Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса

Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса

Д.м.н. Н.Ю. СВИРИДЕНКО1, В.Г. ЛИХВАНЦЕВА2, к.м.н. И.М. БЕЛОВАЛОВА1, М.С. ШЕРЕМЕТА1, К.И. ТАБЕЕВА1

Anti-TSH receptor antibodies as predictors of the severity and outcome of endocrine ophthalmopathy in the patients presenting with Graves' disease

N.YU. SVIRIDENKO, V.G. LIKHVANTSEVA, I.M. BELOVALOVA, M.S. SHEREMETA, K.I. TABEEVA

1ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России; 2Центральная клиническая больница РАН, Москва

Установлен характер связи между уровнем антител к рецептору ТТГ (АТ рТТГ) и клинической картиной эндокринной офтальмопатии, а также оценена возможность применения количественных показателей АТ рТТГ в прогнозировании исходов заболевания орбиты. Обследованы 139 пациентов (278 глаз) с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией в возрасте от 17 лет до 71 года (35 мужчин и 104 женщины). Всем пациентам проведено исследование функциональной активности щитовидной железы, уровня АТ рТТГ, стандартное офтальмологическое обследование. Активность и тяжесть эндокринной офтальмопатии верифицировали в соответствии с рекомендациями Европейской группы по эндокринной офтальмопатии. Установлено, что у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией частота выявления и уровень АТ рТТГ зависят от активности процесса в орбитах и от тяжести проявлений офтальмопатии. Функциональное состояние щитовидной железы также влияет на показатели АТ рТТГ в активную фазу. В неактивную фазу такой зависимости не выявлено. Углубленный анализ связи уровня АТ рТТГ с клиническими характеристиками эндокринной офталь-мопатии (активностью, тяжестью, выраженностью отдельных клинических симптомов) и болезнью Грейвса (в состоянии тиреотоксикоза, эутиреоза, гипотиреоза) позволил установить возможность их использования в качестве факторов, определяющих тяжесть и исходы офтальмопатии, а также тактику лечения и ведения данной категории больных.

Ключевые слова: эндокринная офтальмопатия, болезнь Грейвса, антитела к рецептору ТТГ.

A total of 139 patients (278 eyes) presenting with Graves' disease (GD) and endocrine ophthalmopathy (EOP) were examined. The age of 35 men and 104 women ranged from 17 to 71 years. All of them were tested for the functional activity of the thyroid gland and underwent standard ophthalmologic examination; anti-TSH receptor antibodies were measured. Both the activity and severity of EOP were verified as recommended by the European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) It was shown that the frequency of detection of anti-TSH receptor antibodies and their titers in patients with GD and EOP depended on the activity of the intraorbital process and the severity of EOP manifestations. The functional state of the thyroid gland also influenced the level of anti-TSH receptor antibodies level during the active phase unlike that in the inactive phase. The in-depth analysis of the relationship between the level of anti-TSH receptor antibodies and clinical characteristics of either EOP (activity, severity, manifestation of selected clinical symptoms) or GD (thyrotoxicosis, euthyroidism, hypothyroidism) demonstrated the possibility to use these characteristics as the factors predicting the severity and outcome of EOP. Also, they may be helpful for the choice of a therapeutic strategy for the treatment of such patients.

Key words: endocrine ophthalmopathy, Graves' disease, anti-TSH receptor antibodies.

В настоящее время нет четких данных о причине возникновения и патогенетических механизмах развития эндокринной офтальмопатии (ЭОП) у пациентов с болезнью Грейвса (БГ). По современным представлениям, ЭОП — аутоиммунное заболевание, тесно связанное с аутоиммунной патологией щитовидной железы [1]. В литературе активно обсуждается вопрос о том, что является основным ау-тоантигеном, запускающим аутоиммунную реакцию в орбите. В настоящее время существует гипотеза, что щитовидная железа и орбитальные ткани имеют одинаковые антигены, и ЭОП может развиться вследствие перекрестного реагирования антител к антигенам щитовидной железы с тканями орбиты [2]. Одним из кандидатов на роль антигена-мишени является рецептор ТТГ (рТТГ) [3]. Экспрессия рТТГ

в орбитах может играть ключевую роль в развитии аутоиммунных реакций в орбитальных тканях [4]. Антитела к рТТГ (АТ рТТГ) обнаруживаются практически у 100% пациентов с ЭОП и БГ. Установлено, что у больных БГ и ЭОП имеется более высокий уровень АТ рТТГ по сравнению с больными БГ без офтальмопатии. В фибробластах орбиты больных ЭОП обнаружена мРНК, кодирующая внеклеточную часть рТТГ [5]. В этой связи АТ рТТГ могут являться фактором, провоцирующим развитие ЭОП и прогрессирование уже развившейся ЭОП.

