ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ СЕМЬ АТОМОВ В КОЛЬЦЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
PYRIDINE COMPOUNDS CONTAINING SEVEN ATOMS IN RING, METHOD OF THEIR OBTAINING, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND THEIR APPLICATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности, к классу соединений, способных ингибировать активность протеинкиназы Mst1/2, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, применению указанных соединений и фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для стимулирования регенерации и восстановления тканей или органов, стимулирования пролиферации стволовых клеток и дифференцировки соматических клеток, стимулирования подавления иммунитета, предотвращения или лечения заболеваний, связанных с неврологическим расстройством и местной ишемией.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфорилирование субстратов протеинкиназой играет ключевую роль в клеточной сигнализации, охватывая почти все аспекты клеточной физиологии (Science, 2002, 29, р. 1912-1934). Избыточная экспрессия и нарушение нормального функционирования киназы тесно связаны с раком, метаболическими заболеваниями, нейродегенеративными расстройствами и воспалительными заболеваниями. В 2001 году с успешным введением в оборот первого ингибитора Bcr-Abl-киназы Gleevec для лечения хронического миелоцитарного лейкоза началась эра препаратов целевой противоопухолевой терапии (Nat. Rev. Cancer, 2009, 9, p. 28-39). За последнее десятилетие киназы стали вторым по величине классом мишеней для лекарственных препаратов при разработке новых лекарственных средств фармацевтическими компаниями. Существует более 32 низкомолекулярных ингибиторов киназ, которые были одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для клинического применения.
Исследования показали, что сигнальный путь Hippo играет важную роль при регулировании дифференцировки и пролиферации стволовых клеток тканей, контроле размера органов и поддержании тканевого гомеостаза (Cell Biosci, 2013, 3, p. 34, Nat Cell Biol., 2011, 13 (8), p. 877-83). Условное нокаутирование Mst1/2 протеинкиназы, ключевой киназы сигнального пути Hippo, может способствовать регенерации печени (Cancer Cell, 2009, 16, p. 425-438) и подавлению иммунного ответа (J. Exp. Med. 2012, 209, р. 741-759). Снижение уровня или ферментативной активности Mst1/2 протеинкиназы помогает сократить гибель нейронов и, таким образом, может применяться для предотвращения и лечения неврологических расстройств или нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт и т.д. (Cell 2006, 125, р. 987-1001); а также ишемии миокарда, связанной с окислительным стрессом, и периферической ишемии (US 2008/0242608).
Таким образом, низко молекулярные ингибиторы протеинкиназы Mst1/2, которые имеют значительную экономическую и социальную ценность, будут применяться для лечения заболеваний, связанных с Mst1/2 киназой, включая стимулирование регенерации и восстановления тканей и органов, подавление иммунного ответа, предотвращение или лечение заболеваний, связанных с неврологическим расстройством и местной ишемией.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для того, чтобы получить высокоселективные ингибиторы Mst киназы, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, разработали и синтезировали серию структурно новых и в высшей степени безопасных замещенных пиримидиновых производных, содержащих семь атомов в кольце и ингибирующих Mst1/2 киназу, и провели изучение их активности в отношении стимулирования регенерации и восстановления тканей.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую формулу:
или к стереоизомерам вышеуказанных соединений, их пролекарствам, их фармацевтически приемлемым солям или их фармацевтически приемлемым сольватам.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую формулу (I-IV):
или к стереоизомерам вышеуказанных соединений, их пролекарствам, их фармацевтически приемлемым солям или их фармацевтически приемлемым сольватам.
Подробное описание заместителей и символов приведено ниже в настоящем изобретении.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение класса соединений и их стереоизомеров, пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата для ингибирования активности киназы Mst1/2.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения вышеуказанных соединений.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, содержащих вышеуказанные соединения.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение применения таких соединений и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, для получения лекарственного средства для стимулирования восстановления тканей и регенерации органов, стимулирования пролиферации стволовых клеток и дифференцировки соматических клеток, подавления иммунитета, профилактики или лечения заболеваний, связанных с неврологическим расстройством, и сосудистых заболеваний, связанных с местной ишемией.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 схематично представлен фермент-связанный иммуносорбентный анализ для измерения активности киназы Mst1/2.
На фиг. 2 показано, что соединение II-1 эффективно способствует регенерации печени после частичной резекции долей печени. После резекции долей печени мышам вводили соединение II-1 (1 мг/кг массы тела) или растворитель в качестве контроля два раза в сутки, на а) представлено отношение печени и массы тела; на b) представлено процентное содержание Ki67-положительных регенерированных клеток печени в срезах печени. Т-критерий Стьюдента при сравнении группы, получавшей лекарственное средство, и контрольной группы: * Р<0,05, *** Р<0,001.
На фиг. 3 показано, что соединение II-1 может эффективно стимулировать восстановление кишечника в модели повреждения кишечника, индуцированного DSS, у животного. Мышам, которым вводили DSS в течение 1-7 дней, вводили соединение II-1 (1 мг/кг массы тела) или растворитель в качестве контроля один раз в сутки, на а) представлено изменение массы тела в процентах; на b) представлены значения ИАЗ для каждого дня; на с) показана ткань кишечника группы, получавшей лечение, и контрольной группы после иммуногистохимического окрашивания Yap, BrdU и Ki67; на d) и е) представлено процентное содержание BrdU-положительных клеток и Ki67-положительных клеток в ткани кишечника для группы, получавшей лечение, и контрольной группы. Т-критерий Стьюдента при сравнении группы, получавшей лекарственное средство, и контрольной группы: * Р<0,05, *** Р<0,001.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описаны различные конкретные варианты реализации настоящего изобретения, примеры, включая иллюстративные варианты реализации, и определения для понимания настоящего изобретения. Несмотря на то, что в нижеследующем подробном описании приведены конкретные предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что эти варианты реализации являются просто иллюстративными, и настоящее изобретение можно осуществлять и другими способами. В целях определения ограничений следует отметить, что объем настоящего изобретения охватывает любой один или более пунктов из прилагаемой формулы изобретения, включая эквиваленты вещества, элементов или ограничений, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение осуществляется при помощи следующих технических решений.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой:
1
где R выбран из:
1) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано; С1-С6-алкильной группы, содержащей кислород; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -О-С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С2-С6 алкенильной группы;
2) 3-N,N-диметиламинопропенила, 3-пирролидин-пропенила;
3) амино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметилэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолинилэтиламино, 2-тиоморфолинилэтиламино, 2-(4-N-метилпиперазинил)этиламино, 3-N,N-диметиламинопропиламино, 3-N,N-диэтиламинопропиламино, 3-N,N-диизопропиламинопропиламино, амино-3-гидроксипропила, 3-морфолинилпропиламино, 3-тиоморфолинилпропиламино, 3-(4-N-метилпиперазинил)пропиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино;
4) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила, фенилметоксила, моногалогензамещенного фенилметоксила, гомодигалоген-замещенного фенилметоксила, гетеродигалоген-замещенного фенилметоксила;
5) выбран из группы пятичленных или шестичленных гетероциклических колец, содержащих один или более гетероатомов N, О и S, при этом указанные пятичленные или шестичленные гетероциклические кольца необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, гидрокси, амино, С1-С6-ацилом, циано и гетероциклической группой,
включая, но не ограничиваясь ими: пиперидинил, 4-N,N-диэтиламинопиперидинил, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(пирролидинил)пиперидинил, 4-(3-N,N-диметилпирролидинил)пиперидинил;
N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил, N-изопропилпиперазинил, N-ацетилпиперазинил, N-трет-формилпиперазинил, N-метилсульфонил-пиперазинил пиперазинил, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил, N-(2-цианоэтил)пиперазинил, N-(3-гидроксипропил)пиперазинил, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил, 2-оксопиперазин-4-ил, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинил, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинил, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинил;
морфолинил, 3,5-диметилморфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропирролил, 3-N,N-диметилтетрагидропирролил, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролил;
2
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамино, этилсульфонамино, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
3
3
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; альтернативно, R совместно с атомом N, к которому он присоединен, и атомом С в кольце S1 может образовывать пятичленное кольцо;
4
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
5
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
X представляет собой О, NH или связь;
2
2
Y представляет собой S, С, Р, N, ОН, NH или СН;
m представляет собой 0, 1 или 2;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
представляет собой арил или гетероарильную группу, конденсированную с семичленным гетероциклическим кольцом с двумя атомами азота;
представляет собой арил или гетероарил;
или к стереоизомерам вышеуказанных соединений, их пролекарствам, их фармацевтически приемлемым солям или их фармацевтически приемлемым сольватам.
1
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -О-С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С2-С6 алкенила; 3-N,N-диметиламинопропенила; 3-пирролидинил-пропенила; амино; гидроксила;
2) выбран из группы пятичленных или шестичленных гетероциклических колец, содержащих один или более гетероатомов N, О и S, при этом указанные пятичленные или шестичленные гетероциклические кольца необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкоксилом, гидроксилом, амино, С1-С6-ацилом, циано и гетероциклической группой, включая, но не ограничиваясь ими: пиперидинил, 4-N,N-диэтиламинопиперидинил, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинил, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинил;
N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил, N-изопропилпиперазинил, N-ацетилпиперазинил, N-трет-бутоксилформилпиперазинил, N-метилсульфонил-пиперазинил пиперазинил, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил, N-(2-цианоэтил)пиперазинил, N-(3-гидроксипропил)пиперазинил, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил, 2-оксопиперазин-4-ил, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинил, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинил, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинил;
морфолинил, 3,5-диметилморфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропирролил, 3-N,N-диметилтетрагидропирролил, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролил.
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащих С1-С6-алкильных групп.
