СОСТАВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ НА ОСНОВЕ ЖИРОВОЙ ЭМУЛЬСИИ КАБАЗИТАКСЕЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
COMPOSITION FOR INJECTION BASED ON A FAT EMULSION OF CABAZITAXEL, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND APPLICATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, к составу для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, а также к способу его получения и применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Кабазитаксел представляет собой лекарственное средство для лечения рака предстательной железы, разработанное компанией Sanofi-Aventis, которое представляет собой химическое полусинтетическое таксоидное низкомолекулярное соединение с химическим названием 4-ацетилокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ил(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат и структурной формулой, представленной нижеследующей формулой (I). Данное соединение представляет собой белый или грязно-белый порошок, почти нерастворимый в воде и растворимый в этаноле и других органических растворителях.
Формула (I)
2
Кабазитаксел в качестве ингибитора микротрубочек может связываться с тубулином, способствовать сборке микротрубочек из димеров микротрубочек, предотвращать процесс их деполимеризации и ингибировать разборку микротрубочек, что приводит к остановке клеток на G и M фазах, тем самым ингибируя митоз и пролиферацию раковых клеток. При этом кабазитаксел, как новое лекарственное средство второго поколения таксанов, не только проявляет широкий спектр противоопухолевой активности подобно таксанам первого поколения (таким как паклитаксел и доцетаксел), но также характеризуется следующими уникальными преимуществами: (1) преодолением сопротивления и проявлением значительно большей фармакологической активности в таксаноустойчивых клетках, а также (2) улучшенной способностью проходить через гематоэнцефалический барьер, проявляя большую фармакологическую активность против опухолей центральной нервной системы (Patricia Vrignaud, Dorothée Semiond, Veronique Benning, et al., Preclinical profile of cabazitaxel [J]. Drug Des Devel Ther, 2014, 8:1851–1867).
На сегодняшний день препарат кабазитаксела для клинического применения представляет собой раствор для инъекции на основе кабазитаксела с торговым названием Джевтана и концентрацией 60 мг/1,5 мл, содержащий 60 мг кабазитаксела и 1,5 мл Твина-80, где разбавитель представляет собой 5,7 мл 13% (вес/вес) этанола в воде. Данный препарат был разработан компанией Sanofi-Aventis и одобрен FDA США 17 июня 2010 г. для лечения рака предстательной железы.
Однако, данный раствор для инъекции на основе кабазитаксела имеет нижеперечисленные существенные недостатки.
(1) Недостаточная безопасность. Состав растворителя представляет собой Твин-80. Как сообщается в литературе, внутривенное введение собакам породы бигль 0,3% или 0,35% Твина-80 может привести к аллергическим реакциям 3 степени или выше, таким как падение кровяного давления, брадикардия, эритема, слюноотделение и тошнота, спазм, судорога и другие отклонения от нормы (Yongliang He, Yong Yi, Hongxing Wang, et al., Research on allergization in dogs caused by Traditional Chinese injection solution containing Tween-80 [J], Pharmacology and clinics of Chinese materia medica, 2005, 21(1):55-56; и Wenning Feng, Shunhan Xiao, Minghua Liu, et al., Research on toxicity of Chinese drug injection containing polysorbate 80 to different animals [J]. Journal of Luzhou Medical College, 2007, 30(2):92-94). Например, в клинической практике продаваемого раствора для инъекции на основе доцетаксела (содержащего Твин-80) наблюдаются многие побочные реакции именно из-за того, что в его состав входит Твин-80, причем это приводит к таким побочным реакциям, как аллергические реакции, миелосупрессия, нейротоксичность, задержка жидкости, нарушение пищеварения и тому подобное, или даже к смерти, вызванной побочными реакциями (Xiaoqian Shi, Adverse reactions of Docetaxel and analysis thereon [J], China Medical Herald, 2009, 6(6):90-91). В клинической практике в качестве мер предосторожности необходимо предварительно вводить пациентам кортикостероиды, H2-антагонисты и антигистаминные препараты, при этом тщательно следить за дозировкой в течение всего периода приема лекарств.
(2) Недостаточная стабильность. Раствор для инъекции на основе кабазитаксела при введении в разбавленном состоянии обладает низкой стабильностью, что представляет значительную угрозу безопасности, поэтому его необходимо применять в течение 30 минут.
(3) Неудобство применения. Применение данного раствора для инъекции на основе кабазитаксела требует специального обучения медицинских работников в плане подготовки, причем раствор необходимо фильтровать через фильтрующую перегородку с диаметром пор 0,22 мкм одновременно с вливанием. Кроме того, нельзя использовать инфузионные контейнеры из поливинилхлорида и полиуретана, и также необходимо, чтобы во время вливания медицинский работник проводил мониторинг в реальном времени.
