Клиническая вариабельность и особенности лечения больных с подтвержденным генетически синдромом удлиненного интервала QT, тип 1

13. Nuss H. B., Johns D. C., Kaab S. et al. Reversal of potassium channel deficiency in cells from failing hearts by adenoviral gene transfer: A prototype for gene therapy for disorders of cardiac excitability and contractility // Gene Ther.

- 1996. - Vol. 3. - P. 900-912.

14. Nuss H. B., Marban E., Johns D. C. Overexpression of a human potassium channel suppresses cardiac hyperexcitability in rabbit ventricular myocytes // J. Clin. Invest.

- 1999. - Vol. 103. - P. 889-896.

15. Plotnikov A. N, Sosunov E. A., Qu J. et al. A biological pacemaker implanted in the canine left bundle branch provides ventricular escape rhythms having physiologically acceptable rates // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 506-512.

16. Qu J., Plotnikov A. N., Danilo P. Jr et al. Expression and function of a biological pacemaker in canine heart // Ibid. - 2003. - Vol. 107. - P. 1106-1109.

17. Schroeder B. C., Waldegger S., Fehr S. et al. A constitutively open potassium channel formed by KCNQ1 and KCNE3 // Nature. - 2000. - Vol. 403. - P. 196-199.

18. Terraciano C. M., Hajjar R. J., Harding S. E. Overexpres-sion of SERCA2a accelerates repolarisation in rabbit ventricular myocytes // Cell Calcium. - 2002. - Vol. 31. - P. 299-305.

19. Valiunas V., Doronin S., Valiuniene L. et al. Human mesenchymal setm cells make cardiac connexins and form functional gap junctions // J. Physiol. - 2004. - Vol. 555, № 3. - P. 617-626.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2005 УДК 616.12-008.318:612.172.2-08

КЛИНИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОДТВЕРЖДЕННЫМ ГЕНЕТИЧЕСКИ СИНДРОМОМ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА £Г, ТИП 1

Л. А Бокерия, А Ш. Ревишвили, Е. А Пантелеева, И. В. Проничева,

Е. В. Заклязьминская*, А В. Поляков*

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, *ГУ Медико-генетический научный центр (дир. - академик РАМН Е. К. Гинтер) РАМН, Москва

В статье представлены результаты клинического и молекулярно-генетического обследования 13 больных с синдромом удлиненного интервала QT из 8 неродственных семей. В 5 семьях диагноз первичного синдрома удлиненного интервала QT был подтвержден молекулярно-генетическими методами. Проведен анализ клинической вариабельности синдрома, а также оценка эффективности различных методов лечения.

Ключевые слова: желудочковые аритмии, синкопе, генетическая гетерогенность, вариабельность фенотипа.

We present the results of clinical and molecular-genetic investigation of 13 patients with long QT syndrome from 8 non-related families. In 5 families diagnosis of inherited long QT syndrome was confirmed by molecular-genetic tests. We have analyzed clinical variability of this syndrome and assessed the efficacy of different treatment methods.

Key words: ventricular arrhythmias, syncope, genetic heterogeneity, phenotype variability.

Синдром удлиненного интервала QT (CyQT) — заболевание, характеризующееся увеличением продолжительности интервала QT, синко-пальными состояниями и высоким риском внезапной смерти вследствие перехода полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» («torsades de pointes») в фибрилляцию желудочков (ФЖ). Внезапная сердечная смерть возможна при первом синкопальном эпизоде в отсутствие долж-

ного лечения. Выделяют две клинические формы заболевания: синдром Романо—Уорда (Romano— Ward) с аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла—Ланге—Нильсена (Jervell—Lange— Nielsen) с аутосомно-рецессивным типом наследования. В последнем случае удлинение интервала QT сочетается с врожденной нейро-сенсорной глухотой. Этиология и патогенез заболевания длительное время были неясны. Все эти дан-

