Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при церебральном атеросклерозе и возможности их патогенетической коррекции

DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12016

Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при церебральном атеросклерозе и возможности их патогенетической коррекции

И.С. Бакулин, М.М. Танашян, А.А. Раскуражев

Церебральный атеросклероз является ведущей причиной острых и хронических цереброваскулярных заболеваний. Большое значение в развитии и прогрессировании атеросклероза имеют эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс, что определяет важность их фармакологической коррекции. В статье обсуждаются возможности применения при церебральном атеросклерозе комбинированного препарата Диваза, содержащего релиз-активные антитела к эндотелиальной NO-синтазе и нейронспецифичному белку S100. По данным экспериментальных исследований, компоненты препарата обладают антиоксидантным, нейропротективным, ноотропным, анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. В клинической практике применение Дивазы у пациентов с хронической церебро-васкулярной патологией приводит к улучшению когнитивных функций и уменьшению выраженности неврологических и психовегетативных нарушений. Важными аспектами применения препарата Диваза являются наличие у него анти-оксидантной активности и возможность улучшения функции эндотелия, что может иметь значение для замедления прогрессирования церебрального атеросклероза и поражения вещества головного мозга.

Ключевые слова: церебральный атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, хроническая ишемия мозга, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, оксид азота, белок S100, NO-синтаза, Диваза.

Введение

Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из ведущих медицинских и социальных проблем, что связано с высокими показателями заболеваемости, смертности и инвалидизации населения. В мире инсульт занимает 2-е место в ряду причин смертности и 3-е место среди причин инвалидизации населения [1, 2]. Заболеваемость всеми формами инсульта в России составляет примерно 3,5 случая на 1000 населения в год, смертность - 1,19 на 1000 населения [3].

Несмотря на современные достижения в области изучения сосудистой патологии головного мозга и снижение смертности от инсульта, в последние 20 лет отмечается увеличение глобального бремени инсульта [1]. Важнейшей проблемой является хроническая цереброваскуляр-ная патология - прогрессирующее диффузное поражение головного мозга, связанное с ухудшением его кровоснабжения [4]. Цереброваскулярная патология служит одной из ведущих причин развития когнитивных нарушений и де-

ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Илья Сергеевич Бакулин - мл. науч. сотр., врач-невролог отделения нейрореабилитации и физиотерапии. Маринэ Мовсесовна Танашян - докт. мед. наук, профессор, зам. директора по научной и лечебной работе, зав. 1-м неврологическим отделением. Антон Алексеевич Раскуражев - канд. мед. наук, врач-невролог 1-го неврологического отделения. Контактная информация: Бакулин Илья Сергеевич, bakulinilya@gmail.com

менции, частота встречаемости которых продолжает возрастать в связи с увеличением продолжительности жизни населения [5, 6].

Церебральный атеросклероз и его осложнения (ате-ротромбоз, атеростеноз, атеротромбоэмболия) являются основной причиной возникновения как острых, так и хронических цереброваскулярных заболеваний. В настоящее время основные подходы к ведению пациентов с церебральным атеросклерозом включают коррекцию факторов риска сосудистых заболеваний, назначение гиполипиде-мической и антитромботической терапии, а также хирургическую коррекцию гемодинамически значимых стенозов брахиоцефальных артерий [7-9]. Важной задачей является разработка препаратов, способных оказывать влияние на основные звенья патогенеза как атеросклероза, так и поражения вещества головного мозга при цереброваскулярной патологии. В настоящей статье обсуждаются роль эндоте-лиальной дисфункции и окислительного стресса в развитии и прогрессировании церебрального атеросклероза, а также возможности их коррекции при помощи препарата Диваза - антител в релиз-активной форме к эндотелиальной NO-синтазе и белку Б100.

Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс в развитии и прогрессировании церебрального атеросклероза

Атеросклероз является хроническим многофакторным и мультисистемным заболеванием, для которого ха-

рактерно поражение стенки крупных и средних артерий с формированием в ней очагов липидной инфильтрации с последующим развитием фиброза, тромбообразования и других процессов, что в итоге может приводить к уменьшению или полному перекрытию просвета сосуда либо арте-рио-артериальной эмболии с нарушением кровоснабжения соответствующего органа [10]. Острые и хронические цереброваскулярные заболевания могут быть связаны с поражением как магистральных артерий головы (сонные и позвоночные артерии), так и интракраниальных артерий.

Одним из основных факторов инициации и прогресси-рования атерогенеза служит эндотелиальная дисфункция. Под этим термином понимают изменение функциональных свойств эндотелия со снижением синтеза и секреции факторов релаксации, таких как оксид азота, простациклины и ряд других, а также с формированием провоспалительно-го и протромботического состояния [11-13]. В настоящее время убедительно продемонстрировано развитие эндо-телиальной дисфункции при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию, хроническую сердечную недостаточность, заболевания периферических артерий, а также острые и хронические формы цереброваскулярной патологии [11, 12, 14-16]. Кроме того, развитие эндотели-альной дисфункции ассоциировано с состояниями, характеризующимися возникновением инсулинорезистентности (сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром, ожирение), которые утяжеляют течение цереброваскуляр-ных заболеваний [17-20].

