ДИДРОГЕСТЕРОН КАК ПЕРОРАЛЬНАЯ АЛЬТЕРНАТИВА ВАГИНАЛЬНОМУ ПРОГЕСТЕРОНУ ДЛЯ ПОДДЕРЖКИ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ В ПРОГРАММЕ ЭКО: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ДАННЫХ ПАЦИЕНТОК

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Дидрогестерон как пероральная альтернатива вагинальному прогестерону для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО: систематический обзор и метаанализ индивидуальных данных паииенток*

Гризингер Г.1, Блокель К.2, Калер E.3, Пексман-Фит К.4, Олофссон Я.И.5, 6, Дриссен С.7, Турней Х.2_

1 Отделение гинекологической эндокринологии и репродуктивной медицины, Университетская клиника Шлезвига, Гольштейн, Любек, Германия

2 Центр репродуктивной медицины, Университетская больница Брюсселя, Брюссель, Бельгия

3 Фармацевтическое подразделение, Global Biometrics, Abbott Laboratories GmbH, Ганновер, Германия

4 Фармацевтическое подразделение, Global Clinical Development, Abbott GmbH, Висбаден, Германия

5 Фармацевтическое подразделение, Global Medical Affairs, Abbott Products Operations AG, Альшвилль, Швейцария

6 Отделение акушерства и гинекологии, отделение здоровья женщин и детей, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция

7 Global Biometrics, открытое фармацевтическое подразделение, Abbott Healthcare Products BV, Висп, Нидерланды

Целью настоящего систематического обзора и метаанализа являлась всесторонняя оценка данных по эффективности и безопасности перорального дидрогестерона по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном (МВП) для поддержки лютеиновой фазы. В базах Embase и MEDLINE был проведен поиск исследований, в которых изучалось влияние ежедневного перорального приема дидрогестерона (от 20 до 40 мг) по сравнению с капсулами (600-800 мг) или гелем (90 мг) МВП в качестве поддержки лютеиновой фазы на частоту наступления беременности или частоту живорождения у женщин в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в свежем стимулированном цикле [протокол зарегистрирован в PROSPERO (CRD42018105949)]. Для первичного анализа по возможности собирали индивидуальные данные пациенток, вторичный анализ проводили на основании совокупных данных. В целом 9 исследований соответствовали критериям включения в метаанализ; в 2 исследованиях были доступны индивидуальные данные пациенток (полная выборка для анализа: n=1957).

* ^pyright © 2020 G. Griesinger и соавт. Статья находится в открытом доступе на условиях лицензии Creative Commons Attribution, разрешающей неограниченное использование, распространение, воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и выходных данных оригинальной публикации.

Все имеющие отношение к статье данные содержатся в рукописи и приложении.

л f

Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis

Griesinger G.1, Blockeel Ch.2, Kahler E.3, Pexman-Fieth C.4, Olofsson J.I.5 6, Driessen S.7, Tournaye H.2

1 Department of Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine, University Hospital of Schleswig, Holstein, Lübeck, Germany

2 Center for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brüssel, Brussels, Belgium

3 Established Pharmaceuticals Division, Global Biometrics, Abbott Laboratories GmbH, Hannover, Germany

4 Established Pharmaceuticals Division, Global Clinical Development, Abbott GmbH, Wiesbaden, Germany

5 Established Pharmaceuticals Division, Global Medical Affairs, Abbott Products Operations AG, Allschwil, Switzerland

6 Division of Obstetrics and Gynecology, Department of Women's and Children's Health, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

7 Global Biometrics, Established Pharmaceuticals Division, Abbott Healthcare Products BV, Weesp, The Netherlands

The aim of this systematic review and meta-analysis was to conduct a comprehensive assessment of the evidence on the efficacy and safety of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone (MVP) for luteal phase support. Embase and MEDLINE were searched for studies that evaluated the effect of luteal phase support with daily administration of oral dydrogesterone (20 to 40 mg) versus MVP capsules (600 to 800 mg) or gel (90 mg) on pregnancy or live birth rates in women undergoing fresh-cycle IVF (protocol registered at PROSPERO [CRD42018105949]). Individual participant data (IPD) were extracted for the primary analysis where available and aggregate data were extracted for the secondary analysis. Nine studies were eligible for inclusion; two studies had suitable IPD (full analysis sample: n=1957). In the meta-analysis of IPD, oral dydrogesterone was associated with a significantly higher chance of ongoing pregnancy at 12 weeks of gestation [odds ratio (OR), 1.32; 95% confidence interval (CI), 1.08 to 1.61; p=0.0075] and live birth (OR, 1.28; 95% CI, 1.04 to 1.57; p=0.0214) compared to MVP. A meta-analysis combining IPD and aggregate data for all nine studies also demonstrated a statistically significant difference between oral dydrogesterone and MVP (pregnancy: OR, 1.16; 95% CI, 1.01 to 1.34; p=0.04; live birth: OR, 1.19; 95% CI, 1.03 to 1.38; p=0.02). Safety parameters were similar between the two groups. Collectively, this study indicates that a higher pregnancy rate and live birth rate may be obtained in women receiving oral dydrogesterone versus MVP for luteal phase support.

Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S., et al.

Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data

meta-analysis. PLoS ONE 2020; 15 (11): e0241044.

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

Программы стимуляции яичников с использованием препаратов экзогенного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в комбинации с аналогами гонадо-тропин-рилизинг-гормона являются обязательным компонентом протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1]. Однако стимуляция яичников может оказывать

негативное влияние на эндометрий и продолжительность лютеиновой фазы, снижая таким образом вероятность полноценной имплантации и беременности [2-4]. Для повышения частоты наступления беременности в программе ЭКО в настоящее время в стандартный протокол включена поддержка лютеиновой фазы экзогенными гестагенами [1, 5, 6].

Гестагены для поддержки лютеиновой фазы доступны в формах для перорального, внутримышечного, интраваги-нального [7], подкожного [8] или ректального применения [9]. Хотя пероральный прием наиболее удобен для пациенток, пероральный микронизированный прогестерон имеет относительно низкую биодоступность и подвергается значительному первичному метаболизму, что ограничивает его применение для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО [7, 10-12]. В настоящее время наиболее часто используются внутримышечные и интравагинальные формы прогестерона [7], кроме того, недавно на рынке был представлен прогестерон для подкожного введения [8]. По данным мирового интернет-опроса, микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) в виде капсул или 8% геля назначается чаще по сравнению с внутримышечным прогестероном, поскольку эта форма позволяет избежать нежелательных побочных эффектов от внутримышечного введения (таких как боль и формирование абсцесса в месте инъекции) [13, 14]. Однако применение МВП также характеризуется рядом недостатков, включая раздражение и выделения из влагалища [14, 15]. У некоторых женщин дискомфорт при применении МВП связан с культурными аспектами [9]. Недавно были опубликованы данные ключевых исследований применения МВП в программе ЭКО и его влияния на микрофлору влагалища [16]. Было высказано предположение, что изменения микрофлоры после повреждения эндометрия в ответ на воспаление могут обусловить резистентность эндометрия к прогестерону [17].

Дидрогестерон представляет собой стереоизомер прогестерона, в котором атом водорода у 9-го атома углерода находится в ß-положении, а метильная группа у 10-го атома в положении а, т.е. возникает обратная структура прогестерона (ретропрогестерон) [18]. Кроме того, присутствует дополнительная двойная связь между атомами углерода 6 и 7, таким образом, вместо плоской стероидной структуры образуется «изогнутая» молекула с повышенной устойчивостью по сравнению с прогестероном [19, 20]. Считается, что вышеперечисленные параметры приводят к более высокой селективности дидрогестерона к прогестероновым рецепторам и усилению гестагенной активности при минимальном воздействии или его полном отсутствии в отношении андрогенных, глюкокортикоидных и минералокор-тикоидных рецепторов [21]. В отличие от прогестерона, дидрогестерон характеризуется более высокой биодоступностью при пероральном приеме [22], что совместно с его активностью и высокой специфичностью к прогестероновым рецепторам, а также эффективностью при относительно небольшой дозировке способствует уменьшению побочных эффектов [18].

Пероральный дидрогестерон является альтернативой МВП для поддержки лютеиновой фазы [23]. Его химическая структура обеспечивает более высокую биодоступность при пероральном приеме и высокую специфичность к про-гестероновым рецепторам по сравнению с прогестероном [18, 24, 25]. В нескольких исследованиях было показано, что пероральный дидрогестерон так же эффективен, как и МВП для поддержки лютеиновой фазы [26-32], но эти исследования не были спланированы для демонстрации тера-

певтической эквивалентности (или неменьшей эффективности). Недавно в масштабных исследованиях неменьшей эффективности III фазы Lotus I и Lotus II, включавших 2000 пациенток, была показана неменьшая эффективность дидрогестерона в качестве препарата для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО с переносом эмбрионов в свежем стимулированном цикле в отношении показателей частоты беременности на сроке 12 нед гестации по сравнению с капсулами или гелем МВП [33, 34].

В 2015 г. в Кохрановском систематическом обзоре и метаанализе совокупных данных исследований перораль-ного дидрогестерона (обозначенного как «синтетический гестаген») в сравнении с МВП для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО с переносом эмбрионов в свежем стимулированном цикле не отмечено различий между группами по частоте живорождения или продолжающейся беременности (2 исследования, 470 пациенток) [5]. Однако было выдвинуто предположение, что дидрогестерон ассоциируется с более высокой частотой клинической беременности по сравнению с микронизированным прогестероном (4 исследования, 2388 пациенток) [5]. После публикации данных исследований Lotus [33, 34] целесообразно всесторонне рассмотреть эффективность и безопасность перорального дидрогестерона по сравнению с МВП.

Метаанализ индивидуальных данных пациентов, подразумевающий использование необработанных данных отдельных пациентов из каждого пригодного исследования, обладает многочисленными преимуществами по сравнению с традиционными метаанализами совокупных данных [35]. Например, метаанализ индивидуальных данных позволяет провести более последовательный анализ по всем исследованиям, учесть воздействие факторов, не являющихся предметом исследования, но потенциально способных повлиять на его результаты, проанализировать лечение с учетом взаимодействия различных переменных и провести анализ в подгруппах [35]. Кроме того, можно более точно оценить эффект лечения с учетом значимых прогностических факторов [35]. Одноэтапный подход, при котором индивидуальные данные анализируют одновременно в единой статистической модели с учетом группировки пациентов в рамках исследований, в целом предпочтительнее двухэтапного подхода [36-38].

