Способ диагностики аутоиммунного гастрита у детей с целиакией
METHOD FOR DIAGNOSING AUTOIMMUNE GASTRITIS IN CHILDREN WITH CELIAC DISEASE

Изобретение относится к медицине, в частности, к гастроэнтерологии, педиатрии, и может применяться для диагностики аутоиммунного гастрита у детей с целиакией.
Аутоиммунный гастрит (АИГ) является органоспецифическим хроническим аутоиммунным заболеванием. На ранних стадиях для слизистой оболочки желудка (СОЖ) характерна лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, а постепенно прогрессирующее воспаление приводит к атрофии СОЖ.
С целью диагностики АИГ применяют серологические исследование по выявлению аутоантител: к париетальным клеткам желудка (ПКЖ) и фактору Кастла, а также гистологическое исследование для выявления признаков атрофии слизистой оболочки желудка (СОЖ) и неинвазивные тесты для определения атрофии СОЖ.
Неинвазивные тесты для определения атрофии СОЖ определяют содержание в сыворотке крови пепсиногена 1, пепсиногена 2, гастрина 17, а также рассчитывают соотношение пепсиноген 1/пепсиноген 2. [Barchi A, Miraglia С, Violi A, et al. A noninvasive method for the diagnosis of upper GI diseases. Acta Biomed. 2018;89(8-S):40-43. Published 2018 Dec 17. doi:10.23750/abm.v89i8-S.7917; Miraglia C, Moccia F, Russo M, et al. Non-invasive method for the assessment of gastric acid secretion. Acta Biomed. 2018;89(8-S):53-57. Published 2018 Dec 17. doi:10.23750/abm.v89i8-S.7986].
К недостаткам неинвазивного метода относят то, что он является косвенным. Определение сывороточных пепсиногенов и гастрина 17 неспособно заменить гистологическое исследование, которое является «золотым стандартом» выявления атрофии СОЖ.
Определение гастрина-17 для диагностики атрофии СОЖ демонстрирует чувствительность 48% и специфичность 73%, что делает метод недостоверным для диагностики атрофического и аутоиммунного гастрита. Неинвазивный способ определения пепсиногенов 1, 2 и гастрина-17 для выявления атрофии СОЖ подходят только в качестве срининга, для выявления лиц, подлежащих впоследствии эзофагогоастродуоденоскопии с забором биопсийного материла для гистологического исследования СОЖ и не может быть использован для диагностики АИГ только в сочетании с другими методиками; носит ориентировочный характер.
Кроме того, определение пепсиногена 1, песиногена 2 и гастрина 17 способно выявлять только атрофические изменения СОЖ, которые характерны для поздней стадии АИГ и бесполезно на ранних стадиях заболевания. Таким образом, неивазивный метод демонстрирует низкую эффективность в педиатрии, так как АИГ у детей характеризуется начальной стадией АИГ, для которой нехарактерно наличие атрофии, а значит, неинвазивный способ не подходит для диагностики АИГ у детей.
Ближайшим к заявляемому является гистологический способ диагностики АИ [Новикова В.П., Шаповалова Н.С., Ревнова М.О., Мельникова В.Ф., Лапин С.В., Гусева В.И., Турина О.П., Дементьева Е. А., Кликунова К.А. Желудок как орган-мишень целиакии. Педиатр, Т. 9, №. 4, 2018, с. 64-72]. Он основан на выявлении гистологических признаков атрофии СОЖ и выявлении антител к париетальным клеткам желудка у детей с целиакией.
Недостатком способа, выбранного в качестве прототипа, является низкая точность диагностики на ранних стадиях, в доатрофическую стадию. У детей чаще наблюдаются начальные стадии, характеризующиеся только лимфо-плазмоцитарной инфильтрафией СОЖ, затем преатрофическими изменениями и лишь на поздних стадиях - атрофией СОЖ. В то же время, способ обнаружения антител к париетальным клеткам желудка в отсутствии атрофических изменений СОЖ обладает низкой специфичностью. К другим недостатком прототипа относится невозможность оценки клинико-анамнестических данных, позволяющих заподозрить наличие аутоиммунного гастрита при целиакии и осуществить диагностику в ранние сроки.
Задачей изобретения является повышение точности диагностики АИГ у детей с целиакией, в том числе на ранних стадиях заболевания.