3
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
4
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
5
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкильной группы, необязательно замещенной галогеном, нитро, амино, циано.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения  представляет собой бензольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо, оксазольное кольцо или тиазолильное кольцо, конденсированное семичленными гетероциклическими кольцевыми группами с двумя атомами азота.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения  представляет собой бензольное кольцо или пиразольное кольцо.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям со следующими формулами I, II, III, IV:
где: n1 выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;
11
R выбран из:
1) C1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, амино, нитро, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, амино, нитро, циано; С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, гидрокси, циано; С3-С6-алкенила;
2) 2-N,N-диметиламиноэтила, 2-гидроксиэтила, 2-N,N-диэтиламиноэтила, 2-N,N-диизопропиламиноэтила, 2-морфолинилэтила, 2-тиоморфолинилэтила, 2-(4-N-пиперазинил-метил)этила, 3-N,N-диметиламинопропила, 3-N,N-диэтиламинопропила, 3-N,N-диизопропиламинопропила, 3-морфолинилпропила, 3-тиоморфолинилпропила, 3-(4-N-метилпиперидин)пропила, 4-N,N-диметиламиноциклогексила, 4-N,N-диэтиламиноциклогексила, N-метил-4-пиперидинила, N-этил-4-пиперидинила, N-изопропил-4-пиперидинила, 1,3-диметил-5-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 3-метил-5-изоксазолинила, 1-(N-метил-4-пиперидинил)-4-пиразолила, 1-(N-трет-бутоксилформил-4-пиперидинил)-4-пиразолила;
3)
1
2
3
4
5
где каждый из Z, Z, Z, Z, Z независимо выбран из:
(1) водорода, галогена, нитро, амино, гидрокси, циано,
(2) С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, кислородсодержащего С1-С6-алкила, фторсодержащего С1-С6-алкила, фторсодержащего С1-С6-алкокси, 4-пиперидинила, N-метил-4-пиперидинила,
(3) N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламиноэтиламино, 2-морфолиноэтиламино, 2-этиламинотиоморфолинил, 2-(4-N-метилпиперазинил)этиламино, 3-N,N-диметиламинопропиламино, 3-N,N-диэтиламинопропиламино, 3-N,N-диизопропиламинопропиламино, 3-морфолинпропиламино, 3-тиоморфолинилпропиламино, 3-(4N-метилпиперазинил)пропиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино,
(4) 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтокси, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолиноэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила, фенилметоксила, моногалогензамещенного фенилметоксила, гомодигалоген-замещенного фенилметоксила, гетеродигалоген-замещенного фенилметоксила,
(5) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-N,N-диэтиламинопиперидинила, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила, N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-трет-бутоксилформилпиперазинила, N-метилсульфонилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксилпропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, имидазолила, 4-имидазолила,
(6) 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила,
(7) гидроксисульфонила, аминосульфонила, сульфонилметиламино, этиламиносульфонильной группы, сульфонильной группы пропиламино, изопропиламиносульфонила, аминосульфонилциклопропила, циклобутиламиносульфонила, циклопентиламиносульфонила, пиперидинилсульфонила, 4-гидроксипиперидинил-1-сульфонила, 4-N,N-диметил-пиперидинил-1-сульфонила, 4-N,N-диэтилпиперидинил-1-сульфонила, пирролидинил-1-сульфонила, 3-N,N-диметилпирролидинил-1-сульфонила, 3-N,N-диэтилпирролидинил-1-сульфонила, N-метилпиперазинил-сульфонила, N-этилпиперазинил-1-сульфонила, N-ацетилпиперазинил-1-сульфонила, N-трет-бутоксилформилпиперазинил-1-сульфонила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-сульфонила, N-(2-цианоэтил)пиперазинил-1-сульфонила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил-1-сульфонила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил-1-сульфонила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинил-1-сульфонила, N-(3-N,N-диметиламинопропил)пиперазинил-1-сульфонила, N-(3-N,N-диэтиламинопропил)пиперазинил-1-сульфонила, морфолинил-1-сульфонила, 3,5-диметилморфолинил-1-сульфонила, 4-(N-метил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-сульфонила, 4-(N-этил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-сульфонила, 4-(N-ацетил-1-пиперазинил)пиперидинил-сульфонила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинил-1-сульфонила,
(8) аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, пиперидинил-1-формила, 4-гидроксипиперидинил-1-формила, 4-N,N-диметилпиперидинил-1-формила, 4-N,N-диэтилпиперидинил-1-формила, тетрагидропирролил-1-формила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролил-1-формила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролил-1-формила, N-метилпиперазинил-1-формила, N-этилпиперазинил-1-формила, N-ацетилпиперазинил-1-формила, N-трет-бутоксилформилпиперазинил-1-формила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-формила, N-(2-цианоэтил)пиперазинил-1-формила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил-1-формила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил-1-формила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинил-1-формила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил-1-формила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил-1-формила, морфолинил-1-формила, 3,5-диметилморфолинил-1-формила, 4-(N-метил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формила, 4-(N-этил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формила, 4-(N-ацетил-1-пиперазинил)-пиперидинил-1-формила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинил-1-формила,
(9) гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксила, формила, изобутоксиформила, трет-бутоксилформила,
(10) аминоформамидо, метиламиноформамидо, этиламиноформамидо, пропиламиноформамидо, изопропиламиноформамидо, циклопропиламиноформамидо, циклобутиламиноформамидо, циклопентиламиноформамидо, пиперидинил-1-формамидо, 4-гидроксилпиперидинил-1-формамидо, 4-N,N-диметилпиперидинил-1-формамидо, 4-N,N-диэтилпиперидинил-1-формамидо, тетрагидропирролил-1-формамидо, 3-N,N-диметилтетрагидропирролил-1-формамидо, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролил-1-формамидо, N-метилпиперазинил-1-формамидо, N-этилпиперазинил-1-формамидо, N-ацетилпиперазинил-1-формамидо, N-трет-бутоксилформилпиперазинил-1-формамидо, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-формамидо, N-(2-цианоэтил)пиперазинил-1-формамидо, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил-1-формамидо, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил-1-формамидо, N-(3-гидроксипропил)пиперазинил-1-формамидо, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил-1-формамидо, N-(3-N,N-диэтиламинопропил)пиперазинил-1-формамидо, морфолинил-1-формамидо, 3,5-диметилморфолинил-1-формамидо, 4-(N-метил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формамидо, 4-(N-этил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формамидо, 4-(N-ацетил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формамидо, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинил-1-формамидо; или
(11) аминоацетамидо, N-трет-бутоксилформилацетамидо, N-ацетиламиноацетамидо, акриламидо, циклопропиламидо, хлорацетамидо, бромацетамидо, пиперидинилацетамидо, 4-гидроксипиперидинилацетамидо, 4-N,N-диметилпиперидинилацетамидо, 4-N,N-диэтилпиперидинилацетамидо, тетрагидропирролилацетамидо, 3-N,N-диметилтетрагидропирролилацетамидо, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролил-ацетамидо, N-метилпиперазинилацетамидо, N-этилпиперазинилацетамидо, N-ацетилпиперазинилацетамидо, N-трет-бутоксиформилпиперазинилацетамидо, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинилацетамидо, N-(2-цианоэтил)пиперазинилацетамидо, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинилацетамидо, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинилацетамидо, N-(3-гидроксипропил)пиперазинилацетамидо, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинилацетамидо, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинилацетамидо, морфолинилацетамидо, 3,5-диметилморфолинилацетамидо, 4-(N-метил-1-пиперазинил)пиперидинилацетамидо, 4-(N-этил-1-пиперазинил)пиперидинилацетамидо, 4-(N-ацетил-1-пиперазинил)пиперидинилацетамидо, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинилацетамидо, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинил-ацетамидо; 2-метиламиноацетамидо, 2-(1-метилэтил)аминоацетамидо; N-бензилокси-формил-2-метиламино-ацетамидо;
2
3
1
(12) Z и Z могут образовывать замещенное или незамещенное кислородсодержащее пяти- или шестичленное кольцо; заместители могут быть выбраны из тех же заместителей Z,
2
3
1
(13) Z и Z могут образовывать замещенное или незамещенное азотсодержащее пяти- или шестичленное кольцо; заместители могут быть выбраны из тех же заместителей Z,
4)
где Z2, Z3, Z4, Z5 являются такими же, как определено в 3) выше;
5)
1
3
4
5
где Z, Z, Z, Z такие же, как определено в 3) выше;
21
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
31
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
41
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
51
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
или к стереоизомерам вышеуказанных соединений, их пролекарствам, их фармацевтически приемлемым солям или их фармацевтически приемлемым сольватам.
11
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано; кислородсодержащей С1-С6-алкильной группы; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано; С6-10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, гидрокси, циано;
2) 2-N,N-диметиламиноэтила, 2-гидроксиэтила, 2-N,N-диэтиламиноэтила, 2-N,N-диизопропиламиноэтила, 2-морфолинилэтила, 2-тиоморфолинилэтила, 2-(4-N-пиперазинил-метил)этила, 3-N,N-диметиламинопропила, 3-N,N-диэтиламинопропила, 3-N,N-диизопропиламинопропила, 3-морфолинилпропила, 3-тиоморфолинилпропила, 3-(4-N-метилпиперидин)пропила, 4-N,N-диметиламиноциклогексила, 4-N,N-диэтиламиноциклогексила, N-метил-4-пиперидинила, N-этил-4-пиперидинила, N-изопропил-4-пиперидинила, 1,3-диметил-5-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 3-метил-5-изоксазолинила, 1-(N-метил-4-пиперидинил)-4-пиразолила, 1-(N-трет-бутоксилформил-4-пиперидинил)-4-пиразолила.
