Терапевтическая композиция для лечения отита с перфорацией барабанной перепонки
THERAPEUTIC COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF OTITIS MEDIA WITH PERFORATION OF THE TYMPANIC MEMBRANE

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой терапевтическую композицию в виде капель для лечения среднего отита с перфорацией барабанной перепонки, которые могут быть использованы для восстановления целостности барабанной перепонки, как следствие -   слуха человека.
На сегодняшний день стремительно меняется резистентность антибиотиков к микроорганизмам.   По данным за 2019 год, только в США и европейских странах суммарно от болезней, вызванных резистентными бактериями, умирает около 68 000 человек в год (Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. (2019). CDC)
Из уровня техники известно техническое решение по патенту РФ 2493828 от 27.09.2013, которое касается композиции для использования при лечении заболеваний уха путем внутрибарабанного введения в мембрану окна улитки или вблизи мембраны окна улитки, содержащей приемлемый для лечения уха термообратимый водный гель, содержащий полимер полиоксипропилена и полиоксиэтилена и антиапоптотический агент, причем замедленное высвобождение антиапоптического агента в улитку происходит в течение, как минимум, 4 дней. Изобретение обеспечивает постоянное замедленное пролонгированное высвобождение активного агента.
Недостатком данного изобретения является то, что оно неприменимо для лечения среднего отита при повреждении барабанной перепонки.
Известен патент РФ 2165755 от 27.04.2001, в котором предложена композиция, содержащая ципрофлоксацин, и способ ее получения. Композиция включает от 0,12 до 0,6 г/мл хлоргидрата моногидрата ципрофлоксацина (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания), 0,5-3,0 г/мл буферной системы, способной обеспечивать pH от 4 до 5, 0,05-0,3 г/мл нейонного поверхностно-активного вещества, от 0,5 до 2,0 г/мл загустителя и воду до 100 мл. Способ заключается в диспергировании загустителя при нагревании, добавлении ПАВ, уксусной кислоты и раствора ацетата натрия, ципрофлоксацина и устанавливают pH 4,5-4,9. Загуститель служит для регулирования вязкости раствора, и среди наиболее предпочтительных могут быть выделены производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, а также поливиниловый спирт. Композиция свободна от консервантов, стабильна. Ципрофлоксоцина гидрохлорид в концентрации 0,5% используется в качестве бактерицидного и антибактериального средства широкого спектра действия, резистентность к которому наступает медленно и постепенно, что является важным показателем для лечения острого среднего отита с перфорацией барабанной перепонки. Недостатком является то, что этот состав основан только на одном действующем веществе и из-за возможного проявления резистентности микроорганизмов, вызывающих средний отит к данной группе антибиотиков, не во всех случаях является эффективным. Кроме того, кислая среда данного состава может оказать положительный эффект на размножение патогенных микроорганизмов.
Задача изобретения заключается в создании терапевтической композиции, обладающей пролонгированным действием, на основе группы химиотерапевтических средств, включающих в себя комбинацию: антибиотик  биологический ципрофлоксацин, химиотерапевтическое средство антисептического действия мирамистин и компонент из группы НПВС кетопрофен.
Технический результат заключается в комбинированном терапевтическом действии заявленной терапевтической композиции: снятие воспаления и подавление патогенных микроорганизмов, грибов и вирусной инфекции, а также снижение индекса резистентности к патогенным микроорганизмам, вызывающим отит с повреждением барабанной перепонки. По данным за 2019 год, только в США и европейских странах суммарно от болезней, вызванных резистентными бактериями, умирает около 68 000 человек в год (Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. (2019). CDC)
Технический результат достигается посредством предложенной терапевтической композиции, включающей ципрофлоксацина гидрохлорид 0,5 г и загуститель, в состав которого дополнительно внесены
- мирамистин (бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорид моногидрат) в концентрации 0,01 г – антисептическое средство четвертичных аммониевых соединений, который обладает широким спектром антимикробного действия, в том числе к штаммам, которые проявляют резистентность к антибиотикам;
- кетопрофена лизиновая соль в концентрации 0,5 г – нестероидное противовоспалительное средство, производное пропиновой кислоты, основным механизмом противовоспалительного действия является нарушение синтеза простогландинов (медиаторов воспаления) ингибируя синтез циклооксигиназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), стабилизирует липосомальные мембраны, действует на 2 стадии воспаления: альтерацию и пролиферацию и не оказывает отрицательного влияния на хрящ, что будет безопасным для лечения отита с перфорацией барабанной перепонки;
- карбомер в концентрации 0,05 г в качестве  загустителя, в виду того, что при низкой концентрации он образует предельно допустимую, в соответствии с государственной фармакопейной статьёй 15 издания, вязкость раствора, что необходимым для создания пролонгированной системы;
- гиалуронат натрия в концентрации 0,1 г в качестве солюбилизатора для ципрофлоксацина гидрохлорида, так же совместно с карбомером создаёт стабильную вязкость раствора, что проявляется при добавления кетопрофена лизиновой соли в состав композиции.
Вода очищенная 100 мл.
Предложенный состав композиции со сниженным индексом резистентности обеспечивает репаративное действие по отношению к перфорации барабанной перепонки, а увеличение вязкости раствора обуславливает пролонгированность терапевтического эффекта.
