Лечебная силикон-гидрогелевая мягкая контактная линза
SILICONE HYDROGEL THERAPEUTIC SOFT CONTACT LENS

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и представляет лечебную силикон-гидрогелевую мягкую контактную линзу (МКЛ), насыщенную липофильным лекарственным веществом.
В современной офтальмологии актуален вопрос о создании эффективных способов доставки лекарственных веществ тканям глаза. При местном применении лекарственных препаратов в виде капель, гелей, мазей, суспензии, инъекций и глазных лекарственных пленок зачастую не получается добиться желаемого клинического эффекта в короткие сроки и/или сохранить полученный результат без повторных манипуляций. Это обусловлено работой анатомических и физиологических барьеров глаза.
Эпителий роговицы является одним из основных анатомических барьеров, который препятствует проникновению гидрофильных лекарств и макромолекул в подлежащие ткани. Другим барьером является строма роговицы, содержащая большое количество гидратированного коллагена, который препятствует диффузии высоколипофильных лекарств (A. Urtti, Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006; 58 (11): 1131-1135). В результате всасывания в сосуды лимбальной области также происходит частичная потеря лекарства (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. М.: Геотар-Мед; 2004). К физиологическим барьерам глаза относят непрерывную секрецию слезной жидкости и ее постоянную смену на глазной поверхности вследствие моргания, а также индуцированное инсталляциями слезотечение.
В результате роговица поглощает не более 5% от первоначальной концентрации действующего вещества (Duvvuri S., Majumdar S., Mitra А.К. Drug delivery to the retina: challenges and opportunities. Expert Opinion on Biological Therapy. 2003; 3 (1): 45-56). Для повышения биодоступности необходимо увеличение концентрации лекарственного вещества или кратности применения, что может привести к появлению нежелательных побочных эффектов и снижению комплаенса (Hegde R.R, Verma A., Ghosh A. Microemulsion: New Insights into the Ocular Drug Delivery. ISRN Pharm. 2013; 2013: 826798).
С целью решения данной проблемы, а также уменьшения системной абсорбции и улучшения точности дозирования были предложены лечебные МКЛ, насыщенные лекарственными веществами. По данным исследователей, биодоступность лекарств при использовании таких линз достигает 50%, а при инсталляции капель только 2-3% (Li С, Chauhan A. Modeling ophthalmic drug delivery by soaked contact lenses. Ind Eng Chem Res. 2006; 45: 3718-3734). Wichterle О. и Lim D. в 1965 году впервые предложили насытить МКЛ лекарственным веществом. Для осуществления данной идеи ими были разработаны МКЛ из поли-2-гидроксиэтилметакрилата. Насыщение МКЛ было основано на механизме абсорбции гидрогелем гидрофильного лекарственного вещества, которое проводили путем замачивания дегидратированных линз в растворе борной кислоты (Wichterle О, Lim D. Cross-linked hydrophilic polymers and articles made therefrom. USA 1965; 3 (220): 960). Данный метод оказался достаточно простым в использовании, что позволило применять его для насыщения МКЛ из разных материалов. Впоследствии было опубликовано много работ по насыщению МКЛ с использованием метода замачивания МКЛ в растворах разных лекарственных веществ (Dixon Р, Shafor С, Gause S, Hsu КН, Powell КС, Chauhan A. Therapeutic contact lenses: a patent review. Expert Opin Ther Pat. 2015; 25 (10): 1117-1129).
В последнее время предпочтение стали отдавать насыщению силикон-гидрогелевых МКЛ ввиду их повышенной кислородопроницаемости по сравнению с гидрогелевыми МКЛ. С целью замедления выхода лекарственного вещества из МКЛ на глазную поверхность в линзы стали дополнительно загружать витамин Е. В эксперименте было доказано, что концентрация витамина Е в линзах не меняется с течением времени (Peng С, Kim J, Chauhan A. Extended delivery of hydrophilic drugs from silicone-hydrogel contact lenses containing vitamin E diffusion barriers. Biomaterials 2010; 31: 4032-4047), а продолжительность высвобождения лекарственного вещества из МКЛ, по сравнению с линзой без витамина Е, увеличивается в 20-100 раз для гидрофильных препаратов (Hsu К., Fentzke R.C., Chauhan A. Feasibility of corneal drug delivery of cysteamine using vitamin E modified silicone-hydrogel contact lenses. Eur J Pharm Biopharm. 2013; 85: 531-540), в 7-15 раз для гидрофобных лекарственных средств (Peng С, Chauhan A. Extended cyclosporine delivery by silicone-hydrogel contact lenses. J Controlled Release 2011; 154: 267-74).
