ПРОИЗВОДНЫЕ БОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
BORONIC ACID DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным α-аминобороновой кислоты. Эти соединения являются полезными для ингибирования активности иммунопротеасомы (LMP7) и для лечения и/или предотвращения медицинских состояний, вызванных активностью иммунопротеасомы, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания и пролиферативные заболевания. В частности, соединения настоящего изобретения являются селективными ингибиторами иммунопротеасомы.
Предпосылки к созданию изобретения
Протеасома (также известна как макропейн, мильтикаталитическая протеаза и 20S протеаза) представляет собой высокомолекулярную, мультисубъединичную протеазу, которая была идентифицирована в каждом исследованном виде от архебактерии до человека. Фермент имеет природную молекулярную массу приблизительно 650,000 и, как обнаружено с помощью электронной микроскопии, характерную цилиндрическую морфологию (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; и Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). Субъединицы протеасомы имеют молекулярную массу в диапазоне от 20,000 до 35,000, и гомологичны друг с другом, но не с какой-либо из известных протеаз.
20S протеасома представляет собой цилиндрический мультикаталитический протеазный комплекс с молекулярной массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, классифицируемых как α- и β-типа, которые расположены в 4 упакованных гептамерных кольцах. У дрожжей и других эукариот 7 различных α субъединиц образуют наружные кольца и 7 различных β субъединиц составляют внутренние кольца. α субъединицы служат в качестве связывающих сайтов для 19S (РА700) и 1 IS (PA28) регуляторных комплексов, а также в качестве физического барьера для внутренней протеолитической камеры, образуемой двумя кольцами β субъединиц. Таким образом, полагают, что in vivo протеасома существует в виде 26S частицы ("26S протеасома"). В экспериментах in vivo было показано, что ингибирование 20S формы протеасомы легко может коррелировать с ингибированием 26S протеасомы.
Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей β субъединиц при образовании частицы обнажает амино-концевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом, субъединицы, которые отвечают в протеасоме за каталитическую активность, обладают аминоконцевым нуклеофильным остатком и эти субъединицы относятся к семейству N-концевых нуклеофильных (Ntn) ATTY REF: 26500-0023 WO 1 гидролаз (где нуклеофильный N-концевой остаток представляет собой, например, Cys, Ser, Thr, и другие нуклеофильные фрагменты). Это семейство включает, например, пенициллин G ацилазу (PGA), пенициллин V ацилазу (PVA), глутамин PRPP амидотрансферазу (GAT) и бактериальную гликозиласпарагиназу. Дополнительно к повсеместно экспрессируемым β субъединицам, высшие позвоночные также имеют три интерферон-γ-индуцируемые β субъединицы (LMP7, LMP2 и MECL1), которые заменяют их нормальные аналоги, β5, β1 и β2, соответственно. Когда представлены все три IFN-γ-индуцируемые субъединицы, протеасому называют "иммунопротеасомой". Таким образом, эукариотические клетки могут иметь две формы протеасом в различных соотношениях.
За счет использования различных пептидных субстратов, были определены три основные протеолитические активности для эукариотических 20S протеасом: химотрипсиноподобная активность (CT-L), которая обеспечивает отщепление после больших гидрофобных остатков; трипсиноподобная активность (T-L), которая обеспечивает отщепление после основных остатков; и пептидилглутамил-пептид гидролизирующая активность (PGPH), которая обеспечивает отщепление после кислотных остатков. Также протеасоме были приписаны две дополнительные менее характерные активности: BrAAP активность, которая обеспечивает отщепление после разветвленных аминокислот; и SNAAP активность, которая обеспечивает отщепление после небольших нейтральных аминокислот. Несмотря на то, что обе формы протеасомы обладают всеми пятью ферментативными активностями, были описаны различия в степени проявления активностей между формами на основании специфических субстратов. Для обеих форм протеасомы полагают, что основные протеасомные протеолитические активности обеспечиваются различными каталитическими сайтами в пределах 20S ядра.
У эукариот распад белков преимущественно опосредуется с помощью убиквитинового пути, в котором белки, нацеленные для разрушения, лигируются с полипептидом убиквитином, состоящим из 76 аминокислот. После нацеливания, убиквитинированные белки затем служат в качестве субстратов для 26S протеасомы, которая расщепляет белки на короткие пептиды путем воздействия ее трех основных протеолитических активностей. Кроме осуществления основной функции во внутриклеточном обмене белков, опосредованное протеасомой разложение также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация класса I главного комплекса гистосовместимости (МНС), апоптоз и жизнеспособность клеток, процессирование антигена, активация NF-κВ и передача провоспалительных сигналов.
Активность протеасомы является высокой при заболеваниях, связанных с мышечной атрофией, в которые задействован распад белков, таких как мышечная дистрофия, злокачественное новообразование и СПИД. Полученные данные также указывают на возможную роль протеасомы при процессировании антигенов для молекул класса I MHC (Goldberg, и др. (1992) Nature 357:375-379).
Протеасомы вовлечены в нейродегенеративные заболевания и нарушения, такие как боковой амиотрофический склероз (ALS) (J Biol Chem 2003, Allen S и др., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k и др.), синдром Шегрена (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer Т и др.), системная эритематозная волчанка и волчаночный нефрит (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa и др., J Immunol, 2010, Lang VR и др., Nat Med, 2008, Neubert K и др.), гломерулонефрит (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho и др.), ревматоидный артрит (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW и др.), воспалительное заболевание кишечника (IBD), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона (Gut 2010, Schmidt N и др., J Immunol 2010, Basler M и др., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S и др.), рассеянный склероз (Eur J Immunol 2008, Fissolo N и др., J Mol Med 2003, Elliott PJ и др., J Neuroimmunol 2001, Hosseini и др., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL и др.), боковой амиотрофический склероз (ALS) (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k и др., J Biol Chem 2003, Allen S и др.), остеоартрит (Pain 2011, Ahmed s и др., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S и др.), атеросклероз (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng В и др., псориаз (Genes & Immunity, 2007, Kramer U и др.), миастения гравис (J Immunol, 2011, Gomez AM и др.), фиброз кожи (Thorax 2011, Mutlu GM и др., Inflammation 2011, Koca SS и др., Faseb J 2006, Fineschi S и др.), фиброз почек (Nephrology 2011 Sakairi T и др.), фиброз сердца (Biochem Pharmacol 2011, Ма у и др.,) фиброз печени (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan А и др.), фиброз легких (Faseb J 2006, Fineschi S и др.), Ig А-нефропатия (Kidney Int, 2009, Coppo R и др.), васкулит (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho и др.), отторжение трансплантата (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J и др.), гематологические злокачественные опухоли (Br J Haematol 2011, singh AV и др., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D и др.) и астма.
Тем не менее, следует отметить, что коммерчески доступные ингибиторы протеасомы ингибируют как конститутивные, так и иммуно-формы протеасомы. Даже бортезомиб, разрешенный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) ингибитор протеасомы для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, не различает эти две формы (Altun и др., Cancer Res 65:7896, 2005). Кроме того, применение бортезомиба связано с проявляющейся во время лечения болезненной периферической нейропатией (PN), причем эта индуцированная бортезомибом нейродегенерация in vitro происходит с помощью механизмов, независимых от протеасом, согласно чему бортезомиб ингибирует некоторые непротеасомные мишени in vitro и in vivo (Clin. Cancer Res, 17(9), May 1, 2011).
Дополнительно к общепринятым ингибиторам протеасом, новый подход может быть специфически нацелен на гематологически-специфическую иммунопротеасому, таким образом повышая общую эффективность и уменьшая отрицательные нецелевые эффекты. Было показано, что ингибитор, специфический к иммунопротеасоме, может проявлять усиленную эффективность на клетках гематологического происхождения (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).
Таким образом, существует потребность в обеспечении новых ингибиторов протеасомы, которые являются селективными к одной специфической форме протеасомы. В частности, существует необходимость в обеспечении селективных ингибиторов иммунопротеасомы, которые можно было бы применять в качестве терапевтических средств для лечения, например, SLE или других иммунных или аутоиммунных расстройств в контексте ревматоидного артрита. Селективные ингибиторы иммунопротеасомы полезны для того, чтобы минимизировать нежелательные побочные эффекты, опосредованные ингибированием конститутивной протеасомы или других непротеосомальных мишеней.
В WO 2013/092979 А1 описаны производные бороновой кислоты, которые проявляют селективность в отношении ингибирования активности LMP7. Однако, степень селективности, которая достижима с описанными типами соединений, ограничена, в частности, в отношении расщепления ингибирующей активности конститутивной протеасомы.
Неожиданно было обнаружено, что производные аминобороновой кислоты в соответствии с данным изобретением также ингибируют LMP7 и обладают выгодными свойствами с точки зрения их применения при лечении и/или предотвращении медицинских состояний, вызванных активностью иммунопротеасомы, по сравнению с соединениями, описанными в WO 2013/092979 А1. В частности, соединения настоящего изобретения способны ингибировать активность иммунопротеасомы (LMP7), обеспечивая значительное расщепление ингибирующей активности конститутивной протеасомы. Благодаря Michel-рецепторному мотиву (например, акриламиду) в качестве неотъемлемой части соединений настоящего изобретения, который позволяет специфическое взаимодействие с аминокислотой, которая присутствует только в иммунопротеасоме, но не в конститутивной протеасоме, селективность возрастает при более длительном времени инкубации. Например, в клеточных анализах с временем инкубации 2 ч наблюдается значительно более высокая селективность. Кроме того, структурная сборка соединений обеспечивает простую и прямую точную регулировку свойств соединений. Другими важными преимуществами являются их хорошие результаты в отношении связывания с белками плазмы, ингибирования CYP, профиля PK и биодоступности при пероральном введении.
Краткое описание изобретения
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами субъединицы иммунопротеасомы LMP7. Они проявляют значительную селективность по отношению к LMP7 по сравнению с Beta5 (cP) и хорошие свойства с точки зрения растворимости, связывания с белками плазмы, ингибирования CYP, профиля PK и биодоступности при пероральном введении.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I)
где
2
n
2
r
2
2
3a
4a
4a
LX означает (СН), где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, OR, (CH)-OR, С3-С6-циклоалкил, Ar1 и/или Het2, и/или где 1 CH группа может быть заменена на С3-С6-циклоалкильную группу О, S, SO или SO;
2
m
2
2
3a
4a
LY означает (СН), где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, R и/или OR, и/или где 1 или 2 не расположенные рядом СН группы могут быть заменены на О, SO и/или SO;
3a
4a
4a
4a
4a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
2
r
2
2
2
2
Х означает α,β-ненасыщенную амидную или сульфонамидную группу формулы ха), xb), xc), xd) или хе), где циклические остатки в формулах xb), хс) и хе), каждый независимо друг от друга, не замещены или моно- или дизамещены посредством Hal, R, OR, (CH)-OR, COOR, COR, CONRR, NRCOR, NRR, Ar1, CH-Ar1, HetAr и/или CH-HetAr, где Ar1 и HetAr либо сконденсированы с циклическим остатком, либо присоединены через одинарную связь, и/или где 1 или 2 циклические CH группы могут быть заменены на С=O, О, S, NR, SO или SO:
2
Q означает С=O или SO;
3c
Y означает OR или Сус;
1
2
1
2
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или C1-С6-алкил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ)
3a
3b
3c
R, R, R означают линейный или разветвленный C1-С6-алкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, ОН и/или OAlk;
4a
4b
3a
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или R;
5a
5b
4a
5a
5b
2
r
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, A1, ОН, (СН)-OR, Ar1 или Het1, или R и R вместе образуют С3-С6-циклоалкильный остаток;
6
R означает Н, Ar1, Het1 или A1;
7
8
9
10
4a
4b
4a
4a
4b
2
p
2
p
2
p
2
p
2
p
2
2
p
2
р
2
p
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, (CH)-A1, (CH)-Ar1, (CH)-Het1, (CH)-CN, (CH)-NO, (CH)-NRR, (СН)-COOR или (CH)-CONRR;
4a
4a
4a
4a
2
r
2
A1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, Alk, CN, SR, OR и/или (CH)-OR, и где 1, 2 или 3 СН группы С3-С6-циклоалкила могут быть заменены на О, С=O и/или NR;
Alk означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F или С1;
2
2
2
r
2
r
2
r
2
r
3a
4a
4a
4a
4b
4a
4b
3a
3a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
Ar1 означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, NO, CN, R, SR, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, (CH)-CONRR, (CH)-NRCOR, (CH)-NRR и/или (CH)-OR;
2
2
2
r
2
r
2
r
2
r
3a
4a
4a
4a
4b
4a
4b
3a
3a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
Het1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, где каждый гетероцикл независимо может быть не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, NO, CN, R, OR, SR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, (CH)-CONRR, (CH)-NRCOR, (CH)-NRR и/или (CH)-OR;
3a
4a
4a
4b
4a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
2
2
r
2
r
2
r
2
r
Ar2 означает фенил, бифенил или нафтил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR (CH)-CONRR, (CH)-NRCOR, (CH)-NRR и/или (СН)-OR;
3a
4a
3a
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
2
2
r
2
r
2
r
2
r
Het2 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONHR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, (CH)-CONRR, (CH)-NRCOR, (CH)-NRR и/или (CH)-OR;
3a
4a
4a
4b
4a
4b
3a
3a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
2
2
r
2
r
2
r
2
r
HetAr означает ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, (CH)-CONRR, (CH)-NRCOR, (CH)-NRR и/или (CH)-OR;
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
Cyc означает моно- или бициклический 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членный углеводород или гетероцикл, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR, где моноциклическая углеводородная система является ароматической и по меньшей мере одно кольцо бициклического углеводорода или гетероцикла является ароматическим, и где гетероциклическая система содержит 1, 2 или 3 атома N и/или О и/или S;
n означает 0, 1, 2 или 3;
m означает 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0, 1 или 2;
r означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Hal означает F, Cl, Br или I;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
8
9
В соответствии с изобретением α,β-ненасыщенный амид или сульфонамид может включать α,β-алкенильное соединение (см. формулу ха), xb) или хс)), которое является моно-, ди-, три- или тетразамещенным. Особые важные варианты осуществления включают соединения, где α,β-алкенильная группа является моно- или дизамещенной. В таких случаях, когда α,β-алкенильная группа является дизамещенной и одна из групп R или R≠Н, заместители при двойной связи могут находиться в цис- или /транс-конфигурации.
Чрезвычайно особые примеры настоящего изобретения включают соединения, где:
7
8
9
(a) R, R и R означают Н; или
7
9
8
3a
3
2
5
(b) R и R означают Н и R означает F или Cl (предпочтительно Cl), СООСН, СООСН, CN или R (предпочтительно метил, этил, пропил); или
8
9
7
3a
(c) R и R означают Н и R означает R (предпочтительно метил, этил, пропил).
1
2
©
Известно, что производные бороновой кислоты, такие как соединения формулы (I), где R и R означают Н, образуют олигомеры (Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Такие олигомеры (в частности, но не ограничиваясь димерами или тримерами) соединений формулы (I) включены в данное изобретение. Известные циклические тримеры бороновых кислот обладают, например, следующей структурой:
Следует отметить, что соединения настоящего изобретения несут стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты; он в формуле (I)*, приведенной ниже, обозначен звездочкой (*):
Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I) демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут присутствовать либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде рацемической (1:1) смеси двух энантиомеров формул (R)-(Ia) и (S)-(Ia). Это применимо, соответственно, к соединениям в соответствии с формулой (PI), как описано ниже.
Соединения формулы (I) также могут присутствовать в смеси, в которой один из энантиомеров, (R)-(Ia) или (S)-(Ia), присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п. В особом варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (R)-(Ia) соединения формулы (Ia) и стереоизомер формулы (S)-(Ia) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (R)-(Ia) к (S)-(Ia), составляющему по меньшей мере 90 частей (R)-(Ia) к не более, чем 10 частям (S)-(Ia), предпочтительно по меньшей мере 95 (R)-(Ia) к не более, чем 5 (S)-(Ia), более предпочтительно по меньшей мере 99 (R)-(Ia) к не более, чем 1 (S)-(Ia), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (R)-(Ia) к не более, чем 0.5 (S)-(Ia). В другом особом варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (S)-(Ia) соединения формулы (Ia) и стереоизомер формулы (R)-(Ia) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (S)-(Ia) к (R)-(Ia), составляющему по меньшей мере 90 (S)-(Ia) к не более, чем 10 (R)-(Ia), предпочтительно по меньшей мере 95 (S)-(Ia) к не более, чем 5 (R)-(Ia), более предпочтительно по меньшей мере 99 (S)-(Ia) к не более, чем 1 (R)-(Ia), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (S)-(Ia) к не более, чем 0.5 (R)-(Ia). Это применимо, соответственно, к соединениям в соответствии с формулой (PI), как описано ниже.
Обогащенные смеси или чистые стереоизомеры формул (R)-(Ia) и (S)-(Ia) можно получить обычными методами, известными в данной области техники и описанными ниже. Отдельным методом их получения является проведение препаративной колоночной хроматографии, такой как ВЭЖХ или СКФХ, с использованием хиральной среды для колонки. Это применимо, соответственно, к соединениям в соответствии с формулой (PI), как описано ниже.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, демонстрирует (R)-конфигурацию, как показано в формуле R-(Ia). Это применимо, соответственно, к соединениям в соответствии с формулой (PI), как описано ниже.
5a
5b
5a
5b
В вариантах осуществления, где Х означает α,β-ненасыщенную амидную или сульфонамидную группу формулы (ха), (хс) или (xd) и R≠R, атом углерода, к которому присоединены R и R, обеспечивает другой стереогенный центр. Соединения в соответствии с формулой (I) таким образом также демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Соединения в соответствии с формулой (I) также могут нести другие стереогенные центры, которые могут находиться в (R)- или (S)-конфигурации.
Выше и ниже, в тех случаях, когда показана химическая структура со стереогенным центром и не указана конкретная стереохимия, структуры включают все возможные стереоизомеры.
В общем, все остатки соединений, описанных в настоящей заявке, которые встречаются несколько раз, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга. Выше и ниже остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (I), если только явным образом не указано иное. Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), в которой по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже. Кроме того, все особые варианты осуществления, описанные ниже, включают их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
В случае, если Сус означает бициклический углеводород или гетероцикл, где по меньшей мере одно из двух колец является ароматическим кольцом, другое кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом. В особых вариантах осуществления ковалентная связь между Сус и расположенной рядом группой LY происходит через по меньшей мере одно ароматическое кольцо Сус. Бициклический углеводород или гетероцикл предпочтительно является 8-, 9- или 10-членным. Кроме того, в случае, если Сус означает моноциклический гетероцикл, он предпочтительно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и/или S, наиболее предпочтительно он содержит 1 или 2 гетероатома. В случае, если Сус означает бициклический гетероцикл, он предпочтительно содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и/или S, наиболее предпочтительно он содержит 1, 2 или 3 гетероатома.
3a
3a
4a
3a
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
В случае, если Сус означает моноциклическую, ароматическую углеводородную систему, он предпочтительно означает фенил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или(СН)-OR. Особенно предпочтительными являются варианты осуществления, где Сус означает ди- или тризамещенный фенил. В тех вариантах осуществления, где Сус означает монозамещенный фенил, два заместителя, другие чем Н, предпочтительно находятся в 3-, 4-положениях. В тех вариантах осуществления, где Сус означает дизамещенный фенил, два заместителя предпочтительно находятся в 2,3-, 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях (наиболее предпочтительно в 2,4- или 3,4-положениях). И в тех вариантах осуществления, где Сус означает тризамещенный фенил, три заместителя предпочтительно находятся в 2,3,4-положениях ароматического кольца.
В случае, если Сус означает моноциклический гетероцикл, этот гетероцикл может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
В вариантах осуществления, где n означает 0, LX отсутствует. В вариантах осуществления, где m означает 0, LY отсутствует.
В контексте настоящего изобретения "C1-С6-алкил" означает алкильный фрагмент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и являющийся прямоцепочечным или разветвленным. Термин "С3-С6-циклоалкил" относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "незамещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не имеет заместителей, других чем Н; термин "замещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей. Когда радикал имеет множество заместителей, т.е. по меньшей мере два, и точно определен выбор различных заместителей, заместители выбирают независимо друг от друга и не должны быть одинаковыми.
