ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ГЛАЗНЫХ НАРУШЕНИЙ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения в предотвращении, диагностике и/или лечении глазного нарушения.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения для внутриглазной инъекции.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединенное с гидрогелем пролекарство, для применения для внутриглазной инъекции в предотвращении, диагностике и/или лечении глазного нарушения.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где глазное нарушение представляет собой, в частности, глазное нарушение передней области глаза или глазное нарушение задней области глаза.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где глазное нарушение передней области глаза выбрано из группы, включающей афакию; псевдофакию; астигматизм; блефароспазм; катаракту; заболевания конъюнктивы; конъюнктивит; заболевания роговицы; язву роговицы; синдромы сухого глаза; заболевания глазного века; заболевания слезного аппарата; непроходимость слезных протоков; близорукость; пресбиопию; зрачковые нарушения; нарушения преломления и страбизм.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где глазное нарушение задней области глаза выбрано из группы, включающей острая макулярная нейроретинопатия; болезнь Бехчета; хориоидальная неоваскуляризация; диабетический увеит; гистоплазмоз; инфекции, такие как грибковые или вызванные вирусом инфекции; макулярная дегенерация, такая как острая макулярная дегенерация, неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация; отек, такой как макулярный отек, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; мультифокальный хориоидит; травма глаза, которая влияет на задний участок или место глаза; глазные опухоли; нарушения сетчатки, такие как окклюзия центральной вены сетчатки, диабетическая ретинопатия (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию), пролиферативная витреоретинопатия (ПВР), окклюзионное поражение артерий сетчатки, отслоение сетчатки, увеит сетчатки; симпатическая офтальмия; синдром Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ); увеальная диффузия; заболевание задней области глаза, вызванное или на которое повлияло лазерное лечение глаза; заболевания задней части глаза, вызванные или на которые повлияла фотодинамическая терапия, фотокоагуляция, радиационная ретинопатия, нарушения эпиретинальной мембраны, окклюзия ветки вены сетчатки, передняя ишемическая оптическая нейропатия, неретинопатическая диабетическая ретинальная дисфункция, пигментная дистрофия сетчатки и глаукома.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, содержащаяся в контейнере, подходящем для применения с устройством для инъекций.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где гидрогель представляет собой биоразрушаемый гидрогель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где гидрогель представляет собой гидрогель на основе ПЭГ.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где соединенное с гидрогелем пролекарство находится в форме шариков.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где шарики имеют диаметр 1-1000 мкм.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где гидрогель представляет собой гидрогель, который может быть получен способом, включающим следующие стадии:
(a) предоставление смеси, содержащей
2
(a-i) по меньшей мере один скелетообразующий реагент, где по меньшей мере один скелетообразующий реагент обладает молекулярной массой, которая находится в пределах от 1 до 100 кДа, и содержит по меньшей мере три амина (-NH и/или -NH-);
(a-ii) по меньшей мере один сшивающий реагент, где по меньшей мере один сшивающий реагент обладает молекулярной массой, которая находится в пределах от 6 до 40 кДа, причем по меньшей мере один сшивающий реагент содержит (i) по меньшей мере две карбонилокси-группы (-(С=O)-O- или -O-(С=O)-), и дополнительно
(ii) по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, выбранные из группы, состоящей из активированных сложноэфирных групп, активированных карбаматных групп, активированных карбонатных групп и активированных тиокарбонатных групп,
и, будучи на основе ПЭГ, содержит по меньшей мере 70% ПЭГ; и
(a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, где второй растворитель является несмешиваемым в первом растворителе,
в массовом соотношении по меньшей мере одного скелетообразующего реагента к по меньшей мере одному сшивающему реагенту, которое находится в пределах от 1:99 до 99:1;
(b) полимеризация смеси стадии (а) в гидрогель в процессе суспензионной полимеризации; и
(c) необязательно обработка гидрогеля.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где смесь стадии (а) дополнительно содержит детергенты.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где полимеризация на стадии (b) инициируется путем добавления основания.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12, где смесь стадии (а) представляет собой эмульсию.
