АНТИБИОТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ОКСО-ОКСАЗОЛИДИН-3, 5-ДИИЛА
ANTIBIOTIC DERIVATIVES OF 2-OXO-OXAZOLIDINE-3, 5-DIYL

Настоящее изобретение относится к антибиотическим производным 2-оксо-оксазолидин-3,5-диила, к содержащей их фармацевтической антибактериальной композиции и к применению этих соединений в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционных болезней (например, бактериальных инфекционных болезней). Эти соединения представляют собой пригодные антимикробные средства, эффективные против множества патогенов человека и животных, в том числе, среди прочего, грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий и микобактерий.
Интенсивное применение антибиотиков оказало селективное эволюционное давление на микроорганизмы, чтобы выработать генетически обусловленные механизмы устойчивости. Современное медицинское и социально-экономическое поведение обостряет проблему развития устойчивости посредством создания условий замедленного роста для патогенных микробов, например, в искусственных суставах и посредством поддерживания долговременных резервуаров у хозяев, например, у больных с ослабленным иммунитетом.
В стационарных условиях, увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекционных болезней, обладает множественной устойчивостью к лекарственным средствам и поэтому трудно вплоть до невозможности подвергать лечению:
- S. aureus является устойчивым к β-лактамам, хинолонам и в настоящее время даже к ванкомицину;
- S. pneumoniae становится резистентным к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам, и даже к новым макролидам;
- Enteroccocci являются резистентными к хинолону и ванкомицину, и β-лактамные антибиотики являются неэффективными против этих штаммов;
- Enterobacteriacea являются устойчивыми к цефалоспорину и хинолону;
- P. aeruginosa являются устойчивыми к β-лактаму и хинолону.
К тому же, постоянно возрастает доля устойчивых в отношении множества лекарственных средств грамотрицательных штаммов, таких как Enterobacteriacae и Pseudomonas aeruginosa, и новые возникающие организмы, подобные Acinetobacter spp. или Clostridium difficile, которые были отобраны в ходе лечения применяемыми в настоящее время антибиотиками, становятся реальной проблемой в стационарных условиях. Таким образом, в медицине существует высокая потребность в новых антибактериальных средствах, которые подавляют эти бациллы, устойчивые в отношении множества лекарственных средств.
Кроме того, микроорганизмы, которые являются причиной персистентных инфекций, все чаще признаются в качестве возбудителей или кофакторов тяжелых хронических заболеваний, таких как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки или заболевания сердца.
В заявках WO 2006/024171 и US 2007/0060558 описаны антибактериальные соединения формулы (А1)
в которой
n и n' каждый независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;
1a
1b
1
6
1
6
R и R могут (в особенности) каждый независимо представлять собой галоген, (С-С)алкил или (С-С)алкокси;
2
1
p
p
2
p”
2
1
2
R в особенности может представлять собой Н и группа -(Y)-(U)-(Y)- в особенности может представлять собой 2-этиламино, 2-пропиламино или 3-пропиламино, или также R может образовывать циклическую структуру с Y, U или Y;
6
7
R и R могут (среди других возможностей) совместно образовывать циклическую структуру.
Кроме того, в заявке WO 2008/126034 описаны антибактериальные соединения формулы (А2)
в которой
1
R представляет собой водород, алкокси, галоген или циано;
a
a
один или два из U, V, W, и X представляет(ют) собой N и остальные каждый представляет СН, или, в случае X, представляют собой CR, R представляющие Н или галоген;
2
3
4
5
каждый из R, R, R и R в особенности может представлять собой Н;
6
1
4
R представляет собой Н или (С-С)алкил;
А, В, m, n, D и E в особенности могут иметь следующие соответствующие значения:
2
2
- А представляет собой N, В представляет собой N, D представляет собой связь, Е представляет собой СН или *-COCН-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, и m и n каждый представляют собой 1; или
2
- А представляет собой N, В представляет собой B(OH), D представляет собой связь, Е представляет собой СН, и m и n каждый представляют собой 1; или
b
b
2
1
4
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NR, Е представляет собой СН, R представляет собой Н или (C-C)алкил, и m и n каждый представляют собой 1; или
2
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NH, Е представляет собой СН, m представляет собой целое число 2, и n представляет собой 0; или
c
c
2
2
2
1
4
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NR, Е представляет собой СН, СО или СНСН, R представляет собой Н или (С-С)алкил, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или
d
e
d
e
2
1
4
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CH(R)-N(R)-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к В, Е представляет собой СН или СО, R представляет собой Н, R представляет собой Н или (С-С)алкил, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или
2
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CONH-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, E представляет собой СН, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или
2
2
- А представляет собой N, В представляет собой C(OH), D представляет собой *-CH-NH-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, E представляет собой СН, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или
2
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CO-NH- при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, E представляет собой СН, и m и n каждый представляют собой 0; или
2
2
2
2
1
4
f
f
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CH-N(R)-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к В, Е представляет собой СН, СНСН или СО, R представляет собой Н или (C-С)алкил, и m и n каждый представляют собой 0; или
g
g
2
2
2
2
1
4
2
4
- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NR, Е представляет собой СН, СНСН, СО или *-СОСН- при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, R представляет собой Н, (C-С)алкил или (С-С)алкил, которы является моно- или дизамещенным посредством гидрокси, и m и n каждый представляют собой 0;
G в особенности может представлять собой группу
h
в которой R представляет собой Н или фтор, М представляет собой СН или N и Q' представляет собой O или S.
Настоящее изобретение предоставляет антибактериальные соединения, содержащие фрагмент 2-оксо-оксазолидин-3,5-диила, т.е. соединения формулы I, описанные в данной заявке.
В дальнейшем представлены различные варианты осуществления изобретения:
1) Изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
1a
1b
1a
1b
#
#
1a
#
1b
R представляет собой Н или карбокси и R представляет собой Н, или R и R представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-, или группу *-C(OH)=N-S- в которой “*” представляет собой точку присоединения R и “” представляет собой точку присоединения R;
2
1
3
1
3
3
5
R представляет собой Н, (С-С)алкил, гидрокси-(С-С)алкил, бензил или (С-С)циклоалкил;
3
R представляет собой Н или галоген (в частности фтор);
4
4
1
3
U представляет собой N или CR, в которой R означает Н или (C-С)алкокси;
2
А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;
Y представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S.
E1
2) Изобретение в особенности относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы I
E1
в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (R)].
E2
3) Изобретение также в особенности относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы I
E2
в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (S)].
P
4) Изобретение в частности относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы I
в которой
1a
R представляет собой Н или карбокси;
1b
R представляет собой Н;
2
1
3
1
3
3
5
R представляет собой Н, (С-С)алкил, гидрокси-(С-С)алкил, бензил или (С-С)циклоалкил;
3
R представляет собой Н или галоген (в частности фтор);
4
4
1
3
U представляет собой N или CR; в которой R означает Н или (C-С)алкокси;
2
А представляет собой СН, В представляет собой NH и m представляет собой 1 и n представляют собой 1 или m представляет собой 2 и n представляет собой 2; или A представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;
Y представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S.
P
PE1
5) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 4), которые также являются соединениями формулы I
E1
в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (R)].
P
PE2
6) Еще другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 4), которые также являются соединениями формулы I
PE2
в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (S)].
В нижеследующих параграфах представлены определения различных химических частей для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом во всем описании и формуле изобретения, если только иное прямо изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение.
1
х
1
3
- Понятие “алкил”, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Понятие “(С-С)алкил” (х означает целое число) относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до х атомов углерода. Например, (С-С)алкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изо-пропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил.
х
y
1
3
1
3
2
3
2
3
- Понятие “(С-С)гидроксиалкил” (каждый из x и y означает целое число) относится к гидроксиалкильной группе, в которой алкильная группа содержит от x до y атомов углерода. Показательные примеры (C-С)гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ними, гидроксиметил, 2-гидрокси-этил, 1-гидрокси-этил и 3-гидрокси-пропил. Предпочтительными (С-С)гидроксиалкильными группами являются 2-гидрокси-этил и 3-гидрокси-пропил. Показательные примеры (С-С)гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ними, 2-гидрокси-этил, 1-гидрокси-этил, 2-гидрокси-пропил и 3-гидрокси-пропил. Предпочтительными (С-С)гидроксиалкильными группами являются 2-гидрокси-этил и 3-гидрокси-пропил.
3
х
3
5
- Понятие “циклоалкил” относится к насыщенной моноциклической группе с от трех до шестью кольцевыми атомами углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Понятие “(С-С)циклоалкил” (х означает целое число между 4 и 6) относится к насыщенной моноциклической группе, содержащей от 3 от х атомов углерода. Например, (С-С)циклоалкильная группа содержит от трех до пяти атомов углерода. Любая циклоалкильная группа как определена в настоящей заявке может быть замещенной одним, двумя заместителями галогена в частности фтором. Понятие “циклоалкил” предпочтительно относится к циклопропилу.
x
y
1
3
4
- Понятие “алкокси” относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного от четырех атомов углерода. Понятие “(С-С)алкокси” (x и y каждый означает целое число) относится к алкоксигруппе, определенной выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С-С)алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, n-пропокси и изо-пропокси. Предпочтительными являются метокси и этокси. Наиболее предпочтительным является метокси. Для заместителя R предпочтительным является метокси.
- Понятие “галоген” относится к фтору, хлору, брому или йоду, и предпочтительно к фтору или хлору.
- Понятие “карбокси” относится к группе -СООН.
1a
1b
1a
1b
#
#
1a
#
1b
7) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 6), в которых R представляет собой карбокси и R представляет собой Н, или R и R представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S- или группу *-C(OH)=N-S-, в которой “*” представляет собой точку присоединения R и “” представляет собой точку присоединения R.
1a
1b
8) В соответствии с одним видом варианта осуществления 7), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 7) будут такими, что R представляет собой карбокси и R представляет собой Н.
1a
1b
#
#
1a
#
1b
9) В соответствии с другим видом варианта осуществления 7), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 7) будут такими, что R и R представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S- или группу *-C(OH)=N-S-, в которой “*” представляет собой точку присоединения R и “” представляет собой точку присоединения R.
