Поддерживающая терапия ремиссии у пациентов с множественной миеломой

Актуальные вопросы гематологии

33

уровня лейкоцитов периферической крови, выраженным «левым сдвигом» лейкоцитарной формулы: содержание бластов и промиелоцитов достигло 21 %, миелоцитов и промиелоцитов — 24 %. К 6 мес. терапии у данного больного нормализовалась лейкоцитарная формула, однако уровень лейкоцитов периферической крови несколько превысил референтные значения, определяющие статус полной гематологической ремиссии.

У единственной пациентки (код 06) полная гематологическая ремиссия не была зафиксирована в течение всего времени приема исследуемого препарата: уровень тромбоцитов периферической крови, составлявший на момент начала исследования 399 х 109/л, на фоне приема иматиниба значительно повысился, достигнув максимума, составившего 1067 х 109/л к концу 1-го месяца лечения, после чего начал постепенно снижаться. Однако к концу 3-го мес. терапии показатели тромбоцитов значительно превышали норму (902 х 109/л). ПГО оставалась стабильным (длительность > 12 мес.) у 11 (73 %) больных. Кратковременная потеря ПГО вследствие перерывов в лечении наблюдалась у 3 (21 %) больных и затем была достигнута вновь на прежней или увеличенной дозе.

Гематологическая токсичность: снижение 9уров-ня нейтрофилов периферической крови < 1 х 109/л на фоне приема иматиниба отмечена у 3 (21 %) больных. У одной пациентки (код 11) нейтропе-ния зафиксирована неоднократно: на 12-й неделе терапии уровень нейтрофилов периферической крови составил 0,93 х 109/л, на 16-й неделе — 0,64 х 109/л. Вместе с тем, после краткосрочной отмены препарата (на 1-3 дня) уровень нейтрофилов восстанавливался, не приводя к развитию инфекционных осложнений. Однократное снижение уровня нейтрофилов периферической крови отмечено у 2-х больных. Пациент (код 07): через 3 мес. нейтрофилы понизились до 0,9 х109/л, в течение недели отмены препарата повысились до 1,89 х 109/л, в связи с чем прием иматиниба возобновлен в дозе 400 мг/сут, далее в течение всего времени исследования эпизодов ней-тропении не отмечалось. Пациент (код 15): нейтро-пения (0,4 х 109/л) зафиксирована через 3 мес. лечения, препарат временно был отменен с после-

дующим повышением уровня нейтрофилов до 1,62 х 109/л — в течение 12 дней. Эпизодов развития тромбоцитопении с уровнем клеток в периферической крови < 50 х 109/л в группе исследуемых больных не зафиксировано.

Вместе с тем значимого изменения уровней биохимических показателей, рекомендованных в качестве критериев оценки возникновения возможных не гематологических побочных эффектов исследуемого препарата (а именно: ги-пертрансаминаземии > 5 норм или гипербили-рубинемии > 3 норм) не отмечено ни у одного пациента. Значимая негематологическая токсичность (оссалгии, миалгии, желудочно-кишечные расстройства, аллергические высыпания) наблюдалась у 3 (21 %) пациентов и имела место в первые месяцы лечения иматинибом.

В настоящее время все пациенты, получавшие иматиниб, живы и находятся на поддерживающей терапии данным препаратом.

Заключение

1. С начала лечения иматинибом (2008 г.) препарат показал свою высокую эффективность, хорошую переносимость и относительную редкость гематологических и не гематологических осложнений в сравнении с традиционно проводимой химиотерапией.

2. Появление иматиниба значительно улучшило результаты терапии больных с прогрессирующей стадией болезни и позволило получить клиническую и гематологическую ремиссию.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia / M. Baccarani [et al.] // Net. Blood. — 2006. — Vol. 108. — P. 1809-1820.

2. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia / B. J. Druker [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 1031-1037.

3. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL-positive cells / B. J. Druker [et al.] // Nat. Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 561-566.

4. Goldman, J. M. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era / J. M. Goldman // Blood. — 2007. — Vol. 110. — P. 2828-2837.

5. Hehlmann, R. On behalf of the European Leukemia Net: Chronic myeloid leukemia / R. Hehlmann, A. Hochhaus, M. Baccarani // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 342-350.

6. Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferon and low-dose cytarabine / H. M. Kantarjian [et al.] // J. Clin Onco. — 1992. — Vol. 10. — P. 772-778.

УДК 616-006.448-08-036.66

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ РЕМИССИИ У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

И. А. Искров1, А. Л. Усс1, В. В. Смольникова2, Д. Г. Цвирко3, В. А. Змачинский4

Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, г. Гомель 29-я городская клиническая больница, г. Минск;

Республиканский научно-практический центр гематологии и трансфузиологии, г. Минск 4Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск

Высокодозная химиотерапия (ВХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) позволяет достигать ремиссии у 90 % пациентов с множественной миеломой.

34

Актуальные вопросы гематологии

К сожалению, длительность такой ремиссии не превышает 3-х лет. Разработка методов поддержания ремиссии и контроля минимальной остаточной болезни у пациентов с множественной миеломой является актуальной задачей врачей-гематологов.

В группе пациентов, получавших а-интерферон, после ВХТ с двойной ауто-ТГСК частота ремиссий статистически значимо выше (р < 0,05), а частота рецидивов статистически значимо ниже (р < 0,05) по сравнению с группой пациентов, при лечении которых а-интерферон не использовался.

Ключевые слова: множественная миелома, двойная аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови, высокодозная химиотерапия, терапия поддержания ремиссии, минимальная остаточная болезнь.

MAINTENANCE THERAPY OF REMISSION IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA

I. А. Iskrov1, А. L. Uss1, V. V. Smolnikova2, D. G. Tsvirko3, V. А. Zmachinsky4

Republican Research Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel

2Municipal Clinical Hospital № 9,

3Republican Research Center for Pediatric Oncology and Hematology, Minsk 4Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk

High-dose chemotherapy (HDC) followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) can achieve remission in 90 % patients with multiple myeloma. Unfortunately, the duration of this remission is less than 3 years. The development of the methods to maintain the remission and to control minimal residual disease in patients with multiple myeloma is a pressing task for hematologists.

In the group of the patients treated with а-interferon, after HDC with autologous HSCT the dual response rate was significantly higher (p < 0,05) and relapse rates were significantly lower (p < 0,05) in comparison with the group of patients treated that а-interferon.

Key words: multiple myeloma, a double autologous transplantation of hematopoietic stem cell, high-dose chemotherapy, therapy to maintain remission, minimal residual disease.

Введение

Новые программы терапии с использованием талидомида, бортезомиба, леналидомида, а также высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток позволяют улучшить результаты лечения больных множественной миеломой (ММ).

Однако даже с использованием современных программ терапии средняя длительность ремиссии у большинства больных ММ не превышает 3-х лет.

Вопрос о рациональном лечении больных в ремиссии до сих пор остается нерешенным [1]. По мнению большинства исследователей, химиотерапия должна продолжаться в течение 1-2 лет до достижения «фазы плато». Понятие «фаза плато» используется для оценки эффективности лечения. Фаза плато подразумевает период стабилизации заболевания при отсутствии признаков его прогрессирования, стабильный уровень парапротеина в сыворотке и моче, сохраняемый в течение 3-6 мес. После достижения фазы плато лечение может быть прервано, так как проведение поддерживающей химиотерапии не улучшает выживаемости больных [2]. Продолжать стандартную химиотерапию после достижения стабилизации не имеет смысла [3]. Несколько рандомизированных исследований показали, что поддерживающая терапия алкилирующими агентами не увеличивала общую выживаемость [4].

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВХТ с ауто-ТГСК) сегодня рассматривается в качестве терапии первой линии у больных ММ в возрасте до 60-65 лет.

С целью контроля минимальной остаточной болезни для поддержания ремиссии после высокодозной терапии изучается назначение а-интерферона. D. Cunningham и соавт. показали, что назначение а-интерферона в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю позволяет достигать медианы безрецидивной выживаемости до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в контрольной группе без лечения. B. Bjorkstrand с соавт. в ретроспективном анализе показали, что назначение а-интерферона после высокодозной терапии увеличивает не только безрецидивную выживаемость на 9 мес., но и почти на 2,5 года общую выживаемость.

