Интерлейкины в сыворотке крови при новообразованиях костей

УДК 616.006.34.04

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ КОСТЕЙ

© И.В. Бабкина, И.Н. Кузнецов, И.В. Булычева, Е.А. Тен, Л.Т. Лякина, Ю.Н. Соловьев, М.Д. Алиев

Ключевые слова: 1Ь-16; 1Ь-6; Ш-2; новообразования костей; остеосаркома.

Представлены результаты исследования содержания интерлейкинов Ш-16, 1Ь-6 и Ш-2 иммуноферментным методом в сыворотке крови больных первичными злокачественными новообразованиями костей и практически здоровых людей соответствующего возраста для выявления возможной взаимосвязи с гистологическим строением опухоли. Показано, что частота выявления 1Ь-16 в сыворотке крови при новообразованиях костей составила 93 %, достоверных различий в уровнях в 1Ь-16 с учетом гистологического строения новообразования не выявлено. Взаимосвязи между размером первичной опухоли и содержанием 1Ь-16 в сыворотке крови не обнаружено. Частота выявления и содержание 1Ь-6 в крови практически здоровых людей были достоверно ниже, чем у пациентов с новообразованиями костей. Течение злокачественных новообразований костей сопровождается более высоким содержанием 1Ь-6 в крови, чем доброкачественных новообразований, достигающем максимума при генерализации опухолевого процесса. 1Ь-2 в образцах сыворотки крови практически здоровых людей отсутствовал, при опухолях костей всего у одной больной (1,4 %) без сопутствующей патологии выявлен значимый уровень Ш-2.

Прогресс в лечении онкологических заболеваний, и опухолей костей в том числе, связан с существенным прорывом в молекулярной биологии, иммунологии, понимании причин возникновения опухолевой клетки и закономерностей развития опухолевого процесса, что позволит создавать лекарственные препараты направленного действия, способные влиять на экспрессию биологически активных веществ, данной конкретной опухоли [1]. Создание и успешное применение специфических молекулярно-направленных («таргетных») препаратов уже существенно повысили эффективность лечения некоторых злокачественных заболеваний, в частности, рака молочной железы. Однако, как показал опыт, проведение как неоадъювантной, так и адъювантной химиотерапии сопровождается многими побочными эффектами. Еще одна из проблем - подбора нужного препарата - резистентность, которая может быть естественной (исходная нечувствительность опухоли к препарату) и приобретенной (после первоначально успешного лечения). Большую роль в развитии приобретенной резистентности играет иммунная система, целью функционирования которой является контроль над постоянством клеточного и гуморального иммунитета организма, уничтожение генетически чужеродных (опухолевых) клеток или своих с измененной структурой (эмбриональных клеток, клеток, которые претерпевают изменения в результате процессов старения, повреждения и возникают в условиях нормального, физиологического функционирования организма). Решение проблем лекарственной устойчивости, открытие способов ее преодоления или использования невозможно без изучения как сложных генетических изменений в опухолевой клетке, так и защитных особенностей организма.

Процессы распознавания и уничтожения опухолевых или дефектных клеток происходят преимущественно локально, однако иммунокомпетентные клетки поступают из места образования в очаг через кровоток. В свою очередь, из опухоли или очага воспаления, при участии лимфатических и кровеносных сосудов, в места образования иммунокомпетентных клеток поступают антигены и медиаторы, оказывающие влияние на их экспрессию. Таким образом, при исследовании крови можно получить информацию о работе иммунной системы и попытаться косвенно оценить эффективность борьбы организма с чужеродными антигенами при различных заболеваниях человека [2].

Свою работу мы посвятили исследованию отдельных интерлейкинов в сыворотке крови больных ново-бразованиями костей.

Интерлейкины - это белки, продуцируемые активированными клетками иммунной системы, ответственные за коммуникации между разными типами лейкоцитов. Наиболее типичный эффект интерлейкинов -индукция пролиферации через мембранные рецепторы [2]. Мы уделили внимание изучению интерлейкинов 1Ь-16, 1Ь-6 и 1Ь-2.

