Кардиоваскулярная безопасность современных инсулинов: есть ли повод для оптимизма?

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Кардиоваскулярная безопасность современных инсулинов: есть ли повод для оптимизма?

Ю. Ш. Халимов, В. В. Салухов

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург

Макрососудистые осложнения сахарного диабета, - основная причина смерти большинства больных, - остаются одним из серьезных вызовов для современной диабетологии. Биологические эффекты инсулина потенциально могут оказывать как положительные эффекты, так и негативно влиять на сердечнососудистую систему. Оценке влияния на кардиоваску-лярный риск у пациентов с предиабетом или сахарным диабетом типа 2 (СД2), а также возможности профилактики развития кардиоваскулярных событий и эффективной коррекции с помощью раннего назначения инсулинотерапии посвящено исследование ORIGIN

(Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention). В результате исследования установлено, что раннее применение инсулина гларгин у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском приводило к достижению целевого гликемического контроля, сохранявшегося в течение более б лет наблюдения. Длительное поддержание компенсации нарушений углеводного обмена у больных СД2 с помощью инсулина гларгин не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, не сопровождается увеличением общей смертности и ассоциируется с низким риском гипо-гликемий.

Cardiovascular safety of modern insulin analogues: is there a reason for optimism?

Yu.Sh. Halimov, V.V. Saluhov

Ключевые слова:

сахарный диабет,

кардиоваскулярная

безопасность,

инсулинотерапия,

инсулин гларгин,

гипергликемия

Military Medical Academy named after S.M. Kirov, St. Petersburg

Macrovascular complications of diabetes (the most common cause of death in the majority of patients) are one of the great challenges for modern diabetology. Insulin can potentially exert positive and negative biological effects on the cardiovascular system. ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) research dedicated to assessment the impact of modern insulin analogues on cardiovascular risk in patients with prediabetes or diabetes mellitus type 2, as well as the potential for cardiovascular events prevention and

effective correction with insulin early administration. The study found that earlier use of insulin glargine in patients with high cardiovascular risk achieving optimal glycaemic control persists for more than 6 years. Long-term maintenance of carbohydrate metabolism compensation in patients with diabetes mellitus type 2 using insulin glargine does not increase the risk of cardiovascular complications, is not associated with increased risk of total mortality and is associated with a low risk of hypoglycemia.

Ключевые слова:

diabetes mellitus, cardiovascular safety, insulin therapy, insulin glargine, hyperglycemia

Почти вековой опыт применения инсулина в клинической практике позволил получить убедительные доказательства эффективности различных, в том числе интенсивных схем лечения инсулином (базально-болюсная инсулинотерапия, терапия с непрерывным подкожным введением инсулина) у больных сахарным диабетом типа 1 (СД1). Вместе с тем, несмотря на очевидные успехи практической диабетологии, остается много нерешенных вопросов в отношении применения инсулинотерапии у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2): сроках ее инициации, режимах введения препаратов, влияния

на риски развития гипогликемии и кардиоваскулярный риск, долгосрочной безопасности ее применения.

Известно, что основной причиной повышенной летальности больных сахарным диабетом являются макро-васкулярные осложнения, поэтому любая инновационная лечебная стратегия, в том числе терапия с использованием современных аналогов человеческого инсулина у этой категории пациентов должна оцениваться прежде всего через призму кардиоваскулярной безопасности.

Представления о взаимосвязи гиперинсулинемии с риском развития сердечно-сосудистых заболева-

ний (ССЗ) у больных метаболическим синдромом и СД2 были сформулированы более 40 лет назад, когда ряд исследований продемонстрировал взаимосвязь между уровнем инсулина в сыворотке крови и частотой сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Первые масштабные данные в виде метаанализа результатов 12 наблюдательных исследований показали, что гиперинсули-немия может являться предиктором развития ССЗ, однако выявленная статистическая связь не носила убедительного характера [3]. Полученные в данном метаанализе выводы не учитывали некоторые ограничения дизайна проведенных исследований. Так, в большинстве протоколов содержание инсулина в крови исследовалось лишь однократно. Кроме того, известно, что эндогенная гиперинсулинемия сопровождается повышением содержания в крови других продуктов секреции панкреатических в-клеток (проинсулина и дериватов инсулина), которые также обладают нейрогуморальным потенциалом, и часто ассоциирована с другими самостоятельными факторами риска ССЗ, такими как ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, что не позволяет оценить изолированное влияние инсулина на кардиова-скулярный риск. Наконец, результаты таких исследований не позволяют сделать окончательный вывод о том, является гиперинсулинемия самостоятельным фактором развития ССЗ или всего лишь косвенно отражает степень инсулинорезистентности - основного фактора, ассоциация которого с частотой кардиоваскулярных событий и летальностью в настоящее время не вызывает сомнений.

