СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ С ПОРАЖЕНИЯМИ ЦНС
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE OF POSTVACCINAL PROCESS IN CHILDREN WITH AFFECTED CENTRAL NERVOUS SYSTEM

Изобретение относится к медицине, к области вакцинопрофилактики и может найти применение для прогнозирования течения вакцинального процесса у детей, имеющих неврологические нарушения ЦНС
Актуальность вопроса связана с тем, что среди детей на первом году жизни, подлежащих плановой иммунизации, до 60% имеют различную неврологическую патологию. Это является основной причиной медицинских отводов и отказов от прививок из-за боязни развития у них осложнений и обострений основного заболевания, приводит к отсутствию индивидуальной защиты и снижает коллективный иммунитет, а следовательно, создает угрозу вспышек управляемых инфекций. В структуре неврологической патологии преобладает гипоксически- ишемическое поражение центральной нервной системы (ЦНС), синдром минимальной мозговой дисфункции, детский церебральный паралич (ДЦП), судорожный синдром, в том числе эпилепсия.
В последние годы благодаря доступности иммунологических исследований, активно исследуют клеточный и гуморальный иммунитет при каждой нозологической форме, при этом не учитывается, что дети с различными неврологическими нарушениями могут иметь сходные варианты иммунного реагирования. Прогнозирование ответа на вакцинацию, течения вакцинального процесса важно, так как происходит расширение числа используемых в практическом здравоохранении живых и инактивированных вакцин и необходимо создание единого подхода при их применении у детей с неврологической патологией.
Исследования прошлых лет по изучению вакцинального процесса у привитых против кори, паротита, коклюша, дифтерии касались, в основном, детей частоболеющих, с атоническим дерматитом, бронхиальной астмой, онкологическими и иммунодефицитными заболеваниями (Марцишевская Е.А., 2001; Каральская Ж.Ж., Капустин И.В., 2002; Соловьева И.Л.; 2006; Россошанская H.B., 2006; Букина Т.В., 2007; Харсеева Г.Г., 2010; Костинов М.П., 2012; Зайков С.В., 2013). Иммунизации детей с поражениями ЦНС посвящены единичные работы. Так, в исследовании Ольховикова А.И., Самариной О.В., Блат H.B., 2008 показано отсутствие серьезных осложнений и реакций у 90 детей с органической патологией ЦНС при применении бесклеточной вакцины против коклюша «Инфанрикс». Ferreira СТ, Leite JC, Taniguchi A, Vieira SM, Pereira-Lima J, da Silveira TR. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 Oct; 39(4):337-40 показали безопасность инактивированной вакцины против гепатита А у детей с синдромом Дауна. Pandolfi Е, Carloni Е, Marino MG, Ciofi degli Atti ML, Gesualdo F, Romano M, Giannattasio A, Guarino A, Carloni R, Borgia P, Volpe E, Perrelli F, Pizzuti R, Tozzi AE. // Vaccine. 2012 Jul 20; 30(34): 5172-8. doi: 10.1016/j. vaccine. 2011. 02. 099. Epub 2011 Mar 15, выявили, что своевременность вакцинации итальянских детей с хроническими заболеваниями против дифтерии-столбняка-коклюша (АКДС), полиомиелита (Pol) и гепатита В (HBV) составила около 85% к 24 месяцам, в то время как против кори, паротита и краснухи (КПК) - 62%. Pruna D, Balestri Р, Zamponi N, Grosso S, Gobbi G, Romeo A, Franzoni E, Osti M, Capovilla G, Longhi R, Verrotti A. // Epilepsia. 2013 Oct; 54 Suppl 7:13-22. doi: 10.1111/epi.12306. Review изучили случаи энцефалопатии, развившиеся в поствакцинальном периоде и показали отсутствие причинно-следственной связи с вакцинацией и обусловленность генетическим дефектом некоторых из них.
Известно прогнозирование тяжести инфекционного заболевания, эффективности профилактических прививок (патент на изобретение №2123281 «Определение типа иммунореактивности у детей младшего возраста» 1998 г., БИ №7). Способ позволяет уже в первые дни болезни дать прогноз ее течения, ориентируясь по типу иммунного реагирования ребенка. Сильный тип иммунореактивности прогностически более благоприятен по сравнению со слабым типом, так как быстрая мобилизация специфических защитных механизмов способствует элиминации возбудителя и быстрому выздоровлению. В то же время чрезмерный иммунный ответ может вызвать аллергизацию организма и способствовать более тяжелому течению болезни. Способ может быть также использован при проведении специфической профилактики для прогноза эффективности вакцинации у каждого ребенка, что способствует применению индивидуальных схем вакцинации и ревакцинации. Способ обеспечивает безопасность и достоверность оценки состояния иммунной системы человека. Однако недостатками данного способа являются: ограниченность контингента, обследовались дети только младшего возраста, больные только ОРВИ, не выявлены группы детей, имеющие неврологические нарушения ЦНС.
