ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая адалимумаб, буферную систему, стабилизатор, поверхностно-активное вещество и, необязательно, регулятор тоничности.
2. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая адалимумаб, ацетатное буферное средство (или ацетатную буферную систему), и сахар-стабилизатор; при этом композиция необязательно содержит или исключает какой-либо один или несколько дополнительных компонентов (например, включая поверхностно-активное вещество, исключая аргинин и т. д.), необязательно в каком-либо количестве, концентрации или форме; и где композиция необязательно демонстрирует какой-либо один или несколько параметров или свойств (например, pH, осмоляльность, агрегирование, фрагментация, нарушение укладки белка, мутность и т. д.).
3. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
адалимумаб;
ацетатное буферное средство (например, ацетат натрия) (или ацетатную буферную систему);
сахар-стабилизатор (например, трегалозу); и
поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80).
4. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
адалимумаб;
ацетатное буферное средство (например, ацетат натрия) (или ацетатную буферную систему);
сахар-стабилизатор (например, трегалозу);
регулятор тоничности (например, хлорид натрия); и
необязательно, поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80).
5. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из:
адалимумаба;
ацетатного буферного средства (например, ацетата натрия) (или ацетатной буферной системы);
сахара-стабилизатора (например, трегалозы);
регулятора тоничности (например, хлорида натрия);
необязательно, поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80); и
воды для инъекций.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
адалимумаб;
ацетатное буферное средство (например, ацетат натрия) (или ацетатную буферную систему);
сахар-стабилизатор (например, трегалозу);
регулятор тоничности (например, хлорид натрия);
необязательно, поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80); и
воду (для инъекций);
где композиция:
не содержит (по существу или полностью) аргинин (соответственно, L-аргинин); содержит аргинин в концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) аминокислоты или содержит одну или несколько аминокислот в (совокупной) концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) поверхностно-активные вещества, необязательно за исключением полисорбата 80, или содержит одно или несколько из указанных поверхностно-активных веществ (необязательно за исключением полисорбата 80) в (совокупной) концентрации по большей мере 1 мМ; и/или
не содержит (по существу или полностью) фосфатные буферные средства (например, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия) или содержит фосфатную буферную систему в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
7. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из:
адалимумаба;
ацетатного буферного средства (например, ацетата натрия) (или ацетатной буферной системы);
сахара-стабилизатора (например, трегалозы);
регулятора тоничности (например, хлорида натрия);
необязательно, поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80); и
воды (для инъекций);
где композиция:
не содержит (по существу или полностью) аргинин (соответственно, L-аргинин); содержит аргинин в концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) аминокислоты или содержит одну или несколько аминокислот в (совокупной) концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) поверхностно-активные вещества, необязательно за исключением полисорбата 80, или содержит одно или несколько из указанных поверхностно-активных веществ (необязательно за исключением полисорбата 80) в (совокупной) концентрации по большей мере 1 мМ; и/или
не содержит (по существу или полностью) фосфатные буферные средства (например, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия) или содержит фосфатную буферную систему в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
8. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
адалимумаб;
от 5 до 14 мМ ацетатной буферной системы (например, ацетата натрия/уксусной кислоты);
от 100 приблизительно до 300 мМ сахара-стабилизатора (например, трегалозы);
от 10 приблизительно до 200 мМ регулятора тоничности (например, хлорида натрия);
(необязательно) от 0,05 мг/мл приблизительно до 1,5 мг/мл поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80); и
воду (для инъекций);
где композиция:
имеет pH между 5,0 и 6,7 (например, pH 5,2);
не содержит (по существу или полностью) аргинин (соответственно, L-аргинин); содержит аргинин в концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) аминокислоты или содержит одну или несколько аминокислот в (совокупной) концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) поверхностно-активные вещества, необязательно за исключением полисорбата 80, или содержит одно или несколько из указанных поверхностно-активных веществ (необязательно за исключением полисорбата 80) в (совокупной) концентрации по большей мере 1 мМ; и/или
не содержит (по существу или полностью) фосфатные буферные средства (например, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия) или содержит фосфатную буферную систему в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
9. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из:
адалимумаба;
от 5 до 14 мМ ацетатной буферной системы (например, ацетата натрия/уксусной кислоты);
