Клинический опыт применения современных противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита с в Нижегородской области

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Клинический опыт применения современных противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита С в Нижегородской области

Мажара О.А., Охрыткова Т.В., Васенькина В.П., Калинина Е.В., Меньшиков А.Ю.

ГБУЗ Нижегородской области «Инфекционная клиническая больница № 2»

В статье описаны опыт применения безинтерфероновой комбинации паритапревира, бустированного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира у 5 пациентов с компенсированным и субкомпенсированным циррозом печени на фоне хронического вирусного гепатита С и данные реальной клинической практики при применении тройной противовирусной терапии с отечественным ингибитором протеазы нарлапревиром у 26 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С на базе Гепатологического центра Нижнего Новгорода. Приведен разбор наиболее интересных клинических случаев из описанных когорт пациентов.

Ключевые слова:

хронический гепатит С, безинтерфероновая терапия, интерферон-содержащие схемы терапии хронического гепатита С, препараты прямого противовирусного действия, паритапревир, омбитасвир, дасабувир, нарлапревир, реальная клиническая практика

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 113-119.

Статья поступила в редакцию: 03.07.2017. Принята в печать: 01.08.2017.

Clinical experience of therapy with current antiviral drugs for chronic hepatitis C in the Nizhny Novgorod Region

Mazhara O.A., Ochrytkova T.V., Vasenkina V.P., Kalinina E.V., Menshikov A.Y.

Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital of Infectious Diseases # 2

The real-life clinical practice of IFN-free therapy combination of paritaperevir, ritonavir-boosted, ombitas-vir and dasabuvir in 5 patients with compensated and subcompensated liver cirrhosis and chronic viral hepatitis C and data of triple therapy with a domestic protease inhibitor narlaprevir in 26 patients with chronic viral hepatitis C at the Nizhny Novgorod hepatology center is presented in this paper. The most interesting clinical cases from described cohorts are discussed.

Keywords:

chronic hepatitis C, IFN-free therapy, IFN-based СНС therapy, direct-acting antivirals, paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir, narlaprevir, real-life clinical practice

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (4): 113-9.

Received: 03.07.2017. Accepted: 01.08.2017.

Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения, глобальные показатели заболеваемости и смертности, обусловленные инфекцией вирусом гепатита С (ВГС), продолжают увеличиваться. Ежегодно до 700 тыс. человек погибают от осложнений данного заболевания: цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), включая печеночную недостаточность [1, 2]. В Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, хронический гепатит С (ХГС) является одной из основных причин тяжелого поражения печени, доля которого в этиологической структуре ЦП составляет около 26% [3, 4].

Инфекцию, вызванную ВГС, выявляют во всех субъектах РФ, при этом субтип ВГС 1Ь доминирует во всех федеральных округах [4, 5]. Согласно экспертной оценке, число выявленных случаев ХГС в Российской Федерации превышает 1,9 млн, а более 60% заболевших - это трудоспособные люди в возрасте 20-40 лет [4]. По опубликованным данным, в 2010 г. суммарные прямые медицинские затраты и социальные потери, обусловленные вирусным гепатитом С и его последствиями, превысили 48 млрд руб., причем более 60% потерь были связаны с временной нетрудоспособностью, инвалидностью или преждевременной смертью [4, 6].

Цель противовирусной терапии (ПВТ) ХГС - полная элиминация вируса, при этом купируется развитие заболевания, а также снижается риск смерти от ЦП и ГЦК [4, 7, 8]. Учитывая значительный риск развития декомпенсированных форм заболевания печени, современные российские и международные рекомендации по лечению ХГС рассматривают всех пациентов с ХГС как потенциальных кандидатов для ПВТ [9, 10]. Вместе с тем доступность ПВТ ХГС остается крайне низкой. По данным анализа региональных регистров больных хроническими вирусными гепатитами, в 2011 г. лечение получили только 5500 больных [4, 5].

