Эндофенотипы как генетически детерминированные биомаркеры и их значение для исследований нейродегенеративных заболеваний

001: 10.24411/2071-5315-2018-12027

Эндофенотипы как генетически детерминированные биомаркеры и их значение для исследований нейродегенеративных

Н.В. Пономарева, В.Ф. Фокин, Е.И. Рогаев, С.Н. Иллариошкин

В обзоре суммированы основные результаты исследований эндофенотипов (измеряемых признаков, отражающих фе-нотипические проявления действия генов) при нейродегенеративных заболеваниях - болезнях Альцгеймера и Гентинг-тона. Рассматривается перспективность этих исследований для определения функциональной роли генов-кандидатов и их влияния на сигнальные метаболические пути, а также на изменения структуры и функций мозга. Обсуждается использование эндофенотипов для обнаружения ранее неизвестных генов риска нейродегенеративных болезней. Биохимические, анатомические и нейрофизиологические эндофенотипы применяются для диагностики болезней Альцгеймера и Гентингтона, в том числе на доклинической стадии, что потенциально позволяет проводить первичную целенаправленную профилактику. Эндофенотипы полезны для оценки гетерогенности заболеваний, связанной с различиями генетического вклада в их этиологию. Эти факторы могут предопределять разный терапевтический ответ на препараты, что необходимо учитывать при разработке персонифицированной терапии и профилактики нейродегенеративных болезней.

Ключевые слова: эндофенотип, генетическая предрасположенность, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, электроэнцефалография, когнитивные вызванные потенциалы, нейровизуализация.

заболеваний

Введение

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании генетических основ нейродегенеративных болезней. Дополнительно к уже известным выявлены новые генетические факторы, влияющие на развитие наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера (БА), болезни Гентингтона (БГ) и болезни Паркинсона (БП). В то же время функциональная роль обнаруженных генов во многих случаях остается недостаточно ясной и нуждается в дальнейшем изучении. Одним из ключевых подходов в этой области является исследование эндофенотипов заболеваний.

Наталия Васильевна Пономарева - докт. мед. наук, зав. лабораторией возрастной физиологии мозга и ней-рокибернетики отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Виталий Федорович Фокин - докт. биол. наук, профессор, гл. науч. сотр. лаборатории возрастной физиологии мозга и нейрокибернетики отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Евгений Иванович Рогаев - докт. биол. наук, профессор, зав. лабораторией эволюционной геномики, рук. отдела геномики и генетики человека ФГБУН "Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова" РАН, зав. кафедрой генетики биологического факультета, рук. Центра генетики и генетических технологий ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", профессор Научно-исследовательского нейропсихиатрического института Брудника (отдел психиатрии) Медицинской школы Массачусетского университета, Вустер, США. Сергей Николаевич Иллариошкин - член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Контактная информация: Иллариошкин Сергей Николаевич, snillario@gmail.com

Эндофенотип - измеряемый признак, лежащий на полпути между генетическими предпосылками сложного заболевания и собственно комплексом симптомов. Концепция эндофенотипа была создана с целью разделения сложных расстройств, прежде всего психических, на более простые и достаточно точно идентифицируемые измеряемые индивидуальные особенности - своеобразные маркеры, связанные с генетическими факторами заболеваний [1]. Термин был взят из работы B. John, K.R. Lewis, которые пытались с помощью нового понятия объяснить концепции эволюции и энтомологии [2].

Эндофенотип, так же как и биомаркер, является количественным признаком, ассоциированным с той или иной патологией, но эндофенотип в отличие от биомаркера предполагает, что признак обязательно должен передаваться по наследству.

Для определения понятия "эндофенотип" предложено 5 критериев [1].

1. Эндофенотип ассоциирован с заболеванием в популяции.

2. Эндофенотип наследуется.

3. Эндофенотип выявляется независимо от того, находится ли болезнь в активной фазе или нет.

4. Внутри семьи отмечается косегрегация эндофеноти-па и заболевания.

5. Эндофенотип, отмеченный у больного, обнаруживается у здоровых членов этой семьи чаще, чем в общей популяции.

Л

V Эндофенотипы

J

Рис. 1. Виды эндофенотипов.

В настоящее время понятие эндофенотипа используется не только при изучении патологических аспектов действия генов, но и в норме. Эндофенотипы рассматриваются как промежуточное звено между действием гена и его проявлением на уровне поведения или заболевания.

Выделяют биохимические, или патохимические, нейро-визуализационные, нейрофизиологические, психометрические эндофенотипы (рис. 1).

Биохимические эндофенотипы дают возможность обнаружить ранее неизвестные пути влияния генов на биохимические процессы и сигнальные каскады. Исследования нейровизуализационных и нейрофизиологических эндо-фенотипов позволяют выяснить, в какой структуре мозга, на каком этапе обработки информации тот или иной ген играет роль [3]. Исследование эндофенотипов на разных уровнях позволяет проследить патогенетическую цепочку развития заболевания.

Исследование эндофенотипов успешно применяется при изучении шизофрении, депрессии, алкоголизма и основных нейродегенеративных заболеваний - БА, БП и БГ.

Эндофенотипы полезны как для понимания биологической роли уже известных генов и их влияния на патогенез заболевания, так и для поиска новых генов риска наследственной патологии. Традиционный метод для поиска генетических факторов риска включает сравнение генов у больных каким-либо наследственным заболеванием и в контрольной группе здоровых лиц. Однако многие наследственные заболевания, в том числе БА и БП, являются гетерогенными и многофакторными, и для получения результатов необходимы очень большие выборки. Альтернативный подход - использование количественных эндофенотипов для выявления новых генетических факторов. Преимущество второго подхода заключается в том, что использование количественных эндофенотипов обеспечивает более высокую статистическую мощность, наличие предполагаемой биологической модели и возможность уменьшить клиническую неоднородность выборки.

При исследовании таких многофакторных заболеваний, как БА с поздним началом, патогенез которых связан с процессами развития и старения, эндофенотипы могут быть полезны для оценки влияния генетических факторов на морфофункциональные характеристики мозга в разные возрастные периоды. Чтобы тот или иной показатель мог претендовать на роль эндофенотипа, он должен иметь высокую наследуемость. К наследуемым характеристикам относится, в частности, целый ряд морфометрических показателей мозга и нейрофизиологических характеристик. Так, генетическая обусловленность общего объема серого и белого вещества мозга составляет 82 и 88% соответственно [4]. Генетическая обусловленность спектральной мощности 0- и а-активности спонтанной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) составляет 89%, р-активности - 86% [5, 6].

Рассмотрим на примере БА и БГ возможности использования эндофенотипов для исследования нейродегене-ративных заболеваний.

Эндофенотипы, связанные с развитием БА

Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, являющееся самой частой причиной деменции в позднем возрасте [7]. Многие молекулярно-генетические механизмы БА к настоящему времени расшифрованы. В то же время многообразие генетических факторов, с которыми связано развитие БА, клиническая гетерогенность БА, недостаточная эффективность терапии заставляют искать новые подходы к диагностике, лечению и профилактике заболевания.

В развитии БА выделяют несколько стадий, включая преклиническую стадию, стадию умеренных когнитивных расстройств (УКР) и стадию клинической манифестации деменции [8]. Патологический процесс начинается за несколько десятилетий до первых клинических проявлений заболевания.

В этиологии БА роль наследственных факторов составляет не менее 58-74% [9]. Болезнь Альцгеймера с ранним началом с клиническим дебютом до 65 лет наследуется по аутосомно-доминантному типу и связана с мутациями в генах белка-предшественника амилоида (APP), пресенили-на-1 (PSEN1) и пресенилина-2 (PSEN2) [10-12]. Полиморфизм гена аполипопротеина Е (ApoE) является наиболее широко распространенным фактором риска БА с поздним началом (манифестация после 65 лет). Аллель е4 этого гена (генотип ApoE-E4+) значительно повышает вероятность БА, но не является необходимым или достаточным фактором ее развития [13, 14].

