Современные представления об антитромботической терапии при некардиоэмболическом инсульте

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ НЕКАРДИОЭМБОЛИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

А.В. ФОНЯКИН, д.м.н., профессор, Л.А. ГЕРАСКИНА, д.м.н., профессор Научный центр неврологии, Москва

В статье показаны современные представления о роли антитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших некардиоэмболический ишемический инсульт либо транзитор-ную ишемическую атаку (ТИА). На основе данных доказательной медицины представлена аналитическая характеристика всех тромбоцитарных антиагреган-тов, прошедших клинические испытания в мире. Продемонстрированы преимущества и несовершенства каждого средства как в монотерапии, так и при комбинированном использовании. Отражены новые представления о рациональности применения комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 часа и продолжительностью не более 90 дней у больных с малым ишемическим инсультом либо ТИА. Анализируется эффективность и безопасность новых тромбоцитарных антиагрегантов. Изложены основные принципы выбора антитромбоцитарных средств у пациентов после ишемического некардиоэмболического инсульта.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антитромбоцитарная терапия, ишемический некардиоэмболический инсульт, вторичная профилактика

Антитромботическая терапия является ключевой составляющей для больных, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), при этом выбор препарата осуществляют с учетом этиологического разнообразия основных факторов внутрисосудистого или внутрисердеч-ного тромбообразования [1]. При патологии сердца, являющейся причиной кардиоэмболи-ческого инсульта, в основном происходит образование фибриново-эритроцитарных сгустков в полостях и на клапанах сердца [2].

При поражении крупных экстра- и интра-краниальных артерий (около 25—30% всех ишемических инсультов) имеет место атерот-

ромботический процесс на фоне активации тромбоцитарного звена гемостаза с образованием тромба на атеросклеротической бляшке. Поражение мелких артерий с формированием, как правило, лакунарных инфарктов головного мозга (25—30% всех случаев ишемиче-ского инсульта) также ассоциируется с активацией тромботических процессов. Последние два подтипа являются наиболее частыми при некардиоэмболическом инсульте [3].

С целью профилактики повторного инсульта у пациентов, перенесших некардиоэмболи-ческий инсульт, был изучен широкий спектр антитромботических препаратов, в т. ч. в различных сочетаниях, однако в реальной клини-

ческой практике не все испытанные режимы терапии нашли применение [4].

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

В нескольких рандомизированных исследованиях сравнивали результаты лечения антагонистом витамина К (АВК) варфарином с контролем международного нормализованного отношения (МНО) и ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики инсульта среди пациентов, перенесших некардиоэмбо-лический инсульт или ТИА [5—7]. Большинство из этих исследований включали пациентов с гетерогенными причинами инсульта, такими как атеросклероз экстра/интракраниаль-ных артерий (атеротромботический подтип), патология мелких артерий (лакунарный подтип), криптогенный инсульт. Ни в одном из исследований не было продемонстрировано преимуществ АВК с разной интенсивностью антикоагуляции (низкой, умеренной, высокой) над антиагрегантной терапией для предотвращения повторного инсульта. В то же время в группе пациентов, получавших АВК, отмечено увеличение риска больших геморрагических осложнений [7, 8]. Более того, одно из испытаний было прервано из соображений безопасности в связи с увеличением риска геморрагических осложнений на фоне ан-тикоагулянтной терапии [9]. Последний мета-анализ 8 рандомизированных исследований, охвативший в общей сложности 5 762 больных с некардиоэмболическим инсультом, получавших АВК либо антиагреганты, также продемонстрировал отсутствие дополнительного преимущества варфарина при умеренной либо интенсивной антикоагуляции (МНО 2—4,5) [10]. При этом прием АВК ассоциировался с более высоким риском больших кровотечений. При низкой по интенсивности антикоагуляции (МНО < 2) риски повторного

инсульта и кровотечений были сопоставимы с антиагрегантами, однако из-за сложностей постоянного контроля МНО прием варфари-на рекомендован не был [1].