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005

Таблица 1

Гены, ответственные за синдром удлиненного интервала QT

Вариант CyQT Локус Ген Белок

CyQT1 11p15.5 KCNQ1

CyQT2 7q35-36 KCNH2

CyQT3 3p21-24 SCN5A натриевый канал

CyQT4 4q25-27 ANKB анкирин В

CyQT5 21q22.1-22 KCNE1

CyQT 6 21q22.1-22 KCNE2

CyQT 7 17q23 KCNJ2 а-субъединица калиевого канала

ные послужили основанием для активной разработки генетической теории и поиска гена, ответственного за развитие заболевания. Развитие молекулярно-генетических методов исследования позволило достоверно установить наследственный характер заболевания и сделать важные шаги в понимании клеточных и молекулярно-генетических основ формирования потенциала действия клеток миокарда. В настоящее время известно не менее 7 различных генов, мутации в которых ответственны за развитие синдрома удлиненного интервала ОТ (табл. 1). Белковыми продуктами этих генов являются а- и р-субъединицы трансмембранных ион-селективных каналов, экспрессирующихся в миокарде. Нарушение их функционирования может привести к появлению постдеполяризаций по типу ранней триггерной активности и, следовательно, к желудочковой тахикардии [9]. Удлинение интервала QT на ЭКГ является признаком нарушения фазы реполяризации в кардиомиоцитах. Калиевые исходящие ионные токи участвуют в реполяризации, вовлекаясь практически во все фазы потенциала действия. Изменение проницаемости каналов меняет форму сердечного потенциала действия, что отображается электрокардиографически (рис. 1). Калиевый канал, обеспечивающий медленный компонент тока с задержанным выпрямлением (1Кб) фазы реполяризации, и калиевый канал, обеспечивающий быстрый компонент тока с задержанным выпрямлением (1Кг) фазы реполяризации

Control

Control

LQT1

LQT2

а

Рис. 1. Трансмембранные потенциалы и ЭКГ при СУОТ. а — изменения, происходящие в форме потенциала действия и ЭКГ при СУОТ, тип 1; б - при СУОТ, тип 2.

в миокарде необходимы для поддержания адекватной продолжительности потенциала действия по отношению к частоте сердечных сокращений [4]. Калиевые каналы, формирующие исходящие реполяризующие ионные токи, являются гетеротетрамерами, образованными в результате взаимодействия а- и в-субъединиц, кодируемых разными генами. Белковым продуктом KCNQ1 является а-субъеди-ница калиевого канала, которая состоит из 6 трансмембранных доменов (S1—S6). Субъединицы ориентированы таким образом, что образуют центральное отверстие (пору) с обращенными внутрь поры доменами S5 и S6. Мутации в генах, которые кодируют белки, образующие трансмембранные ионселективные каналы, ответственны за развитие клинических проявлений. Выявление мутации в конкретном гене напрямую свидетельствует о наличии заболевания, независимо от степени выраженности клинических симптомов, и даже при их отсутствии.

Среди методов лечения общепринятой является длительная, нередко пожизненная фармакотерапия, препаратами выбора которой являются бе-та-блокаторы. В то же время значение бета-блока-торов, по-видимому, не стоит переоценивать, поскольку, по данным S. Priory и соавт. [6, 8, 11], около 20% больных резистентны к терапии максимально допустимыми дозами бета-блокаторов. У них не прекращаются синкопе, некоторые пациенты погибают внезапно. У части пациентов назначение этой группы препаратов затрудняется выраженной брадикардией. Высокая смертность больных в отсутствие лечения и недостаточная эффективность фармакотерапии или ее отсутствие у ряда больных стимулируют поиск других эффективных методов лечения, в том числе и хирургических [1]. В патогенезе жизнеугрожающих аритмий при CyQT существенную роль играют брадикардия и постэкстрасистолические паузы, возникающие перед развитием феномена «каскада», предшествующего фатальной аритмии. В соответствии с этим имеются предположения о возможной эффективности имплантации электрокардиостимулятора, способного предотвратить развитие брадиарит-мий. Другим методом хирургического интервенционного вмешательства является имплантация кар-

