Менингококковая вакцинация и носительство

20. Theodoridou M.N., Vasilopoulou V.A., Atsali E.E. et al. Meningitis registry of hospitalized cases in children: epidemiological patterns of acute bacterial meningitis throughout a 32-year period // BMC Infect. Dis. 2007. V. 7. P 101 - 110.

21. Weisfelt M., de Gans J., van der Ende A. et al. Community-acquired bacterial meningitis in alcoholic patients // PLoS One. 2010. V. 5 (2). P 9102.

22. Weisfelt M., van de Beek D., Spanjaard L. et al. Clinical features, complications, and outcome in adults with pneumococcal

meningitis: a prospective case series // Lancet Neurol. 2006. V. 5 (2). P. 123 - 129.

23. Worsoe L., Caye-Thomasen P., Brandt C.T. Factors associated with the occurrence of hearing loss after pneumococcal meningitis // Clin. Infect. Dis. 2010. V. 51 (8). P. 917 - 924.

Менингококковая вакцинация и носительство

Н.Н. Костюкова, В.А. Бехало

ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России, Москва

Резюме

Представлен обзор, касающийся влияния современных менингококковых вакцин на бактерионосительство. Показана роль массовой иммунизации менингококковыми полисахаридными вакцинами (конъюгированными и не конъюгированными) в снижении распространенности носительства менингококка серогруппы, гомологичной вакцинной (преимущественно серогруппы С). Отмеченное снижение скорее обусловлено эпидемиологическими причинами, связанными с элиминацией больных, нежели с прямым действием иммунологических факторов на менингококковую колонизацию. До сих пор не получено доказательств подобного снижения носительства после применения вакцин на основе белков наружной мембраны менингококка серогруппы В. Обсуждаются перспективы применения мукозных вакцин, содержащих антигены, общие для вида и имеющие отношение к факторам колонизации.

Ключевые слова: полисахаридная менингококковая вакцина, конъюгированная менингококковая вакцина, белковые менингококковые вакцины, носительство менингококка, мукозные вакцины

Meningococcal Vaccination and the Carriage

N.N. Kostyukova, V.A. Bekhalo

N.F. Gamaleya Research Institute for Epidemiology and Microbiology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow Abstract

The paper reviews recent articles concerning impact of modern meningococcal vaccines on the carriage prevalence. The role of the mass polysaccharide vaccines (conjugated or not) immunization in decline of the carriage of meningococc, belonged to the gomolo-gous to vaccine serogroup, is demonstrated, predominantly for serogroup C. Remarked decline of meningococcal carriage is rather due to epidemiological reasons - elimination of the cases, than to the direct effect of immunological factors on meningococcal colonization. There are no evidences of the carrier rate decline after use of meningococcal outer membrane proteins vaccines (serogroup B) yet. The perspectives of the vaccines containing common antigens for the species Neisseria meningitidis and related to colonization are discussed.

Key words: polysaccharide meningococcal vaccine, conjugated meningococcal vaccine, protein meningococcal vaccines, meningococcal carriage, mucosal vaccines

Предложенная Е. Готшлихом с соавт.

в 1969 году вакцина на основе группоспецифических менингококковых капсульных полисахаридов оказалась высокоэффективной в отношении генерализованных форм менингококко-вой инфекции (ГФМИ). Однако остается неясным, как она влияет на менингококковое носительство -основную форму существования менингококка и его главный резервуар в природе. Суждения по этому вопросу разноречивы.

Цель обзора - рассмотрение проблемы влияния менингококковых полисахаридных вакцин на распространение менингококкового носи-тельства и обсуждение возможных причин этого влияния.

