ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

1. Антигенный пептид или его фрагмент, которые можно получать из тау-белка, где пептид модифицирован путем связывания с липофильным или гидрофобным фрагментом, который облегчает встраивание в липидный бислой липосомы, и реконструирован в липосоме.
2. Антигенный пептид или его фрагмент по п.1, где пептид содержит основной патологический фосфо-эпитоп тау-белка.
3. Антигенный пептид или его фрагмент по п.1, где пептид состоит из 5-25 аминокислотных остатков, или его функционального фрагмента.
4. Антигенный пептид или его фрагмент по п.2, где пептид не содержит Т-клеточный эпитоп.
5. Антигенный пептид или его фрагмент по п.2, где пептид презентуется на поверхности липосомы в виде массива с большим количеством повторов.
6. Антигенный пептид или его фрагмент по п.2, где гидрофильный или гидрофобный фрагмент ковалентно связан с каждым из концов пептида или пептидного фрагмента посредством по меньшей мере одной, предпочтительно одной или двух аминокислот, таких, например, как лизин, глутаминовая кислота и цистеин.
7. Антигенный пептид или его фрагмент по п.6, где липофольный или гидрофобный фрагмент представляет собой жирную кислоту, триглицерид, диглицерид, стероид, сфинголипид, гликолипид или фосфолипид.
8. Антигенный пептид или его фрагмент по п.7, где липофольный или гидрофобный фрагмент представляет собой жирную кислоту, предпочтительно жирную кислоту, углеродный каркас которой состоит по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере из 12 атомов углерода, предпочтительно по меньшей мере из 16 атомов углерода.
9. Антигенный пептид или его фрагмент по п.8, где гидрофобный фрагмент представляет собой пальмитиновую кислоту.
10. Антигенный пептид или его фрагмент по п.8, где пептид дополнительно модифицирован посредством связывания с гидрофильным фрагментом.
11. Антигенный пептид или его фрагмент по п.10, где гидрофильный фрагмент представляет собой полиэтиленгликоль.
12. Антигенный пептид или его фрагмент по п.2, где тау-белок представляет собой человеческий белок.
13. Антигенный пептид или его фрагмент по п.12, который имеет аминокислотную последовательность, которая представляет собой
a. SEQ ID NO: 2 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность;
б. SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность;
в. SEQ ID NO: 4 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность;
г. SEQ ID NO: 5 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность;
д. SEQ ID NO: 6 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность;
е. SEQ ID NO: 7 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 7, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность;
ж. SEQ ID NO: 8 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 82, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность; или
з. SEQ ID NO: 9 или аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9, модифицированную посредством консервативной замены, делеции или инсерции по меньшей мере одной, но не более чем 5 аминокислот, и при этом все еще сохраняет такой же или практически такой же антигенный потенциал, что и немодифицированная последовательность.
14. Антигенный пептид или его фрагмент по п.12, который можно получать из участка человеческого тау-белка, расположенного между
а. положениями 5 и 20, и в котором тирозин в положении 18 является фосфорилированным;
б. положениями 196-221, и в котором по меньшей мере одна, предпочтительно по меньшей две, предпочтительно по меньшей мере три, но наиболее предпочтительно все четыре аминокислоты в положениях 202, 205, 212, 214 являются фосфорилированными;
в. положениями 393 и 408, и в котором по меньшей мере одна из аминокислот, но наиболее предпочтительно все аминокислоты в положениях 396 и 404 являются фосфорилированными;
г. положениями 401 и 418, и в котором по меньшей мере одна из аминокислот, но наиболее предпочтительно все аминокислоты в положениях 404 и 409 являются фосфорилированными;
д. положениями 200 и 216, и в котором по меньшей мере одна из аминокислот, но наиболее предпочтительно все аминокислоты в положениях 202 и 205 и/или положениях 212 и 214 являются фосфорилированными;
е. положениями 407 и 418, и в котором серии положении 409 является фосфорилированным; или
ж. положениями 399 и 408, и в котором серин в положении 404 является фосфорилированным.
