КОНЪЮГАТЫ ФАКТОРА IX С УВЕЛИЧЕННЫМ ВРЕМЕНЕМ ПОЛУЖИЗНИ

1. Конъюгат фактора IX и полиэтиленгликоля (FIX-ПЭГ), в котором одна или несколько полиэтиленгликолевых групп связаны с фактором IX через остаток цистеина.
2. Конъюгат фактора IX и полиэтиленгликоля (FIX-ПЭГ), в котором одна или несколько полиэтиленгликолевых групп связаны с фактором IX по одной или нескольким восстановленным цистеиновым дисульфидным связям.
3. Конъюгат FIX-ПЭГ по п.2, в котором фрагмент, содержащий один или несколько ПЭГ, соединяет мостиком одну или несколько цистеиновых дисульфидных связей в соответствии со следующей формулой
1
1-10
в которой R представляет собой связывающую группу, которая может быть прямой связью, алкиленовой группой (предпочтительно С-алкиленовой группой) или, необязательно, замещенной арильной или гетероарильной группой;
в которой арильные группы включают фенильную и нафтильную группы;
в которой подходящие гетероарильные группы включают пиридин, пиррол, фуран, пиран, имидазол, пиразол, оксазол, пиридазин, пиримидин и пурин;
в которой соединение с полимером может осуществляться через гидролитически лабильную связь или через нелабильную связь.
4. Конъюгат FIX-ПЭГ по п.3, в котором фрагмент, содержащий один или несколько ПЭГ, соединяет мостиком одну или несколько цистеиновых дисульфидных связей в соответствии со следующей формулой
5. Конъюгат FIX-ПЭГ по пп.1-3 или 4, в котором фрагмент, содержащий один или несколько ПЭГ, имеет молекулярный вес примерно 10 kDa.
6. Конъюгат FIX-ПЭГ по пп.1-3, или 4, имеющей один ПЭГ-содержащий фрагмент.
7. Конъюгат FIX-ПЭГ по пп.1-3, или 4, имеющей два ПЭГ-содержащих фрагмента.
8. Композиция, содержащая конъюгат по любому из пп.1-7, которая также содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант или носитель.
9. Композиция по п.8, которая составлена для парентерального введения.
10. Композиция по п.9, которая подходит для интрадермальных, подкожных и внутримышечных инъекций и для внутривенных или внутрикостных инфузий.
11. Композиция, содержащая конъюгат по любому из пп.1-7, которая представляет собой раствор, суспензию или эмульсию.
12. Конъюгат по любому из пп.1-4, где конъюгат FIX-ПЭГ имеет большее время полужизни по сравнению с немодифицированным FIX.
13. Конъюгат по любому из пп.1-4, где конъюгат FIX-ПЭГ имеет большую AUC по сравнению с немодифицированным FIX.
14. Конъюгат по любому из пп.1-4, где конъюгат FIX-ПЭГ имеет более высокую биодоступность по сравнению с немодифицированным FIX.
15. Способ лечения гемофилии В, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей конъюгат FIX-ПЭГ по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант или носитель.
16. Способ снижения риска гемартроза, геморрагии, желудочно-кишечного кровотечения и меноррагии у млекопитающих с гемофилией В, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей конъюгат FIX-ПЭГ по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант или носитель, где композиция, по существу, свободна от фактора IXа.
17. Способ по п.16, в котором после трех независимых экспериментов средний показатель тромба для композиции составляет меньше 1.
18. Способ по п.16, в котором после трех независимых экспериментов средний показатель тромба для композиции составляет меньше 0,5.
19. Способ по п.16, в котором после трех независимых экспериментов средний показатель тромба для композиции равен 0.
20. Способ по п.15, в котором композицию вводят подкожно.
21. Способ по п.15, в котором композицию вводят внутривенно.
22. Способ по п.15, в котором композиция приводит к снижению случаев тромбоза по сравнению с композициями рекомбинантного фактора IX, содержащими измеримое количество фактора IXa.
23. Способ по п.15, в котором композицию вводят один раз в день.
24. Способ по п.15, в котором композицию вводят один раз в два дня.
25. Способ по п.15, в котором композицию вводят в дозировке от 1 МЕ до 10000 МЕ.
26. Способ по п.15, в котором композицию вводят в дозировке от 200 МЕ до 2500 МЕ.
27. Способ по п.15, в котором композицию вводят в дозировке примерно 250 МЕ, примерно 500 МЕ, примерно 1000 МЕ или примерно 2000 МЕ.
28. Способ по п.15, в котором композицию вводят в такой дозировке, что активность фактора IX в кровотоке составляет от 1 МЕ/дл до 150 МЕ/дл.
29. Способ по п.15, в котором композицию вводят в такой дозировке, что активность фактора IX в кровотоке составляет от 10 МЕ/дл до 120 МЕ/дл.
30. Способ по п.15, в котором композицию вводят в такой дозировке, что активность фактора IX в кровотоке составляет от 20 МЕ/дл до 100 МЕ/дл.