Сравнительные рандомизированные исследования эффективности и безопасности прямых пероральных антикоагулянтов (прямых ингибиторов тромбина и Ха-активированного фактора крови) и тромбоцитарных антиагре-гантов для предотвращения повторных острых нарушений мозгового кровообращения среди пациентов с некардиоэмболическим инсультом или ТИА на сегодняшний день отсутствуют. Таким образом, препаратами выбора для профилактики некардиоэмболического инсульта, за исключением специально обговоренных ситуаций, являются тромбоцитарные антиагреганты.

АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ

Результаты метаанализа данных рандомизированных исследований, сравнивших терапию различными тромбоцитарными антиагреган-тами с плацебо у 18 270 пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА, показали, что антиагрегантная терапия приводит к снижению относительного риска (ОР) инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) и смерти на 22% [11].

Ацетилсалициловая кислота. К наиболее изученным антитромбоцитарным средствам относится АСК. Прием АСК снижает риск повторного инсульта и всех сердечно-сосудистых событий в широком диапазоне терапевтической дозировки (50—1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, кровотечения) [12]. Полагают, что нецелесообразно в качестве длительной базисной терапии использовать дозировки АСК свыше 150 мг, так

как это не приносит дополнительной пользы, а риск геморрагических осложнений может увеличиться. Рациональная терапия АСК ассоциируется с нарастанием ОР внутримоз-говых кровоизлияний, однако настолько небольшим по сравнению со снижением риска повторных ишемических нарушений мозгового кровообращения, что суммарная клиническая польза от приема АСК весьма существенна [13].

Дипиридамол представляет собой производное пиримидо-пиримидина с вазодилати-рующими и антитромбоцитарными свойствами. Абсорбция дипиридамола варьирует, и в целом его системная биодоступность низкая, поэтому была создана лекарственная форма дипиридамола медленного высвобождения (МВ) с улучшенной биодоступностью для двукратного приема в сутки. Дипиридамол за более чем 30-летнюю историю изучения во вторичной профилактике некардиоэмболическо-го инсульта не продемонстрировал преимущества перед АСК как при использовании форм с быстрым, так и МВ [14]. Однако при непереносимости АСК дипиридамол МВ 200 мг 2 раза в день может рассматриваться как равноценная замена.

Тиенопиридины (клопидогрел и тиклопи-дин) селективно ингибируют АДФ-индуциро-ванную агрегацию тромбоцитов путем блокирования их аденозиновых рецепторов. Тикло-пидин необратимо модифицирует Р2У12-ре-цептор, что, в свою очередь, приводит к инги-бированию стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является аце-тилированным производным тиклопидина, имеет лучший профиль безопасности и практически заменил тиклопидин в большинстве клинических ситуаций. Начало действия у кло-пидогрела наступает быстрее, чем у тиклопи-

дина. Так, при использовании нагрузочной дозы в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48 часов.

Тиклопидин оценивался в 3 рандомизированных испытаниях среди пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА. По сравнению с плацебо тиклопидин в дозе 250 мг дважды в день приводил к снижению ОР повторного инсульта [15]. По сравнению с АСК применение тиклопидина у пациентов с недавно перенесенным малым инсультом ассоциировалось со снижением ОР инсульта на протяжении 3-летнего наблюдения на 21%, а также с дополнительным снижением риска наступления конечных событий (инсульт, ИМ, смерть, обусловленная сосудистой патологией) на 9% [16]. И наконец, в третьем исследовании, включившем больных, недавно перенесших некардиоэмболический ишемический инсульт и получавших тиклопидин или АСК, на протяжении 2 лет наблюдения не было выявлено различий по риску наступления комбинации событий (инсульт, ИМ, сосудистая смерть) [17]. Частота геморрагических осложнений оказалась сопоставимой с таковой при приеме АСК. Однако в группе тиклопидина отмечались частые побочные эффекты: диарея (приблизительно в 12%), другие желудочно-кишечные симптомы и сыпь, что в настоящее время ограничивает широкое применение препарата.