msec

msec

диовертера-дефибриллятора, проводящего электрошок после регистрации начала фибрилляции желудочков. Но единого мнения относительно предпочтения терапевтических или хирургических методов лечения в зависимости от генетического варианта CyQT на сегодняшний день нет.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической вариабельности синдрома удлиненного интервала QT, тип 1, вызванного мутациями в гене KCNQ1, а также оценка эффективности различных методов лечения на основании особенностей клинико-генетического полиморфизма.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

C 1997 по 2004 г. под нашим наблюдением находились 13 пациентов (женщин — 11, мужчин — 2) из 8 неродственных семей с CyQT, в возрасте от 11 до 36 лет (в среднем 17,5 года), из них 7 пациентов были оперированы (к концу 2004 г.)*. Обследование включало в себя помимо традиционных клинико-инструментальных методов ряд специальных молекулярно-генетических методов исследования. Диагноз был установлен на основании критериев, предложенных Р. Schwartz (1993).

Клинико-инструментальное обследование включало стандартное и многоканальное электрокардиографическое исследование (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (в том числе по 12 каналам), инвазивное электрофизиологическое обследование по показаниям, сбор генеалогического анамнеза с оценкой электрокардиограмм всех членов семьи, включая доступных дальних родственников, с выявлением случаев внезапной смерти в семье. Оценивались следующие параметры: частота базисного ритма, продолжительность интервала QT по отношению к текущей частоте сердечного ритма, наличие альтернации зубца Т, динамика длительности интервала QT, корригированный интервал QTc (рассчитывался по формуле Базетта (1918): QTc=QT/VRR), дисперсия интервала QT (QTd) (рассчитывалась в мс как разность максимального и минимального значений интервала в каждом из 12 стандартных отведений: QTd=QTmax—QTmin), корригированная дисперсия интервала QT (QTcd) определялась как разница между максимальным и минимальным значением корригированного интервала QTc (QTcd=QTcmax—QTcmin). Во время проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру также оценивались длительность интервала QT, динамика продолжительности интервала QT, признаки электрической нестабильности миокарда, наличие желудочковых аритмий. Желудочковый генез

* Исследования в данной области были поддержаны Научным центром сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН (отделением хирургического лечения тахиаритмий) и грантом РФФИ № 04-0589/04.

аритмии был подтвержден данными холтеровско-го мониторирования, регистрацией ЭКГ во время приступа в ряде случаев, при проведении инвазивного электрофизиологического исследования.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось на образцах ДНК больных, выделенной из лейкоцитов венозной крови стандартным методом с использованием набора реагентов и протокола для выделения ДНК фирмы DIAtom™ DNAPrep100 (Россия). Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили с помощью термоциклера «МС2» производства фирмы «ДНК-технология» (Россия) с использованием Taq-полимеразы фирмы «Биомастер» (Россия). Была проанализирована кодирующая последовательность гена KCNQ1 с прилегающими ин-тронными областями. Поиск мутаций в экзоне 1А проводился методом прямого секвенирования, в экзонах 1—15 — методом PCR-SSCP с последующим прямым секвенированием фрагментов с аномальной электрофоретической подвижностью на автоматическом секвенаторе ABI™ 3100 фирмы «Applied Biosystems». Наличие нуклеотидных замен у кровных родственников пробандов выявляли методом рестрикционного анализа. Использованные эндонуклеазы произведены фирмами «СибЭнзим» (Россия) и НПО «Fermentas» (Латвия).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе анализировались клинические проявления CyQT, вызванного различными мутациями в гене KCNQ1, проводилось сравнение тяжести клинических проявлений у больных с разными мутациями, оценивалось значение конкретной мутации для определения тактики ведения больных. Полученные нами результаты ДНК-диа-гностики подтвердили наличие CyQT, тип 1, у 10 (76,9%) больных, в пяти из 8 обследованных неродственных семей доля выявленных мутаций составила 62,5%. В двух неродственных семьях у 4 больных заболевание было обусловлено мутацией A341V В трех семьях мутации были разными. Мутация G306R идентифицирована у 4 родственных больных, пациенты с мутациями G314S и G589D были единственными больными в своих семьях. Мутации по-разному затрагивают структуру белка калиевого канала: мутации G314S и G306R затрагивают порообразующую область белка, а A341V — мембраносвязанный домен S6 (рис. 2). Мутации представляют собой аминокислотные замены: мутация G306R — замена глицина на аргинин в положении 306, G314S — замена глицина на серин в положении 314, A341V — замена аланина на валин в положении 341, G589D — замена глицина на аспарагиновую кислоту в положении 589. Каждая из мутаций приводит к изменению свойств белка и, следовательно, к нарушению калиевой проводимости. В пяти семь-