Технический результат поставленной задачи достигается тем, что в способе диагностики аутоиммунного гастрита у детей с целиакией, включающем выявление гистологических признаков атрофии слизистой оболочки желудка: наличие очаговой деструкции желез фундального отдела; наличие атрофии желез фундального отдела; наличие выраженной лимфоцитарной инфильтрации фундального отдела; наличие нейтрофильной инфильтрации фундального отдела; наличие атрофии желез антрального отдела; фиброза стромы слизистой оболочки антрального отдела желудка, отличающийся тем, что оценивают клинико-анамнестические данные: наличие симптомов целиакии до момента постановки диагноза 3 и более лет; наличие аутоиммунного тиреоидита; наличие сахарного диабета 1 типа; отягощенная наследственность по аутоиммунной патологии; болезненность в эпигастральной области при осмотре; наличие диспепсических жалоб; наличие тощаковых болей в животе; обложенность языка белым налетом; увеличение размеров щитовидной железы; наличие генотипа HLA-DQ8; наличие атрофии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки не менее 2-й степени по классификации Marsh-Oberhuber, присваивают каждому показателю 1 балл и при сумме баллов не менее 9 диагностируют аутоиммунный гастрит.
Анамнестические данные, такие как наличие сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита, являются значимыми факторами, так как с данными заболеваниями связывают на повышенный риск как самой целиакии, так и АИГ. Увеличение размеров щитовидной железы- признак ее поражения.
Закономерно значимым является и наличие отягощенной наследственности по аутоиммунным заболеваниям в целом, так как явление кластеризации АИЗ, в следствие наличия общих патогенетических механизмов развития, в том числе генетических не вызывает сомнений, причем «стаж» целиакии до назначения безглютеновой диеты является фактором риска, повышающим коморбидность АИЗ.
Среди клинических факторов наличие диспепсичеких жалоб, тощаковые боли в животе, болезненность при пальпации, обложенность языка белым налетом являются неспецифическими косвенными симптомами поражения желудка).
АИГ при целиакии сопровождается типичным синдромом функциональной диспепсии (диспепсические жалобы, тощаковые боли в животе, болезненность при пальпации в эпигастральной области. Морфологические признаки атрофии и преатрофии (выраженная лимфоцитарная инфильтрация; очаговая деструкция желез; атрофия желез; нейтрофильная инфивльтрация) в фундальных отделах СОЖ и сопутствующее АИГ поражение антрального отдела желудка (атрофия желез и фиброз стромы), являются значимыми критериями АИГ у детей с целиакией (как ведущие гистологические критерии АИГ).
Аутоиммунные заболевания ассоциированы с главным комплексом гистосовместимости, HLA-DQ8 генотип является генетическим фактором риска целиакии и сахарного диабета 1 типа, при котором АИГ распространен с частотой до 40%.
Таким образом, все отличительные диагностические признаки являются патогенетически значимыми для АИГ.
Отличительная особенность данного способа в том, что впервые для диагностики АИГ у детей с целиакией используются клинико-анамнестические данные (учитывающие особенности как самой целиакии, например, генотип и степень атрофии СОДПК, так и признаков гастрита и сопутствующих заболеваний) с присвоением баллов и учетом их суммы.
Были изучены анамнестические, клинические, лабораторные и гистологические особенности АИГ у детей с целиакией; были выделены 2 группы (дети с целиакией и подтвержденным аутоиммунным гастритом и дети с целиакией и исключенным аутоиммунный гастритом). На основании многофакторного корреляционно-регрессионного анализа были определены наиболее значимые критерии АИГ у детей с целиакией, приведенные в формуле метода (при оценке значимости использовался U-критерий Манна-Уитни). Количество баллов, согласно разработанному опроснику, оказалось значимой независимой переменной для отсутствия АИГ (весовой коэффициент = 1,115; СО=0.463; χ2df=l=5,785, р=0.016, ОШ=3,048, 95%ДИ 1,229-7,559). Уравнение простой логистической регрессии имеет вид: у=-9.713+1.115х, где х- количество баллов.
Вероятность АИГ рассчитывалась следующим образом:  Таким образом, по формуле:  было определено, что для диагностики АИГ у детей с целиакией необходима сумма баллов выявленных признаков ≥9.
Критерии, значимые для ранней диагностики АИГ у детей с целиакией, представлены в таблице 1. Таблица содержит 17 пунктов, наличие симптома 1 балл, отсутствие -0; Начиная с 9 баллов, можно говорить о высокой вероятности наличия АИГ (х=9, р_АИГ=0,579). Показатели для опросника были выбраны с помощью корреляционного анализа. 17 факторов показали статистически значимую корреляцию с наличием АИГ (р<0.05).
Способ осуществляется в два этапа. Первый этап - подготовительный.