Клопидогрел изучался в ряде клинических исследований, посвященных вторичной профилактике ССЗ. В крупном многоцентровом исследовании CAPRIE 19 000 пациентов с инсультом, ИМ или периферическим атеросклерозом были рандомизированы в две группы для приема АСК 325 мг/сут и клопидогрел 75 мг/сут [18]. Частота развития перечисленных сосудистых осложнений составила 5,3% среди пациентов, получавших клопидогрел, в сравнении с 5,8%

среди пациентов, получавших АСК (р = 0,043). Однако по данным субанализа у больных с инсультом в анамнезе влияние клопидогрела было не столь убедительным: частота композитной конечной точки составила 7,2% по сравнению с 7,7% в группе АСК (р = 0,26). В подгруппах больных с сахарным диабетом, инсультом либо инфарктом миокарда в анамнезе, периферическим атеросклерозом лечение клопи-догрелом, по сравнению с АСК, сопровождалось дополнительным снижением ОР сердечно-сосудистых осложнений и необходимостью выполнения операций на сердце (рис. 1). Частота всех побочных явлений при приеме клопидогрела не превышала таковые при лечении АСК, при этом нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались чаще при приеме АСК.

В собственном исследовании проведено изучение показателей гемореологии и гемостаза, а также состояния эндотелиальной функции у больных с ишемическими заболеваниями головного мозга на фоне лечения клопидогрелом [19]. Основным сосудистым процессом, приведшим к развитию ишемического поражения мозга с ведущим атеротромботическим механизмом, у большинства больных являлся атеросклероз или его сочетание с артериальной гипертонией. Главным критерием включения больных в исследование, проводившееся открытым способом, было наличие у них повышенных значений агрегации тромбоцитов. Клопидогрел назначался ежедневно утром в дозе 75 мг на протяжении 28 дней. Помимо этого, большинство больных принимали антигипер-тензивные препараты, не обладающие анти-тромботическим эффектом. Исходно на 14-й день лечения и по его окончании исследовались ключевые реологические, свертывающие и противосвертывающие характеристики крови. Также исследовалось функциональное состояние сосудистой стенки с помощью манжеточ-

ной пробы. Эта функциональная проба основана на создании кратковременной (3—5 мин) локальной ишемии сосудов руки, что приводит к стимуляции образования и выделения эндогенного простациклина, тканевого активатора плазминогена и подобных им веществ из сосудистого эндотелия. О функциональном состоянии эндотелия также судили по величине прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, также основанной на 3-5-минутной компрессии плеча. В результате обнаружено, что на фоне проведенного лечения клопидогрелом улучшался ряд показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови, причем время свертывания крови удлинялось статистически значимо. По данным повторных манжеточных проб отмечено статистически значимое повышение антиагрегаци-онного резерва сосудистой стенки и увеличение числа больных с нормальным приростом диаметра плечевой артерии после кратковременной ишемии сосудистой стенки. Все включенные в исследование больные лечение кло-пидогрелом переносили хорошо. Миелотокси-ческих и геморрагических осложнений не отмечено ни у одного пациента.

КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ

Другим перспективным направлением анти-тромбоцитарной терапии является комбинированное использование препаратов с доказанной эффективностью в профилактике повторного инсульта.

Клопидогрел и АСК. Одним из первых исследований возможностей комбинированной терапии у больных после некардиоэмболическо-го инсульта или ТИА было исследование MATCH. В нем оценивали эффективность комбинации АСК с клопидогрелом по сравнению с монотерапией клопидогрелом у 7 599 пациен-

РИСУНОК 1. Дополнительное снижение ОР суммарной конечной точки при лечении клопидогрелом по сравнению с АСК в подгруппах пациентов с высоким риском [18]

Все пациенты

СД ИИ. ИЛ.И.ИМ ЗПА

в анамнезе

436,3%

Примечание. СД — сахарный диабет, ИИ — ишемический инсульт, ИМ — инфаркт миокарда, ЗПА — заболевание периферических артерий.

