Динамика клинико-функционального статуса и показателей воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких в процессе терапии тиотропием

медицинский ^^^ совет 2015 | № 16

И.Н. ТРОФИМЕНКО, д.м.н., Б.А. ЧЕРНЯК, д.м.н., профессор, Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования

ДИНАМИКА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВОСПАЛЕНИЯ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ ТИОТРОПИЕМ

Представлены результаты оценки влияния тиотропия на уровень бронхиальной гиперреактивности (БГР) и сравнения его клинической эффективности у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в зависимости от уровня реактивности бронхов. В процессе терапии тиотропием отмечается снижение уровня БГР (р < 0,05), сопровождающееся значительным уменьшением выраженности симптомов и частоты обострений ХОБЛ, улучшением показателей качества жизни в сравнении как с исходными параметрами (р < 0,05), так и показателями у пациентов без БГР. Больные ХОБЛ с БГР демонстрируют более высокую эффективность терапии тиотропием по сравнению с пациентами без БГР.

Ключевые слова:

хроническая обструктивная болезнь легких тиотропий

бронхиальная гиперреактивность

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее распространенных заболеваний и ведущих причин смерти во всем мире. В настоящее время ХОБЛ остается единственным заболеванием, смертность от которого не только не снижается, но и продолжает увеличиваться [1]. Вместе с тем, как показывают накопленные за последние годы многочисленные данные, классификация ХОБЛ, основанная только на спирометрических показателях, не отражает всего многообразия патогенетических, клинико-функцио-нальных и терапевтических особенностей заболевания [2-4]. Даже в пределах одной степени тяжести заболевания (в узком диапазоне значений объема форсированного выдоха за первую секунду - ОФВг) больные ХОБЛ демонстрируют широкую вариабельность выраженности клинических проявлений: одышки, толерантности к физической нагрузке, частоты обострений, сопутствующей патологии и качества жизни (КЖ) [5, 6].

Однако до настоящего времени по значению ОФВ1 судят о прогрессировании ХОБЛ, прогнозируют риск смерти, определяют объем и дают оценку эффективности проводимой лекарственной терапии [7, 8]. Вместе с тем степень обструкции, оцененная по ОФВ1, слабо коррелирует с клиническими проявления заболевания и КЖ больных ХОБЛ [5]. Так, на сегодняшний день показано, что спирометрические показатели бронхиальной обструкции, ОФВ1 и ФЖЕЛ отражают не более 10-25% влияния болезни на выраженность клинических симптомов, толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ [9].

Согласно современной концепции ХОБЛ рассматривается как патогенетически многокомпонентное заболевание, характеризующееся фенотипической гетерогенностью. Одним из функциональных фенотипических маркеров ХОБЛ является бронхиальная гиперреактивность (БГР) [9, 10]. Частота БГР среди больных ХОБЛ составляет 55-87% [11-13]. В отдельных исследованиях БГР связывают со степенью ограничения бронхиальной проходимости при ХОБЛ, среди других наиболее вероятных механизмов указывают на воспаление. Нарушение регуляции парасимпатического контроля гладкой мускулатуры респираторного тракта также рассматривают как фактор, инициирующий повышение бронхиальной реактивности [14, 15]. В связи со сказанным целью настоящего исследования явилась оценка бронхопротективного действия тиотропия и динамики клинико-функциональных показателей, включая КЖ, на фоне 6-месячной терапии у больных ХОБЛ.

Спирометрические показатели бронхиальной обструкции, ОФВ1 и ФЖЕЛ отражают не более 10-25% влияния болезни на выраженность клинических симптомов, толерантность к физическим нагрузкам и КЖ больных ХОБЛ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 29 амбулаторных больных ХОБЛ средней степени тяжести в возрасте от 41 до 72 лет (средний возраст 61,4 ± 6,0 года, M ± SD), из которых было 25 мужчин и 4 женщины. Диагностика ХОБЛ, включая оценку ее степени тяжести и обострений, осуществлялась на основании критериев GOLD [1]. Все пациенты, в т. ч. экс-курильщики, имели индекс курения более 10 пачка/лет и для лечения ХОБЛ, как минимум в

медицинским совет 2015 | № 16

течение трех последних месяцев, использовали только короткодействующие бронходилататоры (БД).