Для обобщения имеющихся данных по эффективности и безопасности перорального дидрогестерона в сравнении с МВП с использованием объединенных данных из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), а также для определения прогностических факторов, влияющих на исход беременности и частоту живорождения, был запланирован и проведен одноэтапный метаанализ. Дополнительно был проведен прямой метаанализ совокупных данных, позволивший объединить данные исследований, в которых необходимые индивидуальные данные не были доступны, а также метаанализ, в котором индивидуальные и совокупные данные были объединены для уточнения результатов предыдущего анализа.

Таким образом, целями настоящего исследования являлись систематизация и всестороннее обобщение данных по

эффективности и безопасности перорального дидрогесте-рона по сравнению с МВП для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО.

Материал и методы

Регистрация протокола

Протокол настоящего исследования зарегистрирован в международном проспективном реестре систематических обзоров (PROSPERO; CRD42018105949). Исследование выполнено согласно перечню Предпочтительных параметров отчетности для систематических обзоров и метаанализов (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA) [39].

Критерии включения

Критериям включения в анализ соответствовали: 1) проспективные РКИ (двойные слепые, слепые с формированием одной группы или открытые); 2) исследования у женщин, участвующих в программах ЭКО с переносом эмбрионов в свежем стимулированном цикле, и 3) сравнительные исследования эффективности перорального дидрогестерона (20-40 мг/сут), капсул МВП (от 600 до 800 мг/сут) или 8% геля МВП (90 мг/сут) в отношении беременности (частота продолжающейся беременности для основного метаанализа индивидуальных данных; частота продолжающейся и клинической беременности для вторичного метаанализа совокупных данных) или частоты живорождения. В метаанализ индивидуальных данных включали только те исследования, в которых эти данные были доступны и пациентки предоставили информированное согласие на использование этих сведений другими исследователями. Все исследования, соответствовавшие критериям включения, даже при отсутствии индивидуальных данных участвовали в метаанализе совокупных данных.

Данные исследований, где программы ЭКО подразумевали перенос замороженных-оттаянных эмбрионов, не анализировали. Также в анализ не включали обзорные статьи, исследования на животных, ретроспективные, наблюдательные, нерандомизированные исследования и тезисы конференций.

Источники информации и параметры поиска

Всесторонний поиск литературы проходил на платформе Dialog с использованием баз данных Embase и MEDLINE и ограничивался статьями, опубликованными до 31 марта 2020 г. и соответствовавшими критериям включения. Для поиска по базам данных Embase и MEDLINE использовались следующие поисковые запросы: dydrogesterone, или duphaston, или dabroston, или dufaston, или terolut, или isopregnenone, или dehydrogesterone; и mesh.exact («progesterone»), или emb.exact («progesterone»), или progesterone и luteal, и mesh.exact («in vitro fertilization»), или emb.exact («in vitro fertilization»), или («in vitro fertilization»), или «in-vitro fertilization», или «test-tube fertilization» или «test tube fertilization», или IVF, или ICSI, или embryo, или blastocyst, или oocyte, или egg, но не frozen или «meta-analysis» и тип d (clinical trial).

Отбор исследований

Первоначальные результаты поиска по литературе соотносили с заранее установленными критериями включения, для чего 2 или более участников исследовательской группы оценивали заголовки и тезисы публикаций. В анализ не включали статьи, которые не содержали отчет о предварительно определенных исходах, представляющих интерес для целей настоящего обзора, обзорные статьи, ретроспективные исследования, клинические случаи и тезисы конференций. Полные тексты оставшихся статей тщательно изучали на предмет их соответствия критериям включения. Авторам исследований, которые соответствовали критериям включения (см. раздел «Критерии включения»), были направлены запросы на предоставление доступа к индивидуальным данным пациентов.

Сбор данных

Данные о стране, дизайне исследования, размере выборки, вмешательствах, доступных показателях, частоте продолжающейся беременности и частоте живорождения собирали из всех доступных исследований. В исследованиях с индивидуальными данными собирали результаты в полной выборке для анализа (ПВА) и выборке для оценки безопасности (ВОБ), наборы данных объединяли. Первичной конечной точкой эффективности в метаанализе индивидуальных данных была частота продолжающейся беременности (ПВА). Вторичной конечной точкой эффективности являлись частота живорождения (ПВА), частота нежелательных явлений (НЯ) у матери > 2% (ВОБ), частота НЯ >2% у плода или новорожденного, а также частота НЯ, связанных с врожденными, семейными и генетическими заболеваниями (ПВА). С использованием совокупных данных вычисляли абсолютные различия в лечении и отношения шансов (ОШ) для частоты беременности и частоты живорождения.

Анализ и обобщенные показатели

Индивидуальные данные пациентов. Для выявления потенциальных прогностических факторов в соответствующих исследованиях каждый факторо [возраст, страна, исследовательский центр, индекс массы тела (ИМТ) по категориям: <24, от >24 до <28, >28 кг/м2, число перенесенных эмбрионов, день переноса эмбрионов, группа лечения и применение интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, ИКСИ] сравнивали отдельно между пациентами, достигшими или не достигшими продолжающейся беременности на сроке 12 нед гестации либо живорождения (применяли модель логистической регрессии, в которой переменная была фактором) (табл. Б1 в приложении Б1). Для модели логистической регрессии с пошаговым отбором применялось следующее правило: если предельное значение вероятности составляло <0,3, прогностический фактор включали в модель; при предельном значении вероятности 0,35 фактор исключали из модели. Исследовательский центр (не страну) включали в модель из-за высокой корреляции (коллинеарности). Анализ логистической регрессии проводили отдельно для частоты продолжающейся беременности и частоты живорождения как зависимых показателей эффективности. Кроме того, взаимодействие группы лечения

Оригинальные тезисы, обнаруженные при поиске в базе данных

Проверенные тезисы

Полнотекстовые статьи оценены на предмет включения

Полнотекстовые статьи исключены

I

Исследования индивидуальных данных

I

Исследования, включенные в метаанализ индивидуальных данных

Рис. 1. Диаграмма процесса отбора и исключения исследований для метаанализа

Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.g001

с факторами возраста, места проведения исследования и дня переноса было добавлено в процедуру выбора модели для определения различных эффектов лечения в зависимости от значимости фактора.

Для переменных, выбранных в качестве значимых прогностических факторов продолжающейся беременности или живорождения при пошаговом отборе, ОШ, 95% доверительные интервалы (ДИ) и значения p рассчитывали в модели пошаговой логистической регрессии, которая включала как значимые, так и незначимые факторы ^<0,35). Для переменных, не выбранных в качестве значимых, прогностические факторы, ОШ, 95% ДИ и значения p вычисляли в отдельной регрессионной модели с включением значимых факторов, а также соответствующих незначимых факторов. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Параметры безопасности представлены только в объединенном виде с использованием методов описательной статистики результатов.

Совокупные данные. Абсолютные различия, а также их 95% ДИ для частоты наступления беременности или частоты живорождения между группой перорального дидрогесте-рона и МВП вычисляли для каждого исследования. Общую разницу рисков (РР; 95% ДИ) между группами лечения и ОШ (95% ДИ) вычисляли методом обратной дисперсии с фиксированными и случайными эффектами. Для сравнения был проведен метаанализ совокупных данных тех исследований, которые содержали необходимые индивидуальные данные пациентов, а также всех исследований, изначально соответствовавших критериям включения в обзор.

Объединение индивидуальных и совокупных данных.

Применяли двухступенчатый подход. На первом этапе доступные индивидуальные данные пациентов уменьшали для объединения данных (ОШ и 95% ДИ) в каждом исследовании с использованием пошаговой логистической регрессии, как описано выше в разделе об индивидуальных данных. На следующем этапе совокупные данные, преобразованные из индивидуальных, методом обратной дисперсии с фиксированными и случайными эффектами были объединены с совокупными данными исследований, не содержавших индивидуальных данных [40].

Риск систематической ошибки

Риск систематической ошибки между исследованиями минимизировали путем проведения обширного поиска подходящих исследований и предотвращения дублирования данных. Риск систематической ошибки для каждого исследования определяли в соответствии с параметрами Кохрановского инструмента оценки риска систематической ошибки в РКИ [41]: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения по группам терапии, ослепление участников и персонала, ослепленная оценка исходов, неполные данные, выборочная отчетность и любые другие систематические ошибки. Риск систематической ошибки оценивали 2 или более членов исследовательской группы, проблему различия оценок разрешали в дискуссии.

Результаты

Выбор исследований

Процесс отбора исследований представлен на рис. 1. В целом из базы данных были извлечены 84 публикации, которые проверили на соответствие критериям включения. 9 исследований изначально соответствовали критериям включения; из них доступные индивидуальные данные содержались только в 2 [33, 34] (ПВА: n=1957; ВОБ: n=2059). 7 исследований не содержали индивидуальных данных или эти индивидуальные данные оказались не пригодными для анализа, что выяснилось после коммуникации с исследователями.

Характеристика исследований и риск систематической ошибки

2 исследования, включенные в метаанализ индивидуальных данных, были рандомизированными многоцентровыми клиническими III фазы эффективности и безопасности перорального дидрогестерона 30 мг (10 мг 3 раза в сутки) в сравнении с капсулированным МВП 600 мг (200 мг 3 раза/сут) (Lotus I; NCT01850030) [34] или 8% гелем МВП 90 мг 1 раз в сутки (Lotus II; NCT02491437) [33] для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО с переносом эмбрионов в свежем стимулированном цикле; в обоих исследованиях авторы настоящего метаанализа участвовали в качестве исследователей. Lotus I - двойное слепое исследование с двойным контролем [34], Lotus II было открытым исследованием, поскольку не представлялось возможным подготовить плацебо для аппликации вместо 8% геля

Исключенные тезисы

Исследования, включенные в метаанализ совокупных данных

Исследования с непригодными или с недоступными индивидуальными данными

>

<

Е

гп "О

п ч ш

о

I

т

/\

О >

О

х

О ш О п

X

го х

0

СП <

х го

X

^

го

01

ш

М О м

Таблица 1. Характеристика включенных исследований

Исследование Страна Дизайн исследования Объем исследования Вмешательство Контроль Продолжительность вмешательства Показатели эффективности Доступность пригодных индивидуальных данных

СИакгауаг1у и соавт. (2005) [26] Индия Рандомизированное исследование в параллельных группах /1=430 Пероральный дидро-гестерон 2 раза/сут, 20 мг/сут (/1=79) МВП капсулы 3 раза/сут, 600 мг/сут (/1=351) День ПЭ до 12 нед геста ци и Клиническая беременность, живорождение Нет