На данном этапе оценивают жалобы, клиническая картина и данные гистологического исследования у детей с верифицированной целиакией. Обращают внимание на наличие диспепсических жалоб: тошнота, рвота, чувство тяжести и переполнения в эпигастрии, отрыжка, изжога; отмечают наличие болей в животе натощак.
Из анамнеза оценивают продолжительность жалоб до верификации диагноза и начала безглютеновой диеты, наличие отягощенной наследственности по аутоиммунным заболеваниям, наличие или отсутствие сопутствующего аутоиммунного тириоидита и сахарного диабета 1 типа. При осмотре обращают внимание на обложенность языка белым налетом, болезненность при пальпации в эпигастральной области, увеличение размеров щитовидной железы при пальпации или по результатам ультразвукового исследования щитовидной железы. Из данных обследования детей с целиакией оценивают генотип целиакии и степень атрофических изменений СОДПК, наличие инфильтративных, преатрофических и атрофических изменений в СОЖ, особенно в фундальном отделе.
Второй этап - диагностический. Каждому выявленному показателю присваивается по 1 баллу: наличие симптомов целиакии до момента постановки диагноза 3 и более лет; наличие аутоиммунного тириоидита; наличие сахарный диабет 1 типа; отягощенная наследственность по аутоиммунной патологии; болезненность в эпигастральной области, при осмотре; наличие диспепсических жалоб; наличие тощаковых болей в животе; обложенность языка белым налетом; увеличение размеров щитовидной железы; выраженная лимфоцитарная инфильтрация фундального отдела СОЖ; наличие очаговой деструкции желез фундального отдела СОЖ; наличие атрофии желез фундального отдела СОЖ; наличие нейтрофильной инфильтрации фундального отдела СОЖ; наличие атрофии желез антрального отдела; фиброз стромы слизистой оболочки антрального отдела желудка; наличие атрофии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (СОДПК) не менее 2-й степени по классификации Marsh-Oberhuber; наличие генотипа HLA-DQ8.
При сумме баллов ≥9 диагностируется аутоиммунный гастрит.
Пример 1. Анастасия, 15 л., поступила в ФГБОУ ВО СПбГПМУ 10.04.2015 с жалобами на боли в эпигастральной области, чаще натощак в течение нескольких месяцев, чувство тяжести в эпигастрии, отрыжку, периодически тошноту, неустойчивый стул, вздутие живота. При сборе анамнеза известно, что нарушение стула, вздутие живота и отрыжка периодически беспокоили ее в течение 4 лет, по поводу чего она обследовалась, состояние было расценено как функциональное, получала лечение, в течение последних месяцев появились боли в эпигастральной области, отрыжка, тошнота. Имеет место сопутствующий сахарный диабет 1 типа. Выполнена диагностика заявляемым способом. Результат оценки гистологических и клинико-анамнестических критериев представлен в таблице 2.
Таким образом, по результатам исследования сумма баллов 11. Поставлен диагноз АИГ. Результат серологического исследования подтвердил наличие АИГ у пациентки, были обнаружены антитела к париетальным клеткам желудка методом непрямой иммуннофлюоресценции. Диагноз: Целиакия, типичная форма, активна. Аутоиммунный гастрит.
Пример 2. Анна 16 л., поступила в ФГБОУ ВО СПбГПМУ 05.12.2013 с жалобами на поражение кожи, зуд, появившиеся около недели назад, редкие боли в животе, не связанные с приемом пищи. При осмотре отмечена болезненность в эпигастральной области и по ходу кишечника. Выполнена диагностика заявляемым способом. Результат оценки гистологических и клинико-анамнестических критериев представлен в таблице 3.
Таким образом, по результатам исследования сумма баллов 4. Поставлен диагноз отсутствия АИГ.
Результат серологического исследование также не подтвердил наличия АИГ у пациента: методом иммунноферматного анализан антитела к париетальным клеткам желудка не обнаружены. Вставлен диагноз: целиакия активная. Хронический гастродуоденит, не ассоциированный с хеликобактериозом, стадия субремиссии.
Преимуществами заявляемого способа является использование комплекса клинико-анамнестических данных, которые позволяют с высокой точностью выявлять АИГ на ранних стадиях заболевания. Заявляемый способ более эффективен в педиатрии, так как способен диагностировать АИГ до начала атрофических изменений в СОЖ.
Заявляемый способ является специфичным для пациентов с целиакией. Способ не требует дополнительного исследования, но учитывает множество имеющихся критериев, а значит, не требует дополнительных затрат.