3
11
В некоторых вариантах реализации Z в R выбран из амино, аминосульфонила, метиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, пиперидинилсульфонила, 4-гидроксипиперидинил-1-сульфонила, 4-N,N-диметилпиперидинил-1-сульфонила, пирролидинил-1-сульфонила, 3-N,N-диметилпирролидинил-1-сульфонила, N-метилпиперазинилсульфонила, N-этилпиперазинил-1-сульфонила, морфолинил-1-сульфонила, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, винилсульфонамидо, группы муравьиной кислоты, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, пиперидин-1-формила, 4-гидроксипиперидинил-1-формила, 4-N,N-диметилпиперидинил-1-формила, тетрагидропирролил-1-формила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролил-1-формила, N-метилпиперазинил-1-формилила, N-этилпиперазинил-1-формила, N-ацетилпиперазинил-1-формила, морфолинил-1-формила, 4-(N-метил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формила, 4-(N-этил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формила, 4-(N-ацетил-1-пиперазинил)пиперидинил-1-формила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинил-1-формила, хлорацетамидо, бромацетамидо, акриламидо.
21
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила.
31
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
41
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
51
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-C1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила.
В некоторых вариантах реализации n1 выбран из 0, 1, 2, 3.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n1 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
где
m2 выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;
n2 выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;
12
R выбран из:
1) выбран из группы пятичленных гетероциклических или шестичленных гетероциклических колец, содержащих один или более гетероатомов N, О и S, при этом указанные пятичленные или шестичленные гетероциклические кольца необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, С1-С6-ацилом, циано, необзательно замещенным С1-С6-алкилом, -O-C1-С6-алкилом, гидрокси, гидрокси С1-С6-алкилом, С1-С6-ацилом, алкиламино-, диалкиламино-замещенными гетероциклическими группами,
включая, но не ограничиваясь ими: 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-N,N-диэтиламинопиперидинила, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
2) амино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламиноэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолинилэтиламино, 2-(4-N-метилпиперазинил)этиламино, 3-N,N-диметиламинопропиламино, 3-N,N-диэтиламинопропиламино, 3-N,N-диизопропиламинопропиламино, 3-гидроксипропиламино, 3-морфолинилпропиламино, 3-(4-N-метилпиперазинил)пропиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино; N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-трет-бутоксилформилпиперазинила, N-метилсульфонилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила; морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила;
3) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
4) С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
5) -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
6) -O-С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
7) С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -О-С6-С10-арильной группы, необязательно замещенной галогеном, нитро, амино, циано;
8) С2-С6 алкенила;
9) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила, фенилметоксила, моногалогензамещенного фенилметоксила, гомодигалоген-замещенного фенилметоксила, гетеродигалоген-замещенного фенилметоксила;
22
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
32
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
42
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
52
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
или к стереоизомерам вышеуказанных соединений, их пролекарствам, их фармацевтически приемлемым солям или их фармацевтически приемлемым сольватам.
12
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) C1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила;
2) амино, циклопропиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламино, диэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолинилэтиламино, 2-(4-N-пиперазинилметил)этиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино;
4) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила;
5) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(пирролидинил)пиперидина, 4-(3-N,N-диметилпирролидинил)пиперидинила;
6) N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила;
7) морфолинила, 3,5-диметалморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила.
12
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из
1) метила, этила, изопропила, трифторметила;
2) амино, циклопропиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино;
4) гидроксила;
5) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилпирролидинил)пиперидинила;
6) N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила;
7) морфолиноа, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила.
22
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-C1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
22
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
22
В некоторых более предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, фтора, хлора, метила.
32
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
32
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила или циклопентила.
42
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
42
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила или циклопентила.
52
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкильной группы, необязательно замещенной галогеном, нитро, амино, циано.
52
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, фтора, хлора, амино, метила, трифторметила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m2 выбран из 0, 1, 2, 3.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения m2 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n2 выбран из 0, 1, 2, 3.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n2 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
где
n3 выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;
23
2
R представляет собой -SOX, где X выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
13
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
33
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
53
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
43
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
23
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой -SOX, где X выбран из: гидрокси, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
13
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
33
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
33
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
53
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила.
43
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n3 выбран из 0, 1, 2, 3.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n3 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
n4 выбран из 0, 1 или 2;
14
R выбран из:
1) выбран из группы пятичленных гетероциклических или шестичленных гетероциклических колец, содержащих один или более гетероатомов N, О и S, при этом указанные пятичленные гетероциклические или шестичленные гетероциклические кольца необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, С1-С6-ацилом, циано, необязательно замещенным С1-С6-алкилом, -O-С1-С6-алкилом, гидроксилом, гидрокси С1-С6-алкилом, С1-С6-ацилом, алкиламино-, диалкиламино-замещенными гетероциклическими группами,
включая, но не ограничиваясь ими: 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-N,N-диэтиламинопиперидинила, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
2) амино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламиноэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолинилэтиламино, 2-(4-N-метилпиперазинил)этиламино, 3-N,N-диметиламинопропиламино, 3-N,N-диэтиламинопропиламино, 3-N,N-диизопропиламинопропиламино, 3-гидроксипропил, 3-морфолинилпропиламино, 3-(4-N-метилпиперазинил)пропиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино; N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-трет-бутоксилформилпиперазинила, N-метилсульфонилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила; морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила;
3) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
4) С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
5) -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
6) -O-С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
7) С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -О-С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
8) С2-С6 алкенила;
9) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила, фенилметоксила, моногалогензамещенного фенилметоксила, гомодигалоген-замещенного фенилметоксила, гетеродигалоген-замещенного фенилметоксила;
24
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
34
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
44
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
14
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила;
2) амино, циклопропиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламино, диэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолиноэтиламино, 2-(4-N-пиперазинилметил)этиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино;
3) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила;
4) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
5) N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила;
6) морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила.
14
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) метила, этила, изопропила, трифторметила;
2) амино, циклопропиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино;
3) гидрокси;
4) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
5) N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила;
6) морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила.
24
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
24
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, циано; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
34
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
34
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила или циклопентила.
44
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
44
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила или циклопентила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n4 выбран из 0, 1, 2, 3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n4 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
m5 выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;
n5 выбран из 0, 1 или 2;
15
25
R, R независимо выбраны из:
1) водорода, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
2
2
2) -SOC1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SOC2-C6 алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, цианозамещенного; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
15
25
или, R и R совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гексагетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, указанное гексагетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С6-алкилом, гидроксилом или аминогруппой;
35
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
45
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
55
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
65
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамино, этилсульфонамино, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
15
2
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SO С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SO С2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
25
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
25
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой водород.
15
25
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R и R совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют гексагетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, указанное гексагетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С6-алкилом, гидрокси, амино.
15
25
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения более предпочтительно R и R совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, необязательно замещенные С1-С6-алкилом или гидроксилом пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.
35
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, при этом алкил необязательно замещен галогеном, нитро, амино, циано.
35
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
45
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
45
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила или циклопентила.
55
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
55
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, метила, этила, изопропила, циклопропила или циклопентила.
65
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
65
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m5 выбран из 0, 1, 2, 3.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения m5 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n5 выбран из 0, 1.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n5 равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
n6 выбран из 0, 1 или 2;
16
R выбран из:
1) водорода, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
2
2
2) -SOC1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SOC2-C6 алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, цианозамещенного; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
3) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-N,N-диэтиламинопиперидинила, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидина, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
26
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
36
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
46
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
16
2
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила; -SO С1-С6-алкила; -SO С2-С6-алкенильной группы; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
16
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; метила, этила, изопропила, циклопропила; метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, винилсульфонила; ацетила, хлорацетила, бромацетила, акрилоила, 4-N,N-диметиламино-2-бутеноила, 4-тетрагидропирролил-2-бутеноила.
26
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
26
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
36
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
46
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n6 выбран из 0, 1.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n6 равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
n7 выбран из 0, 1 или 2;
17
R выбран из:
1) водорода, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
2
2
2) -SOC1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SOC2-C6 алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, цианозамещенного; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
3) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-N,N-диэтиламинопиперидинила, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
27
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
37
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
47
R выбран из:
водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
17
2
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила; -SO С1-С6-алкила; -SO С2-С6-алкенила; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
17
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; метила, этила, изопропила, циклопропила; метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, винилсульфонила; ацетила, хлорацетила, бромацетила, акрилоила, 4-N,N-диметиламино-2-бутеноила, 4-тетрагидропирролидин-2-бутеноила.
27
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
27
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
37
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
47
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n7 выбран из 0, 1.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n7 равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В девятом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
n8 выбран из 0, 1 или 2;
18
R выбран из:
1) выбран из группы пятичленных гетероциклических или шестичленных гетероциклических колец, содержащих один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом указанные пятичленные гетероциклические или шестичленные гетероциклические кольца необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, гидрокси, амино, С1-С6-ацилом, циано и замещенной гетероциклической группой включая, но не ограничиваясь ими: 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-N,N-диэтиламинопиперидинила, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
2) амино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметилэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолинилэтиламино, 2-(4-N-метилпиперазинил)этиламино, 3-N,N-диметиламинопропиламино, 3-N,N-диэтиламинопропиламино, 3-N,N-диизопропилпропиламино, 3-гидроксипропиламино, 3-морфолинилпропиламино, 3-(4-N-метилпиперазинил)пропиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино; N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-трет-бутоксилформилпиперазинила, N-метилсульфонилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила; морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила;
3) C1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
4) С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
5) -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
6) -O-С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
7) С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -О-С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
8) С2-С6 алкенила;
9) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила, фенилметоксила, моногалогензамещенного фенилметоксила, гомодигалоген-замещенного фенилметоксила, гетеродигалоген-замещенного фенилметоксила;
28
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
38
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
48
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
18
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила;
2) амино, циклопропиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламино, диэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-морфолинилэтиламино, 2-(4-N-пиперазинилметил)этиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино;
3) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметокси, 4-пиридилметоксила;
4) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диметилэтал)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
5) N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила;
6) морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила.
