Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10009

Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях

Б. С. БЕЛОВ, Г. М. ТАРАСОВА, Д. В. БУХАНОВА

НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Comorbid Infections in Rheumatic Diseases

B. S. BELOV, G. M. TARASOVA, D. V. BUKHANOVA V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

В современной ревматологии проблема коморбидных инфекций (КИ) по-прежнему сохраняет свою значимость. Последняя существенно возросла в связи с внедрением в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), применение который ассоциируется с нарастающим риском развития КИ разнообразной природы и локализации, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.) а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулёза (ТБ). Помимо этого, регистрируются случаи тяжёлых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе — с летальным исходом. В настоящем обзоре проанализированы данные литературы, преимущественно, последних 5 лет, касающиеся частоты и локализации инфекций у больных ревматологического профиля, в том числе при лечении ГИБП. Охарактеризована значимость различных инфекций (ТБ, пневмонии, хронические вирусные гепатиты, герпес-вирусные инфекции и др.) в тактике курации указанных больных. Подчёркнута необходимость более широкого применения иммунизации различными вакцинами (в первую очередь, против гриппа и пневмококковой инфекции) пациентов с аутоиммунными воспалительными ревматическими заболеваниями.

Ключевые слова: ревматические заболевания, синтетические базисные противовоспалительные препараты, генно-инженерные биологические препараты, инфекции.

The problem of comorbid infections (CI) still retains its significance in modern rheumatology. It has significantly increased due to the introduction of genetically engineered biological products (GIBP) into practice, the use of which is associated with the growing risk of developing CIs of various nature and localization, including opportunistic (invasive mycoses, pneumonia, etc.) and an increased risk of reactivation of latent infections, primarily tuberculosis (TB). In addition, cases of severe infections (pneumonia, sepsis, bacterial arthritis, skin and soft tissue damage, etc.), including fatal cases, are recorded. This review analyzes the literature data, mainly of the last 5 years, concerning the frequency of occurrence and localization of infections in patients with rheumato-logic profile, including during treatment with GIBP. Various infections (TB, pneumonia, chronic viral hepatitis, herpes viral infections, etc.) are characterized by the importance in the tactics of treatment of these patients. The need for wider use of immunization with various vaccines (primarily against influenza and pneumococcal infection) of patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases is emphasized.

Keywords: rheumatic diseases, synthetic basic anti-inflammatory drugs, genetically engineered biological drugs, infections.

Введение

В наступившем XXI веке инфекционные болезни по-прежнему сохраняют свою значимость как в медицинском, так и в социальном плане. Возрастающее число вновь открываемых инфекционных болезней, возрождение ликвидированных нозологических форм, установление инфекционной природы ряда заболеваний — все это стало предметом повседневного внимания врачей различных специальностей, в том числе ревматологов.

Несомненного внимания в современной ревматологии заслуживает проблема коморбидных

© Коллектив авторов, 2019

Адрес для корреспонденции: 115522 Москва, Каширское шоссе д. 34А. НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой

инфекций (КИ), которые оказывают значительное влияние на морбидность и летальность, особенно при диффузных болезнях соединительной ткани. Формирование КИ обусловлено как самим ревматическим заболеванием (РЗ), так и необходимостью применения лекарственных средств с иммуносупрессивным действием, включая глюкокортикоиды (ГК) и базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Данная проблема в последние годы стала ещё более важной в связи с активным и нарастающим внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза РЗ (табл. 1). Применение ГИБП позволило достичь больших успехов, в первую очередь, в лечении ревматоидного артри-

Таблица 1. Предварительная номенклатура базисных противовоспалительных препаратов [1]*

БПВП ~

Синтетические Биологические

Стандартные Таргетные Оригинальные ГИБП

• метотрексат • тофацитиниб • Ингибиторы ФНО-а:

• лефлуномид - инфликсимаб

• сульфасалазин - адалимумаб

• гидроксихлорохин - голимумаб

• другие - цертолизумаба пэгол

-этанерцепт

• ГИБП с другим механизмом действия:

- ритуксимаб

- абатацепт

- тоцилизумаб

Примечание. * - общепринятая в России номенклатура противоревматических препаратов, эквивалентная термину «болезнь-модифицирующие противоревматические препараты» (DMARDs - Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs), принятому за рубежом. ** - принятый в России термин, определяющий биологические ГИБП.

та (РА). Однако с накоплением мирового клинического опыта стало понятно, что применение данных лекарственный средств сопровождается увеличением риска развития инфекционныгх осложнений (включая тяжёлые) различной этиологии и локализации,

На сегодняшний день до конца не распознаны механизмы, лежащие в основе нарастающего риска инфекционных осложнений, связанных с применением ГИБП. Однако повышенная восприимчивость больныгх к инфекциям, возможно, объясняется тем, что «мишенями» для указанных препаратов служат компоненты, которые одновременно являются ключевыми факторами иммунной защиты человека, а именно: фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, -17, -23, В- и Т-лимфоциты и др.

