АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В БУФЕРАХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ ЗНАЧЕНИЕМ pH

1. Пептид глюкагона, включающий последовательность SEQ ID NO: 33 или аналог последовательности SEQ ID NO: 33, где указанный аналог отличается от последовательности SEQ ID NO: 33 аминокислотными заменами в количестве от одной до трех, причем указанные аминокислотные замены расположены в одном или более положениях, выбранных из положений 1, 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 24 аналога, при условии, что указанный пептид глюкагона включает аминокислоту в положении 28 или 29, отличную от аминокислоты, обнаруженной в соответствующем положении последовательности SEQ ID NO: 1, или включает дополнительную кислую аминокислоту, присоединенную к карбоксильному концу пептида.
2. Пептид глюкагона по п.1, включающий последовательность SEQ ID NO: 34.
3. Пептид глюкагона по п.1, включающий последовательность SEQ ID NO: 10.
4. Пептид глюкагона по п.1, включающий аналог последовательности SEQ ID NO: 34, где аминокислота в положении 2 пептида SEQ ID NO: 34 отлична от серина.
5. Пептид глюкагона по п.4, где аминокислота в положении 2 пептида выбрана из группы, состоящей из d-серина, аланина, глицина, n-метилсерина и аминоизомасляной кислоты.
6. Пептид глюкагона по п.1, включающий аналог последовательности SEQ ID NO: 34, где аминокислота в положении 1 пептида SEQ ID NO: 34 выбрана из группы, состоящей из d-гистидина, дезаминогистидина, гидроксилгистидина, ацетилгистидина и гомогистидина.
7. Пептид глюкагона по п.1, дополнительно включающий гидрофильный компонент, ковалентно-связанный с положением 16, 17, 21 или 24 пептида глюкагона.
8. Пептид глюкагона по п.7, где указанный гидрофильный компонент представляет собой полиэтиленгликоль.
9. Пептид глюкагона по п.8, где цепь полиэтиленгликоля имеет молекулярную массу от примерно 1000 до примерно 5000 Да.
10. Пептид глюкагона по п.8, где цепь полиэтиленгликоля имеет молекулярную массу, составляющую по меньшей мере примерно 20000 Да.
11. Пептид глюкагона по п.1, дополнительно включающий последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 22, связанных с карбоксильным концом указанного пептида глюкагона.
12. Очищенный пептид глюкагона, включающий последовательность SEQ ID NO: 7 или последовательность аналога агониста глюкагона на ее основе.
13. Пептид глюкагона по п.12, включающий последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 38.
14. Пептид глюкагона по п.13, дополнительно включающий дополнительную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Asp и Glu, присоединенную к карбоксильному концу пептида глюкагона.
15. Пептид глюкагона по п.12, дополнительно включающий гидрофильный компонент, ковалентно связанный с аминокислотным остатком в положении, выбранном из группы, состоящей из положений 16, 17, 21 и 24, и фармацевтически приемлемые соли указанного пептида глюкагона.
16. Пептид глюкагона по п.15, где указанный гидрофильный компонент представляет собой полиэтиленгликоль.
17. Пептид глюкагона по п.16, где цепь полиэтиленгликоля имеет молекулярную массу от примерно 1000 до примерно 5000 Да.
18. Пептид глюкагона по п.16, где цепь полиэтиленгликоля имеет молекулярную массу, составляющую по меньшей мере примерно 20000 Да.
19. Пептид глюкагона по п.12, включающий последовательность SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 38.
20. Пептид глюкагона по п.19, дополнительно включающий пептид удлинения, связанный с аминокислотой 29 указанного пептида глюкагона, причем указанная аминокислотная последовательность выбрана из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 22.
21. Очищенный пептид глюкагона, включающий последовательность SEQ ID NO: 33, при условии, что когда аминокислота в положении 28 представляет собой аспарагин и аминокислота в положении 29 представляет собой треонин, то пептид дополнительно включает аминокислоты в количестве от одной до двух, независимо выбранные из группы, состоящей из Lys, Arg, His, Asp или Glu, присоединенные к С-концу пептида глюкагона.
22. Пептид глюкагона по п.21, включающий последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 32.
23. Пептид глюкагона по п.22, дополнительно включающий аминокислоты в количестве от одной до двух, независимо выбранные из группы, состоящей из Lys, Arg, His, Asp или Glu, присоединенные к С-концу пептида глюкагона.
24. Пептид глюкагона по п.21, дополнительно включающий пептид удлинения, связанный с аминокислотой 29 указанного пептида глюкагона, причем указанная аминокислотная последовательность выбрана из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 22.
25. Пептид глюкагона по п.21, дополнительно включающий цепь полиэтиленгликоля, ковалентно связанную с аминокислотным остатком в положении, выбранном из группы, состоящей из положений 16, 17, 21 и 24, и фармацевтически приемлемые соли указанного пептида глюкагона.
26. Гомодимер, включающий два пептида глюкагона, связанных друг с другом посредством линкера, где каждый из указанных пептидов глюкагона включает последовательность SEQ ID NO: 11.
27. Гомодимер по п.26, где линкер выбран из группы, состоящей из бифункциональных тиольных перекрестно связывающих агентов и бифункциональных перекрестно связывающих агентов с аминогруппами.
28. Димер, включающий первый пептид глюкагона, связанный со вторым пептидом глюкагона посредством линкера, где указанный первый пептид глюкагона включает пептид, выбранный из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11, и второй пептид глюкагона включает последовательность SEQ ID NO: 33 при условии в отношении второго пептида глюкагона, что когда аминокислота в положении 28 представляет собой аспарагин и аминокислота в положении 29 представляет собой треонин, то второй пептид глюкагона дополнительно включает аминокислоты в количестве от одной до двух, независимо выбранные из группы, состоящей из Lys, Arg, His, Asp или Glu, присоединенные к карбоксильному концу область второго пептида глюкагона, и фармацевтически приемлемые соли указанных полипептидов глюкагона.
29. Фармацевтическая композиция, включающая агонист глюкагона по п.12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
30. Фармацевтическая композиция, включающая агонист глюкагона, который включает последовательность SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 38 или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Набор реагентов для введения агониста глюкагона нуждающемуся в этом пациенту, причем указанный набор реагентов включает фармацевтическую композицию по п.29 и устройство для введения указанной композиции пациенту.
32. Набор реагентов по п.31, где указанное устройство представляет собой дозирующее аэрозольное устройство, где композиция предварительно упакована внутри аэрозольного устройства.
33. Набор реагентов по п.31, где указанное устройство включает шприц и иглу, где композиция предварительно упакована внутри шприца.
34. Способ лечения гипогликемии с использованием предварительно составленной водной композиции, причем указанный способ включает стадии введения эффективного количества фармацевтической композиции по п.29.
35. Способ вызывания временного пареза кишечного тракта, причем указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по п.29.
36. Способ снижения прибавления веса или индуцирования потери веса, причем указанный способ включает введение эффективного количества композиции, включающей агонист глюкагона, включающий пептид глюкагона, выбранный из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 8, где аминокислота 29 пептида глюкагона связана со вторым пептидом посредством пептидной связи и указанный второй пептид включает последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 20 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 21 (KRNRNNIA) и SEQ ID NO: 22 (KRNR).
37. Способ снижения прибавления веса или индуцирования потери веса, причем указанный способ включает введение эффективного количества композиции, включающей агонист глюкагона, включающий пептид глюкагона, выбранный из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 8.