Наиболее близким является «Способ прогнозирования возможности проявления побочных реакций на вакцинацию у детей» (патент №2258225, БИ №17, 2007 г.). Сущность изобретения заключается в исследовании крови пациента, в которой определяют уровень общих IgE и специфической сенсибилизации в тесте дегрануляции базофилов (ТДБ) к вакцинам, а также наличия специфических IgE к вакцинам. Возможность проявления побочных реакций и осложнений на вакцинацию прогнозируют на основании превышения уровня общих IgE значений, соответствующих возрастной норме, наличия специфических IgE и превышения уровня специфической сенсибилизации в ТДБ к вакцинам значения, соответствующего норме. Преимущество изобретения заключается в расширении контингента детей, подлежащих вакцинации, по возрасту и с учетом хронической патологии. Однако авторы определяют уровень только общих IgE, в частности, иммуноглобулина Е, что показывает, как правило, аллергическую настроенность организма. Способ лишь косвенно касается вопроса прогнозирования поствакцинального периода у детей с неврологической патологией. Основной недостаток - не выявлена группа детей с поражением ЦНС, что не обеспечивает достаточную точность прогнозирования. Кроме того, не отражены вопросы своевременной, безопасной и эффективной вакцинации детей с неврологическими поражениями живыми и неживыми вакцинами, а только констатируются отдельные факты.
С целью устранения вышеуказанных недостатков нами разработан способ прогнозирования течения вакцинального процесса у детей с поражениями ЦНС. Технический результат изобретения - повышение точности прогнозирования, предупреждение сильных вакцинальных реакций и осложненного течения вакцинального процесса за счет определения содержания в сыворотке крови уровня лимфоцитов и их субпопуляций (CD3, 4, 20) интерлейкинов 4, IFN γ и общего пула иммуноглобулина (Ig) G, а также найденных нами значений.
Способ заключается в том, что детям с поражением ЦНС до вакцинации определяют в сыворотке крови содержание лимфоцитов и их субпопуляций (CD3, 4, 20) интерлейкина (ИЛ) 4, IFN γ и общего пула иммуноглобулина (Ig) G, затем на основании полученных данных определяют группу иммунологической реактивности и при значениях: содержания лимфоцитов ≥50 CD 3 - ≥60%, CD4 - ≥35%, CD20 - ≥25%, ИЛ4, IFN γ≥50 пкг/мл, общего пула IgG≥9,5 г/л) - прогнозируют развитие выраженных вакцинальных реакций, соответствующих гиперреактивной группе, содержания лимфоцитов ≤45%, CD 3 - ≤60%, CD4 - ≤35%, CD20 - ≤21%, ИЛ4≤20, IFN γ≤50, общего пула Ig G≤5,5 г/л) - прогнозируют осложненное течение вакцинального процесса, соответствующее гипореактивной группе, содержания лимфоцитов ≥50%, CD 3 - ≤60%, CD4 - ≤35%, CD20 - ≥25%, а содержания цитокинов ИЛ4, IFN γ≤50, общего пула IgG≤5,5 г/л) - прогнозируют развитие как вакцинальных реакций, так и осложненное течение вакцинального периода, соответствующих смешанной группе.
Как показали наши многолетние изучения течения вакцинального процесса у детей с различными неврологическими нарушениями, возникновение наиболее тяжелых неврологических осложнений отмечается у детей с поражениями ЦНС. Это побудило нас определить характер иммунологической реактивности и разработать критерии прогноза, к каковым мы их отнесли, указанные нами в отличительной части формулы изобретения, совокупность которых, на наш взгляд, является необходимой и достаточной для прогнозирования течения поствакцинального процесса у детей с поражениями ЦНС.
Нами показано, что безопасность вакцинации определяется особенностями иммунного ответа прививаемого ребенка. Установлено, что дети с различными нозологическими формами неврологических нарушений могут иметь сходные варианты иммунных реакций.
Мы исследовали закономерности иммунопатогенеза вакцинального процесса при введении различных современных вакцин у детей с неврологическими нарушениями и установили прогностические иммунологические критерии особенностей течения поствакцинального периода у детей с поражением ЦНС.
Нами показано, что дети, имеющие сходные иммунологические параметры, отвечают одинаково на введение различных вакцин и дают одинаковые по частоте и силе поствакцинальные реакции.
