СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАТИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АРАБИНОГАЛАКТАНА
METHOD OF OBTAINING SULPHATED DERIVATIVES OF ARABINOGALACTAN

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения сульфатированных биополимеров на основе арабиногалактана, обладающих антикоагулянтной и гиполипидемической активностью.
3
Известный в литературе способ получения сульфатированного производного арабиногалактана [Kamitakahara H., Mikawa Y., Hori M., Tsujihata S., Minato K., Nakatsubo F. Syntheses, characterization, and biological activities of sulfated polysaccharides // 10th Int. Symp. on Wood Pulp Chem. Yokohama, Japan. 1999. Vol.2. P.238-241] заключается в сульфатировании арабиногалактана комплексом SO-пиридин в присутствии диметилформамида при температуре 20°С в течение нескольких дней. Затем реакционную смесь нейтрализуют 2 N гидроксидом натрия, очищают полученный продукт гельпроникающей хроматографией или диализом в течение нескольких дней.
К недостаткам способа следует отнести длительность процесса сульфатирования, а также трудоемкость и продолжительность процесса очистки целевого продукта.
3
Известен способ получения сульфата арабиногалактана [CN 01054420, опубл. 17.10.2007], заключающийся в сульфатировании арабиногалактана комплексом SO-пиридин, который получают из хлорсульфоновой кислоты, в присутствии диметилформамида при температуре 65, 85, 95°С в течение 0,5-1,5 час.
3
К недостаткам этого способа следует отнести сложность приготовления сульфатирующего комплекса SO-пиридин, который получают из токсичной хлорсульфоновой кислоты и пиридина, и малую степень сульфатирования целевого продукта.
3
3
Известен способ получения сульфатированного производного арабиногалактана как в кислотной, так и в солевой формах [Chemical Abstracts 1968, vol.69, №11, 44182q]. В качестве сульфатирующих смесей используются комплексы SO-пиридин (1), SO-триэтиламин (2). При этом сульфатирование арабиногалактана первым комплексом (1) происходит в течение 3 часов при 70°С, а вторым комплексом (2) - в течение 3 часов при 50-55°С, затем 2 часа при 20°С.
3
3
Основными недостаткам - этого способа являются длительность процесса сульфатирования, использование очень токсичных комплексов: SO-пиридин и SO-триэтиламина. Также при использовании указанных сульфатирующих смесей встает проблема устранения стойкого неприятного запаха конечных продуктов.
Описан способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, в котором арабиногалактан, выделенный из древесины лиственницы сибирской, предварительно подвергают механохимической обработке при соотношении массы арабиногалактана к объему пиридина, равном 1:10, в течение 10 мин, а сульфатирование осуществляют сульфатирующим комплексом серного ангидрида и пиридина. Комплекс готовят, добавляя хлорсульфоновую кислоту к пиридину при температуре 0-10°С. Сульфатирование осуществляют в течение 40-60 минут при интенсивном перемешивании и температуре 50-55°С. Далее декантируют растворитель, а полученный вязкий продукт промывают несколько раз этанолом, затем переводят его в соль щелочного металла путем нейтрализации 6%-ным водным раствором гидроксида натрия (рН 7-8). Натриевую соль сульфатированного арабиногалактана выделяют из раствора высаживанием в этанол. Образовавшийся осадок - натриевую соль сульфатированного арабиногалактана - отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом, высушивают в вакууме. В результате получают водорастворимый продукт, содержащий 8,5-12,0% (мас.) серы и 96-98% натриевой соли сульфатированного производного арабиногалактана RU 2466143, опубл. 10.11.2012].
