Кардиопротективные механизмы современных сахароснижающих препаратов

Кардиопротективные механизмы современных сахароснижающих препаратов

Т.Ю. Демидова, О.В. Балутина, Ю.А. Карпов

Сердечно-сосудистые заболевания служат основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В связи с этим влияние на основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как артериальное давление, масса тела, уровень холестерина и глюкозы крови, является конечной точкой в клинических исследованиях по изучению эффективности и безопасности лекарственных средств для лечения сахарного диабета 2-го типа. Результаты последних крупных рандомизированных исследований, подтвердившие достоверное снижение смертности, частоты развития сердечной недостаточности и прогрессирования хронической болезни почек при использовании определенных препаратов, легли в основу главных положений консенсуса ADA/EASD 2018 г. и позволили обозначить тактику в выборе сахароснижающей терапии.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, механизмы кардиопротекции, сердечно-сосудистые заболевания, аго-нисты глюкагоноподобного пептида-1.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) служат основной причиной заболеваемости и смертности [1]. Риск развития ССЗ связан с многочисленными факторами. Одни из них являются модифицируемыми и включают недостаточную физическую активность, нерациональное питание, курение. Другие факторы риска, регулярно изучаемые в клинической практике и в рандомизированных клинических исследованиях, - это уровень артериального давления (АД), частота сердечных сокращений в покое, масса тела, уровень холестерина и глюкозы крови.

Высокий сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД2 частично объясняется негативным влиянием на сосудистую стенку самой гипергликемии и частично - сосуществованием вышеперечисленных факторов риска ССЗ в составе метаболического синдрома. По этой причине нормализация уровня глюкозы, АД, липидного профиля и массы тела является приоритетным направлением во всех схемах лечения пациентов с СД2. Гипергликемия снижает действие эндотелиального оксида азота (N0) и нарушает функции сосудов посредством нескольких механизмов, в

Татьяна Юльевна Демидова - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

Ольга Владимировна Балутина - ординатор кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: Балутина Ольга Владимировна, olgabalutina93@gmail.com

основном связанных с избытком активных форм кислорода и действием воспалительных агентов на сосудистую стенку. В результате этих патологических изменений развитие атеросклеротической бляшки у лиц с СД2 представляет сложный прогрессирующий процесс, характеризующийся ранним сосудистым воспалением и эндотелиальной дисфункцией и приводящий к активации моноцитов и образованию липидных пятен. В свете этих знаний и результатов последних исследований по изучению сердечно-сосудистых исходов важно понимать молекулярные механизмы, лежащие в основе прямого кардиопротективного действия сахароснижающих препаратов разных классов.

Новое поколение сахароснижающих препаратов

В поисках оптимальных подходов к проблеме лечения СД2 многочисленные научные исследования были нацелены на изучение нового механизма регуляции гомеоста-за глюкозы посредством гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) инкретинов [2, 3]. Известно, что эффекты инкретинов являются важной составляющей регуляции гомеостаза глюкозы. Интерес представляет феномен, обозначенный термином "инкретиновый эффект". Это феномен, при котором после перорального приема глюкозы наблюдается более существенное повышение уровня инсулина в крови, чем после ее внутривенной инфузии, сопровождающейся аналогичным повышением уровня глюкозы в плазме [2]. Важно отметить, что до 70% пост-прандиальной секреции инсулина у здоровых лиц можно объяснить инкретиновым эффектом, который нарушен при СД2 и нарушении толерантности к глюкозе [2]. Инкре-тины относятся к гормонам ЖКТ, которые вырабатываются в ответ на прием пищи и вызывают стимуляцию секреции инсулина. Наиболее важные инкретины - это глюкагонопо-

добный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулино-тропный полипептид (ГИП). В настоящее время получены данные о почти полной потере инсулинотропной активности ГИП и снижении инсулинотропной активности ГПП-1 при СД2 [3]. Помимо усиления секреции инсулина ГПП-1 замедляет опорожнение желудка и подавляет секрецию глюкагона, снижая таким образом эндогенную продукцию глюкозы печенью. На сегодняшний день существуют два способа усиления действия ГПП-1 - введение извне стабильных агонистов рецепторов ГПП-1 (аГПП-1) либо применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), которые увеличивают время жизни эндогенного ГПП-1. Последняя группа препаратов (ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и вилдаглиптин), несмотря на их удовлетворительный сахароснижающий потенциал и хорошую переносимость, не будет предметом настоящего обзора, так как в контролируемых исследованиях они не продемонстрировали положительного влияния на частоту кардиоваскулярных осложнений, к тому же у пациентов высокого риска лечение некоторыми иДПП-4 сопровождалось достоверным увеличением частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [4].

