Способ лечения несегментарного витилиго с сопутствующим диагнозом акне
METHOD FOR THE TREATMENT OF NON-SEGMENTAL VITILIGO WITH CONCOMITANT ACNE DIAGNOSIS

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных витилиго и акне.
Витилиго - заболевание, характеризующееся появлением на коже, слизистых и волосах очагов депигментации из-за утраты меланоцитов в результате реакции аутоиммунного воспаления (Boniface K, Seneschal J, Picardo M,  Vitiligo: Focuson Clinical Aspects, Immunopathogenesis, and Therapy. Clin Rev Allergy Immunol. 2018; 54(1):52-67. doi: 10.1007/s12016-017-8622-7).
Цитотоксические лимфоциты CD8+ имеют фундаментальное значение в развитии воспалительной реакции в коже при витилиго, а их количество определяет стадию заболевания [Rebecca LR, John EH. The Role of Memory CD8+ Tcellsin Vitiligo. JImmunol. 2019; 203(1):11-19; doi: 10.4049/jimmunol.1900027]. Присутствие значительного числа CD8+ лимфоцитов в коже пациентов с витилиго инициирует фазу обострения заболевания.
Еще одним важным фактором в развитии витилиго является интерлейкин17 (ИЛ 17), который воздействует на факторы, влияющие на жизнедеятельность меланоцитов. Именно количество ИЛ 17 в тканях дополнительно определяет стадию заболевания.
Очередным важным участником развития хронического воспаления, приводящего к потере меланоцитов и, как следствие, появлению очагов депигментации являются лимфоциты Т хелперы 1 типа (Th1). В тканях с развитием реакций хронического воспаления рекрутированные лимфоциты Th1 ответственны за усиление продукции интерферона гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), что, в свою очередь, стимулирует секрецию хемокина CXCL10 из нейтрофилов, создавая тем самым петлю обратной связи, усиливающей степень хронического воспаления, конечным этапом которого является потеря меланоцитов. [Antonelli A, et al. (Chemokine (С-Х-С motif) ligand (CXCL)10 in autoimmunediseases. Autoimmun Rev. 2014; 13(3):272-80. doi: 10.1016/j.autrev.2013.10.010].
Известно несколько способов лечения витилиго. Одним из них является применение топических глюкокортикостероидов (метилпреднизолон, бетаметазон, клобетазол) в виде кремов или мазей [Whitton M.E., Pinart M., Batchelor J. et al. Interventions for vitiligo. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20; (1):CD003263]. Однако, этот метод лечения применим только при малой площади поражения витилиго (≤10%) поверхности тела и у больных различными формами витилиго. Также длительный прием топических глюкокортикостероидов может приводить к побочным эффектам, таким как атрофия кожи, стрии, инфекционные поражения кожи.
Альтернативным методом наружной терапии витилиго является нанесение кремов и мазей с содержанием ингибиторов кальциневрина. К ним относятся такролимус и пимекролимус [Lubaki L.J., Ghanem G., Vereecken P. et al. Time-kinetic study of repigmentation in vitiligo patients by tacrolimus or pimecrolimus. Arch Dermatol Res 2010; 302(2):131-137]. Использование этих наружных препаратов возможно при неэффективности топических глюкокортикостероидов или при наличии противопоказаний к ним. Существенными недостаткам этой терапии являются их слабая эффективность, невозможность их применения вместе с фототерапией или воздействии солнечного излучения из-за риска канцерогенеза.
2
Известен способ лечения витилиго, включающий системное (пероральное) введение пациенту в общей сложности 70-80 мг или около 72 мг куркумина один раз в сутки в течение общего периода лечения 8 недель; воздействуя на пораженные участки витилиго от 1 до 8 Дж/см ультрафиолетового излучения два раза в неделю, еженедельно в течение общего периода лечения 8 недель, тем самым обеспечивая равномерное появление гиперпигментации (Патент US 8748494 В2). Недостатками способа являются индивидуальная непереносимость препарата, зуд, эритема, сухость кожи, фотосенсибилизация и фототравматизация.
Известен способ лечения витилиго с использованием эксимерного лазера, который излучает свет в диапазоне UVB (Патент 6979327, US). Способ включает постепенное увеличение воздействия на пораженные участки кожи с УФВ лазерным светом для восстановления пигментации в участках пораженных витилиго. В отличие от обычных УФБ или ПУВА-терапии лучше стимулируются глубокие меланоциты. Предлагаемый способ лечения способен обеспечить более высокую плотность потока энергии за меньшее время, чем известные процедуры.
