Клинические, диагностические и терапевтические аспекты умеренных когнитивных нарушений амнестического типа

Н.Н. КОБЕРСКАЯ, к.м.н., кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

КЛИНИЧЕСКИЕ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ АМНЕСТИЧЕСКОГО ТИПА

В статье анализируется распространенность, причины и основные клинические проявления умеренных когнитивных нарушений амнестического типа - синдрома, являющегося в большинстве случаев первым проявлением такого нейродегенеративного заболевания, как болезнь Альцгеймера. Подробно обсуждены диагностические подходы и возможности дифференциального диагноза. Приводятся данные об эффективности антагониста глутаматных NMDA-рецепторов мемантина у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Отмечается эффективность и безопасность применения Акатинола Мемантина в качестве средства, улучшающего когнитивные функции.

Ключевые слова:

когнитивные нарушения

синдром умеренных когнитивных расстройств

амнестического типа

недементные когнитивные расстройства

мемантин

Нарушение когнитивных функций является одним из распространенных симптомов многих неврологических заболеваний. В первую очередь внимание врачей направлено на тяжелые когнитивные расстройства -деменцию. Однако дефиниция когнитивных нарушений весьма разнообразна, и, когда речь идет о деменции, закономерно возникает вопрос о профилактике ее развития. Следовательно, необходима наиболее ранняя диагностика когнитивного дефицита, еще на додементной стадии его развития. Интерес к когнитивным нарушениям, не достигающим степени деменции, стал возникать давно. В прошлом причина снижения памяти и других когнитивных функций у пожилых лиц часто связывалась с развитием возрастных инволютивных изменений головного мозга. В 1962 г. W. Krai предложил термин «доброкачественная старческая забывчивость» (англ. benign senecsent forgetfuLness) для обозначения мягкого и стационарного дефицита памяти при сохранном интеллекте у пожилых лиц [20]. В 1986 г. рабочей группой Национального института психического здоровья США были разработаны критерии «связанных с возрастом нарушений памяти» (англ. age-associated memory impairment - AAMI) [16]. Эти критерии включали наличие жалоб на снижение памяти у лиц старше 50 лет и объективное снижение показателей памяти по сравнению с лицами более молодого возраста при сохранности других когнитивных функций. Критериями исключения данного состояния были органические заболевания головного мозга, депрессия, алкоголизм и наркомания, признаки нарушения сознания, наличие соматических заболеваний или применение лекарственных препаратов, влияющих на когнитивные функции. Именно тогда

нарушения памяти в пожилом возрасте стали связывать с нормальным старением. В настоящее время эта точка зрения считается ошибочной и термин «связанные с возрастом нарушения памяти» не используется. В настоящее время используется термин «умеренные когнитивные расстройства» (УКР), который часто встречается в современной неврологической и гериатрической литературе. Под данными расстройствами принято понимать нарушения памяти и других высших мозговых функций, как правило, у пожилого человека, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к социальной дезадаптации, т. е. не вызывают деменцию [1, 4-6, 8, 13, 18, 19, 22, 25-31, 33].

Термин УКР (англ. miLd cognitive impairment) был включен в Десятый пересмотр международной классификации болезни как самостоятельная диагностическая позиция. Согласно рекомендациям МКБ-10, данный диагноз может быть выставлен при наличии следующих условий:

снижении памяти, внимания или способности к обучению,

жалобах пациента на повышенную утомляемость при выполнении умственной работы,

нарушениях памяти и других высших мозговых функций, не вызывающих деменцию и не связанных с делирием,

указанных расстройствах, имеющих органическую природу [2, 10, 11].

В наиболее общем виде критерии УКР были сформулированы S. Gauthier и J. Touchon в 2004 г. [32]:

1) жалобы на когнитивные проблемы со стороны самого пациента и/или его близких,

2) указания со стороны знающих пациента людей на снижение его когнитивных функций или функциональных возможностей в течение последнего года - по сравнению с предшествующим уровнем,

3) умеренный дефицит в одной или нескольких когнитивных сферах при нейропсихологическом исследовании: нарушение памяти и/или других когнитивных функций (речи, зрительно-пространственных, регуляторных или других функций),

4) сохранный общий уровень интеллекта,

5) отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность и функциональная независимость

(возможны небольшие затруднения при выполнении

наиболее сложных повседневных действий),

6) отсутствие клинических признаков деменции.

