Адипокины в патогенезе метаболического синдрома

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

3. Каторкин С.Е., Осадчий А.С., Жуков А.А., Исаева Е.С. Значение компьютерной томографии в диагностике хронического компартмент синдрома у пациентов с трофическими язвами нижних конечностей венозной этиологии // Вестник экспериментальной и клинической хирургии.- 2012.- Т. V, № 2.- С. 330-334.

4. Каторкин С.Е., Жуков А.А., Кушнарчук М.Ю. Комбинированное лечение вазотрофических язв при хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Новости хирургии.- 2014.- Т. 22, № 6.- С. 701 -709.

5. Каторкин С.Е. Эффективность методов клинической биомеханики в диагностике и лечении пациентов с сочетанной патологией венозной и опорно-двигательной систем нижних конечностей // Вестник экспериментальной и клинической хирургии.- 2015.- Т. 8, № 1 (26).- С. 45-51.

6. Каторкин С.Е., Жуков А.А., Мельников М.А., Кушнарчук М.Ю. Комбинированное лечение трофических язв при хронических заболеваниях вен нижних конечностей венозной этиологии // Лазерная медицина.-2015.- Т. 19, № 3.- С. 23-28.

7. Каторкин С.Е., Мельников М.А., Кравцов П.Ф., Жуков А.А., Кушнарчук М.Ю., Репин А.А. Эффективность применения послойной дерматолипэктомии (shave therapy) в комплексном лечении пациентов с венозными трофическими язвами нижних конечностей // Новости хирургии.-2016.- Т. 24, № 3.- С. 255-264.

8. Кушнарчук М.Ю. Диагностика и лечение пациентов с хроническими заболеваниями вен С5-С6 классов осложненных фасциокомпрессионным синдромом // Аспирантский вестник Поволжья.- 2014.- № 1-2.- С. 161-164.

9. Каторкин С.Е., Кушнарчук М.Ю. Диагностика и коррекция хронического венозного компартмент синдрома у пациентов с хроническими заболеваниями вен С5-С6 классов // Врач-аспирант.- 2015.- Т. 69, № 2.- С. 89-95.

10. Кушнарчук М.Ю. Оперативное лечение пациентов с венозными трофическими язвами нижних конечностей // Инновационная наука.- 2017.- № 2-2.- С. 210-212.

11. Мышенцев П.Н., Жуков Б.Н., Каторкин С.Е., Яровенко Г.В. Значение компьютерной томографии в оценке стадии лимфедемы нижних конечностей // Новости хирургии.- 2011.- Т. 19, № 5.- С. 74-77.

12. Мышенцев П.Н., Каторкин С.Е. Тактика лечения при вторичной лимфедеме нижних конечностей // Новости хирургии.- 2014.- Т. 22, № 2.- С. 239-243.

13. Мышенцев П.Н., Каторкин С.Е., Зельтер П.М., Капишников А.В., Колсанов А.В. Оценка лимфатического отека нижних конечностей по данным компьютерной томографии // Лучевая диагностика и терапия.- 2016.-№ 4 (7).- С. 85-89.

14. Сушков С.А. Варианты оперативного лечения хронической венозной недостаточности при трофических нарушениях // Хирургия Восточная Европа.- 2012.- № 3.- С. 179-181.

15. Katorkin S., Sizonenko Y., Nasyrov M. Photodynamic therapy in the treatment of trophic leg ulcers // Vasomed. -2015.- V. 27, № 2.- Р. 82-84.

© Кушнарчук М.Ю., Жуков А.А. 2017

УДК 616

Марамыгин Д.С.

студент 3 курса педиатрического факультета НГМУ, г. Новосибирск, РФ

Ситников Р.В.

студент 3 курса педиатрического факультета НГМУ, г. Новосибирск, РФ

Суменкова Д.В.

д.б.н., доцент, зав. кафедрой медицинской химии НГМУ, г. Новосибирск, РФ АДИПОКИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Аннотация

Начиная с 80-х годов 20 века сочетания различных метаболических нарушений липидного,

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

углеводного и пуринового обменов, возникающие, как правило, на фоне ожирения, принято называть «метаболическим синдромом». Проблема метаболического синдрома уже более полувека привлекает внимание клиницистов, поскольку ассоциированные с метаболическим синдромом состояния лежат в основе развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, болезней печени и почек, а также ряда других серьезных патологий.

Ключевые слова

Метаболический синдром, лептин, адипонектин, резистин, ретинол-связывающий белок.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (1999) метаболический синдром -это комплекс взаимосвязанных и модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета II типа.

Основоположником современной концепции метаболического синдрома считается американский ученый Джеральд Ривен, предложивший в 1988 году патофизиологическую модель его развития, в которой ключевым фактором возникновения данного состояния был назван феномен инсулинорезистентности [1]. Под термином «инсулинорезистентность» понимают снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической гиперинсулинемии. В основе инсулинорезистентности лежат генетические дефекты различных белков, участвующих в рецептор-опосредованной передаче сигнала инсулина в клетки (пострецепторные дефекты). В норме при передаче сигнала инсулина происходит аутофосфорилирование тирозинкиназы - рецептора инсулина, обладающего каталитической активностью, - и последующее соединение фермента с субстратами (IRS-1 и IRS-2). Молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), стимулирующую транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4 на цитоплазматическую мембрану, что обеспечивает транспорт глюкозы в клетку, а также активацию метаболических и митогенных эффектов инсулина [2]. У больных с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом II типа нарушается транслокация переносчика глюкозы а также экспрессия генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов, включая гены гликогенсинтазы, гормончувствительной липазы и др.

