НОВЫЕ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ 4-ГИДРОКСИ-2-АЗА-9,10-АНТРАХИНОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
NOVEL OPTICALLY ACTIVE 4-HYDROXY-2-AZA-9,10-ANTHRAQUINONES, HAVING ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY, AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым оптически активным производным 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона формулы (Iа-е)
1
1
1
1
1
1
R=H, R=Me (Ia); R=H, R=Et (Iб); R=H, R=i-Рr (Iв); R=R=Me (Iг); R=Me, R=Еt (Iд); R=Me, R=i-Рr (Iе),
обладающим противовоспалительной активностью.
Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования указанных соединений в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Группа замещенных 1-, 2-, 3- или 4-аза-9,10-антрахинонов перспективна для создания новых лекарственных препаратов в связи с тем, что многие из них обладают выраженной противоопухолевой активностью, широким спектром антибиотических свойств [R.H. Thomson. Naturally Occurring Quinones. IV. Recent Advances. // London: Chapman & Hall, 1997. P.583-648]. Заявляемые соединения являются структурными аналогами природных 2-азаантрахинонов, например бострикоидина (II), проявляющего высокую активность in vitro против Mycobacterium tuberculosis [2. Cameron D.W., Dentscher K.R., Feutrill G.I., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 5089-5090; D. Parisot, M. Deoys, M. Barbier, J. Antibiotics, 1989, 42, 1189-1190].
Задачей изобретения является создание новых средств, обладающих противовоспалительной активностью с улучшенными свойствами.
Поставленная задача достигается новыми химическими соединениями указанной формулы (Iа-е), обладающими выраженной противовоспалительной активностью.
Следует подчеркнуть, что природные 2-аза-9,10-антрахиноны являются редкими малодоступными соединениями, и разработка методов синтеза их аналогов представляет существенный интерес. Ценность предлагаемого способа получения оптически активных 2-азаантрахинонов состоит в том, что на основе таких доступных продуктов, как сосновая живица, 1,4-бензохинон и α-аминокислоты (используются для получения необходимых 2-метил-4-алкил-5-метоксиоксазолов [Кондратьева Г.Я., Чжи-Хэн Л. Журнал общей химии, 1962, 32, 2348-2356; Doctorova N.D., Somova L.V., Karpeisky M.Ya., Padyukova N.Sh., Turchin K.F., Florentiev V.L. Tetrahedron, 1969, 25, 3527-3553]) с помощью простых технологических операций получаются оптически активные соединения уникальной структуры. Способ осуществляется по показанной на схеме 1 последовательности превращений из левопимаровой кислоты (III). Левопимаровая кислота является основным компонентом суммы кислот живицы сосны обыкновенной Pinus silvestris L. и отличается высокой реакционной способностью [Пентегова В.А., Дубовенко Ж.В., Ралдугин В.А., Шмидт Э.Н. Терпеноиды хвойных растений // Новосибирск: Наука, 1987].
На первой стадии проводится реакция 1,4-бензохинона с левопимаровой кислотой (III), которая присутствует в сосновой живице и не требует выделения. Выход дикетона (IVa), выделяющегося в виде кристаллов, не ниже 80%. Далее следует растворение в 5%-ном растворе гидроокиси натрия и обработка кислотой, что дает гидрохинон (Va) (выход 87%). Окисление последнего с помощью церий аммоний нитрата или броматом калия дает кислоту (VIa) с выходом 84% или 96% соответственно. Термолиз проходит с выходом до 97% нафтохинона (VIIa). Диеновый синтез между хиноном (VIa) и 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолами (VIIIa-в) проходит при катализе эфиратом трехфтористого бора в хлористом метилене, давая трициклические эпоксиаддукты (IXa-в) (выход 62-68%). Заключительной стадией синтеза является термолиз эпоксисоединений (IХа-в) в растворе 1,4-диоксана в присутствии трифторуксусной кислоты, что приводит к 3-замещенным-4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинонам (Iа-в) (выход 72-81%).
Метилирование аддукта (IVa) диметилсульфатом дает метиловый эфир (IVб) (выход 83%), для которого осуществлена аналогичная последовательность превращений. Обработка соединения (IVб) гидроокисью натрия приводит к гидрохинону (Vб) (выход 90%). Окислением гидрохинона (Vб) получают метиловый эфир хризенхинона (VIб) (выход 89%). Термолизом полициклического хинона (VIб) получают замещенный 1,4-нафтохинон (VIIб) (выход 98%). Взаимодействие хинона (VIIб) с оксазолами (VIIIa-в) при катализе эфиратом трехфтористого бора в хлористом метилене приводит к смеси региоизомерных циклоаддуктов, из которой выделяют основные региоизомеры - эпоксиаддукты (IХг-е) (выход 62-64%). Термолиз соединений (IХг-е) в растворе диоксана в присутствии трифторуксусной кислотой приводит к 3-замещенным-4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинонам (Iг-е) (выход 76-85%). Проведение реакции циклоприсоединения хинонов (VIIa,б) с оксазолами при катализе эфиратом трехфтористого бора отличается региоселективностью и в конечном итоге [после кислотной обработки окса-аддуктов (IХа-в)] (схема 1) приводит к образованию 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа-в) с общим выходом 28-34% в расчете на вводимую в реакцию левопимаровую кислоту (III). Общий выход соединений (Iг-е) по схеме 1 в расчете на левопимаровую кислоту (III) составляет 26-28%. Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений, приведены в примерах 1-6.
Достоинством изобретения является способ получения соединений (Iа-е) путем химической модификации доступного растительного метаболита сосны обыкновенной - левопимаровой кислоты (III) и 1,4-бензохинона. Благодаря высокой активности обоих компонентов в реакции диенового синтеза, не требуется выделения левопимаровой кислоты из живицы, а 1,4-бензохинон непосредственно добавляется к живице, как это описано в работе [Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметзянова Т.Ш., Байкова И.П., Спирихин Л.В. ЖОрХ, 1993, 29, 698-716]. Отличительной особенностью изобретения является получение оптически активных замещенных 1,4-нафтохинонов (VIIa, VIIб) (общий выход 53-62% в расчете на содержащуюся в сосновой живице левопимаровую кислоту) и введение их в реакцию диенового синтеза с оксазолами (VIIIa,б). Региоселективность реакции диенового синтеза обеспечивается использованием катализатора, в качестве которого выступает доступная и удобная в использовании кислота Льюиса - эфират трехфтористого бора.
