Сульфанильные и ацетилсульфанильные производные абиетанового типа
SULFANILIC AND ACETYLSULFANYL DERIVATIVES OF ABIETAL TYPE

Изобретение относится к получению сульфанильных и ацетилсульфанильных производных абиетанового типа: абиета-7,13-диен-18-тиола, абиета-7,13-диен-18-тиоацетата, абиета-8,11,13-триен-18-тиола, абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата.
Тиолы используются в качестве реагентов в органическом синтезе для получения сульфидов, дисульфидов, тиолсульфинатов и тиолсульфонатов, сульфокислот, сульфохлоридов, сульфамидов, являющихся ценными полупродуктами для получения некоторых химико-фармацевтических препаратов, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью. Ацетилсульфанильные производные являются важными прекурсорами для получения тиолов.
18
В литературе серосодержащие производные абиетанового типа на сегодняшний день практически не описаны. Имеются сведения о получении и активности против Helicobacter Pylori натриевой соли 12-сульфоабиета-8,11,13-триен-18-овой кислоты [H. Osumi, J. Fujisaki, T. Suganuma, Y. Horiuchi, M. Omae, T. Yoshio, A. Ishiyama, T. Tsuchida, K. Miki. A significant increase in the pepsinogen I/II ratio is a reliable biomarker for successful Helicobacter pylori eradication // PLOS ONE. 2017, V.12, No. 8, p. 1–9]. Среди сульфанильных соединений по Сописаны гидроксипропилсульфанильные и аминопропилсульфанильные производные, показывающие хорошую антигипертензивную активность. Данные алкилсульфанильные производные были получены по реакции соответствующих мезилатов с тиолами [A. Cerri, M. Gobbini, M. Torri, P. Ferrari, M. Ferrandi, G. Bianchi. Diterpenoid derivatives endowed of biological properties // Patent WO 2012/055894. 03 May 2012]. Описаны также дитиолановые производные, полученные по реакции 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-кето-18-аля, 12-гидроксиабиета-8,11,13-триен-7-она с 1,2-этандитиолом [Y.-H. Kuo, T.-R. Wu, M.-C. Cheng, Y. Wang. Five new compounds from the heartwood of Juniperus formosana Hayata // Chem. Pharm. Bull. 1990, V. 38, No. 12, p. 3195–3201].
10
Дитерпеноиды абиетанового типа являются биологически активными соединениями природного происхождения, обладают широким спектром биологической активности, такой как противомикробная, противоязвенная, противораковая и противовоспалительная [A.S. Feliciano, M. Gordaliza, M.A. Salinero, M.J. Corral. Abietane acids: sources, biological activities, and therapeutic uses // Planta. Med. 1993, V. 59, No. 6, p. 485–490;  M.A. González. Aromatic abietane diterpenoids: their biological activity and synthesis // Nat. Prod. Rep. 2015, V. 32, p. 684–704]. Наиболее изученными в плане биологической активности являются производные абиета-8,11,13-триен-18-овой (дегидроабиетиновой) кислоты. Так, продукты декарбоксилирования дегидроабиетиновой кислоты, как недавно было обнаружено, проявляют хорошую противораковую активность против рака толстой кишки, груди и легких [K.-H. Son, H.-M. Oh, S.-K. Choi, D.Ch. Han, B.-M. Kwon. Anti-tumor abietane diterpenes from the cones of Sequoia sempervirens // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, V. 15, p. 2019–2021.]. Деизопропилированные метиловые эфиры 7- оксодегидроабиетиновой кислоты, отличающиеся конфигурацией С, ингибируют рост нитевидных грибков (Actinomucor harzii, Cladosporium cucumerinum, Mucor racemosus, Rhizopus arrhizus, Rhizopus stolonifer и Syncephalastrum racemosum), а также грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, но не эффективны по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и Klebsiella pneumonia. Однако одновременное использование смеси изомеров благодаря возникновению синергического эффекта способствует проявлению ими высокой активности против грамотрицательных бактерий [S. Savluchinske Feio, B. Gigante, J.C. Roseiro, M.J. Marcelo Curto. Antimicrobial activity of diterpene resin acid derivatives // J. Microbiol. Methods. 1999, V. 35, No. 3, p. 201–206].
Внедрение атома серы в структуру дитерпеновых соединений способно изменить спектр их биологической активности. Однако до этого момента  удобных прекурсоров для получения сероорганических соединений с абиетановым углеродным скелетом, открывающих пути к получению разнообразных классов соединений: дисульфидов, сульфоксидов, сульфоновых кислот, сульфохлоридов, сульфамидов и др., – получено не было.
