализ клеточного цикла обработанных соединением клеток
5
Клетки HCT116 (3 × 10 клеток), выращенные в среде McCoy, дополненной инактивированной нагреванием фетальной бычьей сывороткой, высевали на 6–луночные планшеты и оставляли на ночь. Дубликаты образцов готовили путем обработки клеток в течение 24 часов сывороточным голоданием (0% FBS), тестируемым соединением в количестве 5 мкМ или носителем ДМСО в качестве контроля. За два часа до сбора реплицирующую ДНК помечали с помощью EdU (5–этинил–2'–дезоксиуридин, Thermo Fisher) при 10 мкМ. Как прилипшие, так и плавающие клетки собирали и фиксировали в растворе 4% параформальдегида в PBS в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем клетки пермеабилизировали в растворе 0,25% об./об. тритона Х–100/0,5% BSA/PBS в течение 20 минут при комнатной температуре. За этим следовала реакция на короткое воздействие с OG488–азидом для обнаружения включения EdU следующим образом: клетки инкубировали в течение 30 минут в реакционной смеси, содержащей 100 мМ Трис–HCl, рН 7,6, 4 мМ CuSO4, 10 мкМ OG488–азида и 100 мМ аскорбиновой кислоты. Избыток реагента удаляли путем повторных промывок в 0,5% промывочном буфере BSA/PBS. Клетки ресуспендировали в 500 мкл окрашивающего раствора DAPI (1 мкг/мл DAPI и 50 мкг/мл РНКазы A в PBS).
Анализ проточной цитометрией проводили на проточном цитометре LSRII (BD Biosciences), оснащенном лазерами синего (488 нм), красного (633 нм) и фиолетового (405 нм) спектра. Анализ OG488 проводили с применением возбуждения 488 нм и детектирования с зеркалом 505LP и фильтром 530/30BP. Анализ DAPI проводили с применением возбуждения 405 нм и детектирования с фильтром 442/16BP. Настройки напряжения были следующими: FSC=324, SSC=276, OG488=215, DAPI=351. Анализ клеточного цикла с помощью DAPI проводили с применением шкалы линейных осей. Для EdU применняли логарифмическую шкалу. Анализ данных проводили с помощью программного обеспечения FCS Express версии 6 (DeNovo Software).
На Фиг. 4А представлены данные проточной цитометрии, полученные из экспериментов репрезентативных клеточных циклов на клетках HCT116 после воздействия тестируемым соединением. Данные представлены в виде точечного графика данных маркировки клеток, причем каждый канал гейтируется для обнаружения и количественного определения. Фиг. 4В представляет собой гистограмму данных из Фиг. 4А как процент клеток в каждой фазе клеточного цикла. Данные четко демонстрируют влияние сывороточного голодания на клетки путем приостановления развития клеток в фазе G0/G1. Тестируемое соединение продемонстрировало аналогичное распределение клеток в G1, S и G2/M, что позволяет предположить, что тестируемое соединение приостанавливает развитие клеток в фазе G0/G1.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в свете этого описания будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и сферу применения этой заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.