Причины широкого распространения вышеописанных мутаций до конца не ясны. Многие исследователи поддерживают теорию «экономного генотипа», которая была выдвинута профессором Джеймсом Нилом в 1962 г [3]. Согласно этой гипотезе, в ходе эволюции в генотипе закреплялись наиболее целесообразные гены «бережливости», обеспечивающие инсулинорезистентность с целью накопления энергии в виде жира.

В 1988 году был выделен спектр состояний и заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом и феноменом инсулинорезистентности [1]:

• Раннее развитие атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания

• Сахарный диабет II типа

• Нарушения гемостаза

• Гиперурикемия и подагра

• Микроальбуминурия

• Синдром поликистозных яичников

• Неалкогольная жировая болезнь печени

• Синдром обструктивного апноэ сна

• Онкологические заболевания

• Провоспалительный статус

• Эндотелиальная дисфункция

Перечисленные состояния и заболевания рассматривались, в том числе в качестве диагностических критериев метаболического синдрома. В 2009 году были определены основные биохимические критерии:

• Уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л

• Снижение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин, < 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

• Повышенный уровень артериального давления: > 130/85 мм рт. ст.; прием антигипертензивной терапии пациентом с артериальной гипертензией в анамнезе;

• Гипергликемия натощак: > 6,1 ммоль/л (100 мг/дл) и > 7,8 ммоль/л через 2 часа после перорального глюкозотолерантного теста [4].

Патология метаболизма липидов и дисфункция адипоцитов, как первичное звено в патогенезе метаболического синдрома, в последние годы находятся в фокусе постоянного внимания клинических специалистов различных направлений. Было замечено, что именно избыточное накопление жировой ткани связано с развитием инсулинорезистентности и сахарного диабета II типа, болезней сердца и сосудов, иммунодефицита, онкологических заболеваний и других патологических изменений в системах самых разных органов. Наиболее неблагоприятным является висцеральное ожирение с увеличением массы жировой ткани в брюшной полости. Возможность объяснения и практического использования широкого спектра патофизиологических ассоциаций с ожирением появилась в связи с открытием секреторной функции жировой ткани. Установлено, что её специализированные клетки - адипоциты - являются не просто "резервуаром" энергетических ресурсов в форме триглицеридов, но и полноценным эндокринным органом [5, 6, 7]. Эндокринная функция жировой ткани заключается в синтезе адипоцитами гормонов, которые были объединены под общим названием - семейство адипокинов.

Гормоны жировой ткани регулируют энергетический гомеостаз практически всех систем нашего организма, а спектр их в количественном и качественном отношении определяется интеграцией нервных импульсов и множества гуморальных влияний. При избыточном накоплении жировой ткани наблюдается изменение профиля адипокинов, что неизменно нарушает протекание метаболических процессов в самых различных органах и тканях [8,9]. К числу адипокинов относят различные биологически активные вещества, среди которых следует назвать резистин, ретинол-связывающий белок, лептин, адипонектин. Наиболее важное клиническое значение имеют адипонектин и лептин.

Резистин, или адипоцит-специфический секреторный фактор (ADSF/FIZZ) является пептидом, состоящим из 114 аминокислотных остатков. Ген резистина локализуется у человека на 19 хромосоме. Резистин принадлежит к семейству цистеин-содержащих С-терминальных доменовых белков, называемых резистин-подобными (RELM) или FIZZ молекулами. Резистин секретируется как преадипоцитами, так и адипоцитами. Кроме того, в период эмбрионального развития ген резистина экспрессируется трофобластами плаценты преимущественно в конце беременности, и его содержание в плазме крови беременных женщин значительно выше. Считается, что в этот период резистин играет роль регулятора углеводного обмена [9]. Установлено, что повышенная экспрессия гена резистина в жировой ткани человека при центральном ожирении коррелирует с наличием сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями [9].

Резистин у взрослого человека может быть причислен к адипокинам достаточно условно, так как его активность как гормона хорошо проявляется лишь на стадии адипогенеза, в дальнейшем его экспрессия незначительна. Источником сывороточного резистина взрослого человека преимущественно являются активированные макрофаги, при этом непременным условием синтеза гормона является присутствие цитокинов - TNF-a и IL-6 [9].

Метаболическое действие резистина не зависит от его происхождения и проявляется в гепатоцитах повышением чувствительности к инсулину, а в периферических тканях - снижением. Таким образом, под влиянием резистина происходит ускорение захвата и утилизации глюкозы гепатоцитами без таковой на периферии тканей. В итоге развивается снижение толерантности к глюкозе. В исследовании также была установлена положительная связь между экспрессией резистина, индексом массы тела и инсулинорезистентностью [9]. В моделях на животных было показано, что введение резистина сопровождается гипергликемией, обусловленной учеличением продукции глюкозы. И наоборот, снижение резистина в циркуляции можно получить путем удаления гена и тем самым предотвратить гипергликемию и восстановить чувствительность инсулина. [10]

Ретинол-связывающий белок (RBP4 - retinol binding protein-4) первоначально был известен, как транспортер витамина А из печени по кровяному руслу к другим тканям. В 2005 году у него были обнаружены свойства цитокина. Данный факт был выявлен при изучении причин резистентности к инсулину

