Дислипидемии в клинической практике. Часть 1

Дислипидемии в клинической практике. Часть 1

^ О.О. Солошенкова, И.И. Чукаева, Н.В. Орлова

Кафедра поликлинической терапии Московского факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

В масштабных эпидемиологических исследованиях показана отчетливая связь между нарушениями липидного обмена и развитием атеросклероза. Выделяют 5 типов дислипидемий по Фредриксону, а также первичные и вторичные дислипидемии. Определены оптимальные значения уровней липидов в плазме и целевые уровни холестерина, которых желательно достичь в процессе лечения в зависимости от категории риска пациента. Для коррекции дислипидемий применяют немедикаментозные средства (диета, коррекция веса, физическая активность, прекращение курения) и медикаментозное лечение.

Ключевые слова: атеросклероз, дислипидемия, гиполипидемическая терапия.

миологических исследованиях была показана отчетливая корреляция между концентрацией ХС в плазме и уровнем смертности от ИБС. Дальнейшие исследования доказали, что не только гиперхолестерине-мия, но и другие нарушения липидного обмена играют важную роль в развитии атеросклероза. Результаты исследования Seven Countries Study, проведенного в 1950—60-е годы, помогли связать уровень потребления жиров с пищей, дислипидемию и риск ССЗ. В группах, где насыщенные жиры составляли значительный процент общей калорийности пищи, наблюдались высокие концентрации ХС в крови и большая смертность при ИБС.

В 1986 г. были опубликованы результаты Исследования по многофакторной профилактике (MRFIT), включившего более 350000 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет, которых наблюдали в течение 6 лет. Оно показало, что связь между уровнем общего ХС в плазме крови и смертностью от ИБС является весьма жесткой и описывается экспоненциальной кривой. У лиц с концентрацией общего ХС (ОХС) 7,5 ммоль/л риск фатального исхода от ИБС оказался в 4 раза выше, чем у лиц с концентрацией ОХС 5 ммоль/л. Всё это доказывает акту-

Лечебное дело 3.2009----------------------------------------------------------------

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), несмотря на современные технологии диагностики и лечения, продолжают лидировать среди причин заболеваемости, инва-лидизации и смертности. В Европейских рекомендациях 2008 г. главной целью профилактики ССЗ названо снижение частоты впервые возникших или повторных клинических событий, профилактика инвалидности и смертности при ССЗ, являющихся наиболее актуальной проблемой медицины во всем мире.

В период с 1948 по 1951 г. в рамках исследования Framingham Heart Study были собраны данные мониторинга по 1980 мужчинам и 2421 женщине. Исследование показало, что повышенное артериальное давление, курение и высокий уровень холестерина (ХС) в плазме являются главными факторами, приводящими к ССЗ.

Доказанная в ходе Фремингемского исследования связь между нарушениями липидного обмена и развитием атеросклероза, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), была подтверждена во многих последующих работах. В масштабных эпиде-

Контактная информация: Солошенкова Ольга Олеговна, lyganya@rambler.ru

Дишпидемии

альность коррекции липидных нарушении в целях профилактики ССЗ.

Свойства липопротеидов

По своим физическим свойствам липо-протеиды плазмы крови подразделяются на следующие фракции: хиломикроны, липо-протеиды очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛВП).

ЛНП являются конечными продуктами расщепления ЛОНП и ЛПП. Это самые атерогенные липопротеиды. В составе ЛНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы. Считается, что ЛНП становятся атерогенными только после пере-кисного окисления: окисленные ЛНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки, нагруженные эфирами холестерина.

ЛВП обладают способностью забирать свободный холестерин из липопротеидов артериальной стенки. Соответственно, ЛВП принято считать антиатерогенными липопротеидами. Таким образом, транспорт холестерина внутрь сосудистой стенки и из нее определяется соотношением частиц ЛНП и ЛВП в плазме. Низкий уровень холестерина ЛВП — независимый фактор риска ИБС, что было показано, в частности, в Хельсинкском проспективном исследовании эффективности первичной профилактики ИБС. По результатам популяционных исследований, увеличение концентрации ХС ЛВП на 1 мг/дл ассоциируется со снижением относительного риска ИБС на 3—4,5%. По данным Всероссийского научного общества кардиологов, ЛВП являются антиатерогенными липо-протеидовыми частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, уровень ЛВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза — чем

ниже содержание ХС ЛВП, тем выше вероятность развития атеросклероза.