Задачей настоящего изобретения является синтез новых дитерпеновых тиолов абиетанового типа, полученных эффективным способом.
Технический результат заключается в расширении арсенала новых дитерпеновых сульфанильных производных заданной структуры, являющихся перспективными реагентами для получения сульфинил- и сульфонилсодержащих соединений абиетанового типа и полупродуктами в получении потенциальных биологически активных веществ.
Технический результат достигается получением сульфанильных и ацетилсульфанильных производных абиетанового типа: абиета-7,13-диен-18-тиол, абиета-7,13-диен-18-тиоацетат, абиета-8,11,13-триен-18-тиол, абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетат, – структурной формулы (I)
1
2
2
R-CHS-R (I)
1
где R – радикал абиетанового типа:
или
2
3
R – атом водорода H или ацетильная группа –COCH, а звездочкой обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к атому серы соединений формулы (I).
3
4
Получение абиета-7,13-диен-18-тиоацетата 5а и абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата 5б (схема 1) осуществляется в четыре стадии из соответствующих смоляных кислот: абиетиновой 1а и дегидроабиетиновой 1б. Для повышения выхода конечных продуктов соответствующие кислоты количественно переводятся в эфиры 2a и 2б, восстановление которых протекает без образования побочных продуктов. Продукты восстановления – спирты – по реакции с системой иод-трифенилфосфин-бензимидазол при кипячении  превращаются в иодиды 4а и 4б с выходами 73% и 80% соответственно [J.S. Yadav, G. Baishya, U. Dash. Synthesis of (+)-amberketal and ind its analog from L-abietic acid // Tetrahedron. 2007, V. 63, p. 9896–9902]. При кипячении полученных иодидов с полутораэквивалентным избытком CHCOSK образуются тиоацетаты абиетанового типа 5a и 5б с выходами обоих по 85%. Последующее восстановление тиоацетатов LiAlHпротекает количественно до тиолов 6а и 6б. Таким образом, выходы сульфанильных производных по всем превращениям составляют 78% для 6а и 71% для 6б.
Схема 1. Синтез абиета-7,13-диен-18-тиола, абиета-7,13-диен-18-тиоацетата, абиета-8,11,13-триен-18-тиола и абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата
D
D
f
f
D
D
22
24
25
20
В качестве исходных субстратов использовали абиетиновую кислоту 1а ([α] –103.5 (c 0.1, EtOH) (ср. лит.: [α] –106.0), содержащую 5% кислоты 1б, и дегидроабиетиновую кислоту 1б, полученную по методике [M. Zucolotto, E. Cidade da Rocha, M. Luiza A. Von Holleben. Disproportionation of rosin from Pinus Eliotti: obtention of emulsifier for polymerization // Quimica Nova. 1995, V. 18, No. 1, p. 78–79]. Разделение абиетиновой структуры от дегидроабиетиновой проводят на стадии образования иодидов. Иодид 4a имеет большую хроматографическую подвижность (R = 0.35) в отличие от иодида 4б (R = 0.25). Поэтому тиоацетат 5а и тиол 6а получают в виде оптически чистых продуктов. Дегидроабиетиновая кислота образуется с чистотой 98% и имеет угол оптического вращения [α] + 61.0 (c 0.1, EtOH) (ср. лит.: [α] + 62.5 (с 2.0, EtOH)) [H. Shitara, M. Aruga, E. Odagiri, K. Taniguchi, M. Yasutake, T. Hirose. Dehydroabietic acid esters as chiral dopants for nematic liquid crystals // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, V. 80, No. 3, p. 589–593].
1
13
1
13
1
13
1
1
1
1
1
13
3
ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР H и C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для Н и 75.48 МГц для С) в растворах CDCl(внутренний стандарт – сигнал хлороформа). Полное отнесение сигналов Н и С выполняли с помощью двумерных гомо- (H–H COSY, H–H NOESY) и гетероядерных экспериментов (H–C HSQC, HMBC). Элементный анализ выполняли с использованием автоматического анализатора ЕА 1110 CHNS-O.
Получение новых соединений показано на следующих примерах.
Пример 1. Абиета-7,13-диен-18-тиоацетат.