от 100 приблизительно до 300 мМ сахара-стабилизатора (например, трегалозы);
от 10 приблизительно до 200 мМ регулятора тоничности (например, хлорида натрия);
(необязательно) от 0,05 мг/мл приблизительно до 1,5 мг/мл поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 80); и
воды (для инъекций);
где композиция:
имеет pH между 5,0 и 6,7 (например, pH 5,2);
не содержит (по существу или полностью) аргинин (соответственно, L-аргинин); содержит аргинин в концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) аминокислоты или содержит одну или несколько аминокислот в (совокупной) концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) поверхностно-активные вещества, необязательно за исключением полисорбата 80, или содержит одно или несколько из указанных поверхностно-активных веществ (необязательно за исключением полисорбата 80) в (совокупной) концентрации по большей мере 1 мМ; и/или
не содержит (по существу или полностью) фосфатные буферные средства (например, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия) или содержит фосфатную буферную систему в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
10. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:
от 25 приблизительно до 75 мг/мл адалимумаба;
от 2 приблизительно до 50 мМ буферной системы из ацетата натрия/уксусной кислоты;
от 100 приблизительно до 300 мМ трегалозы;
от 10 приблизительно до 200 мМ хлорида натрия;
от 0,001 мг/мл приблизительно до 5 мг/мл полисорбата 80; и
воду (для инъекций);
где композиция:
имеет pH между 5,0 и 5,5;
не содержит (по существу или полностью) аргинин (соответственно, L-аргинин) или содержит аргинин в концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) аминокислоты или содержит одну или несколько аминокислот в (совокупной) концентрации по большей мере 0,1 мМ;
не содержит (по существу или полностью) поверхностно-активные вещества, за исключением полисорбата 80, или содержит одно или несколько из указанных поверхностно-активных веществ (за исключением полисорбата 80) в (совокупной) концентрации по большей мере 1 мМ; и/или
не содержит (по существу или полностью) фосфатные буферные средства (например, первичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия) или содержит фосфатную буферную систему в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
11. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из:
от 40 до 60 мг/мл адалимумаба;
от 5 до 15 мМ буферной системы из ацетата натрия/уксусной кислоты;
от 175 до 225 мМ трегалозы;
от 25 до 75 мМ хлорида натрия;
от 0,5 мг/мл до 1,5 мг/мл полисорбата 80; и
воды (для инъекций);
где композиция имеет pH между 5,1 и 5,3.
12. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, состоящая из:
50 мг/мл адалимумаба;
10 мМ буферной системы из ацетата натрия/уксусной кислоты;
200 мМ трегалозы;
50 мМ хлорида натрия;
1 мг/мл полисорбата 80; и
воды (для инъекций);
где композиция имеет pH 5,2.
13. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, где жидкая фармацевтическая композиция содержит адалимумаб, ацетатную буферную систему и сахар-стабилизатор при молярном соотношении 1:14-40:288-865, соответственно.
14. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, где жидкая фармацевтическая композиция содержит адалимумаб, ацетатную буферную систему, сахар-стабилизатор и регулятор тоничности при молярном соотношении 1:14-40:288-865:28-576, соответственно.
15. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, где жидкая фармацевтическая композиция содержит адалимумаб, ацетатную буферную систему, сахар-стабилизатор, регулятор тоничности и поверхностно-активное вещество при молярном соотношении 1:14-40:288-865:28-576:0,1-3,2, соответственно.
16. Устройство доставки лекарственного средства, содержащее жидкую фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-15.
17. Применение жидкой фармацевтической композиции по любому из пп. 1-15 для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, хронического псориаза от умеренного до тяжелого и/или ювенильного идиопатического артрита.
18. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) адалимумаб;
(b) сахар-стабилизатор, представляющий собой сахарный полиол;
(c) аминокислоту-стабилизатор;
(d) небуферный регулятор тоничности, представляющий собой сахарный полиол;
(e) полисорбат 80; и
(f) буферную систему;
где:
композиция содержит по большей мере один сахар-стабилизатор, представляющий собой сахарный полиол;
композиция содержит только один небуферный регулятор тоничности, представляющий собой сахарный полиол;
композиция либо не содержит поверхностно-активные вещества, за исключением полисорбата 80, либо содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, исключая полисорбат 80, в совокупной концентрации по большей мере 1 мМ;
a
буферная система содержит комбинацию буферного средства и соответствующих ему сопряженных кислоты/основания, при этом сопряженная кислота является слабой кислотой, показывающей pK 2,0 или больше, подходящим образом так, что вместе буферное средство и его сопряженная кислота/основание присутствуют на уровне и в относительном количестве, достаточном для того, чтобы обеспечивать желаемый pH для композиции, который представляет собой pH между 5,0 и pH 6,0; и
композиция или не содержит фосфатные буферные средства, или содержит фосфатную буферную систему в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
19. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где сахарный полиол выбран из маннита и сорбита.
20. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где сахарный полиол представляет собой сорбит.
21. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где молярное соотношение сахарного полиола и адалимумаба составляет от 290:1 до приблизительно 860:1.
22. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где сахарный полиол присутствует в концентрации от 100 до 300 мМ.
23. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где сахарный полиол присутствует в концентрации от 100 до 300 мМ, при этом сахарный полиол представляет собой сорбит.
24. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где аминокислота-стабилизатор выбрана из группы, состоящей из глицина, аргинина, гистидина, аспарагиновой кислоты, лизина.
25. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция либо не содержит аргинин, либо содержит аргинин в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
26. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция либо не содержит аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из аргинина, лизина, аспарагиновой кислоты и гистидина; или композиция содержит одну или несколько из аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина, аспарагиновой кислоты и гистидина, в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
27. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где полисорбат 80 присутствует в концентрации от 0,05 мг/мл до 1,5 мг/мл.
28. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где буферная система содержит только одно буферное средство и соответствующую ему сопряженную кислоту/основание.
29. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где буферная система присутствует в концентрации от 5 до 14 мМ.
30. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где молярное соотношение буферной системы и адалимумаба составляет от 14:1 приблизительно до 40:1, и молярное соотношение сахарного полиола и адалимумаба составляет приблизительно от 145:1 до 1150:1.
31. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция состоит из:
(a) адалимумаба;
(b) сахарного полиола;
(c) аминокислоты-стабилизатора;
(d) полисорбата 80;
(e) буферной системы;
a
где буферная система содержит комбинацию буферного средства и соответствующей ему сопряженной кислоты/основания, при этом сопряженная кислота является слабой кислотой, показывающей pK 2,0 или больше, подходящим образом так, что вместе буферное средство и его сопряженная кислота/основание присутствуют на уровне и в относительном количестве, достаточном для того, чтобы обеспечивать желаемый pH для композиции, который представляет собой pH между 5,0 и pH 6,0.
32. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция содержит:
(a) 45-55 мг/мл адалимумаба;
(b) 100-300 мМ сахарного полиола;
(c) аминокислоту-стабилизатор;
(d) от 0,05 до 1,5 мг/мл полисорбата 80; и
(e) буферную систему.
33. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция содержит:
(a) 45-55 мг/мл адалимумаба;
(b) 100-300 мМ сорбита;
(c) аминокислоту-стабилизатор;
(d) от 0,05 до 1,5 мг/мл полисорбата 80; и
(e) буферную систему.
34. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция содержит:
(a) 45-55 мг/мл адалимумаба;
(b) 100-300 мМ сорбита;
(c) аминокислоту-стабилизатор;
(d) от 0,05 до 1,5 мг/мл полисорбата 80; и
(e) буферную систему;
где композиция либо не содержит аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из аргинина, лизина, аспарагиновой кислоты и гистидина; или композиция содержит одну или несколько из аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина, аспарагиновой кислоты и гистидина, в концентрации по большей мере 0,1 мМ.
35. Устройство доставки лекарственного средства, соответствующим образом выбранное из предварительно заполненного шприца, предварительно заполненной ручки или предварительно заполненного внутривенного мешка; где устройство доставки лекарственного средства содержит жидкую фармацевтическую композицию как заявлено в любом из пп. 18-34.
36. Применение жидкой фармацевтической композиции по любому из пп. 18-34 или устройства доставки лекарственного средства по любому из п. 35, для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, хронического псориаза от умеренного до тяжелого и/или ювенильного идиопатического артрита.
37. Буферный жидкий раствор, содержащий адалимумаб, буферную систему, стабилизатор, поверхностно-активное вещество и, необязательно, регулятор тоничности.
38. Буферный жидкий раствор по п. 37, где буферный жидкий раствор содержит адалимумаб, буферную систему и сахар-стабилизатор при молярном соотношении 1:14-40:288-865, соответственно.
39. Буферный жидкий раствор по п. 37, где буферный жидкий раствор содержит адалимумаб, буферную систему, сахар-стабилизатор и регулятор тоничности при молярном соотношении 1:14-40:288-865:28-576, соответственно.
40. Буферный жидкий раствор по п. 37, где буферный жидкий раствор содержит адалимумаб, буферную систему, сахар-стабилизатор, регулятор тоничности и поверхностно-активное вещество при молярном соотношении 1:14-40:288-865:28-576:0,1-3,2, соответственно.