1
В работе [Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметзянова Т.Ш., Султанова B.C., Спирихин Л.В. ЖОрХ, 1992, 28, 1310-1313] описывается способ получения изомерного 1-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона (X), основанный на термической реакции циклоприсоединения полициклического хинона (VIa) к 5-метоксиоксазолу (VIIIб) (кипячение в ацетонитриле) и последующем ретро-диеновом расщеплении полициклического аддукта (XI) (схема 2). Как видно из схемы 2, в результате реакции диенового синтеза образуются смесь региоизомеров - первичных продуктов реакции (ХI, ХII) [выход соединения (XI) составляет 58%]. Термическое расщепление (XI) путем нагревания в ДМФА и последующая колоночная хроматография приводит к соединению (X) (выход 66%). Соединение (XII) (минорный продукт) в индивидуальном виде не выделяли, его образование фиксировали по данным спектра ЯМР Н смеси соединений (XI, XII).
Таким образом, способ получения 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа-е) заключается в реакции оптически активных 1,4-нафтохинонов (VIIa,б) с 4-алкил-5-метоксиоксазолами (VIIIa-в), катализируемой кислотой Льюиса, и последующем кислотно-катализируемом термическом расщеплении региоселективно образующихся эпоксиаддуктов (IХа-е). Оптически активные нафтохиноны (VIIa,б) синтезируются из левопимаровой кислоты (III), содержащейся в сосновой живице, и 1,4-бензохинона.
Широкая распространенность воспалительных заболеваний, а также несовершенство известных противовоспалительных средств, заключающееся не столько в недостаточной эффективности, сколько в существовании побочных эффектов практически всех существующих групп соединений этого типа, стали стимулом для поиска новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Известно использование в качестве противовоспалительного средства ортофена (вольтарен, диклофенак-натрий), имеющего формулу (XIII)
Соединение обладает выраженным ульцерогенным эффектом [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, Торсинг, Харьков, 1998, т.1, с.198].
Анализ литературных данных показывает, что синтез и фармакологические испытания новых химических соединений, отличающихся от существующих НПВС способностью и избирательностью действия, пролонгированным эффектом и отсутствием побочных явлений, является актуальной задачей.
Эффективными направлениями противовоспалительной терапии является поиск средств, стабилизирующих лизосомные мембраны [H.G. Vogel, V. Vogel, Drug Discovery and Evaluation, Springer Verlag, Heidelberg, 1996, 236 p.], применение антиоксидантов [А.С. Саратиков, Т.П. Прищеп. Современные концепции анифлогистического действия НПВС. // Фармакол. и токсикол., 1982, v.45, №2, с.133-138], а также веществ, оказывающих тормозящее влияние на выработку антител лимфоидными и плазматическими клетками [A.M. Чернух. Воспаление, Медицина, М., 1999, 448 с.].
Биологическая активность заявляемых соединений (Iа-е) изучалась путем определения токсичности и противовоспалительной активности на модели каррагенинового и формалинового воспалений.
Острую токсичность 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа-е) определяли на белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в желудок. Параметры токсичности вычисляли по Литчфильду и Уилкоксону методом пробит-анализа.
50
LD новых соединений приведены в таблице 1. Как видно из данных таблицы 1, широко используемые в медицине противовоспалительные вещества токсичнее исследуемых соединений. Все соединения относятся к III классу умеренно опасных веществ.
Таблица 1
Сравнение острой токсичности соединений формулы (I) и широко применяемых в медицинской практике противовоспалительных средств
№
Соединение
LD<sub>50</sub>, мг/кг
1.
Бруфен
320
2.
Бутадион
250
3.
Гидрокортизон
200
4.
Ортофен (XIII)
150
5.
Преднизолон
160
6.
(Iа)
2500
7.
(Iб)
2000
8.
(Iв)
1800
9.
(Iг)
1850
11.
(Iд)
1300
12.
(Ie)
1260
50
Противовоспалительное действие наименее токсичных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа,б) изучено на двух моделях воспаления, вызванных 1%-ным раствором каррагенина и 3%-ным раствором формалина под апоневроз одной из задних лапок мыши в дозе 0.05 мл. О противовоспалительном действии соединения судили по проценту увеличения массы воспаленной лапки по сравнению со здоровой. Препаратом сравнения служил ортофен, взятый в дозе ED.
50
На модели воспаления, вызванного каррагенином, на мышах и крысах вычислена ED соединений (Iа,б), которая составила:
для соединения (Iа) - 30 (24-38) мг/кг;
для соединения (Iб) - 33 (25-49.4) мг/кг.
50
Результаты исследования противовоспалительной активности соединений (Iа,б) в дозе ED приведены в таблицах 2, 3.
50
50
На модели воспаления, вызванного введением формалина, соединения (Iа,б) статистически значимо задерживают развитие воспалительного отека (Р<0.001) (таблица 2). Противовоспалительное действие соединений в дозах 30 мг/кг (1/83 от LD) для (Iа) и 33 мг/кг (1/60 от LD) для (Iб) аналогично эффекту ортофена.
Оба исследуемых соединения в эффективных дозах достоверно задерживают развитие воспалительного отека, вызванного карагенином (таблица 3). Оба соединения в 1.7-1.8 раза уменьшают отек лапок животных по сравнению с контрольной группой.
Таблица 2
Влияние заявляемых соединений (I) на формалиновый отек лапок животных
Соединение
Доза, мг/ кг
Кол-во животных
% увеличения веса лапок к здоровой
Р
(Iа)
30
8
44,2±1,7
<0,001
(Iб)
33
8
41.6±2,04
<0,001
Ортофен (XIII)
8
8
42,16±4,2
<0,001
Контроль
8
70,3±2,04
Таблица 3
Влияние заявляемых соединений (I) на карагениновый отек лапок мышей
Соединения
Доза, мг/ кг
Кол-во животных
% увеличения веса лапок к здоров.
Р
(Iа)
30
8
43,3±3,06
<0,001
(Iб)
33
8
48,16±3,23
<0,01
Ортофен (XIII)
8
8
47,5±1,53
<0,001
Контроль
8
73,8±3,23
К отличительным признакам способа следует отнести:
- получение оптически активных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов из доступного отечественного сырья - сосновой живицы и 1,4-бензохинона;
- получение 4-гидрокси-2-азаантрахинонов с использованием на ключевой стадии катализируемой кислотой Льюиса реакцией диенового синтеза оптически активных полифункциональных 1,4-нафтохинонов с 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолами;
- получение новых малотоксичных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов, обладающих противовоспалительной активностью.
Данное изобретение иллюстрируется примерами.
Пример 1. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрахинона (Iа).
