ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АЭРОЗОЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ФОРМОТЕРОЛА И БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТА
PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATIONS OF FORMOTEROL AND BECLOMETASONE DIPROPIONATE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам для применения при введении лекарственных средств путем ингаляции. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему беклометазона дипропионат и соль формотерола, предназначенному для применения в дозирующих ингаляторах под давлением (ДИД).
Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных фармацевтических препаратов и их применению в терапии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Дозирующие ингаляторы под давлением (ДИД) представляют собой хорошо известные устройства для введения фармацевтически активных ингредиентов в дыхательные пути при вдыхании. Они состоят из контейнеров, содержащих множество доз, например десятки или даже сотни доз, и каждая из этих доз доставляется при помощи специального дозирующего клапана.
Препараты для ДИД, как правило, состоят из суспензий или растворов одного или нескольких активных веществ в сжиженном пропелленте, который используется для того, чтобы выталкивать, соответственно, твердые частицы или капли, содержащие активный ингредиент в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Наиболее часто используемыми аэрозольными пропеллентами являются гидрофторалканы (ГФА; также известные как гидрофторуглероды или ГФУ), в частности 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФА 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА 227).
Эффективность аэрозольного устройства, такого как ДИД, зависит от дозы, попадающей в соответствующий участок в легких. На попадание влияет несколько факторов, наиболее важным из которых является аэродинамический размер частиц. Твердые частицы и/или капли в аэрозольном препарате могут характеризоваться их масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД).
Как правило, считается, что пригодными для вдыхания частицами являются те, которые имеют ММАД менее 5 микрон.
Активные вещества, обычно доставляемые при помощи ингаляции, включают бронходилататоры, такие как агонисты бета-2-адренорецепторов и антихолинергические средства, кортикостероиды, противоаллергические средства и другие активные ингредиенты, которые могут быть эффективно введены путем ингаляции, повышая тем самым терапевтический индекс и уменьшая побочные эффекты этого активного вещества.
Формотерол, т.е. 2'-гидрокси-5'-[(RS)-1-гидрокси-2-{[(RS)-пара-метокси-α-метилфенетил]амино}этил]форманилид, в частности его фумаровокислая соль, является хорошо известным агонистом бета-2-адренорецепторов, который в настоящее время используется в клинической практике для лечения бронхиальной астмы и связанных с ней заболеваний.
S
R
S
S
S
S
S
R
H
Беклометазона дипропионат является мощным противовоспалительным стероидом, именуемым (8,9,10,11,13,14,16,17)-9-хлор-11-гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил]-16,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3-циклопента[α]фенантрен-17-илпропионат, доступным под большим количеством торговых марок, для профилактики и/или лечения воспалительных респираторных заболеваний.
Совместное введение формотерола фумарата и беклометазона дипропионата при помощи дозирующих ингаляторов под давлением (ДИД) обеспечивает значительные преимущества при лечении и контроле астмы.
В настоящее время присутствующий на рынке препарат содержит оба активных ингредиента в смеси с ГФА 134a и этанолом в качестве вспомогательного растворителя.
Если препарат находится в виде раствора, то отсутствует объемный вклад суспендированных частиц лекарственного средства и образуется облако из более мелких капель жидкости, размер которых в значительной степени определяется концентрацией лекарственного средства в растворе.
Основное преимущество указанного препарата в форме раствора связано с тем, что присутствие кортикостероида в растворе в виде мелких капель обеспечивает улучшенное распределение в легких и улучшенное проникновение в дистальную бронхиолоальвеолярную часть дыхательных путей, воспаление в которой, как известно, играет важную роль в спонтанном обострении симптомов астмы.
Однако, хотя истинное значение pH регулируется так, как предложено в заявке WO 01/89480 для улучшения химической стабильности, из-за ограниченной стабильности формотерола в растворе указанный препарат может храниться не более 15 месяцев в холодильнике (при температуре от +2 до +8°С) и не более 5 месяцев при комнатной температуре.
Эти характеристики стабильности не являются оптимальными, в частности, для субтропических и тропических стран.
