ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ИЗДЕЛИЕ

Предложенное техническое решение относится к изделиям медицинского назначения, в том числе, к аппликационным гемостатическим материалам местного действия, предназначенным для остановки наружных кровотечений различной интенсивности в хирургии, в том числе, в общей хирургии, в абдоминальной хирургии, военно-полевой хирургии, кардиохирургии, комбустиологии, нейрохирургии, пластической хирургии, реаниматологии, торакальной хирургии, травматологии, челюстно-лицевой хирургии, эндокринной хирургии.
Предназначено для остановки артериального, венозного, паренхиматозного и капиллярного кровотечений, а также для оказания местного антисептического действия и регенерации поврежденных тканей, изделие может быть использовано как при проведении хирургических вмешательств, так и для оказания первой медицинской и неотложной помощи.
Известен «Многослойный материал пролонгированного лечебного действия для обработки ран, ожогов, язв, пролежней и оказания первой медицинской помощи», заявка RU003103114, опубликовано 20.08.2004, МПК А61L 15/16, А61F 13/15, который выполнен из гидрофильного текстильного материала, на который нанесены, по меньшей мере, два слоя биосовместимого и биодеградируемого полимера (карбоксиметилцеллюлоза или альгинат натрия) с иммобилизованными лекарственными средствами. При этом в качестве гидрофильного текстильного материала используют, в частности, марлю или трикотажное полотно, а так же нетканое полотно, полученное холстопрошивным способом. Нетканое полотно, полученное методом электроформования, в представленном изобретении не используется. Основное назначение материала направлено на стимулирование заживления ран за счет присутствия в материале лекарственных препаратов.
2
Известно изобретение «Перевязочный материал с пролонгированным лечебным действием», патент RU101033, опубликовано 10.01.1998, МПК А61L 15/22, А61F 13/00, который может быть использован в хирургии для лечения ожогов и ран различной этиологии. Материал в виде трикотажного кругловязаного текстильного полотна из хлопчатобумажных и вискозных волокон, содержит, по крайней мере, с одной стороны, комплекс биосовместимого полимера и лекарственного препарата и покрытие из волокнистого материала тканого или нетканого типа. В качестве биосовместимого полимера используют полисахарид, количество нанесенного комплекса полимера и лекарственного средства составляет 15-50 г/м, в качестве покрытия используется нетканое холстопрошивное полотно или полотно из полиэфирной сетки. Дополнительные гемостатические свойства покрытия обеспечены пропиткой его лекарственными средствами. Материал используется для защиты и ускорения заживления травмированных тканей.
С целью достижения надежного гемостаза в публикации WO2005027808 от 31.03.2005 предложено использовать гранулы цеолита. Природный минерал цеолит в гранулированной форме обладает высокой сорбционной способностью, в результате чего при контакте с пораженным участком тканей инициируется формирование кровяного сгустка за счет локальной концентрации компонентов крови.
Однако использование гранулированных и порошковых гемостатических материалов на основе цеолита вызывает сильное нагревание тканей в зоне контакта. Кроме того, такие материалы после использования трудно извлекаются из раны, и, в виду отсутствия биодеградации, вызывают локальную воспалительную реакцию внутри полостей организма, а также образованию спаек.
Известны также публикация WO2007095005 от 23.08.2007, публикация WO2007074326 от 05.07.2007, публикация WO2010031995 от 25.11.2010, в которых для получения гемостатических повязок используют материал на основе окисленной целлюлозы и целлюлозы в сочетании с хитозаном и (или) другими полисахаридами. Гемостатический эффект таких повязок основан на адсорбции целлюлозой (или окисленной целлюлозой) компонентов крови, а так же связан с присутствием в материале специальных лекарственных средств. Существенным недостатком перевязочных материалов на основе целлюлозы является ее не полное, в отличие от хитозана, разрушение в организме человека.
В заявке US 20080085300, опубл. 10.04.2008, МПК А61L 15/00, описан гемостатический материал в виде порошка или гранул неорганических веществ (например, цеолита, каолина, силикагеля) пропитанных активным компонентом, в качестве одного из которых используют хитозан в сочетании с тромбином, фибрином и фактором VII. При этом материал принимает непосредственное участие в каскаде свертывания крови и тромбообразовании, за счет входящих в его состав компонентов системы свертывания крови.