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

жировой ткани мышей линии Glut 4 null [11]. Оказалось, что у мышей этой линии существенно усилена экспрессия RBP4 в жировой ткани. Экспериментальные исследования подтверждают роль белка в патогенезе инсулинорезистентности. Так, показано, что введение рекомбинантного RBP4 интактным мышам приводило к нарушению толерантности к глюкозе и формированию резистентности к инсулину мышечной и жировой тканей вследствие полного блокирования сигнального пути инсулина [11]. В эксперименте и при обследовании больных с ожирением установлена положительная корреляция между концентрацией RBP4 в крови и резистентностью к инсулину [12]. К сожалению, в настоящее время не ясно, можно ли путем нейтрализации данного белка восстанавливать резистентность к инсулину у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Адипонектин является одним из ключевых белков-регуляторов важнейших метаболических и катаболических процессов. Он оказывает влияние на углеводный и липидный обмены, участвует в регуляции кровяного давления, предотвращает возникновение воспалительных процессов в эндотелии кровеносных сосудов, смягчает повреждения, возникающие при ишемии и реперфузии сердечной мышцы. Следовательно, чем выше количество адипонектина в крови, тем ниже вероятность возникновения метаболического синдрома и, как следствие, сахарного диабета II типа независимо от массы тела. Поэтому для понимания роли жировой ткани и нарушений липидного обмена в патогенезе метаболического синдрома крайне важно знать строение адипонектина, его основные свойства и функции.

Строение, синтез и регуляция секреции адипонектина. Адипонектин (также называется GBP-28, apM1, AdipoQ и Acrp30) - относительно «новый» коллагено-подобный белок, который был открыт в 1994 году доктором Шерером. [13] Адипонектин синтезируется и секретируется адипоцитами висцеральной области, которые представляют собой зрелые жировые клетки [14]. В структуре адипонектина можно выделить ряд основных «регионов»: короткая сигнальная последовательность (последовательность из 3-60 аминокислот), которая обеспечивает транспорт в нужную органеллу, область из 65 аминокислот, схожая с коллагеновыми белками, и участок, напоминающий глобулярный домен. В крови адипонектин представлен в виде трех гомоолигомерных комплексов: тримеров (low molecular weight, LMW форма), гексамеров (medium molecular weight, MMW форма), а также 12-18-меров (high molecular weight, HMW форма) [15].

Группой Waki H.T. [16] с использованием методов электрофореза в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях было показано, что тример адипонектина предположительно образуется за счет гидрофобных взаимодействий между глобулярными доменами мономеров и нековалентных взаимодействий между коллагеновыми доменами, образующими тройную спираль (рис. 1, А). Такая структура гомологична тримеру TNFa. Гексамерный комплекс адипонектина образуется за счет образования дисульфидной связи между двумя тримерами (рис. 2, В). В образовании такой связи участвует Cis36. Мутантный адипонектин, в котором этот аминокислотный остаток заменен на аланин или серин, не способен образовывать гексамеры и, соответственно, высокомолекулярные комплексы. В крови олигомерные формы находятся в стабильном состоянии и не претерпевают взаимопревращения.

Структуру адипонектина кодирует ген Apm1 (16 тысяч пар оснований). Этот ген расположен на хромосоме 3q27 и состоит из 3 экзонов и 2 интронов [17]. Промотор гена адипонектина содержит сайт связывания с PPAR (peroxisome proliferative-activated receptor), глюкокортикоидным рецептором, сайты связывания с факторами транскрипции Sp1 и Sp3. Показано, что Sp1 является активатором, а Sp3 -ингибитором транскрипции адипонектина [17]. Матричная РНК адипонектина обладает аномальной протяженностью - 4560 пар оснований, при этом кодирующую последовательность составляют только 741 пара оснований.

Посттрансляционная модификация адипонектина происходит в эндоплазматиеском ретикулуме адипоцитов и находится под контролем двух белков-шаперонов: ERp44 и Ero1-La (рис. 2). В 2007 году группа Wang Z.V. [18] при помощи метода пульсового введения радиоактивных аминокислотных остатков ([35S]-цистеина и [35S]-метионина) показала, что синтезированный адипонектин не выделяется из клеток в течение достаточно продолжительного времени. При этом обработка клеток восстанавливающими агентами, в частности 2-меркаптоэтанолом, приводила к 7-8 кратному увеличению высвобождения белка из клеток. Полученные данные говорят о том, что адипонектин запасается в клетках за счет образования дисульфидной

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

связи с одним из внутриклеточных белков. Этим белком является ERp44. Секреция адипонектина понижается при усиленной экспрессии ERp44 и повышается под воздействием siRNA, которая понижает концентрацию ERp44.

Ero1-La стимулирует секрецию адипонектина и препятствует связыванию белка с ERp44. Было установлено два пути регуляции секреции адипонектина посредством Ero1-La [18]. Первый реализуется через оксидоредуктазную активность Erol -La. При этом окислительный потенциал кислорода используется для создания дисульфидных связей, которые затем передаются на протеиндисульфидизомеразу, которая, в свою очередь, формирует дисульфидные связи между олигомерами адипонектина. Второй способ регуляции заключается в ингибировании связывания адипонектина с ERp44 и высвобождении олигомерного комплекса белка.