2
1
3
2
3
3
5
10) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 1) от 9), в которых R представляет собой Н, (С-С)алкил, гидрокси-(С-С)алкил, бензил или (С-С)циклоалкил.
2
1
3
3
5
11) В соответствии с одним видом варианта осуществления 10), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 10 будут такими, что R представляет собой (С-С)алкил или (С-С)циклоалкил (в частности циклопропил).
2
12) В соответствии с другим видом варианта осуществления 10), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 10) будут такими, что R представляет собой бензил.
2
13) В соответствии с еще другим видом варианта осуществления 10), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 10) будут такими R представляет собой циклопропил.
3
14) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) от 13), в которых R представляет собой галоген (в частности фтор).
15) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 1) от 14), в которых U представляет собой N.
4
4
1
3
16) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 1) от 14), в которых U представляет собой CR, причем R означает Н или (С-С)алкокси (в частности Н).
17) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 3), или к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 3), взятых совместно с одним из вариантов осуществления 7) от 16), в которых группа
выбрана из групп
2
в которой звездочками обозначена связь, соединяющая указанные группы с группой СН, которая присоединена к части оксазолидинона.
18) В соответствии с отдельным видом варианта осуществления 17), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 17) будут такими, что группа
означает группу
2
в которой звездочкой обозначена связь, соединяющая указанную группу с группой СН, которая присоединена к части оксазолидинона.
19) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым вариантом осуществления от 4) до 6), или к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 4) до 6) взятых совместно с одним из вариантов осуществления от 7) до 16), в которых группа
выбрана из групп
2
в которой звездочками обозначена связь, соединяющая указанные группы с группой СН, которая присоединена к части оксазолидинона.
20) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 3), или к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 3), взятых совместно с одним из вариантов осуществления от 7) до 16), в которых A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2.
21) Согласно одному виду варианта осуществления 20), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 20) будут такими, что A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 и n представляет собой 1.
22) Согласно другому виду варианта осуществления 20), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 20) будут такими, что A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 и n представляет собой 2.
23) Согласно еще другому виду варианта осуществления 20), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 20) будут такими, что A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 2 и n представляет собой 2.
24) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), или в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), взятых совместно с любым из вариантов осуществления 8) и от 11) до 16), в которых A представляет собой СН, В представляет собой NH и каждый из m и n представляет собой 1.
25) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), или в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 4) от 6) взятых совместно с любым из вариантов осуществления 8) и от 11) до 16), в которых A представляет собой N, В отсутствует и каждый из m и n представляет собой 2.
26) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), или в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), взятых совместно с любым из вариантов осуществления 8) и от 11) до 16), в которых A представляет собой СН, В означает NH и каждый из m и n представляет собой 2.
27) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 26), в которых Y представляет собой СН или N и Q представляет собой O, или Y представляет собой СН и Q представляет собой S.
28) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 26), в которых Y представляет собой N и Q представляет собой O, или Y представляет собой СН и Q представляет собой S.
29) Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) от 3), в которой:
1a
1b
1a
1b
#
#
1a
#
1b
- R представляет собой карбокси и R представляет собой Н, или R и R представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S- или группу *-C(OH)=N-S-, в которой “*” представляет собой точку присоединения R и “” представляет собой точку присоединения R;
2
- R представляет собой циклопропил;
3
- R представляет собой фтор;
- U представляет собой N;
- А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2;
- Y представляет собой N; и
- Q представляет собой О.
2
30) В соответствии с главным вариантом настоящего изобретения, соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1) также будут представлять собой соединения формулы I
в которой
1a
1b
R представляет собой Н или карбокси и R представляет собой Н;
2
1
3
1
3
3
5
R представляет собой Н, (С-С)алкил, гидрокси-(С-С)алкил, бензил или (С-С)циклоалкил;
3
R представляет собой Н или галоген (в частности фтор);
4
4
1
3
U представляет собой N или CR, в которой R означает Н или (C-С)алкокси;
2
А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;
Y представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S.
31) Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 30), в которой:
1a
1b
- R представляет собой карбокси и R представляет собой Н;
2
- R представляет собой циклопропил;
3
- R представляет собой фтор;
- U представляет собой N;
- А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2;
- Y представляет собой N; и
- Q представляет собой О.
3
3
32) В соответствии с другим главным вариантом настоящего изобретения, соединения формулы I как определено в варианте осуществления 1) также будут представлять собой соединения формулы I или I'
в которой
2
1
3
1
3
3
5
R представляет собой Н, (С-С)алкил, гидрокси-(С-С)алкил, бензил или (С-С)циклоалкил;
3
R представляет собой Н или галоген (в частности фтор);
4
4
1
3
U представляет собой N или CR, в которой R означает Н или (C-С)алкокси;
2
А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;
Y представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S.
33) Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 32), в которой:
2
- R представляет собой циклопропил;
3
- R представляет собой фтор;
- U представляет собой N;
- А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2;
- Y представляет собой N; и
- Q представляет собой О.
34) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1) или 4), которые выбраны из группы, состоящей из:
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-6][1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 6-((R)-5-{[1-(8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-азетидин-3-иламино]-метил}-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;
- 1-этил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-oкco-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-метил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 6-фтор-1-метил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-бензил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 6-фтор-1-(2-гидрокси-этил)-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты; и
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
35) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбраны из группы, состоящей из:
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пирролидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-[(S)-3-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-метил)-пирролидин-1-ил]-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
- 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-она;
- 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-(3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-она; и
- 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-она.
36) Изобретение кроме того относится к группам соединений формулы I, выбранных из группы, состоящей из соединений, перечисленных в вариантах осуществления 34) и 35), группы которых соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов осуществления от 2) до 33), а также к солям (в частности к фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
37) Изобретение сверх того относится к любому индивидуальному соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из соединений, перечисленных в вариантах осуществления 34) и 35), и к солям (в частности к фармацевтически приемлемым солям) такого индивидуального соединения.
Если применяют форму множественного числа для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний или т.п., то это также означает единственное соединение, соль, заболевание или т.п.
E1
E2
P
PE1,
PE2
2
3
3
Любую ссылку на соединения формулы I, I, I, I, I I, I, I и I' следует понимать как относящуюся также к солям, в частности к фармацевтически приемлемым солям таких соединений, по мере необходимости и целесообразности.
Понятие “фармацевтически приемлемы соли” относится к нетоксическим, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или основания. Ссылка может быть сделана на “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Кроме того, понятие “комнатная температура”, применяемое в настоящей заявке относится к температуре в 25°C.
Понятие “приблизительно”, которое находится перед числовым значением “X”, если только оно не использовано в отношении температур, в данной заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур, понятие “приблизительно”, которое находится перед температурой “Y”, в данной заявке относится к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°C до Y плюс 10°C, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°C до Y плюс 5°C.
Всякий раз, когда используют слово “между”, чтобы описать область числовых значений, то это следует понимать как то, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается как между 40°C и 80°C, то это означает, что конечные точки 40°C и 80°C включены в диапазон; или если переменная определена как означающая целое число между 1 и 4, то это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3, или 4.
2
2
Настоящее изобретение также включает меченные изотопом, в частности меченные Н (дейтерий) соединения формулы I как определено в любом из вариантов осуществления от 1) от 36), при этом соединения являются идентичными соединениям формулы I исключением того, что один или несколько атомов каждый был замещен атомом, имеющим то же самое атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая обычно встречается в природе. Вследствие этого меченные изотопом, в частности, меченные Н (дейтерий) соединения формулы I и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения.
2
Замещение водорода более тяжелым изотопом Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полураспада in-vivo или снижению требуемых дозировок, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучается профиль безопасности. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединения формулы I не являются меченными изотопом, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления, соединения формулы I вообще не являются меченными изотопом. Меченные изотопом соединения формулы I могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с использованием соответствующей изотопной вариации варианта пригодных реагентов или исходных веществ.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального (как в частности перорального) или парентерального введения (включая местное применение или ингаляцию).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вводимое количество соединения формулы I будет составлять между 1 мг и 1000 мг в сутки, в частности между 5 мг и 500 мг в сутки, более конкретно между 25 мг и 400 мг в сутки, в частности между 50 мг и 200 мг в сутки.
Другим аспектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель/носитель.
Получение фармацевтических композиций может осуществляться способом, который хорошо известен специалисту в данной области техники (см., например, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения описанных соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксическими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.
Соединения формулы I в соответствии с изобретением, т.е. в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) указанным выше, пригодны для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине человека и ветеринарной медицине и в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности всех типов органических материалов, например, полимеров, смазочных материалов, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины.
Соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) в частности являются активными против бактерий и бактериеподобных организмов. Вследствие этого они могут быть пригодны в частности в медицине человека и ветеринарной медицине для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекционных заболеваний, вызванных этими патогенами, а также нарушений, относящихся к бактериальным инфекциям, включающим пневмонию, отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит, и мастоидит, связанные с инфицированием посредством Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическая лихорадка, и гломерулонефрит, связанные с инфицированием посредством Streptococcus pyogenes, стрептококками групп С и G, Corynebacterium diphtheriae, или Actinobacillus haemolyticum; инфекционных заболеваний дыхательных путей, связанных с инфицированием посредством Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Chlamydia pneumoniae; инфекционных заболеваний крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызванный посредством S aureus, S. haemolyticus, Е. faecalis, Е. faecium, Е. durans, включая штаммы, устойчивые к известным антибактериальным средствам, таким как, но не ограничиваясь только ними, бета-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей и абсцессы, и послеродовой сепсис, связанные с инфицированием посредством Staphylococcus aureus, коагулазоотрицательными стафилококками (т.е., S. epidermidis, S. haemolyticus, и т.д.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококковыми группами C-F (небольшая колония стрептококков), стрептококками группы вириданс, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевых путей, связанные с инфицированием посредством Staphylococcus aureus, видами коагулазоотрицательных стафилококков, или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; заболевания, передающиеся половым путем, связанные с инфицированием посредством Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, или Neiserria gonorrheae; заболевания, вызванные токсинами, связанные с инфицированием посредством S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока), или стрептококками групп A, B и C; язвы, связанные с инфицированием посредством Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфицированием посредством Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфицированием посредством Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфицированием посредством Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, или Listeria spp.; заболевание, обусловленное диссеминированным Mycobacterium avium комплексом (MAC), связанное с инфицированием посредством Mycobacterium avium, или Mycobacterium intracellulare, инфекционные заболевания, вызванные посредством Mycobacterium tuberculosis, М. leprae, М. paratuberculosis, М. kansasii, или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфицированием Campylobacter jejuni; кишечную протозойную инфекцию, связанную с инфицированием посредством Cryptosporidium spp.; одонтогенную инфекцию, связанную с инфицированием стрептококками группы вириданс; непрекращающийся кашель, связанный с инфицированием посредством Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфицированием посредством Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с инфицированием посредством Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.
Соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37), или их фармацевтически приемлемая соль, можно применять для приготовления лекарственного средства, и являются пригодными, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции.
Соответственно, соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37), или их фармацевтически приемлемые соли, могут применяться для приготовления лекарственного средства, и пригодны, для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, менингит, инфекции кожи и мягких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая внутрибольничную пневмонию), бактериемию, эндокардит, инфекции брюшной полости, желудочно-кишечные инфекции, Clostridium difficile инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекций инородных тел, остеомиелита, болезни Лайма, местных инфекций, офтальмологических инфекций, туберкулеза и тропических болезней (например, малярии), и, в особенности, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, состоящей из инфекций дыхательных путей, отита среднего уха, менингита, инфекций кожи и мягких тканей (осложненных или неосложненных), пневмонии (включая внутрибольничную пневмонию) и бактериемии.
Кроме того, соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) могут быть пригодными для приготовления лекарственного средства, и пригодны, для лечения инфекционных болезней, которые опосредуются грамотрицательными бактериями, такими как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., включая Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginiosa, Stenotrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, и Bacteroides spp.
Помимо этого соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) могут быть пригодными для приготовления лекарственного средства, и пригодны, для лечения инфекционных болезней, которые опосредуются грамположительными бактериями, такими как Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp. и Propionibacterium acnes.
Кроме того, соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) могут быть пригодными для приготовления лекарственного средства, и пригодны, для лечения протозойных инфекций, вызванных посредством Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.
Настоящий перечень патогенов следует трактовать лишь в качестве примеров и никоим образом в качестве ограничения.
Вследствие этого один аспект данного изобретения относится к применению соединений формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37), или их фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальной инфекции. Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37), или его фармацевтически приемлемой соли, для предотвращения или лечения бактериальной инфекции (в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством Staphylococcus aureus или Acinetobacter baumanii bacteria, и в особенности, вызванной посредством устойчивых к хинолону бактерий Staphylococcus aureus или Acinetobacter baumanii).
Другой аспект изобретения относится к способу предотвращения или лечения инфекции у пациента, как указано подробнее выше (и в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной посредством бактерий Staphylococcus aureus или Acinetobacter baumanii, и в особенности, вызванной посредством устойчивых к хинолону бактерий Staphylococcus aureus или Acinetobacter baumanii), включающий введение указанному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 37) или его фармацевтически приемлемой соли.
Так же как и у людей, бактериальные инфекции могут также подвергаться лечению с применением соединений формулы I (или их фармацевтически приемлемых солей) у других видов, таких как свиньи, жвачные животные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как определено в варианте осуществления 1), или дополнительно ограничено при рассмотрении их соответствующих зависимостей признаками по любому из вариантов осуществления от 2) до 37), и к их фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, оно относится к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной бактериями Staphylococcus aureus или Acinetobacter baumanii, и в особенности вызванной устойчивыми к хинолону бактериями Staphylococcus aureus или Acinetobacter baumanii. Таким образом, возможны и предусмотрены нижеследующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1) и посредством этого особым образом раскрыты в индивидуализированной форме:
В указанном выше перечне числа относятся к вариантам осуществления согласно их нумерации, установленной выше, причем “+” указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления отделены запятыми. Другими словами, “4+3+1”, например, относится к варианту осуществления 4) в зависимости от варианта осуществления 3), в зависимости от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления “4+3+1” соответствует варианту осуществления 1), дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 3) и 4). Подобным образом, “28+18+17+1” относится к варианту осуществления 28), зависящему с необходимыми поправками от вариантов осуществления 17) и 18), в зависимости от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления “28+18+17+1” соответствует варианту осуществления 1), дополнительно ограниченному признаками варианта осуществления 28), дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 17) и 18).
E1
E2
P
PE1
PЕ2
2
3
3
Кроме того, все характеристики, описанные в настоящем изобретении для соединений формулы I (или для самих соединений, их солей, композиций, содержащих соединения или их соли, применения соединений или их солей, и т.д.) с необходимыми поправками применяются к соединениям формулы I, формулы I, формулы I, формулы I, формулы I, формулы I, формулы I и формулы I'.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением с использованием описанных ниже методик.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
ОБЩИЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Получение соединений формулы I:
Соединения формулы I могут быть получены способами, указанными ниже, способами, указанными в примерах или аналогичными способами. Оптимальные условия реакции могут варьироваться с применяемыми отдельными реагентами или растворителями, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе рутинных процедур по оптимизации.
1a
1b
2
3
4
В дальнейшем, в разделах а) и в) описаны общие способы получения соединений формулы I. Если не указано иное, то родовые группы R, R, R, R, R, А, В, Q, U и Y и целые числа тип являются такими, как определено для формулы I. Общие способы синтеза, используемые неоднократно по всему тексту ниже относятся к и описаны в разделе выше, озаглавленном “Общие методики реакций”. Другие используемые сокращения определены в экспериментальной части. В некоторых случаях родовая группа В может быть несовместимой с совокупностью, представленной в процедурах и схемах ниже и таким образом, потребуется применение защитных групп. Применение защитных групп хорошо известно из уровня техники (см., например, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
Соединения формулы I могут быть получены способами а) или б) ниже: а) посредством реакции соединений формулы II
в которой А, В, Y, Q, m и n имеют такие же значения, как и в формуле I, с соединением формулы III
1a
1b
1a
a
a
1b
a
a
a
2
2
2
в которой R и R имеют такие же значения, как и в формуле I или R представляет собой группа COOR в которой R представляют собой алкил, бензил, аллил или группу В(ОАс), R представляет собой Н и X представляет собой галоген, такой как Br, Cl или I в присутствии органического основания, такого как ТЭА или ДИПЭА. В случае, когда R представляет собой алкил, бензил или аллил, то группа R может быть удалена обработкой в указанном порядке неорганическим основанием, таким как NaOH, гидрированием над катализатором на основе благородного метала, такого как Pd/C или обработкой с помощью Pd(OAc) в присутствии триэтилфосфита и 2-метилгексаноат натрия. В отдельном случае, когда R представляет собой В(ОАс), реакцию сопровождают обработкой водн. неорганической кислотой, такой как HCl до момента очищения.
b) посредством реакции соединения формулы IV
в которой каждый из m и п представляет собой 2, с соединением формулы V
в которой Z представляет собой галоген, такой как йод или сульфонат, такой как MsO, TsO или TfO в присутствии органического основания, такого как ТЭА или ДИПЭА с применением общей реакционной методики 1.
Получение промежуточныx продуктов, используемых в получении соединений формулы I:
Соединения формул II и V:
Соединения формулы V могут быть получены как описано в или по аналогии с процедурами, описанными в литературных источниках (WO 2008/126034 или WO 2010/041194).
Соединения формулы II могут быть получены согласно WO 2008/126034 (m=n=1) или посредством одного из общих способов, описанных в дальнейшем в схемах 1 и 2.
1
В схеме 1, Z представляет собой йод или сульфонат, такой как OMs или OTs и PG представляет собой аминозащитную группу, такую как Cbz или Boc.
Соединения формулы V могут вступать в реакцию (Схема 1) с аминами формулы 1-1 (коммерчески доступны) в присутствии основания, такого как ТЭА с применением общей реакционной методики 1 с последующим удалением аминозащитной группы с применением общей реакционной методики 2. Альтернативно соединения формулы V могут быть преобразованы в соответствующие амины формулы 1-2 с применением общей реакционной методики (методик) 3 или 4 и 5 и вступать в реакцию с кетонами формулы 1-3 (коммерчески доступны) с применением общей реакционной методики 6 с последующим удалением аминозащитной группы с применением общей реакционной методики 2.
а
1
В схеме 2, Х представляет собой галоген, такой как хлор или бром, PG представляет собой аминозащитную группу, такую как Alloc или Boc и m, n, А, В, Y и Q имеют такие же значения, как и в формуле I.
2
3
2
3
4
Соединения формулы II могут быть получены путем реакции соединений формулы II-1 с соединениями формулы II-2 (описано в WO 2010/041194). Эту реакцию можно осуществить в присутствии NaH, если Y=N; если Y=СН, ее можно осуществить при условиях, описанных для катализированного металлом N-арилирования 2-оксазолидинонов или амидов, в частности с применением Cul и 1,1,1-трис(гидроксиметил)этана в присутствии CSCO (Chen et al., Org. Lett. (2006), 8, 5609), или Pd(OAc) и DPEphos в присутствии KPO.
В отдельном случае, когда Y=N и Q=O, соединения формулы II, кроме того, могут быть получены, как описано на схеме 3 в дальнейшем.
1
На схеме 3, Ха представляет собой галоген, такой как хлор или бром, PG представляет собой аминозащитную группу, такую как Alloc или Boc и m, n, А и B имеют такие же значения, как и в формуле I.
2
3
2
Оксазолидиноны формулы II-1 могут вступать в реакцию (Схема 3) с производными нитропиридина формулы III-1 (получают, как описано в WO 2007/118130) в присутствии основания, такого как KСО, Pd(ОАс) и DPEphos. Полученные оксазолидиноны формулы III-2 могут быть обработаны хлоридом аммония и порошкообразного железа с последующим удалением азотной защитной группы с применением общей реакционной методики 2, обеспечивая соединения формулы И, в которой Y=N и Q=О.