18
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из:
1) метила, этила, изопропила, трифторметила;
2) амино, циклопропиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино;
3) гидрокси;
4) пиперидинила, 4-N,N-диметиламинопиперидинила, 4-гидроксипиперидинила, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинила, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинила, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинила;
5) N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила;
6) морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила.
28
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано.
28
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
38
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
48
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n8 выбран из 0, 1.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения n8 равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В десятом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
n9 выбран из 0, 1, 2 или 3;
19
R выбран из:
1) водорода, С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
2
2
2) -SOC1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SOC2-C6 алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, цианозамещенного; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
29
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, металсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
49
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
19
2
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из водорода; С1-C6-алкила; С3-С7-циклоалкила; -SO С1-С6-алкила; -SO С2-С6-алкенильной группы; -СОС1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -СОС2-С6-алкенила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
19
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из метила, этила, изопропила, циклопропана; метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, винилсульфонила; ацетила, хлорацетила, бромацетила, акрилоила, 4-N,N-диметиламино-2-бутеноила, 4-тетрагидропирролил-2-бутеноила.
29
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
29
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, фтора, хлора, брома, амино, циано, метила.
49
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n9 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n9 выбран из 0, 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
n0 выбран из 0, 1, 2 или 3;
10
R выбран из:
1) выбран из группы пятичленных гетероциклических или шестичленных гетероциклических колец, содержащих один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом указанные пятичленные гетероциклические или шестичленные гетероциклические кольца необязательно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, С1-С6-ацилом, циано, необязательно замещенным С1-С6-алкилом, -O-C1-C6-алкилом, гидрокси, гидрокси С1-С6-алкилом, С1-C6-ацилом, алкиламино-, диалкиламино-замещенными гетероциклическими группами, включая, но не ограничиваясь ими: 4-N,N-диметиламинопиперидинил, 4-N,N-диэтиламинопиперидинил, 4-N,N-диизопропиламинопиперидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-(N-метилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-этилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-изопропилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-ацетилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-трет-бутоксилформилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-метилсульфонилпиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-цианоэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-гидроксипропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(2-N,N-диэтилэтил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинил)пиперидинил, 4-(тетрагидропирролил)пиперидинил, 4-(3-N,N-диметилтетрагидропирролил)пиперидинил;
2) амино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-диизопропиламино, 2-N,N-диметиламиноэтил, 2-гидроксиэталамино, 2-морфолинилэтиламино, 2-(4-N-метилпиперазинил)этиламино, 3-N,N-диметиламинопропиламино, 3-N,N-диэтиламинопропиламино, 3-N,N-диизопропиламинопропиламино, 3-гидроксипропиламино, 3-морфолинилпропиламино, 3-(4-N-метилпиперазинил)пропиламино, N-метилпиперидинил-4-амино, N-этилпиперидинил-4-амино, N-изопропилпиперидинил-4-амино, N-ацетилпиперидинил-4-амино; N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, N-ацетилпиперазинила, N-трет-бутоксилформилпиперазинила, N-метилсульфонилпиперазинила, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинила, N-(2-цианоэтил)пиперазинила, N-(3-гидроксипропил)пиперазинила, N-(2-N,N-диметилэтил)пиперазинила, N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)пиперазинила, N-(3-N,N-диметилпропил)пиперазинила, N-(3-N,N-диэтилпропил)пиперазинила, 2-оксопиперазин-4-ила, N-(N-метил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-этил-4-пиперидинил)пиперазинила, N-(N-ацетил-4-пиперидинил)пиперазинила; морфолинила, 3,5-диметилморфолинила, тиоморфолинила, тетрагидропирролила, 3-N,N-диметилтетрагидропирролила, 3-N,N-диэтилтетрагидропирролила;
3) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
4) С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, циано;
5) -O-C1-C6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
6) -O-С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
7) С6-С10-арильной группы, необязательно замещенной галогеном, нитро, амино, циано; -О-С6-С10-арила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
8) С2-С6 алкенильной группы;
9) гидроксила, 2-N,N-диметиламиноэтоксила, 2-N,N-диэтиламиноэтоксила, 2-N,N-диизопропиламиноэтоксила, 2-(N-метилпиперазинил)этоксила, 2-(N-ацетил-пиперазинил)этоксила, 2-морфолинилэтоксила, 2-тиоморфолинилэтоксила, 2-пиперидинилэтоксила, 3-N,N-диметиламинопропоксила, 3-N,N-диэтиламинопропоксила, 3-N,N-диизопропиламинопропоксила, 3-(N-метилпиперазинил)пропоксила, 3-(N-ацетилпиперазинил)пропоксила, 3-морфолинилпропоксила, 3-тиоморфолинилпропоксила, 3-пиперидинилпропоксила, 2-пиридилметоксила, 3-пиридилметоксила, 4-пиридилметоксила, фенилметоксила, моногалогензамещенного фенилметоксила, гомодигалоген-замещенного фенилметоксила, гетеродигалоген-замещенного фенилметоксила;
20
R выбран из:
1) водорода, галогена, нитро, амино, циано;
2) С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -O-С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; кислородсодержащего С1-С6-алкила;
3) метилтио, этилтио, изопропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, пропилсульфинила, метилсульфонила, этилсульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, этиламиносульфонила, пропиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, циклопропиламиносульфонила, гидроксилформила, метоксилформила, этоксилформила, пропоксилформила, изопропоксилформила, н-бутоксилформила, изобутоксилформила, трет-бутоксилформила, аминоформила, метиламиноформила, этиламиноформила, пропиламиноформила, изопропиламиноформила, циклопропиламиноформила, циклобутиламиноформила, циклопентиламиноформила, ацетамидо, пропионамидо, н-бутиламидо, изобутиламидо, циклопропилформамидо, циклобутилформамидо, циклопентилформамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, изопропилсульфонамидо, диметилфосфинила, диэтилфосфинила, диизопропилфосфинила;
40
R выбран из: водорода; С1-С6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано;
или к стереоизомеру вышеуказанных соединений, их пролекарству, их фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемому сольвату.
10
2
2
2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из -SO С1-C6-алкила, необязательно замещенного галогеном, нитро, амино, циано; -SONH.
10
2
2
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R представляет собой -SONH.
20
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, галогена, нитро, амино, циано, С1-С6-алкила.
20
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода, фтора, хлора, брома, амино, циано, метила.
40
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R выбран из: водорода; С1-С6-алкила; С3-С7-циклоалкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n0 выбран из 0, 1, 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n0 выбран из 0, 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли неорганических или органических кислот, при этом указанная неорганическая соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, бикарбонат и карбонатные, сульфатные или фосфатные соли, указанная соль органической кислоты представляет собой формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты представляют собой бензилсульфонат или п-толуолсульфонат.
Если не указано иное, вышеуказанные группы и заместители имеют значение, обычное в области медицинской химии.
«Кислородсодержащий С1-С6-алкил» относится к основной цепи С1-С6-алкила, замещенного одной или более С1-С6 алкоксигруппами, например, метоксил этил, метоксилэтоксил метил и т.п.
Термин «С6-10 арил» относится к моно-, ди- или более карбоциклическому углеводороду, который необязательно дополнительно конденсирован или связан одной связью с образованием системы 1-2 колец, причем указанное карбоциклическое кольцо содержит по меньшей мере одно «ароматическое» кольцо, при этом термин «ароматический» относится к полностью сопряженной π-электронной системе. Арильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с карбоциклическими и гетероциклическими ароматическими и неароматическими кольцами. Неограничивающими примерами арильной группы являются фенил, α- или β-нафтил.
Термин «гетероарил» относится к ароматическому гетероциклу, обычно 5-8-членному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; гетероарильное кольцо может необязательно быть конденсировано или связано с карбоциклическим и гетероциклическим ароматическим и неароматическим кольцом. Неограничивающими примерами гетероарильной группы являются следующие: пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолил, оксазолил, пирролил, фенильная группа-пирролил, фуранил, фенил-фуранил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, бензотиенил, изоиндолинил, бензимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазол, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-водородбензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазин-ил, 2,3-дигидрохиноксалинил и т.п.
Термин «гетероциклил» (также называемый «гетероциклоалкилом») относится к 3-, 4-, 5-, 6- и 7-членному насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, морфолиновая группа, пирролидиновая группа, тиоморфолинильная группа и т.п.
1
6
Термин «C-С алкил» относится к любой группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, трет-пентил, н-гексил и т.п.
3
7
Если не указано иное, термин «С-С циклоалкил» относится к 3-7-членному моноциклическому кольцу, в котором все атомы в кольце представляют собой атомы углерода, и которое может содержать одну или более двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Примерами циклоалкильных групп являются, без ограничения, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен.
2
6
Термин «С-С алкенил» относится к любой группе, содержащей 2-6 атомов углерода, с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну алкенильную группу, например, винил, аллил, 1-пропенильная группа, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил и т.п.
2
6
Термин «С-С алкинильная группа» относится к группе, содержащей 2-6 атомов углерода, с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну алкинильную группу, например, этинил, 2-пропинил, 4-алкинил и т.п.
1
6
Термин «C-С ацил» относится к -С(=O)-Н и -С(=O)-С1-C5-алкильным группам, таким как формил, ацетил, пропионил, бутирил и т.п.
