Мониторинг заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

МОНИТОРИНГ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Е.С. Свердлова, Т.В. Дианова

Кафедра акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Россия, 664017, г. Иркутск, Юбилейный, 100

В исследование включены 376 женщин в возрасте от 16 до 53 лет после получения положительного результата оппортунистического ВПЧ-скрининга (выполненного по самообращению). Обследуемые были разделены по возрасту на три группы: первая - 16-20 лет (128 женщин), вторая 21-30 лет (162 пациентки), третья - старше 30 (86 женщин). Сформирован подход к наблюдению за пациентками с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с папилломави-русной инфекцией, в зависимости от возраста, длительности заболевания, степени изменений цервикального эпителия и методов лечения.

Ключевые слова: ВПЧ, заболевания шейки матки.

Основополагающим фактором в лечении папиллома-ассоциированных заболеваний является компетентность врача. Знания об этиологической роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии рака шейки матки (РШМ), особенностях вириона, который за счет белков Е6 и Е7 способен прятаться от иммунной защиты, определенные трудности диагностики и вероятность самоэлиминации вируса способствуют разным подходам к лечению и наблюдению за пациентками [1, 2, 7, 8, 10]. Тактика невмешательства или агрессивное лечение -что предпочесть? Чем руководствоваться при выборе? Конечно, разработанные прогностические диагностикумы, такие как определение р16 и Ki67, могут с высокой долей вероятности предсказать развитие РШМ у конкретной пациентки, но в большинстве регионов нашей страны, в отдаленных от центра районах это исследование не проводится. Нужно уметь ставить диагнозы на основании клинического осмотра, кольпоскопии, а тактику лечения определять после морфологического заключения. Персонализация лечения и наблюдения с учетом факторов риска развития РШМ, репродуктивных планов, возраста, состояния иммунной системы женщины активно освещаются в публикациях [3, 4, 8, 9, 11, 12, 13]. Согласно рекомендациям Американского противоракового общества (ASCO), Американского общества про кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP), Американского общества по клинической патологии (ASCP) массовые обследования и скрининг ВПЧ в возрасте до 21 года являются экономически неоправданными. Как правило, обследования проводятся только при изменениях на шейке матки и присутствии генитальных инфекций. Средства и методы борьбы с вирусной интервенцией - актуальная тема для обсуждения во врачебной среде.

Цель исследования: сформировать компетентный подход наблюдения за пациентками с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с папиллома-

вирусной инфекцией, в зависимости от возраста, длительности заболевания, степени изменений цервикального эпителия и методов лечения.

Материалы и методы. В исследование были включены 376 женщин в возрасте от 16 до 53 лет, обратившиеся в кабинет патологии шейки матки, организованный на кафедре акушерства и гинекологии ИГМАПО, после получения положительного результата оппортунистического ВПЧ-скрининга (выполненного по самообращению). Всем обратившимся было проведено консультирование, включавшее информацию об ИППП, в том числе об этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ, об опасности курения из-за накопления никотина в цер-викальной слизи и о необходимости регулярных осмотров и обследований. Затем было оформлено добровольное согласие на дальнейшее обследование, лечение и наблюдение на кафедре (согласно Хельсинской декларации о правах человека). Изначально обследуемые были разделены по возрасту на три группы: первая - 16-20 лет (128 женщин), вторая 21-30 лет (162 пациентки), третья - старше 30 (86 женщин). Такое деление было обусловлено общемировыми представлениями о самоэлиминации вируса в молодом возрасте и нецелесообразностью его контроля до 20 лет наряду с опасностью персистенции вируса после 30-летнего рубежа.

В каждой из групп выполнен диагностический стандарт, включавший: клинический и гинекологический осмотр, мазок на атипические клетки с экзо- и эндоцервикса, цифровую видеокольпоскопию на аппарате SENSITEC-2006. По показаниям (для верификации диагноза) выполнялось морфологическое исследование материала с шейки матки и из цервикального канала, после которого были выделены группы пациенток в зависимости от степени поражения церви-кального эпителия по диагнозам в соответствии с МКБ Х пересмотра: цервицит, дисплазии 1-3-й степеней, РШМ. Обязательные лабораторные исследования включали: общий анализ крови, РМП на сифилис, ИФА на ВИЧ, бактериоско-пическую и бактериологическую диагностику ИППП, ПЦР на хламидии и ВПГ, изучение биоценоза влагалища по системе «Фемофлор». Дополнительные лабораторные исследования проведены женщинам с физиологическим (беременность) и приобретенным иммунодефицитом (ВИЧ). Они включали в себя имму-нограмму (определение т-хелперов, т-супрессоров, иммунорегуляторного индекса) и определение вирусной нагрузки ВИЧ. Способы лечения и варианты дальнейшего наблюдения проанализированы в каждой группе.

