Грибковые инфекции как осложнение химиотерапии у больных гемобластозами

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.Б.БУЛИЕВЛ, к.м.н., доцент, Ханты-Мансийская государственная медицинская академия, Ханты-Мансийск

ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

В статье представлена клиническая характеристика грибковых инфекций как частого осложнения у гематологических больных, получающих химиотерапию, глюкокортикоиды, иммуносупрессивную терапию. Рассмотрены рекомендации по назначению противогрибковой терапии у больных гемобластозами с использованием всего арсенала противогрибковых препаратов системного действия различной эффективности. Обоснована необходимость раннего назначения противогрибковых препаратов с профилактической целью.

Ключевые слова: гемобластозы, инвазивные грибковые инфекции, противогрибковые препараты

Агрессивная терапия гемобластозов позволила значительно увеличить количество полных ремиссий и процент излеченных больных. Однако она возможна лишь при обязательном проведении мероприятий, позволяющих пациенту справиться с массой осложнений, обусловленных не только болезнью, но и лечением.

Одной из проблем является беззащитность пациента от инфекции на фоне депрессии иммунитета и агранулоцитоза. В последние годы возросла роль грибковых инфекций, приводящих к тяжелым осложнениям и смерти у пациентов с иммунодефи-цитными состояниями [8, 17]. Частота развития грибковых инфекций также высока и среди пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. По данным американской Системы надзора за нозокомиальными инфекциями (NNIS), в течение последних 10 лет было отмечено увеличение числа грибковых инфекций с 2,0 до 3,8 на 1 000 поступлений [32]. Частота нозокомиальных грибковых инфекций мочевыводящих путей возросла с 9,0 до 20,5 на 10 000 госпитализированных больных, частота хирургической раневой инфекции, вызываемой грибковыми микроорганизмами, — с 1,0 до 3,1, а частота фунгемии — с 1,0 до 4,9 [24].

В последние годы был отмечен дальнейший рост числа грибковых инфекций, особенно у имму-нокомпрометированных больных, в т.ч. онкогема-

тологических. Среди последних группой риска являются в первую очередь больные с фебрильной нейтропенией после проведения цитостатической терапии (особенно с острыми лейкозами), а также с осложнениями после хирургических вмешательств на брюшной полости и находящиеся в отделениях интенсивной терапии [16], получающие длительную и массивную антибактериальную терапию. Развитию грибковой суперинфекции, т.е. грибковой инфекции на фоне уже имеющейся бактериальной инфекции, наряду с антибиотикотера-пией и угнетением иммунитета в результате агрессивной цитостатической терапии, способствуют лечение кортикостероидами, наличие хронических заболеваний, пожилой возраст больных [11].

Несмотря на то что потенциально патогенными для человека являются более 100 видов грибов, причиной нозокомиальных инфекций являются не более 20 из них, среди которых превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida. Значительно реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (гео-трихии, сахаромицеты), а также аспергиллы, Mucor, Fusarium spp., другие плесневые грибы [14]. Большинство грибов рода Candida существуют как сапрофиты на коже, в желудочно-кишечном тракте и в области гениталий. Они обычно слабовирулентны и не способны вызывать микозы у пациентов без нарушения защитных барьерных функций организма. Немаловажную роль в развитии канди-дозов играет предшествующая колонизация слизистых оболочек. В условиях значительного количества факторов риска слизистые оболочки полости

рта, желудочно-кишечного и мочевыводящего трактов онкологических больных, колонизированные грибами, могут стать источником диссеминации.

Кандиды у человека занимают 6-е место в ряду лидирующих нозокомиальных патогенов в США, вызывая до 86% всех грибковых инфекций [26]. Инвазивные кандидозы составляют до 10—15% всех нозокомиальных инфекций, а Candida входит в число 10 наиболее часто выявляемых патогенов в клинике. Заболеваемость кандидозом у больных гемобластозами может достигать 10—30%, в связи с чем эти пациенты составляют главную группу риска. Инвазивный кандидоз характеризуется тяжестью клинических проявлений и летальностью от 30 до 70%.

