Инфекция H. pylori как дополнительный фактор риска развития НПВП-индуцированной гастропатии у больных остеоартрозом

о

-о

ИНФЕКЦИЯ H. PYLORI КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ НПВП-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

Маев И. В., Самсонов А. А., Лежнева Ю. А., Андреев Н. Г., Салова Л. М.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1.

РЕЗЮМЕ

Распространенность заболевания остеоартрозом среди населения высока. Важнейшее место в лечении этой патологии занимают НПВП, прием которых приводит к развитию НПВП-гаст-ропатии. За последние годы в число факторов риска развития НПВП-гастропатии включена и инфекция H. pylori. В данном обзоре рассмотрены исследования, посвященные изучению связи между H. pylori и НПВП-гастропатией. Отображены данные применения эрадикационной терапии с целью профилактики и лечения НПВП-гастропатии, ассоциированной с H. pylori. Ключевые слова: НПВП-гастропатия; H. pylori; эрадикационная терапия.

SUMMARY

Prevalence of osteoartrosis disease is high among the population. The main places in treatment of this pathology occupy NSAID. Intake of NSAID is lead to the development of NSAID-gastropatia. During last years Н. pylori infection was numbered with risk factors of the NSAID-gastropatia development. In this review considered researches which are devoted to studying ties between

H. pylori and NSAID. Data of the using eradication therapy with purpose of prevention and treatment of NSAID-gastropatia associated with Н. pylori are shown in this review.

Keywords: NSAID-gastropatia; H. pylori; eradication therapy.

Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся развитием дегенеративно-дистрофических изменений суставов. Основным и наиболее частым симптомом ОА является боль в пораженных суставах, возникающая в результате развития избыточного давления на субхондральную кость и нарушения микроциркуляции [11].

Лечение больных с ОА должно быть ранним, комплексным и направленным на основные звенья его патогенеза [14]. Важнейшее место в лечении ОА принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам, что связано с тем, что они представляют собой эффективные, удобные и недорогие средства для лечения патологических состояний, связанных с болью и воспалением. Считается, что ежедневно около 30 млн людей принимают НПВП [10].

Механизм действия НПВП состоит из воздействия на различные патологические процессы в организме [1].

Основным и наиболее значимым эффектом действия НПВП является его влияние на метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота является субстратом для формирования трех известных в настоящее время изоформ фермента ЦОГ (ЦОГ-1, — 2, — 3). К настоящему времени известно, что ингибирование фермента ЦОГ-2 вызывает терапевтический эффект (противовоспалительный, анальгетический и антипиретический), а подавление фермента ЦОГ-1 приводит к появлению побочных эффектов, в том числе и со стороны ЖКТ [27].

Одним из самых распространенных побочных эффектов применения НПВП считается поражение ЖКТ, в частности развитие гастропатий и диспепсии. По данным американских исследователей, в год выявляется около 70000 случаев, причем примерно каждый десятый пациент с гастропатией, осложненной кровотечением или перфорацией, погибает [6].

клиническая фармакология

clinical pharmacology

о

Г-v

Различают НПВП-индуцированную гастропатию [8] и НПВП-индуцированную диспепсию [5]. Критерии диагностики НПВП-гастропатии были разработаны сотрудниками Московского НИИ ревматологии в 1991 г. Специфичность этих поражений заключается в ряде особенностей: появление на фоне применения НПВП острых, обычно множественных, гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; мало- или бессимптомное течение и частая, до 60 %, манифестация кровотечением, реже — перфорацией язвы или стенозом привратника.

Применение НПВП практически в 100 % случаев приводит к развитию острого гастрита в течение недели. По данным ряда авторов, геморрагии, эрозии, язвы слизистой оболочки (СО) ЖКТ встречаются у 50-75 % пациентов, длительно, в течение не менее 3 месяцев, принимающих НПВП [20].

Пациенты с развившейся НПВП-ассоциирован-ной диспепсией предъявляют жалобы на изжогу, тошноту, тяжесть в желудке. Диспепсия отмечается у 10-30 % пациентов [26]. Она может возникнуть как на фоне повреждения слизистой ЖКТ, так и при отсутствии изменений слизистой желудка и ДПК.