Для изготовления лекарственных препаратов на основе тромбина используется как бычий тромбин, так и рекомбинантный тромбин человека. Оба показывают высокий гемостатический эффект. При получении тромбина из плазмы крови человека, для снижения вирусной нагрузки используют двухступенчатую тепловую обработку плазмы. Однако не существует методик, обеспечивающих полное удаление вирусов из плазмы. В случае использования компонентов, источником которых является крупный рогатый скот, существует вероятность передачи приона коровьей губчатой энцефалопатии. В литературе описан случай передачи ВИЧ-1 при использовании криопреципитата фибриногена, полученного из человеческой плазмы. Современные методики забора крови, ее обработки и тестирования позволяют минимизировать, но не исключают, вероятность возникновения подобных случаев.
В традиционных способах получения кровоостанавливающих покрытий используют различные варианты комбинации адсорбирующих и гемостатических слоев в виде пленок, губок, порошков или гранул. При этом соединение слоев осуществляют под действием температуры и/или давления, а также с помощью применения клеевых составов.
Так в публикации WO2009/130485, 23.08.2007, МПК А61L15/28, С08L 1/04, описан многослойный материал, состоящий из основы и гемостатического слоя. В качестве гемостатического компонента используется хитозан и другие полисахариды в виде порошка, гранул или микроволокон. Слой основы может состоять из производных целлюлозы и других полисахаридов, а также поликапролактама, полилактида, полигликолида. Основа и гемостатический слой соединены с помощью адгезионного слоя, который выполнен в виде нетканого материала из биологически несовместимых полимеров (полиэфира, полипропилена, акрила или полиэтилена), что является существенным недостатком изобретения.
В публикации WO2008157536 от 24.12.2008 гемостатически активный материал добавляют в расплав термопластичного полимера (например, полиамида, полилактида, полиакрилата), из которого далее получают губку. Таким образом, гемостатический компонент закрепляется на волокнах полимера. В качестве кровоостанавливающего материала используют каолин, силикагель, цеолит, хитин, хитозан, которые так же могут быть дополнительно пропитаны солями кальция и магния, антибактериальными и лекарственными препаратами, активизирующими свертывание крови.
В публикации WO2006120454 16.11.2006 описано защитное раневое покрытие на основе полиуретана и полиакрилатов. Защитное покрытие в виде пленки полимеров образуется непосредственно на поврежденном участке кожи после обработки раны раствором полимеров. Гемостатические и антибактериальные свойства покрытия обусловлены добавлением в раствор лекарственных препаратов. Так же существует риск возникновения побочных нейротоксических действий отдельных компонентов, входящих в состав раствора.
Наиболее близким к предложенному решению является изобретение «Раневое покрытие для внутренних органов», патент RU 2325926, опубликовано 10.06.2008, МПК А61L 15/22, А61L 15/44, А61F 13/00, которое выполнено трехслойным: первый, прилегающий к ране слой, выполнен из пленки поливинилового спирта, второй слой -пленка из биоразлагаемого материала (гликолид и лактид), третий, защитный слой, представлен микрофильтрационной мембраной из алифатического полиамида или полисилоксана. Покрытие относится к полимерным перевязочным материалам, и может быть использовано в хирургии при оперативном лечении органов грудной клетки и брюшной полости для наложения на зону анастомоза, раневую поверхность органа, для достижения гемостаза при капиллярной кровоточивости из паренхиматозных органов.
Однако гемостатический эффект такой повязки обеспечивается только за счет дополнительной пропитки пленки на основе лактида и гликолида специальными лекарственными препаратами (например, тромбином).
Среди актуальных вопросов современной хирургии важное место занимает проблема остановки кровотечения, особенно при оказании помощи на догоспитальном этапе у пациентов с открытыми ранениями магистральных сосудов (в том числе артериальных), при ранениях (травме или операционном повреждении) паренхиматозных органов (печень, селезенка, почка, поджелудочная железа, легкое), а также при интраоперационных ранениях крупных артериальных сосудов, в том числе из-за проколов при наложении сосудистых швов, особенно в условиях искусственной гипокоагуляции пациента.
