ПРИМЕНЕНИЕ 2,4-ДИГАЛОГЕН-6-ЗАМЕЩЕННЫХ-1,3,5-ТРИАЗИНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ В КАЧЕСТВЕ КОНДЕНСИРУЮЩИХ, ПОПЕРЕЧНО-СШИВАЮЩИХ, ДУБИЛЬНЫХ, ПРИВИВАЮЩИХ И ОТВЕРЖДАЮЩИХ АГЕНТОВ
USE OF 2,4-DIGALOGEN-6-SUBSTITUTED-1,3,5-TRIAZINES AND THEIR DERIVATIVES AS CONDENSING, CROSS-LINKING, TANNING, INOCULATING AND HARDENING AGENTS

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу применения 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных, применяемых в одной стадии, в качестве инновационных конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов, и для получения соединений или ценных продуктов, таких как лекарственные средства, синтетические или природные полимеры, целлюлозы, коллаген или высокостабилизированная кожа.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Реакции образования амидов, сложных эфиров и сложных тиоэфиров (конденсация, поперечное сшивание, дубление, прививка и отверждение) имеют большое значение в природе и органической химии.
В частности, реакции конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения основаны на одном и том же типе реакции, т.е. образовании ковалентной связи, приводящей к потере одной или более молекул воды. Однако, поскольку они включают определенные классы реагентов, различают:
- реакцию конденсации: реакция между карбоновой кислотой и амином, спиртом или тиолом с образованием амида, сложного эфира или сложного тиоэфира;
- реакцию поперечного сшивания: реакция между карбоксильными группами и одним или более аминами, спиртами или тиолами в одной и той же матрице или в равномерно распределенных матрицах с образованием одного или более амидов, сложных эфиров или сложных тиоэфиров;
- реакцию дубления: это частный вид реакции поперечного сшивания, где субстратом является коллаген, обычно в форме кожи, порошка или жидкости;
- реакцию прививки: реакция конденсации между полимером или полимерной поверхностью, имеющими карбоксильные, аминные, спиртовые или тиольные функциональные группы, и химическим соединением, приводящая к образованию одной или более молекул воды;
- реакцию отверждения: реакции поперечного сшивания в различных полимерных цепях, приводящие к образованию амидных ковалентных связей, сложных эфиров или сложных тиоэфиров.
Вышеупомянутые реакции конденсации являются основой процессов синтеза всех биологически важных макромолекул (полиамидов, белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот), а также производства широкого спектра фармацевтических препаратов, полимеров и волокон.
Реакции конденсации не являются спонтанными, поэтому необходимы стадии активации для образования целевого продукта. Конденсация обычно происходит между «активированной» карбоновой кислотой, т.е. карбоновой кислотой, достигшей переходного состояния, в результате чего необходимо минимальное количество дополнительной энергии для получения продуктов, таких как, например, ацилхлориды, смешанные ангидриды или активированные сложные эфиры, и амином, спиртом или тиолом. Это может быть достигнуто путем нагревания до температуры выше 180°С или в мягких условиях реакции, например, при температуре от 25 до 50°С в присутствии «активирующего» химического реагента, понижающего уровень энергии активации, то есть, энергию, которая должна быть введена в систему для того, чтобы все реагирующие молекулы достигли переходного состояния. В реакциях этого типа обычно используются карбодиимиды, поскольку в присутствии карбоновой кислоты они образуют активные промежуточные соединения, которые в присутствии амина, спирта или тиола позволяют получить соответствующий амид, сложный эфир или сложный тиоэфир [A. El-Faham, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602]. Дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) является одним из наиболее часто используемых карбодиимидов; однако он требует использования органических растворителей и приводит к образованию токсичного побочного продукта, который необходимо удалять в конце реакции.
В качестве альтернативы в воде можно использовать 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (ЭДК); однако для его эффективности необходимо использование эквимолярных или больших количеств N-гидроксисукцинимида (НГС). Кроме того, ЭДК имеет низкую стабильность, его следует хранить при низкой температуре (около минус 20°С), и он является очень дорогостоящим. Несмотря на вышеуказанные недостатки, ЭДК остается одним из наиболее часто используемых реагентов для синтеза полиаминокислот и других ценных фармацевтических препаратов, а также для поперечной сшивки коллагена, реконструкции сухожилий, производства гидрогеля, белкового синтеза и т.д. [D.V. Shepherd, et al., APL Mater. 2015, 3, 1-13, US 9040665 B2, US 2012/0009223 А1].