Учитывая теоретическую возможность ухудшения течения основного неврологического заболевания при дополнительной антигенной нагрузке, которой является вакцинация, были отработаны лабораторные критерии, позволяющие прогнозировать течение поствакцинального периода.
Нами впервые обнаружено, что общее число лимфоцитов, а также субпопуляции CD3, 4 и 20, уровень интерлейкина 4, интерферона IFN-γ и общего пула иммуноглобулина (Ig) G являются иммунологическими критериями для объединения детей с различными неврологическими нарушениями в одну иммунологическую группу. Таким образом, впервые доказана возможность прогнозирования вакцинальных реакций по уровню CD 3,4,20, ИЛ4, IFN γ и Ig G.
Обнаруженные нами лабораторные значения выступают в качестве прогностических критериев, по результатам которых определяют группу иммунологической реактивности, в зависимости от принадлежности, к которой прогнозируют течение поствакцинального периода.
Авторами установлено, что вакцинация с соблюдением всех указанных критериев не вызывает ухудшения течения неврологического заболевания, клинические проявления вакцинального процесса не отличаются от таковых у здоровых детей, вакцинация детей с поражением ЦНС является безопасной.
Нами доказано что:
- при значении числа лимфоцитов ≥50%, CD 3 - ≥60%, CD4 - ≥35%, CD20 - ≥25%, ИЛ4, IFN γ≥50 пкг/мл, общего пула IgG≥9,5 г/л детей относят к иммунологически гиперреактивной группе и прогнозируют развитие сильных вакцинальных реакций. По клиническим характеристикам это дети с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. Течение поствакцинального периода при введении живых вакцин (корь-паротит-краснуха) характеризуется развитием вакцинальных реакций у 21,6% привитых и у 9,1% в виде сильных реакций, осложненное течение (наслоение ОРЗ) имели 13,1% привитых. При введении неживых вакцин (АКДС, АаКДС) реакции выявлены у 23,5%, сильные - у 9,7% детей, осложненное течение - у 13,5%;
- при уровне лимфоцитов ≤45%, CD 3 - ≤60%, CD4 - ≤35%, CD20 - ≤21%, ИЛ4≤20 пкг/мл. IFN γ≤50, общего пула иммуноглобулина (Ig) G≤5,5 г/л детей относят к гипореактивной группе и прогнозируют осложненное течение вакцинального процесса. Указанные изменения имели дети с минимальной мозговой дисфункцией. В поствакцинальном периоде при введении живых вакцин вакцинальные реакции возникли у 12,9% привитых и ни у одного ребенка не было сильных реакций, осложненное течение имели 9,6%. При использовании неживых вакцин реакции развились у 13,7% детей, сильных реакций не было, осложненное течение - у 18,6%;
- при уровне лимфоцитов ≥50%, CD 3 - ≤60%, CD4 - ≤35%, CD20 - ≥25%, а содержании цитокина ИЛ4≤20 мкг/мл, IFN γ≤50, общего пула IgG≤5,5 г/л), соответствующих смешанной группе, прогнозируют развитие как вакцинальных реакций, так и осложненного течения вакцинального периода. Пациенты этой группы были с органическим поражением ЦНС (ДЦП и эпилепсия). Вакцинальные реакции при введении живых вакцин имели 20,0%, сильные - 5,3% привитых, осложненное течение - 14,7%. После применения неживых вакцин вакцинальные реакции развились у 16,0%, сильные - у 4,0% детей, осложненное течение у 18,0% привитых.
Таким образом, предложенный авторами способ отличается новизной и неочевидностью, поскольку в доступной нам литературе подобного способа прогнозирования течения поствакцинального процесса у детей с поражениями ЦНС не обнаружено.
Способ осуществляется следующим образом.
Перед назначением прививки ребенку, подлежащему вакцинации, проводится иммунологическое обследование, включающее определение в сыворотке крови уровня лимфоцитов и их субпопуляций (CD3, 4, 20), интерлейкина 4, IFN γ и общего пула иммуноглобулина (Ig)G. По результатам исследования определяют группу иммунологической реактивности ребенка. При соответствии ребенка группе с гиперреактивным ответом прогнозируют возможное развитие сильных вакцинальных реакций и рекомендуют контроль температуры и назначение НПВС при подъеме температуры 38,0 и выше.
Если по совокупности иммунологических параметров ребенок относится к гипореактивной группе, прогнозируют возможное развитие осложненного течения вакцинального процесса при использовании неживых вакцин и рекомендуют назначение иммунотерапии препаратами рекомбинантного а2-интерферона (виферон, генферон) или индукторы интерферона (анаферон) с первого дня вакцинального периода на 14 дней.
