Место ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа дапаглифлозина в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Место ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа лапаглифлозина в профилактике сердечнососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Фадеев В.В.

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация

Медицинская наука формирует более комплексный подход к здоровью. Один из примеров подобной тенденции - оказание помощи пациенту с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). На фоне увеличивающейся продолжительности жизни, распространения метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и почечной дисфункции все актуальнее становится понятие кардиоре-нометаболического континуума, где лечение пациента должно осуществляться с учетом факторов риска со стороны каждой системы органов. В этом отношении последние исследования в группе ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа демонстрируют, что арсенал специалиста пополняется сахароснижающими препаратами с кардио- и нефропротективными свойствами.

Со стороны сердечно-сосудистой составляющей проблемы ключевую роль для пациента с СД2 играет сердечная недостаточность (СН). По данным международных исследований, выявляемость этого заболевания остается недостаточной, что актуально и для Российской Федерации, где СН - основная причина смерти пациентов с СД2.

На сегодняшний день собрана большая доказательная база по препарату дапаглифлозин касательно лечения пациентов с СН. В исследовании 0ЕС1_АКЕ-Т1М1 58 продемонстрировано снижение риска госпитализации по причине СН как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, так и с факторами риска. Помимо первичной профилактики, была доказана эффективность в отношении предотвращения сердечно-сосудистой смерти и госпитализации или обращения за неотложной помощью по причине СН у пациентов с установленным диагнозом СН со сниженной фракцией выброса в исследовании йАРА-Н^.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Фадеев В.В. Место ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа дапаглифлозина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. С. 59-69. 001: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-59-69 Статья поступила в редакцию 28.05.2020. Принята в печать 18.06.2020.

Ключевые слова:

сахарный диабет 2-го типа, сердечная недостаточность, дапаглифлозин, иНГЛТ-2, DECLARE-ПМ1 58, DAPA-HF, CVD-real, хроническая болезнь почек, коморбид-ность, осложнения сахарного диабета, сахароснижающий, кардиопротекция, нефропротекция

Role of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitor dapagliflozin in prevention of cardiovascular complications in patients with diabetes mellitus type 2

Fadeev V. V. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry

of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation

Medical science is shaping more complex approach to health. One example of this trend is helping a patient with type 2 diabetes. Against the background of increasing life expectancy, the spread of metabolic disorders, cardiovascular diseases and renal dysfunction intensifying. Consequently the patient's treatment should be carried out, taking into account multiple risk factors and organ impairments. In this regard, recent studies in the group of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors demonstrate that the specialist's arsenal is replenished with sugar-lowering drugs that demonstrate cardio- and nephropro-tective properties.

On the side of the cardiovascular component of the problem, heart failure plays a key role for a patient with type 2 diabetes. According to international studies, the diagnostics of this disease remains insufficient, which is also true for the Russian Federation, where heart failure is the main cause of death in these patients.

To date, a large evidence base has been collected on the dapagliflozin for the treatment of patients with heart failure. The DECLARE-TIMI 58 study demonstrated a reduced risk of hospitalization for heart failure in both patients with a history of cardiovascular disease and risk factors. In addition to primary prevention in DECLARE-TIMI 58, in the DAPA-HF study, dapagliflozin had shown effectiveness in preventing cardiovascular death or hospitalization for heart failure or urgent heart failure visit in patients diagnosed with heart failure with a reduced ejection fraction.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interests. The author declare no conflict of interests.

Keywords:

diabetes mellitus, heart failure, dapagliflozin, SGLT-2i, DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, CVD-real, CKD, comorbidity, complications of diabetes, hypoglycemic, cardioprotection, nephroprotection

For citation: Fadeev V.V. Role of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitor dapagliflozin in prevention of cardiovascular complications in patients with diabetes mellitus type 2. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 59-69. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-59-69 (in Russian) Received 28.05.2020. Accepted 18.06.2020.

Сахарный диабет (СД) является серьезной проблемой здравоохранения и неинфекционной эпидемией XXI в. По оценкам Всемирной организации здравоохранения и Международной федерации диабета (IDF), за последние 20 лет оценочное число взрослых с СД в возрасте от 20 до 79 лет выросло со 151 млн (4,6% населения планеты) в 2000 г. до 463 млн в 2019 г. (9,3% мировой популяции). Это каждый 11-й взрослый человек на планете, при этом более 50% пациентов не имеют установленного диагноза (большинство из них - пациенты с СД 2-го типа, СД2). Помимо этого, на сегодняшний день свыше 374 млн человек в мире (>7,5% взрослого населения) имеют нарушенную толерантность к глюкозе. Согласно прогнозам, численность пациентов с СД в мире к 2045 г. вырастет на 51% и превысит 700 млн, что будет соответствовать 10,9% мировой популяции. Наиболее существенный прирост числа пациентов с СД будет наблюдаться в странах Африки (+143%), Среднего Востока, Северной Африки (+96%) и Юго-Восточной Азии (+74%) [1].

По данным Федерального регистра СД, в России в 2019 г. зарегистрировано 4 584 575 пациентов с СД (3,12% населения, 7-е место в мире), из них больны СД2 92,4% (4,24 млн). Зарегистрированная распространенность СД2 составляет 2885,7 на

100 тыс. населения в год. Однако, по данным национального эпидемиологического исследования NATION (обследованы более 26 тыс. человек в 8 федеральных округах РФ), доля невыявленных случаев СД2 у взрослых составила 54% [2], что позволяет оценивать реальную популяцию пациентов с СД в России как не менее 9 млн [3], а число больных СД2 - не менее 8 млн.

СД2 в комбинации с другими факторами сердечно-сосудистого риска (возраст, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия) в большинстве случаев определяет наличие у пациентов высокого или очень высокого риска кардиоре-нальных осложнений: микро- (нефропатии, ретинопатии) и макроангиопатии (атеросклеротическое поражение сосудов сердца, головного мозга и нижних конечностей) и, как следствие, ранней инвалидизации и смерти от сердечно-сосудистых причин [1, 3, 4]. В 2019 г. в мире от СД и его осложнений погибли более 4,2 млн человек, что составило 11,3% мировой смертности от всех причин в возрасте от 20 до 79 лет, при этом на долю СД2 приходится >90% статистики СД [1].