Неиспользуемый альтернативный вариант относится к применению производных 2-галоген-4,6-диалкокси-1,3,5-триазинов и, в частности, их четвертичных аммониевых солей, в качестве альтернативы карбодиимидам, как описано в итальянской патентной заявке VE 2014A00071, 102014902319159.
В литературе описан только один пример применения 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазина с образованием 2-ацилокси-1,3,5-триазина, но он относится к совершенно не связанной области применения, а именно, к синтезу ангидридов, а не к конденсации, поперечному сшиванию, дублению, прививке и отверждению для получения соединений, полимеров, коллагена и высокостабилизированной кожи [Kaminski et. al Synth. Commun. 2004, 34, 3349-3358]. Kaminski et al. сравнивают активность 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (ХДМТ) с 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазином (ММТ) и приводят (см. данные в таблице 1 на стр. 3354-3355) четыре примера (4а, 4b, 4h, 4i), в которых используются два реагента в присутствии N-метилморфолина для синтеза симметричных ангидридов. Результаты, представленные в таблице 1, ясно показывают, что для представленной заявки ХДМТ и ММТ дают сопоставимые результаты, но ММТ требует вдвое больше аминного реагента для образования связывающего агента, поэтому его использование экономически нецелесообразно.
Более того, данные, представленные в статье Kaminski, совершенно недостоверны и вводят в заблуждение даже экспертов. Фактически, согласно сведениям из публикации Kaminsky, альтернативное применение ММТ вместо ХДМТ для получения ангидридов, по-видимому, не рекомендуется, в свете чего является неожиданным применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов для стабилизации коллагена, где, как показано ниже, ММТ показывает большую эффективность, чем ХДМТ.
Действительно, 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазин, который является предметом настоящего изобретения, известен в течение очень долгого времени, так как во французской патентной заявке FR 1336619 (1964) описан способ его синтеза, с небольшим комментарием о применении таких соединений в качестве противораковых агентов или средств для борьбы с вредителями, но без каких-либо намеков на их возможное применение в связи с обработкой коллагена. Следовательно, предложенное в настоящем документе применение 2,4-дихлор-6-метокси-1,3,5-триазина относится к совершенно иной области техники, чем описанная в этом документе уровня техники. Более того, весьма примечательно, что способ синтеза производных 1,3,5-триазина, описанный в FR 1336619, в настоящее время не применяется из-за очень высоких ограничений в отношении растворителей, используемых в описанном процессе, например бензола, который является канцерогенным, и общего выхода, являющегося довольно скромным (около 45%).
В международной патентной заявке WO 2015/044971 и публикации Kunishima et al. в Tetrahedron, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1999, 55: 13159-13170, раскрыто применение 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида (DMTMM) соответственно в качестве дубильного агента в процессе дубления кожи и в качестве конденсирующего агента, приводящего к образованию амидов и сложных эфиров. Несмотря на то, что DMTMM и соединение по настоящему изобретению имеют одинаковые или эквивалентные заместители, т.е. DMTMM имеет две алкоксигруппы и одну четвертичную аммониевую группу, тогда как 2,4-дизамещенные-6-замещенные-1,3,5-триазины имеют одну алкоксигруппу и две четвертичные аммониевые соли или два атома галогена, это не означает, что активность и применимость двух разных классов соединений должны быть сопоставимыми, и, кроме того, возможность замены 2-хлор-4,6-дизамещенных-1,35-триазинов на 2,4-дигалоген-6-замещенные-1,3,5-триазины никаким образом не должна рассматриваться как очевидная для специалиста в данной области техники.
Фактически, из набора данных, полученных из экспериментов, проведенных заявителем, можно видеть, что 2,4-дихлор-6-замещенные-1,3,5-триазины оказались значительно более реакционноспособными, чем соответствующие 2-хлор-4,6-диалкокси-1,3,5-триазины.
Например, сравнивали активность 2,4-(6-метокси-1,3,5-триазин-2,4-ил)бис-метилморфолина дихлорида (ММТММ) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина хлорида (DMTMM) в конденсации бензойной кислоты и фенилэтиламина в метаноле в течение 15 минут при комнатной температуре (см. схему реакции ниже).