1. Получение 7,10а-диметил-13-изопропил-7-карбокси-4,4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11, 1212а-тетрадекагидро-4b,12-(этено)-1Н-хризен-1,4-диона (IVa). К раствору 110 г сосновой живицы в 100 мл ацетонитрила приливают раствор 5.9 г бензохинона в 50 мл ацетонитрила и оставляют при комнатной температуре в темном месте на 7 дней. Растворитель отгоняют, к остатку приливают 50 мл этанола, к образовавшемуся раствору добавляют 30 мл диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным эфиром, получают 13.6 г аддукта (IVa) [выход 82.4% в расчете на левопимаровую кислоту (III)], в виде желтого кристаллического осадка. Т. пл. 208-210°С,  - 168° (с 10.1, хлф) (т.пл. 212-214°С [Herz W., Blackstone R.C., Nair M.G. J.Org. Chem. 1967, 32, 2992]; 192°С [Ruzicka L., Kaufmann S.Helv. Chim. Acta. 1941, 24, 1425]).
2. Получение 7,10а-диметил-1,4-дигидрокси-13-изопропил-7-карбокси-4b,5,6,6а,7,8, 9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этено-хризена (Va). К 5 мл 5% раствора NaOH, предварительно продутого аргоном, при перемешивании прибавляют 8.52 г (20.4 ммоль) ендиона (IVa) и выдерживают 30 мин, затем реакционную массу подкисляют 3%-ным раствором соляной кислоты (30 мл, рН 6). Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой остаток и сушат на воздухе, а затем 2 ч при 90°С. Получают 8.0 г (87%) гидрохинона (Va), т. пл. 208-210°С.
3. Получение 7,10а-Диметил-7-карбокси-13-изопропил-4b,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-(этено)хризен-1,4-диона(VIа).
3
2
4
а). К перемешиваемому раствору 16.76 г (40.9 ммоль) гидрохинона (Va) в 70 мл диоксана прибавляют нагретый до 60°С раствор 3.41 г (20.4 ммоль) KBrO в 34 мл воды и 3.4 мл 1 н. НSO. Через 10 мин к смеси добавляют 100 мл воды, продукт извлекают хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл эфира и добавляют 100 мл гексана. Отфильтровывают 6.44 г (39%) хризенхинона (VIa), по охлаждении дополнительно отфильтровывают 9.57 г (57%) (общий выход 96%) соединения (VIa).
4
2
3
6
4
26
32
4
б). К раствору 0.94 г (2.3 ммоль) гидрохинона (Va) в 40 мл безводного ацетонитрила при перемешивании добавляют 2.3 ммоль (NH)Ce(NO). Перемешивание продолжают 5-6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь выливают в 70 мл воды, продукт экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат MgSO, упаривают в вакууме. После очистки с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент-хлороформ) получают 0.78 г (выход 84%) полициклического хинона (VIa). Т. пл. 140-145°С (из смеси эфир-гексан),  - 13.2° (с 5.2, EtOH). Найдено, %: С 76.65; Н 7.80. СНO. Вычислено, %: С 76.44; Н 7.90. Спектральные данные аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108].
580
отн
26
32
4
+
1
13
4. Получение 5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]7-изопропил-1,4-нафтохинона (VIIa). Раствор 0.94 г (2.3 ммоль) хинона (VIa) в 15 мл диоксана нагревают в запаянной ампуле в атмосфере аргона 10 ч при 150°С. По охлаждении ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-хлороформ). Получают 0.91 г (выход 97%) замещенного 1,4-нафтохинона (VIIa). Т. пл. 86-100°С. [α] - 22.9° (с 1.8, EtOH). Масс-спектр, m/z (I, %): 408 (33), 362 (100), 214 (38), 43 (36). Найдено: [М] 408.23001. СНO. Вычислено: М 408.23004. Данные спектров ЯМР Н и С аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108].
5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1,3-диметил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IXa).
3
2
3
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
2
3
3
3
32
41
6
1
6'
1
7
2'
4',4',5',12',12'
3
1',3',5'
3'
13',13'
9a
4a
8'
7'
6
8
13
6'
4'
1
2'
3
12'
3'
5'
13'
6'
1'
2'
4a
9a
1
4
8'
8
10a
8a
6
5
7
7'
3
9
10
Н
Н
С
С
Раствор 1.04 г (2.55 ммоль) соединения (VIIa) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.032 мл (0.26 ммоль) ВF·EtО, затем 0.42 г (3.31 ммоль) оксазола (VIIIa). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (20×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.26 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 0.90 г (выход 68%) аддукта (IXa) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 1.00 с, 1.03 с (3Н, СН при С), 1.18 с, 1.20 с (3Н, СН при С), 1.26 д, 1.28 д [6Н, СН(С) при С, J=6.9], 1.28 с (3Н, СН при С), 1.30-1.52 м (5Н, H), 1.65 с, 1.70 с (3Н, СН при С), 1.80-2.02 м (3Н, Н), 2.22 м [2Н, 1Н, С(СН) и 1Н, Н], 2.46-2.60 м (2Н, Н), 3.59 с, 3.65 с (3Н, СН), 3.85 м (1Н, Н), 4.12 м (1Н, Н), 4.82-4.91 м (2Н, Н), 5.60-5.68 м (1Н, Н), 7.27 д (1Н, Н, J=1.8), 7.84 д (1Н, Н, J=1.8), 10.01 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 16.2 к, 16.6 к (СН при С), 17.68 т (С), 18.01 к (СН при С), 18.43 к, 18.63 к (СН(Н)), 19.4 к, 19.7 к (СН при С), 22.79 к (СН при С), 28.76 т (С), 33.37 д (Н-i-Pr), 35.01 т (С), 36.46 т (С), 38.05 т (С), 41.43 с (С), 44.25 д (С), 45.97 с (С), 46.05 д (С), 50.32 д (С), 52.42 к (ОСН), 73.01 с (С), 88,54 с (С), 110.46 т (С), 123.73 д (С), 130.68 с (С), 134.17 с (С), 135.16 д (С), 140.08 с (С), 149.35 с (С), 150.24 д (С), 160.35 с (С), 187.21 с (С), 189.81 с (С), 184.61 с (С=O). Найдено, %: С 71.55; Н 7.45; N 2.44. СННО. Вычислено, %: С 71.75; Н 7.71; N 2.61.
