КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ В СУСТАВАХ И СВЯЗАННОЙ С ТАКИМИ ВОСПАЛЕНИЯМИ БОЛИ

1. Фармацевтическая композиция, включающая:
множество микрочастиц, где указанные микрочастицы включают:
(1) кристаллическое ядро лекарственного средства, содержащее более чем 70 масс% таких микрочастиц, где кристаллическое ядро лекарственного средства включает один или более из кристаллов флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира; и
(2) полимерную оболочку, инкапсулирующую кристаллическое ядро лекарственного средства, где указанная полимерная оболочка находится в контакте с кристаллическим ядром лекарственного средства, но не смешивается с ним
где указанные микрочастицы при тестировании растворения с использованием оборудования фармакопеи США типа II для определения скорости растворения демонстрируют период полужизни в растворе 12-20 часов, при следующих условиях растворения: 3 миллиграмм микрочастиц в 200 миллилитрах среды растворения, состоящей из 70% об/об метанола и 30% об/об воды при 25°C.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где множество микрочастиц имеет средний диаметр в интервале от 80 мкм до 150 мкм, и стандартное отклонение составляет менее чем 50% среднего диаметра.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где множество микрочастиц имеет средний диаметр 75 мкм, и стандартное отклонение составляет менее чем 50% среднего диаметра.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, где множество микрочастиц имеет средний диаметр 150 мкм, и стандартное отклонение составляет менее чем 50% среднего диаметра.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где более чем 90% микрочастиц имеют диаметры в интервале 100-300 мкм.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где более чем 90% микрочастиц имеют диаметры в интервале 50-100 мкм.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где указанное кристаллическое ядро лекарственного средства включает флутиказон, флутиказона фуорат или флутиказона пропионат, или их комбинации.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где указанное кристаллическое ядро лекарственного средства включает 100% флутиказона пропионата.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где указанная полимерная оболочка включает один или более из биоразлагаемых полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта (ПВС), этиленвинилацетата (EVA), поли(п-ксилиленовых) полимеров, поли(молочной кислоты) (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), сополимерамолочной-и гликолевой кислоты (PLGA), поли(ε-капролактона) (PCL), поливалеролактона (PVL), поли(ε-декалактона) (PDL), поли(1,4-диоксан-2,3-диона), поли(1,3-диоксан-2-она), поли(пара-диоксанона) (PDS), поли(гидроксимасляной кислоты) (PHB), поли(гидроксивалериановой кислоты) (PHV) и поли(β-яблочной кислоты) (PMLA).
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где микрочастицы включают 90-98% об/об кристаллического ядра лекарственного средства и 2-10% об/об полимерной оболочки.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, где указанную полимерную оболочку подвергают термической обработке в температурном интервале 210-230°C в течение по меньшей мере одного часа.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, включающая дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, в котором суспендировано множество микрочастиц.
13. Фармацевтическая композиция, включающая:
множество микрочастиц, где указанные микрочастицы включают:
(1) кристаллическое ядро лекарственного средства, составляющее более чем 70 масс% таких микрочастиц, ядро кристаллического лекарственного средства, включающее один или более из кристаллов флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира; и
(2) полимерную оболочку, инкапсулирующую указанное кристаллическое ядро лекарственного средства, где указанная полимерная оболочка находится в контакте с кристаллическим ядроом лекарственного средства, но не смешивается с кристаллическим ядром лекарственного средства,
где указанные микрочастицы термически обрабатывают в температурном интервале 210-230°C в течение по меньшей мере одного часа.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где более чем 90% таких микрочастиц имеют диаметры в интервале 100-300 мкм.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, где более чем 90% таких микрочастиц имеют диаметры в интервале 50-100 мкм.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 13-15, где указанное кристаллическое ядро лекарственного средства представляет собой флутиказон, флутиказона фуорат или флутиказона пропионат.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где указанное кристаллическое ядро лекарственного средства включает 100% флутиказона пропионата.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-17, где указанная полимерная оболочка включает один или более из биоразлагаемых полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта (ПВС), этиленвинилацетата (EVA), полип-ксилиленовых) полимеров, полимолочной кислоты (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), сополимера молочнойи гликолевой кислоты (PLGA), поли(ε-капролактона) (PCL), поливалеролактона (PVL), поли(ε-декалактон) (PDL), поли(1,4-диоксан-2,3-дион), поли(1,3-диоксан-2-она), поли(пара-диоксанона) (PDS), полигидроксимасляной кислоты (PHB), полигидроксивалериановой кислоты (PHV) и поли(β-яблочной кислоты) (PMLA).
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-18, где указанная микрочастица включает 90-98% об/об кристаллического ядра лекарственного средства и 2-10% об/об полимерной оболочки.