Для лечения пациентов с СД2 было разработано несколько аГПП-1. Структурные различия между этими препаратами влияют на продолжительность их действия, а состав и дозы препаратов могут влиять на эффективность снижения уровня гликемии и массы тела, а также на сердечно-сосудистые эффекты. Все существующие на данный момент препараты аГПП-1 вводятся путем подкожной инъекции. Первым препаратом, одобренным для клинического применения, был эксенатид - производное эксендина, с режимом введения 2 раза в день или 1 раз в неделю, если речь идет о лекарственной форме в виде соединения с микросферами. Еще одним производным эксендина является ликсисенатид, структурно сходный, устойчивый к ди-пептидилпептидазе-4 (ДПП-4) аГПП-1, применяемый 1 раз в день. Первым аналогом, т.е. препаратом с гомологично-стью более 90% молекулы нативного человеческого ГПП-1, явился лираглутид (Виктоза, "Ново Нордиск", Дания) - обладающий пролонгированным действием, ацетилирован-ный, устойчивый к ДПП-4 аналог человеческого ГПП-1, с малой молекулярной массой, способный нековалентно связываться с альбумином. Назначается лираглутид 1 раз в день. Дулаглутид - устойчивый к ДПП-4 аналог ГПП-1 с присоединенной кристаллизующейся частью модифицированного фрагмента иммуноглобулина G, благодаря чему препарат имеет большую молекулярную массу и большее время полувыведения.

К настоящему времени опубликованы результаты 4 исследований по изучению сердечно-сосудистых исходов, в которых аГПП-1 назначались пациентам с высоким и очень высоким риском ССЗ: ELIXA (The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), LEADER (The Liraglutide Effect

and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), SUSTAIN-6 (The Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) и EXSCEL (The Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) [5-8]. В исследовании LEADER, включавшем 9340 больных СД2, из которых более 80% имели в анамнезе сердечно-сосудистое событие (инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), тромбоэмболию легочной артерии, хроническую сердечную недостаточность), терапия лираглутидом в дозе 1,8 мг на протяжении в среднем 3,8 года привела к достоверному снижению шансов наступления МАСЕ (major adverse cardiovascular events - серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события) -комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, - на 13%, сердечно-сосудистой смертности - на 22% и общей смертности - на 15% в сравнении с контрольной группой. В частности, было выявлено снижение частоты развития ИМ на 14%, инсульта - на 14%, почечных осложнений - на 22% и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью - на 13% (статистически достоверным было влияние на почечные осложнения). Важно отметить, что исходно в обеих группах были практически достигнуты рекомендуемые для пациентов с СД2 целевые показатели АД и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Ниже рассмотрены механизмы, лежащие в основе такого значительного кардиопротективного действия аГПП-1 в целом и лираглутида в частности.

Патофизиология кардиопротективных механизмов аГПП-1

В патофизиологии СД2, ожирения и ССЗ важное место отводится системному и локальному воспалению (рисунок).

По современным данным, иммунная система кишечника во многом контролирует процесс воспаления не только в его слизистой оболочке, но и в отдаленных органах, таких как печень, сердце, жировая и мышечная ткани, сосуды и островки поджелудочной железы [9]. Получают всё больше данных о том, что в ответ на воспаление стимулируется секреция ГПП-1, который, в свою очередь, снижает интенсивность воспалительного ответа в разных органах, в том числе в сердце и сосудистом русле. Так, в исследованиях на мышах, которым путем инъекции вводили липополиса-хариды (ЛПС) и цитокины, последние повышали концентрацию ГПП-1 в плазме крови [10]. В исследованиях на мышах in vitro интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ЛПС повышали концентрацию ГПП-1 в плазме крови, однако только ИЛ-6 и ЛПС стимулировали секрецию ГПП-1 из энтероэндо-кринных L-клеток. Интерлейкин-6 также усиливал панкреатическую секрецию глюкагона в ответ на сопутствующие раздражители (воздействие ЛПС или гипогликемический стресс у мышей) путем непосредственного воздействия на рецепторы островковых В-клеток, а также через центральную нервную систему путем повышения вегетатив-

системного воспаления

Эндотоксин

L-клетки

JK Метаболиты бактерий

Интестинальные интраэпителиальные лимфоциты

кишечного воспаления

Механизмы, связывающие ГПП-1 и воспалительный ответ. rnn-1R+ - рецептор ГПП-1.

