Фармакоэкономическое исследование применения вальпроата, ламотриджина и топирамата для монотерапии идиопатических генерализованных эпилепсий

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВАЛЬПРОАТА, ЛАМОТРИДЖИНА И ТОПИРАМАТА ДЛЯ МОНОТЕРАПИИ ИДИОПАТИЧЕСКИХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ЭПИЛЕПСИЙ

А. Ю. Куликов, В. А. Поливанов

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, Научно-исследовательский институт фармации, лаборатория фармакоэкономики

Эпилепсия (греч. ерПерНа, от ерПашЬапо — схватываю, нападаю) — хроническое заболевание головного мозга, имеющее различную этиологию и характеризующееся, главным образом, повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейронных разрядов (эпилептические припадки) и сопровождаются разными клиническими и параклиническими симптомами [2]. Эпилепсия является тяжелым, но потенциально излечимым заболеванием нервной системы.

Генерализованная эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными приступами, возникающими вследствие чрезмерных нейронных разрядов в обоих полушариях головного мозга и проявляющимися нарушением двигательных, чувстви-

тельных, вегетативных, мыслительных или психических функций.

Эпилепсия представляет собой самое частое из серьезных неврологических расстройств с распространенностью в популяции, по различным оценкам, 0,8—1,2 % [1, 2]. Она встречается в 10 раз чаще рассеянного склероза и в 100 раз чаще болезни двигательных нейронов (бокового амиотрофического склероза). По данным международной противоэпилептической лиги, в Западной и Центральной Европе эпилепсией страдают 6 млн человек, и в течение ближайших 20 лет будут болеть около 15 млн человек [5]. В большинстве развитых стран ежегодно регистрируется 50—70 случаев заболеваемости на 100 000 населения, при этом никаких расхождений в значении этого показателя по европейским странам и регионам выяв-

лено не было. Распространенность эпилепсии в целом по всем возрастным группам составляет 5 %. Следовательно, каждому 20-му представителю населения предстоит испытать приступ в течение жизни. Соответствующие цифры распространенности эпилепсии для России ориентировочно составляют около полумиллиона больных эпилепсией, при заболеваемости 54 тыс. человек в год [1].

Уровень заболеваемости существенно варьирует в разных возрастных группах, высок в раннем детстве (так называемый «первый пик»), в молодом возрасте снижается и снова повышается после 65 лет («второй пик»). Результаты большинства исследований подтверждают, что с большей частотой эпилепсия встречается у мужчин, нежели у женщин. В последние годы отмечается уменьшение абсолютных показателей числа детей и резкое увеличение числа пожилых людей с эпилепсией.

Безусловно, эпилепсия имеет большое социальное значение. Многие авторы особо подчеркивают, что социальный прогноз больных непосредственно связан со своевременностью диагностики заболевания, характером его течения, а также с назначением адекватной противоэпилептиче-ской терапии. На больных эпилепсией распространяется ряд формальных и неформальных социально-трудовых ограничений, что ведет к снижению качества их жизни. Так, у них возникают проблемы социальной адаптации: получение образования, отношения в семье и обществе. По данным эпидемиологических исследований, неполное начальное образование имеют 10,8 %, начальное — 32,3 %, не работают — 63,3 % больных.

Значительное число (20—30 %) пациентов страдает эпилепсией всю жизнь. Характер приступов обычно определяется в начальной стадии их возникновения, и это наряду с другими прогностическими факторами дает возможность обеспечивать достаточно высокую точность предсказания исхода заболевания в пределах нескольких лет после его начала. Более 3 % от общей популяции больных эпилепсией ежегодно госпитализируется. Пребывание пациентов в стационаре в основном связано с учащением приступов или проведением обследования по поводу них.

Частыми осложнениями судорожных припадков являются переломы. Так, исследования показали, что у 15 % пациентов с судорожными

припадками в анамнезе рентгенологически выявляются компрессионные переломы позвоночника [3]. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов, имевших эпилептические приступы в анамнезе чаще одного раза в месяц, в 44 % имеется беспокойство, а 21 % пациентов находится в состоянии клинической депрессии. Те же показатели у пациентов, не имевших приступов в течение года, составили 13 и 4 % соответственно [4]. Кроме того, со временем частые эпилептические приступы приводят к снижению интеллектуальных способностей и нарастанию специфических изменений личности, что в свою очередь в еще большей степени снижает качество жизни больных.