15. Антигенный пептид или его фрагмент по п.13, где тау-белок имеет аминокислотную последовательность, идентичную
18
a. SEQ ID NO: 2 по меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 2, где аминокислотный остаток, соответствующий аминокислотному остатку 18 (P-Tyr) SEQ ID NO: 2, является фосфорилированным (Т1);
212
214
б. SEQ ID NO: 3 по меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 3, где по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два аминокислотных остатка, соответствующих аминокислотным остаткам 212 (Р-Thr) и 214 (P-Ser) SEQ ID NO: 3, являются фосфорилированными;
202
205
в. SEQ ID NO: 4 по меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 4, где по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два аминокислотных остатка, соответствующих аминокислотным остаткам 202 (Р-Ser) и 205 (Р-Thr) SEQ ID NO: 4, являются фосфорилированными;
396
404
г. SEQ ID NO: 5 по меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 5, где по меньшей мере один, но предпочтительно все аминокислотные остатки, соответствующие аминокислотным остаткам 396 (P-Ser) и 404 (P-Ser) SEQ ID NO: 5, являются фосфорилированными;
404
409
д. SEQ ID NO: 6 по меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 6, где по меньшей мере один, но предпочтительно все аминокислотные остатки, соответствующие аминокислотным остаткам 404 (P-Ser) и 409 (P-Ser) SEQ ID NO: 6, являются фосфорилированными;
202
205
212
214
e. SEQ ID NO: 7 по меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 7, где по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, предпочтительно по меньшей мере три, но наиболее предпочтительно все аминокислотные остатки, соответствующие 202 (Р-Ser), 205 (Р-Thr), 212 (Р-Thr) и 214 (P-Ser) SEQ ID NO: 7, являются фосфорилированными;
409
ж. SEQ ID NO: 8 меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 8, где аминокислотный остаток, соответствующий аминокислотному остатку 409 (P-Ser) SEQ ID NO: 8, является фосфорилированным;
или
404
з. SEQ ID NO: 9 меньшей мере на 95%, и имеет практически такую же иммуногенную активность, что и антигенный пептид, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 9, где аминокислотный остаток, соответствующий аминокислотному остатку 404 (P-Ser) SEQ ID NO: 9, является фосфорилированным.
16. Антигенный пептид или его фрагмент по п.13, где тау-белок имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 3; SEQ ID NO: 4; SEQ ID NO: 5; SEQ ID NO: 6; SEQ ID NO: 7; SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.
17. Антигенный пептид или его фрагмент по любому из пп.1-16, где указанный пептид при введении животному или человеку в форме фармацевтической композиции обладает способностью вызывать специфический для конформации и не зависящий от Т-клеток иммунный ответ.
18. Антигенный пептид или его фрагмент по любому из пп.1-16 или их комбинация, предназначенные для применения при лечении нейродегенеративных нарушений, таких как таупатии.
19. Антигенный пептид или его фрагмент по п.17 или их комбинация, предназначенные для применения при лечении нейродегенеративных нарушений, таких как таупатии.
20. Антигенный пептид или его фрагмент по п.18, предназначенный для применения при лечении болезни Альцгеймера.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид или фрагмент по одному из предыдущих пунктов или их комбинацию.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, которая содержит фармацевтически приемлемый адъювант и/или иммуномодулятор.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой иммуномодулятор представляет собой детоксифицированный липид А, такой, например, как монофосфорильный или дифосфорильный липид А.
24. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, предназначенная для применения при лечении нейродегенеративного нарушения, такого как таупатия.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, предназначенная для лечения заболеваний и нарушений, которые вызываются или ассоциированы с образованием нейрофибриллярных повреждений, основной патологии головного мозга при таупатии, которые включают гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний или нарушений, включая заболевания или нарушения, которые характеризуются одновременным существованием тау- и амилоидной патологии, включая (но, не ограничиваясь только ими) болезнь Альцгеймера, болезнь Крейцфельдта-Якоба, боксерскую деменцию, синдром Дауна, болезнь Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, миозит с тельцами включения, церебральную амилоидную ангиопатию, связанную с белком-прионом, травматическое повреждение головного мозга, а также другие заболевания или нарушения без четкой амилоидной патологии, включая (но, не ограничиваясь только ими) комплекс амиотрофический боковой склероз/паркинсонизм-деменция (синдром Гуама), не-гуамовского типа болезнь моторных нейронов, связанную с нейрофибриллярными сплетениями, деменцию, связанную с накоплением аргирофильных зерен, кортикобазальную дегенерацию, диффузные нейрофибриллярные сплетения с кальцификацией, фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17, болезнь Галлервордена-Шпатца, множественную системную атрофию, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Пика, прогрессирующий субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный панэнцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию, связанную только со сплетениями, постэнцефалический паркинсонизм, миотоническую дистрофию.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, предназначенная для применения при лечении болезни Альцгеймера.
27. Способ лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как таупатия, заключающийся в том, что вводят животному, предпочтительно млекопитающему, но наиболее предпочтительно человеку, страдающему указанным заболеванием или нарушением, терапевтическую фармацевтическую композицию по одному из предыдущих пунктов.
