Болезнь Иценко-Кушинга. Современные подходы к диагностике и лечению (клиническая лекция)

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Болезнь Иценко-Кушинга. Современные подходы кдиагностике и лечению

М.Л. Кирилюк

Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, Киев

Ключевые слова:

В клинической лекции представлены современные данные об эпидемиологии, этиологии, патоге- болеЗНЬ незе, диагностике и лечении болезни Иценко-Кушинга. ИцеНко-КуШиНГа

Cushing's disease. Modern approach to diagnosis and treatment

M.L. Kirilyuk

Ukrainian Scientific and Practice Center of Endocrine Surgery, Transplantation Endocrine Bodies and Fabrics, Kiev

The lecture presents data on epidemiology, classification, etiology and pathogenesis, clinic, diagnostics and Key words* modern treatment of Cushing disease. Cushing's disease

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ ГИПЕРКОРТИЗОЛИЗМА

Советский невролог Николай Михайлович Ицен-ко в 1924 г. сообщил о двух пациентах с поражением гипоталамо-гипофизарной области, картина заболевания которых характеризовалась изменением очертаний лица с багрово-цианотичной его окраской, перераспределением жира, «мраморностью» кожных покровов, наличием атрофических стрий на передней стенке живота и в области бедер, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. Американский хирург Харви Кушинг в 1932 г. описал подобный клинический синдром, который назвал гипофизарный базофилизм, связав его с аденомой гипофиза.

Синдром Кушинга (гиперкортизолизм) включает в себя большую группу признаков и прогрессирующих симптомов, которые отражают длительное и чрезмерно высокое воздействие глюкокортикоидов на ткани. Несмотря на то, что наиболее распространенной фомой ги-перкортизолизма является ятрогенная, нельзя забывать и об эндогенной форме синдрома Кушинга. Европейские популяционные исследования сообщают о частоте заболеваемости в 2-3 случаях на 1 млн жителей в год. Частота новых случаев болезни Иценко-Кушинга в США колеблется от 0,7 до 2,4 случаев на миллион человек в год, а это означает: от 200 до 700 новых случаев ежегодно.

При болезни Иценко-Кушинга в 90% случаев источником кортикотропина (адренокортикотропного гормона, АКТГ) является микроаденома гипофиза, в 5-7% - макроаденома, в остальных случаях выявляется гиперплазия клеток гипофиза.

Избыточная выработка кортизола, биохимического признака эндогенного синдрома Кушинга, может быть вызвана либо избыточной секрецией АКТГ (из гипофиза или другой эктопированной опухоли), или независимой избыточной выработкой кортизола надпочечниками (табл. 1).

Болезнь Иценко-Кушинга чаще встречается у женщин детородного возраста, эктопический вариант - преимущественно у взрослых мужчин, надпочечниковый -у детей.

Таблица 1. Этиология синдрома Кушинга

I. Эндогенный синдром Кушинга:

АКТГ-зависимый синдром Кушинга:

• избыточная секреция АКТГ гипофизом - болезнь Иценко-Кушинга (гипофизарный синдром Кушинга) (68-70 % всех случаев);

• эктопированная опухоль, продуцирующая АКТГ (овсяноклеточный рак легкого, карциноид бронхов, тимуса, поджелудочной железы) (10-15%);

• эктопическая продукция кортиколиберина - менее 1%.

АКТГ-независимый синдром Кушинга (17%) (надпочечниковый синдром Кушинга) (избыточная выработка кортизола надпочечниками):

• аденома - 10%;

• аденокарцинома - 5%;

• микронодулярная надпочечниковая гиперплазия (одно- либо двусторонняя), спорадическая либо в рамках проявления синдрома Карни (сочетание

с лентигинозом, миксомами сердца и кожи, крупноклеточной сертолиомой, а также рядом других неоплазий) - редко;

• макронодулярная надпочечниковая гиперплазия (А1МАН), спорадическая либо вследствие наличия эктопированных рецепторов к желудочному ингиби-рующему пептиду, лютропину, хориогонадотропину, гастрин-ингибирующему полипептиду, вазопресси-ну, иммуноглобулинам, интерлейкину-1, агонистам Р-адренорецепторов - менее 2%;

• первичная пигментная нодулярная болезнь надпочечников (PPNAD) - менее 2%;

• узелковая гиперплазия в рамках синдрома Мак-Кьюн-Олбрайта - редко.

II. Неизвестный источник АКТГ (5%).

III. Экзогенный синдром Кушинга - ятрогенный (вследствие приема кортикостероидов по медицинским показаниям).

IV. Функциональный гиперкортицизм (псевдо-Кушинг).

V. Синдром Кушинга с циклическим течением.

VI. «Немая» кортикотропинома.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Основные признаки синдрома Кушинга включают ожирение туловища (имеется у 86% больных), артериальную гипертензию (68%). Это самые ранние признаки гиперкортицизма. Далее следуют такие симптомы:

нарушение толерантности к углеводам (45%), вплоть до признаков сахарного диабета типа 2;

лунообразное лицо, багровый румянец (80%),

красно-фиолетовые стрии на животе, груди и внутренней поверхности бедер (50% женщин и 72% мужчин);

вирилизация (гирсутизм, гипертрофия клитора, облысение висков) (65%),

нарушение менструального цикла (60%);

гипотрофия мышц конечностей и живота (миопа-тия) (45% женщин и 63% мужчин);

петехии, кровоподтеки (32% женщин и 21% мужчин),

остеопороз (31% женщин и 46% мужчин).

Другие, менее важные симптомы, включают:

слабость;

изменения психики (34% женщин и 25% мужчин);

гиперпигментацию кожи, угри;

гипокалиемический алкалоз (21% женщин и 32% мужчин);

нефролитиаз (6% женщин и 21% мужчин).

Скрининговые исследования пациентов с артериальной

гипертензией 1994 и 2004 гг. сообщают о 0,5-1% случаев распространенности синдрома Кушинга. В одном исследовании 2002 г. из 86 пациентов с ожирением, направленных в эндокринную клинику с сахарным диабетом, гипертонией и/или синдромом поликистозных яичников,

синдром Кушинга был обнаружен в 5,8% случаев. В исследовании 2003 г. у 2-3,3% пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом хирургически был подтвержден синдром Кушинга или мягкий гиперкор-тизолизм. Большинство этих пациентов страдали односторонними аденомами надпочечников. В исследовании 2007 г. у одного из 99 больных с впервые диагностированным сахарным диабетом хирургически было доказано наличие синдрома Кушинга. В другом исследовании 2007 г. неподозреваемый синдром Кушинга был обнаружен у 10,8% пациентов пожилого возраста с остеопоро-зом и переломом позвонков, у которых было проведено всестороннее обследование по поиску вторичных причин остеопороза.

При резко выраженном спектре внешних проявлений с клинической точки зрения синдром Кушинга является очевидным. Основные симптомы болезни (красновато-фиолетовые стрии, плетора, проксимальная миопатия, легкие кровоизлияния без видимых травм и остеопороз неясной этиологии) являются уникальными и дискриминационными по отношению к другим признакам.

Ожирение, артериальная гипертензия и багровый румянец характерны для всех разновидностей синдрома Кушинга. Вирилизация чаще наблюдается при раке надпочечника, гипокалиемический алкалоз, миопатия и гиперпигментация - при эктопической продукции АКТГ.