Полученные данные статистически обработаны с использованием критериев корреляции Пирсона и парного критерия Вилкоксона.

Полученные результаты. Из 128 женщин первой группы 68 (53,1%) имели на экзоцервиксе стык многослойного плоского (МПЭ) и цилиндрического эпителиев (ЦЭ), 42 (32,8%) - МПЭ, а 18 (14,1%) - МПЭ, ЦЭ+УБЭ (уксуснобе-лый эпителий). Цитологические заключения соответствовали норме (NIL) у 54 (42,2%), признаки воспаления установлены у 60 (46,9%), а клетки с низкой степенью плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL) -у 14 (10,9%) (рис. 1,2,3). В спектре генитальных инфекций преобладали: трихомоноз - у 14 (10,9%), хламидиоз - у 10 (7,8%), генитальный микоплазмоз -

у 4 (3,1%), неспецифические цервициты - у 8 (6,25%), кандидозные поражения - у 4 (3,1%). Признаки нарушения биоценоза влагалища обнаружены у 41 (32%) пациентки. В общей сложности 81 (63,3%) обследованная имела местные факторы риска для транзиторного существования папилломавируса. Особое значение здесь принадлежит влагалищному дисбиозу, который способствует снижению секреторного IgA и концентрации гликогена в МПЭ, что, в свою очередь, благоприятствует персистенции ВПЧ. Женщинам с установленными инфекциями проведено этиотропное лечение и нормализация влагалищного биотопа. Контрольные обследования и кольпоскопия проводились через 6 и 12 месяцев. У 86 (85,9%) пациенток ВПЧ не был обнаружен. За 42 женщинами наблюдение продолжено до 2 лет.

Во второй группе обследованы 162 пациентки. Это были женщины без нарушений менструальной функции, без серьезных соматических заболеваний. 72 (44,4%) из них имели в анамнезе роды (от 1 до 3) и аборты, 26 (16,1%) -только аборты, а 64 (39,5%) - не имели беременностей. Значимые факторы риска (курение, раннее начало половой жизни, отсутствие барьерной контрацепции и/или более 4 сексуальных партнеров) - один или несколько - имела каждая вторая из обследованных. Цитологическое исследование соответствовало NIL у 40 (24,7%), ASCUS - у 71 (43,9%), LSIL и HSIL - у 51 (31,4%). Кольпоскопиче-ски шейка не имела изменений у 27 (16,7%), вариант нормы (МПЭ+ЦЭ+ОЖ) -у 74 (45,7%), признаки поражения легкой степени (МЭ + УБЭ + нежная мозаика (М) и пунктация (П) - у 48 (29,6%), а признаки грубых изменений (возвышающийся с четкими контурами УБЭ, грубая П и М) - у 13 (8,0%). При обследовании на генитальные инфекции установлено, что 70 (43,2%) женщин имели ИППП в анамнезе (трихомоноз, хламидиоз, уреамикоплазмоз). На момент исследования в основном диагностированы бактериальный вагиноз - у 42 (25,9%), реже кандидоз - у 14 (8,6%) и уреаплазмоз - у 18 (11,1%). При отсутствии цитологических и кольпоскопических изменений цервикального эпителия 27 (16,7%) женщинам с положительным ВПЧ-тестом было рекомендовано посещать гинеколога 1 раз в год.

Данные пациенток занесены в ПК (в том числе фотокольпоскопия) и дальнейшее наблюдение проводилось в течение 2-3 лет - отрицательной динамики не было. ВПЧ тест через 12 месяцев был отрицательным у 16 (59,3%), а у 11 (40,7%) - еще в течение последующего года. 62 (38,3%) пациенткам, имевшим признаки воспаления по цитологии и картину, соответствующую нормальной зоне трансформации по кольпоскопии, были проведены санация влагалища и аблация экзоцервикса как второй этап лечения воспалительного процесса на шейке матки. В дальнейшем мониторинг проводился ежегодно, исследуемые показатели были в норме, ВПЧ после лечения не был обнаружен. У 73 (45%) пациенток, имевших цитологические и кольпоскопические отклонения от нормы, для верификации диагноза выполнена радиоволновая прицельная (под контролем кольпоскопа) биопсия, а в случае ЗТ второго типа - соскоб из церви-кального канала.