1
5
Термин «C-С алкил» относится к любой группе с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 1-5 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, трет-пентил и т.п.
1
6
3
7
В соответствии с настоящим изобретением и, если не предусмотрено иное, любая из вышеуказанных групп может быть необязательно замещена в любом ее свободном положении одной или более группами-заместителями, например, замещена 1-6 группами, независимо выбранными из группы: атом галогена, нитро, оксо (=O), циано, C-С алкил, полифторированный алкил, полифторированный алкокси, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкил аминогруппа, гидроксил гетероциклическая группа, арильная группа, арилкалкил, гетероарил, гетероарил-алкил, гетероциклил, гетероциклил-алкил, С-С циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкил-арил, алкил-гетероарил, алкил-гетероциклил, алкил-циклоалкил, алкил-арил-алкил, алкил-гетероарил-алкил, алкил-гетероарил-алкил, алкил-гетероциклил-алкил, алкил-циклоалкил-алкил, алкил-гетероциклил-гетероциклил, гетероциклил-гетероциклил, гетероциклил-алкил-гетероциклил, гетероциклил-алкиламино, алкил-гетероциклил-алкиламино, гидроксил, алкоксил, арилоксил, гетероциклическая оксильная группа, алкил-гетероциклилоксил, метилендиоксил, алкилкарбонилоксил, арилкарбонилоксил, циклоалкенилоксил, гетероциклический карбонилоксил, алкиленалкиламинооксил, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкил, карбонил, гетероциклический оксикарбонил, амино, уреидо, алкиламино, аминоалкиламино, диалкиламино, диалкиламино-гетероциклил, диалкиламино-алкиламино, ариламино, арилалкил, диариламино, гетероциклил, алкил-гетероциклил, алкил-гетероциклил-амино, алкил-гетероциклилкарбонил, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбонил, гетероциклический карбонил, алкил-гетероциклил-карбониламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероарил-циклический аминокарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонил-алкиламино, алкоксикарбонил гетероциклил-алкиламино, алкокси-арил-алкил, гидроксиамино-карбонил, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклический сульфониламино, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, аминосульфонил, гетероциклический аминосульфонил, арилтио, алкилтио, фосфонат и алкилфосфонат.
Кроме того, если необходимо, каждый из вышеуказанных заместителей может быть дополнительно замещен одной или несколькими из вышеупомянутых групп.
Термин «атом галогена» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «циано» относится к остатку -CN.
2
Термин «нитро» относится к группе -NO.
1
6
3
7
Термин «алкокси», «циклоалкильная группа», «арильная группа», «гетероциклическая группа» и их производные относятся к любой из вышеуказанных C-C-алкильной группе, С-С-циклоалкильной группы, арильной группы или гетероциклической группы, связанной с остальной частью молекулы через атом кислорода (-O-).
Из приведенного выше описания специалисту будет очевидно, что название относится к любой составной группе, такой как «арильная группа», которая обозначает фрагмент, полученный обычным способом из указанной группы, например, замещенную арильную группу, где арил такой, как определено выше.
3
7
Аналогично любые термины, такие как алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонильная группа, гетероциклическая карбонильная группа, оксикарбонильная группа и подобные циклоалкильные группы включают такие группы, где алкил, алкокси, арил, С-С циклоалкил и гетероциклил такие, как определено выше.
Используемый в настоящем изобретении термин «пролекарство», если не указано иное, относится к производному, которое может быть гидролизовано, окислено или иным образом вступает во взаимодействие в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением соединения по настоящему изобретению. Пролекарство превращается в активные соединения только после реакции в биологических условиях, либо они активны вне реакции. Для получения пролекарств можно применять общеизвестные способы, например, способы, описанные в Burger, Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed).
Используемые в настоящем изобретении примеры термина «фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I)» представляют собой соли органических кислот, образованные путем получения фармацевтически приемлемых анионов органических кислот, включая, но не ограничиваясь ими, формиат, ацетат, пропионат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, аскорбат, альфа-кетоглутарат, альфа-глицерофосфат, алкилсульфонат или арилсульфонат; предпочтительно указанный алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат; арилсульфонаты в виде бензилсульфоната или п-толуолсульфоната. Также можно получать подходящие неорганические соли, включая, но не ограничиваясь ими, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, бикарбонат и карбонат, сульфат или фосфат и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые соли получают при помощи стандартных методик, известных в данной области техники, например, путем добавления достаточного количества основного соединения и получения фармацевтически приемлемого аниона подходящей кислоты.
Используемый в настоящем изобретении термин «лечение» в целом относится к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может представлять собой полное или частичное предотвращение заболевания или его симптома, т.е. быть профилактическим; и/или частичную или полную стабилизацию или излечение от заболевания и/или побочных эффектов, вызванных заболеванием, т.е. быть терапевтическим. Используемый в настоящем изобретении термин «лечение» охватывает любое лечение заболевания у пациента, включая: (а) предотвращение заболевания или состояния, возникающего, но еще не диагностированного заболевания или симптомов заболевания; (b) ингибирование симптома болезни, то есть прекращение его развития; или (с) облегчение симптомов заболевания, то есть индуцирование дегенерации симптомов заболевания.
Один конкретный аспект настоящего изобретения относится к соединению, стереоизомеру, пролекарству, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемому сольвату, где соединение представляет собой одно из соединений из следующих ниже примеров.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому предшествующему аспекту, стереоизомер, пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Способ получения фармацевтических композиций, содержащих определенное количество различных активных ингредиентов, известен или является очевидным для специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, Martin, EW, ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995) приведен способ приготовления фармацевтической композиции, включающий добавление подходящего фармацевтического вспомогательного вещества, носителей, разбавителей и т.п.
Известный способ приготовления фармацевтических составов согласно настоящему изобретению включает обычные процессы смешивания, растворения или лиофилизации. Соединения согласно настоящему изобретению можно приготовить в виде фармацевтических композиций, подходящих для введения пациентам различными путями, подходящими для выбранного способа введения, например, перорально или парентерально (внутривенно, внутримышечно, местно или подкожно).
Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению, связанные с приемлемым носителем (таким как инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель), могут быть фармацевтически введены в любую часть тела, например, перорально. Они могут быть заключены в твердые или мягкие оболочки желатиновых капсул, могут быть спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение можно комбинировать с одним или несколькими вспомогательными веществами и применять в виде таблетки для проглатывания, буккальной таблетки, формованной пастилки, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, капсул-имплантатов и т.п. Такие композиции и составы должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Разумеется, соотношение в таких композициях и составах может меняться, может составлять от примерно 1% по массе данной дозированной формы до примерно 99%. В таких терапевтически полезных композициях количество активного соединения обеспечивает эффективный уровень дозировки.
Таблетки, формованные пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное могут также содержать: связующее, такое как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как фосфат дикальция; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; смазывающие вещества, такие как стеарат магния; и подслащивающий агент, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; или ароматизатор, такой как перечная мята, винтергриновое масло или вишневый ароматизатор. Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, в дополнение к материалам указанных выше типов она может содержать жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или модифицировать физическую форму твердой единичной дозированной формы другими способами. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подслащивающего агента, метилпарабен или пропилпарабен в качестве консервантов, краситель и ароматизатор (с таким вкусом, как вишневый или апельсиновый ароматизатор). Разумеется, любой материал, применяемый при приготовлении любой единичной дозированной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в том объеме, в котором его применяют. Кроме того, активное соединение может быть включено в составы с замедленным высвобождением и устройства для замедленного высвобождения.
Активные соединения также можно вводить внутривенно или внутрибрюшинно путем инфузии или инъекции. Активное соединение можно приготовить в виде водного раствора активного соединения или его соли, необязательно в смеси с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Его также можно приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетиновых маслах и их смесях и диспергирующем агенте. Для хранения и применения в обычных условиях эти составы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Единичные дозированные формы, подходящие для инъекции или инфузии, могут содержать фармацевтический активный ингредиент и находится в виде раствора или дисперсии, подходящей для стерильной инъекции или в виде быстрорастворимой композиции для инфузии (необязательно инкапсулированной в липосомах) в стерильных водных растворах или дисперсиях или стерильных порошках. Во всех случаях конечная лекарственная форма в условиях производства и хранения должна быть стерильной, жидкой и стабильной. Жидкий носитель может представлять собой растворитель или жидкую дисперсионную среду, включая, например, растительные масла, нетоксичные глицериловые эфиры и подходящие смеси указанных веществ, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.д.). Требуемая текучесть может поддерживаться, например, за счет образования липосом, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или при применении поверхностно-активных веществ. Возможно предотвращение действия микроорганизмов различными антибактериальными и противогрибковыми средствами (например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.д.). Во многих случаях предпочтительно включать в состав изотонические агенты, такие как сахара, буферы или хлорид натрия. При применении в композициях агентов, замедляющих абсорбцию (например, моностеарат алюминия и желатин), возможна пролонгированная абсорбция композиций для инъекций.
Активное соединение соединяют перечисленными выше различными способами с подходящим растворителем в необходимом количестве и с другими перечисленными здесь ингредиентами, а затем стерилизуют путем фильтрации с получением стерильных растворов для инъекций. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются методы вакуумной сушки и сушки вымораживанием с получением порошка активного ингредиента и любого дополнительного необходимого раствора, стерилизованного фильтрованием, в присутствии компонента.
Пригодные твердые носители включают тонкоизмельченное твердое вещество (например, тальк, глину, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, оксид алюминия и т.д.). Пригодные жидкие носители включают воду, этанол или этиленгликоль или смесь вода-этанол/гликоль, в которых можно растворять или диспергировать соединения согласно настоящему изобретению необязательно с помощью поверхностно-активного вещества, нетоксичного в эффективном количестве. Можно добавлять адъюванты (например, ароматизаторы) и дополнительные антимикробные агенты для оптимизации свойств для данного применения.
