ДВУХСЛОЙНЫЕ ТАБЛЕТКИ ВИТАМИНА B И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
DOUBLE-LAYER VITAMIN B TABLETS AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Родственные заявки
В настоящем патентном документе утверждается, что дата подачи установлена согласно 35 U.S.C. & 119(e) по предварительной заявки на патент США №62/318,667, поданной 1 апреля 2016 года, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники
Композиции для перорального введения и их способы получения описаны. В частности, композиции в форме двухслойных таблеток, включающих витамины В для модифицированной или контролируемой доставки субъекту описаны. Двухслойные мульти-В витаминные таблетки обеспечивают немедленное высвобождение первого набора витаминов В, таких как рибофлавин (В2) и цианокобаламин (В12), с последующим модифицированным высвобождением второго набора витаминов В, таких как фолиевая кислота, биотин, ниацинамид (В3), пиридоксин (В6), пантотеновая кислота (В5), и тиамин (В1), в качестве добавок.
Достаточное потребление витаминов и минералов важно для здоровья и может быть достигнуто с помощью здорового питания. При отсутствии такой диеты диетические добавки могут быть полезными источниками одного или более из этих микроэлементов, которые в противном случае могли бы поступать в количествах менее, чем рекомендуемые. Дополнительные витамины и минералы также могут потребоваться при ухудшении всасывания в желудочно-кишечном тракте, когда имеются чрезмерные потери или повышенные потребности. Например, атрофический гастрит, при котором истончается слизистая оболочка желудка; пернициозная анемия, которая затрудняет всасывание витамина В12 организмом; хирургическое вмешательство, при котором удаляют часть желудка или тонкого кишечника, включая операцию по уменьшению веса; состояния, влияющие на тонкий кишечник, такие как болезнь Крона, глютеиновая болезнь, рост бактерий или паразита; употребление алкоголя; нарушения иммунной системы, такие как базедова болезнь или волчанка; долгосрочное использование восстанавливающих кислотность лекарственных средств, все они способствуют дефициту витамина В и увеличению потребностей в питательных микроэлементах. Последствия дефицита одного или более витаминов или минералов могут быть серьезными.
Кроме того, часто возникают факторы, которые могут способствовать недостаточному всасыванию витаминов и минералов. Например, витамин В12, при введение в форме с высвобождением в определенный период времени, не всасывается надлежащим образом. Витамин В12 должен связываться с внутренним фактором, который должен всасываться организмом. Поскольку внутренний фактор высвобождается только из париетальных клеток, расположенных в стенке желудка, свободный В12 должен быть доступен внутри желудка, чтобы образовать полный комплекс В12-внутренний фактор, необходимый для всасывания. Таким образом, когда В12 оставляется в виде продукта с высвобождением в определенный период времени, это питательное вещество может полностью не высвобождаться в желудке и верхней части двенадцатиперстной кишки, что приводит к неполному всасыванию и растрачиванию питательных веществ.
В продуктах с высвобождением в определенный период времени, имеющихся в настоящее время на рынке, используется большое количество полимеров для достижения профиля высвобождения в определенный период времени. Например, производители использовали гидрофильные гидроколлоидные гелеобразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или пуллулан для приготовления таблеток или капсул с пролонгированным высвобождением. Эти полимеры сначала образуют гель при воздействии водной окружающей средой с низким значением рН, тем самым медленно диффундируя активное лекарственное средство, которое содержится в полимерной матрице. Однако, когда гель входит в окружающую среду с более высоким значением рН, такую как обнаруживается в кишечнике, он растворяется, что приводит к менее контролируемому высвобождению лекарственного средства. Чтобы обеспечить лучшие свойства пролонгированного высвобождения в условиях более высокого значения рН, некоторые фармацевтические производители используют полимеры, которые растворяется только при более высоких значениях рН, такие как акриловые смолы, акриловые латексные дисперсии, целлюлозы ацетат фталат и гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, либо отдельно, либо в сочетании с гидрофильными полимерами.
В общем, эти композиции получают объединением лекарственного средства с тонкоизмельченным порошком гидрофильного полимера или гидрофильными и нерастворимыми в воде полимерами. Эти ингредиенты смешивают и гранулируют с водой или органическим растворителем, и гранулят сушат. Затем сухой гранулят обычно дополнительно смешивают с различными фармацевтическими добавками и прессуют в таблетки.
Хотя эти типы композиций были успешно использованы для изготовления лекарственных форм, которые демонстрируют свойства пролонгированного высвобождения, эти составы обычно не имеют желаемого профиля высвобождения или концентрации лекарственного средства в сыворотке в течение длительного периода времени. Кроме того, наличие полимеров может быть нежелательным при попытке включить в продукт в основном натуральные ингредиенты.
Существует потребность в многослойных препаратах, которые могут доставлять витамины В в форме с высвобождением в определенный период времени в подходящих местах организма с использованием натуральных продуктов в качестве эксципиентов, отдельно или в сочетании с другими подходящими эксципиентами.
Сущность изобретения
Определенные варианты выполнения настоящего изобретения относятся к двухслойной мультиактивной композиции, содержащей первый слой, содержащий базовые дрожжи и первый набор активных компонентов, причем первый слой обеспечивает немедленное высвобождение первого набора активных компонентов в первом положении в желудочно-кишечном тракте; второй слой, содержащий базовые дрожжи и второй набор активных компонентов, причем второй слой обеспечивает модифицированное высвобождение второго набора активных компонентов во втором положении в желудочно-кишечном тракте; где базовые дрожжи из первого слоя способствуют модифицированному высвобождению второго набора активных компонентов из второго слоя; и необязательно, пленочное покрытие, которое покрывает первый слой и второй слой.
Определенные другие варианты выполнения настоящего изобретения относятся к двухслойной мульти-В витаминной композиции, содержащей первый слой, содержащий базовые дрожжи и первый набор витаминов В, содержащий рибофлавин (В2) и цианокобаламин (В12), причем первый слой обеспечивает немедленное высвобождение первого набора витаминов В в первом положении в желудочно-кишечном тракте; второй слой, содержащий базовые дрожжи и второй набор витаминов В, выбранных из группы, состоящей из фолиевой кислоты, биотина, ниацинамида (В3), пиридоксина (В6), пантотеновой кислоты (В5), тиамина (В1) и их комбинаций, причем второй слой обеспечивает модифицированное высвобождение второго набора витаминов В во втором положении в желудочно-кишечном тракте, где базовые дрожжи из первого слоя способствуют модифицированному высвобождению второго набора витаминов В из второго слоя; и необязательно пленочное покрытие, которое покрывает первый слой и второй слой. В двухслойной мульти-В витаминной композиции, базовые дрожжи модулируют профиль растворения фолиевой кислоты из композиции. В двухслойной мульти-В витаминной композиции, модифицированное высвобождение второго набора витаминов В из второго слоя происходит в течение периода времени 8 часов. В двухслойной мульти-В витаминной композиции, композиция предназначена для пероральной доставки и может быть в форме таблетки. В двухслойной мульти-В витаминной композиции, витамины В присутствуют в количествах в интервале от около 0.01 мг до 1000 мг в однократной или дробной дозах. Двухслойная мульти-В витаминная композиция может содержать 1-5 мг В1, 1-10 мг В2, 15-30 мг В3, 5-30 мг В5, 1-5 мг В6, 200-500 мкг фолиевой кислоты, 20-200 мкг биотина, и 1-10 мкг В12. Количество базовых дрожжей в первом слое может быть в интервале около 1-99%. Количество базовых дрожжей во втором слое может быть в интервале около 1-99%. В двухслойной мульти-В витаминной композиции, при гидратации поверхности композиции вязкий гелеобразный слой образуется на поверхности. В двухслойной мульти-В витаминной композиции, первый и второй слои каждый содержит примыкающие по существу плоские слои, которые образуют двухслойную таблетку. Первое положение в желудочно-кишечном тракте может быть выбрано из группы, состоящей из желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника, и толстого кишечника. Второе положение в желудочно-кишечном тракте может быть выбрано из группы, состоящей из желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника и толстого кишечника. Первое и второе расположения в желудочно-кишечном тракте могут быть одинаковыми или различными.