Ра1к1 и соавт. (2007) [28] Индия Рандомизированное исследование в параллельных группах /1=675 Пероральный дидро-гестерон 3 раза/сут, 30 мг/сут (/1=366) МВП капсулы 3 раза/сут, 600 мг/сут (/1=309) Со дня пункции фолликулов" Клиническая беременность, живорождение Нет

СапеэИ и соавт. (2011) [30] Индия Рандомизированное одностороннее слепое исследование в параллельных группах /1=1363 Пероральный дидро-гестерон 2 раза/сут, 20 мг/сут (/1=422) МВП капсулы 3 раза/сут, 600 мг/сут (/1=459); МВП 8% гель 1 раз/сут, 90 мг/сут (/1=482) День ПЭ до 12 нед геста ци и Клиническая беременность Нет

5а1еИроиг и соавт. (2013) [32] Иран Рандомизированное одностороннее слепое исследование в параллельных группах /1=80 Пероральный дидро-гестерон 4 раза/сут, 40 мг/сут (/1=40) МВП капсулы 2 раза/сут, 800 мг/сут (/1=40) День пункции фолликулов до 12 нед геста ци и Клиническая беременность Нет

Тот ¡с и соавт. (2015) [29] Хорватия Рандомизированное двойное слепоеь исследование в параллельных группах /1=853 Пероральный дидро-гестерон 2 раза/сут, 20 мг/сут (/1=426) МВП 8 % гель 1 раз/сут, 90 мг/сут (/1=427) День пункции фолликулов до 10 нед П ро должа ю ща я ся беременность Нет

ЭаИагкЫг и соавт. (2016) [31] Иран Открытое рандомизиро-ваннное исследование в параллельных группах /1=234 Пероральный дидро-гестерон 2 раза/сут, 40 мг/сут (/1=117) МВП капсулы 2 раза/сут, 800 мг/сут (/1=117) День пункции до 12 нед геста ци и Клиническая беременность Нет

га^аг и соавт. (2016) [27] Иран Рандомизированное двойное слепоеь исследование в параллельных группах /1=612° Пероральный дидро-гестерон 3 раза/сут, 30 мг/сут (/1=212) МВП капсулы 2 раза/сут, 800 мг/сут (/1=200) До 12 нед геста циий П ро должа ю ща я ся беременность Нет

Тоигпауе и соавт. (2017) [34] Семь стран6 Многоцентровое рандомизированное двойное слепое двойное контролируемое исследование в параллельных группах /1=1031 Пероральный дидро-гестерон 3 раза/сут, 30 мг/сут (/1=520) МВП капсулы 3 раза/сут, 600 мг/сут (/1=511) День пункции фолликулов до 10 нед П ро должа ю ща я ся беременность, живорождение Да

впеэ^ег и соавт. (2018) [33] 10 стран' Многоцентровое рандомизированное открытое исследование в параллельных группах /1=1034 Пероральный дидро-гестерон 3 раза/сут, 30 мг/сут (/1=520) МВП 8% гель 1 раз/сут, 90 мг/сут (/1=514) День пункции фолликулов до 10 нед П ро должа ю ща я ся беременность, живорождение Да

>

т

о

-и =]

0 гл -1 "0

1 5

о >

Р >

" а

? 5 Л ™ £ ? 1 | ¡5

5 £ *

(О О- _

0 I ^ 0 0 5

5 о "

> Ц з

> ГТ1 Ю

111

ГО о

X 1 ?

5 >5>

1

(Л Ч

Примечание. МВП - микронизированный вагинальный прогестерон; ПЭ - перенос эмбрионов;а - продолжительность приема неизвестна;" - пациентки были осведомлены о том, какое лечение они получали, из-за различий в способах применения и отсутствия плацебо;с - исследование включало группу с внутримышечным введением прогестерона (п=200); " - время начала исследования нечетко обозначено;е - Австрия, Бельгия, Германия, Финляндия, Израиль, Россия и Испания;' - Австралия, Бельгия, Китай, Германия, Гонконг, Индия, Россия, Сингапур, Таиланд и Украина.

Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.t001

& 3 » XII

Риск систематической ошибки

A B C D E F G

Chakravarty и соавт. (2005) [26] Неясный Неясный Высокий Высокий3 Высокийь Низкий Высокий0

Patki и соавт. (2007) [28] Неясный Неясный Высокий Высокий3 Высокийь Низкий Низкий

Ganesh и соавт. (2011) [30] Низкий Низкий Высокийс| Высокий3 Высокийь Высокий Низкий

Salehpour и соавт. (2013) [32] Неясный Низкий Высокийс| Высокий3 Высокийь Низкий Низкий

Tomic и соавт. (2015) [29] Низкий Низкий Высокий6 Высокий3 Высокийь Низкий Низкий

Saharkhiz и соавт. (2016) [31] Неясный Неясный Высокий' Высокий3 Высокий1' g Низкий Низкий

Zargar и соавт. (2016) [27] Низкий Низкий Высокий6 Высокий3 Высокий Неясный Низкий

Tournaye и соавт. (2017) [34] Низкий Низкий Низкий11 Низкий Низкий Низкий Низкий

Griesinger и соавт. (2018) [33] Низкий Низкий Высокий' Высокий Низкий Низкий Низкий

Рис. 2. Риск систематической ошибки в отобранных исследованиях

Риск систематической ошибки: А - генерация случайной последовательности; В - сокрытие распределения по группам терапии; С - ослепление участников и персонала; D - ослепленная оценка исходов; Е - неполные данные; F - выборочная отчетность; G - другие систематические ошибки;а - высокий риск систематической ошибки ожидался при оценке нежелательных явлений; риск систематической ошибки был ниже для показателей эффективности благодаря объективному методу оценки; ь - риск систематической ошибки ожидался при составлении отчета о нежелательных явлениях;с - в исследовании большую долю группы перорального дидрогестерона составляли пациентки >40 лет; " - слепое исследование с формированием одной контрольной группы;е - двойное слепое исследование, но пациентки были осведомлены о том, какое лечение они получали, из-за различий в способах применения и отсутствия плацебо;1 - открытое исследование; в -10,3% участниц были исключены из анализа, а число потерянных из-под наблюдения пациенток отличалось между группами лечения;п - двойное слепое исследование с двойным контролем.

Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.g002

МВП [33]. В целом в исследованиях приняли участие 2065 женщин в пременопаузе (>18 и <42 лет) с подтвержденным бесплодием, которые планировали участие в программе ЭКО/ИКСИ [33, 34]. День переноса эмбриона определял исследователь на основании принятого в клинике протокола. Первичной конечной точкой обоих исследований являлась частота продолжающейся беременности на 12-й неделе гестации, под которой подразумевалось наличие сердцебиения плода при трансвагинальном ультразвуковом исследовании; основной вторичной конечной точкой была частота живорождения [33, 34]. Показатели безопасности включали оценку НЯ у плода/новорожденного и матери за исследуемый период [33, 34]. Характеристики всех 9 пригодных исследований представлены в табл. 1, в табл. Б2 приложения Б1 содержится краткое описание индивидуальных, совокупных данных и индивидуальных и совокупных данных, объединенных в рамках настоящего метаанализа. В исследованиях использовали несколько различных доз перорального дидрогестерона. В 4 исследованиях препарат назначали в дозе 30 мг/сут [27, 28, 33, 34]; в 3 - в дозе 20 мг/сут для поддержки лютеиновой фазы, что соответствовало зарегистрированному режиму дозирования для «лечения бесплодия, вызванного недостаточностью лютеиновой фазы» [26, 29, 30]. В 2 исследованиях, в которых дидрогестерон назначали в дозе 40 мг/сут, МВП также назначали в более высокой дозировке [31, 32]. Маловероятно,

что различия режимов дозирования повлияли на результаты данного анализа, поскольку основные выводы связаны со способом доставки и типом препарата, а не его дозировкой.

В 5 из 9 доступных исследований поддержка лютеиновой фазы начиналась в день пункции фолликулов и продолжалась до 12-й недели гестации [29, 31-34]. В исследовании А. Patki и соавт. [28] поддержка лютеиновой фазы также начиналась в день пункции фолликулов, однако ее длительность неизвестна. В 2 исследованиях она начиналась в день переноса эмбрионов и продолжалась до 12-й недели ге-стации [26, 30]. В исследовании М. Zargar и соавт. [27] дата начала поддержки лютеиновой фазы не была задокументирована, но лечение продолжалось до 12-й недели гестации.

Краткое описание риска систематической ошибки [41] для всех 9 исследований представлено на рис. 2. В исследовании Lotus I отмечен низкий риск систематической ошибки по всем параметрам [34], тогда как для исследования Lotus II характерен высокий риск систематической ошибки по 2 параметрам (ослепление участников и персонала и ослепленная оценка исходов), обусловленный открытым дизайном исследования [33]. Для других 7 исследований [26-32] высокий риск систематической ошибки зарегистрирован по крайней мере по 3 параметрам (заслепление участников и персонала, ослепленная оценка исходов и неполные данные). Кроме того, из этих 7 исследований в 4 отмечена неясная генерация случайной последовательности

[26, 28, 31, 32], в 3 продемонстрировано нестрогое сокрытие распределения по группам [26, 28, 31], в 1 исследовании высокий риск систематической ошибки был связан с избирательной отчетностью [30], в другом был неясен принцип представления отчетности [27] и в 1 исследовании высокий риск систематической ошибки был связан с другими параметрами [26]. Во всех исследованиях, за исключением Lotus I и II, отмечался высокий или неуточненный риск систематической ошибки, связанный с предоставлением неполной отчетности по НЯ.

Метаанализ индивидуальных данных

Демографические характеристики и характеристики лечения. При объединении индивидуальных данных 2 включенных исследований демографические характеристики пациенток между 2 группами лечения были сопоставимы (табл. 2). Большинство пациенток были моложе 35 лет (67,0%), европеоидной расы (72,5), средний ИМТ составил 23,1 кг/м2.

Характеристики лечения между 2 группами были также сопоставимы (см. табл. 2). У большой части пациенток была проведена ИКСИ (68,1), перенос эмбрионов состоялся менее чем через 5 дней (стадия дробления) после забора ооцитов (65,7) и было перенесено 2 эмбриона (60,3%).

Частота продолжающейся беременности. В исследованиях с доступным данными 38,1% (378 из 991) пациенток группы дидрогестерона и 34,1% (329 из 966) группы МВП имели продолжающуюся беременность на 12-й неделе ге-стации (табл. 3). В метаанализе индивидуальных данных было показано, что пациентки из группы перорального дидрогестерона статистически значимо чаще имели продолжающуюся беременность по сравнению с группой МВП (рис. 3; табл. 3; ОШ 1,32; 95% ДИ 1,08-1,61; р=0,0075).

