Способ получения этил (2E)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата
METHOD FOR PRODUCING ETHYL (2E)-5-PHENYLPENT-2-en-4-INOATE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата.
Этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноат является ключевым предшественником в синтезе агониста PPAR-рецепторов противодиабетического действия и антагониста аденозиновых рецепторов Al [Deussen H.-J., Jeppesen L., Scharer N., Junager F., Bentzen В., Weber В., Weil V., Mozer S.J., Sauerberg P. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 363; Zanka A., Uematsu R., Morinaga Y., Yasuda H., Yamazaki H. Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 389].
Результаты изобретения могут быть использованы в органической химии, медицинской химии и фармацевтической промышленности.
Известны способы получения этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата металл окатализируемым кросс-сочетанием этил (2Е)-3-иодпроп-2-еноата с фенилацетиленом [Takeuchi R., Tanabe К., Tanaka S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1558; Bates C.G., Saejueng P., Venkataraman D. Org. Lett. 2004, 6, 1441]. Способы характеризуются использованием дорогостоящих и труднодоступных катализаторов.
Известен способ получения этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата олефинированием 3-фенилпроп-2-иналя [Zanka A., Uematsu R., Morinaga Y., Yasuda H., Yamazaki H. Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 389; Krause N. Chem. Ber. 1990, 123, 2173]. Способ базируется на использовании труднодоступного 3-фенилпроп-2-иналя.
Окислительное олефинирование более доступного 3-фенилпроп-2-ин-1-ола протекает с низкой селективностью и приводит к образованию значительного количества (Z)-изомера 1 [Kim G., Lee D.G., Chang S. Bull. Korean Chem. Soc. 2001, 22, 943; Lee E.Y., Kim Y., Lee J.S., Park J. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2943; Kona J. R., King'ondu C.K., Howell A.R., Suib S.L. ChemCatChem. 2014, 6, 749; Ren С, Shi Z., Ding W., Liu Z., Jin H., Yu X., Wang S. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 14].
Наиболее близким к предлагаемому изобретению и взятому нами за прототип является способ получения этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата на основе олефинирования-дегидрогалогенирования (2Z)-2-иод-3-фенилпроп-2-еналя, полученного иодированием промышленно доступного коричного альдегида, в присутствии триэтилфосфоноацетата, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) и LiCl в ацетонитриле [Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Игнатишина М.Г., Юнусова Э.Ю., Зорин В.В. Журнал органической химии. 2019, 55. С. 976].
Данный метод имеет следующие недостатки:
- недостаточно высокий выход этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата;
- высокая стоимость и токсичность DBU, используемого в качестве основания.
Задачей изобретения является создание более эффективного, практичного и безопасного способа получения этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата.
2
3
Указанная задача решается тем, что этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноат (1) получают, согласно изобретению, олефинированием-дегидрогалогенированием (2Z)-2-иод-3-фенилпроп-2-еналя (2), полученного иодированием промышленно доступного коричного альдегида (3), в присутствии триэтилфосфоноацетата и KCO в качестве основания.
Способ осуществляют следующим образом.
2
3
2
3
Смесь (2Z)-2-иод-3-фенилпроп-2-еналя (2), триэтилфосфоноацетата и KCO в безводном ацетонитриле перемешивают при температуре 50°С в течение 3 ч при следующем мольном соотношении реагентов {(2Z)-2-иод-3-фенилпроп-2-еналь} : {триэтилфосфоноацетат} : { КСО}=1:1.3:1.5. Продукт реакции этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноат (1) выделяют экстракцией этилацетатом и очищают методом колоночной хроматографии.
Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
- более высокий выход этил (2E)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата (84%);
2
3
- доступность, низкая стоимость и низкая токсичность KCO, используемого в качестве основания.
2
3
4
2
аром.
аром.
аром
аром.
аром.
аром.
отн
1
3
1
13
2
3
1
+
Пример 1. Получение (2Z)-2-иод-3-фенилпроп-2-еналя (2). Смесь 1.32 г (0.01 моль) коричного альдегида, 3.81 г (0.015 моль) иода, 1.66 г (0.012 ммоль) KCO и 0.244 г (2 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) в 40 мл смеси водного тетрагидрофурана (1:1) перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и дихлорметаном (3×20 мл), объединенные органические фазы сушили MgSO и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO, гексан - этилацетат, 9:1). Выход 1.98 г (77%). Спектр ЯМР Н, δ, м. д.: 7.47-7.53 м (3Н, СН), 7.98-8.02 м (2Н, СН), 8.09 с (1Н, СН), 8.78 с (1Н, СН). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 105.83 (С), 128.58 (2СН), 130.40 (2СН), 131.59 (СН), 134.00 (С), 155.83 (С), 189.01 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 258 (64) [М], 131 (30), 130 (49), 103 (100), 102 (66), 77 (98), 76 (30), 53 (30), 51 (55), 50 (33).
2
3
4
2
3
2
аром.
аром.
3
2
аром.
аром.
аром.
аром.
аром.
отн
1
2
3
13
4
5
2
3
3
1
+
Пример 2. Получение этил (2Е)-5-фенилпент-2-ен-4-иноата (1). Смесь 0.150 г (0.58 ммоль) (2Z)-2-иод-3-фенилпроп-2-еналя (2), 0.168 г (0.75 ммоль) триэтилфосфоноацетата, 0.120 г (0.87 ммоль) KCO в 4 мл сухого ацетонитрила перемешивали 3 ч при температуре 50°С до полной конверсии соединения 2 (контроль методом ГЖХ). Затем реакционную смесь разбавляли водой и обрабатывали этилацетатом (3×8 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO, гексан - этилацетат, 9:1). Выход 0.097 г (84%). Спектр ЯМР Н, δ, м. д.: 1.31 т (3Н, СН, J 7 Гц), 4.24 к (2Н, СНО, J 7 Гц), 6.31 д (1Н, СН, J 15.9 Гц), 6.99 д (1Н, СН, J 15.9 Гц), 7.32-7.37 м (3Н, СН), 7.46-7.49 м (2Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.24 (СН), 60.78 (CHO), 86.37 (С), 98.27 (С), 122.21 (С), 125.08 (С), 128.47 (2СН), 129.30 (СН или С), 130.06 (С или СН), 131.96 (2СН), 165.92 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 200 (67) [M], 172 (63), 155 (71), 128 (43), 127 (100), 126 (67), 116 (59), 115 (85), 77 (85), 63 (40).