Биполярное аффективное расстройство: особенности течения и поддерживающая фармакотерапия

inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993; 104:1832-47.

12. Gaede P.H., Helmsoe-Zinck L., Brynskov J. Diaphragm-like strictures of the small intestine after treatment with non-steroidal anti-inflammatory agents. Ugeskr Laeger 1993;155:2409-11.

13. Matsuhashi N., Yamada A., Hiraishi M. et al. Multiple strictures of the small intestine after long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. Am J Gastroent 1993;87:1183-6.

14. Saverymuttu S.H., Thomas A., Grundy A., Maxwell J.D. Ileal stricturing after long-term indomethacin treatment. Postgrad Med J 1986;62:967-8.

15. Sturges H.F., Krone C.L. Ulceration and stricture of the jejunum in a patient on longterm indomethacin therapy. Am J Gastroenterol 1973;59:162-9.

16. Me Adam B.F., Catella-Lawson E.,

Mardini I.A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxigenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2. PNAS 1999;96:272-7.

17. Collins A.J., Du Toit J.A. Upper gastrointestinal findings and faecal occult blood in patients with rhumatic diseases taking nonsteroidal anti-inflmmatory drugs.

Br J Rheumatol 1987;26:295-8.

18. Holt S., Rigoglioso V., Sidhu M. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and

lower gastrointestinal bleeding. Dig Dis Sci 1993;38:1619-23.

19. Bjarnason I., Prouse P., Smith T. et al.

Blood and protein loss via small intestinal inflammation induced by non-steroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1987;2:711-4.

20. Bjarnason I., Zanelli G., Smith T. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal inflammation in humans. Gastroenterology 1987;93:480-9.

21. Bjarnason I., Zanelli G., Smith T. et al.

The pathogenesis and consequence of nonsteroidal anti-inflammatory drug induced small intestinal inflammation. Scand J Rheum Suppl 1987;64:55-62.

22. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheum 2000;58(Suppl 28):6-10.

23. Goldstein J.L., Silverstein F.E.,

Agrawal N.M. et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterol 2000;95:1681-90.

24. Aabakken L., Larsen S., Osnes M.

Sucralfate for prevention of naproxen-induced mucosal lesions in the proximal and distal gastrointestinal tract. Scand J Rheum 1989;18:361-8.

25. Aabakken L., Larsen S., Osnes M.

Cimetidine tablets or suspension for the prevention of gastrointestinal mucosal lesions caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Scand J Rheum 1989;18:369-75.

26. Bjarnason I., Smethurst P., Fenn C.G. et al. Misoprostol reduces indomethacin- induced changes in human small intestinal permeability. Dig Dis Sci 1989;34:407-11.

27. Bjarnason I. Experimental evidence of the benefit of misoprostol beyond the stomach in humans. J Rheum 1990 (Suppl 20);17:38—41.

28. Davies G.R., Wilkie M.E., Rampton D.S. Effects of metronidazole and misoprostol on indomethacin-induced changes in intestinal permeability. Dig Dis Sci 1993;38:417-25.

29. Jenkins R.T., Rooney PJ., Hunt R.H. Increased bowel permeability to [51Cr]EDTA in controls caused by Naproxen is not prevented by cytopro-tection. Arth Rheum 1988;31 (Suppl 1):R11.

30. Hayllar J., Smith T., Macpherson A. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced small intestinal inflammation and blood loss. Effects of sulfasalazine and other disease-modifying antirheumatic drugs. Arthr Rheum 1994;37:1146-50.

31. Chan F.K.L., Cryer B., Goldstein J.L. et al. A novel composite endpoint to evaluate the gastrointestinal (GI) efects of nonsteroidal antiin-fammatory drugs through the entire GI tract.

J Rheum 2010;37:167-74.

Н.А. Тювина, В.Н. Смирнова

Кафедра психиатрии и наркологии ГБОУВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава

России, Москва

Биполярное аффективное расстройство: особенности течения и поддерживающая фармакотерапия

Представлен обзор литературы, посвященной биполярному аффективному расстройству (БАР). Рассматриваются вопросы диагностики, течения и лечения БАР с акцентом на поддерживающую фармакотерапию, направленную на предотвращение очередной фазы болезни и улучшение качества жизни пациента. Рассмотрены основные классы препаратов, как применяемые для профилактики рецидива БАР, так и перспективные средства, влияние которых на течение аффективной патологии только изучается.

Ключевые слова: биполярное аффективное расстройство, психофармакотерапия, классификация, поддерживающая терапия,

нормотимики, антипсихотики, антидепрессанты.

Контакты: Нина Аркадьевна Тювина natuvina@yandex.ru

Bipolar affective disorders: the specific features of the course and maintenance pharmacotherapy

N.A. Tuvina, V.N. Smirnova

Department of Psychiatry and Narcology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

The paper reviews the literature on bipolar affective disorder (BAD). It considers the diagnosis, course, and treatment of BAD with emphasis on maintenance pharmacotherapy to prevent disease recurrence and to improve quality of life in patients. Major drug classes both used to prevent recurrent BAD and promising agents whose effect on the course of affective diseases is being just tested are viewed.

Key words: bipolar affective disorder, psychopharmacotherapy, classification, maintenance therapy, normothymics, antipsychotics, antidepressants.

Contact: Nina Arkadyevna Tuvina natuvina@yandex.ru

Диагностические критерии и границы биполярного аффективного расстройства

Термин «биполярное аффективное расстройство» (БАР) официально вошел в практику отечественных психиатров вместе с МКБ-10. В рубрике F31 МКБ-10 предлагается перечень кодов для регистрации отдельных состояний, возможных в рамках этого заболевания. Такой диагноз определяет психический статус на момент его установления, но не характеризует течение и прогноз болезни у конкретного пациента. Между тем еще Э. Крепелин выделил группу аффективных психозов, используя течение и исход как главные критерии их отличия от шизофрении и других заболеваний. В 1896 г. он предложил концепцию маниакальнодепрессивного психоза (МДП), которая включала описание полярных синдромов расстройств настроения (мании и депрессии), фазного течения заболевания с чередованием обострений и ремиссий, благоприятного прогноза по сравнению с шизофренией. [1]. Э. Крепелин первым выделил периодичность возникновения схожих фаз как основной, специфический признак болезни. Однако позднее Е. Bleuler [2] отмечал, что «чем больше удается проследить жизнь больного, тем реже удается составить правильные серии из одних однородных приступов». Это нашло подтверждение в современных проспективных исследованиях, показавших, что на протяжении жизни больного полярность приступов, их продолжительность и периодичность могут изменяться. Примерно у 40% пациентов, которым первоначально был поставлен диагноз рекуррентной депрессии, впоследствии выявляют БАР. Другими словами, возможен «дрейф» от псевдомонополярного течения к БАР I [3—6].

