Лерканидипин: изменение роли антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии

Лерканидипин: изменение роли антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии

А.В. Мелехов

За последние десятилетия произошла существенная эволюция представителей одного из самых востребованных классов гипотензивных препаратов - антагонистов кальция. Эффективность их применения существенно повысилась с внедрением III поколения препаратов дигидропиридинового ряда. Один из представителей этой группы, лерканидипин, имеет ряд существенных отличий, как в механизме действия, так и в клинических результатах. Обзор исследований, посвященных этому препарату, демонстрирует его особую роль в лечении больных артериальной гипертензией. Ключевые слова: артериальная гипертензия, антагонисты кальция, лерканидипин.

Артериальная гипертензия (АГ) - широко распространенное заболевание с высоким уровнем инвалидизации и смертности за счет поражения органов-мишеней, что ведет к значительному росту затрат на здравоохранение [1]. В арсенале практического врача имеется большое количество препаратов с антигипертензивным действием, причем провозглашается “равноправие” - одинаковая эффективность - пяти основных групп этих лекарств [2]. Тем не менее исследования в области разработки и внедрения новых препаратов продолжаются, что расширяет наши возможности для более тщательного подбора соответствующей терапии у пациентов с АГ.

Один из основных классов антигипертензивных препаратов - антагонисты кальция (АК), показавшие не только высокую эффективность в отношении снижения артериального давления (АД), но и способность замедлять поражение органов-мишеней и улучшать прогноз больных АГ (ALLHAT, VALUE, ASCOT). Антагонисты кальция принято разделять на производные фенилалкиламина (верапамил), производные бензодиазепина (дилтиазем) и производные 1,4-дигидропиридина. Опыт их клинического применения насчитывает более 50 лет. За это время внутри класса, преимущественно в подгруппе дигидропиридиновых АК, произошла существенная эволюция молекул: от короткодействующих препаратов I поколения (нифедипин) до форм с его замедленным высвобождением (II поколение), а вершиной этой эволюции стало III поколение препаратов (амлодипин, лацидипин, лерканидипин), в настоящее время наиболее широко используемых для лечения пациентов с АГ. Основными свойствами этой группы препаратов являются выраженная липофильность, объясняющая, в частности, их длительное антигипертензивное действие, и

Александр Всеволодович Мелехов - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.

высокая тканевая селективность (более выраженное влияние на гладкую мускулатуру сосудов, а не других органов), позволившая избавиться от многих негативных эффектов их предшественников, в том числе от влияния на сократимость, возбудимость и проводимость миокарда. Наиболее ярко эти признаки выражены у относительно недавно появившегося в отечественной практике лерканидипина [3].

Преимущественными показаниями к назначению ди-гидропиридиновых АК являются сопутствующий АГ атеросклероз, как бессимптомный, выявляемый при инструментальном обследовании, так и клинически проявляющийся (например, стабильной стенокардией), гипертрофия миокарда левого желудочка, пожилой возраст пациента, изолированная систолическая АГ, метаболический синдром, беременность, принадлежность к негроидной расе [1, 2].

В английских рекомендациях по ведению больных АГ у лиц старше 55 лет АК названы препаратами первой линии [4].

Подозрения по поводу повышения риска коронарных событий на фоне применения АК были сняты теми же авторами, которые их посеяли [2]. При этом данные некоторых метаанализов говорят о несколько большей эффективности АК в сравнении с препаратами других групп в отношении профилактики инсульта [5]. Однако остается неясным, связано ли это со специфическим протективным воздействием АК на мозговую циркуляцию или с достижением большего контроля над АГ на фоне их приема как таковым.