ГФА препараты, в которых формотерол присутствует в виде суспендированных частиц, очевидно, должны иметь меньше проблем с химической стабильностью.
С другой стороны, количество этанола, используемое для солюбилизации кортикостероида, может не быть подходящим или оптимальным для обеспечения физической стабильности суспендированного лекарственного средства. В действительности хорошо известно, что если суспендированное лекарственное средство обладает незначительной растворимостью в среде, то процесс, известный как Оствальдовское созревание, может привести к росту размера частиц. Эффект Оствальдовского созревания может быть особенно сильным для такого лекарственного средства как формотерол, который необходимо вводить в рецептуру в малых дозах.
В свете вышеупомянутых проблем, было бы чрезвычайно выгодно создать аэрозольный фармацевтический препарат для ДИД, включающий формотерол и беклометазона дипропионат, являющийся одновременно химически и физически стабильным, что обеспечивает более длительный срок хранения при комнатной температуре по сравнению с препаратом из предшествующего уровня техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача настоящего изобретения заключается в создании аэрозольного фармацевтического препарата для ДИД, включающего фармацевтически приемлемую соль формотерола и беклометазона дипропионат, являющегося одновременно химически и физически стабильным, что обеспечивает более длительный срок хранения при комнатной температуре по сравнению с препаратом из предшествующего уровня техники.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для использования в ДИД, включающему
(a) от 0,001 до 0,05% масс./масс. фармацевтически приемлемой соли или сольвата формотерола;
(b) от 0,05 до 0,16% масс./масс. беклометазона дипропионата (БДП);
(c) от 2,0 до 4,8% масс./масс. этанола;
(d) ГФА 134a
отличающемуся тем, что ГФА 134a является единственным пропеллентом, и соль формотерола является суспендированной в микронизированном виде, в то время как кортикостероид является полностью растворенным.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к дозирующему ингалятору под давлением (ДИД), включающему контейнер, заполненный фармацевтическим препаратом настоящего изобретения, и дозирующий клапан для доставки терапевтически эффективной дозы активных ингредиентов.
В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у млекопитающего, который включает введение путем ингаляции эффективного количества описанного выше препарата.
m
Наконец, настоящее изобретение направлено на применение кортикостероида в аэрозольном препарате для ингаляции, включающем фармацевтически приемлемую соль или сольват формотерола, в качестве активного ингредиента, и смесь ГФА 134 и этанола, в качестве носителя, для уменьшения растворимости указанной соли формотерола в указанном носителе, где носитель имеет полярность, выраженную в виде диэлектрической постоянной ε, значение которой находится в диапазоне от примерно 9,5 до примерно 11,0, предпочтительно, от примерно 9,5 до примерно 10,5.
Кортикостероид предпочтительно выбран из группы беклометазона дипропионата и его сольватов, будесонида и его эпимеров, флутиказона и его сложных эфиров, таких как пропионовокислый и фуранкарбоновокислый, мометазон фуроата, флунизолида и циклезонида, предпочтительно, беклометазона дипропионат.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины «активное лекарственное средство», «активный ингредиент», «активный», «активное химическое соединение» и «терапевтический агент» используются как синонимы.
Формотерол имеет два центра асимметрии и, следовательно, может существовать в виде четырех различных стереоизомеров; кроме того, его фумаровокислая соль может существовать в двух разных стехиометрических составах, например, 1:1 и 2:1.
Термин «формотерола фумарат» относится к соли, в которой формотерол может быть в каждом из возможных изомеров или в практически чистом виде, или в смеси в любых пропорциях, предпочтительно в виде рацемической смеси (R,R)- и (S,S)-стереоизомеров.
Термины «% масс./масс.» и «% масс./об.» означают массовое процентное содержание компонента по отношению к общей массе или общему объему композиции, соответственно. Значение «% масс./масс.», соответствующее значению «% масс./об.», может быть рассчитано путем определения плотности носителя.
Термин «суточная терапевтически эффективная доза» означает количество активного ингредиента, вводимое один раз путем ингаляции после приведения в действие ингалятора.