В настоящее время существует несколько подходов к лечению эпилепсии: применение ан-тиконвульсантов или противоэпилептических препаратов, хирургическое лечение, стимуляция блуждающего нерва и кетогенная. Основным методом терапии при эпилепсии является фармакотерапия. Эпилепсия требует длительного (не менее 2-х лет после прекращения приступов) лечения. Целью фармакотерапии при эпилепсии является полное устранение припадков. В современной практике при адекватном лечении полного исчезновения приступов удается достичь более чем у 60 % пациентов.

Среди больных эпилепсией много детей и пожилых людей, у которых крайне важно применение противоэпилептических препаратов с минимальным количеством побочных эффектов, отсутствием токсического влияния на внутренние органы и слабым взаимодействием с другими медикаментами. Важнейшее значение при этом приобретает монотерапия, поскольку в таком случае снижается вероятность развития нежелательных реакций лекарственных средств и исключаются проблемы, связанные с межлекарственным взаимодействием. Например, фенобарбитал, при-мидон и фенитоин вызывают более значительное снижение когнитивных функций и общей активности пациентов, чем карбамазепин и вальпро-аты, которые обладают существенно меньшим се-дативным эффектом.

В существующей практике широко используются традиционные, применяемые в течение многих лет лекарственные средства, такие, как вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, барбитураты — противоэпилептические препараты первого поколения. В последние десятиле-

тия были разработаны и выведены на рынок противоэпилептические препараты второго поколения — тиаганбин, фелбамат, зонизамид, леветирацетам, вигабатрин, габапентин, ламот-риджин, топирамат. Четыре последних зарегистрированы в России.

Больные с идиопатическими генерализованными эпилепсиями составляют до 30 % пациентов взрослых эпилептологических клиник, несмотря на то, что эти формы эпилепсии начинаются преимущественно в детском и подростковом возрасте. Известна высокая чувствительность идиопатических генерализованных эпилепсий к противоэпилептическим препаратам, особенно к вальпроатам, а также то, что 20—30 % пациентов резистентны к лечению. Появление новых антиконвульсантов (ламотрид-жина и топирамата), данные об их клинической эффективности ставят вопрос о том, могут ли они использоваться как препараты первого выбора в лечении идиопатических генерализованных эпилепсий и по каким показателям они могут превосходить предшествующий им вальпроат.

Проблемой здравоохранения на настоящем этапе является выбор оптимальной лекарственной технологии не только с клинической, но и с экономической точки зрения, то есть с позиции эффективности и стоимости. Основным методом обоснованного принятия решения по выбору оптимального лекарственного средства с данных позиций является фармакоэкономиче-ский анализ.

Нами была предпринята попытка сравнения с точки зрения фармакоэкономики наиболее часто используемых в реальной практике проти-воэпилептических препаратов. В результате изучения опубликованных клинических исследований было обнаружено только одно, сравнивающее между собой эффективность применения вальпроата, ламотриджина и топирамата при лечении идиопатических генерализованных эпилеп-сий [6]. Оно было взято за основу для сравнительного анализа исследуемых препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эффективность лечения была принята равной выявленной в исследовании [6].

В качестве фармакоэкономического метода был выбран анализ «затраты-эффективность», так как по результатам клинического исследования сравниваемые лекарственные средства имели различную эф-

фективность. При использовании данного метода расчет проводится отдельно для каждой альтернативной схемы лечения по формуле:

CER = Cost/Ef,

где:

CER — коэффициент, характеризующий эффективность вложения затрат;

Cost — совокупные затраты на использование той или иной медицинской технологии;

Ef — эффективность проводимой терапии.

Результат представляется в виде затрат на единицу эффективности с последующим сравнением полученных результатов. Наименьший показатель «затраты/эффективность» показывает наиболее выгодную с фармакоэкономической точки зрения лекарственную технологию, то есть ту технологию, где требуются наименьшие затраты на достижение единицы эффективности. В данном случае за единицу эффективности лечения идиопатических генерализованных эпилепсий была взята ремиссия (отсутствие приступов) в течение года при монотерапии одним из указанных лекарственных препаратов.

