ПОЛИМЕРНЫЕ ПОКРЫТИЯ ДЛЯ БРАХИТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ УСТРОЙСТВ
POLYMER COATINGS FOR BRACHYTHERAPY DEVICES

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США 62/504,800, с наименованием «Производство источников излучения», поданной 11 мая 2017 года, описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области брахитерапии, например, для лечения раковых опухолей.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Брахитерапия включает размещение источника излучения внутри тела субъекта, так что источник излучения испускает излучение внутри тела. Испускаемое излучение может убить раковые клетки в непосредственной близости от источника.
Статья Arazi, Lior et al., "Treatment of solid tumors by interstitial release of recoiling short-lived alpha emitters," Physics in Medicine & Biology 52.16 (2007): 5025, которая включена в настоящее описание посредством ссылки, описывает способ, использующий альфа-частицы для лечения солидных опухолей. Опухоли обрабатывают внутренними радиоактивными источниками, которые постоянно выпускают короткоживущие альфа-излучающие атомы с их поверхности. Атомы рассеиваются внутри опухоли, доставляя высокую дозу через их альфа-распад. Эта схема реализована с использованием тонких проволочных источников импрегнированный Ra-224, которые высвобождаются за счет отдачи атомов Rn-220, Po-216 и Pb-212.
В патенте США № 8,894,969, выданном Kelson et al., описание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан способ лучевой терапии, включающий позиционирование предварительно определенного количества радионуклида, выбранного из группы, состоящей из радия-223, радия-224, радона-219 и радона- 220, вблизи и/или в пределах опухоли субъекта в течение предварительно определенного периода времени. Заданное количество и заданный период времени достаточны для того, чтобы радионуклид отдавал в опухоль заданную терапевтическую дозу ядер цепочки распада и альфа-частиц.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения обеспечено устройство, которое включает подложку, включающую внешнюю поверхность и изготовленную с возможностью введения в тело субъекта. Устройство дополнительно включает множество атомов радионуклида, который подвергается радиоактивному распаду с образованием дочернего радионуклида, связанного с внешней поверхностью, и слой полимера, проницаемого для дочернего радионуклида, покрывающего атомы.
В некоторых вариантах осуществления атомы расположены на внешней поверхности.
В некоторых вариантах осуществления опора имеет цилиндрическую форму.
В некоторых вариантах осуществления радионуклид представляет собой альфа-излучающий радионуклид.
В некоторых вариантах осуществления радионуклид включает изотоп радия, выбранный из группы изотопов, состоящей из: Ra-224 и Ra-223.
В некоторых вариантах осуществления дочерний радионуклид представляет собой альфа-излучающий дочерний радионуклид.
В некоторых вариантах осуществления толщина слоя составляет от 0,1 до 2 мкм.
В некоторых вариантах осуществления толщина составляет от 0,1 до 1 мкм.
-11
2
В некоторых вариантах осуществления коэффициент диффузии дочернего радионуклида в полимере составляет, по меньшей мере, 10 см/с.
В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из группы полимеров, состоящей из: полипропилена, поликарбоната, полидиметилсилоксана, полиэтилентерефталата, поли(метилметакрилата) и полисульфона.
В некоторых вариантах осуществления
слой является наружным слоем,
полимер является первым полимером и
устройство дополнительно включает внутренний слой второго полимера, проницаемого для дочернего радионуклида и покрывающего внешнюю поверхность, причем атомы связаны с внешней поверхностью благодаря тому, что они связаны с внутренним слоем.
В некоторых вариантах осуществления толщина внутреннего слоя составляет от 0,1 до 2 микрон.
В некоторых вариантах осуществления толщина внутреннего слоя составляет от 0,1 до 1 мкм.
Кроме того, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения обеспечен способ, который включает связывание нескольких атомов радионуклида, который подвергается радиоактивному распаду с образованием дочернего радионуклида, с внешней поверхностью подложки, которая предназначена для введения в тело субъекта, а затем связывание атомов с внешней поверхностью, покрытие атомов слоем полимера, проницаемого для дочернего радионуклида.