Интенсивность респираторных симптомов оценивалась с использованием стандартизованных шкал: дневной и ночной кашель по 5-балльной аналоговой шкале [16], одышка по 4-балльной шкале Médical Research CounciL (MRC). Оценка показателей легочной функции проводилась на основании результатов спирометрии («Schiller Spirovit 1», Швейцария) исходно и после 400 мкг сальбутамола. Для исследования толерантности к физической нагрузке проводился 6-минутный шаговый тест (6-МШТ) в соответствии со стандартным протоколом, который включал оценку пройденного расстояния (в метрах) и выраженность одышки в конце теста по 10-балльной аналогово-визуальной шкале Борга. Анализ КЖ проводился с помощью специализированного вопросника St George's Respiratory Questionnaire (SGRO) с оценкой доменов «Симптомы», «Активность», «Влияние» и общего КЖ (сумма).

Выраженность системного воспаления оценивалась на основании концентрации интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови, которые определялись с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на основе ИФА-реагентов («Вектор-Бест», Россия).

У всех пациентов проведено исследование реактивности бронхов в ингаляционном провокационном тесте (резервуарный метод) с 0,33%-ным раствором метахоли-на («Pari Provotest 2», Германия) [17]. БГР определялась на основании значения кумулятивной дозы метахолина (провокационная доза - ПД20), вызывавшей снижение величины ОФВг на 20% и более от исходного показателя. В случае отсутствия снижения ОФВг £ 20% при ПД20 достигшей 0,471 мг, тест расценивался как отрицательный (отсутствие БГР), при снижении ОФВг £ 20% при ПД20 < 0,471 мг тест определялся как положительный, т. е. свидетельствующий о наличии БГР. В соответствии с протоколом метода уровень БГР расценивался как высокий при значе-

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Показатели 1-я группа (n = 15) БГР «+» 2-я группа (n = 14) БГР «-» р

Возраст, годы 59,0 ± 7,1 63,2 ± 4,7 0,081

Индекс курения, пачка/лет 36,8 ± 15,6 26,6 ± 13,6 0,114

Экс-курильщики, % 40,0 64,3 0,191

Длительность ХОБЛ, годы 9,6 ± 6,4 5,2 ± 1,8 0,181

Одышка, баллы 2,1 ± 0,5 1,7 ± 0,5 0,187

Кашель, баллы 2,7 ± 0,5 2,0 ± 0,7 0,035

ОФВ, (%, до БД) 54,5 ± 3,6 57,5 ± 5,4 0,159

ОФВ, (%, после БД) 65,0 ± 5,7 65,9 ± 7,4 0,843

6-МШТ (м) 434,8 ± 72,4 454,6 ± 50,6 0,598

Одышка (шкала Борга, баллы) 3,8 ± 0,6 2,8 ± 0,4 0,002

Частота обострений ХОБЛ/6 мес. 0,9 ± 0,5 0,3 ± 0,3 0,003

Общее КЖ (БОЮ), баллы 42,0 ± 17,0 32,7 ± 16,9 0,187

ИЛ-6, пг/мл 6,5 ± 5,8 3,6 ± 2,0 0,058

ИЛ-8, пг/мл 9,6 ± 4,3 9,3 ± 2,1 0,686

ниях ПД20 < 0,04 мг, средний - ПД20 0,04-0,22 мг и низкий - ПД20 0,23-0,47 мг [17]. ПД20 рассчитывали методом линейной интерполяции по общепринятой формуле [18].

Влияние тиотропия на БГР изучалось в два этапа. Первоначально проводилась «острая» проба, когда БГР (с учетом ПД20 метахолина) оценивалась до назначения тиотропия и через 60 мин после однократной ингаляции 18 мкг препарата. По результатам теста с метахолином пациенты стратифицированы на 2 группы: в 1-ю группу (БГР «+») включены 15 человек с положительным тестом (ПД20 ^ 0,471 мг); 2-ю группу (БГР «-») составили 14 пациентов с отрицательным тестом (ПД20 > 0,471 мг).

Одним из функциональных фенотипических маркеров ХОБЛ является бронхиальная гиперреактивность (БГР). Частота БГР среди больных ХОБЛ составляет 55-87%

На втором этапе у больных 1-й группы (БГР «+») повторно анализировались показатели реактивности бронхов (ПД20 метахолина) через 6 мес. лечения тиотро-пием (в интервале 24-26 ч после приема последней дозы препарата).

