Дифференцированный подход к синдрому внутрипеченочного холестаза и пути его разрешения

УДК: 616-085:616.36

Ф.Р. Тажибаева

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К СИНДРОМУ

ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА И ПУТИ ЕГО

РАЗРЕШЕНИЯ

Ошский государственный университет

Аннотация: В данной работе отражены показания к дифференциальному назначению гепатопротекторов при различных заболеваниях печени. В исследования включены 94 больных с различными заболеваниями печени. Пациенты были рандомизированы на 3 группы в зависимости от патологии печени. Во всех трех группах применяли адеметионин - препарат Гептрал. Во всех трех группах наметилась положительная динамика как клинических, так и лабораторных показателей. Для каждой конкретной группы были выбраны оптимальные дозы препарата для достижения терапевтического эффекта.

Ключевые слова: болезни печени, гепатит, холестаз, Гептрал.

UDC: 616-085: 616.36

F.R. Tazhibaeva

DIFFERENTIATED APPROACH TO THE SYNDROME OF

INTRAHEPATIC CHOLESTASIS AND MEANS ITS RESOLUTION

Osh State University

Abstract: In this paper reflects the differential indications for hepatic intended for various liver diseases. The study included 94 patients with various liver diseases. Patients were randomly assigned to three groups depending on the pathology of the liver. In all three groups used ademetionine - drug Geptral. In all three groups, there has been a positive dynamics of both clinical and laboratory parameters. optimal dose for therapeutic effect were chosen for each particular group.

Keywords: liver disease, hepatitis, cholestasis, Geptral.

Патология печени в настоящее время нии. По данным мировой литературы

остается до сих пор одной из актуаль- лишь за один день от вирусного гепатита

ных тем в гастроэнтерологии. Около и его осложнений погибает больше лю-

400 миллионов человек страдает хро- дей, чем от СПИДа в течение года. Хотя

ническими гепатитами, что говорит как в данное время усовершенствована диаг-

о самом распространенном заболева- ностика и лечение хронических гепати-

тов, но мало работ посвящены синдрому холестаза, который сопутствует многим вариантам хронических гепатитов [1-4].

Внутрипеченочный холестаз (ВПХ) -уменьшение оттока желчи и ее поступления в 12 п.к. при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта.

ВПХ обусловлен 3 причинами: нарушение механизмов образования желчи; нарушение механизмов транспорта желчи на уровне гепатоцитов; повреждение внутрипеченочных желчных протоков [5-7].

В соответствии с этими причинами ВПХ может развиваться на уровне ге-патоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. С гистологической точки зрения выделяют интралобуляр-ный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцелюлляр-ный) и канальцев (канальцевый или ка-наликулярный), экстралобулярный (дуктулярный), связанный с поражением внутрипеченочных междольковых желчных протоков [8-11].

Интралобулярный холестаз (гепато-целлюлярный и каналикулярный) обусловлен следующими причинами: вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, дефицит aльфа-1-антитрипсина) [12-14].

Экстралобулярный холестаз развивается в результате повреждения эпителия желчных протоков и нарушения их проходимости, в ряде случаев с нарушением метаболизма желчных кислот, а также с изменением их состава и, в первую очередь, с увеличением концентрации токсичных литохолевой и дезоксихолевой кислот: первичный билиарный цирроз печени, первичный и вторичный склерозирующий холан-гит, билиарная атрезия, болезнь Кароли и другие [15-17].

Токсическое воздействие различных ксенобиотиков на печень, множественные лекарственные поражения, употребление токсических веществ (алкоголя и его суррогатов, наркотических веществ и др.), аутоиммунный гепатит, а также вирусные и бактериальные воспалительные процессы гепатобилиарнопанкреатиче-ской зоны обусловливают различные нарушения функции печени. Одними из самых ярких симптомов повреждения печени являются желтуха и холестатиче-ский синдром, появление которых часто служит основанием для госпитализации в инфекционный стационар. Причины хо-лестаза многообразны, и оказываемая больным помощь должна быть адекватной этиологическому фактору. Так, например, обтурационный холестатический синдром разрешается дренированием; лечение токсических поражений, в т. ч. лекарственных, требует немедленного устранения воздействия токсического агента; при аутоиммунных процессах показано гормональное лечение. В каждом конкретном случае врач-терапевт или хирург проводит дифференциальную диагностику возникшей у пациента желтухи и оценивает ее интенсивность, которая может быть любой. При этом важно помнить, что и нормальный уровень билирубина не исключает холестаз [18-19].