Нарушения зрения (хиазмальный синдром), характерные для макроаденомы гипофиза с супраселлярным ростом, наблюдаются очень редко, так как клинические признаки гиперкортизолизма по скорости проявления значительно опережают глазные симптомы.

У пациентов со случайно обнаруженными узелками в надпочечниках явные клинические признаки синдрома Кушинга не проявляются, но биохимический гиперкортицизм присутствует в значительной степени (5-20%). Сообщается о 2, 18, 5-20% распространенности синдрома Кушинга у данных пациентов в зависимости от референсных значений, диагностических тестов и критериев.

В легких случаях диагностика болезни Иценко-Кушинга может быть затруднена, так как гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси может происходить и без болезни Иценко-Кушинга, в результате чего происходит перекрытие физиологических и патофизиологических причин гиперкортицизма (табл. 2).

Таблица 2. Состояния, ассоциированные с гиперкортизолизмом при отсутствии синдрома Кушинга

Некоторые клинические признаки синдрома Кушинга могут присутствовать при следующих состояниях:

беременность;

депрессия и другие психические расстройства;

алкогольная зависимость;

резистентность к глюкокортикоидам;

патологическое ожирение;

плохо контролируемый сахарный диабет.

Клинические признаки, не характерные для синдрома Кушинга:

физический стресс (госпитализация, операция, боль);

недоедание, нервная анорексия;

интенсивные физические упражнения;

гипоталамическая аменорея;

избыток глобулина, связывающего кортизол (повышение кортизола в сыворотке, но не в моче).

Кроме того, пациенты могут иметь ряд патологических состояний или заболеваний, сопровождающихся умеренным избытком кортизола в крови, но считающихся обычным явлением среди населения в целом, например: ожирение, депрессия, диабет, гипертония, нарушение менструального цикла. В результате происходит перекрытие в клинической картине у лиц с истинными расстройствами при синдроме Кушинга или без них (табл. 3).

Некоторые психические расстройства (депрессия, тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство), слабо контролируемый сахарный диабет, алкоголизм могут быть связаны с умеренным гиперкор-тицизмом и могут привести к ложным результатам тестов, указывающим на синдром Кушинга.

Анализ старых фотографий пациента может помочь врачу лучше понять, произошли ли физические изменения с течением времени.

Концентрация циркулирующего в крови кортизола, как правило, нормальная (или слегка снижена) при ожирении, но при тяжелой форме ожирения свободный кортизол в моче может быть повышен. Считается, что в таких условиях высшие корковые центры стимулируют высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH, КРГ, кортиколиберин) с последующей активацией всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При этом ингибирование кортизолом выработки АКТГ по принципу отрицательной обратной связи частично сдерживает гиперкортизолемию. В результате уровень экскреции свободного кортизола в моче ограничивается приблизительно 4-кратными значениями по отношению к нормальным значениям.

Встречается вариант синдрома Кушинга с циклическим течением (волнообразным), когда гиперкортизолемия чередуется с периодами нормальных значений кортизо-ла. В данном случае внешние признаки синдрома Кушинга могут проявляться на фоне нормокортизолемии.

Интересна так называемая «немая» кортикотропи-нома. Заболевание проявляется повышенным уровнем АКТГ крови без клиники болезни Иценко-Кушинга, хотя опухоль существует и может характеризоваться инвазией в окружающие ткани. Показано, что в «немых» кортико-тропиномах отсутствует экспрессия фермента прогор-монконвертазы PC у3. Очевидно, эти аденомы состоят из

Таблица 3. Перекрывающиеся с синдромом Кушинга состояния и клинические признаки синдрома Кушинга

Симптомы Признаки3 Перекрывающиеся состояния

Признаки, которые наилучшим образом указывают на синдром Кушинга (дискриминационные),

но не имеют высокой чувствительности

Легкое появление кровоизлияний

Лунообразное лицо

Проксимальная миопатия (проксимальная мышечная

слабость)

Стрии красно-фиолетового цвета и шириной более 1 см

Признаки и симптомы синдрома Кушинга в общей популяции населения, которые являются наиболее общими

и/или менее отличительными

Депрессия Отложение жира в области затылка («горб буйвола») Гипертензия3

Усталость Полное лицо Инциденталома надпочечников

Увеличение массы тела Центральное ожирение Остеопороз позвоночника3

Боль в спине Полнота в надключичной области Синдром поликистозных яичников

Изменение аппетита Тонкая кожа13 Сахарный диабет 2 типа

Сниженная концентрация Периферический отек Гипокалиемия

Снижение полового влечения Акне Камни в почках

Нарушение памяти (особенно Гирсутизм или облысение у женщин Необычные инфекции

кратковременной)

Бессонница Плохое заживление ран на коже

Раздражительность

Нарушение менструального цикла

Примечание. а Признаки перечислены в случайном порядке.

ь Вероятнее всего, синдром Кушинга, если признаки появились в более молодом возрасте.

клеток, вырабатывающих только прогормон проопиоме-ланокортин (ПОМК). в норме ПОМК переходит в биологически активный АКТГ под влиянием PC i/3. Отсутствие экспрессии мешает этому процессу, в результате высокий уровень биологически неактивного АКТГ не сопровождается повышением уровня кортизола и возникновением признаков синдрома Кушинга.

ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

До проведения биохимического исследования рекомендуется получить подробный лекарственный анамнез, чтобы исключить чрезмерное воздействие экзогенного глюкокор-тикоида, приводящего к синдрому Кушинга, обратив внимание на нынешнее или недавнее использование этих препаратов оральным, ректальным, ингаляционным, местным способом или путем введения инъекционно. Могут быть не учтены глюкокортикоидные компоненты кремов для кожи (включая отбеливатели), травяных лекарств, тоников, инъекций в суставы или нервные окончания. Тяжесть признаков синдрома Кушинга зависит от силы предписанного препарата, его дозы, способа и продолжительности его применения, а также от того, продлевают ли сопутствующие лекарства период полураспада глюкокортикоида.

У здоровых лиц со стабильными обычными циклами сна и бодрствования уровень кортизола в сыворотке начинает расти в 03:00-04:00 и достигает пика в 07:0009:00, а затем падает в течение оставшегося дня до очень низкого уровня, если человек не подвергался стрессу и спал в полночь. Потеря циркадного ритма продукции кортизола с отсутствием самого низкого уровня в ночное время является значимой биохимической аномалией у пациентов с синдромом Кушинга. Это различие в ритме секреции в норме и патологии является основанием для измерения ночного кортизола.

Важно отметить, что циркадный ритм секреции кортизола снижается у многих пациентов с депрессией и у вахтовых рабочих и может отсутствовать у пациентов в критическом состоянии.

Для первоначального тестирования синдрома Кушинга (подтверждение либо исключение эндогенного гиперкортицизма) в клинических рекомендациях Европейского общества эндокринологов 2008 г. предлагаются следующие биохимические тесты (рис.1).

1. Свободный кортизол в моче (UFC; по меньшей мере 2 измерения).

2. Ночной кортизол в слюне (2 измерения).

3. Короткий (ночной) супрессивный тест с дексамета-зоном (короткая проба с дексаметазоном, DST) - 1 мг на ночь.

4. Малый супрессивный тест с дексаметазоном (низ-кодозовый супрессивный тест (LDDST)) (2 мг/сут в течение 48 ч).

5. Малый супрессивный тест с дексаметазоном в сочетании со стимуляцией кортиколиберином.