Несмотря на значительный прогресс в этой области, остаются трудности, связанные с насыщением МКЛ высокомолекулярными и липофильными веществами. Byrne М. (Byrne М, Venkatesh S; inventors. Auburn University, assignee. Contactdrug delivery system. USA 2013; 8 (404): 271) синтезировал молекулярно-импринтированные МКЛ, которые насытили лекарственными веществами с высокой молекулярной массой, такими как гиалуроновая кислота и гидроксипропилметилцеллюлоза. Данный метод предполагал образование нековалентных взаимодействий и водородных связей между полимером линзы и лекарственным веществом, за счет чего препарат удерживался в МКЛ (White C.J., Byrne М.Е. Molecularly imprinted therapeutic contact lenses. Expert Opin Drug Deliv. 2010; 7: 765-780).
Chauhan А. и соавт.разработали липосомы (сферические емкости, состоящие из липидного бислоя) и микроэмульсии, содержащие крупные молекулы лекарственного вещества, которые они загружали в МКЛ (Chauhan A, Gulsen D; inventors. University of Florida Research Foundation, Incorporated, assignee. Ophthalmic drug delivery system. USA 2009; 7 (638): 137). По данным авторов лекарственные вещества из МКЛ выходили в течение 4-8 дней в зависимости от размера частиц. Другие исследователи предложили модифицировать поверхности МКЛ с помощью реакции полимеризации для увеличения сроков выхода вещества из МКЛ (Danion A, Brochu Н, Martin Y, et al. Fabrication and characterization of contact lenses bearing surfaceimmobilized layers of intact liposomes. J Biomed Mater.2007; 82: 41-51).
Также были разработаны слоистые МКЛ, состоящие из нескольких слоев из разных материалов и лекарственных веществ. Такое строение МКЛ способствовало замедлению диффузии лекарства на глазную поверхность (Su X., Kim В., Kim S. Layer-layer-assembled multilayer films for transcutaneous drug and vaccine delivery. ACS Nano. 2008; 3: 3719-3729). Weiner A.L. (Weiner A.L. Pulsatile peri-corneal drug delivery device. WO 0184358; 2011) запатентовал МКЛ, в которой лекарственное вещество содержалось в разделенной на отсеки кольцевидной полости, проходящей по краю, в толще линзы.
Для всех вышеперечисленных аналогов характерен единый механизм выхода препарата из МКЛ, основанный на диффузии по градиенту концентрации (из лечебной МКЛ на глазную поверхность). Ни в одном из описанных исследований не учитывалось влияние давления век на поверхность лечебной МКЛ при моргании - это основной недостаток всех вышеописанных аналогов. Давление век оказывает значительное воздействие на скорость выхода лечебного вещества из МКЛ и суммарную концентрацию вещества на глазной поверхности (Galante R, Paradiso Р, Moutinho MG, Fernandes AI, Mata JL, Matos AP, Colaco R, Saramago B, Serro AP. About the effect of eye blinking on drug release from pHEMA-based hydrogels: an in vitro study. J Biomater Sci Polym Ed. 2015; 26 (4): 235-251). Для всех аналогов характерен ряд нерешенных задач. Во-первых, возможна потеря части лекарственного вещества из МКЛ вследствие механического и химического воздействия во время стерилизации. Во-вторых, не решен вопрос хранения лечебных МКЛ, насыщенных вышеперечисленными способами. При замачивании таких МКЛ в буферных растворах лекарственное вещество будет диффундировать из линзы в раствор.
Учитывая недостатки лечебных МКЛ, Waite S. (Waite S. Drug delivery from contact lenses with a fluidic module. WO 161002; 2014) предложил оригинальную модель лечебной МКЛ, которая стала ближайшим аналогом предлагаемого изобретения. МКЛ выполнена из гидрогеля или силикон-гидрогеля, содержала встроенный в толщу линзы модуль, сквозные и несквозные отверстия, заполненные оптически прозрачным лекарственным веществом. Диаметр линзы находится в диапазоне от 10 до 14 мм, встроенного модуля - от 3 до 12 мм, который располагается по центру линзы ближе к внутренней поверхности, разделен на ячейки, снаружи покрыт мембраной толщиной 10-30 мкм. Объем жидкостного модуля составляет 3-12 мкл, предпочтительно 5-8 мкл. Отверстия в основном несквозные, располагаются в хаотичном порядке по краю на внутренней поверхности МКЛ, обращенной к роговице.
Отверстия имеют диаметр от 100 нм до 500 нм, что позволяет ингибировать диффузию лекарственного вещества из МКЛ за счет поверхностного натяжения раствора в отверстиях. Объем модуля, а также размер и количество отверстий зависят от характеристик лекарственного вещества. Лекарственное вещество выходит из МКЛ под действием давления век при моргании. Концентрация лекарственного средства в растворе находится в диапазоне 50-100 ммоль/л, снижается на 5%-15% в день в зависимости от конструкции линзы и частоты моргания, что позволяет эффективно использовать лечебную МКЛ в течение 2-7 дней. Такое строение лечебной МКЛ позволяет применять ее длительно, периодически перенасыщая лекарственным веществом, и хранить уже насыщенную линзу в буферных растворах до востребования. Основным недостатком ближайшего аналога является невозможность насыщения лечебной МКЛ оптически непрозрачными веществами из-за локализации модуля в оптической зоне. Локализация отверстий на задней поверхности линзы позволяет воздействовать только на подлежащие ткани.