Реакции проводили, как указано в таблице 1.
Согласно литературным данным, для активации каждого эквивалента кислоты необходим один эквивалент DMTMM. Принимая во внимание значения выходов, полученных в опыте 2, приведенных в таблице 1, при соотношении субстрат:конденсирующий агент равном 1:0,5, и учитывая, что в нескольких случаях (представлены только два случая) выход амида (N-фенилэтилбензамида) превышает 50%, очевидно, что замена одного алкокси заместителя на триазин дает результаты, которые являются неочевидными и не могут быть получены из предшествующего уровня техники. Фактически, в этой области применения ММТММ значительно более активен, чем DMTMM.
Поэтому на сегодняшний день в промышленной и исследовательской области остро ощущается необходимость в инновационных конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих, отверждающих агентах, которые являются простыми в использовании и не вызывают трудностей при очистке после завершения реакции.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве инновационных конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов для получения ценных соединений, таких как лекарственные средства, синтетические или природные полимеры, целлюлозы, коллаген или высокостабилизированная кожа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом изобретения является применение 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих, отверждающих агентов для получения амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, коллагена и стабилизированной кожи, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), синтетических и природных полимеров.
В настоящее время не существует исследований или применений, касающихся применения этого класса соединений в качестве конденсирующих, поперечно-сшивающих, дубильных, прививающих и отверждающих агентов.
Эти соединения легко синтезировать и использовать, они являются стабильными в течение долгого времени (также в течение нескольких месяцев в растворе) по сравнению с альтернативными реагентами, известными и используемыми с той же целью в предшествующем уровне техники. Применение соединений согласно изобретению также уменьшает воздействие самого процесса на окружающую среду, ограничивая количество растворителей и реагентов, время, необходимое для их получения и применения.
Конденсирующие, прививающие, дубильные, поперечно-сшивающие, отверждающие агенты, применяемые согласно изобретению, представляют собой 2,4-дигалоген-6-замещенные-1,3,5-триазины общей формулы I,
и их производные, где:
1
2
R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из алкильной, линейной или разветвленной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой соли, или О, Br и F.
3
R выбран из группы, состоящей из (С1-С4) алкокси, (С6-С8) арилокси и замещенного NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой (C1-С4) алкил или (С6-С8) арил;
3
3
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R представляет собой (С1-С4) алкокси и, в частности, представляет собой ОСН, ОСНСН, ОСН(СН), ОСНСНСН, ОСНСНСНСН.
3
3
3
2
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют соединение общей формулы I, где R представляет собой замещенный третичный амин, в котором аминные заместители R' и R'' независимо представляют собой (С1-С4) алкил или (С6-С8) арил, поэтому в этом варианте осуществления R представляет собой N(СН),
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
6
5
2
N(CHCH), N[CH(CH)], N(СНСНСНСН) и N(CH).
3
6
5
2
6
5
2
6
4
3
В третьем предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют соединение общей формулы I, где R представляет собой (С6-С8) арилокси и, в частности, представляет собой ОСН, ОСНСН, ОСНСНСН.
1
2
В четвертом предпочтительном варианте осуществления R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из линейной или разветвленной алкильной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой соли.
1
2
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R и R независимо выбраны из О, Br и F.
1
2
1
2
Согласно исследованиям заявителя при наличии Cl, Br и F в R или R в реакция конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения необходимо присутствие одного или более эквивалентов линейного или разветвленного, арильного или гетероциклического третичного амина. Третичные амины применяют в сочетании с реагентом I в случае, когда R и R выбраны из О, Br и F, что приводит к образованию 2,4-диаммониевых производных 2,4-дигалоген-6-замещенного-1,3,5-триазина, который является активирующим агентом для реакции конденсации.
Применение третичных аминов является особенно предпочтительным в этой области применения, поскольку они не мешают протеканию реакций конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, которые могут проводиться только с первичным или вторичным амином согласно следующей схеме:
5
R представляет собой Н, алкил, арил и т.д.
6
R представляет собой Н, алкил, арил и т.д.
Следовательно, согласно изобретению в особенно предпочтительном варианте осуществления предложено применение производных 2,4-дигалоген-6-замещенного-1,3,5-триазина общей формулы II
где
1
2
R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из линейной или разветвленной алкильной, арильной или гетероциклической четвертичной аммониевой группы, Y представляет собой противоион, имеющий заряд n/a от 1 до 4, а составляет от 2 до 4, и n составляет от 2 до 4; Y представляет собой противоион, выбранный из Cl, Br и F.