Известно, что в хирургии для достижения гемостаза используются следующие методы: тампонада, лигирование, ручной или скрепочный шов, различные электромагнитные воздействия (диатермо- и фотокоагуляция, лазер, ультразвук, радиочастотная, микроволновая, аргоноплазменная коагуляция и т.д.), а также местные гемостатические средства и материалы. При этом методы тампонады, лигирования, наложения швов и использования электромагнитных воздействий не всегда выполнимы и возможны, поэтому наиболее перспективным представляется использование различных местных гемостатических материалов. При этом бурное развитие малоинвазивной хирургии (прежде всего эндовидеохирургии и эндоскопии) резко повысило актуальность проблемы использования материалов для местного гемостаза.
Современные материалы, используемые для местного гемостаза, отличаются по своей природе, механизму действия, форме выпуска, сфере применения, особенностям использования, побочному действию, способу производства.
Любой гемостатический материал обладает следующими характеристиками: составом, механизмом действия, спектром применения (при капиллярном, паренхиматозном, венозном и артериальном кровотечениях), эффективностью (скоростью достижения и устойчивостью гемостаза); биосовместимостью (возможностью длительного присутствия материала в организме или необходимостью его удаления после краткосрочного применения), возможностью и скоростью биодеградации. По составу современные гемостатические материалы местного действия можно подразделить на следующие группы:
- материалы на основе биологических факторов свертывания крови, полученных от животных или человека: коллаген, тромбин, фибрин, фибриноген, плазма и другие;
- материалы на основе производных целлюлозы;
- материалы на основе хитина и хитозана;
- материалы на основе синтетических полимеров.
- материалы на основе неорганических соединений (цеолит, силикагель);
- материалы на основе экстрактов растений;
В сравнении с традиционными формами выпуска гемостатических материалов, нетканые материалы, состоящие из нановолокон полимеров, обладают улучшенными физико-механическими свойствами: существенно повышается удельная поверхность и сорбционная способность, улучшается паро- и водопроницаемость. Кроме того появляется возможность введения лекарственных препаратов на стадии их производства.
Требуется разработать гемостатическое медицинское изделие (ГМИ), которое получено без использования гемостатических материалов на основе биологических факторов свертывания крови, полученных от животных или человека, в виду опасности развития аллергических реакций на чужеродный белок, а также инфицирования вирусами и другими микроорганизмами. Кроме того, использование материалов, гемостатический эффект которых обеспечен механизмом запускания естественных путей свертывания крови, может оказаться малоэффективным в условиях искусственной гипокоагуляции или при наличии у пациента врожденной или приобретенной коагулопатии и дисфункции тромбоцитов.
Наиболее безопасным и эффективным полимером для получения гемостатических материалов является хитозан, на основе которого выполнен активный слой в предложенной конструкции повязки (медицинского изделия). Известно, что хитозан - это полиаминосахарид, макромолекулы которого состоят из случайно-связанных β-(1-4)-D-глюкозаминовьгх звеньев и N-ацетил-D-глюкозамина. В солевой форме аминогруппы хитозана приобретают положительный заряд, который при контакте с кровью способствует электростатическому притяжению отрицательно заряженных мембран эритроцитов, что приводит к образованию гелеобразного сгустка, закрывающего дефект в сосуде или поврежденной ткани. Таким образом, остановка кровотечения осуществляется, минуя естественные пути гемостаза, т.е. без участия факторов свертывания, а также не зависит от состояния системы свертывания пациента, и может использоваться даже в условиях гипотермии и не сопровождается экзотермической реакцией.
Кроме того, в гемостатическом медицинском изделии необходимо осуществить соединение различных функциональных слоев без применения клеевых составов, дополнительной химической и температурной обработки.
Требуемые физико-механические и физико-химические свойства изделия обеспечиваются за счет использования нетканого материала на основе наноразмерных волокон, полученных методом электроформования, а также способностью материала к биодеградации.