Принимая во внимание недостатки коммерчески доступного раствора для инъекции на основе кабазитаксела в отношении безопасности, стабильности и тому подобного в предшествующем уровне техники, необходимо усовершенствовать существующий раствор для инъекции на основе кабазитаксела таким образом, чтобы не только решить соответствующим образом проблему растворимости кабазитаксела в воде, но также избежать побочных эффектов, вызванных применением Твина-80.
Липидная эмульсия (также называемая жировой эмульсией) уже привлекла много внимания в качестве носителя нерастворимых лекарственных средств. На сегодняшний день в клинической практике широко используется большое количество растворов для инъекции на основе липидных эмульсий, содержащих лекарственные средства, таких как состав для инъекции на основе алпростадила, эмульсия пропофола в среднецепочечных и длинноцепочечных жирах, состав для инъекции на основе дексаметазона, состав для инъекции на основе флурбипрофена аксетила и подобные, при этом все они проявляют значительные преимущества в случае применения в клинической практике. Следовательно, жировая эмульсия обладает уникальными преимуществами в качестве носителя нерастворимых лекарственных средств.
В патентной заявке Китая CN201210484494.6 раскрывается состав для инъекции на основе липидных микрогранул кабазитаксела и способ его получения. Согласно данной ссылке для решения проблемы растворимости кабазитаксела его предварительно получают в виде фосфолипидного комплекса кабазитаксела для увеличения растворимости в воде и растворимости в липидах с последующим получением состава для инъекции на основе липидных микрогранул. Однако, главная проблема данного подхода состоит в том, что при получении фосфолипидного комплекса кабазитаксела необходимо применять большое количество токсичных органических растворителей, таких как хлороформ, этилацетат, этиловый эфир и подобные, а также, что после завершения реакции необходимо удалять органические растворители. Указанные выше способы являются сложными, их трудно контролировать, и неизбежно возникает проблема остаточных органических растворителей, что создает угрозу безопасности при клинической терапии. Далее, масло для инъекции согласно данной ссылке выбирают из длинноцепочечных триглицеридов и среднецепочечных триглицеридов, при этом конкретно раскрывается соевое масло, сафлоровое масло, облепиховое масло, масло Oenothera biennis, кукурузное масло, масло Brucea javanica, кокосовое масло, перилловое масло, масло из семян винограда, оливковое масло, касторовое масло, чайное масло, хлопковое масло и пальмовое масло, между тем, как дополнительных испытаний на применимость не проводят. На самом деле, большинство масел для инъекции, выбранных в данной патентной заявке, относятся к длинноцепочечным маслам, хотя кабазитаксел обладает крайне низкой растворимостью или даже совсем нерастворим в большинстве длинноцепочечных масел. В результате, действительно сложно приготовить стабильную эмульсию, содержащую лекарственное средство, причем с высоким содержанием лекарственного средства.
Несмотря на то, что методики получения жировой эмульсии, содержащей лекарственное средство, довольно развиты, для получения стабильной и безопасной жировой эмульсии, содержащей лекарственное средство, необходимо еще оптимизировать подходящий состав и способ в соответствии с присущими активному ингредиенту физико-химическими свойствами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Принимая во внимание недостатки существующего состава для инъекции на основе кабазитаксела, в совокупности с физико-химическими свойствами кабазитаксела, авторами настоящего изобретения разработан состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, с помощью которого можно не только соответствующим образом решить проблему растворимости кабазитаксела в воде, но также избежать побочных эффектов, вызванных применением Твина-80. Кроме того, после тщательных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что кабазитаксел обладает относительно высокой растворимостью (приблизительно 50 мг/г) только в среднецепочечных триглицеридах, при этом обладает меньшей растворимостью в длинноцепочечных маслах (меньше чем 10 мг/г), таких как соевое масло, оливковое масло, касторовое масло, пальмовое масло и тому подобное. Таким образом, основываясь на указанных выше свойствах растворимости кабазитаксела, в настоящем изобретении отдельно выбраны среднецепочечные триглицериды в качестве масел для инъекции, благодаря чему получают стабильный состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела с высоким содержанием лекарственного средства.
Соответственно, цель настоящего изобретения состоит в разработке безопасного и стабильного состава для внутривенной инъекций на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
В качестве первого аспекта настоящего изобретения в настоящем изобретении представлен состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, содержащий кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции и лецитин.
