СПОСОБ СОЗДАНИЯ Т-КЛЕТОК, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

1. Способ получения сконструированной Т-клетки, включающий стадии, на которых:
а) получают Т-клетку и
б) ингибируют экспрессию бета 2-микроглобулина (В2М) и/или трансактиватора молекул класса II главного комплекса гистосовместимости (CIITA) в указанной Т-клетке путем применения редко расщепляющей эндонуклеазы, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК гена, кодирующего указанные В2М и/или CIITA.
2. Способ по п. 1, в которой стадию б) осуществляют, применяя редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК гена, кодирующего В2М.
3. Способ по п. 1, в которой стадию б) осуществляют, применяя редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК гена, кодирующего CIITA.
4. Способ по одному из пп. 1-3, в котором стадию б) осуществляют, применяя TAL-нуклеазу, мегануклеазу, нуклеазу с «цинковыми пальцами» (ZFN) или РНК-направляемую эндонуклеазу.
5. Способ по п. 4, в котором стадию б) осуществляют, применяя TAL-нуклеазу.
6. Способ по п. 4, в котором стадию б) осуществляют, применяя РНК-направляемые эндонуклеазы.
7. Способ по п. 6, в котором РНК-направляемая эндонуклеаза представляет собой Cas9.
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию, на которой:
в) инактивируют по меньшей мере один ген, кодирующий компонент Т-клеточного рецептора (TCR).
9. Способ по п. 8, в котором стадию в) осуществляют, применяя редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК, предпочтительно двухцепочечного разрыва, по меньшей мере одного гена, кодирующего компонент Т-клеточного рецептора (TCR).
10. Способ по п. 9, в котором редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу, мегануклеазу, нуклеазу с «цинковыми пальцами» (ZFN) или РНК-направляемую эндонуклеазу, такую как Cas9/CRISPR.
11. Способ по одному из пп. 8-10, в котором компонент TCR представляет собой TCR-альфа.
12. Способ по п. 8 дополнительно включающий стадию, на которой:
г) интродуцируют в указанную Т-клетку молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую химерный антигенный рецептор (CAR), направленный против по меньшей мере одного антигена, экспрессируемого на поверхности злокачественной или инфицированной клетки.
13. Способ по п. 12, в котором химерный антигенный рецептор направлен против антигена CD19 В-лимфоцитов.
14. Способ по п. 12, в котором указанный химерный антигенный рецептор направлен против антигена, выбранного из молекулы из кластера дифференцировки, такой как CD16, CD64, CD78, CD96, CLL1, CD116, CD117, CD71, CD45, CD71, CD123 и CD138, ассоциированного с опухолью поверхностного антигена, такого как ErbB2 (HER2/neu), карциноэмбрионального антигена (СЕА), молекулы клеточной адгезии эпителия (ЕрСАМ), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), варианта EGFR III (EGFRvIII), CD19, CD20, CD30, CD40, дисиалоганглиозида GD2, муцина протоков-эпителия, gp36, TAG-72, гликосфинголипидов, ассоциированного с глиомой антигена, человеческого хорионического гонадотропина β, альфафетопротеина (AFP), лектин-реактивного AFP, тироглобулина, RAGE-1, MN-CA IX, человеческой обратной транскриптазы теломеразы, RU1, RU2 (AS), кишечной карбоксилэстеразы, mut hsp70-2, M-CSF, простазы, простатспецифического антигена (PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGA-1a, р53, простеина, PSMA, сурвивина и теломеразы, опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы (РСТА-1), MAGE, ELF2M, эластазы нейтрофилов, эфрина В2, CD22, инсулинового фактора роста (IGF1)-I, IGF-II, рецептора IGFI, мезотелина, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), презентирующей опухольспецифический пептидный эпитоп, 5Т4, ROR1, Nkp30, NKG2D, антигенов стромы опухоли, экстра-домена A (EDA) и экстра-домена В (EDB) фибронектина и А1-домена тенасцина-С (TnC А1) и фибробласт-ассоциированного белка (fap); специфического для линии дифференцировки или тканеспецифический антигена, такого как CD3, CD4, CD8, CD24, CD25, CD33, CD34, CD133, CD138, CTLA-4, В7-1 (CD80), В7-2 (CD86), GM-CSF, цитокиновых рецепторов, эндоглина, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), ВСМА (CD269, TNFRSF 17), антигена множественной миеломы или лимфобластного лейкоза, например выбранного из TNFRSF 17 (UNIPROT Q02223), SLAMF7 (UNIPROT Q9NQ25), GPRC5D (UNIPROT Q9NZD1), FKBP11 (UNIPROT Q9NYL4), КАМР3, ITGA8 (UNIPROT Р53708) и FCRL5 (UNIPROT Q68SN8), вирус-специфического поверхностного антигена, такого как ВИЧ-специфический антиген (такой как HIV gp120), EBV-специфический антиген, CMV-специфический антиген, HPV-специфический антиген, антиген, специфический для вируса Ласа, антиген, специфический для вируса гриппа, а также любых производных или любых вариантов указанных поверхностных антигенов.