Термин «приведение в действие» означает высвобождение активного ингредиента из устройства путем однократной активации (например, механически или вдохом).
Термин «масс-медианный аэродинамический диаметр» означает диаметр 50 процентов по массе аэрозольных частиц после приведения в действие ингалятора.
Термин «вспомогательный растворитель» означает химическое вещество, обладающее более высокой полярностью, чем полярность пропеллента.
Термин «химически стабильный препарат» означает препарат, в котором стабильность и срок хранения активного ингредиента соответствуют требованиям руководства Q1A Международной конференции по гармонизации, относящегося к «Определению стабильности новых активных веществ (и лекарственных средств)».
Термин «физически стабильный» относится к препаратам, в которых размер частиц суспендированного активного ингредиента практически не увеличивается в течение длительного времени, которые легко редиспергируются и после повторного диспергирования не флоккулируют настолько быстро, чтобы нарушать их постоянную дозировку.
Термин «вдыхаемая фракция» относится к показателю процентного содержания активных частиц, которые должны проникать в глубину легких пациента.
in vitro
Вдыхаемой фракцией также называется фракция тонкодисперсных частиц, определяемая  с помощью соответствующего аппарата, такого как многоступенчатый каскадный импактор или многокаскадный жидкостной импинджер, в соответствии с методиками, стандартно описанными в фармакопеях. Она рассчитывается как соотношение между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой.
Доставляемая доза вычисляется по совокупному осаждению в аппарате, в то время как вдыхаемая доза (доза тонкодисперсных частиц) рассчитывается по осаждению на ступени 3 (S3) на фильтре (AF) и соответствует частицам с размером ≤4,7 микрон.
1
В соответствии с рекомендациями 2002 года Глобальной инициативы по бронхиальной астме «легкая персистирующая астма» определяется как состояние, характеризующееся дневными проявлениями симптомов менее чем два раза в неделю, ночными проявлениями симптомов астмы менее чем два раза в месяц и объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ) более 80%, с вариабельностью, составляющей от 20 до 30%.
m
Диэлектрическая постоянная ε смеси растворителей, зная значение ε каждого чистого растворителя, рассчитывается по следующему уравнению:
m
1
1
2
2
n
n
ε=(%растворителя/100)ε+(%растворителя/100)ε+……(%растворителя/100)ε
Диэлектрические постоянные чистого ГФА 134a и этанола составляют, соответственно, 9,51 и 25,7 (Solvay Solkane HFA13a monograph; Duncan Q et al. Dielectric Analysis of Pharmaceutical Systems, 1995, Taylor and Francis, London).
Концентрации, выраженные через отношение масс, являются приблизительными, поскольку они не компенсируют несоответствие плотностей между ГФА 134a и этанолом. Однако точные значения могут быть легко определены специалистом в данной области техники.
ФИГУРА
На Фиг.1 показана растворимость БДП (% масс./масс.) в ГФА 134a, содержащем увеличенное количество (% масс./масс.) этанола.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для использования в ДИД, включающему
(a) от 0,001 до 0,05% масс./масс. фармацевтически приемлемой соли или сольвата формотерола;
(b) от 0,05 до 0,16% масс./масс. беклометазона дипропионата (БДП);
(c) от 2,0 до 4,8% масс./масс. этанола;
(d) ГФА 134a
отличающемуся тем, что ГФА 134a является единственным пропеллентом и соль формотерола является суспендированной в микронизированном виде в препарате, в то время как кортикостероид является полностью растворенным.
Предпочтительно, данный препарат включает в качестве активных ингредиентов только комбинацию соли формотерола и беклометазона дипропионата.
Соль формотерола предпочтительно присутствует в виде рацемической смеси (R,R)- и (S,S)-стереоизомеров. Она также предпочтительно присутствует в кристаллической форме, более предпочтительно, со степенью кристаллизации, определенной в соответствии с известными методами, более 95%, еще более предпочтительно, более 98%.
Концентрация соли формотерола составляет от 0,001 до 0,05% масс./масс., предпочтительно, от 0,002 до 0,03% масс./масс., и более предпочтительно, от 0,0025 до 0,01% масс./масс.
