Леонид Федорович ларионов - основоположник отечественной химиотерапии опухолей

ЛЕОНИД ФЕДОРОВИЧ ЛАРИОНОВ -ОСНОВОПОЛОЖНИК ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ

Н.А. Лесная, Е.М. Трещалина Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Второго августа 2002 года исполнилось 100 лет со дня рождения основоположника отечественной химиотерапии опухолей, академика АМН СССР, лауреата государственной премии профессора Леонида Федоровича Ларионова.

Л.Ф. Ларионов родился в Тобольске в семье педагога, учился в местной гимназии и Тюменском реальном училище.

В1920 году он поступил на медицинский факультет Томского государственного университета, где и начал свои первые научные исследования в области экспериментального канцерогенеза на кафедре патологической физиологии у профессора А.Д. Тимофеевского.

В 1926 году Л.Ф. Ларионов опубликовал работу «Материалы по экспериментальному раку», которая привлекла внимание ученого мира новизной и смелостью выводов. Известный ленинградский патолог Г.В. Шор пригласил его в свою лабораторию по экспериментальному изучению рака Центрального рентгенологического, радиологического и ракового института, где Леонид Федорович закончил аспирантуру и защитил кандидатскую диссертацию в 1931 году.

В 1937 году Леонид Федорович Ларионов защитил докторскую диссертацию «Эндокринные железы и рак», в которой выдвинул положение о том, что рак является заболеванием всего организма, и для его развития немаловажное значение имеют нарушенные функции эндокринных желез. В этом же году он возглавил лабораторию, реорганизовав ее в экспериментально-раковый отдел. Огромный энтузиазм и неуемная жажда практического применения результатов экспериментов позволили ему одновременно проводить исследования в лаборатории промышленной токсикологии Ленинградского института гигиены труда и профессиональных заболеваний, а также вести педагогическую работу на кафедре патологической физиологии 1 Ленинградского медицинского института им. академика И.П. Павлова, последовательно занимая должности ассистента, доцента и и.о. заведующего кафедрой.

В 1940 году Леонид Федорович Ларионов был избран на должность заведующего кафедрой патологической физиологии Минского медицинского института и утвержден в звании профессора. Великая Отечественная война прервала научную деятельность, и он работает врачом, оказывая активную помощь воинам, партизанам и населению оккупированных районов Белоруссии.

В 1945 году за месяц до окончания войны Леонид Федорович возвращается в Ленинград и организует при активной поддержке основоположника отечественной

онкологии Н.Н. Петрова первую лабораторию экспериментальной химиотерапии рака в Ленинградском институте онкологии. Сотрудники лаборатории занимаются поиском потенциальных противоопухолевых веществ среди антиметаболитов (производные гетероциклов) и алкилирующих агентов (хлорэтиламины алифатического ряда). Результатом этих исследований было внедрение в практику здравоохранения препарата эм-бихин, за что Л.Ф. Ларионов и автор синтеза препарата В.Г. Немец были удостоены государственной премии. В этот же период началось изучение новоэмбихина, который также был разрешен для лечения больных.

В1951 году Л.Ф. Ларионов приглашен в Москву на работу в недавно созданный институт экспериментальной и клинической онкологии Академии медицинских наук СССР, где он организовал лабораторию экспериментальной химиотерапии опухолей, которой руководил до последних дней своей жизни. В этот период ярко проявились его организаторские способности, которые в сочетании с глубокой убежденностью и широкой эрудицией позволили привлечь к созданию противоопухолевых препаратов ведущих ученых-химиков нашей страны (сре-

ди них - И.Я. Постовский, З.В. Пушкарева, И.Л. Кнунянц, В.Г. Немец, О.Ф. Гинзбург, Л.Б. Радина и др.).

При изучении работ Л.Ф. Ларионова поражает сила научного предвидения ученого. 40 лет назад он сформулировал ряд положений и закономерностей, касающихся химиотерапии опухолей, которые находят подтверждение сегодня и не теряют актуальности [1- 3].