Как и в большинстве субъектов РФ, на территории Нижегородской области отмечается устойчивый рост числа впервые выявленных больных ХГС. Показатель заболеваемости ХГС в 2013 г. составил 70 на 100 тыс. населения, в 2014 г. - 91 на 100 тыс. населения [11]. На декабрь 2016 г. в листе ожидания в Нижегородской области состояло 2500 человек с ХГС, из них 1500 пациентов с генотипом 1 ВГС. По нашему мнению, истинное число больных ХГС превышает данные показатели. Все эти пациенты нуждаются в проведении ПВТ ХГС.

Цель данной работы - анализ опыта использования ин-терферон-содержащих и безинтерфероновых схем ПВТ в условиях реальной клинической практики у пациентов с ХГС, вызванным генотипом 1 ВГС.

Материал и методы

Исследование проведено на базе Гепатологического центра ГБУЗ Нижегородской области «Инфекционная клиническая больница № 2».

С декабря 2016 г. ПВТ ХГС получил 31 взрослый (в возрасте от 22 до 70 лет) пациент с ХГС генотипа 1: 10 мужчин и 21 женщина, в том числе 2 пациента с компенсированным (класс А по классификации Чайлда-Пью) и 3 пациента

с субкомпенсированным (класс В по классификации Чайлда-Пью) ЦП. У 4 пациентов выявлялся 1а субтип ВГС, у 23 пациентов - субтип 1Ь, и у 4 пациентов субтип не определялся.

Пациентов для проведения терапии определяли согласно списку из листа ожидания (приказ Минздрава Нижегородской области от 13.03.2017 № 414 «Положение о листе ожидания больных, страдающих хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени, для проведения противовирусной терапии»), а также на основании приказа Минздрава Нижегородской области от 07.12.2016 № 330 «О проведении противовирусной терапии хронического гепатита С в ГБУЗ НО "Инфекционная клиническая больница № 2"».

Перед началом лечения все пациенты прошли рутинное клинико-лабораторное обследование. Стадию фиброза печени оценивали методом транзиентной эластометрии с оценкой по шкале МЕTAVIR. Эзофагогастродуденоскопию по показаниям выполнили 7 пациентам.

В процессе лечения осуществляли динамический контроль основных клинико-лабораторных показателей. С целью контроля эффективности ПВТ проводили количественное определение РНК ВГС в сыворотке крови методом ПЦР (АмплиСенс НСТ^, нижний порог определения - 15 МЕ/мл) через 4, 12, 24 нед от начала и через 12 и 24 нед после окончания лечения (в зависимости от терапевтической группы). Эффективность лечения оценивали по частоте достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) через 12 или 24 нед после окончания терапии.

Пациенты были распределены в 2 терапевтические группы. В 1-ю группу вошли 5 пациентов с 1Ь генотипом ВГС в возрасте от 27 до 57 лет. У 4 пациентов ПВТ ХГС ранее не проводили, 1 больная ранее получала лечение пегилирован-ным интерфероном (пег-ИФН) и рибавирином (РБВ). У всех пациентов, включенных в данную группу, диагностирован ЦП с показателями эластометрии, соответствовавшими стадии F4 по шкале METAVIR: у 2 пациентов компенсированный ЦП (класс А по классификации Чайлда-Пью) и у 3 субком-пенсированный ЦП (класс В по классификации Чайлда-Пью). Вирусная нагрузка до начала лечения варьировала от 3,4х104 до 7,3х107 МЕ/мл. Пациенты данной группы получали ПВТ комбинированным препаратом, содержащим 75 мг омбитасвира, 12,5 мг паритапревира и 50 мг ритонавира в одной таблетке (2 таблетки в день однократно вместе с пищей), и дасабувир 250 мг (по 1 таблетке 2 раза в день), а также РБВ 2 раза в день в дозе, зависимой от массы тела. Длительность терапии составила 12 нед.