Экспрессия Erol-La, в свою очередь, усиливается под действием PPARy. Было показано, что экспрессия адипонектина подавляется в присутствии NAD-зависимой деацетилазы SIRT1. Механизм действия SIRT1 реализуется через деацетилирование и ингибирование PPARy и последующее снижение экспрессии Erol-La. Освобождение адипонектина во внеклеточную среду из эндоплазматического ретикулума происходит при участии белка GGA1 (golgi-associated y-adaptin ear homology domain Arf (ADP-ribosylation factor)-increasing proteinl). Усиленная экспрессия данного белка стимулирует секрецию адипонектина из адипоцита [19] .

Экспериментальные и клинические исследования показали, что негативное влияние на продукцию адипонектина оказывает инсулин. У пациентов с сахарным диабетом I типа, при котором наблюдается снижение инсулина в крови, уровень адипонектина значительно выше, чем у контрольной группы здоровых людей [20]. Уровень адипонектина также повышен у людей с дефектным рецептором инсулина, или приобретенной дисфункцией данного рецептора [21]. С другой стороны, повышение уровня инсулина в крови здоровых людей приводило к понижению уровня адипонектина Последние данные показывают, что инсулин в большей степени влияет на концентрацию HMW формы адипонектина, но не на другие олигомеры [22]. Кроме инсулина в регуляции уровня адипонектина участвуют и тиазолидиндионы.

Биологические эффекты адипонектина. В организме человека существует 2 вида рецепторов к адипонектину: AdipoR-1 и AdipoR-2. Кроме того, адипонектин связывается с Т-кадгерином. AdipoR-1 локализуются преимущественно в мышечной ткани, тканях кожи и подкожной жировой клетчатке, имеет высокий аффинитет к глобулярному домену адипонектина и низкий аффинитет к целой молекуле гормона. В наименьшей степени AdipoRl экспрессируется в тимусе и кишечнике. AdipoR-2 локализуются в печени, обладают способностью связываться как с полной молекулой, так и с расщепленным вариантом адипонектина [23].

Т-кадгерин способен связываться с HMW и MMW олигомерами адипонектина, при взаимодействии с которыми он активирует тирозиновую киназу Erkl/2 и NFkB [23]. Т-кадгерин принадлежит к семейству кадгеринов, но в отличие от остальных представителей данного семейства у Т-кадгерина отсутствует трансмембранный и цитоплазматический домены, и в клеточной мембране белок закреплен с помощью гликозилфосфатидилинозитольного остатка. Ввиду отсутствия взаимодействия с цитоскелетом Т-кадгерин способен только к слабым взаимодействиям и не способен принимать участия в образовании стабильных межклеточных контактов. Основной функцией данного белка является передача сигнала внутрь клетки. Лиганды Т-кадгерина полностью не изучены, однако показано, что Т-кадгерин принимает участие в клеточной миграции, дифференциации, регуляции клеточного роста и деления, стимулирует ангиогенез. Т-кадгерин наиболее высоко экспрессирован в клетках эпителия, эндотелия, гладкой мускулатуры, нервной ткани.

Адипонектин регулирует энергетический гомеостаз, оказывает противовоспалительный, антиатерогенный эффект и является эндогенным ангиопротектором. При повреждении сосудистой стенки он быстро накапливается в субэндотелиальном пространстве, препятствуя при этом экспрессии молекул адгезии, аккумуляции окисленных ЛПНП и трансформации макрофагов в пенистые клетки, и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток. Угнетая секрецию TNF, он тормозит развитие системного воспаления, а также контролирует высвобождение адипокинами PAI-1 (ингибитора активатора

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

плазминогена-1), чем обеспечивается адекватная фибринолитическая активность плазмы крови.Концентрация адипонектина в плазме крови имеет чёткую отрицательную корреляцию с индексом атерогенности, уровнем аполипопротеина В, а также положительную корреляцию с ЛПВП и аполипопротеином А-1[24,25]. Напротив, показана прямая корреляция низкого уровня адипонектина и атерогенной дислипидемии: повышенной концентрацией ЛПНП, сниженным содержанием ЛПВП и гипертриглицеридемией [25].

Накоплены клинические данные, подтверждающие антиатерогенные свойства адипонектина. Показано, что его концентрация отрицательно коррелирует со скоростью пульсовой волны (волна повышенного давления, распространяющаяся по аорте и артериям) Установлено, что снижение уровня адипонектина в крови является независимым фактором риска развития острого коронарного синдрома, в том числе и у пациентов с нестабильной стенокардией. У пациентов с перенесенным инфарктом миокарда концентрация адипонектина в крови ниже, чем у пациентов со стабильной стенокардией, а также с отсутствием коронарной патологии [26] В исследовании M. Furuhashi и соавт. [26] показан процесс распада адипонектина в коронарных артериях; авторы рассматривают это явление как механизм естественной профилактики повреждения сосудов миокарда. Интересно, что процесс распада адипонектина нарушен у пациентов с сахарным диабетом, что хорошо согласуется с клиническими данными о выраженной склонности этих пациентов к ишемическим эпизодам.