Для точной и оперативной оценки противоопухолевой эффективности этапов терапии и выбора ее общего алгоритма необходимо применение высокочувствительных методов выявления минимальной остаточной болезни. На сегодняшний день оптимальным, с точки зрения чувствительности и доступности, методом определения клональных маркеров миеломных клеток следует считать многоцветную проточную цитометрию, которая позволяет выявлять 1 опухолевую клетку на 10100 тыс. миелокариоцитов.

Актуальные вопросы гематологии

35

Применение этого метода контроля минимальной остаточной болезни (МОБ) позволяет построить алгоритм терапии с оптимальным сочетанием противоопухолевой эффективности и переносимости, что должно привести к достижению максимально возможных отдаленных результатов. Материалы и методы исследования Больному с установленным по стандартным критериям диагнозом ММ и определенным с помощью многоцветной проточной цитометрии исходным иммунным фенотипом миеломных плазматических клеток проводили терапию индукции ремиссии. ВХТ с двойной ауто-ТГСК была проведена 26 пациентам с ММ.

После проведения 2-го курса ВХТ через 3 и 6 мес. определяли содержание МПК в костном мозге. Пациентов с содержанием МПК в пределах 0-5 % переводили на поддерживающую терапию препаратами а-интерферона.

Пятеро пациентов, трое мужчин и две женщины, с ММ после 2-х курсов ВХТ с ауто-ТГСК получали поддерживающую терапию в

виде подкожного введения а-интерферона 3 млн МЕ 3 раза в неделю.

Один пациент в связи с непереносимостью интерферона (боли в мышцах, депрессия) прекратил прием препарата. В последующем у него развился рецидив заболевания, по поводу которого он получал терапию бортезомибом.

Оставшиеся 4 пациента продолжают поддерживающую терапию и находятся в состоянии истинной ремиссии.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе частоты ошибочных (ложноположительных и ложноотрицательных) прогнозов диагностических методов: многоцветной проточной цитометрии и цитоморфологического подсчета опухолевых клеток, были выявлены статистически значимые различия. Использование многоцветной проточной цитометрии позволило нам с более высокой точностью отслеживать содержание опухолевых клеток на различных этапах терапии. Результаты расчетов приведены в таблице 1.

Таблица 1 — Ошибки прогнозирования при использовании различных диагностических методов в группе пациентов с двойной аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Метод диагностики Количество ошибочных прогнозов Количество верных прогнозов р

Многоцветная проточная цитометрия 0 28 0,004

Цитоморфологический метод 8 20

Так, у пациента С. Л. Н. после 2-го курса ВХТ в костном мозге наблюдается нормальное содержание плазматических клеток (1,5 %), но сохраняются клональные миеломные плазматические клетки (0,03 %). Динамика уменьшения опухолевого клона соответствовала положитель-

ной динамике клинико-лабораторного статуса пациентов — уменьшению и исчезновению клинических и биохимических проявлений болезни.

Результаты поддерживающей терапии а-интерфероном у пациентов с ММ после ВХТ с двойной ауто-ТГСК представлены в таблице 2.

Таблица 2 — Результаты поддерживающей терапии а-интерфероном у пациентов с множественной миеломой после высокодозной терапии с двойной аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Вариант поддерживающей терапии Рецидив Ремиссия р

Без интерферона 19 3 0,0023

С интерфероном 0 4

Были выявлены статистически значимые различия между группами пациентов, у которых применялись различные варианты поддерживающей терапии: с интерфероном и без интерферона.

Длительность наблюдения в этой группе пациентов после начала терапии поддержания ремиссии составила 460 дней (367-753дня), терапия будет продолжена до начала рецидива или достижения 5 лет наблюдения.

Выводы

1. Уровень клональных плазматических клеток в костном мозге по результатам многоцветной проточной цитометрии является наиболее значи-

мым критерием противоопухолевого эффекта проводимой терапии, не зависящим от секреторной способности опухолевых клеток и продолжительности циркуляции миеломного парапротеина.

2. В соответствии с этим критерием результатом терапии может быть достижение «иммунофенотипической» полной ремиссии (клональные плазматические клетки в костном мозге не определяются, либо они присутствуют вместе с неклональными в суммарном количестве до 1,5 %), полной ремиссии (уровень клональных клеток до 1,5 %), частичной ремиссии (уровень клональных клеток от 1,5 до 5 %).