ГЬ-16 - член семейства провоспалительных цито-кинов, первоначально был идентифицирован как фактор лимфоцитов в 1982 г. ГЬ-16 продуцируется активированными CD8 + Т-клеток [3], тучных клеток [4] и В-клеток [5]. ГЬ-16 также называют проангиогенным цитокином, обладающим способностью стимулировать экспрессию факторов неоангиогенеза [6]. Показано, что 1Ь-16 принимает участие в процессах обмена веществ при раке почки [7], раке носоглотки [8], гепато-целлюлярной карциноме [9].

3274

Показано, что ГИб может способствовать секреции опухолеассоциированных воспалительных цито-кинов (например, TNF-альфа, IL-1P, IL-б, IL-15) моноцитами [10]. Роль IL-^ в онкогенезе была изучена при раке предстательной железы (РПЖ) [11], наивысшие сывороточные уровни IL-^ были обнаружены на последних стадиях заболевания [12, 1З], отмечена корреляция между экспрессией IL-^ в ткани рака предстательной железы и стадией по шкале Глисона (i.e., >7) (P < 0,01), взаимосвязи с уровнем ПСА в сыворотке крови не обнаружили. Многофакторный анализ показал, что уровень экспрессии IL-16, количество баллов по шкале Глисона и стадия опухолевого процесса -независимые факторы прогноза безрецидивной выживаемости РПЖ [14].

Уровни IL-^ у больных раком толстой кишки были достоверно выше, чем у практически здоровых людей [15], связи между полиморфизмом гена IL-^ и уровнем IL-^ в сыворотке не обнаружили. Показано, что IL-^ - важный маркер в диагностике, прогнозе и эффективности лечения и мишень для химиотерапии при множественной миеломе [16-18].

Мы изучали уровни IL-^ в сыворотке крови 134 больных опухолями костей: доброкачественные - б; пограничные (гигантоклеточная опухоль кости) - 22; злокачественные - 106 в возрасте от 14 до 50 лет. Злокачественные новообразования были представлены остеогенной саркомой - 45 (типичная - З5, паростальная - 6, периостальная - 4), хондросаркомой - 24, саркомой Юинга - 27, злокачественной фиброзной гис-тиоцитомой - 7, хордомой - З). Определение IL-^ проводили иммуноферментным методом в сыворотке крови больных до начала специфического лечения реактивами фирмы «Biosource» (США).

Показатели IL-^, отличные от нуля, выявлены в образцах сыворотки крови 124 (9З %) больных. Среднее содержание IL-^ при доброкачественных опухолях костей составило З4,4 ± 2,0 пг/мл и достоверно не отличалось от показателей больных пограничными (28,9 ± ± 2,З пг/мл) и злокачественными опухолями костей (ЗЗ,0 ± 1,8 пг/мл). Различий в содержании IL-^ в сыворотке крови с учетом морфологического строения опухоли при злокачественных новообразованиях костей не выявили. При периостальном варианте строения остеосаркомы уровни IL-^ были ниже, чем при типичном и паростальном, однако статистический анализ достоверных различий не выявил. Взаимосвязи между размером первичного новообразования и содержанием ИЛ-16 в сыворотке крови пациентов не обнаружено (г = 0,38, p = 0,94).

Таким образом, частота выявления IL-^ в сыворотке крови больных новообразованиями костей составила 9З %, достоверных различий в уровнях в IL-^ с учетом гистологического строения новообразования не выявлено. Взаимосвязи между размером первичной опухоли и содержанием IL-^ в сыворотке крови не обнаружено.

Еще одним из представителей семейства цитокинов является интерлейкин 6 (IL-б), экспрессия которого выявлена как в нормальных, так и в опухолевых клетках различной гистологической природы, в т. ч. и остеобластами [З, 19, 20].

Показано, что IL-б принимает участие в активации синтеза белков острой фазы в печени, в процессах ги-поталамо-гипофизарной регуляции обмена веществ, в реакциях клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, обладает активностью ростового фактора,

стимулирует дифференцировку остеокластов, повышает их резорбционную активность и принимает участие в регуляции метаболизма кальция и фосфора в костях [6, 19-23]. В настоящее время используется как мишень для химиотерапии [24].