Фармацевтически приемлемая соль может быть предпочтительно выбрана из фумарата, малеата, ксинафоата и памоата, предпочтительно, формотерол находится в виде фумарата, более предпочтительно, в виде формотерола фумарата дигидрата.
Предпочтительно, беклометазона дипропионат (БДП) может использоваться в безводной форме или в сольватированном виде, например, в форме моногидрата.
Концентрация БДП составляет от 0,05 до 0,16% масс./масс., предпочтительно, от 0,06 до 0,12% масс./масс., и более предпочтительно, от 0,07 до 0,10% масс./масс.
Неожиданно было обнаружено, что в смеси этанола и пропеллента ГФА 134a, достаточной для растворения терапевтического количества беклометазона дипропионата, присутствие указанного кортикостероида значительно снижает растворимость формотерола фумарата дигидрата, препятствуя возникновению процесса Оствальдовского созревания и, следовательно, увеличению размера частиц.
Это открытие способствует повышению физической стабильности суспендированных частиц соли формотерола на протяжении длительного периода времени.
Наличие соли формотерола в суспензии делает химическую стабильность препарата в значительной степени зависящей от химической стабильности растворенного БДП, и было обнаружено, что БДП в смеси этанол/ГФА 134a может храниться при комнатной температуре без значительного разрушения в течение по меньшей мере 35 месяцев.
Кроме того, размер частиц суспендированного лекарственного средства определяется размером, до которого твердый лекарственный препарат был измельчен путем микронизации, тогда как размер частиц растворенного лекарственного средства определяется размером капель, образуемых после приведения в действие ингалятора.
Поэтому препарат настоящего изобретения после приведения в действие ингалятора является высоко эффективным, в частности для лечения легкой персистирующей астмы, образуя частицы формотерола с ММАД в диапазоне от 2 до 5 мкм, которые, как известно, являются более мощными бронходилататорами, и частицы БДП с меньшим ММАД (<1,5 мкм), которые могут легко достигать дистальной бронхиолоальвеолярной части дыхательных путей, воспаление в которой, как известно, играет важную роль в спонтанном обострении симптомов астмы.
Вопреки распространенной в предшествующем уровне техники теории, предлагающей использовать для приготовления суспендированного препарата менее полярный пропеллент ГФА 227 или его смеси с ГФА 134a, принимая во внимание неожиданное влияние БДП на растворимость соли формотерола, в аэрозольном препарате настоящего изобретения может использоваться ГФА 134a в качестве единственного пропеллента, который обладает более высоким давлением паров. Более высокое давление, в свою очередь, может приводить к более эффективному распылению и образованию более мелкодисперсных аэрозолей.
Таким образом, преимущества настоящего изобретения, в некоторых или во всех вариантах его осуществления, включают тот факт, что аэрозольный препарат настоящего изобретения является безвредным для окружающей среды, химически более стабильным, чем препарат предшествующего уровня техники, менее подверженным Оствальдовскому созреванию и, следовательно, физически стабильным, благодаря низкому содержанию этанола, может обеспечивать большую вдыхаемую фракцию и может легко и/или экономично производиться в промышленном масштабе.
Носитель данного препарата включает смесь ГФА 134a и этанола.
Предпочтительно, полярность указанного носителя находится в диапазоне от примерно 9,5 до примерно 11,0, более предпочтительно, от примерно 9,5 до примерно 10,5 и выражается в виде диэлектрической постоянной.
Количество этанола должно составлять от 2,0 до 4,8% масс./масс. Предпочтительно, указанное количество составляет от 2,2 до 4,5% масс./масс., более предпочтительно, от 2,5 до 4,0% масс./масс., еще более предпочтительно, от 2,6 до 3,5% масс./масс.
В конкретном варианте осуществления изобретения указанное количество может составлять от 3,0 до 3,5% масс./масс.
Предпочтительно, препарат настоящего изобретения может быть пригодным для доставки терапевтического количества соли формотерола и беклометазона дипропионата за одно или два приведения в действие (впрыска) ингалятора.