Затраты на терапию идиопатических генерализованных эпилепсий подразделяются на прямые и непрямые. Прямые затраты также делятся на медицинские и немедицинские.

Анализ прямых немедицинских затрат не проводился, так как отсутствуют данные о частоте и длительности госпитализаций пациентов, включенных в исследование, так же, как и данные о частоте развития нежелательных реакций и мерах, предпринимаемых для их коррекции.

Анализ непрямых затрат также не проводился, поскольку протокол клинического исследования не предполагал сбор информации о социальном статусе пациентов и не представлялось возможным оценить затраты на оплату больничных листов, стоимость производственных потерь и т. д.

В данном исследовании были оценены прямые медицинские затраты на противоэпилептическую терапию. К прямым медицинским затратам были отнесены затраты на лечение пациентов вальпроатом, ламотриджином и топираматом. Для анализа была взята стоимость оригинальных препаратов, представленных на российском фармацевтическом рынке. Анализ затрат осуществлялся на основании данных о стоимости лекарственных препаратов, представленных в Интернете на сайте www.protek.ru на 24.11.2006 г.

На российском рынке представлены следующие лекарственные формы и ассортиментные позиции лекарственных препаратов:

— Депакин-хроно табл. пролонг. п/о 500 мг № 30

(Санофи);

— Депакин-хроно таб. пролонг. п/о 300 мг № 100 (Санофи);

— Ламиктал табл. 50 мг № 30 (Глаксо-Велком);

— Ламиктал табл. 100 мг № 30 (Глаксо-Велком);

— Ламиктал табл. 25 мг № 30 (Глаксо-Велком);

— Топамакс табл. п/о 100 мг № 28 (Янссен-Силаг АГ);

— Топамакс табл. п/о 25 мг № 28 (Янссен-Силаг АГ). Расчет стоимости фармакотерапии состоял из

следующих этапов:

— расчет средней стоимости единицы действующего вещества (мг);

— расчет стоимости средней суточной дозы, получаемой пациентами.

В результате суточная стоимость противоэпилеп-тической терапии рассчитывалась по формуле:

XВ х N/С

с

где:

х АОД

С(аоо) — стоимость средней суточной дозы, получаемой пациентом;

Б — дозировка — количество действующего вещества в единице лекарственного препарата (в ампуле, во флаконе);

N — количество единиц лекарственного средства (таблеток) в упаковке;

С(уп) — цена упаковки лекарственного средства;

п — количество представленных на рынке дозировок лекарственного средства;

АББ — средняя суточная доза, получаемая пациентами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании [6] пациенты, страдающие идиопатическими генерализованными эпилеп-сиями, отбирались по компьютерным базам данных и данным электроэнцефалографических лабораторий в трех больших эпилептологических клиниках (одна из клиник была детской). Рет-

роспективно уточнялись анамнестические сведения, данные по типам приступов, синдромному диагнозу, особенностям противосудорожной терапии и уровню ремиссий. Для более полной клинической картины наряду с формами эпилепсии, предусмотренными в Международной классификации эпилептических синдромов (1989), дополнительно учитывались и другие клинические случаи — детская абсансная эпилепсия с эволюцией в юношескую миоклониче-скую эпилепсию, пограничные случаи юношеской абсансной и миоклонической эпилепсий и синдром миоклонии век с абсансами.

Всего в исследование были включены 962 больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями (408 лиц мужского пола и 554 — женского). 731 пациент из включенных в исследование получал монотерапию одним из про-тивоэпилептических препаратов (вальпроат, ламотриджин, топирамат). Сравнительный анализ эффективности противоэпилептической терапии в проведенном клиническом исследовании показал, что частота ремиссий, достигнутых в результате лечения, существенно различался в зависимости от того, какой из препаратов получали пациенты в качестве монотерапии. Так при терапии вальпроатом ремиссии отмечались у 52,1 % больных. Тот же показатель при монотерапии топираматом и ламотриджином оказался существенно ниже — 34,6 и 16,7 % соответственно (табл. 1).

Средняя суточная доза, назначаемая пациентам при монотерапии составила: для вальпроата — 1286 мг, ламотриджина — 324 мг, для топира-мата — 256 мг.