Большой прогресс в выявлении новых генов, ассоциированных с повышенным риском БА, достигнут за последние годы с началом использования полногеномного анализа ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). Полиморфизмы в некодирующих участках генов ABCA7, BIN1, CASS4, CD33, CD2AP, CELF1, CLU, CR1, DSG2, EPHA1,

FERMT2, HLA-DRB5-DBR1, INPP5D, MS4A, MEF2C, NME8, PICALM, PTK2B, SLC24H4-RIN3, SORL1, ZCWPW1, а также в кодирующих участках генов PLD3 и TREM2 оказывают влияние на развитие БА с поздним началом [15]. Функциональная роль многих из этих генов остается недостаточно ясной.

Эндофенотипы представляют интерес как для понимания механизмов влияния генов, роль которых в развитии БА доказана, так и для поиска новых генов-кандидатов в ее развитии. Эндофенотипы используются для ранней диагностики БА и разработки методов профилактики и лечения этого заболевания.

Патохимические эндофенотипы БА

Болезнь Альцгеймера характеризуется уменьшением концентрации в ликворе ß-амилоидного белка Aß42 и повышением содержания гиперфосфорилированного тау-белка ptau181 [16, 17]. Эти показатели рассматриваются как эндофенотипы БА, так как они выявляются уже на преклиниче-ской стадии заболевания, генетически детерминированы и имеют отношение к формированию основных патоморфо-логических признаков БА - сенильных бляшек, содержащих ß-амилоидный пептид (Aß), и нейрофибриллярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка.

Снижение содержания Aß42 и повышение уровня ptau 181 в ликворе связаны с важнейшими патогенетическими механизмами БА. Согласно гипотезе амилоидного каскада, образование и накопление в мозге нейротоксич-ного Aß является первичным патогенетическим фактором, запускающим выработку и внутриклеточное накопление гиперфосфорилированного тау-белка, нарушение функции митохондрий, эксайтотоксичность, оксилительный стресс и воспалительные реакции [18]. Гиперфосфорилирование тау-белка дестабилизирует состояние микротрубочек в нейронах, что вызывает нарушение аксонального транспорта, формирование нейрофибриллярных клубков и в конечном счете приводит к гибели нейронов [18, 19]. По образному выражению G.S. Bloom, "амилоид взводит курок, а тау-белок является пулей" [20].

Снижение уровня Aß42, вероятно, происходит вследствие его отложения в мозге с образованием сенильных бляшек. Основные гены, вызывающие развитие БА, связаны с повышенным образованием и/или нарушением выведения Aß. В настоящее время разрабатываются методы лечения БА, направленные на снижение уровня Aß в мозге (активная и пассивная антиамилоидная вакцинация, ингибиторы ß- и у-секретаз, ответственных за образование Aß, активаторы а-секретазы, участвующей в расщеплении белка-предшественника амилоида по нормальному пути и др.) [21-23].

При БА в ликворе увеличено содержание общего тау-белка, а также изоформы ptau 181 [24]. Повышение уровня тау-белка в ликворе связано с повреждением нейронов и наблюдается также при инсультах и черепно-мозговых травмах, в то время как увеличение содержания ptau181 специфично для БА. Концентрация фосфорилированного

тау-белка в ликворе коррелирует с плотностью нейрофибриллярных клубков, выявленных при аутопсиях [25].

Повышенное содержание фосфорилированного тау-белка в ликворе используется для поиска факторов генетической предрасположенности к БА. При помощи этого эндофенотипа выявлено, в частности, что полиморфизм rs1868402 в гене PPP3R1, кодирующем регулярный участок фосфатазы B, а также полиморфизм rs3785883 в гене MAPT, кодирующем связанный с микротрубочками белок, могут рассматриваться как генетические факторы риска БА [24].

Снижение содержания белка ApoE в ликворе и, возможно, в плазме также является эндофенотипом БА [26]. Уровень белка ApoE зависит от генотипа ApoE, а его роль, вероятно, определяется влиянием на накопление Ар в мозге. Установлена корреляционная связь между содержанием ApoE в плазме и отложением Ар в мозге, оцененным при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с амилоидным радиотрейсером Pittsburgh compound B (PiB) [27].

Аполипопротеин E играет роль белка-шаперона, обеспечивающего формирование нормальной конформации и функции других белков [7, 28]. Поэтому снижение концентрации ApoE может влиять на агрегацию Ар. Выявлено также, что е4-изоформа белка ApoE может играть роль патологического шаперона, переводящего Ap в нерастворимую форму, способствующую агрегации [7].

Нейровизуализационные

структурные эндофенотипы БА

Увеличение размеров боковых желудочков и снижение размеров гиппокампа и ряда других структур мозга характеризуются высокой наследуемостью, ассоциированы с БА и генетическим риском этого заболевания, т.е. соответствуют критериям эндофенотипа БА [9]. Эти показатели позволяют предсказать снижение когнитивных функций.

Установлено, что у здоровых носителей генотипа ApoE-E4+ в возрасте старше 50 лет величина гиппокампа и толщина энторинальной коры меньше, чем у неносителей этого генотипа (ApoE-E4-) [9]. По результатам обследования больных БА, пациентов с УКР и здоровых лиц также сделаны выводы о меньших размерах височной доли и гиппокампа у носителей генотипа ApoE-E4+ по сравнению с носителями ApoE-E4- [29].

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) получены данные о меньшем объеме серого вещества в области поясной извилины, медиальной височной и затылочно-височных областях в младенческом возрасте у носителей генотипа ApoE-E4+ по сравнению с носителями генотипа ApoE-E4- [30]. Это свидетельствует о влиянии полиморфизма ApoE на процессы развития мозга начиная с самого раннего возраста.

С размером энторинальной коры и гиппокампа также ассоциирован полиморфизм PICALM, связанный с риском БА. Ген PICALM кодирует белок (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein), принимающий участие в клатрин-

с

зависимом эндоцитозе, который влияет на образование и выведение из мозга Aß, процессы аутофагии и выведение тау-белка, а также на высвобождение нейротрансмиттеров пресинаптической мембраной [31].

Связь полиморфизма rs11136000 гена CLU (кластерин) с развитием БА подтверждена в нескольких независимых GWAS-исследованиях [32-34]. Этот полиморфизм ассоциирован со снижением структурной целостности белого вещества по данным диффузионно-взвешенной МРТ у молодых клинически здоровых лиц. Предполагается, что изменения транспорта липидов и перестройки мембраны, в которых принимает участие кластерин, оказывают преимущественное влияние на состояние белого вещества и миелина [9].

Морфометрические эндофенотипы мозга успешно используются в исследованиях для идентификации новых генов БА. Так, J.L. Stein et al. при анализе данных GWAS и вок-сел-ориентированной МРТ-морфометрии у здоровых лиц, пациентов с БА и УКР выявили связь размеров гиппокампа и миндалины как с известным генотипом ApoE, так и с неизвестным ранее генотипом TOMM40 (rs2075650) [29]. В этой же работе была обнаружена ассоциация объема височных долей с полиморфизмом rs10845840 в гене GRIN2B, который кодирует участок NR2B в NMDA-рецепторах глутамата, связанного с нарушениями памяти при БА [35].

Результаты исследований эндофенотипов, свидетельствующие об ассоциации размеров церебральных структур с риском БА, легли в основу концепции церебрального и когнитивного резерва [36]. Согласно этой концепции, существующий структурно-функциональный церебральный резерв позволяет даже при развитии нейродегене-ративных изменений обеспечивать когнитивные функции за счет компенсаторных перестроек деятельности мозга. Предполагается, что когнитивный резерв зависит от уровня образования, генетических и других факторов, которые повышают порог возникновения когнитивных нарушений при развитии нейродегенерации. Получены данные о влиянии средиземноморской диеты на размер церебральных структур, а тем самым и на структурно-функциональный резерв мозга [37].

Нейровизуализационные

метаболические эндофенотипы БА

Эндофенотипом БА является показатель накопления Aß при использовании специального радиотрейсера PiB -радиоактивно меченного аналога флуоресцентной краски тиофлавина Т, который применяется для ПЭТ-детекции сенильных бляшек в тканях нервной системы. Этот показатель отражает патогенетически значимые для БА процессы амилоидогенеза, зависит от генетической предрасположенности к БА, связан с развитием нейродегенеративного процесса и когнитивного дефицита [9]. При БА наиболее высокий уровень отложения Аß отмечается в области пред-клинья, поясной извилины, полосатом ядре, латеральных

отделах височной и теменной долей, а также в префрон-тальной коре. Накопление Ар-бляшек может быть связано с региональными нарушениями метаболизма глюкозы в головном мозге уже на доклинической стадии БА, в частности с хроническим увеличением аэробного гликолиза [38].