Туберкулёзная инфекция

Частота туберкулёза (ТВ) у больных системной красной волчанкой (СКВ) весьма разнится в зависимости от выборки и встречаемости данной инфекции в конкретном регионе. Так, в Индии и странах Юго-Восточной Азии встречаемость ТВ при СКВ в 7-10 раз превосходит таковую в популяции и достигает внушительных показателей [2]. Обращает на себя внимание высокая частота вне-лёгочныгх проявлений ТВ-инфекции. Так, в исследовании турецких авторов внелёгочные ТВ-поражения наблюдались в 45% случаев и включали спондилит, менингит, артрит и поражение мягких тканей. В группе больных СКВ в сочетании с ТВ значимо чаще встречались люпус-нефрит и люпус-артрит (p=0,045 и p=0,009, соответственно) [3]. Показатели смертности от ТВ при СКВ колеблются от 5 до 31%. В когорте российских больных СКВ ТВ-инфекция фигурировала в качестве причины смерти в 7% случаев [4].

В отличие от ТВ, инфекции, вызванные нетуберкулёзными микобактериями (HTM), у больных СКВ значительно чаще (p=0,006) поражают кожу и

мягкие ткани, развиваются преимущественно у пациентов старших возрастных групп (р<0,001) с большей продолжительностью заболевания (р<0,001) и более высокой кумулятивной дозой преднизолона (^=0,01). В целом НТМ-инфекции чаще развиваются у больных СКВ с выраженной иммуносупрессией и более склонны к хронизации [5, 6].

Активное внедрение ГИБП, в первую очередь ингибиторов ФНО-а (иФНО-а) в клиническую практику привело к нарастанию числа случаев гранулематозных инфекций у больных РЗ. Так, в результате 3-летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO) выявлено 69 новых случаев ТБ у больных РЗ, получавших иФНО-а. Из них 36 больных получали инфликсимаб (ИНФ), 28 — адалимумаб (АДА) и 5 — этанерцепт (ЭТЦ). При анализе методом «случай—контроль» оказалось, что применение ИНФ или АДА сопровождалось повышением риска ТБ-инфекции, по сравнению с ЭТЦ, в 13,3 и 17,1 раза, соответственно. Данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-а на мембранно-связанный ФНО и, следовательно, различным влиянием на эффектор-ные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития ТБ были возраст, первый год лечения иФНО-а и проживание в эндемичном регионе [7]. Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТБ-инфекция была диагностирована у 40 больных, получавших иФНО-а. По сравнению с ЭТЦ, риск развития ТВ возрастал в 2,84 раза для ИНФ и в 3,53 — для АДА [8]. Полагают, что реактивация латентного ТБ-процесса происходит на ранних этапах лечения иФНО-а, а развитие ТБ-инфекции de novo — в более поздние сроки. При этом могут возникнуть проблемы в лечении ТБ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем.

На современном этапе развитие ТБ отмечено при лечении практически всеми ГИБП (в боль-

Таблица 2. Схемы превентивного лечения поверхностных форм кандидоза [14]

Локализация кандидоза Доза флуконазола Длительность лечения

Ротоглоточный 100-200 мг/сут 7-14 дней

Пищеводный

— острый 200-400 мг/сут

— рецидивирующий 100-200 мг 3 раза в неделю

Вульвовагинальный

— острый 150 мг Однократно

— острый выраженный 150 мг Каждые 72 ч

— рецидивирующий 150 мг Индукционная местная терапия

или флуконазол внутрь, затем еженедельно

шей или меньшей степени) [9, 10]. Опасность развития ТБ на фоне биологической терапии непосредственно связана с распространением данной инфекции в популяции. Следовательно, проблема снижения риска активного ТБ у ревматологических больных в России особенно актуальна. В связи с этим в Российской Федерации были опубликованы методические рекомендации, где изложен основной комплекс мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике ТБ при планировании и проведении терапии ГИБП у больных РЗ [11]. Авторы подчеркивают, что с учётом расширения показаний к применению биологической терапии, появления новых препаратов этого класса и значительного роста числа больных, получающих указанное лечение в течение длительного времени, следует вести речь о формировании новой группы высокого риска развития ТБ. Такие больные нуждаются не только в скрининге ТБ перед началом лечения, но и в регулярном дальнейшем обследовании, которое направлено на исключение развития активного ТБ и мониторинг латентной ТБ-инфекции.

Микозы

В последние годы нередко публикуются сообщения о развитии коморбидных микозов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани, в первую очередь, СКВ. Частота инва-зивных грибковых инфекций (ИГИ) у этих пациентов составляет 0,29—3,24%. Как правило, ИГИ развиваются в течение первых двух лет от начала болезни (39% — в течение первого года) на фоне высокой активности процесса. На момент начала ИГИ поражения почек диагностированы у 87% больных СКВ, центральной нервной системы (ЦНС) — 19%, лёгких — 34%, гематологические и иммунологические нарушения — 67 и 90%, соответственно. 90% больных получали ГК в средней дозе 30 мг/сут. в перерасчёте на преднизолон (из них 34% <60 мг/сут.). У 21% больных в ближайшем анамнезе фигурировала пульс-терапия ГК. Более чем у половины больных проводилась терапия цитотоксическими препаратами, включая азатиоприн, циклофосфамид (ЦФ), микофено-лата мофетил и др. Показатели летальности колебались от 25 до 70% [12].