Так, он говорил о необходимости уничтожения всех опухолевых клеток для излечения больного и отмечал неспособность пациента самостоятельно удерживать защитные силы организма на должном уровне. В середине 50-х годов не занимались химио-иммунотерапией при опухолевых заболеваниях. Было мало активных препаратов, поэтому трудно было осуществить принцип радикализма, чтобы добиться полного или хотя бы значительного лечебного эффекта. Тем не менее, он неоднократно настаивал на важности принципа химиотерапевтического радикализма и предлагал применять высокие дозы препаратов, временно принося тем самым в жертву нормальные органы и ткани.

Имея в арсенале небольшое количество активных соединений с невысокой избирательностью терапевтического действия, Л.Ф. Ларионов формулирует очень важный и поныне актуальный принцип рационального сочетания химиотерапии с другими методами воздействия на опухолевый процесс, в частности, с хирургией. В лаборатории разворачиваются исследования по комбинированной терапии опухолей.

Большое внимание Л.Ф. Ларионов уделял методическим вопросам. Некоторые из них, разработанные им и его учениками, и сейчас остаются лучшими при решении вопросов экспериментальной оценки эффективности препаратов. Так, методы определения избирательности противоопухолевого действия, кумуляции токсического и терапевтического эффектов позволяют объективно провести анализ экспериментальных показателей среди аналогов химических соединений и отобрать наиболее активные и менее токсичные препараты.

Он предлагал использовать в качестве моделей для отбора противоопухолевых препаратов гетеротрансплантаты и культуры человеческих опухолей, проведя в своей лаборатории соответствующие исследования.

Леонид Федорович Ларионов подчеркивал, что метастазы обычно более чувствительны к химиотерапии, чем первичные опухоли, а лечебный эффект противоопухолевых лекарств обратно пропорционален массе опухолевых клеток. Эти положения нашли свое объяснение с позиций клеточной кинетики, разработанной значительно позже.

В 50-е годы Леонид Федорович Ларионов сформулировал положения о различной чувствительности одной и той же опухоли к разным препаратам и о разнообразии реагирования разных опухолей и даже разных вариантов опухолей из одного и того же органа на один и тот же препарат. Эти положения не потеряли своего значения и в настоящее время. С развитием достижений в смежных областях биологии, биохимии и медицины они находят свое подтверждение.

Сейчас ни у кого не вызывает сомнений, что одним препаратом невозможно вылечить опухоли разных ор-

ганов, между тем раньше по этому поводу были бурные дебаты. По его глубокому убеждению, «идея создания универсального препарата против всех злокачественных опухолей абсурдна». Он призывал к созданию большого числа лекарств, различающихся по структуре, механизму действия и предназначенных для терапии разных опухолей.

В тесном содружестве с биологами, химиками и биохимиками он, наконец, осуществляет свою идею, сформулированную еще в 1948 году о создании препаратов путем присоединения цитотоксических групп к метаболитам. Вещества, которые получали таким образом, он назвал алкилирующими метаболитами [4; 5]. В числе первых удачных алкилирующих соединений, сочетающих в одной молекуле реакционную ци-тотоксическую активность алкилирующих веществ и избирательность эффектов метаболита, были сарколи-зинидопан. Сарколизин синтезирован в 1953 году Н.В. Хромовым-Борисовым и Е.Н. Шкодинской. В эксперименте на животных с различными опухолями они оказались высокоактивными и имели различия в спектре противоопухолевого действия. Клиническое испытание, проведенное при непосредственном участии и руководстве Николая Николаевича Блохина, выявило существенные различия в спектре противоопухолевого действия этих лекарств.

Первые успехи применения допана и сарколизина в клинике вдохновили экспериментаторов и химиков на создание и изучение новых алкилирующих метаболитов, в которых роль носителя реактивной группы играли производные пуринов, пиримидинов и их нуклеози-дов, аминокислоты, витамины, пептиды. Дальнейшее развитие этого направления шло по пути создания сложных алкилирующих метаболитов: дипептидов сарколизина и сложных эфиров хлорфенацила, которые отличались от сарколизина меньшей токсичностью. Ярким примером создания препаратов направленного действия являются гормоноцитостатики. Они эффективны при гормональнозависимых опухолях, проявляя цитотокси-ческое и гормональное действие [6; 7].