В качестве второго аспекта настоящего изобретения в настоящем изобретении также представлен способ получения состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, включающий:
(1) отвешивание среднецепочечного триглицерида для инъекции и стабилизатора в соответствии с количествами по составу, равномерное перемешивание и нагревание до 50-80°C с последующим добавлением туда кабазитаксела и его растворением при перемешивании или прикладывании сдвигового усилия при 50-80°C с получением масляной фазы;
(2) диспергирование вспомогательного эмульгатора и регулятора изотоничности (в случае, если целевой продукт представляет собой лиофилизированную эмульсию кабазитаксела, дополнительно включают лиофилизированный проппант) в соответствующем количестве воды для инъекции, нагревание до 50-80°C и их растворение при перемешивании или прикладывании сдвигового усилия с последующим добавлением лецитина и его диспергированием посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы;
(3) смешивание масляной фазы и водной фазы при 50-80°C и одновременное эмульгирование в эмульсионной машине, создающей усилие сдвига, в течение 5-15 минут с получением первичной эмульсии, которую затем доводят до нужного объема водой для инъекции; и
(4) помещение первичной эмульсии в гомогенизатор высокого давления, дополнительное эмульгирование при давлении гомогенизации 5000-20000 фунтов на кв. дюйм, предпочтительно 7000-18000 фунтов на кв. дюйм, подгонку pH до 3,0-7,0 при помощи регулятора pH, фильтрование, первичное упаковывание, герметизирование и стерилизацию с получением раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела; или
(5) необязательно, дополнительное получение из раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела лиофилизированной эмульсии кабазитаксела путем лиофилизации.
В качестве третьего аспекта настоящего изобретения настоящее изобретение дополнительно относится к применению состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по настоящему изобретению в приготовлении лекарственного препарата для лечения рака предстательной железы.
В качестве четвертого аспекта настоящего изобретения настоящее изобретение также относится к применению состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по настоящему изобретению при лечении рака предстательной железы.
В качестве пятого аспекта настоящего изобретения настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения рака предстательной железы, включающему введение состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.
В качестве шестого аспекта настоящего изобретения настоящее изобретение дополнительно относится к составу для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы, где состав для инъекции содержит кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции и лецитин.
В частности, настоящее изобретение включает любой раствор, описанный в нижеследующих пунктах.
1. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, содержащий кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции и лецитин.
2. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 1, характеризующийся тем, что весовое соотношение кабазитаксела, среднецепочечного триглицерида для инъекции и лецитина составляет (0,05-0,5):(2-10):(1-8), предпочтительно (0,1-0,3):(3-8):(3-6).
3. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 1 или 2, характеризующийся тем, что состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела представляет собой раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
4. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 3, характеризующийся тем, что раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела содержит следующие компоненты: кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции, лецитин, вспомогательный эмульгатор, стабилизатор, регулятор изотоничности, регулятор pH и воду для инъекции.
При этом, чтобы дополнительно обеспечить стабильность при длительном хранении состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, необходимо добавить соответствующие стабилизаторы и регуляторы pH.
5. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 3 или 4, характеризующийся тем, что раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела содержит следующие компоненты в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,05-0,5%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
2-10%;
лецитин
1-8%;
вспомогательный эмульгатор
0-0,5%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0-0,03%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-7,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
6. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 3 или 4, характеризующийся тем, что раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела содержит следующие компоненты в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,1-0,3%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
3-8%;
лецитин
3-6%;
вспомогательный эмульгатор
0,1-0,3%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0,01-0,03%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-6,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
7. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 1 или 2, характеризующийся тем, что состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела представляет собой лиофилизированную эмульсию кабазитаксела.
С целью дополнительно улучшить стабильность при длительном хранении состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела можно дополнительно получить в виде лиофилизированной эмульсии кабазитаксела путем лиофилизации. Таким образом, чтобы улучшить внешний вид лиофилизированных образцов и обеспечить хорошую повторную растворимость, в состав можно дополнительно включить лиофилизированный проппант. Исходя из вышеизложенного, лиофилизированную эмульсию кабазитаксела по настоящему изобретению получают путем добавления лиофилизированного проппанта в зависимости от внешнего вида раствора для инъекции.
8. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 7, характеризующийся тем, что лиофилизированная эмульсия кабазитаксела составлена в виде композиции, содержащей следующие компоненты: кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции, лецитин, вспомогательный эмульгатор, стабилизатор, регулятор изотоничности, лиофилизированный проппант, регулятор pH и воду для инъекции.
9. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 7 или 8, характеризующийся тем, что лиофилизированная эмульсия кабазитаксела составлена из следующих компонентов в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,05-0,5%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
2-10%;
лецитин
1-8%;
вспомогательный эмульгатор
0-0,5%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0-0,03%;
лиофилизированный проппант
0-30%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-7,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
10. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по пункту 7 или 8, характеризующийся тем, что лиофилизированная эмульсия кабазитаксела составлена из следующих компонентов в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,1-0,3%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
3-8%;
лецитин
3-6%;
вспомогательный эмульгатор
0,1-0,3%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0,01-0,03%;
лиофилизированный проппант
0-20%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-6,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
11. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что лецитин представляет собой лецитин для инъекции и выбран из одного или двух из лецитина яичного желтка и соевого лецитина.
12. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что вспомогательный эмульгатор представляет собой Полоксамер 188.
13. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что регулятор изотоничности представляет собой глицерин.
14. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что стабилизатор представляет собой олеиновую кислоту и/или олеат натрия.
15. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что регулятор pH выбран из одного или более из лимонной кислоты, соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, молочной кислоты, цитрата натрия, гидроортофосфата калия, гидроортофосфата натрия, дигидроортофосфата калия, дигидроортофосфата натрия, ацетата натрия и гидроксида натрия.
16. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из пунктов 8-15, характеризующийся тем, что лиофилизированный проппант выбран из одного или более из лактозы, сахарозы, маннита, Декстрана 20, Декстрана 40, Декстрана 70, ксилита, сорбита и трегалозы.
17. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из пунктов 8-16, характеризующийся тем, что лиофилизированный проппант представляет собой лактозу, сахарозу и/или маннит.
18. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся тем, что средний размер частиц состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела составляет 60-250 нм, предпочтительно 90-200 нм.
19. Способ получения состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из пунктов 1-18, характеризующийся тем, что способ включает следующие стадии:
(1) отвешивание среднецепочечного триглицерида для инъекции и стабилизатора в соответствии с количествами по составу, равномерное перемешивание и нагревание до 50-80°C с последующим добавлением туда кабазитаксела и его растворением при перемешивании или прикладывании сдвигового усилия при 50-80°C с получением масляной фазы;
(2) диспергирование вспомогательного эмульгатора и регулятора изотоничности (в случае, если целевой продукт представляет собой лиофилизированную эмульсию кабазитаксела, дополнительно включают лиофилизированный проппант) в соответствующем количестве воды для инъекции, нагревание до 50-80°C и растворение их при перемешивании или прикладывании сдвигового усилия с последующим добавлением лецитина и его диспергированием посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы;
(3) смешивание масляной фазы и водной фазы при 50-80°C и одновременное эмульгирование в эмульсионной машине, создающей усилие сдвига, в течение 5-15 минут с получением первичной эмульсии, которую затем доводят до нужного объема водой для инъекции; и
(4) помещение первичной эмульсии в гомогенизатор высокого давления, дополнительное эмульгирование при давлении гомогенизации 5000-20000 фунтов на кв. дюйм, предпочтительно 7000-18000 фунтов на кв. дюйм, подгонку pH до 3,0-7,0 при помощи регулятора pH, фильтрование, первичное упаковывание, герметизирование и стерилизацию с получением раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела; или
(5) необязательно, дополнительное получение из раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, полученного на стадии (4), лиофилизированной эмульсии кабазитаксела путем лиофилизации.
20. Способ получения по пункту 19, характеризующийся тем, что стабилизатор из стадии (1) растворяют в водной фазе из стадии (2) и/или лецитин из стадии (2) растворяют в масляной фазе из стадии (1).
21. Способ получения по пункту 19 или 20, характеризующийся тем, что фильтрование на стадии (4) проводят на капсульном фильтре с диаметром пор 0,22 мкм, 0,45 мкм, 0,8 мкм или 1,2 мкм;
стерилизацию на стадии (4) проводят при помощи пара высокого давления, где температура стерилизации составляет 100-121°C, и время стерилизации составляет 10-45 минут.
22. Применение состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из пунктов 1-18 при получении лекарственного препарата для лечения рака предстательной железы.
23. Применение состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из пунктов 1-18 при лечении рака предстательной железы.
24. Способ лечения рака предстательной железы, при этом способ включает введение состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по любому из пунктов 1-18 нуждающемуся в этом пациенту.
25. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы, при этом состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы содержит кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции и лецитин.
26. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 25, характеризующийся тем, что весовое соотношение кабазитаксела, среднецепочечного триглицерида для инъекции и лецитина составляет (0,05-0,5):(2-10):(1-8), предпочтительно (0,1-0,3):(3-8):(3-6).
27. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 25 или 26, характеризующийся тем, что состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы представляет собой раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
28. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 27, характеризующийся тем, что раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела содержит следующий компоненты: кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции, лецитин, вспомогательный эмульгатор, стабилизатор, регулятор изотоничности, регулятор pH и воду для инъекции.
29. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 27 или 28, характеризующийся тем, что раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела содержит следующие компоненты в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,05-0,5%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
2-10%;
лецитин
1-8%;
вспомогательный эмульгатор
0-0,5%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0-0,03%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-7,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
30. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 27 или 28, характеризующийся тем, что раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела содержит следующие компоненты в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,1-0,3%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
3-8%;
лецитин
3-6%;
вспомогательный эмульгатор
0,1-0,3%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0,01-0,03%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-6,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
31. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 25 или 26, характеризующийся тем, что состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы представляет собой лиофилизированную эмульсию кабазитаксела.
32. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 31, характеризующийся тем, что лиофилизированная эмульсия кабазитаксела составлена в виде композиции, содержащей следующие компоненты: кабазитаксел, среднецепочечный триглицерид для инъекции, лецитин, вспомогательный эмульгатор, стабилизатор, регулятор изотоничности, лиофилизированный проппант, регулятор pH и воду для инъекции.
33. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 31 или 32, характеризующийся тем, что лиофилизированная эмульсия кабазитаксела составлена из следующих компонентов в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,05-0,5%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
2-10%;
лецитин
1-8%;
вспомогательный эмульгатор
0-0,5%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0-0,03%;
лиофилизированный проппант
0-30%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-7,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
34. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по пункту 31 или 32, характеризующийся тем, что лиофилизированная эмульсия кабазитаксела составлена из следующих компонентов в долях вес/объем в процентах (вес/об.):
кабазитаксел
0,1-0,3%;
среднецепочечный триглицерид для инъекции
3-8%;
лецитин
3-6%;
вспомогательный эмульгатор
0,1-0,3%;
регулятор изотоничности
0-2,2%;
стабилизатор
0,01-0,03%;
лиофилизированный проппант
0-20%;
регулятор pH
отрегулировать pH до 3,0-6,0;
вода для инъекции
довести до 100%.
35. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 25-34, характеризующийся тем, что лецитин выбран из одного или двух из лецитина яичного желтка и соевого лецитина.
36. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 25-35, характеризующийся тем, что вспомогательный эмульгатор представляет собой Полоксамер 188.
37. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 25-36, характеризующийся тем, что регулятор изотоничности представляет собой глицерин.
38. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 25-37, характеризующийся тем, что стабилизатор представляет собой олеиновую кислоту и/или олеат натрия.
39. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 25-38, характеризующийся тем, что регулятор pH выбран из одного или более из лимонной кислоты, соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, молочной кислоты, цитрата натрия, гидроортофосфата калия, гидроортофосфата натрия, дигидроортофосфата калия, дигидроортофосфата натрия, ацетата натрия и гидроксида натрия.
40. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 32-39, характеризующийся тем, что лиофилизированный проппант выбран из одного или более из лактозы, сахарозы, маннита, Декстрана 20, Декстрана 40, Декстрана 70, ксилита, сорбита и трегалозы.
41. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 32-40, характеризующийся тем, что лиофилизированный проппант представляет собой лактозу, сахарозу и/или маннит.
42. Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы по любому из пунктов 25-41, характеризующийся тем, что средний размер частиц состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела для лечения рака предстательной железы составляет 60-250 нм, предпочтительно 90-200 нм.