Преимущество способа заключается и в том, что лазерное лечение ограничивается только теми участками, которые поражены витилиго, не воздействуя на нормальную кожу, и, таким образом, значительно снижает риск развития рака кожи по сравнению с другими видами лечения, такими как ПУВА-терапия. Недостатками метода являются ожоги, эритема, большая длительность терапии.
Известен способ лечения витилиго, сочетающий наружную терапию и фототерапию (УФО) (Патент №2566201, опубл. 20.10.2015). Способ включает облучение очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм с использованием в виде наружных аппликаций на депигментированные пятна лекарственного препарата. В качестве лекарственного препарата используют гель VITISKIN, наносимый на депигментированные пятна за 1 час до облучения. Курс лечения составляет 10-12 процедур. Комбинация метода узкополосного (311 нм) средневолнового ультрафиолетового излучения (УФО) с другими медикаментозными препаратами позволяет одновременно воздействовать на различные патогенетически значимые патологические процессы. Применение геля VITISKIN перед УФО обеспечивает коррекцию перекисного окисления липидов, что оказывает лечебное воздействие на ряд значимых компонентов патогенеза витилиго. Недостатки метода: большая длительность терапии, токсико-аллергические реакции.
Одним из эффективных и распространенных методов лечения витилиго являются лечение системными глюкокортикостероидами. Однако, существенным недостатком данного метода являются множественные побочные эффекты, возникающие при длительном их применении. При сопутствующей патологии, такой как акне, коморбидное состояние может протекать годами, создавая угрозу постоянного рецидивирования витилиго, а значимые побочные эффекты системной гормональной терапии не позволяют применять этот класс лекарственных препаратов у значительной части пациентов.
Акне - воспалительное заболевание, характеризующееся поражением сального и волосяного аппарата, развитием в коже гнойного воспаления, проявляющегося диффузным лимфоцитарно-гистиоцитарным клеточным инфильтратом с примесью нейтрофильных гранулоцитов [Sardana K, Verma G. Propionibacterium acnes and the Th1/Th17 Axis, Implications in Acne Pathogenesis and Treatment. Indian J Dermatol. 2017; 62(4):392-394. doi: 10.4103/ijd.IJD_483_16].
Основополагающими факторами в развитии септического воспаления при акне является активация цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов. Именно они влияют на продукцию IL-17 Th17 лимфоцитами. Кроме этого, Th1 и Th17 лимфоциты влияют на активацию CD8+ и связаны с перераспределением трафика нейтрофилов в очаги воспаления при акне [ HL at el. IL-17/Th17 pathway is activated in acne lesions. PLoSOne. 2014; 9(8):e105238. doi: 10.1371/journal.pone.0105238].
Учитывая общность патофизиологических реакций в развитии акне и витилиго, параллельное участие в развитии хронического воспаления, таких молекул и клеток как Th1, ИЛ17, CD8+ лимфоциты, нейтрофилы, целесообразно расценивать наличие септического воспаления при акне, как триггерный фактор в развитии витилиго. Использование индукторов этого хронического воспаления при акне как терапевтических мишеней и исключение их из инициации новых очагов депигментации при витилиго позволит прервать каскад воспалительных реакций и остановить прогрессирующую стадию витилиго.
Средства системной терапии в лечении акне с признаками значительного воспаления составляют базисную терапию, в то время как наружная терапия является адьювантной. Препаратами для лечения этой формы акне являются: антибактериальные средства, такие как тетрациклин, доксициклин, миноциклин, триметоприм/сульфаметоксазол, эритромицин, азитромицин, амоксициллин и цефалексин и ароматические ретиноиды. Антибиотики тетрациклинового ряда являются препаратами выбора, однако не могут быть назначены совместно с ароматическими ретиноидами. Комбинация системных антибиотиков и системных ретиноидов ускоряет скорость наступления клинического ответа и увеличивает его степень [Zaenglein AL, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology. 2016; 74(5), 953-955. doi:10.1016/j.jaad.2015.12.03]. Для сочетанного применения изотретиноина 0,25-0.5 мг/кг с курсовой кумулятивной дозой 120 мг/кг используют амоксициллин с клавулановой кислотой или клиндамицин, далацин и рифампицин в стандартных дозировках, сроком от 2 до 12 недель в зависимости от степени воспаления морфологических элементов акне или от их количества. Известен способ лечения заболеваний, связанных с акне, включающий: (а) местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества комбинации с фиксированной дозой, содержащей адапален и пероксид бензоила, и (b) оральное введение терапевтически эффективного количества антибиотика с комбинацией с фиксированной дозой в течение определенного периода времени (патент №2490035, опубл. 20.08.2013) Недостатками данного способа является применение адапалена, обладающего депигментирующими свойствами, и способного усугублять течение витилиго. [Davis ЕС, Callender VD. Postinflammatory hyperpigmentation: a review of the epidemiology, clinical features, and treatment options in skin of color. J Clin Aesthet Dermatol. 2010; 3:20-31.]
