ИНГИБИРОВАНИЕ ПУТИ NOTCH

1. Способ смягчения токсичности, связанной ингибированием пути Notch, включающий стадию, в которой вводят индивидууму, подвергающемуся лечению ингибитором пути Notch, эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора пути Wnt.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt вводят после того, как индивидууму была введена по меньшей мере одна доза ингибитора пути Notch.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt вводят одновременно с введением индивидууму ингибитора пути Notch.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt вводят до введения индивидууму ингибитора пути Notch.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что токсичность включает одну или более из секреторной метаплазии, токсичности печени, токсичности легкого, токсичности сердца, подкожных опухолей, и атрофии тимуса.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что токсичность включает диарею или желудочно-кишечное кровотечение, или то и другое.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что введение по меньшей мере одного ингибитора пути Wnt облегчает диарею или желудочно-кишечное кровотечение, или то и другое.
8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что токсичность печени включает одну или более из: синусоидальной дилатации, центродолевой атрофии гепатоцитов, пролиферации желчных протоков и повышения аланинаминотрансферазы.
9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что токсичность сердца и/или токсичность легких включает некротические поражения.
10. Способ лечения рака, включающий стадию, в которой вводят индивидууму, страдающему раком, эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора пути Notch и эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора пути Wnt.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что позволяет снизить токсичность по сравнению с токсичностью, наблюдаемой только с по меньшей мере одним ингибитором пути Notch.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch представляет собой ингибитор гамма-секретазы.
13. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибирует по меньшей мере один белок, выбранный из Notch1, Notch2, Notch3, Notch4, DLL1, DLL4, Jagged1, и Jagged2.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибирует по меньшей мере два белка, выбранных из Notch1, Notch2, Notch 3, и Notch 4.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибирует Notch1 и Notch2.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибиторы Notch 2 и Notch 3.
17. Способ по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch представляет собой анти-Notch антитело.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-Notch антитело представляет собой анти-Notch NRR антитело.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-Notch антитело связывается с доменом EGF-подобных повторов Notch.
20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что анти-Notch антитело выбирают из:
a) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 35-40, соответственно;
b) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 33 и 34, соответственно;
c) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 27-32, соответственно;
d) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 25 и 26, соответственно;
e) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 43, 46, 48, 49, 50, и 53, соответственно;
f) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 41 и 42, соответственно;
g) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 58-60, 64, 67, и 71, соответственно;
h) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 55 и 56, соответственно;
i) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 74, 75, 77, и 79-81, соответственно; и
j) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно;
k) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 243-248, соответственно; и
l) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 241 и 242, соответственно.
21. Способ по любому из пп. 17-20, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
23. Способ по п. 13, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибирует по меньшей мере один белок, выбранный из Jagged1 и Jagged2.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибирует Jagged1 и Jagged2.
25. Способ по п. 23 или 24, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch представляет собой анти-Jagged антитело.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что анти-Jagged антитело выбирают из:
a) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 108-113, соответственно;
b) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 106 и 107, соответственно;
c) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 116-121, соответственно;
d) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 114 и 115, соответственно;
e) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 124-129, соответственно;
f) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 122 и 123, соответственно;
g) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 130 и 131, соответственно;
h) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 134-139, соответственно;
i) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 132 и 133, соответственно;
j) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 142-147, соответственно;
k) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 140 и 141, соответственно;
l) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 150-155, соответственно;
m) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 148 и 149, соответственно;
n) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 158-163, соответственно;
o) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 156 и 157, соответственно;
p) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 166-171, соответственно;
q) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 164 и 165, соответственно;
r) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 174-179, соответственно;
s) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 172 и 173, соответственно;
t) антитела, содержащего HVR-H1 согласно SEQ ID NO: 258, и HVR-H2 выбранного из SEQ ID NO: 259 и 260, и HVR-H3 согласно SEQ ID NO: 261, и HVR-L1 согласно SEQ ID NO: 262, и HVR-L2 выбранного из SEQ ID NO: 263-266; и HVR-L3 согласно SEQ ID NO: 267;
u) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи, выбранный из SEQ ID NO: 273-277 и вариабельный участок легкой цепи, выбранный из SEQ ID NO: 268-272;
v) антитела, содержащего HVR-H1 согласно SEQ ID NO: 278, и HVR-H2 выбранного из SEQ ID NO: 279-281, и HVR-H3 согласно SEQ ID NO: 282, и HVR-L1 выбранного из SEQ ID NO: 283 и 284, и HVR-L2 выбранного из SEQ ID NO: 285-287; и HVR-L3 выбранного из SEQ ID NO: 288 и 289; и
w) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи, выбранный из SEQ ID NO: 295-299 и вариабельный участок легкой цепи, выбранный из SEQ ID NO: 290-294.
