Влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на систему протеолиза

© ГУСАКОВА Е.А., ГОРОДЕЦКАЯ И. В., 2012

ВЛИЯНИЕ ЙОДСОДЕРЖАЩИХ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА СИСТЕМУ ПРОТЕОЛИЗА

ГУСАКОВА Е.А.*, ГОРОДЕЦКАЯ И. В.**

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра общей и физколлоидной химии,* кафедра нормальной физиологии**

Резюме. Проведен анализ литературных данных с целью выявления влияния йодсодержащих гормонов щитовидной железы на состояние системы протеолиза. Установлено, что изменение уровня йодсодержащих тиреоидных гормонов в организме вызывает лизосомальную дисфункцию. Определены возможные механизмы такого воздействия - влияние на: 1) процессы перекисного окисления липидов; 2) строение и функциональное состояние печени; 3) холино- и адренореактивные структуры. Установление данного эффекта йодсодержащих тиреоидных гормонов открывает новый аспект их антистрессового действия.

Ключевые слова: тиреоидные гормоны, система протеолиза.

Abstract. The analysis of literature data was made to determine the effect of iodine-containing thyroid hormones on the status of the system of proteolysis. The change in the level of iodine-containing thyroid hormones in the body was found to cause lysosomal dysfunction. The possible mechanisms of this effect were also determined - the impact on: 1) lipid peroxidation processes; 2) the structure and function of the liver; 3) choline- and adrenoreactive structures. The determination of this effect of iodine-containing thyroid hormones reveals a new aspect of their anti-stress action.

Йя выявления механизмов формирова-ия резистентности и адаптации орга-изма к действию факторов окружаю-ды важное значение имеет изучение эндогенных регуляторных белков. Они принимают участие в регуляции многих функций организма, что объясняет значительный теоретический и практический интерес к этому вопросу. Эндогенная природа таких белков дает объективную возможность их практического использования в медицине для коррек-

Адрес для корреспонденции: 210014, г.Витебск, ул. Воинов-Интернационалистов, 3-5-55. Моб.тел: +375 (29) 512-40-15 - Гусакова Е.А.

ции функциональных сдвигов при экстремальных воздействиях [И.П. Ашмарин, 1984].

Имеются отдельные работы, доказывающие роль йодсодержащих тиреоидных гормонов (ЙТГ) в защите организма от стрессовых повреждений, в возникновении и развитии которых принимают участие протеолити-ческие ферменты [Л.В. Анисимова и соавт., 2011].

ЙТГ ограничивают стрессорные нарушения ультраструктуры интактного, гипертрофированного и пережившего инфаркт сердца [А.П. Божко, Т.А. Сухорукова, Л.И. Арчакова, 1987; А.П. Божко, Т.А. Сухорукова, 1990], его сократительной функции [А.П. Божко, Т.А.

Сухорукова, Л.И. Арчакова, 1987; А.П. Божко, Т.А. Сухорукова, 1989], коронарного кровообращения [А.П. Божко, А.П. Солодков, 1990]. Кроме того, ЙТГ повышают резистентность организма к острому действию различных стрессоров - теплового [И.В. Городецкая, 2000], холодового [A. Breui, V.A. Galton, 1978; И.В. Городецкая, 2004], гипоксического [Ф.И. Фур-дуй, 1986], геморрагического [H.L. Gallick, C.E. Lucac, 1987], функционального [А.П. Божко, ГМ. Прусс, 1986].

В то же время, гипотиреоз снижает устойчивость сердца и организма к стрессу [А.П. Божко и соавт., 1990] и исключает защитное действие адаптации к иммобилизации [А.П. Божко, А.П. Солодков, 1990], теплу [И.В. Городецкая, 2000] и холоду [А.П. Божко, И.В. Городецкая, 1996], а также ограничивает социально-психологическую адаптацию [S.A. Igumnov, V.V. Drozdovich, VF. Minenko, 1998].

Тем не менее, роль гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной системы в ответных реакциях на действие различных стрессоров изучена существенно меньше, чем гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и симпато-адреналовой [A.A. Филаретов, Т.Т. Подвиги-на, Л.П. Филаретова, 1994; О.И. Кириллов, 1994; В.Н. Васильев, В.С. Чугунов, 1985]. Характер связи этих систем определен как генетически [S.L. Lightman, 2008; Т.А. Кокс, 1981], так и функциональной деятельностью образующих их желез [Ю.А. Сидоров,1994; В.Е. Кузьмина, 2003; В.Е. Кузьмина, Н.С. Осипова, Е.В. Суркина, 2005].

Дальнейшее изучение ЙТГ в антистресс-системе организма приобретает особую актуальность в настоящее время в связи с тем, что по распространенности тиреоидная патология занимает первое место среди хронических неинфекционных заболеваний, особенно в Республике Беларусь, большая часть территории которой подверглась радиоактивному загрязнению в результате аварии на ЧАЭС [М.Герменчук, 2001].

Цель работы - проанализировать влияние йодсодержащих тиреоидных гормонов на состояние системы протеолиза и раскрыть его механизмы.