Амино относится к группа -NRR', где R и R' каждый независимо друг от друга означает Н или линейный или разветвленный C1-С6-алкил (в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, гексил).
4a
Группа "СО" как, например, включенная в COR, означает группу, где С и О соединены двойной связью (С=O).
6
Особенно важный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), где R означает Ar1, Het1 или А1 и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
6
Особые варианты осуществления включают соединения, где R означает Ar1, Het1 или А1.
Другой вариант осуществления включает соединения в соответствии с формулой (I), где:
1
2
1
2
R, R означают Н или С1-С4-алкил или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ)
и
2
4a
LX отсутствует или означает СН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, A1, OR;
2
2
2
3a
4a
LY означает СН или CHCH, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, OR;
Y означает Сус;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Другой особый вариант осуществления включает соединения в соответствии с формулой (I), где
5a
5b
5a
5b
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
5
2
2
5
3
2
3
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, метил, этил, н-пропил, изопропил, СН, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, ОСН, CN, CHCN, CHOCH, CHOCH, ОН; или R и R вместе образуют С3-С6-циклоалкильный остаток;
6
R означает Ar1, HetAr или А1;
7
8
9
10
4a
4b
4a
4a
4b
2
p
2
p
2
p
2
p
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, (CH)-CN, (CH)-NRR, (CH)-COOR, (CH)-CONRR или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н алкильной группы могут быть заменены на Hal;
4a
4a
4a
2
r
2
А1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно- или дизамещенный посредством Hal, CN, Alk, OR и/или (СН)-OR, и где 1 или 2 СН группы С3-С6-циклоалкила могут быть заменены на О, С=O и/или NR;
р означает 0 или 1;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Дополнительный вариант осуществления включает соединения в соответствии с формулой (I), где остатки Сус, А1, r и р определяются следующим образом:
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
Сус означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR; где в случае монозамещения фенильного остатка заместители находятся в 3- или 4-положении, в случае дизамещения заместители находятся в 2,3-, 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях и в случае тризамещения заместители находятся в 2,3,4-положениях;
или
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-тиенил, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-бензотиенил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR;
4a
4a
2
r
А1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, Alk, CN, OR и/или (CH)-OR;
r означают, каждый независимо друг от друга, 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0 или 1;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Другой особый вариант осуществления включает соединения в соответствии с формулой (I), где:
2
3
2
5
3
3
2
5
LX отсутствует или означает СН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на F, Cl, СН, СН, ОСН, OCF, ОСН;
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
Сус означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR; где в случае монозамещения фенильного остатка заместители находятся в 3- или 4-положении, в случае дизамещения заместители находятся в 2,3-, 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях и в случае тризамещения заместители находятся в 2,3,4-положениях;
или
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
1- или 2-нафтил, 2- или 3-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил, или 2- или 3-индолил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR;
4a
4a
2
r
A1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, Alk, CN, OR и/или (CH)-OR;
r означают, каждый независимо друг от друга, 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0 или 1;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Другой особый вариант осуществления включает соединения в соответствии с формулой (I), где:
1
2
1
2
R, R означают Н или С1-С4-алкил или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ);
2
2
3
2
5
3
3
2
5
LX отсутствует или означает СН, означает СН, где 1-2 атома H могут быть заменены на F, Cl, СН, СН, ОСН, OCF, ОСН;
2
2
2
3b
4b
LY означает СН или СНСН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, OR;
Y означает Сус;
5a
5b
5a
5b
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
5
2
2
3
R, R означают, каждый независимо друг от друга, метил, этил, н-пропил, изопропил, СН, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, ОСН, CHCN, CHOCH, ОН; или R и R вместе образуют С3-С6-циклоалкильный остаток;
6
4a
4b
4a
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
2
3
2
r
R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, CHCN, CHOCH; или фенил, который не замещен, моно- или дизамещен посредством F, Cl, Br, CN, Alk, OAlk, CONRR и/или (CH)-OR;
7
8
9
10
4a
4b
4a
2
1-2
2
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, С3-С6-циклоалкил, Arl, Het1, (CH)-NRR, COOR, CN или NO; или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н алкильной группы могут быть заменены на Hal;
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
Сус означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR; где в случае монозамещения фенильного остатка заместители находятся в 3- или 4-положении, в случае дизамещения заместители находятся в 2,4-, или 3,4-положениях и в случае тризамещения заместители находятся в 2,3,4-положениях;
или
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
3a
4a
4a
2
2
r
2
r
2
2
r
1- или 2-нафтил, 2- или 3-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2, (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-OR;
3a
4a
4a
2
r
A1 означает R или С3-С6-циклоалкил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, Alk, CN, OR и/или (СН)-OR;
r означают, каждый независимо друг от друга, 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0 или 1;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
7
9
8
4a
4b
4a
4a
4b
2
5
3
3
2
5
3
2
1-2
2
1-2
2
1-2
2
p
Дополнительные важные варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где R и R означают, каждый независимо друг от друга, Н, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, Cl или F; и R означает Н, F, Cl, (CH)-CN, (CH)-NRR, (CH)-COOR, (CH)-CONRR или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н алкильной группы могут быть заменены на Hal.
Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где
Х означает остаток формулы ха);
5a
5b
5a
5b
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
5
2
2
3
R, R каждый означает Н или R означает Н и R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, СН, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, ОСН, CHCN, CHOCH, ОН; и
2
2
LX отсутствует или означает СН или CF (предпочтительно отсутствует).
7
9
8
4a
2
В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления R и Rозначают, каждый независимо друг от друга, Н, Cl, F, и R означает С3-С6-циклоалкил, Ar1, Het1, COOR, CN или NO.
7
9
8
4a
4b
4a
3
2
1-2
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
5
В другом особом варианте осуществления R и R означают Н и R означает Н, СН, С3-С6-циклоалкил, Ar1, Het1, (CH)-NRR, COOR, CN или NO (СН, CF, ОСН, OCF, CHN(CH), СООСН или СООСН, СОО-изопропил).
7
8
9
В дополнительном варианте соединений в соответствии с формулой (I) радикалы R, R и R означают Н.
7
9
8
4a
4b
4a
3
2
1-2
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
5
В другом варианте осуществления R и R означают Н и R означает С3-С6-циклоалкил, Ar1, Het1, NCH, (CH)-NRR, COOR, CN или NO (предпочтительно СН, CF, ОСН, OCF, CHN(СН), СООСН или СООСН).
6
3
2
3
2
2
Особенно важный вариант осуществления включает соединения в соответствии с формулой (I), где R означает циклопропил, Ar1, Het1, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, ОСН, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, циклопропила, СН-CF, CH-CHF.
В другом важном варианте осуществления охватываются соединения в соответствии с формулой (I), где:
Х означает остаток формулы ха);
5a
5b
5a
5b
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
5
2
2
3
R, R каждый означает Н или R означает Н и R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, СН, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, ОСН, CHCN, CHOCH, ОН; и
2
2
LX отсутствует или означает СН или CF (предпочтительно отсутствует);
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
3
2
5
3
3
3
2
5
2
3
Сус означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил; незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил; или незамещенный или моно- или дизамещенный 1- или 2-нафтил, где в каждом случае заместители, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Ha1, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2 (предпочтительно F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, OCF ОСН, CHOCH);
или
Сус означает остаток в соответствии с формулой (Fa7) или (Fb7)
где
a
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
G означает, F, Cl, Br, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2;
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
G означает Н, F, Cl, Br, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2;
a
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2;
3a
3b
3c
3
2
5
R, R и R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C1-С3-алкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, Cl, ОН и/или ОСН, ОСН;
r означает 1 или 2;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Остаток в соответствии с формулой (Fb7) несет стереогенный центр на атоме углерода, следующим за LY; он обозначен звездочкой (*) в формуле (Fb7)* ниже:
Таким образом, остатки в соответствии с формулой (Fb7) демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут присутствовать либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде рацемической (1:1) смеси двух энантиомеров формул (R)-(Fb7) и (S)-(Fb7).
Соединения формулы (I), которые включают остатки в соответствии с формулой (Fb7), также могут присутствовать в смеси, в которой один из энантиомеров (R)-(Fb) или (S)-(Fb) присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п. В особом варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (R)-(Fb7) соединения формулы (Ia) и стереоизомер формулы (S)-(Fb7) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (R)-(Fb7) к (S)-(Fb7), составляющему по меньшей мере 90 частей (R)-(Fb7) к не более, чем 10 частям (S)-(Fb7), предпочтительно по меньшей мере 95 (R)-(Fb7) к не более, чем 5 (S)-(Fb7), более предпочтительно по меньшей мере 99 (R)-(Fb7) к не более, чем 1 (S)-(Fb7), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (R)-(Fb7) к не более, чем 0.5 (S)-(Fb7). В другом особом варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (S)-(Fb7) соединения формулы (Fb7) и стереоизомер формулы (R)-(Fb7) соединения формулы (I) присутствуют в соотношении (S)-(Fb7) к (R)-(Fb7), составляющему по меньшей мере 90 (S)-(Fb7) к не более, чем 10 (R)-(Fb7), предпочтительно по меньшей мере 95 (S)-(Fb7) к не более, чем 5 (R)-(Fb7), более предпочтительно по меньшей мере 99 (S)-(Fb7) к не более, чем 1 (R)-(Fb7), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (S)-(Fb7) к не более, чем 0.5 (R)-(Fb7).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереогенный центр на атоме углерода в положении 3 дигидрофуранильного остатка демонстрирует (S)-конфигурацию. Таким образом, остаток представляет собой (3S)-2,3-дигидробензофуран-3-ильный остаток (S)-(Fb7):
Соответственно, другой очень важный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения в соответствии с формулой (I), которые включают остаток в соответствии с формулой (Fb7), где стереогенный центр на атоме углерода в положении 3 дигидрофуранильного остатка демонстрирует (S)-конфигурацию и стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, демонстрирует (R)-конфигурацию:
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
3
2
5
3
3
3
2
5
2
3
В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления остаток Сус в соединениях в соответствии с формулой (I) означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил; незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил; или незамещенный или моно- или дизамещенный 1- или 2-нафтил, где в каждом случае заместители, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2 (предпочтительно F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, OCF ОСН, CHOCH);
или
Сус означает остаток в соответствии с формулой (Fa7) или (S)-(Fb7)
где
a
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
G означает F, Cl, Br, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2;
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
G означает Н, F, Cl, Br, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2;
a
b
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2;
3a
3b
3c
3
2
5
R, R и R означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C1-С3-алкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, Cl, ОН и/или ОСН, ОСН;
r означает 1 или 2.
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
3
2
5
3
3
3
2
5
2
3
В другом особом варианте осуществления Сус означает незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где заместители, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2 (предпочтительно F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, OCF ОСН, CHOCH);
или
Сус означает остаток в соответствии с формулой (Fa7), (Fb7) или (S)-(Fb7), где
a
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G означает F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G означает Н, F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH).
В другом особом варианте изобретение включает соединения формулы (I), где стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, демонстрирует (R)-конфигурацию
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
3
2
5
3
3
3
2
5
2
3
Сус означает незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где заместители, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2 (предпочтительно F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, OCFOCH, CHOCH);
или
Сус означает остаток в соответствии с формулой (Fa7), (Fb7) или (S)-(Fb7), где
a
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G означает F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G означает H, F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), где стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, демонстрирует (R)-конфигурацию
и где:
3a
3a
3a
3b
3a
3a
3b
3a
3a
3a
3a
3a
4a
2
2
2
2
r
2
r
2
2
r
3
2
5
3
3
3
2
5
2
3
Сус означает незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где заместители, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R, OR, CONHR, CONRR, CONH, NRCOR, SOR, SOR, NHR, N(R), (CH)-SR, (CH)-N(R) и/или (CH)-A2 (предпочтительно F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, OCF ОСН, CHOCH);
или
Сус означает остаток в соответствии с формулой (Fa7), (Fb7) или (S)-(Fb7), где
a
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G означает F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
G означает Н, F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
a
b
3
2
5
3
3
2
5
3
3
2
5
2
3
3
2
2
3
2
2
5
2
K, K означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, СН, СН, CF, ОСН, ОСН, COCF, SCH, SCH, CHOCH, N(CH), CHN(СН) или N(CH);
А1 означает метил, этил, н-пропил или изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил;
Ar1 означает фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бугилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м - или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, -м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-метилсульфанилфенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-трифторметилфенил или о-, м- или п-трихлорметилфенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-димeтилaминo- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил;
Ar2 означает фенил, бифенил или нафтил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-метилсульфанилфенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-трифторметилфенил или о-, м- или п-трихлорметилфенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил;
3
2
3
3
3
Het1 означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил или 1-, 2- или 3-пиперазинил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (наиболее предпочтительно монозамещенный), посредством F, Cl, Br, ОСН, CHOCH, СН и/или CF;
Het2 означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, имидазолил, морфолинил или пиперазинил;
HetAr означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил;
5a
5b
5a
5b
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
5
2
2
3
2
2
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях. В рамках этого особого варианта осуществления Х предпочтительно означает остаток формулы ха); R, R каждый означает Н или R означает Н и R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, СН, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, ОСН, CHCN, CHOCH, ОН; и LX отсутствует или означает СН или CF (предпочтительно отсутствует).
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединения формулы (PI):
где
2
n
2
r
2
2
4a
4a
LX означает (СН), где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, A1, OR, (CH)-OR, Ar1 и/или Het2, и/или где 1 СН группа может быть заменена на С3-С6-циклоалкильную группу, О, S, SO или SO;
2
m
2
2
3a
4a
LY означает (СН), где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, Rи/или OR, и/или где 1 или 2 не расположенные рядом СН группы могут быть заменены на О, SO и/или SO;
3a
4a
4a
4a
4a
4a
4b
4a
4b
4a
4b
4a
2
r
2
2
2
2
Х означает α,β-ненасыщенную амидную или сульфонамидную группу формулы ха), xb), xc), xd) или хе), где циклические остатки в формулах xb), хс) и хе), каждый независимо друг от друга, не замещены или моно- или дизамещены посредством Hal, R, OR, (CH)-OR, COOR, COR, CONRR, NRCOR, NRR, Ar1, CH-Ar1, HetAr и/или CH-HetAr, где Ar1 и HetAr либо сконденсированы с циклическим остатком (как, например, показано в Примере 8), либо присоединены через одинарную связь, и/или где 1 или 2 циклические СН группы в формулах xb), хс) и хе) могут быть заменены на С=O, О, S, NR, SO или SO:
2
Q означает С=O или SO;
3c
Y означает OR или Сус;
1
2
1
2
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или C1-С6-алкил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ)
;
3a
3b
3c
R, R, R означают линейный или разветвленный C1-С6-алкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, ОН и/или OAlk;
4a
4b
3a
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или R;
5a
5b
4a
5a
5b
2
r
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, A1, (CH)-OR, Ar1 или Het1, или R и R вместе образуют С3-С6-циклоалкильный остаток;
6
R означает Н, Ar1, Het1 или A1;
7
8
9
10
4a
4a
4b
2
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, A1, Ar1, Het1, CN, NO, COOR или CONRR;
4a
4a
4a
2
r
2
A1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, Alk, CN, OR и/или (CH)-OR, и где 1, 2 или 3 СН группы С3-С6-циклоалкила могут быть заменены на О, С=O и/или NR;
Alk означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил;
2
2
2
r
3a
4a
4a
4b
4a
4b
3a
3a
4a
4b
4a
Arl означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR;
2
2
2
r
3a
4a
4a
4b
4a
4b
3a
3a
4a
4b
4a
Het1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, где каждый гетероцикл независимо может быть не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR;
3a
4a
4a
4b
4a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
Ar2 означает фенил, бифенил или нафтил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR;
3a
4a
3a
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
Het2 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR;
3a
4a
4a
4b
4a
4b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
HetAr означает ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR;
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
Cyc означает моно- или бициклический 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членный углеводород или гетероцикл, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR, где моноциклическая углеводородная система является ароматической и по меньшей мере одно кольцо бициклического углеводорода или гетероцикла является ароматическим, и где гетероциклическая система содержит 1, 2 или 3 атома N и/или О и/или S;
n означает 0, 1, 2 или 3;
m означает 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0, 1 или 2;
r означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Hal означает F, Cl, Br или I;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях. Далее описаны особые варианты осуществления таких особых соединений:
Один особый вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (PI), где
1
2
1
2
1
2
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или С1-С4-алкил или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ) (наиболее предпочтительно R, R означают Н, метил или этил)
и
2
4a
LX отсутствует или означает СН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, A1, OR;
2
2
2
3a
4a
LY означает СН или СНСН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, OR
Y означает Сус;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
3a
3a
2
2
r
3
2
5
2
3
3
2
5
3
3
3
2
3
3
2
5
3
3
В таком варианте осуществления Сус, например, может означать фенил, 1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, бензодиоксан 6- или 7-ил, или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR. В особых примерах такого варианта осуществления Сус является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным. Кроме того, в случае, если Сус замещен, заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей Hal, R, OR, Ar2, Het2. Таким образом, в таких вариантах осуществления заместители для Сус, например, могут быть выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОСН, ОСН, CHOCH, СН, СН, CF, OCF, фенила, фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, морфолинила, пиперазинила, бензофурила, бензодиоксолила и/или пиридила, или еще более предпочтительно выбраны из группы, включающей F, Cl, Br, ОСН, CHOCH, СН, СН, CF, OCF и/или фенил.
Другой особый вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (PI), где:
5a
5b
5a
5b
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, или R и R вместе образуют С3-С6-циклоалкильный остаток;
6
R означает Ar1, HetAr или А1;
7
8
9
10
4a
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, COOR или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н алкильной группы могут быть заменены на Hal;
4a
4a
4a
2
r
2
А1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, каждый независимо друг от друга незамещенный или моно- или дизамещенный посредством Hal, CN, Alk, OR и/или (CH)-OR, и где 1 или 2 СН группы С3-С6-циклоалкила могут быть заменены на О, С=O и/или NR;
р означает 0 или 1;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Дополнительный особый вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (PI), где
3a
4a
3a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
Сус означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR; где в случае дизамещения заместители находятся в 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях и в случае тризамещения заместители находятся в 2,3,4-положениях;
или
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR;
4a
4a
2
r
A1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, Alk, CN, OR и/или (CH)-OR;
r означают, каждый независимо друг от друга, 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0 или 1;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
В конце концов, особый и предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), где:
1
2
1
2
1
2
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н или С1-С4-алкил или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ) (наиболее предпочтительно R, R означают N, метил или этил);
2
4a
LX отсутствует или означает СН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, A1, OR;
2
2
2
3b
4b
LY означает СН или СНСН, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R, OR;
Y означает Сус;
5a
5b
5a
5b
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н алкильной группы могут быть заменены на Hal, или R и R вместе образуют С3-С6-циклоалкильный остаток;
6
4a
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
2
3
2
r
R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, CHCF, CHCHF, CHF, CHF, CF, ОСН, OCF, CHCN, CHOCH или фенил, который не замещен, моно- или дизамещен посредством F, Cl, CN, Alk, OAlk и/или (CH)-OR;
7
8
9
10
4a
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, COOR или линейный или разветвленный С1-С4-алкил, где 1-5 атомов Н алкильной группы могут быть заменены на Hal;
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
Сус означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR; где в случае дизамещения заместители находятся в 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях и в случае тризамещения заместители находятся в 2,3,4-положениях;
или
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
1- или 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или бензодиоксан-6- или 7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR;
4a
4a
2
r
A1 означает линейный или разветвленный C1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, Alk, CN, OR и/или (СН)-OR;
r означают, каждый независимо друг от друга, 0, 1, 2, 3 или 4;
р означает 0 или 1;
3a
3a
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях. В рамках этого особого и предпочтительного варианта осуществления Сус особенно предпочтительно не замещен или моно-, ди- или три-замещен посредством Hal, R или OR. Кроме того, чрезвычайно особые примеры этого варианта осуществления включают соединения, где:
7
8
9
(d) R, R и R означают Н; или
7
9
8
3
2
5
(e) R и R означают Н и R означает F или Cl (предпочтительно Cl), СООСН, СООСН, CN или метил; или
8
9
7
(f) R и R означают Н и R означает метил.
Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (PI), где:
1
2
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, метил или этил.
2
2
LX отсутствует или означает -СН- или CF;
2
LY означает СН;
3a
4a
4a
2
r
Х означает α,β-ненасыщенную амидную или сульфонамидную группу формулы ха), xb), хс) или xd), где циклические остатки в формулах xb) и хс), каждый независимо друг от друга, не замещены или моно- или дизамещены посредством F, Cl, R, OR, (CH)-OR, Ar1 и/или HetAr, где Ar1 и HetAr сконденсированы с циклическим остатком (как, например, показано в Примере 8);
Y означает Сус;
Alk означает метил, этил, н-пропил или изопропил;
3a
3b
3c
R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, метил, этил, н-пропил или изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, C1, ОН и OAlk;
4a
4b
R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, метил, этил, н-пропил или изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, Cl, ОН и OAlk;
5a
5b
R, R означают каждый Н;
6
R означает метил, этил, н-пропил или изопропил, циклопропил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, цианометил, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-трифторметокси-фенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-цианофенил, пиридил, фурил или тиенил;
7
8
9
10
3
2
5
R, R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, Н, Cl, CN, СООСН, СООСН, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил;
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
Сус означает фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR; где в случае дизамещения заместители находятся в 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях и в случае тризамещения заместители находятся в 2,3,4-положениях;
или
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
1- или 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или бензодиоксан-6- или 7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR;
A1 означает метил, этил, н-пропил или изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил;
Ar1 означает фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-метилсульфанилфенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-трифторметилфенил или о-, м- или п-трихлорметилфенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил;
Ar2 означает фенил, бифенил или нафтил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-метилсульфанилфенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, ж- или п-трифторметилфенил или о-, м- или п-трихлорметилфенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил;
3
2
3
3
3
Het1 означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил или 1-, 2- или 3-пиперазинил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (наиболее предпочтительно монозамещенный), посредством F, Cl, Br, ОСН, СНОСН, СН и/или CF;
Het2 означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, имидазолил, морфолинил или пиперазинил;
HetAr означает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил;
и их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях. В рамках этого особенно предпочтительного варианта осуществления, особые примеры включают соединения, где:
7
8
9
(g) R, R и R означают Н; или
7
9
8
3
2
5
(h) R и R означают H и R означает F или Cl (предпочтительно Cl), СООСН, СООСН, CN или метил; или
8
9
7
(i) R и R означают Н и R означает метил.
В общем, остатки, включенные в соединения в соответствии с формулой (I) и формулой (PI), как описано выше, могут иметь следующие значения:
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
1-6
2
1-6
3
2
1-6
3
2
3b
4b
LX предпочтительно отсутствует или означает -СН-, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R и/или OR. Кроме того, группы, которые заменяют атомы Н, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из ОН, метила, этила, изопропила, CF, CFCF, ОСН, ОСНСН, ОСН(СН), O-(CH)-OH, O-(СН)-ОСН или O-(СН)-ОСН(СН)1.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3b
4b
LY предпочтительно означает -СН-, -СН-СН- или -СН-СН-СН-, где от 1 до 4 Н атомов могут быть заменены на Hal и/или 1 Н атом может быть заменен на Hal, R и/или OR, и/или где 1 или 2 не расположенные рядом СН группы могут быть заменены на О, SO и/или SO. Однако, максимальное число Н атомов, которые могут быть заменены в LX, равно 5. Наиболее предпочтительно LY означает -СН-, -СН-, -СН-СН-, -СН-СН-СН-, -СН-СН-СН-СН-, где 1-4 атома Н могут быть заменены на F или С1 и/или 1 или 2 атома Н могут быть заменены на ОН, метил, этил, изопропил, CF, CFCF, ОСН, ОСНСН, O-СН-СН-ОН и/или O-СН-СН-ОСН, и/или где 1 СН группа LY может быть заменена на О.
3
2
3
3
В тех случаях, когда Х означает α,β-ненасыщенную амидную или сульфонамидную группу формулы xb), хс) или хе), предпочтительные заместители циклических остатков выбирают из группы, состоящей из Cl, F, метила, этила, изопропила, CF, CFCF, ОСН, бензила, амино, бензила и фенила (который либо сконденсирован с циклическим остатком, либо присоединен к нему через одинарную связь).
1
2
1
2
1
2
1
2
R, R означают предпочтительно каждый, независимо друг от друга Н или метил, этил, н-пропил или изопропил, или R и R вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ), как описано выше. Наиболее предпочтительно R, R означают Н, метил или этил и особенно предпочтительно R, R означают Н.
3a
3b
3c
3a
3b
3c
3
2
5
3
2
R, R, R предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный метил, этил, н-пропил или изопропил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, Cl, ОН и OAlk, где Alk предпочтительно означает метил или этил. Наиболее предпочтительно R, R, R означают, каждый независимо друг от друга, метил, этил, н-пропил или изопропил, где 1, 2 или 3 Н атома заменены на F, Cl, ОН, ОСН, ОСН или ОСН(СН).
4a
4b
3
2
5
3
2
R и R означают предпочтительно каждый, независимо друг от друга, Н, метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил, где 1, 2 или 3 Н атома заменены на F, Cl, ОН, ОСН, ОСН или ОСН(СН).
5a
5b
5a
5b
3
2
5
3
2
R и R означают предпочтительно каждый, независимо друг от друга, Н, метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или циклопропил, где 1, 2 или 3 Н атома заменены на F, Cl, ОН, ОСН, ОСН или ОСН(СН), или R и R вместе образуют циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный остаток.
В вариантах осуществления, где А1 означает линейный или разветвленный С1-С6 алкил, он предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), ОН и/или OAlk. Наиболее предпочтительно А1 выбирают из группы, состоящей из метила, кроме того этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, 1-, 2- или 3-метилбутила, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропила, 1-этилпропила, гексила, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентила, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутила, 1- или 2-этилбутила, 1-этил-1-метилпропила, 1-этил-2-метилпропила и 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропила.
4a
4a
2
r
2
2
В вариантах осуществления, где А1 означает циклическую алкильную группу (циклоалкил), он предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), Alk, CN, OR, Ar1, Het1 и/или (CH)-OR, где 1 или 2 СН группы циклоалкильного кольца могут быть заменены на О, С=O или N. Наиболее предпочтительно А1 означает циклопропил, циклопентил или циклогексил, каждый незамещенный или моно- или дизамещенный посредством Alk или Hal (предпочтительно F или Cl), где 1 или 2 СН группы циклоалкильного кольца могут быть заменены на О, С=O или N. Таким образом, в случае, если А1 означает циклоалкильную группу, она может означать, например, циклопропил, циклопентил, морфолинил, пиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил или тетрагидропиранил.
Ar1, например, может означать фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-метилсульфанилфенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-трифторметилфенил или о-, м- или п-трихлорметилфенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
3
2
3
3
2
5
3
Наиболее предпочтительно Ar1 означает, фенил, который не замещен, моно-, ди- или тризамещен посредством F, Cl, Br, ОСН, СНОСН, СН, СН, CF, фенила, бифенила, нафтила, фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, морфолинила, пиперазинила, бензофурила, бензодиоксолила и/или пиридила.
2
2
2
r
3
2
3
3
3
3a
4a
4a
4b
4a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
Het1, например, может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил, каждый незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный (предпочтительно незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный) посредством Hal, NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR. В таких вариантах осуществления Het1 наиболее предпочтительно не замещен или моно-, ди- или тризамещен (наиболее предпочтительно монозамещен) посредством F, C1, Br, ОСН, CHOCH, СН и/или CF.
2
2
2
r
3
2
3
3
3
3a
4a
4a
4b
4a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
Однако, Het1 также может быть частично или полностью гидрирован. Таким образом, Het1 также может означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил или 1-, 2- или 3-пиперазинил, каждый незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный (предпочтительно незамещенный, моно-, ди- или тризамещенный) посредством Ha1 (предпочтительно F или Cl), NO, CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR и/или (CH)-OR. В этих вариантах осуществления Het1 предпочтительно не замещен или моно-, ди- или тризамещен (наиболее предпочтительно монозамещен) посредством F, Cl, Br, ОСН, CHOCH, СН и/или CF.
3a
3a
4a
4b
3a
3b
3a
3a
4a
4b
4a
2
2
r
3
2
5
2
3
3
3
Сус предпочтительно означает фенил, 1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), CN, R, OR, CONRR, NRCOR, SOR, SOR, NRR, Ar2, Het2 и/или (CH)-OR. Наиболее предпочтительно Сус означает фенил, 1- или 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил или бензодиоксан-6- или 7-ил, каждый независимо друг от друга незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством СН, СН, CHOCH, ОСН, F, Cl, или CF. В случае, если Сус означает дизамещенный фенил, заместители предпочтительно находятся в 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях, наиболее предпочтительно в 2,4- или 3,4-положениях. В случае, если Сус означает тризамещенный фенил, заместители предпочтительно находятся в 2,3,4-положениях.
В частности, Сус может означать о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-трихлорметилфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-феноксифенил, о-, м- или п-метоксиметилфенил, более предпочтительно 2,4-, 2,5-, 2,6- или 3,4-диметилфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дифторфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дихлорфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дибромфенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трифторфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-триметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-тристрифторметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-тристрихлорметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксиметилфенил, 2,4,6-триметоксифенил, п-йодфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-3-бромфенил, 2,3-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-3-метоксифенил, 2-хлор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-хлор-3-ацетамидофенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-хлор-3-ацетамидофенил, 2,3-диметил-4-хлорфенил, 2,3-диметил-4-фторфенил.
3a
3a
Сус также может означать 1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил. Особенно предпочтительные заместители Сус выбирают из группы, включающей Hal, CN, R, OR.
3a
3a
3a
3a
3a
2
2
Ar2 предпочтительно означает фенил, бифенил или нафтил, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, CN, R OR, CONHR, NH, NHR и/или N(R). Таким образом, Ar2 предпочтительно означает например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или n-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-цианофенил.
3a
3a
3a
3a
3a
2
2
Het2 предпочтительно означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, CN, R, OR CONHR NH, NHR и/или N(R). Таким образом, Het2, например, может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, имидазолил, морфолинил или пиперазинил.
Alk предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил, наиболее предпочтительно метил, этил, н-пропил или изопропил.
Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, наиболее предпочтительно F или Cl.
n предпочтительно означает 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1 и наиболее предпочтительно п означает 0.
р предпочтительно означает 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1 и наиболее предпочтительно п означает 0.
m предпочтительно означает 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1.
r предпочтительно означает 0, 1, 2, 3 или 4 и еще более предпочтительно 0,1 или 2.
Предпочтительно, соединения настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из:
Соединение №1: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №2: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(4-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №3: [(1R)-1-[[2-[бут-2-иноил(пропил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №4: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(3-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №5: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(пропил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №6: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(пропил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №7: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(N-проп-2-иноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №8: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[(1-проп-2-еноилиндолин-2-карбонил)амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №9: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[N-проп-2-еноил-4-(трифторметокси)анилино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №10: [(R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(винилсульфонил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №11: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-иноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №12: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-иноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №13: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-3-хлорпроп-2-еноил]-метиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №14: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота
Соединение №15: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(винилсульфонил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №16: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №17: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-(N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №18: [(1R)-1-[[2-[[(Z)-бут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №19: [(1R)-1-[[2-[бут-2-иноил(этил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №20: [(1R)-1-[[2-[бут-2-иноил(метил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]-бороновая кислота;
Соединение №21: (1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил-[(Z)-2-метилбут-2-еноил]-амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №22: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил-[(Е)-2-метилбут-2-еноил]амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №23: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-бут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)-этил]бороновая кислота;
Соединение №24: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(3-метилбут-2-еноил)-амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №25: [(1R)-2-(4-хлорфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]этил]-бороновая кислота;
Соединение №26: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]этил]-бороновая кислота;
Соединение №27: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[изопропил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №28: [(1R)-1-[[2-[этил(2-метилпроп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота;
Соединение №29: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(винилсульфонил)амино]-ацетил]амино]этил]-бороновая кислота;
Соединение №30: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(4-фторфенил)этил]-бороновая кислота;
Соединение №31: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(п-толил)этил]бороновая кислота;
Соединение №32: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(2-метилпроп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №33: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №34: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]-бороновая кислота;
Соединение №35: [(1R)-1-[[2-[изопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота;
Соединение №36: [(1R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №37: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота;
Соединение №38: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №39: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №40: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №41: [(1R)-1-[[2-(2,3-дифтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №42: [(1R)-1-[[2-(2,5-дифтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №43: [(1R)-1-[[2-(2,6-дифтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №44: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота;
Соединение №45: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2N)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №46: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №47: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №48: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №49: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-[метил(проп-2-еноил)амино]пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №50: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил-[(Е)-4-метокси-4-оксобут-2-еноил]амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №51: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №52: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-2-[метил(проп-2-еноил)амино]пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №53: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпирролидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №54: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпирролидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №55: [(1R)-2-(4-хлорфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №56: [(1R)-1-[[2-[цианометил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №57: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(2,2,2-трифторэтил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №58: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-1-проп-2-еноилпирролидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №59: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №60: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(2,2,2-трифторэтил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №61: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(2,2,2-трифторэтил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №62: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-4-(диметиламино)-4-оксобут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №63: [(1R)-1-[[2-[цианометил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №64: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил]бороновая кислота;
Соединение №65: [(1R)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №66: [(1R)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №67: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил]бороновая кислота;
Соединение №68: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-[метил(проп-2-еноил)амино]пропаноил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №69: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-дихлорфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №70: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-дихлорфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №71: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №72: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,3,4-триметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №73: [(1S)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №74: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,3,4-триметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №75: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №76: [(1S)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №77: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №78: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №79: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(1-нафтил)этил]бороновая кислота;
Соединение №80: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(1-нафтил)этил]бороновая кислота;
Соединение №81: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2-нафтил)этил]бороновая кислота;
Соединение №82: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2-нафтил)этил]бороновая кислота;
Соединение №83: [(1R)-1-[[2-[2,2-дифторэтил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №84: [(1R)-1-[[2-[2,2-дифторэтил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №85: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №86: [(1R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №87: [(1R)-1-[[2-(2-хлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №88: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-(проп-2-еноиламино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №89: [(1R)-1-[[2-(2-хлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №90: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №91: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-[(3R)-7-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил]этил]бороновая кислота;
Соединение №92: [(1R)-1-[[2-(N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №93: [1-[[2-(2-этил-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №94: [(1R)-1-[[2-(3-этил-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №95: [(1R)-1-[[2-(3,5-дихлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №96: [(1R)-1-[[2-(4-этил-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №97: [(1R)-1-[[2-(3,4-дихлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №98: [(1R)-2-(3-фторфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №99: [(1R)-1-[[2-(3,4-диметокси-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №100: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота;
Соединение №101: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-3-фенилпропил]бороновая кислота;
Соединение №102: [(1R)-1-[[2-[3-(диметилкарбамоил)-N-проп-2-еноиланилино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №103: [(1R)-1-[[2-[4-(диметилкарбамоил)-N-проп-2-еноиланилино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота;
Соединение №104: [(1R)-1-[[2-(4-бром-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2-тиенил)этил]бороновая кислота; и
Соединение №105: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота,
и их производных, пролекарств, сольватов, таутомеров или стереоизомеров, а также физиологически приемлемых солей каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение дополнительно включает способ получения соединений формулы (I), как описано выше, и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, отличающийся тем, что соединение формулы (III)
сочетают с соединением формулы (IV)
где все остатки формулы (III) и формулы (IV) принимают значения согласно вышеприведенному определению, и где полученное соединение формулы (Ib) затем превращают в соединение формулы (Ia) путем обработки HCl, HBr, HI и/или ТФУ в присутствии или отсутствии избытка бороновой кислоты с низкой молекулярной массой
Следующие сокращения относятся к сокращениям, используемым ниже:
АсОН (уксусная кислота), BINAP (2,2'-бис(бисфенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), tBu (трет-бутил), tBuOK (трет-бутилат калия), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DCC (дициклогексилкарбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIAD (диизобутилазодикарбоксилат), DIC (диизопропилкарбодиимид), DIEA (диизопропилэтиламин), DMA (диметилацетамид), DMAP (4-диметиламинопиридин), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФА (N,N-диметилформамид), EDC.HCl (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), EtOAc (этилацетат), EtOH (этанол), г (грамм), сНех (циклогексан), HATU (гексафторфосфат диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), HOBt (N-гидроксибензотриазол), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), МГц (мегагерц), МеОН (метанол), мин. (минута), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), МС (масс-спектрометрия), MW (микроволновой), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), NBS (N-бромсукцинимид), PBS (забуференный фосфатом солевой раствор), РМВ (пара-метоксибензил), РуВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-оксотрипирролидинофосфония), КТ (комнатная температура), TBAF (фторид тетра-бутиламмония), TBTU (тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония), Т3Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), PetEther (петролейный эфир), ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир), ТСХ (тонкослойная хроматография), TMS (триметилсилил), TMSI (триметилсилилйодид), УФ (ультрафиолет).
В общем, соединения формулы (I), где все остатки определены, как указано выше, можно получить из соединения формулы (III), как представлено на схеме 1.
Схема 1
1
2

2
3
5
2
Первая стадия заключается в реакции соединения формулы (III), где Х и LX определены, как указано выше, с соединением формулы (IV), где R, R, LY и Y определены, как указано выше. Реакцию осуществляют, используя условия и методы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для получения амидов из карбоновой кислоты со стандартными агентами сочетания, такими как, но не ограничиваясь только ими, HATU, TBTU, 1-алкил-2-хлорпиридиниевая соль на полимерной подложке (реагент Микайама на полимерной подложке), йодид 1-метил-2-хлорпиридиния (реагент Микайама), карбодиимид (такой как DCC, DIC, EDC) и HOBt, РуВОР и другие такие реагенты, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, предпочтительно TBTU, в присутствии или отсутствии оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, морфолин на полимерной подложке, предпочтительно DIEA, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при температуре между -10°С и 50°С, предпочтительно при 0°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч. Альтернативно, соединения формулы (III) могут быть превращены в производные карбоновой кислоты, такие как ацилгалогениды или ангидриды, с помощью методов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, таких как, но не ограничиваясь только ими, обработка SOCl, POCl, PCl, (COCl), в присутствии или отсутствии каталитических количеств ДМФА, в присутствии или отсутствии подходящего растворителя, такого как толуол, ДХМ, ТГФ, при повышении температуры от 20°С до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч. Превращение производных карбоновой кислоты в соединения формулы (I), может быть достигнуто, используя условия и методы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для получения амидов из производных карбоновой кислоты (как, например, ацилхлорид) с алкиламинами, в присутствии оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при повышении температуры от 20°С до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч.
В описанном выше способе реакцию между соединением формулы (III) и соединением формулы (IV) предпочтительно осуществляют в присутствии агента сочетания, выбранного из HATU, TBTU, 1-алкил-2-хлорпиридиниевой соли на полимерной подложке (реагент Микайама на полимерной подложке), йодида 1-метил-2-хлорпиридиния (реагент Микайама), карбодиимида.
1
2
2
Соединения формулы (Ia), где LX, X, LY и Y определены, как указано выше, и где R и R означают Н, можно получить, исходя из соединений формулы (Ib), используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для гидролиза сложных бороновых эфиров, такие как, но не ограничиваясь только ими, обработка HCl, HBr, HI, ТФУ в присутствии или отсутствии избытка бороновой кислоты с низкой молекулярной массой, такой как, но не ограничиваясь только ей, i-BuB(OH) (Схема 2).
Схема 2
Соединения формулы (III) или (IV) являются либо коммерчески доступными, либо можно получить с помощью методов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
В общем, соединения формулы (IV) доступны, например, по следующей схеме 3а:
Схема 3а
Соединения формулы (IV-1), где Y означает 2,3-дигидробензофуран-3-ил, доступны, например, по следующей схеме 3b:
Схема 3b:
В этом случае типично образуются оба изомера в 3 положении 2,3-дигидробензофурана.
