ТРИАЗОЛО[1,5-a]ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА АДЕНОЗИНА А3
TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINES AS LIGANDS OF ADENOSINE A3 RECEPTOR

3
Настоящее изобретение относится к лигандам рецептора аденозинаA общей формулы (I), из них предпочтительно к антагонистам, к их солям, сольватам, N-оксидам и изомерам, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I), их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры, к применению соединений общей формулы (I), их солей, сольватов, N-оксидов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I), их солей, сольватов, N-оксидов и изомеров, а также к новым промежуточным соединениям общей формулы (II), (VI), (XI), (XII) и (XV), и к их получению.
+
Аденозин является известным компонентом нескольких биологически активных эндогенных молекул (АТФ, НАД, нуклеиновые кислоты). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Эффект аденозина на сердечную функцию был обнаружен уже в 1929 году (Drury and Szentgyörgyi, J Physiol 68:213, 1929). Идентификация возрастающего числа физиологических функций, опосредуемых аденозином, и открытие новых подтипов рецепторов аденозина дает возможности для терапевтического применения определенных лигандов (Poulse S.A. and Quinn R.J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
1
2
3
1
i
2
2a
2b
3
3
До настоящего времени рецепторы аденозина были классифицированы в три основных класса: А, A и A. Подтип А частично отвечает за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с мембранным белком G, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип рецептора A может быть подразделен на два следующих подтипа - A и A - которые стимулируют активность аденилатциклазы. Последовательность рецепторов аденозина A была недавно идентифицирована из библиотеки кДНК яичка крысы. Позже было доказано, что она соответствует новому функциональному рецептору аденозина. Активация рецепторов A связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров, например, с ингибированием аденилатциклазы и стимуляцией фосфолипазы C и D.
1
2a
1
1
2a
2a
Рецепторы аденозина обнаружены в нескольких органах и регулируют их функции. Как А, так и A рецепторы играют важные роли в центральной нервной системе и сердечно-сосудистой системе. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, и этот эффект опосредуется рецепторами А. В сердце также рецепторы А опосредуют отрицательные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты аденозина. Рецепторы аденозина A, которые локализованы в относительно более высоком количестве в полосатом теле, показывают функциональное взаимодействие с рецепторами допамина в регуляции синаптического проведения. Рецепторы аденозинаA на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за индуцируемое аденозином сосудорасширение (Baraldi P.G. et al. Chem. Rev. 2008, 108, 238-263).
2b
На основе идентификации мРНК рецепторы аденозина A широко распределены в различных тканях. Они были идентифицированы почти в каждом типе клеток, но их экспрессия является самой высокой в кишечнике и мочевом пузыре. Этот подтип вероятно также выполняет важную регуляторную функцию в регуляции тонуса гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и играет роль в функции тучных клеток (Volpini R. et al. Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 427-443).
3
3
Уровни экспрессии рецепторов аденозина A являются довольно низкими по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Рецепторы аденозина A экспрессируются прежде всего в центральной нервной системе, яичке и иммунной системе и, по-видимому, участвуют в модуляции высвобождения медиатора тучными клетками в реакции гиперчувствительности немедленного типа и в миграции нейтрофильных гранулоцитов (Y.Chen et al., Science 2006,314:1792-1795).
1
2a
2b
Для терапевтического использования важно убедиться, что молекулы селективны к другим рецепторам аденозина, поэтому не связываются, или связываются только в случае очень высокой концентрации, с подтипами А, A и A рецепторов аденозина.
3
3
Антагонисты A, описанные в литературе на сегодняшний день, принадлежат к группам флавоноидов, производных 1,4-дигидропиридина, тиазолонафтиридинов, тиазолопиримидинов и аминохинолинов. Однако многие из эффективных и селективных к подтипам аденозина антагонистов имеют сильно олеофильный характер, следовательно, они имеют недостаточную водорастворимость. Это свойство препятствует их применению in vivo. Как можно увидеть из литературы, растет число исследований, направленных на получение растворимых в воде антагонистов рецептора A аденозина (Ch. E. Mϋller et al., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi et al., J. Med. Chem. 45:3579, 2002).
3
3
В заявке на патент WO 03/053968 описаны производные триазоло-хинолина, новая структурная группа эффективных антагонистов аденозина A. Соединения общих формул (1) и (1a) заявки на патент WO 03/053968 представляют собой антагонисты аденозина A с высокой селективностью.
В заявке на патент WO 03/053968 заявлены соединения общих формул (1) и (1a), в которых
1'
1-4
R означает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
2'
1-4
R означает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
3'
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R означает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил, или фенил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный одним или более прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или атом галогена, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одним или более прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
6'
1-4
R обозначает атом водорода или циано-группу, аминокарбонил, C алкоксикарбонил или карбоксильную группу;
7'
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R означает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил, или фенил, бензил, тиенил, фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена,
8'
9'
10'
11'
1-4
1-4
R, R, R и R независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, прямой или разветвленный C алкокси, гидроксильную группу или атом галогена; или
8'
11'
9'
10'
Rи R обозначают атом водорода, и R и R вместе образуют метилендиокси-группу;
2
1-4
3-6
8'
8'
X обозначает группу -CH-, группу -NH-, группу -NR- или атом серы или атом кислорода или сульфогруппу или сульфокси-группу, причем R обозначает прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
n имеет значение ноль, 1 или 2
и их соли, сольваты и оптически активные изомеры и их соли, сольваты.
Эти соединения также имеют тот характерный недостаток, что они очень плохо растворяются в воде, иногда не растворяются совсем, что затрудняет их применение в качестве лекарственных средств.
3
3
3
1
2a
2b
Авторы изобретения ставили своей целью получить новые лиганды аденозина A с хинолиновым скелетом хинолина, из них предпочтительно антагонисты, которые оказывали бы сильный антагонистический эффект и были бы селективны в отношении рецептора A, то есть ингибировали рецептор A при намного меньшей концентрации по сравнению с рецепторами А, A и A. Целью авторов изобретения также было обеспечение стабильности, биодоступности, метаболизма, терапевтического индекса, токсичности и растворимости новых соединений, которые позволили бы разработку лекарственного средства на их основе. Следующая цель состояла в том, чтобы соединения, вследствие их благоприятной абсорбции в тонком кишечнике, могли вводиться перорально.
Авторы изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I),
- в которой
1
1-4
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
2
1-4
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
3
1-4
3-6
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил, или C циклоалкил, или
1-4
1-4
фенил, или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами или атомами галогена;
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или атомами галогена, или
группу общей формулы (a),
- в которой
6
7
3-6
R и R независимо обозначают атом водорода, C циклоалкилили бензил, или
1-4
1-4
1-4
прямой или разветвленный C алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными прямыми или разветвленными C алкильными группами, гидроксильную группу, карбоксильную группу или прямую или разветвленную C алкокси-групу, или
группу общей формулы (b),
- в которой
8
9
1-4
3-6
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил или гидроксильную группу;
11
12
11
12
1-4
3-6
2
1-5
2
2
1-4
1-5
Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR- или группу -NR-, где R и R независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил, бензил или -CH-(прямой или разветвленный C ацил)-, -CH-CH-O-(прямой или разветвленный C алкил)- или прямой или разветвленный C ацил;
W обозначает атом азота или группу -CH-;
m имеет значение 1, 2 или 3;
о имеет значение 1, 2 или 3;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль или 1;
5
1-4
R обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, или
1-4
1-4
фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два или три или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более одинаковыми или разными прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами или атомами галогена;
13
1-4
R обозначает циано-группу, аминокарбонильную группа, -CO-O-(прямой или разветвленный C алкил) или карбоксильную группу;
2
2
1-4
3-6
10
10
X обозначает группу -CH-, группу -NH-, группу -NR- или атом серы, или атом кислорода, или группу -SO- или -SO-, где R обозначает прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
n имеет значение ноль, 1 или 2;
3
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры, а также их соли и сольваты, отвечают определенным выше критериям, они имеют лучшую растворимость, чем известные производные триазоло-3-цианохинолина, и в то же самое время они оказывают сильный аденозин A антагонистический эффект и селективность.
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I) согласно изобретению демонстрируют выдающийся противовоспалительный эффект.
Другое преимущество соединений общей формулы (I) состоит в том, что они имеют очень благоприятные свойства метаболизма. Кольцо триазола является стабильным, в ходе его метаболизма нежелательные ароматические амины не образовывались.
Другое преимущество соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению состоит в том, что они имеют выгодные фармакокинетические свойства.
Детализированные значения вышеуказанных заместителей являются следующими:
Под атомом галогена подразумевают атом хлора, фтора, йода или брома.
1-4
Под прямым или разветвленным C алкилом подразумевают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, предпочтительно этил или метил.