В последние десятилетия все большую популярность приобретает концепция расстройств биполярного спектра, что связано как с анализом накопленного клинического материала, так и с успехами биологических исследований. Чтобы понять суть этой концепции и ее практическое значение, необходимо хотя бы кратко вспомнить историю развития взглядов на аффективные психозы. Вплоть до 60-х годов ХХ в. господствовали крепелиновские представления об МДП, включавшем в себя и рекуррентные депрессии, и болезни, относящиеся, по современным представлениям, к биполярному спектру. В 1957 г. K. Leonhard [7] предложил разделение аффективных психозов на монополярные и биполярные. Разграничение биполярных и монополярных аффективных психозов нашло подтверждение и развитие в ряде последующих исследований [8—10].

Следующей важной вехой было выделение в 1976 г. D.L. Dunner и соавт. [7] среди больных с депрессией группы пациентов с биполярным расстройством II типа, у которых развернутые депрессивные состояния чередовались с гипоманиями, не требовавшими госпитализации. Долгое время спорным оставалось положение циклотимии. Э. Крепелин рассматривал ее как «циклотимический темперамент, из которого вырастает маниакально-депрессивный психоз» [8], и отделял от группы аффективных психозов. Ю.В. Каннабих (1914) считал циклотимию непсихотической формой фазно протекающих заболеваний, а П.Б. Ганнушкин (1933) придерживался позиции, более близкой крепелиновской, помещая циклотимию в ряд психопатий [11]. Последующие проспективные исследования показали, что у 1/3 личностей циклотимического круга со временем демонстрируются бо-

лее длительные и выраженные гипомании, сопровождающиеся злоупотреблением наркотиками/алкоголем, нарушениями закона и все более тяжелыми и длительными депрессиями, что можно расценить как лабильно-раздражительный вариант биполярного расстройства [9, 10, 12]. Исследования семей таких больных выявили большое число личностей циклоидного круга среди их детей и других родственников [13, 14]. H.S. Akiskal (1983) и J. Klerman (1987) включили циклотимию в биполярный спектр расстройств [1, 15, 16]. Также циклотимия была отнесена в рубрику биполярного расстройства в DSM—IV.

В настоящее время существует несколько моделей расстройств биполярного спектра. J. Klerman [17] предложил следующий вариант классификации: БАР I — чередование маний и депрессий; БАР II — чередование гипоманий и депрессий; БАР III — циклотимия; БАР IV — индуцированные антидепрессантами и аутохтонные монополярные гипомании; БАР V — депрессии у больных, чьи родственники страдают БАР; БАР VI — монополярные мании у больных, родственники которых имеют отчетливо биполярные приступы.

Классификация, предложенная H.S. Akiskal [17]: БАР I — развернутые мании и депрессии; БАР I — депрессии с пролонгированной гипоманией; БАР II — депрессии с эпизодами гипомании; БАР II — циклотимия; БАР III — гипомания, вызванная приемом антидепрессантов; БАР III — гипомания и/или депрессия, ассоциированная с употреблением алкоголя или наркотиков; БАР IV — депрессия, ассоциированная с гипертимным темпераментом; БАР V — рекуррентные депрессии, ассоциированные с дисфорической гипоманией; БАР VI — поздняя депрессия со смешанными чертами, прогрессирующая в синдром, подобный деменции. Проверка критериев разграничения этих вариантов течения заболевания была проведена во французском национальном исследовании EPIDEP [18].

В последние годы все больше исследователей выступают в поддержку континуальной модели БАР Например, в 5- и 10-летнем проспективных исследованиях показано, что взрослые пациенты с БАР II в 5 и 7,5% случаев со временем переходили в группу БАР I [19]. Для детей и подростков с изначально диагностированным БАР II этот показатель составляет 20—25% [20, 21]. В нидерландском исследовании NEMESIS (обследовано более 4000 взрослых пробандов ежегодно в течение 3 лет) установлено, что 7,1% лиц с под-пороговыми симптомами гипомании и 1% лиц с подпорого-выми депрессивными симптомами впоследствии заболевали БАР [22]. До 15% гипоманий в последующих приступах приобретают структуру маниакальных состояний и тяготеют к протрагированию [23]. По данным G.B. Cassano и соавт. [24], у 60% пациентов БАР I гипомания часто встречается как самостоятельный феномен между манией и депрессией, что, по мнению авторов, также указывает на связь между разными типами расстройства.

В литературе описана и возможность перехода от мо-нополярного к биполярному течению [3, 25]. Около 20% рекуррентных депрессий трансформируется в БАР. Самостоятельное существование маниакального униполярного расстройства считается маловероятным, а частота последующих депрессивных и смешанных эпизодов повышается с возрастом [23].

В масштабном цюрихском исследовании [26] 591 пациент (срок наблюдения — 25 лет) разработаны «жесткие»

и «мягкие» критерии гипомании, позволяющие выявить признаки БАР у обращающихся по поводу депрессивного эпизода. Жесткие критерии включают в себя приподнятое, экспансивное настроение, или раздражительность, или гиперактивность (3 из 7 диагностических симптомов гипомании), продолжающиеся минимум 1 день (вместо 4 по DSM—IV). Мягкие критерии подразумевают наличие любых симптомов гипомании. По данным этого исследования, распространенность биполярного расстройства в популяции составляет 11,5%, что значительно превышает показатели, полученные в других работах. В настоящее время в разных исследованиях продолжают уточняться диагностические критерии и границы БАР, что сказывается на данных о распространенности этой нозологии в каждом отдельном регионе.

Медико-социальное значение биполярного аффективного расстройства

Общая распространенность БАР — около 3,7—5% [6, 27]. В традиционных эпидемиологических исследованиях частота БАР I колеблется от 0,4 до 1,6%, а БАР II — от 0,5 до 1,9% [28]. В России не ведется отдельный учет случаев БАР I и БАР II, видимо из-за отсутствия этого разграничения в широко используемой для статистических исследований МКБ-10.

R.T Joffe и соавт. [29] показали, что 50% времени в году пациенты находятся в эутимном состоянии, 41% — в состоянии депрессии и только 6% — в состоянии мании. В этом же исследовании выявлена четкая связь между болезнью и социальной дезадаптацией. БАР страдают в основном люди самого трудоспособного возраста. Качество их жизни, особенно социальное и семейное функционирование, а также возможность самореализации даже в эутимный период хуже, чем у больных с такими хроническими дезадаптирующими заболеваниями, как множественный склероз и ревматоидный артрит (J.C. Robb, 1997, цит. по [7]). Ряд авторов [30, 31] видит причины этого в «странном», импульсивном и вызывающем поведении пациентов как в период аффективных подъемов, так и в межприступный период.

Риск развития алкоголизма при БАР в 6—7 раз выше, чем в общей популяции [32], при этом у мужчин он выше в 3 раза, а у женщин — в 7 раз [33]. Взгляды на влияние алкоголя на течение БАР неоднозначны [31, 34, 35]. Возможно, БАР является фактором риска формирования зависимости от психоактивных веществ, а возможно, имеется нечто общее в этиологии и патогенезе этих заболеваний.

Есть данные, что у больных БАР и химической зависимостью наблюдаются более частые госпитализации, связанные с рецидивированием аффективной симптоматики. Для таких больных характерны более раннее начало заболевания, более частое формирование быстроциклического варианта его течения и развитие смешанных приступов [36].

