АЦИЛИРОВАННЫЕ GLP-1 СОЕДИНЕНИЯ

1. Аналог GLP-1, имеющий модификацию по меньшей мере одного непротеогенного аминокислотного остатка в положениях 7 и/или 8 относительно последовательности GLP-1(7-37) (SEQ ID No 1), который ацилирован фрагментом по лизиновому остатку в положении 26, и где указанный фрагмент содержит по меньшей мере две кислотные группы, причем одна кислотная группа присоединена на конце.
2. Аналог GLP-1 по п.1, где фрагмент, присоединенный в положении 26, включает гидрофильный линкер.
3. Аналог GLP-1 по п.2, где гидрофильный линкер включает по меньшей мере 5 неводородных атомов, причем 30-50% из них представляют собой либо N, либо О.
4. Аналог GLP-1 по п.1, где фрагмент, присоединенный в положении 26, включает альбуминсвязывающий фрагмент, отделенный от пептида гидрофильным линкером.
5. Аналог GLP-1 по п.4, где альбуминсвязывающий фрагмент представляет собой линейный или разветвленный липофильный фрагмент, содержащий 4-40 атомов углерода и имеющий кислотную группу на конце.
6. Аналог GLP-1 по п.1, где ацилирующий фрагмент представляет собой В-U', где U' выбран из
, , ,
,
, ,
, ,
,
,
, ,
m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n представляет собой 1, 2 или 3,
s представляет собой 0, 1, 2 или 3,
t представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
p представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23;
и где В представляет собой кислотную группу, выбранную из
,  и
где I представляет собой 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
7. Аналог GLP-1, который представляет собой соединение формулы I (SEQ ID No.2):
7
α
α
где Хаа представляет собой L-гистидин, имидазопропионил, α-гидрокси-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-гидрокси-гистидин, гомогистидин, N-ацетил-гистидин, N-формил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
8
Хаа представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)-карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)-карбоновую кислоту;
16
Xaa представляет собой Val или Leu;
18
Xaa представляет собой Ser, Lys или Arg;
19
Хаа представляет собой Tyr или Gln;
20
Хаа представляет собой Leu или Met;
22
Хаа представляет собой Gly, Glu или Aib;
23
Хаа представляет собой Gln, Glu, Lys или Arg;
25
Xaa представляет собой Ala или Val;
27
Хаа представляет собой Glu или Leu;
30
Хаа представляет собой Ala, Glu или Arg;
33
Хаа представляет собой Val или Lys;
34
Хаа представляет собой Lys, Glu, Asn или Arg;
35
Хаа представляет собой Gly или Aib;
36
Хаа представляет собой Arg, Gly или Lys или отсутствует;
37
Хаа представляет собой Gly, Ala, Glu, Pro, Lys или отсутствует;
и В и U' вместе представляют собой ацилирующий фрагмент, где U' выбран из
, , ,
,
, ,
, ,
,
,
, ,
m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n представляет собой 1, 2 или 3,
s представляет собой 0, 1, 2 или 3,
t представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
p представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23;
и где В представляет собой кислотную группу, выбранную из
,  и
где I представляет собой 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
8. Аналог GLP-1 по пп.6 и 7, где U' выбран из
, , ,
,
, ,
, ,
,
,
, ,
m представляет собой 2, 3, 4 или 5,
n представляет собой 1 или 2,
s представляет собой 0, 1 или 2,
t представляет собой 0, 1, 2 или 3,
p представляет собой 1, 2, 3, 4, 7, 11 или 23.
9. Аналог GLP-1 по пп.6 и 7, где B-U' представляет собой
,
,
,
, ,
,
, ,
,
,
где I представляет собой 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,
p представляет собой 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,
s представляет собой 0, 1 или 2,
t представляет собой 0 или 1,
m представляет собой 2, 3 или 4.
10. Аналог GLP-1 по п.9, где
I представляет собой 14, 15, 16, 17 или 18,
p представляет собой 1, 2, 3, 4 или 11,
s представляет собой 0, 1 или 2,
t представляет собой 0 или 1.
11. Аналог GLP-1 по любому из пп.6 и 7, где s представляет собой 1.
12. Аналог GLP-1 по любому из пп.6 и 7, где I представляет собой 16.
13. Аналог GLP-1 по любому из пп.6 и 7, где p представляет собой 3 или 4.
14. Аналог GLP-1 по любому из пп.6 и 7, где n представляет собой 1.