1-4
Под прямым или разветвленным C алкокси подразумевают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет.-бутокси, предпочтительно этокси или метокси.
3-6
Под C циклоалкилом подразумевают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
1-5
Под C ацилом подразумевают формил, ацетил, пропионил, 2-метилпропионил, бутирил или валерил.
1-4
Под 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один, два, три или четыре атома азота подразумевают ароматическое кольцо или ненасыщенное, частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, например пиррол, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, пирролин, имидазолин, пиразолин. Это кольцо может быть замещено C алкильной или алкокси-группой или гидроксильной группой или атомом галогена.
1-4
Гетероцикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, может быть ароматическим кольцом, ненасыщенным, частично насыщенным или насыщенным гетероциклом, таким как, например оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин. Это кольцо может быть замещено C алкильной или алкокси-группой или гидроксильной группой или атомом галогена.
Группа (b) предпочтительно представляет собой пирролидин, пиперидино, пиперазино, 4-метилпиперазино, 4-ацетилпиперазино, 4-ацетилметилпиперазино, 4-этоксиэтилпиперазино, 4-бензилпиперазино, морфолино или 2,6-диметилморфолино группа.
Под солями соединений общей формулы (I) подразумевают соли, полученные неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительными солями являются полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как, например, соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота. Соли, которые образуются в ходе очистки или выделения, например метансульфонаты и тетрафторбораты, также входят в рамки изобретения.
Под сольватами подразумевают сольваты, полученные с различными растворителями, такими как, например, вода, метилэтилкетон или этанол.
3
4
5
Атомы азота в кольце триазоло-хинолина или, возможно, в заместителях R, R или R, могут быть окислены до N-оксидов.
1
2
3
Под изомерами подразумевают структурные или стереоизомеры. Структурные изомеры могут быть таутомерами, находящимися в равновесии, или они могут быть выделенными десмотропами, которые также являются объектами изобретения. Соединения общей формулы (I) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода (например, в зависимости от значений R, R и R) и, таким образом, они могут существовать в форме оптических изомеров, энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацематы, являются также объектами изобретения.
Более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
1-4
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
2
1-4
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
3
1-4
3-6
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил, или C циклоалкил, или
1-4
1-4
фенил или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или атомами галогена;
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или группу общей формулы (a), - в которой
6
7
3-6
1-4
1-4
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода, C циклоалкил, бензил, или прямой или разветвленный C алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленнымиC алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
1-4
3-6
Rи R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
11
12
11
12
1-4
3-6
2
1-5
2
2
1-4
1-5
Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR или -NR, где R и R независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил, бензил или -CH-(прямой или разветвленный C ацил)-, -CH-CH-O-(прямой или разветвленный C алкил)- или прямой или разветвленный C ацил;
W обозначает атом азота или группу -CH-;
m имеет значение 1, 2 или 3;
о имеет значение 1, 2 или 3;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль или 1;
5
1-4
1-4
1-4
R обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, или фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена,
1-4
1-4
или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
13
1-4
R обозначает циано-группу, аминокарбонил, группу -CO-O-(прямой или разветвленный C алкил) или карбоксильную группу;
2
2
1-4
3-6
10
10
X обозначает группу -CH-, группу -NH-, группу -NR- или атом серы, или атом кислорода, или группу -SO- или -SO-, где R обозначает прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
n имеет значение ноль, 1 или 2;
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры, а также их соли и сольваты.
Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
1-4
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
2
1-4
R обозначает атом водорода или прямой или разветвленный C алкил;
3
1-4
1-4
R обозначает фенил или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное прямой или разветвленной C алкильной группой, прямой или разветвленной C алкокси-группой или атомом галогена;
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
группу общей формулы (a), - в которой
6
7
3-6
1-4
1-4
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода, C циклоалкил или бензил, или прямой или разветвленный C алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
1-4
3-6
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
11
12
11
12
1-4
3-6
2
1-5
2
2
1-4
1-5
Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR или -NR, где R и R независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил, бензил или -CH-(прямой или разветвленный C ацил)-, -CH-CH-O-(прямой или разветвленный C алкил)- или прямой или разветвленный C ацил;
W обозначает атом азота или группу -CH-;
m имеет значение 1, 2 или 3;
о имеет значение 1, 2 или 3;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль или 1;
5
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой, или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
13
R обозначает циано-группу;
X обозначает группу -NH-;
n имеет значение ноль, 1 или 2;
и их соли, сольваты и изомеры и их соли и сольваты.
Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
R обозначает атом водорода или метил;
2
R обозначает атом водорода или метил;
3
1-4
1-4
R обозначает фенил или тиенил, или фурил, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
4
R обозначает 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или
группу общей формулы (a), - в которой
6
7
1-4
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
1-4
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил;
12
12
1-4
Z обозначает атом кислорода или группу -NR-, где R обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, бензил или ацетил;
W обозначает атом азота;
m имеет значение 2;
o имеет значение 2;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль;
5
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
13
R обозначает циано-группу;
X обозначает группу -NH-;
n имеет значение ноль, 1 или 2;
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.
Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
R обозначает атом водорода или метил;
2
R обозначает атом водорода или метил;
3
R обозначает фенил, или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
группу общей формулы (a), - в которой
6
7
3-6
1-4
1-4
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода, C циклоалкил, бензил или прямой или разветвленный C алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
1-4
3-6
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
11
12
11
12
1-4
3-6
2
1-5
2
2
1-4
1-5
Z обозначает атом кислорода, атом серы, группу -CHR- или группу -NR-, где R и R независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил, бензил или -CH-(прямой или разветвленный C ацил)-, -CH-CH-O-(прямой или разветвленный C алкил)- или прямой или разветвленный C ацил;
W обозначает атом азота или группу -CH-;
m имеет значение 1, 2 или 3;
о имеет значение 1, 2 или 3;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль или 1;
5
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
13
R обозначает циано-группу;
X обозначает группу -NH-;
n имеет значение ноль, 1 или 2;
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.
Другая более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
R обозначает атом водорода или метил;
2
R обозначает атом водорода или метил;
3
1-4
1-4
R обозначает фенил или тиенил, или фурил гуппу, в случае необходимости замещенный одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена;
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
группу общей формулы (a), - в которой
6
7
3-6
1-4
1-4
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода, C циклоалкил, бензил или прямой или разветвленный C алкил, в случае необходимости замещенный аминогруппой, аминогруппу, замещенную одной или двумя одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, гидроксильными группами, карбоксильными группами или прямыми или разветвленными C алкокси-группами, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
1-4
3-6
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил или C циклоалкил;
11
12
11
12
1-4
3-6
2
1-5
2
2
1-4
1-5
Z обозначает атом кислорода, атом серы, группа -CHR- или группу -NR-, где R и R независимо обозначают атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил, бензил или -CH-(прямой или разветвленный C ацил)-, -CH-CH-O-(прямой или разветвленный C алкил)- или прямой или разветвленный C ацил;
W обозначает атом азота или группу -CH-;
m имеет значение 1, 2 или 3;
o имеет значение 1, 2 или 3;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль или 1;
5
R обозначает фенил, в случае необходимости замещенный метокси-группой, гидроксильной группой или атомом галогена, или
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или один атом азота и один атом серы;
13
R обозначает циано-группу;
X обозначает группу -NH-;
n имеет значение ноль, 1 или 2;
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.
Другая узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
R обозначает атом водорода или метил;
2
R обозначает атом водорода или метил;
3
R обозначает фенил или тиенил, или фурил, или
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три атома азота, или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы;
4
R обозначает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, или
группу общей формулы (a), - в которой
6
7
3-6
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода, C циклоалкил, бензил, или прямой или разветвленный C алкил, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
1-4
R и R независимо обозначают прямой или разветвленный C алкил;
12
12
1-4
3-6
2
2
2
2
3
Z обозначает атом кислорода или группу -NR-, где R обозначает атом водорода, прямой или разветвленный C алкил, C циклоалкил, бензил или -CH-ацетил, -CH-CH-O-СН-СН или ацетил;
W обозначает атом азота или группу -CH-;
m имеет значение 2;
o имеет значение 2;
p имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль;
5
1-4
1-4
R обозначает фенил, тиенил или фурил, в случае необходимости замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы;
13
R обозначает циано-группу;
X обозначает группу -NH-;
n имеет значение 1;
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.
