Способ прогнозирования развития рецидивов опухоли при папиллярном раке щитовидной железы
METHOD FOR PREDICTING THE DEVELOPMENT OF TUMOR RECURRENCE IN PAPILLARY THYROID CANCER

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, касается способов прогнозирования развития рецидивов опухоли при папиллярном раке щитовидной железы.
Папиллярная карцинома является наиболее частой злокачественной опухолью щитовидной железы (до 90% всех случаев злокачественных патологий данной локализации), рецидивы заболевания встречаются у 25-35% пациентов [1]. Молекулярные маркеры и лабораторные параметры имеют важное значение в предсказании исхода заболевания, в том числе в отношении риска развития рецидивов опухоли [2]. В настоящее время наблюдается недостаток точных и эффективных средств для прогноза онкологических заболеваний. Общепринятым является прогнозирование развития рецидивов и прогрессирования заболевания с учетом клинических и морфологических параметров опухоли [3]. Для рака щитовидной железы выделяют следующие факторы прогноза заболевания, как фолликулярный вариант папиллярного рака, размер опухоли, наличие региональных лимфоузлов, наличие верифицированного прорастания капсулы, что связано с инвазивным ростом и появлением экстратиреоидных очагов опухоли [4; 5]. Прогнозирование риска развития рецидивов папиллярного рака щитовидной железы в настоящее время происходит с учетом рекомендаций American thyroid association (ATA). С учетом клинических параметров опухоли выделяют следующие группы риска: группа низкого риска, промежуточного и высокого риска [6]. При этом сложилось четкое представление о необходимости модификации существующих клинических и морфологических подходов, применении молекулярных и генетических маркеров для планирования лечения больных [4; 7].
V600E
Разнородный характер генетических маркеров, связанных с развитием и прогрессированием папиллярного рака щитовидной железы отражает противоречивые данные, связанные с оценкой их прогностической значимости [8]. Наиболее значимым генетическим параметром опухоли является наличие мутации BRAF, которая связана с активацией МАРК сигнального каскада, приводящего к активной пролиферации опухолей клетки [7]. В настоящее время большое внимание уделяется особенностям гормональной рецепции, что влияет на особенности биологического повеления опухоли [9].
Наиболее близким к предлагаемому способу является метод, основанный на изучении молекулярных особенностей опухоли путем изучения экспрессии генов PDZK1IP1, ТМС3, LRP2 и KCNJ13 [10], а также гены программируемой и регулируемой гибели Ас008063.2, Арое, Всl3, Асар3, Аlох5ар, Atxn2l и В2m [11]. Существенным недостатком данного способа также является отсутствие связи с клиническими и морфологическими параметрами опухоли.
Новый технический результат - повышение информативности способа.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования развития рецидивов опухоли при папиллярном раке щитовидной железы, из ткани опухоли, полученной после тиреодэктомии, выделяют РНК и определяют экспрессию ERβ, при уровне экспрессии ERβ более 1,09 Уел. Ед., прогнозируют низкий риск, а при уровне ERβ менее 1,09 Уел. Ед. высокий риск развития рецидива опухоли
Способ осуществляют следующим образом: для прогнозирования развития рецидивов заболевания в ткани опухоли, полученной после тиреоидэктомии, выделяют РНК и определяют экспрессию ERβ.
Способ основан на результатах анализа данных лабораторных и клинических исследований. Информативность отобранных критериев подтверждена наличием связи экспрессии молекулярных показателей с клинико-морфологическими параметрами опухоли.
В результате проведенного исследования выявлено, что транскрипционные и ростовые факторы практически не изменялись в группах больных, различающихся по риску развития рецидивов опухоли после проведенного лечения, (таблица 1 Приложения). При этом отмечается увеличение экспрессии c-RAF с увеличением риска с низкого до высокого, что сопровождалось снижением экспрессии 4Е-ВР1 (таблица 2 Приложения). Уровень мРНК c-RAF был увеличен в 3,0 и 2,8 раза в группах с промежуточным и высоким риском, соответственно, по сравнению с пациентами с низким риском. При этом минимальная экспрессия 4Е-ВР1 была зафиксирована у пациентов с высоким риском развития рецидивов опухоли.
В таблице 3 Приложения представлены данные об экспрессии рецепторов половых гормонов и транскрипционных факторов Brn-3α, TRIM16 у пациентов в зависимости от риска развития рецидивов опухоли. Отмечается изменение экспрессии Brn-3α в зависимости от риска развития рецидивов. Максимальные уровни мРНК отмечались для  пациентов с промежуточным риском, где показатель был увеличен в 4,3 и 6,2 раза по сравнению с больными с низким и высоким риском, соответственно.