ГЬ-6 определяли у 63 больных (32 мужчины и 31 женщина) в возрасте от 15 до 62 лет (28,6 ± 1,6 лет). Выделены следующие заболевания: остеогенная саркома (19), саркома Юинга (6), примитивная нейроэктодермальная опухоль (РЫЕТ) (2), хондросаркома (13), злокачественная фиброзная гистиоцитома кости (6), гигантоклеточная опухоль (ГКО) кости (12), аневриз-мальная киста кости (1), костно-хрящевой экзостоз (1), остеобластома (1), хондрома (1), хондробластома (1). В качестве контроля были использованы сыворотки крови 17 практически здоровых людей (8 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 17 до 60 лет. Концентрацию ГЬ-16 в сыворотке крови определяли иммунофермент-ным методом при использовании наборов реактивов фирмы «R&D» (США).

Частота выявления ГЬ-6 в крови практически здоровых людей составила 52 %, у пациентов с новообразованиями костей уровни ГЬ-6 больше 0 определены у 60 из 63 больных (95 %). Среднее содержание 1Ь-6 в сыворотке крови практически здоровых людей в среднем составило 0,48 ± 0,16 пг/мл (пределы колебаний -0-2,16) (табл. 1) и достоверно не отличалось с учетом пола и возраста больных.

При новообразованиях костей средний уровень 1Ь-6 в крови был выше, чем у практически здоровых людей, и составил 15,9 ± 4,4 пг/мл, достоверных различий в уровнях 1Ь-6 с учетом пола и возраста больных не отмечено.

У 49 больных опухоль локализовалась в трубчатых костях, у них отметили значительное повышение уровня ГЬ-6 в крови, по сравнению с больными, опухоль у которых находилась в плоских костях (18,7 ± 5,5 и 6,2 ± 3,4 нг/мл, соответственно), однако эти различия были статистически не достоверны.

Под нашим наблюдением находилось 5 больных доброкачественными новообразованиями костей. Средний уровень 1Ь-6 в их сыворотке крови был достоверно выше, чем у практически здоровых людей и значительно ниже, чем у больных злокачественными опухолями костей (17,1 ± 4,7 пг/мл), и в среднем составил 1,25 ± 0,40 пг/мл.

При первичной остеогенной саркоме концентрация ГЬ-6 в крови колебалась в пределах 0,81-44,1 пг/мл и в среднем составила 6,9 ± 2,4 пг/мл, что в 14 раз достоверно выше, по сравнению со здоровыми донорами. У мужчин содержание ГЬ-6 в крови было в 4 раза выше, чем у женщин, однако достоверных различий, возможно из-за небольшого числа больных, не получено. У 5 из наших больных, с локализацией опухоли в бедренной кости, были обнаружены метастазы в легких в течение первых трех месяцев с момента обращения в клинику. Содержание 1Ь-6 сыворотке крови при первичном обследовании было достоверно выше, чем у больных без метастазов - 15,2 ± 10,1 и 3,9 ± 1,0 пг/мл, соответственно.

Среднее содержание 1Ь-6 у больных саркомой Юинга соответствовало 19,1 ± 8,1 пг/мл, что значительно выше, чем у практически здоровых людей и больных доброкачественными новообразованиями кости, как и одной из самых злокачественных сарком -остеогенной саркомой. Достоверных различий в уров-

3275

нях ГЬ-6 в крови с учетом пола пациентов и локализации опухоли не обнаружено.

При хондросаркоме среднее содержание 1Ь-6 в крови больных было значительно выше, чем у практически здоровых людей и пациентов с доброкачественными новообразованиями костей (табл. 1). Отмечена тенденция к более высоким уровням 1Ь-6 в крови мужчин, по сравнению с женщинами (22,0 ± 18,7 и 8,0 ± 7,2 пг/мл, соответственно), и при локализации патологического очага в трубчатых костях, по сравнению с плоскими (30,8 ± 21,8 и 2,1 ± 0,7 пг/мл, соответственно).