Весьма часто наблюдается коморбидность БАР с соматическими заболеваниями: сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением, тиреоидной дисфункцией [37]. Особое значение этих заболеваний при БАР, вероятно, объясняется отсутствием волевых усилий и мотивации у таких пациентов для борьбы с соматическими факторами риска [38] и общим огромным показателем плохой приверженности лечению [39].

Течение и прогноз биполярного аффективного расстройства

Большинство авторов [19, 20] придерживаются мнения, что начало БАР в детском и подростковом возрасте ассоциировано с худшим прогнозом. Пик заболеваемости БАР приходится на 16—30 лет [40]. До 75% пациентов заболевают в возрасте до 18 лет [41], что напрямую связано с повышенным риском ранней половой активности [42] и суицидальных попыток, на 32% превосходящим средние популяционные показатели [43]. У пациентов с дебютом БАР в детском и подростковом возрасте часто наблюдаются следующие ко-морбидные заболевания: генерализованное тревожное расстройство (21%), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (11%), расстройство поведения (conduct disorder; 11%), булимия (3%), обсессивно-компульсивное расстройство (3%) [44], алкоголизм и наркомания [45]. У таких больных более низкий уровень образования, более скудные социальные навыки, ограниченный круг друзей (или их вовсе нет), они чаще испытывают внутрисемейные проблемы, трудности в отношениях с детьми и родителями [46].

БАР чаще начинается с депрессии [47]. Длительность первой интермиссии может сильно варьировать у разных больных [48], следующая фаза необязательно будет противоположного полюса.

Заболевание имеет весьма выраженные гендерные особенности. У мужчин БАР начинается раньше, чем у женщин [49], при этом первой фазой у них чаще бывает маниакальная, а у женщин — депрессивная [50, 51]. У пациентов с первой маниакальной фазой в целом отмечается худшее социальное функционирование, чем у больных с первой депрессивной фазой [52]. В течение болезни эта зависимость сохраняется: доля маниакальных эпизодов у мужчин больше, чем у женщин [53]. У женщин манифестация заболевания часто связана с менструально-генеративной функцией и периодами гормональной перестройки в организме (пубертатный, послеродовый период, климактерий) [54]. Показано, что у 20—30% женщин с БАР в течение месяца после родов развивается очередной эпизод болезни, чаще депрессивный [55, 56]. Послеродовый эпизод БАР (мании или депрессии в целом) встречается в 40—67% случаев [57].

Хотя гипоманиакальные/маниакальные эпизоды — ключевой феномен в клинической картине БАР, большую часть времени у таких пациентов наблюдается именно депрессивное состояние [4, 5]. Возможно, этим объясняется то, что БАР II чаще диагностируется у женщин [58], а БАР I — одинаково часто у женщин и мужчин. Соответственно, чем дольше клинически выраженная мания не попадает в поле зрения врача, тем дольше пациенты (чаще женщины) будут получать неправильное лечение.

Поддерживающая фармакотерапия биполярного аффективного расстройства

Предотвращение очередного приступа/рецидива БАР — основная задача поддерживающей терапии (ПТ), так как, по данным R.H. Perlis и соавт. [41], опубликовавших предварительные результаты исследования STEP-BD, только у половины пациентов с БАР, получавших адекватное лечение, удается достичь ремиссии продолжительностью свыше 2 лет, у другой половины в эти сроки развивается рецидив болезни [41].

Соблюдение режима ПТ, очевидно, является основным условием успешной профилактики. Проблеме вовлечения пациентов в долгосрочные профилактические программы посвящено много работ. Около половины пациентов не придерживаются назначенного лечения, остальные выполняют предписания врача лишь частично [59]. По другим данным [60, 61], не соблюдают режим ПТ от 12 до 64% пациентов с БАР. В более длительных исследованиях доля пациентов, нарушающих режим лечения, еще выше. Наиболее частые причины отказа от длительного лечения: увеличение массы тела, излишняя седация, плохая совместимость с оральными контрацептивами, молодой возраст и низкий уровень образования [59]. Исходя из этого дополнительными задачами и целями ПТ должны быть повышение приверженности лечению, поддержание удовлетворительного качества жизни, минимизация риска нежелательных побочных эффектов. Ниже рассмотрены основные классы психофармакологических препаратов, используемых для ПТ при БАР.

Соли лития. Соли лития применяются в психиатрии с 1949 г. и являются признанным средством лечения маниакальных состояний. Они остаются единственным надежным нормотимиком, способность которого предотвращать развитие фаз обоих полюсов доказана в многочисленных, в том числе плацебоконтролируемых, исследованиях [7, 31, 39, 48, 61—63]. С 1968 г. ведется учет применения препаратов лития во время беременности, так называемый «Lithium Baby Register». Установлено, что они не обладают значительной те-ратогенностью и могут назначаться в последние 6 мес беременности, а при высоком риске рецидива и в первом триместре под контролем их концентрации в плазме крови [39, 64].

О побочном действии солей лития хорошо известно. Это диспепсические расстройства, особенно в первые недели приема, тремор рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия, снижение функции щитовидной железы, изменения на ЭКГ. Реже наблюдаются кожные реакции, увеличение массы тела, выпадение зубов. Отмечаются также ухудшение памяти, постоянное чувство усталости, снижение жизненной энергии, инициативности. Обнаруженные изменения, как и жалобы, могут зависеть не от побочного действия препаратов лития на психические функции, а от устранения маниакальных состояний или недостаточного их эффекта в отношении депрессии [7, 39, 48]. Несмотря на это, показана эффективность препаратов лития для ПТ при БАР II [65, 66].

Отмечено, что у значительной части пациентов обнаруживается резистентность к литию [67]. Среди факторов, указывающих на вероятность неудачной профилактики препаратами лития, следующие: быстроциклический вариант течения БАР, отсутствие «светлых промежутков» (интермиссий) между аффективными приступами разных полюсов, 4—10 и более фаз до начала профилактики, преобладание числа дис-форических маний над эйфорическими, отсутствие критического отношения к болезни, тревожное расстройство в семейном или личном анамнезе, алкоголизм и/или наркомания в анамнезе, отсутствие профилактического эффекта препаратов лития у родственников пациентов [39, 67].

Давно установлена связь между концентрацией лития в плазме крови и его профилактическим действием [48]. Показано, что при содержании 0,8—1,0 ммоль/л профилактический эффект выше, чем при концентрации 0,4— 0,6 ммоль/л [68]. Важно учитывать, что токсические эффек-

ты лития могут проявляться при его терапевтических или близких к ним концентрациях. В Европе рекомендованный уровень лития в крови — 0,4—0,8 ммоль/л [69]. Н^. Аківкаї [70] установил эффективность и переносимость лития при концентрации 0,3—0,8 ммоль/л.