ного тонуса. Однако достоверных данных о влиянии ИЛ-6 у здоровых людей, больных СД2 и пациентов с ожирением не получено. Также в исследованиях изучается анорекси-генное действие ГПП-1. Агонисты ГПП-1 напрямую и опосредованно уменьшают воспаление в сердце и сосудистом русле. При применении на культуре HUVEC (human umbilical vein endothelial cells - человеческие эндотелиальные клетки из пуповинной вены) лираглутид увеличивал фосфорили-рование эндотелиальной NO-синтазы и АМФК-зависимую (АМФК - 5'АМФ-активируемая протеинкиназа) продукцию NO [11]. Применение ГПП-1 на культуре HUVEC после предварительной экспозиции конечными продуктами гликиро-вания вызывало снижение концентрации активных форм кислорода и экспрессии матричной РНК молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1; кроме того, активация рецептора ГПП-1 способствовала снижению уровня фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и экспрессии провоспалительных генов [12].

Важно отметить, что терапия препаратами инкретино-вого ряда увеличивает стабильность бляшки у пациентов с СД2. Так, в исследовании M.L. Balestrieri et al. был проведен анализ атеросклеротических бляшек, полученных от

52 больных СД2 и от 30 пациентов без СД2, которым была проведена каротидная эндартерэктомия [13]. Двадцать два пациента с СД2 получали терапию препаратами, воздействующими на инкретиновую систему (аГПП-1 либо иДПП-4), в течение 26 ± 8 мес до проведения эндартерэк-томии. По сравнению с бляшками пациентов, не подвергшихся терапии аГПП-1 и иДПП-4, в бляшках пациентов, принимавших инкретиннаправленную терапию, отмечались более высокая экспрессия и большее содержание коллагена, а также меньший уровень ФНО-а и более низкая экспрессии провоспалительных генов, что указывает на более стабильный фенотип бляшек. В исследовании по использованию лираглутида у генетически сенсибилизированных мышей было показано снижение адгезии и/или накопления макрофагов в сосудах мышей, предрасположенных к высокому риску развития атеросклероза и сердечных заболеваний [9].

В экспериментальном исследовании было продемонстрировано влияние ГПП-1 на дисфункцию миокарда, вызванную ишемией, при СД2. Так, введение мышам с СД2 аналога ГПП-1 лираглутида в течение 7 дней сопровождалось значительным уменьшением размера зоны экспери-

Л

Эффекты лираглутида на кардиометаболические параметры у пациентов с СД2 и метаболическим синдромом (п = 121) [17]

Показатель Исходно 6 мес 12 мес 18 мес P

Масса тела, кг 86 ± 19 83 ± 18*** 82 ± 18*** 82 ± 17*** 0,2142

Окружность талии, см 109 ± 15 106 ± 12*** 105 ± 14*** 102 ± 16*** 0,0052

Индекс массы тела, кг/м2 32 ± 9 30 ± 5** 30 ± 5** 30 ± 5** 0,0303

Гликемия, ммоль/л 9,38 ± 3,55 7,62 ± 2,50*** 7,25 ± 2,08*** 7,21 ± 2,66*** <0,0001

НЬА1с, % 8,76 ± 0,93 6,94 ± 1,38*** 6,79 ± 1,02*** 6,79 ± 1,13*** <0,0001

ОХС, ммоль/л 4,67 ± 1,37 4,25 ± 1,00** 4,21 ± 0,97*** 4,21 ± 0,96*** 0,0017

Триглицериды, ммоль/л 1,87 ± 1,20 1,58 ± 0,73** 1,57 ± 0,75** 1,51 ± 0,72*** 0,0061

ЛПНП, ммоль/л 2,71 ± 1,30 2,38 ± 0,90** 2,31 ± 0,92*** 2,29 ± 0,84*** 0,0039

ЛПВП, ммоль/л 1,13 ± 0,28 1,16 ± 0,27 1,18 ± 0,29* 1,22 ± 0,29** 0,0853

ТКИМ, мм 0,97 ± 0,18 0,89 ± 0,14*** 0,82 ± 0,13*** 0,78 ± 0,20*** <0,0001

Примечание. Достоверность различий по сравнению с исходным показателем: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

ментального ИМ и снижением частоты разрыва миокарда [14].