Например, препараты будут пригодны для доставки 6-12 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) за одно приведение в действие, в частности 6 мкг или 12 мкг за одно приведение в действие, и 50-200 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие, в частности 50 или 100 мкг за одно приведение в действие.
Препарат в соответствии с настоящим изобретением будет применяться в сочетании со специальным дозирующим клапаном. Предпочтительно, препарат будет впрыскиваться через дозирующий клапан, способный обеспечить доставку объема от 50 мкл до 100 мкл, например, 50 мкл, или 63 мкл, или 100 мкл.
Специалист в данной области техники сможет отрегулировать концентрацию активных ингредиентов в заявленном диапазоне в зависимости от объема дозирующего клапана.
Например, для дозы 6 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 50 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 63 мкл конечная концентрация формотерола фумарата дигидрата, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,0095% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,0079% масс./об.
Для дозы 6 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 100 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 100 мкл конечная концентрация формотерола, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,006% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,1% масс./об.
Для дозы 12 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 100 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 100 мкл конечная концентрация формотерола, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,012% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,1% масс./об.
Для дозы 6 мкг формотерола (в виде фумарата дигидрата) и дозы 50 мкг беклометазона дипропионата при использовании дозирующего клапана объемом 50 мкл конечная концентрация формотерола, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,012% масс./об., а конечная концентрация БДП, доставляемого за одно приведение в действие, будет 0,1% масс./об.
В препарате настоящего изобретения низкое количество этанола выступает в качестве вспомогательного растворителя для растворения БДП, но также способствует физической стабильности препарата.
Тем не менее, препарат настоящего изобретения может содержать небольшие количества поверхностно-активного вещества с целью дополнительной стабилизации суспендированного активного ингредиента и смазки клапана.
Известные пригодные поверхностно-активные вещества включают полисорбат 20, полисорбат 80, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, сорбитан триолеат и лецитин.
Например, количество лецитина или олеиновой кислоты, составляющее от 0,002 до 0,05% масс./масс., может быть добавлено в препарат.
В одном варианте осуществления препарат настоящего изобретения может также включать дополнительные активные ингредиенты, пригодные для ингаляции, такие как антагонисты мускариновых рецепторов и ингибиторы ФДЭ4.
Фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть разлит в емкости, пригодные для доставки фармацевтических аэрозольных препаратов. Как правило, емкости включают контейнер, такой как пластиковая или покрытая пластиком стеклянная бутылка или, предпочтительно, металлическая банка, например алюминиевая банка, которая в некоторых случаях может быть анодирована, покрыта лаком и/или покрыта пластиком, этот контейнер закрывается дозирующим клапаном.
Предпочтительно, используются алюминиевые банки, такие как те, которые являются коммерчески доступными, например, от компании Presspart.
Дозирующие клапаны включают уплотняющую прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан.
Уплотняющая прокладка может включать любой пригодный эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутилкаучук, черный и белый бутадиенакрилонитрильный каучук, бутилкаучук, неопрен, ЕПДМ (например, описанный в международной заявке WO 95/02651) и ТПЭ (термопластичный эластомер, например, описанный в международной заявке WO 92/11190). ЕПДМ каучуки являются предпочтительными.
Пригодные клапаны являются коммерчески доступными у известных производителей, например, Valois, France, Bespak plc UK, 3M, Neotechnic Ltd UK. Предпочтительными для использования являются клапаны Bespak, продаваемые под кодом 000100200376.
Общепринятые технологии массового производства и известное оборудование может использоваться для приготовления крупных партий при промышленном производстве заполненных контейнеров.
Перед использованием каждый заполненный контейнер удобно вставляется в специальное направляющее устройство, чтобы образовать дозирующий ингалятор для введения лекарственного препарата в легкие пациента. Специальное направляющее устройство включает, например, нажимной клапан-пускатель и цилиндрический или конусообразный канал, через который лекарственный препарат может доставляться из заполненного контейнера через дозирующий клапан в рот пациента, например, мундштучный активатор.
