Безопасность терапии у пациентов с поясничной болью

Безопасность терапии у пациентов с поясничной

П.Р. Камчатное, А.В. Чугунов

Поясничная боль является одной из актуальных проблем современной неврологии. В статье представлен краткий обзор патогенеза и принципов ведения пациентов с этим нарушением, особое внимание уделено профилю безопасности лекарственных средств. Приведена характеристика основных групп препаратов, применяемых для купирования болей в области поясницы, - нестероидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков. Рассмотрены особенности и преимущества использования кетопрофена у пациентов с поясничной болью, в том числе новой формы препарата - Кетонал ДУО (капсулы с модифицированным высвобождением).

Ключевые слова: поясничная боль, мышечно-тонические расстройства, анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, безопасность терапии, кетопрофен, Кетонал ДУО.

болью

Поясничная боль (ПБ) - один из наиболее распространенных скелетно-мышечных болевых синдромов, в основе которого лежат дегенеративно-дистрофические поражения позвоночника, сопровождающиеся мышечно-тоничес-кими расстройствами. Распространенность ПБ в популяции является исключительно высокой, достигая 76% [15]. В течение года не менее одного эпизода ПБ переносят до 80% взрослых, причем на протяжении последующего года у 2/3 из них наблюдается рецидив болевого синдрома [11]. По мере увеличения длительности наблюдения частота ПБ неуклонно возрастает. Нередко острый эпизод ПБ приобретает затяжной характер, со временем боль становится хронической. В социально-экономическом плане проблема ПБ сопряжена со значительными материальными затратами вследствие непосредственных расходов на лечение и частой временной утраты трудоспособности.

Преимущественное поражение поясничного отдела позвоночника обусловлено его анатомическими и физиологическими особенностями. Именно на эту область приходится максимальная нагрузка, обусловленная массой туловища, в поясничных позвоночных двигательных сегментах осуществляется значительный объем движений в различных плоскостях (сгибание-разгибание, повороты в стороны, ротация), что обусловливает значительные нагрузки на суставные поверхности, межпозвонковые диски и связочный аппарат. Указанные особенности поясничного отдела создают предпосылки для относительно раннего развития дегенеративных изменений в различных его структурах. Имеются веские основания считать, что среди причин возникновения ПБ ведущей является остеоартроз дугоотростчатых суставов позвоночника [2]. Частыми причинами ПБ служат гиперКафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирого-ва" МЗ РФ, Москва.

Павел Рудольфович Камчатнов - профессор. Александр Вильмирович Чугунов - канд. мед. наук, доцент.

трофия и оссификация связочного аппарата позвоночника, особенно в сочетании с врожденными особенностями его строения. Оссификация связок позвоночника, в первую очередь задней продольной связки, может явиться причиной раздражения ноцицепторов, компрессии спинальных корешков, значительно реже - непосредственно спинного мозга или кровоснабжающих его артерий. В более редких случаях причиной ПБ является остеохондроз [5].

Развитие и прогрессирование комплекса дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника приводят к формированию мышечного спазма с последующими нарушениями осанки и аномального, несвойственного индивидууму двигательного стереотипа. Сам по себе мышечный спазм на определенном этапе развития заболевания выполняет защитные функции за счет ограничения избыточной подвижности и предупреждения появления или усиления болевых ощущений при движении. В последующем он превращается в патогенетический фактор поддержания ПБ, способствующий стойкому нарушению статико-дина-мических функций. Кроме того, изменения, развивающиеся в мышечной ткани, становятся важным источником болевой импульсации.

Первоочередной задачей ведения пациента с ПБ является максимально раннее купирование болевого синдрома. Серьезную практическую проблему представляет снижение болевого синдрома до того уровня, который пациент сможет расценивать как приемлемый. Цель обезболивания у пациентов с ПБ заключается не просто в устранении болевых и связанных с ними неприятных субъективных ощущений (локальное напряжение мускулатуры, тяжесть, парестезии), но и в обеспечении возможности возвращения пациента к привычному для него образу жизни, расширения объема повседневных нагрузок и повышения их переносимости. В конечном счете лечение должно быть направлено на восстановление качества жизни больного. Далеко не во всех случаях следует добиваться полного устранения болевых ощущений, так как выполнение такой задачи не всегда возможно вследствие имеющихся орга-