Кроме используемого препарата (прогестерон), при метаанализе индивидуальных данных было выявлено, что возраст матери (р<0,0001), исследовательский центр (р<0,0001) и день переноса эмбрионов (р=0,0003) являются значимыми

Таблица 2. Метаанализ индивидуальных данных: общие демографические характеристики, характеристики лечения и результаты

беременности в 2 исследованиях

I Категория I Пероральный дидрогестерон (n=991) МВП (n=966) Общее (n=1957) I

Возраст, годы, среднее

Возрастная категория, n

<35 лет 664

>35 лет 327

Раса или этническое происхождение, n

Европа 721

Азия 253

Другое 17

ИМТ, среднее

Пациентки с переносом эмбрионов, п 988а 966 1954

Пациентки с переносом эмбрионов после ИКСИ, п

День переноса эмбрионов после пункции фолликулов, n (%)b

<5 дней

>5 дней

Число перенесенных эмбрионов, n (%)b

1 374

2 602

>2с 12

Пациентки, у которых родился хотя бы один новорожденный, п 342 302 644

1 новорожденный, п

2 новорожденных, п

Больше 2 новорожденных, п

Пациентки, родившие в срок

Пациентки, родившие преждевременно

Преждевременные роды одним плодом, п

Многоплодные преждевременные роды, п

Общее число новорожденных, п 418 348 766

Примечание. ИМТ - индекс массы тела; ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида; МВП - микронизированный вагинальный прогестерон; СО - стандартное отклонение;a - 3 пациентки из группы перорального дидрогестерона из исследования Lotus II вышли из исследования раньше из-за проблем с исследуемым препаратом; эти пациентки были включены в ПВА как неудача терапии (не забеременели);b - проценты вычислялись на основании числа пациенток в полной выборке с переносом эмбриона в группах перорального дидрогестерона и МВП;c - более 2 переносов эмбрионов рассматривались как отклонение от протокола в обоих исследованиях;d - процентное соотношение рассчитано в соответствии с числом пациенток, у которых родился хотя бы один ребенок;e - процентное соотношение рассчитано в соответствии с числом пациенток, у которых были хотя бы одни преждевременные роды.

Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.t002

Таблица 3. Метаанализ индивидуальных данных: влияние прогностических факторов на частоту продолжающейся беременности (полная выборка для анализа)3

Переменная Параметр Беременность" ОШ (95% ДИ) Р

да нет

Значимые прогностические переменныес

Лечение Пероральный дидрогестерон n/N (%) 378/991 (38,1) 613/991 (61,9) Пероральный дидрогестерон 0,0075

МВП n/N

Возраст, годы N среднее (СО) 707 31,5 (4,3) 1250 32,5 (4,6) 0,95 (0,93-0,98) <0,0001

Исследовательский центр H3d < 0,0001

День переноса эмбрионов <5 дня n/N (%) 437/707(61,8) 849/1250 (67,9) >5 и <5 дня: 1,25 (1,11-1,41) 0,0003

>5 дня n/N

Незначимые переменные

ИМТ, кг/м2 N среднее (СО) 707 23,1 (2,9) 1248 23,2 (3,2) ИМТ <24 и >28: 1,05 (0,72-1,52) ИМТ >24 и < 28 и >28: 1,35 (0,91-2,01) 0,0820

Примечание. ДИ - доверительный интервал; ИМТ - индекс массы тела; МВП - микронизированный вагинальный прогестерон; НЗ - незначимо; ОШ - отношение шансов; СО - стандартное отклонение.

a -3 пациентки из группы перорального дидрогестерона вышли из исследования раньше из-за проблем с исследуемым препаратом; эти пациентки были включены в анализ полной выборки как неудача (беременность не наступила); b - на 12-й неделе гестации;c - ОШ, 95% ДИ, и значение р вычислялись методом логистической регрессии для всех переменных, включенных в окончательную модель пошаговой процедуры; d - 75 исследовательских центров в базе данных. Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.t003

прогностическими факторами продолжающейся беременности (см. рис. 3, табл. 3). У женщин более старшего возраста частота продолжающейся беременности была ниже по сравнению с более молодыми пациентками (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,93-0,98). При переносе эмбрионов позже 5 дней после пункции фолликулов (стадия бластоцисты) частота продол-

жающейся беременности была выше по сравнению с переносом эмбрионов раньше 5 дней после пункции фолликулов (стадия дробления) (ОШ 1,25; 95% ДИ 1,11-1,41). ИМТ не расценивался как значимый прогностический фактор продолжающейся беременности (см. табл. 3). Из окончательной аналитической модели исключили количество перене-

Переменная

ОШа

95% ДИ

Продолжающаяся беременность13

Лечение (пероральный дидрогестерон и МВП) 1,32 1,08-1,61 0,0075

Возраст 0,95 0,93-0,98 <0,0001

День переноса эмбриона (>5 и <5 дня) 1,25 1,11-1,41 0,0003

Исследовательский центрс НЗ НЗ <°,00°1 Живорождение

Лечение (пероральный дидрогестерон и МВП) 1,28 1,04-1,57 0,0214

Возраст 0,96 0,94-0,99 0,0032

День переноса эмбриона (>5 и <5 дня) 1,27 1,12-1,44 0,0002

Исследовательский центрс НЗ НЗ <0,0001

*

0,5 1 2

Отношение шансов

Рис. 3. Метаанализ индивидуальных данных: влияние значимых прогностических переменных

ДИ - доверительный интервал; МВП - микронизированный вагинальный прогестерон; НЗ - незначимо; ОШ - отношение шансов;а - корректировка по возрасту, исследовательскому центру и дню переноса эмбриона;ь - на 12-й неделе гестации; с - 75 исследовательских центров в базе данных, что дает 74 ОШ и 95% доверительный интервал. Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.g003

Р

А

Отношение шансов

Исследование

Chakravarty и соавт. (2005) [26] Patki и соавт. (2007) [28] Ganesh и соавт. (2011) [30] Salehpour и соавт. (2013) [32] Tomic и соавт. (2015) [29] Saharkhiz и соавт. (2016) [31] Zargar и соавт. (2016) [27] Tournaye и соавт. (2017) [34] Griesinger и соавт. (2018) [33]

Модель фиксированных эффектов Модель случайных эффектов

Гетерогенность 12=25%, т2=0,0111, р=0,23 Тест общего эффекта

Модель фиксированных эффектов: Z=2,59, р<0,01

Модель случайных эффектов: Z=2,06, р=0,04

0,5

1

2

Значение Значение

ОШ 95% ДИ (фиксированное), % (случайное), %

1,03 0,61 до 1,74 5,0 6,3

1,66 1,16 до 2,37 10,8 11,7

1,16 0,90 до 1,50 21,0 18,4

0,69 0,26 до 1,83 1,5 2,0

0,90 0,67 до 1,21 15,8 15,3

1,02 0,56 до 1,84 4,0 5,1

0,92 0,59 до 1,44 7,1 8,4

1,32 1,00 до 1,75 17,5 16,4

1,30 0,98 до 1,73 17,4 16,4

1,17 1,04 до 1,31 100 -

1,16 1,01 до 1,34 - 100

В пользу В пользу МВП перорального дидрогестерона

Б

Исследование

Chakravarty и соавт. (2005) [26] Ganesh и соавт. (2011) [30] Zargar и соавт. (2016) [27] Tournaye и соавт. (2017) [34] Griesinger и соавт. (2018) [33]

Модель фиксированных эффектов Модель случайных эффектов

Гетерогенность 12=0%, т2=0, р=0,63 Тест общего эффекта

Модель фиксированных эффектов: Z=2,35, р=0,02

Модель случайных эффектов: Z=2,35, р=0,02

Отношение шансов

0,75 1

1,5

Значение Значение

ОШ 95% ДИ (фиксированное), % (случайное), %

1,07 0,60 до 1,90 6,7 6,7

1,22 0,93 до 1,60 30,3 30,3

0,90 0,58 до 1,41 10,8 10,8

1,37 1,03 до 1,83 26,4 26,4

1,17 0,87 до 1,57 25,8 25,8

1,19 1,03 до 1,38 100 -

1,19 1,03 до 1,38 - 100

В пользу В пользу МВП перорального дидрогестерона

Рис. 4. Модель фиксированных и случайных эффектов метаанализа индивидуальных и совокупных данных: отношение шансов (ОШ) для (А) частоты наступления беременности и (Б) живорождения (пероральный дидрогестерон и МВП) ДИ - доверительный интервал; МВП - микронизированный вагинальный прогестерон. Источник: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044.g004

сенных эмбрионов и применение ИКСИ, поскольку уровень значимости превышал 0,35. Не отмечено статистически значимой взаимосвязи между группой лечения и возрастом, исследовательским центром или днем переноса эмбрионов (р>0,10 для всех взаимодействий), что усиливает значимость модели и стабильность эффектов лечения вне зависимости от других факторов.

Частота живорождения. В исследованиях с доступными индивидуальными данными (табл. Б3 в приложении Б1) частота живорождения составила 34,5% (342 пациентки из 991) в группе перорального дидрогестерона и 31,2% (301 пациентка из 966) в группе МВП. В метаанализе индивидуальных данных у пациенток, получавших пероральный дидрогестерон, выявленная частота живорождения превышала аналогичный показатель группы МВП (рис. 3; табл. Б3 в приложении Б1; ОШ 1,28; 95% ДИ 1,04-1,57; р=0,0214).

Другими значимыми прогностическими факторами живорождения, помимо терапии (гестагенами), являлись возраст матери (р=0,0032), исследовательский центр (р<0,0001) и день переноса эмбрионов (р=0,0002) (см. рис. 3; табл. Б3 в приложении Б1). У пациенток более старшего возраста

шанс рождения живого ребенка был ниже по сравнению с более молодыми женщинами (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,94-0,99). При переносе эмбрионов более чем через 5 дней после пункции (стадия бластоцисты) отмечались более высокие шансы рождения живого ребенка по сравнению с переносом эмбрионов менее чем через 5 дней после пункции (стадия дробления) (ОШ 1,27; 95% ДИ 1,12-1,44). Количество перенесенных эмбрионов не было значимым прогностическим фактором живорождения (табл. Б3 в приложении Б1), а из окончательной аналитической модели были исключены ИМТ и применение ИКСИ, поскольку уровень значимости превышал 0,35. Статистически значимой взаимосвязи группы лечения с возрастом, исследовательским центром или днем переноса эмбриона (р>0,10 для всех взаимосвязей) не отмечено.

