ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОСТАВЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ОСНОВАННЫЕ НА БЛОК-СОПОЛИМЕРАХ

1. Способ получения фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, содержащей микрочастицы, которые включают полимерный носитель и один или более альфа-интерферонов, где полимерный носитель включает один или более блок-сополимеров, состоящих из поли(этиленгликоль)терефталата (ПЭГТ) и поли(бутилентерефталата) (ПБТ), где большинство микрочастиц, по существу, не имеют пор с диаметром более приблизительно 5 мкм, включающий стадии:
(a) изготовление эмульсии, содержащей
(aa) внутреннюю водную фазу, содержащую активное соединение, и
(ab) внешнюю органическую фазу, содержащую биоразлагаемый полимер и, по меньшей мере, один органический растворитель;
(b) затвердевание биоразлагаемого полимера в микрочастицы при удалении из эмульсии, приготовленной на этапе (a), по меньшей мере, части органического растворителя;
(c) сбор и высушивание микрочастиц, полученных на этапе (b),
где этап (b) выполняется посредством эмульгирования эмульсии, приготовленной на этапе (a) в сопряженной водной фазе с получением двойной эмульсии в/м/в, где сопряженная водная фаза содержит осмотический агент.
2. Способ по п.1, в котором большинство микрочастиц, по существу, не имеют пор с диаметром более приблизительно 2 мкм.
3. Способ по п.1, в котором интерферон представляет собой альфа-интерферон.
4. Способ по п.1, в котором интерферон представляет собой рекомбинантный продукт, полученный из генетически сконструированных клеток или организмов, причем эти клетки или организмы предпочтительно выбираются из клеток или организмов млекопитающих, насекомых, бактерий, дрожжей, грибов и высших растений или организмов.
5. Способ по п.1, в котором композиция адаптирована для высвобождения активного соединения на протяжении, по меньшей мере, 7 дней.
6. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, 80% активного соединения высвобождается в мономерной неагрегированной форме.
7. Способ по п.1, в котором разовая доза композиции адаптирована для высвобождения, по меньшей мере, 5 ММЕ (миллионов международных единиц) активного соединения в течение 14 дней, причем упомянутый период начинается с момента введения разовой дозы.
8. Способ по п.1, в котором композиция стерильна и выполнена в форме приемлемой для парентерального введения, в частности для подкожной или внутримышечной инъекции либо имплантации.
9. Способ по п.1, в котором средний молекулярный вес сегмента ПЭГ в блоках ПЭГТ составляет приблизительно от 600 до 3000 и предпочтительно от 1000 до 2000.
10. Способ по п.1, в котором композиция содержит, по меньшей мере, два блок-сополимера, состоящих из поли(этиленгликоль)терефталата (ПЭГТ) и поли(бутилентерефталата) (ПБТ), в которой, по меньшей мере, два блок-сополимера отличаются друг от друга по относительному содержанию ПЭГТ и ПБТ и/или по среднему молекулярному весу сегмента ПЭГ в блоках ПЭГТ.
11. Способ по п.1, в котором средний диаметр микрочастиц составляет приблизительно от 25 до 200 мкм и предпочтительно от 50 до 150 мкм.
12. Способ по п.1, в котором содержание интерферона в микрочастицах составляет приблизительно от 0,1 до 20 вес.% и предпочтительно от 0,2 до 10 вес.%.
13. Способ по п.1, котором композиция дополнительно содержит одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, в которую входят наполнители, вещества, увеличивающие объем, сурфактанты, консерванты, кислоты, основания, соли, сахара, сахарные спирты, аминокислоты, стабилизаторы, антиоксиданты, полимеры, буферы, многоатомные спирты, протеины, такие как сывороточный альбумин человека, и пластификаторы.
14. Способ по п.1, в котором сопряженная водная фаза двойной эмульсии в/м/в содержит стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ или водорастворимых полимеров.
15. Способ по п.1, в котором осмотическое давление сопряженной водной фазы, по меньшей мере, столь же велико, как и осмотическое давление внутренней водной фазы в двойной эмульсии в/м/в.
16. Способ по п.1, в котором осмотическим агентом является соль.
17. Способ по п.16, в котором солью является хлорид натрия.
18. Способ по п.17, в котором хлорид натрия присутствует в количестве приблизительно от 3 мас.% до приблизительно 6 мас.%
19. Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения, содержащая микрочастицы, которые включают полимерный носитель и один или более альфа-интерферонов, где полимерный носитель включает один или более блок-сополимеров, состоящих из поли(этиленгликоль)терефталата (ПЭГТ) и поли(бутилентерефталата) (ПБТ), где большинство микрочастиц, по существу, не имеют пор с диаметром более приблизительно 5 мкм, полученная способом, включающим:
(a) изготовление эмульсии, содержащей
(aa) внутреннюю водную фазу, содержащую активное соединение, и
(ab) внешнюю органическую фазу, содержащую биоразлагаемый полимер и, по меньшей мере, один органический растворитель;
(b) затвердевание биоразлагаемого полимера в микрочастицы при удалении из эмульсии, приготовленной на этапе (a), по меньшей мере, части органического растворителя;
(c) сбор и высушивание микрочастиц, полученных на этапе (b),
где этап (b) выполняется посредством эмульгирования эмульсии, приготовленной на этапе (a) в сопряженной водной фазе с получением двойной эмульсии в/м/в, где сопряженная водная фаза содержит осмотический агент.