СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТОКСИПИРИДИНАМИНА-2
METHOD OF OBTAINING 5-METHOXYPYRIDINAMINE-2

Изобретение относится к области препаративного получения 5-метоксиниридинамина-2, который может быть использован в качестве прекурсора в синтезе лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия, включающих фрагмент пиридинола-3, и в тонком органическом синтезе.
Известен способ получения 5-метоксипиридинамина-2 действием метоксида натрия на 5-иодпиридинамин-2 при катализе иодидом меди(I) при нагревании в диметилформамиде в течение 3 ч при 80°C [WO 2007/113290, A61K 31/4375, C07D 513/14, A61K 31/496, C07D 471/22, C07D 495/22, A61K 31/519, A61K 31/444, A61K 31/437, A61K 31/5025, A61K 31/5377, C07D 471/14, C07D 519/00, A61P 31/00, HIV inhibiting 3,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-5-ones / B.K.R. Kesteleyn, W.B.J. Schepens; заявитель Tibotec Pharmaceuticals Ltd.; опубл. 11.10.2007].
Однако проведению данной реакции предшествует стадия введения защиты аминогруппы с помощью ацетонилацетона в присутствии n-толуолсульфокислоты при кипячении в толуоле с насадкой Дина-Старка в течение 5 ч, которая после проведения нуклеофильного замещения требует снятия путем кипячения с гидроксиламина гидрохлоридом в присутствии триэтиламина в водно-спиртовом растворе в течение 20 ч. Наличие двух дополнительных стадий существенно снижает выход целевого продукта.
Также известны способы получения 5-метоксипиридинамина-2 без использования защитных групп в запаянных ампулах при нагревании 5-галогенпиридинаминов-2 с метоксидом натрия в метаноле в присутствии порошка меди: для 5-иодпиридинамина-2 в течение 48 ч при 160°C [Van de Pöel H., Guillaumet G., Viand-Massuard M.-C. Synthesis of Melatonin Analogues Derived from Furo[2,3-b]- and [2,3-c]pyridines by Use of a Palladium-Copper Catalyst System // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 55-71], для 5-бромпиридинамина-2 - в течение 12 ч при 100°C [Trapani G., Franco М., et al. Synthesis and Binding Affinity of 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Derivatives for both Central and Peripheral Benzodiazepine Receptors. A New Series of High-Affinity and Selective Ligands for the Peripheral Type // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, №19. P. 3109-3118]; либо при нагревании 5-бромпиридинамина-2 c метоксидом натрия в метаноле в присутствии нанодисперсного порошка меди в виалах с завинчивающимися крышками на масляной бане в течение 14 ч при 135°C [Cai L., Cuevas J., Temme S. et al. Synthesis and Strucrure - Affinity Relationships of New 4-(6-Iodo-H-imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-N-dimethylbenzeneamine Derivatives as Ligands for Human β-Amyloid Plagues // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 4746-4758].
Существенным недостатком известных способов является длительность и жесткие условия проведения реакций, что сопровождается осмолением реакционных смесей и требует последующей очистки продукта методом колоночной хроматографии. В результате выход полевого продукта во всех описанных методах не превышает 36%.
Наиболее близким техническим решением к заявляемому является способ получения 5-метоксипиридинамина-2 [US 8703096, МПК A61M 36/14, A61P 25/28, A61K 38/00, A61K 31/00. Beta-amyloid pet imaging agents / L. Cai, V.W. Pike, R.B. Innis; заявитель Department of Health and Human Services USA; опубл. 22.04.2014] путем взаимодействия 5-бромпиридинамина-2 с метоксидом натрия в диметилформамиде в присутствии нанодисперсного порошка меди в специальных ампулах под давлением при микроволновом инициировании в течение 30 мин при 140°C.
Недостатком известного способа является то, что наряду с основной реакцией протекает процесс метанолиза растворителя, приводящий к образованию побочных соединений - метилформиата и диметиламина - в значительных количествах. Это существенно осложняет выделение целевого 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси и требует его дополнительной очистки колоночной хроматографией, что снижает его выход до 17%.
Технический результат заключается в усовершенствовании способа синтеза 5-метоксипиридинамина-2, позволяющем достичь высокого выхода целевого продукта с высокой степенью чистоты без дополнительной очистки.
Сущность изобретения заключается в том, что в способе получения 5-метоксипиридинамина-2 путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 посредством метоксида натрия в условиях микроволнового инициирования реакция идет в метаноле при катализе микродисперсным порошком оксида меди(I) при 120-150°C в течение 3-4 ч.
Способ осуществляется в специальных герметичных сосудах путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 на метоксигруппу действием метоксида натрия в метаноле в присутствии микродисперсного порошка оксида меди(I) в качестве катализатора при 120-150°C в течение 3-4 ч в условиях микроволнового инициирования. Реакция может сопровождаться образованием в незначительных количествах побочного продукта - 2-метоксипиридина - в результате процесса дебромирования и последующего процесса нуклеофильного замещения аминогруппы в пиридинамине-2 на метоксигруппу. Выделение 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси проводится путем добавления к ней дихлорметана, фильтрования смеси через слой оксида алюминия с последующим упариванием маточного раствора на роторном испарителе, растворения твердого остатка в воде и экстракции дихлорметаном, высушивания экстракта над безводным сульфатом магния и упаривания растворителя на роторном испарителе. Полученное коричневое масло может содержать до 2% побочного продукта 2-метоксипиридина и при необходимости может быть дополнительно очищено путем вакуумной перегонки.
3
3
3
1
3
4
6
13
3
4
6
5
2
3
3
2
3
3
Пример 1. Металлический натрий (0.2 г) растворяют в 5,35 см метанола, после прекращения выделения газа добавляют 2,9 ммоль микродисперсного порошка оксида меди(I) и 2.9 ммоль (0.5 г) 5-бромпиридинамина-2. Реакцию осуществляют в микроволновом реакторе в герметичном сосуде (давление 2-3 атм) при 140°C в течение 3,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляют 15 см дихлометана, затем отфильтровывают через слой оксида алюминия. Маточный раствор упаривают досуха на роторном испарителе, твердый остаток растворяют в 20 см воды и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают досуха на роторном испарителе. Получают 0,35 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 98% от теоретического. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 98%. Спектр ЯМР H (CHCl-d, δ, м.д.): 3.73 с (3H, OCH), 4.21 с.ш (2H, NH); 6.44 д (J=8.71 Гц, 1H, H); 7.06 д.д (J=5.95, 2.75 Гц, 1H, H); 7.71 д. (J=3.20 Гц, 1H, H). Спектр ЯМР C (CHCl-d, δ, м.д.): 56.4 (ОСН), 109.5 (С); 125.8 (С); 133.2 (С); 149.5 (С); 153.1 (С).
Пример 2. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, уменьшив время реакции до 3 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 72%, реакционная смесь также содержит 26% исходного 5-бромпиридинамина-2 и 2% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,24 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 66% от теоретического.
Пример 3. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, увеличив время реакции до 4 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта но данным ВЭЖХ 83%, реакционная смесь также содержит 17% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,29 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 80% от теоретического.
По сравнению с известными решениями заявляемый способ позволяет получить 5-бромпиридинамин-2 высокой степени чистоты без дополнительной очистки с высоким выходом (98%) при времени реакции 3,5 ч в более мягких условиях без использования защитных групп и достичь высокой энергоэффективности реакции.