Соединения формулы III:
la
1b
2
3
1a
1b
1a
1a
1b
#
#
1a
#
1b
Соединения формулы III, в которой R представляет собой карбокси и R представляет собой Н, являются коммерчески доступными или могут быть получены гидролизом их соответствующих известных алкиловых эфиров (например, III в которой U=N, R = циклопропил и R=Н: ЕР 607825) в присутствии конц. водн. HCl. Соединения формулы III, в которой каждый из R и R представляет собой Н, могут быть получены декарбоксилированием при термических условиях (между 150°C и 250°C) соответствующих соединений формулы III, в которой R представляет собой карбоксил. Соединения формулы III, в которой R и R представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-, или группу *-C(OH)=N-S-, в которой “*” представляет собой точку присоединения R и “” представляет собой точку присоединения R могут быть получены в соответствии с или по аналогии с J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195.
Соединения формулы IV:
Соединения формулы IV являются коммерчески доступными или могут быть получены, как описано в ЕР 235762, DE 2362553, DE 2840910, ЕР 241206 или Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1988), 36(3), 1223-8.
Соединения формулы II-1:
Соединения формулы II-1 могут быть получены, как описано на схеме 4 в дальнейшем.
1
В схеме 4, PG представляет собой аминозащитную группу, такую как Alloc или Boc и m, n, A и B имеют такие же значения, как и в формуле I.
4
2
3
Коммерчески доступные производные пиперидина формулы IV-1 или IV-3 могут вступать в реакцию (Схема 4) с коммерчески доступным эпоксидом формулы IV-2 в присутствии MgSO. Полученные производные аминоспирта формулы IV-4 могут вступать в реакцию с KСО, обеспечивая производные оксазолидинона формулы II-1.
Общие методики реакций:
Общая методика реакции 1 (алкилирование амина с мезилатом или йодидом):
2
3
-е
Производное амина вступает в реакцию с необходимыми производными йодида или производными спирта, активированными как сульфонат (OMs, ONf, ONs, OBs, OTf, OTs) в присутствии неорганического основания, такого как KСО или органич. основания, такого как ТЭА или ДИПЭА в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ДМСО между 0°C и +80°C. Другие подробности можно найти в Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2 издание, R.C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999) Section Amines стр. 779.
Общая методика реакции 2 (удаление аминозащитных групп):
2
-e
Защитную группу Cbz удаляют гидрогенолизом над катализатором на основе благородного металла (например, Pd/C или Pd(OH)/C). Вос группу удаляют при кислотных условиях, таких как HCl в органич. растворителе, таком как МеОН или диоксан, или ТФУ, очищенная или разбавленная в растворителе, таком как ДХМ. Alloc группу удаляют в присутствии тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) в присутствии аллилового катионного очистителя, такого как морфолин, димедон или гидрид трибутилолова между 0°C и 50°C в растворителе, таком как ТГФ. Дополнительные общие способы удаления аминозащитных групп были описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 изд. (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).
Общая методика реакции 3 (образование азидов):
2
3
3
Активированный спирт (активированный или как сульфонат или производное йодида) вступает в реакцию с азидом натрия в присутствии органич. основания, такого как ДИПЭА или ТЭА или неорганического основания, такого как NaCO в растворителе, таком как ДМСО или ДМФ между 20 и 100°C. Альтернативно, азид может быть также получен активацией спирта при условиях Митсунобу в присутствии PPh и DEAD или DIAD в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ДХМ или ДМЭ между -20 и +60°C как рассматривается в Synthesis (1981), 1-28. Альтернативно, спирт непосредственно вступает в реакцию с DPPA в присутствии основания, такого как ТЭА или DBU в растворителе, таком как ТГФ между -20 и +60°C как описано в J. Org. Chem. (1993), 58, 5886-5888.
Общая методика реакции 4 (образование фталамидов):
Активированный спирт (активированный или как сульфонат или производное йодида) вступает в реакцию с фталимидом калия в растворителе, таком как ДМСО или ДМФ между 20 и 100°C.
Общая методика реакции 5 (образование аминов):
3
-e
Азиды гидрогенизируют над катализатором на основе благородного металла, таком как Pd/C в растворителе, таком как МеОН или ЭА. В случае, если молекула содержит ненасыщенную двойную или тройную связь, восстановление можно осуществить с применением РРh в присутствии воды как описано в J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68. Кроме того, производные фталимида обрабатывают между 50 и 120°C производным гидразина, таким как гидразингидрат, метилгидразин или амином, таким как N',N'-диметилпропан-1,3-диамин в растворителе, таком как МеОН или EtOH. Дополнительные общие способы были описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 изд. (1999), 564-566; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York).
Общая методика реакции 6 (восстановительное аминирование):
4
2
4
4
3
3
Реакцию между амином и альдегидом или кетоном осуществляют в системе растворителей, позволяющей удаление образовавшейся воды посредством физических или химических методов (например, с помощью перегонки азеотропной смеси растворитель-вода или присутствия осушителей, таких как молекулярные сита, MgSO или NaSO). Таким растворителем типично является толуол, Hex, ТГФ, ДХМ или ДХЭ, или смесь растворителей, такая как ДХЭ/МеОН. Реакцию можно катализировать следами кислоты (обычно АсОН). Промежуточный имин восстанавливают пригодным восстановителем (например, NaBH, NaBHCN, или NaBH(OAc) или путем гидрирования над катализатором на основе благородного металла, таким как Pd/C. Реакцию проводят при температуре между -10°C и 110°C, предпочтительно между 0°C и 60°C. Реакцию также можно провести в одном реакторе. Она также может быть осуществлена в протонных растворителях, таких как МеОН или вода, в присутствии пиколин-боранового комплекса (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).
Отдельные варианты осуществления изобретения описаны в нижеследующих примерах, которые служат для того, чтобы проиллюстрировать изобретение более подробно, но никоим образом не ограничивают его объем притязаний.
Примеры
Сокращения (применяемые в данном случае и в описании выше):
Ас
ацетил
Alloc
аллилоксикарбонил
водн.
водный
Boc
трет-бутоксикарбонил
Bs
4-бромбензолсульфонил (бросилат)
Bu
бутил
Cbz
бензилоксикарбонил
CC
колоночная хроматография на силикагеле
Cipro
ципрофлоксацин
DAD
детектирование на диодной матрице
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCE
1,2-дихлорэтан
ДХМ
дихлорметан
DEAD
диэтил азодикарбоксилат
разб.
разбавленный
DPEphos
бис(2-дифенилфосфинофенил)овый эфир
DIAD
диизопропил азодикарбоксилат
ДИПЭА
N,N-диизопропилэтиламин
ДМЭ
1,2-диметоксиэтан
ДМФ
N,N-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
DPPA
дифенилфосфорилазид
ЭА
этилацетат
ELSD
испарительный детектор светорассеяния
ESI
электрораспылительная ионизация
экв.
эквивалент
Et
этил
Hept
гептан
Hex
гексан
ЖХВД
жидкостная хроматография высокого давления
ЖХ
жидкостная хроматография
Me
метил
Мс
масс-спектроскопия
Ms
метансульфонил (мезил)
Nf
нонафторбутансульфонил
Ns
4-нитробензолсульфонил (нозилат)
орг.
органический
Pd/C
палладий на угле
Pd(OH)<sub>2</sub>/C
дигидроксид палладия на угле
Ph
фенил
PPh<sub>3</sub>
трифенилфосфин
Pyr
пиридин
рац
рацемический
КТ
комнатная температура
нас.
насыщенный
ТВМЕ
трет-бутилметиловый эфир
tBu
трет-бутил
ТЭА
триэтиламин
Tf
трифторметансульфонил (трифлил)
ТФУ
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
ТСХ
тонкослойная хроматография
Ts
пара-толуолсульфонил
мас. %
процент по массе.
Все температуры указаны в °C. Если не указано иное, реакции происходят при КТ.
254
4
2
3
2
Аналитические определение параметров ТСХ осуществляли с 0,2 мм пластинами: Merck, Silica gel 60 F. Элюирование осуществляют с ЭА, Hept, ДХМ, МеОН или их смесями. Обнаружение было проведено посредством УФ или с раствором KMnO (3 г), KСО (20 г), 5% NaOH (3 мл) и HO (300 мл) с последующим нагреванием.
СС осуществляют с применением силикагеля Brunschwig 60А (0,032-0,63 мм); элюирование осуществляют с помощью ЭА, Hept, ДХМ, МеОН или их смесей. В случаях соединений, содержащих кислотную функцию, 1% АсОН добавляют к элюенту (элюентам).
1
1
254
4
Соединения охарактеризованы посредством Н-ЯМР (300 МГц) (Varian Oxford); или посредством Н-ЯМР (400 МГц) (Bruker Advance 400). Химические сдвиги δ приведены в част. на млн. относительно применяемого растворителя; s = синглет, d = дублет, t = триплет, q=квадруплет, р=пентуплет, hex = гексет, hep = гептет, m = мультиплет, br. = широкий; константы взаимодействия J приведены в Гц. Альтернативно соединения характеризуются с помощью ЖХ-МС (Sciex API 2000 с Agilent 1100 Binary Pump с DAD и ELSD или Agilent quadrupole MC 6140 с Agilent 1200 Binary Pump, DAD и ELSD); посредством ТСХ (ТСХ пластины от Merck, Silica gel 60 F); или точками плавления. Соединения очищают хроматографией на Silica gel 60А. NHOH, как применяют для СС, представляет собой 25% водн.
Данные ЖХ-МС осуществляли с использованием нижеследующих трех соответствующих способов:
Способ 1 (MS1):
- Насос: Waters Acquity Binary, Solvent Manager; MC: Waters SQ Detector; DAD: Acquity UPLC PDA Detector; ELSD: Acquity UPLC ELSD.
- Колонка: Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм, 2.1×50 мм от Waters, термостатированная в Acquity UPLC Column Manager при 60°C.
2
- Элюенты: A: HO + 0,05% муравьиная кислота; В: MeCN + 0,045% муравьиная кислота. Градиент: 2% В → 98% В в течение 3.0 мин. Поток: 0.6 мл/мин.
tR
- Обнаружение: UV 214 нм, ELSD и МС; время удержания  указано в мин.
Способ 2 (MS2):
- Thermo MSQ Plus с Dionex GHP 3200 Binary Pump, DAD и ELSD.
2
- Элюенты:А: HO + 0.04% ТФУ; B: MeCN; Градиент: 2% В → 98% в В в течение 3.0 мин. Поток: 0.6 мл/мин
- Колонка: ZorbaxSB-Aq, 3.7 мкм, 4.6×50 mm/USXA001358
Способ 3 (MS3):
- Такой же способ, как и MS2, но
- Колонка: Waters Atlantis Т3, 5 мкм, 4.6×30 мм/01273031412503.