Определенные другие варианты выполнения настоящего изобретения относятся к способу профилактики или лечения дефицита витамина В, содержащему введение двухслойной мульти-В витаминной композиции согласно настоящему изобретению субъекту.
Определенные дополнительные варианты выполнения настоящего изобретения относятся к таблетке с модифицированным высвобождением, содержащей первый слой, содержащий базовые дрожжи и первый набор витаминов В, содержащий рибофлавин (В2) и цианокобаламин (В12), причем первый слой обеспечивает немедленное высвобождение первого набора витаминов В в первом положении в желудочно-кишечном тракте; второй слой, содержащий базовые дрожжи и второй набор витаминов В, выбранных из группы, состоящей из фолиевой кислоты, биотина, ниацинамида (В3), пиридоксина (В6), пантотеновой кислоты (В5), тиамина (В1) и их комбинации, причем второй слой обеспечивает модифицированное высвобождение второго набора витаминов В во втором положении в желудочно-кишечном тракте, где базовые дрожжи из первого слоя способствуют модифицированному высвобождению второго набора витаминов В из второго слоя; и необязательно пленочное покрытие, которое покрывает первый слой и второй слой.
Определенные другие варианты выполнения настоящего изобретения относятся к диетической добавке, содержащей двухслойную мультиактивную композицию, содержащую первый слой, содержащий базовые дрожжи и первый набор активных компонентов, причем первый слой обеспечивает немедленное высвобождение первого набора активных компонентов в первом положении в желудочно-кишечном тракте; второй слой, содержащий базовые дрожжи и второй набор активных компонентов, причем второй слой обеспечивает модифицированное высвобождение второго набора активных компонентов, где базовые дрожжи из первого слоя способствуют модифицированному высвобождению второго набора активных компонентов из второго слоя во втором положении в желудочно-кишечном тракте; и необязательно пленочное покрытие, которое покрывает первый слой и второй слой.
Определенные другие варианты выполнения настоящего изобретения относится к применению базовых дрожжей в качестве регулирующего скорость природного полимера в композиции таблетки. Композиция таблетки может представлять собой двухслойную композицию таблетки, описанную в настоящей заявке. Альтернативно, композиция таблетки может представлять собой однослойную композицию таблетки. Базовые дрожжи модулируют профиль растворения компонентов композиции из таблетки.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 приведено схематическое изображение двухслойного двойного высвобождения из комплексной добавки витамина В.
На Фиг. 2 изображен график, показывающий in vitro кумулятивное высвобождение при растворении витаминов В, присутствующих в слое модифицированного высвобождения таблетки (кумулятивное высвобождение в процентах на основе данных, представленных на этикетке).
На Фиг. 3 показан график, показывающий процент высвобождения фолиевой кислоты с течением времени.
На Фиг. 4 изображен график, показывающий in vitro кумулятивное высвобождение при растворении витаминов В, присутствующих в слое модифицированного высвобождения таблетки (кумулятивное высвобождение в процентах на основе всасывания).
На Фиг. 5 изображен график, показывающий профиль пролонгированного высвобождения для состава витамина В, протестированного на модели TNO TIM-1.
На Фиг. 6 изображен график, показывающий кумулятивное высвобождение в процентах, in-vitro in-vivo корреляция (IVIVC) для фолиевой кислоты, на основе данных, представленных на этикетке, с течением времени.
На Фиг. 7 изображен график, показывающий кумулятивное высвобождение в процентах, IVIVC для фолиевой кислоты, на основе всасывания, с течением времени.
На Фиг. 8 изображено высвобождение фолиевой кислоты при растворении бислоя витамина В с течением времени.
Подробное описание
Следующие определения используются для описания различных аспектов и признаков заявленных композиций и процессов.
Термин «немедленное высвобождение» означает, что высвобождение компонентов из таблетки не задерживается в месте ее предполагаемого расположения, например, быстрое расщепление и доставка части таблетки в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.
Термин «модифицированное высвобождение» предназначен для исключения немедленного высвобождения и охватывает контролируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение, прерывистое высвобождение, замедленное высвобождение, отсроченное высвобождение, высвобождение в определенное время, вариабельное высвобождение и их комбинации. Эти термины могут использоваться взаимозаменяемо.
Термин «пролонгированное высвобождение» обозначает продолжительность времени между введением композиции и высвобождением компонентов из определенного слоя.
Термин «достаточные количества» означает, что количества соответствует принятым в настоящее время рекомендуемым нормам потребления и потребностям для людей.
«Активный» относится к любому лекарственному средству, медикаменту, добавке, таким как витамин или минеральная добавка.
Термин "данные, представленные на этикетке" относится к количеству конкретного витамина, которое указано на этикетке продукта.
Композиции
Определенные варианты выполнения настоящего изобретения относятся к доставке витаминов В из добавок в виде пероральных таблеток. Эти варианты выполнения настоящего изобретения относятся к высвобождению в определенное время витаминов В.
Витамины В2 и В12 получают путем биоферментации; другие витамины В являются синтетическими и коммерчески доступны. Эти вещества получают в виде порошков или материалов, измельченных в порошок, и смешивают с образованием таблетки с другими эксципиентами.
Преимущества доставки заключаются в том, что модифицированное или контролируемое высвобождение смешанной композиции витамина В помогает ограничить отходы, связанные с большими дозами немедленного высвобождения, путем минимизации насыщения и конкуренции для этих важных переносчиков витамина В в тонком кишечнике. Таким образом, описанные системы доставки и композиции разработаны в виде двухслойной таблетки с первым слоем, обеспечивающей немедленное высвобождение В2 и В12, и вторым слоем, состоящим из оставшихся шести витаминов В (фолиевая кислота, биотин, ниацинамид (В3), пиридоксин (В6), пантотеновая кислота (В5) и тиамин (В1)), обеспечивающей модифицированное высвобождение витаминов В в течение периода времени по меньшей мере 8 часов.
Описана многокомпонентная система доставки (то есть двухслойная таблетка), которая полезна для введения различных уровней доз витаминов В немедленно и при модифицированным высвобождением. Многокомпонентная система доставки, описанная в настоящей заявке, особенно полезна для введения витаминов В людям с недостатками витамина В из-за болезни, недоедания или других причин. В многокомпонентной системе доставки используются базовые дрожжи в дополнение к или вместо широко применяемых фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как полимеры контролируемого высвобождения.