1
2'
7
6'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
8'
7'
6
8
13
6'
4'
1
3
2'
12'
13'
5'
3'
6'
2'
1'
8'
8
8a
10a
9a
6
4a
5
4
7'
1
3
7
10
9
3
3
3
2
3
3
3
гем
виц
3
3
3
3
3
31
37
5
Н
H
С
Н
6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрахинона (Iа). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 2.14 г (4 ммоль) эпоксисоединения (IXa) в 10 мл диоксана, 0.08 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 125°С (баня). После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 1.77 г (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iа) в виде желтого маслообразного вещества. При перекристаллизации из петролейного эфира получают 1.48 г (выход 74%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2-карбокси-2,6-диметилциклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iа). Т. пл. 102-104°С. +31.8° (с 1.2, хлф.). Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д., J, Гц: 1.04 с (3Н, СН при С), 1.18 д, 1.24 д (6Н, СН(С) при С), 1.32 с (3Н, СН при С), 1.40-1.79 м (8Н, H), 1.88 с (3Н, СН), 2.08 м (2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.42-2.56 м (2Н, Н), 2.18 с (3Н, СН), 4.91 д, 4.98 д (2Н, Н, J 2.2, J 10.8 и 15.0). 5.74 м (1Н, Н, J 10.8 и 15.0), 7.08 д (1Н, Н, J 1.8), 7.82 д (1Н, Н, J 1.8 Гц), 8.05 с (1Н, ОН), 9.90 с (1Н, ОН) Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 17.46 к (СН при С), 17.8 т (С), 18.66 к (2xН-i-Рr), 21.88 к, 22.92 к (С при С и С), 25.61 к (СН при С), 29.30 т (С), 32.10 д (CH-i-Pr), 35.10 т (С), 36.90 т (С), 38.00 т (С), 39.80 с (С), 43.10 с (С), 46.10 д (С), 110.50 т (С), 123.90 д (С), 125.80 с (С), 126.10 с (С), 129.05 с (С), 130.80 д (С), 133.18 с (С), 140.67 с (С), 146.91 с (С), 151.10 д (С), 156.10 с (С), 158.20 с (С), 161.10 с (С), 179.86 с (С), 183.02 с (С), 184.62 с (СООН). Найдено, %: С 73.61; Н 7.22; N 2.59. СНNO. Вычислено, %: С 73.93; Н 7.41; N 2.78. Общий выход соединения (Iа) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 31%.
Пример 2. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрахинонона (1б).
Стадии 1-4 выполняются по методикам, приведенным в описании примера 1.
5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХб).
3
2
3
3
3
3
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
2
3
3
2
33
43
6
·
1
2'
1
7
6'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
9a
4a
8'
7'
6
8
13
2'
4'
1
6'
12'
3'
13'
5'
6'
2'
1'
4a
9a
1
4
8'
8
10a
8a
6
5
7
7'
3
9
10
Н
H
С
С
Раствор 1.04 г (2.55 ммоль) соединения (VIIa) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.032 мл (0.26 ммоль) ВF EtО, затем 0.46 г (3.26 ммоль) оксазола (VIIIб). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 52 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (20×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.18 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 0.95 г (выход 67%) аддукта (IХб) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 1.06 с, 1.08 с (3Н, СН при С), 1.18 с, 1.20 с (3Н, СН при С), 1.20 т (3Н, СН, J=7), 1.29 д [6Н, СН(С) при С, J=6.9], 1.32 с (3Н, СН при С ), 1.38-1.81 м (8Н, Н), 2.02-2.12 м [2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н], 2.46-2.65 м (2Н, Н), 3.58 с, 3.61 с (3Н, СН), 3.72 м (1Н, Н), 4.02 к (2Н, СН, J=7), 4.14 м (1Н, Н), 4.85-4.94 м (2Н, Н), 5.60-5.66 м (1Н, Н), 7.26 д (1Н, Н, J=1.8), 7.82 д (1Н, Н, J=1.8), 10.11 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 13.24 к (СН), 16.4 к, 16.6 к (СН при С), 18.01 т (С), 18.12 к (СН при С), 18.68 к, 18.73 к (СН(Н)), 22.41 к, 22.61 к (СН при С), 28.85 т (С), 33.37 д (Н-i-Рr), 36.12 т (С), 37.05 т (С), 37.96 т (С), 41.02 с (С), 43.97 с (С), 45.05 д (С), 45.85 д (С), 49.83 д (С), 52.42 к (ОСН), 57.46 т (CH), 74.11 с (С), 89.08 с (С), 111.26 т (С), 122.96 д (С), 131.01 с (С), 134.21 с (С), 133.01 д (С), 139.35 с (С), 150.08 с (С), 150.41 д (С), 161.17 с (С), 188.04 с (С), 189.75 с (С), 184.80 с (С=О). Найдено, %: С 71.92; Н 7.68; N 2.41. СНNO. Вычислено, %: С 72.10; Н 7.88; N 2.55.
3
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
2
32
39
5
1
2'
7
6'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
8'
7'
6
8
13
4'
6'
1
2'
12'
3'
13'
5'
6'
2'
1'
8'
8
8a
10a
9a
6
4a
5
4
7'
1
3
7
10
9
H
H
С
Н
C
6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрахинонона (Iб). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.85 г (1.7 ммоль) эпокси-соединений (IXб) в 10 мл диоксана, 0.08 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 125°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией остатка (1.93 г) (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 1.44 г (выход 81%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iб) в виде желтого маслообразного вещества, которое кристаллизуется при стоянии. Т. пл. 116-122°С (из эфира). +45.1° (с 3.1, СНСl). Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 0.99 с (3Н, CH пpи C), 1.18 д, 1.21 д (6H, CH(C) при C, J=6.8), 1.23 к (3H, CH, J=7.0),1.32 с (3Н, СН при С), 1.35-1.78 м (8Н,Н), 2.15 м(2Н, 1Н, C-i-Рr и 1Н, Н), 2.06 с (3Н, СН), 2.41-2.59 м (2Н, Н), 4.18 к (2Н, СН, J=7.0), 4.88-4.98 м (2Н, Н), 5.75 м (1Н, Н, J 10.8 и 15.0), 7.20 д (1Н, Н, J=1.8), 7.85 д (1Н, Н, J=1.8), 8.09 с (1Н, ОН), 10.0 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 12.42 к (СН), 17.46 т (С), 17.88 к (СН при С), 18.66 к, 18.83 к (2 х Н-i-Рr), 21.88 к (С при С), 25.46 к (СН при С), 29.30 т (С), 32.10 д (H-i-Pr), 34.58 т (С), 36.02 т (С), 37.90 т (С), 39.80 с (С), 40.26 т (СН), 42.12 с (С), 46.73 д (С), 110.50 т (С), 124.08 д (С), 125.88 с (С), 126.65 с (С), 129.45 с (С), 130.14 д (С), 133.18 с (С), 139.68 с (С), 147.18 с (С), 151.18 д (С), 156.18 (С), 158.27 с (С), 161.34 с (С), 179.80 с (С), 183.34 с (С). 184.46 с (СООН). Найдено, %: С 74.43; Н 7.01; N 2.46. СНNO. Вычислено, %: С 74.25; Н 7.59; N 2.71. Общий выход соединения (Iб) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 34%.