Антиконвульсанты. Первые препараты, ставшие альтернативой препаратам лития, — соли вальпроевой кислоты (вальпроаты). За более чем сорокалетнюю историю клинического применения вальпроатов в качестве нормотимиков накоплено множество данных об их действии. Спектр нормотимической активности вальпроатов близок к таковому солей лития: вальпроаты в большей степени предотвращают развитие маниакальной фазы, чем депрессивной, хотя в отдельных исследованиях [7, 39, 48, 62, 63, 71] показана их эффективность для профилактики и лечения депрессивных фаз. Имеются данные [72, 73] о том, что вальпроаты не повышают суицидальный риск у пациентов с БАР, а при алкогольной зависимости и БАР являются препаратами выбора.

Существует настороженность относительно переносимости вальпроатов и возникновения различных нежелательных побочных явлений при их применении. Пациенты с БАР в целом лучше переносят терапию вальпроатами, чем пациенты с эпилепсией [74]. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тремор, жажда, тошнота, диарея и диспепсия. Пациенты, длительно получающие ПТ, должны быть предупреждены о возможности возникновения этих побочных явлений, которые устраняют коррекцией дозы или переводом пациента на прием препаратов с замедленным высвобождением активного вещества [75]. В недавнем исследовании [76] установлены четыре диапазона сывороточной концентрации вальпроата для ПТ БАР: нетерапевтический (<49,9 мкг/мл), низкий (50,0—74,9 мкг/мл), средний (75,0—99,9 мкг/мл) и высокий (>100,0 мкг/мл) терапевтический. Целевым уровнем считается средний и высокий терапевтический (71—125 мкг/мл).

При концентрации вальпроатов в плазме крови более 100,0 мкг/мл повышается риск таких побочных явлений, как тромбоцитопения и нейтропения [77], поэтому у всех пациентов, длительно принимающих вальпроаты, периодически исследуют их концентрацию в плазме и картину крови.

Существует ли связь между применением вальпроа-тов и развитием синдрома поликистозных яичников, ги-перандрогенемии и/или гирсутизма, овариальной дисфункции, полименореи или аменореи (с гиперандрогене-мией, но без других эндокринопатий), точно не установлено. Имеются данные о развитии перечисленных выше нарушений у женщин после включения вальпроатов в схему лечения как при эпилепсии, так и при БАР [41, 62, 78, 79]. По другим данным, такой связи или нет, или не сами вальпроаты, а значительное увеличение массы тела на фоне терапии обусловливает развитие нарушений в женской репродуктивной системе [80, 81].

В настоящее время имеется одна работа [82], посвященная сравнению влияния вальпроатов на мужскую половую систему у больных эпилепсией и БАР. Сравнение уровня гормонов в группах показало, что изменения, выявленные у больных эпилепсией, по-видимому, не связаны с приемом вальпроатов, так как не обнаружены у больных БАР, получавших такую же терапию. Сделан вывод, что вальпроаты не оказывают отрицательного влияния на гормональный статус у мужчин с БАР [82].

Таблица І. Терапевтические рекомендации для ПТ [62]

Линия терапии Поддерживающая терапия при БАР I Поддерживающая терапия при БАР II

Первая Соли лития, монотерапия ламотриджином (ограниченно эффективна Соли лития, ламотриджин

для профилактики мании), вальпроаты, оланзапин, кветиапин, соли лития или вальпроаты + кветиапин, инъекции рисперидона пролонгированного действия, арипипразол (в основном для профилактики мании), добавочно зипрасидон

Вторая Карбамазепин, соли лития + вальпроаты, соли лития + карбамазепин, Вальпроаты, соли лития или

соли лития или вальпроаты + оланзапин, соли лития + рисперидон, вальпроаты либо атипичный

соли лития + ламотриджин, оланзапин + флуоксетин антипсихотик + антидепрессант,

комбинация двух следующих препаратов: соли лития, ламотриджин, вальпроаты, атипичный антипсихотик

Третья Дополнительно: фенитоин, клозапин, ЭСТ, топирамат, Каобамазепин, атипичный

ш 3-жирные кислоты, окскарбазепин, габапентин антипсихотик, ЭСТ

Не рекомендованы Добавочный прием флупентиксола, монотерапия или габапентином, Габапентин

или топираматом, или антидепрессантами

Примечание. ЭСТ — электросудорожная терапия.

Есть также убедительные данные об эффективности вальпроевой кислоты и ее производных при БАР II и быстроциклических вариантах заболевания [83].

Другой антиконвульсант, прочно занявший место в терапии БАР, — ламотриджин. Первые сообщения о его нормотимической активности появились в 90-е годы прошлого века [84]. Последующие исследования, в том числе двойные слепые плацебоконтролируемые, показали, что он может применяться в качестве монотерапии как для лечения депрессии в рамках БАР, так и для профилактики БАР II [85].

На третьем месте после солей лития и вальпроатов по частоте использования при БАР находится карбамазепин. Давно отмечено, что этот препарат затрагивает многие ме-диаторные системы и с литием его роднит способность снижать метаболизм ГАМК [48]. В нашей стране карбамазепин традиционно считается эффективным нормотимиком, хотя в современных рандомизированных исследованиях показана весьма умеренная эффективность монотерапии этим препаратом [86]. Есть отдельные сообщения о том, что по эффективности поддерживающей терапии при БАР II кар-бамазепин превосходит препараты лития [87], тогда как при БАР I установлена максимальная эффективность комбинации солей лития с карбамазепином, затем следуют соли лития и монотерапия карбамазепином [88]. Главным недостатком карбамазепина считается способность индуцировать цитохром P45G. Это приводит к ускорению метаболизма многих психотропных препаратов, широко применяемых для лечения БАР, и антидепрессантов, особенно часто используемых при БАР II, что клинически выражается в значительном снижении их эффективности.

Сравнительные исследования антисуицидальных свойств препаратов показали, что в максимальной степени они выражены у солей лития, на 2-м месте стоят вальпроаты и на последнем — карбамазепин [89].

Перспективным для дальнейших исследований профилактической активности представляется окскарбазепин. В отличие от карбамазепина он обладает существенно меньшими лекарственными взаимодействиями, не метаболизи-руется цитохромом Р450 3А4, не индуцирует собственный метаболизм. Однако в большинстве немногочисленных ис-

следований окскарбазепина при БАР показана его эффективность только при непсихотической мании [90], данных о его влиянии на депрессивную симптоматику и профилактических возможностях крайне мало [91, 92].

Прочие антиконвульсанты (фенитоин, габапентин, тиагабин, левитирацетам) также привлекают внимание исследователей, но убедительных данных в пользу их эффективности для ПТ при БАР нет.

Механизмы действия топирамата и зонисамида позволяют предположить их возможную эффективность при длительной терапии БАР. В настоящее время опубликовано немного работ, посвященных этой проблеме [93, 94].

Таким образом, все изложенное согласуется с имеющимися в литературе рекомендациями [1, 7, 62] о том, что по определенным показаниям вальпроаты и ламотриджин могут быть альтернативой препаратам лития для монотерапии БАР. Прочие антиконвульсанты могут использоваться в качестве препаратов, дополняющих действие основного профилактического средства (табл. 1) [62].

