Биоабсорбируемые коронарные стенты

УДК 616.12

Д. А. Зверев, канд. мед. наук,

ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова»

Биоабсорбируемые коронарные стенты

Ключевые слова: биоабсорбируемый, биоразлагаемый, коронарный, стент Key words: bioabsorbable, biodegradable, coronary, stent

Современные технологии позволили создать совершенно новое поколение стентов для лечения стенозов коронарных артерий. В статье представлен краткий обзор существующих моделей биорастворяемых стентов и обсуждены наиболее актуальные вопросы, связанные с их применением.

Инновации в интервенционной кардиологии способствуют дальнейшему улучшению результатов лечения в большей или меньшей степени, но качественные изменения происходят достаточно редко. За последние десятилетия одним из самых важных событий в лечении стенозирующих поражений коронарных артерий стал переход от выполнения баллонной ангиопластики при патологическом сужении (стенозе) коронарной артерии к имплантации в измененный сегмент артерии специального металлического каркаса (стента), расширяющего просвет сосуда. Основные преимущества имплантации стента перед баллонной ангиопластикой состоят в том, что стент дает возможность восстановления поврежденной внутренней (интимальной) оболочки стенки коронарной артерии, предотвращает повторное сужение просвета артерии благодаря эластическим свойствам сосудистой стенки и предупреждает патологическое ремоделирование артерии в месте воздействия инструмента на стенку сосуда [1].

Следующим знаковым событием в лечении ате-росклеротического поражения коронарных артерий стало широкое внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарственный препарат, который подавляет патологическое разрастание интимальной оболочки артерии. Последнее приводило к развитию патологического сужения сосуда внутри имплантированного стента (рестенозу в стенте) в ответ на механическую травму стенки артерии при имплантации стента [2]. К основным недостаткам стентов, выделяющих лекарственный препарат, относятся такие редко встречающиеся (менее 1,5 %), но крайне опасные для жизни осложнения, как отсроченное формирование тромба на металлических балках стента и развитие полного перерыва кровотока по артерии в области стента (тромбоз стента). Это связано прежде всего с замедленным или даже

неполным покрытием балок стента новой интимальной артериальной оболочкой (неполной эндотелиза-цией стента неоинтимой), вследствие чего надолго сохраняется контакт металлических балок стента с форменными элементами крови, таким образом создаются условия для формирования тромба внутри стента [3]. Поскольку после восстановления поврежденной интимальной оболочки стенки артерии стент больше не нужен, в начале 1980-х годов родилась идея создания биоабсорбируемых (биорастворяемых) стентов, которые могли бы устранить одну из основных причин развития отсроченных тромбозов после стентирования коронарной артерии. После вмешательства на коронарной артерии биоабсорбируемые стенты, способные выделять лекарственный препарат, должны были бы обеспечить возможность восстановления поврежденной интимальной оболочки стенки артерии, снизить риск развития рестеноза в стенте, а затем полностью раствориться, тем самым предотвратив отсроченный тромбоз стента. Широкое внедрение таких биоабсорбируемых стентов в клиническую практику могло бы привести к революционным изменениям в лечении стеноза коронарных артерий.

Исследования, в которых был использован первый биоабсорбируемый стент Igaki-Tamai Bioabsorbable Stent, выполнены более 20 лет назад [4]. Стент (рис. 1) сделан из биоразлагаемой термопластичной алифатической полиэфирной нити на основе молочной кислоты, которая в процессе гидролиза разлагалась на окись углерода и воду. В структуре стента не содержался лекарственный препарат, снижающий риск развития рестеноза. Биоразложение стента происходило за счет равномерного растворе-

Рис. 1

Биоабсорбируемый стент Igaki-Tamai Bioabsorbable Stent. Толщина балок стента — 170 мкм, площадь соприкосновения каркаса стента с интимальной оболочкой артерии — 24% [5]

№ 3(15)/20тГ"Р

биотехносфера

ния всей полиэфирной нити каркаса стента независимо от наличия или отсутствия контакта структурных элементов стента с кровью. Это позволяло стенту сохранять свою форму до момента полного растворения.

К участию в исследовании были привлечены 50 пациентов с тяжелым стенозирующим поражением коронарного русла. В течение следующих четырех лет наблюдения у них выявлен низкий процент (до 10 %) развития неблагоприятных событий: всего у 1 пациента развился тромбоз стента в раннем послеоперационном периоде, 36 пациентам проведены повторные коронарные интервенции, связанные с прогрессирующим атеросклеротическим поражением нестентированных сегментов коронарного русла [4]. В связи с крайне сложным техническим процессом имплантации стента в коронарные артерии (перед имплантацией стента приходилось нагревать его до высокой температуры, а следовательно, возникал высокий риск термического поражения сосудистой стенки) дальнейшие исследования не проводились. Тем не менее изобретение этого стента остается одним из важнейших событий в истории развития биоадсорбируемых стентов.