нических изменений опорно-двигательного аппарата. Кроме того, ориентирование пациента на полное устранение болевого синдрома может сформировать у него не вполне верные представления о цели лечения: ожидая достижения полного обезболивания, а не возвращения способности к нормальному образу жизни, пациент может ограничивать себя в физических нагрузках, снижать темпы расширения двигательного режима. В ожидании достижения максимального противоболевого эффекта больной нередко прекращает рекомендованное лечение, пытаясь найти более эффективные, по его мнению, лекарственные препараты или способы лечения. В совокупности всё это может приводить к снижению эффективности терапии, утрате уверенности больного в возможности выздоровления, формированию хронического болевого синдрома. Характерным для данной ситуации является несоответствие интенсивности болевого синдрома, с одной стороны, и формирования "избегательного" поведения, желания создать для себя более щадящий двигательный режим - с другой.

Во избежание указанных негативных явлений желательно проведение с пациентом с ПБ разъяснительных мероприятий (к сожалению, реальные условия, в которых происходит общение больного с врачом, далеко не всегда позволяют выполнить это в достаточном объеме). По мере достижения достаточного снижения интенсивности болевых ощущений необходимо расширение двигательного режима, начиная с восстановления уровня привычных обиходных нагрузок (выполнения посильной привычной деятельности по ведению хозяйства и др.), переходя в последующем к более высокому уровню нагрузок. Желательно, чтобы характер и интенсивность нагрузок подбирались совместно со специалистом по лечебной гимнастике с учетом физических возможностей больного, исходного уровня его тренированности, возраста и пр.

У значительного числа пациентов возможно нарастание интенсивности болевых ощущений на фоне расширения двигательного режима. Как правило, это не является основанием для полного исключения физических упражнений и перевода больного на постельный режим. В отдельных случаях, если нарастание боли является значительным и оказывает реальное ограничивающее воздействие на объем и интенсивность нагрузок, они должны быть ограничены. Своего рода компромиссным решением этой проблемы является регулирование дозы обезболивающих препаратов в зависимости от самочувствия больного, т.е. прием лекарственных средств не постоянно, а по потребности. При необходимости, в случае усиления интенсивности болевого синдрома, могут быть добавлены дополнительные препараты, применяемые однократно. В этой ситуации возможно и зачастую эффективно не только энтеральное или парентеральное применение лекарственных средств, но и широкое использование накожных лекарственных форм, оказывающих местный противоболевой эффект

(кремы, гели). Одновременно необходимо подключать широкий спектр физиотерапевтических способов лечения, рефлексотерапию, массаж, мануальную терапию [7].

В настоящее время для купирования болевого синдрома наиболее часто используются анальгетики (ацетамино-фен, метамизол), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП; диклофенак, кетопрофен и пр.), слабые опиоиды. Кроме того, для потенцирования противоболевого эффекта во многих странах широко применяются такие дополнительные лекарственные средства, как миорелак-санты, витамины группы В, препараты, замедляющие дегенерацию хрящевой ткани.

Выбор препарата для купирования боли определяется в первую очередь выраженностью его противоболевого действия. Следует, однако, принимать во внимание, что аналгезирующий эффект у многих НПВП или анальгетиков в принципе сопоставим или различия между их эффективностью не носят принципиального характера. В этой связи серьезными аргументами в пользу выбора конкретного препарата являются переносимость, характер возможных нежелательных побочных эффектов и стоимость. Именно эти характеристики нередко являются определяющими при решении вопроса о тактике лечения пациента с ПБ.

Различным НПВП присущи две основные группы побочных эффектов - ульцерогенные и протромботические, что связано с особенностями их фармакологических эффектов в организме. Первые в большей степени характерны для неселективных ингибиторов циклооксигеназ (ЦОГ) 1-го и 2-го типов, вторые - для селективных ингибиторов ЦОГ 2-го типа. Кроме того, следует иметь в виду, что многие представители НПВП могут оказывать нефро- и гепатотоксический эффекты, негативно влиять на систему кроветворения. Вопросы о потенциальном риске развития различных осложнений, возникающих вследствие применения тех или иных НПВП и их комбинаций, а также о путях предупреждения побочных эффектов подробно анализируются в литературе [4].

Риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта вследствие применения неселективных ингибиторов ЦОГ всегда следует учитывать при выборе лечебной тактики. Необходимо иметь в виду, что наличие факторов риска гастроинтестинальных осложнений, в частности таких, как предшествующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, курение, необходимость постоянного приема глюкокортикостероидов, препаратов ацетилсалициловой кислоты, инфицированность Helicobacter pylori и др., повышает риск развития ульцерогенного эффекта НПВП. Необходимо также принимать во внимание возможность развития осложнений при приеме НПВП, обладающих опасностью различной степени для здоровья и жизни пациента. Так, у подавляющего большинства пациентов, принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ и отмечающих плохую переносимость препарата, имеются субъективные проявления (ощущения тяжести или боли в

с

эпигастральной области, тошнота, изжога и пр.), при том что объективные признаки поражения желудочно-кишечного тракта (в первую очередь подтвержденные результатами инструментального и лабораторного обследования) отсутствуют. Более того, даже гастродуоденоскопия не позволяет выявить поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки. Решение вопроса о дальнейшей тактике лечения в такой ситуации решается индивидуально, с учетом интенсивности болевого синдрома, необходимости в обезболивании, выраженности побочных эффектов и, что имеет большое значение, эмоционального состояния пациента. В случае наличия выраженной тревожности, признаков депрессии прием препарата, с применением которого, вероятно, связано возникновение перечисленных неприятных ощущений, следует прекратить, с пациентом надо провести разъяснительную беседу, убедить его в отсутствии опасных для его здоровья осложнений лекарственной терапии и назначить другое лекарственное средство. Возможным подходом в снижении риска гастроинтестинальных осложнений является одновременное применение гастропротекторов, в частности ингибиторов протонной помпы (омепразол, эзомепразол). Такая комбинация существенно снижает риск поражения слизистой оболочки желудка, при том что противоболевая эффективность НПВП не уменьшается.

С целью оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь тромботических) применения НПВП был проведен метаанализ большого числа клинических исследований (всего 31 исследование, 116 429 пациентов) [19]. Несмотря на различия дизайна ряда исследований (разные продолжительность курсов лечения и суточные дозы препаратов, неоднородная исходная тяжесть соматической патологии), авторы констатировали тот факт, что большинство неселективных ингибиторов ЦОГ удовлетворительно переносятся и обладают относительно низким риском развития тромботических событий. Было установлено, что риск острой коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда оказался существенно повышенным при приеме ибупрофена, диклофенака, целекоксиба или рофекоксиба. Интересно, что риск тромботических осложнений сосудистых систем сердца и головного мозга неодинаковый при применении различных НПВП: одни препараты повышают риск преимущественно коронарных осложнений, другие - церебральных [10]. Такие различия в риске развития коронарных и церебральных осложнений, скорее всего, обусловлены неоднородностью механизмов поражения артериального русла головного мозга и сердца, отличиями патогенеза стенозирующего поражения коронарных и церебральных артерий. При анализе результатов наблюдения за 175 654 больными, по разным показаниям получавшими селективные или неселективные ингибиторы ЦОГ или не получавшими их, оказалось, что факторами риска тромботических осложнений приема НПВП являются

возраст старше 80 лет, артериальная гипертензия, перенесенный ранее инфаркт миокарда или другие сосудистые заболевания (инсульт, сердечная недостаточность), ревматоидный артрит, хроническая болезнь почек или хроническая обструктивная болезнь легких [18].

Следует также отметить, что проведение адекватных и эффективных мероприятий по профилактике ишемическо-го инсульта, особенно вторичной, требует четкого понимания механизмов патогенеза цереброваскулярного события (атеротромбоз, кардиоэмболия, поражение артерий малого калибра) [14]. Вероятно, установление патогенетического подтипа ишемического инсульта способно обеспечить выбор верной тактики предупреждения повторного инсульта. Следует подчеркнуть, что селективные ингибиторы ЦОГ нежелательно назначать пациентам с мышечно-скелетны-ми болевыми синдромами (в частности, с ПБ), перенесшими в течение предшествующего полугодия острое коронарное событие. В этой ситуации предпочтение может быть отдано анальгетикам или нелекарственным способам лечения. Также важно отметить, что применение одновременно с НПВП таких традиционных антитромботических препаратов, как ацетилсалициловая кислота, увеличивая риск уль-церогенного эффекта, не влияет существенным образом на вероятность возникновения тромботических осложнений, в связи с чем целесообразность применения такой комбинации препаратов требует индивидуального обсуждения [9].