Количество десятичных чисел для соответствующих [М+Н+] пика(ов) каждого протестированного соединения зависит от точности ЖХ-МС устройства, фактически применяемого.
ЖХВД выполняют на неподвижной фазе, такой как колонка для быстрого разделения Zorbax SB C18 (1.8 мкм), или колонка для быстрого разделения Zorbax Eclipse Plus C18 (1.8 мкм). Типичные условия ЖХВД представляют собой градиент элюента А (вода:МеСN 95:5 с 0.1% муравьиной кислоты, в присутствии 5 ммоль/л формиата аммония или без него) и элюента Б (МеСN:вода 95:5 с 0.1% муравьиной кислоты, в присутствии 5 ммоль/л формиата аммония или без него), при скорости потока от 0.8 до 5 мл/мин.
Пример 1: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (коммерческая; 331 мг), 6-((S)-5-йодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 395 мг) и ДИПЭА (0.5 мл) в ДМСО (6 мл) нагревали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ, выливали на 0.1 N HCl (50 мл) и фильтровали. Полученное твердое вещество очищали с помощью СС (ДХМ/МеОН 19:1 от 9:1 от 4:1, за которым следует ДХМ/МеОН 19:1+1% АсОН), обеспечивая после концентрации под сниженным давлением и последующего взбалтывания в МеОН/ЭА твердое вещество бежевого цвета.
1
+
6
29
28
5
6
R
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н); 10.55 (s, 1Н); 8.68 (s, 1Н); 7.95-7.80 (m, 1Н); 7.59-7.45 (m, 1Н); 7.36-7.25 (m, 2Н); 7.15-7.06 (m, 1Н); 4.99-4.79 (m, 1H); 4.18-4.01 (m, 1H); 3.81-3.62 (m, 2Н); 3.41 (s, 2Н); 3.34-3.18 (m, 4Н); 2.83-2.62 (m, 6Н); 1.37-1.21 (m, 2Н); 1.13-0.97 (m, 2Н). MC (ESI, m/z): 594.4 [М+Н] для CHNOFS; t=0.65 мин (MS2).
Пример 2: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 141 мг), 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2Н-1,4-бензотиазин-3(4H)-он (получен в соответствии с WO 2008/126034; 167 мг) и ТЭА (0.15 мл) в MeCN (4 мл) нагревали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ, разбавляли с водой, фильтровали и твердое вещество промывали с помощью МеОН и ЭА, обеспечивая твердое вещество бежевого цвета.
1
+
6
27
25
6
6
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 10.54 (s, 1Н); 8.54 (s, 1H); 7.94 (d, J=11.5 Гц, 1H); 7.32-7.26 (m, 2Н); 7.11 (dd, J=2.3 Гц, J=8.6 Гц, 1Н); 4.79-4.62 (m, 1Н); 4.59-4.36 (m, 2Н); 4.17-3.92 (m, 3Н); 3.89-3.70 (m, 2Н); 3.70-3.56 (m, 1Н); 3.41 (s, 2Н); 2.95-2.75 (m, 3Н); 1.21-0.98 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 582.2 [М+Н] для CHNOFS; t=0.64 мин (MS2).
Пример 3: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота
По аналогии с примером 1, исходя из 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (коммерческого назначения; 166 мг) и 6-[(5R)-5-[[(метилсульфонил)окси]метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-тиазин-3(4H)-она (полученного по аналогии с его (S) энантиомером, описано в WO 2010/041194; 180 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета после СС (ДХМ/МеОН 9:1) и кристаллизации из ЕtOH.
1
+
6
28
27
6
6
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 10.84 (s, 1Н); 8.65 (s, 1Н); 7.89 (d, J=13.3 Гц, 1Н); 7.81-7.74 (m, 1H); 7.70-7.64 (m, 1Н), 7.55 (d, J=7.4 Гц, 1Н); 4.97-4.81 (m, 1Н); 4.26-4.13 (m, 1Н); 3.89-3.74 (m, 2Н); 3.51 (s, 2Н); 3.36-3.22 (m, 4Н); 2.82-2.65 (m, 6Н); 1.37-1.22 (m, 2Н); 1.22-1.11 (m, 2Н). MC (ESI, m/z): 595.18 [М+Н] для CHNOFS; t=1.13 мин (MS1).
Пример 4: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
4.1. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты:
4
Раствор 6-((S)-5-йодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 1.0 г) и Вос-пиперазина (1.43 г) в ДМФ (10 мл) взбалтывали в течение ночи при КТ и 2 ч. при 60°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ, разбавляли с водой и экстрагировали с помощью ЭА (2х). Объединенные орг. слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением, обеспечивая после взбалтывания остатка в ТВМЕ бесцветное твердое вещество.
1
+
3
Н ЯМР (CDCl) δ: 8.15 (s, 1Н); 7.41 (d, J=2.3 Гц, 1H); 7.29 (d, J=8.5 Гц, 1Н); 6.95 (dd, J=2.3 Гц, J=8.6 Гц, 1Н); 4.88-4.67 (m, 1H); 4.05 (t, J=8.7 Гц, 1Н); 3.79 (dd, J=7.0 Гц, J=8.8 Гц, 1Н); 3.47-3.36 (m, 4Н); 3.41 (s, 2Н); 2.80-2.67 (m, 2Н); 2.64-2.43 (m, 4Н); 1.46 (s, 9Н). MC (ESI, m/z): 449.1 [М+Н].
4.2. 6-((R)-2-оксо-5-пиперазин-1-илметил-оксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он:
4
4
Раствор промежуточного соединения 4.1 (730 мг) в ДХМ (10 мл) обрабатывали триэтилсиланом (0.28 мл) и ТФУ (3.12 мл). После взбалтывания при КТ в течение 30 мин. раствор выпаривали под сниженным давлением, и осадок ресуспендировали в ДХМ и промывали посредством разб. раствора NHOH. Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ/МеОН (9:1) и объединенные орг. слои высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением, обеспечивая бесцветную пену.
1
+
6
16
20
4
3
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 10.52 (s, 1Н); 7.35-7.24 (m, 2Н); 7.11 (dd, J=2.2 Гц, J=8.6 Гц, 1Н); 4.88-4.72 (m, 1Н); 4.05 (t, J=8.8 Гц, 1Н); 3.68 (dd, J=7.1 Гц, J=8.5 Гц, 1Н); 3.42 (s, 2Н); 2.72-2.61 (m, 4Н); 2.61-2.56 (m, 2Н); 2.43-2.31 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 349.0 [М+Н] для CHNOS.
4.3. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 4.2 (174 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 141 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной пены.
1
+
6
28
27
6
6
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 10.54 (s, 1Н); 8.60 (s, 1Н); 8.06 (d, J=13.5 Гц, 1Н); 7.33 (d, J=2.2 Гц, 1Н); 7.30 (d, J=8.6 Гц, 1H); 7.11 (dd, J=2.3 Гц, J=8.7 Гц, 1H); 4.95-4.78 (m, 1Н); 4.14-4.02 (m, 1Н); 3.92-3.80 (m, 4Н); 3.78-3.62 (m, 2Н); 3.42 (s, 2Н); 2.79-2.60 (m, 6Н); 1.25-1.11 (m, 2Н); 1.11-1.02 (m, 2Н). MC (ESI, m/z): 595.18 [М+Н] для CHNOFS t=1.12 мин. (MS1).
Пример 5: 6-((R)-5-{[1-(8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-азетидин-3-иламино]-метил}-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он
5.1. 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-4-он:
4
7-Хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту (2.0 г) добавляли порциями к кипящему раствору Dowtherm (50 мл, нагретый при 250°C) и дополнительно взбалтывали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и разбавляли с 1N NaOH (100 мл) и экстрагировали с помощью ЭА. Орг. фазу отбрасывали. Водн. фазу подкисляли с помощью 3N HCl и экстрагировали с помощью простой эфир/ЭА. Водн. слой фильтровали, и фильтрат экстрагировали с помощью простой эфир/ЭА. Объединенные орг. слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали под сниженным давлением, обеспечивая твердое вещество, которое взбалтывали и Hept/ЭА и фильтровали. Фильтрат концентрировали под сниженным давлением и очищали посредством СС (ЭА от ЭА/МеОН 9:1), обеспечивая твердое вещество бежевого цвета.
1
+
3
11
8
2
R
Н ЯМР (CDCl) δ: 8.36 (d, J=7.5 Гц, 1Н); 7.73 (d, J=8.0 Гц, 1H); 6.25 (d, J=8.0 Гц, 1H); 3.62-3.51 (m, 1H); 1.33-1.20 (m, 2H); 1.03-0.93 (m, 2H). MC (ESI, m/z): 239.16 [M+H] для CHNOClF; t=0.67 мин (MS3).
5.2. 6-((R)-5-{[1-(8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-азетидин-3-иламино]-метил}-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 5.1 (30 мг) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензотиазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 42 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
26
25
6
4
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 10.54 (s, 1Н); 7.77 (d, J=3.9 Гц, 1H); 7.74 (d, J=7.8 Гц, 1H); 7.36-7.25 (m, 3Н); 7.14-7.07 (m, 1Н); 4.76-4.63 (m, 1Н); 4.44-4.30 (m, 1H); 4.09-3.89 (m, 3Н); 3.85-3.69 (m, 2Н); 3.47-3.42 (m, 1Н); 3.41 (s, 2Н); 2.90-2.76 (m, 4Н); 1.07-0.85 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 537.17 [М+Н] для CHNOFS; t=0.95 мин (MS1).
Пример 6: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (70 мг) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2Н-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
26
24
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н); 11.16 (s, 1Н); 8.54 (s, 1Н); 7.94 (d, J=11.5 Гц, 1Н); 7.59 (d, J=8.7 Гц, 1H); 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1H); 4.78-4.62 (m, 1Н); 4.59 (s, 2Н); 4.54-4.38 (m, 2Н); 4.21-3.95 (m, 3Н); 3.91-3.74 (m, 2Н); 3.71-3.56 (m, 1H); 2.91-2.81 (m, 2Н); 1.21-0.99 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 566.18 [М+Н] для CHNOF; t=1.00 мин (MS1).
