Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов
METHOD FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 8-HYDROXY-1,2,3,4,4A,10B-HEXAHYDRO-2H-CHROMENO[4,3-D]PYRIMIDINE-2,5(1H)-DIONES

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, а именно замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.
Данные соединения являются новыми, и из уровня техники нам не известны способы получения таких соединений.
Задачей изобретения является разработка способа получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов структурной формулы:
1
6
5
6
4
6
4
2
6
4
2
3
где R=СН или 4-ClCH или 4-МеОСН или 3-NOCH, R=Н или СН.
Поставленная задача достигается тем, что в качестве исходных реагентов для синтеза замещенных гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов используют полученные реакцией Биджинелли этил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилаты, которые взаимодействуют с резорцинами (1,3-бенздиолом, 2-метилбенздиолом-1,3) в присутствии уксусной и метансульфоновой кислот.
Вышеуказанные соединения получают следующей реакцией:
при условиях, описанных ниже.
3
3
Замещенные этил-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилаты нагревают с резорцинами в мольном соотношении 1:1 в АсОН с добавлением CHSOH при температуре 80…100°С в течение 7.0-9.5 часов. Полученную реакционную массу охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 5-10 мл хлороформа. Для получения чистого (4R*,4aS*,10bR*)-дистереомера дополнительно перекристаллизовывают в 2-3 мл хлороформа с добавлением 200-300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре.
Все приведенные признаки являются существенными, и только заявляемая совокупность признаков позволяет достичь технического результата.
1
13
Строение полученных соединений подтверждено методами ИК, ЯМР Н ЯМР С, NOESY, НМВС- спектроскопией и масс-спектрометриеи.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
пл
3
отн
18
16
2
4
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 9 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 7 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 91 мг (28% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок бежевого цвета, Т=283-286°С. ИК спектр, v/см: 3399 (ОН), 3304, 3204 (NH), 1785, 1770, 1664 (C=О), 1622, 1593 (Ar), 1219, 1147(С-O). Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.35 (с, 3 Н, С(10b)СН); 3.03 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.12 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.54 (д, 1 Н, С(7)Н, /=2.0); 6.71 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.4, 2.0); 6.79 (с, 1 Н, N(3)H); 7.26 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=7.4); 7.30-7.38 (м, 4 Н, С(2',4',6',10)Н); 7.60 (с, 1 Н, N(1)H); 9.91 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 28.55, 52.86, 52.94, 54.14, 103.27, 112.33, 120.43, 126.53, 127.25 (2 С), 128.26, 128.35 (2 С), 139.19, 148.40, 154.15, 158.23, 165.83. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 324 [М]  (63), 309 (32), 189 (22), 187 (100), 177 (64), 148 (67), 132 (64), 106 (47), 104 (56), 77 (41). Найдено (%):С, 66.29; Н, 4.96; N, 8.59. CHNO. Вычислено (%): С, 66.66; Н, 4.97; N, 8.64.
Пример 2. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d]пиримидин-2,5(1Н)-дион:
3
3
-3
1
13
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 9 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 9 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 72 мг (22% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета. Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10b)СН); 3.41 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 4.72 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.43 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.61 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.6, 2.0); 6.83 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.25 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=7.6); 7.39-7.49 (м, 4 Н, С(2',4',6',10)Н); 7.61 (уш.с, 1 Н, N(l)H); 9.83 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 25.64, 48.69, 52.33, 52.39, 103.20, 111.56, 120.70, 124.71, 127.60, 127.94 (2 С), 128.41 (2 С), 141.29, 149.10, 154.58, 157.85, 166.13.
Пример 3. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
3
отн
18
15
2
4
-3
пл
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 8.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 6 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2.5 мл хлороформа с добавлением 250 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 141 мг (39% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок бежевого цвета, Т=305-306°С. ИК спектр, v/см: 3419 (ОН), 3300, 3237 (NH), 1768, 1664 (С=O), 1623, 1591 (Ar), 1225, 1152 (С-О). Спектр ЯМР H (400 МГц, δ, м.д, J/Гц): 1.35 (с, 3 Н, С(10b)СН); 3.06 (д, 1 Н, С(4а)Н, У=10.8); 4.14 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.53 (д, 1 Н, С(7)Н, J=1.5); 6.70 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.6, 1.5); 6.84 (с, 1 Н, N(3)H); 7.30 (д, 2 Н, С(3',5')Н); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.6); 7.40 (д, 2 Н, С(2',6')Н, /=8.1); 7.62 (с, 1 Н, N(1)H); 9.91 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 28.63, 52.64, 52.86, 53.42, 103.39, 112.45, 120.34, 126.57, 128.38 (2 С), 129.36 (2 С), 132.80, 138.28, 148.36 154.10, 158.28, 165.91. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 358 [M] (11), 343 (11), 223 (43), 221 (95), 177 (86), 166 (78), 148 (100), 140 (81), 138 (76), 136 (42), 111 (26), 102 (26), 77(31), 44 (30). Найдено (%):С, 60.07; Н, 4.19; N, 7.78. CHClNO. Вычислено (%): С, 60.26; Н, 4.21; N, 7.81.