Развитие сердечно-сосудистой патологии патогенетически взаимосвязано с СД2, в связи с чем многие кардиоренальные осложнения развиваются достаточно рано. В когортном иссле-

довании у пациентов с СД2 без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) через время наблюдения (медиана - 5,5 года) у 18% развивались макрососудистые осложнения: заболевания периферических артерий - 16,2%, стабильная стенокардия -11,9%, нефатальный инфаркт - 11,5%, инсульт - 10,3%, ише-мическая болезнь сердца (ИБС) - 10,2%, а также сердечная недостаточность (СН) - 14,1%, занявшая 2-е место по частоте возникновения в данной популяции. Один из авторов назвал СН «частым, забытым и зачастую фатальным осложнением СД». Ее постепенное развитие и длительное бессимптомное течение затрудняли в прошлом установление взаимосвязи СН с СД2 [5-7].

В настоящее время СН признана одной из рано развивающихся и наиболее частых манифестных форм ССЗ при СД2. Согласно результатам Фремингемского исследования, риск развития СН у пациентов с СД увеличивался в 5 раз для женщин и в 2 раза для мужчин [8]. По данным Британского проспективного исследования сахарного диабета (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS), повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% увеличивало риск развития СН на 16%. Согласно оценкам систематического обзора 2018 г., распространенность СН среди пациентов с СД2 достигала 15% [9]. СД2 считается независимым фактором риска развития СН: по данным ретроспективного когортного исследования, установлено, что в течение 6 лет наблюдения СН развивалась в 2,5 раза чаще в группе пациентов с СД2, чем у лиц без диабета [частота 30,9 против 12,4 случая на 1000 пациенто-лет, отношение риска (ОР) 2,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,3-2,7]. Дополнительными предикторами развития СН у пациентов с СД2 были молодой возраст, ИБС, неудовлетворительный гликемический контроль, высокий индекс массы тела [10].

По современным представлениям, в патогенезе СН при СД2 играют роль ИБС, артериальная гипертензия, увеличение объема внеклеточной жидкости и диабетическая кардиомиопатия (в основе которой лежат структурно-функциональные нарушения в миокарде без гипертензии и поражения эпикардиальных коронарных артерий). На сегодняшний день уже описаны некоторые механизмы диабетической кардиомиопатии - к ним относятся инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, гипергликемия, изменение метаболизма свободных жирных кислот и липотоксичность, микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, автономная невропатия, ускорение клеточного апоптоза и др. [6]. Постепенный характер накопления патологических изменений в миокарде во многом определяет длительное бессимптомное течение и позднее выявление СН при СД2.

Так, в исследовании SHORTWAVE у пациентов с СД2 без установленных ССЗ в 68% случаев была выявлена бессимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), при этом средняя длительность диабета была небольшой - около 5 лет. С наличием у пациентов дисфункции ЛЖ ассоциировались такие факторы, как более высокий уровень HbA1c, более низкая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и др. [11]. Скрытый характер течения СН был подтвержден и в исследовании в популяции пациентов с СД2 в Нидерландах, среди которых при скрининге у 28% больных была выявлена бессимптомная СН, из них у 5% - СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (СНнФВ), у остальных 23% - СН с сохранной ФВ [12].

Хроническая болезнь почек (ХБП) - одно из ведущих микрососудистых осложнений СД. В исследовании NHANES данное осложнение встречалось у 38,3% пациентов с СД2 в США, большинство из них (29,4%) имели ХБП стадий С1-С3а [13]. Доля пациентов с ХБП в российской популяции СД2 составляет 6,9% с большими различиями по регионам (от 0,6 до 23,5%). Большинство пациентов находились на стадиях С2 (55%) и С3а (28%), при этом в течение 5 лет наблюдаются рост числа пациентов с С2 и С3а стадиями ХБП и сокращение доли больных с С1 и С5 [14]. ХБП и сердечно-сосудистая патология взаимно отягощают и ускоряют прогрессирование друг друга, в связи с чем крайне важно раннее выявление поражения почек и применение возможных методов нефропротекции для предотвращения развития тяжелой и терминальной стадий ХБП [13, 14].

Клиническим подтверждением единства патогенетических механизмов кардиоренометаболических нарушений являются результаты исследования по оценке распространенности сердечно-сосудистой и почечной патологии у пациентов США в 5% выборке базы данных Medicare (n=1 091 201). У больных без СД распространенность СН составляла 10,5%, у пациентов с СД в 2 раза выше - 22,4%, а среди больных СД в сочетании с ХБП распространенность СН превышала популяционный уровень уже в 5 раз - 54,1% (р<0,0001). Аналогичная картина наблюдалась в отношении распространенности атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). У пациентов без СД и ХБП АССЗ встречались в 18,2% случаев, при наличии СД распространенность АССЗ увеличивалась до 32%, а при сочетании СД и ХБП доля больных с АССЗ возрастала до 57,3% (р<0,0001).

Описанная закономерность распространялась и на другие осложнения СД - заболевания периферических артерий, цереброваскулярные события/транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, артериальную гипертензию. Как следствие, по мере утяжеления кардиоренометаболического синдрома росла и смертность пациентов. Частота смерти в этом исследовании у пациентов без СД и ХБП составляла 5,5 случая на 100 пациенто-лет, наличие СД повышало эту величину до 8,1, а сочетание СД и ХБП увеличивало смертность в 3 раза - до 19,9 случая на 100 пациенто-лет (р<0,0001) [15].

По данным Федерального регистра, в Российской Федерации каждый 2-й пациент с СД2 (54,1% случаев) погибал от сердечно-сосудистых причин (СН, инсульты, острые сердечно-сосудистые состояния, инфаркт миокарда). Причем в общей структуре причин смерти именно СН занимала ведущее место - от нее погибал каждый 4-й пациент с СД2 (26,6%). Обращает на себя внимание следующее: несмотря на успехи в медицине и здравоохранении в течение последних 5 лет, существенной положительной динамики по сокращению доли сердечно-сосудистых и почечных причин смерти у больных СД2 в нашей стране не наблюдается [16, 17].

Наличие СН отягощает течение сопутствующей патологии и повышает риск смерти пациента как от самой СН, так и вследствие других кардиоренальных причин [6]. В когортном исследовании больных старше 65 лет из базы данных Medicare (США) показатель 5-летней выживаемости у пациентов с СД2 без СН превышал 80%, в то время как у больных СД2, имеющих сопутствующую СН, этот показатель был почти в 6,5 раза ниже и составил 12,5% [18].

