СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЛИПОСОМАЛЬНЫЙ ИРИНОТЕКАН

1. Способ лечения экзокринного рака поджелудочной железы, включающий внутривенное применение противоопухолевой терапии один раз каждые две недели к пациенту-человеку, имеющему экзокринный рак поджелудочной железы, при этом противоопухолевая терапия состоит из:
2
введения дозы 60-80 мг/м композиции липосомального иринотекана в разбавленном инъекционном составе иринотекана пациенту-человеку в однократной инфузии в течение приблизительно 90 минут, причем разбавленный инъекционный состав иринотекана содержит липосомы иринотекана в 500 мл инъецируемой жидкости и объем 5 мг/мл липосомальной композиции иринотекана эффективен для доставки дозы липосомального иринотекана, в комбинации с
введением терапевтически эффективного количества лейковорина и 5-фторурацила,
для лечения экзокринного рака поджелудочной железы у пациента, где липосомы иринотекана состоят из фосфатидилхолина, холестерина и фосфатидилэтаноламина, модифицированного полиэтиленгликолем, и имеют диаметр приблизительно 80-140 нм.
2. Способ по п.1, где фосфатидилэтаноламин, модифицированный полиэтиленгликолем, присутствует в количестве приблизительно одна молекула полиэтиленгликоля на 200 молекул фосфолипидов в липосомах иринотекана.
3. Способ по п.1, где липосомы иринотекана представляют собой моноламеллярные липидные двуслойные везикулы, инкапсулирующие соль иринотекана с октасульфатом сахарозы.
4. Способ по п.1, в котором экзокринный рак поджелудочной железы прогрессировал на фоне терапии с применением гемцитабина до введения липосом иринотекана.
2
2
2
5. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество лейковорина составляет 200 мг/м (l) формы лейковорина, необязательно введенного как 400 мг/м (l+d) рацемической формы лейковорина, и терапевтически эффективное количество 5-фторурацила составляет 2400 мг/м на дозу.
6. Способ по п.5, в котором разбавленный инъекционный состав иринотекана, лейковорин и 5-фторурацил вводят пациенту последовательно, начиная с первого дня двухнедельного цикла, что приводит к одновременному присутствию липосом иринотекана, лейковорина и 5-фторурацила в крови пациента.
7. Способ по п.6, в котором разбавленный инъекционный состав иринотекана вводят пациенту до 5-фторурацила.
8. Способ по п.7, в котором:
пациента предварительно лечили гемцитабином;
2
лейковорин вводится как 400 мг/м (l+d) рацемической формы лейковорина;
экзокринный рак поджелудочной железы прогрессировал на фоне терапии с применением гемцитабина до введения разбавленного инъекционного состава иринотекана;
липосомы иринотекана представляют собой моноламеллярные липидные двуслойные везикулы, инкапсулирующие соль иринотекана с октасульфатом сахарозы, и
фосфатидилэтаноламин, модифицированный полиэтиленгликолем, присутствует в количестве приблизительно одна молекула полиэтиленгликоля на 200 молекул фосфолипидов в липосомах иринотекана.
9. Способ по п.1, дополнительно включающий хранение разбавленного инъекционного состава иринотекана при температуре приблизительно 2-8°C в течение не более 24 часов до введения.
10. Способ по п.1, где липосомы иринотекана представляют собой моноламеллярные липидные двуслойные везикулы, которые инкапсулируют водное пространство, содержащее иринотекан в гелеобразном или осажденном состоянии в виде соли с октасульфатом сахарозы.
11. Способ по п.10, где инъецируемая жидкость представляет собой 5% инъекционный раствор декстрозы.
12. Способ лечения экзокринного рака поджелудочной железы у пациента-человека, которого предварительно лечили гемцитабином, включающий внутривенное применение к пациенту противоопухолевой терапии, состоящей из:
2
дозы 60-80 мг/м композиции липосомального иринотекана, содержащей липосомы иринотекана в разбавленном инъекционном составе иринотекана, при этом разбавленный инъекционный состав получен посредством разбавления объема композиции липосомального иринотекана, содержащей 5 мг/мл липосомального иринотекана в 500 мл инъецируемой жидкости, в комбинации с
2
2
дозой 200 мг/м (l) формы лейковорина и дозой 2400 мг/м 5-фторурацила,
для лечения экзокринного рака поджелудочной железы у пациента, где липосомальная композиция иринотекана содержит соль иринотекана с октасульфатом сахарозы, инкапсулированную в липосомах иринотекана, состоящих из фосфатидилхолина, холестерина и фосфатидилэтаноламина, модифицированного полиэтиленгликолем, и имеющих диаметр приблизительно 80-140 нм, при этом разбавленный инъекционный состав иринотекана, лейковорин и 5-фторурацил вводят пациенту последовательно, начиная с первого дня двухнедельного цикла.
13. Способ по п.12, дополнительно включающий хранение разбавленного инъекционного состава иринотекана при температуре приблизительно 2-8°C в течение не более 24 часов до введения.
14. Способ по п.13, где фосфатидилэтаноламин, модифицированный полиэтиленгликолем, присутствует в липосомах иринотекана в количестве приблизительно одна молекула полиэтиленгликоля на каждые 200 молекул фосфолипидов.
