ФЕНОЛСОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА: СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

УДК 547.56.563.364

Гасанова Г.Д., к.х.н., вед.н.с.

лаборатории «Исследование проблем катализа спектроскопическими методами» Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана

ФЕНОЛСОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА: СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Аннотация. Осуществлен анализ результатов научных исследований в области синтеза и изучения биологической активности оснований Манниха, содержащих фенольные фрагменты, осуществленные в последнее десятилетие. Показано наличие высокой биологической активности фенолсодержащих оснований Манниха. Сообщается, что феноловые основания Манниха составляют основу ряда лекарственных препаратов, обладающих противомалярийными, противоопухолевыми, противомикробными, противотуберкулезными, противовоспалительными и противосудорожными свойствами.

Ключевые слова: фенольные основания Манниха, биологическая активность, патогенны микроорганизмов, анитмикробные препараты.

Известно, что основания Манниха, синтезированные на основе трехкомпонентной реакции аминометилирования обладают рядом ценных свойств, среди которых особо следует отметить их высокую биоактивность. В этом направлении отдельную группу составляют фенолсодержащиеоснования Манниха, в которых в качестве основного компонента в реакции Манниха участвуют фенольные субстраты. В этой обзорной работе представлены результаты исследований в области синтеза и изучения биологической активности фенолсодержащих оснований Манниха, осуществленные в последние годы.

Так, в работе [1] синтезирована серия новых оснований Манниха посредством трехкомпонентной реакции Манниха с участием фенолов, формальдегида и ароматических аминов. Эти соединения были охарактеризованы методом ИК-спектроскопии и протестированы на выявление антимикробной активности в отношении Pasturella multosida и Staphylococcus aureus. Показано, что синтезированные соединения обладают высокой антимикробной активностью в отношении указанных патогенных бактерий.

он

он

+ сн2о +

он

Ряд соединений с различными основными боковыми цепями был получен из 5-нитро-8-гидроксихинолина (нитроксолина) в работе [2]. Авторы отмечают, что аминометилирование нитроксолина приводило исключительно к образованию о-замещенных фенольных оснований Манниха. В зависимости от типа первичного или вторичного амина, участвующего в реакции Манниха, были получены различные замещенные соединения, чтобы изучить влияние основной боковой цепи на их биологическую активность. Соединение с К-бис(2-гидроксиэтил)аминогруппой проявило наивысшую митодепрессивную активность, определенную в фито-тесте на Lepidium sativum L. Предварительный тест на антибактериальную и противогрибковую активность с использованием стандартных тест-микроорганизмов показал довольно сильные антимикробные свойства нескольких синтезированных соединений.

В обзоре [3] показаны представления о недавних применениях реакции Манниха и ее вариантов в создании биоактивных молекул. Особое внимание уделяется реакции Манниха, которая обеспечивает биоактивные молекулы и/или изменяет свойства существующей биоактивной молекулы. Показаны результаты исследований этой реакции с участием фенольных субстратов. Обсуждается роль реакции аминометилирования в создании противомалярийных, противоопухолевых, противомикробных,

противотуберкулезных, противовоспалительных и противосудорожных молекул, а также значение аминоалкильной боковой цепи Манниха на биологические свойства молекул.

В работе [4] сообщается, что 2,4-бис(1,1-диметил)-6-[(4-

метоксифенил)метоксиметил]фенол, полученный окислением 2,4-бис(1,1-диметилэтил)-6-[(4-метоксифенил)метил]фенол оксидом серебра в метаноле реагирует с вторичными аминами в кипящем толуоле с образованием оснований Манниха, связанных с биологически активным о-бензилфенолом. Основания Манниха изомерного п-бензилфенола были получены реакцией аминов с метидом п-хинона, образующегося при окислении п-бензилфенола. Показана высокая антимикробная активность фенольных оснований Манниха.

Показано, что основания Манниха являются целевыми продуктами реакции аминометилирования и представляют собой Р-аминокарбонильные соединения [5]. Она представляет собой реакцию нуклеофильного присоединения, образующую углерод-

углеродную связь, и является ключевым этапом в синтезе широкого спектра природных продуктов, фармацевтических препаратов и т.д. В этой обзорной работе обобщены основные представители оснований Манниха, в том числе сообщаются и фенолсодержащие Р-аминокарбонильные производные.