Для дифференциальной диагностики разновидностей синдрома Кушинга назначают (рис. 2,3, 4):

1) длинную супрессивную пробу с дексаметазоном (8 мг/сут в течение 48 ч);

2) пробу с кортиколиберином (CRH);

3) забор крови из нижних (задних) каменистых синусов.

Не рекомендуется использовать для диагностики

синдрома Кушинга следующие тесты:

случайное измерение уровня кортизола в сыворотке или АКТГ в плазме из-за его низкой диагностической точности;

17-кетостероиды в моче (17-КС) (низкая диагностическая точность);

проба с инсулином (низкая диагностическая точность);

проба с лоперамидом (имеется недостаточно доказательств ее диагностической точности);

десмопрессиновый тест (за исключением научных исследований), пока дополнительные данные не подтвердят его полезность.

Примечания ко всем тестам

Измерение кортизола (мочи, сыворотки или слюны) и/или АКТГ сыворотки является главной конечной точкой для каждого рекомендуемого теста. К сожалению, ни один тест не обладает оптимально высокой специфичностью. Первые 4 теста обладают приемлемой точностью для амбулаторных условий. У пациентов с высокой клинической предсказуемостью результата, чтобы ускорить диагностику, можно выбрать одновременное выполнение 2-х тестов.

Нормальные диапазоны концентрации гормонов значительно варьируют в зависимости от используемого метода, поэтому важно интерпретировать результаты теста в контексте соответствующего нормального диапазона. На иммунотесты на основе антител, например, неэк-страгированный RIA (радиоиммунологический анализ) и ELISA (иммуноферментный анализ), могут повлиять перекрестная реактивность с метаболитами кортизола и синтетическими глюкокортикоидами.

Напротив, структурные анализы, например высокоэффективная жидкостная хроматография HPLC и тандемная масс-спектрометрия (LC-MS/MS) не представляют такой проблемы и используются все чаще. Однако существуют препараты (карбамазепин и фенофибрат), которые могут помешать хроматографическим методам (табл. 4), вызывая ошибочно завышенные значения. Верхний предел нормальных значений у HPLC или LC-MS/MS намного ниже, чем у анализов на основе антител. Например, значения кортизола мочи, полученные с помощью HPLC, могут быть на 40% ниже значения, измеренного RIA.

Эстрогены увеличивают концентрацию кортизол-связывающего глобулина (CBG) в крови, поэтому лож-ноположительные результаты наблюдаются у 50% женщин, принимающих оральные контрацептивы. По возможности, эстроген-содержащие препараты должны быть выведены из организма в течение 6 нед до тестирования. И наоборот, снижение CBG или аль-

бумина в крови, что происходит у пациента в критическом состоянии или страдающего нефрозом, приводят к снижению концентрации сывороточного кортизола.

Таблица 4. Перечень препаратов, влияющих на оценку тестов для диагностики синдрома Кушингаа

Препараты, которые ускоряют метаболизм дек-саметазона путем индуцирования CYP 3A4:

Фенобарбитал;

Фенитоин;

Карбамазепин;

Примидон;

Рифампин;

Рифапентин;

Этосуксимид;

Пиоглитазон.

Препараты, которые ослабляют метаболизм дек-саметазона путем ингибирования CYP3A4:

Апрепитант/фозапрепитант;

Итраконазол;

Ритонавир;

Флуоксетин;

Дилтиазем;

Циметидин.

Препараты, которые увеличивают концентрацию CBG и могут привести к ложному повышению кортизола крови:

Эстрогены;

Митотан.

Препараты, которые повышают UFC:

Карбамазепин (увеличение);

Фенофибрат (увеличение при измерении HPLC);

Некоторые синтетические глюкокортикоиды (им-муноанализы);

Препараты, которые ингибируют 11 ß-гидрок-систероид-дегидрогеназу 2 (11 ß-HSD2) (солодка, карбеноксолон).

a Перечень не следует считать полным списком возможного взаимодействия препаратов. Данные в отношении CYP3A4 получены из источника: http://medicine. iupui.edu/flockhart/table. htm.

Вариабельность поглощения и метаболизма дексаме-тазона могут повлиять на результат как ночного DST (1 мг на ночь), так и 48-часового (2 мг/сут). Такие препараты, как, например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин и спирт, вызывают печеночное ферментативное выведение дексаметазона через CYP3A4, снижая концентрацию дексаметазона в плазме (табл. 4). Наоборот, выведение дексаметазона может быть уменьшено у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью. Как отмечалось выше, ложноположительные результаты ночного DST наблюдаются у 50% женщин, принимающих оральные контрацептивы, из-за повышенного уровня CBG.

Свободный кортизол в моче

UFC обеспечивает комплексную оценку секреции кортизола в течение 24-часового периода. Он показывает уровень кортизола, который не связан с CBG, и выводится с почками в неизмененном виде. Поэтому, в отличие от кортизола сыворотки, который включает как кортизол, комплексированный с глобулином, связывающим кортизол, так и свободный гормон, на UFC не влияют некоторые состояния и лекарства, изменяющие выработку и уровень CBG. Например, у здоровых женщин, принимающих оральные эстрогены, как было сказано выше, может повыситься CBG, и, следовательно, будет определена высокая концентрация кортизола сыворотки, но у них уровень UFC остается нормальным. Поскольку при синдроме Кушинга выработка кортизола повышается, количество свободной фракции гормона в сыворотке также повышается, в результате чего повышаются и значения UFC.

Ложноположительное повышение UFC можно наблюдать при нескольких условиях. Высокое потребление жидкости (>5 л/сут) значительно увеличивает UFC. Любое физиологическое или патологическое состояние, которое увеличивает выработку кортизола, повышает UFC (табл. 2). При этих состояниях нормальный результат анализа более надежен, чем аномальный.

Ложноотрицательные результаты (ложнонизкое значение) анализа кортизола мочи могут наблюдаться у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, когда СКФ падает ниже 60 мл/мин. Свободный кортизол в моче может быть нормальным у пациента с циклическим течением синдрома Кушинга, а забор мочи происходит при неактивной стадии заболевания. Наконец этот показатель может быть нормальным у некоторых пациентов с легкой формой синдрома Кушинга.

Ночной кортизол в слюне

Этот легко выполняемый неинвазивный метод часто используется у детей для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга и простого ожирения.

Биологически активный свободный кортизол в крови находится в равновесии с кортизолом в слюне, а концентрация кортизола в слюне, по-видимому, не зависит от скорости выработки слюны. Увеличение содержания в крови кортизола отражается на его концентрации в слюне уже в течение нескольких минут.

Большинство клиницистов, использующих тест на ночной кортизол в слюне, просят пациентов собирать слюну в течение двух отдельных вечеров в период между 23:00 и 24:00. Слюну собирают либо пассивным слюнотечением в пластиковую трубку или путем размещения хлопчатобумажного тампона (salivette) во рту и жевания в течение 1-2 мин.

Уровень кортизола в слюне в ночное время дает 92-100%-ную чувствительность и 93-100%-ную специфичность при диагностике синдрома Кушинга. Точность этого теста аналогична точности UFC. У пациентов, страдающих ожирением, обнаружена только 85%-ная специфичность при использовании метода RIA, и 92%-ная - при использовании тандемной масс-спектрометрии.

