УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОЗИРОВАННОГО ВСКРЫТИЯ МИКРОКАПСУЛ
DEVICE FOR DOSED OPENING OF MICROCAPSULES

Изобретение относится к области нанотехнологии и может применяться для создания многократно используемой системы адресной доставки лекарств путем управляемого (дозированного по определенной программе) поступления лекарственного вещества, извлеченного из объема одной или нескольких микрокапсул посредством вскрытия их электрическим полем.
Известна гибридная система для высвобождения доставляемого вещества из микрообъектов (липосом) путем воздействия на него электрическим полем (Гуляев Ю. В., Черепенин В. А., Вдовин В. А., Таранов И. В., Файкин В. В. и др. Дистанционная активация с помощью импульсного электрического поля нанокомпозитных микрокапсул на основе комплексов липидов, полимеров и проводящих наночастиц // Журнал радиоэлектроники (электронный журнал) – 2014. – №11. – С.1-32, ISSN 1684-1719 [Электронный ресурс] http://jre.cplire.ru/jre/nov14/9/text.pdf (дата обращения: 22.03.2016)). Данная система адресной доставки лекарственного вещества основана на взаимодействии липосом, в состав мембран которых входят проводящие частицы, с электрическим полем. Ключевым моментом в этом способе является существенное изменение структуры поверхности липосом в результате такого взаимодействия, что в свою очередь приводит к высвобождению веществ, капсулированных в липосомах.
Недостатком данной системы является то, что величина электрического поля (т.е. его критические значения, при которых произойдёт декапсуляция липосом) и энергия импульса может быть не только достаточной, но и чрезмерно большой, способной оказать воздействие не только на микрокапсулы с ЛВ, но и на другие микрообъекты – элементы клеточных структур или на клетки крови. В течение кратковременного импульса ни величина поля, ни время его действия не корректируются, и процесс является фактически неуправляемым. Таким образом, для каждого случая требуется проведение дополнительной процедуры определения критических значений внешнего электрического поля.
Прототипом к заявленному техническому решению является биологический микрофлюидный чип, конструкция которого разработана авторами патента «Биологический микрофлюидный чип и связанные с ним способы» (см. международную заявку на изобретение № WO/2010/149292, МПК B01L 3/00, C12M 3/00, опубл. 29.12.2010). Данное изобретение состоит из подложки, содержащей несколько микрофлюидных портов, которые представляют собой совокупность отверстий на поверхности подложки. На ней расположено множество лунок, изолированных друг от друга одной или несколькими стенками, соединенных между собой каналами.
Однако существенным недостатком и принципиальным ограничением этого изобретения является необходимость использования термочувствительных микрообъектов (фотосинтезирующих тел) для обеспечения возможности вскрытия микрокапсул путем нагрева. Вполне закономерным следствием нагрева будет вскрытие не только микрокапсул с ЛВ, но и повреждение других микрообъектов и элементов системы – эритроцитов, тромбоцитов и других, расположенных рядом, клеточных структур и даже целых органов. Нежелательный перегрев может вызывать нарушение их функций, вплоть до необратимой деградации и разрушения. В дополнение к сказанному следует отметить и другой существенный недостаток: описанное изобретение не предполагает многократного использования, авторами не только не заложено это функциональное свойство, но и даже не проанализирована такая возможность. Кроме того, описанная в патенте конструкция является достаточно объемной, что затрудняет его интеграцию в кровоток или отдельные органы. Конструкция имеет сложное устройство, для его формирования необходимо применение трехмерной технологии (например, 3D-печать, создание трехмерных шаблонов и сложной трехмерной оснастки) и не предполагается использование хорошо развитой планарной технологии.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка устройства для хранения микрокапсул с ЛВ (в специально сформированных лунках) и их дозированного вскрытия путем локального воздействия внешним электрическим полем.
Технический результат, достигаемый при использовании заявляемого устройства, заключается в повышении точности дозировки необходимого вещества за счет возможности селективного вскрытия микрокапсул с ЛВ.
