Коррекция ряда показателей оксидативного стресса препаратами метаболического типа действия при экспериментальных неоплазиях

Kanaev P.M., Plotnikova N.A., Kemaykin S.P., Kharitonova T. V., Kharitonov S. V.

CORRECTION OF SOME INDICATORS OF OXIDATIVE STRESS DRUG METABOLIC TYPE EFFECT ON EXPERIMENTAL NEOPLASIA

VPO " Mordovia State University N.P. Ogareva " The Institute of Medicine , Department

of Pathology & pathological physiology, Saransk.

Abstract. We evaluated the dynamics of some of peroxide oxidation of lipids in the blood serum and tumor tissue in mice in terms of the induced skin tumor growth and the correction of melatonin and metformin. We studied the effect of melatonin and metformin on its own en- performance antioxidant protection.

Keywords: lipid peroxidation , free radicals, antioxidants , carcinogenesis .

Канаев П.М., Плотникова Н.А., Кемайкин С.П., Харитонова Т.В.,

Харитонов С.В.

КОРРЕКЦИЯ РЯДА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА ПРЕПАРАТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ НЕОПЛАЗИЯХ

ФГБОУВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева», Медицинский институт, кафедра патологии с курсом патологической физиологии, г. Саранск.

Аннотация. Оценивалась динамика некоторых показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови и опухолевой ткани у мышей в условиях индуцированного опухолевого роста кожи и при коррекции мелатонином и метформином. Исследовалось влияние мелатонина и метформина на показатели собственной антиокси-дантной защиты.

Ключевые слова: перекисное окисление липидов, свободные радикалы, антиоксиданты, канцерогенез.

Предложение использовать препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, в качестве онкостатиков основано на свободнорадикальной теории опухолевого роста. Свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию. Это теория объясняет не только механизмы опухолевого роста, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов.

На основании имеющихся теорий канцерогенеза онкостатические препараты обладают различным механизмом действия и сопоставление данных об их влиянии на развитие неоплазий и на показатели окисли-тельно-антиокислительного статуса позволяет глубже понять патогенез опухолевого роста [1].

Наиболее информативным является определение промежуточного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида и показателей антиоксидантной ферментной защиты - активность каталазы и

—---------д^СФС^з-------------—

~ 148 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

супероксиддисмутазы. Определенный интерес при опухолевом процессе представляет изучение содержания церулоплазмина -белка плазмы крови, обладающего антиок-сидантным действием и оксидазной активностью.

Мелатонин является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов. В литературе имеются данные об антиокислительном действии антидиабетических бигуанидов, их прямом действии на митохондрии.

В связи с этим, проблема коррекции мелатонином и метформином (препаратами, обладающими антиоксидантной активностью), опухолевого роста на бенз(а)пирено-вой модели неоплазий приобретает особую актуальность.

Цель исследования. Оценить динамику некоторых показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови и опухолевой ткани у мышей в условиях индуцированного опухолевого роста кожи и при коррекции мелатонином и метформином. Исследовать влияние мелатонина и метфор-мина на показатели собственной антиокси-дантной защиты в сыворотке крови и опухолевой ткани кожи у экспериментальных животных на фоне воздействия бенз(а)пирена.

Материалы и методы. Эксперимент проведен на 220 самках нелинейных белых мышей. 200 мышей в возрасте 3 месяца были рандомизированно поделены на четыре группы по 50 мышей, оставшиеся 20 мышей (5-я группа) служили интактным контролем и не подвергались каким-либо воздействиям. Животные содержались в стандартных условиях вивария, при режиме освещения: 12 часов свет, 12 часов темнота.

Животным четырех экспериментальных групп на кожу спинки два раза в неделю наносили бенз(а)пирен (Fluka, Busch, Швейцария) в концентрации 0,05%, растворенный в ацетоне в дозе 0,2 мл на мышь.

Мыши 1-ой группы составили контрольную группу по канцерогену и получали питьевую воду без добавления мелатонина и метформина.

Животные 2-ой группы (со следующего после введения канцерогена дня) получали с питьевой водой в ночные часы мелатонин в концентрации 2 мг/л.

Животные 3-ей группы получали с питьевой водой в течение всего дня метформин в концентрации 200 мг/л.

Животные 4-ой группы получали с питьевой водой в течение всего дня метформин в концентрации 200 мг/л и в ночные часы мелатонин в концентрации 2 мг/л.