Лабораторная диагностика холестати-ческого синдрома имеет свои специфические маркеры. В крови больного повышаются уровни конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, гаммаглу-тамилтранспептидазы, 5 -нуклеотидазы (усиление синтеза ферментов происходит под влиянием желчных кислот). Кроме того, увеличивается содержание холестерина, липопротеидов, фосфолипидов, триглицеридов, желчных кислот. Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы возникает у пациентов в результате вирусного воздействия, токсического поражения (например, алкогольного) и как вторичный феномен при дуктулярном повреждении [20-21].

Адеметионин играет ключевую роль в

метаболизме ксенобиотиков, что объясняет его клиническую эффективность, как средства сопровождения при использовании потенциально гепато-токсических препаратов. Применение адеметионина усиливает элиминацию свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов, стимулирует процессы регенерации. В эксперименте показана антифибротиче-ская активность адеметионина. Несомненным преимуществом адеметиони-на является наличие отчетливого гепа-топротекторного действия практически при любой патологии печени, в том числе при высоких показателях цитолиза и синдроме холестаза. Наилучшие показатели при лечении адеметиони-ном наблюдаются при токсических гепатитах, в том числе алкогольных. При этом он максимально эффективен при старте терапии с парентерального введения. Препарат обладает также антидепрессивным действием, с развитием эффекта к 5-7дню терапии. Эффективность адеметионина как гепатопротек-тора, особенно при внутрипеченочном холестазе, доказана в многочисленных экспериментальных исследованиях. Установлено, что большинство этиологических факторов внутрипеченочного холестаза приводят к угнетению активности S-аденозилметилсинтетазы и к снижению продукции S-адеметионина, что сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоцитах -трансметилирования и транссульфиди-рования. В результате снижаются: содержание фосфолипидов, активность №+/К+_АТФазы и других белков-переносчиков, текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающих выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. Дефицит этих продуктов приводит к цитолизу гепатоцитов при холестазах любого ге-неза. Восполняя дефицит адеметионина

и стимулируя его выработку в организме, у пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза, адеметио-нин бутандисульфат снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротектив-ный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения [22-23].

Целью нашей работы явилось изучение эффективности адеметионина (Геп-трал) при различных патологиях печени, протекающих с холестатическим синдромом.

Материал и методы исследования. Исследования проводились на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом семейной медицины. В исследования были включены больные: хроническим вирусным гепатитом С, хроническим алкогольным гепатитом и хроническим лекарственным гепатитом. При всех нозологиях присутствовал холестатиче-ский синдром. Для большей эффективности лечения применяли этиологическое лечение. При вирусных гепатитах - противовирусная терапия. При лекарственных гепатитах - отмена лекарственного препарата. При алкогольных гепатитах -полное исключение алкоголя. Обязательным было соблюдение диеты и ритма питания. Из рациона были исключены жиры животного происхождения. Больные были разделы на 3 группы: 1 группа -больные с хроническим вирусным гепатитом С с холестазом

Во всех трех группах использовался препарат гептрал (производства «Аббот Лабораториз С.А.») в дозе 400мг 2 раза в сутки внутривенно в течении 10 дней, затем переводили на таблетированную форму. По 1 таблетке 2 раза в день (утренний и обеденный прием) в течение 14 дней. Кроме этого, больные получали

комплексную патогенетическую терапию, включающие дезинтоксикацион-ные средства, антибактериальную терапию с целью санации воспалительных очагов билиарно-панкреатической зоны, витаминотерапию, мочегонные препараты (по показаниям) и калийсо-держащие средства. Больные также получали ферментные препараты и лак-тулозу (Дюфалак).