Эндотелий сосудов может рассматриваться как важный в функциональном отношении орган, продуцирующий большое количество биологически активных веществ и играющий центральную роль в регуляции гемодинамики и тромбообразования [21, 22]. Одним из наиболее важных веществ, синтезируемых эндотелием, является оксид азота, за открытие роли которого как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы R.F. Furchgott, L.J. Ignarro и F. Murad в 1998 г. получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины [23]. Синтез оксида азота происходит за счет трех изоформ фермента NO-синтазы - нейрональной (nNOS, NOS-1), эндотелиаль-ной (eNOS, NOS-3) и индуцибельной (iNOS, NOS-2). eNOS является кальцийзависимым конститутивным ферментом, который экспрессируется преимущественно эндотелио-цитами и тромбоцитами [24]. В норме eNOS локализована в плазматической мембране в связанном с кальвеолином состоянии. Возникновение каталитической активности фермента и его высвобождение в цитоплазму происходят при увеличении напряжения сдвига и действии ряда сигнальных молекул (ацетилхолин, гистамин, тромбин, фактор роста эндотелия сосудов, эстрогены, инсулин и др.). eNOS, как и другие изоформы фермента, катализирует реакцию взаимодействия L-аргинина, восстановленной формы ни-

котинамиддинуклеотидфосфата (НАДФН) и молекулярного кислорода с образованием свободного и физиологически активного оксида азота. Основными физиологическими эффектами оксида азота являются вазодилатация, ингиби-рование агрегации и адгезии тромбоцитов и тромбообразования, ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток, стимуляция ангиогенеза [22, 25-27].

Нарушение функциональных свойств эндотелия при атеросклерозе может быть связано с воздействием различных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперлипидемия, артериальная гипертония, гипергликемия, курение и др. [28]. Развитие эндотелиаль-ной дисфункции сопровождается несколькими основными патологическими последствиями, стимулирующими ате-рогенез [11]:

• увеличением экспрессии молекул клеточной адгезии, что облегчает активацию моноцитов и их адгезию к поверхности эндотелия;

• увеличением активности и агрегации тромбоцитов с высвобождением из их гранул веществ с проатерогенными и провоспалительными свойствами, что облегчает проникновение моноцитов в субэндотелий и поддерживает воспалительную реакцию;

• увеличением проникновения липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в интиму, где они, взаимодействуя с протеогликанами, подвергаются окислительному стрессу с образованием окисленных форм, которые обладают токсическими свойствами и поддерживают воспалительную реакцию в сосудистой стенке.

Важная роль оксида азота в развитии атеросклероза подтверждается ассоциацией ряда полиморфизмов гена вЫОБ с риском развития кардиоваскулярных заболеваний. В частности, полиморфизм G894T гена вЫОБ, приводящий к включению в белковый продукт аспартата вместо глутамата в 298-м положении, ассоциирован с ише-мическим инсультом и ишемической болезнью сердца, а также с важнейшими факторами риска их развития - артериальной гипертонией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и метаболическим синдромом [26, 29-31]. Наличие аллеля Авр298 ассоциировано с увеличением концентраций в сыворотке крови общего холестерина, ЛПНП, фактора Виллебранда и интерлейкина-6 [31, 32]. Еще один полиморфизм гена вЫОБ - Т786С - ассоциирован с развитием гиперлипидемии и нарушением эндотелийзависимой вазодилатации [29, 33].

Еще более убедительные доказательства антиатеро-генной роли оксида азота и eNOS получены в экспериментальных исследованиях. Ингибирование активности eNOS или нокаут соответствующего гена приводят к усилению экспрессии молекул клеточной адгезии, облегчению взаимодействия циркулирующих клеток с эндотелием и более выраженному и быстрому развитию атеросклероза на экспериментальных моделях этого заболевания [34-36].

Одним из механизмов развития эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе является окислительный стресс - увеличение образования активных форм кислорода (АФК) и/или снижение активности антиоксидантных систем организма. Окислительный стресс играет важнейшую роль в модуляции воспалительного ответа, роста и диф-ференцировки клеток, апоптозе и изменениях сосудистого тонуса. Кроме того, накопление окисленных форм ЛПНП (oxLDL) является более значимым в атерогенезе, чем накопление нативных форм ЛПНП. Основными генераторами АФК в сосудистой стенке являются НАДФН-оксидаза, ксантиноксидаза, митохондриальные ферменты, липокси-геназы и миелопероксидаза [37-39].

Выявлено, что АФК индуцируют пролиферацию глад-комышечных клеток стенок сосудов и апоптоз эндотели-альных клеток. В результате действия АФК увеличивается активность матриксных металлопротеиназ, что приводит к промоции формирования атеросклеротических бляшек. Установлена тесная связь окислительного стресса с развитием неиммунного воспаления в сосудистой стенке. В частности, отмечено увеличение образования АФК под действием провоспалительных цитокинов вследствие способности некоторых из них, например фактора некроза опухолей а, повышать экспрессию НАДФН-оксидазы [38, 39].

Одним из механизмов образования АФК в условиях эндотелиальной дисфункции является так называемое разобщение NO-синтазы - возникновение способности этого фермента к синтезу О2, что наблюдается при истощении клеточных запасов L-аргинина и окислении тетрагидробио-птерина - кофактора NO-синтазы [40, 41]. О2 может реагировать с оксидом азота с образованием пероксинитрита ^N00), обладающего окислительными и нитрирующими свойствами [42]. Таким образом, в условиях окислительного стресса и дефицита кофакторов изменяются функциональные свойства eN0S, в норме обладающей антиатеро-генной активностью [43].

