СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО II И III СТАДИИ С ПРЕД- И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ
METHOD FOR COMBINATION THERAPY OF STAGE II AND III NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH PRE- AND POSTOPERATIVE CHEMOTHERAPY

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) II и III стадии с пред- и послеоперационной химиотерапией.
В настоящее время известны различные способы комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии, включающие сочетание хирургического и лекарственного видов противоопухолевого воздействия [1, 2, 3].
Применение при раке легкого хирургического лечения позволяет гарантировать выздоровление более половины больных с начальными стадиями заболевания (I и II). У большей части пациентов с III стадией НМРЛ прогрессирование процесса происходит путем отдаленного метастазирования. Методы лекарственной терапии призваны дополнить хирургическое и/или лучевое лечение первичной опухоли [2, 4, 5, 6, 7].
Основной задачей сочетания хирургического метода и различных схем и режимов химиотерапии является улучшение результатов лечения за счет системного воздействия препаратов на формирующиеся или уже сформировавшиеся, но не проявляющиеся клинически метастазы [8].
В плане комбинированного лечения цитостатики применяют как до операции, так и после нее. Целями неоадьювантной химиотерапии являются: - уменьшение массы опухоли, - эрадикация микрометастазов, - повышение абластичности операции и резектабельности опухоли, - снижение процента локальных рецидивов и отдаленных метастазов, а также увеличение безрецидивной и общей выживаемости [5, 6].
Разработка метода комбинированного лечения больных раком легкого путем сочетания радикального хирургического вмешательства и противоопухолевой лекарственной терапии начались полвека назад. За период развития химиотерапии в мире созданы и испытаны тысячи разнообразных противоопухолевых препаратов. Однако в клинической практике используются около 70 препаратов, от многих пришлось отказаться в связи с низкой противоопухолевой активностью или высокой токсичностью [2].
В последние десятилетие при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого II и III стадии используется метод неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и адъювантной химиотерапии (АХТ) [2, 4, 9]. Основной задачей сочетания хирургического метода и различных схем и режимов химиотерапии является улучшение результатов лечения за счет системного воздействия препаратов на формирующиеся или уже сформировавшиеся, но не проявляющиеся клинически метастазы [9, 10].
Применение неоадъювантной химиотерапии позволяет уменьшить число местных рецидивов [2, 4, 10]. Особенностью неоадьювантной химиотерапии является ее курсовая краткосрочность, а дозовые режимы не должны быть токсичны, чтобы не помешать выполнению хирургического этапа лечения. Кроме того, при наличии эффекта от проведенной НАХТ возможно продолжение используемой схемы химиотерапии и в адъювантном режиме. К трудностям метода в случае развития осложнений после химиотерапии относят временное увеличение интервала перед проведением хирургического вмешательства. По данным литературы полноценным и рациональным является проведение курсов химиотерапии в количестве 5-6, что не возможно в предоперационном периоде, вследствие большого количества осложнений и выраженной токсичности [2, 4].
Целью адъювантной химиотерапии является эрадикация или длительное подавление микрометастазав рака легкого после удаления первичной опухоли. С помощью сочетания неоадъювантной и адъювантной химиотерапии увеличивается общая и безрецидивная выживаемость больных раком легкого [1, 2, 3, 4].
Для повышения эффективности лечения НМРЛ II и III стадии без использования лучевой терапии и увеличения доз препаратов применяется химиотерапия не только перед хирургическим лечением, но и после него [2, 5, II].
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии является способ, включающий в себя неоадъювантную химиотерапию (паклитаксел/карбоплатин) с последующей радикальной операцией с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) в дозе 15 Гр. По предложенному ранее способу неоадъювантная химиотерапия проводилась по схеме паклитаксел 175 мг/м внутривенно в виде одночасовой инфузии в 1 день и карбоплатин по AUC 6 внутривенно капельно в 1 день. После проведения курсов химиотерапии выполнялась радикальная операция с ИОЛТ (прототип) [12]. Объединяющим в прототипе и предлагаемом способе комбинированного лечения является использование неоадъювантной химиотерапии с включением 2 цитостатиков, одним из которых является карбоплатин в дозе по AUC 6, вводимый внутривенно капельно. Проводилось 2 курса с межкурсовым интервалом в 3 недели, затем больным раком легкого выполнялась радикальная операция с ИОЛТ в дозе 15 Гр. Использование ИОЛТ позволяет уменьшить число местных и улучшить отдаленные результаты лечения [12]. Однако использование ИОЛТ при лечении НМРЛ имеет существенный недостаток, связанный с невозможностью контроля над не распознанными на момент операции, но существующими отдаленными микрометастазами [11, 12]. При проведении ИОЛТ отмечено увеличение количества развившихся пульмонитов и кардиосклероза [13].