У людей с СД2, получавших лечение метформином, при использовании аГПП-1 в течение 16 нед улучшались показатели потокзависимой вазодилатации плечевой артерии через 5 мин после ишемии предплечья в сравнении с пациентами, получавшими глимепирид [11].

В исследовании двух групп грызунов - с СД2 и без СД2, - перенесших ИМ с подъемом сегмента ST, был отмечен более низкий уровень тропонина на 5-й день, а также небольшое (4,1%), но достоверное улучшение фракции выброса левого желудочка через 3 мес на фоне лечения лира-глутидом в сравнении с плацебо [15].

Влияние лираглутида на уменьшение зоны ИМ было выявлено и у людей. Так, у 96 пациентов без СД с ИМ с подъемом сегмента ST при введении лираглутида в дозе 1,8 мг за 30 мин до проведения стентирования и затем в течение 7 дней после вмешательства доказанно снижалась площадь ИМ и улучшался индекс спасенного миокарда, рассчитываемый как разница между предполагаемой зоной риска развития некроза и конечной площадью ИМ [15]. Полученный эффект, возможно, объясняется уменьшением репер-фузионного повреждения, что делает применение лираглутида перспективным методом лечения, нуждающимся в оценке в более крупных исследованиях.

Таким образом, действие препаратов этого класса на сердечно-сосудистую систему связано с наличием рецепторов ГПП-1 в сердце, а именно в кардиомиоцитах, эндотелии и гладкомышечных клетках коронарного русла и противодействием развитию атеросклероза на фоне улучшенного контроля гликемии.

Влияние на метаболический синдром и снижение массы тела

Все аГПП-1 снижают массу тела, что может составлять от 1,5 до 6,0 кг за 30 нед терапии [16]. В настоящее время получены убедительные данные, подтверждающие, что

ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном. Доказано, что ГПП-1 служит физиологическим регулятором приема пищи и аппетита, усиливающим ощущение сытости и снижающим ощущение голода. При этом аГПП-1 с малой молекулярной массой, имея возможность проникать через фенестральные капилляры в головной мозг, обладают доказанно большим влиянием на центры насыщения и голода в гипоталамусе и приводят к более выраженным результатам в отношении снижения массы тела в сравнении с аГПП-1 с большой молекулярной массой [10].

Прямого влияния на инсулинорезистентность от препаратов этой группы изначально не ожидалось, поскольку рецепторы ГПП-1 в скелетных мышцах, печени и жировой ткани человека отсутствуют. Действительно, при введении лираглутида чувствительность к инсулину у пациентов с СД2 не изменяется. Однако более длительное применение препарата, приводя к значимому снижению массы тела, сопровождается увеличением общего инсулинстимулиро-ванного усвоения глюкозы. Очевидно, как и в случае с мет-формином, восстановление чувствительности к инсулину на фоне лечения аГПП-1 происходит за счет снижения эффекта липотоксичности в мышечной и печеночной тканях на фоне снижения массы тела. На первый взгляд похудание плохо согласуется с усилением секреции инсулина, однако рецепторы ГПП-1 присутствуют не только в островках поджелудочной железы, но и в гипоталамусе, подавляя ощущение голода, а также в желудке, замедляя его опорожнение.

В 18-месячном проспективном исследовании, проведенном в условиях реальной клинической практики и включавшем 121 пациента с СД2 и метаболическим синдромом, получавшего терапию лираглутидом, основные эффекты отмечались в отношении таких параметров, как уменьшение окружности талии (р = 0,0052; указана достоверность различий между исходным и последним показателем), индекс массы тела (р = 0,0303), уровень глюкозы крови натощак (р < 0,0001) и уровень гликированного гемоглобина

с

(HbAlc) (p < 0,0001) [17]. Что касается липидов плазмы, то лираглутид снижал уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов и ЛПНП (p = 0,0017, p = 0,0061 и p = 0,0039 соответственно) и увеличивал концентрацию липопротеи-дов высокой плотности (ЛПВП), хотя разница не достигала статистической достоверности (p = 0,0853). Толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) в каротидных сосудах также уменьшилась (p < 0,0001) (таблица).

