Нейротрофические аспекты вскармливания недоношенных детей

Journal of Endocrinology. 2009; 5

6. Demidchik Yu.E. Thyroid cancer in children. YE Demidchik. Lectures. XI

7. Cady V. Studying in thyroid carcinoma. Europ. J. Cancer. 1998; 83(5): 844-7.

8. Dzodic R., Markovie I., Inic M. et al. Sentinel lymph node biopsy may be used to support the decision to perform modifiet radical neck dissection in differentiated thyroid carcinoma. World J. Surg. 2006; 30: 41-84.

9. Romanchishen A.F., Gostimsky A.V., Polyakov V.G. et al. Surgical treatment of children and adolescents with different pathogenesis of thyroid cancer. Matterialy 4th Congress of Pediatric Oncology Russia with international participation. M.; 2008.

10. Drozdovskiy B.Ya., Rodichev A.A. The effectiveness of radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer in children and adolescents. Proceedings of the III Congress of oncologists and radiologists CIS. Minsk, 2004; h 2: 34.

11. Osipov S.V. The clinical course and long-term results of surgical

treatment of thyroid cancer in children and adolescents, Avtoreferat Diss. Ufa; 2005: 24.

12. Dubskiy S.V., Kupriyanova I.E., Choynzonov E.L., Balatskaya L.N. Psychological rehabilitation and assessment of the quality of life of patients with thyroid cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2008; 4

13. Almeida Ju., Vartanian J., Kowalski L. Clinical Predictors of Quality of Life in Patients With Initial Differentiated Thyroid Cancers. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2009; 135(4): 342-6.

14. Hendrieke, Hoftijzer, Karen A., Heemstra, Eleonora P. M. Corssmit. Quality of Life in Cured Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(1): 200-3.

15. Jarzab M., Kropinska A., Syska-Bielak A. Depressive. anxiety disorders and quality of life in young adults: Survivors of childhood differentiated thyroid cancer. J. Clin. Oncol. 2010: 28(15) (suppl May 20; abstr e19651).

16. Oren A., Benoit M.A., Murphy A. Quality of life and anxiety in adolescents with differentiated thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; Oct 97(10): 1933-7.

Received 10.07.15

Обзоры

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 613.953.1-053.32

Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Смирнов И.Е., Харитонова Н.А.

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВСКАРМЛИВАНИИ НЕДОНОшЕННЫХ ДЕТЕЙ

«Научный центр здоровья детей», 119991, г Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1

Представлены данные о роли адекватного вскармливания недоношенных в развитии их головного мозга. Имеются доказательства влияния потребления питательных веществ в раннем постнатальном периоде на развитие и созревание мозга с последующими эффектами на формирование нервной системы, которые сохраняются в детском и подростковом возрасте. Показано, что оптимальное питание может служить потенциальной защитой при перинатальных поражениях мозга. Воспаление и перинатальные инфекции играют решающую роль в патогенезе повреждений белого вещества головного мозга, которое является самым частым морфологическим проявлением перинатального поражения головного мозга у недоношенных младенцев. Поэтому нутритивные компоненты с иммуномодулирующим и/или противовоспалительным действием могут рассматриваться в качестве потенциальных нейропротекторов. Установлено наличие взаимодействий в оси кишечник - микробиом - мозг. Микробиом, как полагают, взаимодействует с мозгом через иммунные, эндокринные и нервные пути. Следовательно, пищевые компоненты, способные влиять на микробиоту кишечника, могут также оказывать благоприятное воздействие на развивающийся мозг. с учетом этих свойств пробиотики, пребиотики-олигосахариды и некоторые аминокислоты могут рассматриваться как потенциальные кандидаты для нейропротекции.

Ключевые слова: недоношенный ребенок; нейропротекция; питание; пробиотики; ось кишечник - микробиом - мозг; перинатальное поражение ЦНС; дети с экстремально низкой массой тела.

Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18(5): 30-37. Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., SmirnovI.E., Kharitonova N.A. NEUROTROPHIC ASPECTS OF FEEDING PRETERM INFANTS

Scientific Centre of Child Healthcare, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, Russian Federation, 119991

There are presented data on the role of adequately feeding premature infants over the development of their brain. There is evidence of the impact of nutrient intake in the early postnatal period on the development and maturation of the brain with subsequent effects on the formation of the nervous system which persist in childhood and adolescence. The optimal nutrition was shown to be able to serve as a potential protection in perinatal brain lesions. Inflammation and perinatal infections play a crucial role in the pathogenesis of lesions of the white matter of the brain, which are the most common morphological manifestations of perinatal brain injury in premature infants. Therefore nutritive

Для корреспонденции: Беляева Ирина Анатольевна, д.м.н., зав. отделением для недоношенных детей НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД

Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Смирнов И.Е., Харитонова Н.А.

-31 —

components with immunomodulatory and/or anti-inflammatory effect may be considered as potential neuroprotective agents. There was established the presence of interactions in the axis: gut - microbiome - brain. Microbiome is believed to interact with the brain via the immune, endocrine and neural pathways. Consequently, food components capable of influence on the intestinal microbiota may also have a beneficial effect on the developing brain. With account of these properties, probiotics, prebiotics, oligosaccharides and certain amino acids may be considered as potential candidates for neuroprotection.

Key words: premature infant; neuroprotection; nutrition; probiotics; axis: gut - microbiome - brain; perinatal lesion of CNS; extremely low birth weight infants.