Идея использования биологически активного носителя для повышения избирательности противоопухолевого действия и направленности препаратов нашла признание и получила широкое распространение в нашей стране и за рубежом.

В 1966 году по инициативе Ларионова в Онкологическом центре создается первое химиотерапетичес-кое отделение под руководством В.И. Астрахана, где испытанием препаратов занимаются также врачи, прошедшие экспериментальную школу Ларионова. Его неиссякаемый энтузиазм, преданность проблеме и вера в положительный конечный результат способствовали созданию экспериментальных и клинических химиотерапевтических подразделений во многих городах бывшего СССР.

Работы Ларионова в области химиотерапии получили международное признание. Он неоднократно представлял отечественную науку за рубежом, принимая активное участие в работе международных конгрессов, конференций и симпозиумов. В 1958 году он был

избран в число членов Королевского общества медицины в Лондоне, в 1960 году - чл.-корр. Американской Ассоциации по изучению рака. Он являлся консультантом ЮНЕСКО по программе «Биология клетки и радиобиология», экспертом по химиотерапии рака Всемирной организации здравоохранения и членом Комитета по химиотерапии Международного Противоракового Союза. Ларионов - член редколлегии международных журналов «Biochemocal Pharmacology» (Англия), «Chemotherapy» и «Титогу» (Швейцария).

Большую научно-организационную работу Ларионов проводил и у нас в стране. Он являлся председателем Проблемной комиссии по лекарственному лечению злокачественных опухолей, членом Правления Всесоюзного общества онкологов, членом Фармакологического комитета М3 СССР.

За свою разностороннюю деятельность профессор Ларионов награжден орденом Трудового Красного Знамени и медалями.

Леонид Федорович Ларионов опубликовал более 200 научных работ, в том числе 5 монографий. В 1962 году вышла в свет монография Ларионова «Химиотерапия злокачественных опухолей», в которой были обобщены накопленные к тому времени многочисленные факты по экспериментальной и клинической химиотерапии опухолей. Книга эта получили широкое распространение среди специалистов нашей страны и за рубежом. Она переведена на ряд иностранных языков.

Через все творчество Ларионова красной нитью проходит стремление оценить факты, полученные в

эксперименте, с точки зрения их практической значимости. В течение 25 лет он сам параллельно с экспериментальными исследованиями ведет работу по клинической химиотерапии. Им, в частности, установлена эффективность сарколизина при множественной мие-ломе, которым в настоящее время лечат эту болезнь во всем мире. Им также показана возможность получения отдаленных результатов химиотерапии лимфогранулематоза и некоторых злокачественных опухолей.

Интересы Ларионова никогда не ограничивались узким кругом вопросов. Он проводил глубокие исследования и по патогенезу злокачественных новообразований, и по вопросам биологического действия проникающего излучения. В области же химиотерапии он был ведущим специалистом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ларионов Л. Ф. // Вопросы химиотерапии злокачественных опухолей, ред. Н.Н. Блохин, Л.Ф. Ларионов. - М., 1960.-С. 7-14.

2. Ларионов Л. Ф. // Вестник АМН СССР. - М.: Медгиз, 1960. - № 4- С. 29-36.

3. Ларионов Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. - М.: Медгиз, 1962. - 464 с.

4. Ларионов Л. Ф. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-М.: Медгиз, 1957. -№3.-С. 14-21.

5. Ларионов Л. Ф. // Вопросы онкологии. - М.: Медгиз, 1959. -Том V, № 3. - С. 290 - 298.

6. Ларионов Л.Ф. // Вестник АМН СССР. - М.: Медгиз, 1959.-№ 6.-С. 25-37.

7. Ларионов Л.Ф. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - М.: Медгиз, 1961. - № 2. - С. 3 - 9.