тов, перенесших в предшествующие 3 месяца некардиоэмболический инсульт или ТИА [20]. После 2,5-летнего наблюдения не было отмечено достоверного различия между группами по частоте ИМ, ишемического инсульта, смерти от сосудистых причин. Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано увеличение случаев жизнеугрожающих кровотечений: 2,6 против 1,3% в группе монотерапии. Таким образом, отсутствие пользы от длительного приема АСК в сочетании с клопидогрелом, наряду с увеличением риска геморрагических осложнений, ограничивает применение комбинации клопидогрела и АСК в рутинной практике. Исключение составляет инсульт, развившийся на фоне острого коронарного синдрома (ОКС) и недавнего сосудистого (коронарного или каротидного) стентирования.

В исследовании CHARISMA, включившем 15 603 пациента с высоким риском кардиова-скулярных заболеваний, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК также не обнаружила преимущества перед монотерапией АСК

[21]. В ходе двухлетнего наблюдения частота серьезных сердечно-сосудистых событий составила 6,8% для комбинированной терапии и 7,3% для монотерапии АСК. Вместе с тем в подгруппе больных с предшествующим ишемическим инсультом, ИМ и периферическим атеросклерозом комбинированное лечение сопровождалось уменьшением ОР повторного инсульта на 22% с небольшим увеличением умеренных кровотечений: 2,1 против 1,3% случаев [22].

Испытание SPS3 своими результатами в очередной раз подтвердило отсутствие дополнительной пользы и повышение рисков кровотечений при долгосрочной комбинированной терапии клопидогрелом и АСК у больных даже с недавним (в пределах первых 3 недель) лакунарным инфарктом [23]. Двойная терапия, длившаяся в среднем 3,4 года, по сравнению с монотерапией АСК не сопровождалась уменьшением рисков повторных цереброваскулярных осложнений, однако ассоциировалась с более высоким риском больших, в основном гастроинтести-нальных кровотечений.

Однако попытки найти обоснование для двойной антитромбоцитарной терапии в профилактике повторного некардиоэмболическо-го инсульта по аналогии с терапией при ОКС нашли воплощение в продолжении подобных исследований. Была выдвинута гипотеза, что комбинированная терапия может быть полезна в случае ее раннего начала и ограниченной продолжительности. В одном из первых испытаний, спланированных по данному дизайну, сравнивалась терапия комбинацией АСК и

клопидогрела против монотерапии АСК у больных ТИА или малым инсультом, начатая в первые 24 часа и длившаяся в течение 90 дней [24]. К сожалению, исследование было прекращено досрочно из-за медленного и недостаточного набора больных, а также тенденции к более низкому ОР повторного инсульта на комбинированной терапии при незначительном (на 1%) увеличении риска внутримозговых кровоизлияний.

Вместе с тем обнаружение признаков возможной эффективности раннего назначения комбинированной терапии послужило основой следующих исследований. Эффекты ранней и краткосрочной двойной терапии АСК и клопи-догрелом у пациентов с острым неинвалидизи-рующим ишемическим инсультом/ТИА, развившимся на фоне экстра- и интракраниальных стенозов, были оценены в рандомизированном контролируемом сравнительном исследовании, выполненном в Китае [25]. В группе больных, получавших клопидогрел 50 или 75 мг в сочетании АСК 100 мг, по сравнению с монотерапией АСК 100 мг 1 раз в день было отмечено существенно меньшее число повторных инсультов: 9,1 против 27,9% пациентов. При этом в группах комбинированной терапии зарегистрированы 3 случая геморрагических осложнений: 1 подкожное кровоизлияние в группе клопидогрела 50 мг и 2 назальных кровотечения в группе кло-пидогрела 75 мг. Среди больных, получавших монотерапию АСК, кровотечений отмечено не было [25].