Существует мнение, что АК в меньшей степени, чем другие классы антигипертензивных препаратов (диуретики, р-блокаторы (ББ) и ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (ИАПФ)), снижают вероятность развития сердечной недостаточности у больных АГ. По результатам крупнейшего метаанализа, посвященного, в частности, этому вопросу, снижение риска хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с АГ, получавших лечение АК или другими классами лекарств, составило 19 и 24% соответственно. Это привело к 20% разнице в относительном

риске в пользу последних, хотя при сравнении с плацебо АК показали очень неплохой результат - также 20% снижение относительного риска [6]. Возможно, указанные результаты стали следствием особенностей дизайна исследований, вошедших в метаанализ, таких, например, как отмена препаратов других классов у больных, рандомизированных к приему АК [7]. В исследованиях, где АК использовали вместе с диуретиками, ББ или ИАПФ (FEVER, CAMELOT, ACTION, ASCOT-BPLA), вероятность развития ХСН не увеличивалась относительно таковой в группах сравнения [2]. И хотя ХСН и тахиаритмии считаются относительными противопоказаниями к применению дигидропиридиновых АК, отечественные рекомендации по диагностике и лечению ХСН допускают их применение у таких больных для контроля над сохраняющейся, несмотря на применение основных препаратов, АГ [8]. У пациентов с нарушением систолической функции левого желудочка и ХСН американские эксперты ограничивают только применение АК дигидропиридинового ряда I поколения, в то время как диастолическая дисфункция рассматривается скорее как показание к применению АК [9].

При этом имеется ряд преимуществ использования АК при АГ, прежде всего их способность замедлять развитие поражения органов-мишеней. Доказано их более выраженное, чем у ББ, влияние на прогрессирование атеросклероза и гипертрофии миокарда левого желудочка [10, 11].

Антигипертензивный эффект лерканидипина реализуется за счет дилатации периферических артерий; снижение тонуса коронарных артерий и почечных артериол объясняет механизм его органопротективных свойств [12]. Степень вазоселективности у этого препарата наибольшая, а отрицательное инотропное действие - наименьшее в ряду таких препаратов, как лацидипин, амлодипин, фело-дипин, нитрендипин (in vitro) [13]. При его использовании в терапевтических дозах не развивается значимой рефлекторной тахикардии или других признаков симпатической гиперактивации.

Доказательная база лерканидипина, накопленная к настоящему моменту, весьма обширна [14, 15]. Высокая эффективность лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ была продемонстрирована в нескольких нерандомизированных исследованиях (ELYPSE, ZANYCONTROL, ZANYTEN), в которые было вовлечено более 20 000 пациентов [16-20]. За 3-6 мес лечения систолическое АД (САД) снижалось в среднем на 19-26 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) - на 13-15 мм рт. ст.

В сравнительных двойных слепых перекрестных исследованиях лерканидипин показал не меньшую эффективность, чем у антигипертензивных препаратов других классов (атенолол 50-100 мг/сут, каптоприл 50-100 мг/сут, гид-рохлоротиазид 12,5-25,0 мг/сут, лозартан 50-100 мг/сут, телмисартан 80 мг/сут, кандесартан) и у других представителей АК дигидропиридинового ряда (амлодипин 10 мг/сут, фелодипин 10-20 мг/сут, нифедипин замедленного вы-

свобождения 40-80 мг/сут и в форме GITS (gastrointestinal therapeutic system) 30-60 мг/сут [21-32]. В этих работах также отмечена высокая частота достижения целевого уровня АД на фоне 4-недельного приема лерканидипина.

Отдельно изучались особенности использования лер-канидипина у пожилых пациентов с мягкой и умеренной АГ В двойном слепом исследовании, включавшем 144 больных в возрасте 60-85 лет, на фоне 4-недельного лечения лерканидипином в дозе 10 мг/сут наблюдалось более выраженное снижение АД (достоверно для ДАД), чем в группе плацебо [33]. Сходная динамика АД была отмечена и в более длительном (8 нед) открытом исследовании, включавшем 756 больных старше 65 лет, при применении более высоких доз лерканидипина (10-20 мг/сут), а в трех открытых исследованиях лерканидипина с участием пациентов старше 60 лет наблюдалось достоверное снижение САД, ДАД и пульсового АД [34-37]. Эффективность лерканидипина (5-10 или 10-20 мг/сут) у пожилых пациентов с АГ была по крайней мере не ниже, чем лацидипина (2-4 мг/сут), ам-лодипина (5-10 мг/сут) и нифедипина GITS (30-60 мг/сут), что выявлено в двух крупных контролируемых исследованиях [38, 39]. При изучении более узкой подгруппы пожилых больных с изолированной систолической АГ сходные данные были получены как в плацебоконтролируемом, так и в сравнительном с лацидипином исследованиях [40, 41].

