СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭНДОТИПОВ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ОТ 5 ДО 12 ЛЕТ
METHOD FOR DETERMINING ENDOTYPES OF ATOPIC BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS 5 TO 12 YEARS OLD

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и пульмонологии, и может быть использовано, для определения эндотипа бронхиальной астмы, у детей от 5 до 12 лет.
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в современном мире и представляет собой глобальную проблему общественного здоровья. Выявленные различия позволяют дать характеристику эндотипам БА, и их дифференциальным клинико-функциональным признакам, в зависимости от типа фармакотерапии (фиксированной и свободной комбинации ИГКС и ДДБА), и контроля БА. БА является гетерогенным заболеванием, при этом гетерогенность проявляется существованием ее различных фенотипов/эндотипов.
Фенотипирование/эндотипирование БА становится ключевым для выбора оптимальной терапии, и позволяет обеспечить дифференцированный подход к лечению, к разработке индивидуальных схем терапии данного заболевания, и эффективных алгоритмов применения лекарственных препаратов. В то же время, дальнейший поиск принципов детального фенотипирования БА, как у взрослых пациентов, так и в детской популяции, остается актуальной проблемой. Способ дифференциальной оценки различных эндотипов БА у детей, позволяет, по-новому, подойти к прогностической оценке чувствительности детей с БА, с разным типам фармакотерапии, и контролю БА, в зависимости от комбинаций базисных препаратов: ИГКС и ДДБА, - в фиксированной или свободной форме.
Известен способ определения фенотипов БА: атопическая и неатопическая, при котором объективными различиями указанных фенотипов являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами (Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2014. - №2. - С. 2-11.).
Указанный способ имеет ряд недостатков: учтены лишь клинические и анамнестические параметры, ряд показателей оценивается, в ходе катамнестического наблюдения, нет предпосылок для дифференцированного подбора терапии.
Известен способ выделения фенотипов БА с применением кластерного анализа (Haldar P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - V. 178. - P. 218.; Moore W.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. - V. 181. - P. 315.). При этом выявлены 5 сходных кластеров заболевания, среди взрослых пациентов: выделены три кластера аллергической БА, с дебютом, в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2) и один - тяжелым течением (кластер 4). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА, с поздним дебютом, и выраженным нарушением функции легких (кластер 5).
Указанный способ имеет ряд недостатков: способ предложен для взрослых пациентов с БА; фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа, не отражают функциональные возможности организма при том или ином фенотипе БА, что не позволяет разработать и проводить персонифицированную терапию.
Известен способ прогнозирования формирования фенотипа БА, у детей, с атопическим дерматитом (патент RU №2563428, А61 В5/00, 20.09.2045), как тот, в котором определяют возраст (x1), наличие внутриутробных инфекций (х2), наличие пневмонии, в возрасте старше двух лет (х3), наличие бронхообструктивного синдрома, в возрасте, старше двух лет (х4), наличие хронического аденоидита в возрасте старше двух лет (х5), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых, и/или лекарственные препараты у отца ребенка (х6), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери (х7). Рассчитывают зависимую переменную (β) по определенной формуле. Определяют вероятность (р) развития БА, у детей с атопическим дерматитом. Способ позволяет относительно быстро и неинвазивно, еще на первичном приеме у врача, провести диагностику, своевременно назначить лечение, за счет выявления и оценки предикторов, способствующих формированию, того или иного, фенотипа БА.
Но следует отметить, что данный способ органичен, использованием клинических и анамнестических параметров, и предназначен только для расчета прогноза формирования, выделенных авторами, атопических фенотипов БА.
Известен, способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения БА, у детей и подростков (патент RU 2523651, А61В 5/00, 23.03.2018), согласно которому определяют клинические, функциональные, цитологические, биохимические, иммунологический маркеры активности аллергического воспаления, оценивают их по шкалам и подсчитывают сумму баллов, вычисляя интегративный индекс, в зависимости от которого, проводят лечение, соответствующее разным ступеням базисной противовоспалительной терапии БА.
Способ обеспечивает дифференцированный подход к выбору объема базисной терапии БА, за счет диагностирования степени активности аллергического воспалительного процесса в стенке дыхательных путей.
