КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ БИС-[(E)-7-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-6-ИЗОПРОПИЛ-2-[МЕТИЛ(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)АМИНО]ПИРИМИДИН-5-ИЛ](3R, 5S)-3, 5-ДИГИДРОКСИГЕПТ-6-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ]
CRYSTALLINE FORM OF CALCIUM SALT OF BIS-[(E)-7-[4-(4-FLUOROPHENYL)-6-ISOPROPYL-2-[METHYL(METHYLSULPHONYL)AMINO]-PYRIMIDIN-5-YL](3R, 5S)-3, 5-DIHYDROXYHEPT-6-ENOIC ACID

Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому химическому соединению, более конкретно к новой кристаллической форме кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], называемой далее «Агентом» и иллюстрируемой приведенной ниже формулой (I), которая является ингибитором фермента HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A-редуктазы) и полезна в качестве фармацевтического агента, например, в лечении гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза, а также других заболеваний или состояний, в которые вовлечена HMG-CoA-редуктаза. Данное изобретение также относится к способам получения этой кристаллической формы, к фармацевтическим композициям, содержащим эту кристаллическую форму, и к применению этой кристаллической формы в лечении.
В заявке на Европейский патент, публикация №521471 (далее EP A 521471), которая включена в данное описание ссылкой на нее, раскрыта аморфная (порошковая) форма Агента, которую получают путем растворения соответствующей натриевой соли в воде, добавления хлорида кальция и сбора полученного осадка фильтрованием.
В международной патентной заявке WO 2004/014872 раскрыт усовершенствованный способ осаждения аморфной формы Агента.
В международной патентной заявке WO 00/42024 раскрыта кристаллическая форма Агента, называемая в данном описании "Формой А", которую получают из смеси воды и одного или более чем одного органического растворителя, например из смеси ацетонитрила и воды 1:1. Однако подходящие условия для получения Формы А из воды в отсутствие органического сорастворителя не были найдены. Использование органических растворителей в крупномасштабном производстве обычно нежелательно по экологическим соображениям (например, обезвреживание больших объемов сточных вод) и по соображениям безопасности (например, если продукт представляет собой фармацевтическое средство, то необходимо обеспечить удаление органических растворителей из конечного продукта). Таким образом, существует насущная потребность в нахождении кристаллических форм Агента, которые могут быть получены из одной воды.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что Агент может быть получен во второй кристаллической форме из воды без необходимости использовать органический сорастворитель.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 8,8, 13,1 и 21,5° (называемая далее Формой В).
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 21,5, 22,8 и 28,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5, 21,9, 22,8, 24,5 и 28,9°.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая гидратная форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на фиг.1.
Форма В, полученная согласно настоящему изобретению, по существу не содержит других кристаллических и некристаллических форм Агента. Термин «по существу не содержит других кристаллических и некристаллических форм» означает, что целевая кристаллическая форма содержит менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% любых других форм Агента.
Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке (называемой далее XRPD или XRD) определяли путем размещения образца кристаллической формы на монокристаллической кремниевой пластинке (SSC) Siemans и разравнивания данного образца в тонкий слой с помощью предметного стекла. Используя дифрактометр Siemens D5000, образец вращали при 30 оборотах в минуту (для улучшения статистики подсчета импульсов) и облучали рентгеновским излучением, генерируемым медной длиннотонкофокусной трубкой, работающей при 40 кВ и 40 мА, с длиной волны 1,5406 ангстрем. Коллимированный пучок рентгеновских лучей от источника пропускали через установку с автоматически регулируемой расходимостью щелей при V20 (длина пути 20 мм), и отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель 2 мм и детекторную щель 0,2 мм. Образец подвергался воздействию в течение 4 секунд с шагом 2-тэта 0,02 градуса (непрерывный режим сканирования) в интервале углов 2-тэта от 2 градусов до 40 градусов в тэта-тэта режиме. Время испытания составляло 2 часа 6 минут 40 секунд. Этот прибор был оснащен сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Контроль и сбор данных осуществляли с помощью персонального компьютера DECpc LPv433sx с программным обеспечением DiffracAT (Socabim).
Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке типичного образца Формы В показан на фиг.1.
Следует иметь в виду, что значения углов 2-тэта на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка разниться от одного прибора к другому или от одного образца Формы В к другому, и поэтому приведенные значения не следует истолковывать как абсолютные. Следует также иметь в виду, что относительные интенсивности пиков могут разниться в зависимости от ориентации исследуемого образца, так что интенсивности, показанные в записи XRD, включенной в данное описание, являются иллюстративными и не предназначены для использования с целью абсолютного сопоставления.
