СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR HYPERANDROGENISM SYNDROME IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и гинекологии.
Синдром гиперандрогении (ГА) представляет собой патологическое состояние, обусловленное избыточным действием андрогенов на органы и ткани-мишени у женщин. Эта патология может развиваться по разным причинам, как из-за чрезмерной продукции андрогенов яичниками или надпочечниками, так и из-за нарушений периферического метаболизма стероидов или нарушений андрогенной рецепции непосредственно в клетках-мишенях. В результате ГА сопровождается развитием разнообразных нарушений как в репродуктивной системе (от нарушения менструального цикла до бесплодия), так и в других системах органов. Своевременная диагностика и коррекция гиперандрогенных нарушений у женщин позволяет не только восстановить ее фертильность, но и профилактировать развитие метаболических осложнений, таких как инсулинорезистентность и дислипидемия, а значит снизить риск развития сахарного диабета 2 типа и атеросклероза. До настоящего времени не разработаны единые подходы к диагностике и лечению ГА. В то же время предлагается арсенал различных лабораторных и инструментальных методов выявления ГА, самостоятельная ценность которых очень низкая из-за высокой чувствительности и низкой специфичности. Так, базальное определение концентрации тестостерона у женщин слабоинформативно, поскольку доступные для рутинной клинической практики методы его определения не обеспечивают достоверность полученного результата. При этом возможно ошибиться как в сторону гипердиагностики, так и гиподиагностики, потому что на результат лабораторной диагностики уровня тестостерона (Т) - основного циркулирующего андрогена в сыворотке крови у женщин, влияют многие
факторы:
1. крайне низкие концентрации Т у женщин, требующие высокочувствительных методов определения этого гормона (высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ) и масс-спектрометрия (МС)), которые не используются в обычных лабораториях;
2. импульсная секреция Т;
3. отсутствие стандартизированных методов определения свободного (биологически активного) Т;
4. различная чувствительность методов определения Т;
5. различные «нормальные» значения Т в лабораториях.
Таким образом, из-за низкой достоверности определения концентрации гормонов в плазме крови оно должно проводиться лишь для подтверждения клинической гипотезы об имеющейся ГА.
Известен способ дифференциальной диагностики гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников (патент РФ 2132072, опубл. 20.06.1999), заключающийся во введении адренокортикотропного гормона 36-часового действия, определении концентраций 17-оксипрогестерона и кортизола в крови через 9 ч после его введения и определении величины отношения возрастания 17-оксипрогестерона и кортизола к исходному уровню. При величине более 0,069 делают заключение о надпочечной гиперандрогении. Однако известный способ не позволяет оценить клинические проявления гиперандрогении, выявить сопутствующую эндокринную патологию.
Известен также способ определения нарушений гормонального статуса у женщин (патент РФ №2225009, опубл. 27.02.2004), который принят за прототип. Способ состоит в том, что проводят выявление и учет значимых признаков гормональных нарушений по данным общего осмотра с выявлением особенностей конституциально-фенотипических признаков и акушерско-гинекологического анамнеза с последующим выделением гипоэстрогенного, гиперэстрогенного и гиперандрогенного типов гормональных нарушений. Проводят общий осмотр, сбор анамнеза и гинекологический осмотр, заполняют анкету, содержащую критерии, дифференцированные по гипоэстрогенному, гиперэстрогенному и гиперандрогенному типам гормональных нарушений в соответствии с таблицей критериев оценки типов гормональных нарушений у женщины. Каждому выявленному признаку присваивают значение в 1 балл, после чего суммируют все полученные баллы и при их сумме от 0 до 15 определяют отсутствие нарушений гормонального статуса женщины, при сумме баллов от 16 до 30 - наличие субклинически выраженного нарушения гормонального статуса, а при сумме баллов от 31 и выше - клинически выраженного нарушения гормонального статуса. Однако прототип не обеспечивает критерий проведения гормональной диагностики.
С целью анализа реальной практики выявления ГА изучены истории болезней 100 пациенток в возрасте от 19 до 44 лет, обратившихся к гинекологу с нарушениями менструального цикла (НМЦ) [1]. У 20% обследованных отмечены жалобы на акне, но при этом нет указаний на то, были ли они устойчивы к проводимой дерматологической терапии. Подсчета гирсутного числа по шкале D.Ferriman, J.Gallwey не выполнили ни одной пациентке, хотя большинство женщин предъявляли жалобы на повышенный рост волос на теле. И это при том, что метод не требует ни финансовых, ни физических, ни временных затрат, а информативность его доказана и даже более, гирсутное число положено в основу клинической диагностики ГА [2].
Общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, выполнялось всем обследованным женщинам. При этом подсчет индекса массы тела (ИМТ) проведен только 75 пациенткам. Поскольку наиболее часто ГА ассоциирована с инсулинорезистентностью, а последняя - с абдоминальным ожирением, целесообразно проводить измерение окружности талии (ОТ) всем женщинам с подозрением на ГА и оценивать согласно рекомендациям IDF [3]. При анализе медицинской документации 100 женщин с НМЦ и подозрением на ГА ни одной из них ОТ не была измерена.
В то же время при отсутствии достаточных клинических проявлений ГА было проведено огромное количество лабораторных исследований: в общей сложности было сделано 1349 исследований различных гормонов в сыворотке крови. Так, из 100 женщин, концентрация общего тестостерона была определена 84 пациенткам. Интересен тот факт, что при отсутствии стандартизированных тест-систем для определения свободного тестостерона (наиболее достоверный результат может быть получен только расчетным путем), а также при неизвестном уровне общего тестостерона (у 16 пациенток) в 32 случаях определялся свободный тестостерон.
Из 100 обследованных женщин только у 4 имелось диагностически значимое повышение уровня Т в плазме крови. При этом ни у одной из них обследование не было продолжено, т.е. источник гиперпродукции андрогенов не был установлен, а также не проводилось исследований на выявление известных системных осложнений ГА, таких как нарушение углеводного и липидного обменов. Так, определение уровня глюкозы в сыворотке крови натощак или после стандартного теста толерантности к углеводам, липидограммы крови не выполнены ни у одной пациентки с повышенным уровнем общего тестостерона.
Проанализировав данные амбулаторных карт 100 женщин с нарушениями менструального цикла и подозрением на ГА сделаны следующие выводы. На первом этапе обследования не проводится должным образом оценка клинических проявлений ГА: гирсутизм не оценивается с использованием каких-либо общепринятых оценочных шкал, не выявляются системные осложнения ГА и т.д. При объективном осмотре не уделяется внимание степени кожных проявлений ГА (гирсутизм, акне, облысение), не указывается на наличие черного акантоза (коричневая, иногда бородавчатая гиперпигментация на боковых и задней поверхностях шеи, подмышечных впадинах, под грудью, в промежности, в области вульвы), а также не оцениваются размеры клитора. Гормональные исследования проводятся без должных на то оснований, в различные фазы цикла и бессистемно. Более того, используются нестандартизированные методы исследования и, наоборот, не соблюдаются протоколы уточнения диагноза при получении отклонения показателей от нормы. Все это вместе не позволяет получить достаточной информации для установления диагноза, с одной стороны, а с другой стороны, приводит к большим временным и финансовым тратам. Стоимость одного выявленного случая ГА составила 29 935 рублей. Экономические потери, т.е. затраты на обследование пациенток с невыявленной ГА составили 502 599 рублей. Выявляемость ГА без использования алгоритма составила 23%, средняя продолжительность обследования составила 61,9 дня.
Задача изобретения - создание удобного, экономически и клинически эффективного для применения способа определения гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста.
Задача достигается тем, что предварительно проводят объективную оценку клинических проявлений, стандартизируя выраженность повреждающего действия гиперандрогении на репродуктивную систему, сально-волосяной комплекс и метаболические функции. Поэтапное гормональное тестирование проводят только для подтверждения клинической гипотезы об имеющейся у пациентки гиперандрогении. При этом выявляют этиологию гиперсекреции андрогенов и выполняют дифференциальную диагностику нарушений менструального цикла.
Предлагаемый способ диагностики ГА позволяет не только выявить факт повышения уровня андрогенов в плазме крови, но и провести дифференциальную диагностику нарушений менструального цикла, а также определять степень воздействия ГА на кожный покров, репродуктивную, сердечно-сосудистую системы и метаболические процессы.
Способ осуществляют следующим образом.