В обычной компоновке шток клапана располагается в блоке форсунки, который имеет пропускное отверстие, ведущее к расширительной камере. Расширительная камера имеет выпускное отверстие, переходящее в мундштук. Как правило, отверстие (выпускное) активатора имеет диаметр в диапазоне от 0,15 до 0,45 мм и длину от 0,30 до 1,7 мм.
Предпочтительно, отверстие может иметь диаметр от 0,2 до 0,44 мм, например, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм.
В том случае, если необходимо избегать попадания в препарат воды, может быть желательным заворачивать ДИД продукт в гибкую упаковку, способную противостоять проникновению воды.
Также может быть желательным включить в упаковку материал, способный поглощать любой пропеллент и вспомогательный растворитель, которые могут вытекать из контейнера (например, молекулярное сито).
В некоторых случаях ДИД устройство, заполненное препаратом настоящего изобретения, может использоваться совместно с подходящим вспомогательным устройством, способствующим правильному использованию ингалятора.
Указанные вспомогательные устройства являются коммерчески доступными и, в зависимости от их формы, известны как «спейсеры», «резервуары» или «расширительные камеры».
TM
TM
Например, Volumatic является одним из самых известных используемых резервуаров, а Aerochamber одним из наиболее используемых и известных спейсеров.
Подходящая расширительная камера описана, например, в международной заявке WO 01/49350.
ДИД устройство может также быть оснащено счетчиком доз или индикатором доз, который посчитывает количество введенных доз и отображает или в числовом виде, или каким-либо другим способом количество оставшихся доз, и таким образом пациент будет знать, когда контейнер с лекарственным средством израсходует свое заранее предусмотренное содержимое.
TM
TM
Препарат настоящего изобретения также может использоваться в обычных ингаляторах под давлением, активируемых вдохом, таких как ингаляторы, известные под зарегистрированными торговыми наименованиями Easi-Breathe и Autohaler.
Введение аэрозольного препарата настоящего изобретения может быть показано для предупреждения и/или лечения легких, умеренных или тяжелых, острых или хронических симптомов, или для профилактического лечения респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Такой тип препарата также может оказаться полезным в лечении других респираторных заболеваний, характеризующихся непроходимостью периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, таких как хронический обструктивный капиллярный бронхит и хронический бронхит.
В частности, как уже упоминалось выше, аэрозольный препарат настоящего изобретения может быть показан для контролирования симптомов у пациентов, страдающих легкой персистирующей астмой.
Настоящее изобретение подробнее поясняется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Растворимость БДП в смесях ГФА 134a/этанол определяли в соответствии со способом, описанным в Gupta A et al. J Aerosol Medicine 2003, 16(2), 167-174, незначительно измененном следующим образом.
Были приготовлены пробирки, содержащие избыток БДП, растворенный в ГФА 134a с 2%, 3%, 4% и 5% этанола.
После установления равновесия образцы фильтровали через фильтр из политетрафторэтилена, встроенный в стандартные емкости Presspart C126, оборудованные ЕПДМ клапанами Bespak с погружной трубкой.
Результаты показаны на графике на Фигуре, из которого растворимость БДП может быть экстраполирована.
ПРИМЕР 2
Растворимость формотерола фумарата дигидрата в смеси ГФА 134a:этанол 97,3:2,7 (масс./масс.) в присутствии и в отсутствие 0,1% масс./масс. БДП оценивали способом из Примера 1.
Растворимость формотерола фумарата дигидрата при 20ºС без БДП оказалась примерно 0,005 мкг/мкл, что соответствует примерно 0,0005% масс./масс.
После добавления 50 мкл 0,1% масс./масс. раствора БДП она уменьшилась более чем на половину, т.е. до 0,002 мкг/мл, что соответствует примерно 0,0002% масс./масс.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3
Растворимость формотерола фумарата дигидрата в смеси ГФА 227:этанол 92,5:7,5 (масс./масс.) в присутствии и в отсутствие БДП оценивали способом из Примера 2.
Растворимость формотерола фумарата дигидрата при 20ºС без БДП оказалась примерно 0,03 мкг/мкл, что соответствует 0,003% масс./масс., и она не изменялась в присутствии БДП.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4
Растворимость формотерола фумарата дигидрата в смеси ГФА 227:этанол 97,3:2,7 (масс./масс.) в присутствии и в отсутствие БДП оценивали способом из Примера 2.
