СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-АДАМАНТИЛ)АЦЕТАМИДА
N-(1-ADAMANTYL)ACETAMIDE SYNTHESIS METHOD

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида (1).
N-(1-Адамантил)ацетамид (1-ацетоамидоадамантан) (1) находит применение в синтезе ряда труднодоступных производных адамантана. Из N-(1-адамантил)ацетамида снятием ацетильной защиты получают 1-аминоадамантан - действующее вещество известного лекарственного препарата мидантана (1-аминоадамантана). Мидантан используется для лечения вирусных заболеваний и болезни Паркинсона (Е.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; K.Gerson, E.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall, M.Root. J. Med. Chem., V. 6, 760 (1963) [2]; В.Ю.Ковтун, В.М.Плахотник. Хим.-фарм. журн. №8, 931-940 (1987) [3]; М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2005, 1200 с. [4]; С.Д.Исаев, А.Г.Юрченко, С.С.Исаева «Физиол. актив. вещества» (Киев) №15, 3-15 (1983) [5]).
Большинство методов получения ацетильного производного 1-аминоадамантана (1) основано на реакции галогенпроизводных адамантана с ацетонитрилом.
3
2
3
Так, электровосстановление 1,3-дибромадамантана на Hg-катоде в CHCN приводит к 1,3-дегидроадамантану, который, реагируя с HO и CHCN, превращается в ацетамидоадамантан (1) с 70% выходмо (В.Н.Лейбзон, А.С.Мендкович, Т.А.Климова, М.М.Краюшкин. «Науч. конф. по химии орган. полиэдранов. Тез. докл.» Волгоград, 1981, 81 [6]).
3
Электролиз адамантана или 1-бромадамантана в CHCN на Pt-аноде приводит к ацетамидоадамантану (1) с выходом 75 и 89% соответственно (V.R.Koch, L.L.Miller. Tetrahedron Lett. N 9, 693-696 (1973) [7]).
Недостатки метода:
1. Использование труднодоступных 1-бром- или 1,3-дибромадамантанов.
2. Использование дорогостоящих электродов (Pt).
2
4
2
Описан синтез N-(1-адамантил)ацетамида (1) реакцией адамантилгалогенидов (AdX, X=Cl, Br, J, F) и адамантилметилового эфира с ацетонитрилом под действием нитронийтетрафторбората (NOBF) в токе N за 1-1,5 часа при ~20°С с последующей обработкой водой. Реакция экзотермична, ее проводят с контролем температуры 15 мин при °С и затем 1-6 ч при 20°С (R.D.Bach, J.W.Holubka, T.A.Taaffee. J. Org. Chem, т.44, N 10, 1739-1740 (1979) [8]; R.D.Bach, T.A.Taaffee. J. Org. Chem, т.45, N 1, 165-167 (1980) [9]).
6
Аналогично проходит реакция 1-бромадамантана с ацетонитрилом в присутствии гексафторфосфата нитрозония (NOPF) с последующим гидролизом (G.A.Olah, B.G.Gupta, S.C.Narang. Synthesis, N 4, 274-276 (1979) [10].
Недостатки метода:
2
4
6
1. Использование большого избытка высокореакционных, взрывоопасных NOBF и NOPF.
2. Труднодоступность исходных соединений: хлор-, бром- и фторпроизводных адамантана.
3. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°С).
2
2
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
Ацетоамидоадамантан можно получить реакцией адамантанола-1 с избытком ацетонитрила в CHCl в присутствии ангидрида трифторметансульфокислоты (CFCO)O с последующим гидролизом NaHCO (выход 98%) (M.A.Garcia, A.R.Martinez, V.E.Jeso, F.A.Garcia, M.Hanack, L.R.Subramanian. Tetrahedron Lett., т.30, N 5, 581-582 (1989) [11]. В условиях реакции Риттера адамантанол-1 и CHCN в присутствии CFCOOH превращаются в N-адамантилацетамид с выходом 85%. В качестве источника адамантильного катиона наряду со спиртом (Ad-OH) может быть использован его трифторацетат, однако в этом случае реакция протекает значительно труднее. Так, при нагревании CHCN с Ad-OCOCF в CFCOH в течение 15 ч (1) был выделен с выходом 38%. Обнаружено, что 1-бромадамантан (Ad-Br) в CFCOH с нитрилами в реакцию не вступает, однако добавление в реакционную массу эфирата трехфтористого бора (BF·EtO), который, как известно, ускоряет образование карбониевых ионов, инициируют процесс. При использовании в качестве катализатора BF·EtO выход (1) составляет 55%. (Пахотник, В.Ю.Ковтун, В.Г.Яшунский. Ж. Орган. химии, т.18, №5, 1001-1005 (1982) [12].
