СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРА ATR

1. Способ лечения пациента, имеющего злокачественную опухоль, включающий введение пациенту со злокачественной опухолью, идентифицированной как имеющая сниженную активность ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, терапевтически эффективного количества ингибитора ATR для сенсибилизации злокачественной опухоли к повреждающему ДНК средству.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества повреждающего ДНК средства.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, где злокачественная опухоль, имеющая сниженную активность CDKN1A, характеризуется синергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где идентификацию осуществляют посредством:
измерения уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли; и
сравнения измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, где в случае злокачественной опухоли, идентифицированной как имеющая сниженный уровень активности CDKN1A, по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и присутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, вводят терапевтическое количество ингибитора ATR.
6. Способ по п.5, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
7. Способ отбора злокачественной опухоли для лечения с использованием ингибитора ATR, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
отбор злокачественной опухоли, имеющей сниженную активность CDKN1A, по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, для лечения с использованием ингибитора ATR.
8. Способ по п.7, где лечение с использованием ингибитора ATR проводят в комбинации с повреждающим ДНК средством.
9. Способ по п.7, где злокачественная опухоль, имеющая сниженную активность CDKN1A, характеризуется синергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
10. Способ по любому из пп. 7-9,дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, где злокачественную опухоль, имеющую сниженную активность CDKN1A по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и присутствие ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, отбирают для лечения с использованием ингибитора ATR.
11. Способ по п.10, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
12. Способ отбора пациента с злокачественной опухолью для лечения с использованием ингибитора ATR, включающий:
измерение уровня активности CDKN1A в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
отбор пациента со злокачественной опухолью, идентифицированной как имеющая сниженную активность CDKN1A, по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, для лечения с использованием ингибитора ATR.
13. Способ по п.12, где лечение с использованием ингибитора ATR проводят в комбинации с повреждающим ДНК средством.
14. Способ по п.12, где злокачественная опухоль, идентифицированная как имеющая сниженную активность CDKN1A, характеризуется синергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
15. Способ по любому из пп. 12-14,дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, и где пациента со злокачественной опухолью, имеющей сниженную активность CDKN1A по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и присутствие ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, отбирают для лечения с использованием ингибитора ATR.
16. Способ по п.15, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, находящийся в трех нижних квартилях активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
18. Способ по п.17, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, находящийся в третьем или нижнем квартиле активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
19. Способ по п.17, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, находящийся в первом квартиле активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
20. Способ по любому из пп. 1-16, где сниженная активность CDKN1A представляет собой уровень активности CDKN1A, составляющий приблизительно 75% или менее, приблизительно 50% или менее или приблизительно 25% или менее активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
21. Способ идентификации пациента, имеющего злокачественную опухоль, которая служит противопоказанием (не показана) для лечения с использованием ингибитора ATR, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
идентификацию пациента, имеющего злокачественную опухоль с активностью CDKN1A, по существу сходной с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, как имеющего противопоказания для лечения с использованием ингибитора ATR.
22. Способ по п.21, где противопоказание относится к лечению с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством.
23. Способ по любому из пп. 21-22, где пациента, имеющего злокачественную опухоль, идентифицированную как имеющая противопоказания для лечения с использованием ингибитора ATR, не отбирают для лечения с использованием ингибитора ATR.
24. Способ по любому из пп. 21-22, где пациента, идентифицированного как имеющего злокачественную опухоль, являющуюся противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, подвергают лечению с использованием терапии злокачественной опухоли, отличной от лечения с использованием ингибитора ATR.
25. Способ по любому из пп. 21-24, где злокачественная опухоль, которая служит противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, характеризуется несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством.
26. Способ по любому из пп. 21-25, где злокачественная опухоль, имеющая по существу сходную активность CDKN1A по сравнению с контрольной тканью или клеткой, характеризуется несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
27. Способ по любому из пп. 21-26, где злокачественная опухоль, идентифицированная как являющаяся противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, имеет измеренную активность CDKN1A в четвертом квартиле активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке
28. Способ по любому из пп. 21-26, где злокачественная опухоль, идентифицированная как являющаяся противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, имеет измеренную активность CDKN1A, превышающую 75% активности CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
29. Способ по любому из пп. 21-28, дополнительно включающий детекцию присутствия или отсутствия ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, где пациента с злокачественной опухолью, имеющей по существу сходную активность CDKN1A по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке, и отсутствие ослабляющей активность или инактивирующей мутации в белке TP53 или в гене, кодирующем белок TP53, идентифицируют как пациента, имеющего противопоказания для лечения с использованием ингибитора ATR.