Атипичные антипсихотики. По некоторым данным, 45% пациентов с БАР получают антипсихотики в виде монотерапии или комбинированной поддерживающей терапии [59]. Теоретически это можно обосновать тем, что не менее чем у половины больных БАР I на разных этапах заболевания возникает бредовая симптоматика (J.D. Lish, 1994, цит. по [7]). Имеются данные об использовании с профилактической целью при БАР кветиапина, оланзапина, клозапина, рисперидона, палиперидона, зипрасидона, ари-пипразола, азенапина (см. табл. 1, 2) [95]. Уровень доказательности их эффективности в разных исследованиях сильно отличается.

Кветиапин — один из наиболее исследованных атипичных антипсихотиков для ПТ при БАР В ряде клинических испытаний, в том числе двойных слепых плацебоконтроли-руемых, подтверждена эффективность кветиапина для профилактики и лечения как маниакальных, так и депрессивных фаз в качестве единственного нормотимика или дополнительного препарата при недостаточной эффективности солей лития, производных вальпроевой кислоты и ламотриджина [96—98]. Большинство авторов полагают, что кветиапин при

Таблица 2. Эффективность психотропных средств при мании и для профилактики очередного приступа после мании [95]

Препарат Острая мания Смешанная мания Предупреждение Предупреждение

мании депрессии

после мании после мании

Соли лития +++ + +++ ++

Вальпроаты +++ ++ + ++

Карбамазепин +++ ++ + +

Ламотриджин — — + +++

Габапентин — — ? ?

Топирамат — ? ? ?

Окскарбазепин + + + ?

Ликарбазепин — — ? ?

Хлопромазин ++ + ? ?

Галоперидол +++ ++ ? ?

Клозапин + + ? ?

Рисперидои +++ + + ?

Оланзапин +++ ++ +++ ++

Кветиапин +++ + +++ +++

Зипрасидои +++ ++ ? ?

Арипипразол +++ ++ +++ ?

Азенапин +++ + ? ?

аналогичной с «классическими нормотимиками» профилактической эффективности обладает более выгодным профилем переносимости и режимом приема (1 раз в сутки).

Еще одним несомненным плюсом кветиапина по сравнению с препаратами лития, производными вальпроевой кислоты и, возможно, ламотриджином является отсутствие связи между концентрацией кветиапина в плазме крови и клиническим эффектом, что позволяет подбирать необходимую дозу без дополнительных лабораторных исследований [98].

В отличие от большинства других препаратов, эффективность которых при профилактике рецидивов у пациентов с быстроциклическими вариантами БАР не изучена, доказано положительное влияние кветиапина на увеличение продолжительности ремиссии, а также «сглаживание остроты состояния» [99]. В 2002 г. Американская ассоциация психиатров признала комбинации соли лития + кветиапин или вальпроат + кветиапин средствами первой линии терапии БАР, в том числе быстроциклических вариантов [100].

Несмотря на высокую эффективность кветиапина в отношении маниакальных и гипоманиакальных симптомов, встречаются сообщения о кветиапин-индуцированной мании или гипомании, чаще возникающих во время снижения дозы препарата [101]. Этот феномен можно объяснить высокой степенью связывания серотониновых 5-НТ2А-ре-цепторов и относительно низкой — дофаминовых D2-ре-цепторов, а также неодинаковой степенью чувствительно-

сти различных медиаторных систем к атипичным нейролептикам у разных пациентов.

Остаются неясными критерии отбора пациентов для монотерапии или комбинированной терапии кветиапином, что обусловливает необходимость дальнейших исследований препарата.

Оланзапин — атипичный антипсихотик, используемый для лечения шизофрении, острой мании и предотвращения рецидивов при БАР I. По данным ряда исследований [39, 62, І00, І02], его можно рекомендовать для ПТ при БАР, особенно для предотвращения маниакальных и смешанных состояний, учитывая возможные серьезные побочные эффекты, часто являющиеся причиной отказа от длительной ПТ.

В обобщенном исследовании купирующей и поддерживающей терапии оланзапином показано увеличение уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности, альбумина и общего белка по сравнению с таковым при лечении вальпроевой кислотой. Сравнительные испытания также установили, что увеличение массы тела было значительно больше в группе терапии оланзапином по сравнению с группой леченных препаратами лития, производными вальпроевой кислоты и другими нейролептиками второго поколения [І02]. Поэтому оланзапин следует с осторожностью рекомендовать пациентам, особенно женщинам, для которых масса тела и внешность имеют большое значение.

В ряде исследований показана возможность использования клозапина не только для купирования мании без риска инверсии фазы, но и для лечения депрессивного эпизода и ПТ в качестве дополнительного препарата при недостаточной эффективности ранее назначенного лечения [62, 103]. Достоинством клозапина является минимальная способность вызывать экстрапирамидные расстройства [39, 103]. Однако следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующей алкогольной и/или опиоидной зависимостью, так как клозапин может спровоцировать фармакогенный психоз [103—105].

Доказана эффективность рисперидона для лечения острых аффективных приступов, особенно маниакальных и смешанных, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [62] (см. табл. 1). Исследований эффективности таблетированных форм рисперидона для ПТ при БАР практически нет. Внимание врачей и исследователей привлекли инъекционные формы рисперидона пролонгированного действия, способные повысить комплаент-ность при длительной ПТ [62, 106, 107].

Палиперидон — метаболит рисперидона, отличающийся отсутствием одной гидроксильной группы. По механизму действия он аналогичен рисперидону, но лучше переносится. В 2006 г. FDA одобрило палиперидон для применения при биполярном расстройстве. По некоторым данным, препарат эффективен для купирования и предотвращения острой мании или гипомании, но не депрессии [108]. Наряду с этим сообщается о маниакальных симптомах, вызванных палиперидоном, при проведении поддерживающей терапии БАР [109].

Такие атипичные антипсихотики, как арипипразол, зи-прасидон, азенапин, также включены в профилактические рекомендации по ПТ при БАР (см. табл. 1) [62, 110, 111].

Антидепрессанты. Эффективность, необходимость и безопасность применения антидепрессантов у больных с БАР продолжает обсуждаться. В рекомендациях Британской ассоциации психофармакологов указано на необходимость использования комбинации СИОЗС и противомани-акальных препаратов (соли лития, вальпроаты, атипичные нейролептики) при любой тяжести депрессии с самого начала терапии [110]. Монотерапия антидепрессантами рассматривается экспертами ISBD и CANMAT [62, 112] как возможный вариант лечения особой группы пациентов, страдающих редкими гипоманиями, как правило, не приводящими к социальным или медицинским проблемам.

С введением в клиническую практику антидепрессантов было замечено, что назначение трициклических антидепрессантов может сопровождаться развитием мании или быстроциклического варианта течения заболевания. По данным Т.А. Wehr и соавт. [113], вероятность связи между развитием быстрых циклов у пациентов с БАР и назначением трицикли-ческих антидепрессантов составляет 20%. В большом числе исследований убедительно показаны эффективность и безопасность краткосрочной комбинированной терапии (нормо-тимик + антидепрессант) депрессии как при БАР I, так и при БАР II. В ряде работ [114—116], в которых исследуется возможность применения антидепрессантов в качестве стабилизаторов настроения при БАР II, отмечено, что монотерапия СИОЗС, бупропионом и венлафаксином заметно эффективнее плацебо, но и не более опасна в отношении развития расстройства противоположного полюса. Это согласуется с данными L. Altshuler и соавт. [117], показавшими существенные различия в частоте инверсии фазы для разных типов больных с БАР, что позволяет говорить о необходимости дифференцированного подхода к терапии этого заболевания.