Длительность эксперимента составила 26 недель.

У всех интактных мышей и у особей из каждой экспериментальной группы животных, подвергшихся воздействию канцерогена, брали кровь и ткань кожи для гистологического и биохимического исследований.

В опытных и контрольных группах экспериментальных животных изучали выраженность процессов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид и Бе-индуцированный малоновый диальдегид), состояние собственной антиоксидантной защиты организма (активность супероксид-дисмутазы и каталазы) в сыворотке крови и в гомогенатах опухолевой ткани.

Полученные при исследовании данные обрабатывали вариационно-статистическими методами.

Результаты и обсуждение. При использовании эндогенного гормона мелатонина для коррекции индуцированного канцерогенеза содержание малонового диальдегида в сыворотке крови достоверно ниже в

2.6 раза (р<0,05) по сравнению с интактными животными и в 5,5 раз меньше (р<0,001) по сравнению с группой контрольных животных.

Уровень Бе-индуцированного малонового диальдегида в сыворотке крови ниже в

1.6 раза по сравнению с интактными животными и в 3,1 раз меньше по сравнению с группой контрольных животных.

По сравнению с контрольной группой отмечается достоверное снижение показателей малонового диальдегида в 4,9 раза (р<0,001) в сыворотке крови ив 1,8 раза

—---------д^СФС^з-------------—

~ 149 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

(р<0,01) в гомогенатах опухолевой ткани при применении метформина.

Применение метформина привело к снижению уровня Бе-индуцированного малонового диальдегида в сыворотке крови в 1,25 раза относительно интактных животных (р<0,01) и в 2,4 раза (р<0,01) ниже по сравнению с группой контроля.

Применение метформина совместно с мелатонином привело к снижению уровня малонового диальдегида в сыворотке крови в 3,5 раза (р<0,001) и в 1,9 раза (р<0,01) в опухолевой ткани.

Экспериментально показано, что при применении мелатонина активность супе-роксиддисмутазы несколько повышалась относительно контроля на 32,9% (р<0,001), но достоверно была ниже исходных данных на 25,8%. Супероксиддисмутазная активность в ткани опухолей кожи на фоне коррекции мелатонином достоверно превышала контроль на 44,5% (р<0,01). Но показателей, полученных у интактных мышей, не достигала на 29% (р<0,01).

Исследования показали, что при применении мелатонина и метформина совместно супероксиддисмутазная активность в сыворотке крови экспериментальных животных превосходила контроль на 27,3% (р<0,01), достоверно не отличаясь от данных интактного контроля. При применении и мелатонина и метформина активность суперок-сиддисмутазы в ткани опухолей кожи была выше контроля на 49,7%.

В механизме антиканцерогенного действия мелатонина и метформина особенно большое значение придают их антиокси-дантной и антимутагенной активности. Это позволяет предположить, что наблюдаемый угнетающий эффект исследуемых препаратов на развитие указанных неоплазий связан, по крайней мере, частично, со способностью понижать интенсивность процессов ПОЛ.

Подобный механизм был продемонстрирован на моделях рака толстой кишки [2] (и канцерогенеза кожи, индуцированного аппликациями бенз(а)пирена и кротонового масла.

Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что в условиях моделирования бенз(а)пиренового опухолевого роста тонкой кожи у мышей, наиболее выраженным онкостатическим действием среди нами использованных препаратов с антиоксидант-ной активностью обладает совместное применение мелатонина и метформина.

Заключение. Введение животным канцерогена (бенз(а)пирен) сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, как в сыворотке крови, так и в ткани опухолей; использование мелатонина и метформина уменьшает, а в ряде случаев нивелирует эти изменения, что подтверждается снижением содержания продуктов пе-рекисного окисления липидов в сыворотке (плазме) крови и опухолевой ткани кожи мышей.

При коррекции мелатонином и мет-формином индуцированных эпидермальных неоплазий отмечен онкостатический эффект, что подтверждается ограничением интенсивности процессов свободнорадикального окисления липидов при восстановлении собственного антиоксидантного потенциала в тканях и в сыворотке крови.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В.Н. Старение и канцерогенез. / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. -2002.-№10.-487с.

2. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидрази-ном у крыс: эффекты и возможные механизмы / В.Н. Анисимов, М.А. Забежинский, И.Г. Попович / Вопр. онкол. - 2000. - Т. 46, № 2.-С. 136-148.

—---------д^СФС^з--------------—-

~ 150 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).