Во 2-ю группу вошли 26 пациентов с ХГС в возрасте от 28 до 70 лет, из них 24 ранее не получали ПВТ ХГС и 2 пациента имели неудачный опыт лечения двойной терапией пег-ИФН и РБВ. В данной группе преобладали женщины (17 человек). Согласно данным эластометрии, показатели фиброза печени соответствовали стадиям F0-F3 по шкале METAVIR. Вирусная нагрузка до начала лечения варьировала от 5,7х102 до 6,3х107 МЕ/мл. Пациенты получали комбинированную ПВТ отечественным ингибитором протеазы ВГС нарлапревиром по следующей схеме: нарлапревир 200 мг и ритонавир 100 мг (1 раз в сутки внутрь) в комбинации с пег-ИФН 1 раз в неделю подкожно, РБВ внутрь ежедневно, согласно инструк-

циям по медицинскому применению препаратов. Суммарно общая длительность терапии составила 24 нед из них 12 нед комбинацией пег-ИФН+РБВ+нарлапревир+ритонавир с последующим долечиванием в течение 12 нед пег-ИФН и РБВ.

При распределении больных в группы терапии учитывали клинико-лабораторные характеристики и анамнестические данные с определением оптимальной схемы терапии для каждого пациента в соответствии с действующими рекомендациями [1, 9, 10]. Противопоказания к назначению интерферонов обусловили преобладание в группе больных, получавших безинтерфероновую ПВТ, пациентов с ЦП как по данным эластометрии, так и в соответствии с классификацией Чайлда-Пью.

Результаты и обсуждение

Из 31 пациента, которым было назначена ПВТ, полный курс лечения завершили 27 человек.

В группе больных ЦП, получавших ПВТ с использованием комбинированного препарата, содержащего омбитасвир, паритапревир/ритонавир и дасабувир на 4-й неделе ПВТ только у 1 из 5 пациентов определялась РНК в количестве <300 МЕ/мл, у 4 пациентов РНК ВГС количественным методом не определялась. На 12-й неделе ПВТ и через 12 нед после окончания лечения достигнутый результат сохранялся. У всех пациентов констатирован неопределяемый уровень РНК ВГС.

Среди нежелательных явлений, диагностированных на фоне лечения комбинацией, содержащей омбитасвир, паритапревир/ритонавир и дасабувир, наблюдали гиперби-лирубинемию до 82 мкмоль/л за счет свободной фракции у 1 пациентки на 3-й неделе ПВТ. После отмены РБВ показатели билирубина нормализовались. Терапию комбинированным препаратом, содержащим омбитасвир, паритапревир/ ритонавир и дасабувир, не прерывали. Отмена РБВ не повлияла на эффективность лечения.

Во 2-й терапевтической группе курс тройной ПВТ терапии завершили 22 пациента из 26: 3 человека отказались от продолжения ПВТ на 2-й и 9-й неделях лечения в связи с плохой переносимостью пег-ИФН. Один пациент снят с ПВТ на 8-й неделе лечения в связи с развитием выраженной депрессии с суицидальными мыслями, что, по нашему мнению, также было связано с применением пег-ИФН.

Среди пациентов, завершивших полный курс лечения, у 15 пациентов уже на 4-й неделе ПВТ достигался неопределяемый уровень РНК ВГС, у 4 пациентов РНК ВГС определялась в количестве <300 МЕ/мл, у 4 пациентов РНК ВГС определялась в количестве 103-104 МЕ/мл. На 12-й и на 24-й неделях ПВТ у всех пациентов констатирован неопределяемый уровень РНК ВГС и УВО 24 был достигнут у всех пациентов, получивших терапию.