28. Способ по п.27 для лечения заболеваний и нарушений, которые вызываются или ассоциированы с образованием нейрофибриллярных повреждений, основной патологии головного мозга при таупатии, которые включают гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний или нарушений, включая заболевания или нарушения, которые характеризуются одновременным существованием тау- и амилоидной патологии, включая (но, не ограничиваясь только ими) болезнь Альцгеймера, болезнь Крейцфельдта-Якоба, боксерскую деменцию, синдром Дауна, болезнь Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, миозит с тельцами включения, церебральную амилоидную ангиопатию, связанную с белком-прионом, травматическое повреждение головного мозга, а также другие заболевания или нарушения без четкой амилоидной патологии, включая (но, не ограничиваясь только ими) комплекс амиотрофический боковой склероз / паркинсонизм-деменция (синдром Гуама), не-гуамовского типа болезнь моторных нейронов, связанную с нейрофибриллярными сплетениями, деменцию, связанную с накоплением аргирофильных зерен, кортикобазальную дегенерацию, диффузные нейрофибриллярные сплетения с кальцификацией, фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17, болезнь Галлервордена-Шпатца, множественную системную атрофию, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Пика, прогрессирующий субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный панэнцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию, связанную только со сплетениями, постэнцефалический паркинсонизм, миотоническую дистрофию.
29. Способ индукции иммунного ответа у животного, предпочтительно млекопитающего или человека, страдающего нейродегенеративным нарушением, таким как таупатия, заключающийся в том, что вводят животному или человеку антигенный пептид или терапевтическую композицию по одному из предыдущих пунктов.
30. Антитело, предпочтительно моноклональное антитело или его функциональные фрагменты по одному из предыдущих пунктов, где антитело распознает и связывается с фрагмент пептида по любому из пп.1-17, который включает фосфорилированный патологический конформер тау-белка или те участки конформера, которые обусловливают патологические свойства указанного конформера, прежде всего с патологическим фосфо-эпитопом тау-белка.
31. Антитело, предпочтительно моноклональное антитело или его функциональные фрагменты по п.30, которое(ые) можно получать иммунизацией приемлемого животного антигенным пептидом по одному из предыдущих пунктов, прежде всего антигенным пептидом, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 9, включая ее функциональный фрагмент или вариант фрагмента.
32. Антитело, предпочтительно моноклональное антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или функциональные фрагменты по п.31, где антитело обладает характерными свойствами антитела, полученного с помощью клеточной линии гибридомы
a. ACI-41-Ab1, которая депонирована 3 марта 2010 г. под номером DSM ACC3043;
б. 2В6, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3044;
в. 3А8, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3045;
г. 4С1, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3046;
д. 5D10A3, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3047;
е. 6С10, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3048;
ж. 6Н1, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3049; или
з. 7С2, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3050.
33. Антитело, предпочтительно моноклональное антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или функциональные фрагменты по п.32, продуцируемое клеточной линией гибридомы
a. ACI-41-Ab1, которая депонирована 3 марта 2010 г. под номером DSM ACC3043;
б. 2В6, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3044;
в. 3А8, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3045;
г. 4С1, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3046;
д. 5D10A3, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3047;
е. 6С10, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3048;
ж. 6Н1, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3049; или
з. 7С2, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3050.
34. Антитело по п.30, представляющее собой поликлональное антитело.
35. Антитело по п.30, представляющее собой моноклональное антитело.
36. Антитело по любому из пп.30-35, предпочтительно моноклональное антитело или его функциональные фрагменты, которое(ые) непосредственно и специфически связывается(ются) с эпитопом на тау-белке, предпочтительно с эпитопом фосфорилированного патологического конформера тау-белка, предпочтительно с эпитопом, который представляет собой или содержит пептидную последовательность, выбранную из группы последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 9, и вариантов их фрагментов.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп.30-36 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, предназначенная для лечения заболеваний и нарушений, которые вызываются или ассоциированы с образованием нейрофибриллярных повреждений, основной патологии головного мозга при таупатии, которые включают гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний или нарушений, включая заболевания или нарушения, которые характеризуются одновременным существованием тау- и амилоидной патологии, включая (но, не ограничиваясь только ими) болезнь Альцгеймера, болезнь Крейцфельдта-Якоба, боксерскую деменцию, синдром Дауна, болезнь Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, миозит с тельцами включения, церебральную амилоидную ангиопатию, связанную с белком-прионом, травматическое повреждение головного мозга, а также другие заболевания или нарушения без четкой амилоидной патологии, включая (но, не ограничиваясь только ими) комплекс амиотрофический боковой склероз / паркинсонизм-деменция (синдром Гуама), не-гуамовского типа болезнь моторных нейронов, связанную с нейрофибриллярными сплетениями, деменцию, связанную с накоплением аргирофильных зерен, кортикобазальную дегенерацию, диффузные нейрофибриллярные сплетения с кальцификацией, фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17, болезнь Галлервордена-Шпатца, множественную системную атрофию, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Пика, прогрессирующий субкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный панэнцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию, связанную только со сплетениями, постэнцефалический паркинсонизм, миотоническую дистрофию.