Вначале остановимся на современных представлениях о менингококковом носительстве, которое рассматривается как первый этап инфекционного процесса - колонизация слизистой оболочки верхних дыхательных путей [2, 7, 10]. Оно не сопровождается патологическими изменениями на кле-

точном уровне и поэтому считается бессимптомной инфекцией. Однако уже на этой стадии микроорганизм и человек вступают в сложные взаимоотношения на субклеточном и молекулярном уровнях. Схематично этот процесс выглядит следующим образом. С помощью специальных нитевидных отростков - пилей (пилюс - волосок) бактерии прикрепляются к поверхности носоглоточного эпителия и начинают на ней размножаться, в этом и состоит процесс колонизации. На данной стадии менингококк не образует капсул - они нужны ему для защиты от фагоцитов и бактерицидного действия комплемента, но на слизистой оболочке эти факторы мало задействованы. Лишь небольшая часть клеток паразита сохраняет капсулы при колонизации для защиты от высыхания при передаче новому хозяину через воздушную среду. Когда количество размножившихся бактериальных клеток достигает критической величины, менингококк начинает проникать (инвазироваться) во внутреннюю среду организма. Если ему это не удается, то процесс

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010

колонизации может затянуться на многие недели и даже месяцы.

На этапе колонизации менингококк нередко создает биопленку - плотное многослойное образование, состоящее из матрицы и входящих в нее бактериальных клеток [1, 20]. Матрицу образуют сами менингококки, выделяя в окружающую среду полисахариды и другие структуры. Толща матрицы пронизана канальцами, по которым циркулирует вода, содержащая питательные и прочие жизнеобеспечивающие вещества. Биопленка способствует устойчивости возбудителя во внешней среде, защищает его от антител, лекарственных препаратов и других неблагоприятных воздействий. От поверхностных слоев биопленки в полость носоглотки и далее - во внешнюю среду отрываются отдельные бактерии; их называют «планктонными» клетками. Именно они могут вырабатывать защитную капсулу. Находящиеся в биопленках бактерии лишены капсул; они сцеплены друг с другом с помощью пилей.

Следует отметить, что многие штаммы менингококка генетически неспособны формировать капсулу и остаются в природе на этапе колонизации, то есть носительства [19]. Утраченная способность к защите от фагоцитоза делает невозможным их дальнейшую инвазию; такие генетически бескап-сульные штаммы считаются невирулентными и выделяются только от здоровых носителей. Однако эти штаммы не так уж безопасны: благодаря возникающим среди них мутациям, а также с помощью «горизонтального» переноса генетического материала от вирулентных штаммов (порой даже других видов) они могут приобретать вирулентные свойства [5, 19].

Итак, носительство формируется как капсульными, но временно не образующими капсул, так и генетически бескапсульными штаммами. Последние, впрочем, являются «сырьем» для возникновения новых, капсульных штаммов.

У примерно 10 - 30% колонизированных менингококком лиц возбудитель все-таки инвазиру-ется в подслизистый слой и вызывает местную локализованную инфекцию - назофарингит. В случае инвазии менингококк «втягивает» пили и клеточной стенкой ложится на поверхностную мембрану эпителиальной клетки. При таком тесном контакте, через лиганд-рецепторную связь (т.е. взаимодействия определенных «липких» молекул оболочки менингококка и рецепторных молекул эпителиальной клетки) менингококк инициирует фагоцитоз путем сигналинга. Этот процесс называется «непрофессиональным» фагоцитозом или эндоцитозом. Далее с помощью подобного механизма менингококк осуществляет трансцитоз - проходит сквозь эпителиальную клетку в подслизистое пространство колонизированных лиц и вызывает местную манифестную инфекцию - назофарингит, который в подавляющем большинстве случаев заканчивается выздоровлением. У незначительной части ко-