Известна лазерная система для лечения акне, содержащая два лазерных источника, имеющих длину волны от 1690 до 1750 нм, которые выполнены с возможностью подачи первого и второго лазерного луча, соответственно, имеющего гауссову форму, в соответствующее одномодовое оптическое волокно; первое многомодовое оптическое волокно, имеющее длину, большую или равную 5 м, выполненное с возможностью приема первого лазерного луча; второе многомодовое оптическое волокно, имеющее длину, большую или равную 5 м, выполненное с возможностью приема второго лазерного луча; оптический объединитель сплавляемых волокон, соединенный с первым и вторым оптическими волокнами и выполненный с возможностью подачи третьего лазерного луча в третье оптическое волокно; третье оптическое волокно имеет длину, большую или равную 5 м, при этом третье оптическое волокно соединено с выходом оптического объединителя и выполнено с возможностью приема третьего лазерного луча и обеспечения, на его выходе, выходного лазерного луча; четвертое оптическое волокно, которое выполнено с возможностью приема выходного лазерного луча; наконечник, содержащий две линзы, причем отношение их фокусных расстояний определяет коэффициент увеличения наконечника, связанного с четвертым оптическим волокном, (патент №2693673, опубл. 03.07.2019)
Однако, при использовании данного метода могут формироваться ожоги, значительная болезненность в месте воздействия, а также гиперпигментация. Данный метод не влияет на снижение цитотоксических клеток в коже и не улучшает прогностические показатели при дальнейшем лечении витилиго.
Наиболее близким к предлагаемому способу лечения витилиго является способ лечения больных витилиго, включающий нанесение на очаги поражения кожи фотосенсибилизатора с последующим воздействием на очаги узкополосным ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм, отличающийся тем, что после нанесения фотосенсибилизатора осуществляют нидлинг-терапию очагов поражения, интервал между ультрафиолетовым облучением и нидлинг-терапией составляет не более 4 мин при курсе лечения, состоящим из 10-20 процедур, проводимых в первую неделю 1 раз в 2 дня, во вторую - 1 раз в 3 дня и в последующие недели 1 раз в 5-6 дней. (Патент №2648757, опубл. 02.04.2018 - прототип)
Недостатком данного метода является невозможность его применения в острую стадию заболевания, а также при сопутствующих патологических состояниях, например, такие как акне, течение которых может ухудшаться при воздействии УФ.
Задачей изобретения является совместное лечение витилиго с превентивным лечением акне с тяжелой и средней степени. Основу патофизиологических реакций акне формирует септическое воспаление с участием цитотоксических лимфоцитов CD8 и других агентов воспалительной реакции в коже, имеющих фундаментальное значение также и в развитии витилиго. Целью предлагаемого способа является повышение терапевтической эффективности, уменьшение риска рецидива витилиго и сокращение сроков терапии витилиго.
Указанная цель достигается при сочетании назначения системной терапии ароматическими ретиноидами и антибактериальными препаратами при наличии у пациента с витилиго пустул или папул с признаками воспаления (эритема, инфильтрация), выявляемых в любую стадию заболевания. Смысл этой патогенетической и этиотропной терапии заключается в скорейшем воздействии на лимфоцитарный инфильтрат в коже и, как следствие, минимизации риска возникновения новых очагов депигментации, обусловленных участием CD8 лимфоцитов, ИЛ17 и других участников воспаления в коже.
Сущность изобретения заключается в комплексном лечении пациентов с витилиго и акне для элиминации септического воспаления из кожи как триггерного фактора в патогенезе витилиго. Современные методы лечения витилиго не учитывают влияния триггерных факторов на течение заболевания, что создает определенные трудности в его лечении, а именно - хроническому рецидивирующему течению заболевания..
Существенным отличием предлагаемого способа от прототипа, включающего облучение очагов поражения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нМ в режиме 2-3 раза в неделю, с инициальной дозой 0,2-0,3 Дж/см2, эскалационной 0,1 Дго, является предварительное лечение акне таблетками амоксициллина + клавулановая кислота в дозировке 875 мг+125 мг, длительностью 10 дней в сочетании с пероральным приемом изотретиноина 0,25-0,5 мг/кг массы тела.
Технический результат.
