АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРАМ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ переноса агента через гематоэнцефалический барьер, при этом способ включает воздействие на гематоэнцефалический барьер антителом, которое (i) связывается с рецептором гематоэнцефалического барьера (ГЭБ-Р); и (ii) сопряжено с агентом; причем:
антитело после связывания с ГЭБ-Р переносит сопряженный с ним агент через гематоэнцефалический барьер; и
ГЭБ-Р представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из тяжелой цепи CD98 (CD98hc), базиджина (basigin) и переносчика глюкозы типа 1 (Glut1).
2. Способ по п. 1, где гематоэнцефалический барьер находится в организме млекопитающего.
3. Способ по п. 2, где млекопитающее имеет неврологическое заболевание или нарушение.
4. Способ лечения неврологического заболевания или нарушения у млекопитающего, при этом способ включает введение млекопитающему антитела, которое (i) связывается с ГЭБ-Р, выбранным из группы, состоящей из CD98hc, базиджина и Glut1; и (ii) сопряжено с терапевтическим агентом, эффективным для лечения неврологического заболевания или нарушения.
5. Способ по п. 4, где неврологическое заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (БА), инсульта, деменции, мышечной дистрофии (МД), множественного склероза (МС), амиотрофического бокового склероза (АБС), муковисцидоза, синдрома Ангельмана, синдрома Лиддла, болезни Паркинсона, болезни Пика, болезни Педжета, рака и травматического повреждения головного мозга.
6. Способ по любому из пп. 2-5, где млекопитающее является человеком.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где агент представляет собой визуализирующий агент.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где агент представляет собой лекарственный препарат против неврологического нарушения.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где связывание антитела с ГЭБ-Р не нарушает связывание ГЭБ-Р с одним или более его нативными лигандами.
10. Способ по любому из пп. 1-8, где связывание ГЭБ-Р с одним или более его нативными лигандами в присутствии антитела составляет по меньшей мере 80% от связывания в отсутствие антитела.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где связывание антитела с ГЭБ-Р не нарушает перенос одного или более нативных лигандов ГЭБ-Р через гематоэнцефалический барьер.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где перенос одного или более нативных лигандов ГЭБ-Р через гематоэнцефалический барьер составляет по меньшей мере 80% от переноса в отсутствие антитела.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где антитело было сконструировано так, чтобы иметь низкую аффинность связывания.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где антитело не ингибирует пролиферацию клеток и/или деление клеток, и/или адгезию клеток.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где антитело не индуцирует гибель клеток.
50
16. Способ по любому из пп. 1-15, где антитело характеризуется IC в отношении ГЭБ-Р от около 1 нМ до около 100 мкМ.
50
17. Способ по п. 16, где IC составляет от около 1 нМ до около 10 нМ.
50
18. Способ по п. 17, где IC составляет от около 5 нМ до около 100 мкМ.
50
19. Способ по п. 18, где IC составляет от около 50 нМ до около 100 мкМ.
50
20. Способ по п. 16, где IC составляет от около 100 нМ до около 100 мкМ.
21. Способ по любому из пп. 1-15, где антитело характеризуется аффинностью в отношении ГЭБ-Р от около 1 нМ до около 10 мкМ.
22. Способ по п. 21, где антитело характеризуется аффинностью в отношении ГЭБ-Р от около 1 нМ до около 1 мкМ.
23. Способ по п. 22, где антитело характеризуется аффинностью в отношении ГЭБ-Р от около 1 нМ до около 500 нМ.
24. Способ по п. 23, где антитело характеризуется аффинностью в отношении ГЭБ-Р от около 1 нМ до около 50 нМ.
25. Способ по любому из пп. 1-15, где антитело характеризуется аффинностью в отношении ГЭБ-Р от около 1 нМ до около 100 мкМ.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где антитело вводят млекопитающему в терапевтической дозе.
27. Способ по п. 26, где терапевтическая доза является ГЭБ-Р-насыщающей.
28. Способ по любому из пп. 1-27, где антитело является мультиспецифическим, а сопряженный с ним агент содержит антигенсвязывающий участок мультиспецифического антитела, который связывает антиген головного мозга.
29. Способ по п. 28, где мультиспецифическое антитело является биспецифическим.