Подтверждение рациональности раннего и ограниченного по времени назначения комбинации клопидогрела и АСК против АСК при нетяжелом инсульте отражено в результатах последующего рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включившего больных старше 40 лет в пределах 24 часов от момента развития неинвалиди-зирующего инсульта [26]. Клопидогрел в пер-

вый день назначался в дозировке 300 мг с последующим приемом 75 мг. Дозировка АСК составила от 75 до 300 мг (по усмотрению лечащего врача). Исследование продолжалось 90 дней, однако двойная терапия осуществлялась 21 день, далее проводилась монотерапия кло-пидогрелом или АСК. Комбинированная конечная точка, включающая ишемический и геморрагический инсульт, зарегистрирована у 8,6% больных, находившихся на комбинированной терапии, против 11,7% пациентов, получавших монотерапию АСК, что было статистически значимо. При этом в группе двойной терапии не отмечено нарастания риска больших кровотечений и всех случаев смерти [26].

По-прежнему место и роль двойной анти-тромбоцитарной терапии в профилактике инсульта являются предметом пристального внимания [27, 28]. По данным одного из наиболее крупных метаанализов показано, что краткосрочная — до 90 дней — комбинированная терапия достоверно уменьшает риск повторного ишемического инсульта на 41% и больших сосудистых событий на 30%, без нарастания риска внутримозговых кровоизлияний. В то же время пролонгация двойной терапии снижает ОР повторного ишемического инсульта всего на 12% и больших сосудистых событий — на 10% на фоне нарастания риска больших и интракрани-альных кровотечений [29]. Мнение экспертов по этому вопросу было отражено в рекомендациях по вторичной профилактике инсульта: комбинация АСК и клопидогрела для снижения риска повторного инсульта может быть полезна больным с малым ишемическим инсультом или ТИА, инициированная в первые 24 часа и продолжительностью не более 90 дней.

Дипиридамол МВ и АСК. Ни в одном из проведенных исследований лечение дипиридамо-лом быстрого высвобождения (от 150 до 300 мг в сутки) в сочетании с АСК (от 150 до 1 300 мг в сутки) не показало преимущества перед мо-

нотерапией АСК, но сопровождалось худшей переносимостью. Напротив, в испытаниях ESPS2 и ESPRIT эффективность комбинированной терапии дипиридамолом МВ (400 мг/сут) в сочетании с АСК (50 мг/сут) была достоверно выше, чем монотерапии АСК (50 мг/сут) [30, 31]. В исследовании ESPS2 комбинированное лечение при сравнении с плацебо сопровождалось снижением ОР повторного инсульта на 37%, а в сравнении с АСК (75 мг/сут) — на 18%. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах. Более того, по данным метаанализа этих исследований, ОР комбинированной конечной точки, включая инсульт, ИМ и смерть от сосудистых событий, также был достоверно ниже в группах комбинированной терапии, несмотря на существующие опасения, что у «коронарных» пациентов с развитой коллатеральной сетью дипирида-мол может вызывать «синдром обкрадывания», обусловленный его коронародилатиру-ющим действием.

Комбинация АСК с дипиридамолом МВ против клопидогрела. В исследовании PRoFESS

проводилось сравнение эффективности комбинации АСК и дипиридамола МВ против монотерапии клопидогрелом в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших некардиоэмболиче-ский инсульт или ТИА [32]. В ходе 2,4-летнего наблюдения повторный инсульт развивался в изучаемых группах с одинаковой частотой (около 9% пациентов). То же самое можно сказать и в отношении комбинации инсульта, ИМ и смерти, зарегистрированных у 13% пациентов в обеих группах. Тем не менее большие геморрагические осложнения имели тенденцию к более частому развитию в группе двойной терапии (4,1 против 3,6%), а риск внутримозговых кровоизлияний и гастроинтестинальных кровотечений нарастал статистически значимо в группе дипирадамола МВ + АСК (рис. 2). Побочные эффекты, приводившие к прерыванию терапии, также чаще зарегистрированы в группе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией (16,4 против 10,6% больных).

