СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1. Способ получения соединения формулы (A):
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (V):
или его соли, с соединением формулы (X):
(X),
где:
каждая двойная линия  между N и C независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда это двойная связь, X отсутствует и Y представляет собой –H, и когда это одинарная связь, X и Y оба представляют собой -H; и
E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обе двойные линии  между N и C представляют собой двойную связь.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обе двойные линии  между N и C представляют собой одинарную связь.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что одна из двойных линий  между N и C представляет собой двойную связь; и другая представляет собой одинарную связь.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (A) или его соль представлено формулой (A-1):
или его солью, и способ включает взаимодействие соединения формулы (V-1):
или его соли, с соединением формулы (X):
(X-1),
где E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир.
6. Способ получения соединения формулы (A):
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (IV):
или его соли, с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (V):
или его соли; и
2) взаимодействие соединение формулы (V) или его соли, с соединением формулы (X):
(X),
где:
каждая двойная линия  между N и C независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда это двойная связь, X отсутствует и Y представляет собой -H, и когда это одинарная связь, X и Y оба представляют собой -H; и
E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что обе двойные линии  между N и C представляют собой двойную связь.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что обе двойные линии  между N и C представляют собой одинарную связь.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что одна из двойных линий  между N и C представляет собой двойную связь; и другая представляет собой одинарную связь.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соединение формулы (A) или его соль представлено формулой (A-1):
(A-1),
или его солью, и способ включает стадии:
1)  взаимодействие соединения формулы (IV-1):
(IV-1),
или его соли, с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (V-1):
(V-1),
или его соли; и
2) взаимодействие соединение формулы (V-1) или его соли, с соединением формулы (X-1):
(X-1),
где E представляет собой –OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир.
4
4
4
4
11. Способ по любому из пп. 7-10, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии 1) представляет собой Fe/NHCl, Zn/NHCl, FeSO/NHOH или никелевую губку.
4
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой Fe/NHCl.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что E представляет собой –OH и реакцию соединения формулы (V) и соединения формулы (X) проводят в присутствии активирующего агента.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан 2,4,6-триоксид или алкилхлорформиат.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ).
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что карбодиимид представляет собой дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинпропил)карбодиимид (EDC), или диизопропилкарбодиимид (DIC).
18. Способ получения соединения формулы (Xa):
(Xa),
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (IX):
(IX),
1
или его соли, с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение формулы (Xa) или его соль представлены формулой (X-1a):
(X-1a),
или его солью, и способ включает взаимодействие соединения формулы (IX-1):
(IX-1),
1
или его соли, с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
20. Способ получения соединения формулы (IX):
(IX),
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (VIII):
(VIII),
или его соли, с соединением формулы (c):
(c),
1
1
1
или его солью, где E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) или его соль представлена формулой (IX-1):
(IX-1),
или его солью, и способ включает взаимодействие соединения формулы (VIII):
(VIII),
или его соли, с соединением формулы (c-1):
(c-1),
1
1
1
или его солью, где E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
22. Способ получения соединения формулы (Xa):
(Xa),
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (VIII):
(VIII),
или его соли, с соединением формулы (c):
(c),
или его солью, с образованием соединения формулы (IX):
; и
1
1
1
2) взаимодействие соединение формулы (IX) с агентом, снимающим защиту с  карбоновой кислоты, где E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что соединение формулы (Xa) или его соль представлено формулой (X-1a):
(X-1a),
или его солью, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (VIII):
(VIII),
или его соли, с соединением формулы (c-1):
(c-1),
или его солью, с образованием соединения формулы (IX-1):
(IX-1); и
1
1
1
2) взаимодействие соединение формулы (IX-1) с агентом, снимающим защиту с карбоновой кислоты, где E представляет собой -OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир; и P представляет собой защитную группу карбоновой кислоты.
1
t
24. Способ по любому из пп. 18-23, отличающийся тем, что P представляет собой -OBu; -OMe, -OBn или -O-силил.
1
t
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что P представляет собой -OBu.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что агент для снятия защиты с карбоновой кислоты представляет собой кислоту.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA).
1
28. Способ по любому из пп. 20-27, отличающийся тем, что E представляет собой –OH и реакцию соединения формулы (VIII) и соединения формулы (c) или реакцию соединения формулы (VIII-1) и соединения формулы (c-1) проводят в присутствии активирующего агента.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан 2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
31. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активирующий агент 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксотрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
32. Способ по любому из пп. 20-31, отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) представлено формулой (VIIIa):
(VIIIa),
и соединение формулы (VIIIa) или его соль получают способом, включающим стадии:
a) взаимодействие соединения формулы (VI):
,
или его соли, с соединением формулы (d):
(d),
или его солью, с образованием соединения формулы (VII):
(VII); и
2
b) взаимодействие соединения формулы (VII) с агентом, снимающим защиту с  карбоновой кислоты, с образованием соединения формулы (VIIIa) или его соли, где P представляет собой защитную группу  карбоновой кислоты.
2
t
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Pпредставляет собой -OBu; -OMe, -OBn или -O-силил.
2
t
34. Способ по п. 32, отличающийся тем, что P представляет собой -OBu.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что агент для снятия защиты с карбоновой кислоты представляет собой кислоту.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA).
37. Способ по любому из пп. 32-36, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) и соединения формулы (d) проводят в присутствии активирующего агента.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид.
