Роль и место эндогенных протекторных систем оксид азота-белков теплового шока HSP 70 при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией

Лечение

Роль и место эндогенных протекторных систем (оксид азота-белки теплового шока Н5Р70) при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией

А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, С.А. Косых

Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО М3 РФ, Москва I

Артериальная гипертензия (АГ) встречается примерно у 80% больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Наличие АГ увеличивает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у данной группы больных в 2-3 раза по сравнению с пациентами без диабета [1].

При изучении патогенеза АГ основное внимание исследователей обращено на изучение повреждающих факторов, таких как ангиотензин II, эндотелии, свободные радикалы и др. Однако в последние годы сформировалось новое перспективное направление фундаментальных исследований, основанное на изучении эндогенных цитопротекторных механизмов, в частности, системы оксида азота (N0) — стресс-белков семейства Н8Р70.

Оксид азота вследствие своих ауто- и паракринных функций является универсальным ангиопротективным веществом, который регулирует периферическое сопротивление, АД и распределение кровотока в сосудистой сети. Помимо механизма, опосредованного активацией растворимой цГМФ, N0 также регулирует базальный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счет ингибирования синтеза эндотелиального констрикторного фактора эндотели-на-1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний |2-5]. N0 оказывает прямое отрицательное инотропное действие на сократимость миокарда, а также регулирует реакцию кардиомиоцитов на адренергические стимулы [6, 7]. N0 тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток, за счет чего он оказывает антиатеросклеротическое действие, поскольку замедляет образование неоинтимы и утолщение стенок сосудов при гиперхоле-стеринемии |8]. N0 обладает противовоспалительными свойствами, связанными с его способностью ингибировать синтез и экспрессию цитокинов и молекул адгезии, которые привлекают моноциты к эндотелиальной поверхности и облегчают их проникновение в сосудистую стенку, инициируя атеросклеротический процесс. N0 тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов [9]. Наконец, N0 влияет на активность эндогенных защитных систем — простагландинов, антиоксидантов и белков теплового шока семейства Н8Р70.

Н8Р70 представляет собой важное звено клеточной системы репарации, действие которой направлено на защиту процессов биосинтеза и'структурной целостности белков в поврежденной клетке. Защитное действие НБР70 реализуется их способностью диссоциировать аномальные белок-белковые агрегаты, облегчать

ренатурацию денатурированных белков, ограничивать продукцию N0 и препятствовать передаче апоптотического сигнала сЯ экстраклеточных рецепторов и митохондрий [10].

При исследовании цитопротективной роли HSP в процессе повреждения сердечно-сосудистой системы наиболее ранние работы принадлежат R.W. Currie, в ходе которых были получены данные, свидетельствующие об увеличении синтеза HSP70 при ишемическом или тепловом повреждении сердца [11]. В своих последующих рабо тах R.W. Currie показал, что сердца предварительно «прогретых* крыс, в которых происходила заблаговременная индукция синтеза HSP70, обладают повышенной устойчивостью к ишемическим и ре-перфузионным повреждениям [12]. Затем аналогичные данные были получены при ишемическом прекондиционировании сердца, которое снижало размер области инфаркта при последующем тепловом шоке и защищало от тяжелой ишемии 113, 14]. Выявлена корреляция между количеством накопленного HSP70 и устойчивостью ткани к повреждению. R.J. Heads и соавт. в своих исследованиях продемонстрировали, что кардиомиобласты Н9с2, первичная культура кардиомиоцитов и эндотелиальные клетки, трансфицированные постоянно экспрессирующимся геном HSP70, обладали большей устойчивостью к повреждающим воздействиям, чем обычные клетки [15].

Данные исследований последних лет показали, что оценка состояния системы NO-HSP70 является весьма информативным критерием прогноза инфаркта миокарда! 16] и осложнений сахарного диабета [17]. Кроме того, оказалось, что изменение активности этой эндогенной системы может отражать эффективность проводимого лечения и может быть использовано для подбора адекватной лекарственной терапии [17].

Целью настоящего исследования было оценить ангио-протективные возможности нового кардиоселективного p-блокатора третьего поколения небиволола (небилет) с NO-модулирующей активностью у больных СД 2 типа, ассоциированного с артериальной гипертензией.