лонизированных лиц (одного на 100 - 20 000 чел.) менингококк, опять же путем эндоцитоза и транс-цитоза, сквозь эндотелий капилляров (молекулярный механизм известен) проникает в кровь и вызывает бактериемию. Результатом ее становится генерализованная форма менингококковой инфекции, проявляющаяся или в виде сепсиса (менингококцемии), или в виде менингита, или сочетанием обеих форм. С момента проникновения в кровь менингококк вырабатывает (экспрессирует) капсулу - свое главное «оружие» против факторов защиты хозяина. Капсула представляет собой наружный слой клетки, состоящий из высокомолекулярного полисахарида (рис. 1). У разных штаммов химический состав и, следовательно, антигенная специфичность полисахаридов различаются, на основании чего вид менингококка разделен на 12 серологических групп (А, В, С, Х, Y, Z, W-135 и др.). «Эпидемическими» считаются штаммы серогруппы А; штаммы В, Y и W-135 также вызывают серьезные вспышки ГФМИ. Обращаем внимание на то, что в формировании менингококкового носительства капсулы не участвуют - за колонизацию и начальные этапы инвазии ответственны белки пилей, а затем белки наружной мембраны (той, что под капсулой, - см. рис. 1), обозначаемые как белки-порины (Рог-белки) и белки мутности (Ора- и Орс-белки), и др. [2, 7, 19]. Некоторые клоны, не тратя времени и энергии на обширную колонизацию и образование биопленки, быстро преодолевают местную и системную защиту хозяина и развивают бактериемию.

Как показали классические работы Л.А. Фаво-ровой [4], именно больные ГФМИ являются наиболее мощными источниками инфекции, иными словами - они наиболее опасны в эпидемиологическом отношении. Недавно шведскими специалистами (Sjolinder М. et al., 2007) было показано, что большое количество вирулентных менингококков скапливается на слизистой у больных не за счет обширной колонизации и/или формирования биопленки, а в результате постоянной «подпитки» эпителия из крови. Это удалось показать в эксперименте на трансгенных мышах, ставших чувствительными к Neisseria meningitidis с помощью генетических вмешательств; в норме ни одно животное, кроме человека, не восприимчиво к заражению менингококком.

А теперь кратко рассмотрим современные ме-нингококковые вакцины. Как уже упоминалось, они основаны на капсульных полисахаридах - главном «оружии нападения» менингококка. И, соответственно, все они обеспечивают защиту, вырабатывая специфические антикапсулярные антитела, способствующие эффективному фагоцитозу и/или опсони-зации, бактерицидному действию комплемента.

В настоящее время изготовлены и выпускаются различными фирмами вакцины на основе полисахаридов наиболее важных серогрупп - А, С, Y и W-135; к сожалению, пока не удалось создать полисахаридную вакцину против менингококка се-

Рисунок 1.

Схематическое строение клеточной стенки менингококка

OM - наружная мембрана; IM - внутренняя мембрана; PS - периплазматическое пространство; PG - слой пептидогликана; CPS - полисахаридная капсула; LOS - липоолигосахарид; Opa - белок мутности; PorA - порин А; PorB - порин В;

LbpA - лактоферрин-связывающий белок А; LbpB - лактоферрин-связывающий белок В; RmpM - пептидогликан-связывающие белки, общие для Neisseria; protein - белок (не идентифицированный); pilus - пилюс

рогруппы В. Это связано с нестойкостью полисахарида во внешней среде, а также с его антигенным сходством с некоторыми тканями человека. Поэтому предложенные вакцины против менингококка серогруппы В основаны не на капсульном полисахариде, а на многообразных и изменчивых белках наружной мембраны. Эти вакцины могут быть эффективны только в тех случаях, когда набор содержащихся в них антигенов соответствует антигенной структуре циркулирующих штаммов, что существенно ограничивает применение современных В-вакцин.

К концу 70-х годов XX века стало ясно, что полисахаридные менингококковые вакцины серо-групп А и С обладают высокой эпидемиологической эффективностью - до 90 - 95%, но имеют два серьезных недостатка. Во-первых, они оказались неэффективны для детей до двух лет - основной группы риска по ГФМИ. Во-вторых, вызываемый ими защитный эффект у более старших лиц непродолжителен и не превышает трех лет. Эти недостатки связаны с тем, что очищенный препарат капсульного полисахарида является тимус-независимым антигеном. Незрелая иммунная система маленьких детей не отвечает на такие антигены. Непродолжительность иммунитета объясняется тем, что Т-независимые антигены вызывают быстрый и кратковременный ответ, который не удается продлить с помощью ревакцинаций, так как при этом не формируется иммунологической памяти.

