ТЕХНОЛОГИЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК ДЛЯ CGRP-АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Таблетка, содержащая:
(a) экструдат, включающий:
(i) водорастворимую полимерную матрицу;
(ii) диспергирующий агент; и
(iii) соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
Формула I
a
где R независимо -H или -F, при этом диспергирующий агент и соединение Формулы I диспергированы в вышеупомянутой полимерной матрице; и
(b) систему, способствующую распаду,
где указанная таблетка имеет твердость от примерно 12 кГ до примерно 18 кГ, при этом вышеуказанная таблетка достигает полного разрушения менее чем за 5 минут в стандартном испытании на распадаемость в соответствии с USP 31-NF26, глава 701, используя водный раствор HCl (pH 1.8) при 37°C.
2. Таблетка, содержащая:
(a) экструдат, включающий:
(i) полимерную матрицу, которая представляет собой водорастворимый сополимер винилпирролидона и винилацетата;
(ii) диспергирующий агент; и
(iii) соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
Формула I
a
где R независимо -H или -F, при этом диспергирующий агент и соединение Формулы I диспергированы в вышеуказанной полимерной матрице; и
(b) систему, способствующую распаду, включающую Порошкообразный Хлорид Натрия и кроскармеллозу натрия.
3. Таблетка по п.1, где полимерная матрица в вышеупомянутом экструдате представляет собой водорастворимый сополимер винилпирролидона и винилацетата (PVP-VA).
4. Таблетка по п.1, где вышеупомянутая система, способствующая распаду, включает Порошкообразный Хлорид Натрия и кроскармеллозу натрия.
5. Таблетка по п.2, где система, способствующая распаду, включает Порошкообразный Хлорид Натрия и кроскармеллозу натрия в массовом соотношении 1:1.
6. Таблетка по п.2, где таблетка имеет твердость от примерно 12 кГ до примерно 18 кГ, и где таблетка, подверженная испытанию на растворимость в соответствии с USP 30 NF25, глава 711, на установке с лопастной мешалкой, снабженной USP 2 лопастями, работающей со скоростью 50 об/мин, в 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1.8) при 37°С, высвобождает, по меньшей мере, примерно 90% соединения Формулы I, содержащегося в ней, менее чем за примерно 20 мин.
7. Таблетка по п.2, где таблетка имеет предел прочности на разрыв 1.75 МПа, и где вышеупомянутая таблетка, подверженная испытанию на растворимость в соответствии с USP 30 NF25, глава 711, на установке с лопастной мешалкой, снабженной USP 2 лопастями, работающей со скоростью 50 об/мин, в 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,8) при 37°С, высвобождает, по меньшей мере, примерно 90% соединения Формулы I, содержащегося в ней, менее чем за 20 минут.
8. Таблетка по любому из пп. 1-7, где диспергирующим агентом в вышеуказанном экструдате является полиэтиленгликольсукцинат d-альфа-токоферола (TPGS).
9. Таблетка по любому из пп. 1-8, где соединение Формулы Iа - это соединение Формулы Ia или его соль:
Формула Ia
b
b
где каждый заместитель R это -H или каждый заместитель R - это -F.
10. Таблетка по любому из пп. 1-8, которая также содержит: (a) маннитол; (b) коллоидный кремнезем; (с) микрокристаллическую целлюлозу; и (d) стеарилфумарат натрия.
11. Таблетка по п.8 или 9, где вышеупомянутый API - это (S)-N-((3S,5S,6R)-6-метил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-5-(2,3,6-трифторфенил)пиперидин-3-ил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоксамид.
12. Таблетка по п.8 или 9, где вышеупомянутый API - это (S)-N-((3S,5S,6R)-6-метил-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоксамид.
13. Таблетка по любому из пп. 1-12, где вышеупомянутый экструдат занимает примерно 50 масс. % указанной таблетки и содержит от примерно 5 масс. % до примерно 23 масс. % соединения Формулы I.
50
10
90
14. Таблетка по любому из пп. 1-12, где вышеупомянутый Порошкообразный Хлорид Натрия имеет следующие параметры: (i) значение d менее чем примерно 210 микронов; (ii) значение d менее чем примерно 50 микронов; и (iii) значение d менее чем примерно 470 микронов.
15. Таблетка по любому из пп. 1-11, где водорастворимая полимерная матрица вышеуказанного экструдата - это сополимер с соотношением мономерных звеньев винилпирролидон/винилацетат примерно 6:4.
16. Лекарственная форма, подходящая для прессования в таблетку, содержащая:
a) композицию экструдата, включающую водорастворимую матрицу на основе сополимерам винилпирролидона и винилацетата (PVP-VA сополимер) и диспергированные в ней:
(i) активное соединение Формулы Ia или его фармацевтически приемлемая соль
Формула Ia
b
b
где все заместители R - атомы -Н или все заместители R - это атомы -F; и
b
где R это независимо -Н или -F; и
(ii) полиэтиленгликольсукцинат токоферола (TPGS),
где вышеупомянутое соединение Формулы Ia составляет от примерно 5 масс. % до примерно 23 масс. % указанного экструдата и TPGS составляет, по меньшей мере, примерно 5 масс. % указанного экструдата; и
b) систему, способствующую распаду, включающую: (i) кроскармеллозу натрия; и (ii) Порошкообразный Хлорид Натрия,
где вышеупомянутая система, способствующая распаду, составляет примерно 20 масс. % указанной лекарственной формы.
50
10
90
17. Лекарственная форма по п.16, которая также включает: (a) маннитол; (b) коллоидный кремнезем; (с) микрокристаллическую целлюлозу; и (d) стеарилфумарат натрия, при этом вышеуказанный Порошкообразный Хлорид Натрия характеризуется: (i) значением d менее чем примерно 210 микронов; (ii) значением d менее чем примерно 50 микронов; и (iii) значением d менее чем примерно 470 микронов.
18. Лекарственная форма по п.16 или 15, где массовое соотношение соединение Формулы Ia:Порошкообразный Хлорид Натрия:Кроскармеллоза натрия равно 9:10:10.
19. Лекарственная форма по любому из пп. 16-18, где вышеупомянутое соединение Формулы Ia - это (S)-N-((3S,5S,6R)-6-метил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-5-(2,3,6-трифторфенил)пиперидин-3-ил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоксамид или (S)-N-((3S,5S,6R)-6-метил-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоксамид.
20. Лекарственная форма по любому из пп. 16-19, где вышеупомянутый экструдат присутствует в количестве примерно 50 масс. % формы.
21. Таблетка, полученная прессованием лекарственной формы по любому из пп. 16-20 на таблеточном прессе с целью получения таблетки с пределом прочности на разрыв примерно 175 МПа.