30. Способ по п. 28 или 29, где антиген головного мозга выбран из группы, состоящей из: бета-секретазы 1 (ВАСЕ1), Абета, рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2), тау, аполипопротеина (например, аполипопротеина Е4 (АроЕ4)), альфа-синуклеина, CD20, хантингтина, белка приона (PrP), богатой лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2), паркина, презенилина 1, презенилина 2, гамма-секретазы, рецептора смерти 6 (DR6), белка-предшественника амилоида (АРР), р75 рецептора нейротрофина (p75NTR) и каспазы 6.
31. Способ по п. 28 или 29, где мультиспецифическое антитело связывает как CD98hc, так и BACEI.
32. Способ по п. 28 или 29, где мультиспецифическое антитело связывает как CD98hc, так и Абета.
33. Способ по п. 28 или 29, где мультиспецифическое антитело связывает как базиджин, так и BACEI.
34. Способ по п. 28 или 29, где мультиспецифическое антитело связывает как базиджин, так и Абета.
35. Способ по п. 28 или 29, где мультиспецифическое антитело связывает как Glut1, так и BACEI.
36. Способ по п. 28 или 29, где мультиспецифическое антитело связывает как Glut1, так и Абета.
37. Способ по любому из пп. 1-30, где ГЭБ-Р представляет собой CD98hc.
38. Способ по любому из пп. 1-30, где ГЭБ-Р представляет собой базиджин.
39. Способ по п. 38, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей определяющих комплементарность областей (CDR) 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно.
40. Способ по п. 39, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 9;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 10;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 11; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 12.
41. Способ по п. 39 или 40, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 13;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 14;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 15; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 16.
42. Способ по любому из пп. 38-41, где антитело содержит:
(а) последовательность вариабельной области тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2; (b) последовательность вариабельной области легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
43. Способ по любому из пп. 38-42, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 2 и последовательность VL SEQ ID NO: 1.
44. Способ по п. 38, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 22, 23 и 24 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 19, 20 и 21 соответственно.
45. Способ по п. 44, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 25;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 26;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 27; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 28.
46. Способ по п. 44 или 45, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 29;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 30;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 31; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 32.
47. Способ по любому из пп. 38 и 44-46, где антитело содержит: (а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
48. Способ по п. 47, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 18 и последовательность VL SEQ ID NO: 17.
49. Способ по п. 38, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 38, 39 и 40 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 35, 36 и 37 соответственно.
50. Способ по п. 49, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 41;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 42;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 43; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 44.
51. Способ по п. 49 или 50, где антитело дополнительно содержит: (а) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 45; (b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 46; (с) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 47; и/или (d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 48.
52. Способ по любому из пп. 38 и 49-51, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34; или (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33; или (с) последовательность VH согласно (a) и последовательность VL согласно (b).
53. Способ по любому из пп. 38 и 49-51, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 34 и последовательность VL SEQ ID NO: 33.
54. Способ по п. 38, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 54, 55 и 56 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 51, 52 и 53 соответственно.
55. Способ по п. 54, где антитело дополнительно содержит: (а) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 57; (b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 58; (с) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 59; и/или (d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 60.
56. Способ по п. 54 или 55, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 61;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 62;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 63; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 64.
57. Способ по любому из пп. 38 и 54-56, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 50; или (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 49; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
58. Способ по любому из пп. 38 и 54-57, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 50 и последовательность VL SEQ ID NO: 49.
59. Способ по п. 38, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 70, 71 и 72 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 67, 68 и 69 соответственно.
60. Способ по п. 59, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 73;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 74;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 75; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 76.
61. Способ по п. 59 или 60, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 77;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 78;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 79; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 80.
62. Способ по любому из пп. 38 и 59-61, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 66; или (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 65; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
63. Способ по любому из пп. 38 и 59-61, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 66 и последовательность VL SEQ ID NO: 65.
64. Способ по любому из пп. 1-30, где ГЭБ-Р представляет собой Glut1.
65. Способ по п. 64, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 86, 87 и 88 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 83, 84 и 85 соответственно.
66. Способ по п. 64 или 65, где антитело содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 89;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 90;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 91; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 92.