В реальной практике редко встречаются больные, страдающие только АГ. Гораздо чаще мы наблюдаем пациентов с сопутствующими заболеваниями, в том числе развивающимися как следствие тех же факторов риска, что и у АГ. Это затрудняет практическое применение в отношении реальных больных данных, получаемых в клинических исследованиях с участием специально отобранного контингента. С лерканидипином было проведено несколько крупномасштабных нерандомизированных исследований среди пациентов с АГ с учетом ассоциированных клинических состояний и имеющихся факторов риска. В исследовании ELYPSE 9059 больных с мягкой и умеренной АГ и широким спектром дополнительных факторов риска (ожирение, ги-перхолестеринемия, курение, сахарный диабет) получали лечение лерканидипином в течение 3 мес, что приводило к эффективному снижению АД. При этом исходно более чем у 60% больных на фоне предшествующей терапии не были достигнуты целевые уровни АД, наблюдалось большое количество побочных эффектов. Смена лечения на монотерапию лерканидипином привела к значительному снижению АД в течение 3 мес, а у 64% больных - к снижению ДАД менее 90 мм рт. ст. [16].

У пациентов с сахарным диабетом применение лер-канидипина может иметь особые преимущества. Помимо нормализации АД было продемонстрировано отсутствие негативного влияния лерканидипина на гликемию (рандомизированное двойное слепое исследование, 40 пациентов [42]) и, кроме того, снижение уровня гликированного

гемоглобина при применении вместе с ИАПФ (открытое исследование, З4 больных [4З]). Интересно, что леркани-дипин в дозе 1О мг/сут уменьшал резистентность периферических тканей к инсулину в той же мере, что и телмисар-тан (80 мг/сут) [25].

В 2004 г. A. Marx et al. показали антигипертензивную эффективность лерканидипина в б-недельном обсервационном исследовании, которое включало З2 З45 больных с мягкой и умеренной АГ и сопутствующими заболеваниями, причем помимо пациентов с дислипидемией и сахарным диабетом участвовали больные с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью [44].

Hемаловажным является то, что препарат эффективен у пациентов с АГ всех групп сердечно-сосудистого риска, причем наилучший эффект наблюдался у больных из группы наиболее высокого риска [45, 4б]. Постмаркетинго-вые исследования лерканидипина продолжаются, хотя их принципиальные результаты лишь подтверждают уже известные факты: препарат высокоэффективен и обладает хорошей переносимостью [47, 48].

У пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений достижение контроля над АГ с помощью монотерапии в большинстве случаев невозможно, поэтому им рекомендовано проведение комбинированной терапии АГ, в том числе в качестве стартовой терапии. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда рационально сочетать с ИАПФ, блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА II), тиазидными диуретиками, ББ и некоторыми другими антигипертензивными препаратами [1, 2]. Леркани-дипин предоставляет широкие возможности для создания комбинаций: в нескольких работах изучалось течение АГ при добавлении лерканидипина к неэффективным в виде монотерапии препаратам. Так, в открытом исследовании с 80 пациентами с АГ, резистентной к монотерапии ББ, ИАПФ или диуретиком, добавление 10 мг лерканидипина за 4 нед приводило к значимому снижению АД. У 90% пациентов к 12-й неделе АД нормализовалось [49].

Hаибольшее количество исследований было посвящено сочетанию лерканидипина с препаратами, блокирующими активность ренин-ангиотензиновой системы, - ИАПФ и БРА II [18, 50]. В частности, у пациентов с АГ и сахарным диабетом была продемонстрирована большая эффективность такой комбинации, чем сочетания ББ и ИАПФ [4З].

Прямое сравнение эффективности и профиля безопасности комбинаций лерканидипина с разными группами антигипертензивных лекарств (диуретиками, ИАПФ, БРА II и ББ), применяемых в виде стартовой терапии у 1б2 пациентов с первичной неосложненной АГ, показало, что за 24 мес во всех группах было достигнуто дополнительное снижение АД без значимых различий. Hадо отметить, что у пациентов, получавших комбинацию ИАПФ или БРА II с лерканидипи-ном, также снизились уровни триглицеридов (но не холестерина и липопротеидов низкой плотности) и гликемии [51].