3
5
5
Способ технологически сложен, так как требует стадии предварительной механоактивации арабиногалактана. Кроме того, приготовление сульфатирующего комплекса - серного ангидрида и пиридина (SO-CHN) - длительно и трудоемко. Так, добавление хлорсульфоновой кислоты к пиридину сопровождается выделением большого количества тепла, что требует интенсивного охлаждения для поддерживания необходимого температурного режима реакции. К недостаткам этого способа относится и использование весьма токсичного пиридина, что приводит к необходимости устранения стойкого неприятного запаха. Но особенно неудобна в использовании хлорсульфоновая кислота, т.к. она токсична и коррозионно-агрессивна, на воздухе кислота сильно дымит с образованием во влажном воздухе тумана продуктов разложения - серной и соляной кислот, которые вызывают раздражение верхних дыхательных путей и слизистой оболочки глаз. Попадание хлорсульфоновой кислоты на кожу вызывает тяжелые долго незаживающие ожоги.
Основной недостаток всех приведенных выше способов, где применяются в качестве сульфатирующих агентов серный ангидрид и хлорсульфоновая кислота - это их экологическая опасность. Реализация технологических процессов, использующих хлорсульфоновую кислоту или серный ангидрид, в условиях производства затруднительна. Химическая агрессивность и опасность хлорсульфоновой кислоты и особенного серного ангидрида требует особых мер предосторожности, что затрудняет обеспечение безопасности производства. Исключительная агрессивность выделяющегося HCl и технологические сложности его удаления из реакционной смеси требуют применения химически стойкого специального оборудования специальной конструкции. Использование серного ангидрида также требует специальных реакторов. Другой недостаток перечисленных способов - это осуществление сульфатирования полисахаридов в гетерогенных условиях, усложняющее технологию процесса необходимостью использования интенсивного перемешивания реакционной массы. Кроме того, проведение сульфатирования полисахаридов в гетерогенных условиях может привести к неоднородному по составу целевому продукту.
Известно использование сульфаминовой кислоты в качестве сульфатирующего агента. В отличие от хлорсульфоновой кислоты и серного ангидрида сульфаминовая кислота - кристаллическое стабильное вещество. Сульфаминовая кислота доступна в промышленности.
Сульфаминовая кислота при нагревании со спиртами образует соответствующие аммониевые соли:
3
2
3
4
ROH+HOSNH→ROSONH.
Ограниченный интерес к ее применению в качестве сульфатирующего агента, в первую очередь, объясняется необходимостью проведения процесса при высоких температурах (часто порядка 150-200°С). Обычно ее используют тогда, когда другие сульфатирующие агенты не приводят к желаемому результату [Джилберт Э.Е. Сульфатирование органических соединений / Э.Е. Джилберт. - М.: Химия, 1969. - 414 с.]. Однако этот реагент легко доступен и используется при получении поверхностно-активных веществ [Лебедев Н.Н. Химия и технология основного органического и нефтехимического синтеза. М.: Химия. 1988. - 592 с.].
Известен способ сульфатирования хлопковой целлюлозы, в котором в качестве сульфатирующего комплекса используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в диметилформамиде. Реагенты смешивают при температуре около 80°С, добавляют хлопковую целлюлозу, высушивают при комнатной температуре и спекают в течение 5 минут при 150°С. Продукт реакции промывают проточной водой для удаления мочевины и непрореагировавшей сульфаминовой кислоты. Авторы не приводят степень сульфатирования целлюлозы, свойства полученного продукта и время высушивания реакционной смеси при комнатной температуре. Однако, поскольку диметилформамид является растворителем с высокой точкой кипения (153°С), высушивание протекает в течение не менее суток [Xu Huang, Wei-Dong Zhang, Preparation of Cellulose Sulphate and Evaluation of its Properties. Journal of Fiber Bioengineering and Informatics. Vol.3, №1, 2010, p.32-39].
Недостатками способа являются: использование большого количества сульфатирующей смеси, длительность процесса, сульфатирование полисахарида спеканием при высокой температуре процесса без применения перемешивания реакционной смеси может приводить к местным перегревам реакционной массы и, следовательно, к получению неоднородных по составу продуктов и деградации молекулы как исходного, так и сульфатированного полисахарида. Кроме того, сульфатированные производные полисахарида могут быть загрязнены продуктами конкурирующих сульфатированию реакций, так как при высоких температурах диметилформамид неустойчив к действию сильных кислот и оснований, вступает в реакции алкоголиза и переацилирования с веществами, содержащими спиртовые гидроксильные группы.