Неоднозначность связи гиперинсулинемии и ССЗ нашла свое подтверждение и в многочисленных экспериментальных работах, из которых можно сделать вывод, что влияние инсулина на частоту развития ССЗ у пациентов с СД2 носит комплексный характер, подразумевающий как позитивные протекторные, так и потенциально негативные эффекты (рис. 1).

В исследованиях in vitro показано, что в зависимости от целого ряда условий и в результате различных межмолекулярных взаимодействий инсулин может оказывать:

вазодилататорное действие за счет высвобождения NO вследствие стимуляции активности эндотели-альной NO-синтазы;

антиатерогенное и противовоспалительное действие, обусловленное снижением активности ядерного фактора к-В и, как следствие, уменьшением экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1);

антикоагулянтное действие за счет снижения в плазме крови ингибитора активатора плазмино-гена-1 (PAI-1) и усиления фибринолиза;

антиагрегантное действие;

положительное влияние на уровень свободных жирных кислот в плазме крови;

антиоксидантный эффект.

В то же время экспериментально установлено, что гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности может оказывать и повреждающее воздействие на эндотели-альную функцию. Повышение активности протеинкина-зы С приводит к повышению уровня эндотелина-1, обладающего мощным вазоконстрикторным действием, что сопровождается повышением продукции ростовых факторов и PAI-1, вследствие чего нарушается кровоток, может возникать окклюзия капилляров. В условиях избыточного поступления продуктов метаболизма глюкозы на митохондриальные мембраны повышается продукция свободнорадикального супероксиданиона с образованием активных форм кислорода и развитием оксидативного стресса. Активизация образования свободных радикалов приводит к повреждению клеточной мембраны и стимуляции атерогенеза [5-9].

Крупнейшие проспективные клинические исследования последних двух десятилетий, оценивающие влияние различных схем интенсификации сахароснижающей терапии на эффективность лечения больных СД1 и СД2,

Потенциально положительные эффекты

| Оксид азота 4 Аггрегация тромбоцитов 4 Провоспалительные медиаторы 4 Активность ядерного фактора каппа В (ЫР-кВ) 4 Свободные жирные кислоты 4 Апоптоз

Потенциально отрицательные эффекты

f Клеточная пролиферация f Эндотелин-1 f PAI -1

f Молекулы адгезии f Адренергическая активация f Оксидативный стресс I Фибринолиз

Вазодилатация Антиагрегантное действие Противовоспалительное действие Антиоксидантное действие

Адгезия моноцитов Вазоконстрикция Удлинение интервала рт Задержка жидкости Прокоагулянтная активность

Рис. 1. Потенциальные механизмы влияния инсулина на сердечно-сосудистую систему

не показали отрицательного влияния инсулинотерапии на возникновение и прогрессирование ССЗ у этой категории пациентов.

Так, в широко известном исследовании Diabetes ControL and Complications Trial (DCCT) ранний интенсивный гликемический контроль у больных СД1 через 9 лет наблюдения приводил к снижению на 42% частоты кардиоваскулярных событий и на 57% - к достижению комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и кардиоваскулярная смерть). Для оценки клинических исходов в долгосрочной перспективе участники DCCT продолжили обследование в рамках программы EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), которое показало, что через 18 лет наблюдения указанное снижение составляло 33 и 35% соответственно и по-прежнему оставалось статистически значимым [10].

В другом масштабном исследовании, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), было продемонстрировано, что интенсивный гликемический контроль в группе больных СД2, получавших инсулин или производные сульфа-нилмочевины, приводит к снижению относительного риска развития макроваскулярных осложнений в среднем на 16% по сравнению с группой стандартного лечения, хотя статистической значимости эти различия не достигли [11]. Более современные исследования VADT и ADVANCE показали, что интенсивный гликемический контроль эффективно снижает риск развития микрососудистых осложнений и не оказывает значимого влияния на частоту макрососудистых осложнений. Лишь исследование ACCORD, как известно, было досрочно прекращено в связи с существенным повышением показателей смертности на фоне интенсивной сахароснижающей терапии, направленной на достижение близких к физиологическим уровней HbA1c. Конкретные причины ухудшения клинических исходов продолжают активно обсуждаться, однако основным механизмом повышенной летальности в данном исследовании большинство авторов считают повышение частоты тяжелой гипогликемии на фоне агрессивной сахароснижающей терапии с элементами полипрагмазии [12, 13].