Базовые дрожжи (т.е. дрожжи или природные дрожжи, термины могут быть взаимозаменяемы) являются природного происхождения и могут быть источником аминокислот и минералов. Базовые дрожжи не фортифицированы. Например, базовые дрожжи могут быть целыми дрожжами, например, S. cerevisiae. Напротив, обычно используемые эксципиенты в продуктах с модифицированным высвобождением, как правило, представляют собой неприродные произведенные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленоксид (РЕО), гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота и т.д. Базовые дрожжи, используемые в качестве природного эксципиента в описанных композициях, вносят вклад в модифицированное и пролонгированное высвобождение витаминов В из двухслойной таблетки. Удивительно, но было обнаружено, что дрожжи в слое немедленного высвобождения повлияли на высвобождение фолиевой кислоты в слое модифицированного высвобождения. Это первый случай, показывающий влияние базовых дрожжей на профиль растворения фолиевой кислоты из мульти-В витаминной таблетка с модифицированным высвобождением. Приведенные ниже данные подробно описывают влияние дрожжей (присутствующих в слое немедленного высвобождения) на профиль высвобождения фолиевой кислоты. Удивительно, но данные показывают, что природные питательные эксципиенты, такие как базовые дрожжи, можно безопасно использовать для усиления медленного высвобождения активного вещества другими широко используемыми полимерными материалами для достижения модифицированного/контролируемого во времени высвобождения. Использование базовых дрожжей также помогает поддерживать уровни полимера низкими и все же получать желаемый профиль высвобождения во времени.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, базовые дрожжи могут использоваться в качестве контролирующего скорость природного полимера независимо от описанной композиции двухслойной таблетки; в частности, базовые дрожжи могут быть использованы в качестве контролирующего скорость природного полимера в однослойных типичных композициях таблетки. Базовые дрожжи модулирует профиль растворения компонентов композиции из композиции таблетки.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, используя базовые дрожжи в сочетании с обычно используемыми полимерами, может быть достигнут желаемый профиль высвобождения во времени, который является синергетическим. Эта технология обеспечивает достижение желаемых результатов посредством применения меньшего количества обоих ингредиентов. Например, хотя согласно текущим рекомендациям нужно использовать по меньшей мере 20% полимера для достижения согласованного профиля контролируемого высвобождения, неожиданно, как указано в настоящей заявке, для достижения желаемого профиля высвобождения, необходимо только 12-15% полимера в комбинации с базовыми дрожжами. Полагают, что также может быть использовано еще меньшее количество (<12-15%) полимера. Ниже приводится подробная информация об исследовании, показывающем количество полимера, необходимое для достижения высвобождения, подобного составу с дрожжами.
Описанная система доставки или композиции имеет первый слой, обеспечивающий немедленное высвобождение первого набора компонентов в первом состоянии в желудочно-кишечном тракте, и включающий базовые дрожжи и первый набор витаминов В, рибофлавин (В2), цианокобаламин (В12), каждый в достаточном количестве и в форме, абсорбируемой в первом положении. Первое положение выбирают из группы, состоящей из желудка и двенадцатиперстной кишки.
Система доставки также имеет второй слой, содержащий базовые дрожжи и второй набор витаминов В, выбранных из группы, состоящей из фолиевой кислоты, биотина, ниацинамида (В3), пиридоксина (В6), пантотеновой кислоты (В5), тиамина (В1) и их комбинации, каждый в достаточном количестве и в форме, абсорбируемой во втором положении, где второй слой обеспечивает модифицированное высвобождение второго набора витаминов В во втором положение в желудочно-кишечном тракте, причем второе положение совпадает с первым положением, находится ниже в желудочно-кишечном тракте чем первое положение, или и то и другое. Модифицированное высвобождение второго набора витаминов В из второго слоя является медленным (т.е., в течение 8 часов). Модифицированное высвобождение второго набора витаминов В из второго слоя осуществляется посредством базовых дрожжей из слоя немедленного высвобождения.
Второе положение выбрано из группы, состоящей из двенадцатиперстной кишки, тонкого и толстого кишечника. Второе положение может быть тем же самым (например, может быть перекрытие в нижней части двенадцатиперстной кишки) или может быть отлично от первого положения в желудочно-кишечном тракте.
Модифицированное высвобождение этих шести витаминов В минимизирует насыщение переносчиков, поддерживая концентрации в просвете кишечника достаточно низкими, чтобы использовать активный перенос вместо менее эффективного и непроизводительного пассивного переноса, тем самым поддерживая эффективное всасывание через стенку кишечника для достижения кровотока. Кроме того, известно, что биотин (В7) и пантотеновая кислота (В5) используют в кишечнике один и тот же механизм поглощения, опосредованного натрий-зависимым носителем, таким образом минимизация насыщения этой системы предотвращает конкурентное ингибирование двумя витаминами. Композиции согласно настоящему изобретению позволяют медленно высвобождать шесть витаминов В (т.е. в течение 8 часов), поддерживая эффективное всасывание и ограничение потерь питательных веществ, связанных с большими дозами.
Чтобы максимизировать эффективность всасывания, два слоя обеспечивают двойное действие, причем слой немедленного высвобождения обеспечивает мгновенное высвобождение рибофлавина и В12, и модифицированное высвобождение (например, слой модифицированного высвобождения) обеспечивает модифицированное высвобождение фолиевой кислоты, биотина, ниацинамида, пиридоксина, пантотеновой кислоты и тиамина.
Разделение этих питательных веществ позволяет преодолеть некоторые недостатки, обнаруженные для существующих в настоящее время продуктов витамина В, а также некоторые недостатки, которые только недавно были обнаружены. Важно, чтобы В12 был высвобожден рано, так чтобы он мог связываться с внутренним фактором в желудка и двенадцатиперстной кишке для последующего всасывания в подвздошной кишке, поэтому необходимо включить этот витамин в слой немедленного высвобождения. Кроме того, исследования, описанные ниже, в симулированных желудочно-кишечных условиях показали, что В2 лучше всего высвобождается из композиции с немедленным высвобождением, при поддержании концентраций в просвете кишечника, поддерживая кинетику переноса активного вещества для эффективного физиологического всасывания через стенку кишечника. По этой причине В2 также включен в слой немедленного высвобождения.
В частности, данные, представленные ниже, показывают, что рибофлавин (В2) лучше всего выделяется, когда включен в слой немедленного высвобождения вместо слоя модифицированного высвобождения композиции. Композиции немедленного и модифицированного высвобождения протестировали по отдельности для определения профиля высвобождения на динамической управляемой компьютером системе in vitro, имитирующей верхний желудочно-кишечный тракт человека (система TIM-1). Данные (пример 2) показали более высокую биодоступность В2 из таблеток немедленного высвобождения (79% для низкой дозы и 89% для высокой дозы) по сравнению с таблетками с модифицированным высвобождением (42% для низкой дозы и 56% для высокой дозы) как показано в таблице 4. Было также обнаружено, что В2 имеет высокий процент витамина, оставшийся в таблетке после исследования в течение 5 часов, что особенно очевидно в составе низкой дозы, поскольку 48,2% рибофлавин все еще оставалось (Таблица 5). На основании данных было сделано заключение, что В2 лучше всего высвобождается при включении в виде питательного вещества немедленного высвобождения. В поддержку этой разработки пиковые концентрации просвета кишечника от рибофлавина мгновенно высвобождения сохраняются при измеренной максимальной кинетики переноса рибофлавина, поэтому эффективность всасывания этого витамина сохраняется посредством включения в слой немедленного высвобождения. Максимальная концентрация витамина В2 измерялась на системе TIM-1 и составила около 2 микромоля в момент времени 60-120 минут, что значительно ниже, чем указано в любых из опубликованных исследований, демонстрирующих максимальную концентрацию всасывания для активного переноса витамина В2 менее 25 микромоля (Zielinska-Dawidziak М, et al. Transport of high concentration of thiamin, roboflavin and pyridoxine across intestinal epithelial cells caco-2. J Nutr Sci Vitaminol 54:423-429, 2008).
