Синтез новых бифункциональных двуядерных изоксазолсодержащих молекулярных систем

УДК 547.057-7/.8

Л. А. Шумилова, М. К. Корсаков, М. В. Дорогов, М. В. Блюмина

Синтез новых бифункциональных двуядерных изоксазолсодержащих молекулярных систем

Разработан метод синтеза новых двуядерных изоксазолсодержащих молекулярных систем, содержащих одновременно две функциональные группы - карбоксамидную и сульфониламидную. Изучены особенности реакции сульфонилхлориро-вания этих систем.

Ключевые слова: Изоксазолы, сульфонилхлорирование, электрофильное замещение, сульфониламиды, карбоксамиды, изоксазол карбоновые кислоты, циклоконденсация, нуклеофильное замещение, амидирование, конденсация Кляйзена, 1,3-дикетоны, бифункциональные системы.

L. A. Shumilova, M. K. Korsakov, M. V. Dorogov, M. V. Bljumina

Preparation of new dual-ring bifunctional substances comprising isoxazole moiety

We have developed a method to prepare the new substances comprising isoxazole ring and two functional groups - carboxamide and sulfonyl amide. Sulfonyl chlorination reaction of these systems was also studied.

Keywords: isoxazole, sulfonyl chlorination, electrophilic substitution, sulfonyl amide, carboxamide, isoxazolecarboxylic acid, cyclocondensation, nucleophilic substitution, amidation, claisen condensation, 1,3-diketones, a bifunctional system

Для поиска новых биоактивных веществ был разработан метод получения бифункциональных двуядерных изоксазолсодержащих соединений путем многостадийного синтеза карбоксамидного структурного блока, с последующей его трансформацией в целевые сульфониламиды.

Методом сложноэфирной конденсации с ди-метилоксалатом в присутствии гидрида натрия из ряда ацетиларенов и ацетилгетериленов 1 были получены соответствующие дикарбонильные соединения 2 (схема 1). При их взаимодействии с солянокислым гидроксиламином были синтезированы метиловые эфиры 3-изоксазолкарбоновой кислоты 3. Циклоконденсация в данном случае приводит к образованию изоксазольного цикла in situ, благодаря кислотному катализу высвобождающимся хлороводородом.

Несмотря на несимметричность исходного ам-бидентного субстрата, реакция региоспецифична. Объяснение этого факта, по-видимому, заключается в сильном электроноакцепторном влиянии на электрофильный центр карбоксильной группы. Второй электрофильный центр связан с арилом,

которые не склонны к значительным электроноак-цепторным эффектам и обычно взаимодействуют с остальной частью молекулы по механизму п-сопряжения или реализуют слабую поляризацию п-системы. Таким образом, реакционный центр при карбоксильной группе должен быть более ре-акционноспособным при взаимодействии с нук-леофилом, что и наблюдается. Кроме того, в результате стабилизации енольной формы реакционного центра при фениле увеличивается реакционная способность электрофильного центра при карбоксамидной группе.

Расположение связи N-O в изоксазольном цикле было подтверждено методом термической рециклизации изоксазолкарбоновых кислот 4, полученных щелочным гидролизом соответствующих эфиров 3. Из изоксазолкарбоновых кислот 4 были получены соответствующие кар-боксамидные производные 5, 6. Синтез амидов проводили in situ из хлорангидридов, образованных под действием тионилхлорида, с последующим амидированием алифатическими аминами в присутствии пиридина.

© Шумилова Л. А., Корсаков М. К., Дорогов М. В., Блюмина М. В., 2013

/

O

х

R1 CHj

R1

O

O

Л

ri^A

Г

1a,b

Оч,

CH3

2a,b

O

3a,b

ГОн

O

4a,b

1-4: a - R1 = * > b - R1 = ^ ОН^уК *

Схема 1

Функционализацию полученных соединений 5, 6 осуществляли введением хлорсульфонильной группы реакцией сульфохлорирования в избытке хлорсульфоновой кислоты в присутствии тионил-хлорида для смещения равновесия реакции.