Наиболее достоверными анализами, используемыми в США для измерения кортизола в слюне, являются ELISA и LC-MS/MS. При использовании этих двух методов у здоровых субъектов, как правило, уровни кортизола в слюне во время сна или между 23:00 и 24:00 ч составляют менее 145 нг/дл (4 нмоль/л).

При оценке результатов необходимо учитывать несколько факторов, которые влияют на тест слюнного кортизола. Ложноположительные результаты получены при исследовании мужчин в возрасте от 60 лет и старше: у 20% всех участников и 40% диабетических больных, страдающих гипертонией, наблюдалось по меньшей мере одно завышенное значение ночного кортизола в слюне. Ночной уровень кортизола в слюне может быть временно аномальным у лиц, пересекающих разные часовые пояса, а также у лиц, перенесших стресс непосредственно перед сбором анализа.

Слюнные железы выделяют фермент 11 ß-гид-роксистероид-дегидрогеназу типа 2 (11ß-HSD2), который преобразует биологически активный кортизол в неактивный кортизон. Теоретически возможно, что люди, принимающие солодку или жевательный табак (оба содержат ингибитор 11ß-HSD2 в виде глицирризиновой кислоты), могут иметь ложнозавышенный уровень ночного кортизола в слюне. Пациенты, которые курят табак, также имеют более высокие уровни ночного кортизола в слюне, по сравнению с некурящими. Хотя продолжительность такого воздействия неизвестна, благоразумнее избегать курения табака в день сбора анализа.

Короткий

Тест предназначен для выявления гиперкортизоле-мии, как таковой.

Ночной супрессивный тест представляет простой амбулаторный тест. Обычно пациент принимает 1 мг дек-саметазона между 23:00 и 24:00, а кортизол измеряют с 08:00 до 09:00 на следующее утро.

В норме назначение супрафизиологической дозы глю-кокортикоидов приводит к подавлению выработки АКТГ и кортизола. При эндогенном синдроме Кушинга любой этиологии подавление выработки АКТГ и кортизола, как правило, не происходит.

Широко известной нормальной ответной реакцией на тест при использовании современного RIA со специфичностью до 95% является уровень сывороточного кортизола менее 5 мкг/дл (<140 нмоль/л) (пограничные значения от 3,6 до 7,2 мкг/дл (100-200 нмоль/л)). Поскольку у 15% пациентов с синдромом Кушинга наблюдается ложнонегативный результат (подавление дексаметазоном выработки АКТГ и кортизола), использование у таких больных данного диагностического критерия может привести к неправильной интерпретации. Поэтому эксперты выступают за более низкое предельное значение супрессивного сывороточного кортизо-ла после приема дексаметазона до уровня менее чем 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) (чувствительность более 95%, специфичность 80%).

В настоящее время при условии применения тестов с высокой чувствительностью рекомендуется использовать более жесткие предельные значения от 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л).

Определение сывороточного ночного кортизола

В основе метода лежит факт потери у больных с синдромом Кушинга низшего уровня значений сывороточного кортизола в ночное время. Кровь необходимо взять на анализ в течение 5-10 минут после пробуждения пациента. Тест повышает точность UFC и DST до 1 мг. Так, при использовании у больных с высоким клиническим индексом подозрения на синдром Кушинга, но нормальными результатами UFC и супрессивной пробы с дексаметазоном, концентрация ночного сывороточного кортизола во время сна более 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) или во время бодрствования выше 7,5 мкг/дл (207 нмоль/л) увеличивает вероятность наличия синдрома Кушинга.

И наоборот, при низком клиническом индексе подозрения на синдром Кушинга, например при простом ожирении, но при отрицательной супрессивной пробе с дексаметазоном и умеренно повышенном UFC ночной сывороточный кортизол во время сна менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) фактически исключает синдром Кушинга. Чувствительность метода составляет 100 % при критерии оценки в 1,8 мкг/дл и более (>50 нмоль/л).

Гораздо проще отобрать материал для анализа ночного сывороточного кортизола, когда пациент в ночное время бодрствует. Тест на ночной сывороточный кортизол в состоянии бодрствования с критерием оцеки выше 7,5 мкг/дл (>207 нмоль/л) обладает чувствительностью и специфичностью более 96%.

Малый супрессивный тест с дексаметазоном

Впервые описан Лиддлом в 1960 г. Дексаметазон назначается в дозе 0,5 мг в течение 48 ч начиная с 09:00 в 1-й день с 6-часовым интервалом, т.е. в 09:00, 15:00, 21:00 и 03:00. Сывороточный кортизол измеряют в 9:00, через 6 ч после приема последней дозы дексаметазона. При строгом соблюдении условий тест можно проводить амбулаторно.

Некоторые эндокринологи предпочитают использовать этот низкодозовый супрессивный тест (LDDST) в качестве первоначального исследования, тем более что он экономически доступен. Как описывалось выше, определенные психические расстройства (депрессия, тревога, обсессивно-компульсивное расстройство), патологическое ожирение, алкоголизм, сахарный диабет типа 2 могут характеризоваться чрезмерной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, но без истинного синдрома Кушинга. В этих условиях в качестве первоначального испытания измерение UFC менее полезно и оптимальным тестом является LDDST. Для снижения ложноположительных результатов необходимо по крайней мере 2-недельное воздержание от алкоголя.

При пороговом значении кортизола на уровне 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) чувствительность теста составля-

ет более 95%, специфичность - 70% Причины такого очевидного снижения специфичности неизвестны, поэтому данный тест имеет аналогичную или чуть меньшую диагностическую точность, чем другие тесты, рекомендуемые для первоначального тестирования.

Малый супрессивный тест с дексаметазоном в сочетании со стимуляцией кортиколиберином

В целях улучшения чувствительности 48-часового теста (LDDST) (2 мг/сутки), а также в случаях сомнительных результатов в отношении UFC, разработан новый комбинированный тест со стимуляцией кортиколиберином.

В стационаре проводят малый супрессивный тест дексаметазоном (2 мг/сут в течение 48 ч) с последующим введением CRH (1 мкг/кг, внутривенно, максимально 100 мкг) через 2 ч после приема последней дозы дексаметазона. Кортизол сыворотки измеряют через 15 мин после введения CRH.

Теоретически дексаметазон подавляет уровни сывороточного кортизола у лиц, не страдающих синдромом Кушинга, а также у небольшого количества больных с синдромом Кушинга. Но если учитывать эффект введения CRH, пациенты с синдромом Кушинга должны реагировать увеличением АКТГ и кортизола. Повышение кортизола более 1,4 мг/дл (38 нмоль/л) подтверждает наличие эндогенного гиперкортицизма.

Чувствительность теста составляет 86-98%, специфичность - 60%. Причина низкой специфичности неясна.

В США коммерчески доступна последовательность CRH овечьего типа (ACTHREL™; Ferring Corp, Мальмё, Швеция) - утвержденная Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) маркировка для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга. В Европе широко применяется пептид человеческого типа (Ferring), но он имеет более низкий стимулирующий эффект, чем последовательность CRH овечьего типа.

Длинная супрессивная проба с дексаметазоном

Тест используется для дифференциальной диагностики гиперкортизолизма в стационарных условиях. Дексаметазон назначается в дозе 2 мг в течение 48 ч начиная с 09:00 в 1-й день с 6-часовым интервалом. Сывороточный кортизол измеряют в 09:00, т.е. через 6 ч после приема последней дозы дексаметазона.