Хотя анализ результатов исследований DCCT, UKPDS, ACCORD и VADT показывает, что пациентам группы интенсивного гликемического контроля назначались более высокие дозы инсулина, чем в группах традиционного лечения, дизайн данных исследований был разработан с целью проведения оценки влияния интенсивной сахароснижающей терапии на частоту кардиоваскулярных событий у больных СД в целом и, следовательно, не позволил получить ответ на вопрос о кардиоваскулярной безопасности инсулинотерапии в частности.

С практической точки зрения важно отметить, что в исследовании UKPDS принимали участие пациенты с недавно выявленным СД2 и достаточно низкой частотой сопутствующей кардиоваскулярной патологии, тогда как в исследованиях VADT, ACCORD и ADVANCE пациенты характеризовались продолжительным анамнезом диабета, причем большая часть имела 1 и более ССЗ или со-

вокупность 2 и более основных факторов риска его развития. Известно, что наилучшие результаты применения интенсивной сахароснижающей терапии в исследовании UKPDS в отношении снижения рисков сердечнососудистых осложнений у больных СД2, послужили основой для разработки одного из основополагающих принципов современной терапии СД2 - необходимости ранней медикаментозной интервенции с достижением и длительным поддержанием строгого гликемического контроля у большинства пациентов. Данный принцип нашел подтверждение и в результатах метаанализа F.M. Turnbull и соавт. (2009), включавшего данные исследований UKPDS, VADT, ACCORD и ADVANCE, в котором было отмечено снижение на 9% относительного риска кардиоваскулярных событий (ОР 0,91; 95% ДИ 0,84-0,99), в основном за счет снижения риска инфаркта миокарда на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,76-0,94), в группе интенсивной сахароснижающей терапии по сравнению с группой стандартного лечения. Лучший результат продемонстрировали пациенты, которые имели наименьшую продолжительность заболевания и отсутствие в анамнезе ССЗ.

Интересны результаты влияния интенсивной инсулинотерапии (глюкозо-инсулиновых инфузий) на сердечнососудистые исходы у больных с СД1 и СД2 и при острых кардиологических состояниях (в острой фазе инфаркта миокарда), полученные в исследовании DIGAMI. Это исследование продемонстрировало снижение смертности пациентов на 28% в группе инсулинотерапии по сравнению со стандартным лечением через 3-4 года наблюдения [13]. Однако результаты следующего исследования - DIGAMI-2 - не оказались столь же оптимистичны и не показали преимуществ интенсивной инсулинотерапии перед традиционными подходами к лечению [14]. По-видимому, это можно объяснить тем, что в последнем исследовании не удалось достичь целевых уровней гликемического контроля у обследованных пациентов.

В другом исследовании оценивалось применение интенсивной инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом и у лиц с нормогликемией, поступивших в стационар с острым коронарным синдромом, что в сравнении со стандартной терапией приводило к снижению частоты развития сердечной недостаточности и повторного инфаркта миокарда (ИМ) более чем в 1,5 раза [15].

Тем не менее в метаанализе, включившем оценку результатов 21 исследования с совокупным количеством стационарных пациентов, превышающим 14 700 человек, получавших инсулинотерапию на фоне таких острых состояний, как ИМ, инсульт, травмы головного мозга, или в период выполнения оперативных вмешательств, показано, что терапия инсулином при краткосрочном наблюдении не сопровождалась снижением числа сердечнососудистых событий, но и не приводила к увеличению общей и кардиоваскулярной смертности [16].

