СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ ПОСЛЕ РИСК-АДАПТИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
METHOD FOR PREDICTION OF INFERTILITY AFTER RISK-ADAPTED TREATMENT OF HODGKIN LYMPHOMA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкопедиатрии, и может быть использовано для прогнозирования инфертильности у детей и подростков после риск-адаптированного лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ).
Лимфома Ходжкина - высокозлокачественное заболевание лимфоидной ткани, поражающее все возрастные группы населения. Доля ЛХ составляет приблизительно 6% от всех детских злокачественных новообразований (PDQ Pediatric Treatment Editorial Board, 2002). Можно выделить два пика заболеваемости ЛХ: 15-20 лет и около 50 лет (Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб.: фирма Коста, 2006. 440 с). Эффективность химиотерапии при ЛХ достаточно высока. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных при применении современных методов лечения достигает 98%. Лимфома Ходжкина стала первым онкологическим заболеванием, при котором выявилась возможность полного излечения большей части больных, что сделало эту опухоль уникальной моделью для изучения отдаленных последствий противоопухолевого лечения (Демина Е.А. ЛимфомаХоджкина. Возможности современной терапии первичных больных. РМЖ, 2004, 19: 1113.). Данная когорта пациентов может прожить жизнь, сравнимую по длительности со сверстниками. Эти пациенты растут, получают образование, работают, создают семьи и, разумеется, стараются реализовать себя в репродуктивной сфере, поэтому на первый план выходят вопросы качества жизни онкологических больных и отдаленные последствия противоопухолевой терапии (Колыгин Б.А., Кулева С.А. Последствия противоопухолевой терапии у детей. СПб., 2011. - 184 с.).
Оптимальным решением в терапии лимфомы Ходжкина у детей является создание программных режимов, которые при высокой эффективности не будут иметь отдаленные последствия. Однако, несмотря на растущее понимание биологии рака и выявление молекулярных мишеней, специфичных для злокачественной клетки, концепция таргетной терапии, влияющей только на злокачественный клон и не повреждающей нормальные ткани, остается в клинической практике, скорее, исключением, чем правилом, и большинство излеченных от лимфомы Ходжкина в детстве, по-прежнему, подвергаются повышенному риску токсичности, включая гонадотоксичность (Michaeli, J. Fertility Preservation in Girls / J. Michaeli, M. Weintraub. E. Gross [et al.]. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. (2012). C. 1-10.). Снизить этот риск позволяют попытки отказа от лучевой терапии, применения алкилирующих агентов (циклофосфамида - ЦФ, прокарбазина) в схемах химиотерапии, адаптация лечения на основании объективного ответа на химиотерапию (, С. Pediatric Hodgkin Lymphoma / С. , M.L. Metzger, K.M. Kelly [et al.]. // J. Clin. Oncol. 2015. №27 (33). C. 2975-2985.).
Известно исследование (Van Beek, R.D.  Hormone Is a Sensitive Serum Marker for Gonadal Function in Women Treated for Hodgkin's Lymphoma during Childhood / R.D. van Beek, M.M. Heuvel-Eibrink, J.S.E. Laven [et al.]. // J. Clin. Endocr. Metab. 2007. №10 (92). C. 3869-3874.), по результатам которого у 32 пациенток, получавших химиотерапию по схемам ABVD ([A]driamycin, [B]leomycin, [V]inblastine, [D]acarbazine) - адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и МОРР ([M]ustargen, [O]ncovin, [P]rocarbazine, [P]rednisolone - мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон). зафиксированы более высокие уровни ФСГ и низкие сывороточные уровни ингибина В (ИВ) и антимюллерова гормона (АМГ) по сравнению со здоровыми женщинами (ФСГ 17 Ед/л vs Ед/л (р≤0,05); ИВ 23 нг/л vs 112,5 нг/л (р≤0,01); АМГ 0,39 г/л vs 2,1 г/л (р≤0,01)). По мнению авторов, женщины, получавшие в детском возрасте химиотерапию по схеме МОРР, имеют более низкий овариальный резерв, нежели здоровые женщины, при этом АМГ является наиболее чувствительным маркером, отражающим уменьшение овариального резерва.
Недостатком исследования является анализ влияния химиотерапии на овариальный резерв без учета таких значимых факторов риска, как: уровень кумулятивной нагрузки цитостатиками, режимы облучения и т.д.
Техническим результатом изобретения является разработка оптимизационной модели влияния факторов риска на фертильность больных ЛХ после проведения им в детском и подростковом возрасте риск-адаптированной терапии, оценка степени риска инфертильности по шкале риска инфертильности (RSI - risk score infertility), которая дает возможность клиницисту уже на этапе стратификации пациентов и определения объема первичного лечения злокачественного процесса предвидеть степень риска возникновения инфертильности в отдаленном после лечения периоде и принять меры по компенсации данного состояния.
2
2
Указанный технический результат достигается в способе прогнозирования риска инфертильности после риск-адаптированного лечения ЛХ у детей и подростков, в котором определяют следующие факторы риска инфертильности: возраст пациента 12 лет и более, проведение терапии по программе DAL-HD, доза ЦФ 2 г/м и более доза прокарбазина 3 г/м и болееоблучение лимфоколлекторов ниже диафрагмы, 3-я группа риска по стратификации объема противоопухолевого лечения, оценивают факторы риска в баллах согласно системе балльной оценки, приведенной в табл.4 описания, и при сумме баллов от 0 до 11 баллов включительно пациента относят к группе низкого риска инфертильности, при сумме баллов от 12 до 23 баллов включительно - среднего риска, при сумме 24 балла и более - к группе высокого риска.