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005

S1 S2 S3 S4 S5

пора

S6

Внеклеточная

G314S A341V среда

Мембрана

Внутриклеточная

среда

СОО-

Рис. 2. Схема белка калиевого канала, кодируемого геном KCNQ1 (СУQT, тип 1), с указанием мутаций, выявленных у наших пациентов.

ях прослеживалось наследование заболевания более чем в одном поколении, в трех семьях пробанд был единственным больным. У трех больных мутаций в гене KCNQ1 выявлено не было.

У 12 из 13 (92,3%) больных на электрокардиограмме была увеличена продолжительность интервала QT.Среднее значение интервала QT на электрокардиограмме покоя составило 458±59 мс, значение корригированного интервала QT ^К) составило в среднем 464±87 мс. Следует отметить, что у 3 из 13 (23%) больных подобные изменения сегмента QT были выявлены только при проведении хол-теровского мониторирования, а на электрокардиограммах покоя длительность интервала QT находилась в пределах нормы или на верхней ее границе.

Клинические проявления заболевания у больных с выявленными мутациями в гене KCNQ1 (СУрТ, тип 1) характеризовались вариабельностью в неродственных и родственных семьях. В клинической картине доминировали приступы потери сознания (синкопе), для которых характерна связь с провоцирующим фактором. Универсального фактора, вызывающего синкопе, не удалось выделить, так как приступы возникали на разном фоне. Факторы, провоцирующие синкопе, были представлены психоэмоциональным возбуждением (60%), физической нагрузкой (50%), в части случаев были связаны с пробуждением от ночного сна (20%). Пятеро (50%) больных пережили клиническую смерть с последующими реанимационными мероприятиями. Данные ЭКГ показали различную морфологию зубца Т у больных с подтвержденным генетически

CyQT, тип 1. В четырех (40%) из 10 случаев морфология зубца Т была обычной, зубец Т с широким основанием был представлен в 5 (50%) случаях, двухфазный Т-зубец встретился в 1 случае (10%). На электрокардиограммах в данной группе больных выявлялись и другие признаки электрической нестабильности миокарда, такие, как альтернация зубца Т, а также сопутствующие нарушения ритма и проводимости. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру оказалось более информативным, чем стандартная ЭКГ, в плане выявления стойкой синусовой брадикардии в половине случаев (50%), альтернации зубца Т в 6 (60%) случаях и особой формы ЖТ с хаотическим изменением электрической оси эктопических комплексов — полиморфной ЖТ типа «пируэт», которая регистрировалась в период приступа — в 8 (80%) случаях. В 3 случаях из 8 полиморфная ЖТ была зарегистрирована в сочетании с ФЖ, мономорфная ЖТ была представлена единичным случаем (10%), частая желудочковая экстраси-столия высоких градаций по Лауну отмечалась в 3 (30%) случаях. Сопоставление данных, полученных при одновременной регистрации ЭКГ в 12 отведениях, и данных 12-канального суточного монито-рирования ЭКГ по Холтеру выявило электрическую негомогенность миокарда, а именно наличие дисперсии интервала QT различной степени выраженности. Мы оценивали: QJ min, QT max, дисперсию интервала QT (QTd), корригированный интервал QT(QTc), дисперсию корригированного интервала QT (QTcd). В зависимости от степени тяжести клинических проявлений пациенты были разделены на две группы, для каждой из которых характерны свои электрокардиографические особенности. Первую группу составили больные с редкими синкопе и хорошим ответом на ß-блокаторы (1 больной с мутацией G314S и 4 больных с мутацией G306R). Во вторую группу вошли больные с более тяжелым течением: частыми синкопе, клинической смертью в анамнезе и сохранением приступов синкопе на фоне лечения бета-блокаторами (4 больных с мутацией A341V и 1 больная с мутацией G589D). Показатели дисперсии достоверно выше во второй группе больных (р<0,05), чем в первой (табл. 2).