BA
БА
1
2
3
1
2
3
БA
Известен способ определения фенотипа атопической БА, у детей (патент RU 2676651, А61В 5/00, 09.01.2019), выбранный авторами в качестве прототипа. Согласно данному способу, рассчитывают уровень физического здоровья по методике Л.Г. Апанасенко (∑1), проводят астма-тест (АСТ-тест) (∑2) и определяют наличие следующих данных: бронхообструктивного синдрома в дневное (БСД) и ночное время (БСН), ограничения физической активности (ОФА) из-за симптомов БА, использования бронхолитиков (ИБ), нарушения параметров спирометрии (БИС) и обострений БА, в течение года наблюдения (ОБА). Результат, ранжируют в баллах, и суммируют (ИЗ). После этого, определяют фенотип атопической БA F, по формуле: -∑=∑+∑+∑, где ∑ - количество баллов, полученных при функциональном тестировании по методике Л.Г. Апанасенко; ∑ - количество баллов, при проведении АСТ-теста; ∑ - сумма баллов, при оценке данных; в баллах: БСД - 2 или менее симптомов в неделю - «3» балла, более 2-х - «0»; БСН - 0-1 раз в месяц - «3», 2 и более раз в месяц - «0»; ОФА - отсутствие - «3», наличие - «0»; ИБ - 2 и менее раз в неделю - «3», более 2 раз - «0»; НПС - соответствие возрастной норме - больше или равно 80% от должной величины - «3» балла; несоответствие возрастной норме - параметры спирометрии меньше 80% от должной величины - «0» баллов; ОБА - 1-2 обострения - «3», более 2-х - «0». Если F 48 баллов и выше, определяют фенотип БА с высоким уровнем физического здоровья; от 48 до 38 баллов - фенотип БА со средним уровнем физического здоровья; менее 38 баллов - фенотип БА с низким уровнем физического здоровья. Способ обеспечивает упрощение и повышение надежности, за счет подбора четких критериев определения фенотипов атопической БА у детей.
Однако, данный способ имеет ряд недостатков, а именно: в нем, недостаточное внимание уделяется непосредственно респираторным показателям организма (наличие/отсутствие бронхообструктивного синдрома, оценивается только на основании данных АСТ-теста, результаты которого не всегда могут в полной мере отражать клинико-функциональный статус пациента); не учитывается ответ организма на лечение, динамика чувствительности к препаратам противоастматической медикаментозной и немедикаментозной терапии; определяются только, выбранные авторами, фенотипы БА.
Задача изобретения - оптимизация диагностической и лечебной тактики при БА у детей, за счет выработки четких критериев оптимальной тактики лечения и наблюдения.
Технический результат предлагаемого способа - выявление пациентов с определенными эндотипами БА, упрощение диагностики, повышение надежности лечения пациентов с атопической БА, и улучшение качества жизни пациентов.
ex
БА
Поставленный технический результат в способе определения эндотипов БА, у детей от 5 до 12 лет, достигается тем, что у пациента проводят анализ таких показателей спирометрии, как объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха (ПСВ), а также дополнительно измеряют концентрацию оксида азота (FeNO), проводят оценку физического состояния пациентов путем определения индекса массы тела (ИМТ), проводят оценку показателей качества жизни по опроснику ПОКЖ после лечения, оценивают чувствительность пациентов к медикаментозному лечению ингаляционными глюкокортикостероидными гормонами (иГКС) и длительно действующими бета-агонистами (ДДБА) при фармакотерапии, после чего определяют эндотип атопической БА, Е по формуле:
где
1
E - количество баллов, полученных при анализе показателей спирометрии (ОФВ1 и ПСВ), при этом, при результате ОФВ1 ниже 93% и ПСВ ниже 50%, присваивают 3 балла, ОФВ1 - 93-105% и ПСВ 51-79% - 2 балла, ОФВ1 свыше 105% и ПСВ 80% и выше - 1 балл;
2
ex
ex
Е - количество баллов, полученных при анализе концентрации оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе, при этом, при FeNO ниже 20 ppm - 1 балл, 20-35 ppm - 2 балла, свыше 35 ppm - 3 балла.