В некоторых вариантах осуществления покрытие атомов включает покрытие атомов путем удаления подложки из раствора полимера, так что слой полимера покрывает внешнюю поверхность.
В некоторых вариантах осуществления
слой является внешним слоем,
полимер является первым полимером,
способ дополнительно включает перед связыванием атомов с внешней поверхностью покрытие внешней поверхности внутренним слоем второго полимера и
связывание атомов с внешней поверхностью включает связывание атомов с внешней поверхностью путем соединения атомов с внутренним слоем.
Кроме того, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения обеспечен способ, который включает введение источника излучения в тело субъекта. Источник излучения включает подложку, включая внешнюю поверхность, множество атомов радионуклида, который подвергается радиоактивному распаду с образованием дочернего радионуклида, связанный с внешней поверхностью, и слой полимера, проницаемого для дочернего радионуклида, покрывающего атомы. Способ дополнительно включает оставление источника излучения внутри тела субъекта так, чтобы ядра дочернего радионуклида диффундировали через слой полимера.
В некоторых вариантах осуществления введение источника излучения в тело субъекта включает введение источника излучения в опухоль внутри тела субъекта.
В некоторых вариантах осуществления введение источника излучения в тело субъекта включает введение источника излучения таким образом, чтобы источник излучения находился в пределах 0,1 мм от опухоли внутри тела субъекта.
Настоящее изобретение будет более полно понято из следующего подробного описания его вариантов осуществления, взятого вместе с рисунками, на которых:
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Фиг. 1-2 являются схематическими иллюстрациями брахитерапевтических устройств в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения;
Фиг. 3 представляет собой схематическую иллюстрацию технологии нанесения покрытия погружением для изготовления брахитерапевтического устройства в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения; и
Фиг. 4 представляет собой блок-схему способа изготовления брахитерапевтического устройства в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
ОБЗОР
В вариантах осуществления настоящего изобретения атомы альфа-излучающего радионуклида, такого как радий-224 (Ra-224), осаждаются на поверхности подложки, такой как проволока. Подложка, которая, в связи с депонированием на ней радионуклида может называться «источником излучения» или просто «источником», затем вводиться в солидную опухоль в теле субъекта. Затем, радионуклид подвергается цепочке радиоактивного распада, в результате чего альфа-частицы, которые убивают раковые клетки опухоли, излучаются атомами радионуклидов и последовательными ядрами цепочки распада. (Каждое из этих ядер называется здесь «дочерним» предыдущего ядра в цепи. В общем, термины «атом» и «ядро» могут использоваться здесь взаимозаменяемо.) Преимущественно, ядра цепочки распада мигрируют через опухоль путем диффузии и/или конвекции, так что альфа-частицы могут излучаться даже на относительно значительном расстоянии от источника.
При применении вышеописанной техники брахитерапии возникает проблема, заключающаяся в том, что обычно необходимо покрывать радионуклид так, чтобы радионуклид не вымывался из источника жидкостями организма до того, как радионуклид сможет распасться, но при этом покрытие радионуклида может препятствовать десорбции дочернего радионуклида из источника. Один вариант, описанный в вышеупомянутом патенте США № 8,894,969 на имя Kelson, заключается в покрытии радионуклида чрезвычайно тонкой оболочкой, например, толщиной 5-10 нанометров, в которую могут проникать дочерние ядра, когда дочерние ядра отдаляются от источника. Однако такое покрытие может быть сложным в изготовлении.
Для решения этой проблемы варианты осуществления, описанные здесь, обеспечивают более толстый полимерный слой (например, имеющий толщину 0,1-1 мкм), который покрывает радионуклид, но в то же время позволяет дочерним ядрам диффундировать через него. Такой слой может быть нанесен на источник путем погружения источника в подходящий раствор полимера, так что источник покрывается полимером. Примеры подходящих полимеров включают полипропилен, поликарбонат, полидиметилсилоксан, полиэтилентерефталат, поли(метилметакрилат) и полисульфон.