67. Способ по любому из пп. 64-66, где антитело содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 93;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 94;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 95; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 96.
68. Способ по любому из пп. 64-67, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 82; (b) а последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 81; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
69. Способ по любому из пп. 64-67, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 82 и последовательность VL SEQ ID NO: 81.
70. Способ по любому из пп. 1-69, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
71. Способ по любому из пп. 1-70, где антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
72. Способ по любому из пп. 1-71, где антитело представляет собой полноразмерное антитело IgG1 или IgG4.
73. Антитело по любому из пп. 1-72, которое представляет собой фрагмент Fab.
74. Выделенное антитело, которое связывается с базиджином, причем антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей определяющих комплементарность областей (CDR) 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно.
75. Антитело по п. 74, дополнительно содержащее одну или более из:
(a) аминокислотной последовательности каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 9;
(b) аминокислотной последовательности каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 10;
(c) аминокислотной последовательности каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 11; и
(d) аминокислотной последовательности каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 12.
76. Антитело по пп. 74 или 75, дополнительно содержащее одну или более из:
(a) аминокислотной последовательности каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 13;
(b) аминокислотной последовательности каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 14;
(c) аминокислотной последовательности каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 15; и
(d) аминокислотной последовательности каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 16.
77. Антитело по любому из пп. 74-76, содержащее:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2; (b) а последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
78. Антитело по любому из пп. 74-77, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 2 и последовательность VL SEQ ID NO: 1.
79. Выделенное антитело, которое связывается с базиджином, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 22, 23 и 24 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 19, 20 и 21 соответственно.
80. Антитело по п. 79, дополнительно содержащее одну или более из:
(a) аминокислотной последовательности каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 25;
(b) аминокислотной последовательности каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 26;
(c) аминокислотной последовательности каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 27; и
(d) аминокислотной последовательности каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 28.
81. Антитело по пп. 79 или 80, дополнительно содержащее одну или более из:
(a) аминокислотной последовательности каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 29;
(b) аминокислотной последовательности каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 30;
(c) аминокислотной последовательности каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 31; и
(d) аминокислотной последовательности каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 32.
82. Антитело по любому из пп. 79-81, содержащее:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; (b) а последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 17; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
83. Антитело по любому из пп. 79-81, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 18 и последовательность VL SEQ ID NO: 17.
84. Выделенное антитело, которое связывается с базиджином, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 38, 39 и 40 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 35, 36 и 37 соответственно.
85. Антитело по п. 84, где антитело дополнительно содержит:
(а) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 41;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 42;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 43; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 44.
86. Антитело по пп. 84 или 85, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 45;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 46;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 47; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 48.
87. Антитело по любому из пп. 84-86, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 34; или (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 33; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
88. Антитело по любому из пп. 84-86, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 34 и последовательность VL SEQ ID NO: 33.
89. Выделенное антитело, которое связывается с базиджином, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 54, 55 и 56 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 51, 52 и 53 соответственно.
90. Антитело по п. 89, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 57;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 58;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 59; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 60.
91. Антитело по пп. 89 или 90, где антитело дополнительно содержит:
(а) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 61; (b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 62;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 63; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 64.
92. Антитело по любому из пп. 89-91, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 50; или (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 49; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
93. Антитело по любому из пп. 89-91, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 50 и последовательность VL SEQ ID NO: 49.
94. Выделенное антитело, которое связывается с базиджином, где антитело содержит:
(a) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 70, 71 и 72 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 67, 68 и 69 соответственно.
95. Антитело по п. 94, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 73;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 74;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 75; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 76.
96. Антитело по пп. 94 или 95, где антитело дополнительно содержит:
(a) аминокислотную последовательность каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 77;
(b) аминокислотную последовательность каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 78;
(c) аминокислотную последовательность каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 79; и/или
(d) аминокислотную последовательность каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 80.
97. Антитело по любому из пп. 94-96, где антитело содержит:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 66; или (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 65; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
98. Антитело по любому из пп. 94-96, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 66 и последовательность VL SEQ ID NO: 65.