Указанный технический результат достигается тем, что устройство для дозированного вскрытия микрокапсул, содержащее подложку и, по крайней мере, одну лунку для микрокапсулы, согласно решению устройство содержит, по крайней мере, один первый электропроводный слой, расположенный на подложке, по крайней мере, один диэлектрический слой, расположенный на первом электропроводном слое, по крайней мере, один второй электропроводный слой, расположенный на диэлектрическом слое, при этом лунка выполнена в диэлектрическом слое между электропроводными слоями, а второй электропроводный слой снабжен по крайней одним отверстием, расположенным над лункой и имеющим диаметр, соответствующий диаметру лунки. Устройство содержит второй диэлектрический слой, расположенный между диэлектрическим слоем с лунками и первым электропроводным слоем, расположенным на подложке. Устройство содержит мембрану, расположенную на втором электропроводном слое и выполненную проницаемой для содержимого микрокапсулы. Подложка выполнена в форме трубки с диаметром, равным диаметру кровеносного сосуда, при этом первый электропроводный слой расположен на внутренней поверхности трубки.
Заявляемое изобретение поясняется чертежами, где на фиг. 1 представлен вариант устройства с тремя лунками, вид сверху; на фиг. 2 – разрез А-А, проходящий через лунки, в которые помещены микрокапсулы разного диаметра; на фиг. 3 – вариант устройства с шестью лунками, вид сверху.
Позициями на чертеже обозначены:
1. подложка;
2. первый электропроводный слой;
3. первый диэлектрический слой;
4. второй диэлектрический слой;
5. лунка;
6. второй электропроводный слой для формирования разности потенциалов на первой лунке;
7. второй электропроводный слой для формирования разности потенциалов на второй лунке;
8. второй электропроводный слой для формирования разности потенциалов на третьей лунке.
Заявляемое устройство представляет собой следующую конструкцию.
На подложке 1, материал которой также может быть различным в зависимости от специфики применения, находится сплошной первый электропроводный слой 2. Он представляет собой сплошной электрод в виде линии или линий, на нем располагается первый диэлектрический слой 3 и второй диэлектрический слой 4. В верхнем втором диэлектрическом слое 4 имеются изолированные лунки, или полости с определенными размерами 5. Верхний диэлектрический слой покрыт вторыми электропроводными слоями 6, 7, 8 с отверстиями для свободного проникновения микрокапсул с размерами меньше, чем диаметр отверстий. Через эти отверстия микрокапсулы соответствующего размера втягиваются в область между электродами и удерживаются там до момента вскрытия. Первый и второй электропроводные слои 2, 6, 7, 8, сформированные в виде пересекающихся полос, лежащих в различных слоях, электрически не связанные друг с другом. Между электропроводящими слоями находятся диэлектрические слои, служащие для создания строго фиксированного расстояния между электропроводными слоями.
В качестве примера на фиг. 1 показана такая система, в которой диэлектрические слои выполнены из различных материалов с различной толщиной, что позволяет не только сформировать лунку определенного размера, но и получить надежную изоляцию нижнего электрода, что позволяет избежать электрохимических реакций на поверхности электродов и воздействовать на микрокапсулы с ЛВ исключительно электрическим полем, исключая протекание электронного и ионного токов и связанный с этим нежелательный разогрев элементов системы, в том числе и микрокапсул с ЛВ.
В конструкцию в качестве материала основы могут быть использованы не только кристаллические или твердотельные подложки, но и гибкие, например полимерные основы, как вариант – возможно биологически совместимые, встраиваемые в кровяное русло, накладываемые на поверхности органов, на кожные покровы, сверху закрепляемые пластырем или имеющими клеевой слой, проницаемый для микрокапсул.
Лунки можно создавать разными методами: травлением через маску, нанесением слоев через маску, лазерной перфорацией или каким-либо другим способом или технологией. Лунки могут иметь различный диаметр и глубину, что позволяет избирательно манипулировать и вскрывать микрокапсулы различного размера с различным содержимым. Каждая из лунок системы может быть заполнена микрокапсулами соответственного размера. Лунки после заправки микрокапсулами могут быть прикрыты тонкой мембраной, проницаемой для ЛВ, что позволяет использовать данное устройство экстракорпорально, без участия жидкости (крови или лимфы) в качестве носителя ЛВ. В этом случае после подачи напряжения, вскрытия микрокапсул и выхода наружу ЛВ дозировка происходит через кожный покров. Это может быть применимо для легколетучих, ароматических и других ЛВ, способных попадать в кровоток через кожные покровы.
