Полиморфизм гена Т-кадгерина (CDH13) ассоциирован с характером манифестации ишемической болезни сердца

полиморфизм гена т-кадгерина (CDH13) ассоциирован с характером манифестации ишемической болезни сердца

А. В. Балацкий1 Ф. Р. Чотчаева2, Ю. С. Пиневич2, Л. М. Самоходская1, В. А. Ткачук2

1 Медицинский научно-образовательный центр,

Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Москва

2 Факультет фундаментальной медицины,

Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Москва

Ряд исследований показал, что белок Т-кадгерин, кодируемый геном CDH13 и являющийся одновременно рецептором липопротеидов низкой плотности и адипоцитарного гормона адипонектина, играет роль в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Некоторые однонуклеотидные замены в гене CDH13 влияют на экспрессию Т-кадгерина, уровни адипонектина и липидов плазмы крови, однако связь между данными заменами и развитием ИБС не исследована. В настоящей работе изучали роль однонуклеотидных замен rs12051272, rs4783244, rs12444338 и rs11646213 в развитии ИБС и характере ее манифестации. В исследование включили мужчин в возрасте до 55 лет: 79 пациентов со стабильной стенокардией напряжения без инфаркта миокарда, 107 человек, перенесших инфаркт миокарда как дебют ИБС, и 99 здоровых лиц. Всем исследуемым проводили клинико-лабораторное обследование и генотипирование. Результаты генотипирования оценивали с помощью онлайн-программы SNPStats. В настоящей работе взаимосвязи полиморфизма гена CDH13 с развитием ИБС не выявлено, однако показано, что замена rs12051272 ассоциирована с характером дебюта заболевания: генотип GT выявили у 13 (16,5 %) пациентов со стабильной стенокардией напряжения и только у 3 (2,8 %) человек с инфарктом миокарда (отношение шансов — 7,54; 95 % доверительный интервал — 2,01-28,35). Таким образом, показано, что полиморфизм гена CDH13 может влиять на процессы атерогенеза и характер манифестации ИБС.

Ключевые слова: Т-кадгерин, CDH13, генетический полиморфизм, липопротеиды низкой плотности, адипонектин, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда

Рк] Для корреспонденции: Александр Владимирович Балацкий

119192, г. Москва, Ломоносовский пр-т, д. 31, корп. 5; balatsky@fbm.msu.ru

Статья поступила: 29.12.2015 Статья принята к печати: 20.01.2016

t-cadherin gene polymorphism is associated with coronary heart disease manifestations

Balatskiy AV1 Chotchaeva FR2, Pinevich YuS2, Samokhodskaya LM1, Tkachuk VA2

1 Medical Science and Education Centre, Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia

2 Faculty of Fundamental Medicine,

Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia

A number of studies have shown that a CDH13-encoded T-cadherin protein, which is a receptor for low density lipoproteins and adiponectin, an adipocyte hormone, is associated with atherosclerosis and coronary heart disease (CHD) development. Some single nucleotide polymorphisms in CDH13 gene affect the expression of T-cadherin and the levels of adiponectin and blood plasma lipids, but the connection between these polymorphisms and CHD development has not been studied yet. In this work the role of rs12051272, rs4783244, rs12444338 and rs11646213 single nucleotide polymorphisms in CHD development and its manifestations was investigated. The study enrolled men under 55 years of age: 79 patients with stable effort angina with no prior myocardial infarction, 107 patients with prior myocardial infarction being the first manifestation of CHD, and 99 healthy subjects. All subjects were clinically examined; laboratory tests and genotyping were conducted. The results of genotyping were evaluated using SNPStats on-line software. This study has not found a connection between CDH13 gene polymorphisms and CHD development. However, it was shown that rs12051272 polymorphism is associated with the specifics of the disease onset: GT genotype was detected in 13 (16.5 %) patients with stabile effort angina and only in 3 (2.8 %) patients with myocardial infarction (odd ratio of 7.54; 95 % confidence interval of 2.01-28.35). Thus, the study demonstrates that CDH13 gene polymorphism can affect atherogenesis and CHD manifestations.

Keywords: T-cadherin, CDH13, gene polymorphism, low density lipoproteins, adiponectin, coronary heart disease, myocardial infarction

[xQ Correspondence should be addressed: Alexandr Balatskiy

Lomonosovsky prospekt, d. 31, korp. 5, Moscow, Russia, 119192; balatsky@fbm.msu.ru

Received: 29.12.2015 Accepted: 20.01.2016

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой важнейшую медико-социальную проблему. В настоящее время это заболевание — одна из главных причин смертности и инвалидности во всем мире [1].

Часто первым проявлением ИБС является острый коронарный синдром. На поверхности поврежденной ате-росклеротической бляшки происходит внутрисосудистый тромбоз, приводящий к развитию инфаркта миокарда (ИМ) [2]. Средний размер стеноза инфаркт-связанной артерии составляет 48 % [3], таким образом, пациенты с нестабильными бляшками могут не испытывать стенокардии и других симптомов ишемии миокарда, однако имеют высокую вероятность развития острого ИМ. В случае, когда атеросклеротическая бляшка и ИБС развиваются постепенно, первым проявлением болезни часто становится стабильная стенокардия напряжения (ССН).

