ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ (MBL), СОДЕРЖАЩИЕ ГРУППИРОВКУ, ХЕЛАТИРУЮЩУЮ ЦИНК

1. Соединение формулы I:
2+
где А представляет собой липофильную хелатирующую группировку, селективную в отношении ионов Zn;
L представляет собой ковалентную связь или линкер; и
В представляет собой вектор, представляющий собой:
либо группировку, способную взаимодействовать с одной или более чем одной биологической структурой, обнаруженной у бактерии (предпочтительно в бактериальной клеточной стенке), например пенициллин-связывающим белком, таким как металло-β-лактамаза или DD-трансфераза, либо группировку, способную усиливать транспорт соединения через бактериальную клеточную мембрану.
d
2+
-5
-7
-9
2. Соединение по п. 1, где константа диссоциации K группировки А с Zn меньше или равна 10 М, предпочтительно меньше 10 М, например меньше 10 М.
3. Соединение по п. 1, где А представляет собой молекулярную группировку формулы II:
где m представляет собой целое число от 2 до 10;
каждая группа С представляет собой функциональную группу, которая может быть одной и той же или различной, имеющую свойства основания Льюиса и по меньшей мере один гетероатом, способный отдавать электроны атому цинка;
c
L
R представляет собой единицу, связывающую группы С, которая может содержать до 50 атомов и которая несет функциональную группу R; и
L
R представляет собой ковалентную связь с линкером L в конструкции A-L-B, определенной здесь.
4. Соединение по п. 3, где каждый гетероатом независимо представляет собой атом кислорода, азота, серы или фосфора, предпочтительно атом азота или серы.
1-6
1-6
5. Соединение по п. 1, где хелатирующая группировка А содержит по меньшей мере одно, предпочтительно два или более чем два возможно замещенных ненасыщенных гетероциклических кольца, например 6-членных гетероциклических кольца (такие кольца предпочтительно включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О); любые возможные заместители могут быть выбраны из Cалкила, Салкокси, галогена, нитро, циано, амина и замещенного амина.
6. Соединение по п. 5, где хелатирующая группировка содержит одну или более чем одну возможно замещенную гетероарильную группу, предпочтительно две или более чем две гетероарильные группы, например такие группы, в которых каждое гетероарильное кольцо имеет по меньшей мере один атом азота в структуре кольца.
7. Соединение по п. 6, где хелатирующая группировка имеет происхождение из пиколиновой кислоты и ее производных (например из пиколиламина) и предпочтительно содержит две или более чем две (например две или четыре) 2-пиридилметильные единицы.
8. Соединение по п. 1, где А содержит группу формулы III:
где:
1
8
1-6
1-3
1-6
1-3
2
1-6
1-3
1
8
1-6
1-6
R-R независимо выбраны из водорода, Салкила (предпочтительно Cалкила, например метила), -OR' (где R' представляет собой Н или Cалкил, предпочтительно Салкил, например метил), -NRʺ (где каждый Rʺ независимо представляет собой Н или Салкил, предпочтительно Салкил, например метил), или где две или более чем две пары соседних групп, выбранных из R-R, вместе с находящимися между ними кольцевыми атомами образуют возможно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, предпочтительно содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, например возможно замещенное арильное или гетероарильное кольцо (любые возможные заместители могут быть выбраны из Салкила, Cалкокси, галогена, нитро, циано, амина и замещенного амина);
n представляет собой 0 или целое число от 1 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2; и
* обозначает место присоединения группы А к линкеру L.
1
8
9. Соединение по п. 8, где в формуле I каждый из R-R представляет собой водород.
10. Соединение по п. 8, где в формуле I n представляет собой 1.
11. Соединение по п. 1, где А содержит группу формулы IV:
где:
1
1-6
S представляет собой водород или Салкильную группу;
2
1-6
S представляет собой водород, Салкокси или гидроксигруппу;
Е представляет собой СН или N; и
* обозначает место присоединения группы А к линкеру L.
12. Соединение по п. 1, где линкер L представляет собой органическую группу, содержащую цепь протяженностью до 50 атомов между местом присоединения к ней группировки А и местом присоединения к ней группировки В.