Одним из преимуществ разделения компонентов витамин В в слоях является то, что оно позволяет контролировать высвобождение из слоев во времени и положении, которое соответствует положению оптимального всасывания в желудочно-кишечном тракте. Такое разделение компонентов витаминов В ограничивает возможность нежелательного связывания с пищевыми продуктами и другими частицами, которое может снизить биодоступность компонентов витамина В. Посредством разделения различных компонентов в разных слоях композиции, они могут помочь друг другу оптимизировать всасывание и сохранить взаимодействие компонентов в желудочно-кишечном тракте минимизированным.
Еще одно преимущество разделения компонентов витамина В в слоях заключается в том, что модифицированное высвобождение смешанной композиции витаминов В помогает ограничить отходы, связанные с большими дозами мгновенного высвобождения, путем минимизации предельного значения конкуренции для этих важных переносчиков витаминов В внутри тонкого кишечника.
Композиции будут содержать витамины В (рибофлавин (В2), цианокобаламин (В12), фолиевая кислота, биотин, ниацинамид (В3), пиридоксин (В6), пантотеновая кислота (В5) и тиамин (В1)), каждый в количестве, как стандартным образом применяется для таких витаминов, и, как представлено в Рекомендованных нормах потребления США (RDA). Например, витамины В могут применяться в количествах в интервале от около 0.01 мг до 1000 мг в день в однократной или дробной дозах, и предпочтительно от около 0.1 до около 500 мг в день.
Следующая композиция, приведенная в таблице 1 ниже, имеющая количество каждого витамина В в указанном диапазоне, будет обеспечивать одну из более мульти-В-витаминных композиций, которые могут быть использованы для образования двухслойной мульти-В-витаминной таблетки:
В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения, массовое соотношение витаминов В составляет 1%-99% из расчета на массу двухслойной композиции, и соответственно 1-99% эксципиентов, таких как базовые дрожжи и/или полимеров.
Это массовое соотношение витаминов В из расчета на массу двухслойной композиции может составлять по меньшей мере около 1%, по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 3%, по меньшей мере около 4%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 6%, по меньшей мере около 7%, по меньшей мере около 8%, по меньшей мере около 9%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 11%, по меньшей мере около 12%, по меньшей мере около 13%, по меньшей мере около 14%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 16%, по меньшей мере около 17%, по меньшей мере около 18%, по меньшей мере около 19%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 21%, по меньшей мере около 22%, по меньшей мере около 23%, по меньшей мере около 24%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 26%, по меньшей мере около 27%, по меньшей мере около 28%, по меньшей мере около 29%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 31%, по меньшей мере около 32%, по меньшей мере около 33%, по меньшей мере около 34%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 36%, по меньшей мере около 37%, по меньшей мере около 38%, по меньшей мере около 39%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 41%, по меньшей мере около 42%, по меньшей мере около 43%, по меньшей мере около 44%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 46%, по меньшей мере около 47%, по меньшей мере около 48%, по меньшей мере около 49%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 51%, по меньшей мере около 52%, по меньшей мере около 53%, по меньшей мере около 54%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 56%, по меньшей мере около 57%, по меньшей мере около 58%, по меньшей мере около 59%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 61%, по меньшей мере около 62%, по меньшей мере около 63%, по меньшей мере около 64%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 66%, по меньшей мере около 67%, по меньшей мере около 68%, по меньшей мере около 69%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 71%, по меньшей мере около 72%, по меньшей мере около 73%, по меньшей мере около 74%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 76%, по меньшей мере около 77%, по меньшей мере около 78%, по меньшей мере около 79%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 81%, по меньшей мере около 82%, по меньшей мере около 83%, по меньшей мере около 84%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 86%, по меньшей мере около 87%, по меньшей мере около 88%, по меньшей мере около 89%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 91%, по меньшей мере около 92%, по меньшей мере около 93%, по меньшей мере около 94%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 96%, по меньшей мере по меньшей мере около 97%, по меньшей мере около 98%, или по меньшей мере около 99%.
Композиции также будут содержать эксципиенты.
Массовое соотношение дрожжей/полимера из расчета на массу двухслойной композиции может быть в интервале от около 1-99%. Массовое соотношение дрожжей/полимера из расчета на массу слоя контролируемого высвобождения в двухслойной композиции может быть в интервале от около 1-99%; массовое соотношение дрожжей/полимера из расчета на массу слоя немедленного высвобождения в двухслойной композиции может быть в интервале от около 1-99%.
Широкоприменяемые полимеры в продуктах с высвобождением в определенный период времени, как правило, представляют собой непитательные произведенные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид, гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота и т.д. Базовые дрожжи являются природными и могут быть источником некоторых аминокислот и минералов.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, базовые дрожжи используются в качестве единственного природного эксципиента в описанных двухслойных композициях. В таких композициях никакие полимеры не используются в качестве эксципиентов или добавок.
В определенных альтернативных вариантах выполнения настоящего изобретения, по меньшей мере 15% полимера гидроксипропилметилцеллюлозы может применяться в слое контролируемого высвобождения.
Базовые дрожжи могут применяться в слое немедленного высвобождения, слое модифицированного высвобождения, или обоих. Применяемое количество базовых дрожжей может быть одинаковым или различным в обоих слоях. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, количество эксципиента базовых дрожжей в композиции может находиться в интервале от около 1-90%. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, количество эксципиента базовых дрожжей в слое немедленного высвобождения может находиться в интервале от около 1-50%; количество эксципиента базовых дрожжей в слое модифицированного высвобождения может находиться в интервале от около 1-50%. В определенных других вариантах выполнения настоящего изобретения, количество эксципиента базовых дрожжей в слое немедленного высвобождения может находиться в интервале от около 1-25% количество эксципиента базовых дрожжей в слое модифицированного высвобождения может находиться в интервале от около 1-25%. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, количество эксципиента базовых дрожжей в слое немедленного высвобождения может находиться в интервале от около 1-15%; количество эксципиента базовых дрожжей в слое модифицированного высвобождения может находиться в интервале от около 1-15%.
Как показано в приведенных ниже примерах, базовые дрожжи способствовали пролонгированному высвобождению витаминов В из таблетки. Удивительно, но было замечено, что базовые дрожжи в первом слое или слое немедленного высвобождения оказали влияние на высвобождение фолиевой кислоты во втором слое или слое модифицированного высвобождения. Приведенные ниже данные подробно описывают влияние базовых дрожжей (присутствующих в первом слое или слое немедленного высвобождения) на профиль высвобождения фолиевой кислоты во втором слое. Данные показывают использование природного питательного эксципиента, который можно использовать вместо других широко используемых материалов для достижения высвобождения в определенный период времени компонентов витамина В. Дополнительным преимуществом использования дрожжей является то, что они также помогают поддерживать уровни полимера в композициях низкими (по сравнению со стандартными таблетированными препаратами) и все же получать желаемый профиль высвобождения компонентов витамина В. Поэтому в определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, базовые дрожжи являются единственным эксципиентом в композиции.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, система доставки также может включать полимер. Примеры полимеров, подходящих для включения в композиции с базовыми дрожжами, включают гидрофильные гидроколлоидные гелеобразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или пуллулан. Другие подходящие полимеры также могут быть включены.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, система доставки может необязательно включать пленочное покрытие, которое покрывает слой модифицированного высвобождения и слой немедленного высвобождения.