For citation: Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal. 2015; 18

последние годы проблемы перинатальной защиты мозга приобрели особую актуальность и в первую очередь это относится к детям, родившимся преждевременно. Удельный вес недоношенных в общей популяции детей раннего возраста постоянно увеличивается; это связано с успешной первичной реанимацией глубоконедоношенных, родившихся с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой (ЭНМТ) массой тела. Именно эти дети, пережившие критические состояния в первые часы и сутки жизни, подвергаются не только воздействию собственно повреждающих факторов (гипоксия, травма, инфекция), но и вынужденному воздействию ятрогенных факторов, сопряженных с чрезмерными нагрузками на незрелый организм, в первую очередь на его нервную систему. Поэтому у недоношенных детей по сравнению с доношенными существует значительно более высокий риск отсроченных неврологических расстройств. Серьезные нарушения различных сфер развития (когнитивная и моторная, поведенческая и речевая) сохраняются на протяжении всего периода детства.

Значение оптимального раннего вскармливания, обеспечивающего адекватное потребление недоношенными новорожденными основных нутриентов, прежде всего белка и источников энергии, сохраняет важность на протяжении многих лет.

Первоначально при изучении проблем питания недоношенных акцент был сделан на возможности обеспечения с помощью вскармливания адекватного физического развития детей, родившихся преждевременно, и недостаточно внимания было уделено возможному воздействию пищевых компонентов на последующее развитие головного мозга. В последние годы в научном мире наблюдается растущий интерес в поддержку последнего постулата.

Целью данного обзора является обобщение данных о влиянии раннего постнатального питания на последующее развитие мозга у недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. Учитывая незавершенность процессов морфогенеза при преждевременном рождении, необходимо рассмотреть нормальное развитие мозга у недоношенных и наиболее важные закономерности повреждения головного мозга. Далее на основе клинических и экспериментальных данных будут представлены механизмы, посредством которых питание может модулировать развитие мозга, и рассмотрены нутритивные стратегии, обеспечивающие нейропротективный эффект, в том числе в отношении «незрелого» головного мозга недоношенных детей.

Нейропатологические паттерны перинатального поражения мозга недоношенных детей

Наиболее активно процессы роста и созревания головного мозга плода происходят в конце II и III триместре беременности. Белое и серое вещество коры больших полушарий подвергается значительному увеличению в объеме, при этом самые высокие темпы роста отмечаются у мозжечка и серого вещества [1]. По мере созревания вещества мозга в нем прогрессивно формируются извилины коры (гирификация), которая становится все более сложной с увеличением гестационного возраста [2].

Кроме того, этот период онтогенеза характеризуется обилием быстро развивающихся аксонов, глиальных клеток, олигодендроцитов и нейронов в белом веществе. В период 24-40 нед беременности преолигодендроглиальные предшественники дифференцируются в зрелые миелинпродуцирующие олигодендроциты; развиваются и формируют соединения аксоны, происходит пролиферация нейронов, которые мигрируют в кору головного мозга и глубокие ядерные структуры серого вещества [3].

Недоношенные дети, родившиеся с ОНМТ и ЭНМТ, подвергаются воздействию внешних факторов внеутробной жизни в период критического развития мозга, особенно структур белого вещества, что делает их наиболее уязвимыми к повреждению. Поэтому повреждение белого вещества (WMI - white matter injury) является самым распространенным видом повреждения головного мозга вследствие преждевременных родов [3, 4].

WMI может быть следствием перивентрикуляр-ной лейкомаляции (PVL) или внутрижелудочкового кровоизлияния (IVH) и последующего перивентрику-лярного геморрагического инфаркта (PVHI - periventricular hemorrhagic infarction), хотя последние два составляют лишь небольшую долю повреждения белого вещества в современной неонатальной практике [3, 4]. Распространенность кистозной PVL, самого серьезного типа WMI, также существенно снизилась за последние десятилетия [5]. Тем не менее возникновение обширного диффузного WMI остается серьезной проблемой для недоношенных детей [3].

Диффузное повреждение белого вещества головного мозга рассматривается в настоящее время как динамичный патологический процесс, который характеризуется первичным повреждением, ведущим к вторичному нарушению клеточной дифференциров-ки в соответствии с концепцией «энцефалопатии недоношенных», предложенной J. Volpe [3]. WMI свя-

зывают с нарушениями кортикоталамических связей и изменениями в объеме вышележащих отделов коры, а также нижележащих глубоких структур серого вещества, что проявляется дефицитом аксонов и нарушениями миелинизации [3, 6].

Повреждение мозжечка является общим паттерном повреждения головного мозга недоношенных, хотя оно менее распространено и отмечается лишь у крайне незрелых детей. Кровоизлияние в мозжечок часто сочетается с ГУН и PVHI. Наряду с мозжечком, как правило, отмечаются супратенториальные поражения, особенно WMI и ГУН, которые, как было определено, могут быть результатом трофических нарушений и воздействия патологических агентов в цереброспинальной жидкости [7].

Морфологическая и функциональная незрелость нервной системы недоношенных новорожденных предрасполагает к более тяжелому течению перинатальных гипоксических поражений мозга, способствует развитию некроза и апоптоза нейронов и ней-роглии, замедляет пластические процессы [8, 9].

Повреждения головного мозга являются важной причиной нарушения развития нервной системы, которые связаны с преждевременным рождением. Ки-стозная PVL и PVHI связаны с церебральным параличом, эпилепсией, являются основой когнитивной инвалидности и нарушений зрения в последующем [4, 9], в то время как более мягкие дефициты моторных, когнитивных и поведенческих функций чаще являются последствием ГУН и мозжечковых повреждений [10, 11].

У большинства недоношенных отмечается широкий диапазон неврологических расстройств - от легкой до умеренной степени когнитивная недостаточность, нарушения внимания, поведенческие и со-циоэмоциональные проблемы, которые связывают с WMI и последовательными нарушениями созревания мозга [3, 4]. Следовательно, существует настоятельная необходимость в разработке нейропротективных стратегий для оптимизации развития этих детей.

