СОЕДИНЕНИЯ ДВУХЦЕПОЧЕЧНЫХ РНК К RHOA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты уменьшения экспрессии гена RHOA, содержащая кодирующую нить и антисмысловую нить, причем указанная кодирующая нить и антисмысловая нить выбраны из олигонуклеотида, обозначенного RHOA_48 (SEQ ID №:79 и 113), RHOA_48u (SEQ ID №:80 и 114), RHOA_50 (SEQ ID №:82 и 116) или RHOA_58 (SEQ ID №:143 и 157), или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
2. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.1, обозначенная как RHOA_48, в которой последовательность указанной антисмысловой нити содержит последовательность 5' UGUAGCAAGAUGACUUCUG 3' (SEQ ID №:113), и при этом последовательность указанной кодирующей нити содержит последовательность 5' CAGAAGUCAUCUUGCUACA 3' (SEQ ID №:79), или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
3. Двухцепочечная молекула нуклеиновой кислоты по п.2, которая имеет структуру
в которой каждый знак «|» обозначает спаривание оснований;
в которой каждый из А, С, G и U независимо представляет собой немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид или нестандартную группу;
в которой каждый из Z и Z' независимо может присутствовать или отсутствовать, но при наличии независимо представляет собой 1-5 последовательных нуклеотидов или отличных от нуклеотидов групп или комбинацию нуклеотидов и отличных от нуклеотидов групп, ковалентно присоединенные к 3'-концу цепи, в которой они присутствуют; и
в которой z" может присутствовать или отсутствовать, но при наличии представляет собой «кэпирующую» группу, ковалентно присоединенную к 5'-концу смысловой цепи; и
при этом указанная двухцепочечная молекула нуклеиновой кислоты уменьшает экспрессию гена RHOA;
или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
4. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.3, в которой в указанной антисмысловой нити инвертированый аналог нуклеотида или 2'-5'-соединенный рибонуклеотид присутствует по меньшей мере в одном из положений 5, 6, 7 или 8 (5'>3'), и нуклеотидный фрагмент или не являющаяся нуклеотидом группа, ковалентно присоединена к 3'-концу; и при этом в кодирующей нити 4 или 5 идущих друг за другом 2'-5'-соединенных рибонуклеотидов присутствуют на 3'-конце или в предпоследних положениях на 3'-конце, нуклеотид или не являющуюся нуклеотидом группу, ковалентно присоединены к 3'-концу, присутствуют один или более 2'-O-Метил-модифицированных по сахару рибонуклеотидов, и z" присутствует; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
5. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.4, в которой в указанной антисмысловой нити присутствуют 2'-O-Метил-модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 1, 3, 11, 14, 15, 17 и 18 (5'>3'); и при этом в указанной кодирующей нити в положении 1 (5'>3') присутствует 2'-O-Метил-модифицированный по сахару рибонуклеотид, и 2'-5'-соединенные рибонуклеотиды присутствуют в положениях 15, 16, 17, 18 и 19; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
6. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.5, в которой:
в указанной антисмысловой нити присутствует 2'-5'-соединенный рибонуклеотид в положении 6; и при этом в указанной смысловой нити ненуклеотидная группа C3Pi, ковалентно присоединена к 3'-концу, и при этом «кэпирующая» группа представляет собой инвертированный дезоксирибонуклеотид с удаленными основаниями; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
7. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.5, в которой в указанной антисмыловой нити присутствует 2'-5'-соединенный рибонуклеотид в положении 6, в положении 7, или в положениях 6 и 7; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
8. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.3, в которой:
в указанной антисмысловой нити присутствуют 2'-O-Метил-модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 1, 3, 11, 14, 15, 17 и 18 (5'>3'), присутствует 2'-5'-соединенный рибонуклеотид в положении 6, и Z представляет собой C3Pi-С3ОН группу, которая ковалентно присоединена к 3' концу; и
в указанной смысловой нити присутствует 2'-O-Метил-модифицированный по сахару рибонуклеотид в положении 1 (5'>3'), 2'-5' соединенные рибонуклеотиды присутствуют в положении 15, 16, 17, 18 и 19 (5'>3'), Z' представляет собой C3Pi группу, ковалентно присоединеную к 3' концу, и z" представляет собой кэпирующую группу, которая представляет собой инвертированный дезоксирибонуклеотид с удаленными основаниями ковалентно присоединенный к 5' концу; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
9. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.7, в которой:
в указанной антисмысловой нити присутствуют 2'-O-Метил-модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 1, 3, 11, 14, 15, 17 и 18 (5'>3'), присутствует 2'-5'-соединенный рибонуклеотид в положении 6, и Z представляет собой C3Pi-С3ОН группу, которая ковалентно присоединена к 3' концу;
при этом указанная антисмысловая нить фосфорилирована по 5' концу; и
в указанной смысловой нити присутствует 2'-O-Метил-модифицированный по сахару рибонуклеотид в положении 1 (5'>3'), 2'-5' соединенные рибонуклеотиды присутствуют в положении 15, 16, 17, 18 и 19 (5'>3'), Z' представляет собой C3Pi группу, ковалентно присоединенную к 3' концу, и z" представляет собой кэпирующую группу, которая представляет собой инвертированный дезоксирибонуклеотид с удаленными основаниями ковалентно присоединенный к 5' концу; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
10. Молекула двухцепочечной нуклеиновой кислоты по п.7, в которой:
в указанной антисмысловой нити присутствуют 2'-O-Метил-модифицированные по сахару рибонуклеотиды в положениях 1, 3, 11, 14, 15, 17 и 18 (5'>3'), присутствует 2'-5'-соединенный рибонуклеотид в положении 6, и Z представляет собой C3Pi-С3ОН группу, которая ковалентно присоединена к 3' концу;
при этом указанная антисмысловая нить фосфорилирована по 5' концу; и
в указанной смысловой нити присутствует 2'-O-Метил-модифицированный по сахару рибонуклеотид в положении 1 (5'>3'), 2'-5' соединенные рибонуклеотиды присутствуют в положении 15, 16, 17, 18 и 19 (5'>3'), и z" представляет собой кэпирующую группу, которая представляет собой инвертированный дезоксирибонуклеотид с удаленными основаниями ковалентно присоединенный к 5' концу; или фармацевтически приемлемая соль указанной молекулы.