3
R выбран из группы, состоящей из (С1-С4) алкокси, (С6-С8) арилокси и замещенного амина NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой (С1-С4) алкил или (С6-С8) арил;
Согласно описанному в настоящем документе изобретению, способ применения 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных включает следующие стадии:
- взаимодействие реагента, имеющего карбоксильные группы, с одним или более первичными или вторичными аминами, спиртами или тиолами в одну стадию в растворителе в присутствии, в зависимости от типа конкретной реакции, например, конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, соответствующего конденсирующего, поперечно-сшивающего, дубильного, прививающего и отверждающего агента I, как то, что описан выше;
- остановка реакции путем добавления воды и выделение продукта в соответствии со стандартными методиками, известными специалисту в данной области техники.
Растворитель выбран из группы, состоящей из алифатического простого эфира, галогената, спирта, кетона, сложного эфира, ароматического или алифатического углеводорода, амида, карбоната, ДМСО (диметилсульфоксида), воды.
В частности, вышеуказанный способ для различных типов реакций представляет собой:
- Реакцию конденсации: реакция между 1 эквивалентом соединения карбоновой кислоты и 1-3 эквивалентами первичного или вторичного амина, спирта или тиола в органическом растворителе или воде в присутствии от 1 до 3 эквивалентов конденсирующего агента I, как тот, что описан выше. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 15 минут до 6 часов. Реакция протекает очень быстро, и процедуры очистки очень упрощены по сравнению с предшествующим уровнем техники (примеры 9 и 10).
- Реакцию поперечного сшивания: в этом случае реакция поперечного сшивания происходит между карбоксильными группами и первичными или вторичными аминогруппами, спиртовыми или тиольными группами, присутствующими в одной и той же матрице, в органическом растворителе или воде, в присутствии от 1 до 20 мас. % поперечно-сшивающего агента. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе в зависимости от природы обрабатываемой матрицы. Под «гомогенной фазой» в настоящем описании подразумевается реакция, в которой в одной и той же стадии присутствуют все реагенты; под выражением «гетерогенная фаза» подразумевается реакция, в которой реагенты присутствуют в разных фазах. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 15 минут до 6 часов (примеры 3 и 4).
- Реакцию дубления представляет собой частный пример реакции поперечного сшивания. Коллаген в форме порошка, кожи или жидкости диспергируют в воде и добавляют от 1 до 20 мас. % дубильного агента. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе, так как обрабатываемая органическая матрица может иметь различную природу. Реакцию проводят при переменной температуре от 0 до 40°С в течение от 15 минут до 48 часов (примеры 1-2).
Эффективность степени поперечного сшивания, полученной под воздействием 2,4-дигалоген-6-замещенных-1,3,5-триазинов и их производных согласно изобретению, измеряют с помощью ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии); повышение Tg (температуры стеклования) в сравнении с непоперечносшитым природным коллагеном (Tg равна от 60 до 65°С) указывает на увеличение степени поперечного сшивания. Во всех случаях образцы коллагена, обработанные согласно изобретению, имеют значения Tg выше чем 80°С, и, в частности, от 80 до 100°С.
На сегодняшний день не существует доступных дубильных агентов, которые могли бы обеспечить значения Tg, сопоставимые с солями хрома (около 100°С), которые используются для производства более 85% дубленой кожи в мире, хотя хром (III) является тяжелым металлом, образующим канцерогенный хром (VI) и оказывающим значительное воздействие на окружающую среду из-за образования больших количеств осадка, который необходимо утилизировать.
Значения Tg, полученные согласно изобретению, описанному в настоящем документе, для производных I представляют большую ценность и являются новыми при производстве кожи и в стабилизации коллагена в целом. Кроме того, поскольку эти реагенты не оставляют никаких следов в конечном продукте, то они позволяют получать высокостабилизированные, нетоксичные, полностью не содержащие металлов кожу и коллаген.