В настоящее время считается доказанным, что факт госпитализации в стационар по поводу декомпенсированной СН является предиктором смерти от сердечно-сосудистых причин. Каждая декомпенсация СН ведет к необратимым изменениям в миокарде, дальнейшему его ремоделированию и снижению сократительной способности, что определяет прогрес-сирование патологического процесса [19]. Так, по данным французского национального популяционного исследования, среди 69 958 госпитализированных по поводу СН показатель смертности составил: во время пребывания в стационаре - 6,4%, в течение 1-го месяца после госпитализации - 11%, после 1 года - 29%, через 2 года - 40% [20].

У пациентов с СД2 взаимосвязь госпитализации по поводу СН с частотой сердечно-сосудистой смерти проявляется более значимо. В исследовании EXAMINE оценивался показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД2, перенесших различные сердечно-сосудистые события, по сравнению с пациентами без таких событий в анамнезе. К концу периода наблюдения (медиана ~18 мес) частота смерти от сердечно-сосудистых причин у больных, перенесших госпитализацию по поводу СН, была в 5 раз выше, чем у пациентов без сердечно-сосудистых событий в анамнезе - ОР 4,96 (95% ДИ от 3,29 до 7,47; p<0,0001). После инфаркта миокарда этот показатель составил 3,12 (95% ДИ от 2,13 до 4,58; p<0,0001), после инсульта - 3,08 (95% ДИ от 1,29 до 7,37; p=0,011), после госпитализации по поводу нестабильной стенокардии - 1,66 (95% ДИ от 0,81 до 3,37; p=0,164) [21]. Таким образом, эффективное лечение СН должно быть направлено на предотвращение ее декомпенсации, которое потребовало бы госпитализации в стационар.

Доказанная взаимосвязь СД2 и его кардиоренальных осложнений с повышением рисков сердечно-сосудистых исходов в последние годы привела к изменению взглядов на цели и стратегию лечения этого заболевания. В современных клинических рекомендациях сердечно-сосудистые и ренальные исходы признаны одними из важнейших факторов, влияющих на выбор тактики лечения пациентов с СД2. Цель лечения фокусируется на снижении рисков развития ССЗ у пациентов на этапе факторов риска (возраст, ожирение, артериальная гипертензия, курение) либо на замедлении прогрессирования уже установленных ССЗ. В связи с этим назначаемая в дополнение к модификации образа жизни сахароснижающая терапия должна обладать доказанными преимуществами в отношении снижения частоты кардиоренальных исходов и не иметь связанных с ними отрицательных побочных эффектов [3, 4, 22, 23].

Согласно Стандартам оказания медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом Американской диабетической ассоциации (ADA) 2020 г., а также Консенсусу ADA и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) в редакции 2019 г., при наличии у пациентов сопутствующих кардиоренальных осложнений (АССЗ или высокого риска их развития, СН или ХБП) рекомендовано рассмотреть возможность добавления препарата второй линии независимо от текущего и целевого уровня HbA1c. Больным СД2 с установленным АССЗ предпочтительно назначение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) либо ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2). Пациентам с СН (особенно с СНнФВ) или ХБП предпочтительно

назначать иНГЛТ2; при противопоказаниях к иНГЛТ2 или их непереносимости возможно применение аГПП-1. Пациентам с СД2 без кардиоренальных осложнений (АССЗ или высокого риска их развития, СН либо ХБП) допустимо применение других классов сахароснижающих препаратов (ССП).

К факторам высокого риска развития АССЗ в указанных клинических рекомендациях относятся возраст >55 лет в сочетании с гипертрофией миокарда ЛЖ либо стенозом (>50%) коронарных, каротидных артерий или артерий нижних конечностей [22].

В соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по лечению СД, предиабета и ССЗ 2019 г., решение о тактике медикаментозной терапии пациентов с СД2 также принимается на основе оценки сердечно-сосудистого риска. Пациентам с СД2 без исходной сахароснижающей терапии при отсутствии сердечно-сосудистых рисков назначается терапия метформином. Если у пациента без исходного медикаментозного лечения имеются АССЗ или он относится к группе высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска (поражение органов-мишеней или наличие множественных факторов риска), рекомендовано назначение монотерапии иНГЛТ2 или аГПП-1. При недостижении целевого уровня HbAlc в качестве препарата второй линии следует добавить метформин. В обоих вариантах при недостижении целевого уровня HbAlc последующая интенсификация лечения осуществляется другими классами ССП. У пациентов на монотерапии метформином при наличии АССЗ или факторов риска в качестве препарата второго ряда добавляется иНГЛТ2 или аГПП-1. При отсутствии АССЗ или факторов риска у пациентов, не достигающих целевого уровня HbA1c на терапии метформином, может быть добавлен любой класс ССП [4].

Отечественные алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД определяют порядок назначения ССП в добавление к базовому лечению метформином с учетом степени превышения индивидуального целевого уровня HbA1c. Добавление новых классов ССП осуществляется персонифицированно с учетом принадлежности пациентов к группам риска. Пациентам с факторами риска ССЗ и АССЗ в качестве препаратов выбора рекомендованы иНГЛТ2 и аГПП-1. Больным с СН рекомендованы только иНГЛТ2, пациентам с ХБП С1-3а - иНГЛТ2, аГПП-1 и гликлазид МВ [3].

Аргументация предпочтительного выбора разных классов ССП в клинических рекомендациях разных стран базируется на доказательной базе в отношении влияния на частоту сердечно-сосудистых исходов.

В настоящее время известно, что лекарственными средствами, повышающими риск развития СН, являются тиазолидин-дионы (ТЗД) и ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП4) сак-саглиптин. В исследованиях RECORD (росиглитазон) и PROactive (пиоглитазон) у пациентов на ТЗД была более высокая частота событий, ассоциированных с СН. В исследовании SAVOR-TIMI 53 саксаглиптин значительно увеличивал риск госпитализации по поводу СН (ОР 1,27, р=0,007), при этом не оказывая влияния на частоту MACE. Наиболее уязвимыми оказались пациенты с СН в анамнезе, с рСКФ <60 мл/мин, а также имеющие повышение уровня N-концевого натрийуретического пептида типа В (NT-proBNP). В исследованиях RECORD, PROactive и SAVOR-TIMI

пациенты, у которых развилась СН, имели более высокую частоту последующей смерти. На этом основании росиглитазон, пиоглитазон и саксаглиптин противопоказаны пациентам с СН или с риском СН [24, 25].

