Факторы рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре- и постменопаузального возраста

ФАКТОРЫ РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПРЕ-И ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

^Э. Аракелов, Н.Ю. Прудникова, И.М. Ордиянц, Н.В. Жилина, М.Г. Лебедева, Н.Д. Плаксина, З.М. Сохова

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198, Москва, Россия

Работа посвящена определению роли и прогностической значимости генетических факторов в генезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре и постменопаузального возраста. Аллельная принадлежность по гену GP-Шa определяет клинико-патогенетический вариант гиперпластического процесса эндометрия и сочетанного с ним заболевания. Анализ полиморфизма гена межклеточных взаимодействий является информативным тестом для прогнозирования развития различных вариантов гиперпластических процессов эндометрия и причин рецидивирования.

Комплекс клинико-анамнестических исследований, гена межклеточных взаимодействий, может быть использован для выделения групп риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия и определения патогенетически обоснованной тактики лечения.

Актуальность и цель исследования. Женщины старше 45 лет в разных странах составляют 16-20% населения. В России 24 миллиона (17%) женщин пре- и постменопаузального возраста (от 45 до 65 лет). В Москве эта возрастная группа составляет 40%. По данным ВОЗ, к 2015 г. эта категория женщин составит 46% населения. Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются одним из широко распространенных патологических процессов и составляют 23% среди всех гинекологических заболеваний [3, 5]. В свою очередь 7,3% из них составляют женщины пери- и постменопаузального периода. В общей популяции железисто-кистозная гиперплазия встречается в 41,6% случаев, из которых 3,62% приходится на женщин пери- и постменопаузального периода. Приводимые в литературе данные о частоте обнаружения полипов эндометрия разноречивы и составляют от 0,5 до 5,4% [1, 6, 8]. Железистые полипы наблюдаются в 22,5%, железисто-фиброзные - в 29,7% случаев, из них 1,83% - у женщин пре- и постменопаузального периода, фиброзные полипы выявляютс в 0,2%, аденоматозные встречаются в 0,4%, на долю атипической гиперплазии приходится - 1,1%. Малигнизация в полипах происходит в 14-59% наблюдений, в постменопаузе она составляет не менее 10% [2, 4, 7].

Возможные патогенетические механизмы - нарушение гормонально-рецепторных взаимоотношений, иммунные, внутриклеточные изменения -представляют собой комплекс взаимообуславливающих нарушений гормонального гомеостаза, иммуносупрессии и метаболизма, основными регуляторами которых, в свете современных представлений, являются гены (ОР-Шб). Среди внеклеточных факторов, регулирующих эти процессы,

большое внимание уделяется сигналам, генерируемым при матрикс-клеточных взаимодействиях, главными участниками которых являются интегрины - белки межклеточных контактов [1-3].

Учитывая вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов [7, 8]. Развитие гиперпластических процессов эндометрия определяется, с одной стороны, гормонально-метаболическим фоном организма, а с другой -специфическими изменениями на уровне генома клетки, который может оказывать влияние как на процессы пролиферации клетки, так и на развитие гиперпластических процессов эндометрия.

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена поиском новых подходов по прогнозированию, доклинической диагностике и профилактике рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пре- и постменопаузального возраста.

Цель исследования: определить роль гена GP-Шб в рецидивировании гиперпластических процессов эндометрия в пре и постменопаузальном периоде.

Материалы и методы исследования. Были обследованы 70 женщин пре-и постменопаузального возраста (от 45 до 65 лет), которым проводилось раздельное диагностическое выскабливание стенок матки под контролем гистероскопии. Пациенток обследовали вслепую по единой схеме, без предварительного гистологического заключения. Окончательное формирование групп производилось после морфологической верификации диагноза. В зависимости от результатов гистологического и гистероскопического исследования больных дифференцировали по разным группам. В I группу вошли 16 больных с гиперплазией эндометрия, во II группу - 18 больных с рецидивирующей гиперплазией эндометрии, III группу составили 16 больных с полипом эндометрия и IV группу 20 женщин с рецидивирующим полипом эндометрия.

Методы исследования включали: общий осмотр по органам и системам, анализ гинекологического статуса, ультразвуковое исследование органов малого таза, молочных желез, гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и слизистой матки с последующим гистологическим исследованием полученного соскоба; морфологический анализ материала, удаленного во время гистероскопии.

Полиморфизм гена GP-IIIa (Leu33Pro) исследовали методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) (43 исследования).

Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета статистических программ Statistica v.6.0. и программы Microsoft Office Excel 2003. При сравнении независимых групп по бинарным признакам с целью определения достоверности различий использовали точный критерий Fisher ("Fisher exact p"), для ранговых признаков - критерий Mann-Whitney (U-

критерий). При сравнении частот генотипов использовали стандартный критерий ч2. Силу ассоциации маркеров с риском развития репродуктивной патологии оценивали в значениях показателя отношения шансов (odds ratio, OR). Различия считали достоверными при р 0,05.

Результаты исследования. Возраст обследованных женщин с различными ГПЭ и рецидивами колебался от 45 до 65 лет и в среднем был достоверно равен 53,8±1,84 во всех обследованных группах. Возраст начала половой жизни в группах составил в среднем: 21,37±0,93 лет. Только в группе с рецидивирующим полипом эндометрия у каждой второй женщины отмечено раннее начало половой жизни.

Изучение генеративной функции женщин с различными формами гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивами показало, что среднее количество беременностей у одной женщины значимо не отличалось во всех исследуемых группах. Однако среди пациенток пременопаузального возраста в группе с рецидивирующим полипом эндометрия каждая пятая пациентка имела бесплодие. Таким образом, анализ генеративной функции у женщин с различными ГПЭ их рецидивами показал, что пациентки с бесплодием входят в группу риска по развитию рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.

При анализе репродуктивной функцию пациенток было выявлено, что количество абортов в анамнезе у пациенток пременопаузального возраста достоверно выше в группе с рецидивирующим полипом эндометрия (80%). В постменопаузальном возрасте в группе с рецидивирующей гиперплазией эндометрия этот показатель составил 58%, что достоверно выше в сравнении с группой с впервые выявленной гиперплазией, как в пери, так и в постменопаузе. Эти данные подтверждают точку зрения о важной роли локальных воспалительных изменениях в возникновении рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия, причем в постменопаузальном периоде риск рецидивов возрастает.

Проведенный анализ используемых методов контрацепции показал, что подавляющие большинство женщин не пользовались контрацепцией, в группе с гиперплазией эндометрия таких женщин было 44% и 24% женщин использовали физиологический метод, 13% пользовались внутриматочной контрацепцией. В группе с рецидивирующей гиперплазией 56% не использовали контрацепции, 32% женщин пользовались физиологическим методом. В группе с полипом эндометрия количество пациенток, применяющих внутриматочную контрацепцию, составило 19%, пациенток, не использующих контрацепцию - 38%, в группе с рецидивирующим полипом эндометрия 45% женщин пользовались физиологическим методом контрацепции и 30% не использовали контрацепции вообще. Несмотря на высокую эффективность применения гормональной контрацепции, оральные контрацептивы использовали лишь 2,8% женщин всех исследуемых групп. Таким образом, не исключено, что применение ВМК могло иметь отрицательное влияние на развитие данных заболеваний.

Одним из наиболее важных факторов, неблагоприятно влияющих на течение и исход ГПЭ, явились перенесенные в анамнезе и сопутствующие гинекологические заболевания. Как следует из полученных данных, воспалительные заболевания органов репродуктивной системы у женщин пременопаузальном периода в 2 раза чаще встречались у пациенток с полипом эндометрия и рецидивами.

В группе с гиперплазией эндометрия у каждой второй пациентки выявлена миома матки, что составило 56%. Этот показатель был достоверно выше в сравнении с другими исследуемыми группами. По поводу аденомиоза наблюдалось 67% женщин, вошедших в группу с гиперплазией эндометрия. ДЗМЖ отмечались в 3 раза чаще у пациенток с полипом эндометрия и рецидивирующим полипом эндометрия. Следует отметить, что 11% женщин исследуемой возрастной группы не имели в анамнезе гинекологические заболевания.

Как свидетельствуют полученные данные, пациентки постменопаузального периода, вошедшие в группу с впервые выявленным полипом эндометрия, в 2 раза чаще имели в анамнезе ВЗОМТ, в сравнении с пациентками других исследуемых групп. Следует отметить, что каждая третья женщина этой группы наблюдалась по поводу доброкачественного заболевания молочных желез 33%, в то время как в других исследуемых группах по данному заболеванию наблюдалась каждая шестая пациентка.