Перечисленные выше клинико-функциональные показатели и параметры КЖ также оценивались исходно и через 6 мес. лечения в обеих группах больных. Кроме того, анализировалось число обострений в процессе лечения и за предшествующий 6-месячный период. Статистическая обработка результатов проводилась при помощи общепринятых в медицине методов вариационной статистики. Для сравнительного анализа использовались критерии Уилкоксона, Манна - Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

Клиническая характеристика больных в зависимости от уровня БГР представлена в таблице 1. Как видно по большинству показателей, в т. ч. по ОФВг, больные в сравниваемых группах существенно не различаются.

Однако интенсивность симптомов (кашель и одышка по шкале Борга) достоверно выше в группе больных с фенотипом БГР. Еще в большей степени различаются больные по числу обострений: при ХОБЛ с БГР обострения были в 2,9 раза чаще, чем у пациентов 2-й группы (р < 0,01).

Представленная сравнительная характеристика пациентов с ХОБЛ и имеющиеся научные данные свидетельствуют о том, что БГР, являясь одним из ведущих факторов риска формирования ХОБЛ, способна также модифицировать ее течение [13, 19, 20]. В частности, фенотипиче-ский вариант ХОБЛ с БГР характеризуется более ранним развитием и тяжелым течением, частыми обострениями и быстро прогрессирующими обструктивными нарушениями, что в конечном счете обусловливает и более высокую смертность в этой группе больных [21]. В наших предыдущих исследованиях было показано, что даже при нетяжелых функциональных нарушениях (ОФВг > 50%) БГР у больных ХОБЛ ассоциируется с большей выраженностью

медицинским совет 2015 | № 16

Таблица 2. Динамика выраженности симптомов ХОБЛ

Симптомы Исходно 6 мес. р

Одышка БГР «+» БГР «-» 2,1 ± 0,5 1,7 ± 0,5 1,5 ± 0,8 1,3 ± 0,5 0,048 0,069

Кашель днем БГР «+» БГР «-» 2,7 ± 0,5 2,0 ± 0,7 1,7 ± 0,7 1,2 ± 0,4 0,007 0,028

Кашель ночью БГР «+» БГР «-» 0,9 ± 0,8 0,4 ± 0,8 0,3 ± 0,7 0,6 ± 0,8 0,027 0,753

одышки, более частыми обострениями, меньшей толерантностью к физической нагрузке и низкими показателями КЖ, а также более выраженным воспалением дыхательных путей и его системной реакцией [13, 22].

При оценке исходного уровня реактивности бронхов пациентов 1-й группы ПД20 составило 0,098 ± 0,139 мг. При этом у 8 пациентов выявлена высокая БГР, 3 больных характеризовались средней степенью и 4 - низкой БГР (рис. 1).

Уровень БГР существенно снижался уже через 60 мин после первой дозы тиотропия: 8 из 15 больных не реагировали на метахолиновую провокацию, а у больных с сохранившимися признаками БГР среднее значения ПД20 увеличилось в 2,4 раза (р < 0,05). Через 6 мес. лечения у 9 из 15 человек метахолиновый тест был отрицательным (ПД20 > 0,471 мг). У остальных пациентов сохранялось значительное снижение БГР, о чем свидетельствует повышение ПД20 до 0,121 ± 0,112 мг (р < 0,05).

Из представленных материалов видно, что даже однократное введение терапевтической дозы тиотропия сопровождается значительным снижением уровня БГР. При этом более чем в половине случаев тиотропий предотвращает бронхоконстрикцию в ответ на максимальную (согласно протоколу исследования) кумулятивную дозу метахолина. Важное клиническое значение представляет тот факт, что снижение БГР или протективный эффект тиотропия, регистрируемый в «острой» пробе, сохранялся при его ежедневном применении по меньшей мере в течение 6 мес., т. е. на протяжении всего периода терапии.

Рисунок 1. Динамика уровня бронхиальной реактивности в процессе лечения тиотропием

БГР «-»  Низкая БГР  Средняя БГР  Высокая БГР

100%

н

_а

I 60%

о

са

л

^ 20% 0

Исходно

60 мин

6 мес.