Об актуальности проблемы кандидоза в ревматологии также свидетельствуют данные испанского регистра биологических препаратов BIOBADASER, в соответствии с которыми частота грибковых инфекций у больных РА, принимавших иФНО-а, составила 6,2%, из них 70% случаев были обусловлены кандидами [13].

В настоящее время в качестве одного из перспективных подходов к лечению иммуновоспа-лительных заболеваний рассматривается ингиби-ция биологических эффектов интерлейкина-17 (ИЛ-17). Разработано, проходит клинические испытания и активно внедряется в клиническую практику несколько моноклональных антител к данному цитокину (секукинумаб, бродалумаб, икзекизумаб). Однако следует отметить, что ИЛ-17 играет ведущую роль в формировании иммунной защиты макроорганизма (в первую очередь кожи и слизистых оболочек) против Candida albicans. Следовательно, нарастающее применение этих препаратов может повлечь за собой увеличение числа кандидозных инфекций [14, 15]. С учётом этого, рекомендуется проведение предварительного скринингового обследования пациентов-кандидатов на лечение ингибиторами ИЛ-17 в отношении Candida spp. и при необходимости — курса местного или системного лечения противогрибковыми препаратами. В последнем случае средством выбора является флуконазол (табл. 2).

В ходе ретроспективного исследования, проведённого в эндемичном по кокцидиоидомикозу Юго-Западном регионе США, было выявлено 44 случая этой инфекции у пациентов с РЗ (в т.ч. 33 больных с РА, 4 — с анкилозирующим спондилитом, 3 — с псориатическим артритом). На момент диагностики кокцидиоидоза 11 больных получали ГИБП, 8 — сБПВП, 25 — ГИБП+сБПВП. При этом ИНФ был задействован в 21 случае, АДА — 8, ЭТЦ — 6, абатацепт (АБЦ) — 1. Среди сБПВП чаще назначали метотрексат (МТ) (26 случаев), реже азатиоприн (5) и лефлуномид (2). Наиболее частой комбинированной схемой лечения было сочетание ИНФ с МТ (11 случаев) [16].

Наряду с изложенным, описано более 100 случаев развития гистоплазмоза и криптококко-за у больных РЗ на фоне лечения ИНФ, АДА и ЭТЦ [17, 18, 20, 21].

Пневмония

Не менее важной частью рассматриваемой проблемы являются Пн, которые занимают лидирующее место в структуре серьёзных1 КИ (СКИ) среди пациентов с РЗ. По данным Германского регистра RABBIT, Пн значимо чаще встречались среди больных РА, получавших ИНФ (ОР 4,62; 95% ДИ 1,4-9,5) и ЭТЦ (ОР 2,81; 95% ДИ 1,2-7,4), чем у пациентов, получавших сБПВП [21]. Среди пациентов c РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, поражение респираторного тракта также превалировало в структуре СКИ как в целом (рисунок), так и при рецидивах инфекций [22, 23]. В Итальянской региональной когорте пациентов, получавших ГИБП по поводу воспалительных заболеваний суставов, СКИ респираторного тракта встречались наиболее часто (45,3%) [24]. В результате 7-летнего наблюдения за когортой, включающей 20814 больных РА, M. A. Lane и соавт. продемонстрировали, что частота СКИ, требующих госпитализации, составила 7%. При этом значимыми факторами риска развития СКИ были лечение преднизолоном (ОР 2,14; 95% ДИ 1,88-2,43) или иФНО-а (ОР 1,24; 95% ДИ 1,02-1,50). Пн развивалась гораздо чаще других СКИ независимо от вида применяемой терапии [25]. При анализе отдалённой безопасности ритуксимаба (РТМ) у 1071 больного РА (в т. ч. 569 пациентов с длительностью наблюдения более 5 лет), включённого в американское проспективное наблюдательное исследование SUNSTONE, Пн также была наиболее частой СКИ (5,6%) [26]. По данным японских исследователей, активное внедрение в клиническую практику тоцилизумаба (ТЦЗ) привело к значимому росту числа серьёзных респираторных инфекций у больных РА. Среди пациентов, получавших ТЦЗ, частота инфекций нижних дыхательных путей была втрое выше, чем в контроле и составила 1,77 и 0,53 на 100 пациенто-лет, соответственно. После стандартизации по возрасту и полу риск развития СКИ указанной локализации в когорте ТЦЗ составил 3,64 (95% ДИ 2,56-5,01) [27]. В ретроспективной когорте больных РА, включенных в базу данных Medicare, Пн была ведущей СКИ при лечении каждым из 8 ГИБП [28].

При лечении ГИБП необходимо помнить о возможности развития пневмоцистной Пн, которая по клиническим и рентгенологическим характеристикам может практически не отличаться от «метотрексатного пневмонита». Подчёркивается, что в целом летальность от пневмоцистной Пн среди ВИЧ-негативных пациентов втрое выше, чем у

Частота СКИ среди больных РА, получающих ГИБП [22]. Примечание. ИНДП - инфекции нижних дыхательных путей; ИМП - инфекции мочевыводящих путей; ИЖКТ -инфекции желудочно-кишечного тракта.

больных СПИДом (30-60 и 10-20%, соответственно). Исходя из этого, считают крайне необходимой разработку международного консенсуса по профилактике пневмоцистной Пн при РЗ с чётким определением показаний и лекарственных схем [29].