Одностадийная трехкомпонентная реакция Манниха ванилина, ароматических аминов (анилина и 4-хлоранилина) и циклогексанона была успешно катализирована с помощью трех ионных жидкостей на основе хлорацетат-этаноламина: хлорацетата диэтаноламмония и вновь синтезированных этаноламмонийхлорацетат и N , N-диэтилэтаноламмоний [6]. Эти реакции проводили в этаноле при комнатной температуре. Механические аспекты реакции с 4-хлоранилином были рассмотрены с использованием теории функционала плотности. Выход полученных фенольных оснований Манниха был очень высоким, тогда как диастереоселективность была превосходной. Эти соединения оценивались на предмет их in vitro антиоксидантной активности по анализу улавливания свободных радикалов 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила. Было показано, что оба основания проявляют высокую активность в отношении последнего. Также были определены цитотоксические и антиоксидантные эффекты полученных соединений in vitro против клеточных линий карциномы молочной железы человека MDA-MB-231 и карциномы толстой кишки человека HCT-116. Показано, что исследованные основания Манниха проявляют умеренный или очень слабый цитотоксический эффект на клетки HCT-116, тогда как в случае клеток MDA-MB-231 цитотоксический эффект не наблюдался. С другой стороны, тестируемые вещества вызывали окислительный стресс в обработанных линиях раковых клеток.

Фенольные монооснования Манниха 2-[4-гидрокси-3-(аминометил) бензилиден]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он и бисоснования Манниха 2-[4-гидрокси-3,5-бис(аминометил)бензилиден]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (2-7) синтезированы исходя из 2-(4-гидроксибензилиден)-2,3-дигидроиндена-1-она [7]. Это исследование было разработано с целью изучить свойства ингибирования карбоангидразы (CA, EC 4.2.1.1) ряда соединений, содержащих фенольную функциональную группу. Все полученные соединения показали низкие проценты ингибирования как человеческих (h) изоформ hCA I, так и hCA II по сравнению с эталонным сульфонамид ацетазоламидом, за исключением соединения, являющееся производным дипропиламина основания Манниха, которое имело такую же ингибирующую способность, как и эталонный препарат в отношении hCA II.

Высокая фармакофорная активность оснований Манниха, полученных на основе метидов о-хинонов показана в работе [8]. На основе полученных результатов авторы

предлагают механизм протекания реакции аминометилирования с участием метидов о-хинона:

О

О

метид п-хинона

метид о-хинона

Сообщается, что основания Манниха, полученные из халконов и метилиодида 2-диметиламиноэтилбензосуберона являются многообещающими противораковыми

1 /-с!

препаратами [9]. Так, авторы отмечают, что 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-[(К -(5 хлор-3!-тиосемикарбазон-изатин-1-ил)метил)-К-пиперазинил]-3-хинолинкарбоновая кислота является более активным соединением по сравнению с норфлоксацином.

В работе [10] 4,6-диацетилрезорцин при конденсации с формальдегидом и некоторыми аминами в условиях реакции Манниха давал восемь новых оснований Манниха. Было замечено, что реакция протекает не по ацетильной функции, а по 2-положению ароматического кольца. Соединения охарактеризованы на основе элементного анализа, а также данных 1 H ЯМР и масс-спектрометрии. Антибактериальная и противогрибковая активность синтезированных соединений тестировали методом дисковой диффузии с использованием питательной агаризованной среды против различных микроорганизмов, таких как грамположительные Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, грамотрицательные Escherichia coli. и грибки Aspergillus flavus и Candida albicans. Офлоксацин и вориконазол в дозе 20 мкг/мл использовались в качестве

стандартных препаратов для антибактериального и противогрибкового действия соответственно. Показана высокая биологическая активность полученных соединений.

н н

о=< он о=( он

\ /

+ сн2о + юмн2

\ / Л

4 ' ьш—я

0=< Он н

0=< Он н

R = Ш3; C2H5; C6H4CHз; C6H4OCHз и др.

Сообщается, что 4'-гидроксихалконы обладают рядом полезных биологических эффектов. Авторы отмечают, что имеется большое количество сообщений, демонстрирующих повышенную биологическую активность производных оснований Манниха на основе 4'-гидроксихалконов. Реакция протекает по нижеприведенной схеме:

НО-

\ /

гидроксихалеон

+ сн2о +

н

"о'

НО'

осн.

Биоактивность халконов и родственных а,Р-ненасыщенных кетонов часто связана с их реакционной способностью с клеточными тиолами, в частности с глутатионом. Для сравнения их реакционной способности были синтезированы два бисоснования Манниха 4'-гидроксихалконов, которые реагировали с глутатионом в неклеточных условиях. Анализ с помощью обращенно-фазовой тонкослойной хроматографии (ЯР-ТЬС) и обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-HPLC) показал образование двух полярных продуктов, структуры которых были подтверждены с помощью методов ионизационного электрораспыления. масс-спектрометрии При значениях рН ниже 8,0 два бис-основания Манниха показали более высокую реакционную способность в реакции с глутатионом и обнаружена их высокая биологическая активность [11].