Серьезную проблему представляет собой чрезмерно широкое применение опиоидов для купирования болевого синдрома у пациентов с ПБ. Как свидетельствуют результаты анализа большого числа случаев обращения за медицинской помощью по поводу ПБ и других мышечно-скелетных болей к врачам общей практики, на протяжении 10 лет (с 1999-2000 до 2009-2010 годов) наблюдается отчетливая тенденция к снижению частоты применения НПВП и анальгетиков (с 36,9 до 24,5%) [12]. Одновременно за указанный период было зарегистрировано нарастание частоты назначения наркотических препаратов (в первую очередь слабых опиоидов) с 19,3 до 29,1% случаев. Такое широкое распространение опиоидов может создавать предпосылки для их применения в немедицинских целях, приводить к формированию лекарственной зависимости у большого числа пациентов. В значительной степени это касается и больных, получающих комбинированные препараты, в составе которых содержатся слабые опиоиды [13]. В ряде стран, в частности в Северной Америке, также в качестве миорелаксантов широко применяются бензодиазепиновые производные. Возможность их противотревожного и эйфоризирующего действия необходимо принимать во внимание, рассматривая вероятность повторных обращений ряда пациентов за медицинской помощью и формирования хронического болевого синдрома. Следует отметить, что в Российской Федерации применение как опиоидов, так и бензодиазепиновых препаратов у пациентов с ПБ не предусмотрено.

Наибольшую распространенность в лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами имеют НПВП. Наряду с параметрами их эффективности и безопасности следует иметь в виду, что длительность назначения НПВП не должна превышать сроков, необходимых для купирования острого болевого синдрома. Больной должен быть информирован о том, что, несмотря на высокую противоболевую эффективность препаратов этой группы, само по себе устранение болевых ощущений не может служить гарантией предупреждения перехода острой боли в хроническую. Применение НПВП нельзя рассматривать в качестве средства профилактики последующих обострений. Такая информация позволит избежать ненужного приема лекарственных препаратов в "профилактических целях", что нередко происходит в амбулаторных условиях без согласования с медицинскими специалистами, и снизит риск развития нежелательных побочных эффектов.

Одним из эффективных препаратов, хорошо зарекомендовавших себя при лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с ПБ, является Кетонал (кетопрофен) [3]. Кетопрофен представляет собой производное пропионовой кислоты, он оказывает противоболевой и противовоспалительный эффекты вследствие подавления активности ЦОГ 1-го и 2-го типов, т.е. является неселективным их ингибитором. Отличительной особенностью фармакологического действия кетопро-фена служит его способность проникать через гематоэн-цефалический барьер. Вследствие этого препарат может оказывать анальгетический эффект, не только воздействуя непосредственно в области первичного поражения, но и за счет влияния на системы проведения и обработки болевой импульсации в центральной нервной системе, в частности на уровне заднего рога спинного мозга.

Особенностью действия кетопрофена, которую следует учитывать при его применении в клинической практике, является отсутствие повреждающего воздействия на хрящевую ткань, присущего, к сожалению, некоторым другим представителям группы НПВП, что ограничивает возможность их применения, особенно при необходимости длительного лечения или потребности в проведении повторных курсов терапии. Более того, имеются данные о том, что кетопрофен не только не оказывает повреждающего воздействия на хрящевую ткань, но, напротив, замедляет ее деструкцию, приводя к замедлению развития остеоартроза. Кетопрофен не обладает значимым гепа-тотоксическим эффектом, что является его несомненным преимуществом при необходимости проведения лечения у пациента с полиморбидностью, нуждающегося в одновременном применении целого ряда лекарственных средств.

Кетопрофен продемонстрировал достаточный противоболевой эффект при различных болевых синдромах. В частности, отмечено его анальгетическое действие при острой травме, болевых синдромах после перенесенно-

го оперативного вмешательства в челюстно-лицевой, абдоминальной хирургии [8, 16]. Купирование и/или предупреждение развития болевого синдрома, зарегистрированное в такого рода исследованиях, сопровождались уменьшением локального отека и снижением интенсивности локального воспаления. Выраженность терапевтического эффекта препарата не зависела от генетических особенностей индивидуума, в частности от наличия различных вариаций аллелей цитохромов [17], что позволяет рассматривать его в качестве средства выбора для применения у значительного числа пациентов, нуждающихся в устранении боли и воспаления после перенесенного оперативного вмешательства или травмы. Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований, в которых противоболевая эффективность кетопрофена сравнивалась с таковой традиционно применяемых НПВП, свидетельствуют о его достаточной эффективности и хорошей переносимости.