Другие препараты класса иДПП4 (алоглиптин, линаглиптин, ситаглиптин) показали нейтральный эффект в отношении композитных значимых сердечно-сосудистых исходов (в том числе сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта), а также госпитализации по поводу СН [26-29]. Для вилдаглип-тина на настоящий момент пока нет специально проведенного исследования по оценке влияния на сердечно-сосудистые исходы [25].

С учетом накопленных научных данных метформин, акар-боза, препараты сульфонилмочевины (за исключением гли-бенкламида), а также препараты инсулинов считаются нейтральными в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска, АССЗ, СН, ХБП (с учетом ограничений по рСКФ) [3, 4, 22, 23, 25].

Для класса аГПП-1 считается признанным эффект снижения частоты больших сердечно-сосудистых событий MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт), однако данный результат был реализован только отдельными представителями этого класса - лира-глутидом (исследование LEADER), семаглутидом (SUSTAIN-6), албиглутидом (Harmony outcomes) и дулаглутидом (REWIND). Снижение частоты сердечно-сосудистой смертности было доказано только для лираглутида и перорального семаглутида (PIONEER-6); частоты смерти от всех причин - для лираглутида, семаглутида и эксенатида (EXCEL); частоты почечных исходов -для лираглутида, семаглутида и дулаглутида. По результатам вышеописанных клинических исследований, для препаратов класса аГПП-1 не было показано влияние на частоту госпитализации по поводу СН, за исключением албиглутида, который продемонстрировал снижение ОР госпитализации по поводу

СН у пациентов с СД2 старше 40 лет с установленными ССЗ на 29% - ОР 0,71 (95% ДИ 0,53-0,94; p<0,019) [30].

Для класса иНГЛТ2 характерно существенное и последовательное влияние на кардиоренометаболический континуум при хорошем профиле переносимости и приемлемом профиле безопасности. Помимо стойкого и эффективного снижения HbAlc, имеют место дополнительные эффекты в виде снижения массы тела и артериального давления (АД). Класс иНГЛТ2 ассоциирован со снижением относительного риска МАСЕ (на 11%), госпитализации по поводу СН (на 31%) и прогрессирования почечной недостаточности (на 45%) у пациентов с СД2. Это результаты метаанализа 3 крупных рандомизированных клинических исследований по оценке влияния дапаглифлозина (DECLARE-TIMI 58), эмпаглифлозина (EMPA-REG OUTCOME) и канаглифлозина (CANVAS) на частоту сердечно-сосудистых и почечных исходов в объединенной популяции пациентов с СД2 (n=34 322).

Влияние иНГЛТ2 на сердечно-сосудистые исходы зависело от ряда факторов. Снижение риска развития MACE и сердечнососудистой смерти при применении иНГЛТ2 было выраженным только у пациентов с установленными АССЗ. Снижение частоты случаев госпитализаций по поводу СН наблюдалось независимо от наличия у пациентов АССЗ и предшествующей СН. Замедление прогрессирования почечной недостаточности также не зависело от наличия у пациентов АССЗ и наблюдалось у пациентов с легким, умеренным и значительным снижением рСКФ. Таким образом, класс иНГЛТ2 может эффективно и безопасно применяться у широкого круга пациентов с СД2 независимо от наличия АССЗ и СН в анамнезе [9, 31, 32].

В исследовании DECLARE-TIMI 58 (n=17 160) наблюдалось снижение частоты событий первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН в группе дапаглифлозина (4,9%) по сравнению с группой плацебо (5,8%) (ОР 0,83; 95% ДИ 0,73-0,95; р=0,005) (рис. 1).

6-

й 4-

2-

o^

8582 8578

ОР 0,83 (0,73-0,95) р=0,005

Плацебо

180

8517 8485

Дапаглифлозин 10 мг

360

540

720 900 1080 Дни с момента рандомизации Число пациентов с риском наступления исхода

8415 8387

8322 8259

8224 8127

8110 8003

7970 7880

1260

7497 7367

1440

5445 5362

Дапаглифлозин 10 мг Плацебо

Рис. 1. Первичная конечная точка в исследовании РЕО-АРЕ-ИМ! 58

0

Снижение ОР составило 17%. Основным драйвером снижения частоты событий данной комбинированной точки явилось значимое снижение на 27% риска развития госпитализаций по поводу СН (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,88). Различий в частоте сердечно-сосудистой смерти в группах сравнения в общей популяции не выявлено (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82-1,17).

По результатам анализа второй первичной конечной точки МАСЕ (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт), дапаглифлозин соответствовал критерию неменьшей эффективности при сравнении с плацебо (верхняя граница 95% ДИ <1,3; p<0,001 для критерия неменьшей эффективности). Имела место тенденция более низкой частоты событий МАСЕ в группе дапаглифлозина (8,8%) по сравнению с плацебо (9,4%) (ОР 0,93; 95% ДИ 0,84-1,03; р=0,17).

Частота случаев почечной конечной точки (устойчивое снижение рСКФ на >40%, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерть от почечной либо сердечно-сосудистой причины) составила 4,3%, у пациентов, получавших дапаглифлозин, и 5,6% в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,67-0,87), что соответствует снижению ОР на 24%.

Снижение частоты почечной конечной точки в группе дапаглифлозина не зависело от наличия или отсутствия установленного АССЗ, а также от степени исходного снижения функции почек. Дапаглифлозин продемонстрировал преимущество перед плацебо в отношении снижения ОР компонентов почечной комбинированной точки: снижение рСКФ 40% и более от исходного - на 46%, терминальной почечной недостаточности - на 69%, частоты смерти от почечных причин - на 40%.

Частота случаев смерти от любых причин не имела статистически значимых различий между группами дапаглифлозина и плацебо (соответственно 6,2 и 6,6%; ОР 0,93; 95% ДИ 0,82-1,04).

При анализе безопасности в группе дапаглифлозина была зарегистрирована достоверно меньшая частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) по сравнению с плацебо (34,1 по сравнению с 36,2%; ОР 0,91; 95% ДИ 0,87-0,96; р<0,001). В группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо была ниже частота тяжелой гипогликемии (0,7 по сравнению с 1,0%, ОР 0,68; 95% ДИ 0,49-0,95; р=0,02), случаев острого повреждения почек (1,5 против 2,0%, ОР 0,69; 95% ДИ 0,55-0,87; р=0,002) и рака мочевого пузыря (0,3 и 0,5%, ОР 0,57; 95% ДИ 0,35-0,93; р=0,02). Частота встречаемости ампутаций, переломов, гиповолемии и реакций гиперчувствительности была сопоставима между группами. В группе дапаглифлозина была выше частота развития диабетического кетоацидоза (0,3 против 0,1% в группе плацебо, ОР 2,18; 95% ДИ 1,10-4,30; р=0,02), хотя абсолютное число данных нежелательных явлений было невелико (в группе дапаглифлозина 27 случаев, в группе плацебо - 12).