В некоторых исследованиях, наоборот, изучали возможность добавления других антигипертензивных препаратов при недостаточно эффективной монотерапии лер-канидипином, например, телмисартана, кандесартана или гидрохлоротиазида. При такой тактике также значительно повышалась частота достижения целевых уровней АД уже за 4-8 нед лечения [25, 26, 30].

Результаты этих исследований объясняют рациональность создания фиксированных комбинаций на основе лерканидипина, прежде всего включающих в качестве второго компонента ИАПФ или БРА II.

Нередко применение АК дигидропиридинового ряда в практике ограничивается побочными действиями, в первую очередь связанными с периферической вазодилата-цией. С этой точки зрения лерканидипин выгодно выделяется на фоне других производных дигидропиридина. При анализе 20 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований было выявлено очень незначительное превышение частоты побочных эффектов у больных, получавших лерканидипин в дозах 10-20 мг/сут в течение 1-52 нед (n = 1317), в сравнении с группой плацебо (n = 227) - 11,8 против 7,0%. Частота развития нежелательных явлений мало зависела от возраста больных. Спектр побочных действий лерканидипина был типичным для этого класса препаратов: ощущение приливов (1,1-0,4%), отеки лодыжек (0,9-1,3%), сердцебиение (0,6-0,4%), головная боль (2,3-1,3%), головокружение (0,4-0,4%), астения (0,4-0,4%). Большая часть нежелательных явлений наблюдались в первые 4 нед лечения, вероятность их развития была ниже у больных, которым лерканидипин назначали в начальной дозировке 10 мг/сут и постепенно титровали до более высокой дозы [52]. Схожий анализ 14 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, в которых лерканидипин назначали не только по поводу АГ, но и для лечения стабильной стенокардии (n = 1850), позволил сделать вывод, что на фоне его приема в основном наблюдались побочные эффекты легкой или средней степени выраженности [53]. Поэтому частота отмены препарата была такой же или даже ниже, чем в группе плацебо [16, 17, 54].

При прямом сравнении лерканидипина с другими ди-гидропиридиновыми АК был продемонстрирован схожий профиль безопасности с амлодипином, фелодипином и нифедипином GITS [15]. При этом лерканидипин реже, чем нифедипин GITS и амлодипин, вызывал отеки лодыжек [28, 31, 38]. Различия по этому показателю резко контрастируют: 2,4% на фоне приема лерканидипина и 6-29% при применении других дигидропиридиновых АК [55]. Более того, при замене амлодипина, фелодипина, нитрендипина или нифедипина GITS на лерканидипин (10-20 мг/сут, 125 пациентов) за 4 нед достоверно снижалась частота развития отеков, ощущения приливов, головной боли, сыпи и головокружения [56].

1*2014

Редко наблюдались отеки лодыжек и в исследовании J.M. Маіііоп е! а1. (8981 больной с АГ), в котором леркани-дипин применяли вместе с антигипертензивными препаратами других групп, причем наименьшая частота этого побочного эффекта отмечалась в тех случаях, когда вторым компонентом комбинации были ИАПФ [57].

Медленное начало действия лерканидипина, предупреждающее развитие тахикардии, высокая антигипер-тензивная активность в сочетании с прекрасной переносимостью значительно усиливают его протективное воздействие на органы-мишени.

У пациентов с атеросклерозом, часто сопровождающим АГ, была продемонстрирована способность лерканидипина проникать в клеточные мембраны даже при высоком уровне холестерина [58]. Известно и о его антиоксидантных свойствах, а также о способности уменьшать окисление липо-протеидов низкой плотности [59-64]. Крайне важным свойством лерканидипина является способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка, причем не только у больных АГ, но и при сочетании АГ с сахарным диабетом [31, 65]. Действие лерканидипина на сосудистое русло не только приводит к снижению АД как таковому, но и воздействует на интегральные гемодинамические параметры, например, на центральное пульсовое давление, а также на скорость кровотока в микроциркуляторном русле [47, 66].