Первоначально критерии УКР включали два концептуально важных момента: один был связан только с чистым дефицитом памяти, а другой - с более распространенным дефицитом (не только памяти, но и других когнитивных функций). Поскольку дефицит памяти является клиническим маркером болезни Альцгеймера (БА), большинство критериев, характеризующих УКР, требовали наличия изолированных нарушений памяти [25, 33, 34]. Другие исследователи считали такой подход неправомерным, т. к. он не отражает других когнитивных проблем, наблюдающихся у пожилых людей [26, 34, 35]. Синдром УКР является клинически гетерогенным состоянием. Вероятно, самой частой его причиной является БА [26, 28, 30]. Установлено, что нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до клинической манифестации деменции. Предположительно, патологический процесс протекает бессимптомно не менее 10-15 лет, и лишь затем возникает когнитивная недостаточность, которая в течение 1-5 лет достигает выраженности деменции [2, 31, 36, 37]. В силу особенностей распространения нейродегенеративного процесса при БА в наибольшей степени страдают медио-базальные лобные отделы и гиппокамп, поэтому первым симптомом обычно является нарушение памяти. Формируется т. н. амнестический тип УКР (а-УКР), в структуре которого доминируют нарушения памяти [2, 5, 6, 13, 18, 22, 23, 25, 27-31, 35]. Амнестический тип УКР характеризуется изолированным нарушением памяти при сохранной критике, интеллекте и других высших психических функциях. Данный тип в наибольшей степени соответствует первой редакции диагностических критериев УКР, предложенных R. Petersen и соавт. [29].

Жалобы на снижение памяти.

Объективные свидетельства мнестических расстройств по данным нейропсихологического исследования.

Отсутствие нарушений других когнитивных функций.

Относительная сохранность повседневной деятельности.

Отсутствие синдрома деменции.

В подавляющем большинстве случаев со временем а-УКР трансформируется в деменцию альцгеймеровского типа. Помимо типа а-УКР, последние критерии предлагают выделять еще следующие типы УКР.

Полифункциональный тип с наличием нарушений памяти. При данном варианте УКР отмечается одновременное страдание нескольких когнитивных функций, включая память. Как и амнестический тип УКР, данный вариант также обычно знаменует собой начальные проявления БА и со временем трансформируется в деменцию.

Полифункциональный тип без нарушений памяти. Характеризуется нарушением нескольких когнитивных функций при сохранной памяти. Обычно сопутствует цере-броваскулярному поражению, болезни диффузных телец

Леви, болезни Паркинсона и др. Некоторые исследователи допускают, что в небольшой части случаев данный тип УКР может быть обусловлен процессом старения.

Монофункциональный неамнестический тип.

Характеризуется нарушением одной когнитивной функции: интеллекта,праксиса,гнозиса или речи.Изолированные нарушения речи могут отмечаться в дебюте первичной прогрессирующей афазии; нарушения праксиса при развитии кортико-базальной дегенерации, нарушения зрительного гнозиса связывают с дебютом задней корковой атрофии; нарушение зрительно-пространственных функций встречается в дебюте деменции с тельцами Леви; нарушение регуляции произвольной деятельности отмечается при развитии лобно-височной дегенерации [2, 4, 8, 10, 11, 13, 16, 18, 32].