Первый металлический биоабсорбируемый стент (рис. 2), имплантированный человеку, был вырезан с помощью промышленного лазера из трубки, изготовленной из сплава магния WE-43 (Вю^ошс, Германия) [6]. Величина радиальной устойчивости и площадь соприкосновения каркаса стента с сосудистой стенкой соответствовали аналогичным параметрам простого металлического стента. Биоразложение стента происходило за счет эрозии, начинающейся с поверхностных слоев каркаса, и постепенно приводило к постепенному истончению всего каркаса стента. Контингент участников исследования составили 63 пациента с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Согласно данным исследования, хотя полное биоразложение стента происходило за два месяца, радиальную устойчивость стент утрачивал гораздо раньше, в пределах первых нескольких суток, кроме того, он терял способность предотвращать патологическое ремоделирование стен-

Рис. 2

Первый металлический биоабсорбируемый стент, изготовленный из сплава магния ЖЕ-43 (ВШготс, Германия). Толщина балок стента — 170 мкм, площадь соприкосновения каркаса стента с интимальной оболочкой артерии — 10% [5]

ки артерии в ранние сроки после имплантации стента. В силу того что в структуре стента отсутствовал лекарственный препарат, подавляющий патологическое разрастание неоинтимы артерии, он не обладал способностью предотвращать развитие ре-стеноза в ответ на травму сосудистой стенки при имплантации стента. Из-за этих конструкционных недостатков стента за 4 месяца динамического наблюдения частота развития рестеноза у обследованных пациентов составляла 50 %, а необходимость повторных вмешательств на ранее стентированном участке коронарной артерии достигала 45 %, данные факты стали основанием для прекращения дальнейших исследований стентов данного типа [5, 6].

Следующим шагом в развитии технологии био-абсорбируемых стентов стала разработка стентов BVS 1.0 (рис. 3) и BVS 1.1 (Abbott Vascular, США). В их структуре находилась биоразлагаемая термопластическая алифатическая полиэфирная нить на основе молочной кислоты, каркас стента был покрыт полимером из полилактида, содержащего два стереоизомера молочной кислоты D и L, который контролировал выделение лекарственного препарата эверолимус, подавляющего патологическое разрастание неоинтимы артерии [6, 7]. Химическая структура и механизм биоразложения этого стента не отличались от соответствующих характеристик ранее существовавшего стента Igaki-Tamai Bioabsor-bable Stent, но, в отличие от последнего, здесь был применен принципиально иной способ полимеризации, что существенно упрощало имплантацию стента. При биоразложении данная конструкция стента обеспечивала сохранение радиальной устойчивости стента до двух лет, при этом срок высвобождения лекарственного препарата достигал

Рис. 3

Первый биоабсорбируемый стент BVS 1.0 (Abbott Vascular, США), содержащий в своей структуре лекарственный препарат, подавляющий патологическое разрастание неоинтимы, эверолимус. Толщина балок стента — 150 мкм, площадь соприкосновения каркаса стента с интимальной оболочкой артерии — 25% [5]

биотехносфера

| № 3(15)/2011

30 сут. (данные компании Abbott Vascular). Исследование этого стента типа BVS 1.0 (исследование ABSORB A) было проведено при участии 30 пациентов с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий [7]. Всем этим людям выполнена успешная имплантация стента. По результатам наблюдения в течение двух лет процент развития неблагоприятных событий оказался достаточно невысоким: у одного из пациентов развился неинва-лидизирующий острый инфаркт миокарда, у пяти пациентов выявлено значимое нарастание неоинтимы в просвете стента по данным внутрисосуди-стого ультразвукового исследования [7]. В исследовании стента BVS 1.1 (исследование ABSORB B) принял участие уже 101 пациент. К настоящему моменту получены первые результаты наблюдения через 6 месяцев после имплантации стента у 45 человек: у одного пациента при выполнении процедуры имплантации стента развился неивалидизи-рущий инфаркт миокарда, вследствие создания избыточного давления при расправлении стента у одного пациента произошло разрушение балок стента, что потребовало дополнительной имплантации простого металлического стента, тогда как рестеноз в стенте выявлен всего у одного пациента. По данным оптической когерентной томографии, процент полной эндотелизации балок стента составил 96,8 % . [8]. Примечательно то, что, согласно двум исследованиям ABSORB, по частоте рестенозов в стенте эти данные уже сопоставимы с результатами исследований при имплантации металлических стентов, содержащих в своей структуре лекарственный препарат, который препятствует патологическому разрастанию неоинтимы.