Учитывая частые синкопе, в ряде случаев приведшие к состоянию клинической смерти, потребовавшей проведения реанимационных мероприятий, а также данные ЭКГ, трое больных из второй

Таблица 2

Сравнение значений дисперсии интервала ЦТ по двум группам больных с различной степенью тяжести клинических проявлений

Группы QTmin, мс QTmax, мс QTc min, мс QTc max, мс QTd, мс QTcd, мс

1-я группа (и=5) (G314S - 1 б., G306R - 4 б.) 456±47 492+42 469+65 504+68 36+7 35+5

2-я группа (и=5) (A341V - 4 б., G589D - 1 б.) 462+81 533+82 471+68 550+76 71+15 79+18

Сравнительная характеристика клинических особенностей течения заболевания у пациентов с подтвержденным генетически СУQT, тип 1

Таблица 3

Показатели 1-я группа 2-я группа

G306R G314S А341У G589D

Число пробандов 1 1 2 1

Общее число пациентов 4 1 4 1

QTc, мс (II ст. отведение) 459±54,1 457,43+31,5 522+35,8 514+34,2

Наличие синкопальных состояний до лечения 3 1 4 1

Пациенты, сохраняющие синкопе на фоне терапии 1 0 4 1

Клиническая смерть 0 0 4 1

Внезапная смерть в семье пробанда 0 0 2 1

Пациенты с удаленным левым звездчатым ганглием 1 0 2 0

ИКД 0 0 0 1

ЭКС 1 0 2 0

ААТ 2 1 4 1

группы и один больной из первой группы были прооперированы. Одному пациенту был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор, трем пациентам был имплантирован электрокардиостимулятор и назначены адекватные дозы бета-блокаторов.

Полиморфизм заболевания в нашей группе больных представлен на молекулярно-генетическом уровне в виде разных мутаций в одном гене. Клиническая картина заболевания характеризуется межсемейным и внутрисемейным полиморфизмом на фенотипическом уровне. Совокупность генетической гетерогенности и фенотипической вариабельности диктует особенности ведения и тактики лечения у больных с генетически подтвержденным СУрТ, тип 1 (табл. 3).

Трое пациентов, у которых не были выявлены мутации в гене KCNQ1, учитывая клинические данные, также были оперированы. В двух случаях был имплантирован электрокардиостимулятор, в одном случае кардиовертер-дефибриллятор.

Согласно многочисленным клиническим и молекулярно-генетическим исследованиям, клинические особенности СУрТ, а также эффективность различных подходов к лечению в значительной степени определяются пораженным геном. Кроме того, тяжесть состояния больных с одним молекулярно-генетическим вариантом зависит от конкретной мутации, приводящей к заболеванию.