В некоторых вариантах осуществления еще один полимерный слой (например, имеющий толщину 0,1-1 мкм) наносят на поверхность подложки перед осаждением радионуклида. Преимущество таких вариантов осуществления состоит в том, что даже если дочернее ядро радионуклида отскакивает к поверхности, дочернее ядро не застревает на поверхности или под поверхностью; скорее, дочернее ядро может диффундировать наружу через внутренний полимерный слой, а затем продолжать диффундировать наружу через внешний полимерный слой. Как правило, внутренний полимерный слой наносится на подложку путем погружения подложки в подходящий раствор полимера. Любой из перечисленных выше полимеров можно использовать для внутреннего слоя при условии, что выбранный полимер не растворяется в растворе, который используется для последующего покрытия внешнего полимерного слоя.
ОПИСАНИЕ УСТРОЙСТВА
Первоначально сделана ссылка на Фиг. 1, которая является схематической иллюстрацией брахитерапевтического устройства 20 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
Брахитерапевтическое устройство 20 содержит подложку 22, которая выполнена с возможностью частичного или полного введения в тело субъекта. Подложка 22 может содержать, например, иглу, проволоку, стержень, наконечник эндоскопа, наконечник лапароскопа или любой другой подходящий зонд. Как правило, подложка 22 имеет цилиндрическую форму; например, подложка 22 может содержать проволоку, иглу или стержень цилиндрической формы диаметром 0,3-1 мм и/или длиной 5-60 мм. Подложка 22 содержит наружную поверхность 24.
11
14
Брахитерапевтическое устройство 20 дополнительно содержит множество атомов 26 радионуклида, который распадается с образованием дочернего радионуклида, связанного с внешней поверхностью 24. Например, каждый атом 26 радионуклида может быть расположен на или немного под внешней поверхностью 24. Как правило, плотность атомов 26 на внешней поверхности 24 составляет от 10 до 10 атомов на квадратный сантиметр.
Как правило, радионуклид, дочерний радионуклид и/или последующие ядра в цепочке распада являются альфа-излучающими, поскольку альфа-частица излучается при распаде любого данного ядра. Например, радионуклид может включать изотоп радия (например, Ra-224 или Ra-223), который распадается под действием альфа-излучения с образованием дочернего изотопа радона (например, Rn-220 или Rn-219), который распадается путем альфа-излучение с образованием изотопа полония (например, Po-216 или Po-215), который распадается с помощью альфа-излучения с образованием изотопа свинца (например, Pb-212 или Pb-211).
Как правило, атомы 26 генерируются в результате распада предшествующих радионуклидов в цепи распада. Например, как описано в патенте США № 8.894.969 на имя Kelson et al., атомы Ra-224 могут быть получены путем распределения тонкого слоя кислоты, содержащей уран-232 (U-232), на металле. U-232 распадается с образованием тория-228 (Th-228), который, в свою очередь, распадается с образованием Ra-224.
Любая подходящая техника, такая как любая одна или несколько техник, описанных в вышеупомянутом патенте '969 на имя Kelson, может использоваться для связвывания атомов 26 с подложкой 22. Например, источник генерирования, который генерирует поток радионуклида может быть размещен в вакууме вблизи подложки 22, так что ядра, отскакивающие от генерирующего источника, проходят вакуумный зазор и собираются или имплантируются на поверхность 24. В качестве альтернативы, радионуклид может электростатически собираться на подложке 22 путем использования подходящего отрицательного напряжения между генерирующим источником и подложкой. В таких вариантах осуществления для облегчения электростатического сбора радионуклида подложка 22 может содержать электропроводящий металл, такой как титан. Например, подложка 22 может содержать электропроводящий металлическую проволоку, иглу, стержень или зонд. В качестве альтернативы, подложка 22 может содержать неметаллическую иглу, стержень или зонд, покрытый электропроводящим металлическим покрытием, которое содержит поверхность 24.