Цель данного исследования — установить характер связи между уровнем АТ рТТГ и клинической картиной ЭОП, а также оценить возможность применения количественных показателей АТ рТТГ в прогнозировании исходов заболевания орбиты.

© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2011

'e-mail: natsvir@nm.ru

Материал и методы

Обследованы 139 пациентов (35 мужчин и 104 женщины; 278 глаз) с БГ и ЭОП в возрасте от 17 лет до 71 года. Постановку диагноза БГ и контроль лечения проводили на базе ФГУ ЭНЦ: уровень ТТГ, свТ4, свТ3 определяли на автоматическом анализаторе Vitras («Johnson & Johnson»). Границы нормы для базального уровня ТТГ — 0,25—3,5 мМЕ/л, свТ4 — 9,0—20,0 пмоль/л, свТ3 — 4,26—8,1 пмоль/л. УЗИ щитовидной железы проводили на ультразвуковом сканере Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5—10 МГц, а также в режиме допплеровского исследования. АТ рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рТТГ на наборах Brahms. Границы нормы для определения АТ рТТГ: до 1 Ед/л — отрицательный результат, 1—1,5 Ед/л — серая зона, более 1,5 Ед/л — положительный результат.

Офтальмологические исследования проводили в офтальмологическом отделении ЦКБ РАН. Всем пациентам выполнялись визометрия, тонометрия, биомикроскопия, компьютерная периметрия, эк-зофтальмометрия, офтальмоскопия. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [6]. Активность и тяжесть верифицировали в соответствии с рекомендациями Европейской группы по эндокринной офтальмопатии (EUGOGO). Активность ЭОП оценивали по шкале клинической активности CAS [7]. CAS>3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS [8], выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания соответственно рекомендациям EUGOGO [9].

Компьютерный анализ полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, «SAS Institute, Inc.») с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде M±SD (где М — средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Для проведения исследования пациенты были разделены на три группы по активности ЭОП: группа I (CAS=0—2 балла), группа II (CAS=3—4 балла), группа III (CAS=5—7 баллов) (табл. 1). Пациенты в неактивной фазе имели большую длительность БГ и ЭОП на момент исследования, а также большую продолжительность ЭОП до начала ее лечения. До

проведения исследования схема лечения определялась районными эндокринологами. Монотерапия тиреостатиками чаще использовалась в неактивную фазу ЭОП, схема «блокируй и замещай» — в активную фазу. Интегральная оценка показала достоверное увеличение тяжести ЭОП с нарастанием активности ЭОП, что подтверждалось не только субъективными данными офтальмологического осмотра, но и объективными критериями оценки тяжести: экзофтальмометрией, шириной глазной щели, процентом ограничения подвижности глазных яблок. У курящих пациентов преобладали более тяжелые формы ЭОП и более высокая активность воспаления в орбитальных тканях.

Уровень АТ рТТГ был достоверно выше (p<0,001) у пациентов с низкой и высокой активностью ЭОП по сравнению с неактивной фазой (I группа — 12,7±15,1 Ед/л; II группа — 19,9±19,6 Ед/л; III группа — 40,8±43,2 Ед/л соответственно). Частота выявления АТ рТТГ имела ту же тенденцию (46,9, 75,6, 85,2% соответственно).

Известно, что АТ рТТГ выявляются практически у всех пациентов в стадии декомпенсации БГ и коррелируют с тяжестью тиреотоксикоза. Поэтому, учитывая функциональную активность щитовидной железы, мы разделили пациентов на группы с тиреотоксикозом, гипотиреозом и эутиреозом, и в этих группах уровень антител анализировали с учетом активности ЭОП. Поскольку деление пациентов уменьшало их количество в каждой группе, в исследование были включены пациенты с CAS=0—2 и CAS=3—7 (табл. 2). Мы установили, что уровень АТ рТТГ и частота их выявления были существенно выше у пациентов в активную фазу ЭОП по сравнению с неактивной фазой (при тиреотоксикозе — 21,2 и 7,5; при гипотиреозе — 11,6 и 4,6; при эутиреозе — 12,3 и 6,6 соответственно, для всех сравнений p=<0,0001). Степень компенсации тиреотоксикоза также влияла на уровень АТ рТТГ. В активную фазу заболевания титры АТ рТТГ были достоверно выше при манифестном тиреотоксикозе по сравнению с гипотиреозом и эу-тиреозом (p=0,04; p=0,007). В неактивную фазу такой тенденции не прослеживалось.