30. Способ по п.29, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация TP53 представляет собой мутацию с потерей функции в домене для связывания ДНК, домене для гомоолигомеризации или домене для трансактивации TP53.
31. Способ по п.30, где злокачественная опухоль, которая служит противопоказанием для лечения с использованием ингибитора ATR, имеет белок TP53 дикого типа.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где контрольная ткань или клетка характеризуется несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR и повреждающее ДНК средство.
33. Способ по п.32, где контрольная ткань или клетка представляет собой контрольную раковую ткань или раковую клетку, характеризующуюся несинергическим ответом ингибирования роста на ингибитор ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством.
34. Способ по п.33, где контрольная раковая ткань или раковая клетка принадлежат к типу ткани или типу клетки, определенному для злокачественной опухоли.
35. Способ по п.32, где контрольная ткань или клетка представляет собой нераковую ткань или нераковую клетку.
36. Способ по п.32, где контрольная ткань или клетка представляет собой нормальную ткань или нормальную клетку.
37. Способ по п.36, где нормальная ткань или нормальная клетка принадлежит к типу ткани или типу клетки, определенному для злокачественной опухоли.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где активность CDKN1A определяют посредством (a) измерения экспрессии белка CDKN1A, (b) измерения экспрессии мРНК CDKN1A, (c) детекции присутствия или отсутствия ослабляющих активность или инактивирующих мутаций в белке CDKN1A или в гене, кодирующем белок CDKN1A, или (d) их комбинаций.
39. Способ по п.38, где активность CDKN1A определяют посредством измерения экспрессии белка CDKN1A.
40. Способ по п.39, где измерение экспрессии белка CDKN1A осуществляют с использованием антитела, которое специфически связывается с белком CDKN1A.
41. Способ по п.40, где измерение экспрессии белка CDKN1A осуществляют посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), иммуногистохимии, Вестерн-блоттинга или сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) злокачественных клеток.
42. Способ по п.38, где определение активности CDKN1A осуществляют посредством измерения экспрессии мРНК CDKN1A.
43. Способ по п.42, где измерение экспрессии мРНК CDKN1A осуществляют посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) или гибридизации с зондами на основе нуклеиновой кислоты экспрессированных последовательностей CDKN1A.
44. Способ по п.43, где ПЦР представляет собой количественную ПЦР.
45. Способ по п.43, где измерение экспрессии мРНК CDKN1A осуществляют посредством гибридизации с микромассивом нуклеиновых кислот.
46. Способ по п.38, где определение активности CDKN1A включает детекцию присутствия или отсутствия ослабляющих активность или инактивирующих мутаций в белке CDKN1A или в гене, кодирующем белок CDKN1A.
47. Способ по п.46, где ослабляющая активность или инактивирующая мутация представляет собой инактивирующую делецию, миссенс-мутацию, мутацию сдвига рамки считывания или нонсенс-мутацию.
48. Способ по любому из пп. 38-47, где активность CDKN1A определяют для биологического образца злокачественной опухоли, полученного от пациента.
49. Способ по п.48, где биологический образец включает образец биоптата, лимфатический образец или образец крови, содержащие злокачественную опухоль.
50. Способ по любому из пп. 1-49, где ингибитор ATR представляет собой соединение формулы IA:
IA
или его фармацевтически приемлемую соль; где
1
10
2
0
Y представляет собой C-Cалифатическую цепь, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно, заменены на O, NR, S, C(O) или S(O);
Кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из
3
1
4
1
4
J представляет собой H или C-Cалкил, где 1 метиленовое звено алкильной группы может быть необязательно заменено на O, NH, N(C-Cалкил), или S и необязательно, замещено 1-3 галогенами;
Q представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
5
5
5
R представляет собой H; 3-7-членное моноциклическое полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где R необязательно замещен 1-5 группами J;
1
4
2
6