В определенных других вариантах выполнения настоящего изобретения, система доставки также может включать другие компоненты, не относящиеся к витамину В, включая другие витамины или минералы, или микроэлементы, которые подлежат высвобождению в первом и/или втором положениях. В частности, в определенных других вариантах выполнения настоящего изобретения слои немедленного и/или модифицированного высвобождения могут включать другие витамины, такие как А, С, Е, D и K. Кроме того, один или более минералов и микроэлементов, включая, но без ограничения к этому, хром, кальций, цинк, магний, молибден, селен, медь и йод, могут быть включены в слои немедленного и/или модифицированного высвобождения. Кроме того, другие активные вещества, такие как фитонутриенты (например, каротеноиды, такие как бета-каротин, ликопен, лютеин, зеаксантин и т.д.) или флавоноиды (например, катехины, гесперидин, кверцетин и т.д.), или эллаговые кислоты (например, ресвератрол), глюкозинолаты, фитоэстрогены или активные фармацевтические ингредиенты могут быть включены. Компоненты слоя модифицированного высвобождения будут высвобождаться после слоя немедленного высвобождения, и в том же месте и/или в месте ниже высвобождения компонентов слоя немедленного высвобождения.
Система доставки, описанная в настоящей заявке, также может применяться для доставки лекарственных средств, других активных компонентов, витаминов, минералов и т.д.
Способы получения
При образовании мульти-В витаминной композиции в форме двухслойной таблетки, причем слой немедленного высвобождения, содержащий рибофлавин и В12, включает базовые дрожжи в количестве в интервале от около 1 до около 90%, предпочтительно от около 5 до около 85 мас. % слоя немедленного высвобождения.
Кроме того, в определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, слой немедленного высвобождения также может включать агенты-наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, древесная целлюлоза, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, фосфат кальция, сахар, декстроза, маннит или сорбит.Базовые дрожжи и/или агенты-наполнители могут быть присутствовать в количестве от около 1 до около 90%, предпочтительно от около 5 до около 85 мас. % от слоя немедленного высвобождения, содержащего рибофлавин и В12.
Слой модифицированного высвобождения двухслойной таблетки, содержащий фолиевую кислоту, биотин, ниацинамид (В3), пиридоксин (В6), пантотеновую кислоту (В5) и тиамин (В1), и/или их комбинацию, также будет включать базовые дрожжи в количестве в интервале от около 1 до около 90%, предпочтительно от около 5 до около 85 мас. % от слоя модифицированного высвобождения.
Кроме того, слой модифицированного высвобождения также может включать агент-наполнитель, такой как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный кукурузный крахмал, фосфат кальция или другой агент-наполнитель, как указано выше для слоя немедленного высвобождения, в количестве в интервале от около 1 о около 90%, предпочтительно от около 5 до около 85 мас. % от слоя модифицированного высвобождения.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, слои немедленного и модифицированного высвобождения могут также включать смазывающее вещество для таблетирования, такое как стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота или гидрогенизированные растительные масла и жиры, в количестве в интервале от около 0,01 до около 4% и предпочтительно от около 0,02 до около 2 мас. % от каждого слоя.
Кроме того, слои могут включать связующее вещество, такое как кукурузный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат и тому подобное, в количестве от около 0,5 до около 20%, предпочтительно от около 1 до около 10 мас. % от каждого слоя, и смазывающее вещество для таблетирования, такое как стеарат магния, стеарат цинка или другое смазывающее вещество, как указано выше в отношении каждого слоя, в количестве от около 0,01 до около 4%, предпочтительно от около 0,02 до около 2 мас. % от каждого слоя.
При образовании двухслойной таблетки, оба слоя могут быть получены обычным образом посредством технологии влажной грануляции или сухой грануляции (прессования), или посредством любой другой методики, известной из области техники.
Затем слои могут быть спрессованы и объединены с образованием двухслойной таблетки с использованием обычного оборудования для двухслойного таблетирования.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, слои немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения каждый содержит примыкающие по существу плоские слои, которые образуют двухслойную таблетку.
Другие традиционные ингредиенты, которые необязательно могут присутствовать в любом из двух слоев, включают консерванты, стабилизаторы, антиадгезивы или кондиционеры с диоксидом кремния или глиданты, такие как диоксид кремния марки Syloid.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, двухслойная таблетка может также включать внешний защитный покрывающий слой, который может составлять от 0 до около 15 мас. % от двухслойной таблетки. Внешний защитный покрывающий слой, нанесенный на двухслойную таблетку, может содержать любые обычные композиции покрытия и будет включать один или более пленкообразователей или связующих веществ, таких как гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), и гидрофобный полимер, такой как этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, акриловые сополимеры, β-пиннновые полимеры, глицериловые эфиры древесных смол и тому подобное, и один или более пластификаторов, таких как полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, касторовое масло и тому подобное.
Пленкообразователи применяются из системы растворителей, содержащей один или более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон, или этилметилкетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан.
Способ введения
При осуществлении способа согласно настоящему изобретению, двухслойные мульти-В витаминные композиции, содержащие первый набор компонентов витаминов В, содержащий рибофлавин (В2) и цианокобаламин (В 12), и второй набор компонентов витаминов В, содержащий фолиевую кислоту, биотин, ниацинамид (В3), пиридоксин (В6), пантотеновую кислоту (В5) и тиамин (В1), могут вводиться видам млекопитающих, таким как обезьяны, собаки, кошки, крысы, люди и т.д., в виде диетической добавки, и, как указано в настоящей заявке, могут быть включены в таблетку. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, лекарственные формы также включают необходимый материал-носитель, эксципиент, смазывающее вещество, буфер, антибактериальное средство, агент-наполнитель (такой как маннит), антиоксиданты, такие как витамин С и витамин Е, а также минералы, бисульфит натрия и тому подобное
Вводимая доза должна быть скорректирована в зависимости от возраста, веса и состояния субъекта, а также от способа введения, лекарственной формы и режима и желаемого результата.
Описанные выше композиции могут быть введены в лекарственных формах, как описано выше, в однократной или дробной дозах от одного до четырех раз в день.
Таблетки разных размеров могут быть приготовлены, например, с массой в общем от около 2 до около 2000 мг, содержащие витамины В в диапазонах, описанных выше, при этом остальная часть представляет собой физиологически приемлемый носитель (например, базовые дрожжи) или другие вещества в соответствии с принятой фармацевтической практикой.
Следующие примеры представляют собой предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1: Влияние базовых дрожжей на профиль растворения фолиевой кислоты из таблетки витамина В с модифицированным высвобождением
A. Композиция
Была составлена двухслойная таблетка, содержащая все восемь витаминов В, а именно B1, В2, В3, В5, В6, В7 В9 и В12. Слой 1 был разработан для быстрого высвобождения шести витаминов В медленно в течение 8 часов, а слой 2 был разработан для немедленного высвобождения В2 и В12. Двухслойные композиции проиллюстрированы на Фиг. 1. НРМС использовали в качестве полимера контролируемого высвобождения. При предварительном прототипировании было обнаружено, что дрожжи в слое 2 влияют на высвобождение витаминов В из слоя 1.
B. Исследование
Чтобы исследовать влияние базовых дрожжей на профиль растворения фолиевой кислоты из таблетки витамина В с высвобождением в определенный период времени, пять композиций (Таблица 2) с различным количеством дрожжей были протестированы. Количество дрожжей в слое модифицированного высвобождения поддерживалось постоянным при 30 мг и включало по меньшей мере 15% гидроксипропилметилцеллюлозы (которая действует в качестве полимера контролируемого высвобождения).