Генитальные инфекции, которые привели к выбытию из исследования или рассматривались СНЯ, чаще встречались у пациентов, получавших дапаглифлозин (0,9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,1%), независимо от пола пациентов (ОР 8,36; 95% ДИ 4,19-16,68; р<0,001). Данное нежелательное явление, расцененное исследователями как серьезное, в исследовании встречалось редко (по 2 события в каждой группе) [33].

В исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2 EMPA-REG OUTCOME для эмпаглифлозина по сравнению

с плацебо было показано статистически значимое снижение частоты MACE (на 14%) в основном за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49-0,77; р<0,001), а также снижение риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,65; 95% ДИ 0,50-0,85) и снижение риска развития или ухудшения существующей нефропатии (ОР 0,61; 95% ДИ 0,53-0,70) [34].

В исследовательской программе CANVAS (исследования CANVAS и CANVAS-R) у пациентов с СД2 канаглифлозин по сравнению с плацебо показал снижение ОР развития MACE (на 14%, но без статистически значимых различий по отдельным компонентам MACE), снижение риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52-0,87) и возможное снижение риска развития ренальных осложнений (прогрессирование альбуминурии: ОР 0,73; 95% ДИ 0,67-0,79; комбинированный показатель случаев устойчивого снижения рСКФ >40%, заместительной почечной терапии или смерти от почечных причин: ОР 0,60; 95% ДИ 0,47-0,77) [35].

Отличия результатов трех вышеописанных исследований были определены разными критериями включения, в результате чего популяции больных в разных исследованиях имели существенные отличия по тяжести АССЗ и степени сердечнососудистого риска, это проявлялось разной частотой сердечнососудистой смертности в группах плацебо. В исследование EMPA-REG OUTCOME включались только пациенты с уже установленными АССЗ, в исследовании CANVAS доля пациентов без установленного диагноза ССЗ составляла 34,4%, в исследовании DECLARE-TIMI 58 - почти 60% [9].

Эффективность дапаглифлозина в отношении риска сердечно-сосудистых событий была показана в популяции пациентов, имеющих инфаркт миокарда в анамнезе. В данной подгруппе пациентов (n=3584) снижение риска развития событий первичной комбинированной конечной точки (MACE) было номинально значимым и составило 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,99; р=0,039) [13]. Также было показано, что в данной когорте пациентов терапия дапа-глифлозином сопровождалась снижением риска развития событий комбинированной конечной точки, включавшей СН или сердечно-сосудистую смерть на 19% (ОР 81, 95% ДИ 0,65-1,00) [9, 33].

Не менее значимы и интересны результаты предварительно запланированного подгруппового анализа DECLARE-TIMI 58, показавшего влияние дапаглифлозина на снижение риска сердечно-сосудистой и общей смертности в подгруппе пациентов с СНнФВ (n=671, или 3,9% общей популяции исследования). Терапия дапаглифлозином на протяжении 4-летнего периода приводила к выраженному снижению риска возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,34-0,90) и риска смерти от всех причин на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40-0,88) [27]. В этой когорте пациентов в группе дапаглифлозина было продемонстрировано снижение частоты событий комбинированного показателя сердечно-сосудистая смерть/госпитализация по поводу СН на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45-0,86) [9, 33].

По результатам исследования DECLARE, в декабре 2019 г. для дапаглифлозина в РФ было зарегистрировано новое показание: СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом ССЗ или двумя и более факторами сердечно-сосудистого

риска для снижения риска госпитализации по поводу СН. К факторам сердечно-сосудистого риска отнесены возраст у мужчин >55 лет или >60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска (дислипидемия, артериальная гипер-тензия, курение). В инструкции сняты противопоказания по использованию препарата у пациентов старше 75 лет, а также совместному применению с петлевыми диуретиками [36].

В отличие от эмпаглифлозина и канаглифлозина, имеющих зарегистрированные показания только для лечения пациентов с установленными ССЗ, дапаглифлозин может быть назначен на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума - как у пациентов с факторами риска, так и с уже установленными АССЗ [36].

Эффективность дапаглифлозина в отношении воздействия на частоту сердечно-сосудистых исходов была подтверждена в наблюдательном исследовании реальной клинической практики CVD-REAL Nordic. Была проанализирована база данных национального реестра Норвегии, Дании и Швеции. В исследование включались пациенты с СД2, которым был назначен новый класс ССП (дапаглифлозин или иДПП4). По результатам наблюдения в течение 0,98 года (33 682 пациенто-лет) было установлено, что лечение дапаглифлозином по сравнению с лечением препаратами иДПП4 было ассоциировано со снижением относительного риска событий МАСЕ (на 21%), госпитализации по поводу СН (на 38%), сердечно-сосудистой смерти (на 24%) и смерти от всех причин (на 41%) [37].

В рамках продолжения программы изучения дапаглифлозина было проведено международное рандомизированное клиническое исследование DAPA-HF по оценке влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СНнФВ в дополнение к стандартной терапии СН. В исследование включались пациенты старше 18 лет с установленным диагнозом и назначенным стандартным лечением СНнФВ, имеющих симптоматику СН (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) не менее 2 мес, фракцию выброса левого 35 .

Подгруппа пациентов с СД 2 типа1

желудочка <40% в течение последнего года, повышение уровня NT-proBNP и рСКФ не ниже 30 мл/мин/1,73 м2. Особенность данного исследования - назначение дапаглифлозина (либо плацебо) пациентам в дополнение к стандартной схеме лечения СНнФВ независимо от наличия СД2 [37].

16-18 ноября 2019 г. на конгрессе Американской ассоциации сердца (AHA Scientific Sessions) были представлены данные предзапланированного субанализа исследования DAPA-HF в зависимости от наличия сопутствующего СД2.