NS

О

НООС

H ]SL

,соон

NB,

О

2 " глутатион

Работа [12] направлена на синтез пяти новых оснований Манниха производных

дегидрозингерона и оценку их противовоспалительной и антиоксидантной

активности. Синтез осуществляли кипячением с обратным холодильником исходного

продукта с формальдегидом и вторичными аминами, и структуры синтезированных

1 13

соединений подтверждали методами FT-IR, 1 №ЯМР, 13 ^ЯМР и масс-спектроскопии. Оценки противовоспалительной и антиоксидантной активности проводили по ингибированию вызванной нагреванием денатурации альбумина и методом свободнорадикального ингибирования соответственно. Авторы показали, что все синтезированные соединения проявили противовоспалительную и антиоксидантную активность. Активность была сопоставима с активностью диклофенака натрия в качестве стандарта. Большинство производных оснований Манниха соединений ряда дигидрозингерона проявляют более высокую антиоксидантную активность, чем сам дигидрозингерон.

В монографии [13] описаны достижения в развитии химии и областей применения оснований Манниха за последние 30 лет. Особое внимание уделяется разнообразному химическому составу оснований Манниха. Синтез и реакции оснований Манниха систематически рассматриваются в первых двух главах, которые включают широкий обзор самых последних достижений в этой области. Последующие главы посвящены химии макромолекул и химии природных соединений - двум новым областям применения химии оснований Манниха. Большое внимание также уделяется фенольным основаниям Манниха.

Серия 1-алклиаминометил-2нафтолов получена из соответствующих нафтоксазинов на основе реакции Манниха и изучена их антибактериальная активнсоть в отношении различных микроорганизмов [14-16].

+ сн2о + rnh2

"NHR

ОН

ОН

R = CHз; C4H9; C5Hll; CH2C6H4.

Основная цель исследования [17] заключалась в разработке, синтезе некоторых

производных оснований Манниха 2-замещенных-5-аминотиадиазолов с первичными

аминами/фталимидом и формальдегидом, являющихся эффективными препаратами в

50

качестве противомикробных агентов. Три замещенных тиадиазола были синтезированы реакцией Манниха с участием фталимидов, формальдегида и производных анилинов в присутствии органического растворителя. Показано, что все синтезированные продукты были испытаны на антибактериальную и противогрибковую активность и установлена их высокая активность по отношению к различным микроорганизмам.

В работе [18] описан синтез К-оснований Манниха на основе 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онов с использованием наноструктурного полианилинового композита, легированного хлоридом кобальта, в качестве катализатора. Показана высокая активность полученного аддукта в отношении различных микроорганизмов.

Синтезировано пять новых оснований Манниха из ванилиновой кислоты и оценена их антиоксидантная активность с использованием свободнорадикальных методов [19]. Строение соединений подтверждено данными ИК, ЯМР и масс-спектрометрии. В этом исследовании соединение 5-(пирролидин-1-илметил)ванилиновая кислота показало лучшую активность улавливателя свободных радикалов, в то время как 2-[(диэтиламино)метил] ваниловая кислота показало лучшие результаты в качестве восстановителя железа. Основания Манниха усиливают активность поглотителя свободных радикалов, но снижают содержание трехвалентного железа и восстановительный потенциал исходных соединений. Было обнаружено, что эти соединения являются умеренными антиоксидантными агентами.

О

О

Настоящее исследование посвящено синтезу новых оснований Манниха из Р-нафтола и габапентина с помощью конденсации Манниха [20]. Основания Манниха 2-[1-({[(3-гидроксинафталин-2-ил)метил]амино}метил) циклогексил] уксусная кислота и 2- [1 -({(3-гидроксинафталин-2-ил) (фенил) метиламино}метил)циклогексил]уксусная кислота

1 13

6ылЬ охарактеризоваш с помощью УФ-видимой, масс-

спектрометрии и элементного анализа. Синтезированные основания Манниха подвергали антимикробному анализу с использованием стандартных микробиологических методов в отношении болезнетворных микроорганизмов. Оба синтезированных соединения проявляют значительное ингибирование патогенов, а также обладают умеренной антиоксидантной активностью.

ОН

габапентин

он

сн2о

ЛИТЕРАТУРА

1. Kousar, F. Synthesis and Biological Activity of Important Phenolic Mannich Bases /F.Kousar, S.Nosheen, N.Saveda // Asian Journal of Chemistry -2013. - Vol. 25, No. 1. - P. 59-62.

2. Movrin, M. Biologically active Mannich bases derived from nitroxoline /M.Movrin, D.Maysinger, E.Marok // Pharmazie. - 1980. - Vol. 35, N 8. - P. 458-460.

3. Selva G. Mannich reaction: A versatile and convenient approach to bioactive skeletons /G.Selva // Journal of Chemical Sciences. - 2013. - Vol. 125. - P. 467-482.