Испытание на растворение проводили с использованием квалифицированного оборудования для проведения тестов растворения Sotax, работающего как USP устройство 2 (лопасть) при 75 оборотов в минуту и при 37±0,5°С. Среда, используемая для растворения, различна для разных витаминов В и была выбрана для сведения к минимуму разрушения этих витаминов в ходе исследования, то есть в течение 8 часов. Каждый тест на растворение проводили с 6 таблетками. Аликвоты образцов собирали в момент времени 2, 4, 6 и 8 часов и фильтровали через 0,45 мкм шприцевые фильтры Millex-HV и анализировали с помощью ВЭЖХ для образцов растворения.
На основе главы 1088 USP XXXIX, таблетки с пролонгированным высвобождением получают таким образом, чтобы сделать активное вещество доступным в течение длительного периода времени после приема внутрь (In Vitro and In Vivo Evaluation of Dosage Forms<1088>. In United States Pharmacopeia and National Formulary USP 26-NF21; United States Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD (2002)).
Существует не доступная монография USP для таблеток комплекса витамина В с пролонгированным высвобождением. Поэтому ответственные за разработку ученые должны разработать соответствующий протокол растворения in vitro для определения стабильных характеристик высвобождения продукта с течением времени. Используемая среда для растворения была разной для разных витаминов В, чтобы обеспечить стабильность витаминов В в течение 8 часов в ходе тестирования. Существует руководство USP по растворению лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. В руководстве указано "Для лекарственной формы с пролонгированным высвобождением по меньшей мере выбирают три контрольных момента времени, чтобы охарактеризовать профиль высвобождения лекарственного средства in vitro для целей Фармакопеи." Ранняя точка времени (обычно от 1 до 2 часов) выбирается так, чтобы показать, что существует небольшая вероятность сброса дозы. Промежуточная точка времени выбирается для определения профиля высвобождения лекарственной формы in vitro, и конечная точка времени выбирается так, чтобы показать по существу полное высвобождение лекарственного средства. Моменты времени и характеристика испытания обычно устанавливаются на основе оценки данных профиля высвобождения (Пролонгированное высвобождение Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations; Guidance for Industry; U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), U.S. Government Printing Office: Washington DC (September 1997)). Следовательно, для изучения высвобождения были выбраны четыре момента времени: 2 часа, 4 часа, 6 часов и 8 часов.
Как видно на Фиг. 2, витамины В из слоя 1 медленно высвобождались в течение 8 часов, и данные показали, что имеется менее 10% RSD (биотин не анализировался). Из слоя немедленного высвобождения В2 анализировали, и происходило, как ожидалось, высвобождение около 104% от данных, представленных на этикетке. Таким образом, было показано, что двойное высвобождение было достигнуто из двухслойной таблетки с немедленным высвобождением В2 и В12 в течение 1 часа, и высвобождением оставшихся 6 витаминов В медленно за 8 часов. В будущем исследовании in vivo поглощение и биодоступность будут оцениваться на модели желудочно-кишечного тракта.
rd
Для растворимых в воде мультивитаминов, USP рекомендует <2010> тестирование по одному показателю витамину и фолиевой кислоте. Этот тест требуется согласно FDA из-за важности взаимосвязи между дефицитом фолата и риском дефектов нервной трубки. Если присутствует рибофлавин, то выбирают в качестве показателя витамин из-за его ограниченной растворимости (Disintegration and Dissolution of Dietary Supplements <2040> in United States Pharmacopoeia and National Formulary (USP 39) Rockville, MD). Более того, фолиевая кислота является наиболее чувствительным витамином из-за ее предрасположенности к разрушению светом и кислородом (Joseph JA Formulation Challenges: Multiple Vitamin and Mineral Dosage Forms. In Augsburger Larry and Hoag Stephen eds. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 2 Rational Design and Formulation (3 ed) New York, NY, USA CRC Press (2008); Arcot J; Shrestha A, "Folate: Methods of analysis," Trends in Food Science and Technology, (16):253-266 (2005)); поэтому, этот витамин применяли в качестве маркерного витамина в композиции.
Базовые дрожжи являются природными и могут быть источником аминокислот и минералов. Базовые дрожжи, используемые в качестве природного эксципиента в композиции, способствовали пролонгированному высвобождению витаминов В из таблетки. Удивительно, как показано в таблице 2, было отмечено, что базовые дрожжи в слое немедленного высвобождения повлияли на высвобождение фолиевой кислоты в слое модифицированного высвобождения. Данные демонстрируют влияние базовых дрожжей (присутствующих в слое немедленного высвобождения) на профиль высвобождения фолиевой кислоты.
Таким образом, данные показывают, что природный питательный эксципиент (в сочетании с меньшим количеством полимера) можно использовать вместо других широко используемых веществ для достижения временного высвобождения в определенный период времени.
Использование базовых дрожжей также помогает поддерживать уровни полимера низкими и все же получать желаемый профиль высвобождения в определенный период времени.
После подтверждения профиля пролонгированного высвобождения пяти витаминов В из слоя 1 дальнейшие исследования проводились только по высвобождению фолиевой кислоты из таблетки, что можно рассматривать как репрезентативный профиль для профиля пролонгированного высвобождения шести витаминов В.
Интересно, что было обнаружено, что дрожжи в слое немедленного высвобождения оказали влияние на высвобождение фолиевой кислоты в слое высвобождения в определенный период времени (1-й слой). Для композиции А1, которая не содержит дрожжей во 2-м слое, высвобождение фолиевой кислоты изначально было намного выше. Этот начальный всплеск высвобождения замедлялся, поскольку количество дрожжей увеличивалось от 30 до 90 мг во втором слое из композиций А2-А4 (таблица 1 и Фиг. 3). Для всех композиций твердость поддерживалась постоянной.
С. Обсуждение
th
th
Комплексная добавка витамина В была получена для медленного высвобождения шести витаминов В в течение восьми часов. Было отмечено, что профиль высвобождения каждого витамина В зависит от присущей ему растворимости. Растворимость активного вещества является очень важным фактором для высвобождения активного вещества из таблетки НРМС с пролонгированным высвобождением (Nokhodchi A. et al., "The Role of Oral Controlled Release Matrix Tablets in Drug Delivery Systems," Bioimpacts 2(4):175-187 (2012)). Активные вещества с высокой растворимостью могут растворяться через гелевые матрицы, которые, как полагают, являются основным путем их высвобождения. Высокорастворимые активные вещества также действуют как порообразователи с образованием микрополостей и делают структуру геля более пористой и более слабой, увеличиваясь при высвобождении лекарственного средства или питательных веществ. Следовательно, растворимость активных веществ может быть использована для прогнозирования высвобождения активных веществ из матрицы контролируемого высвобождения. Растворимость активных витаминов В в воде показана в таблице 3 (The Merck Index, 13 ed Merck and Company, Whitehouse Station, NJ (2001); Eitenmiller RR, Ye L, Laden WO, "Vitamin Analysis for the health and food sciences," CRC Press: Boca Raton (2008); Ball GFM, "Vitamins in food: analysis, bioavailability and stability," Taylor and Francis: Boca Raton FL, VOL 156 (2006); Handbook of Vitamins 4 ed Zempleni J, Rucker RB, McCormick DB. SJW Eds. CRC Press Boca Raton (2007)).
Как показано в Таблице 3, растворимость уменьшается в ряду Ниацинамид (В3) > Пиридоксин (В6) > Пантотеновая кислота (В5) > Тиамин (В1) > Биотин > Фолиевая кислота > Рибофлавин. Наблюдалось, что высвобождение активных веществ из матрицы также происходило в том же порядке, что их присущая им растворимость и происходило в порядке Ниацинамид > Пиридоксин > Пантотеновая кислота > Тиамин > Фолиевая кислота. Основываясь на этом соотношении, высвобождение фолиевой кислоты и тиамина использовалось для прогнозирования высвобождения биотина, которая, как ожидалось, имеет промежуточный профиль высвобождения.