В популяции исследования доля пациентов с СД2 составляла 45% (п=2139). Пациенты имели средний уровень ФВ ЛЖ - 31%, среднее значение рСКФ - 63,3 мл/мин/1,73 м2, средний уровень HbA1c - 7,4%. На момент рандомизации 64% пациентов имели II функциональный класс, 35% - III и 1% -IV функциональный класс СН по NYHA. В качестве лечения СНнФВ диуретики получали 95% больных, в-блокаторы - 97%, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) -55%, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) - 29%, ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы (АРНИ) - 11%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) - 71%, сердечные гликозиды - 19,8% пациентов. В качестве ССП 47% пациентов получали метформин, 20% - препараты сульфонилмочевины, 14% - иДПП4, 4,2% -ингибиторы а-гликозидаз, 1% - аГПП-1, 11% - монотерапию инсулином и 14% - комбинацию инсулина с другими ССП.

Для пациентов с СД2 были получены следующие результаты. Снижение относительного риска событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу СН и обращение за неотложной помощью по СН) в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,90) (рис. 2).

Снижение компонентов первичной конечной точки в группе дапаглифлозина составило: снижение ОР смерти от ССЗ на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,63-1,01), снижение ОР ухудшения течения СН - на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,61-0,95).

30 25 20 15 10

ОР 0,75

Дапаглифлозин 10 мг

6

18

1075 1037 1064 1005

9 12 15

Месяцы с момента рандомизации

Число пациентов с риском наступления исхода

994 955 876 678 500

949 899 816 630 469

21

259 253

24

88 Дапаглифлозин 10 мг

89 Плацебо

1 Включает 1983 пациента с ранее установленным диагнозом сахарного диабета и 156 пациентов с ранее не диагностированным диабетом (НЬА1с >6,5% при визитах 1 и 22).

Рис. 2. Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в исследовании DAPA-HF

5

0

Дапаглифлозин продемонстрировал снижение ОР событий вторичной конечной точки по сравнению с плацебо (сердечнососудистая смерть/госпитализация по поводу СН) на 25% (ОР 0,75; ДИ 0,63-0,90), снижение ОР частоты госпитализаций по поводу СН, включая первую и повторные госпитализации, и сердечно-сосудистой смерти - на 23% (0,77; 95% ДИ 0,63-0,94).

В процессе наблюдения пациентов установлено клинически значимое изменение симптомов СН, оценивавшееся по опроснику KCCQ-TSS. Применение дапаглифлозина сопровождалось ухудшением симптоматики у меньшего числа пациентов (ОР 0,78; 95% ДИ 0,71-0,87) и улучшением симптоматики у большего числа пациентов (ОР 1,20; 95% ДИ 1,09-1,31), чем в группе плацебо.

Снижение ОР событий вторичной конечной точки «ухудшение функции почек», которая включала устойчивое снижение рСКФ >50%, развитие терминальной почечной недостаточности и смерть из-за болезни почек, в группе дапаглифлозина составило 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,39-1,34), не достигнув статистической значимости ввиду малого числа почечных событий.

В группе дапаглифлозина наблюдалось снижение ОР смерти от всех причин на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,63-0,97).

В отношении переносимости дапаглифлозин доказал свой профиль безопасности - число побочных эффектов (включая гипогликемии) у пациентов с СД2 и СНнФВ в группах плацебо и дапаглифлозина было сопоставимо. Частота СНЯ в группе дапаглифлозина (41,7%) было ниже, чем в группе плацебо (48,3%; р<0,002).

Результаты исследования РАРА^ показали эффективность дапаглифлозина в отношении снижения частоты сердечнососудистых исходов, смерти от всех причин и положительного влияния на показатель качества жизни у пациентов с СД2 и СНнФВ [37, 38].

Таким образом, по результатам рандомизированных клинических исследований и исследований реальной клинической практики дапаглифлозин показал себя как эффективный ССП с дополнительным эффектом снижения массы тела и АД. За счет множественных механизмов действия на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ дапаглифлозин оказывает выраженные положительные эффекты в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых исходов (МАСЕ, сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу СН, прогрессирова-ния заболеваний почек, смерти от всех причин) у пациентов с СД2 как на этапе факторов риска, так и уже установленных АССЗ. Дапаглифлозин в полной мере является универсальным кардиоренометаболическим препаратом, действующим на множественные звенья патогенеза СД2 и связанных с ним кардиоренальных осложнений, что выводит его за рамки только ССП и ставит в ряд препаратов для лечения и профилактики ССЗ.

Уникальный инсулин-независимый механизм действия дапаглифлозина определяет возможность его старта на любом этапе сахароснижающей терапии и сочетания со всеми классами ССП. Низкий риск гипогликемии позволяет безопасно использовать препарат у разных групп пациентов [3, 36].

Совместимость дапаглифлозина с разными классами препаратов для лечения сердечно-сосудистой патологии была доказана в широкой программе клинических исследований, где пациенты в качестве базовой терапии получали в-блокаторы,

иАПФ, БРА, диуретики, АМР, ивабрадин, сердечные гликозиды, статины и др. [33, 37].

Положительные эффекты дапаглифлозина в отношении кардиоренометаболического континуума определяются механизмом действия. Сахароснижающий эффект носит инсулин-независимый характер и основан на ингибировании натрий-зависимого глюкозного котранспортера 2-го типа, что ведет к снижению реабсорбции глюкозы и натрия в проксимальных почечных канальцах. Устранение патологически повышенной на фоне гипергликемии реабсорбции натрия ведет к восстановлению доставки натрия в область плотного пятна, что, в свою очередь, восстанавливает механизм обратной связи между канальцами и клубочками, нормализуя тонус приносящих сосудов и уменьшая выраженность клубочковой гипертен-зии, гиперфильтрации и других механизмов формирования повреждения почек с развитием ХБП. Эти эффекты клинически проявляются стабилизацией рСКФ, снижением альбуминурии. Вызываемые иНГЛТ2 глюкозурия и натрийурез в сочетании со снижением патологической гиперактивации ренин-анги-отензин-альдостероновой и симпато-адреналовой системы способствуют уменьшению объема циркулирующей крови, что в сочетании со снижением АД приводит к понижению предна-грузки на сердце, улучшая условия наполнения желудочков.

