Роль гипофизарно-гонадной системы в патогенезе бронхиальной астмы у мужчин

Бронхиальная астма

Роль гипофизарно-гонадной системы в патогенезе бронхиальной астмы у мужчин

М.В. Куандыкова, М.А. Рассулова

Половые гормоны оказывают влияние на проходимость дыхательных путей как прямым путем, так и опосредованно, через различные органы и системы, в том числе за счет иммунных механизмов. В статье рассматривается влияние половых гормонов, в частности тестостерона, на риск возникновения и течение бронхиальной астмы у мужчин.

Ключевые слова: бронхиальная астма, гипофизарно-гонадная система, тестостерон, мужской пол.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое прогрессирующее заболевание, которое оказывает негативное влияние на все стороны человеческой жизни и остается одной из "болезней цивилизации". По крайней мере 300 млн. пациентов во всем мире страдают БА. К 2025 г., по мнению экспертов, эта цифра увеличится до 400 млн. В нашей стране, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, а среди детей и подростков - примерно 10% [1-3]. Абсолютное и относительное количество женщин, страдающих БА, стабильно большее, чем количество мужчин, но показатель распространенности при расчете на 1000 мужчин и 1000 женщин контингента выше среди пациентов мужского пола [4].

Среди механизмов развития БА помимо иммунных и нейрогенных выделяют эндокринные. В настоящее время не вызывает сомнений роль половых и гонадотропных гормонов в патогенезе БА у женщин.

Детальный анализ степени выраженности и сроков возникновения бронхообструктивного синдрома в зависимости от пола пациентов с БА позволяет выявить любопытные закономерно-

Марина Викторовна Куандыкова - канд. мед. наук, зам. главного врача по медицинской части ГБУЗ "Городская клиническая больница № 45" Департамента здравоохранения города Москвы.

Марина Анатольевна Рассулова — докт. мед. наук, профессор, первый зам. директора ГАУЗ "Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины" Департамента здравоохранения города Москвы. Контактная информация: Куандыкова Марина Викторовна, kumar1811@mail.ru

сти. У женщин выраженность бронхоконстрик-ции достоверно большая, несмотря на то что средняя длительность заболевания у них, как правило, меньше. Вероятно, это объясняется противоположным влиянием женских и мужских половых гормонов на эволюцию БА: эстрогены оказывают отрицательное действие, а анд-рогены - положительное.

Среди клинико-патогенетических вариантов БА ряд авторов выделяют дизовариальный механизм развития заболевания [5, 6]. Вместе с тем нарушение метаболизма половых гормонов имеет патогенетическое значение в формировании БА и у мужчин.

Тестостерон (ТС), предположительно, оказывает благоприятное влияние на течение БА. Изменения в половой сфере влияют на течение, а в ряде случаев и на возникновение БА, что подтверждают данные об уменьшении заболеваемости БА у мужчин в 27-летнем возрасте в сравнении с детской возрастной группой (5-10 лет) и возвращении к исходному ее уровню у лиц пожилого возраста [7]. Склонность к спонтанным ремиссиям БА у юношей в пубертатном периоде объясняется повышением уровня ТС, стимулирующего функцию симпатоадреналовой системы [8].

Интеграцию и координацию половых и соматических клеток яичек с организмом в целом осуществляет гипоталамо-гипофизарный комплекс, формирующий совместно с гонадами ней-ро эндокринную гипоталамо-гипофизарно-гонад-ную цепь взаимосвязей [9, 10]. Под влиянием нейротрансмиттеров клетки гипоталамуса секре-тируют гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который поступает в гипофиз через портальные

сосуды и стимулирует синтез гонадотропинов -лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фоллику-лостимулирующего гормона (ФСГ). Фоллику-лостимулирующий гормон способствует созреванию сперматогенного эпителия и, по всей вероятности, усиливает реактивность клеток Лейдига по отношению к ЛГ, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. Лютеинизирующий гормон стимулирует диф-ференцировку и созревание клеток Лейдига, а также секрецию половых гормонов. Лютеинизи-рующий гормон и ФСГ, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембранах клеток Лейдига и Сертоли, активируют аденилатцикла-зу, что приводит к повышению содержания в них циклического аденозинмонофосфата, который активирует фосфорилирование различных клеточных белков. Интенсивность образования гонадотропинов в гипофизе, в свою очередь, зависит от функционального состояния гонад, поскольку в регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях.