Таким образом, были выявлены молекулярные маркеры, позволяющие прогнозировать развитие рецидивов при папиллярном раке щитовидной железы опухоли. Выявленные факты позволяют рассматривать эти параметры в качестве дополнительных информативных маркеров, позволяющих прогнозировать прогрессирование заболевания.
Клинический пример 1.
Больная Д., 58 лет проходила лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ, отделение опухолей головы и шеи с диагнозом: «папиллярный рак щитовидной железы, T2N1M0» и проведено хирургическое лечение (18.12. 2016 г. - тиреоидэктомия с шейной лимфодиссекцией справа; папиллярная карцинома щитовидной железы с инвазией в капсулу на фоне макро-микрофолликулярного узлового зоба).
Для прогнозирования развития рецидивов опухоли был применен предлагаемый способ и определена экспрессия ERβ, которая была равна 0,5 Усл. Ед. Был установлене неблагоприятный прогноз заболевания в отношении развития рецидивов опухоли. Через 15 месяцев после проведенного лечения был диагностирован рецидив опухоли
Клинический пример 2.
Больная П., 35 лет проходила лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ, отделение опухолей головы и шеи с диагнозом: «папиллярный рак щитовидной железы, T2N1M0» и проведено хирургическое лечение (12.04.2017 г. - тиреоидэктомия тиреоидэктомия с шейной лимфодиссекцией слева; папиллярный рак щитовидной железы с инвазией в капсулу на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита). Для прогнозирования развития рецидивов опухоли был применен предлагаемый способ и определена экспрессия ERβ которая была равна 126,98 Усл. Ед. Был получен благоприятный прогноз заболевания в отношении развития рецидивов опухоли. Больная была прослежена в течение 35 месяцев, в течение которых не было зафиксировано признаков прогрессирования заболевания
Клинический пример 3.
Больная Л., 36 лет проходила лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ, отделение опухолей головы и шеи с диагнозом: «папиллярный рак щитовидной железы, T3N1M0» и проведено хирургическое лечение (05.04.2016 г. - тиреоидэктомия, с шейной лимфодиссекцией справа: Папиллярный рак щитовидной железы. Без прорастания в капсулу щитовидной железы, на фоне макро-, микрофолликулярного коллоидного зоба. Отдельно маркированная «образование с жидкостным содержимым в области нижнего полюса правой доли щитовидной железы» - бранхиогенная киста)Для прогнозирования развития рецидивов опухоли был применен предлагаемый способ и определена экспрессия ERβ, которая была равна 0,5 Усл. Ед. Был установлен неблагоприятный прогноз заболевания в отношении развития рецидивов опухоли. Больная через 18 месяцев обратилась в лечебное учреждение, где был верифицирован рецидив опухоли.
Клинический пример 4.
Больная К., 44 года проходила лечение в клиниках НИИ онкологии Томского НИМЦ, отделение опухолей головы и шеи с диагнозом: «папиллярный рак щитовидной железы, T3N1M0» и проведено хирургическое лечение (05.04.2016 г. - тиреоидэктомия с центральной лимфодиссекцией;: папиллярная микрокарцинома с инвазией в капсулу щитовидной железы, с началом инвазии в прилежащую клетчатку на фоне узлового макро-микрофолликулярного коллоидного зоба. Фолликулярная аденома). Для прогнозирования развития рецидивов опухоли был применен предлагаемый способ и определена экспрессия ERβ, которая была равна 1,93 Усл. Ед. Был установлен благоприятный прогноз заболевания в отношении развития рецидивов опухоли. В течение 27 месяцев после проведенного лечения признаков прогрессирования заболевания отмечено не было.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Abdullah MI, Junit SM, Ng KL, Jayapalan JJ, Karikalan B, Hashim OH. Papillary Thyroid Cancer: Genetic Alterations and Molecular Biomarker Investigations. // Int J Med Sci. -2019. -V. 16(3). - P. 450-460. Published 2019 Feb 28. doi: 10.7150/ijms.29935.
2. Shrestha BL, Kc AK, Rajbhandari P, Dhakal A, Shrestha KS. Does the Preoperative Neutrophil-to-lymphocyte Ratio and Platelet-to-lymphocyte Ratio Associate with Clinic-pathological Characteristics in Papillary Carcinoma of Thyroid. // Kathmandu Univ Med J (KUMJ). - 2021. -V. 19(74). - P. 225-229. Published 2021 Apr-Jun. doi: 10.1097/MD.0000000000005079.
3. Lewinski A, Adamczewski Z. Papillary thyroid carcinoma: a cancer with an extremely diverse genetic background and prognosis. // Pol Arch Intern Med. - 2017. - V. 127(6). - P. 388-389. Published Epub 2017 Jun 30. doi: 10.20452/pamw.4058
4. Haugen BR, Alexander EK, Bible КС, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Turtle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. // Thyroid. - 2016. - V. 26(1). - P.1-133. Published Jan. doi: 10.1089/thy.2015.0020.
