НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ХИТОЗАНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ получения сшитого хитозана, предусматривающий следующие стадии:
a) предоставление хитозана и обеспечение набухания указанного хитозана в растворителе;
b) ацилирование аминогрупп указанного хитозана с помощью акрилового соединения формулы (I):
,
1
2
3
4
1
6
2
6
3
6
3
8
4
8
5
8
1
6
3
2
2
2
1
2
1
3
1
4
где R представляет собой галоген или любую другую уходящую группу, которая при удалении обеспечивает ацилирование аминогруппы, такую как 3-гидроксибензотриазоловый сложный эфир, ангидрид (включая смешанные ангидриды), N-гидроксисукцинимид, пентахлорфенол, 2-нитро-4-сульфофеноловые сложные эфиры и другие подобные уходящие группы; R, R и R независимо выбраны из H, необязательно замещенного алкила (например, C-Cалкила), необязательно замещенного алкенила (например, C-Cалкенила), необязательно замещенного алкинила (например, C-Cалкинила), необязательно замещенного циклоалкила (например, C-Cциклоалкила), необязательно замещенного циклоалкенила (например, C-Cциклоалкенила), необязательно замещенного циклоалкинила (например, C-Cциклоалкинила), необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного арила (например, необязательно замещенного фенила), необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного арил-C-Cалкила, в частности бензила; причем термин «замещенный» означает группы, замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -COOR', -NR'R'', =O, -OR', -COR', -CONR'R'', -SR', -SOR', -SONR'R '', -SOR', -SOR', -NO или -CN; или R и R, или R и R, или R и R вместе образуют 4-24-членный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил (например, 6-24-членный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, такой как 8-24-членный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил);
c) введение в реакцию продукта ацилирования со стадии b) в присутствии основания (аза-реакция Михаэля);
d) проведение очистки сшитого хитозана, полученного на стадии c) (например, от примесей солей и/или апротонного растворителя).
2. Способ по п. 1, где указанный способ дополнительно включает стадию e) высушивания продукта со стадии d).
3. Способ по п. 1, где хитозан, предоставленный на стадии a), имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 2000 кДа, в частности, от приблизительно 150 до 2000 кДа.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где R представляет собой галоген, в частности хлор.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где акриловое соединение выбрано из акрилоилхлорида и метакрилоилхлорида.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где указанный способ дополнительно предусматривает стадию f) омыления после стадии c) или d) в щелочных условиях, и полученный продукт может дополнительно подвергнут воздействию в ходе осуществления по меньшей мере одной последовательности стадий b) – c) (или d)).
7. Сшитый хитозан, получаемый с помощью способа по любому из пп. 1-6, или любые его фармацевтически приемлемые соли.
8. Сшитый хитозан, характеризующийся масс-спектрограммой, содержащей пик с соотношением масса/заряд = 252,077 ± 0,01 при электрораспылении положительных ионов, или любые его фармацевтически приемлемые соли.
9. Композиция, содержащая по меньшей мере один сшитый хитозан по любому из пп. 7-8 и по меньшей мере один носитель.
10. Композиция по п. 9, где указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию, и при этом указанный носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.
11. Композиция по п. 9, где указанная композиция представляет собой среду для культивирования клеток или тканей, дополнительно содержащую питательные вещества для клеток или тканей.
12. Композиция по п. 9, где указанная композиция представляет собой ткань для реконструкции.
13. Композиция по п. 9, где указанная композиция представляет собой косметическую композицию, и при этом указанный носитель представляет собой косметически приемлемый носитель.
14. Наполнитель для мягких тканей, раневая повязка или ткань для реконструкции, содержащие по меньшей мере один сшитый хитозан, указанный в любом из пунктов, или композицию на его основе.
15. Применение сшитого хитозана по любому из пп. 7-8 или композиции на его основе в предупреждении и/или лечении заболевания или нарушения, выбранного из сердечно-сосудистых состояний, таких как виды аритмии сердца, в частности, фибрилляция предсердий и гипертензия, патологий суставов и заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилоартрит, и последствий случаев травм, приводящих к повреждению хрящей, костей, связок или синовиальной капсулы, патологий и повреждений глаз, таких как синдром сухого глаза, увеит, глаукома, повреждения роговицы, заболеваний соединительной ткани, таких как волчанка и полимиозит, нарушений состояния или повреждений кожи/слизистых оболочек, таких как раны, шрамы, псориаз, акне, экзема, розацеа, ожоги физической или химической природы, в частности, хирургические раны и солнечные ожоги, язвы, геморрой, заболевания периодонта и зубов, повреждения твердой мозговой оболочки, такого как после случайного повреждения или хирургии мозга и центральной нервной системы, злокачественных и доброкачественных новообразований, в частности, карцином, сарком, лимфом и меланом, послеоперационных осложнений, таких как фистулы и инфекции, опухоли или сосудистые патологии.
16. Способ идентификации сшитого хитозана, получаемого с помощью способа по любому из пп. 1-6, причем указанный способ предусматривает стадии:
– предоставления хитозана, подлежащего определению характеристик, в растворителе;
– ацилирования указанного хитозана при интенсивном перемешивании;
– нейтрализации реакционной среды с помощью основания;
– выпаривания растворителей и промывания полученного нейтрализованного продукта;
– подвергания продукта кислотному гидролизу при кипячении с обратным холодильником;
– выпаривания реакционной смеси и повторного суспендирования гидролизованных продуктов в слабой кислоте, такой как уксусная кислота;
– определения присутствия или отсутствия продукта, представленного формулой (III), причем присутствие такого продукта характерно для сшитого хитозана, полученного с помощью способа по любому из пп. 1-6,
(III),
2
4
где от R до Rопределены в любом из предыдущих пунктов, и где присутствие такого продукта формулы (III) характерно для сшитого хитозана, полученного с помощью способа по любому из пп. 1-6.
17. Способ по п. 16, где определение присутствия или отсутствия продукта, представленного формулой (III), в частности, представленного формулой (II),
проводят с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.