Критериям эндофенотипа БА также соответствуют гипометаболизм глюкозы по данным ПЭТ с р^-флюоро-деоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ), который был выявлен в лобных, теменных и височных областях, а также в поясной извилине, и снижение мозгового кровотока по данным бесконтрастной МР-перфузии с использованием меченых артериальных спинов. Такие изменения выявляются у лиц, генетически предрасположенных к БА, в частности у носителей генотипа ApoE-E4+, задолго до клинического дебюта заболевания [39-41].

Указанные эндофенотипы свидетельствуют о роли сосудистых факторов и энергетического дефицита в патогенезе БА. В настоящее время проводятся исследования по определению возможности коррекции энергетического дефицита с помощью специально разработанной диеты, например пищевой добавки ЭоиуепаИ [42]. Отмечено, что контроль сосудистых изменений, в частности артериального давления, необходим для профилактики БА.

Во многих исследованиях продемонстрирована ассоциация с генотипом ApoE-E4+ повышенной активации мозга при когнитивной нагрузке по данным функциональной МРТ [43].

Нейрофизиологические эндофенотипы БА

Критериям эндофенотипа БА соответствуют следующие нейрофизиологические характеристики: ЭЭГ-при-знаки уязвимости структур мозга, генерирующих а-ритм, повышенной возбудимости и эпилептиформной активности, показатели гиперактивации мозга при когнитивной нагрузке по данным ЭЭГ и уровня постоянных потенциалов (УПП) мозга, снижение межполушарного взаимодействия по показателям когерентности ЭЭГ, повышение латентного периода ольфакторных, зрительных и слуховых событийно-связанных вызванных потенциалов (ВП).

В молодом возрасте у клинически здоровых родственников первой степени родства больных БА и у лиц с генетической предрасположенностью к БА, связанной с генотипом ApoE-E4+, при гипервентиляции достоверно чаще, чем в общей популяции, выявляются пароксизмальные разряды высокоамплитудных 0- и 5-волн, комбинирующихся с острыми волнами [44, 45]. Эпилептиформные изменения хотя и неспецифичны, но характерны для БА и связаны с ключевыми патогенетическими механизмами заболевания.

У клинически здоровых носителей генотипа ApoE-E4+ повышенная возбудимость и изменение параметров а-ритма могут быть обусловлены накоплением в мозге микроагрегатов Ар, обнаруженных у носителей этого генотипа за несколько десятилетий до клинического дебюта БА и оказывающих проконвульсивное действие [46-48]. Опре-

Болезнь Альцгеймера

Структурные изменения мозга

Амилоидная патология

ФДГ-ПЭТ

Нейрофизиологические изменения

Когнитивные и личностные изменения

Эндофенотипы

Факторы риска • сосудистые • диабет • черепно-мозговая травма • стресс Факторы-протекторы • образование • физическая активность • диета

PICALM

Рис. 2. Эндофенотипы в каскаде патогенеза БА. Объяснения в тексте.

APP

PSEN2

деленное значение для возникновения эпилептиформной активности может иметь высокая чувствительность носителей генотипа АроЕ-Е4+ к окислительному стрессу, который участвует в патогенезе БА [49, 50].

У больных БА эпилептиформная активность на ЭЭГ выявляется в 7 раз чаще, чем в популяции [51]. Эпилептические приступы наблюдаются у 11-22% больных БА, по некоторым данным - до 64%. Эпилептиформная активность при БА и УКР чаще регистрируется в височных областях, где находятся центры памяти, и, вероятно, играет роль в развитии мнестических нарушений [48, 52]. Роль эпилептических изменений в снижении когнитивных функций подтверждается данными об улучшении когнитивных функций под влиянием малых доз противоэпилептического препарата леветирацетама, полученными как на экспериментальных моделях БА, так и у больных с УКР [53, 54].

Признаки повышенной нейрофизиологической возбудимости в виде избыточного увеличения спектральной мощности р-ритма наблюдаются у клинически здоровых носителей генотипа риска БА РЮА1М-00 (гв3851179) в возрасте старше 50 лет. Таких изменений не отмечается у носителей протективного А-аллеля этого гена [55].

Гиперактивация мозга при когнитивной нагрузке по показателям десинхронизации а-ритма на ЭЭГ и повышению УПП мозга, наблюдающаяся у носителей генотипа АроЕ-Е4+, вероятно, связана с повышенной возбудимостью, а также с

компенсаторными усилиями при выполнении когнитивных задач [56]. У клинически здоровых носителей генов предрасположенности к БА церебральная гиперактивация при когнитивной нагрузке выявляется, таким образом, как по показателям функциональной МРТ, так и по результатам нейрофизиологических методов. Такая повышенная активация служит предиктором снижения памяти, что указывает на патогенетическую значимость наблюдаемых изменений [57]. В исследованиях противоэпилептический препарат левитирацетам, оказывающий выраженное подавляющее действие на эпилептиформную активность на ЭЭГ, приводил к снижению гиперактивации при когнитивной нагрузке и уменьшению когнитивного дефицита у лиц с УКР [54, 58].

Нейрофизиологическим эндофенотипом БА является низкая межполушарная когерентность а-активности, свидетельствующая о нарушениях межполушарного взаимодействия. Такие изменения наблюдаются как у больных БА [59], так и у здоровых носителей генотипов риска БА (гены ApoE и CLU), как правило, в возрасте старше 50 лет. Предполагается, что снижение когерентности может быть следствием генетически обусловленных изменений мие-линизации белого вещества, обнаруженных у носителей генотипов ApoE-E4+ и CLU-CC [9]. Эти факторы приводят к функциональному разобщению церебральных структур, являющемуся одной из важнейших причин когнитивного дефицита при БА.

У носителей генотипа CLU-СС, связанного с риском БА, в пожилом возрасте наблюдается гиперсинхронизация высокочастотного а-ритма в лобных и височных областях, которая может служить предиктором нейродегенерации в структурах гиппокампа [60, 61].

К эндофенотипам БА можно отнести повышение латентного периода компонентов N1 и Р2 ольфакторных ВП, повышение латентности компонента Р2 зрительных ВП, компонентов N2 и Р3 событийно-связанных слуховых ВП [62-65]. Такие изменения обнаружены у больных БА, у клинически здоровых родственников больных БА, у асимп-томных носителей мутаций в генах APP и PSEN1, а также у клинически здоровых носителей генотипа PICALM-GG (^3851179), связанного с повышенным риском БА [62-65]. Повышение латентности Р300 отражает дисфункцию пре-фронтальной, теменной и височной ассоциативной коры и гиппокампа и может быть связано с субклинической ней-родегенерацией и повреждением белого вещества в соответствующих областях [62-66].

Психометрические эндофенотипы БА

К эндофенотипам БА относятся субклиническое снижение рабочей памяти и повышенная тревожность, наблюдающиеся у лиц с генетической предрасположенностью к БА уже на преклинической стадии заболевания [67, 68]. Таким образом, у лиц, генетически предрасположенных к БА, за много лет до клинического дебюта болезни могут быть выявлены патохимические, нейровизуализационные и нейрофизиологические эндофенотипы, указывающие на возможное развитие этого заболевания (рис. 2).

Исследование эндофенотипов позволяет прояснить функциональную роль генов, с которыми связано развитие БА, и используется для поиска ранее неизвестных генетических факторов БА. Патохимические эндофенотипы БА применяются для изучения центральных патогенетических механизмов БА, связанных с амилоидным каскадом. Результаты исследований нейровизуализационных и нейрофизиологических эндофенотипов легли в основу представлений о таких важных звеньях патогенеза БА, как церебральный энергетический дефицит, снижение структурно-функциональных резервов мозга, функциональное разобщение структур мозга, а также повышение нейрональной возбудимости вплоть до развития эпилептиформной активности. Эндофенотипы используются для диагностики БА. Изучение эндофенотипов способствовало разработке методов профилактики и лечения этого заболевания.