Пример 3. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iв).
Стадии 1-4 аналогичны приведенным в описании примера 1.
5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-метокси-3,7-диизопропил-1-метил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХв).
3
2
Раствор 1.58 г (3.87 ммоль) соединения (VIIa) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.05 мл (0.4 ммоль) ВF·EtО, затем 0.67 г (4.32 ммоль) оксазола (VIIIa). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (25×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.66 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат).
1
6'
3
6
2'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
4a
4a
8'
7
6
8
13
2'
4'
1
6'
12'
13'
3'
5'
6'
2'
1'
4a
9a
4
1
8'
8
10a
8a
6
5
7
7'
3
9
10
3
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
2
3
2
3
3
34
45
6
Н
Н
H
H
С
С
C
Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.31 г (выход 60%) аддукта (IХв) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д., J, Гц: 1.05 с, 1.08 с (3Н, СН при С), 1.18 д, 1.20 д, 1.26 д, 1.28 д (12Н, СН(С) при С и СН(С) при С), 1.30 с, 1.33 с (3Н, СН при С), 1.38-1.79 м (8Н, H), 2.09 м (2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.22 м (1Н, С-i-Pr), 2.42-2.60 м (2Н, Н), 2.62 с, 2.67 с (3Н, СН), 3.59 с, 3.64 с (3Н, СН), 3.78 м (1Н, Н), 4.06 м (1Н, Н), 4.81-4.91 м (2Н, Н), 5.60-5.68 м (1Н, Н), 7.28 д (1Н, Н, J 1.8 Гц), 7.81 д (1Н, Н, J 1.8 Гц), 10.01 с (ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 16.2 к, 16.8 к (СН при С), 17.71 т (С), 18.61 к (СН при С), 18.91 к, 19.03 к (СН(Н)), 21.55 к, 21.78 к (СН(Н)), 23.22 к (СН при С), 28.74 т (С), 32.18 д. 32.66 д (H-i-Pr), 35.12 т (С), 36.19 т (С), 38.08 т (С), 40.66 с (С), 43.73 с (С), 45.38 д (С), 45.32 д (С), 49.51 д (С), 52.46 к (ОСН), 75.01 с (С), 89.54 с (С), 110.46 т (С), 123.03 д (С), 131.21 с (С), 134.17 с (С), 132.16 д (С), 140.08 с (С), 149.65 с (С), 150.24 д (С), 160.35 с (С), 184.53 с (С=O), 188.01 с (С), 189.95 с (С). Найдено, %: С 72.18; Н 7.77; N 2.04. CHNO. Вычислено, %: С 72.44; Н 8.05; N 2.48.
3
3
3
3
2
3
3
2
3
гем
виц
3
3
3
3
3
3
33
41
5
1
6'
7
2'
3
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
1
13',13'
8'
7'
6
8
13
6'
4'
1
2'
12'
3'
13'
5'
6'
2'
1'
8'
8
8a
10a
9a
6
4a
5
4
7'
1
3
7
10
9
Н
Н
Н
H
H
Н
С
С
Н
C
C
6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iв). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.07 г (2 ммоль) эпокси-соединений (IХв) в 15 мл диоксана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 105°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинон (Iв) в виде желтого маслообразного вещества (0.88 г). Перекристаллизацией из петролейного эфира получают 0.77 г (выход 72%) кристаллического продукта (Iв). Т. пл. 133-136°С. +28.5° (с 2.3, СНСl). Спектр ЯМР H (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 1.12 с (3Н, СН при С), 1.18 д, 1.21 д (6Н, СН(С) при С, J=6.8), 1.25 с (3Н, С при С), 1.28 д, 1.32 д (6Н, СН(С) при C, J=7.0), 1.40-1.79 м (8Н, H), 2.08-2.22 м (2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.28 м (1Н, C-i-Pr), 2.38 с (3Н, С при С), 2.48-2.58 м (2Н, Н), 4.91 д, 4.96 д (2Н, Н, J 2.2, J 10.8 и 15.0), 5.70 м (1Н, Н, J 10.8 и 15.0), 7.18 д (1Н, H, J=1.8), 7.81 д (1Н, H, J=1.8), 8.05 с (1Н, ОН), 9.90 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 17.21 к (СН при С), 17.68 т (С), 18.66 к, 18.73 к (Н-i-Рr), 20.08 к, 20.39 к (Н-i-Рr), 21.92 к (С при С), 25.81 д (H-i-Pr), 26.08 к (СН при С), 29.68 т (С), 32.19 д (H-i-Pr), 35.88 т (С). 36.10 т (С), 37.67 т (С), 39.43 с (С), 42.31 с (С), 46.10 д (C), 111.65 т (С), 123.90 д (С), 125.80 с (С), 126.10 с (С), 130.05 с (С), 130.80 д (С), 132.18 с (С), 140.07 с (С), 148.16 с (С), 151.10 д (С), 155.42 (С), 158.04 с (С), 161.10 с (С), 179.86 с (С), 183.02 с (С), 184.62 с (СООН). Найдено, %: С 74.32; Н 7.43; N 2.51. СНNO. Вычислено, %: С 74.55; Н 7.77; N 2.63. Общий выход соединения (Iв) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 28%.
Пример 4. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилцикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iг).
2
3
4
3
1. Получение 7,10а-диметил-13-изопропил-7-метоксикарбонил-4,4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12,12а-тетрадекагидро-4b,12-этено-1Н-хризен-1,4-диона (IVб). К раствору 10.25 г (25 ммоль) ендиона (IVa) в 150 мл ацетона прибавляют 4.14 г (30 ммоль) KСО и 2.84 мл (30 ммоль) диметилсульфата. Реакционную смесь кипятят 20 ч, после охлаждения отфильтровывают осадок, промывают хлороформом, органические слои упаривают. К остатку добавляют 50 мл воды, продукт экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, сушат над MgSO и упаривают. Остаток (9.62 г) растворяют в 120 мл этанола, добавляют 1.5 г активированного угля и кипятят 20 мин, уголь отфильтровывают, осветленный этанольный раствор упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол-петролейный эфир (1:3), получают 8.82 г (83%) метилового эфира хинопимаровой кислоты (IVб), т. пл. 167-168°С,  - 118° (с 4.5, СНСl) (литературные данные 163°С [Herz W., Blackstone R.C., Nair M.G. J. Org. Chem. 1967, 32, 2992]).