15. Способ по п. 12, дополнительно включающий стадию, на которой:
г') экспрессируют по меньшей мере один неэндогенный иммуносупрессорный полипептид.
16. Способ по п. 15, в котором указанный неэндогенный иммуносупрессорный полипептид представляет собой вирусный гомолог ГКГС.
17. Способ по п. 16, в котором указанный вирусный гомолог ГКГС представляет собой UL18.
18. Способ по одному из пп. 15-17, в котором неэндогенный иммуносупрессорный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая идентична по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 90% и более предпочтительно по меньшей мере на 95% SEQ ID NO: 89.
19. Способ по п. 15, в котором указанный неэндогенный иммуносупрессорный полипептид представляет собой лиганд NKG2D.
20. Способ по п. 15 или 19, в котором неэндогенный иммуносупрессорный полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 90% и более предпочтительно по меньшей мере на 95% любой из SEQ ID NO: 90-97.
21. Способ по п. 15, дополнительно включающий стадию, на которой:
д) размножают полученную сконструированную Т-клетку.
22. Способ по одному из пп. 1-3, 5-10, 12-17, 19 или 21, в котором Т-клетку, указанную на стадии а), получают и воспалительного Т-лимфоцита, цитотоксического Т-лимфоцита, регуляторного Т-лимфоцита или хелперного Т-лимфоцита.
+
+
23. Способ по п. 22, в котором указанную Т-клетку получают их CD4-Т-лимфоцита или CD8-Т-лимфоцитов.
24. Сконструированная, предпочтительно выделенная Т-клетка, где указанная Т-клетка экспрессирует редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК гена, кодирующего В2М.
25. Сконструированная Т-клетка по п. 24, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанную редко расщепляющую эндонуклеазу.
26. Сконструированная Т-клетка по п. 25, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу, мегануклеазу, нуклеазу с «цинковыми пальцами» (ZFN) или РНК-направляемую эндонуклеазу.
27. Сконструированная Т-клетка по п. 26, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу.
28. Сконструированная Т-клетка по п. 26, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой РНК-направляемые эндонуклеазы.
29. Сконструированная Т-клетка по п. 28, в которой РНК-направляемая эндонуклеаза представляет собой Cas9.
30. Сконструированная Т-клетка по п. 24, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанную редко расщепляющую эндонуклеазу.
31. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 25-29, в которой указанная нуклеиновая кислота представляет собой вектор, обеспечивающий экспрессию указанных редко расщепляющих эндонуклеаз в указанной Т-клетке.
32. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 25-29, в которой указанная нуклеиновая кислота представляет собой трансфецированную мРНК
33. Сконструированная Т-клетка по п. 33, в которой молекула нуклеиновой кислоты представляет собой молекулу антисмыслового олигонуклеотида, рибозима или интерферирующей РНК (PHKi).
34. Сконструированная Т-клетка по п. 24, дополнительно отличающаяся тем, что по меньшей мере один ген, кодирующий компонент TCR-рецептора, инактивирован.
35. Сконструированная Т-клетка по п. 34, где указанная Т-клетка экспрессирует редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК, предпочтительно двухцепочечного разрыва, по меньшей мере одного гена, кодирующего компонент Т-клеточного рецептора (TCR).