Еще более узкая группа соединений общей формулы (I) образована соединениями,
- в которых
1
R обозначает атом водорода;
2
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает фенил, или
6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;
4
R обозначает 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или
группу общей формулы (b), - в которой
8
9
R и R обозначают метил;
12
12
Z обозначает атом кислорода или группу -NR-, где R обозначает атом водорода, метил или ацетил;
W обозначает атом азота;
m имеет значение 2;
о имеет значение 2;
р имеет значение ноль или 1;
r имеет значение ноль или 1;
t имеет значение ноль;
5
R обозначает фенил, в случае необходимости замещенный метокси-группой, гидроксильной группой или атомом галогена, или
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или один атом азота и один атом серы;
13
R обозначает циано-группу;
X обозначает группу -NH-;
n имеет значение 1;
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.
Репрезентативными соединениями общей формулы (I) являются, например, следующие соединения:
2-(3-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(4-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-(4-метоксифенил)-7-(2,6-транс-диметилморфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(3-гидроксифенил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(3-метоксифенил)-7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(3-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-9-безиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин,
2-фенил-7-(пиридин-3-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-(2-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
2-(3-метоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин,
и их соли, сольваты, N-оксиды и изомеры и их соли и сольваты.
Репрезентативными солями соединений общей формулы (I) являются, например, следующие соединения:
2-(3-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидрохлорид,
2-(4-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидрохлорид,
2-(4-метоксифенил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин гидросульфат,
2-(пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин малеат,
2-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин-гемифумарат моногидрат,
2-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин-гемифумарат полугидрат,
2-(3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин гидрохлорид,
2-(3-метоксифенил)-7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин гидросульфат,
2-(3-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин малеат,
2-Фенил-7-(пиридин-3-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидросульфат,
2-фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-(2-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидрохлорид,
2-(3-Метоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидросульфат.
Согласно другому из его аспектов, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующих начал соединения общей формулы (I) или их изомеры, соли и сольваты, которые являются предпочтительно пероральными композициями, но составы для ингаляций, парентерального и чрескожного введения также являются объектами изобретения. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, такими как таблетки, гранулы, капсулы, пластыри, растворы, суспензии или эмульсии. Твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы, представляют собой предпочтительные фармацевтические формы.
Вышеуказанные фармацевтические композиции получают, используя фармацевтические эксципиенты, обычно используемые в фармацевтической промышленности, и обычные технологические операции.
3
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения патологий, где рецептор A играет роль в развитии заболевания.
3
3
Соединения, которые имеют селективное действие на рецептор A, могут быть использованы в лечении и/или профилактике дисфункций сердца (Y. Guo et al., J Mol. Cell Cardiol. 2001,33:825-30, R.G. Black et al. Circ Res. 2002, 91:165-72), глаз, почек (H.T. Lee et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006, 291:R959-69), системы органов дыхания, суставов (L. Madi J Rheumatol. 2007,34:20-6) желудочно-кишечного тракта (L. Antonioli et al. Infiamm Bowel Dis. 2007 Nov 16, L. Rybaczyk et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A-246) и центральной нервной системы (GJ Chen et al. J Neurosci Res. 2006, 84:1848-55). Они ингибируют дегрануляцию тучных клеток, ингибируют продукцию цитокинов, понижают внутриглазное давление, уменьшают высвобождение TNFα, препятствуют миграции и активации эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и других воспалительных клеток, ингибируют сокращение гладких мышц дыхательных путей и препятствуют инфильтрации плазмы крови через кровеносный сосуд. Путем ингибирования рецептора аденозин A могут быть излечены патологии, которые связаны с увеличенной продукцией муцина (например, астма и COPD).
3
Тучные клетки играют ключевую роль в патологическом механизме не только аллергии, астмы, но также и синдрома раздраженного кишечника (IBS). Тучные клетки транслируют сигналы стресса, передаваемые по оси мозг-кишечник и проявляющиеся в высвобождении провоспалительных медиаторов, которые могут вызывать возбуждение нервных окончаний, которые могут воздействовать на афферентные нервные окончания и изменять их перцепцию, воздействовать на подвижность кишечника, увеличивать проницаемость кишечника и, у чувствительных лиц, модулировать воспаление (World J. Gastroenterol. 2007, 22:3027-30). Субпопуляция пациентов, страдающих IBS, имеет увеличенное количество тучных клеток в слизистой оболочке ободочной и толстой кишки (Gut 2008, 57:468-473). Кроме того, активированные тучные клетки вблизи нервов ободочной и толстой кишки коррелируют с болью в животе и висцеральной аллергией у пациентов, страдающих диареей в рамках IBS (Gastroenterology 2004, 126:693-702, J Gastroenterol Hepatol 2006, 21(1 Pt l):71-8). Тучные клетки находятся под как паракринной, так и аутокринной регуляцией аденозина, частично через аденозиновый рецептор A тучных клеток.
3
На основании вышеописанных эффектов, антагонисты рецептора A аденозина могут быть терапевтически пригодными для использования в качестве противоастматических, противоишемических средств, антидепрессантов, антиаритмических, противоревматических средств, средств против глаукомы, противовоспалительных средств при воспалительных и раздражительных заболеваниях кишечника, антиCOPD, средств для защиты функции почек, средств для предупреждения опухолей, антипаркинсонических средств и лекарственных средств для стимуляции когнитивной функции. Они могут также быть использованы в лечении или профилактике следующих заболеваний: повреждение сердечной мышцы в ходе реперфузии, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), включая хронический бронхит, легочную эмфизему или затрудненное дыхание, аллергические реакции (например, реакции, индуцированные ядовитым плюющем, крапивница, склеродермия, артрит), другие аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания кишечника (IBD), включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (IBS), болезнь Аддисона, псориаз, заболевания суставов, гипертония, патологические неврологические функции, глаукома и диабет (Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; TiPS 21:456, 2000, Am. J. Resp.Cell Mol. Biol. 35: 549, 2006).
Соединения согласно настоящему изобретению могут предпочтительно использоваться в лечении таких дисфункций, как астма (Clin. Exp. Allergy 32:824, 2002; J. Allergy. Clin. Immuno., 114:737, 2004), COPD (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 173:398, 2006), РДСВ, глаукома (Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 46, 2005), опухоль, IBD, IBS (World J. Gastroenterol. 2007, 22:3027-30), аллергическая и воспалительная боль (Pain 121:105, 2006), ревматоидный артрит (J. Rheumatol. 34:20-6, 2007), ишемия, гипоксия, аритмия сердца, заболевания почек и заболевания, связанные с настроением (JPET Fast Forward. Published on April 25, 2007 as DOI:10.1124/jpet.107.121665).
Согласно другому из его аспектов, настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) в лечении вышеуказанных патологий. Предложенная суточная доза составляет 1-100 мг активного ингредиента в зависимости от природы и серьезности заболевания и от пола, массы тела и т.д. пациента.
Следующим объектом изобретения является получение соединений общей формулы (I) и промежуточных соединений общих формул (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) и (XV).
Часть промежуточных соединений общих формул (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) и (XV), используемых в способе согласно изобретению, являются новыми.
Способ A) по изобретению показан в реакции на схеме 1 (фигура 1).
1
2
3
4
5
13
Согласно Способу A) по изобретению для получения соединений общей формулы (I), в которой R, R, R, R, R, R, X и n имеют значения, указанные выше, соль 1,2-диамино-азиния общей формулы (II)
1
2
3
4
13
-
- в которой R, R, R, R, R, X и n имеют значения, указанные выше, и TsO обозначает анион п-толуолсульфонат, вводят в реакцию с соединением общей формулы (IV),
в которой
5
1-4
per se
- значение R является таким, как указано выше, и Y обозначает атом водорода, атом галогена или C алкокси, предпочтительно с подходящими хлорангидридами кислоты или сложными эфирами (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, 1985), и если желательно, заместители соединения общей формулы (I) преобразуют друг в друга способом, известным , и/или полученное соединение общей формулы (I) преобразуют в его соль, сольват, N-оксид или высвобождают из его соли, сольвата, и/или разделяют на его оптически активные изомеры, или оптически активный изомер преобразуют в рацемическое соединение, и если желательно, разделяют структурные изомеры.
Альдегиды могут также использоваться для замыкания кольца. В качестве циклизующего агента предпочтительно может быть использован триэтиламин в диметилформамиде, но другие агенты этого типа, известные в органической химии, также могут использоваться. Циклизация может быть осуществлена при различных температурах, предпочтительно, при температуре от 20°C до 150°C.
Способ B) по изобретению показан в реакции на схеме 2 (фигура 2).