Поэтому необходимо получить гемостатический материал активного слоя изделия, чтобы обеспечить:
- высокую скорость и эффективность остановки артериального, венозного, паренхиматозного и капиллярного кровотечений;
- биологическую совместимость и биоразлагаемость активного слоя, отсутствие токсичности;
- антибактериальные, иммуномодулирующие и гипоаллергенные свойства активного слоя;
При этом за счет используемых в ГМИ материалов и его конструкции требуется достичь:
- сокращения времени, необходимого для оказания первой помощи;
- снижения уровня кровопотери и вероятности летального исхода;
- снижения риска возобновления кровотечения;
- отсутствия в слоях ГМИ белков животного происхождения и факторов свертываемости;
- отсутствия воспалительных реакций тканей организма со стороны материалов, формирующих слои ГМИ;
- отсутствия термического ожога;
- отсутствия риска развития эмболии;
- отсутствия нарушения целостности кровяного сгустка;
- снижения риска повторного травмирования и возможных осложнений.
Для выполнения вышеуказанных требований необходимо создать медицинское изделие непосредственно в процессе электроформования, образуя требуемую последовательность слоев изделия, например, в форме многослойной повязки, без использования дополнительных физико-механических способов соединения слоев, а также клеящих составов.
В предлагаемом изделии слои формируются непосредственно в процессе электроформования, при этом обеспечивается достаточная эластичность и прочность, необходимая для последующего применения ГМИ.
Предложенной конструкцией ГМИ достигается следующий технический результат:
- расширение ассортимента кровоостанавливающих (гемостатических) средств и их функциональных возможностей;
- возможность моделирования ГМИ по форме раневой поверхности;
- легкость извлечения ГМИ из раны;
- ресурсосберегающее и экологически безопасное производство ГМИ;
- доступность и воспроизводимость сырья, предназначенного для производства ГМИ.
2
2
2
Достижение технического результата обеспечено за счет того, что ГМИ, выполненное в виде односторонней или двухсторонней многослойной повязки, состоит, по меньшей мере, из подложки и активного слоя из нетканого материала на основе нановолокон хитозана. Новизна состоит в том, что в качестве активного слоя используют гемостатический слой, который размещен на поверхности подложки по меньшей мере с одной стороны и представляет собой нетканый материал с удельным весом не более 15 г/м, полученный электроформованием. Материал активного слоя состоит из нановолокон со средним диаметром от 80 до 350, которые содержат, по меньшей мере, хитозан. Подложка выполнена из одного или нескольких слоев и содержит, по меньшей мере, технологический и/или контактный (на основе полиамидов) слои. Подложка также может содержать гелеобразующий слой. Причем контактный слой размещен в непосредственной близости к активному слою, соприкасаясь с ним. Контактный слой представляет собой нетканый материал с удельным весом не более 50 г/м, полученный электроформованием. Материал состоит из нановолокон со средним диаметром от 80 до 450 нм, волокна содержат, по меньшей мере, алифатический полиамид. Технологический слой выполнен из целлюлозного или синтетического материала. При необходимости, между контактным и активным слоем размещен гелеобразующий слой. Гелеобразующий слой представляет собой нетканый материал с удельным весом не более 35 г/м, полученный электроформованием. Материал гелеобразующего слоя состоит из нановолокон со средним диаметром от 80 до 300 нм, которые содержат, по меньшей мере, карбоксиметилцеллюлозу. Один из слоев подложки может быть образован нановолокнами гелеобразующего слоя и контактного слоя, и представлять собой материал из волокон обоих видов. Медицинское изделие может быть выполнено из активного гемостатического слоя и подложки из контактного слоя. При этом технологический слой, который необходим для получения нетканого материала из нановолокон, при применении ГМИ может быть удален. В качестве подложки может быть использован контактный слой, с наружной внутренней стороны которого размещен гелеобразующий слой. При этом технологический слой при использовании ГМИ может быть удален.