В эксперименте введение экзогенного адипонектина приводило к инволюции признаков атеросклероза. Показано, что глобулярный адипонектин понижает концентрацию супероксида в клетках эндотелия аорты быка и останавливает его продукцию, инициированную окисленными формами липопротеинов низкой плотности или глюкозой. Кроме того, адипонектин ингибирует секрецию белка gp91phox, отвечающего за синтез супероксида, а также смягчает повреждения сердечных тканей, вызванных окислительным стрессом [27]. В то же время глобулярный тример и HMW форма адипонектина эффективно увеличивают продукцию оксида азота II в клетках эндотелия, активируя фосфатидилинозитол-3-киназный путь фосфорилирования эндотелиальной NO-синтазы [28], участвуют в подавлении окислительного стресса и воспалительных процессов, в том числе вызванных гипергликемией. Во время ранней стадии атеросклероза моноциты, циркулирующие в крови, присоединяются к поврежденным клеткам эндотелия при помощи молекул адгезии и проникают в субинтимальное пространство. Моноциты превращаются в макрофаги и выделяют различные цитокины и факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток гладкой мускулатуры. Адипонектин ингибирует экспрессию молекул адгезии и предотвращает присоединение моноцитов к клеткам эндотелия, а также значительно подавляет секрецию провоспалительных цитокинов и факторов роста (рис. 3) [29].

Существует мнение, что снижение уровня адипонектина в крови является причиной развития атеросклероза коронарных сосудов и при ожирении. Уровень адипонектина действительно снижается при ожирении, в отличие от других адипокинов, включая лептин и резистин, содержание которых при этом повышается. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. А при снижении уровня гормона организм усиливает запас жира в опасных местах, таких как сердце, печень, мышечная ткань. Поэтому ученые считают, что уровень адипонектина может быть хорошим предиктором риска развития сахарного диабета, болезней сердца и сосудов, рака [30].

Однако, стоит заметить , что повышенный уровень адипонектина может иметь патологическое значение. Показано, что адипонектин способен оказывать непосредственное влияние на гипоталамус, через воздействие на AdipoRl [31]. Отмечено, что в цереброспинальной жидкости присутствуют преимущественно две формы адипонектина: LMW и MMW [30]. Считается, что HMW форма адипонектина из-за своего большого размера не способна преодолеть гематоэнцефалический барьер.

Сотрудники университета Тафтс (Бостон, США) [32] утверждают, что повышение уровня адипонектина может быть независимым фактором риска развития деменции у женщин. Поскольку передача инсулиновых сигналов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера нарушена, а адипонектин увеличивает чувствительность к инсулину, ученые выдвинули гипотезу о том, что адипонектин может выполнять роль

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

защитника когнитивных функций. Предполагалось, что сниженные уровни адипонектина будут ассоциироваться с повышенным риском развития деменции: приобретённым слабоумием, стойким снижением познавательной деятельности и утратой в той или иной степени ранее усвоенных знаний, практических навыков, а также затруднением или невозможностью приобретения новых. В отличие от умственной отсталости (олигофрении), врождённого или приобретённого в младенчестве слабоумия, которые представляют собой недоразвитие психики, деменция - это распад психических функций, происходящий в результате поражений мозга, часто - в молодости в результате аддиктивного поведения, а еще чаще - в старости. Повышенный уровень адипонектина, ассоциирующийся с высокой массой тела, оказался существенным фактором риска развития деменции у женщин. Выводы сделаны на основе исследования, в котором приняли участие 840 пожилых пациентов (541 женщина) без симптомов деменции на момент начала наблюдений. Средний возраст участников составлял 76 лет. Все участники наблюдались в среднем 13 лет. За этот период времени у 159 пациентов развилась деменция, из них у 125 - болезнь Альцгеймера. После учета других факторов риска деменции, включая возраст, генотип аполипопротеина E, низкие плазменные уровни докозагексаеновой кислоты и изменений веса, только уровень адипонектина у женщин ассоциировался с повышенным риском деменции и болезни Альцгеймера. Отношение рисков деменции при увеличении уровня адипонектина по сравнению со средним уровнем (16,5 мг/л) составило 1,29. При сравнении участников с повышенным уровнем адипонектина с теми участниками, у которых он был понижен, результат еще более заметный - 1,63. Такие показатели, как биомаркеры гомеостаза глюкозы, включая уровни глюкозы, гликированного альбумина и инсулина, а также биомаркеры воспаления - C-реактивный белок и фосфолипаза A2, с риском развития деменции не ассоциировались [32].

В поисках ответа на вопрос, как один и тот же гормон может оказывать настолько разностороннее воздействие на организм, ученые Юго-западного медицинского центра (Southwestern Medical Center) Техасского университета провели исследования, которые позволили установить способность адипонектина влиять на выживаемость клеток различных тканей [33]. В экспериментах использовали модели индуцированной запрограммированной гибели бета-клеток поджелудочной железы и кардиомиоцитов. Суть исследования состояла в наблюдении за активностью адипонектина в момент взаимодействия с церамидами. Как известно, церамиды - это семейство высокогидрофобных нейтральных липидов, молекула которых содержит жирнокислотную цепь, соединенную со сфингозином. Церамиды являются вторичными посредниками, способными модулировать апоптоз [34]. Высокие уровни церамидов способствуют развитию сахарного диабета, нарушая индуцированные инсулином сигнальные пути и вызывая гибель бета-клеток поджелудочной железы [34]. Так, показано, что обработка культуры клеток короткоцепочечными аналогами церамида блокирует стимулируемое инсулином фосфорилирование остатков тирозина в составе IRS1, что в свою очередь подавляет активацию PI3K. Кроме того, церамид способен непосредственно ингибировать активность PI3K в культуре фибробластов [34]. Ученые Техасского университета установили, что введение адипонектина в клетки приводит к превращению церамидов из разрушающей силы в фактор, который помогает клеткам выживать, и полностью подавляет апоптоз.