Согласно изобретению для получения соединений общей формулы (I), где
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена,
1-4
1-4
или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, связанное через атом углерода, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
8
9
группу общей формулы (b), - где, если значение t=1, то W обозначает атом азота или группу -СН-, или, если значение t=0, то W обозначает группу -СН-, и значения Z, m, o, p, r, R и R являются такими, как определено выше,
1
2
3
5
13
и значения R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определено выше,
в способе B/1) производное триазола общей формулы (V)
1
2
3
5
13
- где E обозначает атом галогена или трифторметансульфонил, и значения R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определено выше, и соединение общей формулы (VII),
R
-B(ОН)
4
2
(VII)
4
- где значение R является таким, как определено выше для способа B), вводят в реакцию в условиях реакции Suzuki (A. Kotschy, G. Timari,: Heterocycles from Transition Metal Catalysis. Springer, 2005), или
в способе B/2) производное триалкилолова-триазола общей формулы (VI)
14
1
2
3
5
13
1-4
- где R обозначает прямой или разветвленный C алкил, и значения R, R, R R R, X и n являются такими, как определены выше, и соединение общей формулы (VIII)
R
-E (VIII)
4
4
per se
где E обозначает атом галогена или трифторметансульфонил и значение R является таким, как определено выше для способа B), вводят в реакцию в условиях реакции Stille (A. Kotschy, G. Timari,: Heterocycles from Transition Metal Catalysis. Springer, 2005); и если желательно, заместители соединения общей формулы (I) преобразуют друг в друга способом, известным , и/или полученное соединение общей формулы (I) преобразуют в ее соль, сольват, N-оксид или высвобождают из его соли, сольвата, и/или разделяют на его оптически активные изомеры, или оптически активный изомер преобразуют в рацемическое соединение, и если желательно разделяют структурные изомеры.
Способ C) по изобретению показан в реакции на схеме 3 (фигура 3).
1
2
3
4
5
13
Согласно способу C) по изобретению, для получения соединений общей формулы (I), где значения R, R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определены выше, производное триазола общей формулы (XII)
4
5
13
- где значения R, R и R являются такими, как определено выше, и соединение общей формулы (XIII)
1
2
3
per se
per se
- где значения X, R, R и R и n являются такими, как определено выше, вводят в реакцию способом, известным  (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000), и если желательно, заместители соединения общей формулы (I) преобразуют друг в друга способом, известным , и/или полученное соединение общей формулы (I) преобразуют в его соль, сольват, N-оксид или высвобождают из его соли, сольвата, и/или разделяют на его оптически активные изомеры, или оптически активный изомер преобразуют в рацемическое соединение, и если желательно разделяют структурные изомеры.
1
2
3
4
5
13
Способ D) по изобретению показан в реакции на схеме 4 (фигура 4). Согласно способу D) по изобретению, для получения соединений общей формулы (I), где значения R, R, R, R, R, R, X и n являются такими, как они определены выше, также можно использовать соединение общей формулы (XV),
1
2
3
4
5
13
-
per se
- где значенияX, R, R, R, R, R, R и n являются такими, как определено выше, и TsO обозначает п-толуолсульфонатный анион, которое циклизуют в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно триэтиламина или пиридина, и если желательно, заместители соединения общей формулы (I) преобразуют друг в друга способом, известным , и/или полученное соединение общей формулы (I) преобразуют в его соль, сольват, N-оксид или высвобождают из его соли, сольвата, и/или разделяют на его оптически активные изомеры, или оптически активный изомер преобразуют в рацемическое соединение, и если желательно разделяют структурные изомеры.
Исходные материалы, используемые в вышеописанных способах, и их получение демонстрируются следующим образом.
Соединения общей формулы (II)
1
2
3
4
13
-
где значения R, R, R, R, R и n являются такими, как определено выше, и TsO обозначает п-толуолсульфонатный анион, являются новыми материалами, и они могут быть получены несколькими известными способами, среди прочих, например, как показано в реакции на схеме 1 (фигура 1), из соединения общей формулы (III)
1
2
3
4
13
- где значения X, R, R, R, R, R и n являются такими, как определено выше, реакцией N-аминирования, известной в органической химии (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans L, 376, 1976; G. Timari, Gy. Hajόs, S. Batori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Что касается N-аминирующего агента, предпочтительно используют О-тозилгидроксиламин (TSH), но другие известные соединения могут также использоваться в качестве N-аминирующих агентов.
Соединения общей формулы (III) частично известны из заявки на патент WO 2005/009969, или они могут быть получены по аналогии со способом, описанным там.
Соединения общей формулы (III), - в которой
4
1-4
1-4
R обозначает фенил, бензил, тиенил или фурил, замещенный метилендиокси-группой или одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами, гидроксильными группами, трифторметильными группами, циано-группами или атомами галогена, или
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, связанное через атом углерода, содержащее один или два, или три, или четыре атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, в случае необходимости замещенное одной или более, одинаковыми или разными, прямыми или разветвленными C алкильными группами, прямыми или разветвленными C алкокси-группами или атомами галогена, или
группу общей формулы (b), - где,
8
9
если значение t=1, то W обозначает атом азота или группу -СН-, или если значение t=0, W обозначает группу -СН-, и значения Z, m, o, p, r, R и R являются такими, как определено выше,
1
2
3
5
13
и значения R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определено выше,
могут быть получены аналогично версии способа B/1) по изобретению при использовании 6-галоген-аминохинолиновых производных, известных из заявки на патент WO 02/096879, или их аналогов в качестве исходного материала.
Соединения общей формулы (V)
1
2
3
5
13
- где E обозначает атом галогена и значения R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определено выше, частично известны из международной заявки на патент WO 03/053968 или могут быть получены по аналогии со способом, описанным там.
1
2
3
5
13
Соединения общей формулы (V), - где E обозначает трифторметансульфонил и значения R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определено выше, могут быть получены из соответствующих соединений, описанных в международной заявке на патент WO 03/053968 или из их аналогов, содержащих гидроксильную группу для группы E, способом, известным в органической химии (G. Timari, T. Soόs, Gy. Hajόs, A. Messmer, J. Nacsa and J. Molnar, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2831, 1996).
Соединения общей формулы (VI)
14
1
2
3
5
13
1-4
- где R обозначает прямой или разветвленный C алкил и значения R, R, R, R, R, X и n являются такими, как определено выше, являются новыми соединениями. Промежуточные соединения общей формулы (VI) могут быть получены несколькими известными способами, например, согласно схеме 2 реакции (фигура 2), из соединения общей формулы (V) способами, известными в органической химии (A. Kotschy, G. Timari: Heterocycles from Transition Metal Catalysis. Springer, 2005, WO 2006/051341). Для получения триалкилстаннатной группы предпочтительно используют гексаметилдистаннат.
Соединения общей формулы (XII)
4
5
13
4
3
13
- где значения R, R и R являются такими, как определено выше, являются новыми соединениями. Соединения общей формулы (XII), где значения R, R и R являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединения общей формулы (XI)
4
5
13
per se
- где значения R, R и R являются такими, как определено выше, способами, известными  (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987), согласно схеме 3 реакции (фигура 3).
4
5
13
Соединения общей формулы (XI) - где значения R, R и R являются такими, как определено выше - являются новыми соединениями. Для их получения соль 1,2-диамино-азиния общей формулы (X)
4
13
-
- где значения R и R являются такими, как определено выше, и TsO обозначает п-толуолсульфонатный анион - вводят в реакцию с соединением общей формулы (IV)
5
1-4
- где значения R являются такими, как определено выше, и Y обозначает атом водорода, атом галогена или C алкокси-группу, предпочтительно с подходящими хлорангидридами кислоты или сложными эфирами (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, 1985). Альдегиды могут также использоваться для замыкания кольца.
В качестве циклизующего агента предпочтительно используют триэтиламин в диметилформамиде, но другие агенты этого типа, известные в органической химии, также могут использоваться. Циклизация может быть осуществлена при различных температурах, предпочтительно при 20°C-150°C.
4
13
Соединения общей формулы (X) - где значения R и R являются такими, как определено выше - являются новыми соединениями, они могут быть получены несколькими известными способами, например, согласно схеме 3 реакции (фигура 3), из соединения общей формулы (IX),
4
13
- где значения R и R являются такими, как определено выше, реакцией N-аминирования, известной в органической химии (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans L, 376, 1976, G. Timari, Gy. Hajόs, S. Batori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Что касается N-аминирующего агента предпочтительно используют О-тозил-гидроксиламин (TSH), но другие известные соединения могут также использоваться в качестве N-аминирующих агентов.
4
Соединения общей формулы (IX) частично известны из международной заявки на патент WO 2005/009969 или могут быть получены по аналогии со способом, описанным в международной заявке на патент WO 2005/009969, исходя из 2-нитробензойной кислоты, содержащей соответствующий заместитель R в положении 5.