1-6
1-3
1-3
1-6
1-3
2
2
1-6
1-3
1-6
1-6
13. Соединение по п. 1, где линкер L содержит алкиленовую цепь (предпочтительно Салкилен), возможно замещенную одной или более чем одной группой, выбранной из Cалкила, группы -O(С)алкил и -OR' (где R' представляет собой Н или Cалкил, предпочтительно Салкил, например метил); и где одна или более чем одна группа -СН- (например все группы -СН-) алкиленовой цепи могут быть заменены группой, независимо выбранной из -О-, -СО-, -NRʺ- (где каждый Rʺ независимо представляет собой Н или Салкил, предпочтительно Салкил, например метил), и возможно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом (включая моноциклические, бициклические, трициклические и конденсированные кольца; любые возможные заместители могут быть выбраны из Салкила, Салкокси, галогена, нитро, циано, амина и замещенного амина).
14. Соединение по п. 13, где указанный линкер прерван возможно замещенным арильным или гетероарильным кольцом, предпочтительно возможно замещенным фенильным или триазольным кольцом.
15. Соединение по п. 1, где линкер L содержит один или более чем один атом, отдающий электроны, способный хелатировать атом цинка, например один или более чем один атом, способный поддерживать способность группы А хелатировать металл.
16. Соединение по п. 15, где указанные атомы, отдающие электроны, представляют собой атомы кислорода или азота, например, где такие атомы присутствуют в каркасе линкера или в одной или более чем одной замещающей или прерывающей кольцевой структуре.
17. Соединение по п. 1, где указанный линкер имеет происхождение из по меньшей мере одной из следующих структур (где * обозначает место присоединения линкера к группировке А):
где указанные линкеры могут возможно быть присоединены к группе В по любому положению на конце линкерной структуры, и, когда конец содержит кольцо (моно-, би- или трициклическое либо конденсированное), место присоединения может находиться в любом положении кольца или колец.
18. Соединение по п. 17, где указанные структуры составляют линкер L и вектор В в формуле I.
19. Соединение по п. 1, где -L-B содержит одну из следующих структур (где * обозначает место присоединения L к группировке А):
20. Соединение по п. 1, где вектор В представляет собой субстрат фермента, предпочтительно субстрат металло-β-лактамазы или DD-трансферазы.
21. Соединение по п. 1, где вектор В представляет собой конструкцию, содержащую одну или более чем одну из следующих групп: L-лизин, L-аланин, D-глутаминовая кислота, L-глутаминовая кислота, D-глутамин, мезо-диаминопимелиновая кислота, D-2,3-диаминопропионовая кислота, D-аланин или любая другая аминокислота, имеющая D-конфигурацию, или молекула, имитирующая такую конструкцию.
22. Соединение по п. 21, где вектор В представляет собой конструкцию, содержащую комбинацию аминокислот, имеющих D-конфигурацию, например конструкцию, содержащую одно или более чем одно из следующего: D-глутаминовая кислота, D-глутамин, мезо-диаминопимелиновая кислота и D-аланин.
23. Соединение по п. 1, где вектор В представляет собой -D-Ala-D-Ala, или -D-Ala-D-молочная кислота, или их производное либо имитатор.
24. Соединение по п. 1, где вектор В представляет собой антибактериальный агент или производное антибактериального агента, антибиотик или производное антибиотика (например β-лактамного антибиотика).
25. Соединение по п. 24, где В выбран из группы, состоящей из пенициллинов (например амоксициллина), цефалоспоринов, монобактамов, карбапенемов, клавулановой кислоты, сульбактама и тазобактама, монобактамов (например азтреонама), имипенема, тиопропиониламинокислотных производных, тиоэфиров, производных янтарной кислоты и производных малеиновой кислоты.
26. Соединение по п. 25, где указанный β-лактам представляет собой пенициллин, например амоксициллин, пив-амоксициллин (piv-amoxicillin), ампициллин, пив-ампициллин (piv-ampicillin) или клавулановую кислоту.