После получения результатов гистологического исследования диагнозы распределились следующим образом: цервицит (N72) - у 38 (52,0%), дисплазия

легкой степени (N87.0) - у 29 (39,8%), дисплазия умеренной степени (N87.1) -у 5 (6,8%) и дисплазия тяжелой степени /рак на месте (D06) - у 1 (1,4%) (рис. 1, 2, 3). При цервиците и дисплазии легкой степени у 32 (47,8%) из 67 пациенток зона трансформации была видна полностью, им выполнена радиоволновая или аргоновая аблация экзоцервикса после предварительной нормализации вагинального биоценоза. 22 (32,8%) пациенткам, планирующим беременность, при отсутствии признаков бактериального воспаления никакие манипуляции на шейке матки не выполнялись.

Наблюдательная тактика в течение 2 лет не выявила ни одного случая перехода в более тяжелое состояние. За это время 12 женщин забеременели и родили детей. 13 (17,8%) пациенткам с ЗТ второго типа выполнена петлевая экс-цизия с захватом 1\3 цервикального канала (все женщины имели роды в анамнезе и деформацию шейки матки). Дисплазия умеренной степени явилась показанием к радиоволновой эксцизии шейки матки у 5 (6,8%) женщин, из них двое не имели родов в анамнезе. Не вызывает сомнений, что конусовидная эксцизия при умеренно-тяжелых дисплазиях позволяет не только удалить патологический эпителий с поверхности, но и иссечь цервикальные железы, в которых накапливаются инфекционные агенты, поддерживающие вирусную активность. Наблюдения за женщинами после эксцизии проводилось каждые 3 месяца в первый год и 1 раз в 6 месяцев на второй год наблюдения. Активность ВПЧ не установлена. 1 пациентка с дисплазией тяжелой степени направлена на лечение к онкологам, где и наблюдается по настоящее время.

В третьей группе (старше 30 лет) было 86 женщин, 65 (75,6%) из них имели беременности и роды, 8 (9,3%) -только аборты и 13 (15,1%) - не имели беременностей. До обследования на кафедре 4 из 5 пациенток этой группы (80,2%) имели различные диагнозы по шейке матки, начиная от «эрозии» и заканчивая «подозрением на рак». Коагуляция эпителия экзоцервикса была выполнена 58 (67,4%), у большинства поводом для процедуры явилось перемещение цилиндрического эпителия на видимую часть экзоцервикса и формирование на стыке ЦЭ и МПЭ открытых и закрытых желез. Предварительное обследование на ИППП проводилось практически всем женщинам, но в этот перечень ВПЧ вошел только у 36,1% . Анамнез по ИППП имели 72 (83,7%): трихомоноз -46 (53,5%), гонорею - 2 (2,3%), хламидиоз - 18 (20,9%), уреа- и микоплазмоз -54 (62,8%), некоторые пациентки - микст-инфекцию. На момент первичного осмотра на кафедре у 28 (32,6%) из обследованных были признаки бактериального вагиноза и у 14 (16,3%) - вульвовагинального кандидоза, другие инфекции обнаружены у 16 (18,6%). Получены следующие цитологические заключения: NIL - у 24 (27,9%), ASCUS - у 13 (15,1%), LSIL - у 34 (39,5%), HSIL -у 15 (17,5%). Кольпоскопически: шейка матки была покрыта МПЭ у 28 (32,6%), имела типичную зону трансформации на экзоцервиксе - у 26 (30,2%), атипичный эпителий легкой степени (тонкий УБЭ, нежную М и П) - у 34 (39,5%), признаки поражения тяжелой степени (грубый УБЭ, М и П) - у 12 (14,0%) пациенток. У 24 (27,9%) женщин из третьей группы цитологическая картина соответствовала кольпоскопической, не было койлоцитов, дискератоцитов, воспаления и нетипичного эпителия. Этим пациенткам не проводилось гистологическое ис-

следование. Им было рекомендовано повторить анализ на ВПЧ спустя 6 и 12 месяцев, одновременно с кольпоскопией. В последствии только в 1-м случае при появлении УБЭ на экзоцервиксе и дискератоцитов в мазке женщине предложено радиоволновое лечение шейки матки. Гистологическое исследование выполнено 62 женщинам. По результатам: хронический цервицит установлен у 22 (35,5%), дисплазия легкой степени - у 26 (42,0%), дисплазия средней степени - у 11 (17,7%), тяжелая дисплазия/рак на месте - у 3 (4,8%) (рис. 1, 2, 3).

