СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛИЗОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ОБРАЗОВАНИЯ ИХ ГИДРОГЕЛЕЙ

1. Способ получения функционализованных производных гиалуроновой кислоты, включающий следующие последовательные стадии:
a) активация по меньшей мере одной гидроксильной группы гиалуроновой кислоты, взятой в виде соли, растворимой в органических растворителях, путем взаимодействия указанной соли гиалуроновой кислоты в полярном апротонном растворителе с карбонилирующим агентом, выбираемым из фениловых эфиров карбоновых кислот и фениловых эфиров галогенмуравьиной кислоты;
2
2
b) взаимодействие активированной соли гиалуроновой кислоты, полученной на стадии (а), по реакции нуклеофильного замещения с соединением общей формулы NH-R, где R выбирают из группы, состоящей из NH, аминоалкильной группы, алкильной или арилалкильной цепей, полиакрильной цепи, полиоксиэтиленовой цепи или низкомолекулярных соединений (например, лекарственных агентов) или высокомолекулярных соединений.
2. Способ по п.1, в котором указанный карбонилирующий агент выбирают из бис(4-нитрофенилкарбоната) и хлорфенилкарбоната.
2
2
2
n
2
3. Способ по п.1, в котором указанное соединение общей формулы NH-R выбирают из гидразина и диаминоалкильной группы формулы NH-(CH)-NH, где число n составляет от 1 до 30, предпочтительно от 1 до 10.
4. Способ по п.1, в котором указанную соль гиалуроновой кислоты выбирают из тетрабутиламмониевой и цетилтриметиламмониевой солей.
5. Способ по п.1, в котором указанный полярный апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и их смесей.
6. Способ по п.1, в котором как стадию активации (а), так и стадию нуклеофильного замещения (b) осуществляют при температуре от 10 до 60°С.
7. Способ получения гидрогеля, состоящий в том, что функционализованное производное гиалуроновой кислоты, полученное по пункту 1, подвергают поперечному самосшиванию в присутствии карбодиимида в качестве активирующего агента или химическому поперечному сшиванию при помощи бифункциональных или полифункциональных сшивающих агентов.
8. Способ по п.1, в котором функционализованное производное гиалуроновой кислоты в форме соли, полученное на указанной стадии (b), подвергают дальнейшей функционализации путем нуклеофильного замещения при взаимодействии с соединением формулы Y-R', где Y является легко уходящей группой, выбираемой из галогена, N-оксисукцинимида, алкоксильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, или представляет электрофильную часть ангидрида или эпоксида, a R' выбирают из группы, состоящей из акрилоила или метакрилоила, возможно замещенные, или группы, которая является частью соединения, растворимого в органических растворителях или в водной среде.
9. Способ по п.8, в котором указанную дальнейшую функционализацию осуществляют в водной среде или в органическом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, выбираемом из группы, состоящей из диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида и их смесей.
10. Способ по п.8, в котором указанн дальнейшую функционализацию осуществляют при температуре от 5°С до 60°С.
11. Способ по п.8, в котором указанную дальнейшую функционализацию осуществляют в присутствии катализатора, выбираемого из группы, состоящей из диэтиламина, триэтиламина, диметиламинопиридина и их смесей.
12. Способ по п.8, в котором указанное соединение формулы Y-R' соответствует метакриловому ангидриду, метакрилоилхлориду, акрилоилхлориду, глицидилакрилату или глицидилметакрилату.
13. Способ по п.8, в котором указанное соединение формулы Y-R' соответствует N-оксисукцинимидному эфиру или диэфиру N,N'-дибензоил-L-цистина или сходныму производному.
14. Способ по п.13, в котором производное, полученное путем указанной дальнейшей функционализации, подвергают восстановлению с получением бензоилцистеиновой группировки или сходных производных.
15. Функционализованное производное гиалуроновой кислоты с молекулярной массой в диапазоне 50000-1500000 Да, полученное способом по п.1.
16. Функционализованное производное по п.15, в котором степень функционализации по гидроксильным группам гиалуроновой кислоты составляет от по меньшей мере одного гидроксила до всех гидроксилов гиалуроновой кислоты.
17. Функционализованное производное по п.15, полученное способом по п.12.
18. Гидрогель, содержащий Функционализованное производное гиалуроновой кислоты по п.17, полученный путем фотосшивания, в котором концентрация указанного функционализованного производного в водном или органическом растворителе составляет от 1% (мас./об.) до 20% (масса/объем).
19. Гидрогель по п.18, полученный путем облучения продолжительностью от 5 мин до 10 ч с максимальной длиной волны в диапазоне от 180 до 800 нм в присутствии радикального инициатора или без него.
20. Гидрогель, содержащий функционализованное производное гиалуроновой кислоты по п.17, полученный в результате воздействия гамма- или микроволнового или иного ионизующего излучения.
21. Функционализованное производное по п.15, полученное способом по п.13.
22. Гидрогель, содержащий функционализованное производное гиалуроновой кислоты по п.21, полученный путем спонтанного окисления на воздухе.
23. Гидрогели, полученные способом по п.7 или по п.18, в форме нано- или микрочастиц, пленок, мембран, волокон и объемных сетей (скаффолдов).
24. Применение гидрогелей по п.23 для изготовления систем для пролонгированного высвобождения лекарств или генетического материала, или систем для покрывания ран, органов или тканей, или имплантируемых материалов, или опорных структур (скаффолдов) для регенерации тканей.