Это исследование было первым исследованием влияния базовых дрожжей на профиль растворения фолиевой кислоты из композиций витамина В с двойным высвобождением. Обычно используемые эксципиенты (разбавители и наполнители) в продуктах пролонгированного высвобождения, как правило, представляют собой непитательные произведенные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон (PVP). Базовые дрожжи являются природными и могут быть источником некоторых аминокислот и минералов. Базовые дрожжи, используемые в качестве природного эксципиента в этом продукте, способствовали пролонгированному высвобождению витаминов из таблетки. Интересно отметить, что дрожжи в слое немедленного высвобождения оказали влияние на высвобождение фолиевой кислоты в слое с высвобождением в определенный период времени (1-й слой). Данные показывают, что природный питательный эксципиент можно использовать вместо других широко используемых веществ для достижения высвобождения в определенный период времени. Использование дрожжей также помогает поддерживать низкие уровни НРМС и при этом получать желаемый профиль высвобождения в определенный период времени.
В этой системе слой немедленного высвобождения первоначально может выступать в качестве поверхностного барьера и ограничивать площадь поверхности, доступную для высвобождения активных веществ из слоя с высвобождением в определенный период времени. Благодаря этому контролю эффект всплеска можно уменьшить и привести к линеаризации профиля высвобождения лекарственного средства. Потенциальное смешивание компонентов между двумя слоями на границе раздела может также вызывать локализованные более высокие вязкости из-за взаимодействия дрожжей и полимера, что дополнительно снижает скорость высвобождения.
Дрожжи состоят из многих компонентов, таких как белки, глюканы клеточной стенки, полисахариды, витамины и липиды. Некоторые из полисахаридов, таких как хитин, могут иметь гелеподобные свойства. Полагают, что когда поверхность таблетки гидратируется и слой немедленного высвобождения подвергается быстрой эрозии, дрожжи, слегка растворимые, не покидают таблетку и прикрепляются к слою медленного высвобождения. Компоненты дрожжей вносят вклад в вязкий гелевый слой, образующийся на поверхности на поверхности слоя немедленного высвобождения. Этот гелевый слой, образованный на поверхности из-за присутствия дрожжей в слое 2, способствует уменьшению начального всплеска высвобождения, как это видно на Фиг. 3. Со временем набухание полимера вызывает увеличение длины диффузионного пути активных веществ и снижает скорость высвобождения. Комбинация обоих этих эксципиентов направляет высвобождение фолиевой кислоты замедленным во времени образом.
Пример 2: Биодоступность рибофлавина из композиции немедленного высвобождения по сравнению с композицией модифицированного высвобождения
Двухслойный продукт согласно настоящему изобретению имеет один слой, обеспечивающий немедленное высвобождение, и один слой, обеспечивающий модифицированное (то есть замедленное) высвобождение. Слой немедленного высвобождения может выступать в качестве поверхностного барьера и ограничивать площадь поверхности, доступную для высвобождения активных веществ из слоя высвобождения в определенный период времени. Благодаря этому контролю эффект всплеска можно уменьшить и привести к линеаризации профиля высвобождения лекарственного средства. Потенциальное смешивание компонентов между двумя слоями на границе раздела может также вызывать локализованные более высокие вязкости из-за взаимодействия дрожжей и полимера, что дополнительно снижает скорость высвобождения.
Дрожжи состоят из многих компонентов, таких как белки, глюканы клеточной стенки, полисахариды, витамины и липиды. Некоторые из полисахаридов, таких как хитин, могут иметь гелеподобные свойства. Полагают, что когда поверхность таблетки гидратируется и слой немедленного высвобождения подвергается быстрой эрозии, дрожжи, слегка растворимые, не покидают таблетку и прикрепляются к слою медленного высвобождения. Компоненты дрожжей вносят вклад в вязкий гелевый слой, образующийся на поверхности слоя немедленного высвобождения. Этот гелевый слой способствует уменьшению начального всплеска высвобождения, как это видно на Фиг. 2. Со временем набухание полимера вызывает увеличение длины диффузионного пути активных веществ и снижает скорость высвобождения. Комбинация обоих этих эксципиентов (базовые дрожжи и полимер) обеспечивает высвобождение фолиевой кислоты замедленным во времени образом.
Биодоступность рибофлавина из ко позиции немедленного высвобождения по сравнению с композицией с модифицированным высвобождением исследовано.
Композиции немедленного и модифицированного высвобождения протестировали по отдельности для определения профиля высвобождения на динамической управляемой компьютером in vitro системе, имитирующей верхний желудочно-кишечный тракт человека (система TIM-1).
В таблице 4 показана более высокая биодоступность В2 из таблеток немедленного высвобождения (79% для низкой дозы и 89% для высокой дозы) по сравнению с таблеткой с модифицированным высвобождением (42% для низкой дозы и 56% для высокой дозы).
Было также обнаружено, что для В2 был высокий процент витамина, оставшегося в таблетке после курса 5-часового исследования, что особенно заметно в составе низкой дозы, поскольку 48,2% рибофлавина все еще оставалось (Таблица 5).
Из этих данных был сделан вывод о том, что В2 был лучше всего высвобожден, когда он был включен в качестве питательного вещества немедленного высвобождения. В поддержку этого заключения пиковые концентрации просвета кишечника от немедленно высвобожденного рибофлавина остаются при измеренной максимальной кинетике переноса рибофлавина, поэтому эффективность всасывания этого витамина сохраняется за счет включения в слой немедленного высвобождения. Максимальная концентрация витамина В2, измеренная на системе TIM-1, составляла около 2 микромоля в течение 60-120 минут, что значительно ниже опубликованных исследований, демонстрирующих максимальную концентрацию проницаемости для активного переноса витаминов В2 менее 25 микромоля (Zielinska-Dawidziak М, et al., " Transport of high concentration of thiamin, roboflavin and pyridoxine across intestinal epithelial cells caco-2," JNutr Sci Vitaminol, 54:423-429 (2008)).
Пример 3: USP исследование растворения и Организация прикладных научных исследований Нидерландов (TNO; в английском переводе Netherlands Organization for Applied Scientific Research) TIM-1 исследование витамина В Nutrilite Global
Для проверки профиля высвобождения в определенный период времени и всасывания/биодоступности была приготовлена таблетка в соответствии с настоящим изобретением (обозначенная как Nutrilite Global Витамин В (NF6853)), имеющая скорость высвобождения in vitro, которая коррелировала с исследованием TNO ТГМ-1, при моделировании желудочно-кишечных состояний человека. Таким образом, была подтверждена корреляция in vitro - in vivo (IVIVC) уровня А, и смогли обосновать, что характеристики растворения in vitro являются типичными для нормального всасывания в организме человека.
Разработанный метод описан ниже.
Композиция витамина В Nutrilite
Профиль высвобождения при растворении
USP исследование по растворению: для установления in vitro данных
На основе USP XXXVI, глава 1088 (которая включена в настоящее изобретение полностью), таблетки с пролонгированным высвобождением получают таким образом, чтобы сделать активное вещество доступным в течение длительного периода времени после приема внутрь.
Нет монографии USP доступной для мульти-В витаминных таблеток пролонгированного высвобождения. Поэтому ученые-составители должны разработать соответствующий протокол растворения in vitro.