Тиреогормоны и протеолиз

ЙТГ обеспечивают наиболее энергоемкие процессы в организме: рост и развитие [1,2], тканевую и клеточную дифференциров-ку [3,4], реакции на стресс [5], теплопродукцию [6] и др. Для осуществления этих процессов требуется наличие свободных аминокислот, содержание которых повышается при активации протеолиза.

Установлено, что изменение тиреоидно-го статуса влияет на активность протеиназ и их ингибиторов.

При тиреотоксикозе была отмечена резкая активация протеолитических процессов в крови [7]. При гипертиреозе, вызванном внут-рибрюшинным введением L-тироксина (Т4) (50 мкг/кг массы в течение 10 дней), в скелетных мышцах и миокарде крыс наблюдалось увеличение неседиментируемой активности катепсина Д на 102% и 233% соответственно. Седиментируемая активность катепсина Д возрастала в скелетных мышцах на 145%, в миокарде - на 183%. Седиментируемая и не-седиментируемая активность катепсина Д в печени изменялась незначительно [8]. Повышение общей активности катепсина Д (на 63%) было обнаружено в печени крыс при гипертиреозе, вызванном подкожной имплантацией 2 мг Т4 на 3 недели [9]. У гипофизэк-томированных крыс, ежедневно получавших трийодтиронин (T3) (200 мг/100 г массы тела в течение 6 дней), увеличивалась активность катепсинов Д и В в печени и скелетной мышце, тогда как в сердце и почках изменения были несущественными [10]. При скармливании песцам Т4 (50 мкг на животное с чередованием 5-дневных периодов введения с 5дневными перерывами в течение 3 недель) удельная активность катепсина D (в пересчете на мг белка) увеличивалась только в печени и почках (на 28% и 33%). Общая активность катепсина D (в пересчете на вес ткани) и его удельная активность в других органах не изменялись. Общая и удельная активность катепсина B снижалась только в селезенке (на 38% и 42%). В лизосомальных фракциях сердца и мышц удельная активность катепсина D положительно коррелировала с содержани-

ем Т4 в крови, что свидетельствует о важной роли ЙТГ в регуляции протеолиза в этих тканях [11].

Трипсинпротеолитическая активность в крови крыс при интрагастральном введении Т3 (30 мкг/кг в течение 20 дней) увеличивалась на 39% [12]. Экспериментальный гипер-тиреоз у крыс, вызванный ежедневным внут-рибрюшинным введением Т3 (100 мг/100 г массы тела в течение 3 дней), повышал активность катепсина L в скелетной мышце на 40% [13].

Aктивность ингибиторов протеолити-ческих ферментов при гипертиреозе также изменялась. Так, активность abAX, являющегося основным ингибитором сериновых про-теиназ, в крови гипертиреоидных пациентов увеличивалась [14]. У крыс при введении Т3 (интрагастрально в течение 20 дней в дозе 30 мкг/кг) активность а1^Т в крови также повышалась - на 31% [12].

При гипотиреозе, вызванном ежедневным интрагастральном введением крысам мерказолила (25 мг/кг в течение 20 дней), трипсинподобная активность в крови уменьшалась на 23% [12]. Aктивность же катепси-на Д при гипотиреозе (введение per os мерка-золила в дозе 25 мг/кг в течение 20 дней) увеличивалась в крови крыс, тогда как в тканях десны - не отличалась от контроля [15]. В печени тиреоидэктомированных крыс активность катепсина Д уменьшалась (на 37%) [9]. При скармливании песцам мерказолила (0,005 г ежедневно в течение трех недель) активность катепсина D (в пересчете на 1 г ткани) снижалась: в почках - на 21%, в селезенке на - 22%, в мышцах - на 58%. Удельная активность катепсина D (в пересчете на 1 мг белка) уменьшалась только в мышечной ткани - на 54%. При другой модели гипотиреоза (скармливание песцам 0,005 г мерказолила с чередованием 5-дневных периодов введения с 5-дневными перерывами в течение 3 недель) активность катепсина D уменьшалась: в печени -на 22%, в почках - на 24%, в селезенке - на 31%. Общая активность катепсина B в сердце, напротив, повышалась - на 95%, как и его удельная активность: в печени - на 71%, в почках на - 193% и в сердце - на 166% [11].

Aктивность ингибиторов протеиназ в крови при гипотиреозе изменялась разнонаправленно. Так, активность а2-МГ, способного ингибировать все известные классы пептидаз, в крови гипотиреоидных пациентов возрастала [14]. Aктивность же а1^Т при ежедневном интрагастральном введении мерказолила крысам (25 мг/кг в течение 20 дней) - снижалась (на 15%) [16].

Таким образом, изменение уровня ЙТГ в крови неоднозначно влияет на систему про-теиназы/ингибиторы. Так, при гипертиреозе, как правило, происходит увеличение активности протеолитических ферментов и их ингибиторов в крови и тканях, тогда как при гипотиреозе изменение баланса системы протео-лиза имеет тканевую специфичность.

Механизмы влияния йодсодержащих тиреоидных гормонов на лизосомальную дисфункцию

Возможными механизмами воздействия ЙТГ на систему протеиназы/ингибиторы является их влияние на: 1) перекисное окисление липидов (ПОЛ); 2) структуру и функциональную активность печени; 3) холино- и ад-ренореактивные системы.

1. Перекисное окисление липидов.