35. Сконструированная Т-клетка по п. 35, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанную редко расщепляющую эндонуклеазу.
36. Сконструированная Т-клетка по п. 35, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу, мегануклеазу, нуклеазу с «цинковыми пальцами» (ZFN) или РНК-направляемую эндонуклеазу.
37. Сконструированная Т-клетка по п. 24, где указанная Т-клетка экспрессирует химерный антигенный рецептор (CAR), направленный против по меньшей мере одного антигена, экспрессируемого на поверхности злокачественной или инфицированной клетки.
38. Сконструированная Т-клетка по п. 37, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанный CAR.
39. Сконструированная Т-клетка по п. 37 или 38, в которой указанный CAR направлен против антигена CD19 В-лимфоцитов.
40. Сконструированная Т-клетка по п. 37 или 38, в которой указанный CAR направлен против антигена, выбранного из молекулы из кластера дифференцировки, такой как CD16, CD64, CD78, CD96, CLL1, CD116, CD117, CD71, CD45, CD71, CD123 и CD138, ассоциированного с опухолью поверхностного антигена, такого как ErbB2 (HER2/neu), карциноэмбрионального антигена (СЕА), молекулы клеточной адгезии эпителия (ЕрСАМ), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), варианта EGFR III (EGFRvIII), CD 19, CD20, CD30, CD40, дисиалоганглиозида GD2, муцина протоков-эпителия, gp36, TAG-72, гликосфинголипидов, ассоциированного с глиомой антигена, человеческого хорионического гонадотропина β, альфафетопротеина (AFP), лектин-реактивного AFP, тироглобулина, RAGE-1, MN-CA IX, человеческой обратной транскриптазы теломеразы, RU1, RU2 (AS), кишечной карбоксилэстеразы, mut hsp70-2, M-CSF, простазы, простатспецифического антигена (PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGA-1a, р53, простеина, PSMA, сурвивина и теломеразы, опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы (РСТА-1), MAGE, ELF2M, эластазы нейтрофилов, эфрина В2, CD22, инсулинового фактора роста (IGF1)-I, IGF-II, рецептора IGFI, мезотелина, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), презентирующего опухольспецифического пептидного эпитопа, 5Т4, ROR1, Nkp30, NKG2D, антигенов стромы опухоли, экстра-домена A (EDA) и экстра-домена В (EDB) фибронектина и А1-домена тенасцина-С (TnC А1) и фибробласт-ассоциированного белка (fap); специфического для линии дифференцировки или тканеспецифического антигена, такого как CD3, CD4, CD8, CD24, CD25, CD33, CD34, CD133, CD138, CTLA-4, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), GM-CSF, цитокинового рецепторы, эндоглина, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), ВСМА (CD269, TNFRSF 17), антигена множественной миеломы или лимфобластного лейкоза, например выбранного из TNFRSF 17 (UNIPROT Q02223), SLAMF7 (UNIPROT Q9NQ25), GPRC5D (UNIPROT Q9NZD1), FKBP11 (UNIPROT Q9NYL4), KAMP3, ITGA8 (UNIPROT P53708) и FCRL5 (UNIPROT Q68SN8), вирус-специфического поверхностного антигена, такого как ВИЧ-специфический антиген (такой как HIV gp120), EBV-специфический антиген, CMV-специфический антиген, HPV-специфический антиген, антиген, специфический для вируса Ласа, антиген, специфический для вируса гриппа, а также любого производного или любого варианта указанных поверхностных антигенов.
41. Сконструированная Т-клетка по п. 24, где указанная Т-клетка экспрессирует по меньшей мере один неэндогенный иммуносупрессорный полипептид.
42. Сконструированная Т-клетка по п. 41, в которой указанный неэндогенный иммуносупрессорный полипептид представляет собой вирусный гомолог ГКГС.
43. Сконструированная Т-клетка по п. 42, в которой указанный вирусный гомолог ГКГС представляет собой UL18.
44. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 41-43, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, который по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 90% и более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен SEQ ID NO: 89.
45. Сконструированная Т-клетка по п. 41, в которой указанный неэндогенный иммуносупрессорный полипептид представляет собой лиганд NKG2D.
