СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(БРОММЕТИЛ)-1-БЕНЗОТИОФЕНА
METHOD OF PRODUCING 5-(BROMOMETHYL)-1-BENZOTHIOPHENE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к способу получения 5-бромметил-1-бензотиофена, который применяют в качестве производственного промежуточного соединения для лекарственных средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол является соединением, применяемым в качестве терапевтического агента для заболеваний центральных и периферических нервов. Это соединение получают, например, из 1-бензотиофен-5-уксусной кислоты (патентный документ 1). А 1-бензотиофен-5-уксусную кислоту получают, например, из 5-бромметил-1-бензотиофена (далее иногда названного "соединение A") (не патентный документ 1).
Соединение A является соединением, применяемым в качестве промежуточного соединения для лекарственных средств.
С другой стороны, в качестве способа получения соединения A известен способ, включающий бромирование 5-метил-1-бензотиофена (далее иногда названного "соединение B") (патентные документы 2-4).
ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1
Международная публикация № WO2006/104088
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2
Международная публикация № WO2008/073142
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 3
JP 2006-111553 A
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 4
Международная публикация № WO2005/092885
НЕ ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ
НЕ ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, Vol. 40, pp. 1049-1062
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Способы получения соединения A, описанные в патентных документах 2-4, имеют следующие недостатки: (1) тетрахлорид углерода токсичен; (2) следовательно, применение тетрахлорида углерода запрещено; (3) 5-дибромметил-1-бензотиофен получают в качестве побочного продукта; (4) поэтому необходима стадия сложной очистки.
Объектом данного изобретения является способ промышленного получения соединения A, который является простым и не оказывает влияние на человека.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
В этих обстоятельствах, авторы данного изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что соединение A можно получить простым превращением обычной реакции с периодической загрузкой в поточную реакцию на стадии бромирования соединения B, и выполнили это изобретение.
В данном изобретении представлено следующее.
[1] Способ получения 5-бромметил-1-бензотиофена, включающий стадии: (1) введения 5-метил-1-бензотиофена, бромирующего агента и растворителя в реактор; (2) облучения внутренней части реактора светом с длиной волны 200-780 нм; и (3) извлечения 5-бромметил-1-бензотиофена из реактора, где реактором является проточный фотохимический реактор и растворителем является один или два или более, выбранных из сложных эфиров и галогенированных углеводородов.
[2] Способ по [1], где бромирующим агентом является один или два или более, выбранных из брома, N-бромкапролактама, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, комплекса бром-пиридин и бромида меди(II).
[3] Способ по [1], где бромирующим агентом является один или два, выбранных из N-бромсукцинимида и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина.
[4] Способ по [1], где бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
[5] Способ по любому из [1]-[4], где растворителем является один или два или более, выбранных из сложных эфиров.
[6] Способ по любому из [1]-[4], где растворителем является один или более, выбранных из метилацетата и этилацетата.
[7] Способ по любому из [1]-[6], где температура реакции составляет 5-70°C.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения в соответствии с данным изобретением является способом получения соединения A из соединения B простой операцией. Способ получения в соответствии с данным изобретением имеет следующие преимущества: (1) в способе не применяют тетрахлорид углерода; (2) поэтому, способ безопасен для человека; (3) в способе получают меньшее количество 5-дибромметил-1-бензотиофена, который является побочным продуктом; (3) поэтому способ не требует стадии сложной очистки; (5) в способе получают соединение A с высоким выходом; (6) полученное соединение A имеет высокую чистоту.
Способ получения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве способа промышленного производства соединения A.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[Фиг. 1] Фиг. 1 является чертежом, иллюстрирующим вид проточного фотохимического реактора, применяемого в соответствии с данным изобретением.
[Фиг. 2] Фиг. 2 является чертежом, иллюстрирующим другой вид проточного фотохимического реактора, применяемого в соответствии с данным изобретением.
СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ
1 - внешний цилиндр
2 - внутренний цилиндр
3 - источник света
4 - камера введения
5 - камера извлечения
6 - реакционная трубка
7 - цилиндр
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ
Более подробно данное описание представлено ниже.
Если не указано иначе, "%" означает % масс.
Термин "галогенированные углеводороды" означает, например, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен.
