ВАРИАНТНЫЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ CD3 ДОМЕНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Связывающая DA x CD3 молекула, содержащая связывающий CD3 домен, способный связывать эпитоп CD3, и домен, связывающий относящийся к заболеванию антиген, способный связывать эпитоп относящегося к заболеванию антигена, где указанный связывающий CD3 домен содержит
(I) (A) домен CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:99, SEQ ID NO:91, SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:95 и SEQ ID NO:97;
(B) домен CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58;
(C) домен CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59;
(D) домен CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60;
(E) домен CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61; и
(F) домен CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62; или
(II) (A) домен CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57;
(B) домен CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58;
(C) домен CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:79, SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:83, SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:87, SEQ ID NO:89, SEQ ID NO:101, SEQ ID NO:103, SEQ ID NO:105 и SEQ ID NO:107;
(D) домен CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60;
(E) домен CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61; и
(F) домен CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62; или
(III) (A) домен CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57;
(B) домен CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58;
(C) домен CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59;
(D) домен CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60;
(E) домен CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61; и
(F) домен CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:109 или SEQ ID NO:111; или
(IV) (A) домен CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57;
(B) домен CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:58;
(C) домен CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59;
(D) домен CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:60;
(E) домен CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:113 и SEQ ID NO:115; и
(F) домен CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62.
2. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 1, где указанный связывающий CD3 домен содержит
(I) (A) домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:56;
(B) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:98, SEQ ID NO:68, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:72, SEQ ID NO:74, SEQ ID NO:76, SEQ ID NO:78, SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:86, SEQ ID NO:88, SEQ ID NO:90, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO:94, SEQ ID NO:96, SEQ ID NO:100, SEQ ID NO:102, SEQ ID NO:104 и SEQ ID NO:106; или
(II) (A) домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:112 и SEQ ID NO:114;
(B) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55.
3. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 1 или 2, где указанная связывающая DA x CD3 молекула представляет собой биспецифичное антитело, биспецифичное диатело, биспецифичный одноцепочечный вариабельный фрагмент scFv, биспецифичное тандемное димерное антитело (TandAb) или трехвалентную связывающую молекулу.
4. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 1-3, где указанная связывающая DA x CD3 молекула способна связывать более одного относящегося к заболеванию антигена и/или другую молекулу клеточной поверхности эффекторной клетки.
5. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 1-4, где указанный относящийся к заболеванию антиген представляет собой раковый антиген.
6. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 1-4, где указанный относящийся к заболеванию антиген представляет собой ассоциированный с патогеном антиген.
7. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 4-6, где указанная другая молекула клеточной поверхности эффекторной клетки представляет собой CD2, CD8, CD16, TCR, NKp46 или NKG2D.
8. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 5 или 7, где указанный раковый антиген выбран из группы, состоящей из раковых антигенов: 19.9, 4.2, ADAM-9, AH6, ALCAM, B1, B7-H3, BAGE, бета-катенина, антигена группы крови ALeb/Ley, антигена лимфомы Беркитта-38.13, C14, CA125, карбоксипептидазы M, CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD25, CD27, CD28, CD33, CD36, CD40/CD154, CD45, CD56, CD46, CD52, CD56, CD79a/CD79b, CD103, CD123, CD317, CDK4, CEA, CEACAM5/CEACAM6, CO17-1A, CO-43, CO-514, CTA-1, CTLA-4, цитокератина 8, D1.1, D156-22, DR5, группы E1, EGFR, рецептора эфрина, EphA2, Erb, GAGE, ганглиозида GD2/GD3/GM2, GICA 19-9, gp100, Gp37, gp75, gpA33, HER2/neu, HMFG, E6 папилломавируса человека/E7 папилломавируса человека, HMW-MAA, антигена I, IL13Rα2, интегрина β6, JAM-3, KID3, KID31, пан-антигена карциномы KS 1/4, L6, L20, LEA, LUCA-2, M1:22:25:8, M18, M39, MAGE, MART, мезотелина, MUC-1, MUM-1, Myl, N-ацетилглюкозаминилтрансферазы, неогликопротеина, NS-10, OFA-1, OFA-2, онкостатина M, p15, p97, PEM, PEMA, PIPA, PSA, PSMA, простатической кислой фосфатазы, R24, ROR1, сфинголипида, SSEA-1, SSEA-3, SSEA-4, sTn, пептида, происходящего из Т-клеточного рецептора, T5A7, TAG-72, TL5, рецептора ФНО, рецептора ФНО-γ, TRA-1-85, рецептора трансферрина, 5T4, TSTA, VEGF, рецептора VEGF, VEP8, VEP9, VIM-D5 и гаптена Y, Ley.
9. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 8, где указанный относящийся к заболеванию антиген представляет собой B7-H3, CEACAM5/CEACAM6, EGRF, EphA2, gpA33, HER2/neu, VEGF, 5T4, IL13Rα2, CD123, CD19 или ROR1.
10. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 6 или 7, где указанный ассоциированный с патогеном антиген выбран из группы, состоящей из следующих ассоциированных с патогеном антигенов: белок инфицированной вирусом простого герпеса клетки (ICP) 47, gD вируса простого герпеса, LMP-1 вируса Эпштейна-Барр, LMP-2A вируса Эпштейна-Барр, LMP-2B вируса Эпштейна-Барр, gp160 вируса иммунодефицита человека, gp120 вируса иммунодефицита человека, gp41 вируса иммунодефицита человека, E6 папилломавируса человека, E7 папилломавируса человека, gp64 вируса Т-клеточного лейкоза человека, gp46 вируса Т-клеточного лейкоза человека и gp21 вируса Т-клеточного лейкоза человека.
11. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 1-10, где указанная связывающая DA x CD3 молекула содержит первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, ковалентно связанные друг с другом, где:
(A) первая полипептидная цепь содержит, в направлении от N-конца к C-концу:
(i) Домен 1, содержащий:
(1) субдомен (1A), который содержит домен VL моноклонального антитела, способного связываться с указанным эпитопом относящегося к заболеванию антигена (VLDA); и
(2) субдомен (1B), который содержит домен VH моноклонального антитела, способного связываться с указанным эпитопом CD3 (VHCD3);
где указанные субдомены 1A и 1B отделены друг от друга пептидным линкером; и
(ii) Домен 2, при этом указанный Домен 2  представляет собой способствующий гетеродимеризации домен;
(B) вторая полипептидная цепь содержит, в направлении от N-конца к C-концу:
(i) Домен 1, содержащий:
(1) субдомен (1A), который содержит домен VL указанного моноклонального антитела, способного связываться с указанным эпитопом CD3 (VLCD3); и
(2) субдомен (1B), который содержит домен VH указанного моноклонального антитела, способного связываться с указанным эпитопом относящегося к заболеванию антигена (VHDA);
где указанные субдомены 1A и 1B отделены друг от друга пептидным линкером;
(ii) Домен 2, который представляет собой способствующий гетеродимеризации домен, причем указанные способствующие гетеродимеризации домены указанной первой и указанной второй полипептидных цепей различны;
и при этом:
(a) домен VL первой полипептидной цепи и домен VH второй полипептидной цепи ассоциируют с получением домена, связывающего относящийся к заболеванию антиген, и домен VH первой полипептидной цепи и домен VL второй полипептидной цепи ассоциируют с получением связывающего CD3 домена; или
(b) домен VL первой полипептидной цепи и домен VH второй полипептидной цепи ассоциируют с получением связывающего CD3 домена, и домен VH первой полипептидной цепи и домен VL второй полипептидной цепи ассоциируют с получением домена, связывающего относящийся к заболеванию антиген.
12. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 11, где:
(a) указанный способствующий гетеродимеризации домен указанной первой полипептидной цепи представляет собой E-спиральный домен, и указанный способствующий гетеродимеризации домен указанной второй полипептидной цепи представляет собой K-спиральный домен; или
(b) указанный способствующий гетеродимеризации домен указанной первой полипептидной цепи представляет собой K-спиральный домен, и указанный способствующий гетеродимеризации домен указанной второй полипептидной цепи представляет собой E-спиральный домен.
13. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 11 или 12, где указанная первая или вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Домен 3, содержащий домен CH2 и CH3 Fc-домена иммуноглобулина.
14. Связывающая DA x CD3 молекула по п. 13, где указанная связывающая DA x CD3 молекула дополнительно содержит третью полипептидную цепь, содержащую домен CH2 и CH3 Fc-домена иммуноглобулина.
15. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 11-14, где указанная связывающая DA x CD3 молекула дополнительно содержит связывающий CD8 домен.
16. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 11-15, где указанная связывающая DA x CD3 молекула содержит
(I) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:179;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:175; и
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:176; или
(II) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:184;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:181; и
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:176; или
(III) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:196;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:186; и
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:176; или
(IV) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:197;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:192; и
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:176; или
(V) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:193;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:194; и
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:176; или
(VI) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:179;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:175;
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:187; и
(D) четвертый полипептид, содержащий SEQ ID NO:188; или
(VII) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:184;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:181;
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:187; и
(D) четвертый полипептид, содержащий SEQ ID NO:188; или
(VIII) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:196;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:186;
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:187; и
(D) четвертый полипептид, содержащий SEQ ID NO:188; или
(IX) (A) первый полипептид, содержащий SEQ ID NO:193;
(B) второй полипептид, содержащий SEQ ID NO:194;
(C) третий полипептид, содержащий SEQ ID NO:187; и
(D) четвертый полипептид, содержащий SEQ ID NO:188.
17. Фармацевтическая композиция, которая содержит связывающую DA x CD3 молекулу по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Способ лечения заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества связывающей DA x CD3 молекулы по любому из пп. 1-16 или фармацевтической композиции по п. 17.
19. Способ по п. 18, причем указанное заболевание представляет собой рак.
20. Способ по п. 19, где указанный рак выбран из группы, состоящей из рака надпочечника, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака желудка, глиобластомы, рака почки, немелкоклеточного рака легкого, ракового заболевания системы крови, множественной миеломы, меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, почечно-клеточной карциномы, рака яичка и рака матки.
21. Способ по п. 18, причем указанное заболевание представляет собой ассоциированное с патогеном заболевание.
22. Способ по п. 21, где указанный ассоциированный с патогеном антиген выбран из группы, состоящей из следующих ассоциированных с патогеном антигенов: белок инфицированной вирусом простого герпеса клетки (ICP) 47, gD вируса простого герпеса, LMP-1 вируса Эпштейна-Барр, LMP-2A вируса Эпштейна-Барр, LMP-2B вируса Эпштейна-Барр, gp160 вируса иммунодефицита человека, gp120 вируса иммунодефицита человека, gp41 вируса иммунодефицита человека, E6 папилломавируса человека, E7 папилломавируса человека, gp64 вируса Т-клеточного лейкоза человека, gp46 вируса Т-клеточного лейкоза человека и gp21 вируса Т-клеточного лейкоза человека.
23. Связывающая DA x CD3 молекула по любому из пп. 1-16 или фармацевтическая композиция по п. 17 для применения при лечении заболевания.
24. Связывающая DA x CD3 молекула или фармацевтическая композиция по п. 23, причем указанное заболевание представляет собой рак.
25. Связывающая DA x CD3 молекула или фармацевтическая композиция по п. 24, причем указанный рак выбран из группы, состоящей из рака надпочечника, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, колоректального рака, рака желудка, глиобластомы, рака почки, немелкоклеточного рака легкого, ракового заболевания системы крови, множественной миеломы, меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, почечно-клеточной карциномы, рака яичка и рака матки.
26. Связывающая DA x CD3 молекула или фармацевтическая композиция по п. 23, причем указанное заболевание представляет собой ассоциированное с патогеном заболевание.
27. Связывающая DA x CD3 молекула или фармацевтическая композиция по п. 26, причем указанный ассоциированный с патогеном антиген выбран из группы, состоящей из следующих ассоциированных с патогеном антигенов: белок инфицированной вирусом простого герпеса клетки (ICP) 47, gD вируса простого герпеса, LMP-1 вируса Эпштейна-Барр, LMP-2A вируса Эпштейна-Барр, LMP-2B вируса Эпштейна-Барр, gp160 вируса иммунодефицита человека, gp120 вируса иммунодефицита человека, gp41 вируса иммунодефицита человека, E6 папилломавируса человека, E7 папилломавируса человека, gp64 вируса Т-клеточного лейкоза человека, gp46 вируса Т-клеточного лейкоза человека и gp21 вируса Т-клеточного лейкоза человека.