Рис. 1. Результаты цитологического исследования цервикальных мазков

Рис. 2. Результаты кольпоскопического исследования

цирпицит

Рис. 3. Результаты гистологического исследования биоптатов шейки матки

Выводы и обсуждения. Объединенные данные по возрастной группе 21-30 лет подтвердили, что диагностика болезней шейки матки должна обязательно включать цитологическое исследование, кольпоскопию в динамике, учет перенесенных и имеющихся генитальных инфекций и факторы риска (курение, высокую сексуальную активность). Нецелесообразно проводить тотальный ВПЧ поиск, поскольку обнаруженный ВПЧ, как правило, исчезнет в течение 1-2 лет. Данные по пациенткам второй группы подтвердили постулат, что при выборе методов лечения определяющим критерием является гистологическое заключение. При дисплазиях средне-тяжелой степени проводятся иссекающие манипуляции, а при легких поражениях - аблационные. Дальнейший мониторинг должен быть ежегодным, кратность наблюдения зависит от данных объективного осмотра, цитологии, кольпоскопии и вагинального биоценоза. В отношении роли ВПЧ, с одной стороны, не нужна гипердиагностика, с другой -важна кольпоскопия в динамике при наличии факторов риска (особенно ЗППП) после лечения болезней шейки матки и ВПЧ-контроль по индивидуальным показаниям. В группу риска по развитию рака шейки матки в группе женщин старше 30 лет нами были включены пациентки, имевшие гистологические признаки дисплазии средне-тяжелой степени; за ними после радиоволновой кони-зации шейки матки велось ежеквартальное наблюдение с включением кольпо-скопии, а цитологическое исследование выполнялось каждые 6 месяцев. Наблюдение за пациентками, пролеченными по поводу хронического цервицита и легкой дисплазии, велось каждые 6 месяцев с контролем ВПЧ. Следует признать, что после хирургических манипуляций на шейке матки значение кольпо-скопии снижается: стык эпителиев смещается в цервикальный канал, зона трансформации не визуализируется, поэтому особое значение приобретают мазок на атипические клетки из цервикального канала и ПЦР ВПЧ. Если мазок без атипии и ВПЧ не обнаружен, то можно проводить рутинные ежегодные осмотры. Если один из показателей (например, ВПЧ) положительный или обнаружены дискератоциты в мазке, то показано наблюдение каждые 3-6 месяцев и при необходимости повторение гистологического исследования.

Мониторирование вирусных поражений шейки матки должно выполняться по определенному стандарту с учетом возраста, репродуктивных планов, факторов риска развития рака шейки матки, но быть регистрируемо-персонализированным, что позволит в каждом конкретном случае подобрать правильную ассоциацию лечебных манипуляций, контролем эффективности которых служит отрицательный ВПЧ-тест.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Белокриницкая Т.Е., Свердлова Е.С. Заболевания шейки матки: рук. для врачей. - Чита: Палитра, 2007. - 46 с.

[2] Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н., Кожурина Е.В., Левакова С.Е., Саркисо-ва А.А. Роль профилактических осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг // Гинекология. - 2012. - № 1. - Т. 14. - С. 75-81.

[3] Кицак В.Я. Папилломавирусная инфекция: современное состояние проблемы // Вестн. последиплом. мед. образ. - 2005. - № 1. - С. 55.

[4] Кондриков Н.И. Патология матки. - М.: Практическая медицина, 2008. - С. 37-71.

[5] Минкина Г.Н. Мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. В.Н. Прилепской. - М.: МЕД-пресс-информ, 2008. - С. 8-15.

[6] Организация специализированной помощи пациенткам с генитальной папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, А.А. Кубанов [и др.] // Венеролог. 2007. - № 2. - С. 36-42.

[7] Патология шейки и тела матки: рук. для врачей / Под ред. Е.В. Коханевич. - Нежин: Гидромакс, 2009. - 352 с.

[8] Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирусная и герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии: Учеб.-метод. пособие. - М., 2007. - 46 с.

[9] Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин // Акушерство и гинекология. -2011. - № 5. - С. 123-128.

[10] Радзинский В.Е. Рук-во к практическим занятиям по гинекологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

[11] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. -3-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

[12] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011.

[13] Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008.

[14] Сабдулаева Э.Х., Оламова А.О., Бебнева Т.Н., Павлович С.В., Роговская С.И. Пре-гравидарная подготовка женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2011. - № 6. -С. 152-159.

MONITORING DISEASES CERVIX ASSOCIATED WITH HPV INFECTION

E.S. Sverdlova, T.V. Dianova

Department of Obstetrics and Gynecology GBOU DPO Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education 100, Jubilee, Irkutsk, 664017, Russia

The study included 376 women aged 16 to 53 years after receiving a positive result of opportunistic HPV screening (performed by self-reversal). Surveyed were divided by age into three groups: the first - 16-20 years (128 women), the second 21-30 years (162 patients), the third - over 30 (86 women). Formed approach to monitoring of the patients with diseases of the cervix associated with HPV infection, depending on age, disease duration, degree of changes in the cervical epithelium and treatments.

Key words: HPV, diseases of the cervix.