Оценка клинико-функциональных показателей демонстрирует отчетливые особенности ответа на терапию тиотропием в зависимости от уровня реактивности бронхов. Снижение степени БГР у больных 1-й группы сопровождалось выраженным уменьшением одышки (р < 0,05), тогда как во 2-й группе достоверных различий между исходными значениями и показателями через 6 мес. не было. Аналогичная закономерность просматривается и для кашля, особенно выраженная при его ночном характере, когда у больных без БГР интенсивность его существенно не меняется, а при БГР значимо уменьшается (табл. 2).

Отмеченной динамике симптомов соответствуют изменения показателей бронхиальной обструкции. У больных ХОБЛ с БГР через 6 мес. терапии тиотропием ОФВг достоверно выше не только в сравнении с исходными параметрами, но и по сравнению с показателями пациентов 2-й группы (рис. 2).

Снижение БГР или протективный эффект тиотропия, регистрируемый в «острой» пробе, сохранялся при его ежедневном применении по меньшей мере в течение 6 мес.

Так, прирост добронходилатационных значений ОФВ1 к 6-му мес. в среднем составил 240 мл у больных с БГР и только 72 мл у пациентов без БГР (р < 0,05). В обеих группах больных ХОБЛ отмечалось значительное улучшение толерантности к физической нагрузке, однако статистически значимые межгрупповые различия не выявлены.

Частота обострений, являющаяся одной из важных характеристик эффективности лечения ХОБЛ, также ассоциировалась с уровнем реактивности бронхов. Так, количество обострений у больных с БГР снизилось по сравнению с исходными показателями в 3,4 раза (р = 0,005), тогда как во 2-й группе количество обострений не изменилось (р > 0,1). Наличие взаимосвязи между уровнем БГР и частотой обострений подтверждается корреляционным анализом: р = -0,61 (р < 0,05), что демонстрирует негативное влияние БГР на течение ХОБЛ.

Рисунок 2. Динамика прироста ОФВ1 до и после бронхо-дилататора через 6 мес. лечения в зависимости от БГР

8 7

а? 6

т" г

е 5

0

Ь 4

о

1 3 2 1 0

р = 0,007

До сальбутамола

После сальбутамола

БГР «+»

БГР «-»

медицинским совет 2015 | № 16

Рисунок 3. Динамика показателей КЖ в зависимости от уровня реактивности бронхов

Симптомы Активность

Влияние Общий показатель

-5 -10 -15 -20

БГР «+»  БГР «-» * p < 0,05; ** p < 0,01; # p < 0,001

Концентрации системных биомаркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8) снижались на фоне лечения в обеих группах. Однако высокий уровень исходных показателей ИЛ-6 у пациентов с БГР (табл. 1) характеризовался значительным его снижением к 6 мес. терапии в среднем на 37,5% (р < 0,05), у пациентов 2-й группы - на 8,5%. Взаимосвязь положительной динамики уровня БГР и снижения анализируемых биомаркеров, вероятнее всего, обусловлена кумулятивным противовоспалительным эффектом антихолинерги-ческих препаратов [23-25]. Снижение концентрации ИЛ-8 в обеих группах больных не достигло уровня статистической значимости в сравнении с исходными величинами.

Наиболее заметные различия ответа на терапию тио-тропием были получены при оценке КЖ. Анализ этих параметров показал достоверное улучшение у больных с БГР в среднем на 14-20 баллов (р < 0,01) по сравнению с исходными значениями (рис. 3).

У больных без БГР терапия тиотропием также сопровождалась улучшением КЖ, однако статистически значимые различия выявлены только для домена «Симптомы» (р < 0,05). При межгрупповом сравнении динамики показателей КЖ отмечалось значительное ее преимущество у больных с БГР по доменам «Активность», «Влияние» и «Общее КЖ» (р < 0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты позволяют рассматривать БГР в качестве патогенетической и фенотипической характеристики заболевания, обусловливающей вариабельность не только клинических проявлений, но и терапевтического ответа. Учитывая клинико-прогностиче-ское значение БГР и механизмы ее формирования при ХОБЛ, антихолинергическая терапия, обладающая выраженным бронхопротективным эффектом, рассматривается как патогенетически обоснованная, модифицирующая течение заболевания. Длительное применение тио-тропия оказывает положительное терапевтическое действие независимо от клинического варианта ХОБЛ, однако наибольшая эффективность лечения определяется у больных с фенотипом БГР.