15. Способ по п.12, где пациент ранее безуспешно получал лечение с применением гемцитабина или приобрел устойчивость к гемцитабину до введения разбавленного инъекционного состава иринотекана.
2
2
16. Способ по п.15, в котором доза 200 мг/м (l) формы лейковорина обеспечивается посредством введения дозы 400 мг/м (l+d) формы лейковорина.
2
2
2
17. Способ по п.16, в котором доза композиции липосомального иринотекана составляет 60 мг/м, 70 мг/м или 80 мг/м.
2
18. Способ по п.17, в котором доза композиции липосомального иринотекана составляет 80 мг/м, и пациент-человек не является гомозиготным по аллелю UGT1A1*28.
19. Способ по п.18, где композицию липосомального иринотекана вводят в виде разбавленного инъекционного состава иринотекана в качестве 90-минутной инфузии, лейковорин вводят после иринотекана в течение 30 минут, и 5-фторурацил вводят в течение 46 часов после лейковорина.
20. Способ по п.12, где липосомы иринотекана представляют собой моноламеллярные липидные двуслойные везикулы, которые инкапсулируют водное пространство, содержащее иринотекан в гелеобразном или осажденном состоянии в виде соли с октасульфатом сахарозы.
21. Способ по п.20, где инъецируемая жидкость представляет собой 5% инъекционный раствор декстрозы.
2
2
2
22. Способ лечения рака поджелудочной железы у пациента-человека, у которого рак прогрессировал после терапии с применением гемцитабина, включающий применение противоопухолевой терапии к пациенту-человеку один раз каждые две недели, при этом противоопухолевая терапия состоит из внутривенного введения пациенту-человеку: разбавленного инъекционного состава иринотекана, обеспечивающего дозу 60, 70 или 80 мг/м липосомального иринотекана, в комбинации с дозой 200 мг/м (l) формы лейковорина и дозой 2400 мг/м 5-фторурацила для лечения рака поджелудочной железы у пациента-человека, где
липосомы в разбавленном инъекционном составе иринотекана имеют диаметр приблизительно 80-140 нм, и состоят из фосфатидилхолина, холестерина и фосфатидилэтаноламина, модифицированного полиэтиленгликолем; и
разбавленный инъекционный состав иринотекана содержит липосомы иринотекана в 500 мл инъецируемой жидкости, хранящейся при температуре приблизительно 2-8°C в течение не более 24 часов до каждого введения.
2
2
2
23. Способ по п.22, в котором дозу липосомального иринотекана 80 мг/м вводят пациенту-человеку, который не является гомозиготным по аллелю UGT1A1*28, и доза 200 мг/м (l) формы лейковорина обеспечивается введением дозы 400 мг/м (l+d) формы лейковорина.
24. Способ по п.23, где способ дополнительно включает введение противорвотного средства пациенту перед применением противоопухолевой терапии; при этом липосомальный иринотекан вводят в составе разбавленного инъекционного состава иринотекана в качестве одной 90-минутной инфузии, дозу лейковорина вводят после липосомального иринотекана в течение 30 минут, и дозу 5-фторурацила вводят в течение 46 часов после лейковорина.
25. Способ по п.22, где липосомы иринотекана представляют собой моноламеллярные липидные двуслойные везикулы, которые инкапсулируют водное пространство, содержащее иринотекан в гелеобразном или осажденном состоянии в виде соли с октасульфатом сахарозы.
26. Способ по п.25, где инъецируемая жидкость представляет собой 5% инъекционный раствор декстрозы.
27. Способ лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после прогрессирования заболевания после терапии с применением гемцитабина у пациента-человека, который не является гомозиготным по аллелю UGT1A1*28, включающий следующие этапы, осуществляемые однократно каждые две недели:
разбавление объема 5 мг/мл липосомальной композиции иринотекана в 500 мл инъецируемой жидкости, с получением разбавленного инъекционного состава иринотекана; затем
необязательно, хранение разбавленного инъекционного состава иринотекана при температуре приблизительно 2-8°C в течение не более 24 часов до введения; затем
2
2
2
применение противоопухолевой терапии к пациенту-человеку, при этом противоопухолевая терапия состоит из внутривенного введения пациенту-человеку: разбавленного инъекционного состава иринотекана, обеспечивающего дозу 80 мг/м липосомального иринотекана, в комбинации с дозой 200 мг/м (l) формы лейковорина и дозой 2400 мг/м 5-фторурацила, для лечения рака поджелудочной железы у пациента-человека;
где липосомы в липосомальной композиции иринотекана имеют диаметр приблизительно 80-140 нм, и содержат моноламеллярную липидную двуслойную везикулу, которая инкапсулирует водное пространство, содержащее иринотекан в гелеобразном или осажденном состоянии в виде соли с октасульфатом сахарозы, где моноламеллярный липидные бислой состоит из фосфатидилхолина, холестерина и фосфатидилэтаноламина, модифицированного полиэтиленгликолем.
28. Способ по п.27, где инъецируемая жидкость представляет собой 5% инъекционный раствор декстрозы.
29. Инъекционная липосомальная форма иринотекана - сахарозы октасульфата для совместного введения пациенту с опухолью: 1) количества инъекционной липосомальной формы препарата иринотекана - сахарозы октасульфата каждые две недели, эффективного для увеличения васкуляризации опухоли, и 2) эффективного количества по меньшей мере одного противоракового агента, не являющегося иринотеканом.