Интересен тот факт, что была обнаружена достоверная корреляционная связь между изменением ТКИМ и уровнем триглицеридов. При мультивариативном анализе было установлено, что только изменение уровня триглицеридов значительно коррелировало с изменениями ТКИМ в отличие от остальных изученных параметров. Таким образом, полученные результаты подтверждают центральную роль метаболизма триглицеридов в развитии ССЗ и указывают на то, что высокие концентрации триглицеридов у пациентов с СД2 ассоциированы с менее благоприятными кардио метаболическими фенотипами и возникновением субклинического атеросклероза, что может приводить к увеличению летальности [17].

Заключение

Лечение пациентов с СД2 должно преследовать основные цели, неразрывно связанные между собой, - достижение адекватного контроля гликемии, липидов крови, АД и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Очевидно, что успешность лечения СД2 подразумевает не просто коррекцию гипергликемии, но и обязательное сведение к минимуму риска гипогликемий, снижение массы тела, значимое уменьшение сердечно-сосудистого риска. Исходя из этого, приоритетными факторами при выборе терапии для больных СД2 должны быть эффективность са-хароснижающего действия препарата, его безопасность для пациента (как краткосрочная, так и отдаленная) и способность снижать риск ССЗ.

Именно такой комплексный подход к терапии комор-бидных состояний у пациентов с СД2 и ССЗ нашел отражение в последних (2018 и 2019 годов) консенсусных докладах ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes - Американская диабетическая ассоциация/Европейская ассоциация по изучению диабета), ACA (American College of Cardiology - Американская коллегия кардиологов), клинических рекомендациях ADA 2019 г. и позиционных документах ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) - ведущих европейских и американских эндокринологических и кардиологических сообществ [18-21].

Так, для пациентов с СД2 и атеросклеротическими ССЗ предпочтительно назначение аГПП-1 со следующей иерархией по доказательной базе: лираглутид ^ эксенатид ЗВ (с замедленным высвобождением); для пациентов с СД2 и наличием сердечной недостаточности предпочтителен выбор ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера

2-го типа (иНГЛТ-2) в следующем порядке: эмпаглифло-зин ^ канаглифлозин. Для больных СД2, у которых необходимо минимизировать прибавку массы тела или добиться снижения массы тела, также рекомендовано назначение аГПП-1 с доказанной эффективностью (лираглутид ^ ду-лаглутид ^ эксенатид ^ ликсисенатид) либо препаратов из группы иНГЛТ-2 с доказанной эффективностью по снижению массы тела (эмпаглифлозин ^ канаглифлозин).

На сегодняшний день среди аГПП-1 только лираглутид (Виктоза) статистически значимо снижает сердечно-сосудистую смертность больных СД2. Многие внутриклеточные механизмы плейотропного эффекта лираглутида до конца не выяснены, однако итогом его применения может быть регресс эндотелиальной дисфункции, снижение АД, регресс атеросклероза, ограничение размеров ИМ, улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка сердца. Учитывая эти преимущества, ADA/EASD в рекомендациях 2018 г. в качестве препарата первой линии для сочетания с метформином в двойных и тройных комбинациях сахароснижающих препаратов указывают лира-глутид.

Список литературы

1. International Diabetes Foundation. IDF diabetes atlas. 7th ed. Brussels, Belgium: IDF; 2015. 140 p. Available from: www.diabetesatlas.org Accessed 2018 Dec 14.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Практическое руководство для врачей. М.: Дипак; 2010. 92 с.

3. Muscelli E, Mari A, Casolaro A, Camastra S, Seghieri G, Gastaldel-li A, Holst JJ, Ferrannini E. Separate impact of obesity and glucose tolerance on the incretin effect in normal subjects and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008 May;57(5):1340-8.