Термин "сложные эфиры" означает, например, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или изоамилацетат.
Далее описан способ получения в соответствии с данным изобретением.
[Способ получения 1]
[Формула 1]
Соединение A может быть получено взаимодействием бромирующего агента с соединением В при облучении светом.
Реакцию проводят с применением проточного фотохимического реактора. Способ получения в соответствии с данным изобретением включает следующие три стадии.
<Стадия 1> Стадия введения соединения B, бромирующего агента и растворителя в реактор.
Эта стадия является стадией введения соединения B, бромирующего агента и растворителя в реактор.
Примеры стадии 1 включают
(Стадия 1A) стадия введения смеси, содержащей соединение B и растворитель, и смеси, содержащей бромирующий агент и растворители, раздельно в реактор, и смешивание смесей в реакторе, и
(Стадия 1B) стадия получения смеси, содержащей соединение B, бромирующего агента и растворителя, затем введение смеси в реактор.
Предпочтительные примеры стадии 1 включают стадию 1B.
Более предпочтительные примеры стадии 1 включают стадии:
(a) получения смеси, содержащей соединение B и растворитель;
(b) получение смеси, содержащей бромирующий агент и растворитель;
(c) смешивания смеси, полученной на стадии (a) со смесью, полученной на стадии (b);
(d) введение смеси, полученной на стадии (c), в реактор.
Смесью, содержащей соединение B и растворитель, предпочтительно является раствор, содержащий соединение B и растворитель.
Смесью, содержащей бромирующий агент и растворитель, предпочтительно является раствор, содержащий бромирующий агент и растворитель.
Смесью, содержащей соединение B, бромирующий агент и растворитель предпочтительно является раствор, содержащий соединение B, бромирующий агент и растворитель.
Смесью, полученной на стадии (a) предпочтительно является раствор, полученный на стадии (a), и смесью, полученной на стадии (b) предпочтительно является раствор, полученный на стадии (b).
Смесью, полученной на стадии (c) предпочтительно является раствор, полученный на стадии (c).
Стадию (c) предпочтительно проводят непосредственно перед стадией (d).
Растворитель, применяемый в данной реакции, практически не ограничен, пока он является растворителем, который не влияет на реакцию. Примеры предпочтительного растворителя включают один или два или более, выбранных из сложных эфиров и галогенированных углеводородов, более предпочтительно, один или два или более, выбранных из сложных эфиров, и более предпочтительно, один или два, выбранных из метилацетата и этилацетата.
Количество применяемого растворителя особенно не ограничено, но количество растворителя может быть от 1 до 200 раз (об./масс.) от соединения B, и, предпочтительно, от 1 до 5 раз (об./масс.).
Соединение B предпочтительно растворяют.
Примеры бромирующего агента, применяемого в этой реакции, включают один или два или более, выбранных из брома, N-бромкапролактама, N-бромсукцинимида (далее иногда названного "NBS"), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (далее иногда названного "DBH"), N-бромацетамида, N-бромфталамида, N-броммалеимида, N-бромбензолсульфонамида, комплекса бром-пиридин и бромида меди(II), предпочтительно, один или два, выбранных из N-бромсукцинимида и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и более предпочтительно, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
Количество применяемого бромирующего агента зависит от типа бромирующего агента.
Например, если применяется NBS, количество применяемого NBS может составлять от 0,7 до 1,3 эквивалентов по отношению к количеству соединения B, и, предпочтительно, от 0,8 до 1,2 эквивалентов, более предпочтительно, от 0,9 до 1,2 эквивалентов, и еще более предпочтительно, от 1,0 до 1,2 эквивалентов.
Например, если применяют DBH, количество применяемого DBH может быть от 0,35 до 0,65 эквивалентов по отношению к количеству соединения B, и, предпочтительно, от 0,40 до 0,60 эквивалентов, более предпочтительно, от 0,45 до 0,60 эквивалентов, и еще более предпочтительно, от 0,50 до 0,60 эквивалентов.
При получении смеси, содержащей бромирующий агент и растворитель, предпочтительными растворителями также являются указанные выше.
Количество применяемого растворителя особенно не ограничено, но количество растворителя может быть от 5 до 200 раз (об./масс.) от бромирующего агента, и, предпочтительно, от 10 до 50 раз (об./масс.).