В настоящее время выявлено несколько механизмов разобщения N0-синтазы при атеросклерозе. Установлено, что этот феномен может быть связан с S-глутатиони-лированием молекулы фермента по остаткам цистеи-на в редуктазном домене [42]. Кроме того, в разобщении N0-синтазы отмечена роль провоспалительных цитокинов [44].

Нарушение активности N0-синтазы играет важную роль в развитии окислительного стресса при атеросклерозе. Подтверждением этого служат выявленное увеличение образования АФК и активация окислительного стресса при наличии носительства G894T гена вЫОБ [45].

На важную роль оксида азота и eN0S указывают также результаты исследований, продемонстрировавшие связь между повышением сывороточной концентрации асимметричного диметиларгинина (АДМА) с нарушением эндо-телийзависимой вазодилатации, увеличением толщины

комплекса интима-медиа, риском развития инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [46]. Кроме того, установлено, что при церебральном атеросклерозе статистически значимое повышение концентрации АДМА наблюдается при наличии когнитивных нарушений [47]. Основным патофизиологическим механизмом действия АДМА является ингибирование активности eNOS, а увеличение концентрации этого вещества может быть связано с ингибированием фермента, обеспечивающего его метаболизм [46].

Большую роль в атерогенезе играет накопление oxLDL, которые оказывают эффект на различные клеточные популяции, способствуют дальнейшему формированию АФК и обладают способностью ингибировать eNOS. oxLDL увеличивают экспрессию эндотелиоцитами и гладкомышеч-ными клетками сосудов молекул клеточной адгезии, хемо-аттрактантов и макрофагального колониестимулирующего фактора, что способствует миграции моноцитов в атеро-склеротическую бляшку и их трансформации в макрофаги и дендритные клетки. Иммунные комплексы, содержащие oxLDL-IgG (иммуноглобулин G), служат одним из важных факторов миграции в атеросклеротические бляшки тучных клеток, которые секретируют большое количество молекул с провоспалительными и проатерогенными свойствами, а также ряд веществ (триптаза, химаза и др.), способствующих деградации экстрацеллюлярного матрикса и дестабилизации бляшки [48, 49].

Крайне важным является влияние oxLDL на регулятор-ные Т-лимфоциты (TReg), которые обладают антиатероген-ными и противовоспалительными свойствами посредством влияния на другие клеточные популяции, вовлеченные в атерогенез [50]. В частности, TReg уменьшают образование провоспалительных цитокинов, ингибируют созревание провоспалительных кластеров лимфоцитов, уменьшают трансформацию макрофагов и гладкомышечных клеток в пенистые клетки, а также снижают миграцию дендритных клеток в атеросклеротические бляшки. Установлено, что TReg уменьшают плазменные концентрации проатероген-ных липопротеидов, а их дефицит в экспериментальных условиях приводит к промоции атерогенеза. Кроме того, TReg играют важную роль в стабилизации атеросклероти-ческих бляшек, ингибируя матриксные металлопротеиназы и увеличивая синтез коллагена [43]. В нескольких исследованиях отмечена способность oxLDL индуцировать апоптоз TReg в условиях in vitro и in vivo, что может быть одним из важных механизмов их проатерогенного эффекта [51, 52].

Применение препарата Диваза при церебральном атеросклерозе

Важная роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в развитии и прогрессировании церебрального атеросклероза позволяет рассматривать их в качестве перспективных мишеней для проведения терапии. При лечении пациентов с хроническими церебровас-

кулярными заболеваниями на фоне церебрального атеросклероза большое значение может иметь применение препаратов, воздействующих как на прогрессирование и течение основного фонового сосудистого заболевания, так и на различные патогенетические звенья поражения вещества головного мозга и основные клинические проявления заболевания. Одним из таких лекарственных средств является препарат Диваза, содержащий антитела в релиз-активной форме к eNOS и белку S100. Лекарственное действие этой формы антител реализуется за счет феномена релиз-активности, в основе которого лежит высвобождение в сверхразведениях вещества его специфической модулирующей активности; это достигается после многократного разведения антител в сочетании с особой технологической обработкой [53, 54].

За счет модифицирующего влияния релиз-активных антител к eNOS Диваза может оказывать воздействие на активность этого фермента и приводить к увеличению синтеза оксида азота, улучшению функции эндотелия и снижению выраженности окислительного стресса [55, 56]. У пациентов с ишемической болезнью сердца применение релиз-активных антител к eNOS приводит к увеличению постокклюзионной гиперемии, снижению миогенного тонуса, увеличению коэффициента резервного кровотока и уменьшению содержания десквамированных эндотелио-цитов в сыворотке крови. Эти данные могут указывать на улучшение при применении Дивазы микроциркуляторного кровотока за счет улучшения функции эндотелия [55]. Было отмечено также улучшение при применении Дивазы эндо-телийзависимой вазодилатации [56].