По сравнению с коммерчески доступными составами для инъекции на основе кабазитаксела, состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, представленный в настоящем изобретении, не содержит солюбилизаторов, обладающих токсическими и побочными эффектами, таких как Твин-80, и это представляет собой большую клиническую значимость. По сравнению с предыдущим уровнем техники, способ получения по настоящему изобретению исключает способ получения фосфолипидного комплекса и позволяет избежать стадии добавления большого количества токсичных органических растворителей, таких как хлороформ, этилацетат, этиловый эфир и тому подобное, необходимых при получении фосфолипидного комплекса кабазитаксела, и стадии удаления органических растворителей после завершения реакции. Такие способы являются сложными, их трудно контролировать, и неизбежно возникает проблема остаточных органических растворителей. Таким образом, при помощи состава для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по настоящему изобретению и способа его получения можно увеличить медицинскую безопасность продукта и безопасность способа его получения, а также упростить способ получения препарата. Способ получения жировой эмульсии кабазитаксела по настоящему изобретению обладает следующими преимуществами: простота способа получения, отказ от применения токсичных и вредных органических растворителей и превосходные стабильность и безопасность, что имеет большие социальные и экономические перспективы.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что кабазитаксел обладает большей растворимостью и лучшей стабильностью в среднецепочечных триглицеридах для инъекции (см. пример 1). Таким образом, проблему растворимости кабазитаксела можно решить без необходимости получения фосфолипидного комплекса. В таком случае удается избежать следующего: (a) необходимости вводить большое количество токсичных органических растворителей, таких как хлороформ, этилацетат, этиловый эфир и тому подобное, при получении фосфолипидного комплекса кабазитаксела; и (b) необходимости удалять органические растворители после завершения реакции, при этом способы являются сложными, их трудно контролировать, и неизбежно возникает проблема остаточных органических растворителей. К тому же способ получения упрощается.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее в данном документе посредством конкретных примеров будут представлены технические решения по настоящему изобретению, но область защиты настоящего изобретения не ограничивается областью данных примеров. Используемые реагенты являются коммерчески доступными. В примерах, если конкретно не указано иное, “%” относится к концентрации в долях вес/объем в процентах (вес/об.).
Пример испытания 1. Исследование растворимости кабазитаксела в масле для инъекции
Готовили жировую эмульсию для введения лекарственных средств при условии, что основное лекарственное средство должно обладать некоторой степенью растворимости в маслах для инъекции, иначе не удастся получить стабильную жировую эмульсию для введения лекарственных средств. Желательно, чтобы состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела по настоящему изобретению представлял собой жировую эмульсию, содержащую лекарственное средство, с длительным сроком хранения, которая должна быть стабильной по меньшей мере 2 года. Таким образом, необходимо обеспечить достаточную растворимость кабазитаксела в выбранных маслах для инъекции.
Принимая во внимание физико-химические свойства кабазитаксела, авторы настоящего изобретения исследовали растворимость кабазитаксела в нескольких маслах для инъекции (среднецепочечном триглицериде, соевом масле, оливковом масле, касторовом масле и пальмовом масле).
В данном примере испытания отвешивали соответствующие количества кабазитаксела, в указанном порядке вносили среднецепочечный триглицерид для инъекции, соевое масло, оливковое масло, касторовое масло и пальмовое масло при 70°C и нагревали с перемешиванием, чтобы понаблюдать за ними в растворенном состоянии. Растворы с растворенным лекарственным средством хранили в условиях температуры 4-6°C в течение 72 часов для проведения испытания на переносимость низких температур. Наблюдали за изменениями внешнего вида растворов через 72 часа хранения при низкой температуре. Если растворы выглядели мутными, это значило, что жировая эмульсия, полученная из растворов масел с данной концентрацией, подвергается риску осаждения лекарственного средства при длительном хранении. Результаты показаны в таблице 1.
Таблица 1. Результаты растворимости кабазитаксела в маслах для инъекции
“—”: Полностью нерастворимый
Как можно видеть из результатов вышеприведенной таблицы 1, очень низкой растворимость кабазитаксела является в следующих маслах для инъекции: соевом масле, оливковом масле, касторовом масле и пальмовом масле, при этом он полностью не растворяется в концентрации 10 мг/г даже с перемешиванием при 70°C в течение 1 ч. Однако, его растворимость сравнительно больше в среднецепочечном триглицериде для инъекции, причем кабазитаксел даже в концентрации 60 мг/г может так же быстро растворяться при 70°C. После хранения при низкой температуре (4-6°C) в течение 72 ч. его растворимость составляла приблизительно 50 мг/г.