Несколько фармакологических агентов, таких как мелатонин, К-ацетилцистеин, эритропоэтин и топи-рамат, были предложены в качестве потенциальных кандидатов для нейропротекции, но анализ эффективности лекарственных средств выходит за рамки этого обзора [12].

Наиболее перспективные направления системной нейропротекции - это так называемая церебропро-текция питанием и терапия посредством организации развивающего ухода. В этом обзоре мы остановимся на первом из указанных направлений.

Раннее вскармливание и развитие головного мозга недоношенных детей

При моделировании на животных установлено, что недоедание во время уязвимого периода развития мозга приводит к уменьшению количества клеток головного мозга, продукции миелина и числа синапсов в дополнение к изменениям в нейромедиаторных системах. Мозжечок и гиппокамп продемонстрировали особую уязвимость к воздействию раннего постна-

тального недостаточного питания [13]. Хотя некоторые влияния на структуру мозга и метаболизм являются обратимыми (с помощью коррекции питания), неблагоприятное воздействие других факторов на поведение и когнитивные функции сохраняется [13, 14]. Эти данные частично могут экстраполироваться на онтогенез человека; некоторые исследования свидетельствуют о неблагоприятных влияниях недостаточного питания плода на отдаленное психическое развитие [15, 16]. Пренатальное недостаточное питание оказалось связано с когнитивными нарушениями, задержкой психического развития и даже риском шизофрении. Причем указанные биологические эффекты зависят от времени и продолжительности недостаточности питания плода [16].

Ранний постнатальный пищевой дефицит может также препятствовать росту и созреванию мозга. Установлено, что замедление роста у недоношенных после рождения сопровождается повреждениями структуры коры головного мозга (нарушение фракционной анизотропии, установленное с помощью DTI - тензордиффузной томографии). Обычно с увеличением постнатального возраста серое вещество коры созревает, исчезает радиальность микроглии, увеличивается сложность их соединений, что отражает созревание микроструктур коры и сопровождается снижением фракционной анизотропии. Задержка созревания коры, связанная с постнатальным ограничением ее роста, может быть результатом недостаточной нутритивной поддержки [17].

Некоторые авторы сообщают о связях постнаталь-ного увеличения окружности головы с особенностями нервно-психического развития недоношенных детей [18-20]. Оптимизация потребления белка и энергии и их баланс в неонатальном периоде в первую очередь влияют на познавательную сферу, причем это влияние прослеживается до подросткового возраста [20, 21]. Отдельные исследования оценивали влияние питания на объем головного мозга во взаимосвязи с психомоторным развитием, но их результаты противоречивы [22, 23].

В большом рандомизированном контролируемом исследовании у недоношенных мальчиков, которые в первые 4 нед жизни вскармливались смесью с высоким содержанием макронутриентов, витаминов и микроэлементов, таких как цинк, йод и кальций, отмечены значительно более крупные объемы хвостатого ядра в возрасте 16 лет по сравнению с подростками, родившимися недоношенными и получавшими стандартные смеси [23]. В возрасте 5-8 и 16 лет у недоношенных 1-й группы был установлен значительно более высокий уровень фактора вербального интеллекта (VIQ). Также показатель VIQ был выше на 12 пунктов у недоношенных мальчиков в возрасте 7,5-8 лет, если они на первом году получали обогащенное питание [24].

В другом рандомизированном исследовании не удалось установить значимое влияние указанной диеты (парентеральное и/или энтеральное питание с превышением уровня макронутриентов на 20% по сравнению со стандартной молочной смесью для недоношенных детей) на объем головного мозга в «воз-

расте доношенности» и на уровень психомоторного развития в возрасте 3 и 9 мес. Тем не менее при объединении данных этих двух исследований установлена значимая связь дефицита калоража пищи с меньшим объемом мозга и сниженными уровнями психомоторного развития [22].

Однако проспективное когортное исследование в Швеции не обнаружило корреляций между потреблением белка и источников энергии и объемом мозга в «возрасте доношенности» или уровнем нервно-психического развития в скорригированном возрасте 2 года. В этой работе были выявлены положительные корреляции между содержанием инсулиноподобного фактора роста-1 (ЮБ-1), объемом мозжечка, серого вещества, немиелинизированного белого вещества, общим объемом мозга и уровнем умственного развития. Авторами высказана гипотеза, что коррекция питания сама по себе недостаточно эффективна в плане воздействия на постнатальное ограничение роста недоношенных и связанное с ним нарушение процессов роста головного мозга [25].

Достаточно много работ посвящено взаимосвязям постнатального питания и роста головы, который измеряется по величине лобно-затылочной окружности (ОБС). Рост окружности головы - это косвенный показатель роста мозга, их корреляция может быть количественно оценена с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [26]. Однако величина окружности головы не дает информации о состоянии определенных отделов головного мозга при недостаточном питании.

Таким образом, в настоящее время не установлено, отражает ли прирост окружности головы на фоне оптимизации вскармливания рост мозга или избирательное развитие и созревание определенных мозговых структур, которые быстро изменяются после преждевременного рождения и поэтому более чувствительны к составу раннего питания.

В отдельных публикациях оценивается влияние различных пищевых добавок на развитие нервной системы у недоношенных младенцев - длинноцепочеч-ных полиненасыщенных жирных кислот (ЬСРиБА), витамина А, железа и йода. Показано благоприятное воздействие этих соединений, однако метаанализ этих данных не выявил доказательств существенного влияния указанных добавок на уровень развития детей [27-30]; результаты исследования йодсодержа-щих добавок еще не оценены. Во всех этих исследованиях были задействованы именно упомянутые пищевые добавки, так как предварительно установлен повышенный риск их дефицита для недоношенных младенцев.