При анализе нежелательных явлений, развившихся на фоне терапии тройной комбинацией с нарлапревиром, у 20 из 26 пациентов наблюдали лейкопению, тромбоцито-пению, анемию различной степени тяжести. Во всех случаях развитие данных нежелательных явлений было связано с применением пег-ИФН и РБВ. В связи с развитием выше-

указанных нежелательных явлений у 2 пациентов на 8-й неделе лечения снижали дозы пег-ИФН и РБВ (на половину дозы), что не повлияло на эффективность терапии.

В качестве примера приводим клинические ситуации из каждой когорты пациентов.

Клинический случай 1

Достижение устойчивого вирусологического ответа у пациентки с развитием гипербилирубинемии при применении безинтерфероновой схемы противовирусной терапии

Больная К., 44 года, в настоящее время не работает.

ХГС впервые выявлен в 2005 г. при случайном обследовании. В 2007 г. перед назначением стандартной двойной терапии определен генотип 1Ь ВГС, показатель РНК ВГС, определенный методом полимеразной цепной реакции составила 1,4х106 МЕ/мл, биохимический анализ крови без особенностей, показатели коагулограммы в пределах нормы. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечены небольшая гепатомегалия (125 мм), диффузные изменения паренхимы печени, поджелудочной железы. Спленомега-лии и портальной гипертензии не выявлено. Сопутствующих значимых заболеваний не было. Проводилась ПВТ пег-ИФН альфа 2Ь в дозе 1,5 м кг/кг/нед подкожно и РБВ внутрь в дозе 15 мг/кг/сут на 48 нед лечения. Терапию переносила удовлетворительно, из побочных эффектов наблюдались гриппоподобный синдром, гематологические нарушения в виде лейкопении до 1,9х109/л, анемии (гемоглобин -102 г/л). На 4-й неделе лечения РНК ВГС - 1,4х104 МЕ/мл, а на 12-й, 24-й и 48-й неделе РНК ВГС не определялась. Через 24 нед после окончания терапии РНК ВГС обнаружена в количестве 2,1х104 МЕ/мл. В дальнейшем пациентка на приемы не являлась.

В 2012 г. в связи с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) пациентка находилась на стационарном лечении в хирургическом стационаре, тогда же впервые диагностирован ЦП вирусного генеза. На фоне консервативной терапии кровотечение было купировано. В 2015 г. при повторном кровотечении проводили склероте-рапию ВРВП. В 2015 г. диагностировано появление асцита, купированного приемом диуретиков.

С 2016 г. пациентка находилась в листе ожидания трансплантации печени с диагнозом «Цирроз печени вирусного генеза, сформированный, компенсированный (класс А по классификации Чайлда-Пью). Осложнения: портальная ги-пертензия. ВРВП П-Ш степени, осложненное кровотечением. Энцефалопатия».

Пациентка получала лечение комбинированным препаратом, содержащим омбитасвир, паритапревир/ритонавир и дасабувир в сочетании с РБВ. Перед началом терапии РНК ВГС определялась в количестве 1,91х106 МЕ/мл. На 3-й неделе ПВТ выявлена гипербилирубинемия до 82 мкмоль/л за счет свободной фракции (46,7 мкмоль/л), отмечено нарастание общей слабости, тошнота. Показатель гемоглобина до начала терапии составлял 116 г/л, при выявлении гипербилирубинемии данный показатель остался на том же уровне -116 г/л. РБВ был отменен. К 5-й неделе ПВТ показатели

билирубина снизились до 47,0 мкмоль/л (свободного -до 23,0 мкмоль/л), общее самочувствие пациентки улучшилось. Через 12 нед после приема последней дозы препарата у больной констатировано достижение УВО. В настоящее время пациентка ожидает трансплантацию печени.

Клинический случай 2

Достижение устойчивого вирусологического ответа у пациента с рецидивом после стандартной двойной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином

Следует отметить, что первый российский таблетиро-ванный препарат для лечения ХГС нарлапревир в тройной схеме ПВТ был изучен в рамках клинических исследований и зарегистрирован в Российской Федерации в мае 2016 г. [12-15]. Поскольку данные по его применению в условиях реальной клинической практики ограничены, целесообразно продемонстрировать типичную клиническую ситуацию, когда назначение тройной схемы ПВТ с нарлапревиром рационально и обосновано.