Важными факторами риска при развитии кан-дидоза являются:

колонизация кандиды;

центральные венозные катетеры;

антибиотики широкого спектра действия;

кортикостероиды и другие иммуносупрессоры;

цитостатические препараты;

нейтропения;

мукозит;

индуцированный химиолучевой терапией. КАНДИДОЗЫ

Кандидозы — это в основном эндогенная инфекция, но в определенных условиях кандиды могут передаваться от больного к больному. Различают поверхностные и глубокие кандидозы. К поверхностным относятся кандидозы видимых слизистых оболочек, кожи и ее придатков: канди-доз кожи, ротоглотки, кандидозный вульвовагинит, эзофагит. При поверхностном кандидозе возбудитель, как правило, не проникает глубже базального слоя эпителия. У онкологических больных поверхностный кандидоз может стать источником диссеминированного кандидоза [4, 6]. Термин «глубокий (висцеральный) кандидоз» объединяет инфекции,

при которых происходит поражение внутренних органов различными путями. К диссеминированному кандидозу относятся формы кандидоза внутренних органов, кожи и слизистых оболочек, развившиеся в результате проникновения возбудителя в кровь. Поражение органов и тканей в данном случае происходит гематогенным путем.

Одной из наиболее

Одной из важных проблем агрессивной терапии гемобластозов является беззащитность пациента от инфекции на фоне депрессии иммунитета и агранулоцитоза.

частых локализаций грибковой суперинфекции является ротовая полость (орофарингеальный кан-дидоз, молочница ротовой полости) [10, 12, 15]. Кандидоз у онкогематологических больных может варьировать от бессимптомных или легких форм стоматитов до угрожающих жизни кандидемий и метастатических инфекций. В полость рта грибы попадают алиментарным путем, однако для того, чтобы возникла колонизация орофарингеальной зоны или инфекция, необходимо наличие факторов риска.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к быстрой замене количественного и качественного состава микрофлоры полости рта с преобладанием некоторых видов микробов, в т.ч. Candida spp. Поражение полости рта и глотки может проявляться в различных формах, чаще всего в виде молочницы, иногда в виде толстого коричневого налета на языке. Эти формы поддаются терапии неабсорбируемыми формами имидазолов, например клотримазолом. При рефрактерности флоры альтернативным вариантом является кетоконазол (Низорал) либо флуконазол (Дифлюкан) [7, 22].

Поражение пищевода может протекать бессимптомно примерно у 25% больных, но они часто жалуются на дисфагию, боли при глотании и за грудиной, реже — на рвоту, тошноту, подъем температуры либо кровотечение из желудочно-кишечного тракта. Диагноз ставится после эзофагоскопии и обнаружении в пищеводе белых налетов, эритема-тозных участков и язв. Определенно диагноз может быть поставлен только после проведения микроскопии, т.к. аналогичная картина отмечается при

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

бактериальном и вирусном поражении. Эзофагоскопию не назначают детям раннего возраста и больным с некорригированной тромбоци-топенией, а также клинически нестабильным пациентам [10, 13]. В данной ситуации желательно ограничиться эмпирическим назначением анти-микотиков и противовирусных препаратов. Лечение кандидозного поражения пищевода зависит от гематологического и клинического статуса больного. В легких случаях достаточно назначение Дифлюкана. Лихорадящим пациентам с агранулоцитозом и высоким риском диссеминации назначают Амфотерицин В [27]. При аутопсии у больных с гранулоцитопенией всегда выявляется колонизация желудочно-кишеченого тракта Candida, но эта форма инфекции редко диагностируется при жизни. Наиболее частые находки при эндоскопии желудка — эрозии, язвы, псевдомембраны. После хирургических вмешательств может возникнуть кандидозный перитонит. При перфорации чаще возникает инфекция, вызванная С. albicans, в то время как катетер-ассоциируемый перитонит чаще вызван C. tropicalis. При подозрении необходимо удалить интраперитонеальный катетер, т.к. штаммы Candida активно адгезируют на силастических поверхностях [18].

Клинико-лабораторные проявления гепатолие-нального кандидоза неспецифичны и включают:

стойкую, резистентную к антибиотикам лихорадку, сохраняющуюся после выхода из нейтро-пении;

боли в животе;

гепатоспленомегалию;

поверхностный грибковый мукозит;

повышение в крови уровней щелочной фосфа-тазы (ЩФ) и у-глутамилтрансферазы (у-ГТФ), что является ранним маркером вовлечения печени в патологический процесс и часто появляется уже в период аплазии кроветворения;

реактивный лейкоцитоз;

более чем в 50% случаев негативную гемокультуру [3, 10, 14].