Аминобороновые кислоты формулы IV-1a или IV-1b, содержащие стереохимически чистый 2,3-дигидробензофуран, доступны по следующей схеме 4а:
Схема 4:
Соединения формулы I-1а и I-lb, где Y означает 2,3-дигидробензофуран-3-ил, доступны, например, по следующей схеме 5:
Схема 5:
Хиральное разделение можно осуществить, например, с помощью хиральной ВЭЖХ.
Соединения формулы (III) доступны, например, по следующим схемам 4-1, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 9-1, 10-1 или 11-1:
Для соединений формулы (IIIa):
Схема 4-1:
или
или
Для соединений формулы (IIIb):
Схема 5-1:
Для соединений формулы (IIIc):
Схема 6-1:
Для соединений формулы (IIId):
Схема 7-1:
Для соединений формулы (IIIe):
Схема 8-1:
,
с Х означающим, например, I, Br или Cl.
Для соединений формулы (IIIf):
Схема 9-1:
,
с Х означающим, например, I, Br или Cl.
Для соединений формулы (IIIg):
Схема 10-1:
Для соединений формулы (IIIh):
Схема 11-1
Если представленный выше набор общих методов синтеза не применим для получения соединений в соответствии с формулой (I) и/или необходимых промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I), следует использовать подходящие методы получения, известные специалисту в данной области техники.
В общем, пути синтеза любых индивидуальных соединений формулы (I) будут зависеть от специфических заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; в свою очередь, такие факторы понятны для специалистов в данной области техники. Относительно всех методов защиты и снятия защиты см. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и, Theodora W. Greene и Peter G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е изд. 1999.
Соединения данного изобретения можно выделить в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации при упаривании подходящего растворителя. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I), которые содержат основный центр, можно получить общепринятым способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, либо чистой, либо в подходящем растворе, и полученную в результате соль выделить либо путем фильтрования, либо путем упаривания в вакууме растворителя реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить аналогичным образом путем обработки раствора соединений формулы (I), которые содержат кислотный центр, подходящим основанием. Оба типа солей можно образовывать или взаимопревращать с использованием методик на основе ионообменных смол.
В зависимости от используемых условий, время реакций в общем находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, и температура реакций находится в диапазоне между приблизительно -30°С и 140°С, как правило, между -10°С и 90°С, в частности, между приблизительно 0°С и приблизительно 70°С.
Кроме того, соединения формулы (I) можно получить путем высвобождения соединений формулы (I) из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые соответствуют формуле (I), но содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут амино-защитную группу вместо атома Н, присоединенного к атому N, в частности, те, которые несут R'-N группу, в которой R' означает амино-защитную группу вместо HN группы, и/или те, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле (I), но несут -COOR'' группу, в которой R'' означает гидроксил-защитную группу вместо -СООН группы.
Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.
Термин "амино-защитная группа" в общем известен и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная, арильная, аралкоксиметильная или аралкильная группа. Поскольку амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако, предпочтение отдается тем, которые содержат 1-20, в частности, 1-8, атомов углерода. Термин "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает ацильные группы, производные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил) и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.
Термин "гидроксил-защитная группа" также в общем известен и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксил-защитных групп не являются критическими, поскольку их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые содержат 1-20, в частности, 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, среди прочего, бензил, 4-метоксибензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными.
Термин "сольваты соединений" понимают в значении аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Соединения формулы (I) высвобождают из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, с использованием сильных кислот, преимущественно с использованием ТФУ или перхлорной кислоты, но также с использованием других сильных неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо. Подходящими инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как ТГФ или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Кроме того, подходящими являются смеси вышеупомянутых растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления дополнительного растворителя, и перхлорную кислоту предпочтительно используют в форме смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в отношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (КТ).
ВОС, OBut и Mtr группы можно, например, предпочтительно отщеплять с использованием ТФУ в ДХМ или с использованием приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30°С, и FMOC группу можно отщеплять с использованием приблизительно 5-50%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°С.
Защитные группы, которые можно удалить гидрогенолитически (например, CBZ, бензил или высвобождение амидино группы из ее оксадиазольного производного), можно отщепить, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз обычно проводят при температурах между приблизительно 0 и 100°С и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или с использованием формиата аммония (взамен водорода) на Pd/C в смеси метанол/ДМФА при 20-30°С.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ или ДХМ; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как EtOAc, или смеси указанных растворителей.
Сложные эфиры можно омылить, например, используя LiOH, NaOH или KOH в воде, смеси вода/ТГФ, вода/ТГФ/этанол или вода/диоксан, при температурах между 0 и 100°С. Кроме того, сложный эфир можно гидролизовать, например, используя уксусную кислоту, ТФУ или HCl.
3
Кроме того, свободные аминогруппы можно ацилировать общепринятым способом, используя ацилхлорид или ангидрид, или алкилировать, используя незамещенный или замещенный галогенид, или подвергать реакции с СН-C(=NH)-OEt, преимущественно в инертном растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60°С и +30°С.
Для всего описания, термин уходящая группа предпочтительно означает Cl, Br, I или реакционноспособно модифицированную ОН группу, такую как, например, активированная сложноэфирная, имидазолидная группа или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).
Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Активированные сложные эфиры предпочтительно образуют in situ, например, путем добавления HOBt или N-гидроксисукцинимида.
Термин "фармацевтически пригодные производные" означает, например, соли соединений формулы I и так называемые пролекарства соединений.
Термин "пролекарственные производные" понимают в значении соединений формулы I, которые были модифицированы с помощью, например, алкильных или ацильных групп, Сахаров или олигопептидов и которые легко расщепляются в организме с образованием активных соединений.
Это понятие также включает биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений в соответствии с формулой (I) и родственных формул.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I), где все остатки имеют значения согласно вышеприведенному определению, или его производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, в качестве активного компонента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В рамках настоящего изобретения термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции или продукту, содержащему один или несколько активных компонентов, и один или несколько инертных компонентов, которые составляют носитель, а также любому продукту, который получают, непосредственно или опосредованно, путем объединения, комплексообразования или соединения любых двух или более компонентов, или путем разделения одного или нескольких компонентов, или с помощью других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких компонентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, полученную путем смешивания по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или среды для лекарственного средства. Фармацевтические композиции настоящего изобретения также охватывают любую композицию, которая дополнительно содержит второй активный компонент или его производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, где второй активный компонент является другим, чем соединение формулы (I), где все остатки определены выше.
Изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или любым особым вариантам осуществления, описанным выше, и их фармацевтически применимым солям, таутомерам, сольватам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики (предотвращения) аномалии иммунорегуляции или гематологических злокачественных опухолей.
В рамках настоящего изобретения аномалия иммунорегуляции представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS), атеросклероза, склеродермии, аутоиммунного гепатита, синдрома Шегрена, волчаночного нефрита, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, миастении гравис, Ig А-нефропатии, васкулита, отторжения трансплантата, миозита, болезни Шенлейн-Геноха и астмы; и гематологическая злокачественная опухоль представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из множественной миеломы, хронической лимфоидной лейкемии, острой миелоидной лейкемии, мантийноклеточной лимфомы.
Изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или любым особым вариантам осуществления, описанным выше, и их производным, пролекарствам, сольватам, таутомерам или стереоизомерам, а также физиологически приемлемым солям каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для предотвращения и/или лечения медицинских состояний, которые вызваны ингибированием LMP7.
Также изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или любым особым вариантам осуществления, описанным выше, и их производным, пролекарствам, сольватам, таутомерам или стереоизомерам, а также физиологически приемлемым солям каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для предотвращения и/или лечения аномалии иммунорегуляции или гематологических злокачественных опухолей. В частности, в таких случаях, где аномалия иммунорегуляции выбрана из бокового амиотрофического склероза, синдрома Шегрена, системной эритематозной волчанки, волчаночного нефрита, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, остеоартрита, атеросклероза, псориаза, миастении гравис, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза сердца, фиброза печени, фиброза легких, Ig А-нефропатии, васкулита, отторжения трансплантата, гематологических злокачественных опухолей и астмы.
Фармацевтические препараты можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения людей и в ветеринарии.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору (комплекту), который состоит из отдельных упаковок
(а) эффективного количества соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и
(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения формулы (I) можно применять в их заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые можно получить из различных органических и неорганических кислот и оснований с помощью методик, известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I главным образом получают общепринятыми методами. Если соединение формулы I содержит кислотный центр, такой как карбоксильная группа, одну из его подходящих солей можно образовать по реакции соединения с подходящим основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия и гидроксид натрия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглюкамин (меглюмин), бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин, лизин, L-аргинин, аммиак, триэтаноламин, бетаин, этаноламин, морфолин и трометамин. В случае определенных соединений формулы I, которые содержат основный центр, соли присоединения кислоты можно образовать путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими как хлороводород или бромоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как метансульфонат, этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как карбонат, ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Соответственно, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, камфорат, камфорсульфонат, капрат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, цикламат, циннамат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, гликолат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Предпочтительно, оба типа солей можно образовывать или взаимопревращать с использованием методик на основе ионообменных смол.
Кроме того, основные соли соединений формулы I включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Среди вышеупомянутых солей, предпочтение отдают солям аммония; солям щелочных металлов натрия и калия, и солям щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I которые получены из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглюмин (N-метил-D-глюкамин), морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)-метиламин (трометамин).
Соединения формулы I настоящего изобретения, которые содержат основные N2-содержащие группы, можно кватернизировать с использованием агентов, таких как (С1-С4)-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутил-хлорид, -бромид и -йодид; ди(С1-С4)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамил-сульфат; (С10-С18)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлорид, -бромид и -йодид; и арил(С1-С4)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенэтилбромид. С использованием таких солей можно получить как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения формулы I.
Предпочтительные фармацевтические соли, среди упомянутых выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглюмин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Соли присоединения кислоты оснóвных соединений формулы (I) получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты, вызывая образование соли общепринятым способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, во всем остальном соли соответствуют своим соответствующим свободным основным формам.
Как уже упоминалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений формулы I получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания, вызывая образование соли общепринятым способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты общепринятым способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, во всем остальном соли соответствуют своим соответствующим свободным кислотным формам.
Если соединение формулы (I) содержит более, чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то формула I также охватывает составные соли. Например, типичные формы составных солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглюмин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что термин "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки понимают в значении активного компонента, который включает соединение формулы I в форме одной из его солей, в частности, если указанная солевая форма придает активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой активного компонента или любой другой солевой формой активного компонента, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также впервые обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство данному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику данного активного компонента в отношении его терапевтической эффективности в организме.
Благодаря своей молекулярной структуре, соединения формулы (I) являются хиральными и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.
Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным применять энантиомеры. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических способов, известных специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры образуют из смеси по реакции с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как (R) и (S) формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально дериватизированных метакрилатных полимеров, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I и родственных формул в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства, предпочтительно лекарственными средствами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, такими как кладрибин, или другим совместно вводимым средством, таким как интерферон, например, пегилированные или непегилированные интерфероны, предпочтительно интерферон бета, и/или с соединениями, улучшающими функцию сосудов, или в комбинации с иммуномодулирующими средствами, такими как, например, финголимод; циклоспорины, рапамицины или аскомицины, или их иммуносупрессивные аналоги, например, циклоспорин А, циклоспорин G, FK-506, ABT-281, ASM981, рапамицин, 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин и т.д.; кортикостероиды; циклофосфамид; азатиопрен; метотрексат; лефлуномид; мизорибин; микофеноловая кислота; микофенолят мофетил; 15-дезоксиспергуалин; дифлукортолон валерат; дифлупреднат; алклометазон дипропионат; амцинонид; амсакрин; аспарагиназа; азатиоприн; базиликсимаб; беклометазон дипропионат; бетаметазон; бетаметазон ацетат; бетаметазон дипропионат; бетаметазон натрий фосфат; бетаметазон валерат; будесонид; каптоприл; хлорметин хлоргидрат; кладрибин; клобетазол пропионат; кортизон ацетат; кортивазол; циклофосфамид; цитарабин; даклизумаб; дактиномицин; дезонид; дезоксиметазон; дексаметазон; дексаметазон ацетат; дексаметазон изоникотинат; дексаметазон натрий метасульфобензоат; дексаметазон фосфат; дексаметазон тебутат; дихлоризон ацетат; доксорубицин хлоргидрат; эпирубицин хлоргидрат; флуклоролон ацетонид; флудрокортизон ацетат; флудроксикортид; флуметазон пивалат; флунизолид; флуоцинолон ацетонид; флуоцинонид; флуокортолон; флуокортолон гексаноат; флуокортолон пивалат; флуорометолон; флупредниден ацетат; флутиказон пропионат; гемцитабин хлоргидрат; галцинонид; гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон гемисукцинат; мельфалан; мепреднизон; меркапопурин; метипреднизолон; метипреднизолон ацетат; метипреднизолон гемисукцинат; мизопростол; муромонаб-cd3; микофенолят мофетил; параметазон ацетат; предназолин, преднизолон; преднизолон ацетат; преднизолон капроат; преднизолон натрий метасульфобензоат; преднизолон фосфат натрий; преднизон; преднилиден; рифампицин; рифампицин натрий; такролимус; терифлуномид; талидомид; тиотепа; тиксокортол пивалат; триамцинолон; триамцинолон ацетонид гемисукцинат; триамцинолон бенетонид; триамцинолон диацетат; триамцинолон гексацетонид; иммуносупрессивыне моноклональные антитела, например, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или их лиганды; или другие иммуномодулирующие соединения, например, CTLA41g, или другие ингибиторы молекул адгезии, например, mAbs или низкомолекулярные ингибиторы, включая антагонисты Селектина и VLA-4 антагонисты. Предпочтительной является композиция с циклоспорином А, FK506, рапамицином или 40-(2-гидрокси)этилрапамицином и финголимодом. Эти дополнительные лекарственные средства, такие как интерферон бета, могут вводиться совместно или последовательно, например, подкожным, внутримышечным или пероральными путями.
Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств для лечения людей и в ветеринарии.
Фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, в частности, предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных составов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или их соответствующую долю, активного компонента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа можно получить с использованием способа, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы можно адаптировать для введения с помощью любого подходящего способа, например, с помощью перорального (включая буккальный или подъязычный), ректального, назального, местного (включая буккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способов. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-и) веществом(-ами).
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Таким образом, например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным образом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы изготовляют путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед операцией заполнения к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно включать подходящие связующие, смазывающие вещества и дезинтегрирующие вещества, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски, и т.п. Смазывающие вещества, применяемые в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие вещества включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества и прессования полной смеси с получением таблеток. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем абсорбции, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем ее смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ, и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые дробят с образованием гранул. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения прилипания к таблетировочной литейной форме. Затем смазанную смесь спрессовывают с получением таблеток. Активные компоненты также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию с получением таблеток без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям можно добавлять красители для обеспечения возможности различать разные дозируемые единицы.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, можно приготовить в форме дозируемых единиц таким образом, чтобы данный объем содержал заранее установленное количество соединений. Сиропы можно приготовить путем растворения соединений в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры приготавливают с применением нетоксичной спиртовой среды для лекарственного средства. Суспензии можно приготовить путем диспергирования соединений в нетоксичной среде для лекарственного средства. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной или природные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Составы дозированных единиц для перорального введения можно инкапсулировать в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав можно приготовить таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания вещества в виде частиц в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные компоненты также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы можно образовать из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные компоненты также можно доставлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидо-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с полимерами из класса биоразлагаемых, которые являются подходящими для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными поли-ортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, можно вводить в виде независимых пластырей для продолжительного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, составы предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При приготовлении состава в виде мази, активный компонент можно использовать либо с парафиновым, либо со смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, активный компонент можно приготовить с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле с получением крема.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, можно вводить в форме суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, адаптированные для интраназального введения, в которых вещество-носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в диапазоне 20-500 микрон, который вводят путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через носовые ходы из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве вещества-носителя включают растворы активного компонента в воде или в масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, охватывают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые можно получить с помощью различных типов дозирующих устройств под давлением с аэрозолями, небулайзеров или инсуффляторов.
Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, можно вводить в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы можно вводить в емкости для однократного или многократного введения, например, запечатанные ампулы и флаконы, и храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, при этом непосредственно перед применением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций.
Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Само собой разумеется, что в дополнение к вышеуказанным особо упомянутым составляющим, составы также могут содержать другие средства, обычно используемые в данной области для конкретного типа состава; таким образом, например, составы, которые являются подходящими для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I и другого активного компонента зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, точное болезненное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном счете определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако, эффективное количество соединения обычно находится в диапазоне от 0.1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, в частности, типично находится в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, фактическое суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно находится в диапазоне между 70 и 700 мг, причем это количество можно вводить в виде индивидуальной дозы один раз в день или обычно в виде серий частичных доз (как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является такой же. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения per se.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения, связанного со сфингозин 1-фосфатом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединений формулы (I). Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где нарушение, связанное со сфингозин 1-фосфатом-1, представляет собой аутоиммунное нарушение или состояние, связанное с гиперактивным иммунным ответом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от аномалии иммунорегуляции или гематологических злокачественных опухолей, включающему введение указанному субъекту соединений формулы (I) в количестве, которое эффективно для лечения указанной(-ых) аномалии иммунорегуляции или гематологических злокачественных опухолей. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где аномалия иммунорегуляции представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание.
Примеры
1
Н ЯМР:
Bruker 400 МГц
ВЭЖХ:
2
Метод: ВЭЖХ А19/533 EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В
Промежуточное соединение 1a:
Стадия 1: бензофуран-3-илметанол
Раствор 1-бензофуран-3-карбальдегида (5 г, 34.2 ммоль) в метаноле (50 мл) охлаждали льдом и порциями добавляли борогидрид натрия (1.9 г, 51.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт (5.0 г, бесцветная жидкость, 98%) переносили как таковой на следующую стадию без очистки.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).
Стадия 2: 3-(бромметил)бензофуран
Холодный (0°С) раствор бензофуран-3-илметанола (5.0 г, 33.7 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) обрабатывали трибромидом фосфора (1.1 мл, 11.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем выливали на лед и экстрагировали эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт (7.1 г, желтая жидкость, 100%) переносили как таковой на следующую стадию без очистки.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).
Стадия 3: 2-(бензофуран-3-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Раствор 3-(бромметил)бензофурана (7.1 г, 33.8 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (70 мл) обрабатывали бис(пинаколато)дибором (10.3 г, 40.5 ммоль), карбонатом калия (13.9 г, 101.0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (1.9 г, 1.7 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку целита. Фильтрат концентрировали и сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-5% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (6.1 г, 69%) в виде желтого масла.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
Стадия 4: сложный (+)-пинандиоловый эфир 2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
Раствор 2-(бензофуран-3-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6.1 г, 23.6 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) обрабатывали (1S,2S,3R,5S)-(+)-пинандиолом (6.0 г, 35.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смесь промывали дважды водой, затем один раз солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% этилацетатаом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (6.3 г, 82%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 1.88, 8.76 Гц, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.88 Гц, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (d, J = 10.92 Гц, 1H), 0.85 (s, 3H). ГХМС: m/z: 310.
Стадия 5: сложный (+)-пинандиоловый эфир (1S)-1-хлор-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
К охлажденной (-100°С) смеси дихлорметана (6.3 мл, 60.9 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (36 мл) добавляли н-бутиллитий (1.6 М в гексанах, 14.0 мл (22.3 ммоль)) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 20 мин. при -100°С, добавляли раствор сложного (+)-пинандиолового эфира 2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (6.3 г, 20.3 ммоль) в безводном ТГФ (22 мл) в течение 20 мин. Затем в течение 30 минут при -100°С добавляли раствор хлорида цинка (0.5 М в ТГФ, 36.5 мл, 18.2 ммоль). Смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. К полученному в результате маслу добавляли диэтиловый эфир и насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (7.3 г, 99%) переносили как таковой на следующую стадию.
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): S 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Гц, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3Н), 1.04(d, J = 11.04 Гц, 1H), 0.85(s, 3H). ГХМС: m/z: 358.2.