О.С. Левин и колл. предлагает выделять: 1) амнестический тип, при котором отмечается нарушение эпизодической памяти, связанное с нарушением запоминания (дефект воспроизведения, опосредованного запоминания и узнавания), также отмечается снижение речевой активности в тесте на семантические ассоциации; 2) дисрегуляторный (лобный) тип, характеризуется преобладанием лобной дисфункции, которая связана либо с первичными патологическими изменениями лобной коры, или является проявлением подкорково-лобного синдрома. При этом типе возможно вторичное снижение памяти с дефектом воспроизведения, но сохранным узнаванием и опосредованным запоминанием, характерно также снижение речевой активности (особенно уменьшение числа фонетически опосредованных ассоциаций); 3) комбинированный (мультифункциональный) тип УКР, характеризующийся сочетанием амнестического синдрома гиппокампального типа с нарушением регуляторных или других когнитивных функций; 4) УКР с преобладающим нарушением какой-либо иной когнитивной сферы, например зрительно-пространственных или речевых нарушений [6]. Как правило, при выделении различных типов УКР речь идет об относительном доминировании того или иного типа нарушений, т. к. в чистом виде монофункциональный тип УКР наблюдается относительно редко [6].

Нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до клинической манифестации деменции. Патологический процесс протекает бессимптомно не менее 10-15 лет, затем возникает когнитивная недостаточность, которая в течение 1-5 лет достигает выраженности деменции

Идентификация и классификация синдрома УКР может вызывать серьезные трудности. УКР может быть дебютом нейродегенеративного заболевания, ведущего к деменции. Этот синдром крайне не однороден и может сочетаться с любыми системными, неврологическими или психиатрическими заболеваниями, которые могут быть причиной когнитивных нарушений. Данные различных исследований показали большую вариабельность течения этого синдро-

ма: некоторые пациенты с УКР прогрессируют до демент-ного состояния, некоторые остаются стабильными в течение какого-то времени, а другие первоначально могут восстановиться до нормы, а затем вернуться к УКР и ухудшиться до деменции. Исследования, проведенные на различных базах, показали, что у пациентов с УКР БА развивается от 10 до 15% ежегодно, и у 80% пациентов с УКР развилась БА после 6 лет наблюдения [25]. Различия в этиологии и патофизиологии УКР отражают и современные методы нейровизуализации, в частности позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с Pittsburgh Compound-B (PiB) - радиоактивным соединением, связывающимся с внутримозговым амилоидом [5, 25, 36]. Так, у определенной группы пациентов с помощью ПЭТ с PiB было выявлено выраженное накопление амилоида в головном мозге, что могло бы отразиться в прогрессировании когнитивных нарушений в этой группе пациентов до состояния деменции. У другой же части пациентов степень накопления амилоида существенно не отличалась от возрастной нормы, что предполагало стационарное течение или улучшение когнитивного статуса у подобных пациентов [36]. Такие черты нейропсихологического профиля, как расстройство памяти «гиппокампального» типа с нарушением запоминания и низкой эффективностью опосредующих приемов, низкая семантическая речевая активность, выраженное нарушение зрительно-пространственных функций, а также раннее развитие аффективных и поведенческих нарушений, наличие атрофии медиальных отделов височных долей, и прежде всего гиппокампа, по данным МРТ, могут свидетельствовать о высоком риске трансформации УКР в деменцию [2-6].

Нужно помнить, что УКР - это синдромальный диагноз, и без поиска нозологической причины, вызвавшей этот синдром, не возможно его правильное лечение и профилактика развития деменции. При диагностировании у пациента синдрома УКР в первую очередь нужно провести тщательный анализ терапии, получаемой пациентом, с целью выявления средств, имеющих седативный или холи-нолитический эффект (например, трициклические антидепрессанты, т. к. данные препараты могут негативно влиять на высшие мозговые функции). Затем необходимо исключить заболевания, сопровождающиеся развитием «вторичных», потенциально обратимых когнитивных нарушений (гидроцефалия, сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз, токсические и дисметаболические энцефалопатии и др.). Для выявления этих заболеваний может потребоваться дополнительное лабораторное или инструментальное обследование. Поэтому пациенты с синдромом УКР требуют полноценного исследования соматического статуса и биохимического скрининга крови [2, 34]. Другой частой причиной «вторичных» когнитивных расстройств являются эмоциональные нарушения. При осмотре пациента с УКР необходимо использовать шкалы и опросники для оценки эмоционального состояния (шкала Бека, шкала Гамильтона, шкала апатии, шкала тревоги Спилбергера и др.). Подозрение на наличие депрессии у пациента с когнитивными расстройствами требует назначения антидепрессантов. Современные антидепрессанты из группы селектив-

ных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксе-тин, флуоксетин, флувоксамин и др.) благоприятно воздействуют на когнитивные функции [2, 5].