Эффективность терапии адеметио-нином оценивалась по клиническим и по лабораторным данным. Клинические показатели оценивались по интенсивности кожного зуда, выраженности

желтухи, уменьшения слабости и утомляемости, изменения цвета мочи, исчезновению следов расчесов на коже, изменению аппетита. Из лабораторных показателей были оценены прямой билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ), гаммаг-лутамилтранспептидаза (ГГТП), алани-наминотранспептидаза (АЛТ), аспартата-минотранспептидаза (АСТ).

Результаты и обсуждения.

Эффект от полученной терапии оце-вался на 7 день, 14 день и 24 дни терапии. Динамика клинических показателей представлена в таблице 1.

Таблица 1

Динамика клинических показателей при применении препарата Гептрал

№ Клинические показатели 1 день 7 день 14 день 24 день

1 Кожный зуд +++ ++ + нет

2 Желтуха +++ ++ + нет

3 Слабость, утомляемость +++ ++ + нет

4 Цвет мочи темный Насыщенный Соломенно-желтый светлый

5 Следы расчесов +++ ++ нет нет

6 Аппетит плохой Плохой появился нормальный

Как видно из таблицы, при применении препарата гептрал отмечались существенные изменения в клинических показателях. Кожный зуд, который присутствовал при всех нозологиях, имел тенденцию к снижению уже на 3 сутки, полное исчезновение на 21 день. Следы расчесов на теле вследствие кожного зуда также имели тенденцию к

исчезновению на 21 сутки. Интенсивность желтухи стала менее выражена на 7 день, на 14 день стала менее интенсивнее. Кожные покровы стали бледнорозовыми на 24 день, но склеры оставались икте-ричными. На фоне проводимой терапии гептралом к концу 1 недели лечения у больных появился аппетит, нормализовался сон, моча стала светлее (рис. 1-2).

Динамика клинических показателей под действием препарата гептрал

1. Купирование холестаза

2. Снижение косного зуда

Рисунок 1 - Динамика клинических показателей при применении препарата

Гептрал

я

а

I

* <

$ *

1! &

Гептрал в лечении хронических заболеваний печени, протекающих с ВПХ

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

нормализация уменьшение желтухи уменьшение кожного ]

значений ферментов Иуда , А

Рисунок 2 - Динамика клинических показателей при применении препарата Геп-

трал

Динамика лабораторных показателей представлена на рисунке 3.

Гептрал в лечении хронических заболеваний печени с ВПХ -динамика биохимических показателей

Показатель Контроль Гептрал

В начале лечения Через 24 дня

Прямой билирубин 4,9 ±2,1 87,4 ± 18,3 43,9 ±5,6

ЩФ 189,1 ± 11,2 617,3 ±24,2 423,6 ± 17,3

ГГТП 60,1 ± 12.3 354,7 ±20,5 204,9 15,5

АСТ 37,7 ± 14,2 132,8 ±7,6 112,8 ±6,4

АЛТ 35,3 ± 10,2 72,7 ±6,8 55,4 4,1

Рисунок 3 - Динамика лабораторных показателей

В ходе лечения адеметионином была показана положительная динамика и со стороны лабораторных показателей.

Существенные изменения были со стороны показателей холестаза: щелочная фосфатаза и ГГТП, были достоверные

85 %

13 %

снижения этих нормативов. Также имели тенденцию к снижению прямой билирубин. Прямой билирубин был высоким в группе больных с хроническими вирусными гепатитами, где повышенные уровни прямого билирубина говорили о тяжелом течении процесса. В группе больных с токсическими поражениями прямой билирубин оставался в норме, или его повышения не превышало в 2-2,5 раза. Сывороточные ферменты АЛТ и АСТ к концу терапии приближались к нормативным показателям.

Выводы:

1. Метаанализ проведенных клинических исследований свидетельствует о выраженной гепатопротекторной и клинической эффективности адеметио-нина при холестатических заболеваниях печени, в частности алкогольной болезни печени, хронических вирусных гепатитах, медикаментозных поражениях печЪниОн оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает токсикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифибрози-

ми и нейропротективными свойствами.

Библиографический список

1. Гяургиева О.Х., Тхабисимова И.К., Альмова И.Х. Дифференциальная диагностика аспергилломы легких // Успехи современной науки и образования. 2016. №1. С. 134 -135.