Последнее свойство имеет особое значение для понимания механизма нефропротективного действия леркани-дипина, особенно важного у пациентов с АГ, при которой почки являются одними из основных органов-мишеней. Оно реализуется через непосредственное вазодилатирующее действие на приносящие и уносящие артериолы клубочка, что было выявлено еще в 2000 г. в работах, проведенных на лабораторных животных [67-69]. Эти особенности позволяют не только успешно применять лерканидипин для лечения АГ у больных с протеинурией и хронической почечной недостаточностью, но и воздействовать на основные показатели, определяющие почечную функцию [50]. Так, при применении в течение 9-12 мес лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут у больных с АГ, сахарным диабетом и микроальбуминурией достоверно снижалось не только АД, но и суточная экскреция альбумина, что отражает замедление прогрессирования почечной дисфункции. Эти эффекты были сопоставимы с влиянием ИАПФ рамиприла, что было подтверждено двойным слепым методом [70].

Поскольку точка приложения у лерканидипина отличается от таковой у ИАПФ и БРА II, имеется возможность усилить путем его назначения антигипертензивную терапию у пациентов, уже получающих препараты этих групп. Так, у 175 пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью после 6 мес использования лерканидипи-на (10 мг/сут) не только достоверно снизилось АД (у 58% больных были достигнуты целевые значения), уровни холестерина и триглицеридов, но и увеличился клиренс

креатинина. Кроме того, было отмечено уменьшение выраженности протеинурии [71]. Этот факт был подтвержден и в более поздней работе тех же авторов, специально посвященной изучению возможности снижения протеинурии на фоне применения лерканидипина. В это исследование было включено 68 больных с протеинурией (>500 мг/сут), у которых не были достигнуты целевые для этой категории пациентов уровни АД (<130/80 мм рт. ст.), несмотря на прием БРА II или ИАПФ. У этих пациентов изменения концентрации креатинина или его клиренса не были статистически значимыми, а показатели липидного спектра и АД изменялись так же, как в предыдущем исследовании. Уже через 1 мес приема лерканидипина в дозе 20 мг/сут было отмечено достоверное снижение протеинурии на 23%, к 3-му месяцу наблюдения - на 37%, к 6-му - на 33% [72]. Интересно, что этот эффект был дозозависимым и более выраженным, чем влияние препарата собственно на АД, т.е. возможно, был достигнут не за счет влияния леркани-дипина на гладкую мускулатуру периферических сосудов. В обзорной статье M. Burnier обозначено особое место лерканидипина среди других дигидропиридиновых производных в нефропротекции у пациентов с АГ [73].

Существуют данные, что применение лерканидипина позволяет добиться и определенных успехов в профилактике когнитивных нарушений. В продольном открытом сравнительном многоцентровом исследовании оценивали когнитивную функцию с помощью опросников (Mini-Mental State Examination и Trail Making Test) у 467 пациентов с АГ, получающих лечение лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес. При недостижении целевого АД добавляли ИАПФ и доксазозин. Небольшой, но статистически высокодостоверный прирост суммы баллов по опросникам (с 32,35 ± 2,59 до 33,25 ± 2,36 балла, p < 0,0001) свидетельствовал об определенном улучшении когнитивной функции. Отмечено, что динамика этого показателя была связана с тем, насколько адекватным был контроль над АГ, т.е., скорее всего, эффект лерканидипина в отношении когнитивной функции был реализован собственно через снижение АД [74].

В последних работах с лерканидипином были обнаружены его несколько неожиданные, но весьма перспективные свойства. Например, в исследовании на крысах выявлено дозозависимое противовоспалительное действие этого препарата (способность уменьшать выраженность индуцированного воспалительного отека и дегрануляцию тучных клеток), превосходящее по силе диклофенак [75].

В заключение отметим, что появление нового АК III поколения лерканидипина может расширить возможности практикующего врача в лечении пациентов с АГ, обеспечивая и эффективное снижение АД, и адекватную защиту органов-мишеней.

Список литературы

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной

ґ

гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Систем. гипертен. 2010. № 3. С. 5-26.

2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2013. V. 31. № 7. P. 1281-1357.

3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С. и др. Лерканидипин - новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. Кардиология. 2006. № 20. С. 1411-1418.

4. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults (Clinical guidelines, CG127 - Issued: August 2011) // NICE. http://guidance.nice.org.uk/CG127

5. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al.; European Society of Hypertension. Re-appraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. 2009. V. 27. № 11. P. 2121-2158.

6. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomized trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // Br. Med. J. 2009. V. 338. P. b1665.

7. Zanchetti A. Calcium channel blockers in hypertension // Hypertension: a Companion to Braunwald’s Heart Disease / Ed. by H.R. Black, WJ. Elliott. Chapt. 22. Philadelphia, 2012. P. 204-218.

8. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечн. недостат. 2013. Т. 14. № 7(81). Спец. вып.

9. Aronow W.S., Fleg J.L., Pepine C.J. et al.; ACCF Task Force. ACCF/AHA 2011 expert consensus document on hypertension in the elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // Circulation. 2011. V. 123. № 21. P. 2434-2506.

10. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. Calcium antagonist lacid-ipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. 2002. V. 106. P. 2422-2427.

11. Fagard R.H., Celis H., Thijs L., Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies // Hypertension. 2009. V. 54. P. 1084-1091.

12. Sironi G., Montagna E., Greto L. et al. Haemodynamic effects of lercanidipine in anaesthetized open-chest dogs // Arzneimittelfor-schung. 1996. V. 46. P. 256-261.

13. Guarneri L., Angelico P., Ibba M. et al. Pharmacological in vitro studies of the new 1,4-dihydropyridine calcium antagonist lercanidipine // Arzneimittelforschung. 1996. V. 46. 15-24.

14. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues // J. Pharm. Pharmacol. 1999. V. 51. P. 709-714.

15. Borghi C. Lercanidipine in hypertension // Vasc. Health Risk Manag. 2005. V. 1. № 3. P. 173-182.

16. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al.; Investigators of ELYPSE Study (Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad). Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad // Blood Press. 2002. V. 11. № 2. P. 95-100.

17. Schwinger R.H.G., Schmidt-Mertens A. The new lipophilic calcium channel blocker lercanidipine combines high antihypertensive efficacy with low side effects // Dtsch. Med. Wochenschr. 2002. V. 127. Suppl. 1. P. s13.

18. Guillen V.F.G., Abellan J., Llisterri J.L. et al. Efficacy and safety of lercanidipine in combination with enalapril in HBP. Preliminary results of ZANYCONTROL study group // Am. J. Hypertens. 2003. V. 16. P. 115A.

19. Robles N.R., Canelada J.A., Iglesias M. et al. Evaluation of lercanidipine in the general practice setting // An. Med. Interna. 2003. V. 20. № 6. P 282-286.

20. Luque M., Ruilope L.M., Tamargo J. et al. Drug surveillance study in patients with mild to moderate hypertension treated with lercanidipine: the ZANYTEN study // Am. J. Hypertens. 2004. V. 20. Suppl. 4. P S163.

21. Morisco C., Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison to and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in a double-bind controlled study // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. V. 29. P S26-30.

22. Sangiorgi G.B., Putignano E., Calcara L. et al. Efficacy and tolerability of lercanidipine vs captopril in patients with mild to moderate hypertension in a double controlled study // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. V. 29. Suppl. 2. P s36-39.

23. Notarbartolo A., Rengo F., Scafidi V. et al. Long-term effects of lercanidipine on the lipoprotein and apolipopprotein profile of patients with mild-to-moderate essential hypertension // Curr. Ther. Res.

1999. V. 60. P 228-236.

24. James I.G.V., Jones A., Davies P A randomised, double-blind, doubledummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Hum. Hypertens. 2002. V. 16. P 605-610.

25. Sarafidis P, Lasaridis A., Hatzistavri L. et al. The effect of telmisar-tan and lercanidipine on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients // Rev. Clin. Pharmacol. Pharmacokinet. Int. 2004. V. 18. P. 60-66.

26. Aranda P, Aranda F.J., Bianchi J.L. et al. Therapeutic efficacy and tolerability of lercanidipine versus candesartan, alone or in combination, in mild-moderate essential hypertensives // J. Hypertens.

2000. V. 18. Suppl. 2. P S152.

27. De Giorgio L.A., Orlandini F., Malasoma P et al. Double-blind, crossover study of lercanidipine versus amlodipine in the treatment of mild-to-moderate essential hypertension // Curr. Ther. Res. 1999. V. 60. P 511-520.

28. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Nuti M. et al. Heterogeneous effect of calcium antagonists on leg oedema: a comparison of amlodipine versus lercanidipine in hypertensive patients // J. Hypertens. 2003. V. 21. P 1969-1973.

29. Romito R., Pansini M.I., Perticone F. et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2003. V. 5. P 249-253.

30. Policicchio D., Magliocca R., Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with mild to moderate essential hypertension: a comparative study with slow release nifedipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. V. 29. P S31-35.

31. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutanous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomised, parallel-group study // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2000. V. 61. P 850-862.

32. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al. Differential effects of lercanidipine and nifedipine GITS on plasma norepinephrine in chronic treatment of hypertension // Am. J. Hypertens. 2003. V. 16. P. 596-599.

33. Ninci M.A., Magliocca R., Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in elderly patients with mild to moderate hypertension in a placebo-controlled, double-blind study // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. V. 29. P S40-44.

34. Poncelet P, Ribstein J., Goullard L. et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2004. V. 53. № 3. P 123-130.

35. Calvo C., Hermida R.C., Navarro A. Treatment of elderly hypertensive patients. preliminary results from the zanycal study [abstract] // Am. J. Hypertens. 2002. V. 15. P 110A.

36. Martell N., Lopez-Eady M.D., Castro P. et al. Modifications of the pulse pressure in elderly hypertensives treated with lercanidipine // J. Hypertens. 2004. V. 22. Suppl. 2. P S121.

37. Roma J., Sobrino J., Soler-Amigo J. et al. Treatment with lerca-nidipine during six months in hypertensive elderly patients (more than sixty years) // J. Hypertens. 2004. V. 20. Suppl. 4. P S391.

38. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C. et al. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives // Am. J. Hypertens. 2002. V. 15. P 9З2-940.

39. Cherubini A., Fabris F, Ferrari E. et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study // Arch. Gerontol. Geriatr. 200З. V. З7. № З. P 20З-212.

40. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercan-idipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension // Aging (Milano). 2000. V. 12. P З75-З79.

41. Millar-Craig M., Shaffu B., Greenough A. et al. Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension // J. Hum. Hypertens.

200З. V. 17. P 799-80б.

42. Viviani G.L. Lercanidipine in type II diabetic patients with mild to moderate arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. 40. P 1ЗЗ-1З9.

43. Cleophas T.J., van Ouwerkerk B.M., van der Meulen J., Zwinder-man A.H. Diabetics with hypertension not controlled with ACE inhibitors: alternate therapies // Angiology. 2001. V. 52. №7. P 4б9-475.

44. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C. et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidip-ine on patients with concomitant diseases // J. Hypertens. 2004. V. 22. Suppl. 2. P S236.

45. Barrios V, Calderon A., Navarro A. et al. Lercanidipine effectiveness and tolerability profile is not influenced by overweight or body fat increase. The LERZAMIG study // J. Hypertens. 2004. V. 22. Suppl. 2. P. S258-259.

46. Barrios V., Calderon A., Navarro A. et al. Lercanidipine is an effective and well tolerated drug in essential hypertension, independently of the cardiovascular risk. The Laura study // J. Hypertens. 2004. V. 22. Suppl. 2. P S235.

47. Burnier M., Gasser U.E. Efficacy and tolerability of lercaniclipine in patients with hypertension: results of a Phase IV study in general practice // Expert. Opin. Pharmacother. 2007. V. 8. № 14. P 2215-222З.

48. Mackenzie I.S., McEniery C.M., Dhakam Z. et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension // Hypertension. 2009. V. 54. P 409-41З.

49. Rengo F, Romis L. Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendipine in combination treatment of patients with resistant essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. V. 29. P. S54-58.

50. Robles N.R., Pastor L., Manjon M. et al. Lercanidipine in diabetic patients with renal failure // Nefrologia. 2004. V. 24. P ЗЗ8-З4З.

51. Cicero A.F.G., Gerocarni B., Rosticci M., Borghi C. Blood pressure and metabolic effect of a combination of lercanidipine with different antihypertensive drugs in clinical practice // Clin. Exp. Hypertens. 2012. V. З4. № 2. P 11З-117.