TNO модель кишечника-1 (TIM-1): Для установления in vivo данных
Лучший метод растворения для in vivo и in vitro корреляции является метод, который описывает, что происходит in vivo. Чтобы определить всасывание витаминов В in vivo, причем в исследовании TNO применяется устройство TIM-1, применяемое в качестве прототипа для представления in vivo высвобождения витаминов из NF6853.
IVIVC уровня А для растворения и TIM-1 данные
IVIVC уровня А в общем определяет линейную зависимость между данными in vitro и in vivo, поэтому измерение скорости растворения in vitro само по себе является достаточным для определения фармакокинетических параметров. Для водорастворимых мультивитаминных добавок, USP, глава 2040 (рекомендации приведены в главе 2040 о распаде и растворении в Фармакопее США) требуется тестирование одного показателя витамина и фолиевой кислоты.
Результаты
Тестирование растворения
Профили растворения, проведенные согласно USP, глава 711, которая включена посредством ссылки в настоящее изобретение в полном объеме, показывающие данные в %, представленные на этикетке, и % всасывания композиции витамина В Nutrilite с пролонгированным высвобождением NF6853, показаны ниже.
Таблица 7 показывает кумулятивное высвобождение в процентах для немедленного высвобождения рибофлавина (В2) на основе данных, представленных на этикетке, а также всасывания тестирования растворения in vitro.
Требование USP для немедленного высвобождения витаминов составляет не менее 75% от данных, представленных на этикетке, которые должны быть высвобождены в течение часа. Результаты растворения выше показывают, что в течение часа происходит полное высвобождение рибофлавина (В2), что соответствует требованиям USP.
Фиг. 4 показывает кумулятивное высвобождение витаминов В при растворении in vitro в слое высвобождения в определенный период времени таблетки. (USP <711>). В частности, Фиг. 4 показывает кумулятивное высвобождение витаминов В на основе всасывания.
TIM-1 тестирование
Фиг. 5 показывает профили пролонгированного высвобождения для композиции витамина В, протестированной на модели TNO ТГМ-1. Данные анализа для профилей высвобождения приведены в таблице 4 выше. Поскольку система TIM-1 предназначена для имитации физиологического времени прохождения, исследование проводится в течение 5 часов. Кривые биодоступности прогнозируются до 8 часов, используя профиль растворения in vitro (рассчитанный из % всасывания), как показано на Фиг. 2. Было установлено, что соотношение между данными TIM-1 и данными растворения in vitro является линейным. Линейные уравнения были использованы для расчета ожидаемой биодоступности в момент 8 часов
IVIVC уровня А
Для водорастворимых мультивитаминных добавок USP рекомендует (смотрите главу 2040 (таблица 1) USP, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме) требует тестирования одного показателя витамина и фолиевой кислоты. Если рибофлавин присутствует, то он выбирается в качестве показателя витамина. Следовательно, для определения корреляции IVIVC уровня А для таблетки согласно настоящему изобретению, фолиевая кислота была выбрана для пролонгированного высвобождения и рибофлавин был выбран для немедленного высвобождения.
На Фиг. 6 и Фиг. 7 показана корреляция от точки к точке между данными растворения in vitro и данными TIM-1. Строки из каждого набора данных не полностью перекрывают друг с другом, что следовало ожидать из-за различных условий тестирования. Условия испытаний TIM-1 отличаются от растворения in vitro значением рН, перемешиванием и общим объемом среды. Однако статистический анализ показывает, что эти наборы данных существенно не различаются (Т-критерий Стьюдента, р=0,76).
Из этого анализа было продемонстрировано, что IVIVC уровня А можно установить для данных растворения in vitro и исследования TIM-1. Это означает, что процедура испытания на растворение in vitro является подходящим методом для определения эффективности in vitro таблетки витамина В с пролонгированным высвобождением. Слой пролонгированного высвобождения обеспечивает медленное высвобождение шести витаминов В в течение около 8 часов.
Пример 4: двухслойное растворение витамина В
Растворение фолиевой кислоты из таблеток, включающих базовые дрожжи в количестве 30 мг, 60 мг, и 90 мг во втором слое или слое модифицированного высвобождения, исследовали в течение периода времени 8 часов и сравнили с данными, представленными на этикетке.
Методика растворения фолиевой кислоты: Применяли устройство USP II. Среда: фосфатный буфер с 1 граммом EDTA для предотвращения расщепления фолиевой кислоты в среде в течение до 8 часов (разработана Nutrilite).
Объем среды: 500-900 мл
Обороты в минуту: 50, 75, 100
Температура: 37°С
Таблетку помещали в грузило и добавляли в сосуд для растворения. Образец вытащил из сосуда в момент времени 2, 4, 6 и 8 часов.
На Фиг. 8 показаны результаты исследования.
Пример 5: Испытание в условиях домашнего использования таблетки Витамина В
Исследование было разработано для оценки комфорта пищеварения для оцененной таблетки витамина В. Это исследование проводилось с помощью теста в условиях домашнего использования людьми в течение трех дней.
В общей сложности 118 человек участвовали в тестировании в условиях домашнего использования для витамина В. Участники включали 53 мужчин и 65 женщин со средним возрастом 44 года. Участники были разделены на две группы: высокая доза витамина В и низкая доза витамина В. Каждая группа содержала 59 участников.
Для ответа на заявленные вопросы участники оценили свое согласие / несогласие с описанием отдельного продукта, установленным до оценки продукта, с использованием 5-балльной шкалы: 1 = полностью не согласен, 2 = отчасти согласен, 3 = ни согласен, ни не согласен, 4 = отчасти согласен, и 5 = полностью согласен.
Если сумма баллов (4 и 5 в комбинации) составляет менее 50%, процентное согласие рассчитывается как общий процент участников, которые выбирают 4 или 5 в качестве ответа.
Если оценка согласия (4 и 5 в комбинации) больше или равна 50% без округления, то процент участников, которые выбрали 3 в качестве ответа (ни согласен, ни не согласен), будет равномерно распределен между ответами согласия (4 и 5) и ответами на несогласия (1 и 2). Если нечетное количество участников, выбравших 3, делает невозможным разделение равномерно, то дополнительный 1 процент будет отнесен на счет несогласия во время расчета процента согласия.
Затем был проведен биномиальный тест (проверка знака числа) для объединенной группы соглашений как на уровне 95%, так и на уровне 90% достоверности.
Выводы испытания по использованию в домашних условиях показывают, что все заявления были обоснованы как для низких доз витамина В, так и для высокой дозы витамина В.
Протестированные продукты
Состав высокой эффективности/высокой дозы включал (активные вещества согласно пунктам 2-7 слоя контролируемого высвобождения и согласно пунктам 1-2 слоя немедленного высвобождения):
Слой контролируемого высвобождения:
Низкоэффективный состав включал (активные вещества согласно пунктам 2-7 слоя контролируемого высвобождения и пунктам 1-2 слоя немедленного высвобождения):
Слой немедленного высвобождения:
Витамин В высокой дозы заявлен как имеющий значительно более низкие проценты по двум верхним оценкам, чем витамин В низкой дозы. Эти результаты показывают, что для комфорта пищеварения витамин В низкой дозы немного предпочтительнее витамина В высокой дозы.
Во всем этом описании в качестве предпочтительных и альтернативных вариантов выполнения настоящего изобретения были даны различные указания. Однако приведенное выше подробное описание следует рассматривать как иллюстративное, а не ограничивающее, и настоящее изобретение не ограничено каким-либо одним из предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения. Следует понимать, что прилагаемая формула изобретения включает все эквиваленты, которые предназначены для определения сущности и объема настоящего изобретения.