Возникновение побочных эффектов со стороны ЖКТ связано со снижением защитных механизмов слизистой оболочки ЖКТ. Повреждение слизистой оболочки начинается при непосредственном всасывании, так как препараты группы НПВП обладают способностью проникать в кислой желудочной среде в клетки слизистой, нарушая слизисто-би-карбонатный барьер, вызывая обратную диффузию ионов водорода и способствуя повреждение клеток покровного эпителия.

Развитие НПВП-индуцированной патологии ЖКТ в первую очередь связано с угнетением выработки простагландинов. В физиологических условиях простагландины оказывают цитопро-тективное действие, что проявляется продукцией слизи и бикарбонатов, снижением секреции соляной кислоты и регуляцией кровотока в слизистой оболочке желудка.

Вследствие блокирования ЦОГ-1 происходит подавление синтеза простагландинов, тем самым снижаются защитные свойства слизистой оболочки и происходит ее повреждение желудочным содержимым (кислота и пепсин).

Существует предположение, что в результате ингибирования циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты происходит усиление липооксигеназного пути с выработкой лейкотрие-нов [7]. Это приводит к возникновению токсического эффекта на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны.

НПВП-гастропатия развивается не у всех пациентов, применяющих НПВП, а для ее развития нередко необходимо наличие факторов риска.

В результате ряда исследований были выделены следующие основные факторы риска развития данной патологии:

1. Возраст старше 65 лет. Это связано со снижением регенераторной способность слизистой ЖКТ, уменьшением скорости выведения лекарственных препаратов из организма и длительным приемом НПВП в сочетании с другими препаратами [22].

2. Заболевания верхних отделов ЖКТ в анамнезе. К ним относятся эрозии и язвы, в том числе осложненные кровотечением, перфорацией, нарушением эвакуации [15].

3. Сопутствующие заболевания. Патология сердечно-сосудистой системы, почек и печени приводит к нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению скорости выведения.

4. Прием высоких доз НПВП. Во всех возрастных группах была выявлена прямая зависимость между дозой НПВП и частотой развития НПВП-гастропатии. Однако и малые дозы НПВП вызывают побочные эффекты со стороны слизистой ЖКТ [17].

5. Сочетанный прием нескольких НПВП. Сочетанный прием двух и более НПВП значительно увеличивает риск развития гастропатии. Это имеет место как в случае приема препаратов в обычной дозировке, так и при сочетании любого НПВП с аспирином в небольших дозах [19].

6. Прием глюкокортикоидов и антикоагулянтов. Относительный риск развития НПВП-индуциро-ванной гастропатии увеличивается в 12,7 раза при одновременном приеме НПВП и антикоагулянтов, в 1,8 раза — при сочетании НПВП и кортикостероидов [16].

В настоящее время к перечисленным факторам можно добавить еще один — инфекционный, в частности инфицирование слизистой желудка и ДПК H. pylori.

Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что H. pylori является одной из наиболее распространенных инфекций в мире. По некоторым данным, около 90 % населения земного шара в возрасте 30 лет являются носителями хеликобактерной инфекции [3].

Повреждения слизистой оболочки желудка при инфекции H. pylori вызваны развитием воспаления, вызванного продуктами жизнедеятельности микроорганизма. В первую очередь повреждающее действие на эпителиоциты желудка и ДПК оказывают токсины бактерии и аммиак. Кроме того, последний, вызывая защелачивание антрума, приводит к увеличению продукции соляной кислоты, основного фактора агрессии, приводящего к развитию гастрита и дуоденита [15]. В результате всех этих процессов

О!

о

о

„

возникают выраженные структурные изменения слизистой оболочки, что проявляется повреждением оболочки желудка (от незначительного воспаления до эрозий и язв).

Как уже сказано ранее, микроорганизм при попадании в желудок вызывает воспаление его слизистой. В настоящий момент инфекция H. pylori считается основным патогенетическим фактором развития хронического гастрита типа В (75-92 %), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [12].

По данным метаанализа рандомизированных исследований установлено, что НПВП и инфекция H. pylori являются независимыми этиологическими факторами риска развития гастродуоденальных язв [23]. Вместе с тем инфекция H. pylori повышала риск развития гастродуоденальной язвы у пациентов, принимавших НПВП, в 3,5 раза, а риск развития язвенных кровотечений при одновременном действии двух факторов повышался, по разным данным, от 1,7 до 6,1 раза. Причем, по данным исследования, основанного на анализе случай-контроль, установлено, что H. pylori является достоверным фактором риска развития гастропатии и кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП [26].