Пример 1. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали, нагревали до 70°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 150 г лактозы, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем добавляли туда 50 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; смешивали масляную фазу и водную фазу при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,0 соляной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 2. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 2 г Полоксамера 188 и 150 г лактозы, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 50 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 10000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,0 соляной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 3. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 20 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 50°C, добавляли туда 0,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 50°C с получением масляной фазы; отвешивали 2 г Полоксамера 188 и 100 г лактозы, диспергировали в 800 мл воды для инъекции, нагревали до 50°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 10 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 50°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 15 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали шесть раз при давлении гомогенизации 5000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 4,0 лимонной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку и лиофилизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 4. Раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела
Отвешивали 100 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 70°C, добавляли туда 5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 0,3 г олеата натрия, 5 г Полоксамера 188 и 22 г глицерина, диспергировали в 750 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 80 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 10 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 16000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 7,0 гидроортофосфатом натрия и дигидроортофосфатом натрия, фильтровали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,45 мкм, упаковывали в первичную упаковку, герметизировали и стерилизовали в течение 30 минут при 115°C с получением раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
Пример 5. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 30 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 80°C, добавляли туда 10 г соевого лецитина и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 80°C, и затем туда добавляли 1,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 80°C с получением масляной фазы; отвешивали 5 г Полоксамера 188, 100 г лактозы и 50 г Декстрана 40, диспергировали в 750 мл воды для инъекции, нагревали до 80°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 80°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 5 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 6,0 уксусной кислотой и ацетатом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 1,2 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 6. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 30 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,1 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 1,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 100 г лактозы и 50 г сахарозы, диспергировали в 750 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем добавляли 30 г соевого лецитина и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 5 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали пять раз при давлении гомогенизации 7000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 4,0 лимонной кислотой и цитратом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 7. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 60 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 60°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 60°C с получением масляной фазы; отвешивали 100 г лактозы и 50 г маннита, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 60°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 60 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 60°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 10 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно дважды эмульгировали при давлении гомогенизации 20000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 3,0 фосфорной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 8. Раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 60°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 60°C с получением масляной фазы; отвешивали 0,2 г олеата натрия, 3 г Полоксамера 188 и 22 г глицерина, диспергировали в 850 мл воды для инъекции, нагревали до 60°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 40 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 60°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали четыре раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 3,0 фосфорной кислотой, фильтровали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, герметизировали и стерилизовали в течение 15 минут при 121°C с получением раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
Пример 9. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 40 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 70°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 130 г лактозы и 20 г маннита, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 20 г лецитина яичного желтка и 20 г соевого лецитина и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 7 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,5 фосфорной кислотой и гидроксидом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 1,2 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 10 Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 80°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 80°C с получением масляной фазы; отвешивали 0,3 г олеата натрия, 75 г сорбита и 75 г ксилита, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 80°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 50 г соевого лецитина и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 80°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 5 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 18000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,0 молочной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 11. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 70°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 0,3 г олеата натрия, 1 г Полоксамера 188, 100 г лактозы, 30 г Декстрана 20 и 20 г маннита, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 20 г лецитина яичного желтка и 20 г соевого лецитина и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 6,0 гидроортофосфатом калия и дигидроортофосфатом калия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 1,2 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 12. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 60°C, добавляли туда 1,5 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 60°C с получением масляной фазы; отвешивали 120 г лактозы и 30 г Декстрана 70, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 60°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем добавляли 50 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 60°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 10 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 16000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 4,0 соляной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 13. Раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 2,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 2,2 г глицерина, диспергировали в 800 мл воды для инъекции и нагревали до 70°C, затем туда добавляли 60 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 6 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 17000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,0 фосфорной кислотой и гидроортофосфатом калия, фильтровали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, герметизировали и стерилизовали в течение 45 минут при 100°C с получением раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
Пример 14. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 60 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 2,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 2 г Полоксамера 188, 150 г лактозы и 30 г маннита, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 50 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 5 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 6,0 уксусной кислотой и ацетатом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 15. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 50 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 70°C, добавляли туда 2,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 0,3 г олеата натрия и 150 г лактозы, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 50 г соевого лецитина и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 16000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 6,0 лимонной кислотой и гидроксидом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 16. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 60 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,2 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 65°C, добавляли туда 2,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 65°C с получением масляной фазы; отвешивали 150 г лактозы и 20 г сахарозы, диспергировали в 700 мл воды для инъекции, нагревали до 65°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 30 г лецитина яичного желтка и 30 г соевого лецитина и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 65°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 10 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; затем первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали четыре раза при давлении гомогенизации 16000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 4,5 молочной кислотой, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 1,2 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 17. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 80 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 3,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 4 г Полоксамера 188, 150 г лактозы, 20 г сахарозы и 30 г маннита, диспергировали в 600 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем добавляли 60 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,5 уксусной кислотой и ацетатом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,45 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 18. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 60 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и нагревали до 70°C, добавляли туда 3,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 3 г Полоксамера 188, 100 г лактозы, 40 г сорбита и 40 г ксилита, диспергировали в 650 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 60 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 7 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 17000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 6,5 гидроортофосфатом натрия и дигидроортофосфатом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример 19. Раствор для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела
Отвешивали 90 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 4,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 5 г Полоксамера 188 и 22 г глицерина, диспергировали в 800 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 60 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 8 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали четыре раза при давлении гомогенизации 15000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 5,0 лимонной кислотой, фильтровали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,8 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, герметизировали и стерилизовали в течение 10 минут при 121°C с получением раствора для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела.