К любой из лунок (к соответственным электродам) может быть приложено напряжение, что приводит к вскрытию микрокапсулы, находящейся именно в этой лунке.
Перед началом использования системы её лунки должны быть заправлены микрокапсулами. Заправка лунок осуществляется промывкой системы с лунками в растворе, содержащем микрокапсулы, диаметр которых соответствует диаметру и глубине лунок системы.
В конструкцию заложена возможность дифференцировать микрокапсулы по размерам и заряду.
При необходимости внедрения или управления вскрытием единичных микрокапсул необходимо создать систему из лунок с диаметром и глубиной, примерно равными диаметру используемых микрокапсул, содержащих лекарственное вещество.
В одной системе лунок могут формироваться лунки различного диаметра и глубины, что позволяет заправлять различные по размеру лунки микрокапсулами различного размера. В этом случае заправка системы осуществляется в несколько этапов: сначала в лунки большего размера заправляются соответствующими микрокапсулами большего размера. После того, как будут заняты все большие лунки, производится заправка лунок меньшего размера, путем промывки системы в растворе с микрокапсулами меньшего размера. Процедура повторяется до тех пор, пока не будут заправлены все лунки системы, или до тех пор, пока в соответствующих лунках не будут присутствовать все необходимые микрокапсулы.
При необходимости в лунки с большим диаметром и глубиной могут вводиться микрокапсулы с существенно меньшими размерами. В этом случае в одной лунке будут находиться одновременно несколько микрокапсул, размещенные произвольным образом.
При необходимости размещения в одной лунке микрокапсул в виде последовательной цепочки, выстроенной перпендикулярно к плоскости основы, диаметр лунки должен соответствовать диаметру микрокапсулы, а глубина – в несколько раз больше диаметра (т.е. глубина лунки должна быть больше диаметра лунки во столько же раз, сколько микрокапсул должно поместиться в одной лунке). Увеличение глубины достигается вариацией толщины диэлектрического слоя (одного или нескольких).
Для расширения функциональности устройства патента возможно создание системы разнотолщинных слоев, в которых лунки разных слоев совмещены таким образом, чтобы микрокапсулы меньшего размера могли свободно проходить через верхние слои, достигать своего слоя и размещались в лунке соответственного размера. При этом лунки меньшего диаметра формируются в слоях, лежащих ниже, а лунки большего диаметра в слоях, лежащих выше. Электроды, подводящие напряжение к каждому слою, в этом случае разводятся подобно многоуровневой разводке в чипах микросхем. Количество пар диэлектрических и электропроводящих слоев может быть много, что дает возможность селективно воздействовать на микрокапсулы, лежащие между выбранными парами электропроводных слоев для вскрытия этих микрокапсул, при этом не обязательно, чтобы напряжение было приложено к парам ближайших электропроводных слоев.
Для достижения более эффективной заправки лунок микрокапсулами дополнительно может быть подан небольшой потенциал на нижний электрод для создания втягивающего поля (т.е. потенциал нижнего электрода должен иметь знак, противоположный знаку поверхностного потенциала микрокапсулы). Использование потенциала разного знака позволяет разделять процесс заправки лунок микрокапсулами различного знака. В лунки можно помещать микрообъекты разного размера (в частности, микрокапсулы), диаметр микрокапсулы должен быть на 5-10 % меньше диаметра лунок.
После заправки системы микрокапсулами система готова к использованию.
Селективность вскрытия микрокапсул определяется выбором электропроводных слоев 2, 6-8, между которыми расположена капсула (одна или несколько), и приложением к ним требуемого напряжения.