-11
2
Брахитерапевтическое устройство 20 дополнительно содержит слой 28 из полимера, такого как полипропилен, поликарбонат, полидиметилсилоксан, полиэтилентерефталат, поли (метилметакрилат) и/или полисульфон, который покрывает поверхность 24 и, таким образом, покрывает атомы 26. Полимер проницаем для дочерних радионуклидов, так что дочерний радионуклид может диффундировать через слой 28. Например, коэффициент диффузии дочернего радионуклида в полимере может составлять не менее 10 см/с. Как правило, толщина T0 слоя 28 составляет от 0,1 до 2 микрон, например от 0,1 до 1 микрона, так что слой 28 является достаточно толстым, чтобы защитить радионуклид от вымывания, и в то же время достаточно тонким, чтобы обеспечить диффузию дочернего радионуклида через него. (Для простоты иллюстрации атомы 26 нарисованы непропорционально большими относительно толщины слоя 28).
2
5
3
4
Для лечения субъекта по меньшей мере одно устройство 20 полностью или частично вводится в тело субъекта, обычно в или непосредственно рядом (например, в пределах 0,1 мм, например, в пределах 0,05 мм или 0,001 мм) с опухолью, которую нужно лечить. Затем, пока устройство остается в теле, радионуклид распадается, тем самым излучая альфа-частицы в опухоль. Как правило, около 50 % образующихся дочерних ядер отдаляются внутрь и застревают на поверхности 24; другие дочерние ядра, однако, отскакивают наружу, в слой 28. Из-за диффузии этих дочерних ядер и/или последующих ядер в цепи распада, в слое 28, по крайней мере, некоторые (например, более 99 %) из этих ядер могут диффундировать через слой полимера, и, следовательно, десорбироваться из устройства и проникнуть в опухоль. Таким образом, например, дочерние или другие потомки могут проникать в опухоль со скоростью от 10 до 10, например от 10 до 10 атомов в секунду на квадратный сантиметр. Эти ядра затем проходят через опухоль путем диффузии и/или конвекции и, проходя через опухоль, подвергаются дополнительному распаду. Таким образом, альфа-частицы могут излучаться даже на значительном расстоянии от источника.
В некоторых вариантах осуществления после радиоактивного распада по меньшей мере некоторых из атомов радионуклидов, например, после предварительно определенного периода времени и/или в ответ на мониторинг размера опухоли и/или доли излучаемых альфа-частиц устройство удаляется из субъекта. В других вариантах осуществления устройство не удаляется из субъекта.
Авторы  настящим ссылаются на Фиг. 2, которая является схематической иллюстрацией альтернативного брахитерапевтического устройства 21 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
Устройство 21 отличается от устройства 20 тем, что устройство 21 содержит два полимерных слоя: внутренний слой 30 первого полимера, который покрывает внешнюю поверхность 24, и внешний слой 33 второго (другого) полимера, который покрывает внутренний слой 30. Атомы 26 связаны с внешней поверхностью 24 благодаря тому, что соединен с внутренним слоем 30; например, каждый атом 26 может быть расположен на или немного ниже внешней поверхности внутреннего слоя 30, так что атомы покрыты внешним слоем 33. В общем, каждый из слоев может содержать любой подходящий полимер, такой как полипропилен поликарбонат, полидиметилсилоксан, полиэтилентерефталат, полиметилметакрилат и/или полисульфон, при условии, что эти два слоя совместимы друг с другом, как дополнительно описано ниже после описания Фиг. 4.
-11
2
Как первый, так и второй полимеры проницаемы для дочернего радионуклида; например, коэффициент диффузии дочернего радионуклида в каждом из полимеров может составлять, по меньшей мере, 10 см/с. Как правило, толщина T1 каждого из слоев составляет от 0,1 до 2 мкм, например от 0,1 до 1 мкм. Атомы 26 могут быть нанесены на (или в) внутренний слой 30 с использованием любой из техник, описанных выше. (Учитывая относительную толщину внутреннего слоя, внутренний слой обычно не препятствует электростатическому улавливанию радионуклидов).