При изучении функционального состояния половых желез у мужчин при хроническом бронхите и БА тяжелой степени тяжести было выявлено, что развитие обструктивных изменений вентиляции сопровождалось снижением половой функции на фоне подавления инкреторной активности гонад [11-13]. Уменьшение содержания ТС по принципу обратной связи приводит к гиперфункции гипофиза, что проявляется прежде всего увеличением синтеза ЛГ. Предполагается, что развивающиеся при легочной патологии признаки гипогонадизма имеют первичный характер, что способствует, в свою очередь, ухудшению течения заболевания. Тем не менее, в отличие от истинного первичного гипогонадизма, секреция ЛГ не выходит за пределы физиологических значений, что свидетельствует о нарушении механизмов обратной связи при таком варианте гипогонадизма, а также о функциональных нарушениях в секреции ГнРГ и гонадотропинов.

Известно, что периферическая конверсия половых стероидов приводит к увеличению уровня эстрогенов. В литературе имеются данные об антиандрогенном действии эстрогенов, основанном на подавлении секреции гонадотропинов и ингибировании системы 5а-редуктазы. Вместе с тем эстрогены способствуют развитию бронхо-констрикции за счет ингибирования активности холинэстеразы, стимулируя, таким образом, активность реакций со стороны блуждающего нерва [5, 6]. У больных БА мужчин выявлено снижение концентрации ТС в крови на фоне существенного увеличения экскреции биологически активных

эстрогенов. У мужчин с ночными симптомами БА установлено смещение максимальной секреции эстрадиола с дневных часов на ночные, что на фоне гипопрогестеронемии, гипоандрогене-мии, абсолютной и относительной недостаточности глюкокортикоидной функции коры надпочечников может способствовать усилению брон-хоспазма. При этом отмечено положительное влияние перорального приема синтетического прогестерона на проходимость бронхов [14].

Однако в других работах на фоне андроге-нодефицита выявлялась гипоэстрадиолемия. У пациентов с тяжелой БА в возрастной группе 20-44 лет уровень эстрадиола был достоверно ниже, чем в контрольной группе [13]. У мужчин с БА старших возрастных групп также имело место значительное угнетение эстрогенной активности в сравнении с возрастными нормами, преимущественно за счет эстрадиола и эстрона [11].

В исследовании В.В. Вытрищака у мужчин с БА при нормальной гонадотропной функции гипофиза и физиологическом содержании в плазме крови эстрогенов наблюдалось существенное компенсаторное повышение уровня прогестерона, что, по мнению автора, обусловливало его значительное преобладание относительно эстрогенов и у 53% мужчин с БА способствовало развитию андрогенной недостаточности [15].

На гормональные механизмы регуляции репродуктивной системы у больных БА неблагоприятное воздействие оказывают выраженность бронхообструкции и гипоксия. Так, при экспериментальном устойчивом бронхоспазме в семенниках у морских свинок выявлены признаки выраженных микрососудистых нарушений, снижение гистофункциональной активности эндокринного аппарата, нарастающие прямо пропорционально длительности и степени выраженности бронхоспазма и имеющие тесную корреляционную взаимосвязь со структурными изменениями в бронхах. Установлена корреляционная взаимосвязь между выраженностью эндокринных проявлений гипогонадизма у мужчин с БА и парциальным давлением кислорода в артериальной крови, степенью дыхательной недостаточности и изменениями микроциркуляции, а также повышение уровня общего и свободного ТС с улучшением сексуальной функции на фоне оксигенотерапии у больных хроническими об-структивными заболеваниями легких [16-18].

В итоге можно констатировать, что у мужчин с обструктивными заболеваниями легких имеется четкая взаимосвязь между данными спирометрии, насыщением крови кислородом и концентрацией половых гормонов. Ухудшение легочной функции сопровождается снижением

уровня общего и свободного ТС. Этот факт объясняется нарушением гипотоламо-гипофизарно-тестикулярного ответа.

При обследовании 702 беременных женщин с БА было выявлено, что функция легких у пациенток, вынашивавших мальчиков, была на 10% лучше, чем у пациенток, вынашивавших девочек. Ученые считают, что плод мужского пола начиная с 8-й недели беременности выделяет мужской половой гормон ТС, который способствует расслаблению мышц бронхов, что приводит к улучшению вентиляции легких [19].

Имеются сведения о влиянии ТС на гемопо-эз, которое проявляется стимуляцией синтеза эритроцитов и гемоглобина и угнетением эози-нофилопоэза. В эксперименте кастрация самцов морских свинок приводила к увеличению содержания эозинофилов и более выраженной аллергической реакции при антигенной стимуляции [20]. Нельзя исключить воздействие половых гормонов и на иммунную систему, хотя роль эндогенных половых гормонов в реализации иммунных процессов изучена явно недостаточно. В некоторых работах имеются сведения о наличии рецепторов андрогенов в тимусе, который является одним из центральных лимфоидных органов иммунной системы и в этом качестве служит ареной дифференцировки и клональной селекции Т-лимфоцитов. В настоящее время накоплены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что на макрофагах имеются рецепторы к андрогенам, причем у мужчин их примерно в 4 раза больше, чем у женщин [21].