При подтверждении синдрома УКР требуется проведение дифференциальной диагностики типа УКР. Оценка нейропсихологического профиля может облегчать нозологическую диагностику УКР. Так, а-УКР чаще связаны с последующим развитием БА и могут рассматриваться как ранняя, «продромальная» фаза этого заболевания. Существуют, однако, значительные методические сложности клинической диагностики БА на этапе УКР. Согласно современным представлениям, вероятный диагноз БА может быть поставлен лишь на этапе деменции. До этого диагноз может быть сформулирован как предположительный или должен подтверждаться нейрохимическими и нейровизуализационными методами исследования, включая функциональную нейровизуализацию. Поэтому в реальной клинической практике диагноз БА на этапе УКР ставят относительно нечасто, что приводит к более позднему назначению адекватной терапии.

Мемантин благоприятно действует на широкий спектр нейропсихологических функций, включая внимание, память, речевую активность, зрительно-пространственные функции

Предупреждение развития деменции, прежде всего, предполагает ограничение дальнейшего повреждения головного мозга. Ранняя диагностика и поиск средств, улучшающих психические функции больных, могут иметь важное медико-социальное значение. Предполагается, что терапевтическое вмешательство на стадии УКР потенциально способно отсрочить момент развития деменции. Нейропротективная терапия является приоритетным направлением лечения недементных когнитивных нарушений. Одним из ключевых механизмов повреждения нейронов как при нейродегенеративном процессе, так и при ишемическом поражении головного мозга является избыточная глутаматергическая медиация, связанная с повышенной активностью возбуждающих нейромедиато-ров - глутамата и аспартата. Кроме того, известно, что глутаматергическая система головного мозга также играет важную роль в процессах обучения и памяти. Показано, что повышение активности глутаматергической системы ведет к нарушению распознавания значимого импульса на фоне возрастания «уровня фонового шума», который вызывается активизацией постсинаптических рецепторов посторонней экзогенной стимуляцией. В результате развиваются нарушения внимания, повышенная отвлекае-мость и ухудшение запоминания [14, 15, 24]. Одним из наиболее перспективных препаратов для лечения нарушений памяти в пожилом возрасте является блокатор NMDA-рецепторов мемантин (Акатинол Мемантин). Есть несколько аспектов, оправдывающих применение Акатинола при УКР с теоретической точки зрения. Прежде всего следует учитывать возможность нейропротекторного

действия, которое может быть связано как с блокадой экс-айтотоксического эффекта, задействованного при патологических процессах различного генеза (в основе нейро-протекторного эффекта данного препарата лежит уменьшение глютаматной нейротоксичности вследствие блокировки рецепторов к глютамату), так и специфического действия, связанного с противостоянием процессам образования амилоида и нейтрализации его токсического действия, а также с возможностью блокирования фосфо-рилирования т-протеина, что служит одним из наиболее важных звеньев дегенеративного процесса при болезни Альцгеймера [14, 21, 37]. Установлено, что Акатинол благоприятно действует на широкий спектр нейропсихологиче-ских функций, включая внимание, память, речевую активность, зрительно-пространственные функции. Возможно, в основе этого эффекта лежит относительно избирательное действие на регуляторные когнитивные функции [6]. Последнее может объясняться его дофаминомиметиче-ским воздействием, потенциально способствующим улучшению функционирования лобной коры. Дофамино-миметическое действие Акатинола связано с усилением высвобождения дофамина и непосредственным воздействием на 02-дофаминовые рецепторы [6, 14, 15]. В эксперименте показано, что Акатинол способен увеличивать высвобождение дофамина в префронтальной коре на 50%. В проведенном исследовании было также показано, что на фоне лечения Акатинолом параллельно улучшению нейропсихологического статуса улучшается аффективный статус пациентов, уменьшается выраженность субъективных симптомов, улучшается качество жизни.