Рассмотрим первый механизм. Продукты ПОЛ вызывают: повреждение целостности мембран лизосом [17] и выход протеиназ в кровяное русло, нарушение структуры белков [18] и увеличение поступления Са2+ внутрь клетки [19]. Два последних фактора активируют протеолитические ферменты.

При гипертиреозе интенсивность ПОЛ изменялась неоднозначно. Некоторые исле-дователи отмечали ее снижение: в печени (при гипертиреозе, вызванном введением мышам в питьевой воде 0,0012% раствора Т4 в течение 4-5 недель) [20] и в мозге (энтрагастраль-ное введение крысам Т4 в дозе 50 мкг/кг в течение 14 суток вызывало уменьшение содержания малонового диальдегида (MДA) и диеновых коньюгатов (ДК) на 34% и 30%) [21]. Другие авторы, напротив, отмечали повышение интенсивности ПОЛ: в печени и крови

после интрагастрального введения крысам Т3 (30 мкг/кг в течение 20 дней) концентрация ДК увеличивалась на 45% и 32%, МДА - на 21% и 31%, оснований Шиффа - на 66% и 3 7% соответственно [16]. Также уровень МДА повышался в крови (при пероральном введении Т4 в дозах 50 мг/кг и 75 мг/кг в течение 6 недель) [22] и печени крыс (ежедневные подкожные инъекции Т4 в дозе 0,3мг/кг в течение 12 дней) [23].

Разнонаправленно изменялась и активность антиоксидантных ферментов при гипер-тиреозе. Одни авторы обнаружили увеличение активности глутатионпероксидазы (ГП) и глу-татионредуктазы (ГР) в печени, сердце и сыворотке крови крыс [24], повышение активности супероксиддисмутазы (СОД) и катала-зы (КАТ) в печени (ежедневные подкожные инъекции Т4 в дозе 0,3 мг/кг в течение 12 дней) [23], увеличение активности ГР на 21% и снижение активности СОД на 11% в мозге (интрагастральное введение Т4 в дозе 50 мкг/ кг в течение 14 суток) [21]. Другие исследователи, напротив, установили снижение активности СОД, ГП и ГР в сердце и почках крыс (пероральное введение Т4 в дозе 75 мг/кг в течение 6 недель) [22] и в крови гипертирео-идных пациентов [25].

Уровень неферментативного антиоксиданта - восстановленного глутатиона (ОБИ) при гипертиреозе также изменялся неодинаково. Одни авторы обнаруживали его увеличение - в печени, сердце и сыворотке крови гипертиреоидных крыс [24]. Другие, напротив, зарегистрировали либо его уменьшение

- в печени крыс (ежедневные подкожные инъекции Т4 в дозе 0,3 мг/кг в течение 12 дней) [23] и в крови гипертиреоидных пациентов [25], либо отсутствие его изменения - в печени гипертиреоидных мышей (скармливание 0,0012% раствора Т4 в питьевой воде в течение 4-5 недель) [20].

Угнетение функции щитовидной железы также неоднозначно изменяет интенсивность ПОЛ. Так, в печени крыс концентрация МДА либо снижалась (на 27%) (ежедневный пероральный прием 0,02% раствора пропил-тиоурацила в течение 14 суток) [21], либо увеличивалась (внутрибрюшинное введение 5 мл/

кг пропилурацила в течение 15 дней) [23], либо не именялась (интрагастральное введением 25 мг/кг мерказолила в течение 20 дней) [16].

Активность антиоксидантных ферментов при гипотиреозе тоже изменялась разнонаправленно. Обнаружено снижение активности СОД в печени крыс на 14%, ГП - на 22%, КАТ - на 60% (ежедневное внутрижелудоч-ное введение тиамазола в дозе 2,5 мг/100 г в течение 3 недель) [26]. Уменьшение активности указанных ферментов происходило и в крови гипотиреоидных пациентов [25]. При другой модели гипотиреоза у крыс (ежедневный пероральный прием 0,02% раствора пропил-тиоурацила в течение 14 суток) изменение активности антиоксидантных ферментов зависело от вида ткани: в печени активность СОД, ГП и ГР снижалась - на 43%, 12% и 31%, а активность КАТ не изменялась; в мозге активность СОД и ГП уменьшалась на 11% и 20%, а КАТ и ГР - повышалась на 15% и 13% [21]. Некоторые авторы наблюдали увеличение активности СОД и КАТ в печени (внут-рибрюшинное введение крысам пропилураци-ла 5 мл/кг в течение 15 дней) [23]. Другие - не находили достоверных изменений в активности КАТ в печени крыс (интрагастральное введением мерказолила (25 мг/кг) в течение 20 дней) [16].

При гипотиреозе также уменьшался и уровень ОБИ, как это было обнаружено в печени крыс после внутрибрюшинного введения пропилурацила (5 мл/кг в течение 15 дней) [23].