Также можно применять сгущающие агенты (такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные материалы) и жидкие носители для получения паст мажущей консистенции, гелей, мазей и мыла для применения непосредственно на коже пользователя.
Терапевтически требуемое количество соединения или его терапевтически активной соли или производного зависит не только от выбранной конкретной соли, но также от способа введения, возраста пациента, вида и степени тяжести заболевания, подлежащего лечению, и в конечном счете зависит от решения наблюдающего врача или лечащего персонала.
Вышеуказанные препараты могут быть представлены в единичной дозированной форме, причем указанная единичная дозированная форма представляет собой физически дискретную единицу, содержащую единичную дозу, подходящую для введения людям и другим млекопитающим. Единичная дозированная форма может представлять собой капсулу или таблетку или множество капсул или таблеток. В соответствии с определенным способом лечения количество активного ингредиента в единичной дозе может варьироваться или корректироваться в пределах от примерно 0,1 до примерно 1000 миллиграммов или более.
Также включено различное применение новых лекарственных форм, таких как липосомы, микросферы и наносферы, такое как применение тонкой дисперсии, содержащей полимерные мицеллы (полимерные мицеллы), наноэмульсии (наноэмульсии), микрокапсулы с субмикронной эмульсией (микрокапсула), микросферы (микросфера), липосомы (липосомы) и липидные везикулы (ниосомы) (также известные как везикулы неионогенных поверхностно-активных веществ) при приготовлении лекарственного средства и т.п.
Другим аспектом настоящего изобретения является также способ получения соединения по любому из предшествующих аспектов, включающий стадии:
41
31
В следующем способе синтеза символ Z в формуле RZ или RZ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, трифлат.
Условия реакции: (а) щелочная среда (например, диизопропилэтиламин, триэтиламин, карбонат калия и т.д.) или кислая среда (трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.д.); (b) восстановление нитрогруппы и амидная циклизация (например, железо/уксусная кислота и т.д.); (с) щелочная среда (например, гидроксид натрия и т.д.); (d) кислая среда (трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.д.) или реакция аминирования, катализируемая палладием; или
Условия реакции: (а) щелочная среда (например, диизопропилэтиламин, триэтиламин, карбонат калия и т.д.) в реакции замещения; (b) восстановление нитрогруппы (например, железо/уксусная кислота и т.д.); (с) щелочная среда гидролиза эфира (такие как гидроксид лития и т.д.); (d) циклизация амидная конденсация (например, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилмочевина, гексафторфосфатный конденсирующий агент и т.д.); (е) щелочная среда (например, гидроксид натрия и т.д.); (f) кислая среда (трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.д.) или реакция аминирования, катализируемая палладием;
Условия реакции: (а) щелочная среда (например, диизопропилэтиламин, триэтиламин, карбонат калия и т.д.) в реакции замещения; (b) восстановление нитрогруппы (например, железо/уксусная кислота и т.д.); (с) щелочная среда гидролиза эфира (например, гидроксид лития и т.д.); (d) циклизация амидная конденсация (например, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилмочевина, гексафторфосфатный конденсирующий агент и т.д.); (е) щелочная среда (например, гидроксид натрия и т.д.); (f) кислая среда (трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.д.) или реакция аминирования, катализируемая палладием;
Условия реакции: (а) щелочная среда (например, диизопропилэтиламин и т.д.); (b) восстановление нитрогруппы и реакция циклизации амида (например, железо/уксусная кислота и т.д.); (с) щелочная среда (например, водород натрия и т.д.); реакция аминирования (d) кислая среда (трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.д.) или катализ палладием.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к любому описанному выше аспекту соединения, стереоизомеру, пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемому сольвату и применению фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для стимулирования регенерации тканей и восстановления органов, для стимулирования пролиферации стволовых клеток и дедифференцировки соматических клеток, подавления иммунного ответа, предотвращения или лечения заболеваний, связанных с неврологическими заболеваниями, и сосудистых заболеваний, связанных с местной ишемией. Предпочтительно указанное стимулирование регенерации органа и тканей, восстановление и регенерация представляют собой регенерацию и восстановление печени, регенерацию и восстановление кишечника, регенерацию и восстановление сердца, регенерацию и восстановление кожи; при этом указанное предотвращение или лечение заболеваний, связанных с неврологическими заболеваниями, относится к болезни Альцгеймера, рассеянному склерозу, болезни Паркинсона, инсульту.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры относятся к соединениям согласно настоящему изобретению, полученным с применением описанных в настоящем изобретении способов или других способов, известных в области синтеза.
Общие методы очистки и анализа
2
4
2
Тонкослойную хроматографию проводили на предварительно покрытых пластинках силикагеля GF254 (химический завод Qingdao Ocean). При среднем давлении на силикагель (300-400 меш, силикагель произведен на фабрике реактивов Yantai Chi Huangwu) проводили колоночную хроматографию или колоночную хроматографию с применением предварительно заполненного картриджа с силикагелем (ISCO или Welch) с применением системы быстрой очистки ISCO Combiflash Rf200. Компонент обнаруживали при помощи УФ света (λ: 254 нм) и проявления парами йода. Когда это необходимо, соединение получали при помощи препаративной колонки ЖХМС Waters Symmetry C18 (19×50 мм, 5 мкм) или Waters X Terra RP 18 (30×150 мм, 5 мкм) при очищении на колонке, снабженной детектором 996 Waters PDA, Waters HPLC 600 и квадрупольным масс-анализатором Micromass ZMD (ионизация электрораспылением, режим положительного иона). Способ 1: Фаза А: 0,1% ТФК/МеОН 95/5; фаза В: МеОН/HO 95/5. Градиент: от 10 до 90% В в течение 8 мин, 2 мин поддерживали 90% В; скорость потока 20 мл/мин. Способ 2: Фаза А: 0,05% NHOH/MeOH 95/5; фаза В: МеОН/HO 95/5. Градиент: от 10 до 100% В в течение 8 мин, выдерживали 100% В в течение 2 мин. Скорость потока 20 мл/мин.
1
1
6
3
Н-ЯМР-спектры записывали в ДМСО-d в CDCl или на спектрометре Bruker Avance 600 при 600 MHz (для H). Сигнал остаточного растворителя использовали в качестве эталона (δ=2,50 или 7,27 ppm). Химические сдвиги ([дельта]) приведены в частях на миллион (ppm) и константы взаимодействия (J) приведены в Гц. Для расщепления пиков используются следующие сокращения: s = синглет; br.s. = широкий синглет; d = дублет; t = триплет; m = мультиплет; dd = двойной дублет.
Масс-спектр ионизации электрораспылением (ИЭР) получали при помощи ионной ловушки Finnigan LCQ.
Если не указано иное, все конечные соединения были гомогенными (чистота не менее 95%) при определении высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Анализ ВЭЖХ-УФ-МС, используемый для оценки чистоты соединения ВЭЖХ SSP4000 (продукты термоделения), осуществлялся при помощи комбинации ионной ловушки MS, системы ВЭЖХ, оборудованной автосамплера LC Pal (СТС Analytics) и детектором с диодным массивом UV6000LP (УФ-определение при 215-400 нм). Управление устройством, сбор и обработка данных осуществлялись с использованием программного обеспечения Xcalibur 1.2 (Finnigan). ВЭЖХ-хроматографию проводили при комнатной температуре / мин. скорость потока 1 мл, использовали колонку Waters X Terra RP 18 (4.6×50 мм, 3,5 мкм). Мобильная фаза А представляла собой 5 мМ буферный раствор ацетата аммония (с использованием уксусной кислоты с получением рН 5,5) / ацетонитрил 90:10 и мобильная фаза В представляла собой 5 мМ буферный раствор ацетата аммония (с использованием уксусной кислоты с получением рН 5,5) / ацетонитрил 10:90; градиент от 0 до 100% В в течение 7 мин, затем выдерживают 100% В в течение 2 минут до повторного Ping Heng.
Purification Reagent Reference Purification of Laboratory Chemicals (Perrin, DD, Armarego, WLFand Perrins Eds, DR; Pergamon Press: Oxford, 1980) включена в качестве ссылки. Фракция составляет 60-90°С. Использовали ч.д.а. петролейный эфир, этилацетат, метанол и метиленхлорид.
В контексте приведенных примеров и вариантов реализации настоящего изобретения следующие аббревиатуры имеют следующие значения. Если определение не приведено, любые термины должны иметь общепринятые значения.
Конкретные варианты реализации
Ниже подробно описаны конкретные варианты реализации настоящего изобретения, которые в любом случае не следует понимать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Эти соединения можно получить согласно нескольким схемам синтеза.
Соединения общей формулы I
среди них синтез соединений формулы IA представляет собой
Получение соединения 2
Соединение I (4 г, 26,5 ммоль), гидроксид натрия (1,4 г, 34,5 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, снова добавляли йодметан (1,65 мл, 26,5 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем помещали на предварительно нагретую до 50°С масляную баню и нагревали при перемешивании для завершения реакции соединения 1 (по ХМС и ТСХ). Реакцию останавливали, охлаждали до комнатной температуры, систему выливали в делительную воронку, фракцию этилацетата и воды (1:1) экстрагировали несколько раз слоем этилацетата, промывали водой, затем рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрированной хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир / этилацетат = 98/2) с получением соединения 2 (маслянистая жидкость, 2,4 г, выход 57,0%), которое непосредственно использовали в следующей реакции. МС (ИЭР) m/z: 291 [М+Н]+.