Большие возможности для терапии мог бы предоставить стент Reva (Reva Medical Inc., США) с управляемой скоростью биоразложения (рис. 4). Его каркас состоит из полимера — поликарбонатного производного от альфа-аминокислоты тирозина, который метаболизируется с образованием аминокислоты, спирта и углекислого газа. Исследование это-

Рис. 4

Стент Reva (Reva Medical Inc., США) с управляемой скоростью биоразложения. Толщина балок стента — 200 мкм, площадь соприкосновения каркаса стента с интимальной оболочкой артерии — 55 % [5]

Рис. 5 Стент Bioabsorbable Therapeutics Stent Ideal

(Bioabsorbable Therapeutics Inc., США), содержащий в своей структуре лекарственный препарат сиролимус, препятствующий патологическому разрастанию неоинтимы, и молекулы салициловой кислоты. Толщина балок стента — 200 мкм, площадь соприкосновения каркаса стента с интимальной оболочкой артерии — 65% [10]

го стента проведено с привлечением 27 пациентов, у которых было поражение коронарного русла [9]. За первые 30 дней наблюдения после имплантации стента у трех пациентов развились неблагоприятные последствия: два пациента перенесли неинвалидизи-рующие острые инфаркты миокарда, а одному пациенту пришлось перенести повторное вмешательство на ранее стентированном сегменте коронарной артерии. Исследование завершено в конце 2010 года, и из-за большого количества осложнений дальнейшие исследования этого стента прекращены [10].

Еще одна модель полимерного биоабсорбирующего стента — Bioabsorbable Therapeutics Stent Ideal (Bioabsorbable Therapeutics Inc., США) (рис. 5) [10]. В его структуре содержится лекарственный препарат сиролимус, препятствующий патологическому разрастанию (пролиферации) неоинтимы. Основное отличие данного стента от других полимерных стентов, наполненных лекарственным препаратом с ан-типролиферативным действием, заключается в том, что в структуре полимера содержатся молекулы салициловой кислоты. При создании стента такого типа использована идея не только препятствовать патологическому разрастанию неоинтимы, но и уменьшать степень агрегации тромбоцитов на поверхности стента за счет наличия в структуре стента молекул салициловой кислоты [11]. Биоразложение стента происходит в течение 6-12 месяцев (рис. 6) [12]. Исследование завершено в 2009 году. Стент имплантирован одиннадцати пациентам. Суммарная частота развития неблагоприятных событий после имплантации данного стента не превышала 9 %, тромбоз стента выявлен у одного пациента [10].

Основная задача стента, имплантированного в стенку коронарной артерии, — прижать отслоенную ате-росклеротической бляшкой интимальную оболочку к глубже лежащим слоям сосудистой стенки для предотвращения развития патологического ремоде-

№ 3(1S)/20lT[

биотехносфера

Рис. 6 Гистологические препараты биоразложения стента ВТЯ, имплантированного в коронарную артерию свиньи. Стрелками показаны истончающиеся и разрушающиеся балки стента [12]: а — 1 месяц; б — 3 месяца; в — 6 месяцев; г — 9 месяцев; д — 12 месяцев; е — 15 месяцев; ж — 18 месяцев

лирования стенки артерии, обеспечить процесс заживления, препятствовать патологическому разрастанию неоинтимы с помощью специального высвобождаемого из структуры стента лекарственного препарата. После выполнения этих функций исчезает необходимость дальнейшего сохранения стента в артериальной стенке, более того, его присутствие может оказать негативное влияние на процесс восстановления целостности интимального слоя сосуда в дальнейшем. Однако в процессе биоразложения абсорбируемые стенты могут утратить радиальную устойчивость раньше, чем произойдет окончательное восстановление интимального слоя сосуда [13]. Как долго стент должен выполнять свою защитную функцию в таком случае?

Как показано во многочисленных исследованиях, после баллонной ангиопластики суженного участка артерии без имплантации стента чаще всего рестеноз развивается на протяжении 1-3 месяцев [14, 15]. Биоразложение стентов из магниевого сплава WE-43 происходило в течение периода от нескольких дней до нескольких недель, и именно поэтому при имплантации данных моделей стента частота рестенозов была наиболее высокой [6]. Кроме того, известно, что если в течение первых шести месяцев после баллонной ангиопластики без имплантации стента не происходило отрицательного ремоделирования стенки артерии, то в дальнейшем риск развития рестеноза минимален [15]. В исследовании ABSORB показано (рис. 7), что во временном интервале от шести месяцев до двух лет после имплантации биоразлагаемого стента, содержащего лекарственный препарат, препятствующий патологическому разрастанию неоинтимы, дальнейшее уменьшение внутреннего просвета стента не происходило при нормальной скорости эндотелизации каркаса стента за первые 6 месяцев [8]. Учитывая эти данные, можно предположить, что длительность биоразложения стента не должна превышать 6 месяцев.