Бромирующий агент предпочтительно растворяют.
Для определения количества применяемого бромирующего агента в указанных выше пределах по отношению к соединению B предпочтительно корректировать концентрацию бромирующего агента.
<Стадия 2> Стадия облучения внутренней части реактора светом с длиной волны от 200 до 780 нм.
Эта стадия является стадией взаимодействия бромирующего агента с соединением B, которые вводят в реактор, при облучении светом.
Смесь, содержащую соединение B и бромирующий агент, облучают светом, предпочтительно, применяют источник света.
Примеры источника света включают ксеноновую лампу, солнечный свет, ртутную лампу сверхвысокого давления, ртутную лампу высокого давления, ртутную лампу низкого давления, металлогалогенную лампу и СИД (светоизлучающий диод), и предпочтительно, ртутную лампу высокого давления, металлогалогенную лампу и СИД.
Излучаемым светом может быть любой свет с длиной волны от 200 до 780 нм, и, предпочтительно, свет с длиной волны от 250 до 500 нм, и более предпочтительно, свет с длиной волны от 300 до 450 нм.
Температура реакции может быть от 5 до 70°C, и, предпочтительно, от 20 до 60°C.
Время реакции составляет от 0,5 до 30 минут, и предпочтительно, от 0,7 до 15 минут, и более предпочтительно, от 1 до 5 минут. Временем реакции является время, требуемое для прохождения через реактор, так как реакцию проводят тс применением проточного фотохимического реактора. Для определения времени реакции в указанных выше пределах, предпочтительно корректировать время введения.
Время реакции может быть определено, например, из объема пространства в котором проводится реакция, и скорости введения.
<Стадия 3> Стадия извлечения соединения A из реактора
Эта стадия является стадией извлечения соединения A, полученного реакцией, из реактора.
Соединение A может быть выделено из смеси, содержащей соединение A любым обычным способом, таким как концентрирование, дистилляция, экстракция, кристаллизация и/или хроматография на колонке.
Если следующую стадию проводят с применением соединения A в возможной следующей стадии, соединение A может применяться с выделением или сразу, без выделения, на следующей стадии.
Способ получения в соответствии с данным изобретением проводят с применением проточного фотохимического реактора.
Вид проточного фотохимического реактора, применяемый в соответствии с данным изобретением, показан на фиг. 1.
Проточный фотохимический реактор, применяемый в соответствии с данным изобретением, включает, например, внешний цилиндр, внутренний цилиндр и источник света.
Внешний цилиндр, предпочтительно, имеет форму трубки и имеет камеру введения и камеру извлечения.
Внутренний цилиндр, предпочтительно, имеет форму прозрачной трубки так, чтобы мог проходить свет, и содержит источник света.
Пространство, разделяющее внешний цилиндр и внутренний цилиндр, закрытое, и реакцию проводят в закрытом пространстве.
Смесь, содержащую соединение B и бромирующий агент, вводят в реактор через камеру введения внешнего цилиндра, и реакцию проводят облучением светом, затем смесь, содержащую соединение A, извлекают из камеры извлечения. Для того, чтобы свет, излучаемый источником света, эффективно участвовал в реакции, материал внешнего цилиндра может быть выбран из материалов, имеющих высокую светоотражающую способность (такого как алюминий). Альтернативно и/или дополнительно, светоотражающий материал может быть размещен на внешней части внешнего цилиндра.
Размеры внешнего цилиндра и внутреннего цилиндра особенно не ограничены. Он могут быть установлены с учетом температуры реакции, времени реакции, скорости введения и подобных.
Другой вид проточного фотохимического реактора, применяемого в соответствии с данным изобретением, показан на фиг. 2.
Проточный фотохимический реактор, применяемый в соответствии с данным изобретением, включает, например, реакционную трубку, цилиндр и источник света.
Реакционной трубкой является трубка, оборачивающая цилиндр, и, предпочтительно, прозрачная, чтобы пропускать свет. Один конец реакционной трубки находится в камере введения, и другой находится в камере извлечения.
Цилиндр, предпочтительно, является прозрачным цилиндром, чтобы пропускать свет, и имеет источник света.
Смесь, содержащую соединение B и бромирующий агент, вводят в реакционную трубку, и реакцию проводят при облучении светом, затем извлекают смесь, содержащую соединение A.