Соединения общей формулы (XV)
1
2
3
4
5
13
-
- где X, R, R, R, R, R, R и n имеют значения, как определено выше, и TsO обозначает п-толуолсульфонатный анион - являются новыми соединениями. Промежуточные соединения общей формулы (XV) могут быть получены несколькими известными способами, например, согласно схеме 4 реакции (фигура 4), из соединения общей формулы (XIV),
1
2
3
4
5
13
- где значения X, R, R, R, R, R, R и n являются такими, как определено выше, реакцией N-аминирования, известной в органической химии (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans L, 376, 1976, G. Timari, Gy. Hajόs, S. Batori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). В качестве N-аминирующего агента предпочтительно используют О-тозил-гидроксиламин (TSH), но другие известные соединения могут также использоваться в качестве N-аминирующих агентов.
Соединения общей формулы (XIV) частично известны из международной заявки на патент WO 2005/009969 или могут быть получены по аналогии со способом, описанным в заявке на патент WO 2005/009969, из соединений общей формулы (III).
Общая процедура для получения N-оксидов:
Соответствующий амин растворяли в хлороформе, и избыток mCPBA добавляли частями. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 5 часов реакционную смесь экстрагировали 10% раствором карбоната натрия, и органический слой упаривали. Твердый остаток очищали хроматографией, получая желаемые N-оксиды.
Общая процедура для получения солей:
К раствору подходящего основания, растворенного в тетрагидрофуране, добавляли раствор 1,2 эквивалента кислоты (соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота) в этаноле и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученный осадок фильтровали и промывали холодным этанолом, получая желаемые соли.
Соединения согласно изобретению общих формул (I) (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) и (XV), их получение и биологическая активность соединений общей формулы (I) демонстрируются в примерах ниже, которые не ограничивают формулу изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
2-(3-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
5
4
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 3-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает атом кислорода, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(морфолин-4-ил)хинолиний тозилат:
+
К раствору 3 г 2-амино-3-циано-4-бензиламино-6-морфолино-хинолина в 20 мл диметилформамида, 2,2 г O-тозилгидроксиламина, растворенного в 25 мл дихлорметана, добавляли по каплям при 20°C за 15 минут. После 5 часов перемешивания осажденный кристаллический материал фильтровали. После высушивания получали 3,8 г целевого соединения (МН:376).
b) 2-(3-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
3,5 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(морфолин-4-ил)хинолиний тозилата растворяли в 50 мл этанола и к раствору добавляли 12 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 2 г 3-метоксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,8 г целевого соединения (МН:491).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,80-3,78 (м, 4H); 3,32-3,30 (м, 4H).
ПРИМЕР 1.2
2-(3-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидрохлорид
+
К раствору 0,4 г 2-(3-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолина в 30 мл этилацетата добавляли 5 мл хлорида водорода концентрацией 4 моль/литр в растворе в простом эфире. Осажденный кристаллический материал фильтровали. После высушивания получали 0,42 г целевого соединения (МН:491).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,82-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,82-3,78 (м, 4H); 3,43-3,30 (м, 4H)
ПРИМЕР 2
2-(4-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин
1
2
3
5
4
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 4-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает атом кислорода, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 2-(4-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
К раствору 3,5 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(морфолин-4-ил)хинолиний тозилата, описанного в Примере 1, в 50 мл этанола добавляли 12 мл этилата натрия в концентрации 1 моль/литр в этанольном растворе и 2 г 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,65 г целевого соединения (МН:491).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,72 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,13 (д, 2H); 3,94 (с, 3H); 3,80-3,78 (м, 4H); 3,32-3,30 (м, 4H).
ПРИМЕР 2.2
2-(4-метоксифенил)-7-(морфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидрохлорид
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор соляной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 2.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 8,81 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 7,82-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,96 (с, 3H); 3,80-3,78 (м, 4H); 3,36-3,32 (м, 4H).
ПРИМЕР 3
2-(4-метоксифенил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин
1
2
3
5
4
8
9
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 4-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает атом кислорода, значения m и o равны 2, значения r и p равны 1, R и R обозначают метил, значение t=0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 2-нитро-5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)бензойная кислота
+
Смесь 5 г 2-нитро-5-хлорбензойной кислоты и 15 мл 2,6-диметилморфолина перемешивали при 120°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата. Осажденный желтый кристаллический материал фильтровали, растворяли в 15 мл воды. Устанавливали рН смеси, равный 6, с помощью уксусной кислоты. Осажденный материал фильтровали, промывали водой и высушивали, получая 4,2 г целевого соединения (МН:281).
b) 2-Амино-5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)бензойная кислота:
+
Смесь 6 г 2-нитро-5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)бензойной кислоты, 15 мл циклогексена и 3 г Pd/C (10%) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Горячую реакционную смесь фильтровали через слой целита. После упаривания фильтрата получали 4,8 г целевого продукта (МН:251).
c) ангидрид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)изатоевой кислоты:
+
К смеси 8,9 г 2-амино-5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)бензойной кислоты в 60 мл диоксана, при перемешивании и внешнем охлаждении холодной водой добавляли по каплям 10 мл дифосгена. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Из холодной реакционной смеси отфильтровывали твердый материал, промывали 50 мл простого эфира. Продукт перемешивали в течение 5 минут в смеси 50 мл метанола и 5 мл триэтиламина, затем отфильтровывали и промывали 30 мл метанола. После высушивания получали 7 г целевого продукта (МН:277).
d) 2-амино-3-циано-4-гидрокси-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолин:
+
4 г малонитрила растворяли в 50 мл диметилформамида. К раствору, в нескольких частях, добавляли 2,4 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. К прозрачному раствору добавляли 8 г ангидрида 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)изатоевой кислоты и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли 70 мл воды и экстрагировали 2×30 мл этилацетата. Водную фазу упаривали в вакууме, твердый остаток растворяли в 20 мл воды и устанавливали рН 6. Осажденный материал фильтровали, промывали водой. После высушивания получали 6,5 г целевого соединения (МН: 299).
e) 2-Амино-3-циано-4-хлор-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолин:
+
Смесь 1,7 г 2-амино-3-циано-4-гидрокси-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолина и 3,4 мл фосфорилхлорида перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь лили на 30 г льда, рН смеси устанавливали, равным 8, с помощью 10%-ного раствора гидроксида натрия, и осажденный материал фильтровали. После высушивания получали 1,5 г целевого соединения (МН: 317).
f) 2-Амино-3-циано-4-бензиламино-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолин:
+
3 г 2-амино-3-циано-4-хлор-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолина и 6 мл бензиламина перемешивали при 125°C в течение 3 часов. Реакционную смесь лили на 30 мл воды. Осажденный материал фильтровали, промывали 20 мл воды. После высушивания получали 2,3 г целевого соединения (МН: 388).
g) 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолиний тозилат:
+
К раствору 3,2 г 2-амино-3-циано-4-бензиламино-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолина в 20 мл диметилформамида добавляли по каплям 2,2 г О-тозилгидроксиламина в 25 мл дихлорметана при 20°C за 15 минут. После 5 часов перемешивания осажденный кристаллический материал фильтровали. После высушивания получали 3,4 г целевого соединения (МН:403).
h) 2-(4-метоксифенил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
3,5 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)хинолиний тозилата растворяли в 50 мл этанола и к этому раствору добавляли 12 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 2 г 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,85 г целевого соединения (MH:518).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,70 (ушир., 1Н); 8,26 (д, 1Н); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,43-7,15 (м, 7H); 5,16 (д, 2H); 3,90 (с, 3H); 3,77-3,74 (м, 4H); 2,41-2,38 (м, 2H); 1,2 (д, 6H).
ПРИМЕР 3.2
2-(4-метоксифенил)-7-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин гидросульфат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор серной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 3.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,70 (ушир., 1Н); 8,42 (д, 1Н); 7,91-7,64 (м, 4H); 7,53-7,25 (м, 7H); 5,26 (д, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,97-3,76 (м, 4H); 2,51-2,48 (м, 2H); 1,25 (д, 6H).
ПРИМЕР 4
2-(Пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
5
4
12
12
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает пиридин-4-ил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает метил, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH и значение n=1.
a) 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилат.
+
К раствору 3,7 г 2-амино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолина в 20 мл диметилформамида добавляли по каплям при 20°C за 15 минут 4,4 г O-тозилгидроксиламина в 50 мл дихлорметана. После 5 часов перемешивания осажденный кристаллический материал фильтровали. После высушивания получали 3,3 г целевого соединения (МН: 404).
b) 2-(пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
3,2 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилата растворяли в 50 мл этанола, и к этому раствору добавляли 20 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 2,1 г пиридин-4-карбальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,15 г целевого соединения (МН: 474).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,77 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 8,12-7,64 (м, 6H); 7,43-7,05 (м, 5H); 5,13 (д, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,46-3,34 (м, 4H); 2,53-2,46 (м, 4H); 2,28 (с, 3H).