Исключение триггерных факторов, а именно превентивное лечение акне, совместно с началом лечения витилиго позволяет сократить сроки лечения витилиго и избежать рецидивов витилиго. Доказательства эффективности проводятся на основании данных, полученных при апробации заявляемого способа и при использовании способа прототипа.
Примеры из клинической практики
Пример 1.
Пациент М., 2001 г.р. обратился с жалобами на появление на коже лица и локтевых сгибов белых пятен, появившихся около года назад. При осмотре пациента обращали на себя внимание множественные воспалительные узлы, ярко-красного цвета, плотные и болезненные при пальпации, расцененные как конглобатные акне. После выполнения обследования был выставлен основной Диагноз: Несегментарное витилиго. Сопутствующий Диагноз: Акне, средняя степень тяжести. При назначении стандартной методики лечения витилиго в виде узкополосного средневолнового ультрафиолетового излучения с длиной волны 311 нМ на очаги поражения кожи в количестве 20 процедур, проводимых в рамках стандартного протокола 2-3 раза в неделю, очаги депигментации полностью разрешились. Однако, уже через 2 месяца в аналогичных локализациях, а также в области спины в местах ранее существовавших пустул и воспалительных папул-морфологических элементов, характеризующих акне, появились новые очаги депигментации в местах ранее существовавших воспалительных элементов кожной сыпи. После проведения курса антибактериальной терапии и системной терапии ароматическими ретиноидами в стандартных дозировках: амоксициллин + клавулановая кислота 1000 мг 2 р/сут в течение 10 дней, капс. изотретиноин 30 мг × сут 20 дней с последующим снижением суточной дозы до поддерживающей 0,2 мг/кг/массы тела на протяжении 1,5 месяцев, воспалительные элементы в области лица, груди и спины исчезли. Последующее лечение очагов депигментации, сформировавшихся на месте воспалительных папул, пустул в этих же анатомических локализациях, посредством узкополосного средневолнового ультрафиолетового излучения с длиной волны 311 нМ на 20 процедур в режиме 2-3 раза в неделю, позволило добиться стойкой реконвалесценции витилиго на протяжении последующих 5 месяцев наблюдения.
Пример 2.
Пациентка Ч., 2000 г.р. обратилась с жалобами на появление 2 лет назад белых пятен в области лица, туловища, верхних и нижних конечностей. После выполнения физикальных, инструментальных и лабораторных исследований был выставлен основной Диагноз: Несегментарное витилиго. Сопутствующий диагноз: Акне, средняя степень тяжести. До начала терапии витилиго было проведено предварительное лечение акне системными антибактериальными средствами в сочетании с пероральным приемом ароматических ретиноидов в стандартных дозировках. После завершения курса системной терапии ретиноидами и антибактериальными препаратам, начат курс лечения узкополосным средневолновым ультрафиолетовым излучением на пике волны 311 нМ на кожу в очаги депигментации в рамках стандартного протокола. После проведения курса фототерапии очаги на лице и груди полностью разрешились. Сохранялись лишь единичные, значительно меньшие по размеру участки депигментации в области голеностопных и коленных суставов, однако при анализе катамнестических данных в последующие 8 месяцев, появления новых очагов депигментации выявлено не было.
Общее количество обследуемых пациентов и полученные результаты Проведен анализ данных 47 пациентов, проходивших лечение на базе Французской клиники кожных болезней имени Пьера Волькенштейна с различными формами витилиго и сопутствующим акне за период с мая 2017 по июнь 2019 гг. Среди больных было 36 женщин и 11 мужчин. Возраст пациентов колебался от 17 до 26 лет. Средний возраст мужчин составил 22,3 женщин - 19,5 года. На момент обращения в клинику средняя продолжительность заболевания витилиго составила 5,8 лет. Средняя продолжительность акне была 3,8 лет. После превентивного лечения акне, с последующим лечением витилиго рецидив наблюдался лишь у 2 пациентов (4,2%), в то время как у 45 пациентов (95,8%) в последующие 5 месяцев не наблюдалось рецидива витилиго.
Контрольную группу (группу сравнения) составили 7 пациентов - способ прототип Среди больных было 2 женщины и 5 мужчин. Возраст пациентов колебался от 13 до 21 года. Средний возраст мужчин составил 19 лет, женщин 15 лет. На момент обращения в клинику средняя продолжительность заболевания витилиго составила 4,7 лет, а акне 2,7 лет. Рецидив витилиго наблюдался в 6 случаях из 7 (85,7%).
Таким образом, заявляемый способ позволяет избежать риска рецидивирующего течения витилиго и сократить сроки лечения пациентов с витилиго на несколько месяцев, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию "промышленная применимость".