-1
-1
Форма В может быть охарактеризована также ее инфракрасным (ИК) спектром, например спектром, который получают инфракрасной с Фурье-преобразованием спектроскопией методом диффузного отражения (Diffuse-Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy, DRIFTS). DRIFTS-спектр Формы В показан в примере 1 ниже. Этот спектр регистрировали с использованием 2% мас./мас. (в порошкообразном KBr) в спектральном диапазоне 4000-400 см на ИК-Фурье спектрометре Nicolet Magna 860 ESP. Условия регистрации спектра были следующие: цифровое разрешение 2 см, 64 фоновых сканирования (только KBr) и 64 сканирования образца (2%-ный образец в смеси с KBr).
Следует иметь в виду, что на разрешение DRIFTS-спектров может оказывать влияние размер частиц исследуемого образца. Спектр Формы В, показанный ниже, был снят на образце, который был измельчен в тонкодисперсный порошок. Повторные образцы или альтернативные образцы могут давать DRIFTS-спектры, которые различаются по разрешению, хотя частотное положение пиков в них будет неизменным.
Форма В также может быть охарактеризована другими аналитическими методами, известными в данной области техники.
Обычно Форму В получают в гидратной форме, например с содержанием воды приблизительно 9-10% мас./мас., например приблизительно 9% мас./мас.
Кристаллизация Формы В может быть осуществлена из насыщенного раствора Агента в водной натриевой соли [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (называемой далее «натриевой солью»). Предпочтительно в качестве исходного вещества используют аморфную форму Агента, которая может быть получена, например, как описано в EP A 521471. Натриевая соль может быть получена, как описано в WO 00/49014 и в примере 1 ниже.
Поэтому в следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кристаллической гидратной формы соединения формулы (I), включающий образование кристаллов из насыщенного раствора соединения формулы (I) в водной натриевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кристаллической гидратной формы соединения формулы (I), включающий образование кристаллов из насыщенного раствора аморфной формы соединения формулы (I) в водной натриевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
Насыщение раствора натриевой соли Агентом означает добавление, например, аморфной формы к раствору натриевой соли до тех пор, пока этот раствор не станет насыщенным по отношению к данной аморфной форме. Дополнительно аморфную форму добавляют для поддержания насыщения сразу после начала кристаллизации Формы В.
Способ по данному изобретению обычно осуществляют при температуре от 20 до 45°С, более предпочтительно от 30 до 45°С, еще более предпочтительно от 37 до 43°С и предпочтительно при приблизительно 40°С.
Форма В может также быть образована путем затравливания водного раствора или суспензии аморфной формы Агента или путем длительного перемешивания раствора аморфной формы.
Полезность соединения по данному изобретению может быть продемонстрирована стандартными тестами и клиническими испытаниями, включая те, которые описаны в EP A 521471.
Согласно следующему аспекту данного изобретения предложен способ лечения болезненного состояния, при котором ингибирование HMG-CoA-редуктазы является благотворным, включающий введение теплокровному животному эффективного количества Формы В Агента. Данное изобретение также относится к применению Формы В в изготовлении лекарства для использования при болезненном состоянии.
Соединение по данному изобретению может быть введено теплокровному животному, в частности человеку, нуждающемуся в лечении заболевания, в которое вовлечена HMG-CoA-редуктаза, в форме стандартной фармацевтической композиции. Поэтому в другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая Форму В в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Такие композиции можно вводить стандартным для данного болезненного состояния, которое требуется лечить, способом, например пероральным, местным, парентеральным, трансбуккальным, назальным, вагинальным или ректальным введением или ингаляцией. Для этих целей Агент может быть приготовлен в виде препарата известными в данной области способами, в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонкоизмельченных порошков или аэрозолей для ингаляции и для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное введение или инфузию) стерильного водного или масляного раствора или суспензий или стерильных эмульсий. Предпочтительным путем введения является пероральное введение. Агент следует вводить людям в суточной дозе, например, в пределах, указанных в EP A 521471. Суточные дозы можно вводить в виде разделенных доз, если необходимо, причем точное количество принимаемого Агента и путь введения зависят от массы, возраста и пола пациента, которого лечат, и от конкретного болезненного состояния, подлежащего лечению, в соответствии с принципами, известными в данной области.
Согласно следующему аспекту данного изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей Форму В в качестве активного ингредиента, включающий смешивание Формы В вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Очевидно, что описанный в WO 2004/014872 способ осаждения аморфной формы Агента из (по существу) водного раствора другой солевой формы будет, как правило, приводить к тому, что отработанные растворы, такие как маточные растворы, остающиеся после отфильтровывания выпавшего в осадок Агента, будут содержать некоторую долю остаточного Агента. Даже очень маленькая доля такого остатка может означать значительные финансовые потери, если этот способ осуществляется многократно в промышленных масштабах производства. Любое сокращение такого остатка потенциально обеспечивает экологические преимущества, снижая количество обработок, которое требуется для очистки сточных вод перед тем, как их можно сбросить.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что таких потерь можно избежать путем обработки указанных отработанных растворов (таких как маточные растворы), с тем чтобы остаточный Агент можно было выделить в виде Формы В и затем переработать в желаемую аморфную форму. Таким образом, Форма В полезна в качестве технологической добавки для выделения аморфной формы Агента. Этот аспект данного изобретения иллюстрируется в примере 3.