3
3
3
3
2
3
3
2
3
1
10a
11a,e,10b
7
6a,e,9a,10a
8a,e,5a,9e,6а,10е
5e
12
14
2
3
Н
Н
2. Получение 7,10а-диметил-1,4-дигидрокси-13-изопропил-7-метоксикарбонил-5b,6a,8,9,10,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этенохризена (Vб). К раствору 4.21 г (10 ммоль) метилхинопимарата (IVб) в 30 мл ЕtOН добавляют при перемешивании 25 мл 5% раствора NaOH, смесь выдерживают 40 мин, затем подкисляют 3%-ным раствором НС1 до рН 5 (≈ 24 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. Отфильтровывают 3.84 г (90%) гидрохинона (Vб) т. пл. 185-187°С,  - 106° (с 1.5, СНСl). Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 0.67 с (3Н, СН при С), 0.76-0.86 м (3Н, Н), 0.97 д, 1.0 д (6Н, СН(С), J 6.9 Гц), 1.15 с (3Н, СН при С), 1.18-1.32 м (4Н, H), 1.62.1.83 м (6Н, Н), 2.30 м (1Н, С(СН), J 6.9 Гц), 2.80 м (1Н, Н), 3.66 с (3Н, ОСН), 4.08 с (1Н, Н) 5.62 с (1Н, Н), 6.30 д (1Н, H, J 8.0 Гц), 6.38 д (1Н, Н, J 8.0 Гц), 8.0 с (2Н, ОН).
4
2
3
6
4
3. Получение 7,10а-диметил-13-изопропил-7-метоксикарбонил-4,4а,5,6,7,8,9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этено-1Н-хризен-1,4-диона (VIб). К раствору 3.85 г (8.2 ммоль) гидрохинона (Vб) в 40 мл безводного ацетонитрила при перемешивании постепенно порциями прибавляют 4.55 г (8.3 ммоль) (NH)Ce(NO). Перемешивание продолжают 6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь выливают в 150 мл воды, продукт экстрагируют хлороформом (3×60 мл). Экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат MgSO, упаривают в вакууме. После очистки с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент-хлороформ) получают 3.43 г (выход 89%) полициклического хинона (VIб). Спектральные данные соединения (VIб) аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108].
D
3
27
34
4
27
34
4
1
13
4. Получение 5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилциклогексил)этил]-7-изопропил-1,4-нафтохинона (VIIб). Раствор 0.96 г (2.3 ммоль) хинона (VIб) в 15 мл диоксана нагревают в запаянной ампуле в атмосфере аргона 10 ч при 150°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-хлороформ). Получают 0.91 г (выход 98%) замещенного 1,4-нафтохинона (VIIб). Т. пл. 116-118°С. [α] - 8.6° (с 4.0, СНСl). Найдено, %: С 76.3; Н 8.2. СНO. Вычислено, %: С 76.74; Н 8.11. Данные спектров ЯМР Н и С аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108]. Найдено, %: С 76.3; Н 8.2. СНO. Вычислено, %: С 76.74; Н 8.11.
5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1,3-диметил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХг).
3
2
3
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
2
3
3
3
3
33
43
6
1
1
6'
7
2'
4',4',5',12',12'
3
1',3',5'
3'
13',13'
9a
4a
8'
7'
6
8
13
6'
4'
1
2'
3
12'
13
3'
5'
2'
6'
1'
4a
9a
1
4
8'
8
10a
8a
6
5
7
7'
3
9
10
Н
Н
С
С
Раствор 2.16 г (5.12 ммоль) соединения (VIIб) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.066 мл (0.52 ммоль) ВF·EtО, затем 0.70 г (5.51 ммоль) оксазола (VIIIa). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (20×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (2.11 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.77 г (выход 63%) аддукта (IХг) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР H (CDCl), δ, м.д., J, Гц: 1.16 с, 1.18 с (3Н, СН при С), 1.22 с (3Н, СН при С), 1.26 д, 1.28 д [6Н, СН(С) при С, J=6.9], 1.30 с, 1.33 с (3Н, СН при С), 1.35-1.56 м (5Н, H), 1.65 с, 1.67 с (3Н, СН при С), 1.77-2.04 м (3Н, Н), 2.22 м [2Н, 1Н, С(СН) и 1Н, Н], 2.48-2.60 м (2Н, Н), 3.59 с (3Н, ОСН), 3.65 с (3Н, ОСН), 3.82 м (1Н, Н), 4.12 м (1Н, Н), 4.86-4.91 м (2Н, Н), 5.62-5.71 м (1Н, Н), 7.22 д (1Н, Н, J=1.8), 7.80 д (1Н, Н, J=1.8). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 16.8 к, 17.0 к (СН при С), 17.88 т (С), 18.01 к (СН при С), 18.43 к, 18.63 к (СН(Н)), 20.4 к, 20.7 к (СН при С), 22.79 к (СН при С), 29.17 т (С), 32.45 д (Н-i-Рr). 34.97 т (С), 36.12 т (С), 38.66 т (С), 42.08 с (С), 41.48 с (С), 44.89 д (С), 44.31 д (С), 50.65 д (С), 52.89 к (ОСН), 56,11 к (ОСН), 74.12 с (С), 91.41 с (С), 110.46 т (С), 123.41 д (С), 131.11 с (С), 133.51 с (С), 134.09 д (С), 139.25 с (С), 150.08 с (С), 150.55 д (С), 161.17 с (С), 177.61 с (С=О), 187.21 с (С), 189.81 с (С). Найдено, %: С 71.86; Н 7.75; N 2.32. СНNO. Вычислено, %: С 72.10; Н 7.88; N 2.55.