5. Lindfors H, Ihre Lundgren С, Zedenius J, Juhlin CC, Shabo I. The Clinical Significance of Lymph Node Ratio and Ki-67 Expression in Papillary Thyroid Cancer. // World J Surg. - 2021. - V. 45(7). - P. 2155-2164. Published Epub 2021 Apr 7. doi: 10.1007/s00268-021-06070-y.
6. Taïeb D, Baumstarck-Barrau K, Sebag F, Fortanier C, De Micco C, Loundou A. Heath-related quality of life in thyroid cancer patients following radioiodine ablation. // Health Qual Life Outcomes. - 2015. - V. 9. - P. 33. doi: 10.1186/1477-7525-9-33.
7. Araque KA, Gubbi S, Klubo-Gwiezdzinska J. Updates on the Management of Thyroid Cancer. // Horm Metab Res. - 2020. - V. 52 (8). - P. 562-577. Published Epub 2020 Feb 10. doi: 10.1055/a-1089-7870.
8. Povoa AA, Teixeira E, Bella-Cueto MR, Batista R, Pestana A, Melo M, Alves T, Pinto M, Sobrinho-Simoes M, Maciel J, Soares P. Genetic Determinants for Prediction of Outcome of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma. // Cancers (Basel). - 2021. - V. 13(9). - P.2048. Published Apr 23. doi: 10.3390/cancersl3092048.
9. Spirina LV, Chizhevskaya SY, Kondakova IV. Expression of transcription and growth factors and the AKT/m-TOR signaling pathway components in papillary thyroid cancer. // Problems of Endocrinology. - 2018. - V. 64(4). - P. 208-215.
10. Wen S, Luo YI, Wu W, Zhang T, Yang Y, Ji Q, Wu Y, Shi R, Ma B, Xu M, Qu N. Identification of lipid metabolism-related genes as prognostic indicators in papillary thyroid cancer. // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). Published 2021 Oct 23:gmabl45. doi: 10.1093/abbs/gmabl45.
11. Lin R, Fogarty СЕ, Ma B, Li H, Ni G, Liu X, Yuan J, Wang T. Identification of ferroptosis genes in immune infiltration and prognosis in thyroid papillary carcinoma using network analysis. // BMC Genomics. - 2021. - V.22(l). - P.576. Published 2021 Jul 27. doi: 10.1186/sl2864-021-07895-6.
12. Cunha LD, Yang M, Carter R, Guy C, Harris L, Crawford JC, Quarato G, Boada-Romero E, Kalkavan H, Johnson MDL, Natarajan S, Turnis ME, Finkelstein D, Opferman JT, Gawad C, Green DR. LC3-Associated Phagocytosis in Myeloid Cells Promotes Tumor Immune Tolerance. // Cell. - 2018. - V.175(2). - P.429-441.el6. Published Epub 2018 Sep 20. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.061.
13. Gao P, Hao F, Dong X, Qiu Y. The role of autophagy and Beclin-1 in radiotherapy-induced apoptosis in thyroid carcinoma cells. // Int J Clin Exp Pathol. - 2019. - V. 12(3). - P. 885-892.
14. Gugnoni M, Sancisi V, Gandolfi G, Manzotti G, Ragazzi M, Giordano D, Tamagnini I, Tigano M, Frasoldati A, Piana S, Ciarrocchi A. Cadherin-6 promotes EMT and cancer metastasis by restraining autophagy. // Oncogene. - 2017. - V. 36(5). - P. 667-677. Published Epub 2016 Jul 4. doi: 10.103 8/onc.2016.237.
15. Kim HM, Kim ES, Koo JS. Expression of Autophagy-Related Proteins in Different Types of Thyroid Cancer. // Int J Mol Sci. - 2017. - V. 18(3). - P. 540. Published 2017 Mar 2. doi: 10.3390/ijms 18030540.
16. Lewinski A, Adamczewski Z. Papillary thyroid carcinoma: a cancer with an extremely diverse genetic background and prognosis. // Pol Arch Intern Med. - 2017. - V. 127(6). - P. 388-389. Published Epub 2017 Jun 30. doi: 10.20452/pamw.4058.
17. Liu M, Khushbu RA, Chen P, Hu HY, Tang N, Ou-Yang DJ, Wei B, Zhao YX, Huang P, Chang S. Comprehensive Analysis of Prognostic Alternative Splicing Signature Reveals Recurrence Predictor for Papillary Thyroid Cancer. // Front Oncol. - V. 1 1. - P. 705929. Published 2021 Oct 13. doi: 10.3389/fonc.2021.705929.