Механизм формирования нестабильной атероскле-ротической бляшки изучен не в полной мере. Некоторые исследования показали, что важную роль в развитии атеросклероза и ИБС играет Т-кадгерин [4-7]. Т-кадге-рин — белок с гликозилфосфатидилинозитидным якорем, относящийся к суперсемейству кадгеринов и являющийся рецептором для липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [8], а также высокомолекулярной формы гормона жировой ткани адипонектина [9]. Во многих работах описаны антиатеросклеротические эффекты адипонектина, которые возникают благодаря увеличению образования в печени липопротеидов высокой плотности, уменьшению концентрации холестерина в атеросклеротической бляшке [10-12], а также подавлению трансформации макрофагов в пенистые клетки [13]. M. M. Joosten и соавт. в своей работе показали, что низкий уровень адипонек-тина ассоциирован с развитием атеросклероза: снижение концентрации адипонектина в сыворотке крови коррелировало с множественным атеросклеротическим поражением сосудов [14, 15]. В то же время X. J. Cai и соавт. продемонстрировали, что адипонектин подавляет пролиферацию, миграцию и трансформацию адвентициальных фибробластов [16], что, вероятно, приводит к истончению покрышки атеросклеротической бляшки и повышает риск развития ИМ. Т-кадгерин функционирует и как рецептор ЛПНП [8, 17] и, таким образом, независимо от адипонек-тина вносит свой вклад в формирование нестабильной атеросклеротической бляшки.

В нескольких исследованиях было показано, что од-нонуклеотидные замены в гене Т-кадгерина (CDH13) могут влиять на концентрацию адипонектина в крови и тем самым принимать участие в механизме развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее данные об ассоциации полиморфизма гена CDH13 с ИБС и ИМ практически отсутствуют. В настоящей работе мы выбрали четыре однонуклеотидные замены в гене CDH13 и исследовали связь между ними и развитием ИБС, а также характером дебюта данного заболевания. Установлено, что полиморфизмы rs12051272 (G^T) и rs4783244 (G^T) [18, 19] ассоциированы с изменением уровня адипонектина в сыворотке крови. Однонуклеотидная замена rs12444338 (G^T), кроме того, связана с изменением активности промотора гена Т-кадгерина [20], а также с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий [21], что свидетельствует о возможном влиянии на атерогенез. Подобных данных касательно полиморфизма rs11646213 (А^Т) не получено [19, 22], однако аллель А ассоциирован со сниженным риском развития артериальной гипертензии (АГ) и повышенным риском развития метаболического синдрома

[22, 23]. Все исследуемые в работе полиморфизмы ассоциированы с уровнем липидов сыворотки крови [22, 24-26].

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 285 мужчин в возрасте от 26 до 55 лет. Образцы крови и клинические данные получены из биобанка факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова. Все пациенты давали информированное согласие на включение в исследование в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Группу контроля составили 99 человек — пилотов военной авиации, не имевших АГ, дислипидемии и признаков ИБС по данным нагрузочных тестов. В группу пациентов с ИБС вошли 186 человек с дебютом заболевания в возрасте до 55 лет. В зависимости от характера дебюта болезни были выделены две подгруппы. Критерием включения в 1-ю подгруппу (n = 79) была ССН без ИМ, подтвержденная с помощью нагрузочных тестов или коронарной ангиографии. Во 2-ю подгруппу (n = 107) включали мужчин с дебютом ИБС в виде клинически, лабораторно (повышение уровня маркеров некроза миокарда) и инструментально (электро-, эхокардиография, радионуклидная диагностика) подтвержденного ИМ без предшествовавшей ему стенокардии напряжения. Данные коронарной ангиографии не служили критерием постановки диагноза ИМ, однако ее проводили пациентам с ИМ для дальнейшего лечения или при наличии сомнений во взаимосвязи ИМ с коронарным атеросклерозом. Критериями исключения из всех групп были диагностированные у пациентов нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.

У пациентов диагностировали наличие АГ при значениях артериального давления выше 140 и 90 мм рт.ст. или при проводимой антигипертензивной терапии, дислипиде-мию — при повышении общего холестерина крови более 5,3 ммоль/л, ЛПНП — более 3,0 ммоль/л или при проводимой на момент дебюта ИБС антигиперлипидемической терапии. Пациентов с индексом массы тела 30 и более относили к лицам с ожирением. Использовали показатели, полученные при первичном обследовании в момент постановки диагноза ИБС.

Геномную ДНК выделяли с использованием набора QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN, Германия) и робота для пробоподготовки QIAcube (QIAGEN, Германия) из венозной крови, стабилизированной ЭДТА. Генотипирование производили с помощью наборов TaqMan SNP Genotyping Assays (Applied Biosystems, США).