D
3
3
3
3
2
3
3
3
3
гем
виц
3
3
3
3
3
3
32
39
5
1
2'
7
6'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
8'
7'
6
8
13
6'
4'
1
3
2'
12'
13'
5'
3'
6'
2'
1'
8'
8
10a
8a
9a
6
4a
5
3
4
7'
7
1
10
9
Н
H
С
C
6. Получение (1R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрахинона (Iг). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.55 г (2.82 ммоль) эпоксисоединения (IХг) в 10 мл диоксана, 0.03 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 130°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Остаток (1.65 г) хроматографируют на колонке (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) получают 1.39 г (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iг) в виде желтого маслообразного вещества, которое при растирании с петролейным эфиром кристаллизуется. Отфильтровывают 1.19 г (выход 82%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2-карбокси-2,6-диметилциклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iг), т. пл. 142-144°С. [α]+ 18.2° (с 4.5, СНСl). Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д., J, Гц: 1.12 с (3Н, СН при С), 1.18 д, 1.24 д (6Н, СН(С) при С), 1.32 с (3Н, СН при С), 1.45-1.77 м (8Н, H), 1.86 с (3Н, СН), 1.99-2.18 м (2Н. 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.44-2.61 м (2Н, Н), 2.18 с (3Н, СН), 3.68 (3Н, ОСН), 4.92 д, 4.98 д (2Н, Н, J 2.2, J 10.8 и 15.0), 5.74 м (1Н, Н, J 10.8 и 15.0), 7.08 д (1Н, Н, J 1.8), 7.82 д (1Н, Н, J 1.8 Гц), 9.90 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 17.66 к (СН при С), 17.45 т (С), 18.66 к, 19.03 к (2 х Н-i-Рr), 22.54 к, 23.08 к (СН при С и С), 25.88 к (СН при С), 29.30 т (С), 32.10 д (H-i-Pr), 35.10 т (С), 37.08 т (С), 38.65 с (С), 40.05 с (С), 43.29 т (С), 46.28 д (С), 55.09 к (ОСН), 111.06 т (С), 123.90 д (С), 125.38 с (С), 126.12 с (С), 129.45 с (С), 131.11 д (С), 133.15 с (С), 132.67 с (С), 139.98 с (С), 146.18 с (С), 151.68 д (С), 155.11 с (С), 156.48 (С), 177.68 с (С=O), 179.86 с (С), 183.02 с (С). Найдено, %: С 74.14; Н 7.28; N 2.81. СНNO. Вычислено, %: С 74.25; Н 7.59; N 2.71. Общий выход соединения (Iг) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 27,6%.
Пример 5. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилцикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iд).
Стадии 1-4 аналогичны приведенным в описании примера 4.
5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХд).
3
2
3
3
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
2
3
3
3
33
43
6
1
2'
1
7
6'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
9a
4a
8'
7'
6
8
13
2'
6'
4'
1
1
12'
3'
5'
2'
1'
6'
13'
9a
4a
1
4
8'
8
8a
3
6
7
12'
7'
5
9
10
Н
H
С
С
Раствор 1.52 г (3.6 ммоль) соединения (VIIб) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.045 мл (0.36 ммоль) ВF·EtО, затем 0.62 г (4.4 ммоль) оксазола (VIIIб). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 52 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (30×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.58 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.29 г (выход 64%) аддукта (IХд) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 1.06 с, 1.08 с (3Н, СН при С), 1.18 с, 1.20 с (3Н, СН при С), 1.20 т (3Н, СН, J=7), 1.29 д [6Н, СН(С) при С, J=6.9], 1.32 с (3Н, СН при С), 1.38-1.81 м (8Н, Н), 2.02-2.12 м [2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н], 2.46-2.65 м (2Н, Н), 3.58 с (3Н, ОСН), 3.61 с (3Н, ОСН), 3.72 м (1Н, Н), 4.02 к (2Н, СН, J=7), 4.14 м (1Н, Н), 4.85-4.94 м (2Н, Н), 5.60-5.66 м (1Н, Н), 7.26 д (1Н, Н, J=1.8), 7.82 д (1Н, Н, J=1.8). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 16.2 к, 16.6 к (СН при С), 17.4 к, 17.7 к (СН при С), 17.68 т (С), 18.01 к (СН при С), 18.43 к, 18.63 к (СН(Н)), 22.79 к (СН при С), 28.76 т (С), 33.37 д (Н-i-Рr), 35,01 т (С), 36.46 т (С), 38.05 с (С), 40.25 д (С), 41.43 с (С), 45.97 т (С), 46.05 д (С), 52.32 д (С), 52.42 к (ОСН), 54.88 к (ОСН), 70.01 с (С), 83.54 с (С), 110.46 т (С), 123.73 д (С), 127.21 с (С), 134.17 с (С), 135.16 д (С), 142.08 с (С), 145.35 с (С), 150.24 д (С). 160.35 с (С), 177.78 с (С=O), 187.21 с (С), 189.81 с (С). Найдено, %: С 71.92; Н 7.68; N 2.41. СНNO. Вычислено, %: С 72.10; Н 7.88; N.55.
D
3
3
3
3
2
3
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
2
3
33
41
5
1
6'
7
2'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
8'
7'
6
8
13
4'
6'
1
2'
12'
13'
3'
5'
6'
2'
1'
8'
8
10a
8a
9a
6
4a
5
4
7'
7
1
3
10
9
Н
H
С
Н
C
6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрахинонона (Iд). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.15 г (1.7 ммоль) эпокси-соединений (IХд) в 8 мл диоксана, 0.02 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 130°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 0.83 г (выход 76%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iд) в виде желтого маслообразного вещества, которое кристаллизуется при стоянии. Т. пл. 148-152°С (из эфира). [α]+ 25.5° (с 3.6, СНСl). Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 1.09 с (3Н, СН при С), 1.21 д, 1.25 д (6Н, СН(С) при С, J=6.8), 1.25 к (3Н, СН, J=7.0), 1.30 с (3Н, СН при С), 1.38-1.78 м (8Н, H), 2.10 с (3Н, СН). 2.16 м (2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.40-2.61 м (2Н, Н), 3.55 с (3Н, ОСН), 4.18 к (2Н, СН, J=7.0), 4.86-4.94 м (2Н, Н), 5.75 м (1Н, Н, J 10.8 и 15.0), 7.21 д (1Н, Н, J=1.8), 7.85 д (1Н, Н, J=1.8), 10.08 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 12.48 к (СН), 17.69 т (С), 18.66 к, 18.75 к (2 х Н-i-Рr), 19.05 к (СН при С), 22.84 к (С при С), 25.81 к (СН при С), 29.30 т (С), 32.16 д (H-i-Pr), 34.72 т (С), 36.10 т (С), 38.18 т (С), 40.02 с (С), 41.85 с (С), 48.26 т (СН), 46.81 д (С), 55.19 к (ОСН), 110.50 т (С), 124.61 д (С), 126.05 с (С), 125.75 с (С), 129.33 с (С), 130.91 д (С), 133.29 с (С), 140.06 с (С), 147.76 с (С), 151.04 д (С), 153.84 с (С), 155.65 (С), 160.02 с (С), 177.86 с (С=О), 179.80 с (С), 183.34 с (С). Найдено, %: С 74.31; Н 7.43; N 2.41. СНNO. Вычислено, %: С 74.55; Н 7.77; N 2.63. Общий выход соединения (Iд) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 26%.
Пример 6. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилцикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Ie).
Стадии 1-4 выполняли по описанию в примере 4.
5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-метокси-3,7-диизопропил-1-метил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХе).
