ИНГИБИТОРЫ C5aR ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНДУЦИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ ЯТРОГЕННОЙ БОЛИ

1. Применение ингибитора C5aR для предупреждения и/или лечения индуцированной химиотерапией ятрогенной боли.
2. Применение по п.1 для предупреждения и/или лечения аллодинии, ассоциированной с индуцированной химиотерапией ятрогенной болью.
3. Применение по п.1 или 2, где ингибитор C5aR выбран из (R)-арилалкиламино-производных, (R)-4-(гетероарил)фенилэтил-соединений и их фармацевтически приемлемых солей.
4. Применение по п.3, где указанное (R)-арилалкиламино-производное выбрано из соединения формулы (I)
(I),
R выбран из
- 2-тиазолила или 2-оксазолила, незамещенного или замещенного группой, выбранной из метильной, трет-бутильной или трифторметильной группы;
1
4
- C(Ra)=N-W, где W представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил,
2
2
- CORa, SORa, SORa, PORa, PORa,
где Ra выбран из
1
5
3
6
2
5
1
4
1
4
1
4
1
4
- C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, незамещенного или замещенного фенила с группой, выбранной из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, галоген-C-C-алкокси, гидрокси, C-C-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;
1
4
1
4
1
4
1
4
- гетероарильной группы, выбранной из пиридина, пиримидина, пиррола, тиофена, фурана, индола, тиазола, оксазола, причем такой гетероарил является незамещенным или замещен группой, выбранной из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, галоген-C-C-алкокси, гидрокси, C-C- ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;
1
6
3
6
2
6
1
6
- α- или β-карбоксиалкильного остатка, состоящего из прямого или разветвленного C-C-алкила, C-C-циклоалкила, C-C-алкенила, C-C-фенилалкила, необязательно замещенного дополнительной карбокси(COOH)-группой;
- ω-аминоалкиламиногруппы формулы II
,
где X обозначает
1
6
4
6
4
6
2
1
6
2
6
2
6
- линейный или разветвленный C-C алкилен, C-C алкенилен, C-C алкинилен, необязательно замещенный группой COR4 или группой CONHR5, где R4 обозначает водород или линейную или разветвленную C-C алкильную группу или линейную или разветвленную C-C алкенильную группу, где R5 обозначает водород, линейный или разветвленный C-C алкил или группу OR4, где R4 определен выше;
2
m
2
n
2
1
4
- группу (CH)-B-(CH), необязательно замещенную группой COR4 или CONHR5, как определено выше, где B представляет собой атом кислорода, или атом серы, или азота, необязательно замещенный C-C алкильной группой, m представляет собой ноль или целое число от 2 до 3 и n представляет собой целое число от 2 до 3, или B представляет собой группу CO, SO или CONH, m представляет собой целое число от 1 до 3 и n представляет собой целое число от 2 до 3;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
- или X вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с группой R2 образует азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое кольцо, и R3 обозначает водород, C-C алкил, C-C ацил, незамещенный или замещенный фенил с группой, выбранной из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, гидрокси, C-C- ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;
R2 и R3 независимо представляют собой:
1
6
3
7
3
6
3
6
1
3
2
3
водород, линейный или разветвленный C-C алкил, в который необязательно встроен атом кислорода или серы, C-C циклоалкильную, C-C алкенильную, C-C-алкинильную, арил-C-C-алкильную, гидрокси-C-C-алкильную группу;
или R2 и R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)
,
где Y обозначает
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
- одинарную связь, CH, O, S или группу N-R6, где R6 обозначает водород, C-C алкил, C-C ацил, незамещенный или замещенный фенил с группой, выбранной из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, гидрокси, C-C-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино,
и p обозначает целое число от 0 до 3;
2
1
6
3
6
2
6
- остаток формулы SOR7, где R7 представляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, арил и гетероарил;
1
5
3
5
R1 представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил, C-C циклоалкил;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
3
1
3
1
8
1
8
1
8
Ar представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, гидрокси, C-C-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, C-C-ациламино, галоген-C-C-алкила, галоген-C-C-алкокси, бензоила, гетероарила карбонила, гетероарила, линейного или разветвленного C-C-алкансульфоната, линейных или разветвленных C-C-алкансульфонамидов, линейного или разветвленного C-C алкилсульфонилметила;
или Ar представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина, пиррола, тиофена, фурана, индола.