Собственные данные позволяют считать, что заболевание, обусловленное мутацией А341У в гене KCNQ1, характеризуется тяжелым течением. Эти данные согласуются с опубликованными в зарубежной литературе результатами клинических наблюдений [5, 13]. Учитывая высокую частоту внезапных смертей в семьях больных, сохранение синкопе на фоне терапии бета-блокаторами у всех носителей мутации А341У, только медикаментозное лечение нельзя считать достаточным. Мы считаем, что выявление этой мутации у больных с СУрТ может рассматриваться как показание к более агрессивному лечению. В группе с тяжелым

течением заболевания также наблюдалась пациентка с заболеванием, обусловленным «финской» мутацией G589D. Эта мутация является причиной не менее трети всех случаев СУрТ в Финляндии [7]. Обычно эта мутация приводит к мягкому течению заболевания. У 50% носителей этой мутации наблюдается продолжительность QTc менее 460 мс, и 8% гемодинамически значимых приступов ЖТ и/или ФЖ ассоциируется с приемом различных групп лекарственных препаратов (так называемый вторичный синдром СУрТ), в спектр побочных действий которых, по мнению К. Рпрро и соавт. [7], входит нарушение процессов реполяризации. Такие данные диктуют особенности анализа клинических и анамнестических данных у наших больных. Очень важным является генетическое обследование всех кровных родственников больных и выявление группы высокого риска развития полиморфной ЖТ. В семье больной с мутацией G589D нам неизвестно о других больных с СУрТ, однако при этой мутации, как указано выше, в 50% случаев характерно скрытое течение заболевания, когда без применения молекулярно-генетических методов диагностировать СУрТ практически невозможно. Также необходим более тщательный анализ факторов, предшествующих манифестации заболевания, на предмет выявления ассоциации с возможным фармакологическим провоцирующим фактором. В случае выявления этой мутации у других членов семьи будет необходимо, по меньшей мере, регулярное обследование у кардиолога всех выявленных лиц и ознакомление их со списком лекарственных препаратов, способных привести к манифестации заболевания. Тяжелое течение заболевания у нашей пациентки может быть обусловлено не только модифицирующими влияниями среды, но и генетическими влияниями. По данным лаборатории ДНК-ди-агностики ГУ МГНЦ РАМН не менее 3—5% случаев СУрТ обусловлены наличием более чем одной мутации в генах, ответственных за заболевание

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005

[18]. Во всех этих случаях клиническая картина заболевания у больного с двумя мутациями является более тяжелой, чем у родственников с одной мутацией. Эти данные также обсуждаются в работах P. Westenskow и соавт. [15]. Поэтому представляется целесообразным продолжение для данной больной молекулярно-генетического скрининга в других генах, ответственных за CyQT, для выявления или исключения дополнительных мутаций, что позволит лучше понять молекулярную природу заболевания, уточнить прогноз и провести более эффективное медико-генетическое консультирование в данной семье. Благоприятное течение заболевания наблюдалось у пациентов с мутациями G314S и G306R, что согласуется с имеющимися в литературе клиническими описаниями больных с указанными генетическими дефектами по данным Wang и соавт. (1996), Jongbloed и соавт. (1999) (цит. по [18]).

Диагностика CyQT в настоящее время остается сложной, поскольку возможны различные варианты течения, особенно трудно выявить скрытое течение заболевания, с минимальными электрокардиографическими проявлениями, при этом риск развития жизнеугрожающих аритмий остается высоким [4, 14]. Клиническая гетерогенность CyQT проявляется, например, в различии провоцирующих факторов, ведущих к синкопаль-ному эпизоду. В литературе отмечается стабильная связь между физической и психоэмоциональной нагрузками и развитием аритмогенных синкопальных состояний у пациентов с CyQT, тип 1 [16]. Для пациентов с CyQT, тип 2 наиболее характерным триггерным фактором является резкий звуковой раздражитель [16]. Среди наших пациентов с синкопальной формой заболевания, у которых были выявлены мутации в гене KCNQ1, этот фактор не был отмечен ни разу. Эти наблюдения согласуются с данными G. Vincent (1992),