Таким образом, в еще одном аспекте данного изобретения предложен способ образования аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], включающий выделение Формы В, как она определена выше, из раствора и последующее превращение ее в аморфную форму.
В еще одном аспекте предложен способ образования аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], включающий смешивание раствора, содержащего кальциевую соль [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], с суспензией Формы В в воде, выделение Формы В и последующее превращение выделенной Формы В в аморфную форму, где Форма В является такой, как определено выше.
Способ выделения Формы В обычно осуществляют при температуре от 20 до 45°С, более предпочтительно от 30 до 45°С, еще более предпочтительно от 37 до 43°С и предпочтительно при приблизительно 40°С.
Раствор, содержащий кальциевую соль [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], обычно представляет собой отработанный раствор, такой как маточный раствор, остающийся после процесса образования и выделения аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из соответствующей натриевой соли и хлорида кальция. Очевидно, что этот отработанный раствор обычно будет содержать остаточный хлорид натрия и возможно примеси с более ранних стадий процесса синтеза. Форма В, выделенная этим способом, имеет высокую степень чистоты, например более 90% в пересчете на массу сухого остатка, предпочтительно более 95%, более предпочтительно более 99%.
Количество Агента в суспензии Формы В обычно составляет приблизительно 15 мол.% от количества, содержащегося в отработанном растворе. Суспензия и отработанный раствор предпочтительно имеют концентрацию приблизительно 7 мг/мл.
В следующем аспекте данного изобретения предложено применение Формы В (как она определена в данном описании выше) в качестве технологической добавки для выделения аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение Формы В (как она определена в данном описании выше) в качестве технологической добавки для выделения аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] из отработанных растворов.
В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение Формы В (как она определена в данном описании выше) в качестве промежуточного соединения в производстве аморфной кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты].
В некоторых случаях Агент может существовать в кристаллической форме, родственной Форме В, которая в общем имеет дальний порядок, но только с ограниченным ближним порядком, и которая обычно имеет более низкое содержание воды, чем Форма В. Эта форма, родственная Форме В, называется далее Формой В-1. Картина XRD Формы В-1 показана в примере 2.
Форма В-1 образуется путем удаления воды из кристаллической решетки Формы В. После дегидратации структура дальнего порядка Формы В сохраняется в Форме В-1, но Форма В-1 имеет только ограниченный ближний порядок. Форма В-1 может быть образована путем нагревания образца Формы В до 60°С или путем выдержки образца Формы В при относительной влажности (ОВ) 0% с использованием такого оборудования, как DVS (Dynamic Vapour Sorption, динамика сорбции паров воды) установка, например Surface Measurement Systems DVS_1, как описано в Примере 2. Форма В-1 может быть превращена назад в Форму В путем соответствующего воздействия водой, например путем суспендирования в воде. Как продемонстрировано в Примере 2, Форма В-1 имеет отличающуюся от Формы В картину XRD. Картина XRD Формы В-1 может быть получена способом, описанным выше для Формы В.
Таким образом, в другом аспекте предложена «дегидратированная гидратная» форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,4, 7,7, 9,0 и 20,7°, при 0% ОВ. В еще одном аспекте предложена «дегидратированная гидратная» форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при углах 2-тэта (2θ), равных 4,4, 9,0 и 20,7°, при 0% ОВ. В еще одном аспекте предложена «дегидратированная гидратная» форма Агента, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такую, как показано на фиг.2.
Воздействие на Форму В-1 влажности выше 0% ОВ дает возможность воде снова войти в кристаллическую решетку до уровня, диктуемого ОВ окружающей среды. Однако пары воды не легко перестраивают структуру с образованием снова Формы В, следовательно это вещество продолжает не иметь ближнего порядка, и вода легко теряется при снижении относительной влажности. Абсорбция и десорбция воды может приводить к небольшим сдвигам пиков XRD.
DRIFTS-спектр Формы В-1 включен в пример 2, приведенный ниже. Экспериментальные условия были такими, как описано выше для Формы В, за исключением того, что образец был слегка измельчен.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Водный раствор гидроксида натрия (8% мас./мас., 27,2 мл) добавляли к перемешиваемой смеси метиламинной соли [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (30 г) в очищенной воде (234 мл) при 20°С и эту смесь перемешивали в течение 15 мин. При необходимости можно провести фильтрацию смеси для удаления нерастворимого материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 40°С до тех пор, пока не собиралось 142 мл дистиллята. Добавляли воду (90 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 40°С до тех пор, пока не собиралось 90 мл дистиллята. Полученный раствор натриевой соли [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] доводили до объема 295 мл водой (125 мл) при 40°С и добавляли кальциевую соль бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (8 г) (аморфную). После перемешивания в течение приблизительно 20 часов наблюдалось образование геля. Еще через 7 часов перемешивания при 40°С наблюдалась кристаллизация (что подтверждала оптическая микроскопия). Добавляли дополнительное количество кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (аморфной, 17 г) и воды (100 мл). Густую суспензию перемешивали в течение еще 16 часов при 40°С, после чего все вещество становилось кристаллическим, о чем свидетельствовали результаты оптической микроскопии. Это кристаллическое вещество охлаждали до 20°С, выделяли, промывали водой (3×90 мл) и сушили в вакууме при приблизительно 35°С с получением 23 г (выход 95% в пересчете на 96%-ную концентрацию затраченной аморфной кальциевой соли).
Содержание воды 9,1% мас./мас.
1
-1*
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ млн: 1.2 (d, 3Н), 1.2 (d, 3Н), 1.3 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 2.0 (dd, 1H), 2.1 (dd, 1H), 3.4 (s, 3Н), 3.5 (s, 3Н), 3.8 (m, 1H), 4.2 (q, 1H), 5.5 (dd, 5,4 Гц, 1H), 6.5 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H).
*
Химические сдвиги измеряли в миллионных долях относительно тетраметилсилана. Множественности пиков показаны следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; m - мультиплет.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD):
Образец Формы В измельчали в тонкий порошок, затем смешивали с KBr до получения однородной смеси. Другие экспериментальные условия описаны выше.
Пример 2
Образец Формы В (приблизительно 6 мг) помещали в стеклянную кювету для образцов и суспендировали исходя из баланса SMS Dynamic Vapour Sorption (DVS) установки. DVS-установку затем использовали для выдержки при 0% ОВ и 30°С в течение ночи (после этого периода времени изменение массы образца составило <0,002%/мин за по меньшей мере один час). Образец затем сразу анализировали методом XRD. Образец подвергался воздействию в течение 0,40 сек с шагом 0,0357° 2θ в интервале 2θ от 3° до 30° при непрерывном сканировании, режим тэта-тэта.
Следующая запись (фиг.2) представляет собой пример картины XRD образца Формы В-1, которую хранили при 0% ОВ. Следует иметь в виду, что изменения в содержании воды образца Формы В-1 будут вызывать изменения в точных значениях 2θ, указанных ниже, причем такие изменения в содержании воды являются результатом, например, условий хранения Формы В-1.
Пример 3: пример способа извлечения из маточного раствора
Маточные растворы кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] (6000 мл, приблизительно 7 мг/мл) и суспензию Формы В (900 мл, 0,7% мас./об. в воде) смешивали вместе при 40°С в течение 80 минут. Затем эту суспензию выдерживали в течение еще 6 часов при перемешивании при 40°С. Затем смесь охлаждали до 5°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании в течение еще 2 часов. Форму В кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] выделяли и сушили в вакууме при 22°С в атмосфере азота. Приблизительно 75% имеющейся в маточных растворах и промывочных водах кальциевой соли бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] было извлечено в виде выделенной кристаллической Формы В.
Форма В может быть превращена в аморфный Агент следующим образом.
Суспензию кристаллической Формы В (17,32 г) в ацетонитриле (148 мл) обрабатывали водой (70 мл) при 20°С до образования раствора. К этому раствору добавляли хлорид натрия (18,8 г) и значение pH доводили до 2,8-3,4 при 0°С водной соляной кислотой и рассолом. Продукт, [(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту], экстрагировали (или распределяли) в ацетонитрильную фазу, а затем разбавляли водой (72 мл). Значение pH доводили до 10,5 гидроксидом натрия. Затем добавляли воду, так чтобы общий объем добавленной воды и добавленного гидроксида натрия составлял 100 мл. Эту смесь промывали толуолом (125 мл). После удаления ацетонитрила из водной фазы вакуумной дистилляцией к остатку добавляли раствор хлорида кальция (3,05 г в приблизительно 30 мл воды) при 40°С в течение 20 минут. Аморфную кальциевую соль бис-[(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты] выделяли фильтрованием при 20°С, промывали водой, а затем сушили в вакууме с получением аморфного Агента (14,2 г, 82%).
Сравнительный пример 1
Для сравнения на Фиг.4 показана картина XRD для Формы А, описанной в WO 00/42024.