Гепатиты В и С

Весьма актуальной клинической проблемой представляется курация больных РЗ в рамках хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ИВУ). По данным литературы последних 5 лет, частота ИВУ-носительства среди больных РА и спондилоартропатиями колеблется от 10 до 66% [30-35]. С другой стороны, случаи реактивации ИВУ-инфекции описаны практически для всех биологических препаратов, включая развитие фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии ИНФ [36, 37]. Японскими исследователями установлено, что назначение ГИБП больным РА, являющимся ИВУ-но-сителями, повышало вероятность активации инфекции в 10,9 раза (^=0,008) [38]. По данным тайваньских авторов, назначение РТМ больным РА значимо повышало риск ИВУ-реактивации (ОШ 16,51 95% ДИ 1,82-149,67, ^=0,01) [39].

В настоящее время большинство авторов, включая экспертов Европейской Антиревматической Лиги, полагают, что у неактивных ИВУ-носи-телей терапия ГИБП может быть проведена при обязательном профилактическом применении современных противовирусных препаратов [40-43]. Эта точка зрения подкрепляется данными недавно опубликованного систематического обзора [44]. Выбор противовирусного препарата и длитель-

1 К серьёзным относят КИ, требующие, как минимум, парентерального введения антибиотиков или госпитализации пациента.

ность его применения зависят от планируемой продолжительности ГИБП-терапии и ИБУ-стату-са, поэтому окончательное решение принимается только после консультации гепатолога. Как правило, лечение противовирусными препаратами начинают за 1—2 нед. до начала ГИБП-терапии и продолжают, по меньшей мере, 6—12 мес. после её окончания. В процессе терапии необходимо осуществлять мониторирование титров ИБ8-антител, уровней виремии и трансаминаз каждые 4—8 нед.

Проблема применения ГИБП у носителей вируса гепатита С (ИСУ) по-прежнему привлекает внимание исследователей. В частности, известно, что ФНО-а наряду с другими провоспалительны-ми цитокинами вырабатывается при ИСУ-инфек-ции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО-а может индуцировать продукцию бета-фактора трансформации роста, экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической ИСУ-инфекцией. Более того, высокие уровни ФНО-а оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного ИСУ при терапии интерфероном [45]. Следовательно, блокирование ФНО-а могло бы иметь благоприятные последствия для больных с ИСУ-инфекцией. Показано, что комбинация ЭТЦ со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибави-рин) приводила к более благоприятному результату (р=0,04) [46]. Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3—9 мес.

У всех больных перед началом терапии иФНО-а необходимо проводить обследование на ИСУ. В соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов от 2015 г., больным с признаками хронической ИСУ-инфекции, которые получают или получили эффективную противовирусную терапию, условно рекомендуется назначать лечение по поводу РА, протекающего с умеренной и высокой активностью, по общим правилам. Если же пациент с РА и признаками активной ИСУ-инфекции не получает противовирусную терапию по каким-либо причинам, в этих случаях условно рекомендуется не назначать иФНО-а, а из с-БПВП выбирать сульфасалазин или гидро-ксихлорохин (но не МТ и не лефлуномид). Также подчёркивается необходимость совместной кура-ции таких пациентов ревматологом и инфекционистом (или гастроэнтерологом) с целью монито-рирования состояния больных и оценки адекватности противовирусной терапии. Последнее обстоятельство представляется чрезвычайно важным с учётом недавнего появления на рынке препаратов для высокоэффективной терапии гепатита С [47]. Указанные положения также поддерживаются в рекомендациях итальянских экспертов-ревматологов и инфекционистов [48].

В целом для окончательной оценки безопасности применения иФНО-а и других ГИБП при РА с коморбидной HCV-инфекцией необходимы крупномасштабные проспективные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Герпес-вирусные инфекции

Частота развития герпес-вирусной инфекции (простой и опоясывающий герпес, цитоме-галовирусная инфекция) среди больных РА, получавших иФНО-а, более чем в 10 раз превышала таковую при лечении БПВП и составляла 5,3 и 0,4 случаев на 100 пациенто-лет, соответственно [49]. В рамках Германского регистра биологических препаратов, инфекция, вызванная вирусом Herpes zoster (HZ) у больных РА, получавших иФНО-а, развивалась достоверно чаще чем при использовании БПВП (10,1 и 5,6 случаев на 1000 пациенто-лет, соответственно, р=0,01). При этом в 18% случаев HZ-инфекция носила мультиочаговый характер, в 13% потребовалась госпитализация, в 5% отмечались рецидивы [50]. Как показано в метаанализе, объединившем данные 6 регистров, риск развития HZ-инфек-ции у больных РА, получавших иФНО-а, составил 1,56 (^=0,009). Частота тяжёлых форм данного заболевания у таких пациентов примерно в 2-4 раза выше, чем при лечении сБПВП (4,29-20,9% и 2,0-5,5%, соответственно) [51].

Следует отметить, что проблема реактивации HZ-инфекции у пациентов с РА с каждым годом становится всё более актуальной. B. M. Veetil и соавт. отметили выраженную тенденцию к нарастанию частоты HZ-инфекции с течением времени, что совпадает с данными популяционных исследований. Так, риск возникновения герпетической инфекции в когорте пациентов с РА, которым диагноз поставлен в период 1995-2007 гг., был значимо выше, чем в когорте 1980-1994 гг. (ОР=1,9, 95% ДИ 1,1-3,2) [52].