I. Splawski (1998), J. Lupoglazoff (2001), описывающих этот провоцирующий фактор преимущественно у пациентов с CyQT, тип 2 [13, 14, 16]. Однако этот признак может быть использован в качестве дифференциально-диагностического критерия с большой осторожностью, так как J. Wei (2000) описал пациента с делецией 504delG в гене KCNQ1 и синкопальными состояниями, вызванными резким звонком будильника. На основании комплексных клинико-генетических исследований в литературе описывается различная морфология зубца Т для различных вариантов синдрома, что нередко имеет определяющее значение в диагностике основных клинических вариантов синдрома. По мнению A. J. Moss и соавт. (1995) (цит. по [4]), одинаковые генетические нарушения повлекут за собой схожие клинико-электрокардиогра-

фические проявления, и для каждого молекулярно-генетического варианта характерен определенный электрографический паттерн. Так, мутации в гене KCNQ1, ответственном за CyQT, тип 1, фенотипически проявляются изменениями на ЭКГ в виде Г-зубца с широким основанием. Генетически детерминированная электрическая нестабильность миокарда электрокардиографически проявляется в виде удлинения интервала QT, альтернации зубца Т, дисперсии интервала QT. Считается, что альтернация зубца Т (изменение его формы, полярности или амплитуды в течение коротких промежутков времени) увеличивает вариабельность интервала QT, нарушается синхронизация между базовой ЧСС и длительностью интервала QT, что в целом отражает высокий уровень электрической нестабильности миокарда. W. Shimizu, C. Antzelevitch и соавт. в своих работах показывают, что повышенный риск развития желудочковых аритмий ассоциируется не только с увеличением продолжительности фазы реполяризации (показатели QTmax, QTcmax, отражающие продолжительность процесса реполяризации в миокарде), но и с увеличением показателей дисперсии интервала QT (QTd), отражающих выраженную неоднородность (негомогенность) процесса реполяризации и готовность миокарда к аритмогенезу [12, 17]. Поэтому считают, что дисперсия интервала QT является важным показателем, отражающим риск развития внезапной смерти [2, 3, 9], и больным, у которых этот показатель достаточно высок, требуется более агрессивное лечение.

Изучение клинического и генетического полиморфизма заболевания позволило получить возможность ассоциативной оценки фенотипических и молекулярно-генетических проявлений в рамках одного патологического состояния. Благодаря работам зарубежных исследователей и нашим исследованиям в этой области получена возможность прогнозирования вероятности развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти, притом, что тяжесть течения заболевания значительно варьирует даже в пределах одной семьи. В большинстве случаев точно поставить диагноз можно только при помощи молекулярно-генетических методов исследования. Внутрисемейный клинический полиморфизм может быть обусловлен как наличием более одной мутации в генах, ответственных за заболевание, так и влиянием на проявление мутаций модифицирующих факторов в виде других генов или воздействий среды [10]. Таким образом, выраженная генетическая гетерогенность обусловливает выраженный клинический полиморфизм заболевания. Одним из факторов, определяющих тяжесть течения заболевания, является степень функциональной недостаточности мутантного белка.

ВЫВОДЫ '

1. Синдром удлиненного интервала QT - забо- 6.

левание с выраженным межсемейным и внутрисемейным полиморфизмом клинической картины. Вследствие этого все описанные закономер- 7.

ности не имеют характера четких дифференциально-диагностических критериев. Однако на основании сопряжения тяжелого течения заболева-

8

ния, увеличенных показателей дисперсии интервала QT с наличием мутации А341У выделяют группу больных, которым наряду с медикамен- 9.

тозными показаны и интервенционные методы лечения, в частности имплантация кардиоверте- 10.

ра-дефибриллятора.

2. Учитывая тяжесть прогноза, представляется

важным дальнейший поиск корреляции между генетической этиологией и клиническими особен- ц

ностями заболевания для уточнения прогноза и выбора наиболее адекватного метода лечения.