Интерес к применению препарата Диваза в комплексном лечении пациентов с церебральным атеросклерозом связан с наличием в его составе антител в релиз-активной форме не только к eNOS, но и к белку S100. Под названием белок S100 объединено семейство, состоящее более чем из 20 низкомолекулярных гомо- и гетеродимерных белков, из которых мозгоспецифическим является белок S100B. Выявлено, что этот белок участвует в регуляции большого количества процессов в нервной системе: стимулирует дифференцировку и пролиферацию нейронов, рост ден-дритов, ингибирует сборку микротрубочек и промежуточных филаментов, участвует в сопряжении фосфорилиро-вания белков и повышения внутриклеточной концентрации кальция, увеличивает выживаемость нейронов, а также регулирует энергетический метаболизм и импульсную активность нейронов. Повышение концентрации белка S100B в биологических жидкостях организма (кровь, цереброспинальная жидкость и др.) выявлено у пациентов с нейроде-генеративными заболеваниями, рассеянным склерозом, опухолями мозга и поражениями нервной системы другой этиологии, а также при депрессии и тревоге [57-59].

Применение антител к белку S100 в релиз-активной форме позволяет оказывать модифицирующее влияние

на активность этого белка, который выступает их эндогенным лигандом. В большом количестве экспериментальных исследований выявлено, что антитела к белку S100 в релиз-активной форме обладают анксиолитическим, анти-стрессорным, антидепрессивным, нейропротективным и ноотропным эффектами. Эти эффекты не сопровождаются седативным и миорелаксирующим действием и какими-либо токсическими явлениями даже при превышении рекомендованной для человека дозы в 1000 раз. Установлено, что механизм действия антител в релиз-активной форме к белку S100 связан с модулирующим эффектом на различные медиаторные системы (ГАМКергическую (ГАМК -у-аминомасляная кислота), глутаматергическую, серото-нинергическую и дофаминергическую), а также ©^рецепторы [60].

Крайне важным для применения при церебральном атеросклерозе является наличие у релиз-активных антител к белку S100 противоишемических и ноотропных свойств. В частности, на модели фотохимического повреждения префронтальной коры установлены нейропротективные свойства препарата, а также его способность уменьшать амнестические нарушения [61]. Кроме того, в исследовании in vitro на клетках нейробластомы опухоли мыши выявлена нейропротективная активность релиз-активных антител к белку S100 в условиях гипоксии [62]. Большое значение в лечении пациентов с церебральным атеросклерозом может иметь наличие у препарата анксиолитической и антидепрессивной активности, учитывая высокую частоту аффективных и тревожных расстройств у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией [63, 64].

По данным клинических исследований, применение релиз-активных антител к белку S100 у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией приводит к уменьшению выраженности депрессивных, тревожных и вегетативных нарушений, а также к улучшению когнитивных функций [65-67].

Наличие в составе препарата Диваза двух компонентов позволяет усилить эффект за счет разного механизма действия входящих в его состав релиз-активных антител, что, в частности, было продемонстрировано в экспериментальном исследовании на модели р-амилоидной амнезии у крыс. Было установлено, что использование комбинированного препарата обладает более выраженным антиам-нестическим эффектом по сравнению с изолированным применением релиз-активных антител только к eNOS или S100 [68].

Антиоксидантные свойства комбинированного препарата Диваза изучали в экспериментальном исследовании на модели острой гемической гипоксии у крыс, вызванной однократным введением нитрита натрия [69]. Диваза вводилась внутрижелудочно в дозах 2,5; 5,0; 7,5 и 10,0 мл/кг в течение 5 дней до введения нитрита натрия. Влияние Дивазы на процессы перекисного окисления ли-

пидов (ПОЛ) сравнивали с эффектом мексидола - другого препарата с антиоксидантной активностью. Было выявлено, что применение препарата Диваза во всех исследованных дозах приводит к статистически значимому уменьшению содержания диеновых конъюгантов в полушариях головного мозга в гептановой (на 9,7-27,8%) и изопропа-нольной (на 7,5-47,4%) фракциях. При этом при введении Дивазы в дозах 2,5 и 5,0 мл/кг антиоксидантный эффект препарата был статистически значимо выше в сравнении с мексидолом и сопровождался статистически значимым уменьшением накопления продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой. Результаты этого исследования подтвердили наличие у Дивазы антиоксидантных свойств при моделировании гипоксии в виде уменьшения накопления продуктов ПОЛ. Антиоксидантная активность Дивазы наиболее вероятно связана с влиянием на активность eNOS и синтез оксида азота [69].

Эффективность применения Дивазы у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями изучалась в нескольких клинических исследованиях. В несравнительном наблюдательном исследовании, включавшем 50 пациентов с диагнозом хронической ишемии головного мозга II стадии, пероральный прием Дивазы в дозе 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 12 нед приводил к статистически значимому уменьшению выраженности физических проявлений астении по шкале MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory - шкала субъективной оценки астении), уменьшению головной боли, головокружения и снижения памяти по визуальной аналоговой шкале, а также к уменьшению выраженности депрессии при оценке по шкале Гамильтона [70].