ПРИМЕР 4.2
2-(пиридин-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин малеат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор малеиновой кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 4.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,78 (ушир., 1Н); 8,24 (д, 1Н); 8,12-7,64 (м, 6H); 7,43-7,05 (м, 5H); 6,3 (с, 2H); 5,15 (д, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,46-3,34 (м, 4H); 2,51-2,46 (м, 4H); 2,31 (с, 3H).
ПРИМЕР 5
2-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин
1
2
3
5
4
12
12
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 4-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает метил, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 2-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
3,2 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилата, полученного согласно Примеру 4, растворяли в 50 мл этанола и к этому раствору добавляли 20 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 2 г 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,1 г целевого соединения (МН:504).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 8,65 (ушир., 1Н); 8,21 (д, 1Н); 7,77-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,12 (д, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,26 (с, 3H).
ПРИМЕР 5.2
2-(4-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин-гемифумарат моногидрат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор фумаровой кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 5.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,81-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 6,75 (с, 1Н); 5,14 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,33 (с, 3H).
ПРИМЕР 6
2-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
5
4
12
12
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 3-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает метил, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a.) 2-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
3,3 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилата, полученного согласно Примеру 4, растворяли в 50 мл этанола и к этому раствору добавляли 20 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 2,1 г 3-метоксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,15 г целевого соединения (МН: 504).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,12 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,26 (с, 3H).
ПРИМЕР 6.2
2-(3-метоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин-гемифумарат полугидрат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор фумаровой кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 6.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 6,75 (с, 1Н); 5,12 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,31 (с, 3H).
ПРИМЕР 7
2-(3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
5
4
12
12
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 3-гидроксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает метил, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a.) 2-(3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
3,1 г 1,2-диамино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилат, полученного согласно Примеру 4, растворяли в 50 мл этанола и к этому раствору добавляли 20 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 2 г 3-гидроксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,05 г целевого соединения (МН: 490).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 9,61 (с, 1Н); 8,68 (ушир., 1Н); 8,23 (д, 1Н); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,12 (д, 2H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,26 (с, 3H).
ПРИМЕР 7.2
2-(3-гидроксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин гидрохлорид
Целевое соединение получено общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор соляной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 7.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 9,61 (с, 1Н); 8,78 (ушир., 1Н); 8,26 (д, 1Н); 7,81-7,64 (м, 4H); 7,48-7,05 (м, 7H); 5,16 (д, 2H); 3,46-3,34 (м, 4H); 2,55-2,49 (м, 4H); 2,36 (с, 3H).
ПРИМЕР 8
2-(3-Метоксифенил)-7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
5
4
12
12
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 3-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает ацетильную группу, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензойная кислота:
+
К суспензии 50 г 2-нитро-5-хлорбензойной кислоты в 750 мл воды добавляли 86 г пиперазина и реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 20 часов. Смесь затем нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и осажденный кристаллический материал фильтровали и высушивали, получая 62 г целевого соединения (МН:252).
b) 2-нитро-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензойная кислота:
+
30 г 2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензойной кислоты добавляли к 250 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли 350 мл воды со льдом, осажденный кристаллический материал фильтровали и высушивали, получая 29 г целевого соединения (МН: 294).
c) 2-амино-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензойная кислота:
+
Смесь 7 г 2-нитро-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 15 мл циклогексена и 3 г Pd/C (10%) нагревали в 120 мл этанола при температуре кипения растворителя в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали горячей фильтрацией через слой целита, фильтрат упаривали, получая 46,4 г целевого соединения (МН: 264).
d) ангидрид 5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)изатоевой кислоты:
+
К смеси 18 г 2-амино-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты и 60 мл диоксана, добавляли по каплям при перемешивании и охлаждении холодной водой 10 мл дифосгена. Смесь затем нагревали при температуре кипения растворителя в течение 2 часов. После охлаждения твердый материал фильтровали, промывали 50 мл простого эфира и высушивали. Получали 24 г целевого соединения (МН: 290).
e) 2-Амино-3-циано-4-гидрокси-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолин:
+
4 г малонитрила растворяли в 50 мл диметилформамида и в нескольких частях добавляли 2,4 г 60% дисперсии гидрида натрия. К прозрачному раствору добавляли 8 г ангидрида 5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)изатоевой кислоты и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли 70 мл воды и экстрагировали 2×30 мл этилацетата. Водную фазу упаривали досуха при пониженном давлении, твердый остаток растворяли в 20 мл воды и рН 6 устанавливали уксусной кислотой. Осажденный материал фильтровали и промывали водой. После высушивания получали 6,5 г целевого соединения (МН: 312).
f) 2-Амино-3-циано-4-хлор-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолин:
+
Смесь 1,7 г 2-амино-3-циано-4-гидрокси-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолина, 50 мл ацетонитрила и 3,4 мл фосфорилхлорида нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь лили на 30 г льда, устанавливали рН смеси, равный 8, с помощью 10%-ного раствора гидроксида натрия, и полученный осадок фильтровали. После высушивания получали 1,5 г целевого соединения (МН: 330).
g) 2-Амино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолин:
+
5г 2-амино-3-циано-4-хлор-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолина и 15 мл бензиламина перемешивали при 125°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем лили на 30 мл воды, полученный осадок фильтровали, промывали 20 мл воды и высушивали, получая 4 г целевого соединения (MH:401).
h) 3-Метокси-N-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил]бензамид:
+
К раствору 1,2 г 2-амино-3-циано-4-бензиламино-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолина в 20 мл пиридина добавляли 1,5 г 3-метоксибензоил хлорида и смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 5 часов. Реакционную смесь лили на 30 г воды со льдом и осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,45 г целевого соединения (МН: 535).
i) 1-Амино-2-(3-метоксибензоиламино)-3-циано-4-бензиламино-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолиний тозилат:
+
К раствору 0,72 г 3-метокси-N-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил]бензамида в 20 мл диметилформамида добавляли по каплям при 20°C за 15 минут, 0,6 г O-тозилгидроксиламина в 25 мл дихлорметана. После 5 часов перемешивания осажденный кристаллический материал фильтровали. После высушивания получали 0,65 г целевого соединения (МН: 551).
j) 2-(3-Метоксифенил)-7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
Раствор 0,7 г 1-амино-2-(3-метоксибензоиламино)-3-циано-4-бензиламино-6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)хинолиний тозилата, 5 мл пиридина и 0,3 мл DBU нагревали при температуре кипения растворителя в течение 8 часов. Реакционную смесь лили на 15 мл воды и осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,15 г целевого соединения (МН: 532).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д,2H); 3,82 (с, 3H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H); 2,45 (с, 3H).
ПРИМЕР 8.2
2-(3-Метоксифенил)-7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидросульфат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор серной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 8.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,78 (ушир.,1Н); 8,38 (д, 1Н); 7,91-7,64 (м, 4H); 7,63-7,05 (м, 7H); 5,17 (д,2H); 3,88 (с, 3H); 3,68-3,45 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H); 2,48 (с, 3H).
ПРИМЕР 9
2-(3-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
5
4
12
12
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает 3-метоксифенил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает атом водорода, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 2-(3-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
0,24 г 2-(3-метоксифенил)-7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолина в 8 мл 3 н. раствора соляной кислоты нагревали при температуре кипения растворителя в течение 6 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 10%-ным раствором гидроксида натрия, и осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,1 г целевого соединения (МН: 490).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 8,11 (ушир., 1Н); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H).
ПРИМЕР 9.2
2-(3-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин малеат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор малеиновой кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 9.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 8,02 (ушир.,1Н); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 6,32 (с, 2H); 5,13 (д, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H).
ПРИМЕР 10
2-Фенил-7-(пиридин-3-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
4
5
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает фенил, R обозначает пиридин-3-ил, R обозначает фенил, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 1,2-Диамино-3-циано-4-гидрокси-6-йодхинолиний тозилат:
+
0,62 г 2-амино-3-циано-4-гидрокси-6-йодхинолина перемешивали в течение 40 минут в 10 мл диметилформамида в присутствии 1 г твердого карбоната калия, затем добавляли по каплям раствор 0,6 г O-тозил-гидроксиламина в 14 мл дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 4 часов, осажденный твердый материал фильтровали и высушивали, получая 0,57 г целевого соединения (МН: 327).
b) 2-Фенил-7-йод-9-гидрокси-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
0,32 г 1,2-диамино-3-циано-4-гидрокси-6-йодхинолиний тозилата растворяли в 15 мл этанола и к этому раствору добавляли 2 мл этилата натрия концентрацией 1 моль/литр в этанольном растворе и 0,16 г бензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 1 часа. Осажденный кристаллический материал фильтровали и промывали этанолом и водой. После высушивания получали 0,34 г целевого соединения (МН: 413).
c) 2-Фенил-7-йод-9-хлор-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
К раствору 5 г 2-фенил-7-йод-9-гидрокси-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолина в 50 мл ацетонитрила добавляли 9 г фосфорилхлорида и смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 5 часов. Реакционную смесь лили на 500 мл воды со льдом, твердый материал фильтровали и высушивали, получая 5 г целевого соединения (МН: 431).
d) 2-фенил-7-йод-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
2,5 г 2-фенил-7-йод-9-хлор-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолина и 10 г бензиламина смешивали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли смесью простой диэтиловый эфир-гексан и осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 1,88 г целевого соединения (МН: 562).
e) 2-фенил-7-(пиридин-3-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
К суспензии 0,6 г 2-фенил-7-йод-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолина в 10 мл диметоксиэтана добавляли 0,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), 0,25 г пиридин-3-бороновой кислоты и 10 мл раствора бикарбоната натрия в концентрации 1 моль/литр. Реакционную смесь перемешивали под атмосферой аргона при температуре кипения растворителя в течение 5 часов, затем ее упаривали и остаток обрабатывали этилацетатом. Осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,3 г целевого соединения (МН: 453).