16. Фармацевтическая композиция по п. 12, где по меньшей мере один скелетообразующий реагент выбран из группы, состоящей из
соединения формулы (I)
где
В представляет собой ядро разветвления,
1-6
2-6
2-6
SP представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C алкила, C алкенила и С алкинила,
Р представляет собой полимерную цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ,
1
2
2
Hyp представляет собой фрагмент, содержащий амин (-NH и/или -NH-) или полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH и/или -NH-),
х представляет собой целое число от 3 до 16,
х1, х2 независимо друг от друга означают 0 или 1, при условии что х1 представляет собой 0, если х2 представляет собой 0,
0
1
2
А, А, А независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из
1
1a
1-6
где R и R независимо друг от друга выбраны из Н и С алкила;
соединения формулы (II)
где
Р имеет значения, приведенные выше для соединения формулы (I),
2
3
2
Hyp, Hyp независимо друг от друга означают полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH и/или -NH-), и
3
4
А и А независимо выбраны из группы, состоящей из
1
1a
1-6
где R и R независимо друг от друга выбраны из Н и C алкила;
соединения формулы (III)
где
1
Р представляет собой полимерную цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ,
4
2
Hyp представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH и/или -NH), и
5
А выбирается из группы, состоящей из
1
1a
1-6
где R и R независимо друг от друга выбраны из Н и C алкила;
и
соединения формулы (IV),
где
5
2
Hyp представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH и/или -NH), и
6
А выбирается из группы, состоящей из
1
1a
1-6
где R и R независимо друг от друга выбраны из Н и C алкила; и
1
1-50
2-50
2-50
1-4
1-4
2
Т выбирается из группы, состоящей из Cалкила, Cалкенила или Салкинила, где фрагмент необязательно прерывается одной или большим количеством групп, выбранных из -NH-, -N(C алкила)-, -O-, -S-, -С(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C алкила)-, -О-С(О)-, -S(O)-, -S(O)-, 4-7-членного гетероциклила, фенила или нафтила.
1
2
3
4
5
17. Фармацевтическая композиция по п. 12, где Hyp, Hyp, Hyp, Hyp, и Hyp выбраны из группы, состоящей из
фрагмента согласно формуле (e-i)
где
р1 представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р1 представляет собой 4, и
2
3
4
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), и к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II);
фрагмента согласно формуле (e-ii)
где
р2, р3 и р4 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р2, р3 и р4 равны 4, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-iii)
где
р5-р11 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р5-р11 равны 4, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-iv)
где
р12-р26 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р12-р26 равны 4, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-v)
где
р27 и р28 являются идентичными или разными и каждый независимо от другого представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно р27 и р28 равны 4,
q представляет собой целое число от 1 до 8, предпочтительно q представляет собой 2 или 6 и наиболее предпочтительно 1 представляет собой 6, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-vi)
где
р29 и р30 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р29 и р30 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-vii)
где
р31-р36 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р31-р36 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV);
фрагмента согласно формуле (e-viii)
где
р37-р50 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р37-р50 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV); и
фрагмента согласно формуле (e-ix):
где
р51-р80 являются идентичными или разными и каждый независимо от других представляет собой целое число от 2 до 5, предпочтительно р51-р80 равны 3, и
2
3
4
5
6
пунктирная линия показывает место присоединения к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (I), к А или А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (II), к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (III), и к А, если скелетообразующий реагент имеет структуру формулы (IV); и
где фрагменты (e-i)-(e-v) могут быть в каждом хиральном центре либо в R-, либо в S-конфигурации, предпочтительно все хиральные центры фрагмента (e-i)-(e-v) находятся в одной и той же конфигурации.
18. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой скелетообразующий реагент представляет собой соединение формулы (I).
19. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой ядро разветвления В выбирается из следующих структур:
где
0
1
пунктирные линии показывают место присоединения к А или, если х1 и х2 оба равны 0, к А,
t представляет собой 1 или 2; предпочтительно t представляет собой 1,
v представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14; предпочтительно v представляет собой 2, 3, 4, 5, 6; более предпочтительно v представляет собой 2, 4 или 6; наиболее предпочтительно v представляет собой 2.
20. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой В имеет структуру формулы (a-xiv).
0
21. Фармацевтическая композиция по п. 12, где А представляет собой
22. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой х1 и х2 представляют собой 0.
23. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой Р имеет структуру формулы (c-i):
где n находится в пределах от 6 до 900, более предпочтительно n находится в пределах от 20 до 700 и наиболее предпочтительно n находится в пределах от 20 до 250.
2
1
24. Фармацевтическая композиция по п. 12, где фрагмент -А-Нур представляет собой фрагмент формулы
где
пунктирная линия показывает место присоединения к Р; и
1
Е выбран из формул (e-i)-(e-ix).
25. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой скелетообразующий реагент имеет следующую формулу:
где
n находится в пределах от 10 до 40, предпочтительно от 10 до 30, более предпочтительно от 10 до 20.
26. Фармацевтическая композиция по п. 12, где скелетообразующий реагент находится в форме его кислой соли.
27. Фармацевтическая композиция по п. 12, где сшивающий реагент представляет собой соединение формулы (V):
где
1
2
3
4
5
5
5a
D, D, D и D являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбран из группы, включающей О, NR, S и CRR;
1
1a
2
2
3
3a
4
4a
5
5a
1
1a
2
2a
3
3a
4
4a
1
2
3
4
1a
2a
3a
4a
1-6
3-8
R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбран из группы, включающей Н и C алкил; необязательно одна или большее количество пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R и R/R образуют химическую связь или объединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, образуя С циклоалкил или образуя кольцо А, или объединяются вместе с атомом, в которому они присоединены, образуя 4-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил или адамантил;
А выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила;
2
Р представляет собой
m находится в пределах от 120 до 920, предпочтительно от 120 до 460 и более предпочтительно от 120 до 230;
r1, r2, r7, r8 независимо представляют собой 0 или 1;
r3, r6 независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;
r4, r5 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
s1, s2 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
1
2
Y, Y являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбирается из формул (f-i)-(f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к оставшейся части молекулы,
b представляет собой 1, 2, 3 или 4
H
X представляет собой Cl, Br, I или F.
28. Фармацевтическая композиция по п. 12, где сшивающий реагент имеет структуру формулы (V-1)-(V-53):
где
каждый сшивающий реагент может быть в форме его рацемической смеси, когда это применимо; и
m находится в пределах от 120 до 920, предпочтительно от 120 до 460 и более предпочтительно от 120 до 230;
1
2
Y, Y являются идентичными или разными и каждый независимо от других выбран из формул (f-i)-(f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к оставшейся части молекулы,
b представляет собой 1, 2, 3 или 4
H
X представляет собой Cl, Br, J или F.
29. Фармацевтическая композиция по п. 12, где гидрогель, полученный в результате полимеризации, является изделием с формой.
30. Фармацевтическая композиция по п. 12, где гидрогель находится в форме микрошариков, имеющих диаметр 1-500 микрометров.
31. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой соединенное с гидрогелем пролекарство содержит биологически активный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из анестетиков и анальгетиков, антиаллергенов, антигистаминов, противовоспалительных агентов, противораковых агентов, антибиотиков, противоинфекционных агентов, противобактериальных агентов, противогрибковых агентов, противовирусных агентов, агентов, влияющих на клеточный транспорт/подвижность, противоглаукомных средств, противогипертонических агентов, противозастойных агентов, иммуномодуляторов, иммунодепрессантов, пептидов и белков, стероидных соединений (стероиды), низкорастворимых стероидов, ингибиторов карбоангидраз, диагностических средств, противоапоптозных средств, генно-терапевтических агентов, секвестрантов, восстановителей, агентов, снижающих проницаемость, антисмысловых соединений, антипролиферативных агентов, антител и конъюгатов антител, агентов, способствующих кровообращению, противопаразитарных агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, нутриентов и витаминов, ингибиторов ферментов, антиоксидантов, противокатарактных средств, ингибиторов альдоредуктаз, цитопротекторов, цитокинов, ингибиторов цитокинов и протекторы цитокинов, блокаторов УФ-лучей, стабилизаторов тучных клеток и антинеоваскулярных агентов, таких как антиангиогенные агенты подобно ингибиторам матриксных металлопротеиназ и модуляторам фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), нейропротекторов, миотиков и антихолинэстеразных веществ, агентов, расширяющих зрачок, искусственных слез/средств от синдрома сухого глаза, анти-TNFα, антагонистов рецепторов IL-1, ингибиторов протеинкиназы С-β, аналогов соматостатина и симпатомиметиков.
32. Офтальмологическое средство доставки, содержащее фармацевтическую композицию по п. 1 или 2.
33. Способ предотвращения, диагностики и/или лечения глазного заболевания, где указанный способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1 или 2 пациенту, нуждающемуся в этом.
34. Способ по п. 33, где фармацевтическая композиция вводится путем внутриглазной инъекции.