Наличие у Акатинола Мемантина нейропротективных свойств дает основание обсуждать целесообразность применения препарата на этапе УКР. По данным О.В. Успенской и Н.Н. Яхно [9], при лечении Акатинолом Мемантином пациентов с а-УКР наблюдалась положительная динамика нейрохимических маркеров дегенеративного процесса в цереброспинальной жидкости. Было обследовано 27 пациентов с амнестическим вариантом УКР (средний возраст 70,4 ± 7,6 года). Пациентам выполняли рутинное неврологическое обследование, а также количественное нейро-психологическое тестирование. У всех пациентов исследовали цереброспинальную жидкость с определением концентраций фосфорилированного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 с помощью твердофазного иммунофермент-ного анализа (ELISA). После обследования пациентам назначали Акатинол Мемантин с постепенным повышением дозы до 20 мг/сут. Через 6 мес. лечения проводили повторные нейропсихологическое исследование и анализ уровня амилоида и гиперфосфорилированного тау-проте-ина в цереброспинальной жидкости. Результаты сопоставляли с аналогичными показателями группы сравнения (пациенты с а-УКР, наблюдавшиеся в течение такого же времени, но не получавшие лечение Акатинолом Мемантином, а получавшие стандартную сосудистую и метаболическую терапию). Известно, что уже на ранних стадиях БА происходит снижение содержания в цереброспинальной жидкости олигомеров амилоидного белка и повышение содержания индикатора клеточного распада

тау-протеина. У пациентов с а-УКР было получено достоверное увеличение концентрации бета-амилоида 42 на фоне лечения Акатинолом Мемантином при сравнении с исходным анализом (420 ± 106 по сравнению с 351 ± 87 пг/мл соответственно, р = 0,02). В группе пациентов, не получавших Акатинол Мемантин, различий в уровнях нейрохимических показателей до и на фоне терапии не получено. Таким образом, на фоне лечения Акатинолом Мемантином у пациентов с а-УКР статистически достоверного усугубления когнитивных расстройств отмечено не было. На фоне проведения стандартной сосудистой и метаболической терапии у пациентов с а-УКР отмечалось статистически достоверное усугубление когнитивных нарушений по ряду нейропсихологиче-ских показателей. Прогрессирование когнитивных нарушений у 4 пациентов и конверсия в БА у 5 пациентов произошли на фоне проведения стандартной терапии [9].

В другом исследовании, которое проводилось более чем в 20 городах РФ, были получены данные о возможной эффективности Акатинола Мемантина у пациентов с УКР [12]. Всего в исследование включено 240 пациентов (средний возраст 69,5 ± 5,5 года). Пациенты были разделены на две группы. Основную группу составили 148 пациентов, принимавших во время наблюдения Акатинол Мемантин, группу сравнения - 92 пациента, не получавших этот препарат, в контрольной группе пациенты получали только сосудисто-метаболическую терапию. Эффективность терапии оценивали с помощью количественных нейропсихо-логических шкал, а также по динамике соматического и неврологического статуса и выраженности эмоциональных расстройств. Проведенное исследование показало, что Акатинол Мемантин эффективен в лечении УКР Наблюдалась положительная динамика когнитивных функций: в первую очередь уменьшилась выраженность мне-стических расстройств, улучшилось выполнение счетных операций и тестов на конструктивный праксис. У пациентов группы сравнения не отмечено как достоверного улучшения, так и достоверного ухудшения когнитивных расстройств в течение наблюдения. Терапевтический эффект отмечен как для пациентов с преимущественными нарушениями памяти (а-УКР), так и для пациентов, у которых нарушения памяти не были ведущими в клинической картине заболевания, но имела место сопутствующая сердечно-сосудистая патология (предположительно сосудистые когнитивные расстройства). Проведенное исследование позволило рекомендовать Акатинол Мемантин к лечению синдрома УКР [12].