Как уже упоминалось, к основным недостаткам стентов, содержащих в своей структуре лекарства, которые препятствуют патологическому разрастанию неоинтимы, относится способность вызывать отсроченные тромбозы коронарных артерий, это может приводить к развитию фатальных инфарктов миокарда и смерти пациентов. Уже доказано, что риск развития тромбоза стента не снижается до значений менее 0,6% на протяжении четырех лет с момента имплантации такого стента [16]. В этом случае имплантация биорастворимых стентов могла бы полностью исключить риск отсроченных тромбозов.

С учетом всего изложенного выше концепция стента, который выполнил бы свою лечебную функцию, а затем исчез, выглядит очень привлекательной [17]. К настоящему времени накоплены данные о создании биоразлагаемых стентов из самых разнообразных материалов (от магниевого сплава до различных полимеров), наиболее перспективными выглядят разработки стентов с применением синтетических материалов, содержащих в своей структуре биоразлагаемую термопластическую алифатическую полиэфирную нить на основе молочной кислоты, и покрытием каркаса стента полимером

а) б)

>

Рис. 7

Оптическая когерентная томография биоразложения стента (Abbott Vascular, США), содержащего в своей структуре лекарственный препарат эверолимус (а), через 6 месяцев (б) и через 2 года (в) после имплантации. Стрелками обозначены постепенно растворяющиеся балки имплантированного стента [5]

| № 3(15)/2Ш

биотехносфера

из полилактида, содержащего лекарственный препарат, препятствующий патологическому разрастанию неоинтимы внутри стента [7, 12, 17].

1. Mintz G. S., Popma J. J., Kern К. M. et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 35-43.

2. Garg S., Serruys P. W. Coronary stent: current status // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. S1-S42.

3. Nakazawa G, Finn AV, Joner M et al. Delayed arterial healing and increased late stent thrombosis at culprit sites after drug-eluting stent placement for acute myocardial infarction patients: an autopsy study // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 1138-1145.

4. Tamai H., Igaki K., Kyo E. et al. Initial and 6-month results of biodegradable poly-L-lactic acid coronary stent in humans // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 399-404.

5. Ormiston J. Bioabsorbable drug-eluting stents: [Доклад]// EuroPCR 2010. 17th-20th May 2010. Paris.

6. Erbel R., Di Mario C., Bartunek J. et al. Temporary scaffolding of coronary arteries with bioabsorbable magnesium stent: a prospective, non-randomized multicenter trial // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1869-1875.

7. Serruys P. W., Ormiston J., Onuma Y. et al. Absorb trial first-in-man evaluation of a bioabsobable everolimus-eluting coronary stent system: two-year outcomes and results from multiple imaging modalities // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 897-910.

8. Serruys P. W., Onuma Y., Ormiston J. A. et al. Evaluation of the second generation of a bioresorbable drug-eluting vascular scaffold for treatment of de novo coronary artery stenosis // Circulation. 2010. Vol. 122. P. 2301-2312.

9. Ormiston J., Serruys P. W. Bioabsorbable coronary stents // Circ. Cardiovasc. Intervent. 2009. Vol. 2. P. 255-260.

10. Gard S., Serruys P. W. Coronary stents. Looking forward // JACC. 2010. Vol. 56, N 10. Suppl. S. P. S60-S66.

11. Welt F, Rogers C. Inflammation and restenosis in the stent area // Aterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22. P. 1-8.

12. Fefat R., Chronos N., Matsumoto D. Fully bioabsorbable salicylate-based sirolimus-eluting stent: Evaluation of stent degradation by optical coherence tomography: [Доклад] // EuroPCR 2010. 17th-20th May 2010. Paris.

13. Kimura T., Kaburagi S., Tamura T. et al. Remodeling responses of human coronary arteries undergoing coronary angioplasty and atherectomy // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 475-483.

14. Nobuyoshi M., Kimura T., Nosaka H. et al. Restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty: serial angiographic follow-up of 229 patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. Vol. 12. P. 616-623.

15. Serruys P. W., Luijten H. E., Beatt K. J. et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: a time-related phenomenon // Circulation. 1988. Vol. 77. P. 361371.

16. Wenaweser P., Daemen J., Zwahlen M. et al. Incidence and correlates of drug-eluting stent thrombosis in routine clinical practice: 4-year results from a large 2-institutional cohort study // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. P. 1134-1140.

17. Bittl J. A. Bioresorbable stent: the next revolution // Circulation. 2010. Vol. 122. P. 2236-2238.

№ 3(15)/20li~[

биотехносфера