В группе с рецидивирующим полипом эндометрия у каждой второй пациентки выявлена миома матки, что в три раза больше в сравнении с пациентками, вошедшими в группу с впервые выявленным полипом эндометрия.

Существенным фактором риска и неблагоприятным фоном для развития, прогрессирования и частотой рецидивирования гиперпластические процессы эндометрия явились сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Анализируя структуру соматической заболеваемости, можно отметить, что среди пациенток пременопаузального периода, вошедших в группу с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, каждая вторая наблюдалась по поводу анемии, что достоверно выше в сравнении с другими группами. В группе с полипом эндометрия 57% составили пациентки, наблюдаемые по поводу гипертонической болезни, в то время как в других группах этот показатель составил от 10% до 17%. В группе с рецидивирующим полипом эндометрия 20% наблюдались по поводу варикозной болезни и 30% по поводу МКБ, в других группах по данным заболеваниям пациентов не зарегистрировано.

В постменопаузальном периоде 47% пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия наблюдались по поводу анемии и 67% имели гипертоническую болезнь, что было не менее чем в три раза выше в сравнении с другими исследуемыми группами. В 20% случаев у пациенток с рецидивирующим полипом эндометрия была варикозная болезнь, в то время как у пациенток с впервые выявленным полипом этот показатель был в два раза меньше.

Полученные результаты свидетельствуют о низком индексе здоровья женщин с рецидивирующими ГПЭ в пре- и постменопаузальном периоде.

После морфологического исследования материала, полученного при раздельном диагностическом выскабливании, проводилось окончательное распределение обследованных женщин по группам. При морфологическом изучении соскоба, полученного при раздельном диагностическом выскабливании у пациенток с гиперплазией эндометрия и рецидивирующей гиперплазией, в пременопаузальном периоде наиболее часто встречалась железистая гиперплазия эндометрия - 6 (86%) и 10 (83%) соответственно. Пациенток с признаками воспалительной инфильтрации в соскобе при раздельном диагностическом выскабливании было одинаково мало в обеих группах. Среди пациенток постменопаузального периода в группе с впервые выявленной гиперплазией эндометрия в 56% встречалась железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, в группе с рецидивирующей гиперплазией эндометрия 67% составили пациентки с железистой гиперплазией. В группе с полипом эндометрия среди женщин пременопаузального периода 67% составили пациентки с фиброзным полипом эндометрия, причем у каждой третьей в соскобе признаки воспалительной инфильтрации. В группе с рецидивирующим полипом эндометрия количество пациенток с фиброзным полипом составило 90% и у каждой второй в соскобе лейкоцитарная инфильтрация и наличие плазматических клеток. У пациенток постменопаузального периода, вошедших в группу с впервые выявленным полипом эндометрия, в 72% в гистологическом заключении был фиброзный полип эндометрия, из которых у 57% в соскобе лейкоцитарная инфильтрация, т.е. признаки хронического эндометрита. Пациентки, вошедшие в группу с рецидивирующим полипом, в 80% случаев в гистологическом диагнозе имели фиброзный полип и у каждой второй в соскобе были плазматические клетки и лейкоцитарная инфильтрация.

Таким образом, анализируя полученные данные можно предположить, что риск рецидива полипа эндометрия у пациенток с ВЗОМТ в анамнезе возрастает, причем достоверно чаще в постменопаузальном периоде.

Исследование аллельного распределения гена GP-Шб проведено у 43 женщин. Известно, что ген гликопротеина GP-Шб представлен двумя аллельными формами PL-AI и PL-AII. Следовательно, каждый человек может быть носителем какой-либо одной формы гена - гомозигота (AIAI), или иметь в генотипе одновременно обе аллели (AIAII) - гетерозигота. Согласно современным мировым данным, среднепопуляционная частота носительства аллеля PL-AII гена GPIII6 составляет 14,5% . В нашем же исследовании у пациенток пременопаузального периода она составила во всех группах 42%, что в 2,9 раза больше среднестатистического значения. Среднепопуляционная частота встречаемости генотипа PL-AIAI составляет 73,1%, в нашем исследовании он соответствует 58% во всех группах, что достоверно ниже среднепопуляционного значения.