Открытое 6-месячное сравнительное клиническое испытание, проведенное О.С. Левиным и колл., показало, что длительная терапия Акатинолом у пациентов с УКР эффективна и безопасна [5]. В исследование были включены 60 больных в возрасте от 55 до 80 лет (средний возраст 67,7 ± 7,2 года) с УКР. Пациенты были разделены на две группы: 40 пациентам 1-й группы назначался Акатинол в дозе 10 мг/сут (1 таблетка утром) в течение 6 мес., во 2-ю группу вошли 20 больных, которым назначался пирацетам в дозе 1 200 мг/сут (1 таблетка утром). По результатам оценки нейропсихологического профиля пациенты каж-

дой из групп были разделены на 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу (УКР амнестического типа) вошли 24 пациента (16 пациентов в группе, принимавшей Акатинол, и 8 пациентов в группе, принимавшей пирацетам), у которых отмечались признаки нарушения памяти гиппокампального типа. Во 2-ю подгруппу (УКР дисрегуляторного типа) вошли 32 пациента: 22 пациента, лечившихся Акатинолом, и 10 пациентов, принимавших пирацетам, у которых отмечались нарушения памяти лобного типа (относительно сохранное узнавание), но достаточно низкая фонетическая речевая активность. Одним из наиболее важных результатов данного исследования является выявление положительного эффекта Акатинола у пациентов с амнестическим типом УКР. В отличие от традиционных критериев, например предложенных клиникой Мейо, исследователи отнесли к амнестическому типу УКР только тех пациентов, у которых выявлялись признаки «первичного» (гиппокам-пального) расстройства памяти (в частности, низкое узнавание и тенденция к ложным узнаваниям). Е. Тепд и соавт. [35] показали, что подобный профиль нарушения памяти сопряжен с высоким риском трансформации в деменцию, и прежде всего в БА. Более того, наличие подобного типа

расстройств памяти принято в качестве одного из критериев ранней диагностики БА на преддементной стадии [34]. В данном исследовании было установлено, что, с одной стороны, при амнестическом типе УКР, выделяемом согласно вышеуказанным (более жестким) критериям, эффективность обоих испытываемых препаратов ниже, чем при дисрегуляторном типе УКР, а с другой - именно у пациентов с амнестическим УКР отмечено статистически достоверное различие в динамике когнитивных функций в пользу Акатинола. Таким образом, именно у данной категории больных применение Акатинола может быть особенно действенным. Следует также отметить высокую безопасность Акатинола, что соответствует результатам других исследований. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения Акатинола у пациентов с УКР [5].

Однако нужно отметить, что все приведенные исследования эффективности Акатинола у пациентов с УКР носили пилотный характер, и для подтверждения их результатов необходимо проведение более крупных международных двойных слепых плацебо-контролируе-мых исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гаврилова С.И. Мягкое когнитивное снижение - доклиническая стадия болезни Альцгеймера? Cons Med, 2004, 2: 153- 156.

2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус. мед. журн., 2004, 10: 573-576.

3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003, 150.

4. Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М., 2006.

5. Левин О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Журн. неврол. и психиат., 2006, 8: 42-49.

6. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Consilium medicum, 2006, 12: 106-110.

7. Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на качество жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством. Рос. мед. журн, 2006, 3: 25-29.

8. Локшина А.Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии: дисс.... канд. мед. наук. М., 2005.

9. Успенская О.В., Яхно Н.Н. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств (клинико- психологическое и нейрохимическое исследование). Неврол.журн., 2009, 14(3): 37-40.

10. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Журн. неврол. и психиатр., 2005, 105(2): 13-17.

11. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клин. геронтол, 2005, 11(9): 38-9.

12. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В. и др. Эффективность акатинола мемантина у пациентов с недементными когнитивными расстройствами. Результаты многоцентрового

клинического наблюдения. Неврол. журн. 2010, 15(2): 52-8.

13. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн., 2006, 11(1): 4-12.

14. Ambrozi L, DanieLczyk W. Treatment of impaired cerebral function in psychogeriatric patients with memantine: results of a phase II doubLe-bLind study. Pharmacopsychiatry, 1998, 21: 144-146.

15. Cowburn R, Hardy J, Roberts P, Briggs R. Presynaptic and postsynaptic gLutamatergic function in Alzheimer's disease. Neurosci. Lett., 1998, 86: 109-113.

16. Crook T, Bartus R, Ferris SH et aL. Age associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of cLinicaL change. Report of NationaL Institute of MentaL HeaLthWork Group. DevNeuropsy, 1986, 2: 261-76.

17. Danysz W, Parsons CG, Mobius HJ, et aL. Neuroprotective and synptomatoLogicaL action of memantine reLevant for ALzheimer's disease -A unified gLutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotox. Res, 2000, 2: 85-97.

18. Dubois B, ALbert ML. Amnestic MCI or prodromaL ALzheimer's disease. Lancet Neurology, 2004, 3: 246-8.

19. GoLomb J, KLuger A, Garrard P et aL. CLinician's manuaL on miLd cognitive impairment. London: Science Press Ltd. 2001, 56.

20. KraL WA. Senescent forgetfuLLness: benign and maLignant. Can. Med. Assoc, 1962, 86: 257-60.

21. Knopman DS. Current treatement of miLd cognitive impairement an ALzheimer's disesase. Curr Neurol Neurosci Rep, 2006, 6(5): 365-71.

22. Li et aL. NeuroLogicaL soft signs in persons with amnestic miLd cognitive impairment and the reLationships to neuropsychoLogicaL functions. BehavioraL and Brain Functions 2012, 8: 29.

23. MaLek-Ahmadi et aL. Informant-reported cognitive symptoms that predict amnestic miLd cognitive impairment. BMC Geriatrics, 2012, 12: 3.

24. Mark LP, Prost RW, ULmer JL, et aL. Pictorial review of gLutamate excitotoxicity: FundamentaL concepts for neuroimaging. Amer. J. Neuroradiol. 2001, 22: 1813-1824.

25. Oscar L. Lopez MiLd Cognitive Impairment Continuum (Minneap Minn) 2013, 19(2): 411-424

26. Palmer K, Wang H-X, Backman L et al. Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older persons. Am J Psychiatry 2002, 159: 436-42.

27. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Int Med 2004, 256: 183-194.

28. Petersen RS, Smith GE, Waring SC et al Aging, memory and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr 1997, 9: 37-43.

29. Petersen RS, Smith GE, Waring SC et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999, 56: 303-8.

30. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M et al. Practice parameter. Early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the AmericaAcademy of Neurology. Neurology, 2001, 56: 1133-42.

31. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M et al. Mild cognitive impairment (an evidencebased review). Neurology 2001, 56: 1131-42.

32. Petersen RS, Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Research and practice in Alzheimer's disease, E.A.D.C./A.D.C.S. Joint meetihg 2005, 10: 24-32.

33. Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology 2001, 56: 37-42.

34. Roberts JS, Karlawish JH, Petersen RC et al. Mild cognitive impairment in clinical care. A survey of American Academy of Neurology members. Neurology 2010, 75: 425-431.

35. Teng E, Leone-Friedman J, Lee G. Similar Verbal Fluency Patterns in Amnestic Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. Arch of Cl Neuropsychol, 2013, 28: 400-410.

36. Modrego Pedro J, Fayed N, Sarasa M. Magnetic resonance spectroscopy in the prediction of early conversion from amnestic mild cognitive impairment to dementia: a prospective cohort study. BMJ Open 2011: 1-8.

37. Karakaya T, Fußer F. Pharmacological Treatment of Mild Cognitive Impairment as a Prodromal Syndrome of Alzheimer's Disease. Cur. Neuropharm, 2013, 11: 102-108.