Достоверность различий качественных признаков между группами оценивали с использованием критерия x2 с поправкой Йетса. Распределение количественных признаков определяли методом Шапиро-Уилка. Признаки, чье распределение было приближено к нормальному, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, другие количественные признаки — с помощью U-критерия Манна-Уитни. Во всех случаях достоверными считали различия при р <0,05. Данные генотипирования анализировали при помощи онлайн-программы SNPStats. Для оценки вероятности развития заболевания при том или ином генотипе рассчитывали отношения шансов (ОШ) и соответствующий им 95 % доверительный интервал (ДИ). Информационный критерий Акаике (ИКА) использовали для определения модели наследования, наиболее соответствующей полученным результатам (кодоминантная, доминантная, рецессивная, сверхдоминантная и лог-аддитивная) [27].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В табл. 1 и 2 приведены основные факторы риска и их частота у лиц, включенных в исследование. Выявленные различия между группой пациентов с ИБС и контрольной группой по частоте основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также по возрасту были учтены в математических моделях, описывающих полученные результаты. В то же время между подгруппами пациентов не наблюдали значимых различий по частоте основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

По частоте разных генотипов не было выявлено статистически значимых различий при сравнении групп пациентов с ИБС и контрольной, а также при сравнении контрольной группы с каждой из подгрупп пациентов (имеющих стабильную стенокардию напряжения и перенесших инфаркт миокарда).

Однако при сравнении контрольной группы и подгруппы пациентов с ССН без учета влияния традиционных факторов риска (возраста, ожирения, курения, дислипидеми и АГ) были выявлены различия частот генотипов полиморфизмов rs12051272 и rs11646213 (табл. 3, 4).

Для уточнения роли данных полиморфных маркеров было проведено сравнение подгрупп пациентов с ИМ и ССН. При введении в модель традиционных факторов риска статистически значимые различия были получены только для полиморфизма rs12051272, для генотипа G/T ОШ (95 % ДИ) развития стабильной стенокардии на-

Таблица 1. Частота факторов риска в исследуемых группах

Факторы риска Контрольная группа, n = 99 Пациенты с ИБС, n = 186

Возраст, лет* 36,0 (32,0; 39,0) 47,0 (44,0; 51,0)*

Дислипидемия 0 (0) 52 (27,96 %)*

Ожирение 7 (7,07 %) 57 (30,65 %)*

Курение 27 (27,27 %) 93 (50,00 %)*

АГ 0 (0) 116 (62,37 %)*

Примечание: * — для пациентов с ИБС указан возраст начала заболевания; приведена медиана (интерквартильный размах); * — p <0,001 при сравнении с соответствующим показателем контрольной группы.

Таблица 2. Частота факторов риска у обследуемых контрольной группы и пациентов в подгруппах

Факторы риска Контрольная группа, n = 99 Пациенты с ССН, n = 79 Пациенты с ИМ, n = 107 Р1-2 Р1-3 Р2-3

Возраст, лет* 36,0 (32,0; 39,0) 48,0 (43,0; 51,0) 47,0 (44,0; 52,0) <0,001 <0,001 0,971

Дислипидемия 0 (0) 24 (30,38 %) 28 (26,17 %) <0,001 <0,001 0,64

Ожирение 7 (7,07 %) 29 (36,71 %) 28 (26,17 %) <0,001 <0,001 0,167

Курение 27 (27,27 %) 35 (44,30 %) 58 (54,21 %) <0,05 <0,001 0,235

АГ 0 (0) 53 (67,09 %) 63 (58,88 %) <0,001 <0,001 0,322

Примечание: * — для подгрупп пациентов указан возраст начала заболевания; представлена медиана (интерквартильный размах); p1-2 — уровень статистической значимости различий между контрольной группой и подгруппой пациентов с ССН; p1-3 — между контрольной группой и подгруппой пациентов с ИМ; p2-3 — между подгруппами пациентов.

Таблица 3. Частота генотипов полиморфизма rs12051272 гена CDH13 у здоровых испытуемых и у пациентов со стабильной стенокардией напряжения без учета влияния факторов риска

Генотип Контрольная группа, n (%) Пациенты с ССН, n (%) ОШ (95 % ДИ) Р ИКА

G/G 93 (93,9) 66 (83,5) 1 <0,05 243,5

G/T 6

пряжения составило 7,54 (2,01-28,35) (табл. 5). Для полиморфизма rs11646213 статистически значимых различий не выявлено.

Таким образом, между группой контроля и каждой из исследуемых подгрупп статистически значимых различий не выявлено, однако была показана ассоциация полиморфизма rs12051272 с характером манифестации ИБС (ИМ или ССН). Данные по частотам генотипов rs12051272 суммированы на диаграмме.

G/G G/T

Частота генотипов полиморфизма rs12051272 гена CDH13 в исследуемых группах

Таблица 4. Частота генотипов полиморфизма rs11646213 гена CDH13 у здоровых испытуемых и у пациентов со стабильной стенокардией напряжения без учета влияния факторов риска

Модель наследования Генотип Контрольная группа, n(%) Пациенты с ССН, n (%) ОШ (95 % ДИ) Р ИКА

Кодоминантная T/T 36 (36,4) 35 (44,3) 1 0,07 245,2

A/T 44

A/A 19

Доминантная T/T 36 (36,4) 35 (44,3) 1 0,28 247,4

A/T-A/A 63

Рецессивная T/T-A/T 80 (80,8) 73 (92,4) 1 0,023 243,3

A/A 19

Сверхдоминантная T/T-A/A 55 (55,6) 41 (51,9) 1 0,63 248,3

A/T 44

Лог-аддидивная - - - 0,66 (0,42-1,02) 0,058 244,9

Таблица 5. Частота генотипов полиморфизма rs12051272 гена CDH13 у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и с инфарктом миокарда с учетом влияния всех рассматриваемых факторов риска