Повреждение белого вещества головного мозга и питание

В исследовании Ь. Dabydeen и соавт. [31], посвященном перинатальной энцефалопатии с поражением белого вещества у доношенных и недоношенных детей, показано существенное влияние высококалорийной и высокобелковой диеты на первом году жизни на прирост окружности головы, прибавку массы тела

и увеличение диаметра аксонов кортикоспинального тракта у этих пациентов, однако динамика психомоторного развития у них не оценивалась. Эти данные свидетельствуют о возможности воздействия питанием на развитие поврежденной нервной системы, в том числе при нарушениях формирования белого вещества. Для понимания модулирующей роли питания в развитии мозга необходимо уточнить патогенетические механизмы повреждений белого мозгового вещества.

Основные патогенетические механизмы этого повреждения - воспаление и ишемия, которые часто сочетаются и потенцируют друг друга [3, 12]. Эти процессы инициируют активацию микроглии, выброс свободных радикалов и эксайтотоксичность. Первичная ишемия вызывает дегенерацию пре- и олигодендроцитов (рге-OLs), наиболее распространенную клеточную популяцию белого вещества у недоношенных. Впоследствии отмечается обеднение пула олигодендроцитов (oL) и увеличение клеток-предшественников OL, но эти пре-OLs тем не менее не могут дифференцироваться в зрелые миелинизи-рующие oL, поэтому нарушаются процессы миели-низации. Указанные клетки (рге-OLs) наиболее чувствительны к рецидивам ишемии [3, 12].

Важным фактором риска перинатального поражения мозга у недоношенных детей является инфекция. Неонатальная инфекция сопровождается системным воспалением, нестабильностью гемодинамики, нарушениями регуляции мозгового кровотока и его снижением. Это в свою очередь усиливает воспаление и ишемию [32]. Бактериальная инфекция активирует Toll-подобные рецепторы на поверхности микроглии белого вещества, что приводит к высвобождению свободных радикалов и провоспалительных цитоки-нов, которые повреждают развивающиеся пре-OLs, аксоны и нейроны белого вещества [12].

Таким образом, пищевые добавки, направленные на ослабление воспалительных реакций, могли бы уменьшить WMI; возможно также создание благоприятных условий для развивающегося мозга с помощью иммуномодуляции через коррекцию кишечной микробиоты (микробиома).

Значение оси микробиом — кишечник — мозг

В последние годы получены убедительные доказательства тесной взаимосвязи кишечного микробио-ма и головного мозга. Понятие кишечный микроби-ом используется для описания сложной экосистемы бактерий, которые колонизируют кишечник, в том числе их генов, белков и метаболитов [33]. Механизмы взаимодействия кишечного микробиома и мозга включают иммунологические, эндокринные и ней-рорегуляторные компоненты; причем взаимосвязь иммунной системы и кишечной микробиоты изучена достаточно подробно [34].

Исследования на животных выявили нарушения поведения у стерильных мышей: сниженные реакции тревоги, что сопровождалось изменениями уровня нейротрансмиттеров и экспрессии нейротрофических факторов в мозге [35]. Интересно, что восстановление

Нутритивные компоненты и механизмы их действия

Нутритивный компонент Предполагаемый механизм Цель/результат

Глутамин [38, 41, 42] Повышение целостности кишечного барьера Редукция системной инфекции

Стимуляция пролиферации лимфоцитов, функции моноцитов, №-1 цитокинового ответа Стимуляция роста мозга

Иммуномодуляция за счет уменьшения выброса про-воспалительных цитокинов (И-6 и И-8) Редукция системного воспаления

Пробиотики [46, 51, 55] Улучшение целостности слизистой ЖКТ; регулирование бактериальной колонизации и воспаления Редукция бактериальной транслокации, профилактика некротизирующего энтероколита

Стимуляция врожденного иммунного ответа кишечника

Модуляция воспаления кишечника

Ось микробиом - кишка - мозг: обратная взаимосвязь между кишечной микрофлорой, нейроэндокрин-ной и иммунной системами с помощью «общих» сигнальных молекул (цитокины, хемокины, иммунные клетки, медиаторы и гормоны) Модуляция развития мозга и функции

Пребиотики-олигосахариды [59, 60] Стимуляция роста бифидобактерий и уменьшение патогенных микроорганизмов в кишечнике Снижение бактериальной транслокации в связи с увеличением целостности кишечного барьера

Создание иммунологического баланса путем прямого взаимодействия с иммунными клетками Редукция системного воспаления

Селен [61] Иммуностимулирующие эффекты (увеличение активированных Т-клеток, стимуляция функции В-клеток и активности естественных киллеров) Редукция системной инфекции

1-аргинин [62, 63] Увеличение продукции оксида азота (1-аргинин -предшественник оксида азота) Уменьшение заболеваемости некротизирующим энтероколитом

Увеличение мозгового кровотока

Витамин Е [12] Свободный акцептор радикалов Уменьшение повреждения преолигодендроцитов

нормальной микрофлоры кишечника сопровождалось нормализацией поведенческих паттернов и компонентов нейрорегуляции у мышей раннего возраста, в то время как у взрослых особей этого эффекта не отмечалось. Эти исследования подтверждают способность кишечного микробиома модулировать развитие мозга в периоде «критического окна» - этапа, на котором возможно программирование кишечной микробиотой отдаленных функций мозга [36].

Вероятно, ключевую роль в указанном взаимодействии играет иммунная система: иммунные клетки, цитокины, хемокины - сигнальные молекулы, обеспечивающие регуляцию межсистемных взаимодействий, и медиаторные механизмы, опосредующие взаимодействие микробиом - мозг [37].

В связи с вышеизложенной концепцией взаимосвязи микробиом - кишечник - головной мозг возникают возможности поиска новых нейропротективных стратегий, в частности разработка пищевых добавок -нейропротекторов. Возможные механизмы действия нутритивных компонентов представлены в таблице.