39. Способ лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как таупатия, заключающийся в том, что вводят животному, предпочтительно млекопитающему, но наиболее предпочтительно человеку, который страдает указанным заболеванием или нарушением, антитело по любому из пп.30-36 или фармацевтическую композицию по любому из пп.37-38.
40. Способ диагностирования ассоциированного с тау-белком заболевания, нарушения или состояния у пациента, заключающийся в том, что определяют иммуноспецифическое связывание антитела или его активного фрагмента с эпитопом тау-белка в образце или in situ, который включает стадии, на которых
(а) приводят в контакт образец или специфическую часть организма или область организма, который/которая, как ожидается, может содержать тау-белок, с антителом по любому из пп.30-36, которое связывается с эпитопом тау-белка;
(б) дают возможность антителу связаться с тау-белком с образованием иммунологического комплекса;
(в) выявляют образование иммунологического комплекса; и
(г) устанавливают корреляцию между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса и присутствием или отсутствием тау-белка в образце или специфической части или области организма.
41. Способ диагностирования предрасположенности к ассоциированному с тау-белком заболевания, нарушения или состояния у пациента, заключающийся в том, что определяют иммуноспецифическое связывание моноклонального антитела или его активного фрагмента с эпитопом тау-белка в образце или in situ, который включает
стадии, на которых
(а) приводят в контакт образец или специфическую часть организма или область организма, который/которая, как ожидается, может содержать тау-антиген, с антителом, по любому из пп.30-36, где антитело связывается с эпитопом тау-белка;
(б) дают возможность антителу связаться с тау-антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(в) выявляют образование иммунологического комплекса; и
(г) устанавливают корреляцию между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса и присутствием или отсутствием тау-антигена в образце или специфической части или области организма,
(д) осуществляют сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальным контрольным значением,
при этом увеличение количества агрегатов по сравнению с нормальным контрольным значением свидетельствует о том, что пациент страдает или имеет риск развития ассоциированного с тау-белком заболевания или состояния.
42. Способ мониторинга минимальных остаточных признаков заболевания у пациента после лечения антителом или фармацевтической композицией по одному из предыдущих пунктов, заключающийся в том, что:
(а) приводят в контакт образец или специфическую часть организма или область организма, который/которая, как ожидается, может содержать тау-антиген, с антителом по любому из пп.30-36, где антитело связывается с эпитопом тау-белка;
(б) дают возможность антителу связаться с тау-антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(в) выявляют образование иммунологического комплекса; и
(г) устанавливают корреляцию между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса и присутствием или отсутствием тау-антигена в образце или специфической части или области организма,
(д) осуществляют сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальным контрольным значением,
при этом увеличение количества агрегатов по сравнению с нормальным контрольным значением свидетельствует о том, что пациент все еще страдает минимальными остаточными признаками заболевания.
43. Способ прогнозирования восприимчивости пациента к лечению антителом или фармацевтической композицией по одному из предыдущих пунктов, заключающийся в
том, что:
(а) приводят в контакт образец или специфическую часть организма или область организма, который/которая, как ожидается, может содержать тау-антиген, с антителом по любому пп.30-36, где антитело связывается с эпитопом тау-белка;
(б) дают возможность антителу связаться с тау-антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(в) выявляют образование иммунологического комплекса; и
(г) устанавливают корреляцию между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса и присутствием или отсутствием тау-антигена в образце или специфической части или области организма,
(д) осуществляют сравнение количества указанного иммунологического комплекса до и после начала лечения,
при этом снижение количества агрегатов свидетельствует о том, что существует высокая вероятность того, что пациент будет обладать восприимчивостью к лечению.
44. Тест-наборы для выявления и диагностирования ассоциированных с тау-белком заболеваний, нарушений или состояний, которые содержат антитело по любому п.п.30-36.
45. Тест-наборы по п.44, которые содержат контейнер, включающий одно или несколько антител по любому пп.30-36, и инструкции по применению антител для связывания с тау-антигеном с образованием иммунологического комплекса и такого пути выявления образования иммунологического комплекса, чтобы присутствие или отсутствие иммунологического комплекса коррелировало с присутствием или отсутствием тау-антигена.
46. Эпитоп, который представляет собой или содержит пептидную последовательность, выбранную из группы последовательностей, которая представлена в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 9, и варианты ее фрагментов.
47. Клеточная линия, продуцирующая антитело по любому пп.30-36.
48. Клеточная линия по п.47, представляющая собой клеточную линию гибридомы
a. ACI-41-Ab1, которая депонирована 3 марта 2010 г. под номером DSM ACC3043;
б. 2В6, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3044;
в. 3А8, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3045;
г. 4С1, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3046;
д. 5D10A3, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3047;
е. 6С10, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3048;
ж. 6Н1, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3049; или
з. 7С2, которая депонирована 10 марта 2010 г. под номером DSM ACC3050.