На фиг. 2 представлена одна из модификаций устройства с системами лунок. Такая модификация устройства позволяет вскрывать определенные капсулы при подключении внешнего напряжения к определенному второму электропроводному слою 6-8, это позволит варьировать работу устройства и вскрывать капсулы как все одновременно, так и по отдельности (т.е. определенную). В пересечении линий электропроводных слоев находится специальным образом закрепленная микрокапсула, которая подвергается воздействию электрического поля, в случае приложения разности потенциалов к соответствующей паре – одному электроду из первого электропроводного слоя и одному электроду из второго электропроводного слоя.
Для вскрытия микрокапсул может использоваться подводимое к электропроводным слоям постоянное и/или переменное напряжение, величина которого будет достаточной для нарушения целостности или разуплотнения оболочки. Для создания напряжения на электропроводных слоях системы лунок может применяться специальная система управления напряжением – преобразующая схема, совмещенная с системой лунок и размещенная на основе либо представляющая собой дополнительное устройство (чип, микроконтроллер и т.п.), выполненное отдельно и соединенное с системой лунок проводниками.
Электрическое питание для работы системы управления и системы лунок может осуществляться переменным электромагнитным полем (индуктивно через кожу), с использованием электрохимических элементов, путем подвода энергии в виде света с дальнейшим преобразованием с помощью фотоэлектрических элементов и др. способами.
Предполагается, что система управления напряжением должна позволять управлять напряжением (или распределением потенциалов) на любой выбранной паре электропроводных слоев. При этом электропроводные слои, к которым может быть приложено напряжение, могут лежать как разных слоях, так и в одном слое, в зависимости от требуемого эффекта: либо для втягивания микрокапсул в соответствующие лунки, либо для вскрытия уже заправленных в лунки микрокапсул, либо для очищения лунок от продуктов распада микрокапсул.
Физико-химические процессы, протекающие при создании напряжения для вскрытия микрокапсул, можно описать следующим образом.
Когда к электропроводным слоям, между которыми находится заправленная микрокапсула, подводится достаточное напряжение, то под действием электрического поля происходят локальные изменения кислотности раствора. В областях, прилегающих к электропроводным слоям: приложенное внешнее электрическое поле приводит к дрейфу катионов и анионов к соответствующим электропроводным слоям. С течением некоторого времени происходит накопление анионов и катионов в этих областях (при этом изменение их локальных концентраций может достигать 1 – 2 и более порядков). Одновременно с этим в этих областях происходит изменение кислотности: у соответствующих электропроводных слоев показатель pH смещается в сторону кислых или щелочных значений. Локальное изменение кислотности в свою очередь приводит к изменению заряда в полярных группах молекул поверхностно-активных веществ (ПАВ), из которых сформированы мембраны микрокапсул. Благодаря этому происходит усиление кулоновского расталкивания молекул. Мембраны микрокапсул становятся более разряженными, что, в свою очередь, приводит увеличению их проницаемости и способствует вытеканию содержимого (ЛВ) из микрокапсулы наружу и попадает во внешнюю среду (например, в кровоток или лимфосистему).
Устройство может быть свернуто или иметь форму трубки, диаметр которой равен или сопоставим с диаметром кровеносных сосудов, и может быть встроено в один из таких сосудов аналогично встраиванию стентов. При этом первый электропроводный слой расположен на внутренней поверхности трубки, что обеспечивает электрическую изолированность системы электропроводных слоев, между которыми может протекать ток, от стенок кровеносных сосудов.
Заправка такого устройства может производиться без изъятия устройства из тела, для чего к участку сосуда выше и ниже по кровотоку вводится два микрокапилляра, соединенных со специальными емкостями (содержащими растворы с микрокапсулами) через перистальтический насос; участок сосуда выше и ниже капилляров временно перетягивается и через закрытый объем прокачивается раствор с соответствующими микрокапсулами; процедура прокачки проводится до тех пор, пока не произойдет заполнение лунок устройства нужными микрокапсулами. Контроль заполнения лунок устройства микрокапсулами с ЛВ может быть произведен с помощью измерения емкостных параметров каждой из лунок; при попадании микрокапсулы в лунку емкостные параметры могут меняться достаточно резко, что позволит отследить акт вхождения микрокапсулы в лунку.