2
2
Материалом для создания способа прогнозирования (шкалы риска инфертильности) послужило ретроспективное исследование 52 больных ЛХ, которым проводилась риск-адаптированная терапия. В настоящем исследовании был использован ROC (Receiver Operator Characteristic - операционная характеристика приемника) анализ с двоичным кодированием признаков (факторов риска). Наглядные характеристические кривые были построены для 9 детерминант, однако, только 6 преконцептивных факторов риска, играющих роль в развитии гипогонадизма, были выделены: возраст 12 лет и старше, использование программы DAL-HD, 3-я группа риска по стратификации объема противоопухолевого лечения, кумулятивная доза ЦФ 2 г/м и выше, прокарбазина - 3 г/м и выше, облучение лимфоколлекторов ниже диафрагмы (табл. 1).
При построении корреляционной матрицы определены парные коэффициенты корреляции фертильности и каждого анализируемого фактора, а также коэффициенты степени тесноты между ними (табл. 2).
Оказалось, что связь между всеми факторами и гипофункцией гонад является значимой.
Таким образом, получилась шестифакторная модель со значимыми параметрами. Вариация фертильности в 38,4% объясняется вариациями этих факторов.
Следующим этапом выполнен расчет коэффициента правдоподобия и прогностического коэффициента для каждого из выявленных факторов (табл. 3).
Таким образом, сумма всех баллов составляет 35 баллов (диапазон от 0 до 35). Разбив ее на 3 градации, мы получаем шкалу риска снижения фертильности (фиг.). Путем арифметического сложения баллов (округленных прогностических коэффициентов) получается численное выражение степени риска снижения фертильности после риск-адаптированной терапии ЛХ. Все эти значения нашли отражение в созданной нами шкале риска инфертильности.
В табл. 5 представлены значения уровней гормонов фертильности в зависимости от группы риска инфертильности, определенные после риск-адаптированного лечения. Из табл. 5 видно, что уровни гормонов АМГ и ИВ снижаются в группах среднего риска и высокого риска. Минимальные значения АМГ в этих группах даже ниже 1 нг/мл (0,95 нг/мл и 0,7 нг/мл соответственно). Эта же тенденция наблюдается и при определении ИВ, что говорит о правильности ранжирования и выделения данных групп риска инфертильности.
Чувствительность заявляемого способа (использования созданной шкалы риска инфертильности) составила 81,8%, специфичность - 85,4%, диагностическая точность - 84,6%, предсказательная ценность положительного результата - 60%, предсказательная ценность отрицательного результата - 94,6%.
Способ осуществляют, например, следующим образом: У пациента с морфологически верифицированной ЛХ проводят инициальную стратификацию на лечебные группы с определением объема противоопухолевого лечения. Оценивают другие факторы риска в баллах согласно системе балльной оценки, приведенной в табл. 4 описания, и при сумме баллов от 0 до 11 баллов включительно пациента относят к группе низкого риска инфертильности, при сумме баллов от 12 до 23 баллов включительно - среднего риска, при сумме 24 балла и более - к группе высокого риска.
Градация суммы прогностических коэффициентов факторов на три группы и разработка шкалы риска снижения фертильности после риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина дает возможность клиницисту уже на этапе стратификации пациентов и определения объема первичного лечения злокачественного процесса предвидеть риск возникновения инфертильности в отдаленном после лечения периоде и принять меры по компенсации данного состояния, разработка которых требует дополнительных исследований.
Сущность изобретения подтверждается следующим клиническим примером.
Пример. Больная 14 лет, получала лечение по поводу морфологически верифицированной ЛФ III Вb ст.с поражением шейно-надключичных, внутригрудных, парааортальных лимфатических узлов. При стратификации пациентки на группы риска согласно принципам оригинального риск-адаптированного протокола СПбЛХ она была включена в 3-ю группу риска, со следующим объемом программы: 6 циклов полихимиотерапии в альтернирующем режиме (VBVP/ABVD) с консолидирующим облучением всех манифестирующих очагов, в т.ч. и ниже диафрагмы. Таким образом, у девочки выявлены следующие факторы риска инфертильности: возраст ≥ 12 лет (7 баллов), 3-я группа риска при стратификации (6 баллов), облучение ниже диафрагмы (4 балла). Суммарно 17 баллов (7+6+4). Согласно шкале RSI девочка ранжирована в группу среднего риска (или группу внимания). Проведена лапароскопическая резекция правого яичника. Образец ткани доставлен в лабораторию, где он гистологически исследован на наличие любых фолликулов и опухолевых клеток, и помещен в раствор криопротектора. Параллельно с полихимиотерапией начато введение гормонального контрацептива нон-овлона (по схеме). Через 3 года после завершения лечения в возрасте 18 лет в сыворотке крови были определены следующие маркеры фертильности: антимюллеров гормон (2,1 нг/мл), ингибин В (278 нг/мл), фолликулостимулирующий (10,5 мМЕ/мл), лютеинизирующий гормоны (11,3 мМЕ/мл) и эстрадиол (83 пг/мл). Таким образом, гормональный фон девушки не нарушен. Пациентка отправлена на консультацию к репродуктологу.
Данный способ прогнозирования инфертильности был использован у 10 пациентов с ЛХ. Ложноотрицательных результатов выявлено не было.
Заявляемый способ прогнозирования инфертильности у детей и подростков после риск-адаптированного лечения ЛХ является новым и позволяет оценить степень риска инфертильности, что дает возможность в отдаленном после лечения периоде принять меры по компенсации данного состояния.