Положение электрофильного замещения в дву-ядерной ароматической системе соединений 5, 6 определяется взаимным влиянием электроноак-цепнорного изоксазолкарбоксамидного фрагмента и связанного с ним электрононасыщенных фе-нильного цикла. Было установлено, что изоксазол, несмотря на электроноакцепторный характер,

проявляет себя как пара-ориентант. Очевидно, это связано со стабилизацией о-комплекса в пара-положении к изоксазолу, за счет образования резонансной структуры с локализацией положительного заряда на атоме кислорода. Так, реги-оспецифично были получены сульфонилхлориды 7, 9, а на их основе - комбинаторные ряды суль-фонамидных структурных аналогов 8а-с, 10а-с с рядом аминов разнообразного строения (схемы 2, 3). Строение соединений 7, 8 было подтверждено методом спектроскопии ЯМР.

R2 о

R3 N-Ü R3 // О

О

8 a-c

N

N

8: R2R3 =

(a);

N

О

(b);

(c).

OMe

Схема 2

В случае, когда пара-положение к изоксазолу недоступно для замещения, положение электро-фильной атаки определяется совокупностью ориентирующего влияния заместителя в этом положении и электроноакцепторных свойств изокса-золкарбоксамидного фрагмента. При сульфохло-

рировании соединений 6 были региоспецифично получены продукты замещения в орто-положение к метоксигруппе 9 (схема 3). Их строение подтверждено наличием на ЯМР 1Н-спектрах 9 сигналов АВХсистемы взаимодействия протонов.

О

N

N

О

5

О

О

6

5

7

N

N

10: RR = \ / (a);

N

O

(b);

(c).

OMe

Схема 3

Эксперементальная часть

Чистоту полученных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol 254 UV с использованием в зависимости от объектов различные элюенты.

ЖХ-МС анализ проводили на приборе AрpliedBiosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см * 2 мм).

Спектры 1Н ЯМР растворов образцов в ДМСО-D6 и CDC13 записаны на спектрометре «Bruker MSL-300». Спектры 13С ЯМР и двухмерные корреляционные 1Н-1Н ЯМР NOESY растворов образцов в ДМС0-06 и CDC13 записаны на приборе Varian XL-400.

Элементный анализ был выполнен в Лаборатории органического микроанализа ИОХ РАН.

Температуры плавления определены с помощью прибора BuchiMeltingPoint M-560.

Соединения 2-6 были синтезированы по известным методикам [1, 2, 3].

Общая методика синтеза сульфонилхлоридов 7, 9.К охлажденной в ледяной бане смеси 0,10 моль хлорсульфоновой кислоты и 0,01 моль тио-нилхлорида при интенсивном перемешивании порциями прибавляют 0,01 моль соответствующего карбоксамида 5, 6. Смесь выдерживают при охлаждении до полного растворения осадка, затем нагревают при 60 °С в течение 1 ч. Затем выливают ее в смесь льда с 52 мл хлороформа. Органический слой отделяют, промывают 78 мл 5 %

раствора соды, сушат сульфатом натрия. Раствор флеш-хроматографируют на силикогеле, растворитель упаривают. Получают масло, кристаллизующееся при трении.

4-[3-(пирролидин-1-карбонил)-изоксазол-5-ил]-бензол сульфонилхлорид7.

Выход 78 %, белые кристаллы, т. пл. 187189 °С. Найдено, %: С 49.30; Н 3.85; N 8.26; S 9.43. С14Ш3QN2O4S. Вычислено, %: С 49.34; Н 3.85; N 8.22; S 9.41. 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. У, Гц): 1.98 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.65 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.89 (2Н, м, СН2N пирролидина); 7.13 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 8.00 (1Н, д, У=8.5, Н-2 Аг); 8.14 (1Н, д, У=8.5, Н-2 Ar). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (1отн %): 340 [M]+ (5), 144 (7), 114 (7), 98 (31), 70 (100), 56 (76).

2-метокси-5- [3-(пирролидин-1-карбонил)изоксазол-5-ил]-бензол сульфонил-хлорид 9.