При исследовании содержания продуктов ПОЛ и ферментов антиоксидантной защиты в динамике развития экспериментального гипотиреоза были обнаружены его фазные изменения. После 2 недель применения мер-казолила (внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг) в крови крыс содержание ДК увеличивалось на 93%, а концентрация МДА и активность антиоксидантных ферментов не изменялись. После 4 недель концентрация ДК в повышалась 5 раз, МДА - на 44%, активность СОД и КАТ снижалась на 62% и 22%, содержание альфа-токоферола (аТФ) не изменялось. После 4 месяцев концентрация ДК возрастала в

5,7 раза, MДA - на 73%, активность антиок-сидантных ферментов уменьшалась: СОД - на 69%, КAТ - на 33%. Содержание aТФ падало на 36% [27]. При гипотиреозе, вызванном внутрижелудочным введением крысам мерказолила (1,2 мг/100 г массы тела в течение 14 дней, затем - в половинной дозе), после 1 месяца интенсивность ПОЛ в периодонте уменьшалась: содержание ДК снижалось на 29%, MДA - на 32%. После 2 месяцев гипотиреоза концентрация ДК была меньше контроля на 9%, MДA и скорость ПОЛ - не отличались от контроля. Трехмесячное введение тиреостати-ка вызывало увеличение уровня ДК на 45%, MДA - на 29%, скорости ПОЛ - на 20%. A^ тивность антиоксидантных ферментов снижалась: СОД - на 9, 23 и 31%, КAТ - на 6, 14 и 23% после 1, 2 и 3 месяцев гипотиреоза соответственно [28].

Уменьшение интенсивности ПОЛ при гипотиреозе связано с: 1) снижением концентрации основных субстратов ПОЛ - ненасыщенных жирных кислот, как это было показано, например, в печени мышей, которым скармливали 0,05% раствор пропилурацила в питьевой воде в течение 4-5 недель [20], и в крови пацинтов с гипотиреозом [29]; 2) метаболической депрессией - снижением скорости обменных процессов [30]; 3) падением индекса ненасыщенности мембранных фосфолипидов в печени у тиреоидэктомированных животных [31].

Таким образом, интенсивность ПОЛ и состояние антиоксидантной системы зависят от тиреоидного статуса организма, однако эта связь не может быть определена однозначно. Она зависит от дозы ЙТГ или продолжительности и выраженности гипотиреоза, с одной стороны, и от объекта исследования, с другой.

2. Строение и функциональная активность печени.

Второй механизм влияния ЙТГ на лизо-сомальный аппарат - их действие на структуру и функцию печени.

Установлено, что нарушение функции щитовидной железы изменяет гистологическое строение указанного органа.

Так, обнаружено появление очагов деструкции в виде разрушения цитолеммы гепа-тоцитов, кариолизиса при гипотиреозе, вызванном: внутрижелудочным введением мерка-золила кроликам (2,5 мг/100г массы тела в течение 28 дней) [32], ежедневным введением с питьевой водой крысам 0,005% раствора мерказолила в течение 2 месяцев [33]. В последнем случае отмечались также потеря балочной структуры печеночной дольки и белковая дистрофия паренхимы.

Введение крысам перорально с кормом мерказолила (10 мг/кг ежедневно в течение 8 недель) сопровождалось увеличением количества активированных клеток Купфера, что свидетельствует об активации фагоцитарной функции системы печеночных макрофагов, удаляющих некротические массы [34]. При внут-рижелудочном введении крысам мерказолила (20 мг/100 г массы тела в течение 14 суток) выявлено, что повреждения распространяются и на субклеточные структуры (митохондрии и лизосомы), что, в свою очередь, сопровождается освобождением большого количества гидролитических ферментов [35].

Значительным изменениям при гипотиреозе подвергается также система кровообращения в печени. Так, введение мерказолила кроликам (внутрижелудочно в течение 28 дней в дозе 2,5 мг/100 г) вызывало расширение внутридольковых гемокапиляров, застой крови и периваскулярный отек. Нарушения периферического кровообращения в печени были связаны с воспалительными процессами [32]. При гипотиреозе, вызванном введением мер-казолила крысам (20 мг/100 г в течение 21 дня), в кровеносных сосудах долек печени отмечены явления застоя, что связано с расширением венозной системы [35].

При изучении динамики структурных нарушений в печени, вызванных пероральным введением крысам мерказолила (10 мг/кг в течение 8 недель), на вторые сутки после окончания введения было установлено изменение внутридолькового кровотока, дистрофическое и некротическое поражение гепатоцитов, торможение пролиферации и дифференцировки клеток. В паренхиме печени в 1,8 раза уменьшалась масса мелких гепатоцитов и в 1,7 раза

масса высокодифференцированных. У интак-тных животных соотношение массы мелких клеток к массе дифференцированных было равно 0,5, при гипотиреозе оно увеличивалось до 1,2, что свидетельствует о снижении темпов дифференцировки по отношению к скорости пролиферации клеток. Через 7 суток после прекращения введения тиреостатика начинались восстановительные процессы: в паренхиме печени в 1,9 раза возрастала масса клеток с нормальной структурой, в 2,2 раза -масса мелких клеток, что говорит о восстановлении нормальных темпов пролиферативных процессов. Возрастала также доля и масса дифференцированных гепатоцитов, которые имели средний размер. Доля и масса внутри-долькового сосудистого русла, напротив, снижались. Значения этих показателей становились даже меньшими, чем у интактных крыс. При этом все синусоидные капилляры не были заполнены кровью, тогда как у интактных животных кровь обнаруживалась в 25% таких сосудов. Это косвенно указывает на увеличение скорости внутридолькового кровотока. Даже через 28 суток после отмены мерказо-лила некротизация гепатоцитов не прекращалась, хотя большая часть структурных нарушений устранялась: в паренхиме печени в 1,4 раза возрастала по сравнению с предыдущим сроком масса клеток с нормальной структурой, отмечалась тенденция к увеличению массы гепатоцитов с более легкой формой дистрофии - гидропической, а также к уменьшению массы клеток с более тяжелыми формами дистрофии - баллонной и гиперхромной. В 1,4 раза повышалось количество гепатоци-тов среднего размера, что свидетельствует об активации процесса дифференцировки клеток. Масса мелких гепатоцитов оставалась на прежнем уровне. Масса внутридолькового сосудистого русла увеличивалась в 2,5 раза, однако все синусоидные капилляры, по-прежнему, не содержали крови. Изменение просвета синусоидных капилляров могло быть обусловлено либо изменением размера окружающих их гепатоцитов, либо - давления протекающей по ним крови [34].

