СУХИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ КОНЪЮГАТА CNP

1. Сухой фармацевтический состав, где фармацевтический состав содержит конъюгат CNP, буферный агент и агент-наполнитель и где конъюгат CNP содержит фрагмент CNP, который ковалентно и обратимо конъюгирован с полимерным фрагментом.
2. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где буферный агент выбран из группы, состоящей из янтарной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, глутаминовой кислоты, фумаровой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаровой кислоты, фосфорной кислоты, гистидина, глюконовой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты и их смесей.
3. Сухой фармацевтический состав по п. 1 или 2, где буферным агентом является янтарная кислота.
4. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где агент-наполнитель выбран из группы, состоящей из трегалозы, маннита, сахарозы, раффинозы, желатина, лактозы, двухосновного фосфата кальция, сорбита, ксилита, глицина, гистидина, гидроксиэтилкрахмала, декстрозы, декстрана, пропиленгликоля и их смесей.
5. Сухой фармацевтический состав по п. 1 или 4, где агент-наполнитель выбран из группы, состоящей из трегалозы, сахарозы и глицина.
6. Сухой фармацевтический состав по п. 1 или 4, где агентом-наполнителем является трегалоза.
7. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав содержит рН-регулирующий агент.
8. Сухой фармацевтический состав по п. 7, где рН-регулирующий агент выбран из группы, состоящей из Трис, гидроксида натрия, гидроксида калия, лизина и их смесей.
9. Сухой фармацевтический состав по п. 7, где рН-регулирующим агентом является Трис.
10. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав содержит смесь одного или нескольких кислотных и основных рН-регулирующих агентов.
11. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав содержит конъюгат CNP, янтарную кислоту, трегалозу и Трис.
12. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где фрагмент CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30.
13. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где фрагмент CNP имеет последовательность SEQ ID NO: 24.
14. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где полимерный фрагмент содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), по ли(глико левых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбо метил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
15. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где состав содержит на основе общей массы сухого фармацевтического состава:
конъюгат CNP 1.3-45.4% (мас./мас.)
янтарную кислоту 0.2-3.2% (мас./мас.)
дигидрат трегалозы 52.6-98.4% (мас./мас.)
Трис 0.1-5.6% (мас./мас).
16. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где состав содержит на основе общей массы сухого фармацевтического состава:
конъюгат CNP 1.3-38.7% (мас./мас.)
янтарную кислоту 0.2-3.2% (мас./мас.)
дигидрат трегалозы 52.6-98.4% (мас./мас.)
Трис 0.1-5.6% (мас./мас).
17. Сухой фармацевтический состав по п. 1, где конъюгат CNP имеет формулу (Ia) или (Ib):
где
- D представляет собой фрагмент CNP,
1
- L- представляет собой обратимый линкерный фрагмент,
2
- L - представляет собой простую химическую связь или спейсерный фрагмент,
- Z представляет собой полимерный фрагмент,
х представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 и 16, и
у представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
18. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где х формулы (Iа) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 6 и 8.
19. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где у формулы (Ib) представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5.
20. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где конъюгат CNP имеет формулу (Ia), и х представляет собой 1.
1
21. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -L - соединен с -D через амидную связь.
22. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -D формулы (Ia) или (Ib) имеет последовательность SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 30.
23. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -D формулы (Ia) или (Ib) имеет последовательность SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 or SEQ ID NO: 25.
2
24. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где связь между -Z и -L - представляет собой стабильную связь.
2
25. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -L- представляет собой спейсерный фрагмент.
2
26. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -L - имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.
2
27. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -L - имеет длину цепи от 1 до 20 атомов.
2
28. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -L - имеет формулу (i):
1
где отмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к -L-, неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -Z,
1
1-6
2-6
2-6
-R выбран из группы, состоящей из -Н, С алкила, С алкенила и С алкинила, n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
где фрагмент формулы (i) необязательно дополнительно замещен.
29. Сухой фармацевтический состав по п. 26, где n формулы (i) выбран из группы, состоящей из 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9.
30. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -Z имеет молекулярную массу в интервале от 5 до 200 кДа.
31. Сухой фармацевтический состав по п. 17, где -Z содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутиле нтере фталато в, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбо метил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
32. Способ получения сухого фармацевтического состава по п. 1, где способ включает стадии
(i) смешивание конъюгата CNP с по меньшей мере одним буферным агентом и агентом-наполнителем,
(ii) регулирование значения рН смеси согласно стадии (i),
(iii) необязательно, фильтрация смеси согласно стадии (ii),
(iv) перенос количеств смеси согласно стадии (ii) или (iii), эквивалентных желаемому числу доз, в контейнер,
(v) сушка смеси,
(vi) герметизация контейнера, и
где порядок стадий (ii) и (iii) необязательно может быть изменен на обратный.
33. Способ восстановления сухого фармацевтического состава по п. 1, где способ включает стадию
(а) контакт сухого фармацевтического состава по п. 1 с раствором для восстановления.
34. Восстановленный фармацевтический состав, получаемый способом восстановления по п. 33.
35. Способ лечения, контроля, отсрочки или предотвращения у пациента одного или нескольких заболеваний, которые можно лечить с помощью CNP, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества восстановленного фармацевтического состава по п. 32.
36. Способ по п. 35, где заболевание выбрано из группы, состоящей из костных нарушений, как, например, скелетные дисплазии, рака, аутоиммунных заболеваний, фиброзирующих заболеваний, воспалительных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, как например, нейродегенеративных заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний легких, заболеваний сердца и сосудов, нарушений обмена веществ и глазных заболеваний.
37. Способ по п. 35, где заболеванием является ахондроплазия.