- Реакцию прививки: реакция между полимером, имеющим карбоксильные группы, первичными или вторичными аминами, спиртом или тиолом (в растворе или твердом веществе), диспергированных в растворителе или воде, и одной или более карбоновыми кислотами, первичными или вторичными аминами, спиртами, тиолами с переменной стехиометрией в зависимости от природы обрабатываемой матрицы. К этой смеси добавляют от 0,1 до 3 эквивалентов прививающего агента I к молям кислоты, первичных или вторичных аминов, спирта, тиола. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе, так как обрабатываемая матрица может иметь различную природу. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 1 до 48 часов. Карбоновые кислоты, первичные или вторичные амины, спирты и тиолы могут быть выбраны для придания конечным полимерам определенных свойств, таких как противогрибковые, противорастительные, противоплесневые свойства (примеры 7 и 8). Процедура прививки по настоящему изобретению позволяет модифицировать свойства полимеров простым способом с высоким выходом, и вносить усовершенствования в предшествующий уровень техники.
- Реакцию отверждения: реакция между полимером, имеющим больше карбоксильных групп, и одним или более полимерами, имеющими больше первичных или вторичных аминогрупп, спиртовых, тиольных, в стехиометрии, зависящей от природы обрабатываемых полимеров. К этой смеси добавляют от 0,1 до 3 эквивалентов отверждающего агента I к молям кислоты, первичного или вторичного амина, спирта, тиола. В этом случае реакция может происходить в гомогенной или гетерогенной фазе в зависимости от природы обрабатываемой полимерной матрицы. Реакцию проводят при температуре от 0 до 70°С в течение от 15 минут до 48 часов (примеры 5 и 6).
1
2
В реакциях конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения в присутствии I в конкретном варианте осуществления, где R такой же как R и представляет собой О, Br или F, конденсирующий реагент I применяют в комбинации с одним или более третичными аминами, которые могут быть добавлены в реакционную смесь одновременно или последовательно, с получением соединений общей формулы II. В качестве альтернативы, реагенты I и третичные амины могут быть предварительно смешаны в растворителе или воде при температуре от 0 до 50°С в течение от 15 минут до 1 часа, чтобы затем использовать в реакции.
1
2
На основании результатов, полученных для реакций конденсации, поперечного сшивания, дубления, прививки и отверждения, очевидно, что совместное применение реагентов I, где R такой же как R и представляет собой Cl, Br или F, и третичного амина согласно изобретению (см. примеры):
2
3
(i) обеспечивает превращения, производительности и характеристики равные или более высокие, чем те, которые получены с использованием реагента I, в котором R и R не являются галогеном;
(ii) может быть проведено в присутствии различных третичных аминов, и, соответственно, в зависимости от области применения специалист может выбрать тот третичный амин, который доступен по наиболее выгодной рыночной цене;
(iii) не имеет проблемы с активностью, связанной с природой растворителя.
Эффективность способа согласно изобретению была проверена в различных реакциях конденсации между карбоновой кислотой и амином, спиртом или тиолом, как подробно описано в примерах в экспериментальной части описания.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Изобретение будет далее описано с конкретной ссылкой на некоторые неограничивающие примеры.
3
3
1
2
Пример 1. Дубление коллагена в присутствии производного I, где R представляет собой ОСН, R такой же как R и представляет собой N-этилморфолин.
В химическом стакане, снабженном магнитной мешалкой, 250 мг коллагена в виде порошка суспендировали в 20 мл воды и 31 мг (0,075 ммоль) I. Через 4 часа при комнатной температуре суспензию фильтровали и анализировали коллаген с помощью ДСК (Tg равна 84°С).
3
3
1
2
Пример 2. Дубление коллагена в присутствии I, где R представляете собой ОСН, R такой же как R и представляет собой Cl и N-метилморфолина.
В химическом стакане, снабженном магнитной мешалкой, 250 мг порошка коллагена суспендировали в 20 мл воды, от 12 до 50 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) I и от 7,6 до 35,4 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) N-метилморфолина. Через 4 часа при комнатной температуре суспензию фильтровали и анализировали коллаген с помощью ДСК с получением Tg равной от 82 до 90°С при различном числе молей используемых реагентов.
3
3
1
2
Пример 3. Поперечное сшивание КМЦ в присутствии I, где R представляет собюой ОСН, R такой же как R и представляет собой N-метилморфолин.
-1
В бутыли, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, растворяли 280 мг КМЦ (степень карбоксилирования с равная 0,7) в 25 мл воды и 20 мг (0,05 ммоль) I. Через 24 часа при комнатной температуре КМЦ фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии: 3200, 1750-1735, 1602, 1020 см.