Нарушение ультраструктуры печени происходило также и при гипертиреозе. У

таких пациентов были отмечены вакуолизация [36, 37, 38], дегенерация гепатоцитов и накопление пигмента в их цитоплазме, появление редких мононуклеарных воспалительных клеток [42], невыраженных воспалительных инфильтратов, состоящих из полиморфных нейтрофилов и эозинофилов [40], очаговой воспалительной инфильтрации, преимущественно эозинофилами [37]. Многие авторы отмечали небольшой рост количества клеток Купфера [37] и их гиперплазию [37, 38, 40, 41]. У пациентов с тиреотоксикозом развивалось прогрессирующее поражение печени - центрозональный некроз и перивенулярный фиброз в участках наиболее выраженной перивенулярной гипоксии, которая была вызвана увеличением потребности гепатоцитов в кислороде без сопутствующего повышения печеночного кровотока [40].

Таким образом, изменение функции щитовидной железы - как гипо-, так и гипер-тиреоз вызывает нарушение ультраструктуры печени, которое проявляется дистрофическими и некротическими повреждениями гепатоцитов, торможением пролиферации и диффе-ренцировки клеток, изменением состояния кровенаполнения синусоидных капиляров, воспалительной инфильтрацией паренхимы, разрушением митохондрий и лизосом, а также увеличением количества активированных клеток Купфера.

Дисфункция щитовидной железы изменяет не только гистологическое строение, но и функциональное состояние печени. Так, при гипертиреозе, вызванном ежедневным интра-гастральным введением Т3 (в 1%-ном крахмальном растворе 30 мкг/кг в течение 20 дней), наблюдалась стимуляция детоксикаци-онной функции печени крыс: снижались продолжительность наркотического сна, содержание в плазме крови «средних молекул», а также степень токсичности крови [42, 43].

При гипотиреозе, вызванном введением мерказолила (в 1%-ном растворе крахмала в дозе 25 мг/кг в течение 20 дней), напротив, было обнаружено угнетение детоксикацион-ной функции печени крыс: продолжительность наркотического сна, содержание в плаз-

ме крови «средних молекул», а также степень токсичности крови повышались [12, 42].

При изменении функциональной активности щитовидной железы нарушалась также белоксинтезирующая функция печени. При скармливании песцам Т4 (50 мкг на животное с чередованием 5-дневных периодов введения с 5-дневными перерывами в течение 3 недель) в крови уменьшалась концентрация a-глобулинов и увеличивался уровень г-глобулинов (на 54%). При скармливании песцам мерказолила (0,005 г ежедневно в течение трех недель) были зарегистрированы сходные изменения - содержание a-глобулинов падало (на 15%), а концентрация у-глобулинов повышалась (на 53%). При другой модели гипотиреоза (скармливание песцам 0,005 г мерказо-лила с чередованием 5-дневных периодов введения с 5-дневными перерывами в течение 3 недель) эти изменения были незначительно меньшими: уровень концентрация a-глобулинов уменьшался на 14%, а содержание у-гло-булинов увеличивалось на 43% [11]. В крови гипотиреоидных крыс также находили повышение концентрации общего белка (на 10%) и альбумина (на 19%) [12]. В то же время как другие авторы отмечали противоположные изменения: значительное снижение сывороточного уровня общего белка и альбумина (введение карбимазола крысам в дозе 5 мг/250 г веса тела в течение 35 дней) [44].

Таким образом, гипотиреоз угнетает де-токсикационную функцию печени, в то время как гипертиреоз ее стимулирует. Как гипо-, так и гипертиреоз нарушают белоксинтезирую-щую функцию печени.

3. Холино- и адренореактивные системы.

Рассмотрим третий механизм воздействия ЙТГ на систему протеиназы/ингибиторы - их влияние на холино- и адренореактивные структуры, поскольку имеются отдельные работы, указывающие на участие вегетативной нервной системы в регуляции активности протеолити-ческих ферментов, в том числе при стрессе.