Пример 4. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
пл
3
3
19
18
2
5
-3
-1
1
13
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 6 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2 мл хлороформа с добавлением 200 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 75 мг (21% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок бежевого цвета, Т=263-265°С. ИК спектр, v/см: 3405 (ОН), 3217 (NH), 1763, 1663 (С=O), 1614, 1600 (Ar), 1250, 1155 (С-О). Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.34 (с, 3 Н, С(10 b)СН); 3.01 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.7); 3.73 (с, 3 Н, С(4')ОСН); 4.07 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.52 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.70 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.6, 2.2); 6.74 (с, 1 Н, N(3)H); 6.87 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.5), 7.17 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.5); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.6); 7.62 (с, 1 Н, N(1)H); 9.89 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 28.65, 52.83, 53.01, 53.54, 55.07, 103.27, 113.70 (2 С), 120.51, 126.56, 128.48 (2 С), 130.95, 133.24, 148.38, 154.20, 158.20, 159.17, 165.91. Найдено (%):64.16; Н, 5.10; N, 7.88. CHNO. Вычислено (%): С, 64.40; Н, 5.12; N, 7.91.
Пример 5. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
пл
3
3
отн
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 10 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 61 мг (17% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок оранжевого цвета, Т=221-223°С. ИК спектр, v/см: 3390 (ОН), 3349, 3220 (NH), 1769, 1655 (С=О), 1614, 1598 (Ar), 1263, 1250, 1154 (С-О). Спектр ЯМР Н (500 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.37 (с, 3 Н, С(10 b)СН); 3.37 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 3.75 (с, 3 Н, С(4')ОСН); 4.70 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.46 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.4); 6.63 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.2, 1.5); 6.75 (с, 1 Н, N(3)H); 6.89 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.6); 7.38 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.6); 7.43 (уш.с, 1 Н, N(1)H); 7.64 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.6); 9.84 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 25.65, 48.77, 51.69, 52.36, 55.08, 103.21, 111.54, 113.33 (2 С), 120.77, 124.73, 129.47 (2 С), 133.24, 149.11, 154.61, 157.84, 158.71, 166.16. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 354[М] (21), 339 (18), 177 (12), 176 (74), 162 (100), 148 (64), 135 (46), 134 (49), 91 (14), 28 (32).
Пример 6. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
пл
2
3
отн
18
15
3
6
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 10 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 8 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 211 мг (57% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок белого цвета, Т=240-242°С. ИК спектр, v/см: 3492 (ОН), 3391, 3214 (NH), 1786, 1776, 1664 (С=O), 1622 (Ar), 1532, 1356 (NO), 1223, 1154 (С-О). Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10b)СН); 3.25 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.37 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.56 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.72 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.4, 2.2); 6.99 (с, 1 Н, N(3)H); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.4); 7.65 (т, 1 Н, С(5')Н,.J=7.8); 7.70 (с, 1 Н, N(1)H); 7.76 (д, 1 Н, С(6')Н, J=7.8); 8.19 (д, 1 Н, С(4')Н, J=7.8); 8.24 (с, 1 Н, С(2')Н); 9.93 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 28.53, 52.05, 52.79, 53.16, 103.52, 112.45, 120.06, 122.26, 123.21, 126.45, 129.90, 134.51, 141.81, 147.76, 148.37, 153.99, 158.25, 165.88. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 369[М] (19), 352 (100), 232 (83), 177 (95), 151 (40), 148 (53), 104 (22), 77 (21), 28 (98). Найдено (%):С, 58.34; Н, 4.07; N, 11.35. CHNO. Вычислено (%): С, 58.54; Н, 4.09; N, 11.38.