Эндофенотипы, связанные с развитием БГ

Болезнь Гентингтона - аутосомно-доминантное нейро-дегенеративное заболевание, характеризующееся хореическим гиперкинезом, когнитивными и поведенческими расстройствами [69]. Заболевание обусловлено мутацией по типу экспансии полиглутаминкодирующих CAG-по-

второв в 1-м экзоне гена HTT на хромосоме 4 [70]. Большее число копий CAG-триплетов связано с более ранним возрастом начала и большей тяжестью течения БГ [71, 72]. Нейродегенеративные изменения при БГ локализованы преимущественно в неостриатуме, глубоких слоях коры, миндалине и гиппокампе [7, 69].

Хотя число CAG-повторов в гене HTT является основным фактором, определяющим возраст дебюта БГ (примерно 73% вариации возраста начала БГ) [73, 74], другие генетические и средовые факторы также могут модифицировать возраст начала и течение БГ. У больных с одинаковым числом CAG-повторов, особенно при их числе 40-44, различия в возрасте дебюта заболевания могут достигать 20 лет и более. К настоящему времени известно более 10 генов-кандидатов, которые могут модифицировать возраст начала БГ и влиять на течение заболевания. К таким генетическим факторам относятся полиморфизмы ^7665116 и ^2970870 в гене PGC-1 а, регулирующем транскрипцию митохондриальных генов, полиморфизмы гена нейротро-фического фактора мозга BDNF, гена рецептора глутамата NMDAR, а также промотора гена HTT [74-76]. Эндофенотипы представляют интерес для дальнейших исследований роли этих генов в развитии БГ.

Морфофункциональные изменения возникают за несколько десятилетий до клинической манифестации БГ. Поскольку развитие БГ затрагивает многие биохимические, морфологические и функциональные процессы в мозге и других органах у носителей мутаций в гене HTT, для оценки развития патологического процесса при БГ необходимо множество биомаркеров. Ряд таких биомаркеров связаны с генетическими факторами БГ и соответствуют критериям эндофенотипов.

Патохимические эндофенотипы БГ

Повышение концентрации мутантного белка гентингти-на в ликворе является специфическим эндофенотипом БГ [77]. Мутантный гентингтин, содержащий патологически удлиненные полиглутаминовые цепи, служит центральным фактором в патогенезе БГ, вызывающим накопление содержащих гентингтин амилоидоподобных комплексов в ядре, аксонах и дендритах нейронов. Это приводит к нарушению транскрипции генов, процессов протеостаза, функций митохондрий и энергетического обмена, синаптиче-ской пластичности, что в конечном счете приводит к гибели нейронов [7, 69]. Длительное время оценка содержания мутантного гентингтина в ликворе была затруднена в связи с тем, что этот белок накапливается преимущественно внутриклеточно и его концентрация в ликворе крайне мала. Однако недавно были разработаны чувствительные методы определения малого количества мутантного гентинг-тина в ликворе и установлено повышение этого показателя на преклинической и клинической стадиях БГ, причем у больных уровень белка изменен больше, чем у клинически здоровых носителей мутаций в гене HTT. Повышение кон-

центрации мутантного гентингтина также наблюдается в моноцитах периферической крови на преклинической и клинической стадиях у носителей мутаций в гене HTT [78].

Этот показатель предполагается использовать для оценки эффективности препаратов нового поколения, направленных на снижение продукции мутантного гентингти-на или усиление его выведения из клеток [79].

Нейровизуализационные эндофенотипы БГ

К морфометрическим эндофенотипам БГ относят показатели, изменения которых наблюдаются как у больных БГ, так и у клинически здоровых носителей мутаций в гене HTT. На преклинической стадии БГ атрофические изменения обнаружены в ряде структур мозга: левой верхней лобной извилине, левой нижней теменной доле, поясной извилине, таламусе, билатерально в хвостатых ядрах, в стриату-ме, мозолистом теле [80, 81]. Локализация атрофических изменений в этих областях может объясняться ролью ген-тингтина в формировании возбуждающих синаптических связей в нейросетях стриатума и коры на ранних стадиях нейрогенеза [82]. Показатели размеров отдельных областей мозга используются как маркеры влияния внешних условий на развитие БГ. На экспериментальных моделях БГ продемонстрировано, что обогащенная среда и физическая активность замедляют нарастание атрофических изменений неостриатума у животных [83].

При проведении диффузионно-тензорной МРТ выявлено снижение целостности белого вещества в лобной доле, пре- и постцентральной извилине, мозолистом теле, переднем и заднем бедре внутренней капсулы, скорлупе, бледном шаре на преклинической и клинической стадиях БГ, что позволяет расценивать этот показатель как эндофе-нотип БГ [84].

По данным ФДГ-ПЭТ, в стриатуме снижение метаболизма глюкозы отмечается как на клинической, так и на пре-клинической стадии БГ [85]. Методом ПЭТ с [11С]-ракло-придом установлено, что связывание Dj-рецепторов дофамина в стриатуме снижено уже на преклинической стадии БГ [85]. Эти изменения наблюдаются более чем за 20 лет до клинического дебюта заболевания.

На преклинической стадии БГ выявлено снижение функциональной коннективности в структурах нейросетей пассивного режима работы мозга - в передней префрон-тальной коре, нижней теменной доле и задней поясной извилине, а также снижение коннективности между моторной корой и стриатумом. В то же время отмечалось повышение (возможно, компенсаторное) спонтанной нейрональной активности в области правого предклинья и покрышечной части правой нижней лобной извилины [86, 87]. При выполнении задач на рабочую память у носителей мутаций в гене БГ снижение функциональной коннективности наблюдается между префронтальной корой, стриатумом, лобными и теменными областями.

У носителей мутаций в гене НТТ при вербальных мне-стических нагрузках снижена активация левой дорсолате-ральной префронтальной коры [88].

Нейрофизиологические эндофенотипы БГ

Критериям эндофенотипа БГ соответствует сниженная по сравнению с нормой спектральная мощность на ЭЭГ на границе 0- и а-диапазонов (7-8 Гц), а также в низкочастотном а-диапазоне (8-9 Гц) спонтанной ЭЭГ. Эти нарушения обнаружены как у клинически здоровых носителей мутаций в гене НТТ, так и у больных БГ, причем на прекли-нической стадии БГ значимые изменения спектральной мощности в стандартном а-диапазоне отсутствуют [89]. У носителей мутаций в гене НТТ эти изменения на ЭЭГ коррелируют с числом тринуклеотидных CAG-повторов, а также с баллом по шкале отягощенности заболеванием (БОЗ), который характеризует вероятность клинической манифестации БГ [90]. Отмечается достоверная корреляционная связь между снижением спектральной мощности в этом частотном диапазоне ЭЭГ и субклиническими нарушениями вербальной беглости.

Выявленные изменения затрагивают низкочастотный а-ритм, модуляция которого в большей мере связана с корково-подкорковыми системами, в частности кортико-таламическими и кортикостриатными, в то время как высокочастотный а-ритм отражает главным образом функциональную активность кортикогиппокампальных и других кортико-кортикальных систем [61]. Эти данные указывают на то, что на преклинической стадии БГ страдают преимущественно корково-подкорковые системы, в то время как корково-корковые механизмы остаются относительно ин-тактными. Характер нарушений - повышенная десинхро-низация а-активности спонтанной ЭЭГ - свидетельствует о дисбалансе тормозных и возбудительных процессов в коре с преобладанием последних. Это, вероятно, связано с селективной прогрессирующей потерей тормозных ГАМКергических нейронов (ГАМК - у-аминомасляная кислота) стриатума и коры [7, 69].

На преклинической стадии БГ обнаружено снижение по сравнению с нормой активации левого полушария по показателям десинхронизации низкочастотной а-активности при выполнении теста вербальной беглости и уменьшение межполушарных различий активации коры во время этого теста [91]. У носителей мутаций в гене НТТ уменьшение межполушарных различий десинхронизации а1 -активности во время решения этой когнитивной задачи коррелирует с низкой словесной продукцией, а также с повышением числа CAG-повторов в гене НТТ и близостью клинической манифестации БГ по показателям БОЗ, что позволяет также отнести эти изменения к эндофенотипам БГ [90].