С одной стороны, установлена роль хо-линергических структур в поддержании равновесия протеиназ и их ингибиторов при ги-

пертермии (1=35°С в течение 360 минут): трипсиноподобная активность плазмы крови крыс через 60 и 180 минут теплового воздействия достоверно не изменялась, а через 360 минут

- уменьшалась на 43%. Через 180 минут гипертермии увеличивалась активность а2-МГ в крови - на 51%. При блокаде М-холинорецеп-торов атропином (внутривенно в дозе 1 мг/кг) через 180 минут уровень трипсиноподобной активности плазмы снижался на 60%, а при стимуляции М-холинорецепторов пилокарпином (внутривенно в дозе 1 мг/кг) - не изменялся. Активность а2-МГ после блокады М-холинорецепторов атропином достоверно не изменялась, в то время как их стимуляция пилокарпином повышала активность а2-МГ и а1-АТ в крови на 58% и 26% соответственно [45].

С другой стороны, адренергическая система также имеет значение в сохранении динамического равновесия в системе протеина-зы/ингибиторы. Так, при введении а-адреноб-локатора фентоламина (двукратно с интервалом в 24 часа внутрибрюшинно в дозе 25 мг/ кг) активность а2-МГ в печени мышей существенно не изменялась. После введения в-ад-реноблокатора анаприлина (двукратно с интервалом в 24 часа внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг) - уменьшалась на 25%. Введение адреналина (внутрибрюшинно в дозе 0,8 мг/ кг) снижало активность а2-МГ в печени на 19%, дексаметазона (2 мг/кг) - на 24%, адреналина (0,8 мг/кг) и дексаметазона (2 мг/кг) вместе - на 48%. Сочетанное с гормонами введение фентоламина (вслед за инъекцией фен-толамина (25 мг/кг) следовало комбинированное введение адреналина (0,8 мг/кг) и декса-метазона (2 мг/кг) и через 24 часа повторное применение одного из антагонистов адрено-рецепторов) уменьшало активность а2-МГ на 24%, анаприлина с гормонами (вслед за инъекцией анаприлина (60 мг/кг) - комбинированное введение адреналина (0,8 мг/кг) и дек-саметазона (2 мг/кг) и через 24 часа - повторное применение одного из антагонистов ад-ренорецепторов) - на 21%. Следовательно, существует специфика акцентного влияния адреноблокаторов на адренорецепторные структуры печени. Адреналин и дексаметазон

изменяют функциональное состояние адре-нореактивных структур, опосредующих их влияние на активность а2-МГ в печени. В присутствии указанных гормонов эффекты фен-толамина становятся более выраженными [46]. При добавлении к гомогенатам миокарда крыс кардиоселективных бета-блокаторов (практолола и атенолола - до конечных концентраций от 1 • 10-5 до 1-10-9) лизосомальный ответ был неоднозначен: в миокарде желудочков крыс активность катепсина Д, кислой фос-фатазы, в-глюкозидазы и в-галактозидазы уменьшалась, тогда как активность кислой дезоксирибонуклеазы - увеличивалась [47]. Следовательно, и холин- и адренергическая системы, как и ЙТГ, участвуют в регуляции лизосомального ответа.

Заключение

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что изменение уровня ЙТГ в организме влияет на систему протеи-назы/ингибиторы. Установлены следующие механизмы такого воздействия - влияние на:

1) процессы перекисного окисления липидов;

2) строение и функциональное состояние печени; 3) холино- и адренореактивные структуры. Реализация указанных механизмов может быть опосредована фундаментальным действием ЙТГ на геном, приводящим к стимуляции синтеза высокоспецифических клеточных белков [Т.В. Верещагина, 1984]. Действительно, показано, что защитный эффект ЙТГ при иммобилизационном стрессе связан с их влиянием на генетический аппарат клеток, поскольку блокада биосинтеза белка de novo устраняет его осуществление [А.П. Божко, И.В. Городецкая, 1998]. В результате такого эффекта ЙТГ повышают синтез наиболее значимых факторов защиты клеток от повреждения [C. Pantos et al., 2003] - белков теплового шока [И.В. Городецкая и соавт., 2000], имеют важное значение в их аккумуляции при тепловом шоке и адаптации [И.В. Городецкая, 2000]. Кроме того, ЙТГ увеличивают антиоксидантную активность [А.П. Божко, И.В. Городецкая, А.П. Солодков, 1990] и устойчивость мембранных структур миокарда к тер-

мообработке и аутолизу [И.В. Городецкая, А.П. Божко, 1997]. Это является молекулярной основой участия ЙТГ в антистресс-системе организма. ЙТГ регулируют обмен веществ через ядерные рецепторы TRalpha и ТЯЬйа, действуя локально - в периферических тканях, и центрально - регулируя симпатические сигналы [M. S^gren et al., 2007].

Литература

1. Cabello, G. Thyroid hormone and growth: relationships with groth hormone effects and regulation / G. Cabello, C. Wrutniak // Reprod. Nutr. Develop. - 1989. - Vol.

29, № 4. - P. 387 - 402.

2. Thyroid function in children with growth hormone (GH) deficiency during the initial phase of GH replacement therapy - clinical implications / J. Smyczynska [et al.] / / Thyroid Res. - 2010. - Vol. 3. - Р. 2 - 11.

3. Thyroid hormones promote cell differentiation and up-

regulate the expression of the seladin-1 gene in in vitro models of human neuronal precursors / S. Benvenuti [et al.] // J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 197. - Р. 437 -446.