Метаанализ объединенных индивидуальных и совокупных данных

В 2 исследованиях с доступными индивидуальными данными ОШ и 95% ДИ совокупного эффекта лечения рассчитывали посредством пошаговой логистической регрессии. Затем эти ОШ объединяли с совокупными данными остав-

шихся 7 исследований. Данный анализ продемонстрировал статистическую значимость ОШ в модели фиксированных и случайных эффектов как для частоты беременности, так и для частоты живорождения (рис. 4; частота беременности: ОШ 1,16; 95% ДИ 1,01-1,34; р=0,04; частота живорождения: ОШ 1,19; 95% ДИ 1,03-1,38; р=0,02; модель случайных эффектов).

Метаанализ совокупных данных

Для 2 исследований с доступными индивидуальными данными был также проведен метаанализ совокупных данных. В этом анализе выявлено числовое преимущество РР и шансов для продолжающейся беременности [рис. S1 в приложении S1; РР 0,04 (4%), 95% ДИ 0,00-0,08; р=0,06; ОШ 1,19; 95% ДИ 0,99-1,44; р=0,06] и живорождения [рис. S2 в приложении S1; РР 0,03 (3%), 95% ДИ от -0,01 до 0,08; р=0,11; ОШ 1,16; 95% ДИ 0,96-1,41; р=0,11] в группе дидрогестерона по сравнению с МВП, хотя эти показатели и не были статистически значимыми.

Метаанализ совокупных данных был расширен для включения всех подходящих исследований (9 из них содержали сведения о частоте наступления беременности и 5 - о частоте живорождения). При приеме перорального дидрогестерона была отмечена тенденция к более высокой частоте наступления беременности по сравнению с МВП, однако РР и ОШ не были статистически значимыми [рис. S3 в приложении S1; РР 0,03 (3%); 95% ДИ 0,00-0,05; р=0,08; ОШ 1,13; 95% ДИ 1,00-1,28; р=0,06; модель случайных эффектов]. Похожие результаты были получены для частоты живорождения [рис. S4 в приложении S1; РР 0,03 (3%); 95% ДИ 0,00-0,06; р=0,07; ОШ 1,14; 95% ДИ 0,99-1,32; р=0,06; модель случайных эффектов].

Безопасность - индивидуальные данные

Нежелательные явления у матери. В общей популяции 2 исследований с доступными индивидуальными данными у 342 женщин, получавших дидрогестерон, родились 418 детей, у 302 женщин, получавших МВП, - 348 (см. табл. 2). Большинство родов были в срок (>37 нед гестации) в группах перорального дидрогестерона и МВП [77,8% (266 из 342) и 81,8% (247 из 302) соответственно (см. табл. 2)]. В целом частота развития НЯ у матери между 2 группами лечения была сопоставимой; материнские НЯ, встречающиеся с частотой >2% в ВОБ, представлены в табл. S4 в приложении S1. Наиболее частыми НЯ у матери в группе перорального дидрогестерона и МВП были вагинальные кровотечения [11,6% (120 из 1036) и 9,5% (97 из 1023)], выкидыши (самопроизвольные аборты) [8,4% (87 из 1036) и 10,3% (105 из 1023)], боль в животе [7,0% (73 из 1036) и 7,7 (79 из 1023)], тошнота [5,8% (60 из 1036) и 4,1% (42 из 1023)], боль во время выполнения вмешательств [5,4% (56 из 1036) и 5,7% (58 из 1023)], мигрень/головная боль [4,5 (47 из 1036) и 4,9 (50 из 1023)] и рвота [4,3 (45 из 1036) и 3,7 (38 из 1023)].

Акушерские исходы и нежелательные явления у плода/новорожденного. В целом у женщин, принимавших пероральный дидрогестерон, родились 418 детей и 348 -у женщин в группе МВП (см. табл. 2).

Оценивали влияние группы лечения на частоту многоплодных беременностей. В группе дидрогестерона 78,1% (267 из 342) пациенток родили 1 ребенка, 21,6% (74 из 342) -двойню и 0,3% (1 из 342) - тройню (см. табл. 2). В группе МВП 85,1% (257 из 302) женщин родили 1 ребенка, 14,6% (44 из 302) - двойню и 0,3% (1 из 302) - тройню (см. табл. 2).

В целом 20,3% (131 из 644) родов были преждевременными (>22 и <37 нед гестации на основании даты переноса эмбриона), из них 58,0% (76 из 131) наблюдались в группе перорального дидрогестерона и 42,0 (55 из 131) в группе МВП (см. табл. 2). В 131 преждевременных родах родились 205 недоношенных детей, из них 58,0% (119 из 205) в группе перорального дидрогестерона и 42,0% (86 из 205) в группе МВП (табл. S5 в приложении S1). Среди преждевременных родов 45,0% (59 из 131) были одноплодные, 55,0% (72 из 131) - многоплодные (см. табл. 2). У детей из одноплодных беременностей масса тела при рождении (среднее ± СО) составила 3,2±0,6 и 3,2±0,5 кг, в группе многоплодных беременностей масса при рождении (среднее ± СО) - 2,4±0,5 и 2,3±0,6 кг в группе перорального дидрогестерона и МВП соответственно (табл. S5 в приложении S1). В целом 179 детей родились с низкой массой тела (<2,5 кг): 26,6% (111 из 418) в группе перорального дидрогестерона и 19,5% (68 из 348) в группе МВП (см. табл. S5 в приложении S1). Неудивительно, что большинство новорожденных с низкой массой тела зарегистрированы при преждевременных родах несколькими плодами (двойни/тройни) [58,1% (104 из 179)]; 70,2% (78 из 111) и 82,4% (56 из 68) недоношенных новорожденных с низкой массой тела были из группы перорального дидрогестерона и МВП соответственно (см. табл. S5 в приложении S1). Рожденные в срок дети с низкой массой тела в группе дидрогестерона [29,7% (33 из 111)] были в основном из многоплодных беременностей (двойни/ тройни) по сравнению с одноплодными [23,4% (26 из 111) и 6,3% (7 из 111) соответственно] (см. табл. S5 в приложении S1). В группе МВП 17,6% (12 из 68) рожденных в срок младенцев имели низкую массу тела с более равномерным распределением между группами многоплодных (двойни/тройни) и одноплодных беременностей [10,3% (7 из 68) и 7,4% (5 из 68) соответственно] (см. табл. S5 в приложении S1).

В целом частота НЯ в группе перорального дидрогестерона и МВП в популяции новорожденных была сопоставимой (см. табл. S5 в приложении S1). Наиболее частыми НЯ у новорожденных в группах перорального дидрогестерона и МВП были неонатальная желтуха [2,9 (12 из 418) и 2,9 (10 из 348)] и неонатальный респираторный дистресс-синдром [2,4 (10 из 418) и 3,2 (11 из 348)] соответственно (см. табл. S5 в приложении S1). В 2 исследованиях с пригодными индивидуальными данными врожденные, семейные и генетические заболевания отмечены в 35 беременностях, затронув 24 новорожденных, при этом было произведено 11 прерываний беременности, обусловленных пороками развития плода (табл. S6 в приложении S1). В целом частота врожденных, семейных и генетических заболеваний была сопоставимой - 19 случаев в группе перорального дидро-гестерона и 16 случаев в группе МВП. Врожденные пороки

сердца зарегистрированы в 8 и 11 случаях соответственно, поскольку у одного новорожденного или плода могли развиться несколько НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы.

Обсуждение

Для объединения данных по эффективности и безопасности перорального дидрогестерона и МВП при поддержке лютеиновой фазы в программе ЭКО в свежем стимулированном цикле и определения прогностических факторов положительных клинических исходов (частота беременностей и живорождения) был проведен одноэтапный метаанализ индивидуальных данных с использованием обобщенных данных РКИ. По результатам анализа лечение являлось независимым значимым прогностическим фактором продолжающейся беременности и живорождения, при этом перо-ральный дидрогестерон ассоциировался со статистически значимо более высокой частотой продолжающейся беременности и частотой живорождения по сравнению с МВП в форме капсул или геля.

В метаанализе индивидуальных данных, помимо поддержки лютеиновой фазы, выявлены другие прогностические факторы, влияющие на вероятность наступления беременности и живорождения, - это возраст матери, день переноса эмбрионов и исследовательский центр. В метаанализе индивидуальных данных также оценивали взаимодействие способа поддержки лютеиновой фазы с другими выявленными прогностическими факторами, но статистически значимых взаимодействий не обнаружено. Таким образом, взаимосвязь возраста матери, дня переноса эмбрионов, места исследования с клиническими исходами не была статистически значимой между группами лечения.

В настоящем исследовании не отмечено различий по числу перенесенных эмбрионов, ИМТ или применению ИКСИ в 2 группах, а также не выявлено независимых прогностических факторов, влияющих на вероятность наступления продолжающейся беременности или живорождения.

Другие факторы, способные оказать влияние на исходы беременности, но системно не оценивавшиеся в исследованиях Lotus I и II, - это овариальный резерв [42], протокол стимуляции яичников, использование агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона, триггер финального созревания фолликулов и эмбриологические данные в программе ЭКО [43]. Эти сведения недоступны, а значит, сделать заключение о любых взаимодействиях этих факторов и поддержкой лютеиновой фазы не представляется возможным. Однако поскольку программа Lotus охватила более 2000 пациенток в 14 странах и характеризуется качественно проведенной рандомизацией, можно предположить, что она отражает общую клиническую практику проведения ЭКО в свежем стимулированном цикле с использованием как агонистов, так и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона.

Результаты по безопасности, включенные в наш метаанализ индивидуальных данных (объединенные результаты, проанализированные с использованием метода описательной статистики), были сопоставимы между группой перорального дидрогестерона и МВП как в материнской

популяции, так и в популяции плодов/новорожденных. Известно, что такие специфические осложнения, как низкая масса тела при рождении и преждевременные роды, характерны при применении вспомогательных репродуктивных технологий. В 2017 г. в обзоре Kushnir и соавт. [44] было показано, что низкая масса при рождении встречался у 12,7% новорожденных (6,7% из одноплодных беременностей после переноса 1 эмбриона и 7,3% после переноса 2 эмбрионов, 56,3% для двоен и 97,4% для многоплодных беременностей с числом плодов больше 2), а частота преждевременных родов составила 16,6% (10,5% для одноплодных беременностей, 67,3% для двоен и 92,3% для многоплодных беременностей с числом плодов больше 2). Практика переноса нескольких эмбрионов по-прежнему распространена во многих странах, что обусловлено стремлением к максимальному увеличению частоты наступления беременности - по данным ранних исследований ЭКО, перенос одного эмбриона сопровождается более низкой частотой наступления беременности на 1 перенос по сравнению с переносом 2 эмбрионов [45, 46]. Однако немаловажно, что результативность переноса 1 эмбриона существенно возросла за последние годы [45, 47]. Многоплодная беременность при переносе 2 эмбрионов ассоциируется с высоким риском развития осложнений для матери и плода, в связи с чем во всем мире все большее распространение имеет тенденция к переносу 1 эмбриона у пациенток с хорошим прогнозом и криоконсер-вации избыточных эмбрионов для переноса в последующих криоциклах [44].