Глутамин

В рандомизированном контролируемом исследовании недоношенные дети, родившиеся ранее 32 нед ге-стации (масса тела при рождении менее 1500 г), с 3-го по 30-й день жизни получали глутамин в качестве энте-ральной добавки к питанию или плацебо (изонитроген-

ный аланин) в группе контроля. Продолжительное наблюдение позволило обнаружить тенденцию в увеличении фракционной анизотропии пучков гиппокампа в группе пациентов, получавших глутамин, по сравнению с группой контроля в возрасте 8 лет. Высокая фракционная анизотропия пучков белого вещества свидетельствовала о большей целостности этой микроструктуры. Кроме того, у детей, получавших глутамин, обнаружен больший объем белого вещества, гиппокампа и ствола мозга по сравнению с группой контроля. Все различия, выявленные в структурах мозга, тесно коррелировали и были взаимосвязаны с меньшей частотой тяжелых неонатальных инфекций [38].

Однако структурные изменения мозга, выявленные в этой работе, не подтверждены преимуществами ней-рофункциональных тестов в 24 мес скорригированно-го возраста [39]. Аналогично этому в возрасте 8 лет когнитивное развитие, моторная функция и поведенческие навыки существенно не различались между недоношенными детьми, которые получали глута-мин, и пациентами группы плацебо. При этом была обнаружена разница в 8 баллов ^ у детей опытной группы [40]. Однако авторы отмечают, что размер выборки в таких продолжительных исследованиях был недостаточен для выявления статистических различий. Таким образом, потенциальные преимущества раннего энтерального введения добавок глутамина на

развитие головного мозга и последующее развитие нервной системы нуждаются в дальнейшем изучении. Требуют изучения и механизмы, посредством которых глутамин уменьшает риск тяжелых инфекций у недоношенных новорожденных.

Один из механизмов заключается в способности глутамина улучшать целостность кишечного барьера и уменьшать бактериальную транслокацию, что ведет к редукции системных инфекций и, следовательно, к уменьшению повреждения белого вещества мозга. Ме-таанализ пяти рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение частоты неонатальных инфекций у недоношенных детей, получавших глутамин в качестве пищевой добавки, по сравнению с группой контроля [41]. Установлено также, что глутамин может способствовать развитию белого вещества головного мозга. В экспериментальных исследованиях было показано уменьшение системного воспаления и выброса провоспалительных цитоки-нов под действием глутамина, что, возможно, связано с его нейропротекторными свойствами [42]. Наряду с этим глутамин может улучшать состояние питания младенца путем улучшения целостности кишечной стенки, что приводит к лучшему росту и может способствовать развитию и росту белого вещества мозга. Некоторые клинические исследования продемонстрировали увеличение массы, длины тела и прироста окружности головы у недоношенных младенцев, получавших добавку глутамина, хотя другие авторы не подтвердили эти выводы [41].

Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования для изучения влияния добавок глутамина на развитие головного мозга и нервной системы. Однако при этом следует проявлять определенную осторожность. Глутамат является ключевым возбуждающим нейро-трансмиттером в головном мозге и может приводить к гибели нейронов и олигодендроцитов в случае избыточного возбуждения, которое известно как «эксайто-токсичность» [43]. Глутамин в отличие от глутамата не является токсичным для головного мозга, но в лабораторной модели гипоксии-ишемии описана возможность высвобождения поврежденными нейронами глутами-назы, фермента, преобразующего глутамин в глутамат, что приводит к вторичному повышению концентрации глутамата [44]. Клиническая значимость этих предположений для недоношенных детей неясна, так как соответствующие экспериментальные данные отсутствуют. В исследовании GEEF концентрации аминокислот были измерены в различные моменты времени и показано, что концентрации глутамина и глутамата не повышены у недоношенных, получавших глутамин, по сравнению с группой контроля [45]. Кроме того, ни одно из клинических исследований, изучавших использование добавок глутамина у недоношенных детей, не сообщило об увеличении PVL в группе вмешательства, хотя МРТ/ DTI (для более точной оценки WMI) не было включено в этих исследованиях [41].

Пробиотики

Другая группа пищевых добавок, которые могут представлять интерес в качестве потенциальных средств нейропротекции у преждевременно рожденных детей, - пробиотики. Пробиотики являются ми-

кроорганизмами, которые колонизируют кишечник и обеспечивают преимущества для здоровья хозяина, способствуя улучшению целостности кишечного барьера, регулированию индигенной бактериальной колонизации, повышению секреции IgA и иммуно-модуляции, что приводит к увеличению противовоспалительных и снижению провоспалительных цито-кинов [46].

В последнее десятилетие использование пробио-тических добавок у недоношенных младенцев хорошо изучено; доказано снижение риска некротизиру-ющего энтероколита (НЭК) и других причин смертности при приеме пробиотиков. Однако не получено доказательств о сокращении числа постнатальных инфекций. Основываясь на этих результатах, кокра-новский обзор по неонатологии (CNRG) предполагает возможность внесения изменений в клиническую практику, допускающих рутинное использование пробиотиков у недоношенных младенцев с массой тела при рождении менее 1500 г. Исключением пока являются недоношенные дети с ЭНМТ; исследования эффективности и безопасности конкретных штаммов пробиотиков у этой группы пациентов должны быть продолжены [47].

Добавки с пробиотиками используются в рутинной клинической практике во многих отделениях интенсивной терапии новорожденных III уровня во всем мире, в том числе в России, Финляндии, Японии, Дании, Италии, Германии, Новой Зеландии и Австралии. На фоне широкого их использования лишь в отдельных случаях фиксировались серьезные неблагоприятные события, такие как пробиотикинду-цированный сепсис, что указывает на безопасность пробиотических добавок [48-50].