Объем и методы исследования

В исследование были включены 30 больных (5 мужчин и 25 женщин) СД 2 типа и АГ, средний возраст 62,97 лет. Длительность СД 9,27±1,54 лет. Длительность АГ 16,57+1,99 лет. 24 пациента имели сопутствующую ИБС: стенокардию напряжения III функционального класса.

32

3/2\

Критериями исключения являлись тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония (АД>200/110 мм рт.ст.), тяжелые заболевания печени, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 мес., нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, наличие терминальных стадий микросо-судистых осложнений СД.

Все пациенты, включенные в исследование, имели избыточную массу тела или ожирение (ИМТ 35,53±5,42 кг/м’). Средний уровень систолического АД (САД офисного) составлял 171 ±2,27 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД офисного) 95,83±0,9 мм рт.ст.

Для выявления и оценки степени выраженности ишемии миокарда и уровня АД использовалось суточное мониторирование ЭКГ (по методу Холтера) и АД (аппарат Кардиотехника-4000АД - ИНКАРТ, Санкт-Петербург). За эпизоды ишемии миокарда принимались периоды депрессии сегмента ST по ишемическому типу (снижение на 0,1 мВ и более, длительностью не менее 1 мин.). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24-26 ч [ 18|. Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20% измерений.

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio-Rad» (США). Для коррекции гипергликемии пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты из группы (ПСПП) сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуанидов. Дозы ПССП корректировались на старте и оставались неизменными в течение всего исследования при отсутствии гипогликемических реакций.

Липиды крови (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), ЛПВП) определялись прямым методом. Уровень ЛПНП и ЛПОНП определяли по формуле Фридвальда: ЛПОНП = ТГ/2,2; ЛПНП = ОХ-ЛПВП-ЛПОНП.

Интенсивность свободнорадикального окисления липидов определяли по уровню малонового диальдегида (МДА) в плазме. Исследование проводили спектрофлюорометрическим методом на приборе «Spectrofluorometer-320». Уровень МДА рассчитывали в нмоль на 1 мг белка (метод Лоури).

Всем больным для оценки наличия, распространенности и степени патологических изменений в магистральных сосудах и сердце проводили дуплексное сканирование сонных артерий в 8 основных сегментах: общая сонная артерия, ее бифуркация, наружная, внутренняя сонные артерии (с обеих сторон).

NO-продуцирующую функцию эндотелия (активность eNOS) косвенно оценивали посредством использования пробы с реактивной гиперемией по стандартной методике, предложенной D.Celermajer и соавт. [19|. В работе использовали аппарат «Aspen» (Acuson, USA), датчик 3,25 мГц.

С целью оценки общего уровня оксида азота мы определяли суммарное содержание стабильных метаболитов N0 — нитритов и нитратов в плазме спектрофотометрическим методом с использованием реакции Грисса, после стандартной, 4-дневной подготовки пациента.

Содержание HSP70 в лейкоцитах периферической крови оп-

ределяли методом вестерн-блот-анализа. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением программы Excel (7,0) в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный t-тест Стьюдента. Достоверными считали значения при р<0,05.

Исследование являлось открытым, последовательным с титрованием дозы. Перед включением в исследование все больные получали необходимые сведения по самоконтролю гликемии, АД, режиму питания и физических нагрузок — «обучение в школе контроля диабета». За 14 дней до включения в исследование на добровольной основе пациентам отменялись гипотензивные препараты. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные получали небиволол (небилет, фирма «Берлин Хеми — Менарини Фарма ГмбХ», Германия). Начальная доза не-биволола составляла 2,5 мг/сут с последующим увеличением до 5 мг/сут при необходимости (до достижения целевого гипотензивного эффекта). Продолжительность терапии составила 16 нед.

На контрольных визитах (1 раз в месяц) проводили комплексный осмотр больных с определением АД, ЧСС, веса, объема талии и бедер, уровня гликемии натощак, фиксировались возможные гипогликемии, а также любые побочные медицинские события и изменения в сопутствующей медикаментозной терапии. Уровень HbAlc, липиды крови, нитриты плазмы, дуплексное сканирование сосудов определяли 2 раза на первом и последнем визитах.