Стадия 6: сложный (+)-пинандиоловый эфир (1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
К охлажденному (-78°С) раствору сложного (+)-пинандиолового эфира (1S)-1-хлор-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (7.3 г, 20.3 ммоль) в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 25.5 мл, 25.5 ммоль). Смеси давали достичь комнатной температуры, перемешивали в течение 18 ч и концентрировали досуха. К полученному в результате остатку добавляли гексан, и затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением целевого сырого продукта (6.7 г, 68%), который переносили как таковой на следующую стадию без очистки.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 1.56, 8.70 Гц, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Гц, 1Н), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.01 (d, J = 10.88 Гц, 1H), 0.84 (s, 3Н), 0.09 (s, 18H).
Стадия 7: трифторацетат сложного (+)-пинандиолового эфира (1R)-1-амино-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор сложного (+)-пинандиолового эфира (1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (6.7 г, 13.9 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) по каплям обрабатывали трифторуксусной кислотой (3.2 мл, 41.7 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 3 ч. Наблюдали выпадение осадка. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали холодным эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.3 г, белое твердое вещество, 36%).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7.66 (s, 1Н), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.94 (t, J = 5.56 Гц, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (d, J = 8.00 Гц, 1H), 0.75 (s, 3H).
Промежуточное соединение 1b: гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина
Стадия 1: сложный этиловый эфир 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты
2
2
4
3
К раствору 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (20.00 г; 139.55 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (120 мл) добавляли комплекс тетрафторборной кислоты с диэтиловым эфиром (1.88 мл; 13.96 ммоль; 0.10 экв.). К полученной в результате темно-красной смеси по каплям медленно добавляли этилдиазоацетат (31.70 мл; 300.04 ммоль; 2.15 экв.) в дихлорметане (80 мл) при 25-30°С (внутренняя температура) в течение приблизительно 50 мин. (примечание: наблюдали выделение N). Через 16 ч добавляли концентрированную HSO. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем нейтрализовали твердым NaHCO, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетата в петролейном эфире, с получением сложного этилового эфира 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (19.00 г; 86.83 ммоль; 62.2%; желтое масло; очищенный продукт).
ВЭЖХ (метод A): RT 4.98 мин. (ВЭЖХ чистота 93%)
1
3
H ЯМР, 400 МГц, CDCl: 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Гц, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Гц, 3H).
Стадия 2: (7-метилбензофуран-3-ил)-метанол
2
4
К раствору сложного этилового эфира 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (19.00 г; 86.83 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (190.00 мл; 10.00 об.) при -78°С под азотом по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1.0 М в толуоле) (191.03 мл; 191.03 ммоль; 2.20 экв.). Реакционной смеси давали достичь КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили водным раствором 1.5 н. HCl. Получаемую в результате смесь (которая была липкой твердой массой, суспендированной в растворителе) разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Набивку целита тщательно промывали этилацетатом и дихлорметаном. Фильтрат упаривали с получением сырого остатка. Твердое вещество, которое оставалось в набивке целита, извлекали и растирали с этилацетатом и фильтровали. Фильтрат смешивали вместе с сырым остатком и упаривали. Полученный таким образом остаток вносили в этилацетат и промывали 1.5 н. водным раствором HCl и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 40-50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, с получением (7-метилбензофуран-3-ил)-метанола (8.20 г; 48.40 ммоль; 55.7%; светло-желтое масло; очищенный продукт).
ВЭЖХ (метод A): RT 3.33 мин., (ВЭЖХ чистота 95.7%).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CBCl: 7.64 (s, 1Н), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Гц, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3Н).
Стадия 3: 3-(бромметил)-7-метилбензофуран
2
4
К охлаждаемому льдом раствору (7-метилбензофуран-3-ил)-метанола (8.20 г; 48.40 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (82.00 мл; 10.00 об.) в атмосфере азота по каплям добавляли трибромид фосфора (1.53 мл; 16.12 ммоль; 0.33 экв.) и реакционную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали с получением 3-бромметил-7-метилбензофурана (10.00 г; 44.43 ммоль; 91.8%; бесцветное масло). Сырой продукт переносили на следующую стадию без очистки.
1
Н ЯМР, 400 МГц, CDCb: 7.71 (s, 1Н), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3Н).
Стадия 4: 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофуран
2
3
2
4
К раствору 3-бромметил-7-метилбензофурана (10.00 г; 44.43 ммоль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане-1,4 (100.00 мл; 10.00 об.) добавляли бис(пинаколато)дибор (13.68 г; 53.31 ммоль; 1.20 экв.), сухой KCO (18.61 г; 133.28 ммоль; 3.00 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2.57 г; 2.22 ммоль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетата в петролейном эфире, с получением 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (5.00 г; 18.37 ммоль; 41.4%; бесцветная жидкость; очищенный продукт).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3Н), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H).
Стадия 5: триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-бора-трицикло [6.1.1.02,6]декан
2
2
4
К охлаждаемому льдом раствору 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (5.00 г; 18.37 ммоль; 1.00 экв.) в EtO (50.00 мл; 10.00 об.) в атмосфере азота добавляли 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-пинандиол (4.69 г; 27.56 ммоль; 1.50 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. ТСХ анализ показывал завершение реакции. Реакционную смесь промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 2% этилацетата в петролейном эфире, с получением (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (5.00 г; 13.00 ммоль; 70.7%; бесцветная жидкость; очищенный продукт).
ГХМС: m/z: 324.2
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Гц, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
Стадия 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декан
4
2
4
Дихлорметан (2.96 мл; 46.26 ммоль; 3.00 экв.) в ТГФ (40 мл) вносили в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждали до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К содержимому по каплям добавляли н-бутиллитий (1.6 М в гексанах) (10.60 мл; 16.96 ммоль; 1.10 экв.) по бокам КД-колбы (при средней скорости добавление занимало приблизительно 30 мин.), таким образом, чтобы обеспечить поддержание внутренней температуры между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Во время реакции образовывался белый осадок (внутреннюю температуру поддерживали между -95°С и -100°С). Затем по каплям добавляли раствор (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (5.00 г; 15.42 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (20 мл) по бокам КД-колбы (приблизительно 25 мин.), таким образом, чтобы обеспечить поддержание внутренней температуры между -95°С и -100°С. После добавления незамедлительно по каплям добавляли хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (27.76 мл; 13.88 ммоль; 0.90 экв.) по бокам КД-колбы (при средней скорости добавление занимало приблизительно 45 мин.), таким образом, чтобы обеспечить поддержание внутренней температуры между -95°С и -100°С. Реакционной смеси затем медленно давали достичь КТ и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали (температура бани 30°С). Остаток распределяли между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NHCl. Органический слой отделяли, сушили над безводным NaSO и концентрировали (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (5.90 г; 15.83 ммоль; 102.7%; коричневая жидкость; сырой продукт).
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.57 (s, 1Н), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.88 Гц, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
Стадия 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декан
Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (5.90 г; 15.83 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (40.00 мл; 6.78 об.) под положительным давлением атмосферы азота охлаждали до -78°С. К содержимому по каплям добавляли раствор (бистриметилсилил)амида лития (1.0 М в ТГФ) (17.41 мл; 17.41 ммоль; 1.10 экв.) в течение периода 30 минут. Реакционной смеси давали достичь КТ и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при 30°С. Остаток растирали с н-гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при 30°С с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (6.00 г; 12.06 ммоль; 76.2%; темно-коричневое масло; сырой продукт).
1
Сырой продукт переносили на следующую стадию без очистки. Продукт был подтвержден с помощью Н-ЯМР и был нестабильным в условиях ЖХМС.
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.50 (s, 1Н), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Гц, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).
Стадия 8: гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина
Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (6.00 г; 12.06 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (60.00 мл; 10.00 об.) в атмосфере азота охлаждали до -10°С. К содержимому по каплям добавляли 2М раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (15.07 мл; 30.14 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали при 30°С. К остатку добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина (3.50 г; 8.98 ммоль; 74.5%; коричнево-оранжевое твердое вещество; сырой продукт).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.09 (s, 3Н), 7.83 (s, 1Н), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 1.84, 8.62 Гц, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.68 Гц, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 1с: гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина
Стадия 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декан
2
2
2
К раствору (1S,2S,6R,8S)-4-бензофуран-3-илметил-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (5.00 г; 10.72 ммоль; 1.00 экв.) в метаноле (100.00 мл; 20.00 об.) в автоклаве "tiny clave" добавляли палладий на угле (10 мас. %) (2.28 г; 2.14 ммоль; 0.20 экв.). Содержимое гидрировали под давлением Н 5 кг/см в течение 3 ч. ТСХ анализ показал полное превращение. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на Biotage-isolera (колонка С18; подвижная фаза: ACN/HO; 50:50 изократический режим) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (4.10 г; 13.13 ммоль; 122.5%; бледно-желтая жидкость; очищенный продукт).
ГХМС:m/z: 312.3.
Стадия 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декан
4
2
4
1
Дихлорметан (2.46 мл; 38.44 ммоль; 3.00 экв.) в ТГФ (40.00 мл; 10.00 об.) вносили в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждали до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К содержимому по каплям добавляли н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (8.81 мл; 14.09 ммоль; 1.10 экв.) по бокам КД-колбы (при средней скорости добавление занимало приблизительно 20 мин.), таким образом, чтобы обеспечить поддержание внутренней температуры между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут. Во время реакции образовывался белый осадок (внутреннюю температуру поддерживали между -95°С и -100°С). Затем по каплям добавляли раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (4.00 г; 12.81 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (15.00 мл; 3.75 об.) по бокам КД-колбы (приблизительно 25 мин.), таким образом, чтобы обеспечить поддержание внутренней температуры между -95°С и -100°С. После добавления, незамедлительно по каплям добавляли хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (25.62 мл; 12.81 ммоль; 1.00 экв.) по бокам КД-колбы (при средней скорости добавление занимало приблизительно 25 мин.), таким образом, чтобы обеспечить поддержание внутренней температуры между -95°С и -100°С. Реакционной смеси затем медленно давали достичь КТ и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали (температура бани 30°С). Остаток распределяли между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NHCl. Органический слой сушили над безводным NaSO и концентрировали (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (4.60 г; 12.75 ммоль; 99.5%; желтое масло; сырой продукт). Продукт был нестабильным в ЖХМС & ВЭЖХ условиях и был подтвержден с помощью Н ЯМР.
Хиральные данные для продукта не могли быть получены. Продукт считали основным S-изомером.
1
3
H ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.29 (d, J = 6.72 Гц, 1Н), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
Стадия 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декан
1
Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (4.60 г; 12.75 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (45.00 мл; 9.78 об.) под положительным давлением атмосферы азота охлаждали до -78°С. К содержимому по каплям добавляли раствор (бистриметилсилил)амида лития (1.0 М в ТГФ) (16.58 мл; 16.58 ммоль; 1.30 экв.) в течение периода 30 минут. Реакционной смеси давали достичь КТ и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при 30°С. Остаток растирали с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрату давали постоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при 30°С с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (3.77 г; 7.76 ммоль; 60.9%; желтое масло; сырой продукт). Сырой продукт переносили на следующую стадию без очистки. Продукт был подтвержден с помощью Н-ЯМР и был нестабильным в условиях ЖХМС.
Образовавшийся основной продукт представлял собой R-изомер.
1
3
Н ЯМР, 400 МГц, CDCl: 7.22-7.10 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H).
Стадия 4: гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло(6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина
2
Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]декана (3.77 г; 7.76 ммоль; 1.00 экв.) в EtO (35.00 мл; 9.28 об.) в атмосфере азота охлаждали до -10°С. К содержимому по каплям добавляли 2М раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (9.70 мл; 19.41 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении с получением твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина (2.30 г; 5.25 ммоль; 67.7%; бледно-коричневое твердое вещество; очищенный продукт).
Анализ показал присутствие изомеров (~ 65.50% + 20.75%) по указанному (*) положению.
ЖХМС: 4.73 мин., 86.25% (макс.), 80.47% (220 нм), 342.20 (M+l).
1
Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.11 (s, 3Н), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.40 Гц, 1H), 6.77 (d, J = 8.04 Гц, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3Н), 1.39 (s, 3Н), 1.25 (s, 3Н), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 2:
Стадия 1: 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолан
Раствор 4-метилбензилбромида (10.0 г, 53.5 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (100 мл) обрабатывали бис(пинаколато)дибором (16.5 г, 64.2 ммоль), карбонатом калия (22.6 г, 160.5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (3.1 г, 2.7 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку целита. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (9.3 г, 70%) в виде бесцветной жидкости.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.10-7.04 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.24 (s, 12H).
Стадия 2: сложный (+)-пинандиоловый эфир 2-(4-метилбензил)бороновой кислоты
Раствор 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана (9.3 г, 37.6 ммоль) в диэтиловом эфире (90 мл) обрабатывали (1S,2S,3R,5S)-(+)-пинандиолом (9.7 г, 56.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смесь промывали дважды водой, затем один раз солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 3% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (11.0 г, бесцветная жидкость, 93%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 400 МГц, CDCl3: δ 7.08 (s, 4H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.74 Гц, 1Н), 2.34-2.28 (m, 6H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.80 Гц, 1Н), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 1.07-0.91 (m, 1Н), 0.84 (s, 3Н). ГХМС: m/z: 284.3.
Стадия 3: сложный (+)-пинандиоловый эфир (1S)-1-хлор-2-(4-метилбензил)бороновой кислоты
К охлажденной (-100°С) смеси дихлорметана (4.0 мл, 62.3 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (40 мл) в течение 20 мин добавляли н-бутиллитий (1.6 М в гексанах, 14.3 мл (22.8 ммоль)). После перемешивания в течение 20 мин. при -100°С, в течение 20 мин добавляли раствор сложного (+)-пинандиолового эфира 2-(4-метилбензил)бороновой кислоты (5.9 г, 20.7 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл). Затем при -100°С в течение 30 минут добавляли раствор хлорида цинка (0.5 М в ТГФ, 37.3 мл, 20.7 ммоль). Смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. К полученному в результате маслу добавляли диэтиловый эфир и насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (6.5 г, бледно-желтое масло, 94%) переносили как таковой на следующую стадию.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 1.32, 8.74 Гц, 1Н), 3.77-3.75 (m, 1Н), 3.67-3.63 (m, 1Н), 3.19-3.17 (m, 1Н), 3.10-3.08 (m, 1Н), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J = 5.84 Гц, 1Н), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.13-1.10 (m, 1Н), 0.84 (s, 3Н). ГХМС: m/z: 332.0.
Стадия 4: сложный (+)-пинандиоловый эфир (1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(4-метилбензил)бороновой кислоты
К охлажденному (-78°С) раствору сложного (+)-пинандиолового эфира (1S)-1-хлор-2-(4-метилбензил)бороновой кислоты (6.5 г, 19.5 ммоль) в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 24.4 мл, 24.4 ммоль). Смеси давали достичь комнатной температуры, перемешивали в течение 18 ч и концентрировали досуха. К полученному в результате остатку добавляли гексан, и затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением целевого сырого продукта (7.5 г, коричневое масло, 84%), который переносили как таковой на следующую стадию без очистки.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.15-7.11 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 1.88, 8.72 Гц, 1Н), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.29-2.29 (m, 1H), 2.01 (t, J = 5.80 Гц, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н), 0.09 (s, 18H).
Стадия 5: трифторацетат сложного (+)-пинандиолового эфира (1R)-1-амино-2-(4-метилбензил)бороновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор сложного (+)-пинандиолового эфира (1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(4-метилбензил)бороновой кислоты (7.5 г, 16.4 ммоль) в диэтиловом эфире (35 мл) по каплям обрабатывали трифторуксусной кислотой (3.8 мл, 49.1 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 3 ч. Наблюдали выпадение осадка. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали холодным эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.8 г, белое твердое вещество, 40%).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7.75 (s, 3Н), 7.17-7.11 (m, 4H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3Н), 2.27-2.15 (m, 3Н), 1.97 (t, J = 5.52 Гц, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.89-1.89 (m, 1H), 1.37 (s, 3Н), 1.28 (s, 3Н), 1.09-1.08 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н).
Промежуточные соединения - кислоты:
6
Промежуточные соединения - кислоты, где R означает незамещенную или замещенную фенильную группу, получают в соответствии с последовательностью реакций, описанной ниже:
Например, следующие промежуточные соединения - кислоты можно получить из коммерчески доступных исходных веществ:
Пример 1: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №1)
1.1: Сложный метиловый эфир (2-фторфениламино)-уксусной кислоты
В атмосфере азота смесь 2-фторанилина (36.0 ммоль; 3.48 мл) и карбоната калия (54.0 ммоль; 7.46 г) в 40 мл сухого ацетона нагревали до 60°С в течение 1 ч. По каплям добавляли сложный метиловый эфир бромуксусной кислоты (54.0 ммоль; 5.00 мл) и суспензию перемешивали в течение ночи при 60°С. Суспензию фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; гептан/этилацетат; градиент 0-30% этилацетата) с получением 3.28 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 91.06%; Rt 3.22 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 184.1; Rt 1.98 мин.
1.2: Сложный метиловый эфир [акрилоил-(2-фторфенил)-амино]-уксусной кислоты
В атмосфере азота раствор сложного метилового эфира (2-фторфениламино)-уксусной кислоты (16.3 ммоль; 3.28 г) в 200 мл сухого ДХМ и триэтиламин (32.6 ммоль; 4.52 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли акрилоилхлорид (17.9 ммоль; 1.45 мл). Раствор перемешивали при 5°С в течение 1 ч и добавляли дополнительное количество акрилоилхлорида (12.3 ммоль; 1.00 мл). Смесь перемешивали снова в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной воде, обрабатывали водой, разбавляли ДХМ и экстрагировали. Органическую фазу дважды промывали водной лимонной кислотой (5%), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат; градиент 0-50% этилацетата) с получением 1.86 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 91.69%; Rt 3.06 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 238.1; Rt 1.86 мин.
1.3: [Акрилоил-(2-фторфенил)-амино]-уксусная кислота
Гидроксид лития (7.89 ммоль; 0.189 г) добавляли к раствору сложного метилового эфира [акрилоил-(2-фторфенил)-амино]-уксусной кислоты (7.18 ммоль; 1.85 г) в 50 мл ТГФ и 12 мл воды. Светло-желтый раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ. ТГФ удаляли и остаток экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Водную фазу подкисляли 1 М HCl и снова экстрагировали с помощью ДХМ (4х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2.16 г (>100%, содержит остаточный растворитель) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 97.58%; Rt 2.62 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 224.1; Rt 1.59 мин.
1.4: N-{[(R)-2-(2,4-Диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этилкарбамоил]-метил}-N-(2-фторфенил)-акриламид
3
К раствору гидрохлорида (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина (0.87 ммоль; 0.400 г) в 12 мл ДМФА в атмосфере аргона при 0°С добавляли [акрилоил-(2-фторфенил)-амино]-уксусную кислоту (1.04 ммоль; 0.237 г). Затем добавляли N-этилдиизопропиламин (2.61 ммоль; 0.443 мл) и тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)-диметиламинометилен]-диметиламмония (TBTU) (2.87 ммоль; 0.921 г). Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем 1.5 ч при КТ. Смесь охлаждали льдом, разбавляли этилацетатом и солевым раствором (слегка экзотермическая реакция). Органическую фазу промывали солевым раствором (2х), водой (2х) и 5%-ным раствором NaHCO (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат; градиент 0-60% этилацетата) с получением 0.225 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 90.72%; Rt 4.89 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% HCOOH/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 533.3; Rt 2.93 мин.
1.5: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №1)
2
4
N-{[(R)-2-(2,4-Диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этилкарбамоил]-метил}-N-(2-фторфенил)-акриламид (0.385 ммоль; 0.225 г) растворяли в 15 мл н-пентана и 4 мл метанола и охлаждали до 0°С. Затем добавляли изобутилбороновую кислоту (1.54 ммоль; 0.165 г) и 1 М хлористоводородную кислоту (1.73 ммоль; 1.73 мл) и светло-желтую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при КТ. Реакционную смесь промывали пентаном (3х). Метанольно-водный слой упаривали (температура бани 30°С), остаток подщелачивали 1 н. раствором NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Водную фазу подкисляли 1 н. НС1 и снова экстрагировали с помощью ДХМ (5х). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха и лиофилизировали с получением 104 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) = 7.44-7.36 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.0 Гц, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 10.2, 2.1 Гц, 1H), 4.44-3.92 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 8.7, 6.1 Гц, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 6.1 Гц, 1H), 2.63 (dd, J = 14.2, 8.8 Гц, 1Н), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MC (ESI+): 381.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 5.07 мин.
