СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 1,2-ДИМЕТИЛ-5-АЦЕТОКСИ-3-ИНДОЛИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ РЕАКЦИОННОЙ МАССЫ
METHOD OF EXTRACTING ETHYL ETHER OF 1,2-DIMETHYL-5-ACETOXY-3-INDOLYLCARBOXYLIC ACID FROM REACTION MASS

Изобретение относится к области химии и технологии гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованию способа выделения из реакционной массы этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты, который является промежуточным продуктом субстанции высокоэффективного противовирусного лекарственного препарата - «Арбидол».
14
Известен способ получения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты (ацетоксипроизводного) ацетилированием этилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3-карбоновой кислоты (димекарбина) уксусным ангидридом. [Ядровская В.А., Савина С.П., Цышкова Н.Т. и др. Синтез С-Арбидола и особенности его распределения в организме животных Хим.-фарм. журн. - 1999. - №2. - С.11-13]. По данному способу смешивают исходные реагенты в заданных соотношениях, нагревают и выдерживают реакционную массу при температуре кипения в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную массу, охлажденную до 90°С, при энергичном перемешивании добавляют кипящую воду. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100°С. Получают продукт с выходом 93,4%.
Данный способ был принят авторами в качестве аналога. Недостатками получения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты по данному способу являются:
- образование твердой монолитной массы и инкрустация продукта на поверхности стенок и на мешалке реактора после разбавления реакционной массы водой и охлаждения раствора в реакторе при температуре ниже 90°С;
- получение продукта - сырца с массовой долей основного вещества 93,4%. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в полученном продукте содержится 4÷5% исходного вещества, что связано с гидролизом 5-ацетоксигруппы этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты при разбавлении горячей реакционной массы кипящей водой;
- необходимость введения в процесс дополнительной стадии очистки методом кристаллизации из растворителя, так как использование ацетоксипроизводного - сырца на следующей стадии синтеза «Арбидола» приводит к снижению выхода и увеличению количества примесей.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы, обеспечивающего повышение выхода и чистоту получаемого продукта, лишенного вышеперечисленных недостатков.
Технический результат достигается добавлением к реакционной массе, после завершения реакции, ледяной уксусной кислоты и ступенчатой дозировкой воды при 70 и 20°С.
Предложенный способ позволяет:
- избежать преждевременной кристаллизации продукта с образованием монолита в реакционной массе;
- исключить вероятность инкрустации продукта на стенках и мешалке реактора за счет снижения начальной концентрации ацетоксипроизводного в растворе и его постепенной кристаллизации;
- разбавлять реакционную массу водой при температуре ниже 90°С добавлением двух порций воды при температурах 70°С (1-я порция) и 20°С (2-я порция) и тем самым предотвратить гидролиз 5-ацетоксигруппы до гидроксигруппы, т.е. до исходного вещества - димекарбина;
- получить продукт с выходом 96% и чистотой 99,5%.
Реакцию ацетилирования проводили в колбе с мешалкой, термометром и обратным холодильником. В колбу загружали димекарбин и уксусный ангидрид (УА), нагревали до температуры кипения (138÷142°С) и давали выдержку при этой температуре в течение 3 часов. После завершения реакции проводили выделение этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты. Примеры выделения продукта реакции представлены в таблице. В опытах 1 и 2 проводили выделение продукта, как описано в работе, принятой в качестве аналога. Разбавление реакционной массы горячей водой при 90°С сопровождалось сильной инкрустацией на мешалке и стенках реакционной колбы. Большую часть продукта удавалось отфильтровать только после механического отделения (соскабливания). По данным ВЭЖХ в продукте, полученном в опытах 1 и 2, содержалось 5 и 4% исходного соединения соответственно, что объясняется гидролизом ацетоксигруппы под воздействием горячей воды при высокой температуре. В обоих опытах (1, 2) попытка охладить реакционную массу после синтеза до температуры ниже 90°С приводила к кристаллизации продукта в виде плотного монолита и остановке мешалки. При повторном нагреве до 90°С реакционная масса вновь становилась гомогенной.
В опытах 3-9, 11, 12 выделение продукта проводили после разбавления горячей реакционной массы уксусной кислотой (УК) ступенчатой дозировкой воды при заданной температуре с интервалом между дозировками 30 мин. Затем реакционную массу охлаждали до температуры 20°С и фильтровали выделившийся этиловый эфир 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты. Продукт на фильтре промывали водой и высушивали до постоянного веса. Анализ проводили методом ВЭЖХ. Данные по выделению этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты приведены в таблице.
В опыте 3 после добавления 5 мл УК реакционную массу разбавляли водой при температуре 90÷95°С. По данным ВЭЖХ полученный продукт содержал исходное соединение в количестве 4%. Снижение температуры разбавления реакционной массы водой до 80÷85°С, также как и увеличение количества уксусной кислоты до 7,5 мл, приводило к незначительному улучшению качества продукта - в продукте содержалось 2,5÷3,0% исходного соединения (оп.4, 5). Дальнейшее снижение температуры разбавления до 70°С, а также увеличение количества УК до 10 мл приводило к снижению примеси исходного соединения в продукте до 1,5÷2,0% и получению подвижной легко перемешиваемой реакционной массе (оп.6, 7). При снижении температуры разбавления реакционной массы второй порцией воды до 20°С (оп.8) был получен продукт с выходом 96%, не содержащий в примесях исходного соединения (по данным ВЭЖХ содержание основного вещества в продукте составило 99,5%).
Увеличение количества воды при первом разбавлении реакционной массы (оп.11) приводило к образованию исходного соединения в количестве 1% (за счет гидролиза продукта), а снижение общего количества воды - к неполному высаждению продукта из реакционной массы и, как следствие, снижению выхода продукта до 93% (оп.12).
Из полученных данных видно, что разбавление реакционной массы водой при температуре 70°С приводило к уменьшению количества примеси исходного вещества и увеличению выхода целевого продукта. Ступенчатое добавление воды обеспечивало постепенную кристаллизацию продукта из реакционного раствора и приводило к образованию хорошо фильтруемого продукта.
Изучение влияния количества добавляемой ледяной уксусной кислоты и температуры дозировки воды позволило установить, что оптимальными условиями выделения продукта являются параметры процесса, приведенные в опыте 8. При этом полностью удалось избежать комкования и инкрустации продукта и получить хорошо фильтруемый продукт с содержанием основного вещества 99,5% и выходом 96%. При увеличении загрузки в 10 раз (опыт 9) эти результаты воспроизвелись в полном объеме.
В опыте 10 разбавление реакционной массы водой проводили в один прием при температуре 20°С. В результате был получен продукт с более высоким выходом (97%) и содержанием основного вещества 99,5%, однако в данных условиях образовывался мелкокристаллический продукт, что значительно усложняло его фильтрацию.