2
2
2
2
2
0
2
0
Активный слой может быть выполнен из нановолокон, содержащих хитозан с молекулярной массой от 30 до 250 кДа и степенью деацетилирования не менее 80%. Так же активный слой может быть выполнен в виде нетканого материала, с удельным весом не более 15 г/м, полученного электроформованием, и состоящего из нановолокон со средним диаметром от 80 до 350 нм, которые содержат хитозан с молекулярной массой от 30 до 250 кДа и полиэтиленоксид (ПЭО) с молекулярной массой от 400 до 900 кДа. В другом частном случае активный слой может быть выполнен из нетканого материала, с удельным весом не более 15 г/м, полученного электроформованием, и состоящего из нановолокон со средним диаметром от 80 до 350 нм, которые содержат хитозан с молекулярной массой от 30 до 250 кДа, ПЭО с молекулярной массой от 400 до 900 кДа и поверхностно-активное вещество (ПАВ). Частным случаем является также активный слой, который представляет собой нетканый материал с удельным весом не более 15 г/м, полученный электроформованием, и состоящий из нановолокон со средним диаметром от 80 до 350 нм, которые содержат хитозан с молекулярной массой от 30 до 250 кДа, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой от 30 до 40 кДа. Или активный слой может представлять собой нетканый материал с удельным весом не более 15 г/м, полученный электроформованием, и состоящий из нановолокон со средним диаметром от 80 до 350 нм, которые содержат хитозан с молекулярной массой от 30 до 250 кДа, ПВП с молекулярной массой от 30 до 40 кДа и ПАВ. Активный слой может быть размещен с одной или обеих сторон подложки, которая будет состоять из технологического слоя, и/или контактного и гелеобразующего слоя. В другом варианте, технологический слой может быть расположен в центре изделия, по обеим сторонам от него размещен контактный слой, а активный слой расположен с внешних сторон каждого контактного слоя. Кроме того между активным и контактным слоем может быть расположен гелеобразующий слой. Так же контактный слой в изделии, может быть размещен в непосредственной близости к активному слою и представляет собой нетканый материал с удельным весом не более 50 г/м, состоящий из нановолокон. полученных электроформованием, со средним диаметром от 80 до 450 нм, которые содержат по меньшей мере, полиамид ПА 6, ПА 66, ПА 6/66-3, ПА 6/66-4, ПА 6/66/610-5 и поливиниловый спирт (ПВС). Модифицирование волокон контактного слоя наночастицами Ag или солью тетраэтил-4,4-диаминотрифенилметана обеспечивает его антибактериальные свойства. Так, например, контактный слой может представлять собой нетканый материал с удельным весом не более 50 г/м, состоящий из нановолокон, полученных электроформованием, со средним диаметром от 80 до 450 нм, которые содержат полиамид ПА 6/66-3 или ПА 6/66-4 или ПА 6/66/610-5 и наночастицы Ag или соль тетраэтил-4,4-диаминотрифенилметана. Технологический слой участвует в процессе получения материала из нановолокон в процессе электроформования. Следовательно, технологический слой должен обладать характеристиками, которые обеспечивают непрерывность процесса электроформования, а так же последовательность нанесения нановолокон хитозана и полиамида. Например, технологический слой может представлять собой нетканый материал, состоящий из волокон вискозы и/или полиэфира, полученный соединением этих волокон водяными струями высокого давления, либо бумагу, либо пергамент.
2
2
Возможно, также совместить функции активного слоя и контактного слоя путем объединения их в один слой, представляющий собой нетканый материал с удельным весом не более 5 г/м, состоящий из нановолокон. полученных электроформованием, со средним диаметром от 80 до 450 нм, которые содержат, по меньшей мере, хитозан от 30 до 250 кДа и полиамид, например, ПА 6 или ПА 66. Как частный случай, контактный и активный слои объединены в один слой, представляющий собой нетканый материал с удельным весом не более 5 г/м, и состоящий из нановолокон, полученных электроформованием, со средним диаметром от 80 до 50 нм, которые содержат, по меньшей мере, хитозан с молекулярной массой 40-50 кДа, полиамид ПА 6/66-3 или ПА 6/66-4 или ПА 6/66/610-5 и ПЭО с молекулярной массой от 400 до 900 кДа. В другом частном случае контактный и активный слои объединены в один слой, представляющий собой нетканый материал с удельным весом от не более 5 г/м, и состоящий из нановолокон, полученных электроформованием со средним диаметром от 80 до 450 нм, которые содержат, по меньшей мере, хитозан с молекулярной массой 200 кДа, полиамид ПА 6/66-3 или ПА 6/66-4 или ПА 6/66/610-5 и ПЭО с молекулярной массой от 400 до 900 кДа.
Сочетания слоев медицинского изделия можно реализовать в разных вариантах, необходимых при использовании повязки. Например, технологический слой может быть размещен в центре изделия, по обеим сторонам которого расположен контактный слой, а активный слой находится с внешних сторон каждого контактного слоя.