27. Соединение по п. 1, где вектор В содержит β-лактам, обладающий аффинностью в отношении пенициллин-связывающих белков (РВР), например РВР, выбранного из группы, состоящей из MBL (металло-β-лактамаз), белка, подобного сериновой бета-лактамазе (LACTB), D,D-трансферазы, D-Ala(D,D)-карбоксипептидазы и D-аланил-D-аланиндипептидаз VanA, VanX и VanY.
28. Соединение по п. 1, где вектор В представляет собой макролид или макролидное производное, например хлорамфеникол или его производное.
29. Соединение по п. 1 формулы II:
где:
р представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно 1, 2 или 3, например 1 или 2;
1-3
1-3
2
1-3
3
каждый X независимо выбран из Cалкила (например метила), Салкокси (например метокси), -NO, галогена (например F, Cl или Br) и Сгалогеналкила (например CF); или
где две соседние группы X вместе с находящимися между ними кольцевыми атомами образуют возможно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (например возможно замещенное фенильное или бензофуранильное кольцо);
или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п. 1 формулы III:
где В представляет собой вектор, как определено в любом из пп. 18-26, предпочтительно конструкцию, содержащую одну или более чем одну из следующих групп: L-лизин, L-аланин, D-глутаминовая кислота, L-глутаминовая кислота, D-глутамин, мезо-диаминопимелиновая кислота, D-2,3-диаминопропионовая кислота, D-аланин или любая другая аминокислота, имеющая D-конфигурацию, или молекула, имитирующая такую конструкцию;
или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
или его фармацевтически приемлемая соль.
50
50
32. Соединение по п. 1, где его половинная ингибирующая концентрация IC или половинная эффективная концентрация ЕС относительно металло-β-лактамазы составляет менее 100 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, например менее 1 мкМ.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-32 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
34. Соединение по п. 1 или фармацевтическая композиция по п. 33 для применения в способе лечения и/или предотвращения бактериальной инфекции у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающем введение указанного соединения или указанной композиции в комбинации (одновременно, раздельно или последовательно) с β-лактамным антибиотиком.
35. Способ лечения и/или предотвращения бактериальной инфекции у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающий стадию введения указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32 или композиции по п. 33 в комбинации (одновременно, раздельно или последовательно) с β-лактамным антибиотиком.
36. Применение соединения по любому из пп. 1-32 в изготовлении лекарственного средства для применения в способе лечения и/или предотвращения бактериальной инфекции у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающем введение указанного лекарственного средства в комбинации (одновременно, раздельно или последовательно) с β-лактамным антибиотиком.
37. Соединение для применения, способ или применение по любому из пп. 34-36, где инфекция связана с грамположительными или грамотрицательными бактериями (предпочтительно грамотрицательными бактериями), резистентными к одному или более чем одному антибиотику, например β-лактамному антибиотику, предпочтительно где указанные бактерии содержат металло-β-лактамазы.
38. Соединение для применения, способ или применение по п. 37, где указанные грамотрицательные бактерии включают Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и Enterobacteriaceae.
39. Соединение для применения, способ или применение по любому из пп. 34-36, где соединение и β-лактамный антибиотик представлены в одном и том же составе.
40. Соединение для применения, способ или применение по любому из пп. 34-36, где соединение и β-лактамный антибиотик представлены в разных составах.
41. Фармацевтический состав, содержащий соединение по любому из пп. 1-32 вместе с β-лактамным антибиотиком.
42. Набор, содержащий:
1) первый контейнер, содержащий соединение по любому из пп. 1-32 или фармацевтическую композицию по п. 33; и
2) второй контейнер, содержащий β-лактамный антибиотик.
43. Набор, содержащий соединение по любому из пп. 1-32 или фармацевтическую композицию по п. 33 и β-лактамный антибиотик.
44. Соединение для применения, способ, применение, фармацевтический состав или набор по любому из пп. 34-43, где указанный β-лактамный антибиотик выбран из следующего: пенамов, цефемов, монобактамов, пенемов, карбапенемов и клавамов, предпочтительно из пенамов, цефемов и карбапенемов.
45. Соединение для применения, способ, применение, фармацевтический состав или набор по п. 44, где β-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин G, метициллин, цефалоспорин (например цефалоридин или нитроцефин), цефамицин, азтреонам, фаропенем, имипенем или клавулановую кислоту.