99. Выделенное антитело, которое связывается с Glut1, причем антитело содержит:
(а) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 тяжелой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 86, 87 и 88 соответственно; и/или
(b) одну или более последовательностей CDR 1, 2 и 3 легкой цепи, содержащих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 83, 84 и 85 соответственно.
100. Антитело по п. 99, дополнительно содержащее одну или более из:
(a) аминокислотной последовательности каркасной области FR1 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 89;
(b) аминокислотной последовательности каркасной области FR2 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 90;
(c) аминокислотной последовательности каркасной области FR3 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 91; и
(d) аминокислотной последовательности каркасной области FR4 вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 92.
101. Антитело по п. 99 или 100, дополнительно содержащее одну или более из:
(a) аминокислотной последовательности каркасной области FR1 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 93;
(b) аминокислотной последовательности каркасной области FR2 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 94;
(c) аминокислотной последовательности каркасной области FR3 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 95; и
(d) аминокислотной последовательности каркасной области FR4 вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 96.
102. Антитело по любому из пп. 99-101, содержащее:
(а) последовательность VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 82; (b) последовательность VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 81; или (с) последовательность VH согласно (а) и последовательность VL согласно (b).
103. Антитело по любому из пп. 99-101, где антитело содержит последовательность VH SEQ ID NO: 82 и последовательность VL SEQ ID NO: 81.
104. Антитело по любому из пп. 74-103, которое представляет собой моноклональное антитело.
105. Антитело по любому из пп. 74-104, которое представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.
106. Антитело по любому из пп. 74-105, которое представляет собой полноразмерное антитело IgG1 или IgG4.
107. Антитело по любому из пп. 74-105, которое представляет собой фрагмент Fab.
108. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 74-107.
109. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 108.
110. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 109 так, чтобы вырабатывалось антитело.
111. Иммуноконъюгат, содержащий антитело по любому из пп. 74-107 и цитотоксический агент.
112. Мультиспецифическое антитело, содержащее первое плечо, которое содержит антигенсвязывающий участок антитела по любому из пп. 74-107.
113. Мультиспецифическое антитело по п. 112, дополнительно содержащее второе плечо, которое содержит антигенсвязывающий участок, который связывает антиген головного мозга.
114. Мультиспецифическое антитело по п. 113, где антиген головного мозга выбран из группы, состоящей из: BASCE1, Абета, EGFR, HER2, тау, аполипопротеина (например, АроЕ4), альфа-синуклеина, CD20, хантингтина, PrP, LRRK2, паркина, презенилина 1, презенилина 2, гамма-секретазы, DR6, АРР, p75NTR и каспазы 6.
115. Мультиспецифическое антитело по п. 114, где антиген головного мозга представляет собой ВАСЕ1.
116. Мультиспецифическое антитело по п. 114, где антиген головного мозга представляет собой Абета.
117. Фармацевтический состав, содержащий антитело по любому из пп. 74-116 и фармацевтически приемлемый носитель.
118. Фармацевтический состав по п. 117, дополнительно содержащий дополнительный терапевтический агент.
119. Антитело по любому из пп. 74-107 и 112-116 для применения в качестве лекарственного средства.
120. Антитело по любому из пп. 74-107 и 112-116 для применения в лечении неврологического заболевания или нарушения.
121. Антитело по любому из пп. 74-107 и 112-116 для применения в переносе агента через гематоэнцефалический барьер, причем применение включает: воздействие на гематоэнцефалический барьер антителом.
122. Применение антитела по любому из пп. 74-107 и 112-116 в производстве лекарственного средства для лечения неврологического заболевания или нарушения.
123. Применение по п. 122, где неврологическое заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из БА, инсульта, деменции, МД, МС, АБС, муковисцидоза, синдрома Ангельмана, синдрома Лиддла, болезни Паркинсона, болезни Пика, болезни Педжета, рака и травматического повреждения головного мозга.
124. Антитело по любому из пп. 74-107 и 112-116 для применения в переносе агента через гематоэнцефалический барьер посредством связывания с ГЭБ-Р.
125. Антитело по любому из пп. 74-107 и 112-116, где ГЭБ-Р представляет собой человеческий ГЭБ-Р.
126. Антитело по любому из пп. 74-107 и 112-116, которое сопряжено с лекарственным препаратом против неврологического нарушения.