Проба основана на том, что при болезни Иценко-Кушинга аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза (снижение выработки АКТГ в ответ на большие дозы глюкокортикоидов или стимуляция АКТГ в ответ на введение кортиколиберина), в то время как АКТГ-эктопическая опухоль или гормонально-активная опухоль надпочечника не обладают такими свойствами.

При гипофизарном синдроме Кушинга длительный прием дексаметазона должен снижать уровни UFC и кортизола сыворотки более чем на 50% по сравнению с исходным значением. Специфичность метода составляет 85%.

Однако иногда секреция АКТГ аденомой гипофиза, особенно макроаденомой, не подавляется большими дозами дексаметазона, а у 10-15% больных с болезнью Иценко-Кушинга в ответ на пробу имеет место парадоксальное повышение кортизола в крови. При эктопическом синдроме Кушинга, обусловленном АКТГ-секретирующим раком легкого, в 10-30% случав опухоль остается чувствительной к подавляющему влиянию глюкокортикои-дов, и дексаметазон подавляет секрецию АКТГ клетками этой опухоли, поэтому уровень кортизола крови снижается. Надо помнить, что реакция на этот тест у здоровых людей тоже может быть аномальной.

При проведении пробы следует учитывать, что при наличии у пациента эндогенного гиперкортицизма прием больших доз глюкокортикоидов может привести к гипергликемии, повышению потребности в инсулине, утяжелению имеющихся психических расстройств.

Проба со стимуляцией кортиколиберином и определение АКТГ

Проба применяется для дифференциальной диагностики гиперкортизолизма наравне с длинной супрессивной пробой с дексаметазоном в условиях специализированного стационара.

Если на фоне гиперкортизолемии у больного обнаруживается минимальное количество АКТГ (базальный уровень, более 5-10 пг/мл), следует диагностировать гипофизарный или эктопический синдром Кушинга. При эктопическом синдроме Кушинга, обусловленном овсяноклеточным раком легкого, АКТГ крови чаще более высок, чем при болезни Иценко-Кушинга (более чем в 2,5 раза, 100-200 пг/мл), в то время как при кар-циноиде бронхов он в норме или слегка повышен. Если же при гиперкортизолемии АКТГ не определяется или не превышает 5 пг/мл, диагностируют надпочечниковый АКТГ-независимый (надпочечниковый) синдром Кушинга, хотя в некоторых случаях при этом синдроме АКТГ не снижен и даже повышен (карцинома надпочечника, продуцирующая АКТГ).

При болезни Иценко-Кушинга базальный уровень АКТГ слегка или умеренно повышен в половине случаев (более 15-20 пг/мл), хотя у 10% АКТГ не превышает 10 пг/дл. У остальных больных с гипофизарным синдромом Кушинга эта закономерность отсутствует (сомнительный результат АКТГ крови составляет 10-20 пг/мл), что диктует проведение стимуляционных проб. Слудует помнить, что некоторые аденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга приобретают полную автономию и не отвечают на стимуляцию кортиколиберином, а 10% эктопических опухолей все же остаются чувствительными к стимулирующему влиянию CRH.

Быстрое внутривенное введение CRH (1 мкг/кг, внутривенно, максимально 100 мкг, кровь на АКТГ забирают уже через 3 мин, на кортизол - через 15 мин) при болезни Ицен-ко-Кушинга повышает уровни АКТГ и кортизола на 90%.

При интерпретации пиковых значений АКТГ (через 30, 45, 60, 90 и 120 мин) по отношению к базальному показана 86%) чувствительность и 95% специфичность пробы

при превышении уровня АКТГ на 20%; 91% чувствительность и 95% специфичность при превышении на 50%.

Проба дает лучшие результаты, чем длинная проба с дексаметазоном. Совпадение результатов положительной большой дексаметазоновой пробы (длинной супрессивной пробы) и стимуляционного теста с кортиколибе-рином с чувствительностью 98-100% и специфичностью 88-100%) свидетельствует о болезни Иценко-Кушинга.

Примечания кдесмопрессиновому стимуляционному тесту

Десмопрессиновый стимуляционный тест предполагает измерение АКТГ в плазме крови перед внутривенным введением и через 10, 20 и 30 мин после внутривенного введения 10 мкг 1-дезамино-8^-аргинин-вазопрессина, который стимулирует выброс АКТГ путем стимуляции рецепторов V3 кортикотрофов. в целом пациенты с болезнью Иценко-Кушинга демонстрируют увеличение АКТ в ответ на тест. Чувствительность метода для пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет 82-87%, специфичность колеблется от 85 до 91%. Пока дополнительные исследования и данные не подтвердят полезность теста на большой популяции пациентов со всеми причинами синдрома Кушинга, целесообразно ограничить этот тест только для научных исследований.

Забор крови из нижних (задних) каменистых синусов

Данный метод используется для дифференциальной диагностики гипофизарного и эктопического синдрома Кушинга в нейроэндокринологическом стационаре. Взятие крови из правого и левого нижних каменистых синусов с одновременным забором крови из периферической вены после стимуляции CRH (1 мкг/кг, внутривенно) с определением уровня АКТГ (на 3, 5, 10-й мин) позволяет установить диагноз болезни Иценко-Кушинга в 96% случаев и локализацию аденомы гипофиза в 85% случаев. В норме соотношение концентрации АКТГ гипофиза/ АКТГ периферической крови составляет 20, при болезни Иценко-Кушинга - 2. После стимуляции CRH соотношение концентрации АКТГ гипофиза/АКТГ периферической крови при болезни Иценко-Кушинга составляет более 3, а при эктопическом варианте - менее 3 (обычно не превышает 2), так как эктопическая опухоль не реагирует на кортиколиберин. Если аденома гипофиза на МРТ не визуализируется, то максимальный градиент между правым и левым синусом больше 1,4 до или после стимуляции кортиколиберином дает информацию о стороне поражения, а градиент менее 1,4 указывает на срединное расположение кортикотропиномы с точностью только до 70%) из-за асимметричного венозного оттока.

ПОВТОРНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Рекомендации для дополнительного тестирования распространяются на больных с синдромом Кушинга с изначально нормальными результатами тестов, у которых появляются или прогрессируют признаки или симптомы болезни Кушинга, так как гиперкортизолизм может разви-

ваться одновременно с прогрессированием клинического синдрома, что повышает вероятность положительных результатов повторных тестов (рис. 1). В данном случае речь идет о клинической предсказуемости результата дополнительного исследования.

Кроме того, необходимо повторно тестировать больных с подозреваемым циклическим синдромом Кушинга, так как у этих людей могут быть нормальные результаты теста при бессимптомном течении заболевания.

Не рекомендуется дальнейшее тестирование на наличие синдрома Кушинга у лиц с согласованно отрицательными результатами двух различных амбулаторных тестов (кроме пациентов, у которых подозревается крайне редкий случай циклического течения заболевания).

Пациентам с согласованно положительными результатами двух различных амбулаторных тестов рекомендуется назначать дополнительное обследование для определения причины синдрома Кушинга. Оно назначается при отсутствии подозрения на то, что повыше-ный уровень кортизола мог быть вызван не синдромом Кушинга.

ОСОБЫЕ ФАКТОРЫ И СОСТОЯНИЯ

Беременность

Рекомендуется использовать UFC и не рекомендуется применять супрессивный дексаметазоновый тест при первоначальном исследовании беременных женщин.