Еще в одном исследовании изучалась эффективность Дивазы у 160 пациентов c хронической цереброваскуляр-ной патологией. У большинства пациентов (80%) основной причиной заболевания являлся церебральный атеросклероз, в том числе в сочетании с артериальной гипертонией (70% случаев). После курса лечения препаратом в дозе 6 таблеток/сут отмечено статистически значимое уменьшение выраженности астеноневротических и психовегетативных нарушений, эмоциональной лабильности, повышенной тревожности, а также улучшение когнитивных функций. Прием препарата также приводил к уменьшению выраженности цефалгического синдрома и головокружения [71]. В исследовании, включавшем 142 пациентов с хронической ишемией головного мозга, была продемонстрирована эффективность Дивазы в отношении уменьшения выраженности физических и психических проявлений астении с тенденцией к повышению активности и мотивации деятельности; выявлено также статистически значимое снижение выраженности тревожности, эмоциональной лабильности и депрессии, статистически значимое уменьшение цефалгического синдрома и головокружения, а также улучшение памяти и сна [72].

В исследовании, проведенном Е.И. Чукановой и соавт., эффективность препарата Диваза в дозе 6 таблеток/сут оценивалась у 40 пациентов с хронической цереброваскулярной патологией с астеновегетативными и вестибулоатаксиче-скими нарушениями. Применение препарата способствовало уменьшению выраженности астенических нарушений, тревоги, вегетативных расстройств, нарушений сна и сопровождалось статистически значимым улучшением качества жизни пациентов. Важно также отметить выявленные изменения лабораторных показателей - статистически значимое уменьшение концентраций фактора Виллебранда и фибриногена в сыворотке крови [73]. Важными преимуществами Дивазы являются отсутствие нежелательных явлений и привыкания, отсутствие лекарственных взаимодействий, хорошая переносимость и высокая приверженность пациентов к терапии [71, 72, 74, 75]. Это, в частности, позволяет применять препарат у пациентов с коморбидной патологией и у больных пожилого и старческого возраста [76].

В настоящее время проводится многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности Дивазы в коррекции окислительного стресса у пациентов с хронической цере-броваскулярной патологией, связанной с церебральным атеросклерозом. Одной из задач исследования является изучение антиоксидантных свойств препарата с применением Fe^-индуцированной хемилюминесценции и имму-нофлюоресценции с оценкой: 1) уровня предобразован-ных продуктов ПОЛ, преимущественно липидных фракций; 2) резистентности ЛПНП к ПОЛ; 3) способности липопро-теидов к окислению; 4) концентрации продуктов NO в сыворотке при помощи реакции Грисса. Другой задачей исследования является оценка возможности улучшения эн-дотелиальной функции и замедления прогрессирования атерогенеза у пациентов с церебральным атеросклерозом при применении препарата Диваза на основании определения агрегации тромбоцитов с манжеточной пробой и измерения толщины комплекса интима-медиа после курса терапии в течение 12 нед.

Результаты этого исследования могут подтвердить, что у пациентов с церебральным атеросклерозом лечение препаратом Диваза не только сопровождается симптоматическим эффектом в отношении неврологических и психовегетативных проявлений цереброваскулярной патологии, но и оказывает патогенетический эффект на важные звенья про-грессирования атерогенеза - эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс. Полученные данные могут стать основанием для применения препарата в патогенетической терапии хронических цереброваскулярных заболеваний с целью замедления прогрессирования атеросклероза и уменьшения выраженности поражения головного мозга.

Список литературы

1. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Global burden of stroke. Circulation Research 2017 Feb;120(3):439-48.

2. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 19902015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. Neurology 2017 Nov;16(11):877-97.

3. Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам тер-риториально-популяционного регистра (2009-2010). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013;113(5):4-10.

4. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). М.: Гэотар-Медиа; 2006. 224 c.

5. Chen WH, Jin W, Lyu PY Liu Y, Li R, Hu M, Xiao XJ. Carotid atherosclerosis and cognitive impairment in nonstroke patients. Chinise Medical Journal (Engl.) 2017 0ct;130(19):2375-9.

6. Barbay M, Taillia H, Nedelec-Ciceri C, Arnoux A, Puy L, Wiener E, Canaple S, Lamy C, Godefroy O, Roussel M; GRECOGVASC Study Group. Vascular cognitive impairment: advances and trends. Revue Neurologique (Paris) 2017 Jul-Aug;173(7-8):473-80.

7. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2007;1(2):22-8.

8. Танашян М.М., Максюткина Л.Н., Лагода О.В., Раскуражев А.А., Шабалина А.А., Костырева М.В. Цереброваскулярные заболевания и каротидный атеросклероз: биомаркеры воспаления и коагуляции. Клиническая неврология 2013;3:16-24.

9. Суслина З.А., Танашян М.М., Лагода О.В. Атеросклероз и ише-мические нарушения мозгового кровообращения. Атеротром-боз 2009;2(3):60-7.

10. Hansson GK, Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nature Immunology 2011 Mar;12(3):204-12.

11. Gutiérrez E, Flammer AJ, Lerman LO, Elizaga J, Lerman A, Fernândez-Avilés F. Endothelial dysfunction over the course of coronary artery disease. The European Heart Journal 2013 Nov;34(41):3175-81.

12. Jensen HA, Mehta JL. Endothelial cell dysfunction as a novel therapeutic target in atherosclerosis. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2016 Sep;14(9):1021-33.

13. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circulation Research 2016 Feb;118(4):620-36.

14. Konukoglu D, Uzun H. Endothelial dysfunction and hypertension. Advances in Experimental Medicine and Biology 2017 Jan;956:511-40.