Размеры реакционной трубки и цилиндра особенно не ограничены. Они могут быть установлены с учетом температуры реакции, времени реакции, скорости введения и подобных.
Примеры другого вида проточного фотохимического реактора для применения в соответствии с данным изобретением могут включать микрореактор.
Далее способ получения в соответствии с данным изобретением описан в аналитических примерах, ссылочных примерах, примерах, сравнительных примерах и примерах получения, однако, данное изобретение не ограничено этими примерами.
Аббревиатуры имеют следующие значения.
Ac: ацетил
AcOEt: этилацетат
AcOMe: метилацетат
DBH: 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин
экв.: эквивалент
Et: этил
FEP: сополимер тетрафторэтилена-гексафторпропилена
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
СИД: светоизлучающий диод
Me: метил
NBS: N-бромсукцинимид
ТГФ: тетрагидрофуран
Если не указано иначе, условия ВЭЖХ следующие.
Детектор: спектрофотометр абсорбции ультрафиолета
Длина волны измерения: 230 нм
Колонка: Symmetry C18 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 × длина 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: 50% ацетонитрильный буферный раствор (0,05 моль/л фосфатный буферный раствор (pH 7,0))
Скорость потока: 1 мл/мин
ЯМР спектр измеряют на спектрометре JNM-AL400 (производства JEOL Ltd.) с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и все полученные значения δ показаны в м.д.
Аналитический пример 1
Соединение A получают из соединения B с применением реакции с периодической загрузкой. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, и рассчитывают соотношение площади пика каждого соединения. Результаты показаны ниже.
[Таблица 1]
<img file="00000002.jpg" he="21" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
бромирующий агент (экв.)
Растворитель
Темп. реакции (°С)
Время реакции (мин)
Соотношение площади пика (%)
[B]
[A]
[C]
[D]
Ср. пр. 1
NBS (1.7)
Бензол
75~80
30
0,4
60
22
0,3
Ср. пр. 2
NBS (1.7)
CH<sub>3</sub>CN
75~80
30
0,6
0,2
<0,1
69
Ср. пр. 3
NBS (1.7)
AcOEt
75~80
30
7
78
1
4
Ср. пр. 4
NBS (1.7)
AcOEt
40~45
60
0,1
71
8
1
В сравнительных примерах 1-3, реакции с периодической загрузкой проводят с применением 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в качестве радикального генератора и без применения света.
В сравнительном примере 4, реакцию с периодической загрузкой проводят с применением ртутной лампы высокого давления.
При применении бензола в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 1) получают большое количество соединения C.
При применении ацетонитрила в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 2) получают большое количество соединения D.
При применении этилацетата в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 3) соотношение площади пика соединения А составляет 78% и образуется меньше побочных продуктов.
При применении этилацетата в качестве растворителя реакции, и ртутную лампу высокого давления применяют в реакции с периодической загрузкой (сравнительный пример 4), радикальный генератор не требуется, и температура реакции может быть понижена. Также соотношение площади пика соединения А составляет 71% и образуется меньше побочных продуктов.
Ранее в способах получения соединения А в качестве растворителя реакции применяют тетрахлорид углерода. Однако было обнаружено, что для проведения реакции также могут применяться сложные эфиры. Также было обнаружено, что при применении ртутной лампы высокого давления радикальный генератор не требуется, температура реакции может быть понижена и образуется меньше побочных продуктов.
Аналитический пример 2
Соединение A получают из соединения B с применением проточной реакции. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, и рассчитывают соотношение площади пика каждого соединения. Результаты показаны ниже.
[Таблица 2]
<img file="00000002.jpg" he="21" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Источник света
бромирующий агент (экв.)
Растворитель
Темп. реакции (°С)
Время реакции (мин)
Соотношение площади пика (%)
[B]
[A]
[C]
[D]
Пример 1
ртутная лампа высокого давления
NBS (1.1)
AcOEt
30
2
1
90
3
1
Пример 2
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
AcOEt
10
1
11
80
1
3
Пример 3
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
AcOEt
30
2
5
88
2
1
Пример 4
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
AcOEt
40
1
9
86
2
1
Пример 5
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
AcOMe
30
2
8
85
1
2
Пример 6
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
AcOMe
40
1
8
85
3
1
Пример 7
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
30
1
10
81
2
3
Ср.пр. 5
ртутная лампа высокого давления
DBH (0,55)
ТГФ
15~20
1
96
2
<0,1
1
В примере 1 реакцию проводят с применением этилацетата в качестве растворителя реакции и NBS в качестве бромирующего агента.