Вышеуказанное соединение может также быть получено следующим образом:
f) 2-Фенил-7-триметилстаннил-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
Раствор 0,25 г 2-фенил-7-йод-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолина, 0,6 г гексаметилдистанната и 0,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 3 мл диоксана нагревали при температуре кипения растворителя под атмосферой азота в течение 5 часов. Растворитель затем удаляли и остаток обрабатывали простым диэтиловым эфиром. Осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,24 г целевого соединения (М:539).
g) 2-Фенил-7-(пиридин-3-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
К раствору 0,2 г 2-фенил-7-триметилстаннил-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин в 10 мл диметилформамида добавляли 0,05 г тетракистрифенилпалладия (O) и 0,1 г 3-бромпиридина. Раствор перемешивали при 100°C под атмосферой азота. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали этилацетатом. Осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,1 г целевого соединения (МН:453).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 8,12-7,91 (м, 4H); 7,89-7,64 (м, 5H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H).
ПРИМЕР 10.2
2-Фенил-7-(пиридин-3-ил)-9-бензиламино-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидросульфат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор серной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 10.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,78 (ушир., 1Н); 8,43 (д, 1Н); 8,32-7,96 (м, 4H); 7,89-7,74 (м, 5H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,17 (д, 2H).
ПРИМЕР 11
2-Фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-(2-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
4
12
12
5
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает пиридин-2-ил, R обозначает группу (b), где W обозначает атом азота, Z обозначает группу -NR-, где R обозначает метил, значения m и o равны 2, значения r, p и t равны 0, R обозначает фенил, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 1,2-Диамино-3-циано-4-гидрокси-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилат:
+
К раствору 3,7 г 2-амино-3-циано-4-гидрокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолина в 20 мл диметилформамида добавляли по каплям при 20°C за 15 минут 4,4 г О-тозилгидроксиламина в 50 мл дихлорметана. После 5 часов перемешивания осажденный кристаллический материал фильтровали и высушивали, получая 3,1 г целевого соединения (МН:315).
b) 2-Фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-гидрокси-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
3,1 г 1,2-диамино-3-циано-4-гидрокси-6-(4-амино-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)хинолиний дитозилата растворяли в 50 мл этанола и к этому раствору добавляли 20 мл этилата натрия в концентрации 1 моль/литр в этаноле и 2 г бензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и перекристаллизовали из диметилформамида. После высушивания получали 1,15 г целевого соединения (МН:385).
c) 2-Фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-хлор-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
Смесь 1,5 г 2-фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-гидрокси-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолина и 3,4 мл фосфорилхлорида нагревали при 120°C в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь лили на 30 г льда, устанавливали рН смеси, равный 8, 10%-ным раствором гидроксида натрия и полученный осадок фильтровали. После высушивания получали 1,3 г целевого соединения (МН:403).
d) 2-фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-(2-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
1 г 2-фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-хлор-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолина в 5 мл 2-(аминометил)пиридина перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 1,1 г целевого соединения (МН:475).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 8,19-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д,2H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H); 2,26 (с, 3H).
ПРИМЕР 11.2
2-фенил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-(2-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидрохлорид:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор соляной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 11.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,78 (ушир., 1Н); 8,43 (д, 1Н); 8,29-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,73-2,59 (м, 4H); 2,36 (с, 3H).
ПРИМЕР 12
2-(3-метоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин
1
2
3
4
5
13
В общей формуле (I) R и R обозначают атом водорода, R обозначает пиридин-4-ил, R обозначает пиридин-3-ил, R обозначает 3-метоксифенил, R обозначает циано-группу, X обозначает группу NH, и значение n=1.
a) 1,2-Диамино-3-циано-4-гидрокси-6-йод-хинолиний тозилат:
+
0,62 г 2-амино-3-циано-4-гидрокси-6-йодхинолина в 10 мл диметилформамида перемешивали с 1 г твердого карбоната калия в течение 40 минут. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям 0,6 г O-тозилгидроксиламина в 14 мл дихлорметана. Перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 4 часов. Осажденный кристаллический материал фильтровали и высушивали, получая 0,57 г целевого соединения (МН:327).
b) 2-(3-Метоксифенил)-7-йод-9-гидрокси-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолин:
+
0,32 г 1,2-диамино-3-циано-4-гидрокси-6-йодхинолиний тозилата, полученного в Примере 10, растворяли в 15 мл этанола и к этому раствору добавляли 2 мл этилата натрия в концентрации 1 моль/литр в этанольном растворе и 0,16 г 3-метоксибензальдегида. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 1 часа. Осажденный твердый материал фильтровали и промывали этанолом и водой. После высушивания получали 0,33 г целевого соединения (МН:442).
c) 2-(3-метоксифенил)-7-йод-9-хлор-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
К раствору 5 г 2-(3-метоксифенил)-7-йод-9-гидрокси-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолина в 50 мл ацетонитрила добавляли 9 г фосфорилхлорида и смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 5 часов. Реакционную смесь лили на 500 мл воды со льдом, осадок фильтровали и высушивали, получая 5 г целевого соединения (МН:461).
d) 2-(3-Метоксифенил)-7-йод-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
2,5 г 2-(3-метоксифенил)-7-йод-9-хлор-10-циано-s-триазоло[1,5-a]хинолина и 10 г (4-пиридил)метиламина смешивали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли смесью простой диэтиловый эфир/гексан и осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 1,88 г целевого соединения (МН:533).
e.) 2-(3-метоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин:
+
К суспензии 0,6 г 2-(3-метоксифенил)-7-йод-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолина в 10 мл диметоксиэтана добавляли 0,1 г тетракистрифенилпалладия (0), 0,25 г пиридин-3-бороновой кислоты и 10 мл раствора бикарбоната натрия в концентрации 1 моль/литр. Реакционную смесь перемешивали под атмосферой аргона при температуре кипения растворителя в течение 5 часов, затем ее упаривали и остаток обрабатывали этилацетатом. Осажденный твердый материал фильтровали. После высушивания получали 0,35 г целевого соединения (МН:484).
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,68 (ушир., 1Н); 8,33 (д, 1Н); 8,29-7,84 (м, 4H); 7,79-7,64 (м, 3H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,18 (д, 2H); 3,84 (с, 3H).
ПРИМЕР 12.2
2-(3-Метоксифенил)-7-(пиридин-3-ил)-9-(4-пиридилметиламино)-10-циано-s-триазоло[1,5-а]хинолин гидросульфат:
Целевое соединение получали общим способом, раскрытым выше, добавляя раствор серной кислоты к соединению, полученному согласно Примеру 12.
1
6
H-ЯМР(ДМСО-d), δ, м.д.: 8,78 (ушир., 1Н); 8,38 (д, 1Н); 8,36-7,89 (м, 4H); 7,79-7,69 (м, 3H); 7,63-7,05 (м, 7H); 5,18 (д, 2H); 3,91 (с, 3H).
В соответствии с вышеуказанными процедурами, используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения общей формулы (I), показанные в Таблице 1:
ПРИМЕР 39
Известными способами получали таблетки следующего состава:
Активный ингредиент
25 мг
Лактоза
50 мг
Ависел
21 мг
Кросповидон
3 мг
Стеарат магния
1 мг
БИОЛОГИЯ
СПОСОБЫ
Связывание с человеческим рецептором аденозина A
3
3
3
2
Получение мембранной суспензии: клетки яичника клонированного золотого хомяка, экспрессирующие человеческий рецептор А (далее: CHO-hA), культивировали соответствующим образом. По достижении слияния слоя клеток жидкость для культивирования удаляли от клеток, промывая их PBS с температурой 37°С, затем клетки суспендировали в ледяном PBS, промывали 3 раза PBS, центрифугировали (1000×g 10 минут) (Sigma 3K30) и гомогенизировали с использованием тефлонового гомогенизатора (B.Braun Potter S) при скорости вращения 1500 об/мин в течение 15 с в следующем буфере: 50 мМ Tris, 10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, pH 8,0. Гомогенат центрифугировали (43,000 g, 10 минут). Осадок суспендировали в вышеуказанном буфере, концентрация белка 0,1 мг/мл (Брэдфордский способ). Аликвоты мембранных препаратов сохраняли при -80°C. Альтернативно использовали мембранный препарат hA3-CHO от Perkin Elmer.