На преклинической стадии БГ обнаружено снижение индуцированной 5- и 0-активности при выполнении сложных когнитивных задач, требующих переключения внимания при опознании стимулов различного цвета (тест Стру-

Болезнь Гентингтона

Эндофенотипы

Средовые факторы Гены, модифицирующие

• образование влияние НТТ

• физическая активность • PGC-1а

• диета • BDNF

• стресс • NMDAR

НТТ

Рис. 3. Эндофенотипы в каскаде патогенеза БГ Объяснения в тексте. фМРТ - функциональная МРТ.

па) и формы. При этом же когнитивном задании у клинически здоровых носителей мутации в гене HTT наблюдалось также снижение амплитуды компонента N2 ВП. Такие нейрофизиологические изменения связывают с нарушением механизмов тормозного контроля, участвующих в нейрофизиологическом обеспечении конкурирующих когнитивных процессов [92].

К эндофенотипам БГ, вероятно, также относятся нейрофизиологические изменения в процессе сна, однако в этом направлении требуются дополнительные исследования. На экспериментальных моделях выявлено снижение 5-активности во время медленноволнового сна уже на доклинических стадиях БГ [93].

Психометрические эндофенотипы БГ

К психометрическим эндофенотипам БГ можно отнести когнитивные нарушения, включающие субклиническое снижение объема памяти, нарушение концентрации внимания, а также повышение уровня реактивной и личностной тревожности, которые выявляются уже на доклинической стадии у носителей мутантного гена [94, 95].

Нейроэндокринные и метаболические

эндофенотипы БГ

В качестве эндофенотипов БГ используются также прогрессирующая потеря массы тела и дистрофия мышц. Эти изменения связаны с системными нарушениями энергетического обмена, возможными причинами которых явля-

ются гиперактивность симпатического звена вегетативной нервной системы, эндокринные и метаболические расстройства, в частности, снижение уровня гормона роста, пролактина и глюкагона, повышение уровня амелина, снижение уровня холестерина, нарушение суточных ритмов секреции кортизола [96, 97].

Таким образом, эндофенотипы БГ представляют интерес для понимания патогенеза заболевания. Уже на доклинической стадии БГ выявляются накопление аномального гентингтина в ликворе и крови, снижение церебрального энергического обмена в мозге и изменения дофаминер-гических рецепторов стриатума, отмечается уменьшение размеров стриатума, ряда отделов коры и снижение тормозного контроля в стриатоталамокортикальных системах мозга (рис. 3). Эндофенотипы могут использоваться для оценки эффективности препаратов, направленных на лечение и профилактику БГ, а также влияния факторов внешней среды, увеличивающих или снижающих резервные возможности мозга. Эндофенотипы также представляют интерес для выявления новых генетических факторов, модифицирующих влияние мутаций в гене HTT на развитие БГ.

Заключение

Исследования эндофенотипов - измеряемых признаков, отражающих фенотипические проявления действия генов, являются перспективным мультидисциплинарным направлением в изучении механизмов развития, ранней

диагностики, профилактики и лечения нейродегенератив-ных заболеваний [98].

В настоящее время, когда при помощи полногеномного анализа были выявлены многочисленные гены-кандидаты, связанные с развитием нейродегенеративных болезней, исследования эндофенотипов способствуют определению функциональной роли этих генов, их влияния на сигнальные метаболические пути, изменения структуры и функций мозга. Эндофенотипы используются также для обнаружения ранее неизвестных генов риска нейродегенеративных болезней.

Оценка эндофенотипов применяется для диагностики нейродегенеративных заболеваний, в том числе на доклинической стадии, что потенциально позволяет проводить первичную целенаправленную профилактику. В последние годы возрастной диапазон исследований эндофенотипов расширился вплоть до самого раннего возраста.

Эндофенотипы представляют значительный интерес для изучения механизмов патогенеза нейродегенератив-ных заболеваний. Исследования патохимических эндофе-нотипов позволили определить связь конкретных генов, ответственных за развитие нейродегенеративных болезней, с накоплением аномальных клеточных белков, вызывающих цитотоксический каскад и в конечном счете развитие нейродегенерации. Данные, полученные при изучении нейровизуализационных и нейрофизиологических эндо-фенотипов, легли в основу представлений о ключевых звеньях патогенеза нейродегенеративных заболеваний: нарушениях церебрального энергетического обмена, снижении структурно-функционального резерва мозга, повышенной возбудимости и эпилептиформной активности, функциональном разобщении структур мозга.

Эндофенотипы используются для разработки этиологически и патогенетически ориентированного лечения и профилактики нейродегенеративной патологии. Эндофе-нотипы полезны для оценки гетерогенности заболеваний, связанной с генетическими различиями в их этиологии. Эти факторы могут предопределять разный терапевтический ответ на препараты, что позволит проводить персонифицированную терапию и профилактику нейродегенера-тивных заболеваний.

Исследования эндофенотипов нейродегенеративных заболеваний будут расширяться благодаря в том числе появлению новых технологий изучения метаболизма, структуры и функций мозга.

Список литературы

1. Gottesman II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and Strategie intentions. The American Journal of Psychiatry 2003 Apr;160(4):636-45.

2. John B, Lewis KR. Chromosome variability and geographical distribution in insects: chromosome rather than gene variation provide the key to differences among populations. Science 1966 May;152(3723):711-21.

3. de Geus EJ. From genotype to EEG endophenotype: a route for post-genomic understanding of complex psychiatric disease? Genome Medicine 2010 Sep;2(9):63.

4. Baare WF, Hulshoff Pol HE, Boomsma DI, Posthuma D, de Geus EJ, Schnack HG, van Haren NE, van Oel CJ, Kahn RS. Quantitative genetic modeling of variation in human brain morphology. Cerebral Cortex (New York, N.Y: 1991) 2001 Sep;11(9):816-24.

5. van Beijsterveldt CE, Boomsma DI. Genetics of the human electroencephalogram (EEG) and event-related brain potentials (ERPs): a review. Human Genetics 1994 0ct;94(4):319-30.

6. van Beijsterveldt CE, Molenaar PC, de Geus EJ, Boomsma DI. Heritability of human brain functioning as assessed by electroencephalography. The American Journal of Human Genetics 1996 Mar;58(3):562-73.

7. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К; 2003. 248 c.

8. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхи-тарян Э.А. Деменции. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 264 c.

9. Braskie MN, Ringman JM, Thompson PM. Neuroimaging measures as endophenotypes in Alzheimer's disease. International Journal of Alzheimers' Disease 2011;2011:490140.

10. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fi-dani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L, Mant R, Newton P Rooke K, Roques P, Talbot C, Pericak-Vance M, Roses A, Williamson R, Rossor M, Owen M, Hardy J. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature 1991 Feb;349(6311):704-6.

11. Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J, Pet-tingell WH, Yu CE, Jondro PD, Schmidt SD, Wang K. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer's disease locus. Science 1995 Aug;269(5226):973-7.

12. Rogaev EI, Sherrington R, Rogaeva EA, Levensque G, Ikeda M, Liang J, Chi H, Lin C, Holman K, Tsuda T, Mar L, Sorbi S, Nacmi-as B, Piacentini S, Amaducci L, Chumakov I, Cohen D, Lannfelt L, Fraser PE, Rommens JM, St George-Hyslop PH. Familial Alzheimer's disease in kindreds with missense mutations in a gene on chromosome 1 related to the Alzheimer's disease type 3 gene. Nature 1995 Aug;376(6543):775-8.

13. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George-Hyslop PH, Pericak-Vance MA, Joo SH, Rosi BL, Gusella JF, Crapper-MacLa-chlan DR, Alberts MJ. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease. Neurology 1993 Aug;43(8):1467-72.

14. Rogaev EI. Genetic factors and a polygenic model of Alzheimer's disease. Genetika 1999 Nov;35(11):1558-71.

15. Karch CM, Goate AM. Alzheimer's disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. Biological Psychiatry 2015 Jan;77(1):43-51.