15. Домашенко М.А., Орлов С.В., Костырева М.В., Танашян М.М., Ионова В.Г., Чечеткин А.О., Суслина З.А. Дисфункция эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения на фоне ИБС. Сердце: журнал для практикующих врачей 2006;7(31):376-8.

16. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г., Домашенко М.А., Орлов С.В., Чечеткин А.О., Плешкова М.Ю. Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степени атеросклеротического поражения сонных артерий. Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева 2007;39(1):12-6.

17. Dhananjayan R, Koundinya KS, Malati T, Kutala VK. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Indian Journal of Clinical Biochemistry 2016 Oct;31(4):372-9.

18. Engin A. Endothelial dysfunction in obesity. In: Obesity and lipotox-icity. Advances in experimental medicine and biology. V. 960. Engin AB, Engin A, editors. Besevler, Ankara, Turkey: Springer; 2017: 345-79.

19. Сосудистые заболевания головного мозга и метаболический синдром. Руководство для врачей. Под ред. Танашян М.М. М.: АСТ 345; 2017. 334 с.

20. Chen JY Ye ZX, Wang XF, Chang J, Yang MW, Zhong HH, Hong FF, Yang SL. Nitric oxide bioavailability dysfunction involves in atherosclerosis. Biomedicine & Pharmacotherapy 2018 Jan;97:423-8.

21. Khaddaj Mallat R, Mathew John C, Kendrick DJ, Braun AP. The vascular endothelium: a regulator of arterial tone and interface for the

immune system. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2017 Nov-Dec;54(7-8):458-70.

22. Bohlen HG. Nitric oxide and the cardiovascular system. Comprehensive Physiology 2015 Apr;5(2):808-23.

23. Marsh N, Marsh A. A short history of nitroglycerine and nitric oxide in pharmacology and physiology. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 2000 Apr;27(4):313-9.

24. Daff S. NO synthase: structures and mechanisms. Nitric Oxide 2010;23(1):1-11.

25. Li H, Poulos TL. Structure-function studies on nitric oxide synthases. Journal of Inorganic Biochemistry 2005;99(1):293-305.

26. Oliveira-Paula GH, Lacchini R, Tanus-Santos JE. Endothelial nitric oxide synthase: from biochemistry and gene structure to clinical implications of NOS3 polymorphisms. Gene 2016 Jan;575(2 Pt 3):584-99.

27. Mudau M, Genis A, Lochner A, Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovascular Journal of Africa 2012 May;23(4):222-31.

28. da Costa Escobar Piccoli J, Manfredini V, Hamester FI, Bandinel-li JB, Turkienicz IM, Chies JA, Peres A, Bodanese LC, Bogo MR. Interaction between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (-786T>C, 894G>T and intron 4 a/b) and cardiovascular risk factors in acute coronary syndromes. Archieves of Medical Research 2012 Apr;43(3):205-11.

29. Yao YS, Chang WW, Jin YL, He LP. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with ischemic stroke. Gene 2013 Oct;528(2):84-92.

30. Imamura A, Takahashi R, Murakami R, Kataoka H, Cheng XW, Nu-maguchi Y Murohara T, Okumura K. The effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on endothelial function and metabolic risk factors in healthy subjects: the significance of plasma adiponectin levels. European Journal of Endocrinology 2008 Feb; 158(2):189-95.

31. Antoniades C, Tousoulis D, Vasiliadou C, Pitsavos C, Chryso-choou C, Panagiotakos D, Tentolouris C, Marinou K, Koumallos N, Stefanadis C. Genetic polymorphism on endothelial nitric oxide synthase affects endothelial activation and inflammatory response during the acute phase of myocardial infarction. Journal of the American Collage of Cardiology 2005 Sep;46(6):1101-9.

32. Kumar A, Misra S, Kumar P, Prasad K, Pandit AK, Chakravarty K, Kathuria P, Gulati A. Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Neurology India 2017 Jan-Feb;65(1):22-34.

33. Han Y Xu W, Zhang W, Liu N, Ji Y. T-786C polymorphism in the en-dothelial nitric oxide synthase gene is associated with increased risk of coronary artery disease in a Chinese population. Pharmacology 2010;85(4):211-6.

34. Lefer DJ, Jones SP, Girod WG, Baines A, Grisham MB, Cockrell AS, Huang PL, Scalia R. Leukocyte-endothelial cell interactions in nitric oxide synthase-deficient mice. American Journal of Physiology 1999 Jun;276(6 Pt 2):H1943-50.

35. Tomita H, Egashira K, Kubo-Inoue M, Usui M, Koyanagi M, Shimokawa H, Takeya M, Yoshimura T, Takeshita A. Inhibition of NO synthesis induces inflammatory changes and monocyte chemoat-tractant protein-1 expression in rat hearts and vessels. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998 Sep;18(9):1456-64.

36. Kuhlencordt PJ, Gyurko R, Han F, Scherrer-Crosbie M, Aretz TH, Hajjar R, Picard MH, Huang PL. Accelerated atherosclerosis, aortic aneurysm formation, and ischemic heart disease in apolipopro-tein E/endothelial nitric oxide synthase double-knockout mice. Circulation 2001 Jul;104(4):448-54.