46. Сконструированная Т-клетка по п. 41 или 45, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, который по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 90% и более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен одной из SEQ ID NO: 90-97.
47. Сконструированная Т-клетка п. 24, где указанную Т-клетку получают из воспалительного Т-лимфоцита, цитотоксического Т-лимфоцита, регуляторного Т-лимфоцита или хелперного Т-лимфоцита.
+
+
48. Сконструированная Т-клетка по п. 47, где указанную Т-клетку получают из CD4-Т-лимфоцита или CD8-Т-лимфоцитов.
49. Сконструированная Т-клетка по п. 24, где указанную Т-клетку получают из пациента, подлежащего лечению.
50. Сконструированная Т-клетка по п. 24, где указанную Т-клетку получают из донора.
51. Сконструированная, предпочтительно выделенная, Т-клетка, где указанная Т-клетка экспрессирует редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК гена, кодирующего CIITA.
52. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанную редко расщепляющую эндонуклеазу.
53. Сконструированная Т-клетка по п. 51, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу, мегануклеазу, нуклеазу с «цинковыми пальцами» (ZFN) или РНК-направляемую эндонуклеазу.
54. Сконструированная Т-клетка по п. 53, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу.
55. Сконструированная Т-клетка по п. 53, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой РНК-направляемые эндонуклеазы.
56. Сконструированная Т-клетка по п. 55, в которой РНК-направляемая эндонуклеаза представляет собой Cas9.
57. Сконструированная Т-клетка по п. 51, в которой указанная нуклеиновая кислота представляет собой вектор, обеспечивающий экспрессию указанных редко расщепляющих эндонуклеаз в указанной Т-клетке.
58. Сконструированная Т-клетка по п. 51, в которой указанная нуклеиновая кислота представляет собой трансфецированную мРНК.
59. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая ингибирует экспрессию В2М.
60. Сконструированная Т-клетка по п. 59, в которой указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере 10 последовательных нуклеотидов комплемента SEQ ID NO: 3.
61. Сконструированная Т-клетка по п. 52, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая ингибирует экспрессию CIITA.
62. Сконструированная Т-клетка по п. 61, в которой указанная молекула нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере 10 последовательных нуклеотидов комплемента SEQ ID NO: 5.
63. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 51-62, в которой молекула нуклеиновой кислоты представляет собой молекулу антисмыслового олигонуклеотида, рибозима или интерферирующей РНК (PHKi).
64. Сконструированная Т-клетка по п. 51, дополнительно отличающаяся тем, что по меньшей мере один ген, кодирующий компонент TCR-рецептора, инактивирован.
65. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанная Т-клетка экспрессирует редко расщепляющую эндонуклеазу, которая обладает способностью осуществлять избирательную инактивацию путем расщепления ДНК, предпочтительно двухцепочечного разрыва, по меньшей мере одного гена, кодирующего компонент Т-клеточного рецептора (TCR).
66. Сконструированная Т-клетка по п. 65, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанную редко расщепляющую эндонуклеазу.
67. Сконструированная Т-клетка по п. 66, в которой указанная редко расщепляющая эндонуклеаза представляет собой TAL-нуклеазу, мегануклеазу, нуклеазу с «цинковыми пальцами» (ZFN) или РНК-направляемую эндонуклеазу.
68. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанная Т-клетка экспрессирует химерный антигенный рецептор (CAR), направленный против по меньшей мере одного антигена, экспрессируемого на поверхности злокачественной или инфицированной клетки.
69. Сконструированная Т-клетка по п. 68, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую указанный CAR.
70. Сконструированная Т-клетка по п. 68 или 69, в которой указанный CAR направлен против антигена CD19 В-лимфоцитов.