Скрининг гиперкортицизма более труден при беременности, особенно во II и III триместрах. В I триместре беременности UFC находится в пределах нормальных величин, однако повышается до 3 раз с увеличением срока гестации, достигая значений, наблюдающихся у женщин с синдромом Кушинга. Таким образом, для верификации синдрома Кушинга могут быть приняты UFC-значения только во II или III триместре беременности, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Циркадные изменения сывороточного кортизола сохраняются при нормальной беременности, хотя максимальное снижение в ночное время выше.

Надо помнить, что диагностический порог концентрации вечернего сывороточного или слюнного кортизола у беременных неизвестен. Кроме того, супрессия дексаметазоном выработки кортизола, определяемого в сыворотке или слюне, у беременных притупляется. Следовательно, тест с дексаметазоном во время беременности повышает вероятность ложноположительных результатов.

Эпилепсия

Не рекомендуется использовать дексаметазоновый тест у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, которые, как известно, способствуют выведению дексаметазона, вместо этого рекомендуется измерять базальный (несупрессивный) кортизол в крови, слюне или моче в 23:00. Измерение кортизола сыворотки в 23:00 можно проводить во время сна (с предварительной катетеризацией), не позднее чем через 5-10 мин после пробуждения или в состоянии бодрствования.

Подозреваемый синдром Кушинга

Рис. 1. Шаг. 1. Алгоритм обследования пациентов, у которых подозревается синдром Кушинга. Все предложения являются рекомендациями, за исключением тех, которым предшествует предположение. Диагностические критерии, которые предполагают наличие синдрома Кушинга, - это повышение свободного кортизола в моче по сравнению с обычным диапазоном исследования, уровень кортизола в сыворотке выше 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) после приема

1 мг дексаметазона и уровень ночного слюнного кортизола выше 145 нг/дл

Исключить воздействие экзогенных глюкокортикоидов

Выполните один из следующих тестов

Свободный кортизол в суточной моче

Тест подавления дексаметазоном 1 мг на ночь

Ночной кортизол слюны

Рассмотрите предостережения для каждого теста

Любой аномальный результат 1

Нормальный

Исключите физиологические причины синдрома Кушинга

Консультация эндокринолога

Выполните 1 или 2 исследования, указанных выше. Рассмотрите возможность повторения аномального исследования. У определенных пациентов предложите анализ Оех-ОРН или ночной кортизол слюны

Не соответствует

Аномальный

Нормальный

|Синдром Кушинга)

Синдром Кушинга, подтвержденный лабораторно

Рис. 2. Шаг 2. Лабораторное (биохимическое) определение подтипа синдрома Кушинга: АКТГ-зависимый versus АКТГ-независимый

(Neiman L.K. et al., 2008) ( АКТГ плазмы крови

Примечание.-

CRH - кортиколиберин.

Подтвержденный АКТГ -зависимый синдром Кушинга

С

Позитивный тест с CRH

С

3

HDDT

J

МСупрессия кортизола > 50%Л-

ДГ

МРТ гипофиза

Нет

С

1

Аденома

Болезнь Иценко-Кушинга

80-90%

С

Негативный тест с CRH

3

Катетеризация нижних каменистых синусов с тестом с CRH

Градиент АКТГ центр/периферия

<3,0

Эктопический синдром Кушинга

10-20%

Рис. 3. Шаг 3. Лабораторное

Примечание.- CRH - кортиколиберин. HDDT - длинная супрессивная проба с дексаметазоном.

Используемые обычно противосудорожные препараты, в том числе фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин, индуцируют печеночное ферментативное выведение дек-саметазона через CYP3A4, и могут привести к ложнополо-жительным реакциям на тестирование. Однако нет данных

0 времени, необходимом для нормализации метаболизма дексаметазона после отмены препарата. Переход на неферментные препараты может исправить такую ситуацию, но альтернативный и более практичный подход заключается в использовании другого теста, например оценки ночного слюнного или сывороточного кортизола, чтобы исключить синдром Кушинга у этих пациентов.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью для первоначального скрининга синдрома Кушинга рекомендуется использовать тест подавления дексаметазона -

1 мг на ночь, а не измерять свободный кортизол в моче. При отсутствии дополнительных данных нормальная реакция на введение 1 мг дексаметазона, вероятно, исключает синдром Кушинга, но и аномальный ответ требует дополнительного подтверждения.

Циклический синдром Кушинга

У пациентов с подозрением на циклический синдром Кушинга предлагается использовать тест на UFC или ночной слюнный кортизол, а не DST, так как результаты DST у пациентов с циклическим гиперкортицизмом могут быть нормальными.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Методом выбора диагностики является МРТ гипоталамо-гипофизарной области. Модифицированный протокол сканирования гипофиза предусматривает динамическое МРТ-сканирование (аппарат с напряженностью магнитного поля ЗТ) с введением 1/2 дозы гадолиний-содержащего контрастного препарата. Может использоваться 1,5Т МРТ с различными вариантами стандартных импульсных последовательностей:

a) SPGR - импульсная последовательность (измененная специфическая градиентная последовательность);

b) ^-взвешенный спин-эхо-режим сканирования;

До 40 % микроаденом гипофиза при болезни Иценко-Кушинга имеют негативный 1,5Т МРТ-сигнал.

КТ с внутривенным контрастированием менее эффективно, чем МРТ, при диагностике небольших аденом (менее 5 мм) и верификации распространения больших опухолей, но может быть использована, если МРТ недоступно или противопоказано.

Ангиография повышает точность локализации аденомы при исследовании венозного оттока от гипофиза (см. тест со стимуляцией кортиколиберином).

ЛЕЧЕНИЕ

Метод выбора лечения болезни Иценко-Кушинга хирургический. Вторая линия лечения включает повторную операцию, лучевую терапию, медикаментозную терапию, а также двустороннюю адреналэктомию.

Метод выбора хирургического лечения болезни Иценко-Кушинга - трансназальная транссфеноидаль-ная аденомэктомия. Показания: микроаденома (диаметр менее 1 см), кровоизлияние в опухоль, опухоль, прорастающая в клиновидную пазуху или сопровождающаяся истечением ликвора из носа, макроаденома с умеренным супра- или параселлярным ростом).

Стойкая ремиссия болезни Иценко-Кушинга после транссфеноидальной аденомэктомии достигается примерно в 65-98% случаев. В то же время частота рецидивов заболевания после микрохирургической аденомэктомии может достигать 2-26% (5-10% в течение первых 5 лет после операции, 10-20% - через 10 лет), риск развития послеоперационных осложнений - 15%. Время возникновения рецидива колеблется от 0,5 до 20 лет. При этом частота осложнений после транссфеноидальной аденомэктомии по поводу болезни Ицен-ко-Кушинга значительно выше, чем после микрохирургического лечения больных с аденомами гипофиза в целом.

Синдром Кушинга, подтвержден лабораторно

Рис. 4. Алгоритм дифференциальной диагностики болезни Иценко-Кушинга (1\1о\^е11-Рпсе .1., на 2011 неопубл.) Примечание; А1МАН -макронодулярная гиперпия; PPNAD - первичная пигментная узловая болезнь надпочечников; ВРББ -билатеральная катетеризация нижних каменистых синусов.