Больной О., 34 года, экономист, работает.

ХГС выявлен с 2004 г. при случайном обследовании. В 2007 г. перед назначением двойной стандартной терапии пег-ИФН альфа 2Ь и РБВ показатели РНК ВГС составили 3,2х106 МЕ/мл, при этом биохимический анализ крови, общий белок - без особенностей, коагулограмма в пределах нормы, при УЗИ определялись диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Спленомегалия, портальная гипертензия и сопутствующие значимые заболевания не выявлены. Проводилась ПВТ пег-ИФН альфа 2Ь 1,5 мкг/кг/нед и РБВ 15 мг/кг/сут длительностью 48 нед. Пациент переносил терапию удовлетворительно, из побочных эффектов наблюдались гриппоподобный синдром, лейкопения до 1,3х109/л, анемия до 110 г/л, снижение массы тела на 8 кг, снижение настроения. На 4-й неделе терапии определялась РНК ВГС - 1,6х104 МЕ/мл, на 12-й, 24-й и 48-й неделях РНК ВГС не определялась. Через 24 нед после окончания ПВТ была обнаружена РНК ВГС в количестве 2,7х104 МЕ/мл. В дальнейшем пациент наблюдался в кабинете инфекционных заболеваний по месту жительства.

В ноябре 2016 г. пациент вновь обратился в ГБУЗ Нижегородской области «Инфекционная клиническая больница № 2». После проведенного обследования установлен диагноз «ХГС с высокой репликативной и минимальной биохимической активностью». По результатам эластографии выявлен фиброз, соответствующий стадии F1 по шкале METAVIR. Возраст пациента, данные анамнеза и объективного обследования, а также отсутствие ЦП позволили назначить пациенту тройную ПВТ по схеме: пег-ИФН альфа 2Ь 1,5 мкг/кг/нед + РБВ 15 мг/кг/сут + нарлапревир 200 мг/сут + ритонавир 100 мг/сут в течение 12 нед с последующим долечиванием комбинацией пег-ИФН альфа 2Ь и РБВ до 24 нед. Терапию

пациент переносил удовлетворительно, из побочных эффектов наблюдались гриппоподобный синдром и умеренная лейкопения (до 2,7х109/л) на 4-й неделе лечения. Лечение не прерывалось. По нашему мнению, нежелательные явления на фоне терапии с нарлапревиром были связаны с применением пег-ИФН.

На 4-й неделе терапии РНК ВГС определялась в количестве 300 МЕ/мл. На 12, 24-й неделях ПВТ РНК ВГС не определялась. Через 12 и 24 нед после окончания терапии РНК ВГС в крови не определялась, констатировано достижение пациентом УВО.

Решение о назначении ПВТ пациенту с ХГС должно быть индивидуализировано, особого внимания со стороны врача требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с ЦП существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [9]. В данном исследовании пациенты с компенсированным и субкомпенси-рованным ЦП были успешно пролечены с применением без-интерфероновой схемы ПВТ. Однако следует отметить, что интерферон-содержащие варианты терапии ХГС эффективны, хорошо изучены и несмотря на нежелательные явления по-прежнему сохраняют свою актуальность благодаря своей экономичности и большей доступности для пациентов [16]. Несмотря на внедрение в клиническую практику современных безинтерфероновых схем терапии ХГС, на основании полученного опыта ведения и лечения пациентов с генотипом 1 ВГС, можно предположить, что в обозримом будущем доступные схемы ПВТ, содержащие пег-ИФН, сохранят свое значение. Для практикующих врачей большой интерес представляют тройные схемы ПВТ для лечения ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, включающие препараты прямого противовирусного действия, в частности ингибиторы NS3-протеазы ВГС, к которым относится и отечественный ингибитор про-теазы нарлапревир. Для лечения ХГС нарлапревир применяется совместно с хорошо изученным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром, который приводит к увеличению концентрации нарлапревира, а это позволяет применять более удобный режим дозирования - 1 раз в день [12, 14, 15]. В настоящее время профиль безопасности ингибиторов протеазы, а также их эффективность при применении как в интерферон-содержащих, так и в безинтерфероновых схемах хорошо изучены [14, 17].