16. Fagan AM, Mintun MA, Mach RH, Lee SY Dence CS, Shah AR, LaRossa GN, Spinner ML, Klunk WE, Mathis CA, DeKosky ST, Morris JC, Holtzman DM. Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Abeta42 in humans. Annals of Neurology 2006 Mar;59(3):512-9.

17. Snider BJ, Fagan AM, Roe C, Shah AR, Grant EA, Xiong C, Morris JC, Holtzman DM. Cerebrospinal fluid biomarkers and rate of cognitive decline in very mild dementia of the Alzheimer type. Archives of Neurology 2009 May;66(5):638-45.

18. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002 Jul;297(5580):353-6.

19. Spires-Jones TL, Stoothoff WH, de Calignon A, Jones PB, Hy-man BT. Tau pathophysiology in neurodegeneration: a tangled issue. Trends in Neurosciences 2009 Mar;32(3):150-9.

20. Bloom GS. Amyloid-beta and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurology 2014 Apr;71(4):505-8.

21. Karran E, Mercken M, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the devel-

opment of therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery 2011 Aug;10(9):698-712.

22. Pimenova AA, Thathiah A, De Strooper B, Tesseur I. Regulation of amyloid precursor protein processing by serotonin signaling. PLoS One 2014 Jan;9(1):e87014.

23. Doody RS, Raman R, Sperling RA, Sethuraman G, Mohs R, Far-low M, Iwatsubo T, Vellas B, Sun X, Ernstrom K, Thomas RG, Aisen PS; Alzheimer's Disease Cooperative Study. Peripheral and central effects of y-secretase inhibition by semagacestat in Alzheimer's disease. Alzheimers' Research & Therapy 2015;7(1):36.

24. Cruchaga C, Kauwe JS, Mayo K, Spiegel N, Bertelsen S, Nowotny P, Shah AR, Abraham R, Hollingworth P, Harold D, Owen MM, Williams J, Lovestone S, Peskind ER, Li G, Leverenz JB, Galasko D; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; Morris JC, Fagan AM, Holtzman DM, Goate AM. SNPs associated with cerebrospinal fluid phospho-tau levels influence rate of decline in Alzheimer's disease. PLoS Genetics 2010 Sep;6(9):e1001101.

25. Blennow K, Dubois B, Fagan AM, Lewczuk P, de Leon M, Ham-pel H. Clinical utility of cerebrospinal fluid biomarkers in the diagnosis of early Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia 2015 Jan;11(1):58-69.

26. Cruchaga C, Kauwe JS, Nowotny P, Bales K, Pickering EH, Mayo K, Bertelsen S, Hinrichs A; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; Fagan AM, Holtzman DM, Morris JC, Goate AM. Cerebrospinal fluid APOE levels: an endophenotype for genetic studies for Alzheimer's disease. Human Molecular Genetics 2012 0ct;21(20):4558-571.

27. Gupta VB, Wilson AC, Burnham S, Hone E, Pedrini S, Laws SM, Lim WL, Rembach A, Rainey-Smith S, Ames D, Cobiac L, Ma-caulay SL, Masters CL, Rowe CC, Bush AI, Martins RN; AIBL Research Group. Follow-up plasma apolipoprotein E levels in the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of Ageing (AIBL) cohort. Alzheimers' Research & Therapy 2015;7:16.

28. Beissinger M, Buchner J. How chaperones fold proteins. Biological Chemistry 1998 Mar;379(3):245-59.

29. Stein JL, Hua X, Lee S, Ho AJ, Leow AD, Toga AW, Saykin AJ, Shen L, Foroud T, Pankratz N, Huentelman MJ, Craig DW, Gerber JD, Allen AN, Corneveaux JJ, Dechairo BM, Potkin SG, Weiner MW, Thompson P; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Voxelwise genome-wide association study (vGWAS). NeuroImage 2010 Nov;53(3):1160-74.

30. Dean DC 3rd, Jerskey BA, Chen K, Protas H, Thiyyagura P, Roon-tiva A, O'Muircheartaigh J, Dirks H, Waskiewicz N, Lehman K, Siniard AL, Turk MN, Hua X, Madsen SK, Thompson PM, Fleish-er AS, Huentelman MJ, Deoni SC, Reiman EM. Brain differences in infants at differential genetic risk for late-onset Alzheimer disease: a cross-sectional imaging study. JAMA Neurology 2014 Jan;71(1):11-22.

31. Xu W, Tan L, Yu JT. The role of PICALM in Alzheimer's disease. Molecular Neurobiology 2015 Aug;52(1):399-413.

32. Harold D, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Ham-shere ML, Pahwa JS, Moskvina V, Dowzell K, Williams A, Jones N, Thomas C, Stretton A, Morgan AR, Lovestone S, Powell J, Proitsi P, Lupton MK, Brayne C, Rubinsztein DC, Gill M, Lawlor B, Lynch A, Morgan K, Brown KS, Passmore PA, Craig D, McGuinness B, Todd S, Holmes C, Mann D, Smith AD, Love S, Kehoe PG, Hardy J, Mead S, Fox N, Rossor M, Collinge J, Maier W, Jessen F, Schürmann B, Heun R, van den Bussche H, Heuser I, Kornhuber J, Wiltfang J, Dichgans M, Frölich L, Hampel H, Hüll M, Rujescu D, Goate AM, Kauwe JS, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeck-hoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guer-reiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel KH, Klopp N, Wichmann HE, Carrasquillo MM, Pankratz VS, Younkin SG, Hol-mans PA, O'Donovan M, Owen MJ, Williams J. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics 2009 0ct;41(10):1088-93.

33. Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fievet N, Barberger-Gateau P, Engel-borghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O; European Alzheimer's Disease Initiative Investigators; de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossu P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soinin-en H, Ritchie K, Blanche H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broe-ckhoven C, Alperovitch A, Lathrop M, Amouyel P. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics 2009 Oct;41(10):1094-9.

34. Голенкина С.А., Гольцов А.Ю., Кузнецова И.Л., Григоренко А.П., Андреева Т.В., Решетов Д.А., Кунижева С.С., Шагам Л.И., Морозова И.Ю., Голденкова-Павлова И.В., Шимшилашвили Х., Вячеславова А.О., Фасхутдинова Г., Гареева А.Э., Зайнулли-на А.Г., Хуснутдинова Э.К., Пузырев В.П., Степанов В.А., Колот-вин А.В., Самоходская Л.М., Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Рогаев Е.И. Полиморфизм гена кластерина (CLU/APOJ) при болезни Альцгеймера и в норме в российских популяциях. Молекулярная биология 2010;44:620-6.

35. Kurup P, Zhang Y, Xu J, Venkitaramani DV, Haroutunian V, Green-gard P, Nairn AC, Lombroso PJ. Abeta-mediated NMDA receptor endocytosis in Alzheimer's disease involves ubiquitination of the tyrosine phosphatase STEP61. Journal of Neuroscience 2010 Apr;30(17):5948-57.

36. Barulli D, Stern Y. Efficiency, capacity, compensation, maintenance, plasticity: emerging concepts in cognitive reserve. Trends in Cognitive Sciences 2013 0ct;17(10):502-9.

37. Gu Y, Honig LS, Schupf N, Lee JH, Luchsinger JA, Stern Y, Scar-meas N. Mediterranean diet and leukocyte telomere length in a multi-ethnic elderly population. Age (Dordrecht, Netherlands) 2015;37(2):24.

38. Власенко А.Г., Иллариошкин С.Н. Нейровизуализация в дифференциальной диагностике деменций. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(6):86-90.

39. Reiman EM, Chen K, Alexander GE, Caselli RJ, Bandy D, Osborne D, Saunders AM, Hardy J. Correlations between apolipoprotein E e4 gene dose and brain-imaging measurements of regional hypometabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2005 Jun;102(23):8299-302.

40. Chao LL, Buckley ST, Kornak J, Schuff N, Madison C, Yaffe K, Miller BL, Kramer JH, Weiner MW. ASL perfusion MRI predicts cognitive decline and conversion from MCI to dementia. Alzheimer Disease and Associated Disorders 2010 Jan-Mar;24(1):19-27.