Лептин - пептидный гормон, состоящий из 145 аминокислотных остатков, имеющий внутримолекулярную дисульфидную связь между С-концевым остатком цистеина и цистеином в положении 117 и молекулярную массу 16 Кда, проявляющий выраженные гидрофильные свойства. Продуцируется лептин в основном подкожной жировой клетчаткой, однако некоторые исследования показали, что лептин продуцирует также и человеческая плацента [35]. Лептин играет важную роль в энергетическом обмене, пищевом поведении, снижая ощущение голода. Этот гормон регулирует множество физиологических функций, связываясь со специфическими рецепторами LEPR на нейронах гипоталамуса и других тканей. LEPR по химической структуре и механизмам функционирования относится к группе рецепторов гормона роста, пролактина, эритропоэтина и многих цитокинов. Нарушение функционирования лептина играет важную роль в патогенезе ожирения и метаболического синдрома.

Открыли лептин в 1994 году при клонировании гена ob (obese gene, «гена ожирения») в Рокфеллеровском Университете под руководством Фридмана [36]. Данные о функциях лептина были представлены на 23 конгрессе ФЕБО в Базеле (Швейцария) в августе 1995 года. В пленарной лекции

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

Фридмана были рассмотрены различные названия белка, из которых предпочтение было отдано термину «лептин», от греческого слова «leptos» [36].

Биологические эффекты и молекулярные механизмы действия лептина. Лептин связывается в нейронах гипоталамуса и в других тканях с рецептором лептина LEPR. Гормон активирует экспрессию различных генов, в том числе и гена пропиомеланокортина (POMC). Из пропиомеланокортина после протеолитического расщепления освобождаются альфа-, бета-, и гамма-меланокортины (МСГ) - проводники гормонального сигнала лептина. МСГ взаимодействуют на постсинаптической мембране нейронов с рецепторами МК3Р и МК4Р и вызывают у животных и человека снижение чувства голода, активируют использование жиров в энергетическом обмене и тормозят избыточное накопление жировых запасов [37].

Учитывая, что лептин влияет на различные отделы головного мозга, есть и различные пути реализации эффектов лептина. Так, связываясь со своим рецептором на определенных нейронах, он может вызывать различный каскад реакций: стимулировать синтез кортикотропин-, гонадотропин- и тиреотропин-рилизинг гормонов, гормона роста; снижать синтез нейропептида Y и, как следствие, вызывать снижение аппетита.

По механизму биологического действия лептин является гормоном, родственным интерферонам, гормону роста и пролактину [38] . Эти гормоны являются альфа-спиральными белками и связываются с рецепторами, имеющими сходную химическую структуру. Связывание их с рецепторами стимулирует фосфорилирование и активирует киназу Януса (JAK), которая тесно связана с рецепторами этих гормонов. Активированная JAK катализирует фосфорилирование STAT белков (семейство факторов транскрипции эукариот, которые участвуют в передаче сигнала от большого числа цитокинов и факторов роста), которые после активации транслоцируются в ядро, где стимулируют экспрессию специфических генов. Взаимодействие лептина с гомодимером рецептора лептина индуцирует фосфорилирование JAK2, после чего in vitro происходит активация фосфорилирования STAT1, STAT3 и STAT5. Однако в опытах in vivo было показано, что через 15 мин после интраперитониального введения лептина мышам ob/ob активировалось фосфорилирование только STAT3 и только в гипоталамусе, но не в других тканях [39].

Свою физиологическую роль лептин в большей мере реализует посредством влияния на нейроны гипоталамуса - центр голода. Первыми проводниками биологического действия лептина в нейронах гипоталамуса является нейропептид Y (NPY, мощный стимулятор пищевой активности, синтезируется в нейронах воронки гипоталамуса) и альфа-меланоцитостимулирующий гормон (альфа-MSH), а также AGPR - белок, который является антагонистом альфа-MSH и конкурентно ингибирует связывание альфа-MSH с меланокортиновыми рецепторами в мозгу. Позднее были изучены другие медиаторы лептина: меланинконцентрирующий гормон (MCH, melanin concentrating hormone) и транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART, cocaine amphetamine regulated transcript) [36].

Лептин, с одной стороны, подавляет экспрессию генов и биосинтез NPY, AGRP и MCH в нейронах, которые стимулируют аппетит, а с другой - активирует экспрессию генов aльфа-MSH и CART в других нейронах, которые снижают потребление пищи. В одних и тех же нейронах аркуатного ядра экспрессируются NPY и AGRP, которые стимулируют потребление пищи, а в других совместно экспрессируются POMK, альфа-MSH и CART, снижающие аппетит. Таким образом, лептин выступает регулятором пищевого поведения и жировой массы [40]. Лептин стимулирует экспрессию гена SOCS3 в нейронах, участвующих в регуляции физиологических функций и пищевого поведения. SOCS3 блокирует проведение гормонального сигнала лептина путем связывания с JAK2 на рецепторе и таким образом подавляет тирозинкиназную активность JAK2, необходимую для фосфорилирования STAT3. Поскольку STAT3 участвует в регуляции транскрипции генов, экспрессия которых контролируется лептином, торможение его фосфорилирования блокирует биологическое действие лептина в нейронах.