52. Leonetti G. The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with lercanidipine // High Blood Press. 1999. V. 8. P 92-101.

53. Hollenberg N.K. Observations on the safety of lercanidipine: adverse event data from placebo-controlled trials // Am. J. Hypertens. 2002. V. 15. P 58A-59A.

54. Barbagallo M., Barbagallo S.G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension // Aging (Milano). 2000. V. 12. P З75-З79.

55. Weir M.R. Incidence of pedal edema formation with dihydropyridine calcium channel blockers: issues and practical significance // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 200З. V. 5. P ЗЗ0-ЗЗ5.

56. Borghi C., Prandin M.G., Dormi A. et al. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine:

the lercanidipine challenge trial // Blood Press Suppl. 200З. V. 1. P 14-21.

57. Mallion J.M., Allaert FA., Scart-Gres C. et al. Variations in the frequency of lower limb oedema in patients recieving lercanidipine in adjunction to their antihypertensive treatment // J. Hypertens.

2004. V. 22. Suppl. 2. P S269.

58. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A. et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties // Blood Press Suppl. 1998. V. 2. P 10-17.

59. Bellosta S., Bernini F. Lipophilic calcium antagonists in antiathero-sclerotic therapy // Curr. Atheroscler. Rep. 2000. V. 2. P 7б-81.

60. Digiesi V., Fiorillo C., Cosmi L. et al. Reactive oxygen species and antioxidant status in essential arterial hypertension during therapy with dihydropyridine calcium channel antagonists // Clin. Ther. 2000. V. 151. P 15-18.

61. Incandela L., Belcaro G., Cesarone M.R. et al. Oxygen-free radical decrease in hypertensive patients treated with lercanidipine // Int. Angiol. 2001. V. 20. P 1Зб-140.

62. Rachmani R., Levi Z., Zadok B.S. et al. Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a randomized, prospective crossover study // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. V. 72. P З02-З07.

63. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Calcium antagonist treatment by lercanidipine prevents hyperpolarization in essential hypertension // Hypertension. 200З. V. 41. P 950-955.

64. Versari D., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Lercanidipine restores nitric oxide availability in the forearm of essential hypertensive patients // Am. J. Hypertens. 2004. V. 15. Pt. 2. P 42A.

65. Seravalle G., Stella M.L., Foglia G. et al. Temporal profile of antihypertensive drug-induced regression of cardiac and vascular structural alterations in hypertension // J. Hypertens. 2002. V. 20. P S190.

66. Cesarone M.R., Incandela L., Ledda A. et al. Pressure and micro-circulatory effects of treatment with lercanidipine in hypertensive patients and in vascular patients with hypertension // Angiology.

2000. V. 51. P S53-63.

67. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 2000. V. З5. P 775-779.

68. Sabbatini M., Vitaioli L., Baldoni E. et al. Nephroprotective effect of treatment with calcium channel blockers in spontaneously hypertensive rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. V. 294. P 948-954.

69. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effects of dihydropyridine type Ca antagonists on the renal arterial tree in spontaneously hypertensive rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. З9. P З9-48.

70. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidpine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (Dia-bete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) // Diabetes Nutr. Metab. 2004. V. 17. P 259-2бб.

71. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study // Ren. Fail. 2005. V. 27. № 1. P 7З-80.

72. Robles N.R., Romero B., Garcia de Vinuesa E. et al. Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs // Ren. Fail. 2010. V. З2. № 2. P 192-197.

73. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine // Curr. Med. Res. Opin. V. 29. № 12. P 1727-17З5.

74. Tisaire-Sanchez J., Roma J., Camacho-Azcargorta I. et al. Assessment of cognitive function in patients with essential hypertension treated with lercanidipine // Vasc. Health Risk Manag. 200б. V. 2. № 4. P 491-498.

75. Vasigar P, Batmanabane M. Anti-inflammatoryactivity of calcium-channel blocker lercanidipine hydrochloride // J. Pharmacol. Pharmacother. 2013. V. 4. № 4. P. 238-242. j

Статья является независимым авторским мнением и не спонсируется компанией “Берлин-Хеми/А. Менарини"

ґ