РИСУНОК 2. Частота различных вариантов инсульта при лечении клопидогрелом и АСК + дипиридамол МВ [32]

1000 800 600 400 200 0

£

805 780

-

gS 00 un

О о

45 83 48 52

1 1 I 1 II 1 I

Геморрагический Ишемический Неуточненный

|~~| — клопидогрел Ц — АСК + дипиридамол МВ

НОВЫЕ АНТИТРОМБО-ЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На сегодняшний день список тромбоцитар-ных антиагрегантов, нашедших свое применение в отечественной ангионеврологии, исчерпывается вышеперечисленными средствами. Однако в мировой практике перечень препаратов значительно шире. В настоящий момент известно еще несколько антитромбоцитарных препаратов, проходивших испытания в рамках вторичной профилактики инсульта: трифлу-зал, цилостазол и сарпогрелат [1].

Трифлузал. По итогам пяти плацебо-конт-ролируемых и сравнительных испытаний был осуществлен метаанализ, не обнаруживший достоверного различия между трифлузалом и АСК по эффективности во вторичной профилактике серьезных сосудистых осложнений у пациентов после инсульта, ТИА или острого ИМ [33]. Наряду с этим, лечение АСК продемонстрировало более высокий риск геморрагических осложнений, хотя неблагоприятные гастроинтестинальные явления (диспепсия) чаще регистрировались при лечении трифлу-залом. Будущие исследования призваны изучить эффективность и безопасность трифлу-зала в других группах пациентов с высоким сосудистым риском и оценить возможную дополнительную пользу комбинированной ани-тиагрегантной терапии во вторичной профилактике серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

Цилостазол. В настоящее время рассматриваются перспективы применения цилостазола для предупреждения повторного инсульта [34]. Так, в сравнительном рандомизированном двойном слепом пилотном исследовании ци-лостазол выступил в качестве альтернативы АСК. Частота повторных инсультов в обеих группах была сопоставима, однако при лечении АСК чаще развивались церебральные кро-

воизлияния [35]. Необходимо отметить, что цилостазол не изучался на неазиатской популяции, в которой эффекты от лечения могут быть другими.

Сарпогрелат. В первом рандомизированном двойном слепом испытании S-ACCESS была оценена эффективность и безопасность сарпогрелата по сравнению с АСК после ише-мического инсульта [36]. Регистрировалась частота повторного инсульта, ОКС и смерти, включая сосудистые и несосудистые причины. Фиксировались различные побочные эффекты и осложнения, включая геморрагический инсульт. Полуторалетнее наблюдение продемонстрировало сопоставимую эффективность АСК и сарпогрелата в предотвращении повторного инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений. Несерьезные геморрагические осложнения (подкожные гематомы, носовые кровотечения) чаще отмечались при приеме АСК, но частота геморрагических инсультов в обеих группах была одинаковой. Был сделан вывод, что АСК остается средством выбора для предотвращения повторных серьезных сосудистых осложнений, но необходимо продолжение исследований по оценке клинического значения сарпогрелата в профилактике инсульта [36].

