КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ HBV И TTR

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу, при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и содержит последовательность азотистых оснований, содержащую часть по меньшей мере из 8 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части SEQ ID NO: 2, причем последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна SEQ ID NO: 2, и при этом конъюгирующая группа содержит:
.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
2
n
4. Соединение по п. 2 или 3, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2’-O-метоксиэтил, стерически затрудненный этил, 3’-фтор-HNA или мостик 4′-(CH)-O-2’, где n равен 1 или 2.
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой 2’-O-метоксиэтил-сахар.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 5’-конце модифицированного олигонуклеотида.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 3’-конце модифицированного олигонуклеотида.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что конъюгирующая группа содержит:
(a)
;
при этом расщепляемый фрагмент (СМ) представляет собой связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях; и/или
(b)
.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи, необязательно при этом модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
13. Соединение по п. 11 или 12, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере две тиофосфатные межнуклеозидные связи.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных связей, необязательно при этом модифицированный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных связей.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
16. Соединение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является двухцепочечным.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, отличающееся тем, модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэпа, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5’-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
сегмент 3’-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5’-крыла и сегментом 3’-крыла, и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэпа модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь в каждом сегменте крыла.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90% комплементарна SEQ ID NO: 2.
21. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 95% комплементарна SEQ ID NO: 2.
22. Соединение по любому из пп. 1-19, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида на 100% комплементарна SEQ ID NO: 2.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 12-19.
24. Соединение по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из связанных нуклеозидов, состоящих из последовательности азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 12-19.
25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований, состоящей из SEQ ID NO: 12, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэпа, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент 3’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5’-крыла и сегментом 3’-крыла, и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2’-O-метоксиэтил-сахар, а каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
26. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательностью азотистых оснований, состоящей из любой из SEQ ID NO: 13-19, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент гэпа, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
сегмент 3’-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэпа расположен между сегментом 5’-крыла и сегментом 3’-крыла, и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2’-O-метоксиэтил-сахар, а каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
27. Соединение по п. 25 или 26, отличающееся тем, что конъюгирующая группа содержит:
(a)
;
при этом расщепляемый фрагмент (СМ) представляет собой связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях; и/или
(b)
.
28. Соединение по любому из пп. 25-27, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
29. Соединение по любому из пп. 25-28, отличающееся тем, модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи.
30. Соединение по любому из пп. 25-29, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных связей, необязательно при этом модифицированный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных связей.
31. Соединение по любому из пп. 25-30, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэпа модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
32. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь в каждом сегменте крыла.
33. Соединение по любому из пп. 25-27, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
34. Соединение по любому из пп. 25-33, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
35. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение характеризуется формулой:
или ее фармацевтически приемлемой соли.
36. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение характеризуется формулой:
или ее фармацевтически приемлемой соли.
37. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-36 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
38. Применение соединения по любому из пп. 1-36 или композиции по п. 37 при производстве лекарственного средства для лечения транстиретинового амилоидоза.
39. Применение по п. 37, отличающееся тем, что транстиретиновый амилоидоз представляет собой старческий системный амилоидоз (SSA), семейную амилоидную полиневропатию (FAP) или семейную амилоидную кардиопатию (FAC).