Злокачественная фиброзная гистиоцитома и гигантоклеточная опухоль кости характеризовались также высокими уровнями 1Ь-6 в сыворотке крови, составившими 25,8 ± 11,9 и 29,6 ± 18,3 пг/мл в среднем. У мужчин более чем в 2 раза выше, чем у женщин, однако эти различия как при ЗФГ, так и при ГКО были статистически не достоверны.

Таким образом, частота выявления и содержание ГЬ-6 в крови практически здоровых людей достоверно ниже, чем у пациентов с новообразованиями костей. Это является косвенным подтверждением экспериментальных данных о способности как опухолевых клеток, так и клеток, охваченных воспалительным процессом, продуцировать ГЬ-6. ГЬ-6 повышает активность остеокластов, что играет важную роль в деструкции костей, сопровождающей опухолевый рост. Кроме того, нами показано, что течение злокачественных новообразований костей сопровождается более высоким содержанием ГЬ-6 в крови, чем доброкачественных новообразований, достигающем максимума при генерализации опухолевого процесса. Саркомы костей с более агрессивным течением (остеогенная саркома, хондросаркома, опухоли костей нейроэктодермального происхождения) характеризовались повышением уровней 1Ь-6 в крови мужчин, по сравнению с женщинами, тогда как ЗФГ и ГКО - значительным повышением уровней 1Ь-6 у женщин по сравнению с мужчинами.

Как известно, взаимодействие клеток иммунной системы между собой осуществляется как за счет непосредственных межклеточных контактов, так и путем секреции множества растворимых белковых факторов-цитокинов. Одним из наиболее важных и хорошо изученных цитокинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является интерлейкин-2. ГЬ-2 был обнаружен в 1976 г. в культуральной жидкости лимфоцитов, стимулированных митогенами по

способности длительно поддерживать in vitro рост Т-клеток. Первоначально он был назван Т-клеточным ростовым фактором (TCGF) [25].

Позднее было показано, что IL-2 индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов, активирует цитотоксиче-ские Т-лимфоциты, стимулирует естественные киллеры и генерирует лимфокин-активированные киллеры ( LAK) [26]. Также установлено, что IL-2 стимулирует синтез и секрецию целого ряда других цитокинов: IL-4, IL-б, IFN-y, колоний-стимулирующих факторов (CSFs), факторов некроза опухолей (TNFs) [26, 27]. Возможно, что на сегодняшний день определены не все функции IL-2. Кроме того, многие биологические эффекты IL-2, описанные in vitro, могут не наблюдаться in vivo, поэтому представление о роли IL-2 в функционировании иммунной системы может измениться.

Мишенью действия IL-2 являются клетки, имеющие на поверхности мембраны специфический высокоаффинный рецептор (IL-2R). IL-2R отсутствует на поверхности мембраны покоящихся Т-лимфоцитов, но быстро появляется на активированных Т-клетках. IL-2R обнаружен также на активированных В-лимфоцитах и макрофагах [28]. Взаимодействие IL-2 с IL-2R приводит к пролиферации Т-хелперов, которые затем воздействуют на дифференцировку и пролиферацию цитотоксиче-ских Т-клеток, природных киллеров, лимфокин-акти-вированных киллеров, В-клеток и макрофагов, что обусловливает дальнейшее развитие иммунного ответа [26].

IL-2 - провоспалительный цитокин, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в эффекторные Th-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки. Основными продуцентами IL-2 являются T-хелперы. Субпопуляция данного клеточного типа неоднородна по такому показателю, как синтез различных цитокинов. Тем не менее, приблизительно 75 % ее клеток синтезируют именно IL-2. На синтез IL-2 в этих клетках влияют не только антигены или митогены, но и ряд других биологически активных соединений. Так, цитокины IL-1, IL-б, TNF-a, IFN, продуцируемые другими классами клеток, стимулируют продукцию IL-2. Основным результатом действия IL-2 на покоящиеся или стимулированные антигеном или митогеном клетки является обеспечение их пролиферации. Именно эта биологическая активность IL-2 определяет его в качестве типичного фактора роста клеток лимфо-миелоидного комплекса.