ДНК-диагностика синдрома удлиненного интер- ^

вала QT является наиболее информативным методом исследования, позволяющим решать вопросы дифференциальной диагностики, а также осуще- 13.

ствлять подбор оптимальных хирургических и медикаментозных методов лечения для разных молекулярно-генетических вариантов синдрома удли- 14,

ненного интервала QT.

15.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бокерия Л. А., Ревишвили А. Ш., Ардашев А. В. и др. 16.

Желудочковые аритмии. — М., 2002.

2. Бокерия Л. А., Голухова Е. З., Полякова И. П. Электро-

физиологическая негомогенность миокарда у больных с желудочковыми аритмиями различного генеза // Кардиология. - 1997. - Т. 2. - С. 22-26. 17.

3. Бокерия Л. А, Голухова Е. З., Полякова И. П., Павлович Е. Р. О клинико-морфофункциональных особенностях

и механизмах аритмогенеза при синдроме удлиненного 18.

интервала рТ // Вестник РАМН. - 1996. - Т. 5. - С. 3-9.

4. Школьникова М. А. Синдром удлиненного интервала рТ. - М.: Медпрактика, 2001.

Donger C., Denjoy I., Berthet M. et al. KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 2778-2781. Moss A. J., Zareba W., Hall W. J. et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome // Ibid. - 2000. - Vol. 15 (101), № 6.

- P. 616-623.

Piippo K., Swan H., Pasternack M. et al. A founder mutation of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: Implications for estimation of disease prevalence and molecular diagnostics // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2001.

- Vol. 37, № 2. - P. 562-802.

Priori S. G., Schwartz P. J., Napolitano C. et al. Risk stratification in the long-QT syndrome // N. Engl. J. Med.

- 2003. - Vol. 348, № 19. - P. 1866-1874.

Priori S. G., Barhanin J., Hauer R. W. et al. Genetic and molecular basic of cardiac arrhythmias. Impact on clinical management // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 174-195. Priori S. G., Napolitano C. Mini-symposium: Long QT syndrome and torsade de pointes - is the doctor or the patient at fault? Genetic defects of cardiac ion channels. The hidden substrate for torsades de pointe // Cardiovasc. Dr. and Ther. (Molec. Cardiol. Labor. Univers. of Pavia, Italy).

- 2002. - Vol. 16. - P. 89-92.

Priory S. G., Napolitano C., Schwartz P. J. et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among the patients treated with p-blockers // JAMA.

- 2004. - Vol. 292 (15), № 11. - P. 1341-1344.

Shimizu W., Antzelevitch C. Cellular basis for long QT, transmural dispersion of repolarization and torsade de pointes in the long QT syndrome // J. Electrocardiol.

- 1999. - Vol. 32. - P. 177-184.

Splawski I., Shen J., Timothy K. W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 // Circulation. - 2000.

- Vol. 102, № 10. - P. 1178-1188.

Vincent G. M. The molecular basis of the long QT syndrom. Genes causing fainting and sudden death // Ann. Rev. Med.

- 1998. - Vol. 49. - P. 257-263.

Westenskow P., Splawski I., Timothy K. W. et al. Compound mutations - a common case of severe long QT syndrome // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1834-1841.

Wilde A. M., Jongbloed R. J. E., Doevendas P. A. Auditory stimuly as a trigger for arrhythmic events differentiate herg-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1) // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33, № 2.

- P. 327-332.

Yan G. X., Antzelevitch C., Shimizu W., Sicouri S. Cellular basis for QT dispersion // J. Electrocardiol. - 1998.

- Vol. 30. - P. 168-175.

Zaklyazminskaya E., Chuprova S., Kovalevskaya T., Polyakov A. Molecular genetic analysis of long QT syndrome in 67 russian families // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24 (Abstr. Suppl.). - P. 44.

АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005