Роль пробиотиков в развитии мозга преждевременно рожденных младенцев связывают с модуляцией иммунного ответа, способствующего уменьшению воспаления и как следствие снижению риска WMI. Кроме того, пробиотики реализуют воздействие на мозг через ось микробиом - кишка - мозг. Прием про-биотика изменяет состав микрофлоры кишечника, которая через сигнальные пути, регулирующие взаимосвязь кишечник - мозг, может модулировать развитие мозга [51]. В опытах на мышах продемонстрирован эффект некоторых пробиотических штаммов на изменение поведенческих навыков грызунов в сочетании с изменением у них нейротрансмиттеров, гормонов, ци-токинов и нейротрофических факторов [52, 53]. Кроме того, установлено, что тот же эффект воздействия штаммов пробиотика не может быть воспроизведен после ваготомии, указывая на роль блуждающего нерва в пробиотической сигнализации в оси микробиом

- кишечник - мозг [54]. Следует отметить, что способность пробиотиков модулировать ось микробиом

- кишечник - мозг была продемонстрирована в отношении только конкретных штаммов, поэтому следует соблюдать осторожность при переводе результатов от одного штамма к другому [55].

Наиболее часто исследуемые штаммы у недоношенных детей - Bifidobacterium bifidus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus GG [47]. Однако пока еще не накопле-

но достаточного количества доказательств, подтверждающих способность пробиотиков регулировать развитие мозга [56]. Предполагаемые преимущества пробиотиков в развитии мозга у недоношенных детей заслуживают дальнейшего исследования.

Пребиотики-олигосахариды

Пребиотики-олигосахариды - группа нутритив-ных компонентов, которые могут иметь значение для развития мозга. Пребиотики - неперевариваемые компоненты грудного молока, обладающие антимикробными, иммуномодулирующими, противовоспалительными свойствами [57]. Пребиотики-олигосахариды являются субстратом для формирования кишечной микробиоты новорожденного ребенка, способствуя росту бифидобактерий, которые в свою очередь уменьшают количество потенциально патогенных микроорганизмов в кишечнике [58].

Бифидогенный эффект пребиотиков на микрофлору кишечника может поддерживать незрелую иммунную систему путем создания иммунологического баланса [59]. Иммуномодулирующая способность пребиотиков-олигосахаридов также может не зависеть от микробиоты благодаря их прямому взаимодействию с иммунными клетками [59]. Несмотря на перечисленные преимущества, при использовании пребиотиков-олигосахаридов у недоношенных детей не выявлено снижения частоты постнатальных инфекций или некротизирующего энтероколита, хотя эти исследования были не достаточными для получения статистически значимых результатов [60]. До настоящего времени не проведены исследования, оценивающие действие пребиотиков-олигосахаридов на развитие мозга.

Другие нутритивные компоненты

Другими пищевыми компонентами, которые могут рассматриваться в качестве потенциальных ней-ропротекторов, являются селен, 1-аргинин и витамин Е. Эффективность селена в снижении частоты сепсиса у недоношенных детей была продемонстрирована в метаанализе. Результаты были получены в исследованиях, проведенных в селен-дефицитных странах, и, следовательно, не могут быть легко экстраполированы на другие популяции. Пока отсутствуют исследования, оценивающие влияние селена на развитие нервной системы [61].

Изучалась также эффективность 1-аргинина в профилактике некротизирующего энтероколита, при этом не обнаружено преимуществ в психомоторном развитии детей [62, 63].

Витамин Е может быть эффективным акцептором свободных радикалов и, таким образом, уменьшать повреждения преолигодендроцитов [12]. Однако пока данные клинических исследований витамина Е ограничены, показано увеличение числа инфекций у новорожденных [64], что определяет необходимость дальнейших исследований.

Таким образом, адекватное питание является решающим фактором для роста и развития мозга недоношенных детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ. Установлено, что некоторые нутритивные компоненты способны обеспечить нейропротекторное действие. Хотя питание само по себе не может пре-

одолеть все неблагоприятные последствия преждевременного рождения для последующего развития мозга недоношенного, нутритивная нейропротекция обеспечивает активную поддержку незрелому головному мозгу. Некоторые пищевые добавки обладают иммуномодулирующими свойствами, снижая заболеваемость постнатальными инфекциями и некротизи-рующим энтероколитом. Улучшение иммунного баланса и последующее уменьшение воспаления могут уменьшить степень повреждения белого вещества мозга, а также оказать благотворное воздействие на развивающийся мозг через ось микробиом - кишечник - мозг

Нутритивные компоненты представляют особый интерес в качестве возможной стратегии нейропро-текции, поскольку они безопасны и недороги, не вызывают побочных эффектов и могут быть легко использованы. Представленные преимущества ну-тритивных добавок для развития мозга нуждаются в неотложном подтверждении с использованием МРТ, клиническим и нейрохимическим контролем отдаленного развития нервной системы. В связи с этим необходимо расширение исследований основных механизмов, с помощью которых кишечник и кишечный микробиом взаимодействуют с головным мозгом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Clouchoux С., Guizard N., Evans A.C., du Plessis A.J., Limperopou-los C. Normative fetal brain growth by quantitative in vivo magnetic resonance imaging. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2012; 206: 173.1-8.

2. Dubois J., Benders M., Cachia A. et al. Mapping the early cortical folding process in the preterm newborn brain. Cereb. Cortex. 2008; 18: 1444-54.

3. Volpe J.J. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol. 2009; 8: 110-24.

4. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2008.

5. van Haastert I.C., Groenendaal F., Uiterwaal C.S. et al. Decreasing incidence and severity of cerebral palsy in prematurely born children. J. Pediatr. 2011; 159: 86-91.

6. Ball G., Boardman J.P., Aljabar P. et al. The influence of preterm birth on the developing thalamocortical connectome. Cortex. 2013; 49: 1711-21.