41. Способ получения соединения формулы (II),
(II),
включающий взаимодействие соединения формулы (I):
(I),
с хлористоводородной кислотой в толуоле.
42. Способ получения соединения формулы (IV-1):
(IV-1),
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (I):
(I),
с хлористоводородной кислотой в толуоле с образованием соединения формулы (II):
(II),
2) взаимодействие соединения формулы (II) с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (III):
или его соли;
3) взаимодействие соединения формулы (III) или его соли с мономерным соединением формулы (b):
(b),
с образованием соединения формулы (IV) или его соли.
43. Способ получения соединения формулы (A-1):
(A-1),
или его соли, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (I):
(I),
с хлористоводородной кислотой в толуоле с образованием соединения формулы (II):
(II),
2) взаимодействие соединения формулы (II) с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (III):
или его соли;
3) взаимодействие соединения формулы (III) или его соли с мономерным соединением формулы (b):
(b),
с образованием соединения формулы (IV-1):
(IV-1),
или его соли;
4) взаимодействие соединения формулы (IV-1) или его соли с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (V-1):
(V-1),
или его соли; и
5) взаимодействие соединение формулы (V-1) или его соли, с соединением формулы (X-1):
(X-1),
с образованием соединения формулы (A-1) или его соли, где E  представляет собой –OH, галогенид или -C(=O)E представляет собой активированный сложный эфир.
44. Способ по пп. 41, 42 или 43, отличающийся тем, что 30-38 мас.% хлористоводородной кислоты в воде реагирует c соединением формулы (I).
45. Способ по любому из пп. 41-44, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (I) и хлористоводородной кислотой проводят при температуре между 40°C и 105°C.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 90°C и 100°C.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что реакцию проводят при 95°C.
48. Способ по любому из пп. 41-47, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы (I) и хлористоводородной кислотой проводят от 5 минут до 72 часов.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию проводят от 1 часа до 24 часов.
50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию проводят от 6 часов до 18 часов.
51. Способ по любому из пп. 41-50, отличающийся тем, что соединение формулы (II) очищают кристаллизацией.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что соединение формулы (II) кристаллизуют в толуоле.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что соединение формулы (II) кристаллизуют путем охлаждения концентрированного раствора соединения в толуоле.
54. Способ по любому из пп. 42-53, отличающийся тем, что на стадии 2), соединение формулы (II) реагирует с мономерным соединением формулы (a) в присутствии активирующего спирт агента.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой триалкилфосфин, триарилфосфин или тригетероарилфосфин.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой трибутилфосфин.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что на стадии 2) соединение формулы (II) реагирует с мономерным соединением формулы (a) в присутствии азодикарбоксилата.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из: диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP) и дитретбутилазодикарбоксилата (DTAD).
59. Способ по п. 57 или 58, отличающийся тем, что реакция стадии 2) включает стадии i) смешивание активирующего спирт агента и азодикарбоксилата с образованием комплекса «активирующий спирт агент - азодикарбоксилат»; ii) взаимодействие соединения формулы (II) с комплексом «активирующий спирт агент - азодикарбоксилат» с образованием смеси соединения формулы (II) и комплекса «активирующий спирт агент - азодикарбоксилат»; и iii) взаимодействие смеси стадии ii) с мономерным соединением формулы (а).
60. Способ по любому из пп. 42-59, отличающийся тем, что на стадии 3), соединение формулы (III) или его соль реагирует с мономерным соединением формулы (b) в присутствии основания.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
63. Способ по любому из пп. 42-62, отличающийся тем, что на стадии 3), реакцию между соединением формулы (III) или его солью и мономерным соединением формулы (b) проводят в присутствии йодида калия.
4
64. Способ по любому из пп. 43-63, отличающийся тем, что на стадии 4), восстанавливающий агент представляет собой Fe/NHCl.
65. Способ по любому из пп. 43-64, отличающийся тем, что соединение формулы (X-1) представлено формулой (X-1a):
(X-1a),
и соединение формулы (X-1a) или его соль получают способом, включающим стадии:
a) взаимодействие соединения формулы (VI):
(VI),
или его соли, с соединением формулы (d):
(d),
или его солью, с образованием соединения формулы (VII):
(VII),
или его соли;
b) взаимодействие соединения формулы (VII) или его соли с агентом, снимающим защиту с  карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (VIIIa):
(VIIIa),
или его соли;
c) взаимодействие соединения формулы (VIIIa) или его соли с соединением формулы (c-1):
(c-1),
или его солью, с образованием соединения формулы (IX-1):
(IX-1),
или его соли; и
1
2
d) взаимодействие соединения формулы (IX-1) или его соли с агентом, снимающим защиту с  карбоновой кислоты, где P и P каждый независимо представляет собой защитную группу  карбоновой кислоты.
1
2
t
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что Pи Pкаждый независимо является -OBu, -OMe, -OBn или -O-силилом.
1
2
t
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что P и P оба являются -OBu.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что агент для снятия защиты с  карбоновой кислоты представляет собой кислоту.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту (TFA).
70. Способ по любому из пп. 65-69, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) или его соли и соединения формулы (d) проводят в присутствии активирующего агента.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид, карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
74. Способ по любому из пп. 65-73, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VIIIa) или его соли и соединения формулы (c-1) проводят в присутствии активирующего агента.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-триалкил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.
76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан 2,4,6-триоксид.