Тикагрелор. Сравнительной оценке эффективности и безопасности назначения тикагре-лора 90 мг 2 раза в день и АСК 100 мг в день в первые 24 часа от момента развития неинва-лидизирующего инсульта/ТИА с продолжением терапии в течение 90 дней было посвящено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SOCRATES [37]. Тикаг-релор не обнаружил преимуществ перед АСК в отношении риска инсульта, ИМ или смерти в течение 90 дней. Частота любых кровотечений была сопоставима. Однако в последующем субанализе у больных с ипсилатеральным ате-росклеротическим стенозом (атеротромботи-

ческий инсульт) тикагрелор показал себя более эффективным средством, дополнительно снижающим ОР повторного инсульта/ТИА, ИМ и смертельных исходов при одинаковых рисках кровотечений [38]. Таким образом, своевременное распознавание патогенетических механизмов инсульта может явиться важным звеном в персонификации ранней анти-тромбоцитарной терапии и послужить поводом для продолжения целенаправленного изучения тикагрелора во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта.

ВЫБОР РЕЖИМА

АНТИТРОМБОЦИТАРНОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ НЕКАРДИОЭМБОЛИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

На сегодняшний день АСК является основой профилактики инсульта у пациентов с ишеми-ческим некардиоэмболическим инсультом либо ТИА. В качестве альтернативы возможно назначение клопидогрела, тиклопидина или ди-пиридамола МВ. Тиклопидин опережает АСК в профилактике повторного инсульта, но нежелательные эффекты в виде тромбоцитопени-ческой пурпуры и желудочно-кишечных расстройств ограничивают его использование в рутинной практике. Клопидогрел хорошо переносится, имеет преимущество перед АСК при мультифокальном атеросклерозе, сахарном диабете, является незаменимым при непереносимости АСК (аллергия, гастроинтести-

нальные расстройства). Исследования, сравнивающие клопидогрел с плацебо, отсутствуют. Комбинация АСК с дипиридамолом МВ по сравнению с АСК более эффективна после ишемического некардиоэмболического инсульта, а в сравнении с клопидогрелом сопоставима по эффективности, но ассоциируется с увеличением числа побочных явлений, включая внутримозговые и гастроинтестинальные кровотечения.

Комбинация клопидогрела и АСК имеет преимущества перед монотерапией АСК при нестабильных проявлениях атеротромбоза, то есть у пациентов с высокой вероятностью повторных атеротромботических осложнений, превышающей риск кровотечений. Так, соче-танное применение клопидогрела с АСК предпочтительно в первые 24 часа и продолжительностью не более 90 дней у больных с малым ишемическим инсультом либо ТИА, а также при ОКС или непосредственно после выполнения коронарной/каротидной ангиопластики со стентированием, но в стабильных ситуациях не рекомендуется из-за отсутствия существенной дополнительной клинической эффективности и повышения риска геморрагических осложнений. В настоящее время в фокусе внимания находятся новые тромбоци-тарные антиагреганты (трифлузал, цилоста-зол, сарпогрелат и тикагрелор), имеющие хорошие перспективы для внедрения в реальную клиническую практику.

ИСТОЧНИКИ

1. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients with Stroke and Transient Ischemic Attack. A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart

Association/American Stroke Association. Stroke, 2014, 45: 2160-2236.

2. Суслина З.А., Фонякин А.В., Кузнецов А.Л. Кардио-эмболический инсульт: источники эмболии и пути профилактики. Атмосфера. Новости кардиологии, 2004, 2: 13-16.

3. Гераскина Л.А., Фонякин А.В., Суслина З.А. Артериальная гипертония и гетерогенность ишеми-ческого инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. Приложение, 2003, 9: 138.

4. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Шан-далин В.А. Кардионеврология. Справочное руководство с обзором клинических исследований. Под редакцией З.А Суслиной и А.В. Фонякина М., 2011.

5. Olsson JE, Brechter C, Backlund H et al. Anticoagulant vs anti-platelet therapy as prophylactic against cerebral infarction in transient ischemic attacks. Stroke, 1980, 11: 4-9.

6. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol, 1997, 42: 857-865.

7. Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H et al, for the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med, 2005, 352: 1305-1316.

8. The ESPRIT Study Group, Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al. Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomized controlled trial. Lancet Neurol, 2007, 6: 115-124.

9. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol, 1997, 42: 857-865.

