ПЕПТИДЫ

1. Циклический олигопептид с конформационными ограничениями, включающий цикл, по меньшей мере, из шести аминокислот, для специфического связывания с лигандом-мишенью, где цикл включает ряд аминокислотных доменов, причем каждый домен содержит, по меньшей мере, две аминокислоты, образующие эпитоп, и две или более ассоциирующие функциональные группы, расположенных так, что они образуют одну или более ассоциаций внутри цикла, где циклический олигопептид ограничен до единственной конформации таким образом, что аминокислоты, образующие эпитоп, образуют эпитоп в каждом домене, причем каждый эпитоп способен специфически связываться с лигандом-мишенью.
2. Циклический олигопептид по п.1, где каждый домен содержит три аминокислоты, образующие эпитоп, и стереохимические конфигурации трех аминокислот, образующих эпитоп, чередуются.
3. Циклический олигопептид по п.1, где аминокислотные остатки представляют собой натуральные аминокислоты, их аналоги аминокислот или их D-формы.
4. Циклический олигопептид по п.1, где одна или более ассоциаций внутри цикла между ассоциирующими функциональными группами являются ковалентными.
5. Циклический олигопептид по п.4, где ассоциирующие функциональные группы принадлежат цистеинам, связанным дисульфидным мостиком.
6. Циклический олигопептид по п.1, где одна или более ассоциаций внутри цикла между ассоциирующими функциональными группами являются нековалентными.
7. Циклический олигопептид по п.6, где одна или более ассоциаций внутри цикла между ассоциирующими функциональными группами являются гидрофобными.
8. Циклический олигопептид по п.1, где, по меньшей мере, одна ассоциирующая функциональная группа расположена между доменами.
9. Циклический олигопептид по п.8, где каждая аминокислота, образующая эпитоп, соседняя с ассоциирующей функциональной группой, имеет ту же стереохимическую конфигурацию, что и соседняя ассоциирующая функциональная группа.
10. Циклический олигопептид по п.1, где эпитопы являются одинаковыми.
11. Циклический олигопептид по п.1, где ассоциирующие функциональные группы находятся на ассоциирующих аминокислотах.
12. Циклический олигопептид по п.11, где ассоциирующие аминокислотные остатки представляют собой липидные аминокислоты.
8
20
13. Циклический олигопептид по п.12, где, по меньшей мере, одна из ассоциирующих функциональных групп, находящихся на липидных аминокислотах, представляет собой линейную углеводородную боковую цепь С-С.
10
16
14. Циклический олигопептид по п.12, где линейная углеводородная боковая цепь представляет собой линейную углеводородную боковую цепь C-C.
15. Циклический олигопептид по любому из предыдущих пунктов, имеющий следующую структуру:
где A, B, C, X, Y и Z обозначают аминокислоты, образующие эпитоп; A и X обозначают D-аминокислоты, а B, C, Y и Z обозначают L-аминокислоты, либо A и X обозначают L-аминокислоты, а B, C, Y и Z обозначают D-аминокислоты; один эпитоп образуется из домена C-A-B, и один эпитоп образуется из домена Z-X-Y; и каждая Σ обозначает ассоциирующую аминокислоту.
16. Циклический олигопептид согласно п.15, где домен Z-X-Y и/или домен С-А-В выбирается из аминокислотных последовательностей RFS, RSF, FSR, FRS, SRF, SFR, QLS, QSL, SQL, SLQ, LQS или LSQ, и каждая Σ представляет собой липидную аминокислоту с ассоциирующей функциональной группой в виде линейной углеводородной боковой цепи, включающей углеводородную цепь длиной от 8 до 20 атомов углерода.
17. Циклический олигопептид по п.16, где домен Z-X-Y и/или домен С-A-B образуют эпитоп, способный подавлять секрецию TNF.
18. Циклический олигопептид по п.15, где домен C-A-B идентичен домену Z-X-Y.
19. Циклический олигопептид по п.16, где домен Z-X-Y представляет собой RFS.
20. Циклический олигопептид по п.17 или 19, где фенилаланин имеет D-конфигурацию, серин имеет L-конфигурацию, аргинин имеет L-конфигурацию и каждая липидная аминокислота имеет L-конфигурацию.
21. Циклический олигопептид по любому из пп.1-11, где ассоциирующие функциональные группы находятся на атомах азота пептидных связей в составе циклического олигопептида.
22. Циклический олигопептид по п.21, имеющий следующую структуру:
где A, B, C, X, Y и Z обозначают аминокислоты, образующие эпитоп; один эпитоп образуется из домена C-A-B, и один эпитоп образуется из домена Z-X-Y; каждая N обозначает азот в пептидных связях между B и Z и между C и Y, и каждая Ф обозначает ассоциирующую функциональную группу, присоединенную через атом азота.
23. Циклический олигопептид по п.22, где домен Z-X-Y и/или домен С-А-В выбирается из аминокислотных последовательностей RFS, RSF, FSR, FRS, SRF, SFR, QLS, QSL, SQL, SLQ, LQS или LSQ, и каждая Ф обозначает алифатическую углеводородную цепь длиной от 8 до 20 атомов углерода.
24. Циклический олигопептид по п.23, где домен Z-X-Y представляет собой RFS.
25. Циклический олигопептид по п.23, где каждый из доменов Z-X-Y и С-A-B образует эпитоп, способный подавлять секрецию TNF.
26. Циклический олигопептид по п.22, где домен C-A-B идентичен домену Z-X-Y.
27. Циклический олигопептид по п.1, где циклический олигопептид содержит два домена, и эпитоп в каждом домене образуется из трех аминокислот, образующих эпитоп.