При показателях, соответствующих смешанной группе иммунологической реактивности, в поствакцинальном периоде прогнозируют возможное развитие как вакцинальных реакций, так и осложненного течения вакцинального периода и назначают нурофен и препараты интерферона (виферон) или индукторы интерферона (анаферон) с первого дня вакцинального периода на срок 14 дней.
Пример 1. Б-в М., 1 год. Диагноз: Последствия перинатального поражения ЦНС, аллергодерматит. Мальчик от 2-й беременности, 2-х родов путем операции кесарево сечение. В возрасте 3 месяцев 20 дней привит против дифтерии, коклюша, столбняка цельноклеточной вакциной АКДС с. 042. В первые сутки после прививки отмечался подъем температуры до 39°С, купировалась с постепенным снижением на антипиретиках в течение 3-х суток. На 13-й день после вакцинации развитие нетяжелого ОРВИ.
Учитывая проявление сильной вакцинальной реакции на цельноклеточную вакцину, перед второй вакцинацией определены иммунологические параметры. Уровень лимфоцитов до вакцинации: 65%, субпопуляций CD 3 - 63%, CD4 - 49%, CD20 - 29%, IFN γ 111 пкг/мл, IgG 10 г/л, что характерно для гиперреактивной иммунологической группы. Рекомендовано проведение 2-й вакцинации на фоне приема нестероидного противовоспалительного препарата НУРОФЕН (Ибупрофен, Ibuprophenum) в виде суппозиториев для ректального применения для детей 60 мг или суспензии для приема внутрь, в дозе 5-10 мг/кг массы тела 3-4 раза в сутки в первый день после прививки. Вторую вакцинацию цельноклеточной вакциной АКДС с. 050 получил в возрасте 7 месяцев. В первые сутки получил нурофен 5 мг/кг 3 раза в день. Поствакцинальный период протекал гладко. Течение основного заболевания без ухудшения. В течение месяца после вакцинации интеркуррентных заболеваний не было.
Пример 2. Е-ва А., 1 год 6 мес. Диагноз: Минимальная церебральная дисфункция. Задержка психоречевого развития. Девочка с отягощенным анамнезом, от домашних родов, внутриутробная гипотрофия 1 степени. Подлежит на 3 вакцинацию против дифтерии, коклюша и столбняка, прививается инактивированной вакциной. Перед второй вакцинацией определены иммунологические параметры: уровень лимфоцитов 16%, CD 3 - 50%, CD4 - 31%, CD20 - 12%, ИЛ4 5 пкг/мл. Ребенок был отнесен в гипореактивную группу. Сделана вакцинация комбинированной вакциной Инфанрикс, назначение препаратов интерферона не проводили, что явилось предрасполагающим фактором к развитию ОРЗ на 7-й день после вакцинации.
Пример 3. Р-в А., 3 года. Диагноз: Минимальная церебральная дисфункция. Задержка психоречевого развития. Рахит. Ожирение 2 степени. Ранний анамнез неизвестен. Подлежит на 2 вакцинацию против дифтерии, коклюша и столбняка. Перед вакцинацией определены иммунологические параметры: уровень лимфоцитов 35%, CD 3 - 60%, CD4 - 29%, CD20 - 20%, IgG 5,5 г/л, ИЛ4 0 пкг/мл, IFNγ 19 пкг/мл. Ребенок был отнесен в гипореактивную группу, для которой не характерно развитие сильных вакцинальных реакций, но имеет место наслоение интеркуррентных заболеваний. Сделана вакцинация комбинированной инактивированной вакциной Пентаксим с. Е2192-1. В поствакцинальном периоде с первого дня прививки назначен прием индуктора интерферона - анаферона (Регистрационный номер Р N000372/01-061009, лекарственная форма: таблетки для рассасывания) по 1 таблетке 3 раза в день на 10 дней. Поствакцинальный период протекал гладко, без жалоб. Заболевания в течение месяца после прививки не отмечено. Течение основного заболевания благоприятное.