Параллельное снижение АД и ригидности артериальных стенок также может снижать постнагрузку на миокард. Инги-бирование натрий-глюкозного котранспортера может улучшать энергетический метаболизм сердца, переключая использование субстратов с глюкозы на липиды, с повышенным окислением жирных кислот и кетогенезом. иНГЛТ2 могут вызывать снижение содержания жировой ткани, выраженности воспаления и фиброза в эпикарде, потенциально способствуя лучшей податливости стенок желудочков и улучшая функцию сердца. Повышение гематокрита под воздействием иНГЛТ2 может способствовать лучшей доставке кислорода в ткани. Наряду со снижением потребностей в транспорте натрия и прочих растворенных веществ это может устранять проявления гипоксии и результирующего ишемического повреждения [39-41].

По данным Регистра СД, в России на конец 2018 г. в структуре ССП у пациентов с СД2 преобладали метформин (66,3%) и препараты сульфонилмочевины (47,9%); 18,5% больных получали инсулинотерапию. Постепенно увеличивается доля иДПП4 (5,1%). На долю аГПП-1, иНГЛТ2 и препаратов других классов в общей сумме приходилось <5% [17]. По данным ряда авторов, гликемический контроль СД может приводить к снижению частоты микрососудистых, но не макрососудистых осложнений [9]. С учетом широкой распространенности кардиоренальных осложнений и высокого уровня смертности от них в российской популяции пациентов с СД2 крайне важно строго выполнять клинические рекомендации и дифференцированно применять оптимальные для пациента классы ССП. Использование препаратов с доказанными преимуществами в отношении снижения риска кардиоренальных событий у больных с факторами риска ССЗ или установленными АССЗ, СН или ХБП позволит получить не только сахароснижающий эффект, но и замедление прогрессирования почечной недостаточности, снижение частоты сердечно-сосудистых событий, включая инфаркты, инсульты, госпитализацию по поводу СН, сердечно-сосудистую смерть и, как следствие, снижение показателя смертности от всех причин [9, 32].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Фадеев Валентин Викторович (Valentin V. Fadeev) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и директор клиники эндокринологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация E-mail: waLfad@maiL.ru http://orcid.org/0000-0002-3026-6315

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. International Diabetes Federation, 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/en/

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып., доп. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 1-1. P. 1-144. DOI: 10.14341/DM221S 1

4. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 2. P. 255-323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486

5. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E., Denaxas S., Pu-jades-Rodriguez M., Gale C.P. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 19 million people // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3, N 2. P. 105-113. DOI: 10.1016/S 2213-8587(14)70219-0

6. Петунина Н. А., Трухин И. В., Трухина Л. В., Сизова Ж .М., Захарова В.Л. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: взгляд на коморбидность // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 79-87. DOI: 10.14341/DM9784

7. Bell DSH. Heart Failure: The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 8. P. 24332441. DOI: 10.2337/diacare.26.8.2433

8. Kannel W.B., Hjortland M., Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study // Am.J. Cardiol. 1974. Vol. 34, N 1. P. 29-34. DOI: 10.1016/0002-9149(74)90089-7

9. Шестакова М.В. Исследование DECLARE-TIMI 58 в контексте EMPA-REG OUTCOME и CANVAS // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 6. С. 592-601. DOI: 10.14341/DM10289

10. Nichols G.A., Gullion C.M., Koro C.E. et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 8. P. 1879-1884. DOI: 10.2337/diacare.27.8.1879

11. Faden G. et al. The increasing detection of asymptomatic left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus without overt cardiac disease: data from the SHORTWAVE study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2013. Vol. 101. P. 309-316.

12. Boonman-de Winter L.J. et al. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2012. Vol. 55. P. 2154-2162. DOI: 10.1007/ s00125-012-2579-0

13. Wu B. et al. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns - NHANES 2007-2012. Article and supplementary tables // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2016. Vol. 4, N 1. Article ID e000154.

14. Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Шестакова М.В., Дедов И.И. Эпидемиология хронической болезни почек в Российской Федерации по данным федерального Регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом (2013-2016 гг.) // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 160-169. DOI: 10.14341/DM9392

15. Foley R.N. et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999 // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. P. 489495.

16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального Регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 144-159. DOI: 10.14341/DM9686

17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Атлас регистра сахарного диабета Российской Федерации, статус 2018 г. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 2-2. С. 4-61.

18. Bertoni A.G. et al. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 699-703. DOI: 10.2337/diacare.27.3.699

19. Kato M. The concept of heart failure: chronic diseases accompanied by an attack of acute exacerbation // Therapeutic Strategies for Heart Failure / ed. N. Sato. Tokyo, Japan: Springer, 2018. P. 1-15.

20. Tuppin P. et al. Two-year outcome of patients after a first hospitalization for heart failure: A national observational study // Arch. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 107. P. 158-168. DOI: 10.1016/j.acvd.2014.01.012

21. White W.B. et al. Cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes from the EXAMINE trial // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 7. P. 1267-1273. DOI: 10.2337/dc16-0303

22. Pharmacologic approaches to glycemic management: standards of medical care in diabetes - 2020 // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, suppl. 1. P. S 98-S 110. DOI: 10.2337/dc20-S 009

23. Buse J.B. et al. 2019 update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2020. Vol. 63. P. 221-228. DOI: 10.2337/dci19-0066

24. Scirica B.M. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial // Circulation. 2015. Vol. 132. P. e198.

25. Seferovic P. et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology // Eur. Heart Fail. 2018. Vol. 20. P. 853-872. DOI: 10.1002/ejhf.1170

26. White W.B. et al. DPP-4 inhibitors and risk of heart failure EXAMINE // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1327-1335. DOI: 10.1016/S 0140-6736(15)60037-X

27. Green J.B. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 232-242. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

28. Rosenstock J. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial // Diabet. Vasc. Dis. Res. 2013. Vol. 10. P. 289-301. DOI: 10.1177/1479164112475102

29. Rosenstock J. et al. Effect of Linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk // JAMA. 2019. Vol. 321, N 1. P. 69-79. DOI: 10.1001/ jama.2018.18269

30. Kristensen S.L. et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7. P. 776-785. URL: 10.1016/S 2213-8587(19)30249-9

31. Zelniker T.A. et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet. 2019. Vol. 393, N 10 166. P. 31-39. DOI: 10.1016/ S 0140-6736(18)32590-X

32. Verma S., Jüni P., Mazer C.D. Comment Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? // Lancet. 2019. Vol. 393, N 10 166. P. 3-5. DOI: 10.1016/S 0140-6736(18)32824-1

33. Wiviott S.D. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357. DOI: 10.1056/ NEJMoa1812389

34. Zinman B. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of em-pagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™) // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 102. DOI: 10.1186/1475-2840-13-102

35. Neal M.B. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events In type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 644-657. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

36. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-002596 от 24.12.2019.