По данным других авторов, инфекция H. pylori является одним из основных семи факторов развития НПВП-индуцированной гастропатии и для ее устранения необходимо проводить эрадикацион-ную терапию [13]. Таким образом, по имеющимся на сегодняшний день данным, инфекция H. pylori вошла в перечень факторов риска развития НПВП-индуцированной гастропатии.

Эрадикация хеликобактера с помощью адекватных комбинаций антибактериальных средств способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки, восстановлению защитных свойств СО гастродуоденальной зоны [2].

Санация СО желудка от данного микроорганизма позволяет значительно снизить риск развития рецидива болезни. Не вызывает сомнения, что курсовое применение мощных антисекреторных противоязвенных лекарственных средств и комбинации антибактериальных препаратов, эффективных в отношении H. pylori, могут рассматриваться как наиболее рациональный подход к лечению большинства больных с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

Разработке наиболее эффективных схем эра-дикационной терапии в Европе были посвящены три конгресса (1996, 2000, 2005 гг.), названные Маастрихскими по месту проведения первого из них.

В настоящее время действующими являются рекомендации 2005 г. «Маастрихский консенсус-3» (European gastroenterology review, 2005). В рекомендациях Маастрихта-3 были приняты рекомендации

по схемам назначаемой терапии, однако были внесены пояснения, в частности по поводу вопроса о резистентности Н. pylori к антибактериальным препаратам.

Кроме того, было зафиксирована желательность увеличения длительности эрадикационной терапии до 14 дней, так как 14-дневная терапия на 12 % эффективнее, чем 7-дневная. Однако и 7-дневная схема может быть использована в регионах, где качественными «локальными» исследованиями продемонстрирована ее эффективность и рентабельность [24].

Применение эрадикационной тепарии при наличии НПВП-гастропатии рекомендовано в случае:

• наличия в анамнезе язвенной болезни желудка и длительном применении НПВП;

• длительного приема аспирина;

• наличия НПВП-индуцированной язвенной болезни желудка [2].

Анализ данных научных исследований, проведенных российскими специалистами, позволяет утверждать, что на сегодняшний день одной из наиболее эффективных эрадика-ционных схем в нашей стране является тройная терапия, включающая ИПП, амоксициллин и кла-ритромицин.

Вопрос об использовании эрадикационной терапии у больных НПВП-гастропатией, ассоциированной с Н. pylori, на сегодняшний день остается дискутабельным. Так, C. J. Hawkey и соавт. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 285 пациентов с наличием язвы или язвенного анамнеза и принимающих НПВП получили парадоксальные результаты, свидетельствующие о том, что эрадикация Н. pylori достоверно замедляла частоту заживления язвы желудка (72 %) по сравнению с группой плацебо (100 %). Были сделаны выводы, что эрадикационная терапия удлиняет процесс репарации язв желудка и не оказывает влияния на частоту обострения пептических язв и диспепсии в течение 6 месяцев [21].

Вместе с тем при проведении других, подобных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [18] установлено, что эрадикация Н. pylori предупреждает НПВП-индуцированное повреждение гастродуоденальной зоны и способствует профилактике возникновения пептических язв, а риск развития НПВП-индуцированной гастропатии увеличивался в 2,25 раза у пациентов без эрадикации Н. pylori.

Все это свидетельствует о внимательном отношении к фактору инфицирования пилорическим хеликобактером пациентов, принимающих НПВП в постоянном режиме.

клиническая фармакология

clinical pharmacology

(N

Г-v

О

О

„

По-видимому, в целях профилактики развития НПВП-гастропатии и ее осложнений, кроме приема ИПП, у пациентов с контаминацией ЖКТ Н. pylori целесообразно проведение эрадикационной терапии при выявлении инфекции Н. pylori до нача-

ла длительных курсов лечения НПВП. Тем более что данный подход согласуется и с рекомендациями Маастрихта 3 о необходимости эрадикации Н. pylori при планировании назначения длительных курсов ИПП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева Л. И. Медикаментозное лечение остеоартроза//Рус. мед. журнал. — 2002. — Т.10, № 22. — С. 996-1002.

2. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции. Рекомендации третьей конференции Европейской группы по изучению H. pilori, 2005 г.//Клин. фармокол. и тер. — 2006. — Т. 15, № 1. — С. 32-35.

3. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Инфекция H. pylori: современное состояние проблемы//РМЖ. — 1996. — № 3. — С. 149-150.