Генотип Пациенты с ИМ, n (%) Пациенты с ССН, n (%) ОШ (95 % ДИ) p ИКА

G/G 104 (97,2) 66 (83,5) 1 <0,001 251,1

G/T 3

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Снижение уровня Т-кадгерина в плазме крови ассоциировано с выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий и развитием острого коронарного синдрома [7], что свидетельствует о возможной связи полиморфизма гена CDH13, влияющего на уровень белка, с развитием ИБС и характером ее манифестации. Известно, что полиморфизм rs12444338 (G/T) связан не только с уровнем адипонектина, но и с активностью промотора гена CDH13 [20], поэтому именно для этого маркера ожидали наличие ассоциаций с развитием ИБС.

Однако данных, подтверждающих взаимосвязь замен rs12444338, rs4783244 и rs11646213 с развитием ИБС и характером ее манифестации, получено не было. Похожие результаты представили H. Morisaki и соавт. для rs12444338, не обнаружив его влияния на развитие ИМ, а также на уровни ЛПНП и адипонектина [19].

Несмотря на то, что примененные математические модели учитывали традиционные факторы сердечно-сосудистого риска (возраст, АГ, курение, ожирение и дисли-пидемию), особенности контрольной группы не позволили продемонстрировать ассоциацию полиморфизма гена CDH13 с развитием ИБС. Однако была показана ее взаимосвязь с характером манифестации заболевания: частота генотипа G/T полиморфизма rs12051272 была существенно выше в группе пациентов с ССН без ИМ (16,5 и 2,8 % соответственно; ОШ — 7,54; 95 % ДИ — 2,01-28,35). Полученные данные могут свидетельствовать о возможной протективной роли аллеля Т, что звучит парадоксально, поскольку этот аллель связан с более низким уровнем адипонектина в плазме крови [19].

Существует ряд возможных объяснений для выявленной в настоящей работе ассоциации. Во-первых, следует отметить, что определение уровня циркулирующего адипонектина у пациентов с ИМ затруднено: он аккумулируется в зоне повреждения миокарда, связываясь с Т-кадгери-ном [28], таким образом, снижение уровня адипонектина при ИМ может быть вторичным [29]. Кроме того, адипо-нектин, возможно, оказывает ряд разнонаправленных эф-

фектов на формирование атеросклеротической бляшки и развитие ИМ. С одной стороны, высокий уровень адипонектина предотвращает развитие ИМ посредством нормализации липидного профиля [10] и подавления трансформации макрофагов в пенистые клетки [13]. С другой стороны, в некоторых работах показано, что адипонектин подавляет миграцию фибробластов и их трансформацию в миофибробласты [16]. По такому механизму адипонек-тин может приводить к истончению фиброзной капсулы уже сформировавшейся атеросклеротической бляшки, что в конечном итоге приводит к ее разрыву, возникновению атеротромбоза и развитию ИМ. Следует отметить, что изменение уровня Т-кадгерина само по себе способно влиять на чувствительность к инсулину, активность эндоте-лиальной синтазы оксида азота, миграцию эндотелиальных клеток и ангиогенез [30], сократительную активность глад-комышечных клеток сосудов и организацию внеклеточного матрикса [31]. Все это способно изменить характер течения атеросклероза.

Имеются данные, что уровень Т-кадгерина (по крайней мере, в плазме крови) отрицательно коррелирует с уровнем адипонектина у молодых мужчин, тогда как у женщин выявлена положительная корреляция [32]. Ограничением проведенного исследования было включение в него только лиц мужского пола.

ВЫВОДЫ

Показано, что генетически обусловленные изменения в экспрессии Т-кадгерина ассоциированы с характером дебюта ИБС — инфарктом миокарда или стабильной стенокардией напряжения. Это свидетельствует о том, что Т-кадгерин участвует в процессах атерогенеза и способен влиять на стабильность атеросклеротических поражений. Механизм данного влияния может быть связан с действием адипонектина или ЛПНП и требует дальнейшего изучения. Полученные результаты потенциально имеют практическое значение для оценки риска возникновения инфаркта миокарда и прогнозирования характера развития начальных атеросклеротических изменений.

Литература

1. Finegold JA, Asaria P, Francis DP. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organisation and United Nations. Int J Cardiol. 2013 Sep 30; 168 (2): 934-45. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.10.046. PubMed PMID: 23218570; PubMed Central PMCID: PMC3819990.

2. Zaman AG, Helft G, Worthley SG, Badimon JJ. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000 Apr; 149 (2): 251-66. PubMed PMID: 10729375.

3. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, Hjemdahl-Monsen CE, Leavy J, Weiss M, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988 Jul; 12 (1): 56-62. PubMed PMID: 3379219.

4. Kostopoulos CG, Spiroglou SG, Varakis JN, Apostolakis E, Papadaki HH. Adiponectin/T-cadherin and apelin/APJ expression in human arteries and periadventitial fat: implication of local adipokine signaling in atherosclerosis? Cardiovasc Pathol. 2014 May-Jun; 23 (3): 131-8. doi: 10.1016/j.carpath.2014.02.003. PubMed PMID: 24675084.