4. Pascual, A. Thyroid hormone receptors, cell growth and differentiation [Electronic resource] / Biochim Biophys Acta. - Mode of access: http:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0304416512000852. - Date of access: 08.09.2012.

5. Робу, А.А. Взаимоотношения эндокринных комплексов при стрессе / А.А. Робу. - Кишинев: Шти-инца, 1982. - 205 с.

6. Слоним, А.Д. Эволюция терморегуляции. - Л.: На-ука,1986. - 76 с.

7. Фесенко, В.П. Применение ингибиторов протеаз в комплексном лечении тиреотоксикоза / В.П. Фесенко, И.Б. Клишевич // Сб. ст. науч. конф., Симферополь, 15-16 апреля 1987 г. / Респ. научно-методический центр по мед. энзимологии. - 1987. -С. 31 - 32.

8. Артамонова, А.А. Влияние карнитина на активность лизосомальных гидролаз при экспериментальном гипертиреозе / А.А. Артамонова // Росс. мед.-биол. Вестник им. акад. И. П. Павлова. - 2004. - № 3/4. -С. 51 - 56.

9. Martynenko, F.P. Effect of somatotropin on cathepsin D in the liver of hypo- and hyperthyroid rats / F.P. Martynenko, N.P. Korniushenko // Probl Endokrinol.

- 1984. - Vol. 30, № 2 - Р. 60 - 64.

10. DeMartino, G.N. Thyroid hormones control lysosomal enzyme activities in liver and skeletal muscle / G.N. DeMartino, A.L. Goldberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1978. - Vol. 75, № 3. - Р. 1369 - 1373.

11. Рендаков, Н.Л. Изменение активности протеоли-тических ферментов лизосом при действии мер-казолила и тироксина у песцов / Н.Л. Рендаков // Вестник молодых ученых. Серия: науки о жизни.

- 2004. - № 1. - С.61 - 67.

12. Шуст, Л.Г. Об участии а1-антитрипсина в регуляции уровня йодсодержащих гормонов щитовидной железы в крови и температуры тела при перегревании и бактериальной эндотоксинемии / Л.Г. Шуст, Ф.И. Висмонт // Актуальные вопросы современной медицины и фармации: матер. 58 итог. науч.-практич. конф. - Витебск, 2006. - С. 326 -328.

13. O’Neal, P. Experimental hyperthyroidism in rats increases the expression of the ubiquitin ligases atrogin-1 and MuRF1 and stimulates multiple proteolytic pathways in skeletal muscle / P. O’Neal [et al.] // J. Cell Biochem. - 2009. - Vol. 108, № 4. -Р. 963 - 973.

14. Coagulation and fibrinolysis in thyroid disease / J.A. Rennie [et al.] // Acta Haematol. - 1978. - Vol. 59, №

3. - Р.171 - 177.

15. Вохминцева, Л.В. Активность лизосомальных ферментов у крыс с воспалением пародонта / Л.В. Вохминцева, С.С. Рымарь // Сб. ст. молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. - Томск. -СГМУ - 2003. - 268 с.

16. Шуст, Л.Г. О роли б1-антитрипсина в патогенезе гипертермии / Л.Г. Шуст, Ф.И. Висмонт // Здравоохранение. - Минск, 2007. - С. 14 - 15.

17. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

18. Биохимия: Учебник для вузов / Под ред. Е.С. Северина. - М.: Гэотар-мед, 2007. - 776 с.

19. Сазонтова, Т.Г. Тканеспецифичность протекторного действия цитоплазматических факторов на мембранно-связанную систему транспорта Са2+ в сар-коплазматическом ретикулуме сердца и скелетных мышц / А.А. Мацкевич, Т.Г. Сазонтова // Пат. физи-ол. и эксперим. терапия. - 2000. - № 2. - С.3 - 6.

20. Effect of thyroid status on lipid composition and peroxidation in the mouse liver / А. Guerrero [et al.] / / Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 26. - Р. 73 -80.

21. Глинник, С.В. Состояние процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов анти-оксидантной защиты печени и мозга крыс при хо-лодовом стрессе на фоне экспериментального гипотиреоза / С.В. Глинник, О.Н. Ринейская, И.В. Романовский // Медицинский журнал. - 2007. - № 3.

- С. 49 - 51.

22. Cardiac and renal antioxidant enzymes and effects of tempol in hyperthyroid rats / J.M. Moreno et al // AJP-Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 289. - Р. 776-783.

23. Antioxidant and protective effects of bupleurum falcatum on the l-thyroxine-induced hyperthyroidism in rats / K. Seong-Mo [et al.] // Evidence-Based complementary and alternative medicine. - 2012. -Vol. 2012. - Р. 12.

24. Влияние мелатонина на свободнорадикальный го-

меостаз в тканях крыс при тиреотоксикозе / С.С. Попов [и др.] // Биомед. хим. - 2008. - Т. 54, № 1.

- С. 114 - 121.

25. Babu, K. Effect of abnormal thyroid hormone changes in lipid per oxidation and antioxidant imbalance in hypo and hyperthyroid patients / K. Babu, I.A. Jayaraj, J. Prabhakar // J. Biol. Med. Res. - 2011. - Vol. 4, №2. - Р. 1122 - 1126.