Технология изготовления позволяет получать рулонный материал, из которого в последствие могут быть сформированы медицинские изделия различного размера. Например, ГМИ может быть выполнено в форме квадрата со сторонами от 5 см до 20 см или в форме прямоугольника со сторонами от 5 см до 160 см или от 7,5 см до 160 см. Изделие может быть упаковано в виде рулона или с помощью нескольких сложений.
Заявленное медицинское изделие поясняется и иллюстрируется следующими чертежами. Чертежи не охватывают всех возможных вариантов размещения слоев в медицинском изделии.
На Фиг.1 показано изделие, состоящее из активного слоя (а) и подложки из технологического слоя (б).
На Фиг.2 и 3 показано изделие, состоящее из активного слоя (а) и подложки из технологического слоя (б) и контактного слоя (в).
На Фиг.4 и 5 показано изделие, состоящее из активного слоя (а) и подложки из технологического слоя (б), контактного слоя (в) и гелеобразующего слоя (г).
На Фиг.6 показано двухстороннее изделие, состоящее из двух активных слоев (а), между которыми размещен технологический слой (б).
На Фиг.7 показано двухстороннее изделие, состоящее из двух активных слоев (а) и подложки, состоящей из двух контактных слоев (в), между которыми размещен технологический слой (б).
На Фиг.8 показано двухстороннее изделие, состоящее из двух активных слоев (а) и подложки, состоящей из двух гелеобразующих слоев (г) и двух контактных слоев (в), между которыми размещен технологический слой (б).
На Фиг.9 показан вариант упаковывания изделия в виде рулона.
На Фиг.10 показан вариант упаковывания изделия в виде нескольких сложений.
Из растворов полимеров, пригодных для процесса электроформования, получают слои медицинского изделия методом электроформования, при этом варианты последовательности размещения слоев зависят от области применения ГМИ. Например, в варианте, показанном на Фиг.1 активный слой (а) формируется непосредственно на технологическом слое (б). Для изделия, показанного на Фиг.2 на технологическом слое (б) сначала формируют активный слой (а), затем на активном слое формируют контактный слой (в). Для изделия, показанного на Фиг.3 на технологическом слое (б) сначала формируют контактный слой (в), затем на контактном слое формируют активный слой (а). Для изделия, показанного на Фиг.4 на технологическом слое (б) формируют активный слой (а), затем на технологическом слое вместе с активным слоем формируют гелеобразующий слой (г), затем на гелеобразующем слое формируют контактный слой (в). Для изделия, показанного на Фиг.5 на технологическом слое (б) формируют контактный слой (в), затем на контактном слое формируют гелеобразующий слой (г), затем на гелеобразующем слое формируют активный слой (а). Для двухсторонних медицинских изделий (Фиг.6, 7, 8) повторяют операции, указанные для получения изделий, приведенных на Фиг.1, 3, 5, в той же последовательности, при этом подложку в процессе электроформования переворачивают.
Следовательно, предлагаемое ГМИ представляет собой многослойный нетканый материал на основе нановолокон, полученных электроформованием. Активный слой материала выполнен из нановолокон хитозана, контактный слой - из нановолокон алифатического полиамида. Между активным и контактным слоем может быть добавлен гелеобразующий слой, состоящий из нановолокон карбоксиметилцеллюлозы. При этом активный слой может быть расположен как с одной стороны медицинского гемостатического изделия (в этом случае ГМИ предназначено для использования при хирургических вмешательствах), так и с обеих сторон (для использования ГМИ при оказании первой медицинской помощи в случаях больших кровопотерь).
Таким образом, ГМИ обеспечивает: высокую скорость и эффективность остановки артериального, венозного, паренхиматозного и капиллярного кровотечений; возможность моделирования изделия по форме раневой поверхности и легкость извлечения из раны после использования; биологическую совместимость и биоразлагаемость активного слоя, отсутствие токсичности; антибактериальные, иммуномодулирующие и гипоаллергенные свойства активного слоя. При применении ГМИ сокращается время, необходимое для оказания первой помощи, снижается вероятность возобновления кровотечения и летального исхода, а также отсутствует риск других возможных осложнений (например, термический ожог, развитие эмболии и воспалительных реакций тканей организма, нарушение целостности кровяного сгустка). Кроме того, гемостатическое медицинское изделие способствует расширению ассортимента кровоостанавливающих средств и их функциональных возможностей.