10
13
Устройство 21 может быть развернуто аналогично устройству 20. Преимущество устройства 21 состоит в том, что даже если дочернее ядро радионуклида отскочет внутрь, дочернее ядро может все еще диффундировать наружу через внутренний слой 30, а затем через внешний слой 33, так что вероятность десорбции из устройства 21 для дочерних ядер может быть близкой к 100 %. (Даже если данное ядро диффундирует внутрь полностью до внешней поверхности подложки, ядро не будет прикреплятсья к поверхности или проникать сквозь нее). Следовательно, желаемая доза излучения альфа-частиц может быть достигнута с использованием только половины атомов радионуклида 26, как это необходимо при использовании устройства 20. Таким образом, например, при использовании устройства 21 плотность атомов 26 на внутреннем слое 30 может составлять от 5×10 до 5×10 атомов на квадратный сантиметр.
В общем, любая подходящая техника может быть использована для нанесения полимерного слоя 28 на устройство 20 или внутреннего слоя 30 и внешнего слоя 33 на устройство 21. Один такой метод для устройства 20 показан на Фиг. 3, которая является схематической иллюстрацией техноики нанесения покрытия погружением для изготовления брахитерапевтического устройства в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
Как показано на Фиг.3, для изготовления устройства 20 атомы 26 радионуклидов сначала наносятся на внешнюю поверхность 24. Затем источник (то есть подложка 22 вместе с нанесенными на нее атомами радионуклидов) погружают в раствор, содержащий раствор полимера 29 в растворителе 34. (Для простоты иллюстрации растворенные частицы полимера нарисованы непропорционально большими). Затем источник извлекается из раствора (как указано стрелкой вверх), так что растворенное вещество 29 вытягивается к источнику, и, следовательно, слой 28 покрывает внешнюю поверхность 24. Желаемая толщина слоя 28 может быть достигнута путем регулирования концентрации растворенного полимера и скорости, с которой источник выводится из раствора.
Описанная выше технология нанесения покрытия погружением также может быть использована для изготовления устройства 21. В этом отношении, авторы  настоящим ссылаются на Фиг. 4, которая представляет собой блок-схему способа 36 для изготовления устройства 21 в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения.
Способ 36 начинается с первого этапа введения 38, на котором подложка 22 вводится в раствор первого полимера. Затем на первом этапе извлечения 40 подложка извлекается из раствора первого полимера, так что внутренний слой 30 покрывает подложку. Как и в случае со слоем 28 устройства 20, желаемая толщина внутреннего слоя 30 может быть достигнута путем регулирования концентрации растворенного полимера и скорости, с которой подложка извлекается из раствора.
Затем на этапе осаждения 42 радионуклид осаждается на (и/или во) внутренний слой 30. Затем, на втором этапе введения 44 источник (т.е. подложка вместе с осажденным на ней радионуклидом) вводится в раствор второго полимера, причем второй полимер отличается от первого полимера. Наконец, на втором этапе извлечения 46 источник извлекается из раствора второго полимера, так что внешний слой 33 покрывает радионуклид. Как и во внутреннем слое 30, желаемая толщина наружного слоя может быть достигнута путем регулирования концентрации растворенного полимера и скорости, с которой источник извлекается из раствора.
Обычно для слоя 28 устройства 20 и для наружного слоя 33 устройства 21 растворитель 34 может содержать любой подходящий органический материал, который не растворяет радионуклид. Аналогичный растворитель можно использовать для внутреннего полимерного слоя устройства 21.
В таблице 1 приведены, в качестве примера, шесть различных растворов, которые могут быть использованы для формирования любого из полимерных слоев, описанных в данном документе, причем каждая строка таблицы (следующая за первой строкой) соответствует другому соответствующему одному из этих решений.