3
2
2
125
6
Протокол связывания: инкубируют мембранный препаратCHO-hA (2 мкг содержания белка) в присутствии тестируемого материала и 0,5 нМ [I]AB-MECA (4-амино-3-йод-бензил-5'-N-метилкарбоксамид-аденозин) (100,000 cpm) в инкубационном буфере (50 мМ Tris, 10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 3 Ед./мл аденозиндеаминазы, pH 8,0). Определяют неспецифическое связывание меченого лиганда в присутствии 100 мкМ R-PIA (N-[L-2-фенилизопропил]аденозин). Полный объем реакции составляет 50 мкл в течение 60 минут при температуре окружающей среды. Фильтруют реакционную смесь через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно вымоченные в 0,5% полиэтиленимина в течение 3 часов) под вакуумом 25 Hgмм, промывают 4×1 мл ледяного промывочного буфера (50 мМ Tris, 10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, pH 8,0), на клеточном комбайне Brandel с 96 лунками. Детектируют радиоактивность в гамма-счетчике (1470 Wizard, Wallac). Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения-неспецифическая активность)/(полная активность-неспецифическая активность))*100
Связывание с человеческим рецептором аденозина A
1
3
6
Протокол связывания: инкубируют мембранный препарат экспрессирующих человеческий рецептор аденозина А1 клеток CHO (содержание белка: 10 мкг), (источник: Perkin-Elmer) в присутствии тестируемого материала и 10 нМ [H]DPCPX (8-циклопентил-1,3-дипропилксантин) (200,000 dpm) в инкубационном буфере (50 мМ Tris HCl, pH 7,4, 3 Ед./мл аденозиндеаминазы). Определяют неспецифическое связывание меченого лиганда в присутствии 10 мкМ R-PIA (N-[L-2-фенилизопропил]аденозин). Полный объем реакции: 100 мкл, в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Фильтруют реакционную смесь через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно вымоченные в 0,5% полиэтиленимина в течение 3 часов) под вакуумом 25 Hgмм, промывают 4×1 мл ледяного промывочного буфера (50 мМ Tris HCl, pH 7,4) на клеточном комбайне Brandel с 96 лунками. Детектируют радиоактивность в счетчике бета-частиц (1450 Microbeta, Wallac), в присутствии 200 мкл коктейля HiSafe-3. Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.
Связывание с человеческим рецептором аденозина A
2a
2а
2
2
3
Протокол связывания: Инкубируют мембранный препарат клеток HEK-293, экспрессирующих человеческий рецептор аденозина А (10 мкг содержания белка), (источник: Perkin-Elmer, в присутствии тестируемого материала и 20 нМ [H]CGS-21680 (2-[п-(2-карбонилэтил)фенилэтиламино]-5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) (200,000 dpm) в инкубационном буфере (50 мМ Tris-HCl, 10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 2 Ед./мл аденозин деаминазы, pH 7,4). Определяют неспецифическое связывание в присутствии 50 мкМ NECA (5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин). Полный объем реакции: 100 мкл в течение 90 минут при температуре окружающей среды. Фильтруют реакционную смесь под вакуумом 25 Hg мм через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно вымоченные в 0,5% полиэтиленимина в течение 3 часов), промывают 4×1 мл ледяного промывочного буфера (50 мМ Tris HCl, 10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 0,9% NaCl, pH 7,4) на клеточном комбайне Brandel с 96 лунками. Детектируют радиоактивность в счетчике бета-частиц (1450 Microbeta, Wallac) в присутствии 200 мкл коктейля HiSafe-3. Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.
Связывание с человеческим рецептором аденозина A
2b
2b
2
3
Протокол связывания: Инкубируют мембранный препарат клеток HEK-293, экспрессирующих человеческий рецептор аденозина A (10 мкг содержания белка), (источник: Perkin-Elmer, в присутствии тестируемого материала и 32,4 нМ [H]DPCPX (8-циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800,000 dpm) в инкубационном буфере (50 мМ Tris-HCl, 10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 0,1 мМ бензамидина, 2 Ед/мл аденозин деаминазы, pH 6,5). Определяют неспецифическое связывание меченого лиганда в присутствии 100 мкМ NECA (5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин). Полный объем реакционной смеси: 100 мкл в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Фильтруют реакционную смесь под вакуумом 25 Hgмм через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно вымоченные в 0,5% полиэтиленимина в течение 3 часов), промывают 4×1 мл ледяного промывочного буфера (50 мМ Tris-HCl, pH 6,5) на клеточном комбайне Brandel с 96 лунками. Детектируют радиоактивность: в счетчике бета-частиц (1450 Microbeta, Wallac) в присутствии 200 мкл коктейля HiSafe-3. Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения-неспецифическая активность)/(полная активность-неспецифическая активность))*100.
Аллергия на модели мыши
Для экспериментов использовали самцов мышей BalbC массой 20-25 г. У животных сначала вызывали аллергию яичным альбумином, затем, спустя три недели после первой инъекции яичного альбумина, их включали в эксперимент. В день эксперимента мышей обрабатывали (введением внутрь) экспериментальным материалом (или носителем, не содержащим никакого активного ингредиента), затем, после подходящего периода ожидания, их подвергали наркозу. После хирургического вскрытия трахеи, в трахею вводили 10 микролитров 1%-ного раствора яичного альбумина.
Контрольная группа получала носитель (физиологический солевой раствор) в трахею. После хирургического закрытия трахеи и лечения раны животных отделяли и держали под контролем в их обычных условиях жизни в течение 24 часов.
Через 24 часа животных умерщвляли передозировкой наркоза, трахею снова вскрывали и легкое промывали буферным раствором. Буферный раствор центрифугировали, осадок клеток повторно суспендировали и затем подсчитывали клетки. Определяли общее число клеток и различные лейкоциты сортировали на основании морфологии. Для определения эффективности экспериментального материала вычисляли % ингибирования по сравнению с контрольной группой. Для определения значения эффекта проводили статистическую оценку.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:
3
Соединение считали биологически активным, если в концентрации 1 мкМ, в вышеописанных экспериментальных условиях, оно ингибирует связывание меченого лиганда с человеческими рецепторами аденозина A с активностью более 80%.
d
3
d
i
50
125
На основании радиоизотопных кривых насыщенности с использованием анализа Scatchard (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949) определяли константу диссоциации (K) меченого лиганда [I]AB-MECA на мембранном препаратеCHO-hA. По значению K, используя уравнение Cheng-Prusoff (Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) константы сродства (K) тестируемых соединений вычисляли от их значений IC.
50
50
50
Соединения общей формулы (I) показывают в целом значение IC менее 500 нМ. Предпочтительные соединения, показанные в примерах, показывают значение IC менее 100 нМ. Самые активные соединения общей формулы (I) показывают значение IC в диапазоне от 1 нМ до 20 нМ.
1
2а
2b
Соединения общей формулы (I) имеют хорошую биодоступность и являются селективными по сравнению с подтипами человеческих рецепторов аденозина А, А и A.
Исследования in vivo соединений общей формулы (I) согласно изобретению показали, что они являются очень активными ингибиторами процессов воспаления, наблюдающихся при астме.
50
Кроме того, продолжительность действия соединений общей формулы (I) после внутривенного и перорального введения является большой, их значения ID являются низкими и их токсикологические профили и профили побочных эффектов являются хорошими.
3
Например, значения связывания с рецептором аденозина A, растворимость и противовоспалительная активность соединений общей формулы (I), описанных в примерах 1, 17 и 18, демонстрируются в таблице 2 следующим образом.
Таблица 2.
Пример
IC<sub>50</sub> [нМ]
Растворимость [мг/л] рН:1; 6,5; 7,5
Ингибирование миграции клеток [%]*
1
38
500; 0,2; 2
81
17
7,7
3000; 0,5; 5
88
18
11
2500; 0,5; 13
57
* Индуцированная яичным альбумином миграция клеток, % ингибирования (полного), перорально у мышей в течение 24 часов, 10 мг/кг CMC.
Приведенные выше данные показывают, что соединения общей формулы (I) согласно изобретению потенциально являются выдающимися терапевтическими средствами.