37. Yang X, Li Y, Li Y Ren X, Zhang X, Hu D, Gao Y, Xing Y Shang H. Oxidative stress-mediated atherosclerosis: mechanisms and therapies. Frontiers in Physiology 2017 Aug;8:600.

38. Incalza MA, D'Oria R, Natalicchio A, Perrini S, Laviola L, Giorgino F. Oxidative stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases. Vascular Pharmacology 2018 Jan;100:1-19.

39. Varghese JF, Patel R, Yadav UCS. Novel insights in the metabolic syndrome-induced oxidative stress and inflammation-mediated atherosclerosis. Current Cardiology Reviews 2018 Mar;14(1):4-14.

40. Searles CD. Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression. American Journal of Physiology. Cell Physiology 2006 Nov;291(5):C803-16.

41. Forstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease. Pflugers Archiv 2010 May;459(6):923-39.

42. Chen CA, Wang TY Varadharaj S, Reyes LA, Hemann C, Taluk-der MA, Chen YR, Druhan LJ, Zweier JL. S-glutathionylation uncouples eNOS and regulates its cellular and vascular function. Nature 2010 Nov;468(7327):1115-8.

43. Kattoor AJ, Pothineni NVK, Palagiri D, Mehta JL. Oxidative stress in atherosclerosis. Current Atherosclerosis Reports 2017 Sep;19(11):42.

44. Zhang H, Park Y, Wu J, Chen X, Lee S, Yang J, Dellsperger KC, Zhang C. Role of TNF-a in vascular dysfunction. Clinical Science (London) 2009 Feb;116(3):219-30.

45. Kumar RG, Spurthi MK, Kumar KG, Sahu SK, Rani SH. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism G298T in association with oxi-dative DNA damage in coronary atherosclerosis. Journal of Genetics 2012;91(3):349-52.

46. Alpoim PN, Sousa LP, Mota AP, Rios DR, Dusse LM. Asymmetric Di-methylarginine (ADMA) in cardiovascular and renal disease. Clinica Chimica Acta 2015 Feb;440:36-9.

47. Танашян М.М., Раскуражев А.А., Шабалина А.А., Лагода О.В., Гнедовская Е.В. Биомаркеры церебрального атеросклероза: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2015;9(3):20-5.

48. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. LOX-1, OxLDL, and atherosclerosis. Mediators of Inflammation 2013;2013:152786.

49. Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, Falk E. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circulation Research 2014 Jun;114(12):1852-66.

50. Foks AC, Lichtman AH, Kuiper J. Treating atherosclerosis with regulatory T cells. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2015 Feb;35(2):280-7.

51. Klingenberg R, Gerdes N, Badeau RM, Gisterâ A, Strodthoff D, Ketelhuth DF, Lundberg AM, Rudling M, Nilsson SK, Olivecrona G, Zoller S, Lohmann C, Luscher TF, Jauhiainen M, Sparwasser T Hansson GK. Depletion of FOXP3+ regulatory T cells promotes hypercholesterolemia and atherosclerosis. Journal of Clinical Investigation 2013 Mar;123(3):1323-34.

52. Zhang WC, Wang J, Shu YW, Tang TT, Zhu ZF, Xia N, Nie SF, Liu J, Zhou SF, Li JJ, Xiao H, Yuan J, Liao MY Cheng LX, Liao YH, Cheng X. Impaired thymic export and increased apoptosis account for regulatory T cell defects in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome. Journal of Biological Chemistry 2012 Oct;287(41):34157-66.

53. Эпштейн О.И. Релиз-активность - от феномена до создания новых лекарственных средств. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2012;154(7):62-7.

54. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М., Сергеева С.А., Гольд-берг Е.Д., Петров В.И., Воронина Т.А., Старостина М.В. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Изд-во РАМН; 2005. 226 с.

55. Неймарк А.И., Алиев Р.Т., Музалевская Н.И., Крайниченко С.В., Воробьева Е.Н. Лечение эректильной дисфункции у больных ИБС и стенокардией напряжения. Урология 2007;4:76-81.

56. Саттаров Ш.З., Муталова Э.Г., Нигматуллина А.Э., Голубко-ва В.Н. Коррекция эректильной дисфункции у больных артериальной гипертонией препаратом импаза. Лечащий врач 2006;7:4-6.

57. Kubista H, Donato R, Hermann A. S100 calcium binding protein affects neuronal electrical discharge activity by modulation of potassium currents. Neuroscience 1999 May;90(2):493-508.

58. Donato R, Sorci G, Riuzzi F, Arcuri C, Bianchi R, Brozzi F, Tubaro C, Giambanco I. S100B's double life: intracellular regulator

and extracellular signal. Biochimica et Biophysica Acta 2GG9 Jul;1793(6):1GG8-22.

59. Astrand R, Undén J, Romner B. Clinical use of the calcium-binding S^B protein. Methods of Molecular Biology 2G13;963:373-84.

6G. Хакимова Г.Р., Воронина T.A., Дугина Ю.Л., Эртузун ИА, Эпштейн О.И. Спектр фармакологических эффектов антител к белку SMG в релиз-активной форме и механизмы их реализации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. ^рсакова 2016;116(4):100-13.

61. Романова ГА, Воронина T.A., Сергеева СА, Барсков И.В., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Исследование противоишемиче-ского, нейропротекторного действий пропротена. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2GG3;1:123-5.