J. R. Curtis и соавт. проанализировали частоту HZ на основании баз данных Medicare и Marketscan, включавших пациентов с РА, находившихся на терапии ГИБП (иФНОа, РТМ, ТЦЗ, АБЦ) и тофацитинибом (ТОФА). Значения заболеваемости HZ колебались от относительно низких для АДА (1,95 на 100 пациенто-лет, 95% ДИ 1,65-2,31) до высоких для ТОФА (3,87 на 100 пациенто-лет, 95% ДИ 2,82-5,32). Полученные данные свидетельствуют о том, что риск развития HZ-инфекции значительно повышен у пациентов, получающих терапию ТОФА, в сравнении с ГИБП. Примечательно, что между ГИБП существенных отличий в частоте развития HZ-инфек-ции авторы не получили.Опоясывающий герпес чаще встречался у пациентов пожилого возраста, женского пола, при наличии инфекций в анамне-

зе и приёме преднизолона в дозе более 7,5 мг/сут, в то время как вакцинация против И2 приводила к снижению заболеваемости [53].

Анализ глобальной базы данных, включавшей 6192 больных РА, получавших ТОФА, также продемонстрировал высокую частоту И2-инфекции, равную 4,0 на 100 пациенто-лет. При этом данный параметр существенно колебался в зависимости от региона — от 2,4 в Западной Европе до 8,0 и 8,4 в Японии и Корее, соответственно. Наряду с указанным, значимыми факторами риска И2-ин-фекции были возраст, сопутствующее применение ГК и суточная доза ТОФА [54]. Сходные данные получены в когорте больных, получавших ТОФА по поводу язвенного колита [55].

Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека

Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), могут быть нередким осложнением у больных СКВ. Эти инфекции отличаются высокой контагиозностью и значительным уровнем малигнизации. Бразильские авторы показали, что при СКВ заболеваемость ВПЧ оказалась практически в три раза выше, чем в контрольной группе (20,2 и 7,3%, соответственно; р=0,0001). Прослежены значимые ассоциации уровня инфицированности с иммуносу-прессивной терапией. В группе ВПЧ-позитив-ных больных СКВ, в отличие от таковых без инфекции, были выявлены более высокие средние кумулятивные дозы циклофосфамида (10,1 и 7,67 г, соответственно; р=0,049) и преднизолона (38,1 и 20,2 г, соответственно; р=0,02) [56]. В работе Ь. Б. Ьупо и соавт. [57] риск развития ВПЧ-инфекции при СКВ был повышен в 7,2 раза (95% ДИ 2,9-17,8; ^=0,0001). Результаты других исследований также показывают, что распространённость ВПЧ среди пациенток с СКВ высока [58], а при применении иммуносупрессоров уровень заболеваемости нарастает в большей степени [59]. Это свидетельствует о необходимости увеличения числа плановых гинекологических обследований женщин, страдающих СКВ, а также решения вопроса о ВПЧ-вакцинации.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

ПМЛ — это тяжёлое, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом 1С, принадлежащим к группе ДНК-содержащих полиомавирусов. Частота серопозитивных лиц в популяции составляет около 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Данная инфекция относится к разряду оппортунистических с 80% частотой серопозитивных лиц в

популяции и реактивируется с развитием клинически манифестного заболевания только при нарушении клеточного иммунитета. Согласно современным эпидемиологическим данным, в 2% случаев ПМЛ развивается на фоне воспалительных ревматических заболеваний — СКВ (0,44%), системной склеродермии, РА и дерма-то миозита/полимиозита(ДМ/ПМ). Несомненного внимания заслуживают случаи развития ПМЛ при лечении ГИБП у больных РЗ. По состоянию на 27.08.2012. в базе данных AERS (Adverse Effects Reporting System) Американской комиссии по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) имелись сведения о 30 случаях верифицированной ПМЛ, развившейся в рамках РЗ (СКВ — 11, РА — 11, ДМ/ПМ — 5, прочие — 3). В 24 случаях проводили лечение РТМ, в 6 — иФНО-а. Симптоматика ПМЛ развивалась в среднем через 15 и 5 мес. от момента первой и последней инфузии РТМ, соответственно [60]. В 2014 г. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения РФ опубликовала письмо с сообщением о 2 случаях ПМЛ у пациентов с СКВ, получавших лечение анти-В-клеточным препаратом белиму-мабом в пострегистрационном периоде [61]. Опубликованы сообщения о возникновении ПМЛ при лечении РА другими ГИБП [62-65]. Основные клинические симптомы ПМЛ: головная боль, прогрессирующая деменция, речевые нарушения, атаксия, гиперкинезы, расстройства чувствительности, гемипарезы, признаки поражения черепно-мозговых нервов. Диагноз ПМЛ верифицируют при МРТ (множественные очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга) и выявлении JC-ви-руса в клетках спинномозговой жидкости. Специфическое лечение не разработано. В связи с изложенным, подчёркивается необходимость более тщательного наблюдения за больными РЗ, получающими ГИБП, при развитии новой неврологической симптоматики [66].