Однако в 80-е годы были сконструированы препараты, в которых полисахарид был конъюгирован

с белком. Эти препараты вызывали Т-зависимый иммунный ответ, характеризующийся иммунологической памятью. Дети в возрасте старше месяца вырабатывали к полисахариду специфические антитела - иммуноглобулины классов A, G и M. В ряде западных стран были созданы и внедрены так называемые конъюгированные вакцины, в которых капсульный полисахарид соединен с белком, «небезразличным» для человеческого организма, например - со столбнячным или дифтерийным анатоксином [10]. Аналогичные конъюгированные вакцины были разработаны на основе капсульных полисахаридов пневмококка и гемофиль-ной бактерии Haemophilus influenzae серотипа b. Такие конъюгированные вакцины уже внедрены в практическое здравоохранение ряда стран, входят в календари прививок. Подтверждена их высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность для маленьких детей, а также показана возможность длительного поддержания защищенности благодаря ревакцинациям. Сведений об их влиянии на бактерионосительство пока немного. Было показано, что применение пневмококковой вакцины привело к снижению заболеваемости инвазивными формами - менингитом и пневмонией. Гемофилюсная вакцина действовала аналогично в отношении менингитов и гнойных отитов.

При этом исследователи указывали, что снижение заболеваемости сопровождалось уменьшением распространенности носительства сероваров, гомологичных антигенам, входившим в вакцину. Так, в Нидерландах среди двух- и трехкратно привитых в 2005 - 2008 годах младенцев, в условиях

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010

контролируемого опыта, носительство пневмококка только семи вакцинных серотипов было снижено в два-три раза на протяжении двух лет после прививки [9]. Однако V.T. Jones и соавт. [11], проводя исследования в аналогичных условиях, не отмечали тенденции к снижению носительства семи вакцинных штаммов пневмококка на протяжении 20 месяцев. О снижении носительства H. influenzae серотипа b после проведения иммунизации соответствующей конъюгированной вакциной сообщают М. Adams и соавт. (1993, цит. по [8]). Более того, есть мнение, что снижение инвазивных и тяжелых локализованных форм во многом произошло благодаря не только прямому воздействию вакцин - повышению специфического иммунитета у привитых, но и косвенному - сокращению числа носителей инвазивных штаммов [3]. Данный вывод основан на факте существенного снижения тяжелых форм инфекции у непривитой части населения в местностях, где проводилась частичная вакцинация.

По аналогии с этим многие исследователи ждут от менингококковых вакцин эффективного воздействия на распространенность носительства. Однако проведение соответствующих исследований весьма затруднительно не только потому, что менингококк - неустойчивый, трудно культивируемый микроорганизм, но и потому, что «носительские» штаммы редко экспрессируют капсулу и далеко не всегда могут быть группированы серологически.

В 2007 году S. Dellicour и B. Greenwood [8] провели анализ результатов исследований по интересующему нас вопросу, осуществлявшихся вплоть до 2006 года. Во внимание брались только те работы, в которых:

а) проводились контролируемые наблюдения в группах сравнения или

б) сравнивались показатели носительства до и после вакцинации.