15. Аналог GLP-1 по п.7, где
7
Хаа представляет собой His или дезамино-гистидин;
8
Хаа представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys или Aib;
16
Xaa представляет собой Val;
18
Xaa представляет собой Ser;
19
Xaa представляет собой Tyr;
20
Хаа представляет собой Leu;
22
Xaa представляет собой Gly, Glu или Aib;
23
Хаа представляет собой Gln или Glu;
25
Хаа представляет собой Ala;
27
Xaa представляет собой Glu;
30
Хаа представляет собой Ala или Glu;
33
Хаа представляет собой Val;
34
Хаа представляет собой Lys или Arg;
35
Хаа представляет собой Gly или Aib;
36
Хаа представляет собой Arg или Lys;
37
Хаа представляет собой Gly, амид или отсутствует;
16. Аналог GLP-1 по п.15, где
7
Хаа представляет собой His;
8
Хаа представляет собой Gly или Aib;
16
Xaa представляет собой Val;
18
Xaa представляет собой Ser;
19
Хаа представляет собой Tyr;
20
Хаа представляет собой Leu;
22
Хаа представляет собой Glu или Aib;
23
Хаа представляет собой Gln;
25
Хаа представляет собой Ala;
27
Хаа представляет собой Glu;
30
Хаа представляет собой Ala;
33
Хаа представляет собой Val;
34
Хаа представляет собой Lys или Arg;
35
Хаа представляет собой Gly или Aib;
36
Хаа представляет собой Arg;
37
Хаа представляет собой Gly.
17. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-7 или 15, где указанный аналог GLP-1 содержит модификацию N-концевого L-гистидина в положении 7 последовательности GLP-1 (7-37).
7
7
7
7
7
7
7
7
α
7
7
7
7
7
7
18. Аналог GLP-1 по п.17, где указанный аналог GLP-1 содержит имидазопропионил, α-гидрокси-гистидин или N-метил-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-гидрокси-гистидин, гомогистидин, N-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин.
19. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-7 или 15, где указанный аналог GLP-1 включает замещение L-аланина в положении 8 последовательности GLP-1 (7-37) на другой аминокислотный остаток.
8
8
8
8
8
8
8
20. Аналог GLP-1 по п.19, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib, Gly, Val, Ile, Leu, Ser, Thr, (1-аминоциклопропил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)-карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)-карбоновую кислоту.
8
21. Аналог GLP-1 по п.20, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib.
22. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-7 или 15, где указанный аналог GLP-1 содержит не более пятнадцати аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.1).
23. Аналог GLP-1 по п.22, где не более десяти аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.1).
24. Аналог GLP-1 по п.23, где указанный аналог GLP-1 содержит не более шести аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.1).
25. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-7 или 15, где указанный аналог GLP-1 содержит не более 3 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.
26. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-7 или 15, где указанный аналог GLP-1 содержит только один лизиновый остаток.
27. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-7, который представляет собой
8
34
Aib,Arg-GLP-1(7-37),
8,22
34
Aib,Arg-GLP-1(7-37),
34
Arg-GLP-1(7-37),
[3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид,
8
34
Gly,Arg-GLP-1(7-37),
8
34
37
Aib,Arg,Pro-GLP-1(7-37),
8,22,27,30,35
34
37
Aib,Arg,Pro-GLP-1(7-37)-амид,
все из которых замещены B-U' в положении 26.
28. Соединение по любому из пп.1-7, которое выбрано из
26
N-ε-(17-карбоксигептадеканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептида,
26
N-ε-(19-карбоксинонадеканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептида,
26
N-ε-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипентадеканоил)амино]метил}бензоил)[Arg34]GLP-1-(7-37),
26
N-ε-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептида,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.
29. Способ увеличения времени действия в пациенте аналога GLP-1, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-1 ацилирован фрагментом B-U', как раскрыто в любом из пп.1-28, по лизиновому остатку в положении 26 указанного аналога GLP-1.
30. Способ увеличения времени действия в пациенте аналога GLP-1 до более чем приблизительно 40 ч, отличающийся тем, что модифицируют по меньшей мере один аминокислотный остаток в положениях 7 и 8 пептида GLP-1 (7-37) или его аналога и указанный аналог GLP-1 ацилируют фрагментом B-U', как раскрыто в любом из пп.1-28, по лизиновому остатку в положении 26 указанного аналога GLP-1.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-28 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, которая подходит для парентерального введения.
33. Применение соединения по любому из пп.1-28 для получения лекарства.
34. Применение соединения по любому из пп.1-28 для получения лекарства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2-го типа, нарушения толерантности к глюкозе, диабета 1-го типа, ожирения, гипертензии, синдрома X, дислипидемии, когнитивных расстройств, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, синдрома воспаленного кишечника, диспепсии и язв желудка.
35. Применение соединения по любому из пп.1-28 для получения лекарства для замедления или предотвращения прогрессирования болезни при диабете 2-го типа.
36. Применение соединения по любому из пп.1-28 для получения лекарства для снижения приема пищи, уменьшения апоптоза β-клеток, увеличения функции β-клеток и массы β-клеток и/или восстановления чувствительности β-клеток к глюкозе.