Пример 2: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(4-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №2)
2.1: Сложный метиловый эфир [(1-оксобут-2-инил)-пропиламино]-уксусной кислоты
2
В атмосфере N метил(пропиламино)ацетат (4.35 ммоль; 0.600 г) и бут-2-иновую кислоту (5.21 ммоль; 0.447 г) растворяли в 35 мл сухого ДМФА, добавляли HATU (6.52 ммоль; 2.478 г) и 4-метилморфолин (13.04 ммоль; 1.43 мл) и бесцветную раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь охлаждали льдом, разбавляли этилацетатом и солевым раствором (слегка экзотермическая реакция). Органическую фазу промывали 2 х солевым раствором и 2х водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат; градиент 0-80% этилацетата) с получением 710 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В):
(процент площади) 100% (два пика) Rt 2.51 мин. и 2.63 мин.
2.2: [(1-Оксобут-2-инил)-пропиламино]-уксусная кислота
Гидроксид лития (3.96 ммоль; 0.095 г) добавляли к раствору сложного метилового эфира [(1-оксобут-2-инил)-пропиламино]-уксусной кислоты (3.60 ммоль; 0.710 г) в 20 мл ТГФ и 6 мл воды. Бесцветный раствор перемешивали в течение 2.5 ч при КТ. ТГФ удаляли, остаток нейтрализовали 1 М HCl и очищали с помощью хроматографии (обращенная фаза, вода/ацетонитрил; градиент 0-30% ACN) с получением 0.564 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 100% (два пика) Rt 2.14 мин. и 2.34 мин.
2.3: {[(R)-2-(2,4-Диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этилкарбамоил]-метил}-пропиламид бут-2-иновой кислоты
3
К раствору гидрохлорида (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина (0.792 ммоль; 0.400 г) в 12 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере аргона добавляли [(1-оксобут-2-инил)-пропиламино]-уксусную кислоту (1.029 ммоль; 0.210 г). Затем добавляли N-этилдиизопропиламин (2.38 ммоль; 0.404 мл) и тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)-диметиламинометилен]-диметиламмония (TBTU) (2.61 ммоль; 0.839 г). Желтый раствор перемешивали в течение 2 ч при 5°С. Смесь охлаждали льдом, разбавляли этилацетатом и солевым раствором (слегка экзотермическая реакция). Органическую фазу промывали 2 х солевым раствором, 2х водой и 3х 5%-ным раствором NaHCO, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат; градиент 0-70% этилацетата) с получением 322 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 73.1%; Rt 4.73 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 493.3; Rt 2.83 мин.
2.4: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(4-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №2)
2
4
{[(R)-2-(2,4-Диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этилкарбамоил]-метил}-пропиламид бут-2-иновой кислоты (0.477 ммоль; 0.322 г) растворяли в 18 мл н-пентана и 5 мл метанола и охлаждали до 0°С. Затем добавляли изобутилбороновую кислоту (1.909 ммоль; 0.205 г) и 1М хлористоводородную кислоту (2.15 ммоль; 2.15 мл) и светло-желтую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при КТ. Реакционную смесь промывали пентаном (3х). Метанольно-водный слой упаривали (температура бани 30°С), остаток подщелачивали 1 н. раствором NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Водную фазу подкисляли 1 н. HCl и снова экстрагировали с помощью ДХМ (5х). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха и лиофилизировали с получением 136 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) = 7.24-7.14 (m, 4H), 6.89-6.73 (m, 3H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 14.2, 5.9 Гц, 1H), 2.57 (dd, J = 14.1, 9.2 Гц, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). MC (ESI+): 381.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 5.16 мин.
3
2
3
2
3
3
2
2
2
3
2
По аналогии с методами, описанными под 1.3 или 2.2, можно получить следующие соединения, без ограничения метода этими примерами (где R может принимать все значения в соответствии с определением, включенным в пункт 1 формулы изобретения, но предпочтительно означает F, CF, CN, CHCN, ОСН, CHOCH, OCF, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, CHCHF, CHF, СН(СН)):
Пример 3: [(1R)-1-[[2-[бут-2-иноил(пропил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил] бороновая кислота (соединение №3)
Пример 3.1: сложный метиловый эфир (этенсульфонилметиламино)-уксусной кислоты
2
4
Триэтиламин (1.93 мл; 14.0 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0.085 г; 0.70 ммоль) добавляли в атмосфере аргона к холодному раствору гидрохлорида сложного метилового эфира саркозина (0.650 г; 4.66 ммоль) в 9 мл ДХМ. Затем в течение 10 мин. по каплям добавляли этенсульфонилхлорид (0.456 мл; 5.12 ммоль) при 0°С-5°С (экзотермическая реакция!) при перемешивании. Желтую реакционную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем в течение 1 ч при КТ, после чего при охлаждении льдом добавляли воду. Органическую фазу промывали водой (2х) и солевым раствором (1х), сушили над NaSO, фильтровали и упаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (25 г силикагеля, гептан/0-100% этилацетата за 25 мин.) давала 183 мг (20%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2
ВЭЖХ (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5 мин. 4 мл, 215 нм; 4 мл/мин., 215 нм, буфер А 0.05% ТФУ/HO, буфер В 0.04% ТФУ/ACN, 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.5 мин. 99%-5% буфер В): (процент площади) 99.6%; Rt 1.89 мин.
2
ЖХ/МС (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 мм; поляр, м., 2.4 мл/мин., 220 нм, буфер А 0.05% HCOOH/HO, буфер В 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): Rt 1.31 мин.;(М+Н) 194.1.
Пример 3.2: (этенсульфонилметиламино)-уксусная кислота
2
4
Гидроксид лития (0.027 г; 1.12 ммоль) в 1.7 мл воды добавляли к раствору сложного метилового эфира (этенсульфонилметиламино)-уксусной кислоты (0.180 г; 0.93 ммоль) в 7.5 мл ТГФ. Бесцветный раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ и растворитель упаривали. Оставшуюся смесь подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали 3х ДХМ. Органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Водную фазу лиофилизировали, разбавляли ацетонитрилом, осуществляли вакуум-фильтрование и концентрировали в вакууме. Остатки, полученные из обеих фаз, объединяли с получением 185 мг (колич.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2
ВЭЖХ (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5 мин. 4 мл, 215 нм; 4 мл/мин., 215 нм, буфер А 0.05% ТФУ/HO, буфер В 0.04% ТФУ/ACN, 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.5 мин. 99%-5% буфер В): (процент площади) 94.1%; Rt 1.04 мин.
2
ЖХ/МС (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 мм; ЖХМС Agilent 70108359; поляр, м., 2.4 мл/мин., 220 нм, буфер А 0.05% НСООН/HO, буфер В 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): Rt 0.91 мин.; (М+Н) 180.1.
3.3: N-[(R)-2-(3,4-Диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло [6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этил]-2-(этенсульфонилметиламино)-ацетамид
К раствору гидрохлорида (R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина (0.325 г; 0.89 ммоль) в 2.2 мл сухого ДМФА при -15°С и в атмосфере аргона добавляли (этенсульфонилметиламино)-уксусную кислоту (0.160 г; 0.89 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА, этилдиизопропиламин (0.456 мл; 2.68 ммоль) и TBTU (344 мг; 1.07 ммоль). Желтый реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при -10°С и затем 1 ч при КТ. Реакционный раствор охлаждали льдом, разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу промывали 1 х солевым раствором, 2х водой и 1х солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (24 г силикагеля, гептан/ 0-100% этилацетата за 25 мин.) давала 196 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2
ВЭЖХ (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5 мин. 4 мл, 215 нм; 4 мл/мин., 215 нм, буфер А 0.05% ТФУ/HO, буфер В 0.04% ТФУ/ACN, 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.5 мин. 99%-5% буфер В): (процент площади) 100%; Rt 4.40 мин.
2
ЖХ/МС (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 мм; ЖХМС Agilent 70108359; поляр, м., 2.4 мл/мин., 220 нм, буфер А 0.05% HCOOH/HO, буфер В 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): Rt 2.79 мин.; (М+Н) 489.2.
3.4: [(1R)-2-(3,4-Диметилфенил)-1-[[2-[метил(винилсульфонил)амино]ацетил]амино]-этил]бороновая кислота
К двухфазной системе М-[(R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этил]-2-(этенсульфонилметиламино)-ацетамида (0.110 г; 0.23 ммоль) в 15 мл н-пентана и 11 мл метанола при 0°С добавляли изобутилбороновую кислоту (0.092 г; 0.90 ммоль) и 2 М хлористоводородную кислоту (1.013 мл; 2.03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Пентановую фазу отделяли и метанольно-водную фазу промывали 5х пентаном. Метанольную фазу концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (преп. ВЭЖХ Agilent 1100 Series; преп. Waters x-Bridge C8 5 мкм, 10×100 мм; вода 0,1% ТФУ, 2-50% ацетонитрила ТФУ 0,1% за 12 мин, поток 20 мл/мин.; 220 нм) с получением 57 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/DO) = 6.96-6.90 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 4.09-3.73 (m, 2H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.12-2.90 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 6H), 1.99-1.87 (m. 3H), 1.47-1.27 (m, 2H), 0.82-0.68 (m, 3H). MC (ESI+): 341.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.82 мин.
Пример 4: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(3-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №4)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) = 7.45-7.38 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.21-6.11 (m, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.0, 5.8 Гц, 1H), 2.73 (dd, J = 14.1, 5.9 Гц, 1H), 2.58 (dd, J = 14.1, 9.1 Гц, 1Н), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MC (ESI+): 381.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 5.14 мин.
Пример 5: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(пропил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №5)
1
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO)=7.03-6.97 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.77-6.34 (m, 1H), 6.18-6.03 (m, 1H), 5.78-5.56 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.36-3.09 (m, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.8, 8.7 Гц, 1H), 2.21-2.12 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 2H), 0.84-0.74 (m, 3H). MC (ESI+): 329.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.58 мин.
Пример 6: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(пропил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №6)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) = 6.97 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 6.77-6.30 (m, 1H), 6.19-6.02 (m, 1H), 5.78-5.57 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.38-3.05 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 6H), 1.51-1.33 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 3H).). MC (ESI+): 329.2 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 4.55 мин.
Пример 7: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(N-проп-2-иноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №7)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) = 7.42-7.23 (m, 5H), 6.89-6.73 (m, 3Н), 4.48-3.88 (m, 3Н), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3Н). МС (ESI+): 361.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 4.97 мин.
Пример 8: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[(1-проп-2-еноилиндолин-2-карбонил)амино]этил]бороновая кислота (соединение №8)
2
2
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 8.14-7.94 (m, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.94-6.76 (m, 3Н), 6.44-4.87 (m, 4H), 3.56-3.17 (m, 2H), 2.93-2.53 (m, 3Н), 2.22-2.08 (m, 6H). МС (ESI+): 375.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 5.03 мин.
Пример 9: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((2-[N-проп-2-еноил-4-(трифторметокси)анилино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №9)
1
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) = 7.37-7.25 (m, 4H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 6.06-5.89 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 14.2, 5.8 Гц, 1H), 2.57 (dd, J = 14.2, 9.2 Гц, 1H), 2.15 (s, 3Н), 2.11 (s, 3Н). МС (ESI+): 447.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 5.78 мин.
Пример 10: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(винилсульфонил)амиио]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №10)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.96 (d, J = 7.7, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.6, 10.0, 1H), 6.07 (d, J = 4.3, 1H), 6.03 (d, J = 2.4, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 8.3, 5.4, 1H), 2.75 (dd, J = 13.6, 5.4, 1H), 2.66-2.56 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 6H). MC (ESI+): 337.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.53 мин.
Пример 11: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(метил(проп-2-иноил)амипо]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №11)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.95-6.89 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.14-3.78 (m, 3H), 3.28-3.12 (m, 1H), 3.02-2.56 (m, 5H), 2.20-2.13 (m, 6H). MC (ESI+): 299.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.04 мин.
Пример 12: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-иноил)амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №12)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.92 (d, J = 7.7, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.15-3.73 (m, 3H), 3.51-3.31 (m, 1H), 3.30-2.97 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 6H), 1.07-0.86 (m, 3H). MC (ESI+): 313.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.31 мин.
Пример 13: ((1R)-1-[[2-[[(Е)-3-хлорпроп-2-еноил]-метиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №13)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.23-7.13 (m, 1H), 6.98-6.65 (m, 4H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 6H). MC (ESI+): 335.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.44 мин.
Пример 14: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]-этил]бороновая кислота (соединение №14)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.99-6.93 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.73-6.31 (m, 1H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.33-3.14 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 13.7, 8.6, 1H), 2.16-2.07 (m, 6H), 1.05-0.87 (m, 3H). MC (ESI+): 315.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 2.24 мин.
Пример 15: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(винилсульфонил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №15)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.93 (d, J = 7.7, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 6.06 (d, J = 4.4, 1H), 6.02 (d, J = 2.3, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 9.2, 5.8, 1H), 2.77 (dd, J = 14.1, 5.8, 1H), 2.62 (dd, J = 14.1, 9.3, 1Н), 2.57 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). МС (ESI+): 337.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 2.4 мин.
Пример 16: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №16)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.00-6.94 (m, 1Н), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1Н), 6.77-6.37 (m, 1Н), 6.14-5.99 (m, 1Н), 5.73-5.54 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.97-2.56 (m, 5H), 2.19-2.07 (m, 6H). МС (ESI+): 301.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 3.89 мин.
Пример 17: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-(N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №17)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.44-7.29 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8, 2.2, 1H), 6.06-5.91 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 10.2, 2.3, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 8.0, 5.5, 1H), 2.72 (dd, J = 13.7, 5.6, 1H), 2.59 (dd, J = 13.6, 8.1, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). МС (ESI+): 363.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 5.05 мин.
Пример 18: [(1R)-1-[[2-[[(Z)-бут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №18)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.96-6.85 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.74-5.67 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.31-3.03 (m, 3H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 6H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.02-0.85 (m, 3H). МС (ESI+): 329.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.43 мин.
Пример 19: [(1R)-1-[[2-[бут-2-иноил(этил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №19)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.95-6.90 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.12-3.72 (m, 2H), 3.49-2.96 (m, 3H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 6H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.04-0.83 (m, 3H). МС (ESI+): 327.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.45 мин.
Пример 20: [(1R)-1-[[2-[бут-2-иноил(метил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №20)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.95-6.90 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 1H), 3.00-2.64 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 6H), 2.01-1.87 (m, 3H). МС (ESI+): 313.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.2 мин.
Пример 21: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил-[(Z)-2-метилбут-2-еноил]амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №21)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.96-6.79 (m, 3H), 5.42-5.25 (m, 1H), 3.96-3.71 (m, 2H), 3.30-2.92 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 6H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 3H), 0.99-0.88 (m, 3H). МС (ESI+): 343.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.61 мин.
Пример 22: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил-[(Е)-2-метилбут-2-еноил]-амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №22)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.97 (d, J = 7.7, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0, 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.36-3.00 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 14.2, 5.9, 1H), 2.66 (dd, J = 14.1, 9.3, 1H), 2.26-2.18 (m, 6H), 1.74-1.54 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.1, 3H). MC (ESI+): 343.2 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 4.63 мин.
Пример 23: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-бут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №23)
1
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.01-6.83 (m, 3H), 6.79-6.59 (m, 1H), 6.46-6.04 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.38-3.10 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.07-0.91 (m, 3H). MC (ESI+): 329.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.46 мин.
Пример 24: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(3-метилбут-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №24)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.97 (d, J = 7.7, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1, 1H), 5.94-5.61 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.36-3.04 (m, 3H), 2.80 (dt, J = 14.0, 5.3, 1H), 2.65 (dd,.J = 14.2, 9.0, 1H), 2.25-2.19 (m, 6H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.05-0.91 (m, 3H). MC (ESI+): 342.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.68 мин.
Пример 25: [(1R)-2-(4-хлорфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №25)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.27-7.10 (m, 4H), 6.79-6.34 (m, 1H), 6.20-5.99 (m, 1H), 5.74-5.50 (m, 1H), 4.26-3.83 (m, 2H), 3.46-3.18 (m, 2H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 1H), 1.12-0.90 (m, 3H). MC (ESI+): 321.0 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.14 мин.
Пример 26: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-(N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №26)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.45-7.27 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.92-6.72 (m, 3H), 6.20-6.09 (m, 1H), 6.03-5.86 (m, 1H), 5.65-5.54 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 6H). MC (ESI+): 361.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 5.02 мин.
Пример 27: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[изопропил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №27)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.99-6.79 (m, 3H), 6.78-6.14 (m, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.73-5.48 (m, 1H), 4.57-4.10 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.34-3.09 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.24-2.07 (m, 6H), 1.02-0.80 (m, 6H). MC (ESI+): 329.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 4.38 мин.
Пример 28: [(1R)-1-[[2-[этил(2-метилпроп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-фенилэтил)бороновая кислота (соединение №28)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.25-7.18 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 5.16-4.81 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.37-2.98 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 3H), 1.00-0.86 (m, 3H). MC (ESI+): 301.0 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 3.83 мин.
Пример 29: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(винилсульфонил)амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №29)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.98 (d, J = 7.7, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 16.6, 10.0, 1H), 6.12-5.99 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 9.2, 5.9, 1H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 14.1, 5.8, 1H), 2.66 (dd, J = 14.1, 9.3, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1, 3H).). MC (ESI+): 351.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.71 мин.
Пример 30: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(4-фторфенил)этил]бороновая кислота (соединение №30)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.20-7.09 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.72-6.20 (m, 1H), 6.15-5.97 (m, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.37-3.13 (m, 3Н), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.04-0.86 (m, 3H). МС (ESI+): 305.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 3.73 мин.
Пример 31: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(п-толил)этил]-бороновая кислота (соединение №31)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.06-6.97 (m, 4Н), 6.73-6.27 (m, 1H), 6.15-5.98 (m, 1H), 5.75-5.52 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.34-3.14 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 8.6, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.04-0.88 (m, 3H). МС (ESI+): 301.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: Rt. 3.93 мин.
Пример 32: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(2-метилпроп-2-еноил)-амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №32)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.96-6.90 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.18-4.99 (m, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.37-2.95 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 14.1, 5.9, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.87-1.67 (m, 3H), 1.03-0.85 (m, 3H). МС (ESI+): 329.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.43 мин.
Пример 33: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]-ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №33)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.93 (dd, J = 7.6, 3.2, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.75-6.30 (m, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.73-5.54 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 6H). МС (ESI+): 301.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: Rt. 3.93 мин.
Пример 34: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №34)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 6.97 (d, J = 7.7, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.77-6.28 (m, 1H), 6.20-6.02 (m, 1H), 5.79-5.56 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.39-3.15 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 14.1, 9.4, 1H), 2.28-2.17 (m, 6H), 1.09-0.92 (m, 3H). МС (ESI+): 315.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.21 мин.
Пример 35: [(1R)-1-[[2-[изопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота (соединение №35)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.29-7.21 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.85-6.22 (m, 1H), 6.13-6.02 (m, 1H), 5.76-5.53 (m, 1H), 4.60-4.17 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 1H), 2.86 (td, J = 13.0, 12.4, 5.3, 1H), 2.72 (dd, J = 13.8, 8.7, 1H), 1.09-1.00 (m, 3H), 1.00-0.88 (m, 3H). МС (ESI+): 301.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 3.76 мин.
Пример 36: [(1R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]этил]бороновая кислота (соединение №36)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.69-7.63 (m, 2Н), 7.51 (d, J = 7.9, 1H), 7.34-7.23 (m, 2Н), 6.77-6.30 (m, 1H), 6.18-6.00 (m, 1H), 5.76-5.52 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 2Н), 3.45-3.17 (m, 3H), 2.99-2.78 (m, 2Н), 1.08-0.90 (m, 3H). MC (ESI+): 327.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 4.04 мин.