Выход 77 %, белые кристаллы, т. пл. 80-85 °С Найдено, %: С 48.50; Н 4.08; N 7.59; S 8.66 С15Н15QN2O5S. Вычислено, %: С 48.59; Н 4.08 N 7.55; S 8.65. 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (У, Гц) 1.85 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.53 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.75 (2Н, м, СН2N пирролидина); 4.00 (3Н, с, ОСН3); 6.81 (1Н, с, Н-4 изоксазола), 7.15 (1Н, д, У=8.5, Н-5 Аг ); 7.97 (1Н, дд, Л= 1.1, У2=8.5, Н-6 Аг); 8.24 (2Н, д, У=1.1, Н-2 Аг). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (I отн %): 370 [M]+ (7), 335 (2), 237 (15), 115 (16), 98 (45), 70 (96), 56 (68).

Общая методика синтеза сульфонамидов 8а-с, 10а-с.

К смеси 0,001 моль сульфонилхлорида 7, 9 и 0,002 моль пиридина в 5 мл ацетонитрилаприба-ляют 0,001 моль соответствующего амина (пирро-лидин [а], морфолин [Ь], 4-метокси-фениламин [с]). Реакционную смесь перемешивают при 60 °С в течение 1 ч. Добавляют 5 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают. Продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле элюированием смесью этилацетат-петролейный эфир 50:50. После упаривания растворителя получают кристаллы 8а-с, 10а-с.

{5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-изоксазол-3-ил}-пирролидин-1-ил-метанон 8а.

Выход 74 %, белые кристаллы, т. пл. 190192 °С. Найдено, %: С 57.49; Н 5.64; N 11.25; S 8.56. С18Н21N3O4S. Вычислено, %: С 57.59; Н 5.64; N 11.19; S 8.54. 1Н ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. У, Гц): 1.66 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 1.89 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.18 (4Н, м, СН2N пирролидина); 3.52 (2Н, м, СН2N пирролидина);

3.71 (2Н, м, 2СН2N пирролидина); 7.53 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.96 (2Н, д, У=8.2, 2-Н, Н-6 Лг); 8.18 (2Н, д, У=8.2, Н-3,5 Аг). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (1отн %): 375 [М]+ (10), 240 (13), 115 (8), 76 (11), 70 (100), 42 (93), 39 (19).

{5-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-изоксазол-3-ил}-пирролидин-1-ил-метанон 8Ь.

Выход 78 %, белые кристаллы, т. пл. 187189 °С. Найдено, %: С 55.20; Н 5.41; N 10.79; S 8.21. С18Н21N3O5S. Вычислено, %: С 55.23; Н 5.41; N 10.73; S 8.19. 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (У, Гц): 1.90 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 2.92 (4Н, м, 2СН2Шорфолина); 3.52 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.63 (4Н, м, СН2О морфолина);

3.72 (2Н, м, 2СН2N пирролидина); 7.56 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.90 (2Н, д, У=8.5, Н-2, 6 Лг); 8.22 (2Н, д, У=8.5, Н-3,5 Аг). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (1отн %): 391 [М]+ (8), 240 (8), 98 (20), 86 (40), 70 (53), 56 (100), 42 (28).

^(4-метокси-фенил)-4-[3-(пирролидин-1-карбонил)-изоксазол-5-ил]-бензол сульфони-ламид 8с.

Выход 77 %, белые кристаллы, т. пл. 167169 °С. Найдено, %: С 58.89; Н 4.96; N 9.88; S 7.51. С21Н21N3O5S. Вычислено, %: С 59.00; Н 4.95; N 9.83; S 7.50. 1Н ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (У, Гц): 1.88 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.51 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.66 (3Н, с, ОСН3); 3.69 (2Н, м, СН2N пирролидина); 6.81 (2Н, д, У=8.5, Н-2,6 Аг2); 6.98 (2Н, д, У=8.5, Н-3,5 Лг2); 7.45 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.8 (2Н, д, У=8.5, 2,

Н-6 Аг1); 8.09 (2Н, д, У=8.5, Н-3,5 Аг1); 10.04 (1Н, с, NН). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (1отн %): 427 [М]+ (3), 123 (9), 122 (100), 95 (15), 70 (9), 56 (19), 42 (16).

{5- [4-Метокси-3-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-изоксазол-3-ил}-пирролидин-1-ил-метанон 10a.