Из 189 публикаций только 29 соответствовали этим условиям и включали материалы по разным вакцинам, в том числе 25 - касались полисахаридных неконъюгированных вакцин. В основном наблюдения были проведены в закрытых воинских коллективах, реже - в школах или небольших населенных пунктах. Учет результатов осуществляли в разные сроки после вакцинации - от двух месяцев до двух лет. Оказалось, что на общую распространенность носительства менингококков вакцинация не влияла, но иногда удавалось отметить существенно меньшее распространение носительства возбудителей именно той серогруппы, которой соответствовали вакцинные штаммы. Из этих наблюдений (их всего семь) шесть касались вакцины и носительства менингококков серогруп-пы С; одно - серогруппы А. В последнем случае (Египет, 1977 г.) снижение носительства длилось не больше года [8]. Еще одно исследование, соответствующее указанным требованиям, проведено в отношении менингококковой полисахарид-

ной вакцины серогруппы W-135 в Сингапуре [18]. В 2002 году там была осуществлена вакцинация паломников, совершивших хадж в Мекку, и членов их семей - в связи с наблюдавшейся вспышкой ГФМИ среди этого контингента в 2001 году, вызванной данной серогруппой. В 2001 году у этого контингента в 15% случаев обнаружено носительство штаммов менингококка серогруппы W-135; в 2002 данный показатель снизился до 1% при полном исчезновении заболеваний ГФМИ, вызванных этой серогруппой.

В проведенном нами исследовании результатов массовой иммунизации детей полисахаридной вакциной серогрупп А + С в одном из районов Дальнего Востока СССР, приведшей к снижению заболеваемости ГФМИ за счет серогруппы А на 50 - 90%, через год после прививок доля взрослых (непривитых), имевших антитела к этой серогруппе, упала с 75 до 1%, что косвенно говорит о снижении циркуляции этой серогруппы менингококка (определение антител к серогруппе С не проводилось).

Приведенные материалы свидетельствуют, что далеко не всегда удается отметить связь между иммунизацией полисахаридными вакцинами и снижением носительства менингококка серогруп-пы, гомологичной вакцинной. Косвенно о недостаточном влиянии менингококковой вакцинации на носительство свидетельствуют постоянно продолжающиеся эпидемии ГФМИ в странах африканского «менингитного пояса», несмотря на многократно применявшуюся там массовую иммунизацию полисахаридными вакцинами, преимущественно се-рогруппы А. При этом после каждой прививочной кампании наблюдалось существенное снижение заболеваемости, но вскоре она вновь повышалась - за счет, как полагают, все-таки сохраняющегося носительства [17].

В России, при том что с 80-х годов прошлого века применяется массовая иммунизация полисахаридными вакцинами серогруппы А, корректно выполненных изучений не проводилось.

Как указывалось, исследования последних лет посвящены конъюгированным полисахаридным вакцинам, и выполнены они эпидемиологически более корректно, хотя пока их очень немного. В этом отношении образцовыми считаются работы, проведенные в Великобритании [13], которые в конце 1999 - начале 2000 года охватили иммунизацией менингококковой конъюгированной вакциной серогруппы С 77% детей до 5 лет и 85% детей 5 - 17 лет (14 млн чел.) в этой стране. Иммунизировали по эпидемическим показаниям -в 90-е годы XX века там резко поднялась заболеваемость (4,08 на 100 тыс. населения в 1999 г.), обусловленная менингококком серогруппы С. Среди учащихся-подростков 15 - 17 лет (более 14 000 чел.) перед началом вакцинации носи-тельство менингококков серогруппы С составило 0,45%; ровно через год в этой же возрастной группе (более 16 000 чел.) показатель снизился в три

раза (0,15%), при этом распространенность менингококков других серогрупп и бескапсульных не сократилась. Еще через год было отмечено снижение исходного показателя на 75% [14]. Падение носи-тельства менингококка серогруппы С происходило параллельно резкому снижению заболеваемости ГФМИ (1,3 в 2002 г.) не только среди привитых детей, но и среди лиц, не охваченных вакцинацией.

Иммунологические исследования выявили высокие уровни защитных антител (бактерицидных ^) у привитых на протяжении всего периода наблюдения (два года) [15]. Сходные данные получены в Нидерландах (цит. по [13]).

В настоящее время приготовлены конъюгированные вакцины на основе капсульного полисахарида серогруппы А (например, МепА^ас и др. [17]), результаты их применения пока не опубликованы.

