КОМПОЗИЦИИ КЛОЗАПИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1. Композиция, содержащая
полупроницаемое покрытие;
частицы клозапина, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем или примерно 2 мкм, и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц клозапина; и
солюбилизирующий агент.
2. Композиция по п.1, где полупроницаемое покрытие представляет собой микропористое покрытие с регулируемой пористостью.
3. Композиция по п.2, где микропористое покрытие с регулируемой пористостью содержит полимер, который растворим в среде применения, и образующую поры добавку, которая растворима в среде применения.
4. Композиция по п.3, где полимер выбран из группы, состоящей из полимеров целлюлозы, метакрилатов и фталатов, и
где образующая поры добавка выбрана из группы, состоящей из HPMC, PVP, полиатомных спиртов и сахаров.
5. Композиция по п.3, где мас.% образующей поры добавки в микропористом покрытии регулируемой пористости выбран из группы, состоящей из 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 13%, 15%, 17%, 19%, 21%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 41%, 43%, 45%, 47%, 49% и 50%.
6. Композиция по п.1, где эффективный средний размер частиц выбран из группы, состоящей из менее чем или примерно 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм, 1600 нм, 1500 нм, 1400 нм, 1300 нм, 1200 нм, 1100 нм, 1000 нм (1 мкм), 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм, 150 нм, 100 нм, 75 нм и 50 нм.
90
7. Композиция по п.1, где частицы клозапина имеют D, выбранное из группы, состоящей из менее чем или примерно 5000 нм, 4900 нм, 4800 нм, 4700 нм, 4600 нм, 4500 нм, 4400 нм, 4300 нм, 4200 нм, 4100 нм, 4000 нм, 3900 нм, 3800 нм, 3700 нм, 3600 нм, 3500 нм, 3400 нм, 3300 нм, 3200 нм, 3100 нм, 3000 нм, 2900 нм, 2800 нм, 2700 нм, 2600 нм, 2500 нм, 2400 нм, 2300 нм, 2200 нм, 2150 нм, 2100 нм, 2075 нм и 2000 нм.
8. Композиция по п.1, где поверхностный стабилизатор выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), гипромеллозы, диоктилсульфосукцината натрия (DOSS); лаурилсульфата натрия (SLS), гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, деоксихолата натрия, блок-сополимеров на основе этиленоксида и пропилена, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, лецитина, сложных эфиров жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, альбумина, лизоцима, желатина, макрогол 15 гидроксистеарата, тилоксапола и полиэтоксилированного касторового масла.
9. Композиция по п.1, где солюбилизирующий агент относится к типу и присутствует в количестве, достаточном для растворения частиц клозапина внутри композиции перед доставкой клозапина в среду применения.
10. Композиция по п.9, где солюбилизирующий агент представляет собой поверхностно-активное вещество или агент, модулирующий pH.
11. Композиция по п.10, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из анионных, катионных, цвиттерионных и неионных поверхностно-активных веществ.
12. Композиция по п.10, где солюбилизирующий агент представляет собой агент, модулирующий pH, и при воздействии жидкости среды применения модифицирует pH среды внутри композиции для создания благоприятных условий ионизированной формы клозапина.
13. Композиция по п.12, где агент, модулирующий pH, представляет собой слабую кислоту, выбранную из группы, состоящей из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, галлиевой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты и их смесей и комбинаций.
14. Композиция по п.1, где композиция доставляет в среду применения раствор клозапина, имеющий концентрацию, которая выше, чем концентрация, определяемая нативной растворимостью клозапина в среде применения.
15. Композиция по п.14, где концентрация клозапина, растворенного в жидкости среды применения, на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 510%, 520%, 530%, 540%, 550%, 560%, 570%, 580%, 590%, 600%, 700%, 800% или 1000% выше, чем концентрация, определяемая нативной растворимостью клозапина в среде применения.
16. Способ лечения страдающего шизофренией пациента, включающий введение пациенту фармацевтической лекарственной формы клозапина, оказывающей терапевтический эффект в течение периода до 24 ч, причем лекарственная форма содержит полупроницаемое покрытие, частицы клозапина, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем или примерно 2 мкм, и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц клозапина, и модулирующий pH агент.
17. Способ снижения риска рецидивирующего суицидального поведения у пациента с шизофренией или шизоаффективным расстройством, включающий введение одной дозы в течение 24-часового периода композиции, содержащей полупроницаемое покрытие, частицы клозапина, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем или примерно 2 мкм, и поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности частиц клозапина, и модулирующий pH агент.