Исследование показало, что наиболее эффективным лекарственным средством по уров-

Таблица 1

Частота ремиссий, достигнутых в разные сроки лечения на разных противоэпилептических препаратах*

п

Лекарственное средство Число пациентов, абс. Число пациентов, находящихся в ремиссии в разные сроки от начала лечения

1 год 2 года 5 лет

абс. % абс. % абс. %

Вальпроат 549 286 52,1 226 41,2 49 8,9

Ламотриджин 156 26 16,7 12 7,7 1 0,6

Топирамат 26 9 34,6 3 11,5 0 0

*Источник: [6].

Таблица 2

Стоимость терапии в разные сроки лечения, руб.

Лекарственный 1 год 2 года 5 лет

препарат

Депакин 18 775,60 37 551,20 93 878,00

Ламиктал 53 217,00 106 434,00 266 085,00

Топамакс 94 374,40 188 748,80 471 872,00

Таблица 3 Показатель «затраты/эффективность» в разные сроки лечения

Лекарственный 1 год 2 года 5 лет

препарат

Депакин 36 037,62 91 143,69 1 054 808,99

Ламиктал 318 664,67 1 382 259,74 44 347 500,00

Топамакс 272 758,38 1 641 293,91 —

Примечание. Показатель «затраты/эффективность« не рассчитывался для терапии топираматом в течение 5 лет, так как по результатам клинического исследования его эффективность была нулевой.

ню ремиссий при генерализованных идиопати-ческих эпилепсиях является вальпроат.

Был проведен расчет стоимости монотерапии каждым из препаратов в течение 1 года, 2 лет и 5 лет (табл. 2).

Далее, в соответствии с методикой проведения исследования был рассчитан показатель «затраты/эффективность» (табл. 3). Как было сказано выше, данный метод анализа был выбран в связи с тем, что сравниваемые лекарственные средства, по результатам клинического исследования, имели различную эффективность при иди-опатических генерализованных эпилепсиях. Так в группе пациентов, получавших монотерапию

2 года 1 гвд 5 лег

- Депакин  - Ламиктал  - Топамакс

Соотношение «затраты/эффективность» при монотерапии Депакином, Ламикталом и Топамаксом на различных сроках лечения

вальпроатом количество пациентов находящихся в ремиссии через 1 год, 2 года и 5 лет составило 52,1, 41,2 и 8,9 % соответственно. В группе пациентов, получавших монотерапию ламотрид-жином, это количество составило 16,7, 7,7 и 0,6 %; для пациентов, лечившихся топираматом, этот показатель — 34,6, 11,5 и 0 % через 1 год, 2 года и 5 лет соответственно

Сравнение полученных результатов дало следующую картину (рисунок). Наиболее низким соотношением «затраты/эффективность» обладает вальпроат (Депакин) по сравнению с ла-мотриджином (Ламикталом) и топираматом (Топамаксом). Из этого следует, что применение именно этого лекарственного препарата в терапии идиопатических генерализованных эпилепсий предпочтительно не только с клинической, но и с экономической точки зрения.

Таким образом, проведенный анализ показал, что применение вальпроата в качестве монотерапии идиопатических генерализованных эпилепсий является наиболее предпочтительным как с клинической, так и с фармакоэконо-мической точки зрения. Стоимость лечения вальпроатом одного пациента в течение года составляет 18 775,60 руб., ламотриджином — 53 217,00 руб., топамаксом — 94 374,40 руб. Применение вальпроата в качестве препарата первого выбора дает возможную экономию в 3 444 140 руб. по сравнению с ламотриджином и 7 559 880 руб. по сравнению с топираматом в расчете на группу из 100 пациентов в течение только первого года лечения. При этом эффективность затрат в 8,8 раз выше при терапии вальпроатом по сравнению с ламотриджином и в 7,6 раз выше по сравнению с топираматом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зенков Л. Р. Лечение эпилепсии. / Под ред. Яхно Н. Н. — М., Ремедиум. — 2001.

2. Карлов В. А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1990.

3. Aboukasm A. G. // Arch Fam Med. — 1997. 6: 185.

4. Baker G. A. // Epilepsia. — 1997. 38(supp» 1): S1.

5. ILAE Commission Report. Commission on European Affairs: Appropriate Standards of Epilepsy Care Across Europe. Epilepsia 1997; 38: 1245—50.

6. Nikolson A., Appleton R. E., Chadwick D. W., Smith D. F. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2004. — №.75. — P. 75—79.