Как уже указывалось, вакцина против менингококка серогруппы В готовится не на основе капсульных полисахаридов, а на основе главных белков наружной мембраны менингококка. В отношении ряда этих белков известно, что они имму-ногенны, вызывают Т-клеточный иммунный ответ и выработку бактерицидных антител. Эпидемиологическая эффективность этих вакцин достаточно высока, но их широкое применение ограничено в связи с разнообразием и постоянной изменчивостью белков наружной мембраны менингококка серогруппы В [10, 12, 19]. Однако и в этих условиях удавалось осуществить эпидемиологически корректные исследования, но с неудовлетворительными результатами. Так, снижения носитель-ства менингококка серогруппы В не наблюдалось при массовой вакцинации в Чили в 1987 - 1989 годах (цит. по [10]), в Норвегии в широком, двойном слепом опыте (171 800 привитых студентов) также не отмечено снижения носительства серо-группы В, несмотря на спад заболеваемости ГФМИ на 71% (цит. по [8]). Сходные результаты получены в Исландии (цит. по [8]). Эти данные противоречат предположению, что один из главных белков наружной мембраны - порин А ответствен за образование секреторных антител, способствующих освобождению от носительства соответствующих штаммов, имеющих аналогичный порин А [8, 12]. По всей вероятности, мозаичный и изменчивый антигенный состав циркулирующих штаммов менингококка серогруппы В не всегда серологически соответствовал белковым антигенам применявшихся вакцин. Таким образом, на сегодня единственной менингококковой вакциной, применение которой вызвало достоверное и длительное снижение циркуляции капсульных штаммов серогруп-пы, соответствующей вакцинному полисахариду, оказалась конъюгированная вакцина С, в которой полисахарид соединен со столбнячным анатоксином. При этом ученые [13, 14] отметили снижение заболеваемости ГФМИ, вызванной серогруппой С, и среди непривитого населения на 67%, объясняя

это непрямым действием - уменьшением носи-тельства соответствующих штаммов. Едва ли такое объяснение можно считать удовлетворительным: судя по описанию вспышки ГФМИ в Англии, она длилась с 1994 года, и к моменту проведения вакцинации (зима 1999 - 2000 гг.) могло наступить ее естественное затухание, что и было отмечено среди оставшихся непривитыми лиц.

Несмотря на заключение о влиянии вакцинации на носительство, возникает вопрос о возможном замещении «исчезающей» под влиянием вакцины серогруппы штаммами другого капсульного варианта. Этот процесс может происходить также благодаря «переключению» менингококком капсу-лообразования с одной серогруппы на другую с помощью генетического механизма. Предполагается, что генетический обмен между разными вариантами происходит на слизистой оболочке носителя, которую могут одновременно колонизировать два разных штамма [5, 10, 19]. Однако исследователи, достоверно показавшие снижение носительства после вакцинации в Великобритании, не отметили появления новых серогрупп среди привитых [14]. В Австралии при проведении массовой иммунизации конъюгированной вакциной С также не отмечено роста других капсульных серогрупп [16].

Чем объяснить наблюдавшиеся случаи достоверного снижения носительства менингококка именно той серогруппы, к которой принадлежала вакцина? Одной из несомненных причин можно считать постепенное снижение заболеваемости до единичных случаев ГФМИ, являющихся наиболее мощными распространителями инфекции. Однако исследователи допускают, порой бездоказательно, наличие непосредственного воздействия поствак-цинального иммунитета на колонизацию носоглотки. При этом обычно ссылаются на создателей полисахаридных вакцин Е. Готшлиха и соавт., показавших в специально поставленном контролируемом опыте, что максимальное снижение носительства через шесть недель после вакцинации полисахаридом С совпало с пиком содержания бактерицидных антител в крови привитых. Дальнейшие многочисленные наблюдения свидетельствовали о накоплении специфических антикапсулярных бактерицидных антител в крови вакцинированных. Эти же антитела обнаруживают в секретах слизистой оболочки и слюне привитых [21]. Не исключено, что они не только проникают из крови, но и образуются местно. Однако капсулы, против которых направлены эти антитела, не являются факторами колонизации. Напротив, они препятствуют адгезии, закрывают (экранируют) пили и адгезивные белки наружной мембраны.