4. Kongwatcharapong J, Dilokthornsakul P, Nathisuwan S, Phrom-mintikul A, Chaiyakunapruk N. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. International Journal of Cardiology 2016 May;211:88-95.

5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, K0ber LV Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2015 Dec;373(23):2247-57.

6. Correia LC, Latado A, Porzsolt F. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Nov;375(18):1798.

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsb0ll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Nov;375(19):1834-44.

8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zin-man B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(13):1228-39.

9. Drucker DJ. The ascending GLP-1 road from clinical safety to reduction of cardiovascular complications. Diabetes 2018 Sep;67(9):1710-9.

10. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like pep-tide-1. Cell Metabolism 2016 Jul;24(1):15-30.

11. Preiss D, Lloyd SM, Ford I, McMurrey JJ, Holman RR, Welsh P Fisher M, Packard CJ, Sattar N. Metformin for non-diabetic patients with coronary heart disease (the CAMERA study): a randomised controlled trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2014 Feb;2(2):116-24.

12. Hogan AE, Tobin AM, Ahern T, Corrigan MA, Gaoatswe G, Jackson R, O'Reilly V, Lynch L, Doherty DG, Moynagh PN, Kirby B, O'Connell J, O'Shea D. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis. Diabetologia 2011 Nov;54(11):2745-54.

13. Balestrieri ML, Rizzo MR, Barbieri M, Paolisso P, D'Onofrio N, Gio-vane A, Siniscalchi M, Minicucci F, Sardu C, D'Andrea D, Mauro C, Ferraraccio F, Servillo L, Chirico F, Caiazzo P, Paolisso G, Marfel-la R. Sirtuin 6 expression and inflammatory activity in diabetic atherosclerotic plaques: effects of incretin treatment. Diabetes 2015 Apr;64(4):1395-406.

14. Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K, Sadi AM, Zhou YQ, Ria-zi AM, Baggio LL, Henkelman RM, Husain M, Drucker DJ. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009 Apr;58(4):975-83.

15. Chen WR, Chen YD, Tian F, Yang N, Cheng LQ, Hu SY Wang J, Yang JJ, Wang SF, Gu XF. Effects of liraglutide on reperfusion injury in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation. Cardiovascular Imaging 2016 Dec;9(12). pii: e005146.

16. Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, Kushner RF, Lewin A, Skj0th TV, Andreasen AH, Jensen CB, DeFronzo RA; NN8022-1922 Study

Group. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial. JAMA 2015 Aug;314(7):687-99.

17. Rizzo M, Rizvi AA, Patti AM, Nikolic D, Giglio RV, Castellino G, Li Vol-ti G, Caprio M, Montalto G, Provenzano V, Genovese S, Ceriello A. Liraglutide improves metabolic parameters and carotid intima-media thickness in diabetic patients with the metabolic syndrome: an 18-month prospective study. Cardiovascular Diabetology 2016 Dec;15(1):162.

18. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018 Dec;41(12):2669-701.

19. Das SR, Everett BM, Birtcher KK, Brown JM, Cefalu WT, Januz-zi JL Jr, Kalyani RR, Kosiborod M, Magwire ML, Morris PB, Sperling LS. 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on novel therapies for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways Writing Committee. Journal of the American College of Cardiology 2018 Dec 18;72(24):3200-23.

20. American Diabetes Association. Standards of medical care in Dia-betes-2019. Diabetes Care 2019 Jan;42(Suppl 1):S1-2.

21. CVD prevention in clinical practice (European guidelines on). ESC clinical practice guidelines, 2016.

Cardioprotective Mechanisms of Modern Glucose-Lowering Drugs

T.Yu. Demidova, O.V. Balutina, and Yu.A. Karpov

Cardiovascular diseases are the main cause of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes. In this regard, the impact on the major risk factors for cardiovascular diseases, such as blood pressure, body weight, cholesterol and blood glucose, are the end-points in clinical studies on the efficacy and safety of drugs for the treatment of type 2 diabetes. The results of recent large randomized trials that confirmed significant reduction of mortality, frequency of heart failure and progression of chronic kidney disease in patients using certain drugs, formed the basis of the main provisions of the 2018 ADA/EASD Consensus and identified tactics of glucose-lowering therapy. Key words: type 2 diabetes, mechanisms of cardioprotection, cardiovascular diseases, glucagon-like peptide-1 agonists.