5. Ivanov D, Philippova M, Antropova J, Gubaeva F, Iljinskaya O, Tararak E, et al. Expression of cell adhesion molecule T-cadherin in the human vasculature. Histochem Cell Biol. 2001 Mar; 115 (3): 231-42. doi: 10.1007/s004180100252. PubMed PMID: 11326751.

6. Philippova M, Suter Y, Toggweiler S, Schoenenberger AW, Joshi MB, Kyriakakis E, et al. T-cadherin is present on endothelial microparticles and is elevated in plasma in early atherosclerosis. Eur Heart J. 2011 Mar; 32 (6): 760-71. doi: 10.1093/eurheartj/ ehq206. PubMed PMID: 20584775.

7. Pfaff D, Schoenenberger AW, Dasen B, Erne P, Resink TJ, Philippova M. Plasma T-cadherin negatively associates with coronary lesion severity and acute coronary syndrome. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015 Oct; 4 (5): 410-8. doi: 10.1177/2048872614557229. PubMed PMID: 25344491.

8. Kuzmenko YS, Stambolsky D, Kern F, Bochkov VN, Tkachuk VA, Resink TJ. Characteristics of smooth muscle cell lipoprotein binding proteins (p105/p130) as T-cadherin and regulation by positive and negative growth regulators. Biochem Biophys Res Commun. 1998 May 19; 246 (2): 489-94. doi: 10.1006/bbrc.1998.8645. PubMed PMID: ISI:000073796900037.

9. Hug C, Wang J, Ahmad NS, Bogan JS, Tsao TS, Lodish HF. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jul 13; 101 (28): 10308-13. doi: 10.1073/pnas.0403382101. PubMed PMID: 15210937; PubMed Central PMCID: PMC478568.

10. Matsuura F, Oku H, Koseki M, Sandoval JC, Yuasa-Kawase M, Tsubakio-Yamamoto K, et al. Adiponectin accelerates reverse cholesterol transport by increasing high density lipoprotein assembly in the liver. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Jul 13; 358 (4): 1091-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.05.040. PubMed PMID: 17521614.

11. Nawrocki AR, Hofmann SM, Teupser D, Basford JE, Durand JL, Jelicks LA, et al. Lack of association between adiponectin levels and atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Jun; 30 (6): 1159-65. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.195826. PubMed PMID: 20299691; PubMed Central PMCID: PMC2896306.

12. Okamoto Y, Folco EJ, Minami M, Wara AK, Feinberg MW, Sukhova GK, et al. Adiponectin inhibits the production of CXC receptor 3 chemokine ligands in macrophages and reduces T-lymphocyte recruitment in atherogenesis. Circ Res. 2008 Feb 1; 102 (2): 218-25. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.164988. PubMed PMID: 17991878.

13. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001 Feb 27; 103 (8): 1057-63. doi: 10.1161/01.cir.103.8.1057. PubMed PMID: 11222466.

14. Ho DY, Cook NR, Britton KA, Kim E, Creager MA, Ridker PM, et al. High-molecular-weight and total adiponectin levels and incident

symptomatic peripheral artery disease in women: a prospective investigation. Circulation. 2011 Nov 22; 124 (21): 2303-11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.045187. PubMed PMID: 22025604; PubMed Central PMCID: PMC3256987.

15. Joosten MM, Joshipura KJ, Pai JK, Bertoia ML, Rimm EB, Mittleman MA, et al. Total adiponectin and risk of symptomatic lower extremity peripheral artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 May; 33 (5): 1092-7. doi: 10.1161/ ATVBAHA.112.301089. PubMed PMID: 23448969; PubMed Central PMCID: PMC3685180.

16. Cai XJ, Chen L, Li L, Feng M, Li X, Zhang K, et al. Adiponectin inhibits lipopolysaccharide-induced adventitial fibroblast migration and transition to myofibroblasts via AdipoR1-AMPK-iNOS pathway. Mol Endocrinol. 2010 Jan; 24 (1): 218-28. doi: 10.1210/me.2009-0128. PubMed PMID: 19889816.

17. Tkachuk VA, Bochkov VN, Philippova MP, Stambolsky DV, Kuzmenko ES, Sidorova MV, et al. Identification of an atypical lipoprotein-binding protein from human aortic smooth muscle as T-cadherin. FEBS Lett. 1998 Jan 16; 421 (3): 208-12. PubMed PMID: 9468307.

18. Chung CM, Lin TH, Chen JW, Leu HB, Yang HC, Ho HY, et al. A genome-wide association study reveals a quantitative trait locus of adiponectin on CDH13 that predicts cardiometabolic outcomes. Diabetes. 2011 Sep; 60 (9): 2417-23. doi: 10.2337/ db10-1321. PubMed PMID: 21771975; PubMed Central PMCID: PMC3161336.

19. Morisaki H, Yamanaka I, Iwai N, Miyamoto Y, Kokubo Y, Okamura T, et al. CDH13 gene coding T-cadherin influences variations in plasma adiponectin levels in the Japanese population. Hum Mutat. 2012 Feb; 33 (2): 402-10. doi: 10.1002/humu.21652. PubMed PMID: 22065538.