Выход 78 %, белые кристаллы, т. пл. 190195 °С. Найдено, %: С 56.19; Н 5.72; N 10.42; 8 7.92. С19Н23N3O5S. Вычислено, %: С 56.28; Н 5.72; N 10.36; S 7.91. 1Н ЯМР (ДМСО-D6) 5, м. д. (У, Гц): 1.76 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 1.89 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.27 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.51 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.69 (2Н, м, СН2N пирролидина); 3.99 (3Н, с, ОСН3 ); 7.32 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.45 (1Н, д, У=7.5, Н-6 Аг); 8.2 (1Н, д, У=7.5, Н-5 Аг); 8.22 (1Н, с, Н-2 Аг). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (1отн %): 405 [М]+ (4), 98 (43), 70 (100), 59 (48).

{5-[4-Метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-изоксазол-3-ил}-пирролидин-1-ил-метанон 10Ь.

Выход 79 %, белые кристаллы, т. пл. 205208 °С. Найдено, %: С 54.07; Н 5.72; N 10.42; S 7.92. С19Н23N3O5S. Вычислено, %: С 56.28; Н 5.72; N 10.36; S 7.91. 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (У, Гц): 1.89 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.13 (4Н, м, 2СН2N пирролидина), 3.51 (2Н, м, СН2О морфолина); 3.6 (4Н, м, СН2^ СН2О морфоли-на); 3.7 (2Н, м, 2СН2N морфолина); 3,99 (3Н, с, ОСН3); 7.34 (1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.46 (2Н, д, У=8.5, Н-2 Аг); 8.2 (1Н, с, Н-6 Аг); 8.23 (1Н, д, У=8.5, Н-5 Аг); 9.03 (1Н, с, NН). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), т^ (1отн %): 421 [М]+ (5), 98 (34), 86 (36), 70 (45), 59 (61).

2-Метокси-^(4-метокси-фенил)-5- [3-(пирролидин-1-карбонил)-изоксазол-5-ил]-бензолсульфонамид 10^

Выход 76 %, розовые кристаллы, т. пл. 125128 °С. Найдено, %: С 57.69; Н 5.07; N 9.23; S 7.02. С22Н23N3O6S. Вычислено, %: С 57.76; Н 5.07; N 9.18; S 7.01. 1Н ЯМР (ДМСО^6) 5, м. д. (У, Гц): 1.88 (4Н, м, 2СН2 пирролидина); 3.49 (4Н, м, 2СН2N пирролидина); 4.38 (6Н, с, 2 ОСН3); 3.99 (2Н, м, СН2N пирролидина); 6.77 (2Н, д, У=8.9, Н-2 Аг2 ); 7.00 (2Н, д, У=8.9, Н-4,5 Аг2); 7.25(1Н, с, Н-4 изоксазола); 7.33 (1Н, д, 1=8.5, 6-Н Аг1); 8.10 (1Н, с, Н-2 Аг1); 8.14 (1Н, д, У=8.5, Н-5 Аг1); 9.8 (с, 1Н, NН). Масс-спектр (ЭУ, 150 эВ), (1отн %): 457 [М]+ (5), 122 (100), 98 (13), 70 (14), 59 (24).

Библиографический список

1. Chan M.F. et al., The discovery and structure-activity relationships of nonpeptide, low molecular weight antagonists selective for the endothelin ETB receptor [Text] / Chan M.F. et al.// Bioorg Med Chem 6, (1998).

2. Sielecki, T.M., Orally Active Isoxazoline Glycoprotein IIb/IIIa Antagonists with Extended Duration of Action [Text] / Sielecki, T.M. // J Med Chem 42, (1999).

3. Simoni D. etal., Heterocycle-Containing Retinoids [Text] /. Simoni D. etal.// J Med Chem 44, (2001).

Bibliograficheskij spisok

1. Chan M.F. et al., The discovery and structure-activity relationships of nonpeptide, low molecular weight antagonists selective for the endothelin ETB receptor [Text] / Chan M.F. et al.// Bioorg Med Chem 6, (1998).

2. Sielecki, T.M., Orally Active Isoxazoline Glycoprotein IIb/IIIa Antagonists with Extended Duration of Action [Text] / Sielecki, T.M.// J Med Chem 42, (1999).

3. Simoni D. etal., Heterocycle-Containing Retinoids [Text] /. Simoni D. etal.// J Med Chem 44, (2001).