В примерах 2-7 реакцию проводят с применением этилацетата или метилацетата в качестве растворителя реакции и DBH в качестве бромирующего агента.
В сравнительном примере 5 реакцию проводят с применением ТГФ в качестве растворителя реакции и DBH в качестве бромирующего агента.
Все эти реакции являются проточными фотохимическими реакциями с применением ртутной лампы высокого давления.
При применении ТГФ в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 5), реакция не проходит.
С другой стороны, в реакциях примеров 1-7 соотношение площади пика соединения A составляет 80% или более, и образуется меньше побочных продуктов. Далее, температура реакции может быть понижена и время реакции может быть значительно сокращено по сравнению с реакцией с периодической загрузкой (сравнительные примеры 1-4).
Проточная фотохимическая реакция является превосходным способом промышленного производства соединения A.
Аналитический пример 3
Соединение A получают из соединения B с применением проточной реакции. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, и рассчитывают соотношение площади пика каждого соединения. Результаты показаны ниже.
[Таблица 3]
<img file="00000002.jpg" he="21" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Источник света
бромирующий агент (экв.)
Раство ритель
Темп. реакции (°С)
Время реакции (мин)
Соотношение площади пика (%)
[B]
[A]
[C]
[D]
Пример 8
СИД(300 нм)
DBH (0,55)
AcOEt
20
1
12
79
2
2
Пример 9
СИД(300 нм)
DBH (0,55)
AcOEt
20
1
10
84
2
1
Пример 10
СИД(300 нм)
DBH (0,55)
AcOEt
20
1
6
86
2
1
В примерах 8-10, проточные фотохимические реакции проводят с применением СИД в качестве источника света.
Во всех примерах 8-10, соотношение площади пика соединения A составляет 79% или более и образуется меньше побочных продуктов.
Проточная фотохимическая реакция является превосходным способом промышленного производства соединения A.
Пример 1
[Формула 2]
Получают раствор 1,1 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 3,3 мл этилацетата (раствор I). Отдельно, получают раствор 0,66 г NBS в 25 мл этилацетата (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество NBS составляет 1,1 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 2 минуты. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 30°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 90%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 2
[Формула 3]
Получают раствор 2,00 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 6 мл этилацетата (раствор I). Отдельно получают раствор 3,18 г DBH в 90 мл этилацетата (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество DBH составляет 0,55 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 1 минута. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 10°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 80%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 3
Реакцию проводят по методике примера 2, за исключением того, что среднее время удержания устанавливают 2 минуты и температуру водяной бани удерживают 30°C.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 88%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Пример 4
Реакцию проводят по методике примера 2, за исключением того, что температуру воды в водяной бане удерживают 40°C.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 86%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Пример 5
Получают раствор 3,00 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 4,5 мл этилацетата (раствор I). Отдельно получают раствор 1,06 г DBH в 14 мл метилацетата (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество DBH составляет 0,55 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 2 минуты. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 30°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 85%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 6
Реакцию проводят по методике примера 5, за исключением того, что среднее время удержания устанавливают 1 минуту и температуру воды в водяной бане удерживают 40°C.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 85%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Пример 7
Получают раствор 0,50 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 1,5 мл метиленхлорида (раствор I). Отдельно получают раствор 0,53 г DBH в 15 мл метиленхлорида (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество DBH составляет 0,55 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 1 минуту. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 30°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 81%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 8
Получают раствор 0,40 г 5-метил-1-бензотиофена и 0,42 г DBH в 13 мл этилацетата. Полученный раствор загружают шприцевой помпой в кварцевый поддон с проточной частью глубиной 1,0 мм и шириной 1,0 мм. Кварцевый поддон с проточной частью облучают светом с длиной волны 300 нм с применением лампы СИД (300 нм СИД 3×3 матрица, производства Nikkiso Co. Ltd.) при комнатной температуре. Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения через камеру, облучаемую лампой СИД, устанавливают 1 минута. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 79%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 3.