Современный взгляд на дислипидемии подразумевает более сложный механизм атеропротективного действия ЛВП. ЛВП считаются антиатерогенными в основном из-за их способности транспортировать холестерин в печень. Основным белком, входящим в состав ЛВП , является аполипопро-теин А-I. По последним данным, слишком высокий уровень и очень большой размер ЛВП способствуют увеличению риска коронарных событий, а высокий уровень аполипопротеина А-I оказывает протек-тивный эффект. В исследовании IDEAL у пациентов с уровнями ЛВП 70—80 мг/дл отмечалось повышение риска коронарных событий более чем в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими уровнями ЛВП (<40 мг/дл). В исследовании EPIC выявлена сильная связь между размером частиц ЛВП и коронарным риском: у пациентов с размером частиц ЛВП 9,53—9,85 нм этот риск удваивался по сравнению с пациентами с минимальным размером частиц ЛВП, а у лиц с максимальным размером частиц ЛВП (>10,07 нм) риск увеличивался в 3,5 раза.

Имеются данные, что при воспалении снижается концентрация аполипопротеи-на А-I, который обеспечивает обратный транспорт ХС. В результате при воспалительном процессе большинство из антиате-рогенных функций ЛВП превращается в свою противоположность. В связи с этим общепринятое определение в плазме ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП целесообразно дополнять измерением концентрации аполипо-протеина В (функциональный белок ЛНП) и аполипопротеина А, поскольку риск атеросклероза коррелирует не столько с концентрациями ХС, сколько с количеством циркулирующих атерогенных и антиатеро-генных частиц. Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали, что именно отношение атерогенных и ан-тиатерогенных частиц (аполипопротеина В

--------------------ечебное дело 3.Z009 |

Лекции

Таблица 1. Классификация дислипидемий ВОЗ

Тип дислипидемии Уровень ОХС в плазме Уровень ХС ЛНП в плазме Уровень ТГ в плазме Нарушение состава липопротеидов Риск развития атеросклероза

I t 1 или N t или N Избыток хиломикронов Не повышен

IIa t t N Избыток ЛНП Резко повышен, особенно коронарных артерий

IIb t t t Избыток ЛНП и ЛОНП Резко повышен, особенно коронарных артерий

III t 1 или N t Избыток ремнантов хиломикронов и ЛПП Значительно повышен, особенно для коронарных и периферических артерий

IV t или N N t Избыток ЛОНП Умеренно повышен*

V t N t Избыток хиломикронов и ЛОНП Низкий

* IV фенотип является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛВП, а также другие метаболические нарушения (гипергликемия, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе). Обозначения: “|” - повышение, “|” - снижение, “№ - в пределах нормы.

и аполипопротеина А) является самым точным индикатором риска ССЗ.

В патогенезе атерогенной дислипопро-теинемии ведущую роль играет нарушенный метаболизм липопротеидов, богатых триглицеридами (ТГ). Возрастание секреции гепатоцитами ЛОНП сопровождается нарушением клиренса ЛОНП и хиломи-кронов, а также накоплением в крови их ремнантов, обладающих высокой атеро-генностью. Возрастание содержания ЛОНП в плазме коррелирует с появлением мелких плотных частиц ЛНП, которые обладают усиленным атерогенным действием.

Классификация дислипидемий

В клинической практике нельзя ограничиваться определением только уровня ОХС в плазме, а необходимо получить представление о полном липидном профиле, что в дальнейшем определяет выбор рациональной терапии дислипидемии.

Donald Fredrickson разработал методики препаративного ультрацентрифугирования

¡4 Лечебное дело 3.2009------------------

и электрофореза липопротеидов на бумаге, что дало возможность провести дальнейшее изучение их спектра. В серии публикаций Fredrickson D. et al. описали систему классификации дислипидемий, основанную на том, концентрации каких групп липопротеидов повышаются. Фенотипирова-ние по Фредриксону стало широко использоваться для описания дислипидемий, хотя в его классификации не делается попыток различать первичные и вторичные дисли-пидемии и не учитывается уровень ЛВП.

В зависимости от повышения той или иной фракции ХС и/или триглицеридов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет пять типов дислипидемий (табл. 1).