Недостатки метода:
3
1. Труднодоступность исходных соединений (Ad-OH, Ad-OCOCF, Ad-Br).
3
2
2. Использование большого избытка CFCOH.
3. Низкий выход целевого продукта.
3
2
3
2
3
2
Реакция адамантанола-1 с амидом уксусной кислоты CHCONH в трифторуксусной кислоте при 90-100°С приводит к получению (1) с выходом 63-94% (E.Shokova, T.Mousoulou, Y.Luzikov, V.Kovalev. Synthesis (BRD), N 9, 1034-1040 (1997) [13]. В то же время получение (1) реакцией CHCONH с 1-бром- или 1-хлорадамантанами не требует присутствия CFCOH и проходит при 170-220°С в течение 15 мин (J.Burkhard, J.Janku, L.Vodicka, J.Mostecky. A.c. ЧССР 197133, (1982) [14]).
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходных соединений (Ad-OH, Ad-Br, Ad-Cl).
2. Использование большого избытка ацетамида.
3. Высокая температура реакции.
з
2
4
3
2
4
Образование (1) из 1-бромадамантана с СНСН катализирует также концентрированная серная кислота (HSO). К раствору 100 г 1-бромадамантана и 750 г CHCN прибавляют по каплям за 2.5 часа 270 г концентрированной HSO, выливают смесь в 2.5 л воды и отделяют (1), выход которого составляет 90% (E.J. du Pont de Nemours, M.Paulshock, J.C.Watts. Ирл. пат.№27380 (1968) [15]; M.Paulshock, J.C.Watts.U.S. 3310469 (1966) [16]; E.J. du Pont de Nemours and Co. Neth. Appl. 6414720 (1964) [17]; T.Sasaki, S.Eguchi, T.Toru. Bull. Chem. Soc. Japan, т.41, N 1, 236-238 (1968) [18]:
Недостатки метода:
1. Труднодоступность 1-бромадамантана.
2. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты.
2
4
3. Большое количество неорганических отходов, образующихся при нейтрализации избытка HSO.
4. Большое количество сточных вод, которые необходимо утилизировать.
5. Большие трудозатраты.
3
2
4
2
2
3
2
4
2
2
2
2
2
2
2
3
N-(1-Адамантил)ацетамид (1) получают также из 1-хлорадамантана и CHCN в присутствии HSO в среде хлористого метилена (CHCl). К 243 г 80%-ного 1-хлорадамантана и 296 мл CHCN при температуре ≤50-55°С добавляют за ~1 час 210 г 95%-ной HSO, перемешивают 1-2 ч (или 24 ч при 25°С), прибавляют 750 мл CHCl, суспензию промывают при 18-20°С 1.2 л CHCl и 750 мл воды, отделяют раствор (1) в CHCl. Полученный раствор обрабатывают 2%-ным раствором NaCO до pH 5-5.5, отгоняют хлористый метилен и выделяют 250 г (1) (примеси -10% адамантана и ~10% 1,3-дихлорадамантана) (M.Lazarescu, E.Comilescu, M.Jonescu, J.C.Costea. Пат. CCP 88535, (1986) [19].
Недостатки метода:
2
4
1. Использование большого избытка HSO.
2. Огромный расход токсичного хлористого метилена, относящегося к I классу опасности.
3. Образование побочных продуктов, что создает сложности при выделении целевого продукта.
2
4
2
4
-3
N(1-Адамантил)ацетамид можно получить непосредственно из нитроэфира адамантанола. В качестве катализатора используется конц. HSO в 10-40-кратном избытке по отношению к нитрату. Реакция нитрата адамантанола-1 проходит с промежуточным образованием алкиладамантильного катиона, генерируемого серной кислотой. К 0.37 моля HSO(d 1.84 г·см) при ~20°С прикапывали раствор 14 ммолей нитрата адамантанола-1 в ацетонитриле (0.5 моля) и выдерживали 3 ч. Затем реакционную массу выливали на лед, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. После перекристаллизации из гексана с выходом 76% получен (1) (И.К.Моисеев, Е.И.Багрий, Ю.Н.Климочкин, Т.Н.Долгополова, М.Н.Земцова, П.Л.Трахтенберг. Изв. АН СССР. Сер. хим. №9, 2144-2146 (1985) [20]:
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходного нитрата адамантанола-1.
2. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты и необходимость ее нейтрализации и утилизации неорганических отходов и сточных вод.
N-(1-Адамантил)ацетамид (1) образуется при последовательном взаимодействии адамантана с азотной кислотой, затем с ацетамидом (6-кратный мольный избыток) при 120°С. К 20 мл (0.48 моля) азотной кислоты (d=1.5) при 25°С добавляли 6.5 г (0.048 моля) адамантана, выдерживали 15 мин и при температуре <30°С добавляли 17 г (0.288 моля) ацетамида, выдерживали 2 ч при 120°С и выливали на лед. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из гексана. Выход (1) 6.7 г (73%) (Ю.Н.Климочкин, Е.И.Багрий, Т.Н.Долгополова, И.К.Моисеев. Изв. АН СССР. Сер. Хим. №4, 878-880 (1988) [21]):
Недостатки метода:
1. Использование 10-кратного избытка концентрированной азотной кислоты и необходимость ее нейтрализации и утилизации неорганических отходов и сточных вод.
3
2
4
3
2
4
3
Предложен способ получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) с использованием смеси HNO, HSO и олеума. Смесь 5 мл 50%-ной HNO, 15 мл 93-94%-ной HSO и 15 мл 60%-ного олеума помещают в автоклав, охлаждают до -5°С, постепенно добавляют 5.06 г адамантана, перемешивают 30 мин, добавляют при температуре от -5° до 0°С за 30 мин 20 мл CHCN и выдерживают 1 час при 0°. Смесь выливают на лед, раствор частично нейтрализуют 50%-ной щелочью, осадок отделяют, переосаждают из 30%-ной щелочи, сушат, перекристаллизовывают из 50%-ной AcOH и получают (1), выход 60% (Л.Н.Бутенко, А.П.Хардин. Авт.св. СССР №491616 (1976) [22]:
3
2
2
2
4
3
2
2
В 1991 году предложен способ получения (1) взаимодействием адамантана с CHCN в среде серной и азотной кислот в присутствии CHCl при 15-40°С, мол. соотношение AdH:HSO:HNO:MeCN:CHCl=1:10.2-12:0.9-1.1:7-8.1:4-16. (В.В.Першин, Л.Н.Бутенко, И.А.Новаков. А.с. СССР 1643528 (1991) [23]. Выход целевого продукта 86%.
2
3
2
4
3
3
2
4
3
3
4
При обработке адамантана Br в смеси CHCN и конц. HSO первоначально образующийся карбкатион реагирует с CHCN, после гидролиза превращается в (1). К раствору 0.01 моля адамантана в смеси 30 мл CHCN и 7.5 мл HSO при 15-20°С прибавляют 0.05 моля Br ((10 мин), перемешивают ~16 час, выливают в ледяную воду, избыток Br разрушают 2%-ным раствором NaHSO, осадок отфильтровывают и с выходом 92% получают (1) (M.Ohsugi, Y.Jnamoto, N.Takaishi, Y.Fujikura, K.Aigami. Synthesis, N 9, 632-633 (1977) [24]):
Недостатки метода:
2
4
3
1. Использование большого избытка концентрированных неорганических кислот (HSO, HNO).
2. Применение избыточного количества ядовитого брома.
3. Длительность процесса (8 дней).
При смешивании раствора 1-бромадамантана в жидком броме, обладающем свойствами кислоты Льюиса, с ацетонитрилом после гидролиза с выходом 90% образуется (1). Реакция завершается за 3 мин, а в отсутствие брома совсем не идет или идет очень медленно (В.Ф.Баклан, А.Н.Хильчевский, В.П.Кухарь. Ж.орг.химии, т.20, №10, 2238-2239 (1984) [25]).