Пример 4. К-кая И. 3,6 года. Диагноз: ДЦП, смешанная форма. Имеет 2 вакцинации АКДС и подлежит на 3-ю вакцинацию против дифтерии, вакцинацию против кори и паротита. Девочка из цыганской семьи, раннего анамнеза нет. В возрасте 3-х лет речи нет, сидит, ходит за руку. До вакцинации показатели числа лимфоцитов 53% CD 3 - 60%, CD4 - 35%, CD20 - 29%, а содержании цитокина ИЛ4≤7 пкг/мл, IFN γ 31 пкг/мл ребенок отнесен в смешанную группу иммунологической реактивности. Назначения препаратов не проводили. Привита против дифтерии, коклюша, столбняка бесклеточной вакциной Пентаксим с. 2078. В поствакцинальном периоде отмечалось развитие ОРЗ на 6-е сутки после прививки. Выздоровление через 2 недели. Через месяц после выздоровления привита против кори и паротита комбинированной вакциной Приорикс. В первые сутки после прививки отмечался подъем температуры до 37,8°C, купировалась на антипиретиках в течение 3-х суток. Таким образом, девочка из смешанной группы иммунологической реактивности дала в поствакцинальном периоде вакцинальную реакцию средней силы после использования живой вакцины и осложненное течение вакцинального процесса на неживую вакцину.
Пример5. Л-к К., 3,6 года. Диагноз: ДЦП. Спастический тетрапарез. ЗПМР. Имеет 2 вакцинации АКДС и подлежит на 3-ю вакцинацию против дифтерии, вакцинацию против кори и паротита. Раннего анамнеза нет. До вакцинации показатели числа лимфоцитов 51%, CD 3 - 59%, CD4 - 36%, CD20 - 45%, содержание ИЛ4 7 пкг/мл, IFN γ 7 пкг/мл, ребенок относится в смешанную группу иммунологической реактивности, характеризующуюся развитием сильных вакцинальных реакций и наслоений ОРЗ в поствакцинальном периоде. Привит против дифтерии, коклюша, столбняка вакциной АКДС. В поствакцинальном периоде рекомендовано применение нурофена и препарата интерферона виферон (человеческий рекомбинантный α - 2в интерферон, Регистрационный номер Р N000017/01) по 150000 ME 2 раза в день, ректальный суппозиторий с первого дня вакцинального периода на срок 5 дней. Поствакцинальный период протекал гладко. Через месяц привит против кори и паротита комбинированной вакциной Приорикс. В поствакцинальном периоде рекомендовано применение нурофена и индуктора интерферона (анаферон) с первого дня вакцинального периода на срок 14 дней. Поствакцинальный период протекал гладко.
К настоящему времени предлагаемый способ апробирован у 178 пациентов в возрасте 3 мес - 6 лет с неврологическими нарушениями. До вакцинации дети обследованы иммунологически с определением в сыворотке крови уровня лимфоцитов и их субпопуляций (CD3,4,20) интерлейкина 4, IFN γ и общего пула иммуноглобулина (Ig)G. По результатам, соответствующим предъявляемым данным способом требованиям, определяли группу иммунологической реактивности в зависимости от принадлежности, к которой прогнозировали особенности течения поствакцинального периода. В гиперреактивную группу был включен 61 ребенок, каждый вакцинирован против дифтерии и против кори и паротита. В поствакцинальном периоде 33 ребенка получили нестероидный противовоспалительный препарат НУРОФЕН в виде суппозиториев для ректального применения для детей 60 мг или суспензии для приема внутрь, в дозе 5-10 мг/кг массы тела в сутки при температуре более 38,0°C в первый день после прививки. Гипореактивную группу составили 73 ребенка, были привиты против дифтерии - 58 и против кори и паротита - 61. В поствакцинальном периоде 20 детей получили виферон по 150000 ME 2 раза в день, ректальный суппозиторий с первого дня вакцинального периода на срок 5 дней, 26 детей применяли индуктор интерферона анаферон по 1 таблетке 3 раза в день 14 дней после прививки. В смешанную группу вошли 44 ребенка, 15 привито против дифтерии и 29 против кори и паротита. Из них 8 детей получили нурофен и виферон в поствакцинальной периоде вакцинации против дифтерии и 16 детей - нурофен и анаферон в поствакцинальном периоде вакцинации против кори и паротита.
В результате с применением предлагаемого способа было проведено 134 вакцинации против дифтерии и 151 против кори  и паротита.
Все вакцинированные имели гладкое течение дифтерийного и/или коревого вакцинального процесса (табл. 1). Ни у одного не было поствакцинальных осложнений. При наблюдении в течение 2-3-х лет после прививки не отмечено отрицательных изменений в состоянии здоровья, что позволяет нам рекомендовать этот способ для широкого применения.
Таким образом, применение предложенного нами способа позволяет установить точные прогностические критерии течения вакцинального периода, что способствует своевременному применению индивидуальных схем вакцинации и ревакцинации и обеспечивает безопасность прививок у детей с патологией ЦНС.