Согласно полученному опыту, в пользу целесообразности назначения интерферон-содержащих режимов терапии ХГС свидетельствует тот факт, что при правильном отборе кандидатов для лечения можно добиться высокой эффективности терапии, как в случае применения тройной схемы терапии с нарлапревиром. Полученные данные не противоречат ранее опубликованным результатам клинического исследования [13] по изучению эффективности и безопасности применения тройной схемы ПВТ с пег-ИФН-а, нарлапревиром и РБВ у пациентов с генотипом 1 ВГС.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ГБУЗ Нижегородской области «Инфекционная клиническая больница № 2»: Мажара Ольга Алексеевна - врач-инфекционист высшей категории, главный врач

Охрыткова Татьяна Валерьевна - врач-инфекционист высшей категории, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе, руководитель Гепатологического центра E-mail: mlpukib2@mail.ru

Васенькина Вера Петровна - врач-инфекционист высшей категории, заместитель главного врача по медицинской части Калинина Елена Викторовна - заведующая консультативно-диспансерным отделением Меньшиков Александр Юрьевич - заведующий гепатологическим отделением

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016. URL: http://www.who.int/hepatitis/ publications/hepatitis-c-guidelines-2016/en/

2. Platt L. et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis // Lancet Infect. Dis. 2016. Vol. 16, Is. 7. P. 797-808.

3. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (19962005 гг.): распространенность и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. Т. 17, № 2. С. 19-27.

4. Чуланов В.П. и др. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра // Тер. архив. 2015. № 11. С. 5-10.

5. Saraswat V. et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries // J. Viral. Hepat. 2015. Vol. 22, Suppl. 1. P. 6-25.

6. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Якушечкина Н.А. и др. Бремя вирусных гепатитов в Российской Федерации и пути его снижения в долгосрочной перспективе (на примере гепатита С) // Тер. архив. 2013. № 12. С. 79-85.

7. Hill A., Saleem J., Heath K., Simmons B. Effects of sustained virological response (SVR) on the risk of liver transplant, hepatocellular carcinoma, death and re-infection: Meta-analysis of 129 studies in 23,309 patients with Hepatitis C infection. In: Proceedingsofthe AASLD. 2014, Boston, MA, USA, 7-11 November 2014.

8. Husing A., Kabar I., Schmidt H.H., Heinzow H.S. Hepatitis C in special patient cohorts: new opportunities in decompensated liver cirrhosis, end-stage renal disease and transplant medicine // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 8. P. 18033-18053.

9. Ющук Н.Д. и др. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., испр. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 96 с.

10. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2016 // J. Hepatol. 2017. Vol. 66, Is. 1. P. 153-194.

11. Информационный бюллетень по инфекционной заболеваемости Нижегородской области за 2013-2014 гг.

12. Reesink H.W., Bergmann J F., de Bruijne J., Weegink C.J. et al. Safety and antiviral activity of SCH 900518 administered as monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2b to naive and treatment-experienced HCV-1 infected patients // J. Hepatol. 2009. Vol. 50, Suppl. 1. S 35.

13. Abdurakhmanov D.T. et al. Final results from a phase III study of the Narlaprevir, a novel Russian protease inhibitor in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 chronic hepatitis C (the PIONEER trial) // Hepatol. Int. 2017. Vol. 11, Suppl. 1. S305-306.