Таблица 1
Раствор
Растворенное вещество
Растворитель
1
Полипропилен
Ксилол (например, нагретый до приблизительно 100°С)
2
Поликарбонат
Дихлорметан (DCM)
3
Полидиметилсилоксан (ПДМС)
Гексан (до отверждения)
4
Полиэтилентерефталат (ПЭТ)
Гексафторизопропанол (HFIP)
5
Поли(метилметакрилат)
DCM
6
Полисульфон
DCM
Для устройства 21 соответствующие растворы, используемые для двух полимерных слоев, выбираются с учетом ограничения, заключающегося в том, что растворитель, используемый для внешнего полимерного слоя, не растворяет внутренний слой. В Таблице 2 приведены, в качестве примера, пять различных пар растворов которые можно использовать, используя систему нумерации из Таблицы 1 для идентификации растворов.
Таблица 2
Внутренний слой
Наружный слой
Раствор 2
Раствор 3
Раствор 6
Раствор 3
Раствор 4
Раствор 2
Раствор 4
Раствор 3
Раствор 4
Раствор 6
РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА
Авторы изобретения подготовили ряд экспериментальных брахитерапевтических устройств, используя Ra-224 в качестве радионуклида. Каждое из этих устройств помещают в среду, имитирующую внутреннюю среду человеческого тела, такую как сыворотка или вода при 37 °C, или опухоль мыши. Для каждого устройства потери радия не обнаружены, что указывает на то, что полимерный слой, покрывающий радий, препятствует вымыванию радия. Затем устройство проверяют на десорбцию радона с использованием альфа-спектроскопии.
В нижеследующих пунктах более подробно описывается подготовка нескольких экспериментальных устройств, а также испытания по десорбции радона.
(1) Один полимерный слой
Атомы Ra-224, полученные в результате распада Th-228, электростатически собирают на четырех титановых проволоках, каждая из которых имела диаметр 0,5 мм. Первую проволоку погружали в 5 мас.% раствор поликарбоната с DCM в качестве растворителя, а затем извлекают из раствора со скоростью 8 мм/с, в результате чего толщина слоя полимера составляла приблизительно 0,25 мкм. Затем эту процедуру повторяют для второй проволоки с повышением концентрации поликарбоната до 7,5 %, в результате чего толщина слоя полимера составляла приблизительно 0,5 мкм. Третью проволоку погружают в 15 мас.% раствор ПДМС, содержащий гексан в качестве растворителя, и затем извлекают со скоростью 12 мм/с, в результате чего толщина слоя полимера составляла приблизительно 0,25 мкм. Затем эту процедуру повторяют для четвертой проволоки с повышением концентрации ПДМС до 30 %, в результате чего толщина слоя полимера составляла приблизительно один микрон.
Измеренная вероятность десорбции радона составила 50 % для первой проволоки, 48 % для вторй проволоки и 50 % для каждой из третьей и четвертой проволок. (50 % является теоретическим максимумом для устройства 20, учитывая, что, как описано выше со ссылкой на Фиг. 1, 50 % ядер радона возвращается назад в источник).
(2) Двойной полимерный слой
Титановый провод погружают в 2 мас.% раствор ПЭТ, растворенного в HFIP, со скоростью извлечения 10 мм/с, в результате чего толщина внутреннего слоя составляла 0,2 мкм. Затем атомы Ra-224 были собраны во внутренний слой. Затем источник погружают в 3 мас.% раствор поликарбоната, растворенного в DCM, со скоростью извлечения 10 мм/с, в результате чего толщина наружного слоя составляла 0,25 мкм. Измеренная вероятность десорбции радона составила 88 %, что лишь немного меньше теоретического максимума в 100 %.
(Следует отметить, что толщина каждого полимерного слоя измеряют методом спектроскопии альфа-энергии с потерями, описанным в статье Kelson, I. et al., "Recoil implantation of alpha sources for thickness measurement of thin films," Journal of Physics D: Applied Physics 28.1 (1995): 100, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки).
Специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение не ограничивается тем, что было конкретно показано и описано выше. Скорее, объем настоящего изобретения включает как комбинации, так и подкомбинации различных признаков, описанных выше, а также их вариации и модификации, которых нет в предшествующем уровне техники, которые могут возникнуть у специалистов в данной области техники после прочтения вышеприведенного описания.