Дислипидемии 11а, IIb и IV типа — наиболее часто встречающиеся в клинической практике атерогенные дислипидемии, опасные в плане развития ССЗ. Среди дис-липопротеинемий атерогенной является и гипоальфолипопротеинемия, при которой снижается уровень ЛВП в плазме. У боль-

Дислипидемии

ных ИБС преобладают фенотипы 11а и 11Ь. У больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД) II типа чаще наблюдаются нарушения липидного обмена, характеризующиеся повышением уровней ТГ и снижением концентрации ЛВП, хотя нередки случаи повышения концентрации ЛНП (11Ь и/или IV фенотипы по классификации ВОЗ). Перечисленные фенотипы являются атерогенными и требуют незамедлительной медикаментозной коррекции.

Не менее значимым представляется определение причин возникновения дисли-пидемии, которые подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные дислипидемии обусловлены наследственными нарушениями липидного обмена. На долю первичных моноген-ных гиперлипидемий (ГЛ) приходится около 10-15% всех случаев ГЛ. К ним относят семейную комбинированную гиперлипи-демию, семейный дефект аполипопротеи-на В-100, цисбеталипопротеинемию (ГЛ III типа), семейную эндогенную гипер-триглицеридемию и семейную хиломикронемию.

При семейной гиперхолестеринемии

(СГХС) по наследству передаются дефектные гены, ответственные за синтез рецепторов к ЛНП. Наследственные формы ги-перлипидемии этого типа могут быть обусловлены отсутствием (у гомозигот) или дефектом (у гетерозигот) специфических В-Е-рецепторов, повышением синтеза аполипопротеина В. Гетерозиготная форма СГХС встречается с частотой 1 : 500, гомозиготная - 1 : 106. При СГХС рано развивается атеросклероз, преимущественно коронарных артерий, появляются сухожильные или бугорчатые ксантомы и ксантелазмы. Для гомозиготной формы характерны клинические проявления уже в раннем детстве в виде сосудистых осложнений и сухожильных ксантом. При гетерозиготной форме заболевание развивается медленнее, и осложнения проявляются к 25-30 годам. Диагноз гомозиготной формы СГХС весь-

ма вероятен, если уровень ХС ЛНП превышает 13 ммоль/л при повторном измерении. Пациентам с СГХС должен быть предложен тест ДНК-диагностики для подтверждения наследственного характера заболевания. Диагноз “определенная” СГХС устанавливается, если резко повышенный уровень липидов (у ребенка младше 16 лет ОХС >6,7 ммоль/л или ЛНП >4,0 ммоль/л; у взрослого ОХС >7,5 ммоль/л или ЛНП >4,9 ммоль/л) сочетается с наличием сухожильного ксантоматоза у родственников первой или второй степени родства (родители, дети, дедушки, бабушки, дяди или тети) или с положительным тестом ДНК-ди-агностики, подтверждающим мутацию гена рецептора ЛНП или аполипопротеина В-100.

Достаточно распространена также семейная комбинированная и полигенная гипер-холестеринемия. Семейная гиперлипиде-мия III типа встречается значительно реже. Случаи семейной гиперальфахолестерине-мии обычно не сопровождаются развитием атеросклеротических заболеваний и не представляют угрозы для больного.

Вторичные дислипидемии встречаются значительно чаще, чем первичные. Они могут быть обусловлены нарушением питания (избыточное потребление пищи, богатой холестерином, - алиментарная дисли-пидемия), чрезмерным употреблением алкоголя (чаще гипертриглицерид емия), курением. Также вторичные дислипидемии возникают в результате таких заболеваний, как гипотиреоз (может быть причиной обратимой ГЛ На и ПЬ типов, а в редких случаях - и решающим фактором возникновения ГЛ III типа), синдром поликистозных яичников, нефротический синдром (наиболее часто встречаются На и ПЬ типы ГЛ), подагра, СД, ожирение и др. Атерогенная ГЛ выявляется у 50-80% больных с жировой болезнью печени, у которых определяется выраженная гипертриглицерид емия, повышение уровня ЛОНП и снижение концентрации ЛВП, но редко развивается

--------------------Лечебное дело 3.2009

Лекции

Таблица 2. Причины дислипидемий

Тип Первичные причины Вторичные причины

I Дефицит липопротеинлипазы Дефицит аполипопротеина С-ІІ Системная красная волчанка

11а Семейная гиперхолестеринемия Гипотиреоз

IIb Семейная комбинированная СД, нефротический синдром,

гиперхолестеринемия неврогенная анорексия

III Семейная гиперлипопротеинемия III типа Гипотиреоз, СД, ожирение

IV Комбинированная семейная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия СД, хронические заболевания почек