Появляется все больше доказательств того, что нарушениями в моноаминэргической системе нельзя полностью объяснить все клинические феномены расстройств настроения и эффективность разных препаратов, применяемых для их лечения. Нарушение биологических ритмов при депрессии всегда привлекало внимание исследователей. В связи с этим особые надежды возлагаются на новый антидепрессант агомелатин, механизм действия которого объединяет нейроэндокринные и моноаминергические взаимодействия.

Заключение

Данные свидетельствуют о том, что границы БАР до сих пор не определены, учитывая множество переходных форм от рекуррентной депрессии к БАР. Возникает вопрос о правомерности выделения БАР в отдельную группу расстройств. Однако с решением этих вопросов тесно связана проблема адекватной терапии маниакальных и депрессивных фаз разной степени выраженности и продолжительности и последующей профилактики повторных приступов практически непрогнозируемой полярности. Использование для ПТ препаратов различных фармакологических групп и их многочисленных комбинаций нередко приводит к неоднозначным результатам, что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Angst J., Marneros A. Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth. J Affec Dis 2001;67:3-19.

2. Блейлер Е. Руководство по психиатрии. М.: Издательство независимой психиатрической ассоциации, 1993;542 с.

3. Akiskal H.S., Maser J.D., Zeller P. et al. Switching from ФunipolarХ to bipolar II: an 11-year prospective study of clinical and temperamental predictors in 559 patients. Arch Gen Psychiatry 1995;52:114-23.

4. Judd L.L., Akiskal H.S., Schlettler PJ. et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60:261-9.

5. Judd L.L., Akiskal H.S., Schlettler PJ. et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002;59:530.

6. Angst J. The emerging epidemiology of hypo-mania and bipolar II disorder. J Affect Dis І998;50(2-3):І43-5І.

7. Мосолов С.Н. Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия. М.: МЕДпресс-информ, 2008;384 с.

8. Akiskal H. S. Dysthymia and cyclothymia in psychiatric practice a century after Kraepelin.

J Affect Dis 200І;62:І7-3І.

9. Akiskal, H.S., Downs, J., Jordan, P. et al. Affective disorders in the referred children and younger siblings of manic-depressives: mode of

onset and prospective course. Arch Gen Psychiatry 1985;42:996-1003.

10. Akiskal H.S., Khani M.K., Scott-Strauss A. Cyclothymic temperamental disorders.

Psychiatr Clin North Am 1979;2:527-54.

11. Дмитреева Т.Б., Краснов В.Н., Незнанов Н.Г и др. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009;509-10.

12. Levitt A.J., Joffe R.T., Ennis J. et al. The prevalence of cyclothymia in borderline personality disorder. J Clin Psychiatry 1990;51:335-9.

13. Gershon F.S., Hamovit J., Guroff J.J. et al. A family study of schizoaffective, bipolar I bipolar II, unipolar, and n ormcontrol probands. Arch Gen Psychiatry 1982;39:1157-67.

14. Richards R., Kinney D.K., Lunde I. et al.

Creativity in manic-depressives, cyclothymes, their normal relatives and control subjects.

J Abnorm Psychol І988;97:28І-8.

15. Akiskal H.S. The Prevalent Clinical Spectrum of Bipolar Disorders: Beyond DSM-IV. J Clin Psychopharmacol І996;І6^р1 H)2:4S-HS.

16. Akiskal H.S., Mallya G. Criteria for the ЗsoftИ bipolar spectrum: treatment implications. Psychopharmacol Bull І987;23(І):68—73.

17. Akiskal H.S., Pinto O. The evolving bipolar spectrum: prototypes I, II, III and IV. Psychiatr Clin North Am І999;22:5І7-34.

18. Akiskal H.S., Akiskal K.K., Lancrenon S., Hantouche E.Validating the soft bipolar spectrum in the French National EPIDEP Study: the prominence of BP-II І/2. J Affect Dis 2006;96(3):207-І3.

19. Joyce P.R., Luty S.E., McKenzie J.M. et al. Bipolar II disorder: Personality and outcome in two clinical samples. Austral New Zealand J Psychiatry 2004;38:433-8.

20. Birmaher В., Axelson D., Goldstein В. et al. Four-year longitudinal course of children and adolescents with bipolar spectrum disorders:

The Course and Outcome of Bipolar Youth (COBY) study. Am J Psychiatry 2009;І66:795-804.

21. Birmaher В., Axelson D., Strober M. et al. Clinical course of children and adolescents with bipolar spectrum disorders. Arch Gen Psychiatry 2006;63:І75—83.

22. Reeger E.J., Krabbendam L., De Graaf R. et al. A prospective study of the transition rates of subthreshold (hypo)mania and depression in the general population. Psychol Med 2006;36:6І9—27.

23. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра. М.: Практическая медицина, 20ІІ;432 с.

24. Cassano G.B., Akiskal H.S., Savino M.

et al. Proposed subtypes of bipolar II and related disorders with hypomanic episodes (or cyclothymia) and with hyperthymic temperament. J Affect Dis І992;26:І27-40.

25. Alloy B.L., Urosяevic« S., Abramson L.Y. et al. Progression along the Bipolar Spectrum:

A Longitudinal Study of Predictors of Conversion from Bipolar Spectrum Conditions to Bipolar I and II Disorders. J Abnorm Psychol 20І2;І2І(І):І6-27.

26. Angst J., Gamma A., Benazzi F. et al. Diagnostic issues in bipolar disirder. Eur Neuropsychopharm 2003;!3:S43-S50.

27. Judd L.L., Akiskal H.S. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Dis 2003;73:І23-3І.

28. Акжигитов Р.Г., Яковлев А.Ю. К вопросу о диагностике расстройств биполярного спектра. Обозр психиатр и мед психол 20ІІ;І:4І-5.

29. Joffe R.T., MacQueen G.M., Marriott M. et al. A prospective, longitudinal study of percentage of time spent ill in patients with bipolar І or bipolar 2 disorders. Bipolar Dis 2004;6:62-6.

30. Marneros A., Akiskal H.S. The Overlap of Affective and Schizophrenic Spectra. Cambridge: Cambridge University Press, 2007;299 p.

31. Vieta E., Colom F. Psychoeducation Manual for Bipolar Disorder. Cambridge: Cambridge University Press, 2006;225 p.

32. Kessler R.C., Crum R.M., Warner L.A. et al. Lifetime cooccurrence of DSM-III-R alcohol abuse and dependence with other psychiatric disorders in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1997;54(4):313—21.