Пациентки постменопаузального периода - носители аллеля PL-AII гена GPIII6 составили 44,5%, что в три раза выше среднепопуляционного значения. Пациентки с генотипом PL-AIAI составили 55,5 %, что достоверно ниже

среднепопуляционного значения. Как свидетельствуют полученные данные, встречаемость различных генотипов гена GPIII6 у пациенток пре- и постменопаузального возраста, распределенных в зависимости от типа ГПЭ, достоверно отличалась. Пациентки с рецидивирующей гиперплазией эндометрия в пременопаузе в 100% были гомозиготны AIAI, в постменопаузальном периоде гомозиготы составили 71% и 29% гетерозиготы. Пациентки с рецидивирующим полипом эндометрия в 100% в пре- и постменопаузальном периоде были гетерозиготны, что может говорить о различии патогенетических механизмов возникновения рецидивирующих пролиферативных заболеваний эндометрия.

Таким образом, можно говорить о том, что пациентки с генотипом PL-AIAII в 100% входят в группу риска по развитию рецидивирующего полипа эндометрия.

Для анализа полученных нами данных генетического исследования были сопоставлены результаты клинико-лабораторных методов исследования и генетической принадлежности исследуемых женщин. Весь контингент обследованных женщин был разделен на две возрастные группы пре- и постменопаузального периода и в каждой возрастной группе на две группы: I группа - гомозиготы по аллелю PL-AI, II группа - гетерозиготы AIAII гена GP-Шб.

При анализе гинекологической заболеваемости в пременопаузальном периоде у женщин гомозиготных по аллелю PL-AI обращает на себя внимание частота ВЗОМТ у пациенток с полипом эндометрия, у гетерозигот ВЗОМТ у пациенток с рецидивирующим полипом эндометрия были в 100%. Так, количество женщин с миомой матки в анамнезе у гомозигот по аллелю PL-AI в группе с впервые выявленной гиперплазией эндометрия составило 100%, в группе с рецидивирующей гиперплазией этот показатель был в 5 раз меньше. Каждая вторая пациентка с полипом эндометрия наблюдалась по поводу миомы матки, пациентки с рецидивирующим полипом, гомозиготы, не наблюдались по данному заболеванию, но среди гетерозигот AIAII этот показатель составил 80%. Во всех исследуемых группах у гомозигот, кроме пациенток с рецидивирующим полипом, одинаково часто встречалась эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, в свою очередь у гетерозигот в группе с рецидивирующим полипом этот показатель составил 80%.

Проведя анализ полученных данных среди пациенток постменопаузального периода у гомозигот по аллелю PL-AI, обращает на себя внимание высокая частота ВЗОМТ, причем во всех исследуемых группах. Миома матки одинаково часто встречалась во всех исследуемых группах, в группе с рецидивирующим полипом эндометрия таких пациенток не было. Аденомиоз был зарегистрирован лишь в группе с рецидивирующей гиперплазией и составил 20%.

У пациенток постменопаузального периода гетерозиготных AIAII в группах с впервые выявленной гиперплазией эндометрия и полипом эндометрия патологии не выявлено. В группе с рецидивирующим полипом эндометрия у каждой третьей пациентки ВЗОМТ, миома матки и эктопия

цилиндрического эпителия шейки матки. Среди пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия каждая вторая пациентка с бесплодием и патологией шейки матки. Как следует из полученных данных, пациентки с рецидивирующим полипом эндометрия в пременопаузальном периоде отличались отсутствием экстрагенитальной патологии у гомозигот по аллелю AIAI. Среди пациенток с впервые выявленным полипом 50% наблюдались по поводу хронического тонзиллита, что в два раза больше в сравнении с группой с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, в свою очередь в 60% они имели НЖО, что было достоверно выше в сравнении с другими группами исследования.

Среди пациенток пременопаузального периода гетерозиготных AIAII в группе с рецидивирующей гиперплазией патология отсутствовала. В группе с впервые выявленной гиперплазией каждая третья наблюдалась по поводу НЖО, в группе с полипом эндометрия каждая вторая, однако в 2,5 раза меньше таких пациенток было в группе с рецидивирующим полипом эндометрия.

Среди пациенток постменопаузального периода, вошедших в группу с рецидивирующим полипом эндометрия, гомозиготных по аллелю PL-AI, патология отсутствовала. В группе с гиперплазией эндометрия у каждой второй пациентки НЖО и сахарный диабет, в сравнении с периодом этот показатель достоверно выше. В группе с рецидивирующей гиперплазией в пременопаузальном периоде 60% наблюдались по поводу гипертонической болезни, 40% составили пациентки с анемией и в 2 раза меньше было пациенток с ИБС патологией эндокринной системы. В группе с полипом эндометрия 67% исследуемого контингента наблюдались по поводу патологии сердечнососудистой системы. В группе с полипом эндометрия у пациенток постменопаузального периода, которые были гетерозиготны, патология отсутствовала, в группах с рецидивирующей гиперплазией и рецидивирующим полипом эндометрия в 100% патология сердечно-сосудистой системы.