3
3
1
2
Пример 4. Поперечное сшивание КМЦ в присутствии I, где R представляет собой ОСН, R такой же как R и представляет собой С1 и N-этилморфолина.
В бутыль, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, добавляли 280 мг КМЦ (с равная 0,7), 25 мл воды, от 12 до 50 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) I и от 8,6 до 40,3 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) N-этилморфолина. Через 24 часа КМЦ фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии.
3
2
3
2
1
2
Пример 5. Отверждение КМЦ/хитозана в присутствии I, где R представляет собой N(СНСН), R такой же как R и представляет собой N-метилпирролидин.
-1
В бутыль, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, вносили 50 мл воды, 1 г КМЦ (с равная 0,7), 250 мг хитозана и 50 мг (0,13 ммоль) I. Через 24 часа продукт фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии: 3200-3000, 1750-1735, 1602, 1020, 890 см.
3
2
3
2
1
2
Пример 6. Отверждение КМЦ/хитозана в присутствии I, где R представляет собой N(CHCH), R такой же как R и представляет собой О и N-метилпирролидина.
В бутыль, содержимое которой перемешивалось магнитной мешалкой, добавляли 50 мл воды, 1 г КМЦ=0,7, 250 мг хитозана, от 13,5 до 63 мг (от 0,075 до 0,35 ммоль) I и от 6,3 до 30,0 мг (0,075-0,35 ммоль) N-метилпирролидина. Через 24 часа продукт фильтровали, промывали и подвергали анализу с помощью ИК-Фурье спектроскопии.
3
3
1
2
Пример 7. Прививка таурина к полиакриловой кислоте в присутствии I, где Rпредставляет собой ОСН, R такой же как R и представляет собой N-триметиламмоний.
1
-1
В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 600 мг полиакриловой кислоты, 500 мг таурина (3,8 ммоль), 15 мл воды и 630 мг (2,1 ммоль) I. Через 24 часа полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали, сушили и подвергали анализу с помощью ЯМР. Н NMR (300 МГц, ДМСО D6, млн) δ: 4,36 (1H, s), 4,23 (2Н, s).
3
3
1
2
Пример 8. Прививка таурина к полиакриловой кислоте в присутствии I, где Rпредставляет собой ОСН, R такой же как R и представляет собой Cl и N-триметиламмония.
В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 600 мг полиакриловой кислоты, 500 мг таурина (3,8 ммоль), 15 мл воды, от 270 до 450 мг (от 1,5 до 2,5 ммоль) I и от 89,0 до 147,5 мг (от 1,5 до 2,5 ммоль) N-триметиламина. Через 24 часа полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали, сушили и подвергали анализу с помощью ЯМР.
3
3
1
2
Пример 9. Конденсация бензойной кислоты в присутствии I, где R представляет собой ОСН, R такой же как R ип представляет собой N-триметиламмоний.
2
3
4
1
-1
В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 146 мг (1,2 ммоль) фенилэтиламина, 147 мг (1,2 ммоль) бензойной кислоты, 6 мл метанола и 230 мг (0,6 ммоль) I. Через 3 часа при температуре от 0 до 50°С растворитель удаляли и твердый остаток растворяли в диэтиловом эфире (30 мл), промывали водным раствором NaCO, затем 1Н. раствором HCl, обезвоживали с помощью MgSO и фильтровывали. Раствор обезвоживали с получением белого твердого вещества (выход 92%, чистота 95%). H ЯМР (300 МГц, CDCl3, млн) δ: 7,8-7,2 (10Н, m), 6,20 (1H, s broad), 3,71 (2Н, q), 2,95 (2Н, t).
3
3
1
2
Пример 10. Конденсация бензойной кислоты и фенилэтиламина в присутствии I, где R представляет собой ОСН, R такой же как R и представляет собой Cl и N-метилморфолина.
В бутыль, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 146 мг (1,2 ммоль) фенилэтиламина, 147 мг (1,2 ммоль) бензойной кислоты, 4 мл метанола, от 108 до 180 мг (от 0,6 до 1,0 ммоль) I и от 60,6 до 101,5 мг (от 0,6 до 1,0 ммоль) N-метилморфолина. Через 1 час реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 9 (выход 95%, чистота 93%).