Недостатками режима паклитаксел/карбоплатин являются - однодневная схема (высокие дозы однократно), необходимость использования больших доз дексаметазона в качестве премедикации перед введением паклитаксела, и развитие таких побочных эффектов и осложнений как - развитие острая надпочечниковая недостаточность, остеопороз, миалгии и артралгий. При данном режиме химиотерапии необходимым являлось использование нестероидных анальгетиков для уменьшения болевого синдрома (артралгии/миалгии), что требовало проведение профилактики язвенной болезни желудка. К недостаткам данного способа можно отнести и выраженные постлучевые осложнения при ИОЛТ (развитие эзофагитов в 71% случаев), а также неудовлетворительные показатели выживаемости (медиана выживаемости составила 55 недель, 2-летняя выживаемость - 53%) [11, 13]. В связи с этим в настоящее время в программы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого II и III стадии с целью улучшения отдаленных результатов лечения включается химиотерапия в неоадъювантной и адъювантном режиме с применением различных противоопухолевых препаратов [2, 4, 9].
Новая техническая задача - повышение эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии за счет снижения осложнений и увеличения выживаемости больных.
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии с пред- и послеоперационной химиотерапией, включающем проведение неоадъювантной химиотерапии с применением карбоплатина и последующее радикальное хирургическое вмешательство, 3 курса неоадъювантной химиотерапии, путем внутривенного введения иринотекана в дозе 100 мг/м в течение 2 часов на 1 и 8 дни цикла, во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана внутривенно капельно вводят карбоплатин в дозе по AUC 6, интервал между курсами химиотерапии составляет 25 дней, далее в послеоперационном периоде на 18 сутки дополнительно проводят адъювантную химиотерапию по вышеописанной схеме, в количестве 2 курсов.
2
Изобретение соответствует критерию «новизна», т.к. при лечении рака легкого не использовалось введение иринотекана в течении 2-часовой инфузии на 1 и 8 дни в в дозе 100 мг/м и на 2-е сутки через 20 часов - карбоплатина по AUC 6 в неоадъювантном режиме в количестве 3-х курсов и радикальной операции, после которой на 18 сутки проводят адъювантную химиотерапию в количестве 2 курсов.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.
Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных немелкоклеточным раком легкого II и III стадии.
2
2
Способ осуществляют следующим образом: на первом этапе проводят 3 курса неоадъювантной химиотерапии путем внутривенного введения иринотекана в дозе 100 мг/м в течение 2-х часов на 1 и 8 дни цикла, во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана внутривенно капельно вводится карбоплатин в дозе по AUC 6, интервал между курсами химиотерапии составляет 25 дней. На втором этапе выполняют радикальную операцию в объеме пневмонэктомии или лобэктомии. На третьем этапе - в послеоперационном периоде на 18 сутки проводят адъювантную химиотерапию путем внутривенного капельного введения иринотекана в дозе 100 мг/м в течение 2-х часов на 1 и 8 дни цикла, во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана внутривенно капельно вводят карбоплатин в дозе по AUC 6. Адъювантную химиотерапию проводят в количестве 2 курсов, интервал между курсами химиотерапии составляет 25 дней.
Обоснование способа: на протяжении последних десятилетий рак легкого остается лидером онкологической заболеваемости и смертности. Результаты хирургического лечения при П и III стадии остаются неудовлетворительными, а используемая ИОЛТ не дает существенного прироста общей и безрецидивной выживаемости больных [1, 3, 8, 10].
Иринотекан (ирнокам - регистрационный номер - ЛС №00869) является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38. Иринотекан и данный метаболит стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации. Все это позволяет использовать его в качестве цитостатика [2, 9].
Карбоплатин (Карбоплатин-ЭБЕВЕ - регистрационный номер П №015198/01-2003) - неорганическое комплексное соединение, содержащее платину. Основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием ДНК, с образованием внутриспиральных сшивок, изменяющих структуру ДНК и подавляющих ее синтез [2, 9].
Взаимодействие иринотекана и карбоплатина основано на повреждении специфических участков ДНК, при помощи топоизомеразы I с образованием активного метаболита, препятствуя ее репликации. После внутривенного введения препараты хорошо проникают в ткани и задерживаются в них длительное время с образованием метаболитов, которые обладают противоопухолевой активностью [2].
