АНТИТЕЛА ПРОТИВ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (EGFR) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Композиция, содержащая тройку антител против EGFR, включающую первое антитело, второе антитело и третье антитело, при этом (i) первое антитело является антителом, выбранным из группы, или конкурирует за с EGFR с антителом, выбранным из группы, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело, выбранное из группы, состоящей из са, cb и cc; (ii) второе антитело является антителом, выбранным из группы, или конкурирует за с EGFR с антителом, выбранным из группы, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело, выбранное из группы, состоящей из cd, се и cf; и (iii) третье антитело является антителом, выбранным из группы, или конкурирует за с EGFR с антителом, выбранным из группы, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело, выбранное из группы, состоящей из cg, ch, ci, cj и ck.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что (i) первое антитело является антителом, или конкурирует за с EGFR с антителом, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ca (содержащее CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, указанные в SEQ ID NO:29, 30 и 34, соответственно, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, указанные в SEQ ID NO:48, 45 и 49, соответственно); (ii) второе антитело является антителом, или конкурирует за с EGFR с антителом, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cd (содержащее CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, указанные в SEQ ID NO:29, 30 и 31, соответственно, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, указанные в SEQ ID NO:53, 54 и 55, соответственно); (iii) третье антитело является антителом, или конкурирует за с EGFR с антителом, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ch (содержащее CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, указанные в SEQ ID NO:23, 24 и 26, соответственно, и CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, указанные в SEQ ID NO:39, 40 и 42, соответственно).
3. Применение композиции по любому из п.1 или 2 для изготовления лекарства для лечения онкологического заболевания.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что лечение онкологического заболевания является лечением с применением комбинированной терапии с дополнительным лекарственным средством, которое является противораковым агентом.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что противораковый агент включает ингибитор топоизомеразы.
6. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом EGFR и содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11, и дополнительно содержит вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21 и 22.
7. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом EGFR и содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, включающие аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из:
(a) SEQ ID NO:9 и SEQ ID NO:20, соответственно;
(6) SEQ ID NO:10 и SEQ ID NO:21, соответственно;
(в) SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:22, соответственно;
(г) SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:12, соответственно;
(д) SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:13, соответственно;
(е) SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:14, соответственно;
(ж) SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:15, соответственно;
(з) SEQ ID NO:5 и SEQ ID NO:16, соответственно;
(и) SEQ ID NO:6 и SEQ ID NO:17, соответственно; и
(к) SEQ ID NO:8 и SEQ ID NO:19, соответственно.
8. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом EGFR и содержит последовательности областей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой и легкой цепей, при этом последовательности областей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой и легкой цепей выбраны из:
(а) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:34, 20 и 29, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:49, 45 и 48, соответственно;
(б) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:37, 36 и 35, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:51, 45 и 50, соответственно;
(в) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:38, 36 и 35, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:52, 45 и 48, соответственно;
(г) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:31, 30 и 29, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:55, 54 и 53, соответственно;
(д) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:32, 30 и 29, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:56, 54 и 53, соответственно;
(е) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:33, 30 и 29, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:56, 54 и 53, соответственно;
(ж) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:25, 24 и 23, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:41, 40 и 39, соответственно;
(з) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:26, 24 и 23, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:42, 40 и 39, соответственно;
(и) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:27, 24 и 23, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:43, 40 и 39, соответственно;
(к) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:28, 24 и 23, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:46, 45 и 44, соответственно; и
(л) последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:28, 24 и 23, соответственно, и последовательностей CDR3, CDR2 и CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:47, 45 и 44, соответственно.
9. Выделенное моноклональное антитело, которое конкурирует за связывание с внеклеточным доменом EGFR с любым одним из антител по п.7 или связывается с тем же эпитопом, что и любое одно из антител по п.7.
10. Выделенное антитело по любому из пп.6-9, отличающееся тем, что антитело принадлежит человеку, является химерным или гуманизированным.