Для того чтобы определить частоту выявления и уровень АТ рТТГ у больных с разной степенью тяжести ЭОП, были сформированы группы пациентов, находящихся в эутиреоидном состоянии (для исключения влияния тиреотоксикоза и гипотиреоза) без учета активности (CAS 0—7) и в неактивную фазу (CAS <3) (табл. 3).

У пациентов в эутиреоидном состоянии АТ рТТГ выявлялись чаще при тяжелом течении ЭОП по сравнению со средней и легкой степенью тяжести (88, 75 и 43% соответственно; p=0,005; p=0,006). Уровень АТ рТТГ был также существенно выше при более тяжелом течении ЭОП (19,5 12,9, 4,5 Ед/л соответственно; p=0,003; p<0,0001).

Таблица 1. Характеристика пациентов с разной степенью активности ЭОП

Показатель Группа I Группа II Группа III Достоверность различий между группами

Активность ЭОП по CAS CAS=0-2 CAS=3-4 CAS=5—7 Pi,ii pii,iii pi,iii

Количество пациентов/глаз 60/120 66/112 23/46

Пол, муж/жен 15/45 18/38 5/18 н/д <0,01 <0,01

Возраст, годы 39,7+10,8 41,8+12,7 45,0+10,3 н/д <0,1 <0,01

Длительность БГ на момент исследова- 43,5+41,4 26,7+32,8 30,5+28,0 <0,001 н/д <0,05

ния, мес

Стаж ЭОП на момент исследования, мес 35,0+40,9 19,5+20,3 16,9+10,3 <0,001 н/д <0,001

Схема лечения БГ 68,3 43,8 45,7 <0,001 н/д <0,01

монотерапия/«блокируй и замещай»

Объем щитовидной железы на момент ис- 24,1+30,5 31,5+29,1 36,9+26,6 <0,1 н/д <0,05

следования, мл

свТ4, пмоль/л 16,9+9,1 18,8+11,5 16,6+9,6 н/д н/д н/д

свТ3, пмоль/л 5,2+4,7 5,7+6,6 6,2+6,2 н/д н/д н/д

ТТГ, мМЕ/л 1,8+2,3 2,3+6,1 2,7+5,2 н/д н/д н/д

АТ рТТГ, Ед/л 12,7+15,1 19,9+19,6 40,8+43,2 <0,01 <0,01 <0,001

АТ к рТТГ, % 61,4 90,6 82,5 <0,001 н/д <0,05

Экзофтальмометрия по Гертелю, мм 17,6+3,0 19,0+3,5 22,0+33,5 <0,001 <0,001 <0,001

Ширина глазной щели, мм 11,5+2,1 11,7+2,3 12,6+2,4 н/д <0,05 <0,01

Курение, баллы 1,2 1,4 2,3 н/д <0,01 <0,001

Таблица 2. Частота выявления и уровень АТ рТТГ у пациентов с разной степенью компенсации тиреотоксикоза в активную

и неактивную фазу ЭОП

Степень компенсации Манифестный Гипотиреоз Эутиреоз Достоверность различий

функции ЩЖ тиреотоксикоз I II III между группами

Активная фаза

ТТГ, мМЕ/л 0,01+0,02 13,1+3,7 1,6+0,6

свТ4, пмоль/л 34,3+17,6 9,0+3,1 14,3+4,2

Количество глаз 28 22 38

Уровень АТ рТТГ, Ед/л 21,2+18,9 11,6+3,5 12,3+10,6 I—II: p<0,05;

I—III:p <0,05

II—III: н/д

Частота АТ рТТГ, % 93 91 82 I—II: н/д; I—III: н/д

II—III: н/д

Неактивная фаза

ТТГ, мЕ/л 0,01+0,09 7,9+3,0 1,5+0,8

свТ4, пмоль/л 31,5+19,6 14,0+4,0 13,5+2,0

Количество глаз 10 8 74

Уровень АТ рТТГ, Ед/л 7,5+6,9 4,6+2,3 6,6+6,0 I—II: н/д; I—III: н/д

II—III: н/д

Частота АТ рТТГ, % 75 50 58 I—II: н/д; I—III: н/д

II—III: н/д

Активная/неактивная р<0,001 р<0,001 р<0,001

Таблица 3. Частота выявления и уровень АТ рТТГ у пациентов в эутиреоидном состоянии с разной степенью тяжести ЭОП, без учета активности процесса CAS

Степень тяжести ЭОП Легкая I Средняя II Тяжелая III Достоверность различий между группами