Таблица 1

Интерлейкин 6 (ГЬ-6) в сыворотке крови практически здоровых людей и пациентов с новообразованиями костей

Категория обследованных Число наблюдений Частота выявления, % Пределы колебаний, пг/мл IL-б, пг/мл

Практически здоровые люди 17 52 0-2,1 б 0,48 ± 0,16і

Доброкачественные новообразования 5 100 0,02-2,31 1,25 ± 0,402

Остеосаркома 19 95 0-44,1 6,91 ± 2,453

Опухоли костей нейроэктодермальной природы 8 100 2,б1-59,б 19,2 ± 8,24

Хондросаркома 13 85 0-134,7 15,5 ± 10,45

Злокачественная фиброзная гистиоцитома кости б 100 2,01-84,2 25,8 ± 11,9б

Гигантоклеточная опухоль кости 12 100 0,48-210,5 29,6 ± 18,З7

Примечание: Р^2 < 0,05; P1vs3 < 0,05; P3vs1 < 0,05; P4vs1 < 0,05; P5vsl < 0,05; P6vs3 < 0,05; P6vs1 < 0,05; P7vs1 < 0,05. 327б

В экспериментальных исследованиях показали, что введение IL-2 мышам с остеосаркомой снижает размер метастазов в легких и размер первичной опухоли [29]. Проводили иммуноферментный анализ содержания IL-2 в сыворотке крови больных детей и молодых людей остеосаркомой. Достоверных различий в содержании IL-2 и связи с клиническими характеристиками заболевания не выявили [З0]. Использовали IL-2 в виде аэрозолей для лечения неоперабельных больных остеосаркомой [З1] и использовали в качестве дополнения к стандартной химиотерапии при саркоме Юинга [З2, ЗЗ].

Мы изучали содержание интерлейкина-2 (IL-2) в еыворотке крови 67 больных опухолями костей (доброкачественные - 8, пограничные (гигантоклеточная опухоль кости) - 9) и злокачественные - 50) в возрасте от 14 до 50 лет, контрольная группа состояла из 10 практически здоровых людей соответствующего возраста.

Определение IL-2 проводили с использованием реактивов фирмы «Bender MedSystems» (Австрия). Значимых уровней IL-2 в сыворотке крови практически здоровых людей не обнаружили. При опухолях костей только у одной пациентки с остеогенной саркомой бедра содержание IL-2 в сыворотке крови было выше предела чувствительности метода (9,9 пг/мл) и составило 17,6 пг/мл.

Таким образом, в образцах сыворотки крови практически здоровых людей IL-2 отсутствовал. При опухолях костей у 1 больной (1,4 %) без сопутствующей патологии выявлен значимый уровень IL-2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги настоящему исследованию, следует отметить, что частота выявления IL-Іб в сыворотке крови при новообразованиях костей составила 9З %, достоверных различий в уровнях в IL-Іб с учетом гистологического строения новообразования не выявлено. Взаимосвязи между размером первичной опухоли и содержанием IL-Іб в сыворотке крови не обнаружено. Частота выявления и содержание IL-б в крови практически здоровых людей были достоверно ниже, чем у пациентов с новообразованиями костей. Это является косвенным подтверждением экспериментальных данных о способности как опухолевых клеток, так и клеток, охваченных воспалительным процессом, продуцировать IL-б. IL-б повышает активность остеокластов, что играет важную роль в деструкции костей, сопровождающей опухолевый рост.

Кроме того, нами показано, что течение злокачественных новообразований костей сопровождается более высоким содержанием IL-б в крови, чем доброкачественных новообразований, достигающем максимума при генерализации опухолевого процесса. Саркомы костей с более агрессивным течением (остеогенная саркома, хондросаркома, опухоли костей нейроэктодермального происхождения) характеризовались повышением уровней IL-б в крови мужчин, по сравнению с женщинами, тогда как ЗФГ и ГКО - значительным повышением уровней IL-б у женщин по сравнению с мужчинами.

IL-2 в образцах сыворотки крови практически здоровых людей отсутствовал, при опухолях костей всего у одной больной (1,4 %) без сопутствующей патологии выявлен значимый уровень IL-2, что подтверждает

необходимость использования рекомбинантного IL-2 в комплексной терапии опухолей костей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mc Tiernan A., JinksR.C., SydesM.R. et al. Presence of chemotherapy-induced toxicity predicts improved survival in patients with localised extremity osteosarcoma treated with doxorubicin and cisplatin: a report from the European Osteosarcoma Intergroup // Eur. J. Cancer. 2012. V. 48. № 5. P. 703-712.

2. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. 443 с.

3. Laberge S., Cruikshank W.W., Korn/eld H., Center DM. Histamine-induced secretion of lymphocyte chemoattractant factor from CD8+ T cells is independent of transcription and translation. Evidence for constitutive protein synthesis and storage // J. Immunol. 1995. V. 155. P. 2902-2910.

4. Rumsaeng V., Cruikshank W.W., Foster B. et al. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kirshenbaum%20AS %5B Author %5D&cauthor=true&cauthor_uid=9300714. Human mast cells produce the CD4+ T lymphocyte chemoattractant factor, IL-16 // J. Immunol. 1997. V. 159. P. 2904-2910. Загл. с экрана.

5. Sharma V., Sparks J.L., Vail J.D. Human B-cell lines constitutively express and secrete interleukin-16 // Immunology. 2000. V. 99. P. 266271.

6. Yellapa A., Bahr J.M., Bitterman P. et al. Association of interleukin 16 with the development of ovarian tumor and tumor-associated neoangi-ogenesis in laying hen model of spontaneous ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2012. V. 22. № 2. P. 199-207.

7. Zhu J., Qin C., Yan F. et al. IL-16 polymorphism and risk of renal cell carcinoma: association in a Chinese population // Int. J. Urol. 2010. V. 17. № 8. P. 700-707.

8. Cao Y., Luetkens T., Kobold S. et al. The cytokine/chemokine pattern in the bone marrow environment of multiple myeloma patients // Exp. Hematol. 2010. V. 38. № 10. P. 860-867.

9. Li S., Deng Y., Chen Z.P. et al. Genetic polymorphism of interleukin-16 influences susceptibility to HBV-related hepatocellular carcinoma in a Chinese population // Infect. Genet. Evol. 2011. V. 11. № 8. P. 20832088.

10. Mathy N.L., Scheuer W., Lanzendorfer M. et al. Interleukin-16 stimulates the expression and production of pro-inflammatory cytokines by human monocytes // Immunology. 2000. V. 100. P. 63-69.

11. Thomas G., Jacobs K.B., Yeager M. et al. Multiple loci identified in a genome-wide association study of prostate cancer // Nat. Genet. 2008. V. 40. P. 310-315.

12. Koike M., Sekigawa I., Okada M. et al. Relationship between

CD4(+)/CD8(+) T cell ratio and T cell activation in multiple myeloma:

reference to IL-16 // Leuk. Res. 2002. V. 26. P. 705-711.

13. Kovacs E. The serum levels of IL-12 and IL-16 in cancer patients.

Relation to the tumour stage and previous therapy // Biomed. Pharma-

cother. 2001. V. 55. P. 111-116.

14. Comperat E., RoupretM., Drouin S.J. et al. Tissue expression of IL-16 in prostate cancer and its association with recurrence after radical prostatectomy // Prostate. 2010. V. 70. № 15. P. 1622-1627.

15. Gao L.B., Liang W.B., Xue H. et al. Genetic polymorphism of interleukin-16 and risk of nasopharyngeal carcinoma // Clin. Chim. Acta. 2009. V. 409. № 1-2. P. 132-135.

16. Atanackovic D., Hildebrandt Y., Templin J. et al. Role of interleukin-16 in multiple myeloma // J. Natl. Cancer Inst. 2012. V. 104. № 13. P. 1005-1020.

17. Gao L.B., Rao L., Wang Y.Y. et al. The association of interleukin-16 polymorphisms with IL-16 serum levels and risk of colorectal and ga-striccancer // Carcinogenesis. 2009. V. 2. № 2. P. 295-299.

18. Mahindra A., Anderson K.C. Role of interleukin 16 in multiple myeloma pathogenesis: a potential novel therapeutic target? // J. Natl. Cancer Inst. 2012. V. 104. № 13. P. 964-965.