3
Е - количество баллов, полученных при оценке ИМТ (норма, согласно рекомендациям ВОЗ, составляет 20-25). При этом, если ИМТ ниже возрастной нормы (17 и ниже) - 1 балл, соответствует или отклоняется от нормальных значений не более чем на 2 единицы (не менее 18 и не более 27) - 2 балла, преобладают значения выше возрастной нормы (28 и более) - 3 балла;
4
Е - количество баллов, полученных по результатам анализа процентного отклонения качества жизни после лечения (ПОКЖ), при этом показатели качества жизни после лечения (ПОКЖ) не изменяются или снижаются не более чем на 10% - 3 балла, нарастают в течение первой недели более чем на 10% лечения- 1 балл, нарастает более чем на 10% через неделю санаторного лечения и более - 2 балла;
5
Е. количество баллов при оценке чувствительности к лечению иГКС и ДДБА при фармакотерапии, при этом, если чувствительность низкая (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляет менее 12%, и потребовалось удвоение дозы ингаляционных глюкокортикостроидных гормонов (иГКС), то присваивают 3 балла, умеренная чувствительность (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляла от 12 до 20%) - 2 балла, высокая чувствительность (прирост ПСВ и ОФВ1 составлял более 20%, минимальное время, необходимое для этого - 1 сутки, максимальное время - 1 неделя лечения в санатории) - 1 балл.
БА
БА
БА
В случае если Е в сумме 5 и менее баллов, определяют эндотип бронхиальной астмы 1, если Е в сумме 6-10 баллов - определяют эндотип 2, если Е в сумме 11-15 баллов - определяют эндотип 3.
Эндотип 1 - хорошо контролируемая БА, с минимальным риском осложнений.
Эндотип 2 - частично контролируемая БА, с умеренным риском осложнений.
Эндотип 3 - неконтролируемая или слабо контролируемая БА, с высоким риском осложнений.
Новизна предлагаемого способа заключается в том, что для определения эндотипов БА, у детей от 5 до 12 лет дополнительно измеряют концентрацию оксида азота, оценивают физическое состояние пациентов, определяют индекс массы тела (ИМТ), оценивают показатели качества жизни по опроснику (ПОКЖ), после лечения и чувствительность пациентов к фармакотерапии с применением иГКС и ДДБА.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого авторами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
ex
На практике способ определения эндотипов атопической БА, у детей от 5 до 12 лет осуществляют следующим образом. Сначала у пациентов проводят спирометрию, оценивают показатели ограничения физической активности ОФВ1 и пиковую скорость выдоха ПСВ. При результатах ОФВ1 и ПСВ ниже 93% и ниже 50% соответственно, присваивают 3 балла, 93-105% и 51-79% - 2 балла, свыше 105% и свыше 80% - 1 балл. Далее оценивают концентрацию окиси азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе. При концентрации ниже 20 ppm присваивают 1 балл, 20-35 ppm - 2 балла, свыше 35 ppm - 3 балла. После этого рассчитывают индекс массы тела (ИМТ), по формуле: вес(кг) / рост(м).
Если ИМТ существенно ниже возрастной нормы (16 и менее), выставляют 1 балл, соответствует или отклоняется от возрастной нормы не более чем на две единицы (не менее 17 и не более 27) - 2 балла, преобладают значения выше возрастной нормы (28 и более) - 3 балла.
Далее по опроснику оценивают отклонение качества жизни после лечения (ПОКЖ). Если таковое не изменяются, или снижаются не более чем на 10% - 3 балла, нарастают в течение первой недели более чем на 10% лечения- 1 балл, нарастают более чем на 10% через неделю санаторного лечения и более -2 балла.
Затем, производят оценку чувствительности, к лечению иГКС и ДДБА при фармакотерапии: если чувствительность низкая (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляет менее 12% и требуется удвоение дозы иГКС, то присваивается 3 балла, умеренная чувствительность (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляла от 12 до 20% - 2 балла, высокая чувствительность (прирост ПСВ и ОФВ1 составлял более 20%, минимальное время, необходимое для этого - 1 сутки, максимальное время - 1 неделя лечения в санатории) - 1 балл.
БА
1
2
3
4
5
=
Затем рассчитывается общая сумма всех величин: ЕЕ+Е+Е+Е+Е.