3
На первом этапе диагностики проводится тщательная оценка клинических проявлений ГА, подсчет гирсутного числа по шкале Ferriman-Gallwey, анализируется анамнез угревой сыпи, оценивается локализация и степень выпадения волос на голове, изучается менструальная и репродуктивная функции - подсчитывается количество менструальных циклов в год, количество и итоги беременностей. Затем выполняют физикальное обследование, включающее расчет индекса массы тела, измерение объема талии, объема бедер, расчет отношения объема талии к объему бедер, гинекологический осмотр, осмотр молочных желез с целью выявления галактореи. Анализируется анамнез жизни и заболевания - сроки появления жалоб, факторы, предшествующие появлению жалоб; наблюдалась ли гиперандрогения лабораторно ранее, получала ли пациентка терапию, а также собирают семейный анамнез: наблюдается ли у сестер или матери нарушения менструального цикла, гирсутизм, бесплодие, невынашивание беременности, преждевременные роды. Проводится ультразвуковое исследование органов малого таза с целью определения опухолей яичников, оценки размеров тела матки и яичников, выявления мультифолликулярных яичников (множественные фолликулы - более 10 в кортикальном слое в одной плоскости сканирования размерами до 10 мм, увеличение размеров яичников более 8 см) [4].
Для стандартизации диагностического подхода данные распределяются по клиническим группам:
- Поражение сально-волосяного комплекса - это акне в возрасте старше 20 лет, гирсутизм - счет по шкале Ferriman-Gallwey > 8, андрогенная аллопеция - наличие залысин на лбу в височных областях.
- Репродуктивная группа симптомов - это олигоменорея (менее 8 менструальных циклов в год), аменорея (отсутствие менструации более 180 дней), меноррагии, бесплодие.
- Соматическая группа симптомов (артериальное давление (АД) > 140/70 мм, окружность талии (ОТ)>80 см, окружность талии/окружность бедер ОБ>0,8, черный акантоз).
- Вирилизация (клиторомегалия, барифония, андрогенная аллопеция, гирсутизм - счет по шкале Ferriman-Gallwey > 15).
На второй этап диагностики переходят только пациентки, имеющие клинические проявления ГА, т.е. не менее двух признаков из различных клинических групп и нуждающиеся в лабораторном подтверждении гипотезы об имеющейся ГА. С этой целью выполняется гормональное тестирование. Объем гормонального обследования продиктован не только необходимостью лабораторного подтверждения и оценки степени гиперандрогении, но проведением дифференциальной диагностики нарушений менструального цикла, исключения сопутствующей эндокринной патологии, выполняют:
1. Определение на 3-4 день менструального цикла в 3-х пробах сывороток крови уровней ЛГ, ФС, ТТГ, пролактина, Т общего, глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС);
2. Расчет индекса свободного андрогена (ИСА): Т общий/ГСПС × 100%.
В случае выявления повышенного уровня пролактина пробу повторяют еще дважды, рассчитывают уровень макропролактина, если во всех 3-х пробах наблюдается повышение уровня пролактина, то выполняют магнито-резонансную томографию (МТР) головного мозга.
В случае выявления повышенного уровня ТТГ проводят определение уровня свободного Т4.
Третий этап проводится только при выявлении повышении уровня Т общего и/или если ИСА>2%, т.е. при подтвержденной ГА с целью выявления ее этиологии и метаболических осложнений:
определяются в сыворотке крови дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭАС) и 17- гидроксипрогестерон (17-ОП),
- исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ), глюкозы крови натощак, липидограммы.
Затем рассчитывают индекс НОМА = (Глюкоза ммоль/л × ИРИ мкед./мл) / 22,5 и индекс Caro = Глюкоза венозной крови моль/л / ИРИ.
Способ апробирован в клинических условиях у 104 пациенток репродуктивного возраста, средний возраст обследованных составил 26,3 года, предъявляющих жалобы на нарушения менструального цикла, акне, гирсутизм, алопецию. На 1-м этапе диагностики при оценке жалоб анамнестических данных у 20% женщин обследование по выявлению ГА не продолжалось, т.к. у большинства жалобы носили изолированный характер. На акне жаловались 9%, но угревая сыпь появлялась эпизодически и не была устойчива к дерматологической терапии или пациентки были моложе 20 лет. У 12% женщин, предъявляющих жалобы на повышенный рост волос на теле, при оценке гирсутизма с использованием шкалы Ferriman-Gallwey гирсутизм не подтвердился, т.к. гормональное число оказалось менее 8, что соответствует нормальному росту волос.
Обследование продолжили у 80% женщин, имеющих сочетание клинических проявлений из разных групп: поражение сально-волосяного комплекса, репродуктивной и соматической группы симптомов. При гормональном тестировании повышение уровня Т общего выявлено у 53 обследованных женщин. Индекс свободного андрогена, полученный расчетным путем, оказался более 2% у 45 пациенток.
Из дальнейшего обследования были исключены 32 пациентки с выявленными гипотиреозом, гиперпролактинемией, гипогонадизмом, ГА у этих женщин не обнаружена.