Диагностика гепатолиенального кандидоза основана на выявлении в печени и селезенке микроабсцессов в виде гипоэхогенных очагов при

ультразвуковом исследовании (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Сонографическая картина, согласно данным многих авторов, следующая: на фоне гепато- или гепатоспленомегалии в паренхиме определяются множественные округлые гипоэ-

Кандиды вызывают до 86% всех грибковых инфекций [26]. Грибы рода Candida входят в число 10 наиболее часто выявляемых патогенов в клинике.

хогенные очаги диаметром до 2—3 см, некоторые из них описываются как «мишеневидные», «колесо в колесе», «бычий глаз», с центральной областью повышенной эхогенности [22, 23]. Характерной особенностью является то, что в большинстве случаев глубоких нейтропений эти очаги не удается визуализировать даже с применением различных способов (УЗИ, КТ, МРТ), но после восстановления количества нейтрофилов они появляются в среднем через 1—4 недели [5, 20]. Существует два механизма развития ренального кандидоза: восходящяя инфекция из нижних мочевых путей с предшествующей колонизацией или инфицированием через мочевой катетер или нисходящая инфекция при гематогенном распространении возбудителя [2, 9]. В развитии ренального микоза, кроме факторов риска, характерных для диссеминированного кандидоза, важную роль играет наличие сопутствующей почечной патологии с нарушением уро-динамики, нейрогенного мочевого пузыря, пузырно-мочеточникового рефлюкса, катетеризации мочевого пузыря [2]. При восходящей инфекции (очень редко при гематогенном распространении) образуются скопления грибов — грибные «шары» в собирательной системе почек, наиболее часто локализующиеся в почечных лоханках и нередко вызывающие обструкцию тока мочи с развитием гидронефроза [6]. При диссеминированном кандидозе в большинстве случаев (до 90%) поражаются почки, что обусловлено наибольшим объемом крови, проходящим через этот орган. При этом

образуются микроабсцессы, преимущественно в корковом веществе, и может развиться некроз сосочков [9]. В клинической картине наблюдаются лихорадка с ознобом, боли в животе и боку, дизурия, кандидурия, возможна анурия, почечная колика. При УЗИ или КТ выявляются округлые, подвижные, с четкими контурами эхогенные образования в лоханках почек без акустической тени — «шары», или «грибные тела», на фоне умеренного расширения чашечно-лоханочной системы и увеличения размеров почек, а также множественные гипоэхо-генные очаги в корковом веществе (микроабсцессы) [24].

Подходы к терапии такие же, как и при хроническом диссеминированном кандидозе. В случае развития обструктивных уропатий показано хирургическое лечение. При лечении опухолевых заболеваний диссеминированный кандидоз с вовлечением в процесс различных органов является угрожающим жизни осложнением. На ранних стадиях диагноз очень трудно поставить. Кандидемия может быть поздней находкой уже при органном поражении. C. albicans — наиболее частая причина кандидемии, а С. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis чаще выявляются у больных с тяжелой нейтропенией.

Инвазивные формы кандидоза варьируют от острых молниеносных, потенциально летальных форм до хронических, локализованных либо диссеминированных. Эти разграничения условны и определяются длительностью процесса. Для больных с нейтропенией и инвазивным кандидозом характерна постоянная либо рекуррентная лихорадка во время терапии антибиотиками широкого спектра действия [25, 31]. Начало может быть острое, с септическим шоком, фебрилитетом и ознобом, нарушением сознания и падением артериального давления, кардиоваскулярным коллапсом. Косвенным указанием на наличие инвазивного кандидоза могут быть миалгии, кандидурия, метастатические кожные эрозии (чаще всего округлые одиночные либо со скоплениями до 1 см в диаметре). С мацерированных поверхностей кожи нужно обязательно взять посев и соскоб на микроскопию. Диагноз инвазивного кандидоза можно поставить

при выявлении Candida в культурах крови либо других жидкостях (цереброспинальной, перитонеальной, синовиальной, плевральной). В процесс могут быть вовлечены печень, селезенка, почки, сердце, легкие, суставы и кости [20, 21].

