ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С ГОРМОНОМ РОСТА ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЧЕЛОВЕКА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая in vivo клинически эффективное для человека количество конъюгата ПЭГилированного пролекарства рекомбинантного человеческого гормона роста (рчГР), где ПЭГ связан с рчГР через самогидролизуемый (саморасщепляемый) временный линкер; при этом указанный конъюгат пролекарства характеризуется тем, что:
(1): конъюгат имеет активность ГР менее 5% по отношению к нативному гормону роста без ПЭГ; и
(2): скорость самогидролиза линкера такова, что период полувыведения in vivo составляет от 10 часов до 600 часов,
а также подходящие фармацевтические наполнители.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где скорость самогидролиза такова, что период полувыведения in vivo вплоть до 5 раз короче, чем in vitro период полувыведения соответствующего конъюгата ПЭГилированного пролекарства чГР.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где период полувыведения in vivo вплоть до 3 раз короче, чем период полувыведения in vitro соответствующего конъюгата ПЭГилированного пролекарства чГР.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, где период полувыведения in vivo вплоть до 2 раз короче или практически идентичен периоду полувыведения in vitro соответствующего конъюгата ПЭГилированного пролекарства чГР.
5. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где композицией является композиция для подкожного введения, внутримышечного введения или внутривенного введения.
6. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где ПЭГилированное пролекарство имеет общую нагрузку ПЭГ на молекулу гормона роста, которая составляет по меньшей мере 25 кДа.
7. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где конъюгат пролекарства имеет химическую структуру (А):
где ΗΝ-рчГР является рчГР остатком, присоединенным к временному линкеру;
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третичного бутила;
ПЭГ является остатком пэгилирования, присоединенным к временному линкеру;
n=1 или 2; и
X выбирают из С1-С8 алкила или С1-С12 гетероалкила.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где частичную структуру формулы (I) в структуре (А) по п. 7, которая представляет собой
выбирают из группы, состоящей из:
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, где частичную структуру формулы (II) в структуре (А) по п. 7, которая представляет собой
выбирают из группы, состоящей из:
10. Фармацевтическая композиция по п. 7, где ПЭГ-Х в формуле (А) по пункту 7 является ПЭГ-W формулы III:
где ПЭГ-W выбирают из группы, состоящей из:
11. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где структура конъюгата пролекарства представляет собой:
12. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где структура конъюгата пролекарства представляет собой:
где ПЭГ и ΝΗ-рчГР имеют значения, указанные в п. 7;
R выбирают из водорода, метила, этила, пропила и бутила; и
X выбирают из С1-С8 алкила или С1-С12 гетероалкила.
13. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что in vivo период полувыведения составляет от 20 до 300 часов.
14. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что in vivo период полувыведения составляет от 20 до 150 часов.
15. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что период полувыведения in vivo составляет от 30 до 100 часов.
16. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, где скорость саморасщепления линкера in vivo такова, что период полувыведения in vivo составляет от 30 до 75 часов.
17. Способ лечения связанных с ГР заболеваний у человека, в котором используют клинически эффективное количество фармацевтической композиции по п. 1 или 2.