20. Jee SH, Sull JW, Lee JE, Shin C, Park J, Kimm H, et al. Adiponectin concentrations: a genome-wide association study. Am J Hum Genet. 2010 Oct 8; 87 (4): 545-52. doi: 10.1016/j. ajhg.2010.09.004. PubMed PMID: 20887962; PubMed Central PMCID: PMCPmc2948810.

21. Lee JH, Shin DJ, Park S, Kang SM, Jang Y, Lee SH. Association between CDH13 variants and cardiometabolic and vascular phenotypes in a Korean population. Yonsei Med J. 2013 Nov; 54 (6): 1305-12. doi: 10.3349/ymj.2013.54.6.1305. PubMed PMID: 24142632; PubMed Central PMCID: PMCPmc3809859.

22. Fava C, Danese E, Montagnana M, Sjogren M, Almgren P, Guidi GC, et al. A variant upstream of the CDH13 adiponectin receptor gene and metabolic syndrome in Swedes. Am J Cardiol. 2011 Nov 15; 108 (10): 1432-7. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.06.068. PubMed PMID: 21872196.

23. Org E, Eyheramendy S, Juhanson P, Gieger C, Lichtner P, Klopp N, et al. Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations. Hum Mol Genet. 2009 Jun 15; 18 (12): 2288-96. doi: 10.1093/hmg/ddp135. PubMed PMID: 19304780; PubMed Central PMCID: PMC2685752.

24. Putku M, Kals M, Inno R, Kasela S, Org E, Kozich V, et al. CDH13 promoter SNPs with pleiotropic effect on cardiometabolic parameters represent methylation QTLs. Hum Genet. 2015 Mar; 134 (3): 291-303. doi: 10.1007/s00439-014-1521-6. PubMed PMID: 25543204; PubMed Central PMCID: PMC4318987.

25. Gao H, Kim YM, Chen P, Igase M, Kawamoto R, Kim MK, et al. Genetic variation in CDH13 is associated with lower plasma adiponectin levels but greater adiponectin sensitivity in East Asian populations. Diabetes. 2013 Dec; 62 (12): 4277-83. doi: 10.2337/ db13-0129. PubMed PMID: 24009259; PubMed Central PMCID: PMCPmc3837060.

26. Teng MS, Hsu LA, Wu S, Sun YC, Juan SH, Ko YL. Association of CDH13 genotypes/haplotypes with circulating adiponectin levels, metabolic syndrome, and related metabolic phenotypes: the role of the suppression effect. PloS One. 2015 Apr 13; 10 (4): e0122664. doi: 10.1371/journal.pone.0122664. PubMed PMID: 25875811; PubMed Central PMCID: PMC4395292.

27. Sole X, Guino E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool

for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006 Aug 1; 22 (15): 1928-9. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268. PubMed PMID: 16720584.

28. Denzel MS, Scimia MC, Zumstein PM, Walsh K, Ruiz-Lozano P, Ranscht B. T-cadherin is critical for adiponectin-mediated cardioprotection in mice. J Clin Invest. 2010 Dec; 120 (12): 434252. doi: 10.1172/JCI43464. PubMed PMID: 21041950; PubMed Central PMCID: PMC2993592.

29. Shibata R, Sato K, Kumada M, Izumiya Y, Sonoda M, Kihara S, et al. Adiponectin accumulates in myocardial tissue that has been damaged by ischemia-reperfusion injury via leakage from the vascular compartment. Cardiovasc Res. 2007 Jun 1; 74 (3): 471-9. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.02.010. PubMed PMID: 17362898.

30. Philippova M, Joshi MB, Pfaff D, Kyriakakis E, Maslova K,

Erne P, et al. T-cadherin attenuates insulin-dependent signalling, eNOS activation, and angiogenesis in vascular endothelial cells. Cardiovasc Res. 2012 Mar 1; 93 (3): 498-507. doi: 10.1093/cvr/ cvs004. PubMed PMID: 22235028.

31. Frismantiene A, Pfaff D, Frachet A, Coen M, Joshi MB, Maslova K, et al. Regulation of contractile signaling and matrix remodeling by T-cadherin in vascular smooth muscle cells: constitutive and insulin-dependent effects. Cell Signal. 2014 Sep; 26 (9): 1897-908. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.05.001. PubMed PMID: 24815187.

32. Schoenenberger AW, Pfaff D, Dasen B, Frismantiene A, Erne P, Resink TJ, et al. Gender-Specific Associations between Circulating T-Cadherin and High Molecular Weight-Adiponectin in Patients with Stable Coronary Artery Disease. PloS One. 2015 Jun 17; 10 (6): e0131140. doi: 10.1371/journal.pone.0131140. PubMed PMID: 26083608; PubMed Central PMCID: PMC4470588.

References

1. Finegold JA, Asaria P, Francis DP. Mortality from ischaemic heart disease by country, region, and age: statistics from World Health Organisation and United Nations. Int J Cardiol. 2013 Sep 30; 168 (2): 934-45. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.10.046. PubMed PMID: 23218570; PubMed Central PMCID: PMC3819990.

2. Zaman AG, Helft G, Worthley SG, Badimon JJ. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000 Apr; 149 (2): 251-66. PubMed PMID: 10729375.

3. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, Hjemdahl-Monsen CE, Leavy J, Weiss M, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988 Jul; 12 (1): 56-62. PubMed PMID: 3379219.

4. Kostopoulos CG, Spiroglou SG, Varakis JN, Apostolakis E, Papadaki HH. Adiponectin/T-cadherin and apelin/APJ expression in human arteries and periadventitial fat: implication of local adipokine signaling in atherosclerosis? Cardiovasc Pathol. 2014 May-Jun; 23 (3): 131-8. doi: 10.1016/j.carpath.2014.02.003. PubMed PMID: 24675084.

5. Ivanov D, Philippova M, Antropova J, Gubaeva F, Iljinskaya O, Tararak E, et al. Expression of cell adhesion molecule T-cadherin in the human vasculature. Histochem Cell Biol. 2001 Mar; 115 (3): 231-42. doi: 10.1007/s004180100252. PubMed PMID: 11326751.

6. Philippova M, Suter Y, Toggweiler S, Schoenenberger AW, Joshi MB, Kyriakakis E, et al. T-cadherin is present on endothelial microparticles and is elevated in plasma in early atherosclerosis. Eur Heart J. 2011 Mar; 32 (6): 760-71. doi: 10.1093/eurheartj/ ehq206. PubMed PMID: 20584775.

7. Pfaff D, Schoenenberger AW, Dasen B, Erne P, Resink TJ, Philippova M. Plasma T-cadherin negatively associates with coronary lesion severity and acute coronary syndrome. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015 Oct; 4 (5): 410-8. doi: 10.1177/2048872614557229. PubMed PMID: 25344491.

8. Kuzmenko YS, Stambolsky D, Kern F, Bochkov VN, Tkachuk VA, Resink TJ. Characteristics of smooth muscle cell lipoprotein binding proteins (p105/p130) as T-cadherin and regulation by positive and negative growth regulators. Biochem Biophys Res Commun. 1998 May 19; 246 (2): 489-94. doi: 10.1006/bbrc.1998.8645. PubMed PMID: ISI:000073796900037.

9. Hug C, Wang J, Ahmad NS, Bogan JS, Tsao TS, Lodish HF. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jul 13; 101 (28): 10308-13. doi: 10.1073/pnas.0403382101. PubMed PMID: 15210937; PubMed Central PMCID: PMC478568.

10. Matsuura F, Oku H, Koseki M, Sandoval JC, Yuasa-Kawase M, Tsubakio-Yamamoto K, et al. Adiponectin accelerates reverse cholesterol transport by increasing high density lipoprotein assembly in the liver. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Jul 13; 358 (4): 1091-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.05.040. PubMed PMID: 17521614.

11. Nawrocki AR, Hofmann SM, Teupser D, Basford JE, Durand JL, Jelicks LA, et al. Lack of association between adiponectin levels and

atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Jun; 30 (6): 1159-65. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.195826. PubMed PMID: 20299691; PubMed Central PMCID: PMC2896306.

12. Okamoto Y, Folco EJ, Minami M, Wara AK, Feinberg MW, Sukhova GK, et al. Adiponectin inhibits the production of CXC receptor 3 chemokine ligands in macrophages and reduces T-lymphocyte recruitment in atherogenesis. Circ Res. 2008 Feb 1; 102 (2): 218-25. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.164988. PubMed PMID: 17991878.

13. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001 Feb 27; 103 (8): 1057-63. doi: 10.1161/01.cir.103.8.1057. PubMed PMID: 11222466.

14. Ho DY, Cook NR, Britton KA, Kim E, Creager MA, Ridker PM, et al. High-molecular-weight and total adiponectin levels and incident symptomatic peripheral artery disease in women: a prospective investigation. Circulation. 2011 Nov 22; 124 (21): 2303-11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.045187. PubMed PMID: 22025604; PubMed Central PMCID: PMC3256987.

15. Joosten MM, Joshipura KJ, Pai JK, Bertoia ML, Rimm EB, Mittleman MA, et al. Total adiponectin and risk of symptomatic lower extremity peripheral artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 May; 33 (5): 1092-7. doi: 10.1161/ ATVBAHA.112.301089. PubMed PMID: 23448969; PubMed Central PMCID: PMC3685180.

16. Cai XJ, Chen L, Li L, Feng M, Li X, Zhang K, et al. Adiponectin inhibits lipopolysaccharide-induced adventitial fibroblast migration and transition to myofibroblasts via AdipoR1-AMPK-iNOS pathway. Mol Endocrinol. 2010 Jan; 24 (1): 218-28. doi: 10.1210/me.2009-0128. PubMed PMID: 19889816.

17. Tkachuk VA, Bochkov VN, Philippova MP, Stambolsky DV, Kuzmenko ES, Sidorova MV, et al. Identification of an atypical lipoprotein-binding protein from human aortic smooth muscle as T-cadherin. FEBS Lett. 1998 Jan 16; 421 (3): 208-12. PubMed PMID: 9468307.

18. Chung CM, Lin TH, Chen JW, Leu HB, Yang HC, Ho HY, et al. A genome-wide association study reveals a quantitative trait locus of adiponectin on CDH13 that predicts cardiometabolic outcomes. Diabetes. 2011 Sep; 60 (9): 2417-23. doi: 10.2337/ db10-1321. PubMed PMID: 21771975; PubMed Central PMCID: PMC3161336.