20. Единичная дозированная форма кортикостероида для инъекций в полость организма, включающая:
множество микрочастиц, где указанные микрочастицы включают:
(1) кристаллическое ядро лекарственного средства, составляющее более чем 70 масс% таких микрочастиц; и
(2) полимерную оболочку, инкапсулирующую кристаллическое ядро лекарственного средства,
где кристаллическое ядро лекарственного средства включает один или более из кристаллов кортикостероида, выбранных из флутиказона, флутиказона фуората и флутиказона пропионата, и указанная полимерная оболочка находится в контакте с кристаллическим ядром лекарственного средства, но не смешивается с ним,
где единичная дозированная форма способна к замедленному высвобождению кортикостероида в течение 2-12 месяцев, сохраняя при этом минимальную терапевтически эффективную концентрацию кортикостероида внутри полости тела.
21. Единичная дозированная форма по п. 20, где полость тела представляет собой сустав, эпидуральное пространство, стекловидное тело, пространство, образовавшееся в результате хирургической операции, или пространство, соседствующее с имплантом.
22. Единичная дозированная форма по любому из пп. 20 или 21, где на протяжении периода замедленного высвобождения в 2-12 месяцев, кортикостероид высвобождается локально внутри полости тела и обеспечивает содержание кортикостероида в плазме ниже определяемого предела через 7 дней после инъекции.
23. Единичная дозированная форма по любому из пп. 20-22, где множество микрочастиц имеет средний диаметр в интервале от 50 мкм до 150 мкм, и стандартное отклонение составляет менее чем 50% среднего диаметра.
24. Единичная дозированная форма по любому из пп. 20-23, где микрочастицы включают 90-98% об/об кристаллического ядра лекарственного средства и 2-10% об/об полимерной оболочки.
25. Единичная дозированная форма по любому из пп. 20-24, где указанная полимерная оболочка включает один или более из биоразлагаемых полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта (ПВС), этиленвинилацетата (EVA), поли(п-ксилиленовых) полимеров, полимолочной кислоты (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), сополимера молочнойи гликолевой кислоты (PLGA), поли(ε-капролактона) (PCL), поливалеролактона (PVL), поли(ε-декалактона) (PDL), поли(1,4-диоксан-2,3-диона), поли(1,3-диоксан-2-она), поли(пара-диоксанона) (PDS), полигидроксимасляной кислоты (PHB), полигидроксивалериановой кислоты (PHV), и поли(β-яблочной кислоты) (PMLA).
26. Единичная дозированная форма по любому из пп. 20-25, где указанную полимерную оболочку термически обрабатывают в температурном интервале 210-230°C в течение по меньшей мере одного часа.
27. Способ уменьшения воспаления или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту путем инъекции в полость тела, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для замедленного высвобождения кортикостероида, где фармацевтическая композиция включает множество микрочастиц и фармацевтически приемлемый носитель, где указанные микрочастицы включают:
(1) кристаллическое ядро лекарственного средства, составляющее более чем 70 масс% таких микрочастиц; и
(2) полимерную оболочку, инкапсулирующую кристаллическое ядро лекарственного средства,
и где кристаллическое ядро лекарственного средства включает один или более из кристаллов флутиказона или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, и указанная полимерная оболочка находится в контакте с кристаллическим ядром лекарственного средства, но не смешивается с ним.
28. Способ по п. 27, где указанные микрочастицы имеют средний диаметр между 50 мкм и 400 мкм, или между 50 мкм и 250 мкм, или между 80 мкм и 150 мкм.
29. Способ по любому из пп. 27 или 28, где более чем 90% таких микрочастиц имеют диаметры в интервале 100-300 мкм, или более чем 90% таких микрочастиц имеют диаметры в интервале 50-100 мкм.
30. Способ по любому из пп. 27-29, где указанный кристаллическое ядро лекарственного средства включает флутиказона пропионат.
31. Способ по любому из пп. 27-30, где введение фармацевтической композиции включает введение с помощью внутрисуставной инъекции в пораженный сустав указанного пациента.
32. Способ по п. 31, где воспаление или боль у пациента связаны с по меньшей мере одним из остеоартрита, ревматоидного артрита или артрита, вызванного поражением.
33. Способ по любому из пп. 27-30, где введение фармацевтической композиции включает введение с помощью инъекции фармацевтической композиции в эпидуральное пространство указанного пациента.
34. Способ по п. 33, где указанные воспаление или боль у пациента связаны с по меньшей мере одним из протрузии дисков позвоночника, воспалений спинномозговых нервов в шейном, грудном и поясничном отделах позвоночника, хронической боли поясницы из-за компрессии нервных корешков.
35. Способ по любому из пп. 27-30, где введение фармацевтически композиция включает введение с помощью инъекции фармацевтической композиции в стекловидное тело глаза пациента.
36. Способ по п. 35, где воспаление или боль у пациента связаны с диабетическим макулярным отеком или увеитом.
37. Способ по любому из пп. 27-30, где введение фармацевтической композиции включает введение с помощью инъекции фармацевтической композиции в пространство, соседствующее с имплантом, имеющим рубцовую ткань.
38. Способ по п. 37, где воспаление или боль у пациента связана с рецидивирующими капсулярными контрактурами или келоидными рубцами.