Задачей изобретения является дальнейшее усовершенствование лечебной МКЛ, которая позволит целенаправленно и дозировано воздействовать на конкретные структуры глазной поверхности и расширить спектр насыщающих линзу препаратов.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность насыщения лечебной МКЛ липофильными и высокомолекулярными веществами с разной оптической плотностью, что увеличивает арсенал применяемых лечебных средств, расширяет показания к использованию линзы за счет максимального приближения депо с лекарственными веществами к пораженной ткани.
Технический результат достигается за счет того, что диаметр линзы составляет 14,3-15 мм, по краю линза имеет фаску шириной 1 мм и радиусом на 1 мм больше внутреннего радиуса линзы, а депо расположены в виде сетки на наружной поверхности линзы, кроме зрачковой зоны диаметром 5,0-8,0 мм, или в кольцевидных углублениях на периферии внутренней поверхности линзы, причем депо имеют форму полусферы, на внутренней поверхности которой расположены микронасечки.
Материалом линзы является силикон - гидрогель. От ближайшего аналога предлагаемое изобретение отличается увеличенным диаметром, наличием прозрачного центра и фаски по краю линзы, количеством, локализацией и характеристиками депо для лекарственного вещества. Диаметр линзы варьирует от 14,3 до 15 мм, в зависимости от размеров глаза, с учетом перекрытия линзой лимбальной зоны. По краю линза имеет фаску шириной 1 мм, радиусом на 1 мм больше внутреннего радиуса МКЛ. Такая форма МКЛ способствует минимальному смещению при моргании и экскурсии глазного яблока, увеличению подлинзового пространства. В результате лекарственный препарат дольше сохраняется в подлинзовом пространстве, что пролонгирует его действие.
За счет прозрачного оптического центра возможно насыщение линзы лекарственными веществами с любой оптической плотностью, что расширяет арсенал применяемых лечебных средств, а следовательно, позволяет сохранить высокие зрительные функции. Депо расположены на наружной или на внутренней поверхности МКЛ в зависимости от локализации патологического процесса, что расширяет показания к ее использованию. При поражении век, тарзальной конъюнктивы и слезоотводящих путей депо следует располагать на наружной поверхности МКЛ, в частности, в количестве от 50-750 штук, в зависимости от необходимой концентрации лекарственного препарата. При этом депо локализуются в виде сетки за исключением оптического центра, что позволяет максимально использовать поверхность МКЛ и увеличить объем депонированного вещества.
При поражении бульбарной конъюнктивы, роговицы, склеры и подлежащих тканей возможно размещение депо в кольцевидных углублениях, проходящих на периферии с внутренней стороны МКЛ, количество депо, в частности, составляет от 50 до 300 штук и имеет ширину по 1,0 мм. Размещение депо в кольцевидных углублениях связано с возможным раздражением микронасечками поверхности эпителия конъюнктивы при расположении их на внутренней поверхности линзы. Количество кольцевидных углублений с встроенными депо может варьировать от 1 до 3, в зависимости от необходимой концентрации лекарственного вещества. Каждое депо представляет собой полусферу с микронасечками на ее поверхности и может иметь диаметр 100 мкм, глубину 30-40 мкм, микронасечки - длину от 5 до 10 мкм и ширину от 500 нм до 4 мкм. Расположение депо в виде сетки не позволяют деформировать форму и поверхность МКЛ, микронасечки за счет поверхностного натяжения раствора способствуют ингибированию диффузии лекарственного вещества из линзы. Данная конфигурация депо позволяет загрузить большее количество лекарственного препарата в МКЛ, по сравнению с ближайшим аналогом. Локализация депо на наружной или на внутренней поверхности МКЛ в зависимости от заболевания позволяет более целенаправленно и дозировано доставлять лекарственный препарат в пораженную ткань.
2
Линзу изготавливают методом сферотокарного точения лазерным инструментом. Микронасечки получают методом гравировки газовым CO-лазером с длиной волны 10,6 мкм, мощностью излучения 30 Вт. Для получения 1 депо используют 45 импульсов в одной точке с мощностью излучения 3 Вт. Липофильное лекарственное вещество под действием вакуума загружают в депо МКЛ. Насыщенные МКЛ стерилизуют и помещают в буферный раствор до востребования. За счет особого дизайна депо и липофильности лекарственного вещества последнее не диффундирует из линзы в буферный раствор, что позволяет хранить насыщенные МКЛ длительно.