4. Каратеев А.Е. НПВП-индуцированные гастропатии. Методические рекомендации для врачей ревматологов, гастроэнтерологов, терапевтов. — М., 2003. — С. 1-8.

5. Конорев М.П., Ковалева Л. Ф. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами — Минск:

Доктор дизайн, 2006. — С. 18-20.

6. Маев И. В., Самсонов А. А. Болезни двенадцатиперстной кишки. — М., 2005. — С. 267-270.

7. Насонова Е. Л., Каратеев А. Е. Поражение желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Ч. 1//Клин. мед. — 2000. — Т. 78, № 3. — С. 4-10.

8. Поровознюк Е. С. Остеоартроз: современные принципы лече-ния//Здоровье Украины. — 2003. — № 11. — С. 14-17.

9. Фоломеева О. М. Амирджанова В. Н., Якушева Е. О. и др. Анализ структуры XIII класса болезней//Рос. ревматол. — 1998. — № 1. — С. 2-7.

10. Caremer P., HochbergM. C. Osteoarthritis//Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P. 503-508.

11. Dixon M. F., Genta R. M., YardleyJ. H. etal. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994//Am. J. Surg. Pathol. — 1996. — № 10. — P. 1161-1181.

12. DavidovicM., Svorcan P., MilanovicP. et al. Specifics of Helicobacter pylori infection/NSAID effects in the elderly//Rom. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 14, № 3. — P. 253-258.

13. Fe1son D. T., Lawrence R. C. et а1. Osteoarthritis: new insight. Part II: Treatment approach//Ann. Intern. Med. — 2000. — Vol. 133. —

P. 726-737.

14. Ferrero R. L., Kansau I. N., Lahigne A. Virulence factors produced by H. pylori//The immunobiology of H. pylori: from pathogenesiy to prevention/Eds. P. B. Ernst, P. Michetti, P. D. Smith. — Philadelphia; New York: Lippincott-Raven Publishers, 1997. — P. 29-46.

15. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. A meta-analysis//Ann. Intern. Med. — 1991. — Vol. 115, № 10. — P. 787-796.

16. Garcia RodriguezL.A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs//Lancet. — 1994. — Vol. 343, № 8900. — P. 769-772.

17. Giral A., Ozdogan O., Celikel С. A. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on anti-thrombotic dose aspirin-induced gastroduodenal mucosal injury//J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 19, № 7. — P. 773-777.

18. Goldstein J. L., Huang В., Amer E. et al. Ulcer recurrence in high-risk patients receiving nonsteroidalanti-inflammatory drugs plus low-dose aspirin: results of a post HOC subanalysis//Clin. Ther. 2004. — Vol. 26,

№ 10. — P. 1637-1643.

19. Griffin M. R., Piper J. M., Daugherty J. R. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons//Ann. Intern. Med. — 1991. — Vol. 114, № 4. — P. 257-263.

20. Hawkey C. J., Tulassay Z., Szczepanski L. et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal antiinflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention//Lancet. — 1998. — Vol. 352, № 9133. — P. 10161021.

21. Hernandez-Dias S., Rodriguez L. A. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s//Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160, № 14. — P. 20932099.

22. Huang J., Sridhar S., Hunt R. H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: A metaanalysis//Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 14-22.

23. Hunt R. H., Xiao S. D., Megraud F. et al. WGO-OMGE practice guideline highlights: Helicobacter pilori in developing countries//World Gastroenterol. News. — 2006. — Vol. 11, № 2. — P. 22-29.

24. Janssen M., Dijkmans B. A. C., Vandenbroucke J. P. Achlorhydria does not protect against benign upper gastrointestinal ulcers during NSAID use//Dig. Dis. Sci. — 1994. — Vol. 59. — P. 362-365.

25. Merle V., Thiefin G., CzernichowP. Epidemiology of gastroduodenal complications associeted with nonsteroidal anti-inflammatory drag use//Gastroenterol. Clin. Biol. — 2004. — Vol. 28, Spec. № 3. — P. 2736.

26. Papatheodoridis G. V., Papadelli D., Cholongitas E. et al. Effect of Helicobacter pylori infection on the risk of upper gastrointestinal bleeding in users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs//Am. J. Med. — 2004. — Vol. 116. — P. 601-605.

27. Vane J. R., Botting R. M. Mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drags//Am. J. Med. — 1998. — Vol. 104, № 3A. —

2S — 8S.