33. Frye M.A., Altshuler L.L., McElroy S.L. et al. Gender differences in prevalence, risk, and clinical correlates of alcoholism comorbidity in bipolar disorder. Am J Psychiatry 2003;160(5):883—9.

34. Kilbourne A.M., Cornelius J.R., Han X. et al. Burden of general medical conditions among individuals with bipolar disorder. Bipolar Dis 2004;6:368-73.

35. Merikangas K.R., Akiskal H.S., Angst J. et al. Lifetime and 12-Month Prevalence of Bipolar Spectrum Disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2007;64:543-52.

36. Swann A.C., Dougherty D.M., Pazzaglia P et al. Impulsivity: A Link between bipolar disorder and substance abuse. Bipolar Dis 2004;6:204-12.

37. Kilbourne A.M., Brar J.S., Drayer R.A.

et al. Cardiovascular disease and metabolic risk factors in male patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipolar disorder. Psychosomatics 2007;48:412-7.

38. Frank E., Kupfer D.J., Thase M.E. et al. Two-year outcomes for interpersonal and social rhythm therapy in individuals with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2005;62(9):996-1004.

39. Akiskal H.S., Tohen M. Bipolar Psychopharmacotherapy: Caring for the Patient. New York: John "Wiley & Sons,

2006;399 p.

40. Merikangas K.R., Jin R., He J.P. et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiatry 2011;68:241-51.

41. Perlis R.H., Miyahara S., Marangell L.B.

et al. STEP-BD Investigators. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1,000 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Biol Psychiatry 2004;55(9):875-81.

42. Giller B., Tillman R., Bolhofner K. et al. Child bipolar I disorder: prospective continuity with adult bipolar I disorder; characteristics of second and third episodes; predictors of 8-year outcome. Arch Gen Psychiatry 2008;65(10):1125-33.

43. Goldstein T.R., Birmaher B., Axelson D. et al. History of suicide attempts in pediatric bipolar disorder: factors associated with increased risk. Bipolar Dis 2005;7(6):525—35.

44. Kutcher S., Robertson H.A., Bird D. Premorbid functioning in adolescent onset bipolar I disorder: a preliminary report from an ongoing study. J Affect Dis 1998;51(2):137—44.

45. Leibenluft E. Pediatric bipolar disorder comes of age. Arch Gen Psychiatry 2008;65(10):1122-4.

46. Schenkel L.S., West A.E., Harral E.M. et al. Parent-child interactions in pediatric bipolar disorder. J Clin Psychol 2008;64(4):422-37.

47. Kemp D.E., Muzina D.J., McIntyre R.S. et al. Bipolar depression: treal-based insights to guide patient care. Dial clin neurosci 2008;10(2):181-92.

48. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л.: Медицина, 1988; 264 с.

49. Arnold L.M. Gender differences in bipolar disorder. Psychiatr. Clin N Am 2003; 26(3):595-620.

50. Kawa I., Carter J.D., Joyce P.R. et al. Gender differences in bipolar disorder: age at onset, course, comorbidity, and symptom presentation. Bipolar Dis 2005;7(2):119-25.

51. Nivoli A.M., Pacchiarotti I., Rosa A.R. et al. Gender differences in a cohort study of 604 bipolar patients: the role of predominant polarity. J Affect Dis 2011;133(3):443-9.

52. Romans S.E., McPherson H.M. The social networks of bipolar affective disorder patients. J Affect Dis 1992;25(4):221-8.

53. Miguel L., Roncero C., L4pez-Ortiz C., Casas M. Epidemiological and diagnostic axis I gender differences in dual diagnosis patients. Adicciones 2011;23(2):165-72.

54. Тювина Н.А. Психические нарушения у женщин в период климактерия. М.: Крон-пресс, 1996;237 с.

55. Payne J.L., Roy P.S., Murphy-Eberenz K. et al. Reproductive cycle-associated mood symptoms in women with major depression and bipolar disorder. J Affect Dis 2007;99:221-9.

56. Sharma V., Burt V.K., Ritchie H.L. Bipolar II postpartum depression: detection, diagnosis and treatment. Am J Psychiatr 2009;166(11):1217-21.

57. Marangell L.B. Current issues: women and bipolar disorder. Dialog Clin Neurosci 2008;10(2):229-38.

58. Grunze H. The clinical side of bipolar disorders. Pharmacopsychiatry 2011;44(Suppl 1):S43-S48.

59. Sajatovic M., Valenstein M., Blow F.C. et al. Treatment adherence with antipsychotic medications in bipolar disorder. Bipolar Dis 2006;8:231-2.

60. Keck P.E., McElroy S.L., Strakowski S.M. et al. Compliance with maintenance treatment in bipolar disorder. Psychopharmacol Bull 1997;33:87-91.

61. Baldessarini R., Henk H., Sklar A. et al. Psychotropic medications for patients with bipolar disorder in the United States: polytherapy and adherence. Psychiatr Serv 2008;59:1175-83.

62. Yathem L., Kennedy S.H., OXDonovan C. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Dis 2009;11:225-55.

63. Goodwin G.M. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003;17:149-73.

64. Yacobi S., Ornoy A. Is Lithiuma Real Teratogen?What CanWeConclude from the ProspectiveVersus Retrospective Studies?

A Review. Isr J Psychiatry Relat Sci 2008;45(2):95-106.

65. Tondo L., Baldessarini R.J., Floris G.

Long term clinical effectiveness of lithium maintenance treatment in type I and II bipolar disorders. Br J Psychiatry 2001;178(Suppl 41):181-90.

66. Peselow E.D., Dunner D.L., Fieve R.R., Lautin A. Lithium prophylaxis of depression in

unipolar, bipolar II, and cyclothymic patients. Am J Psychiatry 1982;139:747-52.

67. Baldessarini R.J., Tondo L. Does lithium treatment still work? Evidence of stable responses over three decades. Arch Gen Psychiatry 2000;57:187-90.

68. Gelenberg A.J., Kane J.M., Keller M.B. et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989;321(22):1489-93.

69. Birch N.J., Grof P., Hullin R.P. et al. Lithium prophylaxis: Proposed guidelines for good clinical practice. Lithium 1993;4:225-30.

70. Akiskal H.S. Affective disorders. In:

Merck Manual of Diagnosisand Therapy.

R. Berkow (ed.). 14th ed. Rathaway, NJ., Merck, Sharp and Dohme Research Laboratories 1999;1525—44.

71. Macritchie K.A., Geddes J.R., Scott J. et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD003196.

72. Redden L., Pritchett Y., Robieson W. et al. Suicidality and divalproex sodium: analysis of controlled studies in multiple indications. Ann Gen Psychiatry 2011;10(1):1.

73. Hammer B.A., Brady K.T.Valproate treatment of alcohol withdrawal and mania.

Am J Psychiatry 1996;153(9):1232.

74. De Vane C.L. Pharmacokinetics, drug interactions, and tolerability of valproate. Psychopharmacol Bull 2003;37

(Suppl 2):25-42.

75. Horne R.L., Cunanan C. Safety and efficacy of switching psychiatric patients from a delayed-release to an extended-release formulation of divalproex sodium. J Clin Psychopharmacol 2003;23(2):176—81.