3
2
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
3
2
3
3
3
35
47
6
1
3
6
1
6'
2'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
13',13'
4a
4a
8'
7
6
8
13
6'
1
4'
2'
12'
13'
3'
5'
6'
2'
1'
4a
9a
1
4
3'
8
6
10a
8a
5
7'
7
3
9
10
Н
Н
H
H
С
С
C
C
Раствор 2.07 г (4.90 ммоль) соединения (VIIб) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.062 мл (0.49 ммоль) BF·EеO, затем 0.84 г (5.42 ммоль) оксазола (VIIIв). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (40×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (2.02 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.76 г (выход 62%) аддукта (IХе) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР Н (CDCд), δ, м.д., J, Гц: 1.08 д, 1.10 д [6Н, СН(С) при С, J 6.8], 1.18 д, 1.23 д (6Н, и СН(С) при С, J 6.8), 1.25 с, 1.27 с (3Н, СН при С), 1.25 с, 1.28 с (3Н, СН при С), 1.30 с, 1.33 с (3Н, СН при С), 1.38-1.79 м (8Н, H), 1.80-2.08 м (2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.22 м (1Н, С-i-Pr), 2.42-2.60 м (2Н, Н), 3.59 с (3Н, ОСН), 3.64 с (3Н, ОСН), 3.85 д (1Н, Н, J 6.0), 4.26 д (1Н, Н, J 6.0), 4.82-4.90 м (2Н, Н), 5.60-5.68 м (1Н, Н), 7.28 д (1Н, Н, J 1.8), 7.81 д (1Н, Н, J 1.8). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 17.71 к, 17.86 к (СН при С), 18.01 к (СН при С), 17.71 т (С), 18.61 к, 18.63 к [СН(Н)], 22.79 к, 22.80 к [СН(Н)], 23.22 к, 24.21 к, (СН при С). 30.04 т (С), 32.12 д (H-i-Pr), 32.48 д (H-i-Pr), 34.32 т (С), 35.15 т (С), 37.98 т (С), 40.73 с (С), 43.28 с (С), 46.65 д (С), 44.51 д (С), 50.38 д (С), 52.42 к (ОСН), 55.42 к (ОСН), 76.13 с (С), 90.09 с (С), 110.88 т (С), 123.35 д (С), 130.68 д (С), 132.35 с (С), 133.87 с (С), 140.73 с (С), 149.87 д (С), 151.66 с (С), 163.17 с (С), 177.83 с (С=О), 188.01 с (С), 189.95 с (С). Найдено, %: С 72.33; Н 7.93; N 2.41. СНNO. Вычислено, %: С 72.76; Н 8.20; N 2.42.
D
3
3
31
37
5
3
3
2
3
2
3
3
3
3
гем
виц
3
3
3
3
3
3
3
34
43
5
1
1
3
7
6'
2'
1',3',4',4',5',5',12',12'
3'
1
13',13'
8'
7'
6
8
13
6'
4'
1
2'
12'
13'
5'
3'
6'
2'
1'
8'
8
8a
10a
9a
6
4a
5
4
7'
7
1
3
10
9
Н
Н
Н
H
H
Н
С
С
Н
C
C
6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Ie). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.62 г (2 ммоль) эпокси-соединений (IХе) в 10 мл диоксана, 0.01 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 12 ч при 133°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 1.30 г (выход 85%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Ie) в виде желтого маслообразного вещества. При стоянии вещество кристаллизуется, т. пл. 157-160°С (из петролейного эфира). [α]+ 26.4° (с 4.1, СНСl). Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: Найдено, %: С 73.61; Н 7.22; N 2.59. СНNO. Вычислено, %: С 73.93; Н 7.41; N 2.78. Спектр ЯМР Н (СDСl), δ, м.д., J, Гц: 0.98 д, 1.08 д [6Н, СН(С) при С, J=6.8], 1.18 д, 1.20 д [6Н, СН(С) при С, J=7.0], 1.22 с (3Н, С при С), 1.28 с (3Н, СН при С), 1.42-1.80 м (8Н, H), 2.00-2.20 м (2Н, 1Н, C-i-Pr и 1Н, Н), 2.35 м (1Н, С-i-Pr), 2.40 с (3Н, С при С), 2.48-2.58 м (2Н, Н), 3.61 с (3Н, ОСН), 4.91 д, 4.98 д (2Н, Н, J 2.2, J 10.8 и 15.0), 5.62-5.68 м (1Н, Н, J 10.8 и 15.0), 7.20 д (1Н, Н, J=1.8), 7.81 д (1Н, Н, J=1.8), 10.15 с (ОН). Спектр ЯМР С (СDСl), δ, м.д.: 17.36 к (СН при С), 17.88 т (С), 18.58 к, 18.70 к (Н-i-Рr), 20.18 к, 20.41 к (Н-i-Рr), 22.92 к (С при С), 25.18 к (СН при С), 26.48 д (H-i-Pr), 29.30 т (С), 32.19 д (H-i-Pr), 35.49 т (С), 36.34 т (С), 37.87 т (С), 39.80 с (С), 42.00 с (С), 46.66 д (С), 55.11 к (ОСН), 110.92 т (С), 124.08 д (С), 126.12 с (С), 126.47 с (С), 129.68 с (С), 131.19 д (С), 132.42 с (С), 140.22 с (С), 147.56 с (С), 151.22 д (С), 151.78 с (С), 156.10 (С), 158.20 с (С), 177.92 с (С=O), 179.86 с (С), 183.02 с (С). Найдено, %: С 74.52; Н 7.88; N 2.36. СНNO. Вычислено, %: С 74.83; Н 7.94; N 2.57. Общий выход соединения (Ie) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 28%.
50
Пример 7. Влияние соединений на формалиновый отек изучено на мышах в дозе 1/280 и (или) 1/100 от LD. Воспаление вызывалось введением под плантарный апоневроз правой задней лапки 0,05 мл 3% раствора формалина. Исследуемые соединения вводили внутрь за 2 ч до введения формалина, непосредственно перед введением и через 3 и 6 ч после флогогенного воздействия. Результаты исследований приведены в таблице 2.
Пример 8. Влияние соединений на карагениновый отек изучено на белых мышах. Воспаление вызывалось введением под плантарный апоневроз правой задней лапки 0,05 мл 1% раствора карагенина. Соединения вводили внутрь за 2 часа до введения карагенина, через 3 и 6 ч после введения. Результаты исследований приведены в таблице 3.
Таким образом, заявляемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:
- получение новых малотоксичных оптически активных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов, обладающих противовоспалительной активностью;
- предлагаемый способ получения оптически активных производных 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона основан на использовании доступного сырья - сосновой живицы, аминокислот и 1,4-бензохинона;
- применение в заявляемом способе получения новых веществ на ключевой стадии реакции диенового синтеза оптически активных полифункциональных 1,4-нафтохинонов с 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолами, катализируемой кислотой Льюиса.