19. Lin Y.M., Chang Z.L., Liao Y.Y. et al. IL-6 promotes ICAM-1 expression and cell motility in human osteosarcoma // Cancer Lett. 2013. V. 328. № 1. P. 135-143.

20. Lu H., Ouyang W., Huang C. Inflammation, a key event in cancer development // Mol. Cancer Res. 2006. V. 4. P. 221-233.

21. Avnet S., Longhi A., Salerno M. et al. Increased osteoclast activity is associated with aggressiveness of osteosarcoma // Int. J. Oncol. 2008. V. 33. № 6. P. 1231-1238.

22. Kundu J.K., Surh Y.J. Emerging avenues linking inflammation and cancer // Free Radic. Biol. Med. 2012. V. 52. № 9. P. 2013-2037.

23. Tu B., Du L., Fan Q.M. et al. STAT3 activation by IL-6 from mesenchymal stem cells promotes the proliferation and metastasis of osteosarcoma // Cancer Lett. 2012. V. 325. № 1. P. 80-88.

24. Tappeiner C., Moller B., Hennig M., Heiligenhaus A. New biologic drugs:anti-interleucin therapy // New Treatments in Noninfectious Uveitis. Basel, Karger, 2012. V. 51. P. 79-89.

3277

25. Moon М.Н., Jeong J.K., Seo J.S. et al. Bisphosphonate enhances TRAIL sensitivity to human osteosarcoma cells via death receptor 5 upregulation // Exp. Mol. Med. 2011. V. 43. № 3. P. 138-145.

26. Hamblin A.S. Lymphokines and interleukins // Immunology. 1988.

S. 1. P. 39-41.

27. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова думка, 2005. 790 с.

28. Waldmann T.A. Multichain interleukin-2 receptor: a target for immunotherapy in limphoma // J. Natl. Cancer Inst. 1989. V. 81. № 12. P. 914923.

29. Kohyama K., Sugiura H., Kozawa E. et al. Antitumor activity of an interleukin-2 monoclonal antibody in a murine osteosarcoma transplantation model // Anticancer Res. 2012. V. 32. № 3. P. 779-782.

30. Markiewicz K., Zeman K., Kozar A., Golebiowska-Wawrzyniak М. Evaluation of selected cytokines in children and adolescents with osteosarcoma at diagnosis - preliminary report // Med. Wieku Rozwoj. 2011. V. 15. № 1. P. 25-31.

31. Anderson P. Non-surgical treatment of pulmonary and extra-pulmonary metastases // Cancer Treat. Res. 2009. V. 152. P. 203-215.

32. Fagioli F., Biasin E., Mereuta O.M. et al. Poor prognosis osteosarcoma: new therapeutic approach // Bone Marrow Transplant. 2008. V. 41. Suppl. 2. P. 131-134.

33. Mackall C.L., Rhee E.H., ReadE.J. et al. A pilot study of consolidative immunotherapy in patients with high-risk pediatric sarcomas // Clin. Cancer Res. 2008. V. 14. № 15. P. 4850-4858.

Babkina I.V., Kuznetsov I.N., Ten E.A., Boulytcheva I.V., Liyakina L.T., Soloviev Yu.N., Aliev M.D. INTERLEUKINS IN BLOOD SERUM OF PATIENS WITH BONE TUMORS

The research results of interleukin 16 (IL-16), IL-6 and IL-2 content in the serum of patients with primary bone tumors and in healthy age-matched to identify a possible association with histological structure of the tumors are considered. It is shown that the frequency of detection of IL-16 in serum in bone malignancy was 93 %, no significant differences in the levels of the IL-16 with the histological structure of the tumors were found. Relationships between tumor size and the content of IL-16 in serum are detected. The detection rate and the content of IL-6 in the blood of healthy subjects were significantly lower than in patients with tumors of the bone. For malignant tumors of bone is accompanied by a high IL-6 levels than benign tumors, reaching a maximum at the generalization of cancer. IL-2 serum samples of healthy subjects was absent in tumors of bone only 1 patient (1.4 %) without concomitant pathology revealed a significant level of IL-2.

Key words: IL-16; IL-6; IL-2; bone tumors; osteosarcoma.

Поступила в редакцию 18 ноября 201З г.

3278