Применение иринотекана в сочетании с карбоплатином способствует усиленным подавлением синтеза ДНК, оказывая сочетанную противоопухолевую активность, не увеличивая при этом побочные эффекты препаратов, такие как нефротоксичность и артралгии/миалгии. В отличие от предлагаемых схем введения иринотекана, а именно внутривенное введение на 1, 8 и 15 сутки сопровождается появлением побочных реакций и осложнений - гранулоцитопении и гастроинтестинальной токсичности с увеличением количества циклов [2, 5, 10]. Данный метод введения практически не применим в предоперационном периоде, учитывая с угрозу тяжелых осложнений. Поэтому, предлагаемый способ двухкратного введения иринотекана в течение 2-часовой инфузии на 1 и 8 сутки через 20 часов до введения карбоплатина на 2 сутки не увеличивает побочные эффекты и не ухудшает эффективность противоопухолевого лечения. Все это делает возможным использование данного способа лечения у больных немелкоклеточным раком легкого II и III стадии в предоперационном периоде в количестве 3 курсов, и послеоперационном периоде в количестве 2 курсов, не снижая эффективность лечения и не увеличивая послеоперационные осложнения. Изменение режима введения препаратов и дробление доз в схеме иринотекан/карбоплатин оказывает желаемый эффект - повышается количество общей эффективности лечения с уменьшением количества случаев стабилизации и прогрессирования процесса в отличие от схемы паклитаксел/карбоплатин в предоперационном периоде. Хирургическое вмешательство, по предложенному способу, проводится в оптимальных условиях в случаях регрессии опухоли и при этом снижается количество осложнений. В большинстве предложенных схем химиотерапии немелкоклеточного рака легкого II и III стадии используется цисплатин, который оказывает выраженное нефротоксическое действие. Этот факт ставит под вопрос проведение курсов химиотерапии в пред- и послеоперационном периодах, а также и увеличения количества курсов до достижения достаточного противоопухолевого эффекта [2, 5, 10]. Мы предлагаем замену цисплатина на карбоплатин, так как нефротоксичность карбоплатина минимальна, что позволяет использовать его совместно с иринотеканом в предоперационном режиме с хорошей непосредственной эффективностью и переносимостью.
Применение в схемах комбинированного лечения паклитаксела наглядно показало развитие ряда осложнений как артралгии/миалгии, требующих проведение премедикации глюкортикоидами перед введением паклитаксела и стало быть терапии сопровождения - Н-2 блокаторами из-за опасности эрозивно-язвенных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [2, 5]. Использование премедикации глюкокортикоидами способствует снижению артралгий и миалгий, но увеличивает осложнения эрозивно-язвенного характера в желудочно-кишечном тракте, что недопустимо в предоперационном периоде и отдаляет сроки проведения радикальной операции [12].
Сочетание в схеме комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии иринотекана и карбоплатина приводит к усилению повреждающего действия на опухолевые клетки без существенных побочных эффектов со стороны основных органов и систем (сердечно-сосудистой, мочевыделительной, нервной и органов желудочно-кишечного тракта) [2, 5, 10].
2
Режим введения иринотекана и карбоплатина, предложенный нами на основании данных фармаконетики и фармакодинамики (двухкратное за курс на 1 и 8 день цикла внутривенное капельное 2-часовое введение в дозе 100 мг/м за 20 часов до введения карбоплатина в количестве 3 курсов до операции и 2 курсов после операции) с межкурсовым интервалом в 25 дней, позволяет добиться максимальной концентрации препаратов в опухоли и легочной ткани, при этом значительно уменьшается риск развития побочных эффектов и послеоперационных осложнений [13]. Использование иринотекана/карбоплатина в послеоперационном периоде (в аналогичных рекомендуемых нами дозах, и режиме введения) позволяет довести общее количество курсов до 5, что повышает общую выживаемость пациентов.
Использование иринотекана и карбоплатина в предоперационном периоде в количестве 3 курсов позволяет более эффективно применять с хорошей эффективностью, без развития осложнений, гематологической и негематологической токсичности в предоперационном периоде, не увеличивая интервал перед проведением операции.
Применение данной схемы в послеоперационном периоде в количестве 2-х курсов позволяет провести полноценное лечение и увеличить общую и безрецидивную выживаемость.