Так что с позиций современных представлений о механизмах инфекционного процесса антикапсу-лярные антитела, индуцируемые полисахаридами, не могут оказывать прямого действия на снижение носительства (колонизации). Да и менингококк на стадии колонизации редко экспрессирует

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 6 (55)/2010

капсулу. Поэтому единственное обоснованное объяснение случаев снижения распространенности носительства менингококка после вакцинации капсульными полисахаридами - существенное уменьшение числа больных ГФМИ - мощных источников инфекции [4]. На этот процесс несомненно оказывают влияние добавочные факторы - иммунологические, демографические, социально-экономические и пр. Поэтому массовая иммунизация различными капсулярными менин-гококковыми вакцинами (в том числе конъюгированными) едва ли является решающим средством снижения бактерионосительства. Скорее, эффективными могут оказаться вакцины на основе адге-зинов менингококка - его поверхностных структур (см. рис. 1) [12]. В этом плане вызывают интерес вакцины из белков наружной мембраны, которые уже имеются на основе менингококка серогруппы В. Но, как указывалось выше, на колонизацию

они не оказали существенного влияния по причине многообразия антигенной специфичности (мозаичности) белков наружной мембраны циркулирующих штаммов. В связи с этим привлекательны недавние предложения по использованию антигенов, общих для многих штаммов менингококка независимо от серогруппы и являющихся адгези-нами (например, белок NadA [6]), а также антигенов, общих для рода нейссерий ^. lactamica). Но до сих пор не ясно, имеет ли системная иммунизация преимущества перед мукозными вакцинами, инициирующими прежде всего местную иммунную защиту. Не исключено, что для иммунологического воздействия на менингококковое носительство наиболее рациональной окажется разработка именно мукозных вакцин. Таким образом, проблема воздействия на менингококковое носительство путем искусственной иммунизации находится только в начальной стадии решения. ш

Литература

1. Ильина Т.С., Романова Ю.М., Гинцбург А.Л. Биопленки как способ существования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и системы регуляции их развития // Генетика. 2004. № 40. С. 1445 - 1456.

2. Костюкова Н.Н., Бехало В.А. Менингококковое носительство: загадки и разгадки // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010. № 1. С. 30 - 34.

3. Ряпис Л.Ф., Брико Н.И. Эпидемиологический надзор и тактика специфической профилактики инвазивных пневмококковых инфекций в России // Журн. микробиологии. 2010. № 6. С. 112 - 118.

4. Фаворова Л.А., Телешевская Э.А. Эпидемиология и профилактика менингококковой инфекции // Сов. медицина. 1971. № 11. С. 113 - 118.

5. Bedden A.J., Li M.-S., Kroll S. et al. Evidence for capsule switching between carried and disease-causing Neisseria meningitidis strains // Infect. Immun. 2009. V. 77. P. 2989 - 2994.

6. Bowe F., Lavelle E.C., McNaela E.A. et al. Mucosal vaccination against serogroup В meningococci: induction of bactericidal antibodies and immunity following intranasal immunization with NadA of Neisseria meningitidis and mutants of Escherichia coli heat-labile enterotoxin // Infect. Immun. 2004. V. 72. P. 4052 - 4060.

7. Caugant D.A., Tzanakaki G., Kriz P. Lessons from meningococcal carriage study // FEMS Microbiol. Rev. 2007. V. 31. P. 52 - 63.

8. Dellicour S., Greenwood B. Systematic review: impact of meningococcal vaccination on nasopharyngeal carriage of meningococci // Trop. Med. Int. Health. 2007. V. 12. P 1409 - 1421.