Пациенткам с обнаруженной ГА выполнено определение в сыворотке крови ДГЭАС и 17-ОП. У 27% пациенток выявлено повышение ДГЭАС и/или 17-ОП, что свидетельствует о надпочечниковом генезе синдрома ГА. Метаболические нарушения, т.е. дислипидемия и/или гликемия натощак, изменения индексов инсулинорезистентности диагностированы у 6% женщин с ГА.
Таким образом, выявляемость синдрома ГА с использованием поэтапного алгоритма диагностики составила 51% при средней продолжительности обследования 34,5 дня; проведена дифференциальная диагностика нарушений менструального цикла, выявлены метаболические осложнения ГА. Экономические потери, т.е. затраты на обследование пациенток с невыявленной ГА составили 98969 рублей. Стоимость одного выявленного случая ГА составила 7314 рублей.
Клинические примеры
1. Пациентка Б., 28 лет. Жалобы на аменорею (менее 8 менстуальных циклов в год), акне, устойчивые к дерматологической терапии. В анамнезе 1 беременность, закончившаяся родами в срок. Объективно: АД 130/77, ОТ 81, ОТ/ОБ 0,9, гирсутное число по шкале Ferriman-Gallwey 2. Гинекологический статус: наружные половые органы развиты по женскому типу, галактореи нет. УЗИ ТВ - размеры тела матки в пределах нормы, мультифолликулярные яичники. Данные лабораторных исследований: фолликулостимулирующий гормон 7,8 мМЕ/мл (норма 1,8-11,3 мМЕ/мл), лютеинизирующий гормон 4,4 мМЕ/мл (норма 1,1-8,7 мМЕ/мл), тиреотропный гормон 3,02 мк МЕ/мл (норма 0,38-4,3 мкМЕ/мл), пролактин 12,2 нг/мл (норма 2,4-25,15 нг/мл), тестостерон общий 108,8 нг/дл (норма 9,4-56,0 нг/дл), ГСПС 51,7 нмоль/л (норма 15-120 нмоль/л), ДГЭАС 4,2 мг/мл (норма 0,4-2,7 мг/мл), 17-ОП 1,09 нг/мл (норма 0,4-1,2 нг/мл), ИСА 9%, глюкоза венозной крови 4,6 ммоль/л (норма 4,2-6,1 ммоль/л), индекс НОМА 1,6 (норма не более 2,77), индекс Саго 0,5 (норма не менее 0,33), холестерин общий 5,2 ммоль/л (норма 3,5-6,5 ммоль/л), ЛПВП 1,38 ммоль/л (норма 1,68-10,0 ммоль/л), триглицериды 1,29 ммоль/л (норма 0,1-2,2 ммоль/л), ЛПОНП 0,59 ммоль/л (норма 0,05-1,01 ммоль/л), ЛПНП 3,93 ммоль/л (норма 2,65-3,9 ммоль/л). Таким образом, пациентке, имеющей клинические проявления ГА различных групп, проведено объективное и лабораторное обследование. Гормональное тестирование подтвердило клиническую гипотезу об имеющейся у женщины ГА - выявлено повышение уровня общего тестостерона. Затем исследовали уровни остальных циркулирующих андрогенов, оценили метаболические осложнения ГА с помощью липидограммы и уровня глюкозы натощак, иммунореактивного инсулина, расчета индексов инсулинорезистентности. Диагностирован синдром ГА надпочечникового генеза, дислипидемия, избыточная масса тела.