18. Pappa T, Ahmadi S, Marqusee E, Johnson HL, Nehs MA, Cho NL, Barletta JA, Lorch JH, Doherty GM, Lindeman N1, Alexander EK, Landa I. Oncogenic Mutations in PI3K/АКТ/mTOR Pathway Effectors Associate with Worse Prognosis in BRAFV600E - Driven Papillary Thyroid Cancer Patients. // Clin Cancer Res. - 2021. - V. 27(15). - P. 4256-4264. Published Epub 2021 Jun 4. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0874.
19. Qin R, Li C, Wang X, Zhong Z, Sun C. Identification and validation of an immune-related prognostic signature and key gene in papillary thyroid carcinoma. // Cancer Cell Int. - 2021. -V. 21(1). - P.378. Published 2021 Jul 15. doi: 10.1186/sl2935-021-02066-9.
20. Ruchong P, Haiping T, Xiang W. A Five-Gene Prognostic Nomogram Predicting Disease-Free Survival of Differentiated Thyroid Cancer. // Dis Markers. - 2021. - V. 2021. - P. 5510780. Published 2021 Jun 15. doi: 10.1155/2021/5510780.
21. Satyavarapu EM, Das R, Mandal C, Mukhopadhyay A, Mandal C. Autophagy-independent induction of LC3B through oxidative stress reveals its non-canonical role in anoikis of ovarian cancer cells. // Cell Death Dis. - 2018. - V. 9(10). - P. 934. Published 2018 Sep 17. doi: 10.103 8/s41419-018-0989-8.
22. Schaaf MB, Keulers TG, Vooijs MA, Rouschop KM. LC3/GABARAP family proteins: autophagy-(un)related functions. // FASEB J. - 2016. - V. 30(12). - P. 3961-3978. Published Epub 2016 Sep 6. doi: 10.1096/fj.201600698R.
23. Schwertheim S, Theurer S, Jastrow H, Herold T, Ting S, Westerwick D, Bertram S, Schaefer CM, Kalsch J, Baba HA, Schmid KW. New insights into intranuclear inclusions in thyroid carcinoma: Association with autophagy and with BRAFV600E mutation. // PLoS One. - 2019. -V.14(12). - P.e0226199. Published 2019 Dec 16doi: 10.1371/journal.pone.0226199.
1. Wan B, Deng P, Dai W, Wang P, Dong Z, Yang C, Tian J, Hu T, Yan K. Association between programmed cell death ligand 1 expression and thyroid cancer: A meta-analysis. // Medicine (Baltimore). - 2021. - V. 100(14). - P.e 25315. Published 2021 Apr 9doi: 10.1097/MD.0000000000025315.
24. Xu Q, Gao S, Miao J. The relationship between autophagy-related genes and the staging and prognosis of thyroid cancer: a bioinformatics analysis. // Gland Surg. - 2021. - V. 10(8). - P. 2511-2527. doi: 10.21037/gs-21-480.
25. Yu X, Wu J, Wu Q, Sun S. Quantitative analysis of autophagy-related protein LC3B by quantum-dot-based molecular imaging. // Methods Cell Biol. - 2021. - V. 165. - P. 177-185. Published Epub 2021 Jan 16. doi: 10.1016/bs.mcb.2020.12.007.
Приложение
Фиг 1. Безрецидивная выживаемость больных папиллярным раком щитовидной железы в зависимости от уровня в зависимости от порогового уровня экспрессии ERp\ равного 1,09 Усл. Ед.
1
3
Таблица 1. Экспрессия транскрипционных и ростовых факторов в ткани папиллярного рака щитовидной железы в зависимости от риска развития рецидивов по данным АТА (American Thyroid Association), Me(Q; Q).
Примечание: * - значимость различий экспрессии в зависимости от категории по АТА, р <0,05.
Таблица 2. Экспрессия компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы в зависимости от риска развития рецидивов по данным АТА (American Thyroid Association), Me(Q1; Q3).
Примечание: * - значимость различий по сравнению с пациентами с низким риском развития рецидивов, р <0,05; # - значимость различий по критерию Крускала-Уоллиса, р <0,05;
Таблица 3. Экспрессия рецепторов половых гормонов и регулирующих их факторов в ткани папиллярного рака щитовидной железы в зависимости от риска развития рецидивов по данным АТА (American Thyroid Association), Me(Q1; Q3).
Примечание: * - значимость различий по сравнению с пациентами с низким риском развития рецидивов, р <0,05; ** - значимость различий по сравнению с пациентами с промежуточным риском развития рецидивов, р <0,05# - значимость различий по критерию Крускала-Уоллиса, р <0,05;