62. Панкова T.M., Старостина Mb., Штарк Mb., Эпштейн О.И. Hейропротекторное действие сверхмалых доз антител к белку S1GG в культуре нейробластомы при депривации кислорода и глюкозы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2007;144(9):260-3.

63. Voronina TA, Sergeeva SA, Martyushev-Poklad AV, Duguna JL, Epstein OI. Antibodies to S-1GG protein in anxiety-depressive disorders in experimental and clinical conditions. In: Animal models in biological psychiatry. Kalueff AV, editor. New York: Nova Science Publishers; 2GG6: 137-52.

64. Эпштейн О.И., Mолодавкин RM., Воронина T.A., Сергеева СА Aнтидепрессивные свойства пропротена и амитриптилина: сравнительное экспериментальное исследование. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2003;145(Приложе-ние 1):34-6.

65. Aмосов MA, Салеев RA., Зарубина Е.В., Mакарова Tb. Применение препарата тенотен при лечении эмоциональных расстройств у пациентов с преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Российский психиатрический журнал 2GG8;3:72-5.

66. Шварков С.Б., Ширшова Е.В., ^зьмина В.Ю. Сверхмалые дозы антител к белку S1GG в терапии вегетативных расстройств и тревоги у больных с органическими и функциональными заболеваниями ЩЧС. Лечащий врач 2GG8;8:18-23.

67. Шавловская ОА Применение препарата тенотен в клинической практике. Эффективная фармакотерапия. Hеврология и психиатрия 2G11;4:18-22.

68. Ганина K.K., Дугина Ю.Л., Жавберт Е.С., Эртузун ИА, Эпштейн О.И., Mухин В.К, Aбдурасулова И.К Aнтиамнестиче-ское действие дивазы и ее компонентов на модели ß-ами-лоидной амнезии у крыс. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Kорсакова 2G16;9:69-74.

69. Жавберт Е.С., Гурьянова H.H., Суркова Е.И., Дугина Ю.Л., ^ча-ева Е.В., Эпштейн О.И., Mb^w^ ВА, Гурто Р.В. Исследование влияния дивазы на процессы перекисного окисления липидов. В сб.: Mатериалы XXI Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Mосква, 4-11 апреля 2G14. M.; 2G14: 242.

7G. Рачин Ab., Выговская С.К, ^вахова Mb., Воропаев A.A., Tарасова Л.Ю., Рачин СА, Смирнова Д.В. Хроническая це-реброваскулярная патология, эндотелиальная дисфункция и эффективность релиз-активных препаратов к эндогенным регуляторам мозга. Лечащий врач 2G18;3:89-95.

71. Воробьева О.В., ^мчатнов П.Р., Рачин Ab. Эффективность и безопасность нового нейротропного лекарственного препарата Диваза в комплексной терапии хронической ишемии головного мозга. Эффективная фармакотерапия 2G14;31:62-8.

72. ^мчатнов П.Р., Воробьева О.В., Рачин Ab. ^ррекция эмоциональных и когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. ^рсакова 2G14;4:52-7.

73. Чуканова Е.И., Боголепова A.H., Чуканова A.C Опыт применения препарата диваза в терапии цереброваскулярной недостаточности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. ^рса-кова 2G15;115(6):17-23.

g

74. Фатеева В.В., Шумахер Г.И., Воробьева Е.Н., Хорева М.А., Восканян Л.Р. Эффективность и безопасность применения препарата диваза в терапии пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(2):32-7.

75. Фатеева В.В., Воробьева О.В., Глазунов А.Б. Эндотелиальная дисфункция - фармакологическая мишень в терапии аффективных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Consilium Medicum 2017;19(2-1):86-9.

76. Парфенов В.А., Камчатнов П.Р., Воробьева О.В., Густов А.В., Глушков К.С., Доронина О.Б. Результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности применения препарата диваза при астенических и легких или умеренных когнитивных расстройствах в пожилом и старческом возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;9:43-50.

Endothelial Dysfunction and Oxidative Stress in Cerebral Atherosclerosis and Possibilities for Their Pathogenetic Correction

I.S. Bakulin, M.M. Tanashyan, and A.A. Raskurazhev

Cerebral atherosclerosis Is a leading cause of acute and chronic cerebrovascular disorders. Endothelial dysfunction and oxidative stress are Important for the development and progression of atherosclerosis, which determines the significance of their pharmacological correction. The paper discusses possibilities for the use in cerebral atherosclerosis of combined drug Divaza containing release-active antibodies to endothelial NO synthase and neuron-specific protein S100. Results of experimental studies show that components of the drug are characterized by antioxidant, neuroprotective, nootropic, anxiolytic and antidepressant action. In clinical practice the use of Divaza in patients with chronic cerebrovascular disorders leads to the improvement of cognitive functions and the decrease of severity of neurological and functional psychiatric symptoms. Important characteristic features of Divaza are the presence of antioxidant activity and the potential to improve endothelial function, which may play role in slowing the progression of cerebral atherosclerosis and the brain tissue involvement.

Key words: cerebral atherosclerosis, cerebrovascular disorders, chronic brain ischemia, endothelial dysfunction, oxidative stress, nitrogen oxide, protein S100, NO synthase, Divaza.