2
Полученный состав с терапевтическими концентрациями действующих веществ, исходя из данных регистра лекарственных средств России, растворяется в воде в течение двух минут, образует прозрачный раствор, характеризуется pH=7,8 и вязкостью 14,7 мм/с, что соответствует требованиям государственной фармакопеи: рекомендуемая вязкость должна входить в пределы от 5 до 15 сСт, но не выше 150.
Соответствие условиям новизна и изобретательский уровень подтверждает состав, неизвестный из уровня техники, и при этом соответствующий требованиям государственной фармакопеи, и обеспечивающий комбинированное терапевтическое действие: снятие воспаления и подавление патогенных микроорганизмов, грибов и вирусной инфекции, а также снижение индекса резистентности к патогенным микроорганизмам, вызывающим отит с повреждением барабанной перепонки.
Примеры осуществления изобретения.
Пример 1. Способ получения ушных капель для лечения среднего отита с перфорацией барабанной перепонки.
°
Отвесить гиалуронат натрия 0,1 г, ципрофлоксоцина гидрохлорида 0,5 г, кетопрофена лизиновую соль 0,5г,  соль мирамистин 0,01г и карбомера 0,05 г на весах аналитических, отмерить воду очищенную 100 мл в мернике химическом. Измельчить ципрофлоксоцина гидрохлорид, мирамистин и  просеять через сито с размером пор 180 мкм. Навеску гиалуроната натрия 0,1 г растворяют в 50 мл воды очищенной, оставляют раствор до набухания в течении 10 минут, к полученному раствору частями добавляют навески ципрофлоксацина гидрохлорида 0,5 г и кетопрофена лизиновую соль 0,5, с постоянным помешиванием при температуре 23С. Затем растворили мирамистин  0,01 г в 50 мл. воды очищенной, к полученному раствору добавили навеску карбомера 0,05 г. Затем полученные растворы соединяют, перемешивают в течение 10 мин. при комнатной температуре и фильтруют. Раствор готовят в помещении класса А.
Полученный раствор проверили на соответствие Стандартам государственной Фармакопеи РФ по показателям осмолярность, изогидричность, вязкость, стерильность, микробиологическая чистота методом ВЭЖХ. Показатели качества полученного раствора по примеру 1 представлены в таблице 1.
Сравнительные данные качества ушных капель для лечения среднего отита с перфорацией барабанной перепонки.
Таблица1
Пример 2. Способ получения ушных капель для лечения среднего отита с перфорацией барабанной перепонки.
Отвесить гиалуронат натрия 0,10 г, ципрофлоксоцина гидрохлорида 0,50 г, мирамистин 0,01 г и карбомера 0,05 г на весах аналитических, отмерить воду очищенную 100 мл в мернике химическом. Измельчить ципрофлоксоцина гидрохлорид, мирамистин, просеять их через сито с размером пор 180 мкм. Навеску гиалуроната натрия 0,10 г и карбомера 0,05 г растворить в 100 мл воды очищенной, оставляют раствор до набухания в течении 20 минут, к полученному раствору частями добавить навеску ципрофлоксацина гидрохлорида 0,50 г, кетопрофена лизиновую соль 0,50 г и мирамистина 0,01 г с постоянным помешиванием. Раствор готовят в помещении класса А.
Полученный раствор проверили на соответствие Стандартам государственной Фармакопеи РФ по показателям осмолярность, изогидричность, вязкость, стерильность, микробиологическая чистота методом ВЭЖХ. Показатели качества полученного раствора по примеру 2 представлены в таблице 2.
Сравнительные данные качества ушных капель для лечения среднего отита с перфорацией барабанной перепонки.
Таблица 2
Пример 3. Анализ чувствительности модельных смесей и заявленной композиции к патогенным микроорганизмам, вызывающих средний отит.
Анализ чувствительности модельных смесей и заявленной композиции к таким патогенным микроорганизмам, вызывающим отит с перфорацией барабанной перепонки, как: Pseudomona saefuginosa, Providencia stuatii,Proteus mirabilis, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, проводили диско-дифузным методом в соответствии с государственной фармакопеей. Результаты представлены в таблице 3.
Сравнение чувствительности модельных смесей и заявленной композиции к патогенным микроорганизмам, вызывающих средний отит.
Таблица 3
где: S – чувствительный, I – промежуточный.
Исходя из данных таблицы 3, можно сделать вывод о том, что модельная смесь, содержащая комбинацию из мирамистина, ципрофлоксацина и кетопрофена, является в полной мере чувствительной к патогенным микроорганизмам, вызывающим отит с перфорацией барабанной перепонки.
Наблюдаемый срок годности капель, полученных по примеру 1 и примеру 2, составил   9 месяцев.
Таким образом, поставленная задача решена. Разработанный состав комбинированного лекарственного препарата для лечения острого среднего отита с повреждением барабанной перепонки, где действующими веществами являются антибиотик  биологический ципрофлоксацин, химиотерапевтическое средство антисептического действия мирамистин и нестероидное противовоспалительное средство кетопрофен, а в качестве загустителя – комбинация водорастворимых полимеров: карбомер и гиалуронат натрия, которые обеспечивают требуемую вязкость, т.е. эффект пролонгированного действия композиции.