Пример 7: 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 2, исходя из ангидрида 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с борной кислотой (1:1) и с уксусной кислотой (1:2) (101 мг; получено в соответствии с WO 2010/056633) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)-метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензотиазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 167 мг). В конце реакции, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, и осадок ресуспендировали в МеОН и обрабатывали с помощью 1N HCl в МеОН (3 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с водой (2 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Орг. фазу концентрировали под сниженным давлением и очищали посредством СС (ДХМ/МеОН 9:1 за которым следовало ДХМ/МеОН 9:1+1% АсОН), обеспечивая после выпаривания и взбалтывания остатка с МеОН/ТВМЕ твердое вещество бежевого цвета.
1
+
6
29
29
5
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1H), 10.56 (s, 1Н); 8.59 (s, 1Н); 7.99-7.83 (m, 1Н); 7.33 (d, J=2.3 Гц, 1Н); 7.29 (d, J=8.6 Гц, 1Н); 7.10 (dd, J=2.3 Гц, J=8.6 Гц, 1Н); 6.84-6.68 (m, 1Н); 4.78-4.61 (m, 1Н); 4.33-4.18 (m, 2Н); 4.11-3.98 (m, 2Н); 3.83-3.67 (m, 4Н); 3.55 (s, 3Н); 3.41 (s, 2Н); 2.85 (d, J=5.2 Гц, 2Н); 1.80 (br. s, 1H); 1.13-0.99 (m, 2H); 0.99-0.86 (m, 2H). MC (ESI, m/z): 592.19 [M+H] для CHNOS; t=1.01 мин (MS1).
Пример 8: 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота
По аналогии с примером 2, исходя из ангидрида 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с борной кислотой (1:1) и с уксусной кислотой (1:2) (101 мг; получен в соответствии с WO 2010/056633) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
28
28
6
8
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 11.16 (s, 1Н); 8.61 (s, 1Н); 7.98-7.86 (m, 1Н); 7.62-7.55 (m, 1H); 7.41 (d, J=8.7 Гц, 1H); 6.86-6.69 (m, 1H); 4.78-4.63 (m, 1H); 4.59 (s, 2Н); 4.34-4.18 (m, 2Н); 4.18-4.03 (m, 2Н); 3.91-3.80 (m, 1Н); 3.80-3.65 (m, 3Н); 3.55 (s, 3Н); 2.85 (d, J=4.9 Гц, 2Н); 1.86 (s, 1H); 1.15-1.01 (m, 2Н); 1.01-0.90 (m, 2Н). MC (ESI, m/z): 577.21 [М+Н] для CHNO; t=0.94 мин (MS1).
Пример 9: 1-этил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из 7-хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (получен в соответствии с US 3149104; 63 мг) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
25
25
7
7
R
Н ЯМР (ДMCO-d) δ: 11.40 (s, 1Н); 11.22 (s, 1H); 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.62-7.56 (m, 1H); 7.46-7.39 (m, 1H); 6.75 (d, J=8.9 Гц, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.53-4.36 (m, 4H); 4.32-4.15 (m, 4H); 3.83 (dd, J=6.9 Гц, J=10.5 Гц, 1H); 3.48-3.24 (m, 4H); 1.38 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MC (ESI, m/z): 536.19 [M+H] для CHNO; t=0.92 мин (MS1).
Пример 10: 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
10.1. 7-хлор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Суспензию этилового эфира 7-хлор-1 -циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (получен в соответствии с ЕР 607825; 500 мг) в 6N HCl (6 мл) взбалтывали при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и полученные кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали водой и МеОН, обеспечивая твердое вещество бежевого цвета.
1
+
6
12
9
2
3
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); 8.70 (d, J=8.4 Гц, 1Н); 7.78 (d, J=8.4 Гц, 1H); 3.85-3.74 (m, 1H); 1.27-1.07 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 265.1 [М+Н] для CHNOCl; t=0.7 мин (MS3).
10.2. 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 10.1 (66 мг) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензотиазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 84 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
27
26
6
6
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 10.54 (s, 1Н); 8.53 (s, 1Н); 8.22 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.33 (d, J=2.3 Гц, 1Н); 7.32-7.26 (m, 1H); 7.10 (dd, J=2.3 Гц, J=8.5 Гц, 1Н); 6.65 (d, J=8.9 Гц, 1H); 4.77-4.63 (m, 1Н); 4.37-4.27 (m, 2Н); 4.05 (t, J=8.7 Гц, 1H); 3.93-3.72 (m, 4Н); 3.70-3.58 (m, 1Н); 3.42 (s, 2Н); 2.91-2.80 (m, 2Н); 1.18-0.93 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 563.17 [М+Н] для CHNOS; t=1.01 мин (MS1).
Пример 11: 1-метил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-6][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из 7-хлор-1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (60 мг; получена в соответствии с JP 01165584
и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
24
23
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 11.23 (s, 1Н); 8.92 (s, 1Н); 8.32 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.62-7.56 (m, 1Н); 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 6.76 (d, J=8.9 Гц, 1H); 5.09-5.97 (m, 1Н); 4.61 (s, 2Н); 4.52-4.39 (m, 1Н); 4.38-4.21 (m, 4Н); 3.91 (s, 3Н); 3.88-3.78 (m, 1H); 3.55-3.33 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 522.16 [М+Н] для CHNO; t=0.47 мин (MS3).
Пример 12: 6-фтор-1-метил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из 7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (64 мг; получена в соответствии с WO 2011/037433) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
24
22
7
7
R
Н ЯМР (ДMCO-d) δ: 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 7.93 (d, J=11.5 Гц, 1H); 7.62-7.55 (m, 1H); 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1H); 4.78-4.61 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.55-4.34 (m, 2H); 4.19-3.92 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.86-3.74 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H). MC (ESI, m/z): 540.16 [M+H] для СНNOF; t=0.91 мин (MS1).
Пример 13: 1-бензил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из 1-бензил-7-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (83 мг; коммерчески доступна или получена гидролизом соответствующего сложного эфира, полученного согласно CN 101792443 в присутствии 6М HCl) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
30
26
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 7.93 = 11.5 Гц, 1H); 7.63-7.56 (m, 1H); 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1H); 7.41-7.20 (m, 5H); 5.62 (s, 2H); 4.78-4.61 (m, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.55-4.31 (m, 2H); 4.20-4.08 (m, 1H); 4.07-3.91 (m, 2H); 3.90-3.70 (m, 2H); 2.91-2.76 (m, 2H). MC (ESI, m/z): 616.20 [M+H] для CHNOF; t=1.19 мин (MS1).
Пример 14: 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 10.1 (66 мг) и 6-[(5R)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
26
25
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 11.15 (s, 1H); 8.53 (s, 1Н); 8.21 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.62-7.55 (m, 1Н); 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 6.64 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 4.78-4.62 (m, 1H); 4.59 (s, 2Н); 4.37-4.25 (m, 2Н); 4.20-4.07 (m, 1Н); 3.93-3.72 (m, 4Н); 3.71-3.58 (m, 1H); 2.91-2.81 (m, 2Н); 1.21-1.08 (m, 2Н); 1.08-0.97 (m, 2Н). MC (ESI, m/z): 548.19 [М+Н] для CHNOF; t=0.93 мин (MS1).
Пример 15: 6-фтор-1-(2-гидрокси-этил)-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
15.1. (Z)-Этил 2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил)-3-((2-гидроксиэтил)амино)акрилат:
Раствор этилового эфира 2,6-дихлор-α-(этоксиметилен)-5-фтор-β-оксо-3-пиридинпропановой кислоты (1.00 г; получен в соответствии с ЕР 132845) обрабатывали с помощью этаноламина (0.18 мл). Через несколько минут реакционная смесь становилась липкой, и ее разбавляли посредством Hept/простой эфир (1:1; 10 мл). После дополнительного взбалтывания при КТ в течение 1,5 ч., растворители выпаривали под сниженным давлением, и сырое масло желтого цвета использовали непосредственно в следующей стадии.
1
+
6
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 8.22 (s, 1Н); 8.02 (d, J=7.9 Гц, 1H); 3.90 (q, J=7.1 Гц, 2H); 3.61-3.45 (m, 4H); 3.34 (t, J=5.7 Гц, 1H); 0.94 (t, J=7.1 Гц, 3Н). MC (ESI, m/z): 350.94 [M+H] (MS3).
15.2. Этил 7-хлор-6-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат:
Раствор промежуточного соединения 15.1 (1.04 г) в ТГФ (15 мл) обрабатывали при 0°C с помощью LiHMDS (3.11 мл). Реакционную смесь дополнительно взбалтывали при КТ в течение 1 ч., фильтровали и твердое вещество промывали с помощью ТГФ. Полученное твердое вещество очищали с помощью СС (ДХМ/МеОН 9:1 от 4:1), обеспечивая твердое вещество желтого цвета.
1
+
6
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 8.73 (s, 1Н); 8.45 (d, J=7.9 Гц, 1Н); 4.98-4.90 (m, 1H); 4.44 (t, J=5.1 Гц, 2Н); 4.23 (q, J=7.1 Гц, 2Н); 3.78-3.67 (m, 2Н); 1.27 (t, J=7.1 Гц, 3Н). MC (ESI, m/z): 314.94 [М+Н] (MS3).
15.3. 7-хлор-6-фтор-1-(2-гидрокси-этил)-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Суспензию промежуточного соединения 15.2 (330 мг) в 6М HCl (40 мл) взбалтывали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, обеспечивая твердое вещество бежевого цвета.
1
+
6
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н); 9.05 (s, 1Н); 8.70 (d, J=7.7 Гц, 1H); 4.66-4.55 (m, 2Н); 3.76 (t, J=5.2 Гц, 2Н). MC (ESI, m/z): 286.91 [М+Н] (MS3).