Результаты исследования

По стратификации сердечно-сосудистого риска отобранные в исследование пациенты характеризовались высокой (20% больных) и очень высокой (80% больных) степенью риска развития сердечнососудистых осложнений. У больных имела место ги-перхолестеринемия — исходный уровень ОХ составлял 5,62±0,24 ммоль/л, гипертриглицеридемия — 2,78±0,27 ммоль/л. Уровень ЛПВП соответствовал нижней границе нормы (0,9±0,04 ммоль/л). Отмечалось увеличение уровня ЛПНП (3,56±0,23 ммоль/л) и ЛПНОП (1,21 ±0,05 ммоль/л).

По данным дуплексного сканирования сонных артерий утолщение слоя интима-медиа имели 11 больных (37%), стенозы от 20 до 50% по диаметру — 15 больных (50%), стенозы более 50% — 4 больных (13%). Полученные данные свидетельствуют о наличии выраженных атеросклеротических изменений сосудистой стенки у обследованных больных.

Согласно данным исходного суточного монито-рирования ЭКГ безболевые эпизоды ишемической депрессии сегмента ST имели место у 14 пациентов (47% от общего числа лиц, прошедших курс терапии небивололом). В среднем количество эпизодов депрессии сегмента ST за сутки составило 4,43±0,5 эпизода, выраженностью 0,179±0,01 мВ, средней суммарной длительностью 20±2,95 мин.

Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) представлены в таблице.

Согласно результатам СМАД, исходный средний

4

Показатель АД До лечения После лечения Разность средних величин Вероятность ошибки

Дневные

САД среднее, мм рт.ст. 158±12,96 134,6±9,7 23.4 <0,001*

ДАД среднее, мм рт.ст. 95,83±4,89 86,1 ±4,6 9,73 <0,001*

Пульсовое АД мм рт.ст. 62,17+8,93 48,5±7,15 13,67 <0,001*

Вариабельность САД, % 19,52±8,46 16,71+6,06 2,81 >0,05

Вариабельность ДАД, % 10,77±5,55 9,75±5,35 1,02 >0,05

Индекс времени САД % 82,4±10,3 63±7,1 19,4 <0,001*

Индекс времени ДАД, % 67,5±7,7 48,9±10,2 18,6 <0,001*

Ночные

САД среднее, мм рт.ст. 146±8,35 124,8±5,71 21,2 <0,001*

ДАД среднее, мм рт.ст. 87,5±6,86 78,6±7,3 8,9 <0,001*

Пульсовое АД, мм рт.ст. 58,5±7,61 46,2±6,51 12,3 <0,001*

Вариабельность САД, % 16,58±7,21 11,12+5,65 5,46 <0,001*

Вариабельность ДАД, % 8,26±6,45 7,4±4,89 0,86 >0,05

Индекс времени САД % 79,3±6,1 52,7+8,3 26,6 <0,001*

Индекс времени ДАД % 89,1+8,8 71,4±6,9 17,7 <0,001*

* Статистически достоверные изменения.

уровень АД у отобранной группы больных соответствовал 2 степени артериальной гипертензии. Отмечалось повышение таких независимых маркеров сердечно-сосудистых осложнений, как пульсовое АД и вариабельность САД в дневные и ночные часы.

В зависимости от величины суточного индекса были выделены следующие группы больных: «dipper» 7 человек (СИ составляет 10-22%), «non-dipper» 17 человек (СИ менее 10%), «over-dipper» 3 пациента (СИ более 22%), «night-peaker» 3 человека (СИ имеет отрицательное значение). Важно отметить, что недостаточное снижение АД в ночные часы в настоящее время является хорошо документированным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.

Все пациенты, включенные в исследование, исходно имели высокую активность ПОЛ, о чем свидетельствует уровень малонового диальдегида (МДА), который составил 0,78077+0,2 нмоль/мг белка, что значительно превышает аналогичный показатель в контрольной группе.

У всех больных, участвовавших в исследовании, выявлены грубые нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия. Больные характеризовались недостаточной или даже парадоксальной реакцией эндотелия в период реактивной гиперемии при проведении манжеточной пробы с использованием ультразвука высокого разрешения. Прирост диаметра плечевой артерии составлял 2,2%, что в 4 раза меньше, чем у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Суммарный уровень нитритов и нитратов плазмы составлял 11,83+5 мкмоль, что в 3 раза меньше, чем у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень HSP70 до начала терапии составлял 0,242+0,28 нг HSP/мг белка, что значительно ниже

аналогичного показателя в контрольной группе.