71. Сконструированная Т-клетка по п. 68 или 69, в которой указанный CAR направлен против антигена, выбранного из молекулы из кластера дифференцировки, такой как CD16, CD64, CD78, CD96, CLL1, CD116, CD117, CD71, CD45, CD71, CD123 и CD138, ассоциированного с опухолью поверхностного антигена, такого как ErbB2 (HER2/neu), карциноэмбрионального антигена (СЕА), молекулы клеточной адгезии эпителия (ЕрСАМ), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), варианта EGFR III (EGFRvIII), CD19, CD20, CD30, CD40, дисиалоганглиозида GD2, муцина протоков-эпителия, gp36, TAG-72, гликосфинголипидов, ассоциированного с глиомой антигена, человеческого хорионического гонадотропина β, альфафетопротеина (AFP), лектин-реактивного AFP, тироглобулина, RAGE-1, MN-CA IX, человеческой обратной транскриптазы теломеразы, RU1, RU2 (AS), кишечной карбоксилэстеразы, mut hsp70-2, M-CSF, простазы, простатспецифического антигена (PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGA-1a, р53, простеина, PSMA, сурвивина и теломеразы, опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы (РСТА-1), MAGE, ELF2M, эластазы нейтрофилов, эфрина В2, CD22, инсулинового фактора роста (IGF1)-I, IGF-II, рецептора IGFI, мезотелина, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), презентирующего опухольспецифического пептидного эпитопа, 5Т4, ROR1, Nkp30, NKG2D, антигенов стромы опухоли, экстра-домена A (EDA) и экстра-домена В (EDB) фибронектина и А1-домена тенасцина-С (TnC А1) и фибробласт-ассоциированного белка (fap); специфического для линии дифференцировки или тканеспецифического антигена, такого как CD3, CD4, CD8, CD24, CD25, CD33, CD34, CD133, CD138, CTLA-4, В7-1 (CD80), В7-2 (CD86), GM-CSF, цитокинового рецепторы, эндоглина, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), ВСМА (CD269, TNFRSF 17), антигена множественной миеломы или лимфобластного лейкоза, например выбранного из TNFRSF 17 (UNIPROT Q02223), SLAMF7 (UNIPROT Q9NQ25), GPRC5D (UNIPROT Q9NZD1), FKBP11 (UNIPROT Q9NYL4), KAMP3, ITGA8 (UNIPROT P53708) и FCRL5 (UNIPROT Q68SN8), вирус-специфического поверхностного антигена, такого как ВИЧ-специфический антиген (такой как HIV gp120), EBV-специфический антиген, CMV-специфический антиген, HPV-специфический антиген, антиген, специфический для вируса Ласа, антиген, специфический для вируса гриппа, а также любого производного или любого варианта указанных поверхностных антигенов.
72. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанная Т-клетка экспрессирует по меньшей мере один неэндогенный иммуносупрессорный полипептид.
73. Сконструированная Т-клетка по п. 72, в которой указанный неэндогенный иммуносупрессорный полипептид представляет собой вирусный гомолог ГКГС.
74. Сконструированная Т-клетка по п. 73, в которой указанный вирусный гомолог ГКГС представляет собой UL18.
75. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 72-74, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, который по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 90% и более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен SEQ ID NO: 89.
76. Сконструированная Т-клетка по п. 72, в которой указанный неэндогенный иммуносупрессорный полипептид представляет собой лиганд NKG2D.
77. Сконструированная Т-клетка по п. 75 или 76, где указанная Т-клетка содержит молекулу экзогенной нуклеиновой кислоты, которая содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, который по меньшей мере на 80%, предпочтительно по меньшей мере на 90% и более предпочтительно по меньшей мере на 95% идентичен одной из SEQ ID NO: 90-97.
78. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанную Т-клетку получают из воспалительного Т-лимфоцита, цитотоксического Т-лимфоцита, регуляторного Т-лимфоцита или хелперного Т-лимфоцита.
+
+
79. Сконструированная Т-клетка по п. 78, где указанную Т-клетку получают из CD4-Т-лимфоцита или CD8-Т-лимфоцитов.
80. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанную Т-клетку получают из пациента, подлежащего лечению.
81. Сконструированная Т-клетка по п. 51, где указанную Т-клетку получают из донора.
82. Сконструированная Т-клетка по любому из пп. 24-81, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
83. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 24-81, предназначенная для применения для лечения лимфомы.
84. Сконструированная Т-клетка по одному из пп. 24-81, предназначенная для лечения рака или вирусной инфекции.
85. Композиция, содержащая по меньшей мере одну сконструированную Т-клетку по любому из пп. 24-85.