Пример 7. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
3
-3
1
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 1,3-бенздиолом (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 10 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 10 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 34 мг (9% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета. Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.38 (уш.с, 3 Н, С(10b)СН); 3.7 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 4.94 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.44 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.63 (дд, 1 Н, С(9)Н, J=8.7, 2.3); 7.03 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.5); 7.52 (с, 1 Н, N(1)H); 7.62 (т, 1 Н, С(5')Н, J=7.8); 7.96 (д, 1 Н, С(6')Н, J=7.8); 8.14 (д, 1 Н, С(4')Н, J=7.8); 8.31 (с, 1 Н, С(2')Н); 9.85 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН).
Пример 8. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d] пиримидин-2,5(1Н)-дион:
3
пл
3
3
отн
19
18
2
4
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 9.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 7 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 235 мг (69% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2//-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т=356-359°С. ИК спектр, v/см: 3501 (ОН), 3391 (NH), 1778, 1657 (С=O), 1616, (Ar), 1223, 1196 (С-О). Спектр ЯМР Н (500 МГц, δ, м.д., У/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10 b)СН); 2.11 (с, 3 Н, С(7)СН); 3.02 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 4.13 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.77 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.5); 6.85 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.19 (д, 1 Н, С(10)Н, /=8.5); 7.27 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=7.6); 7.30-7.41 (м, 3 Н, С(2',4',6')Н); 7.67 (уш.с, 1 Н, N(1)H); 9.82 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 8.49, 28.48, 52.83, 53.08, 54.10, 111.20, 111.94, 120.50, 122.73, 127.23 (2 С), 128.25, 128.42 (2 С), 139.33, 146.64, 154.38, 156.01, 165.90. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 338 [М] (27), 191 (31), 187 (100), 162 (25), 132 (34), 106 (27), 104 (32), 77 (27). Найдено (%): С, 67.16; Н, 5.33; N, 8.24. CHNO. Вычислено (%): С, 67.44; Н, 5.36; N, 8.28.
Пример 9. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
3
-3
1
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 10 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 9 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 58 мг (17% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-фенил-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок желтого цвета. Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.36 (с, 3 Н, С(10 b)СН); 1.99 (с, 3 Н, С(7)СН3); 3.34 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.72 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.65 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.3); 6.82 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.30 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.5); 7.33 (д, 2 Н, С(3',5'), J=7.4); 7.42-7.46 (м, 3 Н, С(4',5',6')); 7.95 (с, 1 Н, N(1)H); 9.69 (уш.с, 1 Н, С(8)ОН).
Пример 10. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d] пиримидин-2,5(1Н)-дион:
3
пл
3
отн
19
17
2
4
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 8.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 7 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2.5 мл хлороформа с добавлением 250 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 83 мг (22% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2Я-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т=333-334°С. ИК спектр, v/см: 3420 (ОН), 3382 (NH), 1766, 1661 (С=O), 1619, 1593 (Ar), 1218, 1146 (С-О). Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (с, 3 Н, С(10b)СН); 2.07 (с, 3 Н, С(7)СН3); 3.01 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=10.8); 4.12 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.74 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.5); 6.82 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.15 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.5); 7.30 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.3); 7.41 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.3); 7.60 (с, 1 Н, N(l)H); 9.80 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 8.49, 28.49, 52.53, 53.04, 53.35, 111.26, 112.02, 120.34, 122.68, 128.36 (2 С), 129.24 (2 С), 132.74, 138.39, 146.58, 154.25, 156.02, 165.88. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 372 [М] (10), 359 (21), 357 (62), 271 (19), 265 (38), 223 (36), 221 (100), 207 (25), 191(31), 183 (44), 166 (91), 140 (39), 124 (22), 111 (38), 77 (29). Найдено (%): С, 60.98; Н, 4.58; N, 7.48. CHClNO. Вычислено (%): С, 61.21; Н, 4.60; N, 7.51.
Пример 11. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-Дион:
3
пл
3
3
3
отн
20
20
2
5
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 5 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 2 мл хлороформа с добавлением 200 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 93 мг (25% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а, 10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т=322-324°С. ИК спектр, v/см: 3420 (ОН), 3360 (NH), 1776, 1656 (С=O), 1613, 1591 (Ar), 1219, 1199 (С-О). Спектр ЯМР Н (500 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (с, 3 Н, С(10b)СН); 2.07 (с, 3 Н, С(7)СН); 2.96 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 3.74 (с, 3 Н, С(4')ОСН); 4.05 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.69 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 6.73 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.3); 6.89 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.3); 7.16 (д, 2 Н, С(2',6')Н, J=8.5); 7.17 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.4); 7.57 (уш.с, 1 Н, N(1)H); 9.79 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 8.47, 28.55, 52.93, 53.05, 53.51, 55.09, 111.20, 111.91, 113.77 (2 С), 120.59, 122.75, 128.43 (2 С), 131.10, 146.62, 154.40, 155.98, 159.18, 165.9. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I, (%)): 368 [М] (3), 353 (11), 162 (100), 135 (16), 134 (19), 79 (15). Найдено (%): С, 64.96; Н, 5.45; N, 7.57. CHNO. Вычислено (%): С, 65.21; Н, 5.47; N, 7.60.