Получение соединения 3
Соединение (2,4 г, 14,5 ммоль), 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (2,8 г, 14,5 ммоль) растворяли в 30 мл 1,4-диоксана, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,8 мл, 29,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали, полученную систему помещали на предварительно нагретую до 50°С масляную баню, реакция завершалась с получением соединения 2 (по ХМС и ТСХ). Реакцию останавливали, проводили роторное испарение и концентрировали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир / этилацетат = 10/1) с получением соединения 3 (3,9 г, выход 84,3%).
1Н ЯМР (600 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (s, 1Н), 8,02 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (t, J=6 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=6 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,55 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z: 323 [m+Н]+
Получение соединения 4
Соединение 3 (3,7 г, 11,6 ммоль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты, добавляли железный порошок (6,5 г, 116 ммоль), систему помещали на предварительно нагретую до 55°С масляную баню, выдерживали в течение ночи с перемешиванием (ХМС и ТСХ показали завершение реакции), затем реакцию останавливали, систему выливали в ледяную воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с помощью воронки Бюхнера, фильтровальную лепешку несколько раз промывали ледяной водой и солями уксусной кислоты, дали стечь жидкости, затем собрали твердое вещество, получая соединение 4 (1,5 г, выход 49,6%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,73 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (ddd, J=8,9, 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,22 (td, J=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,35 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z: 261 [М+Н]+
Получение соединения IA
Способ А:
Соединение 4 (26 мг, 0,1 ммоль) и ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл втор-бутанола, добавляли раствор 4 н. HCl (50 мкл, 0,2 ммоль), затем помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 110°С, нагревали при перемешивании до завершения реакции (мониторинг по ХМС и ТСХ). Реакцию останавливали, реакционный раствор переносили в пробирку для центрифугирования объемом 2 мл при добавлении определенного количества петролейного эфира, встряхивали, центрифугировали. Надосадочную жидкость удаляли, добавляли небольшое количество метанола с петролейным эфиром, указанные выше операции повторяли до тех пор, пока супернатантная жидкость не станет прозрачной. Твердое вещество (соединение IA) собирали, высушивали и взвешивали.
Способ В:
Соединение 4 (26 мг, 0,1 ммоль) и ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл втор-бутанола, добавляли раствор 4 н. HCl (50 мкл, 0,2 ммоль), затем помещали на закрытую масляную баню, предварительно нагретую до 110°С, нагревали при перемешивании до завершения реакции (мониторинг по ХМС и ТСХ). Реакцию останавливали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (содержащей 0,35% водную трифторуксусную кислоту и метанол в качестве подвижной фазы), сушили и концентрировали в вакууме с получением соединения IA.
Способ С:
Соединение 4 (26 мг, 0,1 ммоль), ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл трет-бутанола, добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5,5 мг, 0,006 ммоль), 2-дициклогексилфосфат 2,4,6-триизопропил-бифенил (4,3 мг, 0,009 ммоль) и карбонат калия (55,3 мг, 0,4 ммоль), удаляли азот, и помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 100°С, нагревали при перемешивании, через 5 ч реакцию останавливали. Систему фильтровали от твердого вещества через фриттованную воронку, жидкость собирали и концентрировали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения IA.
Соединения IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH можно синтезировать при помощи аналогичных методов.
Ниже в таблице 1 приведены конкретные соединения и их свойства.
Соединение II формулы
Синтез соединений общей формулы II
Получение соединения 5
Раствор 3-амино-2-тиофенкарбоксилата (361 мг, 2,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,6 ммоль) растворяли в 15 мл изопропанола и оставляли при перемешивании при температуре 4°С в течение 5 мин, затем систему растворяли в 5 мл изопропанола, по каплям добавляли 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (582 мг, 3 ммоль), затем продолжали перемешивание в течение 1 ч после прекращения реакции. Систему концентрировали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением непосредственно соединения 5 (бледно-желтое твердое вещество, 673 мг, выход 93%).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,24 (s, 1Н), 8,56 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,14 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (ddd, J=8,7, 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,02 (s, 3Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ 167,4, 163,6, 157,6, 153,1, 137,9, 133,7, 131,4, 125,1, 123,5, 52,8. МС (ИЭР) m/z: 315 [m+Н]+.
Получение соединения 6
Соединение 5 (673 мг, 2,14 ммоль) и железный порошок (1,2 г, 21,4 ммоль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты и помещали в реакторе с мешалкой на масляную баню, предварительно нагретую до 50°С, на 9 часов. ХМС и ТСХ показали, что реакция завершена. Удаляли большую часть железного порошка, добавляли уксусную кислоту, затем систему выливали в ледяную воду. Твердое вещество отфильтровывали при помощи воронки Бюхнера, фильтровальную лепешку несколько раз промывали ледяной водой, затем твердое вещество собирали с получением соединения 6 (548 мг, выход 90%), которое непосредственно использовали на следующем этапе. МС (ИЭР) m/z: 285 [М+Н]+.
Получение соединения 7
Соединение 6 (548 мг, 1,9 ммоль) растворяли в смеси метанол/тетрагидрофуран (5 мл/5 мл), к раствору добавляли гидроксид лития моногидрат (798 мг, 19,0 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, по ХМС после остановки реакции реакция была завершена. К раствору на ледяной бане добавляли 6N раствор соляной кислоты до достижения рН=5, большое количество твердого вещества выпало в осадок. Проводили фильтрование с использованием воронки Бюхнера, фильтровальную лепешку несколько раз промывали ледяной водой, фильтровальную лепешку собирали с получением соединения 7 (488 мг, выход 95%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
МС (ИЭР) m/z: 271 [М+Н]+.
Получение соединения 8
Соединение 7 (488 мг, 1,8 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (0,89 мл, 5,4 ммоль) и 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1030 мг, 2,7 ммоль) растворяли в 10 мл диметилсульфоксида и перемешивали в течение ночи. По ХМС реакция была завершена, реакцию останавливали, выливая в систему ледяную воду, осажденное твердое вещество отфильтровывали с использованием воронки Бюхнера, фильтровальную лепешку несколько раз промывали ледяной водой, фильтровальную лепешку собирали с получением соединения 8 (372 мг, выход 82%).
+
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25 (s, 1Н), 9,50 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,69 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,65 (d, J=5,3 Гц, 1Н). 13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6) δ 162,0, 155,3, 152,9, 148,0, 142,5, 135,0, 122,2, 122,1, 114,8. МС (ИЭР) m/z: 253 [m+Н].
Получение соединения 9
Соединение 8 (372 мг, 1,5 ммоль), йодметан (0,28 мл, 4,5 ммоль) растворяли в 10 мл диметилформамида и оставляли перемешиваться при температуре 0°С в течение 5 мин, затем добавляли к системе гидрид натрия (180 мг, 60 мас. %), реакцию медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании. По ХМС реакция была завершена, реакцию останавливали, выливая в систему ледяную воду, осажденное твердое вещество отфильтровывали с использованием воронки Бюхнера, фильтровальную лепешку несколько раз промывали ледяной водой, фильтровальную лепешку собирали с получением соединения 9 (294 мг, выход 70%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,47 (s, 1Н), 7,94 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,31 (s, 3Н). 13C ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6) δ 163,5, 153,8, 153,5, 149,3, 133,8, 128,2, 121,5, 119,2, 110,0, 37,4, 37,3. MC (ИЭР) m/z: 281 [M+H]+.
Синтез соединений формулы II
Способ А:
Соединение 9 (28 мг, 0,1 ммоль) и ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл втор-бутанола, добавляли раствор 4 н. HCl (50 мкл, 0,2 ммоль), затем помещали на закрытую масляную баню, предварительно нагретую до 110°С, нагревали при перемешивании до завершения реакции (мониторинг по ХМС и ТСХ). Реакцию останавливали, реакционный раствор переносили в пробирку для центрифугирования объемом 2 мл при добавлении определенного количества петролейного эфира, встряхивали, центрифугировали. Надосадочную жидкость удаляли, добавляли небольшое количество метанола с петролейным эфиром, указанные выше операции повторяли до тех пор, пока супернатантная жидкость не станет прозрачной. Твердое вещество (соединение II) собирали, высушивали в роторном испарителе и взвешивали.
Способ В:
Соединение 9 (28 мг, 0,1 ммоль) и ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл втор-бутанола, добавляли раствор 4 н. HCl (50 мкл, 0,2 ммоль), затем помещали на закрытую масляную баню, предварительно нагретую до 110°С, нагревали при перемешивании до завершения реакции (мониторинг по ХМС и ТСХ). Реакцию останавливали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (содержащей 0,35% водную трифторуксусную кислоту и метанол в качестве подвижной фазы), сушили и концентрировали в вакууме с получением соединения II.
Способ С:
Соединение 9 (28 мг, 0,1 ммоль), ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл трет-бутанола, добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5,5 мг, 0,006 ммоль), 2-дициклогексилфосфат 2,4,6-триизопропил-бифенил (4,3 мг, 0,009 ммоль) и карбонат калия (55,3 мг, 0,4 ммоль), удаляли азот, и помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 100°С, нагревали при перемешивании, через 5 ч реакцию останавливали. Систему фильтровали от твердого вещества через фриттованную воронку, жидкость собирали и концентрировали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения II.
Производные соединений II серии III могут быть синтезированы с использованием эталонных серий.
Соединения формулы IV
Синтез соединений формулы IV
Получение соединения 11
Исходный материал 10 (1,17 г, 6,6 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (3,37 мл, 19,8 ммоль) растворяли в 30 мл изопропанола, после перемешивания при комнатной температуре добавляли 4-дихлор-5-нитропиримидин (1,94 г, 10,0 ммоль), равномерно растворенный в 5 мл 2-изопропанола, затем перемешиваемую реакционную систему переносили на предварительно нагретую до 50°С масляную баню до тех пор, пока по ХМС и ТСХ реакция не будет завершена, после чего реакцию останавливали.