Вакцинация

На сегодняшний день в ходе многочисленных исследований подтверждены иммуноген-ность и безопасность вакцинации, в первую очередь, против гриппа и пневмококковой инфекции при РА и других РЗ. Эксперты международных и национальных научных ревматологических ассоциаций настоятельно рекомендуют проводить иммунизацию указанными вакцинами всем больным с аутоиммунными воспалительными РЗ, поскольку среди них риск летальных исходов от инфекций нижних дыхательных путей достаточно высок. Несмотря на то, что при терапии ГИБП наблюдается определённое снижение титров поствакцинальных антител,

вакцинацию следует применять даже в случаях с ожидаемым субоптимальным ответом. Большинство исследователей по-прежнему подчёркивают необходимость иммунизации указанными вакцинами не менее, чем за 4 нед. до начала лечения ГИБП. В первую очередь, это относится к РТМ, обладающему среди всех ГИБП наибольшим ингибирующим эффектом на поствакцинальный ответ [67—69].

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Ревматоидный артрит. В кн. Российские рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова.М., ГЭ-ОТАР-Медиа, 2017. - С.17-57. / Nasonov E.L., Karateev D.E. Revmatoidnyy artrit. V kn. Rossiyskie rekomendatsii. Revmatologiya. Pod red. E.L. Nasonova. M., GEOTAR-Media, 2017; 17-57. [inRussian]

2. Erdozain J.G., Ruiz-Irastorza G., Egurbide M.V. et al. High risk of tuberculosis in systemic lupus erythematosus? Lupus 2006; 15 (4): 232-235.

3. Sayarlioglu M., Inanc M., Kamali S. et al. Tuberculosis in Turkish patients with systemic lupus erythematosus: increased frequency of extrapulmonary localization.Lupus 2004; 13 (4): 274-278.

4. Лучихина Е.Л, Каратеев ДЕ., Соловьев С.К., Иванова М.М. Структура летальных исходов при системной красной волчанке по данным Института ревматологии РАМН. Российская ревматология. — 1998. № 3. — С. 2-9. / Luchikhina E.L, Karateev DE., Solov'ev S.K., Ivanova M.M. Struktura letal'nykh iskhodov pri sistemnoy krasnoy volchanke po dannym Instituta revmatologii RAMN. Rossiyskaya revmatologiya 1998; 3: 2-9. [in Russian]

5. Kadavath S., Zapantis E, Henriquez W. et al. Effectiveness of combining tuberculin skin test and interferon gamma release assays as a screening strategy for detecting latent tuberculosis infection in high risk patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013; 72: Suppl 3: A478.

6. Mok M.Y., Wong S.S., Chan T.M. et al. Non-tuberculous mycobacterial infection in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2007; 46 (2): 280-284.

7. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009; 60 (7): 1884-1894.

8. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010; 69 (3): 522-528.

9. Souto A., Maneiro J.R., Salgado E. et al. Risk of tuberculosis in patients with chronic immune-mediated inflammatory diseases treated with biologics and tofacitinib: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and long-term extension studies. Rheumatology 2014; 53 (10): 1872-1885.

10. Handa R., Upadhyaya S., Kapoor S. et al. Tuberculosis and biologics in rheumatology: A special situation. Int J Rheum Dis 2017; 20 (10): 1313-1325.

11. Лукина Г.В., Борисов С.Е. Скрининг и мониторинг туберкулёзной инфекции у больных ревматическими заболеваниями, получающими генно-инженерные биологические препараты. В кн. Российские рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — С. 394-410. / Lukina G.V., BorisovS.E. Skrining i monitoring tuberkuleznoy infektsii u bol'nykh revmaticheski-mi zabolevaniyami, poluchayushchimi genno-inzhenernye biologich-eskie preparaty. V kn. Rossiyskie rekomendatsii. Revmatologiya. Pod red. E.L. Nasonova. M.: GEOTAR-Media, 2017; 394-410. [in Russian]

12. Edwards C.J., Lian T.Y., Badsha H. et al. Hospitalization of individuals with systemic lupus erythematosus: characteristics and predictors of outcome. Lupus 2003; 12 (9): 672-676.

13. Perez-Sola M.J., Torre-Cisneros J., Perez-Zafrilla B. et al. Infections in patients treated with tumor necrosis factor antagonists: incidence, etiology and mortality in the BIOBADASER registry. Med Clint (Barc) 2011; 137 (12): 533-540.

14. Saunte D.M., Mrowietz U., Puig L., Zachariae C. Candida infections in psoriasis and psoriatic arthritis patients treated with IL-17 inhibitors and their practical management. Br J Dermatol 2017 Jul; 177 (1): 47-62.

15. Winthrop K.L., Mariette X., Silva J.T. et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune effector molecules [II]: agents targeting inter-leukins, immunoglobulins and complement factors). Clin Microbiol Infect 2018 Jun; 24: Suppl 2: 21-40.

Таким образом, проблема КИ прп РЗ по-прежнему существует, она реальна и заслуживает самого серьёзного внимания. Изучение влияния новых методов лечения РЗ на распространённость КИ с оценкой клинического течения и исходов последних, по мнению экспертов Европейской антиревматической лиги, рассматривается как одно из важных направлений будущих исследований в ревматологии.