Пример 9
Реакцию проводят по методике примера 8, за исключением того, что облучение проводят светом с длиной волны 365 нм с применением лампы СИД (MZeroLED, производства Integration Technology Co., Ltd.) в качестве источника света.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 84%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 3.
Пример 10
Реакцию проводят по методике примера 8, за исключением того, что облучение проводят светом с длиной волны 405 нм с применением лапы СИД (233A, производства MATSUO SANGYO CO., LTD.) в качестве источника света.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 86%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 3.
Сравнительный пример 1
К смеси 2,04 г в NBS и 22 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в 15 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,00 г 5-метил-1-бензотиофена и 22 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в 9 мл бензола при 80°C в течение более 30 минут, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 60%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 2
К смеси 410 мг NBS и 4 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в 3 мл ацетонитрила по каплям добавляют раствор 200 мг 5-метил-1-бензотиофена и 4 мг 2,2'-азобис (2-метилпропионтрила) в 3,6 мл ацетонитрила при 80°C в течение более 30 минут, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 0,2%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 3
К 10 мл смеси 200 мг 5-метил-1-бензотиофена и 410 мг NBS в этилацетате добавляют 9 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила). Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 78%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 4
10 мл смесь 100 мг 5-метил-1-бензотиофена и 200 мг NBS в этилацетате перемешивают при 40-45°C в течение 60 минут при облучении ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 71%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 5
Получают раствор 600 мг 5-метил-1-бензотиофена и 640 мг DBH в 6 мл ТГФ. Полученный раствор загружают шприцевой помпой в ФЭП трубку с внутренним диаметром 0,5 мм, и затем облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения через камеру, облучаемую ртутной лампой высокого давления, устанавливают 1 минута. Затем ртутную лампу высокого давления, обернутую реакционной трубкой, погружают в водяную баню, и температуру воды сохраняют 15-20°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 2%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Ссылочный пример 1
[Формула 4]
3-Бром-5-метил-1-бензотиофен получают способом, описанным в Международной публикации № WO2012/073888.
Ссылочный пример 2
[Формула 5]
Смесь, содержащую соединение A и соединение C, полученную способом из Сравнительного примера 1 очищают и разделяют хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-дибромметил-1-бензотиофена в виде красно-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,45-7,52 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,32 (1H, с)
Пример получения 1
[Формула 6]
По методике примера 6, соединение A получают из 10,0 г 5-метил-1-бензотиофена. Полученный реакционный раствор подвергают дистилляции растворителя при пониженном давлении, и добавляют толуол и воду. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 25 мл воды, 25 мл толуола, 5,59 г карбоната калия, 5,27 г цианида калия и 650 мг бромида тетрабутиламмония, и перемешивают при 60°C в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, органический слой отделяют и промывают водой. Органический слой отделяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением (1-бензотиофен-5-ил)ацетонитрила.
Пример получения 2
[Формула 7]
К (1-бензотиофен-5-ил)ацетонитрилу, полученному в примере получения 1, добавляют 15 мл воды, 10 мл пропиленгликоля и 6,48 г гидроксида натрия, и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют воду и водный слой отделяют. Полученный водный слой промывают толуолом, туда добавляют 0,5 г активированного угля, и смесь перемешивают при 50°C в течение 10 минут. Нерастворимый материал отфильтровывают, затем остаток промывают водой. Фильтрат и промывки объединяют, и туда добавляют 40 мл этанола, 6 мл этилацетата, 15 мл воды и 14 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают до 50°C, и затем охлаждают до 5°C. К полученной смеси добавляют воду, и твердое вещество собирают фильтрацией с получением 9,34 г (1-бензотиофен-5-ил)уксусной кислоты в виде бледного желтовато-белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 3,77 (2H, с), 7,24-7,32 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,44 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,72-7,75 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=8,3 Гц)
Пример получения 3
[Формула 8]
1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол получают с применением 1-бензотиофен-5-уксусной кислоты способами, описанными в JP 2012-046499 A и Международной публикации № WO2006/104088.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Способ получения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве способа промышленного производства 5-бромметил-1-бензотиофена, который применяют в качестве промежуточного соединения для производства лекарственных средств.