3
3
3
Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, в котором сульфатирование арабиногалактана, выделенного из лиственницы сибирской, осуществляется путем его взаимодействия с сульфатирующей смесью в присутствии свежеперегнанного диметилсульфоксида (ДМСО) в течение 30 минут при температуре 20°С с дальнейшей его нейтрализацией, упариванием, высаживанием в этиловый спирт и очисткой диализом в течение 6 суток. Сульфатирующая смесь представляет собой комплекс SO-диметилформамид, полученный путем перегонки газообразного триоксида серы (SO) из олеума в свежеперегнанный диметилформамид. Содержание SO в ДМФА составляет не менее 18%. Количественный анализ полученных этим способом препаратов показал, что в зависимости от формы (кислотной или солевой) сульфатированного производного арабиногалактана степень замещения макромолекулы биополимера в пересчете на количественное содержание серы составляет 8,1-12,65% [RU 2319707, опубл.20.03.2008].
Способ технологически сложен. Так, операция получения серного ангидрида путем перегонки из олеума весьма трудоемка и требует большой осторожности при выполнении, т.к. олеум и серный ангидрид - крайне едкие и опасные вещества. Кроме того, серный ангидрид в процессе перегонки может превращаться в твердый полимер. Реакция образования комплекса серного ангидрида и диметилформамида экзотермична. В связи с этим получение комплекса необходимо проводить при перемешивании, интенсивном охлаждении, медленном добавлении серного ангидрида и использовании обратного холодильника.
Задача изобретения - упрощение способа сульфатирования арабиногалактана, повышение его экологичности и расширение ассортимента сульфатирующих реагентов.
Технический результат изобретения:
- упрощение способа за счет исключения отдельной и трудоемкой стадии получения сульфатирующего комплекса;
- повышение экологичности способа за счет замены агрессивного
серного ангидрида на сульфаминовую кислоту;
- расширение ассортимента сульфатирующих агентов для арабиногалактана за счет применения сульфатирующего комплекса - сульфаминовая кислота-мочевина.
Технический результат достигается тем, что в способе получения сульфатированных производных арабиногалактана предварительно арабиногалактан растворяют в диметилсульфоксиде при температуре 75°С при соотношении массы арабиногалактана и диметилсульфоксида, равном 1:3, затем в полученный раствор добавляют мочевину и сульфаминовую кислоту при соотношении количества арабиногалактана и сульфатирующего комплекса, который образуется из мочевины и сульфаминовой кислоты, равном 1:12÷20,0 (г:ммоль), сульфатирование проводят при непрерывном перемешивании и температуре 75-85°С течение 2,0-3,0 часов с последующей нейтрализацией реакционной смеси водным раствором аммиака, выделением продукта высаживанием в этиловый спирт и очисткой его диализом.
3
3
Сульфатированные производные арабиногалактана получают в виде аммониевых солей. В отличие от прототипа в предлагаемом способе для сульфатирования используется сульфаминовая кислота и мочевина. Сульфаминовая кислота менее агрессивна, чем олеум и серный ангидрид, а мочевина значительно менее токсична, чем диметилформамид, являющийся канцерогеном. В прототипе же для синтеза использовали сульфатирующую смесь в виде комплекса SO-ДМФА с концентрацией SO 18%. Сульфатирование арабиногалактана осуществляли путем его взаимодействия в диметилсульфоксиде с сульфатирующим агентом при непрерывном перемешивании и постоянной температуре 20°С в течение 30 мин. Сульфатированные производные арабиногалактана выделяли как в кислой форме, так и в солевой форме в виде солей металлов I и II групп.