Легочный кандидоз чаще возникает при аспирации либо гематогенным путем. На рентгенограмме выявляются характерные округлые инфильтраты. Наиболее часто возбудителем грибковых инфекций бронхов и легких являются C. albicans. Крайне редко инфекцию могут вызывать C. glabrata C. tropicalis и C. parapsilosis.

Грибы рода Candida в основном чувствительны к амфотерицину В, но для C. krusei и C. glabrata минимальная подавляющая концентрация данного препарата достаточно высока, поэтому при терапии микозов, обусловленных этими видами грибов, нужно назначать максимальные дозы препарата.

Одной из важнейших проблем, связанных с грибковой патологией человека, является правильное проведение комплексного лечения с назначением антифунгальных препаратов, различающихся по механизму и спектру действия. Представители рода Candida обладают различной чувствительностью к противогрибковым препаратам, что необходимо учитывать при назначении терапии и профилактики грибковых инфекций. Грибы рода Candida в основном чувствительны к амфотерици-ну В, но для C. krusei и C. glabrata минимальная подавляющая концентрация данного препарата достаточно высока, поэтому при терапии микозов, обусловленных этими видами грибов, нужно назначать максимальные дозы препарата. Описаны случаи резистентности С. lusitaniae к амфотерицину В в клиниках, где этот препарат используется в целях профилактики [25, 28].

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

Механизм действия большинства противогрибковых препаратов обусловлен воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень этого воздействия различен. Как известно, синтез эргостерола проходит следующие стадии: ацетил-коэнзим А — сква-лен — ланостерин — эргостерол.

Полиеновые антибиотики — амфотерицин В, Амфоглюкамин, нистатин, леворин, натамицин — вызывают нарушение синтеза собственно эргосте-рола. Амфотерицин В деоксихолат остается стандартным антифунгальным агентом для лечения инвазивного кандидоза, но необходимо помнить о высокой токсичности этого препарата [1, 31].

Азолы (производные имидазола) — кетокона-зол, клотримазол, канизон, миконазол, эконазол, изоконазол, бифоназол, тенонитрозол, флуконазол, итраконазол — воздействуют на этапе перехода ланостерина в эргостерол и жирные кислоты, угнетая ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и С14-диметилазу, что ведет к нарушению проницаемости клеточной стенки гриба, накоплению азольного препарата в клетке, изменению текучести мембран. Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочнокишечном тракте, более 90% препарата попадает в системный кровоток. Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите, канди-демии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящих путей, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений. Клинический эффект при кандидозном эзофагите составляет 95,1% [25, 34]. При кандидозе мочевыводящих путей назначают флуконазол в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг. При кандидемии и стабильном состоянии больного применяют флуконазол в дозе 600 мг, при нормализации температуры — 400 мг. Показано, что активность флуконазола в дозе 400 мг при кандидемии (70%) сопоставима с активностью амфотерицина В в дозе 0,5—0,6 мг/кг (79%) [9]. При лечении инфекции, вызванной С. glabrata. можно назначать флуконазол в дозе 800 мг/сут. В отдельных случаях применяли дозу 1 200 мг/сут без каких-либо выраженных побочных эффектов

[27]. Флуконазол является наиболее эффективным препаратом для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций после трансплантации костного мозга [9]. При онкогематологических заболеваниях флуконазол назначали в дозе 200— 400 мг/сут в течение 5—14 дней. Хорошо известна активность итраконазола при кандидозе слизистых оболочек, но появление внутривенных форм позволяет лечить инвазивные формы заболевания. Вориконазол в настоящее время выпускают в форме для приема per os и парентерального введения. Он, так же как и флуконазол, активен при кандидозе пищевода, хотя его применение связано с большими побочными эффектами, что было представлено в недавних исследованиях. На основе этих данных вориконазол лицензирован в Европейском сообществе для лечения резистентной к флуконазолу серьезной инвазивной кандидозной инфекции (включая C. krusei) [25].

Начальная медикаментозная противогрибковая терапия кандидемии у больных гемобластозами должна включать каспофунгин, флуконазол и препараты амфотерицина В или комбинированную терапию флуконазол + амфотерицин В.