9. Van Gils E.J., Veenhoven R.N., Hak E. et al. Effect of reduce dose schedules with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal pneumococcal carriage in children: a randomized control trial // JAMA. 2009. V. 302 (2). P. 159 - 167.

10. Harrison L.H. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection // Clin. Microbiol. Rev. 2006. V. 49. P. 142 - 164.

11. Jones V.T., Harrison C.H., Stout G.G., Hopkins J. Nasopharyngeal colonization with heptavalent pneumococcal conjugate vaccine serotypes of Streptococcus pneumoniae with prolonged vaccine doses intervals // The Pediatric Infec. Dis. J. 2005. V. 24. P. 969 - 973.

12. Lucidarm J., Comanducci M., Findlow J. et al. Characterization of fHbp, nnba (gna 2132), nadA, porA and sequence type in group B meningococcal case isolates collected in England and Wales during January 2008 and potencial coverage of an investigational group B meningococcal vaccine // Clin. Vaccine Immunol. 2010. V. 15. P. 919 - 929.

13. Maiden M.C., Stuart J.M. Meningococcal Carrier Group. Carriage of serogroup C meningococci 1 year after meningococcal conjugate polysaccharide vaccination // Lancet. 2002. V. 329 (9320). P. 1829 - 1831.

14. Maiden M.C.J., Ibarz-Pavon A.B., Urwin R. et al. Impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in carriage and herd immunity // J. Infec. Dis. 2008. V. 197. P. 737 - 743.

15. Ramsay M.E., Trotter A.C.L., Kaczmarski E.B., Miller E. Herd immunity from meningococcal serogroup C conjugate vaccination in England: database analysis // J. Brit. Med. 2003. V. 326. P. 365 - 366.

16. Smith H. Changes in serogroup distribution of agents of invasive meningococcal disease in Australia following a selective publicity-founded Programme of vaccination with serogroup C conjugate vaccine // In: «15th Intern. Pathogenic Neisseria Conference». Australia, 2006. P. 4.3.05.

17. Trotter C.L., Greenwood B.M. Meningococcal carriage in African meningitis belt // Lancet Infect. Dis. 2007. V. 7. P. 797 - 805.

18. Wilder-Smith A., Paton N., Barkham T. W-135 meningococcal disease: an emerging problem in Singapure related to Hajj piligrimage // In: «15th Intern. Patogenic Neisseria Conference». Australia, 2006. P. 4.3.09.

19. Yardankhan S., Caugant D.A. Neisseria meningitidis: an overview of the

carrier state // J. Med. Microbiol. 2004. V. 53. 821 - 832.

20. Yi K., Rasmussen A.W., Gudavelleti S.K. et al. Biofilm formation by Neis-

seria meningitidis // Infect. Immun. 2004. V. 72. P. 61 - 67.

21. Zang Q., Finn A. Mucosal immunity of vaccines against pathogenic nasopharyngeal bacteria // J. Clin. Pathol. 2004. V. 57. P. 1015 - 1021.

Историко-медицинские события

1850 лет назад

В связи с эпидемией чумы в Римской империи было предписано городским советам содержать за счет городской казны так называемых народных врачей, которые должны были оказывать медицинскую помощь беднякам (император Марк Аврелий, 161 - 180).

350 лет назад

Эпидемия оспы в Европе (1661 - 1675).

50 лет назад

Первый полет человека в космос (СССР).

125 лет назад

Открыт возбудитель бруцеллеза, выделена его культура от людей, и доказано, что заражение происходит через молоко, употребляемое в пищу (D. Bruce).

Впервые обнаружен возбудитель натуральной оспы - Variola virus (J.B. Buist).

Открыта кишечная палочка (T. Escherich).

Открыт пневмококк (E. Fraenkel).

Описана тяжелая форма лептоспироза (A. Weil, Н.П. Васильев).