41. Устройство доставки лекарственного средства, соответствующим образом выбранное из предварительно заполненного шприца, предварительно заполненной ручки или предварительно заполненного внутривенного мешка; где устройство доставки лекарственного средства содержит буферный жидкий раствор по любому из пп. 37-40.
42. Применение буферного жидкого раствора по любому из пп. 37-40 или устройства доставки лекарственного средства по п. 41 для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, хронического псориаза от умеренного до тяжелого и/или ювенильного идиопатического артрита.
43. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) 45-55 мг/мл адалимумаба;
(b) 5-14 мМ ацетатного буферного средства или ацетатной буферной системы;
(c) 190-300 мМ сахара-стабилизатора, содержащего или состоящего из сахарозы; и
(d) 0,9-1,1 мг/мл полисорбата 80;
где композиция:
имеет pH от 5,1 до 5,3;
не содержит аргинин;
не содержит фосфатные буферные средства;
не содержит аминокислоты;
не содержит поверхностно-активные вещества, за исключением полисорбата 80; и
содержит по большей мере один сахар-стабилизатор.
44. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где композиция содержит сахар-стабилизатор – сахарозу в концентрации от 250 до 300 мМ.
45. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где композиция содержит ацетатное буферное средство или ацетатную буферную систему в концентрации 10 мМ.
46. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где ацетатное буферное средство или ацетатная буферная система содержит ацетат натрия.
47. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где композиция содержит адалимумаб в концентрации 50 мг/мл.
48. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где композиция содержит адалимумаб, ацетатную буферную систему и сахар-стабилизатор – сахарозу при молярном соотношении 1:14-40:288-865, соответственно.
49. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где композиция содержит адалимумаб, ацетатные буферные частицы и сахар-стабилизатор – сахарозу при массовом соотношении 25-75:0,12-3,0:15-140, соответственно.
50. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 43, где композиция состоит из:
(a) 50 мг/мл адалимумаба;
(b) 10 мМ ацетатного буферного средства или ацетатной буферной системы;
(c) 250-300 мМ сахарозы;
(d) 1 мг/мл полисорбата 80; и
(e) воды;
где композиция имеет pH 5,2.
51. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) от 45 до 55 мг/мл адалимумаба;
(b) от 5 до 50 мМ ацетатной буферной системы;
(c) от 150 до 250 мМ сахара-стабилизатора, где сахар-стабилизатор представляет собой трегалозу; и
(d) от 0,9 мг/мл до 1,1 мг/мл полисорбата 80; и
где композиция:
имеет pH между 5,1 и 5,3;
не содержит аргинин;
не содержит фосфатные буферные средства;
не содержит аминокислоты;
не содержит поверхностно-активные вещества, за исключением полисорбата 80; и
содержит по большей мере один сахар-стабилизатор, и по большей мере одну буферную систему.
52. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 51, где композиция содержит только один небуферный регулятор тоничности, представляющий собой сахар-стабилизатор.
53. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 51, где композиция содержит адалимумаб в концентрации 50 мг/мл.
54. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 51, где композиция состоит из:
(a) 50 мг/мл адалимумаба;
(b) 10-50 мМ ацетатной буферной системы;
(c) 190-250 мМ трегалозы;
(d) 1 мг/мл полисорбата 80; и
(e) воды;
где композиция имеет pH 5,2.
55. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 51, где композиция состоит из:
(a) от 45 до 55 мг/мл адалимумаба;
(b) единственной буферной системы, представляющей собой ацетатную буферную систему при молярном соотношении ацетатной буферной системы и адалимумаба от 5:1 до 145:1;
(c) трегалозу при молярном соотношении трегалозы и адалимумаба от 430:1 до 720:1;
(d) полисорбат 80, при молярном соотношении полисорбата 80 и адалимумаба от 2,1:1 до 2,3:1; и
(e) воду,
где композиция имеет pH от 5,1 до 5,3.
56. Устройство доставки лекарственного средства, содержащее жидкую фармацевтическую композицию по п. 51.
57. Способ лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, хронического псориаза от умеренного до тяжелого и/или ювенильного идиопатического артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение данному пациенту терапевтически эффективного количества жидкой фармацевтической композиции по п. 51.
58. Способ лечения псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, хронического псориаза от умеренного до тяжелого и/или ювенильного идиопатического артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение данному пациенту терапевтически эффективного количества жидкой фармацевтической композиции по п. 51.