3
2
4
2
f
D
3
3
3
3
3
22
34
24
-1
1
20
19
16
17
19
3a
11a
1a
1b
2
5
3b
9
11b
6
12
15
18a
18b
7
14
13
20
2
19
16
17
11
6
12
15
10
4
1
3
18
5
9
7
14
8
13
C
Для получения абиета-7,13-диен-18-тиоацетата 5а растворяли иодид 4а и CHCOSK в диметилформамиде в эквивалентном соотношении 1 : 1.5. Кипятили реакционную смесь в течение 1 ч. По окончании реакции удаляли растворитель при пониженном давлении, к остатку прибавляли воду, экстрагировали продукт петролейным эфиром. Отделяли органический слой, сушили над NaSO, удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток делили методом колоночной хроматографии на SiO, используя в качестве элюента смесь петролейного и диэтилового эфиров в соотношении 25:1 (R = 0.33). Выход 85%.[α] - 63.9° (c 0.37; CHCl). ИК спектр (KBr, ν, см): 630, 954, 1105, 1134, 1381, 1450, 1694, 2924. Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 0.82 с (3H, H), 1.01 с (3H, H), 0,93–1.08 м (10H, H, H, H, H), 1.14–1.30 м (2H, H, H), 1.37–1.61 м (4H, H, H, H),  1.73–1.97 м (3H, H, H, H), 1.97–2.16 м (4H, H, H), 2.23 квн (1H, H, J =7.0 Гц), 2.33 с (3H, COCH), 2.83 д (1H, H, J = 13.4 Гц),  2.96 д (1H, H, J = 13.4 Гц),  5.41 с (1H, H), 5.79 с (1H, H). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 13.89 (C), 18.28 (C), 20.22 (C), 20.80 (C), 21.36 (C), 22.64 (C), 23.78 (C), 27.46 (C), 30.73 (HCO), 34.84 (C), 34.94 (C), 36.63 (C), 37.83 (C), 38.71 (C), 42.57 (C), 47.23 (C), 50.81 (C), 120.79 (C), 122.41 (C), 135.35 (C), 145.19 (C), 195.68 (C=O). Найдено, %: С 76.30; Н 9.84; S 9.20. СНOS. Вычислено, %: С 76.24; Н 9.89; S 9.25.
Пример 2. Абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетат.
2
2
f
D
3
3
3
3
3
22
32
24
-1
1
19
20
16
17
1
3a
2
5
6
3b
7
15
18
14
12
11
13
2
6
19
16
17
20
7
15
10
1
4
3
18
5
12
11
14
8
13
9
C
Получение абиета-8,11,13-триен-18-тиоацетата 5б  проводили аналогичным образом, как и тиоацетата 5а. Разделение проводили колоночной хроматографией на SiO, используя элюент петролейный эфир: EtO  25:1 (R = 0.33). Выход 85%. α +38.6 (с 0.4, CHCl). ИК спектр (KBr, ν, см): 629, 820, 1105, 1134, 1382, 1455, 1688, 2955. Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.05 с (3H, H), 1.23 с (3H, H), 1.26 д (6H, H, H,  J = 7.0 Гц), 1.32–1.55 м (3H, H, H), 1.51–1.98 м (5H, H, H, H), 2.24–2.37 м (1H, H), 2.34 с (3H, COCH), 2.75–3.08 (5H, H, H, H), 6.92 c (1H, H), 7.02 c (1H, H, J = 8.1 Гц), 7.19 c (1H, H, J = 8.1 Гц). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.77 (C), 19.02 (C), 20.22 (C), 23.95 (C, C), 25.11 (C),  30.21 (C), 30.69 (COH), 33.42 (C), 37.18 (C), 37.23 (C), 37.58 (C), 38.28 (C), 42.54 (C), 46.82 (C), 123.83 (C), 124.22 (C), 126.84 (C), 134.72 (C), 145.54 (C), 147.14 (C), 195.56 (C=O). Найдено, %: С 76.64; Н 9.40; S 9.24. СНOS. Вычислено, %: С 76.69; Н 9.36; S 9.30.
Пример 3. Абиета-7,13-диен-18-тиол.