Пример 12. (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
пл
3
3
3
-3
-1
1
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 8 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 9 мл хлороформа. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 89 мг (24% от теории) (4R*,4aS*,10bS*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок белого цвета, Т=283-284°С. ИК спектр, v/см: 3370 (ОН), 3229 (NH), 1771, 1655 (С=O), 1615 (Ar), 1259, 1148 (С-О). Спектр ЯМР Н (400 МГц, δ, м.д., J/Гц): 1.33 (с, 3 Н, С(10b)СН); 1.97 (с, 3 Н, С(7)СН); 3.28 (д, 1 Н, С(4а)Н, J=11.0); 3.73 (с, 3 Н, С(4')ОСН); 4.69 (д, 1 Н, С(4)Н, J=11.0); 6.64 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.5); 6.72 (с, 1 Н, N(3)H); 6.87 (д, 2 Н, С(3',5')Н, J=8.6); 7.33 (с, 1 Н, N(1)H); 7.35 (д, 2 Н, С(2\6')Н, J=8.6); 7.42 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.5); 9.70 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР,3С (126 МГц, 8, м.д.): 8.49, 25.62, 48.62, 51.67, 52.65, 55.14, 110.50, 111.85, 113.39 (2 С), 120.71, 120.88, 129.58(2 С), 133.00, 147.33, 154.88, 155.78, 158.83, 166.13.
Пример 13. (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено [4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дион:
3
пл
2
3
3
отн
19
17
3
6
-3
-1
1
13
+
Смесь этил-6-метил-2-оксо-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 ммоль) с 2-метилбенздиолом-1,3 (1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и MeSOH 0.170 мл (1.23*10 М) нагревают при 80…100°С в течение 9.5 часов. Затем охлаждают и выделяют в холодную воду (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 8 мл хлороформа. Затем дополнительно перекристаллизовывают в 3 мл хлороформа с добавлением 300 мкл изопропилового спирта. Сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 189 мг (49% от теории) (4R*,4aS*,10bR*)-8-гидрокси-7,10b-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-диона - кристаллический осадок светло-желтого цвета, Т=272-273°С. ИК спектр, v/см: 3469 (ОН), 3385 (NH), 1779, 1657 (С=O), 1614 (Ar), 1532 (NO), 1225, 1199 (С-О). Спектр ЯМР Н (400 МГц, 8, м.д., J/Гц): 1.35 (с, 3 Н, С(10b)СН); 2.09 (с, 3 Н, С(7)СН); 3.25 (д, 1 Н, С(4а)Н, /=10.8); 4.37 (д, 1 Н, С(4)Н, J=10.8); 6.56 (д, 1 Н, С(7)Н, J=2.2); 6.75 (д, 1 Н, С(9)Н, J=8.4, 2.2); 6.98 (уш.с, 1 Н, N(3)H); 7.33 (д, 1 Н, С(10)Н, J=8.4); 7.65 (т, 1 Н, С(5')Н, J=7.8); 7.67 (с, 1 Н, N(1)H); 7.76 (д, 1 Н, С(6')Н, У=7.8); 8.19 (д, 1 Н, С(4')Н, J=7.8); 8.24 (с, 1 Н, С(2')Н); 9.93 (с, 1 Н, С(8)ОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, δ, м.д.): 8.58, 28.45, 51.94, 53.02, 53.12, 111.31, 112.17, 120.13, 122.23, 122.64, 123.20, 129.93, 134.52, 141.96, 146.65, 147.84, 154.17, 156.05, 165.95. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I (%)): 383 [М] (6), 368 (8), 232 (56), 191 (34), 177 (36), 162 (32), 151 (45), 131 (15), 121 (14), 105 (48), 102 (51), 91 (31). Найдено (%): С, 59.31; Н, 4.45; N, 10.92. CHNO. Вычислено (%): С, 59.53; Н, 4.47; N, 10.96.
Техническим результатом изобретения является получение новых химических соединений достаточной степени чистоты, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.