5. Применение по п.4, где
R выбран из
- 2-тиазолила или 2-оксазолила, не замещенного или замещенного группой, выбранной из метильной, трет-бутильной или трифторметильной группы;
1
4
- C(Ra)=N-W, где W представляет собой линейный или разветвленный C-C алкил,
2
- CORa, SORa или SORa,
где Ra является таким, как определено выше;
Ar выбран из
3'-бензоилфенила, 3'-(4-хлорбензоил)фенила, 3'-(4-метилбензоил)фенила, 3'-ацетилфенила, 3'-пропионилфенила, 3'-изобутаноилфенила, 4'-изобутилфенила, 4'-трифторметансульфонилоксифенила, 4'-бензолсульфонилоксифенила, 4'-трифторметансульфониламинофенила, 4'-бензолсульфониламинофенила, 4'-бензолсульфонилметилфенила, 4'-ацетоксифенила, 4'-пропионилоксифенила, 4'-бензоилоксифенила, 4'-ацетиламинофенила, 4'-пропиониламинофенила, 4'-бензоиламинофенила, 3'-(фуран-2-карбонил)фенила, 3'-(бензофуран-2-карбонил)фенила, 3'-(тиофен-2-карбонил)фенила, 3'-(пиридин-2-карбонил)фенила, 3'-(тиазол-2-карбонил)фенила, 3'-(оксазол-2-карбонил)фенила, 3'-(2-фурил)фенила, 3'-(2-оксазолил)фенила, 3'-(3-изоксазолил)фенила, 3'-(2-бензоксазолил)фенила, 3'-(3-бензоизоксазолил)фенила, 3'-(2-тиазолил)фенила, 3'-(2-пиридил)фенила, 3'-(2-тиофенил)фенила;
или Ar представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина, пиррола, тиофена, фурана или индола.
6. Применение по п.4, где
R представляет собой
- 2-тиазолил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из метильной или трифторметильной группы;
2
- CORa, SORa, SORa;
где Ra выбран из
1
5
3
5
- C-C-алкила, C-C-циклоалкила;
- фенильной, 2-пиридильной, 2-тиазолильной, 2-фурильной, 2-пирролильной, 2-тиофенильной, 2-индолильной групп;
1
6
1
6
- карбоксилалкильной группы, состоящей из прямой или разветвленной C-C-алкильной, C-C-фенилалкильной группы;
- ω-алкиламиногруппы формулы II,
,
где X обозначает
1
6
4
6
4
6
линейный или разветвленный C-C алкилен, C-C алкенилен, C-C алкинилен;
1
4
или X вместе с атомом азота, к которому он присоединен и с группой R2 образует азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое моноциклическое кольцо и R3 обозначает водород или C-C алкил;
1
6
3
7
3
6
3
6
R2 и R3 независимо представляют собой водород, линейный или разветвленный C-C алкил, C-C циклоалкил, C-C алкенил, C-C-алкинил;
или R2 и R3 вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)
,
2
1
4
1
4
где Y обозначает CH, O, S, или группу N-R6, где R6 обозначает водород, C-C алкил, C-C ацил, и p обозначает целое число от 0 до 2;
R1 представляет собой метил;
Ar выбран из
3'-бензоилфенила, 3'-(4-хлорбензоил)фенила, 3'-(4-метилбензоил)фенила, 3'-ацетилфенила, 3'-пропионилфенила, 3'-изобутаноилфенила, 4'-изобутилфенила, 4'-трифторметансульфонилоксифенила, 4'-бензолсульфонилоксифенила, 4'-трифторметансульфониламинофенила, 4'-бензолсульфониламинофенила, 4'-бензолсульфонилметилфенила, 4'-ацетоксифенла, 4'-пропионилоксифенила, 4'-бензоилоксифенила, 4'-ацетиламинофенила, 4'-пропиониламинофенила, 4'-бензоиламинофенила; 3'-(фуран-2-карбонил)фенила; 3'-(бензофуран-2-карбонил)фенила; 3'-(тиофен-2-карбонил)фенила; 3'-(пиридин-2-карбонил)фенила, 3'-(тиазол-2-карбонил)фенила, 3'-(оксазол-2-карбонил)фенила; 3'-(2-фурил)фенила, 3'-(2-оксазолил)фенила, 3'-(3-изоксазолил)фенила, 3'-(2-бензоксазолил)фенила, 3'-(3-бензоизоксазолил)фенила, 3'-(2-тиазолил)фенила, 3'-(2-пиридил)фенила, 3'-(2-тиофенил)фенила.
7. Примененение по п.4, где
R представляет собой
- 2-тиазолил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из метила или трифторметила;
2
- CORa, SORa
где
Ra выбран из
1
5
3
5
- C-C-алкила, C-C-циклоалкила;
- фенильной, 2-пиридильной, 2-фурильной, 2-тиофенильной групп;
- группы формулы II
,
где X обозначает
1
6
линейный или разветвленный C-C алкилен,
R2 и R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)
,
2
где Y обозначает CH, и p обозначает целое число от 0 до 2;
R1 представляет собой метил;
Ar выбран из:
3'-бензоилфенила, 3'-(4-хлорбензоил)фенила, 3'-(4-метилбензоил)фенила, 4'-трифторметансульфонилоксифенила, 4'-бензолсульфонилоксифенила, 3'-(фуран-2-карбонил)фенила.