Анализ в подгруппах врожденных пороков сердца среди новорожденных и прерывания беременности, обусловленного пороками развития плода, продемонстрировал сопоставимые результаты между группами перорального дидрогестерона и МВП как в материнской популяции, так и в популяции плодов и новорожденных, что соответствовало общим результатам по безопасности. Однако в ретроспективном исследовании «случай-контроль» в регионе Газа [48] отмечен вероятный риск пороков развития у новорожденных после внутриутробного воздействия дидрогестерона, что противоречит ранее упомянутым результатам. Стоит отметить, что М. Zaqout и соавт. [48] не придерживались научных принципов эпидемиологического исследования в отношении базы исследования, контроля вмешивающихся факторов и точности сопоставлений [49]; исследование не позволяет установить причинно-следственные связи, о чем было подробно написано в недавнем обзоре [18]. Напротив, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что за длительную историю клинического применения дидрогестерона (с начала 1960-х гг.) профиль его безопасности хорошо изучен [24, 50]. Анализ масштабного набора индивидуальных данных из 2 РКИ III фазы, представленный в этой статье, не выявил новых сигналов безопасности в отношении матери или плода.

В настоящее время это единственный метаанализ индивидуальных данных, предпринятый для сравнения перо-рального дидрогестерона с МВП. Более ранние метаанализы совокупных данных [5, 51, 52] не включали крупные клинические исследования III фазы Lotus I и II. В Кохрановском систематическом обзоре и метаанализе было установлено положительное воздействие перорального дидрогесте-

рона по сравнению с микронизированным прогестероном на частоту клинической беременности в небольших исследованиях в протоколе ЭКО в свежем стимулированном цикле [5]. В другом метаанализе выявлена тенденция, свидетельствующая о положительном эффекте применения перорального дидрогестерона по сравнению с МВП в протоколе ЭКО в свежем стимулированном цикле, хотя различия не достигли статистической значимости [51]. Недавно был сделан метаанализ исследований, в которых ЭКО проводили как в свежем стимулированном цикле, так и с использованием замороженных-оттаянных эмбрионов [52]; однако в этих исследованиях не учитывалась возможная клиническая гетерогенность, обусловленная эндокринологическими особенностями при ЭКО в свежем стимулированном цикле и с использованием криоконсервации (в частности, наличие или отсутствие желтого тела) [53], поэтому подобные результаты следует интерпретировать с осторожностью.

В недавнем обзоре и метаанализе было показано, что внутримышечное введение прогестерона для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО в свежем стимулированном цикле клинически более эффективно по сравнению с другими способами доставки [54]. В этом метаанализе было показано увеличение средней частоты наступления беременности с 14,7% в группе без лечения до 30,7; 36,4; 36,6 и 44,0% в группах перорального, вагинального, подкожного и внутримышечного введения гестагенов соответственно [54]. Неудивительно, что для достижения наиболее высокой частоты клинической беременности поддержку лютеиновой фазы следует начинать в период между пункцией фолликулов и переносом эмбрионов (ОШ 1,31), при этом наиболее благоприятным является следующий день после пункции фолликулов. При поддержке гестагенами в период между <3-й и 12-й неделями (ОШ 1,06) гестации была показана сходная частота клинической беременности [54]. Эти данные сопоставимы с данными 8 из 9 исследований, включенных в настоящий метаанализ. Важно отметить, что в недавнем метаанализе применялась модель биноминальной логистической регрессии, которая не позволяет сравнить группу лечения с контрольной группой и также не позволяет сравнить гетерогенность исследований; кроме того, были включены как ретроспективные, так и нерандомизированные исследования [54]. Известно, что частота наступления беременности в циклах ЭКО в Европе и Северной Америке отличается [55], в связи с этим данные исследований, включенных в недавний метаанализ [54], вероятно, характеризуются значительной гетерогенностью между исследованиями, что не было принято во внимание. Примечательно, что ключевое исследование Lotus II не было включено в этот метаанализ [54]; более того, по результатам настоящего мета-анализа индивидуальных данных частота продолжающейся беременности в группе перорального дидрогестерона (38,1) намного превышает показатели, приведенные в более ранней работе [54].

Метаанализ индивидуальных данных имеет многочисленные потенциальные преимущества по сравнению с мета-анализом совокупных данных. Важно, что индивидуальные данные облегчают стандартизацию результатов анализа

между исследованиями, что означает большую надежность результатов в сравнении с метаанализом совокупных данных [35]. Это также увеличивает точность оценки эффекта лечения, поскольку позволяет учесть основные исходные прогностические факторы [35]. Примечательно, что в настоящем метаанализе индивидуальных данных при приеме перорального дидрогестерона отмечено статистически значимое преимущество в отношении продолжающейся беременности по сравнению с МВП (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,08-1,61), хотя метаанализ совокупных данных исследований Lotus не показал значимого эффекта лечения (ОШ 1,19; 95% ДИ 0,99-1,44) при схожей тенденции. Более того, совокупные данные могут быть по-разному представлены в исследованиях, что увеличивает риск систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования и выборочной отчетностью [35]. Наконец, пропущенные данные у пациентов могут повлиять на общие оценки в метаанализе совокупных данных [56].

Кроме потенциальных преимуществ, использование индивидуальных данных характеризуется некоторыми ограничениями (недостаток доступных или пригодных индивидуальных данных из интересующих исследований) [35]. В настоящей работе, несмотря на наличие 9 исследований, пригодных для включения, только 2 содержали необходимые индивидуальные данные. Таким образом, с использованием двухступенчатого подхода был проведен мета-анализ, в котором индивидуальные данные из исследований H. Tournaye и соавт. [34], G. Griesinger и соавт. [33] объединили с совокупными данными других 7 исследований. Важно, что результаты этого метаанализа также продемонстрировали статистически значимые различия как в отношении частоты беременности, так и в отношении частоты живорождения в пользу перорального дидрогестерона в сравнении с МВП.

Наконец, был проведен метаанализ совокупных данных всех 9 исследований, который продемонстрировал численное преимущество дидрогестерона в отношении частоты наступления беременности и живорождения по сравнению с МВП, хотя эти результаты и не отличались статистической значимостью. Для обоих типов метаанализов совокупных данных в настоящей работе, а также для ранее опубликованных метаанализов [5, 51, 52] ограничением являлось отсутствие четко описанной методологии во многих из включенных исследований, оценка частоты наступления беременности в разных контрольных точках и применение различных доз перорального дидрогестерона и МВП. Хотя метаанализ индивидуальных данных включал только 2 исследования, это были крупные клинические исследования III фазы с точно описанной методологией и постоянной дозировкой перорального дидрогестерона [33, 34]. Таким образом, метаанализ индивидуальных данных в настоящее время можно считать наиболее точной методикой оценки основных различий эффективности МВП и перорального ди-дрогестерона.

Выбор перорального препарата вместо препарата в форме для интравагинального введения основан на предпочтениях пациенток и врача. Кроме различий в эффектив-

ности перорального дидрогестерона и МВП, выявленных в данном исследовании, пероральное применение дидрогестерона сопровождается рядом преимуществ: пациентки обычно предпочитают его интравагинальному введению [26, 57, 58] в связи с общими неудобствами при применении последнего [59], побочными эффектами от введения [14, 15], а также культурными аспектами, препятствующими применению МВП [9]. Хотя МВП чаще других форм применяется для поддержки лютеиновой фазы [7], он не обеспечивает самый удобный способ введения, поскольку женщины часто находят вагинальные препараты менее удобными, чем пероральные, из-за вызываемого ими дискомфорта [60]. Важно отметить, что для лучшего понимания потребностей и предпочтений пациенток может понадобиться междисциплинарный подход [61].

Ранее мы выдвинули гипотезу, что концентрация МВП во влагалище может изменять местную микрофлору, которая в последнее время стала объектом пристального внимания в контексте ЭКО [23, 62]. Для изучения этой проблематики некоторые авторы данного исследования в настоящее время проводят проспективное рандомизированное двойное слепое, двойное контролируемое перекрестное исследование с участием здоровых добровольцев - доноров ооцитов и формированием 2 групп для оценки различий вагинальной микрофлоры при пероральном приеме дидрогестерона в сравнении с МВП [63].

Также важно отметить, что режим дозирования перо-рального дидрогестерона (3 раза в сутки) был идентичен режиму дозирования МВП в 4 из 9 исследований в этом обзоре [26, 28, 30, 34]. Как альтернатива МВП дидрогестерон обладает высокой биодоступностью при пероральном приеме, а также селективностью в отношении рецепторов прогестерона [18, 25]; это свойство обеспечивает эффективность перорального применения и позволяет избежать побочных эффектов, связанных с интравагинальным введением (таких как раздражение и выделения) [14, 15]. Еще одним потенциальным преимуществом перорального дидрогестерона является экономическая эффективность его применения -в Китае и России этот показатель превышает аналогичный показатель капсул МВП, о чем свидетельствует более низкая стоимость медицинской помощи для рождения живого ребенка в этих странах [23, 64, 65].

Режимы поддержки лютеиновой фазы при ЭКО в значительной степени были выработаны эмпирически. По существу, в большинстве случаев отсутствуют достаточно мощные РКИ высокого методологического качества, которые могли бы с достаточной степенью обоснованности выявлять клинически значимые различия результатов между препаратами, дозами и способами применения [5]. Необходимо отметить, что наиболее крупная программа по исследованию поддержки лютеиновой фазы на сегодняшний день [33, 34] разработана как исследование неменьшей эффективности, при этом обнаружено, что стандартное лечение МВП может приводить к недостаточно высокой эффективности программы ЭКО. Основные причины недостаточной эффективности прогестерона в форме для интравагинального введения и преимуществ пероральной формы еще не изучены; однако можно предположить недостаточное системное воздействие

на пациенток гестагенного компонента, а также влияние механизма действия дидрогестерона или его специфических свойств [18].