2. Пациентка Р., 34 года. Жалобы на аменорею (менее 8 менстуальных циклов в год), избыточный рост волос на лице и теле. В анамнезе 2 беременности, закончившиеся родами в срок и медицинским абортом. Объективно: АД 125/75, ОТ/ОБ 0,95, ОТ 101, гирсутное число по шкале Ferriman-Gallwey 12. Гинекологический статус: наружные половые органы развиты по женскому типу, галактореи нет. УЗИ ТВ - структурных изменений не обнаружено. Данные лабораторных исследований: фолликулостимулирующий гормон 7,1 мМЕ/мл (норма 1,8-11,3 мМЕ/мл), лютеинизирующий гормон 1,8 мМЕ/мл (норма 1,1-8,7 мМЕ/мл), тиреотропный гормон 3,1 мк МЕ/мл (норма 0,38-4,3 мкМЕ/мл), пролактин 20,3 нг/мл (норма 2,4-25,15 нг/мл), тестостерон общий 59,8 нг/дл (норма 9,4-56,0 нг/дл), ГСПС 18,1 нмоль/л (норма 15-120 нмоль/л), ДГЭАС 2,4 мг/мл (норма 0,4-2,7 мг/мл), 17-ОП 0,53 нг/мл (норма 0,4-1,2 нг/мл), ИСА 11%, глюкоза венозной крови 6,3 ммоль/л (норма 4,2-6,1 ммоль/л), индекс НОМА 3,1 (норма не более 2,77), индекс Саго 0,25 (норма не менее 0,33), холестерин общий 4,9 ммоль/л (норма 3,5-6,5 ммоль/л), ЛПВП 1,31 ммоль/л (норма 1,68-10,0 ммоль/л), триглицериды 1,94 ммоль/л (норма 0,1-2,2 ммоль/л), ЛПОНП 0,89 ммоль/л (норма 0,05-1,01 ммоль/л), ЛПНП 2,7 ммоль/л (норма 2,65-3,9 ммоль/л).
Таким образом, гормональное тестирование, проведенное пациентке, имеющей клинические проявления ГА со стороны репродуктивной системы и сально-волосяного комплекса, выявило повышение уровня общего тестостерона, поэтому исследовали уровни остальных циркулирующих андрогенов, оценивали метаболические осложнения ГА с помощью липидограммы и уровня глюкозы натощак, иммунореактивного инсулина, расчета индексов инсулинорезистентности. Диагностирован синдром ГА яичникового генеза, нарушение углеводного и жирового обмена, ожирение.
3. Пациентка К., 21 год. Жалобы на повышенный рост волос на теле. В анамнезе: беременностей не было (механическая контрацепция), семейный анамнез не отягощен. Объективно: АД 115/80, ОТ/ОБ 0,75, ОТ 68, гирсутное число по шкале Ferriman-Gallwey 2, что соответствует нормальному росту волос. Гинекологический статус: наружные половые органы развиты по женскому типу, галактореи нет. УЗИ ТВ - структурных изменений не обнаружено. При проведении общеклинического обследования не выявлено признаков ГА, а жалобы на повышенный рост волос на теле носили субъективный характер, что подтверждено гирсутным числом в пределах нормы - 2; поэтому в гормональном тестировании пациентка не нуждается.
4. Пациентка П., 21 год. Жалобы на нарушения менструального цикла, избыточный рост волос на лице и теле. В анамнезе: беременностей не было. Объективно: АД 122/70, ОТ/ОБ 0,78, ОТ 75, гормональное число по шкале Ferriman-Gallwey 9. Гинекологический статус: наружные половые органы развиты по женскому типу, галактореи нет. УЗИ ТВ - уменьшение размеров тела матки, несоответствие величины и строения эндометрия фазе менструального цикла - гипоплазия.
Данные лабораторных исследований: фолликулостимулирующий гормон 6,2 мМЕ/мл (норма 1,8-11,3 мМЕ/мл), лютеинизирующий гормон 2,7 мМЕ/мл (норма 1,1-8,7 мМЕ/мл), тиреотропный гормон 8,3 мк МЕ/мл (норма 0,38-4,3 мкМЕ/мл), пролактин 12,6 нг/мл (норма 2,4-25,15 нг/мл), тестостерон общий 37,4 нг/дл (норма 9,4-56,0 нг/дл), ГСПС 78,2 нмоль/л (норма 15-120 нмоль/л), ИСА 1%, тироксин свободный 0,4 нг/дл (норма 0,82-1,63 нг/дл). Таким образом, пациентке, имеющей клинические проявления ГА, проведено гормональное тестирование с целью подтверждения клинической гипотезы об имеющейся ГА и дифференциальной диагностики нарушений менструального цикла; в результате было обнаружено повышение уровня ТТГ, что потребовало исследования уровня свободного Т4, который оказался сниженным, следовательно, у пациентки имеет место гипотиреоз; т.к. общий тестостерон находился в пределах нормы, то исследования ДГЭАС и 17-ОП и метаболических осложнений ГА не потребовалось.
Литература
1. Медицинский журнал Фарматека №17 [191] 2009 г. Н.И Волкова, Т.А.Димитриади. Диагностика синдрома гиперандрогении в реальной практике (ретроспективный анализ).
2. Goodman N., Bledsoe M., Cobin R. et al. AACE Hyperandrogenism Guidelines. J Endocrinol Pract 2001; 7(2): 120-134.
3. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 81, 19-25.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. М.: МИА. 2007; 361.