Количество глаз/орбит 28 63 17

ТТГ, мМЕ/л 1,9+0,8 1,5+0,9 1,3+0,8

Уровень АТ рТТГ, Ед/л 4,5+7,9 12,9+13,7 19,5+13,9 I—II:p<0,01; I—III:p<0,001 II—III: p<0,1

Частота АТ рТТГ, % 43 75 88 I—II: p<0,01; I—III: p<0,01 II—III: н/д

Экзофтальмометрия по Гертелю, мм 16,1+2,3 18,9+3,9 21,4+2,5 I—II:p<0,001; I—III:p<0,001 II—III: p<0,05

При исключении влияния активности процесса (CAS<3) эта связь проявлялась более отчетливо, т.е. в неактивную фазу заболевания у эутиреоидных пациентов с тяжелой формой ЭОП и уровень АТ рТТГ (25,9, 13,7, 4,5 соответственно;^=0,003;p<0,0001), и частота их выявления (100, 64, и 24% соответственно; p=0,001; p<0,0001) были достоверно выше, чем у больных со среднетяжелой и легкой формой ЭОП.

Данное исследование проводилось с целью установления характера связи между уровнем АТ рТТГ и клинической картиной ЭОП, а также оценки возможности применения количественных показателей АТ рТТГ в прогнозировании исходов заболевания орбиты. Для проведения анализа формировались группы пациентов с разной функциональной активностью щитовидной железы, с разной степенью тяжести ЭОП и разной активностью орбитального воспаления, чтобы исключить влияние взаимно утяжеляющих процессов, например тиреотоксикоза или гипотиреоза, одновременно высокой активности и тяжести ЭОП. В процессе исследования было установлено, что у пациентов с БГ и ЭОП и частота выявления, и уровень АТ рТТГ зависят от активности процесса в орбитах и от тяжести проявлений ЭОП. Наши данные согласуются с данными исследования A. Eckstein и соавт. [10]. Функциональное состояние ЩЖ также влияет на показатели АТ рТТГ в активную фазу. В неактивную фазу такой зависимости не выявлено. Углубленный анализ связи уровня АТ рТТГ с клиническими характеристиками ЭОП (активностью, тяжестью, выраженностью отдельных

клинических симптомов) и БГ (в состоянии тиреотоксикоза, эутиреоза, гипотиреоза) позволил установить возможность их использования в качестве факторов, определяющих тяжесть и исходы ЭОП, а также тактику лечения и ведения данной категории больных.

Выводы

1. У пациентов с болезнью Грейвса в активную фазу ЭОП определяются достоверно более высокие показатели АТ рТТГ и более высокая частота их выявления по сравнению с неактивной фазой независимо от функциональной активности щитовидной железы.

2. При более тяжелом течении ЭОП определяются достоверно более высокие уровни АТ рТТГ и более высокая частота их выявления, как в активную, так и в неактивную фазу ЭОП.

3. Высокий уровень и высокий процент выявления АТ рТТГ в активную фазу наряду с зависимостью титра антител от тяжести ЭОП определяет их патогенетическую значимость в развитии офталь-мопатии и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания.

4. Результаты исследования позволяют считать повышенные уровни АТ к рТТГ факторами риска прогрессирования ЭОП, а также самостоятельными и независимыми маркерами прогнозирования клинического исхода заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. (eds.) Graves' Orbitopathy: A Multi-disciplinary Approach. Basel Karger 2007;41—55.

2. Drexhage H.A. Are there more than antibodies to the thyroid-stimulating hormone receptor that meet the eye in Graves' disease? Endocrinology 2006;147:1:9—12.

3. Bartalena L., Wiersinga W.M., Pinchera A. Graves' ophthalmopathy: state of the art and perspectives. J Endocrinol Invest 2004;27:3:295—301.

4. Agretti P., De Marco G., De Servi M. et al. Evidence for protein and mRNA TSHr expression in fibroblasts from patients with thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) after adipocytic differentiation. Eur J Endocrinol 2005;152:5:777-784.

5. Wakelkamp I.M., Bakker O., Baldeschi L. et al. TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves' ophthalmopathy patients. Clin Endocrinol 2003;58:3:280—287.

6. Bahn R.S., Gorman C.A. Choice of therapy and criteria for assessing treatment outcome in thyroid-associated ophthalmopathy. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16:2:391—407.

7. Mourits M.P., Prummel M.F., Wiersinga W.M., Koornneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:1:9—14.

8. Werner S.C. Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease. Am J Ophthalmol 1977;83:5:725—727.

9. Bartalena L., Baldeschi L., Dickinson A. et al. Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 2008;158:3:273—285.

10. Eckstein A.K., Plicht M, Lax H. et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves' ophthalmo-pathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:9:3464—3470.