41. Liu Y, Yu JT, Wang HF, Han PR, Tan CC, Wang C, Meng XF, Risa-cher SL, Saykin AJ, Tan L. APOE genotype and neuroimaging markers of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2015 Feb;86(2):127-34.

42. Engelborghs S, Gilles C, Ivanoiu A, Vandewoude M. Rationale and clinical data supporting nutritional intervention in Alzheimer's disease. Acta Clinica Belgica 2014 Jan-Feb;69:17-24.

43. Filippini N, Ebmeier KP, MacIntosh BJ, Trachtenberg AJ, Frisoni GB, Wilcock GK, Beckmann CF, Smith SM, Matthews PM, Mackay CE. Differential effects of the APOE genotype on brain function across the lifespan. NeuroImage 2011 Jan;54(1):602-10.

44. Ponomareva NV, Selesneva ND, Jarikov GA. EEG alterations in subjects at high familial risk for Alzheimer's disease. Neuropsychobiol-ogy 2003;48(3):152-9.

45. Ponomareva NV, Korovaitseva GI, Rogaev EI. EEG alterations in non-demented individuals related to apolipoprotein E genotype and to risk of Alzheimer disease. Neurobiology of Aging 2008 Jun;29(6):819-27.

46. LaFerla FM. The Alzheimer's beta-amyloid peptide induces neurodegeneration and apoptotic cell death in transgenic mice. Behavioral Pharmacology 1995 May;6(Suppl):55.

47. Arai T, Ikeda K, Akiyama H, Haga C, Usami M, Sahara N, Iritani S, Mori H. A high incidence of apolipoprotein E e4 allele in mid-

dle-aged non-demented subjects with cerebral amyloid beta protein deposits. Acta Neuropathologica 1999 Jan;97(1):82-4.

48. Palop JJ, Mucke L. Epilepsy and cognitive impairments in Alzheimer disease. Archives of Neurology 2009 Apr;66(4):435-40.

49. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Орлов О.Н., Лидеман Р.Р., Ерин А.П. Связь электрических реакций головного мозга с процессами перекисного окисления липидов при патологическом старении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1989;54(6):682-4.

50. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. М.: Антидор; 2003. 248 c.

51. Imfeld P, Bodmer M, Schuerch M, Jick SS, Meier CR. Seizures in patients with Alzheimer's disease or vascular dementia: a population-based nested case-control analysis. Epilepsia 2013 Apr;54(4):700-7.

52. Vossel KA, Beagle AJ, Rabinovici GD, Shu H, Lee SE, Naas-an G, Hegde M, Cornes SB, Henry ML, Nelson AB, Seeley WW, Geschwind MD, Gorno-Tempini ML, Shih T, Kirsch HE, Garcia PA, Miller BL, Mucke L. Seizures and epileptiform activity in the early stages of Alzheimer disease. JAMA Neurology 2013 Sep;70(11):1158-66.

53. Sanchez PE, Zhu L, Verret L, Vossel KA, Orr AG, Cirrito JR, Devi-dze N, Ho K, Yu GQ, Palop JJ, Mucke L. Levetiracetam suppresses neuronal network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2012 0ct;109(42):E2895-903.

54. Bakker A, Albert MS, Krauss G, Speck CL, Gallagher M. Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance. Neuroimage: Clinical 2015 Feb;7:688-98.

55. Ponomareva NV, Andreeva TV, Protasova MS, Shagam LI, Malina DD, Goltsov AY Fokin VF, Illarioshkin SN, Rogaev EI. Quantitative EEG during normal aging: association with the Alzheimer's disease genetic risk variant in PICALM gene. Neurobiology of Aging 2017;51:177.e1-177.e8.

56. Пономарева Н.В., Андреева Т.А., Протасова М.С., Малина Д.Д., Зеленцова Е.П., Митрофанов А.А., Рогаев Е.И. Асимметричная активация мозга при когнитивной нагрузке и ее зависимость от генотипов аполипопротеина Е и кластерина, связанных с предрасположенностью к болезни Альцгеймера. В сб.: Материалы Всероссийской конференции с международным участием "Функциональная межполушарная асимметрия и пластичность мозга". 13-14 декабря 2012, Москва. Под общ. ред. Иллариошкина С.Н., Фокина В.Ф. М.; 2012: 156-9.

57. Bookheimer SY, Strojwas MH, Cohen MS, Saunders AM, Peri-cak-Vance MA, Mazziotta JC, Small GW. Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine 2000 Aug;343(7):450-6.

58. Зенков Л.Р. Изменения ЭЭГ в процессе лечения эпилепсии леветирацетамом (Кеппра). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2009;109(11-2):70-7.

59. Jelic V, Julin P, Shigeta M, Nordberg A, Lannfelt L, Winblad B, Wahl-und LO. Apolipoprotein E e4 allele decreases functional connectivity in Alzheimer's disease as measured by EEG coherence. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997 Jul;63(1):59-65.

60. Ponomareva N, Andreeva T, Protasova M, Shagam L, Malina D, Goltsov A, Fokin V, Mitrofanov A, Rogaev E. Age-dependent effect of Alzheimer's risk variant of CLU on EEG alpha rhythm in non-demented adults. Frontiers in Aging Neuroscience 2013 Dec;5:86.

61. Moretti DV, Prestia A, Fracassi C, Binetti G, Zanetti O, Frisoni GB. Specific EEG changes associated with atrophy of hippocampus in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. International Journal of Alzheimer's Disease 2012;2012:253153.

62. Morgan CD, Murphy C. Individuals at risk for Alzheimer's disease show differential patterns of ERP brain activation during odor identification. Behavioral and Brain Functions 2012 Jul;8:37.

63. Golob EJ, Ringman JM, Irimajiri R, Bright S, Schaffer B, Medina LD, Starr A. Cortical event-related potentials in preclinical familial Alzheimer disease. Neurology 2009 Nov;73(20):1649-55.

64. Ponomareva NV, Fokin VF, Selesneva ND, Voskresenskaia NI. Possible neurophysiological markers of genetic predisposition to Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 1998 Sep-Oct;9(5):267-73.

65. Пономарева Н.В., Андреева Т.В., Протасова М.А., Филиппова Ю.В., Колесникова Е.П., Фокин В.Ф., Иллариошкин С.Н., Рогаев Е.И. Генетическая ассоциация гена предрасположенности к болезни Альцгеймера PICALM с показателями когнитивных слуховых вызванных потенциалов при старении. Биохимия 2018;83(9):1351-60.

66. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы в клинической практике. М.: МЕДпресс-информ; 2003. 264 с.

67. Stevens BW, DiBattista AM, William Rebeck G, Green AE. A gene-brain-cognition pathway for the effect of an Alzheimer's risk gene on working memory in young adults. Neuropsychologia 2014 Aug;61:143-9.

68. Johansson L, Guo X, Duberstein PR, Hällström T, Waern M, Ost-ling S, Skoog I. Midlife personality and risk of Alzheimer disease and distress: a 38-year follow-up. Neurology 2014 Oct;83(17):1538-44.

69. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Селиверстов Ю.А. Болезнь Гентингтона. М.: АТМО; 2018. 472 c.

70. The Huntington's disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 1993;72:971-83.

71. Stine OC, Pleasant N, Franz ML, Abbott MH, Folstein SE, Ross CA. Correlation between the onset age of Huntington's disease and length of the trinucleotide repeat in IT-15. Human Molecular Genetics 1993 0ct;2(10):1547-9.

72. Illarioshkin SN, Igarashi S, Onodera O, Markova ED, Nikolskaya NN, Tanaka H, Chabrashwili TZ, Insarova NG, Endo K, Ivanova-Smolen-skaya IA. Trinucleotide repeat length and rate of progression of Huntington's disease. Annals of Neurology 1994 Oct;36(4):630-5.

73. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклео-тидных повторов. Генетика 1995;31(11):1478-89.

74. Che HV, Metzger S, Portal E, Deyle C, Riess O, Nguyen HP. Localization of sequence variations in PGC-1a influence their modifying effect in Huntington disease. Molecular Neurodegeneration 2011 Jan;6(1):1.

75. Arning L, Epplen JT. Genetic modifiers in Huntington's disease: fiction or fact? Neurogenetics 2013 Nov;14(3-4):171-2.