Кроме того, ТС вызывает значительное и длительное уменьшение количества антитело-образующих клеток в селезенке, что сопровождается снижением выхода из костного мозга В-лимфоцитов и угнетением процессов их диф-ференцировки, пролиферации и миграции.

В свою очередь, ряд авторов продемонстрировали наличие тесной корреляционной связи между уровнями различных цитокинов и содержанием ТС у мужчин. Так, по данным M. Maggio et al., у мужчин старше 65 лет выявляется статистически значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем интерлейкина-6 (IL-6) и содержанием как общего, так и свободного ТС [7]. В проведенном в Китае (2002-2004 годы) исследовании было отмечено, что уровни С-реактивного белка, IL-6, IL-8, а также маркеров sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1 - растворимая межклеточная молекула адгезии-1) и sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1 - растворимая молекула адгезии клеток сосудов-1) достоверно более высокие у мужчин с андрогенным дефицитом [22].

Проведен ряд экспериментальных исследований, в которых выявлено снижение уровней воспалительных маркеров (фактора некроза опухоли а, 1Ь-6, 1Ь-1, у-интерферона) при введении андрогенов.

Биогенез стероидных гормонов различных рядов может осуществляться по сходным или даже идентичным путям, а одни стероидные гормоны могут являться естественными предшественниками других в процессе их биосинтеза, что обусловлено общностью полициклического С17-стеранового (циклопентанпергидрофенантре-нового) скелета. Существует мнение, что снижение экскреции андрогенов у больных БА тяжелого течения в условиях аллергической перестройки организма и повышенной потребности в глюкокортикостероидах является следствием переключения андрогенной функции надпочечников на глюкокортикостероидную.

Выяснено также, что кортизол, играющий ключевую роль в патогенезе БА, значительно медленнее выводится из организма в присутствии анаболических андрогенных стероидов. Причиной задержки кортизола в организме, по всей видимости, служит конкуренция анаболических андрогенных стероидов с кортизолом за фермент 3р-гидроксистероиддегидрогеназу и глюкуроновую кислоту при образовании конъю-гата [23].

МО-синтетаза - фермент, ответственный за синтез оксида азота, играет значимую роль в легочной бронхо- и вазодилатации. Вместе с тем в последние годы обнаружено, что этот фермент является андрогензависимым [24]. Тестостерон оказывает значительный стимулирующий эффект на активность АТФ-зависимых (АТФ -аденозинтрифосфат) К+-каналов. Когда специфический агент активирует АТФ-зависимые К+-каналы в гладкомышечных клетках, мембрана гиперполяризуется и угнетается вход кальция через кальциевые каналы [25].

При изучении параметров гемореологии у больных БА выявлены нарушения деформируемости эритроцитов, повышение агрегации тромбоцитов, возрастание уровня растворимых комплексов фибрин-мономера. Все эти изменения приводят к формированию гипервязкости крови, дисфункции эндотелия и усугублению легочной вазоконстрикции.

В то же время данные литературы указывают, что ТС способствует снижению уровня фибриногена. Доказательством этому факту служат результаты исследования, проведенного у 32 мужчин, у которых высокие дозы ТС использовались в целях контрацепции. Через 1 год лечения уровень фибриногена оказался сниженным на 20%

[21]. В то же время у мужчин с гипогонадизмом уровень ингибитора активатора плазминогена-1 оказался повышенным. Одновременно с этим у андрогенов были выявлены проагрегационные свойства в отношении тромбоцитов, реализующиеся через снижение активности циклооксиге-назы, и в результате - снижение антиагрегаци-онного эффекта простагландинов.

Таким образом, половые гормоны принимают участие в формировании нормальной и измененной бронхиальной проходимости, регулируя этот процесс как прямым путем, так и опосредованно, через различные органы и системы, включая иммунокомпетентную, и воздействуя на активность T- и В- звеньев иммунитета.

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Update 2018. Available from: http://www.ginasthma.org/ Accessed 2018 Oct 02.

2. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы. Под ред. Чучалина А.Г., сост. Трофимов В.И. М.: НТЦ КВАНТ; 2005. 51 с.

3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы 2016. М.: Российское респираторное общество; 2016. 55 с.

4. Ушакова Д.В., Никонов Е.Л. Эпидемиология бронхиальной астмы. Терапия 2018;2:90-5.

5. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб.: Нордмедиздат; 2006. 308 с.

6. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Нарушение баланса половых гормонов в формировании обструкции бронхов. В кн.: Механизмы обструкции бронхов. Под ред. Федосеева Г.Б. СПб.: МИА; 1995: 185-7.

7. Maggio M, Basaria S, Ble A, Lauretani F, Bandinelli S, Ceda GP, Valenti G, Ling SM, Ferrucci L. Correlation between testosterone and the inflammatory marker soluble interleu-kin-6 receptor in older men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 Jan;91(1):345-7.

8. Ахмедов В.А., Шевченко А.А. Роль гормональных механизмов в формировании и течении бронхиальной астмы. Медицинский совет 2015;16:108-12.

9. Мужская репродуктивная функция. В кн.: Физиология эндокринной системы. Под ред. Гриффина Д., Охеды C. Пер. с англ. М.: Бином; 2008: 277-304.

10. Устинкина Т.И. Эндокринология мужской половой системы. СПб.: Элби-СПб.; 2007. 60 с.

11. Алексеев В.Г. Бронхиальная астма в старших возрастных группах (вопросы клиники, диагностики и лечения): Авто-реф. дис. ... докт. мед. наук. М.; 1986. 32 с.

12. Ландышев Ю.С. Функциональное состояние эндокринной системы у больных бронхиальной астмой. В сб.: 6-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 01-04 июля 1996 г. Новосибирск: КВАТ; 1996: 563.

13. Мишук В.П. Функциональное состояние гипофизарно-го-надной системы у мужчин при хроническом бронхите: Ав-тореф. дис ... канд. мед. наук. СПб.; 1989. 24 с.

14. Мишук В.П., Саяпин С.Р. Эндокринные механизмы патогенеза ночной астмы. Проблемы туберкулеза и болезней легких 2005;8:57-60.

15. Вытрищак В.В. Эндокринные и иммунные аспекты формирования клинических вариантов бронхиальной астмы, возможности рациональной терапии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб.; 1993. 34 с.

16. Макаров И.Ю., Григоренко А.А., Меньщикова Н.В. Зависимость структурно-функциональных изменений в семенниках и бронхах у морских свинок при экспериментальном устойчивом бронхоспазме. В сб.: 6-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 01-04 июля 1996 г. Новосибирск: КВАТ; 1996: 564.

17. Semple PD, Beastall GH, Watson WS, Hume R. Serum testosterone depression assoraated with hypoxia in respiratory failure. СИшса1 Srae^e (London, UK 1979) 1980 Jan;58(1):105-6.

18. Aaseb0 U, Gyltnes A, Bremnes RM, Aakvaag A, Sl0rdal L. Reversal of sexua1 impote^e in male patients with Лгошс obstrurtive pulmonary disease and hypoxemia with long-term oxygen therapy. The Journal of Steroid Bio^emistry and Modular Biology 1993 De^46(6):799-803.

19. Svartberg J, S^irmer H, Medb0 A, Melbye H, Aaseb0 U. Redded pulmonary funrtion is assoraated with lower levels of endogenous total and free testosterone. The Troms0 study. European Journal of Epidemiology 2007;22(2):107-12.

20. Трофимов В.И. Участие половых гормонов в развитии и обострениях воспалительного процесса. В кн.: Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Федосеева Г.Б. СПб.: Нордмедиздат; 1998: 403-4.

21. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина; 2006. 240 с.

22. Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Кондрашкина О.В., Ерма-чек Е.А., Хайбулина Э.Т. Тестостерон и неэндокринные заболевания. Терапевт 2006;6:69-74.

23. Рогозкин В.А. Метаболизм анаболических андрогенных стероидов. Л.: Наука; 1988. 155 с.

24. Baba K, Yajima M, Carrier S, Morgan DM, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Delayed testosterone rep^ement restores nitrk oxide synthase^ontaining nerve fibres and the eremite response in rat penis. BJU International 2000 May;85(7):953-8.

25. Clapp LH, Gurney AM. ATP-sensitive К+ ^annels regulate resting potential of pulmonary arterial smooth musde ce11s. The Amertean Journal of Physiology 1992 Mar;262(3 Pt 2):916-20.

The Role of Pituitary-Gonadal System in Pathogenesis of Asthma in Men

M.V. Kuandykova and M.A. Rassulova

Sex hormones affect airway patency both directly and indirectly through various organs and systems, including immune mechanisms. The article discusses the role of sex hormones, in particular testosterone, in the onset and course of asthma in men.

Key words: asthma, pituitary-gonadal system, testosterone, male gender.