2. Еремина Е.Ю. Внутрипеченочный холестаз беременных // Медицинский алфавит. 2015. Т. 1. № 7. С. 36-40.

3. Тхабисимова И.К., Инарокова А.М., Карданова Л.Д. Медико-социальный портрет впервые выявленного больного туберкулезом легких в кабардино-балкарской республике // Успехи современной науки и образования. 2016. №1. С. 48 - 50.

4. Курбанбаев О.И. Операции на желчевыводящих путях из лапаротомного доступа // Территория науки. 2016. № 2.

5. Башмакова Н.В., Пунгина М.Ю., Ерофеев Е.Н. Внутрипеченочный холестаз беременных - предиктор желчнокаменной болезни? // Российский вестник акушера-гинеколога. 2012. Т. 12. № 3. С. 75-78.

6. Булавенко О.В. Холестаз у беременных // Украшський морфолопчний альманах. 2013. Т. 11. № 1. С. 99-101.

7. Голованова Е.В., Петраков А.В., Носкова К.К. Внутрипеченочный холестаз при хронических заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 58-67.

8. Брезгин А.Г., Винницкая Е.В. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 41. С. 12-14.

9. Гяургиева О.Х. Тест-терапия в дифференциальной диагностике инфильтративных поражений легких // Успехи современной науки. 2016. №1. С. 132 - 134.

10. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Казначеева Т.В. Внутрипеченочный холестаз беременных: современное состояние проблемы // Клиническая медицина. 2015. Т. 93. № 6. С. 25-30.

11. Полунина Т.Е. Холестаз: патофизиологические механизмы развития, диагностика и лечение // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 27. С. 10-15.

12. Дудук Н.И., Зиматкин С.М. Холестаз беременных и его последствия для матери и потомства //Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 1 (33). С. 3-6.

13. Журавлева Л.В., Огнева Е.В. Инсулиноподобный фактор роста-1, цитолиз и холестаз у больных неалкогольной жировой болезнью печени и при ее сочетании с сахарным диабетом 2-го типа // Клиницист. 2013. № 3-4. С. 48-52.

14. Постникова О.А., Непомнящих Г.И., Юданов А.В., Непомнящих Д.Л., Капустина

В.И., Исаенко В.И. Внутриклеточный холестаз в условиях hсv- и hbv-инфекции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т. 153. № 6. С. 881-885.

15. Еремина Е.Ю., Машарова А.А. Внутрипеченочный холестаз у беременных // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 6. С. 87-91.

16. Учайкин В.Ф., Молочкова О.В., Писарев А.Г., Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В. Холестаз при острых и хронических вирусных гепатитах // Детские инфекции. 2014. Т. 13. № 3. С. 51-53.

17. Шалаева И.В. Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (Болезнь Байлера) // Новости медицины и фармации. 2011. № Gastr5 (390). С. 59-60.

18. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Холестаз и панкреатическая недостаточность: с чего начинать лечение? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014. № 8 (108). С. 84-90.

19. Тажибаева Ф.Р., Мамасаидов А.Т., Жалалова Г.Т. Новые аспекты лечения неспецифического язвенного колита // Территория науки. 2016. № 1. С. 21 -26.

20. Еремина Е.Ю. Внутрипеченочный холестаз беременных // Справочник фельдшера и акушерки. 2011. № 8. С. 61-69.

21. Костюченко М.В. Холестаз в хирургии: современный взгляд на проблему // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 7. С. 34-41.

22. Гяургиева О.Х. Морфологическая характеристика «латентного» хронического активного гепатита // Успехи современной науки и образования. 2016. №1. С. 138 - 139.

23. Маев И.В., Полунина Т.Е. Холестаз в практике интерниста алгоритм диагностики и тактика лечения // Медицинский совет. 2011. № 3-4. С. 72-76.

Информация об авторах: Information about author:

Тажибаева Феруза Рафикжановна, Tazhibaeva Feruza Rafikzhanovna,

Кандидат медицинских наук, доцент, Ошский Candidate of Medical Sciences, Associate Professor,

государственный университет, г. Ош, Кыргызстан Osh State University, Osh, Kyrgyzstan