2
2
5
В аналогичные превращения в жидком броме вступает и адамантан. Так, при взаимодействии адамантана с ацетонитрилом в жидком броме (растворитель) после гидролиза образуется 1-ацетамидоадамантан (1). Если для пробной реакции 1-бромадамантана требуется 3 мин, то для полного превращения адамантана необходимо от 0.5 до 2 ч. Функционализация адамантана ацетонитрилом проводится без связывания бромистого водорода, так как образующийся целевой N-(1-адамантил)ацетамид в этих условиях бромистым водородом не расщепляется (В.Ф.Баклан, А.Н.Хильчевский, В.П.Кухарь. Ж.орг.химии, т.23, №11, 2381-2384 (1987) [26]). Следует отметить, что для прохождения реакции с высоким выходом (1) необходимо присутствие окислителя - пероксисульфата натрия NaSO.
На основании сходства по трем признакам (исходные реагенты - адамантан, ацетонитрил, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод взаимодействия адамантана с ацетонитрилом в жидком броме [26].
Прототип имеет следующие недостатки:
1. Использование большого избытка ядовитого брома.
2
4
2. Образование эквивалентного количества HBr и неорганических отходов (NaBr, NaSO), требующих утилизации.
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида.
Авторами предлагается способ получения N-(1-адамантил)ацетамида, не имеющий указанных недостатков, присущих прототипу.
6
3
3
6
2
Сущность способа заключается во взаимодействии адамантана с ацетонитрилом в бромтрихлорметане в присутствии воды под действием катализатора Мо(СО) при мольном соотношении [адамантан]:[CHCN]:[CBrCl]:[Mo(CO)]:[HO]=100:100÷150:100÷150:1÷3:1000÷2000, при температуре 130-140°С в течение 2-3 часов.
В оптимальных условиях единственным продуктом реакции является 1-ацетаминоадамантан (1), а конверсия адамантана составляет 90-95%.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.
3
2
6
1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) из адамантана используется система CBrCl-HO-Mo(CO).
Преимущества предлагаемого метода:
2
3
1. Доступность исходных реагентов: адамантана, HO и CBrCl.
2
2. Отсутствие сильнотоксичных реагентов (Br) и неорганических отходов.
3. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами.
Общая методика
6
3
3
В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.1-0.3 ммоля Mo(CO), 10 ммолей адамантана, 10-15 ммолей CHCN, 10-15 ммолей CBrCl и 100-200 ммолей воды (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130-140°С в течение 2-3 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3p), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовывали из гексана. Выход N-(1-адамантил)ацетамида 90-95%.
6
3
3
ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mo(CO), 10 ммолей адамантана, 15 ммолей CHCN, 15 ммолей CBrCl и 150 ммолей воды, автоклав герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 3 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-ацетаминоадамантан с выходом 95%.
-1
13
1
2
8
9
3
5
7
4
6
10
+
3
3
отн.
12
19
Полученный N-(1-адамантил)ацетамид (1) имел т.пл. 147°С (гексан). ИК спектр (ν, см): 3220 (NH), 1645 (C=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР С (CDCl), δ, м.д.: 51.61 (C), 41.50 (C,C,C), 36.42 (C,C,C), 36.42 (C,C,C), 25.40 (CH), 160.86 (C=O). Масс-спектр, m/z (J, %): 193 [M] (43), 192 (9), 150 (7), 137 (8), 136 (100), 135 (24), 134 (25), 100 (8), 94 (45), 93 (18), 92 (16), 91 (17), 79 (15), 77 (14), 58 (8), 55 (7), 43 (31), 42 (12), 41 (21), 39 (14). Найдено, %: C 74.61; H 9.88; N 7.19. CHNO. Вычислено, %: C 74.56; H 9.91; N 7.25.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1Результаты опытов по синтезу N-(1-адамантил)ацетамида реакцией адамантана с системой CBrCl<sub>3</sub>-H<sub>2</sub>O-CH<sub>3</sub>CN под действием Mo(CO)<sub>6</sub>
№ п/п
Мольное соотношение [Mo]:[AdH]:[CH<sub>3</sub>CN]:[CBrCl<sub>3</sub>]:[H<sub>2</sub>O]
Температура, °С
Время реакции, ч
Выход N-(1-адаман-тил)ацетамида, %
1
2
3
4
5
1.
1:100:100:100:1000
130
3
61
2.
1:100:150:100:1000
130
3
66
3.
1:100:150:150:1000
130
3
73
4.
1:100:150:150:1000
140
2
78
5.
2:100:150:150:1000
130
3
89
6.
3:100:150:150:1000
130
3
90
7.
3:100:150:150:1500
130
2
95
8.
3:100:150:150:2000
130
3
91