28. Циклический олигопептид по п.27, где олигопептид содержит две ассоциирующие функциональные группы.
29. Циклический олигопептид по п.1, где циклический олигопептид содержит три домена, и эпитоп в каждом домене образуется из трех аминокислот, образующих эпитоп.
30. Циклический олигопептид по п.29, где олигопептид содержит три ассоциирующие функциональные группы.
31. Циклический олигопептид по п.1, где олигопептид содержит два домена, и эпитоп в каждом домене образуется из четырех аминокислот, образующих эпитоп.
32. Циклический олигопептид по п.31, имеющий следующую структуру:
где A, B, C, D, W, X, Y и Z обозначают аминокислоты, образующие эпитоп; один эпитоп образуется из домена D-C-A-B и один эпитоп образуется из домена Z-X-Y-W; и каждая Σ обозначает ассоциирующую аминокислоту.
33. Циклический олигопептид по п.32, где домен Z-X-Y-W и/или домен D-C-A-B выбираются из аминокислотных последовательностей YEKA, YEAK, YAKE, YAEK, YKAE, YKEA, EYKA, EYAK, EKAY, EKYA, EAKY, EAYK, KAYE, KAEY, KYAE, KYEA, KEAY, KEYA, AKEY, AKYE, AYEK, AYKE, AEYK или AEKY, и каждая Σ обозначает липидную аминокислоту с ассоциирующей функциональной группой в виде линейной углеводородной боковой цепи, содержащей углеводородную цепь длиной от 8 до 20 атомов углерода.
34. Циклический олигопептид по п.33, где домен Z-X-Y-W представляет собой YEKA, а домен D-C-A-B представляет собой EYAK.
35. Циклический олигопептид по п.32, где домен Z-X-Y-W и/или домен D-C-B-A образуют эпитоп, способный подавлять протеолитическую активность.
36. Циклический олигопептид по п.31, имеющий следующую структуру:
где A, B, C, D, W, X, Y и Z обозначают аминокислоты, образующие эпитоп; один эпитоп образуется из домена D-C-A-B и один эпитоп образуется из домена Z-X-Y-W; каждая N обозначает азот в пептидных связях между B и Z и между С и Y, и каждая Ф обозначает ассоциирующую функциональную группу, присоединенную через азот.
37. Циклический олигопептид по п.36, где домен Z-X-Y-W и/или домен D-C-A-B выбираются из аминокислотных последовательностей YEKA, YEAK, YAKE, YAEK, YKAE, YKEA, EYKA, EYAK, EKAY, EKYA, EAKY, EAYK, KAYE, KAEY, KYAE, KYEA, KEAY, KEYA, AKEY, AKYE, AYEK, AYKE, AEYK или AEKY, и каждая Ф обозначает алифатическую углеводородную цепь длиной от 8 до 20 атомов углерода.
38. Циклический олигопептид по п.37, где домен Z-X-Y-W представляет собой YEKA, а домен D-C-A-B представляет собой EYAK.
39. Циклический олигопептид по п.37, где каждый из доменов Z-X-Y-W и D-C-A-B образует эпитоп, способный подавлять протеолитическую активность.
40. Циклический олигопептид по любому из пп.32-39, где домен D-C-A-B идентичен домену Z-X-Y-W.
41. Циклический олигопептид по п.1 для использования в качестве лекарственного, профилактического или диагностического средства.
42. Применение циклического олигопептида по п.17 или 25 для производства лекарственного средства для лечения заболевания, где TNF является осложняющим фактором.
43. Применение по п.42, где указанное заболевание выбирается из рака, ожирения, сердечных заболеваний, аутоиммунного заболевания и воспалительных заболеваний.
44. Применение по п.43, где указанное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, выбранное из ревматоидного артрита, рассеянного склероза и болезни Крона.
45. Применение циклического олигопептида по п.35 или 39 для производства лекарственного средства для лечения заболевания, где протеазная активность является осложняющим фактором.
46. Применение по п.45, где указанное заболевание выбирается из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения кровообращения и ВИЧ.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая циклический олигопептид по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиент и/или адъювант.
48. Фармацевтическая композиция по п.47, где эксципиент выбирается из транскутола, блоксополимеров полоксамера, циклодекстринов, неионных поверхностно-активных веществ или солей желчных кислот.
49. Фармацевтическая композиция по п.47 или 48, где неионное поверхностно-активное вещество выбирается из ациловых эфиров полиэтиленгликоля или алифатических эфиров полиэтиленгликоля.
50. Способ получения циклического олигопептида для специфического связывания с лигандом-мишенью, как определено в п.1, включающий:
i) обеспечение аминокислот, образующих эпитоп;
ii) получение циклического олигопептида, включающего аминокислоты, образующие эпитоп.
51. Способ по п.50, где стадия обеспечения аминокислот, образующих эпитоп, включает:
(a) выбор набора конъюгатов, где каждый конъюгат содержит головную группу и хвостовую группу, с наборами головных групп, где каждая головная группа содержит аминокислоту;
(b) образование из конъюгатов нековалентной ассоциации, в которой хвостовые группы агрегируют путем гидрофобных взаимодействий и в которой конъюгаты подвижны;
(c) анализ для выявления достаточного взаимодействия между нековалентной ассоциацией и лигандом-мишенью;
(d) необязательный повтор стадий (a)-(c) с использованием группы конъюгатов с модифицированной набором головных групп; и
(e) при обнаружении достаточного взаимодействия на стадии (c), выбор аминокислот головных групп ряда конъюгатов в качестве аминокислот, образующих эпитоп, на стадии (a).