2
11. Выделенное антитело по любому из пп.6-9, отличающееся, тем, что антитело выбрано из группы, состоящей из биспецифичного антитела, иммуноконъюгата. Fab, Fab', ScFv, белка-миметика антител, созданного компанией Affibody АВ, авимера, наноантитела и доменного антитела.
12. Композиция, содержащая пару антител, выбранную из пар, указанных в таблице II или таблице III, при этом каждое антитело является антителом по любому из пп.6-11.
13. Композиция, содержащая тройку антител, выбранную из троек, указанных в таблице IV или таблице V, при этом каждое антитело является антителом по любому из пп.6-11.
14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что каждое из антител, содержащихся в композиции, связывается с EGFR с показателем Ко более приемлемым, чем 100 нМ.
15. Композиция по любому из п.12, или 13, или 14, отличающаяся тем, что композиция демонстрирует, по меньшей мере, одну из следующих особенностей:
(а) ингибирование фосфорилирования AKT или ERK, согласно определению при клеточном анализе in vitro;
(б) ингибирование роста опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR in vitro;
(в) ингибирование роста опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, в ксенотрансплантационной модели in vivo;
(г) ингибирование связывания лиганда с внеклеточным доменом EGFR in vitro;
(д) ингибирование димеризации EGFR in vitro; или
(е) снижение количества EGFR на поверхности клеток in vitro.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что ингибирование является аддитивным или синергичным эффектом, по сравнению с препаратом, который содержит индивидуальное тело, входящее в состав композиции, в количестве (в молях), эквивалентном суммарному количеству (в молях) объединенных антител в композиции.
17. Композиция, содержащая два или несколько антител, при этом два из двух или нескольких антител выбраны из группы, состоящей из:
(а) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела cd или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cd или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cd;
(б) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела се или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом се, или связывается с тем же эпитопом, что и антитело се;
(в) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела cf или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cf или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cf;
(г) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела cg или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cg или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cg;
(д) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела ch или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ch или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ch;
(е) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела ci или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ci или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ci;
(ж) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела cj или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cj или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cj;
(з) антитела са или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом са или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела ck или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ck или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ck;
(и) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cb, и антитела cd или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cd или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cd;
(к) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb или связывается с тем же эпитопом, что и антитело са, и антитела се или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом се или связывается с тем же эпитопом, что и антитело се;
(л) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cb, и антитела cf или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cf или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cf;
(м) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb и антитела cg, или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cg или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cg;
(н) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb, и антитела ch или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ch или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ch;
(о) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb, и антитела ci или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ci или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ci;
(п) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb, и антитела cj или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cj или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cj;
(p) антитела cb или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cb, и антитела ck или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ck или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ck;
(с) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела cd или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cd или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cd;
(т) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела се или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом се или связывается с тем же эпитопом, что и антитело се;
(у) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела cf или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cf или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cf;
(х) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела cg или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cg или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cg;
(ц) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела eh или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом eh или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ch;
(ч) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела ci или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ci или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ci;
(э) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела cj или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cj или связывается с тем же эпитопом, что и антитело cj;
(ю) антитела cc или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом cc, и антитела ck или антитела, которое конкурирует за связывание с EGFR с антителом ck или связывается с тем же эпитопом, что и антитело ck.
18. Композиция по любому из пп.12, или 13, или 17, отличающаяся тем, что антитела:
(а) выбраны из группы, состоящей из антител va и vd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vd; или
(б) группы, состоящей из антител va и ve, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и ve; или
(в) группы, состоящей из антител va и vf, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vf;
(г) группы, состоящей из антител va и vg, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vg;
(д) группы, состоящей из антител va и vh, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vh;
(е) группы, состоящей из антител va и vi, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vi или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vi;
(ж) группы, состоящей из антител va и vj, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vj или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vj;
(з) группы, состоящей из антител vb и vd, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va и vi или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va и vi;
(и) группы, состоящей из антител vb и ve, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb и ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb и ve;
(к) группы, состоящей из антител vb и vf, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb и vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb и vf;
(л) группы, состоящей из антител vb и vg, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb и vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb и vg;
(м) группы, состоящей из антител vb и vh, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb и vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb и vh;
(н) группы, состоящей из антител vb и vi, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb и vi или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb и vi;
(о) группы, состоящей из антител vb и vj, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb и vj или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb и vj;
(п) группы, состоящей из антител vc и vd, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и vd;
(р) группы, состоящей из антител vc и ve, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и ve;
(с) группы, состоящей из антител vc и vf, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и vf;
(т) группы, состоящей из антител vc и vg, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и vg;
(у) группы, состоящей из антител vc и vh, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и vh;
(ф) группы, состоящей из антител vc и vi, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и vi или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и vi; и
(х) группы, состоящей из антител vc и vj, или антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc и vj или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc и vj.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что дополнительно содержит третье антитело.