Сходство механизмов биологического действия альфа- и гамма-интерферонов, с одной стороны, и пролактина, гормона роста и лептина - с другой, позволяет предполагать существование регулирующего воздействия этих гормонов на иммунные процессы. Участие пролактина и гормона роста в регуляции иммунной системы активно изучалось в последние годы и в этом направлении получены убедительные данные, указывающие на важную роль пролактина [41] и гормона роста [42] в регуляции иммунитета. Также указывается и на существование прямого действия лептина на T-лимфоциты [43]. В их исследованиях

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

лептин стимулировал продукцию цитокинов клетками Th1 и подавлял их продукцию клетками Th2. Введение лептина мышам значительно снижало подавление иммунологической активности, вызванное голоданием, и оказывало различное регуляторное воздействие на пролиферацию Т-лимфоцитов.

Роль лептина в развитии ожирения и инсулиннезависимого сахарного диабета. В настоящее время причины ожирения можно объяснить с помощью следующей гипотезы: ожирение развивается всегда, когда нарушена эндокринная функция жировой ткани, а именно синтез, структура и биологическое действие лептина вследствие мутации гена ob или рецепторов лептина. При рассмотрении клинической картины патологий, связанных с нарушением реализации эффектов лептина, стоит упомянуть исследование Strobel А. и соав. [44]. Были обследованы пациенты гомозиготные по мутации С-Т (мутация приводит к изменению первичной структуры лептина). Пациенты страдали ожирением с индексом массы тела от 32 до 56 кг/м2, потребляли очень большое количество пищи и, что очень важно, имели очень низкий уровень лептина в сыворотке, несмотря на высокое процентное содержание подкожной жировой клетчатки по отношению к общей массе тела. У них также отмечалась гиперинсулинемия. Кроме того, в данной работе представлены результаты обследования пациентов гомозиготных по мутации рецептора лептина. Такие пациенты также страдали ожирением с высоким уровнем инсулина в крови, у них отмечалась задержка роста и бесплодие.

Согласно последним данным, у 90 процентов больных, стадающих ожирением, нет мутаций ни в лептине, ни в его рецепторе и выявлена повышенная концентрация лептина в циркулирующей крови, пропорциональная количеству жировой ткани, секретирующей лептин. Таким образом, одной из причин снижения эффективности биологического действия лептина называют связывание его с белками или какими-либо ингибиторами, циркулирующими в крови, или невозможность проникновения через гемато-энцефалический барьер [45]. Данный вопрос все еще является открытым и представляет собой интерес для дальнейших исследований.

Независимо от причины нарушения биологической функции лептина, его высокая концентрация ведет к подавлению секреции инсулина, ингибирует действие гормона на гепатоциты и способствует развитию инсулинорезистентности.

Таким образом, что адипокины жировой ткани играют важную роль в регуляции метаболизма в норме и выступают ключевыми звеньями механизмов нарушения обменных процессов при патологии, в частности, в патогенезе метаболического синдрома.

Список использованной литературы:

1. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37. № 12. P. 1595-1607.

2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: МИА, 2011. 808 с.

3. Neel J.V. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? // Am. J. Hum. Genet. 1962. Vol. 14. P. 353-362.

4. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention // Circulation. 2009. Vol. 120. № 16. P. 1640-1645.

5. Долгов В. В., Селиванова А. В., Ройтман А. П. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов. Метаболический синдром. Сахарный диабет. Триада-Тверь. Тверь .2006.

6. Faraj M., Havel P. J., Phelis S. et al. Plasma acylationstimulating protein, adiponectin, leptin, and ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 1594-1602.

7. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S. et al. Adiponectin and metabolic syndrome // Arterioscler., Thrombosis, Vasc. Biol. 2004. Vol 24. P. 24-29.

8. Havel P. J. Update on adipocyte hormones regulation of energy balance and carbohydrate // Diabetes. 2004. Vol. 52. P. 143-151.

9. Rajala M. W., Scherer P. E. Minireview: The adipocyte - at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis // Endocrinol. 2003. Vol. 144, № 9. P. 3765-3777.

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

10.Banerjee R.R., Rangwala S.M., Shapiro J.S. Regulation of fasted blood glucose by resistin // Science. 2004. Vol. 303. P. 1195-1198.

11.Yang Q., Graham T. E., Mody N. et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes // Nature. 2005. Vol. 436. P. 356-362.

12.Graham T.E., Yang Q., Bluher M. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obes, and diabetic subject // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 2552-2563.

13.Scherer P., William L. Holland et al. Adiponectin rapidly lowers hepatic ceramide content and improves glucose homeostasis // Nature Medicine. 2011. Vol 17. P. 55-63.

14. Титов В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома. // Клиническая медицина. 2010. выпуск № 4. Том № 92. Стр. 1-10.

15.Ziemke F., Mantzoros C.S. Adiponectin in insulin resistance lessons from translational research // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 91. №1. P. 2582.

16.Waki H., Yamauchi T., Kamon J. et al. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin // J. Biol. Chem. 2003. Vol.41. P.40352-40363.

17.Commuzie A.G., Funahashi T., Sonnenberg G. et al. The genetic basis of plasma variation in adiponectin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome. 2001.Vol. 86. P. 4321-4325.

18.Wang Z.V., Schraw T.D., Kim J.Y. et al. Secretion of the adipocyte-specific secretory protein adiponectin critically depends on thiol-mediated protein retention. 2007. Vol. 27. P. 3716-3731.

19.Qiang L., Wang H., Farmer S.R. Adiponectin secretion is regulated by SIRT1 and the endoplasmic reticulum oxidoreductase Ero1-L alpha // Mol. Cell. Biol. 2007. Vol. 27. P. 698-707.

20.Imagawa A., Funahashi T., Nakamura T. et al. Elevated serum concentration of adipose-derived factor, adiponectin, in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1665-1666.