< 5 пг/мл в более чем 2-х пробах

ТГ-независимый синдром Кушинга

Аденома

Карцинома

AIMAH

Измерение АКТГ плазмы

< 15 пг/мл

АКТГ-зависимый синдром Кушинга

МРТ гипофиза и тест с CRH: Аденома > 6 мм И

(+) ответ на CRH И

супрессия дексаметазоном

• PPNAD

• Экзогенные глюкокортикоиды

Маленькая // нет аденомы

Неубедительны 1

bips

(+) градиент АКТГ

Градиент АКТГ

Болезнь Иценко-Кушинга

КТ/МРТ грудной клетки и живота ±

сцинтиграфия с соматистатином

Эктопическая продукция АКТГ

Показания с субфронтальной аденомэктомией: значительное экстраселлярное распространение опухоли, супраселлярная опухоль с боковыми отростками, форма опухоли в виде гантели с сужением в области турецкого седла, невозможность проведения транссфеноидальной аденомэктомии.

Хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга может быть симптоматическим, направленным на быстрое подавление избыточной продукции глюкокортикоидов. Для этого выполняют одно- или двустороннюю адренал-эктомию, чрезкатетерную чрезвенозную химическую деструкцию надпочечников, что в последующем приводит к возникновению синдрома Нельсона.

Синдром Нельсона - состояние, возникающее вследствие неадекватной заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности или ее лабильного течения после двусторонней тотальной адреналэктомии при болезни Иценко-Кушинга и характеризующееся появлением в дополнение к хронической надпочечниковой недостаточности и активному прогрессирующему росту АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза гиперпигментации кожных покровов и слизистых оболочек. Возникает в 5-10% случаев после данного оперативного вмешательства.

Ключевой момент патогенеза - повышение продукции АКТГ вследствие нарушения механизмов обратной связи.

Лучевая терапия

Фракционная лучевая у-терапия может быть традиционно рекомендована после субтотальной резекции макроаденомы гипофиза, при рецидивах опухолей, при сохранении гиперсекреции АКТГ после операции. Доза на курс - 40-45 Гр. Клинико-биохимическая ремиссия после лучевой терапии достигается у 42-83% взрослых больных. Контроль роста опухоли варьирует от 93 до 100%.

При торпидном течении заболевания, когда состояние пациента позволяет ждать отсроченное наступление ремиссии, в качестве метода лечения может быть выбрана стереотаксическая радиохирургия узкоколлимирован-ными фотонными пучками (Gamma-Knife), высокоэнергетическим излучением с применением медицинских линейных ускорителей (LINAC), кибернож (CyberKnife), протонотерапия.

Протонотерапия может быть использована как самостоятельный метод лечения болезни Иценко-Кушинга при отсутствии срочных показаний к аденомэктомии, в то же время протонное облучение гипофиза на первом этапе лечения тяжелой формы болезни Иценко-Кушин-га не дает должного клинического эффекта. Клинико-биохимическая ремиссия достигается у 80% больных. При легкой и средней форме течения заболевания клиническая ремиссия наблюдается в 96% случаев. Поглощенная доза излучения должна быть не менее 70-80 Гр. При

этом сроки наступления клинической и гормональной ремиссии варьируют в достаточно широких пределах (от 6 мес до 3 лет) и зависят от степени тяжести заболевания и возраста больных. По данным Российского эндокринологического научного центра (РЭНЦ РАМН) на 2010 г. ретроспективно было проанализировано лечение 197 больных (161 женщина и 36 мужчин, в возрасте от 17 до 54 лет) с верифицированной болезнью Иценко-Кушинга, которым проведена протонотерапия. Длительность наблюдения - от 1 года до 24 лет. Полная ремиссия основного заболевания, зарегистрированная по количественным гормональным параметрам, наблюдалась у 83,6% пациентов через 1,5 года (0,5; 3 года), ремиссия без последующего снижения тропных функций гипофиза -у 21,8%. Сочетание побочных реакций облучения в разных вариантах отмечено у 50,1 % пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции - у 27,4%. Были выявлены следующие нарушения гормональной функции гипофиза и периферических желез: надпочеч-никовая недостаточность - у 29,7% больных, вторичный гипотиреоз - у 33,8%, гипогонадизм - у 47,4%, гипер-пролактинемия - у 36,7%. Согласно полученным данным, в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность (2,5 года; 0,5; 12,0 лет), затем регистрируется повышение уровня пролактина и снижение уровня гонадотропинов - соответственно 3,0 года (1,0; 7,2 года) и 3,0 года (0,8; 11,8 года); в последнюю очередь развивается вторичный гипотиреоз - 5,0 лет (1,3; 12,3 года).

Преимущества стереотаксической радиохирургии перед традиционной лучевой терапией заключаются в следующем.

Реже развиваются вторичные (радиационно-индуцированные) опухоли мозга и нейрокогнитив-ные осложнения.

Безопаснее для зрительного тракта.

Может быть использована для воздействия на аденомы гипофиза, прорастающие в кавернозный синус.

Достигается более быстрый гормональный и клинический ответ.

В течение в 6-36 мес после использования у-ножа при лечении болезни Иценко-Кушинга уровень АКТГ нормализуется у 58%, снижение достигается у 19%.

Комбинирование стереотаксической радиохирургии с другими видами лечения, в частности с односторонней адреналэктомией и/или химической деструкцией надпочечников, позволяет, как правило, достигать клинического улучшения и ремиссии заболевания за более короткий промежуток времени.

Лучевая деструкция опухоли начинает проявляться в среднем через 9 мес и продолжает развиваться на протяжении 3 лет после облучения. В течение этого периода больные должны принимать ингибиторы стероидогенеза. Эффективность метода предопределяется и низкой (2-4%) частотой рецидивов заболевания в постлучевой период.

Частота гипопитуитаризма после традиционной лучевой терапии болезни Иценко-Кушинга составляет 13-56%, после стереотаксической радиохирургии - 8-66%, хотя

есть и более узкие данные в 11-22% (после у-ножа). Описаны случаи развития менингиом, нейробластом и астроцитом спустя много лет после лучевой терапии. Редким осложнением лучевой терапии является нейропа-тия зрительного нерва. Имеют место и единичные случаи темпоральной эпилепсии.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение болезни Иценко-Кушинга направлено на подавление избыточной продукции АКТГ, глюкокортикоидов, блокаду действия гормонов на периферии. Лекарственное лечение применяют в том числе в качестве предоперационной подготовки.

Терапия ингибиторами стероидогенеза. Кетоконазол, ингибитор 20, 22-десмолазы, наиболее предпочтителен, дает мало побочных эффектов. Стартовая доза 400-600 мг (до 800 мг) в день, титруется до 1200-1600 мг. Применяют в качестве монотерапии примерно у 70% больных.

Митотан (хлодитан), ингибитор 18-р-гидроксилазы и 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы, применяется в дозе 0,5-1,0 г в день в течение 1-4 недель. Используется в виде монотерапии. В дозе 4 г в день сохраняется в жировой ткани на протяжении 22 мес. Фактически приводит к медикаментозной адреналэктомии.

Метирапон, ингибитор 11-гидроксилазы, доза - от 0,5-1 до 6 г в день. Осложнения - гипертония, гипокалие-мия, гирсутизм. В США не используется.

Аминоглютетимид, блокирует превращение холестерина в прегненолон, доза 1-2 г в сутки. Используется в комбинации с другими методами лечения.