7. Volpe J.J. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnerable, clinically important. J. Child Neurol. 2009; 24: 1085-104.

8. Leviton A., Gressens P., Wolkenhauer O., Dammann O. Systems approach to the study of brain damage in the very preterm newborn. Front. Syst. Neurosci. 2015; 9: 58. doi: 10.3389/fnsys.2015.00058.

9. Chang E. Preterm birth and the role of neuroprotection. Br. Med. J. 2015; 350: g6661. doi: 10.1136/bmj.g6661.

10. Limperopoulos C., Bassan H., Gauvreau K. et al. Does cerebellar injury in premature infants contribute to the high prevalence of long-term cognitive, learning, and behavioral disability in survivors? Pediatrics. 2007; 120: 584-93.

11. Patra K., Wilson-Costello D., Taylor H.G., Mercuri-Minich N., Hack M. Grades I-II intraventricular hemorrhage in extremely low birth weight infants: effects on neurodevelopment. J. Pediatr. 2006; 149: 169-73.

12. Volpe J.J., Kinney H.C., Jensen F.E., Rosenberg P.A. The developing oligodendrocyte: key cellular target in brain injury in the premature infant. Int. J. Dev. Neurosci. 2011; 29: 423-40.

13. Levitsky D.A., Strupp B.J. Malnutrition and the brain: changing concepts, changing concerns. J. Nutr. 1995; 125(Suppl. 8): 2212-20.

14. Penido A.B., Rezende G.H., Abreu R.V. et al. Malnutrition during central nervous system growth and development impairs permanently the subcortical auditory pathway. Nutr. Neurosci. 2012; 15: 31-6.

15. Kerac M., Postels D.G., Mallewa M. et al. The interaction of malnutrition and neurologic disability in Africa. semin. Pediatr. Neurol. 2014; 2 1: 42-9.

16. Roseboom T.J., Painter R.C., van Abeelen A.F., Veenendaal M.V., de Rooij S.R. Hungry in the womb: what are the consequences? Lessons from the Dutch famine. Maturitas. 2011; 70: 141-5.

Dechelotte P. Glutamine decreases interleukin-8 and interleukin-6 but not nitric oxide and prostaglandins Е(2) production by human gut in-vitro. Cytokine. 2002; 18: 92-7.

43. Bakiri Y., Burzomato V., Frugier G., Hamilton N.B., Karadottir R., Attwell D. Glutamatergic signaling in the brain's white matter. Neuroscience. 2009; 158: 266-74.

44. Newcomb R., Sun X., Taylor L., Curthoys N., Giffard R.G. Increased production of extracellular glutamate by the mitochondrial glutaminase following neuronal death. J. Biol. Chem. 1997; 272: 11276-82.

45. van den Berg A., van Elburg R.M., Teerlink T., Lafeber H.N., Twisk J.W., Fetter W.P. A randomized controlled trial of enteral glutamine supplementation in very low birth weight infants: plasma amino acid concentrations. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 41: 66-71.

46. Martin C.R., Walker W.A. Probiotics: role in pathophysiology and prevention in necrotizing enterocolitis. Semin. Perinatol. 2008; 32: 127-37.

47. Alfaleh K., Anabrees J., Bassler D., Al-Kharfi T. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 3: CD005496.

48. Jenke A., Ruf E.M., Hoppe T., Heldmann M., Wirth S. Bifidobacterium septicaemia in an extremely low-birthweight infant under probiotic therapy. Arch. Dis. ChildFetalNeonatal. Ed. 2012; 97: F217-8.

49. Kunz A.N., Noel J.M., Fairchok M.P. Two cases of Lactobacillus bacteremia during probiotic treatment of short gut syndrome. J. Pe-diatr. Gastroenterol. Nutr. 2004; 38: 457-8.

50. Luoto R., Isolauri E., Lehtonen L. Safety of Lactobacillus GG probiotic in infants with very low birth weight: twelve years of experience. Clin. Infect. Dis. 2010; 50: 1327-8.

51. Burokas A., Moloney R.D., Dinan T.G., Cryan J.F. Microbiota regulation of the Mammalian gut-brain axis. Adv. Appl. Microbiol. 2015; 91: 1-62. doi: 10.1016/bs.aambs.

52. Bercik P., Denou E., Collins J. et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011; 141: 599-609, 609.e1-3.

53. Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., Kiely B., Cryan J.F., Dinan T.G. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010; 170: 1179-88.

54. Bercik P., Park A.J., Sinclair D. et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 23: 1132-9.

55. Cryan J.F., O'Mahony S.M. The microbiome-gut-brain axis: from bowel to behavior. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 23: 187-92.

56. Chou I.C., Kuo H.T., Chang J.S. et al. Lack of effects of oral probi-otics on growth and neurodevelopmental outcomes in preterm very low birth weight infants. J. Pediatr. 2010; 156: 393-6.

57. Bode L. Recent advances on structure, metabolism, and function of human milk oligosaccharides. J. Nutr. 2006; 136: 2127-30.

58. Kapiki A., Costalos C., Oikonomidou C., Triantafyllidou A., Louka-tou E., Pertrohilou V. The effect of a fructo-oligosaccharide supplemented formula on gut flora of preterm infants. Early Hum. Dev. 2007; 83: 335-9.

59. Jeurink P.V., van Esch B.C., Rijnierse A., Garssen J., Knippels L/M. Mechanisms underlying immune effects of dietary oligosaccharides. Am. J. Clin. Nutr. 2013; 98: 572S-7.

60. Srinivasjois R., Rao S., Patole S. Prebiotic supplementation in preterm neonates: updated systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Clin. Nutr. 2013; 32: 958-65.

61. Darlow B.A., Austin N.C. Selenium supplementation to prevent shortterm morbidity in preterm neonates. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; CD003312.