0

#

х-

ЛИТЕРАТУРА

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2015. www.goldcopd.org.

2. Barker BL, Brightling CE. Phenotyping the heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Sci. (Lond), 2013, 124(6): 371-387.

3. Jones P, Miravitlles M, Van der Molen T et al. Beyond FEV1 in COPD: a review of patient-reported outcomes and their measurement. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis, 2012, 7: 697709.

4. Burgel PR. From COPD definitions to COPD phenotypes. Presse Med., 2014, 43: 1337-1343.

5. Agusti А, Calverley PMA, Celli B et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort [Электронный ресурс]. Respir. Res., 2010, 11(1). Режим доступа: http://respira-tory-research.com/content/11/1/122.

6. Han MK, Muellerova H, Curran-Everett D et al. GOLD 2011 disease severity classification in COPDGene: a prospective cohort study. Lancet Respir. Med., 2013, 1: 43-50.

7. Baughman P, Marott JL, Lange P et al. Combined effect of lung function level and decline increases morbidity and mortality risks. Eur. J. Epidemiol., 2012, 27(12): 933-943.

8. Drummond MB, Hansel NN, Connett JE et al. Spirometric predictors of lung function decline and mortality in early chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care

Med, 2012, 185(12): 1301-1306.

9. Han MK, Agusti A, Calverley PM et al. COPD phenotypes: The future of COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182: 598-604.

10. Burgel PR, Paillasseur JL, Caillaud D et al. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses. Eur. Respir. J., 2010, 36: 531-539.

11. Torok SS, Leuppi JD. Bronchial hyper-responsiveness and exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Swiss. Med. Wkly, 2007, 137: 385-391.

12. Yang SC, Lin BY. Comparison of Airway Hyperreactivity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma. Chang Gung Med.J., 2010, 33: 515-523.

13. Трофименко И.Н., Черняк БА. Бронхиальная гиперреактивность как фенотипическая характеристика хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология, 2011, 4: 49-53.

14. Fisher JT, Vincent SG, Gomeza J et al. Loss of vagally mediated bradycardia and bronchocon-striction in mice lacking M2 or M3 muscarinic acetylcholine receptors. FASEB J., 2004, 18(6): 711-713.

15. Belmonte KE. Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005, 2: 297-304.

16. Gulsvik A, Refvem OK. Ascoring system on respiratory symptoms. Eur. Respir. J., 1988, 1: 428-432.

17. Klein G, Köhler D, Bauer CP et al. Standartization of inhalation challenges for measuring the unspecific bronchial inhalation challenge by reservuar-method. Pneumologie, 1991, 45: 60-64.

18. Стандартизация легочных функциональных тестов. Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М., 1993: 68-69.

19. Brutsche MH, Downs SH, Schindler C et al. Bronchial hyperresponsiveness and the development of asthma and COPD in asymptomatic individuals: SAPALDIA Cohort Study. Thorax., 2006, 61: 671-677.

20. De Marco R, Accordini S, Marcon A et al. Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease in a European cohort of young adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011, 183(7): 891-897.

21. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B et al. Histamine airway hyper-responsiveness and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohort study. Lancet, 2000, 356: 1313-1317.

22. Трофименко И.Н., Батунова Е.В., Черняк Б.А. Взаимосвязь бронхиальной гиперреактивности и воспаления при хронической обструк-тивной болезни легких. Сиб. мед. журн. (г. Иркутск), 2012, 6: 51-54.

23. Bühling F, Lieder N, Kühlmann UC, et al. Tiotropium suppresses acetylcholine-induced release of chemotactic mediators in vitro. Respir. Med., 2007, 101(11): 2386-2394.

24. Kolahian S, Gosens R. Cholinergic Regulation of Airway Inflammation and Remodelling. J. Allergy (Cairo), 2012, 681258.

25. Cao R, Dong XW, Jiang JX et al. M (3) muscarinic receptor antagonist bencycloquidium bromide attenuates allergic airway inflammation, hyperresponsiveness and remodeling in mice. Eur. J. Pharmacol, 2011, 655: 83-90.