Этомидат, (вводится внутривенно) может применять-сяпри невозможности приема лекарства per os.

Относительно новым препаратом, блокирующим действие кортизола, прогестинов и андрогенов, является мифепристон, однако пока нет достаточных данных о его эффективности при болезни Иценко-Кушинга. Этот препарат связывается с рецепторами кортизола, андрогенов и прогестинов. Снижает клинические симптомы болезни и проявления сахарного диабета на протяжении не менее 6 мес лечения. Есть данные о его эффективном использовании при эктопической продукции АКТГ. В США позиционируется только как средство для аборта.

К препаратам, слабо влияющим на секрецию АКТГ и ограниченно эффективным при легком течении болезни Иценко-Кушинга, относятся ципрогептадин, антагонисты серотонина (ритансерин и кетансерин), вальпроевая кислота, ГАМК. Никаких крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований с участием этой группы препаратов в мире не проводилось. Как и в случае препаратов, используемых для ингибирования синтеза стероидов, ни одно из этих средств не одобрено FDA для лечения болезни Иценко-Кушинга.

Каберголин в дозе 3,5 мг (1,5-6 мг) в неделю у 30-40% пациентов отдельных групп способствует наступлению ремиссии заболевания на протяжении 2-5 лет наблюдения.

Пасиреотид, аналог соматостатиновых рецепторов (sst2, sst5), позволяет достичь полной ремиссии у 2936% и частичной - у 15% пациентов до 6 лет. Эксперты

FDA в 2012 г. приняли положительное решение по заявке на регистрацию пасиреотида, основываясь на результатах клинического рандомизированного исследования III фазы PORTfoLio. У части пациентов, принимавших лекарственное средство, было отмечено снижение уровня свободного кортизола в моче, а также у отдельной подгруппы участников исследователи зафиксировали его нормализацию. У 26,3% пациентов, получавших па-сиреотид подкожно (п/к) в дозе 900 мкг 2 раза в сутки, и у 14,6% больных, получавших препарат п/к в дозе 600 мкг 2 раза в сутки, средний уровень свободного кортизола в моче достиг нормы. Данный терапевтический эффект был достигнут на 6-м месяце терапии. Используется у неоперабельных пациентов, при неэффективности операции или в случае отказа от нее. В сочетании с каберголином эффективность (ремиссия) повышается до 53%, а при тройной терапии (пасиреотид 250 мкг 3 раза в день, каберголин 0,5 мг 1 раз в неделю и кетоконазол 200 мг 3 раза в день) - до 88%.

ПРОГНОЗ И СМЕРТНОСТЬ

В случае полного регресса симптомов заболевания трудоспособность можно сохранить. При тотальной адре-налэктомии трудоспособность утрачивается. Успешное лечение гиперкортизолемии ведет к обратному развитию симпомов, но не убирает полностью признаки синдрома Кушинга. Минеральная плотность костной ткани и когнитивная дисфункция улучшаются после успешного хирургического лечения, но не нормализуются у всех пациентов. Кроме того, качество жизни также улучшается после хирургического лечения, но остается ниже, чем у ранжированных по возрасту и полу субъектов на срок до 15 лет. Косвенные доказательства, подтверждающие необходи-

мость активного вмешательства, что риск инфицирования у больных со слабо или умеренно повышенным уровнем кортизола ниже, чем у больных с сильно выраженной ги-перкортизолемией.

Самые ранние сообщения о смертности при синдроме Кушинга, вероятно, были описаны у лиц с очень сильно повышенным уровнем кортизола. Эти доклады документально подтверждали медиану выживаемости в 4-6 лет, а в 1952 г. 5-летняя выживаемость составляла всего 50%, причем в большинстве случаев смерть наступала от сосудистых (инфаркт миокарда, инсульт) или инфекционных осложнений. Однако на фоне современного лечения болезни Иценко-Кушинга (транссфеноидальная адено-мэктомия) стандартный показатель смертности ^МК) после успешной нормализации кортизола в одном исследовании был аналогичен показателю населения соответствующего возраста в течение 1-20 лет. У пациентов с персистирующим умеренно повышенным уровнем кортизола, несмотря на лечение, SMR увеличивается с 3,8 до 5,0 раз по сравнению с общей популяцией населения. Эти данные согласуются с фактом повышенной смертности вследствие сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ятрогенным синдромом Кушинга на фоне хронического использования синтетических пероральных или инъекционных кортикостероидов.

Таким образом, лечение пациентов с умеренной и тяжелой формой синдрома Кушинга, несомненно, снижает смертность и заболеваемость. Поскольку синдром Кушинга имеет тенденцию к прогрессированию, а его тяжелая форма, вероятно, связана с худшим результатом лечения, вполне возможно, что раннее выявление и лечение легкой формы заболевания может снизить риск остаточной заболеваемости. Тем не менее данные об анализе такого предположения пока отсутствуют.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Кирилюк Михаил Лазаревич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, профессор, заведующий отделом клинической эндокринологии Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, Киев, Украина E-mail: kmlazar@ukr.net

ЛИТЕРАТУРА

1. Гончаров Н.П., Марова Е.И., Колесникова Г.С.и др. Радиохирургия с применением пучков протонов при болезни Ицен-ко-Кушинга: гормональный мониторинг отдаленных результатов // Пробл. эндокринол. - 2010. - № 3. - С. 3-10.

2. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. и др. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение эндогенного гиперкортицизма // Пробл. эндокринол. - 2010. -№ 2. - С. 53-63.

3. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина; пер. с англ. -М.: Практика, 1999. - 1128 с.

4. Biller В.М.К., Grossman А.В., Stewart P.M. et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: A consensus statement // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 93. - P. 2454-2462.

5. Brada M., Ajithkumar T. V., Minniti G. Radiosurgery for pituitary adenomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.) - 2004. - Vol. 61, N 5. -P. 541-543.

6. Clayton R.N., Raskauskiene D., Reulen R.C. et al. Mortality and morbidity in Cushing's Disease over 50 Years in Stoke-on-Trent, UK: Audit and Meta-Analysis of Literature // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 632-642.

7. Colao A., Petersenn S., Newell-Price J. et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease // N. Engl. J. Med. -2012. - Vol. 366. - P. 914-924.

8. de Bruin C., Pereira A.M., Feelders R.A. et al. Coexpression of dopamine and somatostatin receptor subtypes in corticotroph adenomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. -P. 1118-1124.

9. Losa M., Picozzi P., Redaelli M.G. et al. Pituitary radiotherapy for Cushing's disease // Neuroendocrinology. - 2010. - Vol. 92, suppl. 1. - P. 107-10.

10. Mahmoud-Ahmed Ashraf S., Suh John H. Radiation therapy for Cushing's disease. A review // Pituitary. - 2002. - Vol. 5, N 3. - P. 175-180.

11. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B. et al. Cushing's syndrome // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 1605-1617.

12. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W. et al. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // First published in the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - May 2008. - Vol. 93, N 5. -P. 1526-1540.

13. Nieman L.K. Medical therapy of Cushing's disease // Pituitary. -2002. - Vol. 5, N 2. - P. 77-82.

14. Tritos N.A., Biller B.M., Swearingen B. Management of Cushing disease // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Vol. 7, N 5. -P. 279-289.

15. Vance M.L. Cushing's disease: radiation therapy // Pituitary. -2009. - Vol. 12, N 1. - P. 11-14.