76. Becanovic K, N0rrem0lle A, Neal SJ, Kay C, Collins JA, Arenillas D, Lilja T, Gaudenzi G, Manoharan S, Doty CN, Beck J, Lahiri N, Por-tales-Casamar E, Warby SC, Connolly C, De Souza RA; REGISTRY Investigators of the European Huntington's Disease Network; Tabri-zi SJ, Hermanson O, Langbehn DR, Hayden MR, Wasserman WW, Leavitt BR. A SNP in the HTT promoter alters NF-kB binding and is a bidirectional genetic modifier of Huntington disease. Nature Neuroscience 2015 Jan;18(6):807-16.

77. Wild EJ, Boggio R, Langbehn D, Robertson N, Haider S, Miller JR, Zetterberg H, Leavitt BR, Kuhn R, Tabrizi SJ, Macdonald D, Weiss A. Quantification of mutant huntingtin protein in cerebrospinal fluid from Huntington's disease patients. The Journal of Clinical Investigation 2015 May;125(5):1979-86.

78. Weiss A, Träger U, Wild EJ, Grueninger S, Farmer R, Landles C, Scahill RI, Lahiri N, Haider S, Macdonald D, Frost C, Bates GP Bilbe G, Kuhn R, Andre R, Tabrizi SJ. Mutant huntingtin fragmentation in immune cells tracks Huntington's disease progression. The Journal of Clinical Investigation 2012;122:3731-6.

79. Wild EJ, Tabrizi SJ. Targets for future clinical trials in Huntington's disease: what's in the pipeline? Movement Disorders 2014 Sep;29(11):1434-45.

80. Georgiou-Karistianis N, Gray MA, Domínguez D, Dymowski AR, Bohanna I, Johnston LA, Churchyard A, Chua P, Stout JC, Egan GF. Automated differentiation of pre-diagnosis Huntington's disease from healthy control individuals based on quadratic discriminant analysis of the basal ganglia: the IMAGE-HD study. Neurobiology of Disease 2013 Mar;51:82-92.

81. Юдина Е.Н., Иллариошкин С.Н., Коновалов Р.Н., Гнездиц-кий В.В. Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона. В сб.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). Москва, 21-24 сентября 2014. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: РКИ Соверо пресс; 2014: 269-83.

82. McKinstry SU, Karadeniz YB, Worthington AK, Hayrapetyan VY Ozlu MI, Serafin-Molina K, Risher WC, Ustunkaya T, Dragatsis I, Zeitlin S, Yin HH, Eroglu C. Huntingtin is required for normal excitatory synapse development in cortical and striatal circuits. Journal of Neuroscience 2014;34:9455-72.

83. van Dellen A, Cordery PM, Spires TL, Blakemore C, Hannan AJ. Wheel running from a juvenile age delays onset of specific motor deficits but does not alter protein aggregate density in a mouse model of Huntington's disease. BMC Neuroscience 2008 Apr;9:34.

84. Shannon KM. Huntington's disease - clinical signs, symptoms, presymptomatic diagnosis, and diagnosis. Handbook of Clinical Neurology 2011;100:3-13.

85. Feigin A, Tang C, Ma Y Mattis P, Zgaljardic D, Guttman M, Paulsen JS, Dhawan V, Eidelberg D. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington's disease. Brain 2007 Nov;130(Pt 11):2858-67.

86. Wolf RC, Grön G, Sambataro F, Vasic N, Wolf ND, Thomann PA, Saft C, Landwehrmeyer GB, Orth M. Brain activation and functional connectivity in premanifest Huntington's disease during states of intrinsic and phasic alertness. Human Brain Mapping 2012 Sep;33(73):2161-73.

87. Селиверстов Ю.А., Селиверстова Е.В., Коновалов Р.Н., Клюш-ников С.А., Кротенкова М.В., Иллариошкин С.Н. Клинико-ней-ровизуализационный анализ болезни Гентингтона с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии покоя. Неврологический журнал 2015;20(3):11-21.

88. Wolf RC, Vasic N, Schönfeldt-Lecuona C, Landwehrmeyer GB, Ecker D. Dorsolateral prefrontal cortex dysfunction in presymp-tomatic Huntington's disease: evidence from event-related fMRI. Brain 2007 Nov;130(Pt 11):2845-57.

89. Ponomareva N, Klyushnikov S, Abramycheva N, Malina D, Scheglo-va N, Fokin V, Ivanova-Smolenskaia I, Illarioshkin S. Alpha-theta border EEG abnormalities in preclinical Huntington's disease. The Journal of Neurological Science 2014 Sep;344(1-2):114-20.

90. Tabrizi SJ, Reilmann R, Roos RA, Durr A, Leavitt B, Owen G, Jones R, Johnson H, Craufurd D, Hicks SL, Kennard C, Landwehrmeyer B, Stout JC, Borowsky B, Scahill RI, Frost C, Langbehn DR;

TRACK-HD investigators. Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data. The Lancet. Neurology 2012 Jan;11(1):42-53.

91. Пономарева Н.В., Клюшников С.А., Абрамычева Н.Ю., Малина Д.Д., Щеглова Н.С., Фокин В.Ф., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Изменение нейрофизиологических паттернов активации мозга при когнитивной нагрузке на преклини-ческой стадии хореи Гентингтона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). Москва, 21-24 сентября 2014. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: РКИ Соверо пресс; 2014: 264-8.

92. Beste C, Stock AK, Ness V, Hoffmann R, Lukas C, Saft C. A novel cognitive-neurophysiological state biomarker in premanifest Huntington's disease validated on longitudinal data. Scientific Reports 2013;3:1797.

93. Lebreton F, Cayzac S, Pietropaolo S, Jeantet Y, Cho YH. Sleep physiology alterations precede plethoric phenotypic changes in R6/1 Huntington's disease mice. PLoS One 2015 May;10(5):e0126972.

94. Клюшников С.А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания (клинические и молекулярно-генетические сопоставления). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 1998. 24 c.

95. Larsson MU, Almkvist O, Luszcz MA, Wahlin TB. Phonemic fluency deficits in asymptomatic gene carriers for Huntington's disease. Neuropsychology 2008 Sep;22(5):596-605.

96. Aziz NA, Pijl H, Frölich M, Snel M, Streefland TC, Roelfsema F, Roos RA. Systemic energy homeostasis in Huntington's disease patients. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2010 Nov;81(11):1233-7.

97. van Wamelen DJ, Aziz NA, Roos RA, Swaab DF. Hypothalamic alterations in Huntington's disease patients: comparison with genetic rodent models. Journal of Neuroendocrinology 2014 Nov;26(11):761-75.

98. Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., Максимова М.Ю., Захарова М.Н., Пономарева Н.В. Концепция биомаркеров в клинической неврологии: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска. В кн.: Неврология XXI века: диагностические, лечебные и исследовательские технологии. Руководство для врачей. В 3-х т. Под ред. Пирадова М.А., Иллариошкина С.Н., Танашян М.М. Т. 1. М.: Атмосфера; 2015: 363-424. J

Endophenotypes as Genetically Determined Biomarkers

and Their Significance for Studies of Neurodegenerative Diseases

N.V. Ponomareva, V.F. Fokin, E.I. Rogaev, and S.N. Illarioshkin

The review summarizes main results of the studies of endophenotypes (measurable traits reflecting phenotypic manifestations of the gene action) in Alzheimer's and Huntington's diseases. These studies demonstrated promising results for clarifying functional role of candidate genes and their effect on signaling metabolic pathways, as well as on changes of the brain structure and function. Endophenotypes may also be used to search for novel genetic risk variants for neurodegenerative diseases. Biochemical, anatomical and neurophysiological endophenotypes are reliable diagnostic tools for neurodegenerative diseases, including preclinical stage, that potentially allows primary prevention. Endophenotypes are applied for assessing the heterogeneity of diseases associated with genetic differences in their etiology. These factors can determine different therapeutic responses to drugs, which must be taken into account in the development of personalized therapy and prevention of neu-rodegenerative diseases.

Key words: endophenotype, genetic predisposition, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Huntington's disease, electroence-phalography, cognitive evoked potentials, neuroimaging.

Л