10. De Schryver EL, Algra A, Kappelle LJ et al. Vitamin K antagonists versus antiplatelet therapy after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 9: CD001342.

11. Antithrombotic Tralists" Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, 324: 71-86.

12. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy, I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of Patients. BMJ, 1994, 308: 81-106.

13. He J, Whelton P, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized

controlled trials. JAMA, 1998, 280: 1930-1935.

14. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2). Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996, 143: 1-13.

15. Gent M, Blakely JA, Easton JD et al. The Canadian American Ticlopidin Study (CATS) in thromboem-bolic stroke. Lancet, 1989, 1: 1215-1220.

16. Hass WK, Easton JD, Adams HP et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidin Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med, 1989, 321: 501-507.

17. Gorelick PB, Richardson D, Kelly M et al, for the African American Antiplatelet Stroke Prevention Study Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial.JAMA, 2003, 289: 2947-2957.

18. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet, 1996, 348: 1329-1339.

19. Танашян М.М., Умарова Р.М., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Гемангиокорректорная эффективность Плавикса у больных с церебральной ишемией. Нервные болезни, 2005, 3: 2-7.

20. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364: 331-337.

21. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W et al. CHARISMA investigators: Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354: 1706-1717.

22. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 1982-1988.

23. SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med, 2012, 367: 817-825.

24. Kennedy J, Ryckborst KJ, Eliasziw M et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomized controlled pilot trial. Lancet Neurol, 2007, 6: 961-969.

25. Zuo F-T, Liu H, Wu H-J. The effectiveness and safety of dual antiplatelet therapy in ischemic cerebrovas-

O AHTHTPOMEOTHHECKAfl TEPAnHfl O

cular disease with intracranial and extracranial arteriostenosis in Chinese Patients A randomized and controlled trail. Medicine, 2017, 96: 1-6 (e5497).

26. Wang Y, Wang Y, Zhao X et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 2013, 369: 11-9.

27. Xie W, Zheng F, Zhong B, Song X. Long-Term Antiplatelet Mono- and Dual Therapies After Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: Network Meta-Analysis. J Am Heart Assoc, 2015, 4: 2-15. e002259.

28. Koziol K, Van der Merwe V, Yakiwchuk E, Kosar L. Dual antiplatelet therapy for secondary stroke prevention Use of clopidogrel and acetylsalicylic acid after noncardioembolic ischemic stroke. Canadian Family Physician, 2016, 62: 640-645.

29. Ge F, Lin H, Liu Y, Li M et al. Dual antiplatelet therapy after stroke or transient ischaemic attack - how long to treat? The duration of aspirin plus clopido-grel in stroke or transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol, 2016, 23: 1051-1057.

30. The ESPS Group. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points. Lancet, 1987, 2: 1351-1354.

31. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet, 2006, 367: 1665-1673.

32. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Steering Committee of PROFESS Study Group: Rationale, design and baseline data of a randomized, double-blind, con-

trolled trial comparing two Antithrombotic regimen (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with stroke. The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PROFESS). Cerebrovasc Dis, 2007, 23: 368-380.

33. Costa J, Ferro JM, Matias-Guiu J et al. Trifluzal for preventing serious vascular events in people at high risk. Stroke, 2006, 37, 2193-2195.

34. Huang Y, Cheng Y, Wu J et al. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomized double blind pilot study. Lancet Neurol, 2008, 7: 494-499.

35. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S et al, CSPS 2 Group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, doubleblind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol, 2010, 9: 959-968.

36. Shinohara Y, Nishimaru K, Sawada T et al. Sarpogrelate-aspirin comparative clinical study for efficacy and safety in secondary prevention of cerebral infarction (S-ACCESS). Stroke, 2008, 39: 1827-1833.

37. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med, 2016, 375: 35-43.

38. Amarenco P, Albers GW, Denison H et al. Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin: a subgroup analysis of SOCRATES, a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol, 2017, 16: 301-310.