СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ИНГИБИТОРА ПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С

1
1-4
1. Способ получения соединения (VIII), исходя из цинхонидиновой соли (ХХа), которая вступает с N-метил-гексенамином (NMHA) (XIX) в реакцию амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVIII), в котором лактонную группу раскрывают с получением целевого продукта (VIII), как показано ниже на схеме, где R представляет собой алкил C
1
2. Способ по п.1, в котором R является метилом.
3. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию амидообразования проводят в присутствии связывающего амиды реагента в инертном для реакции растворителе, необязательно, в присутствии основания.
4. Способ по п.3, в котором растворитель содержит галогенированные углеводороды, как например дихлорметан (DCM) или хлороформ, простые эфиры, как например тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (MeTHF), спирты, как например метанол или этанол, углеводородные растворители, как например толуол или ксилол, диполярные апротонные растворители, как например DMF, DMA, ацетонитрил, или их смеси.
5. Способ по п.3, в котором в качестве связующего амиды вещества используют
Т-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропокси-карбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (HATU), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат, CDI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI) или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимид, или O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-уронийгексафторфосфат (HBTU), возможно, в присутствии катализатора, например 1-гидроксибензотриазола (HOBt) или 4-диметиламинопиридина (DMAP).
6. Способ по п.3, в котором в качестве необязательного основания используют третичный амин, как например триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин.
7. Способ получения цинхонидиновой соли (ХХа), которую получают кристаллизацией из рацемической соли (XX)
8. Способ по п.7, в котором рацемическую соль (XX) получают реакцией бициклической лактонкарбоновой кислоты (XV) с цинхонидином
9. Способ по п.8, в котором суспензию цинхонидина добавляют к раствору (XV) при слегка повышенной температуре и затем дают смеси остыть с кристаллизацией при этом целевого продукта (ХХа).
10. Способ по п.7 или 8, в котором (XV) растворяют в растворителе, выбранном из сложных эфиров, например в этилацетате, а растворители для суспензии цинхонидина включают ацетонитрил.
11. Способ по п.9, в котором солеобразование проводят при температуре от около до около 50-70°С, в частности около 60°С, и смеси дают остыть почти до комнатной температуры, например до температуры от около до около 20-25°С.
12. Способ по п.10, в котором солеобразование проводят при температуре от около до около 50-70°С, в частности около 60°С, и смеси дают остыть почти до комнатной температуры, например до температуры от около до около 20-25°С.
13. Способ по п.9, в котором соль подвергают дальнейшей очистке перекристаллизацией из проходящего растворителя или смеси растворителей или повторным суспендироваением в растворителе или смеси растворителей.
14. Способ по п.10, в котором соль подвергают дальнейшей очистке перекристаллизацией из проходящего растворителя или смеси растворителей или повторным суспендироваением в растворителе или смеси растворителей.
1-4
15. Способ по п.13 или 14, в котором растворителем для перекристаллизации служит алканол C, например изопропанол, или растворителем или смесью растворителей для повторного суспендирования служит смесь этанола и воды, например, в соотношении 95/5 мас.%.
16. Цинхонидиновая соль формулы
17. Применение цинхонидиновой соли (ХХа), определеннной по п.4, в качестве промежуточного соединения при получении промежуточного соединения (VIII).