16. Taroumian S, Knowles S.L., Lisse JR. et al. Management of coccidioidomycosis in patients receiving biologic response modifiers or disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (12): 1903-1909.

17. Olson T.C., Bongartz T, Crowson C.S. et al. Histoplasmosis infection in patients with rheumatoid arthritis, 1998-2009. BMC Infect Dis 2011; 23 (11): 145.

18. Vergidis P., Avery R.K., Wheat L.J.Histoplasmosis complicating tumor necrosis factor-a blocker therapy: a retrospective analysis of 98 cases. Clin Infect Dis 2015; 61 (3): 409-417.

19. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas D.T., Kontoyiannis D.P. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc 2008; 83 (2): 181-194.

20. Liao T.L., Chen Y.M., Chen D.Y. Risk factors for cryptococcal infection among patients with rheumatoid arthritis receiving different immuno-suppressive medications. Clin Microbiol Infect 2016; 22 (9): 815.e1-815.e3.

21. Listing J., Strangfeld A., Kary S. et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52 (11): 3403-3412.

22. Rutherford A.I., Subesinghe S, Hyrich K.L., Galloway J.B. Serious infection across biologic-treated patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2018; 77 (6): 905-910.

23. Subesinghe S, Rutherford A.I., Byng-Maddick R. et al. Recurrent serious infections in patients with rheumatoid arthritis-results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford) 2018; 57 (4): 651-655.

24. Quartuccio L, Zabotti A., Del Zotto S. et al. Risk of serious infection among patients receiving biologics for chronic inflammatory diseases: Usefulness of administrative data. J Adv Res 2018; 15: 87-93.

25. Lane M.A., McDonald J.R., Zeringue A.L. et al. TNF-a antagonist use and risk of hospitalization for infection in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis. Medicine 2011; 90 (2): 139-145.

26. Winthrop K.L., Saag K, Cascino M.D. et al. Long-Term Safety of Rituximab in Rheumatoid Arthritis: Analysis From the SUNSTONE Registry. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018 Oct 8. doi: 10.1002/acr.23781.

27. Hoshi D, Nakajima A., Inoue E. et al. Incidence of serious respiratory infections in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Mod Rheumatol 2012; 22 (1): 122-127.

28. Yun H, Xie F, Delzell E. et al. Comparative Risk of Hospitalized Infection Associated With Biologic Agents in Rheumatoid Arthritis Patients Enrolled in Medicare. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (1): 56-66.

29. Stamp L.K., HurstM.Is there a role for consensus guidelines for P. jirove-ci pneumonia prophylaxis in immunosuppressed patients with rheumatic diseases? J Rheumatol 2010; 37 (4): 686-688.

30. Caporali R, Bobbio-Pallavicini F, Atzeni F. et al. Safety of tumor necrosis factor alpha blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/anti-hepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62 (6): 749-754.

31. Mori S. Past hepatitis B virus infection in rheumatoid arthritis patients receiving biological and/or nonbiological disease-modifying antirheumatic drugs. Mod Rheumatol 2011; 21 (6): 621-627.

32. Urata Y, Uesato R, Tanaka D. et al. Prevalence of reactivation of hepatitis B virus replication in rheumatoid arthritis patients. Mod Rheumatol 2011; 21 (1): 16-23.

33. Tan J., Zhou J., Zhao P., Wei J. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patients who received conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2012; 31 (8): 1169-1175.

34. Vukatana G, Gamal N, Trevisani M. et al. Serological prevalence of hepatitis b virus infection among patients with different rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2013; 72: Suppl 3: 310.

35. Lan J.L., Chen Y.M., Hsieh T.Y. et al. Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody-positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis 2011; 70 (10): 1719-1725.

36. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still's disease. J Rheumatol 2003; 30 (7): 1624-1625.

37. Ostuni P., Botsios C., Punzi L. et al. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis 2003; 62 (7): 686-687.

38. Urata Y, Uesato R, Tanaka D. et al. Prevalence of reactivation of hepatitis B virus replication in rheumatoid arthritis patients. Mod Rheumatol 2011; 21 (1): 16-23.

39. Chen M.H., Chen M.H., Liu C.Y. et al. Hepatitis B Virus Reactivation in Rheumatoid Arthritis Patients Undergoing Biologics Treatment. J Infect Dis 2017; 215 (4): 566-573.

40. Sebastiani M, Atzeni F, Milazzo L. et al. Italian consensus Guidelines for the management of hepatitis B virus infections in patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2017 Oct; 84 (5): 525-530.

41. Kato M, Atsumi T. Reactivation of occult hepatitis B virus infection in patients with rheumatic diseases: pathogenesis, risk assessment and prevention. Rheumatol Int 2016; 36 (5): 635-641.

42. Lunel-Fabiani F, Masson C, Ducancelle A. Systemic diseases and bio-therapies: understanding, evaluating, and preventing the risk of hepatitis B reactivation. Joint Bone Spine 2014; 81 (6): 478-484.

43. Nard F.D., Todoerti M, Grosso V. et al. Risk of hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis patients undergoing biologic treatment: Extending perspective from old to newer drugs. World J Hepatol 2015; 7 (3): 344-361.