39. Способ по любому из пп. 27-38, где указанное кристаллическое ядро лекарственного средства фармацевтической композиции для замедленного высвобождения включает практически чистый кортикостероид и составляет по меньшей мере 90 масс% такой микрочастицы.
40. Способ по любому из пп. 27-39, где указанная полимерная оболочка включает по меньшей мере один из полимолочной кислоты, поливинилового спирта, этиленвинилацетата и парилена.
41. Способ по любому из пп. 27-40, где указанные микрочастицы при тестировании растворения с использованием оборудования фармакопеи США типа II для определения скорости растворения демонстрируют период полужизни в растворе в 12-20 часов, при следующих условиях растворения: 3 миллиграмм микрочастиц в 200 миллилитрах среды растворения, состоящей из 70% об/об метанола и 30% об/об воды при 25°C.
42. Способ по любому из пп. 27-40, где указанные микрочастицы подвергают термической обработке при 210-230°C перед введением их в фармацевтическую композицию.
43. Способ по любому из пп. 27-42, где замедленное высвобождение кортикостероида длится в течение 2-12 месяцев.
44. Способ по любому из пп. 27-43, где указанные микрочастицы фармацевтической композиции смешивают с носителем непосредственно перед инъекцией.
45. Способ получения микрочастиц в оболочке, включающий:
получение кристаллического ядра лекарственного средства, включающего один или более из кристаллов кортикостероида,
создание полимерной оболочки путем нанесения одного или более из покрытий полимерным раствором, содержащим биоразлагаемый полимер и растворитель;
сушку растворителя досуха до получения микрочастиц в оболочке; и
нагревание микрочастиц в оболочке при 210-230°C в течение по меньшей мере одного часа.
46. Способ по п. 45, где период нагревания микрочастиц в оболочке не превышает 2 часов.
47. Способ по любому из пп. 45 или 46, где кристаллическое ядро лекарственного средства практически не содержит флутиказона или его фармацевтически приемлемого эфира.
48. Способ по любому из пп. 45-47, где один или более из биоразлагаемых полимеров, представляет собой поливиниловый спирт (ПВС), этиленвинилацетат, поли(п-ксилиленовый) полимер, полимолочную кислоту (PLA), полигликолевую кислоту (PGA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), поли(ε-капролактон) (PCL), поливалеролактон (PVL), поли(ε-декалактон) (PDL), поли(1,4-диоксан-2,3-дион), поли(1,3-диоксан-2-он), поли(пара-диоксанон) (PDS), полигидроксимасляную кислоту (PHB), полигидроксивалериановую кислоту (PHV), или поли(β-яблочную кислоту) (PMLA).
49. Способ уменьшения воспаления или лечения боли у нуждающегося в этом пациента, включающий:
введение указанному пациенту, путем однократной инъекции в полость тела, единичной дозовой формы для замедленного высвобождения кортикостероида, где единичная дозированная форма включает множество микрочастиц и фармацевтически приемлемый носитель,
где кристаллическое ядро лекарственного средства включает один или более из кристаллов кортикостероида, выбранных из флутиказона, флутиказона фуората и флутиказона пропионата, и указанная полимерная оболочка находится в контакте с кристаллическим ядром лекарственного средства, но не смешивается с ним
и где, после однократной инъекции, кортикостероид высвобождается в течение 2-12 месяцев, сохраняя при этом минимальную терапевтически эффективную концентрацию кортикостероида внутри полости тела.
50. Способ по п. 49, где полость тела представляет собой сустав, эпидуральное пространство, стекловидное тело, пространство, образовавшееся в результате хирургической операции, или пространство вблизи импланта, имеющего рубцовую ткань.
51. Способ по любому из пп. 49 или 50, где в течение периода замедленного высвобождения в течение 2-12 месяцев происходит высвобождение кортикостероида локально внутри полости тела и обеспечивает концентрацию кортикостероида в плазме ниже определяемого предела через 7 дней после инъекции.
52. Способ по любому из пп. 49-51, где множество микрочастиц имеет средний диаметр в интервале от 50 мкм до 150 мкм и стандартное отклонение составляет менее чем 50% среднего диаметра.
53. Способ по любому из пп. 49-52, где указанная полимерная оболочка включает один или более из биоразлагаемых полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливинилового спирта (ПВС), этиленвинилацетата поли(п-ксилилен) полимеров, полимолочной кислоты (PLA), полигликолевой кислоты (PGA), сополимера(молочной и гликолевой кислоты (PLGA), поли(ε-капролактона) (PCL), поливалеролактона (PVL), поли(ε-декалактона) (PDL), поли(1,4-диоксан-2,3-диона), поли(1,3-диоксан-2-она), поли(пара-диоксанона) (PDS), полигидроксимасляной кислоты (PHB), полигидроксивалериановой кислоты (PHV), и поли(β-яблочной кислоты) (PMLA).
54. Способ по любому из пп. 49-53, где указанную полимерную оболочку подвергают термической обработке в температурном интервале 210-230°C в течение по меньшей мере одного часа.
55. Способ по п. 49, где введение указанному пациенту включает введение единичной дозированной формы по любому из пп. 20-26.