Определенная противоречивость и ограниченность сведений о влиянии инсулинотерапии на факторы кар-диоваскулярного риска и клинические исходы у больных СД2 послужили основой для проведения крупномасштабного многоцентрового рандомизированного плацебокон-

тролируемого международного исследования Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN). Исследование ORIGIN было предназначено для оценки эффектов терапии инсулином гларгин на макро- и ми-кроваскулярные события и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ранним СД2 и предиабетом, а также на риск прогрессирования предиабета в СД2 по сравнению со стандартной терапией [18]. Применявшийся инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает контроль гликемии в течение суток, а также позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина. В исследование было включено 12 537 пациентов (средний возраст 63,5 года, ИМТ >29,8 кг/м2, 33% женщин). Общее количество пациентов с предиабетом - нарушенной гликемией натощак (НГН) или нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) -составило 1452 (11,7% в группе инсулина гларгин и 11,4% в группе контроля) [19].

Как и в других исследованиях, посвященных оценке кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов, в ORIGIN были включены пациенты высокого сердечно-сосудистого риска: с верифицированным тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов или перенесенными ССЗ (ИМ, инсультом, уже перенесшие операции реваскуляризации коронарных или периферических артерий, c подтвержденной ИБС, нестабильной стенокардией) либо с симптомами, подтверждающими наличие поражения органов-мишеней (микроальбуминурией, гипертрофией левого желудочка, плече-лодыжечным индексом <0,9).

Первичные конечные точки в исследовании ORIGIN были комбинированными: сочетание сердечно-сосудистой смерти и нефатального ИМ или нефатального инсульта, или процедуры реваскуляризации, или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Основными вторичными конечными точками были комбинированная конечная точка микрососудистой патологии (заболевание почки или глаза), частота новых случаев СД2 у пациентов с предиабетом, общая смертность, а также каждый из сердечно-сосудистый компонент комбинированной первичной конечной точки, взятый отдельно.

Исследование ORIGIN продолжалось в среднем 6,2 года, на протяжении данного периода пациентам основной группы вводился инсулин гларгин 1 раз в сут вечером до достижения целевого значения глюкозы плазмы крови натощак 5,3 ммоль/л. К концу исследования пациенты в основной группе получали инсулин гларгин в дозе 0,4 ЕД/кг, что соответствует дозировкам, которые в большинстве случаев применяются в рутинной клинической практике при ведении пациентов с СД.

Подбор терапии инсулином гларгин в виде постепенного повышения суточной дозы осуществлялся в основном в течение первого года лечения, в последующем доза инсулина оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения. К концу исследования только 17% пациентов из группы инсулина гларгин отказались от его

приема, что подтверждает высокую приверженность пациентов к лечению этим препаратом.

В результате исследования установлено, что в группе инсулина гларгин был достигнут и удерживался более 6 лет достоверно более низкий уровень HbA1c - 6,2% по сравнению со стандартной терапией - 6,5% (р<0,001) (см. таблицу). В группе пациентов с предиабетом, получавших инсулин гларгин, к концу исследования установлено достоверное снижение частоты новых случаев СД на 28% по сравнению с группой контроля (ОР 0,80, 95% ДИ 0,64-1,0; р=0,05).

При оценке частоты достижения конечных точек в исследовании ORIGIN не было отмечено как достоверного снижения, так и, напротив, увеличения смертности, а также частоты макро- и микроваскулярных событий в группе пациентов, получавших инсулин гларгин. Частота случаев сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта, процедуры реваскуляризации и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе пациентов, лечившихся инсулином гларгин, соответствовала аналогичному показателю в группе стандартной терапии. Данный факт с наиболее высоким уровнем доказательности продемонстрировал безопасность применения инсулина гларгин у пациентов с СД2, большинство из которых являются лицами высокого и очень высокого сердечнососудистого риска.

Хотя частота тяжелой гипогликемии в группе инсулина гларгин по сравнению с контрольной группой статистически значимо отличалась и составила 1,0 и 0,31 случая на 100 пациенто-лет соответственно, а количество случаев нетяжелой симптомной гипогликемии в группе инсулина гларгин по сравнению с контрольной группой - 9,8 и 2,7 случая на 100 пациенто-лет соответственно, общее число гипогликемических эпизодов на фоне терапии инсулином гларгин было достаточно низким, даже по сравнению с применением таблетированных сахаросни-жающих препаратов, использованных в других крупных проспективных исследованиях.

Среднее увеличение массы тела в группе инсулина гларгин было незначительным и составило +1,6 кг, тогда как в группе стандартной терапии было отмечено снижение веса на 0,5 кг. Кроме того, отдельным направлением исследования ORIGIN была оценка онкологической безопасности инсулина гларгин, получившей в ходе исследования убедительные доказательства.