Заключение. Рецидивирующая гиперплазия эндометрия у женщин в пре-и постменопаузальном периоде обусловлена наследственно-детерминированным молекулярно-биохимическим дефектом межклеточных контактов эпителиальных клеток эндометрия. Носительство аллеля PL AII гена GPIIIa снижает вероятность возникновения рецидивирующей гиперплазии эндометрия как в пери, так и в постменопаузальном периоде, но в свою очередь является генетическим фактором риска возникновения и развития рецидивирующего полипа эндометрия в пре- и постменопаузальном периоде.

Комплекс клинико-анамнестических исследований, гена межклеточных взаимодействий, может быть использован для прогнозирования, доклинической диагностики гиперпластических процессов эндометрия.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. Генетические аспекты гинекологических

заболеваний. - М.: Медицина, 1999. - 216 с.

[2] Баранов В.С., Айламазян Э.К. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. -Т. LVI. - вып. 1. - С. 3-10.

[3] Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Швед Н.Ю. и др. Генетические аспекты профилактики и лечения эндометриоза. Пособие для врачей. Спб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004.-24с.

[4] Бреусенко В.Г., Капушева Л.М., Умаханова М.М., Сичинава Л.Г. Тактика ведения больных с пролиферативными процессами эндометрия // Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М., 1998, 107109.

[5] Бурлев В.А., Волков Н.И., Стыгар Д.А. значение факторов роста в патогенезе эндометриоза. // Вестник Рос.ассоц. акушеров-гинекологов.-1999.-№1.-С.51-56

[6] Вихляева Е. М., Богданова Е. А., Кондрикова Н. И., Сметник В. П. и др. Возрастная патология репродуктивной системы женщины // Акуш. и гинекол. 1994. №4. С. 41- 50.

[7] Григорьева Н.Ю., Радзинский В.Е., Соколова С.Л., Голева А.В., Иткес А.В Роль PLA полиморфизма гена GPIIIa в развитии миомы матки, аденомиоза и их сочетания // Вестник РУДН. - 2002. - № 1 - С. 17-25.

[8] Лобанова О.Т. Генетические и иммунологические аспекты возникновения внутреннего эндометриоза: Автореф. Дисс. канд. мед. наук - М.,2003.

[9] Jackson L.W., Schisterman E.F. Dey-Rao R. et al. Oxidative stress and endometriosis // Human. Reproduction. - 2005. - Vol. 20(7) - P. 2014 - 2020.

[10] Keith I.H. Environmental endocrine disruptors / New York: J. Wiley and Sons. - 1997. - 142 p.

[11] Mukherjee S., Koner B.C., Ray S. Environmental contaminants in pathogenesis of breast cancer // Indian. J. Exp. Biol. - 2006. Aug. - Vol. 44(8) - P. 597 - 617.

[12] Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to health // Toxicol. Indust. Hlth. - 1997. - Vol. 13. - P. 163 - 192.

[13] Nebert D. W., Vasiliou V. Analysis of the glutathione Sitransferase (GST) gene family // Hum. Genomics. - 2004. - Vol. 1, №6. - P. 460 - 464.

GP-IIIA GENE ROLE IN RELAPSING ENDOMETRIAL HYPERPLASIA IN PERI- AND POSTMENOPAUSAL WOMEN

S.E. Arakelov., N.U. Prudnikova, I.M. Ordiyantc, N.V. Gilina, M.G. Lebedeva, N.D. Plaksina, Z.M. Sohova

Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology of Peoples' Friendship University of Russia

Mikluho-Maklaya st., 8, Medical Fculty, 117198, Moscow, Russia

The article deals with the role and prognostic significance of genetic factors in endometrial hyperplasia genesis in peri- and postmenopausal women. GPIIIa allelic accessory defines clinical and pathogenetical variant of hyperplasia and associated disease. The analysis of intercellular counteraction gene polymorphism is a highly informative test for predicting different variants of endometrial hyperplasia and relapsing.

Clinical and anamnestic research of intercellular counteraction gene can be used for finding out hyperplasia development risk groups and working out the pathogenetically defined treatment.