В нашем исследовании прием перорального дидрогестерона ассоциировался со статистически значимо более высокой частотой наступления беременности и живорождения по сравнению с МВП в виде капсул или геля. Метаанализ индивидуальных данных показал, что на 1000 женщин, получивших пероральный дидрогестерон или МВП, у 381 и 314 соответственно наступила продолжающаяся беременность. Результаты этого исследования могут оказать влияние на стандартные методы проведения ЭКО. Учитывая широкое использование МВП и большое количество во всем мире циклов ЭКО/ИКСИ, необходимы дальнейшие исследования существующих гестагенов и способов их применения для поддержки лютеиновой фазы, при этом в дополнение к эффективности и безопасности необходимо принимать во внимание и удобство для пациенток.

Конфликт интересов. Организация G.G. получила средства за участие в исследовании от компании Abbott во время проведения исследований Lotus I и Lotus II. G.G. получил нефинансовую поддержку от компаний MSD, Ferring, Merck Serono, IBSA, Finox, TEVA, Glycotope и Gedeon Richter, а также персональное вознаграждение от компаний MSD, Ferring, Merck Serono, IBSA, Finox, TEVA, Glycotope, Vitrolife, NMC Healthcare, ReprodWissen, Biosilu, Gedeon Richter и ZIVA за пределами настоящей работы. Организация В.С. получила средства за участие в исследовании от компании Abbot во время проведения исследований Lotus I и Lotus II. В.С. -президент Бельгийского общества репродуктивной медицины (Belgian Society of Reproductive Medicine) (не оплачиваемая должность) и редактор одного из разделов журнала Reproductive BioMedicine Online. В.С. получал гранты от компании Ferring, участвовал в исследованиях, спонсированных компанией MSD, и получал вознаграждение за консультационные услуги от компаний Ferring, MSD, BioMerieux, Abbott and Merck. К.Е. - сотрудник компании Abbott Laboratories GmbH, Ганновер, Германия, и владеет акциями компании Abbott. P.-F.C. - сотрудник компании Abbott GmbH & Co. KG, Висбаден, Германия, и владеет акциями компании Abbott. O.J.I. - сотрудник компании Abbott Products Operations AG, Альшвилль, Швейцария. D.S. - сотрудник компании Abbott Healthcare Products BV, Висп, Нидерланды, и владеет акциями компании Abbott. Организация T.H. получила средства за участие в исследовании от компании Abbott во время проведения исследований Lotus I и Lotus II. Организация T.H. получила гранты от компаний Merck, MSD, Goodlife, Cook, Roche, CooperSurgical, Besins, Ferring и Allergan. T.H. получил вознаграждение за консультации от компаний Gedeon Richter, Merck, Ferring, Abbott и ObsEva. Все вышеперечисленное не влияет на редакционную приверженность принципам PLOS ONE в отношении доступности данных и материалов.

Благодарности. Авторы благодарят всех основных исследователей в каждой клинике - участнице программы Lotus и соавторов Lotus I и II Геннадия Сухих (Россия), Ameet Patki (Индия), Bharati Dhorepatil (Индия), Dong-Zi Yang (Китай) и Zi-Jiang Chen (Китай) за их бесценную поддержку.

Финансирование. Авторы заявляют, что исследование проводилось при поддержке компании Abbott и что один или несколько авторов имеют отношение к компании. Организации G.G., T.H. и B.C. получали средства в поддержку исследований от компании Abbott во время проведения исследований Lotus I и Lotus II. Редакционную помощь оказал

Josh Lilly, Alpharmaxim Healthcare Communications, при финансировании Abbott Established Pharmaceuticals.

Организация-спонсор выплачивала заработную плату нескольким авторам (К.Е., P.-F.C., O.J.I., D.S.), но не принимала участия в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. В разделе «Вклад авторов» содержится информация о роли каждого автора.

Приложение 1 (оригинал): https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0241044.s001

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Гризингер Георг (Georg Griesinger) - отделение гинекологической эндокринологии и репродуктивной медицины, Университетская клиника Шлезвига, Гольштейн, Любек, Германия E-mail: georg.griesinger@uni-luebeck.de

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Progesterone supplementation during the luteal phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin. Fertil Steril. 2008; 89 (4): 789-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertn-stert.2008.02.012 PMID: 18406835.

2. Beckers N.G., Macklon N.S., Eijkemans M.J., Ludwig M., Felberbaum R.E., Diedrich K., et al. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (9): 4186-92. Epub 2003.09.13. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-021953 PMID: 12970285

3. Kolibianakis E.M., Bourgain C., Platteau P., Albano C., Van Steirteghem A.C., Devroey P. Abnormal endometrial development occurs during the luteal phase of nonsupplemented donor cycles treated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril. 2003; 80 (2): 464-6. Epub 2003.08.12. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(03)00663-0 PMID: 12909519.

4. Macklon N.S., Fauser B.C. Impact of ovarian hyperstimulation on the luteal phase. J Reprod Fertil Suppl. 2000; 55: 101-8. Epub 2000.07.13. PMID: 10889839.

5. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 7 (7): CD009154. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD009154.pub3 PMID: 26148507.

6. ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation; Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum. Reprod. Open. 2020; 2020; hoaa009. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009 PMID: 32395637.

7. Vaisbuch E., Leong M., Shoham Z. Progesterone support in IVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A worldwide web-based survey. Reprod Biomed Online. 2012; 25 (2): 139-45. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.04.005 PMID: 22683150.

8. Doblinger J., Cometti B., Trevisan S., Griesinger G. Subcutaneous progesterone is effective and safe for luteal phase support in IVF: an individual patient data meta-analysis of the phase III trials. PLoS One. 2016; 11 (3): e0151388. Epub 2016.03.19. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0151388 PMID: 26991890; PubMed Central PMCID: PMC4798618.

9. KhroufM.,SlimaniS., KhroufM.R., Braham M., Bouyahia M., Berjeb K.K., et al. Progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization: comparison of vaginal and rectal pessaries to vaginal capsules: a randomized controlled study. Clin Med Insights Womens Health. 2016; 9: 43-7. Epub 2017.01.18. DOI: https://doi.org/10.4137/CMWH.S32156 PMID: 28096703; PubMed Central PMCID: PMC5217976.

10. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Jr., Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their phar-

macological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013; 34 (2): 171-208. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2012-1008 PMID: 23238854; PubMed Central PMCID: PMC3610676.

11. Simon J.A., Robinson D.E., Andrews M.C., Hildebrand J.R. 3rd, Rocci M.L. Jr, Blake R.E., et al. The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone. Fertil Steril. 1993; 60 (1): 26-33. PMID: 8513955.

12. Nahoul K., Dehennin L., Jondet M., Roger M. Profiles of plasma estrogens, progesterone and their metabolites after oral or vaginal administration of estradiol or progesterone. Maturitas. 1993; 16 (3): 185-202. Epub 1993.05.01. DOI: https://doi.org/10.1016/0378-5122(93)90064-o PMID: 8515718.

13. Beltsos A.N., Sanchez M.D., Doody K.J., Bush M.R., Domar A.D., Collins M.G. Patients' administration preferences: progesterone vaginal insert (Endometrin) compared to intramuscular progesterone for luteal phase support. Reprod Health. 2014; 11: 78. Epub 2014.11.12. DOI: https://doi.org/10.1186/1742-4755-11-78 PMID: 25385669; PubMed Central PMCID: PMC4414383.

14. Tavaniotou A., Smitz J., Bourgain C., Devroey P. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments. Hum Reprod Update. 2000; 6 (2): 139-48. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/6.2.139 PMID: 10782572.

15. Lockwood G., Griesinger G., Cometti B. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study. Fertil Steril. 2014; 101 (1): 112-9.e3. Epub 2013.10.22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertn-stert.2013.09.010 PMID: 24140033.

16. Carosso A., Revelli A., Gennarelli G., Canosa S., Cosma S., Borella F., et al. Controlled ovarian stimulation and progesterone supplementation affect vaginal and endometrial microbiota in IVF cycles: a pilot study. J Assist Reprod Genet. 2020; 37 (9): 2315-26. Epub 2020.07.17. DOI: https://doi. org/10.1007/s10815-020-01878-4 PMID: 32671734.

17. Sirota I., Zarek S.M., Segars J.H. Potential influence of the mi-crobiome on infertility and assisted reproductive technology. Semin Reprod Med. 2014; 32 (1): 35-42. Epub 2014.01.07. DOI: https://doi. org/10.1055/s-0033-1361821 PMID: 24390919; PubMed Central PMCID: PMC4137456.

18. Griesinger G., TournayeH., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38 (2): 249-59. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.11.017 PMID: 30595525.

19. SchindlerA.E., Campagnoli C., Druckmann R., HuberJ., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; 46 (suppl 1): S7-16. Epub 2003.12.13. DOI: https://doi. org/10.1016/j.maturitas.2003.09.014 PMID: 14670641.

20. Colombo D., Ferraboschi P., Prestileo P., Toma L. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents

through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; 98 (1): 56-62. Epub 2005.10.12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.07.009 PMID: 16216490.

21. Rizner T.L., Brozic P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76 (6): 607-15. Epub 2011.03.08. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2011.02.043 PMID: 21376746.

22. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Jr. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013; 34 (2): 171-208. Epub 2012.12.15. DOI: https://doi.org/10.1210/ er.2012-1008 PMID: 23238854; PubMed Central PMCID: PMC3610676.

23. Griesinger G., Blockeel C., Tournaye H. Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard? Fertil Steril. 2018; 109 (5): 756-62. Epub 2018.05.21. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2018.03.034 PMID: 29778368.

24. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (2): 97-106. DOI: https://doi.org/ 10.3109/09513590.2015.1121982 PMID: 26800266.

25. Rizner T.L., Brozic P., Doucette C., Turek-Etienne T., Muller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76 (6): 607-15. DOI: https://doi. org/10.1016/j.steroids.2011.02.043 PMID: 21376746.

26. Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P., Goswami S.K., Chatterjee R., Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 (5): 416-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.08.012 PMID: 16213136.

27. Zargar M., Saadati N., Ejtahed M.S. Comparison the effectiveness of oral dydrogesterone, vaginal progesterone suppository and progesterone ampule for luteal phase support on pregnancy rate during ART cycles. Int J Pharm Res Allied Sci. 2016; 5 (3): 229-36.

28. Patki A., Pawar V.C. Modulatingfertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (suppl 1): 68-72. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590701584857 PMID: 17943542.