Таким образом, полученные в результате исследования ORIGIN данные об отсутствии прогрессирования ма-кроангиопатий, а также увеличения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с уже отягощенным кардиова-скулярным анамнезом на фоне поддержания строгого гликемического контроля с помощью инсулинотерапии, свидетельствуют о высокой сердечно-сосудистой безопасности инсулина гларгин, что является обоснованием для назначения данного инсулина в качестве препарата выбора при старте и интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД2.

Вместе с тем положительное влияние достижения и поддержания компенсации углеводного обмена на раз-

Основные результаты исследования ORIGIN

Критерий Группа, получавшая инсулин гларгин Группа стандартной терапии Р

HbAlc, %

До исследования 6,4 6,4 СтН*

В конце исследования 6,2 6,5 СтН

Комбинированные точки

Первичная комбинированная точка 2,94 2,85 СтН

Вторичная комбинированная точка 5,52 5,28 СтН

Гипогликемия

Тяжелая 1,0 0,31 <0,001

Подтвержденная нетяжелая симптомная 9,83 2,68 <0,001

Любая нетяжелая симптомная 16,72 5,16 <0,001

Изменение массы тела от исходного (кг) 1,6 - 0,5 -

Рак

Рак любой локализации 1,32 1,32 СтН

Смертельный исход от рака 0,51 0,54 СтН

Примечание. * СтН - статистически незначимо.

витие и прогрессирование макрососудистых осложнений у больных СД2 требует дополнительного подтверждения в проспективных исследованиях. Возможно, ведущим фактором для доказательства данной концепции бу-

дет являться назначение сахароснижающих препаратов пациентам без клинически значимых форм сердечнососудистой патологии с последующим многолетним наблюдением.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Халимов Юрий Шафкатович - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог г. Санкт-Петербурга и Комитета по здравоохранению Правительства г. Санкт-Петербурга, главный терапевт Министерства обороны РФ, начальник кафедры и клиники военно-полевой терапии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург

E-mail: yushkha@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations // Diabetes Care. - 1979. - Vol. 2. - P. 154-160.

2. Pyorala M., Miettinen H., Laakso M., Pyorala K. Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. -P. 1097-1102.

3. Ruige J.B., Assendelft W.J., Dekker J.M. et al. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - Р. 996-1001.

4. Scherrer U., Randin D., Vollenweider P. et al. Nitric oxide release accounts for insulin's vascular effects in humans // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87. - Р. 2511-2515.

5. Chaudhuri A., Dandona P., Fonseca V. Cardiovascular benefits of exogenous insulin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - Р. 3079-3091.

6. Ferri C., Carlomagno A., Coassin S. et al. Circulating endothelin-1 levels increase during euglycemic hyperinsulinemic clamp in lean NIDDM men // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. - Р. 226-233.

7. Wolpert H.A., Steen S.N., Istfan N. W., Simonson D.C. Insulin modulates circulating endothelin-1levels in humans // Metabolism. - 1993. - Vol. 42. - Р. 1027-1030.

8. Hsueh W.A., Law R.E. Insulin signaling in the arterial wall // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 84. - P. 21J - 24J.

9. Rensing K.L., von der Thusen J.H., Weijers E.M. et al. Endothelial insulin receptor expression in human atherosclerotic plaques: linking micro- and macrovascular disease in diabetes? // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 222. - P. 208-215.

10. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes // N. Engl.J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2643-2653.

11. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) / UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. -1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

12. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. // N. Engl.J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.

13. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. VADT Investigators: Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl.J. Med. - 2009. -Vol. 360. - P. 129-139.

14. Malmberg K., Ryden L., Efendic S. et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 26. -P. 57-65.

15. Malmberg K, Ryden L., Wedel H. et al. DIGAMI 2: Investigators: Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 650-661.

16. Cheung N. W., Wong V. W, McLean M. The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for

myocardial infarction // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. -P. 765-770.

17. Kansagara D., Fu R., Freeman M. et al. Intensive insulin therapy in hospitalized patients: a systematic review // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 154. - P. 268-282.

18. ORIGIN Trial Investigators: Gerstein H., Yusuf S., Riddle M.C. et al. Rationale, design, and baseline characteristics for alarge international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) // Am. Heart J. - 2008. -Vol. 155, N 1. - P. 26-32, 32. e1-e6.

19. The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia // N. Engl.J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 319-328.