ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО К CDH3, ЕГО КОНЪЮГАТ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Гуманизированное антитело к CDH3, которое содержит последовательности определяющих комплементарность областей вариабельной области тяжелой цепи, которые показаны в SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57 и SEQ ID NO: 58 и последовательности определяющих комплементарность областей вариабельной области легкой цепи, которые показаны в SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, и SEQ ID NO: 61.
2. Антитело по любому из следующих пп. (1)-(4):
(1) гуманизированное антитело к CDH3, имеющее аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 48, в вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 49, в вариабельной области легкой цепи;
(2) гуманизированное антитело к CDH3, имеющее аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 50, в вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 51, в вариабельной области легкой цепи;
(3) гуманизированное антитело к CDH3, имеющее аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 52, в вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 53, в вариабельной области легкой цепи; и
(4) гуманизированное антитело к CDH3, имеющее аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 54, в вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 55, в вариабельной области легкой цепи.
3.· Гуманизированное антитело к CDH3 по п. 1 или 2, в котором от одной до нескольких аминокислот в участках каркасных областей антитела или на границе с каркасными областями замещены другими аминокислотами.
4. Гуманизированное антитело к CDH3 по п. 3, в котором аминокислота замещена, как показано в любом из следующих пп. (1)-(4):
(1) аминокислота в положении 55 (нумерация по Кабату) в вариабельной области легкой цепи замещена на аланин;
(2) аминокислота в положении 71 (нумерация по Кабату) в вариабельной области тяжелой цепи замещена на лизин;
(3) аминокислота в положении 78 (нумерация по Кабату) в вариабельной области тяжелой цепи замещена на валин;
(4) аминокислота в положении 49 (нумерация по Кабату) в вариабельной области тяжелой цепи замещена на аланин.
5. Гуманизированное антитело к CDH3, которое проявляет по меньшей мере 90% гомологию последовательности с гуманизированным антителом к CDH3 по любому из пп. 1-4, и которое способно распознавать CDH3.
6. Фрагмент гуманизированного антитела к CDH3 по любому из пп. 1-5, который обладает способностью связываться с CDH3.
7. Иммунный комплекс, в котором гуманизированное антитело к CDH3 по любому из пп. 1-6, его фрагмент или его частичная последовательность конъюгирована с химиотерапевтическим агентом через линкер.
8. Иммунный комплекс по п. 7, в котором цитотоксическое вещество представляет собой майтанзиноид или его производное, или ауристатин или его производное.
9. Иммунный комплекс по п. 8, в котором цитотоксическое вещество представляет собой майтанзиноид, выбранный из DM1, DM3 и DM4 или их производного, или ауристатин, выбранный из ММАЕ и MMAF или их производного.
10. Иммунный комплекс по п. 9, в котором в среднем от одной до семи молекул DM1 связаны с одной молекулой гуманизированного антитела к CDH3, его фрагментом или его частичной последовательностью.
11. Иммунный комплекс по п. 9, в котором в среднем от трех до четырех молекул DM1 связаны с одной молекулой гуманизированного антитела к CDH3, его фрагментом или его частичной последовательностью.
12. Иммунный комплекс по любому из пп. 7-11, в котором линкер выбран из группы, состоящей из N-сукцинимидил-4-(малеимидометил) циклогексанкарбоксилата (SMCC), сульфосукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-L-карбоксилата (сульфо-SMCC), N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-L-карбокси-(6-амидокапроата) (LC-SMCC), N-сукцинимидного эфира κ-малеимидоундекановой кислоты (KMUA), N-сукцинимидного эфира γ-малеимидомасляной кислоты (GMBS), N-гидроксисукцинимидного эфира ε-малеимидокапроновой кислоты (EMCS), м-малеимидобензоил-N-гидроксисукцинимидного эфира (MBS), Ν-(α-малеимидоацетокси)сукцинимидного эфира (AMAS), сукцинимидил-6-(β-малеимидопропионамид)гексаноата (SMPH), N-сукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (SMPB), N-(п-малеимидофенил)изоцианата (PMPI), N-cyкцинимидил-4-(2-пиридилтио)пентаноата (SPP), N-сукцинимидил-(4-иодоацетил)аминобензоата (SIAB) и N-сукцинимидил-(4-(2-пиридилтио)бутаноата (SPDB).
13. Иммунный комплекс по любому из пп. 7-11, в котором цитотоксическое действие усилено гуманизацией последовательностей каркасных областей вариабельных областей антитела.
14. Лекарственное средство для лечения заболевания, которое характеризуется сверхэкспрессией CDH3, причем лекарственное средство содержит иммунный комплекс по любому из пп. 7-13.
15. Лекарственное средство по п. 14, в котором заболеванием, характеризующимся избыточной экспрессией CDH3, выбрано из колоректального рака, немелкоклеточного рака легких, рака груди, рака головы и шеи, рака яичников, рака легких, инвазивного рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, метастатической опухоли мозга, рака щитовидной железы, сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи, сквамозно-клеточной карциномы пищевода, сквамозно-клеточной карциномы легких, сквамозно-клеточной карциномы кожи, меланомы, рака молочных желез, легочной аденокарциномы, сквамозно-клеточной карциномы шейки матки, сквамозно-клеточной карциномы поджелудочной железы, сквамозно-клеточной карциномы толстой кишки, сквамозно-клеточной карциномы желудка, рака предстательной железы, остеосаркомы и саркомы мягких тканей.