V Семейная гипертриглицеридемия Алкоголь, диуретики, пероральные контрацептивы

Таблица 3. Оптимальные значения липидных параметров плазмы

Фракции холестерина Для практически здоровых людей Для больных ИБС, атеросклерозом сонных и периферических артерий, СД, аневризмой аорты

ОХС, ммоль/л <5,0 <4,5

ХС ЛНП, ммоль/л <3,0 <2,5

ТГ, ммоль/л <1,77 <1,77

ХС ЛВП, ммоль/л >1,0 у мужчин >1,0 у мужчин

и >1,2 у женщин и >1,2 у женщин

Коэффициент атерогенности* <4 <4

* Рассчитывается по формуле: (ОХС - - ХС ЛВП)/ХС ЛВП.

гиперхолестеринемия. Нарушения липидного обмена могут возникнуть или усугубиться на фоне лечения других заболеваний такими препаратами, как тиазидные диуретики, неселективные Р-адреноблока-торы, пероральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, циклоспорин А (табл. 2).

Лечение нарушений липидного обмена

Основная стратегия современной гипо-липидемической терапии состоит в снижении уровня ХС ЛНП в плазме, повышении уровня ХС ЛВП и стабилизации атеросклеротической бляшки (табл. 3). Данные эпидемиологических исследований показали,

Лечебное дело 3.2009------------------

что снижение уровня ОХС в плазме на 1 мг/дл снижает риск развития ИБС на 1%, а повышение уровня ХС ЛВП на 1 мг/дл снижает этот риск на 4,5%.

Решение вопроса о способах терапии нарушений липидного обмена осуществляется после оценки десятилетнего риска. Индивидуальная оценка риска летального исхода в ближайшие 10 лет от ИБС, периферического атеросклероза и атеросклероза мозговых артерий у лиц без клинических проявлений перечисленных заболеваний проводится по шкале SCORE (Systemic coronary risk evaluation). Учитываются пол, возраст, систолическое артериальное давление, уровень ОХС в плазме и статус курения (рисунок, см. цветную вкладку на с. 93).

Дишпидемии

Таблица 4. Уровни ХС ЛНП для начала терапии и целевые уровни ХС ЛНП у больных с различными категориями риска по шкале SCORE

Категория риска Уровень ХС ЛНП в плазме, ммоль/л для начала для начала немедикаментозного медикаментозной лечения терапии Целевой уровень ХС ЛНП в плазме, ммоль/л

Очень высокий риск >2,0 >2,0 <2,0

Высокий риск >2,5 >2,5 <2,5

Умеренный риск >3,0 >3,5 <3,0

Низкий риск >3,5 >4,0 <3,5

Риск по шкале SCORE >10% считается очень высоким, 5—9% — высоким, 1—4% — умеренным, <1% — низким. При наличии высокого или очень высокого риска пациент нуждается в проведении активных профилактических и лечебных мероприятий.

Определены значения ХС ЛНП, при которых следует начинать немедикаментозное лечение и медикаментозную терапию в зависимости от категории риска пациента по шкале SCORE, а также целевые уровни ХС ЛНП, которые желательно достичь в процессе лечения (табл. 4). Если у пациентов с умеренным и низким риском мероприятия по изменению образа жизни в течение 3 мес

не приводят к достижению целевого уровня ХС ЛНП, необходимо назначать медикаментозную терапию. Больным с диагностированной ИБС и пациентам без клинических проявлений ИБС, но имеющим 10-летний риск смерти более 5% медикаментозную терапию назначают одновременно с немедикаментозными средствами.

Среди немедикаментозных мер главное внимание уделяют гиполипидемической диете (она может снизить уровень холестерина в плазме на 10—15%), а также коррекции массы тела, физической активности и отказу от курения. При отсутствии эффекта переходят к медикаментозной терапии.

Dyslipidemia in Clinical Practice. Part 1 O.O. Soloshenkova, I.I. Chukaeva, and N.V. Orlova

A distinct connection between lipid abnormalities and atherosclerosis development is shown in large-scale epidemiological studies. Five types of dyslipidemia could be marked out by Fredrickson so as primary and secondary dyslipidemia. Optimal lipid levels and target cholesterol levels in plasma are defined to be reached during the treatment in the accordance with patient’s risk category. Non-medicamentous measures (diet, weight correction, physical activity, quit smoking) and pharmacotherapy are used for dyslipidemia correction.

Key words: atherosclerosis, dyslipidemia, lipid-lowering therapy.

Лечебное дело 3.2009