L представляет собой C-Cалкильную цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR, S, -C(O)-, -SO- или -SO-;
0
1
6
1
4
R представляет собой H или C-Cалкил, где одно метиленовое звено алкильной цепи может быть необязательно заменено на O, NH, N(C-Cалкил) или S;
1
1
6
R представляет собой H или C-Cалкил;
2
Z
1
6
2
6
R представляет собой H, C-Cалкил, -(C-Cалкил)-Z или 4-8-членное циклическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота; где указанное кольцо связано через атом углерода и необязательно замещено один раз J;
1
2
Z1
или R и R, совместно с атомом, с которым они связаны, формируют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено один раз J;
Z1
1
8
t
r
1
8
2
1
8
2
J представляет собой галоген, CN, C-Cалифатическую группу, (X)-CN, или (X)-Z, где указанные вплоть до двух метиленовых звеньев указанной C-Cалифатической группы могут быть необязательно заменены на O, NR, S, P(O), C(O), S(O) или S(O), где указанная C-Cалифатическая группа необязательно замещена галогеном, CN или NO;
1
4
X представляет собой C-Cалкил;
каждый из t, r и m независимо представляет собой 0 или 1;
3
4
Z представляет собой -NRR;
3
1
2
R представляет собой H или C-Cалкил;
4
1
6
R представляет собой H или C-Cалкил;
3
4
Z
или R и R, совместно с атомом, с которым они связаны, формируют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где указанное кольцо необязательно замещено один раз J;
6
1
6
R представляет собой H или C-Cалкил;
Z
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
J независимо представляет собой NH, NH(C-Cалифатическую группу), N(C-Cалифатическую группу), галоген, C-Cалифатическую группу, OH, O(C-Cалифатическую группу), NO, CN, COH, CO(C-Cалифатическую группу), CO(C-Cалифатическую группу), O(галогенC-Cалифатическую группу) или галогенC-Cалифатическую группу;
5
1
1
4
2
p
J представляет собой галоген, оксо, CN, NO, X-R или -(X) Q;
1
1
1
10
1
10
2
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2
2
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
X представляет собой C-Cалифатическую группу; где 1-3 метиленовых звена указанной C-Cалифатической группы, необязательно, заменены на -NR’-, -O-, -S-, C(=NR’), C(O), S(O) или S(O), где X необязательно и независимо замещен 1-4 раза NH, NH(C-Cалифатической группой), N(C-Cалифатической группой), галогеном, C-Cалифатической группой, OH, O(C-Cалифатической группой), NO, CN, COH, CO(C-Cалифатической группой), C(O)NH, C(O)NH(C-Cалифатической группой), C(O)NH(C-Cалифатической группой), C(O)N(C-Cалифатической группой), SO(C-Cалифатической группой), SO(C-Cалифатической группой), SONH(C-Cалифатической группой), NHC(O)(C-Cалифатической группой), N(C-Cалифатической группой)C(O)(C-Cалифатической группой), где указанная C-Cалифатическая группа необязательно замещена 1-3 раза галогеном;
4
4
Q4
Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из Q необязательно замещен 1-5 J;
Q4
1
4
2
J представляет собой галоген, CN или C-Cалкил, где вплоть до 2 метиленовых звеньев, необязательно, заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(O);
1
4
1
4
R представляет собой H или C-Cалкил, где указанный C-Cалкил необязательно замещен 1-4 галогенами;
2
1
10
2
1
10
3
6
1
4
1
4
J представляет собой галоген; CN; 5-6-членное ароматическое или неароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C-Cалифатическую группу, где вплоть до 2 метиленовых звеньев, необязательно, заменены на O, NR”, C(O), S, S(O) или S(O); где указанная C-Cалифатическая группа, необязательно, замещена 1-3 галогенами или CN; и указанное моноциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 раза галогенами; CN; C-Cциклоалкил; 3-7-членный гетероциклил, содержащий 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или C-Cалкил, где вплоть до одного метиленового звена алкильной цепи необязательно заменено O, NR” или S; и где указанный C-Cалкил необязательно замещен 1-3 галогенами;
q представляет собой 0, 1 или 2;
p представляет собой 0 или 1;
1
4
1
4
каждый из R’, R” и R* независимо представляет собой H, C-Cалкил или отсутствует; где указанный C-Cалкил необязательно замещен 1-4 галогенами.
51. Способ по п.50, где ингибитор ATR представляет собой соединение следующей структуры (IIA-7):
IIA-7
или его фармацевтически приемлемую соль.