37. McMurray J.J.V. et al. Dapagliflozin in patientswith heartfailureand reduced ejection fraction // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. P. 1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

38. Petrie M.C. et al. Effect of dapagliflozin on worsening heart failure and cardiovascular death in patients with heart failure with and without diabetes // JAMA. 2020. Vol. 323, N 14. P. 1353-1368. DOI: 10.1001/ jama.2020.1906

REFERENCES

39. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 Inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 10. P. 2108-2117. DOI: 10.1007/s00125-018-4670-7

40. Bertero E., Prates Roma L., Ameri P. et al. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: the sodium hypothesis // Cardiovasc. Res. 2018. Vol. 114, N 1. P. 12-18. DOI: 10.1093/cvr/cvx149

41. Staels B. Cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms // Am.J. Med. 2017. Vol. 130, N 6S. P. S 30-S 39. DOI: 10.1016/j.amjmed.2017.04.009

42. Persson F. et al. Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: a multinational observational study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 2. P. 344-351. DOI: 10.1111/dom.13077

1. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. International Diabetes Federation, 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/en/

2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia

3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y., et al.

4. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020; 41 (2): 255-23. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486

5. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E., Denaxas S., Pujades-Rodriguez M., Gale C.P., et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 19 million people. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3 (2): 105-13. DOI: 10.1016/S 2213-8587(14)70219-0

6. Petunina N.A., Trukhin I.V., Trukhina L.V., Sizova Z.M., Zakharova V.L. Heart failure and diabetes mellitus: insight into comorbidity. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22

7. Bell DSH. Heart Failure: The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care. 2003; 26 (8): 2433-41. DOI: 10.2337/diacare.26.8.2433

8. Kannel W.B., Hjortland M., Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol. 1974; 34 (1): 29-34. DOI: 10.1016/0002-9149(74)90089-7

9. Shestakova M.V. DECLARE-TIMI 58 trial in the context of EMPA-REG OUTCOME and CANVAS. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22

10. Nichols G.A., Gullion C.M., Koro C.E., et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care. 2004; 27 (8): 1879-84. DOI: 10.2337/diacare.27.8.1879

11. Faden G., et al. The increasing detection of asymptomatic left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus without overt cardiac disease: data from the SHORTWAVE study. Diabetes Res Clin Pract. 2013; 101: 309-16.

12. Boonman-de Winter L.J., et al. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012; 55: 2154-62. DOI: 10.1007/s00125-012-2579-0

13. Wu B., et al. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns - NHANES 2007-2012. Article and supplementary tables. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016; 4 (1): e000154.

14. Shamkhalova M.S., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A., Shestakova M.V., Dedov I.I. Trends in the epidemiology of chronic kidney disease in Russian Federation according to the Federal Diabetes Register

15. Foley R.N., et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 489-95.

16. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.A., Isakov M.A. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of hypoglycaemic

therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2018; 21

17. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A. Atlas of the diabetes registry of the Russian Federation, status 2018. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22

18. Bertoni A.G., et al. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 699-703. DOI: 10.2337/diacare.27.3.699

19. Kato M. The concept of heart failure: chronic diseases accompanied by an attack of acute exacerbation. In: Sato N. (ed.). Therapeutic Strategies for Heart Failure. Tokyo, Japan: Springer, 2018: 1-15.

20. Tuppin P., et al. Two-year outcome of patients after a first hospitalization for heart failure: A national observational study. Arch Cardiovasc Dis. 2014; 107: 158-68. DOI: 10.1016/j.acvd.2014.01.012

21. White W.B., et al. Cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes from the EXAMINE trial. Diabetes Care. 2016; 39 (7): 1267-73. DOI: 10.2337/dc16-0303

22. Pharmacologic approaches to glycemic management: standards of medical care in diabetes - 2020. Diabetes Care. 2020; 43 (1): S 98-110. DOI: 10.2337/dc20-S 009

23. Buse J.B., et al. 2019 update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020; 63: 221-8. DOI: 10.2337/dci19-0066

24. Scirica B.M., et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2015; 132: e198.

25. Seferovic P., et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur Heart Fail. 2018; 20: 853-72. DOI: 10.1002/ ejhf.1170

26. White W.B., et al. DPP-4 inhibitors and risk of heart failure EXAMINE. N Engl J Med. 2013; 369: 1327-35. DOI: 10.1016/S 0140-6736(15)60037-X

27. Green J.B., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 232-42. DOI: 10.1056/NE-JMoa1501352

28. Rosenstock J., et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diabet Vasc Dis Res. 2013; 10: 289-301. DOI: 10.1177/1479164112475102

29. Rosenstock J., et al. Effect of Linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. JAMA. 2019; 321 (1): 69-79. DOI: 10.1001/jama.2018.18269

30. Kristensen S.L., et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 776-85. URL: 10.1016/S 2213-8587(19)30249-9

31. Zelniker T.A., et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393 (10 166): 31-9. DOI: 10.1016/ S 0140-6736(18)32590-X

32. Verma S., Jüni P., Mazer C.D. Comment Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Lancet. 2019; 393 (10 166): 3-5. DOI: 10.1016/S 0140-6736(18)32824-1

33. Wiviott S.D., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-57. DOI: 10.1056/NE-JMoa1812389

34. Zinman B., et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagli-flozin (EMPA-REG OUTCOME™), Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 102. DOI: 10.1186/1475-2840-13-102

35. Neal M.B., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-57. DOI: 10.1056/NE-JMoa1611925

36. Forxiga. Instructions for medical use

37. McMurray J.J.V., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

38. Petrie M.C., et al. Effect of dapagliflozin on worsening heart failure and cardiovascular death in patients with heart failure with and without diabetes. JAMA. 2020; 323 (14): 1353-68. DOI: 10.1001/ jama.2020.1906

39. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018; 61 (10): 2108-17. DOI: 10.1007/s00125-018-4670-7

40. Bertero E., Prates Roma L., Ameri P., et al. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: the sodium hypothesis. Cardiovasc Res. 2018; 114 (1): 12-8. DOI: 10.1093/cvr/cvx149

41. Staels B. Cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms. Am J Med. 2017; 130 (6S): S 30-9. DOI: 10.1016/j.amjmed.2017.04.009

42. Persson F., et al. Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: a multinational observational study. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (2): 344-51. DOI: 10.1111/dom.13077