4
2
4
D
3
3
3
20
32
24
–1
1
20
19
16
17
3a
11a
1
2
5
3b
6
9
11b
12
15
18a
18b
7
14
13
20
2
19
16
17
11
6
12
10
15
4
1
18
3
5
9
7
14
8
13
Для получения абиета-7,13-диен-18-тиола 6а растворяли тиоацетат 5а в сухом эфире. Добавляли эквивалентное количество LiAlH. Реакцию проводили в среде аргона. Перемешивали 0.5 ч, после чего добавляли воду. Выпавший осадок отфильтровывали, дважды промывали петролейным эфиром. Фильтрат переносили в делительную воронку, отделяли органическую фракцию от воды. Водный слой дополнительно экстрагировали петролейным эфиром. Объединенные органические фазы сушили над NaSO. Выпаривали растворитель при пониженном давлении.  Остаток – бесцветное масло представляет собой чистый тиол.   Выход 100%. α –63.1 (с 0.14, CHCl). ИК спектр (KBr, ν, см): 885, 1020, 1381, 1462, 2926. Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 0.86 с (3H, H), 1.03 с (3H, H), 1.04 д (3H, H, J = 6.8 Гц), 1.05 д (3H, H, J = 6.8 Гц), 1.05–1.16 м (1H, H), 1.19–1.34 м (1H, H), 1.36–1.46 м (2H, H), 1.51–1.67 м (3H, H, H), 1.78–2.03 м (6H, H, H, H, H, SH), 2.12 д (2H, H, J = 6.8 Гц), 2.26 квн (1H, H, J =7.0 Гц), 2.38 дд (1H, H, J = 13.6, 9.3 Гц), 2.55 дд (1H, H, J = 13.6, 8.1 Гц), 5.44 с (1H, H), 5.82 с (1H, H). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 13.95 (C), 18.33 (C), 20.12 (C), 20.82 (C), 21.39 (C), 22.68 (C), 23.53 (C), 27.50 (C), 34.79 (C), 34.87 (C), 36.27 (C), 36.58 (C), 38.60 (C), 38.79 (C), 45.71 (C), 50.82 (C), 120.68 (C), 122.40 (C), 135.57 (C), 145.31 (C). Найдено, %: С 78.94; Н 10.53; S 10.56. СНS. Вычислено, %: С 78.88; Н 10.59; S 10.53.
Пример 4. Абиета-8,11,13-триен-18-тиол.
D
3
3
3
20
30
24
-1
1
19
20
16
17
1
3a
2
5
6
3b
18a
18b
7
15
14
12
11
13
2
6
19
16
17
20
7
15
1
10
4
3
18
5
12
11
14
8
13
9
Получение абиета-8,11,13-триен-18-тиола 6б проводили аналогичным образом, как и тиола 6а. Выход 100%. α +27.9 (с 0.5, CHCl). ИК спектр (KBr, ν, см): 756, 824, 1221, 1381, 1460, 1497, 2928. Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.03 с (3H, H), 1.25 с (3H, H), 1.26 д (6H, H, H,  J = 7.0 Гц), 1.36–1.56 м (3H, H, H), 1.67–1.86 м (6H, H, H, H, SH), 2.26–2.36 м (1H, H),  2.44 дд (1H, H, J = 13.6, 9.4 Гц), 2.68 дд (1H, H, J = 13.6, 7.9 Гц), 2.77–2.97 (3H, H, H), 6.92 c (1H, H), 7.03 c (1H, H, J = 8.1 Гц), 7.22 c (1H, H, J = 8.1 Гц). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 18.71 (C), 18.78 (C), 20.03 (C), 23.95 (C, C), 25.11 (C),  30.15 (C), 33.43 (C), 35.82 (C), 36.71 (C), 37.48 (C), 38.38 (C), 38.75 (C), 45.65 (C), 123.85 (C), 124.32 (C), 126.78 (C), 134.66 (C), 145.52 (C), 147.27 (C). Найдено, %: С 79.47; Н 9.94; S 10.65. СНS. Вычислено, %: С 79.41; Н 10.00; S 10.60.
Ниже приведены примеры использования новых химических соединений в  синтезе сульфинильных (тиолсульфинаты, сульфинамиды) и сульфонильных (сульфоновые кислоты и их эфиры, сульфохлориды, сульфонамиды) производных.
где R – радикал абиетинового типа:
или             ,
1,
2,
3
RRR- алкил или арил; [O] – окислитель, NCS – N-хлорсукцинимид .
Таким образом, сульфанильные и ацетилсульфанильные производные открывают пути к получению разнообразных классов органических соединений, которые помимо дальнейших модификаций в синтетических целях способны показать широкий спектр биологической активности [H. Osumi, J. Fujisaki, T. Suganuma, Y. Horiuchi, M. Omae, T. Yoshio, A. Ishiyama, T. Tsuchida, K. Miki. A significant increase in the pepsinogen I/II ratio is a reliable biomarker for successful Helicobacter pylori eradication // PLOS ONE. 2017, V.12, No. 8, p. 1–9; Q. Mo; L. Liu, W. Duan, B. Cen, G. Lin, N. Chen,  Y. Huang, B. Liu. Synthesis and insecticidal activities of N-(5-dehydroabietyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N'-substituted thioureas // Linchan Huaxue Yu Gongye. 2015, V. 35, No. 2, p. 8–16].