52. Способ по любому из пп. 1-49, где ингибитор ATR представляет собой соединение ингибитора ATR формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
1
2
k
R независимо выбран из -C(J)CN, галогена, −(L)−W и M;
9
1
2
k
R независимо выбран из H, -C(J)CN, галогена, −(L)−W и M;
1
1
1
2
J независимо выбран из H и C-Cалкила; или два J, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют 3-4-членное необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;
k представляет собой 0 или 1;
1
8
n
1
LM
M и L представляют собой C-Cалифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-, каждый из M и L необязательно замещен 0-3 раза J;
LM
1
4
n
J независимо выбран из галогена, -CN, и C-Cалифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-;
W
W независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; где W необязательно замещен 0-5 раза J;
W
W
W
3
1
4
n
J независимо выбран из -CN, галогена, -CF; C-Cалифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев, необязательно, заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-; и 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два J на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два J, вместе с W, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
2
2
1
2
1
3
n
R независимо выбран из H; галогена; -CN; NH; C-Cалкила, необязательно, замещенного 0-3 раза фтором; и C-Cалифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O);
3
1
4
3
4
1
3
n
R независимо выбран из H; галогена; C-Cалкила, необязательно, замещенного 1-3 раза галогеном; C-Cциклоалкила; 3-4-членного гетероциклила; -CN; и C-Cалифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O);
4
1
4
Q
1
10
n
R независимо выбран из Q и C-Cалифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-; каждый из R необязательно замещен 0-5 раза J; или
3
4
3
4
Z
R и R, совместно с атомами, с которыми они связаны, формируют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; кольцо, сформированное R и R необязательно замещено 0-3 раза J;
1
Q независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
z
1
6
J независимо выбран из C-Cалифатической группы, =O, галогена и  O;
Q
2
Q
R
Q
Q
X
Q
1
1
8
n
J независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q; и C-Cалифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно, заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-; каждый из J необязательно замещен 0-3 раза J; или два J на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, сформированное двумя J необязательно замещено 0-3 раза J; или два J, вместе с Q, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
2
Q независимо выбран из 3-7-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
R
3
R
T
R
R
X
R
2
1
6
n
J независимо выбран из -CN; галогена; =O;  O; Q; и C-Cалифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-; каждый из J необязательно замещен 0-3 раза J; или два J на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; где кольцо, сформированное двумя J необязательно замещено 0-3 раза J; или два J, вместе с Q, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
3
Q представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
X
1
4
n
J независимо выбран из-CN; =O; галогена; и C-Cалифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)- или -S(O)-;
T
T
M
T
T
3
1
6
n
J независимо выбран из галогена, -CN;  O; =O; -OH; C-Cалифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR-, -C(O)-, или -S(O)-; и 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; каждый из J необязательно замещен 0-3 раза J; или два J на одном и том же атоме, вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или два J, вместе с Q, формируют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
M
1
6
J независимо выбран из галогена и C-Cалифатической группы;
n представляет собой 0, 1 или 2; и
1
4
R независимо выбран из H и C-Cалифатической группы.
53. Способ по любому из пп. 1-52, где повреждающее ДНК средство, когда присутствует, включает ионизирующее излучение, средство на основе платины, ингибитор топоизомеразы I (Topo I), ингибитор топоизомеразы II (Topo II), антиметаболит, алкилирующее средство, противораковый антибиотик или их комбинации.
54. Способ по п.53, где повреждающее ДНК средство включает средство на основе платины.
55. Способ по п.54, где средство на основе платины включает цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин.
56. Способ по п.53, где повреждающее ДНК средство включает антиметаболит.
57. Способ по п.56, где антиметаболит включает цитарабин, гемцитабин, капецитабин или 5-фторурацил (5-FU).
58. Способ по любому из пп. 1-57, где повреждающее ДНК средство, когда присутствует, включает усиливающее повреждение ДНК средство.
59. Способ по п.58, где усиливающее повреждение ДНК средство представляет собой ингибитор PARP.
60. Способ по п.59, где усиливающее повреждение ДНК средство представляет собой ингибитор Chk1.
61. Способ по любому из пп. 1-60, где злокачественная опухоль представляет собой рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак молочной железы и колоректальный рак.
62. Способ по любому из пп.1-60, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
63. Способ по п.62, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому или лейкоз.
64. Способ выбора режима лечения злокачественной опухоли для пациента, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(a) выбор режима лечения злокачественной опухоли, не включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, по существу сходную с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(b) выбор режима лечения злокачественной опухоли, включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, сниженную по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
65. Способ лечения пациента, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
измерение уровня активности ингибитора 1A циклин-зависимой киназы (CDKN1A) в злокачественной опухоли пациента;
сравнение измеренной активности CDKN1A с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(a) лечение пациента с использованием режима лечения злокачественной опухоли, не включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, по существу сходную с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке; и
(b) лечение пациента с использованием режима лечения злокачественной опухоли, включающего лечение с использованием ингибитора ATR в комбинации с повреждающим ДНК средством, если злокачественная опухоль идентифицирована как имеющая активность CDKN1A, сниженную по сравнению с активностью CDKN1A в контрольной ткани или клетке.
66. Изделие, содержащее:
(a) упаковочный материал;
(b) ингибитор ATR или его фармацевтически приемлемую соль; и
(c) этикетку, вкладыш в упаковку или инструкции для получения этикетки или вкладыша в упаковку, содержащиеся внутри упаковочного материала, где на этикетке или в вкладыше в упаковку представлена инструкция по применению на основании уровня активности CDKN1A, или на основании уровня активности CDKN1A и статуса мутаций TP53, определенных для злокачественной опухоли у пациента.