14. Бакулин И.Г. Нарлапревир - отечественный препарат прямого противовирусного действия для лечения хронического гепатита С. Результаты исследованияPШNEER // Поликлиника. 2016. № 4. Гастроэнтерология. C. 52-54.

15. Бурневич Э.З., Тихонова Н.Ю., Щаницына С.Е. Нарлапревир, бу-стированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном а и рибавирином в лечении хронического вирусного гепатита С // Клин. фармакол. и тер. 2014. № 5. С. 34-39.

16. Ющук Н.Д., Климова Е.А. Лечение хронического гепатита С в России: современные возможности и ближайшие перспективы // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 86-95.

17. Bakulin I., Pasechnikov V., Varlamicheva A., Sannikova I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety // World J. Hepatol. 2014. Vol. 6, Is. 5. P. 326-339.

REFERENCES

1. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016. http://www.who.int/hepatitis/publications/ hepatitis-c-guidelines-2016/en/

2. Platt L., et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. Lancet Inf Dis. 2016; 16 (7): 797-808.

3. Khazanov A.I., Plyusnin S.V., Vasil'yev A.P., et al. Alcoholic and viral liver cirrhoses at inpatients

4. Chulanov V.P., et al. Chronic hepatitis C in Russia: current challenges and prospects. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2015; (11): 5-10.

5. Saraswat V., et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries. J. Viral Hepat. 2015; 22 (Suppl. 1): 6-25.

6. Yushchuk N.D., Znoyko O.O., Yakushechkina N.A. et al. The burden of viral hepatitides in the Russian Federation and ways of its reduction for the long term (in case of hepatitis C). Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2013 (12): 79-85.

7. Hill A., Saleem J., Heath K., Simmons B. Effects of sustained viro-logical response (SVR) on the risk of liver transplant, hepatocellular carcinoma, death and re-infection: Meta-analysis of 129 studies in 23,309 patients with Hepatitis C infection. In: Proceedingsofthe AASLD 2014. Boston, MA, USA, 7-11 November 2014.

8. Husing A., Kabar I., Schmidt H.H., Heinzow H.S. Hepatitis C in special patient cohorts: new opportunities in decompensated liver cirrhosis, end-stage renal disease and transplant medicine. Int J Mol Sci. 2015; 16 (8): 18033-53.

9. Yushchuk N.D., et al. Hepatitis C diagnostics and treatment guidelines in adults. The third edition, amended and augmented. Moscow: GEOTAR-Media, 2017: 96 p.

10. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017; 66 (1): 153-94.

11. Information Bulletin on the Infectious Disease of the Nizhny Novgorod Region for 2013-2014.

12. Reesink H.W., Bergmann J.F., de Bruijne J., Weegink C.J., et aL Safety and antiviral activity of SCH 900518 administered as monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2b to naive and treatment-experienced HCV-1 infected patients. J Hepatol. 2009; 50 (Suppl. 1): S35.

13. Abdurakhmanov D.T., et al. Final results from a phase III study of the Narlaprevir, a novel Russian protease inhibitor in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 chronic hepatitis C (the PIONEER trial). Hepatol Int. 2017. 11 (Suppl. 1): S305-6.

14. Bakulin I. Narlaprevir is a Russian direct antiviral agent for the treatment of chronic HCV infection. The PIONEER study results. Poliklinika [The Journal Polyclinic]. 2016;

15. Burnevich E.Z., Tikhonova N.Yu., Schanitsyna S.E. Narlaprevir, boosted with ritonavir, in combination with pegylated interferon-a and ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Klinicheskaya farmak-ologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapeutics]. 2014;

16. Yushchuk N.D., Klimova E.A Treatment of chronic hepatitis C in Russia: modern possibilities and the immediate prospects. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Views, Education]. 2017;

17. Bakulin I., Pasechnikov V., Varlamicheva A., Sannikova I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety. World J Hepatol. 2014; 6 (5): 326-39.