СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2Е,4Е)-ДОДЕКА-2,4-ДИЕН-1-ИЛИЗОВАЛЕРАТА
METHOD OF PRODUCING (2E,4E)-DODECA-2,4-DIEN-1-YLISOVALERATE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата.
(2Е,4Е)-Додека-2,4-диен-1-илизовалерат является основным компонентом масла, выделенным из корневищ пурпурной и узколистной эхинацеи, широко использующегося в фармакологических целях.
Единственно известный способ получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (1) (А.У.Ишбаева, Р.Н.Шахмаев, В.В.Зорин, Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата - основного компонента масла корневища эхинацеи пурпурной (Echinacea Purpurea) (ЖОрХ, 2010, Т.46, Вып.2, С.183-184), выбранный нами за прототип, включает следующие стадии:
1. Гидроалюминирование-бромирование 1-нонина (2) с получением (1Е)-1-бромнон-1-ена (3);
2. Кросс-сочетание (1Е)-1-бромнон-1-ена (3) с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (4);
3. Восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (4) литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола (5);
4. Ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола (5) хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (1)
2
2
4
2
3
4
а. диизобутилалюминийгидрид, Br; б. метилакрилат, Pd(OAc), BuNCl, KCO; в. LiAlH; г. хлорангидрид изовалериановой кислоты, пиридин.
Общий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата на исходный (Е)-1-бром-1-нонен составляет 68%.
Способ имеет существенные недостатки на стадии кросс-сочетания (1Е)-1-бромнон-1-ена (3) с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (4).
1. Недостаточно высокий выход продукта.
2. Проведение реакции при повышенной температуре приводит к изомеризации (2Е,4Е)-диеновой системы и получению побочных продуктов.
Задачей изобретения является создание более эффективного способа получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата с более высоким выходом.
2
2
3
4
2
2
3
4
Указанная задача решается тем, что в способе получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, включающем гидроалюминирование-галогенирование 1-нонина с получением (1Е)-1-галогенной-1-ена, кросс-сочетание (1Е)-1-галогенной-1-ена с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты, восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола, ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, согласно изобретению синтез метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты осуществляется взаимодействием (1Е)-1-иоднон-1-ена (полученного гидроалюминированием-иодированием 1-нонина) с метилакрилатом в присутствии Pd(OAc), KCO, BuNCl в среде N-метилпирролидона при следующем мольном соотношении: [(1Е)-1-иоднон-1-ен]:[метилакрилат]:[Pd(OAc)]:[KCO]:[BuNCl]:[N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С.
2
2
3
4
2
2
3
4
Способ осуществляется следующим образом. Смесь (1Е)-1-иоднон-1-ена, метилакрилата, Pd(OAc), KCO и BuNCl в среде N-метилпирролидона перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 8 ч при следующем мольном соотношении реагентов [(1Е)-1-иоднон-1-ен]:[метилакрилат]:[Pd(OAc)]:[KCO]:[BuNCl]:[N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С. Дальнейшие операции по выделению и очистке метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты не отличаются от прототипа.
В результате изобретения выход метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты повышается до 98% (у прототипа - 92%). Общий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата на исходный (1Е)-1-иоднон-1-ен составляет 72% (у прототипа - 68% на исходный (1Е)-1-бромнон-1-ен).
2
4
2
3
2
2
3
2
2
2
отн
-1
1
1
2
13
8
7
3
1
2
+
Н
Пример 1. Получение (1Е)-1-иоднон-1-ена. К раствору 12.4 г (0.1 моль) 1-нонина в 120 мл абсолютного гексана приливали 150 мл 1М раствора диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ) в гексане и перемешивали 6 ч при 55°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до -50°С и прибавляли раствор 27.9 г (0.11 моль) иода в 150 мл безводного тетрагидрофурана в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч до комнатной температуры, перемешивали при этой температуре еще 12 ч и приливали при охлаждении льдом 250 мл 10% раствора серной кислоты. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили NaSo и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (SiO, гексан-хлороформ, 6:1). Выход 22.5 г (89%). ИК-спектр, ν, см: 2955, 2926, 2855, 1607, 1456, 1211, 1198, 945. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0.88 т (3Н, CH), 1.21-1.42 м (10Н, 5СН), 2.04 к (2Н, ССН=, J 7.0 Гц), 5.97 д (1Н, CH=, J 14.3 Гц), 6.45-6.55 м (1Н, CH=). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.00 (CH), 22.58 (C), 28.30 (СН), 28.82 (CH), 28.96 (СН), 31.68 (С), 35.98 (С), 74.23 (С), 146.59 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 252 (34) [М], 167 (40), 154 (35), 83 (70), 70 (16), 69 (100), 57 (12), 56 (11), 55 (39), 43 (28), 41 (25), 39 (12).
Пример 2. Получение метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты.