20. Композиция по п.19, отличающаяся тем, что антитела являются:
(а) группой, состоящей из антител са, cg, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, cg, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, cg и cd;
(б) группой, состоящей из антител са, cg, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, cg, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, cg и се;
(в) группой, состоящей из антител са, cg, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, cg, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, cg и cf;
(г) группой, состоящей из антител са, ch, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ch, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ch и cd;
(д) группой, состоящей из антител са, ch, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ch, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ch и се;
(е) антителами са, ch, cf, и антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ch, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ch и cf;
(ж) группой, состоящей из антител са, ci, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ci, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ci и cd;
(з) группой, состоящей из антител са, ci, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ci, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ci и се;
(и) группой, состоящей из антител са, ci, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ci, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ci и cf;
(к) группой, состоящей из антител са, cj, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, cj, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, cj и cd;
(л) группой, состоящей из антител са, cj, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, cj, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, cj и се;
(м) группой, состоящей из антител са, cj, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, cj, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, cj и cf;
(н) группой, состоящей из антител са, ck, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ck, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ck и cd;
(о) группой, состоящей из антител са, ck, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ck, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ck и се;
(п) группой, состоящей из антител са, ck, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами са, ck, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела са, ck и cf;
(р) группой, состоящей из антител cb, cg, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, cg, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, cg и cd;
(с) группой, состоящей из антител cb, cg, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, cg, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, cg и се;
(т) группой, состоящей из антител cb, cg, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, cg, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, cg и cf;
(у) группой, состоящей из антител cb, ch, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ch, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ch и cd;
(ф) группой, состоящей из антител cb, ch, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ch, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ch и се;
(х) группой, состоящей из антител cb, ch, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ch, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ch и cf;
(ц) группой, состоящей из антител cb, ci, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ci, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ci и cd;
(ч) группой, состоящей из антител cb, ci, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ci, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ci и се;
(э) группой, состоящей из антител cb, ci, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ci, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ci и cf;
(ш) группой, состоящей из антител cb, cj, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, cj, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, cj и cd;
(щ) группой, состоящей из антител cb, cj, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, cj, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, cj и се;
(ю) группой, состоящей из антител cb, cj, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, cj, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, cj и cf;
(я) группой, состоящей из антител cb, ck, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ck, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ck и cd;
(аа) группой, состоящей из антител cb, ck, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ck, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ck и се;
(бб) группой, состоящей из антител cb, ck, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cb, ck, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cb, ck и cf;
(вв) группой, состоящей из антител cc, cg, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, cg, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, cg и cd;
(гг) группой, состоящей из антител cc, cg, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, cg, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, cg и се;
(дд) группой, состоящей из антител cc, cg, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, cg, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, cg и cf;
(ее) группой, состоящей из антител cc, ch, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ch, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ch и cd;
(жж) группой, состоящей из антител cc, ch, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ch, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ch и се;
(зз) группой, состоящей из антител cc, ch, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ch, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ch и cf;
(ии) группой, состоящей из антител cc, ci, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ci, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ci и cd;
(кк) группой, состоящей из антител cc, ci, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ci, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ci и се;
(лл) группой, состоящей из антител cc, ci, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ci, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ci и cf;