29. Tomic V., Tomic J., Klaic D.Z., Kasum M., Kuna K. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 186: 4953. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.11.002 PMID: 25622239.

30. Ganesh A., Chakravorty N., Mukherjee R., Goswami S., Chaudhury K., Chakravarty B. Comparison of oral dydrogestrone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil Steril. 2011; 95 (6): 1961-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.01.148 PMID: 21333984.

31. Saharkhiz N., Zamaniyan M., Salehpour S., Zadehmodarres S., Hoseini S., Cheraghi L., et al. A comparative study of dydrogesterone and micronized progesterone for luteal phase support during in vitro fertilization (IVF) cycles. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (3): 213-7. DOI: https://doi.org/ 10.3109/09513590.2015.1110136 PMID: 26486011.

32. Salehpour S., Tamimi M., Saharkhiz N. Comparison of oral dydrogesterone with suppository vaginal progesterone for luteal-phase support in in vitro fertilization (IVF): a randomized clinical trial. Iran J Reprod Med. 2013; 11 (11): 913-8. PMID: 24639716; PubMed Central PMCID: PMC3941387.

33. Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018; 33 (12): 2212-21. DOI: https://doi. org/10.1093/humrep/dey306 PMID: 30304457.

34. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017; 32 (5): 1019-27. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex023 PMID: 28333318; PubMed Central PMCID: PMC5400051.

35. Riley R.D., Lambert P.C., Abo-Zaid G. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting. BMJ. 2010; 340: c221. Epub 2010.02.09. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.c221 PMID: 20139215.

36. Riley R.D. Commentary: like it and lump it? Meta-analysis using individual participant data. Int J Epidemiol. 2010; 39 (5): 1359-61. Epub 2010.07.28. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyq129 PMID: 20660642.

37. Kontopantelis E. A comparison of one-stage vs two-stage individual patient data meta-analysis methods: a simulation study. Res Synth Methods. 2018; 9 (3): 417-30. Epub 2018.05.23. DOI: https://doi.org/10.1002/ jrsm.1303 PMID: 29786975; PubMed Central PMCID: PMC6175226.

38. Thomas D., Platt R., Benedetti A. A comparison of analytic approaches for individual patient data metaanalyses with binary outcomes. BMC Med Res Methodol. 2017; 17 (1): 28. Epub 2017.02.17. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12874-017-0307-7 PMID: 28202011; PubMed Central PMCID: PMC5312561.

39. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. Epub 2009.07.22. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pmed.1000097 PMID: 19621072; PubMed Central PMCID: PMC2707599.

40. Riley R.D., Simmonds M.C., Look M.P. Evidence synthesis combining individual patient data and aggregate data: a systematic review identified current practice and possible methods. J Clin Epidemiol. 2007; 60 (5): 431-9. Epub 2007.04.11. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jclinepi.2006.09.009 PMID: 17419953.

41. Higgins J.P., Altman D.G., Gotzsche P.C., Juni P., Moher D., Oxman A.D., et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011; 343: d5928. Epub 2011.10.20. DOI: https:// doi.org/10.1136/bmj.d5928 PMID: 22008217; PubMed Central PMCID: PMC3196245.

42. Jirge P.R. Poor ovarian reserve. J Hum Reprod Sci. 2016; 9 (2): 63-9. Epub 2016.07.07. DOI: https://doi.org/10.4103/0974-1208.183514 PMID: 27382229; PubMed Central PMCID: PMC4915288.

43. Vaegter K.K., Lakic T.G., Olovsson M., Berglund L., Brodin T., Holte J. Which factors are most predictive for live birth after in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI) treatments? Analysis of 100 prospectively recorded variables in 8,400 IVF/ICSI single-embryo transfers. Fertil Steril. 2017; 107 (3): 641-8.e2. Epub 2017.01.22. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2016.12.005 PMID: 28108009.

44. Kushnir V.A., Barad D.H., Albertini D.F., Darmon S.K., Gleicher N. Systematic review of worldwide trends in assisted reproductive technology 2004-2013. Reprod Biol Endocrinol. 2017; 15 (1): 6. Epub 2017.01.11. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-016-0225-2 PMID: 28069012; PubMed Central PMCID: PMC5223447.

45. Toner J.P., Coddington C.C., Doody K., Van Voorhis B., Seifer D.B., Ball G.D., et al. Society for Assisted Reproductive Technology and assisted reproductive technology in the United States: a 2016 update. Fertil Steril. 2016; 106 (3): 541-6. Epub 2016.06.16. DOI: https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2016.05.026 PMID: 27301796.

46. Pandian Z., Marjoribanks J., Ozturk O., Serour G., Bhattacharya S. Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cyto-plasmic sperm injection. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 7: CD003416. Epub 2013.07.31. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD003416. pub4 PMID: 23897513.

47. Klitzman R. Deciding how many embryos to transfer: ongoing challenges and dilemmas. Reprod Biomed Soc Online. 2016; 3: 1-15. Epub 2016.12.01. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbms.2016.07.001 PMID: 29541689; PubMed Central PMCID: PMC5846681.

48. Zaqout M., Aslem E., Abuqamar M., Abughazza O., Panzer J., De Wolf D. The impact of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015; 36 (7): 1483-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-015-1190-9 PMID: 25972284.

49. Wacholder S., McLaughlin J.K., Silverman D.T., Mandel J.S. Selection of controls in case-control studies. I. Principles. Am J Epidemiol. 1992; 135 (9): 1019-28. Epub 1992.05.01. DOI: https://doi.org/10.1093/ox-fordjournals.aje.a116396 PMID: 1595688.

50. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum Dev. 2009; 85 (6): 375-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2008.12.016 PMID: 19193503.

51. Barbosa M.W., Silva L.R., Navarro P.A., Ferriani R.A., Nastri C.O., Martins W.P. Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48 (2): 161-70. DOI: https://doi. org/10.1002/uog.15814 PMID: 26577241.

52. Barbosa M.W.P., Valadares N.P.B., Barbosa A.C.P., Amaral A.S., Iglesias J.R., Nastri C.O., et al. Oral dydrogesterone vs vaginal progesterone capsules for luteal-phase support in women undergoing embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. J BRA Assist Reprod. 2018; 22 (2): 148-56. Epub 2018.03.01. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20180018 PMID: 29488367; PubMed Central PMCID: PMC5982562.

53. Ghobara T., Gelbaya T.A., Ayeleke R.O. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 7: CD003414. Epub 2017.07.05. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD003414. pub3 PMID: 28675921.

54. Mohammed A., Woad K.J., Mann G.E., Craigon J., Raine-Fenning N., Robinson R.S. Evaluation of progestogen supplementation for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2019; 112 (3): 491-502.e3. Epub 2019.06.16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertn-stert.2019.04.021 PMID: 31200970.

55. Boostanfar R., Mannaerts B., Pang S., Fernandez-Sanchez M., Witjes H., Devroey P., et al. A comparison of live birth rates and cumulative ongoing pregnancy rates between Europe and North America after ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant follicle-stimulating hormone. Fertil Steril. 2012; 97 (6): 1351-8. Epub 2012.03.31. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.02.038 PMID: 22459628.

56. Jones A.P., Riley R.D., Williamson P.R., Whitehead A. Meta-analysis of individual patient data versus aggregate data from longitudinal clinical trials. Clin Trials. 2009; 6 (1): 16-27. Epub 2009.03.04. https://doi. org/10.1177/1740774508100984 PMID: 19254930.

57. Arvidsson C., Hellborg M., Gemzell-Danielsson K. Preference and acceptability of oral versus vaginal administration of misoprostol in medical abortion with mifepristone. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005; 123 (1): 87-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2005.02.019 PMID: 16260342.

58. Bingham J.S. Single blind comparison of ketoconazole 200 mg oral tablets and clotrimazole 100 mg vaginal tablets and 1 % cream in treating acute vaginal candidosis. Br J Vener Dis. 1984; 60 (3): 175-7. DOI: https:// doi.org/10.1136/sti.60.3.175 PMID: 6329405; PubMed Central PMCID: PMC1046294.

59. Ginsburg E.S., Jellerette-Nolan T., Daftary G., Du Y., Silverberg K.M. Patient experience in a randomized trial of a weekly progesterone vaginal ring versus a daily progesterone gel for luteal support after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2018; 110 (6): 1101-8.e3. Epub 2018.11.07. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.07.014 PMID: 30396554.

60. Palmeira-de-Oliveira R., Duarte P., Palmeira-de-Oliveira A., das Neves J., Amaral M.H., Breitenfeld L., et al. Women's experiences, preferences and perceptions regarding vaginal products: results from a cross-sectional web-based survey in Portugal. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2015; 20 (4): 259-71. Epub 2014.12.23. DOI: https://doi.org/10.31 09/13625187.2014.980501 PMID: 25529320.

61. Drumond N., van Riet-Nales D.A., Karapinar-Carkit F., Stegemann S. Patients' appropriateness, acceptability, usability and preferences for pharmaceutical preparations: results from a literature review on clinical evidence. Int J Pharm. 2017; 521 (1-2): 294-305. Epub 2017. 02.24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.02.029 PMID: 282 29945.

62. Garcia-Velasco J.A., Budding D., Campe H., Malfertheiner S.F., Hamamah S., Santjohanser C., et al. The reproductive microbiome — clinical practice recommendations for fertility specialists. Reprod Miomed Online. 2020; 41 (3): 443-53. Epub 2020.08.06. DOI: https://doi.org/10.1016/j. rbmo.2020.06.014 PMID: 32753361.

63. ClinicalTrials.gov. Oral dydrogesterone (OD) versus micron-ized vaginal progesterone (MVP) for luteal phase support (LPS) in IVF/ ICSI (NCT03677336) 2019. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03677336

64. Griesinger G., Tournaye H., Connolly M.P., Pexman-Fieth C. (eds). A comparison of live birth rates and cost-effectiveness analysis in luteal support based on a multicenter, double-blind RCT of oral dydrogesterone vs micronized vaginal progesterone. In: 7th Congress of the Asia Pacific Initiative on Reproduction (ASPIRE 2017); 30 Mar-2 Apr 2017. Kuala Lumpur, Malaysia, 2017.

65. Yang D.Z., Blockeel C., Smuts F., Kyoo K., Wang W., Gong F.L., et al. (eds). Cost comparative analysis for luteal phase support in IVF comparing oral dydrogesterone and 8% micronized vaginal progesterone gel: Chinese subgroup analysis from a randomized study. In: 9th Congress of the Asia Pacific Initiative on Reproduction (ASPIRE 2019); 2-5 May 2019. Hong Kong, 2019.