Концентрировали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 11 (1,71 г, выход 77,4%).
1Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (s, 1H), 7,73 (dd, J=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 3,96 (s, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 3,23 (t, J=7,7 Гц, 2Н). 13С ЯМР (151 МГц, хлороформ-d) δ 171,1, 166,5, 160,7, 157,1, 154,2, 140,1, 134,8, 128,6, 128,4, 125,5, 122,4, 54,7, 52,1, 29,5. МС (ИЭР) m/z: 335 [m+Н]+.
Получение соединения 12
К соединению 11 (1,71 г, 5,1 ммоль) добавляли уксусную кислоту при перемешивании, добавляли железный порошок (1,71 г, 30,6 ммоль) и затем помещали на предварительно нагретую до 50°С масляную баню. Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока ХМС и ТСХ не показали завершение реакции, затем реакцию останавливали. Удаляли железо, удаляли часть уксусной кислоты, выливали реакционную смесь в ледяную воду с осаждением твердого вещества, фильтровали через воронку Бюхнера, фильтровальную лепешку промывали несколько раз ледяной водой, затем собирали и сушили с получением соединения 12 (1,24 г, 89%), которое использовали на следующей стадии.
МС (ИЭР) m/z: 273 [М+Н]+.
Получение соединения 13
+
Соединение 12 (273 мг, 1,0 ммоль) и йодметан (0,093 мл, 1,5 ммоль) растворяли в диметилформамиде при перемешивании на льду в течение 5 мин, затем систему добавляли к гидриду натрия (60 мг, 60 мас. %), затем реакционную смесь медленно нагревали при перемешивании до комнатной температуры, чтобы обеспечить протекание взаимодействия. Реакцию останавливали, когда завершили измерения при помощи ХМС и ТСХ. Продукт реакции отделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением соединения 13 (137 мг, выход 48%). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (s, 1Н), 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 4,44 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,48 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3,34 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z: 287 [m+Н].
Получение соединения IV
Соединение 13 (28,7 мг, 0,1 ммоль), ароматические амины (0,1 ммоль) растворяли в 1 мл трет-бутанола, добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5,5 мг, 0,006 ммоль), 2-дициклогексилфосфат-2,4,6-триизопропил-бифенил (4,3 мг, 0,009 ммоль) и карбонат калия (55,3 мг, 0,4 ммоль), удаляли азот и при перемешивании помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 100°С, через 5 ч реакцию останавливали. Продукт отфильтровали через фриттованную воронку, избавившись от твердого вещества, жидкость собирали и концентрировали, очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта IV.
Тестовый пример
Определение биологической активности:
Ингибирование активности Mst1/2 киназы соединениями
Ингибирование активности Mst1/2 киназы оценивали по ингибированию уровня фосфорилирования белка субстрата Mob1 с помощью Mst1/2 киназы, как описано ранее (Cancer Cell, 2009, 16, p. 425-438). Для измерения биохимической активности (фиг. 1) применяли специальный анализ ELISA (фермент-связанный иммуносорбентный анализ).
Метод заключается в следующем:
1. Субстрат разбавляли очищенным рекомбинантным GST-Mob1a 200 нм в покрывающем буфере, добавляли в 96-луночные планшеты (Nalge Nunc International, Дания), покрывали в течение ночи при 4°С, на следующий день три раза промывали промывочным раствором;
2. Добавляли 60 мкл киназной реакционной системы, при 30°С встряхивали в течение 15 мин;
Киназная реакционная система:
a. Реакционный буфер киназы;
b. АТФ (6,7 мкМ для реакции Mst1-киназы, 11,2 мкМ для реакции Mst2-киназы);
c. соединение (растворенное в ДМСО, не более 1% от общего объема реакции);
d. киназа (рекомбинантная Mst1 11 нМ или 3,7 нМ рекомбинантная MST2);
Контрольная группа, не содержащая АТФ или киназу;
3. Реакционный раствор выливали для остановки реакции киназы и промывали 4 раза промывочным раствором, по 5 минут каждая промывка;
4. Добавляли блокирующий раствор 200 мкл на лунку, встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре, промывали 4 раза промывочным раствором;
5. Анти-Mob1 35 треониновое фосфорилированное первичное антитело (Cell Signaling, №8699) в разведении 1:1000 в блокирующем растворе добавляли в 96-луночные планшеты в течение 3 часов при комнатной температуре, промывали четыре раза;
6. Добавляли вторичные антитела кролика, конъюгированные с HRP (Jackson ImmunoResearch Laboratories, №7074), в разведении 1:1000 в течение 30 минут при комнатной температуре, промывали четыре раза;
2
4
7. Добавляли хромогенный раствор ТМВ (Biolegend, кат. В200119, В200120). После цветной реакции определенной степени в каждую лунку добавляли 100 мкл 2М HSO для остановки реакции;
8. Для измерения поглощения каждой лунки использовали планшет-ридер (VARIOSKAN FLASH, Thermo) при 450 нм. Каждая серия состояла из трех параллельных экспериментов, отрицательный контроль представлял собой раствор с конечной концентрацией 1% ДМСО, контроль представлял собой реакционную систему, не содержащую АТФ. Градиент концентрации составлял 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,123, 0,04, 0,014, 0,004, 0 мкМ. Скорость ингибирования активности киназы рассчитывали следующим образом:
контрольной группы
пустой группы
группы
группы отриц. контроля
Степень ингибирования активности киназы, % = 1- (OD - OD) / (OD - OD) * 100%
50
50
9. Расчет значения IC: IC рассчитывали с использованием программного обеспечения GradPad Prism 5 на основе измерений скорости ингибирования активности киназы.
Применяли следующие реагенты:
2
3
Покрывающий буфер: 0,l M NaHCO3, 0,033 М NaCO, рН 9,5
Промывочный раствор: 0,05% Tween-20 в PBS
2
3
4
Реакционный буфер: 40 мМ Hepes-NaOH (рН 7,4), 10 мМ MgCl, 1 мМ дитиотреитола (DTT), 1 мМ NaF, 1 мМ NaVO, 1 мМ β-глицерофосфата
Блокирующий раствор: 1% BSA, растворенный в PBS
Ингибирование активности киназы при помощи соединения
Соединение II-1 эффективно способствует регенерации печени после частичной резекции печени.
8-10-недельных мышей дикого типа анестезировали пентобарбиталом (80 мг/кг массы тела) внутрибрюшинно. Выполняли гепатэктомию для удаления левых задних и промежуточных долей печени, примерно 2/3 всей печени. В день операции мышам вводили внутрибрюшинно Соединение II-1 (1 мг/кг массы тела) или контрольной группе растворитель (20% Kolliphor HS-15 0,1% водный раствор лимонной кислоты). Мыши получали соединение II-1 или контроль два раза в сутки до конца исследования. Мышей умерщвляли через 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней после гепатэктомии. Фиксировали массу тела мыши и массу печени и использовали для расчета массового соотношения печени (фиг. 2а). Секцию ткани печени использовали для иммуногистохимии для выявления процентного содержания пролиферирующих гепатоцитов (Ki67-положительные).
Соединение II-1 эффективно для улучшения восстановления кишечника в модели повреждения кишечника, индуцированного натриевой солью сульфата декстрана (декстран сульфата натрия, DSS)
Соединение II-1 способствует восстановлению кишечника в модели повреждения кишечника, вызванного DSS, у мышей. 8-10-недельным мышам дикого типа давали воду, содержащую 2,5% DSS (молекулярная масса 36-50 кДа, кат. №160110, MP Biochemical) в течение 7 дней, затем переводили их на обычную питьевую воду. Мышей разделяли на две группы, одной группе инъекцией вводили соединение II-1 (1 мг/кг массы тела) один раз в сутки, другой группе вводили описанный выше растворитель в качестве контроля один раз в сутки. На протяжении всего эксперимента мышей взвешивали каждый день в фиксированное время и вычисляли соотношение массы тела и массы тела до введения DSS. У мышей наблюдались энтерит и другие клинические симптомы, включая консистенцию стула и кровотечения в кишечнике, которые использовали для подсчета индекса активности заболевания (индекс активности заболевания, ИАЗ). Значения ИАЗ рассчитывались следующим образом: консистенция стула (значения 0-3, где 0: полностью сухие фекальные гранулы, 1: мягкие частицы, 2: рыхлый, влажный стул, 3: диарея); обнаружение кишечного кровотечения с помощью толидина (о-толидина) (значения 0-3, где 0: добавляли реагент для обнаружения на 2 минуты, образец не окрашивался, 1: добавляли реагент для обнаружения, образец в течение 10 секунд окрашивался в цвет от светло-голубого до синего; 2: после добавления реагентов для обнаружения образцы постепенно изменялись от светло-коричневого до коричневого, прозрачного синего, видимый цвет в фекалиях; 3: после добавления реагентов для обнаружения образцы быстро становились коричневато-синими, значительное количество крови в фекалиях, кровоточивость ануса). Изменение массы тела у мышей и значения ИАЗ записывали для обозначения степени восстановления повреждений кишечника. Соединение II-1 может значительно увеличить массу тела мышей, получавших DSS, и замедлить клинические симптомы повреждения кишечника (фиг. 3, а и b). На 8-й день после введения DSS с водой некоторых мышей умерщвляли (внутрибрюшинная инъекция BrdU для обнаружения пролиферации клеток за два часа до умерщвления), изолировали ткани кишечника для проведения иммуногистохимического окрашивания Yap, BrdU и Ki67. Соединение II-1 увеличивало активность Yap в эпителиальных клетках кишечника, способствовало восстановлению эпителия и пролиферации клеток (фиг. 3, с, d, е).