НЕОАНТИГЕНЫ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для применения при лечении рака молочной железы у субъекта, содержащая эффективное количество:
(i) антигенпрезентирующей клетки, экспрессирующей рекомбинантный или синтетический опухолеспецифичный неоантигенный пептид, или нагруженной им;
(ii) Т-клетки, имеющей Т-клеточный рецептор (TCR), который распознает опухолеспецифичный неоэпитоп рекомбинантного или синтетического опухолеспецифичного неоантигенного пептида;
(iii) рекомбинантного TCR, который распознает опухолеспецифичный неоэпитоп рекомбинантного или синтетического опухолеспецифичного неоантигенного пептида;
где неоантигенный пептид содержит опухолеспецифичный неоэпитоп, содержащий одну или более смежных мутантных аминокислот, кодируемых, сдвигом рамки считывания, где опухолеспецифичный неоэпитоп кодируется геном GATA3 раковых клеток субъекта или экспрессируется раковыми клетками субъекта, и где опухолеспецифичный неоэпитоп не экспрессируется нераковыми клетками субъекта или не кодируется геном GATA3 нераковых клеток, где неоантигенный пептид имеет длину от 8 до 100 аминокислот; и где:
(a) субъект экспрессирует МНС, кодируемый HLA В07:02 алеллью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой EPHLALQPL или MFATLQRSSL;
(b) субъект экспрессирует МНС, кодируемый HLA В08:01 алеллью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой EPHLALQPL, FLKAESKIMF, IMKPKRDGYM, LHFCRSSIM, MFATLQRSSL или YMFLKAESKI;
(c) субъект экспрессирует МНС, кодируемый HLA А24:02 алеллью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой MFLKAESKI или YMFLKAESKI;
(d) субъект экспрессирует МНС, кодируемый HLA А02:01 алеллью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой VLPEPHLAL; и/или
(e) субъект экспрессирует МНС, кодируемый HLA А03:01 алеллью, и опухолеспецифичный неоэпитоп представляет собой VLWTTPPLQH.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп связывается с молекулой МНС I класса с аффинностью связывания 500 нМ или менее.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность VLWTTPPLQH (SEQ ID NO: 1430), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую А03:01 HLA аллелью.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность EPHLALQPL (SEQ ID NO: 529), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую В07:02 или В08:01 HLA аллелью.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность FLKAESKIMF (SEQ ID NO: 536), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую В08:01 HLA аллелью.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность IMKPKRDGYM (SEQ ID NO: 550), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую В08:01 HLA аллелью.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность LHFCRSSIM (SEQ ID NO: 556), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую В08:01 HLA аллелью.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность MFATLQRSSL (SEQ ID NO: 567), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую В07:02 или В08:01 HLA аллелью.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность MFLKAESKI (SEQ ID NO: 568), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую А24:02 HLA аллелью.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность YMFLKAESKI (SEQ ID NO: 598), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую А24:02 HLA аллелью.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп имеет последовательность VLPEPHLAL (SEQ ID NO: 594), и субъект экспрессирует молекулу МНС, кодируемую А02.01 HLA аллелью.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где рак молочной железы выбирают из группы, состоящей из метастатического рака молочной железы, инвазивной карциномы молочной железы, карциномы молочной железы люминального типа NS, HER-2-положительного рака молочной железы и MSI+ рака молочной железы.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит адъювант.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении рака молочной железы у субъекта в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении рака молочной железы у субъекта в комбинации с летрозолом.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении рака молочной железы у субъекта в комбинации с фулвестрантом.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, где опухолеспецифичный неоэпитоп связывается с молекулой МНС I класса с аффинностью связывания 500 нМ или менее.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция содержит
(i) антигенпрезентирующую клетку, экспрессирующую по меньшей мере два различных опухолеспецифичных неоантигенных пептидов, или нагруженную ими;
(ii) популяцию Т-клеток, имеющих по крайней мере два TCR, которая распознает по меньшей мере два различных опухолеспецифичных неоэпитопов;
(iii) по меньшей мере два рекомбинантных TCR, которые распознают по меньшей мере два различных опухолеспецифичных неоэпитопов;
где ген, кодирующий опухолеспецифичный неоэпитоп каждого их по меньшей мере двух различных неоантигенных пептидов, представляет собой GATA3.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция содержит антигенпрезентирующую клетку, экспрессирующую рекомбинантный или синтетический опухолеспецифичный неоантигенный пептид, или нагруженную им.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где рекомбинантный или синтетический опухолеспецифичный неоантигенный пептид содержит более чем 10 аминокислотных остатков.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19, где рекомбинантный или синтетический HLA-совпадаемый неоантигенный пептид содержит связанные с заболеванием аминокислоты по всему участку.
22. Фармацевтическая композиция по п. 19, где рекомбинантный или синтетический HLA-совпадаемый неоантигенный пептид эндогенно процессируется антигенпрезентирующей клеткой.
23. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая клетка содержит Т-клетку, имеющую Т-клеточный рецептор (TCR), который распознает опухолеспецифичный неоэпитоп рекомбинантного или синтетического опухолеспецифичного неоантигенного пептида.
24. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая клетка содержит рекомбинантный TCR, который распознает опухолеспецифичный неоэпитоп рекомбинантного или синтетического опухолеспецифичного неоантигенного пептида.