Благодаря сульфатированию арабиногалактана комплексом сульфаминовая кислота-мочевина в предлагаемом изобретении появилась возможность отказаться от трудоемкой стадии приготовления сульфатирующего комплекса и, следовательно, упростить способ. За счет замены агрессивного серного ангидрида на сульфаминовую кислоту удалось повысить экологичность способа.
Способ осуществляют следующим образом.
Арабиногалактан, выделенный из древесины лиственницы сибирской, растворяют при температуре 75°С в диметилсульфоксиде при соотношении массы арабиногалактана и диметилсульфоксида, равном 1:3. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют мочевину и сульфаминовую кислоту при соотношении количества арабиногалактана и сульфатирующего комплекса (СК), который образуется из мочевины и сульфаминовой кислоты, равном 1:12÷20,0 (г:ммоль). Дальнейший процесс сульфатирования осуществляют при температуре 75-85°С в течение 2,0-3,0 часов. По окончании процесса сульфатирования реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют водным раствором аммиака и высаживают в этиловый спирт. Выделившийся вязкий продукт промывают этанолом до образования твердого осадка. Осадок - сульфатированное производное арабиногалактана в виде аммониевой соли отфильтровывают и промывают на фильтре этиловым спиртом, высушивают и диализируют против дистиллированной воды в течение суток. Для выделения сульфатированных производных арабиногалактана диализируемый раствор упаривают на ротационном растворителе до небольшого объема, затем высушивают при температуре 40-50°С. В результате получают водорастворимый продукт, содержащий 7,1-12,4% (масс.) серы и 97,2-98,8% сульфатированного производного арабиногалактана.
Способ подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. 2,5 г арабиногалактана растворяют при температуре 75°С в 7 мл свежеперегнанного диметилсульфоксида. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют 2,2 г (36 ммоль) мочевины и 3,5 г (36 ммоль) сульфаминовой кислоты. Сульфатирование осуществляют при перемешивании и температуре 75°С в течение 2,0 часов. По окончании процесса сульфатирования реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака и высаживают в 150 мл этилового спирта. Выделившийся вязкий продукт промывают 3 раза порциями этанола по 10 мл до образования твердого осадка. Осадок - сульфатированное производное арабиногалактана, в виде аммониевой соли, отфильтровывают и промывают на фильтре 15 мл этанола, высушивают и диализируют на целлофане против дистиллированной воды в течение суток. Для выделения целевого продукта диализируемый раствор упаривают на ротационном растворителе до 25 мл, затем высушивают досуха при температуре 40-50°С. В результате получают водорастворимый продукт, содержащий 8,6% (масс.) серы и 97,8 сульфатированного производного арабиногалактана.
Влияние условий реакции на характеристики сульфатирования арабиногалактана
Таблица
Примеры № п/п
Температура реакции, °С
Время реакции, час
Соотношение АГ:СК, г:ммоль
Содержание серы, % (масс.)
Содержание сульфатированного арабиногалактана, % (масс.)
1
75
2,0
1: 14,4
8,6
97,8
2
75
2,0
1:12
7,1
97,5
3
75
2,5
1:14,4
8,8
98,1
4
80
2,0
1:12
8,2
97,2
5
80
2,0
1:14,4
10,1
97,4
6
80
3,0
1:16,5
12,1
97,9
7
80
2.5
1:14,4
10,6
98,7
8
85
3,0
1:12
8,8
98,2
9
85
3,0
1:20
12,3
98,8
10
85
3,0
1:12
8,8
97,9
11
85
2,5
1:14,4
12,2
98.5
12
85
3,0
1:14,4
12,4
98,8
Примеры 2-12. Сульфатирование арабиногалактана проводят аналогично примеру 1, отличие в соотношении реагентов, температуре и продолжительности процесса.
Таким образом, сульфатирование арабиногалактана комплексом сульфаминовая кислота-мочевина в диметилсульфоксиде позволило упростить способ, сделать его удобным и экологичным, сохранив выход и качество целевого продукта.