Учитывая мощный обезболивающий эффект кетопро-фена, изучалась возможность его применения и у пациентов с ПБ. В ряде исследований, в том числе проведенных в Российской Федерации, была продемонстрирована его высокая эффективность у пациентов с ПБ [6]. Было установлено, что препарат эффективен как у пациентов с изолированной ПБ, так и у больных с корешковым синдромом поясничной локализации. Применение его наиболее эффективно при остром болевом синдроме, однако у части пациентов оказалось возможным достичь положительного эффекта и в более отдаленные сроки обострения ПБ. Как и в большинстве других исследований, была отмечена хорошая переносимость препарата Кетонал, а также возможность его одновременного назначения с другими препаратами, которые требуются для лечения пациента с ПБ и сопутствующими соматическими заболеваниями. Кето-профен хорошо зарекомендовал себя при применении у пациентов с разнообразными мышечно-скелетными болями, в частности с острой ПБ, вследствие чего назначение препарата целесообразно в лечении таких пациентов, что нашло свое отражение в ряде региональных и международных рекомендаций по лечению больных с ПБ [7].

Значительный интерес представляет новая лекарственная форма кетопрофена - препарат Кетонал ДУО, - в состав которой входят гранулы, обладающие разной скоростью высвобождения из пеллет. Часть из них обеспечивает немедленное высвобождение препарата, благодаря чему обезболивающий эффект наступает сразу. Наличие других пеллет, обладающих определенными химическими и химико-физическими особенностями, позволяет постепенно высвобождать кетопрофен в кровь, вследствие чего поддерживается достаточно стабильная его концентрация в крови на протяжении 20-24 ч. Это свойство отличает Кетонал ДУО от традиционно применяемых лекарственных форм, при назначении которых требуется 2-3-кратный

с

прием в сутки для поддержания адекватной концентрации препарата в крови. Такая лекарственная форма, как Кето-нал ДУО, может применяться у пациентов, получающих лечение в амбулаторных условиях, продолжающих трудовую деятельность, для которых многократный прием препарата нежелателен или неудобен.

В России было проведено оригинальное многоцентровое открытое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Кетонал ДУО у пациентов с ПБ [1]. Всего в исследовании приняло участие 349 пациентов, которые получали Кетонал ДУО в дозе 150 мг/сут в течение 7 дней. Полученные результаты свидетельствовали о достоверном снижении интенсивности боли в спине как в покое, так и в движении (р < 0,001); 82,1% пациентов и 79,3% врачей сообщили о полном регрессе или значительном уменьшении выраженности боли (на 50%) после 7-дневного курса приема препарата Кетонал ДУО. Была также отмечена хорошая переносимость препарата Кетонал ДУО: побочные явления были зарегистрированы только у 2,8% пациентов и имели легкую степень выраженности. Кроме того, наблюдалась высокая приверженность лечению; 95,25% пациентов и 94,25% врачей посчитали однократный прием препарата Кетонал ДУО в сутки максимально удобным.

Кетонал также выпускается в виде других лекарственных форм - для парентерального введения и в виде ректальных суппозиториев, а также форм для наружного местного применения. Многообразие форм выпуска препарата Кетонал обеспечивает возможность индивидуализированного лечения, в зависимости от интенсивности и характера ПБ, а также от конкретных условий проведения терапии (амбулаторные, стационарные), с учетом приверженности больного к использованию тех или иных лекарственных форм. Наличие различных форм выпуска позволяет реализовать принцип ступенчатой терапии, так, например, при острой ПБ, требующей экстренного купирования боли, лучше осуществлять парентеральное введение препарата, которое способно обеспечить быстрое наступление эффекта. Такой способ лечения целесообразен в условиях оказания экстренной медицинской помощи, при лечении больного в условиях стационара, при начале терапии. При наличии болевого синдрома слабой и умеренной интенсивности возможно применение энтеральных лекарственных форм препарата Кетонал, назначение которых характеризуется сочетанием достаточного клинического эффекта и хорошей переносимости.