Из 30 пациентов, начавших лечение небивололом, полный курс (16 нед.) прошли 29 (94%) пациентов. Отмечен один случай развития аллергической реакции в виде кожной сыпи. В ходе исследования отмечалась хорошая переносимость препарата и высокая приверженность пациентов к лечению. Масса тела и ИМТ существенно не изменялись. Отмечалось достоверное уменьшение гликемии натощак (6,56+0,21 ммоль/л, АО,84; р<0,05) и уровня глики-рованного гемоглобина (7,39+0,29%, А1,88; р<0,001). В ходе исследования не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии.

Произошло достоверное улучшение показателей липидного обмена. Достоверно повысился уровень холестерина ЛПВП — 1,34+0,46 ммоль/л (А 0,44; р<0,001). Нормализовался уровень ЛПНП -2,99+1,63 ммоль/л (А 0,57; р>0,05) (рис 1).

На фоне 16 недельной терапии небивололом, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, отмечался достоверный потивоишемический эффект препарата. Безболевые эпизоды ишемической депрессии сегмента БТ имели место у 4 пациентов (у 13% больных при начальном значении этого показателя 47%). Достоверно уменьшилось среднее количество эпизодов депрессии сегмента 5Т за сутки, которое составило 3,25+0,18 эпизода (А 1,18; р<0,05) и их суммарная длительность — 11,33+2,9 мин. (Д 15,82; р<0,001) (рис 2).

У всех больных, включенных в исследование, через 16 нед. терапии небивололом отмечался выраженный гипотензивный эффект препарата. Достижение целевых цифр давления наблюдалось у 24 человек (80%). Средний уровень САД (офисного) составил 134,75+8,56 мм рт.ст. (А 37,25; р<0,001), ДАД (офисного) 79,82+4,89 мм рт.ст. (А 16,01; р<0,001). По данным СМАД у обследуемой группы

34 ШЗ/2Ш

6 5 4

3h

2

1 г

о

LI

До лечения После лечения

ОХ

ЛПВП ЛПОНП ЛПНП ТГ

Рис. 1. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии небивололом.

пациентов произошла нормализация средних величин САД и ДАД в дневное и ночное время. У 15 больных (64%) целевые цифры АД были достигнуты уже на 8-9-й неделе терапии. Важно отметить высокую гипотензивную эффективность препарата как в отношении систолического, так и в отношении диастолического АД, вследствие сочетания (3-блокирую-щих и прямых вазодилатируюших свойств препарата. Кроме того, в результате лечения уменьшилась степень нагрузки давлением — достоверно уменьшился индекс времени САД и ДАД в дневные и ночные часы (см. таблицу). Отмечалось достоверное уменьшение вариабельности САД в ночные часы, показатель которой стал соответствовать норме — 11,12±5,65 (А 5,46; р<0,001). На фоне терапии нормализовались показатели пульсового давления в дневные — 48,5±7,15 мм рт.ст. (А 13,67; р<0,001) и ночные часы — 46,2±6,51 мм рт. ст. (А 12,3; р<0,001), что свидетельствует в пользу улучшения эластических свойств стенки крупных сосудов.

Терапия небивололом благоприятно повлияла и на показатели суточного ритма АД, нарушение которого у больных СД 2 типа ассоциируется с более

До лечения После лечения

30

25

20

15

10

5

0

Рис. 2. Динамика показателей Холтеровского

мон^торирования ЭКГ на фоне терапии небивололом.

1 - пациенты с эпизодами безболевой ишемии миокарда;

2 - количество эпзодов депресии сегмента БТ; 3 - суммарная продолжительность эпзодов депресии сегмента ЭТ (мин).

чем 20-кратным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом. Увеличилось число пациентов в группе «dipper» (12 человек), уменьшилось число пациентов в группе «night-peaker» (2 человека); не было зафиксировано ни одного случая чрезмерного снижения АД («over-dipper»), количество пациентов в группе «поп-dipper» составило 14 человек.