Растворимость формотерола фумарата дигидрата при 20ºС без БДП оказалась примерно 0,006 мкг/мкл, что соответствует 0,0006% масс./масс., и она не изменялась в присутствии БДП.
ПРИМЕР 5
Аэрозольный препарат готовили из микронизированного формотерола фумарата дигидрата, полученного путем измельчения и имеющего ММД от двух до одного микрона, и беклометазона дипропионата в коммерчески доступной форме.
Указанный препарат имел следующий состав:
Формотерола фумарата дигидрат
0,0095% масс./масс.
Беклометазона дипропионат
0,079% масс./масс.
Этанол
2,7% масс./масс.
ГФА 134
до 100%
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 63 мкл.
Такая конструкция пригодна для доставки 6 мкг формотерола и 50 мкг беклометазона дипропионата за одно приведение в действие.
Характеристики аэрозоля оценивали с использованием каскадного импактора Андерсена в соответствии с методикой, описанной в 6-м издании Европейской фармакопеи, 2009 (6.5), часть 2.09.18. Количественное определение беклометазона дипропионата (БДП) и формотерола фумарата дигидрата (ФФ) проводили с помощью метода ВЭЖХ.
Определяли следующие параметры:
i) доставляемую дозу рассчитывали по совокупному осаждению в КИА, разделенному на количество приведений в действие за эксперимент;
ii) вдыхаемую дозу (дозу тонкодисперсных частиц = ДТЧ), соответствующую частицам с размером ≤4,7 микрон, рассчитывали по осаждению на ступени 3 (S3) на фильтре (AF) КИА, разделенному на количество приведений в действие за эксперимент;
iii) вдыхаемая фракция (фракция тонкодисперсных частиц = ФТЧ) является процентным соотношением между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой;
iv) масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) является диаметром, относительно которого массовые аэродинамические диаметры выпущенных частиц распределяются равно;
v) геометрическое стандартное отклонение (ГСО) является мерой разброса аэродинамического распределения частиц по размерам.
Результаты приведены в Таблице.
Таблица
<b>Обобщенные характеристики аэрозоля.</b><b>Данные представляют среднее значение (n=2)</b>
Лекарственное средство
БДП
ФФ
Доставляемая доза (мкг)
46,0
3,9
Доза тонкодисперсных частиц (мкг)
30,0
2,3
Фракция тонкодисперсных частиц (%)
64,0
59,3
ММАД (мкм)
1,1
2,0
ГСО
2,2
1,5
Растворы настоящего изобретения способны обеспечить после приведения в действие ДИД устройства, в котором они находятся, ФТЧ намного больше 50% для обоих активных ингредиентов.
ПРИМЕР 6
Готовили аэрозольный препарат следующего состава:
Формотерола фумарата дигидрат
0,006% масс./масс.
Беклометазона дипропионат
0,1% масс./масс.
Этанол
3,0% масс./масс.
ГФА 134
до 100%
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 100 мкл.
ПРИМЕР 7
Готовили аэрозольный препарат следующего состава:
Формотерола фумарата дигидрат
0,012% масс./масс.
Беклометазона дипропионат
0,1% масс./масс.
Этанол
3,0% масс./масс.
ГФА 134
до 100%
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 50 мкл.
ПРИМЕР 8
Готовили аэрозольный препарат следующего состава:
Формотерола фумарата дигидрат
0,019% масс./масс.
Беклометазона дипропионат
0,16% масс./масс.
Этанол
4,7% масс./масс.
ГФА 134
до 100%
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 63 мкл.
ПРИМЕР 9
Готовили аэрозольный препарат следующего состава:
Формотерола фумарата дигидрат
0,0095% масс./масс.
Беклометазона дипропионат
0,079% масс./масс.
Этанол
2,0% масс./масс.
ГФА 134
до 100%
Этот препарат заливали в алюминиевый контейнер под давлением и оснащали дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру объемом 63 мкл.