21.Semple R.K., Soos M.A., Luan J. et al.Elevated plasma adiponectin in humans with genetically defective insulin receptors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 3219-3223.

22.Wang Y., Lam K.S., Yau M.H. et al. Post-translational modifications of adiponectin: mechanisms and functional implications // Biochem J. 2008. Vol. 409. P. 623-633.

23.Hug C., J. Wang, N.S.,Ahmad N.S. et al. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 13.

24.Репина М., Кузьмина-Крутецкая С. Метаболический синдром у женщин. // Журнал акушерства и женских болезней. 2011г. 1 выпуск. 76 стр.

25.Танянский Д.А. Адипонектин в генезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме. Дис. к.м.н. РАМН. Санкт-Петербург. 2001г. 1-21 стр.

26.Furuhashi M., Nobuyuki U., Moniwa N. et al. Possible Impairment of Transcardiac Utilization of Adiponectin in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 2217.

27.Tao L., Gao E., Jiao X. et al. Adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/reperfusion involves the reduction of oxidative/nitrative stress // Circulation. 2007. Vol.115. P. 1408-16.

28.Ebinuma H., Miida T. , Yamauchi T. et al. Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid // Clin Chem. 2007. Vol. 53. P. 1541-1544.

29.Maeda N., Takahashi M., Funahashi T.et al. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. 2001. Vol. 50. P. 2094-2099.

30.Ebinuma H., Miida T., Hada Y. et al. Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid. 2007. Vol. 53. P. 1541-1544.

31.Kubota N., Yano W., Kubota T. et al. Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. 2007. Vol. 6. P.55-68.

32.Thomas M. van Himbergen. Biomarkers for Insulin Resistance and Inflammationand the Risk for All-Cause Dementia and Alzheimer Disease // Archives of Neurology. 2012. Vol. 59. P. 594-600.

33.Scherer P., Willam L Holland. Adiponectin rapidly lowers hepatic ceramide content and improves glucose homeostasis // Nature Medicine. 2011. Vol. 17. P. 55-63.

34.Zundel W., Swiersz L. M., Giaccia A. Caveolin 1-mediated regulation of receptor tyrosine kinase-associated

_МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ «ИННОВАЦИОННАЯ НАУКА» №04-3/2017 ISSN 2410-6070_

phosphatidylinositol 3-kinase activity by ceramide // Mol. Cell. Biol. 2000. Vol 20. P. 1507-1514.

35.Bi S., Gavrilova О., Gong D.-W. et al. Identification of a placental enhancer for the human leptin gene // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. Р. 30583-30588.

36.Friedman J.M. // Abstracts of 23 Meeting of the FEBS. Basel. 1995. Pl2, P. 1.

37.Панков Ю.А. Лептин и его медиаторы в регуляции жирового обмена // Ожирение и метаболизм. 2010. Выпуск 2. C.3-9.

38.Darnell J.E., Kerr L.M., Stark G.R. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins // Science. 1994. Vol. 264. P. 1415-1421.

39.Vaisse C., Halaas J.L., Horvath C.M. et al. Leptin activation of Stat3 in the hypothalamus of wild-type and ob/ob mice but not db/db mice // Nature Genet. 1996. Vol.14. P. 95-97.

40.Erickson J. С., Hollopeter G., Palmiter R. D. Attenuation of the obesity syndrome of ob/ob mice by the loss of neuropeptideY // Science. 1996. Vol. 275. P. 1704-1707.

41.Pankov Yu. A. Hormones as life regulators in the current molecular endocrinology // Biochemistry (Moscow). 1998. Vol.63. P. 1361-1373.

42.Pankov Yu. A. Adipose tissue as en endocrine organ regulating growth, puberty, and other physiological functions // Biochemistry (Moscow). 1999. Vol. 64, P. 601-609.

43.Lord G.M., Matarese G., Howard J.K. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression // Nature. 1998. Vol. 394. P. 897-901.

44.Strobel A., Issad Т., Camoin L. A. Leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity // Nature Genet. 1998. Vol. 18. P. 213-215.

45.Беляева О. Д., Баженова Е. А., Березина А. В. Уровень лептина, распределение генотипов и встречаемость аллелей A19G полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоминальным ожирением // Артериальная гипертензия. 2009. Выпуск № 4. Том 15. C. 440-441.

© Марамыгин Д.С., Суменкова Д.В., Ситников Р.В. 2017 г.

УДК 612.313.1/.8:546.226 221:547.95:616.31-083:615.453.16

Научный руководитель: А. В. Оксузян к.м.н., доцент кафедры «Медицины катастроф и безопасности жизнедеятельности»

ФГБОУ ВО ИГМА, Р.Р. Булатов,

Студент 2 курса стоматологического факультета ФГБОУ ВО ИГМА

г. Ижевск, Российская Федерация

ВЛИЯНИЕ ЛАУРИЛСУЛЬФАТА НАТРИЯ НА СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕГО БЕЛКА В СЛЮНЕ

Аннотация

В данной работе изучалось воздействие лаурилсульфата натрия на содержание общего белка в слюне. В ходе исследования рассматривались два вида паст: паста, содержащая лаурилсульфат натрия и паста, не содержащая это вещество. Анализ полученных данных доказывает денатурирующие свойства данного компонента на белки слюны.

Ключевые слова

Лаурилсульфат натрия, белки слюны, денатурация, зубные пасты