Аллиламины — тербинафин, нафтифин — отличаются высокоспецифическим подавляющим влиянием на фермент скваленэпоксидазу, которая катализирует один из этапов синтеза эргостерола клетками гриба, т.е. аллиламины подавляют синтез сте-ринов в грибной клетке на ранней стадии. Каспофунгин — первый антифунгальный эхино-кандин. Как и все препараты этого класса, он доступен в форме только для парентерального введения, а спектр его действия в значительной степени ограничен грибами рода Candida и Aspergillus. При выборе эмпирической терапии следует помнить, что препараты этого класса не активны против Cryptococcus neoformans и мицелиальных грибов кроме Aspergillus [30]. Как было установлено, каспо-

фунгин эффективен при лечении орофарингеального и эзофагального кандидоза. Likewise, Mora-Duarte и соавт. обнаружили, что каспофунгин (70 мг доза насыщения и затем 50 мг/день у взрослых) эквивалентен, но лучше переносится, чем амфоте-рицин В деоксихолат (0,6—1,0 мг/кг/день) в случаях инвазивного кандидоза (83% из которых были с кандидемией, 10% — с перитонитом и 7% — смешанные случаи). Применение каспофунгина также было эффективно у 72% пациентов с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода [31]. Этот препарат заявлен как эффективный против всех видов Candida, хотя МИК некоторых штаммов C. parapsilo-sis и C. guillermondii относительно более высокие. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что эхинокандины могут быть успешно использованы для лечения фунгемии, обусловленной C. Parapsilosis.

Морфолины ингибируют два фермента, специфичных для процесса биосинтеза стеринов в грибной клетке, а именно дельта-14-редуктазу и дельта-7—8-изомеразу), т.е. воздействуют на более поздние стадии обмена, чем аллиламины и азолы. Угнетая активность дельта-7—8-изомеразы — фермента, участвующего в синтезе клеточных мембран только у грибов, но не в синтезе холестерина у человека, морфолины влияют только на фермент возбудителя. Это сводит к минимуму опасность их токсического действия для человека. Результатом действия морфолинов на ферменты, влияющие на биосинтез эргостерола, является истощение его содержания в клеточной мембране и накопление игностерола, что изменяет проницаемость мембраны и неблагоприятно влияет на процессы метаболизма в клетке гриба [18]. Принципиально отличаются по механизму действия гризеофульвин и производные пиримидина, которые нарушают синтез РНК и ДНК в клетках грибов, а также циклопирокс, тормозящий трансмембранный обмен в клетках грибов.

Начальная медикаментозная противогрибковая терапия кандидемии у больных гемобластозами должна включать каспофунгин, флуконазол и препараты амфотерицина В или комбинированную терапию флуконазол + амфотерицин В. Выбор между этими лекарственными средствами зависит

от клинического статуса пациента, знания врачом вида гриба и/или чувствительности возбудителя к антифунгальным агентам, относительной лекарственной токсичности, наличия органной дисфункции, которая может влиять на клиренс, доступной информации об имеющемся опыте применения конкретного препарата и реакции пациента на первое введение. Терапия для кандидемии должна продолжаться в течение 2 недель после получения последнего положительного культурального исследования и разрешения симптомов и признаков инфекции. При длительной терапии амфотерицин В или каспофунгин могут быть заменены внутривенным или пероральным введением флуконазола [18, 19]. Пациенты, у которых во время развития кандидемии наблюдалась нейтропения, должны получать рекомбинантные цитокины, ускоряющие выход из нейтропении (гранулоцитарный колоний-стимулирующий фактор или гранулоцитарный моноцитарный колоний-стимулирующий фактор). Другие факторы иммуносупрессии также должны быть по возможности устранены или сведены к минимуму (например, за счет снижения дозы системных кортикостероидов). Обострение (или персистенция) кандидемии на фоне проводимой антифунгальной терапии предполагает вероятность присутствия инфицированного внутрисосудистого устройства, выраженной иммуносупрессии или микробиологической резистентности. В таких случаях следует начать лечение препаратами других классов, а выделенные штаммы необходимо идентифицировать до вида и провести тесты на их чувствительность к антимикотикам. Инфицированные внутрисосудистые устройства следует по возможности удалить и провести мероприятия для снижения иммуносупрессии [4].

Грибковые инфекции являются наиболее частым осложнением у больных гематологического профиля, требуют раннего профилактического назначения антимикотических средств, нуждаются в длительной терапии противогрибковыми препаратами системного действия, приводят к летальным исходам.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