76. Keck P.E., Meinhold J.M., Prihoda T.J. et al. Relation of serum valproate and lithium concentrations to efficacy and tolerability in maintenance therapy for bipolar disorder. Accepted for publication by «Psychiatry in Clinical Practice», 2005.

77. Bowden C.L. Valproate. Bipolar Dis 2003;5:189-202.

78. Bauer J., Jarre A., Klingm^ller D., Elger C.E. Polycystic ovary syndrome in patients with focal epilepsy: a study in 93 women. Epilepsy Res 2000; 41:163-7.

79. Duncan S. Polycystic ovarian syndrome in women wih epilepsy: A review. Eplepsia 2001;42(Suppl 3):60-5.

80. IsojKrvi J.I.T., Laatikainen T.J., Pakarinen A.J. et al. Polycystic ovaries and hyperandro-genism in women taking valproate for epilepsy. New Engl J Med 1993;329:1383-8.

81. OXDonovan C., Kusumakar V., Graves

G.R., Bird D.C. Menstrual abnormalities and polycystic ovary syndrome in women taking valproate for bipolar mood disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:322-30.

82. Aldemir E., Akdeniz F., Altay A.B. et al. Valproate-Associated Reproductive Hormone Abnormalities: Do Bipolar Men have the Same Risk as Epileptic Men? Turk Psikiyatri Derg 2012;23(4):223-8.

83. Jacobsen F.M. Low-dose valproate: A new treatment for cyclothymia, mild rapid cycling disorders, and premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry 1993;54:229-34.

84. Fatemi S.H., Rapport D.J., Calabrese J.R.,

Thuras P. Lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychaitry 1997;58:522-7.

85. Calabrese J.R., Suppes T., Bowden C.L. et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000;61:841.

86. Dardennes R., Even C., Bange F., Heim A. Comparison of carbamazepine and lithium in the prophylaxis of bipolar disorders. A metaanalysis. Br J Psychiatry 1995;166:378-81.

87. Greil W., Kleindienst N., Erazo N., M^ller-Oerlinghausen B. Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18:455-60.

88. Denicoff K.D., Smith-Jackson E.E., Disney E.R. et al. Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997;58:470-8.

89. Yerevanian B.I., Koek R.J., Mintz J. Lithium, anticonvulsants and suicidal behavior in bipolar disorder. J Affect Dis 2003;73, 223-8.

90. Emrich H.M., Dose M., von Zerssen D. In:

H.M. Emrich, T. Okuma, A.A. Muller. Action of Sodium-Valproate and of Oxcarbazepine in Patients with Affective Disorders. Amsterdam: Excerpta Medica, 1984;45—55.

91. Grunze H., Walden J. Relevance of new and newly rediscovered anticonvulsants for atypical forms of bipolar disorder. J Affect Dis 2002;72(Suppl 1):15-21.

92. Hellewell J.S. Oxcarbazepine (Trileptal) in the treatment of bipolar disorders: A review of efficacy and tolerability. J Affect Dis 2002;72(Suppl 1):23-34.

93. Grunze H.C., Normann C., Langosch J. et al. Antimanic efficacy of topiramate in 11 patients in an open trial with an on-off-on design. J Clin Psychiatry 2001;62:464-8.

94. Kanba S., Yagi G., Kamijima K. et al. The first open study of zonisamide, a novel anticonvulsant, shows efficacy in mania. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994;18:707-15.

95. Vieta E., Sanchez-Moreno J. Acute and long-term treatment of mania. Dialog Clin Neurosci 2008;10(2):165-79.

96. Young A., McElroy S., Olausson B. et al. Quetiapine monotherapy up to 52 weeks in patients with bipolar depression: continuation phase data from EMBOLDEN I & II. 21st ENCP Conference; Barcelona, Spain, 2008.

97. Suppes T., Vieta E., Liu S. et al. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiatry 2009;166:476-88.

98. Calabrese J.R., Keck P.E. Jr, Macfadden W. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005;162:1351-60.

99. Vieta E., Parramon G., Padrell E. et al. Quetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Dis 2002;4(5):335-40.

100. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision) Am J Psychiatry 2002;159(Suppl 4):1-50.

101. Pacchiarotti I., Manfredi G.,

Kotzalidis G.D. et al. Quetiapine-induced

mania (letter). Aust NZ J Psychiatry 2003;37:626.

102. Narasimhan M., Bruce T.O., Masand P. Review of olanzapine in the management of bipolar disorders. Neuropsychiatr Dis Treat 2007;3(5):579-87.

103. Данилов Д.С. Применение клозапина при лечении шизофрении. М.; Новокузнецк: ОАО «Органика», 2010;48 с.

104. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия острых состояний и неврологических нарушений в клинике алкоголизма (проблемы и ошибки). М.: Анахарсис, 2011;44 с.

105. Сиволап Ю.П. Психопатология опио-идной зависимости. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2004;47 с.

106. Macfadden W., Alphs L., Haskins J.T. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of maintenance treatment with adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar Dis 2009;11:827-39.

107. Vieta E., Nieto E., Autet A. et al. A longterm prospective study on the outcome of bipolar patients treated with long-acting injectable risperidone. World J Biol Psychiatry 2008;9:219-24.

108. Vieta E., Nuamah I., Lim P. et al. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended release for the treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder. Bipolar Dis 2010;12:230-43.

109. Hsieh C., Liou Y. Manic symptoms induced by paliperidone. J Clin Psychopharmacol 2010;30:202-4.

110. Goodwin G.M. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition-recommendations from the British Association for Psychopharmacology.

J Psychopharmacol 2009;23(4):346-88.

111. Malhi G.S., Adams D., Lampe L. et al. Clinical practice recommendations for bipolar disorder. Acta Psychiatrica Scand 2009;119:27-46.

112. Fountoulakis K.N., Vieta E., Sanchez-Moreno J. et al. Treatment guidelines for bipolar disorder: A critical review. J Affect Dis 2005;86:1-10.

113. Wehr T.A., Sack D.A., Rosenthal N.E., Cowdry R.W. Rapid cycling affective disorder:

factors and treatment responses in 51 patients. Am J Psychiatry 1988;145:179-84.

114. Parker G., Tully L., Olley A., Hadzi-Pavlovic D. SSRIs as mood stabilizers for bipolar II disorder? A proof of concept study. J Affect Dis 2006;92:205-14.

115. Aaronson S., Zuzarte E., Sklar J., Sklar M. Lamotrigine monotherapy with and without bupropion in the treatment of bipolar II depression [Abstract NR3-111]. New Research Abstracts, Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 2008.

116. Amsterdam J.D., Shults J. Comparison of short-term venlafaxine versus lithium monotherapy for bipolar II major depressive episode: a randomized open-label study. J Clin Psychopharmacol 2008;28:171-81.

117. Altshuler L., Suppes T., Black D.O. et al. Lower switch rate in depressed patients with bipolar II than bipolar I disorder treated adjunctively with second-generation antidepressants. Am J Psychiatry 2006;163:313-5.