36

Актуальные вопросы гематологии

Для поддержания ремиссии заболевания пациенты с ММ после проведения ВХТ с двойной ауто-ТГСК нуждаются в длительной терапии а-интерфероном в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно длительно или до развития рецидива. В группе пациентов, получавших а-интерферон, частота ремиссий статистически значимо выше (р < 0,05), а частота рецидивов статистически значимо ниже (р < 0,05) по сравнению с группой пациентов, при лечении которых а-интерферон не использовался.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Андреева, Н. Е. Множественная миелома: прошлое, настоящее, будущее / Н. Е. Андреева // Гематология и трансфузиология. — 1998. — № 3. — С. 4-10.

2. Алкеран, лейкеран, милеран, 6-меркаптопурин, тиогуа-нин, веллферон, зовиракс в онкологической практике / М. А. Волкова [и др.]; под ред. М. А. Волковой. — М.: Полигран, 1994. — 96 с.

3. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: analysis of patients entered onto the United Kingdom Medical Research Council Trials between 1980 and 2002 / B. M. Augustson [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 9219-9226.

4. MacLennan, I. C. Objective evaluation of the role of vincristine in induction and maintenance therapy for myelomatosis. Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults / I. C. MacLennan, J. Cusick, Br. J. Cancer. — 1985. — Vol. 52, № 2. — P. 153-158.

УДК 616.5-08+616.72-002

АУТОФИБРОНЕКТИН-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ КОНЦЕНТРАТ

В ЛЕЧЕНИИ ТРОФИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ КОЖИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ ВАСКУЛИТАМИ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

З. К. Карабудагова, С. А. Васильев, В. Л. Виноградов,

А. А. Козлов, Е. Е. Ефремов, Г. Ю. Белинин

Федеральное государственное бюджетное учреждение гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации, г. Москва

Для повышения эффективности терапии трофических расстройств кожных покровов (эрозий и язв) нами разработан новый метод лечения с применением аутофибронектин-тромбоцитарного концентрата (АФТК). Метод основан на том, что обогащенную тромбоцитами аутоплазму пациента инкубируют на холоду с нефракционированным гепарином. АФТК используется для местного лечения трофических эрозий и язв кожи. При геморрагических васкулитах и ревматоидном артрите АФТК-эффективность заживления эрозивных поражений кожи составляет 100 %; заживление трофических язв кожи отмечается в 93 % случаев.

Ключевые слова: плазменный фибронектин, ростовой фактор тромбоцитов, тромбоциты, аутофибронектин-тромбоцитарный концентрат, трофические поражения кожи, геморрагический васкулит, ревматоидный артрит.

AUTOFIBRONEKTIN-THROMBOCYTE CONCENTRATE IN THE TREATMENT FOR TROPHIC SKIN LESIONS IN PATIENTS WITH ACUTE VASCULAR PURPURA AND ATROPHIC ARTHRITIS

Z. К. Karabudagova, S. А. Vasiliev, V. L. Vinogradov,

А. А. Kozlov, Е. Е. Yefremov, G. Yu. Belinin

Federal State Budget Institution Hematological Research Centre of Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

To increase the efficacy of the therapy of trophic skin lesions (erosions, sores), we have developed a new treatment method with the application of autofibronektin-thrombocyte concentrate (AFTC). The method lies in the fact that a patient's thrombocyte-enriched autoplasma is cold incubated with non-fractional heparin. AFTC is used for local treatment for trophic skin erosions and sores. AFTC-efficacy of skin erosions healing makes up 100 % in acute vascular purpura and atrophic arthritis, the healing of skin sores is observed in 93 % cases.

Key words: plasmic fibronektin, thrombocyte growth factor, thrombocyte, autofibronektin-thrombocyte concentrate (AFTC), trophic skin lesions, acute vascular purpura, atrophic arthritis.

Введение

Лечение трофических поражений кожных покровов и соединительных тканей при геморрагических васкулитах и ревматоидном артрите является в настоящее время актуальной проблемой. Одними из важнейших естественных репарантов организма человека (факторов

заживления трофических повреждений органов и тканей) являются плазменный фибронектин и ростовые факторы тромбоцитов [1]. Клиническая эффективность плазменного фибронек-тина при лечении эрозивных и язвенных поражений кожи впервые была показана в работах С. А. Васильева и соавт. [2].