На Фиг. 1 представлено схематическое изображение лечебной МКЛ с депо на наружной поверхности линзы, где 1 - фаска; 2 - депо, заполненные лекарственным веществом. На Фиг. 2 - лечебная МКЛ с депо на внутренней поверхности линзы, где 1 - фаска; 2 - депо, заполненные лекарственным веществом. 3 - кольцевидное углубление с депо на внутренней поверхности МКЛ.
Лечебную МКЛ используют следующим образом.
После надевания насыщенной лекарственным препаратом МКЛ на глаз пациента лекарство выходит из линзы под действием давления век при моргании, которое составляет 3-20 мм рт.ст. Концентрация лекарственного средства в растворе и зависит от количества депо и частоты моргания. Это позволяет эффективно использовать лечебную МКЛ в течение 5-14 дней до полного опорожнения депо. При необходимости пролонгации терапии возможно повторное насыщение МКЛ лекарственным веществом.
Пример 1.
Пациентка М., 1971 г.р. Впервые обратилась в НИИ глазных болезней в 2006 г. Был диагностирован ОИ- сухой кератоконъюнктивит тяжелой степени на фоне болезни Шегрена, нитчатый кератит, гиполакримия III ст. Постоянно предъявляла жалобы на ощущение инородного тела в глазах, сухость, жжение, светобоязнь, снижение остроты зрения. На протяжении многих лет получала репоративную, слезозаменительную терапию с использованием различных глазных капель искусственной слезы, которые закапывала до 10 раз ежедневно, периодически капала кортикостероиды. Выраженного положительного эффекта капли не оказывали, нитчатый кератит сохранялся.
При обследовании: острота зрения 0,8 с коррекцией. По данным теста Ширмера базальная секреция была равна 3 мм с двух сторон, отмечали снижение рефлекторного компонента до 2 мм. Проба Норна составляла 4 сек с двух сторон. Проведение тестов с витальными красителями демонстрировало окрашивание роговицы флюоресциином по всей поверхности, а лисссаминовым зеленым - окрашивание бульбарной конъюнктивы с носовой стороны в экспонируемой зоне.
Пациентке были надеты МКЛ, насыщенные Циклоспорином А. Диаметр линз составил 14,5 мм, базовая кривизна 8,5 мм, диаметр зрачковой зоны 6 мм. Депо с лекарственным веществом локализовались на внутренней поверхности линзы в двух кольцевидных углублениях в количестве 500 (по 250 в каждом углублении). Депо сформированы из микронасечек в количестве 100 длиной 7 мкм и шириной 2 мкм. Лечебные линзы на фоне слезозаменительной терапии хорошо переносились больной, не вызывали чувство дискомфорта и раздражения в глазах. Ношение МКЛ, насыщенных циклоспорином А, позволило с первых дней лечения улучшить состояние пациентки, значительно уменьшить жалобы. Через 1 нед линзы были сняты. При осмотре отмечали полную эпителизацию роговицы (отсутствовало окрашивание роговицы флюоресциином). Острота зрения повысилась до 1,0. Была отмечена положительная динамика по данным функциональных тестов: базальная секреция по тесту Ширмера возросла до 4 мм, проба Норна увеличилась до 7 сек с обеих сторон.
Пример 2.
Пациентка Н., 1953 г.р. Обратилась в НИИ глазных болезней с жалобами на покраснение глаз, ощущение дискомфорта и жжения в глазах, отек и покраснение век. В анамнезе: хронический гастрит с наличием Helicobacter pylori. После обследования было диагностировано ОИ-обострение хронического блефароконъюнктивита. При осмотре отмечали утолщение краев век, расширение сосудов межреберного края, отек век и переходной складки, гиперемию тарзальной и бульбарной конъюнктивы. При проведении тестов с витальными красителями зафиксировали тотальное окрашивание тарзальной конъюнктивы и бульбарной конъюнктивы в нижнем квадранте. Больной были надеты лечебные МКЛ, насыщенные Офлоксацином. Диаметр линз составил 14,7 мм, базовая кривизна 8,7 мм, диаметр зрачковой зоны 7,0 мм. Депо с лекарственным веществом локализовались с наружной поверхности линзы для максимального приближения к пораженной ткани в количестве 650. Депо сформированы из микронасечек в количестве 50 длиной 5 мкм и шириной 1 мкм. Через 2 нед (при опорожнении депо) линзы были сняты. Пациентка отмечала уменьшение выраженности гиперемии, отсутствие дискомфорта и жжения. При осмотре констатировали отсутствие отека, следовую гиперемию век и конъюнктивы, уменьшение окрашивания конъюнктивы витальными красителями. Пациентка была переведена на поддерживающую терапию, включающую гигиену век: обработку краев век лечебными салфетками и увлажняющим гелем.