19. Morisaki H, Yamanaka I, Iwai N, Miyamoto Y, Kokubo Y, Okamura T, et al. CDH13 gene coding T-cadherin influences variations in plasma adiponectin levels in the Japanese population. Hum Mutat. 2012 Feb; 33 (2): 402-10. doi: 10.1002/humu.21652. PubMed PMID: 22065538.

20. Jee SH, Sull JW, Lee JE, Shin C, Park J, Kimm H, et al. Adiponectin concentrations: a genome-wide association study. Am J Hum Genet. 2010 Oct 8; 87 (4): 545-52. doi: 10.1016/j. ajhg.2010.09.004. PubMed PMID: 20887962; PubMed Central PMCID: PMCPmc2948810.

21. Lee JH, Shin DJ, Park S, Kang SM, Jang Y, Lee SH. Association between CDH13 variants and cardiometabolic and vascular phenotypes in a Korean population. Yonsei Med J. 2013 Nov; 54 (6): 1305-12. doi: 10.3349/ymj.2013.54.6.1305. PubMed PMID: 24142632; PubMed Central PMCID: PMCPmc3809859.

22. Fava C, Danese E, Montagnana M, Sjogren M, Almgren P, Guidi GC, et al. A variant upstream of the CDH13 adiponectin receptor gene and metabolic syndrome in Swedes. Am J Cardiol. 2011 Nov 15; 108 (10): 1432-7. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.06.068. PubMed PMID: 21872196.

23. Org E, Eyheramendy S, Juhanson P, Gieger C, Lichtner P, Klopp N, et al. Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations. Hum Mol Genet. 2009 Jun 15; 18 (12): 2288-96. doi: 10.1093/hmg/ddp135. PubMed PMID: 19304780; PubMed Central PMCID: PMC2685752.

24. Putku M, Kals M, Inno R, Kasela S, Org E, Kozich V, et al. CDH13 promoter SNPs with pleiotropic effect on cardiometabolic parameters represent methylation QTLs. Hum Genet. 2015 Mar; 134 (3): 291-303. doi: 10.1007/s00439-014-1521-6. PubMed PMID: 25543204; PubMed Central PMCID: PMC4318987.

25. Gao H, Kim YM, Chen P, Igase M, Kawamoto R, Kim MK, et al. Genetic variation in CDH13 is associated with lower plasma adiponectin levels but greater adiponectin sensitivity in East Asian populations. Diabetes. 2013 Dec; 62 (12): 4277-83. doi: 10.2337/ db13-0129. PubMed PMID: 24009259; PubMed Central PMCID: PMCPmc3837060.

26. Teng MS, Hsu LA, Wu S, Sun YC, Juan SH, Ko YL. Association of CDH13 genotypes/haplotypes with circulating adiponectin levels, metabolic syndrome, and related metabolic phenotypes the role of the suppression effect. PloS One. 2015 Apr 13; 10 (4) e0122664. doi: 10.1371/journal.pone.0122664. PubMed PMID 25875811; PubMed Central PMCID: PMC4395292.

27. Sole X, Guinz E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006 Aug 1; 22 (15): 1928-9. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268. PubMed PMID: 16720584.

28. Denzel MS, Scimia MC, Zumstein PM, Walsh K, Ruiz-Lozano P, Ranscht B. T-cadherin is critical for adiponectin-mediated cardioprotection in mice. J Clin Invest. 2010 Dec; 120 (12): 434252. doi: 10.1172/JCI43464. PubMed PMID: 21041950; PubMed Central PMCID: PMC2993592.

29. Shibata R, Sato K, Kumada M, Izumiya Y, Sonoda M, Kihara S, et al. Adiponectin accumulates in myocardial tissue that has been damaged by ischemia-reperfusion injury via leakage from the vascular compartment. Cardiovasc Res. 2007 Jun 1; 74 (3): 471-9. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.02.010. PubMed PMID: 17362898.

30. Philippova M, Joshi MB, Pfaff D, Kyriakakis E, Maslova K, Erne P, et al. T-cadherin attenuates insulin-dependent signalling, eNOS activation, and angiogenesis in vascular endothelial cells. Cardiovasc Res. 2012 Mar 1; 93 (3): 498-507. doi: 10.1093/cvr/ cvs004. PubMed PMID: 22235028.

31. Frismantiene A, Pfaff D, Frachet A, Coen M, Joshi MB, Maslova K, et al. Regulation of contractile signaling and matrix remodeling by T-cadherin in vascular smooth muscle cells: constitutive and insulin-dependent effects. Cell Signal. 2014 Sep; 26 (9): 1897-908. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.05.001. PubMed PMID: 24815187.

32. Schoenenberger AW, Pfaff D, Dasen B, Frismantiene A, Erne P, Resink TJ, et al. Gender-Specific Associations between Circulating T-Cadherin and High Molecular Weight-Adiponectin in Patients with Stable Coronary Artery Disease. PloS One. 2015 Jun 17; 10 (6): e0131140. doi: 10.1371/journal.pone.0131140. PubMed PMID: 26083608; PubMed Central PMCID: PMC4470588.