Пример 37: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота (соединение №37)
1
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 7.25-7.17 (m, 2Н), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.72-6.25 (m, 1H), 6.14-5.97 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.35-3.12 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 13.8, 8.9, 1H), 1.03-0.86 (m, 3H). MC (ESI+): 287.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: Rt. 3.52 мин.
Пример 38: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №38)
38.1: Сложный этиловый эфир (R)-1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты
В атмосфере азота гидрохлорид (R)-этилпиперидин-2-карбоксилата (3.61 ммоль; 0.700 г) растворяли в 25 мл сухого ДХМ, затем добавляли триэтиламин (14.46 ммоль; 2004 мкл). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли акрилоилхлорид (3.98 ммоль; 321 мкл) при 0°С. Желтый раствор перемешивали при КТ в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной воде, обрабатывали водой, разбавляли ДХМ и экстрагировали. Органическую фазу дважды промывали лимонной кислотой (5%), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха.
Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат; градиент 0-70% этилацетата) с получением 911 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 99.9%; Rt 2.82 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 112.2; Rt 1.77 мин.
38.2: (R)-1-Акрилоилпиперидин-2-карбоновая кислота
Гидроксид лития (4.27 ммоль; 0.040 мл) добавляли к раствору сложного этилового эфира (R)-1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты (4.27 ммоль; 0.911 г) в 20 мл ТГФ и 8 мл воды. Желтый раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ. ТГФ удаляли и остаток экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Водн. фазу подкисляли 1 М HCl и снова экстрагировали с помощью ДХМ (5х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 329 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 95.8%; Rt 2 06 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% HCOOH/HO, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 184.1; Rt 1.29 мин.
38.3: [(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этил]-амид (R)-1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты
3
К раствору гидрохлорида (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этиламина (0.804 ммоль; 0.370 г) в 10 мл ДМФА в атмосфере аргона при 0°С добавляли (R)-1-акрилоилпиперидин-2-карбоновую кислоту (0.964 ммоль; 0.192 г). Затем добавляли N-этилдиизопропиламин (2.41 ммоль; 0.410 мл) и тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)-диметиламинометилен]-диметиламмония (TBTU) (2.41 ммоль; 0.774 г). Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем 2 ч при КТ. Смесь охлаждали льдом, разбавляли этилацетатом и солевым раствором (осторожно: экзотермическая реакция!). Органическую фазу промывали 2 х солевым раствором, 2х водой и 3х 5%-ным раствором NаНСО, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гептан/этилацетат; градиент 0-70% этилацетата) с получением 0.136 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
2
ВЭЖХ (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100×4.6 мм - 5 мин.; 4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-5.0 мин. 5%-100% буфер В; 5.0-5.2 мин. 100% буфер В; 5.2-5.9 мин. 100%-5% буфер В; 5.9-6.0 мин. 5% буфер В): (процент площади) 99.2%; Rt 4.65 мин.
2
ВЭЖХ МС (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; поляр, м.; 2.4 мл/мин.; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/НО, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В): (М+Н) 493.3; Rt 2.84 мин.
8.4: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота
2
4
[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дец-4-ил)-этил]-амид (R)-1-акрилоилпиперидин-2-карбоновой кислоты (0.273 ммоль; 0.136 г) растворяли в 12 мл н-пентана и 4 мл метанола и охлаждали до 0°С. Затем добавляли изобутилбороновую кислоту (1.09 ммоль; 0.117 г) и 1 М хлористоводородную кислоту (1.23 ммоль; 1.23 мл) и светло-желтую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем в течение ночи при КТ. Реакционную смесь промывали пентаном (3х). Метанольно-водный слой упаривали (температура бани 30°С), остаток подщелачивали 1 н. раствором NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Водн. фазу подкисляли 1 н. HCl и снова экстрагировали с помощью ДХМ (5х). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха и лиофилизировали с получением 54.3 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.93-6.89 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.77-6.42 (m, 1H), 6.10-5.93 (m, 1H), 5.73-5.56 (m, 1H), 4.97-4.44 (m, 1H), 4.22-3.76 (m, 1H), 3.34-3.17 (m, 1H), 3.12-2.53 (m, 3H), 2.22-2.12 (m, 6H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.55-1.06 (m, 5H). Ротамеры. МС (ESI+): 341.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.50 мин.
Пример 39: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №39)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) ? 7.47-7.34 (m, 1H), 7.24-7.06 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 3Н), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.24-6.13 (m, 1H), 6.07-5.92 (m, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.56-3.02 (m, 3Н), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3Н), 2.11 (s, 3Н). Ротамеры. МС (ESI+): 341.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.50 мин.
Пример 40: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №40)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) ? 7.48-7.44 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.74-6.25 (m, 1H), 6.14-5.98 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 1H), 3.94-3.63 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 3Н), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 10.4 Гц, 1Н), 1.04-0.88 (m, 3Н). МС (ESI+): 355.0 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.46 мин.
Пример 41: [(1R)-1-[[2-(2,3-дифтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №41)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) 7.47-7.34 (m, 1H), 7.24-7.06 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.24-6.13 (m, 1H), 6.07-5.92 (m, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 4.56-3.02 (m, 3H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). Ротамеры. МС (ESI+): 399.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.24 мин.
Пример 42: [(1R)-1-[[2-(2,5-дифтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №42:)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) 7.40-6.59 (m, 6H), 6.23-5.93 (m, 2H), 5.72-5.62 (m, 1H), 4.74-2.95 (m, 3H), 2.78-2.44 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 6H). Ротамеры. МС (ESI+): 399.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В Rt. 5.24 мин.
Пример 43: [(1R)-1-[[2-(2,6-дифтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №43)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) 7.54-7.37 (m, 1H), 7.23-7.02 (m, 2H), 6.91-6.64 (m, 3Н), 6.29-5.96 (m, 2H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.14-2.51 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 6H). MC (ESI+): 399.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt.5.05 мин.
Пример 44: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-фенилэтил]бороновая кислота (соединение №44)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 7.47-6.97 (m, 9H), 6.24-6.13 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 16.8, 10.3 Гц, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.32-3.11 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 5.4 Гц, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H). MC (ESI+): 353.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.46 мин.
Пример 45: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №45)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) ? 7.46-7.16 (m, 5H), 7.01-6.69 (m, 3Н), 6.18-6.05 (m, 1H), 5.84-5.65 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 5.05-4.83 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.3, 5.4 Гц, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 6H), 1.05-0.69 (m, 3Н). Ротамеры. МС (ESI+): 377.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.26 мин.
Пример 46: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №46)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6/ DO) 7.46-7.16 (m, 5H), 7.01-6.69 (m, 3H), 6.18-6.05 (m, 1H), 5.84-5.65 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 5.05-4.83 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.3, 5.4 Гц, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 6H), 1.05-0.69 (m, 3Н). Ротамеры. МС (ESI+): 377.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ:EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер Rt. 5.26 мин.
Пример 47: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №47)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 7.47-7.15 (m, 4H), 7.00-6.67 (m, 4H), 6.19-6.06 (m, 1H), 5.74-5.49 (m, 2H), 5.09-4.84 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.3, 4.8 Гц, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 6H), 1.04-0.72 (m, 3H). Ротамеры. МС (ESI+): 377.3 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.32 мин.
Пример 48: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-(N-проп-2-еноиланилино)пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №48)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.45-7.20 (m, 5H), 6.96-6.79 (m, 3H), 6.10 (dd, J = 16.8, 2.2 Гц, 1H), 5.83-5.70 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 5.1 Гц, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 6H), 0.92 (d, J = 7.4 Гц, 3Н). Ротамеры. МС (ESI+): 377.3 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.29 мин.
Пример 49: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-[метил(проп-2-еноил)амино]пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №49)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) 6.93-6.74 (m, 3H), 6.67-6.48 (m, 1H), 6.14-5.95 (m, 1H), 5.76-5.55 (m, 1H), 4.94-4.42 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.80-2.53 (m, 5H), 2.15 (s, 6H), 1.22-1.04 (m, 3H). Ротамеры. МС (ESI+): 315.3 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.16 мин.
Пример 50: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[этил-[(Е)-4-метокси-4-оксобут-2-еноил]амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №50)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/ DO) 7.39-6.45 (m, 5H), 4.03-3.79 (m, 2H), 3.75-3.34 (m, 3H), 3.34-2.99 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 6H), 1.05-0.77 (m, 3H). МС (ESI+): 373.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.43 мин.
Пример 51: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпиперидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №51)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 7.51-7.03 (m, 3H), 6.78-6.34 (m, 1H), 6.09-5.83 (m, 1H), 5.73-5.39 (m, 1H), 4.96-4.40 (m, 1H), 4.23-3.70 (m, 1H), 3.37-2.51 (m, 4H), 2.08-1.89 (m, 1H), 1.54-1.00 (m, 5H). MC (ESI+): 381.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.77 мин.
Пример 52: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-2-[метил(проп-2-еноил)амино]пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №52)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.99-6.83 (m, 3H), 6.76-6.55 (m, 1H), 6.16-6.01 (m, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 4.95-4.49 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.87-2.62 (m, 5H), 2.26-2.17 (m, 6H), 1.27-1.14 (m, 3H). MC (ESI+): 315.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.15 мин.
Пример 53: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпирролидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №53)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 7.00-6.83 (m, 3Н), 6.65-6.12 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 5.79-5.49 (m, 1H), 4.40-4.23 (m, 1H), 3.65-3.36 (m, 2H), 3.32-3.07 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 6H), 2.18-1.63 (m, 4H). MC (ESI+): 327.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.09 мин.
Пример 54: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[(2R)-1-проп-2-еноилпирролидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №54)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 7.45 (dd, J = 9.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.58-5.95 (m, 2H), 5.73-5.48 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.62-3.32 (m, 2H), 3.30-3.06 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.13-1.88 (m, 1H), 1.84-1.62 (m, 3H). MC (ESI+): 369.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.40 мин.
Пример 55: [(1R)-2-(4-хлорфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №55)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 7.48-7.39 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 3Н), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.18 (d, J = 16.2 Гц, 1H), 5.96 (dd, J = 16.8, 10.3 Гц, 1H), 5.64 (d, J = 10.7 Гц, 1H), 4.68-4.51 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.7, 5.4 Гц, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H). МС (ESI+): 387.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.07 мин.
Пример 56: [(1R)-1-[[2-[цианометил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №56)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.93 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.7, 10.3 Гц, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.0 Гц, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 2.1 Гц, 1H), 4.26-4.10 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 9.6, 5.6 Гц, 1H), 2.78 (dd, J = 14.1, 5.7 Гц, 1H), 2.60 (dd, J = 14.1, 9.9 Гц, 1H), 2.18 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н). МС (ESI+): 326.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.21 мин.
Пример 57: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(2,2,2-трифторэтил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №57)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/HO, 90°С) 6.95 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 6.88 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1Н), 6.60-6.27 (m, 1Н), 6.10 (d, J = 16.6 Гц, 1Н), 5.72-5.63 (m, 1Н), 4.15-3.86 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1Н), 2.81 (dd, J = 14.2, 5.9 Гц, 1Н), 2.64 (dd, J = 14.1, 9.4 Гц, 1Н), 2.19 (s, 3Н), 2.17 (s, 3H). MC (ESI+): 369.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.82 мин.
Пример 58: [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-1-проп-2-еноилпирролидин-2-карбонил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №58)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 6.95-6.86 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1Н), 6.58-5.94 (m, 2H), 5.74-5.46 (m, 1Н), 4.35-4.21 (m, 1Н), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.24-3.01 (m, 1Н), 2.79-2.69 (m, 1Н), 2.69-2.58 (m, 1Н), 2.20-2.13 (m, 6H), 2.12-1.88 (m, 1Н), 1.84-1.66 (m, 3Н). МС (ESI+): 327.2 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.13 мин.
Пример 59: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №59)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 7.02-6.91 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 16.9, 2.3 Гц, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.2 Гц, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 8.8, 6.0 Гц, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 14.0, 9.0 Гц, 1Н), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.79-0.73 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H). MC (ESI+): 327.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.44 мин.
Пример 60: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(2,2,2-трифторэтил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №60)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 7.46-7.43 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.80-6.24 (m, 1H), 6.23-6.07 (m, 1H), 5.82-5.65 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 4H), 3.38-3.13 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H). MC (ESI+): 409.0 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.04 мин.
Пример 61: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-[проп-2-еноил(2,2,2-трифторэтил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №61)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 6.99-6.94 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.81-6.32 (m, 1H), 6.22-6.08 (m, 1H), 5.82-5.62 (m, 1H), 4.13-3.92 (m, 4H), 3.31-3.15 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). MC (ESI+): 369.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.82 мин.
Пример 62: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-4-(диметиламино)-4-оксобут-2-еноил]-этиламино]ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №62)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 7.22-6.79 (m, 5H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.36-3.06 (m, 3H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 14.1, 9.6 Гц, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.04-0.87 (m, 3H). MC (ESI+): 386.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.00 мин.
Пример 63: [(1R)-1-[[2-[цианометил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №63)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.97 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 6.91-6.87 (m, 1Н), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.79-6.28 (m, 1H), 6.24-6.10 (m, 1H), 5.88-5.66 (m, 1H), 4.58-4.15 (m, 2H), 4.10-3.61 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). MC (ESI+): 326.1 [M+H-НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.96 мин.
Пример 64: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил]бороновая кислота (соединение №64)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.68-6.17 (m, 1H), 6.12-5.95 (m, 1H), 5.73-5.50 (m, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.39-3.02 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 14.1, 10.3 Гц, 1H), 2.31-2.27 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 3H). MC (ESI+): 369.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.50 мин.
Пример 65: [(1R)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №65)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/HO) 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.71-6.20 (m, 1H), 6.14-5.97 (m, 1H), 5.74-5.53 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 2H), 3.36-3.11 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 1.03-0.86 (m, 3H). MC (ESI+): 355.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.30 мин.
Пример 66: [(1R)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №66)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) ? 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.74-6.28 (m, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.73-5.55 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.34-3.17 (m, 1H), 2.95-2.72 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 1H). MC (ESI+): 341.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.00 мин.
Пример 67: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил]бороновая кислота (соединение №67)
1
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) 7.43-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.71-6.22 (m, 1H), 6.13-5.93 (m, 1H), 5.74-5.50 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.37-3.15 (m, 1H), 2.94-2.64 (m, 5H), 2.34-2.26 (m, 3H). MC (ESI+): 355.2 M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.20 мин.
Пример 68: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[(2S)-2-[метил(проп-2-еноил)амино]пропаноил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №68)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.34 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 1H), 6.52-6.34 (m, 1H), 6.15-5.95 (m, 1H), 5.35-4.84 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 1H), 3.23-2.85 (m, 8H), 2.57-2.49 (m, 3H), 1.63-1.47 (m, 3H). MC (ESI+): 315.3 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.79 мин.
Пример 69: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-дихлорфенил)этил] бороновая кислота (соединение №69)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.44 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.35 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, 1Н), 6.97 (dd, J = 16.9, 10.4 Гц, 1Н), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.2 Гц, 1Н), 5.71 (dd, J = 10.2, 2.2 Гц, 1Н), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 9.0, 5.3 Гц, 1Н), 2.80 (dd, J = 13.8, 5.3 Гц, 1Н), 2.77-2.70 (m, 1Н), 2.65 (dd, J = 13.8, 9.0 Гц, 1Н), 0.81-0.70 (m, 2H), 0.63-0.52 (m, 2H). MC (ESI+): 367.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.42 мин.
Пример 70: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,4-дихлорфенил)этил]бороновая кислота (соединение №70)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.44 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.22 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 6.97 (dd, J = 17.0, 10.4 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J = 17.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.71 (dd, J = 10.3, 2.3 Гц, 1Н), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 10.0, 5.0 Гц, 1Н), 2.91 (dd, J = 14.0, 5.1 Гц, 1Н), 2.78-2.69 (m, 2H), 0.81-0.72 (m, 2H), 0.65-0.55 (m, 2H). MC (ESI+): 367.0 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.32 мин.
Пример 71: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №71)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.02-6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.11 (d, J = 16.4 Гц, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Гц, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.7, 8.3 Гц, 1Н), 2.12 (s, 3Н), 2.11 (s, 3H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.62-0.51 (m, 2H). MC (ESI+): 327.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.09 мин.
Пример 72: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,3,4-триметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №72)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) м.д. = 6.88-6.73 (m, 2H), 6.72-6.26 (m, 1H), 6.15-5.97 (m, 1H), 5.73-5.52 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.35-3.08 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 6H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 3H). MC (ESI+): 329.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.90 мин.
Пример 73: [(1S)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №73)
2
2
МС (ESI+): 279.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 2.12 мин.
Пример 74: [(1R)-1-([2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2,3,4-триметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №74)
1
2
2
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) d 6.81, 6.79-6.74, 6.74-6.64, 6.34 (1x d, J = 7.8 Гц, 2x m, 1x dd, J = 16.7, 10.5 Гц, 3Н, смесь ротамеров, соотношение 1:1), 6.08, 6.01 (2x dd, J = 16.7, 1.8 Гц, J = 16.7, 1.9 Гц, 1Н, смесь ротамеров, соотношение 1:1), 5.71, 5.58 (2x dd, J = 10.5, 1.8 Гц, J = 10.5, 1.6 Гц, 1Н, смесь ротамеров, соотношение 1:1), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.19, 3.09 (2x dd, J = 9.5, 5.8 Гц, J = 8.7, 6.3 Гц, 1Н, смесь ротамеров, соотношение 1:1), 2.96-2.57 (m, 5H), 2.14 (s, 3Н), 2.11 (s, 3Н), 2.06 (s, 3Н). МС (ESI+): 315.2 [М+НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.58 мин.
Пример 75: ((1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №75)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.38-7.33 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.76-6.41 (m, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.72-5.57 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 5H). MC (ESI+): 279.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 2.17 мин.
Пример 76: [(1S)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №76)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/HO) d 7.37-7.32 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 4.9, 1.3 Гц, 1H), 6.73-6.33 (m, 1H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.73-5.56 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.35-3.17 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 1.04-0.90 (m, 3H). MC (ESI+): 293.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 1.41 мин.
Пример 77: [(1R)-1-([2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №77)
1
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.35 (ddd, J = 6.5, 4.9, 2.9 Гц, 0Н), 7.08-7.04 (m, 0Н), 6.93 (dd, J = 5.0, 1.2 Гц, 0Н), 6.70 (dd, J = 16.6, 10.5 Гц, 0Н), 6.37 (dd, J = 16.7, 10.5 Гц, 0Н), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.2 Гц, 0Н), 6.04 (dd, J = 16.7, 2.2 Гц, 0Н), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.2 Гц, 0Н), 5.59 (dd, J = 10.4, 2.2 Гц, 0Н), 3.94 (d, J = 8.7 Гц, 0Н), 3.32 (dq, J = 9.4, 6.1, 5.4 Гц, 0Н), 3.27-3.18 (m, 0Н), 3.21 (s, 0Н), 3.06 (q, J = 7.3 Гц, 1Н), 2.84 (ddd, J = 14.5, 9.0, 5.4 Гц, 0Н), 2.78 - 2.66 (m, 0Н), 2.19 (s, 0Н), 1.16 (t, J = 7.3 Гц, 1Н), 1.03 (t, J = 7.1 Гц, 0Н), 0.94 (t, J = 7.1 Гц, 0Н). МС (ESI+): 293.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 2.78 мин.
Пример 78: [(1R)-1-[(2-(2фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №78)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.48-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.01-6.81 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.97 (dd, J = 16.7, 10.4 Гц, 1Н), 5.64 (d, J = 10.6 Гц, 1Н), 4.71-4.51 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1Н), 3.27-3.15 (m, 1Н), 2.80 (dd, J = 14.7, 5.2 Гц, 1Н), 2.70 (dd, J = 14.4, 8.3 Гц, 1Н). МС (ESI+): 337.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.10 мин.
Пример 79: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(1-нафтил)этил]бороновая кислота (соединение №79)
1
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 8.09 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.86 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.72 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.29 (d, J = 6.9 Гц, 1Н), 6.71-6.17 (m, 1Н), 6.14-5.95 (m, 1Н), 5.73-5.50 (m, 1Н), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.27-3.04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 3H). MC (ESI+): 337.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.10 мин.