4. Jurd, L. Synthesis of mannich bases of bioactive benzylphenols /L.Jurd // Journal of Heterocyclic Compounds. - 1984. - Vol. 21, N 1. - P. 81-83.

5. Suman, B. Mannich Bases: An Important Pharmacophore in Present Scenario /B.Suman, S.Neha, K.Anu // International Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - N 4. - P. 232267.

6. Petrovic, V.P. Vanillic Mannich bases: synthesis and screening of biological activity. Mechanistic insight into the reaction with 4-chloroaniline /V.P.Petrovic, D.Simijonovic, M.Zivanovic // RSC Adv -, 2014. - N 4. - P. 24635-24644.

7. Cem, Y. The inhibitory effects of phenolic Mannich bases on carbonic anhydrase I and II isoenzymes / Y.Cem, T.Mehtap, L.Halise // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 31. - Issue 6. - P. 1678-1681.

8. Barta, P. Mannich base-connected syntheses mediated by ortho-quinone methides /P.Barta, F.Fulop, I.Sratman // Beilstein J. Org. Chem. - 2018. - Vol.14. - P. 560-575

9. Pandeya, S. Biological activity of Mannich bases /S.Pandeya, V.Lakshmi, A.Pandey // Indian J. Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 65. N 3. - P. 213-222.

10. Husain, A., Synthesis and microbiological evaluation of Mannich bases derived from 4,6-diacetylresorcinol /A.Husain, M.Maaz, A.Khursheed // J. Chil. Chem. Soc. - 2010. - Vol.55, N 3. - P. 332-334

11.Bernardes, A. Study of Reactions of Two Mannich Bases Derived of 4'-Hydroxychalcones with Glutathione by RP-TLC, RP-HPLC and RP-HPLC-ESI-MS Analysis /A.Bernardes, C.Perez, M.Mayer // J. Braz. Chem. Soc. - 2017. - Vol.28, No.6. - P. 1678-1683

12. Hayun, H. Synthesis, Anti-inflammatory and Antioxidant Activity of Mannich Bases of Dehydrozingerone Derivatives /H.Hayun, A.Arrahman, M.Purwar //Journal of Young Pharmacists. - 2018. - Vol 10, Issue 2. - P. S6-S10

13.Tramontini, M. Mannich Bases-Chemistry and Uses /M.Tramontini, L.Angiolini // CRC Press. - Florida. - USA. - 1994. - 304 p.

14.Burke, W. Synthesis and Study of Mannich Bases from 2-Naphthol and Primary Amines /W.Burke, S.Nasutavicus, C.Weatherbee // J. Org. Chem. - 1964. -Vol. 29, N 2. - P.407-410

15. Deng,Y. Kinetics of 3,4-Dihydro-2H-3-phenyl-1,3-benzoxazine Synthesis from Mannich Base and Formaldehyde /Y.Deng, Q.Zhang, Z.Huachuan // Industrial & Engineering Chemistry Research. - 2014. - Vol.53, N 5. - P.1933-1939

16. Cimarelli, C. Solvent-Free Asymmetric Aminoalkylation of Electron-Rich Aromatic Compounds: Stereoselective Synthesis of Aminoalkylnaphthols by Crystallization-Induced Asymmetric Transformation /C.Cimarelli, A.Mazzanti, G.Palmieri // The Journal of Organic Chemistry. - 2001. - Vol. 66, N 14. - P.4759-4765.

17. Balaj, K. Design, synthesis and antimicrobial evalyation of come Mannich base derivative of 2-(substituted)-5-amino-thiadiazoles /K.Balaj, P.Bhatt, S.Mallika // Int. J. Pharm. Sci. - 2015. - Vol. 7, Issue 10. - P.145-149

18. Deepak, M. Synthesis of N-Mannich bases from 3, 4-dihydropyrimidin2(1H)-ones by using nanostructured Cobalt Chloride Doped Polyaniline Composite as Catalyst (PANI-Co) /M.Deepak, S.Nagrik, S,Umesh // J. Phys.: Conf. Ser. - 2020. - Vol. 2. - P. 1644-1651

19. Hayun, I. Synthesis and antioxidant activity of new Mannich bases derived from vannilic acid /H.Hayun, I.Gavrila, S.Silviana // Rasayan J. Chem. - 2020. - Vol. 13, N 1. - P.131-138.

20. Chakkaravarthi, K. Spectral, Antimicrobial and Antioxidant Studies of Mannich Bases of B-Naphthol and Gabapentin /K.Chakkarayarthi, K.Gokulakrishnan, T.Suman // International Journal of Chem.Tech. Research. - 2014. - Vol.6, No.1. - P. 432-439.