Пример 1
Больной И., 57 лет, поступил в отделение 10.01.2009 г. с диагнозом: Периферический рак нижней доли правого легкого (гистология №641-61/09 от 13.01.2009 г.: Низко-дифференцированный плоскоклеточный рак). Ст.II А Т2в N0 М0. По результатам обследования: фибробронхоскопия (10.01.2009) - бронхиальное дерево не поражено опухолевым процессом. По данным компьютерной томографии (12.01.2009) - в проекции нижней доли правого легкого обьемное образование 65×47 мм, неоднородной структуры с нечеткими контурами. Диагноз был верифицирован при помощи пистолетной биопсии опухоли.
Первым этапом комбинированного лечения больному проведен первый курс неоадъювантной химиотерапии путем внутривенного введения иринотекана в дозе 175 мг на 1 и 8 дни цикла (14.01.2009 и 21.01.2009) в 14.30, во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана внутривенно капельно в 12.30 вводился карбоплатин в дозе по 650 мг (15.01.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 25 дней. Второй курс химиотерапии проведен в прежних дозах в аналогичном временном периоде (с 16.02.2009 по 23.02.2009). Через 25 дней проведен третий курс предоперационной химиотерапии с 21.03.2009 по 28.03.2009. При комплексном исследовании по данным бронхоскопии и спиральной компьютерной томографии - эффект химиотерапии расценен как регрессия процесса - 44%. Осложнений при проведении химиотерапии не наблюдалось, что позволило вторым этапом после 3-х курсов химиотерапии выполнить 17.04.2009 радикальную операцию в обьеме нижней лобэктомии справа. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 11-е сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. По результатам гистологического исследования после проведения 3-х курсов неоадъювантной химиотерапии - установлена II степень лекарственного патоморфоза. После операции на 18 сутки третьим этапом (04.05.2009) проведен первый курс адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения иринотеакана в дозе 175 мг на 1 и 8 дни цикла (04.05.2009, 11.05.2009) в 13.20. Во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана в 11.20 часов, внутривенно капельно вводился карбоплатин в дозе 670 мг (05.05.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 25 дней. С 06.06.2009 по 13.06.2009 проведен второй курс адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах. Таким образом, комбинированное лечение с включением 3-х курсов неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и адъювантной химиотерапии в количестве 2-х курсов было закончено 13.06.2009 г. Курсы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии пациент перенес удовлетворительно, осложнений не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки. Хирургический этап комбинированного лечения проведен также в запланированные сроки, хирургических осложнений не отмечено.
Больной выписан из клиник в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6, 12 и 18 месяцев. Данных за прогрессирование заболевания, рецидив опухоли, отдаленное метастазирование не получены.
Пример 2
Больная О., 62 лет, поступила в отделение в отделение 03.02.2009 г. с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого с прорастанием верхней доли (гистология №20517/10 от 11.02.2009 г.: Папиллярная аденокарцинома легкого). Ст.
1
2
III A Т3 N1 М0. По результатам обследования: фибробронхоскопия (05.02.2009) - шестой сегментарный бронх сужен до / за счет перибронхиальной инфильтрации, картина эндобронхита I степени. По данным компьютерной томографии (05.02.2009) - в проекции нижней доли правого легкого объемное образование 37×42 мм, неоднородной структуры с нечеткими контурами с возможным вовлечением и прорастанием верхней доли левого легкого. Диагноз был верифицирован при фибробронхоскопий, гистологически.
На первом этапе комбинированного лечения больной проведен первый курс неоадъювантной химиотерапии путем внутривенного введения иринотекана в дозе 150 мг на 1 и 8 дни цикла (16.02.2009 и 23.02.2009) в 12.45, во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана внутривенно капельно в 10.25 вводился карбоплатин в дозе по 550 мг (17.02.2009). Интервал между курсами химиотерапии - 25 дней. Второй курс неоадъювантной химиотерапии проведен в прежних дозах в аналогичном временном периоде (с 21.03.2009 по 28.03.2009). Через 25 дней проведен 3 курс неоадъювантной химиотерапии с 23.04.2009 по 30.04.2009. При комплексном исследовании по данным рентгенологического исследования и спиральной компьютерной томографии - эффект химиотерапии расценен как стабилизация процесса. Осложнений при проведении химиотерапии не наблюдалось, что позволило вторым этапом после 3-х курсов химиотерапии выполнить 21.05.2009 радикальную операцию в объеме нижней лобэктомии слева с атипичной резекцией верхней доли. Ближайший послеоперационный период протекал без осложнений, швы сняты на 12-е сутки. После проведения 3-х курсов неоадъювантной химиотерапии по операционному материалу - установлена II степень лекарственного патоморфоза. После операции на 18 сутки (08.06.2009) проведен первый курс адъювантной химиотерапии путем внутривенного капельного введения иринотекана в дозе 150 мг на 1 и 8 дни цикла (08.06.2009, 15.06.2009) в 12.40. Во 2 день, через 20 часов после введения иринотекана в 10.20 часов, внутривенно капельно вводился карбоплатин в дозе 500 мг (09.06.2009). Интервал между курсами химиотерапии составил 25 дней. С 11.07.2009 по 18.07.2009 проведен второй курс адъювантной химиотерапии по схеме иринотекан/карбоплатин в прежних дозах и временных интервалах. Таким образом, комбинированное лечение с включением 3-х курсов неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и адъювантной химиотерапии в количестве 2-х курсов было закончено 18.07.2009 г. Курсы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии пациентка перенесла удовлетворительно. Осложнений во время лечения не наблюдалось, что позволило провести полный комплекс лечебных мероприятий в запланированные сроки.
Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. В последующем больная наблюдалась в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за прогрессирование заболевания, рецидив не получены.
Данным способом пролечено 12 больных раком легкого II и III стадии, из них 9 мужчин и 3 - женщин. На первом этапе проведено 3 курса неоадъювантной химиотерапии с интервалом 25 дней. Объективный эффект от химиотерапии составил: полная регрессия у 2-х больных, частичная регрессия у 4-х больных, стабилизация процесса у 6, прогрессирования процесса не выявлено. Из осложнений отмечена лишь лейкопения I-II степени у 2 пациентов, которая не потребовала медикаментозной коррекции и увеличения интервала перед операцией. Гастроинтестинальная токсичность была невысока и составила не более 17%. При появлении жидкого стула пациентам назначался лоперамид в таблетках. При появлении спастических болей и дискомфорта по ходу кишечника назначались спазмолитики.
На втором этапе была выполнена радикальная операция (9 больным пульмонэктомии и 3 больным лобэктомии). Существенных послеоперационных осложнений выявлено не было. На третьем этапе на 18 сутки после операции всем пациентам проведена адъювантная химиотерапия по предлагаемой схеме иринотекан/карбоплатин (2 курса) с интервалом 25 дней.
Расчетные показатели общей и безрецидивной выживаемости больных, пролеченных по предлагаемому способу составили 44,9±4,3% и 41,7±3,7% - соответственно, относительно отдаленных результатов прототипа - общая и безрецидивная выживаемость - 42,9±4,3% и 39,5±4,7%, соответственно (p≥0,05).
Таким образом, предлагаемая схема лечения подобрана экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данной схемы лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения немелкоклеточного рака легкого - II и III стадии, сократить количество осложнений при комбинированном лечении и увеличить выживаемость больных.
Список источников информации
1. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. «Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого» сборник - Новое в терапии рака легкого, Москва, 2003 г.
2. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704.
3. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.
4. Гарин A.M. Адьювантная и неоадьювантная лекарственная терапия немелкоклеточного рака легкого / Новое в терапии рака легкого. - Москва. - 1997. - С.41-47.
5. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / Ред. В.М. Моисеенко, А.Ф. Урманчеева, К.П. Хансон. - СПб, 2004. - 703 с.
6. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. - 2002. - 20: P.1989-1995.
7. Pisters K., Vallieres E., Bunn P. et al. S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative (preop) paclitaxel/carboplatin (PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results / Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2005. - 23: 624s.
8. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Пчелин Ю.Ю. Прогресс в лекарственном лечении немелкоклеточного рака легкого / Российский онкологический журнал. - 2007. - №1. - С.51-54.
9. Горбунова В.А, Маренич А.Ф. Современные противоопухолевые препараты в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III-IV стадии. В сб.: «Новое в терапии рака легкого» под ред. Проф. Н.И. Переводчиковой, Москва, 2003, с.81-117.
10. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П., Извекова О.В. Консервативное лечение рака легкого // Издательство «Литтерра», Москва 2005, с.127.
11. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Рос. онкол. журн. - 2000. - №1. - С.48-55.
12. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Тузиков С.А., Миллер С. В., Полищук Т.В. «Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии», патент на изобретение №2340336, зарегистрирован 10.12.2008.
13. Назарова Л.С. «Кардио-респираторные нарушения у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения» // автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 14.00.03 - внутренние болезни, 2008.