Кетонал хорошо переносится больными, в том числе пациентами старших возрастных групп, с полиморбид-ностью, нуждающимися в одновременном приеме других лекарственных препаратов. Для снижения риска гастро-интестинальных осложнений возможно одновременное назначение гастропротекторов, в частности ингибиторов протонной помпы, например омепразола (Ортанол). Важно, что такая комбинированная терапия не приводит к сни-

жению противоболевого эффекта кетопрофена, так как препараты метаболизируются различными цитохромами (CYP2C9 и CYP2C19 соответственно), вследствие чего риск лекарственного взаимодействия является минимальным.

Таким образом, препарат Кетонал может широко применяться у пациентов с ПБ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, предоставляя возможность для проведения этапной терапии.

Список литературы

1. Данилов А.Б. Кетонал ДУО в лечении болевого синдрома. Эффективная фармакотерапия // Неврол. и психиатр. 2013. № 1. С. 8-13.

2. Есин Р.Г., Есин О.Р., Ахмадеева Г.Д., Салихова Г.В. Боль в спине. Казань: Казанский полиграфкомбинат, 2010.

3. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Трубецкая Е.А. Пациент с болью в спине: возможности терапии // Нервно-мышечные болезни. 2013. № 2. С. 20-27.

4. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Аникин С.Г. Комбинация на-проксена и эзомепразола: обезболивающая терапия при соблюдении баланса кардиоваскулярного и желудочно-кишечного риска // Совр. ревматол. 2013. № 1. С. 45-49.

5. Никифоров А.С., Авакян Г.Н. Неврологические осложнения остеохондроза позвоночника. М.: Медпрактика, 2011.

6. Федин А.И., Батышева Т.Т., Винецкий Я.Я., Козлов М.Ю. Кетонал в лечении острых дорсалгий // Леч. нервн. бол. 2002. № 2. С. 27-29.

7. Delitto A., George S.Z., Van Dillen L.R. et al.; Orthopaedic Section of the American Physical Therapy Association. Low back pain // J. Orthop. Sports Phys. Ther. 2012. V. 42. P. A1-57.

8. Desai S., Santhosh M. A randomized, double blind comparison of pethidine and ketoprofen as adjuvants for lignocaine in intravenous regional anaesthesia // Braz. J. Anesthesiol. 2014. V. 64. P. 221-226.

9. Fischer L.M., Schlienger R.G., Matter C.M. et al. Current use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocar-dial infarction // Pharmacotherapy. 2005. V. 25. P. 503-510.

10. Fosb0l E.L., Folke F., Jacobsen S. et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2010. V. 3. P. 395-405.

11. Hall H., Mcintosh G. Low back pain (acute) // BMJ Clin. Evid. 2008. V. 2008. P. 1102-1108.

12. Mafi J., McCarthy E., Davis R., Landon B. Worsening trends in the management and treatment of back pain // JAMA Intern. Med. 2013. V. 173. P. 1573-1581.

13. Nalamachu S., deLeon-Casasola O.A., Robinson C.Y. et al. An analysis of rescue medication utilization from a 3-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with chronic low back pain treated with single-entity, twice-daily, extended-release hydrocodone // Pain Med. 2015. V. 16. P. 2338-2343.

14. Park K., Bavry A. Risk of stroke associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs // Vasc. Health Risk Manag. 2014. V. 10. P. 25-32.

15. Parsons S., Breen A., Foster N. et al. Prevalence and comparative troublesomeness by age of musculoskeletal pain in different body locations // Fam. Pract. 2007. V. 24. P. 308-316.

16. Pouchain E., Costa F., Bezerra T., Soares E. Comparative efficacy of nimesulide and ketoprofen on inflammatory events in third molar surgery: a split-mouth, prospective, randomized, double-blind study // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2015. V. 44. P. 876-884.

17. Seripa D., Latina P., Fontana A. et al. Role of CYP2D6 polymorphisms in the outcome of postoperative pain treatment // Pain Med. 2015. V. 16. P. 2012-2023.

18. Solomon D.H., Glynn R.J., Rothman K.J. et al. Subgroup analyses to determine cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coxibs in specific patient groups // Arthritis N Rheum. 2008. V. 59. P. 1097-1104. ^

19. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety 3 of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analy- 8 sis//BMJ. 2011. V. 342. Р.С7086. > §

Л