15.4. 6-фтор-1-(2-гидрокси-этил)-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 15.3 (72 мг) и 6-[(5R)-5-[(3-aзeтидинилaминo)мeтил]-2-oкco-3-oкcaзoлидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он (получен в соответствии с WO 2008/126034; 89 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
25
24
7
8
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.40 (s, 1Н), 11.15 (s, 1H); 8.72 (s, 1Н); 7.96 (d, J=11.6 Гц, 1Н); 7.63-7.53 (m, 1Н); 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н); 4.97-4.83 (m, 1Н); 4.78-4.61 (m, 1Н); 4.59 (s, 2Н); 4.54-4.29 (m, 4Н); 4.20-3.90 (m, 3Н); 3.89-3.65 (m, 4Н); 2.93-2.73 (m, 2Н). MC (ESI, m/z): 570.18 [M+H] для CHNOF; t=0.87 мин (MS1).
Пример 16: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета по аналогии с примером 4, но с применением 6-((R)-5-йодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (получен в соответствии с WO 2008/126034) в первой стадии. По сравнению с примером 4, для промежуточного соединения и конечного соединения выходы получения находились в том же самом пределе и были получены идентичные спектроскопические данные (МС, ЯМР).
Пример 17: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
17.1. трет-Бутиловый эфир (4-((R)-3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-пропиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты:
4
Раствор бензилового эфира [(2S)-оксиранилметил]-карбаминовой кислоты (15.6 г; получен в соответствии с WO 2004/002973) и 4-(N-Boc-амино)пиперидина (15.1 г) в МеОН (100 мл) обрабатывали с помощью MgSO (12.3 г) и суспензию белого цвета взбалтывали при КТ в течение 6 ч. Смесь выпаривали, суспендировали в ДХМ и распределяли между водой (11) и ДХМ (11). Слои разделяли и водн. слой реэкстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные орг. слои выпаривали и очищали посредством СС (ЕЕ от ЕЕ/МеОН 9:1), обеспечивая масло желтого цвета.
+
21
33
3
5
R
MC (ESI, m/z): 408.12 [М+Н] для CHNO; t=0.66 мин (MS2).
17.2. трет-Бутиловый эфир 4-[((R)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил)-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты:
2
3
4
Раствор промежуточного соединения 17.1 (3.2 г) в МеОН (36 мл) обрабатывали с помощью KСО (1.24 г) и взбалтывали при 60°C в течение 3.5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок ресуспендировали в ЭА/вода. Водн. слой экстрагировали 2 х с помощью ЭА. Объединенные орг. слои промывали рассолом, высушивали над MgSO, фильтровали, выпаривали и очищали посредством СС (ЭА/МеОН 9:1), обеспечивая масло желтого цвета.
+
14
25
3
4
R
MC (ESI, m/z): 300.06 [M+H] для CHNO; t=0.49 мин (MS2).
17.3. трет-Бутиловый эфир 4-{[(R)-3-(5-этоксикарбонилметокси-6-нитро-пиридин-2-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты:
2
2
3
4
В 50 мл колбу загружали этил(6-бром-2-нитропиридин-3-илокси)ацетат (1.1 г; полученный как описано в WO 2007/118130), промежуточное соединение 17.2 (1.2 г) и разбавляли в диоксане (18 мл). Pd(OAc) (41.2 мг), DPEphos (198 мг) и порошкообразный KСО (621 мг) добавляли и суспензию дегазировали аргоном. Смесь нагревали в закупоренной пробирке при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и распределяли между ЭА и водой. Орг. слой промывали рассолом, высушивали над MgSO, концентрировали под сниженным давлением и очищали посредством СС (ЭА от ЭА/МеОН 9:1), обеспечивая пену не совсем белого цвета.
+
23
33
5
9
R
MC (ESI, m/z): 524.14 [М+Н] для CHNO; t=0.72 мин (MS2).
17.4. Трет-бутиловый эфир 4-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты:
2
2
Порошок железа (720 мг) добавляли к раствору хлорида аммония (1.15 г) в НО/МеОН (1:1; 18 мл). Суспензию нагревали до 40°C и по каплям обрабатывали раствором промежуточного соединения 17.3 (1.5 г) в МеОН (28.7 мл). Реакционную смесь дополнительно взбалтывали при 70°C в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушечку из целита и промывали посредством МеОН. Фильтрат подкисляли с помощью АсОН (9 мл) и раствор желтого цвета взбалтывали в течение ночи при 85°C. Растворитель концентрировали под сниженным давлением и суспензию растирали в порошок с НО, охлаждали до 0°C и фильтровали. Затем фильтр с образованием осадка промывали водой и простым эфиром, обеспечивая твердое вещество не совсем белого цвета.
+
21
29
5
6
R
MC (ESI, m/z): 448.04 [М+Н] для CHNO; t=0.61 мин (MS2).
17.5. 6-[(R)-2-оксо-5-(пиперидин-4-иламинометил)-оксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он гидрохлорид:
Суспензию промежуточного соединения 17.4 (900 мг) в диоксан/МеОН (1:1; 20 мл) обрабатывали при КТ с помощью 4М HCl в диоксане (5.2 мл) и дополнительно взбалтывали в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и кристаллы бежевого цвета собирали фильтрацией, промывали простым эфиром и МеОН, обеспечивая кристаллы не совсем белого цвета.
+
15
22
5
4
R
MC (ESI, m/z): 348.07 [М+Н] для CHNO; t=0.38 мин (MS2).
17.6. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 17.5 (166 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 100 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1
+
6
28
28
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1Н), 8.04 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.27 (br., 1H), 4.59 (s, 2Н), 4.42 (m, 2Н), 4.14 (m, 1Н), 3.85 (m, 1Н), 3.68 (m, 1H), 3.28 (m, 2Н), 2.93 (m, 3Н), 2.00 (m, 3Н), 1.40 (m, 2Н), 1.12 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 594.09 [М+Н] для CHNOF; t=0.64 мин (MS2).
Пример 18: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
18.1. трет-Бутиловый эфир 4-((S)-3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты:
Соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.1, исходя из 1-Вос-пиперазина (20.41 г) и бензилового эфира [(2S)-оксиранилметил]-карбаминовой кислоты (22.75 г). Получали масло желтоватого цвета (16.0 г; выход 37%).
+
20
31
3
5
R
MC (ESI, m/z): 394.12 [М+Н] для CHNO; t=0.67 мин (MS2).
18.2. трет-Бутиловый эфир 4-((S)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты:
Соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.2, исходя из промежуточного соединения 18.1 (16.0 г). Получали бесцветное твердое вещество (5.11 г; выход 44%).
13
23
3
4
R
MC (ESI, m/z): 259.22 [M-CO] для CHNO; t=0.68 мин (MS2).
18.3. Трет-бутиловый эфир 4-[(R)-3-(5-этоксикарбонилметокси-6-нитро-пиридин-2-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты:
Соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.3, исходя из промежуточного соединения 18.2 (6.44 г) и этил (6-бром-2-нитропиридин-3-илокси)ацетат (6.22 г; получали как описано в WO 2007/118130). Получали пену бежевого цвета (9.71 г; 93.5% выход).
+
22
31
5
9
R
MC (ESI, m/z): 510.15 [М+Н] для CHNO; t=0.70 мин (MS2).
18.4. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты:
Соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.4, исходя из промежуточного соединения 18.3 (9.71 г). Получали твердое вещество бежевого цвета (6.27 г; 75.9% выход).
+
20
27
5
6
R
MC (ESI, m/z): 434.03 [М+Н] для CHNO; t=0.59 мин (MS2).
18.5. 6-((R)-2-оксо-5-пиперазин-1-илметил-оксазолидин-3-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он:
Соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.5, исходя из промежуточного соединения 18.4 (579 мг). Получали твердое вещество желтого цвета (130 мг; 29% выход).
+
15
19
5
4
R
MC (ESI, m/z): 334.04 [М+Н] для CHNO; t=0.45 мин (MS2).
18.6. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 18.5 (117 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 90 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (80 мг; 43.3% выход).
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.17 (s, 1Н), 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=13.8 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.87 (m, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.20 (m, 1Н), 3.82 (m, 5Н), 3.69 (m, 1Н), 2.70 (m, 6Н), 1.13 (m, 4Н).
+
27
26
7
7
R
MC (ESI, m/z): 580.07 [М+Н] для CHNOF; t=0.62 мин (MS2).
Пример 19: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
19.1. 6-((S)-2-оксо-5-пиперазин-1-илметил-оксазолидин-3-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он:
Соединение получали по аналогии со стадиями от 18.1 до 18.5 примера 18, исходя из бензилового эфира [(2R)-оксиранилметил]-карбаминовой кислоты. Соответствующие выходы для 5 стадий были следующими: 59% (желтоватое масло; раскрытие эпоксидного кольца), 28% (бесцветное твердое вещество; образование оксазолидинона), 23% (коричневое масло; арилирование), 59% (твердое вещество бежевого цвета; образование оксазинона) и 99% (твердое вещество бежевого цвета; обработка HCl).
+
15
19
5
4
R
MC (ESI, m/z): 334.04 [М+Н] для CHNO; t=0.45 мин (MS2).
19.2. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 18, стадия 18.6, исходя из промежуточного соединения 19.1 (101 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 77 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (130 мг; 82% выход).
1
+
6
27
26
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d)δ: 11.17(s, 1Н); 8.59 (s, 1Н); 8.06 (d, J=13.8 Гц, 1Н); 7.59 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 4.87 (m, 1Н); 4.59 (s, 2Н); 4.20 (m, 1Н); 3.82 (m, 5Н); 3.69 (m, 1Н); 2.70 (m, 6Н); 1.13 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 580.07 [М+Н] для CHNOF; t=0.62 мин (MS2).
Пример 20: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
20.1. 6-[(S)-2-оксо-5-(пиперидин-4-иламинометил)-оксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она дигидрохлорид:
Соединение получали по аналогии со стадиями 17.1. от 17.5 примера 17, исходя из [(2S)-оксиранилметил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир. Соответствующие выходы для 5 стадий были следующими: 71% (бесцветное масло; раскрытие эпоксидного кольца), 96% (желтоватое масло; образование карбамата), 93% (пена желтого цвета; арилирование), 81% (твердое вещество бежевого цвета; циклизация) и 81% (пена желтого цвета; обработка HCl).
+
15
19
5
4
R
MC (ESI, m/z): 348.27 [M+H] для CHNO; t=0.61 мин (MS2).