Пример 20. Лиофилизированная эмульсия кабазитаксела
Отвешивали 80 г среднецепочечного триглицерида для инъекции и 0,3 г олеиновой кислоты, равномерно смешивали и нагревали до 70°C, добавляли туда 4,0 г кабазитаксела и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия при 70°C с получением масляной фазы; отвешивали 4 г Полоксамера 188, 200 г лактозы и 100 г трегалозы, диспергировали в 800 мл воды для инъекции, нагревали до 70°C и растворяли посредством перемешивания и прикладывания сдвигового усилия, затем туда добавляли 70 г лецитина яичного желтка и диспергировали посредством прикладывания сдвигового усилия с получением водной фазы; масляную фазу и водную фазу смешивали при 70°C и одновременно эмульгировали с помощью эмульсионной машины, создающей усилие сдвига, в течение 10 минут с получением первичной эмульсии, которую доводили до объема 1000 мл водой для инъекции; первичную эмульсию помещали в гомогенизатор высокого давления, дополнительно эмульгировали три раза при давлении гомогенизации 16000 фунтов на кв. дюйм, подгоняли pH до 6,0 лимонной кислотой и гидроксидом натрия, фильтровали и стерилизовали через фильтрующие перегородки с диаметром пор соответственно 0,88 мкм и 0,22 мкм, упаковывали в первичную упаковку, лиофилизировали и герметизировали с получением лиофилизированной эмульсии кабазитаксела.
Пример испытания 2. Испытания на стабильность составов для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела
Брали образцы, полученные соответственно в примерах 2, 3, 4, 6, 8 и 14. Их помещали в условия температуры 25°C±2°C и влажности 60%±10% на 6 месяцев и отбирали образцы через 0 месяцев, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев соответственно. Далее лиофилизированные эмульсии повторно растворяли в воде для инъекции до концентрации растворов до лиофилизации. Брали соответственно растворы для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела и растворы повторно растворенных лиофилизированных эмульсий и подробно изучали изменения показателей pH, размеров частиц и указанных значений процентного содержания. Результаты представлены соответственно в таблицах 2, 3 и 4.
Таблица 2. Изменения значений pH составов для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела с течением времени
Таблица 3. Изменения размеров частиц составов для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела с течением времени
Примечание: размер частиц в каждом примере представляет собой размер частиц, определенный после 200-кратного разбавления составов для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела водой с применением British Malvern Mastersizer (модель: Nano-S).
Таблица 4. Изменения указанных значений процентного содержания в составах для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела с течением времени
18
Примечание: указанное процентное содержание в каждом примере представляет собой содержание лекарственного средства, определенное путем высокоэффективной жидкостной хроматографии, где хроматографические условия были следующими: колонка на основе силикагеля C, подвижная фаза: ацетонитрил/вода = 30/70, длина волны детектирования 232 нм и объем вводимой пробы 10 мкл. Способ определения включал: точное отвешивание соответствующих количеств продуктов из примеров, их растворение посредством добавления ацетонитрила и разбавление с получением раствора, содержащего приблизительно 0,1 мг кабазитаксела в 1 мл, проведение точного измерения, отбор 10 мкл раствора и введение в жидкостный хроматограф (модель прибора: Agilent серии 1100), запись хроматограмм; дополнительный отбор кабазитаксела в качестве контроля, точное отвешивание и проведение определения в соответствии с тем же способом определения; наконец, расчет указанных значений процентного содержания кабазитаксела согласно площади пика для внешнего стандарта.
Как можно видеть из вышеприведенных таблиц 2-4, никаких очевидных изменений показателей pH, размеров частиц и указанных значений процентного содержания составов для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела по настоящему изобретению в случае их размещения в условиях температуры 25°C±2°C и влажности 60%±10% в течение 6 месяцев обнаружено не было, а значит, составы для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела по настоящему изобретению можно хранить длительное время, и при этом они характеризуются стабильным качеством. В частности, лиофилизированные жировые эмульсии кабазитаксела после лиофилизации (примеры 2, 3, 6 и 14) были более стабильными, чем растворы для инъекции на основе жировых эмульсий кабазитаксела без лиофилизации (примеры 4 и 8).