8. Применение по любому из предшествующих п.п., где ингибитор C5aR выбран из:
4-{(1R)-1-[(фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфоната
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензолсульфонамида
4-{(1R)-1-[(пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфоната
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]метансульфонамида
N-{(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамида
N-{(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}метансульфонамида
4-{(1R)-1-[(тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфоната
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиофен-2-сульфонамида
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонамида
метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроата
5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновой кислоты
4-{(1R)-2-метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфоната
N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамида
4-[(1R)-1-(изобутириламино)этил]фенилтрифторметансульфоната
4-{[(1R)-1-(пиридин-3-илкарбонил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфоната
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензамида
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-фурамида
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамида
N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-1-илбутанамида
4-{(1R)-1-[(4-пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфоната
3-{(1R)-1-[4-(4-трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил}фенил)(фенил)метанона и их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно выбранный из N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-1-илбутанамида и его хлорида.
9. Применение по п.3, где указанное (R)-4-(гетероарил)фенилэтил-соединение выбрано из соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X представляет собой гетероатом, выбранный из
- S, O и N
Y представляет собой H или остаток, выбранный из группы, состоящей из:
1
4
2
4
1
4
1
4
2
1
4
1
3
1
8
1
8
1
8
- галогена, линейного или разветвленного C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкокси, гидрокси, -COOH, C-C-ацилокси, фенокси, циано, нитро, -NH, C-C-ациламино, галоген-C-C-алкила, бензоила, линейного или разветвленного C-C-алкансульфоната, линейных или разветвленных C-C-алкансульфонамидов, линейного или разветвленного C-C-алкилсульфонилметила;
Z представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
1
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
3
1
3
1
8
1
8
незамещенного тетразола и триазола, пиразола, оксазола, тиазола, изооксазола, изотиазола, тиадиазола и оксадиазола, замещенного одной гидроксигруппой и необязательно дополнительно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, линейного или разветвленного C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкиламино, C-C-алкокси, C-C-алкилтио, C-C-ацилокси, циано, нитро, NH, C-C-ациламино, галоген-C-C-алкила, галоген-C-C-алкокси, линейного или разветвленного C-C-алкансульфоната и линейных или разветвленных C-C-алкансульфонамидов.
10. Применение по п.9, где
X представляет собой гетероатом, выбранный из
- S и O
Y представляет собой H или остаток, выбранный из группы, состоящей из:
1
4
1
3
- галогена, линейного или разветвленного C-C-алкила и галогена-C-C-алкила; предпочтительно выбранного из группы, состоящей из трифторметила, хлора, метила и трет-бутила;
Z представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
1
4
1
4
1
3
незамещенного тетразола и триазола, пиразола, изооксазола, изотиазола, тиадиазола и оксадиазола, замещенного одной гидроксигруппой и необязательно дополнительно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, линейного или разветвленного C-C-алкила, C-C-алкилтио и галоген-C-C-алкила; предпочтительно выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила и хлора.
11. Применение по п.9 или 10, где ингибитор C5aR выбран из
N-{4-[(1R)-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-амина;
4-метил-N-{4-[(1R)-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-2-амина;
4-трет-бутил-N-{4-[(1R)-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-2-амина;
N-{4-[(1R)-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-2-амина;
N-{4-[(1R)-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-4-(трифторметил)-1,3-оксазол-2-амина;
4-метил-N- {4-[(1R)-1-(1H тетразол-5-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-2-амина;
5-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]-1H пиразол-1-ола;
4-метил-5-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]-1H-пиразол-1-ола;
5-[(1R)-1-(4-([4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]-1H-1,2,3-триазол-1-ола;
5-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]изоксазол-3-ола;
4-метил-5-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]изоксазол-3-ола;
5-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]изотиазол-3-ола;
4-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]-1,2,5-оксадиазол-3-ола;
4-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]-1,2,5-тиадиазол-3-ола;
5-[(1R)-1-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)этил]-1H 1,2,4-триазол-1-ола и их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно выбранный из 1-N-[4-[(1R)-1-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-4-(трифторметил)-l1,3-тиазол-2-амина и его соли натрия.
12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанная индуцированная химиотерапией ятрогенная боль индуцирована химиотерапевтическим средством, выбранным из лекарственных средств на основе платины, таксанов, эпотилонов, растительных алкалоидов, талидомида, леналидомида и помалидомида, карфилзомиба, бортезомиба и эрибулина, предпочтительно таксанов и лекарственных средств на основе платины.
13. Применение по п.12, где указанное химиотерапевтическое средство выбрано из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, паклитаксела, кабазитаксела, доцетаксела, иксабепилона, винбластина, винкристина, винорелбина, этопозида, талидомида, леналидомида, помалидомида, карфилзомиба, бортезомиба и эрибулина, предпочтительно паклитаксела.
14. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения CIIP, содержащая ингибитор C5aR по любому из пп.1-11 и по меньшей мере фармацевтически приемлемый эксципиент.