У 7% (2 больных) гипотензивный эффект препарата проявился на дозе 2,5 мг, у 66% (20 больных) — на дозе 5 мг, у 27% (8 больных) потребовалось увеличение дозы препарата до 10 мг. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности монотерапии препаратом в средних терапевтических дозах. На фоне терапии наблюдалось физиологическое уменьшение ЧСС до 62±4,79 уд/мин.

Через 16 нед. терапии небивололом отмечалось достоверное уменьшение выраженности свободнорадикального окисления липидов — уровень МДА составил 0,32468±0,13 нмоль/мг белка (А 0,46; р<0,001) (рис 3).

Наблюдалась тенденция к увеличению процента прироста диаметра плечевой артерии, который стал составлять 2,6% (А 0,17; р>0,5), что свидетельствует об улучшении NO-продуцирующей способности эндотелия на фоне терапии небивололом. Отсутствие достоверности полученных результатов связано с изначально выраженными атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки у обследованых (см. данные дуплексного сканирования сонных артерий).

Отмечалось достоверное увеличение уровня нитритов плазмы — 17,63±4,97 мкмоль (А 5,8; р<0,001) (рис. 4) и белков теплового шока HSP70 —

0,7±0,62 нг HSP/мкг белка (А 0,46; р<0,001) (рис. 5), что также является свидетельством улучшения NO-продуцируюшей способности эндотелия и значимого повышения защитных свойств клетки к явлениям окислительного стресса и гипоксии.

Полученные данные показали высокую антигипер-тензивную и противоишемическую эффективность 16-недельного применения нового кардиоселективно-

0,8

0,7

0.6

0.5

0.4

о.з

0,2

0.1

0,0

f 1 До лечения

- 1| После лечения

-

МДА

Рис. 3. Динамика уровня малонового диальдегода (МДА) до и после лечения небивололом.

До лечения После лечения

HSP70

Рис. 4. Изменение уровня оксида азота (NO) на фоне терапии небивололом.

го p-блокатора небиволола (небилет) у пациентов с СД 2 типа и артериальной гипертензией. Перечисленные эффекты небиволола связаны, помимо [З-блоки-рующих свойств препарата, с его способностью к эн-дотелийзависимой вазодилатации вследствие улучшения NO-продуцирующей функции эндотелия. На фоне терапии небивололом произошло достоверное уменьшение количества и суммарной длительности эпизодов безболевой ишемии миокарда. Достижение целевых цифр АД наблюдалось у 80% больных. Кроме того, СМАД позволило выявить некоторые важные особенности гипотензивного действия небиволола: достоверно уменьшилась вариабельность САД, которая является независимым кардиоваскулярным фактором риска, уменьшился индекс времени и, что особенно важно, произошло улучшение показателей суточного профиля АД, нарушение которого у больных СД 2 типа ассоциируется с более чем 20-кратным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом.

Следует отметить метаболическую безопасность препарата, что особенно важно при лечении пациентов с СД 2 типа и метаболическим синдромом. Полученные данные свидетельствуют, что через 16 нед. терапии произошло достоверное улучшение показателей углеводного и липидного обмена, что совпадает с данными L. Van Nueten и соавт., которые обнаружили достоверное снижение уровней общего холестерина плазмы и ЛПНП после 12 нед. терапии небивололом [24].

Помимо уменьшения влияния гемодинамического и метаболического факторов развития и прогрессирования специфических ангиопатий, использование небиволола приводило к повышению устойчивости гладкомышечных клеток сосудов, эндотелиальных клеток, кардиомиоцитов к гипоксии и ишемическим повреждениям, а также негативным последствиям оксидативного стресса (в силу своего воздействия на L-apraHHH/NO систему). Полученные данные подтверждают цитопротективные свойства небиволола, что имеет особое значение для пациентов с СД 2 типа и высокой и очень высокой степенью риска раз-

Рис. 5. Изменения уровня белков теплового шока (Н5Р70) на фоне 1 6 недель терапии небивололом.