(мм) группой, состоящей из антител cc, cj, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, cj, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, cj и cd;
(нн) группой, состоящей из антител cc, cj, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, cj, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, cj и се;
(оо) группой, состоящей из антител cc, cj, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, cj, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, cj и cf;
(пп) группой, состоящей из антител cc, ck, cd, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ck, cd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ck и cd;
(рр) группой, состоящей из антител cc, ck, се, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ck, се или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ck и се;
(ее) группой, состоящей из антител cc, ck, cf, и антител, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами cc, ck, cf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела cc, ck и cf;
21. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что антитела являются:
(а) антителами va, vi, vd, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и vd;
(б) антителами va, vi, ve, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и ve;
(в) антителами va, vi, vf, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и vf;
(г) антителами va, vj, vg, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и vg;
(д) антителами va, vj, vh, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и vh;
(е) антителами va, vj, vd, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vj, vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vj и vd;
(ж) антителами va, vj, ve, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и ve;
(з) антителами va, vj, vf, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vi, vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vi и vf;
(и) антителами va, vj, vg, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vj, vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vj и vg;
(к) антителами va, vj, vh, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами va, vj, vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела va, vj и vh;
(л) антителами vb, vi, vd, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vi, vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vi и vd;
(м) антителами vb, vi, ve, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vi, ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vi и ve;
(н) антителами vb, vi, vf, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vi, vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vi и vf;
(о) антителами vb, vi, vg, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vi, vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vi и vg;
(п) антителами vb, vi, vh, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vi, vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vi и vh;
(р) антителами vb, vj, vd, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vj, vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vj и vd;
(с) антителами vb, vj, ve, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vj, ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vj и ve;
(т) антителами vb, vj, vf, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vj, vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vj и vf;
(у) антителами vb, vj, vg, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vj, vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vj и vg;
(ф) антителами vb, vj, vh, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vb, vj, vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vb, vj и vh;
(х) антителами vc, vi, vd, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vi, vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vi и vd;
(ц) антителами vc, vi, ve, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vi, ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vi и ve;
(ч) антителами vc, vi, vf, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vi, vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vi и vf;
(э) антителами vc, vi, vg, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vi, vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vi и vg;
(ш) антителами vc, vi, vh, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vi, vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vi и vh;
(щ) антителами vc, vj, vd, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vj, vd или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vj и vd;
(ю) антителами vc, vj, ve, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vj, ve или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vj и ve;
(я) антителами vc, vj, vf, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vj, vf или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vj и vf;
(аа) антителами vc, vj, vg, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vj, vg или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vj и vg; или
(бб) антителами vc, vj, vh, или антителами, которые конкурируют за связывание с EGFR с антителами vc, vj, vh или связываются с тем же эпитопом, что и антитела vc, vj и vh.
22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что дополнительный противораковый агент включает ингибитор топоизомеразы.
23. Применение композиции по любому из пп.12-22 для производства лекарственного средства для лечения рака с помощью сочетанной терапии с дополнительным противораковым средством.
24. Набор, содержащий композицию по любому из пп.12-22 в контейнере.
25. Набор по п.24, отличающаяся тем, что контейнер содержит композицию в одном флаконе.
26. Способ выбора комбинации моноклональных антител, каждое из которых связывается с внеклеточным доменом EGFR, включающий выбор по меньшей мере двух антител, каждое из которых имеет значение IC90, более пригодное, чем 80 нМ, в отношении ингибирования EGFR-опосредованной передачи сигнала, которые не конкурируют друг с другом за связывание с внеклеточным доменом EGFR и каждое из которых демонстрирует по меньшей мере одну из следующих особенностей:
(i) ингибирование роста клеток, экспрессирующих EGFR, в ксенотрансплантационной модели in vivo;
(ii) ингибирование связывания лиганда с внеклеточным доменом EGFR in vitro;
(iii) ингибирование димеризации EGFR in vitro; или
(iv) снижение количества EGFR на поверхности клеток in vitro.
(v) ингибирование фосфорилирования AKT или ERK, согласно определению при клеточном анализе in vitro.