2
3
4
2
2
4
2
3
2
2
3
2
2
2
3
отн
-1
1
2
13
12
11
10
6
2
4
5
3
3
5
1
+
Н
К раствору 12.6 г (0.05 моль) (1Е)-1-иоднон-1-ена в 30 мл N-метилпирролидона прибавляли 8.6 г (0.1 моль) метилакрилата, 17.3 г (0.125 моль) KCO, 13.9 г (0.05 моль) BuNCl и 0.224 г (1 ммоль) Pd(OAc). Реакционную смесь перемешивали под аргоном при 18-25°С в течение 8 ч, затем приливали 100 мл гексана и 100 мл воды. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили NaSO и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан - EtO, 9:1). Выход 10.3 г (98%). ИК-спектр, ν, см: 2953, 2926, 2855, 1719 (С=О), 1645 (С=С), 1616 (С=С), 1435, 1261, 1140, 999. Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0.89 т (3Н, CH), 1.21-1.48 м (10Н, 5СН), 2.16 к (2Н, ССН=, J 7 Гц), 3.74 с (3Н, CHO), 5.80 д (1Н, CH=, J 15.3 Гц), 6.08-6.22 м (2Н, 2СН=), 7.23-7.31 м (1Н, СН=). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.04 (С), 22.61 (С), 28.67 (CH), 29.06 (СН), 29.11 (CH), 31.74 (С), 32.92 (С), 51.36 (CHO), 118.62 (С), 128.27 (С), 144.96 (С или С), 145.37 (С или С), 167.72 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 210 (2) [М], 113 (36), 111 (100), 82 (30), 81 (53), 79 (38), 67 (34), 66 (28), 55 (31), 43 (43), 41 (53), 28 (34).
4
2
4
2
3
2
2
2
3
2
2
отн
-1
1
13
11
10
6
1
+
H
H
Пример 3. Получение (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола. К раствору 0.76 г (0.02 моль) LiAlH в 100 мл абсолютного диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении (0°С) в атмосфере аргона в течение 1 ч прибавляли 6.93 г (0.033 моль) метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали 2 ч, снова охлаждали до 0°С и осторожно приливали 30 мл воды. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили NaSO и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан - EtO, 7:3). Выход 5.33 г (88%). ИК-спектр, ν, см: 3335 (ОН), 3019, 2955, 2924, 2855, 1458, 1437, 1090, 1049, 988. Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 0.88 т (3Н, CH, J 6.7 Гц), 1.21-1.44 м (10Н, 5CH), 2.08 к (2Н, CCH=, J 6.7 Гц), 3.62 с (1Н, ОН), 4.16 д (2Н, COH, J 5.7 Гц), 5.66-5.77 м (2Н, 2СН=), 6.00-6.26 (2Н, 2СН=). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.04 (CH), 22.61 (C), 29.11 (2СН), 29.17 (CH), 31.77 (С), 32.58 (С), 63.47 (C), 129.28 (2СН=), 132.08 (СН=), 135.80 (СН=). Масс-спектр, m/z (I, %): 182 (7) [М], 91 (42), 84 (79), 83 (74), 81 (42), 80 (66), 79 (100), 77 (41), 67 (48), 55 (62), 43 (42), 41 (78).
2
4
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
2
2
2
отн
-1
1
13
12
11
10
6
1
+
Н
Н
Н
С
С
Пример 4. Получение (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата. К смеси 3.79 г (20.8 ммоль) (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола и 2.47 г (31.2 ммоль) абсолютного пиридина в 80 мл абсолютного эфира при 0°С в атмосфере аргона прибавляли 3.01 г (25 ммоль) хлорангидрида изовалериановой кислоты. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре, приливали 30 мл воды, органический слой отделяли, сушили NaSO и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан - EtO, 93:7). Выход 4.67 г (84%). ИК-спектр, ν, см: 2957, 2926, 2872, 2857, 1736 (С=О), 1458, 1294, 1254, 1184, 1166, 1121, 1098, 988. Спектр ЯМР Н, δ, м. д.: 0.88 т (3Н, CH, J 6.7 Гц), 0.95 д (6Н, 2CH, J 6.4), 1.21-1.44 м (10Н, 5СН), 2.02-2.24 м (5Н, ССН=, С(CH), ССОО), 4.58 д (2Н, CHO, J 6.4 Гц), 5.59-5.78 м (2Н, 2СН=), 5.95-6.07 м (1Н, СН=), 6.21-6.30 м (1Н, СН=). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.04 (С), 22.35 (2CH), 22.61 (С), 25.65 (Н(CH)), 29.09 (2СН), 29.52 (CH), 31.77 (С), 32.58 (С), 43.38 (НСОО), 64.65 (С), 123.98 (СН=), 129.01 (СН=), 134.73 (СН=), 136.78 (СН=), 172.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (I, %): 266 (2) [M], 85 (100), 80 (27), 79 (35), 67 (16), 57 (52), 41 (20).
Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
1. Более высокий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата.
2. Проведение реакции кросс-сочетания без нагрева при 18-25°С предотвращает изомеризацию (2Е,4Е)-диеновой системы и повышает стереохимическую чистоту продукта.