вития сердечно-сосудистых осложнений. При СД на-| рушение метаболизма глюкозы ведет к нефермента-Г тивному гликозилированию белков и образованию! конечных продуктов гликозилирования, которые! считаются важнейшими медиаторами поздних диабе-'. тических осложнений. Связывание этих продуктов с| соответствующими рецепторами вызывает актива-! цию свободнорадикальных процессов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, нейронах ! макрофагах и других клетках (т.е. происходит активация оксидативного стресса). Оксидативный стресс| является инициирующим фактором, ведущим к дисфункции эндотелия и как следствие к дефициту N0] при СД. Кислородные свободные радикалы активи-' руют ядерный фактор транскрипции (^кВ), который индуцирует экспрессию ряда белков, вызывающих нарушение гомеостаза в сосудах и повреждение | эндотелия, в частности, молекулы адгезии лейкоцитов, эндотелина-1, цитокинов и тканевого фактора. При этом эндотелиальные клетки могут погибать в| результате апоптоза [17]. Позже эти нарушения проявляются в виде сосудистых осложнений СД.

Считается, что в условиях хронической гипергликемии нарушения эндотелиальной функции и вазодилатации связаны преимущественно с ослаблением синтеза высвобождения и/или эффектов эндотелиального! N0. Свободные радикалы способны прямо разрушать| N0; кроме того, ПОЛ мембран приводит к повреждению структуры эндотелия и нарушению его ИО-про-дуцирующей функции [17]. Подтверждением сказанному служат полученные в ходе нашего исследования! данные: низкий уровень метаболитов оксида азота, парадоксальная реакция плечевой артерии в пробе с реа-1 ктивной гиперемией на фоне высокой активности ПОЛ. Снижение реакции гладкой мускулатуры на N01 может происходить в результате подавления активности гуанилатциклазы, усиления метаболизма цГМФ, I ингибирования №/К-АТФазы. Наконец, при СД в эндотелии развивается дефицит субстрата МО-синтазы Ь-аргинина, и его восполнение частично нормализует | синтез эндотелиального N0. Нарушения тонуса сосу-

дов при СД могут быть и результатом усиления продукции эндотелиальных констрикгорных факторов — эндотелина-1, тромбоксана А2, простагландина F2a, что также способствует развитию абсолютного или относительного дефицита N0, необходимого для нормальной регуляции сосудистого тонуса. Ослабление NO-зависимых вазодилататорных реакций у больных СД приводит к патологическому повышению сосудистого тонуса, усиленному тромбообразованию, повышению проницаемости сосудистой стенки [23]. Нормализация активности NO-синтазы или компенсация дефицита N0 может задерживать развитие ангиопатий.

Система стресс-белков HSP является универсальным и мощным механизмом защиты клеток от повреждений различного генеза. Так, в частности, HSP70 представляет собой важное звено клеточной системы репараций, действие которой направлено на защиту процессов биосинтеза и структурной целостности белков в поврежденной клетке. Подобные свойства HSP70 обусловлены их способностью дезагрегировать агрегаты из денатурированных белков, антиоксидантными свойствами и способностью прерывать процессы апоптоза. Кроме того, HSP70, как и NO, могут снижать активацию фактора NFkB.

В настоящее время большое внимание привлекают возможности использования этих белков для предупреждения и лечения различных заболеваний. Имеются данные о том, что при СД способность клеток к накоплению HSP снижена. В то же время установлено, что устойчивость клеток к диабетическим поражениям прямо зависит от генетически детерминированной способности организма активировать синтез HSP70. В связи с этим предпринимаются попытки медикаментозно компенсировать недостаточный синтез эндогенных HSP при некоторых заболеваниях, включая СД.

Так, небиволол, обладая способностью увеличивать синтез N0 эндотелиальными клетками сосудов, компенсируя его дефицит, наблюдающийся при СД,

$Литер

1. Карпов Ю. А.// РМЖ. - 2001,- том 9. -№24

2. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В., Машина С.Ю., Лямина С.В., Покидышев Д.А., Малышев И.Ю.// Кардиология. - 2002. - №1 1.

3. Lozano G., Pagliaro P., Gatullo D., Marsh N.A.// Clin Exp Pharmacol Physiol. -1994. -Vol.21.- P. 783-789.

4. Levin E.R.// N Eng J Med. - 1995. - Vol.323. - P. 356-363.

5. Schwarz P., Diem R., Dun N.J., Forstermann U.// Circulat Res. - 1 995.- Vol.77 - P. 841-848.

6. Lewis M.J., Shah A.M.// Endothelium. -1994. - Vol.l - P.237-243.

7. Welch G., Loscalzo J.// J Cardiovasc Surg. -1994. - Vol.9 - P.361 -371.

8. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby А.С.// Cardiovasc Res. -1 999. - Voi.43

- P.580-594.