20.2. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 17, стадия 17.6, исходя из промежуточного соединения 20.1 (1.76 г) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота (коммерческого назначения; 1.13 г), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (1.05 г; 44% выход).
1
+
6
28
28
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.17 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.04 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.27 (br., 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.42 (m, 2Н), 4.14 (m, 1Н), 3.85 (m, 1Н), 3.68 (m, 1Н), 3.28 (m, 2Н), 2.93 (m, 3Н), 2.00 (m, 3Н), 1.40 (m, 2Н), 1.12 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 594.09 [М+Н] для CHNOF; t=0.63 мин (MS2).
Пример 21: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-((RS)-3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пирролидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
21.1. Трет-бутиловый эфир (RS)-3-((S)-3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-пропиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.1, исходя из бензилового эфира [(2R)-оксиранилметил]-карбаминовой кислоты (8.23 г; получен в соответствии с WO 2004/002973) и рац-3-амино-1-Вос-пирролидина (7.40 г; коммерческого назначения) в MeCN (300 мл), обеспечивая бесцветное масло (10.7 г; 68% выход).
+
20
31
3
5
R
MC (ESI, m/z): 394.19 [М+Н] для CHNO; t=0.64 мин (MS2).
21.2. трет-Бутиловый эфир (RS)-3-[((S)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил)-амино]-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
4
4
Раствор промежуточного соединения 21.1 (10.7 г) в ТГФ (175 мл) обрабатывали при 0°C с помощью KOtBu (3.05 г) и дополнительно взбалтывали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок ресуспендировали в ЭА/вода. Водн. слой экстрагировали дважды посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали рассолом, высушивали над MgSO, фильтровали, выпаривали и очищали посредством СС (ЭА/МеОН 19:1 от 9:1+1% NHOH), обеспечивая бесцветное стекловидное вещество (6.90 г; 89% выход).
+
13
23
3
4
R
MC (ESI, m/z): 331.20 [М+Н] для CHNO; t=0.50 мин (MS2).
21.3. Трет-бутиловый эфир (RS)-3-{[(S)-3-(5-этоксикарбонилметокси-6-нитро-пиридин-2-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.1, исходя из этил(6-бром-2-нитропиридин-3-илокси)ацетата (6.84 г; получен как описано в WO 2007/118130) и промежуточного соединения 21.2 (6.4 г), обеспечивая пену желтоватого цвета (11.34 г; 99% выход).
+
22
31
5
9
R
MC (ESI, m/z): 454.08 [М+Н] для CHNO; t=0.70 мин (MS2).
21.4. Трет-бутиловый эфир (RS)-3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
По аналогии с примером 17, стадия 17.4, указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 21.3 (11.34 г), обеспечивая пену желтоватого цвета (7.13 г; 74% выход).
+
20
27
5
6
R
MC (ESI, m/z): 434.16 [М+Н] для CHNO; t=0.57 мин (MS2).
21.5. 6-((S)-2-оксо-5-(((RS)-пирролидин-3-иламино)метил)оксазолидин-3-ил)-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она дигидрохлорид:
По аналогии с примером 17, стадия 17.5, указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 21.4 (7.0 г), обеспечивая твердое вещество желтоватого цвета (6.7 г, 100% выход).
+
15
21
5
4
2
R
MC (ESI, m/z): 334.22 [М+Н] для CHNOCl; t=0.40 мин (MS2).
21.6. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-((RS)-3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пирролидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 21.5 (406 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 283 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (смесь из диастереомеров; 398 мг; 68% выход).
+
27
26
7
7
R
MC (ESI, m/z): 580.07 [M+H] для CHNOF; t=0.62 мин (MS2).
Пример 22: 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-[(S)-3-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-метил)-пирролидин-1-ил]-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
22.1. трет-Бутиловый эфир (S)-3-[((S)-3-бензилоксикарбониламино-2-гидрокси-пропиламино)-метил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.1, исходя из бензилового эфира [(2R)-оксиранилметил]-карбаминовой кислоты (5.17 г; получен в соответствии с WO 2004/002973) и трет-бутилового эфира (S)-3-аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5.00 г; коммерческого назначения) в MeCN (120 мл), обеспечивая бесцветное масло (6.4 г; 63% выход).
+
21
33
3
5
R
MC (ESI, m/z): 408.21 [М+Н] для CHNO; t=0.66 мин (MS2).
22.2. трет-Бутиловый эфир (S)-3-{[((S)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил)-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
4
4
Раствор промежуточного соединения 22.1 (6.4 г) в ТГФ (100 мл) обрабатывали при 0°C посредством KOtBu (1.76 г) и в дополнение взбалтывали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок ресуспендировали в ЭА/вода. Водн. слой экстрагировали дважды с помощью ЭА. Объединенные орг. слои промывали рассолом, высушивали над MgSO, фильтровали, выпаривали и очищали посредством СС (ЭА/МеОН 19:1 от 9:1+1% NHOH), обеспечивая бесцветное масло (4.34 г; 92% выход).
+
14
25
3
4
R
MC (ESI, m/z): 300.17 [M+H] для CHNO; t=0.50 мин (MS2).
22.3. трет-Бутиловый эфир (S)-3-({[(S)-3-(5-этоксикарбонилметокси-6-нитро-пиридин-2-ил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-амино}-метил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 17, стадия 17.3, исходя из этил(6-бром-2-нитропиридин-3-илокси)ацетата (4.01 г; получен в соответствии с WO 2007/118130) и промежуточного соединения 22.2 (3.94 г), обеспечивая пену желтоватого цвета (7.01 г; 100% выход).
+
23
33
5
9
R
MC (ESI, m/z): 524.22 [М+Н] для CHNO; t=0.71 мин (MS2).
22.4. трет-Бутиловый эфир (S)-3-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино)-метил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
По аналогии с примером 17, стадия 17.4, указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 22.3 (7.01 г), обеспечивая пену желтоватого цвета (4.1 г; 68% выход).
+
21
29
5
6
R
MC (ESI, m/z): 448.18 [М+Н] для CHNO; t=0.61 мин (MS2).
22.5. 6-((S)-2-оксо-5-{[((R)-1-пирролидин-3-илметил)-амино]-метил}-оксазолидин-3-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она дигидрохлорид:
По аналогии с примером 17, стадия 17.5, указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 22.4 (4.0 г), обеспечивая бесцветное твердое вещество (3.87 г; 100% выход).
+
16
23
5
4
2
R
MC (ESI, m/z): 348.26 [М+Н] для CHNOCl; t=0.40 мин (MS2).
22.6. 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-[(S)-3-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-метил)-пирролидин-1-ил]-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 22.5 (420 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (коммерческого назначения; 283 мг), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (440 мг; 74% выход).
1
+
6
28
28
7
7
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1Н), 7.91 (d, J=12.7 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.77 (br., 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.14 (m, 1Н), 3.77 (m, 6Н), 2.95 (m, 2Н), 2.94 (m, 2Н), 2.73 (m, 2Н), 2.05 (s, 1H), 1.85 (m, 1Н), 1.09 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 594.06 [М+Н] для CHNOF; t=0.64 мин (MS2).
Пример 23: 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-он:
По аналогии с примером 2, исходя из промежуточного соединения 20.1 (151 мг) и 7-хлор-9-циклопропил-6-фтор-изотиазоло[5,4-b][1,8]нафтиридин-3,4(2H,9H)-диона (93 мг; получен в соответствии с Chu et al., J.. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (110 мг; 59% выход).
1
+
6
28
27
8
6
R
Н ЯМР (ДМСО-d) δ: 11.16 (s, 1Н), 7.89 (d, J=12.7 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.68 (m, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 4.33 (m, 2Н), 4.11 (m, 1Н), 3.86 (m, 1H), 3.27 (m, 5Н), 2.88 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 2.76 (m, 1Н), 1.95 (m, 2Н), 1.36 (m, 2Н), 1.17 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 622.98 [М+Н] для CHNOFS; t=0.61 мин (MS2).
Пример 24: 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-(3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-он:
По аналогии с примером 2, исходя из 6-[(5S)-5-[(3-азетидиниламино)метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (получен по аналогии с WO 2008/126034; 128 мг) и 7-хлор-9-циклопропил-6-фтор-изотиазоло[5,4-b][1,8]нафтиридин-3,4(2H,9H)-диона (93 мг; получен в соответствии с Chu et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (100 мг; 56% выход).
1
+
6
26
23
8
6
R
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 7.83 (d, J=11.7 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.71 (m, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.41 (m, 2Н), 4.14 (m, 1Н), 4.01 (m, 2Н), 3.84 (m, 2Н), 3.32 (m, 8Н), 2.87 (m, 2Н), 1.16 (m, 4Н). MC (ESI, m/z): 594.88 [М+Н] для CHNOFS; t=0.58 мин (MS2).
Пример 25: 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-он:
По аналогии с примером 2, исходя из 6-((S)-2-оксо-5-пиперазин-1-илметил-оксазолидин-3-ил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она (промежуточного соединения 19.1; 133 мг) и 7-хлор-9-циклопропил-6-фтор-изотиазоло[5,4-b][1,8]нафтиридин-3,4(2H,9H)-диона (93 мг; получен в соответствии с Chu et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27(5), 1191-1195), указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (90 мг; 49% выход).
1
+
6
27
25
8
6
R
Н ЯМР (ДМСO-d) δ: 11.23 (s, 1H), 8.03 (d, J=13.2 Гц, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.54 (m, 10H), 1.21 (m, 4H). MC (ESI, m/z): 608.97 [М+H] для CHNOFS; t=0.59 мин (MS2).
Фармакологические свойства соединений согласно изобретению
Анализы in vitro
Минимальные ингибирующие концентрации в отношении роста бактерий:
Экспериментальные методы:
-e
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК; мг/л) определяли в среде Мюллера-Хинтона с отрегулированным катионным составом с помощью метода микроразведения, следуя описанию, приведенному в работе “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”, Approved standard, 7 изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Уэйн, Пенсильвания, США, 2006.
Все примерные соединения были протестированы против некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Типичные результаты антибактериальных тестов приведены в таблице ниже (МИК в мг/л). Staphylococcus aureus А798 и Acinetobacter baumanii Т6474 представляли собой штаммы с множественной устойчивостью, в частности были устойчивы к хинолону.