- При сумме 5 и менее баллов, определяют эндотип БА №1: низкая концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе, низкий ИМТ, быстрое нарастание качества жизни, высокая чувствительность к препаратам иГКС и ДДБА;
-• 6-10 баллов - эндотип БА №2: средний уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, нормальный или повышенный ИМТ, замедленное нарастание качества жизни в процессе санаторного лечения, умеренная чувствительность к препаратам иГКС и ДДБА;
- 11-15 - эндотип БА №3: высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, как правило, повышенный ИМТ, отсутствие положительной динамики качества жизни, низкая чувствительность к препаратам иГКС и ДДБА.
Под наблюдением, находилось 124 пациента, с диагнозом «атопическая бронхиальная астма среднетяжелого персистирующего течения» в возрасте от 5 до 12 лет. Всем проводился расширенный спектр диагностических исследований, направленных на выявление эффективности базисной терапии с применением иГСК и ДДБА, в соответствии с эндотипами БА.
Была осуществлена оценка показателей функции внешнего дыхания у больных БА в каждой из групп, анализ концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, индекс массы тела, данные опросника по отклонению качества жизни. В результате в обеих группах были выявлены пациенты всех трех эндотипов (56 пациента - эндотип 1, 40 пациентов - эндотип 2, 28 пациентов - эндотип 3).
Результаты и рекомендации по данным пациентам представлены в Таблице 2.
В результате проведенных исследований выработаны четкие критерии определения эндотипов БА, выбрана оптимальная тактика наблюдения и лечения детей в возрасте от 5 до 12 лет с атопической БА. Упрощена диагностика, повышена надежность подбора лечения и выработаны рекомендации для улучшения качества жизни пациентов.
Клинический пример 1.
ex
БА
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
БА
Пациентка И., 11 лет. Диагноз: бронхиальная астма, среднетяжелая, персистирующее течение. Находилась на этапном лечении в санатории, ОФВ1 - 106%, ПСВ - 82% (1 балл), FeNO - 5 ppm (1 балл), ИМТ - 26, что соответствует избыточной массе тела, отклонение от нормы на 2 единицы (2 балла), согласно тесту ПОКЖ, наблюдалось значительное улучшение общего состояния и качества жизни по результатам лечения, что соответствует 1 баллу, суточная доза иГКС изменений не потребовала, ухудшения состояния не наблюдалось, эффект от иГКС был значительным (1 балл). Е=Е+Е+Е+Е+Е, где E=1 балл, Е=1 балл, Е=2 балла, Е=1 балл, Е=1 балл. Е=1+1+1+1+1=5 баллов, что соответствует эндотипу атопической БА №1.
Клинический пример 2.
ex
БА
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
БА
Пациент М., 10 лет. Диагноз: бронхиальная астма, среднетяжелая, персистирующее течение. При осмотре и расспросе выявлено: ОФВ1 - 94%, ПСВ - 77% (2 балла), FeNO - 21 ppm (2 балла), ИМТ - 24, что соответствует нормальной массе тела (2 балла), согласно тесту ПОКЖ, улучшение качества жизни за время нахождения в санатории наблюдалось в конце второй недели пребывания (2 балла), эффект от иГКС был значительным иГКС (показатели ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ и акустической работы дыхания аошли в нормальный диапазон значений), однако потребовалось увеличение дозы в процессе пребывания в санатории (2 балла). E=E+E+E+E+E, где E=2 балла, Е=2 балла, Е=2 балла, Е=2 балла, Е=2 балла. Е=2+2+2+2+2=10 баллов, что соответствует эндотипу БА №2.
Клинический пример 3.
ex
БА
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
БА
=
=
Пациентка Н., 12 лет. Диагноз: бронхиальная астма, среднетяжелая, персистирующее течение. При осмотре и расспросе выявлено: ОФВ1 - 77%, ПСВ - 48% (3 балла), FeNO - 37 ppm (3 балла), ИМТ - 32, что соответствует ожирению I степени (3 балла), согласно тесту ПОКЖ, в течение пребывания в санатории улучшение качества жизни отмечала лишь незначительное к концу пребывания (3 балла), для существенного эффекта от ингаляций иГКС (улучшение показателей ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ и акустической работы дыхания) изолированную (в отдельном ингаляторе), что соответствует 3 баллам. ЕЕ+Е+Е+Е+Е, где E=3 балла, Е=3 балла, Е=3 балла, Е=3 балла, Е=3 балла. Е3+3+3+3+3=15 баллов, что соответствует эндотипу атопической БА №3.