27. Способ по п. 25 или 26, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
29. Способ по п. 13, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch ингибирует по меньшей мере один белок, выбранный из DLL1 и DLL4.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что ингибитор пути Notch представляет собой анти-DLL антитело.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что анти-DLL антитело представляет собой анти-DLL4 антитело.
32. Способ по п. 30 или 31, отличающийся тем, что анти-DLL антитело представляет собой антитело, которое выбирают из:
a) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 182-187, соответственно;
b) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 180 и 181, соответственно;
c) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 190-195, соответственно;
d) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 188 и 189, соответственно;
e) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 251-256, соответственно; и
f) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 249 и 250, соответственно.
33. Способ по любому из пп. 30-32, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
35. Способ по любому из пп. 30-34, отличающийся тем, что анти-DLL антитело представляет собой биспецифическое антитело.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что анти-DLL антитело связывается с DLL4 и VEGF.
37. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt ингибирует по меньшей мере один белок, выбранный из Wnt, LRP, RSPO и Fzd.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt ингибирует LRP5, LRP6 или оба LRP5 и LRP6.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt представляет собой анти-LRP антитело.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что анти-LRP антитело выбирают из:
a) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 198-203, соответственно;
b) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 196 и 197, соответственно;
c) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 206-211, соответственно;
d) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 204 и 205, соответственно;
e) биспецифического антитела, содержащего первую половину антитела, содержащую HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 198-203, соответственно, и вторую половину антитела, содержащую HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 206-211, соответственно;
f) биспецифического антитела, содержащего первую половину антитела, содержащую вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 196 и 197, соответственно, и вторую половину антитела, содержащую вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 204 и 205, соответственно;
g) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 220 и 221, соответственно;
h) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 214-219, соответственно; и
i) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 212 и 213, соответственно.
41. Способ по п. 39 или 40, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
43. Способ по п. 37, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt ингибирует по меньшей мере один Fzd.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt представляет собой анти-Fzd антитело.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что анти-Fzd антитело представляет собой антитело, которое выбирают из:
a) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 224-229, соответственно;
b) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 222 и 223, соответственно;
c) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 232-237, соответственно; и
d) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 230 и 231, соответственно.
46. Способ по п. 44 или 45, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
48. Способ по п. 37, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt ингибирует по меньшей мере один R-спондин (RSPO).
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt представляет собой анти-RSPO антитело.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что анти-RSPO антитело представляет собой антитело, которое выбирают из:
a) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 300-305, соответственно;
b) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 306 и 307, соответственно;
c) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 308-313, соответственно;
d) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 314 и 315, соответственно;
e) антитела, содержащего HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, и HVR-L3, представленные в SEQ ID NO: 316-321, соответственно; и
f) антитела, содержащего вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, представленные в SEQ ID NO: 322 и 323, соответственно.
51. Способ по п. 49 или 50, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
53. Способ по п. 43, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt представляет собой растворимый Fzd.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что растворимый Fzd содержит внеклеточный домен Fzd и Fc.
55. Способ по п. 53 или 54, отличающийся тем, что растворимый Fzd представляет собой растворимый Fzd8.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что растворимый Fzd8 содержит последовательность SEQ ID NO: 240 или SEQ ID NO: 257.
57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что растворимый Fzd содержит последовательность SEQ ID NO: 240 или SEQ ID NO: 257.
58. Способ по п. 37, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt ингибирует по меньшей мере один Wnt.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt представляет собой анти-Wnt антитело.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
62. Способ по п. 37 или 58, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt представляет собой малую молекулу.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что ингибитор пути Wnt выбирают из LGK974 (2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида), AVN316 (Avalon Pharmaceuticals), и PRI-724 (Prism Pharma Co.).
64. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, рака легкого, рака мозга, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака печени, рака желчных протоков, рака поджелудочной железы, рака кожи, В-клеточных злокачественных опухолей и Т-клеточных злокачественных опухолей.