44. Lin T.C., Yoshida K, Tedeschi S.K. et al. Risk of Hepatitis B Virus Reactivation in Patients With Inflammatory Arthritis Receiving Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018; 70 (5): 724-731.

45. Peterson J.R., Hsu F.C., Simkin P.A., Wener M.H. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1078-1082.

46. Zein N.N. and Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2005; 42: 315-322.

47. Singh J.A, Saag K.G., Bridges S.L. et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (1): 1-26.

48. Sebastiani M., Milazzo L., Atzeni F. et al. Italian Consensus Recommendations for the management of hepatitis C infection in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2018 Dec 22; 1-23. doi: 10.1080/14397595.2018.1558918.

49. Inanc N, Direskeneli H. Serious infections under treatment with TNF-alpha antagonists compared to traditional DMARDs in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2006; 27 (1): 67-71.

50. Strangfeld A., Listing J., Herzer P. et al. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA 2009; 301 (7): 737-744.

51. Che H, Lukas C, Morel J., Combe B. Risk of herpes/herpes zoster during anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine. 2014; 81 (3): 215-221.

52. Veetil B.M., Myasoedova E, Matteson E.L. et al. Incidence and time trends of herpes zoster in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65 (6): 854-861.

53. Curtis J.R., Xie F, Yun H. et al. Real-world comparative risks of herpes virus infections in tofacitinib and biologic-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016; 75 (10): 1843-1847.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Белов Борис Сергеевич — д. м. н., зав. лабораторией изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Тарасова Галина Михайловна — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории изучения коморбидных инфек-

54. Winthrop K.L., Curtis J.R., Lindsey S. et al. Herpes Zoster and Tofacitinib: Clinical Outcomes and the Risk of Concomitant Therapy. Arthritis Rheumatol 2017; 69 (10): 1960-1968.

55. Winthrop K.L., Melmed G.Y., Vermeire S. et al. Herpes Zoster Infection in Patients With Ulcerative Colitis Receiving Tofacitinib. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15; 24 (10): 2258-2265.

56. Klumb E.M., Pinto A.C., Jesus G.R. et al. Are women with lupus at higher risk of HPV infection? Lupus 2010; 19 (13): 1485-1491.

57. Lyrio L.D., Grassi M.F., Santana I.U. et al. Prevalence of cervical human papillomavirus infection in women with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2013; 33 (2): 335-340.

58. Santana I.U., Gomes Ado N. et al. Systemic lupus erythematosus, human papillomavirus infection, cervical pre-malignant and malignant lesions: a systematic review. Clin Rheumatol 2011; 30 (5): 665-672.

59. Mendoza-Pinto C, Garcia-Carrasco M, Vallejo-Ruiz V. et al. The impact of glucocorticoids and anti-cd20 therapy on cervical human papillo-mavirus infection risk in women with systemic lupus erythematosus. Clinics (Sao Paulo) 2013; 68 (12): 1475-1480.

60. Molloy E.S., CalabreseL.H. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role of biologic therapies Arthritis Rheum 2012; 64 (9): 3043-3051.

61. Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 7 февраля 2014 г. № 02И-110/14 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Бенлиста» Данные на сайте: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70485650/ #ixzz3OWJlGxDT. / Pis'mo Federal'noy sluzhby po nadzoru v sfere zdravookhraneniya ot 7 fevralya 2014 g. № 02I-110/14 «O novykh dan-nykh po bezopasnosti lekarstvennogo preparata Benlista» Dannye na sayte: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70485650/ #ixzz3OWJlGxDT. [in Russian]

62. Yamamoto M, Takahashi H, Wakasugi H. et al. Leukoencephalopathy during administration of etanercept for refractory rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2007; 17 (1): 72-74.

63. Kobayashi K, Okamoto Y, Inoue H. et al. Leukoencephalopathy with cognitive impairment following tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Intern Med 2009; 48 (15): 1307-1309.

64. Ray M, Curtis J.R., Baddley J.W.A case report of progressive multifocal leucoencephalopathy (PML) associated with adalimumab. Ann Rheum Dis 2014; 73 (7): 1429-1430.

65. Kumar D, Bouldin T.W., Berger R.G. A case of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with infliximab the University of North Carolina at Chapel Hill. Arthritis Rheum 2010; 62 (11): 3191-3195.

66. Molloy E.S., Calabrese C.M., Calabrese L.H. The Risk of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in the Biologic Era: Prevention and Management. Rheum Dis Clin North Am 2017; 43 (1): 95-109.

67. Westra J., van Assen S, Wilting K.R. et al. Rituximab impairs immunoglobulin (Ig)M and IgG (subclass) responses after influenza vaccination in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Immunol 2014; 178 (1): 40-47.

68. Meroni P.L., Zavaglia D, Girmenia C. Vaccinations in adults with rheumatoid arthritis in an era of new disease-modifying anti-rheumatic drugs. Clin Exp Rheumatol 2018; 36 (2): 317-328.

69. Subesinghe S., Bechman K., Rutherford A.I. et al. A systematic review and metaanalysis of antirheumatic drugs and vaccine immunogenicity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2018; 45 (6): 733-744.

ций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Буханова Дарья Валерьевна — аспирант лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва