КРОССЛИНКИНГ ТКАНЕЙ ГЛАЗНОГО ЯБЛОКА
CROSS-LINKING OF EYE TISSUE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к кросслинкингу тканей глазного яблока. Варианты реализации настоящего изобретения относятся к активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц для кросслинкинга тканей глазного яблока.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В области офтальмологии, как известно, применяют так называемые фотосенсибилизатор и электромагнитное излучение для того, чтобы изменить биомеханические и биохимические свойства тканей глазного яблока, а именно роговицы, к примеру, для лечебных целей.
Человеческий глаз ограничен наружной оболочкой глазного яблока. В задней области глазного яблока наружная оболочка глазного яблока сформирована из белой склеральной оболочки (склеры). Роговица, которая является проницаемой для волн видимой части спектра, расположена в передней области. Деформации наружной оболочки глазного яблока могут быть причиной нарушения зрения. К примеру, одна из форм близорукости, осевая миопия, возникает в результате склерального осевого удлинения глазного яблока. Эллипсоидальная поверхность роговицы может быть причиной такой формы астигматизма, которая называется кератэктазией или астигматизмом. Кератоконус является еще одним заболеванием роговицы. При кератоконусе противоестественное размягчение роговицы приводит к прогрессирующему утончению и конической деформации роговицы глаза. В связи с тем, что выпуклость увеличивается, роговица, как правило, становится тоньше ниже центра или высшей точки (вершины) роговицы. В редких случаях в задней части роговицы могут образовываться перфорации, в результате чего жидкость из передней камеры глазного яблока поступает в роговицу. Такое состояние называется острым кератоконусом, при котором необходимо экстренное лечение, к примеру, проведение хирургической операции, известной как кератопластика.
Для того чтобы обнаружить раннюю стадию кератоконуса, благодаря чему становится возможным вмешательство на ранней стадии и предотвращение прогрессирования болезни, был создан способ биомеханического, бесконтактного измерения стабильности человеческой роговицы при помощи спектроскопии Бриллюэна в сочетании с ОКТ (оптической когерентной томографией).
Последующая заявка представляет стабилизацию роговицы с помощью кросслинкинга. Такое лечение в результате приводит к фотохимической нетканевой абразивной стабилизации или изменению биомеханических и биохимических свойств роговицы. Раствор фотосенсибилизатора применяют на тканях глазного яблока или внутри них для того, чтобы вызвать изменения и подвергнуть воздействию излучения, которым обрабатывают фотосенсибилизатор. В этом случае в качестве первичного излучения, как правило, применяют электромагнитное излучение в диапазоне длин волн от около 300 нм до около 800 нм (УФ-А излучение или излучение в ближней инфракрасной области спектра).
В качестве фотосенсибилизатора в настоящее время наиболее часто используется витамин В2, который также известен как рибофлавин. В первоначальной заявке рибофлавин был сделан вязким за счет применения в качестве несущей среды декстрана, в результате чего должно было быть произведено по меньшей мере частичное удаление эпителия роговицы для того, чтобы обеспечить проникновение рибофлавина через роговицу. Современные композиции активных ингредиентов представляют собой жидкости, подобные воде, и уже преодолевают ограничения для диффузии молекул рибофлавина в ткани роговицы, и, по этой причине, болезненное удаление эпителия - а в результате и боль, испытываемая пациентом, а также последующий процесс заживления эпителия - больше не являются неизбежными.
Целью кросслинкинга роговицы является усиление стабильности роговицы. Основная ткань роговицы, так называемая строма, содержит отдельные волокна коллагена, которые соединены друг с другом. Строму роговицы обрабатывают определенным образом для того, чтобы создать дополнительные связи между отдельными волокнами коллагена, т.е. поперечные сшивки. При конкретной обработке стромы роговицы, возможно, к примеру, сначала удалить поверхностный защитный слой, в частности, слезную пленку, эпителий и мембрану Боумена (также называемую слоем Боумена или передней пограничной пластинкой) с применением спирта или путем отгибания открытого клапана (небольшое покрытие, которое имеет соединение шарнирного типа с тканями) или колпачка (небольшое покрытие без соединения с тканями), к примеру, при лазерном кератомилезе (LASIK), нанести фотосенсибилизатор, такой как рибофлавин, а затем облучать ткань роговицы УФ-А осветителем в течение около 30 минут. Связывание (также называемое перекрестной сшивкой) чаще всего называют кросслинкингом. Отдельные волокна вследствие этого образуют "плотную сетку " друг с другом, что увеличивает общую стабильность роговицы.
Общепринятые способы подготовки глаза для введения фотосенсибилизатора в ткани глазного яблока включают источник для лазерного излучения, средства для направления и фокусировки лазерного излучения по отношению к глазным тканям и компьютер для управления вышеуказанными средствами. Компьютер запрограммирован для управления лазерным излучением таким образом, что лазерное излучение создает по меньшей мере один канал в тканях глазного яблока, который проходит по меньшей мере частично внутри глазных тканей, к примеру, от поверхности тканей глазного яблока в их глубину. Вследствие этого представляется возможность легко ввести фотосенсибилизатор внутрь по меньшей мере одного канала целенаправленным способом без необходимости удаления значительных участков эпителия для этой цели или, к примеру, произвести отгибание открытого клапана или удаление колпачка.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с настоящим изобретением кросслинкинг тканей глазного яблока осуществляется способом, который является более целенаправленным и быстрым для пациента, и благодаря этому пациент не должен ждать от 20 до 30 минут. Например, помимо всего прочего, изобретение позволяет провести операцию обработки с комфортом для пациента в связи с тем, что пациент подвергается воздействию векорасширителя в течение более короткого периода времени.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения представлено устройство для кросслинкинга тканей глазного яблока. Устройство содержит инструмент, предназначенный для введения или нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц внутрь или на ткани глазного яблока. Устройство дополнительно содержит источник оптического излучения, предназначенный для активации фотосенсибилизатора, который был введен или нанесен, и/или наночастиц, которые были введены или нанесены для кросслинкинга тканей глазного яблока.
К примеру, ткани глазного яблока представляют собой ткани роговицы или же содержат их. В таком случае кросслинкингом тканей глазного яблока считается кросслинкинг роговицы. Короткое время лечения достигается за счет добавления наночастиц к фотосенсибилизатору и активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц.
В остальной части этой заявки термин "фотосенсибилизатор" будет использоваться в широком смысле, при этом этот термин не следует рассматривать как ограничение определенного типа и количества "фотосенсибилизаторов", которые применяют. Кроме того, термин "наночастицы" используется в остальной части этой заявки, при том, что в одном возможном варианте реализации настоящего изобретения этот термин содержит биологически разлагаемые наночастицы. В соответствии с изобретением, которое описано, также возможно применять наночастицы, которые не являются биологически разлагаемыми, но которые являются нетоксичными или имеют токсичность, которая была уменьшена за счет применения соответствующих добавок.
Является возможным применение любого количества, начиная только с одного типа фотосенсибилизатора и только одного типа наночастиц. К примеру, вполне возможно применять один определенный тип фотосенсибилизатора и один определенный тип наночастицы. Кроме того, является вполне возможным применение множества различных фотосенсибилизаторов и множества различных наночастиц. Единственно важным моментом является то, что кросслинкинг тканей глазного яблока активируется таким образом, как это будет объяснено более подробно ниже.
В случае, когда фотосенсибилизатор и наночастицы наносят на глаз, фотосенсибилизатор и наночастицы вместе проникают в ткани глазного яблока за счет диффузии, к примеру, для того, чтобы быть там активированными и достичь желаемого эффекта кросслинкинга. Наночастицы способны проходить через естественные препятствия организма, такие как, к примеру, роговица и слезная пленка, т.е. наночастицы обладают возможностью облегчить диффундирование фотосенсибилизатора в ткани глазного яблока.
Источник оптического излучения предназначен для активации фотосенсибилизатора, наночастиц или же фотосенсибилизатора и наночастиц. В первом варианте реализации настоящего изобретения источник оптического излучения представляет собой источник оптического излучения или содержит источник оптического излучения, который предназначен для активации только фотосенсибилизатора. Сравнения в рамках настоящего документа касаются вышеуказанных деталей относительно кросслинкинга активированным фотосенсибилизатором. Например, наночастицы могут применять в качестве катализатора или катализаторов, к примеру, для кросслинкинга фотосенсибилизатором, и они могут ускорять кросслинкинг.
Для активации фотосенсибилизатора вполне возможно применять излучение в инфракрасной области спектра, ближней инфракрасной области спектра, видимого или ультрафиолетового диапазона. Для активации фотосенсибилизатора может быть применено излучение в диапазоне длин волн от 190 нм до 500 нм, к примеру, 270 нм, 366 нм или 445 нм. К примеру, в качестве фотосенсибилизатора могут применять рибофлавин, а в качестве источника оптического излучения могут применять источник ультрафиолетового излучения. К примеру, источник оптического излучения выполнен с возможностью, например, обеспечивать излучение в диапазоне длин волн от 360 нм до 370 нм для кросслинкинга тканей глазного яблока, таких как роговица, то есть для того, чтобы образовывать новые белковые связи в роговице. Диапазон длин волн от 360 нм до 370 нм поглощается на максимальном уровне человеческой роговицей, насыщенной рибофлавином. Тем не менее, существуют и другие фотосенсибилизаторы, которые могут быть активированы с помощью излучения света в другом диапазоне длин волн. Жесткость роговицы может быть улучшена с коэффициентом до 1,5 за счет применения кросслинкинга роговицы.
Согласно описанию выше со ссылкой на диапазон длин волн, источник оптического излучения представляет собой или содержит источник ультрафиолетового излучения. В качестве альтернативы или в дополнение, источник оптического излучения представляет собой или содержит один или более светодиодов ультрафиолетового излучения (LED), одно или более стеклянных волокон и/или один или более оптических волноводов. В качестве источника оптического излучения возможно представление множества светодиодов ультрафиолетового излучения, стекловолокон или оптических волноводов. Любой из множества светодиодов ультрафиолетового излучения, стекловолокон или оптических волноводов может быть выполнен таким образом, чтобы обеспечить излучение для активации фотосенсибилизатора.
В альтернативном варианте реализации изобретения также вполне возможно применять рефракционный лазер, такой как, к примеру, лазер инфракрасного диапазона с фемтосекундной длительностью импульса, лазер ультрафиолетового диапазона с фемтосекундной длительностью импульса, эксимерный лазер или их комбинации, при условии, что подходящий рассеивающий элемент интегрирован в оптический путь и рассеивающим элементом обеспечивается соответствующая предъявляемым требованиям длина волны для лечения.
В альтернативном способе для формирования канала в строме роговицы глаза выбор из светодиодов ультрафиолетового излучения, стекловолокон или оптических волноводов дает возможность облучения светом одной или более частичных поверхностей глазных тканей, в которых целью является обработка с помощью фотосенсибилизатора и наночастиц только для некоторых областей. Таким образом, кросслинкинг избирательно управляется без инвазивной хирургической операции для того, чтобы прорезать каналы. Интенсивность падающего на ткани излучения изменяется с помощью поочередного изменения выбора.
Во втором варианте реализации изобретения источник оптического излучения представляет собой источник оптического излучения или содержит источник оптического излучения, который предназначен для активации только наночастиц. Наночастицы, в свою очередь, к примеру, могут высвобождать фотосенсибилизатор, активировать фотосенсибилизатор или же высвобождать и активировать фотосенсибилизатор.
Кросслинкинг тканей может являться преимущественным в конкретном варианте реализации кератопластики, к примеру, передней глубокой ламеллярной кератопластики (DALK), эндотелиальной кератопластики с отслаиванием десцеметовой мембраны (DESEC), автоматизированной эндотелиальной кератопластики с удалением десцеметовой мембраны (DSAEK), эпикератопластики. С учетом способа DESEC, только некоторая часть стромы с десцеметовой мембраной и эндотелий заменяется донорским материалом. В ходе хирургической операции в переднюю камеру глазного яблока вводится стандартный баллон, который оказывает давление на заднюю область роговицы до тех пор, пока донорский материал приживется к тканям пациента, благодаря чему обеспечивается непопадание роговицы в переднюю камеру. Для того чтобы ускорить процесс и предотвратить необходимость сложной последующей операции с целью удаления баллона предлагается в соответствии с изобретением применить наночастицы и фотосенсибилизаторы для того, чтобы достичь кросслинкинга тканей в течение короткого периода времени.
Наночастицы также применяют таким образом, чтобы формировать тип защитного слоя вокруг тканей, подлежащих лечению, в качестве защиты от жидкости в передней камере глазного яблока, в которые активный агент фотосенсибилизатора вводят с различными наночастицами для того, чтобы ускорить процесс заживления и/или избежать применения искусственной передней камеры.
В другом возможном варианте реализации экстракции лентикулы, в том случае, когда лентикула расположена в центральной или нижней части стромы по отношению к эпителию, вполне возможно, что вместо желаемой поверхностной деформации мембраны Боумена и эпителия для реализации рефракционной коррекции произойдут нежелательные деформации мембраны Десцемета и эндотелия, к примеру, с учетом внутреннего давления глазного яблока и/или передней камеры глазного яблока. Это может привести к непредсказуемым рефракционным коррекциям, которые могут быть предотвращены путем введения действующего вещества фотосенсибилизатора и наночастиц в полость, образованную за счет экстракции лентикулы.
После того, как глазное яблоко пациента было подвергнуто воздействию с помощью интерфейса пациента для выполнения конкретных разрезов лентикулы, и после того, как лентикула была удалена и были введены фотосенсибилизатор и наночастицы, интерфейс пациента перемещают на глазное яблоко пациента еще раз для того, чтобы применить определенное давление на эпителий и тем самым закрыть полость в строме с передней стороны, в частности, со стороны эпителия. Соответствующее облучение применяется для того, чтобы обработать действующее вещество и обеспечить надежное соединение двух рядом расположенных поверхностей, полученных в результате удаления лентикулы.
Применительно к активации наночастиц для высвобождения действующих веществ, ссылка сделана на известные научные доклады (к примеру, P. Chakravarty и др., 2010; [2] в библиографических ссылках). В этих научных докладах описывается, что углеродные наночастицы могут быть активированы, к примеру, с помощью лазерных импульсов и вследствие этого облегчается возможность обеспечить малые молекулы, белки и ДНК в клетках.
Источник оптического излучения может представлять собой лазер или содержать лазер, который предназначен для активации наночастиц. Диапазон длин волн лазера может быть в ближней инфракрасной области спектра (NIR). Длина волн лазера может быть в диапазоне от 808 до 980 нм (диодный лазер). Длина волн лазера может составлять около 810 нм. Длина волн лазера может составлять около 1064 нм (неодимовый лазер на алюмо-иттриевом гранате - (Nd: YAG-лазер).
Наночастицы поглощают лазерную энергию и преобразуют ее, в частности, в тепло. Эту энергию применяют, в свою очередь, для того, чтобы катализировать или ускорить кросслинкинг коллагена с помощью фотосенсибилизатора.
В третьем варианте реализации настоящего изобретения источник оптического излучения представляет собой источник оптического излучения или содержит источник оптического излучения, который предназначен для активации фотосенсибилизатора и наночастиц. С этой целью источник оптического излучения предназначен для обеспечения излучения в одном диапазоне длин волн, в котором фотосенсибилизатор и наночастицы могут быть активированы. В качестве альтернативы или в дополнение, источник оптического излучения может быть предназначен для обеспечения излучения в двух или более по меньшей мере частично различных диапазонах длин волн, к примеру, с помощью подходящих кристаллов, таких как SHG кристаллы (генерация второй гармоники), THG кристаллы (генерация третьей гармоники), или с помощью двух или более различных источников оптического излучения, по меньшей мере одним из которых активируется фотосенсибилизатор и по меньшей мере другим из которых активируются наночастицы.
Если излучение обеспечивается в одном диапазоне длин волн, в котором фотосенсибилизатор и наночастицы могут быть активированы, к примеру, такой диапазон длин волн может быть в ультрафиолетовом диапазоне, то при этом наночастицы имеют возможность быть адаптированными с помощью модификации поверхности для того, чтобы быть активированными в ультрафиолетовом диапазоне. Диапазон длин волн может также быть в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, в котором наночастицы могут быть активированы вышеописанным способом, а также одновременно может быть активирован фотосенсибилизатор за счет поглощения тепла.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения источник оптического излучения для активации представляет собой более чем один источник оптического излучения или содержит более чем один источник оптического излучения, один из которых активирует фотосенсибилизатор, а другой активирует наночастицы. Таким образом, к примеру, возможно применять рядом друг с другом один источник ультрафиолетового излучения и один источник инфракрасного излучения. К примеру, источник ультрафиолетового излучения активирует фотосенсибилизатор, в то время как источник инфракрасного излучения активирует наночастицы, или же наоборот. Активация может происходить последовательно или одновременно.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения лазер применяют с вышеупомянутым рассеивающим элементом, при этом, к примеру, после активации фотосенсибилизатора с помощью рассеянного света и отсоединения рассеивающего элемента длина волн вышеупомянутого лазера преобразуется в когерентное излучение для того, чтобы активировать наночастицы.
В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения, длина волн источника оптического излучения разделена на два пучка и адаптирована соответствующим образом за счет применения элементов усиления, благодаря чему обеспечивается факт того, что различные длины волн одновременно облучают, к примеру, с помощью SHG или THG кристаллов, для того, чтобы одновременно активировать фотосенсибилизатор и наночастицы.
В соответствии с еще одним вариантом реализации настоящего изобретения, к примеру, два различных лазера расположены в корпусе, в котором эти лазеры применяют два отдельных и/или комбинированных канала пучка или часть их количества в качестве общих каналов пучка для того, чтобы обеспечить одновременную активацию фотосенсибилизатора и наночастиц.
Устройство содержит систему управления кросслинкингом. Система управления кросслинкингом содержит управляющий компьютер, который запрограммирован для того, чтобы автоматически управлять введением или применением фотосенсибилизатора и наночастиц с помощью соответствующих дозирующих устройств. В качестве альтернативы или в дополнение управляющий компьютер может быть запрограммирован для того, чтобы управлять активацией фотосенсибилизатора и/или наночастиц. Система управления кросслинкингом используется для активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц.
В случае кросслинкинга роговицы фотосенсибилизатор и наночастицы вводят в ткани роговицы или наносят на ткани роговицы различными путями.
Устройство дополнительно содержит систему, которая предназначена для создания по меньшей мере одного разреза в тканях глазного яблока для введения фотосенсибилизатора и/или наночастиц. Такая система содержит по меньшей мере один источник лазерного излучения и систему для направления и фокусировки лазерного излучения по отношению к тканям глазного яблока. Система дополнительно содержит компьютер для управления системой. Компьютер запрограммирован для управления системой и/или лазерным излучением таким образом, что в глазных тканях создается по меньшей мере один приемный канал, который проходит по меньшей мере частично внутри тканей глазного яблока и является соединенным по меньшей мере с одним отверстием на поверхности глазного яблока.
Моментом, который необходимо подчеркнуть в рамках настоящего документа, является то, что применяемый для создания разрезов источник лазерного излучения представляет собой источник оптического излучения, который отличается от описанного выше и предназначенного для активации. Тем не менее, также вполне возможно применять один и тот же источник оптического излучения для того, чтобы выполнить разрез и активировать фотосенсибилизатор и/или наночастицы.
В тканях глазного яблока для введения или нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц может быть создан различными способами по меньшей мере один разрез. По меньшей мере может быть выполнен один разрез, или же выполнен один разрез и/или по меньшей мере один разрез в виде канала. Для введения фотосенсибилизатора и/или наночастиц в роговицу выполняется по меньшей мере один разрез в виде канала. К примеру по меньшей мере один разрез в виде канала формирует один или более каналов для введения фотосенсибилизатора и/или наночастиц. Для нанесения фотосенсибилизатора на роговицу выполняется по меньшей мере один разрез. По меньшей мере один разрез выполняется с помощью лазерного источника, который установлен для обеспечения лазерного излучения. Примерами лазерных источников являются аттосекундный лазер, фемтосекундный лазер, наносекундный или пикосекундный лазер. Такие лазерные источники, к примеру, как фемтосекундный лазер, производят обработку резанием тканей глазного яблока путем фотодеструкции тканей с энергией лазерного излучения, которая создает индуцированный лазерным излучением оптический пробой (LIOB), который, в свою очередь, генерирует кавитационные пузырьки.
Таким образом, путем обработки тканей глазного яблока, к примеру, роговицы, с лазерным излучением может быть выполнен по меньшей мере один разрез, например, представляющий собой по меньшей мере один разрез и/или по меньшей мере один разрез в виде канала. Фотосенсибилизатор и наночастицы впоследствии вводятся в по меньшей мере один разрез в виде канала и/или наносятся на по меньшей мере один разрез.
Как уже указывали выше, источник лазерного излучения для выполнения разрезов отличается от источника оптического излучения для активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц. В этом случае первым этапом является формирование по меньшей мере одного разреза в тканях с помощью лазерного источника излучения, а затем введение или нанесение фотосенсибилизатора и наночастиц на ткани или внутрь их, и активация фотосенсибилизатора и/или наночастиц с помощью по меньшей мере одного второго источника оптического излучения согласно описанию выше.
Тем не менее, также вполне возможно применять один и тот же источник оптического излучения для того, чтобы выполнить разрез и активировать фотосенсибилизатор и/или наночастицы. В одном варианте реализации настоящего изобретения применяемый для выполнения разрезов источник лазерного излучения также применяют для активации фотосенсибилизатора и наночастиц.
Источник лазерного излучения может обеспечить лазерное излучение в диапазоне длин волн 300 нм-1900 нм, к примеру, длины волн в диапазоне 300 нм-650 нм, 650 нм-1050 нм, 1050 нм-1250 нм или 1100 нм-1900 нм. То же самое лазерное излучение может быть также применено для активации наночастиц, и может представлять собой ближнюю инфракрасную область спектра (к примеру, около 810 нм или 1064 нм). В этом случае источник лазерного излучения применяют для выполнения разреза и активирования наночастиц. Если другой задачей является активация фотосенсибилизатора, то излучаемый диапазон длин волн может быть изменен или же может быть применен источник излучения, выполненный с длиной волны для фотосенсибилизатора. Также возможно уменьшение интенсивности излучения источника лазерного излучения после выполнения по меньшей мере одного разреза. Уменьшенная энергия или интенсивность лазерного излучения может затем быть ниже порогового значения, при котором выполняются разрезы в тканях. К примеру, интенсивность устанавливается таким образом с помощью, например, ячейки Поккельса. В этом случае фотосенсибилизатор и/или наночастицы активируются с помощью источника лазерного излучения. В качестве альтернативы фотосенсибилизатор и/или наночастицы могут быть активированы с помощью другого источника излучения.
Инструмент для введения или нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц может представлять собой канюлю или, к примеру, полую иглу. Инструмент для введения фотосенсибилизатора может представлять собой канюлю, через которую фотосенсибилизатор вводится в ткани глазного яблока. Канюля может содержать два или более выпускных отверстий для введения фотосенсибилизатора в глазное яблоко. Во всех вариантах реализации настоящего изобретения также является возможным введение газа, например воздуха, в одну канюлю или множество канюль. Инструментом для нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц могут быть канюля, полая игла, пипетка или, к примеру, другой тип инструмента, который позволяет точно дозировать фотосенсибилизатор. К примеру, инструментом для нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц является канюля.
Фотосенсибилизатор является пригодным для кросслинкинга и выполнен с возможностью стабилизирования ткани посредством кросслинкинга. Фотосенсибилизатор выполнен с возможностью и является подходящим для индуцирования кросслинкинга коллагена между коллагеновыми волокнами за счет образования ковалентных и трехвалентных сшивок. Для кросслинкинга роговицы фотосенсибилизатор может содержать любые подходящие ингредиенты, которые стабилизируют ткани роговицы. Фотосенсибилизатор может быть выбран из рибофлавина (витамина В2), лизилоксидазы, трансглутаминазы, альдегидов сахара, этилкарбодиимида, глутарового альдегида, формальдегида или их смеси, к примеру, раствора Карновского.
К фотосенсибилизатору могут быть добавлены одно или более дополнительных офтальмологических действующих веществ. Такими действующими веществами могут быть, к примеру, действующие вещества, которые ускоряют или улучшают заживление тканей или повышают их жесткость. Является возможным применение антибиотиков и других терапевтически активных глазных капель.
Для кросслинкинга тканей глазного яблока может быть применена комбинация наночастиц и фотосенсибилизатора.
В одном варианте реализации настоящего изобретения применены наночастицы, которые являются подходящими и выполнены с возможностью катализирования кросслинкинга за счет использования фотосенсибилизатора. Каталитической способностью является способность, к примеру, ускорения кросслинкинга коллагена за счет применения фотосенсибилизатора.
Каталитическая способность представляет собой отвод тепла в окружающую среду или образование радикалов на поверхности наночастиц. Каталитическая способность не обязательно должна трактоваться в таком узком смысле, что наночастицы в каталитической реакции вообще не расходуются. Скорее всего, и это также является вполне возможным, что сами наночастицы расходуются в процессе реакции. Поэтому каталитическая способность понимается как способность ускорить отверждение тканей с помощью фотосенсибилизатора в отличие от применения только одних фотосенсибилизаторов.
Отверждение проверяется с помощью способов диагностики, таких как, к примеру, применение Бриллюэновского рассеяния с ОКТ (оптической когерентной томографией) и с помощью красящей добавки, которая становится бесцветной после достаточного отверждения действующего вещества.
Наночастицы являются подходящими для кросслинкинга и выполнены с возможностью катализирования кросслинкинга с помощью фотосенсибилизатора. Наночастицы могут быть выбраны из углеродных наностержней, фуллеренов и наночастиц углеродной сажи. Это означает, что наночастицы могут содержать, к примеру, наночастицы углеродной сажи, или же быть выполнены в виде наночастиц углеродной сажи. Наночастицы могут иметь размер в диапазоне от 1 до 100 нм. С точки зрения терапии, факторами наночастиц, которые будут рассмотрены, являются (i) внедрение и высвобождение действующих веществ, (ii) стабильность состава и срок годности при хранении, (iii) биосовместимость, (iv) биораспределение и таргетинг и (v) функциональность.
В одном варианте реализации изобретения является возможным активировать только наночастицы. Это позволяет катализировать кросслинкинг с помощью неактивированного фотосенсибилизатора. Наночастицы поглощают лазерную энергию и преобразуют ее, в частности, в тепло. Эту энергию применяют, в свою очередь, для того, чтобы катализировать или ускорить кросслинкинг коллагена с помощью фотосенсибилизатора.
В одном варианте реализации настоящего изобретения является возможным активировать только фотосенсибилизатор. Наночастицы в таком случае функционируют в качестве катализаторов в классическом смысле, без необходимости катализирования их самих.
В одном варианте реализации изобретения является возможным активировать фотосенсибилизатор, а также наночастицы. Активация наночастиц происходит после активации фотосенсибилизатора или же одновременно с ним.
В одном варианте реализации настоящего изобретения фотосенсибилизатор связан с наночастицами. Фотосенсибилизатор и наночастицы в таком случае вместе поглощаются тканями. Вследствие этого фотосенсибилизатор можно вводить внутрь тканей или наносить на ткани в силу того, что он связан с наночастицами.
К примеру, в том случае, когда фотосенсибилизатор и наночастицы наносят на глазное яблоко, то как фотосенсибилизатор, так и наночастицы проникают в ткани глазного яблока путем диффузии, то есть диффузия фотосенсибилизатора в ткани упрощается за счет применения, например, наночастиц.
Энергия подается для того, чтобы вызвать наночастицами целенаправленное высвобождение действующего вещества в тканях. Необходимая для этого энергия подается за счет применения излучения согласно описанию выше.
В одном варианте реализации настоящего изобретения является возможным применение фотосенсибилизатора, который не связан с наночастицами. В таком случае фотосенсибилизатор вводится внутрь тканей или наносится на ткани вместе с наночастицами. Энергия подается для активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц согласно описанию выше, вследствие чего происходит кросслинкинг глазных тканей.
Применяемые наночастицы могут состоять из натуральных материалов или их производных (к примеру, хитозан, декстраны, желатин, альгинаты, липосомы, крахмал). Другие возможности включают полимеры, такие как дендримеры (полимеры с разветвленной структурой), полимолочную кислоту (PLA), полицианоакрилат, полиэтиленимин, блок-сополимеры, поликапролактон, альбумин, хитозан, гидрогели, поли(этиленгликоль)/поли(ε-капролактон), полиалкилцианоакрилатные композиты, поли(D, L-лактид-ко-гликолевую) кислоту (=PLGA)).
Дендримеры в связи с их спецификой являются подходящими для доставки действующих веществ. Они являются относительно легко функционализированными на их поверхности со специфическими антителами или другими соединениями и, в связи с их дендритной структурой и высокой разветвленностью, допускают высокую нагрузку действующего вещества.
Возможно также использовать ферромагнитные жидкости (SPIONS, USPIONS), квантовые точки, наночастицы золота и магнитного оксида железа.
Наночастицы золота применяются в широкой области, могут быть синтезированы в различных формах (стержней, квантовых точек), являются серийно производимыми в различных диапазонах размеров и могут быть легко обнаружены в небольших концентрациях. Клетки поглощают наночастицы золота без цитотоксических эффектов. Наночастицы золота также могут быть модифицированы с помощью полиэтиленгликоля (PEG) и в таком случае демонстрируется дополнительное снижение токсичности.
Золотые наностержни (GNR) имеют среднюю форму и размер, и поэтому оптическое поглощение их в диапазоне ближней инфракрасной области спектра NIR (около 810 нм) максимизируется (см. F. Rossi и др., 2012; [3] в библиографических ссылках). Золотой наностержень, как правило, представляет собой цилиндр, имеющий размеры 40 × 10 нм (ось×диаметр).
Другие наночастицы могут быть на основе углерода (фуллерены, углеродные трубки) или на основе кремния.
Наночастицы на основе углерода являются подходящими по различным причинам. Их фотодинамические характеристики являются известными. Наночастицы на основе углерода представляют собой наностержни, фуллерены и наночастицы углеродной сажи (также называемые наночастицами сажи).
4
Углеродные наностержни (или углеродные нанотрубки) представляют собой длинные стержни на основе углерода, которые имеют одну стенку или несколько стенок. Наностержни имеют соотношение высота-ширина 100, с длиной в несколько мм и диаметром от 0,7 до 1,5 мм для одностенных углеродных нанотрубок (SWNT или SWCNT) и от 2 до 50 нм для многостенных углеродных нанотрубок (MWNT или MWCNT). Обычные углеродные нанотрубки реагируют, к примеру, при длинах волн в диапазоне 248 нм (KrF лазер), 532 нм (Nd:YOV лазер), 632,8 nm (He-Ne лазер) (см. M. Tachibana, 2013; [4] в библиографических ссылках). Для этих частиц были описаны различные токсические свойства. Тем не менее, все эти доклады разрешают вопросы, связанные с биосовместимостью наночастиц в направлении практического применения для доставки действующих веществ. Сфера применения на глазном яблоке описана не была.
Фуллерены обладают потенциалом в качестве антимикробных агентов, как это было в достаточной степени описано. После фотовозбуждения фуллерены способны генерировать реакционноспособные формы кислорода (см., к примеру, Yamakoshi и др., 2003; [5] в библиографических ссылках).
Графит представляет собой основную структуру наночастиц сажи (или наночастиц углеродной сажи, или наночастиц CB). Графит представляет собой мягкое черное вещество с металлическим блеском, которое происходит в природной форме и может быть произведено искусственно. Отдельные наночастицы углеродной сажи имеют среднюю величину диаметра 25 нм, хотя в агрегированной форме часто имеют среднюю величину диаметра до 200 нм. Наночастицы углеродной сажи могут быть активированы, к примеру, с помощью излучения в диапазоне длин волн 1064 нм (см. A. Sengupta, 2013 и 2014; [6] в библиографических ссылках).
Оксидные группы на поверхности пор имеют наибольшее влияние на физико-химические свойства наночастиц углеродной сажи, такие как каталитическая, химическая и электрическая реакционная способность. В первую очередь, основные гидроксильные, кислые карбоксильные, а также карбониловые и лактоновые группы образуются на поверхности. При производстве активной углеродной сажи могут быть введены функциональные группы кислорода, имеющие массовую долю до 15%.
В одном варианте реализации настоящего изобретения наночастицы выбраны из углеродных нанотрубок, фуллеренов и наночастиц углеродной сажи.
Наночастицы могут быть закуплены у известных производителей и поставщиков. Производство наночастиц, указанных в рамках настоящего документа, является известным специалистам в данной области и не должно быть более подробно описано в данном документе.
Кроме того, является вполне возможным нанесение на наночастицы покрытия, к примеру, для того, чтобы предотвратить агломерацию или улучшить биологическую совместимость. Такие покрытия могут включать в себя различные полимеры, такие как полиэтиленгликоль (PEG), поли(винилпирролидон) (PVP), например, природные полимеры, такие как декстран, хитозан, пуллулан, и поверхностно-активные вещества, такие как олеат натрия, додециламин и т.д. (см. W. De. Jong, P. JA Borm; [8] в библиографических ссылках). Наночастицы, представленные с этиленгликолем, предотвращают признание наночастиц лейкоцитами в качестве инородных тел, и благодаря этому наночастицы остаются в крови дольше до тех пор, пока они не состыкуются с активной областью.
Для наночастиц возможны различные размеры. Частицы, имеющие средний размер в диапазоне 0,1-200 нм, к примеру, 1-100 нм, в этом случае могут быть классифицированы как наночастицы. Другие размеры являются выполнимыми для наночастиц, если наночастицы способны катализировать или ускорять кросслинкинг с помощью фотосенсибилизатора.
Размер наночастиц может быть определен с помощью способов, известных специалистам в данной области техники. Один из возможных способов представляет собой способ динамического рассеяния света (DLS). Тем не менее, также могут быть применены другие способы измерения.
Связанной с наночастицами проблемой, которая была частой темой обсуждения в последнее время, является их потенциальная токсичность. В прошлые годы несколько научных статей были посвящены токсичности наноматериалов, таких как фуллерены, углеродные наностержни и квантовые точки, и показали, что многие параметры, в том числе размер и поверхность, а также модификации поверхности, способствовали токсичности (см. W. De Jong, P. JA Borm 2008; [8] в библиографических ссылках). Биосовместимость может быть изменена просто путем небольших изменений в размерах наночастиц. Сравнения делаются на покрытиях, описанных выше по отношению к модификации поверхности. Существуют также большие наборы данных по токсичности наночастиц, на которые специалист в данной области техники будет ссылаться при выборе наночастиц. Конкретные наборы данных описаны, к примеру, в Donaldson и др. 2002, 2004; Oberdörster и др. 2005, Borm и др. 2006, см. также W. De Jong, P. JA Borm 2008 для краткого описания таких наборов данных (см. от [9] до [12] в библиографических ссылках).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция содержит фотосенсибилизатор, описанный в настоящем документе, и наночастицы, описанные в данном документе для кросслинкинга тканей глазного яблока. Фотосенсибилизатор и наночастицы выбираются согласно описанию выше.
В качестве одного конкретного примера фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция содержит рибофлавин и наночастицы углеродной сажи. В другом варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит рибофлавин и наночастицы золота.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения представлено применение устройства и/или фармацевтической композиции для лечения эктазии, к примеру, кератоконуса. Это означает, что устройство и фармацевтическая композиция применена для лечения эктазии, к примеру, кератоконуса. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения представлено применение устройства и/или фармацевтической композиции для проведения кератопластики. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения представлено применение устройства и/или фармацевтической композиции при проведении LASIK, к примеру, в ходе надежного прикрепления клапана.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения представлен способ для кросслинкинга тканей глазного яблока. Способ включает введение или нанесение фотосенсибилизатора и наночастиц внутрь или на ткани глазного яблока и обеспечение излучением, имеющим длину волны, которая является подходящей для активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц для кросслинкинга тканей глазного яблока.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлена схематическая иллюстрация приводимой в качестве примера лазерной системы, содержащей устройство для кросслинкинга тканей глазного яблока в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг. 2 иллюстрирует способ проведения реакции кросслинкинга тканей глазного яблока с фотосенсибилизатором и наночастицами, активированными с помощью ультрафиолетового облучения.
Фиг. 3 иллюстрирует другой способ проведения реакции кросслинкинга в тканях глазного яблока с фотосенсибилизатором и наночастицами, активированными с помощью ультрафиолетового облучения.
Фиг. 4 иллюстрирует другой способ проведения реакции кросслинкинга в тканях глазного яблока с фотосенсибилизатором и наночастицами, активированными с помощью инфракрасного облучения.
ОПИСАНИЕ ФИГУРЫ 1
Конкретные приводимые в качестве примера варианты реализации настоящего изобретения будут описаны более подробно со ссылкой на фигуры, которые прилагаются. Несмотря на то, что отдельные элементы выполнены более точно, для того, чтобы способствовать более глубокому пониманию, это не предназначено для ограничения предмета рассмотрения, который иллюстрирован. К примеру, источник ультрафиолетового излучения (22) также может быть установлен для того, чтобы излучать свет в другом диапазоне длин волн.
На Фиг. 1 представлена схематическая иллюстрация приводимой в качестве примера лазерной системы (100), содержащей устройство для кросслинкинга тканей глазного яблока в соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения. Устройство содержит блок распределения фотосенсибилизатора (10), предназначенный для введения или нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц внутрь тканей или на ткани глазного яблока. Этот блок распределения фотосенсибилизатора упоминается далее в качестве блока распределения рибофлавина (10), всего лишь только в целях разъяснения и ни в коем случае с целью ограничения, при этом рибофлавин использован в настоящем примере в качестве примера фотосенсибилизатора, а инструмент сконфигурирован для подачи фотосенсибилизатора и наночастиц, а также дозирования и распределения фотосенсибилизаторов и наночастиц. Лазерная система (100) дополнительно содержит инструмент для нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц (12), который может представлять собой, к примеру, канюлю. Инструмент для нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц (12) может быть частью блока распределения рибофлавина (10) или же может быть отдельной единицей.
Лазерная система дополнительно содержит источник оптического излучения (20). В настоящем примере источник оптического излучения (20) содержит, к примеру, источник ультрафиолетового излучения (22), выполненный с возможностью обеспечения излучением длин волн в ультрафиолетовом диапазоне (24). Источник оптического излучения (20) дополнительно содержит, к примеру, источник инфракрасного излучения (26), выполненный с возможностью обеспечения излучением длин волн в инфракрасном диапазоне (28).
В этом случае лазерная система (100) дополнительно содержит управляющий компьютер (30), который, в свою очередь, имеет отдельные блоки управления, а именно блок управления для рибофлавина (32), блок управления источником оптического излучения (34) и блок управления лазером (36). Блок управления для рибофлавина (32) выполнен с возможностью управления блоком распределения рибофлавина (10) и/или инструментом для нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц (12). Блок управления источником оптического излучения (34) выполнен с возможностью управления источником оптического излучения (20). К примеру, блок управления источником оптического излучения (34) может быть выполнен с возможностью управления источником ультрафиолетового излучения (22) и источником инфракрасного излучения (26) независимо друг от друга. Блок управления лазером (36) выполнен с возможностью управления лазерным источником (50), который обеспечивает лазерное излучение.
Несмотря на то, что источник ультрафиолетового излучения (22) и лазерный источник (50) проиллюстрированы в виде отдельных блоков, которые обеспечивают излучение с различными свойствами, также является вполне возможным обеспечить только один источник излучения, который выполнен таким образом, чтобы обеспечить подходящее излучение. Излучение может управляться таким образом, что излучение является подходящим для выполнения по меньшей мере одного разреза для введения или нанесения фотосенсибилизатора и наночастиц внутрь тканей или на ткани, и активации фотосенсибилизатора и/или наночастиц для кросслинкинга роговицы.
В примере, проиллюстрированном на Фиг. 1, управляющий компьютер (30) подключен к компьютерной сети, которая упоминается в настоящем описании как WaveNet ™ (40). Это обеспечивает, в частности, доступ к данным пациента, а также к лечебным и диагностическим параметрам.
Фиг. 1 также иллюстрирует пациента (60), подлежащего лечению и расположенного на столе (70) лазерной системы (100).
Далее будут приведены множество примеров для того, чтобы проиллюстрировать, какие эффекты могут быть достигнуты при применении определенных наночастиц в сочетании с излучением различных длин волн. Для реализации этих примеров могут быть применены устройство, проиллюстрированное на Фиг. 1, или же аналогичное предназначенное устройство.
Пример 1
В тканях глазного яблока выполнен разрез с помощью инфракрасного лазерного излучения (Фиг. 2a). Рибофлавин и наночастицы углеродной сажи вводят в разрез (Фиг. 2b). Рибофлавин поглощается в тканях глазного яблока, а наночастицы затем активируют с помощью ультрафиолетового излучения в диапазоне от 360 нм до 370 нм (Фиг. 2c). Время отверждения существенно сокращается по сравнению с применением только рибофлавина, без наночастиц.
Пример 2
Рибофлавин и наночастицы углеродной сажи наносят на ткани глазного яблока (Фиг. 3a). После времени ожидания рибофлавин и наночастицы диффундируют в ткани (Фиг. 3b). Рибофлавин поглощается в тканях глазного яблока, а наночастицы затем активируют с помощью ультрафиолетового излучения в диапазоне от 360 нм до 370 нм (Фиг. 3c). Время отверждения существенно сокращается по сравнению с применением только рибофлавина, без наночастиц.
Пример 3
В тканях глазного яблока выполнен разрез с помощью инфракрасного лазерного излучения (Фиг. 4a). Рибофлавин и наночастицы углеродной сажи вводят в разрез (Фиг. 4b). Рибофлавин поглощается в тканях глазного яблока, а наночастицы затем активируют с помощью инфракрасного излучения в диапазоне 1064 нм (Фиг. 4c). Время отверждения существенно сокращается по сравнению с применением только рибофлавина, без наночастиц.
ССЫЛКИ НА ПУБЛИКАЦИИ
[1] Brianna Deane, Nanodiamond-embedded contact lenses improve glaucoma treatment, Science and Technology, UCLA, 13 февраля 2014.
[2]P. Chakravarty и др., Delivery of molecules into cells using carbon nanoparticles activated by femtosecond laser pulses, Nature Nanotechnology, 5, 607-611, (2010).
[3] F. Rossi и др., Laser Activated Gold Nanorods for the Photothermal Treatment of Cancer, Excerpt from the Proceedings of the 2012 Comsol Conference in Milan.
[4]M. Tachibana, Characterization of Laser-Induced Defects and Modification in Carbon Nanotubes by Raman Spectroscopy, Physical and Chemical Properties of Carbon, 2013, Nanotubes, http://dx.doi.org/10.5772/52091.
2
2
-
1
[5]Yamakoshi и др., Active oxygen species generated from photo-excited fullerene (C-60) as potential medicines: O versus O. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12803-9.
[6]A. Sengupta, Laser-Activated Carbon Nanoparticle Cellular Damage and Prevention, Pharmaceutical Discovery, Development and Manufacturing Forum, AlChE Annual Meeting, 7 ноября 2013.
[7] A. Sengupta, Efficient intracellular delivery of molecules with high cell viability using nanosecond-pulsed laser-activated carbon nanoparticles, ACS Nano. 25 марта 2014;8(3):2889-99. doi: 10.1021/nn500100x.
[8]W. De Jong, P. JA Borm, Drug delivery and nanoparticles: Applications and Hazards, Int. J. Nanomdedicine, июнь 2008, 3(2), 133-149.
[9]Donaldson и др., The pulmonary toxicology of ultrafine particles, J. Aerosol. Med. 2002, 15, 213-20.
[10]Donaldson и др., Nanotoxicology, Occup. Environ. Med. 2005, 61, 727-28.
[11]Oberdörster и др., Nanotoxicolgy: An emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles, Einvorn Health erspect., 2005, 113, 823-39.
[12]Borm и др. 2006, The Potential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC, PArt. Fiber Toxicol., 2006, 3, 11.