9. Значение окислительного метаболизма лейкоцитов крови/ Демина Л. М. -2000.

10. Малышев И. Ю., Манухина Е. Б.// Биохимия. - 1998. - Т.63. - Вып.7. - С.992-1006.

1 1. Currie R.W., and М. Karmazyn// J. Mol. Cell. Cardiol. - 1990. - Vol. 22. - P.631 -636.

12. Currie R.W., R.M. Tanguay, and J.G. Kingma// Circulation - 1993. - Vol. 87. - P.963-971.

13. Donnelly T.J., R.E. Sievers, F.LJ. Vissern, WJ. Welch, and C.L. Wolfe// Circulation -1 992. - Vol. 85. - P. 769-778.

14. Marber M.S., Latchman D.S., Walker J.M., Yellon D.M.//Circulation - 1993. - Vol. 88.- P. 1264-1272.

а также увеличивая синтез и накопление HSP70 в клетках, на фоне выраженного гипотензивного эффекта обеспечивает защиту от ишемических повреждений миокарда, гипертонических и диабетических ангиопатий, долгосрочный контроль АД. Кроме того, небиволол способствует глобальной защите организма от повреждающего действия свободных радикалов, благодаря способности N0 индуцировать синтез антиоксидантных ферментов. В целом полученные результаты могут послужить основой для разработки новых подходов к лечению микро- и макроангиопа-тий при СД 2 типа и АГ за счет направленного действия на системы генерации N0 и синтеза HSP70.

Выводы -

1. Терапия кардиоселективным (3-блокатором третьего поколения небиволололом (небилетом) с NO-модулирующей активностью больных СД 2 типа и артериальной гипертензией оказывала достоверный противоишемический эффект, уменьшая количество и суммарную длительность эпизодов ишемии миокарда.

2. При приеме небиволола наблюдалось достоверное уменьшение гликемии, HBAlc, повышение уровня холестерина ЛПВП, нормализация уровня холестерина ЛПНП. Полученные данные свидетельствуют не только о метаболической безопасности препарата, но и о выраженном положительном влиянии небиволола на важнейшие показатели углеводного и липидного обмена.

3. Терапия небивололом привела к улучшению N0-продуцирующей функции эндотелия сосудов, уменьшению выраженности оксидативного стресса и снижению повреждающей роли свободнорадикальных реакций.

4. На фоне терапии небивололом отмечалось достоверное увеличение синтеза стресс-белков HSP70, что свидетельствует о повышении устойчивости клеток к ишемии, гипоксии и процессам апоптоза.

атура

15. Heads R.J., Latchman D.S., Yellon D.M.// J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - Vol. 27.

- P.2133-2148.

1 6. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т., Манухина Е.Б.,

Малышев И.Ю.// Клиническая медицина. -2000,- №3. - С. 19-23.

1 7. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю., Малышев И.Ю., Золоев Г.К., Казиханова С.И., Аметов А.С.// Бюл. экспер. биол. и мед. - 2000.- т.130. - С. 437-441.

1 8. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. //Суточное мониторирование

артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. - М., 1997. 1 9. Celermajer D.S., Sorensen К.Е., Gooch V.M. et. all.// Lancet. - 1 992. - Vol. 340.

- P. 1 111-1115.

20. Funda D. P., Hartoft-Netlsen M. L., Kaos A. et al.// APMIS. - 1 998. - Vol. 106. -P. 1009-1016.

21. Latchman D. S.// Int.J.Mol.Med. - 1998. - Vol.2. - P. 375-381.

22. Malyshev I. Yu., Manukhina E. B., Mikiyan V. D. et al.// FEBS Lett. - 1995. - Vol. 370.-P. 159-162.

23. Marin J., Rodriguez-Martmez M. A.// Pharmacol Ther. - 1997. - Vol. 75. - P. 111-134.

24. Van Nueten I., Lacourciere Y., Vyssoulis J. et al.// Amer. J. Therapeutics. - 1998. -Vol. 5. - P. 237-243.