26. Активность антиоксидантных ферментов и процессы свободнорадикального окисления при экспериментальном гипотиреозе и коррекции тирео-идных сдвигов йодированным полисахаридным комплексом / Ф.Х. Камилов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93, №1. - С. 116

- 119.

27. Изменение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови и мозга при тяжёлой механической травме и сопутствующем гипотиреозе / Ю.Я. Крюк [и др.] // Теоретична i експериментальна медицина. - 2010. - Т. 49, № 4. - С. 14 - 20.

28. Городецкая, И.В. Влияние тиреоидных гормонов на изменения перекисного окисления липидов, вызванные острым и хроническим стрессом / И.В. Городецкая, Н.А. Кореневская // Весщ НАН Беларусь Сер. мед. навук. - 2010. - № 1. - С. 78 -84.

29. Жирно-кислотный состав сыворотки крови и липидов мембран эритроцитов у больных гипотиреозом с диастолической дисфункцией левого желудочка / О.В. Серебрякова [и др.] // Клин. мед. -2008. - Т. 86, № 2. - С. 42 - 43.

30. Семененя, И.Н. Функциональное значение щитовидной железы / И.Н. Семененя // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т. 35, № 2. - С. 41 - 56.

31. Chen, Y.-D.I. Thyroid Control over Biomembranes Rat Liver Mitochondrial Inner Membranes / Y.-D.I. Chen, F.L. Hoch // Arch. Biochem. Biophys. - 1977.

- Vol. 181, № 2. - P. 470 - 483.

32. Нарушение периферического кровообращения при экспериментальной тиреоидной патологии / А.Н. Мамцев [и др.] // Достижения науки и техники. -2007. - № 12. - С. 39 - 41.

33. Реакция паренхимы печени на подкожное введение фрагментов тканей щитовидной железы и плаценты при экспериментальном гипотиреозе / В.И. Чуйкова [и др.] // Проблемы криобиологии. - 2011.

- Т. 21, № 1. - С. 85 - 95.

34. Макарова, Н.Г. Структура печени при экспериментальном гипотиреозе / Н.Г. Макарова, Л.С. Васильева, Д.В. Гармаева // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 93, № 2. - С. 42 - 44.

35. Влияние тиреостатических препаратов на гистоструктуру печени у крыс в эксперименте / В.Р. Ибрагимов [и др.] // Пращ тдату. - 2010. - Т. 2, № 12.

- С. 141 - 146.

36. The liver in thyrotoxicosis / H.P. Dooner [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1967. - Vol.120. - Р. 25 - 32.

37. Liver changes in patients with hyperthyroidism / J. Sola [et al.] // Liver. - 1991. - № 11. - Р. 193 - 197.

38. Fongt, L. Hyperthyroidism and hepatic dysfunction: a case series / L. Fongt, G. Mchutchisonj, B. Reynoldst // Analysis. Clin. Gastroenterol. - 1992. - № 14. - Р. 240 - 244.

39. Intrahepatic cholestasis in subclinical and overt hyperthyroidism: two case reports / А. Soylu [et al.] / / J. medical case reports. - 2008. - № 2. - Р. 116.

40. Malik, R. The relationship between the thyroid gland and the liver / R. Malik, H. №dgson // J. Med. - 2002.

- Vol. 95, № 9. - P. 559 - 569.

41.Lorenz, G. Bioptical liver changes in florid hyperthyreosis / G. Lorenz, W. Weng // Acta hepato-gastroenterol. - 1975. - Vol. 22, № 1. - Р. 22 - 25.

42. Висмонт, А.Ф. Об участии аргиназы печени в процессах детоксикации и терморегуляции при эндоток-синовой лихорадке / А.Ф. Висмонт, Л.М. Лобанок // Военная медицина. - 2011. - № 1. - С. 105 - 109.

43. Степанова, Н.А. Влияние монооксида азота на процессы детоксикации и терморегуляции при эндо-токсиновой лихорадке / Н.А. Степанова, Ф.И. Вис-

монт // Здравоохранение. - 2003. - № 6. - С. 21 -

24.

44. Ajayi, A.F. Implication of altered thyroid state on liver function / A.F. Ajayi, R.E. Akhigbe // Thyroid Res Pract. - 2012. - № 9. - Р 84 - 87.

45. Мардас, Д.К. Роль м-холинорецепторов в регуляции баланса системы протеолиза при тепловом стрессе / Д.К. Мардас, В.Н. Никандров // Функциональные системы организма в норме и при патологии: сб. науч. тр. / под ред. В. С. Улащика, А. Г. Чумака. - Минск: РИВШ, 2008. - С. 147 - 151.

46. Чаплинская, Е.В., Горбунова Н.Б. Изменение уровня фактора роста нервов и б2-макроглобулина в печени самцов мышей при моделировании различных функциональных состояний адренореактив-ных структур / Е.В. Чаплинская, Н.Б. Горбунова // Медицинский журнал - 2009. - № 3. - С. 86 - 89.

47. Сергеев, П.В. Влияние практолола и атенолола на активность лизосомальных ферментов миокарда желудочков крыс / П.В. Сергеев, И.А. Сысолятина // Бюл. эксперим. биол. и мед.. - 1991. - Vol. 112. № 11 - Р. 490 - 492.

Поступила 31.08.2012 г. Принята в печать 05.09.2012 г.