Пример 80: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(1-нафтил)этил]бороновая кислота (соединение №80)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 8.09 (d, J = 8.3 Гц, 1Н), 7.86 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.72 (d, J = 8.2 Гц, 1Н), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.29 (d, J = 7.0 Гц, 1Н), 6.72-6.22 (m, 1Н), 6.12-5.94 (m, 1Н), 5.72-5.53 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1Н), 2.89-2.64 (m, 3H). MC (ESI+): 323.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.30 мин.
Пример 81: [(1R)-1-[[2-[этил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2-пафтил)этил]бороновая кислота (соединение №81)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.84-7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.65-6.11 (m, 1H), 6.11-5.88 (m, 1H), 5.70-5.31 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.49-3.29 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 0.96-0.77 (m, 3H). MC (ESI+): 337.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.10 мин.
Пример 82: [(1R)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(2-нафтил)этил]бороновая кислота (соединение №82)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.84-7.74 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 6.71-6.18 (m, 1H), 6.11-5.88 (m, 1H), 5.71-5.34 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.49-3.29 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 4H). MC (ESI+): 323.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.90 мин.
Пример 83: [(1R)-1-[[2-[2,2-дифторэтил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]-2-(3,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №83)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) d 6.96 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 6.88 (s, 1H), 6.83, (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.68, 6.32 (2x dd, J = 16.6, 10.4 Гц, J = 16.7, 10.5 Гц, 1Н, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 6.20-5.81 (m, 2H), 5.75, 5.63 (2x dd, J = 10.5, 1.9 Гц, 1Н, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 3.88-3.37 (m, 4H), 3.26, 3.16 (2x dd, J = 9.3, 5.3 Гц, J = 8.4, 5.8 Гц, 1Н, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 2.82-2.67 (m, 1Н), 2.67-2.53 (m, 1H),2.11 (s, 3H), 2.11 (s, 3Н). МС (ESI+): 351.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.42 мин.
Пример 84: [(1R)-1-[[2-[2,2-дифторэтил(проп-2-еноил)амино]ацетил]-амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №84)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 / D20) d 6.92 (dd, J = 7.6, 3.3 Гц, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.83 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 6.69, 6.30 (2x dd, J = 16.6, 10.5 Гц, J = 16.8, 10.5 Гц, 1Н, соотношение 2:3, смесь ротамеров), 6.23-5.79 (m, 2H), 5.74, 5.63 (2x dd, J = 10.4, 1.9 Гц, 1Н, соотношение 2:3, смесь ротамеров), 4.09-3.39 (m, 4H + HDO), 3.28, 3.15 (2x dd, J = 10.1, 5.5 Гц, J = 9.1, 5.9 Гц, 1Н, соотношение 3:2, смесь ротамеров), 2.86-2.70 (m, 1Н), 2.67-2.54 (m, 1Н), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3Н). МС (ESI+): 351.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.08 мин.
Пример 85: [(1R)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-[[2-[метил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №85)
1
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.44 (d, J = 2.1 Гц, 2Н), 7.29-7.18 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.31 (dd, J = 16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.05 (ddd, J = 38.7, 16.8, 2.1 Гц, 2Н), 5.72 (dd, J = 10.5, 2.1 Гц, 1Н), 5.60 (dd, J = 10.5, 2.0 Гц, 1Н), 3.98-3.88 (m, 3H), 3.83 (d, J = 16.1 Гц, 1Н), 3.33 (dd, J = 10.7, 4.7 Гц, 1Н), 3.15 (dd, J = 10.1, 5.0 Гц, 1Н), 2.93 (s, 4H), 2.98-2.88 (m, 1Н), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.73 (s, 3H). MC (ESI+): 341.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.12 мин.
Пример 86: [(1R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №86)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.65-7.54 (m, 2Н), 7.54-7.49 (m, 1Н), 7.49-7.27 (m, 4H), 7.27-7.16 (m, 2Н), 6.28-6.18 (m, 1Н), 6.00 (dd, J = 16.8, 10.3 Гц, 1Н), 5.68 (dd, J = 10.3, 2.0 Гц, 1Н), 4.75-4.55 (m, 1Н), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1Н), 2.93 (dd, J = 14.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.81 (dd, J = 15.0, 8.2 Гц, 1Н). MC (ESI+): 393.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.84 мин.
Пример 87: [(1R)-1-[[2-(2-xлop-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил]бороновая кислота (соединение №87)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)+DO) d 7.61-7.52 (m, 1H), 7.46-7.29, 7.29-7.19 (2x m, 3H, смесь ротамеров), 6.92-6.67 (m, 3Н), 6.24-6.10 (m, 1H), 5.85-5.72 (m, 1H), 5.66- 5.56 (m, 1H), 4.82-4.64 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.23-3.13, 3.13-3.03 (2x m, 1H, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.15, 2.14, 2.13, 2.10 (4x s, 6H, соотношение 1:1, смесь ротамеров). МС (ESI+): 397.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.17 мин.
Пример 88: [(1R)-2-(3,4-диметилфенил)-1-[[2-(проп-2-еноиламино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №88)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 6.95 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 10.1 Гц, 1H), 6.09 (dd, J = 17.1, 1.9 Гц, 1H), 5.64 (dd, J = 10.1, 2.0 Гц, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 7.8, 5.6 Гц, 1H), 2.71 (dd,J = 13.7,5.7 Гц, 1H), 2.60 (dd, J = 13.7,7.9 Гц, 1H), 2.12 (s, 3Н), 2.11 (s, 3Н). МС (ESI+): 287.2 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.70 мин.
Пример 89: [(lR)-1-[[2-(2-хлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №89)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 7.59 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.33, 7.28 (2x dd, J = 4.8, 2.9 Гц, 1Н, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 7.02-6.96, 6.96-6.90 (2x m, 1Н, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 6.90, 6.83 (2x d, J = 4.8 Гц, J = 4.2 Гц, 1Н, соотношение 1:1, смесь ротамеров), 6.19 (dd, J = 16.8, 1.6 Гц, 1Н), 5.88-5.75 (m, 1Н), 5.62 (dd, J = 10.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.79-4.68 (m, 1Н), 3.64-3.52 (m, 1Н), 3.26-3.14 (m, 1Н), 2.88-2.63 (m, 2H). MC (ESI+): 375.0 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: HPLC A19/533 EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt.4.59 мин.
Пример 90: [(1R)-1-[[2-[циклопропил(проп-2-еноил)амино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №90)
1
2
2
2
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + 4-5 капель DO) δ 7.35 (dd, J = 4.9, 2.9 Гц, 1Н), 7.11-7.05 (m, 1Н), 7.00 (dd, J = 16.9, 10.4 Гц, 1Н), 6.93 (dd, J = 4.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.13 (dd, J = 16.8, 1.8 Гц, 1Н), 5.73 (dd, J = 10.4, 1.9 Гц, 1Н), 3.95 (d, J = 16.1 Гц, 1Н), 3.88 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 3.22 (dd, J = 7.9, 5.8 Гц, 1Н), 2.92-2.67 (m, 3H), 0.85-0.71 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H). MC (ESI+): 305.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.59 мин.
Пример 91: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-[(3R)-7-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил]этил]бороновая кислота (соединение №91)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 /DO) d 7.60-7.44 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.02-6.51 (m, 3H), 6.26-5.31 (m, 2H), 4.74-3.65 (m, 3H), 3.62-3.48 (m, 1H), 3.24-3.06 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 1H). MC (ESI+): 409.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.90 мин.
Пример 92: [(1R)-1-[[2-(N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №92)
1
2
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 7.45 (t, J = 7.5 Гц, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 7.35 (dd, J = 4.9, 2.9 Гц, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 4.9, 1.2 Гц, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 1.8 Гц, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Гц, 1H), 4.26 (d, J = 16.2 Гц, 1H), 3.26 (dd, J = 7.8, 5.6 Гц, 1H), 2.86 (dd, J = 14.5, 5.4 Гц, 1H), 2.75 (dd, J = 14.5, 8.2 Гц, 1H). MC (ESI+): 341.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.32 мин.
Пример 93: [1-[[2-(2-этил-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №93)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, Т = 363K, ДМСО-d6) d 7.38-7.09 (m, 5H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.9, 1.7 Гц, 1H), 5.89-5.73 (m, 1H), 5.53 (d, J = 10.5 Гц, 1H), 4.62 (dd, J = 15.5, 3.6 Гц, 1H), 3.64 (d, J = 15.4 Гц, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.49-2.34 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Гц, 3Н). МС (ESI+): 369.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.87 мин.
Пример 94: [(1R)-1-[[2-(3-3этил-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №94)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.35-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 4.9, 1.2 Гц, 1H), 6.17 (dd, J = 16.9, 2.0 Гц, 1H), 6.08-5.93 (m, 1H), 5.64-5.58 (m, 1H), 4.29 (d, J = 16.1 Гц, 1H), 4.20 (d, J = 16.1 Гц, 1H), 3.23 (dd, J = 7.7, 5.4 Гц, 1Н), 2.82 (dd, J = 14.5, 5.3 Гц, 1H), 2.72 (dd, J = 14.4, 7.8 Гц, 1H), 2.58 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.14 (t, J = 7.6 Гц, 3Н). МС (ESI+): 369.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.96 мин.
Пример 95 [(1R)-1-[[2-(3,5-дихлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №95)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + 4-5 капель D20) d 7.56 (t, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.33 (d, J = 1.9 Гц, 2Н), 7.30 (dd, J = 4.9, 2.9 Гц, 1Н), 6.95 (dd, J = 2.7, 1.0 Гц, 1Н), 6.86 (dd, J = 4.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.29-6.16 (m, 1Н), 6.15-6.01 (m, 1H), 5.75-5.63 (m, 1Н), 4.39-4.15 (m, 2Н), 3.23 (dd, J = 8.3, 5.3 Гц, 1Н), 2.81 (dd, J = 14.4, 5.3 Гц, 1Н), 2.70 (dd, J = 14.6, 8.5 Гц, 1Н). MC (ESI+): 409.0 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.15 мин.
Пример 96: [(1R)-1-[[2-(4-этил-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №96)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.32 (dd, J = 4.9, 2.9 Гц, 1Н), 7.24 (d, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.12 (d, J = 8.2 Гц, 2Н), 6.91 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J = 4.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.15 (dd, J = 16.9, 1.9 Гц, 1Н), 6.06-5.93 (m, 1Н), 5.60 (d, J = 11.5 Гц, 1Н), 4.27 (d, J = 16.1 Гц, 1Н), 4.19 (d, J = 16.1 Гц, 1Н), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.5, 5.4 Гц, 1H), 2.71 (dd, J = 14.5, 8.1 Гц, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.16 (t, J = 7.6 Гц, 3Н). МС (ESI+): 369.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.98 мин.
Пример 97: [(1R)-1-[[2-(3,4-дихлор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №97)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + 4-5 капель DO) d 7.67 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.34 (dd, J = 4.9, 2.9 Гц, 1Н), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.02-6.95 (m, 1Н), 6.89 (dd, J = 4.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.27-5.99 (m, 2H), 5.75-5.63 (m, 1Н), 4.41-4.19 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 8.2, 5.2 Гц, 1Н), 2.84 (dd, J = 14.6, 5.6 Гц, 1Н), 2.73 (dd, J = 14.4, 8.5 Гц, 1Н). МС (ESI+): 409.0 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 5.10 мин.
Пример 98: [(1R)-2-(3-фторфенил)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №98)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, CD3OD, м.д.) 7.520-7.506(d, J = 5.6, 2H), 7.346-7.301(t,3H), 7.197-7.141(d, J = 22.4, 2H), 7.039-6.923(m, 3Н), 6.382-6.340 (1, 1Н), 6.153-6.085 (m, 1Н), 5.717-4.163 (m, 1Н), 3.337-3.321 (m, 1Н), 3.096-2.824 (m, 2H), 2.727-2.526(m, 1Н). MC (ESI+): 371.2 [М+Н-НO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.62 мин.
Пример 99: [(1R)-1-[[2-(3,4-диметокси-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]-амино]-2-(3-тиенил)этил] бороновая кислота (соединение №99)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + 4-5 капель of DO) d 7.33 (dd, J = 4.9, 3.0 Гц, 1Н), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.2 Гц, 1Н), 6.20 (dd, J = 16.9, 2.0 Гц, 1Н), 6.07 (dd, J = 16.8, 10.4 Гц, 1Н), 5.65 (dd, J = 10.4, 1.4 Гц, 1Н), 4.33 (d, J = 16.0 Гц, 1Н), 4.22 (d, J = 16.0 Гц, 1Н), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.34-3.17 (m, 1Н), 2.86 (dd, J = 14.4, 5.3 Гц, 1Н), 2.76 (dd, J = 14.5, 8.0 Гц, 1Н). MC (ESI+): 401.1 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt.4.03 мин.
Пример 100: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]этил]бороновая кислота (соединение №100)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/DO) d 7.48-7.40 (m, 1Н), 7.40-7.31 (m, 1Н), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.85-6.76 (m, 1Н), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.24-6.12 (m, 1Н), 6.03-5.92 (m, 1Н), 5.68-5.58 (m, 1Н), 4.69-4.49 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H). MC (ESI+): 395.2 [M+H-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.70 мин.
Пример 101: Соединение №101: [(1R)-1-[[2-(2-фтор-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-3-фенилпропил] бороновая кислота
1
2
2
Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6: 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.19 (m, 4H), 7.13-7.06 (m, 3Н), 6.22-6.17 (m, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.65 (t, J = 10.4 Гц, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H). MC (ESI+): 367.2 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: XBridge С8(50×4.6)мм, 3.5 мкм; А:0.1%ТФУ в HO, В:0.1%ТФУ в ACN, скорость потока: 2.0 мл/мин. Rt. 3.69 мин.
Пример 102: [(1R)-1-[[2-[3-(диметилкарбамоил)-1-проп-2-еноиланилино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №102)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 /DO) d 7.49 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (t, J = 1.7 Гц, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.87 (dd, J = 4.9, 1.1 Гц, 1H), 6.17 (dd, J = 16.8, 1.9 Гц, 1Н), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.64 (d, J = 12.0 Гц, 1H), 4.30 (d, J = 16.2 Гц, 1H), 4.25 (d, J = 16.3 Гц, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.97 (s, br, 3H), 2.86 (s, br, 3H), 2.81 (dd, J = 14.5, 5.4 Гц, 1H), 2.71 (dd, J = 14.4, 8.1 Гц, 1H). MC (ESI+): 412.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.25 мин.
Пример 103: [(1R)-1-[[2-[4-(диметилкарбамоил)-N-проп-2-еноиланилино]ацетил]амино]-2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №103)
1
2
2
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6 /DO) d 7.42 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J = 4.9, 2.9 Гц, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.00 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 6.88 (dd, J = 4.9, 1.2 Гц, 1H), 6.19 (dd, J = 16.8, 2.0 Гц, 1H), 6.14-6.01 (m, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 4.31 (d, J = 16.3 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 16.3 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 8.0, 5.6 Гц, 1Н), 2.97 (s, br, 3H), 2.90 (s, br, 3H), 2.82 (dd, J = 14.5, 5.4 Гц, 1H), 2.72 (dd, J = 14.4, 8.2 Гц, 1H). MC (ESI+): 412.1 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/НО; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.06 мин.
Пример 104: [(1R)-1-[[2-(4-бром-N-проп-2-еноиланилино)ацетил]амино]-2-(2-тиенил)этил]бороновая кислота (соединение №104)
1
2
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + 4 капель DO) d 7.68-7.49 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3Н), 6.85 (dd, J = 5.1, 3.4 Гц, 1Н), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 16.8, 1.9 Гц, 1H), 6.12-5.87 (m, 1H), 5.72-5.57 (m, 1H), 4.32 (d, J = 16.3 Гц, 1Н), 4.23 (d, J = 16.3 Гц, 1H), 3.20 (dd, J = 7.8, 5.3 Гц, 1H), 3.01 (dd, J = 15.0, 5.1 Гц, 1Н), 2.89 (dd, J = 15.0, 7.9 Гц, 1H). MC (ESI+): 421.1 [М+Н-НО]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 4.85 мин.
Пример 105: [(1R)-1-[[2-[[(Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноил]-этиламино]-ацетил]амино]-2-(2,4-диметилфенил)этил] бороновая кислота (соединение №105)
1
2
2
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 (s, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.64-6.45 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.36-3.06 (m, 2H), 2.77 (dt, J = 12.8, 6.1 Гц, 1H), 2.57 (d, J = 17.2 Гц, 7Н), 2.23-2.15 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.1 Гц, 2Н), 0.92 (t, J = 7.1 Гц, 1H). MC (ESI+): 372.3 [М+Н-HO]. ВЭЖХ: EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм - 8.1 мин.; 2 мл/мин.; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/HO; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.1 мин. 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин. 100%-5% буфер В. Rt. 3.75 мин.
Пример 106: Биологическая активность
Определение активности LMP7:
Измерение ингибирования LMP7 осуществляют в 384 луночном формате на основе анализа интенсивности флуоресценции.
ех
em
Очищенную иммунопротеасому человека (0.25 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 30 мкМ до 15 пМ) или контроли инкубировали в течение 20 минут или 120 минут (длительная инкубация) при 25°С в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03% SDS, 1 мМ EDTA и 1% ДМСО. Реакцию инициировали добавлением флуорогенного пептидного субстрата, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), при концентрации 40 мкМ. После инкубирования в течение 60 минут при 37°С, измеряли интенсивность флуоресценции на λ = 350 нм и λ = 450 нм с помощью ридера флуоресценции (ридер Perkin Elmer Envision или эквивалент).
LMP7 активность соединений обобщена в таблице 1. Если не указано иначе, результаты получали после инкубации в течение 20 минут.
Определение активности Beta5:
Измерение ингибирования Beta5 осуществляют в 384 луночном формате на основе анализа интенсивности флуоресценции.
ех
em
Очищенную конститутивную протеасому человека (1.25 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 30 мкМ до 15 пМ) или контроли инкубировали в течение 20 минут или 120 минут (длительная инкубация) при 25°С в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03% SDS, 1 мМ EDTA и 1% ДМСО. Реакцию инициировали добавлением флуорогенного пептидного субстрата, Suc-LLVY-AMC (Bachem 1-1395), при концентрации 40 мкМ. После инкубирования в течение 60 минут при 37°С, измеряли интенсивность флуоресценции на λ =350 нм и X = 450 нм с помощью ридера флуоресценции (ридер Perkin Elmer Envision или эквивалент).
Таблица 1 демонстрирует Beta5 активность соединений в соответствии с изобретением и их селективность в отношении LMP7 в сравнении с Beta5. Если не указано иначе, результаты получали после инкубации в течение 20 минут.
50
50
50
50
*: IC > 5 мкМ, **: 0.5 мкМ < IC < 5 мкМ, ***: 0.05 мкМ < IC < 0.5 мкМ, ****: IC < 0.05 мкМ, +: селективность < 50, ++: 50 ≤ селективность < 70, +++: 70 ≤ селективность 100, ++++: 100 ≤ селективность < 150, +++++: селективность ≥ 150, н.о.: не определено; в соответствии с методом, описанным выше, "длительная инкубация" означает, что образец инкубировали в течение 120 мин.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Инъекционные флаконы
Раствор 100 г активного компонента формулы I и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6.5, используя 2 н. хлористоводородную кислоту, стерильно фильтруют, переносят в инъекционные флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержит 5 мг активного компонента.
Пример В: Суппозитории
Смесь 20 г активного компонента формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и дают охладиться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример С: Раствор
2
4
2
2
4
2
Раствор получают из 1 г активного компонента формулы I, 9.38 г NaHPO ⋅ 2HO, 28.48 г NaHPO ⋅ 12HO и 0.1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливают на 6.8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
Пример D: Мазь
500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Е: Таблетки
Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример F: Драже
Таблетки прессуют аналогично примеру Е и затем покрывают общепринятым способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагакантовой камеди и красителя.
Пример G: Капсулы
2 кг активного компонента формулы I вводят в твердые желатиновые капсулы общепринятым способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример Н: Ампулы
Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.