11. Молекула согласно любому из пп.1-10, для применения в терапии.
12. Молекула согласно любому из пп.1-10, для применения повреждения, заболевания или расстройства, ассоциированного с экспрессией RHOA.
13. Молекула согласно любому из пп.1-10, для применения при лечении или предотвращении повреждения, заболевания или расстройства, центральной нервной ситемы (ЦНС).
14. Молекула согласно любому из пп.1-10, для применения при лечении или предотвращении дегенрации нейронов или повреждения нейронов.
15. Молекула согласно любому из пп.1-10, для применения при лечении или предотвращении повреждения, заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из неврологического повреждения; нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного расстройства; сердечно-сосудистого осложнения, повреждения головного мозга, вызванного сердечно-сосудистым осложнением; остановки сердца, операции на сердце, расстройства или заболевания сосудов головного мозга; деменции, болезни диффузных телец Леви, сосудистую деменцию, деменцию вызванную болезнью Пракинсона, потери слуха, потери слуха, ассоциированной с дегенерацией нейронов, травматического повреждения, травматического повреждения головного мозга (ТПГМ), повреждения спинного мозга, мозговой ишемии, инсульта, повреждения мозга, вследствие тромбоэмболического (тромботического) инсульта, черепно-моговой травмы, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Крейтцфельдт-Якоба (БКЯ), паралича лицевого нерва (Белла), рассеянного склероза, глаукомы, хореи Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, ВИЧ-инфекции, нарушения слуха, потери слуха, болезни Меньера, глаукомы, первичной открытоугольной глаукомы (ПОГ), дегенерации макулы, возрастной дегенерации макулы (ВДМ), влажной возрастной дегенерации макулы (влажной ВДМ), нейродегенерации оптического нерва, передней ишемической оптической нейропатии (ПИОН), неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (НПИОН), артериитной передней ишемической оптической нейропатии (АПИОН), нейропатической боли (НБ), аллодинии, рака, опухлевого роста и пролиферативного заболевания.
16. Молекула согласно любому из пп.1-10 для применения при лечении или предотвращении повреждения спинного мозга.
17. Молекула согласно любому из пп.1-10 для применения при лечении или предотвращении нейропатической боли (НБ) или аллодинии.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая двухцепочечную молекулу или фармацевтически приемлемую соль такой молекулы по любому из пп.1-10; и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая двухцепочечную молекулу или фармацевтически приемлемую соль такой молекулы по любому из пп.1-10 в количестве, которое является эффективным для уменьшения экспрессии гена RHO; и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ лечения индивидуума, у которого имеется риск повреждения, заболевания или расстройства, или у которого имеется повреждение, заболевание или расстройство, ассоциированное с экспрессией RHOA, включающий введение указанному индивидууму двухцепочечной молекулы или фармацевтически приемлемой соли такой молекулы по любому из пп.1-10 для обеспечения лечения указанного индивидуума.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанное повреждение, заболевание или расстройство, ассоциированное с экспрессией RHOA, представляет собой повреждение, заболевание или расстройство центральной нервной системы (ЦНС).
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное повреждение, заболевание или расстройство ЦНС включает дегенерацию нейронов.
23. Способ по п.21, который включает осуществление нейропротекции или регенерации поврежденных нейронов, или нейронов с риском повреждения вследствие повреждения, заболевания, расстройства или патологического состояния.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное повреждение, заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из неврологического повреждения; нейродегенеративного заболевания или нейродегенеративного расстройства; сердечно-сосудистого осложнения, повреждения головного мозга, вызванного сердечно-сосудистым осложнением; остановки сердца, операции на сердце, расстройства или заболевания сосудов головного мозга; деменции, болезни диффузных телец Леви, сосудистую деменцию, деменцию вызванную болезнью Пракинсона, потери слуха, потери слуха, ассоциированной с дегенерацией нейронов, травматического повреждения, травматического повреждения головного мозга (ТПГМ), повреждения спинного мозга, мозговой ишемии, инсульта, повреждения мозга, вследствие тромбоэмболического (тромботического) инсульта, черепно-мозговой травмы, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, Болезни Крейтцфельдт-Якоба (БКЯ), паралича лицевого нерва (Белла), рассеянного склероза, глаукомы, хореи Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, ВИЧ-инфекции, нарушения слуха, потери слуха, болезни Меньера, глаукомы, первичной открытоугольной глаукомы (ПОГ), дегенерации макулы, возрастной дегенерации макулы (ВДМ), влажной возрастной дегенерации макулы (влажной ВДМ), нейродегенерации оптического нерва, передней ишемической оптической нейропатии (ПИОН), неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (НПИОН), артериитной передней ишемической оптической нейропатии (АПИОН), нейропатической боли (НБ), аллодинии, рака, опухлевого роста и пролиферативного заболевания.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанное повреждение представляет собой повреждение спинного мозга.
26. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанное расстройство представляет собой нейропатическую боль (НБ) или аллодинию.