62. Amin H.J., Zamora S.A., McMillan D.D. et al. Arginine supplementation prevents necrotizing enterocolitis in the premature infant. J. Pediatr. 2002; 140: 425-31.

63. Amin H.J., Soraisham A.S., Sauve R.S. Neurodevelopmental outcomes of premature infants treated with l-arginine for prevention of necrotising enterocolitis. J. Paediatr. ChildHlth. 2009; 45: 219-23.

64. Johnson L., Bowen F.W. Jr., Abbasi S. et al. Relationship of prolonged pharmacologic serum levels of vitamin E to incidence of sepsis and necrotizing enterocolitis in infants with birth weight 1,500 grams or less. Pediatrics. 1985; 75: 619-38.

Received 14.07.15

Сведения об авторах:

Бомбардирова Елена Петровна, доктор мед. наук, проф., глав. науч. сотр. отделения для недоношенных детей НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., зам. директора по научной работе НИИ педиатрии ФГБНУ НЦЗД, e-mail: smirnov@nczd.ru; Харитонова Наталья Александровна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния для недоношенных детей НИИ педиатрии ФГБНУ НцЗД

17. Vinall J., Grunau R.E., Brant R. et al. Slower postnatal growth is associated with delayed cerebral cortical maturation in preterm newborns. Sci. Transl. Med. 2013; 5: 168ra8.

18. Cormack B.E., Bloomfield F.H. Increased protein intake decreases postnatal growth faltering in ELBW babies. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. 2013; 98: F399-404.

19. Morgan C., McGowan P., Herwitker S., Hart A.E., Turner M.A. Postnatal head growth in preterm infants: a randomized controlled parenteral nutrition study. Pediatrics. 2014; 133: e120-8.

20. Stephens B.E., Walden R.V., Gargus R.A. et al. First-week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2009; 123: 1337-43.

21. Isaacs E.B., Morley R., Lucas A. Early diet and general cognitive outcome at adolescence in children born at or below 30 weeks gestation. J. Pediatr. 2009; 155: 229-34.

22. Tan M., Abernethy L., Cooke R. Improving head growth in preterm infants-a randomised controlled trial II: MRI and developmental outcomes in the first year. Arch. Dis. ChildFetal Neonatal. Ed. 2008; 93: F342-6.

23. Isaacs E.B., Gadian D.G., Sabatini S. et al. The effect of early human diet on caudate volumes and IQ. Pediatr. Res. 2008; 63: 308-14.

24. Lucas A., Morley R., Cole T.J. Randomised trial of early diet in preterm babies and later intelligence quotient. Br. Med. J. 1998; 317: 1481-7.

25. Hansen-Pupp I., Hovel H., Hellstrom A. Postnatal decrease in circulating insulin-like growth factor-I and low brain volumes in very preterm infants. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96: 1129-35.

26. Cheong J.L., Hunt R.W., Anderson P.J. Head growth in preterm infants: correlation with magnetic resonance imaging and neurodevel-opmental outcome. Pediatrics. 2008; 121: e1534-40.

27. Darlow B.A., Graham P.J. Vitamin A supplementation to prevent mortality and short- and long-term morbidity in very low birthweight infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 10: CD000501.

28. Ibrahim M., Sinn J., McGuire W. Iodine supplementation for the prevention of mortality and adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 2: CD005253.

29. Mills R.J., Davies M.W. Enteral iron supplementation in preterm and low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 3: CD005095.

30. Schulzke S.M., Patole S.K., Simmer K. Long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 2: CD000375.

31. Dabydeen L., Thomas J.E., Aston T.J., Hartley H., Sinha S.K., Eyre J.A. Highenergy and -protein diet increases brain and corticospinal tract growth in term and preterm infants after perinatal brain injury. Pediatrics. 2008; 121: 148-56.

32. Cardoso F.L., Herz J., Fernandes A., Rocha J., Sepodes B., Brito M.A. et al. Systemic inflammation in early neonatal mice induces transient and lasting neurodegenerative effects. J. Neuroinflamm. 2015; 12: 82. doi: 10.1186/s12974-015-0299-3.

33. Mayer E.A., Tillisch K., Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Invest. 2015; 125(3): 926-38.

34. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 2015; 28(2): 203-9.

35. Neufeld K.M., Kang N., Bienenstock J., Foster J.A. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 23: 255-64, e119.

36. Borre Y.E., Moloney R.D., Clarke G., Dinan T.G., Cryan J.F. The impact of microbiota on brain and behavior: mechanisms & therapeutic potential. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 817: 373-403.

37. Deverman B.E., Patterson P.H. Cytokines and CNS development. Neuron 2009; 64: 61-78.

38. de Kieviet J.F., Oosterlaan J., Vermeulen R.J., Pouwels P.J., Lafeber H.N., van Elburg R.M. Effects of glutamine on brain development in very preterm children at school age. Pediatrics. 2012; 130: 1121-7.

39. van Zwol A., van den Berg A., Huisman J. et al. Neurodevelopmental outcomes of very low-birth-weight infants after enteral glutamine supplementation in the neonatal period. Acta Paediatr. 2008; 97: 562-7.

40. de Kieviet J.F., Oosterlaan J., van Zwol A., Boehm G., Lafeber H.N., van Elburg R.M. Effects of neonatal enteral glutamine supplementation on cognitive, motor and behavioural outcomes in very preterm and/or very low birth weight children at school age. Br. J. Nutr. 2012; 108: 2215-20.

41. Moe-Byrne T., Wagner J.V., McGuire W. Glutamine supplementation to prevent morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane DatabaseSyst. Rev. 2012; 3: CD001457.

42. Coeffier M., Marion R., Leplingard A., Lerebours E., Ducrotte P.,